JP2005521659A - Rhoキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
腫瘍細胞増殖の阻害、勃起障害、冠動脈心臓疾患のようなRhoキナーゼを介する他の疾病症候の治療に有用なRhoキナーゼ阻害剤を提供する。
【解決手段】
下記構造式(I)で表される化合物、それ等化合物の誘導体、それ等化合物の合成、それ等化合物のRhoキナーゼ(ローキナーゼ)阻害剤としての使用。
(I)
Description
(I)
ここで、R1およびR2はそれぞれ独立して、
H原子、ハロゲン原子、適宜ハロゲン原子でパーハロレベルまで置換されたアルキル基、またはシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、NO2基、NH2基、NR6R7、若しくは適宜NH2基、NO2基、トリフルオロメチル基、若しくはアルコキシ基で置換されたフリル基、チエニル基、ピリジル基、トリフルオロメチル基またはフェニル基であり;
またR1およびR2は、適宜N原子で中断されても良く、適宜N原子がベンジル基で置換されていても良い、連結して5〜7員環のリングを形成することも可能である;
R3はNH2または適宜ハロゲン原子、C1-C4のアルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基またはアミノ基で置換された-NH-フェニル基;
R4は
または(適宜)Nをピリジル基で置換したインドール-5-イル;
Xはリングの3または4位置を置換したリンカーであり、O原子、S原子、-S-CH2-、-(CH2)m-、または-(C=O)-から選ばれる;
Aは適宜アルキルチオ基または水酸基で置換したフェニル基、ピリジル基、キノリル基、またはイソキノリル基であり;
R5は各独立に、ハロゲン原子、ハロゲン原子でパーハロレベルまで置換したアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、NO2基、NH2基;またはトリフルオロメチル基であり;
nは0、1、2、3または4;mは1または2;
R6およびR7は各々独立して、H原子、アルキル基、シクロアルキル基、または適宜、ハロゲン原子、CF3基、ニトロ基、またはアミノ基で置換されたフェニル基であり;または
R6およびR7は結合しているN原子と共に適宜アルキル基で置換した複素環基を形成しても、適宜O原子で中断されあるいは適宜フェニル基と融合しても良い。
化学式Iに含まれるべきでない化合物は以下の通りである。
R1およびR2は、適宜N原子で中断され、(適宜)N原子をベンジル基で置換され、連結して5〜7員環のリングを形成することができ;
R3はNH2基、または適宜ハロゲン原子、C1-C4アルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基で置換された-NH-フェニル基であり;
R4は
または(適宜)N原子にピリジル基が付加したインドール-5イルであり;
Xはリングの3または4位置で置換したリンカーであり、O原子、S原子、-S-CH2-、-CH2-S-、-(CH2)m-または-(C=O)-から選択され;
Aは適宜C1-4-アルキルチオ基またはOH基で置換されたフェニル基、ピリジル基、キノリル基またはイソキノリル基;
R5は各独立にハロゲン原子、適宜ハロゲン原子でパーハロレベルまで置換されたC1-C12-アルキル基、C2-12-アルケニル基、C2-12-アルキニル基、NO2基、NH2基、またはトリフルオロメチル基であり;
nは0、1、2、3または4;mは1または2;
R6およびR7は、上記記載された化合物を除外することを前提に、夫々独立にH原子、C1-C6-アルキル基、シクロアルキル基、または適宜ハロゲン原子、CF3基、C1-C4-アルキル基、ニトロ基、またはアミノ基で置換されたフェニル基である。
(i)XはS原子でなく、および/または、Aがピリジル基でない;
(ii)XはS原子または-S-CH2-ではない;
(iii)nが1-4である;
(iv)nが1-4であり、各R5は独立して、ハロゲン原子、適宜ハロゲン原子によりパーハロレベルまで置換されたC2-C12-アルキル基、C3-C12-アルケニル基、C2-12-アルキニル基、NO2基、NH2基またはトリフルオロメチル基;または
(v)化学式Iの化合物は下記の化合物ではない:
“アルキル基”は1から約12の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。このような置換基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、neo-ペンチル基、2-ペンチル基、n-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、ドデシル基および2,3-ジメチルブチル基、などが挙げられる。
“シクロアルキル基”は3〜8の炭素原子の飽和単環式アルキル基であり、シクロプロピル基およびシクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
“アルケニル基”は2〜12の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖のアルケニル基を意味する。このような置換基としてはビニル基、アリル基、イソプロペニル基および3-ブテニル基などが挙げられる。
“アルキニル基”は2〜12の炭素原子からなる直鎖または分枝したアルキニル基を意味する。このような置換基としてはエチニル基、プロパルギル基、3-ペンチニル基、3-ヘプチニル基および1-メチル-2-ブチニル基などが挙げられる。
“アルコキシ基”は1〜8の炭素原子からなる直鎖または分枝したアルコキシ基を意味し、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、等が挙げられる。
“ハロゲン原子”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素、塩素および臭素原子であり、より好ましくは、フッ素および塩素原子である。
アルキル置換体がオキソによって置換されると記載された場合、二重結合の酸素原子により置換されることを意味し、酸素原子が付加した炭素原子と共にカルボニル基-(C=O)-を形成する。
“適宜置換された”とは修飾された骨格が非置換である、または同定された置換基で置換されることを意味する。
一般的合成法
反応スキーム1
反応スキーム2
反応スキーム3
中間体合成の一般的方法
および
Aが2または4ピリジルであり、XがO原子またはS原子であるときの、化学式IIIの化合物は、DMFのような極性溶媒を用い、炭酸カリウムのような塩基の介助のもとに、ハロアレン(A-ハロ)のフェノールまたは化学式IVのチオフェノールとの求核的な芳香族置換反応によって合成することができる(反応スキーム4)。
反応スキーム4
反応スキーム5
a)塩基、DMFのような極性溶媒、加熱
b)還元、例えば、Fe、HOAc、H2O、室温
反応スキーム6
R"=低級アルキル基、ベンジル基
a)DMAP/DCC/CH2Cl2、0℃、rt;
b)pTsOH、H2O/R"OH、還流;
c)グアニジンカーボネート、HCl、EtOH、還流;
d)POCl3、100℃.
前述及び以下の実施例において、全て温度は修正無く摂氏温度で示され、特に断らない限り、全ての割合、%は重量を基にしている。
略語と頭文字
ここにおいて、以下の略語を用いる場合、以下の意味を持つ:
全ての反応は、火焔乾燥のガラス容器またはオーブン乾燥のガラス容器を用い、乾燥アルゴン気流中で行い、特に指示しない限り磁気的に攪拌した。慎重を要する液体及び溶液はシリンジまたはカニューレを用いて移し、反応容器へはゴム製の隔膜を通して移した。流通している品質の試薬及び溶媒を、更に精製することなしに用いた。薄層クロマトグラフィー(TLC)には、前もってガラスにシリカゲル60Aをコーティングした、Analtech社の UNIPLATETM(登録商標)F-254250μmプレートを用いた。カラムクロマトグラフィー(フラッシュクロマトグラフィー)は32-63ミクロン、60A、シリカゲルを前もって充填したカートリッジを用いるBiotageシステムで行った。プロトン(1H)核磁気共鳴(NMR)スペクトルはVarian(300MHz)スペクトロメーターを用いて、痕跡量のプロトン化した溶媒(CHCl3、δ7.26;MeOH δ3.30;DMSOδ2.49)を標準として使い、測定した。低分解能質量スペクトル(MS)は、電子衝撃(EI)質量分析器または高速粒子衝撃(FAB)質量スペクトルを用いて得た。
IUPAC名はACD/ILabWebサービスを用いて得た。
中間体A1
2-アミノ-4-クロロ-5,6-ジメチル-ピリミジンの合成
第1段階、2-アミノ-5,6-ジメチル-4-ピリミジンの合成
前段階での合成物(2.0g、14.4mmol)およびオキシ塩化リン(6mL、57.5mmol)を4時間還流した。反応物を室温まで冷却し、氷の上に注いだ。混合物を分離し、水層をクロロホルム(3×75mL)で抽出した。水層を濃水酸化アンモニウムでpH=9に合わせた。得られた個体を濾過して集め、水で洗浄し、真空中で乾燥した。目的化合物(963mg、6.1mmol;収率43%);mp=212-220℃;ES MS[M+H]+=158;TLC(CH2Cl2-MeOH、90:10);Rf=0.72。
2-アミノ-4-クロロ-6-(4-ピリジル)ピリミジン
第1段階、2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-(4-ピリジル)ピリミジンの合成
2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-(4-ピリジル)ピリミジン(5.45g、29mmol)のPOCl3(12mL)溶液をアルゴン気流中で5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、氷に注ぎ、2時間室温で攪拌し、POCl3を失活させた。この時点で、混合物に1規定NaOHを加え塩基性にし、褐色の固体を濾過して集め、得られた4.52gの粗合成物を更なる精製なしに用いた(NMR解析によると、1:1の合成物/出発物質であった)。ろ液を室温に放置するとより多くの固体が獲られた(1g、NMR解析によると、2:1の合成物/出発物質であった)。lH-NMR(DMSO-d6)δ7.34(bs、2H)、7.38(s、1H)、7.99(d、J=4.2Hz、2H)、8.72(d、J=4.6Hz、2H)。
2-アミノ-4-クロロ-6-(2-チエニル)ピリミジンの合成
第1段階、エチル-2-(チオフェン-2-オイル)アセテート
チオフェン-2-カルボン酸(8.9g、68.5mmol)、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(12.0g、81.6mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(17.0g、138mmol)の乾燥CH2Cl2(100mL)溶液を0℃まで冷却し、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(75mL、CH2Cl2中で1.0M、75mmol)溶液と反応させた。反応を、2時間室温で攪拌して行わせ、ジシクロヘキシルウレアを濾過して集め、CH2Cl2で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を無水エタノール(400mL)に溶かした。この溶液をp-トルエンスルホン酸1水和物(32g、168mmol)の無水エタノール溶液(100mL)と処理し、1時間アルゴン気流中で還流して反応させた。この時点で、エタノールを減圧下で除き、残渣をEtOAcに溶かし、順次、H2O(300mL)、飽和NaHCO3(200mL)、1規定HCl(200mL)、飽和NaClで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下で除き、10%EtOAc/90%ヘキサンを用いて、残渣をシリカパッドを通して濾過し、油状の物質(13g、96%)として目的の合成物を得た。TLC(20%EtOAc/80%ヘキサン)Rf0.21;1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(t、J=7.01、3H)、4.06-4.14(m、4H)、7.25(t、J=5.1Hz、1H)、7.98(d、J=3.8Hz、1H)、8.06(d、J=4.9Hz、1H)。
本合成法は、エチル-2-(チエニル-2-オイル)アセテートを出発物質として用いるものであり、中間体A2の第1段階で用いた合成法と同様である(43%収率)。TLC(6%MeOH/94%CH2Cl2)Rf0.23;MS ES194[M+H]; 1H-NMR(DMSO-d6)δ6.06(s、1H)、6.70(bs、2H)7.11(t、J=4.9 Hz、1H)、7.64(d、J=4.9Hz、1H)、7.70(d、J=3.6Hz、1H)、10.95(bs、1H)。
本合成法は、2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-(2-チオフェン)ピリミジンを出発物質として用いるものであり、中間体A2の第1段階で用いた合成法と同様である。15%EtOAc/85%ヘキサンを用いたシリカを用いて精製し、33%の収率で得られた。TLC(20%EtOAc/80%ヘキサン)Rf0.29;1H-NMR(DMSO-d6)δ7.16-7.23(m、4H)、7.77(dd、J=0.8、5.0Hz、1H)、7.98(dd、J=1.0、3.8Hz、1H)。
中間体A4
2-アミノ-4-クロロ-6-(2-フリル)ピリミジン
第1段階、2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-(2-フリル)ピリミジンの合成
第2段階、2-アミノ-4-クロロ-6-(2-フリル)ピリミジンの合成
2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-(2-フリル)ピリミジン(1.40g、7.9mmol)のPOCl3(4mL)溶液を2時間アルゴン気流中で還流した。このPOCl3を蒸留して残渣をEtOAcで希釈し、氷状の飽和NaHCO3上に注いだ。溶液を2層に分離させ、水層をEtOAc(100mL)で抽出した。一つに集めた抽出物を飽和NaClで洗浄して乾燥した後(MgSO4)、溶媒を減圧下で除き、0.5gの粗合成物を得、これを更なる精製なしに用いた。TLC(20%EtOAc/80%ヘキサン)Rf0.26;1H-NMR(DMSO-d6)δ6.68(dd、J=1.7、3.4Hz、1H)、6.94(s、1H)、7.25(dd、J=1、3.7Hz、1H)、7.91(dd、J=0.8、1.9Hz、1H)。
6-ベンジル-4-クロロ-5,6,7,8,-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-アミンの合成
第1段階、2-アミノ-7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オンの合成
0℃(氷/H2O槽)まで冷却したEtOH(16mL)にNa球(204mg、8.9mmol)を加えた。Naが全部溶解するまで混合物を攪拌した。これに、メチル1-ベンジル-4-オキソ-3-ピペリジン-カルボキシレート・塩酸塩(3.0g、10.1mmol)およびグアニジンカーボネート(1.4g、7.6mmol)を加えた。混合物を16時間還流した。反応物を室温まで冷却し、固体を濾過して集め、EtOHで洗浄したのち真空下で乾燥した。目的とした化合物(2.58g、10.0mmol;収率99+%);mp=202-212℃(dec.);ES MS[M+H]+=257;TLC(CH2Cl2-MeOH、90:10);Rf=0.20。
第1段階の合成物(3.5g、13.7mmol)のPOCl3(52mL)溶液をアルゴン気流下で5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、氷の上に注ぎ、室温で2時間攪拌してPOCl3を失活させた。この時点で、混合物に水酸化アンモニウムを加えて塩基性にし、CH2Cl2(3×200ml)で抽出した。組み合わせて一つにした反応物の有機層を、1規定NaOHで洗浄した後ブライン(塩水)で洗浄して乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をベンゼンに溶かし、ジエチルエーテルに溶かした1規定HClを加えて酸性にした。褐色の固体を濾過し、0.35gの粗合成物を得、これを更に精製することなく用いた。ES MS[M+H]+=275。
2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリミジニル4-メチルベンゼンスルホネートの合成
2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)-4(3H)-ピリミジノン(250mg、1.4mmol)、トリエチルアミン(196μL、1.4mmol)、及びN,N-ジメチルアミノピリジン(17mg、0.14mmol)のCH2Cl2(13mL)溶液を0℃まで冷却し、塩化p-トルエンスルホニル(534mg、2.8mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後CH2Cl2で希釈し、H2O(2×20ml)で洗浄した後ブラインで洗浄して乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、真空中で乾燥した。目的化合物(466mg、1.4mmol;収率99+%;ES MS[M+H]+=140。
表1
クロロピリミジン中間体A
中間体B1
1-(4-ピリジニル)-1H-インドール-5-アミンの合成
第1段階、5-ニトロ-1-(4-ピリジニル)-1H-インドールの合成
5-ニトロインドール(7.0g、43.2mmol)および4-クロロピリジン・塩酸塩(7.8g、51.8mmol)のDMF(43mL)溶液に、tert-ブトキシドカリウム(12.1g、108.0mmol)を少しずつ加えた。反応物を100℃で48時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水中(400mL)に注ぎ込んだ。得られた固体を濾過して集め、真空中で乾燥した。目的化合物(6.04g、25.3mmol;収率58%);1H NMR(DMSO-d6)δ8.76(dd、J=1.7、4.5、2H)、8.68(d、J=2.2、1H)、8.06-8.13(m、2H)、7.92(d、J=9.2、1H)、7.75(dd、J=1.5、4.6、2H)、7.07(dd、J=0.9、3.5、1H);ES MS[M+H]+=240。
第1段階で得られた合成物(8.27g、34.6mmol)と10%パラジウム炭素(827mg)の混合物の酢酸エチル(166mL)溶液とEtOH(9mL)とを、大気圧の水素ガス下で48時間攪拌した。触媒(414mg)を加えた後反応物を更に24時間攪拌した。再度、更に触媒(414mg)を加え、反応物を更に24時間攪拌した。触媒を珪藻土フィルターで除き、ろ液の溶媒を蒸発させて除いた。残渣をエーテルと共に磨砕し、濾過して集め、真空下で乾燥した。目的化合物(4.67g、22.3mmol;65%収率);mp=149-154℃;ES MS[M+H]+=210;TLC(CH2Cl2-MeOH、95:5);Rf=0.29。
4-[(4-アミノフェニル)スルファニル]フェノール
第1段階、4-[(4-ニトロフェニル)スルファニル]フェノールの合成
塩化ニトロベンゼンスルフォニル(4g、21mmol)のエーテル(25mL)溶液にフェノール(1.97g、20mmol)のエーテル(25mL)溶液を加えた。室温で15時間攪拌した後、混合物を濃縮し、得られた粗固体を更に酢酸から再結晶化した。目的化合物(4.0g、16.2mmol、76%収率)。TLC(ヘキサン/EtOAc,70:30);Rf=0.54。
第1段階で得られた合成物(4g、16.2mmol)のEtOH(500mL)溶液に、SnCl2/2H2O(18.3g、81mmol)を加えた。溶液を温めて還流した。3時間攪拌した後混合物を室温まで冷却し、揮発性成分を回転エバポレーターにより除いた。得られたスラリーをEtOAcに懸濁させ、固体NaHCO3を加えた。次に、混合物を濾過し、集めた固体を充分にEtOAcで洗浄した。濾過した有機相を水で洗浄し、洗浄した水溶液をEtOAc抽出して一つにまとめた有機抽出物を、ブラインで洗浄した後乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して橙色固体を得、これを更なる精製なしに用いた。目的化合物(3.0g、13.8mmol、収率86%)。TLC(ヘキサン/EtOAc、70:30);Rf=0.34。
(3-アミノフェニル)[4-(メチルスルファニル)フェニル]メタノンの合成
第1段階、[4-(メチルスルファニル)フェニル](3-ニトロフェニル)メタノンの合成
塩化3-ニトロベンゾイル(5.0g、26.94mmol)をチオアニソール(3.16mL、26.94mmol)および1,2-ジクロロエタン(95mL)溶液に加えた。得られた反応混合物を0℃(氷/H2O槽)まで冷却し、0.5当量の三塩化アルミニウム(1.8g、13.47mmol)を加えた。反応物をこの温度に15分間攪拌放置し、氷水槽を除き、残りのAlCl3(2.51g、18.87mmol)を加えたところ反応溶液は暗緑色/黄色に変化した。室温で18時間攪拌し続け、その後、ゆっくりH2O(50mL)を加えて反応を停止した。混合物にCH2Cl2(50mL)を加えて希釈し、H2O(3×50ml)で洗浄し、一つにあわせた有機層を飽和NaHCO3(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)して減圧下で濃縮した。粗反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、1/4)で精製し、3.3g(収率44%)の4-(メチルスルファニル)フェニル](3-ニトロフェニル)(メタノン)の固体を得た。EI-LRMS m/z274(M+);TLC Rf0.68(EtOAc/ヘキサン、2/3)。
中間体B2の第2段階に類似した方法で合成した。粗合成物を70:30ヘキサン/ETOAcで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。TLC:(ヘキサン/EtOAc、70:30);Rf=0.15。
4-(4-アミノフェノキシ)フェノールの合成
第1段階、4-(4-ニトロフェノキシ)フェノールの合成
p-ニトロフルオロベンゼン(25g、0.177mmol)、ジヒドロキノン(19.5g、0.177mmol)および水酸化ナトリウム(7.08g、0.177mmol)の混合物のEtOH/H2O(1:1v/v、176ml)溶液を、20時間加熱して還流した後室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾過液に希HCl水溶液を加えて酸性とし、得られた沈殿物をフィルターにかけ、黄色の固体粗合成物を得た後、目的化合物をEtOHからの再結晶で得た(15g、0.064mmol、収率37%)。TLC(ヘキサン/EtOAc、70:30);Rf=0.44。
第1段階で得た合成物のEtOH(100mL)溶液に、炭素に10%付着したパラジウム200mgを加えた。一晩、水素気流中で攪拌し、混合物をCeliteを通して濾過した。濾液から揮発性成分を除いて粗合成物を得、ヘキサン/EtOAc(85:15、その後75:25)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。目的化合物(1.5g、7.45mmol、収率86%)。TLC(ヘキサン/EtOAc、70:30);Rf=0.41。
4-(4-ピリジニルチオ)アニリンの合成
4-アミノチオフェノール(20.2g、156.5mmol)の無水DMF(200mL)溶液に4-クロロピリジン塩酸塩(24.4g、161.0mmol)を加え、次に炭酸カリウム(44g、318.4mmol)を加えた。反応混合物を80℃に一晩加熱し、酢酸エチル(400mL)及び水(400mL)で希釈した。水相から酢酸エチル(2×200mL)で逆抽出し、一つに合わせた有機相を飽和NaCl水溶液(200mL)で洗浄した後無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと共にシリカパッドを通して濾過し、得られた合成物をエチルエーテル/ヘキサンで摩砕し、目的物を得た(24.7g、78%収率)。TLC(50%酢酸エチル.50%ヘキサン)Rf0.25;1H-NMR(DMSO-d6)δ5.67(bs、2H)、6.65(d、J=8.4Hz、2H)、6.88(d、J=6.2Hz、2H)、7.19(d、J=8.4Hz、2H)、8.27(d、J=6.2Hz、2H)、MS[M+H]+=203。
4-[2-(4-ピリジニル)エチル]アニリンの合成
第1段階、4-[(E)-2-(4-ニトロフェニル)エチニル]ピリジンの合成
オーブンで乾燥した三口の500mLフラスコに、(4-ニトロベンジル)トリフェニルホスホニウム・ブロマイド(15g、30.42mmol)を加え、次にTHF(100mL)を加えた。この溶液を氷槽で0℃に冷却した。その後、t-ブトキシド・カリウム(3.9g、33.02mmol)を一度に加え、橙色の懸濁物を得た。4-ピリジン-2-カルボキシアルデヒド(2.7g、24.70mmol)のTHF(20mL)溶液を10分間で加える間、この懸濁物を0℃に保った。次に、氷槽を外し、反応物を室温で2時間攪拌した。この時点で、飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)を加えて反応を停止し、15分間攪拌した。混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、一つに合わせた抽出物を飽和NaCl水溶液(100mL)で洗浄した後乾燥した(MgSO4)。減圧下で溶媒を除き、残渣をシリカクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチル/ヘキサンの0-50%勾配で溶出させて目的合成物(1.8g、32%)を得た。TLC(50%酢酸エチル/50%ヘキサン)RfO.28;lH-NMR(DMSO-d6)δ6.84(d、J=12.4Hz、1H)、6.96(d、J=12.4Hz、1H)、7.14(d、J=6.2Hz、2H)、7.45(d、J=8.7Hz、2H)、8.15(d、J=8.7Hz、2H)、8.47(d、J=6.2Hz、2H)。
アルゴンガスをフラッシュして乾燥した50mLフラスコに10%パラジウム炭素(285mg)、次にエタノール(12mL)、および第1段階で得た合成物(1.8g、8.0mmol)を加えた。この時点で、アルゴンガスを水素ガスに切り替え、反応物を一晩攪拌した。混合物をCeliteパッドを通して濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。固体残渣をエチルエーテル/ヘキサンで摩砕し、目的物を得た(1.2g、67%)。TLC(4%アセトン/96%塩化メチレン)Rf0.09;1H-NMR(DMSO-d6)δ2.67-2.83(m、4H)、4.83(bs、2H)、6.45(d、J=8.2Hz、2H)、6.84(d、J=8.2Hz、2H)、7.20(d、J=6Hz、2H)、8.41(d、J=6Hz、2H)。
3-フルオロ-4-(4-ピリジニルスルファニル)アニリンの合成
第1段階、4-[(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)スルファニル]ピリジンの合成
4-メルカプトピリジン(4.2g、35.6mmol)、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(5.7g、35.7mmol)および炭酸カリウム(12.4g、89.7mmol)の無水DMF(40mL)溶液を、40℃で3時間アルゴン気流中で攪拌した。TLCにより反応が終了したことを確認した。混合物を酢酸エチル(100mL)および水(100mL)で希釈し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で再抽出した。有機層を飽和NaCl溶液(100mL)で洗浄した後乾燥し(MgSO4)、次いで減圧下で濃縮した。粗合成物をカラムクロマトグラフィーに掛け50%酢酸エチル/50%ヘキサンで溶出し、精製した。その結果、黄色固体の目的物が得られた(6.3g、71%)。TLC(50%EtOAc/50%ヘキサン)Rf0.53;1H-NMR(DMSO-d6)δ7.27(dd、J=0.76、4.2Hz、2H)、7.78(dt、J=0.76、7.2Hz、1H)、8.11-8.15(m、1H)、8.28-8.33 (m、1H)、8.5(dd、J= 1.4、4.6Hz、2H)、MS[M+H]+=251。
3-フルオロ-(4-ピリジニルチオ)ニトロベンゼン(6.3g、25.2mmol)、鉄粉(6.0g、107.4mmol)、酢酸(100mL)および水(1mL)の懸濁液を室温で一晩攪拌した。混合物をEt2O(100mL)および水(100mL)で希釈した。4規定のNaOH溶液を用いて水相をpH5に合わせた。一つに合わせた有機層を飽和NaCl溶液(100mL)で洗浄した後乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣を50%酢酸エチル/50%ヘキサンを用い、カラムクロマトグラフィーによって精製した。白色固体として目的物を得た(4.8g、86%)。TLC(50%EtOAc/50%ヘキサン)Rf0.28;1H-NMR(DMSO-d6)δ6.04(bs、2H)、6.47-6.51(m、2H)、6.91(d、J=6.1Hz、2H)、7.22(t、J=8.4Hz、1H)、8.30(d、J=6.4Hz、2H)。
表2
アリールアミン中間体B
1-クロロ-2,3-ジフルオロ-5-ニトロベンゼン
この化合物は、Heaton,A.他、J.Fluorine Chem.1997,81(2),133-138およびKrapcho,A.P.他、 J.Org.Chem.1990,55(21)、5662-5664に記載されている類似の化合物の合成法にしたがい、過酸化水素の3フッ化酢酸溶液を用いて、JP05059067に記載されている様に、3-クロロ-4,5-ジフルオロアニリンの酸化により得ることが出来る。
4-[(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)スルファニル]
4-メルカプトピリジン(21g、188.9mmol)、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(30.05g、188.9mmol)および炭酸カリウム(60.05g、434.5mmol)をジメチルフォルムアミドに溶かし、混合物を40℃で3時間攪拌した。反応溶液に500mLの酢酸エチルと300mLの水を加えて希釈した。水層を5回、酢酸エチル100mLで抽出した。一つに合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(200mL)で洗浄した後硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。残渣をMPLC(移動相:酢酸エチル:シクロヘキサン1:1)で精製した。
これにより、37.3gの目的合成物(理論値の79%)を得た。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6)δ=7.28(dd、2H)、7.79(t、1H)、8.15(dd、1H)、8.30(dd、1H)、8.50(dd、2H)
LC-MS(方法4):RT=2.68分
MS(ESIpos):m/z=251[M+H]+
3-フルオロ-4-(4-ピリジニルスルファニル)アニリン
37gのC2(147.9mmol)をエタノール(1000mL)に溶かし、ヒドラジン水和物(143.86mL、2.95mmol)およびパラジウム黒(4g)を加えた。反応混合物を一晩還流下で攪拌した。冷却後、混合物をシリカゲルを通して吸引濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。ロータリーエバポレータを用いて濾過液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、吸引濾過を行った。沈殿物を水に懸濁し、吸引濾過した。合成物を更に2回水で洗浄した後、高真空下で乾燥して目的合成物を得た(27.3g、84%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=6.02(br.s、2H)、6.49-6.54(m、2H)、6.93(dd、2H)、7.23(t、1H)、8.32(dd、2H)
LC-MS(方法4):RT0.96分
MS(ESIpos):m/z=221[M+H]+
3-クロロ-5-フルオロ-4-(4-ピリジニルスルファニル)アニリン
3.19gのC3(11.205mmol)をエタノール(200mL)に溶かした。次に、酸化白金(IV)(638mg、2.81mmol)を加え、混合物をRTで、大気圧の水素気流中で2時間攪拌した。後処理として、反応液を珪藻土を通して吸引濾過し、エタノールで充分洗浄した。濾液を減圧下で濃縮しすることにより、2.755gの反応合成物(理論値の81%)を得た。
1H-NMR(200MHz、DMSO-d6):δ=6.37(s、2H)、6.49(dd、1H)、6.72-6.74(m、1H)、6.93(dd、2H)、8.34(dd、2H)
HPLC(方法1):RT=3.68分
MS(ESIpos):m/z=255[M+H]+
は酸化白金(IV)上で水素による触媒的還元により、4-[(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)スルファニル]ピリジンから、C6に類似した方法で合成される。
1H-NMR(300MHz、DMSO-d6):δ=6.38(br.s、2H)、6.40(m、2H)、6.98(dd、2H)、8.35(dd、2H)
HPLC(方法1):RT=3.56分。
は4-メルカプトピリジンおよび1,2,3-トリフルオロ-5-ニトロベンゼンからC2に類似の方法で合成される。
1H-NMR(200MHz、DMSO-d6):δ=7.22(dd、2H)、8.32(me、2H)、8.44(dd、2H)
HPLC(方法1):RT=3.64分
3,4,5-トリフルオロアニリンから、3フッ化酢酸中の過酸化水素による酸化により、C1に類似した方法で合成される。
GC-MS(方法13):RT=3.15分
MS(ESIpos):m/z=177(M+)
は4-[(2-クロロ-4-ニトロフェニル)スルファニル]ピリジンから、酸化白金(IV)上の水素による触媒的還元により、C6に類似した方法で合成される。
LC-MS(方法7):RT=2.70分
MS(ESIpos):m/z=237[M+H]+
は4-メルカプトピリジンおよび1,2-ジクロロ-4-ニトロベンゼンから、C2に類似した方法で合成される。
1H-NMR(200MHz、DMSO-d6):δ=7.42(dd(2H)、7.55(d、1H)、8.19(dd(1H)、8.47(d、1H)、8.50(dd、2H)
HPLC(方法1):RT=3.72分
方法1(HPLC):
機器:DAD検出装置つきHP1100;カラム:Kromasil RP-18、60mm×2mm、3.5μm;移動相:A=5mLのHC104/LH20、B=アセトニトリル;勾配:0分、2%B、0.5分、2%B、4.5分、90%B、6.5分、90%B; 流速:0.75mL/分; 温度:30℃; UV検出、210nm。
機器:Micromass PlatformLCZ, HP1100;カラム:Symmetry C18、50mm×2.1mm、3.5μm;移動相A:水+0.05%蟻酸、移動相B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分90%A→4.0分10%A→6.0分10%A; オーブン:40℃; 流速:0.5mL/分; UV検出:208-400nm。
機器:Waters Alliance2790LC; カラム:SymmetryC18、50mm×2.1mm、3.5μm; 移動相A:水+0.1% 蟻酸; 移動相B:アセトニトリル+0.1%蟻酸; 勾配:0.0分5%B→5.0分10%B→6.0分10%B; 温度:50℃; 流速:1.0 mL/分; UV検出:210nm。
機器:Micromass PlatformLCZ、HP1100; カラム:Grom-SIL120 ODS-4 HE、50mm×2.0mm、3μm; 移動相A:1L水+1mL50%蟻酸、移動相B:1Lアセトニトリル+1mL50%蟻酸; 勾配:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→4.5分10%A; 温度:55℃; 流速:0.8mL/分; UV検出:208-400nm。
機器:Micromass GCT、GC6890; カラム:Restek RTX-35MS,30m×250μm×0.25μm; 展開ガス:ヘリウム; 流速:0.88mL/分; 初期温度:60℃; 前面注入温度:250℃; 勾配:60℃(1分間一定)、300℃まで16℃/分、その後1分間一定300℃。
アンチ異性体、ラセミ体混合物
アンチ同位体、鏡像異性体1.
アンチ異性体、鏡像異性体2.
アンチ異性体、ラセミ体
(+)および(-)鏡像異性体はキラルカラムで分離できる。
実施例1
4-({4-[(2-アミノ-6-エチル-4-ピリミジニル)アミノ]フェニル}スルファニル)フェノールの合成
2-アミノ-4-クロロ-6-エチルピリミジン(A8.50mg、0.23mmol)および中間体B2(40mg、0.25mmol)を0.01MHCl水溶液(230μL)および1-ブタノール(230μL)混合液に懸濁した。混合物を一晩還流した。反応物を室温まで冷却し、NaHCO3(飽和)を加え反応を停止した。沈殿した固体をフィルターに掛けた後、YMC Pack-proC18カラム(trademark)の逆相クロマトグラフィーを用い、アセトニトリル/H2O(10:90-90:10勾配)で溶出させて精製した。目的化合物(40.5mg、0.11mmol、収率51%);mp=181-184℃、TLC(95:5 CH2Cl2/MeOH);Rf=0.13。
上記の合成法を用い、以下の実施例としてピリジン類を合成し、表3にまとめた。
表3
N-(2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル)-N-[4-(3-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミンの合成
A7とB19より収率5%で合成:TLC(CH2C12中7%MeOH)Rf0.49; MS(ES)310[M+H]+; 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.13(s、3H)、5.94(s、1H)、6.48(bs、2H)、7.31-7.39(m、3H)、7.56(td、J=1.6、8.2Hz、1H)、7.81(d、J=8.9Hz、2H)、8.38-8.40(m、2H)、9.50(bs、1H)。
N-(2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル)-N-[3-(4-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミンの合成
A7とB20から収率29%で合成:TLC(CH2Cl2中6%MeOH)Rf0.37; MS(ES)310[M+H]+; 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.08(s、3H)、5.86(s、1H)、6.17(bs、2H)、7.06(d、J=6.0Hz、2H)、7.09(d、J=7.5Hz、1H)、7.39(t、J=7.8Hz、1H)、7.78(t、J=2.2Hz、1H)、7.99(dd、J=1.4、8.1Hz、1H)、8.36(d、J=6.3Hz、2H)、9.18(bs、1H)。
N-(2-アニリノ-6-メチル-4-ピリミジニル)-N-[4-(4-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミンの合成
A16とB5から収率1%で合成:TLC(50%EtOAc/50% ヘキサン)Rf0.15; MS(ES)386[M+H]+; 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.25(s、3H)、6.14(s、1H)、6.89(t、J=7.4Hz、1H)、6.97(d、J=5.7Hz、2H)、7.23(t、J=7.2Hz、2H)、7.47(d、J=9.0 Hz、2H)、7.71(dd、J=0.9、8.6Hz、2H)、7.89 (d、J=8.5Hz、2H)、8.33(bs、2H)、9.21(s、1H)、9.55(s、1H)。
N-(2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル)-N-[4-(5-キノリニルオキシ)フェニル]アミンの合成
A7とB21から収率71%で合成:TLC(CH2C12中6%MeOH)Rf0.34; MS(ES)344[M+H]+; 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.08(s、3H)、5.85(s、1H)、6.11(bs、2H)、6.88(d、J=7.3Hz、1H)、7.04(d、J=8.6Hz、2H)、7.56(dd、J=4.0、8.5Hz、1H)、7.65(t、J=8.5Hz、1H)、7.73-7.76(m、3H)、8.57(d、J=8.6Hz、1H)、8.94(d、J=3.9Hz、1H)、9.03(bs、1H)。
以下の一般的方法を用い、実施例19-22を合成した。中間体A(1.0mmol)、中間体B(1.0mmol)およびHCl(0.1mL)水溶液(1.0mL)の懸濁液を、5mLの反応容器中で一晩、70℃に加熱した。反応混合物をMeOHで希釈した後飽和NaHCO3で処理し、シリカに塗布して5%MeOH含有CH2Cl2で溶出させ、MPLC(Biotage)で精製した。
N-(2-アミノ-6-フェニル-4-ピリミジニル)-N-[3,5-ジクロロ-4,(4-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミンの合成
A17およびB14から収率40%で合成:TLC(CH2Cl2中4%MeOH)Rf0.42; MS(ES)440[M+H]+; 1H-NMR(DMSO-d6)δ6.53(s、1H)、6.67(bs、2H)、6.94(d、J=6.1Hz、2H)、7.47-7.51(m、3H)、7.93-7.96(m、2H)、8.18(s、2H)、8.36(d、J=5.7Hz、2H)、9.88(bs、1H)。
N-[2-アミノ-6-(3-ニトロフェニル)-4-ピリミジニル]-N-{3-フルオロ-4-(4-ピリジニルスルファニル)フェニル}アミンの合成
A20とB7から収率97%で合成:TLC(50%EtOAc/50% ヘキサン)Rf0.15; MS(ES)435[M+H]+; 1H-NMR(DMSO-d6)δ6.69(s、1H)、6.78(bs、2H)、6.98(d、J=4.8Hz、2H)、7.46-7.57(m、2H)、7.79(t、J=7.9Hz、1H)、8.33-8.35(m、5H)、8.79(s、1H)、9.94(bs、1H)。
N-[2-アミノ-6-(2-フリル)-4-ピリミジニル]-N-[3-フルオロ-4-(4-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミンの合成
A4とB7から収率12%で合成:TLC(CH2C12中6%MeOH) Rf0.37; MS(ES)380[M+H]+; 1H-NMR(DMSO-d6)δ6.45(s、1H)、6.58(bs、2H)、6.64(dd、J=1.9、3.5Hz、1H)、6.97-6.70(m、3H)、7.44(dd、J=1.9、8.4Hz、1H)、7.53(t、J=8.6Hz、1H)、7.84(d、J=1.6Hz、1H)、8.29-8.35(m、3H)、9.80(bs、1H)。
N-[2-アミノ-6-(2-チエニル)-4-ピリミジニル]-N-[3-フルオロ-4-(4-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミンの合成
A3とB7から収率29%で合成:TLC(CH2Cl2中4%MeOH)Rf0.22; MS(ES)396[M+H]+; 1H-NMR(DMSO-d6)δ6.47(s、1H)、6.61(bs、2H)、6.98(d、J=6.4Hz、2H)、7.15-7.18(m、1H)、7.43-7.68(m、4H)、8.29-8.36(m、3H)、9.79(bs、1H)。
実施例23
6-フラン-3-イル-N4-[4-(ピリジン-4-イル-スルファニル)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミンの合成
次の一般的方法並びに適切な中間体AおよびBにより、以下の表4に記載された化合物が得られる。
中間体B(0.250mmol)と0.01MHCl水溶液(500μL)中の中間体(0.25mmol)の混合物を6時間還流した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。YMCPack-proC18カラムによる逆相クロマトグラフィーにより、アセトニトリル/H2O(10:90-90:10勾配)を溶出液として残渣を精製し、目的化合物を得た。
いくつかの場合では、化合物は更に調製用TLCを用い、CH2Cl2-MeOH(90:10)で溶出し、目的化合物を得た。
1)mp=220-224℃、ES MS[M+H]+=364;TLC(CH2Cl2-MeOH、95:5;Rf=0.39
2)1H-NMR(メタノール-d4)δ8.48-8.50(m、2H)、8.33(dd、J=1.1、1.4、1H)、7.60-7.62(m、4H)、6.45(s、1H);ES MS[M+H]+=382;TLC(CH2Cl2-MeOH、90:10);Rf=0.57。
3)1H-NMR(メタノール-d4)δ8.30(d、J=7.1、2H)、7.71(t、J=7.8、1H)、7.29-7.38(m、4H)、3.02(t、J=7.7、2H)、2.87(t、J=5.5、2H)、2.28(quint、J=7.6、2H);
ES MS[M+H]+=356;TLC:Rf=0.34(CH2Cl2-MeOH、90:10)。
N-[2-アミノ-6-(4-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル]-N-[3-フルオロ-4-(4-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミンの合成
第1段階、N-(2-アミノ-6-クロロ-4-ピリミジニル)-N-[3-フルオロ-4-(4-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミンの合成
2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン(A21、12mmol)および3-フルオロ-4-(4-ピリジニルチオ)-アニリン(B7、12mmol)を水(150mL)に懸濁し、10滴の濃塩酸と反応させた。混合物を100℃で一晩攪拌した。透明な溶液を水酸化アンモニウムで中和した。沈殿した黄色の合成物を濾過した後水で洗い、カラムクロマトグラフィーを用い、CH2Cl2中に1-3%含有されるメタノールで溶出し、白色固体(1.98g、47%)の目的合成物を得た。
N-[2-アミノ-6-(4-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル]-N-[3-フルオロ-4-(4-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミンの合成
第1段階で得られたN-(2-アミノ-6-クロロ-4-ピリミジニル)-N-[3-フルオロ-4-(4-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミンの、トルエン(2mL)およびエタノール(1mL)溶液を炭酸ナトリウム(2M、0.5mL)水溶液で処理した。次に、混合物を4-エトキシフェニルホウ酸(0.36mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0.009mmol)と処理し、アルゴン気流中、120℃で攪拌し続けた。この時点で、溶媒を減圧下で除き、調製用シリカゲルを用い、CH2Cl2中の3%MeOHによって残渣を溶出し、精製して白色固体(21mg)の目的化合物を得た。
実施例28-33
1当量のN-(2-アミノ-6-クロロ-4-ピリミジニル)-N-[3-フルオロ-4-(4-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミン(実施例26、第1段階、0.1mmol)と4当量の所望のアミン(R6R7NH)をn-ブタノール(1mL)に懸濁し、110℃で一晩から2日間振とうした。溶媒を減圧下で除き、残渣を調製用シリカゲルプレートまたはHPLCにより精製した。合成物をLC-MSまたはTLCでチェックし、下記表5に記載した。
N-[2-アミノ-6-(3-アミノフェニル)-4-ピリミジニル]-N-[3-フルオロ-4-(4-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミンの合成
アルゴン下で乾燥フラスコに10%パラジウム炭素(20mg)を入れた。N-[2-アミノ-6-(3-ニトロフェニル)-4-ピリミジニル]-N-[3-フルオロ-4-(4-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミン(実施例20、200mg、0.46mmol)のエタノール(12mL)およびEtOAc(1mL)溶液を、シリンジを用い隔膜を通してパラジウム炭素に加えた。次に、フラスコに水素ボンベを接続し、室温で48時間攪拌した。この時点で、パラジウムをCeliteパッドを通して濾過した。濾過液をシリカに吸着させ、MPLC(Biotage)を用い、2-8%のCH2Cl2中のMeOHで溶出して精製し、目的化合物を固体(120mg、64%)として得た。TLC(CH2C12中6%MeOH)Rf0.26; MS(ES)405[M+H]+; 1H-NMR(DMSO-d6)δ5.22(bs、2H)、6.45(s、IH)、6.49(bs、2H)、6.62-6.65(m、1H)、6.98(d、J=6.4Hz、2H)、7.02-7.16(m、3H)、7.43-7.55(m、2H)、8.30-8.35(m、3H)、9.75(bs、1H)。
実施例1に記載した合成法に類似した方法で合成できる。
*は国内で入手可能であり、以下に引用されている:
ドイツ特許第839640;
米国特許第2,585,906;
Autenrieth他、Justus Liebig Ann.Chem.,1977,1194,1210.
ROCK-1活性基準:0効果なし(<40%阻害)、1効果あり(>40%阻害)。本検定はMBP(ミエリン塩基性タンパク質)のROCK-1リン酸化の阻害を検定する。反応は(最終容量100μL)、ポリプロピレン96穴プレートを用い、5mMのMgCl2および1mMのDTTを含有する50mMのHEPES緩衝液pH7.5中で行われた。各穴にgstROCK1(0.25μgのBAYER DRTgstROCK1)と反応緩衝液(全70μL)中のMBP(1μg)を混合する。阻害剤(5μLの20×濃厚40%DMSO溶液)を各穴に添加し、1.0μMから0.5nMまで、8ポイントの濃度幅をとった。反応緩衝液濃度が、最終3μMの非標識ATPおよび0.2μCiの標識ATPとなるように、0.8μCiの32Pγ-ATP(4x)からなるATP(4x=12μM)溶液を25μL加えて反応を開始させた。プレートを室温で1時間インキュベートし、7μLの1NHClを加えて反応を停止させた。放射標識したMBPをP30フィルターマット(EG&G Wallac)に移し、1%の燐酸で洗浄した後、更に水で洗浄した。次にフィルターを乾燥し、取り込んだ32Pを液体シンチレーションカウンターで測定した。バックグラウンドとしての32P取り込みは、MBPなしのROCK1の自己リン酸化により決定した。測定値はパーセント阻害で表した:%阻害=1-((阻害剤存在下cpm-バックグラウンド)/(阻害剤非存在下cpm-バックグラウンド)×100
Claims (15)
- 下記の化合物を含まない、化学式Iで表される化合物またはこれらの医薬学的に許容される塩:
(I)
ここで、R1およびR2はそれぞれ独立に、
H原子、ハロゲン原子、適宜ハロゲン原子でパーハロレベルまで置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、NO2基、NH2基、NR6R7、または適宜NH2基、NO2基、トリフルオロメチル基若しくはアルコキシ基で置換されたフリル基、チエニル基、ピリジル基、トリフルオロメチル基若しくはフェニル基;または、R1およびR2は、適宜N原子で中断されても良く、N原子が適宜ベンジル基で置換されていても良い、連結して5〜7員環のリングを形成することが出来る基であり;
R3はNH2基、またはハロゲン原子、C1-C4のアルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基若しくはアミノ基で適宜置換された-NH-フェニル基;
R4は
または(適宜)ピリジル基で置換したN原子を持つインドール-5-イル;
Xはリングの3または4位置で置換したリンカーであり、O原子、S原子、-S-CH2-、-(CH2)m-、または-(C=O)-から選択され;
Aは、適宜アルキルチオ基若しくは水酸基で置換されたフェニル基、または、ピリジル基、キノリル基、またはイソキノリル基であり;
R5は各独立に、ハロゲン原子、ハロゲン原子でパーハロレベルまで置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、NO2基、NH2基、またはトリフルオロメチル基であり;
nは0、1、2、3または4;mは1または2;
R6およびR7は各々独立して、H原子、アルキル基、シクロアルキル基、または適宜、ハロゲン原子、CF3基、アルキル基、ニトロ基、若しくはアミノ基で置換されたフェニル基;またはR6およびR7は結合しているN原子と共に適宜アルキル基で置換した複素環基を形成しても良く、該複素環は適宜O原子で中断されても、適宜フェニル基と融合しても良い。
- 前記各置換基が下記のものである、請求項1に記載された化学式Iの化合物。
R1およびR2は夫々独立にH原子、ハロゲン原子、適宜パーハロレベルまでハロゲン原子で置換されたC1-12-アルキル基、C2-12-アルケニル基、C2-12-アルキニル基、NO2基、NH2基、NR6R7、アルキル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、または適宜NO2基、トリフルオロメチル基、またはNR6R7で置換されたフェニル基;または、R1およびR2は、適宜N原子で中断され、適宜N原子をベンジル基で置換されても良い、連結して5〜7員環のリングを形成することができる基であり;
R3はNH2基、または適宜ハロゲン原子、C1-C4-のアルキル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基またはアミノ基で置換された-NH-フェニル基;
R4は
または(適宜)N原子にピリジル基が付加したインドール-5-イル;
Xはリングの3または4位置を置換したリンカーであり、O原子、S原子、-S-CH2-、-CH2-S-、-(CH2)m-または-(C=O)-から選択され;
Aは適宜C1-4-アルキルチオ基またはOH基で置換されたフェニル基、またはピリジル基、キノリル基またはイソキノリル基;
R5は各独立にハロゲン原子、適宜ハロゲン原子でパーハロレベルまで置換されたC1-C12-アルキル基、またはC2-12-アルケニル基、C2-12-アルキニル基、NO2基、NH2基、またはトリフルオロメチル基であり;
nは0、1、2、3または4;mは1または2;および
R6およびR7は夫々独立にH原子、C1-C6-アルキル基、または適宜ハロゲン原子、CF3基、C1-C4-アルキル基、ニトロ基、またはアミノ基で置換されたフェニル基である。 - 前記XがS原子ではないか、またはAがピリジル基ではない、請求項1に記載された化合物。
- 前記XがS原子でも-S-CH2-でもない、請求項1に記載された化合物。
- 前記nが1-4である請求項1に記載された化合物。
- 前記nが1-4であると共に、R5が各独立に、ハロゲン原子、適宜パーハロレベルまでハロゲン原子で置換されたC3-C12-アルキル基、C2-12-アルケニル基、C2-12-アルキニル基、NO2基、NH2基またはトリフルオロメチル基である、請求項1に記載された化合物。
- 化合物が、6-tert-ブチル-N4-(l-ピリジン-4-イル-lH-インドール-5-イル)-ピリミジン-2,4-ジアミン、N4-(1-ピリジン-4-イル-1H-インドール-5-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタピリミジン-2,4-ジアミン、7-ベンジル-N4-(l-ピリジン-4-イル-lH-インドール-5-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,4-ジアミン、N4-[4-(ピリジン-4-イルスルファニル)-フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタピリミジン-2,4-ジアミン、N4-[3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルスルファニル)-フェニル]-6-トリフルオロメチル-ピリミジン-2,4-ジアミン、N4-[3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルスルファニル)-フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-2,4-ジアミン、4-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニルスルファニル]-フェノール、4-[4-(2-アミノ-6-エチル−ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニルスルファニル]-フェノール、4-[4-(2-アミノ-6-イソプロピル-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニルスルファニル]-フェノール、4-[4-(2-アミノ-6-tert-ブチル-ピリミジン-4イルアミノ)-フェニルスルファニル]-フェノール、4-[4-(2-アミノ-5-クロロ-6-メチル-ピリミジン-4イルアミノ)-フェニルスルファニル]-フェノール、[3-(2-アミノ-5-クロロ-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-(4-メチルスルファニル−フェニル)-メタノン、4-[4-(2-アミノ-5-クロロ-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノキシ]-フェノール、N4-[4-(ピリジン-4-イルスルファニル)-フェニル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタピリミジン-2,4-ジアミン、N4-[3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルスルファニル)フェニル]-6-トリフルオロメチル-ピリミジン-2,4-ジアミン、N4-[3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルスルファニル)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-2,4-ジアミン、6-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イル)-N4-[3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルスルファニル)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン、6-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-N4-[3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルスルファニル)-フェニル]-ピリミジン-2,4-ジアミン、N'-[3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルスルファニル)-フェニル]-N",N"-ジプロピル-ピリミジン-2,4,6-トリアミン、N4-[3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルスルファニル)-フェニル]-6-モルフォリン-4-イル-ピリミジン-2,4-ジアミン、N'-[3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルスルファニル)-フェニル]-N"-イソプロピル-ピリミジン-2,4,6-トリアミン、N’-シクロペンチル-N"-[3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルスルファニル)-フェニル]-ピリミジン-2,4,6-トリアミン、4-({4-[(2-アミノ-6-エチル-4-ピリミジニル)アミノ]フェニル}スルファニル)フェノール、N-(2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル)-N-[4-(3-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミン、N-(2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル)-N-[3-(4-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミン、N-(2-アニリノ-6-メチル-4-ピリミジニル)-N-[4-(4-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミン、N-(2-アミノ-6-メチル-4-ピリミジニル)-N-[4-(5-キノリニルオキシ)フェニル]アミン、N-(2-アミノ-6-フェニル-4-ピリミジニル)-N-[3,5-ジクロロ-4-(4-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミン、N-[2-アミノ-6-(3-ニトロフェニル)-4-ピリミジニル]-N-[3-フルオロ-4-(4-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミン、N-[2-アミノ-6-(2-フリル)-4-ピリミジニル]-N[3-フルオロ-4-(4-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミン、N-[2-アミノ-6-(2-チエニル)-4-ピリミジニル]-N-[3-フルオロ-4-(4-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミン、またはN-[2-アミノ-6-(4-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル]-N-[3-フルオロ-4-(4-ピリジニルスルファニル)フェニル]アミンである、請求項1に記載された化合物。
- 下記構造式で表される、請求項1に記載された化合物:
- 下記構造式で表される、請求項1に記載された化合物:
- 下記構造式で表される、請求項1に記載された化合物:
- 請求項1の化合物を投与することからなる、Rho-キナーゼが介する症候を治療する方法。
- 請求項1に記載された化合物を必要な患者に投与することからなる、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈攣縮、脳虚血、脳血管痙攣、神経細胞変性、脊髄損傷、胸部がん、大腸がん、前立腺がん、卵巣がん、脳または肺がん、血栓障害、喘息、緑内障、骨粗しょう症、または勃起障害を治療する方法。
- 患者がヒトである、請求項11に記載された方法。
- 患者がヒトである、請求項12に記載された方法。
- 下記の反応からなる請求項1に記載された化合物の合成方法;但し、R1は、化学式Iaのクロロピリミジンと化学式R6R7NHであるアミンとが反応したNR6R7であっても良い。
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