ES2634628T3

ES2634628T3 - Derivados tricíclicos de pirido-carboxamida como inhibidores ROCK

Info

Publication number: ES2634628T3
Application number: ES14740124.4T
Authority: ES
Inventors: Mimi L. Quan; Zilun Hu; Cailan Wang
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2013-07-02
Filing date: 2014-07-01
Publication date: 2017-09-28
Anticipated expiration: 2034-07-01
Also published as: JP2016523923A; JP6522602B2; WO2015002926A1; EP3016950A1; US9663529B2; CN105518005B; CN105518005A; US20160152627A1; EP3016950B1

Abstract

Un compuesto de acuerdo con formula (Ia):**Fórmula** o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que B se selecciona independientemente de -CR3R4O-, -OCR3R4-; L se selecciona independientemente de -(CR6R7)q-, NR5(CR6R7)q- y -O(CR6R7)q-; R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, CN, NRaRa, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)rORb; R3 y R4 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4; R5 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, - (CH2)rC(>=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(>=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(>=O)Rb, -(CH2)rNRaC(>=O)ORb, - (CH2)rOC(>=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(>=O)NRaRa, -(CH2)rC(>=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pN- RaRa, - (CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R8 se selecciona de arilo, carbociclilo bicíclico y heteroarilo, cada uno sustituido con 0-5 R9; R9 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-4 sustituido con 0-5 Re, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)Rc, - (CHRd)rORb, -(CH Rd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(>=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(>=O)NRaRa, -(CHRd)rC(>=O)ORb, - (CHRd)rC(>=O)Rb, -(CHRd)rOC(>=O)Rb, -(CHRd)C(>=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)rarilo y (CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re; como alternativa, dos grupos R9 adyacentes se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde los anillos carbocíclico y heterocíclico se sustituyen con 0-4 Re; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo; Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, Re, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F, Cl, Br y OH), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con Rf, -(CH2)r-heterociclilo sustituido con Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, >=O, CO2H, CO2 alquilo C1-6, -(CH2)rOalquilo C1-5, -(CH2)rOH, -(CH2)rNRfRf, -(CH2)rNRfRfC(>=O) alquilo C1-4, -C(>=O)NRfRf, -C(>=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfRfS(O)palquilo C1-4 y S(O)palquilo C1-4; Rf, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6; o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico; p, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2; q, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2 y 3; r, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4.

Description

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DESCRIPCION

Derivados triciclicos de pirido-carboxamida como inhibidores ROCK Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a derivados de amina triclclica nuevos, a composiciones que los contienen y a su uso, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos asociados a actividad Rho quinasa aberrante.

Antecedentes de la invencion

La Rho-Quinasa (ROCK) es un miembro de la familia de protelna quinasas de serina-treonina. ROCK existe en dos isoformas, ROCK1 y ROCK2 (Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996)). ROCK se ha identificado como una molecula efectora de RhoA, una pequena protelna de union a GTP (protelna G) que juega un papel clave en multiples rutas de senalizacion celular. ROCK y RhoA se expresan de forma ubicua a traves de los tejidos. La ruta de senalizacion RhoA/ROCK esta implicada en un numero de funciones celulares, tales como la organizacion de la actina, la adhesion celular, la migracion celular y la citocinesis (Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003)). Tambien esta directamente implicada en la regulacion de la contraction del musculo liso (Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997)). Tras la activation de su receptor, RhoA se activa y, a su vez, activa a ROCK. ROCK activado fosforila la subunidad de union a miosina de la fosfatasa de cadena ligera de miosina, que inhibe la actividad de la fosfatasa y da lugar a la contraccion. La contraccion del musculo liso en la vasculatura aumenta la presion sangulnea, dando lugar a hipertension.

Hay evidencia considerable en la bibliografla de que la ruta de senalizacion Rho A/ROCK juega un papel importante en la transduction de senales iniciada por varios factores vasoactivos, por ejemplo angiotensina II (Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000)), urotensina II (Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102-1104 (2001)), endotelina- 1 (Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001)), serotonina (Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000)), norepinefrina (Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238 (2000)) y factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000)). Muchos de estos factores estan implicados en la patogenesis de la enfermedad cardiovascular.

Los estudios adicionales en la bibliografla, algunos usando los inhibidores conocidos de ROCK fasudilo (Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040 (1987) o Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997)) ilustran ademas la conexion entre ROCK y la enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, se ha mostrado que la expresion y la actividad de ROCK son elevadas en ratas espontaneamente hipertensas, sugiriendo una conexion para el desarrollo de hipertension en estos animales (Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001)). El inhibidor de ROCK Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, ibid.) se mostro que reducla significativamente la presion sangulnea en tres modelos de hipertension de ratas, incluyendo los modelos de rata espontaneamente hipertensa, de rata hipertensa renal y de rata hipertensa a sal de acetato de desoxicortisona, aunque teniendo solamente un efecto menor en la presion sangulnea en las ratas control. Esto refuerza la conexion entre ROCK e hipertension.

Otros estudios sugieren una conexion entre ROCK y la aterosclerosis. Por ejemplo, la transferencia de genes de una forma negativa dominante de ROCK suprimio la formation neolntima despues de una lesion por globo en arterias femorales porcinas (Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H1750 (2000)). En un modelo similar, el inhibidor de ROCK Y-27632 tambien inhibio la formacion neolntima en ratas (Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000)). En un modelo porcino de estenosis coronaria inducida por IL-1 beta, se mostro que el tratamiento a largo plazo con el inhibidor de ROCK fasudilo redujo progresivamente la estenosis coronaria, as! como promovio una regresion de la remodelizacion constrictiva coronaria (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 51:169177 (2001)).

Las investigaciones adicionales sugieren que un inhibidor de ROCK serla util en el tratamiento de otras enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, en un modelo de ictus de rata, se mostro que el fasudilo redujo tanto el tamano del infarto como el deficit neurologico (Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000)). El inhibidor de ROCK Y-27632 se mostro que mejoro la hipertrofia, la fibrosis y la funcion ventricular en un modelo de insuficiencia cardiaca congestiva en ratas sensibles a sal Dahl (Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55:757-767 (2002)).

Otros estudios animales o cllnicos han implicado a ROCK en enfermedades adicionales incluyendo vasoespasmo coronario (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029-1039 (1999)), vasoespasmo cerebral (Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000)), lesion por isquemia/reperfusion (Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005)), hipertension pulmonar (Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005)), angina (Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002)), enfermedad renal (Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169-174 (2002)) y disfuncion erectil (Gonzalez-Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004)).

En otro estudio, se ha demostrado que la inhibition de la ruta de senalizacion de RhoA/ROCK permite la formacion de multiples lamelipodios competidores que interrumpen la migracion de los monocitos (Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003)). Tambien se ha informado que los inhibidores de molecula pequena de Rho

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Quinasa son capaces de inhibir la quimiotaxis mediada por MCP-1 in vitro (lijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:10221033 (2007)). Debido a la dependencia de la migracion de celulas inmunes tras la ruta de senalizacion de RhoA/ROCK uno podrla anticipar la inhibicion de Rho Quinasa que deberla proporcionar tambien beneficio para las enfermedades tales como artritis reumatoide, psoriasis y la enfermedad inflamatoria del intestino.

Los estudios anteriores proporcionan evidencia para una conexion entre ROCK y enfermedades cardiovasculares incluyendo hipertension, aterosclerosis, restenosis, ictus, insuficiencia cardiaca, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesion por isquemia/reperfusion, hipertension pulmonar y angina, as! como enfermedad renal y disfuncion erectil,. Dado el efecto demostrado de ROCK sobre el musculo liso, los inhibidores de ROCK pueden ser utiles en otras enfermedades que implican hlper-reactividad del musculo liso, incluyendo asma y glaucoma (Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767-1775 (2005)). Adicionalmente, la Rho-quinasa se ha indicado como una diana farmacologica para el tratamiento de diversas enfermedades distintas, incluyendo inflamacion de las vlas aereas e hiperreactividad (Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol. Ther., 18:67-74 (2005)), cancer (Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-55 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005)), enfermedades fibroticas (Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011)), as! como trastornos neurologicos, tales como lesion de la medula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis multiple, ictus y dolor neuropatico (Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126-134 (2006)).

Se mantiene una necesidad medica no cumplida de nuevos farmacos para tratar la enfermedad cardiovascular. En la actualization de 2012 de Heart Disease and Stroke Statistics from the American Heart Association (Circulation, 125:e2-e220 (2012)), se informo que la enfermedad cardiovascular conto para el 32,8 % de todas las muertes en los EE.UU., contando la enfermedad coronaria ~1 de 6 muertes globales en todos los EE.UU. Contribuyendo a estos numeros, se descubrio que el -33,5% de la poblacion adulta de EE.UU. era hipertensa y se estimo que en 2010 -6,6 millones de adultos en Ee.UU. tendrlan insuficiencia cardiaca,. Por lo tanto, a pesar del numero de medicaciones disponibles para tratar enfermedades cardiovasculares (CVD, por sus siglas en ingles), incluyendo diureticos, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes de angiotensina y bloqueantes del canal de calcio, las CVD se mantienen poco controladas o resistentes a la medication actual para muchos pacientes.

Los documentos WO 2011/062766 y WO 2012/054367 desvelan inhibidores de la Rho quinasa. Otros documentos tales como WO2011/159857 y WO 01/68648 se refieren a inhibidores de ltK. Aunque hay muchos informes de inhibidores de ROCK en investigation (vease, por ejemplo, la Publication de EE.UU. N.° 2008/0275062 A1), el fasudilo es el unico inhibidor de ROCK comercializado en este momento. Se aprobo una formulation i.v. en Japon para el tratamiento de vasoespasmo cerebral. Se mantiene una necesidad de nuevos productos terapeuticos, incluyendo inhibidores de ROCK, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cancer, enfermedades neurologicas, enfermedades renales, enfermedades fibroticas, asma bronquial, disfuncion erectil y glaucoma.

Sumario de la invencion

La presente invencion proporciona derivados triclclicos de amina que incluyen estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, que son utiles como inhibidores selectivos de Rho quinasas.

La presente invencion tambien proporciona procesos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invencion.

La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un vehlculo farmaceuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invencion o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

Los compuestos de la invencion pueden usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a la actividad aberrante de ROCK.

Los compuestos de la presente invencion pueden usarse en terapia.

Los compuestos de la presente invencion pueden usarse para la fabrication de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una afeccion asociada a la actividad aberrante de ROCK.

En otro aspecto, la presente invencion se dirige a un compuesto de la presente invencion como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular o relacionada. Los ejemplos de tales enfermedades que pueden tratarse incluyen, por ejemplo, hipertension, aterosclerosis, restenosis, ictus, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad arterial periferica, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesion por isquemia/reperfusion, hipertension pulmonar, angina, disfuncion erectil y enfermedad renal;.

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En otro aspecto, la presente invencion se dirige a un compuesto de la presente invencion como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento de enfermedades que implican hiperreactividad del musculo liso incluyendo asma, disfuncion erectil y glaucoma.

En otro aspecto, la presente invencion se dirige a un compuesto de la presente invencion como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas al menos parcialmente por Rho quinasa incluyendo enfermedades fibroticas, de oncologla, lesion de la medula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis multiple, ictus, dolor neuropatico, artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino.

En aspectos aun adicionales, la presente invencion se dirige a composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos anteriormente mencionados, procesos para preparar los compuestos e intermedios anteriormente mencionados usados en estos procesos.

Los compuestos de la invencion pueden usarse solos, en combination con otros compuestos de la presente invencion, o en combinacion con uno o mas, preferentemente uno o dos agente o agentes distintos.

Estas y otras caracterlsticas de la invencion se explicaran de forma expandida conforme continua la divulgation.

Descripcion detallada de la invencion

I. COMPUESTOS DE LA INVENCION

En un aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (la):

o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en los que

B se selecciona independientemente de -CR3R4O- y -OCR3R4-;

L se selecciona independientemente de -(CRaR7)q-, NR5(CRaR7)q-, y -O(CRaR7)q-;

Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, CN, NRaRa, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)rORb;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4;

R5 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;

Ra y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -

Re se selecciona de arilo, carbociclilo biclclico y heteroarilo, cada uno sustituido con 0-5 Rg;

Rg se selecciona independientemente de F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-4 sustituido con

arilo y (CHRd)r-heteroarilo, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo estan sustituidos con 0-4 Re;

como alternativa, dos grupos Rg adyacentes se combinan para formar un anillo carboclclico o heteroclclico que comprende atomos de carbono y 1-3 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p, en los que los anillos carboclclico y heteroclclico se sustituyen con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-a sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-a sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-a sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-a sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y -(CH2V heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-a sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-a sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-a sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-a y heterociclilo;

Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re,

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Re, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con F, Cl, Br y OH), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con Rf, -(CH2)r-heterociclilo sustituido con Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O CO2H, CO2C1-6 alquilo, -(CH2)rOalquilo C1-5, -(CH2)rOH, -(CH2)rNRfRf, -(CH2)rNRfRfC(=O) alquilo C1-4, -C(=O)NRfRf, -C(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfRfS(O)palquilo C1-4, y S(O)palquilo C1-4;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6; o Rf y Rf junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico

p, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2;

q, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, y 3;

r, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (III):

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, o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en los que L se selecciona independientemente de -(CR6R7V, NR5(CR6Rz)q-, y -O(CR6Rz)q-;

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, CN, NRaRa, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)rORb;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, y C1-4 alquilo;

R5 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;

R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4, ORb, NRaRa y arilo;

R8 se selecciona de fenilo, carbociclilo biclclico y heteroarilo, cada uno sustituido con 0-5 Rg;

Rg se selecciona independientemente de F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-4 sustituido con 0-5 Re, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, - (CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, - (CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)C(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r- arilo y (CHRd)r-heteroarilo, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo estan sustituidos con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y -(CH2V heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2.6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3.6 y heterociclilo;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, y OH), alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, -(CH2)r-carbociclilo C3.1o sustituido con Rf, -(CH2)r-heterociclilo sustituido con Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O CO2H, CO2 alquilo C1.6, -(CH2)rOalquilo C1.5, -(CH2)rOH, -(CH2)rNRfRf, -(CH2)rNRfRfC(=O) alquilo C1.4, -C(=O)NRfRf, -C(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfRfS(O)palquilo C1.4, y S(O)palquilo C1.4;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-5, y cicloalquilo C3-6; o Rf y Rf junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico

p, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2;

q, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2 y 3;

r, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4; y

otras variables son como se definen en la Formula (la) anterior.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (Ill): o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en los que

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L se selecciona independientemente de -(CR6R7)q-, NRs(CR6R7)q- y -O(CR6R7)q-;

Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, OH, CN, NRaRa, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re,

R3 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re,

R5 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;

R8 es fenilo sustituido con 0-5 R9;

R9 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-4 sustituido con 0-5 Re, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -

(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, - (CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)C(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r- arilo, y (CHRd)r-heteroarilo, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo estan sustituidos con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3- 10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3.10 sustituido con 0-5 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F, Cl, Br y OH), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con Rf, -(CH2)r-heterociclilo sustituido con Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, CO2 alquilo C1-6, -(CH2)rOalquilo C1-5, -(CH2)rOH, -(CH2)rNRfRf, -(CH2)rNRfRfC(=O) alquilo C1-4, -C(=O)NRfRf, -C(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfRfS(O)palquilo C1-4, y S(O)palquilo C1-4;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1.5 y cicloalquilo C3-6; o Rf y Rf junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico

p, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2;

q, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2;

r, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4; y otras variables son como se definen en la Formula (III) anterior.

En otro aspecto, la presente invention proporciona compuestos de Formula (III): o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en los que L es -(CR6R7)q-;

R1 y R2 son H;

R3 se selecciona independientemente de H y Me;

R5 es H;

R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4, OH, NH2 y arilo;

R9 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, - NRaS(O)pRc, -ORb, -CN, -NRaRa -NRaC(=O)Rb, -C(=O)ORb, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r- arilo y (CHRd)r-heteroarilo, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo estan sustituidos con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3- 10 sustituido con 0-5 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2.6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3.1o sustituido con 0-5 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2.6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2.6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3.6 y heterociclilo;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F, Cl, Br y OH), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, =O -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con Rf, -(CH2)r-heterociclilo sustituido con Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1_s y cicloalquilo C3.6;

p, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2;

q, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2;

r, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4; otras variables son como se definen en la Formula (III) anterior.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (III) o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en los que

R8 es heteroarilo sustituido con 0-5 R9 en el que dicho heteroarilo se selecciona de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, benzoimidazolilo y benzodioxolanilo; R9 se selecciona

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independientemente de F, Cl, Br, alquilo C1-4, arilo y heteroarilo;

q, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2;

En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (IV)

imagen5

, o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en los que

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, CN, NRaRa -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquilo

C1-4 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)rORb;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, F, OH, CN y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, y alquinilo C2-4 sustituido con 0-3 Re,

R5 se selecciona independientemente de F, C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, CN, -ORb, -S(O)pRc, - C(=O)Rb, -NRaRa -C(=O)NRaRa, -C(=O)(CH2)rNRaRa, CN, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, - NRaC(=O)NRaRa, -C(=O) ORb, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3.6 sustituido con 03 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, - (CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -

(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O) pNRaRa, - (CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; como alternativa, R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que ambos estan unidos forman un cicloalquilo o heterociclo sustituido con 0-5 Re; como alternativa, cuando q es 2 o 3, dos grupos R6 adyacentes forman un cicloalquilo o heterociclo sustituido con 0-5 Re;

Re se selecciona de arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 0-5 Rg;

Rg se selecciona independientemente de F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-4 sustituido con 0-5 Re, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, - (CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, - (CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)C(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo y (CHRd)r-heteroarilo, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo estan sustituidos con 0-4 Re;

como alternativa, dos grupos Rg adyacentes se combinan para formar un anillo carbocfclico o heterocfclico que comprende atomos de carbono y 1-3 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p, en los que los anillos carbocfclico y heterocfclico se sustituyen con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3- 10 sustituido con 0-5 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heterocfclico sustituido con 05 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, y OH), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-C3-10 carbociclilo, -(CH2)r-heterociclilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, CO2 alquilo C1-6, -(CH2)rOalquilo C1.5, -(CH2)rOH, -(CH2)rNRfRf, -(CH2)rNRfRfC(=O) alquilo C1.4, -C(=O)NRfRf, -C(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfRfS(O)palquilo C1-4, y S(O)palquilo C1-4;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C1-5, y cicloalquilo C3-6; o Rf y Rf junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heterocfclico p, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2;

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q, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2 y 3;

r, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4; y otras variables son como se definen en la Formula (la) anterior.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (IV): o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en los que R1 y R2 se seleccionan independientemente de H,

R3 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re,

R4 es H;

R5 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;

R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4, y arilo;

Rs se selecciona de fenilo y heteroarilo cada uno sustituido con 0-5 Rg;

Rg se selecciona independientemente de F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re y ORb;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6; q, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2; y otras variables son como se definen en la Formula (IV) anterior.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (V)

imagen6

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, CN, NRaRa, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquilo

C1-4 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)rORb;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, F, OH, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-3 Re y alquinilo C2-4 sustituido con 0-3 Re;

R5 se selecciona independientemente de F, C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, CN, -ORb, -S(O)pRc, - C(=O)Rb, -NRaRa -C(=O)NRaRa, -C(=O)(CH2)rNRaRa, CN, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -OC(=O)NRaRa, - NRaC(=O)NRaRa, -C(=O) ORb, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 03 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

Re se selecciona de arilo sustituido con 0-5 Rg;

Rg se selecciona independientemente de F, Cl, Br, y C1-4 alquilo; q, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2; y otras variables son como se definen en la Formula (la) anterior.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (IV):

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Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, CN, NRaRa -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)rORb;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, F, OH, CN, y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-4 sustituido con 0-3 Re,

R5 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, CN, -ORb, - S(O)pRc, -C(=O)Rb, -NRaRa -C(=O)NRaRa, -C(=O)(CH2)rNRaRa, CN, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, - OC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)NRa- Ra, -C(=O) ORb, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3.6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -

(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O) pNRaRa, - (CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3.6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; como alternativa, R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que ambos estan unidos forman un cicloalquilo o heterociclo sustituido con 0-5 Re; como alternativa, cuando q es 2 o 3, dos grupos R6 adyacentes forman un cicloalquilo o heterociclo sustituido con 0-5 Re;

Re se selecciona de arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 0-5 Rg;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heterocfclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y -(CH2V- heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F, Cl, Br y OH), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-C3-10 carbociclilo, -(CH2)r-heterociclilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O CO2H, CO2 alquilo C1.6, -(CH2)rOalquilo C1.5, -(CH2)rOH, -(CH2)rNRfRf, -(CH2)rNRfRfC(=O) alquilo C1.4, -C(=O)NRfRf, - C(=O)Rf, S(O)pN- RfRf, NRfRfS(O)palquilo C1.4 y s(O)palquilo C1-4;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6; o Rf y Rf junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heterocfclico

p, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2;

q, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2 y 3; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto seleccionado de los ejemplos ejemplificados o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto seleccionado de cualquier lista de subconjunto de

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compuestos dentro del alcance de los ejemplos ejemplificados o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En otra realizacion, la presente invencion proporciona compuestos con valores En otra realizacion, la presente invencion proporciona compuestos con valores En otra realizacion, la presente invencion proporciona compuestos con valores En otra realizacion, la presente invencion proporciona compuestos con valores En otra realizacion, la presente invencion proporciona compuestos con valores

II. OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCION

En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En otra realizacion, La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un vehlculo farmaceuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato, de los mismos.

En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, que comprende: un vehlculo farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En otra realizacion, la presente invencion proporciona un proceso para fabricar un compuesto de la presente invencion. Se describen intermedios para fabricar un compuesto de la presente invencion.

En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende ademas agente o agentes terapeuticos adicionales.

En otra realizacion, la presente invencion proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato de los mismos para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una afeccion asociada a la actividad aberrante de ROCK. Como se usa en el presente documento, el termino "paciente" abarca todas las especies de mamlferos.

Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamlfero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) inhibir el estado de la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar el estado de la enfermedad, es decir, provocar la regresion del estado de la enfermedad.

Como se usa en el presente documento, "profilaxis" o "prevencion" cubren el tratamiento preventivo de un estado subcllnico de la enfermedad en un mamlfero, particularmente en un ser humano, dirigidas a la probabilidad de la ocurrencia de un estado cllnico de la enfermedad. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva basado en factores que se conocen que aumentan el riesgo de padecer un estado cllnico de la enfermedad para la poblacion general. Las terapias de "profilaxis" pueden dividirse en (a) prevencion primaria y (b) prevencion secundaria. La prevencion primaria se define como el tratamiento en un paciente que todavla no ha presentado un estado cllnico de la enfermedad, mientras que la prevencion secundaria se define como prevenir una segunda aparicion del mismo estado cllnico de la enfermedad o similar. En otra realizacion, la presente invencion proporciona una preparacion combinada de un compuesto de la presente invencion y un agente o agentes terapeuticos adicionales para el uso simultaneo, separado o secuencial en terapia. Esta invencion abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invencion indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invencion pueden tomarse junto con cualquier otra realizacion o realizaciones para describir realizaciones adicionales. Tambien ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realizacion independiente. Adicionalmente, cualquier elemento de una realizacion se entiende para combinarse con cualquiera y todos los elementos distintos de cualquier realizacion para describir una realizacion adicional.

III. QUIMICA

A traves de toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una formula o nombre qulmicos pueden abarcar todos los isomeros estereo y opticos y los racematos de los mismos donde tales isomeros existan. A menos que se indique lo contrario, todas las formas quirales (enantiomericas y diastereomericas) y racemicas estan dentro del alcance de la invencion. Muchos isomeros geometricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N sistemas de

IC50 de ROCK2 < 10 pM. IC50 de ROCK2 < 1 pM. IC50 de ROCK2 < 0,1 pM. IC50 de ROCK2 < 0,05 pM. IC50 de ROCK2 < 0,01 pM.

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anillos y similares tambien pueden estar presentes en los compuestos y todos tales isomeros estables se contemplan en la presente invencion. Se describen los isomeros geometricos cis- y trans- (o E- y Z-) de los compuestos de la presente invencion y pueden aislarse como una mezcla de isomeros o como formas isomericas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas opticamente activas o racemicas. Las formas opticamente activas pueden prepararse por resolucion de formas racemicas o por slntesis de materiales de partida opticamente activos. Todos los procesos usados para preparar compuestos de la presente invencion e intermedios fabricados de los mismos se consideran ser parte de la presente invencion. Cuando se preparan productos enantiomericos o diastereomericos, pueden separarse por metodos convencionales, por ejemplo, por cromatografla o cristalizacion fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso los productos finales de la presente invencion se obtienen bien en forma libre (neutra) o de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales estan dentro del alcance de la invencion. Si se desea, una forma de un compuesto puede convertirse en otra forma. Una base o un acido libres pueden convertirse en una sal; una sal puede convertirse en el compuesto libre u otra sal; una mezcla de compuestos isomericos de la presente invencion puede separarse en los isomeros individuales. Los compuestos de la presente invencion, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en multiples formas tautomericas, en las que los atomos de hidrogeno se transponen en otras partes de las moleculas y los enlaces qulmicos entre los atomos de las moleculas se redisponen en consecuencia. Debe entenderse que todas las formas tautomericas, en la medida en que puedan existir, se incluyen dentro de la invencion.

El termino "estereoisomero" se refiere a isomeros de constitucion identica que difieren en la disposicion de sus atomos en el espacio. Los enantiomeros y diastereomeros son ejemplos de estereoisomeros. El termino "enantiomero" se refiere a uno de un par de especies moleculares que son imagenes especulares entre si y no son superponibles. El termino "diastereomero" se refiere a estereoisomeros que no son imagenes especulares. El termino "racemato" o "mezcla racemica" se refiere a una composicion compuesta por cantidades equimolares de dos especies enantiomericas, en la que la composicion esta desprovista de actividad optica.

Los slmbolos "R" y "S" representan la configuracion de sustituyentes alrededor de un atomo o atomos de carbono quirales. Los descriptores isomericos "R" y "S" se usan como se describe en el presente documento para indicar una configuracion o configuraciones de atomos con respecto a una molecula central y se destinan a usarse como se define en la bibliografla (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).

El termino "quiral" se refiere a la caracterlstica estructural de una molecula que hace imposible que se superponga en su imagen especular. El termino "homoquiral" se refiere a un estado de pureza enantiomerica. La frase "actividad optica" se refiere al grado en que una molecula homoquiral o una mezcla no racemica de moleculas quirales rota un plano de luz polarizada.

Como se usa en el presente documento, el termino "alquilo” o "alquileno" pretende incluir grupos hidrocarburo alifaticos saturados tanto de cadena ramificada como recta que tienen el numero especificado de atomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1 a C10” o "alquilo C1-10” (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 y C10. Ademas, por ejemplo, "alquilo C1 a C6” o "alquilo C1-C6” representa alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Un grupo alquilo puede estar no sustituido o sustituido con al menos un hidrogeno estando reemplazado por otro grupo qulmico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, f-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo).

"Alquenilo” o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuracion bien recta o bien ramificada que tengan el numero especificado de atomos de carbono y uno o mas, preferentemente uno a dos, dobles enlaces carbono-carbono que puedan aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2 a C6” o "alquenilo C2-6” (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C2, C3 C4 C5 y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4- pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.

"Alquinilo” o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuracion bien recta o bien ramificada que tengan uno o mas, preferentemente uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que puedan aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2 a C6" o "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2, C3 C4 C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.

El termino "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. "Alcoxi C1 a C6" o "alcoxi C1-6" (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxi C1, C2 C3 C4 C5 y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y t-butoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el numero de atomos de carbono indicado unidos a traves de un puente de azufre; por ejemplo metil-S- y etil-S-.

"Halo" o "halogeno" incluyen fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). "Haloalquilo” pretende incluir grupos hidrocarburo alifaticos saturados tanto de cadena ramificada como recta que tienen el numero especificado de atomos de carbono, sustituido con 1 o mas halogenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo,

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heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo tambien incluyen "fluoroalquilo” que pretende incluir grupos hidrocarburo alifaticos saturados tanto de cadena ramificada como recta que tienen el numero especificado de atomos de carbono, sustituido con 1 o mas atomos de fluor.

"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el numero indicado de atomos de carbono unido a traves de un puente de oxlgeno. Por ejemplo, "haloalcoxi Ci a C6" o "haloalcoxi C1-6", pretende incluir grupos haloalcoxi C1, C2 C3 C4 C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluorotoxi. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el numero indicado de atomos de carbono unido a traves de un puente de azufre. por ejemplo trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.

El termino "cicloalquilo” se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillos mono-, bi- o poli-clclicos. "Cicloalquilo C3 a C7” o "cicloalquilo C3-7” pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4 C5 C6 y C7. Los ejemplos de

grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Los grupos cicloalquilo ramificados tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo se incluyen en la definicion de "cicloalquilo”.

Como se usa en el presente documento, "carbociclo", "carbociclilo" o "resto carboclclico" pretende indicar cualquier anillo de hidrocarburo estable monoclclico o biclclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o triclclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromatico. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se muestra anteriormente, los anillos con puentes tambien se incluyen en la definicion de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se indique lo contrario, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el termino "carbociclilo" pretende incluir "arilo”. Un anillo con puentes ocurre cuando uno o mas atomos de carbono conectan dos atomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno a dos atomos de carbono. Notese que un puente siempre convierte un anillo monoclclico en un anillo triclclico. Cuando un anillo tiene puentes, los sustituyentes recitados para el anillo tambien pueden estar presentes en el puente.

Como se usa en el presente documento, la frase "carbociclilo biclclico" o "grupo carbociclilo biclclico" pretende indicar un sistema de anillos carboclclico de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en atomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado a un segundo anillo y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que esta saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carboclclico biclclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier atomo de carbono que resulte en una estructura estable. El grupo carboclclico biclclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carboclclico biclclico son, pero no se limitan a, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.

Los grupos "arilo” se refieren a hidrocarburos aromaticos monoclclicos o policlclicos, incluyendo, por ejemplo, fenilo, naftilo y fenantranilo. Los restos arilo son bien conocidos y se describen, por ejemplo, en Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a Edicion, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). "Arilo C6 o C10” o "arilo C6-10” se refiere a fenilo y naftilo. Salvo que se especifique de otra manera, "arilo", "arilo C6 o C10” o "arilo C6-10” o "resto aromatico" puede estar no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos, preferentemente 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CHa)H, N(CHa)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O^CH3, CH3, CH2CH3,

CO2H y CO2CH3.

El termino "bencilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en que uno de los atomos de hidrogeno se reemplaza por un grupo fenilo, en el que dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, preferentemente 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3.

Como se usa en el presente documento, el termino "heterociclo", "heterociclilo" o "anillo heteroclclico" pretende indicar un anillo heteroclclico monoclclico o biclclico estable de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o policlclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros que esta saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, y que contiene atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policlclico en el que cualquiera de los anillos heteroclclicos anteriormente definidos esta condensado con un anillo de benceno. Los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N^O y S(O)p, en el que p es 0, 1 o 2). El atomo de nitrogeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o nR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heteroclclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que resulte en una estructura estable. Los anillos heteroclclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un atomo de carbono o en uno de nitrogeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrogeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el numero total de atomos de S y O en el heterociclo exceda 1, entonces estos

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heteroatomos no estan adyacentes entre si. Se prefiere que el numero total de atomos de S y O en el heterociclo no sea mas de 1. Cuando se usa el termino "heterociclo", pretende incluir heteroarilo.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinollo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, nafti ridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-pi peridonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pi rrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranollo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-

tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. Tambien se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranollo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1 H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinollo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.

Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranollo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. Tambien se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Como se usa en el presente documento, la frase "heterociclo biclclico" o "grupo heteroclclico biclclico" pretende indicar un sistema de anillos heteroclclico de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados,, un anillo es un anillo aromatico monoclclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo o un anillo benzo de 6 miembros, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monoclclico de 5 o 6 miembros que esta saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condicion de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).

El grupo carboclclico biclclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que resulte en una estructura estable. El grupo heteroclclico biclclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un atomo de carbono o en uno de nitrogeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el numero total de atomos de S y O en el heterociclo exceda 1, entonces estos heteroatomos no estan adyacentes entre si. Se prefiere que el numero total de atomos de S y O en el heterociclo no sea mas de 1.

Los ejemplos de un grupo carboclclico biclclico son, pero no se limitan a, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1 H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4- tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.

Como se usa en el presente documento, la frase "grupo heteroclclico aromatico" o "heteroarilo” pretende indicar hidrocarburos aromaticos monoclclicos y policlclicos estables que incluyen al menos un miembro de anillo de heteroatomo tal como azufre, oxlgeno o nitrogeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitation, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo estan sustituidos o no sustituidos. El atomo de nitrogeno esta sustituido o no sustituido (es decir, N o Nr en el que R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N^O y S(O)p, en el que p es 0, 1 o 2).

Los anillos con puentes tambien se incluyen en la definition de heterociclo. Un anillo con puentes se da cuando uno

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o mas atomos (es decir, C, O, N o S) conectan dos atomos de carbono o de nitrogeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos con puentes incluyen, pero no se limitan a, un atomo de carbono, dos atomos de carbono, un atomo de nitrogeno, dos atomos de nitrogeno y un grupo carbono-nitrogeno. Notese que un puente siempre convierte un anillo monoclclico en un anillo triclclico. Cuando un anillo tiene puentes, los sustituyentes recitados para el anillo tambien pueden estar presentes en el puente.

El termino "contraion" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidroxido, acetato y sulfato.

Cuando se usa un anillo con puntos dentro de una estructura de anillo, esto indica que la estructura de anillo puede estar saturada,, parcialmente saturada o insaturada.

Como se hace referencia en el presente documento, el termino "sustituido" significa que al menos un atomo de hidrogeno se reemplaza con un grupo distinto de hidrogeno, con la condicion de que las valencias normales se mantengan y que la sustitucion resulte en un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrogenos en el atomo. Los sustituyentes ceto no estan presentes en restos aromaticos. Cuando un sistema de anillos (por ejemplo, carboclclico o heteroclclico) se dice que esta sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se entiende que el grupo carbonilo o el doble enlace son parte (es decir, estan dentro) del anillo. Los dobles enlaces del anillo, como se usan en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos atomos adyacentes en el anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

En los casos en los que hay atomos de nitrogeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invencion, estos pueden convertirse en N-oxidos por tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peroxido de hidrogeno) para proporcionar otros compuestos de esta invencion. Por lo tanto, los atomos de nitrogeno mostrados y reivindicados se consideran que cubren tanto el nitrogeno mostrado como su derivado N-oxido (N^-O).

Cuando cualquier variable aparece mas de una vez en cualquier constituyente o formula de un compuesto, su definicion en cada caso es independiente de su definicion en cualquier otra aparicion. Por lo tanto, por ejemplo, si un grupo se muestra estar sustituido con 0-3 grupos R, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres grupos R, y a cada aparicion R se selecciona independientemente de la definicion de R. Ademas, las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten sin tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos atomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede estar unido a cualquier atomo en el anillo. Cuando un sustituyente se lista sin indicar el atomo al que tal sustituyente se une al resto del compuesto de una formula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a traves de cualquier atomo en tal sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten sin tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

La expresion "farmaceuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que son, dentro del alcance del buen juicio medico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritacion, respuesta alergica y/u otro problema o complicacion, acorde con una relacion beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en el presente documento, "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos desvelados en los que el compuesto parental se modifica haciendo sales acidas o basicas del mismo. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de acidos minerales u organicos de grupos basicos tales como aminas; y sales alcalinas u organicas de grupos acidos tales como acidos carboxllicos. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no toxicas de las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formadas, por ejemplo, a partir de acidos organicos o inorganicos no toxicos. Por ejemplo, tales sales convencionales no toxicas incluyen aquellas derivadas de acidos inorganicos tales como clorhldrico, bromhldrico, sulfurico, sulfamico, fosforico y nltrico; y las sales preparadas a partir de acidos organicos, tales como acetico, propionico, succlnico, glicolico, estearico, lactico, malico, tartarico, cltrico, ascorbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacetico, glutamico, benzoico, salicllico, sulfanllico, 2-acetoxibenzoico, fumarico, toluensulfonico, metansulfonico, etano disulfonico, oxalico e isetionico.

Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden sintetizarse a partir de compuesto parental que contiene un resto basico o acido por metodos qulmicos convencionales. En general, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas libres de acido o base de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o el acido apropiados en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edicion, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), cuya divulgacion se incorpora por referencia.

Ademas, los compuestos de formula I pueden tener formas de profarmaco. Cualquier compuesto que se convertira in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto de formula 1) es un profarmaco. Diversas formas

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de profarmacos se conocen bien en la tecnica. Para ejemplos de tales derivados de profarmacos, vease:

a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology,

112:309-396, Academic Press (1985);

b) Bundgaard, H., Capltulo 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and

Development, pags. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);

c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);

d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); y

e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).

Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar esteres fisiologicamente hidrolizables que sirven como profarmacos hidrolizandose en el cuerpo para producir los compuestos de formula I en si mismos. Tales profarmacos se administran preferentemente de forma oral ya que la hidrolisis en muchos casos se da preferentemente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administracion parenteral puede usarse cuando el ester en si mismo es activo, o en aquellos casos en los que la hidrolisis se da en la sangre. Los ejemplos de esteres fisiologicamente hidrolizables de compuestos de formula I incluyen alquilo C1-6, alquilbencilo C1-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), oxicarboniloxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros esteres fisiologicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las tecnicas de la penicilina y la cefalosporina. Tales esteres pueden prepararse mediante tecnicas convencionales conocidas en la tecnica.

La preparacion de profarmacos se conoce bien en la tecnica y se describe en, por ejemplo, King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, RU (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zurich, Suiza (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999).

La presente invencion describe todos los isotopos de atomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero numeros masicos diferentes. A modo de ejemplo general y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen deuterio y tritio. El deuterio tiene un proton y un neutron en su nucleo y tiene dos veces la masa del hidrogeno habitual. El deuterio puede representarse por slmbolos tales como "2H" o "D". El termino "deuterado" en el presente documento, en si mismo o usado para modificar un compuesto o un grupo, se refiere al reemplazamiento de uno o mas atomo o atomos de hidrogeno, que estan unidos a carbono o carbonos, con un atomo de deuterio. Los isotopos de carbono incluyen 13C y 14C.

Los compuestos isotopicamente marcados de la invencion pueden prepararse generalmente por tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procesos analogos a aquellos descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotopicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado que de otro modo se emplea. Tales compuestos tienen diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmaceutico potencial para unirse a protelnas o receptores diana, o para hacer imagenes de compuestos de esta invencion unidos a receptores biologicos in vivo o in vitro.

"Compuesto estable" y "estructura estable" se entiende que indican un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado util de pureza a partir de una mezcla de reaccion y a la formulacion en un agente terapeutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invencion no contengan un grupo N- halo, S(O)2H o S(O)H.

El termino "solvato" significa una asociacion flsica de un compuesto de la presente invencion con una o mas moleculas disolventes, ya sean organicas o inorganicas. Esta asociacion flsica incluye uniones de hidrogeno. En ciertos casos el solvato sera capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o mas moleculas disolventes se incorporan en la red del cristal del solido cristalino. Las moleculas disolventes en el solvato pueden estar presentes en una disposicion regular y/o una disposicion no ordenada. El solvato puede comprender bien una cantidad estequiometrica o bien no estequiometrica de las moleculas disolventes. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solucion como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los metodos de solvatacion se conocen generalmente en la tecnica.

Las abreviaturas usadas en el presente documento, se definen como sigue: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "pl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retencion, "atm" para atmosfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "sat" o "saturado" para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusion, "ee" para exceso enantiomerico, "EM" o "Espec. Masas" para espectrometrla de masas, "ESI" para espectroscopla de masas con ionizacion por electropulverizado, "HR" para alta resolution, "HREM" para espectrometrla de masas de alta resolucion, "CLEM" para cromatografla llquida espectrometrla de masas, "HPLC" para cromatografla llquida de alta presion, "HPLC FI" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografla

5

en capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnetica nuclear, "nOe" para espectroscopla nuclear de efecto Overhauser, "1H" para proton, "5" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoqulmicas familiares para un experto en la materia.

Me

Et

Pr

/-Pr

Bu

/-Bu

t-Bu

Ph

Bn

Boc

AcOH u HOAc

AlCls

AIBN

BBr3

BCl3

BEMP

reactivo BOP

reactivo de Burgess

CBz

CH2Cl2

CH3CN o ACN

CDCl3

CHCl3

mCPBA o m-CPBA

Cs CO 2 3

Cu(OAc)2

Cy2NMe

DBU

DCE

DCM

DEA

Dess-Martin

DIC o DIPCDI

DIEA, DIPEA o

base de Hunig DMAP

DME

DMF

DMSO

ADNc,

Dppp

DuPhos

EDC

EDCI

EDTA

(S,S)-EtDuPhosRh(I)

Et3N o TEA

EtOAc

Et2O

EtOH

GMF

Grubbs (II)

HCl

HATU

HEPES

Metilo

Etilo

Propilo

Isopropilo

Butilo

Isobutilo

terc-butilo

Fenilo

Bencilo

terc- butiloxicarbonilo acido acetico cloruro de aluminio Azobisisobutironitrilo tribromuro de boro tricloruro de boro

2-ferc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2diazafosforina

hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio

1-metoxi-N-trietilammoniosulfonil-metanimidato

Carbobenciloxi

Diclorometano

Acetonitrilo

deutero-cloroformo

Cloroformo

acido meta-cloroperbenzoico carbonato de cesio acetato de cobre (II)

N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina

1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

1,2 dicloroetano

diclorometano

dietilamina

1,1,1 -tris(acetiloxi)-1, 1 -dihidro-1,2-beniziodoxol-3-(1H)-ona

diisopropilcarbodiimida

diisopropiletilamina

4-dimetilaminopiridina

1,2-dimetoxietano

dimetil formamida

dimetilsulfoxido

ADN complementario

(R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano

(+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno

W-(3-dimetilaminopropil)-W'-etilcarbodiimida

clorhidrato de N-(3-dimetlaminopropil)-W-etilcarbodiimida

acido etilendiaminotetraacetico

trifluorometanosulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-

dietilfosfolano)bencen(1,5ciclooctadieno)rodio(I)

trietilamina

acetato de etilo

eter dietllico

Etanol

filtro de microfibra de vidrio

(1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro

(fenilmetilen)(triciclohexilfosfina)rutenio

acido clorhldrico

hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio acido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etansulfonico

Hex

Hexano

HOBt o HOBT

H2SO4

K2CO3

KOAc

K3PO4

LAH

LG

LiOH

MeOH

MgSO4

MsOH o MSA

NaCl

NaH

NaHCO3

Na CO

23

NaOH

Na2SO3

Na SO

24

NBS

NCS

NH3

NH4Cl

NH4OH

OTf

Pd2(dba)3

Pd(OAc)2

Pd/C

Pd(dppf)Cl2

Ph3PCl2

PG

POCl3

i-PrOH o IPA PS

PyBOP

SEM-Cl

SiO2

SnCl2

TBAF

TBAI

TEA

TFA

THF

TMSCHN2

T3P

TRIS

1-hidroxibenzotriazol acido sulfurico carbonato potasico acetato potasico fosfato potasico hidruro de litio y aluminio grupo saliente hidroxido de litio Metanol

sulfato de magnesio

acido metilsulfonico

cloruro sodico

hidruro sodico

bicarbonato sodico

carbonato sodico

hidroxido sodico

sulfito sodico

sulfato sodico

N-bromosuccinimida

N-clorosuccinimida

Amonlaco

cloruro de amonio

hidroxido de amonio

triflato o trifluorometansulfonato

tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)

acetato de paladio (II)

paladio sobre carbono

[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)

dicloruro de trifenilfosfina

grupo protector

oxicloruro de fosforo

isopropanol

poliestireno

hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio

cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo

oxido de sllice

cloruro de estano (II)

fluoruro de tetra-n-butilamonio

yoduro de tetra-n-butilamonio

trietilamina

acido trifluoroacetico

tetrahidrofurano

trimetilsilildiazometano

anhldrido de acido propan fosfonico

tris (hidroximetil) aminometano

Los compuestos de la presente invention pueden prepararse en un numero de formas conocidas por un experto en la materia de la slntesis organica.

5 IV. BIOLOGIA

Ensayos In Vitro

La eficacia de los compuestos de la presente invencion como inhibidores de ROCK puede determinarse en un 10 ensayo de 30 pl que contiene HEPES 20 mM, pH 7,5, MgCh 20 mM, Brij-35 al 0,015 %, DTT 4 mM, ATP 5 pM y sustrato peptldico 1,5 pM (FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH). Los compuestos se disolvieron en DMSO de tal manera que la concentration final de DMSO fue < 2 % y la reaction se inicio con variantes de Rho quinasa. Despues de la incubation, la reaccion se termino mediante la adicion de EDTA y se separaron los peptidos fosforilados y no fosforilados usando un Lector LABCHIP® 3000 (Caliper Life Sciences). Los controles consistlan en ensayos que no 15 contenlan compuesto y los ruidos de fondo consistlan en ensayos que contenlan enzima y sustrato pero tenlan

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EDTA desde el principio de la reaccion para inhibir la actividad quinasa. Los compuestos se ensayaron en un formato en respuesta a dosis y la inhibicion de la actividad quinasa se calculo en cada concentracion de compuesto. Los datos de inhibicion se ajustaron usando un programa de ajuste a curva para determinar la IC50; es decir, la concentracion de compuesto requerida para inhibir el 50 % de la actividad quinasa.

Los Ejemplos Representativos se ensayaron en la prueba de ROCK descrita anteriormente y se encontro que tenlan actividad inhibitoria de ROCK. Se observo un intervalo de actividad inhibitoria de ROCK (valores IC50) de < 50 pM (50000 nM). La Tabla A a continuacion lista los valores de IC50 de ROCK2 medidos para los siguientes ejemplos.

Tabla A

Numero de Ejemplo: C50 ROCK2 I (nM)

I-1: 5,97

I-2: 82,2

I-3: 284

I-4: 128

I-5: 33,5

I-6: 9,43

I-7: 21,8

I-8: 55,6

I-9: 19,9

I-10: 6,27

I-11: 24,8

I-12: 74,5

I-13: 134

I-14: 54,4

I-15: 16,7

I-16: 110

I-17: 37,8

I-18: 393

I-19: 2500

I-20: 1760

I-21: 161

I-22: 159

I-23: 368

I-24: 11,1

I-25: 295

I-26: 38,7

I-27: 60,8

I-28: 3440

I-29: 2050

I-30: 2940

I-31: 497

I-32: 682

I-33: 367

I-34: 207

I-35: 434

I-36: 204

I-37: 323

I-38: 847

I-39: 644

I-40: 500

I-41: 2760

I-42: 287

I-43: 2190

I-44: 1450

I-45: 1980

I-46: 51,2

I-47: 56,2

I-48: 992

I-49: 1250

I-50: 4810

I-51: 1150

I-52: 3560

I-53: 4500

I-54: 2560

I-55: 3250

I-56: 626

I-57: 1140

I-58: 111

I-59: 3820

I-60: 40,4

I-61: 4720

I-62: 43,6

I-63: 2370

I-64: 2960

I-65: 1220

I-66: 2590

I-67: 471

I-68: 362

I-69: 1080

I-70: 1130

I-71: 316

I-72: 58,7

I-73: 619

II-1: 387

II-2: 557

II-3: 189

II-4: 2370

II-5: 1420

11-6: 1610

II-7: 233

11-8: 910

II-9: 971

11-10: 248

II-11: 2240

II-12: 685

III-1: 1130

III-2: 1090

III-3: 2810

III-4: 133

III-5: 3730

III-6: 4080

IV-1: 50,9

IV-2: 46,3

IV-3: 21,0

IV-4: 9,50

IV-5: 383

V. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS FORMULACIONES Y COMBINACIONES

Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse en tales formas de dosificacion oral tales como 5 comprimidos, capsulas (cada una de las que incluye formulaciones de liberacion sostenida o de liberacion programada), plldoras, polvos, granulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Tambien pueden administrarse en forma intravenosa (bolo o infusion), intraperitoneal, subcutanea o intramuscular, usando todas formas de dosificacion bien conocidas por aquellos expertos en la materia farmaceutica. Pueden administrarse solos, pero generalmente se administran con un vehlculo farmaceutico seleccionado basandose en la via de administracion 10 elegida y en la practica farmaceutica convencional.

La frase "composicion farmaceutica" significa una composicion que comprende un compuesto de la invencion junto

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con al menos un vehlcuio adicional farmaceuticamente aceptable. Un "vehiculo farmaceuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la tecnica para la administracion de agentes biologicamente activos a animales, en particular, mamlferos, incluyendo, es decir, un adyuvante, excipiente o vehiculo, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspension, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifungicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administracion y las formas de dosificacion. Los vehlculos farmaceuticamente aceptables se formulan de acuerdo con un numero de factores bien dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen, sin limitation: el tipo y la naturaleza del agente activo a formularse; el paciente al que ha de administrarse la composition que contiene el agente; la via de administracion destinada de la composition; y la indication terapeutica marcada como diana. Los vehlculos farmaceuticamente aceptables incluyen medios llquidos tanto acuosos como no acuosos, as! como diversas formas de dosificacion solidas y semi-solidas. Tales vehlculos pueden incluir un numero de diferentes ingredientes y aditivos ademas del agente activo, tales como incluyendo ingredientes adicionales en la formulation por diversas razones, por ejemplo, estabilizacion del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos para los expertos en la materia. Las descripciones de los vehlculos farmaceuticamente aceptables y los factores implicados en su selection, se encuentran en diversas fuentes facilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edition (1990).

El regimen de dosificacion para los compuestos de la presente invention variaran, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las caracteristicas farmacodinamicas del agente particular y su modo y via de administracion; la especie, la edad, el sexo, la salud, la condition medica y el peso del receptor; la naturaleza y el grado de los sintomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la via de administracion, la funcion renal y hepatica del paciente y el efecto deseado. Un medico o un veterinario pueden determinar y prescribir la cantidad eficaz del farmaco requerido para prevenir, contrarrestar o detener el avance de la enfermedad.

A modo de quia general, la dosificacion oral diaria de cada principio activo, cuando se usan para los efectos indicados, variara preferentemente entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al dia y mas preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 20 mg/kg/dla. De forma intravenosa, las dosis mas preferidas variaran de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusion a velocidad constante. Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse en una dosis diaria unica, o la dosificacion diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al dia.

Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse por administracion parenteral (por ejemplo, intra-venosa, intraarterial, intramuscular o por via subcutanea. Cuando se administra intra-venosa o intra-arterial, la dosis puede darse continuamente o intermitente. Adicionalmente, la formulacion puede desarrollarse para la administracion intramuscular y subcutanea que aseguren una liberation gradual del ingrediente farmaceuticamente activo.

Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse de forma intranasal a traves del uso topico de vehlculos intranasales adecuados, o a traves de vlas transdermicas, usando parches cutaneos transdermicos. Cuando se administra en forma de un sistema de administracion transdermico, la forma de dosificacion sera, por supuesto, continua en lugar de intermitente a traves de todo el regimen de dosificacion.

Los compuestos se administran normalmente en una mezcla con diluyentes, excipientes o vehlculos farmaceuticos adecuados (denominados colectivamente en el presente documento vehlculos farmaceuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administracion pretendida, por ejemplo, comprimidos orales, capsulas, elixires y jarabes y consistentes con las practicas farmaceuticas convencionales.

Por ejemplo, para la administracion oral en forma de un comprimido o una capsula, el componente de farmaco activo puede combinarse con un vehiculo no toxico, farmaceuticamente aceptable, inerte tal como lactosa, almidon, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicalcico, sulfato calcico, manitol, sorbitol y similares; para la administracion oral en forma liquida, los componentes de farmaco oral puede combinarse con cualquier vehiculo oral, no toxico, farmaceuticamente aceptable inerte tal como etanol, glicerol, agua y similares. Ademas, cuando se desee o sea necesario, pueden incorporarse tambien a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de malz, gomas naturales y sinteticas tales como acacia, tragacanto o alginato sodico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificacion incluyen oleato sodico, estearato sodico, estearato de magnesio, benzoato sodico, acetato sodico, cloruro sodico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.

Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse en forma de sistemas de transporte de liposomas, tales como veslculas unilamelares pequenas, veslculas unilamelares grandes y veslculas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfollpidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

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Los compuestos de la presente invencion pueden acoplarse tambien a pollmeros adecuados como vehlcuios farmaceuticos que pueden marcarse como diana. Tales pollmeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, u oxido de polietileno-polilisina sustituida con restos de palmitoilo. Adicionalmente, los compuestos de la presente invencion pueden acoplarse a una clase de pollmeros biodegradables utiles para lograr la liberacion controlada de un farmaco, por ejemplo, acido polilactico, acido poliglucolico, copollmeros de acido polilactico y poliglucolico, poliepsilon caprolactona, acido polhidroxibutlrico, poliortoesteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacilatos y copollmeros en bloque reticulados o anfifaticos de hidrogeles.

Las formas de dosificacion (composiciones farmaceuticas) adecuadas para la administracion pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 1000 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificacion. En estas composiciones farmaceuticas el ingrediente activo estara habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95 % en peso basandose en el peso total de la composicion.

Las capsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y vehlculos en polvo, tales como lactosa, almidon, derivados de celulosa, estearato de magnesio, acido estearico y similares. Pueden usarse diluyentes similares para producir comprimidos comprimidos. Tanto los comprimidos como las capsulas pueden fabricarse como productos de liberacion sostenida para proporcionar la liberacion continua de la medicacion durante un periodo de horas. Los comprimidos comprimidos pueden estar recubiertos con azucar o recubiertos con pellcula para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmosfera, o tener un recubrimiento enterico para la desintegracion selectiva en el tracto gastrointestinal.

Las formas de dosificacion llquidas para la administracion oral pueden contener colorantes y saborizantes para aumentar la aceptacion del paciente.

En general, agua, un aceite adecuado, solucion salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones de azucares relacionados y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son vehlculos adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para administracion parenteral contienen preferentemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados y si es necesario, sustancias tamponantes. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito sodico, sulfito sodico o acido ascorbico, bien solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados Tambien se usan acido cltrico y sus sales y EDTA sodico. Ademas, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabeno y clorobutanol.

Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse solos o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales. Por "administrado en combinacion" o "terapia de combinacion" se entiende que el compuesto de la presente invencion y uno o mas agentes terapeuticos adicionales se administran a la vez al mamlfero a tratar. Cuando se administran en combinacion, cada componente puede administrarse al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en puntos de tiempo diferentes. Por lo tanto, cada componente puede administrarse separadamente pero lo suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar el efecto terapeutico deseado.

Los compuestos de la presente invencion tambien son utiles como compuestos patron o de referencia, por ejemplo como un patron de calidad o control, en ensayos o pruebas que implican la inhibicion de ROCK. Tales compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigation farmaceutica que implica ROCK. Por ejemplo, un compuesto de la presente invencion podrla usarse como una referencia en una prueba para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto asegurarla al experimentador que la prueba se estaba realizando apropiadamente y proporciona una base para la comparacion, especialmente si el compuesto de ensayo era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevas pruebas o protocolos, podrlan usarse compuestos de acuerdo con la presente invencion para ensayar su eficacia.

La presente invencion tambien abarca un artlculo de fabrication. Como se usa en el presente documento, un artlculo de fabricacion se entiende que incluye, pero no se limita a, kits y envases. El artlculo de fabricacion de la presente invencion, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composicion farmaceutica localizada dentro del primer recipiente, en el que la composicion, comprende: un primer agente terapeutico, que comprende: un compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto que indica que la composicion farmaceutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio (como se define previamente). En otra realization, el prospecto indica que la composicion farmaceutica puede usarse en combinacion (como se define previamente) con un segundo agente terapeutico para tratar un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio. El artlculo de fabricacion puede comprender ademas: (d) un segundo recipiente, en el que los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo recipiente y el componente (c) se localiza dentro o fuera del segundo recipiente. Localizado dentro del primer y el segundo recipientes significa que el recipiente respectivo mantiene el artlculo dentro de sus llmites.

El primer recipiente es un receptaculo usado para mantener una composicion farmaceutica. Este recipiente puede

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ser para fabricar, almacenar, transportar y/o vender individualmente/en lotes. El primer recipiente se destina a cubrir una botella, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparation de crema), o cualquier otro recipiente usado para fabricar, mantener, almacenar o distribuir un producto farmaceutico.

El segundo recipiente es uno usado para mantener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero no se limitan a, cajas (por ejemplo, de carton o de plastico), cajones de embalaje, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plastico), bolsitas y sacos. El prospecto puede estar fijado flsicamente en el exterior del primer recipiente a traves de cinta, pegamento, grapas o cualquier otro metodo de fijacion o puede descansar dentro del segundo recipiente sin ningun medio flsico de fijacion al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, es preferible que el prospecto este fijado flsicamente a traves de cinta, pegamento, grapas o cualquier otro metodo de fijacion. Como alternativa, puede estar adyacente a o tocando el exterior del segundo recipiente sin estar flsicamente fijado.

El prospecto es una pegatina, etiqueta, marcador, etc. que recita information con respecto a la composition farmaceutica localizada dentro del primer recipiente. La informacion recitada se determinara habitualmente por la agencia reguladora que gobierna el area en la que ha de venderse el artlculo de fabrication (por ejemplo, la Food and Drug Administration de Estados Unidos). Preferentemente, el prospecto recita especlficamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composicion farmaceutica. El prospecto puede fabricarse con cualquier material sobre el que una persona pueda leer informacion contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plastico, carton, folio, papel o plastico con la parte de atras adhesiva, etc.) en el que se ha formado la informacion deseada (por ejemplo, imprimida o aplicada).

Otras caracterlsticas de la invention seran evidentes en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones a modo de ejemplo que se dan para ilustracion de la invencion y no se destinan a ser limitantes de la misma. Los siguientes Ejemplos se han preparado, aislado y caracterizado usando los metodos desvelados en el presente documento.

VI. SINTESIS GENERAL INCLUYENDO ESQUEMAS

Los compuestos de la presente invencion pueden sintetizarse por cualquier metodo disponible para los expertos en la materia de la qulmica organica (Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981)). Los esquemas sinteticos generales para preparar compuestos de la presente invencion se describen a continuation. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles tecnicas que un experto en la materia pueda usar para preparar los compuestos desvelados en el presente documento. Diferentes metodos para preparar los compuestos de la presente invencion seran evidentes para aquellos expertos en la materia. Ademas, las diversas etapas en la slntesis pueden realizarse en una secuencia alternativa para dar el compuesto o compuestos deseados.

Los ejemplos de compuestos de la presente invencion preparados por los metodos descritos en los esquemas generales se dan en la section de intermedios y ejemplos expuestos en lo sucesivo en el presente documento. La preparacion de ejemplos homoquirales puede realizarse por tecnicas conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, los compuestos homoquirales pueden prepararse por separation de productos racemicos por HPLC preparativa de fase quiral. Como alternativa, los compuestos de ejemplo pueden prepararse por metodos conocidos para dar productos enantiomericamente enriquecidos. Estos incluyen, pero no se limitan a, la incorporation de funcionalidades auxiliares quirales en intermedios racemicos que sirve para controlar la diaestereoselectividad de las transformaciones, proporcionando productos enantio-enriquecidos tras la escision del auxiliar quiral.

Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse en un numero de formas conocidas por un experto en la materia de la slntesis organica. Los compuestos de la presente invencion pueden sintetizarse usando los metodos descritos a continuacion, junto con metodos sinteticos conocidos en la tecnica de la qulmica organica sintetica, o por variaciones de los mismos como se apreciara por los expertos en la materia. Los metodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos a continuacion. Las reacciones se realizan en un disolvente o mezcla disolvente apropiada para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se ven afectadas. Se entendera por aquellos expertos en la materia de la slntesis organica que la funcionalidad presente en la molecula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto a veces requerira un juicio para modificar el orden de las etapas sinteticas o seleccionar un esquema de proceso sobre otro para obtener un compuesto deseado de la invencion.

Tambien se reconocera que otra consideration principal en planear cualquier ruta sintetica en este campo es la election juiciosa del grupo protector usado para la protection de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invencion. Una cuenta con autoridad que describe las muchas alternativas al medico entrenado es Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Edition, Wiley-Interscience (2006)).

imagen8

catalizador de “Pd

X + (RO)2B

NHBoc

agente de acoplamiento ^=|:

CIC02R'

base

formacion de urea

NaBH/ o R^-M

\=i=/

Ri X= Br,CI

Los compuestos de esta invencion con las estructuras de 1f, 1g y 1h pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre el derivado 4-halopiridina 1a y el acido boronico o boronato de 5 metoxi anilina 1b, en presencia de una base tal como K3PO4, y un catalizador de Pd tal como PdCl2(dppf), proporciona el intermedio 1c. El aldehido 1c se reduce bien usando un reactivo reductor tal como NaBH4, o bien se trata con un reactivo de metal alquilo tal como un reactivo de Grignard, para proporcionar el alcohol 1d. El cierre del anillo de 1d por el tratamiento con un acido fuerte, tal como HBr, proporciona el intermedio comun anilina triciclica 1e. La formacion de amida proporciona 1f diana acoplando el intermedio 1e con un acido carboxilico apropiado en 10 presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como HATU, EDC o T3P, y una base tal como DIEA. La formacion de urea del intermedio 1e con una amina apropiada proporciona 1g diana en condiciones tales como tratando 1e con fosgeno, o CDI, en presencia de una base tal como TEA, para formar isocianato, que reacciona con una amina apropiada. Cuando el intermedio 1e se trata con un cloroformiato apropiado en presencia de una base tal como TEA, puede obtenerse 1h diana.

15

imagen9

(RO)2B

NHBoc

cata izador de “Pd

Ri X= Br,CI

1) base

NaBH4 o R3-M

2) TFA

Como alternativa, el intermedio comun 1e podria prepararse como se muestra en el Esquema 2. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre el derivado 4-halopiridina 1a y el acido boronico o boronato de metoxi anilina 2a, en presencia 5 de una base tal como K3PO4, y un catalizador de Pd tal como PdCl2(dppf), proporciona el intermedio 2b. El aldehfdo 2b se reduce bien usando un reactivo reductor tal como NaBH4, o bien se trata con un reactivo de metal alquilo tal como un reactivo de Grignard, para proporcionar el alcohol 2c. El cierre del anillo de 1d por tratamiento con una base, tal como NaH, Cs2CO3, etc., seguido de la retirada del grupo protector tal como un grupo Boc usando TFA, proporciona el intermedio comun triciclico 1e.

imagen10

Los compuestos de la presente invencion con las estructuras de 3f, 3g y 3h pueden prepararse como se muestra en el Esquema 3. el acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre el derivado de acido 4-piridin boronico o boronato 3a y el derivado bromobenzaldehido 3b, u otros companeros de acoplamiento de Suzuki apropiados, en presencia de una base tal como K3PO4, y un catalizador de Pd tal como PdCl2(dppf), proporciona el intermedio 3c. El aldehido 3c se 5 reduce bien usando un reactivo reductor tal como NaBH4, o bien se trata con un reactivo de metal alquilo tal como un reactivo de Grignard, para proporcionar el alcohol 3d. El cierre del anillo de 3d por tratamiento con una base, tal como NaH, Cs2CO3, etc., seguido de la retirada del grupo protector tal como Boc usando TFA, proporciona el intermedio comun triciclico 3e. La formacion de amida proporciona 3f diana acoplando el intermedio 3e con un acido carboxilico apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como HATU, EDC o T3P, y una base tal como 10 DIEA. La formacion de urea del intermedio 3e con una amina apropiada proporciona 3g diana en condiciones tales como tratando 3e con fosgeno, o CDI, en presencia de una base tal como TEA, para formar isocianato, que reacciona con una amina apropiada. Cuando el intermedio 3e se trata con un cloroformiato apropiado en presencia de una base tal como TEA, puede obtenerse 3h diana.

imagen11

Esquema 4

NaBhLo R3-M

NHBoc

TBSO

(RO)2B-B(OR)2

(RO)2B'

catalizador.de “Pd

NHBoc

1) TBAF

NHBoc

TBSO

formacion de urea

Los compuestos de la presente invencion con las estructuras de 4f, 4i y 4j podrian prepararse como se muestra en el Esquema 4. El aldehido 4a se reduce bien usando un reactivo reductor tal como NaBH4, o bien se trata con un reactivo de metal alquilo tal como un reactivo de Grignard, para proporcionar el alcohol 4b. El alcohol se protege

usando un grupo protector tal como TBS para dar 4c, que despues se convierte en acido boronico o boronato 4d en condicion de Miyaura. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre 4d y el derivado cloropirimidina 4e, en presencia de una base tal como K3PO4 y un catalizador de Pd tal como Pd(PPh3)4, proporciona el intermedio 4f. La retirada del grupo protector TBS y el cierre del anillo tratando 4f con TBAF seguido de la retirada del grupo protector tal como 5 Boc tratando con TFA, proporciona el intermedio comun 4g. La formacion de amida, urea y carbamato proporciona las dianas 4h, 4i y 4j.

imagen12

Los compuestos de la presente invencion con las estructuras de 5e, 5f y 5g podrian prepararse como se muestra en

10 el Esquema 5. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre 5a y 5b, en presencia de una base tal como K3PO4 y un catalizador de Pd tal como Pd(PPh3)4, proporciona el intermedio 5c. La retirada de the grupo protector tal como Boc tratando con un acido tal como TFA, proporciona el intermedio comun 5d. La formacion de amida, urea y carbamato proporciona las dianas 5e, 5f y 5g.

15

5

10

15

20

25

imagen13

catalizador de “Pd

+ (RO)2B-

NHBoc

agente de acoplamiento

NHBoc

cico2r

base

formacion de urea

Los compuestos de la presente invencion con las estructuras de 6g, 6h y 6i podrian prepararse como se muestra en el Esquema 6. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura entre 6a y 6b, en presencia de una base tal como K3PO4 y un catalizador de Pd tal como Pd(PPh3)4, proporciona el intermedio 6c. La formacion de amida proporciona 6f acoplando el intermedio 6c con una amina apropiada en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como HATU, EDC o T3P, y una base tal como DIEA. El cierre del anillo tratando 6d con una base tal como NaH, proporciona 6e. La retirada del grupo protector tal como Boc tratando con un acido tal como TFA, proporciona el intermedio comun 6f. La formacion de amida, urea y carbamato proporciona las dianas 6g, 6h y 6i.

La purificacion de intermedios y productos finales se realizo a traves de cromatografia normal o bien en fase inversa. La cromatografia en fase normal se realizo usando cartuchos de SiO2 preenvasados eluyendo con gradientes de hexanos y EtOAc o bien DCM y MeOH a menos que se indique otra cosa. La HPLC preparativa en fase inversa se realizo usando columnas C18 eluyendo con gradientes de Disolvente A (90 % de H2O, 10 % de MeOH, 0,1 % de TFA) y Disolvente B (10 % de H2O, 90 % de MeOH, 0,1 % de TFA, UV 220 nm) o con gradientes de Disolvente A (90 % de H2O, 10 % de ACN, 0,1 % de TFA) y Disolvente B (10 % de H2O, 90 % de ACN, 0,1 % de TFA, UV 220 nm) o con gradientes de Disolvente A (98 % de H2O, 2 % de ACN, 0,05 % de TFA) y Disolvente B (98 % de ACN, 2 % de H2O, 0,05 % de TFA, UV 220 nm) (o) SunFire Prep C18 OBD 5p 30x100mm, gradiente de 25 min de B al 0-100 %. A = H2O/ACN/TFA 90:10:0,1. B = ACN/H2O/TFA 90:10:0,1 (o) Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, particulas de 5 pm; Columna Guard: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, particulas de 5 pm; Disolvente A: agua con acetato amonico 20 mM; Disolvente B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato amonico 20 mM; Gradiente: 25-65 % de B durante 20 minutos, despues una parada de 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min o con gradientes de Disolvente A (5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de acido formico) y Disolvente B (95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de acido formico).

A menos que se indique otra cosa, el analisis de los productos finales se realizo por HPLC analitica en fase inversa.

Metodo A: columna SunFire C18 (3,5 pm C18, 3,0 x 150 mm). Se uso un gradiente de elucion (1,0 ml/min) del

5

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20

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30

35

40

45

50

55

10-100 % de Disolvente B durante 10 min y despues 100 % de Disolvente B durante 5 min. El Disolvente A es (95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA) y el Disolvente B es (5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA, UV 254 nm).

Metodo B: columna XBridge Fenilo (3,5 pm C18, 3,0 x 150 mm). Se uso un gradiente de elucion (1,0 ml/min) del 10-100 % de Disolvente B durante 10 min y despues 100 % de Disolvente B durante 5 min.

El Disolvente A es (95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA) y el Disolvente B es (5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA, UV 254 nm).

Metodo C: Waters BEH C18, 2,1 x 50 mm, partfculas de 1,7 pm; Fase movil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Fase movil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Temperatura: 40 °C; Gradiente: parada de 0,5 min al 0 % de B, 0-100 % de B durante 4 minutos, despues una parada de 0,5 minutos al 100 % de B; Caudal: 1 ml/min.

Metodo D Waters BEH C18, 2,1 x 50 mm, partfculas de 1,7 pm; Fase movil A: 5:95 metanol:agua con acetato amonico 10 mM; Fase movil B: 95:5 metanol:agua con acetato amonico 10 mM; Temperatura: 40 °C; Gradiente: parada de 0,5 min al 0 % de B, 0-100 % de B durante 4 minutos, despues una parada de 0,5 minutos al 100 % de B; Caudal: 0,5 ml/min.

Metodo E: Waters BEH C18, 2,1 x 50 mm, partfculas de 1,7 pm; Fase movil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,05 % de TFA; Fase movil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,05 % de TFA; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, Caudal: 1,11 ml/min.

Metodo F: Waters BEH C18, 2,1 x 50 mm, partfculas de 1,7 pm; Fase movil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Fase movil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, Caudal: 1,11 ml/min.

Metodo G: Ascentis Express C18 (2,7 pm, 4,6 x 50 mm). Gradiente de elucion (4,0 ml/min) del 0-100 % de

Disolvente B durante 4 min. El Disolvente A es (95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, NH4OAc 10 mM y el

Disolvente B es (5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, NH4OAc 10 mM, UV 220 nm).

Metodo H: Ascentis Express C18 (2,7 pm, 4,6 x 50 mm). Gradiente de elucion (4,0 ml/min) del 0-100 % de

Disolvente B durante 4 min. El Disolvente A es (95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,1% de TFA) y el Disolvente

B es (5 % de agua, 95% de acetonitrilo, 0,1% de TFA, UV 220 nm).

Intermedio 1: 5H-Cromeno[3,4-c]piridin-8-amina

imagen14

Intermedio 1a: (4-Bromo-3-metoxifenil)carbamato de ferc-butilo

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A una solucion agitada de 4-bromo-3-metoxianilina (50 g, 247 mmol) en THF (1,5 l) se anadieron Boc2O (69 ml, 297 mmol) y TEA (45 ml, 322 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 12 h. El disolvente se retiro y el residuo se recogio en acetato de etilo. Se lavo con agua y salmuera y despues se seco sobre sulfato sodico y se concentro. La mezcla bruta se purifico por cromatograffa en fase normal para dar el Intermedio 1a como un solido de color blanco (60,0 g, 78 %). CL-EM (ESI) m/z: 301,0 [M-H]-; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,48 (s, 1H), 7,40 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).

Intermedio 1b: (3-Metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamato de ferc-Butilo

imagen16

A una solucion agitada de 1a (25 g, 83 mmol) en DMF (750 ml) se anadieron KOAc (24,36 g, 248 mmol). 4,4,4',4'5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (31,5 g, 124 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (6,76 g, 8,27 mmol). La reaccion se calento a 100 °C durante 12 h. El DMF se retiro y el residuo se recogio en acetato de etilo. Se lavo con agua y salmuera se seco sobre sulfato sodico y se concentro. La mezcla bruta se purifico por cromatograffa en fase normal para dar el Intermedio 1b como un solido de color blanco (15,0 g, 48 %). RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 6 9,45 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,24 (s, 12H).

5

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30

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Intermedio 1c: (4-(3-Formilpiridin-4-il)-3-metoxifenil)carbamato de ferc-butilo

imagen17

A una solucion agitada de 1b (15,54 g, 44,5 mmol) en 1,4-dioxano (450 ml) y H2O (75 ml) se anadieron 4- cloronicotinaldehfdo (6,0 g, 42,4 mmol). K3PO4 (36,0 g, 170 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (2,77 g, 3,39 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 1 h en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico y despues se concentro. La purificacion por cromatograffa en fase normal proporciono el Intermedio 1c como un solido de color amarillo (12,0 g, 84 %). CL-EM (ESI) m/z: 329,2 [M+H]+; RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 6 9,75 (d, J=0,4 Hz, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,79 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,29 (d, J=11,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=11,2, 2,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).

Intermedio 1d: (4-(3-(Hidroximetil)piridin-4-il)-3-metoxifenil) carbamato de ferc-butilo

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A una solucion agitada de 1c (30 g, 91 mmol) en MeOH (500 ml) se anadio NaBH4 (4,15 g, 110 mmol) a 0 °C en atmosfera de N2. La reaccion se agito a ta durante 1 h. La reaccion se inactivo con agua (150 ml) y el metanol se retiro. El residuo se extrajo con acetato de etilo (2x200 ml). La fase organica combinada se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El solido bruto se lavo adicionalmente con acetato de etilo al 50 % en eter de petroleo (50 ml) para proporcionar Intermedio 1d como un solido de color blanquecino (30 g, 98 %). CL-EM (ESI) m/z: 329,2 [M-H]-; RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 6 9,45 (s, 1H), 8,67 (d, J=0,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,12-7,03 (m, 3H), 5,14 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,03 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).

Intermedio 1: 5H-Cromeno[3,4-c]piridin-8-amina

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Una suspension de 1d (30 g, 91 mmol) en HBr (63 % en agua, 8,0 ml, 91 mmol) se calento a 100 °C durante toda la noche. La mezcla de reaccion se concentro. El residuo se disolvio en agua y se basifico con solucion de hidroxido sodico y despues se extrajo con DCM (2x300 ml). La capa organica combinada se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico y se concentro. El solido bruto se lavo con 20 % de acetato de etilo en eter de petroleo y despues se seco para dar Intermedio 1 como un solido de color amarillo (15 g, 83 %). CL-EM (ESI) m/z: 199,1 [M+H]+; RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 6 8,40 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,57 (d, J=11,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,33 (dd, J=11,2, 2,8 Hz, 1H), 6,14 (d, J=2,8 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,06 (s, 2H),

Ejemplo I-1: 2-(2-Clorofenil)-N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)acetamida

imagen20

Un vial que contiene Intermedio 1 (70 mg, 0,353 mmol) se anadieron DIEA (0,185 ml, 1,059 mmol), acido 2-(2- clorofenil)acetico (60,2 mg, 0,353 mmol) y T3P (50 % en EtOAc, 0,589 ml, 0,989 mmol). La reaccion se agito a ta durante 4 h. La purificacion por cromatograffa en fase inversa proporciono el solido blanco del Ejemplo I-1 como una

sal de TFA (143 mg, 87 %). CL-EM (ESI) m/z: 351,0/353,0 [M+H]+; RMN 1H (400MHz, CD3OD) 6 7,11 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,66 (d, J=6,3 Hz, 1H), 6,48 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,02 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,92 - 5,83 (m, 3H), 5,80 - 5,75 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,40 (s, 2H), HPLC RT A Analftica: 5,31 min, B: 5,79 min.

5 Los compuestos listados en la Tabla I se prepararon siguiendo los mismos procedimientos que se describen para el Ejemplo I-1.

Tabla I

N.° de Ej.: R Nombre CLEM (M+H)+ Metodo de HPLC, TR (min.) 1H RMN (6 ppm)

I-2: H N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-3- fenoxipropanamida 347,0 A:5,31 B:5,74 (400 MHz, metanol-d4) 7,27 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,81 (d, J=6,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,21 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,02 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1H), 5,95 - 5,87 (m, 2H), 5,58 (d, J=7,8 Hz, 3H), 3,96 (s, 2H), 2,96 (t, J=5,9 Hz, 2H), 1,51 (t, J=5,9 Hz, 2H),

I-3: H i nh2 (S)-2-amino-N-(5H- cromeno[3,4-c]piridin- 8-il)-4- fenilbutanamida 360,1 A:3,95 B:3,61 (400 MHz, metanol-d4) 8,75 - 8,63 (m, 2H), 8,28 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,12 (m, 5H), 5,37 (s, 2H), 4.15 (dd, J=6,9, 5,9 Hz, 1H), 2,78 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,39 - 2.15 (m, 2H),

1-4: h2n (R)-2-amino-N-(5H- cromeno[3,4-c]piridin- 8-il)-4- fenilbutanamida 360,1 E:0,81 F:1,15 (500 MHz, metanol-d4) 8,52 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 2H), 7,57 (s, 3H), 7,47 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,18 (d, J=8,0 Hz, 3H), 5,23 (s, 2H), 2,74 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,08 (t, J=6,5 Hz, 1H), 2,31-2,14 (m, 2H),

I-5: Me Cl 2-(2-clorofenil)-N-(5H- cromeno[3,4-c]piridin- 8-il) propanamida 365,1 A:6,58 B:6,02 (400 MHz, metanol-d4) 8,64 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,20 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,23 (m, 4H), 5,33 (s, 2H), 4.33 (c, J=7,0 Hz, 1H), 1,55 (d, J=7,0 Hz, 3H)

I-6: nh2 (R)-2-amino-N-(5H- cromeno[3,4-c]piridin- 8-il)-2-fenilacetamida 332,1 A:3,52 B:2,67 (400 MHz, metanol-d4) 8,788,49 (m,2H), 8,25 (d, J=6,3Hz, 1H), 8,03 (d, J=8,8Hz, 1H),7,68-7,55 (m, 3H), 7,54 - 7,45 (m, 3H), 7,36 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,17 (s, 1H),

I-7: -ajO H £ nh2 (S)-2-amino-N-(5H- cromeno[3,4-c]piridin- 8-il)-2-fenilacetamida 332,1 A:3,51 B:2,65 (400 MHz, metanol-d4) 8,808,60 (m,2H), 8,25 (d, J=6,3Hz, 1H), 8,03 (d, J=8,8Hz, 1 H),7,68-7,56 (m, 3H), 7,55 - 7,45 (m, 3H), 7,36 (dd, J=8,7, 2.1 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,17 (s, 1H),

I-8: 0 nh2 (S)-2-amino-N-(5H- cromeno[3,4-c]piridin- 8-il)-3- fenilpropanamida 346,1 A:3,79 B:2,97 (400 MHz, metanol-d4) 8,808,51 (m, 2H), 8,26 (d, J=6,3Hz, 1H), 8,03 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,41-7,18 (m, 6H), 5,35 (s, 2H), 4,26 (t, J=7,4Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,24-3,10 (m, 1H),

I-9: o nVna N H2 (R)-2-amino-N-(5H- cromeno[3,4-c]piridin- 8-il)-3- fenilpropanamida 346,1 A:3,78 B:2,98 (400MFIz, metanol-d4) 8,78 -8,59 (m, 2H), 8,26 (d, J=6,3Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,40-7,22 (m, 6H), 5,36 (s, 2H), 4,26 (t, J=7,4Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,24-3,13 (m, 1H),

MO: •.W?' Cl 2-(2-cloro-4- fluorofenil)-N-(5H- cromeno[3,4-c]piridin- 8-il}acetamida 368,9 E:1,29 F: 1,63 (500 MHz, metanol-d4) 7,90 (s a, 1H), 7,82 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,48 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=8,5, 5,8 Hz, 2H), 7,16 (dd, J=8,5, 2,8 Hz, 1H), 7,01 (td, J=8,3, 2,6 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,85 (s, 2H),

I-11: -.xXX, H 2-(3-clorofenil)-N-(5H- cromeno[3,4-c]piridin- 8-il) acetamida 351,0 A:7,55 B:5,93 (400 MHz, DMSOd6) 10,55 (s, 1H), 8,70 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,15-7,95 (m, 2H), 7,47 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,25 (m, 4H), 5,29 (s, 2H), 3,73 (s, 2H),

I-12: -AXX. H N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2-m- tolilacetamida 330,9 E:1,27 F:1,59 (500 MHz, metanol-d4) 8,43 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,37 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,22 - 7,09 (m, 3H), 7,05 (d, J=7,4 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,32 (s, 3H)

I-13: jjo* H 2-(4-clorofenil)-N-(5H- cromeno[3,4-c]piridin- 8-il) acetamida 351,0 A:7,56 B:5,91 (400 MHz, metanol-d4) 8,63 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,17 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,40-7,31 (m, 5H), 5,30 (s, 2H), 3,71 (s, 2H),

I-14: Cl N-(5H-cromeno[3,4- c]pirid in-8-i l )-2-(2,4- diclorofenil) acetamida 385,0 A:7,93 B:6,33 (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,64 (s, 1H), 8,74 (d, J=6,1 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,14 (d, J=6,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,40 (m, 3H), 7,35 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,90 (s, 2H)__________________

I-15: Me N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2-o- tolilacetamida 331,0 A:7,20 B:5,50 (400 MHz, metanol-d4) 8,63 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,18 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,287,10 (m,4H), 5,32 (s,2H), 3,79 (s, 2H), 2,35 (s, 3H)

I-16: Me H N-(5H-cromeno[3,4- c]pirid in-8-i l )-2-( 3,5- dimetilfenil) acetamida 345,1 A:7,96 B:6,18 (400 MHz, DMSOd6) 10,49 (s, 1H), 8,71 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,09 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=8,7, 1,9 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,25 (s, 6H)

I-17: F H N-(5H-cromeno[3,4- c]pirid in-8-i l )-2-( 3,5- difluorofenil) acetamida 353,0 A:7,44 B:5,69 (400 MHz, DMSOd6) 10,54 (s, 1H), 8,69 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,10-7,98 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,14 (t, J=9,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J=7,1 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 3,77 (s, 2H),

I-18: cA H N-(5H-cromeno[3,4- c]pirid in-8-i l )-2-( 3,5- dimetoxifenil) acetamida 377,1 A:7,03 B:5,31 (400 MHz, DMSOd6) 10,53 (s, 1H), 8,75 (d, J=6,1 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,17 (d, J=6,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J=2,3 Hz, 2H), 6,40 (t, J=2,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,73 (s, 6H), 3,61 (s, 2H),

I-19: 1 H N-(5H-cromeno[3,4- c]pirid in-8-i l )-2-( 3,4- dimetoxifenil) acetamida 377,1 A:6,30 B:4,49 (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,44 (s, 1H), 8,70 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,09 - 7,98 (m, 2H), 7,48 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=8,6, 1,8 Hz, 1H), 6,97 - 6,82 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,60 (s, 2H),

I-20: s®° ^ixr° H N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2-(4- (metilsulfonil) fenil}acetamida 395,1 E:0,93 F, 1,19 (500 MHz, metanol-d4) 8,45 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,637,56 (m, 4H), 7,38 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,08 (s, 3H)

I-21: ^JOp Cl N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2-(2, 6- diclorofenil) acetamida 385,0 E:1,34 F:1,72 (500 MHz, DMSOd6) 10,54 (s, 1H), 8,53 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,39 - 7,37 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,07 (s, 2H),

I-22: N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2-(3- (trifluorometil) fenil}acetamida 385,1 A:7,80 B:6,20 (400 MHz, DMSOd6) 10,56 (s, 1H), 8,68 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,07 - 8,00 (m, 2H), 7,74-7,55 (m, 4H, 7,46 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,84 (s, 2H),

I-23: F N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2-(3- fluoro-5- (trifluorometil)fenil) acetamida 403,1 A:8,03 B:6,48 (400 MHz, DMSOd6) 10,56 (s, 1H), 8,69 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,64 - 7,50 (m, 3H), 7,46 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=8,5, 1,9 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,89 (s, 2H),

I-24: -M1" Me N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2-(4- fluoro-2- metilfenil}acetamida 349,1 A:7,30 B:5,77 (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,49 (s, 1H), 8,68 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,13 - 7,94 (m, 2H), 7,47 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=8,5, 6,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=9,9, 2,5 Hz, 1H), 6,98 (td, J=8,6, 2,8 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,29 (s, 3H)

I-25: JUCA H N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2-(4- (metiltio)fenil) acetamida 363,1 E:1,29 F: 1,61 (500 MHz, metanol-d4) 8,44 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 2H), 7,36 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,29-7,19 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,44 (s, 3H)

I-26: .AXrF H N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2-(4- fluorofenil) acetamida 335,1 E:1,18 F:1,49 (500 MHz, metanol-d4) 8,45 (s a, 1H), 7,89 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,47 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 3H), 7,00 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,66 (s, 2H),

I-27: A" N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-3-((4-(4- cianofenil)-1H- pirazol-1- il)metil)benzamida 484,2 A:5,00 B:5,70 (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,60 (s, 1H), 8,74 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,54 (d, J=0,5 Hz, 1H), 8,17 - 8,07 (m, 3H), 7,97 - 7,87 (m, 2H), 7,81 (s, 4H), 7,68 - 7,44 (m, 4H), 5,49 (s, 2H), 5,33 (s, 2H),

I-28: o Ax N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-4- fluorobenzamida 321,2 C:2,43 D:3,49

I-29: 0 Ao N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-4- (metilsulfonil) benzamida 380,2 C:2,11 D:3,06 (500 MHz, DMSO-d6) 6 10,69 (s, 1H), 8,54 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,11 - 8,04 (m, 2H), 7,95 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,28 (s, 3H)

I-30: 0 yVt N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)pirazina- 2-carboxamida 305,2 C:2,03 D:3,15 (500 MHz, DMSOd6) 10,94 (s, 1H), 9,30 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,94 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,86-8,73 (m, 1H), 8,54 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,76 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,72-7,60 (m, 2H), 5,22 (s, 2H),

I-31: JJX' H N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2-(4- metoxifenil) acetamida 347,2 C:2,38 D:3,43 (500 MHz, DMSOd6) 10,34 (s, 1H), 8,51 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,31 - 7,17 (m, 4H), 6,89 (d, J=8,2 Hz, 3H), 5,17 (s, 2H), 3,72 (s,3H), 3,57 (s, 2H),

I-32: O N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-4- fenilbutanamida 345,3 C:2,72 D:3,82 (500 MHz, DMSOd6) 10,11 (s, 1H), 8,52 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33-7,24 (m, 3H), 7,23-7,12 (m, 3H), 5,18 (s, 2H), 2,62 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,34 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,89 (t, J=7,5 Hz, 2H),

I-33: H N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2- (piridin-2-il)acetamida 318,2 C:2,07 D:3,03 (500 MHz, DMSO-d6) 6 10,47 (s, 1H), 8,51 (dd, J=10,2, 5,0 Hz, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,76 (td, J=7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,86 (s, 2H),

I-34: H N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2- (piridin-4-il)acetamida 318,3 C:1,88 D:2,92 (500 MHz, DMSO-d6) 6 10,54 (s, 1H), 8,51 - 8,45 (m, 3H), 8,40 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 3H), 7,26 (dd, J=8,5, 1,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,71 (s, 2H),

I-35: o 'Y3 '«\rNH 3-acetamido-N-(5H- cromeno[3,4-c]piridin- 8-il)benzamida 360,3 C:2,05 D:3,15 (500 MHz, DMSO-d6) 6 10.45 (s, 1H), 10,18 (s a, 1H), 8,53 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8,07 (s a, 1H), 7,93 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 7,54 - 7,40 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 2,07 (s, 3H)

I-36: N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2-metil- 2-fenilpropanamida 345,3 C:2,83 D:3,85 (500 MHz, DMSO-d6) 6 9,28 (s, 1H), 8,51 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 4H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 1,56 (s, 6H)

I-37: 0 's^acl 3-(4-clorofenil)-N-(5H- cromeno[3,4-c]piridin- 8-il) propanamida 365,2 C:2,79 D:3,90 (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,15 (s, 1H), 8,51 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 2,94 - 2,85 (m, 2H), 2,64 (t, J=7,5 Hz, 2H),

I-38: o Aj) cy'o 1 3-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8- ilcarbamoil)benzoato de metilo 361,4 C:2,48 D:3,58 (500 MHz, DMSO-d6) 10,64 (s a, 1H), 8,54 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,52 (s a, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,22 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,60 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,91 (s, 3H)

I-39: 0 N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2- (piridin-3-il)tiazol-4- carboxamida 387,3 C:2,41 D:3,59 (500 MHz, DMSO-d6) 5 10.45 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,72 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,56 - 8,47 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 5,22 (s, 2H),

I-40: o /*° N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-4- sulfamoilbenzamida 382,3 C:1,94 D:2,84 (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,61 (s, 1H), 8,55 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,96 (dd, J=8,7, 2,9 Hz, 4H), 7,75 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 5,22 (s, 2H),

I-41: 0 ^-s N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-1,2,3- tiadiazol-4- carboxamida 311,2 C:2,12 D:3,13 (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,14 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 2H), 5,23 (s, 2H),

I-42: -.XX) H N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2- (piridin-3-il)acetamida 318,2 C:1,95 D:2,98 (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,46 (s, 1H), 8,56 - 8,50 (m, 2H), 8,46 (d, J=3,7 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=7,5, 5,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=8,5, 1,8 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,73 (s, 2H),

I-43: \ *o X ZI / N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-3- (metilsufonil) benzamida 381,2 C:2,15 D:3,09 (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,70 (s, 1H), 8,55 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,47 (s a, 2H), 8,29 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7.84 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,30 (s, 3H)

I-44: 0 A> ^■s N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)tiazol-4- carboxamida 310,2 C:2,19 D:3,24 (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,56 (s, 1H), 9,28 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,59 - 8,51 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H),

I-45: o H N N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8- il)pirimidina-5- carboxamida 305,3 C:1,85 D:2,92 (500 MHz, DMSO-d6) 10,77 (s a, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,27 (s, 2H), 8,56 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H),

I-46: OH N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2- hidroxi-2- fenilacetamida 333,1 C:2,24 D:2,91 (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,15 (s, 1H), 8,52 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,43 (m, 4H), 7,38 - 7,24 (m, 4H), 6.51 (s a, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s a, 1H),

I-47: H N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2-(furan- 2-il)acetamida 307,2 C:2,21 D:3,20 (400MHz, metanol-d4) 8,47 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,41 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J=3,0, 2,0 Hz, 1H), 6,28 (d, J=3,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,76 (s, 2H),

I-48: u h wN N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-3-(1 H- imidazol-1-il) propanamida 321,3 D O k) Vi Vi 00 CO (500 MHz, DMSO-d6) 10,23 (s a, 1H), 8,52 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,22 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,28 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J=6,4 Hz, 2H),

I-49: yNv H N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2- (pirazin-2- il)acetamida 319,2 D O k> 00 00 CO O) (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,53 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,56 - 8,49 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,29 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,97 (s, 2H),

I-50: O N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8- il)benzamida 303,2 C:2,47 D:3,55 (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,43 (s, 1H), 8,54 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,95 (dd, J=7,8, 4,4 Hz, 3H), 7,74 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 2H), 7,58 - 7,48 (m, 3H), 5,22 (s, 2H),

I-51: o "to 2-cloro-N-(5H- cromeno[3,4-c]piridin- 8-il)benzamida 337,2 C:2,49 D:3,49 (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,72 (s, 1H), 8,54 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,54 - 7,36 (m, 4H), 5,21 (s, 2H),

I-52: / IZ cf n N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-3- fluorobenzamida 321,2 C:2,61 D:3,63 (500 MHz, DMSO-d6) 10,48 (s a, 1H), 8,55 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,95 (dd, J=8,5, 2,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 2H), 7,64 - 7,57 (m, 2H), 7,53 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 5,22 (s, 2H),

I-53: O 3-cloro-N-(5H- cromeno[3,4-c]piridin- 8-il)benzamida 337,1 C:2,74 D:3,83 (500 MHz, DMSO-d6) 6 10,53 (s, 1H), 8,55 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 2H), 7,53 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H),

I-54: 0 N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-4- cianobenzamida 328,2 C:2,38 D:3,41 (500 MHz, DMSO-d6) 6 10,66 (s, 1H), 8,55 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,20 - 8,07 (m, 2H), 8,06 - 8,00 (m, 2H), 7,96 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 1H), 5,22 (s, 2H),

I-55: o AX N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-4- metoxibenzamida 333,2 C:2,46 D:3,51 (500 MHz, DMSO-d6) 6 10,26 (s, 1H), 8,54 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,92 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,84 (s, 3H)

I-56: 0 0 4-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8- ilcarbamoil)benzoato de metilo 361,2 C:2,52 D:3,64 (500 MHz, DMSO-d6) 6 10,62 (s, 1H), 8,55 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,16 - 8,03 (m, 4H), 7,96 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,90 (s, 3H)

I-57: 0 Xx N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-3-(4- metoxifenil) propanamida 361,3 C:2,57 D:3,64 (500 MHz, DMSO-d6) 6 10,12 (s, 1H), 8,52 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,5 Hz,2H), 5,18 (s,2H), 3,70 (s, 3H), 2,89-2,79 (m, 2H), 2,60 (t, J=7,6 Hz, 2H),

I-58: o 'B^a„ N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-3-(4- hidroxifenil) propanamida 347,1 C:1,78 D:2,80 (500 MHz, DMSO-d6) 6 10,10 (s, 1H), 9,20 (s a, 1H), 8,52 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,25 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,66 (d, J=8,2 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,84 - 2,75 (m, 2H), 2,57 (t, J=7,6 Hz, 2H),

I-59: O N"ri H H N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2-(1 H- tetrazol-5-il) acetamida 309,2 0:1,60 D:2,28 (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,66 (s, 1H), 8,53 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,14 (s, 2H),

I-60: O N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-3-fenilo propanamida 331,3 0:2,66 D:3,72 (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,14 (s, 1H), 8,52 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 5H), 7,21 - 7,13 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,91 (t, J=7,6Hz, 2H), 2,64 (t, J=7,6 Hz, 2H),

I-61: o N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2- naftamida 353,3 0:2,85 D:3,90 (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,62 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,55 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,17 - 7,93 (m, 5H), 7,75 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,697,62 (m, 3H), 7,59 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H),

I-62: H N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2- fenilacetamida 317,2 C:2,53 D:3,57 (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,40 (s, 1H), 8,52 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J=4,6 Hz, 4H), 7,30-7,18 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,66 (s, 2H),

I-63: 0 i N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-4- (dimetilamino) benzamida 346,1 E:1,16 F: 1,61 (500 MHz, DMSOd6) 10,15 (s, 1H), 8,68 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,12 - 7,99 (m, 2H), 7,87 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=8,7, 1,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 3,01 (s, 6H)

I-64: 0 N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-1-metil- 1 H-pirrol-2- carboxamida 306,2 C:2,45 D:3,45 (400MHz, metanol-d4) 8,45 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=4,0, 1,5 Hz, 1H), 6,83 (t, J=2,1 Hz, 1H), 6,11 (dd, J=4,0, 2,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,93 (s, 3H)

I-65: o N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)bifenil-2- carboxamida 379,3 C:2,81 D:3,78 (500 MHz, DMSOd6) 10,44 (s, 1H), 8,51 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 7,41 (s,2H), 7,37(t, J=7,6 Hz, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 5,16 (s, 2H),

I-66: / xz o— N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-3- metoxibenzamida 333,3 C:2,52 D:3,59 (500 MHz, DMSO-da) 5 10,40 (s, 1H), 8,53 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,17 (dd, J=8,2, 1,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,83 (s, 3H)

I-67: h u N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-3,3- difenilpropanamida 407,2 C:2,55 D:3,54 (500 MHz, DMSO-da) 5 10,24 (s, 1H), 8,49 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,23 (m, 9H), 7,21 - 7,09 (m, 3H), 5,14 (s, 2H), 4,56 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,11 (d, J=7,9 Hz, 2H),

I-68: Cl .juir H N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2-(3,4- diclorofenil) acetamida 385,1 E:1,48 F: 1,81 (500 MHz, metanol-d4) 8,51 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,42 (s a, 1H), 7,84 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=11,1, 1,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,66 (s, 2H),

I-69: F ■JJ3* H N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2-(4- (trifluorometil) fenil)acetamida 385,1 E:1,42 F:1,74 (500 MHz, metanol-d4) 8,52 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,90 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,47 (d, J=2,2 Hz, 2H), 7,34 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,78 (s, 2H),

I-70: l HNrY\ °^6 N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2-(4-(4- oxoquinazolin-3(4H)- il)fenil)acetamida 461,2 E:1,15 F:1,43 (500 MHz, DMSO-da) 5 10,46 (s, 1H), 8,53 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,21 (dd, J=8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 2H), 7,75 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,51 (d, J=1,4 Hz, 3H), 7,44 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,78 (s, 2H),

I-71: CrO H /-N /N-( 0 N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2- (piridin-4-il)tiazol-4- carboxamida 387,0 A:3,27 B:3,56 (400MHz, DMSO-da) 5 10,50 (s, 1H), 8,80 (d, J=5,7 Hz, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,56 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,14 (d, J=5,7 Hz, 2H), 8,00 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H),

I-72: "Kr^ O N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-2,3- dihidro-1H-inden-2- carboxamida 343,1 A:5,67 B:6,47 (400MHz, metanol-d4) 8,63 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,18 (d, J=6,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,52 -





: 3,40 (m, 1H), 3,29 - 3,24 (m, 4H)

I-73: s rQ ^ N II H O N-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-1H- benzo[d]imidazol-2- carboxamida 343,1 E:1,20 F:1,56 (500 MHz, DMSO-d6) 11,11 (s a, 1H), 8,56 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,81 - 7,71 (m, 4H), 7,35 (d, J=3,0 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H)

Ejemplo II-1: N-(5H-Cromeno[3,4-c]piridin-8-il)indolina-1-carboxamida

imagen21

5

A una solucion enfriada (0 °C) de Intermedio 1 (50 mg, 0,252 mmol) en THF (2 ml) se anadio CDI (61,4 mg, 0,378 mmol). Despues de agitarse durante 10 min, la reaccion se calento a ta y se agito a ta durante 40 min. A la reaccion se anadio indolina (0,057 ml, 0,504 mmol) y la reaccion se agito a 50 °C durante 3 h. El disolvente se retiro. La purificacion por cromatograffa de fase inversa proporciono el Ejemplo II-1 como un solido de color blanco (6,2 mg, 7 10 %). CL-EM (ESI) m/z: 344,15 [M+H]+; RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) 6 8,71 (s, 1H), 8,52 (d, J=4,7 Hz, 1H), 8,44 (s,

1H), 7,87 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,71 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 7,21 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,14 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,92 (t, J=7,3 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,15 (t, J=8,4 Hz, 2H), 3,18 (t, J=8,4 Hz, 2H), HPLC RT E Analftica: 1,47 min, B: 1,74 min.

15 Los compuestos listados en la Tabla II se prepararon siguiendo los mismos procedimientos que se describen para el Ejemplo II-1.

Tabla II



: r~°



: —R

N.° de Ej.: R Nombre CLEM (M+H)+ Metodo de HPLC, TR (min.) 1H RMN (6 ppm)

II-2: ^ NH Cl 1-(2-clorofenil)-3-(5H- cromeno[3,4-c]piridin- 8-il)urea 352,2 C:2,50 D:3,77 (500 MHz, DMSO-d6) 6 9,65 (s, 1H), 8,50 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,36 - 7,25 (m, 2H), 7,15 - 6,99 (m, 2H), 5,18 (s, 2H),

II-3: cux H 1-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-3- fenetilurea 346,3 C:2,31 D:3,54 (500 MHz, DMSO-d6) 6 8,81 (s, 1H), 8,47 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,25 - 7,15 (m, 4H), 7,01 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,23 (t, J=5,5 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,33 (d, J=6,4 Hz, 2H), 2,74 (t, J=7,0 Hz, 2H),

II-4: Cl H H 1-(3-clorofenil)-3-(5H- cromeno[3,4-c]piridin- 8-il)urea 352,3 C:2,55 D:3,80 (500 MHz, DMSO-d6) 6 9,04 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,50 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J=2,1 Hz, 2H), 7,34 - 7,23 (m, 3H), 7,12 (dd, J=8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J=7,3 Hz,





: 1H), 5,17 (s, 2H),

II-5: 0 "(S 1-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-3- (piridin-3-il}urea 319,3 C:1,77 D:3,06 (500 MHz, DMSO-d6) 6 9,17 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,61 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,51 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,20 (d, J=4,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=8,2, 4,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H),

11-6: 0 H H I £ 1-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-3-(4- metoxifenetil) urea 376,4 C:2,27 D:3,53 (500 MHz, DMSO-d6) 6 8,78 (s, 1H), 8,48 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,01 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J=7,9 Hz, 2H), 6,18 (s a, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,34 - 3,20 (m, 2H), 2,68 (t, J=7,0 Hz, 2H),

II-7: 'A^O H H 1 F 1-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-3-(2- fluorofenetil)urea 364,3 C:2,32 D:3,59 (500 MHz, DMSO-d6) 6 8,85 (s, 1H), 8,49 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,39 - 7,20 (m, 3H), 7,19 - 7,10 (m, 2H), 7,03 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,35 (s a, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,34 (d, J=6,7 Hz, 2H), 2,79 (t, J=7,2 Hz, 2H),

11-8: 0 if^i 'A-vW H H 1 1-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-3-(2,2- difeniletil)urea 422,4 C:2,75 D:4,01 (500 MHz, DMSO-d6) 6 8,78 (s, 1H), 8,48 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,32 (c, J=7,8 Hz, 8H), 7,20 (s a, 3H), 6,97 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,26 - 6,07 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,20 (s, 1H), 3,77 (t, J=6,4 Hz, 2H),

II-9: 0 fY°' -- H H 1-(4-clorofenetil)-3- (5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)urea 380,3 C:2,51 D:3,82 (500 MHz, DMSO-d6) 6 8,84 (s, 1H), 8,49 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,27 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J=6,7 Hz, 1H), 6,29 (s a, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,34 - 3,27 (m, 2H), 2,74 (t, J=6,9 Hz, 2H),

II-10: AaCX H H 1-(3-clorofenetil)-3- (5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)urea 380,3 C:2,51 D:3,81 (500 MHz, DMSO-d6) 6 8,78 (s, 1H), 8,49 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,38 - 7,25 (m, 3H), 7,24 - 7,17 (m, 2H), 7,02 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,24 (s a, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,77 (t, J=6,9 Hz, 2H),

II-11: 0 V° .aLn N N ^ H H \__ 1-(5H-cromeno[3,4- c]piridin-8-il)-3-(5- metil-3-fenilisoxazol- 4-il)urea 399,4 C:2,23 D:3,35 (500 MHz, DMSO-d6) 9,36 (s a, 1H), 8,50 (d, J=4,3 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,14 (s a, 1H), 7,82 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,67 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,50 (s a, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,37 (s, 3H)

II-12: ''An'"'--- H H 1-(2- (benzo[d][1,3]dioxol- 5- il) etil)-3-(5H- cromeno[3,4-c]piridin- 8-il)urea 390,3 C:2,23 D:3,48 (500 MHz, DMSO-d6) 8,80 (s a, 1H), 8,48 (s a, 1H), 8,40 (s а, 1H), 7,78 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,23 (s a, 1H), 7,02 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,86 - 6,79 (m, 2H), б, 69 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,21 (s a, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,29 (d, J=6,1 Hz, 2H), 2,66 (s a, 2H)

Ejemplo III-1: 5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-ilcarbamato de fenilo

imagen22

5

A una solucion del Intermedio 1 (13,8 mg, 0,069 mmol) en DCE (1 ml) se anadieron DIEA (0,048 ml, 0,28 mmol) y cloroformiato de fenilo (22 mg, 0,14 mmol). El vial de reaccion se agito durante 3 h. El disolvente se retiro. La purificacion por cromatograffa de fase inversa proporciono el Ejemplo III-1 como un solido (5,7 mg, 26 %). CL-EM (ESI) m/z: 319,2 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 8,39 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,57 (d, J=8,2 Hz, 1H), 10 7,51 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,24 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J=7,8 Hz, 2H), 6,78 - 6,72 (m, 3H), 6,34 (dd, J=8,5, 1,8 Hz,

1H), 6,16 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H); HPLC RT C Analftica: 2,40 min, D: 3,54 min.

15

Los compuestos listados en la Tabla III se prepararon siguiendo el mismo procedimientos que se describe para el Ejemplo III-1.

Tabla III


: N^O^r

N.° de Ej.: R Nombre CLEM (M+H)+ Metodo de HPLC, TR (min.) 1H RMN (6 ppm)

III-2: ''''NH AV Cl 5H-cromeno[3,4-c]piridin-8- ilcarbamato de 2-clorofenilo 353,2 C:2,56 D:3,66

III-3: o 'A, '«> Cl 5H-cromeno[3,4-c]piridin-8- ilcarbamato de 4-clorofenilo 353,3 C:2,69 D:3,89

III-4: •9 vV H 5H-cromeno[3,4-c]pi ridin-8- ilcarbamato de bencilo 333,3 C:2,57 D:3,74 (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,04 (s, 1H), 8,51 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,37 (m, 4H), 7,35 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,17 (s, 2H),

III-5: O 5H-cromeno[3,4-c]pi ridin-8- ilcarbamato de naftalen-2-ilo 369,3 C:2,81 D:3,97 (400 MHz, metanol-d4) 8,48 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,96 - 7,83 (m, 4H), 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,50 (td, J=7,2, 1,4 Hz, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,26 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H),

III-6: O 'A (jO 5H-cromeno[3,4-c]pi ridin-8- ilcarbamato de naftalen-1-ilo 369,3 C:2,74 D:3,89 (400 MHz, metanol-d4) 8,55 - 8,31 (m, 2H), 8,09 - 8,00 (m, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,69 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,47 (m, 3H), 7,40 - 7,23 (m, 3H), 5,17 (s, 2H),

Ejemplo IV-1 (no de acuerdo con la invencion).

3-(3-Metoxifenil)-N-(9H-pi rido[3,4-b]indol-7-il)propanamida 5

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Ejemplo IV-1A: 3-Amino-4-(3-fluoropiridin-4-il)benzoato de metilo

10

imagen24

3-amino-4-bromobenzoato de metilo (4 g, 17,39 mmol), acido (3-fluoropiridin-4-il)boronico (5,5 g, 39,0 mmol), dioxano (10 ml), agua (2 ml) y carbonato potasico (8,41 g, 60,9 mmol) se tomaron en un RB de dos bocas seco (25 ml) y se purgo con nitrogeno durante 10 minutos. A esta mezcla se anadio PdCl2(dppf) (1,27 g, 1,74 mmol) a 50 °C.

15 La mezcla se lavo abundantemente con nitrogeno y se calento a 80 °C durante 8 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues se diluyo con el DCM. La fase organica se lavo con el agua, se seco sobre sulfato sodico. El compuesto bruto se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo/eter de petroleo, (30-65 %) para proporcionar 2,9 g (68 %) del compuesto del tltulo. CL-EM (ESI) m/z: 241,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 8,60 (d, J=1,57 Hz, 1 H) 8,52 (dd, J=4,86, 1,10 Hz, 1 H) 7,48 - 7,52 (m, 2 H) 7,35 - 7,39 (m, 1H),

20 7,19 (d, J=7,78 Hz, 1H) 3,93 (s, 3 H) 3,79 - 3,84 (m, 2 H).

Ejemplo IV-1B: Acido 9H-Pirido[3,4-b]indolo-7-carboxflico

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A clorhidrato de piridina (1,5 g, 12,98 mmol) a 150 °C, se anadio metil Intermedio 1A (1 g, 4,06 mmol) en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a 170 °C durante 2 h, despues se dejo enfriar a ta. La mezcla de reaccion se inactivo con NaOH ac. y se agito durante 3 h. La mezcla de reaccion se neutralizo con acido acetico y se concentro a presion reducida. La masa bruta se trato con agua y el solido se recogio por filtracion y se seco para 5 proporcionar el Ejemplo 1B (450 mg, 52 %). El material se uso sin purificacion adicional. CL-EM (ESI) m/z: 241,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,79 (s a, 1 H) 8,97 (s, 1 H) 8,37 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,11 - 8,29 (m, 3 H) 7,83 (d, J=8,28 Hz, 1 H).

Ejemplo IV-1C: 9H-pirido[3,4-b]indol-7-ilcarbamato de 2-(trimetilsilil)etilo

10

imagen26

A una solucion de Ejemplo 1B (200 mg, 0,942 mmol) en dioxano (5 ml) a ta, se anadieron TEA (0,394 ml, 2,83 mmol) y difenilfosforil azida (648 mg, 2,356 mmol). La mezcla se calento a 50 °C durante 2 h, despues se anadio 215 (trimetilsilil)etanol (390 mg, 3,30 mmol). La mezcla se calento a 80 °C durante toda la noche. La mezcla se concentro para proporcionar 300 mg de Ejemplo 1C, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion. CL-EM (ESI) m/z: 328,1 [M-H]-;

Ejemplo IV-1D: 9H-Pirido[3,4-b]indol-7-amina

20

imagen27

Ejemplo 1C (300 mg, 0,916 mmol) se disolvio en Dioxano (5 ml). Se anadio HCl conc. y la mezcla se calento a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se lavo con el eter de pet. y eter dietflico. El solido 25 obtenido se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional para proporcionar el Ejemplo 1D. CL-EM (ESI) m/z: 184,1 [M-H]-;

Ejemplo IV-1:

30

imagen28

A una solucion de Ejemplo 1D (30 mg, 0,164 mmol) en DMF (1 ml), se anadio HATU (78 mg, 0,205 mmol). Despues de 3 min, se anadieron acido 3-(3-metoxifenil)propanoico (29,5 mg, 0,164 mmol) y DIPEA (0,071 ml, 0,409 mmol). La mezcla se agito a ta durante 3 h, despues se diluyo con DCM. La fase organica se lavo con el agua, se seco sobre 35 sulfato sodico y se concentro. El producto se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el Ejemplo 1 (3 mg, rendimiento del 5%). CL-EM (ESI) m/z: 346,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,83 (s, 1 H) 10,22 (s, 1 H) 8,93 (s, 1 H) 8,37 (d, J=5,46 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=1,38 Hz, 1 H) 8,18 - 8,22 (m, 2 H) 7,30 (dd, J=8,63, 1,79 Hz, 1 H) 7,21 (t, J=8,09 Hz, 1 H) 6,84 - 6,88 (m, 2 H) 6,77 (dd, J=8,25, 2,51, 0,85 Hz, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 2,91 - 2,97 (m, 2 H) 2,68 - 2,74 (m, 2 H); HPLC RT Metodo G: 1,61 min. Metodo H: 1,97 min.

40

Ejemplo IV-2 (no de acuerdo con la invencion):

2-(3-Clorofenil)-N-(9H-pirido [3,4-b]indol-7-il)acetamida

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De acuerdo con el procedimiento para la preparacion del Ejemplo IV-1, el Ejemplo 1D (30 mg, 0,164 mmol) se acoplo con acido 2-(3-clorofenil)acetico (27,9 mg, 0,164 mmol) para proporcionar el Ejemplo 2 (4 mg, rendimiento del 5 7%). CL-EM (ESI) mZ 336,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,56 (s, 1 H) 10,43 (s, 1 H) 8,83 (d,

J=0,75 Hz, 1 H) 8,31 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,11 - 8,17 (m, 2 H) 8,02 (d, J=5,33 Hz, 1 H) 7,46 (t, J=1,57 Hz, 1 H) 7,32 - 7,42 (m, 3H) 7,30 (dd, J=8,66, 1,69 Hz, 1 H) 3,75 (s, 2 H); HPLC RT Metodo G: 1,67 min. Metodo H: 2,05 min.

Ejemplo IV-3 (no de acuerdo con la invencion): 2-(3-Fluorofenil)-N-(9H-pirido[3,4-b]indol-7-il)acetamida

10

imagen30

De acuerdo con el procedimiento para la preparacion del Ejemplo IV-1, el Ejemplo 1D (30 mg, 0,164 mmol) se acoplo con acido 2-(3-fluorofenil)acetico (25,2 mg, 0,164 mmol) para proporcionar el Ejemplo 3 (7 mg, rendimiento 15 del 13%). CL-EM (ESI) mZ 320,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12,50 (s, 1 H) 10,68 (s, 1 H) 9,17 (s, 1 H) 8,60 (d, J=6,15 Hz, 1 H) 8,52 (d, J=6,15 Hz, 1 H) 8,41 (d, J=8,66 Hz, 1 H) 8,37 (d, J=1,38 Hz, 1 H) 7,44 (dd, J=8,78, 1,76 Hz, 1 H) 7,37 - 7,42 (m, 1 H) 7,20 - 7,25 (m, 2 H) 7,09 - 7,15 (m, 1 H) 3,80 (s, 2 H).; HPLC RT Metodo G: 1,53 min. Metodo H: 1,89 min.

20 Ejemplo IV-4: (no de acuerdo con la invencion) 2-Fenil-N-(9H-pirido[3,4-b]indol-7-il)acetamida

imagen31

De acuerdo con el procedimiento para la preparacion del Ejemplo IV-1, el Ejemplo 1D (30 mg, 0,164 mmol) se 25 acoplo con acido 2-fenilacetico (22,3 mg, 0,164 mmol) para proporcionar Ejemplo 4 (4 mg, rendimiento del 8%). CLEM (ESI) m/z: 302,2 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,57 (s, 1 H) 10,41 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H) 8,31 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=1,51 Hz, 1 H) 8,14 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,02 (d, J=5,21 Hz, 1 H) 7,24 - 7,41 (m, 6 H) 3,70 - 3,73 (m, 2 H); HPLC RT Metodo M: 1,47 min. metodo N: 1,83 min.

30 Ejemplo IV-5 (no de acuerdo con la invencion): 2-(3-Cianofenil)-N-(9H-pirido[3,4-b]indol-7-il)acetamida

imagen32

De acuerdo con el procedimiento para la preparacion del Ejemplo IV-1, el Ejemplo 1D (30 mg, 0,164 mmol) se 35 acoplo con acido 2-(3-cianofenil)acetico (26,4 mg, 0,164 mmol) para proporcionar el Ejemplo 5 (7 mg, rendimiento del 13%). CL-EM (ESI) mZ 327,0 [M+H]+; RMN rH (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12,47 (s, 1 H) 10,70 (s, 1 H) 9,16 (s, 1 H) 8,57 - 8,61 (m, 1 H) 8,52 (d, J=6,02 Hz, 1 H) 8,41 (d, J=8,72 Hz, 1 H) 8,35 (d, J=1,44 Hz, 1 H) 7,82 - 7,85 (m, 1

H) 7,69 - 7,79 (m, 2 H) 7,55 - 7,62 (m, 1 H) 7,44 (dd, J=8,75, 1,79 Hz, 1 H) 3,87 (s, 2 H); HPLC RT Metodo G: 1,42 min, metodo H: 1,75 min.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

REIVINDICACIONES

imagen1

o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que

B se selecciona independientemente de -CR3R4O-, -OCR3R4-;

L se selecciona independientemente de -(CRaR7)q-, NR5(CR6R7)q- y -O(CR6R7)q-;

Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, CN, NRaRa, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)rORb;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4;

R5 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;

Ra y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, - (CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -

(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pN- RaRa, - (CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-a sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

Re se selecciona de arilo, carbociclilo biclclico y heteroarilo, cada uno sustituido con 0-5 Rg;

Rg se selecciona independientemente de F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2.4 sustituido con 0-5 Re, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)Rc, - (CHRd)rORb, -(CH Rd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, - (CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)C(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r- arilo y (CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo estan sustituidos con 0-4 Re;

como alternativa, dos grupos Rg adyacentes se combinan para formar un anillo carboclclico o heteroclclico que comprende atomos de carbono y 1-3 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde los anillos carboclclico y heteroclclico se sustituyen con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-a sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-a sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2.a sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-a sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2V heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-a sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-a sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-a sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-a y heterociclilo;

Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re,

Re, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C%a (opcionalmente sustituido con F, Cl, Br y OH), alquenilo C2-a, alquinilo C2.a, -(CH2)r-carbociclilo C3-1o sustituido con Rf, -(CH2)r-heterociclilo sustituido con Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, CO2 alquilo C%a, -(CH2)rOalquilo C1.5, -(CH2)rOH, -(CH2)rNRfRf, -(CH2)rNRfRfC(=O) alquilo C1-4, -C(=O)NRfRf, -C(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfRfS(O)palquilo C1-4 y S(O)palquilo C1-4;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-a; o Rf y Rf junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico;

p, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2;

q, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2 y 3;

r, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4.
2. El compuesto de la reivindicacion 1, que tiene la Formula (Ill):

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

imagen2

o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que L se selecciona independientemente de -(CR6R7)q-, NR5(CR6R7)q- y -O(CR6R7)q-;

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, CN, NRaRa, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)rORb;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4;

R5 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;

R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4, ORb, NRaRa y arilo;

Re se selecciona de fenilo, carbociclilo biclclico y heteroarilo, cada uno sustituido con 0-5 Rg;

R9 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2.4 sustituido con 0-5 Re,

nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, - (CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, - (CHRd)C(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo y (cHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo estan sustituidos con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3.1o sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r- heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;

Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F, Cl, Br y OH), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con Rf, -(CH2)r-heterociclilo sustituido con Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H CO2 alquilo C1.6, -(CH2)rO alquilo C1.5, -(CH2)rOH, -(CH2)rNRfRf, -(CH2)rNRfRf(=O)

alquilo C1.4, -C(=O)NRfRf, -C(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfRfS(O)palquilo C1.4 y S(O)palquilo C1.4;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6; o Rf y Rf junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico;

p, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2;

q, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2 y 3; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4.
3. El compuesto de la reivindicacion 2, o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que

L se selecciona independientemente de -(CR6R7V, -NRs(CR6R7)q- y -O(CR6R7)q-;

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, OH, Cn, NRaRa, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re,

R3 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re,

R5 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;

R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4, ORb, NRaRa y arilo;

Re es fenilo sustituido con 0-5 Rg;

Rg se selecciona independientemente de F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-4 sustituido con 0-5 Re,

nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, - (CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, - (CHRd)C(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo y (CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo estan sustituidos con 0-4 Re;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3- 10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;

Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re,

Re, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F, Cl, Br y OH), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con Rf, -(CH2)r-heterociclilo sustituido con Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, CO2 alquilo C1.6, -(CH2)rO

alquilo C1.5, -(CH2)rOH, -(CH2)rNRfRf, -(CH2)rNRfRfC(=O) alquilo C1.4, -C(=O)NRfRf, -C(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfRfS(O)palquilo C1.4 y S(O)palquilo C1.4;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6; o Rf y Rf junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico;

p, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2;

q, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4.
4. El compuesto de la reivindicacion 3 o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que

L es -(CR6R7)q-;

R1 y R2 son H;

R3 se selecciona independientemente de H y Me;

R5 es H;

R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4, OH, NH2 y arilo;

Rg se selecciona independientemente de F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido con 0-5

Re, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -ORb, -CN, -NRaRa -NRaC(=O)Rb, -C(=O)ORb, -(CHRd)r-cicloalquilo, - (CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo

y (CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo estan sustituidos con 0-4 Re; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3.1o sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;

Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re,

Re, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, y OH), alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, =O, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con Rf, -(CH2)r-heterociclilo sustituido con Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H,

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6;

p, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2;

q, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4.
5. El compuesto de la reivindicacion 2 o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que

Rs is heteroarilo sustituido con 0-5 Rg en donde dicho heteroarilo se selecciona de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, benzoimidazolilo y benzodioxolanilo;

Rg se selecciona independientemente de F, Cl, Br, alquilo C1-4 arilo y heteroarilo;

q, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

imagen3

o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que

Ri y R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, CN, NRaRa, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)rORb;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, F, OH, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-4 sustituido con 0-3 Re;

R5 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, CN, ORb, - S(O)pRc, -C(=O)Rb, -NRaRa, -C(=O)NRaRa, -C(=O)(CH2)rNRaRa, CN, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, - OC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O) ORb, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -(CH2)r-carbociclilo C3.6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -

(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, - (CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)r-carbociclilo C3.6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; como alternativa, R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que ambos estan unidos forman un cicloalquilo o un heterociclo sustituido con 0-5 Re; como alternativa, cuando q es 2 o 3, dos grupos R6 adyacentes forman un cicloalquilo o un heterociclo sustituido con 0-5 Re;

R8 se selecciona de arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 0-5 Rg;

R9 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2.4 sustituido con 0-5 Re, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, - (CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, - (CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)r,

OC(=O)Rb, -(CHRd)C(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo y (CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo estan sustituidos con 0-4 Re; como alternativa, dos grupos Rg adyacentes se combinan para formar un anillo carboclclico o heteroclclico que comprende atomos de carbono y 1-3 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde los anillos carboclclico y heteroclclico se sustituyen con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r- heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2.6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2.6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3.6 y heterociclilo;

Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re,

Re, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F, Cl, Br y OH), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-C3-10 carbociclilo, -(CH2)r-heterociclilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, CO2 alquilo C1-6, -(CH2)rOC1-5

alquilo, -(CH2)rOH, -(CH2)rNRfRf, -(CH2)rNRfRfC(=O) alquilo C1.4, -C(=O)NRfRf, -C(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfRfS(O)palquilo C1-4 y S(O)palquilo C1-4;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C1_s y cicloalquilo C3.6; o Rf y Rf junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico;

p, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2;

q, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2 y 3; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4.

5

10

15

20

25

30

35
7. El compuesto de la reivindicacion 6, o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H,

R3 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re;

R4 es H;

R5 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;

R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 y arilo;

Rs se selecciona de fenilo y heteroarilo cada uno sustituido con 0-5 R9;

R9 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, ORb,

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6; y q, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2.
8. El compuesto de la reivindicacion 1, que tiene la Formula (V):

imagen4

o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, CN, NRaRa, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)rORb;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, F, OH, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-4 sustituido con 0-3 Re,

R5 se selecciona independientemente de H y C1-4 alquilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, CN, -ORb, - S(O)pRc, -C(=O)Rb, -NRaRa -C(=O)NRaRa, -C(=O)(CH2)rNRaRa, CN, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, - OC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O) ORb, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3.6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -

(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O) pNRaRa, - (CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; como alternativa, R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que ambos estan unidos forman un cicloalquilo o un heterociclo sustituido con 0-5 Re; como alternativa, cuando q es 2 o 3, dos grupos R6 adyacentes forman un cicloalquilo o un heterociclo sustituido con 0-5 Re;

Rs se selecciona de arilo sustituido con 0-5 R9;

R9 se selecciona independientemente de F, Cl, Br y C1-4 alquilo; y q, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2.

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o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, CN, NRaRa, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re,

alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)rORb;

R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, F, OH, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-3 Re y alquinilo C2-4 sustituido con 0-3 Re,

R5 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, CN, ORb, - S(O)pRc, -C(=O)Rb, -NRaRa, -C(=O)NRaRa, -C(=O)(CH2)rNRaRa, CN, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, - OC(=O)NRaRa, -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O) ORb, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3.6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -

(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, - (CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3.6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; como alternativa, R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que ambos estan unidos forman un cicloalquilo o un heterociclo sustituido con 0-5 Re; como alternativa, cuando q es 2 o 3, dos grupos R6 adyacentes forman un cicloalquilo o un heterociclo sustituido con 0-5 Re;

Rs se selecciona de arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 0-5 R9;

R9 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2.4 sustituido con 0-5 Re,

nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, - (CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, - (CHRd)C(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo y (CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo estan sustituidos con 0-4 Re;

como alternativa, dos grupos R9 adyacentes se combinan para formar un anillo carboclclico o un heteroclclico que comprende atomos de carbono y 1-3 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p, en donde los anillos carboclclico y heteroclclico se sustituyen con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3.10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3.10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r- heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2.6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3.6 y heterociclilo;

Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re,

Re, en cada caso, se selecciona independientemente de alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F, Cl, Br y OH), alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, -(CH2)r- carbociclilo C3.10, -(CH2)r-heterociclilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, CO2 alquilo C1.6, -(CH2)rOalquilo C1.5, -(CH2)rOH, -(CH2)rNRfRf, -(CH2)rNRfRfC(=O) alquilo C1.4, -C(=O)NRfRf, - C(=O)Rf, S(O)pNRfRf, NRfRfS(O)palquilo C1.4 y S(O)palquilo C1.4;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3.6; o Rf y Rf junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heteroclclico;

p, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1 y 2;

q, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2 y 3; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente de cero, 1, 2, 3 y 4.

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10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,que se selecciona de:

2-(2-clorofenil)-N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)acetamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-3-fenoxipropanamida;

(S)-2-amino-N-(5H-cromeno[3,4-c]pi ridin-8-il)-4-fenilbutanamida;

(R)-2-amino-N-(5H-cromeno[3,4-c]pi ridin-8-il)-4-fenilbutanamida; 2-(2-clorofenil)-N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)acetamida;

(R) -2-amino-N-(5H-cromeno[3,4-c]pi ridin-8-il)-2-fenilacetamida;

(S) -2-amino-N-(5H-cromeno[3,4-c]pi ridin-8-il)-2-fenilbutanamida;

(S)-2-amino-N-(5H-cromeno[3,4-c]pi ridin-8-il)-3-fenilbutanamida;

(R)-2-amino-N-(5H-cromeno[3,4-c]pi ridin-8-il)-3-fenilbutanamida;

2-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)acetamida;

2-(3-clorofenil)-N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)acetamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-m-tolilacetamida;

2- (4-clorofenil)-N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)acetamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(2,4-diclorofenil) acetamida; N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-o-tolilacetamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(3,5-dimetilfenil) acetamida; N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(3,5-difluorofenil) acetamida; N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(3,5-dimetoxifenil) acetamida; N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(3,4-dimetoxifenil) acetamida; N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(4-(metilsulfonil) fenil)acetamida; N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(2,6-diclorofenil) acetamida; N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(3-(trifluorometil) fenil)acetamida; N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil) acetamida; N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)acetamida; N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(4-(metiltio)fenil) acetamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(4-difluorofenil) acetamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-3-((4-(4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il)metil)benzamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-4-fluorobenzamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-4-(metilsulfonil) benzamida; N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)pirazin-2-carboxamida N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(4-metoxifenil) acetamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-4-fenilbutanamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(pi ridin-2-il)acetamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(pi ridin-4-il)acetamida;

3- acetamido-N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)benzamida; N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-metil-2-fenilpropanamida; 3-(4-clorofenil)-N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)propanamida;

3-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-ilcarbamoil)benzoato de metilo;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(pi ridin-3-il)tiazol-4-carboxamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-4-sulfamoilbenzamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-1,2,3-tiadiazol-4-carboxamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(pi ridin-3-il)acetamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-3-(metilsulfonil) benzamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)tiazol-4-carboxamida

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)pirimidin-5-carboxamida

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-hidroxi-2-fenilacetamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(furan-2-il)acetamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-3-(1H-imidazol-1-il) propanamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(pi razin-2-il)acetamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)benzamida;

2- cloro-N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)benzamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-3-fluorobenzamida;

3- cloro-N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)benzamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-4-cianobenzamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-4-metoxibenzamida;

4- (5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-ilcarbamoil)benzoato de metilo;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-3-(4-metoxifenil) propanamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-3-(4-hidroxifenil) propanamida; N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(1H-tetrazol-5-il) acetamida; N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-3-fenoxipropanamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-naftamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-fenilacetamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-4-(dimetilamino) benzamida;

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N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-1-metil-1 H-pi rrol-2-carboxamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)bifenil-2-carboxamida

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-3-metoxibenzamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-3,3-difenilpropanamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(3,4-diclorofenil) acetamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(4-(trifluorometil) fenil)acetamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(4-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)acetamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2-(pi ridin-4-il)tiazol-4-carboxamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida;

N-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)indolin-1-carboxamida;

1-(2-clorofenil)-3-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il) urea;

1-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-3-fenetilurea;

1-(3-clorofenil)-3-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il) urea;

1-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-3-(piridin-3-il)urea;

1-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-3-(4-metoxifenetil) urea;

1-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-3-(2-fluorofenetil)urea;

1-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-3-(2,2-difeniletil) urea;

1-(4-clorofenil)-3-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il) urea;

1-(3-clorofenil)-3-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il) urea; 1-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)-3-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)urea;

1-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) etil)-3-(5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-il)urea;

5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-ilcarbamato de fenilo;

5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-ilcarbamato de 2-clorofenilo;

5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-ilcarbamato de 4-clorofenilo;

5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-ilcarbamato de bencilo;

5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-ilcarbamato de naftalen-2-ilo;

5H-cromeno[3,4-c]piridin-8-ilcarbamato de naftalen-1-ilo.
11. Una composicion farmaceutica que comprende uno o mas compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un vehlculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en terapia.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades asociadas a la enzima ROCK2.
14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 13 para la profilaxis y/o el tratamiento de canceres, inflamacion, enfermedades infecciosas, VIH, disfuncion erectil enfermedades y trastornos cardiovasculares, hipertension, angina de pecho, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, isquemia miocardica, vasoespasmo coronario, insuficiencia cardiaca, hipertrofia miocardica, aterosclerosis, restenosis, lesiones de la medula espinal, degeneracion neuronal, trastornos tromboticos, asma, glaucoma y osteoporosis.