ES2624664T3

ES2624664T3 - Derivados de fenilpirazol como potentes inhibidores de ROCK1 y ROCK2

Info

Publication number: ES2624664T3
Application number: ES14710732.0T
Authority: ES
Inventors: Mimi L. Quan; Zilun Hu; Cailan Wang; Peter W. Glunz
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2013-02-28
Filing date: 2014-02-28
Publication date: 2017-07-17
Anticipated expiration: 2034-02-28
Also published as: WO2014134388A1; US20140243338A1; TW201444798A; CN105358547B; AR094929A1; JP2016510032A; JP6423371B2; CN105358547A; US9458110B2; US9126944B2; EP2961745A1; EP2961745B1; US20160016910A1

Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):**Fórmula** o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, NRaRa, -O-alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re; R2 se selecciona independientemente entre H, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(>=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, - (CH2)rC(>=O)NRaRa, -(CH2)rC(>=O)(CH2)rNaRa -(CH2)rCN, -(CH2)rNRaC(>=O)Rb, -(CH2)rNRaC(>=O)ORb, -(CH2)r OC(>=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(>=O)NRaRa, -(CH2)rC(>=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, - (CH2)rNRaS(O)pRc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)r heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R3 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(>=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(>=O)NRaRa, -(CH2)rC(>=O)(CH2)rNaRa-(CH2)rCN, - (CH2)rNRaC(>=O)Rb, -(CH2)rNRaC(>=O)ORb,-(CH2)rOC(>=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(>=O)NRaRa, -(CH2)rC(>=O)ORb, - (CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, O-alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y alquilo C1- 4 sustituido con 0-3 Re; R5 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(>=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(>=O)NRaRa, - (CH2)rC(>=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(>=O)Rb, -(CH2)rNRaC(>=O)ORb, -(CH2)rOC(>=O)NRaRa,- (CH2)rNRaC(>=O)NRaRa, -(CH2)rC(>=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; como alternativa, R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos ambos forman un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re; como alternativa, cuando n es 2 o 3, dos grupos R6 adyacentes pueden formar un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re y dos grupos R7 son los dos hidrógeno; R8 se selecciona entre arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 0-5 R9; R9 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, >=O, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4; nitro, - (CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, - (CHRd)rNRaC(>=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(>=O)NRaRa, -(CHRd)rC(>=O)ORb, -(CHRd)rC(>=O)Rb, -(CHRd)r OC(>=O)Rb, - (CHRd)rC(>=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo, y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re; como alternativa, dos grupos R9 adyacentes se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, en donde los anillos carbocíclicos y heterocíclicos están sustituidos con 0-4 Re; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2- 6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo; Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re; Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CN, NO2, >=O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(>=O)NRfRf, S(O)pNRfRf, y -(CH2)rNRfRf; Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, NH2, OH, O-alquilo C1-5, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 1, 2 y 3; p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de fenilpirazol como potentes inhibidores de rockl y rock2 Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a derivados novedosos de fenilpirazol, a composiciones que los contienen, y uso de los mismos, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos asociados a la actividad aberrante de la Rho cinasa.

Antecedentes de la invencion

La Rho-cinasa (ROCK) es miembro de la familia de protelna cinasa serina-treonina. ROCK existe en dos isoformas, ROCK1 y ROCK2 (Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15: 1885-1893 (1996)). ROCK se ha identificado como una molecula efectora de RhoA, una pequena protelna de union a GTP (protelna G) que cumple una funcion clave en las multiples rutas de serialization celular. ROCK y RhoA se expresan de manera ubicua en los tejidos. La ruta de serialization de RhoA/ROCK participa en varias funciones celulares, tales como la organization de la actina, la adhesion celular, la migration celular, y la citocinesis (Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4: 446-456 (2003)). Tambien esta participa directamente en la regulation de la contraction del musculo liso (Somlyo, A.P., Nature, 389: 908-911 (1997)). Tras la activation de su receptor, se activa RhoA y, a su vez, activa ROCK. ROCK activada fosforila la subunidad de fijacion a miosina de la fosfatasa de cadena ligera de la miosina, que inhibe la actividad de la fosfatasa y produce la contraccion. La contraccion del musculo liso en la vasculatura aumenta la presion arterial, lo cual genera hipertension.

Existen numerosas pruebas en la bibliografla que indican que la ruta de senalizacion de Rho A/ROCK cumple una funcion importante en la transduction de senal iniciada por varios factores vasoactivos, por ejemplo, la angiotensina II (Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35: 313-318 (2000)), urotensina II (Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:11021104 (2001)), endotelina-1 (Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33: 74-80 (2001)), serotonina (Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64: 1-12 (2000)), norepinefrina (Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279: H1228-H1238 (2000)) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (Kishi, H. et al., J. Biochem., 128: 719-722 (2000)). Muchos de estos factores estan implicados en la patogenesis de las enfermedades cardiovasculares.

Estudios adicionales de la bibliografla, algunos de los cuales utilizan los inhibidores de ROCK conocidos fasudil (Asano T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241: 1033-1040 (1987)) o Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, 389: 990994 (1997)) tambien ademas la relation entre ROCK y una enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, se ha demostrado que la expresion y actividad de ROCK es elevada en las ratas espontaneamente hipertensas, lo que sugiere una relacion con el desarrollo de la hipertension en estos animales (Mukai Y. et al., FASEB J., 15: 1062-1064

(2001) ). Se demostro que el inhibidor de ROCK Y-27632 (Uehata M. et al., Nature, ibid.) disminuye considerablemente la presion arterial en tres modelos de rata de hipertension, incluyendo los modelos de ratas espontaneamente hipertensas, ratas hipertensas con insuficiencia renal y modelos de ratas hipertensas sensibles a la sal de acetato de desoxicortisona, mientras que unicamente tiene efectos secundarios en la presion arterial en las ratas de control. Esto refuerza la relacion entre ROCK y la hipertension.

Otros estudios sugieren una relacion entre ROCK y la ateroesclerosis. Por ejemplo, la transferencia genica de una forma dominante negativa de ROCK suprimio la formation de neolntima despues de la lesion del globo en arterias femorales porcinas (Eto Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278: H1744-H1750 (2000)). En un modelo similar, el inhibidor de ROCK Y-27632 tambien inhibio la formacion de neolntima en ratas (Sawada N. et al., Circulation, 101: 2030-2033 (2000)). En un modelo porcino de estenosis coronaria inducida por IL-1 beta, se demostro que el tratamiento a largo plazo con el inhibidor de ROCK fasudil redujo progresivamente la estenosis coronaria y promovio una regresion de la remodelacion constrictiva coronaria (Shimokawa H. et al., Cardiovascular Res., 51: 169-177 (2001)).

Investigaciones adicionales sugieren que un inhibidor de ROCK serla de utilidad en el tratamiento de otras enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, en un modelo de ictus de rata, se demostro que fasudil redujo tanto el tamano del infarto como el deficit neurologico (Toshima, Y., Stroke, 31: 2245-2250 (2000)). Se demostro que el inhibidor de ROCK Y-27632 mejora la hipertrofia ventricular, la fibrosis y la funcion en un modelo de insuficiencia cardlaca congestiva en las ratas Dahl sensibles a la sal (Kobayashi N. et al., Cardiovascular Res., 55: 757-767

(2002) ).

Otros estudios en animales o cllnicos han demostrado la implication de ROCK en otras enfermedades, incluyendo vasoespasmo coronario (Shimokawa H. et al., Cardiovasc. Res., 43: 1029-1039 (1999)), vasoespasmo cerebral (Sato M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000)), lesion por isquemia/reperfusion (Yada T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005)), hipertension pulmonar (Fukumoto Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005)), angina (Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002)), enfermedad renal (Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169174 (2002)) y disfuncion erectil (Gonzalez-Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23: 167-176 (2004)).

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En otro estudio, se ha demostrado que la inhibicion de la ruta de senalizacion de RhoA/ROCK permite la formacion de multiples lamelipodios competitivos que interrumpen la migracion productiva de los monocitos (Worthylake R.A. et al., J. Biol. Chem., 278: 13578-13584 (2003)). Tambien se ha informado que los inhibidores de moleculas pequenas de la Rho cinasa son capaces de inhibir la quimiotaxis mediada por MCP-1 in vitro (lijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15: 1022-1033 (2007)). Debido a que la migracion de las celulas del sistema inmunitario depende de la ruta de senalizacion de RhoA/ROCK, se podrla prever que la inhibicion de la Rho cinasa tambien deberla proporcionar beneficios contra enfermedades como la artritis reumatoide, la psoriasis, y la enfermedad inflamatoria del intestino.

Los estudios anteriores respaldan la existencia de una relacion entre ROCK y las enfermedades cardiovasculares, incluyendo hipertension, aterosclerosis, restenosis, ictus, insuficiencia cardlaca, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesion por isquemia/reperfusion, hipertension pulmonar y angina, as! como enfermedad renal y disfuncion erectil. Dado el efecto demostrado de ROCK sobre el musculo liso, los inhibidores de ROCK tambien pueden ser utiles en otras enfermedades que implican la hiperactividad del musculo liso, incluyendo asma y glaucoma (Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25: 1767-1775 (2005)). Ademas, la Rho cinasa se ha indicado como diana farmacologica para el tratamiento de diversas enfermedades diferentes, incluyendo hiperreactividad e inflamacion de las vlas aereas (Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol. Ther., 18: 67-74 (2005)), cancer (Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83: 243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65: 3788-3795 (2005)), enfermedades fibroticas (Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13: 8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34: 468-475 (2011)), as! como trastornos neurologicos, tales como lesion de la medula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis multiple, ictus y dolor neuropatico (Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4: 387-398 (2005); Sun, X. et.al., J. Neuroimmunol., 180: 126-134 (2006)).

Aun existe la necesidad medica no satisfecha de obtener nuevos farmacos para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. En la actualizacion de 2012 de Heart Disease and Stroke Statistics from the American Heart Association (Circulation, 125: e2-e220 (2012)), se informo que las enfermedades cardiovasculares representaban el 32,8 % de todas las muertes en Estados Unidos, y las cardiopatlas coronarias representaban ~1 de cada 6 muertes en Estados Unidos. Contribuyendo a estas cifras, se descubrio que el ~33,5 % de la poblacion adulta de Estados Unidos era hipertensa, y se calculo que en 2010 ~6,6 millones de adultos estadounidenses padecerlan insuficiencia cardlaca. Por lo tanto, a pesar de la cantidad de medicamentos disponibles para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (CVD), incluyendo diureticos, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores de la angiotensina y bloqueadores del canal de calcio, aun hay un escaso control de las CVD o estas son resistentes a los medicamentos actuales en muchos pacientes.

Si bien existen muchos informes sobre inhibidores de ROCK que se encuentran en investigacion (vease, por ejemplo, el documento US 2008/0275062 A1), fasudil es el unico inhibidor de ROCK que se comercializa en este momento. Se aprobo una formulacion i.v. en Japon para el tratamiento del vasoespasmo cerebral. Aun existe la necesidad de obtener nuevos productos terapeuticos, incluyendo inhibidores de ROCK, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cancer, enfermedades neurologicas, enfermedades renales, enfermedades fibroticas, asma bronquial, disfuncion erectil, y glaucoma.

Sumario de la invencion

La presente invencion proporciona derivados de fenilpirazol novedosos que incluyen estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, o solvatos de los mismos, que son utiles como inhibidores selectivos de las Rho cinasas.

La presente invencion tambien proporciona procesos e intermedios para elaborar los compuestos de la presente invencion.

La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un vehlculo farmaceuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invencion o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, o solvatos de los mismos.

Los compuestos de la invencion pueden usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a una actividad aberrante de ROCK.

Los compuestos de la presente invencion pueden usarse en terapia.

Los compuestos de la presente invencion pueden usarse para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una afeccion asociadas a una actividad aberrante de ROCK.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere a los compuestos de la presente invencion para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular o relacionada, cuyo metodo comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento un compuesto de la presente invencion como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de dichas enfermedades que pueden tratarse incluyen, por ejemplo, hipertension, aterosclerosis, restenosis, ictus, insuficiencia cardlaca, insuficiencia renal, cardiopatla isquemica, enfermedad arterial periferica, vasoespasmo

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coronario, vasoespasmo cerebral, lesion por isquemia/reperfusion, hipertension pulmonar, angina, disfuncion erectil y enfermedad renal.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere a los compuestos de la presente invencion para su uso en el tratamiento de enfermedades que implican la hiperreactividad del musculo liso, incluyendo asma, disfuncion erectil y glaucoma, cuyo metodo comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento un compuesto de la presente invencion como se ha descrito anteriormente.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere a los compuestos de la presente invencion para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas, al menos parcialmente, por Rho cinasa, incluyendo enfermedades fibroticas, oncologla, lesion de la medula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis multiple, ictus, dolor neuropatico, artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino, cuyo metodo comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento un compuesto de la presente invencion como se ha descrito anteriormente.

Aun en aspectos adicionales, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos que se han mencionado anteriormente, procesos para preparar los compuestos que se han mencionado anteriormente, e intermedios usados en estos procesos.

Los compuestos de la invencion pueden usarse en solitario, en combinacion con otros compuestos de la presente invencion, o junto con uno o mas, preferiblemente de uno a dos agentes diferentes.

Estas y otras caracterlsticas de la invencion se expondran de forma ampliada a medida que avanza la divulgacion. Descripcion detallada de la invencion

I. COMPUESTOS DE LA INVENCION

En un aspecto, la presente invencion proporciona, entre otros, compuestos de Formula (I):

o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, de los mismos, en la que:

R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, NRaRa, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re;

R2 se selecciona independientemente entre H, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, - (CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, - (CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pW-RaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)r- heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R3 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa,-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa,-(CH2)rCN, - (CH2)rNRaC(=O)Rb,-(CH2)rNRaC(=O)ORb,-(CH2)rOC(=O)NRaRa,-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, - (CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re;

R5 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, - (CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa,-(CH2)rNRaC(=O)Rb,-(CH2)rNRaC(=O)ORb,-(CH2)rOC(=O)NRaRa,- (CH2)rNRaC(=O)NRaRa,-(CH2)rC(=O)ORb,-(CH2)rS(O)pNRaRa,-(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc,

(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; como alternativa, R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re; como alternativa, cuando n es 2 o 3, dos grupos R6 adyacentes pueden formar un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re y dos grupos R7 son los dos hidrogeno;

Re se selecciona entre arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 0-5 Rg;

R9 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, =O, alquilo C1-4, alquenilo C2.4, alquinilo C2.4; nitro, - (CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc,-(CHRd)rORb,-(CHRd)rCN,-(CHRd)rNRaRa, -

(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, - (CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo, y -(CHRd)r-heteroarilo, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo esta sustituido con 0-4 Re; como alternativa, dos grupos Rg adyacentes se combinan para formar un anillo carboclclico o heteroclclico que comprende atomos de carbono y 1-3 heteroatomos seleccionados de N, O, y S(O)p, en la que los anillos carboclclicos y heteroclclicos estan sustituidos con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y

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-(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos ambos forman un anillo heterociclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;

Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, S(O)pNRfRf, y -(CH2)rNRfRf;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, NH2, OH, Oalquilo C1-5, alquilo C1.5,

cicloalquilo C3-6, y fenilo, o Rf y Rf junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos ambos forman un anillo

heterociclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 1, 2 y 3;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (I) o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, de los mismos, en la que:

R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re R2 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, -NRaRa, -C(=O)ORb, y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re; R3 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb,-(CH2)rNRaRa,-(CH2)rC(=O)NRaRa,-(CH2)rNRaC(=O)Rb,-(CH2)rNRaC(=O)ORb, -

(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)NRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, - (CH2)rC(=O)(CH2)NRaRa,-(CH2)rNRaC(=O)Rb,-(CH2)rNRaC(=O)ORb,-(CH2)rOC(=O)NRaRa,-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

como alternativa, R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re; como alternativa, cuando n es 2 o 3, dos grupos R6 adyacentes pueden formar un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re y dos grupos R7 son los dos hidrogeno;

Re se selecciona independientemente entre arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 0-3 Rg;

Rg se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, - (CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)NRaC(=O)Rb, - (CHRd)NRaC(=O)NRa-Ra, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, - (CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo, y -(CHRd)r-heteroarilo, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo esta sustituido con 0-4 Re; y

otras variables son como se definen en la Formula (I) anterior.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (II):

imagen1

R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;

R2 se selecciona independientemente entre H, -C(=O)ORb y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;

R3 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, Cn, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, - (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb,-(CH2)rNRaRa,-(CH2)rC(=O)NRaRa,-(CH2)rNRaC(=O)Rb,-(CH2)rOC(=O)NRaRa, - (CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, y alquilo C1- 4 sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, alquenilo C2-4

5

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65

SUStituidO COn 0-3 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, - (CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, - (CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

como alternative, R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re; como alternativa, cuando n es 2 o 3, dos grupos R6 adyacentes pueden formar un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re y dos grupos R7 son los dos hidrogeno;

Rg se selecciona entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, - (CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r- heterociclilo, -(CHRd)r-arilo, y -(CHRd)r-heteroarilo, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo esta sustituido con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2- 6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos ambos forman un anillo heteroclclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3.10 sustituido con 0-5 Re, y -(CH2)r- heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf, y - (CH2)rNRfRf;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, NH2, OH, Oalquilo C1.5, alquilo C1.5,

heteroclclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 1 y 2;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (II) o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, de los mismos, en la que:

R3 se selecciona independientemente entre F, Cl, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

Rg se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, - (CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)ORb, - (CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r- arilo, y -(CHRd)r-heteroarilo, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo esta sustituido con 0-4 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2.6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2.6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3.10 sustituido con 0-5 Re, y -(CH2)r- heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2.6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3.6 y heterociclilo;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, NH2, OH, Oalquilo C1-5, alquilo C1-5,

5

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50

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60

heterociclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4; y

otras variables son como se han definido en la Formula (II) anterior.

R3 se selecciona independientemente entre F, Cl, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rNRaRa, - (CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb,-(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, - (CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)r-carbociclilo C3.6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2V heterociclilo sustituido con 0-3 Re; o R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-5 Re;

Rg se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, - (CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)ORb, - (CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)r OC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, - (CHRd)r-arilo, y -(CHRd)r-heteroarilo, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo esta sustituido con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2- 6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos ambos forman un anillo heterociclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5

Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con

0-5 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf, y - (CH2)rNRfRf;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, NH2, OH, Oalquilo C1-5, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, y fenilo;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4; y otras variables son como se han definido en la Formula (II) anterior.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (III):

imagen2

R3 se selecciona independientemente entre F, Cl, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -ORb, S(O)2Rc, - (CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 se selecciona independientemente entre H, F, metilo y etilo;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, alquenilo C2-4, - (CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)ORb, - (CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; o R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-5 Re;

Rg se selecciona entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, -NHS(O)2Rc, -S(O)pNRaRa,-ORb, -(CHRd)rC(=O)ORb, - (CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r- heterociclilo, -(CHRd)r-arilo, y -(CHRd)r-heteroarilo, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo esta sustituido con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-

5

10

15

20

25

30

35

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45

50

55

6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos ambos forman un anillo heteroclclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y -(CH2V heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, y -(CH2)rNRfRf;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4; y otras variables son como se han definido en la Formula (II) anterior.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (III) o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, de los mismos, en la que:

R3 se selecciona independientemente entre F, Cl, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, y S(O)2alquilo 1-4;

R4 se selecciona independientemente entre H y F;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, alquenilo C2-4, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -

(CH2)rNHS(O)2alquilo 1-4, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; o R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-5 Re;

R9 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, -NHS(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NRaRa, -ORb, - C(=O)ORb, -NHC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, C(=O)NHalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, C(=O)NH(CH2)rcicloalquilo 3-6, C(=O)NH(CH2)rheterociclo en el que el heterociclo se selecciona entre

imagen3

en los que dicho alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo esta sustituido con 0-4 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CN, NO2 =O, CO2H, -(CH2)rORf, y -(CH2)rNRfRf;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4; y otras variables son como se han definido en la Formula (I) anterior.

5

10

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25

30

35

40

45

50

En otro aspecto mas, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (I) o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, de los mismos, en la que:

R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, y alquilo C1.4 sustituido con 0-4 Re;

R3 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -

(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, - (CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, y alquilo Ci- 4 sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, - (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb,-(CH2)rNRaRa,-(CH2)rC(=O)NRaRa,-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa,-(CH2)rNRaC(=O)Rb, - (CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, - (CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; o R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re;

Rs es heteroarilo sustituido con 0-3 R9;

R9 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, - CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, - (CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)r OC(=O)Rb, - (CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo, y -(CHRd)r-heteroarilo, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo esta sustituido con 0-4 Re; y otras variables son como se han definido en la Formula (I) anterior.

Rs se selecciona independientemente entre

imagen4

R9 es -OH; y

otras variables son como se definen en la Formula (I) anterior.

En una realization, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (I), o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, de los mismos, en la que:

Ri se selecciona independientemente entre H, CN, y alquilo C1-4;

R2 es H;

R3 se selecciona independientemente entre F, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3

Re;

R4 se selecciona independientemente entre H y F;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, alquenilo C2-4, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -(CH^NRaC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)Rb, y -(CH2)rNHS(O)2Rc.;

como alternativa, R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re; como alternativa, cuando n es 2, dos grupos R6 adyacentes pueden formar un ciclopropilo y dos grupos R7 son los dos hidrogeno;

Rs se selecciona entre

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

imagen5

imagen6

Rg se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, -NHS(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NRaRa, -ORb, - C(=O)ORb, -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo C1-4, -C(=O)NH(CH2)rcicloalquilo C3-6, C(=O)NH(CH2)r-heterociclo, en el que el heterociclo se selecciona entre

imagen7

y

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en los que dicho alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo esta sustituido con 0-4 Re

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, -carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, F y OH;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, NH2, OH, Oalquilo C1-5, alquilo C1-5, y cicloalquilo C3-6;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 1 y 2; y r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

En una realizacion, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (I), o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, de los mismos, en la que:

R2 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, -NRaRa, -C(=O)ORb, y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re; R3 es F, Cl, Br, CN, y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re; -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, - (CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, - (CH2)rCN, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -

(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 es H, F, Cl, Br, OH, Oalquilo C1-4, y alquilo C1-4;

R5 es -H o alquilo C1-4;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, - (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb,-(CH2)rNRaRa,-(CH2)rC(=O)NRaRa,-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa,-(CH2)rNRaC(=O)Rb, - (CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, - (CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; o R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re, o dos grupos adyacentes R6 forman un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re cuando n es mayor de 1;

R8 es arilo o heteroarilo, cada uno sustituido con 0-5 Rg; y

Rg es F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4; nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, - (CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)r OC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r- heterociclilo, -(CHRd)r-arilo, y -(CHRd)r-heteroarilo, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo esta sustituido con 0-4 Re.

En otra realizacion, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (I), o estereoisomeros, tautomeros,

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sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, de los mismos, en la que:

Ri se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;

(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R4 es H, F, Cl, Br, OH, Oalquilo C1-4, y alquilo C1-4;

R5 es -H o alquilo C1-4;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, - (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb,-(CH2)rNRaRa,-(CH2)rC(=O)NRaRa,-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa,-(CH2)rNRaC(=O)Rb, - (CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, - (CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; o R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re; o dos grupos R6 adyacentes forman un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re cuando n es mayor de 1;

R8 es arilo sustituido con 0-5 Rg; y

En otra realizacion, la presente invencion proporciona compuestos de Formula (I), o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, de los mismos, en la que:

R2 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, -NRaRa, -C(=O)ORb, y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re; R3 es F, Cl, Br, CN, y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, - (CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, - (CH2)rCN, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -

R5 es -H o alquilo C1-4;

Rs es heteroarilo sustituido con 0-5 Rg; y

Rg es F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4; nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, - (CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRa- Ra, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)r OC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, - (CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo, y -(CHRd)r-heteroarilo, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo. arilo, o heteroarilo esta sustituido con 0-4 Re.

En otra realizacion, la presente invencion proporciona compuestos de las Formulas (II) e (III), o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, de los mismos, en las que:

R2 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, -NRaRa, -C(=O)ORb, y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re; R3 es F, Cl, Br, CN, y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, - (CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa,-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rCN, -

(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, - (CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R4 es H, F, Cl, Br, OH, Oalquilo C1-4, y alquilo C1-4;

R5 es -H o alquilo C1-4;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, - (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -

(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, - (CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; o R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re;

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R8 es arilo;

Rg se selecciona entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, - (CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)r OC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r- heterociclilo, -(CHRd)r-arilo, y -(CHRd)r-heteroarilo, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo esta sustituido con 0-4 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =OCO2H -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf, y - (CH2)rNRfRf;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

R2 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, -NRaRa, -C(=O)ORb, y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re; R3 es F, Cl, Br, CN, y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, - (CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rCN,-

R5 es -H o alquilo C1-4;

R8 es heteroarilo;

R9 se selecciona entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, - (CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)r OC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r- heterociclilo, -(CHRd)r-arilo, y -(CHRd)r-heteroarilo, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo esta sustituido con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2- 6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2.6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3.1o sustituido con 0-5 Re, y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos ambos forman un anillo heteroclclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2.6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y -(CH2V heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, -(CH2)r-cicloalquilo C3.6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf, y - (CH2)rNRfRf;

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En otra realization, la presente invention proporciona compuestos de las Formulas (II) e (III), o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, de los mismos, en las que:

Ri y R2 son independientemente H o alquilo C1-4;

R3 es F, Cl, y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, o S(O)2Rc;

R4 es H, Me o F;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re; o R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re;

Rs es fenilo; y

R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-4;

R3 es F, Cl, y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, o S(O)2Rc;

R4 es H, Me o F;

Rs es fenilo;

Rg se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, -NHS(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NRaRa, -ORb, - C(=O)ORb, -NHC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, C(=O)NHalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, C(=O)NH(CH2)rcicloalquilo 3-6, C(=O)NH(CH2)rheterociclo en el que el heterociclo se selecciona entre

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Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2- 6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-1o sustituido con 0-5 Re, y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos ambos forman un anillo heterocfclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y -(CH2)r- heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CN, NO2 =O CO2H, -(CH2)rORf, y -(CH2)rNRfRf;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, NH2, OH, Oalquilo C1-5, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, y fenilo; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-4;

R3 es F, CI, y alquilo C1-4, -(CH2)rORb, o S(O)2Me;

R4 es H, F, Cl, o metilo;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; o R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo

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sustituido con 0-5 Re; Rs se selecciona entre

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R9 es -OH;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invention proporciona un compuesto seleccionado de cualquier lista de subconjuntos de compuestos ilustrados en la presente solicitud.

En otra realization, los compuestos de la presente invencion tienen valores de de CI50 de ROCK < 10 pM.

En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion tienen valores de de CI50 de ROCK < 1 pM.

En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion tienen valores de de CI50 de ROCK < 10 pM.

En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion tienen valores de de CI50 de ROCK < 0,1 pM.

En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion tienen valores de de CI50 de ROCK < 0,05 pM.

En otra realizacion, los compuestos de la presente invencion tienen valores de de CI50 de ROCK < 0,01 pM.

II. OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCION

En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composition que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, o un solvato de los mismos,

En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, que comprende un vehfculo farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, o un solvato de los mismos,

En otra realizacion, la presente invencion proporciona un proceso para elaborar un compuesto de la presente invencion.

En otra realizacion, la presente invencion proporciona un intermedio para elaborar un compuesto de la presente invencion.

En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende ademas uno o mas agentes terapeuticos adicionales.

En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invencion para el tratamiento y/o la profilaxis de una afeccion asociada a una actividad aberrante de ROCK que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invencion o un estereoisomero, un tautomero, una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, o un solvato de los mismos, Como se usa en el presente documento, el termino "paciente" incluye todas las especies de mamfferos.

Como se usa en el presente documento, "profilaxis" o "prevention" cubren el tratamiento preventivo de una patologfa

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subcilnica en un mamlfero, particularmente en un ser humano, con el fin de reducir la probabilidad de que se produzca una patologla cllnica. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva en funcion de factores que se sabe aumentan el riesgo de padecer una patologla cllnica, en comparacion con la poblacion general. Las terapias de "profilaxis" se pueden dividir en (a) prevencion primaria y (b) prevencion secundaria. La prevencion primaria se define como el tratamiento en un paciente que aun no ha presentado una patologla cllnica, mientras que la prevencion secundaria se define como la prevencion de una segunda aparicion de la misma patologla o de una similar. En otra realization, la presente invention proporciona una preparation combinada de un compuesto de la presente invencion y uno o mas agentes terapeuticos adicionales para su uso simultaneo, separado o secuencial en la terapia.

La presente invencion se puede realizar en otras formas especlficas sin apartarse del esplritu ni de sus atributos esenciales. Esta invencion incluye todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invencion expuestos en la presente. Cabe destacar que cualquier y todas las realizaciones de la presente invencion pueden tomarse junto con cualquier otra realizacion o realizaciones para describir realizaciones adicionales. Ademas, cabe destacar que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realizacion independiente. Ademas, cualquier elemento de una realizacion tiene como fin combinarse con cualquier y todos los elementos de cualquier realizacion para describir una realizacion adicional.

III. QUIMICA

A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una formula o nombre qulmico determinado incluira todos los estereoisomeros, isomeros opticos y racematos de los mismos, en caso de que existan dichos isomeros. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantiomericas y diastereomericas) y racemicas se encuentran dentro del alcance de la invencion. Muchos isomeros geometricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas de anillos, y similares, tambien pueden estar presentes en los compuestos, y todos esos isomeros estables se contemplan en la presente invencion. Los isomeros geometricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invencion se describen y se pueden aislar como una mezcla de isomeros o como formas isomericas separadas. Los presentes compuestos se pueden aislar en formas opticamente activas o racemicas. Las formas opticamente activas se pueden preparar mediante resolution de formas racemicas o mediante slntesis de materiales de partida opticamente activos. Todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invencion y los intermedios elaborados en la misma se consideran parte de la presente invencion. Cuando se preparan productos enantiomericos o diastereomericos, se pueden separar mediante metodos convencionales, por ejemplo, por cromatografla o cristalizacion fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invencion se obtienen en forma libre (neutra) o de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales se encuentran dentro del alcance de la invencion. Si as! desea, una forma de un compuesto puede convertirse en otra forma. Un acido o base libre se puede convertir en una sal; una sal se puede convertir en el compuesto libre o en otra sal; una mezcla de compuestos isomericos de la presente invencion se puede separar en los isomeros individuales. Los compuestos de la presente invencion, las formas libres y sales de los mismos, pueden existir en multiples formas tautomericas, en las que los atomos de hidrogeno se transponen a otras partes de las moleculas, y los enlaces qulmicos entre los atomos de las moleculas se redisponen en consecuencia. Cabe destacar que todas las formas tautomericas, en caso de que existan, estan incluidas en la invencion.

El termino "estereoisomero" se refiere a isomeros de constitution identica, pero que difieren en la disposition de sus atomos en el espacio. Los enantiomeros y diastereomeros son ejemplos de estereoisomeros. El termino "enantiomero" se refiere a un par de especies moleculares que son imagenes especulares entre si y no son superponibles. El termino "diastereomero" se refiere a estereoisomeros que no son imagenes especulares. El termino "racemato" o la expresion "mezcla racemica" se refieren a una composition de cantidades equimolares de dos especies enantiomericas, en la que la composicion se encuentra desprovista de actividad optica.

Los slmbolos "R" y "S" representan la configuration de sustituyentes alrededor de uno o mas atomos de carbono quirales. Los descriptores isomericos "R" y "S" se usan como se describe en el presente documento para indicar una o mas configuraciones atomicas con respecto a una molecula nucleo, y se pretende que se usen como se define en la bibliografla (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).

El termino "quiral" se refiere a la caracterlstica estructural de una molecula que la hace imposible para superponerse con su imagen especular. El termino "homoquiral" se refiere a un estado de pureza enantiomerica. La expresion "actividad optica" se refiere al grado en el que una molecula homoquiral o mezcla no racemica de moleculas quirales rota en un plano de luz polarizada.

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Como se usa en el presente documento, el termino "alquilo" o "alquileno" pretende incluir tanto grupos hidrocarburo saturados alifaticos de cadena lineal y ramificada que tienen el numero especificado de atomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo de Ci a C10" o "alquilo C1-10" (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo Ci, C2, C3,C4,C5,C6,C7,C8,Cg, y C10. Ademas, por ejemplo, "alquilo de C1 a C6" o "alquilo C1-C6" representa alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. El grupo alquilo puede ser no sustituido o sustituido con al menos un hidrogeno que se reemplaza por otro grupo qulmico. Los grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitacion, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, N-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, N-butilo, isobutilo, t-butilo), y pentilo (por ejemplo, N-pentilo, isopentilo, neopentilo).

"Alquenilo" o "alquenileno" pretenden incluir cadenas hidrocarbonadas de configuracion lineal o ramificada que tienen el numero especificado de atomos de carbono y uno o mas, preferiblemente de uno a dos, dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo de C2 a C6" o "alquenilo C2-6" (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C2, C3, C4, C5, y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitacion, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3- pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, y 4-metil-3-pentenilo.

"Alquinilo" o "alquinileno" pretenden incluir cadenas hidrocarbonadas de configuracion lineal o ramificada que tienen uno o mas, preferiblemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo de C2 a C6" o "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5, y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.

El termino "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. "Alcoxi de C1 a C6" o "alcoxi C1.6" (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, y C6. Los grupos alcoxi a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, N-propoxi e isopropoxi), y t-butoxi. De forma similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el numero indicado de atomos de carbono unidos a traves de un enlace de azufre; por ejemplo metil-S- y etil-S-.

"Halo" o "halogeno" incluye fluor (F), cloro (Cl), bromo (Br), y yodo (I). "Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarbonados saturados, alifaticos tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el numero especificado de atomos de carbono, sustituidos con 1 o mas halogenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitacion, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifl uoroetilo, heptafluoropropilo, y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo tambien incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos hidrocarbonados saturados, alifaticos tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el numero especificado de atomos de carbono, sustituidos con 1 o mas atomos de fluor.

"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el numero indicado de atomos de carbono unidos a traves de un puente de oxlgeno. Por ejemplo, "haloalcoxi de C1 a C6" o "haloalcoxi CW, pretende incluir grupos haloalcoxi C1, C2, C3, C4, C5, y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitacion, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, y pentafluorotoxi. De forma analoga, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el numero indicado de atomos de carbono unido a traves de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S-, y pentafluoroetil-S-.

El termino "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas anulares mono, bi o policlclicos. "Cicloalquilo de C3 a C7" o "cicloalquilo C3-7" pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6, y C7. Los grupos

cicloalquilo a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y norbornilo. Los grupos cicloalquilo ramificados, tales como 1 -metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo, se incluyen en la definicion de "cicloalquilo".

Como se usa en el presente documento, "carbociclo", "carbociclilo" o "residuo carboclclico" pretende indicar cualquier anillo de hidrocarburo estable de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros monoclclico o biclclico, o de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros biclclico o triclclico, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturados o ser aromatico. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina),

[2.2.2] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo, y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados tambien se incluyen en la definicion de carbociclo (por ejemplo,

[2.2.2] biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique lo contrario, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el termino "carbociclilo", pretende incluir "arilo". Se produce un anillo puenteado cuando uno o mas atomos de carbono enlazan dos atomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos atomos de carbono. Se aprecia que un puente siempre convierte un anillo monoclclico en un anillo triclclico. Cuando un anillo esta puenteado, los sustituyentes indicados para el anillo tambien pueden estar presentes en el puente.

Como se usa en el presente documento, el termino "carbociclilo biclclico" o "grupo carboclclico biclclico" pretende indicar un sistema anular carboclclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en atomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo de benzo condensado a un segundo

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anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que esta saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carboclclico biclclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier atomo de carbono que de como resultado una estructura estable. El grupo carboclclico biclclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carboclclico biclclico son, pero sin limitacion, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, e indanilo.

Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos monoclclicos o policlclicos aromaticos, incluyendo, por ejemplo, fenilo, naftilo y fenantranilo. Los restos arilo se conocen bien y se describen, por ejemplo, en Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a Edicion, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). "Arilo C6 o C10" o "arilo C6-10" se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se especifique lo contrario, "arilo", "arilo C6 o C10" o "arilo C6-10" o "residuo aromatico" pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 grupos, preferiblemente 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, y CO2CH3.

El termino "bencilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los atomos de hidrogeno se reemplaza por un grupo fenilo, en el que dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, preferiblemente 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CHa, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, y CO2CH3.

Como se usa en el presente documento, el termino "heterociclo", "heterociclilo", o "anillo heteroclclico" pretende indicar un anillo heteroclclico estable de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros monoclclico o biclclico, o de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros policlclico que esta saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, y que contiene atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policlclico en el que cualquiera de los anillos heteroclclicos que se han definido anteriormente esta condensado con un anillo de benceno. Los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N-->O y S(O)p, en la que p es 0, 1 o 2). El atomo de nitrogeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en la que R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heteroclclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroatomo o atomo carbono que de como resultado una estructura estable. Los anillos heteroclclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos sobre carbono o en un atomo de nitrogeno, si el compuesto resultante es estable. Un nitrogeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que, cuando el numero total de atomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroatomos no sean adyacentes entre si. Se prefiere que el numero total de atomos de S y O en el heterociclo no sea mas de 1. Cuando se usa el termino "heterociclo", pretende incluir heteroarilo.

Los anillos puenteados tambien se incluyen en la definicion de heterociclo. Un anillo puenteado se produce cuando uno o mas atomos (es decir, C, O, N o S) unen dos atomos de carbono o de nitrogeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero sin limitacion, un atomo de carbono, dos atomos de carbono, un atomo de nitrogeno, dos atomos de nitrogeno, y un grupo carbono-nitrogeno. Se aprecia que un puente siempre convierte un anillo monoclclico en un anillo triclclico. Cuando un anillo esta puenteado, los sustituyentes indicados para el anillo tambien pueden estar presentes en el puente.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitacion, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinollo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-pi peridonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranollo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-

tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, y xantenilo. Tambien se incluyen un anillo condensado y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, pero sin limitacion, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1 H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinollo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, y pirazolopiridinilo.

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Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, pero sin limitacion, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, y triazolilo. Tambien se incluyen un anillo condensado y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Como se usa en el presente documento, el termino "heterociclo biclclico" o "grupo heteroclclico biclclico" pretende indicar un sistema anular heteroclclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en

N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromatico monoclclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo de benzo, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monoclclico de 5 o 6 miembros que esta saturado, parcialmente insaturado, o insaturado, y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (siempre que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).

El grupo heteroclclico biclclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado una estructura estable. El grupo heteroclclico biclclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en carbono o en un atomo de nitrogeno, si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que, cuando el numero total de atomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroatomos no sean adyacentes entre si. Se prefiere que el numero total de atomos de S y O en el heterociclo no sea mas de 1.

Los ejemplos de un grupo heteroclclico biclclico son, pero sin limitacion, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1 H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidro- quinoxalinilo, y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.

Como se usa en el presente documento, la expresion "grupo heteroclclico aromatico" o "heteroarilo" se refiere a grupos monoclclicos sustituidos y sin sustituir aromaticos de 5 o 6 miembros, grupos biclclicos de 9 o 10 miembros, y grupos triclclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroatomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, teniendo dicho anillo que contiene heteroatomos preferiblemente 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados entre

O, S, y N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroatomo puede contener uno o dos atomos de oxlgeno o de azufre y/o de uno a cuatro atomos de nitrogeno, siempre que la cantidad total de heteroatomos en cada anillo sea 4 o menos y cada anillo tenga al menos un atomo de carbono. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. El atomo de nitrogeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o Nr, en la que R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroatomos de nitrogeno y de azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N-->O y S(O)p), y los atomos de nitrogeno pueden estar opcionalmente cuaternizados.

Los grupos heteroarilo que son biclclicos o triclclicos deben incluir al menos un anillo totalmente aromatico, pero los otros anillos fusionados pueden ser aromaticos o no aromaticos. El grupo heteroarilo se puede unir a cualquier atomo de nitrogeno o de carbono disponible de cualquier anillo. El sistema anular de heteroarilo puede contener cero uno, dos o tres sustituyentes. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitacion, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo, y benzodioxano.

El termino "contraion" se usa para representar una especie cargada negativamente, tal como cloruro, bromuro, hidroxido, acetato, y sulfato.

Cuando se usa un anillo punteado en una estructura anular, esto indica que la estructura anular puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.

Como se hace referencia en el presente documento, el termino "sustituido" significa que al menos un atomo de hidrogeno se reemplaza por un grupo que no es de hidrogeno, siempre que se mantengan las valencias normales y que la sustitucion de como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrogenos en el atomo. Los sustituyentes ceto no estan presentes en los restos aromaticos. Cuando un sistema anular (por ejemplo, carboclclico o heteroclclico) se dice que esta sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, significa que el grupo carbonilo o el doble enlace es parte (es decir, esta dentro) del anillo. Los dobles enlaces del anillo, tal como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos atomos del anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N, o N=N).

En casos en los que hay atomos de nitrogeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invencion, estos pueden convertirse en N-oxidos por tratamiento con un agente de oxidacion (por ejemplo, mCPBA y/o peroxido de hidrogenos) para proporcionar otros compuestos de esta invencion. Por lo tanto, se considera que los atomos de nitrogeno indicados y reivindicados incluyen tanto el nitrogeno indicado y su derivado de N-oxido (N-->O).

Cuando cualquier variable aparece mas de una vez en cualquier constituyente o formula para un compuesto, su definicion en cada caso es independiente de su definicion en cualquier otro caso. Por lo tanto, por ejemplo, si un

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grupo se muestra como sustituido con 0-3 grupos R, entonces dicho grupo se puede sustituir opcionalmente con hasta tres grupos R, y en cada caso, R se selecciona independientemente de la definicion de R. Asimismo, son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos atomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier atomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el atomo en el cual el sustituyente se une al resto del compuesto de una formula determinada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a traves de cualquier atomo de dicho sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo son permisibles sin dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

La expresion "farmaceuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificacion que son, dentro del alcance del buen juicio medico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritacion, respuesta alergica, y/o otro problema o complicacion, acorde con una relacion beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en el presente documento, las "sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos desvelados en los que el precursor se modifica haciendo sales de acidos o bases de los mismos. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion, sales de acidos minerales y organicos de grupos basicos, tales como aminas; y sales alcalinas u organicas de grupos acidos, tales como acidos carboxllicos. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen las sales no toxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del precursor formado, por ejemplo, por ejemplo, de acidos organicos o inorganicos no toxicos. Por ejemplo, dichas sales no toxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de acidos inorganicos, tales como clorhldrico, bromhldrico, sulfurico, sulfamico, fosforico y nltrico; y las sales preparadas a partir de acidos organicos, tales como acido acetico, propionico, succlnico, glicolico, estearico, lactico, malico, tartarico, cltrico, ascorbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacetico, glutamico, benzoico, salicllico, sulfanllico, 2-acetoxibenzoico, fumarico, toluenosulfonico, metanosulfonico, etanodisulfonico, oxalico, e isetionico.

Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar a partir del precursor que contiene un resto basico o acido mediante metodos qulmicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas basicas o acidas libres de estos compuestos con una cantidad estoiquiometrica de la base o del acido adecuados en agua, en un solvente organico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos, como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edicion, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).

Ademas, los compuestos de formula I pueden tener formas de profarmaco. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto de formula I), es un profarmaco pero no esta dentro del alcance y esplritu de la invencion. Se conocen bien diversas formas de profarmacos en la tecnica. Para obtener ejemplos de dichos derivados de profarmacos, vease,

a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology,

112:309-396, Academic Press (1985);

b) Bundgaard, H., Capltulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook

of Drug Design and Development, pags. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);

c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);

d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); y

e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).

Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar esteres fisiologicamente hidrolizables que funcionan como profarmacos que se hidrolizan en el cuerpo para producir los compuestos de formula I per se. Preferiblemente, dichos profarmacos se administran por via oral, dado que la hidrolisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administracion parenteral puede usarse cuando el ester per se esta activo, o en aquellos casos en los que la hidrolisis se produce en la sangre. Los ejemplos de esteres fisiologicamente hidrolizables de compuestos de formula I incluyen alquilo C1-6, alquilbencilo C1-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo), y otros esteres fisiologicamente hidrolizables ya conocidos utilizados, por ejemplo, en la tecnica de la penicilina y la cefalosporina. Dichos esteres pueden prepararse mediante tecnicas convencionales conocidas en la tecnica.

La preparation de profarmacos se conoce bien en la tecnica y se describe, por ejemplo, en King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, Reino Unido (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zurich, Suiza (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999).

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La presente invencion esta destinada a incluir todos los isotopos de atomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero numeros masicos diferentes. A modo de ejemplo general y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen deuterio y tritio. El deuterio tiene un proton y un neutron en su nucleo, y tiene el doble de masa que el hidrogeno comun. El deuterio puede representarse por slmbolos tales como "2H" o "D". El termino "deuterado" en el presente documento, ya sea solo o usado para modificar un compuesto o grupo, se refiere al reemplazo de uno o mas atomos de hidrogeno, que estan unidos a uno o mas carbonos, por un atomo de deuterio. Los isotopos de carbono incluyen 13C y 14C.

Generalmente, pueden prepararse compuestos marcados isotopicamente de la invencion mediante tecnicas convencionales conocidas para los expertos en la materia o mediante procesos analogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotopicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado que de otro modo se emplea. Tales compuestos tienen diversos usos potenciales, por ejemplo, como estandares y reactivos para determinar la capacidad que tiene un posible compuesto farmaceutico de unirse a protelnas o receptores diana, o de formar imagenes de los compuestos de esta invencion unidos a receptores biologicos in vivo o in vitro.

Se pretende que "compuesto estable" y "estructura estable" indiquen un compuesto que es lo suficientemente robusto como para sobrevivir a su aislamiento hasta un grado de pureza util a partir de una mezcla de reaccion, y la formulacion en un agente terapeutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invencion no contengan un grupo N-halo, S(O)2H, o S(O)H.

El termino "solvato" significa una asociacion flsica de un compuesto de esta invencion con una o mas moleculas disolventes, ya sean organicas o inorganicas. Esta asociacion flsica incluye enlace de hidrogeno. En ciertos casos, el solvato es capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o mas moleculas disolventes se incorporan en la red cristalina del solido cristalino. Las moleculas disolventes en el solvato pueden estar presentes en una disposicion regular y/o una disposicion no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad estoiquiometrica o no estoiquiometrica de las moleculas disolventes. "Solvato" incluye tanto solvatos en fase de solucion como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitacion, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. En general, los metodos de solvatacion se conocen en la tecnica.

Las abreviaturas como se usan en el presente documento, se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "pl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retention, "atm" para atmosfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "sat" o "saturado" para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusion, "ee" para exceso enantiomerico, "EM" o "Espec. Masas" para espectrometrla de masas, "ESI" para espectroscopla de masas con ionization por electronebulizacion, "HR" para alta resolution, "HRMS" para espectrometrla de masas de alta resolution, "LCMS" para cromatografla llquida- espectrometrla de masas, "HPLC" para cromatografla llquida de alta presion, "HPLC FI" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografla de capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnetica nuclear, "nOe" para espectroscopla de efecto nuclear Overhauser, "1H" para proton, "5" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hertzio, y "a", "p", "R", "S", "E", y "Z" son designaciones estereoqulmicas conocidas para un experto en la tecnica.

Me: Metilo

Et: Etilo

Pr: Propilo

i-Pr: Isopropilo

Bu: Butilo

i-Bu: Isobutilo

t-Bu: terc-butilo

Ph: Fenilo

Bn: Bencilo

Boc: terc-butiloxicarbonilo

AcOH o HOAc: acido acetico

AlCls: cloruro de aluminio

AIBN: Azobisisobutironitrilo

BBr3: Tribromuro de boro

BCl3: Tricloruro de boro

BEMP: 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina

Reactivo BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio

Reactivo de Burgess: 1-metoxi-N-trietilamoniosulfonil-metanimidato

CBz

CH2CI2

CH3CN o ACN

CDCI3

CHCI3

mCPBA o m-CPBA

CS2CO3

Cu(OAc)2

Cy2NMe

DBU

DCE

DCM

DEA

Dess-Martin DIC o DIPCDI

DIEA, DIPEA o base de Hunig

DMAP

DME

DMF

DMSO

ADNc

Dppp

DuPhos

EDC

EDCI

EDTA

(S,S)-EtDuPhosRh(I)

Et3N o TEA

EtOAc

Et2O

EtOH

GMF

Grubbs (II)

HCl

HATU

HEPES

Hex

HOBt o HOBT

H2SO4

K2CO3

KOAc

K3PO4

LAH

LG

LiOH

MeOH

MgSO4

MsOHo MSA

NaCl

NaH

NaHCO3

Na2CO3

NaOH

Na2SO3

Na2SO4

Carbobenciloxi

Diclorometano

Acetonitrilo

deutero-cloroformo

Cloroformo

acido meta-cloroperbenzoico carbonato de cesio acetato de cobre (II)

N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina

1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

1,2 dicloroetano

diclorometano

dietilamina

1,1,1 -tris(acetiloxi)-1, 1-dihidro-1,2-benciodoxol-3-(1H)-ona

diisopropilcarbodiimida

diisopropiletilamina

4-dimetilaminopiridina

1,2-dimetoxietano

dimetil formamida

dimetilsulfoxido

ADN complementario

(R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano

(+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno

N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida

Clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida

Acido etilendiaminatetraacetico

trifluorometanosulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-

dietilfosfolano)benceno(1,5-ciclooctadieno)rodio (I)

trietilamina

acetato de etilo

eter dietllico

Etanol

Filtro de microfibra de vidrio

(1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro

(fenilmetileno)(triciclohexilfosfina)rutenio

acido clorhldrico

hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio

Acido 4-(2-hidroxietil)piperaxin-1-etanosulfonico Hexano

1-hidroxibenzotriazol acido sulfurico carbonato potasico acetato potasico fosfato potasico hidruro de litio y aluminio grupo saliente hidroxido de litio Metanol

sulfato de magnesio acido metilsulfonico cloruro sodico hidruro sodico bicarbonato sodico carbonato sodico hidroxido sodico sulfito sodico sulfato sodico

5

10

15

20

25

NBS: N-bromosuccinimida

NCS: N-clorosuccinimida

NH3: Amoniaco

NH4Cl: Cloruro de amonio

NH4OH: hidroxido de amonio

OTf: triflato o trifluorometanosulfonato

Pd2(dba)3: tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)

Pd(OAc)2: acetato de paladio (II)

Pd/C: paladio sobre carbono

Pd(dppf)Cl2: [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (N)

Ph3PCl2: dicloruro de trifenilfosfina

PG: grupo protector

POCl3: oxicloruro de fosforo

i-PrOH o IPA: isopropanol

PS: poliesti reno

PyBOP: Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio

SEM-Cl: cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo

SiO2: oxido de silice

SnCl2: cloruro de estano (II)

TBAI: yoduro de tetra-N-butilamonio

TEA: trietilamina

tfa: acido trifluoroacetico

thf: tetrahidrofurano

TMSCHN2: trimetilsilildiazometano

T3P: anhidrido del acido propano fosfonico

TRIS: tris(hidroximetil)aminometano

Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse de varias maneras conocidas por un experto en la tecnica de la sintesis organica.

IV. BIOLOGIA

Ensayos in vitro

La eficacia de los compuestos de la presente invencion como inhibidores de ROCK se puede determinar en un ensayo de 30 ml que contiene HEPES 20 mM, pH 7,5, MgCh 20 mM, Brij-35 al 0,015 %, DTT 4 mM, 5 pM de ATP y 1,5 pM de sustrato peptidico (FITC-AHA-AKrRrLsSlRA-OH). Los compuestos se disolvieron en DMsO, de manera que la concentration final de DMSO fue <2 %, y la reaction comenzo con las variantes de la Rho cinasa. Despues de la incubation, la reaccion finalizo mediante la adicion de EDTA, y los peptidos fosforilados y no fosforilados se separaron usando un lector LABCHIP® 3000 (Caliper Life Sciences). Los controles consistieron en ensayos que no contenian el compuesto, y los fondos consistieron en ensayos que contenian la enzima y el sustrato, pero que tenian EDTA desde el inicio de la reaccion para inhibir la actividad de cinasa. Los compuestos se evaluaron en un formato de dosis-respuesta, y la inhibition de la actividad de cinasa se calculo en cada concentracion de compuesto. Los datos de inhibicion se ajustaron usando un programa de ajuste de la curva para determinar la C50; es decir, la concentracion de compuesto requerida para inhibir el 50 % de la actividad de la cinasa.

Los ejemplos representativos se evaluaron en el ensayo de ROCK descrito anteriormente, y se descubrio que tenian actividad inhibidora de ROCK. Se observo un intervalo de actividad inhibidora de ROCK (valores de CI50) de <50 pM (50000 nM). La Tabla A a continuation enumera los valores de CI50 de ROCK medidos para los ejemplos.

Tabla A

Ejemplo N.°: CI50 de ROCK1 (nM) CI50 de ROCK2 (nM)

1: 6,69 1,19

2: 13,9 4,73

3: 4,27 2,28

4: 17,7 8,99

5: 9,61 2,90

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de acuerdo con la Formula (I):

imagen1

o un enantiomero, un diastereomero, un estereoisomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, NRaRa, -O-alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re;

R2 se selecciona independientemente entre H, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, - (CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNaRa -(CH2)rCN, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)r OC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, - (CH2)rNRaS(O)pRc, alquilo C1.4 sustituido con 0-3 Re, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)r- heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R3 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNaRa-(CH2)rCN, - (CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb,-(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, - (CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, O-alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y alquilo C1- 4 sustituido con 0-3 Re;

R5 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, - (CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa,-

(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3.6 sustituido con 0-3 Re, y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

como alternativa, R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re; como alternativa, cuando n es 2 o 3, dos grupos R6 adyacentes pueden formar un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re y dos grupos R7 son los dos hidrogeno;

Re se selecciona entre arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 0-5 Rg;

Rg se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, =O, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4; nitro, - (CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, - (CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)r OC(=O)Rb, - (CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo, y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo estan sustituidos con 0-4 Re; como alternativa, dos grupos Rg adyacentes se combinan para formar un anillo carboclclico o heteroclclico que comprende atomos de carbono y 1-3 heteroatomos seleccionados de N, O, y S(O)p, en donde los anillos carboclclicos y heteroclclicos estan sustituidos con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2- 6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2.6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-1o sustituido con 0-5 Re y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos ambos forman un anillo heteroclclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2.6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2V heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;

Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, S(O)pNRfRf, y -(CH2)rNRfRf;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, NH2, OH, O-alquilo C1_s, alquilo C1_s,

cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos ambos forman un anillo

heteroclclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 1, 2 y 3;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55
2. El compuesto de la reivindicacion 1 o un enantiomero, un diastereomero, un estereoisomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;

R2 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, -NRaRa, -C(=O)ORb y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;

R3 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRa C(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, - (CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa , -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)N RaRa, - (CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -

(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3.6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

como alternativa, R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re; como alternativa, cuando n es 2 o 3, dos grupos R6 adyacentes pueden formar un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re y dos grupos R7 son los dos hidrogeno;

Re se selecciona independientemente entre arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 0-3 Rg; y Rg se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, - (CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRa)rNRaRa, -(CHRa)rNRaC(=O)Rb, - (CHRa)rNRaC(=O)NRaRa , -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)r OC(=O)Rb, -(CHRd)C(=O)NRa-Ra, - (CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo estan sustituidos con 0-4 Re.
3. El compuesto de la reivindicacion 2, que tiene la formula (II):

imagen2

o un enantiomero, un diastereomero, un estereoisomero, una sale farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;

R2 se selecciona independientemente entre H, -C(=O)ORb y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;

R3 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, Cn, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, - (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)N RaRa, -(CH2)NRaC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, - (CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, O-alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y alquilo C1- 4 sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, alquenilo C2.4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)N RaRa, - (CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, - (CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo

sustituido con 0-3 Re;

como alternativa, R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re; como alternativa, cuando n es 2 o 3, dos grupos R6 adyacentes pueden formar un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re y dos grupos R7 son los dos hidrogeno;

Rg se selecciona entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, - (CHRd)rNRaS(O)Rc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRa)rNRaRa, -(CHRa)rNRaC(=O)Rb, -(CHRa)rNRaC(=O)NRaRa , -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)r OC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r- heterociclilo, -(CHRd)r-arilo y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo estan sustituidos con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2- 6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos ambos forman un anillo heteroclclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2V

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;

Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf y - (CH2)rNRfRf;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, NH2, OH, O-alquilo C1-5, alquilo C1-5,

cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos ambos forman un anillo

heteroclclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 1 y 2;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.
4. El compuesto de la reivindicacion 3 o un enantiomero, un diastereomero, un estereoisomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:

R3 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, - (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)OC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -

(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r- carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2) rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

como alternativa, R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re; como alternativa, cuando n es 2 o 3, dos grupos R6 adyacentes pueden formar un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re y dos grupos R7 son los dos hidrogeno;

Rg se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, - (CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRa)rNRaRa, -(CHRa)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CH Rd)rC(=O)Rb, -(CHRd)r OC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r- arilo y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo estan sustituidos con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2- 6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos ambos forman un anillo heteroclclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2V heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2.6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3.6 y heterociclilo;

Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf y - (CH2)rNRfRf;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, NH2, OH, O-alquilo C1-5, alquilo C1.5, cicloalquilo C3.6 y fenilo, o Rf y Rf junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos ambos forman un anillo heteroclclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.
5. El compuesto de la reivindicacion 4, o un enantiomero, un diastereomero, un estereoisomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:

R3 se selecciona independientemente entre F, Cl, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rNRaRa, - (CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)O Rb, -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, alquenilo C2.4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2) rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2V heterociclilo sustituido con 0-3 Re; o R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-5 Re;

Rg se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, - (CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CH

5

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55

Rd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo estan sustituidos con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2- 6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos ambos forman un anillo heteroclclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2V heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;

Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf y - (CH2)rNRfRf;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, NH2, OH, O-alquilo C1.5, alquilo C1.5, cicloalquilo C3-6 y fenilo;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.
6. El compuesto de la reivindicacion 4, que tiene la Formula (III):

imagen3

o un enantiomero, un diastereomero, un estereoisomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:

R3 se selecciona independientemente entre F, Cl, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -ORb, S(O)2Rc, - (CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 se selecciona independientemente entre H, F, metilo y etilo;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, alquenilo C2-4, - (CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)ORb, - (CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -( CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; o R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-5 Re;

Rg se selecciona entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, -NHS(O)2Rc, -S(O)pNRaRa, -ORb, -(CHRd)rC(=O)ORb, - (CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo , -(CHRd)r- heterociclilo, -(CHRd)r-arilo y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo estan sustituidos con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2- 6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos ambos forman un anillo heteroclclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2.6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2.6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3.1o sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r- heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;

Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con -5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, -(CH2)r-cicloalquilo C3.6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf y -(CH2)rNRfRf;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, NH2, OH, O-alquilo C1.5, alquilo C1.5, cicloalquilo C3-6 y fenilo; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.
7. El compuesto de la reivindicacion 6 o un enantiomero, un diastereomero, un estereoisomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:

R3 se selecciona independientemente entre F, Cl, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -O-alquilo C1-4 sustituido

5

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con 0-3 Re, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb y S(O)2alquilo 1-4;

R4 se selecciona independientemente entre H y F;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, alquenilo C2-4, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -

(CH2)rNHS(O)2alquilo 1-4, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; o R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-5 Re;

R9 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, -NHS(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NRaRa, -ORb, - C(=O)ORb, -NHC(=O)Rb, -(CH2)r NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, C(=O)NHalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, C(=O)NH(CH2)rcicloalquilo3-6, C(=O)NH(CH2)rheterociclo en donde el heterociclo se selecciona entre

imagen4

en donde dichos alquilo, cicloalquilo o heterociclilo estan sustituidos con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2- 6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-1o sustituido con 0-5 Re y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos ambos forman un anillo heterocfclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2V heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;

Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf y -(CH2)rNRfRf;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Nh2, OH, O-alquilo C1-5, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.
8. El compuesto de la reivindicacion 1, o un enantiomero, un diastereomero, un estereoisomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;

R2 se selecciona independientemente entre H, -C(=O)ORb y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;

R3 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, - (CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, - (CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, O-alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y alquilo C1- 4 sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, - (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -

(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, - (CH2)rS(O)pNRa-Ra, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; o R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re;

R8 es heteroarilo sustituido con 0-3 R9; y

R9 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, - (CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, - (CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa ,-(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)r OC(=O)Rb, - (CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo estan sustituidos con 0-4 Re.
9. El compuesto de la reivindicacion 8, o un enantiomero, un diastereomero, un estereoisomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:

5

10

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Rs se selecciona independientemente entre

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y

R9 es -OH.
10. El compuesto de la reivindicacion 1, o un enantiomero, un diastereomero, un estereoisomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 se selecciona independientemente entre H, CN, y alquilo C1-4;

R2 es H;

R3 se selecciona independientemente entre F, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -O-alquilo C1-4 sustituido con 0-3

Re;

R4 se selecciona independientemente entre H y F;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, alquenilo C2-4, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)C(=O)Rb y -(CH2)rNHS(O)2Rc;

como alternativa, R6 y R7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos ambos forman un cicloalquilo sustituido con 0-5 Re; como alternativa, cuando n es 2, dos grupos R6 adyacentes pueden formar un ciclopropilo y dos grupos R7 son los dos hidrogeno;

Rs se selecciona entre

imagen6

R9 se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, -NHS(O)2alquilo C1-4, -S(O)2NRaRa, -ORb, - C(=O)ORb, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-4, -C(=O)NH(CH2)rcicloalquilo C3-6, C(=O)NH(CH2)r-heterociclo, en donde el heterociclo se selecciona entre

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y

imagen8

en donde dichos alquilo, cicloalquilo o heterociclilo estan sustituidos con 0-4 Re

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, -carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, F, y OH;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, NH2, OH, O-alquilo C1-5, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6;

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n, en cada caso, se selecciona independientemente entre 1 y 2; y r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente del mismo, que se selecciona entre:

3-metoxi-N-(3-metoxibencil)-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (1); N-(1-(2-clorofenil)ciclopropil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (2);

N-(2-clorobencil)-3-metoxi-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (3); (+/-)-N-(1-(2-clorofenil)etil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (4); (s)-N-(2-hidroxi-1-feniletil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (5);

N-(3-hidroxibencil)-3-metoxi-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (6); (R)-3-metoxi-N-(1-(3-metoxifenil)etil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (7);

3-((3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamido)metil)benzoato de metilo (8); 3-metoxi-N-((2-feniltiazol-4-il)metil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (9); 3-metoxi-N-(2-morfolino-1-feniletil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (10); (2-(3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamido)-2-feniletil)carbamato de ferc-butilo (11); N-(2-amino-1-feniletil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (12); 3-metoxi-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-feniletil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (13); 3-metoxi-N-(1-fenil-2-(pirrolidin-1-il)etil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (14); 3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida (15); N-(benzo[d]tiazol-2-ilmetil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (16); N-(3-fluorobencil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (17); N-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (18); 3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamida (19);

3-metoxi-N-(1-feniletil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (20);

3-metoxi-N-(2-metoxibencil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (21); 3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)-N-(2-(trifluorometoxi)bencil)benzamida (22);

3-metoxi-N-(2-metilbencil)-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (23); N-(4-fluorofenetil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (24); N-(2-fluorobencil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (25); 3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)-N-(2-(trifluorometil)bencil)benzamida (26); N-bencil-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (27); 3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(trifluorometoxi)bencil)benzamida (28); N-(2,3-diclorobencil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (29); 3-metoxi-N-(2-fenilpropan-2-il)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (30); N-(2-hidroxibencil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (31); 3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(trifluorometil)bencil)benzamida (32);

N-(4-clorobencil)-3-metoxi-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (33);

N-(3-clorobencil)-3-metoxi-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (34);

N-(2-clorofenetil)-3-metoxi-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (35);

3-metoxi-N-fenetil-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (36);

N-(4-cloro-2-(isobutilsulfonil)bencil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (37); N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (38); N-(4-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (39); N-((1R,2S)-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)-3-metoxi-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (40); N-(2-cloro-4-fluorobencil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (41); N-((1S,2R)-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)-3-metoxi-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (42); (R)-N-('7-(2-clorofenil)etil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (43); (s)-N-(1-(2-clorofenil)etil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (44); W-(4-bromo-2-clorobencil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (45); W-(2-cloro-4-isobutoxibencil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (46); N-(4-cloro-2-(isobutiltio)bencil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (47); W-(2-cloro-4-fenoxibencil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (48); N-(2-fluoro-5-metoxibencil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (49); W-(2,4-difluoro-3-metoxibencil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (50); W-(2,6-difluoro-3-metoxibencil)-3-metoxi-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (51); W-(3,5-difluorobencil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (52); (+/-)-W-(1-(3,5-difluorofenil)etil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (67); (+/-)-3-metoxi-N-(trans-2-fenilciclopropil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (68); W-(2,5-difluorobencil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (69);

3-metoxi-N-metil-N-fenetil-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (70);

W-bencil-3-metoxi-N metil-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (71); (R)-3-metoxi-N-(1-feniletil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (72); (R)-W-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (73); (R)-3-metoxi-N-(1-(naftalen-2-il)etil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (74);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)-N-(3,4,5-trifluorobencil)benzamida (75); N-(2,5-diclorobencil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (76); N-((2-aminobenzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (77); N-(3-(difluorometoxi)bencil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (78); N-(3,4-difluorobencil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (79); N-(2,6-difluoro-3-metilbencil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (80); (+/-)-3-metoxi-N-(1-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)etil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (81); N-(2-cloro-5-fluorobencil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (82); N-(2-clorobencil)-2-metoxi-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (53);

2- metoxi-N-(3-metoxibencil)-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (54); (R)-2-metoxi-N-(1-(3-metoxifenil)etil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (55);

3- metoxi-N-(3-metoxibencil)-4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida (56); N-(2-clorobencil)-3-metoxi-4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida (57);

N-(3-metoxibencil)-3-metil-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (58);

3-fluoro-N-(3-metoxibencil)-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (59); (R)-N-(1-(3-metoxifenil)etil)-2-metil-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (60); (R)-N-(1-(3-metoxifenil)etil)-2-(metilsulfonil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (61); (R)-2-fluoro-N-(1-(3-metoxifenil)etil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (62); N-(2-clorobencil)-3-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (63); acido 3-((3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamido)metil)benzoico (64); 3-metoxi-N-(3-(metilcarbamoil)bencil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (65); 3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)-N-(3-(pirrolidina-1-carbonil)bencil)benzamida (66); 3-metoxi-N-(3-((1-metilciclopropil)carbamoil)bencil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (83); 3-metil-N-[(1R)-1-feniletil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (84); N-({3-[(dimetilamino)metil]fenil}metil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (85);

N-(1 H-indazol-4-ilmetil)-3-metoxi-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (86); 3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)-N-{[3-(pirrolidin-1-il)fenil]metil} benzamida (87); N-[(2-cloro-3,6-difluorofenil)metil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (88); 3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)-N-[(2,4,6-trifluorofenil)metil]benzamida (89); N-(3-hidroxi-1-fenilpropil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (90); 3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)-N-[(2,3,5-trifluorofenil)metil]benzamida (91); (3R)-3-{[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]formamido}-3-fenilpropanoato de metilo (92); N-[(2,4-diclorofenil)metil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (93); N-[(3-metanosulfonamidofenil)metil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (94); N-{[3-(dimetilamino)fenil]metil}-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (95); N-[(4-fluoro-3-metoxifenil)metil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (96); 3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)-N-[(2,3,6-trifluorofenil)metil]benzamida(97); N-[(2,6-difluorofenil)metil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (98); N-[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (99); 3-metoxi-N-{[3-(N-metilacetamido)fenil]metil}-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (100); N-[1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (101); 3-metoxi-N-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,3-benzodiazol-5-il)metil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (102); 3-cloro-N-[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (103); N-(1-benzotiofen-5-ilmetil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (104); N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-3-metoxi-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (105);

N-[(1 R)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)etil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (106);

N-[(1 R)-1-(3-metoxifenil)etil]-3-metil-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (107); 3-({[3-metil-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]formamido}metil)benzoato de metilo (108); 2-cloro-N-[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (109);

2- fluoro-3-metoxi-N-[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (110); N-1-(4-fluorofenil)propan-2-il]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (111); N-[(1R,2R)-1,3-dihidroxi-1-fenilpropan-2-il]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (112); N-[(1S,2S)-1-hidroxi-3-metoxi-1-fenilpropan-2-il]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (113);

3- metoxi-N-[2-(3-metoxifenil)etil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (114); (2S)-2-{[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]formamido}-3-fenilpropanamida (115); 3-metoxi-N-[1-(3-metoxifenil)ciclopropil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (116); 3-metoxi-N[(2R)-2-fenilpropil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (117); N-(2-ciano-2-feniletil)-3-metoxi-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (118);

(2S)-3-(4-fluorofenil)-2-{[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]formamido}-N,N-dimetilpropanamida (119); 3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)-N-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}benzamida (120); 3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)-N-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}benzamida (121); N-[2-(2-clorofenil)-2-hidroxietil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (122); N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (123); N-[2-(3-hidroxifenil)etil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (124); 3-metoxi-N-[2-fenil-2-(pirrolidin-1-il)etil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (125); 3-metoxi-N-[2-(2-metoxifenil)etil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (126);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

N-[(2S)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (127); N-[(2S)-1-hidroxi-3-fenilpropan-2-il]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (128); 3-metoxi-N-[(2S)-2-fenilpropil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (129); N-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida(130); N-[2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (131); 3-metoxi-N-[2-fenil-2-(piperazin-1-il)etil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (132) N-[(2R)-1-hidroxi-3-fenilpropan-2-il]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (133);

2- fluoro-5-({[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]formamido}metil)benzoato de metilo (134);

3- metoxi-N-[1-(6-metoxipiridin-2-il)etil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (135); N-[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]-4-(1H-pirazol-4-il)-3-(trifluorometil)benzamida (136);

/V-[(1 R)-1-feniletil]-4-(1 H-pirazol-4-il)-3-(1 H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)benzamida (137); N-[(3-cianofenil)metil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida(138); N-[1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (139); N-[1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (140); N-[1-(2,6-difluorofenil)etil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (141); N-[(4-cianofenil)metil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (143);

3- ciano-N-[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (144); N-(3-hidroxi-1-fenilpropil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (145); N-[1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etil]-2-metoxi-4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida (147); N-[(2-fluoro-5-metoxifenil)metil]-3-metil-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (148); N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-3-metil-4-(1H -pirazol-4-il)benzamida (149); N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-metil-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (150); N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-3-metil-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (151); N-[1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etil]-2-metoxi-4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida (152);

4- (3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]-3-metilbenzamida (153); 3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(1R)-1-feniletil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (154); (3R)-3-{[3-metil-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]formamido}-3-fenilpropanoato de metilo (155); 3-(difluorometoxi)-N-[(1R)-1-feniletil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (156); 3-metoxi-N[(1S)-2-metoxi-1-feniletil-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (157); N-[1-(2-fluorofenil)etil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (158); /V-[1-(6-hidroxipiridin-2-il)etil]-3-metoxi-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (159); 3-(difluorometoxi)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (160);

2- (hidroximetil)-N-[(3-metoxifenil)metil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (161); N-[1-(2-fluorofenil)-2-hidroxietil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (162); N-[1-(2-fluorofenil)etil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (163);

3- (difluorometoxi)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (164); N-[1-(2-fluorofenil)etil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (165); N-[1-(2-fluorofenil)-2-hidroxietil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (166); N-[1-(2-fluorofenil)-2-hidroxietil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (167); N-[1-(6-hidroxipiridin-2-il)etil]-3-metil-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (168); N-[3-(dimetilamino)-1-fenilpropil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (169); N-[(1R)-1-(2,6-difluorofenil)prop-2-en-1-il]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (170); N-[(1S)-1-(2,6-difluorofenil)-2-hidroxietil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (171); 3-metoxi-N-[(1R)-1-(naftalen-1-il)etil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (172); 3-metoxi-N-[(1R)-1-(2-metoxifenil)etil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (173); N-[1-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-2-metilpropil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (174); N-[(1S)-1-(2,6-difluorofenil)-2,3-dihidroxipropil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (175); N-[(1S)-1-(2,6-difluorofenil)-2-hidroxietil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (176); N-[(1R)-1-(2,6-difluorofenil)-2-hidroxietil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (177); N-[3-(dimetilamino)-1-fenilpropil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (178); N-[3-(dimetilamino)-1-fenilpropil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (179); N-[(2-etilfenil)metil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (180); N-[1-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-2-metilpropil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (181); N-[1-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-2-metilpropil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (182); N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-hidroxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (183); N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida (184); N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (185); 2,5-difluoro-N[(1R)-1-feniletil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida(186); 3-metoxi-N-(3-oxo-1-fenilbutan-2-il)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (187); 3-metanosulfonil-N-[(1 R)-1-feniletil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (188); N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]benzamida (189); 3-etoxi-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (191); 3-etoxi-N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (192); 3-ciano-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (193); 3-ciano-N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (194); N-[(1S)-1-(2,6-difluorofenil)-2-hidroxietil]-3-etoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (195);

5

10

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20

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60

65

3-(difluorometoxi)-N-[(1S)-1-(2,6-difluorofenil)-2-hidroxietil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (196); N-[(1S)-1-(2,6-difluorofenil)-2-hidroxietil]-3-metil-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (197);

3-ciano-N-[(1 S)-1-(2,6-difluorofenil)-2-hidroxietil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (198); N-[(1,S)-1-(2,6-difluorofenil)-2-hidroxietil]-2-fluoro-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (199); 3-doro-N-[(1S)-1-(2,6-difluorofenil)-2-hidroxietil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (200); N-[(1S)-1-(2,6-difluorofenil)-2-hidroxietil]-2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (201);

N[(1 S)-1-(2,6-difluorofenil)-2-hidroxietil]-4-(1 H-pirazol-4-il)-3-(trifluorometil)benzamida (202); N-[1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etil]-2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (203); N-[(2S)-1-hidroxi-3-fenilpropan-2-il]-2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (204); N-[1-(2-fluorofenil)-2-hidroxietil]-2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (205); N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (206); N-[(2,6-difluorofenil)metil]-2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (207); N-[3-(dimetilamino)-1-fenilpropil]-2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (208); N-[(1R)-3-hidroxi-1-fenilpropil]-2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (209); N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-2-metoxi-4-(1H -pirazol-4-il)benzamida (210); N-bencil-2-(2-hidroxietil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (211);

N-[1-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-2-metilpropil]-2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (212); N-[1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etil]-2-metoxi-4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida (213); 2-amino-N-[(3-metoxifenil)metil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (214); N-[(1R,2R)-1,3-dihidroxi-1-fenilpropan-2-il]-2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (215); N-[(2S,3,S)-3,4-dihidroxi-1-fenilbutan-2-il]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (216); N-[(2S,3S)-3,4-dihidroxi-1-fenilbutan-2-il]-2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (217); N-[1-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-2-metilpropil]-2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (218); N-[1-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-2-metilpropil]-2-metoxi-4-(1H -pirazol-4-il)benzamida (219);

2- amino-N-(3-fenilpropil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (220);

N-[-(2-cloro-6-fluorofenil)etil]-3-metoxi-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (221);

3- metoxi-N-(1-fenilcidobutil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (222); N-[1-(2-doro-6-fluorofenil)etil]-2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (223); N-[(1S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (224); N-[(1S,2S)-2,3-dihidroxi-1-fenilpropil]-2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (225); N-[1-(2,6-difluorofenil)etil]-2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (226); N-[1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etil]-2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (228);

2- metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)-N[(3-sulfamoilfenil)metil]benzamida (230);

3- metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)-N-[(3-sulfamoilfenil)metil]benzamida (231); N-(1-amino-3-fenilpropan-2-il)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (232); N-(1-amino-3-fenilpropan-2-il)-2-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (233); N-({3-[(2-hidroxi-2-metilpropil)carbamoil]fenil}metil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (234); N-{[3-(dimetilcarbamoil)fenil]metil}-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (235); N-({3-[(ddopropilmetil)carbamoil]fenil}metil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (236); N-{[3-(etilcarbamoil)fenil]metil}-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (237); N-{[3-(ddopropilcarbamoil)fenil]metil}-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (238);

Acido 3-({[3-metil-4-(1 H-pirazol-4-il)fenil]formamido}metil)benzoico (239); N-{[3-(etilcarbamoil)fenil]metil}-3-metil-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (240);

N-{[3-({[(2S)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}carbamoil)fenil]metil}-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida(241); acido 2-fluoro-5-({[3-metoxi-4-(1 H-pirazol-4-il)fenil]formamido}metil)benzoico (242); N-({3-[(ddopropilmetil)carbamoil]fenil}metil)-3-metil-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (243); N-{[3-(ddopropilcarbamoil)fenil]metil}-3-metil-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (244); 3-metil-4-(1-H-pirazol-4-il)-N-[(3-{[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]carbamoil}fenil)metil]benzamida (245); 3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)-N-{[3-({4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il}carbamoil)fenil]metil}benzamida (246);

3-metoxi-N-{[3-({5-metil-4H,5H,6H,7H-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il}carbamoil)fenil]metil}-4-(1H-pirazol-4- il)benzamida (247);

3-metoxi-N-({3-[(1-metilpiperidin-4-il)carbamoil]fenil}metil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (248); 2-metoxi-N-({3-[(1-metilpiperidin-4-il)carbamoil]fenil}metil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (249); N-[(3-carbamoilfenil)metil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (250); acido (3R)-3-{[3-metil-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]formamido}-3-fenilpropanoico (251); (3R)-N-metil-3-{[3-metil-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]formamido}-3-fenilpropanamida (252); (3R)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-{[3 -metil-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]formamido}-3-fenilpropanamida (253);

N-[(1 S)-2-amino-1-feniletil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (254); N-[(2S)-2-{[3-metil-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]formamido}-2-feniletil]acetamida (255); N-[(1S)-2-amino-1-feniletil]-3-metil-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (256); N-[(1S)-2-amino-1-feniletil]-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (257);

N-[(1 S)-2-amino-1-feniletil]-3-(2-hidroxietoxi)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (258); N-[(2S)-2-{[3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]formamido}-2-feniletil]acetamida (259); N-[(1S)-2-metanosulfonamido-1-feniletil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (260); N-[(1S)-2-ciclopropanosulfonamido-1-feniletil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (261);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

N-[(1S)-2-etanosulfonamido-1-feniletil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (262); N-[(1S)-2-(dimetilamino)-1-feniletil]-3-metil-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (263); N-[(1R)-1-(2,6-difluorofenil)propil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (264); N-[(1S)-1-(2,6-difluorofenil)-2-(etilamino)etil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (265); N-[(1S)-2-(ciclopropilamino)-1-(2,6-difluorofenil)etil]-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (266); 3-metoxi-N-{[2-(propan-2-il)fenil]metil}-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (267); N-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-3-(1-hidroxietil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (268, 269, 270); N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-(hidroximetil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (271); 3-(hidroximetil)-N-[(1R)-1-feniletil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (272); 3-(1-hidroxietil)-N-[(1R)-1-feniletil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (273); 3-(1-hidroxietil)-N-[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (274); N-[1-(2-fluorofenil)etil]-3-formil-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (275); N-[1-(2-fluorofenil)etil]-3-formil-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (276); 3-(1-hidroxietil)-N-[(15)-2-metoxi-1-feniletil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (277); N-[1-(2-fluorofenil)etil]-3-(1-hidroxietil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (278);

N-[1-(2-fluorofenil)etil]-3-( 1 -hidroxietil)-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (279);

3-(1-hidroxietil)-N-[(1 R)-1-feniletil]-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (280); N-[(1R)-1-(2-fluorofenil)etil]-3-(1-hidroxietil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (282); 3-(1-hidroxipropil)-N-[(1R)-1-feniletil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (284); 3-(1-hidroxipropil)-N-[(1R)-1-feniletil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (285); N-[1-(2,6-difluorofenil)etil]-3-(1-hidroxietil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (287); N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-3-(1-hidroxietil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (289); N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-3-(1-hidroxietil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (290); N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-3-(1-hidroxietil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (291);

N-[(1 R)-1-(2,6-difluorofenil)etil]-3-(1-hidroxietil)-4-(1 H-pirazol-4-il)benzamida (292); N-[(1R)-1-(2,6-difluorofenil)etil]-3-(1-hidroxietil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (293); N-[1-(2-fluoro-5-metoxifenil)etil]-3-(1-hidroxietil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (316); (R)-3-acetil-N-(1-feniletil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (294);

5-((1-(4-fluorofenil)etil)carbamoil)-2-(1H-pirazol-4-il)benzoato de (R)-metilo (295); (R)-3-(dimetilamino)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (296); (R)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-(metilamino)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (297); N-(2-fluorobencil)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (298);

3- (difluorometil)-N-(1-(2-fluorofenil)etil)-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (299, 300, 301);

4- (3-metoxi-4-((1-(3-metoxifenil)etil)carbamoil)fenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de (R)-metilo (302); 4-(3-ciano-1H-pirazol-4-il)-2-metoxi-N-[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]benzamida (303); 4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxi-N[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]benzamida (304); 4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxi-N-[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]benzamida (305); (R)-4-(3-(Hidroximetil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoxi-N-(1-(3-metoxifenil)etil)benzamida (306);

4- (3-(1-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoxi-N-((R)-1-(3-metoxifenil)etil)benzamida (307); 2-[2-(dimetilamino)etoxi]-N-[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (308);

5- fluoro-2-metoxi-N-[( 1R)-1-feniletil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (190); 2-[2-(dimetilamino)etoxi]-5-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-N-[(1R)-1-feniletil]benzamida (309); 2-[2-(dimetilamino)etoxi]-5-fluoro-N-[(1R)-1-feniletil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (310); 2-[2-(dimetilamino)etoxi]-N[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]-4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida (311); 2-fluoro-6-metoxi-N-[(1R)-1-feniletil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (312); 2-etoxi-N-[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (313); 2-(2-metoxietoxi)-N[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (314); y 2-(2-hidroxietoxi)-N[(1R)-1-(3-metoxifenil)etil]-4-(1H-pirazol-4-il)benzamida (315).
12. Una composicion farmaceutica que comprende uno o mas compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un vehlculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 12 para su uso en terapia.
14. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-11 o una composicion de acuerdo con la reivindicacion 12 para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos asociados a una actividad de Rho cinasa aberrante.
15. El compuesto, o la composicion, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 14, en donde dicho trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en un trastorno cardiovascular, un trastorno relacionado con el musculo liso, una enfermedad fibrotica, una enfermedad inflamatoria, trastornos neuropaticos, trastornos oncologicos y un trastorno autoinmune.
16. El compuesto, o la composicion, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 15, en donde dicho trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en angina, aterosclerosis, ictus, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardlaca, enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio, enfermedad vascular periferica,

estenosis, vasoespasmo, hipertension e hipertension pulmonar.
17. El compuesto, o la composicion, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 15, en donde dicho trastorno relacionado con el musculo liso se selecciona del grupo que consiste en glaucoma, disfuncion erectil, y asma

5 bronquial.
18. El compuesto, o la composicion, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 15, en donde dicho trastorno autoinmune se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico, esclerosis multiple, slndrome del intestino irritable y esclerosis sistemica.