JP2020526547A - 心不全の治療のためのrockの5員アミノヘテロ環および5,6−または6,6員二環式アミノヘテロ環の阻害剤 - Google Patents
心不全の治療のためのrockの5員アミノヘテロ環および5,6−または6,6員二環式アミノヘテロ環の阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020526547A JP2020526547A JP2020501239A JP2020501239A JP2020526547A JP 2020526547 A JP2020526547 A JP 2020526547A JP 2020501239 A JP2020501239 A JP 2020501239A JP 2020501239 A JP2020501239 A JP 2020501239A JP 2020526547 A JP2020526547 A JP 2020526547A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- nhco
- independently
- alkoxy
- heterocycle
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
(式中、全ての可変基は本明細書において規定される)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。これらの化合物は、選択的ROCK阻害剤である。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに前記医薬組成物を用いる心血管疾患、平滑筋疾患、腫瘍疾患、神経障害性疾患、自己免疫疾患、線維性疾患および/または炎症性疾患の治療方法にも関する。
Description
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の定めにより、2017年7月12日に提出された米国仮出願番号第62/531,590号の利益を享受するものであって、その全ては参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般的には、Rhoキナーゼ阻害剤としての新規の単環または二環式アミノヘテロ環化合物およびそれらのアナログ、それらを含有する組成物およびそれらを使用する方法、例えば、異常なRhoキナーゼ活性と関連のある疾患を治療または予防するための方法に関する。
Rhoキナーゼ(ROCK)は、セリン−スレオニンタンパク質キナーゼファミリーの一員である。ROCKは、2つの異性体形態、ROCK1およびROCK2の形態で存在する(Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885−1893 (1996))。ROCKは、複数の細胞性シグナル伝達経路において重要な役割を担う低分子GTP−結合タンパク質(Gタンパク質)であるRhoAのエフェクター分子として同定されている。ROCKおよびRhoAは、複数の組織にわたり普遍的に発現している。RhoA/ROCKシグナル伝達経路は、様々な細胞機能、例えばACTIN(登録商標)組織化、細胞付着、細胞移動およびサイトカイン生成に関与している(Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446−456 (2003))。それは、平滑筋収縮を調節する際にも直接的に関与している(Somlyo, A.P., Nature, 389:908−911(1997))。その受容体の活性化により、RhoAは活性化されて、その後にROCKを活性化する。活性化したROCKは、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン−結合サブユニットをリン酸化して、ホスファターゼ活性を阻害して、収縮をもたらす。血管系における平滑筋の収縮により、血圧が上昇して、高血圧症へと至る。
本発明は、Rhoキナーゼの選択的阻害剤として有用である新規の単環または二環式アミノヘテロ環式化合物およびその誘導体、例えばその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供するものであり、これらは、Rhoキナーゼの選択的阻害剤として有用である。
I.本発明の化合物
一態様において、本発明は、特に、式(I):
[式中、
Qは、各々独立して、CR3およびNから選択されるが;但し、Qが全てCR3ではなく、2つ以下のQ可変基がNである;
R1は、4〜15員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であって、前記ヘテロ環は、1〜6個のR7で置換されており;
R2は、各々独立して、H、ならびにハロゲン、C1−4アルコキシ、−OH、CN、−CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)および−CON(C1−4アルキル)2で所望により置換されていてもよいC1−5アルキルから選択され;
R3は、各々独立して、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、−CH2OH、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CO2H、−CH2CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CH2NH2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−OCH2CO2H、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−C(=NH)NH2、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のR9で置換されており;
アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のR9で置換されており;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、−(CH2)n−C(O)C1−4アルキル、−(CH2)n−C(O)炭素環、−(CH2)n−C(O)ヘテロ環、−(CH2)n−C(O)NRaRa、−(CH2)n−C(O)O−アルキル、−(CH2)n−C(O)O−炭素環、−(CH2)n−C(O)O−ヘテロ環、−(CH2)n−SO2アルキル、−(CH2)nSO2炭素環、−(CH2)n−SO2ヘテロ環、−(CH2)n−SO2NRaRa、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のR9で置換されているか;あるいは、
R8およびR8は、それらに結合している窒素原子と共に、0〜4個のR9で置換された4〜10員ヘテロ環を形成しており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO(C1−4アルキル)、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)n炭素環、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)nNRaRa、−(CR10R10)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のRbで置換されており;
R10は、HおよびC1−4アルキルから選択され;
Raは、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2RcおよびCONHRcから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それらに結合している窒素原子と共に、4〜10員ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0〜4個のRbで置換されており;
Rbは、各々独立して、=O、OH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、−Rc、CO2RcおよびCONHRcから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それらに結合している窒素原子と共に、4〜10員ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0〜4個のRbで置換されており;
Rbは、各々独立して、=O、OH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRcから選択され;
Rcは、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニルおよび−(CH2)n−5〜6員ヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)から選択され;各環は0〜2個のRdで置換されている;
Rdは、各々独立して、=O、ハロゲン、−OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシ、−NHCO(C1−4アルキル)ならびにヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)から選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択され;および
pは、各々独立して、0、1および2から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
[式中、
R1は、4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり、前記ヘテロ環は、1〜5個のR7で置換されており;
R7は、各々独立して、H、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のR9で置換されており;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のR9で置換されているか;あるいは、
R8およびR8は、それらに結合している窒素原子と共に、0〜4個のR9で置換された4〜10員ヘテロ環を形成しており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CH2)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のRbで置換されており;
Raは、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2RcおよびCONHRcから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それらに結合している窒素原子と共に、4〜10員ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0〜4個のRbで置換されており;
Rbは、各々独立して、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRcから選択され;
Rcは、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニルおよび−(CH2)n−5〜6員ヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)から選択され、各環は、0〜2個のRdで置換されており;
Rdは、各々独立して、=O、ハロゲン、−OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシおよび−NHCO(C1−4アルキル)ならびにヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
R1が、
R7が、各々独立して、H、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のR9で置換されており;
R8が、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のR9で置換されているか;あるいは
R8およびR8が、それらに結合している窒素原子と共に、0〜4個のR9で置換された4〜10員ヘテロ環を形成しており;
R9が、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NH2、−(CH2)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のRbで置換されており;
Raが、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
Rbが、各々独立して、ハロゲンおよびC1−4アルキルから選択され;および
別の可変基が、上記式(II)に規定された通りである。
R1が、
から選択され;
R7が、各々独立して、H、F、Cl、Br、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NR8R8、炭素環およびヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のR9で置換されており;
R8が、各々独立して、H、C1−4アルキルおよび−(CH2)n−C3−6シクロアルキルから選択され;あるいは、
R8およびR8が、それらに結合している窒素原子と共に、0〜4個のR9で置換された4〜10員ヘテロ環を形成しており;
R9が、各々独立して、ハロゲン、OH、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)およびCONRaRaから選択され;
Raが、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;および
別の可変基が、上記式(II)において規定された通りである。
R1が、
R7が、
R9が、各々独立して、F、Cl、Br、OH、CHF2、CF3、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択され;および
別の可変基が、上記式(II)に規定された通りである。
R1が、
R7が、H、CN、
から選択され;
R9が、各々独立して、F、Cl、Br、CN、OH、CHF2、CF3、C1−4アルキル、OCHF2、OCF3、CHF2、OCH2F、CH2OHおよびC(O)N(C1−4アルキル)2から選択され;および
別の可変基が、上記式(II)に規定された通りである。
R1が、
R8が、各々独立して、HおよびC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、0〜4個のR9で置換されているか;または
R8およびR8が、それらに結合している窒素原子と共に、
R9が、各々独立して、F、Cl、Br、CN、OH、CHF2、CF3、C1−4アルキル、OCHF2、OCF3、CHF2、OCH2FおよびCH2OHから選択され;および
別の可変基が、上記式(II)に規定された通りである。
R1が、
から選択され;
R7が、各々独立して、H、F、Cl、Br、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシおよびヘテロ環は、0〜4個のR9で置換されており;
R8が、独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R9が、各々独立して、F、ClおよびBrから選択され;ならびに
別の可変基が、上記式(II)に規定された通りである。
から選択され;およびR8は、HおよびC1−4アルキルから選択される。
であり;R7は、各々独立して、Hおよびハロゲンから選択され;およびR8は、HおよびC1−4アルキルから選択される。
を形成しており;ならびに、R9は、各々独立して、CN、F、Cl、Br、OH、CHF2、CF3、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ROCK IC50値<1μMを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ROCK IC50値<0.1μMを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ROCK IC50値<0.05μMを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ROCK IC50値<0.01μMを有する。
別の実施態様において、本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。
本明細書および添付の請求項を通して、所定の化学式または化合物名には、全ての立体異性体ならびに光学異性体およびそのラセミ混合物(かかる異性体が存在する場合)を包含する。別段の記載がなければ、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにラセミ体が、本発明の範囲に包含される。C=C二重結合、C=N二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた本発明の化合物の範囲内に存在し得、かかる全ての安定な異性体は本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−(またはE−およびZ−)異性体も記載され、異性体の混合物または分割された異性体形態として単離され得る。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、ラセミ形態の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全てのプロセスおよびそこで製造される全ての中間体は、本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離することができる。処理条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩形態の両方が、本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく;塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく;本発明の化合物の異性体の混合物が、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離の形態および塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の該原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309−396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers(1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1−38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);および
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)。
インビトロアッセイ
ROCK阻害剤としての本発明の化合物の有効性を、20mM HEPES(pH7.5)、20mM MgCl2、0.015% Brij−35、4mM DTT, 5μm ATPおよび1.5μm ペプチド基質(FITC−AHA−AKRRRLSSLRA−OH)(配列番号1)を含むアッセイ(30μL)で決定できる。DMSO中の終濃度が<2%となるように、化合物をDMSOに溶解して、Rhoキナーゼ変種を用いて反応を開始した。インキュベーション後に、反応を、EDTAを加えてクエンチし、リン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドを、LABCHIP(登録商標) 3000 Reader(Caliper Life Sciences)を用いて分離した。コントロールは、化合物を含有しないアッセイで構成され、バックグラウンドは、酵素および基質を含有するが、キナーゼ活性を阻害するために反応開始時からEDTAを含むアッセイで構成される。化合物を、用量反応形式で試験して、キナーゼ活性の阻害を、化合物の各濃度で計算した。阻害データを、曲線適合プログラムを用いて適合させてIC50;即ち、50%のキナーゼ活性を阻害するために必要な化合物の濃度を決定した。
本発明の化合物を、錠剤、カプセル剤(この各々には、徐放性放出または時間放出性製剤)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液としてかかる経口投薬形態で投与できる。それらは、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下または筋肉内形態、医薬品分野において当業者に周知の様々な投薬形態を用いる全ての形態において投与され得る。それらは、単独で投与されるが、一般的には、投与経路および標準的な医薬的実施に基づいて選択された医薬担体と共に投与される。
一般的スキームに記述した方法により製造した本発明の化合物の例を、後記の中間体および実施例のセクションに示した。ホモキラルの例示の製造を、当業者には既知の技術により実施した。例えば、ホモキラル化合物を、ラセミ生成物の、キラル相分取HPLCによる分離により製造できる。別法として、実施例の化合物を、既知の方法により製造して、エナンチオマーを多く含む生成物を得ることができる。これらのものは、変換に関するジアステレオ選択性を制御するように機能するラセミ中間体に、キラル助剤官能基を導入することで、キラル助剤の解裂によりエナンチオを多く含む生成物を提供する。
方法B:Waters XBridge BEH C18 XP(50x2.1mm) 2.5μm;移動相A:5:95アセトニトリル:水(10mmNH4OAcを含む);移動相 B:95:5アセトニトリル:水(10mmNH4OAcを含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0〜100%B;流量:1.1ml/min.
方法C:Waters XBridge BEH C18 XP(50x2.1mm) 2.5μm;移動相A:5:95アセトニトリル:水(0.1%TFAを含む);移動相 B:95:5アセトニトリル:水(0.1%TFAを含む);温度:50℃;グラジエント:3分かけて0〜100%B;流量:1.1ml/min.
中間体1A.ベンジル((2S,4s,6S)−6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)カルバメートの製造
市販のtert−ブチル(6−オキソスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)カルバメート(0.150g,0.666mmol)を、HCl(ジオキサン中で4M)(5.0mL,20mmol)に溶解した。2時間攪拌後に、反応混合物を、濃縮して、Et2O(4x10mL)と共に共蒸発させて、高真空下において、更に蒸発させた。脱保護したアミノスピロケトン,HCl塩を、無水THF(5mL)中に懸濁して、0℃に冷却した。その後、Cbz−Cl(0.105mL,0.732mmol)を滴加して、DIEA(0.291mL,1.66mmol)を直ぐに添加した。反応混合物を、0℃で30分間攪拌して、次いで氷浴を外して、反応混合物を、室温で攪拌した。1時間後に、反応混合物を、MeOH(0.5mL)を用いてクエンチして、濃縮し、残留物を、順相クロマトグラフィーにより精製して、ベンジル(6−オキソスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)カルバメート(0.153g,89%収率)を無色シロップとして得た。MS(ESI) m/z:260.1(M+H)+. 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 7.36(s, 5H), 5.10(s, 2H), 4.95(br s, 1H), 4.31 - 4.15(m, 1H), 3.14(br d, J=2.9 Hz, 2H), 3.09 - 3.04(m, 2H), 2.71 - 2.50(m, 2H), 2.27 - 2.13(m, 2H).
中間体1B(100mg,0.383mmol)を、キラルprep HPLC(機器:PIC Solution Prep SFC(カラム:Chiralpak IF,30x250mm,5micron;移動相:15%MeOH+0.1%DEA/85%CO2;フロー条件:85mL/min,150Bar,40℃;検出波長:220nm;インジェクションの内容:各画分物の0.5mL)にかけて、最初のピークを、回収して、中間体1(48mg,48%収率)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI) m/z:262.0(M+H)+. 1H NMR:(500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35(s, 5H), 5.08(br s, 2H), 4.82(br s, 1H), 4.20(quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.10(br d, J=7.4 Hz, 1H), 2.47(br d, J=4.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.33(m, 2H), 2.31 - 2.24(m, 1H), 1.99 - 1.80(m, 4H).
中間体2A.ベンジル((2S,4s,6S)−6−((3−シアノピリジン−2−イル)オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)カルバメートの製造
中間体1(0.48g,1.8mmol)/無水THF(14mL)の溶液に、0℃で、60%NaH(0.162g,4.04mmol)を加えた。反応混合物を、大部分が均質になるまで(〜30分)室温で攪拌して、次いで2−クロロニコチノニトリル(0.5g,4mmol)を一度に加えて、反応混合物を、16時間攪拌した。反応混合物を、飽和NH4Clの添加によりクエンチして、エバポレートした。残留物を、水(20mL)および酢酸エチル(50mL)に分配した。水層を、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3およびブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル(6−((3−シアノピリジン−2−イル)オキシ)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)カルバメート(0.52g,78%収率)を透明な油状物として得た。MS(ESI) m/z:364.1(M+H)+;1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.31(dd, J=5.1, 2.0 Hz, 1H), 7.86(dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.29(m, 5H), 6.95(dd, J=7.6, 5.0 Hz, 1H), 5.23(quin, J=7.2 Hz, 1H), 5.09(s, 2H), 4.83(br s, 1H), 2.74 - 2.61(m, 1H), 2.59 - 2.38(m, 3H), 2.27(dt, J=11.8, 7.3 Hz, 2H), 2.02 - 1.91(m, 2H).
中間体2A(0.52g,1.4mmol)/DMSO(12mL)の溶液に、K2CO3(0.593g,4.29mmol)および酸化マグネシウム(0.288g,7.15mmol)を加えた。この反応溶液に、30%過酸化水素水溶液(1.61mL,15.7mmol)を、5分かけて滴加して(若干の発熱)、反応混合物を、室温で攪拌した。反応混合物を、EtOAc(80mL)および希HCl(25mL)で希釈した。有機相を、分離して、飽和NaHCO3(2x25mL)およびブライン(1x25mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過した。溶媒を、減圧下において除去した。ラセミ体生成物を、prepHPLCに供して、実施例2B(229mg,42%収率)を得た。MS(ESI) m/z:382.1(M+H)+.
MeOH/EtOH中の中間体2B(229mg,0.601mmol)および90mg(50%水)Pd/Cを、50psiにて水素化した。混合物を濾過して、濃縮して、実施例42C(146mg,98%収率)を得た。MS(ESI) m/z:248.1(M+H)+.
中間体3を、2−F−3−シアノピリジンを、2−F−ベンゾニトリルで置き換えることにより、中間体2について採用した方法と同様の方法にて製造した。MS(ESI)m/z:248.1(M+H)+.
2−(((2S,4s,6S)−6−アミノスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ)ニコチンアミド(中間体2)(700mg,2.83mmol)を、エタノール(10mL)に溶解して、2,4−ジクロロピリミジン(422mg,2.83mmol)およびトリエチルアミン(1.184mL,8.49mmol)を、この溶液に加えた。反応混合物を、70℃で12時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して、2つのレジオアイアソマーである2−(((2S,4s,6S)−6−((4−クロロピリミジン−2−イル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ)ニコチンアミド(中間体4A)(280mg,0.777mmol,27%収率)および2−(((2S,4s,6S)−6−((2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ)ニコチンアミド,中間体4B(360mg,0.997mmol,35%収率)をオフホワイトの固体として得た。
中間体4A:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27(dd, J=4.9, 2.0 Hz, 2H), 8.24 - 8.14(m, 1H), 7.96(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.55(m, 2H), 7.10(dd, J=7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.66(d, J=5.1 Hz, 1H), 5.22(t, J=7.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.14(m, 1H), 2.71 - 2.60(m, 2H), 2.46(br s, 1H), 2.33(br s, 1H), 2.20(dd, J=12.0, 7.3 Hz, 2H), 2.07(d, J=7.8 Hz, 2H). LCMS m/z = 360.2(M+H);HPLC純度99%, 保持時間2.027分(方法-A).
中間体4B:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27(dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1H), 8.16(dd, J=7.6, 2.0 Hz, 2H), 7.89(d, J=6.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.56(m, 2H), 7.11(dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 6.38(d, J=5.6 Hz, 1H), 5.22(t, J=7.2 Hz, 1H), 4.29(d, J=8.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.62(m, 1H), 2.42(d, J=11.2 Hz, 1H), 2.31 - 2.25(m, 2H), 2.21(dd, J=11.6, 7.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.97(m, 2H). LCMS m/z = 360.2(M+H);HPLC純度99%, 保持時間1.533分(方法-A).
5−ブロモ−2−クロロピリミジン(352mg,1.82mmol)を、DMF(10mL)に溶解した2−(((2S,4s,6S)−6−アミノスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ)ニコチンアミド(500mg,2.02mmol)、中間体2およびK2CO3(838mg,6.07mmol)の混合物に加えて、反応混合物を、80℃で16時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を、水(200mL)および酢酸エチル(150mL)に分配した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、エーテルでトリチュレートして、目的の生成物である2−(((2S,4s,6S)−6−((5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ)ニコチンアミド(500mg,1.10mmol,54%収率)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI) m/z:406.3(M+2H)+.
マイクロウェーブバイアル内において、2−(((2S,4s,6S)−6−アミノスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ)ニコチンアミド中間体2(12mg,0.050mmol)を加えて、NMP(1mL)に溶解した。この溶液に、6−ブロモ−2−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール(13mg,0.050mmol)、次いでヒューニッヒ塩基(0.1mL)を加えた。バイアルを密封して、終夜130℃で加熱した。暗褐色溶液を、冷却して、減圧濃縮した。残留物を、逆相HPLC精製に供して、実施例1を固体(8.4mg,34%)として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58(br d, J=6.7 Hz, 1H), 8.27(br d, J=3.4 Hz, 1H), 8.17(br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.02(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.70(br s, 1H), 7.59(br s, 1H), 7.36(d, J=10.1 Hz, 1H), 7.11(dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.23(quin, J=7.1 Hz, 1H), 4.22(br d, J=6.7 Hz, 1H), 2.66(br dd, J=11.1, 5.6 Hz, 1H), 2.59 - 2.53(m, 1H), 2.49 - 2.37(m, 2H), 2.36 - 2.19(m, 2H), 2.14 - 2.02(m, 2H). LCMS m/z = 477.9(M+H)+;HPLC純度>98%, 保持時間1.96分(方法-A).
マイクロウェーブ用密封バイアル内において、2−(((2S,4s,6S)−6−((4−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ)ニコチンアミド(実施例4:15mg,0.040mmol)および1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(7.52mg,0.0400mmol)を加えた。この混合物に、ジオキサンおよびK3PO4溶液(3M,0.15mL)を加えた。0.5時間脱気した後に、Xphospalladacycle Gen3 触媒(1mg,1.09mM)を加えて、この反応容器を密封した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下で、120℃で30分間加熱した。反応混合物を、濾過して、減圧濃縮して、逆相HPLC精製を行い、実施例15(4.1mg,24%)を得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41(s, 1H), 8.36(br d, J=6.1 Hz, 1H), 8.29(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.23 - 8.13(m, 1H), 7.71(br s, 1H), 7.62(br s, 1H), 7.52(dd, J=7.3, 4.3 Hz, 1H), 7.25(br s, 1H), 7.19 - 7.08(m, 1H), 7.08 - 7.00(m, 1H), 5.26(quin, J=7.1 Hz, 1H), 4.26(br d, J=6.7 Hz, 1H), 3.91(s, 2H), 2.83 - 2.67(m, 1H), 2.63(br dd, J=10.8, 6.6 Hz, 1H), 2.57 - 2.54(m, 3H), 2.35 - 2.16(m, 3H), 1.01(d, J=6.4 Hz, 1H). LCMS m/z = 461.1(M+H)+;HPLC純度90%, 保持時間:1.792分(方法-A).
4−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジド(15mg,0.068mmol)を、THF(0.5mL)に溶解した。この溶液に、CDI試薬(11mg,0.068mmol)、次いでヒューニッヒ塩基(0.1mL)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。次いで、溶液に、2−(((2S,4s,6S)−6−アミノスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ)ニコチンアミド(中間体2)(17mg,0.068mmol)を加えて、反応混合物を、室温で終夜攪拌して、減圧濃縮して、逆相HPLCにより、直接精製して、実施例14(2mg,6%)を得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28(d, J=5.4 Hz, 1H), 8.23 - 8.09(m, 2H), 7.94(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.71(br s, 1H), 7.60(br s To this 溶液 was added, 1H), 7.55(br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.12(dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 5.24(br t, J=7.2 Hz, 1H), 4.09 - 4.00(m, 1H), 3.58(br s, 1H), 3.18(br d, J=4.9 Hz, 1H), 2.67(br dd, J=11.3, 5.2 Hz, 1H), 2.60 - 2.54(m, 1H), 2.48 - 2.37(m, 1H), 2.26(ddd, J=18.7, 11.4, 7.2 Hz, 2H), 2.19 - 2.11(m, 1H), 1.01(d, J=6.1 Hz, 1H). LCMS m/z = 476.1(M+H)+;HPLC純度>97%, 保持時間1.751分(方法-A).
マイクロウェーブ用バイアルにおいて、2−(((2S,4s,6S)−6−アミノスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ)ニコチンアミド中間体2(14mg,0.060mmol)を加えて、NMP(1mL)に溶解した。この溶液に、2−クロロ−6−フルオロキノキサリン(10mg,0.060mmol)、次いでヒューニッヒ塩基(0.1mL)を加えた。バイアルを密封して、終夜130℃で加熱した。暗褐色溶液を冷却して、減圧濃縮した。残留物を、逆相HPLC精製に供して、実施例22を固体(5mg,22%)として得た。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28(s, 1H), 8.29(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.18(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.89(br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.71(br s, 1H), 7.60(br dd, J=9.2, 5.8 Hz, 2H), 7.53(dd, J=9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.46(td, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.12(dd, J=7.5, 5.0 Hz, 1H), 5.26(quin, J=7.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.35(m, 1H), 2.81 - 2.65(m, 1H), 2.63 - 2.55(m, 2H), 2.50 - 2.43(m, 1H), 2.39 - 2.19(m, 2H), 2.17 - 2.00(m, 2H). LCMS m/z = 394.2(M+H);HPLC純度96%, 保持時間1.615分(方法-A).
実施例34:2−(((2S,4s,6S)−6−((5−(4−シアノフェニル)ピリミジン−2−イル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ)ニコチンアミドの製造
第2世代X−Phosプレ触媒(4.36mg,5.54μmol)を、2−(((2S,4s,6S)−6−((5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ)ニコチンアミド(25mg,0.055mmol)、4−ブロモベンゾニトリル(10.08mg,0.055mmol)およびリン酸三カリウム(35.3mg,0.166mmol)の溶液に加えて、1,4−ジオキサン(5mL)および水(0.5mL)に移した。反応混合物を、アルゴンでパージして、90℃で16時間に加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物を、減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−(((2S,4s,6S)−6−((5−(4−シアノフェニル)ピリミジン−2−イル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ)ニコチンアミド(8.6mg,0.020mmol,36.4%収率)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70(s, 2H), 8.27(dd, J=4.9, 2.2 Hz, 1H), 8.17(dd, J=7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.80(m, 4H), 7.78(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.11(dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H), 5.23(quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.30(m, 1H), 2.67 - 2.63(m, 1H), 2.50 - 2.43(m, 2H), 2.38(dd, J=11.5, 7.1 Hz, 1H), 2.29 -2.15(m, 2H), 2.15 - 2.03(m, 2H). LCMS m/z = 427.2(M+H);HPLC保持時間:1.623分(方法-B).
DIPEA(0.049mL,0.278mmol)を、2−プロパノール(1mL)中の2−((6−((4−クロロピリミジン−2−イル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ)ニコチンアミド(20mg,0.056mmol)および3,3−ジフルオロピペリジン(6.73mg,0.0560mmol)溶液に加えて、100℃で8時間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物を、減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−((6−((4−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ)ニコチンアミド36(3.4mg,0.0076mmol,14%収率)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38(bs, 1H), 8.26(dd, J=4.77, 2.08 Hz, 1 H), 8.17(dd, J=7.34, 1.96 Hz, 1 H), 7.86(d, J=7.34 Hz, 1H), 7.74-7.55(m, 1H), 7.11(dd, J=7.34, 4.89 Hz, 1H), 6.63(d, J=7.34 Hz, 1H), 5.22(quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.30-4.13(m, 3H), 3.81(br s, 2H), 2.69 - 2.63(m, 1H), 2.46 - 2.40(m, 3H), 2.29 - 2.09(m, 6H), 1.74(br s, 2H). LCMS m/z = 445.2(M+H);HPLC保持時間:1.515分(方法-B).
Pd(PPh3)4(4.85mg,0.0042mmol)を、1,4−ジオキサン(1mL)&水(0.1mL)の混合物中の2−(((2S,4s,6S)−6−((4−クロロピリミジン−2−イル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ)ニコチンアミド(15mg,0.042mmol)、4−ピリジニルボロン酸(6.76mg,0.0550mmol)および炭酸セシウム(41mg,0.13mmol)溶液に加えて、室温で攪拌し続けた。反応混合物を、アルゴンでパージして、100℃に12時間攪拌した。室温まで冷却した後に、反応混合物を、減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−(((2S,4s,6S)−6−((4−(ピリジン−4−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ)ニコチンアミド,46(1.00mg,2.48μmol,6%収率)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.27(dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.09(m, 3H), 7.65(d, J=18.6 Hz, 2H), 7.41(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.33(t, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.08(m, 2H), 5.23(quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.29(m, 1H), 2.73 - 2.63(m, 1H), 2.49 - 2.44(m, 1H), 2.40(br s, 1H), 2.30 - 2.17(m, 3H), 2.17 - 2.08(m, 2H). LCMS m/z = 403.2(M+H);HPLC保持時間:0.986分(方法-C).
実施例60:2−(((2S,4s,6S)−6−((2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ)ニコチンアミド
化合物60を、実施例36に記述した方法と同じ方法に従って、中間体4Bから合成した。
実施例61〜65を、実施例60について使用した一般方法に従って記載した通りに製造した。
化合物66を、実施例46に記述した方法と同じ方法に従って、中間体4Bから製造した。
Claims (14)
- 式(I):
[式中、
Qは、各々独立して、CR3およびNから選択されるが;但し、Qが全てCR3ではなく、2以下のQ可変基がNである;
R1は、4〜15員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり、前記ヘテロ環は、1〜6個のR7で置換されており;
R2は、各々独立して、H、ならびにハロゲン、C1−4アルコキシ、−OH、CN、−CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)および−CON(C1−4アルキル)2で所望により置換されていてもよいC1−5アルキルから選択され;
R3は、各々独立して、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4ハロアルキル、−CH2OH、−OCH2F、−OCHF2、−OCF3、CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−CO2H、−CH2CO2H、−CO2(C1−4アルキル)、−CO(C1−4アルキル)、−CH2NH2、−CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−OCH2CO2H、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−C(=NH)NH2、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のR9で置換されており;
R4およびR5は、各々独立して、H、OH、0〜4個のRdで置換された−OC1−3アルキル、0〜4個のRdで置換されたC1−3アルキルから選択され;
R6は、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R7は、各々独立して、H、=O、NO2、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のR9で置換されており;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のR9で置換されているか;あるいは、
R8およびR8は、それらに結合している窒素原子と共に、0〜4個のR9で置換された4〜10員ヘテロ環を形成しており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CH2)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のRbで置換されており;
Raは、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2RcおよびCONHRcから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それらに結合している窒素原子と共に、4〜10員ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0〜4個のRbで置換されており;
Rbは、各々独立して、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRcから選択され;
Rcは、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニルおよび−(CH2)n−5〜6員ヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)から選択され、各環は0〜2個のRdで置換されており;
(C1−4アルキル)2、−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRc;
Rcは、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニルおよび−(CH2)n−5〜6員ヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)から選択され、各環は0〜2個のRdで置換されており;
Rdは、各々独立して、=O、ハロゲン、−OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシおよび−NHCO(C1−4アルキル)およびヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)から選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択され;および
pは、各々独立して、0、1および2から選択される]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。 - 式(II):
R1は、4〜10員ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり、前記ヘテロ環は、1〜5個のR7で置換されており;
R7は、各々独立して、H、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のR9で置換されており;
R8は、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のR9で置換されているか;あるいは、
R8およびR8は、それらに結合している窒素原子と共に、0〜4個のR9で置換された4〜10員ヘテロ環を形成しており;
R9は、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)nNRaRa、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NRaRa、−(CH2)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のRbで置換されており;
Raは、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)nOH、CO(C1−4アルキル)、COCF3、CO2(C1−4アルキル)、−CONH2、−CONH−C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、C1−4アルキレン−CO2(C1−4アルキル)、Rc、CO2RcおよびCONHRcから選択されるか;あるいは、
RaおよびRaは、それらに結合している窒素原子と共に、4〜10員ヘテロ環を形成しており、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、0〜4個のRbで置換されており;
Rbは、各々独立して、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、OCF3、NH2、NO2、N(C1−4アルキル)2、CO(C1−4アルキル)、CO(C1−4ハロアルキル)、CO2(C1−4アルキル)、CONH2、−CONH(C1−4アルキル)、−CON(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−O(C1−4アルキル)、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−CONH−C1−4アルキレン−N(C1−4アルキル)2、−C1−4アルキレン−O−P(O)(OH)2、−NHCO2(C1−4アルキル)、−Rc、CORc、CO2RcおよびCONHRcから選択され;
Rcは、各々独立して、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−(CH2)n−フェニルおよび−(CH2)n−5〜6員ヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)から選択され、各環は0〜2個のRdで置換されており;
Rdは、各々独立して、=O、ハロゲン、−OH、C1−4アルキル、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、C1−4アルコキシおよび−NHCO(C1−4アルキル)ならびにヘテロ環(炭素原子と、N、NH、N(C1−4アルキル)、OおよびS(O)pからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)から選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3および4から選択され;
pは、各々独立して、0、1および2から選択される]
の請求項1記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。 - R1が、
から選択され;
R7が、各々独立して、H、=O、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CN、OH、CF3、−(CH2)n−CO2H、−(CH2)n−CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)n−NR8R8、−NHCO(C1−4アルキル)、−NHCOCF3、−NHCO2(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)3O(C1−4アルキル)、−NHCO2(CH2)2OH、−NHCO2(CH2)2NH2、−NHCO2(CH2)2N(C1−4アルキル)2、−NHCO2CH2CO2H、−CH2NHCO2(C1−4アルキル)、−NHC(O)NR8R8、−NHSO2(C1−4アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−4アルキル)、−SO2N(C1−4アルキル)2、−SO2NH(CH2)2OH、−SO2NH(CH2)2O(C1−4アルキル)、−(CH2)n−CONR8R8、−O(CH2)n−炭素環、−O(CH2)n−ヘテロ環、−NHCO−炭素環、−NHCO−ヘテロ環、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のR9で置換されており;
R8が、各々独立して、H、C1−4アルキル、−(CH2)n−炭素環および−(CH2)n−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のR9で置換されているか;あるいは、
R8およびR8が、それらに結合している窒素原子と共に、0〜4個のR9で置換された4〜10員ヘテロ環を形成しており;
R9が、各々独立して、ハロゲン、OH、NO2、CHF2、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、−(CH2)nNH2、−(CH2)nCONRaRa、−O(CH2)nヘテロ環、−O(CH2)(2−4)NH2、−(CH2)n−4〜10員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のRbで置換されており;
Raが、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;および
Rbが、各々独立して、ハロゲンおよびC1−4アルキルから選択される、
請求項2記載の化合物。 - R1が、
R7が、各々独立して、H、F、Cl、Br、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NR8R8、炭素環およびヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択される、前記アルキル、アルコキシ、炭素環およびヘテロ環は、0〜4個のR9で置換されており;
R8が、各々独立して、H、C1−4アルキルおよび−(CH2)n−C3−6シクロアルキルから選択されるか;あるいは、
R8およびR8が、それらに結合している窒素原子と共に、0〜4個のR9で置換された4〜10員ヘテロ環を形成しており;
R9は、各々独立して、F、Cl、Br、OH、CHF2、CF3、C1−4アルキル、OCHF2、OCF3、CHF2、OCH2F、CH2OH、CO2H、CO2(C1−4アルキル)およびCONRaRaから選択され;および
Raが、各々独立して、HおよびC1−4アルキルから選択される、
請求項3記載の化合物。 - R1が、
R7が、
R9が、各々独立して、F、Cl、Br、OH、CHF2、CF3、C1−4アルキル、OCHF2、OCF3、CHF2、OCH2FおよびCH2OHから選択される、
請求項4記載の化合物。 - R1が、
であり;
R7が、H、CN、−NR8R8、
R8が、各々独立して、HおよびC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルから選択され、前記アルキルおよびシクロアルキルは、0〜4個のR9で置換されており;
R8およびR8が、それらに結合している窒素原子と共に、
を形成しており;および
R9が、各々独立して、F、Cl、Br、CN、OH、CHF2、CF3、C1−4アルキル、OCHF2、OCF3、CHF2、OCH2F、CH2OHおよびC(O)N(C1−4アルキル)2から選択される、
請求項4記載の化合物。 - R1が、
R7が、各々独立して、H、F、Cl、Br、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヘテロ環(炭素原子と、N、NR8、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され、前記アルキル、アルコキシおよびヘテロ環は、0〜4個のR9で置換されており;
R8が、独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;および
R9が、各々独立して、F、ClおよびBrから選択される、
請求項4記載の化合物。 - 1以上の請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物、ならびに医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 治療において使用するための、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物
- 化合物が、例示した実施例、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩から選択される、請求項1記載の化合物。
- 異常なRhoキナーゼ活性に関連した疾患の予防および/または治療のための、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 疾患が、心血管疾患、平滑筋関連疾患、線維性疾患、炎症性疾患、神経障害性疾患、腫瘍疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項11記載の使用。
- 心血管疾患が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脳血管疾患、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管性疾患、狭窄症、血管痙攣、高血圧症および肺高血圧症からなる群から選択される、請求項12記載の使用。
- (a)標的細胞および請求項1記載の化合物を含む組成物を準備すること;および
(b)前記組成物が前記標的細胞に結合して、前記標的細胞内でRhoキナーゼ活性を阻害するような条件下において、前記標的細胞を、前記組成物に暴露すること、
を特徴とする、Rhoキナーゼ活性を阻害するための方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762531590P | 2017-07-12 | 2017-07-12 | |
US62/531,590 | 2017-07-12 | ||
PCT/US2018/041562 WO2019014303A1 (en) | 2017-07-12 | 2018-07-11 | 5-OR 6,6-CHANNEL BICYCLIC CHAINS AND AMINOHETEROCYCLIC AMINOHETEROCYCLIC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CARDIAC INSUFFICIENCY |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020526547A true JP2020526547A (ja) | 2020-08-31 |
JP2020526547A5 JP2020526547A5 (ja) | 2021-08-19 |
JP7234201B2 JP7234201B2 (ja) | 2023-03-07 |
Family
ID=63036483
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020501239A Active JP7234201B2 (ja) | 2017-07-12 | 2018-07-11 | 心不全の治療のためのrockの5員アミノヘテロ環および5,6-または6,6員二環式アミノヘテロ環の阻害剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11299488B2 (ja) |
EP (1) | EP3652165B1 (ja) |
JP (1) | JP7234201B2 (ja) |
KR (1) | KR20200027989A (ja) |
CN (1) | CN110869361B (ja) |
ES (1) | ES2894128T3 (ja) |
WO (1) | WO2019014303A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109689639B (zh) | 2016-07-07 | 2022-02-18 | 百时美施贵宝公司 | 作为rock抑制剂的螺内酰胺 |
ES2829400T3 (es) | 2016-11-30 | 2021-05-31 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores tricíclicos de Rho cinasa |
JP7206253B2 (ja) | 2017-07-12 | 2023-01-17 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Rock阻害剤としてのフェニルアセトアミド |
TW201908293A (zh) | 2017-07-12 | 2019-03-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺 |
WO2019014304A1 (en) | 2017-07-12 | 2019-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | SPIROHEPTANYL HYDANTOIDS AS ROCK INHIBITORS |
WO2019089868A1 (en) | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Diazaspiro rock inhibitors |
SG11202104446UA (en) | 2018-11-06 | 2021-05-28 | Cervello Therapeutics LLC | Rock kinase inhibitors |
US11248004B2 (en) | 2018-11-06 | 2022-02-15 | Cervello Therapeutics, Llc. | Substituted isoquinolines as rock kinase inhibitors |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006511474A (ja) * | 2002-09-19 | 2006-04-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | オピオイド受容体アンタゴニストとしてのジアリールエーテル類 |
JP2007507428A (ja) * | 2003-09-29 | 2007-03-29 | カイロン コーポレイション | 置換ベンズアゾールおよびRafキナーゼのインヒビターとしてのその使用 |
JP2008546751A (ja) * | 2005-06-22 | 2008-12-25 | アステックス・セラピューティクス・リミテッド | 医薬組成物 |
JP2009518296A (ja) * | 2005-11-30 | 2009-05-07 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | c−Met阻害剤及び用法 |
JP2012502882A (ja) * | 2008-09-18 | 2012-02-02 | アステラス製薬株式会社 | 複素環カルボキサミド化合物 |
JP2012512255A (ja) * | 2008-12-17 | 2012-05-31 | アムジエン・インコーポレーテツド | ホスホジエステラーゼ10阻害剤としてのアミノピリジンおよびカルボキシピリジン化合物 |
WO2016010950A1 (en) * | 2014-07-15 | 2016-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Spirocycloheptanes as inhibitors of rock |
JP2016540811A (ja) * | 2013-12-20 | 2016-12-28 | ファイザー・リミテッドPfizer Limited | N−アシルピペリジンエーテルトロポミオシン関連キナーゼ阻害剤 |
WO2017123860A1 (en) * | 2016-01-13 | 2017-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Spiroheptane salicylamides and related compounds as inhibitors of rock |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2068878B1 (en) | 2006-09-20 | 2019-04-10 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Rho kinase inhibitors |
CL2007003874A1 (es) | 2007-01-03 | 2008-05-16 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos derivados de benzamida; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades cardiovasculares, hipertension, aterosclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardiaca, lesion isquemica, hipertensio |
WO2012067965A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Abbott Laboratories | Nampt and rock inhibitors |
US9221767B2 (en) | 2013-01-18 | 2015-12-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted phthalazinones as rock inhibitors |
TW201444798A (zh) | 2013-02-28 | 2014-12-01 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作爲強效rock1及rock2抑制劑之苯基吡唑衍生物 |
CN105102448B (zh) | 2013-02-28 | 2018-03-06 | 百时美施贵宝公司 | 作为rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物 |
ES2634628T3 (es) | 2013-07-02 | 2017-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados tricíclicos de pirido-carboxamida como inhibidores ROCK |
ES2633987T3 (es) | 2013-07-02 | 2017-09-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados de pirido-carboxamidas tricíclicas como inhibidores de ROCK |
WO2016028971A1 (en) | 2014-08-21 | 2016-02-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Tied-back benzamide derivatives as potent rock inhibitors |
JP6779214B2 (ja) | 2015-01-09 | 2020-11-04 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Rock阻害剤としての環状ウレア |
US10112929B2 (en) | 2015-03-09 | 2018-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactams as inhibitors of rock |
WO2017205709A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolones and tetrazolones as inhibitors of rock |
WO2018009627A1 (en) | 2016-07-07 | 2018-01-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Spiro-fused cyclic ureas as inhibitors of rock |
JP6903731B2 (ja) | 2016-07-07 | 2021-07-14 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 強力で選択的なrock阻害剤としてのラクタム、環状尿素、およびカルバメート、およびトリアゾロン誘導体 |
CN109689639B (zh) | 2016-07-07 | 2022-02-18 | 百时美施贵宝公司 | 作为rock抑制剂的螺内酰胺 |
ES2829400T3 (es) | 2016-11-30 | 2021-05-31 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores tricíclicos de Rho cinasa |
TW201908293A (zh) | 2017-07-12 | 2019-03-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺 |
JP7206253B2 (ja) | 2017-07-12 | 2023-01-17 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Rock阻害剤としてのフェニルアセトアミド |
WO2019014304A1 (en) | 2017-07-12 | 2019-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | SPIROHEPTANYL HYDANTOIDS AS ROCK INHIBITORS |
WO2019089868A1 (en) | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Diazaspiro rock inhibitors |
-
2018
- 2018-07-11 JP JP2020501239A patent/JP7234201B2/ja active Active
- 2018-07-11 ES ES18746511T patent/ES2894128T3/es active Active
- 2018-07-11 WO PCT/US2018/041562 patent/WO2019014303A1/en unknown
- 2018-07-11 US US16/629,773 patent/US11299488B2/en active Active
- 2018-07-11 CN CN201880046448.3A patent/CN110869361B/zh active Active
- 2018-07-11 KR KR1020207003730A patent/KR20200027989A/ko active IP Right Grant
- 2018-07-11 EP EP18746511.7A patent/EP3652165B1/en active Active
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006511474A (ja) * | 2002-09-19 | 2006-04-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | オピオイド受容体アンタゴニストとしてのジアリールエーテル類 |
JP2007507428A (ja) * | 2003-09-29 | 2007-03-29 | カイロン コーポレイション | 置換ベンズアゾールおよびRafキナーゼのインヒビターとしてのその使用 |
JP2008546751A (ja) * | 2005-06-22 | 2008-12-25 | アステックス・セラピューティクス・リミテッド | 医薬組成物 |
JP2009518296A (ja) * | 2005-11-30 | 2009-05-07 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | c−Met阻害剤及び用法 |
JP2012502882A (ja) * | 2008-09-18 | 2012-02-02 | アステラス製薬株式会社 | 複素環カルボキサミド化合物 |
JP2012512255A (ja) * | 2008-12-17 | 2012-05-31 | アムジエン・インコーポレーテツド | ホスホジエステラーゼ10阻害剤としてのアミノピリジンおよびカルボキシピリジン化合物 |
JP2016540811A (ja) * | 2013-12-20 | 2016-12-28 | ファイザー・リミテッドPfizer Limited | N−アシルピペリジンエーテルトロポミオシン関連キナーゼ阻害剤 |
WO2016010950A1 (en) * | 2014-07-15 | 2016-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Spirocycloheptanes as inhibitors of rock |
WO2017123860A1 (en) * | 2016-01-13 | 2017-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Spiroheptane salicylamides and related compounds as inhibitors of rock |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"PubChem CID 130229841", DATABASE PUBCHEM COMPOUND [ONLINE], JPN6022024098, 7 October 2017 (2017-10-07), ISSN: 0004798804 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110869361B (zh) | 2023-06-02 |
ES2894128T3 (es) | 2022-02-11 |
KR20200027989A (ko) | 2020-03-13 |
EP3652165A1 (en) | 2020-05-20 |
EP3652165B1 (en) | 2021-08-25 |
US11299488B2 (en) | 2022-04-12 |
CN110869361A (zh) | 2020-03-06 |
US20200165237A1 (en) | 2020-05-28 |
WO2019014303A1 (en) | 2019-01-17 |
JP7234201B2 (ja) | 2023-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6770053B2 (ja) | Rock阻害剤としてのフタラジノンおよびイソキノリノン | |
KR102473481B1 (ko) | 강력하고 선택적인 rock 억제제로서의 락탐, 시클릭 우레아 및 카르바메이트, 및 트리아졸론 유도체 | |
JP2020526547A (ja) | 心不全の治療のためのrockの5員アミノヘテロ環および5,6−または6,6員二環式アミノヘテロ環の阻害剤 | |
CN110869363B (zh) | 作为rock抑制剂的5元和二环杂环酰胺 | |
KR102449652B1 (ko) | Rock의 억제제로서의 스피로-융합 시클릭 우레아 | |
CN107406426B (zh) | 作为rock抑制剂的环状脲类 | |
US10654860B2 (en) | Tricyclic rho kinase inhibitors | |
JP6423372B2 (ja) | 強力なrock1およびrock2阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体 | |
JP6987792B2 (ja) | Rock阻害剤としてのトリアゾロンおよびテトラゾロン | |
JP7313331B2 (ja) | Rock阻害剤としてのスピロヘプタニルヒダントイン | |
KR102491994B1 (ko) | Rock의 억제제로서의 스피로락탐 | |
JP2016523923A (ja) | Rock阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体 | |
JP2016523922A (ja) | Rock阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体 | |
JP2020527560A (ja) | Rock阻害剤としてのフェニルアセトアミド |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210707 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210707 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220610 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220614 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220913 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230124 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230222 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7234201 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |