JP6917988B2 - 血漿カリクレイン阻害薬としてのヘテロアリールカルボキサミド誘導体 - Google Patents

血漿カリクレイン阻害薬としてのヘテロアリールカルボキサミド誘導体 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、血漿カリクレイン阻害薬である新規5員ヘテロアリールカルボキサミド誘導体、それらの調製方法、これらの化合物を含有する医薬組成物並びに血漿カリクレインの阻害によって影響され得る疾患の予防及び／又は治療のためのそれらの医学的使用に関する。特に、本発明の医薬組成物は、糖尿病合併症の予防及び／又は治療、特に糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫と関連する網膜血管透過性の治療に適している。
発明の背景
血漿カリクレインは、遊離チモーゲンとして、又は活性化されて他の基質のプロセシングに加えてキニノーゲンからキニンを遊離させ得る活性な血漿カリクレインを与える高分子量キニノーゲンに結合したヘテロダイマー複合体として血漿内を循環する不活性な血漿プレカリクレインとして肝臓内で肝細胞によって分泌されるチロシン様セリンプロテアーゼである。キニンは、炎症の強力な媒介物質であり、ブラジキニン受容体等のGタンパク質共役受容体を介して作用する。
血漿カリクレインは、いくつかの炎症性障害において役割を果たすと考えられ、遺伝性血管性浮腫(HAE)、網膜症又は糖尿病性網膜症、増殖性及び非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、臨床的に顕著な黄斑浮腫(CSME)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、白内障摘出術後のCME、寒冷療法により誘発されたCME、ぶどう膜炎により誘発されたCME、眼内炎、血管閉塞(例えば網膜中心静脈閉塞、網膜静脈分枝閉塞、又は半側網膜静脈閉塞)後のCME、網膜浮腫、糖尿病性網膜症における白内障手術関連合併症、高血圧性網膜症、網膜外傷、ドライ型及びウェット型加齢黄斑変性(AMD)、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)、脈絡膜新生血管、後部硝子体剥離(PVD)、虚血性再灌流傷害（例えば組織及び／又は臓器移植と関連する全ての種類の状況において）、手術誘発脳損傷、局所大脳虚血、全脳虚血、神経膠腫浮腫、脊髄損傷、疼痛、虚血、局所脳虚血、神経及び認知障害、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、薬物(AC阻害薬)関連後天性血管浮腫、浮腫、高地脳浮腫、細胞傷害性脳浮腫、浸透圧性脳浮腫、閉塞性水頭症、放射線誘発浮腫、リンパ浮腫、外傷性脳損傷、出血性卒中(例えば、脳卒中又はくも膜下卒中)、脳内出血、虚血性卒中の出血性変化、損傷又は手術関連脳外傷、脳動脈瘤、動静脈奇形、外科手技(例えば心肺バイパス術又は冠動脈バイパス術等の心胸郭手術)中の失血低下、血栓症等の血液凝固障害、そう痒、炎症成分による障害(例えば多発性硬化症)、てんかん、脳炎、アルツハイマー病、日中の過剰な眠気、本態性高血圧症、糖尿病又は高脂血症と関連する血圧上昇、腎不全、慢性腎臓病、心不全、微量アルブミン尿、アルブミン尿、タンパク尿、血管透過性増加(例えば網膜血管透過性増加、脚、足、足首血管透過性増加)と関連する障害、脳出血、深部静脈血栓症、線溶治療後の凝固、狭心症、血管浮腫、敗血症、関節炎(例えば関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎)、ループス、痛風、乾癬、炎症性腸疾患、糖尿病、糖尿病合併症、代謝症候群から生じる合併症、感染性疾患、星状細胞活性化関連疾患(例えばアルツハイマー病又は多発性硬化症)、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病(Creutzfeld-Jacob disease)、卒中、てんかん及び外傷(例えば脳外傷)、アレルギー性浮腫、例えば慢性アレルギー性副鼻腔炎又は通年性鼻炎における気流閉塞；急性喘息における気流閉塞；全身性エリテマトーデス(SLE)と関連する漿膜炎、急性呼吸促迫症候群(ARDS)及び他の疾患等の障害に多くの密接な関係を有し得る。
血漿カリクレイン阻害薬は、広範な障害の治療、特に疾患における浮腫形成、例えば虚血性再灌流傷害、網膜症又は出血性血管浮腫、黄斑浮腫及び脳浮腫等の浮腫関連疾患と関係がある浮腫形成の治療に役立つと考えられる。血漿カリクレイン阻害薬は、網膜症、例えば糖尿病及び／又は高血圧症と関連する網膜症の治療、並びに黄斑浮腫、例えば糖尿病及び／又は高血圧症と関連する黄斑浮腫の治療に特に役立つと考えられる。
治療用途に適した血漿カリクレイン阻害薬は、血漿カリクレインに強力かつ高選択性で結合すべきである。それらは、胃腸管から良好に吸収され、十分に代謝安定性であり、かつ好ましい薬物動態特性を有するべきである。それらは無毒でなければならず、ほとんど副作用を示してはならない。
本発明の化合物は血漿カリクレイン阻害薬であり、従って前述の障害の治療に役立つ可能性があり、特に糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫網膜症又は浮腫関連疾患に付随する網膜血管透過性を低減させるための治療としての有用性を持つべきである。
糖尿病の他の合併症、例えば全て血漿カリクレインとの関連性を有する脳出血、腎症、心筋症及び神経障害も血漿カリクレイン阻害薬の標的とみなしてよい。
低分子量の血漿カリクレイン阻害薬、例えば、WO2013/111108、WO2013/11107及びWO2014/188211に開示されている化合物は技術上周知である。
本発明の目的
本発明の目的
本発明の目的は、血漿カリクレイン阻害薬であり、それらを薬物として使用するために適した薬理学的及び薬物動態学的特性を有する、式Iの化合物として後述する新規化合物、特に新規5員ヘテロアリールカルボキサミド誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に糖尿病合併症、例えば糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫、網膜症、又は浮腫関連疾患の治療に有効な血漿カリクレイン阻害薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物と、1種以上の追加治療薬との組み合わせを提供することである。
前述及び以下の説明並びに実施例によって、当業者には本発明のさらなる目的が明らかになる。
本発明の5員ヘテロアリールカルボキサミド誘導体は、いくつかの利点、例えば効力向上、高い代謝安定性及び／又は化学的安定性、高い選択性及び耐容性、溶解度向上、透過性向上、望ましい血漿タンパク質結合性、バイオアベイラビリティ向上、薬物動態プロファイルの改善、及び安定塩を形成する可能性を提供することができる。
発明の概要
以下に定義の中で使用する延長部分-Gnは、それぞれの置換基の第n部類を特定することを意味する。例えば、R1-G1は、置換基R1の第1部類を定義する。
第一態様では、本発明は、下記式
Figure 0006917988
 I
（式中、
実施形態D-G1のD1〜D3の
(i)各々がNを表し、又は
(ii)2つはNを表し、1つはCHを表し、又は
(iii)1つはNを表し、2つはCHを表し、又は
(iv)各々がCHを表し、
かつCに付着している1又は2個のH原子は、任意に、C1-4-アルキル、-CF3、-CHF2、-CN及び-OCH3から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよく；
nは、1、2又は3であり；
実施形態A-G1の
Figure 0006917988
は、-C(NH2)=N-単位と第2単位-CH=CH-で構成され、非対称単位のための両配向を含む4員架橋を表し、ここで、C原子に付着しているH原子は、任意に、F、Cl、CH3、CF3及びCHF2から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよく；
実施形態R1-G1のR1は、H、F、CN、C1-3-アルキル、CF3、OH、又は-OCH3を表し；
実施形態R2-G1のR2は、H、F、CN、CF3、CHF2、-OCH3又は任意に-OHで置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し；
或いは実施形態R1/2-G1のR1及びR2は、一緒に=Oを表すか又はそれらが付着している炭素原子と一緒に3-7員飽和環系を形成し、ここで、1つの-CH2-基は、任意にO、S又はNHと置き換わっていてもよく；
実施形態Y-G1のYは、基Y1又はY2-L-Y1-を表し、ここで、
Y1は、フェニル環、テトラゾリル環、
1個の-NH-、-O-又は-S-環員を含有する5員ヘテロ芳香環、
1個の-NH-、-O-又は-S-環員及びさらに1又は2個の=N-環員を含有する5員ヘテロ芳香環、
1、2又は3個の=N-環員を含有する6員ヘテロ芳香環
から成る群より選択され、
ここで、任意に、第2の環が前記フェニル環又は前記5若しくは6員ヘテロ芳香環に環付加(annulated)していてもよく、前記第2の環は、5若しくは6員炭素環式又はヘテロ環式の一部不飽和、芳香族又はヘテロ芳香族であり、場合により1若しくは2個の環員は=N-及び-NH-から独立に選択され、又は1個の環員は1個の=N-であり、1個の環員はO、S若しくは-NH-であり、
かつ前記第2の環中、N原子に結合している1個の-CH2-基は、任意に-C(O)-と置き換わっていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、5若しくは6員ヘテロ芳香環、環付加されたフェニル環及び環付加された5若しくは6員ヘテロ芳香環は、任意に、1又は2個の炭素原子にて、ハロゲン原子、C1-3-アルキル、-CF3、-CN、-OH、HO-C1-3-アルキル-又はC1-3-アルキルオキシ-で置換されていてもよく、かつ
Yに存在する1つ以上のNH基のH原子は、任意にC1-3-アルキル-と置き換わっていてもよく；
Lは、結合又は-C(R3R4)-及び-O-から選択されるリンカーを表し、ここで、
R3は、H、F、CN、C1-3-アルキル、CF3、CHF2、-OH又は-OCH3を表し、
R4は、H、F、CN、CF3、CHF2、-OCH3又は任意に-OHで置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、
或いはR3及びR4は、一緒に=Oを表すか又はそれらが付着している炭素原子と一緒に3-7員飽和環系を形成し、ここで、1つの-CH2-基は、任意にO、S又はNHと置き換わっていてもよく、
Y2は、C原子を介して、又は適用可能な場合、N原子を介してLに付着し、かつ
フェニル環、テトラゾリル環、
1個の>N-、-NH-、-O-又は-S-環員を含有する5員ヘテロ芳香環、
1個の>N-、-NH-、-O-又は-S-環員及びさらに1又は2個の=N-環員を含有する5員ヘテロ芳香環、
1、2又は3個の=N-環員を含有する6員ヘテロ芳香環、
5若しくは6員炭素環式又はヘテロ環式の飽和又は一部不飽和環（場合により1若しくは2個の環員はN原子及び-NH-から独立に選択され、又は1個の環員はN原子で、1個の環員はO、S若しくは-NH-であり、かつN原子に結合している1つの-CH2-基は、任意に-C(O)-と置き換わっていてもよい）
から成る群より選択され、
かつ前記フェニル環、テトラゾリル環、5若しくは6員ヘテロ芳香環、5若しくは6員炭素環式又はヘテロ環式の飽和又は一部不飽和環は、任意に、1又は2個の炭素原子にて、ハロゲン原子、C1-3-アルキル、-CF3、-CN、-OH、HO-C1-3-アルキル-及びC1-3-アルキルオキシ-から独立に選択される1つの基、又は飽和炭素原子の場合は2つの基で置換されていてもよく、但し、O原子を含有する2つの置換基が同一炭素原子に付着し得ないことを条件とし、かつ
Y2に存在する1つ以上のNH基のH原子は、任意にC1-3-アルキル-と置き換わっていてもよく；
前述のいずれの定義においても、特に断りがなければ、いずれのアルキル基又はサブ基も直鎖であるか又は分岐していてよい）
の化合物、
そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、及び塩、特に無機酸若しくは有機酸又は無機塩基若しくは有機塩基とのその生理学的に許容される塩、或いはその組み合わせ
に関する。
さらなる態様では、本発明は、本発明の一般式Iの1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容される塩を、場合により1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、治療が必要な患者の血漿カリクレインの阻害によって影響され得る疾患又は状態の治療方法において、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様により、特に治療が必要な患者の糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫と関連する網膜血管透過性の治療における糖尿病合併症の治療方法において、治療的に有効な量の一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法のための薬物製造のための一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法で使用するための一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、患者の血漿カリクレインの阻害によって影響され得る疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者に治療的に有効な量の一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を、治療的に有効な量の1種以上の追加治療薬と組み合わせて投与する工程を含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、治療が必要な患者の血漿カリクレインの阻害によって影響され得る疾患又は状態の治療のための、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の、1種以上の追加治療薬と組み合わせた使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩及び1種以上の追加治療薬を、場合により1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
当業者には前述及び後述の明細及び実験パートから本発明の他の態様が明らかになる。
詳細な説明
特に指定のない限り、基、残基、及び置換基、特にD1〜D3、-A-、R1、R2、Y及びnは、上記及び後記定義どおりである。残基、置換基、又は基が化合物に数回現れる場合、それらは同一又は異なる意味を有し得る。本発明の化合物の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を本発明の実施形態として以下に与える。実施形態D-G1〜D-G3、A-G1〜A-G2、R1-G1〜R1-G4、R2-G1〜R2-G4、R1/2-G1、Y-G1〜Y-G5、及び以下のnの実施形態のいずれも各々互いに組み合わせてよい。
D1〜D3：
D-G2：
本発明の別の実施形態D-G2によれば、
D1〜D3の
(i)2つはNを表し、1つはCHを表し、又は
(ii)1つはNを表し、2つはCHを表し、
かつCに付着している1又は2個のH原子は、任意に、C1-3-アルキル、-CF3、-CN及び-OCH3から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよい。
D-G3：
本発明の別の実施形態D-G3によれば、
D1は、CHを表し、
D2は、Nを表し、
D3は、N又はCHを表し、
かつCに付着している1又は2個のH原子は、任意に、C1-3-アルキル及び-CF3から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよい。
Figure 0006917988
 ：
A-G2：
本発明の別の実施形態A-G2によれば、Aは、付着点に関する両配向を含めた-C(NH2)=N-CH=CH-、-N=C(NH2)-CH=CH-及び-CH=C(NH2)-N=CH-から成る群より選択され、ここで、C原子に付着しているH原子は、任意に、F、CH3及びCF3から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよい。
R1：
R1-G2：
実施形態R1-G2のR1は、H、F、CN、CH3又はCF3を表す。
R1-G3：
実施形態R1-G3のR1は、H、F又はCH3を表す。
R1-G4：
実施形態R1-G4のR1は、Hを表す。
R2：
R2-G2：
実施形態R2-G2のR2は、H、F、CN、CF3又は任意に-OHで置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表す。
R2-G3：
実施形態R2-G3のR2は、H、F、CF3又はCH3を表す。
R2-G4：
実施形態R2-G4のR2は、Hを表す。
Y：
Y-G2：
実施形態Y-G2のYは、基Y1又はY2-L-Y1-を表し、ここで、
Y1は、フェニル環及びピリジル環から成る群より選択され、
ここで、任意に、第2の環が前記フェニル環又はピリジル環に環付加していてもよく、前記第2の環は、5若しくは6員芳香族又はヘテロ芳香族であり、場合により1若しくは2個の環員は=N-及び-NH-から独立に選択され、又は1個の環員は1個の=N-であり、1個の環員はO、S若しくは-NH-であり、
前記フェニル環、ピリジル環、環付加されたフェニル環及び環付加されたピリジル環は、任意に、1又は2個の炭素原子にて、ハロゲン原子、C1-3-アルキル、又は-CF3で置換されていてもよく、かつ
Yに存在する1つ以上のNH基のH原子は、任意にC1-3-アルキル-と置き換わっていてもよく；
Lは、結合又は-CH2-を表し、及び
Y2は、N原子を介してLに付着し、かつ
1個の>N-環員を付着点として含有し、任意にさらなる1又は2個の=N-環員を含有してもよい5員ヘテロ芳香環、
1個の>N-環員を付着点として含有し、任意にさらなる1又は2個のO又はNH環員を含有してもよい5若しくは6員ヘテロ環式飽和又は一部不飽和環（N原子に結合している1つの-CH2-基は、任意に-C(O)-と置き換わっていてもよい）
から成る群より選択され、
ここで、前記5員ヘテロ芳香環及び5若しくは6員ヘテロ環式飽和又は一部不飽和環は、任意に、炭素原子にて、C1-3-アルキル、-CF3、-OH、HO-C1-3-アルキル-及びC1-3-アルキルオキシ-から選択される基で置換されていてもよい。
Y-G3：
実施形態Y-G3のYは、基Y1を表し、ここで、
Y1は、任意に、1又は2個の炭素原子にてハロゲン原子、C1-3-アルキル、又は-CF3で置換されていてもよいキノリニル又はイソキノリニル環である。
Y-G4：
実施形態Y-G4のYは、基又はY2-L-Y1-を表し、ここで、
Y1は、任意に、1又は2個の炭素原子にてハロゲン原子、C1-3-アルキル、又は-CF3で置換されていてもよいフェニル環であり、
Lは、-CH2-を表し、及び
Y2は、N原子を介してLに付着し、かつ
1個の>N-環員を付着点として含有し、任意にさらなる1又は2個の=N-環員を含有してもよい5員ヘテロ芳香環、
1個の>N-環員を付着点として含有し、任意にさらなる1個のO又はNH環員を含有してもよい5若しくは6員ヘテロ環式飽和又は一部不飽和環（N原子に結合している1つの-CH2-基は、任意に-C(O)-と置き換わっていてもよい）
から成る群より選択され、
ここで、前記5員ヘテロ芳香環及び5若しくは6員ヘテロ環式飽和又は一部不飽和環は、任意に、炭素原子にて、C1-3-アルキル及び-CF3から選択される基で置換されていてもよい。
Y-G5：
実施形態Y-G5のYは、基Y2-L-Y1-を表し、ここで、
Y1は、任意に、1又は2個の炭素原子にてハロゲン原子、C1-3-アルキル、又は-CF3で置換されていてもよいピリジル環であり、
Lは、結合を表し、及び
Y2は、N原子を介してLに付着し、かつ1個の>N-環員を付着点として含有し、任意にさらなる1個の=N-環員を含有してもよい5若しくは6員ヘテロ環式飽和又は一部不飽和環から成る群より選択され、
ここで、前記5若しくは6員ヘテロ環式飽和又は一部不飽和環は、任意に、炭素原子にて、C1-3-アルキル、-CF3から選択される基で置換されていてもよい。
一実施形態によれば、nは2を表す。
別の実施形態によれば、nは3を表す。
本発明の好ましい下位概念の実施形態(E)の例を下表1に示す。表中、各実施形態の各置換基群は、前述の定義に従って規定される。例えば、R1-下の列及びE1の行のエントリー-G1は、実施形態E1において、置換基R1が、R1-G1と名付けた定義から選択されることを意味する。同じことが一般式に組み込まれる他の変数に同様に当てはまる。
表1：
Figure 0006917988
立体化学
一実施形態では、化合物は下記式I.1に示す立体化学を有し、第2の実施形態では、化合物は下記式I.2に示す立体化学を有する。
Figure 0006917988
後述する実験セクションには、特に好ましい化合物を、それらの互変異性体及び立体異性体、その塩、又はその任意の溶媒和物若しくは水和物を含めて記載してある。
本発明の化合物及びそれらの中間体は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得られる。以下にさらに完全に説明する調製方法に類似して、特に実験セクションに記載するように化合物を得るのが好ましい。反応スキームの実施に採用する順序を変えてよい場合もある。当業者には分かるが、ここには詳述していない、これらの反応の変形を使用してもよい。以下のスキームを研究すると、当業者には本発明の化合物の一般的調製プロセスが明らかになる。出発化合物は、市販されているか又は文献若しくは本明細書に記載の方法で調製可能であり、又は類似若しくは同様のやり方で調製可能である。反応を行なう前に、化合物のいずれの対応官能基をも通常の保護基を用いて保護してよい。これらの保護基は、当業者が精通している方法を用いて、反応シークエンス内の適切な段階で再び切断可能である。
本発明の化合物及びそれらの中間体は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて、例えば、“Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition”, Richard C. Larock, Wiley-VCH, 2009.、及び“March’s Advanced Organic Chemistry, 6th edition”, Michael B. Smith, Jerry March, Wiley Interscience, 2007に記載されている方法を用いて得られる。以下にさらに完全に説明する調製方法に類似して、特に実験セクションに記載するように化合物を得るのが好ましい。反応スキームの実施に採用する順序を変えてよい場合もある。当業者には分かるが、ここには詳述していない、これらの反応の変形を使用してもよい。以下のスキームを研究すると、当業者には本発明の化合物の一般的調製プロセスが明らかになる。出発化合物は、市販されているか又は文献若しくは本明細書に記載の方法で調製可能であり、又は類似若しくは同様のやり方で調製可能である。反応を行なう前に、化合物のいずれの対応官能基をも通常の保護基を用いて保護してよい。これらの保護基は、当業者が精通し、文献、例えば“Protecting Groups, 3rd Edition”, Philip J. Kocienski, Theime, 2005又は“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition”, Peter G. M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley and Sons, 2007に記載されている方法を用いて、反応シークエンス内の適切な段階で再び切断可能である。
スキーム1：
Figure 0006917988
スキーム1：式Iの化合物は、適切な溶媒(例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリジノン等)中、適切なカップリング剤(例えばO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HATU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、カルボジイミド試薬等)及び塩基(例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルアミン、ピリジン等)の存在下で式IIの適切な酸(遊離酸として又はLi+、Na+、K+等の適切な金属カチオンとの塩として)と式IIIの適切なアミン(遊離アミンとして又は塩酸塩、臭化水素酸塩等の塩として)（式中、R1、R2、Y、D1〜D3、n及びAは、前述の意味を有する）を反応させてアミド結合を形成することによって調製可能である。
スキーム2：
Figure 0006917988
スキーム2：式II（式中、R1、R2、Y、及びD1〜D3は、前述の意味を有する）の酸は、対応エステルIVから切断可能基R5の除去によって、典型的に加水分解又は水素化分解によって調製可能である。適切なR5基としては、低級アルキル、例えばエチル又はメチルのエステルが挙げられ、これらの場合R5は、水と適切な混和性溶媒(例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン等又はこれらの混合物)との混合物中、必要に応じて加熱しながら、NaOH、LiOH、KOH等の水酸化物塩基を用いる加水分解によって除去可能である。酸は、金属イオンとの塩として又は遊離酸として単離可能である。代替R5基はtert-ブチルであり、これは、適切な溶媒(例えばジクロロメタン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水又はこれらの混合物)中、酸(例えば塩酸)で処理して除去可能である。別のR5基はベンジルであり、これは、適切な溶媒(例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル等)中、水素雰囲気下で、適切な触媒(例えばパラジウム炭素、酸化白金等)を用いる水素化により除去可能である。
スキーム3
Figure 0006917988
スキーム3：式IVa（式中、R1及びR2はHを表し、R5は切断可能基を表し、D1及びD3はCHを表し、D2はNを表し、Y(式IVa中のHetに相当する)はY2-L-Y1-を表し、Y1はフェニル環を表し、Lは-CH2-を表し、Y2はテトラゾリル環又は前述の定義どおりのヘテロ芳香環を表す）のいくつかのエステルは、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル等)中で適切な試薬(例えばトリフェニルホスフィン＋ジエチルアゾジカルボキシラート(DEAD)又はジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)等)を用いる光延反応(Mitsonobu reaction)における4-クロロメチルベンジルアルコールと1H-ピラゾール-4-カルボン酸エステルの反応によって調製可能である。結果として生じる中間体Vaを次に適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等)の存在下、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等)中でヘテロ芳香族求核試薬と反応させて式IVaの中間体を与えることができる。
スキーム4
Figure 0006917988
スキーム4：D3がCH又はC(CF3)を表すこと以外は式IVaのように定義される式IVbのいくつかのエステルは、適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等)の存在下、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等)中での1,4-ビスクロロメチルベンゼンと1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル又は3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルの反応によって調製可能である。結果として生じる中間体Vbをスキーム3に記載どおりにさらに反応させて式IVbの中間体を与えることができる。
スキーム5
Figure 0006917988
スキーム5：D3がNを表すこと以外は式IVaのように定義される式IVcのいくつかのエステルは、適切な保護基PG、例えばtert-ブチルジメチルシリルエーテル、tert-ブチルエーテル、テトラヒドロピラン等で4-クロロメチルベンジルアルコールのヒドロキシル基を保護して式VIの中間体を与えることによって調製可能である。これを次にN,N-ジメチルホルムアミド又は別の適切な溶媒中でナトリウムアジドと反応させて式VIaの中間体を与え、これを銅媒介触媒条件下で適切なプロピオル酸エステル(例えば水／tert-ブタノール中で触媒硫酸銅及びアスコルビン酸ナトリウムを用いてプロピオル酸エチル、プロピオル酸tert-ブチル等)と反応させて式VIbのトリアゾール中間体を与えることができる。次に、選んだ基に適した条件下で保護基を除去し、必要に応じて適切な塩基(例えばトリエチルアミン、N.N-ジイソプロピルアミン、ピリジン等)の存在下で適切な試薬(例えばPBr3、SOCl2、メタンスルホニルクロリド)を用いて中間体VIcのヒドロキシル基を遊離させて適切な脱離基LG、例えばBr、Cl、メシラートに変換することができる。結果として生じる中間体VIdをスキーム3に記載どおりにさらに反応させて式IVcの中間体を与えることができる。
スキーム6
Figure 0006917988
スキーム6：式IVd（式中、R1及びR2はHを表し、D1はCHを表し、D2及びD3はNを表し、Yは、前述の意味を有し、R5は切断可能基を表す）のいくつかのエステルは、N,N-ジメチルホルムアミド又は別の適切な溶媒中で式VIIの対応アルキルブロミド又はクロリドをナトリウムアジドで処理して式VIIaの中間体を与えることによって調製可能であり、これを銅媒介触媒条件下で適切なプロピオル酸エステル(例えば水／tert-ブタノール中で触媒硫酸銅及びアスコルビン酸ナトリウムを用いてプロピオル酸エチル、プロピオル酸tert-ブチル等)と反応させて式IVdのトリアゾール中間体を与えることができる。
スキーム7
Figure 0006917988
スキーム7：式IVe（式中、R1及びR2はHを表し、D1はCHを表し、D2及びD3はNを表し、YはY2-L-Y1-を表し、Y1はフェニル環を表し、Lは-H(F)-を表し、Y2は前述の意味を有し、R5は切断可能基を表す）のいくつかのエステルは、低温(例えば-50〜-78℃)で無水条件下、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中でイソプロピルマグネシウムクロリドでエチル-4-ヨードベンゾアートを処理した後に適切なアルデヒドを添加して式VIIIの中間体を与えることによって調製可能である。次にビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド等のフッ素化剤を用いてヒドロキシル基をフッ素原子に変換して式VIIIaの中間体を与えることができる。適切な還元剤(例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素アルミニウムリチウム、DIBAL等)で処理して式VIIIbのアルコールを与え、これを次に適切な塩基(例えばトリエチルアミン、N.N-ジイソプロピルアミン、ピリジン等)の存在下でメタンスルホニルクロリドを用いてメタンスルホニルエステル等の適切な脱離基に変換して式VIIIcの中間体を与えることができ、これを次にN,N-ジメチルホルムアミド又は別の適切な溶媒中でナトリウムアジドと反応させて式VIIIdの中間体を与えることができ、これを次に銅媒介触媒条件下で適切なプロピオル酸エステル(例えば水／tert-ブタノール中で触媒硫酸銅及びアスコルビン酸ナトリウムを用いてプロピオル酸エチル、プロピオル酸tert-ブチル等)と反応させて式IVeのトリアゾール中間体を与えることができる。
スキーム8
Figure 0006917988
スキーム8：式IIa（式中、R1及びR2はHを表し、D1はCHを表し、D2はNを表し、D3はCH又はC(CF3)を表し、Y(式IIa中のHetに相当する)はY2-L-Y1-を表し、Y1はピリジル環を表し、Lは結合を表し、Y2は前述の定義どおりのヘテロ環式環を表す）のいくつかの酸は、適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等)の存在下、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等)中で5-ブロモメチル-2-フルオロピリジンを1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル又は3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルで処理して式VIIIaの中間体を与えることによって調製可能である。適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、水又はこれらの混合物等)中で適切な水酸化物塩基(例えばLiOH、NaOH、KOH)で加水分解して中間体VIIIbを与える。適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等)の存在下、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等)中での適切なヘテロ環式求核試薬との反応が式IIaの中間体をもたらす。
スキーム9
Figure 0006917988
スキーム9：式IIIのアミンは以下のように調製可能である。
式IX（式中、N標識フェニル環は、1個のCH環員がNと置き換わっていることを意味する）のケトンを適切な溶媒(例えばエタノール、メタノール、水、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物等)中、必要に応じて加熱しながらヒドロキシルアミンで処理して式IXaのオキシムを与える。次にこれを適切な酸(例えば酢酸、希塩酸等)中の亜鉛で処理するか又は水素雰囲気下で適切な触媒(例えばラネーニッケル、酸化白金)を用いる水素化によって式IXbのアミンに還元することができる。結果として生じるアミンを適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水等又はこれらの混合物)中での例えば二炭酸ジ-tert-ブチルによる処理でBoc誘導体として保護して式IXcの中間体を与えることができる。適切な酸化剤(例えば3-クロロ過安息香酸、オクソン、過酸化水素等)との反応が式IXdのN-オキシド中間体を与える。これを2,4-ジメトキシベンジルアミンの存在下でPyBropと反応させて式IXeの中間体を与えることができる。これは、ジメトキシベンジルアミン部分が環窒素に隣接する炭素に付着している。必要に応じて加熱しながら、塩酸等の酸による処理で保護基を除去して式IIIのアミン中間体を与える。
スキーム10
Figure 0006917988
スキーム10:式III'のエナンチオピュアなアミンは以下のように調製可能である。
式IX（式中、N標識フェニル環は、1個のCH環員がNと置き換わっていることを意味する）のケトンをエナンチオ選択的条件(例えばNoyori et.al., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117 (28), pp 7562-7563に記載の条件)下で還元して式Xのエナンチオピュアなアルコールを与える。これを次に適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル等)中で適切な試薬(例えばトリフェニルホスフィン＋ジエチルアゾジカルボキシラート(DEAD)又はジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)等)を用いる光延反応でフタルイミドと反応させて立体中心の反転及び式Xaの中間体をもたらすことができる。スキーム9に記載の処理が中間体Xcをもたらす。適切な溶媒(例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、水等又はこれらの混合物)中で必要に応じて加熱しながら例えばヒドラジン又はエタノールアミンで処理してフタルイミド基を除去して式Xdの中間体を与えることができる。必要に応じて加熱しながら塩酸等の酸で処理して保護基を除去して式III'のキラルアミン中間体を与える。
一般式Iの化合物は、後述するようにそれらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーから分割可能である。従って、例えば、シス／トランス混合物をそれらのシス及びトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物をそれらのエナンチオマーに分離することができる。
シス／トランス混合物は、例えば、クロマトグラフィーによってそのシス及びトランス異性体に分割可能である。ラセミ体として存在する一般式Iの化合物は、それ自体既知の方法によってそれらの光学対掌体に分離可能であり、一般式Iの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体既知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶法を用いてそれらの異なる物理化学的性質を利用することによってそれらのジアステレオマーに分割可能であり；その後に得られた化合物がラセミ体の場合は、それらを前述したようにエナンチオマーに分割することができる。
ラセミ体は、キラル相カラムクロマトグラフィーによるか又は光学活性溶媒からの結晶化によるか或いは該ラセミ化合物と塩又はエステル若しくはアミド等の誘導体を形成する光学活性物質と反応させることによって分割するのが好ましい。塩は、塩基性化合物では鏡像異性的に純粋な酸と形成され、酸性化合物では鏡像異性的に純粋な塩基と形成され得る。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールと形成される。このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的性質、例えば溶解度の差を利用して達成可能であり；適切な薬剤の作用によって純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離対掌体が放出され得る。このような目的に一般的に用いられる光学活性酸並びに補助残基として利用可能な光学活性アルコールは当業者に知られている。
上述したように、式Iの化合物は、塩、特に医薬用途では医薬的に許容される塩に変換可能である。本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を作ることによって改変されている、開示化合物の誘導体を指す。
本発明の化合物は、下記実施例に記載の方法を用いても有利に得ることができ、このために、当業者にとって文献公知の方法と併用してもよい。
用語及び定義
ここで具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈に照らして当業者がそれらに与えることになる意味を与えるべきである。しかしながら、本明細書で使用する場合、反対の意味に規定していない限り、下記用語は指示した意味を有し、下記慣例を順守する。
用語「本発明に従う化合物」、「式(I)の化合物」、「本発明の化合物」等は、本発明の式(I)の化合物を、それらの互変異性体、立体異性体及びその混合物並びにその塩、特に医薬的に許容される塩、並びに該化合物の溶媒和物及び水和物（該互変異性体、立体異性体及びその塩の溶媒和物及び水和物を含めて）を含めて意味する。
用語「治療」及び「治療する」は、防止的、すなわち予防的処置、又は治療的、すなわち治癒的及び／又は対症的処置の両方を包含する。従って、用語「治療」及び「治療する」は、前記状態を特に顕性形態で既に発症している患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定徴候の症状を緩和するための対症療法又は徴候の状態を逆転若しくは一部逆転させるため又は疾患の進行を停止するか若しくは遅くするための原因療法であってよい。従って本発明の組成物及び方法は、例えば長期にわたるのみならず慢性療法のための治療的処置として使用可能である。さらに用語「治療」及び「治療する」は、予防的処置、すなわち前述の状態を発症するリスクがある患者の処置を含み、結果として前記リスクを減らす。
本発明が、治療を必要とする患者に言及するとき、それは主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療的に有効な量」は、(i)特定の疾患若しくは状態を治療若しくは予防するか、(ii)特定の疾患若しくは状態の1つ以上の症状を弱め、寛解させ、若しくは排除するか、又は(iii)本明細書に記載の特定疾患又は状態の1つ以上の症状の発生を予防するか若しくは遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用する用語「置換される」は、指定した原子、基又は部分にあるいずれか1つ以上の水素が指示群からの選択肢と置き換わることを意味する。但し、原子の通常の原子価を超えず、かつ該置換が、許容される安定な化合物をもたらすことを条件とする。
以下に定義する基(group)、基(radical)、又は部分においては、基に先行して炭素原子数を特定することが多く、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2つ以上のサブ基を含む基については、最後に名付けたサブ基がその基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、そのC1-3-アルキル基が、該置換基が付着しているコア又は基に結合している。
本発明の化合物を化学名の形態でも化学式としても記述している場合、如何なる矛盾がある場合も、化学式が優先するものとする。
サブ式ではアスタリスクを用いて、定義どおりのコア分子に結び付けられる結合を指し示すことができる。
置換基の原子の数え方は、置換基が付着しているコア又は基に最も近い原子から始める。例えば、用語「3-カルボキシプロピル-基」は、下記置換基を意味する。
Figure 0006917988
式中、カルボキシ基は、プロピル基の3番目の炭素原子に付着している。用語「1-メチルプロピル-」、「2,2-ジメチルプロピル-」又は「シクロプロピルメチル-」基は、下記基を意味する。
Figure 0006917988
サブ式ではアスタリスクを用いて、定義どおりのコア分子に結び付けられる結合を指し示すことができる。
基の定義において、用語「各X、Y及びZ基は、任意に〜で置換されていてもよい」等は、各基X、各基Y及び各基Zが、各々別々の基として又は各々構成基の一部として定義どおりに置換されていてもよいことを意味する。例えば定義「RexはH、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-を表し、ここで、各アルキル基は、任意に1つ以上のLexで置換されていてもよい」等は、用語アルキルを含む前述の基の各々において、すなわち、基C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-の各々において、アルキル部分が、定義どおりのLexで置換されていてもよいことを意味する。
特に指定のない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、所与の化学式又は化学名は、その互変異性体並びに全ての立体、光学及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等)及びラセミ体のみならず個別エナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれもの混合物、並びにその医薬的に許容される塩を含めた塩及びその例えば水和物等の溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含めて）を包含するものとする。
本明細書では、「医薬的に許容される」という表現を用いて、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、かつ妥当な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を作ることによって改変されている、開示化合物の誘導体を指す。
例えば本発明の化合物の精製又は単離に役立つ上記酸以外の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
用語ハロゲンは、一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは1〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式の飽和した分岐又は直鎖炭化水素基を表す。例えば、用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
上記用語の多くは、式又は基の定義において繰り返し使用されることがあり、いずれの場合も互いに独立に上記意味の1つを有する。
薬理学的活性
以下のアッセイを用いて本発明の化合物の活性を実証することができる。
生物学的方法
式Iの化合物が血漿カリクレイン(KLKB1)、因子XIIa(FXIIa)、因子XIa(FXIa)、因子Xa(FXa)、因子IIa(α-トロンビン；FIIa)、プラスミン、トリプシン、組織カリクレイン1(KLK1)、因子VIIa(FVIIa)、又は組織因子、リン脂質及びCaCl2と複合体を形成したFVIIa(FVIIa/TF/PL/CaCl2)を阻害する能力は、アッセイ緩衝液(100mM Tris、150mM NaCL、HClでpHを7.8に調整、及び0.1%(w/v)のBSA及び0.05%(v/v)のTween20を含有)中、1%(v/v)のDMSOの存在下で下記生化学アッセイを用いて決定した。
エンドポイントアッセイを用いるKLKB1阻害の評価
ヒトKLKB1(0,01U/mL；Enzyme Research Laboratories)又はラットKLKB1(0.625nM；社内生産)を室温で1時間、アッセイ緩衝液中で0,10μMの蛍光発生基質H-Pro-Phe-Arg-AMC(BachemからのI1295)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。その後、停止液としてPPACK II(Calbiochem)を添加して1μMの最終濃縮を達成し、Envisionリーダー(PerkinElmer)を用いて355nmの励起波長設定及び640nmの発光波長設定で蛍光を測定した。
硫酸デキストラン(Dextransulfat)活性化ヒトPPPにおけるヒトKLKB1阻害の評価
EDTAで抗凝固剤処置したヒト全血から得た乏血小板血漿(PPP)を氷上で7分間12.5μg/mLの硫酸デキストランで活性化した。活性化PPPをアッセイ緩衝液中で種々濃度の試験化合物とインキュベートした。その後に混合物を24℃で0,25mMの蛍光発生基質H-Pro-Phe-Arg-AMC(BachemからのI1295)とインキュベートし、2分毎のキネティックインターバルで16分間、Spectramax M5(Molecular Devices)を用いて350nmの励起波長及び450nmの発光波長の設定で測定を行なった。
KLKB1阻害(Ki)の評価
ヒトKLKB1(1,78nM又は0,025U/mL；Enzyme Research Laboratories)をアッセイ緩衝液中24℃で0,25mMの蛍光発生基質H-Pro-Phe-Arg-AMC(BachemからのI1295)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。2分毎のキネティックインターバルで16分間、Spectramax M5(Molecular Devices)を用いて350nmの励起波長及び450nmの発光波長の設定で測定を行なった。
FXIIa阻害(Ki)の評価
ヒトFXIIa(47.5nM又は1.1U/mL；Enzyme Research Laboratories)をアッセイ緩衝液中24℃で0.5mMの発色基質S2302(Chromogenix)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。2分毎のキネティックインターバルで16分間、405nmで吸光度を測定するSpectramax M5(Molecular Devices)を用いて測定を行なった。
FXIa阻害(Ki)の評価
ヒトFXIa(0.5nM又は0,016U/mL；Enzyme Research Laboratories)をアッセイ緩衝液中24℃で0.25mMの蛍光発生基質Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC・HCl(BachemからのI1575)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。2分毎のキネティックインターバルで16分間、Spectramax M5(Molecular Devices)を用いて350nmの励起波長及び450nmの発光波長の設定で測定を行なった。
FXa阻害(Ki)の評価
ヒトFXa(0.86nM又は0.01U/mL；Enzyme Research Laboratories)をアッセイ緩衝液中24℃で0.5mMの発色基質S2765(Chromogenix)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。2分毎のキネティックインターバルで16分間、405nmで吸光度を測定するSpectramax M5(Molecular Devices)を用いて測定を行なった。
FIIa阻害(Ki)の評価
ヒトFIIa(44.6nM又は5U/mL；Enzyme Research Laboratories)をアッセイ緩衝液中24℃で0.5mMの発色基質S2238(Chromogenix)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。2分毎のキネティックインターバルで16分間、405nmで吸光度を測定するSpectramax M5(Molecular Devices)を用いて測定を行なった。
プラスミン阻害(Ki)の評価
ヒトプラスミン(64.1nM又は0.0275U/mL；Enzyme Research Laboratories)をアッセイ緩衝液中24℃で0.3mMの発色基質S2251(Chromogenix)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。2分毎のキネティックインターバルで16分間、405nmで吸光度を測定するSpectramax M5(Molecular Devices)を用いて測定を行なった。
トリプシン阻害(Ki)の評価
ヒトトリプシン(4.54nM又は250U/mL；Calbiochem)をアッセイ緩衝液中24℃で0.5mMの発色基質S2222(Chromogenix)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。2分毎のキネティックインターバルで16分間、405nmで吸光度を測定するSpectramax M5(Molecular Devices)を用いて測定を行なった。
KLK1阻害(Ki)の評価
アッセイ前に、ヒトKLK1(R&D Systems)をヒトトリプシン(Calbiochem)と1:10,000比で15分間37℃でのインキュベーションにより活性化した。KLK1阻害活性をアッセイするため、活性化KLK1(31.25nM又は1U/mL)をアッセイ緩衝液中24℃で0.1mMの蛍光発生基質H-Pro-Phe-Arg-AMC(BachemからのI1295)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。2分毎のキネティックインターバルで16分間、Spectramax M5(Molecular Devices)を用いて350nmの励起波長及び450nmの発光波長の設定で測定を行なった。
FVIIa阻害(Ki)の評価
ヒトFVIIa(0.86nM又は0.01U/mL；Enzyme Research Laboratories)をアッセイ緩衝液中24℃で1.5mMの発色性Pefachrome(登録商標)FVIIa(Loxo)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。2分毎のキネティックインターバルで16分間、405nmで吸光度を測定するSpectramax M5(Molecular Devices)を用いて測定を行なった。
FVIIa/TF/PL/CaCl2阻害(Ki)の評価
ヒトFVIIa(300nM又は585U/mL；Enzyme Research Laboratories)を10mMのCaCl2 *2H2O及び13.3%(v/v)のDade(登録商標)Innovin(登録商標)(Siemens；OQUMI94E0002(5534)、組換えヒト組織因子合成リン脂質(トロンボプラスチン)含有)と共にアッセイ緩衝液中24℃で1.5mMの発色性 Pefachrome(登録商標)FVIIa(Loxo)及び種々濃度の試験化合物とインキュベートした。2分毎のキネティックインターバルで16分間、405nmで吸光度を測定するSpectramax M5(Molecular Devices)を用いて測定を行なった。
pIC50値及びpKi値の計算
アッセイ開始後2〜12分の時間間隔についての平均Vmax値(それぞれ、発色基質を用いるアッセイではデルタOD／分として、又は蛍光発生基質を用いるアッセイではデルタRFU／分として表される)を、評価阻害薬化合物のモル濃度のLogに対してプロットした。次にGraphPad Prism(バージョン6；GraphPad Software, Inc.)を用いる4パラメーターフィッティング手順を用いてpIC50値を当てはめた。下記式を用いて使用基質のそれぞれのKM値に対するIC50値の補正によりそれぞれのKi値を得た(得られた使用基質のKM値についての下表X参照)。
Figure 0006917988
式中、IC50はモル濃度であり、KM値はmMである。
表X：酵素アッセイに用いた基質について得られたKM値
Figure 0006917988
透過性の評価
Caco-2細胞(1〜2×105細胞／1cm2面積)をフィルターインサート(Costarトランスウェルポリカーボネート又はPETフィルター、0.4μm孔径)上に播種し、10〜25日間培養する(DMEM)。
化合物を適切な溶媒に溶かす(DMSO等、1〜20mMのストック溶液)。ストック溶液をHTP-4緩衝液(128.13mM NaCl、5.36mM KCl、1mM MgSO4、1.8mM CaCl2、4.17mM NaHCO3、1.19mM Na2HPO4x7H2O、0.41mM NaH2PO4xH2O、15mM HEPES、20mMグルコース、pH7.2)で希釈して輸送溶液を調製する(0.1〜300μMの化合物、最終DMSO≦0.5%)。輸送溶液(TL)を頂端側又は側底側ドナー側に適用して、それぞれ、A-B又はB-A透過性(3回の反復フィルター)を測定する。レシーバー側は、2%のBSAを補充したHTP-4緩衝液を含有する。実験の開始及び終了時にドナーからサンプルを採取し、またHPLC-MS/MSによる濃度測定又はシンチレーション計数のため2時間までの種々の時間間隔でレシーバー側からもサンプルを採取する。採取したレシーバー体積を新鮮なレシーバー溶液と交換する。
ヒト又はラットの肝臓ミクロソームにおける代謝安定性の評価
プールしたヒト又はラットの腎臓ミクロソームを用いて試験化合物の代謝分解を37℃でアッセイする。時点毎の100μlの最終インキュベーション体積は、TRIS緩衝液、RTでpH7.6(0.1M)、塩化マグネシウム(5mM)、ミクロソームタンパク質(1mg/ml)及び最終濃度1μMの試験化合物を含有する。
37℃での短いプレインキュベーション時間後、βニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型(NADPH、1mM)を添加して反応を開始し、様々な時点後に溶媒に一定分量を移すことによって終わらせた。さらに、NADPHなしのインキュベーションでNADPH依存性分解をモニターし、最後の時点で終わらせた。クエンチしたインキュベーションを遠心分離(10000g、5分)によってペレット化する。一定分量の上清をLC-MS/MSで親化合物の量についてアッセイする。濃度-時間プロファイルの片対数プロットの勾配により半減期(t1/2 INVITRO)を決定する。
ヒト又はラットの肝細胞における代謝安定性の評価
試験化合物の代謝分解を肝細胞懸濁液内でアッセイする。5%の種血清を含有する適切な緩衝系(例えばダルベッコ改変イーグル培地＋3.5μgのグルカゴン/500mL、2.5mgのインスリン/500mL及び3.75mg/500mLのヒドロコルチゾン)内で肝細胞(典型的に凍結保存)をインキュベートする。
インキュベーター(37℃、10%のCO2)内での(典型的に)30分のプレインキュベーション後、5μlの試験化合物溶液(80μM；DMSOストック溶液中2mMから培地で1:25希釈)を395μlの肝細胞懸濁液(0.25〜5Mio細胞/mLの範囲の、典型的に1Mio細胞/mLの細胞密度；試験化合物の最終濃度1μM、最終DMSO濃度0.05%)に添加する。
細胞を6時間インキュベート(インキュベーター、オービタルシェーカー)し、0、0.5、1、2、4及び6時間でサンプル(25μl)を採取する。サンプルをアセトニトリル中に移して遠心分離(5分)によってペレット化する。上清を新しい96-ディープウェルプレートに移し、窒素下で蒸発させて再懸濁させる。
親化合物の減少をHPLC-MS/MSで分析し、CLintを以下のように計算する。CL_INTRINSIC＝用量／AUC＝(C0/CD)／(AUD＋クラスト／k)×1000/60。C0：インキュベーションの初期濃度[μM]、CD：生細胞の細胞密度[10e6細胞/mL]、AUD：データ下面積[μM×h]、クラスト：最後のデータ点の濃度[μM]、k：親減少についての回帰直線の勾配[h-1]。
血漿タンパク質結合の評価
この平衡透析(ED)技術を用いて、試験化合物の血漿タンパク質への近似インビトロ結合率を決定する。Dianormテフロン（登録商標）透析セル(ミクロ0.2)を使用する。各セルは、5kDaの分子量カットオフを有する超薄半透膜で分離された供与チャンバーと受容チャンバーから成る。各試験化合物用ストック溶液をDMSO中1mMで調製し、1.0μMの最終濃度に希釈する。それに続く透析溶液は、雄性及び雌性ドナーからプールしたヒト又はラット血漿(NaEDTAを有する)中で調製する。200μLの透析緩衝液の一定分量(100mMのリン酸カリウム、pH7.4)を緩衝液チャンバーに分注する。200μLの試験化合物透析溶液の一定分量を血漿チャンバーに分注する。回転下37℃で2時間インキュベーションを行なう。
透析時間の最後に、透析液を反応管に移す。緩衝液フラクション用の管は0.2mlのアセトニトリル/水(80/20)を含有する。25μLの血漿透析液の一定分量をディープウェルプレートに移し、25μlのアセトニトリル/水(80/20)、25μlの緩衝液、25μLのキャリブレーション溶液及び25μlの内部標準液と混合する。200μlのアセトニトリルを添加することによってタンパク質沈降反応(prezipitation)を行なう。
50μlの緩衝透析液の一定分量をディープウェルプレートに移し、25μlのブランク血漿、25μlの内部標準液及び200μlのアセトニトリルと混合する。
サンプルをHPLC-MS/MSシステムで測定し、Analystソフトウェアで評価する。
結合パーセントを下記式で計算する。
%結合＝(血漿濃度−緩衝液濃度／血漿濃度)×100
溶解度の評価
緩衝液に溶解する量をアセトニトリル/水(1/1)溶液中の量と比較することによって、試験化合物の水溶解度を決定する。10mMのDMSOストック溶液から開始して、一定分量をそれぞれアセトニトリル/水(1/1)又は緩衝液で希釈する。24時間の振盪後、溶液を濾過し、LC-UVで分析する。緩衝液に溶解する量をアセトニトリル溶液中の量と比較する。
溶解度は、2.5%のDMSO濃度で通常0.001〜0.125mg/mlである。化合物の90%超が緩衝液に溶解する場合、値に「＞」の印を付ける。
げっ歯類における薬物動態特性の評価
試験化合物を給餌ラットに静脈内投与するか又は絶食ラットに経口投与する。試験化合物の適用後に血液サンプルを数時点で採取し、抗凝固剤処置して遠心分離機にかける。
分析物、すなわち投与化合物及び／又は代謝物の濃度を血漿サンプル中で定量する。
非コンパートメン法を用いてPKパラメーターを計算する。AUC及びCmaxは、1μmol/kgの用量に正規化する。
生物活性：
表XXのデータで本発明の化合物の阻害活性を実証する。上記KLKB1の阻害エンドポイントアッセイの助けを借りてIC50値を得た。
表XX：ヒト血漿カリクレイン(KLKB1)の阻害についてのIC50測定値
Figure 0006917988
従って、本発明は、薬物としての一般式Iの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおいて望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患又は状態の治療及び／又は予防のための、本発明の一般式Iの化合物又は医薬組成物の使用に関する。
本発明のさらに別の態様は、哺乳動物において望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者、好ましくはヒトに治療的に有効な量の本発明の化合物又は医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患及び状態は、糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、増殖性及び非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、臨床的に顕著な黄斑浮腫(CSME)、嚢胞様黄斑浮腫(CME)、白内障摘出術後のCME、寒冷療法により誘発されたCME、ぶどう膜炎により誘発されたCME、眼内炎、血管閉塞(例えば網膜中心静脈閉塞、網膜静脈分枝閉塞、又は半側網膜静脈閉塞)後のCME、網膜浮腫、糖尿病性網膜症における白内障手術関連合併症、高血圧性網膜症、網膜外傷、ドライ型及びウェット型加齢黄斑変性(AMD)、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)、遺伝性血管性浮腫及び急性呼吸促迫症候群(ARDS)を包含する。
一態様によれば、本発明の化合物及び医薬組成物は、糖尿病性網膜症、増殖性及び非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、網膜静脈閉塞症、加齢黄斑変性(AMD)、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)及び遺伝性血管性浮腫を含めた眼疾患の治療に特に適している。
従って、別の態様によれば、本発明は、糖尿病性網膜症、増殖性及び非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、加齢黄斑変性(AMD)及びポリープ状脈絡膜血管症(PCV)等の眼部適応症に使用するための本発明の一般式Iの化合物及び医薬組成物に関する。
さらに本発明の化合物及び医薬組成物は、下記治療プロセスの1つ以上に使用するのに適している：浮腫、特に遺伝性血管性浮腫の治療。
特に、本発明の化合物及び組成物は、糖尿病性網膜症、増殖性及び非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、加齢黄斑変性(AMD)及びポリープ状脈絡膜血管症(PCV)の治療に特に適している。
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症、増殖性及び非増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)の治療に最も特に適している。
1日に利用可能な一般式Iの化合物の用量範囲は、通常は体重1kg当たり0.01〜10mgである。
実際の治療的に有効な量又は治療用量は、当然に、患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度等の当業者に既知の要因によって決まる。いずれの場合も化合物又は組成物は、患者特有の状態に基づいて治療的に有効な量を送達できる用量及び様式で投与される。
1種以上の追加治療薬とのいずれの組み合わせをも含め、本発明の化合物、組成物は、経口、硝子体内、経皮、吸入、非経口又は舌下経路で投与してよい。可能な投与方法のうち、経口又は硝子体内投与が好ましい。硝子体内注射の場合、好ましい用量は目毎に5mgを超えるべきでない。
医薬組成物
場合により1種以上のさらなる治療薬と組み合わせた式Iの化合物の投与に適した製剤は、当業者には明白であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤等が挙げられる。経口製剤、特に例えば錠剤又はカプセル剤等の固形が好ましい。硝子体内注射のためには、液剤が好ましい。医薬的に活性な化合物の含量は、有利には全体として組成物の0.1〜90wt.-%、例えば1〜70wt.-%の範囲内である。
適切な錠剤は、例えば、式Iの1種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって得られる。錠剤が数層から成ってもよい。当業者は、自らの専門知識に基づいて、所望製剤に適した特定の賦形剤、担体及び／又は希釈剤に精通している。好ましいものは、望ましい特定の製剤及び投与方法に適したものである。本発明の製剤は、当業者が精通しているそれ自体既知の方法、例えば本発明の式Iの少なくとも1種の化合物、又は該化合物の医薬的に許容される塩、並びに1種以上の賦形剤、担体及び／又は希釈剤を混合するか又は組み合わせることによって調製可能である。
併用療法
本発明の化合物は、さらに1種以上の、好ましくは1種の追加治療薬と併用することができる。一実施形態によれば、追加治療薬は、特に例えば糖尿病、肥満症、糖尿病合併症、高血圧症、高脂血症等の代謝疾患又は状態と関連する前述の疾患又は状態の治療に有用な治療薬、又は眼疾患の治療に有用な治療薬の群から選択される。該併用に適した追加治療薬には、特に例えば前述の適応症の1つに関して1種以上の活性物質の治療効果を増強し、及び／又は1種以上の活性物質の用量を減らすことができるものが含まれる。
従って、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、過体重及び／又は肥満症の治療薬、高血圧症、心不全及び／又はアテローム性動脈硬化症の治療薬並びに眼疾患の治療薬から成る群より選択される。
抗糖尿病薬は、例えばメトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、PPAR-(α、γ又はα/γ)作動薬又は修飾薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、DPPIV阻害薬、SGLT2阻害薬、インスリン及びインスリン類似体、GLP-1及びGLP-1類似体又はアミリン及びアミリン類似体、シクロセト、11β-HSD阻害薬である。他の適切な併用パートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ1の阻害薬、肝臓内の調節解除されたグルコース産生に影響を及ぼす物質、例えばグルコース-6-ホスファターゼ、又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼの阻害薬等、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体拮抗薬及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害薬、α2拮抗薬、CCR-2拮抗薬又はグルコキナーゼ活性化薬である。1種以上の脂質低減剤、例えばHMG-CoA-レダクターゼ阻害薬、フィブラート系薬剤、ニコチン酸及びその誘導体、PPAR-(α、γ又はα/γ)作動薬又は修飾薬、PPAR-δ作動薬、ACAT阻害薬又はコレステロール吸収阻害薬、例えば胆汁酸結合物質、例えば、回腸の胆汁酸輸送の阻害薬、MTP阻害薬、又はHDLを増やす化合物、例えばCETP阻害薬又はABC1調節薬等も併用パートナーとして適している。
過体重及び／又は肥満症の治療のための治療薬は、例えばカンナビノイド1受容体の拮抗薬、MCH-1受容体拮抗薬、MC4受容体作動薬、NPY5又はNPY2拮抗薬、β3-作動薬、レプチン又はレプチン模倣薬、5HT2c受容体の作動薬である。
高血圧症、慢性心不全及び／又はアテローム性動脈硬化症の治療のための治療薬は、例えばA-II拮抗薬又はACE阻害薬、ECE阻害薬、利尿薬、β遮断薬、Ca拮抗薬、中枢作用降圧薬、α2-アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬その他又はその組み合わせが適している。アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、高血圧症及び糖尿病合併症の治療又は予防のため、多くの場合ヒドロクロロチアジド等の利尿薬と組み合わせて好ましく用いられる。
眼疾患治療のための治療薬としては、例えば硝子体内投与されるコルチコステロイド、硝子体内投与される抗VEGF療法、抗Ang2阻害薬、二重抗VEGF／抗Ang2阻害薬、抗PDGF、二重抗VEGF／抗PDGF、VAP-1(AOC3)阻害薬、補体阻害薬(例えば補体因子3、5、B、及びD阻害薬)、ブラジキニン受容体1拮抗薬、及びCCR-2拮抗薬が挙げられる。
眼疾患用の追加治療としては、レーザー凝固療法が挙げられる。
上記併用パートナーの投薬量は、通常、一般的に推奨される最低用量の1/5から一般的に推奨される用量の1/1までである。
好ましくは、本発明の化合物及び／又は場合により1種以上の追加治療薬と組み合わせて本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動及び／又は食事制限と併せて投与される。
従って、別の態様では、本発明は、望まれない血漿カリクレイン活性によって影響され得るか又は媒介される疾患又は状態、特に前述及び後述の疾患又は状態の治療のための、前述及び後述の1種以上の追加治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、患者の望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者、好ましくはヒトに、治療的に有効な量の本発明の化合物を、治療的に有効な量の1種以上の前述及び後述の追加治療薬と組み合わせて投与する工程を含む方法に関する。
追加治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用は、同時又は時間差で行なってよい。
本発明の化合物及び1種以上の追加治療薬は、両方とも1つの製剤、例えば錠剤若しくはカプセル剤に存在してよく、又は2つの同一若しくは異なる製剤に、例えばいわゆるキットの一部として別々に存在してもよい。
結果として、別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、前述及び後述の1種以上の追加治療薬とを、場合により1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴及び利点は、例として、本発明の原理を説明する以下のさらに詳述する実施例から明らかになる。
実施例／序文：
用語「周囲温度」及び「室温」は、互換的に用いられ、約20℃、例えば15〜25℃の温度を指定する。
原則として、調製した化合物について1H-NMR及び／又は質量分析スペクトルを得た。
特に指定のない限り、キラル中心を含有する化合物は、描写した立体化学を有する。立体化学の割当は、既知立体化学のキラル出発物質を利用するか又は既知立体化学の立体選択的合成によって行なった。
略語：
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
APCI 大気圧化学イオン化
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
CDI 1,1’-カルボニルジイミダゾール
d 日
dba ジベンジリデンアセトン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ESI エレクトロスプレーイオン化(MSにおいて)
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Ex. 実施例
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPLC-MS 連結高速液体クロマトグラフィー・質量分析
LC 液体クロマトグラフィー
LC-MS 連結液体クロマトグラフィー・質量分析
M モル濃度(mol/L)
MeOH メタノール
min 分
MS 質量分析
NMP 1-メチル-2-ピロリジノン
PyBop (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
PyBrop ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
RP 逆相
rt 室温
tR 保持時間(HPLC／LCにおいて)
TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
UPLC-MS 超高速液体クロマトグラフィー−質量分析
分析方法
UPLC-MS及びHPLC-MS方法：
方法1
機器：LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD、SQD シングル四重極
カラム：BEH C18 1.7μm 2.1×50mm、温度35℃
移動相：A＝H2O 90%＋CH3CN 10%＋NH4COOH 5mM
B＝CH3CN 90%＋H2O 10%
時間(分) %A %B 流速(mL/分)
0.00 100 0 0.70
1.20 0 100 0.70
1.45 0 100 0.70
1.55 100 0 0.70
1.75 100 0 0.70
検出：UV 254nm
検出：SQD、シングル四重極
イオン源：ES+/ ES -
走査範囲：90〜900amu
方法2
機器：LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD、MSQ シングル四重極
カラム：Synergi Hydro RP100A、2,5μm、3×50mm
移動相：A＝H2O 90%＋10% CH3CN＋NH4COOH 10mM
B＝CH3CN 90%＋H2O 10%＋NH4COOH 10mM
時間(分) %A %B 流速(mL/分)
0.00 100 0 1.2
0.50 100 0 1.2
6.50 0 100 1.2
7.50 0 100 1.2
8.00 100 0 1.2
9.00 100 0 1.2
検出：UV 254nm
検出：Finnigan MSQ、シングル四重極
イオン源：APCI+/APCI-
走査範囲：100〜900amu
方法3
機器：LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD、LCQFleet イオントラップ
カラム：Xselect CSH、2.5μm、4,6×50mm
移動相：A＝H2O 90%＋10% CH3CN＋HCOOH 0.1%
B＝CH3CN 90%＋H2O 10%＋HCOOH 0.1%
時間(分) %A %B 流速(mL/分)
0.00 100 0 1.4
4.00 0 100 1.4
5.30 0 100 1.4
5.50 100 0 1.4
6.00 100 0 1.4
検出：UV 254nm
検出：Finnigan Fleet、イオントラップ
イオン源：ES+
走査範囲：100〜900amu
方法4
機器：LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD、SQD シングル四重極
カラム：BEH C18 1.7μm 2.1×50mm、温度35℃
移動相：A＝H2O 90%＋CH3CN 10%＋CF3COOH 0.1%
B＝CH3CN 90%＋H2O 10%
時間(分) %A %B 流速(mL/分)
0.00 100 0 0.70
0.70 0 100 0.70
2.30 0 100 0.70
2.40 100 0 0.70
2.60 100 0 0.70
検出：UV 254nm
検出：SQD、シングル四重極
イオン源：ES+/ ES -
走査範囲：90〜900amu
方法5
機器：LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD、SQD シングル四重極
カラム：BEH C18 1.7μm 2.1×50mm、温度35℃
移動相：A＝H2O 90%＋CH3CN 10%＋NH4HCO3 5mM
B＝CH3CN 90%＋H2O 10%
時間(分) %A %B 流速(mL/分)
0.00 100 0 0.70
1.20 0 100 0.70
1.45 0 100 0.70
1.55 100 0 0.70
1.75 100 0 0.70
検出：UV 254nm
検出：SQD、シングル四重極
イオン源：ES+/ ES-
走査範囲：90〜900amu
方法6
機器：LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD、Quattro Micro トリプル四重極
カラム：Atlantis dC18 5μm 4,6×50mm、温度35℃
移動相：A＝H2O 90%＋10% CH3CN＋CF3COOH 0,05%
B＝CH3CN 90%＋10% H2O
時間(分) %A % 流速(ml/分)
0.00 100 0 1.3
0.70 100 0 1.3
4.5 0 100 1.3
5.80 0 100 1.3
6.00 100 0 1.3
検出：UV 254nm
検出：Quattro Micro、トリプル四重極
イオン源：ES+
走査範囲：90〜1000amu
方法7
機器：LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD、Quattro Micro トリプル四重極
カラム：Zorbax Eclipse XDB-C18 3.5μm 4,6×50mm、温度35℃
移動相：A＝H2O 90%＋10% CH3CN＋NH4COOH 5mM
B＝CH3CN 90%＋10% H2O
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 100 0 1.3
4.50 0 100 1.3
5.80 0 100 1.3
6.00 100 0 1.3
検出：UV 254nm
検出：Quattro Micro、トリプル四重極
イオン源：ES+/-
走査範囲：90〜1000amu
方法8
機器：LC/MS Waters Alliance 2695 HPLC System DAD、Quattro Micro トリプル四重極
カラム：Xbridge Phenyl 3.5μm 3×30mm、温度35℃
移動相：A＝H2O 90%＋10% CH3CN＋NH4HCO3 5mM
B＝CH3CN 90%＋10% H2O
時間(分) %A %B 流速(ml/分)
0.00 100 0 1.3
4.50 0 100 1.3
5.80 0 100 1.3
6.00 100 0 1.3
検出：UV 254nm
検出：Quattro Micro、トリプル四重極
イオン源：ES+/-
走査範囲：90〜1000amu
GC-MS方法：
方法9
機器：GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA、DSQ II MS シングル四重極
カラム：Agilent DB-5MS、25m×0.25mm×0.25um
キャリアガス：ヘリウム、1mL/分の一定流
オーブンプログラム：50℃、10℃/分で100℃へ、20℃/分で200℃へ、30℃/分で320℃へ(10分保持)。
検出：DSQ II MS シングル四重極
イオン源：EI
走査範囲：50〜450amu
マイクロ波加熱：
Discover(登録商標)CEM機器、10及び35mLの容器を装備
NMR設備：
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance III(500MHz)又はVarian 400(400MHz)機器で溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)を用いて、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)又は残留溶媒ピークと共に記録した。TMSに対するδ値(ppm)で化学シフトを報告する。
中間体の合成：
中間体1
1-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0006917988
工程1：tert-ブチル-(4-クロロメチル-ベンジルオキシ)-ジメチル-シラン。
4-(クロロメチル)ベンジルアルコール(5g、31.9 mmol)を無水ジクロロメタン(50ml)に溶かし、tert-ブチルジメチルクロロシラン(5.29g、35.1mmol)及びイミダゾール(2.82g、41.5mmol) を室温で加えて混合物を2時間撹拌する。溶液を水で洗浄し、有機層を収集し、減圧下で濃縮して表題化合物を得る(収量8.4g)。
GC(方法9):tR=9.99分；質量スペクトル(EI+)：m/z=213、フラグメント[M-tBu]+。
工程2：(4-アジドメチル-ベンジルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン。
tert-ブチル-(4-クロロメチル-ベンジルオキシ)-ジメチル-シラン(5g、18.5mmol)及びナトリウムアジド(4.8g、73.8mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(50ml)に懸濁させ、混合物を室温で24時間撹拌する。溶液を濃縮してからジクロロメタン(50ml)と水(50ml)を加え、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して表題化合物を得る(収量4.6 g)。
GC(方法9):tR=10.36分；質量スペクトル(EI+):m/z=220、フラグメント[M-tBu]+。
工程3：1-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル。
(4-アジドメチル-ベンジルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン(4.6g、14.9mmol)及びプロピオル酸エチル(1.52ml、14.9mmol)をtert-ブタノール(20ml)と水(20ml)の混合物に溶かしてからアスコルビン酸ナトリウム(2.95g、14.9mmol)及び硫酸第二銅五水和物(745mg、2.98mmol)を加えて混合物を6時間撹拌する。混合物を濃縮してから水(80ml)を加えて混合物をジクロロメタン(80ml)で抽出する。有機相を収集し、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜50%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量1.98g)。
LC (方法1): tR = 1.53分；質量スペクトル(ES+): m/z = 376 [M+H]+。
工程4：1-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル。
1-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(1.98g、5.16mmol)を無水テトラヒドロフラン(20ml)に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中1M、7.75ml、7.75mmol)を室温で加えて混合物を2時間撹拌する。混合物を濃縮してから水を加えて混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を収集し、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜60%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量1.05g)。
LC (方法1): tR = 0.73分；質量スペクトル(ES+): m/z = 262 [M+H]+。
中間体2
1-(4-メタンスルホニルオキシメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0006917988
1-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体1、550mg、2.06mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.90ml、5.15mmol)を無水ジクロロメタン(15ml)に懸濁させる。溶液を0℃に冷却し、撹拌下でメタンスルホニルクロリド(0.24ml、3.1mmol)を添加する。冷浴を除去し、溶液を室温で1時間撹拌する。ジクロロメタン(30ml)を加え、有機溶液を水(50ml)で洗浄し、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10〜80%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量410mg)。
LC (方法2): tR = 3.37分；質量スペクトル(ES+): m/z = 340 [M+H]+。
中間体3
3-イソプロペニル-ピリジン-2-オール
Figure 0006917988
3-ブロモ-ピリジン-2-オール(市販のTCI Europe B2330、2g、11.5mmol)、2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(4.3ml、23.0mmol)、炭酸カリウム(4.77g、34.5mmol)、[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.26g、1.72mmol)をトルエン(40ml)に溶かし、混合物を1時間還流させてから溶液を室温に冷ます。酢酸エチル及び水を加え、分配し、有機層を収集し、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量1.40g)。
LC (方法1): tR = 0.68分；質量スペクトル(ES+): m/z = 136 [M+H]+。
中間体4
1-[4-(3-イソプロペニル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0006917988
1-(4-メタンスルホニルオキシメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体2、160mg、0.46mmol)、3-イソプロペニル-ピリジン-2-オール(中間体3、63mg、0.46mmol)及び炭酸セシウム(298mg、0.91mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(8ml)に溶かし、混合物を室温で2時間撹拌してからジクロロメタン(25ml)を加える。溶液を濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)で精製して表題化合物を得る(収量120mg)。
LC (方法1): tR = 1.05分；質量スペクトル(ES+): m/z = 379 [M+H ]+
中間体5
[4-(フルオロ-イソオキサゾール-3-イル-メチル)-フェニル]-メタノール
Figure 0006917988
工程1：4-(ヒドロキシ-イソオキサゾール-3-イル-メチル)-安息香酸エチルエステル。
4-ヨード安息香酸エチル(4g、14.5mmol)を無水テトラヒドロフラン(20ml)に溶かし、溶液を窒素下で撹拌し、-50℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中2M、8.7ml、17.4mmol)をゆっくり加えて-50℃で2時間撹拌する。混合物を-78℃に冷却してから、テトラヒドロフラン(10ml)に溶解したイソオキサゾール-3-カルボキサルデヒド(1.55g、15.9mmol)を加え、-78℃で1時間後、混合物を室温に温めて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、NaHCO3飽和水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を収集して濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10〜80%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量3g)。
LC (方法1): tR = 0.91分；質量スペクトル(ES+): m/z = 248 [M+H]+。
工程2：4-(フルオロ-イソオキサゾール-3-イル-メチル)-安息香酸エチルエステル。
4-(ヒドロキシ-イソオキサゾール-3-イル-メチル)-安息香酸エチルエステル(1.5g、6.0mmol)を無水ジクロロメタン(15ml)に溶かし、混合物を撹拌し、-60℃に冷却してからビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(2.28g、7.20mmol)を加え、1時間後に混合物を室温に温めて1時間撹拌する。NH4Cl飽和水溶液を加え、有機層を収集し、濃縮して表題化合物を得る(収量1.16g)。
GC (方法9): tR = 10.48分；質量スペクトル(EI+): m/z = 249 [M]+。
工程3：[4-(フルオロ-イソオキサゾール-3-イル-メチル)-フェニル]-メタノール。
4-(フルオロ-イソオキサゾール-3-イル-メチル)-安息香酸エチルエステル(1.16g、4.65mmol)を無水テトラヒドロフラン(15ml)に溶かし、混合物を0℃に冷却してから水素化ホウ素リチウム(テトラヒドロフラン中2M、2.56ml、5.12mmol)を加えて混合物を窒素雰囲気下で室温にて撹拌する。2時間後に反応を0℃に冷却し、水を加える。混合物を濃縮し、pHが7になるまで1N HCl水溶液を添加する。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量800mg)。
LC (方法1): tR = 0.80分；質量スペクトル(ES+): m/z = 208 [M+H]+。
中間体6
3-[(4-アジドメチル-フェニル)-フルオロ-メチル]-イソオキサゾール
Figure 0006917988
工程1：メタンスルホン酸4-(フルオロ-イソオキサゾール-3-イル-メチル)-ベンジルエステル。
[4-(フルオロ-イソオキサゾール-3-イル-メチル)-フェニル]-メタノール(中間体5、800mg、3.78mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.65ml、9.46mmol)を無水ジクロロメタン(15ml)に溶かす。溶液を0℃に冷却し、撹拌下でメタンスルホニルクロリド(0.439ml、5.7mmol)を添加する。冷浴を除去し、溶液を20℃で1時間撹拌する。ジクロロメタン(30ml)を加えて有機溶液を水(50ml)で洗浄し、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製表題化合物を得る(収量1.0g)。
LC (方法1): tR = 0.97分；質量スペクトル(ES+): m/z = 286 [M+H]+。
工程2：3-[(4-アジドメチル-フェニル)-フルオロ-メチル]-イソオキサゾール。
粗製メタンスルホン酸4-(フルオロ-イソオキサゾール-3-イル-メチル)-ベンジルエステル(1.0g、3.50mmol)及びナトリウムアジド(0.91g、14mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に溶かし、混合物を25℃で24時間撹拌する。溶液を濃縮してからジクロロメタン(50ml)及び水(50ml)を加え、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して表題化合物を得る(収量600mg)。
LC (方法1): tR = 1.14分；質量スペクトル(ES+): m/z = 233 [M+H]+。
中間体7
1-[4-(フルオロ-イソオキサゾール-3-イル-メチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0006917988
3-[(4-アジドメチル-フェニル)-フルオロ-メチル]-イソオキサゾール(中間体6、600mg、2.19)及びプロピオル酸エチル(237mg、2.41mmol)をtert-ブタノール(8ml)と水(8ml)の混合物に溶かしてからアスコルビン酸ナトリウム(435mg、2.19mmol)及び硫酸第二銅五水和物(110mg、0.44mmol)を加えて混合物を1時間撹拌する。混合物を濃縮してから水を加えて混合物をジクロロメタン(100ml)で抽出する。有機相を収集し、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量500mg)。
LC (方法1): tR = 1.01分；質量スペクトル(ES+): m/z = 331 [M+H]+。
中間体8
1-(4-クロロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0006917988
1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(2g、13.9mmol)、(4-クロロメチル-フェニル)-メタノール(2.21g、13.9mmol)及びトリフェニルホスフィン(4.49g、16.8mmol)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶かす。溶液を0℃に冷却してからジエチルアゾジカルボキシラート(6.47ml、16.6mmol)を加える。混合物を0℃で2時間撹拌してら室温で1時間撹拌する。真空下で溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜50%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量1.72g)。
LC (方法2): tR = 4.40分；質量スペクトル(ES+): m/z = 279 [M+H ]+
中間体9
Figure 0006917988
1-(4-クロロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体8、700mg、2.44mmol)、ピラゾール(331mg、4.88mmol)及び水素化ナトリウム(175mg、60%油分散系、7.30mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶かし、混合物を80℃で2時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10〜90%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量300mg)。
LC (方法1): tR = 0.98分；質量スペクトル(ES+): m/z = 311 [M+H ]+
中間体10
1-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル)-ベンジル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0006917988
1-(4-クロロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体8、660mg、2.30mmol)、2-ヒドロキシピリジン(225mg、2.30mmol)及び炭酸セシウム(1.50g、4.59mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(8ml)に溶かし、混合物を室温で2時間撹拌してからジクロロメタン(25ml)を加える。溶液を濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)で精製して表題化合物を得る(収量587mg)。
LC (方法2): tR = 3.50分；質量スペクトル(ES+): m/z = 338 [M+H ]+
中間体11
1-(2-メチル-キノリン-6-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0006917988
工程1：6-アジドメチル-2-メチル-キノリン。
6-ブロモメチル-2-メチル-キノリン(Achemblockから市販、F-4030、2g、8.47mmol)及びナトリウムアジド(2.2g、33.9mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(ドライ)(40ml)に溶かし、光の非存在下で一晩撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜40%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量1.6g)。
LC (方法2): tR = 4.05分；質量スペクトル(ES+): m/z = 199 [M+H]+。
工程2：1-(2-メチル-キノリン-6-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル。
6-アジドメチル-2-メチル-キノリン(2.2g、10.79mmol)及びプロピオル酸エチル(1.1ml、10.79mmol)をtert-ブタノール(8ml)と水(8ml)の混合物に溶かしてからアスコルビン酸ナトリウム(2.14g、10.79mmol)及び硫酸第二銅五水和物(539mg、2.16mmol)を加えて混合物を一晩撹拌する。水(50ml)を加えて混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を収集し、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜80%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量2.2g)。
LC (方法2): tR = 3.42分；質量スペクトル(ES+): m/z = 297 [M+H]+。
中間体12
1-(2-メチル-キノリン-6-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
Figure 0006917988
1-(2-メチル-キノリン-6-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体11、1.0g、3.27mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)と水(2ml)に溶かし、この溶液を0℃に冷却する。撹拌下で水酸化リチウム(156mg、6.54mmol)を加えて溶液を室温に戻し、2時間後に混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、水性残渣を酢酸エチルで洗浄し、pHが3になるまで水相に1M HCl水溶液を添加してから濃縮する。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中0〜100%のメタノール)で精製して表題化合物を得る(収量810mg)。
LC (方法1): tR = 0.45分；質量スペクトル(ES+): m/z = 269 [M+H]+。
下表の化合物は、中間体12について述べた方法に類似して合成される。
Figure 0006917988
中間体17
1-(4-ブロモメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0006917988
工程1：tert-ブチル-(4-クロロメチル-ベンジルオキシ)-ジメチル(dimethethyl)-シラン。
300mlの乾燥DCMに溶解した4-(クロロメチル)ベンジルアルコール(25g、160mmol)の撹拌溶液にtert-ブチルジメチルクロロシラン(26.5g、176mmol)及びイミダゾール(14.1g、68.1mmol)を加えて反応混合物を室温で2時間撹拌する。水を加え、有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗製表題化合物を得る(収量42.5g)。
GC (方法9): tR = 9.96分；質量スペクトル(EI+): m/z = 270 [M]+
工程2：(4-アジドメチル-ベンジルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル(dimethy)-シラン。
tert-ブチル-(4-クロロメチル-ベンジルオキシ)-ジメチル(dimethethyl)-シラン(42.5g)及びナトリウムアジド(14.5g、223mmol)を150mlの乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶かして反応混合物を室温で24時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を水とDCMに分配し；有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗製表題化合物を得る(収量41.4g)。
GC (方法9): tR = 10.36分；質量スペクトル(EI+): m/z = 220 [M-tBu]+
工程3：1-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル。
50mlのtert-ブタノールと50mlの水の混合物に溶解した(4-アジドメチル-ベンジルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル(dimethy)-シラン(6.0g、20.6mmol)とプロピオル酸tert-ブチル(3.10ml、22.6mmol)の撹拌溶液に硫酸第二銅五水和物(1.03g、4.11mmol)及びアスコルビン酸ナトリウム(4.07g、20.6mmol)を加える。反応混合物を室温で2時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水とDCMに分配する。有機層を分離し、減圧下で濃縮して粗製表題化合物を得る(収量8.3g)。
LC (方法4): tR = 0.73分；質量スペクトル(ES+): m/z = 404 [M+H]+。
工程4：1-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル。
1-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(5.95g)を50mlの乾燥THFに溶かして溶液を氷/水浴で冷却する。15分の撹拌後、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(THF中1M、15ml、15mmol)を加えて反応混合物を室温で3時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水とジエチルエーテル/シクロヘキサンの9:1混合物に分配する。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製表題化合物(収量3.8g)を得る。
LC (方法1): tR = 0.89分；質量スペクトル(ES+): m/z = 290 [M+H]+。
工程5：1-(4-ブロモメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル。
50mlのDCMに溶解した1-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.6g)の撹拌溶液に四臭化炭素(3.5g、10.5mmol)を加える。反応混合物を0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(2.8g、10.5mmol)を少しずつ加えて反応混合物を室温で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10〜30%のEtOAc)で精製して表題化合物を得る(収量3.2g)。
LC (方法1): tR = 1.21分；質量スペクトル(ES+): m/z = 352-354 [M+H]+。
中間体18
1-(4-ピラゾール-1-イルメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
Figure 0006917988
工程1：1-(4-ピラゾール-1-イルメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル。
中間体17(500mg、0.93mmol)、ピラゾール(62.8mg、0.93mmol)及び炭酸セシウム(0.601g、1.84mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶かす。混合物を40℃に温めて2時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン(40ml)を加えて混合物を水で洗浄する。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮して表題化合物を得る(収量250mg)。
LC (方法1): tR = 1.03分；質量スペクトル(ES+): m/z = 340 [M+H ]+
工程2:1-(4-ピラゾール-1-イルメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸。
1-(4-ピラゾール-1-イルメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(250mg、0.74mmol)及び塩化水素(1,4-ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を0℃で混ぜ合わせ、混合物を1時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルと研和して表題化合物を得る(収量200mg)。
LC (方法1): tR = 0.60分；質量スペクトル(ES+): m/z = 284 [M+H ]+
中間体19
1-{4-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]-ベンジル}-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
Figure 0006917988
1-[4-(3-イソプロペニル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル)-ベンジル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(中間体16、150mg、0.42mmol)を37%HCl水溶液(5ml)に懸濁させる。混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤：水中0〜50%のアセトニトリル)で精製して表題化合物を得る(収量80mg)。
LC (方法1): tR = 0.60分；質量スペクトル(ES+): m/z = 369 [M+H]+
中間体20
1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
Figure 0006917988
工程1：1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル。
5-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン(Apollo Scientificから入手可能、PC5845、3.0g、15.8mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に懸濁させ、エチル-4-ピラゾールカルボキシラート(1.77g、12.6mmol)及び炭酸セシウム(12.86g、39.5mmol)を加える。混合物を50℃で24時間撹拌してから酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、真空下で溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜10%のEtOAc)で精製して表題化合物を得る(収量2.60g)。
LC (方法5): tR = 0.89分；質量スペクトル(ES+): m/z = 250 [M+H]+。
工程2：1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸。
工程1からの物質を水(5mL)とテトラヒドロフラン(45mL)の混合物に懸濁させ、水酸化リルチウム一水和物(0.48g、11.47mmol)を加える。混合物を24時間撹拌してから真空下で濃縮し、EtOAc及び水で希釈し、相を分ける。1M HCl溶液の添加により水相を酸性にしてpHを2にしてからジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出物を蒸発させて表題化合物を得る(収量1.80g)。
LC (方法5): tR = 0.30分；質量スペクトル(ES+): m/z = 222 [M+H]+。
中間体21
1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
Figure 0006917988
5-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン(Apollo Scientificから入手可能、PC5845、1.0g、5.26mmol)及び3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-カルボン酸エチル(0.88g、4.21mmol)から、中間体20の調製について述べた方法に類似して表題化合物を調製した(収量0.80g)。
LC (方法5): tR = 0.54分；質量スペクトル(ES+): m/z = 290 [M+H]+。
中間体22
1-[6-((S)-3-メチル-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、リチウム塩
Figure 0006917988
工程1：1-[6-((S)-3-メチル-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸。
1-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(中間体20、160mg、0.72mmol)を1,4-ジオキサン(15mL)に懸濁させ、(S)-3-メチル-ピロリジン塩酸塩(176mg、1.45mmol)及びトリエチルアミン(1mL、7.23mmol)を加える。混合物を50℃で一晩撹拌する。さらに(S)-3-メチル-ピロリジン塩酸塩(88mg、0.72mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を加えて混合物を4日間50℃で撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中0〜30%のアセトニトリル)で精製して表題化合物を得る(収量104mg)。
LC (方法5): tR = 0.61分；質量スペクトル(ES+): m/z = 287 [M+H]+。
工程2：1-[6-((S)-3-メチル-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸リチウム塩。
工程1からの物質の一部(54mg、0.19mmol)及び水酸化リチウム(4.5mg、0.19mmol)を水(0.2mL)中で混ぜ合わせて1時間撹拌する。混合物を蒸発させて表題化合物を得る(収量40mg)。
LC (方法5): tR = 0.61分；質量スペクトル(ES+): m/z = 287 [M+H]+。
中間体23
1-[6-((S)-3-メチル-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
Figure 0006917988
表題化合物は、中間体21(188mg、0.65mmol)から、中間体22の調製工程1について述べた方法に類似して調製される(収量100mg)。
LC (方法1): tR = 0.73分；質量スペクトル(ES+): m/z = 355 [M+H]+。
中間体24
1-(4-クロロメチル-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0006917988
1,4-ビス-クロロメチル-ベンゼン(4.2g、24.0mmol)、3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(2.5g、12.0mmol)及び炭酸セシウム(5.87g、18.0mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶かし、混合物を室温で一晩撹拌し、溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(100ml)及び水(100ml)を加え、相を分け、有機層を収集して濃縮する。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中60〜100%のアセトニトリル)で精製して表題化合物を得る(収量1.3g)。
LC (方法3): tR = 1.32分；質量スペクトル(ES+): m/z = 347 [M+H]+。
中間体25
1-[4-(4-メチル-ピラゾール-1-イルメチル)-ベンジル]-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0006917988
4-メチルピラゾール(76mg、0.92mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁させてNaH(鉱油中60%、40mg、1.02mmol)を加える。気体放出が終了するまで混合物を撹拌してから1-(4-クロロメチル-ベンジル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体24、400mg)を加えて混合物を2時間撹拌する。次に混合物をEtOAc及び水で希釈し、振り混ぜて相を分ける。有機相を乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜50%のEtOAc)で精製して表題化合物を得る(収量315mg)。
LC (方法5): tR = 1.23分；質量スペクトル(ES+): m/z = 393 [M+H]+。
中間体26
1-[4-(4-メチル-ピラゾール-1-イルメチル)-ベンジル]-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸リチウム塩
Figure 0006917988
1-[4-(4-メチル-ピラゾール-1-イルメチル)-ベンジル]-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(中間体25、315mg、0.80mmol)及び水酸化リチウム(19mg、0.8mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)、メタノール(1mL)及び水(1mL)の混合物に懸濁液させて50℃で1時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させて表題化合物を得る(収量295mg)。
LC (方法5): tR = 0.66分；質量スペクトル(ES+): m/z = 365 [M+H]+。
中間体27
2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-5-イルアミン
Figure 0006917988
工程1：7,8-ジヒドロ-1H,6H-キノリン-2,5-ジオン。
3-アミノ-シクロヘキサ-2-エノン(3.5g、31.5mmol)及びプロピオル酸メチル(2.8ml、31.5mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)に溶かし、混合物を還流下で3時間撹拌する。混合物を氷浴で冷却し、沈殿物を収集する。濾液にプロピオル酸メチル(2.8ml、31.5mmol)を加えて混合物を再び還流下で8時間撹拌してから氷浴で冷却し、固体を収集する。混ぜ合わせた沈殿物をメタノールから再結晶させ、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物を得る(収量720mg)。
LC (方法2): tR = 0.32-0.63分；質量スペクトル(ES+): m/z = 164 [M+H]+。
工程2：2-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン。
7,8-ジヒドロ-1H,6H-キノリン-2,5-ジオン(1.1g、6.74mmol)をアセトニトリル(25ml)に溶かし、オキシ塩化リン(1.26ml、13.5mmol)を滴加し、混合物を100℃で3時間撹拌する。混合物を0℃に冷却し、冷却水中に注ぎ、pHが>7になるまで2M NaOH水溶液を添加してから混合物をジクロロメタン(3×30ml)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜20%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量630mg)。
LC (方法1): tR = 2.61分；質量スペクトル(ES+): m/z = 182 [M+H]+。
工程3：2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-5-イルアミン
2-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン(630mg、3,40mmol)及び酢酸アンモニウム(2.62g、34.0mmol)をメタノール(20ml)に溶かしてからシアノホウ水素化ナトリウム (149mg、2.38mmol)を加えて混合物を室温で48時間撹拌する。HCl(8ml、37%水溶液)を加え、メタノールを蒸発させ、残渣を水に溶かしてジエチルエーテルで洗浄する。pHが9になるまで水溶液に固体KOHを添加してから混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル中0〜50%のメタノール)で精製して表題化合物を得る(収量360mg)。
LC (方法2): tR = 1.18分；質量スペクトル(ES+): m/z = 183 [M+H]+。
中間体28
1-(2-メチル-キノリン-6-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-5-イル)-アミド
Figure 0006917988
1-(2-メチル-キノリン-6-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(中間体12、400mg、1.46mmol)、HATU(611mg、1.61mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.37ml、2.2mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶かして混合物を室温で撹拌する。30分後に無水N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)中の2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-5-イルアミン(中間体27、354mg、1.90mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.37ml、2.2mmol)の溶液を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタン(100ml)に溶かして水(2×40ml)で洗浄する。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をメタノールと研和して表題化合物を得る(収量320mg)。
LC (方法6): tR = 3.30分；質量スペクトル(ES+): m/z = 433 [M+H]+。
中間体29
(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 0006917988
工程1：5,6-ジヒドロ-[2]ピリンジン-7-オンオキシム
5,6-ジヒドロ-[2]ピリンジン-7-オン(EP2098513A1に記載の合成、5g、37.5mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.13g、45.1mmol)及び酢酸ナトリウム(3.70g、45.0mmol)を水(8ml)に溶かし、混合物を撹拌し、この溶液にエタノール(8ml)を加える。混合物を還流下で2時間撹拌する。混合物を濃縮し、酢酸エチルを加え、塩を濾別し、溶液を濃縮して表題化合物を得る(収量5.5g)。
LC (方法1): tR = 0.61分；質量スペクトル(ES+): m/z = 149 [M+H]+。
工程2：6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イルアミン
5,6-ジヒドロ-[2]ピリンジン-7-オンオキシム(5g、33.7mmol)及び亜鉛(4.41g、67.5mmol)をエタノールに溶かし、混合物を0℃に冷却してから37%HCl水溶液(5.54ml、67.5mmol)を加える。気体放出終了後に混合物を70℃に加熱し、20分間撹拌する。混合物を濾過し、精製せずに次工程で使用する(収量8.0g)。
LC (方法1): tR = 0.32分；質量スペクトル(ES+): m/z = 135 [M+H]+。
工程3：(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イルアミン(8g、29.8mmol)及びジ-tert-ブチルジカルボナート(13.0g、59.6mmol)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶かす。混合物を室温で24時間撹拌する。溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量6g)。
LC (方法1): tR = 0.91分；質量スペクトル(ES+): m/z = 235 [M+H]+
下表の化合物は、中間体29について述べた方法に類似して合成される。
Figure 0006917988
中間体33
2-((R)-2-オキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオン
Figure 0006917988
工程1：(S)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-オール。
トリエチルアミン(16.18ml、116.1mmol)をジクロロメタン(100ml)に溶かし、混合物を0℃に冷却し、ギ酸(4.95ml、131.4mmol)を滴加してから6,7-ジヒドロ-[2]ピリンジン-5-オン(ABCRから市販、AB 401490、5g、37.5mmol)及びクロロ[(1S,2S)-(-)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル](4-トルエンスルホニル)アミド)(メシチレン)ルテニウム(II)(467mg、0.75mmol)を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。ジクロロメタン(100ml)を加え、溶液をNa2CO3飽和水溶液(15ml)で洗浄し、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮して表題化合物を得る(収量5.0g)。
LC (方法1): tR = 0.33分；質量スペクトル(ES+): m/z = 136 [M+H]+
キラルHPLC (Daicel chiralpak AS-H、ヘキサン:EtOH 85:15 1ml/分、25℃)
TR =5.46分、98.0%。
Noyori et. al., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117 (28), pp 7562-7563と類似して割り当てた絶対立体化学。
工程2：(R)-2-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオン。
(S)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-オール(2g、13.3mmol)、フタルイミド(1.96g、13.31mmol)及びトリフェニルホスフィン(3.49g、13.3mmol)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶かす。溶液を0℃に冷却してからジイソプロピルアゾジカルボキシラート(2.64ml、13.3mmol)を加える。混合物を室温で3時間撹拌する。真空下で溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜80%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量3.5g)。
LC (方法1): tR = 0.92分；質量スペクトル(ES+): m/z = 265 [M+H]+
工程3：2-((R)-2-オキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオン。
(R)-2-(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(3.5g、13.2mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶かし、溶液を0℃に冷却し、3-クロロペルオキシ安息香酸(3.85g、17.2mmol)を加える。混合物を室温に温めて一晩撹拌する。ジクロロメタン(100ml)を加えて溶液をNa2CO3飽和水溶液(20ml)で2回洗浄し、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮して表題化合物を得る(収量3.5g)。
LC (方法1): tR = 0.70分；質量スペクトル(ES+): m/z = 281 [M+H]+
中間体34
(R)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-1,5-ジアミン二塩酸塩
Figure 0006917988
工程1：2-[(R)-1-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-イル]-イソインドール-1,3-ジオン。
2-((R)-2-オキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(中間体33、3.5g、11.2mmol)を無水ジクロロメタン(50ml)に溶かしてからブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(9.43g、20.2mmol)、2,4-ジメトキシベンジルアミン(2.19ml、14.6mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.80ml、39.3mmol)を0℃で加えて混合物を室温で一晩撹拌する。ジクロロメタン(50ml)を加えて混合物をNaHCO3 飽和水溶液(50ml)及びブライン(50ml)で洗浄する。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物(収量3.5g)を得る。
LC (方法1): tR = 1.23分；質量スペクトル(ES+): m/z = 430 [M+H]+
工程2：(R)-N*1*-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-1,5-ジアミン。
2-[(R)-1-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-5-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(7g、15.5mmol)及びヒドラジン(50%水溶液、2.91ml、46.4mmol)をエタノール(20ml)とテトラヒドロフラン(20ml)に溶かす。混合物を70℃で3時間加熱する。溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜30%のイソプロパノール)で精製して表題化合物を得る(収量3.2g)。
LC (方法2): tR = 3.52分；質量スペクトル(ES+): m/z = 300 [M+H]+
工程3：(R)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-1,5-ジアミン二塩酸塩
(R)-N*1*-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-1,5-ジアミン(3.2g、10.6mmoll)を37%HCl水溶液(10ml)に溶かす。混合物を70℃で10分間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルと研和して表題化合物を得る(収量3g)。
LC (方法7): tR = 0.50分；質量スペクトル(ES+): m/z = 150 [M+H]+
中間体35
2-((R)-1-オキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオン
Figure 0006917988
工程1：(S)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-オール。
トリエチルアミン(32.6ml、232.8mmol)をジクロロメタン(200ml)に溶かし、混合物を0℃に冷却し、ギ酸(9.82ml、262.8mmol)を滴加してから6,7-ジヒドロ-[1]ピリンジン-5-オン(SANTAILABSから市販、ADH-7693、10g、75.1mmol)及びクロロ[(1S,2S)-(-)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル](4-トルエンスルホニル)アミド)(メシチレン)ルテニウム(II)(200mg、0.75mmol)を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。ジクロロメタン(100ml)を加えて溶液をNa2CO3飽和水溶液で洗浄し、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮して表題化合物を得る(9.0g)。
LC (方法1): tR = 0.38分；質量スペクトル(ES+): m/z = 136 [M+H]+
キラルHPLC (Daicel chiralpak AD-H、ヘキサン:IPA 80:20 1ml/分、25℃)
TR =4.78分、97.7%。
Noyori et. al., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117 (28), pp 7562-7563と類似して割り当てた絶対立体化学。
工程2：(R)-2-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオン。
(S)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-オール(1g、7.39mmol)、フタルイミド(1.08g、7.39mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.94g、7.39mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶かす。溶液を0℃に冷却してからジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.46ml、7.39mmol)を加える。混合物を室温で3時間撹拌する。真空下で溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜80%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量1.49g)。
LC (方法1): tR = 0.89分；質量スペクトル(ES+): m/z = 265 [M+H]+
工程3：2-((R)-1-オキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオン。
(R)-2-(6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(1.49g、4.51mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶かし、溶液を0℃に冷却し、3-クロロペルオキ安息香酸(1.31g、5.86mmol)を加える。混合物を室温に温めて一晩撹拌する。ジクロロメタン(100ml)を加えて溶液をNa2CO3飽和水溶液(20ml)で2回洗浄し、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮して表題化合物を得る(収量1.6g)。
LC (方法1): tR = 0.68分；質量スペクトル(ES+): m/z = 281 [M+H]+
中間体36
(R)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-1,5-ジアミン二塩酸塩
Figure 0006917988
工程1：2-[(R)-2-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル]-イソインドール-1,3-ジオン。
2-((R)-1-オキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-イソインドール-1,3-ジオン(中間体35、1.6g、5.14mmol)を無水ジクロロメタン(50ml)に溶かしてからブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(4.31g、9.25mmol)、2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.03ml、6.68mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.11ml、17.9mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。ジクロロメタン(50ml)を加えて混合物をNaHCO3飽和水溶液(50ml)及びブライン(50ml)で洗浄する。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量0.67g)。
LC (方法1): tR = 1.23分；質量スペクトル(ES+): m/z = 430 [M+H]+
工程2：(R)-N*2*-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-2,5-ジアミン。
2-[(R)-2-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.67g、1.48mmol)及びエタノールアミン(0.54ml、8.9mmol)をトルエン(20ml)に溶かす。混合物を70℃で3時間加熱する。有機層を水で洗浄し、収集して濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量220mg)。
LC (方法1): tR = 0.73分；質量スペクトル(ES+): m/z = 300 [M+H]+
工程3：(R)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-1,5-ジアミン二塩酸塩
(R)-N*2*-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-2,5-ジアミン(220mg、0.69mmol)を37%HCl水溶液(2ml)とテトラヒドロフラン(2ml)に溶かす。混合物を70℃で1時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルと研和して表題化合物を得る(収量214mg)。
LC (方法1): tR = 0.27分；質量スペクトル(ES+): m/z = 150 [M+H]+
中間体37
6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-3,7-ジアミン二塩酸塩
Figure 0006917988
工程1：(2-オキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
(6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(中間体29、6g、25.6mmol)をジクロロメタン(40ml)に溶かし、溶液を0℃に冷却し、3-クロロペルオキシ安息香酸(7.46g、33.29mmol)を加える。混合物を室温に温めて一晩撹拌する。ジクロロメタン(20ml)を加えて溶液をNa2CO3飽和水溶液(20ml)及びブライン(20ml)で2回洗浄し、有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮して表題化合物を得る(収量6g)。
LC (方法1): tR = 0.69分；質量スペクトル(ES+): m/z = 251 [M+H]+
工程2：[3-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
(2-オキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(6g、23.97mmol)を無水 ジクロロメタン(40ml)に溶かしてからブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(14.53g、31.1mmol)、2,4-ジメトキシベンジルアミン(3.6ml、23.97mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(15.6ml、91.1mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。ジクロロメタン(40ml)を加えて混合物をNaHCO3飽和水溶液(10ml)及びブライン(10ml)で洗浄する。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得る(収量2g)。
LC (方法1): tR = 1.21分；質量スペクトル(ES+): m/z = 400 [M+H]+
工程3：6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-3,7-ジアミン二塩酸塩
[3-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2g、5.0mmol)を37%HCl水溶液(10ml)に溶かす。混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルと研和して表題化合物を得る(収量1g)。
LC (方法1): tR = 0.30分；質量スペクトル(ES+): m/z = 150 [M+H]+
中間体38
6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-1,7-ジアミン
Figure 0006917988
工程1：[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
実施例37の調製の工程2中に第2の生成物として表題化合物を単離した(収量5g)。
LC (方法1): tR = 1.29分；質量スペクトル(ES+): m/z = 400 [M+H]+
工程2：6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-1,7-ジアミン
[1-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(5g、12.5mmol)を37%HCl水溶液に溶かす。混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルと研和する(収量2.5g)。
LC (方法1): tR = 0.30分；質量スペクトル(ES+): m/z = 150 [M+H ]+
下表の化合物は、中間体37について述べた方法に類似して合成される。
Figure 0006917988
実施例の合成
実施例1
1-(2-メチル-キノリン-6-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-5-イル)-アミド。
Figure 0006917988
1-(2-メチル-キノリン-6-イルメチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-イル)-アミド(中間体28、250mg、0.57mmol)を無水トルエン(8ml)に不活性雰囲気下で溶かし、この溶液にジフェニルメタンイミン塩酸塩(616mg、2.83mmol)、酢酸パラジウム(II)(51mg、0.23mmol)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(141mg、0.23mmol)、及び炭酸セシウム(1.84g、5.65mmol)加える。混合物を110℃で30時間撹拌する。混合物を濾過及び濃縮する。4M HCl水溶液(20ml)を濾液に加え、混合物を室温で40分間撹拌し、H2O(20ml)を加え、この水溶液をトルエン及びジクロロメタンで洗浄する。水相アンモニアに(30ml、7Nメタノール溶液)を加えて混合物を濃縮乾固させる。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤：100%NH4COOH水溶液(0.15M)→50:50 NH4COOH水溶液(0.15M)/アセトニトリル)で精製し、凍結乾燥させて表題化合物を得る(収量85mg)。
LC (方法2): tR = 3.17分；質量スペクトル(ES+): m/z = 414 [M+H]+。
実施例2
1-(4-ピラゾール-1-イルメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(1-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-イル)-アミド
Figure 0006917988
1-(4-ピラゾール-1-イルメチル-ベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸(中間体18、100mg、0.33mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.145ml、0.84mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)に溶かしてからHATU(153mg、0.40mmol)を加える。混合物を5分間撹拌してから6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-1,7-ジアミン(中間体38、82mg、0.37mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。溶液を逆相フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤：水中0〜50%のアセトニトリル)で精製して表題化合物を得る(収量104mg)。
LC (方法2): tR = 3.48分；質量スペクトル(ES+): m/z = 415 [M+H ]+
下表の実施例は、実施例2について述べた方法に類似して合成される。
Figure 0006917988
Figure 0006917988
キラル固定相を用いるHPLCで実施例10(25mg)の立体異性体を分離して実施例11(6mg)及び実施例12(6mg)を得る。
分離方法：
HPLC装置型：Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489；カラム：
Daicel Chiralpak AD-H、5.0μm、250mm×20mm；方法：溶出剤ヘキサン/IPA 65:35；流速：15mL/分、温度：25℃；UV検出：230nm
Figure 0006917988
方法C1：カラムDaicel Chiralpak AD-H、溶出剤ヘキサン-エタノール 70:30、
1ml/分、 25℃
実施例13
1-[6-((S)-3-メチル-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸((R)-2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-5-イル)-アミド
Figure 0006917988
1-[6-((S)-3-メチル-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸リチウム塩(中間体22、40mg、0.14mmol)、(R)-6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリンジン-2,5-ジアミン二塩酸塩(中間体36、47mg)、PyBop(85mg、0.16mmol)及びトリエチルアミン(95uL、0.68mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中で混ぜ合わせて一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに懸濁させ、0.2M NaOH水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)で精製して表題化合物を得る(収量：23mg)。
LC (方法2): tR = 3.58分；質量スペクトル(ES+): m/z = 418 [M+H]+。
下表の実施例は、実施例13について述べた方法に類似して合成される。
Figure 0006917988

Claims (13)

  1. 下記式(I)
    Figure 0006917988
     I
    （式中、
    D1〜D3の
    (i)各々がNを表し、又は
    (ii)2つはNを表し、1つはCHを表し、又は
    (iii)1つはNを表し、2つはCHを表し、又は
    (iv)各々がCHを表し、
    かつCに結合している1又は2個のH原子は、任意に、C1-4-アルキル、-CF3、-CHF2、-CN及び-OCH3から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよく；
    nは、1、2又は3であり；
    Figure 0006917988
     は、-C(NH2)=N-単位と第2単位-CH=CH-で構成され、非対称単位について両配向を含む4員架橋を表し、ここで、C原子に結合しているH原子は、任意に、F、Cl、CH3、CF3及びCHF2から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよく；
    R1は、H、F、CN、C1-3-アルキル、CF3、OH、又は-OCH3を表し；
    R2は、H、F、CN、CF3、CHF2、-OCH3又は任意に-OHで置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し；
    或いはR1及びR2は、一緒に=Oを表すか又はそれらが結合している炭素原子と一緒に3-7員飽和環系を形成し、ここで、1つの-CH2-基は、任意にO、S又はNHと置き換わっていてもよく；
    Yは、基Y1又はY2-L-Y1-を表し、ここで、
    Y1は、フェニル環、テトラゾリル環、
    1個の-NH-、-O-又は-S-環員を含有する5員ヘテロ芳香環、
    1個の-NH-、-O-又は-S-環員及びさらに1又は2個の=N-環員を含有する5員ヘテロ芳香環、
    1、2又は3個の=N-環員を含有する6員ヘテロ芳香環
    から成る群より選択され、
    ここで、任意に、第2の環が前記フェニル環又は前記5若しくは6員ヘテロ芳香環に環付加していてもよく、前記第2の環は、5若しくは6員炭素環式又はヘテロ環式の一部不飽和、芳香族又はヘテロ芳香族であり、任意に1若しくは2個の環員は=N-及び-NH-から独立に選択されていてもよく、又は1個の環員は1個の=N-でありかつ1個の環員はO、S若しくは-NH-であってもよく、
    かつ前記第2の環中、N原子に結合している1個の-CH2-基は、任意に-C(O)-と置き換わっていてもよく、
    前記フェニル環、テトラゾリル環、5若しくは6員ヘテロ芳香環、環付加されたフェニル環及び環付加された5若しくは6員ヘテロ芳香環は、任意に、1又は2個の炭素原子にて、ハロゲン原子、C1-3-アルキル、-CF3、-CN、-OH、HO-C1-3-アルキル-又はC1-3-アルキルオキシ-で置換されていてもよく、かつ
    Yに存在する1つ以上のNH基のH原子は、任意にC1-3-アルキル-と置き換わっていてもよく；
    Lは、結合又は-C(R3R4)-及び-O-から選択されるリンカーを表し、ここで、
    R3は、H、F、CN、C1-3-アルキル、CF3、CHF2、-OH又は-OCH3を表し、
    R4は、H、F、CN、CF3、CHF2、-OCH3又は任意に-OHで置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、
    或いはR3及びR4は、一緒に=Oを表すか又はそれらが結合している炭素原子と一緒に3-7員飽和環系を形成し、ここで、1つの-CH2-基は、任意にO、S又はNHと置き換わっていてもよく、
    Y2は、C原子を介して、又は適用可能な場合、N原子を介してLに結合し、かつ
    フェニル環、テトラゾリル環、
    1個の>N-、-NH-、-O-又は-S-環員を含有する5員ヘテロ芳香環、
    1個の>N-、-NH-、-O-又は-S-環員及びさらに1又は2個の=N-環員を含有する5員ヘテロ芳香環、
    1、2又は3個の=N-環員を含有する6員ヘテロ芳香環、
    5若しくは6員炭素環式又はヘテロ環式の飽和又は一部不飽和環（任意に1若しくは2個の環員はN原子及び-NH-から独立に選択されていてもよく、又は1個の環員はN原子でありかつ1個の環員はO、S若しくは-NH-であってもよく、
    かつN原子に結合している1つの-CH2-基は、任意に-C(O)-と置き換わっていてもよい）
    から成る群より選択され、
    かつ前記フェニル環、テトラゾリル環、5若しくは6員ヘテロ芳香環、5若しくは6員炭素環式又はヘテロ環式の飽和又は一部不飽和環は、任意に、1又は2個の炭素原子にて、ハロゲン原子、C1-3-アルキル、-CF3、-CN、-OH、HO-C1-3-アルキル-及びC1-3-アルキルオキシ-から独立に選択される1つの基、又は飽和炭素原子の場合は2つの基で置換されていてもよく、但し、O原子を含有する2つの置換基が同一炭素原子に結合し得ないことを条件とし、かつ
    Y2に存在する1つ以上のNH基のH原子は、任意にC1-3-アルキル-と置き換わっていてもよく；
    前記いずれの定義においても、特に断りがなければ、いずれのアルキル基又はアルキル部分も直鎖であるか又は分岐していてよい）
    の化合物、
    又はその塩。
  2. 下記式(I)
    Figure 0006917988
     I
    （式中、
    D 1 〜D 3 の
    (i)各々がNを表し、又は
    (ii)2つはNを表し、1つはCHを表し、又は
    (iii)1つはNを表し、2つはCHを表し、又は
    (iv)各々がCHを表し、
    かつCに結合している1又は2個のH原子は、任意に、C 1-4 -アルキル、-CF 3 、-CHF 2 、-CN及び-OCH 3 から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよく；
    nは、1、2又は3であり；
    Figure 0006917988
     は、結合点に関する両配向を含めた-CH=C(NH 2 )-N=CH-であり、ここで、C原子に結合しているH原子は、任意に、F、CH 3 及びCF 3 から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよく；
    R 1 は、H、F、CN、C 1-3 -アルキル、CF 3 、OH、又は-OCH 3 を表し；
    R 2 は、H、F、CN、CF 3 、CHF 2 、-OCH 3 又は任意に-OHで置換されていてもよいC 1-3 -アルキル基を表し；
    或いはR 1 及びR 2 は、一緒に=Oを表すか又はそれらが結合している炭素原子と一緒に3-7員飽和環系を形成し、ここで、1つの-CH 2 -基は、任意にO、S又はNHと置き換わっていてもよく；
    Yは、基Y 1 又はY 2 -L-Y 1 -を表し、ここで、
    Y 1 は、フェニル環、テトラゾリル環、
    1個の-NH-、-O-又は-S-環員を含有する5員ヘテロ芳香環、
    1個の-NH-、-O-又は-S-環員及びさらに1又は2個の=N-環員を含有する5員ヘテロ芳香環、
    1、2又は3個の=N-環員を含有する6員ヘテロ芳香環
    から成る群より選択され、
    ここで、任意に、第2の環が前記フェニル環又は前記5若しくは6員ヘテロ芳香環に環付加していてもよく、前記第2の環は、5若しくは6員炭素環式又はヘテロ環式の一部不飽和、芳香族又はヘテロ芳香族であり、任意に1若しくは2個の環員は=N-及び-NH-から独立に選択されていてもよく、又は1個の環員は1個の=N-でありかつ1個の環員はO、S若しくは-NH-であってもよく、
    かつ前記第2の環中、N原子に結合している1個の-CH 2 -基は、任意に-C(O)-と置き換わっていてもよく、
    前記フェニル環、テトラゾリル環、5若しくは6員ヘテロ芳香環、環付加されたフェニル環及び環付加された5若しくは6員ヘテロ芳香環は、任意に、1又は2個の炭素原子にて、ハロゲン原子、C 1-3 -アルキル、-CF 3 、-CN、-OH、HO-C 1-3 -アルキル-又はC 1-3 -アルキルオキシ-で置換されていてもよく、かつ
    Yに存在する1つ以上のNH基のH原子は、任意にC 1-3 -アルキル-と置き換わっていてもよく；
    Lは、結合又は-C(R 3 R 4 )-及び-O-から選択されるリンカーを表し、ここで、
    R 3 は、H、F、CN、C 1-3 -アルキル、CF 3 、CHF 2 、-OH又は-OCH 3 を表し、
    R 4 は、H、F、CN、CF 3 、CHF 2 、-OCH 3 又は任意に-OHで置換されていてもよいC 1-3 -アルキル基を表し、
    或いはR 3 及びR 4 は、一緒に=Oを表すか又はそれらが結合している炭素原子と一緒に3-7員飽和環系を形成し、ここで、1つの-CH 2 -基は、任意にO、S又はNHと置き換わっていてもよく、
    Y 2 は、C原子を介して、又は適用可能な場合、N原子を介してLに結合し、かつ
    フェニル環、テトラゾリル環、
    1個の>N-、-NH-、-O-又は-S-環員を含有する5員ヘテロ芳香環、
    1個の>N-、-NH-、-O-又は-S-環員及びさらに1又は2個の=N-環員を含有する5員ヘテロ芳香環、
    1、2又は3個の=N-環員を含有する6員ヘテロ芳香環、
    5若しくは6員炭素環式又はヘテロ環式の飽和又は一部不飽和環（任意に1若しくは2個の環員はN原子及び-NH-から独立に選択されていてもよく、又は1個の環員はN原子でありかつ1個の環員はO、S若しくは-NH-であってもよく、
    かつN原子に結合している1つの-CH 2 -基は、任意に-C(O)-と置き換わっていてもよい）
    から成る群より選択され、
    かつ前記フェニル環、テトラゾリル環、5若しくは6員ヘテロ芳香環、5若しくは6員炭素環式又はヘテロ環式の飽和又は一部不飽和環は、任意に、1又は2個の炭素原子にて、ハロゲン原子、C 1-3 -アルキル、-CF 3 、-CN、-OH、HO-C 1-3 -アルキル-及びC 1-3 -アルキルオキシ-から独立に選択される1つの基、又は飽和炭素原子の場合は2つの基で置換されていてもよく、但し、O原子を含有する2つの置換基が同一炭素原子に結合し得ないことを条件とし、かつ
    Y 2 に存在する1つ以上のNH基のH原子は、任意にC 1-3 -アルキル-と置き換わっていてもよく；
    前記いずれの定義においても、特に断りがなければ、いずれのアルキル基又はアルキル部分も直鎖であるか又は分岐していてよい）
    の化合物、
    又はその塩。
  3. D1〜D3の、
    (i)2つがNを表し、1つがCHを表し、又は
    (ii)1つがNを表し、2つがCHを表し、
    かつCに結合している1又は2個のH原子が、任意に、C1-3-アルキル、-CF3、-CN及び-OCH3から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよく、
    Yが、基Y1又はY2-L-Y1-を表し、ここで、
    Y1は、フェニル環及びピリジル環から成る群より選択され、
    ここで、任意に、第2の環が前記フェニル環又はピリジル環に環付加していてもよく、前記第2の環は、5若しくは6員芳香族又はヘテロ芳香族であり、任意に1若しくは2個の環員は=N-及び-NH-から独立に選択されていてもよく、又は1個の環員は1個の=N-でありかつ1個の環員はO、S若しくは-NH-であってもよく、
    前記フェニル環、ピリジル環、環付加されたフェニル環及び環付加されたピリジル環は、任意に、1又は2個の炭素原子にて、ハロゲン原子、C1-3-アルキル、又は-CF3で置換されていてもよく、かつ
    Yに存在する1つ以上のNH基のH原子は、任意にC1-3-アルキルと置き換わっていてもよく；
    Lは、結合又は-CH2-を表し、及び
    Y2は、N原子を介してLに結合し、かつ
    1個の>N-環員を結合点として含有し、任意にさらなる1又は2個の=N-環員を含有してもよい5員ヘテロ芳香環、
    1個の>N-環員を結合点として含有し、任意にさらなる1又は2個のO又はNH環員を含有してもよい5若しくは6員ヘテロ環式飽和又は一部不飽和環（N原子に結合している1つの-CH2-基は、任意に-C(O)-と置き換わっていてもよい）
    から成る群より選択され、
    ここで、前記5員ヘテロ芳香環及び5若しくは6員ヘテロ環式飽和又は一部不飽和環は、任意に、炭素原子にて、C1-3-アルキル、-CF3、-OH、HO-C1-3-アルキル-及びC1-3-アルキルオキシ-から選択される基で置換されていてもよい、
    請求項1又は２に記載の化合物、
    又はその塩。
  4. Aが、結合点に関する両配向を含めた-C(NH2)=N-CH=CH-及び-N=C(NH2)-CH=CH-から成る群より選択され、ここで、C原子に結合しているH原子は、任意に、F、CH3及びCF3から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよい、
    請求項1又は3に記載の化合物、
    又はその塩。
  5. R1が、H、F、CN、CH3又はCF3を表し、かつ
    R2が、H、F、CN、CF3又は任意に-OHで置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表す、
    請求項1〜4のいずれか１項に記載の化合物、
    又はその塩。
  6. D1〜D3の、
    (i)2つがNを表し、1つがCHを表し、又は
    (ii)1つがNを表し、2つがCHを表し、
    かつCに結合している1又は2個のH原子が、任意に、C1-3-アルキル、-CF3、-CN及び-OCH3から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよく、
    Aが、結合点に関する両配向を含めた-C(NH2)=N-CH=CH-及び-N=C(NH2)-CH=CH-から成る群より選択され、ここで、C原子に結合しているH原子は、任意に、F、CH3及びCF3から成る群より選択される置換基と置き換わっていてもよく、
    Yが、基Y1を表し、ここで、
    Y1は、任意に、1又は2個の炭素原子にて、ハロゲン原子、C1-3-アルキル、又は-CF3で置換されていてもよいキノリニル又はイソキノリニル環であり、
    或いはYが、基Y2-L-Y1-を表し、ここで、
    Y1は、任意に、1又は2個の炭素原子にてハロゲン原子、C1-3-アルキル、又は-CF3で置換されていてもよいフェニル環であり、
    Lは、-CH2-を表し、及び
    Y2は、N原子を介してLに結合し、かつ
    1個の>N-環員を結合点として含有し、任意にさらなる1又は2個の=N-環員を含有してもよい5員ヘテロ芳香環、
    1個の>N-環員を結合点として含有し、任意にさらなる1個のO又はNH環員を含有してもよい5若しくは6員ヘテロ環式飽和又は一部不飽和環（N原子に結合している1つの-CH2-基は、任意に-C(O)-と置き換わっていてもよい）
    から成る群より選択され、
    ここで、前記5員ヘテロ芳香環及び5若しくは6員ヘテロ環式飽和又は一部不飽和環は、任意に、炭素原子にて、C1-3-アルキル及び-CF3から選択される基で置換されていてもよく、
    或いはYが、基Y2-L-Y1-を表し、ここで、
    Y1は、任意に、1又は2個の炭素原子にてハロゲン原子、C1-3-アルキル、又は-CF3で置換されていてもよいピリジル環であり、
    Lは、結合を表し、及び
    Y2は、N原子を介してLに結合し、かつ1個の>N-環員を結合点として含有し、任意にさらなる1個の=N-環員を含有してもよい5若しくは6員ヘテロ環式飽和又は一部不飽和環から成る群より選択され、
    ここで、前記5若しくは6員ヘテロ環式飽和又は一部不飽和環は、任意に、炭素原子にて、C1-3-アルキル及び-CF3から選択される基で置換されていてもよく、
    R1が、H、F又はCH3を表し、
    R2が、H、F、CF3又はCH3を表し、かつ
    nが2又は3を表す、
    請求項1、3、4又は5に記載の化合物、
    又はその塩。
  7. 下記式I.1
    Figure 0006917988
     に示す立体化学を有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、
    又はその塩。
  8. 下記式I.2
    Figure 0006917988
     に示す立体化学を有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、
    又はその塩。
  9. 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の医薬的に許容される塩。
  10. 請求項1〜8のいずれか1項に記載の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容される塩を含み、任意に1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含んでいても良い、医薬組成物。
  11. 望まれない血漿カリクレイン活性によって媒介される疾患又は状態の治療のための請求項10に記載の医薬組成物。
  12. 請求項1〜8のいずれか1項に記載の1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容される塩及び1種以上の追加治療薬を含み、任意に1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含んでいても良い、医薬組成物。
  13. 前記追加治療薬が、抗糖尿病薬、過体重及び／又は肥満症の治療薬、高血圧症、心不全及び／又はアテローム性動脈硬化症の治療薬並びに眼疾患の治療薬から成る群より選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
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