ES2266549T3 - Derivados de n-aroil-amina ciclicos como antagonistas del receptor de orexina. - Google Patents

Derivados de n-aroil-amina ciclicos como antagonistas del receptor de orexina. Download PDF

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Roderick Alan Porter
Rachel Elizabeth Anne Stead
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en donde X representa (CH2); Y representa CH2, CO, CH(OH) o CH2CH(OH); Het es un grupo heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en quinoxalinilo, quinazolinilo, piridopirazinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, naftiridinilo, benzotiazolilo, indolilo, triazolopiridinilo, furopiridinilo, piridopirimidinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, oxazolilpiridinilo, tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzofuranilo o tetrahidrotriazolopiridinilo; Ar2 representa un fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, triazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo o pirazolilo, en donde el fenilo o grupo heterociclilo está sustituido con R1; o Ar2 representa un grupo aromático bicíclico o un grupo heteroaromático bicíclico opcionalmente sustituido, que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de N-aroil-amina cíclicos como antagonistas del receptor de orexina.
Esta invención se refiere a derivados de N-aroil-amina cíclicos y a su uso como productos farmacéuticos.
Muchos procedimientos biológicos médicamente importantes están mediados por proteínas que participan en las vías de transducción de señales que implican proteínas G y/o mensajeros segundos.
Se han identificado polipéptidos y polinucleótidos que codifican el receptor de neuropéptido acoplado a proteína G 7-transmembrana humano, orexina-1 (HFGAN72) y se describen en los documentos EP-A-875565, EP-A-875566 y WO 96/34877. Polipéptidos y polinucleótidos que codifican un segundo receptor de orexina humano, orexina-2 (HFGANP), han sido identificados y se describen en el documento EP-A-893498.
Polipéptidos y polinucleótidos que codifican polipéptidos, que son ligandos para el receptor de orexina-1, por ejemplo orexina-A (Lig72A), se describen en el documento EP-A-849361.
Los receptores de orexina se encuentran en el hospedante mamífero y pueden ser responsables de muchas funciones biológicas, incluidas patologías que incluyen, pero no se limitan a depresión; ansiedad; adicciones; trastorno compulsivo obsesivo; neurosis/trastorno afectivo; neurosis/trastorno depresivo; neurosis por ansiedad; trastorno distímico; trastorno del comportamiento; trastorno del talante; disfunción sexual; disfunción psicosexual; trastorno del sexo; trastorno sexual; esquizofrenia; depresión maníaca; delirio; demencia; retraso mental grave y disquinesias tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Gilles de la Tourett; ritmos biológico y circadiano perturbados; trastornos en la alimentación tales como anorexia, bulimia, caquexia y obesidad; diabetes; trastornos del apetito/gusto; vómitos/náuseas; asma; cáncer; enfermedad de Parkinson; síndrome/enfermedad de Cushing; adenoma basófilo; prolactinoma; hiperprolactinemia; hipopituitarismo; tumor/adenoma de la hipófisis; enfermedades hipotalámicas; síndrome de Froehlich; enfermedad de adrenohipófisis; enfermedad de hipófisis; tumor/adenoma de la hipófisis; hormona del crecimiento pituitaria; hipofunción de la adrenohipófisis; hiperfunción de la adrenohipófisis; hipogonadismo hipotalámico; síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia); amenorrea funcional o psicogénica; hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalámico; disfunción hipotalámica-adrenal; hiperprolactinemia idiopática; trastornos hipotalámicos de la deficiencia de la hormona del crecimiento; deficiencia idiopática de la hormona del crecimiento; enanismo, gigantismo; acromegalia; y perturbaciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de la pierna sin descanso, enfermedades de corazón y pulmones; fallo cardíaco agudo y congestivo; hipotensión; hipertensión; retención urinaria; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; apoplejía isquémica o hemorrágica; hemorragia subaracnoidea; lesión en la cabeza tal como hemorragia sub-aracnoidea asociada con una lesión de la cabeza traumática; úlceras, alergias; hipertrofia de la próstata benigna; fallo renal crónico; enfermedad renal; tolerancia deteriorada en la glucosa; migraña; hiperalgesia; dolor; sensibilidad reforzada o exagerada al dolor tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor por quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de la espalda; síndromes I y II del dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesiones en el deporte; dolor relacionado con la infección, por ejemplo HIV, síndrome post-polio y neuralgia post-herpética; dolor del miembro fantasma; dolor por trabajo; dolor de cáncer; dolor en la post-quimioterapia; dolor en la post-apoplejía; dolor post-operativo; neuralgia; náuseas, vómitos; estados asociados con el dolor visceral, incluido el síndrome del intestino irritable; migraña y angina; incontinencia de la vejiga urinaria, por ejemplo incontinencia impulsiva; tolerancia a narcóticos o retirada de los narcóticos; trastornos del sueño; apnea del sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnio; síndrome del "jet-lag"; y trastornos neurodegenerativos que incluye entidades nosológicas tales como complejo de disinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia; degeneración pálido-ponto-nigral, epilepsia y trastornos en la aprensión.
Experimentos han demostrado que la administración central del ligando orexina-A (descrito con mayor detalle seguidamente) estimulaba la ingestión de alimentos en ratas que tenían libre acceso a los alimentos durante un período de tiempo de 4 horas. Este incremento era aproximadamente de cuatro veces frente a las ratas testigo que recibían vehículo. Estos datos sugieren que orexina-A puede ser un regulador endógeno del apetito. Por lo tanto, antagonistas de su receptor pueden ser útiles para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes, véase Cell, 1998, 92, 573-585.
Existe una incidencia importante de la obesidad en las sociedades de Occidente. De acuerdo con definiciones de la OMS, una media de 35% de los sujetos en 39 estudios tenían sobrepeso y un 22% adicional eran clínicamente obesos. Se ha estimado que el 5,7% de todos los costes para el cuidado de salud en los EE.UU. son a consecuencia de la obesidad. Aproximadamente el 85% de diabéticos del tipo 2 son obesos y la dieta y el ejercicio son valiosos en todos los diabéticos. La incidencia de diabetes diagnosticada en países occidentales es típicamente del 5%, y se estima que hay un número igual de personas no diagnosticadas. La incidencia de ambas enfermedades está creciendo, demostrando la inadecuidad de los actuales tratamientos que pueden ser ineficaces o tener riesgos de toxicidad incluidos efectos cardiovasculares. El tratamiento de la diabetes con sulfonilureas o insulina puede provocar hipoglicemia, mientras que la metformina provoca efectos secundarios gastrointestinales (GI). Ningún tratamiento con fármacos para la diabetes de tipo 2 ha demostrado reducir las complicaciones de la enfermedad a largo plazo. Sensibilizadores de insulina serán útiles para muchos diabéticos, pero no tienen un efecto anti-obesidad.
Estudios de sueño/EEG en ratas han demostrado también que la administración central de orexina-A, un agonista de los receptores de orexina, provoca un incremento relacionado con la dosis en el despertar, ampliamente a expensas de una reducción en el sueño paradóxico y el sueño 2 de onda lenta, cuando se administra al comienzo del período normal de sueño. Por lo tanto, antagonistas de su receptor pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos del sueño, incluido el insomnio.
La presente invención proporciona derivados de N-aroil-amina cíclicos que son antagonistas no peptídicos de receptores de orexina humanos, en particular receptores de orexina-1. En particular, estos compuestos son de un uso potencial en el tratamiento de la obesidad, incluida la obesidad observada en pacientes de diabetes de tipo 2 (no dependientes de insulina), y/o trastornos del sueño. Adicionalmente, estos compuestos son útiles en la apoplejía, particularmente en la apoplejía isquémica o hemorrágica, y/o en el bloqueo de la respuesta emética, es decir los compuestos son útiles en el tratamiento de náuseas y vómitos.
Las Solicitudes de Patente Internacional WO99/09024, WO99/58533, WO00/47577 y WO00/47580 describen derivados de fenilurea, y el documento WO00/47576 describe derivados de quinolinil-cinamida en calidad de antagonistas de receptores de orexina.
De acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
en donde:
X representa (CH_{2});
Y representa CH_{2}, CO, CH(OH) o CH_{2}CH(OH);
Het es un grupo heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en quinoxalinilo, quinazolinilo, piridopirazinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, naftiridinilo, benzotiazolilo, indolilo, triazolopiridinilo, furopiridinilo, piridopirimidinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, oxazolilpiridinilo, tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzofuranilo o tetrahidrotriazolopiridinilo;
Ar^{2} representa un fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, triazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo o pirazolilo, en donde el fenilo o grupo heterociclilo está sustituido con R^{1}; o Ar^{2} representa un grupo aromático bicíclico o un grupo heteroaromático bicíclico opcionalmente sustituido, que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R^{1} representa hidrógeno, alcoxi (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, halo, ciano, alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
en donde los sustituyentes opcionales para los grupos Het, Ar^{2} y R^{1} son halógeno, hidroxi. Oxo, ciano, nitro, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alcoxi (C_{1-4}), halo-alquilo (C_{1-4}), halo-alcoxi (C_{1-4}), aril-alcoxi (C_{1-4}), alquiltio (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), cicloalquilo (C_{3-6})-alcoxi (C_{1-4}), alcanoílo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, alquil (C_{1-4})-sulfonilo, alquil (C_{1-4})-sulfoniloxi, alquil (C_{1-4})-sulfonil-alquilo (C_{1-4}), arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonil-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-sulfonamido, alquil (C_{1-4})-amido, alquil (C_{1-4})-sulfonamido-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-amido-alquilo (C_{1-4}), arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamido-alquilo (C_{1-4}), arilcarboxamido-alquilo (C_{1-4}), aroílo, aroil-alquilo (C_{1-4}) o aril-alcanoílo (C_{1-4}); un grupo R^{a}R^{b}N-, R^{a}OCO(CH_{2})_{r}, R^{a}CON(R^{a})(CH_{2})_{r}, R^{a}R^{b}NCO(CH_{2})_{r}, R^{a}R^{b}NSO_{2}(CH_{2})_{r} o R^{a}SO_{2}NR^{b}(CH_{2})_{r}, en que cada uno de R^{a} y R^{b}, independientemente, representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1-4}), o en que R^{a}R^{b} forma parte de un anillo de azacicloalcano (C_{3-6}) o (2-oxo)azacicloalcano y r representa cero o un número entero de 1 a 4. Sustituyentes adicionales son acilo (C_{1-4}), arilo, aril-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-amino-alquilo (C_{1-4}), R^{a}R^{b}N(CH_{2})n-, R^{a}R^{b}N(CH_{2})nO-, en donde n representa un número entero de 1 a 4. Adicionalmente, cuando el sustituyente es R^{a}R^{b}N(CH_{2})n- o R^{a}R^{b}N(CH_{2})nO, R^{a} con al menos un CH_{2} de la porción (CH_{2})n del grupo forma un azacicloalcano (C_{3-6}) y R^{b} representa hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1-4}) o, con el nitrógeno al que está fijado, forma un segundo azacicloalcano (C_{3-6}) fusionado al primer azacicloalcano (C_{3-6});
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Preferiblemente, en los casos en los que Ar^{2} representa fenilo o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, el grupo R^{1} está situado junto al punto de unión al carbonilo de la amida.
Y es preferiblemente CH_{2}.
Het puede tener hasta 5, preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes opcionales.
Preferiblemente, Het es benzofuranilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, furopiridinilo, benzotiazolilo, indolilo, benzotienilo, triazolopiridinilo, quinolinilo y tetrahidrotriazolopiridinilo, más preferiblemente bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, incluso más preferiblemente benzofuranilo o bencimidazolilo.
Más específicamente, ejemplos de Ar^{2} son tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridazinilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, isoxazolilo y tienilo.
Cuando R^{1} es un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, éste puede ser furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, triazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo o pirazolilo. Grupos heterociclilo adicionales pueden ser morfolinilo, piperazinilo y tiomorfolinilo. Además, puede ser tetrazolilo, piperidinilo o pirrolidinilo.
Preferiblemente, cuando R^{1} es un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, éste puede ser oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, morfolinilo, pirazolilo o pirrolilo.
Ejemplos de los casos en los que Ar^{2} representa un grupo aromático bicíclico o heteroaromático bicíclico opcionalmente sustituido incluyen naftilo, quinolinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, quinoxalinilo o quinazolinilo. Adicionalmente, Ar^{2} puede ser isoquinolinilo o benzoxazolilo. Además, puede ser benzotriazolilo, benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo o benzotiadiazolilo.
Preferiblemente, Ar^{2} representa fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo, tiazolilo, pirazolilo, piridazinilo, tienilo, naftilo, triazolilo, isoxazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo.
Más preferiblemente, Ar^{2} representa fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, triazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo.
Incluso más preferiblemente, Ar^{2} representa fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo ó 1,2,3-triazolilo.
Alternativamente, R^{1} representa hidrógeno, alcoxi (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, halo, alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
Preferiblemente, R^{1} representa alcoxi (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, halo, alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
Incluso más preferiblemente, R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo, pirazolilo, pirimidinilo u oxadiazolilo.
Sustituyentes opcionales preferidos para Ar^{2} son halógeno, ciano, alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), R^{a}R^{b}N(CH_{2})_{n} o R^{a}R^{b}N, más preferiblemente halógeno, ciano y alquilo (C_{1-4}). Sustituyentes adicionales son acilo (C_{1-4}), R^{a}R^{b}N(CH_{2})_{n}O, alcoxi (C_{1-4}), fenilo y alquil-(C_{1-4})-amido.
Sustituyentes más preferidos para Ar^{2} son alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), R^{a}R^{b}N, alcoxi (C_{1-4}), R^{a}R^{b}N
(CH_{2})_{n}, acilo (C_{1-4}) y alquil (C_{1-4})-amido.
Sustituyentes opcionales preferidos para Het son halógeno, ciano, alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), acilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), R^{a}R^{b}NCO(CH_{2})_{r}, R^{a}R^{b}N(CH_{2})_{n}, R^{a}R^{b}N(CH_{2})_{n}O, o R^{a}R^{b}N. Sustituyentes opcionales adicionales son alcoxi (C_{1-4}) o CF_{3}.
Sustituyentes más preferidos para Het son halógeno, R^{a}R^{b}NCO(CH_{2})_{r}, ciano, alcoxi (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), R^{a}R^{b}N(CH_{2})_{n}, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), acilo (C_{1-4}) o alcoxi (C_{1-4})-alquilo-(C_{1-4}).
Sustituyentes opcionales preferidos para R^{1} son halógeno, alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), R^{a}R^{b}N, R^{a}R^{b}N(CH_{2})_{n}O o R^{a}R^{b}N(CH_{2})_{n}. Sustituyentes opcionales adicionales son alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}) y acilo (C_{1-4}).
Sustituyentes más preferidos para R^{1} son halógeno, R^{a}R^{b}N(CH_{2})_{n}O, alquilo (C_{1-4}), y alcoxi (C_{1-4}).
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En los grupos Het y Ar^{2}, los sustituyentes situados en posición orto uno con respecto a otro pueden estar enlazados para formar un anillo.
Compuestos ilustrativos de fórmula (I) se pueden seleccionar de:
2
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Compuestos adicionales de fórmula (I) se pueden seleccionar de:
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(Tabla pasa a página siguiente)
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y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Compuestos adicionales de fórmula (I) se pueden seleccionar de
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y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Cuando en el compuesto de fórmula (I) está presente un átomo de halógeno, éste puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
Cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquilo, ya sea solo o formando parte de un grupo mayor, por ejemplo alcoxi o alquiltio, el grupo alquilo puede ser de cadena lineal, ramificado o cíclico, o combinaciones del mismo, preferiblemente es metilo o etilo.
Cuando se utiliza en esta memoria el término arilo, éste significa un anillo de 5 a 6 miembros, por ejemplo fenilo, o un sistema de anillo bicíclico de 7 a 12 miembros, en donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo naftilo.
Cuando se utiliza en esta memoria, la expresión hetero-arilo bicíclico significa un sistema de anillo bicíclico de 7 a 12 miembros, en donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo bencimidazolilo o tetrahidrobencimidazolilo.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de enantiómeros R o S. La presente invención incluye, dentro de su alcance, la totalidad de estos isómeros, incluidas sus mezclas. En los casos en los que centros quirales adicionales estén presentes en compuestos de fórmula (I), la presente invención incluye dentro de su alcance todos los posibles diastereoisómeros, incluidas sus mezclas. Las diferentes formas isómeras se pueden separar o resolver una de otra por métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener por métodos de síntesis convencionales o por síntesis estereoespecíficas o asimétricas.
Se comprenderá que la invención incluye derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I), y que éstos están incluidos dentro del alcance de la invención.
Compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Tal como se utiliza en esta memoria "derivado farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier sal, éster o sal de éster de un compuesto de fórmula (I) farmacéuticamente aceptable que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito activo o residuo del
mismo.
Se apreciará que para uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deberían ser farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas resultarán evidentes para los expertos en la técnica, e incluyen sales por adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico. Se pueden utilizar otras sales, por ejemplo oxalatos, por ejemplo en el aislamiento de compuestos de fórmula (I) y están incluidas dentro del alcance de esta invención. También incluidos dentro del alcance de la invención se encuentran solvatos e hidratos de compuestos de fórmula (I).
Determinados compuestos de fórmula (I) pueden formar sales por adición de ácidos con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas.
Dado que los compuestos de fórmula (I) están destinados al uso en composiciones farmacéuticas, resultará fácilmente comprensible que éstas se proporcionan preferiblemente en cada caso en forma esencialmente pura, por ejemplo con al menos una pureza del 60%, más adecuadamente con una pureza del 75% y, preferiblemente, al menos una pureza del 85%, en especial al menos una pureza del 98% (% se encuentra en una relación de peso a peso). Preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas.
De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos. Los siguientes esquemas detallan algunas vías de síntesis para obtener compuestos de la invención.
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Esquema 1
10
en donde X, Het, y Ar^{2} son como se define para los compuestos de fórmula (I), P es un grupo protector y M es un metal, por ejemplo litio.
Ejemplos de grupos lábiles L_{1} adecuados incluyen halógeno, OC(=O)alquilo y OC(=O)O-alquilo. La transformación de (II) a (I) se puede llevar a cabo en un disolvente inerte tal como diclorometano, en presencia de una base tal como trietilamina. Alternativamente, esta etapa se puede llevar a cabo cuando L^{1} represente hidroxi, en cuyo caso la reacción con (II) tiene lugar en un disolvente inerte tal como diclorometano en presencia de un reactivo de diimida tal como hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, y un activador tal como 1-hidroxibenzotriazol.
Ejemplos de grupos protectores P incluyen t-butiloxi-carbonilo, trifluoroacetilo y benciloxicarbonilo. Las condiciones de desprotección son, respectivamente, hidrólisis ácida (por ejemplo ácido trifluoroacético en diclorometano), básica (por ejemplo hidróxido de sodio en un disolvente tal como metanol acuoso) y catalítica en un disolvente inerte (por ejemplo utilizando paladio sobre carbón vegetal en un alcohol inferior o acetato de etilo).
Los compuestos de fórmula (V) son conocidos en la bibliografía o se pueden preparar por métodos conocidos.
Esquema 2
11
en donde X y Ar^{2} son como se definen para los compuestos de fórmula (I), Z es S, u O, y P es un grupo protector.
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Esquema 3
12
en donde X y Ar^{2} son como se definen para los compuestos de fórmula (I) y P es un grupo protector.
Ejemplos de grupos protectores P incluyen t-butiloxi-carbonilo, trifluoroacetilo y benciloxicarbonilo. Las condiciones de desprotección son, respectivamente, hidrólisis ácida (por ejemplo ácido trifluoroacético en diclorometano), básica (por ejemplo hidróxido de sodio en un disolvente tal como metanol acuoso) y catalítica en un disolvente inerte (por ejemplo utilizando paladio sobre carbón vegetal en un alcohol inferior o acetato de etilo).
La transformación de A en B se puede llevar a cabo a temperatura elevada en ausencia de un disolvente o en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico o ácido polifosfórico, habitualmente a temperatura elevada. La desprotección se puede producir in situ bajo condiciones de carácter ácido si, por ejemplo, P es t-butoxicarbonilo, para proporcionar directamente C.
Ejemplos de grupos lábiles L_{1} adecuados incluyen halógeno, OC(=O)alquilo y OC(=O)O-alquilo. La transformación de C en D se puede llevar a cabo en un disolvente inerte tal como diclorometano en presencia de una base tal como trietilamina. Alternativamente, esta etapa se puede llevar a cabo cuando L_{1} representa hidroxi, en cuyo caso la reacción con C tiene lugar en un disolvente inerte tal como diclorometano en presencia de un reactivo de diimida tal como hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, y de un activador tal como 1-hidroxibenzotriazol. También, cuando L_{1} representa hidroxi, la reacción se puede efectuar utilizando hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) con una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.
Esquema 4
13
en donde Het, X y Ar^{2} son como se definen para la fórmula I y P es un grupo protector. Agentes reductores adecuados incluyen borohidruro de sodio, que se puede utilizar a temperatura ambiente en metanol.
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Esquema 5
14
en donde Het, X y Ar^{2} son como se definen para la fórmula I, P es un grupo protector y M es un metal, por ejemplo litio.
Dentro de los esquemas anteriores, existe la posibilidad de la interconversión del grupo funcional; la conversión de un compuesto de fórmula (I) en otro de fórmula (I) por interconversión de sustituyentes.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar individualmente o en forma de librerías de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo 5 a 1000, de preferencia 10 a 100 compuestos de fórmula (I). Las librerías de compuestos se pueden preparar por un método de "escisión y mezcla" combinatorio o mediante síntesis paralela múltiple utilizando la química en fase en solución o en fase sólida, por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una librería de compuestos que comprende al menos 2 compuestos de fórmula (I) o sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar convencionalmente por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables son útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los que se requiere un antagonista de un receptor de orexina humana tal como obesidad y diabetes; prolactinoma; hipoprolactinemia; trastornos hipotalámicos de la deficiencia de la hormona del crecimiento; deficiencia de la hormona del crecimiento idiopática; síndrome/enfermedad de Cushing; disfunción hipotalámica-adrenal; enanismo; trastornos del sueño; apnea del sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnio; síndrome del "jet-lag"; perturbaciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de las piernas sin descanso; enfermedades de corazón y pulmones; depresión; ansiedad; adicciones; trastorno compulsivo obsesivo; neurosis/trastorno afectivo; neurosis/trastorno depresivo; neurosis por ansiedad; trastornos distímicos; trastornos del comportamiento; trastornos del talante; disfunción sexual; disfunción psicosexual; trastornos del sexo; trastornos sexuales; esquizofrenia; depresión maníaca; delirio; demencia; bulimia e hipopituitarismo. Los compuestos de fórmula (I) o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos son también útiles para el tratamiento de la apoplejía, en particular la apoplejía isquémica o hemorrágica. Además de ello, los compuestos de fórmula (I) o derivados farmacéuticamente aceptables son útiles en el bloqueo de una respuesta emética.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, incluida la obesidad asociada con diabetes de tipo 2, y trastornos del sueño. Adicionalmente, los compuestos son útiles en la apoplejía y/o el bloqueo de la respuesta emética, por ejemplo nauseas y vómitos.
Otras enfermedades o trastornos para los que se pueden utilizar los compuestos de fórmula I para la fabricación de un medicamento incluyen ritmos biológico y circadiano perturbados; enfermedad de la adrenohipófisis; enfermedad de la hipófisis; tumor/adenoma de la hipófisis; hipofunción de la adrenohipófisis; amenorrea funcional o psicogénica; hiperfunción de la adrenohipófisis; migraña; hiperalgesia; dolor; sensibilidad reforzada o exagerada al dolor tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor por quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de la espalda; síndromes I y II del dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesiones en el deporte; dolor relacionado con la infección, por ejemplo VIH, síndrome post-polio y neuralgia post-herpética; dolor del miembro fantasma; dolor por trabajo; dolor post-quimioterapia; dolor post-apoplejía; dolor post-operativo; neuralgia y tolerancia a narcóticos o retirada de narcóticos.
La invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de obesidad, diabetes, trastornos del sueño, insomnio, parasomnio o apoplejía.
Para uso en terapia, los compuestos de la invención se administran habitualmente en forma de una composición farmacéutica. La invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un soporte farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables se pueden administrar por cualquier método conveniente, por ejemplo por administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal o transdermal, y las composiciones farmacéuticas adaptadas de manera correspondiente.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se administran por vía oral se pueden formular como líquidos o sólidos, por ejemplo en forma de jarabes, suspensiones, emulsiones, comprimidos, cápsulas o grageas.
Una formulación líquida consistirá, generalmente, en la suspensión o solución del ingrediente activo en uno o más soportes líquidos adecuados, por ejemplo un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación puede contener también un agente de suspensión, conservante, saboreante y/o un agente coloreante.
Se puede preparar una composición en forma de un comprimido utilizando cualesquiera soporte o soportes farmacéuticos adecuados utilizados rutinariamente para preparar formulaciones sólidas tales como estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Una composición en forma de una cápsula se puede preparar utilizando procedimientos de encapsulación rutinarios, por ejemplo gránulos que contienen el ingrediente activo se pueden preparar utilizando soportes convencionales y luego envasar en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, una dispersión o suspensión se puede preparar utilizando cualesquiera soporte o soportes farmacéuticos adecuados, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y, a continuación, la dispersión o suspensión se envasa en una cápsula de gelatina blanda.
Composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del ingrediente activo en un soporte acuoso estéril o un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, la solución se puede liofilizar y luego reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de la administración.
Composiciones para la administración nasal se pueden formular, convenientemente, en forma de aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones de aerosol comprenden, típicamente, una solución o suspensión fina del ingrediente activo en un disolvente acuoso o no acuoso, farmacéuticamente aceptable, y habitualmente se presentan en cantidades sencillas o de dosis múltiples en forma estéril en un recipiente sellado que puede adoptar la forma de un cartucho, o rellenar para uso con un dispositivo atomizador. Alternativamente, el recipiente sellado puede ser un dispositivo dispensador desechable tal como un inhalador nasal de dosis sencilla o un dispensador de aerosol equipado con una válvula dosificadora. En los casos en los que la forma de dosificación comprenda un dispensador de aerosol, éste contendrá un agente propulsor que puede ser un gas comprimido, por ejemplo aire, o un agente propulsor orgánico tal como un fluoroclorohidrocarbono o hidrofluorocarbono. Formas de dosificación en aerosol pueden también adoptar la forma de atomizadores de bomba.
Composiciones adecuadas para la administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, grageas y pastillas, en los casos en los que el ingrediente activo se formula con un soporte tal como azúcar y acacia, tragacanto o gelatina y glicerina.
Composiciones para la administración rectal se encuentran, convenientemente, en forma de supositorios que contienen una base de supositorio convencional tal como manteca de cacao.
Composiciones adecuadas para la administración transdermal incluyen ungüentos, geles y parches.
Preferiblemente, la composición se encuentra en una forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla.
La dosis del compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, utilizado en el tratamiento o la profilaxia de los trastornos o enfermedades antes mencionados, variará de manera habitual con el trastorno o enfermedad particular que está siendo tratado, el peso del sujeto y otros factores similares. Sin embargo, como norma general, dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente 0,05 a 500 mg. Dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día, de modo que la dosificación diaria total se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg; y una terapia de este tipo puede extenderse durante un cierto número de semanas o meses. En el caso de derivados farmacéuticamente aceptables, las cifras anteriores se calculan como el compuesto parental de la fórmula (I).
No se indican/esperan efectos toxicológicos cuando un compuesto de fórmula (I) se administra en el intervalo de dosificación antes mencionado.
Orexina-A humana tiene la secuencia de aminoácidos:
100
Orexina-A se puede emplear en procedimientos de rastreo de compuestos que inhiben la activación del ligando del receptor de orexina-1.
En general, procedimientos de rastreo de este tipo implican proporcionar células apropiadas que expresan el receptor de orexina-1 en su superficie. Células de este tipo incluyen células de mamíferos, levaduras, Drosophila o E. coli. En particular, un polinucleótido que codifica el receptor de orexina-1 se utiliza para transfectar células para expresar el receptor. El receptor expresado se pone a continuación en contacto con un compuesto de ensayo y un ligando de receptor de orexina-1 para observar la inhibición de una respuesta funcional. Un procedimiento de rastreo de este tipo implica el uso de melanóforos que se transfectan para expresar el receptor de orexina-1, según se describe en el documento WO 92/01810.
Otro procedimiento de rastreo implica introducir ARN que codifica el receptor de orexina-1 en oocitos de Xenopus para expresar transitoriamente el receptor. Los oocitos del receptor se ponen luego en contacto con un ligando del receptor y un compuesto de ensayo, seguido de la detección de la inhibición de una señal en el caso del rastreo de compuestos que se piensa inhiben la activación del receptor por parte del ligando.
Otro método implica el rastreo de compuestos que inhiben la activación del receptor al determinar la inhibición de la unión de un ligando de receptor de orexina-1 marcado a células que tienen el receptor sobre su superficie. Este método implica transfectar una célula eucariótica con ADN que codifica el receptor de orexina-1, de modo que la célula expresa el receptor sobre su superficie, y poner en contacto la célula o preparación de membrana celular con un compuesto en presencia de una forma marcada de un ligando de receptor de orexina-1. El ligando puede contener un marcador radiactivo. La cantidad de ligando marcado unido a los receptores se mide, por ejemplo, midiendo la radiactividad.
Todavía otra técnica de rastreo implica el uso de un equipo FLIPR para un rastreo de alto rendimiento de compuestos de ensayo que inhiben la movilización de iones calcio intracelulares u otros iones, afectando la interacción de un ligando de receptor de orexina-1 con el receptor de orexina-1.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la invención. Las descripciones D1-D59 ilustran la preparación de compuestos intermedios de los compuestos de la invención.
En los Ejemplos, ^{1}H-RMNs se midieron a 250 MHz en CDCl_{3}, a menos que se establezca de otro modo. En esta memoria se utilizan las siguientes abreviaturas:
PyBop significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)-fosfonio
THF significa tetrahidrofurano
EDC\cdotHCl significa hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TFA significa ácido trifluoroacético
DMF significa N,N-dimetilformamida
DME significa 1,2-dimetoxietano.
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Descripción 1
(RS)-1-(terc.-Butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)-piperidina
A ácido (RS)-1-(terc.-butiloxicarbonil)-2-piperidinacarboxílico (2,64 g, 11,5 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió secuencialmente N,O-dimetilhidroxilamina (1,34 g, 13,7 mmol), trietilamina (6 ml, 43,0 mmol) y Py.Bop (6,60 g, 12,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, luego se diluyó con diclorometano (170 ml) y se vertió en HCl 1 M (22 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con hidrógeno-carbonato de sodio acuoso saturado (3 x 25 ml) y salmuera (25 ml) y luego se evaporó en vacío. El aceite incoloro resultante se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano para dar el compuesto del título (2,43 g, 77%) en forma de un aceite incoloro.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 273 (MH^{+}). C_{13}H_{24}N_{2}O_{4} requiere 272.
Descripción 2
(RS)-2-(2-Benzofuranilcarbonil)-1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidina
A una solución de benzofurano (0,37 ml, 3,36 mmol) en THF (40 ml) a -35ºC se añadió n-butil-litio (1 M en THF) (3,34 ml, 3,34 mmol) a lo largo de 3 min. La mezcla resultante se agitó durante 10 min a -35ºC y luego se añadió a lo largo de 1 min (RS)-1-(terc.-butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)piperidina (1,0 g, 3,68 mmol) en THF (5 ml), y la solución resultante se agitó durante 15 min a -35ºC. La mezcla se vertió en cloruro de amonio saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los componentes orgánicos reunidos se lavaron con hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado (15 ml) y luego se evaporaron en vacío. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano para dar el compuesto del título (0,32 g, 26%) en forma de un sólido amarillo.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 330 (MH^{+}). C_{19}H_{23}NO_{4} requiere 329.
Descripción 3
(RS)-2-(2-Benzofuranilmetil)piperidina
A una solución de (RS)-2-(2-benzofuranilcarbonil)-1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidina (0,30 g, 0,91 mmol) en dietilenglicol (20 g) se añadió hidrato de hidrazina (0,16 ml, 2,79 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 170ºC durante 30 min y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de potasio (0,44 g, 7,86 mmol), y la mezcla se calentó a 200ºC durante 18 h. A continuación, el producto resultante se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con dietiléter (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron en vacío para dar el compuesto del título (10 mg, 36%) en forma de un aceite dorado.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 216 (MH^{+}). C_{14}H_{17}NO requiere 215.
Descripción 4
Éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-[(2-hidroxifenilcarbamoil)-metil]piperidina-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc.-butílico de ácido 2-carboximetilpiperidina-1-carboxílico (0,97 g), (Peschke, Bernd; Ankersen, Michael; Hansen, Birgit Sehested; Hansen, Thomas Kruse; Johansen, Nils Langeland; Lau, Jesper; Madsen, Kjeld; Petersen, Hans; Thogersen, Henning; Watson, Brett. Eur. J. Med. Chem. (1999), 34(5), 363-380) en dimetilformamida (8,0 ml) se trató secuencialmente con EDC.HCl (0,76 g), 2-aminofenol (0,43 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,05 g). La mezcla se agitó durante 2 h, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,29 g) en forma de una goma.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 335 (MH^{+}). C_{18}H_{26}N_{2}O_{4} requiere 334.
Descripción 5
Éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-benzooxazol-2-ilmetilpiperidina-1-carboxílico
Éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-[(2-hidroxifenilcarbamoil)-metil]piperidina-1-carboxílico (1,25 g), ácido 4-toluenosulfónico (0,07 g) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,023 g) se combinaron en 1,3-diclorobenceno (30 ml) y la mezcla se hirvió durante 48 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se cromatografió en columna (gel de sílice, metanol al 0 \rightarrow 1% en diclorometano) para dar el compuesto del título (0,50 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 317 (MH^{+}). C_{18}H_{24}N_{2}O_{3} requiere 316.
Descripción 6
(RS)-2-Piperidin-2-ilmetilbenzooxazol
Se enfrió (baño de hielo) éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-benzooxazol-2-ilmetilpiperidina-1-carboxílico (0,50 g) en diclorometano (8 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla se agitó con enfriamiento con hielo durante 4 h, se vertió sobre carbonato de potasio saturado (20 ml) y se extrajo con diclorometano. Los extractos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a presión reducida para dar el compuesto del título
(0,10 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 217 (MH^{+}). C_{13}H_{16}N_{2}O requiere 216.
Descripción 7
Éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-[1-(5-fluorobenzofuran-2-il)metanoil]piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó utilizando el método de la Descripición 2, a partir de 5-fluorobenzofurano (1,36 g, 10 mmol, para la preparación véase el documento WO99/51575) en forma de un sólido amarillo pálido (2,81 g, 84%).
^{1}H RMN \delta: 1,20-1,60 (11H, m), 1,60-1,85 (2H, m), 1,90 (1H, m ancho), 2,15-2,30 (1H, m ancho), 3,20-3,40 (1H, m ancho), 3,85-4,05 (1H, m ancho), 5,20-5,70 (1H, m ancho), 7,10-7,25 (1H, m), 7,25-7,4 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,45-7,75 (2H, m).
Descripción 8
(RS)-2-(5-Fluorobenzofuran-2-ilmetil)piperidina
El compuesto del título se preparó utilizando el método de la Descripción 3, a partir de éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-[1-(5-fluorobenzofuran-2-il)metanoil]-piperidina-1-carboxílico, D7 (1,21 g, 3,49 mmol) en forma de una goma amarilla pálida (0,72 g, 89%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 234 (MH^{+}). C_{14}H_{16}FNO requiere 233.
Descripción 9
(RS)-1-Benzofuran-2-il-1-piperidin-2-ilmetanona
Una solución de (RS)-2-(2-benzofuranilcarbonil)-1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidina, D2 (0,86 g, 2,61 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml) y diclorometano (20 ml) se calentó a 35ºC durante 0,5 h. La mezcla de reacción se evaporó en vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (30 ml) e hidróxido de sodio 1 N (30 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (30 ml) y las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron en vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de una goma amarilla pálida (0,59 g, 99%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 230 (MH^{+}). C_{14}H_{15}NO_{2} requiere 229.
Descripción 10
Éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-(1-furo[2,3-b]piridin-2-il)metanoilpiperidina-1-carboxílico
N-butil-litio 2,5 N en hexanos (2,3 ml, 5,75 mmol) se añadió gota a gota a lo largo de 10 min a una solución agitada de furo[2,3-b]piridina (0,57 g, 4,79 mmol) (H. Sliwa, Bull. Soc. Chim. France, 646, 1970) en THF anhidro (20 ml) a -75ºC bajo argón. La mezcla resultante se agitó durante 5 min a -70ºC y luego se añadió, a lo largo de 2 min, una solución de (RS)-1-(terc.-butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)-piperidina, D1 (1,41 g, 5,19 mmol) en THF anhidro (20 ml), y la solución resultante se agitó a -70ºC durante 15 min. La mezcla se vertió en cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los componentes orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron en vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-1% en diclorometano para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,51 g, 32%).
^{1}H RMN \delta: 1,25-1,55 (11H, m), 1,60-1,80 (2H, m), 1,85-2,05 (1H, m ancho), 2,15-2,40 (1H, m ancho), 3,15-3,40 (1H, m ancho), 3,80-4,15 (1H, m ancho), 5,35-5,65 (1H, m ancho), 7,30 (1H, m ancho), 7,56 (1H, s ancho), 8,08 (1H, m ancho), 8,53 (1H, m ancho).
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Descripción 11
(RS)-2-Piperidin-2-ilmetil-furo[2,3-b]piridina
El compuesto del título se preparó utilizando el método de la Descripción 3, a partir de éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-(1-furo[2,3-b]piridin-2-il)metanoil-piperidina-1-carboxílico, D10 (0,51 g, 1,55 mmol) en forma de una goma parda clara (0,26 g, 74%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 217 (MH^{+}). C_{13}H_{16}N_{2}O requiere 216.
Descripción 12
Éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-(1-quinolin-2-ilmetanoil)-piperidina-1-carboxílico
Se añadió hidruro de potasio al 30% dispersado en aceite mineral (0,8 g, 6 mmol) a una solución agitada de 2-bromoquinolina (1,12 g, 0,29 mmol) (O. Sugimoto, Tet. Lett. 4, (1999), 7477-8) en THF anhidro (20 ml) a -70ºC bajo argón. A esto se añadió n-butil-litio 2 N en hexanos (2,7 ml, 6,75 mmol) gota a gota a lo largo de 5 min. La mezcla resultante se agitó durante 10 min a -70ºC y luego se añadió, a lo largo de 2 min, una solución de (RS)-1-(terc.-butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)-piperidina, D1 (1,57 g, 5,77 mmol) en THF anhidro (10 ml). El baño de enfriamiento se separó y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta -20ºC y se mantuvo a -20ºC durante 10 min. La mezcla se vertió en cloruro de amonio saturado (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los componentes orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron en vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-10% en pentano para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (1,2 g, 66%).
^{1}H RMN \delta: 1,2-1,65 (12H, m), 1,65-1,85 (1H, m), 1,90-2,10 (1H, m), 2,20-2,50 (1H, m), 3,30-3,60 (1H, m), 3,85-4,20 (1H, m), 6,20-6,40 (1H, m), 7,50-7,90 (3H, m), 8,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,20-8,35 (1H, m).
Descripción 13
(RS)-2-Piperidin-2-ilmetilquinolina
El compuesto del título se preparó utilizando el método de la Descripción 3, a partir de éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-(1-quinolin-2-ilmetanoil)piperidina-1-carboxílico, D12 (1,2 g, 3,66 mmol) en forma de una goma parda pálida (0,053 g, 6%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 227 (MH^{+}). C_{15}H_{18}N_{2} requiere 226.
Descripción 14
2-Amino-N,N-dimetil-3-nitrobenzamida
Se añadió EDC.HCl (2,47 g, 12,88 mmol) a una mezcla agitada de ácido 2-amino-3-nitrobenzoico (2,18 g, 11,98 mmol) (Mickelson, J. Med. Chem. 39(23) 4662 (1996)), dimetilamina 2 M en THF (6,45 ml, 12,9 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,1 g, 0,74 mmol) en diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y evaporó en vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de una goma naranja pálida (2,5 g, 100%).
^{1}H RMN \delta: 3,08 (6H, s), 6,70 (1H, m), 6,85 (2H, s ancho), 7,33 (1H, dd, J = 2 y 8 Hz), 8,2 (1H, dd, J = 2 y 8 Hz).
Descripción 15
3-Dimetilaminometilbenceno-1,2-diamina
Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (18,1 ml, 18,1 mmol) a lo largo de 5 min a una solución de 2-amino-N,N-dimetil-3-nitrobenzamida agitada y enfriada con hielo, D14 (1,26 g, 6,03 mmol) en THF anhidro (40 ml) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 0,5 h y luego a la temperatura ambiente durante 2 h adicionales antes de volverse a enfriar en hielo, a medida que se añadía gota a gota y secuencialmente agua (3,2 ml), hidróxido de sodio 2 N (3,6 ml) y agua (3,2 ml). La mezcla se agitó durante 10 min, se añadió Na_{2}SO_{4} sólido y se continuó agitando durante 10 min. Los sólidos se filtraron, se lavaron con acetato de etilo y los componentes orgánicos reunidos se evaporaron en vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja
(0,9 g, 91%).
^{1}H RMN \delta: 2,19 (6H, s), 3,29 (2H, s ancho), 3,42 (2H, s), 4,50 (2H, s ancho), 6,50-6,80 (3H, m).
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Descripción 16
Éster metílico de ácido (RS)-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}-piperidin-2-il)acético
Una solución agitada de ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (3,00 g, 12,5 mmol) en DMF (50 ml) bajo argón se trató secuencialmente con N,N-diisopropiletilamina (6,8 ml), HATU (4,77 g, 12,5 mmol) y luego, después de agitar durante 0,25 h, se añadió éster metílico de ácido piperidin-2-ilacético (Beckett et al, J. Med. Chem., 563, 1969) (1,83 g, 12,5 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h a la temperatura ambiente y luego se diluyó con agua. El producto se extrajo en dietiléter. La fase orgánica se lavó con agua (3 veces) y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó en vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de una goma amarilla (4,00 g, 85%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 377 (MH^{+}). C_{19}H_{21}FN_{2}O_{3}S requiere 376.
Descripción 17
Ácido (RS)-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}-piperidin-2-il)acético
Una solución agitada de éster metílico de ácido (RS)-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético, D16 (4,00 g, 10,6 mmol) en metanol/agua (75 ml/25 ml) se trató con hidróxido de sodio (0,85 g, 21,3 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h a la temperatura ambiente. El metanol se separó en vacío y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con dietiléter (2 veces). La fase acuosa se acidificó con HCl 5 N y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. El residuo se trituró con pentano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,10 g, 82%).
^{1}H RMN (D_{6}-DMSO) \delta: 0,98 (0,6H, m), 1,15-1,70 (5,4, m ancho), 2,18 (0,4H, dd), 2,38 (0,6H, dd, J = 6 y 15 Hz), 2,70 (4,4H, m), 2,93 (0,6H, m), 3,17 (0,6H, d, J = 12 Hz), 3,94 (0,4H, m), 4,40 (0,4H, d, J = 12 Hz), 5,05 (0,6H, m), 7,27 (2H, m), 7,47 (2H, m), 12,20 (1H, s ancho).
Descripción 18
(RS)-5,6-Difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol
Una mezcla de éster terc.-butílico de ácido 2-carboximetilpiperidina-1-carboxílico (Beckett et al, J. Med. Chem., 563, 1969) (10,0 g, 41 mmol) y 4,5-difluorobenceno-1,2-diamina (5,95 g, 41 mmol) en ácido polifosfórico (140 g) se calentó a 140ºC durante 7 h. La mezcla de reacción enfriada se vertió sobre carbonato de potasio sólido en exceso y hielo machacado. La solución acuosa de carácter básico resultante se extrajo con acetato de etilo (2 veces) y los componentes orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. El residuo se trituró con dietiléter, acetato de etilo y pentano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido pardo claro (7,14 g, 69%).
^{1}H RMN (D_{6}-DMSO) \delta: 1,08 (1H, m), 1,27 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,70 (1H, m), 2,48 (1H, m, oscurecido por DMSO), 2,78 (2H, d, J = 7 Hz), 2,88 (2H, m), 7,51 (2H, ap.t, J = 6 Hz).
Descripción 19
Éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidina-1-carboxílico
4,5-Difluorobenceno-1,2-diamina (1,00 g, 6,9 mmol) y éster terc.-butílico de ácido 2-carboximetilpiperidina-1-carboxílico (Beckett et al, J. Med. Chem., 563, 1969) (1,69 g, 6,9 mmol) se calentaron a 120ºC con agitación bajo argón durante 4 h. Se añadió una porción adicional de éster terc.-butílico de ácido 2-carboximetilpiperidina-1-carboxílico (0,85 g) y el calentamiento se continuó durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 veces) y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo al 0-30%-pentano) para dar un sólido amarillo que se trituró con dietiléter para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido pardo pálido (0,38 g, 15%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 352 (MH^{+}). C_{18}H_{23}F_{2}N_{3}O_{2} requiere 351.
Descripción 20
(RS)-5,6-Difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol. 2HCl
Una solución agitada de éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidina-1-carboxílico, D19 (375 mg, 1,1 mmol) en MeOH (20 ml) se trató con HCl 1 M en 1,4-dioxano (5 ml). Después de agitar bajo argón a temperatura ambiente durante 5 h, los componentes volátiles se separaron en vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de una goma (100%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 252 (MH^{+}). C_{13}H_{15}F_{2}N_{3} requiere 251.
Descripción 21
(RS)-4,5-Difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol
Una mezcla de éster terc.-butílico de ácido 2-carboximetilpiperidina-1-carboxílico (Beckett et al, J. Med. Chem., 563, 1969) (6,72 g, 28 mmol) y 3,4-difluorobenceno-1,2-diamina (4,00 g, 28 mmol) en ácido polifosfórico (130 g) se calentó a 140ºC durante 7,5 h. La mezcla de reacción enfriada se vertió sobre carbonato de potasio sólido en exceso y hielo machacado. La solución acuosa de carácter básico resultante se extrajo con acetato de etilo (2 veces) y los componentes orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. El residuo se trituró con dietiléter, acetato de etilo y pentano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,29 g, 62%).
^{1}H RMN (D_{6}-DMSO) \delta: 1,08 (1H, m), 1,28 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,72 (1H, m), 2,46 (1H, m, oscurecido por DMSO), 2,81 (2H, d, J = 7 Hz), 2,90 (2H, m), 7,14 (1H, m), 7,24 (1H, m).
Descripción 22
Éster etílico de ácido 1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Se añadió éster etílico de ácido 4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (2,4 g, 10 mmol) a una suspensión, enfriada con hielo, de hidruro de sodio (0,82 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 20 mmol) en DMF (20 ml) bajo argón. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,8 ml, 10 mmol), seguido de 2-cloroetildimetilamina.HCl (1,48 g, 10 mmol) y yoduro de potasio (5 mg). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h y luego a 80ºC durante 48 h. Se añadieron HCl 2 N y agua y el produjo se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Los componentes orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice, metanol al 3-10%-diclorometano) proporcionó éster etílico de ácido 2-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (900 mg) y el compuesto del título (630 mg).
^{1}H RMN \delta: 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 2,29 (6H, s), 2,80 (2H, t, J = 6 Hz), 4,30 (4H, m), 7,05 (2H, m), 7,44 (2H, m), 7,56 (1H, s).
Descripción 23
Ácido 1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Una solución de éster etílico de ácido 1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico, D22 (610 mg, 2 mmol) en metanol/agua (15 ml/10 ml) se trató con hidróxido de sodio 2 N (4 ml). El agua se separó en vacío. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 16 h, el metanol se separó en vacío y el residuo se trató con HCl 2 N (4 ml). El agua se separó en vacío. Al residuo se añadió diclorometano y el sólido inorgánico se separó por filtración. La separación del disolvente a partir del filtrado en vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (350 mg, 63%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 278 (MH^{+}). C_{14}H_{16}FN_{3}O_{2} requiere 277.
Descripción 24
Éster metílico de ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Se añadió gota a gota éster metílico de ácido 5-(4-fluorofenil)-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2,21 g, 10 mmol) en THF (10 ml) a una suspensión, enfriada con hielo, de hidruro de sodio (0,42 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 10 mmol) en THF (45 ml) bajo argón. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 16 h. A la mezcla enfriada se añadió agua, y el producto se extrajo con dietiléter (2 veces). Los componentes orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 10-50%-pentano) proporcionó éster metílico de ácido 5-(4-fluorofenil)-1-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (763 mg, 33%) y el compuesto del título (943 mg, 40%).
^{1}H RMN \delta: 3,94 (3H, s), 4,29 (3H, s), 7,13 (2H, m), 7,87 (2H, m).
Descripción 25
Ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Éster metílico de ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, D24 (940 mg, 4 mmol) en agua (65 ml) se trató con hidróxido de sodio 2 N (4 ml), y la mezcla se calentó a 120ºC durante 2 h. El volumen de agua se redujo a 20 ml en vacío, y el residuo enfriado con hielo se trató con HCl 2 N (4 ml). La filtración, el lavado con agua y el secado en vacío proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco (810 mg, 91%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 222 (MH^{+}). C_{10}H_{8}FN_{3}O_{2} requiere 221.
Descripción 26
Éster etílico de ácido (RS)-[1-(2,2,2-trifluoroetanoil)piperidin-2-il]acético
Éster etílico de ácido (RS)-piperidin-2-ilacético (Rhodes et al., J. Am. Pharm. Assoc., 1956, 45, 746) (6,0 g) se disolvió en diclorometano seco (60 ml) y se enfrió hasta -10ºC bajo una atmósfera de argón. A la solución agitada se añadió trietilamina (5,0 ml), seguido de anhídrido trifluoroacético (5,1 ml), y la agitación se continuó a la temperatura ambiente durante 16 h. A continuación, la solución de reacción se repartió entre diclorometano y solución saturada de bicarbonato de sodio. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó en vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (4,2 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 268 (MH^{+}). C_{11}H_{16}F_{3}NO_{3} requiere 267.
Descripción 27
(RS)-1-(2-Benzotiazol-2-ilmetilpiperidin-1-il)-2,2,2-trifluoroetanona
Éster etílico de ácido (RS)-[1-(2,2,2-trifluoroetanoil)piperidin-2-il]acético, D26 (1,34 g) y 2-aminotiofenol (1,50 g) se suspendieron en ácido polifosfórico (30 ml) y se calentaron hasta 90ºC durante 2 h con agitación vigorosa. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se virtió en agua helada y se agitó vigorosamente durante 1 h. La solución acuosa se extrajo luego varias veces con acetato de etilo. Después del secado (MgSO_{4}), el disolvente se separó en vacío y el residuo se cromatografió (gel de sílice) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite
(1,2 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 329 (MH^{+}). C_{15}H_{15}F_{3}N_{2}SO requiere 328.
Descripción 28
(RS)-2-Piperidin-2-ilmetilbenzotiazol
(RS)-1-(2-Benzotiazol-2-ilmetilpiperidin-1-il)-2,2,2-trifluoroetanona, D29 (1,2 g) se disolvió en metanol (40 ml) y solución de hidróxido de sodio 2 N (20 ml) y se calentó hasta 50ºC durante 0,75 h. Después del enfriamiento, la solución de reacción se repartió entre diclorometano y agua. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, [MeOH/solución de amoníaco concentrado 9:1] al 0-10% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (0,68 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 233 (MH^{+}). C_{13}H_{16}N_{2}S requiere 232.
Descripción 29
(RS)-1-Bencil-2-bromometilpiperidina
(RS)-(1-Bencilpiperidin-2-il)metanol (R. Sreekumar et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39 5151) (10,0 g) se convirtió en el compuesto del título (5,2 g) mediante tratamiento con trifenilfosfina (13,0 g) y N-bromosuccinimida (9,4 g) en diclorometano utilizando procedimientos de la bibliografía (Tetrahedron Lett., 1999, 40, 7477-8).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 270 (MH^{+}). C_{13}H_{18}^{81}BrN requiere 269.
Descripción 30
(RS)-1-Bencil-2-cianometilpiperidina
(RS)-1-Bencil-2-bromometilpiperidina, D29 (4,2 g) se disolvió en dimetilsulfóxido seco (15 ml) y se trató con cianuro de sodio (5,0 g). A continuación, la solución se agitó a 85ºC bajo argón durante 18 h. Después, la solución se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice, mezclas de dietiléter/éter de petróleo) proporcionó el compuesto del título (3,3 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 215 (MH^{+}). C_{14}H_{18}N_{2} requiere 214.
\newpage
Descripción 31
(RS)-2-(1-Bencilpiperidin-2-ilmetil)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina
(RS)-1-Bencil-2-cianometilpiperidina, D30 (1,0 g) se disolvió en tetrahidrofurano seco (10 ml) que contenía etanol (0,28 ml). A continuación, la solución de reacción se enfrió hasta la temperatura del baño de hielo y a través de la solución se burbujeó gas cloruro de hidrógeno durante 1 h. Después, la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. La solución resultante se diluyó con tetrahidrofurano (30 ml) y diclorometano (30 ml) y yoduro de 1-aminopiridinio (1,0 g), seguido de la adición de carbonato de potasio en exceso y etanol (30 ml). Después, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente bajo argón durante 24 h. Luego, la mezcla se filtro y el disolvente se separó en vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, dietiléter-éter de petróleo 80-20, luego diclorometano-metanol 9-1) para proporcionar el compuesto del título.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 307 (MH^{+}). C_{14}H_{18}N_{2} requiere 306.
Descripción 32
(RS)-2-Piperidin-2-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina y 2-piperidin-2-ilmetil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina
(RS)-2-(1-Bencilpiperidin-2-ilmetil)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina, D31 (0,200 g) se disolvió en etanol (25 ml). Se añadieron hidróxido de paladio (0,100 g), seguido de sulfuro de platino IV (0,020 g, y la mezcla de reacción se hidrogenó a 3,5 kg/cm^{2} y a 50ºC durante 16 h. La suspensión se evaporó para proporcionar una mezcla de los compuestos del título (0,180 g).
Descripción 33
Éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-[(metoximetilcarbamoil)metil]-piperidina-1-carboxílico
Una solución de éster terc.-butílico de ácido 2-carboximetilpiperidina-1-carboxílico (Beckett et al, J. Med. Chem., 563, 1969) (2,29 g, 10 mmol) en DMF (20 ml) se trató secuencialmente con N,N-diisopropiletilamina (4,0 ml), HATU (3,8 g, 10 mmol) y O,N-dimetilhidroxilamina\timesHCl (0,98 g, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo argón a la temperatura ambiente durante 16 h. Los componentes volátiles se separaron en vacío y el residuo se cromatografió (gel de sílice, dietiléter) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,60 g, 90%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 187 (MH^{+}-^{t}BOC). C_{14}H_{26}N_{2}O_{4} requiere 286.
Descripción 34
Éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-(2-benzofuran-2-il-2-oxoetil)-piperidina-1-carboxílico
A una solución de benzofurano (0,95 g, 8,0 mmol) en THF (40 ml), bajo argón a -40ºC, se añadió n-butil-litio (2,5 M en hexanos) (4,00 ml, 10,0 mmol) a lo largo de 5 min. La mezcla resultante se agitó durante 15 min a -40ºC y luego se añadió, a lo largo de 1 min, éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-[(metoximetilcarbamoil)metil]piperidina-1-carboxílico, D33 (2,30 g, 8,0 mmol) en THF (10 ml), y la solución resultante se agitó durante 20 min a -40ºC. La mezcla se vertió en cloruro de amonio saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Los componentes orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. El residuo resultante se cromatografió (gel de sílice, diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (2,2 g, 84%).
^{1}H RMN \delta: 1,35 (9H, s), 1,44 (1H, m), 1,65 (5H, m), 2,94 (1H, dt, J = 3 y 13 Hz), 3,17 (2H, m), 4,05 (1H, d ancho), 4,89 (1H, m), 7,31 (1H, t, J = 8 Hz), 7,48 (1H, m), 7,57 (2H, m), 7,72 (1H, d, J=8Hz).
Descripción 35
(RS)-1-Benzofuran-2-il-2-piperidin-2-iletanona
Una solución agitada de éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-(2-benzofuran-2-il-2-oxoetil)piperidina-1-carboxílico, D34 (1,68 g, 4,9 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla se agitó a 50ºC durante 1 h, se enfrió y los componentes volátiles se separaron en vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó en vacío para proporcionar el compuesto del título (1,20 g, 99%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 244 (MH^{+}). C_{15}H_{17}NO_{2} requiere 243.
\newpage
Descripción 36
(RS)-1-Benzofuran-2-il-2-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)etanona
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico y (RS)-1-benzofuran-2-il-2-piperidin-2-iletanona, D35 de acuerdo con un procedimiento similar al de la Descripción 33.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 463 (MH^{+}). C_{26}H_{23}FN_{2}O_{3}S requiere 462.
Descripción 37
(RS)-4-Bromo-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó utilizando el método de la Descripción 18, a partir de 3-bromobenceno-1,2-diamina (0,50 g, 2,7 mmol) y éster terc.-butílico de ácido 2-carboximetilpiperidina-1-carboxílico (0,65 g, 2,7 mmol), en forma de un sólido amorfo pardo pálido (0,70 g, 88%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado M-H 292. C_{13}H_{16}^{79}BrN_{3} requiere 293.
Descripción 38
(RS)-1-(2-Benzofuran-2-ilmetilpiperidin-1-il)-2,2,2-trifluoroetanona
A (RS)-2-(2-benzofuranilmetil)piperidina, D3 (500 mg, 2,3 mmol) en diclorometano, que contenía trietilamina (0,35 ml, 2,5 mmol) a 0ºC bajo argón se añadió anhídrido trifluoroacético (0,36 ml, 2,5 mmol) en diclorometano (3 ml) a lo largo de 5-10 min. La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 64 h, se diluyó con diclorometano y se lavó secuencialmente con agua e hidrógenocarbonato de sodio saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido (740 mg, 99%).
^{1}H RMN \delta: 1,50-1,90 (6H, m), 2,90-3,20 (2H, m), 3,27-3,35 (1H, m), 3,85-3,89 (0,66H, m), 4,51-4,54 (0,66H, m), 5,09-5,14 (0,66H, m), 6,48 y 6,50 (1H, s), 7,15-7,25 (2H, m), 7,39-7,45 (1H, m), 7,45-7,50 (1H, m).
Descripción 39
(RS)-1-(2-(3-Bromobenzofuran-2-ilmetilpiperidin-1-il)-2,2,2-trifluoroetanona
A una solución de (RS)-1-(2-benzofuran-2-ilmetilpiperidin-1-il)-2,2,2-trifluoroetanona, D38 (700 mg, 2,2 mmol) en dietiléter (10 ml) a -12ºC bajo argón se añadió una solución de bromo (360 mg, 2,2 mmol) en diclorometano (4 ml) gota a gota a lo largo de 0,3 h. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y, después de 1 h, los componentes volátiles se separaron en vacío. La re-evaporación en diclorometano (3 veces) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido (840 mg, 96%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 310 (MH^{+}-Br). C_{16}H_{15}^{79}BrF_{3}NO_{2} requiere 389.
Descripción 40
(RS)-2-(1-(2,2,2-Trifluoroetanoil)piperidin-2-ilmetil)benzofuran-3-carbonitrilo
A una solución de (RS)-1-(2-(3-bromobenzofuran-2-ilmetilpiperidin-1-il)-2,2,2-trifluoroetanona, D39 (840 mg, 2,1 mmol) en N-metilpirrolidinona (15 ml) se añadió cianuro de cobre (I) (387 mg, 4,2 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 4,5 h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua (100 ml), amoníaco (3 ml) y acetato de etilo (3 veces). Los extractos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. El aceite residual se redisolvió en acetato de etilo (75 ml) y se lavó con agua (4 veces), salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 337 (MH^{+}). C_{17}H_{15}F_{3}N_{2}O_{2} requiere 336.
Descripción 41
Éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-(1-furo[3,2-b]piridin-2-il)metanoilpiperidina-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó utilizando el método de la Descripción 10 a partir de furo[3,2-b]piridina (1,14 g, 9,6 mmol) (Shiotani y Morita, J. Het. Chem., 23, 665, 1986) en forma de un sólido amarillo pálido (1,97 g, 62%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 331 (MH^{+}). C_{18}H_{22}N_{2}O_{4} requiere 330.
\newpage
Descripción 42
(RS)-2-Piperidin-2-ilmetil-furo[3,2-b]piridina
El compuesto del título se preparó utilizando el método de la Descripción 3 a partir de éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-(1-furo[3,2-b]piridin-2-ilmetanoil)-piperidina-1-carboxílico, D41 (1,95 g, 5,9 mmol) en forma de una goma verde pálida (0,75 g, 59%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 217 (MH^{+}). C_{13}H_{16}N_{2}O requiere 216.
Descripción 43
(RS)-4-Fluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol
Se calentó éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-carboximetilpiperidina-1-carboxílico (1,93 g) con 1,2-diamino-3-fluorobenceno (1,00 g) (Kirk, K.L, J. Org. Chem., 1969, 34, 384) tal como se describe en la Descripción 18, para proporciona el compuesto del título (1,14 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 234 (MH^{+}). C_{13}H_{16}FN_{3} requiere 333.
Descripción 44
Éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidina-1-carboxílico
Una solución de (RS)-5,6-difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol, D18 (1,5 g) en diclorometano se trató con trietilamina (0,98 ml), y luego con dicarbonato de di-terc-butilo (1,3 g). Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente bajo argón, la mezcla se diluyó con diclorometano y luego se lavó con HCl (2 M). La fase acuosa se basificó con K_{2}CO_{3} sólido y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso, salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se separó en vacío para proporcionar el compuesto del título (2 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 352 (MH^{+}). C_{18}H_{23}F_{2}N_{3}O_{2} requiere 351.
Descripción 45
Éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-(5,6-difluoro-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidina-1-carboxílico
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,46 g, dispersión al 60% en aceite mineral) en dimetilformamida (30 ml) a 0ºC, bajo argón, se añadió éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidina-1-carboxílico, D44 (2 g), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min adicionales antes de la adición de yodometano (0,78 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, se añadió un equivalente adicional de yodometano (0,35 ml) y se continuó agitando durante 24 h. Se añadieron porciones adicionales de hidruro de sodio (0,23 g, dispersión al 60% en aceite mineral) y yodometano (0,35 ml), y la reacción se agitó durante 24 h adicionales. Después de diluir con agua, la capa acuosa se extrajo con dietiléter (3 veces). Los componentes orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó en vacío para proporcionar el compuesto del título (0,5 g).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 266 (MH^{+}-^{t}BOC). C_{19}H_{25}F_{2}N_{3}O_{2} requiere 365.
Descripción 46
(RS)-5,6-Difluoro-1-metil-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol
Éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-(5,6-difluoro-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidina-1-carboxílico, D45 (0,5 g) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) según se describe para la Descripción 6, para proporcionar el compuesto del título (0,363 g).
Espectro de masas (electroproyección): Encontrado 266 (MH^{+}). C_{14}H7_{5}F_{2}N_{3} requiere 265.
Descripción 47
1-(2-Trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol
Una solución agitada y enfriada con hielo de indol (5,86 g, 50 mmol) en DMF (130 ml) bajo argón se trató con hidruro de sodio (3,3 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 80 mmol), y la mezcla de reacción se agitó luego a la temperatura ambiente durante 45 min. Después de enfriar hasta 0ºC, se añadió gota a gota cloruro de 2,2-(trimetilsilil)etoximetilo (12,5 g, 75 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La DMF se separó en vacío, el residuo se vertió en agua y el producto se extrajo con dietiléter. Los componentes orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice, dietiléter al 0-20%-éter de petróleo 40-60) proporcionó el compuesto del título (12,2 g, 100%).
^{1}H RMN \delta: 0,00 (9H, s), 0,96 (2H, t, J = 8 Hz), 3,53 (2H, t, J = 8 Hz), 5,55 (2H, s), 6,59 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,30 (1H, m con CHCl_{3}), 7,55 (1H, dd, J = 1 y 8 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 1 y 8 Hz).
Descripción 48
Éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-{1-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol-2-il]metanoil}piperidina-1-carboxílico
Una solución agitada y enfriada con hielo de 1-(2--trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol, D47 (742 mg, 3 mmol) en DME (5 ml) se trató gota a gota con n-butil-litio (2,2 ml, 1,6 M en hexanos, 3,5 mmol). La solución verde resultante se agitó a 0-5ºC durante 15 min y luego se trató con (RS)-1-(terc.-butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)piperidina, D1 (952 mg, 3,5 mmol) en DME (2,5 ml). Después de agitar a esa temperatura durante 45 min adicionales, se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado (10 ml) y el producto se extrajo con dietiléter. Los componentes orgánicos se reunieron, el disolvente se separó en vacío y el residuo se cromatografió (gel de sílice, dietiléter al 10%-pentano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (510 mg, 37%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 359 (MH^{+}-^{t}BOC). C_{25}H_{38}N_{2}O_{4}Si requiere 458.
Descripción 49
(RS)-2-Piperidin-2-ilmetil-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol
El compuesto del título (1,1 g) se preparó a partir de éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-{1-[1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol-2-il]metanoil}-piperidina-1-carboxílico, D48 (1,9 g) de acuerdo con un procedimiento similar al de la Descripción 3, y se utilizó sin purificación.
Descripción 50
Éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-[1-(5-bromobenzofuran-2-il)metanoil]piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título (0,96 g) se preparó a partir de 5-bromobenzofurano (3,6 g, preparado de acuerdo con procedimientos similares a los descritos en Synth. Commun., 257, (1989) y (RS)-1-(terc-butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)-piperidina, D1 (4,9 g) de acuerdo con un procedimiento similar al de la Descripción 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 308 (MH^{+}-^{t}BOC). C_{19}H_{22}^{79}BrNO_{4} requiere 407.
Descripción 51
(RS)-2-(5-Bromobenzofuran-2-ilmetil)piperidina
El compuesto del título (0,53 g) se preparó a partir de éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-[1-(5-bromobenzofuran-2-il)metanoil]piperidina-1-carboxílico, D50 (1,00 g) de acuerdo con un procedimiento similar al de la Descripción 3 y se utilizó sin purificación.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 294 (MH^{+}). C_{14}H_{16}^{79}BrNO requiere 293.
Descripción 52
Éster terc-butílico de ácido (RS)-2-[1-(4-bromobenzofuran-2-il)metanoil]piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título (1,45 g) se preparó a partir de 4-bromobenzofurano (3,65 g, documento WO0109111) y (RS)-1-(terc-butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)piperidina, D1 (5,17 g) de acuerdo con un procedimiento similar al de la Descripción 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 308 (MH^{+}-^{t}BOC). C_{19}H_{22}^{79}BrNO_{4} requiere 407.
Descripción 53
(RS)-2-(4-Bromobenzofuran-2-ilmetil)piperidina
El compuesto del título (0,90 g) se preparó a partir de éster terc-butílico de ácido (RS)-2-[1-(4-bromobenzofuran-2-il)metanoil]piperidina-1-carboxílico, D52 (1,40 g) de acuerdo con procedimiento similar al de la Descripción 3 y se utilizó sin purificación.
Descripción 54
Éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-[1-(3-metilbenzofuran-2-il)metanoil]piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título (300 mg) se preparó a partir de 3-metilbenzofurano (390 mg) y (RS)-1-(terc-butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)piperidina, D1 (820 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al de la Descripción 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 244 (MH^{+}-^{t}BOC). C_{20}H_{25}NO_{4} requiere 343.
Descripción 55
(RS)-2-(3-Metilbenzofuran-2-ilmetil)piperidina
El compuesto del título (184 mg) se preparó a partir de éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-[1-(3-metilbenzofuran-2-il)metanoil]piperidina-1-carboxílico, D54 (300 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al de la Descripción 3 y se utilizó sin purificación.
Descripción 56
Éster terc.-butílico de ácido 2-[1-(4-fluorobenzofuran-2-il)metanoil]piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título (500 mg) se preparó a partir de 4-fluorobenzofurano (450 mg) y (RS)-1-(terc-butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)piperidina, D1 (900 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al de la Descripción 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 248 (MH^{+}-^{t}BOC). C_{19}H_{22}FNO_{4} requiere 347.
Descripción 57
(RS)-2-(4-Fluorobenzofuran-2-ilmetil)piperidina
El compuesto del título (310 mg) se preparó a partir de éster terc.-butílico de ácido 2-[1-(4-fluorobenzofuran-2--il)metanoil]piperidina-1-carboxílico, D56 (500 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al de la Descripción 3 y se utilizó sin purificación.
Descripción 58
Éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-(1-benzo[b]tiofen-2-ilmetanoil)piperidina-1-carboxílico
El compuesto del título (1,60 g) se preparó a partir de benzo[b]tiofeno (0,80 g) y (RS)-1-(terc-butiloxicarbonil)-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)piperidina, D1 (1,62 g) de acuerdo con un procedimiento similar al de la Descripción 2.
Descripción 59
(RS)-2-Benzo[b]tiofen-2-ilmetilpiperidina
El compuesto del título (410 mg) se preparó a partir de éster terc.-butílico de ácido (RS)-2-(1-benzo[b]tiofen-2-il-metanoil)piperidina-1-carboxílico, D58 (666 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al de la Descripción 3 y se utilizó sin purificación.
Ejemplo 1 (RS)-2-(2-Benzofuranilmetil)-1-((5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)carbonil)piperidina
Se añadió cloruro de 5-(4-(fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carbonilo (136 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (1 ml) a una solución de (RS)-2-(2-benzofuranilmetil)-piperidina (104 mg, 0,48 mmol) y trietilamina (0,20 ml, 1,45 mmol) en diclorometano (4 ml), y la mezcla se sacudió a la temperatura ambiente durante 30 min. Lo resultante se lavó con hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado (8 ml). La capa orgánica se aplicó directamente sobre una columna de gel de sílice precargada y se cromatografió eluyendo con mezclas de acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (50 mg, 24%) en forma de un sólido blancuzco.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 435 (MH^{+}: C_{25}H_{23}FN_{2}O_{2}S requiere 434.
Ejemplo 2 (RS)-1-(2-Benzooxazol-2-ilmetilpiperidin-1-il)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
Ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (0,05 g) en dimetilformamida (2,5 ml) se trató secuencialmente con diisopropiletilamina (0,12 ml), hexafluorofosfato de [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio] (0,08 g) y la amina de la Descripción 6 (0,047 g) en dimetilformamida (2,5 ml). La mezcla se agitó durante 16 h, se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo al 0 \rightarrow 30%: pentano) para dar el compuesto del título (0,06 g).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 436 (MH^{+}: C_{24}H_{22}FN_{3}O_{2}S requiere 435.
Ejemplo 3 (RS)-1-(2-Benzooxazol-2-ilmetilpiperidin-1-il)-1-[2-(3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)fenil]metanona
El compuesto del título (0,02 g) se preparó a partir de la amina de la Descripción 6 (0,047 g) y ácido 2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)benzoico (0,045 g) de acuerdo con el método del Ejemplo 2.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 403 (MH^{+}): C_{23}H_{22}N_{4}O_{3} requiere 402.
Ejemplo 4 (RS)-1-(2-Benzofuran-2-ilmetilpiperidin-1-il)-1-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]metano
Una mezcla de (RS)-2-(2-benzofuranilmetil)piperidina, D3 (0,108 g, 0,5 mmol), ácido 4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,11 g, 0,5 mmol), EDC.HCl (0,106 g, 0,55 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,01 g, 0,07 mmol) en diclorometano (4 ml) se sacudió durante 20 h. Lo resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (8 ml) y la capa orgánica se añadió directamente a un cartucho de gel de sílice precargado seco de 10 g. La elución con un gradiente de acetato de etilo en hexano al 10-100% y luego un gradiente de metanol en acetato de etilo al 1-20% proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro (0,059 g, 28%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,05-1,30 (1H, m), 1,35-1,80 (5H, m), 2,80-3,20 (3H, m), 3,53 (0,55H, m ancho), 3,81 y 3,93 (3H, 2 x s), 4,13 (0,45H, m ancho), 4,74 (0,45H, m ancho), 5,41 (0,55H, m ancho), 6,26 y 6,60 (1H, 2 x s), 6,85 y 6,95 (2H, 2 x t, J = 8, 6Hz), 7,10-7,55 (7H, m).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 418 (MH^{+}): C_{25}H_{24}FN_{3}O_{2} requiere 417.
Los compuestos de los Ejemplos 5-22 y 81-82 en la Tabla 1 se prepararon a partir de la amina y del ácido apropiados utilizando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 4. El compuesto del Ejemplo 13 se preparó en forma de las sales hidrocloruro.
TABLA 1
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Ejemplo 23 (RS)-1-[5-(4-Fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-(2-furo[2,3-b]piridin-2-ilmetilpiperidin-1-il)metanona
El compuesto del título se preparó, utilizando el método del Ejemplo 4, a partir de ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (0,171 g, 0,72 mmol) y (RS)-2-piperidin-2-ilmetil-furo[2,3-b]piridina, D11 (0,13 g, 0,60 mmol) en forma de un sólido incoloro (0,129 g, 49%).
^{1}H RMN \delta: 0,90-1,20 (1H, m), 1,30-1,85 (5H, m), 2,49 y 2,70 (3H, 2 x s), 2,80-3,20 (3H, m), 3,40 (0,45H, m), 4,10 (0,55H, m), 4,70 (0,55H, m), 5,35 (0,45H, m), 6,34 y 6,65 (1H, 2 x s), 6,92 y 7,00 (2H, 2 x t, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, m), 7,35-7,50 (2H, m), 7,80 (1H, m), 8,23 (1H, m).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 436 (MH^{+}). C_{24}H_{22}FN_{3}O_{2}S requiere 435.
Ejemplo 24 (RS)-1-[4-(4-Fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-(2-furo[2,3-b]piridin-2-ilmetilpiperidin-1-il)metanona
El compuesto del título se preparó, utilizando el método del Ejemplo 4, a partir de ácido 4-(4-(fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,159 g, 0,72 mmol) y (RS)-2-piperidin-2-ilmetil-furo[2,3-b]piridina, D11 (0,13 g, 0,60 mmol) en forma de un sólido incoloro (0,12 g, 48%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 419 (MH^{+}). C_{24}H_{23}FN_{4}O_{2}S requiere 418.
Ejemplo 25 (RS)-1-[5-(4-Fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-(2-quinolin-2-ilmetil-piperidin-1-il)metanona
El compuesto del título se preparó, utilizando el método del Ejemplo 1, a partir de cloruro de 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiaazol-4-carbonilo (0,09 g, 0,35 mmol) y 2-piperidin-2-ilmetilquinolina, D13 (0,053 g, 0,23 mmol) en forma de un sólido incoloro (0,038 g, 37%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 1,00-1,90 (6H, m), 2,37 y 2,66 (3H, 2 x s), 2,90-3,30 (3,5H, m), 4,15 (0,5H, m), 4,45 (0,5H, m), 5,25 (0,5H, m), 7,05 (2H, m), 7,10-7,85 (6H, m), 7,90 (1H, m), 8,05-8,30 (1H, 2 x d, J=8,4Hz).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 446 (MH^{+}). C_{26}H_{24}FN_{3}OS requiere 445.
Ejemplo 26 (RS)-1-Benzofuran-2-il-1-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)metanona
El compuesto del título se preparó, utilizando el método del Ejemplo 1, a partir de cloruro de 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carbonilo (0,1 g, 0,39 mmol) y (RS)-1-benzofuran-2-il-1-piperidin-2-ilmetanona, D9 (0,1 g, 0,43 mmol) en forma de un sólido incoloro (0,074 g, 43%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 449 (MH^{+}). C_{25}H_{21}FN_{2}O_{3}S requiere 448.
Ejemplo 27 (RS)-1-[2-(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)piperidin--1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
Ácido (RS)-1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético, D17 (110 mg, 0,3 mmol) y benceno-1,2-diamina (33 mg, 0,3 mmol) en PPA (2 g) se calentaron a 140ºC durante 3,5 h. La mezcla de reacción enfriada se vertió sobre una mezcla de hielo machacado y K_{2}CO_{3}. La solución acuosa de carácter básico se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Los componentes orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título en forma de una goma amarilla oscura (72 mg, 52%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 435 (MH^{+}). C_{24}H_{23}FN_{4}OS requiere 434.
Los compuestos de los Ejemplos 28-34 en la Tabla 2 que figura a continuación se prepararon a partir de la benceno-1,2-diamina y del ácido (RS)-1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)acético, D17, apropiados, utilizando procedimientos similares al descrito en el Ejemplo 27.
TABLA 2
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Ejemplo 35 (RS)-1-[2-(5,6-Difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
Una solución de ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (700 mg, 3,0 mmol), HATU (1,12 mg, 3,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,54 ml, 9,0 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a la temperatura ambiente bajo argón durante 2 min. La mezcla se trató luego con (RS)-5,6-difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol, D18 (742 mg, 3,0 mmol) y se continuó agitando durante 16 h. El disolvente se separó en vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice, metanol al 0,5%-acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (1,35 g, 97%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 471 (MH^{+}). C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}OS requiere 470.
^{1}H RMN \delta 0,80-1,90 (6H+H_{2}O, bm), 2,71 y 2,75 (3H, 2 x s), 3,04 (1H, dt, J = 3 y 13 Hz), 3,17 (0,8H, dd, J = 5 y 13 Hz), 3,42-3,58 (1,8H, m ancho), 3,74 (0,2H, m), 4,43 (0,4H, m), 5,35 (1H, 0,8H, m), 6,75 (1,6H, t, J = 8 Hz), 7,00-7,20 (3H, m ancho), 7,40-7,57 (1,4H, m), 11,30 y 12,38 (1H, 2 x s ancho).
El compuesto del título (900 mg) se disolvió en metanol y se trató con HCl 1 M en dietiléter (en exceso). Los componentes volátiles se separaron en vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo para dar un sólido blanco (805 mg). Una muestra (850 mg) se cristalizó en acetato de etilo para dar la sal hidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido blanco (420 mg).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 471. C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}OS requiere 470.
Ejemplo 36 (RS)-1-[2-(4,5-Difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
Una solución de ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (1,00 g, 4,2 mmol), HATU (1,60 g, 4,2 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,00 ml, 11,6 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a la temperatura ambiente bajo argón durante 2 min. La mezcla se trató luego con (RS)-4,5-difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol, D21 (1,06 g, 4,2 mmol) y se continuó agitando durante 16 h. El disolvente se separó en vacío y el residuo se lavó con agua y se trituró con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco (1,68 g, 85%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 471 (MH^{+}). C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}OS requiere 470.
El compuesto del título (650 mg) se disolvió en metanol y se trató con HCl 1 M en dietiléter (en exceso). Los componentes volátiles se separaron en vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo para proporcionar la sal hidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido blanco (615 mg).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 471 (MH^{+}). C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}OS requiere 470.
Ejemplo 37 (RS)-1-[2-(5,6-Difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-hidroximetiltiazol-4-il]metanona
Una solución agitada de ácido 5-(4-fluorofenil)-2-hidroximetiltiazol-4-carboxílico (632 mg, 2,0 mmol, 80% de pureza), EDC.HCl (311 mg, 2,0 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (270 mg, 2,0 mmol) en DMF (20 ml) se trató con (RS)-5,6-difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol, D18 (500 mg, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente bajo argón durante 16 h. La DMF se separó en vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-10%-acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (350 mg, 36%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 487 (MH^{+}). C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}O_{2}S requiere 486.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 0,90-1,80 (6H, m ancho), 2,92-3,30 (3H+DMSO, m ancho), 4,15 (0,4H, m), 4,40-4,60 (1H, m ancho), 4,73 (1H, d, J = 9 Hz), 5,30 (0,6H, m), 6,20 (1H, m), 7,05-7,65 (6H, m ancho), 12,24 y 12,56 (1H, 2 x s ancho).
El compuesto del título (350 mg) se disolvió en metanol y se trató con HCl 1 M en dietiléter (en exceso). Los componentes volátiles se separaron en vacío y el residuo se trituró con EtOAc para proporcionar la sal hidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido blanco (215 mg)
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 487 (MH^{+}). C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}O_{2}S requiere 486.
Ejemplo 38 (RS)-1-[2-(4,5-Difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-hidroximetiltiazol-4-il]metanona
Una solución agitada de ácido 5-(4-fluorofenil)-2-hidroximetiltiazol-4-carboxílico (320 mg, 1,0 mmol, 80% de pureza) y (RS)-4,5-difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol, D21 (250 mg, 1,0 mmol) en DMF (10 ml) se trató con EDC.HCl (194 mg, 1,0 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (50 mg, 0,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente bajo argón durante 16 h. La solución resultante se diluyó con dietiléter y luego se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, agua (3 veces) y salmuera. El secado (MgSO_{4}) y la separación del disolvente vacío proporcionaron una goma naranja. La cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-2%-diclorometano) proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo naranja (160 mg, 33%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 487 (MH^{+}). C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}O_{2}S requiere 486.
El compuesto del título (80 mg) se disolvió en metanol y se trató con HCl 1 M en dietiléter (en exceso). Los componentes volátiles se separaron en vacío y el residuo se trituró con dietiléter para proporcionar la sal hidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido naranja (65 mg).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 487 (MH^{+}). C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}O_{2}S requiere 486.
Ejemplo 39 (RS)-1-[2-(5,6-Difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]metanona
Una solución de ácido 4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (73 mg, 0,33 mmol), HATU (124 mg, 0,33 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,35 ml) en DMF (6 ml) se agitó a la temperatura ambiente bajo argón durante 0,5 h. A continuación, la mezcla se trató con (RS)-5,6-difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol.2HCl, D20 (105 mg, 0,33 mmol) y se continuó agitando bajo argón durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con dietiléter y luego se lavó con agua (3 veces), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (88 mg, 57%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 454 (MH^{+}). C_{24}H_{22}F_{3}N_{5}O requiere 453.
Ejemplo 40 (RS)-1-[2-(5-Metoxi-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
Una mezcla agitada de ácido (1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-metanoil}piperidin-2-il)acético, D17 (150 mg, 0,42 mmol) y 4-metoxibenceno-1,2-diamina (58 mg, 0,42 mmol) se calentó a 120ºC durante 4 h. La mezcla de reacción enfriada se disolvió en acetato de etilo, se lavó con hidrógenocarbonato de sodio (2 veces) y luego con salmuera. El disolvente se separó en vacío y el residuo se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título en forma de una goma parda (25 mg, 13%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 465 (MH^{+}). C_{25}H_{25}FN_{4}O_{2}S requiere 464.
Los compuestos de los Ejemplos 41-50 y 83-99 se prepararon a partir del ácido carboxílico o cloruro de ácido apropiados y (RS)-4,5-difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol, D21, utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, o un procedimiento similar al descrito en los Ejemplos 1 ó 4. Los compuestos de los Ejemplos 47, 48 y 49 se convirtieron en las sales hidrocloruro por tratamiento con HCl 1 M en dietiléter. El compuesto del Ejemplo 96 se preparó en forma de la sal trifluoroacetato.
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TABLA 3
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Los compuestos de los Ejemplos 51-55 y 100-103 en la Tabla 4 se prepararon a partir del ácido carboxílico apropiado y (RS)-5,6-difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol, D18 utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2 o el Ejemplo 4, o a partir del cloruro de ácido apropiado y (RS)-5,6-difluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol, D18, utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1. El compuesto del Ejemplo 55 se convirtió en la sal hidrocloruro por tratamiento con HCl 1 M en dietiléter. El compuesto del Ejemplo 109 se preparó en forma de la sal trifluoroacetato.
TABLA 4
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Ejemplo 56 (RS)-1-[2-(5,6-Difluoro-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
Se añadió lentamente (RS)-1-[2-(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona, E35 (400 mg, 0,85 mmol) a una suspensión enfriada con hielo de NaH (68 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 1,7 mmol) en DMF (10 ml). Después de 0,5 h, se añadió yodometano (0,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente bajo argón durante 16 h. Se añadieron HCl 2 N (9 gotas) y luego agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 veces) y los componentes orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, pentano al 50-100%-acetato de etilo). DMF residual se separó disolviendo en acetato de etilo/dietiléter y lavando con agua (2 veces). El secado (Na_{2}SO_{4}) y la separación del disolvente en vacío proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (142 mg, 34%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 485 (MH^{+}). C_{25}H_{23}F_{3}N_{4}OS requiere 484.
Ejemplo 57 (RS)-1-(2-Benzotiazol-2-ilmetilpiperidin-1-il)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
Se disolvieron en DMF seca 2-piperidin-2-ilmetilbenzotiazol, D28 (0,135 g), HATU (0,228 g), diisopropiletilamina (0,300 ml) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (0,144 g) y se sacudieron a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, el disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre diclorometano y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice. La elución con dietiléter proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma (220 mg).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 452 (MH^{+}). C_{24}H_{22}FN_{3}OS_{2} requiere 451.
Ejemplo 58 (RS)-1-(2-Benzotiazol-2-ilmetilpiperidin-1-il)-1-[4-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-pirazol-3-il]metanona
El compuesto del título (0,210 g) se preparó a partir de 2-piperidin-2-ilmetilbenzotiazol, D28 (0,135 g) y ácido 4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,135 g) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 435 (MH^{+}). C_{24}H_{23}FN_{4}OS requiere 434.
Ejemplo 59 (RS)-1-(2-Benzotiazol-2-ilmetilpiperidin-1-il)-1-[2-(3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)fenil]metanona
El compuesto del título (0,170 g) se preparó a partir de 2-piperidin-2-ilmetilbenzotiazol, D28 (0,135 g) y ácido 2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)benzoico (0,126 g) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 57.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 419 (MH^{+}). C_{24}H_{23}FN_{4}OS requiere 418.
Ejemplo 60 y Ejemplo 61
(RS)-1-[5-(4-Fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetil)piperi-din-1-il]metanona
y
(RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[2-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetil)-piperidin-1-il]metanona
La mezcla de 2-piperidin-2-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina y 2-piperidin-2-ilmetil-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina, D32 (0,220 g) se trató con HATU (0,380 g), N,N-diisopropiletilamina (1,0 ml) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (0,240 g) en DMF seca, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 57. El producto bruto se cromatografió (gel de sílice, metanol al 4%-dietiléter) para proporcionar 1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-(2-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il]metanona en forma de una espuma incolora (0,070 g) (Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 436 (MH^{+}). C_{23}H_{22}FN_{5}OS requiere 435). La elución continuada (metanol al 10%-dietiléter proporcionó 1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il]metanona en forma de una espuma incolora (0,230 g) (Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 440 (MH^{+}). C_{23}H_{26}FN_{5}OS requiere 439).
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Ejemplos 62a y b
1-[(RS)-2-((RS)-2-Benzofuran-2-il-2--hidroxietil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona (en forma de diastereo-isómeros separados)
Una solución de (RS)-1-benzofuran-2-il-2-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-il)etanona, D38 (50 mg, 0,11 mmol) en metanol se trató con borohidruro de sodio (50 mg). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente bajo argón durante 16 h. Los componentes volátiles se separaron en vacío y el residuo se trituró con diclorometano. El material soluble en diclorometano se cromatografió (gel de sílice, dietiléter) para proporcionar, por separado, los dos diastereoisómeros del compuesto del título.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 447 (MH^{+}-H_{2}O): C_{26}H_{25}FN_{2}O_{3}S requiere 464 (primer diastereoisómero eluyente).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 447 (MH^{+}-H_{2}O): C_{26}H_{25}FN_{2}O_{3}S requiere 464 (segundo diastereoisómero eluyente).
Ejemplo 63 (RS)-1-[2-(4-Bromo-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
Se añadió en porciones cloruro de 2-metil-5-(4-fluorofenil)tiazol-4-carbonilo (383 mg, 1,5 mmol) a lo largo de 5 min a una solución agitada de (RS)-4-bromo-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol, D37 (400 mg, 1,4 mmol) y trietilamina (0,57 ml, 5,0 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente. Después de 20 h, la mezcla se lavó con hidrógenocarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 10-100%-hexano, luego metanol al 1-10%-acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo pardo pálido (620 mg, 89%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 513 (MH^{+}). C_{24}H_{22}^{79}BrFN_{4}OS requiere 512.
Ejemplo 64 (RS)-1-[2-(4-Ciano-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
Una mezcla de (RS)-1-[2-(4-bromo-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona, E63 (216 mg, 0,42 mmol) y cianuro de cobre (I) (76 mg, 0,84 mmol) en N-metilpirrolidinona (15 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (2 veces). A la capa acuosa se añadió cloruro de sodio sólido, que se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 veces). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo al 10-100%-hexano, luego metanol al 1-20%-acetato de etilo). La purificación adicional por HPLC (Supercosil ABZ^{+}, acetonitrilo al 5-95% que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%-agua que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo pardo pálido (5,3 mg, 3%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 460 (MH^{+}): C_{25}H_{22}FN_{5}OS requiere 459.
Ejemplo 65 (RS)-1-[2-(4-Acetil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
A una solución desoxigenada de (RS)-1-[2-(4-bromo-1H--bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona, E63 (200 mg, 0,39 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (10 ml) se añadió tributil(1-etoxivinil)estaño (155 mg, 0,43 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (30 mg, 0,026 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo bajo argón durante 20 h. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (60 mg, 0,052 mmol) adicional y el reflujo se continuó durante 24 h adicionales. Tras el enfriamiento, se añadieron agua (15 ml) y ácido clorhídrico 5 N (10 gotas), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Los componentes orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-100%-hexano, luego metanol al 2-5%-acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido (62 mg, 33%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 475 (MH^{+}): C_{26}H_{25}FN_{4}O_{2}S requiere 476.
Ejemplo 66 (RS)-2-(1-{1-[5-(4-Fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
Una mezcla agitada de (RS)-1-[2-(5-bromo-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona, E34 (25 mg, 0,44 mmol) y cianuro de cobre(I) (79 mg, 0,88 mmol) en N-metilpirrolidinona (7 ml) bajo argón se calentó a 200ºC durante 5 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua/acetato de etilo y se filtró a través de tierra de diatomeas. La fase orgánica se lavó con agua (2 veces), salmuera (2 veces), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, metanol al 0-4% (que contenía 0,880 de amoníaco al 10%)-diclorometano). La purificación adicional por HPLC (Supercosil ABZ^{+}, acetonitrilo al 5-95% que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%-agua que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%) proporcionó el compuesto del título en forma de una goma parda pálida (2 mg, 1%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 460 (MH^{+}): C_{25}H_{22}FN_{5}OS requiere 459.
Ejemplo 67 (RS)-1-[2-(5,6-Difluoro-1-propil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
Se añadió lentamente (RS)-1-[2-(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona, E35 (150 mg, 0,32 mmol) a una suspensión enfriada con hielo de hidruro de sodio (26 mg, 0,064 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en DMF (10 ml). Después de agitar durante 0,5 h adicionales, se añadió 1-yodopropano (60 mg, 0,35 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h y luego se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 50-100%-pentano, luego metanol al 0-5%-acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 513 (MH^{+}): C_{27}H_{27}F_{3}N_{4}OS requiere 512.
El producto se disolvió en metanol y se trató con HCl 1 M en dietiléter (en exceso). Los componentes volátiles se separaron en vacío para proporcionar la sal hidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido verde pálido (170 mg).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 513 (MH^{+}): C_{27}H_{27}F_{3}N_{4}OS requiere 512.
Ejemplo 69 (RS)-1-{2-[1-(2-Dimetilaminoetil)-5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}-1-[5-(4-fluorofenil)-2-me-tiltiazol-4-il]metanona
El compuesto del título se preparó a partir de (RS)-1-[2-(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metil-tiazol-4.il]metanona, E35 (300 mg) y (2-cloroetil)dimetilamina, de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 68, en forma de un sólido blanco (88 mg, 26%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 542 (MH^{+}): C_{28}H_{30}F_{3}N_{5}OS requiere 541.
La sal hidrocloruro del compuesto del título se preparó según se describe para E71.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 542 (MH^{+}): C_{28}H_{30}F_{3}N_{5}OS requiere 541.
Ejemplo 70 (RS)-1-{2-[5,6-Difluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil]-piperidin-1-il}-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltia-zol-4-il]metanona
Se añadió lentamente (RS)-1-[2-(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona, E35 (250 mg, 0,53 mmol) a una suspensión enfriada con hielo de hidruro de sodio (43 mg, 1,1 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en DMF (10 ml) bajo argón. Después de agitar durante 0,5 h adicionales, se añadió 2-bromoetanol (0,045 ml, 0,64 mmol). La mezcla se calentó a 110ºC durante 48 h, pero sólo se había formado una pequeña cantidad de producto (MS). Se añadieron carbonato de potasio (1,00 g), N,N-diisopropiletilamina (1,0 ml) y una porción adicional de 2-bromoetanol (0,5 ml) y el calentamiento se continuó durante 16 h. Los componentes volátiles se separaron en vacío a partir de la mezcla de reacción enfriada. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice, metanol al 0-5%-acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (78 mg, 29%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 515 (MH^{+}): C_{26}H_{25}F_{3}N_{4}O_{2}S requiere 514.
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Ejemplo 71 y Ejemplo 72
(RS)-1-[2-(6,7-Difluoro-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
y
(RS)-1-[2-(4,5-difluoro-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]me-tanona
Se añadió lentamente (RS)-1-[2-(4,5-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona, E36 (400 mg, 0,85 mmol) a una suspensión enfriada con hielo de hidruro de sodio (68 mg, 1,7 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en DMF (10 ml). Después de agitar durante 0,5 h adicionales, se añadió yodometano (266 mg, 0,87 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 72 h y luego se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La purificación por HPLC (Supercosil ABZ^{+}, acetonitrilo al 5-95% que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%-agua que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%) proporcionó los compuestos del título (la asignación de estructuras basada en experimentos nOe):
1-[2-(6,7-difluoro-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]meta-nona (76 mg)
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 485 (MH^{+}): C_{25}H_{23}F_{3}N_{4}OS requiere 484.
^{1}H RMN \delta: 0,75-1,85 (6H, m ancho), 2,42 y 2,72 (3H, s), 0,85-3,15 (2H, m ancho), 3,30 (1H, m), 3,42 (0,7H, m), 3,70 y 4,15 (3H, s), 4,25 (0,3H, m), 4,75 (0,3H, m), 5,10 (0,7H, m), 7,00 (3H, m), 7,35 (3H, m).
1-[2-(4,5-difluoro-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]meta-nona (106 mg)
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 485 (MH^{+}): C_{25}H_{23}F_{3}N_{4}OS requiere 484.
^{1}H RMN \delta: 0,75-1,90 (6H, m ancho), 2,25 y 2,70 (3H, s), 2,9-3,2 (2H, m), 3,15-3,45 (1,7H, m ancho), 3,56 y 3,94 (3H, s), 4,25 (0,3H, m), 4,76 (0,3H, m), 5,09 (0,7H, m), 6,98 (3H, m), 7,08 (1H, m), 7,36 (2H, m).
Ejemplo 73 Amida de ácido (RS)-2-(1-{1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-ilmetil)benzofuran-3-carboxílico
A una solución de (RS)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetanoil)piperidin-2-ilmetil)-benzofuran-3-carbonitrilo, D40 (480 mg, 1,4 mmol) en metanol (15 ml) y agua (3 ml) se añadió carbonato de potasio (700 mg, 4,9 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,25 h. El disolvente se separó en vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y agua y se basificó hasta pH 14. La fase acuosa se re-extrajo con diclorometano (3 veces). Los componentes orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío para proporcionar un sólido (0,34 g, 99%). A una porción de este material (67 mg, 0,28 mmol) en diclorometano se añadió ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (73 mg, 0,30 mmol), EDC.HCl (60 mg, 0,30 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (10 mg). Después de 16 h a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado, y la fase orgánica se aplicó directamente sobre una columna de gel de sílice precargada. La elución con mezclas de acetato de etilo y metanol proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo (8 mg, 6%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 478 (MH^{+}): C_{26}H_{24}FN_{3}O_{3}S requiere 477.
Ejemplo 74 Amida de ácido (RS)-2-(1-{1-[4-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-pirazol-3-il]metanoil}piperidin-2-ilmetil)benzofuran-3-carboxílico
El compuesto del título (7 mg, 5%) se preparó según se describe para E73 a partir de (RS)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetanoil)piperidin-2ilmetil)benzofuran-3-carbonitrilo, D40 y ácido 4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazolcarboxílico (61 mg, 0,3 mmol)
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 461 (MH^{+}): C_{26}H_{25}FN_{4}O_{3} requiere 460.
Ejemplo 75 (RS)-1-[5-(4-Fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-(2-furo[3,2-b]-piridin-2-ilmetilpiperidin-1-il)metanona
El compuesto del título se preparó utilizando el método del Ejemplo 4, a partir de ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (120 mg, 0,5 mmol) y (RS)-2-piperidin-2-ilmetil-furo[3,2-b]piridina, D42 (108 mg, 0,5 mmol) en forma de un sólido incoloro (95 mg, 43%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 436 (MH^{+}): C_{24}H_{22}FN_{3}O_{2}S requiere 435.
Ejemplo 76 (RS)-1-[4-(4-Fuorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-(2-furo[3,2-b]piridin-2-ilmetilpiperidin-1-il)metanona
El compuesto del título se preparó utilizando el método del Ejemplo 4, a partir de ácido 4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (110 mg, 0,5 mmol) y (RS)-2-piperidin-2-ilmetil-furo[3,2-b]piridina, D42 (108 mg, 0,5 mmol) en forma de un sólido incoloro (130 mg, 62%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 419 (MH^{+}): C_{24}H_{23}FN_{4}O_{2} requiere 418.
Ejemplo 77 (RS)-1-[2-(3-Bromobenzofuran-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)metiltiazol-4-il]metanona
A (RS)-2-(2-benzofuranilmetil)-1-((5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)carbonil)piperidina, E1 (0,90 g, 2 mmol) en dietiléter seco (10 ml) y diclorometano (20 ml), enfriado hasta -12ºC bajo argón, se añadió gota a gota una solución de bromo (0,36 g, 2 mmol) en diclorometano (10 ml) a lo largo de 0,5 h. La solución resultante se calentó hasta la temperatura ambiente a lo largo de 1,5 h y luego se agitó durante 18 h adicionales. La mezcla de reacción se evaporó y luego se re-evaporó en diclorometano (3 veces). El sólido amorfo resultante se cromatografió (gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y hexano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo (0,27 g, 25%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 513 (MH^{+}): C_{25}H_{22}^{79}BrFN_{2}O_{2}S requiere 512.
Ejemplo 78 (RS)-2-(1-{1-[5-(4-Fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}piperidin-2-ilmetil)benzofuran-3-carbonitrilo
A (RS)-1-[2-(3-bromobenzofuran-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona, E77
(270 mg, 0,53 mmol) en N-metilpirrolidinona (8 ml) se añadió cianuro de cobre (I) (96 mg, 1,06 mmol) y la mezcla se agitó bajo argón a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua (80 ml) y acetato de etilo (50 ml) y luego se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Los componentes orgánicos reunidos se lavaron con agua (4 x 50 ml), se secaron y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo blanco (94 mg, 39%).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 460 (MH^{+}): C_{26}H_{22}FN_{3}O_{2}S requiere 459.
Ejemplo 79 (RS)-1-[2-(1-{1-[5-(4-Fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanoil}-piperidin-2-ilmetil)benzofuran-3-il]etanona
El compuesto del título (120 mg, 41%) se obtuvo a partir de (RS)-1-[2-(3-bromobenzofuran-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona, E77 (320 mg, 0,62 mmol) utilizando el método del Ejemplo 65.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 477 (MH^{+}): C_{27}H_{25}FN_{2}O_{3}S requiere 476.
Ejemplo 80a y Ejemplo 80b
(R)-1-[2-(5,6-Difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
y
(S)-1-[2-(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metil-tiazol-4-il]metanona
Se separó (RS)-1-[2-(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona, E35 (380 mg) para dar los compuestos del título (estereoquímica no asignada) sobre una columna Chiralpak AD (d.i. 250 mm x 19 mm; tamaño de partícula 10 micras); fase móvil:n-hexano, HiPerSiolv: etaol, 99,7% v/v-100% v/v, Analar: trietilamina, Analar (90:10:0,25 v/v/v): pre-mezclado: proceso isocrático; inyectar a 2,5 ml a una concentración de 20 mg/ml de racemato en etanol, 99,7% v/v-100% v/v, Analar.
Enantiómero de elución más rápida (132 mg, > 99,8% e.e.):
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 471 (MH^{+}): C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}OS requiere 470.
Enantiómero de elución más lenta (173 mg, > 99,8% e.e.):
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 471 (MH^{+}): C_{24}H_{21}F_{3}N_{4}OS requiere 470.
TABLA 5
29
Los compuestos de los Ejemplos 104-109 se prepararon a partir del ácido carboxílico apropiado y (RS)-4-fluoro-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol, D43 utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2 o el Ejemplo 4.
30
31
Ejemplo 110 (RS)-1-[5-(4-Fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-{2-[4-(1-hidroxietil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil]piperidin-1-il}meta-nona
Se añadió borohidruro de sodio (145 mg) en porciones a lo largo de 2 min a una solución enfriada (0-10ºC) de (RS)-1-[2-(4-acetil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona, E65 (365
mg) en metanol (10 ml). Después de agitar durante 2,5 h adicionales a la temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 veces). Los componentes orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), evaporaron y el residuo se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo al 0-100% en hexano, luego metanol al 2-10%-acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (320 mg).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 479 (MH^{+}): C_{26}H_{27}FN_{4}O_{2}S requiere 478.
Ejemplo 111 (RS)-1-(2-Benzofuran-2-ilmetilpiperidin-1-il)-1-[5-(4-clorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
El compuesto del título (100 mg) se preparó a partir de (RS)-2-(2-benzofuranilmetil)piperidina, D3 (64 mg) y ácido 5-(4-clorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (76 mg) median-te un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2.
Espectro de masas (API LC/MS): Encontrado 451 (MH^{+}). C_{23}H_{23}^{35}ClN_{2}O_{2}S requiere 450.
Ejemplo 112 (RS)-1-[2-(3-Cloro-furo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
Una solución de cloro (28 mg) en diclorometano (3 ml) se añadió a una solución enfriada (-12ºC) de (RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-(2-furo[3,2-b]piridin-2-ilmetilpiperidin-1-il)metanona, E75 (170 mg) en diclorometano (4 ml). Después de agitar a -12ºC durante 0,5 h, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego la solución se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 0-100%-hexano, luego metanol al 0-10%-acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (24 mg).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 470 (MH^{+}). C_{24}H_{21}^{35}ClFN_{3}O_{2}S requiere 469.
Ejemplo 113 (RS)-1-[2-(5,6-Difluoro-1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-hidroximetiltiazol-4-il]metanona
El compuesto del título (15 mg) se preparó a partir de ácido 5-(4-fluorofenil)-2-hidroximetiltiazol-4-carboxílico (84 mg) y (RS)-5,6-difluoro-1-metil-2-piperidin-2-ilmetil-1H-bencimidazol, D46 (86 mg) mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 501 (MH^{+}). C_{25}H_{23}F_{3}N_{4}O_{2}S requiere 500.
Ejemplo 114 (RS)-1-[5-(4-Fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[2-(1H-indol-2-ilmetil)-piperidin-1-il]metanona
Se preparó (RS)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-{2-[1-(2-trimetil-silaniletoximetil)-1H-indol-2-ilmetil]piperidin-1-il}metanona (130 mg) a partir de (RS)-(2-piperidin-2-ilmetil-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)-1H-indol, D49 (520 mg) y cloruro de 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carbonilo (512 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 1. Una solución agitada de la amida anterior (125 mg) en THF seco (5 ml) se trató con una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (2,2 mmol) en THF (5 ml). Una vez que la cromatografía en capa fina (CCF) indicó que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los componentes orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía (gel de sílice, pentano al 0-100%-acetato de etilo, seguido de CCF preparativa, acetato de etilo al 40%-pentano) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,5 mg).
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 434 (MH^{+}). C_{25}H_{24}FN_{3}OS requiere 433.
Ejemplo 115 (RS)-5-[1-(2-Benzofuran-2-ilmetilpiperidin-1-il)metanoil]-4H-benzo-[1,4]oxazin-3-ona
El compuesto del título (65 mg) se preparó a partir de (RS)-2(2-benzofuranilmetil)piperidina, D3 (65 mg) y ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-5-carboxílico (39 mg) mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 2.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 391 (MH^{+}). C_{23}H_{22}N_{2}O_{4} requiere 390.
Ejemplo 116 (RS)-1-[2-(5-Bromobenzofuran-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
El compuesto del título (490 mg) se preparó a partir de cloruro de 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carbonilo (488 mg) y (RS)-2-(5-bromobenzofuran-2-ilmetil)piperidina, D51 (530 mg) mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 513 (MH^{+}). C_{25}H_{22}^{79}BrFN_{2}O_{2}S requiere 512.
Ejemplo 117 (RS)-1-[2-(5-Cianobenzofuran-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
El compuesto del título (19 mg) se preparó a partir de (RS)-1-[2-(5-bromobenzofuran-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona, E129 (420 mg) y cianuro de cobre(I) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 64.
Espectro de masas (API^{+} LC/MS): Encontrado 460 (MH^{+}). C_{26}H_{22}FN_{3}O_{2}S requiere 459.
Ejemplo 118 (RS)-1-[2-(4-Bromobenzofuran-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
El compuesto del título (0,45 g) se preparó a partir de cloruro de 5-(4-fluorofenil)-2-metil-tiazol-4-carbonilo (0,89 g) y 2-(4-bromobenzofuran-2-ilmetil)piperidina, D53 (0,88 g) mediante un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 513 (MH^{+}). C_{25}H_{22}^{79}BrFN_{2}O_{2}S requiere 512.
Ejemplo 119 (RS)-1-[2-(4-Cianobenzofuran-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
El compuesto del título (80 mg) se preparó a partir de (RS)-1-[2-(4-bromobenzofuran-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona, E131 (400 mg) y cianuro de cobre(I) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 64.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 460 (MH^{+}). C_{26}H_{22}FN_{3}O_{2}S requiere 459.
Ejemplo 120 (RS)-1-[5-(4-Fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]-1-[2-(3-metilbenzofuran-2-ilmetil)piperidin-1-il]metanona
El compuesto del título (18 mg) se preparó a partir de (RS)-2-(3-metilbenzofuran-2-ilmetil)piperidina, D74 (92 mg) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (190 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4.
Espectro de masas (API LC/MS): Encontrado 499 (MH^{+}). C_{26}H_{25}FN_{2}O_{2}S requiere 448.
Ejemplo 121 (RS)-1-[2-(4-Fluorobenzofuran-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
El compuesto del título (60 mg) se preparó a partir de (RS)-2-(4-fluorobenzofuran-2-ilmetil)piperidina, D57 (157 mg) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (160 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4.
Espectro de masas (API LC/MS): Encontrado 453 (MH^{+}). C_{25}H_{22}F_{2}N_{2}O_{2}S requiere 452.
Ejemplo 122 (RS)-1-[2-(4-Fluorobenzofuran-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]metanona
El compuesto del título (45 mg) se preparó a partir de (RS)-2-(4-fluorobenzofuran-2-ilmetil)piperidina, D57 (157 mg) y ácido 4-(4-fluorofenil)-1-metil1H-pirazol-3-carboxílico (160 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4.
Espectro de masas (API LC/MS): Encontrado 436 (MH^{+}). C_{25}H_{23}F_{2}N_{3}O_{2} requiere 435.
Ejemplo 123 (RS)-1-(2-Benzo[b]tiofen-2-ilmetilpiperidin-1-il)-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
El compuesto del título (40 mg) se preparó a partir de 2-benzo[b]tiofen-2-ilmetilpiperidina D59 (133 mg) y ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico (136 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 451 (MH^{+}). C_{25}H_{23}FN_{2}OS_{2} requiere 450.
Ejemplo 124 (RS)-1-(2-Benzo[b]tiofen-2-ilmetilpiperidin-1-il)-1-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]metanona
El compuesto del título (6 mg) se preparó a partir de 2-benzo[b]tiofen-2-ilmetilpiperidina D83 (133 mg) y ácido 4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (140 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 434 (MH^{+}). C_{25}H_{24}FN_{3}OS requiere 433.
Ejemplo 125 (RS)-1-(2-Benzo[b]tiofen-2-ilmetilpiperidin-1-il)-1-quinolin-8-il-metanona
El compuesto del título (4 mg) se preparó a partir de 2-benzo[b]tiofen-2-ilmetilpiperidina, D59 (133 mg) y ácido 8-quinolincarboxílico (109 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 387 (MH^{+}). C_{24}H_{22}N_{2}OS requiere 386.
Ejemplo 126 (RS)-1-(2-Benzofuran-2-ilmetilpiperidin-1-il)-1-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona
El compuesto del título (90 mg) se preparó a partir de (RS)-2-(2-benzofuranilmetil)piperidina, D3 (100 mg) y cloruro de 5-fenil-2-metiltiazol-4-carbonilo (122 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 417 (MH^{+}). C_{25}H_{24}N_{2}O_{2}S requiere 416.
Ejemplo 127 (RS)-1-(2-Benzofuran-2-ilmetilpiperidin-1-il)-1-[2-(3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)fenil]metanona
El compuesto del título (33 mg) se preparó a partir de (RS)-2-(2-benzofuranilmetil)piperidina, D3 (108 mg) y ácido 2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)benzoico (102 mg) de acuerdo con un procedimiento similar al del Ejemplo 2.
Espectro de masas (electroproyección LC/MS): Encontrado 402 (MH^{+}). C_{24}H_{23}N_{3}O_{3} requiere 401.
Ejemplo 128a y Ejemplo 128b
(R)-1-[2-(4,6-Difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona
y
(S)-1-[2-(4,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona (enantiómeros del Ejemplo 32)
(RS)-1-[2-(4,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)piperidin-1-il]-1-[5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il]metanona, E32 se separó para dar los compuestos del título (estereoquímica no asignada) utilizando los siguientes procedimientos:
Separación analítica: 10 \mul de muestra diluida (compuesto en metanol) se separó en una columna analítica ChiralCel OD de 4,6 x 250 mm, 10 micras. Se utilizó un instrumento Berger Analytical SFC (Super Critical Fluid) con parámetros del sistema como sigue: fase móvil = 90% de CO_{2}:10% de modificador orgánico, modificador orgánico = 90% de metanol: 10% de cloroformo v/v, 210 kg/cm^{2}, 2 ml/min, 40C \lambda = 254 nm.
Los enantiómeros eluían a 6,4 min y 8,1 min.
Separación preparativa: la extrapolación se efectuó en un instrumento Prochrom Super C.20. Los parámetros del instrumento eran como sigue: 40C, 21 MPa, 40 g/min CO_{2}+4,5 ml/min de modificador orgánico (como antes), \lambda = 300 nm, columna ChiralCel OD de 20 x 250 nm, 10 micras. Por ciclo se introdujeron 30 mg de racemato. Concentración de la muestra = 875 mg/13 ml de disolvente (disolvente de la muestra = 5 ml de cloroformo y 8 ml de metanol). Tiempo del ciclo (tiempo de funcionamiento) = 17 minutos. Los enantiómeros eluían a 10,2 y 13,6 min. Los tiempos de elución se midieron a máximos de pico.
Se ha de entender que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos aquí anteriormente.
Determinación de la actividad antagonista del receptor de orexina-1
La actividad antagonista del receptor de orexina-1 de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.
Método experimental
Células CHO-DG44 que expresan el receptor de orexina-1 humana se hicieron crecer en un medio de células (medio MEM con sales de Earl) que contenía L-glutamina 2 mM, 0,4 mg/ml de sulfato G418 procedente de GIBCO BRL y suero de ternero fetal inactivado por calor al 10% de Gibco BRL. Las células se sembraron a razón de 20.000 células/100 \mul/pocillo en placas estériles de fondo transparente negro de 96 pocillos procedentes de Costar que habían sido pre-revestidas con 10 \mug/pocillo de poli-L-lisina procedente de SIGMA. Las placas sembradas se incubaron durante una noche a 37ºC en 5% de CO_{2}.
Se prepararon agonistas en forma de materiales 1 mM en agua: DMSO (1:1). los valores EC50 (la concentración requerida para producir un 50% de respuesta máxima) se estimaron utilizando diluciones de 11x de media unidad logarítmica (Biomek 2000, Beckman) en tampón de Tyrode que contenía probenecida (HEPES 10 mM con NaCl 145 mM, glucosa 10 mM, KCl 2,5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, MgCl_{2} 1,2 mM y probenecida 2,5 mM; pH 7,4). Los antagonistas se prepararon en calidad de materiales 10 mM en DMSO (100%). Los valores IC50 de los antagonistas (concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50% de la respuesta del agonista) se determinaron frente a orexina-A humana 3,0 mM utilizando diluciones de 11x de media unidad logarítmica en tampón de Tyrode que contenía DMSO al 10% y probenecida.
El día del análisis, 50 \mul medio de células que contenían probenecida (Sigma) y Fluo3AM (Texas Fluorescence Laboratories) se añadió (Quadra, Tomtec) a cada pocillo para dar concentraciones finales de 2,5 mM y 4 \muM, respectivamente. Las placas de 96 pocillos se incubaron durante 60 min a 37ºC en 5% de CO_{2}. La solución de carga que contenía colorante se aspiró a continuación y las células se lavaron con 4 x 150 \mul de tampón de Tyrode que contenía probenecida y 0,1% de gelatina (Denley Cell Wash). El volumen de tampón que quedaba en cada pocillo era de 125 \mul. Antagonista o tampón (25 \mul) se añadió (Quadra) a las placas de células suavemente sacudidas y se incubaron a 37ºC en 5% de CO_{2} durante 30 minutos. A continuación, las placas de células se transfirieron al instrumento Fluorescent Imaging Plate Reader (PLIPR, Molecular Devices). Antes de la adición del fármaco se tomó una imagen sencilla de la placa de células (ensayo de señal) para evaluar la consistencia de carga del colorante. El protocolo de funcionamiento utilizaba 60 imágenes tomadas a intervalos de 1 segundo, seguido de 24 imágenes adicionales a intervalos de 5 segundos. Se añadieron agonistas (mediante el FLIPR) después de 20 segundos (durante una lectura continua). De cada pocillo se determinó la fluorescencia pico a lo largo del período total de ensayo y la media de las lecturas 1-19 inclusive se restó de esta cifra. El aumento pico en la fluorescencia se representó frente a la concentración de compuesto y se representó iterativamente en una curva utilizando un ajuste logístico de cuatro parámetros (según se describe por Bowen y Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-417) para generar un valor de efecto de la concentración. Los valores Kb del antagonista se calcularon utilizando la ecuación:
Kb = IC50/(1+([3/EC50])
en donde EC50 era la potencia de la orexina-A humana determinada en el análisis (en términos de nM) e IC50 se expresa en términos molares.
Compuestos de los Ejemplos sometidos a ensayo de acuerdo con este método tenía valores pKb > 7,0 a 9,4 en el receptor de orexina-1 clonada humana.
La actividad antagonista del receptor de orexina-2 de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.
Método experimental
Células CHO-DG44 que expresan el receptor de orexina-2 humana se hicieron crecer en un medio de células (medio MEM con sales de Earl) que contenía L-glutamina 2 mM, 0,4 mg/ml de sulfato G418 procedente de GIBCO BRL y suero de ternero fetal inactivado por calor al 10% de Gibco BRL. Las células se sembraron a razón de 20.000 células/100 \mul/pocillo en placas estériles de fondo transparente negro de 96 pocillos procedentes de Costar que habían sido pre-revestidas con 10 \mug/pocillo de poli-L-lisina procedente de SIGMA. Las placas sembradas se incubaron durante una noche a 37ºC en 5% de CO_{2}.
Se prepararon agonistas en forma de materiales 1 mM en agua: DMSO (1:1). los valores EC50 (la concentración requerida para producir un 50% de respuesta máxima) se estimaron utilizando diluciones de 11x de media unidad logarítmica (Biomek 2000, Beckman) en tampón de Tyrode que contenía probenecida (HEPES 10 mM con NaCl 145 mM, glucosa 10 mM, KCl 2,5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, MgCl_{2} 1,2 mM y probenecida 2,5 mM; pH 7,4). Los antagonistas se prepararon en calidad de materiales 10 mM en DMSO (100%). Los valores IC50 de los antagonistas (concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50% de la respuesta del agonista) se determinaron frente a orexina-A humana 10,0 mM utilizando diluciones de 11x de media unidad logarítmica en tampón de Tyrode que contenía DMSO al 10% y probenecida.
El día del análisis, 50 \mul medio de células que contenían probenecida (Sigma) y Fluo3AM (Texas Fluorescence Laboratories) se añadió (Quadra, Tomtec) a cada pocillo para dar concentraciones finales de 2,5 mM y 4 \muM, respectivamente. Las placas de 96 pocillos se incubaron durante 60 min a 37ºC en 5% de CO_{2}. La solución de carga que contenía colorante se aspiró a continuación y las células se lavaron con 4 x 150 \mul de tampón de Tyrode que contenía probenecida y 0,1% de gelatina (Denley Cell Wash). El volumen de tampón que quedaba en cada pocillo era de 125 \mul. Antagonista o tampón (25 \mul) se añadió (Quadra) a las placas de células suavemente sacudidas y se incubaron a 37ºC en 5% de CO_{2} durante 30 min. A continuación, las placas de células se transfirieron al instrumento Fluorescent Imaging Plate Reader (PLIPR, Molecular Devices). Antes de la adición del fármaco se tomó una imagen sencilla de la placa de células (ensayo de señal) para evaluar la consistencia de carga del colorante. El protocolo de funcionamiento utilizaba 60 imágenes tomadas a intervalos de 1 segundo, seguido de 24 imágenes adicionales a intervalos de 5 segundos. Se añadieron agonistas (mediante el FLIPR) después de 20 s (durante una lectura continua). De cada pocillo se determinó la fluorescencia pico a lo largo del período total de ensayo y la media de las lecturas 1-19 inclusive se restó de esta cifra. El aumento pico en la fluorescencia se representó frente a la concentración de compuesto y se representó iterativamente en una curva utilizando un ajuste logístico de parámetros (según se describe por Bowen y Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-417) para generar un valor de efecto de la concentración. Los valores Kb del antagonista se calcularon utilizando la ecuación:
Kb = IC50/(1+([3/EC50])
en donde EC50 era la potencia de la orexina-A humana determinada en el análisis (en términos de nM) e IC50 se expresa en términos molares.
Compuestos de los Ejemplos sometidos a ensayo de acuerdo con este método tenían valores pKb en el intervalo de 6,5-8,4 en el receptor de orexina-2 clonada humana.

Claims (9)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
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en donde
X representa (CH_{2});
Y representa CH_{2}, CO, CH(OH) o CH_{2}CH(OH);
Het es un grupo heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en quinoxalinilo, quinazolinilo, piridopirazinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, naftiridinilo, benzotiazolilo, indolilo, triazolopiridinilo, furopiridinilo, piridopirimidinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, oxazolilpiridinilo, tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzofuranilo o tetrahidrotriazolopiridinilo;
Ar^{2} representa un fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, triazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo o pirazolilo, en donde el fenilo o grupo heterociclilo está sustituido con R^{1}; o Ar^{2} representa un grupo aromático bicíclico o un grupo heteroaromático bicíclico opcionalmente sustituido, que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
R^{1} representa hidrógeno, alcoxi (C_{1-4}) opcionalmente sustituido, halo, ciano, alquilo (C_{1-6}) opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
en donde los sustituyentes opcionales para los grupos Het, Ar^{2} y R^{1} son halógeno, hidroxi. Oxo, ciano, nitro, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alcoxi (C_{1-4}), halo-alquilo (C_{1-4}), halo-alcoxi (C_{1-4}), aril-alcoxi (C_{1-4}), alquiltio (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), cicloalquilo (C_{3-6})-alcoxi (C_{1-4}), alcanoílo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, alquil (C_{1-4})-sulfonilo, alquil (C_{1-4})-sulfoniloxi, alquil (C_{1-4})-sulfonil-alquilo (C_{1-4}), arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonil-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-sulfonamido, alquil (C_{1-4})-amido, alquil (C_{1-4})-ulfonamido-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-amido-alquilo (C_{1-4}), arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamido-alquilo (C_{1-4}), arilcarboxamido-alquilo (C_{1-4}), aroílo, aroil-alquilo (C_{1-4}) o aril-alcanoílo (C_{1-4}); un grupo R^{a}R^{b}N-, R^{a}OCO(CH_{2})_{r}, R^{a}CON(R^{a})(CH_{2})_{r}, R^{a}R^{b}NCO(CH_{2})_{r}, R^{a}R^{b}NSO_{2}(CH_{2})_{r} o R^{a}SO_{2}NR^{b}(CH_{2})_{r}, en que cada uno de R^{a} y R^{b}, independientemente, representa un átomo de hidrógeno o un alquilo (C_{1-4}), o en que R^{a}R^{b} forma parte de un anillo de azacicloalcano (C_{3-6}) o (2-oxo)azacicloalcano y r representa cero o un número entero de 1 a 4. Sustituyentes adicionales son acilo (C_{1-4}), arilo, aril-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-amino-alquilo (C_{1-4}), R^{a}R^{b}N(CH_{2})n-, R^{a}R^{b}N(CH_{2})nO-, en donde n representa un número entero de 1 a 4. Adicionalmente, cuando el sustituyente es R^{a}R^{b}N(CH_{2})n- o R^{a}R^{b}N(CH_{2})nO, R^{a} con al menos un CH_{2} de la porción (CH_{2})n del grupo forma un azacicloalcano (C_{3-6}) y R^{b} representa hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1-4}) o, con el nitrógeno al que está fijado, forma un segundo azacicloalcano (C_{3-6}) fusionado al primer azacicloalcano (C_{3-6});
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar^{2} representa fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo, tiazolilo, pirazolilo, piridazinilo, tienilo, naftilo, triazolilo, isoxazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo, pirazolilo, pirimidinilo u oxadiazolilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Ar^{2} está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), R^{a}R^{b}N, alcoxi (C_{1-4}), R^{a}R^{b}N(CH_{2})_{n}, acilo (C_{1-4}) y alquil (C_{1-4})-amido.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Het es bencimidazolilo, benzofuranilo o benzoxazolilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Y representa CH_{2}.
7. Un compuesto de fórmula (I), seleccionado del grupo que consiste en:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de ellos.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la obesidad, diabetes, trastornos del sueño, insomnio, parasomnio o apoplejía.
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