JP2005538962A

JP2005538962A - フェニルアミノピリミジンおよびＲｈｏ−キナーゼ阻害剤としてのその使用

Info

Publication number: JP2005538962A
Application number: JP2004513282A
Authority: JP
Inventors: アヒム・フォイラー; サミール・ベナビ; ハイケ・ヘックロート; イェンス・エアギューデン; トーマス・シェンケ; マルクス・バウザー; ライムント・カスト; ヨハネス−ペーター・シュタッシュ; エルケ・シュタール; クラウス・ミュンター; ディーター・ラング; ハイモ・エームケ
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2002-06-17
Filing date: 2003-06-04
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2023-06-04
Also published as: DE10226943A1; CA2489452C; DE50313157D1; AU2003232848A8; AU2003232848A1; WO2003106450A8; ES2353279T3; JP4559851B2; EP1515965A1; WO2003106450A1; CA2489452A1; EP1515965B1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）（ここで、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、明細書で定義されている）のフェニルアミノピリミジンに関する。本発明は、また、前記フェニルアミノピリミジンを製造する方法および疾患、特に、心血管疾患を治療および/または予防する薬剤を製造するためのその使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、フェニルアミノピリミジン、その製造方法ならびにヒトおよび動物の疾患、特に、心血管疾患を治療および/または予防する医薬の製造のための使用に関する。

細胞内のカルシウム濃度が増加することは、血管筋収縮を引き起こす主な要素のひとつである（Ｓｏｍｌｙｏ，Ａ．Ｐ．およびＨｉｍｐｅｎｓ，Ｂ．，ＦＡＳＥＢＪ．３，２２６６−２２７６（１９８９））。このことは、主として、たとえば、フェニレフリンまたはトロンボキサンＡ２のような筋小胞体からカルシウムの放出を引きおこすアゴニストによって、ホスファチジルイノシトールカスケードの刺激の後に行われる。細胞内カルシウムの上昇によって、ミオシン分子のミオシン軽鎖サブユニットをリン酸化するＭＬＣキナーゼ（ｍｙｏｓｉｎｌｉｇｈｔ−ｃｈａｉｎｋｉｎａｓｅ：ミオシン軽鎖キナーゼ）が活性化される（Ｋａｍｍ，Ｋ．Ｈ．およびＳｔｕｌｌ，Ｊ．Ｔ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２５，５９３−６０３（１９８５））。ＭＬＣリン酸化は、平滑筋の収縮を誘発し、細胞内カルシウム濃度の減少後の、ＭＬＣ脱リン酸化は、血管の弛緩をもたらす。

カルシウム依存性ＭＬＣリン酸化に加えて、更に、中枢神経系であるが、カルシウム−非依存性の血管緊張調節機構がある。これが、Ｒｈｏ/Ｒｈｏキナーゼシグナル経路である（Ｎｏｄａ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＦＥＢＳＬｅｔｔ．１９９５，３６７，２４６−２５０；Ｕｅｈａｔａ，Ｍ．ｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ１９９７，３８９，９９０−９９４；Ｆｕｋａｔａ，Ｙ．ｅｔａｌ．，ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ２００２，２２，３２−３９）。たとえば、フェニレフリンまたはトロンボキサンＡ２のようなアゴニストが、それらのレセプターに結合すると、低分子量Ｇ蛋白質Ｒｈｏの活性化をもたらすが、この低分子量Ｇ蛋白質Ｒｈｏ（small G-prpteins Rho）は、その後、Ｒｈｏキナーゼと相互作用し、Ｒｈｏキナーゼを活性化させる。活性化されたＲｈｏキナーゼは、酵素のサブユニットのリン酸化に続いて、ミオシンホスファターゼを阻害する。同時に、Ｒｈｏキナーゼは、ＭＬＣキナーゼによってリン酸化される場所でも、ＭＬＣをリン酸化させる。ミオシンホスファターゼの阻害およびＭＬＣのリン酸化は、血管筋の収縮を誘発する。対照的に、Ｒｈｏキナーゼを阻害すると、血管の弛緩をもたらす。よって、Ｒｈｏキナーゼを阻害すると、血圧が下がり、冠灌流（coronary perfusion)は、増加する。

類似の構造の化合物が、別の薬効または別の作用メカニズムとして、知られている。たとえば、例をあげれば、米国特許３，４７８，０３０号および米国特許３，４３２，４９３号では、冠灌流を増加させることができるが、カーボアンヒドラーゼインヒビター（carboanhydrase inhibitors)として機能することができる置換アミノピリミジンが、述べられている（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，４２，９４−１０２（２００２））。他のピリミジン誘導体は、制癌剤または抗ＨＩＶ剤（Ｄｅｂｉ，Ｍ．；ＩｎｄｉａｎＪ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．３５，１２０８−１２１３（１９９７））またはｃｄｋ２阻害剤（ＷＯ−Ａ０１/６４６５４）として、述べられてきた。

本発明の目的は、疾患、特に心血管疾患を治療する医薬を提供することにある。

この目的は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤として作用する式（Ｉ）の化合物によって、達成される。

本発明は、式（Ｉ）:

｛式中、
Ｒ^１は、アミノまたはヒドロキシル(hydroxyl)を示し、
Ｒ^２は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルを示し、
Ｒ^３およびＲ^４は、互いに独立して、シアノ、水素、フッ素または塩素を示し、
Ａは、基：

（式中、Ｒ^５およびＲ^６は、互いに独立して、水素、フッ素または塩素を示す）
を示し、
Ｄは、
（１）フェニルであって、その部分について（for its part)、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシメチルまたは１，２−ジオキシメチレンによって置換されるフェニル、
それぞれの場合に環が炭素原子を介して結合している、キノリン、イソキノリン、インドールまたは２個または３個の窒素原子を有する６員環のヘテロアリール、
ピリジルメチル、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イルであって、それぞれの部分について(for their part)、フッ素、塩素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルで置換されてもよい、ピリジルメチル、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル、および、
ピリジルであって、その部分について、フッ素、塩素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルで置換されるピリジル、
から成る群から選択される基を示すか、
または、
（２）基*−ＯＲ^７
［式中、
Ｒ^７は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、*−ＮＲ^８Ｒ^９、フッ素、塩素、または１，２−ジオキシメチレンによって置換されてもよいフェニルか、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシによって置換されてもよいフェニルであって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、それぞれの部分について、ヒドロキシおよび/または*−ＮＲ^８Ｒ^９によって置換されてもよい、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシによって置換されてもよいフェニル、
水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルによって置換されてもよい窒素原子を有する３から７員環のヘテロシクリル、
３個までの窒素原子を有する５または６員環のヘテロアリール、
（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルであって、それぞれの部分について、ヒドロキシルまたは*−ＮＲ^８Ｒ^９によって置換されてもよい、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、
チエニル、フリル、ピリジルメチル、ナフチルまたはベンジルを示す、
（上記において、
Ｒ^８およびＲ^９は、互いに独立して、水素、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、その部分について、ヒドキシルまたはアミノによって置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示すか、または、
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、５から７員環である複素環を形成し、その５から７員環である複素環は、更に環の中に、酸素原子または基Ｎ−ＨまたはＮ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル基を有してもよい）］を示すか、
または、
（３）基*−ＮＲ^１０Ｒ^１１
［式中、
Ｒ^１０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示し、そして、
Ｒ^１１は、アミノ基によって置換されている（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、またはフェニルが互いに独立して、フッ素、塩素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって４回まで置換されてもよい基*−（ＣＨ_２）_ｘ−フェニルを示すか、または、*−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｅ
（上記において、
ｘは、１、２または３を示し、
ｙは、０、１、２または３を示し、そして、
Ｅは、ピロリジンまたはピペリジンであって、それぞれの部分について、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって置換されてもよい、ピロリジンまたはピペリジンを示すか、または互いに独立して、フッ素、塩素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって４回まで置換されてもよいピリジルを示す）を示すか、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員環または６員環のヘテロ環を形成し、その５員環または６員環のヘテロ環は、*−ＮＲ^１２Ｒ^１３、１，１−ジオキシエチレン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシル若しくは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシによって置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、または１個または２個のヘテロ原子、Ｎおよび/またはＯを有している５員環または６員環のヘテロシクリルであって、その部分について、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって置換されてもよい５員環または６員環のヘテロシクリルによって置換される、
（ここで、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、互いに独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルを示すかまたは、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、５員環または６員環のヘテロ環を形成する）、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、７から１２員環の二環式ヘテロ環を形成し、その７から１２員環の二環式ヘテロ環は、縮合またはスピロ環であり、且つ、環の中にＮおよびＯから成る群から１個または２個のヘテロ原子を更に有してもよく、且つ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルまたはベンジルによって置換されてもよい、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、基：

（式中、
Ｒ^１４は、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルまたは*−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｇ、
（ここで、
ｚは、０または１を示し、そして、
Ｇは、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、ピリジル、所望により、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシルによって置換されたフェニル、テトラヒドロフランまたは１，３−ジオキソラン((C_1-C₄)-alkyl-or (C_1-C₄)-alkoxyl-substituted phenyl, tetrahydrofuran or 1,3-dioxolane)を示す）を示し、そして、
Ｒ^１５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示す）を形成する］を示す｝の化合物およびその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を提供する。

本発明の化合物は、それらの構造によっては、立体異性体の形（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在することができる。したがって、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらのそれぞれの混合物に関する。立体異性的に一様な構成成分は、このようなエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物から、公知の方法で単離することができる。

本発明の化合物の構造によっては、本発明はまた、化合物の互変異性体（tautomers)に関する。

本発明に関し、好ましい塩は、本発明化合物の生理学的に許容される塩である。

化合物（Ｉ）の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。

式（Ｉ）の生理学的に許容される塩には、また、例証かつ優先するものとして、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニア（ammonia)から誘導されるアンモニウム塩または、例証かつ優先するものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン（dihydroabietylamine)、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンのような１から１６個までの炭素原子を有する有機アミンのような通例の塩基との塩が含まれる。

本発明に関し、溶媒和物は、固体または液体の状態で、溶媒分子と結合して（coordination)、複合体（complex)を形成する化合物のそれらの形態である。水和物は、結合が、水との間で行われる溶媒和物の特別の形態である。

本発明に関し、置換基は、別途指定されない限り、下記のように定義される。

アルキル（Alkyl)自体、ならびにアルコキシ（alkoxy)、アルカノイル（alkanoyl)、アルキルカルボニルアミノ（alkylcarbonylamino)、アルコキシカルボニル（alkoxycarbonyl)およびアルコキシメチル（alkoxymethyl)中の“アルキ（alk)”および“アルキル（alkyl)”は、通常、１から６個まで、好ましくは、１〜４個まで、特に好ましくは、１から３個までの炭素原子を有する、直線状または分岐したアルキル基を意味し、例証かつ優先するものは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルである。

アルコキシは、例証かつ優先するものとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｎ−ヘキソキシが示される。

アルカノイルは、例証かつ優先するものとしては、アセチルおよびプロパノイルが示される。

アルコキシカルボニルは、例証かつ優先するものとしては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルが示される。

アルコキシカルボニルアミノは、例証かつ優先するものとしては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペントキシカルボニルアミノおよびｎ−ヘキソキシカルボニルアミノが示される。

アルケニルは、通常、１から６個までの炭素原子を有する、直線状または分岐したアルケニル基を意味する。２から４個、特に好ましくは、２または３個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルケニル基が優先される。例証かつ優先するものとしては、次の基、ビニル、アリル、ｎ−プロパ−１−エン−１−イル（n-prop-1-en-1-yl）およびｎ−ブタ−２−エン−１−イル（n-but-2-en-1yl）を挙げることができる。

シクロアルキルは、通常、３から８個、好ましくは５から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、例証かつ優先するものとしては、シクロプロピル、シクロブチル、チクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが示される。

ヘテロアリールは、通常５から１０個までの、好ましくは、５または６個の環を形成する原子（ring atoms）を有し、そして、Ｓ、ＯおよびＮからなる群から、５個まで、好ましくは、４個までのヘテロ原子を有する芳香族単環または二環式基を意味し、例証かつ優先するものとしては、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルが示される。

ヘテロシクリルは、通常、４から１２個、好ましくは、５から８個の環を形成する原子を有し、そして、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２からなる群からのヘテロ原子および/またはヘテログループ（heteroatoms and/or hetero groups)を３個まで、好ましくは、２個まで有する単環または多環式（mono-or polycyclic)、好ましくは単環または二環式非芳香族へテロ環基を意味する。ヘテロシクリル基は、飽和していてもよいし、一部不飽和であってもよい。例証かつ優先するものとしては、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニル（perhydroazepinyl）のようなＯ、ＮおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有している５から８員環の単環式飽和ヘテロシクロ基が優先される。

結合手(bond)における記号*は、分子内の結合の端を示す。

本発明化合物内の基（radicals）が、置換されている場合は、その基は、他に記載のない限り、同一または異なる置換基によって、モノ置換または多置換されていてもよい。３個までの同一または異なる置換基による置換が好ましい。ひとつの置換基による置換が、文字どおり特別に優先される。

式（Ｉ）:
｛式中、
Ｒ^１が、アミノを示し、
Ｒ^２が、水素を示し、
Ｒ^３およびＲ^４が、互いに独立して、水素、フッ素または塩素を示し、
Ａが、基：

（式中、Ｒ^５およびＲ^６は、水素を示す）を示し、
Ｄが、
（１）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシメチルまたは１，２−ジオキシメチレンによって置換されるフェニル、
それぞれの場合に環が炭素原子を介して結合している、キノリン、インドールまたは２個または３個の窒素原子を有する６員環のヘテロアリール、
（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルで置換されてもよいピリジルメチル、
および
（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルで置換されるピリジル、
から成る群から選択される基を示すか、
または、
（２）基*−ＯＲ^７
［式中、
Ｒ^７は、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは１，２−ジオキシメチレンによって置換されてもよいフェニル、
（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルであって、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルは、それぞれの部分について、ヒドロキシルまたは*−ＮＲ^８Ｒ^９によって置換されてもよい、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、
ナフチルまたはベンジル、
（上記において、Ｒ^８およびＲ^９は、互いに独立して、水素、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示すか、または、
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、５から７員環である複素環を形成し、その５から７員環である複素環は、更に環の中に、酸素原子または基Ｎ−ＨまたはＮ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル基を有してもよい）］を示すか、
または、
（３）基*−ＮＲ^１０Ｒ^１１
［式中、
Ｒ^１０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示し、そして、
Ｒ^１１は、アミノ基によって置換されている（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、またはフェニルが互いに独立して、フッ素、塩素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって４回まで置換されてもよい基*−（ＣＨ_２）_ｘ−フェニルを示すか、または、*−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｅ
（上記において、
ｘは、１または２を示し、
ｙは、０、１または２を示し、そして、
Ｅは、ピロリジンまたはピペリジンであって、それぞれの部分について、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって置換されてもよい、ピロリジンまたはピペリジンを示すか、または互いに独立して、フッ素、塩素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって４回まで置換されてもよいピリジルを示す）を示すか、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員環または６員環のヘテロ環を形成し、その５員環または６員環のヘテロ環は、*−ＮＲ^１２Ｒ^１３、１，１−ジオキシメチレン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシメチル、または１個または２個のヘテロ原子、Ｎおよび/またはＯを有している５員環または６員環のヘテロシクリルであって、その部分について、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって置換されてもよい５員環または６員環のヘテロシクリルによって置換される、
（ここで、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、互いに独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルを示すかまたは、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、５員環または６員環のヘテロ環を形成する）、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、８から１０員環の二環式ヘテロ環を形成し、その８から１０員環の二環式ヘテロ環は、縮合またはスピロ環であり、且つ、環の中にＮおよびＯから成る群から１個または２個のヘテロ原子を更に有してもよく、且つ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルまたはベンジルによって置換されてもよい、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、基：

（式中、
Ｒ^１４は、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルまたはテトラヒドロフラン−２−イルメチルを示し、そして、
Ｒ^１５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示す）を形成する］を示す｝
の化合物およびその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が優先される。

（式中、Ｒ^５およびＲ^６は、水素を示す）を示し、
Ｄは、
（１）それぞれの場合に環が炭素原子を介して結合している、キノリン、インドール、ピラジン、ピリダジンおよびトリアジンからなる群から選択される基を示すか、
または、
（２）基*−ＯＲ^７
［式中、
Ｒ^７は、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは１，２−ジオキシメチレンによって置換されてもよいフェニル、
（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルであって、それぞれの部分について、ヒドロキシルまたは*−ＮＲ^８Ｒ^９によって置換されてもよい、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルを示す、
（上記において、
Ｒ^８およびＲ^９は、互いに独立して、水素、又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示すか、または、
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環またはピペラジン環を形成し、ピペラジン環の２番目の窒素原子は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって置換されてもよい）］を示すか、
または、
（３）基*−ＮＲ^１０Ｒ^１１
［式中、
Ｒ^１０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示し、そして、
Ｒ^１１は、アミノ基で置換されている（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルまたは、基*−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｅ
（上記において、
ｙは、０または１を示し、そして、
Ｅは、ピロリジンまたはピリジルであって、それぞれの部分について、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって置換されてもよい、ピロリジンまたはピリジルを示すか
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し、このピロリジン環またはピペリジン環は、*−ＮＲ^１２Ｒ^１３、１，１−ジオキシメチレン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシメチル、または１個または２個のヘテロ原子、Ｎおよび/またはＯを有している５員環または６員環のヘテロシクリルであって、その部分について、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって置換されてもよい５員環または６員環のヘテロシクリルによって置換されてもよい、
（ここで、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、互いに独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルを示すか、または、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、５員環または６員環のヘテロ環を形成する）、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、８から１０員環の二環式ヘテロ環を形成し、その８から１０員環の二環式ヘテロ環は、縮合またはスピロ環であり、且つ、ＮおよびＯから成る群から１個または２個のヘテロ原子を更に有してもよく、且つ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルまたはベンジルによって置換されてもよい）、
を示す］の化合物およびその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が特に優先される。

上記に述べた好ましい範囲の二つまたはそれ以上の組み合わせ（combinations)が、更に、特別に優先される。

本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供するものであり、その方法は、
［Ａ］式（ＩＩ）：

（式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の定義と同様である。）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
Ｄ−Ｘ^１（ＩＩＩ）
（式中、Ｄは、上記の定義と同様であり、Ｘ^１は、水素、または*−Ｂ（ＯＨ）_２を示す。）の化合物と反応させるか、
または、
［Ｂ］式（ＩＶ）：

（式中、Ｄは、上記の定義と同様である。）の化合物を、式（Ｖ）：

（式中、Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の定義と同様である。）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする。

Ｘ^１が、水素を示す場合は、方法工程［Ａ］の反応は、適切な場合は、塩基の存在下で、不活性溶媒中またはそのままで、好ましくは、２０℃から溶媒の還流までの温度範囲で、または大気圧下、融液中（in the melt)で行われる。

不活性溶媒は、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、またはブタノールのようなアルコール、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドのようなＮ−アルキルカルボキサミド、ジメチルスルホキシドのようなアルキルスルホキシド、またはアセトニトリルまたはピリジンのような他の溶媒であるが、エタノールまたはジメチルホルムアミドが好ましい。

塩基は、たとえば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド、またはＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような他の塩基であるが、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンが好ましい。

Ｘ^１が、*−Ｂ（ＯＨ）_２を意味する場合は、方法工程［Ａ］において、式（Ｉ）の化合物への変換は、通常、遷移金属触媒の存在下、および塩基の存在下で、好ましくは、大気圧下、７０℃から１１０℃の温度範囲で、不活性溶媒中で行われる。

不活性溶媒は、たとえば、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル、または１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、キシレンまたはトルエンのような炭化水素、ニトロベンゼンのようなニトロ化芳香族化合物、所望により、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドのようなＮ−アルキル化カルボキサミド、ジメチルスルホキシドのようなアルキルスルホキシド、またはＮ−メチルピロリドンのような環状ラクタムである。溶媒は、適切な場合は、エタノールを添加して使用される。ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタンおよびトルエン/エタノールからなる群からの溶媒が、優先される。

好ましい遷移金属触媒は、パラジウム（０）（palladium(0))またはパラジウム（ＩＩ）(palladium(II))化合物であり、特に、ビス（ジフェニルホスファンフェロセニル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（bis(diphenylphosphaneferrocenyl)palladium(II) chloride)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（dichlorobis(triphenylphosphine)palladium)またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0))である。

好ましい塩基は、ｔｅｒｔ−カリウムブトキシド（potassium tert-butoxide）、または酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属水酸化物または塩であり、適切な場合は、それらの水溶液の形である。

方法工程［Ｂ］においては、式（Ｉ）の化合物への変換は、濃塩酸中で、好ましくは、大気圧下、７０℃から１１０℃の温度範囲で行われる。この反応において、ピリミジンのアミノ基は、ヒドロキシル基（hydroxyl group）まで加水分解することが可能である。

方法工程［Ａ］のための式（ＩＩ）の化合物を製造するには、式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）：

の化合物と方法工程［Ｂ］に述べられた反応条件のもとで、反応させる。

この反応では、ピリミジンのアミノ基は、対応するヒドロキシル基まで加水分解することが可能である。

方法工程［Ｂ］のための式（ＩＶ）の化合物を製造するには、式（ＶＩＩ）：

（式中、Ｄは、上記の定義と同様である）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン中の塩化ホスホリル（phosphoryl chloride）と、好ましくは、大気圧下で、７０℃から１１０℃までの温度範囲で、反応させる。

式（ＩＶ）の化合物を製造するための、もうひとつの別製造方法では、式（ＶＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と、方法工程［Ａ］に述べられた反応条件で反応させる。

式（ＶＩＩ）の化合物を製造するには、式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｄは、上記の定義と同様であり、Ｘ^２は、アルキル、好ましくは、メチルまたはエチルを意味する）の化合物を、式（ＩＸ）：

の化合物と、反応させる。

式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の反応は、はじめに、エタノール中の濃塩酸を用いて、好ましくは、大気圧下で、５０℃から溶媒の還流までの温度範囲でおこなわれ、次いで、水酸化ナトリウム水溶液で、好ましくは、大気圧下、５０℃から溶媒の還流温度までの温度範囲で行われる。

方法工程［Ｂ］の場合、Ｒ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルを意味する式（Ｖａ）の化合物を製造するには、Ｒ^２が、水素を意味する式（Ｖｂ）の化合物を、式（Ｘ）：
Ｒ^２−Ｘ^４（Ｘ）
（式中、Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルを意味し、Ｘ^４は、ハロゲン、好ましくは、臭素、塩素を意味する。）の化合物と反応させる。

反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、適切な場合は、塩基の存在下で、好ましくは、大気圧下、室温から溶媒の還流までの温度範囲で行われる。

不活性溶媒は、たとえば、メチレンクロリド、トリクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル、またはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノンまたはアセトニトリルのような他の溶媒であるが、好ましくは、テトラヒドロフラン、メチレンクロリド、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたは１，２−ジメトキシエタンである。

塩基は、たとえば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、またはナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、またはｔｅｒｔ−カリウムブトキシド（potassium tert-butoxide)、またはナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド、または、ブチルリチウム、フェニルリチウムのような有機金属化合物、または水素化ナトリウムまたはＤＢＵのような他の塩基であり、好ましくは、ｔｅｒｔ−カリウムブトキシド、炭酸セシウム、ＤＢＵ、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである。

方法工程［Ｂ］の場合、Ｒ^２が水素を意味する式（Ｖｂ）の化合物を製造するには、式（ＸＩ）：

(式中、Ａ、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の定義と同様である)の化合物を、還元剤と反応させる。

反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、適切な場合は、ヒドラジン水和物（hydrazine hydrate）の存在下で、好ましくは、大気圧から３バール（bar）で、室温から溶媒の還流までの温度範囲で行われる。

還元剤は、たとえば、パラジウム/炭素・水素（palladium on carbon and hydrogen）、酸化白金/炭素・水素(platinum oxide on carbon and hydrogen)、塩化第一錫(tin dichloride)または三塩化チタン(titaniumu trichloride)であり、ヒドラジン水和物の存在下でのパラジウム/炭素・水素または酸化白金/炭素・水素が好ましい。

不活性溶媒は、たとえば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたは２−エチルヘキサノールのようなアルコール、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱物油留分のような炭化水素、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンのような他の溶媒であるが、エタノール、ｎ−ブタノールまたは２−エチルヘキサノールが好ましい。

式（ＸＩ）の化合物を製造するには、式（ＸＩＩ）：

（式中、Ｒ^３およびＲ^４は、上記の定義と同様であり、Ｘ^５は、ハロゲンを意味し、好ましくは、フッ素または塩素を意味する。）の化合物を、式（ＸＩＩＩ）：
Ａ−Ｈ（ＸＩＩＩ）
（式中、Ａは、上記の定義と同様である。）の化合物と反応させる。

不活性溶媒は、たとえば、メチレンクロリド、トリクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル、またはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノンまたはアセトニトリルのような他の溶媒であるが、好ましくは、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたは１，２−ジメトキシエタンである。

塩基は、たとえば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、またはナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、またはｔｅｒｔ−カリウムブトキシド、またはナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムのような有機金属化合物または水素化ナトリウムまたはＤＢＵのような他の塩基であり、好ましくは、ｔｅｒｔ−カリウムブトキシド（potassium tert-butoxide）、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである。

式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）は、当業者にとってそれ自体公知であるか、または文献から知られている通例の方法によって製造されることができる。

式（Ｉ）の化合物は、たとえば、酸化剤と反応させることにより、別の誘導体とすることができる。

本発明による化合物の製造については、下記の反応図式によって図解される。

本発明による化合物は、予見できない有益な範囲の薬理的かつ薬物動態的活性を有する。したがって、これらの化合物は、ヒトおよび動物の疾患を治療および/または予防するための薬剤としての使用に適切である。

本発明による式（Ｉ）の化合物の薬剤活性は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としての活性によって、説明できる。

本発明による式（Ｉ）の化合物は、その薬理的な特性のために、それら単独もしくは、他の活性の在る化合物と組み合わせて、疾患、特に心血管疾患の治療および/または予防に使用されることができる。

式（Ｉ）の化合物は、たとえば、高血圧症および心不全、安静および不安定狭心症、末梢および心血管疾患、不整脈、心筋梗塞、脳卒中、一過性および脳虚血発作、末梢循環閉塞のような血栓塞栓症および虚血症、たとえば、血栓溶解療法、経皮経管動脈形成術（ＰＴＡ）、経皮的経管的冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス後の再狭窄の防止のような心血管疾患の予防および/または治療に適切であり、そして、動脈硬化症、喘息疾患、および、たとえば、前立腺肥大、勃起障害、女性性機能障害、骨粗しょう症、胃不全麻痺および失禁のような泌尿生殖器系疾患の予防および/または治療に適切である。

本発明は、また、上記に言及した症候群（syndrome）を予防および/または治療する薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物を使用して、上記に言及した症状を予防および/または治療する方法に関する。

本発明は、更に、本発明による少なくても一つの化合物を、好ましい場合は、一つまたはそれ以上の薬理学的に許容される補助剤または担体を一緒に含んでなる薬剤、および上述した目的のための使用を提供する。

活性化合物は、全身および/または局所的に作用することができる。この目的のために、それは、たとえば、経口、非経口、肺、鼻内、舌下、舌、口内（buccally）、直腸、経皮、結膜、耳での投与、ステントとして、またはインプラントとしてのような適切な方法で投与することができる。

これらの投与ルート用に、活性化合物を、適切な投与形態で投与することができる。

たとえば、錠剤（コーティングされていない錠剤および被覆されている錠剤、たとえば、腸溶性錠またはフィルムコート錠）、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳剤、懸濁剤、溶液およびエアゾール剤のような、活性化合物を、急速におよび/または改変された形で、放出する公知の投与形態が、経口投与に適している。

非経口投与では、吸収ステップを回避するか（静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内）、または吸収を介在して（筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内）おこなうことができる。非経口投与に適した投与形態には、とりわけ、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥、および無菌散剤（sterile powder)の形態での注射および点滴製剤がある。

他の投与ルートでは、たとえば、吸入医薬形態（とりわけ、粉末吸入器（powder inhalers)、ネブライザ）、鼻用滴剤/液剤（点鼻薬）（nasal drops/solutions)、スプレー；舌、舌下、または口内への適用する錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳及び眼用製剤、膣用カプセル（gynocapsules)、水溶性懸濁液（ローション、振蕩剤（shake lotions)）、脂肪親和性懸濁液（lipophilic suspensions)、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、ダスティングパウダー（dusting powder）またはインプラントが適切である。

活性成分は、公知の方法で、言及された投与形態に変換することができる。これは、不活性な非毒性の製薬的に好適な補助剤を用いてなされる。これらには、とりわけ、担体（たとえば、微結晶セルロース）、溶媒（たとえば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤(たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム（sodium dodecyl sulphate))、分散剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然生体高分子(たとえば、アルブミン）、安定化剤（たとえば、アスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（たとえば、酸化鉄のような無機色素）または味及び/または匂い矯正剤が含まれる。

一般的に、望ましい結果を得るためには、本発明による活性化合物を、２４時間につき、体重あたり、全量、約０．０１から約７００ｍｇ/ｋｇまでの、好ましくは、０．０１から１００ｍｇ/ｋｇまでを投与すること、適切な場合は、複数のそれぞれ個々の用量という形をとって投与することが、ヒトおよび獣医薬において有利であることが判明している。個々の用量は、本発明による活性化合物を、好ましくは、体重あたり、約０．１から約８０ｍｇ/ｋｇで、特に、体重あたり０．１から３０ｍｇ/ｋｇを含むものである。

しかしながら、適切な場合には、すなわち、体重、適用ルート、活性化合物に対する個々の応答、製剤の形態および投与がなされる時間または間隔いかんによって、上記の量を逸脱することも必要でありうる。たとえば、上述の最小量より少ない量を使用することでも十分である場合もありうることであり、一方、他の場合では、上述の上限を超えなければならないこともありうる。比較的多い量を投与する場合は、それらの量を一日にわたり、数回のそれぞれ個々の投与に分けることが望ましいといえる。

以下に述べる試験及び実施例におけるパーセンテージは、特に述べない限り、重量パーセンテージであり、部（パート）も重量によるものである。溶媒比、希釈比、および液体/液体溶液（liquid/liquid solutions）の濃度は、それぞれの場合、容量（volume）に基づくものである。

Ａ．実施例
略語
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
ＤＣＩ直接化学イオン化（direct chemical ionization(in MS)（質量分
析）
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＩＥＡＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド（dimethyl sulphoxide)
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ酢酸エチル
ＥＩ電子衝撃イオン化（質量分析）
ＥＳＩエレクトロスプレーイオン化（質量分析）
ｍ．ｐ．融点
ｓａｔ．飽和した
ｈ時間
ＨＰＬＣ高圧・高速液体クロマトグラフィー
ｃｏｎｃ．濃縮した（concentrated)
ＬＣ−ＭＳ液体クロマトグラフ質量分析装置（liquid-chromatography
-coupled mass spectroscopy)
ＬＤＡリチウムジイソプロピルアミド（lithium diisopropylamide)
ＭＰＬＣ中圧・中速液体クロマトグラフィー
ＭＳ質量分析計
ＮＭＲ核磁気共鳴分析装置
ＲＰ−ＨＰＬＣ逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ室温
Ｒ_ｆ保持率（retention index)(ＴＬＣ）
Ｒ_ｔ保持時間（ＨＰＬＣ）
ＴＨＦテトラヒドロフラン

ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳおよびＧＣＭＳ法：
方法１（ＨＰＬＣ）：
機器：ＤＡＤ検出付きＨＰ１１００；カラム：クロマシル（Kromasil)ＲＰ−１８、６０ｍｍ×２ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ＝５ｍｌ（ＨＣｌＯ_４）/ｌ（水）、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０．５分２％Ｂ、４．５分９０％Ｂ、６．５分９０％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ/分；温度：３０℃；検出ＵＶ２１０ｎｍ。

方法２（ＨＰＬＣ）：
機器：ＤＡＤ検出付きＨＰ１１００；カラム：クロマシル（Kromasil)ＲＰ−１８、６０ｍｍ×２ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ＝５ｍｌ（ＨＣｌＯ_４）/ｌ（水）、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ、０．５分２％Ｂ、４．５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ/分；温度：３０℃；検出ＵＶ２１０ｎｍ。

方法３（ＨＰＬＣ）：
機器：ＦｉｎｎｉｇａｎＭＡＴ９００Ｓ、ＴＳＰ：Ｐ４０００、ＡＳ３０００、ＵＶ３０００ＨＲ；カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、１５０ｍｍ×２．１ｍｍ、５．０μｍ；移動相Ｃ：水、移動相Ｂ：水＋３５％強度（strength)塩酸０．３ｇ、移動相Ａ：アセトニトリル；グラジエント：０．０分２％Ａ→２．５分９５％Ａ→５分９５％Ａ；オーブン（oven)：７０℃；流速：１．２ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法４（ＬＣＭＳ）：
機器：ＭｉｃｒｏｍａｓｓＱｕａｔｔｒｏＬＣＺ、ＨＰ１１００；カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル＋０．１％蟻酸、移動相Ｂ：水＋０．１％蟻酸；グラジエント：０．０分１０％Ａ→４．０分９０％Ａ→６．０分９０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０．５ｍｌ/分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法５（ＬＣＭＳ）：
機器：ＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍＬＣＺ、ＨＰ１１００；カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：アセトニトリル＋０．１％蟻酸、移動相Ｂ：水＋０．１％蟻酸；グラジエント：０．０分１０％Ａ→４．０分９０％Ａ→６．０分９０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０．５ｍｌ/分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法６（ＬＣＭＳ）：
機器ＭＳ：ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ；機器ＨＰＬＣ：ＷａｔｅｒｓＡｌｌｉａｎｃｅ２７９０；カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％蟻酸、移動相Ａ：水＋０．０５％蟻酸；グラジエント：０．０分１０％Ｂ→３．５分９０％Ｂ→５．５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０．８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法７（ＬＣＭＳ）：
機器：ＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍＬＣＺ、ＨＰ１１００；カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水＋０．０５％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％蟻酸；グラジエント：０．０分９０％Ａ→４．０分１０％Ａ→６．０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０．５ｍｌ/分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法８（ＬＣＭＳ）：
機器：ＭｉｃｒｏｍａｓｓＱｕａｔｔｒｏＬＣＺ、ＨＰ１１００；カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水＋０．０５％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％蟻酸；グラジエント：０．０分９０％Ａ→４．０分１０％Ａ→６．０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０．５ｍｌ/分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法９（ＧＣＭＳ）：
カラム：ＨＰ−５３０ｍ×３２０μｍ×０．２５μｍ（フィルムの厚さ）；キャリヤーガス：ヘリウム；温度勾配：１４℃/分（３００℃まで）、その後、１分定温３００℃；流速：１．５ｍｌ/分；最初の温度；６０℃；スタート時間：２分；フロント注入温度：２５０℃。

方法１０（ＨＰＬＣ）：
機器：ＷａｔｅｒｓＡｌｌｉａｎｃｅ２７９０ＬＣ；カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、５０ｍｍ×２．１、３．５μｍ；移動相Ａ：水＋０．１％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％蟻酸；グラジエント：０．０分５％Ｂ→５．０分１０％Ｂ→６．０分１０％Ｂ；温度：５０℃；流速：１．０ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法１１（キラルＨＰＬＣ）：
カラム：キラル固定相、光学的に活性なモノマー、Ｎ−メタクリルアシル−Ｌ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド（N-methacrylacyl-L-leucine-dicyclopropylmethylamide)による；移動相Ａ：イソへキサン、移動相Ｂ：酢酸エチル；グラジエント：Ａ：Ｂ→２０：８０；流速：１５ｍｌ/分。

出発原料
実施例Ｉ
４−クロロ−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−ピリミジンアミン

３８０ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを２０ｍｌのトルエンおよび１０ｍｌのエタノール中で懸濁し、そして、８０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加える。室温で、２０分攪拌した後、４５０ｍｇ（２．８０ｍｍｏｌ）の５−インドールボロン酸および３．９０ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム溶液を加える。混合物を、１２０℃で、２０時間攪拌する。冷却後、反応溶液を、１Ｎ塩酸を用いて、中和し、そして、それぞれの場合、５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別（filtered off）し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル６０（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン：酢酸エチル、１：１）を用いるクロマトグラフィーで精製する。これにより、３２ｍｇ（理論上の４％）の生成物を得る。

ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝２４５（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４．１２

下記の表に記載された実施例を、適切な出発原料を用いて、実施例Ｉに述べられた手順に準じて、製造することができる。

実施例ＩＩＩ
エチル３−オキソ−３−（４−ピリジニル）プロパノエート

２５ｇ（２０３ｍｍｏｌ）のイソニコチン酸、３５．１２ｇ（２４３．７ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン（2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4,6-dione)および４９．６ｇ（４０６ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを、はじめに、３００ｍｌのジクロロメタン中に加え、そして、０℃まで冷却する。ジクロロメタン中の１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド４６．１ｇ（２２３．４ｍｍｏｌ）の１Ｎ溶液を滴下する。混合物を、室温で、２時間攪拌する。その結果生じた析出物を、濾別し、そして、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を、減圧下で、濃縮する。残渣を、１２００ｍｌのエタノールに溶解し、エタノール３００ｍｌ中の９６．６ｇ（５０７．７ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物溶液を加え、そして、その混合物を、１時間、還流攪拌する。冷却後、減圧下で、エタノールを除去する。残渣を、１０００ｍｌの酢酸エチルおよび９００ｍｌの水に入れ、そして、加熱して溶解する。有機相を、分別し、６００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶液を、減圧下で濃縮する。粗生成物をジクロロメタン：メタノール１０：1を用いて、シリカゲルフリット（frit）を通して濾過する。水相は、依然として、若干の生成物を含んでいるので、それをジクロロメタンで抽出し、そして、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で、濃縮する。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノールが１０：１のものを用いて、シリカゲルフリットを通して濾過する。この結果、目的物の総量２５．９ｇ（理論上の４２％）を得る。

ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２．４０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝１９４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例ＩＶ
２−アミノ−６−（４−ピリジニル）−４−ピリミジノール

実施例ＩＩＩの化合物２５ｇ（８１．５２ｍｍｏｌ）とグアニジニウムカーボネート（guanidinium carbonate）１３．２２ｇ（７３．３７ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌのエタノールに溶解し、濃塩酸を加え、混合物を還流下で、一晩攪拌する。冷却後、析出物を吸引して、濾別し、エタノールで洗浄し、そして、高真空下で乾燥する。２５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、固形物に加え、そして、混合物を、還流下で２時間攪拌する。冷却後、混合物を、濃酢酸を用いて、酸性にし、析出した生成物を、吸引濾別し、そして、ジエチルエーテルで洗浄する。
高真空下で乾燥すると、１２．５２ｇ（理論上の８２％）の目的物を得る。

ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝０．３０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝１８９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例Ｖ
４−クロロ−６−（４−ピリジニル）−２−ピリミジンアミン

実施例ＩＶの化合物１０．４ｇ（５５．２６ｍｍｏｌ）を、２８．３３ｍｌ（３０３．９５ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル（phosphoryl chloride）に溶解する。０．８８ｇ（７．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを、ゆっくり滴下し、そして、混合物を、１００℃で１時間攪拌する。次いで、反応溶液を、室温で更に２時間攪拌する。塩化ホスホリルを、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下で、除去する。水：ジクロロメタンが９：１のものを、残渣に加え、そして、混合物を、５分間沸騰させる。次いで、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて、中和し、そして、目的物を、吸引しながら濾別し、高真空下で乾燥する。

ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝１．０８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝２０７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例ＶＩ
１−クロロ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン

この化合物は、ＪＰ０５０５９０６７に述べられている、３−クロロ−４，５−ジフルオロアニリンを、Ｈｅａｔｏｎ，Ａ．ｅｔａｌ．，Ｊ．ＦｌｕｏｒｉｎｅＣｈｅｍ．１９９７，８１（２），１３３−１３８およびＫｒａｐｃｈｏ，Ａ．Ｐ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５（２１），５６６２−５６６４に類似の誘導体を製造するために述べられている方法によって、トリフルオロ酢酸中、過酸化水素で、酸化することによって、得ることができる。

実施例ＶＩＩ
４−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）スルファニル］ピリジン

２１ｇ（１８８．９ｍｍｏｌ）の４−メルカプトピリジン、３０．０５ｇ（１８８．９ｍｍｏｌ）の３，４−ジフルオロニトロベンゼンおよび６０．０５ｇ（４３４．５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、ジメチルホルムアミドに溶解し、そして、混合物を、４０℃で、３時間攪拌する。次いで、反応溶液を、５００ｍｌの酢酸エチルおよび３００ｍｌの水で希釈する。水相を、それぞれ１００ｍｌの酢酸エチルで、５回抽出する。集められた有機相を、２００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下で濃縮する。残渣を、ＭＰＬＣ（移動相：酢酸エチル：シクロヘキサン１：１）によって、精製する。
この結果、目的物３７．３ｇ（理論上の７９％）を得る。

ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝２．６８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝２５１（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の表に列挙された実施例を、実施例ＶＩＩに述べられた手順に準じて、適切な、メルカプトまたはヒドロキシルヘテロ環と、それらに対応する４−フルオロ−、および４−クロロ−ニトロベンゼン誘導体から製造することができる。

実施例ＸＩ
３−フルオロ−４−（４−ピリジニルスルファニル）アニリン

実施例ＶＩＩの化合物３７ｇ（１４７．９ｍｍｏｌ）を１０００ｍｌのエタノールに溶解し、そして、１４３．８６ｍｌ（２．９５ｍｏｌ）のヒドラジン水和物と４ｇのパラジウム・炭素を加える。反応混合物を、還流下で、一晩攪拌する。冷却後、混合物を、シリカゲルを通して、吸引しながら濾別し、そして、濾塊（filter cake）をエタノールで洗浄する。濾液を、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下で濃縮する。残渣を、ジエチルエーテル中で懸濁し、吸引濾過する。次いで、析出物を、水中で懸濁し、吸引しながら濾別する。目的物を、少量の水で更に２回洗浄する。
高真空下で乾燥すると、２７．３ｇ（理論上の８４％）の目的物を得る。

ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ０．９６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝２２１（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の表に記載された実施例は、実施例ＸＩに述べられた手順に準じて、適切な出発原料から製造されることができる。

実施例ＸＩＩＩ
３−クロロ−５−フルオロ−４−（４−ピリジニルスルファニル）アニリン

実施例ＩＸの化合物３．１９ｇ（１１．２０５ｍｍｏｌ）を、２００ｍｌのエタノールに溶解する。次いで、６３８ｍｇ（２．８１ｍｍｏｌ）の酸化白金（ＩＶ）を加え、そして、この混合物を、室温（ＲＴ）かつ大気圧、水素雰囲気下で２時間攪拌する。ワークアップ作業（work-up）のために、反応溶液を、キーゼルグール（kieselguhr)を通して、吸引しながら、濾別し、エタノールで、完全に洗浄する。濾液を、減圧下で、濃縮する。
これにより、目的物が、２．７５５ｇ（理論上の８１％）得られる。

ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３．６８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝２５５（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の表に記載された実施例を、実施例ＸＩＩＩに述べられた手順に準じて、適切な出発原料から製造することができる。

実施例ＸＶ
３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４−ピリジニルスルファニル）アニリン

実施例ＸＩの化合物４４０．５ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのメタノールに溶解し、そして、２ｍｌの２１％強度ナトリウムエトキシド溶液を加える。８４ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）のパラホルムアルデヒド（paraformaldehyde)を加え、そして、その混合物を、室温で一晩攪拌する。７５．７ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のナトリウムボロハイドライド（sodium borohydride）を反応混合物に加え、次いで、それを還流下で、１．５時間加熱する。冷却後、混合物を、１Ｍの水酸化カリウム溶液を用いて、注意深く加水分解する。反応が終了したらすぐに、生じた固形物を、吸引しながら、濾別し、そして、多量の水で洗浄する。固形物の残渣を、ジエチルエーテルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下で濃縮する。
これにより、目的物３８７ｍｇ（理論上の８３％）が得られる。

ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝２．３５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝２３５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例ＸＶＩ
Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−ピリジニルスルファニル）フェニル］アミン

２．９８ｇ（１８．１６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを、３００ｍｌの水中で懸濁し、そして、実施例ＸＩの化合物４ｇ（１８．１６ｍｍｏｌ）と１．８２ｍｌの濃塩酸を加える。この混合物を、１００℃で、一晩攪拌する。ワークアップ作業のために、反応溶液を冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して、アルカリ性にする。析出した目的物を、吸引しながら、濾別し、次いで、４０℃で真空乾燥棚（vacuum drying cabinet）内で乾燥する。
これにより、目的物が６．０４ｇ（理論上の７４％）得られる。

ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３．６９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝３４８（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の表に列挙された実施例を、上記の実施例ＸＶＩに述べられた手順に準じて、適切な出発原料から製造することができる。

実施例ＸＸ
５−ベンジル−１−オキサ−５−アザスピロ［４．２］ヘプタン

本化合物を、米国特許４，５０８，７２４号によるＥ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙｅｔａｌ．の手順によって、Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノンから製造することができる。

実施例ＸＸＩ
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）ピロリジン

３２．７ｇ（０．１７ｍｏｌ）の実施例ＸＸ化合物を、水２５０ｍｌ中の３１ｇ（０．５２ｍｏｌ）のエタノールアミンに滴下し、そして、混合物を、室温で一晩攪拌する。この混合物を、ジエチルエーテルで抽出し、水相を濃縮し、残渣を高真空下で、蒸留する。
これにより、目的物が、４２．１ｇ（理論上の９６％）として、得られる。
沸点：１８０−１９０℃/０．１ミリバール（mbar）

実施例ＸＸＩＩ
７−ベンジル−１−オキサ−４，７−ジアザスピロ［５．４］デカン

８５ｇ（３４０ｍｍｏｌ）の実施例ＸＸＩ化合物を、２８０ｍｌの濃硫酸と１４０ｍｌの水の混合液に溶解し、そして、混合物を、１８０℃で一晩加熱する。この混合物を、４５％強度水酸化ナトリウム水溶液を用いて、アルカリ性にし、析出した塩（precipitated salts)を水に溶解し、そして、混合物を、各回、２００ｍｌのクロロホルムで５回抽出する。有機相を炭酸カリウムで乾燥し、乾燥剤を分離し、そして、溶液を濃縮する。残渣を高真空下で、蒸留する。
これにより、目的物が６０ｇ（理論上の７６％）得られる。
沸点：１２５℃/０．０８ミリバール（mbar）

実施例ＸＸＩＩＩ
ｔｅｒｔ−ブチル７−ベンジル−１−オキサ−４，７−ジアザスピロ［５．４］デカン−４−カルボキシレート

水２５ｍｌ中の２ｇの水酸化ナトリウムペレットを、３０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中の実施例ＸＸＩＩ化合物１０．３ｇ（４７ｍｍｏｌ）に加え、そして、１１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカ−ボネート（di-tert-butylpyrocarbonate）を滴下する。この混合物を室温で一晩攪拌し、５０ｍｌの水を加え、混合物をクロロホルムで３回抽出し、抽出物を、炭酸カリウムで乾燥し、乾燥剤を吸引しながら濾別し、濾液を、濃縮し、そして、残渣を高真空下で蒸留する。
これにより、目的物を、１３．８ｇ（理論上の８８％）を得る。
沸点：１６０℃/０．３ミリバール（mbar）

実施例ＸＸＩＶ
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４，７−ジアザスピロ［５．４］デカン−４−カルボキシレート

１３．７ｇ（４１ｍｍｏｌ）の実施例ＸＸＩＩＩ化合物を溶解し、３ｇの１０％パラジウム・炭素を加え、そして、この混合物に、１００℃，１００バール（bar）で水素化（hydrogenated）する。触媒を吸引しながら濾別し、濾液を、濃縮し、そして、残渣を高真空下で蒸留する。
これにより、目的物を７．６ｇ（理論上の７５％）得る。
沸点：１１３℃/０．０７ミリバール（mbar）

実施例ＸＸＶ
９−メチル−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカン

この化合物を、実施例ＸＶの製造のために述べられた方法による、還元的アルキル化（reductive alkylation）、次いで、実施例ＸＸＩＶの製造のために述べられている方法によるベンジル基の水素化分解開裂（hydrogenolytic cleavage）によって、実施例ＸＸＩＩから製造することができる。

実施例ＸＸＶＩ
３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン

１８．７ｇ（０．１ｍｏｌ）のＮ−ベンジルマレイミド（N-benzylmaleimide）、２５ｇ（０．１５ｍｏｌ）のＮ−ベンジルグリシンおよび５ｇ（０．１５７ｍｏｌ）のパラホルムアルデヒドを５００ｍｌのトルエン中で還流下、炭酸ガスの放出が終了するまで過熱する。この混合物を、濃縮し、そして、粗生成物は、更に精製せずに使用される。

実施例ＸＸＶＩＩ
３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン

７５０ｍｌのエタノール中の実施例ＸＸＶＩの粗生成物１５０ｇ（０．４ｍｏｌ）を、１５ｇの１０％パラジウム・炭素によって、１００℃，１００バール（bar）で水素化する。触媒を濾別し、溶液を濃縮し、ジクロロメタンを使用して、１．２ｋｇのシリカゲルを通して濾過する。
これにより、目的物を、３８ｇ（理論上の４２％）を得る。
Ｒ_ｆ値：０．３５（移動相：ジクロロメタン９６％/メタノール４％）

実施例ＸＸＶＩＩＩ
３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン

１６ｇ（０．４２ｍｏｌ）のリチウムアルミニウムハイドライド（lithium aluminium hydride）を、最初に、３５０ｍｌの無水の（absolute）テトラヒドロフランに加え、そして、無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中の実施例ＸＸＶＩＩ、３８ｇ（０．１６５ｍｏｌ）を滴下する。混合物を、還流下で、更に５時間加熱し、それぞれ１６ｍｌの水、１６％強度の水酸化カリウム水溶液、そして、再度、水を、滴下し、そして、無機塩を、吸引しながら濾別し、テトラヒドロフランで２回、加熱抽出する（decocted）。濾液を、濃縮し、膜ポンプ真空（membrane-pump vacuum）のもとで、蒸留する。
これにより、目的物を３１．４ｇ（理論上の９４％）得る。
沸点：１４０℃/４ミリバール（mbar）

実施例ＸＸＩＸ
ｔｅｒｔ−ブチル７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボキシラート

実施例ＸＸＶＩＩＩ（化合物）６ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）を最初に取り出し、３０ｍｌの水中の１．４ｇ（３５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを加え、そして、次いで、８ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルピロカルボナート（tert-butylpyrocarbonate）を滴下する。混合物を、室温で一晩攪拌し、そして、次いで、クロロホルムで抽出し、抽出物を、炭酸カリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮し、そして、残渣を、蒸留する。
これにより、目的物を７．６ｇ（理論上の７５％）得る。
沸点：１５３−１５６℃/０．２ミリバール（mbar）

実施例ＸＸＸ
ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボキシレート

１００ｍｌのエタノール中の実施例ＸＸＩＸ(化合物)７．６ｇ（２５．３ｍｍｏｌ）を、１．５ｇの１０％パラジウム/炭素によって、１００℃，１００バールで水素化する。触媒を濾別し、濾液を、濃縮し、そして、残渣を蒸留する。
これにより、目的物を３．６ｇ（理論上の７６％）得る。
沸点：９２℃/０．０８ミリバール（mbar）

実施例ＸＸＸＩ
３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン

この化合物を、塩化水素(ジオキサン中で４Ｍ)またはトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン（１：１）で、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去することによって、実施例ＸＸＸから製造することができる。

実施例ＸＸＸＩＩ
（４ａＲ，７ａＳ）−４−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン((4aR,7aS)-4-Benzyloctahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine)

この化合物の製造は、米国特許６，００４，９５６号に述べられている。

実施例ＸＸＸＩＩＩ
５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール

この化合物の製造は、ＤＥ−Ａ４０３２５６０に述べられている。

実施例ＸＸＸＩＶ
［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン

３ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＤ−（−）−酒石酸を、１０ｍｌのジメチルホルムアミドに８０℃に加熱することによって溶解し、そして、３ｍｌのジメチルホルムアミド中のシス−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン２．１６ｇ（１０ｍｍｏｌ）溶液を加える。この混合物を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、吸引しながら、濾別し、そして、目的物を、ジメチルホルムアミドおよびメトキシエタノールで洗浄する。
収量：１．９３ｇ
融点：１４６−１５１℃
［α］_Ｄ ^２４＝−１９．３°（ｃ＝１，Ｈ_２Ｏ）

メトキシエタノールからの一つの再結晶（one recrystallization)により、ジアステレオマーとして、純粋な［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンＤ−タートレート（[S,S]-8-benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane D-tartrate）が得られる。
融点：１４８−１５４℃
［α］_Ｄ ^２４＝−２２．７°（ｃ＝１，Ｈ_２Ｏ）

この塩４０ｇを、２５０ｍｌの水に溶解し、そして、３２ｇの４５％強度水酸化ナトリウム水溶液を加える。分離した油状物を、１５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で取り出し、そして、水相を、１５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで再び抽出する。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。次いで、残渣を、減圧下で蒸留する。
これにより、１８．５ｇの目的物を得る。
沸点：１０７−１０９℃/０．１ミリバール（mbar）
［α］_Ｄ ^２４＝１７．３°（非希釈）

実施例ＸＸＸＶ
［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン

１９０ｍｌのメタノール中の［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン２８．４ｇ（０．１３１mol）を、９０℃、９０バールで５時間、５．８ｇのパラジウム・炭素（５％）によって水素化する。次いで、触媒を、吸引しながら濾別し、そして、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を、分別せずに蒸留する。
これにより、１５ｇ（理論上の９１％）の目的物を得る。
沸点：４４−５９℃/０．１８ミリバール（mbar）
［α］_Ｄ ^２４＝−２．２９°（非希釈）
ｅｅ（エナンチオマー過剰率）＞９９％（モッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ'ｓｒｅａｇｅｎｔ）での誘導化（derivatization）後、ガスクロマトグラフィーによって決定された）。

実施例ＸＸＸＶＩ
［Ｒ，Ｒ］−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン

８０℃で、７５ｇ（０．５ｍｏｌ）のＬ−（＋）−酒石酸（L-(＋)-tartaric acid）を２５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、そして、５４．１ｇ（０．２５ｍｏｌ）のシス−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを７５ｍｌのジメチルホルムアミド中の溶液として、滴下する。この混合物を、ゆっくり２０℃まで冷却し、そして、更に１時間、結晶懸濁液を攪拌する。結晶、（［Ｒ，Ｒ］−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンＬ−酒石酸塩（[R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane L-tartrate)）を、吸引濾別する。（濾液は、さらに、処理（processed）されると、［Ｓ，Ｓ］−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンになる）。これらの結晶を、ジメチルホルムアミドとメトキシエタノールで洗浄し（粗収量：４９．２ｇ）、３００ｍｌのメトキシエタノールで再結晶する。これにより、４５．６ｇのエナンチオマー的に純粋な［Ｒ，Ｒ］−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンＬ−酒石酸塩（[R,R]-8-benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane L-tartrate）を得る（エナンチオマー純度は、メンチルクロロホルマート（menthyl chloroformate）での誘導化の後、ガスクロマトグラフィーで決定された）。
融点：１２１−１２４℃
［α］_Ｄ ^２４＝＋２２．３°（ｃ＝１，Ｈ_２Ｏ）

生じた塩を、次に、遊離塩基（free base）に変換する。この目的のため、４４．５ｇを、２８０ｍｌの水に溶解し、そして、３５．６ｇの４５％強度水酸化ナトリウム水溶液を加える。析出した油状物を、１７０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に入れ、そして、水相（aqueous phase）を１７０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで再び抽出する。有機相を集め、そして、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。次いで、残渣を、減圧下で蒸留する。
沸点：１０７−１１１℃/０．０４ミリバール（mbar）
［α］_Ｄ ^２４＝−１７．５°（非希釈）

実施例ＸＸＸＶＩＩ
［Ｒ，Ｒ］−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン

１３０ｍｌのメタノール中の１９．４ｇ（０．０９ｍｏｌ）の［Ｒ，Ｒ］−８−ベンジル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを、９０℃，９０バールで、５時間、３．９６ｇのパラジウム・炭素（５％）によって、水素化する。次いで、触媒を、吸引しながら濾別し、そして、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を、分別せずに蒸留する。
これにより、９．６１ｇ（理論上の８５％）の目的物を得る。
沸点：４５−５８℃/０．０８ミリバール（mbar）
［α］_Ｄ ^２４＝＋２．３０°（非希釈）

実施例ＸＸＸＶＩＩＩ
Ｎ−［２−アミノ−６−（４−ピリジニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−ピリジニルスルファニル）フェニル］アミン

２９．６ｍｌの水を、４．３２ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）の実施例Ｖ(化合物)および４．６１ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）の実施例ＸＩ(化合物)に加える。９．２５ｍｌの濃塩酸を混合物に加え、次いで、それを、１００℃で一晩攪拌する。室温まで冷却後、混合物を、メタノールで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。この混合物を、シリカゲルに吸収し、そして、ジクロロメタン/メタノール９５：５→メタノールを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
収量：３．８７ｇ（理論上の４７％）

ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３．３４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例
実施例１
Ｎ−［２−アミノ−６−（６−キノリニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−ピリジニルスルファニル）フェニル］アミン

実施例ＩＩの化合物１．５０ｇ（５．８４ｍｍｏｌ）を、実施例ＸＩの化合物１．２９ｇ（５．８４ｍｍｏｌ）とともに、最初に、７０ｍｌの水に加え、そして、濃塩酸（３７％強度）１０滴を加える。この懸濁液を、１００℃で一晩攪拌する。冷却後、反応混合物を、濃炭酸水素ナトリウム溶液を用いて、アルカリ性にし、減圧下で、蒸発乾燥する。
残渣を、分取ＨＰＬＣ（preparative HPLC)そして、次いで、移動相としてジクロロメタン/メタノール３０/１を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（flash chromatography)によって、精製する。
これにより、目的物を３３０ｍｇ（理論上の１２％）得る。

ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４．２２分

下記の表に記載された実施例を、実施例１に述べられた手順に準じて、適切な出発原料から製造することができる。

実施例３
Ｎ−［２−アミノ−６−（６−キノリニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−イソキノリニルオキシ）フェニル］アミン

実施例ＸＶＩＩの化合物１１０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を、トルエンとエタノールの割合が２：１である溶媒混合液１２ｍｌに懸濁する。１０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、そして、この混合物を、室温で２０分間攪拌する。次いで、６０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の６−キノリンボロン酸（6-quinolineboronic acid)と１ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム溶液を懸濁液に加え、次いで、これを、還流下で一晩攪拌する。冷却後、反応混合物を、減圧下で濃縮する。残渣を、シリカゲル６０（移動相：ジクロロメタン/メタノール３０：１→１０：１）でのクロマトグラフィーによって精製する。
これにより、目的物を８２ｍｇ（理論上の６０％）得る。

ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３．４９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝４７５（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の表に記載された実施例を、実施例３に述べられた手順に準じて、適切な出発原料から製造することができる。

実施例９
Ｎ−｛２−アミノ−６−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−ピリジニルスルファニル）フェニル］アミン

実施例ＸＶＩの化合物６００ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのエタノールに溶解し、そして、７８８ｍｇ（６．９ｍｍｏｌ）の３−（ジメチルアミノ）ピロリジンと３ｍｌ（１７．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加える。この混合物を、８０℃で、一晩攪拌する。冷却後、反応溶液を、ＭＰＬＣ（移動相：ジクロロメタン/メタノール５：１＋１％濃アンモニア溶液）によって、精製する。
これにより、目的物４７５ｍｇ（理論上の５８％）を得る（エナンチオマーの混合物）。

ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝０．４４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝４２６（Ｍ＋Ｈ）^＋

キラルＨＰＬＣ（方法１１）を用いて、エナンチオマーを分離することによって、実施例９から下記の二つのエナンチオマーが、得られる。

下記の表に記載された実施例を、実施例９に述べられた手順に準じて、対応する出発原料から製造することができる。

実施例１６
Ｎ−［１−（２−アミノ−６−｛［３−フルオロ−４−（４−ピリジニルスルファニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−３−ピロリジニル］−Ｎ−メチルアミン

ジオキサン中の８ｍｌの４Ｍ塩酸を、実施例１２の化合物４６ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）に加え、次に、混合物を、室温で４時間攪拌する。次いで、混合物を、減圧下で濃縮する。少し濃いアンモニア溶液を残渣に加え、混合物を、ロータリーエバポレーターを用いて、濃縮し、次いで、残渣を、２ｍｌの水に懸濁する。析出物を、吸引しながら、濾別し、次に、２ｍｌのジクロロメタンで洗浄する。
これにより、目的物２３ｍｇ（理論上の６２％）を得る。

ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝０．６８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１７
Ｎ−［２−アミノ−６−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−ピリジニルスルファニル）フェニル］アミン

実施例ＸＶＩの化合物３００ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を、８ｍｌの２−エチル−１−ヘキサノールに懸濁し、そして、２６６ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）の１−シクロペンチルピペラジンと０．７５ｍｌ（４．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加える。混合物を、１５０℃で、一晩攪拌する。冷却後、反応溶液を、ＭＰＬＣ（移動相：ジクロロメタン/メタノール１０：１＋１％濃アンモニア溶液（1% concentrated ammonia solution)）によって、精製する。
目的物２１６ｍｇ（理論上の５２％）を得る。

ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝２．３８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝４６６（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の表に記載された実施例を、実施例１７に述べられた手順に準じて、対応する出発原料から製造することができる。

実施例３９
Ｎ−（２−アミノ−４，５’−ビピリミジン−６−イル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−ピリジニルスルファニル）フェニル］アミン

実施例ＸＩの化合物１００ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ）を、最初に１０ｍｌのジメチルホルムアミドに加え、次いで、３５０ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加える。アルゴンガス向流下で（in an argon countercurrent)、５２．１３ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ）の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine)と２０．７ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）(1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene-dichloropalladium(II))錯体(complex)をジクロロメタンと一緒に加える。短時間後に、反応溶液の色が黒色に変わる。混合物を、１２０℃で一晩攪拌する。冷却後、反応混合物を、約３０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、次に、水で抽出する。水相を、酢酸エチル２０ｍｌで２回、再び抽出する。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、減圧下で濃縮する。暗褐色の残渣を、シリカゲル６０（移動相：ジクロロメタン/メタノール２０：１）で精製する。クリーン・プロダクト（clean product)を単離できなかったので、生成物を、分取ＨＰＬＣによって、更に一度精製した。
これにより、目的物９ｍｇ（理論上の８％）を得る。

ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝３９２（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３．５３分

実施例４０
Ｎ−｛２−アミノ−６−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−ピリジニルスルファニル）フェニル］アミン

実施例ＸＶＩの化合物３４．７８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、次に、３２．６ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の１−（２−ピリジニル）ピペラジンと２５．８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加える。混合物を、１２０℃で一晩攪拌する。ワークアップ作業のために、反応溶液を、最初に、ＬＣ−ＭＳで、次いで、ＵＶ/ＨＰＬＣで、再度一回精製する。
目的物１３．１ｍｇ（理論上の２０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝１．３０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z＝４７５（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の表に列挙された実施例を、実施例ＸＶＩ（化合物）を用いて実施例４０に述べられた手順に準じて、適切な出発原料から製造することができる。

実施例５３
Ｎ−［２−アミノ−６−（４−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−ピリジニルスルファニル）フェニル］アミン

実施例ＸＶＩの化合物３０ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）、ｐ−クレゾール３７．３１ｍｇ（０．３４５ｍｍｏｌ）および固形物の水酸化カリウム９．６７９ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ）を完全に混合し、次に、溶融物（melt)として、アルゴン雰囲気下、１５０℃で、３時間攪拌する。ワークアップ作業のために、溶融物を、ジクロロメタン/メタノール９５：５を用いて、シリカゲル６０を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製する。
これにより、目的物を１５ｍｇ（理論上の４１％）得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法）：Ｒ_ｔ＝２．４０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/z ４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の表に列挙された実施例を、実施例５３に述べられた手順に準じて、適切な出発原料から製造することができる。

Ｂ．生理学的活性の評価
酵素阻害を、組み換え型ＲｈｏキナーゼＩＩによるイン・ビトロアッセイで検討する。血管弛緩作用を、単離ウサギ伏在動脈輪（isolated rings of the saphenous artery of rabbits)のフェニレフリン誘発収縮（phenylephrin-induced contractions)を用いて、決定する。心血管疾患を治療することに対する本発明による化合物の適否は、麻酔ラットに対する降圧効果を検討することによって、証明することができる。

組み換え型ＲｈｏキナーゼＩＩ（ＲＯＫα）の阻害
Ｒｈｏキナーゼ活性は、^３３Ｐリン酸塩（³³P phosphate)の基質ペプチド内への取り込みによって、決定される。この目的のために、商業的に利用可能なＲｈｏキナーゼＩＩ（ＵｐｓｔａｔｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、Ｓ６フォスフェート−アクセプターペプチド（S6 phosphate-acceptor peptide)の存在下で、試験物質または溶媒コントロールとともに、３７℃で、１０分間、プリ−インキュベート（pre-incubate)する。次いで、キナーゼ反応を、^３３Ｐでラベル化されたＡＴＰを添加することによって、開始させる。３７℃、２０分後、反応を、リン酸を添加することによって、停止させる。部分標本（aliquots)を、フィルターにピペットで取り、フィルターを洗浄し、次いで、シンチレーターで覆う。フィルターに結合した^３３Ｐでラベル化されたペプチドの放射能を、ミクロ−ベータカウンター（Micro-Beta counter)で測定する。ＩＣ_５０値は、溶媒コントロールと比較して、Ｒｈｏ−キナーゼによって引き起こされるペプチドへの^３３Ｐの取り込みが、５０％分阻害される試験物質の濃度に相当する。実験データを、下記の表に要約する。

イン・ビトロにおける血管弛緩作用
ウサギから単離された３ｍｍ幅の伏在動脈輪を、それぞれ、クレーブス−ヘンゼライト溶液（３７℃で、カルボジェン（carbogen)ガス処理されている）が入った５ｍｌの器官槽（organ baths)内に入れる。血管緊張を、等尺性に（isometrically）モニターし、記録する。収縮は、フェニレフリン３×１０^−８ｇ/ｍｌを添加することにより起こるが、それは、４分後、再び、洗い落とされる。いくつかのコントロールサイクルの後、薬用量をそれぞれ次のサイクルのために増加しながら、この輪を、試験物質とともにプリ−インキュベート（pre-incubated)し、次いで、続いて起こる収縮を、最後のコントロールの収縮の強度（強さ）と比較する。コントロール値の強度を５０％分減少させるに必要な濃度（ＩＣ_５０）を計算する。実験データが、下記の表に要約されている。

麻酔ラットにおける血圧の測定
体重３００−３５０ｇの雄ウイスターラットを、チオペンタール（１００ｍｇ/ｋｇ腹腔内（ｉ．ｐ．））で麻酔する。気管切開の後、カテーテルを、大腿動脈に差し込み、血圧を測定する。試験物質は、溶液として、胃管を経由して経口投与するか、または大腿静脈を経由して静脈内投与する。

Ｃ．医薬組成物実施例
本発明による化合物を、次のように、医薬製剤に変換することができる。
錠剤：
組成（Composition)：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、とうもろこしデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、球径(spherical radius) １２ｍｍ。
製造（Preparation)：
活性化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、水に溶かしたＰＶＰの５％強度溶液（ｗ/ｗ）で顆粒状にする。乾燥後、顆粒を、ステアリン酸マグネシウムと、５分間、混和する。この混合物を、従来の錠剤圧縮機で、成型する（錠剤の寸法：上記参照）。圧縮成型するために使用される標準値は、圧縮力（compaction force)１５ｋＮである。

経口投与用懸濁液：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、ロジゲル（Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（キサンタンゴム（ＦＭＣ、ペンシルバニア、ＵＳＡ））４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明による化合物１回分の投与量１００ｍｇは、経口用懸濁液１０ｍｌに相当する。
製造（Preparation)：
ロジゲルをエタノールで懸濁し、そして、活性化合物を、懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。混合物を、ロジゲルが完全に、膨潤する（swollen）まで、約６時間攪拌する。

Claims

式:

｛式中、
Ｒ^１は、アミノまたはヒドロキシルを示し、
Ｒ^２は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルを示し、
Ｒ^３およびＲ^４は、互いに独立して、シアノ、水素、フッ素または塩素を示し、
Ａは、基：

（式中、Ｒ^５およびＲ^６は、互いに独立して、水素、フッ素または塩素を示す）
を示し、
Ｄは、
（１）フェニルであって、その部分について、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシメチルまたは１，２−ジオキシメチレンによって置換されるフェニル、
それぞれの場合に環が炭素原子を介して結合している、キノリン、イソキノリン、インドールまたは２個または３個の窒素原子を有する６員環のヘテロアリール、
ピリジルメチル、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イルであって、それぞれの部分について、フッ素、塩素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルで置換されてもよい、ピリジルメチル、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル、および、
ピリジルであって、その部分について、フッ素、塩素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルで置換されるピリジル、
から成る群から選択される基を示すか、
または、
（２）基*−ＯＲ^７
［式中、
Ｒ^７は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、*−ＮＲ^８Ｒ^９、フッ素、塩素、または１，２−ジオキシメチレンによって置換されてもよいフェニルか、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシによって置換されてもよいフェニルであって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、それぞれの部分について、ヒドロキシルおよび/または*−ＮＲ^８Ｒ^９によって置換されてもよい、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシによって置換されてもよいフェニル、
水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルによって置換されてもよい窒素原子を有する３から７員環のヘテロシクリル、
３個までの窒素原子を有する５または６員環のヘテロアリール、
（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルであって、それぞれの部分について、ヒドロキシルまたは*−ＮＲ^８Ｒ^９によって置換されてもよい、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、
チエニル、フリル、ピリジルメチル、ナフチルまたはベンジルを示す、
（上記において、
Ｒ^８およびＲ^９は、互いに独立して、水素、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであって、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、その部分について、ヒドロキシルまたはアミノによって置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示すか、または、
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、５から７員環であるヘテロ環を形成し、その５から７員環であるヘテロ環は、更に環の中に、酸素原子または基Ｎ−Ｈまたは基Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを有してもよい）］を示すか、
または、
（３）基*−ＮＲ^１０Ｒ^１１
［式中、
Ｒ^１０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示し、そして、
Ｒ^１１は、アミノ基によって置換されている（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、またはフェニルが互いに独立して、フッ素、塩素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって４回まで置換されてもよい基*−（ＣＨ_２）_ｘ−フェニルを示すか、または、*−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｅ
（上記において、
ｘは、１、２または３を示し、
ｙは、０、１、２または３を示し、そして、
Ｅは、ピロリジンまたはピペリジンであって、それぞれの部分について、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって置換されてもよい、ピロリジンまたはピペリジンを示すか、または互いに独立して、フッ素、塩素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって４回まで置換されてもよいピリジルを示す）を示すか、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員環または６員環のヘテロ環を形成し、その５員環または６員環のヘテロ環は、*−ＮＲ^１２Ｒ^１３、１，１−ジオキシエチレン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、ヒドロキシル若しくは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシによって置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、または１個または２個のヘテロ原子、Ｎおよび/またはＯを有している５員環または６員環のヘテロシクリルであって、その部分について、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって置換されてもよい５員環または６員環のヘテロシクリルによって置換される、
（ここで、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、互いに独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルを示すかまたは、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、５員環または６員環のヘテロ環を形成する）、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、７から１２員環の二環式ヘテロ環を形成し、その７から１２員環の二環式ヘテロ環は、縮合またはスピロ環であり、且つ、環の中にＮおよびＯから成る群から１個または２個のヘテロ原子を更に有してもよく、且つ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルまたはベンジルによって置換されてもよい、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、基：

（式中、
Ｒ^１４は、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルまたは*−（ＣＨ_２）_ｚ−Ｇ、
（ここで、
ｚは、０または１を示し、そして、
Ｇは、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、ピリジル、所望により、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシによって置換されたフェニル、テトラヒドロフランまたは１，３−ジオキソランを示す）を示し、そして、
Ｒ^１５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示す）を形成する］を示す｝の化合物およびその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
請求項１記載の式（Ｉ）:
｛式中、
Ｒ^１が、アミノを示し、
Ｒ^２が、水素を示し、
Ｒ^３およびＲ^４が、互いに独立して、水素、フッ素または塩素を示し、
Ａが、基：

（式中、Ｒ^５およびＲ^６は、水素を示す）を示し、
Ｄが、
（１）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシメチルまたは１，２−ジオキシメチレンによって置換されるフェニル、
それぞれの場合に環が炭素原子を介して結合している、キノリン、インドールまたは２個または３個の窒素原子を有する６員環のヘテロアリール、
（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルで置換されてもよいピリジルメチル、
および
（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルで置換されるピリジル、
から成る群から選択される基を示すか、
または、
（２）基*−ＯＲ^７
［式中、
Ｒ^７は、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは１，２−ジオキシメチレンによって置換されてもよいフェニル、
（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルであって、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルは、それぞれの部分について、ヒドロキシルまたは*−ＮＲ^８Ｒ^９によって置換されてもよい、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、
ナフチルまたはベンジル、
（上記において、Ｒ^８およびＲ^９は、互いに独立して、水素、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示すか、または、
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、５から７員環であるヘテロ環を形成し、その５から７員環であるヘテロ環は、更に環の中に、酸素原子または基Ｎ−Ｈまたは基Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを有してもよい）］を示すか、
または、
（３）基*−ＮＲ^１０Ｒ^１１
［式中、
Ｒ^１０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示し、そして、
Ｒ^１１は、アミノ基によって置換されている（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、またはフェニルが互いに独立して、フッ素、塩素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって４回まで置換されてもよい基*−（ＣＨ_２）_ｘ−フェニルを示すか、または、*−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｅ
（上記において、
ｘは、１または２を示し、
ｙは、０、１または２を示し、そして、
Ｅは、ピロリジンまたはピペリジンであって、それぞれの部分について、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって置換されてもよい、ピロリジンまたはピペリジンを示すか、または互いに独立して、フッ素、塩素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって４回まで置換されてもよいピリジルを示す）を示すか、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員環または６員環のヘテロ環を形成し、その５員環または６員環のヘテロ環は、*−ＮＲ^１２Ｒ^１３、１，１−ジオキシメチレン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシメチルによって置換されるか、または１個または２個のヘテロ原子、Ｎおよび/またはＯを有している５員環または６員環のヘテロシクリルであって、その部分について、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって置換されてもよい５員環または６員環のヘテロシクリルによって置換される、
（ここで、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、互いに独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルを示すかまたは、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、５員環または６員環のヘテロ環を形成する）、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、８から１０員環の二環式ヘテロ環を形成し、その８から１０員環の二環式ヘテロ環は、縮合またはスピロ環であり、且つ、環の中にＮおよびＯから成る群から１個または２個のヘテロ原子を更に有してもよく、且つ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルまたはベンジルによって置換されてもよい、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、基：

（式中、
Ｒ^１４は、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルまたはテトラヒドロフラン−２−イルメチルを示し、そして、
Ｒ^１５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示す）を形成する］を示す｝
の化合物およびその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
請求項１記載の式（Ｉ）:
｛式中、
Ｒ^１が、アミノを示し、
Ｒ^２が、水素を示し、
Ｒ^３およびＲ^４が、互いに独立して、水素、フッ素または塩素を示し、
Ａが、基：

（式中、Ｒ^５およびＲ^６は、水素を示す）を示し、
Ｄは、
（１）それぞれの場合に環が炭素原子を介して結合している、キノリン、インドール、ピラジン、ピリダジンおよびトリアジンからなる群から選択される基を示すか、
または、
（２）基*−ＯＲ^７
［式中、
Ｒ^７は、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたは１，２−ジオキシメチレンによって置換されてもよいフェニル、
（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルであって、それぞれの部分について、ヒドロキシルまたは*−ＮＲ^８Ｒ^９によって置換されてもよい、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルを示す、
（上記において、
Ｒ^８およびＲ^９は、互いに独立して、水素、又は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示すか、または、
Ｒ^８およびＲ^９は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環またはピペラジン環を形成し、ピペラジン環の２番目の窒素原子は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって置換されてもよい）］を示すか、
または、
（３）基*−ＮＲ^１０Ｒ^１１
［式中、
Ｒ^１０は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示し、そして、
Ｒ^１１は、アミノ基で置換されている（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルまたは、基*−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｅ
（上記において、
ｙは、０または１を示し、そして、
Ｅは、ピロリジンまたはピリジルであって、それぞれの部分について、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって置換されてもよい、ピロリジンまたはピリジルを示す）を示すか、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し、このピロリジン環またはピペリジン環は、*−ＮＲ^１２Ｒ^１３、１，１−ジオキシメチレン、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシメチル、または１個または２個のヘテロ原子、Ｎおよび/またはＯを有している５員環または６員環のヘテロシクリルであって、その部分について、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルによって置換されてもよい５員環または６員環のヘテロシクリルによって置換されてもよい、
（ここで、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、互いに独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルを示すか、または、
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それらが、結合している窒素原子と一緒になって、５員環または６員環のヘテロ環を形成する）、
または、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、８から１０員環の二環式ヘテロ環を形成し、その８から１０員環の二環式ヘテロ環は、縮合またはスピロ環であり、且つ、ＮおよびＯから成る群から１個または２個のヘテロ原子を更に有してもよく、且つ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルまたはベンジルによって置換されてもよい］を示す｝の化合物およびその塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。
［Ａ］式（ＩＩ）：

（式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項１の定義と同様である。）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
Ｄ−Ｘ^１（ＩＩＩ）
（式中、Ｄは、請求項１の定義と同様であり、Ｘ^１は、水素、または*−Ｂ（ＯＨ）_２を示す。）の化合物と反応させるか、
または、
［Ｂ］式（ＩＶ）：

（式中、Ｄは、請求項１の定義と同様である。）の化合物を、式（Ｖ）：

（式中、Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項１の定義と同様である。）の化合物と反応させることを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
疾患の治療および/または予防のための請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物。
請求項１に定義されている少なくてもひとつの式（Ｉ）の化合物と、少なくてもひとつの補助剤を含んでなる薬剤。
請求項１に定義されている少なくてもひとつの式（Ｉ）の化合物と、更に少なくてもひとつの活性化合物を含んでなる薬剤。
心血管疾患を治療および/または予防する薬剤を製造するための請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物の使用。