BR112015016293B1 - Derivados de benzilamina, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

Derivados de benzilamina, seus usos, e composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BR112015016293B1
BR112015016293B1 BR112015016293-2A BR112015016293A BR112015016293B1 BR 112015016293 B1 BR112015016293 B1 BR 112015016293B1 BR 112015016293 A BR112015016293 A BR 112015016293A BR 112015016293 B1 BR112015016293 B1 BR 112015016293B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
ylmethyl
methyl
aminomethyl
carboxylic acid
benzylamide
Prior art date
Application number
BR112015016293-2A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112015016293A2 (pt
Inventor
Christine Elizabeth Allan
Andrzej Roman Batt
Rebecca Louise Davie
Hannah Joy Edwards
David Michael Evans
Stephen John Pethen
Original Assignee
Kalvista Pharmaceuticals Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kalvista Pharmaceuticals Limited filed Critical Kalvista Pharmaceuticals Limited
Publication of BR112015016293A2 publication Critical patent/BR112015016293A2/pt
Publication of BR112015016293B1 publication Critical patent/BR112015016293B1/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

DERIVADOS DE BENZILAMINA, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere- se a compostos de fórmula (I): (I) Em que composições compreendendo tais compostos, o uso de tais compostos em terapia (por exemplo, no tratamento ou prevenção de uma doença ou em que a atividade de calicreína plasmática está implicada); e métodos de tratamento de pacientes com tais compostos; em que R1 a R3, R5 a R9, A, P, V, W, X, Y e Z são como definidos aqui.

Description

[001] Esta invenção se refere aos derivados de benzilamina e às composições farmacêuticas contendo-os e aos usos de tais derivados.
Antecedentes para a Invenção
[002] Os derivados de benzilamina da presente invenção são inibidores de calicreína plasmática e têm diversas aplicações terapêuticas, particularmente no tratamento de permeabilidade vascular retinal associada com retinopatia e edema macular diabético.
[003] Calicreína plasmática é uma serina rotease semelhante à tripsina que pode liberar cininas de cininogênios (veja K. D. Bhoola et al., "Kallikrein-Kinin Cascade", Encyclopedia of Respiratory Medicine, p483-493; J. W. Bryant et al., "Human plasma kallikrein-kinin system: physiological and biochemical parameters" Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry, 7, p234-250, 2009; K. D. Bhoola et al., Pharmacological Rev., 1992, 44, 1; e D. J. Campbell, "Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides", Brazilian Journal of Medical e Biological Research 2000, 33, 665-677). Ela é um membro essencial da cascata de coagulação sanguínea intrínseca, embora seu papel nesta castcata não envolva a liberação de clivagem enzimática ou bradicinina. Pré-calicreína plasmática é codificada por um gene simples e sintetizada no fígado. Ela é secretada por hepatócitos como uma pré-calicreína plasmática inativa que circula no plasma como um complexo de heterodímero ligado ao cininogênio de peso molecular elevado que é ativado para fornecer a calicreína plasmática ativa. As ci- ninas são potentes mediadores de inflamação que agem através dos receptores acoplados à proteína G e antagonistas de cininas (tais como antagonistas de bradicinina) foram anteriormente investigadas como agentes terapêuticos potenciais para o tratamento de diversos distúrbios (F. Marceau e D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852).
[004] Acredita-se que a calicreína plasmática desempenhe um papel em diversos distúrbios inflamatórios. O principal inibidor de cali- creína plasmática é o inibidor de serpina C1 esterase. Pacientes que se apresentam com uma deficiência genética em inibidor de C1 esterase sofrem de angioedema hereditário (HAE) que resulta em inchaço intermitente da face, mãos, garganta, trato gastrointestinal e órgãos genitais. Bolhas formadas durante episódios agudos contêm níveis elevados de calicreína plasmática que clivam cininogênio de peso molecular elevado liberando bradicinina que induz à permeabilidade vascular aumentada. O tratamento com um inibidor de calicreína plasmática de proteína grande mostrou-se eficazmente tratar HAE prevenindo a liberação de bradicinina que causa permeabilidade vascular aumentada (A. Lehmann "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery" Expert Opin. Biol. Ther. 8, pp.1187-99).
[005] O sistema de calicreína plasmática-cinina é anormalmente abundante em pacientes com edema macular diabético avançado. Foi recentemente publicado que a calicreína plasmática contribui para disfunções vasculares retinais em ratos diabéticos (A. Clermont et al. "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats" Diabetes, 2011, 60, pp. 1590-98). Além disso, a administração do inibidor de calicreína plasmática ASP-440 melhorou tanto a permeabilidade vascular retinal quanto as arnomalidades de fluxo sanguíneo retinal em ratos diabéticos. Portanto, um inibidor de calicreína plasmática deve ter a utilidade como um tratamento para reduzir a permeabilidade vascular retinal associada com retinopatia diabética e edema macular diabético.
[006] Outras complicações de diabetes tais como hemorragia cerebral, nefropatia, cardiomiopatia e neuropatia, todas as quais têm associações com calicreína plasmática, podem também ser consideradas como alvos quanto a um inibidor de calicreína plasmática.
[007] Inibidores de calicreína plasmática sintética e de molécula pequena foram descritos anteriormente, por exemplo, por Garrett et al. ("Peptide aldehyde...." J. Peptide Res. 52, p62-71 (1998)), T. Griesbacher et al. ("Involvement of tissue kallikrein but not plasma kal- likrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats" British Journal of Pharmacology 137, pp. 692-700 (2002)), Evans ("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein" WO03/076458), Szelke et al. ("Kininogenase inhibitors" WO92/04371), D. M. Evans et al. (Immunolpharmacology, 32, pp. 115-116 (1996)), Szelke et al. ("Kininogen inhibitors" WO95/07921), Antonsson et al. ("New peptides derivatives" WO94/29335), J. Corte et al. ("Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors" WO2005/123680), J. Stürzbecher et al. (Brazilian J. Med. Biol. Res 27, pp. 1929-34 (1994)), Kettner et al. (US 5,187,157), N. Teno et al. (Chem. Pharm. Bull. 41, pp. 1079-1090 (1993)), W. B. Young et al. ("Small molecule inhibitors of plasma kallikrein" Bioorg. Med. Chem. Letts. 16, pp. 2034-2036 (2006)), Okada et al. ("Development of potent e selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship" Chem. Pharm. Bull. 48, pp. 1964-72 (2000)), Steinmetzer et al. ("Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use" WO08/049595), Zhang et al. ("Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors" Medicinal Chemistry 2, pp. 545-553 (2006)), Sinha et al. ("Inhibitors of plasma kallikrein" WO08/016883), Shigenaga et al. ("Plasma kallikrein Inhibitors" WO2011/118672), e Kolte et al. ("Biochemical characterization of a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitor", British Journal of Pharmacology (2011), 162(7), 1639-1649). Além disso, Steinmetzer et al. ("Serine protease inhibitors" WO2012/004678) descrivem os análogos de peptídeo ciclizados que são inibidores de plasmídeo humano e calicreína plasmática.
[008] Até o momento, nenhum inibidor de calicreína plasmática sintética de molécula pequena foi arovado para uso médico. As moléculas descritas na técnica conhecida sofrem de limitações tais como má seletividade sobre as enzimas relacionadas tais como KLK1, trom- bina e outras serina proteases, e má disponibilidade oral. Os inibidores de calicreína plasmática de proteína grande apresentam riscos de reações anafiláticos, como foi reportado por Ecallantide. Desse modo, permanece uma necessidade de compostos que seletivamente inibam calicreína plasmática, que não induzam anafilaia e que sejam oralmente disponíveis. Além disso, a grande maioria de moléculas na técnica conhecida caracteriza uma funcionalidade de amidina ou guani- dina ionizável e altamente polar. Sabe-se bem que tais funcionalidades podem ser limitantes para permeabilidade do intestino e, portanto, para a disponibilidade oral. Por exemplo, foi reportado por Tamie J. Chilcote e Sukanto Sinha ("ASP-634: An Oral Drug Candidate for Diabetic Macular Edema", ARVO 6 de Maio de 2012 - 9 de Maio de 2012, Fort Lauderdale, Florida, Presentation 2240) que ASP-440, uma benzami- dina, sofre de má disponibilidade oral. Reportou-se também que a absorção pode ser melhorada por criação de um profármaco tal como ASP-634. Entretanto, é bem conhecido que os profármacos podem so-frer de diversos inconvenientes, por exemplo, má estabilidade química e toxicidade potencial do veículo inerte ou de metabólitos inesperados.
[009] Existem apenas alguns relatos de inibidores de calicreína plasmática que não caracterizam as funcionalidades de guanidina ou amidina. Por eemplo, BioCryst Pharmaceuticals Inc. reportaram a constatação de BCX4161, que é um derivado de benzilamina (http://files.shareholder.com/downloads/BCRX/0x0x403076/97a18d6e- 1621-4fc6-8f5f-d0828bddab4f/Dr._Yarlagadda_S._Babu_Ph.D._Drug_ Discovery.pdf). Dados relatando sua exposição oral no rato são reportados em seu Second Quarter 2012 Financial Results & Corporate Update. A eficácia oral em um modelo de rato é reportada, porém na dose relativamente elevada de 100 mg/kg. Outro exemplo é Brandl et al. ("N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaril-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein" WO2012/017020), que descreve compostos que caracterizam uma funcionalidade de amino-piridina. A eficácia oral em um modelo de rato é demonstrada em doses relativamente elevadas de 30 mg/kg e 100 mg/kg, porém o perfil farmacocinético não é reportado. Desse modo, ainda não se sabe se tais compostos fornecerão disponibilidade oral suficiente ou eficácia quanto à progressão para a clínica.
[0010] Portanto, permanence uma necessidade de desenvolver novos inibidores de calicreína plasmática que terão utilidade para tratar uma ampla faixa de distúrbios, em particular reduzir a permeabilidade vascular retinal associada com retinopatia diabética e edema macular diabético. Compostos preferidos possuirão um bom perfil farmacociné- tico e em particular serão adequados como fármacos para liberação oral.
Sumário da Invenção
[0011] A presente invenção se refere a uma série de derivados de benzilamina que são inibidores de calicreína plasmática. Estes compostos demonstram boa seletividade quanto à calicreína plasmática e são potencialmente úteis no tratamento de acuidade visual prejudicada, retinopatia diabética, edema macular, angioedema hereditário, diabetes, pancreatite, hemorragia cerebral, nefropatia, cardiomiopatia, neuropatia, doença do intestino inflamatória, artrite, inflamação, choque séptico, hipotensão, câncer, síndrome da angústia respiratória aguda, coagu- lação intravascular disseminada, cirurgia de desvio cardiopulmonar e sangramento de cirurgia pós-operativa. A invenção também se refere às composições farmacêuticas dos inibidores, ao uso das composições como agentes terapêuticos, e aos métodos de tratamento usando estas composições.
[0012] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula I
Figure img0001
em que,
[0013] V é selecionado de C e N de modo que o anel aromático contendo V seja fenila ou piridina;
[0014] R2 é ausente quando V é N; ou, quando presente, R2 é selecionado de H, alquila, alcóxi, CN, halo e CF3;
[0015] R1 e R3 são independentemente selecionados de H, alquila, alcóxi, CN, halo e CF3;
[0016] W, X, Y e Z são independentemente selecionados de C, N, O e S, de modo que o anel contendo W, X, Y e Z seja um heterociclo aromático de cinco membros;em que,
[0017] R5, R6 e R7 são independentemente ausentes ou inde pendentemente selecionados de H, alquila, halo, arila, heteroarila e CF3;
[0018] P é -C(R10)(R11)NH2;
[0019] R8 e R9 são independentemente selecionados de H e alquila, ou podem juntamente formar um anel cicloalquila;
[0020] R10 e R11 são independentemente selecionados de H e alquila, ou podem juntamente formar um anel cicloalquila ou um éter cíclico;
[0021] A é selecionado de morfolina ligada a N, arila, heteroarila, alquila é um hidrocarboneto saturado linear tendo até 10 átomos de carbono (C1-C10) ou um hidrocarboneto saturado ramificado dentre 3 e 10 átomos de carbono (C3-C10); alquila pode opcionalmente ser substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de (C1-C6)alcóxi, OH, CN, CF3, -COOR12, -CONR12R13, H(CH2)1-3CON(R12)( CH2)1-3-, flúor e -NR12R13;
[0022] cicloalquila é um hidrocarboneto saturado monocíclico dentre 3 e 7 átomos de carbono; em que cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado de alquila, alcóxi e NR12R13;
[0023] um éter cíclico é um hidrocarboneto saturado monocíclico dentre 4 e 7 átomos de carbono, em que um dos carbonos de anel é substituído por um átomo de oxigênio;
[0024] alcóxi é um hidrocarboneto ligado a O dentre 1 e 6 átomos de carbono (C1-C6) ou um hidrocarboneto ligado a O ramificado dentre 3 e 6 átomos de carbono (C3-C6); alcóxi pode opcionalmente ser substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de arila, OH, CN, CF3, -COOR12, -CONR12R13, flúor e NR12R13;
[0025] arila e fenila, bifenila ou naftila; arila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, -morfolinila, -piperidinila, hetero- arila, arilab, -O-arilab, -(CH2)1-3-arilab, -(CH2)1-3-heteroarila, -COOR12, -CONR12R13, -(CH2)1-3-NR14R15, CF3 e NR12R13;
[0026] arilab é fenila, bifenila ou naftila, que pode ser opcional- mente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, -COOR12, -CONR12R13, CF3 e NR12R13
[0027] heteroarila é um anel aromático mono- ou bicíclico de 5, 6, 9 ou 10 membros, contendo, onde possível, 1, 2 ou 3 membros de anel independentemente selecionados de N, NR12, S e O; heteroaril pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, arila, -(CH2)1-3-arila, heteroarilb, -COOR12, -CONR12R13, CF3 e NR12R13;
[0028] heteroarilab é um anel aromático mono- ou bicíclico de 5, 6, 9 ou 10 membros, contendo, onde possível, 1, 2 ou 3 membros de anel independentemente selecionados de N, NR12, S e O; em que hetero- arilb pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, arila, -(CH2)1-3-arila, -COOR12, -CONR12R13, CF3 e NR12R13;
[0029] R12 e R13 são independentemente selecionados de H e alquila; ou R12 e R13 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 4-, 5-, 6- ou 7- membros que pode ser saturado ou insaturado com 1 ou 2 ligações duplas
[0030] R14 e R15 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 4-, 5-, 6- ou 7- membros que pode ser saturado ou insaturado com 1 ou 2 ligações duplas, e opcionalmente podem ser oxo substituídos;
[0031] em que,
[0032] quando R5, R6 e R7 são ausentes ou H, em seguida: ou
[0033] R10 e R11 juntamente formam um anel cicloalquila ou um éter cíclico; ou
[0034] A é arila e arila é fenila, bifenila ou naftila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, hetero- arila, arilb, -O-arilb, -(CH2)1-3-arilb, -(CH2)1-3-heteroarila, -COOR12, -CONR12R13, e -(CH2)3-NR14R15; em que,
[0035] arilab é fenila, bifenila ou naftila, em que arilb é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, -COOR12, -CONR12R13, CF3 e NR12R13; e
[0036] heteroarila é um anel aromático mono- ou bicíclico de 5, 6, 9 ou 10 membros, contendo, onde possível, 1, 2 ou 3 membros de anel independentemente selecionados de N, NR12, S e O, em que hetero- arila é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente se-lecionados de alquila, alcóxi, halo, CN, arila, morfolinila, piperidinila, -(CH2)1-3-arila, heteroarilb, -COOR12, -CONR12R13, CF3 e -NR12R13;ou
[0037] A é heteroarila e heteroarila é um anel aromático mono- ou bicíclico de 5, 6, 9 ou 10 membros, contendo, onde possível, 1, 2 ou 3 membros de anel independentemente selecionados de N, NR12, S e O, em que heteroarila é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de arila, -(CH2)1-3-arila, heteroarilab, -COOR12, e -CONR12R13; em que,
[0038] arila é fenila, bifenila ou naftila, em que arila é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, heteroarila, arilab, -O-arilab, -(CH2)1-3-arilab, -(CH2)1-3-heteroarila, -COOR12, -CONR12R13, -COR12R13, -(CH2)1-3-NR14R15, CF3 e -NR12R13; e
[0039] heteroarilab é um anel aromático mono- ou bicíclico de 5, 6, 9 ou 10 membros, contendo, onde possível, 1, 2 ou 3 membros de anel independentemente selecionados de N, NR12, S e O, em que hetero- arilab é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, CN, morfolinila, piperidinila, arila, -(CH2)1-3-arila, -COOR12, -CONR12R13, CF3 e NR12R13;
[0040] e tautômeros, isômeros, estereoisômeros (incluindo enan- tiômeros, diastereoisômeros, e misturas racêmicas e escalêmicas dos mesmos), sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos.
[0041] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um profár- maco de um composto de Fórmula (I) como aqui definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0042] Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece um N-óxido de um composto de Fórmula (I) como aqui definido, ou um profármaco ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0043] Será entendido que certos compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo, hidratadas, bem como não solvatadas. Deve-se entender que a presente invenção abrange todas as tais formas solvatadas.
[0044] Em um aspecto, a invenção compreende um subgrupo dos compostos de Fórmula (I):
Figure img0002
[0045] em que A, W, X, Y, Z, V, P, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 e R9 são como acima definido,
[0046] com a condição que pelo menos um de R5, R6 e R7 deva estar presente e ser independentemente selecionado de alquila, halo, arila, heteroarila e CF3;
[0047] e tautômeros, isômeros, estereoisômeros (incluindo enan- tiômeros, diastereoisômeros, e misturas racêmicas e escalêmicas dos mesmos), sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos.
[0048] Em um aspecto, a invenção compreende um subgrupo dos compostos de Fórmula (I) em que: R1 é H, F, Cl, CF3, OCH3 ou CH3; R2 é H ou F se V é C; ou R2 é ausente se V é N; e R3 é H ou CH3;
[0049] e tautômeros, isômeros, estereoisômeros (incluindo enan- tiômeros, diastereoisômeros, e misturas racêmicas e escalêmicas dos mesmos), sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos.
[0050] Em outro aspecto, a invenção compreende um subgrupo dos compostos de Fórmula (I) em que: W é C; X é N; Y é C; Z é C; R5 é H; R6 e R7 são CH3; R8 e R9 são H; e R10 e R11 são ambos H ou juntamente formam um anel ci- clopropano;
[0051] e tautômeros, isômeros, estereoisômeros (incluindo enan- tiômeros, diastereoisômeros, e misturas racêmicas e escalêmicas dos mesmos), sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos.
[0052] Em outro aspecto, a invenção compreende um subgrupo dos compostos de Fórmula (I) em que: W é C; X é N; Y é C; Z é C; R5 é H; R6 e R7 são CH3; R8 e R9 são ambos H; R10 e R11 são ambos H ou juntamente formam um anel ci- clopropano; e A é selecionado de:
Figure img0003
[0053] e tautômeros, isômeros, estereoisômeros (incluindo enan- tiômeros, diastereoisômeros, e misturas racêmicas e escalêmicas dos mesmos), sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos.
[0054] Em outro aspecto, a invenção compreende um subgrupo dos compostos de Fórmula (I) em que: R1 é H, F, Cl, CF3, OCH3 ou CH3; R2 é H ou F se V é C; ou R2 é ausente se V é N; e R3 é H ou CH3; W é C; X é N; Y é C; Z é C; R5 é H; R6 e R7 são CH3; R8 e R9 são ambos H; R10 e R11 são ambos H ou juntamente formam um anel ci- clopropano; e A é selecionado de:
Figure img0004
[0055] e tautômeros, isômeros, estereoisômeros (incluindo enan- tiômeros, diastereoisômeros, e misturas racêmicas e escalêmicas dos mesmos), sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos.
[0056] Em outro aspecto, a invenção compreende um subgrupo dos compostos de Fórmula (I) em que: V é C; R1 é H ou CH3; R2 é H ou F; R3 é H ou CH3; W, X, Y e Z são independentemente selecionados de C e N, de modo que o anel contendo W, X, Y e Z seja um heterociclo aromático de cinco membros; R5, R6 e R7 são independentemente ausentes, ou são in-dependentemente selecionados de H e alquila; R8 e R9 são ambos H; R10 e R11 juntamente formam um anel ciclopropano; e A é selecionado de:
Figure img0005
[0057] Em outro aspecto, a invenção compreende um subgrupo dos compostos de Fórmula (I) em que: V é C; R1 é H ou CH3; R2 é H; R3 é H ou CH3; W, X, Y e Z são independentemente selecionados de C e N, de modo que o anel contendo W, X, Y e Z seja um heterociclo aromático de cinco membros; R5, R6 e R7 são independentemente ausentes, ou são inde-pendentemente selecionados de H, alquila, halo, arila, heteroarila e CF3; R8 e R9 são ambos H; R10 e R11 são ambos H ou juntamente formam um anel ci- clopropano; e A é selecionado de:
Figure img0006
[0058] e tautômeros, isômeros, estereoisômeros (incluindo enan- tiômeros, diastereoisômeros, e misturas racêmicas e escalêmicas dos mesmos), sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos.
[0059] Em outro aspecto, a invenção compreende um subgrupo dos compostos de Fórmula (I) em que A é selecionado de:
Figure img0007
[0060] Em um aspecto, a invenção compreende os compostos de Fórmula (II):
Figure img0008
em que, U e V são independentemente selecionados de C e N de modo que o anel aromático contendo U e V seja fenila, piridina ou pi- razina; R1 é ausente quando U é N; R2 é ausente quando V é N; ou, quando presentes, R1 e R2 são independentemente selecionados de H, alquila, alcóxi, CN, halo e CF3; R3 é selecionado de H, alquila, alcóxi, CN, halo e CF3; W, X, Y e Z são independentemente selecionados de C, N, O e S, de modo que o anel de cinco membros contendo W, X, Y e Z seja um heterociclo aromático; R5, R6 e R7 são independentemente ausentes, ou são in-dependentemente selecionados de H, alquila, halo, arila, heteroarila e CF3;
[0061] ou, opcionalmente, quando Y e/ou Z é C, R5 e R6 podem juntamente formar um anel aromático, opcionalmente contendo 1 ou 2 átomos selecionados de N, O ou S, fundidos ao anel aromático hete- rocílico de cinco membos contendo W, X, Y e Z; em que o biclico fundido aromático resultante pode ser opcionalmente mono-, di- ou tri-substituída com um substituinte selecionado de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, -COOR12, -CONR12R13, CF3 e NR12R13; P e Q são, independentemente, H ou -C(R10)(R11)NH2; R8 e R9 são independentemente selecionados de H e alquila, ou podem juntamente formar um anel cicloalquila; R10 e R11 são independentemente selecionados de H e alquila, ou podem juntamente formar um anel cicloalquila ou um éter cíclico; L é um ligante selecionado de uma ligação covalente, -(CH2)1-10-, -O-(CH2)2-10-, -(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-, -(CH2)1-10-NH-(CH2)1-10-, -CONH-(CH2)1-10-, -CO-, e -SO2-;
[0062] A é selecionado de morfolina ligada a N, arila, e heteroarila;
[0063] alquila é um hidrocarboneto saturado linear tendo até 10 átomos de carbono (C1-C10) ou um hidrocarboneto saturado ramificado dentre 3 e 10 átomos de carbono (C3-C10); alquila pode opcionalmente ser substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de (C1-C6)alcóxi, OH, CN, CF3, -COOR12, -CONR12R13, H(CH2)1-3CON(R12)( CH2)1-3-, flúor e -NR12R13;
[0064] cicloalquila é um hidrocarboneto saturado monocíclico dentre 3 e 7 átomos de carbono; em que a cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado de alquila, alcóxi e NR12R13;
[0065] um éter cíclico é um hidrocarboneto saturado monocíclico dentre 4 e 7 átomos de carbono, em que um dos carbonos de anel é substituído por um átomo de oxigênio;
[0066] alcóxi é um hidrocarboneto ligado a O dentre 1 e 6 átomos de carbono (C1-C6) ou um hidrocarboneto ligado a O ramificado dentre 3 e 6 átomos de carbono (C3-C6); alcóxi pode opcionalmente ser substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de arila, OH, CN, CF3, -COOR12, -CONR12R13, flúor e NR12R13;
[0067] arila e fenila, bifenila ou naftila; arila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, -morfolinila, -piperidinila, hetero- arila, arilab, -O-arilab, -(CH2)1-3-arilab, -(CH2)1-3-heteroarila, -COOR12, -CONR12R13, -COR14R15, -(CH2)1-3-NR14R15, CF3 e NR12R13;
[0068] arilab é fenila, bifenila ou naftila, que pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, -COOR12, -CONR12R13, CF3 e NR12R13
[0069] heteroarila é um anel aromático mono- ou bicíclico de 5, 6, 9 ou 10 membros, contendo, onde possível, 1, 2 ou 3 membros de anel independentemente selecionados de N, NR12, S e O; heteroarila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, arila, -(CH2)1-3-arila, heteroarilab, -COOR12, -CONR12R13, CF3 e NR12R13;
[0070] heteroarilab é um anel aromático mono- ou bicíclico de 5, 6, 9 ou 10 membros, contendo, onde possível, 1, 2 ou 3 membros de anel independentemente selecionados de N, NR12, S e O; em que hetero- arilab pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, arila, -(CH2)1-3-arila, -COOR12, -CONR12R13, CF3 e NR12R13; R12 e R13 são independentemente selecionados de H e alquila; R14 e R15 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 4-, 5-, 6- ou 7- membros que pode ser saturado ou insaturado com 1 ou 2 ligações duplas, e opcio-nalmente podem ser oxo substituídos; em que,
[0071] quando R5, R6 e R7 são ausentes ou H, em seguida: ou R10 e R11 juntamente formam um anel cicloalquila ou um éter cíclico; ou
[0072] A é arila e arila é fenila, bifenila ou naftila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, hetero- arila, arilab, -O-arilab, -(CH2)1-3-arilab, -(CH2)1-3-heteroarila, -COOR12, -CONR12R13, e -(CH2)3-NR14R15; em que,
[0073] arilab é fenila, bifenila ou naftila, em que arilab é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, -COOR12, -CONR12R13, CF3 e NR12R13; e
[0074] heteroarila é um anel aromático mono- ou bicíclico de 5, 6, 9 ou 10 membros, contendo, onde possível, 1, 2 ou 3 membros de anel independentemente selecionados de N, NR12, S e O, em que hetero- arila é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, CN, arila, morfolinila, piperidinila, -(CH2)1-3-arila, heteroarilab, -COOR12, -CONR12R13, CF3 e -NR12R13;
[0075] ou
[0076] A é heteroarila e heteroarila é um anel aromático mono- ou bicíclico de 5, 6, 9 ou 10 membros, contendo, onde possível, 1, 2 ou 3 membros de anel independentemente selecionados de N, NR12, S e O, em que heteroarila é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes indepen-dentemente selecionados de arila, -(CH2)1-3-arila, heteroarilab, -COOR12, e -CONR12R13;em que,
[0077] arila é fenila, bifenila ou naftila, em que arila é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, heteroarila, arilab, -O-arilab, -(CH2)1-3-arilab, -(CH2)1-3-heteroarila, -COOR12, -CONR12R13, -COR12R13, -(CH2)1-3-NR14R15, CF3 e -NR12R13; e
[0078] heteroarilab é um anel aromático mono- ou bicíclico de 5, 6, 9 ou 10 membros, contendo, onde possível, 1, 2 ou 3 membros de anel independentemente selecionados de N, NR12, S e O, em que hetero- arilab é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, CN, morfolinila, piperidinila, arila, -(CH2)1-3-arila, -COOR12, -CONR12R13, CF3 e NR12R13;
[0079] e tautômeros, isômeros, estereoisômeros (incluindo enan- tiômeros, diastereoisômeros, e misturas racêmicas e escalêmicas dos mesmos), sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos.
[0080] A presente invenção também compreende os seguintes aspectos e combinações dos mesmos:
[0081] V é selecionado de C e N de modo que o anel aromático contendo V seja fenila ou piridina.
[0082] Em uma modalidade, V é N de modo que o anel aromático contendo V seja piridina.
[0083] Em uma modalidade, V é C de modo que o anel aromático contendo V seja fenila.
[0084] Em uma modalidade preferida U é C.R2 é ausente quando V é N. R1 e, quando presente, R2 são independentemente seleci-onados de H, alquila, alcóxi, CN, halo e CF3.
[0085] Em uma modalidade, R1 e, quando presente, R2 são inde-pendentemente selecionados de H, alquila, alcóxi, halo e CF3.
[0086] Em uma modalidade, R1 e, quando presente, R2 são inde-pendentemente selecionados de H, metila, metóxi, Cl, F e CF3.
[0087] Em uma modalidade, R1 é selecionado de H, metila, metóxi, Cl, F e CF3.
[0088] Em uma modalidade, R1 é selecionado de alquila, alcóxi, CN, halo e CF3.
[0089] Em uma modalidade preferida, R1 é selecionado de H e metila.
[0090] Em uma modalidade mais preferida, R1 é H.
[0091] Em uma modalidade, quando presente, R2 é selecionado de H, metila, metóxi, e F.
[0092] Em uma modalidade preferida, quando presente, R2 é H.
[0093] R3 é selecionado de H, alquila, alcóxi, CN, halo e CF3;
[0094] Em uma modalidade, R3 é selecionado de H e alquila.
[0095] Em uma modalidade preferida, R3 é selecionado de H e metila.
[0096] Em uma modalidade mais preferida, R3 é H.
[0097] Em uma modalidade, quando R2 é presente, R1 é selecionado de H, metila, metóxi, Cl, F e CF3; R2 é H; e R3 é selecionado de H e metila.
[0098] Em uma modalidade, R2 está presente e R1, R2 e R3 são H.
[0099] Em uma modalidade, R1 e R3 são metila.
[00100] Em uma modalidade, quando R2 está presente, R1 e R3 são metila; e R2 é H.
[00101] Em uma modalidade preferida, R1 é metila.
[00102] W, X, Y e Z são independentemente selecionados de C, N, O e S, de modo que o anel contendo W, X, Y e Z seja um heterociclo aromático de cinco membros.
[00103] Em uma modalidade, W, X, Y e Z são independentemente selecionados de C e N, de modo que o anel contendo W, X, Y e Z seja um heterociclo aromático de cinco membros.
[00104] Em uma modalidade, W, X, Y e Z são independentemente selecionados de C e N, de modo que o anel contendo W, X, Y e Z seja selecionado de pirrol, pirazol, imidazol, 1, 2, 3-triazol e 1, 2, 4-triazol.
[00105] Em uma modalidade preferida, X é N.
[00106] Em uma modalidade, W é C, X e Y são N e Z é C ou N.
[00107] Em uma modalidade, X e Y são N e W e Z são C.
[00108] Em uma modalidade, X, Y e Z são N e W é C.
[00109] Em uma modalidade mais preferida, X é N e W, Y e Z são C.
[00110] R5, R6 e R7 são independentemente ausentes, ou são independentemente selecionados de H, alquila, halo, arila, heteroarila e CF3.
[00111] Em uma modalidade, R5 é ausente ou é selecionado de H, alquila, CF3 e arila.
[00112] Em uma modalidade, R5 é ausente ou é selecionado de H, metila CF3 e fenila.
[00113] Em uma modalidade preferida R5 é H.
[00114] Em uma modalidade, R6 e R7 são independentemente ausentes, ou são independentemente selecionados de H, alquila, arila e CF3.
[00115] Em uma modalidade, R6 e R7 são independentemente ausentes, ou são independentemente selecionados de H, metila, etila, n-propila, fenila e CF3.
[00116] Em uma modalidade preferida, R6 e R7 são metila.
[00117] Em uma modalidade, X e Y são N, W e Z são C, e R5 e R7 são H.
[00118] Em uma modalidade, X, Y e Z são N, W é C, e R7 é H.
[00119] Em uma modalidade preferida, X é N, W, Y e Z são C, R5 é H e R6 e R7 são metila.
[00120] R14 e R15 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 4-, 5-, 6- ou 7- membros que pode ser saturado ou insaturado com 1 ou 2 ligações duplas, e opcio-nalmente podem ser oxo substituídos.
[00121] Em uma modalidade preferida, P é -C(R10)(R11)NH2 e Q é H.
[00122] R8 e R9 são independentemente selecionados de H e alquila, ou podem juntamente formar um anel cicloalquila.
[00123] Em uma modalidade, R8 e R9 são independentemente se-lecionados de H e alquila, ou podem juntamente formar um anel ciclo- propila.
[00124] Em uma modalidade, R8 e R9 são independentemente se-lecionados de H e metila, ou podem juntamente formar um anel ciclo- propila.
[00125] Em uma modalidade preferida, R8 e R9 são H.
[00126] R10 e R11 são independentemente selecionados de H e alquila, ou podem juntamente formar um anel cicloalquila ou um éter cíclico.
[00127] Em uma modalidade, R10 e R11 são independentemente selecionados de H e alquila, ou podem juntamente formar anel ciclo- propila.
[00128] Em uma modalidade, R10 e R11 são independentemente selecionados de H e metila, ou podem juntamente formar anel ciclo- propila.
[00129] Em uma modalidade preferida, R10 e R11 são H.
[00130] Em uma modalidade preferida, L é metileno.
[00131] A é selecionado de morfolina ligada a N, arila, e heteroarila.
[00132] Em uma modalidade, A é selecionado de arila, e heteroarila.
[00133] Em uma modalidade, A é selecionado de:
Figure img0009
Figure img0010
[00134] Em uma modalidade, A é selecionado de:
Figure img0011
[00135] Em uma modalidade, A é selecionado de:
Figure img0012
[00136] Em um aspecto, R5, R6 e R7 são ausentes ou H; e A é se-lecionado de:
Figure img0013
[00137] Em um aspecto preferido, A é:
[00138] Em um aspecto, a invenção compreende um composto se- lecionado de: 4-aminometil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil- 1- (2-fenil -tiazol- 4- ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-2-metil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1-(2- fenil-tiazol -4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; -aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1- (2- fenil- tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico 4; 4-(1-amino-ciclopropil)-benzilamida de ácido 2,5- dime- til-1- (2- fenil- tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1- (6-fenil- piridin- 2- ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-[2-(3-fluoro- fenil) -tiazol -4- ilmetil]-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil- 1-(2- tio- fen-3- il-tiazol- 4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (6-aminometil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2,5-dimetil- 1-(2- fenil- tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-3-fluoro-benzilamida de ácido 2,5-dimetil- 1-(2-fenil- tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-2-fluoro-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1- (2-fenil- tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-2-cloro-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1-(2- fenil- tiazol- 4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminomeil-2-trifluorometil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil- 1-(2- fenil- tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-2-metóxi-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1- (2- fenil- tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-[4-(4- metil-pirazol- 1-ilmetil) -benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-[4-(3,5-dimetil- pi- razol-1-ilmetil) -benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1- [4-(2-oxo- 2H- piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-2-metil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil- 1-[4-(2-oxo- 2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-2-metil-benzilamida de ácido 1-etil-4-metil-5-[4- (2-oxo- 2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-2-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1- [4-(2- oxo- 2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 1-etil-4-metil-5- [4-(2- oxo- 2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-2-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1- [4-(4- metil-pirazol -1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-2-metil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1-[4-(4 -metil- zol-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-3-carboxílico; pira- 4-aminometil-2-metil-benzilamida de ácido 1-etil-4-metil-5-[4- -pirazol-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-2-carboxílico; (4-metil 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1-[4-(4- metil- zol-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-3-carboxílico; pira- 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 1-etil-4-metil-5- [4-(4- metil- pira- zol-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-2-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-[4-(4-metil- pira- zol-1- ilmetil)-benzil]-1H-imidazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2-metil-benzilamida de ácido 1-[4-(4-metil- pirazol-1- ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2-metil-benzilamida de ácido 1-[4-(4-metil- pirazol-1- ilmetil) -benzil]-1H-imidazol-4-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-[4-(4-metil-pirazol- 1-ilmetil) -benzil] -1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2-metil-benzilamida de ácido 1-[4-(4-metil- pirazol-1- ilmetil) -benzil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 1-[4-(4-metil -pirazol- 1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 1-[4-(4-metil- pirazol- 1-ilmetil)-benzil]-1H-imidazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 1-[4-(4-metil- pirazol-1- ilmetil)-benzil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-etil-4-metil-5-[4- (4-metil- pirazol-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-2-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-etil-4-metil-5-[4- (2-oxo-2H- piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-2-carboxílico; 5-metil-4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 1-[4-(4- metil-pirazol -1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico; 4-aminometil-3-fluoro-benzilamida de ácido 1-[4-(4-metil -pirazol -1-ilmetil)-benzil]-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 1-[4-(4-metil -pirazol -1-ilmetil)-benzil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; 4-aminometil-3-fluoro-2-metil-benzilamida de ácido 1-[4-(4-metil- pira- zol-1-ilmetil)-benzil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 3-metil-1 (2-metil- quinolin-6-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 5-metil-1-(2- metil-quinolin -6-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 1-(2-metil- quinolin-6- ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 1-(2-pirrolidin -1-il- piridin -4-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico;
[00139] e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos.
Aplicações Terapêuticas
[00140] Como anteriormente mencionado, os compostos da presente invenção são inibidores potentes e seletivos de calicreína plas- mática. Eles são, portanto, úteis no tratamento de condições de doença para as quais a superatividade de calicreína plasmática é um fator causador.
[00141] Consequentemente, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I) para uso na medicina.
[00142] A presente invenção também fornece para uso de um composto de Fórmula (I) na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que a atividade de calicreína plasmática está implicada.
[00143] A presente invenção também fornece um composto de Fórmula (I) para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que a atividade de calicreína plasmática está implicada.
[00144] A presente invenção também fornece um método de tratamento de uma doença ou condição em que a atividade de calicreína plasmática está implicada compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeticamente eficaz de um composto de Fórmula (I).
[00145] Em um aspecto, a doença ou condição em que a atividade de calicreína plasmática está implicada é selecionada de doenças ou condições em que a atividade de calicreína plasmática está implicada incluem acuidade visual prejudicada, retinopatia diabética, edema macular, angioedema hereditário, diabetes, pancreatite, hemorragia cerebral, nefropatia, cardiomiopatia, neuropatia, doença do intestino inflamatória, artrite, inflamação, choque séptico, hipotensão, câncer, síndrome da angústia respiratória aguda, coagulação intravascular disseminada, cirurgia de desvio cardiopulmonar e sangramento de ci-rurgia pós-operativa.
[00146] Em um aspecto preferido, a doença ou condição em que a atividade de calicreína plasmática está implicada é permeabilidade vascular retinal associada com retinopatia diabética e edema macular diabético.
Terapia de Combinação
[00147] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos. Terapias de combinação adequadas incluem um composto de Fórmula (I) combinado com um ou mais agentes selecionados de agentes que inibem o fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF), fator de crescimento endotelial (VEGF), integrina alfa5beta1, esteroides, outros agentes que inibem a calicreína plasmática e outros inibidores de inflamação. Exemplos específicos de agentes terapêuticos que podem ser combinados com os compostos da presente invenção incluem aqueles descritos na EP2281885A e por S. Patel in Retina, 29 de Junho de 2009 (6 Suppl):S45-8.
[00148] Quando a terapia de combinação é empregada, os compostos da presente invenção e referidos agentes de combinação podem existir nas composições farmacêuticas iguais ou diferentes, e podem ser administrados separadamente, sequencialmente ou simul-taneamente.
[00149] Em outro aspecto, os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com tratamento com laser da retina. A combinação de terapia com laser com injeção intravítrea de um inibidor de VEGF para o tratamento de edema macular diabético é conhecida (Elman M, Aiello L, Beck R, et al. "Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema" .Ophthalmology. 27 de Abril de 2010).
Definições
[00150] O termo "alquila" inclui resíduos de hidrocarboneto saturados incluindo:
[00151] grupo linear de até 10 átomos de carbono (C1-C10), ou de até 6 átomos de carbono (C1-C6), ou de até 4 átomos de carbono (C1-C4). Exemplos de tais grupos alquila incluem, porém não estão limitados à C1 - metila, C2 - etila, C3 - propila e C4- n-butila.
[00152] Grupos ramificados dentre 3 e 10 átomos de carbono (C3-C10), ou de até 7 átomos de carbono (C3-C7), ou de até 4 átomos de carbono (C3-C4). Exemplos de tais grupos alquila incluem, porém não estão limitados à C3 - iso-propila, C4 - sec-butila, C4 - iso-butila, C4 - terc-butil e C5 - neo-pentil.
[00153] cada opcionalmente substituída como acima estabelecido.
[00154] O termo "alcóxi" inclui resíduos de hidrocarboneto ligados a O incluindo:
[00155] Grupos lineares dentre 1 e 6 átomos de carbono (C1-C6), ou dentre 1 e 4 átomos de carbono (C1-C4). Exemplos de tais grupos alcóxi incluem, porém não estão limitados a C1 - metóxi, C2 - etóxi, C3 - n-propóxi e C4 - n-butóxi.
[00156] Grupos ramificados dentre 3 e 6 átomos de carbono (C3-C6) ou dentre 3 e 4 átomos de carbono (C3-C4). Exemplos de tais grupos alcóxi incluem, porém não estão limitados a C3 - iso-propóxi, e C4 - sec-butóxi e terc-butóxi.
[00157] Cada qual opcionalmente substituído como acima estabelecido.
[00158] A menos que de outro modo estabelecido, halo é selecionado de Cl, F, Br e I.
[00159] Cicloalquila é como acima definido. Cicloalquila pode ser substituída com um substituinte selecionado daqueles acima estabele-cidos. Grupos cicloalquila podem conter de 3 a 7 átomos de carbono, ou de 3 a 6 átomos de carbono, ou de 3 a 5 átomos de carbono, ou de 3 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila monocícli- cos adequados incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.
[00160] Arila é como acima definido. Tipicamente, arila será opcio-nalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes. Substituintes opcionais são selecionados daqueles estabelecidos acima. Exemplos de grupos arila adequados incluem fenila e naftila (cada qual opcionalmente substituído como acima estabelecido). Preferivelmente arila é selecionada de fenila, fenila substituída (substituída como acima estabelecido) e naftila.
[00161] Heteroarila é como acima definido. Exemplos de grupos heteroarila adequados incluem tienila, furanila, pirrolila, pirazolila, imi- dazoíla, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazi- nila, indolila, benzimidazolila, benzotriazolila, quinolinila e isoquinolinila (opcionalmente substituídas como acima estabelecido). Heteroarila preferivelmente é selecionada de piridila, benzotiazol, indol, N-metilindol, tiazol, tiazol substituído, tiofenila, furila, pirazina, pirazol, pirazol substituído, quinolona e quinolona substituída; em que os subs- tituintes são como acima estabelecidos.
[00162] O termo "ligado por N", tal como em "morfolina ligada por N", significa que o grupo morfolinila é ligado ao restante da molécula por meio de um átomo de nitrogênio de anel.
[00163] O termo "ligado por O", tal como em "resíduo de hidrocar- boneto ligado por O", significa que o resíduo de hidrocarboneto é ligado ao restante da molécula por meio de um átomo de oxigênio.
[00164] Em grupos tais como -COOR12, "-" significa o ponto de ligação do grupo substituinte ao restante da molécula.
[00165] "Sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal fisiologi- camente ou toxicologicamente tolerável e inclui, quando apropriado, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição ácidoss farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, (i) onde um composto da invenção contém um ou mais grupos acídicos, por exemplo, grupos carbóxi, os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis que podem ser formados incluem sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio e amônio, ou sais com aminas orgânicas, tais como, dietilamina, N-metil-glucamina, dietanolamina ou aminoácidos (por exemplo, lisina) e similares; (ii) onde um composto da invenção contém um grupo básico, tal como um grupo amino, sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser formados incluem clori- dratos, hidrobrometos, sulfatos, fosfatos, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, mesilatos, succinatos, oxalatos, fosfatos, esilatos, tosilatos, benzenossulfonatos, naftalenodissulfonatos, maleatos, adipatos, fu- maratos, hipuratos, canforatos, xinafoatos, p-acetamidobenzoatos, di-hidroxibenzoatos, hidroxinaftoatos, succinatos, ascorbatos, oleatos, bissulfatos e similares.
[00166] Hemissais de ácidos e bases podem também ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.
[00167] Para uma revisão de sais adequados, veja "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[00168] "Profármaco" se refere a um composto que é convertível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise, redução ou oxidação) em um composto da invenção. Grupos adequados para formação de profármacos são descritos em ‘The Practice of Medicinal Chemistry, 2a Edição páginas 561 a 585 (2003) e em F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.
[00169] Os compostos da invenção podem existir tanto em formas não solvatadas quanto solvatadas. O termo 'solvato' é usado aqui para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da in-venção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo 'hidrato' é empregado quando o solvente é água.
[00170] Onde os compostos da invenção existem em uma ou mais formas geométricas, óticas, enantioméricas, diastereoméricas, e tau- toméricas, incluindo, porém não limitadas às formas cis- e trans-, formas E- e Z-, formas R-, S- e meso-, formas ceto-, e enol-. A menos que de outro modo estabelecido uma referência a um composto particular inclui todas as formas isoméricas, incluindo racêmicas ou outras misturas das mesmas. Onde apropriado tais isômeros podem ser separados de suas misturas pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos (por exemplo, técnicas cromatográficas e técnicas de recristali- zação). Onde apropriado tais isômeros podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos (por exemplo, síntese assimétrica).
[00171] No contexto da presente invenção, referências aqui ao "tratamento" incluem referências ao tratamento curativo, paliativo e profilático.
Métodos Gerais
[00172] Os compostos de Fórmula (I) devem ser avaliados quanto as suas propriedades biofarmacêuticas, tais como solubilidade e esta-bilidade de solução (através de pH), permeabilidade, etc., a fim de se-lecionar a forma de dosagem mais apropriada e a rotina de administração para tratamento da indicação proposta. Eles podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outros fár- macos (ou como qualquer combinação dos mesmos). Geralmente, eles serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo ’excipiente’ é usado aqui para descrever qualquer ingrediente diferente do compos- to(s) da invenção que pode conferir ou uma característica funcional (isto é, controle de taxa de liberação de fármaco) e/ou uma característica não funcional (isto é, auxiliar de processamento ou diluente) para as formulações. A escolha do excipiente, até certo ponto, dependerá de fatores tais como o modo particular de administração, do efeito do ex- cipiente sobre a solubilidade e estabilidade, e da natureza da forma de dosagem.
[00173] Os compostos da invenção destinados para uso farmacêutico podem ser administrados como um sólido ou líquido, tal como comprimido, cápsula ou solução. Composições farmacêuticas adequadas para a liberação de compostos da presente invenção e métodos para sua preparação serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995).
[00174] Consequentemente, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00175] Para o tratamento de condições tais como permeabilidade vascular retinal associada com retinopatia diabética e edema macular diabético, os compostos da invenção podem ser administrados em uma forma adequada para injeção na região ocular de uma paciente, em particular, em uma forma adequada para injeção intravítrea. Contempla-se que as formulações adequadas para tal uso adotarão a forma de soluções estéreis de um composto da invenção em um veículo aquoso adequado. As composições podem ser administradas ao paciente sob a supervisão do médico assistente.
[00176] Os compostos da invenção podem também ser administrados diretamente na corrente sanguínea, no tecido subcutâneo, no músculo, ou em um órgão interno. Métodos adequados para administração parenteral incluem intravenosos, intra-arteriais, intraperitoneais, intratecais, intraventriculares, intrauretrais, intrasternais, intracraniais, intramusculares, intrasinoviais e subcutâneos. Dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores de agulha (incluindo microagulha), injetores sem agulha e técnicas de infusão.
[00177] Formulações pareterais são tipicamente soluções aquosas ou oleosas. Onde a solução é aquosa, excipientes tais como açúcares (incluindo, porém não restritos à glicose, manitol, sorbitol, etc.), sais, carboidratos e agentes de tamponamento (preferivelmente para um pH de 3 a 9), porém, para algumas aplicações, eles podem ser mais ade-quadamente formulados como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma secada a ser usada em conjunção com um veículo adequado tal como água livre de pirogênio estéril.
[00178] Formulações parenterais podem incluir implantes derivados de polímeros degradáveis tais como poliésteres (isto é, ácido poliláctico, polilactídeo, polilactídeo-co-glicolida, policapro-lactona, poli- hidroxibu- tirato), poliortoésteres e polianidridas. Estas formulações podem ser administradas por meio de incisão cirúrgica no tecido subcutâneo, tecido muscular ou diretamente em órgãos específicos.
[00179] A preparação de formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, por liofilisação, pode facilmente ser realizada usando técnicas farmacêuticas padrões bem conhecidas por aqueles versados na técnica.
[00180] A solubilidade dos compostos de Fórmula (I) usados na preparação de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas apropriadas de formulação, tais como a incorporação de cos- solventes e/ou agentes de realce de solubilidade tais como tensoativos, estruturas de micelas e ciclodextrinas.
[00181] Em uma modalidade, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. Administração oral pode envolver deglutição, de modo que o composto entra no trato gastrointestinal, e/ou administração bucal, lingual, ou sublingual pela qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente da boca.
[00182] Formulações adequadas para administração oral incluem tampões sólidos, microparticulados sólidos, semissólidos e líquidos (incluindo sistemas dispersos ou de múltiplas fases) tais como com-primidos, cápsulas macias ou duras contendo multi- ou nano- particu- lados, líquidos, emulsões ou pós; losangos (incluindo carregados por líquido); mastigáveis; géis, formas de dosagem de dispersão rápida; películas; óvulos; sprays; e emplastros bucais/mucoadesivos.
[00183] Formulações adequadas para administração oral podem também ser designados para liberar os compostos da invenção de uma maneira de liberação imediata ou de uma maneira de sustentação de taxa, em que o perfil de liberação pode ser retardado, pulsado, controlado, prolongado, ou retardado e prolongado ou modificado de tal maneira que otimize a eficácia terapêutica dos referidos compostos. Métodos para liberar os compostos de uma maneira de sustentação de taxa são conhecidos na técnica e incluem polímeros de liberação lenta que podem ser formulados com os referidos compostos para controlar sua liberação.
[00184] Exemplos de polímeros de sustentação de taxa incluem po-límeros degradáveis e não degradáveis que podem ser usados para liberar os referidos compostos por difusão ou uma combinação de difusão e erosão polímera. Exemplos de polímeros de sustentação de taxa incluem hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose, metil celulose, etil celulose, carboximetil celulose de sódio, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, goma xantana, polimetacrilatos, óxido de poletileno e polietileno glicol.
[00185] Formulações líquidas (incluindo sistemas disperses e de múltiplas fases) incluem emulsões, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser apresentadas como cargas em cápsulas macias ou duras (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose) e tipi-camente compreendem um veículo, por exemplo, água etanol, polieti- leno glicol, propileno glicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. Formulações líquidas podem também ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachê.
[00186] Os compostos da invenção podem também ser usados em formas de dosagem de rápida dissolução, rápida desintegração tais como adequadas descritas em Liang e Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986.
[00187] A formulação de comprimidos é descrita em Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vololume 1, por H. Lieberman e L. Lachman (Marcel Dekker, Nova Iorque, 1980).
[00188] Para administração a pacientes humanos, a dose diária total compostos da invenção é tipicamente na faixa de 0,01 mg e 1000 mg, ou entre 0,1 mg e 250 mg, ou entre 1 mg e 50 mg dependendo, evi-dentemente, do modo de administração.
[00189] A dose total pode ser administrada em doses simples ou divididas e pode, na discrição do médico, incluir-se fora da faixa típica fornecida aqui. Estas dosagens são com base em indivíduo humano mediano tendo um peso de cerca de 60 kg a 70 kg. O medico facilmente sera capaz de determinar doses para indivíduos cujo peso se inclui nesta faixa, tais como crianças e idosos.
Métodos Sintéticos
[00190] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com or procedimentos dos seguintes esquemas e exemplos, usando materiais apropriados, e são também exemplificados pelos exemplos específicos fornecidos aqui abaixo. Além disso, utilizando-se os procedimentos descritos aqui, alguém versado na técnica pode fa-cilmente preparar compostos adicionais que se incluem no escopo da presente invenção reivindicados aqui. Os compostos ilustrados nos exemplos não devem, entretanto, ser construídos quando formando o único gênero que é considerado como a invenção. Os exemplos também ilustram detalhes para a preparação dos compostos da presente invenção. Aqueles versados na técnica facilmente entenderão que va-riações conhecidas das condições e processos dos seguintes proce-dimentos preparativos podem ser usados para preparar estes compostos.
[00191] Os compostos da invenção podem ser isoladps na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como aqueles anteriormente descritos aqui acima.
[00192] Pode ser necessário proteger os grupos funcionais (por exemplo, hidróxi, amino, tio ou carbóxi) nos intermediários usados na preparação de compostos da invenção para evitar sua participação indesejada em uma reação induzindo à formação dos compostos. Grupos de proteção convencionais, por exemplo, aqueles descritos por T. W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective groups in organic chemistry" John Wiley e Sons, 4a Edição, 2006, podem ser usados. Por exemplo, um grupo de proteção de amino comum adequado para uso aqui é terc-butóxi carbonila (Boc), que é facilmente removido por tra-tamento com um ácido tal como ácido trifluoroacético ou cloreto de hi-drogênio em um solvente orgânico tal como diclorometano. Alternati-vamente, o grupo de proteção de amino pode ser um grupo benziloxi-carbonila (Z) que pode ser removido hidrogenação com um catalisador de paládio sob uma atmosfera de hidrogênio ou grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc) que pode ser removido por soluções de aminas orgânicas secundárias tais como dietilamina ou piperidina em solventes orgânicos. Grupos carboxila são tipicamente protegidos como ésteres tais como metila, etila, benzila ou terc-butila que podem todos ser removidos por hidrólise na presença de bases tais como hidróxido de lítio ou sódio. Grupos de proteção de benzila podem também ser removidos por hidrogenação com um catalisador de paládio sob uma atmosfera de hidrogênio, enquanto os grupos terc-butila podem também ser removidos por ácido trifluoroacético. Alternativamente, um grupo de proteção de tricloroetil éster é removido com zinco em ácido acético. Um grupo de proteção de hidróxi comum adequado para uso aqui é um metil éter, as condições de proteção compreendem refluxo em de HBr aquoso a 48% durante 1 a 24 horas, ou por agitação com tribrometo de borano em diclorometano durante 1 a 24 horas. Alternativamente, onde um grupo hidróxi é protegido como um benzil éter, as condições de desproteção compreendem a hidrogenação com um catalisador de paládio sob uma atmosfera de hidrogênio.
[00193] Os compostos de acordo com a Fórmula geral I podem ser preparados usando métodos sintéticos convencionais, por exemplo, porém não limitados à rotina delineada no Esquema 1. Em uma primeira etapa típica, a amina 2 é acoplada a um ácido 1 usando condição de acoplamento padrão tal como hidroxibenzotriazol e carbodiimida tal como carbodiimida solúvel em água na presença de uma base orgânica. Outros métodos de acoplamento padrões incluem a reação de ácidos com aminas na presença de hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilamínio ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfônio ou hexafluorofosfato de bromo-trispirolidino-fosfônio na presença de bases orgânicas tais como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina ou N-metilmorfolina. Alternativa-mente, a formação de amida pode ocorrer por meio de cloreto de ácido na presença de uma base orgânica. Tais cloretos de ácido podem ser formados por métodos bem conhecidos na literatura, por exemplo, a reação do ácido com cloreto de oxalila ou cloreto de tionila.
[00194] A rotina exemplificado no Esquema 1 em seguida prossegue na terceira etapa envolvendo a redução de uma nitrila. A redução do composto 3 no composto 5 pode ser obtida em uma etapa simples por redução com um boroidreto adequado na presença de um metal de transição adequado tal como cobalto ou cloreto de níquel em um solvente adequado tal como metanol em temperatura ambiente, alternativamente, esta pode ser obtida em uma etapa simples por redução direta da nitrila por hidrogenação em um solvente adequado tal como metanol na presença de um catalisador adequado tal como paládio sob carvão vegetal na presença de um ácido tal como ácido hidroclórico para produzir a amina 5. No esquema exemplificado a amina protegida por terc-butoxicarbonila (Boc) 4 pode ser isolada (usando, por exemplo, o método como descrito em S. Caddick et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3513) e subsequentemente desprotegido por métodos-padrão descritos anteriormente para fornecer a amina 5.
Figure img0014
Esquema 1
[00195] Alternativamente, os compostos de acordo com a Fórmula geral I podem ser preparados usando a rotina exemplificada no Esquema 2. O ácido 1 pode ser acoplado a uma amina 6 usando métodos de acoplamento adequados como anteriormente descrito para fornecer o composto 7 em que o segundo aminoácido é protegido por amino com um grupo de proteção padrão tal como terc-butiloxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Z) ou 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc). Em uma segunda típica, o grupo de proteção é removido para fornecer o com-posto 5 usando métodos-padrão como anteriormente descrito.
Figure img0015
Esquema 2
[00196] Alternativamente, os compostos de acordo com a Fórmula geral I podem ser preparados usando a rotina delineada no Esquema 3. O ácido 8 pode ser acoplado a uma amina 6 usando métodos de aco- plamento adequados como anteriormente descrito para fornecer o composto 9 em que o segundo aminoácido é protegido por amino com um grupo de proteção padrão tal como terc-butiloxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Z) ou 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc). Em uma segunda típica, o nitrogênio do anel heterocíclico é alquilado com o composto 10 para fornecer o composto 11. A alquilação pode ser realizada na presença de uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio ou hidreto de sódio em cujo grupo de saída é um haleto ou sulfonato. Alternativamente, a alquilação pode ser realizada usando um álcool sob condições de Mitsunobu na presença de trifenilfosfina. Em uma terceira etapa, o grupo de proteção é removido para fornecer o composto 12 usando métodos-padrão como anteriormente descrito.
Figure img0016
Esquema 3
[00197] Alternativamente, os compostos de acordo com a Fórmula geral I podem ser preparados usando a rotina delineada no Esquema 4. O pirrol 17 pode ser formado em duas etapas, a primeira das quais envolve a reação do sal de sódio de um cetoacetato de alquila 13 com um clorocetona 14 na presença de uma base tal como carbonato de potássio para fornecer o composto 15 que em uma segunda típica é reagido com a amina 16 na presença de um ácido tal como, porém não limitado aos derivados de ácido sulfônico, por exemplo, ácido p-toluenossulfônco para produzir o composto 17 que em uma terceiraetapa típica é subsequentemente hidrolisado no ácido correspondente 18 usando métodos-padrão como anteriormente descrito. Em uma quarta etapa típica, o ácido 18 pode ser acoplado a uma amina 6 usando métodos de acoplamento adequados como anteriormente descrito para fornecer o composto 19 em que o segundo aminoácido é protegido por amino com um grupo de proteção padrão tal como terc-butiloxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Z) ou 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc). Em uma etapa final típica, o grupo de proteção é removido para fornecer o composto 20 usando métodos-padrão como anteriormente descrito.
Figure img0017
Esquema 4
[00198] Alternativamente, os compostos de acordo com a Fórmula geral I podem ser preparados usando a rotina delineada no Esquema 5. O triazol 22 pode ser formado por reação de um propiolato de alquila com a azida 21 sob condições de cicloadição de Huisgen de alquina de azida empregado um catalisador tal como sais de cobre com derivados de ácido ascórbico. Em uma segunda típica, o éster é hidrolisado no ácido correspondente 23 usando métodos-padrão como anteriormente descrito. Em uma terceira etapa típica, o ácido 23 pode ser acoplado a uma amina 6 usando métodos de acoplamento adequados como ante- riormente descrito para fornecer o composto 24 em que o segundo aminoácido é protegido por amino com um grupo de proteção padrão tal como terc-butiloxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Z) ou 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc). Em uma etapa final típica, o grupo de proteção é removido para fornecer o composto 25 usando métodos-padrão como anteriormente descrito.
Figure img0018
Esquema 5
[00199] Alternativamente, os compostos de acordo com a Fórmula geral I podem ser preparados usando a rotina delineada no Esquema 6. O imidazol 26 pode ser formado por reação do derivado de acrilato 26 com a amina 16 na presença de bases orgânicas tais como N,N-di-isopropiletilamina ou trietilamina. Em uma segunda típica, o éster é hidrolisado no ácido correspondente 28 usando métodos-padrão como anteriormente descrito. Em uma terceira etapa típica, o ácido 28 pode ser acoplado a uma amina 6 usando métodos de acoplamento adequados como anteriormente descrito para fornecer o composto 29, em que o segundo aminoácido é protegido por amino com um grupo de proteção padrão tal como terc-butiloxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Z) ou 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc). Em uma etapa final típica, o grupo de proteção é removido para fornecer o composto 30 usando métodos-padrão como anteriormente descrito.
Figure img0019
Esquema 6
[00200] Alternativamente, os compostos de acordo com a Fórmula geral I podem ser preparados usando a rotina delineada no Esquema 7. Em uma primeira etapa típica, o nitrogênio do anel heterocíclico é derivado por reação de composto 9 com o cloreto de sulfonila 31 na presença de bases orgânicas tais como N,N-di-isopropiletilamina ou trieti- lamina para fornecer o composto 32. Em uma etapa final típica, o grupo de proteção é removido para fornecer o composto 33 usando métodos-padrão como anteriormente descrito.
Figure img0020
Esquema 7
EXEMPLOS
[00201] A invenção é iiustrada peios seguintes exempios não iimi- tantes em que as seguintes abreviações e definições são usados:
Figure img0021
[00202] Todas as reações foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio, a menos que de outro modo especificado.
[00203] Os espectros de 1H RMN foram registrados em um espec- trômetro Bruker Avance III (400MHz) com referência ao solvente de deutério e em temperatura ambiente.
[00204] Os íons moleculares foram obtidos usando LCMS que foi realizada usando uma coluna Chromolith Speedrod RP-18e, 50 x 4,6 mm, com uma gradiente linear 10% a 90% 0,1% de HCO2H/MeCN em 0,1% de HCO2H/H2O durante 11 minutos, taxa de fluxo 1,5 mL/minutos. Os dados foram coletados usando um espectrômetro de massa Thermofinnigan Surveyor MSQ com ionização por eletrovaporização em conjunção com um sistema Thermofinnigan Surveyor LC.
[00205] Os nomes químicos foram gerados usando o software Au- tonom fornecidos como parte do pacote ISIS Draw de MDL Information Systems.
[00206] Onde os compostos foram purificados por cromatografia rápida, ‘sílica’ se refere à sílica-gel para cromatografia, 0,035 a 0,070 mm (220 a 440 mesh) (por exemplo, Merck silica gel 60), e uma aplicação aplicada de nitrogênio de eluição de coluna acelerada de até 0,70 kg/cm2 (10 p.s.i). As purificações de HPLC preparativa de fase reversa foram realizadas usando um sistema de bomba de gradiente binário Waters 2525 em taxas de fluxo de tipicamente 20 mL/minutos usando um detector de arranjo de fotodiodo Waters 2996.
[00207] Todos os solventes e reagentes comerciais foram usados como recedidos.COMPOSTO A 4-Bromo-2-fluoro-3-metil-benzonitrila
Figure img0022
[00208] A uma solução de di-isopropilamina (4,2mL, 30 mmol) em THF seco (5 mL) foi adicionada uma solução de nBuLi em THF (2,5M, 11 mL, 27,5 mmol) gota a gota a -78°C. Uma vez que a adição foi concluída, a reação foi deixada aquecer para 0°C e agitada em um banho de gelo-sal durante 40 minutos. A solução resultante foi adicionada gota a gota a uma solução de 4-bromo-2-fluorobenzonitrila (5 g, 25 mmol) em THF seco (50 mL) a -78 °C e a mistura agitada durante 2,5 horas. A mistura rea- cional foi em seguida resfriada para -78 °C e iodeto de metila adicionado em uma porção e a mistura foi deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente. A reação foi extinguida com NH4Cl aquoso e extraída com EtOAc (3x 40 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (40 mL) e salmoura (40 mL). Os orgânicos foram secados sobre mgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 9:1 éter de petróleo : acetato de etila para fornecer 4-bromo-2-fluoro-3-metil-benzonitrila como um sólido não totalmente branco (2,40g, 45% de produção).COMPOSTO B 4-Bromo-2-fluoro-3,5-dimetil-benzonitrila
Figure img0023
[00209] Seguindo um procedimento similar àquele descrito para a preparação de Composto A, 4-bromo-2-fluoro-3-metil-benzonitrila foi convertido em 4-bromo-2-fluoro-3,5-dimetil-benzonitrila que foi isolado como um óleo verde lima.EXEMPLO 1 4-aminometil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1-(2- fenil-tiazol- 4- ilmetil) -1 H-pirrol-3-carboxílico
Figure img0024
A. Etil éster de ácido 2-acetil-4-oxo-pentanoico
[00210] Sal de sódio de etilacetoacetato (17,10g, 112 mmol) foi suspenso em acetona (500 mLs), carbonato de potássio (15.54g, 112mmol) e iodeto de potássio (3,73 g, 22,48 mmol) foram adicionados e a solução resultante foi refluxada. Cloroacetona (11,41 g, 124 mmol) foi adicionada gota a gota durante um período de tempo de 5 minutos). Uma vez que a adição foi concluída, a mistura foi aquecida sob refluxo durante mais 2 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente e o material sólido foi filtrado e lavado com acetona. O filtrado resultante foi evaporado e purificado por cromatografia rápida (sílica), eluente éter de petróleo de 75% (60 a 80°C), 25% de EtOAc, as frações combinadas e evaporadas em vácuo para fornecer um óleo amarelo identificado como etil éster de ácido 2-acetil-4-oxo-pentanoico (10,1 g, 54,2 mmol, 48%).B. Etil éster de ácido 1-[2-fenil)-tiazol- 4-ilmetil]- 2,5- dime- til- 1H- pirrol -3-carboxílico
[00211] Etil éster de ácido 2-acetil-4-oxo-pentanoico (1.8 g, 9.66mmol) foi dissolvido em tolueno (35 mLs), 2-fenil-tiazoil- 4-metilamina (2,02 g, 10.62 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (183 mg, 0,966 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 4 horas após, cujo tempo ela foi diluída com acetato de etila e lavada com NaHCO3 (1x30 mLs), água (1x30 mLs), salmoura (1x30 mLs), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), eluente 85% de éter de petróleo (60 a 80°C), 15% de EtOAc, as frações combinadas e evaporadas em vácuo para fornecer um óleo incolor identificado como etil éster de ácido 1-[2-fenil)- tiazol-4- ilmetil] -2,5-dimetil-1H- pirrol-3- carbo- xílico (1,26g, 3,69 mmol, 38%).[M+H]+ = 341,27 C. Ácido 2,5-dimetil-1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)- 1H-pirrol-3-carboxílico
[00212] Etil éster de ácido 1-[2-Fenil)-tiazol-4-ilmetil] -2,5-dimetil -1H-pirrol-3-carboxílico (1.07g, 3,14 mmol) foi dissolvido em etanol (50 mLs). Hidróxido de sódio (629 mg, 15,72 mmol) em água (5 mLs) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida a 90°C durante 3 dias após cujo tempo o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi diluído com água e acidificado para pH1 com HCl a 1M e extraído com acetato de etila (3x 50mLs). Os extratos combinados foram lavados com água (1x30 mLs), salmoura (1x30 mLs), secada (Na2SO4) e evaporado em vácuo para fornecer um sólido não totalmente branco identificado como ácido 2,5-dimetil-1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico (980 mg, 3,14 mmol, 100%).[M+H]+ = 313,23 D. terc-butil éster de ácido [4-({[2,5-Dimetil-1-(2- fe- nil-tiazol- 4- ilmetil)- 1H- pirrol-3 -carbonil] -amino} -metil) -benzil] -carbâmico
[00213] Ácido 2,5-dimetil-1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3- carboxí- lico (1,60g, 5,12 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (100 mLs) e DMF(5 mLs). A solução foi resfriada para 0°C. 1-(N-Boc-aminometil)- 4- (aminometil) benzeno (1,21 g, 5,12 mmol) foi adicionado seguido por HOBt (830 mg, 6.14 mmol) e trietilamina (2,59 g, 25,6 mmol). Carbodiimida solúvel em água (1,37 g, 4,33 mmol) foi em seguida adicionada. Após 18 horas a 0°C para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com clorofórmio (200 mLs) e lavado com NaHCO3 (1x50 mLs), água (1x50 mLs), salmoura (1x50 mLs), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), eluente 50% de éter de petróleo (60 a 80°C), 50% de EtOAc, as frações combinadas e evaporadas em vácuo para fornecer um sólido branco identificado como terc-butil éster de ácido [4-({[2,5-dimetil-1-(2-fenil-tiazol- 4-ilmetil)- 1H-pirrol- 3-carbonil]-amino}-metil)-benzil]-carbâmico (2,30g, 4,33 mmol, 85%).[M+H]+ = 531,29. E. 4-aminometil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1-(2- fe- nil-tiazol- 4- ilmetil) -1H-pirrol-3-carboxílico
[00214] Terc-butil éster de ácido [4-({[2,5-Dimetil-1-(2- fenil-tiazol-4- ilmetil)-1H-pirrol-3-carbonil]-amino}-metil)-benzil]-carbâmico (2,30g, 4,33 mmol) foi dissolvido em metanol (40 mLs) ao qual HCl em dioxano (10 mLs) foi adicionado. Após três horas em temperatura ambiente o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi azeotropeado de tolu- eno. A base livre foi liberada com uma mistura de diclorometano, MeOH e NH3 em seguida evaporada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia rápida (sílica), eluente diclorometano:MeOH:NH3 (100:10:1). O resíduo foi triturado com EtOAc/Éter de petróleo 60-80°C para fornecer um sólido não totalmente branco identificado como 4-aminometil- ben- zilamida de ácido 2,5-dimetil-1-(2-fenil-tiazol- 4-ilmetil)-1 H-pirrol-3- carboxílico (1,2g, 2,79 mmol, 64%). [M+H]+ = 431,20 1H RMN: (d6-DMSO), δ: 2,26(3H,s), 2,56(3H,s), 3,33(2H,br s), 3,68(2H,s), 4,33(2H,d,J= 6,1Hz), 5,17(2H,s), 6,29(1H,s), 7,19-7,26(5H,m), 7,48(3H,m), 7,90-7,92(2H,m), 8,05(1H,t,J= 6,1Hz). EXEMPLO 2 4-aminometil-2-metil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1-(2-fenil- tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico
Figure img0025
A. Benzil éster de ácido (4-ciano-2-metil-benzil)-carbâmico
[00215] 4-Aminometil-3-metilbenzonitrila (1,0g, 5,48 mmol) foi dissolvido em diclorometano (50 mLs) e a solução foi resfriada para 0°C. N,N-Di-isopropiletilamina (1,56g, 12,05 mmol) foi adicionado seguido por cloroformiato de benzila 1,12 g, 6,57 mmol) foi adicionado. Após 3 dias a 0°C para temperatura ambiente a mistura reacional foi diluída com clorofórmio, esta solução foi lavada com NaHCO3 saturado (1x30 mLs), água (1x30 mLs), salmoura (1x30 mLs), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo para fornecer um óleo marrom identificado como benzil éster de ácido (4-ciano-2-metil-benzil)-carbâmico (1,50g, 5,35mmol, 98%).[M+H]+ = 281,25 B. benzil éster de ácido [4-(terc- Butoxicarbonilami- no-metil) -2- metil- benzil]-carbâmico
[00216] Benzil éster de ácido (4-ciano-2-metil-benzil)-carbâmico (1,5g, 5,35 mmol) foi dissolvido em metanol (75 mLs). A solução foi resfriada para 0°C. Hexa-hidrato de cloreto de níquel (II) (127 mg, 0,54mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (2,34g, 10,70 mmol) foram adicionados seguido por boroidreto de sódio (1,42g, 37,56 mmol) em porções. A mistura reacional foi agitada a 0°C para temperatura ambiente durante 3 dias. O MeOH foi removido por evaporação. O resíduo foi dissolvido em CHCl3 (70 mLs), lavado com NaHCO3 saturado (1x30 mLs), água (1x30 mLs), salmoura (1x30 mLs), secado (Na2SO4) e eva-porado em vácuo para fornecer um óleo amarelo. Purificado por croma- tografia rápida, (sílica), eluente 40% de éter de petróleo (60-80°C), 60% de EtOAc para fornecer sólido branco identificado como benzil éster de ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-metil-benzil]-carbâmico (1.11g, 2,38 mmol, 54%).[M+H]+ = 285.32. C. Terc-butil éster de ácido (4-Aminometil-3- metil- benzil) -carbâmico
[00217] Benzil éster de ácido [4-(terc-Butoxicarbonilamino- metil)-2- metil-benzil]-carbâmico (130 mg, 0.34 mmol) foi dissolvido em metanol (40 mLs). Esta solução foi hidrogenada sobre 10% de Pd/C (40 mg) em pressão atmosférica e temperatura ambiente durante uma hora após cujo tempo o catalisador foi filtrado e lavado com metanol (30 mLs), os filtrados combinados foram evaporados em vácuo para fornecer um sólido branco identificado como terc-butil éster de ácido (4-aminometil-3-metil-benzil)-carbâmico (80 mg, 0,32 mmol, 95%).D. terc-butil éster de ácido [4-({[2,5-Dimetil-1- (2-fenil-tiazol- 4-ilmetil) -1H-pirrol -3-carbonil] -amino} -metil) -3- metil -benzil]-carbâmico
[00218] Ácido 2,5-dimetil-1-(2-fenil-tiazol-4- ilmetil)-1H-pirrol-3- car- boxílico (100 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2(20 mLs). A so-lução foi resfriada para 0°C. Terc-butil éster de ácido (4-Aminometil-3- metil-benzil)-carbâmico (80 mg, 0,32 mmol) foi adicionado seguido por HOBt (52 mg, 0,38 mmol) e trietilamina (162 mg, 1.60 mmol). Carbo- diimida solúvel em água (86 mg, 0,45 mmol) foi em seguida adicionada. Após 18 horas a 0°C para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com clorofórmio (200 mLs) e lavada com NaHCO3 (1x50 mLs), água (1x50 mLs), salmoura (1x50 mLs), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), eluente 50% de éter de petróleo (60-80°C), 50% de EtOAc, as frações combinadas e evaporadas em vácuo para fornecer um sólido branco identificado como terc-butil éster de ácido [4-({[2,5-dimetil-1- (2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carbonil]-amino}-metil)-3-metil-benzil ]- carbâmico (105 mg, 0.19 mmol, 60%).[M+H]+ = 567.14.E. 4-aminometil-2-metil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1- (2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico
[00219] Terc-butil éster de ácido [4-({[2,5-Dimetil- 1-(2-fenil- ti- azol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carbonil]-amino}-metil)-3-metil-benzil]-carbâm ico (105 mg, 0,93 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mLs) ao qual HCl em dioxano (5 mLs) foi adicionado. Após três horas em temperatura ambiente o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi azeo- tropeado de tolueno. A base livre foi liberada com uma mistura de di- clorometano, MeOH e NH3 em seguida evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), eluente diclorometa- no:MeOH:NH3 (100:10:1). O resíduo secado por congelamento de acetonitrila e água para fornecer um sólido não totalmente branco identificado como 4-aminometil-2-metil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1- (2-fenil-tiazol- 4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico (58 mg, 0,13 mmol, 68%).[M+H]+ = 445,17F. RMN: (d6-DMSO), δ: 2,26(3H,s), 2,27(3H,s), 2,55(3H,s), 3,32(2H,br s), 3,65(2H,s), 4,30(2H,s), 5,16(2H,s), 6,31(1H,s), 7,08-7,13(3H,m), 7,27(1H,s), 7,48-7,54(3H,m), 7,87-7,92(3H,m).EXEMPLO 3 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 2,5-Dimetil-1- (2-fenil-tiazol -4-ilmetil)-1 H-pirrol-3-carboxílico
Figure img0026
A. Terc-butil éster de ácido (4-Bromo-2,6-dimetil- benzil)- carbâmico
[00220] 4-Bromo-2,6-dimetilbenzonitrila (2,5g, 11,9 mmol) foi dissolvido em metanol (150 mLs). A solução foi resfriada para 0°C. He- xa-hidrato de cloreto de níquel (ll) (238 mg, 1,19 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (5,19g, 23,80 mmol) foram adicionados seguido por boroidreto de sódio (3,15g, 83,30 mmol) em porções. A mistura reaci- onal foi agitada a 0°C para temperatura ambiente durante 3 dias. O MeOH foi removido por evaporação. O resíduo foi dissolvido em CHCl3 (70 mLs), lavado com NaHCO3 saturado (1x30 mLs), água (1x30 mLs), salmoura (1x30 mLs), secado (Na2SO4) e evaporado em vácuo para fornecer um óleo incolor identificado como terc-butil éster de ácido (4-bromo-2,6-dimetil-benzil)-carbâmico (3,0g, 9,55 mmol, 80%).B. Terc-butil éster de ácido (4-Ciano-2,6- dimetil-benzil) -carbâmico
[00221] A uma solução desgaseificada de terc-butil éster de ácido (4-bromo-2,6-dimetil-benzil)-carbâmico (3,0g, 9,55 mmol) in N,N- dime- tilacetamida (30 mLs) foi adicionado pó de zinco (75 mg, 1,15 mmol), acetato de zinco (210 mg, 1,15 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino) ferrocina (635 mg, 1,15 mmol), cianeto de zinco (560 mg, 4,77 mmol), e dipalá- dio(0) de tris(dibenzilidenoacetona) (524 mg, 0,57 mmol). A reação foi aquecida a 120°C durante 4 horas. Após o que a mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e extra 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocina (423 mg, 0,77 mmol) e dipaládio(0) de tris (dibenzilidenoace- tona) (350 mg, 0,38 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida a 120°C durante mais 28 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de celite e lavada com acetato de etila (250 mLs). O filtrado lavado com NaHCO3 saturado (1x30 mLs), água (1x30 mLs), salmoura (1x30 mLs), secado (Na2SO4) e evaporado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida, (sílica), eluente 80% de éter de petróleo (60 a 80°C), 20% de EtOAc para fornecer um sólido não totalmente branco identificado como terc-butil éster de ácido (4-ciano-2,6-dimetil-benzil) -carbâmico (630 mg, 2.42 mmol, 25%). [M+H]+ = 261,06.C. Cloridrato de 4-Aminometil-3,5-dimetil-benzonitrila
[00222] Terc-butil éster de ácido (4-Ciano-2,6-dimetil- benzil)- carbâ- mico (630 mg, 2,42 mmol) foi dissolvido em HCl a 4 M em dioxano (10mLs). Após uma hora em temperatura ambiente o solvente foi removido em vácuo para fornecer um sólido marrom claro identificado como cloridrato de 4-aminometil-3,5-dimetil-benzonitrila (470 mg, 2.39 mmol, 99%).D. Benzil éster de ácido (4- Ciano-2,6-dimetil- benzil)- car- bâmico
[00223] Cloridrato de 4-Aminometil-3,5-dimetil-benzonitrila (470 mg, 2,39 mmol) foi dissolvido em diclorometano (50 mLs) e a solução foi resfriada para 0°C. N,N-Di-isopropiletilamina (679 mg, 5,26 mmol) foi adicionada seguido por cloroformiato de benzila (489 mg, 2,87 mmol) foi adicionado. Após uma hora a 0°C para temperatura ambiente a mistura reacional foi diluída com clorofórmio, esta solução foi lavada com NaHCO3 saturado (1x30 mLs), água (1x30 mLs), salmoura (1x30mLs), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo para fornecer um óleo marrom identificado como benzil éster de ácido (4-ciano-2,6-dimetil-benzil)-carbâmico (700 mg, 2,38 mmol, 99%). [M+H]+ = 295,04 E. Benzil éster de ácido [4-(terc-Butoxicarbonilamino-metil) -2,6-dimetil-benzil]-carbâmico
[00224] Benzil éster de ácido (4-Ciano-2,6-dimetil-benzil)-carbâmico (700 mg, 2,38 mmol) foi dissolvido em metanol (75 mLs). A solução foi resfriada para 0°C. Hexa-hidrato de cloreto de níquel (ll) (57 mg, 0,24mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (1,04g, 4,76 mmol) foram adicionados seguido por boroidreto de sódio (630 mg, 16,65 mmol) em porções. A mistura reacional foi agitada a 0°C para temperatura ambiente durante 3 dias. O MeOH foi removido por evaporação. O resíduo foi dissolvido em CHCl3 (70mL), lavado com NaHCO3 saturado (1x30 mLs), água (1x30 mLs), salmoura (1x30 mLs), secado (Na2SO4) e evaporado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida, (silica), eluente 65% de éter de petróleo (60-80°C), 35% de EtOAc para fornecer um sólido não totalmente branco identificado como benzil éster de ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino -metil)- 2,6- dimetil-benzil] -carbâmico (600 mg, 1.51 mmol, 63%).[M+H]+ = 421,05 (M+Na).F. Terc-butil éster de ácido (4-aminometil-3,5- dime-til-benzil) -carbâmico
[00225] Benzil éster de ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino- me- til)-2,6-dimetil-benzil]-carbâmico (600 mg, 1,51 mmol) foi dissolvido em metanol (60 mLs). Esta solução foi hidrogenada sobre 10% de Pd/C (100 mg) em pressão atmosférica e temperatura ambiente durante uma hora após cujo tempo o catalisador foi filtrado e lavado com metanol (30 mLs), os filtrados combinados foram evaporados em vácuo para fornecer um sólido branco identificado como terc-butil éster de ácido (4-aminometil-3,5-dimetil-benzil)-carbâmico (350 mg, 1.32 mmol, 88%). [M+H]+ = 287,07 (M+Na).G. Terc-butil éster de ácido [4-({[2,5-Dimetil-1- (2-fenil- ti- azol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carbonil]-amino}-metil)-3,5-dimetil-benzil ]-carbâmico
[00226] Ácido 2,5-dimetil-1-(2-fenil- tiazol-4-ilmetil) -1H-pirrol- 3- carboxílico (118 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (20 mLs). A solução foi resfriada para 0°C. Terc-butil éster de ácido (4-(4-Aminometil- 3,5-dimetil- benzil)-carbâmico (100 mg, 0,38 mmol) foi adicionado seguido por HOBt (61 mg, 0,45 mmol) e trietilamina (191 mg, 1,89 mmol). Carbodiimida solúvel em água (102 mg, 0,53 mmol) foi em seguida adicionada. Após 18 horas a 0°C para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com clorofórmio (200 mLs) e lavada com NaHCO3 (1x50 mLs), água (1x50 mLs), salmoura (1x50 mLs), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), eluente 50% de éter de petróleo (60-80°C), 50% de EtOAc, as frações combinadas e evaporadas em vácuo para fornecer um sólido branco identificado como terc-butil éster de ácido [4-({[2,5-dimetil-1- (2-fenil-tiazol-4-ilmetil) -1H-pirrol-3-carbonil]- ami- no}-metil) -3,5-dimetil-benzil]-carbâmico (110 mg, 0.20 mmol, 52%). [M+H]+ = 567.14.H. 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 2,5- Di- metil-1- (2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico
[00227] Terc-butil éster de ácido [4-({[2,5-Dimetil- 1-(2-fenil- tiazol- 4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carbonil]-amino}-metil)-3,5-dimetil-benzil]-carbâmi co (110 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mLs) ao qual HCl em dioxano (5 mLs) foi adicionado. Após três horas em temperatura ambiente o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi azeotrope- ado de tolueno. A base livre foi liberada com uma mistura de dicloro- metano, MeOH e NH3 em seguida evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), eluente diclorometano:MeOH:NH3 (100:10:1). O resíduo secado por congelamento de acetonitrila e água para fornecer um sólido não totalmente branco identificado como 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1- (2-fenil- tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico (77 mg, 0.17 mmol, 85%).[M+H]+ = 459.091H RMN: (d6-DMSO), δ: 2,22(3H,s), 2,34(6H,s), 2,54(3H,s), 3,74(2H,s), 4,34(2H,d,J= 5,0Hz), 5,15(2H,s), 5,44(2H,br s), 6,24(1H,s), 7,00(2H,s), 7,25(1H,s), 7,45(1H,t,J= 5,1Hz), 7,49-7,51(3H,m), 7,88-7,91(2H,m).EXEMPLO 4 4-(1-amino-ciclopropil)-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1-(2-feniltiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico
Figure img0027
A. 4-(1-Amino-ciclopropil)-benzonitrila
[00228] Em um utensílio de vidro secado em forno uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de 1,4-dicianobenzeno (2,50 g, 20 mmol) em diclorometano anidroso (80 mLs) foi resfriada para -70°C. Isopro- póxido de titânio (6,1g, 21,46 mmol) foi adicionado seguido por adição gota a gota de solução a 3M brometo de magnésio de etila em dietil éter (14,37 mLs, 43 mmol). A reação foi agitada a -70°C durante 10 minutos e em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente). Após 1 hora, eterato de trifluoreto de boro (5,54g, 39,02 mmol) foi adicionado e a reação agitada para temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi extinguida com NH4Cl e em seguida o pH ajustado para 9-10 com NaOH a 1M. As camadas foram separadas e o diclo- rometano aquoso extraído (5 x 20 mLs) em seguida com acetato de etila (3 x 20 mLs). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), eluente diclorometano/MeOH/NH4OH (99:1:1, 98:2:1, 97:3:1, 95:5:1) fornecendo um óleo amarelo identificado como 4-(1-amino-ciclopropil)-benzonitrila (1.61 g, 10 mmol, 52%).1H RMN: (CDCl3), δ: 1,07 - 1,10 (2H, m), 1,21 - 1,24 (2H, m), 1,86 (2H, br,s), 7,39 (2H, dt, J = 8,4, 1,9 Hz), 7,61 (2H, dt, J = 8,4, 1,9 Hz). B. Benzil éster de ácido [1-(4-Ciano-fenil)- ciclopropil]- carbâmico
[00229] 4-(1-Amino-ciclopropil)-benzonitrila (1,61g, 10,18 mmol) foi dissolvido em diclorometano (250 mLs) e a solução foi resfriada para 0°C, N,N-Di-isopropiletilamina (2,89g, 22,39 mmol) foi adicionada seguido por cloroformiato de benzila 2,08g, 12,21 mmol) foi adicionado. Após 18 horas a 0°C para temperatura ambiente a mistura reacional foi diluída com clorofórmio, esta solução foi lavada com NaHCO3 saturada (1x30 mLs), água (1x30 mLs), salmoura (1x30 mLs), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), eluente 90% de éter de petróleo (60-80°C), 10% de EtOAc, as frações combinadas e evaporadas em vácuo para fornecer a para fornecer um óleo amarelo identificado como benzil éster de ácido [1-(4-ciano-fenil)-ciclopropil]-carbâmico (1,33g, 4,55 mmol, 45%).[M+H]+ = 293,04 1H RMN: (CDCl3), δ: 1,24 (6H, t, J = 7,2 Hz), 3,02 (4H, q, J = 7,2 Hz), 4,70 (2H, s), 7,34 - 7,37 (5H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,6 Hz).C. Benzil éster de ácido {1-[4-(terc-Butoxicarbonilamino- metil)-fenil]-ciclopropil}-carbâmico
[00230] Benzil éster de ácido [1-(4-Ciano- fenil)- ciclopropil]- carbâ- mico (1,33g, 4,55 mmol) foi dissolvido em metanol (100 mLs). A solução foi resfriada para 0°C. Hexa-hidrato de cloreto de níquel (ll) (108 mg, 0,46 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (1,99g, 9,10 mmol) foram adicionados seguido por boroidreto de sódio (1,21g, 31,85 mmol) em porções. A mistura reacional foi agitada a 0°C para temperatura ambiente durante 18 horas. O MeOH foi removido por evaporação. O resíduo foi dissolvido em CHCl3 (70 mLs), lavado com NaHCO3 saturado (1x30 mLs), água (1x30 mLs), salmoura (1x30 mLs), secado (Na2SO4) e evaporado em vácuo para fornecer um óleo amarelo. Purificado por cromatografia rápida, (sílica), eluente 30% de éter de petróleo (60-80°C), 70% de EtOAc para fornecer sólido branco identificado como benzil éster de ácido {1-[4-(terc-butoxicarbonilamino- metil)- fenil]- ciclopropil}-carbâmico (1,06 g, 2,67 mmol, 59%). [M+H]+ = 419,2 (M+Na).D. Cloridrato de [1-(4-Aminometil-fenil)- ciclopropil]- car- bâmico benzil éster de ácido
[00231] Benzil éster de ácido {1-[4-(terc- butoxicarbonilamino-metil)- fenil]- ciclopropil}-carbâmico (90 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em HCl a 4 M em dioxano (10 mLs). Após 3 horas em temperatura ambiente o solvente foi removido em vácuo para fornecer um sólido amarelo iden-tificado como cloridrato de benzil éster de ácido [1-(4-aminometil- fe- nil)-ciclopropil]-carbâmico (84 mg, 0,23 mmol, 100%).[M+H]+ = 318,97 (M+Na).E. Benzil éster de ácido {1-[4-({[2,5-Dimetil- 1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-ciclopropil}-car bâmico
[00232] Ácido 2,5-dimetil-1- (2-fenil-tiazol -4-ilmetil) -1H-pirrol -3- carboxílico (78 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2(20 mLs). A solução foi resfriada para 0°C. Cloridrato de benzila éster de ácido [1-(4- Aminometil- fenil)-ciclopropil]-carbâmico (84 mg, 0,23 mmol) foi adicionado seguido por HOBt (37 mg, 0,27 mmol) e trietilamina (115 mg, 1,14 mmol). Carbodiimida solúvel em água (61 mg, 0,32 mmol) foi em seguida adicionada. Após 18 horas a 0°C para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com clorofórmio (100 mLs) e lavada com NaHCO3 (1x20 mLs), água (1x20 mLs), salmoura (1x20 mLs), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia rápida (sílica), eluente 50% de éter de petróleo (60-80°C), 50% de EtOAc, as frações combinadas e evaporadas em vácuo para fornecer um sólido branco identificado como benzil éster de ácido {1-[4- ({[2,5- dimetil-1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil) -1H-pirrol-3-carbonil] -amino}- metil) -fenil]-ciclopropil}-carbâmico (66 mg, 0.11 mmol, 49%). [M+H]+ = 613,02 (M+Na). F 4-(1-amino-ciclopropil)-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1- (2- fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico
[00233] Benzil éster de ácido {1-[4-({[2,5-Dimetil- 1-(2-fenil- tiazol-4- ilmetil)- 1H-pirrol-3-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-ciclopropil}-carbâmico (70 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em metanol (40 mLs). Esta solução foi hidrogenada sobre 10% de Pd/C (10 mg) em pressão atmosférica e temperatura ambiente durante 5 horas após, cujo tempo o catalisador foi filtrado e lavado com metanol (30 mLs), os filtrados combinados foram evaporados em vácuo e secados por congelamento de acetonitrila e água para fornecer um sólido branco identificado como 4-(1-amino-ciclopropil)-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1-(2- fenil- ti- azol- 4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico (21 mg, 0,046 mmol, 38%).[M+H]+ = 480,16.1H RMN: (d6-DMSO) δ: 0,75 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,45-1,57 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,63 (1H, t, J = 6,7 Hz), 4,32 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,16 (2H, s), 6,29 (2H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 1,8 Hz), 7,50 - 7,51 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,03 (1H, t, J = 6,1 Hz).EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-[4-(2-oxo- 2H-piridin- 1- ilme- til) -benzil]-1 H-pirazol-4-carboxílico
Figure img0028
A. Etil éster de ácido 1-(4-Clorometil- benzil) -1H- pirazol- 4-carboxílico
[00234] Trifenilfosfina suportada por polímero (3.0 mmol/g, 3 equiv, 1.0g) foi inflada em THF/diclorometano (1:1, 100 mLs) sob uma atmosfera de nitrogênio. 1H-pirazol-4-carboxilato de etila (500 mg, 3,57mmol) e 4-(clorometil)benzil álcool (671 mg, 4,28 mmol) foram adicionados seguido por uma solução de azodicarboxilato de di-isopropila (1,08 g, 5,35 mmol) em THF/diclorometano (1:1, 10 mLs) durante um período de tempo de 30 minutos. A mistura reacional foi agitada para temperatura ambiente durante 18 horas, a mistura foi filtrada através de celite e a resina foi lavada com 3 ciclos de diclorome- tano/metanol (15mLs). Os filtrados combinados foram evaporados em vácuo e triturados com etanol para fornecer um sólido branco identificado como etil éster de ácido 1-(4-clorometil-benzil)-1H-piraz- ol-4-carboxílico (741 mg, 2,66 mmol, 75%).[M+H]+ = 279,05 B. Etil éster de ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin- 1-ilmetil)- ben-zil]- 1H- pirazol-4-carboxílico
[00235] Etil éster de ácido 1-(4-Clorometil-benzil) -1H-pirazol- 4- carboxílico (300 mg, 1.076 mmol) foi dissolvido em acetona (50 mLs) 2-hidroxipiridina (123 mg, 0,001 mmol) e carbonato de potássio (446mg, 0,003 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 50°C durante 3 horas após, cujo tempo o solvente foi removido em vácuo e o resíduo apreendido em EtOAc (100 mLs), esta solução foi lavada com água (1x30 mLs), salmoura (1x30 mLs), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), eluente 3 % de MeOH , 97% de CHCl3, as frações combinadas e eva-poradas em vácuo para fornecer um óleo incolor identificado como etil éster de ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin- 1-ilmetil)-benzil] -1H-pirazol -4-carboxílico (310 mg, 0,92, 85%). [M+H]+ = 337,78, 350,84 (M+Na).C. ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1- ilmetil)-benzil]- 1H- pira- zol- 4- carboxílico
[00236] Etil éster de ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin- 1-ilmetil)-benzil] -1H- pirazol -4- carboxílico (310 mg, 0,92 mmol) foi dissolvido em THF (50 mLs) e água (5 mLs) hidróxido de lítio (110 mg, 4,6 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 50°C durante 18 horas após, cujo tempo o solvente foi concentrado em vácuo e o resíduo apreendido em EtOAc (50 mLs), a camada aquosa foi separada, acidificada com HCl a 1M para pH2 e CHCl3 extraído (3x50 mLs) os extratos combinados foram lavados com água (1x30 mLs), salmoura (1x30 mLs), secados (Na2SO4) e evaporados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), eluente 3 % de MeOH , 97% de CHCl3, as frações combinadas e evaporadas em vácuo para fornecer um óleo incolor identificado como ácido 1-[4-(2-oxo-2H- piridin-1-ilmetil) -benzil] -1H-pirazol-4-carboxílico (140 mg, 0.453 mmol, 49%).[M+H]+ = 309.93 D. terc-butil éster de ácido {4-[({1-[4-(2-oxo- 2H-piridin- 1-ilmetil) -benzil]- 1H-pirazol- 4-carbonil} -amino) -metil] -benzil} -carbâmico
[00237] Ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1- ilmetil)-benzil]- 1H-pirazol- 4- carboxílico (130mg, 0,42 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (50 mLs) e DMF (2,5 mLs). A solução foi resfriada para 0°C. 4-(Aminometil) benzi- lcarbamato de terc-butila (119 mg, 0,50 mmol) foi adicionado seguido por HOBt (62 mg, 0,46mmol) e trietilamina (128 mg, 1,27 mmol). Car- bodiimida solúvel em água (97 mg, 0,50 mmol) foi em seguida adicionada. Após 18 horas a 0°C para temperatura ambiente, a mistura rea- cional foi diluída com clorofórmio (400 mLs) lavada com 0,3M de KHSO4 (1x30 mLs), NaHCO3 (1x30 mLs), água (1x30 mLs), salmoura (1x30 mLs), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), eluente 6 % de MeOH, 94% de CHCl3, as frações combinadas e evaporadas em vácuo para fornecer um sólido branco identificado como terc-butil éster de ácido {4-[({1-[4-(2-oxo- 2H-piridin-1- ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4- carbo- nil}-amino)-metil] -benzil}- carbâmico (156mg, 0.296 mmol, 70%).[M+H]+ = 550.45 E. Cloridrato de 4-aminometil-benzilamida de ácido1-[4-(2-oxo- 2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico
[00238] Terc-butil éster de ácido {4-[({1-[4-(2-oxo-2H- piri-din-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carbonil}-amino)-metil]-benzil}-carbâ mico (52 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em HCl a 4 M em dioxano (25mLs). Após uma hora em temperatura ambiente, o solvente foi re-movido em vácuo. O resíduo foi suspenso com acetona e o sólido foi filtrado para fornecer um sólido branco identificado como cloridrato de 4-aminometil-benzilamida ácido 1-[4-(2-oxo-2H- piridin-1-ilmetil) -benzil] -1H-pirazol-4-carboxílico (89 mg, 0,19 mmol, 47%).[M+H]+ = 428,32 F. RMN: (d6-DMSO), δ: 3,97 (2H, q, J = 5,72Hz), 4,38 (2H, dq, J = 6,06Hz), 5,08 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,23 (1H, q, J = 6,34Hz), 6,40 (1H, d, J = 5,72Hz), 7,22- 7,32 (6H, m), 7,41-7,44 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 6,62Hz), 7,91 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,39 (3H, s, br), 8,71-8,74 (1H, m).EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1- ilmetil) -benzil]-1 H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Figure img0029
A. 1-(4-Hidroximetil-benzil)-1H-piridin-2-ona
[00239] 4-(Clorometil)benzilálcool (1,0g, 6,38 mmol) foi dissolvido em acetona (50 mLs) 2-hidroxipiridina (729 mg, 7,66 mmol) e carbonato de potássio (2,65 g, 19,20 mmol) foram adicionados e a mistura reaci- onal foi agitada a 50°C durante 3 horas após, cujo tempo o solvente foi removido em vácuo e o resíduo apreendido em clorofórmio (100mLs), esta solução foi lavada com água (1x30 mLs), salmoura (1x30 mLs), secada (Na2SO4) e evaporado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), eluente 3 % de MeOH , 97% de CHCl3, as frações combinadas e evaporadas em vácuo para fornecer um sólido branco identificado como 1-(4-hidroximetil-benzil)-1H-piridin-2-ona (1,10g, 5,11, 80%)[M+H]+ = 238,09 (M+Na) B. 1-(4-azidometil-benzil)-1H-piridin-2-ona
[00240] 1-(4-Hidroximetil-benzil)-1H-piridin-2-ona (570 mg, 2,65mmol) e DBU (806 mg, 5,30 mmol) foram dissolvidos em DMF (20mLs). Difenilfosforil azida (1,09g, 3,97 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada para temperatura ambiente durante 3 horas após, cujo tempo a mistura reacional foi diluída com EtOAc (100 mLs), esta solução foi lavada com água (1x30 mLs), salmoura (1x30 mLs), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), eluente 3 % de MeOH , 97% de CHCl3, as frações combinadas e evaporadas em vácuo para fornecer um sólido espumoso branco identificado como 1-(4-azidometil- benzil)- 1H-piridin-2-ona (430 mg, 1,79 mmol, 68%).[M+H]+ = 360.90 (M+Na). C. Etil éster de ácido 1-[4-(2-oxo-2H- piridin-1-ilmetil) -benzil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
[00241] 1-(4-azidometil-benzil)-1H-piridin-2-ona (340 mg, 1,41mmol), propiolato de etila (139 mg, 1,41 mmol), L-ascorbato de (+)-sódio (280mg, 1,41 mmol) e penta-hidrato de sulfato de cobre (II) (71 mg, 0,28 mmol) foram dissolvidos em terc-butanol (20 mLs) e água (5 mLs). A mistura reacional foi agitada para temperatura ambiente durante 18 horas após, cujo tempo a mistura reacional foi diluída com clorofórmio (100 mLs), esta solução foi lavada com água (1x30 mLs), salmoura (1x30 mLs), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi triturado com acetato de etila e éter de petróleo 60-80 para fornecer um sólido branco identificado como etil éster de ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (110 mg, 0.33 mmol, 23%).[M+H]+ = 486,18 D. Ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin- 1-ilmetil)- benzil]-1H- [1,2,3] triazol -4-carboxílico
[00242] Etil éster de ácido 1-[4-(2-oxo- 2H-piridin -1- ilme- til)-benzil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (110 mg, 0.32 mmol) foi dissolvido em THF (50 mLs) e água (5 mLs), hidróxido de lítio (39 mg, 1,62mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 50°C durante 18 horas após, cujo tempo o solvente foi concentrado em vácuo e o resíduo apreendido em EtOAc (50 mLs), a camada aquosa foi separada, acidificada com HCl a 1M para pH2 e CHCl3 extraído (3x50 mLs) os extratos combinados foram lavados com água (1x30 mLs), salmoura (1x30mLs), secados (Na2SO4) e evaporados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), eluente 3 % de MeOH , 97% de CHCl3, as frações combinadas e evaporadas em vácuo para fornecer um óleo incolor identificado como ácido 1-[4-(2-oxo-2H -piridin- 1-ilmetil)-benzil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (80 mg, 0,26mmol, 79%).E. Terc-butil éster de ácido {4-[({1-[4-(2-oxo- 2H-piridin- 1-ilmetil)-benzil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil}-amino)-metil]-benzil}- carbâmico
[00243] Ácido 1-[4-(2-oxo-2H-piridin- 1-ilmetil) -benzil] -1H-[1,2,3] triazol -4-carboxílico (80 mg, 0.26 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2(50mLs) e DMF (2.5 mLs). A solução foi resfriada para 0°C. 4-(aminometil)benzilcarbamato de terc-Butila (73 mg, 0,31 mmol) foi adicionado seguido por HOBt (38 mg, 0.28 mmol) e trietilamina (78 mg, 0,77 mmol). Carbodiimida solúvel em água (59 mg, 0,31 mmol) foi em seguida adicionada. Após 18 horas a 0°C para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com clorofórmio (400 mLs) lavada com KHSO4 a 0,3M (1x30 mLs), NaHCO3 (1x30 mLs), água (1x30 mLs), salmoura (1x30 mLs), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo forne-cendo um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), eluente 6 % de MeOH , 94% de CHCl3, as frações combinadas e evaporadas em vácuo para fornecer um sólido branco identificado como terc-butil éster de ácido {4-[({1-[4-(2-oxo- 2H-piridin- 1-ilmetil)-benzil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil}-amino)-metil]-benzil}-carbâmico (85 mg, 0,166 mmol, 62%). [M+H]+ = 550,45 F. Cloridrato de 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-[4-(2-oxo- 2H-piridin- 1-ilmetil) -benzil] -1H- [1,2,3] triazol- 4- carboxílico
[00244] Terc-butil éster de ácido {4-[({1-[4- (2-oxo- 2H-piridin -1-ilmetil)-benzil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil}-amino)-metil]-benzil}-carb âmico (85 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em HCl a 4 M em dioxano (25mLs). Após uma hora em temperatura ambiente, o solvente foi re-movido em vácuo. O resíduo foi suspenso com acetona e o sólido foi filtrado para fornecer um sólido branco identificado cloridrato de 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-[4-(2-oxo- 2H- piridin- 1- ilmetil) -benzil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (76 mg, 0,18 mmol, 60%). [M+H]+ = 429.10 1H RMN: (d6-DMSO), δ: 4,00 (2H, q, J = 5,72Hz), 4,43 (2H, q, J = 6,25Hz), 5,08 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,23 (1H, q, J = 6,52Hz), 6,40 (1H, d, J = 8,92Hz), 7,27- 7,48 (7H, m), 7,77 (1H, q, J = 8,82Hz), 7,91 (1H, s), 8,21 (3H, s, br), 8,64 (1H, s), 9,12 (1H, t, J = 5,83Hz). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-(2-metil- quinolin-6- ilmetil)
Figure img0030
A. Terc-butil éster de ácido (4-{[(1H-Pirazol- 4-carbonil) -amino] -metil}-benzil)-carbâmico acid
[00245] Ácido 4-Pirazolcarboxílico (400 mg, 3,57 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (50 mLs) e DMF (2,5 mLs). A solução foi resfriada para 0°C. 4-(aminometil)benzilcarbamato de terc-butila (1,01g, 4,28 mmol) foi adicionado seguido por HOBt (530 mg, 3,93 mmol) e trietilamina (1,08g, 10,71 mmol). Carbodiimida solúvel em água (821 mg, 4,28mmol) foi em seguida adicionada. Após 18 horas a 0°C para temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com clorofórmio (400mLs) lavada com KHSO4 0,3M (1x30 mLs), NaHCO3 (1x30 mLs), água (1x30mLs), salmoura (1x30 mLs), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo fornecendo um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), eluente 7 % de MeOH , 93% de CHCl3, as frações combinadas e evaporadas em vácuo para fornecer um sólido branco identificado como terc-butil éster de ácido (4-{[(1H- pirazol-4- carbonil) -amino] -metil}-benzil)-carbâmico (1.10g, 3.33 mmol, 93%). [M+H]+ = 352.95 (M+Na) B. (2-metil-quinolin-6-il)-metanol
[00246] Ácido 2-metil-quinolina-6-carboxílico (1,0g, 5.34 mmol) foi dissolvido em THF (100 mLs), a solução foi resfriada para -20°C, a esta solução foi adicionada trietilamina (1,62g, 16,03 mmol) e cloroformiato de isobutila (875 mg, 6,41 mmol). A mistura reacional foi agitada a -20°C durante 20 minutos e em seguida vertida em uma solução de boroidreto de sódio (1,0g, 26,71 mmol) em água (10 mLs) a 0°C. A mistura reaci- onal foi agitada a 0°C para temperatura ambiente durante 18 horas e diluída com EtOAc (200 mLs) KHSO4 a 0,3M (1x50 mLs), água (1x50mLs), salmoura (1x50 mLs), secada (Na2SO4) e evaporadoa em vácuo para fornecer um sólido branco. O sólido foi triturado com EtO- Ac/Éter de petróleo 60-80°C para fornecer um sólido branco identificado como (2-metil-quinolin-6-il)-metanol (890 mg, 5.14 mmol, 96%). [M+H]+ = 174.24 C. 6-Bromometil-2-metil-quinolina
[00247] (2-metil-quinolin-6-il)-metanol (150 mg, 0.87 mmol) foi dissolvido em diclorometano (50 mLs). A esta solução foi adicionado tri- brometo fosforoso (215 mg, 2,13 mmol) A mistura reacional foi agitada para temperatura ambiente durante 18 horas e diluídoa com CHCl3 (100 mLs) o filtrado foi lavado com NaHCO3 saturado (1x30 mLs), água (1x30 mLs), salmoura (1x30 mLs), secado (Na2SO4) e evaporado em vácuo para fornecer um sólido branco que foi identificado como 6-bromometil-2-metil-quinolina (180 mg, 0.76 mmol, 88%).[M+H]+ = 235.96 D. Terc-butil éster de ácido [4-({[1-(2-metil- quinolin-6- il- metil)-1H-pirazol-4-carbonil]-amino}-metil)-benzil]-carbâmico
[00248] 6-Bromometil-2-metil-quinolina (180 mg, 0,76 mmol) foi dissolvida em DMF (10 mLs). Terc-butil éster de ácido (4-{[(1H- Pira- zol-4-carbonil)-amino]-metil}-benzil)-carbâmico (302 mg, 0.915 mmol) e carbonato de césio (745 mg, 2,29 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 50°C durante 18 horas após, cujo tempo a mistura reacional foi diluída com EtOAc (100 mLs), esta solução foi lavada com água (1x30 mLs), salmoura (1x30 mLs), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica), eluente 3 % de MeOH , 97% CHCl3, as frações combinadas e evaporadas em vácuo para fornecer um sólido branco espumoso identificado como terc-butil éster de ácido [4-({[1 -(2-metil- quinolin-6- ilme- til)-1H-pirazol-4-carbonil]-amino}-metil)-benzil]-carbâmico (145 mg, 0.30 mmol, 39%). [M+H]+ = 486.18 E. Cloridrato de 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-(2-metil- quinolin-6-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico
[00249] Terc-butil éster de ácido [4-({[1-(2-metil- quinolin-6- ilmetil) -1H- pirazol-4- carbonil]- amino}- metil)- benzil]- carbâmico (145 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em HCl a 4M em dioxano (25 mLs). Após uma hora em temperatura ambiente o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi suspenso com acetona e o sólido foi filtrado para fornecer um sólido bran-co identificado como cloridrato de 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-(2-metil-quinolin-6-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico (76 mg, 0,18 mmol, 60%).[M+H]+ = 385,94 F. RMN: (d6-DMSO), δ: 2,97 (3H, s), 3,98 (2H, q, J = 5,53Hz), 4,40 (2H, d, J = 6,00Hz), 5,66 (2H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,02Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,30Hz), 7,94-7,99 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,37-8,43 (5H, m), 8,82 (1H, t, J = 6,09Hz), 9,00 (1H, d, J = 8,60Hz).
[00250] Os compostos nas seguintes tabelas foram sintetizados como descrito para os exemplos 1 a 4 e exemplos de referência 5-7.
Figure img0031
Figure img0032
Figure img0033
Figure img0034
Figure img0035
Figure img0036
Figure img0037
Figure img0038
Figure img0039
Figure img0040
Figure img0041
Figure img0042
Figure img0043
Figure img0044
Figure img0045
Figure img0046
Figure img0047
Figure img0048
Figure img0049
Figure img0050
Figure img0051
Figure img0052
Figure img0053
Figure img0054
Figure img0055
Figure img0056
Figure img0057
Figure img0058
Figure img0059
Figure img0060
Figure img0061
Figure img0062
Figure img0063
Figure img0064
Figure img0065
Figure img0066
Figure img0067
Figure img0068
Figure img0069
Figure img0070
Figure img0071
Figure img0072
Figure img0073
Figure img0074
Figure img0075
Figure img0076
Figure img0077
Figure img0078
Figure img0079
Figure img0080
Figure img0081
Figure img0082
Figure img0083
Métodos Biológicos
[00251] A capacidade dos compostos de Fórmula (I) de inibir cali- creína plasmática pode ser determinada usando os seguintes ensaios biológicos:
Determinação do IC50 quanto à calicreína plasmática
[00252] A atividade de calicreína plasmática in vitro foi determinada usando métodos publicados padrão (veja, por exemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Calicreína plasmática humana (Protogen) foi incubada a 37oC com o substrato fluorogênico H-DPro-Phe-Arg-AFC e várias concen- trações do composto de teste. A atividade de enzima residual (taxa inicial de reação) foi determinada medindo-se a mudança na absorvência ótica a 410nm e o valor de IC50 quanto ao composto teste foi determinado.
[00253] Os dados adquiridos a partir destes ensaios são mostrados na tabela 15 abaixo. Geralmente, porém não exclusivamente, os compostos preferidos demonstram um IC50 menor do que 200 nM.
Figure img0084
Figure img0085
Figure img0086
Figure img0087
Figure img0088
[00254] Os compostos selecionados foram também analisados quanto à atividade inibitória contra a enzima relacionada KLK1. A capacidade dos compostos de Fórmula (I) de inibir KLK1 pode ser determinada usando o seguinte ensaio biológico:
Determinação do IC50 quanto à KLK1
[00255] A atividade inibitória de KLK1 in vitro foi determinada usando métodos publicados padrões (veja, por exemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). KLK1 humana (Callbiochem) foi incubada a 37oC com o substrato flu- orogênico H-DVal-Leu-Arg-AFC e várias concentrações do composto teste. A atividade de enzima residual (taxa inicial da reação) foi deter-minada avaliando-se a mudança na absorvência ótica a 410nm e o valor de IC50 quanto ao composto foi determinado.
[00256] Os dados adquiridos a partir deste ensaio são mostrados na tabela 16 abaixo:
Figure img0089
Figure img0090
Figure img0091
Figure img0092
Figure img0093
Figure img0094
[00257] Os compostos selecionados foram também analisados quanto a atividade inibitória contra as enzimas relacionadas, plasmina, trombina, tripsina, Fator Xa e Fator XIIa. A capacidade dos compostos de Fórmula (I) para estas enzimas pode ser determinada usando os seguintes ensaios biológicos:
Determinação de Seletividade de Enzima
[00258] As enzimas serina protease, plasmina, trombina, tripsina, Fator Xa e Fator XIIa foram ensaiadas quanto à atividade enzimática usando um substrato fluorogênico apropriado. A Atividade de protease foi medida por monitoramento do acúmulo de fluorescência liberada do substrato durante 5 minutos. A taxa linear do aumento de fluorescência por minuto foi expresso como porcentagem de (%) atividade. O Km para a clivagem de cada substrato foi determinado por transformação-padrão da equação Michaelis-menten. Os ensaios de inibidor de composto foram realizados em concentração de Km de substrato e as atividades foram calculadas como a concentração de inibidor fornecendo 50% de inibição (IC50) da atividade de enzima não inibida (100%).
[00259] Os dados adquiridos a partir destes ensaios são mostrados na tabela 17 abaixo:
Figure img0095
Farmacocinéticos
[00260] Estudos farmacocinéticos de exemplos selecionados foram realizados para avaliar os farmacocinéticos seguindo uma dose oral simples em ratos Sprague-Dawley machos. Tipicamente, a dois ou três ratos foi administrada uma dose po simples de 5 mL/kg de uma com-posição nominal de 2 mg/mL (10 mg/kg) de composto de teste em 5% de cremofor:5% de etanol:90% de salina tamponada por fosfato ou 20% de Labrasol:80% de água. Após a dosagem, amostras de sangue foram coletadas durante um período de tempo de 8 horas. Tempos de amostra típica incluem 5, 15 e 30 minutos em seguida 1, 2, 4, 6 e 8 horas. Após coleta, as amostras de sangue foram centrifugadas e a fração de plasma analisada quanto à concentração de composto teste por LCMS. Os dados de exposição oral adquiridos destes estudos são mostrados abaixo:
Figure img0096

Claims (21)

1. Composto, caracterizado pelo fato de apresenta a Fórmula (I),
Figure img0097
na qual V é selecionado dentre C e N de modo que o anel aromático contendo V seja fenila ou piridina; R2 é ausente quando V é N; ou, quando presente, R2 é selecionado dentre H, alquila, alcóxi, CN, halo e CF3; R1 e R3 são independentemente selecionados de H, alquila, alcóxi, CN, halo e CF3; W, X, Y e Z são independentemente selecionados de C, N, O e S, de modo que o anel contendo W, X, Y e Z seja um heterociclo aromático de cinco membros; R5, R6 e R7 são independentemente ausentes ou inde-pendentemente selecionados de H, alquila, halo, arila, heteroarila e CF3; P é -C(R10)(R11)NH2; R8 e R9 são independentemente selecionados de H e alquila, ou podem juntamente formar um anel cicloalquila; R10 e R11 são independentemente selecionados de H e alquila, ou podem juntamente formar um anel cicloalquila ou um éter cíclico; A é selecionado dentre morfolina ligada a N, arila, hetero- arila, alquila é um hidrocarboneto saturado linear tendo até 10 átomos de carbono (C1-C10) ou um hidrocarboneto saturado ramificado dentre 3 e 10 átomos de carbono (C3-C10); alquila pode opcionalmente ser substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de (C1-C6)alcóxi, OH, CN, CF3, -COOR12, -CONR12R13, H(CH2)1-3CON(R12)( CH2)1-3-, flúor e -NR12R13; cicloalquila é um hidrocarboneto saturado monocíclico dentre 3 e 7 átomos de carbono; em que cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado dentre alquila, alcóxi e NR12R13; um éter cíclico é um hidrocarboneto saturado monocíclico dentre 4 e 7 átomos de carbono, em que um dos carbonos de anel é substituído por um átomo de oxigênio; alcóxi é um hidrocarboneto ligado a O dentre 1 e 6 átomos de carbono (C1-C6) ou um hidrocarboneto ligado a O ramificado dentre 3 e 6 átomos de carbono (C3-C6); alcóxi pode opcionalmente ser substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de arila, OH, CN, CF3, -COOR12, -CONR12R13, flúor e NR12R13; arila é fenila, bifenila ou naftila; arila pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, -morfolinila, -piperidinila, hetero- arila, arilb, -O-arilb, -(CH2)1-3-arilb, -(CH2)1-3-heteroarila, -COOR12, -CONR12R13, -(CH2)1-3-NR14R15, CF3 e NR12R13; arilab é fenila, bifenila ou naftila, que pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, -COOR12, -CONR12R13, CF3 e NR12R13 heteroarila é um anel aromático mono- ou bicíclico de 5, 6, 9 ou 10 membros, contendo, onde possível, 1, 2 ou 3 membros de anel independentemente selecionados de N, NR12, S e O; heteroaril pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, arila, -(CH2)1-3-arila, heteroarilab, -COOR12, -CONR12R13, CF3 e NR12R13; heteroarilab é um anel aromático mono- ou bicíclico de 5, 6, 9 ou 10 membros, contendo, onde possível, 1, 2 ou 3 membros de anel independentemente selecionados de N, NR12, S e O; em que hetero- arilab pode ser opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, arila, -(CH2)1-3-arila, -COOR12, -CONR12R13, CF3 e NR12R13; R12 e R13 são independentemente selecionados de H e alquila; ou R12 e R13 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 4-, 5-, 6- ou 7- membros que pode ser saturado ou insaturado com 1 ou 2 ligações duplas R14 e R15 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 4-, 5-, 6- ou 7- membros que pode ser saturado ou insaturado com 1 ou 2 ligações duplas, e opcio-nalmente podem ser oxo substituídos; em que, quando R5, R6 e R7 são ausentes ou H, então: ou R10 e R11 juntamente formam um anel cicloalquila ou um éter cíclico; ou A é arila e arila é fenila, bifenila ou naftila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, hetero- arila, arilab, -O-arilab, -(CH2)1-3-arilab, -(CH2)1-3-heteroarila, -COOR12, -CONR12R13, e -(CH2)3-NR14R15; em que, arilab é fenila, bifenila ou naftila, em que arilab é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, -COOR12, -CONR12R13, CF3 e NR12R13; e heteroarila é um anel aromático mono- ou bicíclico de 5, 6, 9 ou 10 membros, contendo, onde possível, 1, 2 ou 3 membros de anel independentemente selecionados de N, NR12, S e O, em que hetero- arila é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, CN, arila, morfolinila, piperidinila, -(CH2)1-3-arila, heteroarilab, -COOR12, -CONR12R13, CF3 e -NR12R13; ou A é heteroarila e heteroarila é um anel aromático mono- ou bicíclico de 5, 6, 9 ou 10 membros, contendo, onde possível, 1, 2 ou 3 membros de anel independentemente selecionados de N, NR12, S e O, em que heteroarila é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes indepen-dentemente selecionados de arila, -(CH2)1-3-arila, heteroarilab, -COOR12, e -CONR12R13;em que, arila é fenila, bifenila ou naftila, em que arila é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, OH, halo, CN, morfolinila, piperidinila, heteroarila, arilab, -O-arilab, -(CH2)1-3-arilab, -(CH2)1-3-heteroarila, -COOR12, -CONR12R13, -COR12R13, -(CH2)1-3-NR14R15, CF3 e -NR12R13; e heteroarilab é um anel aromático mono- ou bicíclico de 5, 6, 9 ou 10 membros, contendo, onde possível, 1, 2 ou 3 membros de anel inde-pendentemente selecionados de N, NR12, S e O, em que heteroarilab é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, CN, morfolinila, piperidinila, arila, -(CH2)1-3-arila, -COOR12, -CONR12R13, CF3 e NR12R13; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R5, R6 e R7 é selecionado dentre alquila, halo, arila, heteroarila e CF3.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que A é selecionado dentre:
Figure img0098
Figure img0099
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções anteriores 1 a 3, caracterizado pelo fato de que A é:
Figure img0100
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R5, R6 e R7 estão ausentes ou H; e A é selecionado dentre:
Figure img0101
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: X é N, e W, Y e Z são C.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que: R5 é H, e R6 e R7 são metila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que: X e Y são N, e W e Z são C.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que: X, Y e Z são N, e W é C.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R8 e R9 são H.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que: W é C; X é N; Y é C; Z é C; R5 é H; R6 e R7 são CH3; R8 e R9 são H; e R10 e R11 são ambos H ou juntamente formam um anel ci- clopropano.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que V é C.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre alquila, alcóxi, CN, halo e CF3.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R3 é alquila.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de ser selecionado dentre: 4-aminometil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1- (2-fenil -tiazol- 4- ilmetil) -1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-2-metil-benzilamida de ácido 2,5- dimetil-1- (2-fenil- tiazol -4- ilmetil) -1H-pirrol-3-carboxílico; 2,5-Dimetil-1-(2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílic o 4- aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido; 4-(1-amino-ciclopropil)-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1- (2-fenil- tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil- 1-(6- fenil -piridin -2-ilmetil) -1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-[2-(3-fluoro-fenil) -tiazol- 4-ilmetil]-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1-(2- tiofen -3-il- tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (6-aminometil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2,5-dimetil- 1- (2- fenil- tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-3-fluoro-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1- (2- fenil- tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-2-fluoro-benzilamida de ácido 2,5-dimetil-1- (2-fenil- tiazol- 4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-2-cloro-benzilamida de ácido 2,5-dimetil -1(2- fenil- tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminomeil-2-trifluorometil-benzilamida de ácido 2,5- di- metil- 1-(2- fenil-tiazol-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-2-metóxi-benzilamida de ácido 2,5-dimetil- 1- (2-fenil- tiazol-4- ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-[4-(4-metil- pirazol- 1- ilmetil) -benzil] -1H-pirazol-4-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-[4-(3,5- dimetil- pi- razol -1- ilmetil) -benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil- 1-[4-(2-oxo -2H- piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-2-metil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil- 1[4- (2- oxo - 2H -piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-2-metil-benzilamida de ácido 1-etil-4-metil -5- [4-(2- oxo - 2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-2-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil- 1-[4- (2- oxo - 2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 1-etil-4- metil -5- [4- (2- oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-2-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil -1-[4- (4- metil -pirazol- 1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-2-metil-benzilamida de ácido 2,5- dimetil-1- [4- (4- metil-pirazol-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-2-metil-benzilamida de ácido 1-etil-4- metil- 5- [4-(4- metil-pirazol-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-2-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 2,5-dimetil -1-[4-(4- metil-pirazol-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 1-etil-4- metil -5-[4- (4-metil-pirazol-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-2-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-[4-(4- metil-pirazol- 1- ilmetil) -benzil]-1H-imidazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2-metil-benzilamida de ácido 1-[4-(4- metil- pirazol -1- ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2-metil-benzilamida de ácido 1-[4- (4-metil- pirazol-1- ilmetil)-benzil]-1H-imidazol-4-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-[4-(4- metil-pirazol- 1-ilmetil) -benzil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2-metil-benzilamida de ácido 1-[4-(4- metil- pirazol -1- ilmetil)-benzil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 1-[4-(4- metil -pirazol -1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 1-[4- (4- metil - pirazol -1-ilmetil)-benzil]-1H-imidazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 1-[4- (4- metil -pirazol -1-ilmetil)-benzil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-etil-4-metil -5-[4-(4- metil- pirazol-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-2-carboxílico; 4-aminometil-benzilamida de ácido 1-etil-4-metil- 5-[4- (2- oxo- 2H- piridin-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirrol-2-carboxílico; 5-metil-4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 1[4- (4-metil -pirazol-1-ilmetil)-benzil]-1H-pirazol-4-carboxílico; 4-aminometil-3-fluoro-benzilamida de ácido 1-[4-(4-metil -pirazol- 1-ilmetil)-benzil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 1-[4- (4- metil- pirazol-1- ilmetil) -benzil] -3-trifluorometil -1H-pirazol -4- carbo- xílico; 4-aminometil-3-fluoro-2-metil-benzilamida de ácido 1-[4- (4-metil- pirazol-1- ilmetil)- benzil]- 3-trifluorometil- 1H-pirazol- 4- carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 3-metil-1- (2-metil- quinolin-6-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 5-metil-1- (2-metil- quinolin-6-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 1-(2-metil- quinolin -6- ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; 4-aminometil-2,6-dimetil-benzilamida de ácido 1-(2- Pirro- lidin -1-il- piridin-4- ilmetil)-3- trifluorometil-1H- pirazol-4- carboxílico;e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuti- camente aceitável.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é para uso em medicina.
19. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que a atividade de calicreína plasmática está implicada.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição em que a atividade de calicreína plasmática está implicada é selecionada de acuidade visual prejudicada, retinopatia diabética, edema macular, angioedema hereditário, diabetes, pancreatite, hemorragia cerebral, nefropatia, cardiomiopatia, neuropatia, doença do intestino inflamatória, artrite, inflamação, choque séptico, hipotensão, câncer, síndrome da angústia respiratória aguda, coagulação intravascular disseminada, cirurgia de desvio cardiopul- monar e sangramento de cirurgia pós-operativa.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracte-rizado pelo fato de que a doença ou condição em que a atividade de calicreína plasmática está implicada é permeabilidade vascular retinal associada com retinopatia diabética e edema macular diabético.
BR112015016293-2A 2013-01-08 2014-01-08 Derivados de benzilamina, seus usos, e composição farmacêutica BR112015016293B1 (pt)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361750074P 2013-01-08 2013-01-08
GB1300304.1 2013-01-08
GBGB1300304.1A GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-01-08 Benzylamine derivatives
US61/750,074 2013-01-08
US201361865732P 2013-08-14 2013-08-14
US61/865,732 2013-08-14
PCT/GB2014/050043 WO2014108679A1 (en) 2013-01-08 2014-01-08 Benzylamine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112015016293A2 BR112015016293A2 (pt) 2017-07-11
BR112015016293B1 true BR112015016293B1 (pt) 2022-10-18

Family

ID=47748123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112015016293-2A BR112015016293B1 (pt) 2013-01-08 2014-01-08 Derivados de benzilamina, seus usos, e composição farmacêutica

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9670157B2 (pt)
EP (1) EP2943483B1 (pt)
JP (1) JP6430398B2 (pt)
KR (1) KR102185928B1 (pt)
CN (1) CN105143201B (pt)
AU (1) AU2014204666B2 (pt)
BR (1) BR112015016293B1 (pt)
CA (1) CA2897273C (pt)
ES (1) ES2623895T3 (pt)
GB (1) GB201300304D0 (pt)
HU (1) HUE033243T2 (pt)
MX (1) MX362889B (pt)
MY (1) MY182590A (pt)
NZ (1) NZ709609A (pt)
PL (1) PL2943483T3 (pt)
RU (1) RU2660421C2 (pt)
SG (1) SG11201505309TA (pt)
WO (1) WO2014108679A1 (pt)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2625256T3 (es) 2011-10-14 2017-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIA
US9403774B2 (en) 2012-10-12 2016-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2014059203A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of a factor xia inhibitor
WO2014059202A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
EP2978751B1 (en) 2013-03-25 2018-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
PL3033336T3 (pl) * 2013-08-14 2018-11-30 Kalvista Pharmaceuticals Limited Inhibitory kalikreiny w plaźmie
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
GB2517908A (en) 2013-08-14 2015-03-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Bicyclic inhibitors
SG11201606209PA (en) 2014-01-31 2016-08-30 Bristol Myers Squibb Co Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (pt) 2014-01-31 2018-03-10
JP6526796B2 (ja) 2014-09-04 2019-06-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｆｘｉａ阻害剤であるジアミドマクロ環
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
GB201421088D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) * 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
TWI734702B (zh) 2015-10-01 2021-08-01 美商百歐克斯製藥公司 人類血漿激肽釋放酶抑制劑
GB201609519D0 (en) * 2016-05-31 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of n-[(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyr idin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
HUE049918T2 (hu) * 2016-05-31 2020-11-30 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Pirazol-származékok mint plazma kallikrein inhibitorok
GB201609603D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
WO2018200674A1 (en) * 2017-04-26 2018-11-01 Mitobridge, Inc. Dynamin-1-like protein inhibitors
GB201719882D0 (en) * 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
IL274557B1 (en) 2017-11-29 2024-05-01 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Dosage forms containing a plasma kallikrein inhibitor
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
GB201910125D0 (en) 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of angioedema
GB201910116D0 (en) 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of hereditary angioedema
CN114206852A (zh) 2019-08-09 2022-03-18 卡尔维斯塔制药有限公司 血浆激肽释放酶抑制剂
MX2022001004A (es) 2019-08-21 2022-02-21 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Inhibidores de enzimas.
CN114258392A (zh) 2019-08-21 2022-03-29 卡尔维斯塔制药有限公司 酶抑制剂
GB2591730A (en) 2019-12-09 2021-08-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorphs
GB201918994D0 (en) 2019-12-20 2020-02-05 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of diabetic macular edema and impaired visual acuity
RU2734970C1 (ru) * 2019-12-10 2020-10-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Компания "Фармасофт" Система доставки 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для перорального применения в форме гастроретентивной таблетки
CA3166630A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Berg Llc Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer
WO2022079446A1 (en) 2020-10-15 2022-04-21 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of angioedema
US20230381162A1 (en) 2020-10-23 2023-11-30 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of angioedema
JP2024505596A (ja) 2021-02-09 2024-02-06 カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド 遺伝性血管性浮腫の治療
CN115073429A (zh) * 2021-03-15 2022-09-20 昆药集团股份有限公司 一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物的盐型、晶型及其制备方法
WO2023002219A1 (en) 2021-07-23 2023-01-26 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
WO2023185634A1 (zh) * 2022-03-30 2023-10-05 南京明德新药研发有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的杂环类化合物
WO2023209381A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Kalvista Pharmaceuticals Limited Formulations of a plasma kallikrein inhibitor

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
GB9019558D0 (en) 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
SE9301911D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptide derivatives
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
US7101878B1 (en) * 1998-08-20 2006-09-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GNRH agents, methods and intermediates for their preparation
CZ2001523A3 (cs) * 1998-08-20 2002-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Nepeptidová GnRH činidla, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro jejich výrobu
GB0205527D0 (en) 2002-03-08 2002-04-24 Ferring Bv Inhibitors
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
US7247654B2 (en) * 2003-06-04 2007-07-24 Bristol-Myers Squibb Company 3,4-disubstituted benzamidines and benzylamines, and analogues thereof, useful as serine protease inhibitors
KR101501870B1 (ko) 2003-08-27 2015-03-12 옵쏘테크 코포레이션 안구의 혈관신생성 장애를 치료하기 위한 조합 치료법
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2009519966A (ja) * 2005-12-14 2009-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー セリンプロテアーゼ阻害剤として有用な６員ヘテロ環
WO2007070826A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
EP2051707B1 (en) * 2006-07-31 2013-07-17 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
WO2009097141A1 (en) 2008-01-31 2009-08-06 Joslin Diabetes Center Methods for treatment of kallikrein-related disorders
WO2009106980A2 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Pfizer Inc. Indazole derivatives
CN102026996B (zh) 2008-03-13 2015-01-07 百时美施贵宝公司 作为凝血因子xia抑制剂的哒嗪衍生物
US8609866B2 (en) 2009-12-18 2013-12-17 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
MX345259B (es) 2010-01-28 2017-01-23 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Inhibidores de serina proteasas similares a tripsina, y su preparación y uso.
JP2013121919A (ja) 2010-03-25 2013-06-20 Astellas Pharma Inc 血漿カリクレイン阻害剤
EP2590945B1 (en) 2010-07-07 2014-04-30 The Medicines Company (Leipzig) GmbH Serine protease inhibitors
US9290485B2 (en) * 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
EP2696937B1 (en) * 2011-04-12 2017-05-17 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Thioamide, amidoxime and amidrazone derivatives as hiv attachment inhibitors
EP2697196A1 (en) * 2011-04-13 2014-02-19 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
WO2012174362A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Research Triangle Institute Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists
US20140378474A1 (en) * 2012-01-27 2014-12-25 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP2807156A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Novartis AG Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
PE20151722A1 (es) 2013-01-08 2015-11-19 European Molecular Biology Lab Embl Derivados de pirimidona y su uso en el tratamiento, mejora o prevencion de una enfermedad viral

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015008835A (es) 2016-02-05
CN105143201A (zh) 2015-12-09
BR112015016293A2 (pt) 2017-07-11
NZ709609A (en) 2020-07-31
GB201300304D0 (en) 2013-02-20
EP2943483A1 (en) 2015-11-18
CN105143201B (zh) 2019-02-22
HUE033243T2 (hu) 2017-11-28
SG11201505309TA (en) 2015-08-28
RU2660421C2 (ru) 2018-07-06
ES2623895T3 (es) 2017-07-12
MY182590A (en) 2021-01-26
KR20150115791A (ko) 2015-10-14
AU2014204666A1 (en) 2015-07-23
WO2014108679A1 (en) 2014-07-17
KR102185928B1 (ko) 2020-12-02
CA2897273A1 (en) 2014-07-17
US9670157B2 (en) 2017-06-06
US20160039752A1 (en) 2016-02-11
JP2016504378A (ja) 2016-02-12
EP2943483B1 (en) 2017-03-01
AU2014204666B2 (en) 2017-09-14
CA2897273C (en) 2021-05-18
RU2015133171A (ru) 2017-02-15
MX362889B (es) 2019-02-22
PL2943483T3 (pl) 2017-08-31
JP6430398B2 (ja) 2018-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11084809B2 (en) N-((HET)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as kallikrein inhibitors
ES2623895T3 (es) Derivados de bencilamina
US11180484B2 (en) Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
US9533987B2 (en) Heterocyclic derivates
ES2908585T3 (es) Compuestos de N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inhibidores de la calicreína plasmática
US9834513B2 (en) Benzylamine derivatives
NZ770256B2 (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 08/01/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS