KR20100135962A - 피페리딘 및 피롤리딘 화합물 - Google Patents

피페리딘 및 피롤리딘 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20100135962A
KR20100135962A KR1020107026700A KR20107026700A KR20100135962A KR 20100135962 A KR20100135962 A KR 20100135962A KR 1020107026700 A KR1020107026700 A KR 1020107026700A KR 20107026700 A KR20107026700 A KR 20107026700A KR 20100135962 A KR20100135962 A KR 20100135962A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
piperidin
methyl
carbonyl
carboxylic acid
biphenyl
Prior art date
Application number
KR1020107026700A
Other languages
English (en)
Inventor
아메드 애자위
크리슈토프 보쓰
랄프 코베르슈타인
로마인 지그리슈트
티에리 시페르랑
다니엘 트라흐젤
Original Assignee
액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 액테리온 파마슈티칼 리미티드 filed Critical 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Publication of KR20100135962A publication Critical patent/KR20100135962A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 A, B, n 및 X 가 명세서에 기재된 것과 같은 화학식 I 의 피페리딘 및 피롤리딘 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 및 의약, 특히 오렉신 수용체 길항제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

피페리딘 및 피롤리딘 화합물 {PIPERIDINE AND PYRROLIDINE COMPOUNDS}
본 발명은 신규한 식 (I)의 티아졸리딘 유도체 및 의약품로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 식 (I)의 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 특히 오렉신 수용체 길항제로서의 이의 용도를 포함하는 관련 측면에 관한 것이다.
오렉신 (오렉신 A 또는 OX-A 및 오렉신 B 또는 OX-B)은 1998 년에 2 군데의 연구 집단에 의해 발견된 신규한 뉴로펩티드로서, 오렉신 A 는 33 아미노산 펩티드이고, 오렉신 B 는 28 아미노산 펩티드이다 (Sakurai T. 등, Cell, 1998, 92, 573-585). 오렉신은 외측 시상하부의 개별 뉴런에서 생성되고, G-단백질-연결 수용체 (OX1 및 OX2 수용체)와 결합한다. 오렉신-1 수용체 (OX1)는 OX-A 에 대해 선택적이며, 오렉신-2 수용체 (OX2)는 OX-A 및 OX-B 와 결합할 수 있다. 오렉신은 섭식 행동을 조절하는 중추 피드백 메카니즘에서 매개체로서의 상기 펩티드의 생리학적 역할을 제안하는, 래트에서 음식 소비를 자극하는 것으로 밝혀졌다 (Sakurai T. 등, Cell, 1998, 92, 573-585). 한편, 또한 오렉신은 기면증 및 불면증 및 기타 수면 장애에 대한 가능성 있는 신규한 치료적 접근법을 개시하는, 수면 및 각성 상태를 조절하는 것으로 관찰되었다 (Chemelli R.M. 등, Cell, 1999, 98, 437-451).
오렉신 수용체는 포유동물 뇌에서 발견되며, 문헌으로부터 공지된 바와 같이 병리, 예컨대 기분부전, 기분 장애, 정신병 및 불안 장애; 당뇨병 및 식욕, 미각, 섭식 또는 음주 장애; 시상하부 질환; 교란된 생물학적 및 일주기성 리듬; 신경병증성 통증 및 하지 불안 증후군을 포함하는 신경학적 장애와 같은 질환과 관련된 수면 교란; 정신질환과 관련된 불면증; 수면 무호흡; 기면증; 특발성 불면증; 사건수면; 양성 전립선 비대증; 건강한 집단에서 및 기타 질환 관련한 일반적인 오렉신 시스템 기능부전에서 수많은 관련이 있을 수 있다.
본 발명은 인간 오렉신 수용체의 비(非)펩티드 길항제인, 티아졸리딘 유도체를 제공한다. 상기 화합물은 특히, 예컨대 식이 장애, 음주 장애, 수면 장애, 또는 정신과적 및 신경학적 장애에서의 인지 장애의 치료에서의 사용에 가능성이 있다.
현재까지, 특히 OX1 또는 OX2, 또는 동시에 2 가지 수용체 모두를 길항시키는데 가능성이 있는 몇몇 저분자량 화합물이 공지되었다. 오렉신 수용체 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체는 WO01/96302 에 개시되어 있다.
나트륨 채널 저해가 유효한 질환에 유용한 질소계 복소환 화합물은 EP 1484327 에 개시되어 있다. 히스타민-3 수용체 길항제로서 유용한 치환 시클로아미노 유도체는 WO 2006/011042 에 개시되어 있다.
본 발명은 신규한 식 (I)의 티아졸리딘 유도체 및 의약품로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 식 (I)의 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 특히 오렉신 수용체 길항제로서의 이의 용도를 포함하는 관련 측면에 관한 것이다.
i) 본 발명은 화학식 I 의 화합물로 이루어진다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[식 중,
A 는 비치환이거나 또는 (C1 -4)알킬로 모노치환된 페닐기를 나타내거나; 또는
A 는 하기를 나타내고:
Figure pct00002
B 는 비치환, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐을 나타내고, 여기서 치환기들은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n 은 0 또는 1 의 정수를 나타내고;
X 는 -NH-R1 또는 -NH-C(O)-R2 를 나타내고;
R1 은 헤테로아릴을 나타내는데, 상기 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고: 모노- 또는 디-치환된 피리미디닐로서, 치환기들이 (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, (C1 -4)알킬-티오- 및 (C1 -4)알콕시-카르보닐-로부터 독립적으로 선택되는 것, 또는 디-치환된 것으로서, 1 개의 치환기가 메틸이고, 나머지 치환기가 (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, (C1 -4)알킬-티오- 및 (C1 -4)알콕시-카르보닐- 로부터 선택되는 것; 비치환이거나, 또는 모노- 또는 디-치환된 피리디닐로서, 치환기들이 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, (C1 -4)알킬-카르보닐- 및 니트로로부터 선택되는 것; 벤조티아졸릴; 벤즈이미다졸릴; 및 비치환이거나 또는 디-치환된 퀴녹살리닐로서, 두 치환기가 독립적으로 할로겐인 것;
R2 는 비치환이거나 또는, 치환기들이 (C1 -4)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 (특히 위치 2 및 3 에서) 디-치환된 페닐을 나타내거나; 또는
R2 는 헤테로아릴을 나타내는데, 상기 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나: 피라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 1H-피롤로피리딜 및 2,3-디히드로-티에노[3,4- b][1,4]디옥시닐; 상기 기들은 독립적으로 비치환이거나, 모노- 또는 디-치환되고, 치환기들은 독립적으로 (C1 -4)알킬로부터 선택됨; 또는
R2 는 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 헤테로시클릴은 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 4H-벤조[1,3]디옥시닐, 2H-크로메닐 및 크로마닐로 이루어진 군으로부터 선택됨].
화학식 I 의 화합물들은 1 개 이상의 입체 중심, 예컨대 1 개 이항의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 화학식 I 의 화합물들은 입체이성질체들의 혼합물로서, 바람직하게는 순수한 입체이성질체들로서 존재할 수 있다. 입체이성질체들의 혼합물은 당업자에게 공지된 방법으로 분리될 수 있다.
본 출원에서, 화살표는 도시한 라디칼의 결합 지점을 나타낸다. 예를 들어, 하기의 도시된 라디칼은:
Figure pct00003
3',4'-디메틸-비페닐-2-일기이다.
"A" 가 "페닐기로서, 상기 페닐기가 비치환이거나 또는 (C1 -4)알킬로 모노-치환된 페닐기" 를 나타내는 경우, 상기 페닐기는 바람직하게는 비치환이다. 상기 언급된 치환기들에 추가하여, 기 "A" 는 또한 치환기 "B" 로 치환될 수 있는데, 여기서 B 는 바람직하게는 분자의 나머지 부분에 대해 A 를 연결하는 카르보닐기의 결합 지점에 대해 오르토 위치에 결합되어 있다.
바람직하게는, 치환기 "B" 에 대해 사용되는 페닐기는 비치환이거나, 또는 모노- 또는 디치환되어 있고, 치환기들은 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 바람직한 구현예에서, 치환기들은 독립적으로 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시는, 페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 3,4-디메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 3- 플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3- 클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 및 4-시아노페닐이다. 특히, 예시는 3-메틸-페닐, 3,4-디메틸페닐, 및 4-플루오로페닐이다.
또다른 구현예에서, "A" 및 "B" 가 전부 "페닐" 를 나타내는 경우, 조합 "A-B" 는 바람직하게는 "A" 에 대해서는 비치환이고,"B" 에 대해서는 비치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환 (바람직하게는 모노- 또는 디-치환) 인 비페닐기 (특히, 비페-2-일기) 를 의미하고, 치환기들은 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸 및 할로겐, 특히 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. "B" 에 대한 치환기들의 추가적인 바람직한 예시는 메틸 및 메톡시 (특히, 메틸) 이다.
상기 비페닐기 "A-B" 의 예시는 다음과 같다:
Figure pct00004
상기 비페닐기 "A-B" 의 바람직한 예시는 다음과 같다:
Figure pct00005
Figure pct00006
기 "A" 를 위해 정의된 2-시클로프로필-티아졸릴기는 또한 치환기 "B" 로 치환됨으로써, B 가, A 를 분자의 나머지 부분에 연결하는 카르보닐기의 결합 지점에 대해 오르토 위치에 결합되어 있게 된다.
"A" 가 2-시클로프로필-티아졸릴기를 나타내는 기 "A-B" 의 예시는 다음과 같다:
Figure pct00007
특히, 상기 기들의 에시는 다음과 같다:
Figure pct00008
"R1" 가 "헤테로아릴" 을 나타내는 예시는, 다음과 같다: 모노- 또는 디치환된 피리미딘-2-일로서, 치환기들이 독립적으로 (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, (C1-4)알킬-티오- 및 (C1 -4)알콕시-카르보닐로부터 (특히 (C1 -4)알콕시 및 트리플루오로메틸로부터) 선택되는 것, 또는 디-치환된 것으로서, 1 개의 치환기가 메틸이고, 나머지 치환기가 (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, (C1 -4)알킬-티오- 및 (C1 -4)알콕시-카르보닐-로부터 (특히 (C1 -4)알콕시-카르보닐- 로부터) 선택되는 것; 비치환되거나 또는 모노- 또는 디-치환된 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일로서, 치환기들이 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, (C1 -4)알킬-카르보닐-, 및 니트로로부터 (특히, 트리플루오로메틸 및 니트로로부터) 선택되는 것; 벤조티아졸-2-일; 벤즈이미다졸-2-일; 및 비치환이거나 또는 디-치환된 퀴녹살린-2-일로서, 두 치환기들이 독립적으로 할로겐 (특히, 2 개가 모두 불소) 으로부터 선택된 것.
R1 이 "헤테로아릴" 을 나타내는 특별한 예시는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00009
특히, R1 가 "헤테로아릴" 을 나타내는 상기 예시는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00010
"R2" 가 "헤테로아릴" 을 나타내는 예시는, 피라졸-3-일, 인돌-3-일, 인다졸-3-일, 벤즈이속사졸-3-일, 퀴놀린-8-일, 이소퀴놀린-1-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-5-일, 및 2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥신-5-일이며; 여기서 상기 언급한 기들은 독립적으로 비치환이거나, 또는 모노- 또는 디-치환되어 있고, 치환기들은 독립적으로 (C1 -4)알킬로부터 선택된다.
특히, 치환기 "R2" 에 대해 사용되는 상기 언급한 "헤테로아릴" 기들은 바람직하게는 다음과 같이 치환되어 있다: 피라졸릴기들은 디-치환되어 있고, 두 치환기들이 독립적으로 (C1 -4)알킬로부터 선택됨; 인돌릴 및 인다졸릴 기들은 (C1 -4)알킬 (특히, 메틸) 로 모노-치환 (특히, 질소 원자 상에서) 되어 있음; 벤즈이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 피롤로피리딜, 및 2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥시닐기들은 비치환임.
R2 가 "헤테로아릴" 을 나타내는 특별한 예시는 하기로부터 선택된다:
R2 가 "페닐로서, 디치환되어 있고, 치환기들이 독립적으로 (C1 -4)알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 것" 을 나타내는 예시는 3-클로로- 2-메틸-페닐, 3-플루오로-2-메틸페닐 및 2,3-디메틸페닐이다.
용어 "헤테로시클릴" 은, 단독으로 또는 조합하여, 독립적으로 산소 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 5- 내지 6-원 고리에 융합된 페닐 고리를 의미하고; 여기서 상기 페닐 고리는 분자의 나머지에 대한 결합 지점을 갖고 있다. 치환기 "R2" 에 대해 사용되는 "헤테로시클릴" 의 예시는, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 4H-벤조[1,3]디옥시닐, 2H-크로메닐, 및 크로마닐이다. 바람직한 예시는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 특히 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일이다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
용어 "(C1 -4)알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. (C1 -4)알킬기의 예시는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다. 메틸 및 에틸이 바람직하다. 메틸이 가장 바람직하다.
용어 "(C1 -4)알콕시" 는, 단독으로 또는 조합하여, 용어 "(C1 -4)알킬" 이 상기 주어진 의미를 갖는, 화학식 (C1 -4)알킬-0- 의 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시를 의미한다. 메톡시 및 에톡시가 바람직하다. 메톡시가 가장 바람직하다.
ii) 본 발명의 추가 구현예는, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리의 위치 3 에서의 입체 중심이 절대적인 (R)-배치인, 화학식 Ia 의 화합물이기도 한, 구현예 i) 에 따른 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00012
iii) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 i) 또는 ii) 에 따른 화학식 I 의 화합물로서, A 가 페닐기를 나타내고, 상기 페닐기는 비치환이거나 또는 (C1 -4)알킬로 모노치환된 것에 관한 것이다.
iv) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 i) 또는 ii) 에 따른 화학식 I 의 화합물로서, A 가 하기를 나타내는 것에 관한 것이다:
Figure pct00013
v) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 i) 내지 iv) 중 어느 하나에 따른 화학식 I 의 화합물로서, B 가 비치환이거나 또는 모노- 또는 디-치환된 페닐기를 나타내고, 치환기들은 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것에 관한 것이다.
vi) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 iii) 에 따른 화학식 I 의 화합물로서, B 가 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내고, 치환기들이 독립적으로 메틸 및 메톡시 (특히, 메틸) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것에 관한 것이다.
vii) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 iv) 에 따른 화학식 I 의 화합물로서, B 가 비치환이거나 또는 (바람직한) 모노- 또는 디-치환되어 있는 페닐을 나타내고, 치환기들은 독립적으로 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 불소 및 염소 (특히, 메틸 및 불소) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것에 관한 것이다.
viii) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 i) 내지 vii) 에 따른 화학식 I 의 화합물로서, n 이 정수 0 을 나타내는 것에 관한 것이다.
ix) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 i) 내지 vii) 에 따른 화학식 I 의 화합물로서, n 이 정수 1 을 나타내는 것에 관한 것이다.
x) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 i) 내지 ix) 에 따른 화학식 I 의 화합물로서, X 가 -NH-R1 를 나타내는 것에 관한 것이다.
xi) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 i) 내지 ix) 에 따른 화학식 I 의 화합물로서, X 가 -NH-C(O)-R2 를 나타내는 것에 관한 것이다.
xii) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 x) 에 따른 화학식 I 의 화합물로서, R1 이 하기의 군으로부터 선택되는 것에 관한 것이다:
Figure pct00014
xiii) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 x) 에 따른 화학식 I 의 화합물로서, R1 이 하기의 군으로부터 선택되는 것에 관한 것이다:
Figure pct00015
xiv) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 xi) 에 따른 화학식 I 의 화합물로서, R2 이 (특히, 위치 2 및 2 에서) 디-치환된 페닐을 나타내고, 치환기들은 독립적으로 (C1 -4)알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 것에 관한 것이다.
xv) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 xi) 에 따른 화학식 I 의 화합물로서,
R2 이 헤테로아릴을 나타내고, 상기 헤테로아릴이 피라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 1H-피롤로피리딜 (특히, 1H-피롤로[3,2-b]피리딜 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딜) 및 2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥시닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 기들은 독립적으로 비치환이거나 또는 모노- 또는 디-치환되고, 치환기들이 독립적으로 (C1-4)알킬로부터 선택되는 것이거나; 또는
R2 이 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 헤테로시클릴이 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 4H-벤조[1,3]디옥시닐, 2H-크로메닐 및 크로마닐 (특히, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것에 관한 것이다.
xvi) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 xi) 또는 xv) 에 따른 화학식 I 의 화합물로서,
R2 가 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 헤테로시클릴이 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 4H-벤조[1,3]디옥시닐, 2H-크로메닐 및 크로마닐 (특히, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것에 관한 것이다.
xvii) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 xi) 또는 xv) 에 따른 화학식 I 의 화합물로서,
R2 이 헤테로아릴을 나타내고, 상기 헤테로아릴이 피라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 1H-피롤로피리딜 (특히, 1H-피롤로[3,2-b]피리딜 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 및 2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥시닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 기들이 독립적으로 비치환이거나, 또는 모노- 또는 디치환되어 있고, 치환기들은 독립적으로 (C1 -4)알킬로부터 선택되는 것에 관한 것이다.
xviii) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 xi) 와 구현예 iv) 의 조합에 따른 화학식 I 의 화합물로서, R2 가 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것에 관한 것이다:
Figure pct00016
xix) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 xi) 와 구현예 iii) 의 조합에 따른 화학식 I 의 화합물로서, R2 가 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것에 관한 것이다:
Figure pct00017
xx) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 i) 에 따른 화학식 I 의 화합물로서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것에 관한 것이다:
(R)-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-[3-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논;
(R)-[3-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-(3',4'-디메틸- 비페닐-2-일)-메타논;
(R)-(3'-메틸-비페닐-2-일)-[3-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논;
(R)-[3-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-(3'-메틸-비페닐-2-일)-메타논;
(R)-[3-(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-메타논;
(R)-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-[3-(퀴녹살린-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논;
(R)-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-[3-(5-메틸술파닐-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논;
(R)-2-[1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일아미노]-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
(R)-[3-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-메타논;
(R)-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-메타논;
(R)-[2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-일]-[3-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논;
(R)-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-[3-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논;
(R)-[2-시클로프로필-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-[3-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논;
(R)-[2-시클로프로필-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-[3-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논;
(R)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드의 합성;
(R)-2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥신-5-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-3-클로로-N-[1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-2-메틸-벤즈아미드;
(R)-N-[1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-3-플루오로-2-메틸-벤즈아미드;
(R)-N-[1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-2,3- 디메틸-벤즈아미드;
(R)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-퀴놀린-8-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-이소퀴놀린-1-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥신-5-카르복실산 {1-[2-시클로프로필-5-(4- 플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아미드;
(R)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 {1-[2-시클로프로필-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아미드;
(R)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 {1-[2-시클로프로필-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아미드;
(R)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 {1-[2-시클로프로필-5-(4-플루오로- 페닐)-티아졸-4-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아미드;
(R)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 {1-[2-시클로프로필-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아미드;
(R)-이소퀴놀린-1-카르복실산 {1-[2-시클로프로필-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아미드;
(R)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산 [1-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [1-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [1-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 [1-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-퀴놀린-8-카르복실산 [1-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]- 아미드;
(R)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 [1-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-퀴놀린-8-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
(R)-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-[3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논;
(R)-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-[3-(5-니트로-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논;
(R)-(3'-메틸-비페닐-2-일)-[3-(5-메틸술파닐-피리미딘-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메타논;
(R)-[3-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(3'-메틸-비페닐-2-일)-메타논;
(R)-(3'-메틸-비페닐-2-일)-[3-(퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메타논;
(R)-(3'-메틸-비페닐-2-일)-[3-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메타논;
(R)-[3-(벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(3'-메틸-비페닐-2-일)-메타논;
(R)-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(3'-메틸-비페닐-2-일)-메타논;
(R)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [1-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-아미드; 및
(R)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산 [1-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-아미드.
본 발명의 일부분은 또한, 화학식 I 및 Ia 의 화합물 염, 및 특히 약학적으로 허용가능한 염이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 무독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 지칭한다. 참고문헌으로는 ["Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217]을 들 수 있다.
화합물, 염, 약제학적 조성물, 질환 등에 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 단수인 화합물, 염, 질환 등도 의미하는 것을 의도로 한다.
화학식 I 및 Ia 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 장관내 또는 비경구적 투여를 위한 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 국면은 화학식 I 에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 물질을 함유하는 약제학적 조성물이다.
약학적 조성물의 제조는 당업계의 임의의 숙련된 자에게 익숙할 방식 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 출판] 참조)으로, 상기 기술된 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 기타 치료적으로 유익한 물질과의 조합으로, 적합한, 무독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 요구되는 경우, 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제조함으로써 수행될 수 있다.
화학식 I 및/또는 Ia 의 화합물들은 의약 제조에 이용될 수 있고, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다: 주요 우울증 및 순환성 기분장애, 정동 신경증, 모든 유형의 조울증, 섬망, 정신병성 장애, 정신분열증, 긴장형 정신분열증, 망상성 편집증, 적응 장애 및 모든 종류의 인격 장애를 포함하는 기분부전 장애; 정신분열 정동장애; 범불안 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 공황 발작, 모든 유형의 공포 불안 및 회피를 포함하는 불안 장애; 분리 불안; 모든 정신활성 물질 사용, 남용, 추구(seeking) 및 복위(reinstatemant); 모든 유형의 심리적 또는 신체적 중독, 다중 인격 증후군 및 정신성 기억상실을 포함하는 해리 장애; 성기능 및 생식기능장애; 정신성적 기능장애 및 중독; 마약에 대한 내성 또는 마약으로부터의 금단; 증가된 마취 위험도, 마취 반응성; 시상하부-부신 기능장애; 교란된 생물학적 및 일주기성 리듬; 신경병증성 통증 및 하지 불안 증후군을 포함하는 신경학적 장애와 같은 질환과 관련된 수면 교란; 수면 무호흡; 기면증; 만성피로 증후군; 정신질환과 관련된 불면증; 모든 유형의 특발성 불면증 및 사건수면; 비행시차 증후군을 포함하는 수면-각성 일정 장애; 건강한 집단 및 정신과적 및 신경학적 장애에서의 모든 치매 및 인지 기능장애; 노화의 정신 기능장애; 모든 유형의 기억상실증; 중증 정신 지체; 운동이상증 및 근육 질환; 근 경련성, 떨림, 운동 장애; 자발적 및 약물-유발성 운동이상증; 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jacob)병, 알츠하이머병 및 뚜렛 증후군을 포함하는 신경변성 장애; 근위축성 측삭 경화증; 파킨슨병; 쿠싱(Cusshing) 증후군; 외상성 병변; 척수 외상; 머리 외상; 출생전후 저산소증; 난청; 이명; 탈수초성 질환; 척수 및 뇌 신경 질환; 안구 손상; 망막병증; 간질; 발작 장애; 소발작, 복합 부분 발작 및 대발작; 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군; 편두통 및 두통; 통증 장애; 마취 및 무통; 통증에 대한 강화된 또는 과장된 민감도, 예컨대 통각과민, 작열통, 및 이질통; 급성 통증; 타는듯한 통증; 비정형적 얼굴 통증; 신경병증성 통증; 등 통증; 복합 부위 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 상해 통증; 치통; 예컨대 HIV 에 의한 감염과 관련된 통증; 화학요법후 통증; 뇌졸중후 통증; 수술후 통증; 신경통; 골관절염; 내장 통증과 관련된 상태, 예컨대 과민성 대장 증후군; 식이 장애; 당뇨병; 뇌 무산소증, 당뇨병 신경병증 및 알콜중독을 포함하는 독성 및 대사이상 장애; 식욕, 미각, 식이, 또는 음주 장애; 건강염려증을 포함하는 신체형 장애; 구토/구역; 입덧; 위장 운동장애; 위궤양; 칼만(Kallman) 증후군 (후각상실증); 내당성 장애; 장운동이상증; 시상하부 질환; 뇌하수체 질환; 고체온 증후군, 발열, 열성 발작, 특발성 성장 결핍; 왜소증; 거인증; 말단비대증; 호염기성 선종; 프로락틴종; 고프로락틴혈증; 뇌 종양, 선종; 양성 전립선 비대증, 전립선 암; 자궁내막, 유방, 결장 암; 모든 유형의 고환 기능장애, 출산 조절; 생식 호르몬 이상; 열감; 시상하부 생식샘저하증, 기능적 또는 심인성 무월경; 방광실금; 천식; 알러지; 모든 유형의 피부염, 여드름 및 포낭, 피지샘 기능장애; 심혈관 장애; 심장 및 폐 질환, 급성 및 울혈성 심장 기능상실; 저혈압; 고혈압; 이상지질혈증, 고지혈증, 인슐린 저항성; 요폐; 골다공증; 협심증; 심근 경색증; 부정맥, 관상동맥 질환, 좌심실 비대증; 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중; 지주막하 출혈, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중 및 혈관 치매를 포함하는 모든 유형의 뇌혈관 장애; 만성 신부전증 및 기타 신장 질환; 통풍; 신장암; 요실금; 및 일반적인 오렉신계 기능장애와 관련된 기타 질환.
화학식 I 및/또는 Ia 의 화합물들은 특히 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애 치료에서의 용도에 적합하다: 모든 유형의 수면 장애, 스트레스 관련 증후군, 정신활성 물질 사용, 남용, 추구 및 복위, 건강한 집단 및 정신과적 및 신경학적 장애에서의 인지 기능장애, 식이 또는 음주 장애.
식이 장애는 대사 기능장애; 조절곤란한 식욕 억제; 강박성 비만; 에메토-불리미아(emeto-bulimia) 또는 신경성 식욕부진을 포함하는 것으로서 정의될 수 있다. 병리학적으로 변성된 식품 섭취는 불량한 식욕 (식품에 대한 유인 또는 반감); 변경된 에너지 균형 (섭취 대 소비); 식품 품질에 대한 불량한 인식 (높은 지방 또는 탄수화물, 높은 식미(palatability); 불량한 식품 이용성 (비제한된 식이 또는 결핍) 또는 붕괴된 수분 균형으로부터 야기될 수 있다. 음주 장애는 정신질환에서의 다갈증 및 모든 기타 유형의 과도한 액체 섭취를 포함한다. 수면 장애는 모든 유형의 사건수면, 불면증, 기면증 및 과도한 졸림증, 수면 관련 근육긴장이상; 하지 불안 증후군; 수면 무호흡; 비행시차 증후군; 교대 근무 증후군, 지연성 또는 전진성 수면위상 증후군 또는 정신질환과 관련된 불면증의 기타 장애들을 포함한다. 불면증은 노화와 관련된 수면 장애; 만성 불면증의 간헐적 치료; 상황적 일시적 불면증 (새로운 환경, 소음) 또는 스트레스로 인한 단기간 불면증; 침울; 통증 또는 질병을 포함하는 것으로서 정의된다. 불면증은 또한 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스 관련 증후군 및 기타 유형 및 아형의 불안 장애, 예컨대 범불안 장애, 강박 장애, 공황 발작 및 모든 유형의 공포 불안 및 회피를 포함한다. 정신활성 물질 사용, 남용, 추구 및 복위는 모든 유형의 심리적 또는 신체적 중독 및 이들과 관련된 내성 및 의존 성분으로서 정의된다. 인지 기능장애는 정상적인, 건강한, 젊은, 성인 또는 노인 집단에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하고, 또한 정신과적, 신경학적, 심혈관성 및 면역성 장애에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하는 모든 유형의 주의, 학습 및 기억 기능에서의 결손을 포함한다.
추가적인 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I 및/또는 Ia 의 화합물은 특히 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위해 적합하고, 이를 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다: 모든 유형의 불면증, 기면증 및 과도한 졸림증, 수면 관련 근육긴장이상, 하지 불안 증후군, 수면 무호흡, 비행시차 증후군, 교대 근무 증후군, 지연성 또는 전진성 수면위상 증후군 또는 정신질환과 관련된 불면증의 기타 장애.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I 및/또는 Ia 의 화합물은 특히 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위해 적합하고, 이를 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다: 정상적인, 건강한, 젊은, 성인 또는 노인 집단에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하고, 또한 정신과적, 신경학적, 심혈관성 및 면역성 장애에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하는 모든 유형의 주의, 학습 및 기억 기능에서의 결손을 포함하는 인지 기능장애.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I 및/또는 Ia 의 화합물은 특히 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위해 적합하고, 이를 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다: 대사 기능장애; 조절곤란한 식욕 억제; 강박성 비만; 에메토-불리미아 또는 신경성 식욕부진을 포함하는 식이 장애.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화학식 I 및/또는 Ia 의 화합물은 특히 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위해 적합하고, 이를 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다: 모든 유형의 심리적 또는 신체적 중독 및 이들과 관련된 내성 및 의존 성분을 포함하는 정신활성 물질 사용, 남용, 추구 및 복위.
본 발명의 화학식 I 및/또는 Ia 의 화합물은 본원에 언급된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
한 구현예에서, 본 발명은 본원에 언급된 질환의 치료 및/또는 예방에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체에게 약학 활성량의 화학식 I 및/또는 Ia 의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
이밖에도, 화학식 I 의 화합물에 대해 표시되는 임의의 선호도 (화합물 자체, 그의 염, 상기 화합물 또는 그의 염을 함유하는 조성물, 상기 화합물 또는 그의 염의 용도 등의 여부와 상관없이) 는, 화학식 Ia 의 화합물에 필요한 부분만 약간만 수정을 가한다.
온도와 관련하여 사용되는 것이 아니라면, 수치 값 "X" 앞에 위치하는 용어 "약" 은 X 로부터 X 의 마이너스 10% 내지 X 의 플러스 10% 까지 연장되는 구간, 바람직하게는 X 로부터 X 의 마이너스 5% 내지 X 의 플러스 5% 까지 연장되는 구간에 해당하는 당시 적용값을 지칭한다. 특별하다는 온도의 경우, 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" 은 온도 Y 로부터 Y 의 마이너스 10℃ 내지 Y 의 플러스 10℃ 까지 연장되는 구간, 바람직하게는 Y 로부터 Y 의 마이너스 5℃ 내지 Y 의 플러스 5℃ 까지의 구간에 해당하는 당시 적용값을 지칭한다. 이밖에도, 본원에 사용된 용어 "실온" (RT) 은 약 25℃ 를 지칭한다.
화학식 I 의 화합물의 제조
본 발명의 추가 국면은 화학식 I 및 Ia 의 화합물의 제조 프로세스이다. 본 발명의 화학식 I 및 Ia 에 따른 화합물들은, A, B, X, n, R1 및 R2 가 화학식 I 및 Ia 에 대한 설명에서 정의된 바와 같은 하기의 반응식에서 개요하는 반응의 일반적인 순서에 따라 제조될 수 있다. 하기 반응식에서 사용된 추가적인 일반적인 기들은 다음과 같이 정의된다: R 은 수소 또는 (C1 -4)알킬을 나타내고; R' 은 수소, (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 할로겐을 나타냄. 수득되는 화합물들은 또한 당업자에게 공지된 방법으로 염, 특히 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 변환될 수 있다.
X 가 -NH-R1 를 나타내는 화학식 I 및 Ia 의 화합물들은, (+/-)-3-아미노-1-N-Boc-피페리딘 또는 -피롤리딘으로부터 또는 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-3-아미노-1-N-Boc-피페리딘 또는 -피롤리딘 ((1), 전부 시판되어 입수가능) 으로부터 출발하여, 상응하는 시판되어 입수가능한 것 또는 널리 공지된 2-클로로-헤테로아릴, 2-브로모-헤테로아릴, 또는 2-트리플루오로메탄술포닐-헤테로아릴 유도체와의, 염기성 조건, 예컨대 K2CO3 하에서, DIEA 의 존재 하에, 용매, 예컨대 자일렌에서 환류하며 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응 조건은 반응성 헤테로아릴-클로라이드, 예컨대 2-클로로-피리미딘 또는 2-클로로-피리딘으로서, 바람직하게는 전자 유인성 치환기로 치환된 것인 경우 특히 성공적이다. 대안적으로, 뷰흐발트-하르트뷔그 (Buchwald-Hartwig) 방법이 상기 커플링 반응 (반응 조건에 대해서는, 예를 들어, J. Med. Chem., 2007, 50, 3497- 3514; J. F. Hartwig, "Modern Animation Methods", A. Ricci (Ed), Wiley- VCH Verlag GmbH, D-69469 Weinheim, 2000; ISBN 3-527-29976-9; Chapter 7, p. 195-262 에 소개된 과정을 참고) 에 이용될 수 있다. 결과로서 수득한 아민 (2) 은, Boc 보호기를 산성 조건, 예컨대 DCM 중의 TFA 하에 절단한 후, 표준 아미드 커플링 기법을 이용해 각각의 카르복실산 B-A-CO2H, 예컨대 PyBOP 을 이용해 DIEA 의 존재 하에, 용매, 예컨대 DMF 또는 TBTU 중에서, DIEA 의 존재 하에, 용매, 예컨대 MeCN 에서 아미드 형성을 후속한다 (반응식 1).
Figure pct00018
반응식 1: X 가 -NH-R1 를 나타내는 화학식 I 의 화합물의 합성
X 가 -NH-C(O)-R2 를 나타내는 화학식 I 및 Ia 의 화합물들은 상기와 같은 표준 아미드 커플링 기법을 이용하여 각각의 카르복실산 유도체 R2-CO2H 와의 반응에 의해 (1) 로부터 출발하여 제조될 수 있다. 결과로서 수득하는 아미드 중간체 (4) 는 상기 기재된 바와 같은 Boc 보호기의 절단, 및 상기 기재된 바와 같은 각각의 카르복실산 B-A-CO2H 를 이용한 아미드 형성을 후속하여 화합물 (5) 로 변환된다(반응식 2).
Figure pct00019
반응식 2: X 가 -NH-C(O)-R2 를 나타내는 화학식 I 및/또는 Ia 의 화합물의 합성
카르복실산 B-A- CO 2 H 및 R 2 - CO 2 H 의 제조
A 가 2-시클로프로필-티아졸릴 유도체를 나타내는 카르복실산 유도체 B-A-CO2H 는 반응식 3 에 따라 합성될 수 있다.
Figure pct00020
반응식 3: A 가 2-시클로프로필-티아졸릴 유도체를 나타내는 카르복실산 B-A-CO2H 의 합성
메틸 디클로로아세테이트 (6) 과, 시판되어 입수가능한 벤즈알데히드 유도체 B-CHO 와의, 염기, 예컨대 KOtBu 존재 하의, 비양자성 극성 용매, 예컨대 THF 중에서의 RT 에서의 반응에 의해 3-클로로-2-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (7) 가 수득된다 (Hamamoto H. et al Tetrahedron Asymmetry 2000, 11, 4485-4497). 구조식 (7) 의 화합물은 시클로프로필 티오아미드와의 RT 에서의, 용매, 예컨대 MeCN 중에서의 반응에 의해 변환되어, 2-시클로프로필-티아졸-4-카르복실산 에스테르 유도체 (8) 을 제공한다 (US3282927). 염기, 예컨대 NaOH 를 이용한, 용매, 예컨대 MeOH 중에서의 처리와 같은 표준 방법론을 이용한 에스테르 관능기의 비누화는, 상응하는 2-시클로프로필-5-페닐-티아졸-4-카르복실산 유도체 (9) 를 제공한다. 각각의 벤즈알데히드는 시판되어 입수가능하거나, 또는 표준 방법론을 통해 벤질알콜 또는 벤조산과 같은 전구체로부터 용이하게 수득가능하다. 시클로프로필-티오아미드는, 시판되어 입수가능한 시클로프로필-카르복사미드로부터 로손 (Lawesson 's) 시약을 이용해 합성가능하다.
B-A 가 비펜-2-일 유도체를 나타내는 카르복실산 유도체 B-A-CO2H 는 시판되어 입수가능하거나, 또는 반응식 4 에 따라 합성가능하다.
Figure pct00021
반응식 4: B-A 가 비펜-2-일 유도체를 나타내는 카르복실산 B-A-CO2H 의 합성
시판되어 입수가능한 (2-카르복시페닐)-보론산 유도체 (10) 또는 그의 에스테르와, 시판되어 입수가능한 페닐-브로마이드 또는 페닐-요오다이드의, 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4 및 염기, 예컨대 Na2CO3 존재 하의, 가열 하, 용매, 예컨대 톨루엔, 디옥산, THF 중에서의 반응은, 필요하다면 널리 공지된 반응을 이용하는 에스테르의 비누화 후, 상응하는 비페닐-2-카르복실산 유도체 (11) 를 제공한다. 대안적으로, 시판되어 입수가능한 2-브로모- 또는 2-요오도-벤조산 유도체 (12), 또는 그의 에스테르와, 시판되어 입수가능한 페닐-보론산 유도체의, 상기 기재된 조건을 이용한 반응은, 상응하는 비페닐-2-카르복실산 유도체 (11) 를 제공한다.
화학식 R2-CO2H 의 카르복실산은 시판되어 입수가능하거나, 또는 당업계에 널리 공지되어 있다 (참고문헌은, 예를 들어 WO2001/96302; T. Eicher, S. Hauptmann "The chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications", 2nd Edition 2003, Wiley, ISBN 978-3-527-30720-3).
R2 가 2H-크로메닐 또는 크로마닐인 화학식 R2-CO2H 의 유도체는, 예를 들어 반응식 5 에 따라 합성될 수 있다.
Figure pct00022
반응식 5: 크로만-카르복실산 유도체의 합성
크로만-5-카르복실산 유도체의 합성은 3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (13; 시판되어 입수가능) 의 프로파르길 브로마이드를 이용한, K2CO3 존재 하의 알킬화로 출발하여 페닐 에테르 (14) 를 제공하며, 이는 N,N-디에틸아닐린에서의 환류까지의 가열에 의해 크로만 유도체 (15) 로 폐환될 수 있다. 카르복실 에스테르는 NaOH 를 이용한, MeOH 및 물에서의 (15) 의 처리에 의해 비누화될 수 있으며, 수득한 크로멘 유도체 (16) 는 수소첨가되어, 원하는 산 (17) 을 제공할 수 있다. 상응하는 크로만-8-카르복실산 유도체는 4-크로마논 (18; 시판되어 입수가능) 의, 아세트산 중 아연을 이용한 환원으로 합성될 수 있고, 이어서 중간체 크로만 유도체 (19) 의, n-BuLi 를 이용한 후속하는 오르토-메탈화 및 이산화탄소를 이용한 트랩핑으로 원하는 산 (20) 을 제공한다.
화학식 I 의 화합물들을 거울상이성질체의 혼합물의 형태로 수득할 때마다, 거울상이성질체들은 당업자에게 공지된 방법으로 분리될 수 있다; 예를 들어 부분입체이성질체성 염의 형성 및 분리 또는 키랄 정지상, 예컨대 Regis Whelk-01(R,R) (10 μm) 컬럼, a Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 μm) 또는 AD-H (5 μm) 컬럼 상에서의 HPLC. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은, 용출액 A (EtOH, 트리에틸아민, 디에틸아민과 같은 아민의 존재 또는 부재 하) 및 용출액 B (헥산) 의 동등 혼합물, 0.8 내지 150 mL/분의 유속이다.
실험부
약어 (본원 및 상기 설명에 사용된 것):
aq. 수성
Boc tert-부톡시카르보닐
BSA 소 혈청 알부민
CHO 중국 햄스터 난소
DCM 디클로로메탄
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EA 에틸 아세테이트
eq 등량
ES 전자 분사 (Electron spray)
ether 디에틸에테르
FC 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피
FCS 우태아 혈청
FLIPR 형광 영상 플레이트 검독기
h 시간
HBSS 행크의 균형맞춘 염 용액
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-에탄술폰산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
KOtBu 칼륨 tert-부톡시드
LC 액체 크로마토그래피
M 몰농도
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 분광계
n-BuLi n-부틸 리튬
Ph 페닐
PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트
i-PrOH 이소프로판올
RT 실온
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
tert 3 차 (Tertiary)
THF 테트라히드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박층 크로마토그래피
tR 체류 시간
하기의 실시예들은 본 발명의 생물학적 활성 화합물의 제조를 설명하나, 그의 범위를 제한하지는 않는다.
I-화학
모든 온도는 ℃ 로 나타냈다. 화합물들은 하기에 따라 특성화하였다:
LC-MS: DAD 및 MS 검출기 (MS: Finnigan single quadrupole) 가 장착된 Agilent 1100 시리즈;
컬럼 (4.6x50 mm, 5 μm): Zorbax SB-AQ, Zorbax Extend Cl 8 또는 Waters XBridge C18;
조건 (달리 언급되지 않는 한, 산성 구배가 사용됨): 산성: 용출액 A: MeCN, 용출액 B: 물 중의 TFA (0.4 mL/L), 5% 내지 95% CH3CN, 유속 4.5 mL/분;
tR 은 분으로 나타냄.
화합물들은 FC, TLC 로 정제하거나, 또는 MeCN/물 구배 및 포름산 또는 암모니아 첨가물을 이용하는 RP-C18 계 컬럼을 이용한 예비 HPLC 로 정제함.
A. 전구체 및 중간체의 제조:
A.1 2- 시클로프로필 -티아졸-4- 카르복실산 유도체의 합성
A.1.1 3- 클로로 -1-옥소- 프로피오닉 에스테르 유도체의 합성 (일반적인 과정)
THF (100 mL) 중의 해당 알데히드 B-CHO (338 mmol, 1.0 eq) 및 메틸 디클로로아세테이트 (338 mmol, 1.0 eq) 의 용액을, KOtBu (335 mmol, 1.0 eq) 의 THF (420 mL) 중 빙냉 (-60℃) 현탁액에 적가했다. 4 h 후, 혼합물이 RT 에 이르도록 하고, 밤새 교반하고, 진공에서 농축했다. DCM 및 빙냉수를 첨가하고, 층들을 분리하고, 수층을 DCM 으로 2 회 추출했다. 조합한 유기층들을 빙냉수 및 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여, 원하는 2-옥소-프로피온산 에스테르를 수득하여, 추가 정제없이 사용했다.
3- 클로로 -2-옥소-3-m- 톨릴 -프로피온산 메틸 에스테르
3-메틸-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트의 반응으로 제조.
3- 클로로 -2-옥소-3-p- 톨릴 -프로피온산 메틸 에스테르
4-메틸-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트의 반응으로 제조.
3- 클로로 -3-(3- 플루오로 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3-플루오로-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트의 반응으로 제조.
3- 클로로 -3-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
4-플루오로-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트의 반응으로 제조.
3- 클로로 -3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드와 메틸 디클로로-아세테이트의 반응으로 제조.
3- 클로로 -3-(2- 플루오로 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
2-플루오로-벤즈알데히드와 메틸 디클로로-아세테이트의 반응으로 제조.
3- 클로로 -3-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3-메톡시-벤즈알데히드와 메틸 디클로로-아세테이트의 반응으로 제조.
3- 클로로 -3-(3- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3,4-디메틸-벤즈알데히드와 메틸 디클로로-아세테이트의 반응으로 제조.
3- 클로로 -3- 페닐 -2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
벤즈알데히드와 메틸 디클로로-아세테이트의 반응으로 제조.
3- 클로로 -3-(3- 브로모 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3-브로모-벤즈알데히드와 메틸 디클로로-아세테이트의 반응으로 제조.
3- 클로로 -3-(4- 시아노 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
4-시아노-벤즈알데히드와 메틸 디클로로-아세테이트의 반응으로 제조.
3- 클로로 -3-(3- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드와 메틸 디클로로-아세테이트의 반응으로 제조.
A.1.2 2- 시클로프로필 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르 유도체의 합성 (일반적인 과정)
시클로프로판카르보티오아미드 (132 mmol, 1.0 eq) 의 MeCN (250 mL) 중 용액을, MeCN (60 mL) 중의 각각의 2-옥소-프로피온산 에스테르 (132 mmol, 1.0 eq) 및 분자체 (4A, 12 g) 의 혼합물에 첨가했다. 5 h 동안의 교반 후, 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 수득한 석출물을 여과제거했다. 잔사를 차가운 MeCN 로 세척하고, 건조시키고, MeOH (280 mL) 에 용해시키고, 50℃ 에서 6 h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하여, 원하는 티아졸 유도체를 백색 고체로서 수득했다.
2- 시클로프로필 -5-m- 톨릴 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-2-옥소-3-m-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르와 시클로프로판카르보티오아미드의 반응으로 제조. LC-MS: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 274.27.
2- 시클로프로필 -5-p- 톨릴 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-2-옥소-3-p-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르와 시클로프로판카르보티오아미드의 반응으로 제조. LC-MS: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 274.36.
5-(3- 플루오로 - 페닐 )-2- 시클로프로필 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 시클로프로판카르보티오아미드의 반응으로 제조. LC-MS: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 278.04.
5-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 시클로프로필 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 시클로프로판카르보티오아미드의 반응으로 제조. LC-MS: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 278.32.
2- 시클로프로필 -5-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 시클로프로판카르보티오아미드의 반응으로 제조. LC-MS: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 328.23.
2- 시클로프로필 -5-(2- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 시클로프로판카르보티오아미드의 반응으로 제조. LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 278.27.
2- 시클로프로필 -5-(3- 메톡시 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 시클로프로판카르보티오아미드의 반응으로 제조. LC-MS: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 290.30.
5-(3- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-2- 시클로프로필 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 시클로프로판카르보티오아미드의 반응으로 제조. LC-MS: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 292.07.
5- 페닐 -2- 시클로프로필 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-페닐-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 시클로프로판카르보티오아미드의 반응으로 제조. LC-MS: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 260.45.
5-(3- 브로모 - 페닐 )-2- 시클로프로필 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3-브로모-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 시클로프로판카르보티오아미드의 반응으로 제조. LC-MS: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 339.91.
5-(4- 시아노 - 페닐 )-2- 시클로프로필 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(4-시아노-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 시클로프로판카르보티오아미드의 반응으로 제조. LC-MS: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 285.02.
5-(3- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소- 프로피온산 메틸 에스테르와 시클로프로판카르보티오아미드의 반응으로 제조. LC-MS: tR = 1.09 분; [M+H]+ = 345.99.
A.1.3 티아졸-4- 카르복실산 유도체의 합성 (일반적인 과정)
THF (150 mL) 및 i-PrOH (50 mL) 의 혼합물 중의 해당 티아졸-4-카르복실산 에스테르 유도체 (96.2 mmol) 의 용액을 NaOH 수용액 (1.0 M, 192 mL) 으로 처리했다. 수 시간 동안의 교반 후, 백색 현탁액이 형성되고, 유기 휘발물질을 진공에서 제거했다. 남은 혼합물을 물 (100 mL) 로 희석하고, 빙욕에서 냉각시키고, HCl (1.0 M) 수용액의 첨가로 산성 (pH = 3 내지 4) 으로 만들었다. 현탁액을 여과하고, 잔사를 차가운 물로 세척했다. 건조 후, 원하는 산성 물질을 백색 고체로서 수득했다.
2- 시클로프로필 -5-m- 톨릴 -티아졸-4- 카르복실산
2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 가수분해로 제조. LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 260.02.
2- 시클로프로필 -5-p- 톨릴 -티아졸-4- 카르복실산
2-시클로프로필-5-p-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 가수분해로 제조. LC-MS: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 260.03.
5-(3- 플루오로 - 페닐 )-2- 시클로프로필 -티아졸-4- 카르복실산
5-(3-플루오로-페닐)-2-시클로프로필-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 가수분해로 제조. LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 264.01.
5-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 시클로프로필 -티아졸-4- 카르복실산
5-(4-플루오로-페닐)-2-시클로프로필-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 가수분해로 제조. LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 263.99.
2- 시클로프로필 -5-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산
2-시클로프로필-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 가수분해로 제조. LC-MS: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 314.27.
2- 시클로프로필 -5-(2- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산
2-시클로프로필-5-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 가수분해로 제조. LC-MS: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 264.27.
2- 시클로프로필 -5-(3- 메톡시 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산
2-시클로프로필-5-(3-메톡시-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 가수분해로 제조. LC-MS: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 276.27.
5-(3- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-2- 시클로프로필 -티아졸-4- 카르복실산
5-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-시클로프로필-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 가수분해로 제조. LC-MS: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 278.06.
5- 페닐 -2- 시클로프로필 -티아졸-4- 카르복실산
5-페닐-2-시클로프로필-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 가수분해로 제조. LC-MS: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 246.39.
5-(3- 브로모 - 페닐 )-2- 시클로프로필 -티아졸-4- 카르복실산
5-(3-브로모-페닐)-2-시클로프로필-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 가수분해로 제조. LC-MS: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 323.80.
5-(4- 시아노 - 페닐 )-2- 시클로프로필 -티아졸-4- 카르복실산
5-(4-시아노-페닐)-2-시클로프로필-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 가수분해로 제조. LC-MS: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 270.99.
5-(3- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산
5-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 가수분해로 제조. LC-MS: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 332.03.
제조예
B. 실시예 1: (R)-(3l,4'-디메틸-비페닐-2-일)-[3-(4- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 )-피페리딘-1-일]- 메타논
B.1.1 (R)-[1-(3',4'- 디메틸릴 -비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
Figure pct00023
3',4'-디메틸-비페닐-2-카르복실산 (1.13 g, 4.99 mmol) 을 MeCN (40 ml) 에 용해시킨 후, TBTU (1.76 g, 5.49 mmol) 및 DIEA (0.97 g, 7.49 mmol) 를 첨가했다. 교반을 RT 에서 15 분 동안 지속한 후, (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘 (1.02 g, 4.99 mmol) 을 첨가했다. RT 에서의 교반은 1 h 동안 지속했다. 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl (200 ml) 에 부었다. 유기층을 분리하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 HV 에서 건조시켜, 1.8 g 의 (R)-[I-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 점성질 접착물로 수득했다.
LC-MS: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 409.08.
B.1.2 (R)-(3-아미노-피페리딘-1-일)-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)- 메타논의 합성
Figure pct00024
(R)-[1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 디옥산 (12 ml) 에 용해시킨 후, HCl 의 디옥산 중 용액 (4M, 12 ml) 의 첨가를 후속했다. 교반을 1 h 동안 RT 에서 지속했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 HV 에서 건조시켜, 1.8 g 의 (R)-(3-아미노-피페리딘-1-일)-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-메타논 디히드로클로라이드를 수득했다. LC-MS: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 295.14.
B.1.3 (R)-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-[3-(4- 트리플루오로메틸-피 리미딘-2-일 아미 노)-피페리딘-1-일]- 메타논의 합성
Figure pct00025
2-클로로-4-트리플루오로메틸-피리미딘 (31.6 mg, 0.173 mmol), 무수 탄산칼륨 (130.5 mg, 0.944 mmol) 및 (R)-(3-아미노-피페리딘-1-일)-(3',4'-디메틸- 비페닐-2-일)-메타논 디히드로클로라이드 (60 mg, 0.157 mmol) 를 o-자일렌 (1 ml) 및 DIEA (0.081 ml) 에 용해시키고, 145℃ 까지 12 h 동안 불활성 분위기 하에 가열했다. 반응 혼합물을 RT 까지 냉각시킨 후, 2M 수성 HCl (3 ml) 를 조심스럽게 첨가했다. 생성물을 에테르로 추출했다. 용매를 증발시키고, 잔사를 예비 TLC (실리카겔, 0.5 mm; EA / 헵탄 = 3 / 2) 으로 정제하여, 42 mg 의 (R)-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-[3-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논을 수득했다.
LC-MS: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 455.08.
실시예 2 내지 10 은 실시예 1 의 제조에 대해 기술한 바와 같이 제조했다:
실시예 2: (R)-[3-(4,6- 디메톡시 -피리미딘-2- 일아미노 )-피페리딘-1-일]-(3',4l- 디메틸-비페닐-2-일)- 메타논
LC-MS: tR = 1.05 분; [M+H]+ = 447.06.
실시예 3 : (R)-(3'- 메틸 -비페닐-2-일)-[3-(4- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2-일 아미 노)-피페리딘-1-일]- 메타논
LC-MS: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 441.14.
실시예 4: (R)-[3-(4,6- 디메톡시 -피리미딘-2- 일아미노 )-피페리딘-1-일]-(3'-메틸-비페닐-2-일)- 메타논
LC-MS: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 433.17.
실시예 5: (R)-[3-(6,7- 디플루오로 - 퀴녹살린 -2- 일아미노 )-피페리딘-1-일]-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)- 메타논
LC-MS: tR = 1.12 분; [M+H]+ = 473.38.
실시예 6: (R)-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-[3-( 퀴녹살린 -2- 일아미노 )-피페리딘-1-일]- 메타논
LC-MS: tR = 1.05 분; [M+H]+ = 437.42.
실시예 7: (R)-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-[3-(5- 메틸술파닐 -피리미딘-2- 일아미노 )-피페리딘-1-일]- 메타논
LC-MS: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 433.35.
실시예 8: (R)-2-[1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3- 일아미노 ]-6- 메틸 -피리미딘-4- 카르복실산 메틸 에스테르
LC-MS: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 459.48.
실시예 9: (R)-[3-( 벤조티아졸 -2- 일아미노 )-피페리딘-1-일]-(3',4'-디메틸- 비페닐-2-일)- 메타논
LC-MS: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 442.40.
실시예 10: (R)-[3-(1H- 벤조이미다졸 -2- 일아미노 )-피페리딘-1-일]-(3',4l- 디메틸-비페닐-2-일)- 메타논
LC-MS: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 425.26.
C. 실시예 11: (R)-[2- 시클로프로필 -5-m- 톨릴 -티아졸-4-일]-[3-(4- 트리플루오로메틸-피 리미딘-2- 일아미노 )-피페리딘-1-일]- 메타논
C.1.1. (R)-[1-(2- 시클로프로필 -5-m- 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르의 합성
Figure pct00026
2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 (1.62 g, 4.99 mmol) 을 아세토니트릴에 용해시킨 후, TBTU (1.76 g, 5.49 mmol) 및 DIEA (3.23 g, 24.96 mmol) 를 첨가했다. RT 에서의 교반을 15 분 동안 지속했다. (R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘 1.02 g, 4.99 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고, RT 에서의 교반을 2h 동안 지속했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 1M HCl 수용액 (100 ml) 을 잔사에 첨가했다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2x 100 ml) 로 농축했다. 조합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 잔사를 FC (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 1.94 g 의 (R)-{1-[2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐]-피페리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득했다. LC-MS: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 442.05.
C.1.2. (R)-(3-아미노-피페리딘-1-일)-(2- 시클로프로필 -5-m- 톨릴-티 아졸-4-일)- 메타논의 합성
Figure pct00027
(R)-{1-[2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐]-피페리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.94 g, 4.39 mmol) 를 디옥산 (10 ml) 에 용해시킨 후, 디옥산 중 HCl 의 용액 (4M, 11.2 ml) 을 첨가했다. 교반을 1 h 동안 RT 에서 지속했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 HV 에서 건조시켜, 1.88 g 의 (R)-(3-아미노-피페리딘-1-일)-[2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-일]-메타논 디히드로클로라이드를 수득했다. LC-MS: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 342.08.
C.1.3. (R)-(2- 시클로프로필 -5-m- 톨릴 -티아졸-4-일)-[3-(4- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2- 일아미노 )-피페리딘-1-일]- 메타논의 합성
Figure pct00028
(R)-(3-아미노-피페리딘-1-일)-[2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-일]-메타논 디히드로클로라이드 (80 mg, 0.193 mmol) 를 o-자일렌 (0.5 ml) 에 용해시킨 후, DIEA (87 mg, 0.67 mmol) 및 무수 탄산칼륨 (173 mg, 1.25 mmol) 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸-피리미딘 (107 mg, 0.579 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 145℃ 까지 16 h 동안 가열했다. RT 로의 냉각 후, 에테르 (2 ml) 및 1M HCl-수용액 (2 ml) 을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수층을 다시 에테르로 추출했다. 조합한 유기층을 진공에서 농축하고, 잔사를 TLC (실리카겔, 0.5 mm; EA 100%) 로 정제하여, 29 mg 의 (R)-[2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-일]-[3-(4- 트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논을 수득했다.
LC-MS: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 488.51.
실시예 12 내지 14 는 실시예 11 의 제조에 대해 기술한 바와 같이 제조했다.
실시예 12: (R)-(2- 시클로프로필 -5-m- 톨릴 -티아졸-4-일)-[3-(4,6- 디메톡시-피 리미딘-2- 일아미노 )-피페리딘-1-일]- 메타논
LC-MS: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 480.05.
실시예 13: (R)-[2- 시클로프로필 -5-(4- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4-일]-[3-(4- 트리플루오로메틸-피리미딘-2- 일아미노 )-피페리딘-1-일]- 메타논
LC-MS: tR = 1.09 분; [M+H]+ = 492.35.
실시에 14: (R)-[2- 시클로프로필 -5-(4- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4-일]-[3-(4,6- 디메톡시 -피리미딘-2- 일아미노 )-피페리딘-1-일]- 메타논
LC-MS: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 484.43.
D. 실시예 15: (R)-1- 메틸 -1H- 인다졸 -3- 카르복실산 [1-(2- 시클로프로필 -5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드의 합성
D.1.1. (R)-1- 메틸 -1H- 인다졸 -3- 카르복실산 [1-(2- 시클로프로필 -5-m- 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
Figure pct00029
1 -메틸-1H-인다졸-3-카르복실산 (21.1 mg, 0.12 mmol) 을 DMF (1 ml) 에 용해시킨 후, TBTU (42.4 mg, 0.132 mmol) 및 DIEA (77.6 mg, 0.60 mmol) 를 첨가했다. RT 에서의 교반을 15 분 동안 지속했다. (R)-(3-아미노-피페리딘-1-일)-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논 (50 mg, 0.12 mmol) 을 첨가하고, RT 에서의 교반을 16h 동안 지속한 후, 포름산 (0.25 ml) 을 첨가하고, 예비 HPLC 를 통한 반응 혼합물의 직접적인 정제로 17.5 mg 의 (R)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드를 수득했다. LC-MS: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 499.99.
(전구체는 상기 기재된 과정에 따라 제조했다)
실시예 16 내지 46 은 실시예 15 에 대해 기술한 바와 같이 제조했다:
실시예 16: (R)-2,3- 디히드로 - 티에노[3,4-b][1,4]디옥신 -5- 카르복실산 [1-(2- 시클로프로필 -5-m- 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 1.05 분; [M+H]+ = 509.02.
실시예 17: (R)- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카르복실산 [1-(2- 시클로프로필 -5- m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 486.02.
실시예 18: (R)- 벤조[d]이속사졸 -3- 카르복실산 [1-(2- 시클로프로필 -5-m- 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 486.94.
실시예 19: (R)-3- 클로로 -N-[1-(2- 시클로프로필 -5-m- 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-2- 메틸 - 벤즈아미드
LC-MS: tR = 1.09 분; [M+H]+ = 493.95.
실시예 20: (R)-N-[1-(2- 시클로프로필 -5-m- 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-3- 플루오로 -2- 메틸 - 벤즈아미드
LC-MS: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 477.98.
실시예 21: (R)-N-[1-(2- 시클로프로필 -5-m- 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-2,3-디메틸- 벤즈아미드
LC-MS: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 474.02.
실시예 22: (R)-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -5- 카르복실산 [1-(2- 시클로프로필 -5-m- 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 503.97.
실시예 23: (R)-1- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 [1-(2- 시클로프로필 -5-m- 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 499.01.
실시예 24: (R)-2-에틸-5- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카르복실산 [1-(2- 시클로프로필 -5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 478.03.
실시예 25: (R)-퀴놀린-8- 카르복실산 [1-(2- 시클로프로필 -5-m- 톨릴-티 아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 496.99.
실시예 26: (R)-이소퀴놀린-1- 카르복실산 [1-(2- 시클로프로필 -5-m- 톨릴-티 아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 497.02.
실시예 27: (R)-2,5-디메틸-2H- 피라졸 -3- 카르복실산 [1-(2- 시클로프로필 - 5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 464.03.
실시예 28: (R)-2,3- 디히드로 - 티에노[3,4-b][1,4]디옥신 -5- 카르복실산 {1-[2-시 클로프로 필-5-(4- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아미드
LC-MS: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 513.86.
실시예 29: (R)- 이미다조[1,2-a]피리딘 -3- 카르복실산 {1-[2- 시클로프로필 -5- (4-플 루오 로- 페닐 )-티아졸-4-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아미드
LC-MS: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 489.95.
실시예 30: (R)- 벤조[d]이속사졸 -3- 카르복실산 {1-[2- 시클로프로필 -5-(4- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아미드
LC-MS: tR = 1.05 분; [M+H]+ = 490.95.
실시예 31: (R)-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -5- 카르복실산 {1-[2- 시클로프로필 -5-(4- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아미드
LC-MS: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 507.95.
실시예 32: (R)-1- 메틸 -1H-인돌-S- 카르복실산 {1-[2- 시클로프로필 -5-(4- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아미드
LC-MS: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 502.98.
실시예 33: (R)-이소퀴놀린-1- 카르복실산 {1-[2- 시클로프로필 -5-(4- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아미드
LC-MS: tR = 1.05 분; [M+H]+ = 500.96.
실시예 34: (R)-1- 메틸 -1H- 인다졸 -3- 카르복실산 [1-(3'- 메틸 -비페닐- 2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 453.46.
실시예 35: (R)-1- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 [1-(3'- 메틸 -비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 1.05 분; [M+H]+ = 452.56.
실시예 36: (R)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4- 카르복실산 [1-(3'- 메틸 - 비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 439.31.
실시예 37: (R)-2-에틸-5- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카르복실산 [1-(3'- 메틸 -비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 431.47.
실시예 38: (R)-퀴놀린-8- 카르복실산 [1-(3'- 메틸 -비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 450.50.
실시예 39: (R)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5- 카르복실산 [1-(3'- 메틸 -비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 439.37.
실시예 40: (R)-1- 메틸 -1H- 인다졸 -3- 카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 1.09 분; [M+H]+ = 467.59.
실시예 41: (R)-1- 메틸 -1H-인돌-S- 카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 466.49.
실시예 42: (R)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4- 카르복실산 [1-(3',4'-디메틸- 비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 453.49.
실시예 43: (R)-2-에틸-5- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 445.53.
실시예 44: (R)-퀴놀린-8- 카르복실산 [1-(3',4'- 디메틸릴 -비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 464.59.
실시예 45: (R)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5- 카르복실산 [1-(3',4'-디메틸- 비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 98 분; [M+H]+ = 453.47.
실시예 46: (R)-1H- 피롤로[3,2-b]피리딘 -6- 카르복실산 [1-(3',4'-디메틸- 비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드
LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 453.79.
실시예 47 및 48 은 실시예 11 의 제조에 대해 기재된 방법을 적용하여, 2-브로모피리딘 유도체를 아릴화제로서 사용하여 제조했다:
실시예 47: (R)-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-[3-(5- 트리플루오로메틸 -피리딘-2-일 아미 노)-피페리딘-1-일]- 메타논
LC-MS: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 454.48.
실시예 48: (R)-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-[3-(5-니트로-피리딘-2- 일아미노 )-피페리딘-1-일]- 메타논
LC-MS: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 431.66.
실시예 49 내지 54 는 실시예 11 의 제조에 대해 기재된 방법을 적용하여, R-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-(3'-메틸-비페닐- 2-일)-메타논을 최종 아릴화 단계의 아민으로서 사용하여 제조했다.
실시예 49 : (R)-(3'- 메틸 -비페닐-2-일)-[3-(5- 메틸술파닐 -피리미딘-2- 일아미노 )- 피롤리딘 -1-일]- 메타논
LC-MS: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 405.55.
실시예 50: (R)-[3-(4,6- 디메톡시 -피리미딘-2- 일아미노 )- 피롤리딘 -1-일]-(3'-메틸-비페닐-2-일)- 메타논
LC-MS: tR = 1.05 분; [M+H]+ = 419.52.
실시예 51: (R)-(3'- 메틸 -비페닐-2-일)-[3-( 퀴녹살린 -2- 일아미노 )- 피롤리딘 -1-일]- 메타논
LC-MS: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 409.36.
실시예 52 : (R)-(3'- 메틸 -비페닐-2-일)-[3-(4- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2-일 아미 노)- 피롤리딘 -1-일]- 메타논
LC-MS: tR = 1.10 분; [M+H]+ = 427.58.
실시예 53 : (R)-[3-( 벤조티아졸 -2- 일아미노 )- 피롤리딘 -1-일]-(3'- 메틸 -비페닐-2-일)- 메타논
LC-MS: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 414.42.
실시예 54: (R)-[3-(1H- 벤조이미다졸 -2- 일아미노 )- 피롤리딘 -1-일]-(3'- 메틸 - 비페닐-2-일)- 메타논
LC-MS: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 397.41.
실시예 55 및 56 은 실시예 15 의 제조에 대해 기술한 과정에 따라, R-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-(3'-메틸-비페닐- 2-일)-메타논을 최종 아실화 단계의 아민으로 사용하여 제조했다.
실시예 55: (R)-1- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 [1-(3'- 메틸 -비페닐-2-카르보닐)- 피롤리딘 -3-일]-아미드
LC-MS: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 438.45.
실시예 56: (R)-1- 메틸 -1H- 인다졸 -S- 카르복실산 [1-(3'- 메틸 -비페닐-2-카르보닐)- 피롤리딘 -3-일]-아미드
LC-MS: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 439.09.
II . 생물학적 검정
시험관내 검정
화학식 I 의 화합물들의 오렉신 수용체 길항제 활성은 하기의 실험 방법에 따라 측정했다.
실험 방법 :
세포내 칼슘 측정:
인간 오렉신-1 수용체 및 인간 오렉신-2 수용체를 각각 발현하는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포를, 300 μg/ml G418, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신 및 10% 열 불활성화 우태아 혈청 (FCS) 을 함유하는 배양 배지 (L-글루타민이 있는 Ham F-12) 에서 배양했다. 세포를 20O00 세포/웰로 384-웰 흑색 밝은 바닥 멸균 플레이트 (Greiner) 에 시딩했다. 시딩한 플레이트를 밤새 37℃ 에서 5% CO2 내에서 인큐베이션했다.
아고니스트로서의 인간 오렉신-A 를, 최종 농도 3 nM 으로 검정에서 이용하기 위해, 0.1% 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375 g/l 및 20 mM HEPES 를 함유하는 HBSS 에 희석한, MeOH:물 (1:1) 중의 1 mM 원액 용액으로 제조했다.
길항제들은 DMSO 중의 10 mM 원액 용액으로 제조한 후, 384-웰 플레이트에 DMSO 를 이용하여 희석하고, 상기 희석물을 0.1% 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375 g/l 및 20 mM HEPES 를 함유하는 HBSS 에 이동시켰다. 검정 당일, 50 μl 의 염색 완충액 (1% FCS, 20 mM HEPES, NaHCO3: 0.375g/l, 5 mM 프로벤시드 (Sigma) 및 3 μM 의 형광 칼슘 지시약 fluo-4 AM (DMSO 중의 1 mM 원액 용액, 10% 플루론 함유 를 포함하는 HBSS) 을 각각의 웰에 첨가했다. 384-웰 셀-플레이트를 50 분 동안 37℃ 에서 5% CO2 중에서 인큐베이션한 후, 측정 전에 30 내지 120 분 동안 RT 에서 평형화시켰다.
형광 영상 플레이트 검독기 (Fluorescent Imaging Plate Reader) (FLIPR, Molecular Devices) 내에서, 길항제를 10 μl/웰의 부피로 플레이트에 첨가하고, 10 분 동안 인큐베이션하고, 최종적으로 10 μl/웰의 아고니스트를 첨가했다. 형광은 각 웰에서 1 초 간격으로 측정하고, 각 형광 정점의 높이를, 길항제 대신 비히클과 3 nM 오렉신-A 에 의해 유도되는 형광 정점의 높이와 비교했다. 각 길항제에 대해서, IC50 값 (아고니스트 응답의 50% 를 저해하기 위해 필요한 화합물의 농도) 을 측정했다.
OX1 수용체와 관련하여, 47 개 예시된 화합물들의 IC50 값은 6 내지 8036 nM 의 범위에서 평균 1388 nM 였고; 9 개 화합물들의 IC50 값은 10000 nM 를 초과하는 것으로 측정되었다. OX2 수용체와 관련하여, 모든 예시된 화합물들의 IC50 값은 8 내지 4547 nM 의 범위에서 평균 601 nM 였다. 선별된 화합물들의 길항제 활성은 표 1 에 제시한다.
표 1
Figure pct00030

Claims (12)

  1. 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00031

    [식 중,
    A 는 비치환이거나 또는 (C1 -4)알킬로 모노치환된 페닐기를 나타내거나; 또는
    A 는 하기를 나타내고:
    Figure pct00032

    B 는 비치환, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐을 나타내고, 여기서 치환기들은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n 은 0 또는 1 의 정수를 나타내고;
    X 는 -NH-R1 또는 -NH-C(O)-R2 를 나타내고;
    R1 은 헤테로아릴을 나타내는데, 상기 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고: 모노- 또는 디-치환된 피리미디닐로서, 치환기들이 (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, (C1 -4)알킬-티오- 및 (C1 -4)알콕시-카르보닐-로부터 독립적으로 선택되는 것, 또는 디-치환된 것으로서, 1 개의 치환기가 메틸이고, 나머지 치환기가 (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, (C1 -4)알킬-티오- 및 (C1 -4)알콕시-카르보닐-로부터 선택되는 것; 비치환이거나, 또는 모노- 또는 디-치환된 피리디닐로서, 치환기들이 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, (C1 -4)알킬-카르보닐- 및 니트로로부터 선택되는 것; 벤조티아졸릴; 벤즈이미다졸릴; 및 비치환이거나 또는 디-치환된 퀴녹살리닐로서, 두 치환기가 독립적으로 할로겐인 것;
    R2 는 비치환이거나 또는, 치환기들이 (C1 -4)알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 (특히 위치 2 및 3 에서) 디-치환된 페닐을 나타내거나; 또는
    R2 는 헤테로아릴을 나타내는데, 상기 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되거나: 피라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 1H-피롤로피리딜 및 2,3-디히드로-티에노[3,4- b][1,4]디옥시닐; 상기 기들은 독립적으로 비치환이거나, 모노- 또는 디-치환되고, 치환기들은 독립적으로 (C1 -4)알킬로부터 선택되거나; 또는
    R2 는 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 헤테로시클릴은 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 4H-벤조[1,3]디옥시닐, 2H-크로메닐 및 크로마닐로 이루어진 군으로부터 선택됨].
  2. 제 1 항에 있어서, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리의 위치 3 에서의 입체 중심이 절대적인 (R)-배치인, 화학식 Ia 의 화합물이기도 한, 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00033
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, A 가 페닐기를 나타내고, 상기 페닐기는 비치환이거나 또는 (C1 -4)알킬로 모노치환되어 있는 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, A 가 하기를 나타내는 화학식 I 의 화합물또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    Figure pct00034
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, B 가 비치환이거나 또는 모노- 또는 디-치환된 페닐기를 나타내고, 치환기들은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 -NH-R1 를 나타내고;
    R1 이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    Figure pct00035
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 -NH-C(O)-R2 를 나타내고;
    R2 가 헤테로아릴을 나타내고, 상기 헤테로아릴이 피라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 1H-피롤로피리딜 및 2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4] 디옥시닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 기들은 독립적으로 비치환이거나, 또는 모노- 또는 디-치환되어 있고, 치환기들은 독립적으로 (C1 -4)알킬로부터 선택되는 기이거나; 또는
    R2 는 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 헤테로시클릴은 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 4H-벤조[1,3]디옥시닐, 2H-크로메닐 및 크로마닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    (R)-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-[3-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논;
    (R)-[3-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-(3',4'-디메틸- 비페닐-2-일)-메타논;
    (R)-(3'-메틸-비페닐-2-일)-[3-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논;
    (R)-[3-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-(3'-메틸-비페닐-2-일)-메타논;
    (R)-[3-(6,7-디플루오로-퀴녹살린-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-메타논;
    (R)-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-[3-(퀴녹살린-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논;
    (R)-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-[3-(5-메틸술파닐-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논;
    (R)-2-[1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일아미노]-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    (R)-[3-(벤조티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-메타논;
    (R)-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-메타논;
    (R)-[2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-일]-[3-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논;
    (R)-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-[3-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논;
    (R)-[2-시클로프로필-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-[3-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논;
    (R)-[2-시클로프로필-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-일]-[3-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논;
    (R)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드의 합성;
    (R)-2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥신-5-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-3-클로로-N-[1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-2-메틸-벤즈아미드;
    (R)-N-[1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-3-플루오로-2-메틸-벤즈아미드;
    (R)-N-[1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-2, 3- 디메틸-벤즈아미드;
    (R)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-퀴놀린-8-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-이소퀴놀린-1-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 [1-(2-시클로프로필-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-2,3-디히드로-티에노[3,4-b][1,4]디옥신-5-카르복실산 {1-[2-시클로프로필-5-(4- 플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아미드;
    (R)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 {1-[2-시클로프로필-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아미드;
    (R)-벤조[d]이속사졸-3-카르복실산 {1-[2-시클로프로필-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아미드;
    (R)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 {1-[2-시클로프로필-5-(4-플루오로- 페닐)-티아졸-4-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아미드;
    (R)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 {1-[2-시클로프로필-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아미드;
    (R)-이소퀴놀린-1-카르복실산 {1-[2-시클로프로필-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-피페리딘-3-일}-아미드;
    (R)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산 [1-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [1-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [1-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 [1-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-퀴놀린-8-카르복실산 [1-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]- 아미드;
    (R)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 [1-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-퀴놀린-8-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 [1-(3',4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-피페리딘-3-일]-아미드;
    (R)-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-[3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논;
    (R)-(3',4'-디메틸-비페닐-2-일)-[3-(5-니트로-피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-메타논;
    (R)-(3'-메틸-비페닐-2-일)-[3-(5-메틸술파닐-피리미딘-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메타논;
    (R)-[3-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(3'-메틸-비페닐-2-일)-메타논;
    (R)-(3'-메틸-비페닐-2-일)-[3-(퀴녹살린-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메타논;
    (R)-(3'-메틸-비페닐-2-일)-[3-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-메타논;
    (R)-[3-(벤조티아졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(3'-메틸-비페닐-2-일)-메타논;
    (R)-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-피롤리딘-1-일]-(3'-메틸-비페닐-2-일)-메타논;
    (R)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [1-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-아미드; 및
    (R)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산 [1-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-피롤리딘-3-일]-아미드.
  9. 활성 성분으로서 제 1 항의 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 및 하나 이상의 치료 불활성 부형제를 함유하는 약제학적 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 용도를 위한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 모든 유형의 수면 장애, 스트레스 관련 증후군, 정신활성 물질 사용 및 남용, 건강한 집단 및 정신과적 및 신경학적 장애에서의 인지 기능장애, 식이 또는 음주 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  12. 모든 유형의 수면 장애, 스트레스 관련 증후군, 정신활성 물질 사용 및 남용, 건강한 집단 및 정신과적 및 신경학적 장애에서의 인지 기능장애, 식이 또는 음주 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 제조를 위한 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
KR1020107026700A 2008-04-30 2009-04-29 피페리딘 및 피롤리딘 화합물 KR20100135962A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/IB2008/051673 2008-04-30
IB2008051673 2008-04-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100135962A true KR20100135962A (ko) 2010-12-27

Family

ID=40792961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107026700A KR20100135962A (ko) 2008-04-30 2009-04-29 피페리딘 및 피롤리딘 화합물

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20110039857A1 (ko)
EP (1) EP2318367B1 (ko)
JP (1) JP2011519849A (ko)
KR (1) KR20100135962A (ko)
CN (1) CN102015645B (ko)
CA (1) CA2722347A1 (ko)
WO (1) WO2009133522A1 (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200823227A (en) * 2006-09-29 2008-06-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives
ATE496043T1 (de) 2006-12-01 2011-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-heteroaryl (amino bzw. amido)-1- (biphenyl bzw. phenylthiazolyl) carbonylpiperdinderivate als orexinrezeptor-inhibitoren
AR064561A1 (es) * 2006-12-28 2009-04-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con disfunciones generales del sistema de la orexina.
CL2008000836A1 (es) * 2007-03-26 2008-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de tiazolidina, antagonistas del receptor de orexina; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de neurosis emocional, depresion grave, trastornos psicoticos, alzheimer, parkinson, dolor, entre otras.
CN101874028B (zh) * 2007-07-27 2012-11-14 埃科特莱茵药品有限公司 2-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物
CA2699328A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrrolidines and piperidines as orexin receptor antagonists
NZ588080A (en) * 2008-02-21 2012-04-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives
EP2334643A1 (en) * 2008-10-14 2011-06-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Phenethylamide derivatives and their heterocyclic analogues
US8710076B2 (en) * 2008-10-21 2014-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
CA2815179A1 (en) * 2010-11-10 2012-05-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Lactam derivatives useful as orexin receptor antagonists
AR088352A1 (es) * 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
WO2014099696A1 (en) * 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyloxy-4-ester orexin receptor antagonists
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
TW201444821A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途
TW201444849A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途
US9586934B2 (en) 2013-12-09 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyloxy-4-methyl orexin receptor antagonists
US9617246B2 (en) 2013-12-18 2017-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Thioether-piperidinyl orexin receptor antagonists
US9676751B2 (en) 2013-12-20 2017-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-amino-3-ester-pyridl orexin receptor antagonists
WO2015095442A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidinyloxy lactone orexin receptor antagonists
CN107108566B (zh) * 2014-09-11 2020-11-24 詹森药业有限公司 取代的2-氮杂双环化合物以及它们作为食欲素受体调节剂的用途
WO2016065587A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole orexin receptor antagonists
WO2016073847A2 (en) * 2014-11-07 2016-05-12 The Regents Of The University Of Michigan Inhibitors of myocardin-related transcription factor and serum response factor (mrtf/srf)-mediated gene transcription and methods for use of the same
CN106749269B (zh) 2015-11-23 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
TW202045476A (zh) 2019-02-13 2020-12-16 美商默沙東藥廠 5-烷基吡咯啶食慾素受體促效劑

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3282927A (en) * 1964-05-21 1966-11-01 Bristol Myers Co 5-phenyl-4-thiazolylpenicillins
CH621126A5 (ko) * 1974-02-07 1981-01-15 Plantex Ltd
AU2381995A (en) * 1994-04-29 1995-11-29 Pharmacia & Upjohn Company Methanol derivatives for treatment of retroviral infections especially hiv infections
AR016817A1 (es) * 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
DE69906960T2 (de) * 1998-05-08 2004-01-29 Smithkline Beecham Plc Phenylurea und phenylthio urea derivate
AU2001272476A1 (en) * 2000-06-16 2001-12-24 Smithkline Beecham Plc Piperidines for use as orexin receptor antagonists
ATE286897T1 (de) * 2000-11-28 2005-01-15 Smithkline Beecham Plc Morpholinderivate als antagonisten an orexinrezeptoren
AU2002341123A1 (en) * 2001-05-05 2002-11-18 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
GB0115862D0 (en) * 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0124463D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0127145D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Compounds
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP2069332B1 (en) * 2006-08-15 2011-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Azetidine compounds as orexin receptor antagonists
TW200823227A (en) * 2006-09-29 2008-06-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives
ATE496043T1 (de) * 2006-12-01 2011-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-heteroaryl (amino bzw. amido)-1- (biphenyl bzw. phenylthiazolyl) carbonylpiperdinderivate als orexinrezeptor-inhibitoren
AR064561A1 (es) * 2006-12-28 2009-04-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con disfunciones generales del sistema de la orexina.
CL2008000836A1 (es) * 2007-03-26 2008-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de tiazolidina, antagonistas del receptor de orexina; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de neurosis emocional, depresion grave, trastornos psicoticos, alzheimer, parkinson, dolor, entre otras.
US20100222328A1 (en) * 2007-05-14 2010-09-02 Hamed Aissaoui 2-cyclopropyl-thiazole derivatives
JP2010528007A (ja) * 2007-05-23 2010-08-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション シクロプロピルピロリジンオレキシン受容体アンタゴニスト
WO2008147518A1 (en) * 2007-05-23 2008-12-04 Merck & Co., Inc. Pyridyl piperidine orexin receptor antagonists
GB0712888D0 (en) * 2007-07-03 2007-08-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20090022670A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-22 Giuseppe Alvaro Novel compounds
WO2009004584A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-aza-bicyclo[3.3.0]octane compounds
CN101874028B (zh) * 2007-07-27 2012-11-14 埃科特莱茵药品有限公司 2-氮杂-二环[3.3.0]辛烷衍生物
AR067665A1 (es) * 2007-07-27 2009-10-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de trans-3- aza-biciclo ( 3.1.0) hexano
CA2699328A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrrolidines and piperidines as orexin receptor antagonists
CA2705411A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
NZ588080A (en) * 2008-02-21 2012-04-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2722347A1 (en) 2009-11-05
CN102015645A (zh) 2011-04-13
JP2011519849A (ja) 2011-07-14
EP2318367A1 (en) 2011-05-11
CN102015645B (zh) 2012-11-14
WO2009133522A1 (en) 2009-11-05
US20110039857A1 (en) 2011-02-17
EP2318367B1 (en) 2013-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2318367B1 (en) Piperidine and pyrrolidine compounds
EP2155739B1 (en) 2-cyclopropyl-thiazole derivatives
KR101113626B1 (ko) 오렉신 수용체 길항제로서 아제티딘 화합물
EP2247586B1 (en) 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives
EP2094685B1 (en) 3-heteroaryl (amino or amido)-1- (biphenyl or phenylthiazolyl) carbonylpiperdine derivatives as orexin receptor inhibitors
RU2478099C2 (ru) Производные 2-аза-бицикло[3.3.0]октана
EP2185512B1 (en) Trans-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives
KR20100041805A (ko) 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 화합물
KR20090077051A (ko) 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산 유도체
KR20090125195A (ko) 오렉신 수용체 길항제로서의 티아졸리딘 유도체
KR20100055464A (ko) 오렉신 길항제로서의 1,2-디아미도-에틸렌 유도체
WO2009040730A2 (en) Pyrrolidines and piperidines as orexin receptor antagonists
CA2669821A1 (en) 2-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives
WO2008087611A2 (en) Pyrrolidine- and piperidine- bis-amide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid