ES2908585T3 - Compuestos de N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inhibidores de la calicreína plasmática - Google Patents

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David Michael Evans
Rebecca Louise Davie
Hannah Joy Edwards
Simon Teanby Hodgson
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Kalvista Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende (i) un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y (iia) un compuesto de fórmula I, o un tautómero, estereoisómero (incluyendo un enantiómero, un diastereoisómero y una mezcla racémica y escalemática de los mismos), sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde el compuesto de fórmula (I) es, **(Ver fórmula)** en donde B es (CH2)nfenilo, donde n es 0 o 1 y el fenilo está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOalquilo, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9; o B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; dicho anillo heterocíclico puede ser aromático o no aromático y está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9; D se selecciona de CH2, CHalquilob, C(alquilob)2 y CO; y cualquier: U se selecciona de CH2, CHalquilob y C(alquilob)2; y E se selecciona de NH, Nalquilob, CH2 y O; o U es CH; y E es N; en donde U, D y E juntos forman parte de un azacarbociclo; W, X, Y y Z se seleccionan independientemente de C, N, O y S, de tal manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heterociclo aromático de cinco miembros; R5 y R6 están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente de H, alquilo, -NH2, CN, CF3 y R16; en donde por lo menos uno de R5 y R6 está presente y no es H; y R16 es cicloalquilo; R7 es H; A se selecciona de arilo y heteroarilo; R8 y R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo; alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C1-C10) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi(C1-C6), OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, fluoro y NR10R11; alquilob es un hidrocarburo saturado lineal de hasta 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alquilob puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi(C1-C6), OH, CN, CF3 y fluoro; alcoxi es un hidrocarburo O-enlazado lineal de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo O- enlazado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, fluoro y NR10R11; azacarbociclo es un anillo que contiene carbono monocíclico de 5 o 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede estar opcionalmente sustituido por oxo; arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, OH, OCF3, halo, CN, heteroarilo, - (CH2)0-3-O-heteroarilo, arilob, -O-arilob, -(CH2)1-3-arilo b, -(CH2)1-3-heteroarilo, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)0-3- NR10R11 y CF3; arilob es fenilo, bifenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y NR10R11; cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo, alcoxi y NR12R13; donde R12 y R13 se seleccionan independientemente de H y alquilo o R12 y R13 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que pueden estar opcionalmente mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo, alcoxi, OH, F y CF3; heteroarilo es un anillo aromático mono- o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1, 2 o 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de N, NR8, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, OCF3, halo, CN, arilo, -(CH2)1-3-arilo, heteroarilob, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y -(CH2)0-3-NR10R11; heteroarilob es un anillo aromático mono- o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1, 2 o 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de N, NR8, S y O; en donde el heteroarilob puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, arilo, -(CH2)1-3-arilo, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y NR10R11; R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, alquilob, CONR14R15, COR17, arilob y heteroarilob; o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene carbono, opcionalmente que contiene un heteroátomo adicional seleccionado de N, S y O, que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilob, alcoxi, OH, halo y CF3; R14, R15 y R17 se seleccionan independientemente de H o alquilob; o, (iib) N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable sal o solvato de la misma.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inhibidores de la calicreína plasmática
Esta invención se refiere a inhibidores de enzimas que son inhibidores de la calicreína plasmática y a composiciones farmacéuticas que contienen tales inhibidores y los usos de los mismos.
Antecedentes de la invención
Los derivados heterocíclicos de la presente invención son inhibidores de la calicreína plasmática y tienen una serie de aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento de la permeabilidad vascular de la retina asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.
La calicreína plasmática es una serina proteasa similar a la tripsina que puede liberar cininas de los cininógenos (ver K. D. Bhoola et al., "Kallikrein-Kinin Cascade", Encyclopedia of Respiratory Medicine, p483-493; J. W. Bryant et al., "Human plasma kallikrein-kinin system: physiological and biochemical parameters" Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry, 7, p234-250, 2009; K. D. Bhoola et al., Pharmacological Rev., 1992, 44, 1; and D. J. Campbell, "Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides", Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677). Es un miembro esencial de la cascada intrínseca de la coagulación sanguínea, aunque su función en esta cascada no implica la liberación de bradicinina ni la escisión enzimática. La precalicreína plasmática está codificada por un solo gen y se sintetiza en el hígado. Es secretada por los hepatocitos como una precalicreína plasmática inactiva que circula en el plasma como un complejo heterodímero unido a un cininógeno de alto peso molecular que se activa para dar la calicreína plasmática activa. Las cininas son potentes mediadores de la inflamación que actúan a través de receptores acoplados a proteína G y los antagonistas de las cininas (como los antagonistas de la bradiquinina) se han investigado anteriormente como posibles agentes terapéuticos para el tratamiento de una serie de trastornos (F. Marceau y D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852).
Se piensa que la calicreína plasmática desempeña un papel en varios trastornos inflamatorios. El principal inhibidor de la calicreína plasmática es el inhibidor de la esterasa serpina C1. Los pacientes que presentan una deficiencia genética en el inhibidor de la esterasa C1 padecen de angioedema hereditario (HAE) que produce hinchazón intermitente de la cara, las manos, la garganta, el tracto gastrointestinal y los genitales. Las ampollas formadas durante los episodios agudos contienen altos niveles de calicreína plasmática que escinde el cininógeno de alto peso molecular liberando bradicinina que lleva a una permeabilidad vascular aumentada. Se ha demostrado que el tratamiento con un inhibidor de la calicreína plasmática de proteína grande trata eficazmente e1HAE previniendo la liberación de bradicinina que provoca la permeabilidad vascular aumentada (A. Lehmann "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery" Expert Opin. Biol. Ther. 8, p1187-99).
El sistema calicreína-cinina del plasma es anormalmente abundante en pacientes con edema macular diabético avanzado. Recientemente se ha publicado que la calicreína plasmática contribuye a disfunciones vasculares retinales en ratas diabéticas (A. Clermont et al. "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats" Diabetes, 2011, 60, p1590-.98). Además, la administración del inhibidor de la calicreína plasmática ASP-440 mejoró tanto la permeabilidad vascular de la retina como las anomalías del flujo sanguíneo en la retina en ratas diabéticas. Por lo tanto, un inhibidor de la calicreína en plasma debería tener utilidad como tratamiento para reducir la permeabilidad vascular de la retina asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.
Otras complicaciones de la diabetes como hemorragia cerebral, nefropatía, cardiomiopatía y neuropatía, todas las cuales tienen asociaciones con la calicreína plasmática, también pueden considerarse como objetivos para un inhibidor de la calicreína plasmática.
Se han descrito con anterioridad inhibidores de la calicreína plasmática sintéticos y de moléculas pequeñas, por ejemplo, por Garrett et al. Garrett et al. ("Peptide aldehyde...." J. Peptide Res. 52, p62-71 (1998)), T. Griesbacher et al. ("Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats" British Journal of Pharmacology 137, p692-700 (2002)), Evans ("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein" WO03/076458), Szelke et al. ("Kininogenase inhibitors" WO92/04371), D. M. Evans et al. (Immunolpharmacology, 32, p115-116 (1996)), Szelke et al. ("Kininogen inhibitors" WO95/07921), Antonsson et al. ("New peptides derivatives" WO94/29335), J. Corte et al. ("Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors" WO2005/123680), J. Stürzbecher et al. (Brazilian J. Med. Biol. Res 27, p192.9-34 (1994)), Kettner et al. (US 5,187,157), N. Teno et al. (Chem. Pharm. Bull. 41, p1079-1090 (1993)), W. B. Young et al. ("Small molecule inhibitors of plasma kallikrein" Bioorg. Med. Chem. Letts. 16, p2034-2036 (2006)), Okada et al. ("Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship" Chem. Pharm. Bull. 48, p1964-72 (2000)), Steinmetzer et al. ("Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use" WO08/049595), Zhang et al. ("Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors" Medicinal Chemistry 2, p545-553 (2006)), Sinha et al. ("Inhibitors of plasma kallikrein" WO08/016883), Shigenaga et al. ("Plasma Kallikrein Inhibitors" WO2011/118672), and Kolte et al. ("Biochemical characterization of a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitor", British Journal of Pharmacology (2011), 162(7), 1639-1649). También, Steinmetzer et al. ("Serme protease inhibitors" WO2012/004678) describe análogos de péptidos ciclados que son inhibidores de la plasmina humana y la calicreína plasmática.
Hasta la fecha, ningún inhibidor de calicreína plasmática sintético de moléculas pequeñas ha sido aprobado para uso médico. Las moléculas descritas en la técnica conocida adolecen de limitaciones como pobre selectividad sobre enzimas relacionadas como KLK1, trombina y otras serina proteasas, y pobre disponibilidad oral. Los inhibidores de la calicreína plasmática de proteínas grandes presentan riesgos de reacciones anafilácticas, como se ha informado para el Ecallantide. Por tanto, sigue habiendo una necesidad de compuestos que inhiban selectivamente la calicreína plasmática, que no induzcan la anafilaxia y que estén disponibles por vía oral. Además, la gran mayoría de las moléculas en la técnica conocida presentan una funcionalidad de guanidina o amidina altamente polar e ionizable. Es bien sabido que tales funcionalidades pueden estar limitando la permeabilidad intestinal y, por lo tanto, la disponibilidad oral. Por ejemplo, se ha informado por Tamie J. Chilcote y Sukanto Sinha ("ASP-.634: An Oral Drug Candidate for Diabetic MacularEdema", ARVO 20126 de mayo - 9 de mayo, 2012, Fort Lauderdale, Florida, Presentación 2240) que ASP-440, una benzamidina, adolece de una pobre disponibilidad oral. Se ha informado además que la absorción puede mejorarse mediante la creación de un profármaco como ASP-634. Sin embargo, es bien sabido que los profármacos pueden adolecer de varios inconvenientes, por ejemplo, pobre estabilidad química y toxicidad potencial del portador inerte o de metabolitos inesperados. En otro informe, se reivindican las indolamidas como compuestos que podrían superar los problemas asociados con los fármacos que poseen propiedades fisicoquímicas y de toxicidad ADME pobres o inadecuadas, aunque no se presenta ni se reivindica ninguna inhibición contra la calicreína plasmática (Griffioen et al, "Indole amide derivatives and related compounds for use in the treatment of neurodegenerative diseases", WO2010, 142801).
BioCryst Pharmaceuticals Inc. ha informado del descubrimiento del inhibidor de calicreína plasmática disponible por vía oral BCX4161 ("BCX4161, An Oral Kallikrein Inhibitor: Safety and Pharmacokinetic Results Of a Phase 1 Study In Healthy Volunteers", Journal of Allergy and Clinical Immunology, volumen 133, número 2, Suplemento, febrero de 2014, página AB39 y "A Simple, Sensitive and Selective Fluorogenic Assay to Monitor Plasma Kallikrein Inhibitory Activity of BCX4161 in Activated Plasma", Journal of Allergy and Clinical Immunology, volumen 133, número 2, suplemento de febrero de 2014, página AB40). Sin embargo, las dosis humanas son relativamente altas y actualmente se están probando en estudios de prueba de concepto a dosis de 400 mg tres veces al día.
Solo hay unos pocos informes de inhibidores de la calicreína plasmática que no presentan funcionalidades de guanidina o amidina. Un ejemplo es Brandel et al. ("N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein" WO2012/017020), que describe compuestos que presentan una funcionalidad aminopiridina. La eficacia oral en un modelo de rata se demuestra con dosis relativamente altas de 30 mg/kg y 100 mg/kg, pero no se informa del perfil farmacocinético. Por tanto, aún no se sabe si tales compuestos proporcionarán suficiente disponibilidad oral o eficacia para la progresión a la clínica. Otros ejemplos son Brandel et al. ("Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors" WO2013/111107) y Flohr et al. ("5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors" WO2013/111108). Sin embargo, ninguno de estos documentos informa de datos in vivo y, por lo tanto, aún no se sabe si tales compuestos proporcionarán suficiente disponibilidad oral o eficacia para la progresión a la clínica. Otro ejemplo es Allen et al. "Benzylamine derivatives" WO2014/108679.
Por lo tanto, sigue habiendo una necesidad de desarrollar nuevos inhibidores de la calicreína plasmática que tengan utilidad para tratar una amplia variedad de trastornos, en particular para reducir la permeabilidad vascular de la retina asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético. Los compuestos preferidos poseerán un buen perfil farmacocinético y, en particular, serán adecuados como fármacos para administración oral. Sumario de la invención
El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención se refiere a una serie de derivados heterocíclicos que son inhibidores de la calicreína plasmática. Estos compuestos demuestran una buena selectividad por la calicreína plasmática y son potencialmente útiles en el tratamiento de la agudeza visual alterada, retinopatía diabética, edema macular, angioedema hereditario, diabetes, pancreatitis, hemorragia cerebral, nefropatía, cardiomiopatía, neuropatía, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, inflamación, shock séptico, hipotensión, cáncer, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, coagulación intravascular diseminada, cirugía de derivación cardiopulmonar y sangrado postoperatorio. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas de inhibidores, al uso de las composiciones como agentes terapéuticos, y a métodos de tratamiento que usan estas composiciones.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y (iia) un compuesto de fórmula I, o un tautómero, estereoisómero (incluyendo un enantiómero, un diastereoisómero y una mezcla racémica y escalemática de los mismos), sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde el compuesto de fórmula (I) es,
Figure imgf000004_0001
en donde
B es (CH2)nfenilo, donde n es 0 o 1 y el fenilo está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOalquilo, CONR8R9, OCF3 , CF3 y NR8R9; o B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; dicho anillo heterocíclico puede ser aromático o no aromático y está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9;
D se selecciona de CH2 , CHalquilob, C(alquilob)2 y CO; y
cualquier:
U se selecciona de CH2 , CHalquilob y C(alquilob)2; y
E se selecciona de NH, Nalquilob, CH2 y O;
o
U es CH; y
E es N;
en donde U, Dy Ejuntosforman parte de un azacarbociclo;
W, X, Y y Z se seleccionan independientemente de C, N, O y S, de tal manera que el anillo que contiene W, X, Y y Zes un heterociclo aromático de cinco miembros;
R5 y R6 están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente de H, alquilo, -NH2, CN, CF3 y R16; donde por lo menos uno de R5 y R6 está presente y no es H; y R16 es cicloalquilo;
R7 es H;
A se selecciona de arilo y heteroarilo;
R8 y R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo;
alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C1-C10) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi(C1-C6), OH, CN, CF3 , COOR10, CONR10R11, fluoroy NR10R11;
el alquilob es un hidrocarburo saturado lineal de hasta 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alquilob puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi(C1-C6), OH, CN, CF3 yfluoro;
alcoxi es un hidrocarburo O-enlazado lineal de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo O­ enlazado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CF3 , COOR10, CONR10R11, fluoro y NR10R11;
azacarbociclo es un anillo que contiene carbono monocíclico de 5 o 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede estar opcionalmente sustituido por oxo;
arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, OH, OCF3 , halo, CN, heteroarilo, -(CH2)0-3-O-heteroarilo, arilob, -O-arilob, -(CH2)1-3-arilo b, -(CH2)1-3-heteroarilo, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11 y CF3 ;
arilob es fenilo, bifenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y NR10R11; cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono; donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo, alcoxi y NR12R13; donde R12 y R13 se seleccionan independientemente de H y alquilo o R12 y R13 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que pueden estar opcionalmente mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo, alcoxi, OH, F y CF3 ;
heteroarilo es un anillo aromático mono- o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1, 2 o 3 miembros seleccionados independientemente entre N, NR8, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, OCF3, halo, CN, arilo, -(CH2)1-3-arilo, heteroarilob, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y-(CH2)0-3-NR10R11; heteroarilob es un anillo aromático mono- o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1,2 o 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de N, NR8, S y O; en donde el heteroarilob puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, arilo, -(CH2)1-3-arilo, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y NR10R11;
R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, alquilob, CONR14R15, COR17, arilob y heteroarilob; o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene carbono, opcionalmente que contiene un heteroátomo adicional seleccionado de N, S y O, que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilob, alcoxi, OH, halo y CF3 ;
R14, R15 y R17 se seleccionan independientemente de H o alquilob;
o, (iib) N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable sal o solvato de la misma.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000005_0001
Formula (I)
en donde
B es (CH2)nfenilo, en donde n es 0 o 1 y el fenilo está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOalquilo, CONR8R9, OCF3 , CF 3 y NR8R9; o B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; dicho anillo heterocíclico puede ser aromático o no aromático y está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3 , CF3 y NR8R9;
D se selecciona de CH2, CHalquilob, C(alquilob)2 y CO; y
cualquier:
U se selecciona de CH2 , CHalquilob y C(alquilob)2 ; y
E se selecciona de NH, Nalquilb, CH2 y O;
o
U es CH; y
E es N;
en donde U, D y E juntos forman parte de un azacarbociclo;
W, X, Y y Z se seleccionan independientemente de C, N, O y S, de tal manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heterociclo aromático de cinco miembros;
R5 y R6 están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente de H, alquilo, -NH2, CN, CF3 y R16; en donde por lo menos uno de R5 y R6 está presente y no es H; y R16 es cicloalquilo;
R7 es H;
A se selecciona de arilo y heteroarilo;
R8 y R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo;
alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C1-C10) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi (C1 -C6), OH, CN, CF3 , COOR10, CONR10R11, fluoroy NR10R11;
alquilob es un hidrocarburo saturado lineal de hasta 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alquilob puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi (C1 -C6), OH, CN, CF3 y fluoro;
alcoxi es un hidrocarburo O-enlazado lineal de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo O­ enlazado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CF3 , COOR10, CONR10R11, fluoro y NR10R11;
azacarbociclo es un anillo que contiene carbono monocíclico de 5 o 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede estar opcionalmente sustituido por oxo;
arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, OH, OCF3 , halo, CN, heteroarilo, -(CH2)0-3-O-heteroarilo, arilob, -O-arilob, -(CH2)1-3-arilob, -(CH2)1-3-heteroarilo, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11 y CF3 ;
arilob es fenilo, bifenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y NR10R11; cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo, alcoxi y NR12R13; en donde R12 y R13 se seleccionan independientemente de H y alquilo o R12 y R13 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que puede estar opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo, alcoxi, Oh , F y CF3 ; heteroarilo es un anillo aromático mono- o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1,2 o 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de N, NR8, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, OCF3 , halo, CN, arilo, -(CH2)1-3-arilo, heteroarilob, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y -(CH2)0-3-NR10R11;
heteroarilob es un anillo aromático mono- o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1,2 o 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de N, NR8, S y O; en donde el heteroarilob puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, arilo, -(CH2)1-3-arilo, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y NR10R11;
R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, alquilob, CONR14R15, COR17, arilob y heteroarilob; o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene carbono, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, S y O, que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilob, alcoxi, OH, halo y CF3 ;
R14, R15 y R17 se seleccionan independientemente de H o alquilob;
y tautómeros, estereoisómeros (incluyendo enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y escalemáticas de los mismos), sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos;
o, en donde el compuesto es N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo;
siempre que el compuesto no sea:
1H-pirazol-4-carboxamida, 3-(1,1 -dimetiletil)-N-(3-(2-oxo-1 -pirrolidinil)propil]-1-(fenilmetil)-,
1H-pirazol-4-carboxamida, 3-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]-1 -(fenilmetil)-, o 1H-pirazol-4-carboxamida, 3-metil-N-[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]-1 -(fenilmetil)-.
Se divulga un profármaco de un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se divulga un N-óxido de un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente, o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se entenderá que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como no solvatadas. Debe entenderse que la presente invención abarca todas estas formas solvatadas.
En otro aspecto, también se proporcionan compuestos de fórmula (I), en donde:
B se selecciona de (i) fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOalquilo, CONR8 R9 , OCF3, CF3 y NR8R9; y (ii) piridilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9;
U es CH2;
D se selecciona de CH2 y CO;
E se selecciona de NH, CH2 y O;
W es C y X, Y y Z se seleccionan independientemente de C y N, de tal manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heterociclo aromático de cinco miembros;
R5 y R6 están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente de H, alquilo, R16, -NH2 y CF3 ; en donde por lo menos uno de R5 y R6 está presente y no es H;
R7 es H;
A se selecciona de
Figure imgf000007_0001
en donde,
alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se han definido anteriormente;
R16 es cicloalquilo;
cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 5 átomos de carbono;
y tautómeros, estereoisómeros (incluyendo enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y escalemáticas de los mismos), sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
En un aspecto adicional, también se proporcionan compuestos de fórmula (I), en donde:
B se selecciona de (i) fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilob, alcoxi, OH, halo, CN, COOalquilo, CONR8R9, OCF3 y CF3; y (ii) piridilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilob, alcoxi, OH, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3 y CF3 ;
U es CH2;
D se selecciona de CH2 y CHalquilob;
E se selecciona de NH, CH2 y O;
W es C y X, Y y Z se seleccionan independientemente de C y N, de tal manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heterociclo aromático de cinco miembros;
R5 y R6 están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente de H, alquilo, R16, -NH2 y CF3 ; en donde por lo menos uno de R5 y R6 está presente y no es H;
R7 es H;
A se selecciona de
Figure imgf000008_0001
en donde,
alquilo, alquilob, alcoxi, R8 y R9 son como se han definido anteriormente;
R16 es cicloalquilo;
cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 5 átomos de carbono;
y tautómeros, estereoisómeros (incluyendo enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y escalemáticas de los mismos), sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
Los aspectos de la invención descritos anteriormente también pueden comprender las siguientes características:
• B es (CH2)nfenilo, en donde n es 0 o 1 y el fenilo está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOalquilo, CONR8R9, OCF3 , CF3 y NR8R9; o B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; dicho anillo heterocíclico puede ser aromático o no aromático y está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3 , CF3 y NR8R9; en donde alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se han definido anteriormente.
B es (CH2)nfenilo, en donde n es 0 o 1 y el fenilo está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, CN, COOalquilo, CONR8R9, OCF3 , CF3 y NR8R9; o B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; dicho anillo heterocíclico puede ser aromático o no aromático y está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9; en donde alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se han definido anteriormente.
B es (CH2)n fenilo, en donde n es 0 o 1 y el fenilo está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilob, alcoxi, OH, halo, CN, COOalquilo, CONR8R9, OCF3 y CF3 ; o B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; dicho anillo heterocíclico puede ser aromático o no aromático y está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilob, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3 y CF3; donde alquilob, alcoxi, R8 y R9 son como se han definido anteriormente.
B es fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOalquilo, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9; o B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; dicho anillo heterocíclico puede ser aromático o no aromático y está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9; en donde el alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se han definido anteriormente.
B se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidona, pirimidina, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tiofenilo y furanilo; en donde el fenilo está sustituido, cuando es posible, con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, COOalquilo, CONR8R9, OCF3 , CF3 y NR8R9; y en donde cada uno del piridilo, pirimidona, pirimidina, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tiofenilo y furanilo está sustituido, cuando es posible, con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, Oh , oxo, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9; en donde alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se han definido anteriormente.
B se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidona, pirimidina, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tiofenilo y furanilo; en donde el fenilo está sustituido con un sustituyente CI y, opcionalmente, cuando es posible, con 1 o 2 sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, COOalquilo, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9; y en donde cada uno del piridilo, pirimidona, pirimidina, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tiofenilo y furanilo está sustituido con un sustituyente CI y, opcionalmente, cuando es posible, con 1 o 2 sustituyentes adicionales seleccionados de alquilo, alcoxi, Oh , oxo, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3 , CF3 y n R8R9; en donde el alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se han definido anteriormente.
B se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidona, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiofenilo y furanilo; en donde el fenilo está sustituido, cuando es posible, con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, COOalquilo, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9; y en donde cada uno del piridilo, pirimidona, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiofenilo y furanilo está sustituido, cuando es posible, con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3 , CF3 y NR8R9; en donde el alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se han definido anteriormente.
B se selecciona de (i) fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOalquilo, c On R8R9, OCF3, CF3 y NR8R9; y (ii) piridilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9; en donde el alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se han definido anteriormente.
B se selecciona de fenilo y piridilo, cada uno sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi y halo; en donde el alquilo y alcoxi son como se han definido anteriormente.
B se selecciona de fenilo y piridilo, cada uno sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilob, alcoxi y halo; en donde el alquilob y alcoxi son como se han definido anteriormente.
B se selecciona de fenilo y piridilo, cada uno sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, metoxi, etoxi, Cl y F.
B se selecciona de fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, metoxi, etoxi, Cl y F.
B se selecciona de fenilo sustituido con Cl, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes adicionales seleccionados de metilo, etilo, metoxi, etoxi, Cl y F.
B es
Figure imgf000009_0001
D se selecciona de CH2, CHalquilob, C(alquilob)2 y CO; en donde el alquilob es como se ha definido anteriormente.
D se selecciona de CH21 CHalquilob; en donde el alquilob es como se ha definido anteriormente.
U se selecciona de CH2, CHalquilob y C(alquilob)2 ; en donde el alquilob es como se ha definido anteriormente.
U es CH2.
E se selecciona de NH, Nalquilob, CH2 y O; en donde el alquilob es como se ha definido anteriormente. E se selecciona de NH, CH2 y O.
U es CH, E es N y U, D y E juntos forman parte de un azacarbociclo; en donde el azacarbociclo es como se ha definido anteriormente.
D se selecciona de CH2 y CO; E se selecciona de NH, CH2 y O.
D se selecciona de CH2 y CO y E se selecciona de NH, CH2, S y O.
D es CH2 o CHalquilob, y E es O; en donde el alquilob es como se ha definido anteriormente.
D es CH2 o CHMe, y E es O.
D es CO y E es NH.
D es CH2 y E es CH2.
DesCH2 yEesO.
W, X, Y y Z se seleccionan independientemente de C, N, O y S, de tal manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heterociclo aromático de cinco miembros.
W, X, Y y Z se seleccionan independientemente de C y N, de tal manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heterociclo aromático de cinco miembros.
W es C y X, Y y Z se seleccionan independientemente de C y N, de tal manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heterociclo aromático de cinco miembros.
W, X, Y y Z se seleccionan independientemente de C y N, de tal manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z se selecciona de pirrol, pirazol, imidazol, 1, 2, 3-triazol y 1, 2, 4-triazol.
W, X, Y y Z se seleccionan independientemente de C y N, de tal manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z se selecciona de pirazol e imidazol.
W es C
X es N
W es C, X es N e Y y Z se seleccionan de C y N.
W es C, X es N, Y es N y Z es C.
W es C, X es N, Y es C y Z es N.
R7 es H; R5 y R6 están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente de H, alquilo, -NH2 , CN, CF3 y R16; en donde por lo menos uno de R5 y R6 está presente y no es H; y R16 es cicloalquilo; en donde el alquilo y cicloalquilo son como se han definido anteriormente.
R5 y R6 están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente de H, alquilo, R16, CN, -NH2 y CF3; en donde R16 es cicloalquilo y el cicloalquilo es un hidrocarburo monocíclico saturado de entre 3 y 6 átomos de carbono.
R7 es H y R5 y R6 están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente de H, alquilo, R16, NR8R9, CN y CF3 ; en donde R8 y R9 son H; y R16 es cicloalquilo en donde el cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 5 átomos de carbono.
R7 es H y R5 y R6 están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente de H, metilo, CH2OCH3 , R16, NH2 y CF3; en donde R16 es ciclopropilo; y en donde por lo menos uno de R5 y R6 está presente y no es H.
R7 es H, R6 está ausente y R5 se selecciona de metilo, CH2OCH3 , R16, NH2 y CF3; en donde R16 es ciclopropilo.
R7 es H, R6 está ausente y R5 es CH2OCH 3.
R7 es H, R6 está ausente y R5 es NH2.
R16 es cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es un hidrocarburo monocíclico saturado de entre 3 y 7 átomos de carbono.
R16 se selecciona ciclopropilo y ciclobutilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de metilo y oxo.
R16 se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
R16 es ciclopropilo.
W es C, X es N, Y y Z se seleccionan de C y N, R7 es H y R5 y R6 están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente de H, alquilo, R16, NR8R9 y CF3 ; en donde R8 y R9 son H y R16 es cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es un hidrocarburo monocíclico saturado de entre 3 y 7 átomos de carbono.
W es C, X es N, Y es C, Z es N, R7 es H, R5 está ausente y R6 se selecciona de metilo, CH2OCH3 , R16, NH2 y CF3; en donde R16 es ciclopropilo.
W es C, X es N, Y es N, Z es C, R7 es H, R6 está ausente y R5 se selecciona de metilo, CH2OCH3 , R16, NH2 y CF3; en donde R16 es ciclopropilo.
A se selecciona de arilo y heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente.
A se selecciona de arilo y heteroarilo, cada uno sustituido como se ha descrito anteriormente.
A se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidonilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiofenilo, furanilo, cada uno sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, halo, CN, arilob, -(CH2)1-3-arilob, -(CH2)1-3-heteroarilo, -(CH2)0-3-NR10R11 y CF3; en donde el alquilo, alcoxi, heteroarilo, arilob, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.
A se selecciona de fenilo, pirimidonilo y piridilo, cada uno sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, halo, CN, arilob, -(CH2)1-3-arilob, -(CH2)1-3-heteroarilo, CF3 y -(CH2)0-3-NR1 0 R1 1 ; en donde el alquilo, alcoxi, heteroarilo, arilob, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.
A se selecciona de fenilo y piridilo, cada uno sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, halo, CN, arilob, -(CH2)1-3-arilob, -(CH2)1-3-heteroarilo, CF3 y -(CH2)0-3-NR10R11; en donde el alquilo, alcoxi, heteroarilo, arilob, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.
A es piridilo, sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, halo, CN, arilob, heteroarilob, CF3 y -NR10R11; en donde el alquilo, alcoxi, arilob, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.
A es piridilo sustituido con heteroarilob o -NR10R11 y, opcionalmente, 1 o 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de alquilo, halo y CF3 ; en donde el alquilo, heteroarilob, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.
A es pirimidonilo sustituido con heteroarilob o -NR10R11 y, opcionalmente, 1 o 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de alquilo, halo y CF3 ; en donde el alquilo, heteroarilob, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.
A es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, halo, -(CH2)1-3-arilob, -(CH2)13-heteroarilo, CF3 y -(CH2)1-3 -NR10R11; en donde el alquilo, alcoxi, heteroarilo, arilob, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.
A es fenilo sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, -(CH2)-i-3-heteroarilo, CF3 y -(CH2)-i-3-NR10R11; en donde el alquilo, heteroarilo, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.
A es fenilo sustituido con -(CH2)1-3-heteroarilo o -(CH2)-i-3-NR10R11 y, opcionalmente, 1 o 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, halo y CF3 ; en donde el alquilo, heteroarilo, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.
A es fenilo sustituido con -(CH2)1-3-heteroarilo o -(CH2)-i-3-NR10R11 y, opcionalmente, 1 o 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de alquilo, halo y CF3 ; en donde el alquilo, heteroarilo, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.
A es fenilo sustituido con -(CH2)-i-3-NR10R11 y, opcionalmente, 1 o 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, halo y CF3 ; en donde el alquilo, alcoxi, heteroarilo, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.
A se selecciona de:
Figure imgf000011_0001
A se selecciona de:
Figure imgf000012_0002
A se selecciona de:
Figure imgf000012_0001
R8 y R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo.
R8 y R9 se seleccionan independientemente de H y metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
R8 y R9 se seleccionan independientemente de H y metilo.
NR10R11 es
Figure imgf000013_0001
opcionalmente monosustituido con un sustituyente seleccionado de oxo, alquilo, alcoxi, OH, haloy CF3. • R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, alquilob, arilob y heteroarilob; o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene carbono, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, S y O, que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilob, alcoxi, OH, halo y CF3 ; en donde el alquilob, alcoxi, arilob y heteroarilobson como se han definido anteriormente.
• R10 y R11 se seleccionan independientemente de H y alquilo o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene carbono que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilob, alcoxi, OH, F y CF3 ; en donde el alquilob y alcoxi son como se han definido anteriormente.
• R10 y R11 se seleccionan independientemente de H y alquilo o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene carbono que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilob, alcoxi, OH, F y CF3 ; en donde el alquilob y alcoxi son como se han definido anteriormente.
• R10 y R11 se seleccionan independientemente de H y alquilob o R10 yR11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y opcionalmente puede estar sustituido con oxo, F, metilo o metoxi; en donde el alquilob es como se ha definido anteriormente.
• R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene carbono que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles, y opcionalmente puede estar sustituido con oxo.
• R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene carbono.
• R10 y R11 se seleccionan independientemente de H y alquilo C ^; en donde el alquilo C1-6 es como se ha definido anteriormente.
• R14 y R15se seleccionan independientemente de H y alquilob.
• R14 y R15se seleccionan independientemente de H y metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
• R14 y R15se seleccionan independientemente de H y metilo.
• R14 y R15 son metilo.
• R17 seselecciona de Hyalquilob
• R17 se selecciona de Hy metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
• R17 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
• R17 esisopropilo.
La presente invención también abarca, pero no se limita a, los compuestos enumerados a continuación:
[2-(3-clorofenoxi)-etil]-amida del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
[(3-clorofenilcarbamoil)-metil]-amida] del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
2-{[3-amino-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-il]formamido}-N-(2-clorofenil)acetamida;
2- {[3-amino-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-il]formamido}-N-(4-clorofenil)acetamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-ciclopropil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(2-clorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(5-cloro-2-fluorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; N-[2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; N-[2-(3-cloro-5-metoxifenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; N-[2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3- amino-N-[2-(5-cloro-2-metilfenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-cloro-4-metilfenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(2,3-diclorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3,4-diclorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3,5-diclorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[2-(5-doro-2-cianofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-doro-5-ir ietilfenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)iT ietil]feml}iT ietil)pirazol-4-carboxaiT iida;
3-amino-N-[2-(2,5-didorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-3-(dimetilamino)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-3-(metilamino)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-3-ciano-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-3-metil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
2- ([3-aiT iino-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)iT ietil]feml}iT ietil)pirazol-4-il]foriT iaiT iido}-N-(3-dorofeml)-N-iT ietilacetaiT iida; 3- amino-N-{2-[(3-dorofenil)(metil)amino]etil}-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[3-(3-dorofeml)propil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)iT ietil]feml}iT ietil)pirazol-4-carboxaiT iida;
N-{2-[(5-doropiridin-3-il)oxi]etil}-2-metil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)imidazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-2-metil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)imidazol-4-carboxamida;
5-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
5-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-(lH-indazol-5-ilmetil)pirazol-4-carboxamida;
5-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-({4-[(pirrolidin-1-il)carbonil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-{2-[(5-doropiridin-3-il)oxi]etil}-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)iT ietil]feml}iT ietil)pirazol-4-carboxaiT iida;
N-[3-(5-doro-2-oxopirimidin-1-il)propil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[3-(5-doro-1,3-tiazol-2-il)propil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metilo)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[3-(4-doropirazol-1-il)propil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-{2-[(4-doro-1H-pirazol-3-il)oxi]etil}-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metilo) pirazol-4-carboxamida; N-{2-[(5-doro-1,3-tiazol-2-il)oxi]etil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; N-[3-(5-doro-1,2-oxazol-3-il)propil]-3-(iT ietoxiiT ietil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)iT ietil]feml}iT ietilo)pirazol-4-carboxamida;
N-{2-[(4-dorotiofen-2-il)sulfanil]etil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; N-{2-[(4-dorofuran-2-il)sulfanil]etil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; N-{2-[(5-doropiridazin-3-il)oxi]etil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-{2-[(4-doropiridin-2-il)amino]etil}-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-2,5-dimetil-1-[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]pirrol-3-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-{[6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-{[2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]metilpirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-({4-[(pirrolidin-1-il)carbonil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-{[4-(2-oxopiridin-1-il)fenil]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-{[6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-[(2-metilquinolin-6-il)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-1-[(4-bromofenil)metil]-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-1-[(3-bromofenil)metil]-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]pirazol-4-carboxamida;
3- amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-{[3-(1,3-tiazol-5-il)fenil]metil}pirazol-4-carboxamida;
4- [(3-amino-4-{[2-(3-dorofenoxi)etil]carbamoil}pirazol-1-il)metil]benzoato de metilo;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-{[4-(dimetilcarbamoil)fenil]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-({4-[(piperidin-1-il)carbonil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-{[4-(metilicarbamoil)fenil]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-[(3-amino-4-{[2-(3-clorofenoxi)etil]carbamoil}pirazol-1-il)metil]benzoato de etilo;
ácido 3-[(3-amino-4-{[2-(3-clorofenoxi)etil]carbamoil}pirazol-1-il)metil]benzoico;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[3-(metilcarbamoil)fenil]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[3-(dimetilcarbamoil)fenil]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[2-(pirazol-1-il)piridin-4-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
ácido ({4-[(3-amino-4-{[2-(3-clorofenoxi)etil]carbamoil}pirazol-1-il)metil]piridin-2-il}(metil)amino)acético
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(2-{[(metilcarbamoil)metil]amino}piridin-4-il)metil]pirazol-4-carboxamida; ácido 4-[(3-amino-4-{[2-(3-clorofenoxi)etil]carbamoil}pirazol-1-il)metil]benzoico;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({3-[(pirrolidin-1-il)carbonil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(4-fenoxifenil)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(6-fenilpiridin-2-il)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(2-{metil[(metilcarbamoil)metil]amino}piridin-4-il)metil]pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(pirimidin-2-iloxi)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(3-oxomorfolin-4-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiperidin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(6-{[(metilcarbamoil)metil]amino}piridin-3-il)metil]pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[4-(pirimidin-2-il)fenil]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(3-fenil-1,2,4-0xadiazol-5-il)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(6-cloropiridin-2-il)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(N-metilacetamido)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(4-{[(dimetilcarbamoil)(metil)amino]metil}fenil)metil]pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-({4-E(N,2-dimetilpropanamido)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-({4-[(3-metil-2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopirimidin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-[(4-{[metil(piridin-2-il)amino]metil}fenil)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-{[6-(pirazol-1-il)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-{[6-(4-metilpirazol-1-il)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-1-[(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-{[2-(piridin-3-il)piridin-4-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-(1H-indazol-5-ilmetil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-[(1-metilindazol-5-il)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-{[2-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-4-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-[(1,2-dimetil-1,3-benzodiazol-5-il)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-{[6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-{[6-(piridin-3-il)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-({3-metoxi-4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-fluoro-6-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-({4-[(5-fluoro-2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxaiT iida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-({2-fluoro-4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-({5-[(2-oxopiridin-1-il)metil]piridin-2-il}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-dorofenoxi)etilj-1-{[6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-iljmetil}-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-dorofenoxi)etilj-3,5-dimetil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-dorofenoxi)etilj-3-(metoximetil)-1-({4-[(4-metil-2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(2S)-2-(3-dorofenoxi)propilj-1-({4-[(5-fluoro-2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3S)-1-(3-dorofenil)pirrolidin-3-ilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3R)-1-(3-dorofenil)pirrolidin-3-ilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3S)-1-(3-dorofenil)-2-oxopirrolidin-3-ilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3R)-1-[(3-dorofenil)metiljpirrolidin-3-ilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3S)-1-[(3-dorofenil)metiljpirrolidin-3-ilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3R)-1-(3-clorofenil)-2-oxopirrolidin-3-ilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)iT ietiljfenil}iT ietil)pirazol-4-carboxaiT iida; 3-amino-N-[(3S)-1-(3-dorofenil)-5-oxopirrolidin-3-ilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3S)-1-(4-cloropin din-2-il)pin 'olidin-3-ilj-1-({4-[(2-oxopin din-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxaiT iida; 3-amino-N-[(2R)-1-(3-dorofenoxi)propan-2-ilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(2S)-1-(3-dorofenoxi)propan-2-ilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(2S)-2-(3-dorofenoxi)propilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
(2S)-2-{[3-amino-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-iljformamido}-N-(3-dorofenil)-N-metilpropanamida;
(2R)-2-{[3-amino-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-iljformamido}-N-(3-dorofenil)-N-metilpropanamida;
3-amino-N-[(2R/S)-2-(3-dorofenoxi)propilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también abarca, pero no se limita a, los compuestos enumerados a continuación:
[2-(3-dorofenoxi)-etil]-amida del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
[(3-clorofenilcarbamoil)-metil]-amida] del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
3-amino-N-[(2S)-2-(3-clorofenoxi)propil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-(metilamino)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida
2- {[3-amino-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-il]formamido}-N-(2-clorofenil)acetamida;
N-[2-(3-dorofenoxi)etilj-3-cidopropil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(2-clorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(5-doro-2-fluorofenoxi)etil]-3-(metoxiiT ietii)-1-({4-[(2-oxopindin-1-il)iT ietil]fenil}iT ietil)pirazol-4-carboxaiT iida; N-[2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; N-[2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)etilj-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3- amino-N-[2-(5-cloro-2-metilfenoxi)etilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-cloro-4-metilfenoxi)etilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(2,3-diclorofenoxi)etilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3,4-diclorofenoxi)etilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3,5-diclorofenoxi)etilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(5-cloro-2-cianofenoxi)etilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-cloro-5-metilfenoxi)etilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(2,5-diclorofenoxi)etilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-3-(dimetilamino)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-3-ciano-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-dorofenoxi)etilj-3-metiM-({4-[(2-oxopindin-1-il)iT ietiljfeml}iT ietil)pirazol-4-carboxaiT iida;
2- {[3-amino-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-il]formamido}-N-(3-dorofenil)-N-metilacetamida; 3- amino-N-{2-[(3-dorofenil)(metil)amino]etil}-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[3-(3-dorofeml)propilj-1-({4-[(2-oxopindin-1-il)ir ietiljfeml}iT ietil)pirazol-4-carboxaiT iida;
N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-2-metil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)imidazol-4-carboxamida;
5-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
5-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-({4-[(pirrolidin-1-il)carbonil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-{2-[(5-doropiridin-3-il)oxijetil}-1-({4-[(2-oxopindin-1-il)ir ietiljfeml}iT ietil)pirazol-4-carboxaiT iida;
3-amino-N-[3-(4-doropirazoM-il)propilj-1-({4-[(2-oxopindin-1-il)ir ietiljfeml}iT ietil)pirazol-4-carboxaiT iida;
3-amino-N-{2-[(4-doropiridin-2-il)amino]etil}-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-2,5-dimetil-1-[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]pirrol-3-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-{[6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-{[2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-({4-[(pirrolidin-1-il)carbonil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etilj-1-([4-(2-oxopindin-1-il)femljiT ietil}pirazol-4-carboxaiT iida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-{[6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-[(2-metilquinolin-6-il)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-1-[(4-bromofenil)metil]-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-1-[(3-bromofenil)metil]-N-[2-(3-dorofenoxi)etiljpirazol-4-carboxamida;
3- amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-{[3-(1,3-tiazol-5-il)fenil]metil}pirazol-4-carboxamida;
4- [(3-amino-4-{[2-(3-dorofenoxi)etiljcarbamoil}pirazol-1-il)metiljbenzoato de metilo;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etilj-1-{[4-(metilcarbamoil)feniljmetil}pirazol-4-carboxamida;
3-[(3-amino-4-{[2-(3-dorofenoxi)etiljcarbamoil}pirazol-1-il)metiljbenzoato de etilo;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etilj-1-{[2-(pirazol-1-il)piridin-4-iljmetil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-[(4-fenoxifenil)metiljpirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-[(6-fenilpiridin-2-il)metiljpirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-({4-[(pirimidin-2-iloxi)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-({4-[(3-oxomorfolin-4-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etilj-1-({4-[(2-oxopiperidin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-[(6-{[(metilcarbamoil)metiljamino}piridin-3-il)metiljpirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-{[4-(pirimidin-2-il)feniljmetil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-[(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metiljpirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-({4-[(N-metilacetamido)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-[(4-{[(dimetilcarbamoil)(metil)aminojmetil}fenil)metiljpirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-({4-[(N,2-dimetilpropanamido)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-({4-[(3-metil-2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-({4-[(2-oxopirimidin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-[(4-{[metil(piridin-2-il)aminojmetil}fenil)metiljpirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-{[6-(pirazol-1-il)piridin-3-iljmetil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-{[6-(4-metilpirazol-1-il)piridin-3-iljmetil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-{[2-(piridin-3-il)piridin-4-iljmetil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-{[2-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-4-iljmetil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-[(1,2-dimetil-1,3-benzodiazol-5-il)metiljpirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-{[6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-iljmetil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-{[6-(piridin-3-il)piridin-3-iljmetil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-({3-metoxi-4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-({4-[(2-fluoro-6-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-({4-[(5-fluoro-2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-({2-fluoro-4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-({5-[(2-oxopiridin-1-il)metiljpiridin-2-il}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-1-{[6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-iljmetil}-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etilj-3-(metoximetil)-1-({4-[(4-metil-2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3S)-1-(3-clorofenil)pirrolidin-3-ilj-1-({4-[(2-oxopiridn-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3R)-1-(3-clorofenil)pirrolidin-3-ilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3S)-1-(3-clorofenil)-2-oxopirrolidin-3-ilj-1-([4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3R)-1-[(3-clorofenil)metiljpirrolidin-3-ilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3S)-1-[(3-clorofenil)metiljpirrolidin-3-ilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3R)-1-(3-dorofenil)-2-oxopirrolidin-3-ilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3S)-1-(3-clorofenil)-5-oxopirrolidin-3-ilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3S)-1-(4-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-ilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(2R)-1-(3-clorofenoxi)propan-2-ilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(2S)-1-(3-clorofenoxi)propan-2-ilj-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-carboxamida; (2S)-2-{[3-amino-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metiljfenil}metil)pirazol-4-iljformamido}-N-(3-clorofenil)-N-metilipropanamida;
(2R)-2-{[3-amino-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-il]formamido}-N-(3-dorofenil)-N-metilpropanamida;
3-amino-N-[(2R/S)-2-(3-dorofenoxi)propil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también abarca, pero no se limita a, los compuestos enumerados a continuación:
[2-(3-cloro-fenoxi)-etil]-amida del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
[(3-cloro-fenilcarbamoil]-metil]-amida] del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
3-amino-N-[(2S)-2-(3-clorofenoxi)propil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-(metilamino)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-ciclopropil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(5-cloro-2-fluorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; N-[2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; N-[2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-l-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[2-(5-cloro-2-metilfenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-cloro-4-metilfenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3,4-diclorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(5-cloro-2-cianofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-cloro-5-metilfenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(2,5-diclorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-(dimetilamino)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-ciano-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-metil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
2- {[3-amino-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-il]formamido}-N-(3-clorofenil)-N-metilacetamida; 3- amino-N-{2-[(3-clorofenil)(metil)amino]etil}-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[3-(3-clorofenil)propil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-2-metil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)imidazol-4-carboxamida
5-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-{2-[(4-cloropiridin-2-il)amino]etil}-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(2-metilquinolin-6-il)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(3-oxomorfolin-4-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiperidin-1-ii)metil]fenii}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(4-{[(dimetilcarbamoil)(metil)amino]metil}fenil)metil]pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(3-metil-2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopirimidin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({3-metoxi-4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(5-fluoro-2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({2-fluoro-4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({5-[(2-oxopiridin-1-il)metil]piridin-2-il}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[(3S)-1-(3-clorofenil)pirrolidin-3-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3S)-1-(3-clorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3R)-1-[(3-clorofenil)metil]pirrolidin-3-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3R)-1-(3-clorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3S)-1-(3-clorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(2S)-1-(3-clorofenoxi)propan-2-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(2R/S)-2-(3-clorofenoxi)propil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también abarca, pero no se limita a, los compuestos enumerados a continuación: 3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(3-metil-2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({3-metoxi-4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(5-fluoro-2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[(2S)-2-(3-clorofenoxi)propil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también abarca, pero no se limita a, los compuestos enumerados a continuación:
[2.-(3-dorofenoxi)-etil]-amida del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
[(3-doro-fenilcarbamoil)-metil]-amida] del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-ciclopropil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(5-cloro-2-fluorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; N-[2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 5-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un aspecto adicional, la presente invención abarca las siguientes realizaciones:
(i) Un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000018_0001
en donde
B es fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOalquilo, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9;
o B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; dicho anillo heterocíclico puede ser aromático o no aromático y está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3 , CF3 y NR8R9;
D está ausente o se selecciona de CH2 y CO;
E está ausente o se selecciona de NH, CH2, S yO;
en donde por lo menos uno de D o E está presente;
W, X, Y y Z se seleccionan independientemente de C, N, O y S, de tal manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heterociclo aromático de cinco miembros;
R5 y R6 están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente de H, alquilo, -NH2, CN, CF3 y R16; en donde por lo menos uno de R5 y R6 está presente y no es H; y R16 es cicloalquilo;
R7 es H;
A se selecciona de arilo y heteroarilo;
R8 y R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo;
alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C1-C10) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi (C1-C6), OH, CN, CF3 , COOR10, CONR10R11, fluoro y NR10R11;
alcoxi es un hidrocarburo O-enlazado lineal de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo O enlazado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CF3 , COOR10, CONR10R11, fluoro y NR10R11;
arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, OH, OCF3, halo, CN, heteroarilo, -(CH2)0-3-O-heteroarilo, arilob, -O-arilob, -(CH2)1-3-arilob, -(CH2)1-3-heteroarilo, -COOR10,-CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11 y CF3;
arilob es fenilo, bifenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y NR10R11;
cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo, alcoxi y NR12R13; en donde R12 y R13 se seleccionan independientemente de H y alquilo o R12 y R13 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo, alcoxi, OH, F y CF3 ;
heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1,2 o 3 miembros seleccionados independientemente de N, NR8, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, OCF3, halo, CN, arilo, -(CH2)1-3-arilo, heteroarilob, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y-(CH2)0-3-NR10R11; heteroarilob es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1, 2 o 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de N, NR8, S y O; en donde el heteroarilob puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, arilo, -(CH2)1-3-arilo, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y NR10R11;
R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, alquilo, arilob y heteroarilob; o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene carbono, opcionalmente que contiene un heteroátomo adicional seleccionado de N, S y O, que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo, alcoxi, OH, halo y CF3;
y tautómeros, estereoisómeros (incluyendo enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y escalemáticas de los mismos), sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
(ii) Un compuesto de acuerdo con la realización (i), en donde D se selecciona de CH2 y CO y E se selecciona de NH, CH2, S y O.
(iii) Un compuesto de acuerdo con la realización (i) o (ii), en donde B se selecciona de fenilo, piridilo, pirimidona, pirimidina, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tiofenilo y furanilo; en donde el fenilo está sustituido, cuando es posible, con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, COOalquilo, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9; y en donde cada uno del piridilo, pirimidona, pirimidina, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tiofenilo y furanilo está sustituido, cuando es posible, con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9; en donde el alquilo, alcoxi, R8 y R9 son como se definen en la realización (i). (iv) Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones (i) a (iii), en donde B se selecciona de fenilo y piridilo, cada uno sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi y halo; en donde el alquilo y alcoxi son como se definen en la realización (i).
(v) Un compuesto de acuerdo con la realización (iii) o la realización (iv), en donde por lo menos uno de dichos 1 a 3 sustituyentes es Cl.
(vi) Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones (i) a (v), en donde W es C y X, Y y Z se seleccionan independientemente de C y N, de tal manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heterociclo aromático de cinco miembros.
(x) Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones (i) a (vi), en donde A es fenilo sustituido con -(CH2)1-3-heteroarilo o -(CH2)-i-3-NR1OR11 y, opcionalmente, 1 o 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de alquilo, halo y CF3; en donde el alquilo, heteroarilo, R10 y R11 son como se definen en la realización (i).
(xi) Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones (i) a (vi), en donde A es piridilo sustituido con heteroarilob o -NR10R11 y, opcionalmente, 1 o 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de alquilo, halo y CF3; en donde el alquilo, heteroarilob, R10 y R11 son como se definen en la realización (i).
Aplicaciones Terapéuticas
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la calicreína plasmática. Por lo tanto, son útiles en el tratamiento de estados patológicos para los que el exceso de actividad de la calicreína plasmática es un factor causal.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en medicina, como se define en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), como se define en las reivindicaciones adjuntas, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína en plasma, como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Se divulga un método de tratamiento de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática que comprende la administración a un sujeto con necesidad de ello de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
En un aspecto, la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática se selecciona de agudeza visual deteriorada, retinopatía diabética, edema macular diabético, angioedema hereditario, diabetes, pancreatitis, hemorragia cerebral, nefropatía, cardiomiopatía, neuropatía, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, inflamación, shock séptico, hipotensión, cáncer, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, coagulación intravascular diseminada, cirugía de circulación extracorpórea y sangrado postoperatorio.
En un aspecto preferido, la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática es la permeabilidad vascular de la retina asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.
Terapia de combinación
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos. Las terapias de combinación adecuadas incluyen un compuesto de fórmula (I), como se define en las reivindicaciones adjuntas, combinado con uno o más agentes seleccionados de agentes que inhiben el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento endotelial (VEGF), integrina alfa5beta1, esteroides, otros agentes que inhiben la calicreína plasmática y otros inhibidores de la inflamación. Los ejemplos específicos de agentes terapéuticos que pueden combinarse con los compuestos de la presente invención incluyen los divulgados en la EP2281885A y por S. Patel en Retina, junio 2009;29(6 Supl):S45-8.
Cuando se emplea una terapia de combinación, los compuestos de la presente invención y dichos agentes de combinación pueden existir en las mismas composiciones farmacéuticas o en unas diferentes, y pueden administrarse por separado, secuencial o simultáneamente.
En otro aspecto, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con el tratamiento con láser de la retina. Se conoce la combinación de terapia con láser con inyección intravítrea de un inhibidor de VEGF para el tratamiento del edema macular diabético (Elman M, Aiello L, Beck R, et al. "Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema" .Ophthalmology. 27 de abril de 2010).
Definiciones
El término "alquilo" incluye residuos de hidrocarburos saturados que incluyen:
grupos lineales de hasta 10 átomos de carbono (C1-C10), o de hasta 6 átomos de carbono (C1-C6), o de hasta 4 átomos de carbono (C1-C4). Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, C1 - metilo, C2 -etilo, C3 - propilo y C4 - n-butilo.
grupos ramificados de entre 3 y 1 0 átomos de carbono (C3-C10), o de hasta 7 átomos de carbono (C3-C7 ), o de hasta 4 átomos de carbono (C3-C4). Ejemplos de tales grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, C3 -isopropilo, C4- sec-butilo, C4 - isobutilo, C4 - terc-butilo y C5 - neopentilo.
cada uno opcionalmente sustituido como se ha indicado con anterioridad.
Cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono, o entre 3 y 6 átomos de carbono, o entre 3 y 5 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo, alcoxi y NR12R13; en donde R12 y R13 se seleccionan independientemente de H y alquilo o R12 y R13 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo, alcoxi, OH, F y CF3. Los grupos cicloalquilo pueden contener de 3 a 7 átomos de carbono, o de 3 a 6 átomos de carbono, o de 3 a 5 átomos de carbono, o de 3 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "alcoxi" incluye residuos de hidrocarburos O-enlazados que incluyen:
- grupos lineales de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6), o de entre 1 y 4 átomos de carbono (C1-C4). Los ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, C1 -metoxi, C2 - etoxi,, C3 - n-propoxi y C4 -n-butoxi.
- grupos ramificados de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6) o de entre 3 y 4 átomos de carbono (C3-C4).
Los ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, C3 - iso-propoxi y C4 - secbutoxi y tercbutoxi.
cada uno opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente.
A menos que se indique lo contrario, el halo se selecciona de Cl, F, Br e I.
Arilo es como se ha definido anteriormente. Típicamente, el arilo estará opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes. Los sustituyentes opcionales se seleccionan de los indicados anteriormente. Los ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo (cada uno opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente). Preferiblemente, el arilo se selecciona de fenilo, fenilo sustituido (sustituido como se ha indicado anteriormente) y naftilo.
Heteroarilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazoilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo. opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente). Preferiblemente, el heteroarilo se selecciona de piridilo, benzotiazol, indol, N-metilindol, tiazol, tiazol sustituido, tiofenilo, furilo, pirazina, pirazol y pirazol sustituido; en donde los sustituyentes son como se ha indicado anteriormente.
El término "azacarbociclo" incluye anillos que contienen carbono monocíclicos de 5 y 6 miembros, que comprenden uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, que pueden estar opcionalmente sustituidos por oxo o alquilob. Los ejemplos de azacarbociclos adecuados incluyen pirrolidina, pirazolidina, imidazolina, piperidina y piperazina (opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente). Preferiblemente, "azacarbociclo" es un anillo que contiene carbono monocíclico de 5 o 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, que puede estar opcionalmente sustituido por oxo. Preferiblemente, el azacarbociclo es un anillo que contiene carbono monocíclico de 5 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, que puede estar opcionalmente sustituido por oxo. Preferiblemente, el azacarbociclo es un anillo que contiene carbono monocíclico de 5 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo, que puede estar opcionalmente sustituido por oxo. Más preferiblemente, el azacarbociclo es pirrolidina, opcionalmente sustituido con oxo.
El término "N-enlazado", como en "heterocicloalquilo N-enlazado", significa que el grupo heterocicloalquilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno en el anillo.
El término "O-enlazado", como en "residuo de hidrocarburo O-enlazado", significa que el residuo de hidrocarburo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno.
En grupos como -(CH2)1-3-arilo,"-" indica el punto de unión del grupo sustituyente al resto de la molécula. “Sal farmacéuticamente aceptable” significa una sal fisiológica o toxicológicamente tolerable e incluye, cuando sea apropiado, sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables y sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo (i) cuando un compuesto de la invención contiene uno o más grupos ácidos, por ejemplo grupos carboxi, las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables que pueden formarse incluyen sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y amonio, o sales con aminas orgánicas como, dietilamina, W-metil-glucamina, dietanolamina o aminoácidos (por ejemplo, lisina) y similares; (ii) cuando un compuesto de la invención contiene un grupo básico, como un grupo amino, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables que pueden formarse incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, mesilatos, succinatos, oxalatos, fosfatos, esilatos, tosilatos, bencenosulfonatos, naftalenodisulfonatos, maleatos, adipatos, fumaratos, hipuratos, canforatos, xinafoatos, p-acetamidobenzoatos, dihidroxibenzoatos, hidroxinaftoatos, succinatos, ascorbatos, oleatos, bisulfatos y similares.
También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión de las sales adecuadas, consultar "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
"Profármaco" se refiere a un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis, reducción u oxidación) en un compuesto de la invención. Los grupos adecuados para formar profármacos se describen en 'The Practice of Medicinal Chemistry, 2a Ed. pp561-585 (2003) y en F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en forma solvatada como no solvatada. El término "solvato" se usa en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' se emplea cuando el solvente es agua.
Cuando los compuestos de la invención existen en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoisómeras y tautoméricas, incluyendo pero no limitadas a, formas cis y trans, formas E y Z, formas R, S y meso, formas ceto y enol. A menos que se indique lo contrario, una referencia a un compuesto particular incluye todas esas formas isoméricas, incluyendo las racémicas y otras mezclas de las mismas.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en los que U o D son CHalquilob o C(alquilob)2 pueden ser enantioméricos o diastereómeros. Todos los enantiómeros, diastereómeros y racematos de tales compuestos están abarcados por la presente invención. Por ejemplo, la invención abarca 3-amino-N-[(2S)-2-(3-clorofenoxi)propil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol -4-carboxamida, 3-amino-N-[(2R)-2-(3-clorofenoxi)propil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida y 3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)propil]-1-({4-[(2-oxopiridiri-1-il)metil]fenil} metil)pirazol-4-carboxamida.
Cuando sea apropiado, tales isómeros pueden separarse de sus mezclas mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos (por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización). Cuando sea apropiado, tales isómeros pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos (por ejemplo, síntesis asimétrica).
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención incluyen compuestos que se diferencian únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos en los que el hidrógeno se reemplaza por deuterio o tritio, o en los que el carbono se reemplaza por 13C o 14C, están dentro del alcance de la presente invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
En el contexto de la presente invención, las referencias en la presente a "tratamiento" incluyen referencias a tratamientos curativos, paliativos y profilácticos.
Métodos generales
Los compuestos de fórmula (I) deben evaluarse por sus propiedades biofarmacéuticas, como solubilidad y estabilidad de la solución (a través del pH), permeabilidad, etc. para seleccionar la forma de dosificación y la vía de administración más apropiadas para el tratamiento de la indicación propuesta. Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más fármacos distintos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término 'excipiente' se usa en la presente para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención que pueda impartir o una función funcional (es decir, control de la velocidad de liberación del fármaco) y/o no funcional (es decir, coadyuvante de procesamiento o diluyente) característica de las formulaciones. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Los compuestos de la invención destinados a uso farmacéutico pueden administrarse como un sólido o líquido, como un comprimido, cápsula o solución. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de los compuestos de la presente invención y los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y métodos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a edición (Mack Publishing Company, 1995).
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Para el tratamiento de afecciones como la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético, los compuestos de la invención pueden administrarse en una forma adecuada para inyección en la región ocular de un paciente, en particular, en una forma adecuada para inyección intravítrea. Se prevé que las formulaciones adecuadas para dicho uso adopten la forma de soluciones estériles de un compuesto de la invención en un vehículo acuoso adecuado. Las composiciones pueden administrarse al paciente bajo la supervisión del médico tratante.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el tejido subcutáneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen por vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas u oleosas. Cuando la solución es acuosa, los excipientes como azúcares (incluyendo pero no limitados a, glucosa, manitol, sorbitol, etc.), sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente como una solución no acuosa estéril o como una forma seca para usar junto con un vehículo adecuado como agua estéril libre de pirógenos.
Las formulaciones parenterales pueden incluir implantes derivados de polímeros degradables como poliésteres (es decir, ácido poliláctico, polilactida, polilactida-co-glicolida, policapro-lactona, polihidroxibutirato), poliortoésteres y polianhídridos. Estas formulaciones pueden administrarse mediante incisión quirúrgica en el tejido subcutáneo, tejido muscular o directamente en órganos específicos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I), como se define en las reivindicaciones adjuntas, usados en la preparación de soluciones parenterales puede incrementarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, como la incorporación de cosolventes y/o agentes potenciadores de la solubilidad como surfactantes, estructuras de micelas y ciclodextrinas.
En una realización, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de tal manera que el compuesto se introduzca en el tracto gastrointestinal, y/o la administración bucal, lingual o sublingual mediante la cual el compuesto se introduce en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen tapones sólidos, micropartidculados sólidas, semisólidos y líquidos (incluyendo sistemas de múltiples fases o dispersos) como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen multi- o nanoparticulados, líquidos, emulsiones o polvos; pastillas para chupar (incluyendo las rellenas de líquido); gomas de mascar; geles; formas de dosificación de dispersión rápida; películas; óvulos; aerosoles; y parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral también pueden diseñarse para administrar los compuestos de la invención de una manera de liberación inmediata o de una manera de velocidad sostenida, en donde el perfil de liberación puede retrasarse, pulsarse, controlarse, sostenerse o retrasarse y sostenerse o modificarse de tal manera que optimice la eficacia terapéutica de dichos compuestos. En la técnica se conocen medios para administrar compuestos de manera que mantengan la velocidad e incluyen polímeros de liberación lenta que pueden formularse con dichos compuestos para controlar su liberación.
Los ejemplos de polímeros de velocidad sostenida incluyen polímeros degradables y no degradables que pueden usarse para liberar dichos compuestos por difusión o una combinación de difusión y erosión del polímero. Los ejemplos de polímeros de velocidad sostenida incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, goma xantana, polimetacrilatos, óxido de polietileno y polietilenglicol.
Las formulaciones líquidas (incluyendo sistemas de múltiples fases y dispersos) incluyen emulsiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden presentarse como rellenos en cápsulas blandas o duras (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y típicamente comprenden un portador, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de una oblea.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de disolución rápida y disgregación rápida como las descritas en Liang y Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981­ 986.
La formulación de comprimidos se analiza en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 0,01 mg y 1000 mg, o entre 0,1 mg y 250 mg, o entre 1 mg y 50 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administracion
La dosis total puede administrarse en dosis individuales o divididas y, a discreción del médico, puede estar fuera del intervalo típico que se proporciona en la presente. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso se encuentre fuera de este intervalo, como los bebés y los ancianos.
Métodos Sintéticos
El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones adjuntas. Cualquiera de los siguientes ejemplos que no entren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas se describe con propósitos de referencia.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de los siguientes esquemas y ejemplos, usando materiales apropiados, y se ejemplifican adicionalmente mediante los ejemplos específicos que se proporcionan a continuación en la presente. Además, utilizando los procedimientos descritos en la presente, un experto en la técnica puede preparar fácilmente compuestos adicionales que caen dentro del alcance de la presente invención reivindicada en la presente. Sin embargo, no debe interpretarse que los compuestos ilustrados en los ejemplos forman el único género que se considera como la invención. Los ejemplos ilustran adicionalmente los detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que para preparar estos compuestos pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos.
Los compuestos de la invención pueden aislarse en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, como las descritas anteriormente en la presente.
Puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos (por ejemplo, hidroxi, amino, tio o carboxi) en los productos intermedios usados en la preparación de los compuestos de la invención para evitar su participación no deseada en una reacción que lleve a la formación de los compuestos. Pueden usarse grupos protectores convencionales, por ejemplo, los descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective groups in organic chemistry" John Wiley and Sons, 4a edición, 2006. Por ejemplo, un grupo protector de amino común adecuado para su uso en la presente es terc-butoxi carbonilo (Boc), que se elimina fácilmente por tratamiento con un ácido como ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno en un solvente orgánico como diclorometano. Alternativamente, el grupo protector de amino puede ser un grupo benciloxicarbonilo (Z) que puede eliminarse por hidrogenación con un catalizador de paladio en atmósfera de hidrógeno o un grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) que puede eliminarse mediante soluciones de aminas orgánicas secundarias como dietilamina o piperidina en un solvente orgánico. Los grupos carboxilo típicamente se protegen como ésteres como metilo, etilo, bencilo o terc-butilo, que pueden eliminarse todos por hidrólisis en presencia de bases como hidróxido de litio o de sodio. Los grupos protectores de bencilo también pueden eliminarse mediante hidrogenación con un catalizador de paladio en atmósfera de hidrógeno, mientras que los grupos terc-butilo también pueden eliminarse con ácido trifluoroacético. Alternativamente, un grupo protector de éster de tricloroetilo se elimina con zinc en ácido acético. Un grupo protector de hidroxi común adecuado para su uso en la presente es un éter metílico, las condiciones de desprotección comprenden someter a reflujo en HBr acuoso al 48% durante 1-24 horas, o agitando con tribromuro de borano en diclorometano durante 1-24 horas. Alternativamente, cuando un grupo hidroxi está protegido como un éter bencílico, las condiciones de desprotección comprenden hidrogenación con un catalizador de paladio en atmósfera de hidrógeno.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula general I pueden prepararse usando métodos sintéticos convencionales, por ejemplo, pero no limitados a, la ruta descrita en el Esquema 1. La amina 2 se acopla a un ácido 1 para dar el compuesto 3. Este acoplamiento se lleva a cabo típicamente usando condiciones de acoplamiento estándar como hidroxibenzotriazol y una carbodiimida, como carbodiimida soluble en agua, en presencia de una base orgánica. Otros métodos de acoplamiento estándar incluyen la reacción de ácidos con aminas en presencia de hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio, hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfoio o hexafluorofosfato de bromo-trispirolidino-fosfoio en presencia de bases orgánicas como trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. Alternativamente, la formación de amida puede tener lugar a través de un cloruro de ácido en presencia de una base orgánica. Tales cloruros de ácido pueden formarse mediante métodos bien conocidos en la bibliografía, por ejemplo, la reacción del ácido con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo.
Figure imgf000025_0001
Alternativamente, los compuestos de acuerdo con la fórmula general I pueden prepararse usando la ruta ejemplificada en el Esquema 2. El ácido 1 puede acoplarse, por ejemplo, con glicina usando métodos de acoplamiento adecuados como se ha descrito anteriormente para dar el compuesto 5 en el que el grupo carboxilo se protege con un grupo protector estándar como un éster, por ejemplo éster metílico. En un segundo paso típico, el grupo protector se elimina para dar el compuesto 6 usando métodos estándar como se ha descrito anteriormente. En un paso final, el compuesto 6 se acopla con una amina como el compuesto 7 usando métodos de acoplamiento adecuados como se ha descrito anteriormente para dar la amida 8.
Figure imgf000025_0002
Alternativamente, los compuestos de fórmula general I pueden prepararse usando la ruta resumida en el Esquema 3. El ácido 9 puede acoplarse a una amina 2 usando métodos de acoplamiento adecuados como se ha descrito anteriormente para dar el compuesto 10. En un segundo paso típico, el nitrógeno del anillo heterocíclico se alquila con el compuesto 11 para dar el compuesto 12. La alquilación puede llevarse a cabo en presencia de una base como carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de sodio o hidruro de sodio, en cuyo caso el grupo saliente es un haluro o sulfonato. Alternativamente, la alquilación puede llevarse a cabo usando un alcohol en condiciones de Mitsunobu en presencia de trifenilfosfina.
Figure imgf000026_0001
Alternativamente, los compuestos de fórmula general I pueden prepararse usando la ruta resumida en el Esquema 4. El pirrol 17 puede formarse en dos pasos, el primero de los cuales implica la reacción de la sal de sodio de un cetoacetato de alquilo 13, típicamente protegido con un grupo protector (PG) como se ha descrito anteriormente, con una clorocetona 14 en presencia de una base como carbonato de potasio para dar el compuesto 15 que en un segundo paso típico se hace reaccionar con la amina 16 en presencia de un ácido como pero no limitado a derivados de ácido sulfónico, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico para proporcionar el compuesto 17 que en un tercer paso típico se hidroliza posteriormente al ácido 18 correspondiente usando métodos estándar como se ha descrito anteriormente. En un cuarto paso típico, el ácido 18 puede acoplarse a una amina 2 usando métodos de acoplamiento adecuados como se ha descrito anteriormente para dar el compuesto 19.
Figure imgf000027_0001
Alternativamente, los compuestos de acuerdo con la fórmula general I pueden prepararse usando la ruta resumida en el Esquema 5. El triazol 22 puede formarse por la reacción de un propiolato de alquilo 20 con la azida 21 en condiciones de cicloadición de azida-alquino de Huisgen empleando un catalizador como sales de cobre con derivados de ácido abscórbico. En un segundo paso típico, el éster se hidroliza al ácido 23 correspondiente usando métodos estándar como se ha descrito anteriormente. En un tercer paso típico, el ácido 23 puede acoplarse a una amina 2 usando métodos de acoplamiento adecuados como se ha descrito anteriormente para dar el compuesto 24.
Figure imgf000028_0001
Alternativamente, los compuestos de acuerdo con la fórmula general I pueden prepararse usando la ruta resumida en el Esquema 6. El imidazol 26 puede formarse por la reacción del derivado de acrilato 25 con la amina 16 en presencia de bases orgánicas como diisopropiletilamina o trietilamina. En un segundo paso típico, el éster se hidroliza al ácido correspondiente 27 usando métodos estándar como se ha descrito anteriormente. En un tercer paso típico, el ácido 27 puede acoplarse a una amina 2 usando métodos de acoplamiento adecuados como se ha descrito anteriormente para dar el compuesto 28.
Métodos adicionales para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula general I se describen en la WO 2014/108670 A1.
Figure imgf000029_0001
Ejemplos
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitativos en los que se usan las siguientes abreviaturas y definiciones:
Figure imgf000029_0002
(continúa)
Figure imgf000030_0001
Todas las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno a menos que se especifique lo contrario.
Los espectros de 1H NMR se registraron en un espectrómetro Bruker (400 MHz) con referencia al solvente de deuterio y a ta.
Los iones moleculares se obtuvieron usando LCMS que se llevó a cabo usando una columna Chromolith Speedrod RP-18e, 50 x 4,6 mm, con un gradiente lineal del 10% al 90% 0,1% de HCO2H/MeCN en 0,1% de HCO2H/H2O durante 13 min, caudal de 1,5 ml/min, o usando Agilent, X-Select, ácido, 5-95% de MeCN/agua durante 4 min. Los datos se recopilaron usando un espectrómetro de masas Thermofinnigan Surveyor MSQ. con ionización por electropulverización junto con un sistema Thermofinnigan Surveyor LC.
Cuando los productos se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida, 'sílice' se refiere a gel de sílice para cromatografía, de 0,035 a 0,070 mm (de 220 a 440 mesh) (por ejemplo, gel de sílice Merck 60) y una presión de nitrógeno aplicada de hasta 10 psi de elución en columna acelerada. Los productos purificados por cromatografía ultrarrápida automatizada se hicieron usando un Biotage Isolera usando cartuchos de sílice preenvasados (por ejemplo, Biotage SNAP ultra). Las purificaciones por HPLC preparativa de fase inversa se llevaron a cabo usando un sistema de bombeo de gradiente binario Waters 2525 a caudales de típicamente 20 ml/min usando un detector de matriz de fotodiodos Waters 2996.
Todos los solventes y reactivos comerciales se usaron como se recibieron.
Los nombres químicos se generaron usando un software automatizado, como el software Autonom proporcionado como parte del paquete ISIS Draw de MDL Information Systems o el software Chemaxon proporcionado como un componente de MarvinSketch o como un componente del IDBS E-WorkBook.
A. 1-(4-hidroximetil-bencil)-1H-piridin-2-ona
Se disolvió alcohol 4-(clorometil)bencílico (5,0 g, 31,93 mmol) en acetona (150 ml). Se añadieron 2-hidroxipiridina (3,64 g, 38,3 mmol) y carbonato de potasio (13,24 g, 95,78 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a 50° C durante 3 h, después de lo cual el solvente se eliminó al vacío y el residuo se recogió en cloroformo (100 ml). Esta solución se lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente MeOH al 3%/CHCl3 al 97%, para dar un sólido blanco identificado como 1-(4-hidroximetil-bencil)-1H-piridin-2-ona (5,30 g, 24,62 milimoles, 77% de rendimiento).
[M+Na]+ = 238
A2. 1-(4-(Hidroximetil)-2-metoxibencil)piridin-2-ona
A una solución agitada de 3-metoxi-4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)benzoato de metilo (1,40 g, 5,11 mmol) en THF (20 ml) a -35° C se le añadió DIBAI- H (1 M en tolueno, 20,5 ml, 20,5 mmol) gota a gota y se dejó calentar a ta durante 4 h. La mezcla de la reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de solución sat. de sal de Rochelles hasta que cesó el burbujeo. La suspensión espesa se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se filtró a través de Celite. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada, eluyendo inicialmente con acetato de etilo en isohexanos y luego con MeOH al 10% en acetato de etilo para eluir el producto. El compuesto del título se aisló como un aceite amarillo viscoso (664 mg, 2,65 mmol, 52% de rendimiento).
[MH]+= 246.2
B1. 1-(4-clorometil-bencil)-1-piridin-2-ona
Se enfriaron 1-(4-hidroximetil-bencil)-1H-piridin-2-ona (8,45 g, 39,3 mmol), DCM seco (80 ml) y trietilamina (7,66 ml, 55,0 mmol) en un baño de hielo. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,95 ml, 51,0 mmol) y se agitó en un baño de hielo durante 15 min. Se retiró el baño de hielo y se continuó agitando a ta durante la noche. La mezcla de la reacción se repartió entre DCM (100 ml) y solución acuosa saturada de NH4Cl (100 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM adicional (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 1-(4-clorometil--bencil)-1H-piridina-2-ona (8,65 g, 36,6 mmol, 93% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
[MH]+ = 234.1
B2. 1-(4-Bromometil-bencil)-1H-piridin-2-ona
Se disolvió 1-(4-hidroximetil-bencil)-1H-piridin-2-ona (2,30 g, 6,97 mmol) en DCM (250 ml). A esta solución se le añadió tribromuro de fósforo (5,78 g, 21,37 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se diluyó con CHCh (250 ml). El filtrado se lavó con solución sat. de NaHCO3 (aq) (30 ml), agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío para dar un sólido blanco que se identificó como 1-(4-bromometil-bencilo)-1H-piridin-2-ona (2,90 g, 10,43 mmol, 98%).
[MH]+ = 277.7
B3. 1-(4-clorometil-bencil)-5-fluoro-1H-piridin-2-ona
Se enfriaron en un baño de hielo 5-fluoro-1-(4-hidroximetil-bencil)-1H-piridin-2-ona (0,61 g, 2,63 mmol), DCM seco (6 ml) y trietilamina (0,51 ml, 3,68 mmol). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,27 ml, 3,42 mmol) y se agitó en un baño de hielo durante 15 min. Se retiró el baño de hielo y se continuó agitando a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se repartió entre DCM (50 ml) y solución acuosa saturada de NH4Cl (50 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM adicional (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar 1-(4-clorometil-bencil)-5-fluoro- 1H-piridin-2-ona (0,69 g, 2,59 mmol, 98% de rendimiento) como un sólido rosa.
[MH]+= 252
C. [4-(4-Metil-pirazol-1-ilmetil)-fenil]-metanol
Se disolvió alcohol 4-(clorometil)bencílico (5,47 g, 34,9 mmol) en acetona (50 ml). Se añadieron 4-metilpirazol (2,86 g, 34,9 mmol) y carbonato de potasio (5,07 g, 36,7 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a ta durante 18 h y a 60° C durante 30 h, después de lo cual el solvente se eliminó al vacío y el residuo se recogió en EtOAc (100 ml). Esta solución se lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), gradiente de eluyente del 10 al 80% de EtOAc en isohexano, las fracciones se combinaron y evaporaron al vacío para dar un sólido blanco identificado como [4-(4-metilpirazol-1-ilmetilo)-fenil]-metanol (3,94 g, 18,90 mmol, 54% de rendimiento).
[MH]+= 203
D. 1-(4-clorometil-bencil)-4-metil-1H-pirazol
Se disolvieron [4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-fenil]-metanol (2,03 g, 10,04 mmol) y trietilamina (1,13 g, 11,54 mmol) en DCM (40 ml). A esta solución se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,26 g, 11,04 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se diluyó con CHCh (250 ml). La mezcla se lavó con NH4Cl saturado (30 ml), agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), gradiente de eluyente del 0 al 60% de EtOAc en isohexano, las fracciones se combinaron y se evaporaron al vacío para dar un sólido blanco identificado como 1-(4-clorometil-bencil)-4-metil-1H-pirazol (1,49 g, 6,62 mmol, 60% de rendimiento).
[MH]+= 221,223
E. Éster de ácido 3-dimetilamino-1H-pirazol-4-carboxílico
Se disolvió éster de ácido 5-amino-1H-pirazol-4-carboxílico (1,0 g, 6,45 mmol) en metanol (200 ml) y la solución se purgó con nitrógeno. Se añadió formaldehído (37% en peso en agua, 4,5 ml, 21,2 mmol) seguido de 10% de Pd/C (1,0 g). La mezcla de la reacción se agitó en un hidrogenador Parr a 10 psi durante 18 h. La mezcla de la reacción se filtró a través de celite para eliminar el catalizador y el residuo se lavó con metanol (200 ml) y agua (20 ml). Los filtrados combinados se evaporaron al vacío. El residuo bruto se trituró con metanol/éter dietílico y el filtrado se concentró para dar un aceite incoloro identificado como el compuesto del título (1,1 g, 6,00 mmol, 93% de rendimiento).
[MH]+= 183.7
F. Éster etílico del ácido 3-amino-1-{6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico
Se recogió 5-clorometil-2-fluoropiridina (375 mg, 2,58 mmol) en acetonitrilo (25 ml) y se añadió carbonato de potasio (534 mg, 3,87 mmol). Se disolvió 3-(amino)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (400 mg, 2,58 mmol) en acetonitrilo (50 ml) y se añadió gota a gota durante 3 h y la reacción se agitó a ta hasta el consumo completo del material de partida. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (60 ml) y se lavó con agua (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y acetonitrilo (proporción 2:1) en éter de petróleo al 0-100% para proporcionar dos regioisómeros. El primer regioisómero recogido se identificó como éster etílico del ácido 5-amino-1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico (154 mg, 23% de rendimiento). El segundo regioisómero se identificó como el compuesto del título (115 mg, 17% de rendimiento).
[MH]+= 264.9
G. 3~(metoximetil)~1~(4~((2~oxopiridin~1(2H)~il)metil)bencil)~1H~pirazol~4~carboxilato de metilo
Se añadió carbonato de potasio (519 mg, 3,76 mmol) a una solución de 3-(metoximetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (320 mg, 1,88 mmol; N° CAS 318496-66-1 (sintetizado de acuerdo con el método descrito en la WO 2012/009009)) y 1-(4-(clorometil)bencil)piridin-2(1H)-ona (527 mg, 2,26 mmol) en DMF (5 ml) y se calentó a 60° C durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se redujo al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (columna de 40 g, 0-100% de EtOAc en isohexanos) para proporcionar dos regioisómeros. El segundo isómero de la columna se recogió para proporcionar 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (378 mg, 1,01 mmol, 53,7% de rendimiento) como una goma incolora.
[MH]+= 368.2
G2. Éster etílico del ácido 3-amino-1-[4-{2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico
Se disolvió 1-(4-bromometil-bencil)-1H-piridin-2-ona (850 mg, 3,06 mmol) en DMF (10 ml). Se añadieron éster etílico del ácido 5-amino-1H-pirazol-4-carboxílico (522 mg, 3,36 mmol) y carbonato de cesio (1,99 g, 6,11 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a 50° C durante 18 h, después de lo cual la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc (100 ml). Esta solución se lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), gradiente de eluyente desde éter de petróleo al 30%/EtOAc al 70% hasta EtOAc al 100%, para proporcionar dos regioisómeros. El primer isómero se identificó como éster etílico del ácido 5-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico (230 mg, 0,65 mmol, 21% de rendimiento) como un sólido blanco. El segundo isómero de la columna se recogió para producir éster etílico del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico (480 mg, 1,36 mmol, 45% de rendimiento) como un sólido blanco.
[MH]+ = 353.1
H. Ácido 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico
A 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (3,77 g, 10,26 mmol) en THF (5 ml)) y MeOH (5 ml) se le añadió solución de NaOH 2M (15,39 ml, 30,8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió HCl 1M (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se redujo al vacío para dar ácido 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-carboxílico (1,22 g, 3,45 mmol, 33,6% de rendimiento) como un polvo blanco.
[MH]+ = 354.2
H2. Ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico
Se disolvió éster etílico del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico (480 mg, 1,36 mmol) en THF (50 ml) y agua (5 ml). Se añadió hidróxido de litio (16, 3 mg, 6,81 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 50° C durante 18 h, después de lo cual los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo acuoso se lavó con CHCh (150 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl 1M a pH 7 y se extrajo con CHCh (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para dar un sólido blanco identificado como ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico (370 mg, 1,14 mmol, 84%).
[MH]+ = 325.2
I. Éster terc-butílico del ácido [(S)-2-(3-Cloro-fenoxi)-propil]- carbámico
A una solución agitada de (S)-terc-butil-(2-hidroxipropil)carbamato (1,50 g, 8,56 mmol) en THF (15 ml) se le añadió 3-clorofenol (1,00 g, 7,78 mmol) y trifenilfospina (2,24 g, 8,56 milimoles). La mezcla de la reacción se enfrió a 0° C y se colocó bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de dietilo (1,34 ml, 8,56 mmol) en THF (15 ml). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se concentró y purificó mediante una columna ultrarrápida automática eluyendo con acetato de etilo/petroleo para proporcionar un aceite incoloro que contenía el compuesto del título y fenol sin reaccionar. Se llevó al paso siguiente sin purificación adicional.
J. N-(2-Aminometil)-4-cloropiridin-2-amina
A una suspensión de 2,4-dicloropiridina (500 mg, 3,38 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió N-bocetilendiamina (228 mg, 3,38 mmol) y trietilamina (0,47 ml, 3,38 mmol) y la reacción se agitó a 95° C durante 24 h y luego se aumentó a 120° C durante 24 h adicionales. La mezcla de la reacción se enfrió y el solvente se eliminó al vacío. Se añadieron acetato de etilo (70 ml) y agua (25 ml) al residuo seco. La capa orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada eluyendo con acetato de etilo y éter de petróleo para obtener dos productos. El primer producto eluido se identificó como éster terc-butílico del ácido [2-(4-doro-piridin-2-ilamino)-etil]-carbámico como un sólido cristalino naranja (50 mg, 0,18 mmol, 9% de rendimiento). El segundo producto eluido se identificó como éster terc-butílico del ácido [2-(2-cloro-piridin-4-ilamino)-etil]-carbámico como un aceite de naranja (95 mg, 0,35 mmol, 17% de rendimiento). Se disolvió éster terc-butílico del ácido [2-(4-cloro-piridin-2-ilamino)-etil]-carbámico en HCl 4M en dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de la reacción se concentró al vacío dando el compuesto del título como un sólido color tostado (39 mg, rendimiento cuantitativo).
[MH]+= 172.0
K. (S)-1-(3-cloro-fenil)-pirrolidin-3-ilamina
Se suspendieron (S)-3-Boc-aminopirrolidina (150 mg, 0,81 mmol), CS2CO3 (315 mg, 0,97 mmol) y 3-clorobromobenceno (154 mg, 0,81 mmol) en tolueno seco (2, ml). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 2-3 min y luego se añadieron Pd2(dba)3 (37 mg, 0,04 mmol) y BINAP (75 mg, 0,12 mmol). La reacción se calentó a 110° C durante 18 h. La mezcla de la reacción se enfrió y se añadió acetato de etilo (15 ml). El material sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo adicional (2 x 5 ml). El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada, eluyendo con acetato de etilo y éter de petróleo para proporcionar éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(3-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-carbámico (155 mg, 0,52 milimoles, 65% de rendimiento). Al producto protegido con boc se le añadió HCl 4M en dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de la reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título como la sal de HCl (120 mg, 0,51 mmol, 99% de rendimiento).
[MH]+= 296.8
L1. (S)-3-Am¡no-1-(3-cloro-fenil)-p¡rrol¡d¡n-2-ona
Éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(3-cloro-fenilcarbamoil)-3-metilsulfanil-propil]-carbámico
Se disolvió boc-L-metionina (1,0 g, 4,01 mmol) en diclorometano (50 ml), se añadió PyBrop (2,2 g, 4,81 mmol) seguido de trietilamina (1,01 g, 10,0 mmol). Después de 20 min, se añadió 3-cloroanilina (614 mg, 4,81 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se diluyó con cloroformo (200 ml). Esta solución se lavó con KHSO40,3M (1 x 50 ml), agua (1 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró a través de papel PS y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice) Eluyente: EtOAc al 20%, éter de petróleo al 80% 60-80° C. Las fracciones se combinaron y se evaporaron al vacío para dar un sólido blanco identificado como el compuesto del título (545 mg, 1,52 mmol, 38% de rendimiento).
[MH]+ = 358.9
Éster terc-butílico del ácido [{S)-1-{3-cloro-fenilcarbamoil-3-{dimetil-lambda*4*sulfanil)-propil]-carbámico Se disolvió éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(3-cloro-fenilcarbamoil)-3-metilsulfanil-propil]-carbámico (545 mg, 1,52 mmol) en yodometano (10 ml). Después de 3 días a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío para dar un sólido amarillo identificado como el compuesto del título (560 mg, 1,49 mmol, 98% de rendimiento). [MH]+ = 372.9
Éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(3-cloro-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-carbámico
Se añadió en porciones bis(trimetilsilil)amida de litio (solución 1 M en tolueno, 1,6 ml, 1,60 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(3-cloro-fenilcarbamoil-3-(dimetil-lambda*4*sulfanil)-propil]-carbámico (500 mg, 1,33 mmol) en THF anhidro (25 ml) a 0° C. La mezcla se agitó durante 2 h a 0° C hasta temperatura ambiente, después de lo cual la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), esta solución se lavó con agua (1 x 30 ml), salmuera (1 x 30 ml), se secó (Na2SO4) y se filtró a través de papel PS y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente EtOAc al 30%, éter de petróleo al 70% 60-80, las fracciones se combinaron y evaporaron al vacío para dar un sólido amarillo pálido identificado como el compuesto del título (2,30 mg, 0,74 mmol, rendimiento del 55%).
[MH]+ = 310.9
(S)-3-Amino-1-(3-cloro-fenil)-pirrolidin-2-ona
Se disolvió éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(3-cloro-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-carbámico (230 mg, 6,07 mmol) en HCl 4M en dioxano (30 ml). Después de 1 h a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío para dar un sólido blanco identificado como el compuesto del título (180 mg, 0,73 mol, 98% de rendimiento).
[MH]+ = 210.8
L2. (R)-3-am¡no-1-(3-cloro-fen¡l)-p¡rrol¡d¡n-2-ona
Elaborado de manera análoga a la (S)-3-artino-1-(3-cloro-fenil)-pirrolidin-2-ona a partir de Boc-D-metionina.
Ejemplo 1
[2-(3-clorofenoxi)-etil1-amida del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil1-1H-pirazol-4-carboxílico
Figure imgf000034_0001
Se disolvió ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico (80 mg, 0,25 mmol) en DCM (20 ml) y DMF (1 ml). Esta solución se enfrió a 0° C. Se añadió 2-(3-dorofenoxi)-etilamina (51 mg, 0,30 mmol) seguido de HOBt (37 mg, 0,27 mmol) y trietilamina (75 mg, 0,74 mmol). Luego se añadió carbodiimida soluble en agua (57 mg, 0,30 mmol). La mezcla se dejó calentar a ta y después de 18 h la mezcla se diluyó con cloroformo (200 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. (ac) (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente MeOH al 4%/CHCh al 96% para dar un sólido blanco identificado como [2-(3-cloro-fenoxi)-etil]-amida del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico ( 6 8 mg, 0,14 mmol, 52%).
MH]+ = 478.1.
1H NMR: (d6 -DMSO) 5: 3.48 - 3.50 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=5.7Hz), 5.04 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.37 (2H, d, J= 9.6Hz ), 6.21-6.24 (1H, m), 6.39 (1H, d, J=8 .8 Hz), 6.91-6.94 (1H, m), 6.98-7.00 (1H, m), 7.03 (1H, t, J=2.2 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.2Hz), 7.26 (2H, d, J=8.2Hz), 7.30 (1H, t, J=8.2Hz), 7.39-7.42 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J=1.9, 8.2Hz), 7.96 (1H, s), 8.00 (1H, t, J=5.5Hz).
Ejemplo 2
r(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil1-amida1 del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil1-1H-pirazol-4-carboxílico
Figure imgf000034_0002
Ester terc-butílico del ácido [(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil1-carbámico
Se disolvió Boc-Gly-OH (1,0 g, 5,71 mmol) en DCM (50 ml). Se añadió PyBrop (3,2 g, 6,85 mmol) seguido de trietilamina (1,44 g, 14,27 mmol). Después de 20 min, se añadió 4-cloroanilina (873 mg, 6,85 mmol). La mezcla de la reacción se agitó ata durante 18 h. La mezcla de la reacción se diluyó con CHCh (200 ml), se lavó con KHSO4 0,3M (50 ml), NaHCO3 sat (ac) (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente EtOAc al 60% / Éter de pet. al 40% para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido [(3-doro-fenilcarbamoil)-metil]-carbámico (800 mg, 2,81 mmol, 49%).
[MH]+ = 285.1
Clorhidrato de 2-amino-N-(3-cloro-fenil)-acetamida
Se disolvió éster terc-butílico del ácido [(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-carbámico (360 mg, 1,26 mmol) en HCl 4M en dioxano (40 ml). Después de 2 h a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío para dar un sólido amarillo pálido identificado como clorhidrato de 2-amino-N-(3-cloro-fenil)-acetamida (270 mg, 1,22 mmol, 97%).
[MH]+ = 185.2.
[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-amida] del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico
Se disolvió ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico (60 mg, 0,19 mmol) en DCM (20 ml) y DMF (1 ml). Esta solución se enfrió a 0° C. Se añadió clorhidrato de 2-amino-N-(3-clorofenil)-acetamida (49 mg, 0,22 mmol) seguido de HOBt (27 mg, 0,20 mmol) y trietilamina (560 mg, 0,56 mmol). Luego se añadió carbodiimida soluble en agua (43 mg, 0,228 mmol). La mezcla se dejó calentar a ta y después de 18 h la mezcla se diluyó con cloroformo (200 ml) y se lavó con NaHC0 3 sat. (ac) (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente MeOH al 4 %/CHCl3 al 96% para dar un sólido blanco identificado como [(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil ]-amida] del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H pirazol-4-carboxílico (12 mg, 0,024 mmol, 13%).
[MH]+ = 491.1
1H NMR: (d6 -DMSO) 6 : 3.69 (2H, s), 3.93 (2H, d, J = 5.8Hz), 5.08 (4H, s), 6.22-6.25 (1H, m), 6.41 (1H, t, J = 9.1Hz), 7.09-7.12 (1H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.32-7.41 (1H, m), 7.45-7.47 (2H, m), 7.77-7.81 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.23 (1H, t, J = 5.9Hz), 10.20 (1H, s).
Ejemplo 115
3-Amino-N-[(2S)-2-(3-clorofenoxi)propin-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metinfenil}metil)-pirazol-4-carboxamida
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Esteretílico del ácido 3-amino-1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico
A una suspensión de éster etílico del ácido 3-amino-1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico (115 mg, 0,44 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se le añadió pirrolidina (0,36 ml, 4,35 mmol) y la reacción se agitó a reflujo. Los volátiles se eliminaron y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y acetonitrilo (relación 1:1) en éter de petróleo. El producto del título se aisló como un aceite incoloro (49 mg, 36% de rendimiento).
[MH]+ = 315.9
Ácido 3-amino-1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico
Al éster etílico del ácido 3-amino-1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico (49 mg, 0,16 mmol) en etanol (15 ml) se le añadió hidróxido de sodio (62 mg, 1,55 mmol) y la reacción se calentó a reflujo vigoroso. Una vez completada, la mezcla de la reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (1 ml) y se ajustó a pH 5 con una solución de HCl 2M. Luego, la mezcla se concentró de nuevo hasta la sequedad al vacío. El residuo acidificado se recogió en isopropanol al 10% en cloroformo y se filtró para eliminar las sales inorgánicas insolubles. El filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (44 mg, 99% de rendimiento).
[MH]+ = 287.9
3-Amino-N-r(2S)-2-(3-clorofenoxi)propil1-1-({4-rr2-oxopiridin-1-iHmetil1fenil}metiH-pirazol-4-carboxamida
A ácido 3-amino-1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico (44 mg, 0,15 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió 2-(3-clorofenoxi)etilamina (26 mg, 0,15 mmol) y la mezcla de la reacción se enfrió a 0° C. Se añadieron HOBt (24,8 mg, 0,18 mmol), EDC (41,1 mg, 0,21 mmol) y trietilamina (107 pl, 0,77 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a ta durante 48 h. La mezcla de la reacción se diluyó con cloroformo (50 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (10 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada, eluyendo con 0 - 1 2 % de metanol en una mezcla de acetato de etilo y acetonitrilo (proporción 1:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (23 mg, 34% de rendimiento).
[MH]+ = 492.0
1H NMR: (d6 -DMSO) 6 : 1.23 (3H, d, J = 6.1 Hz), 3.20-3.26 (1H, m), 3.40-3.46 (1H, m) 4.49-4.56 (1H, m), 5.03 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.20-6.24 (1H, m), 6.40 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.94-6.97 (2H, m), 7.06 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.29 (1H, s), 7.38-7.43 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J= 6.9, 1.9 Hz), 7.95 (2H, s).
Ejemplo 37
N-r2-(3-clorofenoxi)etil1-3-(metilamino)-1 -({4-r(2-oxopiridin-1-il)metil1fenil}metil)pirazol-4-carboxamida
Figure imgf000036_0001
Se disolvió ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico [2-(3-clorofenoxi)-etil]-amida (80 mg, 0,17 mmol) en DMF seca (10 ml) bajo nitrógeno. Se añadieron yodometano (48 mg, 0,34 mmol) y carbonato de cesio (109 mg, 0,34 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después de lo cual la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), esta solución se lavó con agua (1 x 30 ml), salmuera (1 x 30 ml), se secó (Na2SO4) y se filtró a través de papel PS y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), gradiente de eluyente de MeOH al 5% y fracciones de cloroformo al 95% combinadas y evaporadas al vacío, la LCMS indicó que no era completamente pura, por lo que el residuo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (columna Sunfire prep C18 OBD. 19x250 mm, 10 p). del 10 al 90% de TFA al 0,1%/MeCN en TFA al 0 ,1 %/H2O durante 35 min a 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y se secaron por congelación para dar un sólido blanco identificado como el compuesto del título (21 mg, 0,04 mmol, 26% de rendimiento).
[MH]+ = 492.1
1H NMR: (d6 -DMSO) 6 : 2.73 (3H, s), 3. 48 - 3.49 (2H, m), 4.04 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.25 (2H, dd, J = 4.4, 14.2 Hz), 5.07 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.20-6.24 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.90-6.93 (1H, m), 6.96-7.00 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.31 (3H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.8, 6 . 8 Hz), 7.96 (1H, s) Ejemplos tabulados
Tabla 1
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Tabla 2
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Figure imgf000039_0003
continuación
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Tabla 5
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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Tabla 11
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Tabla 12: Nombres de compuestos
Figure imgf000050_0002
continuación
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continuación
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continuación
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continuación
Figure imgf000054_0001
continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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Métodos biológicos
La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir la calicreína plasmática puede determinarse usando los siguientes ensayos biológicos:
Determinación de la IC 50 para la calicreína plasmática
La actividad inhibidora de la calicreína en plasma in vitro se determinó usando métodos estándar publicados (ver, por ejemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8 , 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Se incubó calicreína plasmática humana (Protogen) a 25° C con el sustrato fluorogénico H-DPro-Phe-Arg-AFC y varias concentraciones del compuesto de prueba. La actividad enzimática residual (tasa de reacción inicial) se determinó midiendo el cambio en la absorbancia óptica a 410 nm y se determinó el valor de IC50 para el compuesto de prueba.
Los datos adquiridos de estos ensayos se muestran en la Tabla 14
Los compuestos seleccionados se examinaron adicionalmente para determinar la actividad inhibidora frente a la enzima relacionada KLK1. La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir KLK1 puede determinarse usando el siguiente ensayo biológico:
Determinación de IC50 para KLK1
La actividad inhibidora de KLK1 in vitro se determinó usando métodos estándar publicados (ver, por ejemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8 , 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Se incubó KLK1 humano (Callbiochem) a 25° C con el sustrato fluorogénico H-DVal-Leu-Arg-AFC y varias concentraciones del compuesto de prueba. La actividad enzimática residual (tasa de reacción inicial) se determinó midiendo el cambio en la absorbancia óptica a 410 nm y se determinó el valor de IC50 para el compuesto de prueba.
Los datos adquiridos de este ensayo se muestran en la Tabla 14
Los compuestos seleccionados se examinaron adicionalmente para determinar la actividad inhibidora frente a la enzima relacionada FXIa. La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir FXIa puede determinarse usando el siguiente ensayo biológico:
Determinación del % de inhibición para FXIa
La actividad inhibidora de FXIa in vitro se determinó usando métodos estándar publicados (ver, por ejemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8 , 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Se incubó FXIa humano (Enzyme Research Laboratories) a 25° C con el sustrato fluorogénico Z-Gly-Pro-Arg-AFC y 40 pm del compuesto de prueba. La actividad enzimática residual (tasa de reacción inicial) se determinó midiendo el cambio en la absorbancia óptica a 410 nm.
Los datos adquiridos de este ensayo se muestran en la Tabla 14
Tabla 14
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continuación
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continuación
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Farmacocinética
Se realizaron estudios farmacocinéticos de los compuestos de la Tabla 15 para evaluar la farmacocinética después de una dosis oral individual en ratas macho Sprague-Dawley. A dos ratas se les administró una dosis po individual de 5 ml/kg de una composición nominal de 2 mg/ml (10 mg/kg) del compuesto de ensayo en DMSO al 10%/cremophor al 10%/SWI al 80%. Después de la dosificación, se recogieron muestras de sangre durante un período de 24 horas. Los momentos de muestreo fueron 5, 15 y 30 minutos y luego 1, 2, 4, 6, 8 y 12 horas. Después de la recogida, las muestras de sangre se centrifugaron y se analizó la fracción de plasma para determinar la concentración del compuesto de prueba por LCMS. Los datos de exposición oral obtenidos de estos estudios se muestran a continuación:
Tabla 15: Datos de ex osición oral
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Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende (i) un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y (iia) un compuesto de fórmula I, o un tautómero, estereoisómero (incluyendo un enantiómero, un diastereoisómero y una mezcla racémica y escalemática de los mismos), sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde el compuesto de fórmula (I) es,
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en donde
B es (CH2)nfenilo, donde n es 0 o 1 y el fenilo está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOalquilo, CONR8R9, OCF3 , CF3 y NR8R9;
o B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; dicho anillo heterocíclico puede ser aromático o no aromático y está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, COOR8 , CONR8R9, OCF3 , CF3 y NR8R9;
D se selecciona de CH2 , CHalquilob, C(alquilob)2 y CO; y
cualquier:
U se selecciona de CH2 , CHalquilob y C(alquilob)2; y
E se selecciona de NH, Nalquilob, CH2 y O;
o
U es CH; y
E es N;
en donde U, Dy Ejuntosforman parte de un azacarbociclo;
W, X, Y y Z se seleccionan independientemente de C, N, O y S, de tal manera que el anillo que contiene W, X, Y y Zes un heterociclo aromático de cinco miembros;
R5 y R6 están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente de H, alquilo, -NH2, CN, CF3 y R16; en donde por lo menos uno de R5 y R6 está presente y no es H; y R16 es cicloalquilo;
R7 es H;
A se selecciona de arilo y heteroarilo;
R8 y R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo;
alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C1-C10) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi(C1-C6), OH, CN, CF3 , COOR10, CONR10R11, fluoroy NR10R11;
alquilob es un hidrocarburo saturado lineal de hasta 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alquilob puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi(C1-C6), OH, CN, CF3 yfluoro;
alcoxi es un hidrocarburo O-enlazado lineal de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo O­ enlazado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CF3 , COOR10, CONR10R11, fluoro y NR10R11;
azacarbociclo es un anillo que contiene carbono monocíclico de 5 o 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede estar opcionalmente sustituido por oxo;
arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, OH, OCF3 , halo, CN, heteroarilo, -(CH2)ü-3-O-heteroarilo, arilob, -O-arilob, -(CH2)1-3-arilo b, -(CH2)1-3-heteroarilo, -COOR10, -CONR1 0 R1 1 , -(CH2)q-3 NR10R11 y CF3;
arilob es fenilo, bifenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, -COOR10, -CONR10 R11 , CF3 y NR10R11; cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo, alcoxi y NR12R13; donde R12 y R13 se seleccionan independientemente de H y alquilo oR12 y R13 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que pueden estar opcionalmente mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo, alcoxi, Oh , F y CF3;
heteroarilo es un anillo aromático mono- o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1, 2 o 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de N, NR8, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, OCF3, halo, CN, arilo, -(CH2)1-3-arilo, heteroarilob, -COOR10, -CONR10R11, CF3y-(CH2)ü-3-NR10R11; heteroarilob es un anillo aromático mono- o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1,2 o 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de N, NR8, S yO; en donde el heteroarilob puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, arilo, -(CH2)1-3-arilo, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y NR10R11;
R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, alquilob, CONR14R15, COR17, ariloby heteroarilob; o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene carbono, opcionalmente que contiene un heteroátomo adicional seleccionado de N, S y O, que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilob, alcoxi, OH, halo y CF3;
R14, R15 y R17 se seleccionan independientemente de Ho alquilob;
o, (iib) N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable sal o solvato de la misma.
2. Un compuesto para su uso en medicina,
en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, estereoisómero (incluyendo un enantiómero, un diastereoisómero y una mezcla racémica y escalemática de los mismos), sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde el compuesto de fórmula (I) es,
Figure imgf000065_0001
en donde
B es (CH2)nfenilo, donde n es 0 o 1 y el fenilo está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOalquilo, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9;
o B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; dicho anillo heterocíclico puede ser aromático o no aromático y está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9;
D se selecciona de CH2, CHalquilob, C(alquilob)2 y CO; y
cualquier:
U se selecciona de CH2, CHalquilob y C(alquilob)2; y
E se selecciona de NH, Nalquilob, CH2 y O;
o
U es CH; y
E es N;
en donde U, D y E juntos forman parte de un azacarbociclo;
W, X, Y y Z se seleccionan independientemente de C, N, O y S, de tal manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heterociclo aromático de cinco miembros;
R5 y R6 están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente de H, alquilo, -NH2, CN, CF3 y R16;
en donde por lo menos uno de R5 y R6 está presente y no es H; y R16 es cicloalquilo;
R7 es H;
A se selecciona de arilo y heteroarilo;
R8 y R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo;
alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C1-C10) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi(C1-C6), OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, fluoroy NR10R11;
alquilob es un hidrocarburo saturado lineal de hasta 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alquilob puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi(C-i-C6), OH, CN, CF3 y fluoro;
alcoxi es un hidrocarburo O-enlazado lineal de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo O­ enlazado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, fluoro y NR10R11;
azacarbociclo es un anillo que contiene carbono monocíclico de 5 o 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede estar opcionalmente sustituido por oxo;
arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, OH, OCF3, halo, CN, heteroarilo, -(CH2)0-3-O-heteroarilo, arilob, -O-arilob, -(CH2)1-3-arilo b, -(CH2)1-3-heteroarilo, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11 y CF3;
arilob es fenilo, bifenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y NR10R11; cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo, alcoxi y NR12R13; en donde R12 y R13 se seleccionan independientemente de H y alquilo o R12 y R13 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que pueden estar opcionalmente mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo, alcoxi, OH, F y CF3;
heteroarilo es un anillo aromático mono- o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1, 2 o 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de N, NR8, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, OCF3, halo, CN, arilo, -(CH2)1-3-arilo, heteroarilob, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y-(CH2)0-3-NR10R11; heteroarilob es un anillo aromático mono- o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1,2 o 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de N, NR8, S y O; en donde el heteroarilob puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, arilo, -(CH2)1-3-arilo, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y NR10R11;
R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, alquilob, CONR14R15, COR17, arilob y heteroarilob; o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene carbono, opcionalmente que contiene un heteroátomo adicional seleccionado de N, S y O, que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilob, alcoxi, OH, halo y CF3;
R14, R15 y R17 se seleccionan independientemente de H o alquilob;
o,
en donde el compuesto es N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable sal o solvato de la misma.
3. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína en plasma, en donde la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína en plasma
(a) se selecciona de agudeza visual deteriorada, retinopatía diabética, edema macular diabético, angioedema hereditario, diabetes, pancreatitis, hemorragia cerebral, nefropatía, miocardiopatía, neuropatía, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, inflamación, shock séptico, hipotensión, cáncer, dificultad respiratoria en adultos síndrome, coagulación intravascular diseminada, cirugía de circulación extracorpórea y sangrado de cirugía postoperatorio; o
(b) permeabilidad vascular retiniana asociada con retinopatía diabética y edema macular diabético;
en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, estereoisómero (incluyendo un enantiómero, un diastereoisómero y una mezcla racémica y escalemática de los mismos), sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, den onde el compuesto de fórmula (I) es,
Figure imgf000067_0001
en donde
B es (CH2)nfenilo, donde n es 0 o 1 y el fenilo está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOalquilo, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9;
o B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; dicho anillo heterocíclico puede ser aromático o no aromático y está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9;
D se selecciona de CH2, CHalquilob, C(alquilob)2 y CO; y
cualquier:
U se selecciona de CH2, CHalquilob y C(alquilob)2; y
E se selecciona de NH, Nalquilob, CH2 y O;
o
U es CH; y
E es N;
en donde U, Dy Ejuntosforman parte de un azacarbociclo;
W, X, Y y Z se seleccionan independientemente de C, N, O y S, de tal manera que el anillo que contiene W, X, Y y Zes un heterociclo aromático de cinco miembros;
R5 y R6 están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente de H, alquilo, -NH2, CN, CF3 y R16;
en donde por lo menos uno de R5 y R6 está presente y no es H; y R16 es cicloalquilo;
R7 es H;
A se selecciona de arilo y heteroarilo;
R8 y R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo;
alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C1-C10) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi(C1-C6), OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, fluoroy NR10R11;
alquilob es un hidrocarburo saturado lineal de hasta 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alquilob puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi(C1-C6), OH, CN, CF3 yfluoro;
alcoxi es un hidrocarburo O-enlazado lineal de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo O­ enlazado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, fluoro y NR10R11;
azacarbociclo es un anillo que contiene carbono monocíclico de 5 o 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede estar opcionalmente sustituido por oxo;
arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, OH, OCF3, halo, CN, heteroarilo, -(CH2)ü-3-O-heteroarilo, arilob, -O-arilob, -(CH2)1-3-arilob, -(CH2)1-3-heteroarilo, -Co Or 10, -CONR1 0 R1 1 , - ( ^ 2)0-3-NR10R11 y CF3;
arilob es fenilo, bifenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, -COOR10, -CONR1 0 R1 1 , CF3y NR10R11; cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo, alcoxi y NR12R13; en donde R12 y R13 se seleccionan independientemente de H y alquilo o R12 y R13 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que pueden estar opcionalmente mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo, alcoxi, OH, F y CF3;
heteroarilo es un anillo aromático mono- o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1, 2 o 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de N, NR8, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, OCF3, halo, CN, arilo, -(CH2)1-3-arilo, heteroarilob, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y-(CH2)0-3-NR10R11; heteroarilob es un anillo aromático mono- o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1,2 o 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de N, NR8, S y O; en donde el heteroarilob puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, arilo, -(CH2)1-3-arilo, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y NR10R11;
R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, alquilob, CONR14R15, COR17, arilob y heteroarilob; o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene carbono, opcionalmente que contiene un heteroátomo adicional seleccionado de N, S y O, que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilob, alcoxi, OH, halo y CF3;
R14, R15 y R17 se seleccionan independientemente de H o alquilob;
o,
en donde el compuesto es N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable sal o solvato de la misma.
4. Un compuesto, o un tautómero, estereoisómero (incluyendo un enantiómero, un diastereoisómero y mezclas racémicas y escalemáticas de los mismos), una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo,
para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática es el edema macular diabético.
5. Un compuesto, o un tautómero, estereoisómero (incluyendo un enantiómero, un diastereoisómero y mezclas racémicas y escalemáticas de los mismos), una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo,
para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática es angioedema hereditario.
6. Un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000068_0001
Formula (I)
en donde
B es (CH2)nfenilo, en donde n es 0 o 1 y el fenilo está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOalquilo, CONR8R9, OCF3, CF 3 y NR8R9;
o B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; dicho anillo heterocíclico puede ser aromático o no aromático y está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9;
D se selecciona de CH2, CHalquilob, C(alquilob)2 y CO; y
cualquier:
U se selecciona de CH2, CHalquilob y C(alquilob)2; y
E se selecciona de NH, Nalquilb, CH2 y O;
o
U es CH; y
E es N;
en donde U, D y E juntos forman parte de un azacarbociclo;
W, X, Y y Z se seleccionan independientemente de C, N, O y S, de tal manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heterociclo aromático de cinco miembros;
R5 y R6 están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente de H, alquilo, -NH2, CN, CF3 y R16; en donde por lo menos uno de R5 y R6 está presente y no es H; y R16 es cicloalquilo;
R7 es H;
A se selecciona de arilo y heteroarilo;
R8 y R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo;
alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C1-C10) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi (C1-C6), OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, fluoroy NR10R11;
alquilob es un hidrocarburo saturado lineal de hasta 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alquilob puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi (C1 -C6), OH, CN, CF3 y fluoro;
alcoxi es un hidrocarburo O-enlazado lineal de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo O­ enlazado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, fluoro y NR10R11;
azacarbociclo es un anillo que contiene carbono monocíclico de 5 o 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede estar opcionalmente sustituido por oxo;
arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, OH, OCF3, halo, CN, heteroarilo, -(CH2)0-3-O-heteroarilo, arilob, -O-arilob, -(CH2)1-3-arilob, -(CH2)1-3-heteroarilo, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11 y CF3;
arilob es fenilo, bifenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y NR10R11; cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo, alcoxi y NR12R13; en donde R12 y R13 se seleccionan independientemente de H y alquilo o R12 y R13 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que puede estar opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo, alcoxi, OH, F y CF3;
heteroarilo es un anillo aromático mono- o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1, 2 o 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de N, NR8, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, OCF3, halo, CN, arilo, -(CH2)1-3-arilo, heteroarilob, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y-(CH2)0-3-NR10R11; heteroarilob es un anillo aromático mono- o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1,2 o 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de N, NR8, S y O; en donde el heteroarilob puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, arilo, -(CH2)1-3-arilo, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y NR10R11;
R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, alquilob, CONR14R15, COR17, arilob y heteroarilob; o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene carbono, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, S y O, que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilob, alcoxi, OH, halo y CF3;
R14, R15 y R17 se seleccionan independientemente de H o alquilob;
y tautómeros, estereoisómeros (incluyendo enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y escalemáticas de los mismos), sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos;
o, en donde el compuesto es N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo;
siempre que el compuesto no sea:
1H-pirazol-4-carboxamida, 3-(1,1-dimetiletil)-N-(3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]-1-(fenilmetil)-,
1H-pirazol-4-carboxamida, 3-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]-1-(fenilmetil)-, o
1H-pirazol-4-carboxamida, 3-metil-N-[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]-1 -(fenilmetil)-.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde:
B es fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOalquilo, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9;
o B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; dicho anillo heterocíclico puede ser aromático o no aromático y está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9;
D se selecciona de CH2 y CO;
U es CH2;
E se selecciona de NH, CH2y O;
R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, alquilob, arilob y heteroarilob; o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene carbono, opcionalmente que contiene un heteroátomo adicional seleccionado de N, S y O, que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 enlaces dobles y que puede estar opcionalmente mono- o disustituido con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilob, alcoxi, OH, halo y CF3;
y en donde alquilo, alquilob, alcoxi, R8, R9, arilob y heteroarilob son como se definen en la reivindicación 1; o un tautómero, estereoisómero (incluyendo un enantiómero, un diastereoisómero y una mezcla racémica y escalémica de los mismos), sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde B es (CH2)nfenilo, en donde n es 0 o 1 y el fenilo está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, CN, COOalquilo, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9;
o B es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; dicho anillo heterocíclico puede ser aromático o no aromático y está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3, CF3 y NR8R9;
o un tautómero, estereoisómero (incluyendo un enantiómero, un diastereoisómero y una mezcla racémica y escalemática de los mismos), sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde
(a) B se selecciona de fenilo y piridilo, cada uno sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi y halo; en donde el alquilo y alcoxi son como se definen en la reivindicación 1; y/o
(b) por lo menos uno de dichos 1 a 3 sustituyentes en B es Cl; y/o
c) B es
Figure imgf000070_0001
o un tautómero, estereoisómero (incluyendo un enantiómero, un diastereoisómero y una mezcla racémica y escalemática de los mismos), sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde
(a) D es CH2 o CHMe, y E es O; y/o
(b) W es C y X, Y y Z se seleccionan independientemente de C y N, de tal manera que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heterociclo aromático de cinco miembros;
o un tautómero, estereoisómero (incluyendo un enantiómero, un diastereoisómero y una mezcla racémica y escalemática de los mismos), sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-10, en donde
(a) R7 es H, R6 está ausente y R5 se selecciona de metilo, CH2OCH3, R16, NH2 y CF3; en donde R16 es ciclopropilo; o
(b) R7 es H, R6 está ausente y R5 es NH2;
o un tautómero, estereoisómero (incluyendo un enantiómero, un diastereoisómero y una mezcla racémica y escalemática de los mismos), sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en donde A es
(a) fenilo sustituido con -(CH2)1-3-heteroarilo o -(CH2)1-3-NR10 R11 y, opcionalmente, 1 o 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, halo y CF3; en donde el alquilo, alcoxi, heteroarilo, R10y R11 son como se definen en la reivindicación 1; o
(b) piridilo sustituido con heteroarilob o -NR10R11 y, opcionalmente, 1 o 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de alquilo, halo y CF3; en donde el alquilo, heteroarilob, R10y R11 son como se definen en la reivindicación 1 ;
o un tautómero, estereoisómero (incluyendo un enantiómero, un diastereoisómero y una mezcla racémica y escalemática de los mismos), sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, en donde -NR10R11 es
Figure imgf000071_0001
opcionalmente monosustituido con un sustituyente seleccionado de oxo, alquilob, alcoxi, OH, halo y CF3;
o un tautómero, estereoisómero (incluyendo un enantiómero, un diastereoisómero y una mezcla racémica y escalemática de los mismos), una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2a5, o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 , seleccionado de:
[2-(3-cloro-fenoxi)-etil]-amida del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-amida] del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
2-{[3-amino-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-il]formamido}-N-(2-clorofenil)acetamida;
2- {[3-amino-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-il]formamido}-N-(4-clorofenil)acetamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-ciclopropil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(2-clorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(5-cloro-2-fluorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; N-[2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; N-[2-(3-cloro-5-metoxifenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; N-[2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3- amino-N-[2-(5-cloro-2-metilfenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-cloro-4-metilfenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(2,3-diclorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3,4-diclorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3,5-diclorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(5-cloro-2-cianofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-cloro-5-metilfenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(2,5-diclorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-ciano-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-metil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
2- {[3-amino-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-il]formamido}-N-(3-clorofenil)-N-metilacetamida; 3- amino-N-12-[(3-clorofenil)(metil)amino]etil1-1-(14-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[3-(3-clorofenil)propil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-{2-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]etil}-2-metil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)imidazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-2-metil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)imidazol-4-carboxamida;
3-amino-N-{2-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]etil}-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[3-(5-cloro-2-oxopirimidin-1-il)propil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[3-(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)propil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metilo)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[3-(4-doropirazol-1-il)propil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-{2-[(4-doro-1H-pirazol-3-il)oxi]etil}-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metilo) pirazol-4-carboxamida; N-{2-[(5-doro-1,3-tiazol-2-il)oxi]etil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; N-[3-(5-doro-1,2-oxazol-3-il)propil]-3-(iT ietoxiiT ietil)-1-({4-[(2-oxopindin-1-il)iT ietil]feml}iT ietilo)pirazol-4-carboxamida;
N-{2-[(4-dorotiofen-2-il)sulfanil]etil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol- 4-carboxamida; N-{2-[(4-dorofuran-2-il)sulfanil]etil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol- 4-carboxamida; N-{2-[(5-doropiridazin-3-il)oxi]etil}-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol- 4-carboxamida; 3-amino-N-{2-[(4-doropiridin-2-il)amino]etil}-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(pirrolidin-1-il)carbonil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-dorofenoxi)etil]-1-{[4-(2-oxopindin-1-il)feml]i r ietil}pirazol-4-carboxaiT iida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(2-metilquinolin-6-il)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-1-[(4-bromofenil)metil]-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-1-[(3-bromofenil)metil]-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]pirazol-4-carboxamida;
3- amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[3-(1,3-tiazol-5-il)fenil]metil}pirazol-4-carboxamida;
4- [(3-amino-4-{[2-(3-clorofenoxi)etil]carbamoil}pirazol-1-il)metil]benzoato de metilo;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[4-(dimetilcarbamoil)fenil]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-(14-[(piperidin-1-il)carbonil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[4-(metilcarbamoil)fenil]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-[(3-amino-4-{[2-(3-clorofenoxi)etil]carbamoil}pirazol-1-il)metil]benzoato de etilo;
ácido 3-[(3-amino-4-{[2-(3-clorofenoxi)etil]carbamoil}pirazol-1-il)metil]benzoico;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[3-(metilcarbamoil)fenil]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[3-(dimetilcarbamoil)fenil]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[2-(pirazol-1-il)piridin-4-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
Ácido ({4-[(3-amino-4-{[2-(3-clorofenoxi)etil]carbamoil}pirazol-1-il)metil]piridin-2-il}(metil)amino)acético
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(2-{[(metilcarbamoil)metil]amino}piridin-4-il)metil]pirazol-4-carboxamida; ácido 4-[(3-amino-4-{[2-(3-clorofenoxi)etil]carbamoil}pirazol-1-il)metil]benzoico;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({3-[(pirrolidin-1-il)carbonil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(4-fenoxifenil)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(6-fenilpiridin-2-il)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(2-{metil[(metilcarbamoil)metil]amino}piridin-4-il)metil]pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(pirimidin-2-iloxi)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(3-oxomorfolin-4-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiperidin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(6-{[(metilcarbamoil)metil]amino}piridin-3-il)metil]pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[4-(pirimidin-2-il)fenil]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(6-cloropiridin-2-il)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(N-metilacetamido)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(4-{[(dimetilcarbamoil)(metil)amino]metil}fenil)metil]pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(N,2-dimetilpropanamido)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(3-metil-2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopirimidin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(4-{[metil(piridin-2-il)amino]metil}fenil)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[6-(pirazol-1-il)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[6-(4-metilpirazol-1-il)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-1-[(3-bencil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[2-(piridin-3-il)piridin-4-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-(1H-indazol-5-ilmetil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(1-metilindazol-5-il)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[2-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-4-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(1,2-dimetil-1,3-benzodiazol-5-il)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[6-(piridin-3-il)piridin-3-il]metil}pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({3-metoxi-4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-fluoro-6-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(5-fluoro-2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({2-fluoro-4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({5-[(2-oxopiridin-1-il)metil]piridin-2-il}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-{[6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]metil}-3-(trifluorometil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(4-metil-2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(2S)-2-(3-dorofenoxi)propil]-1-({4-[(5-fluoro-2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3S)-1-(3-dorofenil)pirrolidin-3-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[(3R)-1-(3-dorofenil)pirrolidin-3-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[(3S)-1-(3-dorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3R)-1-[(3-dorofenil)metil]pirrolidin-3-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3S)-1-[(3-dorofenil)metil]pirrolidin-3-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3R)-1-(3-clorofenil)-2-oxopirrolidin-3-ii]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenii}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3S)-1-(3-dorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3S)-1-(4-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(2R)-1-(3-dorofenoxi)propan-2-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(2S)-1-(3-dorofenoxi)propan-2-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(2S)-2-(3-dorofenoxi)propil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
(2S)-2-{[3-amino-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-il]formamido}-N-(3-dorofenil)-N-metilpropanamida;
(2R)-2-{[3-amino-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-il]formamido}-N-(3-dorofenil)-N-metilpropanamida;
3-amino-N-[(2R/S)-2-(3-dorofenoxi)propil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, seleccionado de:
[2-(3-cloro-fenoxi)-etil]-amida del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
[(3-cloro-fenilcarbamoil)-metil]-amida] del ácido 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-carboxílico;
3-amino-N-[(2S)-2-(3-clorofenoxi)propil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-ciclopropil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(5-cloro-2-fluorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; N-[2-(3-cloro-5-fluorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; N-[2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[2-(5-cloro-2-metilfenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-cloro-4-metilfenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3,4-diclorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(5-cloro-2-cianofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-cloro-5-metilfenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(2,5-diclorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-ciano-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-metil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
2- {[3-amino-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-il]formamido}-N-(3-clorofenil)-N-metilacetamida; 3- amino-N-{2-[(3-clorofenil)(metil)amino]etil}-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[3-(3-clorofenil)propil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-2-metil-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)imidazol-4-carboxamida
3-amino-N-{2-[(4-cloropiridin-2-il)amino]etil}-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3-(metoximetil)-1-({4-[(4-metilpirazol-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(2-metilquinolin-6-il)metil]pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(3-oxomorfolin-4-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiperidin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-[(4-{[(dimetilcarbamoil)(metil)amino]metil}fenil)metil]pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(3-metil-2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopirimidin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({3-metoxi-4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(5-fluoro-2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({2-fluoro-4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({5-[(2-oxopiridin-1-il)metil]piridin-2-il}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[(3S)-1-(3-clorofenil)pirrolidin-3-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
3-amino-N-[(3S)-1-(3-clorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3R)-1-[(3-clorofenil)metil]pirrolidin-3-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3R)-1-(3-clorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(3S)-1-(3-clorofenil)-5-oxopirrolidin-3-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(2S)-1-(3-clorofenoxi)propan-2-il]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; 3-amino-N-[(2R/S)-2-(3-clorofenoxi)propil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto es N-[2-(3-clorofenoxi)etil]-1-({4-[(2-oxopiridin-1-il)metil]fenil}metil)pirazol-4-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
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