CN101522618A - 3-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物 - Google Patents

3-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物 Download PDF

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拉尔夫·科贝尔施泰因
戴维·莱曼
蒂埃里·西弗朗
丹尼尔·特拉赫塞尔
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Abstract

本发明涉及式(I)3－氮－双环并[3.1.0]己烷衍生物；其中A，B，n，X及R1均如本说明文中所述，及其盐，以及其作为食欲素(orexin)受体拮抗剂的用途。

Description

3-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物
技术领域
本发明涉及新颖式(I)3-氮-双环并[3.1.0]己烷衍生物，及其作为医药的用途。本发明还涉及一些相关方面，包括制备该种化合物的方法，含有一或多种式(I)化合物的医药组合物，及尤其是其作为食欲素(orexin)受体拮抗剂的用途。
背景技术
食欲素类(Orexins)(食欲素A或OX-A与食欲素B或OX-B)为在1998年由两个研究团体所发现的新颖神经肽，食欲素A为33氨基酸肽，而食欲素B为28氨基酸肽(SakuraiT.等人，Cell，1998，92，573-585)。食欲素在侧面下丘脑的不连续神经元中产生，并结合至G-蛋白质偶合受体(OX1与OX2受体)。食欲素-1受体(OX1)对OX-A具选择性，而食欲素-2受体(OX2)能够结合OX-A以及OX-B。已发现食欲素会在大白鼠中刺激食物消耗，这指出关于该种肽在会调节进食行为的中枢回馈机制中作为介体的生理学角色(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。另一方面，还发现食欲素会调节睡眠与易醒状态，开启对于发作性睡病以及失眠症及其它睡眠病症的潜在新颖治疗途径(Chemelli R.M.等人，Cell，1999，98，437-451)。
食欲素受体被发现于哺乳动物脑部中，且可在病理学疾病中具有许多关联性，如自文献上已知。
本发明提供3-氮-双环并[3.1.0]己烷衍生物，其为人类食欲素受体的非肽拮抗剂。该种化合物在精神病学与神经病症中，于例如进食病症、饮用病症、睡眠病症或认知功能障碍的治疗上，特别具有潜在用途。
直到现在，已知数种低分子量化合物具有无论是专一性地拮抗OX1或OX2或同时拮抗两种受体的潜力。可作为食欲素受体拮抗剂使用其六氢吡啶衍生物，揭示于WO2001/96302中。
发明内容
本发明首次描述3-氮-双环并[3.1.0]己烷衍生物作为食欲素受体拮抗剂。
i)本发明第一方面包括式(I)化合物
式(I)
其中
X表示C(O)或SO2；
A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、羟基-(C1-4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、三甲基硅烷基-乙炔基、(C3-6)环烷基-乙炔基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素；
B表示氢原子或芳基-或杂环基-，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、甲氧基-(C1-4)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素；或B表示2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基；
或A与B一起表示三环状基团；
n表示0或1；
R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C2-6)炔基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、COOR2及C(O)NR2R3；或R1表示杂环基-乙烯基-、杂环基-(C1-4)烷基或芳氧基-(C1-4)烷基-，该基团为未经取代或在芳基-或杂环基-部份上独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基及NR2R3；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧代基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4-氧代-4H-色原烯基-、2H-色原烯基、色原基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-、吗啉-4-基-苯基-、哌嗪-1-基-苯基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或2，3，6，7-四氢-苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃基-，其中该基团为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；
R2表示氢或(C1-4)烷基；且
R3表示氢或(C1-4)烷基。
式(I)化合物可含有一或多个立体或不对称中心，比如一或多个不对称碳原子。于双键或环上的取代基可以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在，除非另有指明。因此，式(I)化合物可以立体异构物的混合物，或优选以纯立体异构物存在。立体异构物的混合物可以本领域技术人员已知的方式分离。
对式(I)化合物的任何指称，应明了也指称式(I)化合物的盐(尤其是药学上可接受的盐)，分别按适当与权宜方式。
＂药学上可接受的盐＂一词，指无毒性无机或有机酸及/或碱加成盐。可参考＂碱性药物的盐选择＂，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
＂卤素＂一词指氟基、氯基、溴基或碘基，优选为氟基或氯基。
＂(C1-4)烷基＂一词，单独或并用，指具有1至4个碳原子的直链或分枝链烷基。(C1-4)烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。优选为甲基与乙基。
＂(C3-6)环烷基＂一词，单独或并用，指具有3至6个碳原子的环烷基。(C3-6)环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选为环丙基。
＂(C1-4)烷氧基＂一词，单独或并用，指式(C1-4)烷基-O-的基团，其中＂(C1-4)烷基＂一词具有先前所予的意义，比如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。优选为甲氧基与乙氧基。
＂芳基＂一词，单独或并用，指苯基或萘基。优选为苯基。芳基可为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、羟基-(C1-4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、三甲基硅烷基-乙炔基、(C3-6)环烷基-乙炔基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基-(C1-4)烷氧基、氰基、(C1-4)烷硫基、羟基、COOR2、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素。
若＂A＂表示＂芳基＂，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、羟基-(C1-4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、三甲基硅烷基-乙炔基、(C3-6)环烷基-乙炔基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素。取代基尤其是独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素。其中＂A＂表示＂芳基＂的更优选实例为未经取代或经单取代的苯基，其中取代基为(C1-4)烷基。于另一项具体实施例中，其中＂A＂表示＂芳基＂的更优选实例为单-或二-取代的苯基，其中一个取代基选自(C2-6)炔基与(C3-6)环烷基-乙炔基；而另一个取代基(若存在时)选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及三氟甲氧基(尤其是(C1-4)烷基)。除了上文所提及的取代基以外，取代基＂A＂也被取代基＂B＂取代，而其中若B表示芳基或杂环基，则B优选以邻位连接至基团X的连接点。其中＂A＂表示＂芳基＂的实例为苯基、萘基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基-苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-(环丙基-乙炔基)-4-甲基苯基、2-(乙基-乙炔基)-4-甲基苯基及2-(异丁基-乙炔基)-4-甲基苯基。
若＂B＂表示＂芳基＂，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、甲氧基-(C1-4)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素。取代基尤其是独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素。其中＂B＂表示＂芳基＂的优选实例为未经取代或独立地经单-，二-或三取代的苯基(优选为单取代的苯基)，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素。除了上文所提及的取代基以外，取代基＂B＂连接至取代基＂A＂。其中＂B＂表示＂芳基＂的实例为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2，3-二甲基苯基、4-乙基苯基、3-异丙基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-氟基-3-甲基苯基、3-氰基苯基及3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基。
若＂A＂与＂B＂均表示＂芳基＂，则组合＂A-B＂优选指联苯基，其对于＂A＂为未经取代或独立地经单-或二-取代，而对于＂B＂为未经取代或经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素。其中＂A＂与＂B＂均表示＂芳基＂的优选实例为联苯基，其对于＂A＂为未经取代或独立地经单-或二-取代，而对于＂B＂为未经取代或经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素。其中＂A＂与＂B＂均表示＂芳基＂的更优选实例为联苯基，其对于＂A＂为未经取代或被甲基单取代，而对于＂B＂为未经取代或经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素。
实例为：
Figure A200780035737D00431
而其中在上文实例中，表示＂A＂的苯环还可进一步被甲基单取代。
若R1表示＂芳基＂，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C2-6)炔基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、COOR2及C(O)NR2R3。取代基尤其是独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3及C(O)NR2R3。其中＂R1＂表示＂芳基＂的优选实例为未经取代或独立地经单-，二-或三取代的苯基(优选为单取代的苯基)，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基及COOR2。其中R1表示＂芳基＂的实例为苯基、萘基、2-氯基-4，5-二氟苯基、3-溴基-6-氯苯基、2-氯基-5-三氟甲基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氯基-4-氟苯基、2-氯基-3-氟苯基、2-氯基-3-甲基苯基、3-氯基-2-甲基苯基、4-氟苯基、2-氟基-5-甲基苯基、3-氟基-2-甲基苯基、3-氟基-6-甲氧苯基、3-氟基-4-甲氧苯基、2-溴基-5-甲基苯基、2-溴基-3-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-甲基-4-甲氧苯基、3-甲基-4-甲氧苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基苯基、2-羟苯基、3-羟苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二氯-4-羟苯基、3-碘苯基、3-溴苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-乙炔基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基-苯基、3-甲氧羰基苯基及4-二甲胺基苯基。
＂芳氧基-(C1-4)烷基＂一词指如前文定义的(C1-4)烷基，其中一个氢原子已被式芳基-O-的基团取代，其中＂芳基＂具有如前文定义的意义，且为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基及NR2R3。其中R1表示＂芳氧基-(C1-4)烷基＂的实例为萘-2-基氧基-甲基、2-甲氧基-苯氧基-甲基及3-甲氧基-苯氧基-甲基。
＂杂环基＂一词，单独或并用，指5-至10-元单环状或双环状芳族环，含有例如1，2或3个选自氧、氮及硫的杂原子，其可为相同或不同。该种杂环基的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并硫苯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或咪唑并[2，1-b]噻唑基。上文所提及的杂环基也可独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、羟基-(C1-4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、三甲基硅烷基-乙炔基、(C3-6)环烷基-乙炔基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基-(C1-4)烷氧基、氰基、(C1-4)烷硫基、羟基、COOR2、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素。
若＂A＂表示＂杂环基＂，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经取代或独立地经单-或二-取代(优选为未经取代或经单取代)，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、羟基-(C1-4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、三甲基硅烷基-乙炔基、(C3-6)环烷基-乙炔基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素。取代基尤其是独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素。在另一个具体实施例中，取代基独立选自(C1-4)烷基、羟基-(C1-4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、三甲基硅烷基-乙炔基、(C1-4)烷氧基、NR2R3及卤素。在进一步优选具体实施例中，若＂A＂表示＂杂环基＂，则此术语指如上文定义的5-至6-元单环状杂环基，其为未经取代或独立地经单-或二-取代(优选为未经取代或经单取代)，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、羟基-(C1-4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、三甲基硅烷基-乙炔基、(C1-4)烷氧基、NR2R3及卤素。其中＂A＂表示＂杂环基＂的优选实例为未经取代或经单取代的如上文提及的杂环基(优选为噻唑基，更优选为噻唑-4-基)，其中取代基选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素(尤其是溴基)及NR2R3(取代基尤其是选自(C1-4)烷基与NR2R3)。在另一个具体实施例中，取代基选自羟基-(C1-4)烷基与羟基-(C2-6)炔基。除了上文所提及的取代基以外，取代基＂A＂也被取代基＂B＂取代，而其中若B表示芳基或杂环基，则B优选以邻位连接至基团X的连接点。
其中＂A＂表示＂杂环基＂且取代基之一以＂B＂表示的特定实例为：
Figure A200780035737D00461
进一步特定实例为：
Figure A200780035737D00462
进一步特定实例为：
若＂B＂表示＂杂环基＂，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经取代或独立地经单-，二-或三取代(优选为单-或二-取代)，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、甲氧基-(C1-4)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素。取代基尤其是独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素。除了上文所提及的取代基以外，取代基＂B＂连接至取代基＂A＂。其中＂B＂表示＂杂环基＂的实例为吡唑基(尤其是2-甲基-吡唑-5-基或吡唑-5-基)、吡啶基(尤其是3-吡啶基)、噻吩基(尤其是4-甲基-噻吩-2-基)及噻唑基(尤其是2-胺基噻唑-4-基)。
若R1表示＂杂环基＂，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经取代或独立地经单-，二-或三取代(优选为未经取代或经单取代)，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C2-6)炔基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、COOR2及C(O)NR2R3。取代基尤其是独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3及C(O)NR2R3。在进一步优选具体实施例中，若R1表示＂杂环基＂，则此术语指上文所提及的基团，其为未经取代或独立地经单-，二-或三取代(优选为未经取代或经单取代)，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素。在另一个具体实施例中，取代基独立选自(C1-4)烷基、三氟甲基及卤素。在进一步优选具体实施例中，若R1表示＂杂环基＂，则此术语指上文所提及的基团，其为未经取代或独立地经单-，二-或三取代(优选为未经取代或经单取代)，其中取代基为甲基。其中＂R1＂表示＂杂环基＂的优选实例为未经取代或独立地经单-，二-或三取代(优选为未经取代或经单取代)的杂环基；其中杂环基选自呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基及咪唑并[2，1-b]噻唑基(尤其是咪唑并[2，1-b]噻唑基)；其中取代基独立选自(C1-4)烷基、三氟甲基及卤素。
其中R1表示＂杂环基＂的实例为：
Figure A200780035737D00491
在另一个具体实施例中，其中R1表示＂杂环基＂的优选实例为咪唑并[2，1-b]噻唑基与咪唑并[1，2-a]吡啶基(尤其是咪唑并[2，1-b]噻唑基)。
＂杂环基-乙烯基＂一词指乙烯基，其中一个氢原子已被如前文定义的杂环基取代。杂环基可为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基及NR2R3。
实例为2-呋喃基-乙烯基。
＂杂环基-(C1-4)烷基＂一词指如前文定义的(C1-4)烷基，其中一个氢原子已被如前文定义的杂环基取代。杂环基可为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基及NR2R3。实例为2，5-二甲基-噻唑-4-基甲基。
＂三环状基团＂一词指茀基、咔唑基、二苯并呋喃基或二苯并苯硫基，该基团为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3及C(O)NR2R3。实例为茀基。
当用于取代基R1时，2，3-二氢-苯并呋喃基-优选为未经取代或在位置2上被甲基二-取代。
当用于取代基R1时，苯并[1，3]二氧代基-优选为未经取代或在位置2上被氟基二-取代。
当用于取代基R1时，4H-苯并[1，3]二噁英基-优选为未经取代或在位置6上被氟基单取代。
当用于取代基R1时，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-与3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-优选为未经取代或于氮原子上被甲基单取代。
当用于取代基R1时，2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4-氧代-4H-色原烯基-、2H-色原烯基、色满基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-、吗啉-4-基-苯基-、哌嗪-1-基-苯基-及2，3，6，7-四氢-苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃基-优选为未经取代。
＂NR2R3＂一词指例如NH2与N(CH3)2(尤其是NH2)。
＂N(R2)C(O)R3＂一词指例如N(CH3)C(O)CH3。
＂C(O)NR2R3＂一词指例如C(O)N(CH3)2。
＂COOR2＂一词指例如COOCH3。
＂(C2-6)炔基＂一词，单独或并用，指直链或分枝链炔基，优选为直链或分枝链炔-1-基，具有2至6个碳原子。实例为乙炔基、乙基-乙炔基或异丁基-乙炔基。
＂羟基-(C1-4)烷基＂一词指如前文定义的(C1-4)烷基，其被羟基取代。实例为3-羟基-正-丙基。
＂羟基-(C2-6)炔基＂一词指如前文定义的(C2-6)炔基，其被羟基取代。实例为羟甲基-乙炔基。
＂(C3-6)环烷基-乙炔基＂一词指乙炔基，其被如前文定义的(C3-6)环烷基取代。实例为环丙基-乙炔基。
＂甲氧基-(C1-4)烷氧基＂一词指例如2-甲氧基-乙氧基。
＂(C1-4)烷硫基＂一词指式(C1-4)烷基-S-的基团，其中＂(C1-4)烷基＂一词具有先前所予的意义，比如甲基-硫基。
ii)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)所述的化合物，其中立体中心呈相对顺式构型
通式(Ia)。
iii)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)或ii)所述的化合物，其中至少一个，优选为所有下述特征存在：
X表示C(O)或SO2；
A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素；
B表示氢原子或芳基-或杂环基-，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素；
或A与B一起表示三环状基团；
n表示0或1；且
R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3及C(O)NR2R3；或R1表示杂环基-乙烯基-、杂环基-(C1-4)烷基或芳氧基-(C1-4)烷基-，该基团为未经取代或在芳基-或杂环基-部份上独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基及NR2R3；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧代基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-或4-氧代-4H-色原烯基，其中该基团为未经取代或在芳族环上被取代基单取代，取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；
R2表示氢或(C1-4)烷基；
R3表示氢或(C1-4)烷基。
iv)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)至iii)的任一项所述的化合物，其中至少一个，优选为所有下述特征存在：
A表示杂环基，其中杂环基为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基与NR2R3；
B表示芳基，其中芳基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素；且
R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧代基-或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-。
v)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)至iv)的任一项所述的化合物，其中至少一个，优选为所有下述特征存在：
A表示噁唑基、噻唑基、嘧啶基或吡嗪基，其中该基团为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基与NR2R3；
B表示苯基，其中苯基为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素；且
R1表示苯基、萘基、苯并呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或苯并硫苯基，其中该基团为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧代基-或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-。
vi)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)至v)的任一项所述的化合物，其中X表示C(O)。
vii)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)至vi)的任一项所述的化合物，其中n表示1。
vii)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)、ii)、vi)或vii)的任一项所述的化合物，其中
A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、羟基-(C1-4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、(C3-6)环烷基-乙炔基、(C1-4)烷氧基、NR2R3及卤素。
ix)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)、ii)或vi)至viii)的任一项所述的化合物，其中
B表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氰基、三氟甲基、NR2R3及卤素。
x)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)、ii)或vi)至ix)的任一项所述的化合物，其中
R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基及COOR2；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧代基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、2H-色原烯基、色满基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或2，3，6，7-四氢-苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃基-，其中该基团为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素。
xi)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)、ii)或vi)至x)的任一项所述的化合物，其中
A表示芳基，其中芳基为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-乙炔基及卤素。
xii)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)、ii)或vi)至x)的任一项所述的化合物，其中
A表示杂环基，其中杂环基为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、羟基-(C1-4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、(C1-4)烷氧基、NR2R3及卤素。
xiii)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)、ii)或vi)至xii)的任一项所述的化合物，其中
B表示苯基，其中苯基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素。
xiv)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)至iii)或vi)至xiii)的任一项所述的化合物，其中
R1表示杂环基，其中杂环基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基。
xv)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)至iii)或vi)至xiii)的任一项所述的化合物，其中
R1表示芳基，其中芳基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、羟基、氰基及三氟甲基。
xvi)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)、ii)或vi)至xiii)的任一项所述的化合物，其中
R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、色原基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-，其中该基团为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基与卤素。
xvii)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)至iii)或vi)至xiv)的任一项所述的化合物，其中若R1表示杂环基，则该杂环基为咪唑并[2，1-b]噻唑基或咪唑并[1，2-a]吡啶基(尤其是咪唑并[2，1-b]噻唑基)，其中该基团为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基、卤素及三氟甲基。
xviii)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)、ii)、vi)至x)或xii)至xvii)的任一项所述的化合物，其中若A表示杂环基，则该杂环基为噻唑，其为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基、羟基-(C1-4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、(C1-4)烷氧基、NR2R3及卤素。
xix)本发明的进一步具体实施例涉及根据具体实施例i)、ii)、vi)、vii)、x)或xiv)至xvii)的任一项所述的化合物，其中
A表示单-或二-取代的苯基，其中一个取代基选自(C2-6)炔基与(C3-6)环烷基-乙炔基；而另一个取代基(若存在时)选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及三氟甲氧基(尤其是(C1-4)烷基)；且
B表示氢。
xx)本发明的进一步具体实施例包括式(Ib)化合物，其中立体中心呈(1R，2S，5S)-构型
Figure A200780035737D00581
式(Ib)；
而其中对式(I)或(Ia)化合物所指示的任何优先性(无论是对于如在具体实施例iii)至xix)中所指示所述的化合物本身、其盐、含有该化合物或其盐的组合物、该化合物或其盐的用途等)，加以必要的更改而适用于式(Ib)化合物。
xxi)根据具体实施例i)所述的化合物的实例选自：
4-氟-N-{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-苯甲酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(2-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(2-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-邻-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(9H-茀-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3-苯基-吡嗪-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2′-氟-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(4′-氟-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2′-氯-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-氯-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(4′-氯-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(4′-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-甲氧基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(4′-甲氧基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-吡啶-3-基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
{(1R*，2S*，5S*)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基}-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮；
{(1R*，2S*，5S*)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基}-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮；
{(1R*，2S*，5S*)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基}-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮；
萘-2-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
萘-1-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1H-吲哚-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-羟基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2-溴基-4-甲基-噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
呋喃-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-.羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3，5-二甲氧基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
苯并[1，3]二氧代-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，4-二甲氧基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3H-苯并咪唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并[2，1，3]噁二唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
5-氯基-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，8-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-异丁基-5-甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-烟碱酰胺；
吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
异喹啉-1-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
喹啉-8-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
喹啉-2-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1H-吲哚-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3-溴-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3-氟基-4-甲氧基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3，4-二氯-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2-氯基-4，5-二氟-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2-氟基-5-甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3-氟基-2-甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
5-氟基-2-甲氧基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2-氯基-3-氟-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2，5-二甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3，4-二甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2，5-二甲氧基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-间苯二甲氨酸甲酯；
2-氯基-4-氟-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2-氯基-3-甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3，5-二氯-4-羟基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2，4-二氯-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
4-甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
4-甲氧基-2-甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
4-乙基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
4-甲氧基-3-甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3，5-二甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
5-溴基-2-氯-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3-氰基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
4-氰基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
4-氯-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3-碘-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2-溴基-3-甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3，5-三甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2H-色原烯-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
色满-8-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
异喹啉-1-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
喹啉-2-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1H-吲哚-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
3-溴-N-{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-苯甲酰胺；
N-{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-甲氧基-苯甲酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
异喹啉-1-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
4-甲氧基-喹啉-2-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
喹啉-2-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1H-吲哚-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并[1，3]二氧代-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，5-二甲基-噁唑-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
7-氟基-1H-吲哚-2-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸{(1R*，2S*.5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
3-溴-N-{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-苯甲酰胺；
N-{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
异喹啉-1-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
喹啉-8-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1H-吲哚-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-3-溴-苯甲酰胺；
N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
异喹啉-1-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1H-吲哚-3-羧酸{(IR*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
N-{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-溴-苯甲酰胺；
N-{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-甲氧基-苯甲酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-氟基-5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-氟基-5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-氟基-5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-氟基-5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氰基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氰基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氰基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2′-氟基-5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(5，3′-二甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-氯基-5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-甲氧基-5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(5-甲基-3′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-氟基-5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(5，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(4′-氟基-5，3′-二甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[4-甲基-2-(4-甲基-噻吩-2-基)-苯甲酰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(4′-氟基-4，3′-二甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(6-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-氟基-6-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-环丙基乙炔基-4-甲基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R，2S，5S)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R，2S，5S)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R，2S，5S)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(5-间-甲苯基-2-三甲基硅烷基乙炔基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-(3-羟基-丙-1-炔基)-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-乙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-(3-羟基-丙基)-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；及
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲氧基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
其中若上述化合物具有相对构型(1R*，2S*，5S*)，则具有无论是绝对构型(1R，2S，5S)或(1S，2R，5R)的分别对应异构体，尤其是具有绝对构型(1R，2S，5S)的对应异构体，也被涵盖在内。
在对化合物、盐、药物组合物、疾病或其类似事物使用复数形式的情况下，其也指单一化合物、盐、疾病或其类似事物。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为药剂使用，例如呈药物组合物形式，供经肠或非经肠施用。
本发明的进一步方面为含有至少一种根据式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受载剂物质的药物组合物。
药物组合物的制造可以任何本领域技术人员所熟悉的方式达成(参阅，例如Mark Gibson编辑的医药预调配与调配，IHS保健集团，Englewood，CO，USA，2001；Remington，制药科学与实务，第20版，Philadelphia药学与科学学院)，其方式是致使所述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，视情况并用其它治疗上有价值的物质，伴随着适当无毒性惰性治疗上可兼容的固体或液体载剂物质，及若需要则包含常用医药佐剂，成为盖伦施用形式。
根据式(I)所述的化合物可用于制备药剂，且适用于预防或治疗疾病，选自心情恶劣病症，包括主要抑郁与循环精神病、情感神经官能症、躁狂抑郁、妄想、精神病症、精神分裂症、妄想的妄想狂、调整病症及人格病症的所有群集；焦虑病症，包括一般化焦虑，迷乱性强迫病症、创伤后压力病症、恐惧发作、所有类型的恐怖症焦虑与逃避；压力相关综合症；精神活性物质使用、滥用、寻找及恢复；所有类型的心理或身体上瘾，分裂性病症，包括多重人格综合症与精神性记忆缺失；性功能障碍；精神性功能障碍与上瘾；对麻醉药的耐药性或断除麻醉药；丘脑下部-肾上腺功能障碍；扰乱的生物和昼夜节律；所有类型的睡眠病症；与疾病有关联的睡眠失调，比如神经病症，包括神经病原性疼痛与不安宁腿综合症；睡眠窒息；发作性睡病；相关于精神病学病症的失眠症；所有类型的自发性失眠症与深眠症；睡眠-苏醒时间表病症，包括喷射迟延；在健康个体群中及在精神病学与神经病症中的所有痴呆症与认知功能障碍；老化的精神功能障碍；严重精神迟延；运动困难与肌肉疾病；神经变性病症，包括亨丁顿氏、Creutzfeld-Jacob氏、阿耳滋海默氏疾病及杜莱德综合症；肌萎缩性侧索硬化；帕金森氏症；Cushing氏综合症；外伤性损害；髓鞘脱失病；椎骨与头侧神经疾病；癫痫；发作病症；失神发作、复杂的部份与全身化发作；Lennox-Gastaut综合症；偏头痛与头痛；疼痛病症；麻醉与止痛法；对疼痛的增强或过度增大敏感性，比如痛觉过敏、灼痛及感觉异常；急性疼痛；灼伤疼痛；非常型面部疼痛；神经病原性疼痛；背痛；复合区域性疼痛综合症I与II；关节炎疼痛；运动伤害疼痛；与感染有关联的疼痛，例如被HIV；化学疗法后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；与内脏疼痛有关联的症状，比如刺激性肠综合症；进食病症；糖尿病；毒性与代谢异常病症，包括大脑缺氧症、糖尿病患者的神经病及酒精中毒；食欲、味觉、进食或饮用病症；体型病症，包括臆想病；呕吐/恶心；炎性肠疾病；胃运动困难；胃溃疡；Kallman氏综合症(嗅觉缺失)；减弱的葡萄糖耐量；肠能动性运动困难；丘脑下部疾病；脑下垂体疾病；高热综合症、发热、发热发作；原发性生长缺陷；侏儒症；巨人症；肢端肥大病；嗜碱细胞腺瘤；催乳激素瘤；催乳激素过高症；脑部肿瘤、腺瘤；良性前列腺肥大、前列腺癌；所有类型的睪丸功能障碍、生育力控制；丘脑下部性腺功能减退、功能性或精神性停经；尿膀胱失禁气喘；过敏反应；所有类型的皮肤炎、痤疮及囊肿，皮脂腺功能障碍；心血管病症；心与肺疾病、急性与郁血性心衰竭；低血压；高血压；尿滞留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗塞；绝血性或出血性中风；所有类型的脑血管病症，包括蜘蛛膜下出血、绝血性与出血性中风及血管痴呆症；慢性肾衰竭及其它肾病；及关于一般食欲素系统功能障碍的其它疾病。
式(I)化合物特别适用于治疗以下疾病或病症，选自所有类型的睡眠病症、压力相关综合症、精神活性物质使用与滥用、在健康个体群中及在精神病学与神经病症中的认知功能障碍、进食或饮用病症。进食病症可被定义为包括代谢功能障碍；调节不良的食欲控制；强迫性肥胖；呕吐-善饥或神经性厌食。病理学上改变的食物摄取可由于扰乱的食欲(对食物的吸引或反感)；经改变的能量平衡(摄取对消费)；食物质量的经扰乱认知(高脂肪或碳水化合物、高可口性)；经扰乱的食物取用性(未受限制的饮食或剥夺)或经瓦解的水平衡所造成。饮用病症包括在精神病学病症及所有其它类型的过量流体摄取上的剧渴。睡眠病症包括所有类型的失眠症、发作性睡病及其它过度嗜睡病症、睡眠相关的肌紧张不足；不安宁腿综合症；睡眠窒息；喷射迟延综合症；变换工作综合症、经延迟或提前的睡眠期综合症或与精神病学病症有关联的失眠症。失眠症被定义为包括与老化有关联的睡眠病症；慢性失眠症的间歇性治疗；状况性暂时失眠症(新环境、噪音)，或由压力、悲伤、疼痛或疾病所致的短期失眠症。失眠症也包括压力相关综合症，包括外伤后压力病症，以及焦虑病症的其它类型与亚型，比如一般化焦虑、迷乱性强迫病症、恐惧发作及所有类型的恐怖症焦虑与逃避；精神活性物质使用、滥用、寻找及恢复被定义为所有类型的心理或身体上瘾及其相关的耐药性与赖药性成份。认知功能障碍包括在所有类型的注意、学习与记忆功能上的不足，短暂地或慢性地发生在正常、健康的年轻人、成人或老化个体群中，以及短暂地或慢性地发生在精神病、神经病、心血管及免疫病症中。
本发明的进一步具体实施例中，式(I)化合物特别适用于治疗以下疾病或病症，选自心境恶劣、心情、精神病及焦虑病症；糖尿病及食欲、味觉、进食或饮用病症；丘脑下部疾病；扰乱的生物和昼夜节律；所有类型的睡眠病症；与疾病有关联的睡眠失调，比如神经病症，包括神经病原性疼痛与不安宁腿综合症；与精神病学病症有关联的失眠症；睡眠窒息；发作性睡病；自发性失眠症；深眠症；压力相关综合症；良性前列腺肥大；所有类型的精神活性物质使用与滥用；在健康个体群中及在精神病学与神经病症中的所有痴呆症与认知功能障碍；及关于一般食欲素系统功能障碍的其它疾病。
本发明的另一方面为一种治疗或预防疾病的方法，该疾病涉及食欲素受体，比如进食病症或睡眠病症，其包括对病患施用治疗上有效量的式(I)化合物。
本发明的进一步方面为一种制备式(I)化合物的方法。根据本发明式(I)所述的化合物可根据下文图式中所概述反应的一般顺序制成，其中A，B，X，n及R1均如式(I)的说明文中所定义。所获得所述的化合物也可以本质上已知的方式转化成其药学上可接受的盐。
一般而言，所有化学转变可根据如文献中所述的公知标准操作法或如下文程序中所述进行。
式(I)化合物的制备：
缩写：
下列缩写使用于整个本专利说明书与实例中：
aq.          水溶液
Boc          叔丁氧羰基
BSA          牛血清白蛋白
CC           在硅胶上柱层析
CHO          中国仓鼠卵巢
conc         浓
cy-          环-
d            天
DBU          1，8-二氮双环并-[5.4.0]-十一-7-烯
DCM     二氯甲烷
DIBAL   氢化二异丁基铝
DIPEA   二异丙基乙胺
DME     1，2-二甲氧基乙烷
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
ent     对应异构体
eq      当量
ES      电子喷雾
Ether   乙醚
EtOAc   醋酸乙酯
EtOH    乙醇
FCS     牛胎儿血清
FLIPR   荧光成像板读取器
h       小时
HBSS    Hank氏平衡盐溶液
HEPES   4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙烷磺酸
HPLC    高效液相层析法
LC       液相层析法
M        体积摩尔浓度
MeCN     乙腈
MeOH     甲醇
min      分钟
MS       质量光谱学
NEt3     三乙胺
PPh3     三苯膦
RT       室温
sat      饱和
tR       滞留时间
TBAF     氟化四丁基铵
TBME     叔丁基甲基醚
TBTU     四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基
THF      四氢呋喃
一般制备方法：
式(I)化合物的制备：
式(I)化合物可例如根据后文图式1中所概述的方法制成。
3-氮-双环并[3.1.0]己烷衍生物的制备通过已知氨基酸(1)[V.V.Tverezovsky等人Tetrahedron，1997，53(43)，14773-14792及所引述的文献]的氮原子以Boc2O的保护开始。酯(3)可例如经酸(2)与碘化甲烷，于碱例如碳酸铯存在下，在溶剂例如DMF中反应而获得。在低温下，以DIBAL的还原作用后，相应的醇(4)以例如Dess-Martin过碘烷被氧化成其相应的醛(5)。在(5)以苄胺，于还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下的还原胺化作用后，苄基通过氢解作用移除，而产生伯胺(7)。(7)以羧酸R1COOH，于偶合试剂例如TBTU存在下的酰化作用，会造成酰胺类(8)的形成，其在移除Boc-基团之后，于酰胺偶合条件(例如B-A-COOH、TBTU或B-A-COCl)下，或经与氯化磺酰类(B-A-SO2Cl)反应，被转移成化合物(10)，其为式(I)化合物，其中n为1。或者，胺(7)被转移成中间物(9)，其方式是将(7)与杂环基-或芳基-卤化物(优选为氯化物或溴化物)的混合物，在溶剂例如乙醇中，于NEt3存在下，在微波条件下，或于钯触媒存在下，在标准Buchwald或Hartwig胺化条件下加热。在移除Boc-基团之后，于酰胺偶合条件(例如B-A-COOH、TBTU或B-A-COCl)下的反应，或与氯化磺酰类(B-A-SO2Cl)的反应，会导致化合物(11)，其为式(I)化合物，其中n为0。通过测定衍生物(9)之一的晶体结构，能够证实还原胺化作用会导致具有相对顺式构型所述的化合物(参阅实验部份)。
图式1：式(I)化合物的合成
Figure A200780035737D00951
图式2：式(I)化合物的替代合成
达成式(I)化合物的另一种途径可以胺(7)使用三氟醋酸乙酯的保护作用开始，获得酰胺类(12)，其以酸，例如HCl，在溶剂或溶剂混合物，例如二噁烷或THF中，经Boc-去除保护。使所获得的胺(13)与羧酸B-A-COOH，于偶合试剂例如TBTU存在下，或与氯化酰B-A-COCl，偶合成酰胺，或与氯化磺酰偶合成磺酰胺。在以例如NaOH水溶液或K2CO3水溶液的去除保护后，获得胺类(14)，使其与羧酸R1COOH，于偶合试剂例如TBTU存在下，或与氯化酰R1COCl，偶合成化合物(10)，其为式(I)化合物，其中n为1。
化合物(15)，其为式(I)化合物，其中A表示被R取代的苯基，且B表示芳基或杂环基，可根据图式3中所示途径之一合成。
途径1：
途径2：
Figure A200780035737D00962
图式3：化合物(15)的合成，其中R为(C1-4)烷基，且Ar表示芳基或杂环基
自根据图式1合成的2-溴-苯甲酰胺衍生物(10a)开始，化合物(15)可在与芳基-或杂环基二羟基硼烷的Suzuki型偶合中，于作为触媒的Pd(PPh3)4存在下获得。或者，根据图式2中所示的程序获得的胺类(16)，可经与二碳酸二-叔丁酯，于碱例如NEt3存在下反应而被保护，且与芳基-或杂环基二羟基硼烷，于钯触媒例如Pd(PPh3)4存在下偶合，而获得化合物(17)。Boc基团在酸性条件下的移除会导致分别胺类，其与羧酸R1COOH，于偶合试剂例如TBTU存在下偶合成化合物(15)。
化合物(18)，其为式(I)化合物，其中A表示单-或二-取代的苯基，其中一个取代基选自(C2-6)炔基与(C3-6)环烷基-乙炔基；而另一个取代基(若存在时)为(C1-4)烷基，且B表示氢，根据图式4合成。
图式4：化合物(18)的合成，其中R为C(1-4)烷基，且R′为(C0-4)烷基或(C3-6)环烷基
化合物(18)通过芳基溴化物衍生物(10a)与炔类，于Pd(PPh3)2Cl2与碘化铜(I)存在下的钯催化偶合而制成。若炔烃为乙炔，则合成优选使用三甲基硅烷基-乙炔，类似下文所述的方法进行。
式B-A-COOH的噻唑-4-羧酸衍生物可以例如根据图式5合成。
经二氯醋酸甲酯(19；市购可得)与醛，于碱例如叔丁醇钾存在下的反应，获得3-氯基-2-氧代-丙酸酯衍生物(20)，其在与硫酰胺[R＝(C1-4)烷基]的反应中被转变成2-烷基-取代的噻唑衍生物(21)，或在与硫脲(R＝NR2R3)的反应中被转变成2-胺基-取代的噻唑衍生物(21)。酯官能团以例如NaOH的水溶液，在溶剂例如MeOH中的皂化作用，会造成所要的羧酸类(22，R＝(C1-4)烷基或NR2R3)的形成。2-溴-噻唑衍生物(23)例如经相应2-胺基-噻唑衍生物(21，R＝NH2)与亚硝酸异戊酯，于溴化铜(II)存在下反应而获得。酯衍生物(23)无论是按前述被皂化成相应羧酸类(24)，或经与甲醇钠反应，及以NaOH的后续皂化作用，被转移成2-甲氧基取代的类似物(25)。此外，化合物(27)，其在2-位置上为未经取代，通过(23)，于钯/炭存在下的氢化作用，及中间物酯(26)的后续皂化作用而合成。
图式5：噻唑-4-羧酸衍生物的合成，其中B如上文定义，且R为(C1-4)烷基或NR2R3
醛类B-CHO为市购可得，或可通过文献上已知的程序合成，例如相应羧酸或其不同衍生物，以还原剂的还原作用，通过相应腈的还原作用，或通过苄性醇类及其杂环族类似物以氧化剂的氧化作用(例如：J.March，高等有机化学，第4版，John Wiley & Sons，第447-449，919-920及1167-1171页)。
化合物(29)，其为带有2-取代的噻唑部份基团的式(I)化合物，例如根据图式6合成。
图式6：化合物(29)的合成，其中R′为(CH3)3Si-、羟基-(C1-4)烷基或(C1-4)烷基，R＂为氢、羟基-(C1-4)烷基或(C1-4)烷基
通过根据图式1所获得的2-溴-噻唑衍生物(10b)与炔烃衍生物，于Pd(PPh3)2Cl2与碘化铜(I)存在下的偶合，可获得式(I)所述的化合物(28)。化合物(28)可最后在以TBAF(R′＝SiMe3)的脱硅烷化后，通过氢化作用，于钯/炭存在下，还原成相应化合物(29)。
式R1-COOH羧酸类为市购可得，或为本领域所公知(文献例如WO2001/96302；T.Eicher，S.Hauptmann＂杂环化学：结构、反应、合成及应用＂，2003第2版，Wiley，ISBN978-3-527-30720-3)。
式R1-COOH衍生物，其中R1为苯并[1，4]噁嗪，可例如根据图式7合成。
图式7：苯并[1，4]噁嗪-羧酸衍生物的合成
通过3-硝基水杨酸酯(市购可得)在MeOH中的氢化作用，可获得3-胺基-2-羟基-苯甲酸甲酯(32，Ra＝COOMe，Rb＝H)。区域异构物(32，Ra＝H，Rb＝COOMe)通过市购可得的3-羟基胺基苯甲酸以(三甲基硅烷基)重氮甲烷的酯化作用而合成。一种或另一种胺基-羟基-苯甲酸(32)以氯化氯乙酰，于碱例如K2CO3存在下的环化作用，会导致3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪衍生物(33)，其以NaBH4，于三氟化硼乙醚化物存在下，被还原成3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪衍生物(35)。化合物(33)以及(35)可在氮原子上，以碘化甲烷，于碱例如K2CO3存在下，在溶剂例如DMF中烷基化，获得分别类似物(34)或(36)。通过分别酯衍生物(33、34、35或36)以NaOH，在溶剂混合物例如水/乙醇中的皂化作用，可获得所要的酸类(37、38、39、40、41、42、43或44)。
式R1-COOH衍生物(其中R1为色满)可例如根据图式8合成。
Figure A200780035737D01021
图式8：色满-羧酸衍生物的合成
色满-5-羧酸衍生物的合成可以3-羟基-苯甲酸甲酯(45；市购可得)以炔丙基溴，于K2CO3存在下的烷基化作用开始，获得苯基醚(46)，其经在N，N-二乙基苯胺中加热至回流，被环化成色原烯衍生物(47)。使此羧酸酯皂化，其方式是(47)以NaOH，在MeOH与水中处理，并使所获得的色原烯衍生物(48)氢化，而获得所要的酸(49)。其相应的色满-8-羧酸衍生物以下述方式合成，4-色原酮(50；市购可得)以锌，在醋酸中的还原作用，与中间物色原衍生物(51)以n-BuLi的后续邻位-金属化作用，及以二氧化碳的捕获，而获得所要的酸(52)。
式R1-COOH衍生物(其中R1为咪唑并[2，1-b]噻唑)可例如根据图式9中所示不同途径之一合成。
途径A：
Figure A200780035737D01031
途径B：
Figure A200780035737D01032
途径C：
Figure A200780035737D01041
途径D：
途径E：
Figure A200780035737D01043
途径F：
Figure A200780035737D01051
图式9：咪唑并[2，1-b]噻唑-羧酸衍生物的合成，其中R为甲基或乙基，Ra为氢或甲基，Rb为氢或甲基，L为氯或溴
按照途径A，咪唑并[2，1-b]噻唑-羧酸衍生物自2-氯基-3-氧代-丁酸甲酯(53；市购可得)开始，经与硫脲，在溶剂例如乙醇中，于高温下反应而合成。使所获得的胺基-噻唑(54)通过溴基乙醛二乙基缩醛，于酸例如浓盐酸存在下的烷基化作用与后续环化作用，而被转化成咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物(55)。通过(55)以例如NaOH，在溶剂例如THF与MeOH中的皂化作用，获得所要的酸类(56)。
替代途径(途径B)以2-溴基-3-氧代-丁酸酯(57；市购可得)与2-胺基-5-甲基-噻唑，在溶剂例如丙酮中的反应开始，获得咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物(58)，其通过以例如NaOH，在溶剂例如THF与MeOH中的皂化作用，被转变成所要的酸(59)。
经2-羟亚胺基-3-氧代-丁酸酯(60；市购可得)于钯/炭存在下，在酸性条件(例如HCl，在EtOH中)下的氢化作用，及与硫基氰酸钾的后续反应，获得咪唑衍生物(61)，其经与分别α-卤化丙酮或丁酮衍生物的反应(途径C)，被转移成两种可能异构物(62)与(63)的混合物。在通过层析分离异构物(62)与(63)之后，所要的咪唑并[2，1-b]噻唑-羧酸衍生物(64)与(65)通过以例如NaOH，在溶剂例如THF与MeOH中的皂化作用获得。
或者(途径D)，咪唑衍生物(61)可经以溴基乙醛二烷基缩醛衍生物，于碱例如乙醇钠存在下的烷基化作用，被转移成缩醛(66)。在酸性条件(例如盐酸水溶液)下的环化作用，及中间物(67)以例如氯化磷酰的脱水作用，会导致酯(68)，其通过以例如NaOH，在溶剂例如THF与MeOH中的皂化作用，被转变成所要的酸(69)。
在另一个替代程序(途径E)中，使相应胺基-噻唑(70；市购可得)经与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在溶剂例如甲苯中一起加热(70；市购可得)，而被转化成甲脒衍生物(71)。在以溴醋酸乙酯的烷基化作用后，使相应溴化噻锉(72)以DBU环化，而产生酯(73)，其以例如NaOH，在溶剂例如THF与MeOH中被皂化成所要的酸(74)。
最后，途径F以2-胺基-噻唑使用3-溴基-1，1，1-三氟丙酮的烷基化作用开始，而产生三氟甲基-取代的咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物(75)，其经与氯化磷酰，在溶剂例如DMF中反应，而被甲酰基化成醛(76)。经醛(75)以亚氯酸钠的氧化作用，获得所要的咪唑并[2，1-b]噻唑-羧酸(77)。以类似方式，使市购可得的经氯化醛(76，被Cl而非CF3取代)氧化成其相应的酸。
无论何时式(I)化合物以对应异构体的混合物形式获得，对应异构体可使用本领域技术人员已知的方法分离：例如通过非对映异构盐的形成与分离，或通过HPLC，于手性固定相上，比如Regis Whelk-O1(RR)(10微米)柱、Daicel Chiralcel OD-H(5-10微米)柱或Daicel ChiralPak IA(10微米)或AD-H(5微米)柱。手性HPLC的典型条件为洗脱液A(EtOH，于胺比如NEt3、二乙胺存在或不存在下)与洗脱液B(己烷)的恒定组成混合物，在0.8至150毫升/分钟的流速下。
【实施方式】
实验段落
I-化学
下述实例说明本发明药理学活性化合物的制备，但完全不限制其范围。
所有温度以℃叙述。
化合物经特征鉴定，通过：
1H-NMR：300MHz Varian Oxford或400MHz BrukerAvance；化学位移以相对于所使用溶剂的ppm表示；多重性：s＝单重峰，d＝二重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，b＝宽广，偶合常数以Hz表示；
LC-MS：具有DAD与MS侦测(MS：Finnigan单一四极)的Agilent 1100系列；
柱(4.6x50毫米，5微米)：Zorbax SB-AQ，Zorbax ExtendC18或Waters XBridge C18；
条件(若未另外述及，则使用酸性梯度液)：
碱性：洗脱液A：MeCN，洗脱液B：在水中的浓NH3(1.0毫升/升)，5％至95％ CH3CN，流速4.5毫升/分钟；
酸性：洗脱液A：MeCN，洗脱液B：在水中的TFA(0.4毫升/升)，5％至95％ CH3CN，流速4.5毫升/分钟；
tR以分钟表示；
化合物于硅胶上通过柱层析(CC)或通过制备HPLC纯化，使用RP-C18为基础的柱，使用MeCN/水梯度液与甲酸或氨添加剂。
A.前体与中间物的制备：
A.1  噻唑-4-羧酸衍生物的合成
A.1.1  3-氯基-2-氧代-丙酸酯衍生物的合成(一般程序)
将相应醛(338毫摩尔，1.0当量)与二氯醋酸甲酯(338毫摩尔，1.0当量)在THF(100毫升)中的溶液，逐滴添加至KOtBu(335毫摩尔，1.0当量)在THF(420毫升)中的冷(-60℃)悬浮液内。4小时后，使混合物达到室温，搅拌过夜，及在真空中浓缩。添加DCM与冰冷水，分离液层，并将水层以DCM萃取两次。以冰冷水与盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得所要的3-氯基-2-氧代-丙酸酯衍生物，使用其而无需进一步纯化。
3-氯基-2-氧代-3-间-甲苯基-丙酸甲酯
Figure A200780035737D01091
经3-甲基-苯甲醛与二氯醋酸甲酯的反应制成。
3-氯基-2-氧代-3-对-甲苯基-丙酸甲酯
Figure A200780035737D01092
经4-甲基-苯甲醛与二氯醋酸甲酯的反应制成。
3-氯基-3-(4-乙基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯
Figure A200780035737D01093
经4-乙基-苯甲醛与二氯醋酸甲酯的反应制成。
3-氯基-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯
经3-氟-苯甲醛与二氯醋酸甲酯的反应制成。
3-氯基-3-(4-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯
Figure A200780035737D01101
经4-氟-苯甲醛与二氯醋酸甲酯的反应制成。
3-氯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯
Figure A200780035737D01102
经4-三氟甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯基-3-(2-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯
Figure A200780035737D01103
经2-氟-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯基-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯
Figure A200780035737D01104
经2-氯-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯基-3-(3-氯-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯
Figure A200780035737D01105
经3-氯-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯基-2-氧代-3-邻-甲苯基-丙酸甲酯
Figure A200780035737D01111
经2-甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯基-3-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯
Figure A200780035737D01112
经2-甲氧基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯
Figure A200780035737D01113
经3-甲氧基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯基-2-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯
Figure A200780035737D01114
经2-三氟甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯
Figure A200780035737D01115
经3-三氟甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯基-3-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯
Figure A200780035737D01121
经3，4-二甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯基-3-(3-氰基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯
Figure A200780035737D01122
经3-氰基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-(3-苄氧基-苯基)-3-氯基-2-氧代-丙酸甲酯
经3-苄氧基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
A.1.2  噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(一般程序)
Figure A200780035737D01124
将硫基乙酰胺(132毫摩尔，1.0当量)在MeCN(250毫升)中的溶液，添加至分别3-氯基-2-氧代-丙酸酯衍生物(132毫摩尔，1.0当量)与分子筛(4
Figure A200780035737D0112102448QIETU
，12克)在MeCN(60毫升)中的混合物内。于搅拌5小时后，使混合物在冰浴中冷却，并滤出所获得的沉淀物。以冷MeCN洗涤残留物，干燥，溶于MeOH(280毫升)中，并在50℃下搅拌6小时。于真空中移除溶剂，而获得所要的噻唑衍生物，为白色固体。
2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A200780035737D01131
经3-氯基-2-氧代-3-间-甲苯基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+＝248.0。
2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A200780035737D01132
经3-氯基-2-氧代-3-对-甲苯基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝248.2。
5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A200780035737D01133
经3-氯基-3-(4-乙基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝262.1。
5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A200780035737D01141
经3-氯基-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+＝252.1。
5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A200780035737D01142
经3-氯基-3-(4-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.75(s，3H)；3.84(s，3H)；7.10(m，2H)；7.47(m，2H).
2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A200780035737D01143
经3-氯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝302.0。
2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A200780035737D01151
经3-氯基-3-(3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝302.2。
2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A200780035737D01152
经3-氯基-3-(2-三氟甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+＝302.3。
5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A200780035737D01153
经3-氯基-3-(2-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.89分钟；[M+H]+＝252.0。
5-(2-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A200780035737D01161
经3-氯基-3-(2-氯-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝268.0。
5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A200780035737D01162
经3-氯基-3-(3-氯-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.95分钟；[M+H]+＝268.0。
2-甲基-5-邻-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
经3-氯基-2-氧代-3-邻-甲苯基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝248.1。
5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A200780035737D01171
经3-氯基-3-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝264.1。
5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A200780035737D01172
经3-氯基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+＝263.9。
5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A200780035737D01173
经3-氯基-3-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝262.3。
5-(3-氰基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A200780035737D01174
经3-氯基-3-(3-氰基-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝259.3。
5-(3-苄氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A200780035737D01181
经3-(3-苄氧基-苯基)-3-氯基-2-氧代-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝1.07分钟；[M+H]+＝340.2。
A.1.3  5-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
5-(3-羟基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
将三氟化硼乙醚化物(40.6毫升)添加至5-(3-苄氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯(26.8毫摩尔)在乙硫醇(50毫升)中的悬浮液内。将混合物以超声处理15分钟，在室温下搅拌48小时，倒入NaOH溶液(0.50M，500毫升)中，并以EtOAc(各250毫升)萃取两次。将合并的有机层以NaOH在水中的溶液(1.0M，3 x 250毫升)萃取三次。通过添加盐酸(25％)使合并的水层呈酸性(pH3)，并滤出所获得的沉淀物，及在真空中干燥，而获得所要的产物，为白色固体。LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝250.4。
5-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
在氮大气下，将偶氮基羧酸双六氢吡啶化物(5.01毫摩尔)添加至5-(3-羟基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯(4.01毫摩尔)与2-甲氧基乙醇(4.41毫摩尔)在甲苯(25毫升)中的混合物内。在室温下，逐滴添加三丁基膦(6.02毫摩尔)，并将此悬浮液加热至100℃，历经2小时。添加庚烷(25毫升)，并过滤此悬浮液。以庚烷(25毫升)洗涤残留物，并经CC(梯度液：庚烷至庚烷/EtOAc 4/1)纯化，而获得所要的醚。LC-MS：tR＝0.93分钟；[M+H]+＝308.3。
A.1.4  2-胺基-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(一般程序)
Figure A200780035737D01191
将分别3-氯基-2-氧代-丙酸酯衍生物(22.1毫摩尔，1.0当量)在丙酮(25毫升)中的溶液，添加至硫脲(22.1毫摩尔，1.0当量)丙酮(45毫升)中的悬浮液内。将混合物加热至57℃(浴温)，搅拌24小时，及浓缩至一半体积。过滤所获得的悬浮液，并以丙酮洗涤残留物。于干燥后，获得所要的胺基-噻唑衍生物，为固体。
2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A200780035737D01201
经3-氯基-2-氧代-3-间-甲苯基-丙酸甲酯与硫脲的反应制成。LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝249.0。
2-胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A200780035737D01202
经3-氯基-3-(3-氟-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫脲的反应制成。LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝252.9。
2-胺基-5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A200780035737D01203
经3-氯基-3-(3-氯-苯基)-2-氧代-丙酸甲酯与硫脲的反应制成。LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝269.2。
A.1.5  2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
Figure A200780035737D01204
于15℃及氮大气下，将2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯(7.10毫摩尔)分次添加至CuBr2(7.10毫摩尔)与亚硝酸异戊酯(10.6毫摩尔)在MeCN(30毫升)中的混合物内。将混合物于15℃下搅拌20分钟，于40℃下30分钟，及于65℃下90分钟。在真空中移除溶剂，并使残留物经CC(梯度液：DCM至DCM/MeOH 98/2)纯化，而获得所要的产物。LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+H]+＝311.8。
A.1.6  5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
Figure A200780035737D01211
将2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯(0.64毫摩尔)在乙醇(5.0毫升)中的溶液，以Pd/C(100毫克，10％)处理，并于氢大气(1巴)下搅拌18小时。在经过硅藻土过滤并移除溶剂后，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+＝233.9。
A.1.7  噻唑-4-羧酸衍生物的合成(一般程序)
Figure A200780035737D01212
将分别噻唑-4-羧酸酯(96.2毫摩尔)在THF(150毫升)与MeOH(50毫升)的混合物中的溶液，以NaOH水溶液(1.0M，192毫升)处理。在搅拌3小时后，形成白色悬浮液，并于真空中移除有机挥发性物质。将残留混合物以水(100毫升)稀释，在冰浴中冷却，并通过添加HCl水溶液(1.0M)使其呈酸性(pH＝3-4)。过滤此悬浮液，并以冷水洗涤残留物。于干燥后，获得所要的酸，为白色固体。
2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸
Figure A200780035737D01221
通过2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝234.0。
2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸
Figure A200780035737D01222
通过2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝234.0。
5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
Figure A200780035737D01223
通过5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝248.0。
5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
Figure A200780035737D01231
通过5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝238.1。
5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
Figure A200780035737D01232
通过5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝2.67(s，3H)；7.27(m，2H)；7.53(m，2H)；12.89(宽广，s，1H).
2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸
Figure A200780035737D01233
通过2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+＝288.0。
2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸
Figure A200780035737D01241
通过2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝288.0。
2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸
Figure A200780035737D01242
通过2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝288.3。
5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
Figure A200780035737D01243
通过5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝238.3。
5-(2-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
Figure A200780035737D01244
通过5-(2-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝253.9。
5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
Figure A200780035737D01251
通过5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝254.0。
2-甲基-5-邻-甲苯基-噻唑-4-羧酸
Figure A200780035737D01252
通过2-甲基-5-邻-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+＝234.3。
5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+＝250.0。
5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝250.0。
5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
Figure A200780035737D01262
通过5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝248.3。
5-(3-氰基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
Figure A200780035737D01263
通过5-(3-氰基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.76分钟；[M+H]+＝245.3。
5-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-甲基-噻唑-4-羧酸
Figure A200780035737D01264
通过5-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝294.3。
2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸
Figure A200780035737D01271
通过2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂作用制成。LC-MS：tR＝0.65分钟；[M+H]+＝235.0。
2-胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸
Figure A200780035737D01272
通过2-胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.62分钟；[M+H]+＝239.1。
2-胺基-5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸
Figure A200780035737D01273
通过2-胺基-5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.66分钟；[M+H]+＝255.2。
2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸
通过2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.57分钟；[M+H]+＝297.8。
5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸
Figure A200780035737D01282
通过5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝220.2。
A.1.8  2-甲氧基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的合成
Figure A200780035737D01283
在0℃及氮大气下，将MeOH(0.96毫摩尔)添加至氢化钠(0.96毫摩尔)在THF(2.0毫升)中的悬浮液内。5分钟后，逐滴添加2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯(0.48毫摩尔)在DMF(0.2毫升)与THF(1.0毫升)中的溶液。将混合物于室温下搅拌16小时，冷却至0℃，并以水(0.5毫升)与NaOH水溶液(1.0M，0.5毫升)处理。2小时后，在真空中移除溶剂，并使残留物溶于温水(1.0毫升)中。添加醚，分离液层，并在真空中部份浓缩水层，以移除微量醚。使混合物冷却至0℃，并通过添加盐酸(2.0M)使其呈酸性(pH4)。滤出沉淀物，以水洗涤，并在真空中干燥，而获得所要的产物。LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝250.3。
A.2  苯并[1，4]噁嗪-羧酸衍生物的合成
A.2.1  3-胺基-2-羟基-苯甲酸甲酯的合成
Figure A200780035737D01291
将3-硝基水杨酸甲酯(26.6毫摩尔)在MeOH(50毫升)中的溶液，以Pd/C(10％，500毫克)处理，并于室温及氢大气(1巴)下搅拌16小时。在经过硅藻土过滤，并移除溶剂后，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.51分钟；[M+H]+＝168.0。
A.2.2  3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯的合成
Figure A200780035737D01292
于室温下，将氯化氯乙酰(29.0毫摩尔)逐滴添加至3-胺基-2-羟基-苯甲酸甲酯(26.4毫摩尔)在DMF(100毫升)中的溶液内。20分钟后，分次添加K2CO3(126毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌16小时，并于真空中移除溶剂。添加水与DCM，分离液层，并将有机层以盐水洗涤，并以Na2SO4脱水干燥。于真空中移除溶剂，而获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.68分钟；[M+H]+＝208.0。
A.2.3  4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯的合成
Figure A200780035737D01301
将K2CO3(6.66毫摩尔)添加至3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯(2.90毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液内。30分钟后，添加碘化甲烷(5.79毫摩尔)，并将混合物于75℃下搅拌2小时。添加冷水与EtOAc，分离液层，并以EtOAc萃取水层，将合并的有机层以水与盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.76分钟；[M+H]+＝222.2。
A.2.4  3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯的合成
Figure A200780035737D01302
将三氟化硼乙醚化物(10.1毫摩尔)逐滴添加至3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯(4.83毫摩尔)在THF(12毫升)中的混合物内，以保持温度低于5℃。20分钟后，添加NaBH4(10.1毫摩尔)，并将混合物于5℃下搅拌60分钟。逐滴添加EtOAc(6.0毫升)与盐酸(1.0M，6.0毫升)。通过添加饱和NaHCO3水溶液使混合物呈碱性，分离液层，并以EtOAc萃取水层。使合并的有机层以MgSO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，使其经CC(庚烷至庚烷/EtOAc 3/7)纯化。LC-MS：tR＝0.69分钟；[M+H]+＝194.0。
A.2.5  4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯的合成
Figure A200780035737D01311
将K2CO3(4.76毫摩尔)添加至3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯(2.07毫摩尔)在DMF(3.0毫升)中的溶液内。30分钟后，添加碘化甲烷(4.14毫摩尔)，并将混合物于75℃下搅拌2小时。添加冷水与EtOAc，分离液层，并以EtOAc萃取水层。将合并的有机层以水及盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝208.1。
A.2.6  2-胺基-3-羟基-苯甲酸甲酯的合成
Figure A200780035737D01312
将(三甲基硅烷基)重氮甲烷在己烷中的溶液(2.0M，10.9毫摩尔)逐滴添加(10分钟)至3-羟基胺基苯甲酸(9.93毫摩尔)在MeOH(10.5毫升)与甲苯(42毫升)中的混合物内。将混合物搅拌16小时，在真空中浓缩，以醚与EtOAc稀释，并以水洗涤数次。使有机层以MgSO4脱水干燥，及在减压下浓缩。使残留物经CC(庚烷至庚烷/EtOAc7/3)纯化，而获得所要的酯，为褐色固体。LC-MS：tR＝0.70分钟；[M+H]+＝168.0。
A.2.7  3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸甲酯的合成
Figure A200780035737D01321
于室温下，将氯化氯乙酰(8.06毫摩尔)逐滴添加至2-胺基-3-羟基-苯甲酸甲酯(7.33毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶液内。20分钟后，分次添加K2CO3(34.9毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌16小时，并于真空中移除溶剂。添加水与DCM，分离液层，并将有机层以盐水洗涤，且以Na2SO4脱水干燥。在真空中移除溶剂，而获得粗产物，使其经CC(庚烷至庚烷/EtOAc 6/4)纯化。LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+CH3CN+H]+＝249.0。
A.2.8  3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸甲酯的合成
Figure A200780035737D01322
将三氟化硼乙醚化物(7.10毫摩尔)逐滴添加至3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸甲酯(3.38毫摩尔)在THF(10毫升)中的混合物内，以保持温度低于5℃。20分钟后，添加NaBH4(7.10毫摩尔)，并将混合物在5℃下搅拌90分钟。逐滴添加EtOAc(6.0毫升)与盐酸(1.0M，6.0毫升)。通过添加Na2CO3水溶液使混合物呈碱性，分离液层，并以EtOAc萃取水层。使合并的有机层以MgSO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，将其经CC(庚烷至庚烷/EtOAc 3/7)纯化。LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+CH3CN+H]+＝235.3。
A.2.9  4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸甲酯的合成
Figure A200780035737D01331
将K2CO3(1.79毫摩尔)添加至3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸甲酯(0.78毫摩尔)在DMF(1.0毫升)中的溶液内。30分钟后，添加碘化甲烷(1.55毫摩尔)，并将混合物于75℃下搅拌2小时。添加冷水与EtOAc，分离液层，并以EtOAc萃取水层。将合并的有机层以水及盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+H]+＝208.1。
A.2.10  苯并[1，4]噁嗪-羧酸衍生物通过酯水解作用的合成(一般程序)
将NaOH(4.00毫摩尔)在MeOH(3.0毫升)与水(6.8毫升)的混合物中的溶液添加至分别酯衍生物(2.00毫摩尔)中。将混合物于55℃下搅拌16小时，在真空中部份浓缩，以移除MeOH，并通过添加盐酸(1.0M)使其呈酸性。分别羧酸沉淀，并经过滤收集。
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸
Figure A200780035737D01341
通过3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.55分钟；[M+H]+＝180.0。
4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸
Figure A200780035737D01342
通过4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.72分钟；[M+H]+＝194.1。
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸
Figure A200780035737D01343
通过3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.76分钟；[M+H]+＝180.2。
4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸
通过4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.55分钟；[M+H]+＝194.1。
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸
Figure A200780035737D01352
通过3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.56分钟；[M+CH3CN+H]+＝235.0。
4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸
Figure A200780035737D01353
通过4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.64分钟；[M+CH3CN+H]+＝249.3。
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸
Figure A200780035737D01361
通过3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+CH3CN+H]+＝235.1。
A.3  色原羧酸衍生物的合成
A.3.1  3-丙-2-炔基氧基-苯甲酸甲酯的合成
Figure A200780035737D01362
将炔丙基溴在甲苯中的溶液(80％，68.7毫摩尔，7.40毫升)添加至3-羟基-苯甲酸甲酯(48.6毫摩尔)在DMF(45毫升)中的溶液内。添加K2CO3，并将混合物在室温下搅拌4小时。添加水与醚，分离液层，并以NaOH水溶液(5％)与盐水洗涤有机层。于真空中移除溶剂，而获得所要的酯，为淡黄色固体。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.56(s，1H)；3.94(s，3H)；4.76(s，2H)；7.20(d，J＝8.04Hz，1H)；7.39(t，J＝8.16Hz，1H)；7.66(bs，1H)；7.71(d，J＝7.78Hz，1H).
A.3.2  2H-色原烯-5-羧酸甲酯的合成
Figure A200780035737D01363
将3-丙-2-炔基氧基-苯甲酸甲酯(10.5毫摩尔)在N，N-二乙基苯胺(20毫升)中的溶液加热至回流，历经15小时。使混合物冷却至室温，以醚稀释，并以盐酸(5％)与盐水洗涤。于真空中移除溶剂，并将残留物经层析(硅胶，庚烷至庚烷/EtOAc 95/5)纯化，而获得所要的色原烯衍生物。1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.91(s，3H)；4.80(bs，2H)；5.93-5.98(m，1H)；6.99(d，J＝8.03Hz，1H)；7.16(t，J＝7.66Hz，1H)；7.34(d，J＝10.3Hz，1H)；7.50(d，J＝7.28Hz，1H).
A.3.3  2H-色原烯-5-羧酸的合成
将NaOH(7.26毫摩尔)在MeOH(5.4毫升)与水(12.1毫升)的混合物中的溶液添加至2H-色原烯-5-羧酸甲酯(4.84毫摩尔)中。将混合物于55℃下搅拌3小时，在真空中部份浓缩，以移除MeOH，并通过添加盐酸(1.0M)使其呈酸性。所要的羧酸为沉淀，并经过滤收集。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝4.75(bs，2H)；5.99-6.05(m，1H)；6.98(d，J＝7.78Hz，1H)；7.19(t，J＝7.78Hz，1H)；7.25(d，J＝10.3Hz，1H)；7.40(d，J＝7.78Hz，1H)；13.0(bs，1H).
A.3.4  色满-5-羧酸的合成
Figure A200780035737D01372
将2H-色原烯-5-羧酸(1.42毫摩尔)在MeOH(5.0毫升)中的溶液以Pd/C(10％，50毫克)处理，并于室温及氢大气(1巴)下搅拌16小时。在经过硅藻土过滤，并移除溶剂后，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.90(m，2H)；2.98(m，2H)；4.13(m，2H)；6.89-6.94(m，1H)；7.11-7.17(m，1H)；7.31-7.36(m，1H)；12.8(bs，1H).
A.3.5  色满的合成
Figure A200780035737D01381
将4-色原酮(19.6毫摩尔)在HOAc(30毫升)中的溶液添加至锌粉(445毫摩尔)在HOAc(60毫升)中的悬浮液内。将混合物于100℃下搅拌4小时，冷却至室温，经过硅藻土过滤，及在真空中浓缩。添加EtOAc与NaOH水溶液(1.0M)，分离液层，并将水层以EtOAc萃取两次。使合并的有机层以MgSO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.04(m，2H)；2.82(m，2H)；4.21(m，2H)；6.80-6.89(m，2H)；7.04-7.14(m，2H).
A.3.6  色满-8-羧酸的合成
于室温下，将色满(17.7毫摩尔)在醚(15毫升)中的溶液添加至n-BuLi(19.5毫摩尔)在己烷(12.2毫升)与醚(15毫升)的混合物中的溶液内，历经10分钟。将混合物于回流下搅拌150分钟，使其达到室温，并倒入干冰与醚的混合物中。添加冰水，并分离液层。使水层呈酸性，并以醚与EtOAc的混合物萃取。将合并的有机层以水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，使其经CC(庚烷/EtOAc 9/1至EtOAc)纯化。LC-MS：tR＝0.76分钟；[M+CH3CN+H]+＝220.1。
A.4  2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸的合成
Figure A200780035737D01391
将苯并呋喃-4-羧酸(30.8毫摩尔，M.A.Eissenstat等人，J.Med.Chem.1995，38，3094-3105)添加至Pd/C(10％，2.00克)在EtOH(25毫升)中的悬浮液内。添加另外的EtOH(75毫升)，并将混合物于室温及氢大气(4巴)下搅拌16小时。在经过硅藻土过滤，并移除溶剂后，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝3.45(t，J＝8.79Hz，2H)；4.55(t，J＝8.79Hz，2H)；6.99(d，J＝7.78Hz，1H)；7.21(t，J＝7.91Hz，1H)；7.39(d，J＝7.78Hz，1H)；12.9(bs，1H).
A.5  2，3，6，7-四氢-苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃-4-羧酸的合成
Figure A200780035737D01392
将2，3，6，7-四氢-苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃-4-羧甲醛(0.25毫摩尔；D.E.Nichols等人，J.Med.Chem.1996，39，2953-2961)添加至氧化银(0.38毫摩尔)在NaOH水溶液(5％，2.0毫升)中的悬浮液内。在搅拌5小时后，过滤此混合物，并将残留物以水(2.0毫升)洗涤。使滤液冷却至0℃，通过添加盐酸(25％)使其呈酸性，及过滤。将残留物以冷水(2.0毫升)与庚烷洗涤，并在真空中干燥，而获得所要的产物。LC-MS(碱性)：tR＝0.20分钟；[M-H]-205.2。
A.6  咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物的合成
A.6.1  2-胺基-4-甲基-噻唑-5-羧酸甲酯的合成
Figure A200780035737D01401
将硫脲(59.8毫摩尔)与2-氯基-3-氧代-丁酸甲酯(59.8毫摩尔)在EtOH(140毫升)中的混合物，于回流下加热14小时，及在真空中浓缩。添加水与NaHCO3水溶液，并将混合物以EtOAc萃取数次。使合并的有机层脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得所要的胺基-噻唑衍生物。LC-MS：tR＝0.51分钟；[M+H]+＝173.0。
A.6.2  3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸甲酯的合成
Figure A200780035737D01402
将溴基乙醛二乙基缩醛(29.3毫摩尔，1.26当量)在水(200毫升)中的混合物以浓盐酸(3.0毫升)逐滴处理，在室温下搅拌14小时，并于80℃下再加热30分钟。于冷却至室温后，小心添加NaHCO3(37.9毫摩尔)，并将混合物搅拌2小时，且以2-胺基-4-甲基-噻唑-5-羧酸甲酯(23.2毫摩尔，1.00当量)处理。1小时后，添加二噁烷(130毫升)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，及于100℃下48小时。在真空中移除有机溶剂，并将混合物以DCM与氯仿萃取数次。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得所要的酯，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.55分钟；[M+H]+＝197.0。
A.6.3  2-溴基-3-氧代-丁酸乙酯的合成
Figure A200780035737D01411
于-5℃下，将三氟甲烷磺酸三甲基硅烷基酯(36.9毫摩尔)逐滴添加至乙酰醋酸乙酯(30.7毫摩尔)与NEt3(36.9毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液内。将溶液在0℃下搅拌90分钟，并以溴(30.7毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液处理，历经30分钟。60分钟后，添加水(100毫升)，分离液层，并将水层以水(各100毫升)萃取三次。使有机层以MgSO4脱水干燥，及在减压下浓缩，而获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.34(t，J＝7.16Hz，3H)；2.46(s，3H)；4.31(q，J＝7.20Hz，2H)；4.77(s，1H).
A.6.4  2，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure A200780035737D01421
将5-甲基-2-胺基噻唑(7.09毫摩尔)与2-溴基-3-氧代-丁酸乙酯(8.51毫摩尔)在丙酮(17毫升)中的混合物，在室温下搅拌16小时，并于回流下再7小时。于真空中移除溶剂，添加氯仿与饱和NaHCO3水溶液，分离液层，并以氯仿萃取水层。使合并的有机层以MgSO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，将其经CC(庚烷至庚烷/EtOAc 6/4)纯化。LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+＝225.3。
A.6.5  5-甲基-2-硫酮基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的合成
将Pd/C(10％，1.00克)添加至2-羟亚胺基-3-氧代-丁酸乙酯(62.8毫摩尔)在盐酸(1.25M，在EtOH中，75毫升)中的溶液内，并将混合物于室温及氢大气(4巴)下搅拌48小时。在经过硅藻土过滤，并移除溶剂后，获得粗制2-胺基-3-氧代-丁酸乙酯盐酸盐，使其溶于水(220毫升)、EtOH(30毫升)及浓盐酸(37％，2.5毫升)中的混合物内。添加硫基氰酸钾(49.9毫摩尔)在水(25毫升)中的溶液，并将混合物于回流下搅拌2小时。经在冰浴中冷却，所要的产物为沉淀，并经过滤收集。LC-MS：tR＝0.59分钟；[M+H]+＝187.2。
A.6.6  3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯的合成
Figure A200780035737D01431
将5-甲基-2-硫酮基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(5.37毫摩尔)与氯丙酮(6.44毫摩尔)在EtOH(10毫升)中的混合物，于回流下加热150分钟。在真空中移除溶剂，并添加POCl3(16.1毫摩尔)在MeCN(10毫升)中的溶液。将混合物于回流下搅拌60小时，在真空中浓缩，并以氯仿稀释。添加冰水，并通过添加Na2CO3使混合物中和。分离液层，并以氯仿萃取水层。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得两种区域异构物的混合物(参阅A.6.7)，使其经CC(庚烷至庚烷/EtOAc 3/7)分离。LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+H]+＝225.0。
A.6.7  3，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的合成
Figure A200780035737D01432
3，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯以3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯的合成(参阅A.6.6)中的副产物获得。LC-MS：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝225.0。
A.6.8  3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯的合成
将2-硫酮基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(5.81毫摩尔)与氯丙酮(6.97毫摩尔)在EtOH(8.0毫升)中的混合物，于回流下加热120分钟。于真空中移除溶剂，并添加POCl3(87.1毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌16小时，并于回流下4小时，在真空中浓缩，并以氯仿稀释。添加冰水，并通过添加Na2CO3使混合物中和。分离液层，并将水层以氯仿萃取。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，使其经CC(庚烷/EtOAc 9/1至庚烷/EtOAc 3/7)纯化。LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝211.0。
A.6.9  2，3，6-三甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯与2，3，5-三甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯的合成
Figure A200780035737D01442
将5-甲基-2-硫酮基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(10.7毫摩尔)与3-溴基-2-丁酮(10.7毫摩尔)在EtOH(16毫升)中的混合物于回流下加热3小时。在真空中移除溶剂，并添加POCl3(161毫摩尔)。将混合物于回流下搅拌3小时，在真空中浓缩，并以氯仿稀释。添加冰水，并通过添加Na2CO3使混合物中和。分离液层，并以氯仿萃取水层。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得两种区域异构物的混合物，使其CC(庚烷/EtOAc9/1至EtOAc)分离。2，3，6-三甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯以主要异构物获得。LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝239.0；2，3，5-三甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯以较少异构物获得。LC-MS：tR＝0.76分钟；[M+H]+＝239.0。
A.6.10  2-(2，2-二烷氧基-乙基硫基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯衍生物的合成(一般程序)
将乙醇钠(5.37毫摩尔)在乙醇(3.3毫升)中的溶液添加至5-甲基-2-硫酮基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(5.37毫摩尔)在乙醇(7.0毫升)中的溶液内。添加分别烷基溴化物(5.37毫摩尔)，并将混合物于回流下搅拌12小时。于冷却至室温后，过滤此混合物，及在真空中浓缩，而获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。
2-(2，2-二乙氧基-乙基硫基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure A200780035737D01451
经5-甲基-2-硫酮基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯与溴基乙醛二乙基缩醛的反应制成。LC-MS：tR＝0.70分钟；[M+H]+＝303.4。
2-(2，2-二甲氧基-1-甲基-乙基硫基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure A200780035737D01461
经5-甲基-2-硫酮基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯与2-溴基-1，1-二甲氧基-丙烷的反应制成。LC-MS：tR＝0.67分钟；[M+H]+＝289.0。
A.6.11  3-羟基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯衍生物的合成(一般程序)
将分别2-(2，2-二烷氧基-乙基硫基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯衍生物(10.0毫摩尔)在盐酸(15％，8.0毫升)中的混合物，在室温下搅拌1小时，并通过添加Na2CO3水溶液中和。滤出所获得的沉淀物，而获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。
3-羟基-5-甲基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯
Figure A200780035737D01462
通过2-(2，2-二乙氧基-乙基硫基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的环化作用制成。LC-MS：tR＝0.55分钟；[M+H]+＝229.3。
3-羟基-2，5-二甲基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯
Figure A200780035737D01471
通过2-(2，2-二甲氧基-1-甲基-乙基硫基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的环化作用制成。LC-MS：tR＝0.60分钟；[M+H]+＝243.2。
A.6.12  咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯衍生物的合成(一般程序)
将相应3-羟基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯衍生物(4.00毫摩尔)添加至POCl3(9.3毫升)中，于回流下搅拌3小时(分别16小时)，及在真空中浓缩。连续添加氯仿与冰水，并通过添加Na2CO3使混合物中和。分离液层，并将水层以氯仿萃取。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得所要的产物，使其经CC(庚烷/EtOAc 1/1至EtOAc)纯化。
5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯
Figure A200780035737D01472
通过3-羟基-5-甲基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯的脱水作用制成。LC-MS：tR＝0.66分钟；[M+H]+＝211.0。
2，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯
Figure A200780035737D01481
通过3-羟基-2，5-二甲基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯的脱水作用制成。LC-MS：tR＝0.72分钟；[M+H]+＝225.0。
A.6.13  N，N-二甲基-N′-噻唑-2-基-甲脒衍生物的合成(一般程序)
将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(89.9毫摩尔，2.0当量)逐滴添加至相应2-胺基噻唑(44.9毫摩尔，1.0当量)在甲苯(30毫升)中的溶液内。将混合物于回流下加热22小时，冷却至室温，及在真空中浓缩。添加少量己烷，并滤出所获得的沉淀物，而获得相应甲脒衍生物。
N，N-二甲基-N′-噻唑-2-基-甲脒
Figure A200780035737D01482
经2-胺基噻唑与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛应制成。LC-MS：tR＝0.40分钟；[M+H]+＝156.0。
N，N-二甲基-N′-(5-甲基-噻唑-2-基)-甲脒
Figure A200780035737D01483
经5-甲基-噻唑-2-基胺与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的反应制成。LC-MS：tR＝0.52分钟；[M+H]+＝170.2。
N，N-二甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基)-甲脒
Figure A200780035737D01491
经4-甲基-噻唑-2-基胺与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的反应制成。LC-MS：tR＝0.51分钟；[M+H]+＝170.1。
N′-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-N，N-二甲基-甲脒
Figure A200780035737D01492
经4，5-二甲基-噻唑-2-基胺与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的反应制成。LC-MS：tR＝0.56分钟；[M+H]+＝184.1。
A.6.14  溴化3-乙氧羰基甲基-噻-3-锉衍生物的合成(一般程序)
将相应N，N-二甲基-N′-噻唑-2-基-甲脒衍生物(45.1毫摩尔，1.00当量)分次添加至经激烈搅拌的溴醋酸乙酯(225毫摩尔，5.0当量)中。2小时后，添加甲苯(12毫升)，并将混合物搅拌24小时。滤出所获得的沉淀物，并使残留物自MeCN再结晶，而获得相应的溴化噻锉。
溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基甲基-噻-3-锉
Figure A200780035737D01493
经溴醋酸乙酯与N，N-二甲基-N′-噻唑-2-基-甲脒的反应制成。LC-MS：tR＝0.58分钟；[M+H]+＝242.1。
溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基甲基-5-甲基-噻-3-锉
Figure A200780035737D01501
经溴醋酸乙酯与N，N-二甲基-N′-(5-甲基-噻唑-2-基)-甲脒的反应制成。LC-MS：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝256.2。
溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基甲基-4-甲基-噻-3-锉
Figure A200780035737D01502
经溴醋酸乙酯与N，N-二甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基)-甲脒的反应制成。LC-MS：tR＝0.61分钟；[M+H]+＝256.0。
溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基甲基-4，5-二甲基-噻-3-锉
Figure A200780035737D01503
经溴醋酸乙酯与N′-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-N，N-二甲基-甲脒的反应制成。LC-MS：tR＝0.67分钟；[M+H]+＝270.1。
A.6.15  咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯衍生物的合成(一般程序)
将DBU(68.9毫摩尔，1.58当量)添加至分别溴化噻锉衍生物(43.6毫摩尔，1.00当量)在DMF(50毫升)中的悬浮液内。将溶液搅拌24小时，并以冰冷水稀释。滤出所获得的沉淀物，而获得分别咪唑并-噻唑衍生物。
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯
Figure A200780035737D01511
通过溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基-甲基-噻-3-锉的环化作用制成。LC-MS：tR＝0.76分钟；[M+H]+＝197.0。
2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯
Figure A200780035737D01512
通过溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基-甲基-5-甲基-噻-3-锉的环化作用制成。LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝211.0。
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯
Figure A200780035737D01521
通过溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基-甲基-4-甲基-噻-3-锉的环化作用制成。LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝211.0。
2，3-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯
Figure A200780035737D01522
通过溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基甲基-4，5-二甲基-噻-3-锉的环化作用制成。LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝225.0。
A.6.16  咪唑并[2，1-b]噻唑-羧酸衍生物的合成(一般程序)
将NaOH水溶液(1.0M，23毫升)添加至分别羧酸酯衍生物(11.3毫摩尔)在THF(12毫升)与MeOH(4.0毫升)中的溶液内。将混合物搅拌16小时，于真空中移除有机挥发性物质，并添加水(10毫升)。使混合物冷却至0℃，并通过添加盐酸(1.0M)使其呈酸性(pH＝3-4)。滤出所获得的沉淀物，以冷水洗涤，并在真空中干燥，而获得所要的酸，使用其而无需进一步纯化。
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸
Figure A200780035737D01531
通过3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.24分钟；[M+H]+＝183.0。
2，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸
Figure A200780035737D01532
通过2，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.55分钟；[M+H]+＝197.3。
3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸
Figure A200780035737D01533
通过3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.50分钟；[M+H]+＝197.0。
3，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸
通过3，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.51分钟；[M+H]+＝197.0。
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸
Figure A200780035737D01541
通过3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.46分钟；[M+H]+＝183.0。
2，3，6-三甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸
Figure A200780035737D01542
通过2，3，6-三甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.56分钟；[M+H]+＝211.0。
2，3，5-三甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸
Figure A200780035737D01543
通过2，3，5-三甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.57分钟；[M+H]+＝211.0。
5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸
Figure A200780035737D01551
通过5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.39分钟；[M+H]+＝183.0。
2，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸
Figure A200780035737D01552
通过2，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.51分钟；[M+H]+＝197.0。
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸
Figure A200780035737D01553
通过咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.39分钟；[M+H]+＝169.0。
2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸
Figure A200780035737D01554
通过2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.51分钟；[M+H]+＝183.0。
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸
Figure A200780035737D01561
通过3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.53分钟；[M+H]+＝183.0。
2，3-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸
Figure A200780035737D01562
通过2，3-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.59分钟；[M+H]+＝197.0
A.6.17  6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑的合成
Figure A200780035737D01563
将3-溴基-1，1，1-三氟丙酮(11.0毫摩尔)添加至2-胺基噻唑(10.0毫摩尔)在丙酮(20毫升)中的溶液内，并将混合物于回流下搅拌20小时。滤出所获得的沉淀物，以氢溴酸(2.0M，40毫升)处理，于回流下搅拌1小时，并冷却至室温。通过添加氢氧化铵溶液(15％)使混合物呈碱性，且所形成的自由态碱自EtOH结晶，而获得所要的产物。LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝192.95。
A.6.18  6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的合成
Figure A200780035737D01571
在0℃下，将POCl3(17.1毫摩尔)逐滴添加至DMF(20.6毫摩尔)在氯仿(5.0毫升)中的溶液内。于0℃下，逐滴添加6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑(3.17毫摩尔)在氯仿(15毫升)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。于加热至回流，历经2.5天后，将混合物倒入冰中，以DCM萃取三次。以MgSO4脱水干燥，及在减压下浓缩。添加DCM，滤出所获得的沉淀物，并在真空中浓缩滤液，而获得粗产物，使其溶于叔丁醇(19.5毫升)中。逐滴添加亚氯酸钠(23.0毫摩尔)与NaH2PO4(17.6毫摩尔)在水(19.5毫升)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌90分钟。于真空中部份移除溶剂，并滤出所获得的沉淀物，而获得所要的产物，为白色固体。LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝2372。
A.6.19  6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的合成
Figure A200780035737D01572
将NaOCl(230毫摩尔)与NaH2PO4(176毫摩尔)在水(195毫升)中的溶液逐滴添加至6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧甲醛(26.8毫摩尔)在叔丁醇(195毫升)中的溶液内，并将混合物在室温下搅拌8小时。于真空中部份移除溶剂，并滤出所获得的沉淀物。使滤液呈酸性，并滤出所获得的沉淀物，而获得所要的产物，为白色固体。LC-MS：tR＝0.67分钟；[M+H]+＝202.9。
A.7  苯并呋喃-4-羧酸衍生物的合成
A.7.1  2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸的合成
Figure A200780035737D01581
将2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸甲酯(1.31毫摩尔，IshikawaT.等人，Heterocycles，1994，39，371-380)添加至NaOH(32.5毫摩尔)在MeOH(24.4毫升)与水(54.4毫升)中的溶液内。将混合物于55℃下搅拌16小时，在真空中部份浓缩，以移除MeOH，并通过添加盐酸(1.0M)使其呈酸性。滤出沉淀物，并在真空中干燥，而获得所要的产物。LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+CH3CN+H]+＝217.9。
A.7.2  2，3-二甲基-苯并呋喃-4-羧酸的合成
Figure A200780035737D01582
3-(1-甲基-2-氧代-丙氧基)-苯甲酸
将3-羟基苯甲酸甲酯(32.2毫摩尔)与3-氯基-2-丁酮(32.2毫摩尔)在丙酮(60毫升)中的溶液，以K2CO3(96.6毫摩尔)与KI(8.68毫摩尔)分别处理，并于回流下搅拌16小时。于冷却至室温后，添加水与醚，分离液层，并以醚萃取水层。以NaOH溶液(1.0M)与水洗涤合并的有机层。以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得所要的产物。LC-MS：tR＝0.89分钟；[M+CH3CN+H]+＝264.1。
2，3-二甲基-苯并呋喃-4-羧酸甲酯
于搅拌下，将浓硫酸(3.92毫升，96％)逐滴添加至3-(1-甲基-2-氧代-丙氧基)-苯甲酸中，以保持温度低于30℃。1小时后，将混合物倒入冰冷水中，并滤出所获得的沉淀物，且溶于醚中。将混合物以饱和NaHCO3溶液萃取三次，并使有机层以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，将其经CC(庚烷至庚烷/EtOAc 9/1)纯化。LC-MS：tR＝0.99分钟；[M+H]+＝205.1。
2，3-二甲基-苯并呋喃-4-羧酸
将2，3-二甲基-苯并呋喃-4-羧酸甲酯(0.12毫摩尔)添加至NaOH(0.18毫摩尔)在MeOH(0.14毫升)与水(0.14毫升)中的溶液内。将混合物于55℃下搅拌3小时，在真空中部份浓缩，以移除MeOH，并通过添加盐酸(1.0M)使其呈酸性。滤出沉淀物，并在真空中干燥，而获得所要的产物。LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+CH3CN+H]+＝232.0。
A.8  2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的合成
A.8.1  3-氮-双环并[3.1.0]己烷-2，3-二羧酸3-叔丁酯的合成
Figure A200780035737D01601
将DIPEA(249毫摩尔，1.10当量)与二碳酸二-叔丁酯(238毫摩尔，1.05当量)在DCM(100毫升)中的溶液连续添加至3-氮-双环并[3.1.0]己烷-2-羧酸(226毫摩尔，1.0当量)在DCM(400毫升)中的悬浮液内。将混合物搅拌22小时，及在真空中浓缩至大约100毫升的体积。添加EtOAc(200毫升)，并通过添加柠檬酸水溶液使混合物呈酸性(pH3)。分离液层，并将水层以EtOAc(各100毫升)萃取三次。以盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得所要的羧酸，为黏稠油，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.75分钟；[M+H]+＝228.1。
A.8.2  3-氮-双环并[3.1.0]己烷-2，3-二羧酸3-叔丁酯2-甲酯的合成
Figure A200780035737D01602
于3-氮-双环并[3.1.0]己烷-2，3-二羧酸3-叔丁酯(226毫摩尔，1.0当量)在DMF(350毫升)中的溶液内，添加Cs2CO3(304毫摩尔，1.35当量)。逐滴添加碘化甲烷(397毫摩尔，1.75当量)，并将此悬浮液搅拌60分钟。过滤此混合物，并以水(200毫升)与TBME(150毫升)稀释滤液。分离液层，并将水层以TBME(各150毫升)萃取四次。将合并的有机层以盐水洗涤三次，以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得所要的羧酸酯，为油状物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝242.1。
A.8.3  2-羟甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的合成
Figure A200780035737D01611
于-78℃下，将DIBAL在甲苯中的溶液(1.7M，205毫摩尔，2.6当量)逐滴添加至3-氮-双环并[3.1.0]己烷-2，3-二羧酸3-叔丁酯2-甲酯(78.0毫摩尔，1.0当量)在THF(350毫升)中的溶液内。20分钟后，使此溶液达到室温，并倒入NaOH水溶液(1.0M，400毫升)与冰的混合物中，分离液层，并将水层以EtOAc(各300毫升)萃取三次。以NaOH水溶液(1.0M)与盐水洗涤合并的有机层。以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗制油，使其经CC[梯度液：庚烷至庚烷/EtOAc 1/1，Rf＝0.12(环己烷/EtOAc 4/1)]纯化。移除溶剂后，获得所要的醇，为无色油。LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝214.0。
A.8.4  2-甲酰基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的合成
Figure A200780035737D01612
将Dess-Martin过碘烷(47毫摩尔，1.4当量)添加至2-羟甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(34毫摩尔，1.0当量)在DCM(500毫升，以水饱和)中的溶液内。于90分钟(2.1毫摩尔)、210分钟(4.9毫摩尔)及15小时(3.7毫摩尔)后，添加另外的过碘烷。再2小时后，添加醚、饱和NaHCO3溶液及Na2S2O3水溶液，分离液层，并将水层以醚萃取两次。以饱和NaHCO3溶液洗涤合并的有机层，以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，使其经CC(戊烷与戊烷/醚2/1)纯化。在移除溶剂后，获得所要的醛，为无色油。LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+H]+＝212.2。
A.8.5  (1R＊，2S＊，5S＊)-2-(苄胺基-甲基)-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的合成
Figure A200780035737D01621
将苄胺(40毫摩尔，1.3当量)添加至2-甲酰基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(31毫摩尔，1.0当量)在氯仿(62毫升)中的溶液内。15分钟后，将混合物以三乙酰氧基硼氢化钠(38毫摩尔，1.2当量)处理，再搅拌2小时，并倒入饱和NaHCO3水溶液中。分离液层，并将水层以氯仿萃取两次。以饱和NaHCO3溶液洗涤合并的有机层，以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗制黄色油，使其溶于醚(100毫升)中。添加盐酸(0.1M)与柠檬酸(5％，在水中)的混合物，分离液层，并将水层以醚萃取一次。通过添加固体NaHCO3使水层呈碱性，并以醚萃取。在移除溶剂后，获得所要的苄胺衍生物，为无色油。LC-MS：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝303.2。
A.8.6  (1R＊，2S＊，5S＊)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的合成
Figure A200780035737D01631
将(1R*，2S*，5S*)-2-(苄胺基-甲基)-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(36毫摩尔)在乙醇(65毫升)中的溶液以Pd/C(950毫克，50％ H2O)处理，并于氢大气(1巴)下搅拌16小时。添加另一数量的Pd/C(300毫克)，并将混合物再搅拌16小时。在经过硅藻土过滤，并移除溶剂后，获得所要的(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.65分钟；[M+H]+＝213.1。
A.9  N-取代的(1R＊，2S＊，5S＊)-2-(胺基-甲基)-3-氮-双环并[3.1.0]-己烷衍生物的合成
A.9.1  (1R＊，2S＊，5S＊)-2-(芳酰基胺基-甲基)-3-氮-双环并[3.1.0]-己烷-3-羧酸叔丁酯衍生物的合成(一般程序)
于相应羧酸(3.2毫摩尔，1.10当量)在DMF(5.0毫升)中的溶液内，连续添加DIPEA(8.8毫摩尔，3.0当量)与TBTU(3.7毫摩尔，1.25当量)在DMF(5.0毫升)中的溶液。将所获得的混合物添加至(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(2.9毫摩尔，1.0当量)在DMF(5.0毫升)中的溶液内。10分钟后，添加饱和NaHCO3水溶液与醚，分离液层，并将有机层以饱和NaHCO3溶液、柠檬酸(5％，在水中)及水洗涤。在以Na2SO4脱水干燥，并于真空中移除溶剂后，获得所要的酰胺类，使用其而无需进一步纯化。
(1R＊，2S＊，5S＊)-2-[(4-氟-苯甲酰胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
Figure A200780035737D01641
经(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯与4-氟苯甲酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.99分钟；[M+H]+＝335.1。
(1R＊，2S＊，5S＊)-2-{[(苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
Figure A200780035737D01642
经(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯与苯并呋喃-4-羧酸(M.A.Eissenstat等人，J.Med.Chem.1995，38，3094-3105)的反应制成。LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+H]+＝357.1。
(1R＊，2S＊，5S＊)-2-{[(吡啶-2-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
Figure A200780035737D01651
经(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯与吡啶-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.94
分钟；[M+H]+＝318.1。
(1R＊，2S＊，5S＊)-2-{[(6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
Figure A200780035737D01652
经(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯与6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸(A.Andreani等人，Eur.J.Med.Chem1982，17，271-274)的反应制成。LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+H]+＝377.2。
(1R＊，2S＊，5S＊)-2-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
Figure A200780035737D01653
经(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝375.1。
(1R＊，2S＊，5S＊)-2-{[(咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
Figure A200780035737D01661
经(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯与咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸的反应制成。
LC-MS(碱性)：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝362.8。
A.9.2  经杂环基取代的(1R＊，2S＊，5S＊)-2-(胺基-甲基)-3-氮-双环并[3.1.0]-己烷-3-羧酸叔丁酯衍生物的合成(一般程序)
将相应杂环基卤化物(1.03毫摩尔，1.1当量)与(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(0.94毫摩尔，1.0当量)在EtOH(2.0毫升)中的溶液，以NEt3(1.17毫摩尔，1.2当量)处理，并于微波条件(120℃，200W)下加热10分钟。将粗制混合物经制备HPLC纯化，而获得相应产物。
(1R＊，2S＊，5S＊)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
经(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯与5-溴基-2-氯-嘧啶的反应制成。LC-MS：tR＝1.03分钟；[M+H]+＝369.1。
单晶自氯仿经结晶而获得。产物的相对顺式构型已被证实。
(1R＊，2S＊，5S＊)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
Figure A200780035737D01671
经(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯与2-氯基-6，7-二氟-喹噁啉(S.Piras，M.Loriga，G.Paglietti Farmaco 2004，59，185-194)的反应制成。LC-MS：tR＝1.05分钟；[M+H]+＝377.2。
A.9.3于侧链氮原子上经取代的(1R＊，2S＊，5S＊)-2-(胺基-甲基)-3-氮-双环并[3.1.0]-己烷衍生物的合成(一般程序)
Figure A200780035737D01672
将HCl在二噁烷中的溶液(4.0M，4.0毫升)添加至相应Boc-保护的3-氮-双环并[3.1.0]-己烷衍生物(2.9毫摩尔)在异丙醇或二噁烷(2.0毫升)中的溶液内。于LC-MS显示反应完成(30分钟至数小时)后，在真空中浓缩混合物。使其余残留物再一次溶于异丙醇(1.0毫升)中，及浓缩至干涸，而获得相应去除保护的产物，使用其而无需进一步纯化。
N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-4-氟-苯甲酰胺
通过(1R*，2S*，5S*)-2-[(4-氟-苯甲酰胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的去除保护而制成。LC-MS：tR＝0.57分钟；[M+H]+＝235.1。
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
Figure A200780035737D01682
通过(1R*，2S*，5S*)-2-{[(苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的去除保护而制成。LC-MS：tR＝0.62分钟；[M+H]+＝257.1。
吡啶-2-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
通过(1R*，2S*，5S*)-2-{[(吡啶-2-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的去除保护而制成。LC-MS：tR＝0.50分钟；[M+H]+＝218.0。
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
Figure A200780035737D01691
通过(1R*，2S*，5S*)-2-{[(6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的去除保护而制成。LC-MS：tR＝0.62分钟；[M+H]+＝277.2。
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
Figure A200780035737D01692
通过(1R*，2S*，5S*)-2-{[(2，3-二氢-苯并[I4]二噁英-5-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的去除保护而制成。LC-MS：tR＝0.60分钟；[M+H]+＝275.0。
咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
Figure A200780035737D01693
通过(1R*，2S*，5S*)-2-{[(咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羰基)-胺基]-甲基}-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的去除保护而制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.59分钟；[M+H]+＝263.1。
(1R＊，2S＊，5S＊)-(3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺
通过(1R*，2S*，5S*)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的去除保护而制成。LC-MS：tR＝0.58分钟；[M+H]+＝268.9。
(1R＊，2S＊，5S＊)-(3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基)-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基)-胺
Figure A200780035737D01702
通过(1R*，2S*，5S*)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的去除保护而制成。LC-MS：tR＝0.68分钟；[M+H]+＝277.1。
A.10  羧酰胺衍生物的合成(一般程序)
Figure A200780035737D01703
于相应羧酸(1.37毫摩尔，1.00当量)与DIPEA(2.06毫摩尔，1.50当量)在DMF(2.0毫升)中的溶液内，添加TBTU(1.47毫摩尔，1.05当量)。将所获得的混合物以相应(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]-己烷衍生物(1.37毫摩尔，1.00当量)与DIPEA(2.06毫摩尔，1.50当量)在DMF(2.0毫升)中的溶液处理。40分钟后，添加饱和水与TBME，分离液层，并将有机层以水、盐酸(0.5M)、NaOH水溶液(0.5M)及盐水洗涤。在以Na2SO4脱水干燥，并于真空中移除溶剂后，获得所要的酰胺类，使用其而无需进一步纯化。
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-溴基-4-甲基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-溴基-4-甲基-苯甲酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.89分钟；[M+H]+＝471.1。
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-溴基-5-甲基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
Figure A200780035737D01712
经2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-溴基-5-甲基-苯甲酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.89分钟；[M+H]+＝471.1。
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-溴基-3-甲基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
Figure A200780035737D01721
经2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-溴基-3-甲基-苯甲酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝471.1。
A.11  3-取代的(1R＊，2S＊，5S＊)-2-(胺基-甲基)-3-氮-双环并[3.1.0]-己烷衍生物的合成
A.11.1(1R＊，2S＊，5S＊)-2-[(2，2，2-三氟-乙酰胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的合成
Figure A200780035737D01722
将三氟醋酸乙酯(4.25毫摩尔，1.36当量)添加至(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(3.12毫摩尔，1.00当量)在THF(10毫升)中的溶液内。50分钟后，于真空中移除溶剂，而获得所要的产物，将其使用于下一步骤中，无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝309.1。
A.11.2  N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺的合成
Figure A200780035737D01731
将HCl在二噁烷(4M，4.0毫升)中的溶液添加至(1R*，2S*，5S*)-2-[(2，2，2-三氟-乙酰胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(3.11毫摩尔)在THF(4.0毫升)中的溶液内，并将混合物在室温下搅拌5分钟，且于45℃下30分钟。在真空中移除溶剂，并将所获得的固体以小体积的CHCl3洗涤一次，而获得所要的产物，将其使用于下一步骤中，无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝209.3。
A.11.3  2，2，2-三氟-N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-乙酰胺衍生物的合成(一般程序)
将相应羧酸(1.80毫摩尔，1.1当量)、DIPEA(4.91毫摩尔，3.0当量)及TBTU(1.97毫摩尔，1.2当量)在DMF(10毫升)中的溶液添加至N-[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(1.64毫摩尔，1.0当量)在DMF(4.0毫升)中的溶液内。将混合物搅拌15-60分钟，并倒入冰、盐酸(0.5M)及TBME的混合物中。分离液层，并以TBME萃取水层。将合并的有机层以饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，并以盐水一次。于真空中移除溶剂，而获得所要的产物，其无论是使用而无需进一步纯化，或者通过CC[梯度液：DCM至DCM/MeOH 98/2]纯化。
2，2，2-三氟-N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-乙酰胺
Figure A200780035737D01741
经N-[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝424.1。
N-{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺
Figure A200780035737D01742
经N-[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺与5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝444.2。
2，2，2-三氟-N-{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-乙酰胺
Figure A200780035737D01751
经N-[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺与5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.90分钟；[M+H]+＝428.0。
N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺
Figure A200780035737D01752
经N-[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺与2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝425.2。
N-{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[2-胺基-5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺
Figure A200780035737D01753
经N-[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺与2-胺基-5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝445.2。
N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-溴基-4-甲基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺
Figure A200780035737D01761
经N-[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺与2-溴基-4-甲基-苯甲酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝404.9。
A.11.4[(1R＊，2S＊，5S＊)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(杂)芳基-甲酮衍生物的合成(一般程序)
程序1：
将相应2，2，2-三氟-乙酰胺衍生物(1.42毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶液以NaOH水溶液(2.0M，5毫升)处理。将混合物搅拌过夜，以MeOH(15毫升)稀释，并再搅拌16小时。添加水与EtOAc，分离液层，并将水层以EtOAc萃取两次。于真空中移除溶剂，并使残留物经制备HPLC纯化，而获得所要的胺，为无色油。
程序2：
将相应2，2，2-三氟-乙酰胺衍生物(7.65毫摩尔)在MeOH(25毫升)中的溶液以K2CO3在水(2-20毫升)中的饱和溶液处理，并于60℃下搅拌6小时。在真空中浓缩混合物，以柠檬酸(5％)稀释，并以TBME洗涤。通过添加NaOH水溶液(5.0M)使水层呈碱性，且以DCM萃取四次。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，无论是使用而无需进一步纯化，或者经制备HPLC纯化。
[(1R＊，2S＊，5S＊)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮
Figure A200780035737D01771
通过2，2，2-三氟-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-乙酰胺的去除保护而制成。LC-MS：tR＝0.79分钟；[M+H]+＝328.3。
[(1R＊，2S＊，5S＊)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
Figure A200780035737D01772
通过N-{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺的去除保护而制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝348.3。
[(1R＊，2S＊，5S＊)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
Figure A200780035737D01781
通过N-{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺的去除保护而制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.77分钟；[M+H]+＝332.2。
[(1R＊，2S＊，5S＊)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮
Figure A200780035737D01782
通过N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺的去除保护而制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.69分钟；[M+H]+＝329.2。
[2-胺基-5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-基]-[(1R＊，2S＊，5S＊)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-甲酮
Figure A200780035737D01791
通过N-{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺的去除保护而制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.70分钟；[M+H]+＝349.3。
[(1R＊，2S＊，5S＊)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-溴基-4-甲基-苯基)-甲酮
Figure A200780035737D01792
通过N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-溴基-4-甲基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺的去除保护而制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝309.0。
A.12[(1R＊，2S＊，5S＊)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(3′-氟基-5-甲基-联苯-2-基)-甲酮的合成
A.12.1  [(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-溴基-4-甲基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-胺甲基酸叔丁酯的合成
Figure A200780035737D01801
将NEt3(7.30毫摩尔，1.05当量)与二碳酸二-叔丁酯(7.09毫摩尔，1.02当量)在DCM(15毫升)中的溶液连续添加至[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-溴基-4-甲基-苯基)-甲酮(6.95毫摩尔，1.0当量)在DCM(10毫升)中的溶液内。将混合物搅拌15分钟，并通过添加柠檬酸水溶液(5％)使其呈酸性。分离液层，并将有机层以柠檬酸水溶液(5％)、水及盐水洗涤两次。在以Na2SO4脱水干燥后，于真空中浓缩混合物，而获得所要的产物，为白色固体，使用其而无需进一步纯化。LC-MS(碱性)：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝408.9。
A.12.2  [(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(3′-氟基-5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-胺甲基酸叔丁酯的合成
Figure A200780035737D01802
[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-溴基-4-甲基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-胺甲基酸叔丁酯(2.44毫摩尔)与3-氟-苯基二羟基硼烷(2.93毫摩尔)在乙醇(7.0毫升)与甲苯(7.0毫升)的混合物中的溶液经温和加热而制成。添加Na2CO3水溶液(2.0M)，并使一流量的氩气起泡通过混合物。于添加Pd(PPh3)4后，将混合物加热至75℃，搅拌22小时，并冷却至室温。添加水(20毫升)，并将混合物以EtOAc(各20毫升)萃取三次。将合并的有机层以水洗涤三次，并以盐水一次，以MgSO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，将其经CC(梯度液：DCM至DCM/MeOH 98/2)纯化。LC-MS(碱性)：tR＝1.00分钟；[M+H]+＝425.0。
A.12.3  [(1R＊，2S＊，5S＊)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(3′-氟基-5-甲基-联苯-2-基)-甲酮的合成
Figure A200780035737D01811
将HCl在二噁烷中的溶液(4.0M，7.2毫升)添加至[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-氟基-5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-胺甲基酸叔丁酯(2.24毫摩尔)在二噁烷(3.0毫升)中的溶液内。1小时后，在真空中浓缩混合物，而获得所要的经去除保护产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS(碱性)：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝325.1。
A.13  吡啶-羧酸衍生物的合成
A.13.1  6-氯基-3-甲酰基-5-甲基-吡啶的合成
Figure A200780035737D01812
将氯化磷酰(183毫升，2摩尔)在90℃下加热，并慢慢添加市购可得的2-甲基-2-丁烯腈(73克，0.9摩尔)与DMF(154毫升，2摩尔)的混合物，同时保持温度在100至110℃下。将混合物于110℃下搅拌15小时，冷却至室温，并以DCM(500毫升)稀释。使混合物在0℃下冷却，并以水(500毫升)小心使反应淬灭。分离液层，并以DCM(总计800毫升)萃取水层。使合并的有机萃液脱水干燥(Na2SO4)，过滤，及蒸发。使残留物自环己烷结晶，以提供6-氯基-3-甲酰基-5-甲基-吡啶，为微黄色晶体；LC-MS：tR＝0.76分钟，[M+H]+＝156.1。
A.13.2  6-氯基-5-甲基-烟碱酸的合成
Figure A200780035737D01821
使6-氯基-3-甲酰基-5-甲基-吡啶(10克，64毫摩尔)在甲酸(200毫升)中的溶液冷却至0℃。并在此温度下，添加H2O2在水中的50wt％水溶液(9.6毫升，360毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌15小时，以水(200毫升)小心地稀释，并以DCM(8 x 100毫升)萃取。将合并的有机萃液以1M HCl水溶液(100毫升)洗涤(检查其余过氧化物)，脱水干燥(MgSO4)，及过滤。在真空中浓缩残留物，而获得6-氯基-5-甲基-烟碱酸；LC-MS：tR＝0.72分钟，[M+H]+＝172.0。
A.13.3  6-氯基-5-甲基-烟碱酸乙酯的合成
Figure A200780035737D01831
将6-氯基-5-甲基-烟碱酸(13.9克，80.8毫摩尔)在含有数滴浓H2SO4的无水乙醇(200毫升)中的溶液，于回流下搅拌2天。使溶液冷却至室温，蒸发溶剂，使残留物溶于EtOAc(200毫升)中，并以饱和Na2CO3水溶液(2 x 80毫升)、1M KHSO4水溶液(2 x 80毫升)及盐水(50毫升)的溶液洗涤。使有机相以MgSO4脱水干燥，过滤，并蒸发，而获得6-氯基-5-甲基-烟碱酸乙酯，为固体；LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝200.1；1H NMR(CDCl3)δ 1.43(t，J＝7.0Hz，3H)，2.46(s，3H)，4.43(q，J＝7.3Hz，2H)，8.16(m，1H)，8.84(d，J＝2.0Hz，1H).
A.13.4  2-氯基-6-甲基-异烟碱酸乙酯的合成
Figure A200780035737D01832
2-氯基-6-甲基-异烟碱酸乙酯类似6-氯基-5-甲基-烟碱酸乙酯，通过2-氯基-6-甲基-异烟碱酸以乙醇的酯化作用制成；LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝200.0；
A.13.5  5-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-烟碱酸乙酯的合成
Figure A200780035737D01833
于6-氯基-5-甲基-烟碱酸乙酯(4.98克，24.9毫摩尔)、2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环硼氧烷吡啶复合物(5.74克，17.7毫摩尔，类似由F.Kerins，D.F.O′Shea J.Org.Chem.67(2002)4968-4971所予的程序制成)及PPh3(1.15克，4.4毫摩尔)在DME(60毫升)中的溶液内，添加2M K2CO3水溶液(20毫升)。使混合物脱气，并以N2冲洗，然后添加Pd(PPh3)4(460毫克，0.4毫摩尔)。将混合物于90℃下搅拌20小时，接着，使其冷却至室温。以EtOAc(150毫升)稀释，并以饱和NaHCO3水溶液(2 x 50毫升)洗涤。使有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发。将粗产物经FC(SiO2，庚烷/EtOAc)纯化，而获得5-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-烟碱酸乙酯，为橘色油；LC-MS：tR＝0.72分钟，[M+H]+＝220.2。
A.13.6  2-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-异烟碱酸乙酯的合成
Figure A200780035737D01841
2-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-异烟碱酸乙酯类似5-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-烟碱酸乙酯，经2-氯基-6-甲基-异烟碱酸乙酯与2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环硼氧烷吡啶复合物的Pd-催化偶合而制成；LC-MS：tR＝0.66分钟，[M+H]+＝220.4。
A.13.7  6-异丁基-5-甲基-烟碱酸乙酯的合成
Figure A200780035737D01851
使5-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-烟碱酸乙酯(3.98克，18.2毫摩尔)溶于THF(100毫升)与MeOH(100毫升)中，添加Pd/C(500毫克，10％ Pd)，并将混合物在1大气压H2及室温下搅拌15小时。滤出触媒，并蒸发滤液，而获得6-异丁基-5-甲基-烟碱酸乙酯，为无色油；LC-MS：tR＝0.75分钟；[M+H]+＝222.2；1H NMR(CDCl3)δ 0.97(d，J＝6.8Hz，6H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H)，2.20(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.75(d，J＝7.0Hz，2H)，4.41(q，J＝7.3Hz，2H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，9.00(d，J＝2.0Hz，1H).
A.13.8  2-异丁基-6-甲基-异烟碱酸乙酯的合成
Figure A200780035737D01852
2-异丁基-6-甲基-异烟碱酸乙酯类似6-异丁基-5-甲基-烟碱酸乙酯，通过2-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-异烟碱酸乙酯的氢化作用制成；LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+H]+＝222.1。
A.13.9  6-异丁基-5-甲基-烟碱酸的合成
Figure A200780035737D01853
将6-异丁基-5-甲基-烟碱酸乙酯(3.75克，16.95毫摩尔)在12.5％ HCl水溶液(50毫升)中的溶液，在65℃下搅拌24小时，然后蒸发溶剂。使残留物于真空中干燥，而获得6-异丁基-5-甲基-烟碱酸，为白色粉末；LC-MS：tR＝0.57分钟，[M+H]+＝194.3。
A.13.10  2-异丁基-6-甲基-异烟碱酸的合成
Figure A200780035737D01861
2-异丁基-6-甲基-异烟碱酸类似6-异丁基-5-甲基-烟碱酸，通过2-异丁基-6-甲基-异烟碱酸乙酯的皂化作用制成；LC-MS：tR＝0.52分钟；[M+H]+＝194.1。
B.式(I)化合物的制备：
B.1  磺酰胺衍生物的合成(一般程序)
Figure A200780035737D01862
将相应氯化磺酰(0.03毫摩尔，1.2当量)在MeCN(0.20毫升)中的溶液添加至相应3-氮-双环并[3.1.0]己烷衍生物(0.025毫摩尔，1.0当量，盐酸盐)与DIPEA(0.06毫摩尔，2.5当量)在DMF(0.20毫升)中的溶液内。使混合物振荡过夜，并经制备HPLC纯化，而获得相应磺酰胺衍生物。
实例1：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(联苯基-2-磺酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与氯化联苯基-2-磺酰的反应制成。LC-MS：tR＝1.06分钟；[M+H]+＝473.2。
实例2：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-三氟甲氧基-苯-磺酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与氯化2-三氟甲氧基-苯磺酰的反应制成。LC-MS：tR＝1.04分钟；[M+H]+＝481.1。
实例3：
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与氯化2-三氟甲氧基-苯磺酰的反应制成。LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+H]+＝501.1。
实例4：
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(萘-1-磺酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与氯化萘-1-磺酰的反应制成。LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+H]+＝467.0。
B.2羧酰胺衍生物的合成(一般程序)
Figure A200780035737D01881
于相应羧酸(0.030毫摩尔，1.2当量)中，连续添加DIPEA(0.075毫摩尔，3.0当量)与TBTU(0.030毫摩尔，1.2当量)在DMF(0.20毫升)中的溶液。将所获得的混合物添加至相应3-氮-双环并[3.1.0]己烷衍生物(0.025毫摩尔，1.0当量，自由态碱或盐酸盐)在DMF(0.20毫升)中的溶液内。使混合物振荡过夜，并经制备HPLC纯化，而获得相应酰胺衍生物。
实例5：
4-氟-N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺
经N-[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-4-氟-苯甲酰胺与2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝1.00分钟；[M+H]+＝450.0。
实例6：
N-{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-4-氟-苯甲酰胺
经N-[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-4-氟-苯甲酰胺与5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝1.03分钟；[M+H]+＝464.2。
实例7：
N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-4-氟-苯甲酰胺
经N-[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-4-氟-苯甲酰胺与联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝1.02分钟；[M+H]+＝415.1。
实例8：
4-氟-N-{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-苯甲酰胺
经N-[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-4-氟-苯甲酰胺与5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝454.1。
实例9：
4-氟-N-{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-苯甲酰胺
经N-[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-4-氟-苯甲酰胺与2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝1.03分钟；[M+H]+＝504.1。
实例10：
4-氟-N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺
经N-[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-4-氟-苯甲酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝1.00分钟；[M+H]+＝450.1。
实例11：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝1.04分钟；[M+H]+＝437.1。
实例12：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝1.02分钟；[M+H]+＝472.1。
实例13：
苯并呋喃-4-羧酸{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.99分钟；[M+H]+＝476.1。
实例14：
苯并呋喃-4-羧酸{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝1.00分钟；[M+H]+＝476.1。
实例15：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝1.02分钟；[M+H]+＝472.2。
实例16：
苯并呋喃-4-羧酸{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝1.05分钟；[M+H]+＝486.2。
实例17：
吡啶-2-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经吡啶-2-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝433.1。
实例18：
苯并呋喃-4-羧酸{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+＝476.1。
实例19：
苯并呋喃-4-羧酸{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[5-(2-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与5-(2-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+＝492.0。
实例20：
苯并呋喃-4-羧酸{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+＝492.0。
实例21：
苯并呋喃-4-羧酸{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+＝488.1。
实例22：
苯并呋喃-4-羧酸{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+＝488.2。
实例23：
苯并呋喃-4-羧酸{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.95分钟；[M+H]+＝526.1。
实例24：
苯并呋喃-4-羧酸{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+＝526.1。
实例25：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-邻-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-邻-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.93分钟；[M+H]+＝472.2。
实例26：
苯并呋喃-4-羧酸{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+＝486.2。
实例27：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝473.1。
实例28：
苯并呋喃-4-羧酸{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[2-胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝477.1。
实例29：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝453.2。
实例30：
苯并呋喃-4-羧酸{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝458.9。
实例31：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(9H-茀-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与9H-茀-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝449.1。
实例32：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(3-苯基-吡嗪-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与3-苯基-吡嗪-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝439.1。
实例33：
苯并呋喃-4-羧酸{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基)-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+H]+＝457.8。
实例34：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-吡唑-1-基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-吡唑-1-基-苯甲酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝426.9。
实例35：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-苯基-2H-吡唑-3-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-苯基-2H-吡唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝427.0。
实例36：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-3-苯基-喹啉-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-3-苯基-喹啉-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝502.2。
实例37：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(5-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与5-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.61分钟；[M+H]+＝428.1。
实例38：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2′-氟-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2′-氟-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+＝455.1。
实例39：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(4′-氟-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与4′-氟-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.95分钟；[M+H]+＝455.1。
实例40：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2′-氯-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2′-氯-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+＝471.1。
实例41：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(3′-氯-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与3′-氯-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝471.1。
实例42：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(4′-氯-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与4′-氯-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝471.1。
实例43：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(4′-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与4′-甲基-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝451.2。
实例44：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与3′-甲基-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝451.2。
实例45：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(3′-甲氧基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与3′-甲氧基-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.95分钟；[M+H]+＝467.2。
实例46：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(4′-甲氧基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与4′-甲氧基-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.95分钟；[M+H]+＝467.2。
实例47：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2′-甲氧基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2′-甲氧基-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+＝467.2。
实例48：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(3′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与3′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.99分钟；[M+H]+＝505.2。
实例49：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(4′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与4′-三氟甲基-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.99分钟；[M+H]+＝505.2。
实例50：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与3′，4′-二甲基-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+H]+＝465.3。
实例51：
苯并呋喃-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-吡啶-3-基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经苯并呋喃-4-羧酸[3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-吡啶-3-基-苯甲酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝438.2。
实例52：
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+H]+＝492.2。
实例53：
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝492.1。
实例54：
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺
经6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝496.1。
实例55：
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺
经6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+＝506.0。
实例56：
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺
经6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝496.1。
实例57：
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝457.0。
实例58：
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺经6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺与3-三氟甲基-苯甲酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝449.1。
实例59：
{(1R＊，2S＊，5S＊)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基}-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮
经(1R*，2S*，5S*)-(3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基)-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基)-胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝1.00分钟；[M+H]+＝492.1。
实例60：
{(1R＊，2S＊，5S＊)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基}-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
经(1R*，2S*，5S*)-(3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基)-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基)-胺与5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝496.1。
实例61：
联苯-2-基-{(1R＊，2S＊，5S＊)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基}-甲酮
经(1R*，2S*，5S*)-(3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基)-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基)-胺与联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+H]+＝457.0。
实例62：
{(1R＊，2S＊，5S＊)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基}-萘-1-基-甲酮
经(1R*，2S*，5S*)-(3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基)-(6，7-二氟-喹喔啉-2-基)-胺与萘-1-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+＝431.1。
实例63：
{(1R＊，2S＊，5S＊)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基}-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮
经(1R*，2S*，5S*)-(3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+＝484.0。
实例64：
联苯-2-基-{(1R＊，2S＊，5S＊)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基}-甲酮
经(1R*，2S*，5S*)-(3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺与联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.99分钟；[M+H]+＝449.1。
B.3  羧酰胺衍生物的合成(一般程序II)
Figure A200780035737D02071
于相应羧酸(0.030毫摩尔，1.8当量)在DMF(0.25毫升)中的溶液内，连续添加DIPEA(0.075毫摩尔，4.4当量)在DMF(0.15毫升)中的溶液与TBTU(0.030毫摩尔，1.8当量)在DMF(0.15毫升)中的溶液。将所获得的混合物以相应3-氮-双环并[3.1.0]己烷衍生物(0.017毫摩尔，1.0当量，自由态碱)在DMF(0.15毫升)中的溶液处理。使混合物振荡过夜，并经制备HPLC纯化，而获得相应酰胺衍生物。
实例65：
咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝478.1。
实例66：
3-呋喃-2-基-N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-丙烯酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3-呋喃-2-基-丙烯酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝448.2。
实例67：
萘-2-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与萘-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+＝482.2。
实例68：
萘-1-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与萘-1-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.95分钟；[M+H]+＝482.2。
实例69：
2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝474.2。
实例70：
2-甲基-噻唑-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝453.1。
实例71：
1H-吲哚-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与1H-吲哚-5-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+H]+＝471.2。
实例72：
3-羟基-N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3-羟基-苯甲酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝448.1。
实例73：
2-羟基-N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-羟基-苯甲酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝448.2。
实例74：
2-溴基-4-甲基-噻唑-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-溴基-4-甲基-噻唑-5-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝531.0。
实例75：
呋喃-3-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与呋喃-3-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝422.2。
实例76：
N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-2-(萘-2-基氧基)-乙酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与(萘-2-基氧基)-醋酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝512.2。
实例77：
3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝451.2。
实例78：
4-氧代-4H-色原烯-2-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与4-氧代-4H-色原烯-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+＝500.2。
实例79：
3，5-二甲氧基-N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3，5-二甲氧基-苯甲酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝492.1。
实例80：
苯并[1，3]二氧代-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与苯并[1，3]二氧代-5-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.89分钟；[M+H]+＝476.2。
实例81：
2，4-二甲氧基-N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，4-二甲氧基-苯甲酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝492.2。
实例82：
2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝467.2。
实例83：
4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝485.2。
实例84：
3H-苯并咪唑-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与3H-苯并咪唑-5-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝472.2。
实例85：
2-(2-甲氧基-苯氧基)-N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-乙酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与(2-甲氧基-苯氧基)-醋酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+＝492.1。
实例86：
苯并[2，1，3]噁二唑-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与苯并[2，1，3]噁二唑-5-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.93分钟；[M+H]+＝474.2。
实例87：
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+＝489.8。
实例88：
[1，6]萘啶-2-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与[1，6]萘啶-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝484.2。
实例89：
2-(3-甲氧基-苯氧基)-N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-乙酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与(3-甲氧基-苯氧基)-醋酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝492.2。
实例90：
2-(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-乙酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-醋酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝481.2。
实例91：
5-氯基-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝484.2。
实例92：
苯并[b]噻吩-2-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与苯并[b]噻吩-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝488.2。
实例93：
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+＝492.2。
实例94：
1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.93分钟；[M+H]+＝486.2。
实例95：
吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝473.2。
实例96：
喹噁啉-2-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与喹噁啉-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.93分钟；[M+H]+＝484.2。
实例97：
1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+＝435.2。
实例98：
2，8-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，8-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝500.2。
实例99：
2，6-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2，6-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝500.2。
实例100：
6-异丁基-5-甲基-N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-烟碱酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与6-异丁基-5-甲基-烟碱酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.95分钟；[M+H]+＝503.3。
实例101：
2-异丁基-6-甲基-N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-异烟碱酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与2-异丁基-6-甲基-异烟碱酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.95分钟；[M+H]+＝503.3。
实例102：
苯并[c]异噁唑-3-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与苯并[c]异噁唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+＝473.2。
实例103：
吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝472.2。
实例104：
4-甲氧基-N-[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺
经[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与4-甲氧基-苯甲酸的反应制成。LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+＝462.2。
实例105-327：
下列实例以类似方式经相应3-氮-双环并[3.1.0]己烷衍生物与相应羧酸衍生物的偶合而制成。
自[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮开始：
Figure A200780035737D02221
Figure A200780035737D02231
Figure A200780035737D02241
Figure A200780035737D02251
Figure A200780035737D02261
Figure A200780035737D02271
Figure A200780035737D02281
Figure A200780035737D02291
Figure A200780035737D02301
Figure A200780035737D02311
Figure A200780035737D02321
Figure A200780035737D02341
Figure A200780035737D02351
Figure A200780035737D02361
Figure A200780035737D02371
自[(1R*，2S*，5S*)-(2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基)]-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮开始：
Figure A200780035737D02391
Figure A200780035737D02401
Figure A200780035737D02411
Figure A200780035737D02421
Figure A200780035737D02431
自[(1R*，2S*，5S*)-(2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基)]-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮开始：
Figure A200780035737D02432
Figure A200780035737D02441
Figure A200780035737D02471
Figure A200780035737D02481
Figure A200780035737D02501
Figure A200780035737D02511
Figure A200780035737D02521
Figure A200780035737D02531
Figure A200780035737D02541
自[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮开始：
Figure A200780035737D02542
Figure A200780035737D02551
Figure A200780035737D02561
Figure A200780035737D02571
Figure A200780035737D02581
自[2-胺基-5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-基]-[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-甲酮开始：
Figure A200780035737D02601
Figure A200780035737D02621
Figure A200780035737D02631
自[(1R*，2S*，5S*)-2-胺基甲基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(3′-氟基-5-甲基-联苯-2-基)-甲酮开始：
Figure A200780035737D02632
Figure A200780035737D02641
Figure A200780035737D02651
Figure A200780035737D02661
Figure A200780035737D02671
B.4  羧酰胺衍生物的合成(一般程序III)
Figure A200780035737D02672
于相应羧酸(0.036毫摩尔)在DMF(0.50毫升)中的溶液内，连续添加DIPEA(0.120毫摩尔)在DMF(0.20毫升)中的溶液与TBTU(0.036毫摩尔)在DMF(0.30毫升)中的溶液。将所获得的混合物以咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺(0.030毫摩尔)在DMF(0.50毫升)中的溶液处理。使混合物振荡过夜，并经制备HPLC纯化，而获得相应酰胺衍生物。
Figure A200780035737D02681
B.5  羧酰胺衍生物的合成(一般程序IV)
Figure A200780035737D02682
于相应羧酸(0.135毫摩尔)中，连续添加TBTU(0.150毫摩尔)在MeCN(0.50毫升)与DIPEA(0.750毫摩尔)中的溶液。30分钟后，添加相应3-氮-双环并[3.1.0]己烷衍生物(苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺、6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；0.150毫摩尔)在DMF(0.50毫升)中的溶液。使混合物振荡过夜，并经制备HPLC纯化，而获得相应酰胺衍生物。
Figure A200780035737D02691
B.6[(1R＊，5S＊)-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-芳基-苯基)-甲酮-与[(1R＊，5S＊)-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-杂环基-苯基)-甲酮-衍生物的合成(一般程序)
Figure A200780035737D02711
相应[(1R*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-溴苯基)-甲酮衍生物(0.032毫摩尔)与相应芳基-二羟基硼烷(0.048毫摩尔)在乙醇(0.20毫升)与甲苯(0.20毫升)的混合物中的溶液经温和加热而制成。添加Na2CO3水溶液(2.0M)，并使一流量的氩气起泡通过混合物。于添加Pd(PPh3)4后，将混合物加热至75℃，搅拌20小时，冷却至室温，并经制备HPLC纯化，而获得相应联苯基衍生物。
经杂环基取代的产物以类似方式经相应芳基溴化物与相应杂环基-二羟基硼烷的偶合，以DME作为溶剂而制成。
自2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-溴基-4-甲基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺开始：
Figure A200780035737D02712
Figure A200780035737D02721
Figure A200780035737D02731
Figure A200780035737D02741
Figure A200780035737D02751
自2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-溴基-5-甲基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺开始：
Figure A200780035737D02752
Figure A200780035737D02761
Figure A200780035737D02771
Figure A200780035737D02781
自2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-溴基-3-甲基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺开始：
Figure A200780035737D02782
Figure A200780035737D02791
Figure A200780035737D02801
Figure A200780035737D02811
Figure A200780035737D02821
B.7[(1R＊，5S＊)-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基]-(2-乙炔基-苯基)-甲酮衍生物的合成(一般程序)
Figure A200780035737D02822
于氮气下，将Pd(PPh3)2Cl2(0.51毫克)添加至2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-溴基-4-甲基--苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺(0.036毫摩尔)、碘化铜(I)(0.20毫克)及NEt3(0.30毫升)在THF(0.10毫升)中的混合物内。1分钟后，添加相应炔烃(0.079毫摩尔)，并将混合物加热至80℃，历经2小时。添加甲苯(0.10毫升)、另一份相应炔烃(0.108毫摩尔)及另外的Pd(PPh3)2Cl2(0.51毫克)。将混合物加热至80℃，历经2小时，冷却至室温，并经制备HPLC纯化，而获得相应产物。
Figure A200780035737D02831
B.8  外消旋物于手性固定相上经层析的分离(一般程序)
对应异构体的相应混合物经手性性HPLC，使用相应柱与相应洗脱液分离，以手性异构上高度富含形式获得相应产物。
Figure A200780035737D02842
Figure A200780035737D02851
B.9  实例385：
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
将TBTU(0.19毫摩尔)添加至6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺(0.16毫摩尔)、2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸(0.16毫摩尔)及DIPEA(0.40毫摩尔)在DCM(2.50毫升)中的溶液内。将混合物在室温下搅拌2小时，以水洗涤两次，以柠檬酸水溶液(10％)两次，以饱和NaHCO3水溶液一次，及以水一次，以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，使其经层析(DCM/MeOH 19/1)纯化。LC-MS(碱性)：tR＝0.94分钟；[M+H]+＝556.0。
B.10  实例386：
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(5-间-甲苯基-2-三甲基硅烷基乙炔基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
于氮气下，将Pd(PPh3)2Cl2(0.65毫克)添加至6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺(0.054毫摩尔)、碘化铜(I)(0.26毫克)及NEt3(0.60毫升)在THF(0.30毫升)中的混合物内。1分钟后，添加乙炔基三甲基硅烷(0.108毫摩尔)。将混合物加热至80℃，历经3.5小时，在真空中浓缩，并经层析(DCM/MeOH 19/1)纯化，而获得所要的产物。LC-MS：tR＝1.06分钟；[M+H]+＝574.5。
B.11  实例387：
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[2-(3-羟基-丙-1-炔基)-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺
于氮气下，将Pd(PPh3)2Cl2(0.65毫克)添加至6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺(0.054毫摩尔)、碘化铜(I)(0.26毫克)及NEt3(0.60毫升)在THF(0.30毫升)中的混合物内。1分钟后，添加2-丙炔-1-醇(0.108毫摩尔)。将混合物加热至80℃，历经3.5小时在真空中浓缩，并经层析(DCM/MeOH 19/1)纯化，而获得所要的产物。LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝532.3。
B.12  实例388：
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-乙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
将6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(5-间-甲苯基-2-三甲基硅烷基乙炔基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺(0.017毫摩尔)在EtOH(1.0毫升)中的溶液，连续以氟化四丁基铵水合物(0.017毫摩尔)与Pd/C(10％，10毫克)处理，并于室温及氢大气(1巴)下搅拌16小时。在经过硅藻土过滤并于真空中移除溶剂后，获得粗产物，使其经层析(EtOAc/庚烷2/1)纯化。LC-MS(碱性)：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝506.1。
B.13  实例389：
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R＊，2S＊，5S＊)-3-[2-(3-羟基-丙基)-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺
将6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-(3-羟基-丙-1-炔基)-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺(0.033毫摩尔)在EtOH(1.0毫升)中的溶液，以Pd/C(10％，10毫克)处理，并于室温及氢大气(1巴)下搅拌6小时。添加另外的Pd/C(10％，10毫克)，并将混合物在室温及氢大气(1巴)下搅拌16小时。在经过硅藻土过滤并于真空中移除溶剂后，获得所要的产物。LC-MS(碱性)：tR＝0.79分钟；[M+H]+＝536.1。
B.14  实例390：
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺将TBTU(0.058毫摩尔)添加至6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺(0.048毫摩尔)、5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸(0.048毫摩尔)及DIPEA(0.12毫摩尔)在DCM(1.00毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌2小时，以水洗涤两次，以柠檬酸水溶液(10％)两次，以饱和NaHCO3水溶液一次，及以水一次，以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，使其经层析(DCM/MeOH 19/1)纯化。LC-MS(碱性)：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝478.1。
B.15  实例391：
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R＊，2S＊，5S＊)-3-(2-甲氧基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺
将TBTU(0.058毫摩尔)添加至6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺(0.048毫摩尔)、2-甲氧基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸(0.048毫摩尔)及DIPEA(0.12毫摩尔)在DCM(1.00毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌2小时，以水洗涤两次，以柠檬酸水溶液(10％)两次，以饱和NaHCO3水溶液一次，及以水一次，以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，而获得粗产物，使其经层析(DCM/MeOH 19/1)纯化。LC-MS(碱性)：tR＝0.91分钟；[M+H]+＝508.2。
II.生物学检测
活体外检测
式(I)化合物的食欲素(orexin)受体拮抗活性可根据下述实验方法测定。
实验方法：
胞内钙测定：
分别表现人类食欲素-1受体与人类食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在含有300微克/毫升G418、100U/毫升青霉素、100微克/毫升链霉素及10％失活牛胎儿血清(FCS)的培养物培养基(具有L-谷氨酰胺的Ham F-12)中生长。将细胞于80,000个细胞/微孔下，接种至已以1％白明胶在Hanks氏平衡盐溶液(HBSS)中预先涂覆的96-微孔黑色透明底部无菌板(Costar)中。所有试剂来自GibcoBRL。将已接种的板于37℃下，在5％ CO2中孵育过夜。
作为拮抗剂的人类食欲素-A被制成在MeOH：水(1：1)中的1mM储备溶液，于含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)与2mM HEPES的HBSS中稀释，以在最后浓度为10nM下，供使用于此检测中。
拮抗剂被制成DMSO中的10mM储备溶液，然后，于96-微孔板中，首先在DMSO中，接着在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)与2mM HEPES的HBSS中稀释。
于检测当天，将100微升装填培养基(HBSS，含有1％FCS、2mM HEPES、5mM羧苯磺胺(probenecid)(Sigma)及3μM荧光钙指示剂fluo-3AM(在具有10％普洛尼克酸的DMSO中的1mM储备溶液)(Molecular Probes))添加至各微孔中。
将96-微孔板在37℃下，于5％CO2中培养60分钟。然后，将装填溶液抽吸，并将细胞以200微升含有2.5mM羧苯磺胺(probenecid)、0.1％ BSA、2mM HEPES的HBSS洗涤3次。将100微升该相同缓冲剂留置于各微孔中。
在荧光成像板读取器(FLIPR，分子装置公司)内，将拮抗剂以50微升的体积添加至板中，培养20分钟，及最后添加100微升拮抗剂。对各微孔在1秒间隔下测量荧光，且各荧光吸收峰的高度与通过10nM食欲素-A而以缓冲剂替代拮抗剂所得到的荧光吸收峰的高度作比较。对于各拮抗剂，测定IC50值(化合物抑制拮抗剂响应的50％所必须的浓度)。所有示范化合物关于OX1及/或OX2受体的拮抗活性(IC50值)低于1000nM。365种举例化合物关于OX1受体的IC50值在5-9992nM的范围内，具有平均为728nM。所有示范化合物关于OX2受体的IC50值在2-4055nM的范围内，具有平均为187nM。经选择化合物的拮抗活性显示于表1中。
表1
 
化合物 OX1IC50(nM) OX2IC50(nM)
3 158 348
8 994 96
16 143 33
30 1215 32
31 240 51
32 2964 91
33 2173 94
 
42 237 50
60 596 76
64 162 242
74 99 16
82 864 50
100 1296 80
108 131 101
114 93 124
125 98 102
141 76 14
143 507 17
146 54 55
154 201 237
178 43 33
179 237 76
181 90 154
182 241 196
203 42 92
214 37 17
242 963 59
256 111 14
274 31 87
284 33 15
318 196 114
325 346 40
 
333 954 172
336 141 48
350 110 194
376 194 158
379 373 61
383 22 12
387 23 85
389 19 17

Claims (25)

1.一种式(I)化合物
Figure A200780035737C00021
式(I)
其中
X表示C(O)或SO2；
A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、羟基-(C1-4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、三甲基硅烷基-乙炔基、(C3-6)环烷基-乙炔基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素；
B表示氢原子或芳基-或杂环基-，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、甲氧基-(C1-4)烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素；或B表示2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基；
或A与B一起表示三环状基团；
n表示0或1；
R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C2-6)炔基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、COOR2及C(O)NR2R3；或R1表示杂环基-乙烯基-、杂环基-(C1-4)烷基或芳氧基-(C1-4)烷基-，该基团为未经取代或在芳基-或杂环基-部份上独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基及NR2R3；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧代基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4-氧代-4H-色原烯基-、2H-色原烯基、色满基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-、吗啉-4-基-苯基-、哌嗪-1-基-苯基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或2，3，6，7-四氢-苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃基-，其中该基团为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；
R2表示氢或(C1-4)烷基；且
R3表示氢或(C1-4)烷基；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其具有通式(Ia)，其中立体中心呈相对顺式构型
Figure A200780035737C00041
通式(Ia)；
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中
X表示C(O)或SO2；
A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素；
B表示氢原子或芳基-或杂环基-，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3、C(O)NR2R3及卤素；
或A与B一起表示三环状基团；
n表示0或1；
R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NR2R3、N(R2)C(O)R3及C(O)NR2R3；或R1表示杂环基-乙烯基-、杂环基-(C1-4)烷基或芳氧基-(C1-4)烷基-，该基团为未经取代或在芳基-或杂环基-部份上独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基及NR2R3；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧代基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-或4-氧代-4H-色原烯基，其中该基团为未经取代或在芳族环上被取代基单取代，取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；
R2表示氢或(C1-4)烷基；且
R3表示氢或(C1-4)烷基；
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
A表示杂环基，其中杂环基为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基与NR2R3；
B表示芳基，其中芳基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素；且
R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧代基-或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-；
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A表示噁唑基、噻唑基、嘧啶基或吡嗪基，其中该基团为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基与NR2R3；
B表示苯基，其中苯基为未经取代或独立地经单-二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素；且
R1表示苯基、萘基、苯并呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基或苯并硫苯基，其中该基团为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧代基-或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-；
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中X表示C(O)；
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中n表示1；
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1、2、6或7中任一项所述的化合物，其中
A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、羟基-(C1-4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、(C3-6)环烷基-乙炔基、(C1-4)烷氧基、NR2R3及卤素；
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1、2或6至8中任一项所述的化合物，其中
B表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、氰基、三氟甲基、NR2R3及卤素；
或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1、2或6至9中任一项所述的化合物，其中
R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、羟基、氰基、三氟甲基及COOR2；
或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧代基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、2H-色原烯基、色满基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或2，3，6，7-四氢-苯并[1，2-b；4，5-b′]二呋喃基-，其中该基团为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1、2或6至10中任一项所述的化合物，其中
A表示芳基，其中芳基为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-乙炔基或卤素；
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1、2或6至10中任一项所述的化合物，其中
A表示杂环基，其中杂环基为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、羟基-(C1-4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、(C1-4)烷氧基、NR2R3及卤素；
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1至4或6至12中任一项所述的化合物，其中
B表示苯基，其中苯基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素；
或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1至3或6至13中任一项所述的化合物，其中
R1表示杂环基，其中杂环基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基；
或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求1至3或6至13中任一项所述的化合物，其中
R1表示芳基，其中芳基为未经取代或独立地经单-，二-或三取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、羟基、氰基及三氟甲基；或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求1、2或6至13中任一项所述的化合物，其中
R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、色满基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-，其中该基团为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基与卤素；
或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求1至3或6至14中任一项所述的化合物，其中若R1表示杂环基，则该杂环基为咪唑并[2，1-b]噻唑基或咪唑并[1，2-a]吡啶基，其中该基团为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基、卤素及三氟甲基；
或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求1、2、6至10或12至17中任一项所述的化合物，其中若A表示杂环基，则该杂环基为噻唑，其为未经取代或经单取代，其中取代基选自(C1-4)烷基、羟基-(C1-4)烷基、羟基-(C2-6)炔基、(C1-4)烷氧基、NR2R3及卤素；
或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求1所述的化合物，其选自：
4-氟-N-{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-苯甲酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(2-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(2-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-邻-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(9H-茀-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3-苯基-吡嗪-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2′-氟-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(4′-氟-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2′-氯-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-氯-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(4′-氯-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(4′-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-甲氧基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(4′-甲氧基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-吡啶-3-基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
{(1R*，2S*，5S*)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基}-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮；
{(1R*，2S*，5S*)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基}-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮；
{(1R*，2S*，5S*)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基}-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮；
萘-2-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
萘-1-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1H-吲哚-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-羟基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2-溴基-4-甲基-噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
呋喃-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3，5-二甲氧基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
苯并[1，3]二氧代-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，4-二甲氧基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3H-苯并咪唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并[2，1，3]噁二唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
5-氯基-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并[b]噻吩-2-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
5-第三-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，8-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-异丁基-5-甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-烟碱酰胺；
吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
异喹啉-1-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
喹啉-8-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
喹啉-2-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1H-吲哚-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3-溴-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3-氟基-4-甲氧基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3，4-二氯-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2-氯基-4，5-二氟-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2-氟基-5-甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3-氟基-2-甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
5-氟基-2-甲氧基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2-氯基-3-氟-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2，5-二甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3，4-二甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2，5-二甲氧基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-间苯二甲氨酸甲酯；
2-氯基-4-氟-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2-氯基-3-甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3，5-二氯-4-羟基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2，4-二氯-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
4-甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
4-甲氧基-2-甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
4-乙基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
4-甲氧基-3-甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3，5-二甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
5-溴基-2-氯-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3-氰基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
4-氰基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
4-氯-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
3-碘-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2-溴基-3-甲基-N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲酰胺；
5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3，5-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3，5-三甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3，6-二甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2H-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[I4]噁嗪-8-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
色满-8-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
异喹啉-1-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
喹啉-2-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1H-吲哚-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
3-溴-N-{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-苯甲酰胺；
N-{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-甲氧基-苯甲酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
异喹啉-1-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
4-甲氧基-喹啉-2-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
喹啉-2-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1H-吲哚-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并[1，3]二氧代-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，5-二甲基-噁唑-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
7-氟基-1H-吲哚-2-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
3-溴-N-{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-苯甲酰胺；
N-{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
异喹啉-1-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
喹啉-8-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1H-吲哚-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-3-溴-苯甲酰胺；
N-[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
异喹啉-1-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1H-吲哚-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
N-{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-溴-苯甲酰胺；
N-{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-甲氧基-苯甲酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-氟基-5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-氟基-5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-氟基-5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-氟基-5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氰基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氰基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[5-(3-氰基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2′-氟基-5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(5，3′-二甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-氯基-5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-甲氧基-5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(5-甲基-3′-三氟甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-氟基-5-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(5，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(4′-氟基-5，3′-二甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[4-甲基-2-(4-甲基-噻吩-2-基)-苯甲酰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(4′-氟基-4，3′-二甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(6-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(3′-氟基-6-甲基-联苯基-2-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-环丙基乙炔基-4-甲基-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1R，2S，5S)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1R，2S，5S)-3-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1R，2S，5S)-3-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-溴基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(5-间-甲苯基-2-三甲基硅烷基乙炔基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-(3-羟基-丙-1-炔基)-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-乙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1R*，2S*，5S*)-3-[2-(3-羟基-丙基)-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基]-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；及
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1R*，2S*，5S*)-3-(2-甲氧基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-2-基甲基]-酰胺；
或该种化合物药学上可接受的盐。
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其作为药剂使用。
21.一种如权利要求1至19中任一项所述的化合物在药剂制备上的用途，该药剂用于预防或治疗疾病，选自心境恶劣、心情、精神病及焦虑病症；糖尿病及食欲、味觉、进食或饮用病症；丘脑下部疾病；扰乱的生物和昼夜节律；所有类型的睡眠病症；与疾病有关联的睡眠失调，比如神经病症，包括神经病原性疼痛与不安宁腿综合症；与精神病学病症有关联的失眠症；睡眠窒息；发作性睡病；自发性失眠症；深眠症；压力相关综合症；良性前列腺肥大；所有类型的精神活性物质使用与滥用；在健康个体群中及在精神病学与神经病症中所有痴呆症与认知功能障碍；及关于一般食欲素系统功能障碍的其它疾病。
22.如权利要求21的用途，其中该睡眠病症系包括所有类型的失眠症、发作性睡病及其它过度嗜睡病症、睡眠相关的肌紧张不足、不安宁腿综合症、睡眠窒息、喷射迟延综合症、变换工作综合症、经延迟或提前的睡眠期综合症或与精神病学病症有关联的失眠症。
23.如权利要求21的用途，其中该认知功能障碍包括在所有类型的注意、学习与记忆功能上的不足，短暂地或慢性地发生在正常、健康的年轻人、成人或老化个体群中，以及短暂地或慢性地发生在精神病、神经病、心血管及免疫病症中。
24.如权利要求21的用途，其中该进食病症包括代谢功能障碍；调节不良食欲控制；强迫性肥胖；呕吐-善饥或神经性厌食。
25.如权利要求21的用途，其中该精神活性物质使用与滥用包括所有类型的心理或身体上瘾，及其相关的耐药性与赖药性成份。
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