BR112016003040B1 - Compostos inibidores bicíclicos de calicreína plasmática, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e seus usos - Google Patents

Compostos inibidores bicíclicos de calicreína plasmática, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e seus usos Download PDF

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Abstract

inibidores bicíclicos. a presente invenção fornece compostos de fórmula (i), composições compreendendo tais compostos; o uso de tais compostos em terapia (por exemplo, no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição na qual a atividade de calicreína plasmática está envolvida); e métodos de tratamento de pacientes com tais compostos; em que a, b, w, x e y são conforme definidos no presente documento.

Description

[0001] A presente invenção se refere a derivados bicíclicos que são inibidores de calicreína plasmática, composições farmacêuticas contendo os mesmos e aos usos de tais derivados.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Os derivados bicíclicos da presente invenção são inibidores de calicreína plasmática e têm uma série de aplicações terapêuticas, particularmente no tratamento de permeabilidade vascular retinal associada à retinopatia diabética e edema macular diabético.
[0003] A calicreína plasmática é uma serina protease do tipo tripsina que pode liberar quininas a partir de quininogênios (vide K. D. Bhoola et al., "Kallikrein-Kinin Cascade", Encyclopedia of Respiratory Medicine, páginas 483493; J. W. Bryant et al., "Human Plasma Kallikrein-Kinin System: Physiological and Biochemical Parameters", Cardiovascular and Haematological Agents in Medicinal Chemistry, 7, páginas 234-250, 2009; K. D. Bhoola et al., Pharmacological Rev., 1992, 44, 1; e D. J. Campbell, "Towards Understanding the Kallikrein-Kinin System: Insights From the Measurement of Kinin Peptides", Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677). Ela é um membro essencial da cascata intrínseca de coagulação sanguínea, embora seu papel nesta cascata não envolva a liberação de bradicinina ou clivagem enzimática. A pré-calicreína plasmática é codificada por um único gene e sintetizada no fígado. Ela é secretada pelos hepatócitos como uma pré- calicreína plasmática inativa que circula no plasma como um complexo heterodimérico ligado a quininogênio de elevado peso molecular, que é ativado para proporcionar a calicreína plasmática ativa. As quininas são mediadores potentes de inflamação que atuam através de receptores acoplados à proteína G e antagonistas de quininas (tais como antagonistas de bradicinina) foram anteriormente investigados como agentes terapêuticos potenciais para o tratamento de uma série de transtornos (F. Marceau e D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-85).
[0004] Acredita-se que a calicreína plasmática desempenhe um papel em uma série de doenças inflamatórias. O principal inibidor de calicreína plasmática é o inibidor C1 esterase de serpina. Pacientes que apresentam uma deficiência genética no inibidor de C1 esterase C1 sofrem de angioedema hereditário (HAE), que resulta em inchaço intermitente do rosto, mãos, garganta, trato gastrintestinal e genitais. As bolhas formadas durante episódios agudos contêm altos níveis de calicreína plasmática, que cliva o quininogênio de elevado peso molecular, liberando bradicinina, que leva a um aumento de permeabilidade vascular. Foi mostrado que tratamento com uma grande proteína inibidora de calicreína plasmática é eficaz no tratamento de HAE ao evitar a liberação de bradicinina, que provoca o aumento de permeabilidade vascular (A. Lehmann "Ecallantide (DX-88), A Plasma Kallikrein Inhibitor For the Treatment of Hereditary Angioedema and the Prevention of Blood Loss in On-Pump Cardiothoracic Surgery", Expert Opin. Biol. Ther. 8, páginas 1187-99).
[0005] O sistema de calicreína plasmática-quinina está anormalmente abundante em pacientes com edema macular diabético avançado. Foi publicado recentemente que a calicreína plasmática contribui para disfunções vasculares retinais em ratos diabéticos (A. Clermont et al. "Plasma Kallikrein Mediates Retinal Vascular Dysfunction and Induces Retinal Thickening in Diabetic Rats" Diabetes, 2011, 60, páginas 1590-98). Além disso, a administração do inibidor de calicreína plasmática ASP-440 melhorou tanto a anormalidade permeabilidade vascular retinal quanto o fluxo sanguíneo retinal em ratos diabéticos. Portanto, um inibidor de calicreína plasmática teria utilidade como um tratamento para reduzir a permeabilidade vascular retinal associada à retinopatia diabética e edema macular diabético.
[0006] Outras complicações de diabetes, tais como hemorragia cerebral, nefropatia, cardiomiopatia e neuropatia, todas as quais têm associações com a calicreína plasmática, também podem ser consideradas como alvos para um inibidor de calicreína plasmática.
[0007] Inibidores de calicreína plasmática de pequena molécula e molécula sintética foram descritos anteriormente, por exemplo, por Garrett et al. ("Peptide Aldehyde", J. Peptide Res. 52, páginas 62-71 (1998)), T. Griesbacher et al. ("Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats", British Journal of Pharmacology 137, páginas 692-700 (2002)), Evans ("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein", documento WO03/076458), Szelke et al. ("Kininogenase inhibitors", documento WO92/04371), D. M. Evans et al. (Immunolpharmacology, 32, páginas 115-116 (1996)), Szelke et al. ("Kininogen inhibitors", documento WO95/07921), Antonsson et al. ("New peptides derivatives", documento WO94/29335), J. Corte et al. ("Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors", documento WO2005/123680), J. Stürzbecher et al. (Brazilian J. Med. Biol. Res 27, páginas 1929-34 (1994)), Kettner et al. (Patente dos Estados Unidos N.o 5,187,157), N. Teno et al. (Chem. Pharm. Bull. 41, páginas 1079-1090 (1993)), W. B. Young et al. ("Small molecule inhibitors of plasma kallikrein", Bioorg. Med. Chem. Letts. 16, páginas 2034-2036 (2006)), Okada et al. ("Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship", Chem. Pharm. Bull. 48, páginas 1964-72 (2000)), Steinmetzer et al. ("Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use", documento WO08/049595), Zhang et al. ("Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors", Medicinal Chemistry 2, páginas 545-553 (2006)), Sinha et al. ("Inhibitors of plasma kallikrein", documento WO08/016883), Shigenaga et al. ("Plasma Kallikrein Inhibitors", documento WO2011/118672) e Kolte et al. ("Biochemical characterization of a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitor", British Journal of Pharmacology (2011), 162(7), 1639-1649). Além disso, Steinmetzer et al. ("Serine protease inhibitors", documento WO2012/004678) descrevem análogos peptídicos ciclizados que são inibidores de plasmina e calicreína plasmática humana.
[0008] Até o momento, nenhuma pequena molécula sintética inibidora de calicreína plasmática foi aprovada para uso medicinal. As moléculas descritas no estado da técnica sofrem de limitações, tais como fraca seletividade em relação a enzimas relacionadas, tais como KLK1, trombina e outras proteases de serina, e fraca disponibilidade oral. Os inibidores de calicreína plasmática de grandes proteínas apresentam riscos de reações anafiláticas, como foi reportado para o Ecallantide. Assim, continua a haver uma necessidade de compostos que inibam seletivamente a calicreína plasmática, que não induzam à anafilaxia e que estejam oralmente disponíveis. Além disso, a grande maioria das moléculas no estado da técnica apresentam uma funcionalidade guanidina ou amidina altamente polar ou ionizável. É bem conhecido que tais funcionalidades podem ser limitativas para a permeabilidade intestinal e, portanto, a disponibilidade oral. Por exemplo, foi reportado por Tamie J. Chilcote e Sukanto Sinha ("ASP-634: An Oral Drug Candidate for Diabetic Macular Edema", ARVO 2012 06 de Maio - 09 de Maio de 2012, Fort Lauderdale, Flórida, Presentation 2240) que ASP-440, uma benzamidina, sofre de fraca disponibilidade oral. É ainda reportado que a absorção pode ser melhorada através da criação de um pró-fármaco, tal como ASP-634. No entanto, é bem conhecido que pró-fármacos podem sofrer de várias desvantagens, por exemplo, baixa estabilidade química e toxicidade potencial proveniente do veículo inerte ou metabólitos inesperados. Em outro relatório, indol amidas são reivindicadas como compostos que poderiam superar os problemas associados aos fármacos que possuem propriedades ADME-tox e físico-químicas fracas ou inadequadas, embora nenhuma inibição contra a calicreína plasmática seja apresentada ou reivindicada (Griffioen et al., "Indole Amide Derivatives and Related Compounds For Use in the Treatment of Neurodegenerative Diseases", documento WO2010/142801).
[0009] A BioCryst Pharmaceuticals Inc. reportou a descoberta do inibidor de calicreína plasmática oralmente disponível BCX4161 ("BCX4161, An Kallikrein Inhibitor Oral: Safety and Pharmacokinetic Results of a Phase 1 Study in Healthy Volunteers", Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 133, Edição 2, Suplemento, Fevereiro de 2014, página AB39 e "A Simple, Sensitive and Selective Fluorogenic Assay to Monitor Plasma Kallikrein Inhibitory Activity of BCX4161 in Activated Plasma", Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 133, Edição 2, Suplemento, Fevereiro de 2014, página AB40). No entanto, doses para seres humanos são relativamente grandes, atualmente sendo testadas em estudos de prova de conceito em doses de 400 mg três vezes ao dia.
[0010] Há poucos relatos de inibidores de calicreína plasmática que não possuem funcionalidades guanidina ou amidina. Um exemplo é Brandl et al. ("N-((6-amino-pyridin- 3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein", documentos WO2012/017020" WO2012/017020), que descrevem compostos que apresentam uma funcionalidade amino- piridina. A eficácia oral em um modelo de rato é demonstrada em doses relativamente elevadas de 30 mg/kg e 100 mg/kg, mas o perfil farmacocinético não é reportado. Assim, ainda não se sabe se estes compostos exibirão disponibilidade oral ou eficácia suficiente para progressão para a clínica. Outros exemplos são Brandl et al. ("Aminopyridine Derivatives as Plasma Kallikrein Inhibitors", documento WO2013/111107) e Flohr et al. ("5-Membered Heteroarylcarboxamide Derivatives as Plasma Kallikrein Inhibitors", documento WO2013/111108). No entanto, nenhum destes documentos reporta todos os dados in vivo e, portanto, ainda não se sabe se estes compostos exibirão disponibilidade oral ou eficácia suficiente para progressão para a clínica.
[0011] Portanto, continua a haver uma necessidade de desenvolver novos inibidores de calicreína plasmática que tenham utilidade no tratamento de uma ampla variedade de transtornos, em particular para reduzir a permeabilidade vascular retinal associada à retinopatia diabética e edema macular diabético. Compostos preferidos possuirão um bom perfil farmacocinético e, em particular, serão adequados como medicamentos para administração oral.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0012] A presente invenção se refere a uma série de derivados bicíclicos que são inibidores de calicreína plasmática. Estes compostos são potencialmente úteis no tratamento de acuidade visual deficiente, retinopatia diabética, edema macular, angioedema hereditário, diabetes, pancreatite, hemorragia cerebral, nefropatia, cardiomiopatia, neuropatia, doença inflamatória do intestino, artrite, inflamação, choque séptico, hipotensão, câncer, síndrome da dificuldade respiratória em adultos, coagulação intravascular disseminada, cirurgia para bypass cardiopulmonar e sangramento proveniente de cirurgia pós- operatória. A invenção se refere ainda a composições farmacêuticas dos inibidores, ao uso das composições como agentes terapêuticos e a métodos de tratamento usando estas composições.
[0013] Um composto de fórmula (I),
Figure img0001
Fórmula (I) em que W é selecionado de CH e N; X é selecionado de CH, CH2-CH2, CH=CH, N e NH; Y é selecionado de CH2, CH, N, NH e O; em que a ligação entre X e Y
Figure img0002
é saturada, insaturada ou aromática; B é selecionado de um radical de fórmula II
Figure img0003
e 11) um anel bicíclico 6,5- ou 6,6-heteroaromático fundido que contém N e, opcionalmente, um ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O e S, o qual é opcionalmente mono-, di ou tri-substituído por um substituinte selecionado de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, COOR8, CONR8R9, CF3 e NR8R9; P é H e Q é -C(R2 0)(R21)NH2 ou P é -C(R2 0)(R21)NH2 e Q é H; U e V são independentemente selecionados de C e N, de modo que o anel aromático que contém U e V seja fenila, piridina ou piridazina; R1 está ausente quando U é N; R2 está ausente quando V é N; ou, quando presentes, R1 e R2 são independentemente selecionados de H, alquila, alcóxi, CN, halo e CF3; R3 é selecionado de H, alquila, alcóxi, CN, halo e CF3; A é selecionado de -(CH2)0-9-heteroarila e -(CH2)0-9- arila; R8 e R9 são independentemente selecionados de H e alquila; R20 e R21 são independentemente selecionados de H e alquila ou podem juntos formar um anel cicloalquila ou um éter cíclico; alquila é um hidrocarboneto saturado linear tendo até 10 átomos de carbono (C1-C10) ou um hidrocarboneto saturado ramificado entre 3 e 10 átomos de carbono (C3-C10); alquila pode ser opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de (C1-C6)alcóxi, OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, flúor e NR10R11; cicloalquila é um hidrocarboneto saturado monocíclico entre 3 e 7 átomos de carbono; um éter cíclico é um hidrocarboneto saturado monocíclico entre 4 e 7 átomos de carbono, em que um dos carbonos no anel é substituído por um átomo de oxigênio; alcóxi é um hidrocarboneto O-ligado linear entre 1 e 6 átomos de carbono (C1-C6) ou um hidrocarboneto O-ligado ramificado entre 3 e 6 átomos de carbono (C3-C6); alcóxi pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, flúor e NR10R11; arila é fenila, bifenila ou naftila; arila pode ser opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, metilenodioxi, etilenodioxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, heteroarila, -(CH2)0-3-O-heteroarila, arilab, - O-arilab, -(CH2)1-3-arilab, -(CH2)1-3-heteroarila, -COOR10, - CONR10R11, -(CH2)1-3-NR14R15, CF3 e -NR10R11; arilab é fenila, bifenila ou naftila, que pode ser opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, -COOR10, -CONR10R11, CF3 e NR10R11; heteroarila é um anel aromático mono- ou bicíclico de 5, 6, 9 ou 10 elementos que contém, onde possível, 1, 2 ou 3 membros no anel independentemente selecionados de N, NR8, S e O; heteroarila pode ser opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, arila, morfolinila, piperidinila, -(CH2)1-3-arila, heteroarilab, -COOR10, - CONR10R11, CF3 e -NR10R11; heteroarilab é um anel aromático mono- ou bicíclico de 5, 6, 9 ou 10 elementos que contém, onde possível, 1, 2 ou 3 membros no anel independentemente selecionados de N, NR8, S e O; em que heteroarilab pode ser opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, arila, -(CH2)1-3-arila, -COOR10, -CONR10R11, CF3 e NR10R11; R10 e R11 são independentemente selecionados de H e alquila; ou R10 e R11, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, que pode ser saturado ou insaturado com 1 ou 2 ligações duplas; R14 e R15 são independentemente selecionados de alquila, arilab e heteroarilab; ou R14 e R15, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, que pode ser saturado ou insaturado com 1 ou 2 ligações duplas e opcionalmente pode ser oxo substituído; e tautômeros, isômeros, estereoisômeros (incluindo enantiômeros, diastereômeros e misturas racêmicas e escalêmicas dos mesmos), sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0014] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um pró-fármaco de um composto de fórmula (I) conforme definido aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0015] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um N-óxido de um composto de fórmula (I) conforme definido aqui ou um pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0016] Deverá ser entendido que determinados compostos da presente invenção podem existir na forma solvatada, por exemplo, hidratada, bem como formas não solvatadas. Deve ser entendido que a presente invenção abrange todas de tais formas solvatadas.
[0017] Em um aspecto, a invenção compreende um subconjunto dos compostos de fórmula I,
Figure img0004
Fórmula (I) em que W é selecionado de CH e N; X é selecionado de CH, CH2-CH2 e N; Y é selecionado de CH, N e O; em que a ligação entre X e Y
Figure img0005
é saturada, insaturada ou aromática; em que A e B são conforme anteriormente definidos acima; e tautômeros, isômeros, estereoisômeros (incluindo enantiômeros, diastereômeros e misturas racêmicas e escalêmicas dos mesmos), sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0018] Em um aspecto, a invenção compreende um subconjunto dos compostos de fórmula I,
Figure img0006
Fórmula (I) em que W é selecionado de CH e N; X é selecionado de CH e CH2-CH2; Y é selecionado de CH e O; em que a ligação entre X e Y
Figure img0007
é saturada, insaturada ou aromática; em que A e B são conforme anteriormente definidos acima; e tautômeros, isômeros, estereoisômeros (incluindo enantiômeros, diastereômeros e misturas racêmicas e escalêmicas dos mesmos), sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0019] Em um aspecto, a invenção compreende um subconjunto dos compostos de fórmula I, conforme definido pela Fórmula (III),
Figure img0008
Fórmula (III) em que A e B são conforme anteriormente definidos acima; e tautômeros, isômeros, estereoisômeros (incluindo enantiômeros, diastereômeros e misturas racêmicas e escalêmicas dos mesmos), sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0020] Em um aspecto, a invenção compreende um subconjunto dos compostos de fórmula I, conforme definido pela Fórmula (IV),
Figure img0009
Fórmula (IV) em que A e B são conforme anteriormente definidos acima; e tautômeros, isômeros, estereoisômeros (incluindo enantiômeros, diastereômeros e misturas racêmicas e escalêmicas dos mesmos), sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0021] A presente invenção também compreende os aspectos a seguir e combinações dos mesmos:
[0022] Compostos de fórmula (I), Fórmula (III) ou Fórmula (IV) em que A é selecionado de -(CH2)0-9-heteroarila e -(CH2)0-9-arila, em que heteroarila e arila são conforme definidos de acordo com a Fórmula (I) acima.
[0023] Compostos de fórmula (I), Fórmula (III) ou Fórmula (IV) em que A é selecionado de heteroarila substituída por fenila; e - (CH2)o-3fenila opcionalmente substituída por heteroarila, -(CH2)1-3-heteroarila ou -(CH2)1- 3-NR14R15; em que heteroarila, R14 e R15 são conforme definidos de acordo com a Fórmula (I) acima.
[0024] São preferidos compostos de fórmula (I), Fórmula (III) ou Fórmula (IV) em que A é selecionado de - (CH2)0-3fenila,
Figure img0010
[0025] São ainda mais preferidos compostos de fórmula (I), Fórmula (III) ou Fórmula (IV) em que A é selecionado de
Figure img0011
, fenila e
Figure img0012
[0026] Compostos de fórmula (I), Fórmula (III) ou Fórmula (IV) em que B é selecionado de: i) um radical de fórmula II
Figure img0013
e ii) um anel bicíclico 6,5- ou 6,6-heteroaromático fundido que contém N e, opcionalmente, um ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O e S, o qual é opcionalmente mono-, di ou tri-substituído por um substituinte selecionado de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, COOR8, CONR8R9, CF3 e NR8R9; em que R1, R2, R3, R8, R9, P, Q, U, V, alquila e alcóxi são conforme definidos de acordo com a Fórmula (I) acima.
[0027] Compostos de fórmula (I), Fórmula (III) ou Fórmula (IV) em que B é selecionado de: i) um radical de fórmula IIa
Figure img0014
em que R1 é selecionado de H e alquila, R2 é H, R3 é selecionado de H e alquila e P é -CH2NH2; e ii) um anel bicíclico 6,5- ou 6,6-heteroaromático fundido que contém N e, opcionalmente, um ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N e O, o qual é opcionalmente mono ou di-substituído por um substituinte selecionado de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, CF3 e NR8R9; em que alquila, alcóxi, R8 e R9 são conforme definidos de acordo com a Fórmula (I) acima.
[0028] Compostos de fórmula (I) ou Fórmula (III) em que B é um radical de fórmula IIa,
Figure img0015
em que R1 é selecionado de H e alquila, R2 é H, R3 é selecionado de H e alquila e P é -CH2NH2; em que alquila é conforme definido de acordo com a Fórmula (I) acima.
[0029] Compostos de fórmula (I), Fórmula (III) ou Fórmula (IV), em que B é selecionado de isoquinolinila opcionalmente substituída, em que o dito substituinte opcional é selecionado de alquila, alcóxi, OH e NR8R9; e 1H- pirrolo[2,3-b]piridina opcionalmente substituída, em que o dito substituinte opcional é selecionado de alquila, alcóxi, OH, F, Cl, CN, COOR8, CONR8R9, CF3; em que R8 e R9 são independentemente selecionados de H e alquila e alquila e alcóxi são conforme definidos de acordo com a Fórmula (I) acima.
[0030] Compostos de fórmula (I), Fórmula (III) ou Fórmula (IV), em que B é selecionado de isoquinolinila opcionalmente substituída, em que o dito substituinte opcional é NH2; e 1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
[0031] Em um aspecto, a invenção compreende um composto selecionado de: 6-{[1-(2-Fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ilamino]-metil}-isoquinolin-1-ilamina; 6-[(1-Benzil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ilamino)- metil]-isoquinolin-1-ilamina; 1-(4-{4-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)- amino]-pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilmetil}-benzil)-1H- piridin-2-ona; [1-(2-Fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrolo[3,2-c] piridin-4-il]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)- amina; (4-Aminometil-benzil)-[1-(4-fenil-butil)-1H-pirrolo [3,2-c]piridin-4-il]-amina; (4-Aminometil-2-metil-benzil)-[1-(2-fenil-tiazol-4- ilmetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il]-amina; 1-{4-[4-(4-Aminometil-benzilamino)-pirrolo[3,2-c] piridin-1-ilmetil]-benzil}-1H-piridin-2-ona; 1-{4-[4-(4-Aminometil-2-metil-benzilamino)-pirrolo [3,2-c]piridin-1-ilmetil]-benzil}-1H-piridin-2-ona; (4-Aminometil-benzil)-[1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil) -1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il]-amina; (1-Amino-isoquinolin-6-ilmetil)-{8-[4-(4-metil- pirazol-1-ilmetil)-benzil]-7,8-di-hidro-6H-pirimido[5,4- b][1,4]oxazin-4-il}-amina; e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Aplicações Terapêuticas
[0032] Conforme mencionado anteriormente, os compostos da presente invenção são inibidores potentes de calicreína plasmática. Eles são, portanto, úteis no tratamento de condições patológicas para as quais o excesso de atividade de calicreína plasmática é um fator causador.
[0033] Consequentemente, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) para uso em medicina.
[0034] A presente invenção também fornece o uso de um composto de fórmula (I) na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição na qual a atividade de calicreína plasmática está envolvida.
[0035] A presente invenção também fornece um composto de fórmula (I) para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição na qual a atividade de calicreína plasmática está envolvida.
[0036] A presente invenção também fornece um método de tratamento de uma doença ou condição na qual a atividade de calicreína plasmática está envolvida compreendendo administração, a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).
[0037] Em um aspecto, doenças ou condições nas quais a atividade de calicreína plasmática está envolvida incluem acuidade visual deficiente, retinopatia diabética, edema macular diabético, angioedema hereditário, diabetes, pancreatite, hemorragia cerebral, nefropatia, cardiomiopatia, neuropatia, doença inflamatória do intestino, artrite, inflamação, choque séptico, hipotensão, câncer, síndrome da dificuldade respiratória em adultos, coagulação intravascular disseminada, cirurgia para bypass cardiopulmonar e sangramento proveniente de cirurgia pós- operatória.
[0038] Em outro aspecto, a doença ou condição na qual a atividade de calicreína plasmática está envolvida é permeabilidade vascular retinal associada à retinopatia diabética e edema macular diabético.
Terapia Combinada
[0039] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos. Terapias combinadas adequadas incluem um composto de fórmula (I) em combinação com um ou mais agentes selecionados de agentes que inibem o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), alfa5beta1 integrina, esteroides, outros agentes que inibem a calicreína plasmática e outros inibidores de inflamação. Exemplos específicos de agentes terapêuticos que podem ser combinados com os compostos da presente invenção incluem aqueles descritos no documento EP2281885A e por S. Patel em Retina, Junho de 2009; 29 (6 Supl.): S45-8.
[0040] Quando terapia combinada é empregada, os compostos da presente invenção e os ditos agentes de combinação podem existir na mesma ou em diferentes composições farmacêuticas e podem ser administrados separada, sequencial ou simultaneamente.
[0041] Em outro aspecto, os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com tratamento a laser da retina. A combinação de terapia a laser com injeção intravítrea de um inibidor de VEGF para o tratamento de edema macular diabético é conhecida (Elman M., Aiello G., Beck R. et al., "Randomized Trial Evaluating Ranibizumab Plus Prompt or Deferred Laser or Triamcinolone Plus Prompt Laser For Diabetic Edema Macular", Ophthalmology. 27 de Abril de 2010).
Definições
[0042] O termo "alquila" inclui resíduos de hidrocarboneto saturado incluindo: - grupos lineares de até 10 átomos de carbono (C1-C10) ou de até 6 átomos de carbono (C1-C6) ou de até 4 átomos de carbono (C1-C4). Exemplos de tais grupos alquila incluem, porém sem limitações, C1 - metila, C2 - etila, C3 - propila e C4- n-butila; - grupos ramificados entre 3 e 10 átomos de carbono (C3C10) ou de até 7 átomos de carbono (C3-C7) ou de até 4 átomos de carbono (C3-C4). Exemplos de tais grupos alquila incluem, porém sem limitações, C3 - iso-propila, C4 - sec-butila, C4 - iso-butila, C4 - terc-butila e C5 - neo-pentila; cada um opcionalmente substituído conforme divulgado acima.
[0043] Cicloalquila é um hidrocarboneto saturado monocíclico entre 3 e 7 átomos de carbono; em que a cicloalquila pode ser opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de alquila, alcóxi e NR10R11; em que R10 e R11 são independentemente selecionados de H e alquila ou R10 e R11, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, que pode ser saturado ou insaturado com 1 ou 2 ligações duplas. Grupos cicloalquila podem conter de 3 a 7 átomos de carbono ou de 3 a 6 átomos de carbono ou de 3 a 5 átomos de carbono ou de 3 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila monocíclicos adequados incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.
[0044] O termo "alcóxi" inclui resíduos de hidrocarboneto O-ligados, incluindo: - grupos lineares entre 1 e 6 átomos de carbono (C1-C6) ou entre 1 e 4 átomos de carbono (C1-C4). Exemplos de tais grupos alcóxi incluem, porém sem limitações, C1 - metóxi, C2 - etóxi, C3 - n-propóxi e C4 - n-butóxi; - grupos ramificados entre 3 e 6 átomos de carbono (C3C6) ou entre 3 e 4 átomos de carbono (C3-C4). Exemplos de tais grupos alcóxi incluem, porém sem limitações, C3 - iso- propóxi e C4 - sec-butóxi e terc-butóxi; cada um opcionalmente substituído conforme divulgado acima.
[0045] A menos que de outro modo afirmado, halo é selecionado de Cl, F, Br e I.
[0046] Arila é conforme definida acima. Tipicamente, arila será opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes. Substituintes opcionais são selecionados daqueles apresentados acima. Exemplos de grupos arila adequados incluem fenila e naftila (cada uma opcionalmente substituída conforme divulgado acima). De preferência, arila é selecionada de fenila, fenila substituída (substituída conforme divulgado acima) e naftila.
[0047] Heteroarila é conforme definido acima. Exemplos de grupos heteroarila adequados incluem tienila, furanila, pirrolila, pirazolila, imidazoíla, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolila, benzimidazolila, benzotriazolila, quinolinila e isoquinolinila (opcionalmente substituída conforme divulgado acima). De preferência, heteroarila é selecionada de piridila, benzotiazol, indol, N-metilindol, tiazol, tiazol substituído, tiofenila, furila, pirazina, pirazol e pirazolo substituído; em que os substituintes são conforme divulgados acima.
[0048] O termo "N-ligado", tal como em "heterocicloalquila N-ligada", significa que o grupo heterocicloalquila é unido ao restante da molécula através de um átomo de nitrogênio do anel.
[0049] O termo "O-ligado", tal como em "resíduo de hidrocarboneto O-ligado", significa que o resíduo de hidrocarboneto é unido ao restante da molécula através de um átomo de oxigênio.
[0050] Em grupos tais como -COOR*, "-" denota o ponto de ligação do grupo substituinte ao restante da molécula.
[0051] "Sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal fisiologicamente ou toxicologicamente tolerável e inclui, quando apropriado, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, (i) onde um composto da invenção contém um ou mais grupos ácidos, por exemplo, grupos carbóxi, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis que podem ser formados incluem sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio e amônio ou sais com aminas orgânicas, tais como dietilamina, N-metil- glucamina, dietanolamina ou aminoácidos (por exemplo lisina) e assim por diante; (ii) onde um composto da invenção contém um grupo básico, tal como um grupo amino, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis que podem ser formados incluem cloridratos, bromidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, mesilatos, succinatos, oxalatos, fosfatos, tosilatos, esilatos, benzenossulfonatos, naftalenodissulfonatos, maleatos, adipatos, fumaratos, hipuratos, canforatos, xinafoatos, p- acetamidobenzoatos, di-hidroxibenzoatos, hidroxinaftoatos, succinatos, ascorbatos, oleatos, bissulfatos e assim por diante.
[0052] Hemissais de ácidos e bases também podem ser formados, por exemplo, sais hemissulfato e hemicálcio.
[0053] Para uma revisão de sais adequados, vide "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[0054] "Pró-fármaco" se refere a um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, através de hidrólise, redução ou oxidação) em um composto da invenção. Grupos adequados para formação de pró-fármacos são descritos em "The Pratice of Medicinal Chemistry, 2a Ed. Páginas 561-585 (2003) e em F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.
[0055] Os compostos da invenção podem existir tanto em formas solvatadas quanto não solvatadas. O termo "solvato" é usado aqui para descrever um complexo molecular que compreende o composto da invenção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo "hidrato" é empregado quando o solvente é água.
[0056] Quando os compostos da invenção existem em uma ou mais formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas e tautoméricas incluindo, porém sem limitações, as formas cis- e trans-, formas E- e -Z, formas R-, S- e formas meso, ceto e enol. A menos que indicado de outra forma, uma referência a um composto particular inclui todas de tais formas isoméricas, incluindo misturas racêmicas e outras das mesmas. Onde apropriado, tais isômeros podem ser separados de suas misturas mediante aplicação ou adaptação de métodos conhecidos (por exemplo, técnicas cromatográficas e técnicas de recristalização). Onde apropriado, tais isômeros podem ser preparados ao aplicar ou adaptar métodos conhecidos (por exemplo, síntese assimétrica).
[0057] No contexto da presente invenção, as referências feitas aqui a "tratamento" incluem referências a tratamento curativo, paliativo e profilático.
Métodos Gerais
[0058] Os compostos de fórmula (I) deverão ser avaliados quanto às suas propriedades biofarmacêuticas, tais como solubilidade e estabilidade de solução (através do pH), permeabilidade, etc., de modo a selecionar a forma de dosagem e via de administração mais apropriadas para o tratamento da indicação proposta. Eles podem ser administrados individualmente ou em combinação com um ou mais de outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais de outros fármacos (ou como qualquer combinação dos mesmos). Em geral, eles serão administrados como uma composição em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipiente" é usado aqui para descrever qualquer outro ingrediente que não o(s) composto(s) da invenção, o qual pode conferir uma característica funcional (isto é, controle da taxa de liberação de fármaco) e/ou não funcional (isto é, auxiliar de processamento ou diluente) às formulações. A escolha do excipiente dependerá, até certo ponto, de fatores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente sobre a solubilidade e estabilidade e a natureza da forma de dosagem.
[0059] Os compostos da invenção destinados a uso farmacêutico podem ser administrados como um sólido ou um líquido, tal como um comprimido, cápsula ou solução. Composições farmacêuticas adequadas para distribuição de compostos da presente invenção e métodos para seu preparo serão prontamente evidentes para aqueles versados na técnica. Tais composições e métodos para seu preparo podem ser encontrados, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995).
[0060] Consequentemente, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0061] Para o tratamento de condições tais como permeabilidade vascular retinal associada à retinopatia diabética e edema macular diabético, os compostos da invenção podem ser administrados em uma forma adequada para injeção na região ocular de um paciente, em particular em uma forma adequada para administração por injeção intravitreal. Pretende-se que as formulações apropriadas para tal tomarão a forma de soluções estéreis de um composto da invenção em um veículo aquoso adequado. As composições podem ser administradas ao paciente sob a supervisão do médico que faz o atendimento.
[0062] Os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, no tecido subcutâneo, no músculo ou em um órgão interno. Meios adequados para administração parenteral incluem as vias intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular, intrassinovial e subcutânea. Dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores de agulha (incluindo microagulhas), injetores sem agulha e técnicas de infusão.
[0063] Formulações parenterais são, tipicamente, soluções aquosas ou oleosas. Quando a solução é aquosa, excipientes tais como açúcares (incluindo, porém sem limitações, glicose, manitol, sorbitol, etc.), sais, carboidratos e agentes de tamponamento (de preferência para um pH de 3 a 9) mas, para algumas aplicações, elas podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca a ser usada em conjunto com um veículo adequado, tal como água estéril isenta de pirogênio.
[0064] Formulações parenterais podem incluir implantes derivados de polímeros degradáveis, tais como poliésteres (isto é, ácido poliláctico, polilatídeo, polilactídeo-co- glicolídeo, policaprolactona, poli-hidroxibutirato), poliortoésteres e polianidridos. Estas formulações podem ser administradas através de incisão cirúrgica no tecido subcutâneo, tecido muscular ou diretamente em órgãos específicos.
[0065] O preparo de formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, através de liofilização, pode ser prontamente obtido usando técnicas farmacêuticas convencionais bem conhecidas por aqueles versados na técnica.
[0066] A solubilidade de compostos de fórmula (I) usados no preparo de soluções parenterais pode ser aumentada usando de técnicas de formulação adequadas, tal como a incorporação de cossolventes e/ou agentes que aumentam a solubilidade, tais como tensoativos, estruturas micelares e ciclodextrinas.
[0067] Em uma concretização, os compostos da invenção podem ser administrados por via oral. A administração oral pode envolver deglutição, de modo que o composto entre no trato gastrintestinal, e/ou bucal, lingual ou sublingual, pela qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente a partir da boca.
[0068] Formulações adequadas para administração oral incluem tampões sólidos, micropartículas sólidas, semissólidos e líquidos (incluindo múltiplas fases ou sistemas dispersos), tais como comprimidos; cápsulas moles ou duras contendo multi- ou nano-partículas, líquidos, emulsões ou pós; pastilhas (incluindo com recheio líquido); chicletes; géis; formas de dosagem de dispersão rápida; filmes; óvulos; sprays; e emplastros bucais/mucoadesivos.
[0069] Formulações adequadas para administração oral também podem ser concebidas para fornecer os compostos da invenção de uma maneira com liberação imediata ou de uma maneira com sustentação de taxa, em que o perfil de liberação pode ser retardado, pulsado, controlado, sustentado ou retardado e sustentado ou modificado de modo que permita otimizar a eficácia terapêutica dos ditos compostos. Meios para administrar compostos de uma maneira com sustentação de taxa são conhecidos na técnica e incluem polímeros de liberação lenta, que podem ser formulados com os ditos compostos para controlar sua liberação.
[0070] Exemplos de polímeros de sustentação de taxa incluem polímeros degradáveis e não degradáveis que podem ser usados para liberar os ditos compostos por meio de difusão ou uma combinação de difusão e erosão do polímero. Exemplos de polímeros de sustentação de taxa incluem hidróxi propil metil celulose, hidróxi propil celulose, metil celulose, etil celulose, carbóxi metil celulose de sódio, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, goma xantana, polimetacrilatos, óxido de polietileno e polietileno glicol.
[0071] Formulações líquidas (incluindo múltiplas fases e sistemas dispersos) incluem emulsões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser apresentadas como materiais de enchimento em cápsulas moles ou duras (preparadas, por exemplo, a partir de gelatina ou hidróxi propil metil celulose) e compreendem, tipicamente, um veículo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metil celulose ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas também podem ser preparadas por meio de reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de um sachê.
[0072] Os compostos da invenção também podem ser usados em formas de dosagem de dissolução rápida, desintegração rápida, tais como aquelas descritas em Liang e Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986.
[0073] A formulação de comprimidos é discutida em Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
[0074] Para administração a pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da invenção está, tipicamente, na faixa de 0,01 mg e 1000 mg, ou entre 0,1 mg e 250 mg, ou entre 1 mg e 50 mg dependendo, evidentemente, do modo de administração.
[0075] A dose total pode ser administrada em doses únicas ou divididas e pode, a critério do médico, estar fora da faixa típica fornecida aqui. Estas dosagens se baseiam em um indivíduo humano médio tendo um peso de cerca de 60 kg a 70 kg. O médico será prontamente capaz de determinar as doses para indivíduo cujo peso cai fora desta faixa, tais como crianças e idosos.
Métodos Sintéticos
[0076] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos exemplificados pelos exemplos específicos fornecidos abaixo no presente documento. Além disso, usando os procedimentos descritos aqui, aqueles versados na técnica podem preparar prontamente compostos adicionais que estão dentro do âmbito da presente invenção aqui reivindicada. Os compostos ilustrados nos exemplos não devem, no entanto, ser interpretados como formando o único gênero que seja considerado como a invenção. Os exemplos ilustram ainda detalhes para o preparo dos compostos da presente invenção. Aqueles versados na técnica entenderão prontamente que variações conhecidas das condições e processos dos procedimentos preparativos a seguir podem ser usadas para preparar estes compostos.
[0077] Os compostos da invenção podem ser isolados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como aqueles anteriormente descritos acima no presente documento.
[0078] Pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos (por exemplo, hidróxi, amino, tio ou carboxila) nos intermediários usados no preparo dos compostos da invenção para evitar sua participação indesejada em uma reação que leva à formação dos compostos. Grupos de proteção convencionais, por exemplo, aqueles descritos por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, em "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 4a Edição, 2006, podem ser usados. Por exemplo, um grupo amino protetor comum adequado para uso aqui é terc-butoxicarbonila (Boc), o qual é prontamente removido por meio de tratamento com um ácido, tal como ácido trifluoroacético, ou cloreto de hidrogênio em um solvente orgânico, tal como diclorometano. Alternativamente, o grupo amino protetor pode ser um grupo benziloxicarbonila (Z), que pode ser removido por meio de hidrogenação com um catalisador de paládio sob uma atmosfera de hidrogênio ou um grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc) o qual pode ser removido por soluções de aminas orgânicas secundárias, tais como dietilamina ou piperidina, em solventes orgânicos. Grupos carboxila são, tipicamente, protegidos como ésteres, tais como metil, etil, benzil ou terc-butil éster, os quais podem ser removidos através de hidrólise na presença de bases, tais como hidróxido de lítio ou de sódio. Grupos de proteção benzila também podem ser removidos por meio de hidrogenação com um catalisador de paládio sob uma atmosfera de hidrogênio, enquanto que grupos terc-butila também podem ser removidos por ácido trifluoroacético. Alternativamente, um grupo de proteção de triclorometil éster é removido com zinco em ácido acético. Um grupo hidróxi protetor comum adequado para uso aqui é um metil éter, as condições de desproteção compreendendo refluxo em HBr a 48% aquoso durante 1-24 horas ou agitação com tribrometo de borano em diclorometano durante 1-24 horas. Alternativamente, onde um grupo hidroxila é protegido como um benzil éter, as condições de desproteção incluem hidrogenação com um catalisador de paládio sob uma atmosfera de hidrogênio.
EXEMPLOS
[0079] A invenção é ilustrada pelos exemplos não limitativos a seguir, nos quais as seguintes abreviaturas e definições são usadas:
Figure img0016
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[0080] Todas as reações foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio, a menos que especificado de outra forma.
[0081] Os espectros de 1H RMN foram registrados em um espectrômetro Bruker (400 MHz) com referência ao solvente deutério e em temperatura ambiente.
[0082] Os íons moleculares foram obtidos usando LCMS, a qual foi realizada usando uma coluna Chromolith Speedrod RP-18e, 50 x 4,6 mm, com um gradiente linear de 10% a 90% de HCO2H a 0,1%/MeCN em HCO2H a 0,1%/H2O durante 13 min, taxa de fluxo de 1,5 ml/min, ou usando Agilent, X-Select, ácido, 595% de MeCN/água durante 4 min. Os dados foram coletados usando um espectrômetro de massa ThermoFinnigan Surveyor MSQ com ionização por eletropulverização em conjunto com um sistema ThermoFinnigan Surveyor LC.
[0083] Os nomes químicos foram gerados usando o programa Autonom, fornecido como parte do pacote ISIS Draw da MDL Information Systems ou na forma IUPAC, usando o software Chemaxon.
[0084] Onde os produtos foram purificados por cromatografia rápida, "sílica" se refere a gel de sílica para cromatografia, 0,035 a 0,070 mm (220 a 440 malhas) (por exemplo, gel de sílica Merck 60), e uma pressão aplicada de nitrogênio de até 10 p.s.i. acelerou a eluição da coluna. Purificações por HPLC preparativa de fase reversa foram realizadas usando um sistema de bombeamento de gradiente binário Waters 2525, tipicamente em taxas de fluxo de 20 ml/min usando um detector de matriz de fotodiodos Waters 2996.
[0085] Todos os solventes e reagentes comerciais foram usados conforme recebido.
Método Geral para alquilação do nitrogênio bicíclico
[0086] A hidreto de sódio (2eq) em DMF a 0°C foi adicionada a base amina bicíclica livre (1eq) e a reação agitada durante 20 min., em seguida, brometo de benzila (1,1eq) adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente durante entre 2-16h. A mistura de reação esfriada foi dissipada com água e extraída com EtOAc (2x), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salina, secas (MgSO4) e concentradas e purificadas conforme necessário.
Procedimentos gerais para deslocamento de cloro com aminas primárias
[0087] A: O cloreto de arila (1eq) e a amina (1-5eq) em etanol foram aquecidos a 130oC durante entre 8-120h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e purificada conforme necessário.
[0088] B: O cloreto de arila (1eq) e a amina (1-5eq) em n-butanol foram aquecidos a 130oC durante entre 8-120h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e purificada conforme necessário.
[0089] C: Ao cloreto de arila (1eq) em um tubo para micro-ondas em tolueno seco foi adicionada a amina (1-1,4eq), BINAP (0,8eq) e terc-butóxido de sódio (1,4eq). Um fluxo de N2 foi passado através da mistura de reação durante 5 min. Finalmente, Pd2dba3 (0,3eq) foi adicionado e a reação agitada durante 1 min antes de imediata colocação no micro-ondas a 170oC durante entre 30-90 min. A mistura de reação foi concentrada e purificada através de cromatografia rápida ou através de HPLC prep. se fase reversa.
Método Geral para redução de nitrila
[0090] À nitrila esfriada (1eq) em metanol foi adicionado cloreto de níquel (II) hexa-hidratado (0,1eq) e dicarbonato de di-terc-butila (2eq). O boro-hidreto de sódio (7eq) foi adicionado aos poucos para controlar a evolução de gás. A mistura de reação foi agitada a 0°C até temperatura ambiente durante 18 horas, após o que o MeOH foi removido por meio de evaporação. O resíduo foi dissolvido em CHCl3, lavado com NaHCO3 saturado, água, salina, seco (Na2SO4) e filtrado. O filtrado foi evaporado e purificado conforme necessário.
Método Geral para desproteção de Boc
[0091] À benzilamina Boc protegida foi adicionado HCl a 4M em dioxano e a reação agitada em temperatura ambiente durante entre 1-16h. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar o alvo como o sal HCl. Exemplo 7 1-{4-[4-(4-Aminometil-benzilamino)-pirrolo[3,2-c] piridin-1-ilmetil]-benzil}-1H-piridin-2-ona
Figure img0018
A. 1-(4-Hidroximetil-benzil)-1H-piridin-2-ona
[0092] Álcool 4-(clorometil)benzílico (5 g, 31,93 mmol) foi dissolvido em acetona (150 ml) e 2-hidroxipiridina (3,6 g, 38,31 mmol) e carbonato de potássio (13,2 g, 95,78 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 3 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo captado em clorofórmio (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (30 ml), salina (30 ml), seca (Na2SO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida, eluindo com 5% de MeOH-DCM para proporcionar um sólido branco identificado como o composto do título (5,4 g, 25,09 mmol, rendimento de 79%).
[0093] [M+Na]+ = 237,8
B. 1-(4-Bromometil-benzil)-1H-piridin-2-ona
[0094] 1-(4-Hidroximetil-benzil)-1H-piridin-2-ona (1 g, 4,65 mmol) foi dissolvida em DCM (75 ml) e tribrometo de fósforo (2,5 g, 9,29 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 hrs. Ao término, a mistura de reação foi diluída com CHCl3 (75 ml) e lavada com NaHCO3 saturado (30 ml), água (30 ml) e salina (30 ml). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada para proporcionar um sólido branco identificado como o composto do título, o qual foi usado sem purificação adicional (1,05 g, 3,78 mmol, rendimento de 81%).
[0095] [M+H]+ = 277,61 e 279,59
C.4-[(1H-Pirrolo[3,2-c]piridin-4-ilamino)-metil]- benzonitrila
[0096] 4-(Aminometil)benzonitrila.HCl foi dividido entre clorofórmio (50 ml) e NaHCO3 saturado (10 ml), seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado para proporcionar a base livre de 4-(aminometil)benzonitrila como um óleo amarelo. A 4-(aminometil)benzonitrila (250 mg, 1,89 mmol) foi adicionado 4-cloro-5-azaindol (289 mg, 1,89 mmol) em etanol (1 ml) e a mistura foi aquecida a 130oC durante 35 horas, adicionando um mínimo de etanol quando evaporado. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida, eluindo com 4% a 12% de MeOH-DCM para proporcionar uma goma amarela clara identificada como o composto do título (300 mg, 1,21 mmol, rendimento de 64%).
[0097] [M+H]+ = 248,7
D. Éster terc-butílico de ácido {4-[(1H-Pirrolo[3,2- c]piridin-4-ilamino)-metil]-benzil}-carbâmico
[0098] 4-[(1H-Pirrolo[3,2-c]piridin-4-ilamino)-metil] -benzonitrilo (300 mg, 1,21 mmol) foi dissolvido em MeOH (30 ml) e esfriado para 0°C. Cloreto de níquel (II) hexa- hidratado (29 mg, 0,12 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (527 mg, 2,42 mmol) foram adicionados, seguido por boro- hidreto de sódio aos poucos (320 mg, 8,46 mmol) durante 10 min. A mistura de reação foi agitada a 0°C até temperatura ambiente durante 4 horas, após o que o MeOH foi removido por meio de evaporação. O resíduo foi dissolvido em CHCl3 (100 ml), lavado com NaHCO3 saturado (30 ml), água (30 ml), salina (30 ml), seco (Na2SO4), filtrado e evaporado. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida, eluindo com 12% de MeOH-DCM para proporcionar um sólido esbranquiçado identificado como o composto do título (180 mg, 0,51 mmol, rendimento de 42%).
[0099] [M+H]+ = 352,8
E. Éster terc-butílico de ácido [4-({1-[4-(2-Oxo-2H- piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4- ilamino}-metil)-benzil]-carbâmico
[0100] Éster terc-butílico de ácido {4-[(1H-Pirrolo [3,2-c]piridin-4-ilamino)-metil]-benzil}-carbâmico (70 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em DMF seco (7 ml), colocado sob nitrogênio e esfriado para 0°C. NaH (60% em óleo mineral, 16 mg, 0,40 mmol) foi adicionado, a reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 15 min em temperatura ambiente. Durante este tempo, a cor da solução foi de amarela clara para vermelho profundo/laranja. A mistura de reação foi, então, esfriada para 0°C e 1-(4-bromometil-benzil)-1H- piridin-2-ona (66 mg, 0,24 mmol) em DMF (3 ml) adicionada gota a gota, em seguida, aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi dissipada com água e diluída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (20 ml), água (3 x 20 ml), salina (20 ml), seca (Na2SO4) e evaporada sob vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida, eluindo com 8% de MeOH-DCM para proporcionar uma goma amarela clara identificada como o composto do título (40 mg, 0,073 mmol, rendimento de 37%).
[0101] [M+H]+ = 550,0
F.1-{4-[4-(4-Aminometil-benzilamino)-pirrolo[3,2-c] piridin-1-ilmetil]-benzil}-1H-piridin-2-ona
[0102] Éster terc-butílico de ácido [4-({1-[4-(2-Oxo- 2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4- ilamino}-metil)-benzil]-carbâmico (40 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em MeOH (1 ml) e tratado com HCl a 4N em dioxano (4 ml). Após três horas em temperatura ambiente, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo submetido à azeotropia com tolueno (10 ml). A mistura de reação bruta foi purificada por meio de HPLC preparativa para proporcionar um sólido esbranquiçado identificado como o composto do título como um sal de ácido bis trifluoroacético (24 mg, 0,035 mmol, rendimento de 49%).
[0103] [M+H]+ = 449,8
[0104] RMN (d6-DMSO) δ 4,03 (2H, d, J= 5,8 Hz), 4,76 (2H,d,J= 6,2 Hz), 5,05 (2H, s), 5,48 (2H, s), 6,21-6,24 (1H, m), 6,38 (1H, d, J= 8,9 Hz), 7,12 (1H, d ,J= 3,2 Hz), 7,217,28 (5H, m), 7,39-7,46 (5H ,m), 7,53 (1H, t, J= 6,2 Hz), 7,64 (1H, d, J= 3,3 Hz), 7,77 (1H, dd, J= 6,6,1,7 Hz), 8,17 (3H, s), 9,39 (1H, d, J= 5,8 Hz), 12,63 (1H, d, J= 5,0 Hz) ppm. Exemplo 10 (1-Amino-isoquinolin-6-ilmetil)-{8-[4-(4-metil-pirazol -1-ilmetil)-benzil]-7,8-di-hidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4] oxazin-4-il}-amina
Figure img0019
A. Éster de 2-((E)-2-Dimetilamino-vinil)-tereftalo nitrila
[0105] Metiltereftalonitrila (1,42 g, 9,99 mmol) e reagente de Bredereck (3,48 g, 19,98 mmol) foram dissolvidos em DMF (15 ml). A mistura de reação foi aquecida a 75°C sob nitrogênio durante 72 hrs, após o que o solvente foi removido in vacuo. Trituração com Pet. éter proporcionou um sólido amarelo brilhante identificado como éster de 2-((E)-2- dimetilamino-vinil)-tereftalonitrila (1,88 g, 0,95 mmol, 95%).
[0106] 1H RMN (CD3OD) δ: 3,20 (6H, s), 5,34 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,4 Hz), 7,9 (1H, d, 13,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,94 (1H, d, J =1,2 Hz)
B.1-Amino-2- (2,4-dimetóxi-benzil) -1,2-di-hidro- isoquinolino-6-carbonitrila
[0107] Éster de 2-((E)-2-dimetilamino-vinil)- tereftalonitrila (1,85 g, 9,38 mmol) foi dissolvido em 1,3- dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona (5 ml) e 2,4- dimetoxibenzilamina (2,35 g, 14,07 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 75°C sob nitrogênio. Após 3 hrs, a mistura de reação foi esfriada e dietil éter/Pet. éter (15:85) foi adicionado. O sólido amarelo foi filtrado, seco in vacuo e identificado como 1-amino-2-(2,4-dimetóxi- benzil)-1,2-di-hidro-isoquinolino-6-carbonitrila (2,65 g, 8,38 mmol, 89%).
[0108] [M+H]+ = 320,0
[0109] 1H RMN (CD3OD) δ: 3,85 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,02 (2H, s), 6,39 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,66 (1H, d, 2,4 Hz), 7,18 (1H, d, 8,4 Hz), 7,24(1H, d, 7,4 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 1,4 Hz), 7,93 (1H,s), 8,45 (1H, d, J = 8,5 Hz)
C. 1-.Amino-isoquinolino-6-carbonitrila
[0110] 1-Amino-2-(2,4-dimetóxi-benzil)-1,2-di-hidro- isoquinolin-6-carbonitrila (1,6 g, 5,0 mmol) foi dissolvido em anisol (17 ml) e ácido trifluoroacético (20 ml). A mistura de reação foi aquecida a 105°C sob nitrogênio durante 12 hrs, após o que a mistura de reação foi esfriada, dietil éter/Pet. éter (3:7) foi adicionado, o sólido resultante foi filtrado, seco in vacuo e identificado como 1-amino- isoquinolin-6-carbonitrila (770 mg, 4,54 mmol, 91%).
[0111] [M+H]+ = 170,0
[0112] 1H RMN (CD3OD) δ: 7,23 - 7,25 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,65 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 1,6 Hz), 8,33 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 8,7 Hz).
D. Éster terc-butílico de ácido (1-Amino-isoquinolin- 6-ilmetil)-carbâmico
[0113] 1-Amino-isoquinolin-6-carbonitrila (200 mg, 1,18 mmol) foi dissolvido em metanol (20 ml). Esta solução foi esfriada para 0°C. Cloreto de níquel (II) hexa-hidratado (28 mg, 0,12 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (516 g, 2,36 mmol) foram adicionados, seguido por boro-hidreto de sódio (313 g, 8,22 mmol) aos poucos. A mistura de reação foi agitada a 0°C até temperatura ambiente durante 3 dias. O MeOH foi removido por meio de evaporação. O resíduo foi dissolvido em CHCl3 (70 ml), lavado com NaHCO3 sat (1x30 ml), água (1x30 ml), salina (1x30 ml), seco (Na2SO4) e evaporado in vacuo para proporcionar um óleo amarelo identificado como éster terc-butílico de ácido (1-amino-isoquinolin-6-ilmetil)- carbâmico (110 mg, 0,4 mmol, 34%).
[0114] [M+H]+ = 274,1.
E. Cloridrato de 6-.Aminometil-isoquinolin-1-ilamina
[0115] Éster terc-butílico de ácido (1-Amino- isoquinolin-6-ilmetil)-carbâmico (110 mg, 0,40 mmol) foi dissolvido em HCl a 4M em dioxano (40 ml). Após 18 hrs em temperatura ambiente, o solvente foi removido in vacuo para proporcionar um sólido marrom claro identificado como cloridrato de 6-aminometil-isoquinolin-1-ilamina (67 mg, 0,39 mmol, 96%).
[0116] [M+H]+ = 174,3
F. (4-((4-Metil-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)metanol
[0117] A um frasco de fundo redondo sob N2 foram adicionados: (4-(clorometil)fenil)metanol (10,04 g, 60,9 mmol), 4-metil-1H-pirazol (5,05 ml, 60,9 mmol) e MeCN seco (100 ml). Em seguida, carbonato de potássio (9,26 g, 67,0 mmol) foi adicionado e a suspensão branca foi aquecida para 60°C durante 18 h. Os voláteis foram removidos in vacuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (100 ml) e água (150 ml). A camada aquosa foi neutralizada para um pH de 7 com HCl a 1 N e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml), salina (50 ml), em seguida, secas (MgSO4), filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia (10-80% de EtOAc em iso-hexanos) para proporcionar (4-((4- metil-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)metanol (2,9 g, 14,05 mmol, rendimento de 23,07%) como um óleo de fluxo livre que solidificou em repouso.
[0118] [M+H]+ = 203,2
G. 1-(4-(Bromometil)benzil)-4-metil-1H-pirazol
[0119] A um frasco sob N2 foram adicionados: (4-((4- metil-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)metanol (250 mg, 1,236 mmol), trifenilfosfina (373 mg, 1,421 mmol) e DCM seco (5,0 ml). Esfriada em um banho de gelo antes que perbromometano (451 mg, 1,360 mmol) fosse adicionado. Agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Concentrada in vacuo e purificada por meio de cromatografia em coluna (0-20% de EtOAc em iso- hexanos) para proporcionar 1-(4-(bromometil)benzil)-4- metil-1H-pirazol (0,33 g, 1,182 mmol, rendimento de 96%) como um óleo que solidificou, quando em repouso, em um sólido branco.
[0120] [M+H]+ = 265,1/267,1
H. 2-[(6-Cloro-5-metóxi-4-pirimidinil)amino]-etanol
[0121] A uma solução de 4,6-dicloro-5-metoxipirimidina (1,00 g, 5,59 mmol) em dioxano (15 ml) foram adicionados 2- aminoetanol (348 mg, 5,70 mmol) e carbonato de potássio (926 mg, 6,70 mmol). A reação foi submetida a refluxo a 125oC. Ao término, a mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, a suspensão resultante foi filtrada e o filtrado concentrado in vacuo. Tanto o filtrado sólido quanto o sólido obtido a partir de concentração do filtrado foram identificados como o composto do título e combinados para proporcionar 1,2 g (5,89 mmol, rendimento quantitativo) do composto do título.
[0122] [M + H]+ = 203,9
I. 4-Cloro-7,8-di-hidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazina
[0123] 2-[(6-Cloro-5-metóxi-4-pirimidinil)amino]- etanol (1,2 g, 5,89 mmol) foi dissolvido em uma solução de tribrometo de boro (1,0 M em DCM, 40 ml) e a reação resultante foi aquecida para refluxo e agitada durante 3 hrs. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, tratada com água gelada (30 ml) e extraída com EtOAc (3x50 ml). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o composto do título como o sal HBr (0,96 g, 3,81 mmol, rendimento de 65%).
[0124] [M + H]+ = 172,0
J. 4-Cloro-8-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-benzil]- 7,8-di-hidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazina
[0125] 4-Cloro-7,8-di-hidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4] oxazina (109 mg, 0,64 mmol) foi dissolvida em DMF (2 ml), à qual foi adicionada di-isopropiletilamina (332 μl, 1,91 mmol), seguido por 1-(4-(bromometil)benzil)-4-metil-1H- pirazol (168 mg, 0,64 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com CHCl3 (40 ml) e lavada sequencialmente com água (5x40 ml) e salina (40 ml). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar um sólido amarelo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia rápida (8% de MeOH/DCM - 10% de MeOH/DCM/1% de NH4OH). As frações que contém o composto do título foram concentradas para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo claro (119 mg, 0,33 mmol, rendimento de 52,6%).
[0126] LCMS: 355,9 @ 6,29 min.
[0127] 1H RMN: (CDCl3) 2,10 (3H, s), 4,29 (2H, t, J = 9,4 Hz), 4,64 (2H, br. s), 5,21 (2H, s), 5,25 (2H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (1H, br. s), 7,34 - 7,37 (2H, m), 7,69 (2H, d, J = 7,9 Hz).
K.(1-Amino-isoquinolin-6-ilmetil) -{8 - [4 - (4-metil- pirazol-1-ilmetil)-benzil]-7,8-di-hidro-6H-pirimido[5,4-b] [1,4]oxazin-4-il}-amina
[0128] 4-Cloro-8-[4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)- benzil]-7,8-di-hidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazina (100 mg, 0,28 mmol) e 6-(aminometil)isoquinolin-1-ilamina (48,7 mg, 0,28 mmol) foram suspensas em etanol (0,5 ml) e aquecidas sob irradiação de micro-ondas (CEM Focussed Microwave, Power 300W, 120oC durante 90 min). A reação foi filtrada e o sólido lavado com etanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa. As frações que contém o produto foram combinadas e liofilizadas para proporcionar um sólido esbranquiçado identificado como o composto do título (19,5 mg, 0,027 mmol, rendimento de 10%).
[0129] [M + H]+ = 493,0
[0130] HPLC: pureza de 99%
[0131] 1H RMN d6-DMSO: 1,98 (3H, s), 3,84 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,45 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,76 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,92 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,21 - 7,17 (3H, m), 7,25 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,52 (2H, d, J = 2,3 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,7, 1,6 Hz), 7,66 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,69 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,52 - 8,46 (2H, m), 8,98 (2H, s).
[0132] Os compostos nas tabelas a seguir foram sintetizados conforme descrito nos métodos gerais acima e conforme descrito nos Exemplos 7 e 10 acima. Tabela 1
Figure img0020
Figure img0021
Figure img0022
Tabela 3
Figure img0023
Figure img0024
Tabela 4 Dados de 1H RMN dos exemplos (solvente d6-DMSO)
Figure img0025
Figure img0026
Figure img0027
MÉTODOS BIOLÓGICOS
[0133] A capacidade dos compostos de fórmula (I) de inibir a calicreína plasmática pode ser determinada usando os ensaios biológicos a seguir.
Determinação da IC50 para calicreína plasmática
[0134] A atividade inibidora de calicreína plasmática in vitro foi determinada usando métodos convencionais publicados (vide, por exemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Calicreína plasmática humana (PROTOGEN) foi incubada a 37°C com o substrato fluorogênico H-DPro-Phe- Arg-AFC e várias concentrações do composto de teste. A atividade enzimática residual (taxa inicial de reação) foi determinada medindo-se a alteração na absorbância óptica a 410 nm e o valor de IC50 para o composto de teste foi determinado.
[0135] Os dados adquiridos a partir destes ensaios são mostrados na Tabela 5 abaixo. Tabela 5
Figure img0028
[0136] Os compostos selecionados foram ainda rastreados quanto à atividade inibidora contra a enzima relacionada KLK1. A capacidade dos compostos de fórmula (I) em inibir a KLK1 pode ser determinada usando o ensaio biológico a seguir.
Determinação de IC50 para KLK1
[0137] A atividade inibidora de KLK1 in vitro foi determinada usando métodos convencionais publicados (vide, por exemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). KLK1 humana (Calbiochem) foi incubada a 37 °C com o substrato fluorogênico H-DVal-Leu-Arg-AFC e várias concentrações do composto de teste. A atividade enzimática residual (taxa inicial de reação) foi determinada medindose a alteração na absorbância óptica a 410 nm e o valor de IC50 para o composto de teste foi determinado.
[0138] Os dados adquiridos a partir deste ensaio são mostrados na Tabela 7 abaixo: Tabela 7
Figure img0029
Figure img0030

Claims (15)

1. Composto caracterizado por apresentar a fórmula I:
Figure img0031
Fórmula (I) em que: W é selecionado a partir de CH e N; X é selecionado a partir de CH, CH2-CH2, CH=CH, N e NH; Y é selecionado a partir de CH2, CH, N, NH e O; em que a ligação entre X e Y
Figure img0032
é tanto saturada, insaturada ou aromática; B é selecionado a partir de: i) um radical de fórmula II
Figure img0033
e ii) um anel bicíclico 6,5- ou 6,6-heteroaromático fundido que contém N e, opcionalmente, um ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S, o qual é opcionalmente mono-, di ou tri- substituído por um substituinte selecionado de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, COOR8, CONR8R9, CF3 e NR8R9; P é H e Q é -C(R2 0)(R21)NH2 ou P é -C(R2 0)(R21)NH2 e Q é H; U e V são independentemente selecionados a partir de C e N, de modo que o anel aromático que contém U e V seja fenila, piridina ou piridazina; R1 está ausente quando U é N; R2 está ausente quando V é N; ou, quando presentes, R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de H, alquila, alcóxi, CN, halo e CF3; R3 é selecionado a partir de H, alquila, alcóxi, CN, halo e CF3; A é selecionado a partir de heteroarila substituída por fenila; e — (CH2) o-3fenila opcionalmente substituída por heteroarila, -(CH2)1-3-heteroarila ou - (CH2)I-3-NR14R15; R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de H e alquila; R2o e R21 são independentemente selecionados a partir de H e alquila ou podem juntos formar um anel cicloalquila ou um éter cíclico; alquila é um hidrocarboneto saturado linear tendo até 10 átomos de carbono (C1-C10) ou um hidrocarboneto saturado ramificado entre 3 e 10 átomos de carbono (C3-C10); alquila pode ser opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de (C1-C6)alcóxi, OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, flúor e NR10R11; cicloalquila é um hidrocarboneto saturado monocíclico entre 3 e 7 átomos de carbono; um éter cíclico é um hidrocarboneto saturado monocíclico entre 4 e 7 átomos de carbono, em que um dos carbonos no anel é substituído por um átomo de oxigênio; alcóxi é um hidrocarboneto ligado a O linear com 1 a 6 átomos de carbono (C1-C6) ou um hidrocarboneto ligado a O ramificado com 3 a 6 átomos de carbono (C3-C6); alcóxi pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, flúor e NR10R11; arila é fenila, bifenila ou naftila; arila pode ser opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alcóxi, metilenodioxi, etilenodioxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, heteroarila, -(CH2)0-3-O-heteroarila, arilab, - O-arilab, -(CH2)1-3-arilab, -(CH2)1-3-heteroarila, -COOR10, - CONR10R11, -(CH2)1-3-NR14R15, CF3 e -NR10R11; arilab é fenila, bifenila ou naftila, que pode ser opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, -COOR10, - CONR10R11, CF3 e NR10R11; heteroarila é um anel aromático mono- ou bicíclico de 5, 6, 9 ou 10 membros que contém, onde possível, 1, 2 ou 3 membros no anel independentemente selecionados a partir de N, NR8, S e O; heteroarila pode ser opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, arila, morfolinila, piperidinila, -(CH2)1-3-arila, heteroarilab, - COOR10, -CONR10R11, CF3 e -NR10R11; heteroarilab é um anel aromático mono- ou bicíclico de 5, 6, 9 ou 10 membros que contém, onde possível, 1, 2 ou 3 membros no anel independentemente selecionados a partir de N, NR8, S e O; em que heteroarilab pode ser opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, arila, -(CH2)1-3-arila, -COOR10, - CONR10R11, CF3 e NR10R11; R10 e R11 são independentemente selecionados de H e alquila; ou R10 e R11, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que pode ser saturado ou insaturado com 1 ou 2 ligações duplas; R14 e R15 são independentemente selecionados de alquila, arilab e heteroarilab; ou R14 e R15, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que pode ser saturado ou insaturado com 1 ou 2 ligações duplas e opcionalmente pode ser oxo substituído; e tautômeros, estereoisômeros (incluindo enantiômeros, diastereômeros e misturas racêmicas e escalêmicas dos mesmos), sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: W ser selecionado a partir de CH e N; X ser selecionado a partir de CH, CH2-CH2 e N; e Y ser selecionado a partir de CH, N e O.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por ser definido pela Fórmula (III) ou Fórmula (IV):
Figure img0034
em que A e B são conforme definidos na reivindicação 1.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por B ser selecionado a partir de: i) um radical de fórmula IIa
Figure img0035
ii) um anel bicíclico 6,5- ou 6,6-heteroaromático fundido que contém N e, opcionalmente, um ou dois heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O e S, o qual é opcionalmente mono ou di- substituído por um substituinte selecionado a partir de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, CF3 e NR8R9; em que alquila, alcóxi, R8 e R9 são conforme definidos de acordo com a Fórmula (I) acima.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por B ser um radical de fórmula IIa
Figure img0036
em que R1 é selecionado a partir de H e alquila, R2 é H, R3 é selecionado a partir de H e alquila e P é -CH2NH2.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por B ser selecionado a partir de isoquinolinila opcionalmente substituída, em que o dito substituinte opcional é NH2 e 1H-pirrolo[2,3- b]piridina.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por A ser selecionado a partir de –(CH2)0-3fenila,
Figure img0037
e
Figure img0038
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por A ser selecionado a partir de fenila,
Figure img0039
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir de: 6-{[1-(2-Fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrolo[3,2-c] piridin-4-ilamino]-metil}-isoquinolin-1-ilamina; 6-[(1-Benzil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ilamino)-metil]- isoquinolin-1-ilamina; 1-(4-{4-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amino]- pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilmetil}-benzil)-1H-piridin-2- ona; [1-(2-Fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin- 4-il]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilmetil)-amina; (4-Aminometil-benzil)-[1-(4-fenil-butil)-1H-pirrolo[3,2- c]piridin-4-il]-amina; (4-Aminometil-2-metil-benzil)-[1-(2-fenil-tiazol-4- ilmetil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il]-amina; 1-{4-[4-(4-Aminometil-benzilamino)-pirrolo[3,2-c] piridin-1-ilmetil]-benzil}-1H-piridin-2-ona; 1-{4-[4-(4-Aminometil-2-metil-benzilamino)-pirrolo[3,2- c]piridin-1-ilmetil]-benzil}-1H-piridin-2-ona; (4-Aminometil-benzil)-[1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-il]-amina; (1-Amino-isoquinolin-6-ilmetil)-{8-[4-(4-metil-pirazol- 1-ilmetil)-benzil]-7,8-di-hidro-6H-pirimido[5,4- b][1,4]oxazin-4-il}-amina; e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
10. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição na qual a atividade de calicreína plasmática está envolvida.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a doença ou condição na qual a atividade de calicreína plasmática está envolvida ser selecionada de acuidade visual deficiente, retinopatia diabética, edema macular diabético, angioedema hereditário, diabetes, pancreatite, hemorragia cerebral, nefropatia, cardiomiopatia, neuropatia, doença inflamatória do intestino, artrite, inflamação, choque séptico, hipotensão, câncer, síndrome de dificuldade respiratória em adulto, coagulação intravascular disseminada, cirurgia de bypass cardiopulmonar e sangramento pós-operatório de uma cirurgia.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a doença ou condição na qual a atividade de calicreína plasmática está envolvida ser permeabilidade vascular retinal associada à retinopatia diabética e edema macular diabético.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a doença ou condição na qual a atividade de calicreína plasmática está envolvida ser angioedema hereditário.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a doença ou condição na qual a atividade de calicreína plasmática está envolvida ser edema macular diabético.
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