KR20040029326A - 오렉신 수용체 길항제로서의 ｎ-아로일 시클릭 아민 유도체 - Google Patents

오렉신 수용체 길항제로서의 ｎ-아로일 시클릭 아민 유도체 Download PDF

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클리브 레스리에 브랜치
와이 느고르 찬
아만다 존스
크리스토퍼 노버트 존슨
다비드 존 나쉬
리카르도 노벨리
진-피에르 삐위
로데릭 알란 포터
라첼 엘리자베쓰 앤 스테드
제오프레이 스템프
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스미스클라인비이참피이엘시이
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 N-아로일 시클릭 아민 유도체 및 약제, 구체적으로는 오렉신 수용체 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다
<화학식 I>
상기 식 중,
X는 결합, 산소, NR3또는 기(CH2)n(여기서, n은 1, 2 또는 3을 나타냄)을 나타내고;
Y는 CH2, CO, CH(OH) 또는 CH2CH(OH)를 나타내고;
Het는 N, O 및 S로부터 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 바이시클릭 헤테로아릴기이고;
Ar2는 임의적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴기를 나타낸다.

Description

오렉신 수용체 길항제로서의 Ｎ-아로일 시클릭 아민 유도체{N-AROYL CYCLIC AMINE DERIVATIVES AS OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS}
많은 의학적으로 중요한 생물학적 방법들은 G-단백질 및(또는) 2차 전령물질을 포함하는 신호 전달 경로에 참여하는 단백질에 의해 매개된다.
인간 7-트란스멤브레인 G-단백질 커플링된 신경펩티드 수용체인 오렉신-1(HFGAN72)을 코딩하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 동정되었고, EP-A-875565, EP-A-875566 및 WO 96/34877에 개시되어 있다. 제2 인간 오렉신 수용체인 오렉신-2(HFGANP)를 코딩하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 동정되었고, EP-A-893498에 개시되어 있다.
오렉신-1 수용체에 대한 리간드, 예를 들면, 오렉신-A(Lig72A)인 폴리펩티드를 코딩하는 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드가 EP-A-849361에 개시되어 있다.
오렉신 수용체는 포유류 숙주에서 발견되고, 우울증; 불안; 중독; 강박장애; 정동 신경증/장애; 우울 신경증/장애; 불안 신경증; 기분저하 장애; 거동 장애; 기분 장애; 성기능 장애; 정신적 성기능 장애; 성행위 장애; 성 장애; 정신분열병;조울증; 섬망; 치매; 심한 정신 지연 및 이상운동증, 예를 들면 헌팅톤병 및 투렛증후군; 교란된 생물학적 및 하루주기 리듬; 섭식 장애, 예를 들면 식욕부진, 폭식증, 악액질, 및 비만; 당뇨; 식욕/미각 장애; 구토/구역질; 천식; 암; 파킨슨병; 쿠싱증후군/병; 호염기성 선종; 프로락티노마; 고프로락틴혈증; 뇌하수체저하증; 뇌하수체 종양/선종; 시상하부 질환; 프뢰리히 증후군; 부신뇌하수체 질환; 뇌하수체 질환; 뇌하수체 종양/선종; 뇌하수체 성장 호르몬; 부신뇌하수체 기능저하; 부신뇌하수체 기능항진; 시상하부 성선기능부전증; 칼만 증후군(무후각증, 후각감퇴); 기능적 또는 정신적 무월경; 뇌하수체저하증; 시상하부 갑상선기능저하증; 시상하부부신 기능장애; 특발성 고프로락틴혈증; 성장 호르몬 결핍에 의한 시상하부 장애; 특발성 성장 호르몬 결핍; 왜소발육증; 거인증; 말단비대증; 및 신경계 장애, 신경병적 통증 및 하지불안 증후군과 같은 질환과 관련된 수면 장애, 심장 및 폐 질환; 급성 및 울혈성 심부전; 저혈압; 고혈압; 요폐; 골다공증; 협심증; 심근경색; 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중; 지주막하 출혈; 두부 손상, 예를 들면 외상성 두부 손상과 관련된 지주막하 출혈; 궤양; 알레르기; 양성 전립샘 비대; 만성 신부전; 신장 질환; 손상된 포도당 내성; 편두통; 통각과민; 통증; 강화된 또는 과대 민감성 통증, 예를 들면 통각과민, 작열통 및 이질통; 급성 통증; 화상 통증; 비정형 안면 통증; 신경병적 통증; 등통; 복합 국소 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 상해 통증; 감염 관련 통증, 예를 들면, HIV, 소아마비후 증후군, 및 포진후 신경통; 환지통; 노동 통증; 암 통증; 화학요법후 통증; 뇌졸중 후 통증; 수술후 통증; 신경통; 구역질 및 구토; 과민성 대장 증후군, 편두통 및 협심증을포함하는 내장 통증과 관련된 상태; 방광 요실금(urinary bladder incontinence) 예를 들면, 절박성 요실금; 나르코틱스(narcotics) 내성 또는 나르코틱스 금단; 수면 장애; 수면 무호흡; 기면증; 불면증; 사건수면; 시차 증후군; 창백-교뇌-흑질 변성, 간질, 및 발작 장애 및 탈억제-치매-파킨슨 증후군-근위축 복합증과 같은 질병물(nosological entity)을 포함하는 신경퇴행성 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않는 병상을 포함하는 많은 생물학적 기능을 담당할 수 있다.
실험은, 자유로이 섭식하는 쥐에게 4 시간의 기간 동안 리간드 오렉신-A(하기에서 보다 자세히 기재함)를 집중 투여한 결과 음식 섭취가 자극되었음을 보여주었다. 이는 비히클을 수여받은 대조군 쥐에 비해 대략 4배 증가한 것이다. 이들 데이타는 오렉신-A가 내인성 식욕 조절제일 수 있다는 것을 제시하고 있다. 따라서, 그 수용체의 길항제는 비만 및 당뇨의 치료에 유용할 수 있다(문헌[Cell, 1998, 92, 573-585] 참조).
서구화된 사회에서는 비만의 발병률이 상당히 높다. WHO의 조사에 따르면, 39개의 연구 중 평균 35%의 환자가 과체중이고, 추가의 22%는 임상적으로 비만이었다. USA에서는 모든 건강관리 비용의 5.7%가 비만에 의한 것으로 추정되었다. 타입 2 당뇨병의 약 85%가 비만이고, 식이요법 및 운동은 모든 당뇨병에 있어 중요하다. 서구화된 국가에서 진단된 당뇨의 발병률은 전형적으로 5%이고 진단되지 않은 숫자도 이와 동등할 것으로 추정하고 있다. 2 가지 질환 모두의 발병률이 증가하고 있으며, 이는 비효율적이거나 또는 심혈관계에 대한 영향을 포함하여 독성 위험성을 가질 수 있는 현 치료의 부적절성을 입증한다. 술포닐우레아 또는 인슐린을사용한 당뇨 치료는 저혈당증을 일으키는 반면, 메트포르민은 GI 부작용을 유발한다. 타입 2 당뇨의 경우, 어떠한 약물 치료도 질환의 장기간에 걸친 합병증의 감소를 보여주지 못했다. 인슐린 감작체가 많은 당뇨병에 유용할 것이지만, 그러나 그들은 항비만 효과가 없다.
또한, 쥐 수면/EEG 연구는, 오렉신 수용체의 작동질인 오렉신-A의 집중 투여가, 정상 수면 주기의 개시시에 투여된 경우 대개 역설 수면 및 서파 수면 2에서 감소를 일으키면서 각성의 투여량 관련 증가를 일으킨다는 것을 나타내었다. 따라서, 그 수용체의 길항제가 불면증을 포함하는 수면 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 인간 오렉신 수용체, 특히 오렉신-1 수용체의 비펩티드 길항제인 N-아로일 시클릭 아민 유도체를 제공한다. 특히, 이들 화합물은 타입 2(인슐린-비의존성) 당뇨 환자에서 관찰되는 비만을 포함하는 비만, 및(또는) 수면 장애의 치료에 잠재적으로 사용될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 뇌졸중, 특히 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 치료 및(또는) 구토성 반응의 차단에 유용하며, 즉, 이 화합물은 구역질 및 구토의 치료에 유용하다.
국제 특허 출원 W099/09024, W099/58533, WO00/47577 및 WO00/47580은 페닐 우레아 유도체 를 개시하고 있고, WO00/47576은 오렉신 수용체 길항제로서 퀴놀리닐 신나미드 유도체를 개시하고 있다. (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)피페라진은 EP899270에 위장관의 기능 및 염증 장애의 치료에 유용한 화합물의 제조시의 출발 물질로서 개시되어 있다. 또한, 이 화합물은 EP655442에서 실시예 6으로서 개시되어 있다. EP655442은 타키키닌(Tachykinin)길항제로서 유용한 피페리진 유도체를 기재하고 있다. 또한, 1-벤조일-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진도 여기에 개시되어 있다.
W09857954에서, (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일)-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진 및 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[1H-인돌-3-일)메틸]피페라진은 출발 물질/중간체로서 사용된다.
WO00/35915에서, (2R)-2-[1H-인돌-3-일)메틸]-1-[3-메톡시-5-트리플루오로메틸)벤조일]피페라진은 제조 42에 의해 제조되는 것으로 개시되어 있다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이 제공된다.
상기 식 중,
X는 결합, 산소, NR3또는 기(CH2)n(여기서, n은 1, 2 또는 3을 나타냄)을 나타내고;
Y는 CH2, CO, CH(OH) 또는 CH2CH(OH)를 나타내고;
Het는 N, O 및 S로부터 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 바이시클릭 헤테로아릴기이고;
Ar2는 R1및 추가의 임의적 치환체로 임의적으로 치환된 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴기를 나타내거나; 또는 Ar2는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 바이시클릭 방향족 또는 바이시클릭 헤테로방향족기를 나타내고;
R1은 수소, 임의적으로 치환된 (C1-4)알콕시, 할로, 시아노, 임의적으로 치환된(C1-6)알킬, 임의적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴기를 나타내고;
R3는 수소 또는 임의적으로 치환된 (C1-4)알킬이지만, Het가 인돌릴인 경우에는 R3는 수소 또는 (C1-4)알킬이고,
단, X가 NH이고, Y가 CH2이고, Het가 인돌릴인 경우, Ar2는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이 아니거나; 또는 화합물이 (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일)-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진; (2R)-2-[1H-인돌-3-일)메틸]-1-[3-메톡시-5-트리플루오로메틸)벤조일]피페라진; 또는 1-벤졸릴-2-[1H-인돌-3-일)메틸]피페라진이 아니다.
바람직하게는, Ar2가 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴기를 나타내는 경우, R1기는 아미드 카르보닐에 대한 부착 지점에 인접하게 위치한다.
X는 바람직하게는, 결합, 산소, 또는 CH2, NH 또는 NMe, 보다 바람직하게는 CH2, NH 또는 NMe, 가장 바람직하게는 CH2이다.
별법으로, X는 바람직하게는, 결합, 산소 또는 (CH2)n(여기서, n은 1 또는 2임)이다.
바람직하게는, Y는 CH2이다.
바람직하게는, R3는 수소 또는 (C1-4)알킬이다.
Het는 5 개 이하, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 임의적 치환체를 가질 수 있다.
Het가 임의적으로 치환된 바이시클릭 헤테로아릴기인 경우의 예로는 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피라지닐, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 나프티리디닐 또는 벤조티아졸릴이 있다. 또한, Het는 인돌릴, 트리아졸로피리디닐, 푸로피리디닐, 피리도피리미디닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴놀리닐일 수 있다. 또한, Het는 옥사졸릴피리디닐 또는 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤조푸라닐 또는 테트라히드로트리아졸로피리디닐일 수 있다.
바람직하게는, Het는 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸로피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 벤조티에닐, 트리아졸로피리디닐, 퀴놀리닐 및 테트라히드로트리아졸로피리디닐, 보다 바람직하게는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 더욱 더 바람직하게는 벤조푸라닐 또는 벤즈이미다졸릴이다.
Ar2가 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴기인 경우, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 또는 피라졸릴일 수 있다.
보다 구체적으로, Ar2의 예로는 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리다지닐, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 이속사졸릴 및 티에닐이 있다.
R1이 N, O 및 S로부터 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴기인 경우, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 또는 피라졸릴일 수 있다. 추가적인 헤테로시클릴기는 모르폴리닐, 피페라지닐 및 티오모르폴리닐일 수 있다. 또한, 이는 테트라졸릴, 피페리디닐 또는 피롤리디닐일 수 있다.
바람직하게는, R1이 N, O 및 S로부터 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴기인 경우, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 모르폴리닐, 피라졸릴 또는 피롤릴일 수 있다.
Ar2이 임의적으로 치환된 바이시클릭 방향족 또는 바이시클릭 헤테로방향족을 나타내는 경우의 예는 나프틸, 퀴놀리닐, 나프티리디닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴녹살리닐 또는 퀴나졸리닐을 포함한다. 또한, Ar2는 이소퀴놀리닐 또는 벤족사졸릴일 수 있다. 또한, 이는 벤조트리아졸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조티아디아졸릴일 수 있다.
바람직하게는, Ar2는 임의적으로 치환된 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 티에닐, 나프틸, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 나타낸다.
보다 바람직하게는, Ar2는 임의적으로 치환된 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 나타낸다.
더욱 더 바람직하게는, Ar2는 임의적으로 치환된 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 티에닐 또는 1,2,3-트리아졸릴을 나타낸다.
별법으로, R1은 수소, 임의적으로 치환된(C1-4)알콕시, 할로, 임의적으로 치환된(C1-6)알킬, 임의적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴기를 나타낸다.
바람직하게는, R1은 임의적으로 치환된(C1-4)알콕시, 할로, 임의적으로 치환된(C1-6)알킬, 임의적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴기를 나타낸다.
더욱 더 바람직하게는, R1은 임의적으로 치환된 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리미디닐 또는 옥사디아졸릴기를 나타낸다.
기 Het, Ar2, R1및 R3에 대한 임의적 치환체는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 히드록시(C1-4)알킬, 히드록시(C1-4)알콕시, 할로(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알콕시, 아릴(C1-4)알콕시, (C1-4)알킬티오, 히드록시(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시(C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-4)알콕시, (C1-4)알카노일, (C1-4)알콕시카르보닐, (C1-4)알킬술포닐, (C1-4)알킬술포닐옥시, (C1-4)알킬술포닐(C1-4)알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐옥시, 아릴술포닐(C1-4)알킬, (C1-4)알킬술폰아미도, (C1-4)알킬아미도, (C1-4)알킬술폰아미도(C1-4)알킬, (C1-4)알킬아미도(C1-4)알킬, 아릴술폰아미도, 아릴카르복사미도, 아릴술폰아미도(C1-4)알킬, 아릴카르복사미도(C1-4)알킬, 아로일, 아로일(C1-4)알킬, 또는 아릴(C1-4)알카노일기; 기 RaRbN-, RaOCO(CH2)r, RaCON(Ra)(CH2)r, RaRbNCO(CH2)r, RaRbNS02(CH2)r또는 RaS02NRb(CH2)r(여기서, Ra및 Rb는각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-4)알킬기를 나타내거나, 또는 적절한 경우 RaRb는 (C3-6)아자시클로알칸 또는 (C3-6)(2-옥소)아자시클로알칸 고리 부분을 형성하고, r은 0 또는 1 내지 4의 정수를 나타냄)을 포함한다. 추가적인 치환체는 (C1-4)아실, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알킬, RaRbN(CH2)n-, RaRbN(CH2)nO-(여기서, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄)이다. 또한, 치환체가 RaRbN(CH2)n- 또는 RaRbN(CH2)nO-인 경우, 기 중 Ra와 (CH2)n부분의 하나 이상의 CH2가 (C3-6)아자시클로알칸을 형성하고, Rb는 수소, (C1-4)알킬기를 나타내거나 또는 이들이 부착되는 질소와 함께 제1 (C3-6)아자시클로알칸에 융합된 제2 (C3-6)아자시클로알칸을 형성한다.
Ar2에 대한 바람직한 임의적 치환체는 할로겐, 시아노, (C1-4)알킬, 히드록시(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시(C1-4)알킬, RaRbN(CH2)n또는 RaRbN, 보다 바람직하게는 할로겐, 시아노 및 (C1-4)알킬이다. 추가적인 치환체는 (C1-4)아실, RaRbN(CH2)nO, (C1-4)알콕시, 페닐 및 (C1-4)알킬아미도이다.
Ar2에 대한 보다 바람직한 치환체는 (C1-4)알킬, 히드록시(C1-4)알킬, RaRbN,(C1-4)알콕시, RaRbN(CH2)n, (C1-4)아실 및 (C1-4)알킬아미도이다.
Het에 대한 바람직한 임의적 치환체는 할로겐, 시아노, (C1-4)알킬, 히드록시(C1-4)알킬, (C1-4)아실, (C1-4)알콕시(C1-4)알킬, RaRbNCO(CH2)r, RaRbN(CH2)n, RaRbN(CH2)nO 또는 RaRbN이다. 추가적인 임의적 치환체는 (C1-4)알콕시 또는 CF3이다.
Het에 대한 보다 바람직한 치환체는 할로겐, RaRbNCO(CH2)r, 시아노, (C1-4)알콕시, (C1-4)알킬, RaRbN(CH2)n, 히드록시(C1-4)알킬, (C1-4)아실 또는 (C1-4)알콕시(C1-4)알킬이다.
R1에 대한 바람직한 임의적 치환체는 할로겐, (C1-4)알콕시(C1-4)알킬, RaRbN, RaRbN(CH2)nO 또는 RaRbN(CH2)n이다. 추가적인 임의적 치환체는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시 및 (C1-4)아실이다.
R1에 대한 보다 바람직한 치환체는 할로겐, RaRbN(CH2)nO, (C1-4)알킬 및 (C1-4)알콕시이다.
R3에 대한 바람직한 임의적 치환체는 할로겐, 히드록시, 시아노, (C1-4)알콕시, RaRbN(CH2)nO 또는 RaRbN으로부터 선택될 수 있다.
기 Het 및 Ar2에서, 서로 오르토로 위치한 치환체들은 연결되어 고리를 형성할 수 있다.
예시적인 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염으로부터 선택될 수 있다.
1 (RS)-2-(2-벤조푸라닐메틸)-1-((5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-일)-카르보닐)-피페리딘
2 (RS)-1-(2-벤조옥사졸-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
3 (RS)-1-(2-벤조옥사졸-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
추가적인 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염으로부터 선택될 수 있다.
4 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1-H-피라졸-3-일]-메탄
5 (RS)-1-[2-(5-플루오로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
6 (RS)-1-[2-(5-플루오로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-(5-피리딘-2-일-티아졸-4-일)-메탄온
7 (RS)-1-[2-(5-플루오로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-퀴놀린-4-일-메탄온
8 (RS)-1-[2-(5-플루오로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-퀴놀린-5-일-메탄온
9 (RS)-1-[2-(5-플루오로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온
10 (RS)-1-[2-디메틸아미노-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-1-[2-(5-플루오로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
11 (RS)-1-[2-(5-플루오로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-모르폴린-4-일-페닐)-메탄온
12 (RS)-1-[2-(5-플루오로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-메탄온
13 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-메탄온
14 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-퀴놀린-8-일-메탄온
15 (RS)-I-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-(2-피리미딘-2-일-페닐)-메탄온
16 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄온
17 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄온
18 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시메틸-티아졸-4-일]-메탄온
19 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-이소퀴놀린-8-일-메탄온
20 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-이소퀴놀린-5-일-메탄온
21 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-{5-[3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-메틸-티아졸-4-일}-메탄온
22 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-{5-[3-(4-디메틸아미노-부톡시)-페닐]-2-메틸-티아졸-4-일}-메탄온
23 (RS)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-(2-푸로[2,3-b]피리딘-2-일메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
24 (RS)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-(2-푸로[2,3-b]피리딘-2-일메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
25 (RS)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-(2-퀴놀린-2-일메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
26 (RS)-1-벤조푸란-2-일-1-(1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일)-메탄온
27 (RS)-1-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
28 (RS)-1-[2-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
29 (RS)-1-[2-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
30 (RS)-1-[2-(5-클로로-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
31 (RS)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-[2-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
32 (RS)-1-[2-(4,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
33 (RS)-1-[2-(4-디메틸아미노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
34 (RS)-1-[2-(5-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
35 (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
36 (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
37 (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시메틸-티아졸-4-일]-메탄온
38 (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시메틸-티아졸-4-일]-메탄온
39 (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
40 (RS)-1-[2-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
41 (RS)-1-[2-(6,7-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온
42 (RS)-1-[2-(6,7-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
43 (RS)-1-[2-(6,7-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄온
44 (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-{5-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-메틸-티아졸-4-일}-메탄온
45 (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
46 (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
47 (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-메탄온
48 (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-에톡시-페닐)-메탄온
49 (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2,6-디메톡시-페닐)-메탄온
50 (RS)-1-[2-(6,7-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-피라졸-1-일-페닐)-메탄온
51 (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄온
52 (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[2-(3-메틸-[l,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
53 (RS)-1-[2-(디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄온
54 (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄온
55 (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-{2-[3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-티오펜-3-일}-메탄온
56 (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
57 1-[(S)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피롤리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
58 1-[(S)-2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피롤리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
59 1-[(S)-2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피롤리딘-1-일]-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]메탄온
60 (RS)-1-(2-벤조티아졸-2-일메틸피페리딘-1-일)-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-4-일]-메탄온
61 (RS)-1-(2-벤조티아졸-2-일메틸피페리딘-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1-H-피라졸-3-일]-메탄온
62 (RS)-1-(2-벤조티아졸-2-일메틸피페리딘-1-일)-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페닐]-메탄온
63 (RS)-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-4-일]-1-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
64 (RS)-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-4-일]-1-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸피페리딘-1-일)-메탄온
65 1-[(RS)-2-((RS)-2-벤조푸란-2-일-2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온(별개의 부분입체 이성체로서)
66 (RS)-1-[2-(4-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-4-일]메탄온
67 (RS)-1-[2-(4-시아노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-4-일]메탄온
68 (RS)-1-[2-(4-아세틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-4-일]메탄온
69 (RS)-2-(1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴
70 (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
71 (RS)-1-{2-[5,6-디플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-피페리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
72 (RS)-1-{2-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-피페리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
73 (RS)-1-{2-[5,6-디플루오로-1-(2-히드록시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-피페리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
74 (RS)-1-[2-(6,7-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
75 (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
76 (RS)-2-(1-{1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-벤조푸란-3-카르복실산 아미드
77 (RS)-2-(1-{1-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-벤조푸란-3-카르복실산 아미드
78 (RS)-1-[3-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-모르폴린-4-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
79 (RS)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-(2-푸로[3,2-b]-피리딘-2-일메틸-피페리딘-1-일)메탄온
80 (RS)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-(2-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸-피페리딘-1-일)메탄온
81 (RS)-1-[2-(3-브로모-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
82 (RS)-2-(1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-벤조푸란-3-카르보니트릴
83 (RS)-1-[2-(5-플루오로벤조푸란-2-일메틸)-4-메틸피페라진-1-일]-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-4-일]메탄온
84 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일)]-메탄온
85 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페라진-1-일)-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
86 1-{(RS)-2-[(RS)-1-(5-플루오로-벤조푸라니-2-일)-1-히드록시-메틸]-4-메틸-피페라진-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
87 1-{(RS)-2-[(RS)-1-(5-플루오로-벤조푸라니-2-일)-1-히드록시-메틸]-4-메틸-피페라진-1-일}-1-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-메탄온
88 (RS)-1-[2-(1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-벤조푸란-3-일]-에탄온
89 (R)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온 및 (S)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
추가의 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염으로부터 선택될 수 있다.
90 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
91 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-{5-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-메틸-티아졸-4-일}-메탄온
92 (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄온
93 1-[3-(2,6-디클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
94 (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[4-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-메탄온
95 (RS)-1-[3-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
96 (RS)-1-[3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
97 (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-프로폭시-페닐)-메탄온
98 (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-이소프로폭시-페닐)-메탄온
99 (RS)-1-(2-벤질옥시-페닐)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
100 (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-에톡시-6-메톡시-페닐)-메탄온
101 (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-에톡시-6-메틸-페닐)-메탄온
102 (RS)-1-(2,6-디에톡시-페닐)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
103 1-(3-{1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-메타노일}-4-에톡시-페닐)-에탄온
104 (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-에톡시-나프탈렌-1-일)-메탄온
105 (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-피리딘-2-일-페닐)-메탄온
106 1-[2-(6,7-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-(2-피롤-1-일-페닐)-메탄온
107 (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-{5-[3-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-메틸-티아졸-4-일}-메탄온
108 (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-{5-[3-(4-디메틸아미노-부톡시)-페닐]-2-메틸-티아졸-4-일}-메탄온
109 (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메톡시-티아졸-4-일]-메탄온
110 (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[2-에틸-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-메탄온
111 (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
112 (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
113 (RS)-1-[2-(4-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
114 (RS)-1-[2-(4-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
115 (RS)-1-[2-(4-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄온
116 (RS)-1-[2-(4-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[4-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-메탄온
117 (RS)-1-(2-에톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
118 (RS)-1-[2-(4-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시메틸-티아졸-4-일]-메탄온
119 (RS)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-{2-[4-(1-히드록시--에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온
120 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-[5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
121 (RS)-1-[2-(3-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
122 (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시메틸-티아졸-4-일]-메탄온
123 (RS)-1-[2-(5-클로로-벤조푸란-2-일메틸)-4-메틸-피페라진-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
124 (RS)-1-[2-(5-클로로-벤조푸란-2-일메틸)-피페라진-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
125 (RS)-1-[2-(5,7-디클로로-벤조푸란-2-일메틸)-4-메틸-피페라진-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
126 (RS)-1-[2-(5,7-디클로로-벤조푸란-2-일메틸)-피페라진-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
127 (RS)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-[2-(1H-인돌-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
128 (RS)-5-[1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-메타노일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
129 (RS)-1-[2-(5-브로모-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
130 (RS)-1-[2-(5-시아노-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
131 (RS)-1-[2-(4-브로모-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
132 (RS)-1-[2-(4-시아노-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
133 (RS)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-[2-(3-메틸-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
134 (RS)-1-[2-(4-플루오로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
135 (RS)-1-[2-(4-플루오로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
136 (RS)-1-[2-(4,6-디클로로-벤조푸란-2-일메틸)-4-메틸-피페라진-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
137 (RS)-1-[2-(4,6-디클로로-벤조푸란-2-일메틸)-피페라진-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
138 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피롤리딘-1-일)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
139 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피롤리딘-1-일)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
140 (RS)-1-(2-벤조[b]티오펜-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
141 (RS)-1-(2-벤조[b]티오펜-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
142 (RS)-1-(2-벤조[b]티오펜-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-퀴놀린-8-일-메탄온
143 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온
144 1-[(S)-2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피롤리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시메틸-티아졸-4-일]-메탄온
145 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
146 (R)-1-[2-(4,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온 및 (S)-1-[2-(4,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
할로겐 원자가 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 경우, 이는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 단독이거나 또는 보다 큰 기 예를 들면, 알콕시 또는 알킬티오의 일부를 형성하든지, 알킬기를 포함하는 경우, 알킬기는 직쇄, 분지 또는 시클릭, 또는 그들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
명세서에 사용된 용어 아릴은 5원 내지 6원 고리, 예를 들면 페닐, 또는 고리 중 하나 이상이 방향족인 7 내지 12원 바이시클릭 고리계, 예를 들면 나프틸을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 바이시클릭 헤테로 아릴은 고리 중 하나 이상이 방향족, 예를 들면 벤즈이미다졸릴 또는 테트라히드로벤즈이미다졸릴인 7원 내지 12원 바이시클릭 고리계를 의미한다.
화학식 (I)의 화합물이 R 또는 S 거울상 이성체로서 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명은 그 범주 내에 이러한 모든 이성체 및 그의 혼합물들을 포함한다. 추가의 키랄 중심이 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 경우, 본 발명은 그 범주 내에 모든 가능한 부분입체이성체 및 그의 혼합물을 포함한다. 통상적인 방법에 의하여 다양한 이성체 형태를 분리하거나 또는 한 이성체를 나머지 이성체로부터 분해할 수 있거나, 또는 통상적인 합성 방법 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의하여 임의의 주어진 이성체를 얻을 수 있다.
본 발명이 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 유도체를 포함하고 이들이 본 발명의 범주 내에 포함됨을 이해할 것이다.
본 발명에 따른 특정 화합물은 실시예에서 언급한 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 유도체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "제약상 허용되는 유도체"는 수용자에게 투여시 화학식 (I)의 화합물 또는 활성 대사물질 또는 그의 잔류물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 이 에스테르의 염을 포함한다.
의약품으로 사용하기 위해서는 화학식 (I)의 화합물의 염이 제약상 허용되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 적절한 제약상 허용되는 염은 당업자에게 자명할 것이고, 무기산 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산; 및 유기산예를 들면, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산과 함께 형성된 산부가염을 포함한다. 다른 염, 예를 들면 옥살레이트가 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물의 단리에 사용될 수 있고, 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 용매화물 및 수화물도 본 발명의 범주 내에 포함된다.
특정 화학식 (I)의 화합물은 1 당량 이상의 산과 함께 산부가염을 형성할 수 있다. 본 발명은 그 범주 내에 모든 가능한 화학량적 및 비화학량적 형태를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 제약 조성물로 사용하기 위한 것이므로, 바람직하게는 이들 각각이 실질적으로 순수 형태, 예를 들면, 60% 이상의 순도, 보다 적절하게는 75% 이상의 순도 및 바람직하게는 85% 이상의 순도, 특히 98% 이상의 순도(%는 중량 기준의 중량에 대한 것임)로 제공된다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 화합물의 불순 제제는 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하는 데에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염의 제조 방법이 제공된다. 하기 반응식은 본 발명의 화합물에 대한 일부 합성 경로를 상세하게 설명한다.
상기 식 중, X, Het 및 Ar2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, P는 보호기이고, M은 금속, 예를 들면 리튬이다.
적절한 이탈기 L1의 예는 할로겐, OC(=O)알킬 및 OC(=O)O-알킬을 포함한다. (II)에서 (I)로의 변형은 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 별법으로, 이 단계는 L1이 히드록시를 나타내는 경우에 수행될 수 있고, 이 경우, (II)와의 반응은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드와 같은 디이미드 시약 및 1-히드록시벤조트리아졸과 같은 활성제의 존재 하에서 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 일어난다.
보호기 P의 예는 t-부틸옥시카르보닐, 트리플루오로아세틸 및 벤질옥시카르보닐을 포함한다. 탈보호 조건은 각각, 산(예를 들면, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산), 염기(예를 들면, 수성 메탄올과 같은 용매 중의 수산화나트륨)및 불활성 용매 중에서의 촉매성 수소화분해(예를 들면, 저급 알콜 또는 에틸 아세테이트 중의 목탄 상의 팔라듐을 사용함)이다.
화학식 (V)의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 또는 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
상기 식 중, X 및 Ar2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Z는 S, 또는 O이고, P는 보호기이다.
상기 식 중, X 및 Ar2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, P는 보호기이다.
보호기 P의 예는 t-부틸옥시카르보닐, 트리플루오로아세틸 및 벤질옥시카르보닐을 포함한다. 탈보호 조건은 각각, 산(예를 들면, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산), 염기(예를 들면, 수성 메탄올과 같은 용매 중의 수산화나트륨) 및 불활성 용매 중에서의 촉매성 수소화분해(예를 들면, 저급 알콜 또는 에틸 아세테이트 중의 목탄 상의 팔라듐을 사용함)이다.
A에서 B로의 변형은 승온에서, 용매 없이 또는 산, 예를 들면 황산 또는 폴리인산의 존재 하에서, 대개 승온에서 수행될 수 있다. 탈보호는 예를 들면 P가 t-부톡시카르보닐인 경우, 산 조건 하에서 제자리에서 일어나서, 이면 C를 직접 얻을 수 있다.
적절한 이탈기 L1의 예는 할로겐, OC(=O)알킬 및 OC(=O)O-알킬을 포함한다. C에서 D로의 변형은 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 별법으로, 이 단계는 L1이 히드록시를 나타내는 경우에 수행될 수 있고, 이 경우, C와의 반응은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드와 같은 디이미드 시약 및 1-히드록시벤조트리아졸과 같은 활성제의 존재 하에서 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 일어난다. 또한, L1이 히드록시를 나타내는 경우, 반응은 0-(7-아자벤조트라졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)를 사용하여 염기,예를 들면 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 행할 수 있다.
상기 식 중, Het, X 및 Ar2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, P는 보호기이다. 적절한 환원제는 주위 온도에서 메탄올 중에서 사용될 수 있는 수소화붕소나트륨을 포함한다.
상기 식 중, X, Het 및 Ar2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, P는 보호기이고, M은 금속, 예를 들면 리튬이다.
상기 반응식 내에 다음과 같은 관능기 상호전환의 여지가 있다; 치환체의 상호전환에 의한 한 화학식 (I)의 화합물의 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환.
화학식 (I)의 화합물은 한개씩 또는 2개 이상, 예를 들면, 5 내지 1000개, 바람직하게는 10개 내지 100개의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리(library)로서 제조될 수 있다. 화합물 라이브러리는 당업자에게 공지된 과정에 의해, 복합적 '분열 및 혼합' 접근법에 의해 또는 용액상 또는 고체상 화학적 성질(chemistry)을 사용하는 다중 병행(multiple parallel) 합성에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 일면에 따르면, 2개 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
통상적으로, 제약상 허용되는 염은 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 유도체는 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애, 예를 들면 비만 및 당뇨; 프로락티노마; 저프로락틴혈증; 성장 호르몬 결핍에 의한 시상하부 장애; 특발성 성장 호르몬 결핍; 쿠싱 증후군/질환; 시상하부-부신 기능장애; 왜소발육증; 수면 장애; 수면 무호흡; 기면증; 불면증; 사건수면; 시차 증후군; 신경계 장애, 신경병적 통증 및 하지불안 증후군과 같은 질환과 관련된 수면 장애: 심장 및 폐 질환; 우울증; 불안; 중독; 강박장애; 정동 신경증/장애; 우울 신경증/장애; 불안 신경증; 기분저하 장애; 거동 장애; 기분 장애; 성기능 장애; 정신성기능 장애; 성행위 장애; 성 장애; 정신분열병; 조울증; 섬망; 치매; 폭식증 및 뇌하수체저하증의 치료에 유용하다.또한, 화학식 (I)의 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 유도체는 뇌졸중, 특히 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 치료에 유용하다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 유도체는 구토 반응을 차단하는 데 유용하다.
화학식 (I)의 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 유도체는 타입 2 당뇨와 관련된 비만을 포함하는 비만, 및 수면 장애의 치료에 특히 유용하다. 또한, 이 화합물은 뇌졸중에 및(또는) 구토 반응 즉, 구역질 및 구토의 차단에 유용하다.
본 발명의 추가의 측면은 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)피페라진; (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일)-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진; (2R)-2-[1H-인돌-3-일)메틸]-1-[3-메톡시-5-트리플루오로메틸)벤조일]피페라진; 또는 1-벤졸릴-2-[1H-인돌-3-일)메틸]피페라진의 오렉신 길항제로서의 용도이다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 다른 질환 또는 장애는 교란된 생체 및 하루주기 리듬; 부신뇌하수체 질환; 뇌하수체 질환; 뇌하수체 종양/선종; 부신뇌하수체 기능저하; 기능적 또는 정신적 무월경; 부신뇌하수체 기능항진; 편두통; 통각과민; 통증; 강화된 또는 과대 민감성 통증, 예를 들면 통각과민, 작열통 및 이질통; 급성 통증; 화상 통증; 비정형 안면 통증; 신경병적 통증; 등통; 복합 국소 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 상해 통증; 감염관련 통증 예를 들면, HIV, 소아마비후 증후군 및 포진후 신경통; 환지통; 노동 통증; 암 통증; 화학요법후 통증; 뇌졸중후 통증; 수술후 통증; 신경통; 및 나르코틱스 내성 또는 나르코틱스 금단을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체를 제공한다.
또한, 본 발명은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용되는, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)피페라진의 용도이다.
요법에서 사용시, 본 발명의 화합물은 대개 제약 조성물로 투여된다. 또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 유도체는 임의의 편리한 방법, 예를 들면, 경구, 비경구, 볼, 설하, 비강, 직장 또는 경피 투여로 및 이에 따라 적합한 제약 조성물로 투여될 수 있다.
경구적 활성이 있는 화학식 (I)의 화합물 및 그들의 제약상 허용되는 유도체는 액체 또는 고형물, 예를 들면, 시럽, 현탁액, 에멀션, 정제, 캡슐 또는 로젠지로 제제화할 수 있다.
일반적으로, 액체 제제는 적절한 액체 담체(들), 예를 들면 수성 용매 예를 들면, 물, 에탄올 또는 글리세린, 또는 비수성 용매, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 중에서의 활성 성분의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다. 또한, 제제는 현탁제, 방부제, 향미제 및(또는) 착색제를 포함할 수 있다.
정제 형태의 조성물은 고형물 제제를 제조하는 데 통상 사용되는 스테아르산 마그네슘, 녹말, 락토오스, 슈크로오스 및 셀룰로오스과 같은 임의의 적절한 제약 담체(들)을 사용하여 제조될 수 있다.
캡슐 형태의 조성물은 통상적인 캡슐화 과정을 사용하여 제조될 수 있으며, 예를 들면, 활성 성분을 포함하는 펠릿을 표준 담체을 사용하여 제조한 다음 경질의 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있고; 별법으로, 분산액 또는 현탁액을 임의의 적절한 제약 담체(들), 예를 들면, 수성 검, 셀룰로오스, 규산염 또는 오일을 사용하여 제조한 다음, 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다.
전형적인 비경구 조성물은 멸균 수성 담체 또는 비경구적으로 허용되는 오일, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참기름 중의 활성 성분의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다. 별법으로, 용액을 동결건조한 다음, 투여 직전에 적절한 용매를 사용하여 재구성할 수 있다.
편리하게는, 비강 투여용 조성물은 에어로졸, 점적제, 겔 및 분말로 제제화될 수 있다. 전형적으로, 에어로졸 제제는 제약상 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중에서 활성 성분의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하고, 대개, 분사 장치와 함께 사용하기 위한 재충전제 또는 카트리지의 형태를 취할 수 있는 밀폐 용기 중에서 멸균 형태로 단일용량 또는 다용량의 양으로 제공된다. 별법으로, 밀폐 용기는 계량 밸브가 장착된 에어로졸 디스펜서(dispenser) 또는 단일 투여 비강 흡입기와 같은 일회용 투약 장치(dispensing device)일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함하는 경우, 압축 기체 예를 들면, 공기, 또는 불화염화탄화수소 또는 불화탄화수소와 같은 유기 포사약일 수 있는 포사약을 포함할 것이다. 또한, 에어로졸 투여 형태는 펌프-분사기의 형태를 취할 수 있다.
활성 성분이 당 및 아라비아 고무, 트라가칸스 고무, 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 담체와 함께 제제화되는 경우, 볼 또는 설하 투여에 적절한 조성물은 정제, 로젠지 및 향정(pastille)을 포함한다.
편리하게는, 직장 투여용 조성물은 코코아 버터와 같은 통상적인 좌약 기재를 포함하는 좌약의 형태이다.
경피 투여에 적절한 조성물은 연고, 겔 및 패치를 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 정제, 캡슐 또는 앰플과 같은 단위 투여량 형태이다.
상기 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 유도체의 투여량은 대개 치료될 특정 장애 또는 질환, 환자의 체중 및 다른 유사한 요인에 따라 변할 것이다. 그러나, 일반적인 경우, 적절한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 mg, 보다 적절하게는 0.05 내지 500 mg일 수 있다. 단위 투여량은 총 일일 투여량이 약 0.01 내지 100 mg/kg의 범위가 되도록일일 1 회 이상 예를 들면, 일일 2 또는 3 회 투여할 수 있고; 이러한 요법을 몇 주 또는 몇 달동안 연장할 수 있다. 제약상 허용되는 유도체의 경우, 상기 값은 모 화학식 (I)의 화합물로서 계산된다.
화학식 (I)의 화합물을 상기 투여 범위로 투여하는 경우에는 어떠한 독물학상 영향도 지적/예상되지 않는다.
인간 오렉신-A는 하기 아미노산 서열을 가진다:
pyroGlu Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu
1 5 10 15
Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr
20 25 30
Leu-NH2
오렉신-A는 오렉신-1 수용체의 리간드의 활성화를 억제하는 화합물에 대한 스크리닝 과정에 사용될 수 있다.
일반적으로, 이러한 스크리닝 과정은 그들의 표면에 오렉신-1 수용체를 발현시키는 적절한 세포의 제공을 포함한다. 이러한 세포는 포유류, 효모, 초파리 또는 대장균으로부터의 세포를 포함한다. 특히, 오렉신-1 수용체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 세포를 형질감염시켜 수용체를 발현시키는 데 사용한다. 그 다음, 기능적 반응의 억제를 관찰하기 위하여, 발현된 수용체를 시험 화합물 및 오렉신-1 수용체 리간드와 접촉시킨다. 이러한 한 스크리닝 과정은 WO 92/01810에 기재된바와 같이, 형질감염되어 오렉신-1 수용체를 발현하는 흑색소포의 사용을 포함한다.
다른 스크리닝 과정은 오렉신-1 수용체를 코딩하는 RNA를 제노푸스(Xenopus) 난모세포에 도입시켜 일시적으로 수용체를 발현시키는 것을 포함한다. 그 다음, 수용체 난모세포를 수용체 리간드 및 시험 화합물에 접촉시키고, 이어서, 리간드에 의해 수용체 활성화를 억제하는 것으로 생각되는 화합물의 스크리닝 시에 신호 억제를 검출한다.
다른 방법은 표지된 오렉신-1 수용체 리간드와 그들의 표면에 수용체를 갖는 세포와의 결합의 억제를 측정함으로써 수용체의 활성화를 억제하는 화합물에 대한 스크리닝을 포함한다. 이 방법은 진핵 세포가 그의 표면에 수용체를 발현시키도록 진핵 세포를 오렉신-1 수용체를 코딩하는 DNA로 형질감염시키고, 오렉신-1 수용체 리간드의 표지된 형태의 존재 하에서, 세포 또는 세포막 제제를 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 리간드는 방사성 표지를 포함할 수 있다. 수용체에 결합된 표지된 리간드의 양을 예를 들면, 방사능을 측정함으로써 측정한다.
또한, 다른 스크리닝 기술은 오렉신-1 수용체 리간드와 오렉신-I 수용체의 상호작용에 영향을 미침으로써 세포내 칼슘 이온, 또는 다른 이온의 결집을 억제하는 시험 화합물의 고처리량 스크리닝을 위한 FLIPR 장치의 사용을 포함한다.
본 명세서에 언급된, 특허 및 특허출원을 포함하지만 이에 한정되지 않는 모든 공보들은 각 개개의 공보가 본 명세서에 참고문헌으로 인용됨을 구체적으로 및 개별적으로 명시되어 있는 것처럼 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
본 발명은 N-아로일 시클릭 아민 유도체 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
하기 실시예들은 본 발명의 약물학상 활성 화합물의 제조를 예시한다. 기재 D1-D83은 본 발명의 화합물에 대한 중간체의 제조를 예시한다.
실시예에서,1H NMR은 달리 언급하지 않은 경우 CDCl3중에서 250MHz에서 측정하였다. 하기 약어가 본 명세서에 사용된다;
PyBop는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다.
THF는 테트라히드로푸란을 의미한다.
EDC.HCL은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 의미한다.
HATU는 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다.
TFA는 트리플루오로아세타트산을 의미한다.
DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.
DME는 1,2-디메톡시에탄을 의미한다.
기재 1: (RS)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)-2-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-피페리딘
디클로로메탄(10 ml) 중의 (RS)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)-2-피페리딘 카르복실산 2.64 g (11.5 mmol)에 N,O-디메틸 히드록실아민 1.34 g (13.7 mmol), 트리에틸아민 6 ml (43.0 mmol) 및 Py.Bop 6.60 g (12.7 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(170 ml)으로 희석시키고, 1M HCl(22 ml)에 부었다. 유기상을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(25 ml)으로 3회 및 염수(25 ml)로 세척한 다음, 진공에서 증발시켰다. 생성되는 무색 오일을 헥산 중의 20 % 에틸 아세테이트를 용리제로 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물 2.43 g (77 %)을 무색 오일로 얻었다.
기재 2: (RS)-2-(2-벤조푸라닐카르보닐)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘
-35 ℃에서, THF(40 ml) 중의 벤조푸란 0.37 ml (3.36 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(THF 중의 1M) 3.34 ml (3.34 mmol)를 3 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 10 분 동안 -35 ℃에서 교반한 다음, THF(5 ml) 중의 (RS)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)-2-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-피페리딘 1.0 g (3.68 mmol)을 1 분에 걸쳐 첨가하고, 생성되는 용액을 15 분 동안 -35 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄(20 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 ml)로 3회 추출하였다. 한데 합친 유기물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(15 ml)으로 세척한 다음, 진공에서 증발시켰다. 생성되는 잔류물을 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트를 용리제로 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물 0.32 g (26 %)을 황색 고형물로 얻었다.
기재 3: (RS)-2-(2-벤조푸라닐메틸)피페리딘
디에틸렌 글리콜(20 g) 중의 (RS)-2-(2-벤조푸라닐카르보닐)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘 0.30 g (0.91 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 0.16 ml (2.79 mmol)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 170 ℃에서 30 분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 수산화칼륨 0.44 g (7.86 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 200 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 생성물을 물(100 ml)에 붓고, 디에틸 에테르(20 ml)로 3회 추출하였다. 한데 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜서 표제의 화합물 10 mg (36 %)을 금색 오일로 얻었다
기재 4: (RS)-2-[(2-히드록시-페닐카르바모일)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
디메틸포름아미드(8.0 ml) 중의 2-카르복시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르 (0.97g),(문헌 [Peschke, Bernd; Ankersen, Michael; Hansen, Birgit Sehested; Hansen, Thomas Kruse; Johansen, Nils Langeland; Lau, Jesper; Madsen, Kjeld; Petersen, Hans; Thogersen, Henning; Watson, Brett. Eur. J. Med. Chem. (1999), 34(5), 363-380] 참조)의 혼합물을 EDC.HCl(0.76 g), 2-아미노페놀(0.43 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.05 g)로 순차적으로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 용매를 감압에서 제거하여 표제의 화합물(1.29 g)을 검으로 얻었다.
기재 5: (RS)-2-벤조옥사졸-2-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르
(RS)-2-[(2-히드록시-페닐카르바모일)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(1.25 g), 4-톨루엔술폰산(0.07g) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘(0.023 g)을 1,3-디클로로벤젠(30 ml) 중에서 한데 합치고, 혼합물을 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여(실리카겔, 디클로로메탄 중에서 0 →1% 메탄올) 표제의 화합물(0.50g)을 얻었다.
기재 6: (RS)-2-피페리딘-2-일메틸-벤조옥사졸
디클로로메탄(8 mL) 중의 (RS)-2-벤조옥사졸-2-일메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르(0.50g)를 냉각시키고(빙조), 트리플루오로아세트산(2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 얼음 냉각을 하면서 교반하고, 포화 탄산칼륨(20 ml)에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 한데 합친 추출물을 건조시키고(MgSO4), 감압에서 용매를 제거하여 표제의 화합물(0.10g)을 얻었다.
기재 7: (RS)-2-[1-(5-플루오로-벤조푸란-2-일)메타노일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
기재 2의 방법을 사용하여, 5-플루오로벤조푸란 1.36 g (10mmol, W099/51575를 참고하여 제조)으로부터 표제의 화합물을 연한 황색 고형물 2.81g (84%)으로서 제조하였다.
기재 8: (RS)-2-(5-플루오로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘
기재 3의 방법을 사용하여, (RS)-2-[1-(5-플루오로-벤조푸란-2-일)메타노일) -피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D7 1.21g (3.49 mmol)으로부터 표제의 화합물을 연한 황색 검 0.72g (89%)으로 제조하였다.
기재 9: (RS)-1-벤조푸란-2-일-1-피페리딘-2-일-메탄온
트리플루오로아세트산(5 ml) 및 디클로로메탄(20 ml) 중의 (RS)-2-(2-벤조푸라닐카르보닐)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘, D2 0.86 g (2.61 mmol)의 용액을 0.5 시간 동안 35 ℃에서 가온하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(30 ml) 및 1N 수산화나트륨(30 ml) 사이에 분배시켰다. 수층을 디클로로메탄(30 ml)으로 추출하고, 한데 합친 유기층을 건조시키고(Na2S04), 진공에서 증발시켜서 표제의 화합물을 연한 황색 검 0.59 g (99%)으로 얻었다.
기재 10: (RS)-2-(1-푸로[2,3-b]피리딘-2-일)메타노일-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
헥산 2.3 ml (5.75mmol) 중의 2.5N n-부틸리튬을 10 분에 걸쳐 -75 ℃에서 아르곤 하에서 무수 THF(20 ml) 중의 푸로[2,3-b]피리딘 0.57g (4.79mmol)(문헌[H. Sliwa, Bull. Soc. Chim. France, 646, 1970] 참조)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성되는 혼합물을 5 분 동안 70 ℃에서 교반한 다음, 무수 THF(20 ml) 중의 (RS)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)-2-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-피페리딘, D1 1.41 g (5.19mmol)을 2 분 동안 첨가하고, 생성되는 용액을 -70 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄(100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 2 회 추출하였다. 한데 합친 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-1% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 무색 고형물 0.51 g (32%)로 얻었다.
기재 11: (RS)-2-피페리딘-2-일메틸-푸로[2,3-b]피리딘
기재 3의 방법을 사용하여, (RS)-2-(1-푸로[2,3-b]피리딘-2-일메타노일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D10 O.51g (1.55mmol)으로부터 표제의 화합물을 밝은 갈색 검 0.26 g (74%)으로서 제조하였다.
기재 12: (RS)-2-(1-퀴놀린-2-일-메타노일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
미네랄 오일 0.8 g (6mmol) 중에 분산된 30% 수소화칼륨을 -70 ℃에서 아르곤 하에서 무수 THF(20 ml) 중의 2-브로모퀴놀린 1.12g (5.29mmol)(문헌[O. Sugimoto, Tet. Lett. 4, (1999), 7477-8] 참조)의 교반된 용액에 첨가하였다. 여기에, 헥산 2.7ml (6.75 mmol) 중의 2N n-부틸리튬을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 생성되는 혼합물을 10 분 동안 -70 ℃에서 교반한 다음, 무수 THF(10 ml) 중의 (RS)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)-2-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-피페리딘, D1 1.57g (5.77 mmol)의 용액을 2 분 동안 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 -20 ℃로 가온하고, 10 분 동안 -20℃에서 유지하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄(300 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 ml)로 2 회 추출하였다. 한데 합친 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 펜탄 중의 0-10% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 연한 황색 고형물 1.2g (66%)으로 얻었다.
기재 13: (RS)-2-피페리딘-2-일메틸-퀴놀린
기재 3의 방법을 사용하여, (RS)-2-(1-퀴놀린-2-일-메타노일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D12 1.2g (3.66mmol)으로부터 표제의 화합물을 연한 갈색 검 0.053 g (6%)으로서 제조하였다.
기재 14: 2-아미노-N,N-디메틸-3-니트로-벤즈아미드
2-아미노-3-니트로벤조산 2.18 g (11.98mmol)(문헌[Mickelson,J. Med Chem, 39(23) 4662(1996)] 참조), THF 6.45 ml (12.9mmol) 중의 2M 디메틸아민 및 디클로로메탄(100 ml) 중의 1-히드록시벤조트리아졸 O.lg (0.74 mmol)의 교반된 혼합물에 EDC.HCl 2.47 g (12.88mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜서 표제의 화합물을 연한 오렌지색 검 2.5 g (100%)으로 얻었다.
기재 15 : 3-디메틸아미노메틸-벤젠-1,2-디아민
THF 18.1ml (18.1 mmol) 중의 1M 수소화알루미늄리튬을 아르곤 하에서 무수 THF(40 ml) 중의 2-아미노-N,N-디메틸-3-니트로-벤즈아미드, D14 1.26 g (6.03mmol)의 교반된, 얼음 냉각된 용액에 5 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 O.5 시간 동안 교반한 다음, 물(3.2ml)로서 얼음 중에서 재냉각시키기 전에, 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 2N 수산화나트륨(3.6 ml) 및 물(3.2ml)을 순차적으로 적가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 고체 Na2SO4를 첨가하고, 10 분 동안 계속 교반하였다. 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 한데 합친 유기물을 진공에서 증발시켜서 표제의 화합물을 오렌지색 고형물 0.9 g (91%)으로 얻었다.
기재 16: (RS)-(1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
아르곤 하에서, DMF(50 ml) 중의 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 3.00g (12.5mmol)의 교반 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(6.8 mL), HATU 4.77g (12.5mmol)으로 순차적으로 처리한 다음, 0.25 시간 동안 교반한 후, 피페리딘-2-일-아세트산 메틸 에스테르(문헌[Beckett et al, J. Med. Chem., 563, 1969] 참조) 1.83 g (12.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 물로 희석시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 물(3회), 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 용매를 진공에서 제거하여 표제의 화합물을 황색 검 4.00g (85%)으로 얻었다.
기재 17: (RS)-1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일} -피페리딘-2-일)-아세트산
메탄올/물(75 ml/25 ml) 중의 (1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일)-아세트산 메틸 에스테르, D16 4.00g (10.6mmol)의 교반 용액을 수산화나트륨 0.85 g (21.3mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석시키고, 디에틸 에테르(2 회)로 추출하였다. 수상을 5N HCl로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgS04), 용매를 진공에서제거하였다. 잔류물을 펜탄을 사용하여 분쇄하여 표제의 화합물을 흰색 고형물 3.10g (82%)으로 얻었다.
기재 18: (RS)-5,6-디플루오로-2-피페리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸
폴리인산(140g) 중의 2-카르복시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(문헌[Beckett et al, J. Med. Chem., 563, 1969] 참조) 10.Og (41mmol) 및 4,5-디플루오로-벤젠-1,2-디아민 5.95 g (41mmol)의 혼합물을 140 ℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 과량의 고체 탄산칼륨 및 부순 얼음에 부었다. 생성되는 염기성 수용액을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 한데 합친 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 및 펜탄를 사용하여 분쇄하여 표제의 화합물을 밝은 갈색 고형물 7.14g (69%)으로 얻었다.
기재 19: (RS)-2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4,5-디플루오로-벤젠-1,2-디아민 1.OOg (6.9mmol) 및 2-카르복시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(문헌[Beckett et al, J. Med. Chem., 563, 1969) 1.69 g (6.9mmol)을 아르곤 하에서 4 시간 동안 120 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 추가분의 2-카르복시메틸피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.85 g)를 첨가하고, 추가로 2 시간 동안 가열을 계속하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(2 회) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여(실리카겔, 0-30% 에틸 아세테이트-펜탄) 황색 고형물을 얻었고, 이를 디에틸 에테르를 사용하여 분쇄하여 표제의 화합물을 연한 갈색 고형물 0.38 g (15%)으로 얻었다.
기재 20: (RS)-5,6-디플루오로-2-피페리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸. 2HCl
MeOH(20 ml) 중의 2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D19 375 mg (1.1mmol)의 교반 용액을 1,4-디옥산(5 ml) 중의 1M HCl로 처리하였다. 아르곤 하에서 실온에서 5 시간 동안 교반한 후에, 휘발 물질을 진공에서 제거하여 표제의 화합물을 검(100%)으로 얻었다.
기재 21: (RS)-4,5-디플루오로-2-피페리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸
폴리인산(130g) 중의 2-카르복시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(문헌[Beckett et al, J. Med. Chem., 563, 1969] 참조) 6.72g (28mmol) 및 3,4-디플루오로-벤젠-1,2-디아민 4.00g (28mmol)의 혼합물을 140 ℃에서 7.5 시간동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 과량의 고체 탄산칼륨 및 부순 얼음에 부었다. 생성되는 염기성 수용액을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 한데 합친 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 및 펜탄을 사용하여 분쇄하여 표제의 화합물을 흰색 고형물 4.29 g (62%)으로 얻었다.
기재 22: 1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르
4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 2.4g (10mmol)을 아르곤 하에서 DMF(20 ml) 중의 수소화나트륨 0.82g (미네랄 오일 중의 60% 분산액, 20mmol)의 얼음 냉각된 슬러리에 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 1.8 mL (10mmol)를 첨가하고, 이어서 2-클로로-에틸 디메틸아민, HCl 1.48 g (10mmol) 및 요오드화칼륨 (5 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 80 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 2N HCl 및 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 한데 합친 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 크로마토그래피(실리카겔, 3-10% 메탄올-디클로로메탄)를 하여 2-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르(900 mg) 및 표제의 화합물(630 mg)을얻었다.
기재 23: 1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산
메탄올/물(15 ml/10 ml) 중의 1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르, D22 610 mg (2mmol)의 용액을 2N 수산화나트륨(4ml)으로 처리하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 메탄올을 진공에서 제거하고, 잔류물을 2N HCl(4ml)로 처리하였다. 물을 진공에서 제거하였다. 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 여과하여 무기 고형물을 제거하였다. 진공에서 여액으로부터 용매를 제거하여 표제의 화합물을 흰색 고형물 350 mg (63%)으로 얻었다.
기재 24: 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
아르곤 하에서, THF(10 ml) 중의 5-(4-플루오로-페닐)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 2.21g (10mmol)을 THF(45 ml) 중의 수소화나트륨 0.42g (미네랄 오일 중 60% 분산액, 10mmol)의 얼음 냉각된 슬러리에 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 물을 냉각된 혼합물에 첨가하고, 생성물을 디에틸 에테르로 2 회 추출하였다.한데 합친 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 크로마토그래피(실리카겔, 10-50% 에틸 아세테이트-펜탄)하여 5-(4-플루오로-페닐) -1-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 763mg (33%) 및 표제의 화합물 943mg (40%)을 얻었다.
기재 25: 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산
물(65 ml) 중의 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르, D24 940 mg (4mmol)을 2N 수산화나트륨(4ml)으로 처리하고, 혼합물을 120 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 진공에서, 물의 부피를 20 ml로 감소시키고, 얼음 냉각된 잔류물을 2N HCl(4ml)으로 처리하였다. 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜서 표제의 화합물을 흰색 고형물 810 mg (91%)으로 얻었다.
기재 26: (S)-피롤리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸
폴리인산(lOg) 중의 벤젠-1,2-디아민 0.235 g (2.2mmol) 및 (S)-2-카르복시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 O.500g (2.2mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 140 ℃에서 4 시간 동안 가열한 다음, 160 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 탄산칼륨 수용액 및 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 수상을 9-1 디클로로메탄-메탄올로 4 회 추출하였다. 한데 합친유기물을 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공에서 제거하여 표제의 화합물을 출발 디아민이 약 9 %(≒ 9%) 남아있는 연한 갈색 발포체(0.328 g)로 얻었다.
기재 27: (S)-5,6-디플루오로-피롤리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸
폴리인산(9.5 g) 중의 4,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민 0.360g (2.5 mmol) 및 (S)-2-카르복시메틸피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.570g (2.5 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 160 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 탄산칼륨 수용액 및 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 수상을 9-1 디클로로메탄-메탄올로 추출하였다(4 회). 한데 합친 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압에서 제거하여 표제의 화합물을 연한 갈색 발포체(0.394g)로 얻었다.
기재 28: (RS)-[1-(2,2,2-트리플루오로에타노일)-피페리딘-2-일] 아세트산 에틸 에스테르
(RS)-피페리딘-2-일 아세트산 에틸 에스테르(문헌[Rhodes et al, J. Am. Pharm. Assoc., 1956, 45, 746] 참조)(6.0g)를 건조 디클로로메탄(60 ml) 중에서 용해시키고, 아르곤 분위기 하에서 -10 ℃로 냉각시켰다.
트리에틸아민(5.Oml), 이어서 트리플루오로아세트산 무수물(5.1ml)을 교반된 용액에 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반을 계속하였다. 그 다음, 반응 용액을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 건조시키고(MgS04), 용매를 진공에서 제거하여 표제의 화합물을 오일(4.2 g)로 얻었다.
기재 29: (R.S)-1-(2-벤조티아졸-2-일메틸피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온
[1-(2,2,2-트리플루오로에타노일)피페리딘-2-일] 아세트산 에틸 에스테르, D28 (1.34g) 및 2-아미노티오페놀(1.50g)을 폴리인산(30 ml) 중에 현탁시키고, 격렬하게 교반하면서 2 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 격렬하게 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 수용액을 수 회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조(MgSO4) 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피하여(실리카겔) 표제의 화합물을 오일(1.2g)로 얻었다.
기재 30: (RS)-2-피페리딘-2-일메틸벤조티아졸
1-(2-벤조티아졸-2-일메틸피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온, D29
(1.2g)을 메탄올(40 ml) 및 2N 수산화나트륨 용액(20 ml)에 용해시키고, 0.75 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 용액을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 건조시키고(MgS04), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여(실리카겔, 디클로로메탄 중의 0-10% [9:1 MeOH/농도 암모니아용액]) 표제의 화합물(0.68 g)을 얻었다.
기재 31: (RS)-1-벤질-2-브로모메틸피페리딘
(RS)-(1-벤질-피페리딘-2-일)-메탄올(R. Sreekumar et al, Tetrahedron Lett ., 1998,395151)(10.Og)을 문헌의 과정(문헌[Tetrahedron Lett,, 1999, 40, 7477-8] 참조)을 사용하여 디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀(13.0g) 및 N-브로모숙신이미드(9.4g)로 처리함으로써 표제의 화합물(5.2g)로 전환시켰다.
기재 32: (RS)-1-벤질-2-시아노메틸피페리딘
(RS)-1-벤질-2-브로모메틸피페리딘, D31(4.2g)을 건조 디메틸술폭시드(l5 ml)에 용해시키고, 시안화나트륨(5.Og)으로 처리하였다. 그 다음, 용액을 아르곤 하에서 18 시간 동안 85 ℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 용액을 물(300 ml)에 붓고, 디클로로메탄(200 ml)으로 2 회 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 크로마토그래피(실리카겔, 디에틸 에테르/석유 에테르 혼합물)하여 표제의 화합물(3.3 g)을 얻었다.
기재 33: (RS)-2-(1-벤질피페리딘-2-일메틸)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘
(RS)-1-벤질-2-시아노메틸피페리딘, D32(1.0g)을 에탄올(0.28 mL)을 포함하는 건조 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해시켰다. 그 다음, 반응 용액을 빙조 온도로 냉각시키고, 염화수소 기체를 1 시간 동안 용액을 통하여 버블링시켰다. 그 다음, 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성되는 용액을 테트라히드로푸란(30 ml) 및 디클로로메탄(30 ml) 및 1-아미노피리디늄 요오디드(1.Og)로 희석시키고, 이어서, 과량의 탄산칼륨 및 에탄올(30 ml)을 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 하에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여(실리카겔, 80-20 디에틸 에테르-석유 에테르에 이어서, 9-1 디클로로메탄-메탄올) 표제의 화합물을 얻었다.
기재 34: (RS)-2-피페리딘-2-일메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 2-피페리딘-2-일메틸-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘
(RS)-2-(1-벤질피페리딘-2-일메틸)-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘, D33(0.200g)을 에탄올(25 ml)에 용해시켰다. 수산화팔라듐(O.1OOg)에 이어서, 황화백금(IV) 술피드(0.020g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50 psi 및 50 ℃에서 16 시간 동안 수소화하였다. 현탁액을 증발시켜 표제의 화합물(0.180g)의 혼합물을 얻었다.
기재 35: (RS)-2-[(메톡시-메틸-카르바모일)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF(20 ml) 중의 2-카르복시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(문헌[Beckett et al, J. Med. Chem., 563, 1969] 참조) 2.29 g (10mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(4.0 ml), HATU 3.8 g (10mmol) 및 O,N-디메틸-히드록실아민. HCl(0.98 g (10mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 아르곤 하에서 실온에서 16 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피하여(실리카겔, 디에틸 에테르) 표제의 화합물을 흰색 고형물 2.60g (90%)으로 얻었다.
기재 36: (RS)-2(2-벤조푸란-2-일-2-옥소-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF(40 ml) 중의 벤조푸란 0.95 g (8.0mmol)의 용액에, 아르곤 하에서 -40 ℃에서 n-부틸리튬(헥산 중 2.5M) 4.00 ml (10.Ommol)를 5 분 동안 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 -40 ℃에서 15 분 동안 교반한 다음, THF(10 ml) 중의 (RS)-2-[(메톡시-메틸-카르바모일)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D35 2.30g (8.0mmol)을 1 분에 걸쳐 첨가하고, 생성되는 용액을 20 분 동안 -40 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄(20 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 한데 합친 유기물을 건조시키고(MgS04), 용매를 진공에서 제거하였다. 생성되는 잔류물을 크로마토그래피하여(실리카겔, 디클로로메탄) 표제의 화합물 2.2g (84%)을 얻었다.
기재 37: (RS)-1-벤조푸란-2-일-2-피페리딘-2-일-에탄온
디클로로메탄(20 ml) 중의 (RS)-2(2-벤조푸란-2-일-2-옥소-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D36 1.68 g (4.9mmol)의 교반 용액을 트리플루오로아세트산(5 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 용매를 진공에서 제거하여 표제의 화합물 1.20g (99%)을 얻었다.
기재 38: (RS)-1-벤조푸란-2-일-2-(1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일)-에탄온
기재 35의 방법과 유사한 방법에 따라, 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 및 (RS)-1-벤조푸란-2-일-2-피페리딘-2-일-에탄온, D37로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
기재 39: (RS)-4-브로모-2-피페리딘-2-일메틸-1H-벤즈이미다졸
기재 18의 방법을 사용하여, 3-브로모벤젠-1,2-디아민 0.50g (2.7 mmol) 및 2-카르복시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.65 g (2.7 mmol)으로부터 표제의 화합물을 연한 갈색 무정형 고형물 0.70g (88%)으로서 제조하였다.
기재 40: (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로 -에탄온
0 ℃에서 아르곤 하에서, 트리에틸아민 0.35 ml (2.5mmol)를 포함하는 디클로로메탄 중의 (RS)-2-(2-벤조푸라닐메틸)피페리딘, D3 500 mg (2.3mmol)에 5-10 분 동안 디클로로메탄(3 ml) 중의 트리플루오로아세트산 무수물 0.36 ml (2.5mmol)를 첨가하였다. 반응물을 64 시간 동안 실온에서 교반하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물 및 포화 탄산수소나트륨으로 순차적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 크로마토그래피(실리카겔)하여 표제의 화합물을 고형물 740 mg (99%)을 얻었다.
기재 41: (RS)-1-(2-(3-브로모-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-2,2,2-트?/b>?b>플루오로-에탄온
디에틸 에테르(1Oml) 중의 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온, D40 700 mg (2.2mmol)의 용액에 -12 ℃에서 아르곤 하에서 디클로로메탄(4ml) 중의 브롬 360 mg (2.2mmol)의 용액을 0.3 시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 1 시간 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 디클로로메탄으로 3회 재증발시켜 표제의 화합물을 고형물 840 mg (96%)으로 얻었다.
기재 42: (RS)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로-에타노일)-피페리딘-2-일-메틸)-벤조푸란-3-카르보니트릴
N-메틸피롤리디논(15 ml) 중의 (RS)-1-(2-(3-브로모-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온, D41 840 mg (2.1mmol)의 용액에 시안화구리(I) 387mg (4.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(100 ml), 0.880 암모니아(3 ml) 및 에틸 아세테이트(3회)로 희석시켰다. 한데 합친 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트(75 ml)에 재용해시키고, 물(4 회), 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2S04), 용매를 진공에서 제거하였다. 크로마토그래피(실리카겔)하여 표제의 화합물을 고형물로 얻었다.
기재 43: (RS)-모르폴린-3-일-아세트산 에틸 에스테르
디에틸 에테르(20 ml) 중의 N-클로로모르폴린(24g)을 90 ℃에서 격렬하게 교반된 에탄올(130 ml) 중의 수산화칼륨 22.1g (0.37mol)의 용액에 2.5 시간 동안 적가하였다. 80 ℃에서 2 시간 동안 가열을 계속하였다. 실온에서 48 시간 동안 정치시킨 후, 혼합물을 여과하여 무기물을 제거하고, 용매를 진공에서 여액으로부터 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 염수 사이에 분배시키고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 생성되는 갈색 오일을 아세토니트릴(100 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(25 ml) 및 모노에틸 말로네이트(25 g)를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 16 ℃에서 가열하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 포화 탄산칼슘 수용액 및 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고(Na2S04), 용매를 진공에서 제거하여 표제의 화합물을 갈색 오일(3.5 g)로 얻었다.
기재 44: (RS)-(4-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-모르폴린-3-일)-아세트산 에틸 에스테르
D16에 기재된 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-모르폴린-3-일-아세트산 에틸 에스테르, D43 1.37g (5.8mmol) 및 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 1.O0g (5.8mmol)으로부터 표제의 화합물 1.48 g (66%)을 제조하였다
기재 45: (RS)-(4-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-모르폴린-3-일)-아세트산
D17에 기재된 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-(4-{1-[5-(4-플루오로-페닐) -2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-모르폴린-3-일)-아세트산 에틸 에스테르, D44 1.46 g (3.7 mmol)으로부터 표제의 화합물 1.33 g (99%)을 제조하였다.
기재 46: (RS)-2-(1-푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메타노일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
기재 10의 방법을 사용하여, 푸로[3,2-b]피리딘 1.14g (9.6mmol)(문헌[Shiotani and Morita, J. Het. Chem., 23, 665, 1986] 참조)로부터 표제의 화합물을 연한 황색 고형물 1.97g (62%)으로 제조하였다.
기재 47: (RS)-2-피페리딘-2-일메틸-푸로[3,2-b]피리딘
기재 3의 방법을 사용하여, (RS)-2-(1-푸로[3,2-b]피리딘-2-일)메타노일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D46 1.95 g (5.9mmol)으로부터 표제의 화합물을 연한 녹색 검 0.75 g (59%)으로 제조하였다.
기재 48: (RS)-2-[1-(5-플루오로벤조푸란-2-일)-메타노일]-피페라진-1,4-디카르복실산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르
기재 2의 방법에 의하여, (RS)-2-(메톡시메틸카르바모일)피페라진-1,4-디카르복실산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르 1.25 g, (3.07 mmol)(WO01/00214) 및 5-플루오로벤조푸란 0.42g (3.09mmol)(W099/51575)으로부터 표제의 화합물을 연한 녹색 검 O.81g (55%)로 제조하였다.
기재 49: (RS)-2-[1-(5-플루오로-벤조푸란-2-일)메타노일]-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
기재 52의 방법에 의하여, (RS)-2-[1-(5-플루오로벤조푸란-2-일)-메타노일]-피페라진-1,4-디카르복실산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르, D48 0.81g(1.68mmol)로부터 표제의 화합물을 연한 황색 무정형 고형물 0.57g (90%)으로 제조하였다.
기재 50: (RS)-2-[1-(5-플루오로-벤조푸란-2-일)메타노일]-4-메틸-피페라진 -1-카르복실산 벤질 에스테르
97% 포름산 0.19 g (4 mmol)을 물(5 ml) 중의 (RS)-2-[1-(5-플루오로-벤조푸란-2-일)메타노일]-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르, D49 0.57g (1.5mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 물(0.155 g) 중의 37% 포름알데히드 용액을 첨가하면서, 교반을 계속하였다. 생성되는 혼합물을 100 ℃에서 3.5 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물로 희석시키고(30 ml), 2N 수산화나트륨으로 염기성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 한데 합친 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하여 표제의 화합물 0.57g (96%)을 얻었다.
기재 51: (RS)-3-(5-플루오로벤조푸란-2-일메틸)-1-메틸피페라진
기재 3의 방법을 사용하여, (RS)-2-[1-(5-플루오로-벤조푸란-2-일)메타노일] -4-메틸-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르, D50으로부터 표제의 화합물을 황색 검(0.43 g)으로 제조하였다.
기재 52: (RS)-2-(메톡시-메틸-카르바모일)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
디클로로메탄(100 ml) 및 트리플루오로아세트산(20 ml) 중의 (RS)-2-(메톡시-메틸-카르바모일)-피페라진-1,4-디카르복실산 1-벤질 에스테르 4-tert-부틸 에스테르(WO01/00214) 5 g (0.012 mol)의 혼합물을 40 ℃에서 O.5 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류 오일을 디클로로메탄(150 ml)에 용해시키고, 1M 수산화나트륨(80 ml)으로 세척하였다. 수상을 디클로로메탄으로 2 회 재추출하고, 한데 합친 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하여 표제의 화합물을 오일 3.6 g (100 %)으로 얻었다.
기재 53: (RS)-2-(메톡시-메틸-카르바모일)-4-메틸-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
1,2-디클로로에탄(50 ml) 중의 (RS)-2-(메톡시-메틸-카르바모일)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르, D52 3 g (10 mmol)에 포름알데히드 0.85 ml (물 중 37% w/w 용액, 11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 0.75 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 2.55 g (12mmol)을 0.25시간 동안 조금씩 첨가하고, 생성되는 혼합물을 18 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(300 ml) 및 1M 수산화나트륨(100 ml) 사이에 분배시켰다. 수성물을 디클로로메탄(250 ml)으로 재추출하고, 한데 합친 추출물을 건조시키고(Na2SO4),용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 혼합물을 용리제로 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 생성물 3 g (96%)을 검으로 얻었다.
기재 54: (RS)-2-(메톡시-메틸-카르바모일)-4-메틸-피페라진-1-카르복실산 디메틸-에틸 에스테르
에틸 아세테이트(180 ml) 중의 (RS)-2-(메톡시-메틸-카르바모일)-4-메틸-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르, D53 2.9 g (9mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 2.4g (11 mmol)의 혼합물을 NTP에서 10% Pd-C(1.45 g, 50% 수성 패이스트) 상에서 64 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 규조토를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올 혼합물을 용리제로 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제의 생성물을 흰색 고형물 2.9 g (92%)으로 얻었다.
기재 55: (RS)-2-(1-벤조푸란-2-일-메타노일)-4-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
기재 2의 방법을 사용하여, (RS)-2-(메톡시-메틸-카르바모일)-메틸-피페라진 -1-카르복실산 디메틸-에틸 에스테르, D54 2.9 g (10.1mmol) 및 벤조푸란 0.74g (10.1mmol)으로부터 표제의 화합물 1.81g (52%)을 제조하였다.
기재 56: (RS)-3-벤조푸란-2-일메틸-1-메틸-피페라진
기재 3의 방법을 사용하여, (RS)-2-(1-벤조푸란-2-일-메타노일)-4-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D55 1.28 g (3.7 mmol)으로부터 표제의 화합물을 얻었고, 이를 정제없이 사용하였다.
기재 57: (RS)-1-(5-플루오로-벤조푸란-2-일)-1-((RS)-4-메틸-피페라진-2-일)-메탄올
에틸 아세테이트(20 ml) 및 메탄올(20 ml) 중의 (RS)-2-[1-(5-플루오로-벤조푸란-2-일)메타노일]-4-메틸-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르, D50 0.65 g (1.6mmol)을 NTP에서 10% Pd-C 0.47g (물 중 50%w/w 패이스트) 상에서 3.5 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물 규조토를 통하여 여과하고, 메탄올로 잘 세척하고, 여액을 증발시켜 표제의 생성물 0.41g (90%)을 얻었다.
기재 58: (RS)-4-플루오로-2-피페리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸
기재 18에 기재된 바와 같이, (RS)-2-카르복시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.93 g)를 1,2-디아미노-3-플루오로벤젠(1.OOg)(문헌[Kirk, K. L, J. Org. Chem., 1969,34, 384] 참조)과 함께 가열하여 표제의 화합물(1.14g)을얻었다.
기재 59: (RS)-2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 중의 (RS)-5,6-디플루오로-2-피페리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸, D18(1.5 g)의 용액을 트리에틸아민(0.98 mL)으로 처리한 다음, 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.3 g)로 처리하였다. 아르곤 하에서 18 시간 동안 실온에서 교반 한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, HCl(2M)로 세척하였다. 수상을 고체 K2CO3로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgS04). 용매를 진공에서 제거하여 표제의 화합물(2g)을 얻었다.
기재 60: (RS)-2-(5,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디메틸포름아미드(30 ml) 중의 수소화나트륨 0.46 g (미네랄 오일 중 60% 분산액)의 교반된 현탁액에 0 ℃에서, 아르곤 하에서, (RS)-2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D59(2g)를 첨가하고, 요오도메탄(0.78 mL)을 첨가하기 전에, 반응 혼합물을 추가로 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 추가 당량의 요오도메탄(0.35 ml)을 첨가하고, 24 시간 동안 계속 교반하였다. 추가분의 수소화나트륨 0.23 g (미네랄 오일 중의 60% 분산액) 및 요오도메탄(0.35 ml)을 첨가하고, 추가로 24 시간 동안 반응물을 교반하였다. 물로 희석시킨 후, 수층을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 한데 합친 유기물을 건조시키고(MgS04), 용매를 진공에서 제거하여 표제의 화합물(0.5 g)을 얻었다.
기재 61: (RS)-5,6-디플루오로-1-메틸-2-피페리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸
기재 6에 기재된 바와 같이, (RS)-2-(5,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D60(0.5 g)을 트리플루오로아세트산(5 ml)으로 처리하여 표제의 화합물(0.363 g)을 얻었다.
기재 62: (RS)-2-[1-(5-클로로-벤조푸란-2-일)-메타노일]-4-메틸-피페라진 -1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
기재 2의 방법을 사용하여, (RS)-2-(메톡시-메틸-카르바모일)-4-메틸-피페라진-1-카르복실산 디메틸-에틸 에스테르, D54(1.60g) 및 5-클로로-벤조푸란 (0.86 g (FP1.537. 206)으로부터 표제의 화합물(0.98 g)을 제조하였다.
기재 63: 3-(5-클로로-벤조푸란-2-일메틸)-1-메틸-피페라진
기재 3의 방법을 사용하여, (RS)-2-[1-(5-클로로-벤조푸란-2-일)-메타노일]-4-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D62(0.98 g)로부터 표제의 화합물(0.61g)을 제조하였고, 이를 정제없이 사용하였다.
기재 64: (RS)-2-[1-(5,7-디클로로-벤조푸란-2-일)-메타노일]-4-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
기재 2의 방법을 사용하여, (RS)-2-(메톡시-메틸-카르바모일)-4-메틸-피페라진-1-카르복실산 디메틸-에틸 에스테르, D54(1.OOg) 및 5,7-디클로로-벤조푸란 0.65 g (FP1.537.206)으로부터 표제의 화합물(0.94g)을 제조하였다.
기재 65: (RS)-3-(5,7-디클로로-벤조푸란-2-일메틸)-1-메틸-피페라진
기재 3의 방법을 사용하여, (RS)-2-[1-(5,7-디클로로-벤조푸란-2-일)-메타노일]-4-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D64(0.94g)로부터 표제의 화합물(0.53 g)을 제조하였고, 이를 정제없이 사용하였다.
기재 66: 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인돌
DMF(130 ml) 중의 인돌 5.86 g (50mmol)의 교반한, 얼음 냉각된 용액을 아르곤 하에서 수소화나트륨 3.3 g (미네랄 오일 상의 60% 분산액, 80mmol)으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각한 후, 2,2,2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 12.5 g (75mmol)을 적가하였다. 그다음, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. DMF를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물에 붓고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 한데 합친 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 용매를 제거하였다. 크로마토그래피(실리카겔, 0-20% 디에틸에테르-40-60 석유 에테르)하여 표제의 화합물 12.2g (100%)을 얻었다.
기재 67: (RS)-2-{1-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인돌-2-일]-메타노일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DME(5 ml) 중의 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인돌, D66 742mg (3mmol)의 교반한, 얼음 냉각된 용액을 n-부틸 리튬 2.2ml (헥산 중 1.6M, 3.5mmol)로 적가하여 처리하였다. 생성되는 녹색 용액을 0-5 ℃에서 15 분 동안 교반한 다음, DME(2.5 ml) 중의 (RS)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)-2-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-피페리딘, Dl 952mg (3.5mmol)으로 처리하였다. 이 온도에서 추가로 45 분 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고(10 ml), 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기물을 한데 합치고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피하여(실리카겔, 10% 디에틸 에테르-펜탄) 표제의 화합물을 무색 오일(510 mg, 37%)로 얻었다.
기재 68: (RS)-2-피페리딘-2-일메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인돌
기재 3의 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-2-{1-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인돌-2-일]-메타노일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D67(1.9 g)로부터 표제의 화합물(1.1g)을 제조하였고, 이를 정제없이 사용하였다.
기재 69: (RS)-2-[1-(5-브로모-벤조푸란-2-일)-메타노일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
기재 2의 과정과 유사한 과정에 따라, 5-브로모-벤조푸란 3.6 g (문헌[Synth. Commun.,257,(1989)]에 기재된 과정과 유사한 과정에 따라 제조됨) 및 (RS)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)-2-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-피페리딘, D1(4.9 g)로부터 표제의 화합물(0.96 g)을 제조하였다.
기재 70: (RS)-2-(5-브로모-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘
기재 3의 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-2-[1-(5-브로모-벤조푸란-2-일)-메타노일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D69(1.0Og)로부터 표제의 화합물(0.53 g)을 제조하였고, 이를 정제없이 사용하였다.
기재 71: (RS)-2-[1-(4-브로모-벤조푸란-2-일)-메타노일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
기재 2의 과정과 유사한 과정에 따라, 4-브로모-벤조푸란 3.65 g(WO0109111) 및 (RS)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)-2-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-피페리딘, D1(5.17g)으로부터 표제의 화합물(1.45 g)을 제조하였다.
기재 72: (RS)-2-(4-브로모-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘
기재 3의 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-2-[1-(4-브로모-벤조푸란-2-일)-메타노일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D71(1.40g)으로부터 표제의 화합물(0.90g)을 제조하였고, 이를 정제없이 사용하였다.
기재 73: (RS)-2-[1-(3-메틸-벤조푸란-2-일)-메타노일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
기재 2의 과정과 유사한 과정에 따라, 3-메틸-벤조푸란(390 mg) 및 (RS)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)-2-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-피페리딘, D1(820 mg)으로부터 표제의 화합물(300 mg)을 제조하였다.
기재 74: (RS)-2-(3-메틸-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘
기재 3의 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-2-[1-(3-메틸-벤조푸란-2-일)-메타노일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D73(300 mg)으로부터 표제의 화합물(184 mg)을 제조하였고, 이를 정제없이 사용하였다.
기재 75: 2-[1-(4-플루오로-벤조푸란-2-일)-메타노일]-피페리딘-1-카르복실산-tert-부틸 에스테르
기재 2의 과정과 유사한 과정에 따라, 4-플루오로-벤조푸란(450 mg) 및(RS)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)-2-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-피페리딘, D1(900 mg)로부터 표제의 화합물(500 mg)을 제조하였다.
기재 76: (RS)-2-(4-플루오로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘
기재 3의 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-2-[1-(4-플루오로-벤조푸란-2-일)-메타노일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D75(500 mg)로부터 표제의 화합물(310 mg)을 제조하였고, 이를 정제없이 사용하였다.
기재 77: (RS)-2-[1-(4,6-디클로로-벤조푸란-2-일)-메타노일]-4-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
기재 2의 과정과 유사한 과정에 따라, 4,6-디클로로-벤조푸란(390 mg) 및 (RS)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)-2-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-피페리딘, D1
(600 mg)으로부터 표제의 화합물(566 mg)을 제조하였다.
기재 78: (RS)-3-(4,6-디클로로-벤조푸란-2-일메틸)-1-메틸-피페라진
기재 3의 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-2-[1-(4,6-디클로로-벤조푸란-2-일)-메타노일]-4-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D77(900 mg)로부터 표제의 화합물(527mg)을 제조하였고, 이를 정제없이 사용하였다.
기재 79: (RS)-2-(메톡시-메틸-카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실시예 4의 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르(14.8 g) 및 N,O-디메틸히드록실아민.HCl(7.37g)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
기재 80: (RS)-2-(1-벤조푸란-2-일-메타노일)-피롤리딘-1-카르복실산
tert-부틸 에스테르
기재 2의 과정과 유사한 과정에 따라, 벤조푸란(2.29 g) 및 (RS)-2-(메톡시-메틸-카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D79(5.00g)로부터 표제의 화합물(2.7g)을 제조하였다.
기재 81: (RS)-2-벤조푸란-2-일메틸-피롤리딘
기재 3의 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-2-(1-벤조푸란-2-일-메타노일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D80(1.0Og)으로부터 표제의 화합물(0.57g)을 제조하였고, 이를 정제없이 사용하였다.
기재 82: (RS)-2-(1-벤조[b]티오펜-2-일-메타노일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
기재 2의 과정과 유사한 과정에 따라, 벤조[b]티오펜(0.80g) 및 (RS)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)-2-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-피페리딘, D1(1.62g)으로부터 표제의 화합물(1.60g)을 제조하였다.
기재 83: (RS)-2-벤조[b]티오펜-2-일메틸-피페리딘
기재 3의 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-2-(1-벤조[b]티오펜-2-일-메타노일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, D82(666 mg)로부터 표제의 화합물(410 mg)을 제조하였고, 이를 정제없이 사용하였다.
실시예 1: (RS)-2-(2-벤조푸라닐메틸)-1-((5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-일)-카르보닐)-피페리딘
디클로로메탄(1 ml) 중의 5-(4-(플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐 클로라이드 136 mg (0.53 mmol)을 디클로로메탄(4 ml) 중의 (RS)-2-(2-벤조푸라닐메틸)피페리딘 104 mg (0.48 mmol) 및 트리에틸아민 0.20 ml (1.45 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 진탕하였다. 생성물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(8 ml)으로 세척하였다. 유기층을 미리팩킹된 실리카겔 칼럼에 바로 가하고, 에틸 아세테이트 헥산 혼합물을 용리제로 사용하여 크로마토그래피하여 표제의 화합물 50 mg (24 %)을 회백색 고형물로 얻었다.
실시예 2: (RS)-1-(2-벤조옥사졸-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온.
디메틸포름아미드(2.5 ml) 중의 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산(O.05 g)을 디메틸포르마이드(2.5 ml) 중의 디이소프로필에틸아민(0.12ml), [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트] (0.08 g) 및 기재 6의 아민 (0.047g)으로 순차적으로 처리하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 용매를 감압에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여(실리카겔, O →30% 에틸 아세테이트:펜탄) 표제의 화합물(0.06 g)을 얻었다.
실시예 3: (RS)-1-(2-벤조옥사졸-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
실시예 2의 방법에 따라, 기재 6의 아민(0.047g) 및 2-(3-메틸-[1,2,4] 옥사디아졸-5-일)-벤조산(0.045 g)으로부터 표제의 화합물(0.02g)을 제조하였다.
실시예 4: (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-[4-(4-플루오로 -페닐)-1-메틸-1-H-피라졸-3-일]-메탄
디클로로메탄(4ml) 중의 (RS)-2-(2-벤조푸라닐메틸) 피페리딘, D3 0.108 g (0.5mmol), 4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 0.11g (0.5mmol), EDC.HCl 0.106 g (0.55 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 O.Olg (0.07 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 진탕하였다. 생성물을 포화 중탄산나트륨 수용액(8 mL)으로 세척하고, 유기층을 건조된 lOg의 미리팩킹된 실리카겔 카트리지에 바로 가하였다. 헥산 중의 10-100% 에틸 아세테이트 구배 를 용리제로 사용한 다음, 에틸 아세테이트 중의 1-20% 메탄올 구배를 용리제로 사용하여 표제의 화합물을 무색 무정형 고형물 0.059 g (28%)으로 얻었다.
실시예 4에 기재된 과정과 유사한 과정을 사용하여, 적절한 아민 및 산으로부터 표 1의 실시예 5-22 및 90-91의 화합물을 제조하였다. 실시예 13의 화합물을 염산염으로서 제조하였다.
<표 1>
실시예 23: (RS)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-(2-푸로 [2,3-b]피리딘-2-일메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
실시예 4의 방법을 사용하여, 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 0.171g (0.72 mmol) 및 (RS)-2-피페리딘-2-일메틸-푸로[2,3-b]피리딘, D11 0.13 g (0.60 mmol)으로부터 표제의 화합물을 무색 고형물 0.129 g (49%)으로 제조하였다.
실시예 24: (RS)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-(2-푸로 [2,3-b]피리딘-2-일메틸-피페리딘-1-일)메탄온
실시예 4의 방법을 사용하여, 4-(4-(플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 0.159 g (0.72mmol) 및 (RS)-2-피페리딘-2-일메틸-푸로[2,3-b]피리딘, D11 0.13 g (0.60mmol)으로부터 표제의 화합물을 무색 고형물 0.12g (48%)으로 제조하였다.
실시예 25: (RS)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-(2-퀴놀린 -2-일메틸-피페리딘-1-일)-메탄온
실시예 1의 방법을 사용하여, 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐 클로라이드 0.09 g (0.35mmol) 및 2-피페리딘-2-일메틸-퀴놀린, D13 0.053 g (0.23mmol)으로부터 표제의 화합물을 무색 고형물 0.038 g (37%)으로 제조하였다.
실시예 26: (RS)-1-벤조푸란-2-일-1-(1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일)-메탄온
실시예 1의 방법을 사용하여, 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐 클로라이드 O.1g (0.39 mmol) 및 (RS)-1-벤조푸란-2-일-1-피페리딘-2-일-메탄온, D9 O.lg (0.43 mmol)으로부터 표제의 화합물을 무색 고형물 0.074g (43%)으로제조하였다.
실시예 27: (RS)-1-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
PPA(2g) 중의 (RS)-(1-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일)-아세트산, D17 110 mg (0.3mmol) 및 벤젠-1,2-디아민 33mg (0.3mmol)을 140 ℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 부순 얼음 및 K2C03의 혼합물에 부었다. 염기성 수용액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 한데 합친 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 용매를 제거하였다. 크로마토그래피하여(실리카겔, 에틸 아세테이트) 표제의 화합물을 어두운 황색 검 72mg (52%)으로 얻었다.
실시예 27에 기재된 과정과 유사한 과정을 사용하여, 적절한 벤젠-1,2-디아민 및 (RS)-(1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일)-아세트산, D17로부터 하기 표 2의 실시예 28-34의 화합물을 제조하였다.
<표 2>
실시예 35 : (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
DMF(20 ml) 중의 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 700 mg (3.0 mmol), HATU 1.12g (3.0mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.54ml (9.0mmol)의 용액을 실온에서 아르곤 하에서 2 분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 (RS)-5,6-디플루오로-2-피페리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸, D18 742 mg (3.Ommol)으로 처리하고, 교반을 16 시간 동안 계속하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 용매를 제거하였다. 크로마토그래피하여(실리카겔, 0-5% 메탄올-에틸 아세테이트) 표제의 화합물을 연한 황색 고형물 1.35 g (97%)으로 얻었다.
표제의 화합물(900 mg)을 메탄올에 용해시키고, 디에틸 에테르(과량) 중의 1M HCl로 처리하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 분쇄하여 흰색 고형물 (805 mg)을 얻었다. 샘플(450 mg)을 에틸 아세테이트로 결정화하여 표제의 화합물의 염산염을 흰색 고형물 (420 mg)로 얻었다.
실시예 36: (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
DMF(20 ml) 중의 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 1.OOg (4.2mmol), HATU 1.60g (4.2mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 2.00 ml (11.6mmol)의 용액을 실온에서 아르곤 하에서 2 분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 (RS)-4,5-디플루오로-2-피페리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸, D21 1.06 g (4.2mmol)으로 처리하고, 교반을 16 시간 동안 계속하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물로 세척한 다음, 에틸 아세테이트를 사용하여 분쇄하여 표제의화합물을 회백색 고형물 1.68 g (85%)으로 얻었다.
표제의 화합물(650 mg)을 메탄올에 용해시키고, 디에틸 에테르(과량) 중의 1M HCl로 처리하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 분쇄하여 표제의 화합물의 염산염을 흰색 고형물 (615 mg)로 얻었다.
실시예 37: (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시메틸-티아졸-4-일]-메탄온
DMF(20 ml) 중의 5-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시메틸-티아졸-4-카르복실산 632mg (2.0mmol, 80% 순도), EDC.HCl 31 mg (2.0mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 270 mg (2.0mmol)의 교반 용액을 (RS)-5,6-디플루오로-2-피페리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸, D18 500 mg (2.0mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서 16 시간 동안 교반하였다. DMF를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 크로마토그래피하여(실리카겔, 0-10% 메탄올-에틸 아세테이트) 표제의 화합물을 연한 황색 고형물 350 mg (36%)으로 얻었다.
표제의 화합물(350 mg)을 메탄올에 용해시키고, 디에틸 에테르(과량) 중의1M HCl로 처리하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc를 사용하여 분쇄하여 표제의 화합물의 염산염을 흰색 고형물 (215 mg)로 얻었다.
실시예 38: (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시메틸-티아졸-4-일]-메탄온
DMF(10 ml) 중의 5-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시메틸-티아졸-4-카르복실산 320 mg (1.0mmol, 80% 순도) 및 (RS)-4,5-디플루오로-2-피페리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸, D21 250 mg (1.0mmol)의 교반 용액을 EDC.HCl 194 mg (1.0mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 50 mg (0.4mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성되는 용액을 디에틸 에테르로 희석시킨 다음, 포화 NaHCO3수용액, 물(3회) 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgS04), 용매를 진공에서 제거하여 오렌지색 검을 얻었다. 크로마토그래피하여(실리카겔, 0-2% 메탄올-디클로로메탄) 표제의 화합물을 오렌지색 분말 160 mg (33%)으로 얻었다.
표제의 화합물(80 mg)을 메탄올에 용해시키고, 디에틸 에테르(과량) 중의 1M HCl로 처리하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르를 사용하여 분쇄하여 표제의 화합물의 염산염을 연한 오렌지색 고형물 (65 mg)로 얻었다.
실시예 39: (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
DMF(6 ml) 중의 4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 73mg (0.33mmol), HATU 124 mg (0.33mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.35 ml)의 용액을 실온에서 아르곤 하에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 (RS)-5,6-디플루오로-피페리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸.2HCl, D20 105 mg (0.33mmol)으로 처리하고, 아르곤 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 물로 세척하고(3회), 건조시키고(MgS04), 용매를 진공에서 제거하였다. 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트)하여 표제의 화합물 88mg (57%)을 얻었다.
실시예 40: (RS)-1-[2-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1- 일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
(1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일)-아세트산, D17 150 mg (0.42mmol) 및 4-메톡시-벤젠-1,2-디아민 58mg (0.42mmol)의 교반 혼합물을 120 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산수소나트륨(2 회)으로 세척한 다음, 염수로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피하여(실리카겔, 에틸 아세테이트) 표제의 화합물을 갈색 검 25 mg (13%)으로 얻었다.
실시예 2에 기재된 과정과 유사한 과정 또는 실시예 1 또는 4에 기재된 과정과 유사한 과정을 사용하여, 적절한 카르복실산 또는 산염화물 및 (RS)-4,5-디플루오로-2-피페리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸, D21로부터 실시예 41-50 및 92-108의 화합물을 제조하였다. 디에틸 에테르 중의 1M HCl으로 처리함으로써, 실시예 47, 48 및 49의 화합물을 염산염으로 전환시켰다. 실시예 96의 화합물을 트리플루오로아세테이트염으로서 제조하였다.
<표 3>
실시예 2 또는 실시예 4에 기재된 과정과 유사한 과정을 사용하여 적절한 카르복실산 및 (RS)-5,6-디플루오로-2-피페리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸, D18로부터, 또는 실시예 1에 기재된 과정과 유사한 과정을 사용하여 적절한 산염화물 및 (RS)-5,6-디플루오로-2-피페리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸, D18로부터 표 4의 실시예 51-55 및 109-112의 화합물을 제조하였다. 디에틸 에테르 중의 1 M HCl로 처리함으로써, 실시예 55의 화합물을 염산염으로 전환시켰다. 실시예 109의 화합물을 트리플루오로아세테이트염으로서 제조하였다.
<표 4>
실시예 56: (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸) -피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
(RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온, E35 400 mg (0.85mmol)을 DMF(10 ml) 중의 NaH 68mg (미네랄 오일 상의 60% 분산액, 1.7 mmol)의 얼음 냉각된 슬러리에 천천히 첨가하였다. 0.5 시간 후, 요오도메탄(0.90mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서, 터르곤 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 2N HCl(9 방울)에 이어, 물(100 ml)을 첨가하였다. 수상을 EtOAc(2 회)로 추출하고, 한데 합친 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피하였다(실리카겔, 50-100% 펜탄-에틸 아세테이트). 잔류 DMF를 에틸아세테이트/디에틸 에테르 중에 용해시킴으로써 제거하고, 물(2 회)로 세척하였다. 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하여 표제의 화합물을 연한 황색 고형물 142mg (34%)으로 얻었다.
실시예 57 : 1-[(S)-2-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피롤리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 2에 기재된 과정과 유사한 과정에 의하여, (S)-피롤리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸, D26 및 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산으로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 중의 0-8% [MeOH 중의 10%.880 NH3])하여 표제의 화합물을 갈색 검으로 얻었다.
실시예 58: 1-[(S)-2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피롤리딘 -1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 1에 기재된 과정과 유사한 과정에 의하여, (S)-5,6-디플루오로-피롤리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸, D27 및 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산으로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 중의 0-8% [메탄올 중의 10% .880 NH3])하여 표제의 화합물을 베이지색 고형물로 얻었다.
실시예 59: 1-[(S)-2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피롤리딘 -1-일]-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]메탄온
실시예 2에 기재된 과정과 유사한 과정에 의하여, (S)-5,6-디플루오로-피롤리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸, D27 및 4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산으로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 중의 0→8% [메탄올 중의 10% .880 NH3])하여 표제의 화합물을 베이지색 고형물로 얻었다.
실시예 60: (RS)-1-(2-벤조티아졸-2-일메틸피페리딘-1-일)-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-4-일]-메탄온
2-피페리딘-2-일메틸벤조티아졸, D30(0.135 g), HATU(0.228 g), 디이소프로필에틸아민(0.300 ml) 및 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-4-카르복실산(0.144g)을 건조 DMF에 용해시키고, 16 시간 동안 실온에서 진탕하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 디에틸 에테르를 용리제로 사용하여 표제의 화합물을 발포체(220 mg)로 얻었다.
실시예 61: (RS)-1-(2-벤조티아졸-2-일메틸피페리딘-1-일)-1-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1-H-피라졸-3-일]-메탄온
실시예 60에 기재된 과정을 사용하여, 2-피페리딘-2-일메틸-벤조티아졸, D30(0.135 g) 및 4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1-H-피라졸-3-카르복실산(0.135 g)으로부터 표제의 화합물(0.210 g)을 제조하였다.
실시예 62: (RS)-1-(2-벤조티아졸-2-일메틸피페리딘-1-일)-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)페닐]-메탄온
실시예 60에 기재된 과정을 사용하여, 2-피페리딘-2-일메틸-벤조티아졸, D30(0.135 g), 및 2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)벤조산(0.126 g)으로부터 표제의 화합물(0.170 g)을 제조하였다.
실시예 63 및 실시예 64: (RS)-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-4- 일]-1-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온 및 (RS)-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-4-일]-1-(2-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸피페리딘-1-일)-메탄온
실시예 60에 기재된 과정에 따라, 2-피페리딘-2-일메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 피페리딘-2-일메틸-[1,2,4]-트리아졸로 [1,5-a]피리딘, D34(0.220g)의 혼합물을 건조 DMF 중의 HATU(0.380 g), N,N-디이소프로필에틸아민(1.0 ml) 및 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-4-카르복실산 (0.240 g)으로 처리하였다. 조 생성물을 크로마토그래피하여(실리카겔, 4% 메탄올-디에틸 에테르) 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸티아졸-4-일]-1-(2-[1,2,4]-트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일메틸피페리딘-1-일)-메탄온을 무색 발포체(0.070g)로 얻었다계속 용리하여(10% 메탄올-디에틸 에테르) 1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일] -1-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리딘-일메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온을 무색 발포체(0.230 g)로 얻었다
실시예 65a 및 b: 1-[(RS)-2-((RS)-2-벤조푸란-2-일-2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온(별개의 부분입체이성체임)
메탄올 중의 (RS)-1-벤조푸란-2-일-2-(1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일)-에탄온, D38 50 mg (0.11mmol)의 용액을 수소화붕소나트륨(50 mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서, 아르곤 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄을 사용하여 분쇄하였다. 디클로로메탄 가용성 물질을 크로마토그래피하여(실리카겔, 디에틸 에테르) 각각 표제의 화합물의 두 부분입체 이성체를 얻었다.
(첫번째로 용리되는 부분입체 이성체).
(두번째로 용리되는 부분입체 이성체)
실시예 66: (RS)-1-[2-(4-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-4-일]메탄온
2-메틸-5-(4-플루오로페닐)티아졸-4-카르보닐 클로라이드 383mg (1.5mmol)을 디클로로메탄(20 ml) 중의 (RS)-4-브로모-2-피페리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸, D39 400 mg (1.4mmol) 및 트리에틸아민 0.57ml (5.Ommol)의 교반된 용액에 실온에서 5 분 동안 조금씩 첨가하였다. 20 시간 후, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 크로마토그래피(실리카겔, 10-100% 에틸 아세테이트-헥산에 이어서, 1-10% 메탄올-에틸아세테이트)하여 표제의 화합물을 연한 갈색 무정형 고형물 620 mg (89%)으로 얻었다.
실시예 67: (RS)-1-[2-(4-시아노-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일 ]-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-4-일]메탄온
N-메틸피롤리디논(15 ml) 중의 (RS)-1-[2-(4-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-4-일]메탄온, E66 216 mg (0.42mmol) 및 시안화구리(I) 76 mg (0.84mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 환류하며 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 고체 염화나트륨을 수층에 첨가하고, 이를 추가의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 한데 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2S04), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 10-100% 에틸 아세테이트-헥산에 이어서, 1-20% 메탄올-에틸 아세테이트)하였다. HPLC(슈퍼코실(Supercosil) ABZ+, 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 5-95% 아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물)로 추가 정제하여 표제의 화합물을 연한 갈색 무정형 고형물 5.3mg (3%)으로 얻었다.
실시예 68: (RS)-1-[2-(4-아세틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1- 일]-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-4-일]메탄온
무수 1,4-디옥산(10 ml) 중의 (RS)-1-[2-(4-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-4-일]메탄온, E66 200 mg (0.39mmol)의 탈산소화 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 155 mg (0.43mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 30 mg (0.026mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 아르곤 하에서 20 시간 동안 환류시켰다. 추가의 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 60 mg (0.052mmol)을 첨가하고, 추가로 24 시간 동안 계속 환류하였다. 냉각시에, 물(15 ml) 및 5N 염산(10 방울)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 한데 합친 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 크로마토그래피(실리카겔, 0-100% 에틸 아세테이트-헥산에 이어서, 2-5% 메탄올-에틸 아세테이트)하여 표제의 화합물을 연한 오렌지색 고형물 62mg (33%)으로 얻었다.
실시예 69: (RS)-2-(1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르보니트릴
N-메틸피롤리디논(7ml) 중의 (RS)-1-[2-(5-브로모-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온, E34 25 mg (0.44mmol) 및 시안화구리(I) 79mg (0.88mmol)의 교반 혼합물을 아르곤 하에서 200 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물/에틸 아세테이트로희석시키고, 규조토를 통하여 여과하였디. 유기상을 물(2 회), 염수(2 회)로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔,0-4% 메탄올(10%.0.880암모니아 포함)-디클로로메탄)하였다. HPLC(슈퍼코실 ABZ+, 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 5-95% 아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물)로 추가 정제하여 표제의 화합물을 연한 갈색 검 2mg (1 %)으로 얻었다.
실시예 70: (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일메틸 )-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
(RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온, E35 150 mg (0.32mmol)을 DMF(10 ml) 중의 수소화나트륨 26 mg (0.64mmol, 미네랄 오일 중의 60% 분산액)의 얼음 냉각된 슬러리에 천천히 첨가하였다. 추가로 0.5 시간 동안 교반한 후, 1-요오도프로판 60 mg (0.35mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 용매를 제거하였다. 크로마토그래피(실리카겔, 50-100% 에틸 아세테이트-펜탄에 이어서, 0-5% 메탄올-에틸 아세테이트)하여 표제의 화합물을 흰색 고형물로 얻었다.
생성물을 메탄올에 용해시키고, 디에틸 에테르(과량) 중의 1M HCl으로 처리하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하여 표제의 화합물의 염산염을 연한 녹색 고형물 (170 mg)로 얻었다.
실시예 71: (RS)-1-{2-[5,6-디플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸 -2-일메틸]-피페리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
(RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온, E35(300 mg (0.64mmol)를 DMF(1Oml) 중의 수소화나트륨 51mg (1.3mmol, 미네랄 오일 중의 60% 분산액)의 얼음 냉각된 슬러리에 천천히 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후, 1-브로모-2-메톡시-에탄 139mg (1.0mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.3 ml) 및 칼륨 요오디드(5 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 O.5 시간 동안 교반한 다음, 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물로부터 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 한데 합친 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 분쇄하여 표제의 화합물을 고형물 306 mg (65%)으로 얻었다.
생성물을 메탄올에 용해시키고, 디에틸 에테르(과량) 중의 1M HCl으로 처리하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트를 사용하여 분쇄하여 표제의 화합물의 염산염을 흰색 고형물 (66 mg)로 얻었다.
실시예 72: (RS)-1-{2-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-피페리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 71에 기재된 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로 -1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온, E35(300 mg) 및 (2-클로로-에틸)-디메틸-아민으로부터 표제의 화합물을 흰색 고형물 88mg (26%)으로 제조하였다.
E71에 기재된 바와 같이, 표제의 화합물의 염산염을 제조하였다.
실시예 73: (RS)-1-{2-[5,6-디플루오로-1-(2-히드록시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-피페리딘-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
(RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온, E35 250 mg (0.53mmol)을 아르곤 하에서, DMF(10 ml) 중의 수소화나트륨 43mg (1.1mmol, 미네랄 오일 중의 60% 분산액)의 얼음 냉각된 슬러리에 천천히 첨가하였다. 추가로 O.5 시간 동안 교반한 후, 2-브로모에탄올 0.045 ml (0.64mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서48 시간 동안 가열하였지만, 단지 소량의 생성물만이 형성되었다(MS). 탄산칼륨(1.0Og), N,N-디이소프로필에틸아민(1.Oml) 및 추가분의 2-브로모에탄올(O.5 ml)을 첨가하고, 16 시간 동안 계속 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물로부터 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 용매를 제거하였다. 크로마토그래피(실리카겔, 0-5% 메탄올-에틸 아세테이트)하여 표제의 화합물을 흰색 고형물 78mg (29%)으로 얻었다.
실시예 74 및 실시예 75: (RS)-1-[2-(6,7-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온 및 (RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일] -1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
(RS)-1-[2-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온, E36 400 mg (0.85mmol)을 DMF(10 ml) 중의 수소화나트륨 68mg (1.7 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)의 얼음 냉각된 슬러리에 천천히 첨가하였다. 추가로 0.5 시간 동안 교반한 후, 요오도메탄 266 mg (0.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반한 다음, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. HPLC(슈퍼코실 ABZ+, 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 5-95% 아세토니트릴-0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함하는 물)로 정제하여 표제의 화합물(nOe 실험에 기초한 구조 결정)을 얻었다:
1-[2-(6,7-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온(76 mg)
1-[2-(4,5-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온(106 mg)
실시예 76: (RS)-2-(1-{1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-벤조푸란-3-카르복실산 아미드
메탄올(15 ml) 및 물(3 ml) 중의 (RS)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로-에타노일)-피페리딘-2-일-메틸)-벤조푸란-3-카르보니트릴, D42 480 mg (1.4mmol)의 용액에 탄산칼륨 700 mg (4.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.25 시간 동안 환류하며 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시키고, pH 14로 염기성화시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 재추출하였다(3회). 한데 합친 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하여 고형물 0.34g (99%)을 얻었다. 디클로로메탄 중의 이 물질의 일부분 67mg (0.28mmol)에 (4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 73mg (0.30mmol), EDC.HCl 60 mg (0.30mml) 및 1-히드록시벤조트리아졸(10 mg)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 경과 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 유기상을 미리팩킹된 실리카겔 칼럼에 바로 가하였다. 에틸 아세테이트-메탄올 혼합물을 용리제로 사용하여 표제의 화합물을 무정형 고형물 8mg (6%)으로 얻었다.
실시예 77: (RS)-2-(1-{1-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-벤조푸란-3-카르복실산 아미드
E76에 기재된 바와 같이, (RS)-2-(1-(2,2,2-트리플루오로-에타노일)-피페리딘-2-일-메틸)-벤조푸란-3-카르보니트릴, D42 및 4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸 카르복실산 61mg (0.3mmol)으로부터 표제의 화합물 7mg (5%)을 제조하였다.
실시예 78: (RS)-1-[3-(4,5-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-모르폴린-4-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 27에 기재된 과정에 따라, (4-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-모르폴린-3-일)-아세트산, D45로부터 표제의 화합물 93mg (36%)을 제조하였다.
실시예 79: (RS)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-(2-푸로 [3,2-b]-피리딘-2-일메틸-피페리딘-1-일)메탄온
실시예 4의 방법을 사용하여, 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 120 mg (O.5mmol) 및 (RS)-2-피페리딘-2-일메틸-푸로[3,2-b]피리딘, D47 108mg (O.5mmol)으로부터 표제의 화합물을 무색 고형물 95 mg (43%)으로 제조하였다.
실시예 80: (RS)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-(2-푸로 [3,2-b]피리딘-2-일메틸-피페리딘-1-일)메탄온
실시예 4의 방법을 사용하여, 4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 110 mg (0.5mmol) 및 (RS)-2-피페리딘-2-일메틸-푸로[3,2-b]피리딘, D47 108mg (O.5mmol)으로부터 표제의 화합물을 무색 고형물 130 mg (62%)으로 제조하였다.
실시예 81: (RS)-1-[2-(3-브로모-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
아르곤 하에서, 12 ℃로 냉각시킨 건조 디에틸 에테르(10 ml) 및 디클로로메탄(20 ml) 중의 (RS)-2-(2-벤조푸라닐메틸)-1-((5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸 -4-일)-카르보닐)-피페리딘, E1 0.90g (2mmol)에 0.5 시간 동안 디클로로메탄(10 ml) 중의 브롬 0.36 g (2mmol)의 용액을 적가하였다. 생성되는 용액을 1.5 시간 동안 주위 온도로 가온한 다음, 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 디클로로메탄(3회)으로 재증발시켰다. 생성되는 무정형 고형물을크로마토그래피하여(에틸 아세테이트-헥산 혼합물을 사용하는 실리카겔) 표제의 화합물을 무정형 고형물 0.27g (25%)으로 얻었다.
실시예 82: (RS)-2-(1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-벤조푸란-3-카르보니트릴
N-메틸-피롤리디논(8 mL) 중의 (RS)-1-[2-(3-브로모-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온, E81 270 mg (0.53mmol)에 시안화구리(I) 96 mg (1.06mmol)을 첨가하고, 아르곤 하에서 혼합물을 6 시간 동안 환류하며 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(80 ml) 및 에틸 아세테이트(50 ml)에 부은 다음, 규조토를 통하여 여과하였다. 여액을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 한데 합친 유기물을 물(50 ml)로 4 회 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 크로마토그래피(실리카겔)하여 표제의 화합물을 흰색 무정형 고형물 94 mg (39%)으로 얻었다.
실시예 83: (RS)-1-[2-(5-플루오로벤조푸란-2-일메틸)-4-메틸피페라진-1-일]-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-4-일]메탄온. 히드로클로라이드
실시예 1의 방법을 사용하여, (RS)-3-(5-플루오로벤조푸란-2-일메틸)-1-메틸피페라진, D51로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 84: (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일)]-메탄온
실시예 1의 방법을 사용하여, (RS)-3-벤조푸란-2-일메틸-1-메틸-피페라진, D56 0.89 g (3.8mmol)으로부터 표제의 화합물 0.53 g (32%)을 얻었다.
실시예 85: (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페라진-1-일)-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온.히드로클로라이드
1,2-디클로로에탄(10 ml) 중의 (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-4-메틸-피페라진 -1-일)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일)]-메탄온, E84 0.45 g (1mmol)에 아르곤 하에서 0 ℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 0.52ml (3mmol)를 첨가하고, 이어서, 1-클로로에틸클로로포름에이트 0.77ml (6mmol)를 1-2 분 동안 적가하였다. 5 분 후, 반응 혼합물을 5 분에 걸쳐 주위 온도로 가온한 다음, 65℃에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 추가로 N,N-디이소프로필에틸아민 0.52ml (3mmol)를 첨가하고, 추가로 2 시간 동안 가열을 계속하였다. 반응물을 냉각시키고, 증발시키고, 잔류물을 메탄올(25 ml) 중에서 2.5 시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응물을 증발시키고, 디클로로메탄(50 ml) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(25 ml) 사이에 분배시키고, 수상 디클로로메탄(25 ml)으로 2 회 추출하였다. 한데 합친 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고, 잔류물을 메탄올 에틸 아세테이트 혼합물을 용리제로 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 유리 염기의 표제의 화합물(0.23 g, 52%)을 얻었다. 샘플을 메탄올/디클로로메탄에 용해시키고 디에틸에테르 중의 과량의 1M HCl으로 처리함으로써 염산염으로 전환시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제의 화합물을 무정형 고형물로 얻었다.
실시예 86: 1-{(RS)-2-[(RS)-1-(5-플루오로-벤조푸라니-2-일)-1-히드록시-메틸]-4-메틸-피페라진-1-일}-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 1의 방법을 사용하여, (RS)-1-(5-플루오로-벤조푸란-2-일)-1-((RS)-4-메틸-피페라진-2-일)-메탄올, D57 및 5-(4-(플루오로페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐 클로라이드 0.043 g (0.16mmol)으로부터 표제의 화합물 0.043 g (59%)을 얻었다.
실시예 87: 1-{(RS)-2-[(RS)-1-(5-플루오로-벤조푸라니-2-일)-1-히드록시-메틸]-4-메틸-피페라진-1-일}-1-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-메탄온
실시예 1의 방법을 사용하여, (RS)-1-(5-플루오로-벤조푸란-2-일)-1-((RS)-4-메틸-피페라진-2-일)-메탄올, D57 및 2-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 표제의 화합물 0.034g (50%)을 얻었다.
실시예 88: (RS)-1-[2-(1-{1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메타노일}-피페리딘-2-일메틸)-벤조푸란-3-일]-에탄온
실시예 68의 방법을 사용하여, (RS)-1-[2-(3-브로모-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온, E81 320 mg(0.62mmol)으로부터 표제의 화합물 120 mg (41%)을 얻었다.
실시예 89a 및 실시예 89b: (R)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온 및 (S)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸티아졸-4-일]-메탄온
(RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온 E35(380 mg)을 분리하여 표제의 화합물(입체화학은 결정되지 않음)을 키랄팍(Chiralpak) AD 칼럼[(250mm × 19mm i.d.; 10 미크론 입도); 이동상: n-헥산, 하이퍼시올브(HiPerSiolv):에탄올, 99.7% v/v-100% v/v, 아날러(Analar):트리에틸아민, 아날러 (90:10:0.25 v/v/v): 예비 혼합됨: 등용매용리 과정; 에탄올 99.7% v/v-100%v/v, 아날러 중의 20 mg/ml의 라세미체의 농도로 2.5 ml 주입] 상에서 얻었다.
보다 빨리 용리되는 거울상 이성체(132mg, > 99.8% e.e.):
보다 느리게 용리되는 거울상 이성체(173mg, > 99.8% e.e.) :
<표 5>
실시예 2 또는 실시예 4에 기재된 과정과 유사한 과정을 사용하여, 적절한 카르복실산 및 (RS)-4-플루오로-2-피페리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸, D58로부터 실시예 113-118의 화합물을 제조하였다.
실시예 119: (RS)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-{2-[4-(1-히드록시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온
수소화붕소나트륨(145 mg)을 메탄올(10 ml) 중의 (RS)-1-[2-(4-아세틸-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-4-일]메탄온, E68(365 mg)의 냉각된(0-10 ℃) 용액에 2 분 동안 조금씩 첨가하였다. 추가로 2.5 시간 동안 실온에서 교반한 후에, 물(100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다(2 회). 한데 합친 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여(실리카겔, 0-100% 에틸 아세테이트-헥산에 이어서, 2-10% 메탄올-에틸 아세테이트) 표제의 화합물을 고형물 (320 mg)로 얻었다.
실시예 120: (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-[5-(4-클로로 -페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 2에 기재된 과정과 유사한 과정에 의하여, (RS)-2-(2-벤조푸라닐메틸)피페리딘, D3(64 mg) 및 5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산(76 mg)으로부터 표제의 화합물(100 mg)을 제조하였다.
실시예 121: (RS)-1-[2-(3-클로로-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
디클로로메탄(3 ml) 중의 염소(28mg)의 용액을 디클로로메탄(4ml) 중의 (RS)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-(2-푸로[3,2-b]-피리딘-2-일메틸-피페리딘-1-일)메탄온, E79(170 mg)의 냉각된(-12 ℃) 용액에 첨가하였다. -12 ℃에서 O.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 용액을 포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2S04), 진공에서 용매를 제거하였다. 크로마토그래피(실리카겔, 0-100% 에틸 아세테이트-헥산에 이어서, 0-10% 메탄올-에틸 아세테이트)하여 표제의 화합물(24 mg)을 얻었다.
실시예 122: (RS)-1-[2-(5,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 4에 기재된 과정과 유사한 과정에 의하여, 5-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시메틸-티아졸-4-카르복실산(84 mg) 및 (RS)-5,6-디플루오로-1-메틸-2-피페리딘 -2-일메틸-1H-벤조이미다졸, D61(86 mg)로부터 표제의 화합물(15 mg)을 제조하였다.
실시예 123: (RS)-1-[2-(5-클로로-벤조푸란-2-일메틸)-4-메틸-피페라진-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 1에 기재된 과정과 유사한 과정에 의하여, 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐 클로라이드(211mg) 및 3-(5-클로로-벤조푸란-2-일메틸)-1-메틸-피페라진, D63(200 mg)으로부터 표제의 화합물(135 mg)을 제조하였다.
실시예 124: (RS)-1-[2-(5-클로로-벤조푸란-2-일메틸)-피페라진-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 85에 기재된 과정과 유사한 과정에 의하여, 1-[2-(5-클로로-벤조푸란 -2-일메틸)-4-메틸-피페라진-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온, E123(95 mg)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다. HPLC(슈퍼코실 ABZ+, 5-95% 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물)로 정제하여 표제의 화합물(5 mg)을 TFA염으로 얻었다.
실시예 125: (RS)-1-[2-(5,7-디클로로-벤조푸란-2-일메틸)-4-메틸-피페라진 -1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 1에 기재된 과정과 유사한 과정에 의하여, 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐 클로라이드(498mg) 및 (RS)-3-(5,7-디클로로-벤조푸란-2-일메틸)-1-메틸-피페라진, D65(530 mg)로부터 표제의 화합물(80 mg)을 제조하였다.
실시예 126: (RS)-1-[2-(5,7-디클로로-벤조푸란-2-일메틸)-피페라진-1-일] -1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 85에 기재된 과정과 유사한 과정에 의하여, (RS)-1-[2-(5,7-디클로로-벤조푸란-2-일메틸)-4-메틸-피페라진-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온 E125(72mg)로부터 표제의 화합물을 제조하였다. HPLC(슈퍼코실 ABZ+, 5-95% 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물)로 정제하여 표제의 화합물(6 mg)을 TFA염으로 얻었다.
실시예 127: (RS)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-[2-(1H-인돌-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
실시예 1의 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-2-피페리딘-2-일메틸-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인돌, D68(520 mg) 및 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐 클로라이드(512mg)로부터 (RS)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-{2-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인돌-2일메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온(130 mg)을 제조하였다. 건조 THF(5 ml) 중의 상기 아미드(125 mg)의 교반 용액을 THF(5 ml) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2.2mmol)의 용액으로 처리하였다. tlc가 반응이 종결되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 합친 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2S04), 용매를 진공에서 제거하였다. 크로마토그래피(실리카겔, 0-100% 펜탄-에틸 아세테이트에 이어서, 예비 tlc, 40% 에틸 아세테이트-펜탄)하여 표제의 화합물을 흰색 고형물 (2.5 mg)로 얻었다.
실시예 128: (RS)-5-[1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-메타노일]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
실시예 2의 과정과 유사한 과정에 의하여, (RS)-2-(2-벤조푸라닐메틸)피페리딘, D3(65 mg) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-5-카르복실산(39mg)으로부터 표제의 화합물(65 mg)을 제조하였다.
실시예 129: (RS)-1-[2-(5-브로모-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 1에 기재된 과정과 유사한 과정에 의하여, 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐 클로라이드(488mg) 및 (RS)-2-(5-브로모-벤조푸란-2-일메틸) -피페리딘, D70(530 mg)으로부터 표제의 화합물(490 mg)을 제조하였다.
실시예 130: (RS)-1-[2-(5-시아노-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 67에 기재된 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-1-[2-(5-브로모-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온, E129(420 mg) 및 시안화구리(I)로부터 표제의 화합물(19mg)을 제조하였다.
실시예 131: (RS)-1-[2-(4-브로모-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 1에 기재된 과정과 유사한 과정에 의하여, 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐 클로라이드(0.89 g) 및 2-(4-브로모-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘, D72(0.88 g)으로부터 표제의 화합물(0.45 g)을 제조하였다.
실시예 132: (RS)-1-[2-(4-시아노-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 67에 기재된 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-1-[2-(4-브로모-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온, E131(400 mg) 및 시안화구리(I)로부터 표제의 화합물(80 mg)을 제조하였다.
실시예 133: (RS)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-1-[2-(3-메틸-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일)-메탄온
실시예 4에 기재된 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-2-(3-메틸-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘, D74(92mg) 및 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 (190 mg)으로부터 표제의 화합물(18mg)을 제조하였다.
실시예 134: (RS)-1-[2-(4-플루오로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 4에 기재된 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-2-(4-플루오로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘, D76(157mg) 및 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산(160 mg)으로부터 표제의 화합물(60 mg)을 제조하였다.
실시예 135: (RS)-1-[2-(4-플루오로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
실시예 4에 기재된 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-2-(4-플루오로-벤조푸란-2-일메틸)-피페리딘, D76(157mg) 및 4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(160 mg)으로부터 표제의 화합물(45 mg)을 제조하였다.
실시예 136: (RS)-1-[2-(4,6-디클로로-벤조푸란-2-일메틸)-4-메틸-피페라진 -1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 1에 기재된 과정과 유사한 과정에 의하여, 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐 클로라이드(241mg) 및 3-(4,6-디클로로-벤조푸란-2-일메틸) -1-메틸-피페라진, D78(263mg)로부터 표제의 화합물(107mg)을 제조하였다.
실시예 137: (RS)-1-[2-(4,6-디클로로-벤조푸란-2-일메틸)-피페라진-1-일] -1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 85에 기재된 과정과 유사한 과정에 의하여, (RS)-1-[2-(4,6-디클로로-벤조푸란-2-일메틸)-4-메틸-피페라진-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸4-일]-메탄온, E 136(87mg)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다. HPLC(슈퍼코실 ABZ+, 5-95% 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 물)로 정제하여 표제의 화합물(mg) 을 TFA염으로 얻었다.
실시예 138: (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피롤리딘-1-일)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 4에 기재된 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-2-벤조푸란-2-일메틸-피롤리딘 D81(114 mg) 및 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산(147mg)으로부터 표제의 화합물(45 mg)을 제조하였다.
실시예 139: (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피롤리딘-1-일)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
실시예 4에 기재된 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-2-벤조푸란-2-일메틸-피롤리딘 D81(114 mg) 및 4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(137 mg)으로부터 표제의 화합물(29mg)을 제조하였다.
실시예 140: (RS)-1-(2-벤조[b]티오펜-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 4에 기재된 과정과 유사한 과정에 따라, 2-벤조[b]티오펜-2-일메틸-피페리딘 D83(133mg) 및 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산(136 mg)으로부터 표제의 화합물(40 mg)을 제조하였다.
실시예 141: (RS)-1-(2-벤조[b]티오펜-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온
실시예 4에 기재된 과정과 유사한 과정에 따라, 2-벤조[b]티오펜-2-일메틸-피페리딘 D83(133mg) 및 4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (140mg)으로부터 표제의 화합물(6 mg)을 제조하였다.
실시예 142: (RS)-1-(2-벤조[b]티오펜-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-퀴놀린-8-일-메탄온
실시예 4의 과정과 유사한 과정에 따라, 2-벤조[b]티오펜-2-일메틸-피페리딘 D83(133mg) 및 8-퀴놀린 카르복실산(109mg)으로부터 표제의 화합물(4 mg)을 제조하였다.
실시예 143: (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온
실시예 1의 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-2-(2-벤조푸라닐메틸)피페리딘, D3(100 mg) 및 5-페닐-2-메틸-티아졸-4-카르보닐 클로라이드(122mg)로부터 표제의 화합물(90 mg)을 제조하였다.
실시예 144: 1-[(S)-2-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피롤리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시메틸-티아졸-4-일]-메탄온
실시예 4의 과정과 유사한 과정에 따라, 5,6-디플루오로-2-(S)-1-피롤리딘-2-일메틸-1H-벤조이미다졸, D27(153mg) 및 5-(4-플루오로-페닐)-2-히드록시메틸-티아졸-4-카르복실산(205 mg)으로부터 표제의 화합물(65 mg)을 제조하였다.
실시예 145: (RS)-1-(2-벤조푸란-2-일메틸-피페리딘-1-일)-1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-메탄온
실시예 2의 과정과 유사한 과정에 따라, (RS)-2-(2-벤조푸라닐메틸) 피페리딘, D3(108mg) 및 2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-벤조산(102mg)으로부터 표제의 화합물(33mg)을 제조하였다.
실시예 146a 및 실시예 146b: (R)-1-[2-(4,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온 및 (S)-1-[2-(4,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온(실시예 32의 거울상 이성체)
하기 과정을 사용하여, (RS)-1-[2-(4,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-1-일]-1-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일]-메탄온, E32를 분리하여 표제의 화합물(입체화학은 결정되지 않음)을 얻었다:
분석용 분리: 10uL의 희석한 샘플(메탄올 중의 화합물)을 4.6×250mm, 10 미크론, 분석용 키랄셀(ChiralCel) OD 칼럼 상에서 분리하였다. 다음과 같은 시스템 매개변수와 함께 버거(Berger) 분석용 SFC(초임계 유체) 장치를 사용하였다: 이동상= 90% C02:10% 유기 개질제, 유기 개질제= 90% 메탄올:10% 클로로포름 v/v, 3000psi, 2mL/분, 40Cλ=254 nm
거울상 이성체는 6.4 분 및 8.1 분에 용리되었다.
제조용 분리: 프로크롬 슈퍼(Prochrom Super) C.20 장치 상에서 스케일업(Scale-up)을 수행하였다. 장치 매개변수는 다음과 같았다: 40C, 21 MPa, 40 g/분 C02+ 4.5 ml/분 유기 개질제(상기와 같음), B=300nm, 키랄셀 OD 20×250 mm, 10 미크론 칼럼. 매 사이클 당 30 mg의 라세미체를 도입하였다. 샘플 농도=875 mg/13 ml 용매(샘플 용매=5 ml 클로로포름 및 8 mL 메탄올). 사이클 시간(실행시간) = 17 분. 거울상 이성체는 10.2 및 13.6 분에서 용리되었다. 용리 시간은 최고점에서 측정하였다.
본 발명은 본 명세서에서 상기한 특정한 및 바람직한 기의 모든 조합들을 포함하는 것으로 이해된다.
오렉신-1 수용체 길항제 활성의 측정
하기 실험 방법에 따라, 화학식 (I)의 화합물의 오렉신-1 수용체 길항제 활성을 측정하였다.
실험 방법
인간 오렉신-1 수용체를 발현하는 CHO-DG44 세포를 2 mM 1-글루타민, 기브코(GIBCO) BRL로부터의 0.4 mg/mL G418 술페이트 및 기브코 BRL로부터의 10% 열 불활성화 태 송아지 혈청을 포함하는 세포 배지(얼스(Earl's) 염을 함유하는 MEM 배지)에서 배양하였다. 세포를 시그마(SIGMA)로부터의 10 μg/웰의 폴리-1-리신을 예비도포한, 코스타르(Costar)로부터의 96 개의 검정색의 투명한 바닥 멸균 플레이트에 20,000 세포/100 μl/웰로 접종하였다. 접종한 플레이트를 37 ℃ 및5%의 CO2에서 밤새 배양하였다.
작동질을 물:DMSO(1:1) 중의 1 mM 저장액으로서 제조하였다. EC50 값(최대 반응물의 50%를 얻는데 요구되는 농도)을 11 × 반로그 단위 희석(half log unit dilution)(베크만(Beckman)의 바이오메크(Biomek) 2000)을 사용하여 프로베네시드 를 포함하는 티로드스(Tyrode's) 완충액(145mM NaCl와 10 mM HEPES, 10mM 포도당,2.5 mM KCl, 1.5 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2및 2.5mM 프로베네시드; pH7.4) 중에서 추정하였다. 길항제를 DMSO(100%) 중의 10 mM 저장액으로서 제조하였다. 길항제의 IC50 값(작동질 반응의 50%를 억제하는데 필요한 화합물의 농도)을 1l x 반로그 단위 희석을 사용하여 10% DMSO 및 프로베네시드을 포함하는 티로드스 완충액 중에서 3.0 nM 인간 오렉신-A에 대하여 측정하였다.
분석시험 당일에, 프로베네시드(시그마) 및 Fluo3AM(텍사스 플루오레슨스 레이버러토리스(Texas Fluoroescence Laboratories))을 포함하는 50 μl의 세포 배지를 각 웰에 첨가하여(Quadra, Tomtec) 각각 2.5 mM 및 4 uM의 최종 농도를 얻었다. 5% C02중에서 60 분 동안 37 ℃에서 96 개의 웰 플레이트를 배양하였다. 그 다음, 염료를 포함하는 부하 용액을 흡인하고, 세포를 프로베네시드 및 0.1 % 젤라틴(덴레이 셀 원시(Denley Cell Wash))을 포함하는 150 μl의 티로드스 완충액으로 4 회 세척하였다. 각 웰 중에 남은 완충액의 부피는 125 μl이었다.
길항제 또는 완충액(25μl)을 첨가하고(Quadra), 세포 플레이트를 온화하게 진탕하고, 5% CO2중에서 30 분 동안 37 ℃에서 배양하였다. 그 다음, 세포 플레이트를 형광 영상판 판독기(Fluoroescent Imaging Plate Reader) 장치(FLIPR, 몰레큘라 디바이스(Molecular Devices))에 옮겼다. 약물 첨가 전에, 염료 부하 일관성을 평가하기 위해 세포 플레이트의 단일 영상을 촬영하였다(신호 시험). 실행 프로토콜은 1 초 간격으로 촬영한 60개의 영상에 이어서 5 초 간격으로 촬영한 추가의 24 개의 영상들을 사용하였다. 20 초 간격(연속 판독 기간 동안) 후에, 작동질을 첨가하였다(FLIPR에 의해). 각 웰로부터, 피크 형광을 전 분석시험 기간에 걸쳐 측정하고, 1-19까지를 포함하는 판독값의 평균을 이 수치로부터 차감하였다. 화합물 농도에 대한 형광에서의 피크 증가를 플로팅하고, 4개의 매개변수 로지스틱 핏(Bowen and Jerman에 의해 기술된 문헌[TIPS, 1995,16,413-417]에 기재된 바와 같음)을 사용하여 반복적으로 곡선에 적합시켜 농도 효과 값을 산출하였다. 길항제 Kb 값은 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
Kb= IC50/(1+([3/EC50])
상기 식 중, EC50은 분석시험에서 측정한 인간 오렉신-A의 효능(nM 단위)이고, IC50은 몰 단위로 나타난다.
이 방법에 따라 시험된 실시예의 화합물들은 인간 클로닝된 오렉신-1 수용체에서 ＞7.0 내지 9.4 범위의 pKb값을 가졌다.
하기 실험 방법에 따라, 화학식 (I)의 화합물의 오렉신-2 수용체 길항제 활성을 측정하였다.
실험 방법
인간 오렉신-2 수용체를 발현하는 CHO-DG44 세포를 2 mM 1-글루타민, 기브코BRL로부터의 0.4 mg/mL G418 술페이트 및 기브코 BRL로부터의 10% 열 불활성화 태 송아지 혈청을 포함하는 세포 배지(얼스 염을 함유하는 MEM 배지)에서 배양하였다. 세포를 시그마로부터의 10 μg/웰의 폴리-1-리신을 예비도포한, 코스타르로부터의 96 개의 검정색의 투명한 바닥 멸균 플레이트에 20,000 세포/100 μl/웰로 접종하였다. 접종한 플레이트를 37 ℃ 및 5%의 CO2에서 밤새 배양하였다.
작동질을 물:DMSO(1:1) 중의 1 mM 저장액으로서 제조하였다. EC50 값(최대 반응물의 50%를 얻는데 요구되는 농도)을 11 × 반로그 단위 희석((베크만의 바이오메크 2000)을 사용하여 프로베네시드를 포함하는 티로드스 완충액(145mM NaCl와 10 mM HEPES, 10mM 포도당,2.5 mM KCl, 1.5 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2및 2.5mM 프로베네시드; pH7.4) 중에서 추정하였다. 길항제를 DMSO(100%) 중의 10 mM 저장액으로서 제조하였다. 길항제의 IC50 값(작동질 반응의 50%를 억제하는데 필요한 화합물의 농도)을 1l x 반로그 단위 희석을 사용하여 10% DMSO 및 프로베네시드을 포함하는 티로드스 완충액 중에서 3.0 nM 인간 오렉신-A에 대하여 측정하였다.
분석시험 당일에, 프로베네시드(시그마) 및 Fluo3AM(텍사스 플루오레슨스 레이버러토리스를 포함하는 50 μl의 세포 배지를 각 웰에 첨가하여(Quadra, Tomtec) 각각 2.5 mM 및 4 uM의 최종 농도를 얻었다. 5% C02중에서 60 분 동안 37 ℃에서 96 개의 웰 플레이트를 배양하였다. 그 다음, 염료를 포함하는 부하 용액을 흡인하고, 세포를 프로베네시드 및 0.1 % 젤라틴(덴레이 셀 워시)을 포함하는 150 μl의 티로드스 완충액으로 4 회 세척하였다. 각 웰 중에 남은 완충액의 부피는 125μl이었다.
길항제 또는 완충액(25μl)을 첨가하고(Quadra), 세포 플레이트를 온화하게 진탕하고, 5% CO2중에서 30 분 동안 37 ℃에서 배양하였다. 그 다음, 세포 플레이트를 형광 영상판 판독기 장치(FLIPR, 모레큘라 디바이스)에 옮겼다. 약물 첨가 전에, 염료 부하 일관성을 평가하기 위해 세포 플레이트의 단일 영상을 촬영하였다(신호 시험). 실행 프로토콜은 1 초 간격으로 촬영한 60개의 영상들에 이어서 5 초 간격에서 촬영한 추가의 24 개의 영상들을 사용하였다. 20 초 간격(연속 판독 기간 동안) 후에, 작동질을 첨가하였다(FLIPR에 의해). 각 웰로부터, 피크 형광을 전 분석시험 기간에 걸쳐 측정하고, 1-19까지를 포함하는 판독값의 평균을 이 수치로부터 차감하였다. 화합물 농도에 대한 형광에서의 피크 증가를 플로팅하고, 4개의 매개변수 로지스틱 핏(Bowen and Jerman에 의해 기술된 문헌[TIPS, 1995, 16, 413-417]에 기재된 바와 같음)을 사용하여 반복적으로 곡선에 적합시켜 농도 효과 값을 산출하였다. 길항제 Kb 값은 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
Kb= IC50/(1+([3/EC50])
상기 식 중, EC50은 분석시험에서 측정한 인간 오렉신-A의 효능(nM 단위)이고, IC50은 몰 단위로 나타난다.
이 방법에 따라 시험된 실시예의 화합물들은 인간 클로닝된 오렉신-2 수용체에서 6.5-8.4 범위의 pKb값을 가졌다.
이러한 명세서 및 청구항이 일부를 형성하는 본 출원은 임의의 후속 출원에 대하여 우선권의 기초가 될 수 있다. 이러한 후속 출원의 청구항은 본 명세서에 기재된 임의의 특징 또는 특징의 조합에 관한 것일 수 있다. 이들은 생성물, 조성물, 방법, 또는 용도 청구항의 형태를 취할 수 있고, 실시예를 통하여 및 비제한적으로 하기 청구항을 포함할 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    X는 결합, 산소, NR3또는 기(CH2)n(여기서, n은 1, 2 또는 3을 나타냄)을 나타내고;
    Y는 CH2, CO, CH(OH) 또는 CH2CH(OH)를 나타내고;
    Het는 N, O 및 S로부터 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 바이시클릭 헤테로아릴기이고;
    Ar2는 R1및 추가의 임의적 치환체로 임의적으로 치환된 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릴기를 나타내거나; 또는 Ar2는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 바이시클릭 방향족 또는 바이시클릭 헤테로방향족기를 나타내고;
    R1은 수소, 임의적으로 치환된 (C1-4)알콕시, 할로, 시아노, 임의적으로 치환된(C1-6)알킬, 임의적으로 치환된 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릴기를 나타내고;
    R3는 수소 또는 임의적으로 치환된 (C1-4)알킬이지만, Het가 인돌릴인 경우에는 R3는 수소 또는 (C1-4)알킬이고,
    단, X가 NH이고, Y가 CH2이고, Het가 인돌릴인 경우, Ar2는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이 아니거나; 또는 화합물이 (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일)-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진; (2R)-2-[1H-인돌-3-일)메틸]-1-[3-메톡시-5-트리플루오로메틸)벤조일]피페라진; 또는 1-벤졸릴-2-[1H-인돌-3-일)메틸]피페라진이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 X가 CH2인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 Ar2가 임의적으로 치환된 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 티에닐, 나프틸, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 나타내는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 임의적으로 치환된 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 피리미디닐 또는 옥사디아졸릴기를 나타내는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ar2가 (C1-4)알킬, 히드록시(C1-4)알킬, RaRbN, (C1-4)알콕시, RaRbN(CH2)n, (C1-4)아실 및 (C1-4)알킬아미도로 임의적으로 치환되는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Het가 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐 또는 벤족사졸릴인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y가 CH2를 나타내는 화합물.
  8. 실시예 1 내지 146 중 어느 하나에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이들 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법.
  11. (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(1H-인돌-3-일메틸)피페라진, (2R)-1-(3,5-디클로로벤조일)-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]피페라진, (2R)-2-[1H-인돌-3-일)메틸]-1-[3-메톡시-5-트리플루오로메틸)벤조일]피페라진; 또는 1-벤졸릴-2-[1H-인돌-3-일)메틸]피페라진으로부터 선택된 화합물의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 인간 오렉신 수용체의 길항제가 요구되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법.
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