TW201444849A - 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途 - Google Patents

經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途 Download PDF

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pyridyl
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TW103108292A
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Heather R Coate
Curt A Dvorak
Anne E Fitzgerald
Terry P Lebold
Cathy Preville
Brock T Shireman
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

本發明係關於式I化合物：□其中環A為苯基(phenyl)、萘基(naphthalenyl)、吡啶基(pyridyl)、喹啉基(quinolinyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、咪唑并吡啶基(imidazopyridyl)、呋喃基(furanyl)、噻唑基(thiazolyl)、異□唑基(isoxazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、咪唑并噻唑基(imidazothiazolyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)或吲唑基(indazolyl)；R1為H、烷基、烷氧基、羥基伸烷基、OH、鹵基、苯基、三唑基、□唑基、異□唑基、吡啶基、嘧啶基、吡□基、嗒□基、哌□基、吡唑基、□二唑基、吡咯啶基、苯硫基、嗎福啉基或二烷基胺基；R2為H、烷基、烷氧基、羥基伸烷基或鹵基；Z為NH、N-烷基或O；R5為吡啶基、嘧啶基、吡□基、嗒□基、喹唑啉基、喹□啉基、吡唑基、苯并□唑基、咪唑并吡□基、三唑并吡□基，選擇地經一或兩個獨立選自由烷基、烷氧基及鹵基所組成之群組的取代基取代；以及n為0或1。亦說明製造式I化合物之方法。本發明亦關於包含式I化合物之醫藥組成物。本發明化合物之使用方法亦屬於本發明之範疇。

Description

經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途
本發明係關於經取代7-氮雜雙環(7-azabicyclic)化合物、包含其之醫藥組成物、製造其之方法，以及將其用於調節食慾激素受體以治療由食慾激素受體活性所媒介之病態、失調及病況的方法。
【相關申請案之交互引用】
本申請案主張美國臨時申請案第61/780,428號(2013年3月13日提出申請)之利益，該臨時申請案係以引用方式全文併入本申請案中。
食慾激素(Orexin/hypocretin)訊息傳遞係由兩種受體和兩種胜肽促效劑所媒介。胜肽(食慾激素A與食慾激素B)皆為相同基因(食慾激素前體，pre-pro orexin)的斷裂產物。在中央神經系統中，神經元製造之食慾激素前體會在穹隆周核(perifornical nucleus)、下視丘背側(dorsal hypothalamus)與下視丘外側(lateral hypothalamus)中單獨發現(Peyron et al.,1998,J.Neurosci.18：9996-10015)。這些區域中的食慾激素激導性(Orexigenic)細胞會突出至腦部的許多區域、吻向延伸至嗅球並尾向延伸至脊髓(Van den Pol,1999,J.Neurosci.19：3171-3182)。
食慾激素會連結兩種高親和力受體，即食慾激素1及食慾激素2受體。食慾激素1及食慾激素2受體皆為聯結G-蛋白質者，七種透膜(transmembrane)受體彼此共用超過64%胺基酸序列一致性。兩種受體通常具有刺激性，對於食慾激素誘導之受體活化的共同細胞反應為細胞內鈣增加。物種同源基因(ortholog)之間具有高同源性並且沒有已知的藥理差異。通常將食慾激素A及B視為食慾激素2受體之等效配體，但將食慾激素B認為是在食慾激素1受體處較食慾激素A弱上5至100倍的配體(Sakurai et al.,1998,Cell 92：573-585；Ammoun et al.,2003,J.Pharmacol.Exp.Ther.305：507-514)。
腦部的許多區域具有食慾激素1或食慾激素2受體之相當具選擇性的表現(Marcus et al.,2001,J.Comp Neurology 435,6-25；Trivedi et al.,1998,FEBS Letters,438,71-75)。食慾激素1受體對於邊緣系統(終紋床核及杏仁核)、扣帶皮質(cingulate cortex)與藍斑核中之去甲腎上腺素激導性神經元(noradrenergic neuron)具有選擇性。反之，食慾激素2受體幾乎為結節乳突神經核內之組織胺激導性神經元(其在促醒作用中扮演關鍵角色)中、在室旁神經元及臂旁核(parabrachial nucleus)中的唯一食慾激素受體。在其他腦部區域像是中縫背側、腹側蓋區或前額葉皮層(prefontal cortex)中，兩種受體皆會共表現。
細胞製造食慾激素之廣泛CNS分布，以及細胞表現出食慾激素受體，皆意味著食慾激素涉及許多生理作用，包括進食及代謝、清醒及睡眠之調控、交感神經活化及壓力反應(de Lecea,2012,Progress in Brain Research,198,15-24；Kukkonen,2013,Am J.Physiol.Cell Physiol.,304,C2-C32)。食慾激素亦在調控與攝取食物及與藥物濫用相關聯之激勵和獎賞方面扮演關鍵角色(Mahler et al.,2012,Progress in Brain Research,198,79-121)。
數種證據指出食慾激素系統為一重要之醒覺調節劑。齧齒動物在腦室內投予食慾激素後會花更多的時間清醒著(Piper et al.,2000,J.Neurosci.12：726-730. 對於醒覺之食慾激素媒介效果已連結至食慾激素對於結節乳突神經核之組織胺激導性神經元的神經元投射(Yamanaka et al.,2002,Biochem.Biophys.Res.Comm.290：1237-1245)。食慾激素前體基因已剔除或食慾激素激導性神經元已殺死之齧齒動物，顯示類似於發作性睡病之睡眠/清醒週期改變。(Chemelli et al.,1999,Cell 98：437-451；Hara et al.,2001,Neuron 30：345-354)。發作性睡病之狗模型已顯示具有突變或非功能性食慾激素2受體(Lin et al.,1999,Cell 98：365-376)。透過發現人類發作性睡病患者中之食慾激素水準減弱及食慾激素激導性神經元喪失，已進一步臨床確認食慾激素訊息傳遞可作為促眠療法之目標(Mignot et al.,2001,Am.J.Hum.Genet.68：686-699；Minot & Thorsby,2001,New England J.Med.344：692)，或者在罕見案例中，對於食慾激素2基因之突變(Peyron et al.,2000,Nature Med.6：991-997)。睡-醒週期之失調因此可能是食慾激素2受體調節劑活性之目標。可藉由調升食慾激素2受體媒介過程之促效劑或其他調節劑來治療的睡-醒失調例子，包括發作性睡病、時差(嗜眠)及神經失調(例如憂鬱)繼發之睡眠失調。可藉由調降食慾激素2受體媒介過程之促效劑或其他調節劑來治療的睡-醒失調例子，包括失眠、不寧腿症候群、時差(不眠)及神經失調(例如 躁狂、精神分裂症、疼痛症候群與類似者)繼發之睡眠失調。
證據已累積到可展現食慾激素訊息傳遞在與藥物依賴相關聯之正向強化刺激路徑中的清楚涉入(Mahler et al.,2012,Progress in Brain Research,198,79-121)。食慾激素激導性神經元會傳送投射至腹側蓋區及其他涉及正向強化刺激處理之腦部區域。食慾激素配體媒介之正向強化刺激行為，以及在各種臨床前成癮模型中利用一選擇性食慾激素1受體拮抗劑來拮抗這些效果，已意味著這些行為係透過食慾激素1受體來媒介。具體而言，一選擇性食慾激素1拮抗劑會減弱嗎啡之制約場域偏好反應及再現行為反應(morphine conditioned place preference and reinstatement)(Harris et al.,2005,Nature,437,556-5599；Narita et al.,2006,J Neurosci.,26,398-405；Harris et al.,2007,Behav Brain Res,183,43-51)、壓力誘發之可卡因再現行為反應、可卡因誘發之行為及突觸可塑性(Borgland et al.,2006,Neuron,49,589-601)，以及酒精攝取與暗示及壓力誘發之酒精再現行為反應(Lawrence et al.,2006,Br J Pharmacol,148,752-759)，此外尚會減弱催促嗎啡戒斷(precipitated morphine withdrawal)(Sharf et al.,2008,Biol Psychiatry,64,175-183)與菸鹼自我投予(Hollander et al.,2008,Proc Natl Acad Sci U S A.,105,19480-19485)。另一項新近研究亦提出OX2R之角色(Shoblock et al.,2011,Psychopharmacology,215,191-203)。
食慾激素在更複雜情感行為中之角色亦正在浮現(Johnson et al.,2012,Progress in Brain Research,198,133-161)。已注意到患有恐慌及創傷後壓力失調之患者中的食慾激素水準變化，會與焦慮行為於發作性睡病患者中之盛行率改變有關(Johnson et al.,2010,Nature Medicine,16,111-115；Fortuyn et al.,2010,General Hospital Psychiatry,32,49-56；Strawn et al.,2010,Psychoneuroendocrinology,35,1001-1007)。乳酸鹽輸液或急性高碳酸血症(會造成人類恐慌並作為動物恐慌模型使用)會活化穹窿周圍下視丘中之食慾激素神經元。此活化會與社交互動測試或曠野測試中之焦慮有相互關係。利用siRNA或選擇性食慾激素1受體拮抗劑來阻斷食慾激素訊息傳遞，會減弱對於乳酸鹽之類恐慌反應(Johnson et al.,2010,Nature Medicine,16,111-115；Johnson et al.,2012,Neuropsychopharmacology,37,1911,1922)。
腦脊髓液(CSF)之食慾激素水準在憂鬱或自殺患者中會較低，並且食慾激素水準會與疾病嚴重性成反向 關係(Brundin et al.,2007,European Neuropsychopharmacology,17,573-579；Salomon et al.,2003,Biol Psychiatry,54,96-104)。小鼠中之杏仁核內食慾激素1受體mRNA與強迫游泳測試中的憂鬱行為之間的正相關已有報導(Arendt,2013,Behavioral Neuroscience,127,86-94)。
食慾激素系統亦會與腦部多巴胺系統交互作用。對於小鼠進行腦室內注射食慾激素會增加動作行為活性、理毛行為及印板舉動；這些行為效果會藉由投予D2多巴胺受體拮抗劑而逆轉(Nakamura et al.,2000,Brain Res.873：181-187)。因此，食慾激素受體調節劑可用來治療各式神經失調；例如，用來治療緊張症之促效劑或調升劑、用來治療帕金森氏症、妥瑞氏症候群、焦慮、瞻妄及癡呆之拮抗劑或調降劑。
已同時在腸道神經系統之腸肌及黏膜下神經叢發現食慾激素及其受體，食慾激素在這些神經叢已顯示會增加體外運動性(motility)(Kirchgessner & Liu,1999,Neuron 24：941-951)，並且會刺激激體外胃酸分泌(Takahashi et al.,1999,Biochem.Biophys.Res.Comm.254：623-627)。食慾激素對於腸道之效果可藉由一經由迷走神經之投射來驅動(van den Pol,1999,supra)，因為迷走神經切斷術或阿托平會阻止腦室內注射食慾激素 對於胃酸分泌的效果(Takahashi et al.,1999,supra)。食慾激素受體拮抗劑或其他食慾激素受體媒介系統調降劑因而為潰瘍、大腸急躁症、腹瀉及胃食道逆流之可能療法。
體重亦可能受食慾及代謝之食慾激素媒介調控所影響。食慾激素對於代謝及食慾之某些效果可能會在腸道中媒介，在其中如前所提及者，食慾激素會改變胃運動性及胃酸分泌。食慾激素拮抗劑因而可能可用於治療過重或肥胖及關於過重或肥胖之病況，例如胰島素抗性/第II型糖尿病、高血脂症、膽結石、絞痛症、高血壓、呼吸困難、心搏過速、不孕症、睡眠呼吸中止症、背痛及關節痛、靜脈曲張及骨關節炎。反之，食慾激素促效劑可能可用於治療過輕及相關病況，例如低血壓、心搏過緩、停經及相關不孕症，以及飲食失調例如食慾缺乏及暴食症。
腦室內投予食慾激素已顯示會增加下列者之平均動脈壓及心率：自由運動(清醒)動物(Samson et al.,1999,Brain Res.831：248-253；Shirasaka et al.,1999,Am.J.Physiol.277：R1780-R1785)及經胺甲酸酯麻醉之動物(Chen et al.,2000,Am.J.Physiol.278：R692-R697)，兩者結果相似。食慾激素受體促效劑可能因而為治療低血壓、心搏過緩及與其相關之心衰竭的候選者，而食慾 激素受體拮抗劑可能可用於治療高血壓、心搏過速及其他心律不整、狹心症及急性心衰竭。
由前述討論觀之，可見食慾激素受體調節劑之辨識將對於治療廣泛各式透過這些受體系統所媒介之失調的治療劑開發帶來相當大的優勢。
本發明係關於式I化合物： 其中環A為苯基(phenyl)、萘基(naphthalenyl)、吡啶基、喹啉基(quinolinyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、咪唑并吡啶基(imidazopyridyl)、呋喃基(furanyl)、噻唑基(thiazolyl)、異唑基(isoxazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、咪唑并噻唑基(imidazothiazolyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)或吲唑基(indazolyl)；R1為H、烷基、烷氧基、羥基伸烷基、OH、鹵基、苯基、三唑基、唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、哌基、吡唑基、二唑基、吡咯啶基、苯硫基(thiophenyl)、嗎福啉基、或二烷基胺基，其中苯基、三唑基、 唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、哌基、吡唑基、二唑基、吡咯啶基、苯硫基或嗎福啉基係選擇地經至多兩個選自鹵基及烷基之取代基取代；R2為H、烷基、烷氧基、羥基伸烷基或鹵基；Z為NH、N-烷基或O；R5為吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinoxalinyl)、吡唑基、噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、苯并唑基(benzoxazolyl)、咪唑并吡基(imidazopyrazinyl)、三唑并吡基(triazolopyrazinyl)，選擇地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組的取代基取代：烷基、氰基、羧酸烷酯、烷氧基及鹵基。以及n為0或1。亦說明式I化合物之鏡像異構物及非鏡像異構物，以及其醫藥上可接受鹽類。
亦說明製造式I化合物之方法。本發明亦關於包含治療有效量的式I化合物之醫藥組成物。本發明化合物之使用方法亦屬於本發明之範疇。
圖1繪示一個本發明實施例(實例238，形式1)的粉末X射線繞射(PXRD)圖型。
圖2繪示一個本發明實施例(實例238，形式2)的粉末X射線繞射(PXRD)圖型。
本發明可藉由參照下列說明(包括下列用語彙編與推斷例)來更完整瞭解。
用語「烷基」係指一在鏈中具有1至12個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團。在某些實施例中，一烷基基團為一C1-C6烷基基團。在某些實施例中，一烷基基團為一C1-C4烷基基團。烷基基團之例子包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基(tBu)、戊基、異戊基、三級戊基、己基、異己基，以及按照該項技術領域中之一般技藝與本說明書中提供之教示所會認為等效於前述例子之任一者的基團。本發明之烷基基團可為選擇地經例如一或多個鹵素原子取代。一個例示性取代基為氟。某些本發明之經取代烷基基團包括三鹵化之烷基基團，例如三氟甲基基團。
本發明之烷基基團亦可指「環烷基」分子部分(moiety)。環烷基係指具有3至7個碳原子之單環、非芳族烴基團。環烷基基團之例子包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-甲環丙基、2-甲環戊基與類似者。
用語「烷氧基」包括一具有末端氧之直鏈或支鏈烷基基團，該末端氧將該烷基基團連結至該分子之其餘 部分。在某些實施例中，一烷氧基基團為一C1-C6烷氧基基團。在某些實施例中，一烷氧基基團為一C1-C4烷氧基基團。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧、異丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基等。本發明之烷氧基基團可為選擇地經例如一或多個鹵素原子取代(鹵烷氧基)。一個例示性取代基為氟。本發明之較佳經取代烷氧基基團係經一個、兩個或三個鹵素原子取代，例如-OCHCF2。
用語「羧酸烷酯」係指基團-(C=O)O-烷基，其中烷基係如上所定義者。
用語「胺基」代表NH2。用語「二烷基胺基」代表其中胺基之各H係以一烷基基團置換的分子部分。 這些烷基基團可為相同或不同。較佳烷基基團為C1-6烷基基團。二烷基胺基基團之例子包括二甲胺基、二乙胺基、二異丙胺基與類似者。其他例子包括甲基乙胺基、甲基異丙胺基與類似者。
用語「芳環」代表一單或雙環芳族、烴環結構。芳環可具有6或10個碳原子在環中。
用語「苯并咪唑基」代表下列分子部分：
該苯并咪唑基分子部分可透過1、2、3、4、5、6或7位原子之任一者來接附，並且係選擇地經烷基或鹵基或烷氧基基團取代。
用語「苯并唑基」代表下列分子部分：
該苯并唑基分子部分可透過2、4、5、6或7位碳原子之任一者來接附，並且係選擇地經烷基或鹵基或烷氧基基團取代。
用語「呋喃基」代表下列分子部分： 該呋喃基分子部分可透過2、3、4或5位碳原子之任一者來接附。
用語「鹵素」代表氯、氟、溴或碘。用語「鹵基」代表氯基、氟基、溴基或碘基。
用語「雜芳環」代表一單或雙環芳族環結構，其包括碳原子以及至多四個選自氮、氧及硫之雜原子。雜芳環可包括總共5、6、9或10個環原子。
用語「羥基伸烷基」代表一烷基基團，其末端經OH取代。羥基伸烷基分子部分之例子包括-CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH2CH2CH2-OH與類似者。
用語「咪唑并吡啶基」代表下列分子部分： 該咪唑并吡啶基分子部分可透過2、3、4、5、6或7位碳原子之任一者來接附，並且係選擇地經烷基或鹵基或烷氧基基團取代。
用語「咪唑并吡基」代表下列分子部分： 該咪唑并吡基分子部分可透過2、5或6位碳原子之任一者來接附。
用語「咪唑并噻唑基」代表下列分子部分： 該咪唑并噻唑基分子部分可透過2、3、5或6位碳原子之任一者來接附。
用語「吲唑基」代表下列分子部分： 該吲唑基分子部分可透過1、3、4、5、6或7位原子之任一者來接附，並且係選擇地經烷基或鹵基或烷氧基基團取代。
用語「異喹啉基」代表下列分子部分：
該異喹啉基分子部分可透過1、3、4、5、6、7或8位碳原子之任一者來接附，並且係選擇地經烷基或鹵基或烷氧基基團取代。
用語「異唑基」代表下列分子部分：
該異唑基分子部分可透過3、4或5位碳原子之任一者來接附。本發明之異唑基基團可為選擇地經例如一或兩個烷基基團取代，例如一或兩個甲基基團。
用語「萘基」代表下列分子部分：
該萘基分子部分可透過1、2、3、4、5、6、7或8位碳原子之任一者來接附，並且係選擇地經烷基或鹵基或烷氧基基團取代。
用語「嗎福啉基」代表下列分子部分：
其4位氮原子可經H或烷基取代，例如甲基。其4位氮亦可經一氮保護基保護，例如一丁基氧基羰基(-Boc)。該嗎福啉基分子部分可透過2、3、4、5或6位原子之任一者來接附。該嗎福啉基環係選擇地經鹵基或烷基基團取代。
用語「唑基」代表下列分子部分： 該唑基分子部分可透過其碳原子之任一者來接附。本發明之唑基基團可為選擇地經例如一或兩個烷基基團取代，例如一或兩個甲基基團。
用語「二唑基」代表一1,2,3-二唑、1,2,4-二唑、1,2,5-二唑或1,3,4-二唑分子部分： 該等二唑基分子部分可透過其碳或氮原子之任一者來接附。在本發明之範疇內，「二唑基」基團可經一烷基基團取代，較佳為一甲基基團。
用語「噻唑基」代表下列分子部分：
該噻唑基分子部分可透過其碳原子之任一者來接附。本發明之噻唑基基團可為選擇地經例如一或兩個烷基基團取代，例如一或兩個甲基基團。
用語「噻二唑基」代表一1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑或1,3,4-噻二唑分子部分：
該些噻二唑基分子部分可透過其碳或氮原子之任一者來接附。在本發明之範疇內，「噻二唑基」基團可經一烷基基團取代，較佳為一甲基基團。
用語「苯基」代表下列分子部分：
本發明之苯基基團可為選擇地經例如一或多個鹵素原子取代(鹵苯基)或烷基或烷氧基基團。例示性取代基為氟基、溴基及氯基。本發明之較佳經取代苯基基團係經一個、兩個或三個鹵素原子取代。
用語「吡啶基」代表下列分子部分：
該吡啶基分子部分可透過2、3、4、5或6位碳原子之任一者來接附。本發明之吡啶基基團可為選擇地經例如一或兩個鹵基或烷基基團取代，例如一或兩個甲基基團。
用語「哌基」代表下列分子部分： 該哌基分子部分可透過1、2、3、4、5或6位原子之任一者來接附。5-，該哌基分子部分之氮原子的任一者可經H或烷基取代，例如甲基。
用語「嘧啶基」代表下列分子部分：
該嘧啶基分子部分可透過2、4、5或6位碳原子之任一者來接附。在本發明之範疇中，本發明之「嘧啶基」基團可經鹵素或烷基取代，例如氟或甲基或三氟甲基。
用語「吡基」代表下列分子部分：
該吡基分子部分可透過2、3、5或6位碳原子之任一者來接附，並且可為選擇地經烷基、烷氧基或鹵基取代。
用語「嗒基」代表下列分子部分：
該嗒基分子部分可透過3、4、5或6位碳原子之任一者來接附，並且可為選擇地經烷基、烷氧基或鹵基基團取代。
用語「吡唑基」代表下列分子部分：
該吡唑基分子部分可透過1、2、3、4或5位碳原子之任一者來接附。本發明之吡唑基基團可為選擇地經例如一或兩個烷基基團取代，例如一或兩個甲基基團。
用語「吡咯啶基」代表下列分子部分：
該吡咯啶基分子部分可透過1、2、3、4或5位原子之任一者來接附。當該吡咯啶基分子部分並未透過該1位氮來接附時，該氮可經H或烷基取代，例如甲基。
用語「喹啉基」代表下列分子部分：
該喹啉基分子部分可透過2、3、4、5、6、7或8位碳原子之任一者來接附，並且可為選擇地經烷基或鹵基或烷氧基基團取代。
用語「喹啉基」代表下列分子部分： 該喹啉基分子部分可透過2、3、5、6、7或8位碳原子之任一者來接附，並且可為選擇地經烷基、鹵基或烷氧基基團取代。
用語「喹唑啉基」代表下列分子部分： 該喹啉基分子部分可透過2、4、5、6、7或8位碳原子之任一者來接附，並且可為選擇地經烷基、鹵基或烷氧基基團取代。
用語「噻唑基」代表下列分子部分： 該噻唑基分子部分可透過2、4或5位碳原子之任一者來接附。
用語「苯硫基」代表下列分子部分：
該苯硫基分子部分可透過2、3、4或5位碳原子之任一者來接附。
用語「三唑并吡基」代表下列分子部分：
該三唑并吡基分子部分可透過1、3、4、5、6或7位原子之任一者來接附。
用語「三唑基」代表一1,2,3-三唑或一1,2,4-三唑分子部分：
該些三唑基基分子部分可透過其原子之任一者來接附。
「醫藥上可接受」意指由一聯邦或州政府之管制機關或美國以外之其他國家中的對應機關所核准或核 可者，或者列名於美國藥典或其他一般認可之藥典中者，其可用於動物且更特定為人類。
「醫藥上可接受鹽」係指一本發明化合物之鹽，其為醫藥上可接受者且具備其親體化合物之所欲藥理活性。特定而言，此類鹽類不具毒物，可為無機或有機酸加成鹽類及鹼加成鹽類。具體而言，此類鹽類包括：(1)酸加成鹽，以無機酸所形成，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸與類似者。或者以有機酸所形成，例如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸與類似者；或者(2)在下列情況中所形成之鹽類：當一存在於親體化合物中之酸性質子係以一金屬離子(例如一鹼金屬離子、一鹼土離子或一鋁離子)置換時；或者與一有機鹼(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基還原葡糖胺與類似者)配位時。鹽類進一步包括(下列僅作為範例)鈉、鉀、鈣、鎂、 銨、四烷基銨與類似者；以及當該化合物含有一鹼性官能性時，則包括非毒性有機或無機酸之鹽類，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽與類似者。
「醫藥上可接受媒劑」係指一稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑，一本發明化合物係利用其來投予。一「醫藥上可接受賦形劑」係指一無毒性、生物可耐受物質，並且其生物上合適於投予一對象(例如一惰性物質)、添加至一藥理組成物或以其他方式作為一媒劑、載劑或稀釋劑使用以便利一劑之投予，以及與其相容者。賦形劑之例子包括碳酸鈣、磷酸鈣、各式糖類及各種澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油與聚乙二醇。
「對象」包括人類。用語「人類」、「患者」及「對象」在本說明書中係可互換使用。
任何疾病或失調之「治療」在一個實施例中，為緩解該疾病或失調(即遏止或減緩該疾病或其臨床症狀之至少一者的進展)。在另一實施例中，「治療」係指緩解至少一種物理參數，其可能無法由該對象所識別。在又一實施例中，「治療」係指調節該疾病或失調，無論是物理上(例如穩定化一可識別之症狀)、生理上(例如穩定化一物理參數)或兩者皆是。在又一實施例中，「治療」係指延緩該疾病或失調之發作。
在依據本發明之治療方法中，一治療有效量的一依據本發明之劑係投予一罹患或經診斷患有此一疾病、失調或病況之對象。一「治療有效量」意指一量或劑量，其足以大體上帶來所欲治療或預防效益於需要此針對所指定疾病、失調或病況之治療的患者中。本發明化合物之有效量或劑量可藉由常規方法來確定，例如模型、劑量遞增研究或臨床試驗，以及藉由將例行因素納入考量來確定，例如投予或藥物遞輸模式或途徑、該化合物之藥物動力學、該疾病、失調或病況之嚴重性及進程、該對象之先前或進行中療法、該對象之健康狀態及對藥物之反應與治療醫師之判斷。劑量之例子為在每日每kg對象體重約0.001至約200mg化合物的範圍，較佳為約0.05至100mg/kg/日，或約1至35mg/kg/日，以單次或分次投劑單位(例如BID、TID、QID)。針對70-kg人類，合適劑量之說明性範圍為約0.05至約7g/日，或約0.2至約2.5g/日。「本發明化合物」及等效表示意欲包含如本說明書中所述之式(I)化合物，其表示包括醫藥上可接受鹽類及溶劑合物(例如水合物)，若上下文有如此許可者。同樣地，對於中間物之指稱(無論是否聲稱其本身)意欲包含其鹽類及溶劑合物，若上下文有如此許可者。
如本說明書中所用者，用語「同位素變化型」係指一化合物，其在構成此化合物之一或多個原子處含有非天然之同位素比例。例如，一化合物之「同位素變化型」可為經放射性標記者，亦即含有一或多個非放射性或放射性同位素，例如氘(2H或D)、碳13(13C)、氮15(15N)或類似者。吾人將理解到，在一進行此同位素取代之化合物中，下列原子(若存在)可有所變化，所以例如任何氫可為2H/D、任何碳可為13C，或任何氮可為15N，而且此類原子之存在與放置屬於該項技術領域中可判定者。同樣地，本發明可包括以放射性同位素來製備同位素變化型，例如在所得化合物可用於藥物及/或受質組織分布研究中之情況中。經放射性標記之本發明化合物可用於診斷方法，例如單光子發射電腦斷層掃描攝影術(SPECT)。放射性同位素氚(即3H)及碳14(即14C)為特別有用者，因為其容易結合並且具有現成的偵測方式。再者，可製備經正子發射同位素(例如11C、18F、15O及13N)取代之化合物，並且其可用於正子發射斷層掃描(PET)研究以檢驗受質受體佔有率。
意欲將本發明化合物之所有同位素變化型(無論是否為放射性)皆涵括於本發明之範疇內。在一個態樣中，本說明書中所提供者為式I化合物之氘化類似物，如描述於實例段落中者。在一個實施例中，式I化合物 之氘化類似物包含接附於7-氮雜雙環上之一或多個位置(例如該7-氮雜雙環之橋頭碳或非橋頭碳)的氘原子，並且較佳為包含一或多接附於該7-氮雜雙環之非橋頭碳的氘原子。於本說明書中所述之實施例範疇內，亦會預想到如下列所述之化合物，即式I化合物有一個質子係經一氘置換，或式I化合物中有2個質子係經氘置換，或者式I化合物中有超過2個質子係經氘置換。一式I化合物之氘化亦可實現於一或多個存在於該7-氮雜雙環上之取代基(例如環A、R1、R2或R5)上。在本說明書中所提供之實施例的範疇內，亦會預想到式I化合物之氘化類似物。
吾人亦會理解到，若多種化合物具有相同分子式但其原子之鍵結性質或順序不同或其原子在空間中之排列不同，即稱為「異構物」。若多種異構物其原子在空間中之排列不同即稱為「立體異構物」。
若立體異構物非為彼此之鏡像即稱為「非鏡像異構物」，若彼此之鏡像非為可疊合者即稱為「鏡像異構物」。當一化合物具有一不對稱中心，例如其鍵結至四個不同基團，即可能有一對鏡像異構物。一鏡像異構物可藉由其不對稱中心之絕對組態來特徵化，並且係以嵌及普洛(Cahn and Prelog)之R-及S-序列法則來描述，或者以該分子旋轉偏光平面之方式來描述，並且指定為右 旋或左旋(即分別指定為(+)或(-)異構物)。一掌性化合物可存在為個別鏡像異構物或為一其混合物。一含有等比例之鏡像異構物的混合物係稱為一「外消旋混合物」。
「互變異構物」係指一特定化合物結構之可互換形式的化合物，並且其在氫原子及電子之置換上有所變化。因此，兩個結構可透過π電子及一原子(通常為H)之移動而處於平衡。例如，烯醇及酮為互變異構物，因為其會藉由用酸或鹼處理而迅速互相轉換。互變異構現象之另一個例子為苯基硝基甲烷之酸形式(aci-form)及硝形式(nitro-form)，其同樣會藉由用酸或鹼處理而形成。
互變異構形式可相關於獲得一感興趣化合物之最佳化學反應性及生物活性。
本發明化合物亦可存在為「旋轉異構物」，亦即構形異構物，其會在導致不同構形之旋轉受到阻礙時發生，此阻礙從而導致需要克服一旋轉能量障壁以從一種構形異構物轉換為另一種。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心；此類化合物可因而製造為個別(R)-或(S)-立體異構物或者為上述者之混合物。
除非另有指明，本說明書及申請專利範圍中之一特定化合物的描述或命名係意欲同時包括其個別鏡像異構物及混合物、外消旋或另外者。用於判定立體化學及分離立體異構物之方法在該項技術領域係為熟知者。
本發明係關於式I化合物： 其中環A為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基、呋喃基、噻唑基、異唑基、吡唑基、咪唑并噻唑基、苯并咪唑基或吲唑基；R1為H、烷基、烷氧基、羥基伸烷基、OH、鹵基、苯基、三唑基、唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、哌基、吡唑基、二唑基、吡咯啶基、苯硫基(thiophenyl)、嗎福啉基、或二烷基胺基，其中苯基、三唑基、唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、哌基、吡唑基、二唑基、吡咯啶基、苯硫基或嗎福啉基係 選擇地經至多兩個選自鹵基及烷基之取代基取代；R2為H、烷基、烷氧基、羥基伸烷基或鹵基；Z為NH、N-烷基或O；R5為吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、喹唑啉基、喹啉基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并唑基、咪唑并吡基或三唑并吡基，選擇地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組的取代基取代：烷基、氰基、羧酸烷酯、烷氧基及鹵基。以及n為0或1。
在一個態樣中本發明係關於式I化合物： 其中環A為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基、呋喃基、噻唑基、異唑基、吡唑基、咪唑并噻唑基、苯并咪唑基或吲唑基；R1為H、烷基、烷氧基、羥基伸烷基、OH、鹵基、苯基、三唑基、唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、 吡基、嗒基、哌基、吡唑基、二唑基、吡咯啶基、苯硫基、嗎福啉基或二烷基胺基；R2為H、烷基、烷氧基、羥基伸烷基或鹵基；Z為NH、N-烷基或O；R5為吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、喹唑啉基、喹啉基、吡唑基、苯并唑基、咪唑并吡基或三唑并吡基，選擇地經一或兩個獨立選自由烷基、烷氧基及鹵基所組成之群組的取代基取代；以及n為0或1。
本發明之式I化合物的鏡像異構物及非鏡像異構物亦屬於本發明之範疇內。亦屬於本發明之範疇內者為式I化合物之醫藥上可接受鹽類，以及式I化合物之鏡像異構物及非鏡像異構物的醫藥上可接受鹽類。在本說明書中所提供之實施例的範疇內，亦會預想到式I化合物之變化型，例如(以範例之方式)式I化合物之氘化類似物。
在本發明之較佳實施例中，Z為NH。在其他實施例中，Z為N-烷基，較佳為N-C1-6烷基，較佳為N-CH3。
在替代實施例中，Z為O。
在本發明之較佳實施例中，環A為一雜芳環。較佳的是，環A為呋喃基，其可透過任何可用原子(較 佳為2位碳原子)接附至式I化合物。在其他實施例中，環A為噻唑基，其可透過任何可用原子(較佳為4位碳原子)接附至式I化合物。
在尚有其他實施例中，環A為異唑基，其可透過任何可用原子(較佳為4位碳原子)接附至式I化合物。
在又有其他實施例中，環A為吡唑基基，其可透過任何可用原子(較佳為3或4位碳原子)接附至式I化合物。
亦較佳者為環A為咪唑并噻唑基之實施例，其可透過任何可用原子(較佳為5位碳原子)接附至式I化合物。
在本發明之某些實施例中，環A為苯并咪唑基，其可透過任何可用原子(較佳為2位碳原子)接附至式I化合物。
在本發明之其他實施例中，環A為吲唑基，其可透過任何可用原子(較佳為3位碳原子)接附至式I化合物。
在又有其他實施例中，環A為咪唑并吡啶基，其可透過任何可用原子(較佳為4或7位碳原子)接附至式I化合物。
在仍有其他實施例中，環A為喹啉基，其可透過任何可用碳原子(較佳為5或8位碳原子)接附至式I化合物。
在其他實施例中，環A為異喹啉基，其可透過任何可用碳原子(較佳為4位碳原子)接附至式I化合物。
在某些實施例中，環A為吡啶基，其可透過任何可用原子(較佳為2、3或4位碳原子)接附至式I化合物。
在一些較佳實施例中，環A可為一芳環。在某些實施例中，環A為苯基。在其他實施例中，環A為萘基，其可透過任何可用碳原子(較佳為1位碳原子)接附至式I化合物。
在本發明之較佳實施例，R1為H。在其他實施例中，R1為烷基，較佳為一C1-6烷基，例如甲基。
在尚有其他實施例中，R1為烷氧基，較佳為一C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基。或者，R1為一經取代烷氧基，較佳為經一或多個鹵基如F、Cl或Br取代。一個較佳鹵烷氧基為二氟甲氧基。
在其他實施例中，R1為羥基伸烷基，例如羥基1-6伸烷基，例如-CH2-OH或-CH2CH2-OH。在又有其他實施例，R1為OH。
在其他較佳實施例中，R1為鹵基，亦即F、Cl、Br或I之任一者，而F、Cl或Br尤為較佳者。
在尚有其他實施例中，R1為苯基。在某些實施例中，R1為苯基且選擇地經至多兩個選自鹵基及烷基之取代基取代。在某些實施例中，該苯基可經至少一個鹵基取代，例如經F、Cl或Br之至少一者取代的苯基。
在某些實施例中，R1為三唑基，而1,2,3-三唑基為較佳者。該三唑基可透過任何可用原子來接附。在較佳實施例中，該1,2,3-三唑基係透過其2位氮原子來接附。在其他較佳實施例中，該1,2,3-三唑基係透過其1位氮原子來接附。在某些實施例中，R1為三唑基且選擇地經至多兩個選自鹵基及烷基之取代基取代。
在又有其他實施例中，R1為唑基，其可透過任何可用原子來接附，較佳為透過其2位碳來接附。在某些實施例中，R1為唑基且選擇地經至多兩個選自鹵基及烷基之取代基取代。在某些實施例中，該唑基可經烷基取代，例如一C1-6烷基如甲基。
在其他實施例中，R1為異唑基，其可透過任何可用原子來接附。在某些實施例中，R1為異唑基且選擇地經至多兩個選自鹵基及烷基之取代基取代。在某些實施例中，該異唑基可經烷基取代，例如一C1-6烷基如甲基。
在尚有其他實施例中，R1為吡啶基，其可透過任何可用碳原子來接附。在某些實施例中，R1為吡啶基且選擇地經至多兩個選自鹵基及烷基之取代基取代。在某些實施例中，該吡啶基可經至少一個烷基取代，例如C1-6烷基如甲基。
在某些實施例中，R1為嘧啶基，其可透過任何可用碳原子來接附。在其他實施例中，R1為吡基，其可透過任何可用碳原子來接附。在又有其他實施例中，R1為嗒基，其 可透過任何可用碳原子來接附。在某些此類實施例，R1為嘧啶基或吡基或嗒基，各選擇地經至多兩個選自鹵基及烷基之取代基取代。
在其他實施例中，R1為哌基，其可透過任何可用原子來接附。在某些實施例中，R1為哌基且選擇地經至多兩個選自鹵基及烷基之取代基取代。在某些實施例中，該哌基之一或兩個氮原子可經H或烷基取代，例如C1-6烷基如甲基。
在尚有其他實施例中，R1為嗎福啉基，其可透過任何可用原子來接附。在某些實施例中，R1為嗎福啉基且選擇地經至多兩個選自鹵基及烷基之取代基取代。在某些實施例中，該嗎福啉基之氮可經H或烷基取代，例如C1-6烷基如甲基。
在又有其他實施例中，R1為吡咯啶基，其可透過任何可用原子來接附。在某些實施例中，R1為吡咯啶基且選擇地經至多兩個選自鹵基及烷基之取代基取代。在某些實施例中，該吡咯啶基之氮可經H或烷基取代，例如C1-6烷基如甲基。
在其他實施例中，R1為二烷基胺基，例如二甲胺基、二乙胺基或甲基乙胺基。
在其他實施例中，R1為吡唑基，其可透過任何可用原子來接附。在某些實施例中，R1為吡唑基且選擇地經至多兩個選自鹵基及烷基之取代基取代。在某些實施例中，該吡唑基可經一或兩個烷基取代，例如C1-6烷基如甲基。
在又有其他實施例，R1為二唑基，其可為一1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基或1,3,4-二唑基。較佳的是，該二唑基為1,2,4-二唑基。該二唑基可透過任何可用原子來接附。在某些實施例中，R1為二唑基且選擇地經至多兩個選自鹵基及烷基之取代基取代。在某些實施例中，該二唑基可經烷基取代，例如C1-6烷基如甲基。
在尚有其他實施例中，R1為苯硫基，其可透過任何可用碳原子來接附。在某些實施例中，R1為苯硫基且選擇地經至多兩個選自鹵基及烷基之取代基取代。
在本發明之較佳實施例，R2為H。在其他實施例中，R2為烷基，例如C1-6烷基如甲基。在又有其他實施例中，R2為烷氧基，例如C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基。在其他實施例中，R2為羥基烯烴，例如-CH2-OH或CH2CH2-OH。在尚有其他實施例中，R2為鹵基，較佳為F、Cl或Br之任一者。
在式I之某些實施例中，環A為芳基(較佳為苯基)，R1為一選自下列之環：苯基、三唑基、唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、哌基、吡唑基、二唑基、吡咯啶基、苯硫基及嗎福啉基；較佳為三唑基、吡啶基或嘧啶基；R2為H、烷基、烷氧基、羥基伸烷基或鹵基；較佳為鹵基；Z為NH或O(較佳為NH)，R5為一雜芳基，較佳為吡啶基或吡基；以及n為0。在一些此類實施例中，R1為一位於環A之鄰位(相對於式I中之羰基基團)的環，並且 R2為位於環A之鄰、間或對位(相對於式I中之羰基基團)的環，較佳的是R2為位於相鄰於R1之間位。在一些其他此類實施例中，R1為一位於環A之鄰位(相對於式I中之羰基基團)的環，並且R2為位於環A之鄰、間或對位(相對於式I中之羰基基團)的環，較佳的是R2為位於非相鄰於R1之間位。R1及R5如上所述可為選擇地經取代。
在式I之某些實施例中，環A為雜芳基(較佳為吡啶基)，R1為一選自下列之環：苯基、三唑基、唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、哌基、吡唑基、二唑基、吡咯啶基、苯硫基及嗎福啉基；較佳為三唑基、吡啶基或嘧啶基；R2為H、烷基、烷氧基、羥基伸烷基或鹵基；較佳為鹵基；Z為NH或O(較佳為NH)，R5為一雜芳基，較佳為吡啶基或吡基；以及n為0。在一些此類實施例中，R1為一位於環A之鄰位(相對於式I中之羰基基團)的環，並且R2為位於環A之鄰、間或對位(相對於式I中之羰基基團)的環，較佳的是R2為位於相鄰於R1之間位。在一些其他此類實施例中，R1為一位於環A之鄰位(相對於式I中之羰基基團)的環，並且R2為位於環A之鄰、間或對位(相對於式I中之羰基基團)的環，較佳的是R2為位於非相鄰於R1之間位。R1及R5如上所述可為選擇地經取代。
在一個態樣中，本發明係關於式IA化合物： 其中環A為 其中X為CR6、N或NR6；Y為CR7、N或NR7；R6為H、烷基、烷氧基、OH、鹵基、三唑基、唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吡唑基或苯硫基，其中三唑基、唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吡唑基或苯硫基係選擇地經至多兩個選自鹵基及烷基之取代基取代；R7為H、烷基、烷氧基或鹵基；R3為H、烷基、烷氧基、羥基伸烷基、OH、鹵基、苯基、三唑基、唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、哌基、吡唑基、二唑基、吡 咯啶基、苯硫基、嗎福啉基或二烷基胺基，其中苯基、三唑基、唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、哌基、吡唑基、二唑基、吡咯啶基、苯硫基或嗎福啉基係選擇地經至多兩個選自鹵基及烷基之取代基取代；R4為H、烷基、烷氧基或鹵基；或R6及R7連同其所接附之原子一起形成一5或6員雜芳環，其選擇地經烷基取代；或R3及R4連同其所接附之原子一起形成一6員芳環或6員雜芳環；或R7及R4連同其所接附之原子一起形成一6員芳環或6員雜芳環；Z為NH、N-烷基或O；R5為吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、喹唑啉基、喹啉基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并唑基、咪唑并吡基或三唑并吡基，選擇地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組的取代基取代：烷基、氰基、羧酸烷酯、烷氧基或鹵基。以及n為0或1。
本發明之式IA化合物的鏡像異構物及非鏡像異構物亦屬於本發明之範疇內。亦屬於本發明之範疇內者為式IA 化合物之醫藥上可接受鹽類，以及式IA化合物之鏡像異構物及非鏡像異構物的醫藥上可接受鹽類。在本說明書中所提供之實施例的範疇內，亦會預想到式IA化合物之變化型，例如(以範例之方式)式IA化合物之氘化類似物。
在這些實施例之特定者中，X為CR6且Y為CR7。
在這些實施例之其他者中，X為CR6且Y為N。
在這些實施例之尚有其他者中，X為N且Y為CR7。
在其中X為CR6之實施例中，例如其中X為CR6且Y為CR7或X為CR6且Y為N之實施例中，R6為H。或者，R6為烷基，例如C1-6烷基如甲基或乙基。
在這些實施例之其他者中，R6為烷氧基，例如C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基。
在這些實施例之尚有其他者中，R6為OH。
這些實施例之又有其他者中，R6為鹵基，較佳為F、Cl或Br之任一者。
在其中X為CR6之實施例中，例如其中X為CR6且Y為CR7或X為CR6且Y為N之實施例中，R6為三唑基而1,2,3-三唑基為較佳者。該三唑基可透過任何可用原子來接附。在較佳實施例中，該1,2,3-三唑基係透過其2位氮原子來接附。 在其他較佳實施例中，該1,2,3-三唑基係透過其1位氮原子來接附。
在其中X為CR6之實施例中，例如其中X為CR6且Y為CR7或X為CR6且Y為N之實施例中，R6為唑基，其可透過任何可用原子來接附。在某些實施例中，該唑基可經烷基取代，例如C1-6烷基如甲基。
在其中X為CR6之實施例中，例如其中X為CR6且Y為CR7或X為CR6且Y為N之實施例中，R6為二唑基，其可為一1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基或1,3,4-二唑基。較佳的是，該二唑基為1,2,4-二唑基。該二唑基可透過任何可用原子來接附。在某些實施例中，該二唑基可經烷基取代，例如C1-6烷基如甲基。
在其中X為CR6之實施例中，例如其中X為CR6且Y為CR7或X為CR6且Y為N之實施例中，R6為吡唑基，其可透過任何可用原子來接附。在某些實施例中，該吡唑基可經一或兩個烷基取代，例如C1-6烷基如甲基。
在其中X為CR6之實施例中，例如其中X為CR6且Y為CR7或X為CR6且Y為N之實施例中，R6為苯硫基，其可透過任何可用原子來接附。
在其中X為CR6之實施例中，例如其中X為CR6且Y為CR7或X為CR6且Y為N之實施例中，R6為吡啶基，其可透過任何可用原子來接附。在一些實施例中，該吡啶基可 經一或多個烷基取代，例如C1-6烷基如甲基。一個例示性經取代吡啶基為甲基吡啶基。
在其中X為CR6之實施例中，例如其中X為CR6且Y為CR7或X為CR6且Y為N之實施例中，R6為嘧啶基，其可透過任何可用原子來接附。在其他實施例中，R6為吡基，其可透過任何可用原子來接附。在尚有其他實施例中，R6為嗒基，其可透過任何可用原子來接附。
在其中Y為CR7之較佳實施例中，例如其中X為CR6且Y為CR7或X為N且Y為CR7之實施例中，R7為H。在其他實施例中，R7為烷基，例如C1-6烷基如甲基或乙基。
在其中Y為CR7之實施例中，例如其中X為CR6且Y為CR7或X為N且Y為CR7之實施例中，R7為烷氧基，例如C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基。在其他實施例中，該烷氧基係經例如一或多個鹵基取代。一個較佳經取代烷氧基為二氟甲氧基。
在其中Y為CR7之實施例中，例如其中X為CR6且Y為CR7或X為N且Y為CR7之實施例中，R7為鹵基，較佳為F、Cl或Br之其中一者。
在某些實施例中，X為NR6且Y為CR7。
在其他實施例中，X為CR6且Y為NR7。
在其他實施例中，X為CR6且Y為CR7。
在其中X為NR6且Y為CR7或X為CR6且Y為NR7之實施例中，R6及R7連同其所接附之原子一起形成一5員雜芳環。這些5員環可為選擇地經烷基取代，例如C1-6烷基如甲基。
在其中X為NR6且Y為CR7或X為CR6且Y為NR7之實施例中，R6及R7連同其所接附之原子一起形成一6員雜芳環。這些5員環可為選擇地經烷基取代，例如C1-6烷基如甲基。
在其中Y為CR7或NR7之實施例中，R7及R4連同其所接附之原子一起形成一6員芳環。或者，R7及R4連同其所接附之原子一起形成一6員雜芳環。
在較佳實施例中，R3為H。在其他實施例中，R3例如為烷基。C1-6烷基如甲基或乙基。
在其他實施例中，R3為烷氧基，例如C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基。在某些實施例中，該烷氧基係經例如一或多個鹵基取代。一個較佳經取代烷氧基為二氟甲氧基。
在某些實施例中，R3為羥基伸烷基，例如羥基C1-6伸烷基如-CH2-OH及-CH2CH2-OH。在又有其他實施例中，R3為OH。
在其他較佳實施例中，R3為鹵基，較佳為F、Cl或Br之任一者。
在尚有其他實施例中，R3為苯基。在某些實施例中，該苯基可經一或多個鹵基取代，例如經F、Cl或Br之至少一者取代的苯基。
在某些實施例中，R3為三唑基，而1,2,3-三唑基為較佳者。該三唑基可透過任何可用原子來接附。在較佳實施例中，該1,2,3-三唑基係透過其2位氮原子來接附。在其他較佳實施例中，該1,2,3-三唑基係透過其1位氮原子來接附。
在又有其他實施例中，R3為唑基，其可透過任何可用原子來接附，較佳為透過其2位碳來接附。在某些實施例中，該唑基可經烷基取代，例如一C1-6烷基如甲基。
在其他實施例中，R3為異唑基，其可透過任何可用原子來接附。在某些實施例中，該異唑基可經烷基取代，例如一C1-6烷基如甲基。
在其他實施例中，R3為二唑基，其可為一1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基或1,3,4-二唑基。較佳的是，該二唑基為1,2,4-二唑基。該二唑基可透過任何可用原子來接附。在某些實施例中，該二唑基可經烷基取代，例如C1-6烷基如甲基。
在尚有其他實施例中，R3為吡啶基，其可透過任何可用碳原子來接附。在某些實施例中，該吡啶基可經一或多個烷基取代，例如C1-6烷基如甲基。
在其他實施例中，R3為吡唑基，其可透過任何可用原子來接附。在某些實施例中，該吡唑基可經一或兩個烷基取代，例如C1-6烷基如甲基。
在某些實施例中，R3為嘧啶基，其可透過任何可用碳原子來接附。在其他實施例中，R3為吡基，其可透過任何可用碳原子來接附。在又有其他實施例中，R3為嗒基，其可透過任何可用碳原子來接附。
在其他實施例中，R3為哌基，其可透過任何可用原子來接附。在某些實施例中，該哌基之一或兩個氮原子可經H或烷基取代，例如C1-6烷基如甲基。
在尚有其他實施例中，R3為嗎福啉基，其可透過任何可用原子來接附。在某些實施例中，該嗎福啉基之氮原子可經H或烷基取代，例如C1-6烷基如甲基。
在又有其他實施例中，R3為吡咯啶基，其可透過任何可用原子來接附。在某些實施例中，該吡咯啶基之氮原子可經H或烷基取代，例如C1-6烷基如甲基。
在其他實施例中，R3為二烷基胺基，例如二甲胺基、二乙胺基或甲基乙胺基。
在其他實施例中，R3為吡唑基，其可透過任何可用原子來接附。在某些實施例中，該吡唑基可經一或兩個烷基取代，例如C1-6烷基如甲基。
在尚有其他實施例中，R3為苯硫基，其可透過任何可用碳原子來接附。
在本發明之較佳實施例中，R4為H。在其他實施例中，R4為烷基，例如C1-6烷基如甲基。在尚有其他實施例中，R4為烷氧基，例如C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基。在又有其他實施例中，R4為鹵基，較佳為F、Cl或Br之任一者。
在一些實施例中，R3及R4連同其所接附之原子一起形成一6員芳環。
在其他實施例中，R3及R4連同其所接附之原子一起形成一6員雜芳環。
在本發明之較佳實施例中，R5為一雜芳環。在一些此類實施例中，R5為一雜芳基，其選擇地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組的取代基取代：烷基、氰基、羧酸烷酯、烷氧基及鹵基。依據本發明之一些實施例，R5為吡啶基，其可透過任何可用原子來接附，且選擇地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組的取代基取代：烷基、烷氧基或鹵基。在某些實施例中，烷基為三鹵烷基，例如三氟甲基。
依據本發明之一些實施例，R5為嘧啶基，其可透過任何可用原子來接附，且選擇地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組的取代基取代：烷基、烷氧基或鹵基。在某些實施例中，烷基為三鹵烷基，例如三氟甲基。在其他實施例中， 烷基為二鹵烷基(例如二氟甲基)或單鹵烷基(例如單氟甲基)。
依據本發明之一些實施例，R5為吡基，其可透過任何可用原子來接附，且選擇地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組的取代基取代：烷基、烷氧基或鹵基。在某些實施例中，烷基為三鹵烷基，例如三氟甲基。在其他實施例中，烷基為二鹵烷基(例如二氟甲基)或單鹵烷基(例如單氟甲基)。
依據本發明之一些實施例，R5為嗒基，其可透過任何可用原子來接附，且選擇地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組的取代基取代：烷基、烷氧基或鹵基。在某些實施例中，烷基為三鹵烷基，例如三氟甲基。在其他實施例中，烷基為二鹵烷基(例如二氟甲基)或單鹵烷基(例如單氟甲基)。
依據本發明之一些實施例，R5為喹唑啉基，其可透過任何可用原子來接附，且選擇地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組的取代基取代：烷基、烷氧基或鹵基。在某些實施例中，烷基為三鹵烷基，例如三氟甲基。在其他實施例中，烷基為二鹵烷基(例如二氟甲基)或單鹵烷基(例如單氟甲基)。
依據本發明之一些實施例，R5為喹啉基，其可透過任何可用原子來接附，且選擇地經一或兩個獨立選自由下 列所組成之群組的取代基取代：烷基、烷氧基或鹵基。在某些實施例中，烷基為三鹵烷基，例如三氟甲基。在其他實施例中，烷基為二鹵烷基(例如二氟甲基)或單鹵烷基(例如單氟甲基)。
依據本發明之一些實施例，R5為吡唑基，其可透過任何可用原子來接附，且選擇地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組的取代基取代：烷基、烷氧基或鹵基。在某些實施例中，烷基為三鹵烷基，例如三氟甲基。在一些實施例中，該吡唑基為經三氟甲基取代之甲基吡唑基。在其他實施例中，烷基為二鹵烷基(例如二氟甲基)或單鹵烷基(例如單氟甲基)。
依據本發明之一些實施例，R5為苯并唑基，其可透過任何可用原子來接附，且選擇地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組的取代基取代：烷基、烷氧基或鹵基。在某些實施例中，烷基為三鹵烷基，例如三氟甲基。在其他實施例中，烷基為二鹵烷基(例如二氟甲基)或單鹵烷基(例如單氟甲基)。
依據本發明之一些實施例，R5為咪唑并吡基，其可透過任何可用原子來接附，且選擇地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組的取代基取代：烷基、烷氧基或鹵基。在某些實施例中，烷基為三鹵烷基，例如三氟甲基。在其他實施 例中，烷基為二鹵烷基(例如二氟甲基)或單鹵烷基(例如單氟甲基)。
依據本發明之一些實施例，R5為三唑并吡基，其可透過任何可用原子來接附，且選擇地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組的取代基取代：烷基、烷氧基或鹵基。在某些實施例中，烷基為三鹵烷基，例如三氟甲基。在其他實施例中，烷基為二鹵烷基(例如二氟甲基)或單鹵烷基(例如單氟甲基)。
依據本發明之一些實施例，R5為噻唑基，其可透過任何可用原子來接附，且選擇地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組的取代基取代：烷基、烷氧基或鹵基。在某些實施例中，烷基為三鹵烷基，例如三氟甲基。在其他實施例中，烷基為二鹵烷基(例如二氟甲基)或單鹵烷基(例如單氟甲基)。
依據本發明之一些實施例，R5為噻二唑基，其可透過任何可用原子來接附，且選擇地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組的取代基取代：烷基、烷氧基或鹵基。在某些實施例中，烷基為三鹵烷基，例如三氟甲基。在其他實施例中，烷基為二鹵烷基(例如二氟甲基)或單鹵烷基(例如單氟甲基)。
在本發明之某些實施例中，n為0。在其他實施例中，n為1。
本發明關於使用本說明書中所述化合物來治療經診斷患有或罹患一由食慾激素受體活性所媒介之疾病、失調或病況的對象之方法。這些方法係藉由投予該對象一本發明化合物而達成。在一些實施例中，本說明書中所述化合物係對於食慾激素1受體活性具有選擇性。在一些實施例中，本說明書中所述化合物對於食慾激素1受體活性所具有之選擇性超過食慾激素2受體活性。
由食慾激素受體活性所媒介之疾病、失調及病況包括睡-醒週期失調、失眠、不寧腿症候群、時差、睡眠型態紊亂、神經失調繼發之睡眠失調、躁狂、憂鬱、躁鬱症、精神分裂症、疼痛症候群、肌纖維痛、神經性疼痛、緊張症、帕金森氏病、妥瑞氏症、焦慮、譫妄、癡呆、過重、肥胖或者與過重或肥胖相關之病況、胰島素抗性、第II型糖尿病、高血脂症、膽結石、絞痛症、高血壓、呼吸困難、心搏過速、不孕症、睡眠呼吸中止症、背痛及關節痛、靜脈曲張、骨關節炎、高血壓、心搏過速、心律不整、狹心症、急性心衰竭、潰瘍、大腸急躁症、腹瀉、胃食道逆流、情緒障礙、創傷後壓力症候群、恐慌疾患、注意力缺失疾患、認知缺乏或物質濫用。
本發明化合物尤其適用於治療情緒障礙、創傷後壓力症候群、恐慌疾患、注意力缺失疾患、認知缺乏或物質濫用。
在一個態樣中，本發明化合物尤其適用於治療情緒障礙。情緒障礙之非限定例子包括焦慮相關的情緒障礙、憂鬱、恐慌相關的情緒障礙、壓力相關的情緒障礙與類似者。在另一個態樣中，本發明化合物適用於治療創傷後壓力症候群、恐慌疾患、注意力缺失疾患、認知缺乏或物質濫用(例如嗎啡濫用、可卡因濫用、酒精濫用與類似者)。吾人將理解到，某些失調例如憂鬱及/或精神分裂症及/或物質濫用及/或認知損傷亦具有焦慮及/或恐慌及/或與其相關聯之壓力的元素，並且在本說明書所呈現實施例之範疇內亦會預想到此類病況及/或病況組合之治療。在一些實施例中，有利的是，本發明化合物治療一情緒障礙(例如焦慮)並且會降低伴發鎮靜作用及/或降低對睡眠的效果(例如減弱醒覺效果)。在一個實施例中，本發明化合物尤其適用於治療焦慮性憂鬱(anxious depression)。在另一實施例中，本發明化合物尤其適用於治療恐慌、精神分裂症及物質濫用。
睡眠失調包括但不限於睡-醒過渡失調、失眠、不寧腿症候群、時差、睡眠型態紊亂及神經失調繼發之睡眠失調(例如躁狂、憂鬱、躁鬱症、精神分裂症以及疼痛症候群(例如肌纖維痛、神經痛)。
代謝失調包括但不限於治療過重或肥胖及與過重或肥胖相關之病況，例如胰島素抗性/第II型糖尿病、高血 脂症、膽結石、絞痛症、高血壓、呼吸困難、心搏過速、不孕症、睡眠呼吸中止症、背痛及關節痛、靜脈曲張及骨關節炎。
神經失調包括但不限於帕金森氏病、阿滋海默症、妥瑞氏症、緊張症、焦慮、譫妄及癡呆。
在依據本發明之治療方法中，一治療有效量的一依據本發明之劑係投予一罹患或經診斷患有此一疾病、失調或病況之對象。一「治療有效量」意指一量或劑量，其足以大體上帶來所欲治療或預防效益於需要此針對所指定疾病、失調或病況之治療的患者中。本發明化合物之有效量或劑量可藉由常規方法來確定，例如模型、劑量遞增研究或臨床試驗，以及藉由將例行因素納入考量來確定，例如投予或藥物遞輸模式或途徑、該化合物之藥物動力學、該疾病、失調或病況之嚴重性及進程、該對象之先前或進行中療法、該對象之健康狀態及對藥物之反應與治療醫師之判斷。劑量之例子為在每日每kg對象體重約0.001至約200mg化合物的範圍，較佳為約0.05至100mg/kg/日，或約1至35mg/kg/日，以單次或分次投劑單位(例如BID、TID、QID)。針對70-kg人類，合適劑量之說明性範圍為約0.05至約7g/日，或約0.2至約2.5g/日。
一旦患者之疾病、失調或病況有所改善，即可調整劑量以進行預防性或維持性治療。例如，投予之劑量或頻率(或兩者皆是)可隨症狀變化而有所不同，並且降低至能維持所欲治療或預防效果之水準。當然，若症狀已減輕至適當程度， 治療可停止。然而，患者可能會需要以任何症狀復發為長期基準來進行間歇性治療。
此外，本發明化合物可與額外活性成分組合使用於治療以上病況。該等額外活性成分可與一本發明化合物分開共投予，或者與此一劑內含於一依據本發明之醫藥組成物中。在一例示性實施例中，額外活性成分為已知或已發現對於治療由食慾激素活性所媒介之病況、失調或疾病有效者，例如另一種食慾激素調節劑或一對於對抗與該特定病況、失調或疾病相關聯之另一目標具有活性的化合物。該組合可用來提高效力(例如藉由將一強化一依據本發明活性劑之效力或有效性的化合物內含於該組合中)、降低一或多種副作用或減少一依據本發明活性劑之所需劑量。
本發明化合物會單獨使用或與一或多種額外活性成分組合使用，以配製本發明之醫藥組成物。一本發明醫藥組成物包含：(a)一有效量的至少一種依據本發明化合物；以及(b)一醫藥上可接受賦形劑。
該等醫藥組成物(含有該等活性劑之一或多種劑量單位)之遞輸形式可使用合適醫藥賦形劑及熟悉該項技術領域者習知或成為可用之調製技術來製備。該些組成物可藉由一合適遞輸途徑以本發明方法來投予，例如經口、非經腸、直腸、局部或經眼途徑或藉由吸入。
其製劑可為下列形式：片劑、膠囊、藥包、糖衣錠、粉劑、粒劑、潤喉片、重組用粉劑、液體製劑或栓劑。較佳的是，該些組成物係配製用於靜脈內輸液、局部投予或經口投予。
針對經口投予，本發明化合物可提供為片劑或膠囊之形式，或者作為一溶液、乳液或懸浮液。如果要製備經口組成物，該些化合物可經配製以產生下列劑量：例如每日約0.05至約100mg/kg，或每日約0.05至約35mg/kg，或每日約0.1至約10mg/kg。例如，每日約5mg至5g之總每日劑量可藉由每日投劑一次、兩次、三次或四次來達成。
經口片劑可包括一與醫藥上可接受賦形劑混合之依據本發明化合物，賦形劑例如惰性稀釋劑、崩散劑、黏結劑、潤滑劑、甜味劑、風味劑、著色劑及防腐劑。合適惰性填充劑包括碳酸鈣及碳酸鈉、磷酸鈣及磷酸鈉、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨糖醇與類似者。例示性液體經口賦形劑包括乙醇、甘油、水與類似者。澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、澱粉羥乙酸鈉、微晶纖維素及藻酸皆為合適之崩散劑。黏結劑可包括澱粉及明膠。潤滑劑(若存在)可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。若有需要，該等片劑可塗覆有一材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，以延緩胃腸道中之吸收，或者可塗覆有一腸溶膜。
用於經口投予之膠囊包括硬質及軟質明膠膠囊。若要製備硬質明膠膠囊，本發明化合物可與一固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟質明膠膠囊可藉由混合本發明化合物與下列者來製備：水、一油如花生油或橄欖油、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單與二甘油酯的一混合物、聚乙二醇400或丙二醇。
用於經口投予之液體可為懸浮液、溶液、乳液或糖漿之形式或者可經凍乾，或存在為一用於在使用前與水或其他合適媒劑重組之乾產物。此類液體組成物選擇地可含有：醫藥上可接受賦形劑，例如懸浮劑(例如山梨糖醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠與類似者)；非水性媒劑，例如油(例如杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如對羥苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)；潤濕劑如卵磷脂；以及若有需要，風味或著色劑。
本發明之活性劑亦可藉由非經口途徑來投予。例如，該些組成物可經配製以作為一用於直腸投予之栓劑。針對非經腸(包括靜脈內、肌肉內、腹膜內或皮下途徑)使用，本發明化合物可提供於無菌水溶液或懸浮液中、經緩衝至適當pH及等滲性或於非經腸可接受油中。合適水性媒劑包括林格氏溶液及等滲氯化鈉。此類形式將會存在為單位劑量形式如安瓿或拋棄式注射裝置、為多次劑量形式如小瓶(可由其抽取出適當劑量)，或者為固體形式或預濃縮物(可用來製備一可注射製 劑)。說明性輸液劑量可在約1至1000.mu.g/kg/分鐘的化合物(與一醫藥載劑摻合)之範圍，輸液期間可在數分鐘至數日之範圍。
針對局部投予，該等化合物可與一醫藥載劑混合，濃度為約0.1%至約10%的藥物對媒劑。另一種投予本發明化合物之模式可利用一貼劑來影響經皮遞輸。
本發明化合物或可在本發明方法中藉由吸入來投予，其吸入可經由經鼻或經口途徑，例如於亦含有一合適載劑之噴霧製劑中。
可用於本發明方法中之例示性化合物，現將以參照以下用於其一般性製備之說明性合成方案及隨後之具體實例的方式來說明。技藝人士將會認知到，若要獲得本說明書中之各式化合物，起始材料可經適當選擇，以使最終所欲取代基將會被攜帶經過該反應方案(視情況有或無保護)以產出所欲產物。或者，必要或理想者可能是利用(在該最終所欲取代基之處)一可被攜帶經過該反應方案之合適基團，然後視情況將其用該所欲取代基來置換。除非另有指定，其變項係如以上參照式(I)所定義者。反應可在溶劑之熔點與回流溫度間執行，並且較佳為在0℃與溶劑回流溫度間。反應可利用傳統加熱或微波加熱來加熱。反應亦可在密封壓力容器中在超過正常溶劑回流溫度下進行。
結構
(即式(R1R2A)CO2H)之例示性中間物的合成，係示於以下方案1-6中，並且亦示於以下實例段落中(中間物A-1至A-71)。
式(IIIa)及(IIIb)中間化合物可如方案1中所述而製備自市售可得或合成可得之式(A)化合物，其中R3、R4係如上定義於式(IA)中，或者R3為H，R4係類似於如上於式I中之R2，而且X及Y係獨立選自C及N。式(IIa)及(IIb)化合物係藉由使一式(A)化合物與市售可得之1,2,3-三唑反應而獲得，此係於K2CO3存在下在DMF或二烷中，在約60℃至約100℃範圍的溫度下進行。式(IIIa)及(IIIb)化合物係藉由使式(II)化合物反應而獲得，此係於一鹼如NaOH存在下在一溶劑如EtOH中在80℃至100℃範圍的溫度下進行。熟習該項技術者將會認知到，1,2,3-三唑可存在為兩種互變異構形式(定義為2H-[1,2,3]三唑及1H-[1,2,3]三唑)，因而解釋(IIIa)及(IIIb)之形成。
式(III)中間化合物可如方案2中所述者製備自市售可得或合成可得之式(IVa-c)化合物。式(III)、(Va)及(Vb)化合物係藉由使式(IVa)、(IVb)及(IVc)與市售可得之1,2,3-三唑反應而獲得，其中Hal為-Br或-I；W為CO2H、CO2烷基或CN，而R3及R4為-H、鹵基、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基，且R3及R4連同其所接附之原子一起形成一6員芳環或6員雜芳環，或者R3為H，R4係類似於如上於式I中之R2，而且X及Y係獨立選自C及N，此係於例如碘化銅(I)、Cs2CO3及反N,N’-二甲基-1,2-環己烷二胺存在下在例如DMF或二烷中，在約60℃至約120℃範圍的溫度下進行。式(IVc)化合物可藉由下列方式而轉化為其對應酯(Vb)，即於一鹼如K2CO3存在下在一溶劑如DMF中用例如碘烷處理。式(III)化合物係藉由使一式(Va)及(Vb)化合物反應而獲得，此係於一鹼如NaOH存在下在一溶劑如EtOH中在約80℃至約100℃範圍的溫度下進行。熟習該項技術者將認知到，1,2,3-三唑可存在為兩種互變異構形式(界定為2H-[1,2,3]三唑及1H-[1,2,3]三唑)，因而式(Va)、(Vb)及(III)化合物亦可存在為其N1聯結之變化型(結構未顯示)。吾人將會 理解到，(Va)及(Vb)中之雜環並不限於三唑並且可為任何其他合適雜環。
式(IX)中間化合物係如方案3中所述而製備自市售可得或合成可得之式(VI)化合物，其中R3、R4係如以上定義於式IA中者，或R3為H，R4係類似於如上於式I中之R2，而且X及Y係獨立選自C及N，G為SnBu3或4,4,5,5四甲基-1,二硼烷(4,4,5,5tetramethyl-1,dioxaboralane)且Hal為Cl或Br，在此案例中較佳為Br。式(VIII)化合物係藉由使一(VI)式與市售可得之(VII)反應而獲得，此係於一觸媒如1,1'-雙(二-三級丁基膦)鐵莘二氯化鈀及一鹼如Na2CO3存在下在一溶劑如2-MeTHF或THF中在約60℃至約90℃範圍的溫度下進行。式(IX)化合物係藉由使一式(VIII)化合物反應而獲得，此係於一鹼如NaOH存在下於一溶劑如MeOH中在約80℃至約100℃範圍的溫度下進行，或者於酸如H2SO4存在下在溶劑如H2O中在約80至約100℃範圍的溫度下進行。吾人將會理解到，(VII)中之雜環並不限於嘧啶並且可為任何其他合適雜環。
中間化合物(XIV)係如方案4中所述而製備自市售可得之化合物(X)。化合物(XI)係藉由使化合物(X)與市售可得之丙烯醛反應而獲得，此係在一溶劑如1,4二烷中在約200℃的溫度下在一微波反應器中進行。化合物(XII)可藉由用一酸如HBr處理而製備自化合物(XI)，此係在一溶劑如甲苯中在約90℃的溫度下進行。化合物(XIII)可藉由用市售可得之碘乙烷及一鹼如K2CO3處理化合物(XII)而獲得，此係在一溶劑如DMF中在約45℃至約65℃範圍的溫度下進行。化合物(XIV)係藉由用一鹼如NaOH處理化合物(XIII)而獲得，此係在一溶劑如MeOH中在約80℃至約100℃範圍的溫度下進行。
方案5
式(XVI)中間化合物係如方案5中所述而製備自市售可得之或合成可得之式(XIV)化合物，其中R2為-H,-C1-4烷基或-C1-4烷氧基；或R2為-H、鹵基、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基。式(XV)化合物係藉由使一式(XIV)化合物與市售可得之(VII)反應而獲得，此係於一觸媒如Pd(dppf)Cl2及一鹼如Na2CO3存在下在一溶劑如2-MeTHF中在75℃至150℃範圍的溫度下進行。式(XVI)化合物係藉由使一式(XV)化合物反應而獲得，此係於一鹼如NaOH存在下在一溶劑如MeOH中在約80℃至約100℃範圍的溫度下進行。
式(XXI)中間化合物可可如方案6中所述者製備自市售可得或合成可得之式(XVII)化合物，其中Hal為Br或I；並且其中R3為H，R4係類似於如上於式I中之R2，而且X及Y係獨立選自C及N。式(XVIIIa)化合物可藉由用亞硫醯氯在一溶劑如MeOH中處理而轉化為其對應酯(XVIIIb)。式(XX)化合物係藉由使式(XVIIIb)化合物與市售可得之式XIX化合物反應而獲得，其中L為一雜環如吡唑、吡啶基或唑；G為SnBu3或4,4,5,5四甲基-1，二硼烷且R1A及R2A為-H、-烷基或-烷氧基；或R1A及R2A為-H、鹵基、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基，此係於一觸媒如Pd(Ph3P)4及一鹼如Na2CO3存在下在一溶劑混合物如DME及H2O中在100℃至150℃範圍的溫度下進行。式(XXI)化合物係藉由使一式(XX)化合物反應而獲得，此係於一鹼如NaOH存在下在一溶劑如MeOH中在約80℃至約100℃範圍的溫度下進行。
方案7
式(XXIV)及(XXVII)中間化合物係如方案7中所述輕易製備自市售或合成可得之式(XXII)或(XXV)化合物。式(XXIII)化合物可如方案7中所列出之參考文獻中所述得自式(XXII)化合物。式(XXIV)化合物可藉由用還原劑如Dibal-H、LiAlH4或LiBH4處理而得自式(XXIII)化合物，此係在溶劑如THF或二乙醚中在約0℃至約70℃範圍的溫度下進行。式(XXVI)化合物可藉由用鹼如氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋰水溶液處理而得自式(XXIII)化合物，此係在溶劑如水、甲醇或THF中進行。式(XXVI)化合物亦可使用WO 2004074292中所述之程序而得自式(XXV)化合物。
方案8
請參照方案8(其中PG1為一Boc保護基)，式(±)-(XXVII)化合物係解析為式(+)-(XXVII)及(-)-(XXVII)之個別鏡像異構物，此係使用SFC層析法於一掌性SFC(CHIRALPAK IC 5μM 250×20mm)管柱上利用80% CO2/20% iPrOH作為動相來進行。
請參照方案9(其中PG1為一Boc保護基)，式(XXVIII)化合物係製備自式(+)-(XXIX)化合物。式(XXVIII)化合物係藉由用金屬觸媒如PtO2、Pd/C或Pd(OH)2處理而輕易製備自式(+)-(XXVII)化合物，此係在溶劑如AcOH、MeOH或EtOH中在一氫氣氛中進行。式(XXIX)化合物係藉由與DPPA及TEA反應而輕易製備自式(XXVIII)化合物，此係在一溶劑如甲苯中在約0℃至約100℃範圍的溫度下進行，較佳為在約65℃下進行一段約1至8小時的期間。接著將BnOH加入以提供一式(XXIX)化合物。
依據方案10，化合物(XXXI)係藉由使化合物(XXX)與例如DPPA及TEA反應而獲得，此係在一溶劑如甲苯中在約0℃至約100℃範圍的溫度下進行，較佳為在約65℃下進行一段約1至8小時的期間，較佳為約4h。接著將苄醇(BnOH)加入以提供一式(XXXI)化合物。化合物(XXXII)係藉由與三甲苯三溴化銨反應而得自化合物(XXXI)，此係在約0℃至約23℃範圍的溫度下進行，較佳為在約0℃下進行一段2至6小時的期間，較佳為約4小時。化合物(XXIII)係藉由於一溶劑如DMF中用一鹼(較佳為NaH)處理而得自化合物(XXXII)。化合物(XXXIV)係藉由用tBuOK消除HBr而得自化合物(XXXIII)，此係在一溶劑如THF中進行一段在2至24小時範圍的期間。化合物(XXXV)係藉由下列方式而得自化合物(XXXIV)，即用硼烷處理該化合物(XXXIV)來硼氫化，此係在一溶劑如THF中在約0℃至約23℃範圍的溫度下進行，較佳為在約23℃下進行2至12小時(較佳為約2小時)，接著與例如過氧化氫反應，此係於一鹼如氫氧化鈉存在下進行。於此處所呈現實施例之範疇內亦會預想到者為熟習該項技術者所習知之其他氮保護基團。
方案10之某些變化型係描述於以上方案10-A中。吾人將會理解到，化合物(XXXI)中之保護基可如方案10-A中所示而有所變化，例如藉由加入任何其他合適之醇。將一醇如BnOH或較佳為tBuOH加入以提供一式(XXXI)化合物。此外，一式(XXXI)化合物中之保護基可使用標準方法來交換，例如從BOC至TFA。吾人將進一步理解到，用於將化合物(XXXII)轉化為(XXXIII)之鹼可如方案10-A中所示而有所變化。化合物(XXIII)係藉由用一鹼如NaH(或較佳為K2CO3)處理而得自化合物(XXXII)，此係在一溶劑如DMF或較佳為甲苯中在約0℃至約100℃範圍的溫度下進行(有或無一保護基存在)。再者，保護基及/或鹼及/或溶劑及/或反應溫度之選擇將隨反應基質而有所變化，而在本說明書中所提供實施例之範疇內會預想到所有此類變化。
請參照方案11，熟習該項技術者會認知到，式(XLI)化合物可藉由轉化路徑而得自式(XXXVI)化合物。在一種順序中，一式(XXXVII)化合物係藉由用R5Cl處理一式(XXXVI)化合物而獲得，其中R5選擇地為經下列取代：吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、喹唑啉基、喹啉基、吡唑基、苯并唑基、咪唑并吡基、三唑并吡基。使市售可得或合成可得之經適當取代的式R5Cl雜芳基化合物與式(XXXVI)化合物反應，此係於一經適當選用之三級有機或無機鹼如NaH、Cs2CO3、K2CO3、TEA、iPr2NEt與類似者存在下；在一溶劑如DMF、二氯甲烷、THF與類似者中；在介於室溫與溶劑回流溫度之溫度下進行。在一較佳實施例中，該鹼為NaH而該溶劑為DMF。移除式(XXXVII)化合物中之胺甲酸三級丁酯(Boc)係藉由使用熟習該 項技術者習知之方法來達成，例如HCl、TFA或對甲苯磺酸，在一溶劑如CH3OH、二烷或CH2Cl2中。在一較佳實施例中，一式(XXXVII)化合物係用DCM中之TFA或HCl來處理以提供一式(XXXVIII)化合物。一式(XLI)化合物係藉由用(R1R2A)CO2H處理一式(XXXVIII)化合物而獲得，其中R1為H、烷基、烷氧基、羥基伸烷基、OH、鹵基、苯基、三唑基、唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、哌基、吡唑基、二唑基、吡咯啶基、苯硫基、嗎福啉基或二烷基胺基且R2為H、烷基、烷氧基或鹵基。市售可得或合成可得之經適當取代式(R1R2A)CO2H羧酸化合物係使用熟習該項技術者習知之以下醯胺偶合方法而與式(XXXVIII)化合物合併，例如CDI、EDCI、HATU或T3P在一溶劑如THF、DCM或DMF中。在一較佳實施例中，一式(XXXVIII)化合物及(R1R2A)CO2H係用EDCI處理以提供一式(XLI)化合物，此係於HOBT(於DMF中)存在下在環境溫度下進行。熟習該項技術者會認知到，式(XLI)化合物亦可得自式(XL)化合物。移除式(XXXVI)化合物中之胺甲酸三級丁酯(Boc)係藉由使用熟習該項技術者習知之方法來達成，例如HCl、TFA或對甲苯磺酸，在一溶劑如CH3OH、二烷或CH2Cl2中。在一較佳實施例中，一式(XXXVI)化合物係用DCM中之TFA或HCl來處理以提供一式(XXXIX)化合物。一式(XL)化合物係藉由用(R1R2A)CO2H處理一式(XXXIX)化合物而獲得。市售可得或合成可得之經適當取代式(R1R2A)CO2H 羧酸化合物係在熟習該項技術者習知之醯胺偶合方法下而與式(XXXIX)化合物合併，例如CDI、EDCI、HATU或T3P於一溶劑如THF、DCM或DMF中。在一較佳實施例中，一式(XXXIX)化合物與(R1R2A)CO2H係用EDCI處理以提供一式(XL)化合物，此係於HOBT(於DMF中)存在下在環境溫度下進行。一式(XLI)化合物係藉由用R5Cl處理一式(XL)化合物而獲得。使市售可得或合成可得之經適當取代的式R5Cl雜芳基化合物與式(XL)化合物反應，此係於一經適當選用之三級有機或無機鹼如NaH、Cs2CO3、K2CO3、TEA、iPr2NEt與類似者存在下；在一溶劑如DMF、二氯甲烷、THF與類似者中；在介於室溫與溶劑回流溫度之溫度下進行。在一較佳實施例中，該鹼為NaH而該溶劑為DMF以提供式(XLI)化合物。
請參照方案12，式(XLVI)化合物係合成自式(XLII)化合物，其中PG1為Boc，PG3為Cbz，Z為O或NH且n為0或1。當用例如一Pd觸媒如10wt% Pd/C濕Degussa處理式(XLII)化合物時，此係在一H2氣氛中在一溶劑如EtOH中進行，PG3即被移除而提供式(XLIII)化合物。式(XLIV)化合物係使用式(XLVIII)化合物而得自式(XLIII)化合物，此係在一合適溶劑如DMSO或DMF中於一鹼如K2CO3存在下在約70℃的溫度下進行。當用一Pd觸媒如Pd(OAc)2、一配位基如外消旋BINAP、一鹼如三級丁氧化鈉處理式(XLIII)化合物及(XLVIII)化合物時，此係在一溶劑如甲苯中在約70℃的溫度下進行，亦可獲得式(XLIV)化合物。當用一酸如HCl處理式(XLIV)化合物時即獲得式(XLV)化合物，此係在一合適溶劑如EtOAc或DCM中在室溫下進行。式(XLVI)化合物係使用式(XLVII)化合物而得自式(XLV)化合物，此係在一合適溶劑如DMF或DCM中於一胜肽偶合試劑如HATU或T3P、一鹼如DIPEA存在下在室溫至約45℃範圍的溫度下進行。
請參照方案13，式(L)化合物(其中R4係類似於以上式I中之R2)係使用式(LI)化合物而得自式(XLIX)化合物，此係在一溶劑如DME中於一Pd觸媒如Pd(PPh3)4、一添加劑或觸媒如碘化銅存在下在約120℃至約150℃範圍的溫度下進行。
在一組實施例中，本說明書中所提供者為實例1-482之一式I化合物，並且其結構及名稱係如以下實例段落中所提出者。在另一組實施例中，本說明書中所提供者為實例1-367之一式I化合物，並且其結構及名稱係如以下實例段落中所提出者。在又一實施例中，本說明書中所提供者為實例368-482之一式I化合物，並且其結構及名稱係如以下實例段落中所提出者。在一額外實施例中，本說明書中所提供者為實例483-495之一式IA化合物，並且其結構及名稱係如以下實例段落中所提出者。在一組實施例中，本說明書中所提供者為一式I化合物，其結構及命名係如以下表2中所提出者。
實例 縮寫字
化學：
在獲得以下實例所述之化合物及對應分析數據時，係依照下列實驗及分析規程，除非另有指明。
除非另有說明，反應混合物係在室溫(rt)下在一氮氣氛中磁性攪拌。若將溶液「乾燥」，通常將其以一乾燥劑(如Na2SO4或MgSO4)乾燥、過濾然後濃縮。若將混合物、溶液及萃取物「濃縮」，典型將其在一旋轉蒸發器上於減壓下濃縮。微波照射條件下的反應係於Biotage Initiator或CEM Discover儀器上進行。
熔點測定係於開放毛細管中於FP62或MP50裝置(Mettler-Toledo)上執行。熔點係在溫度梯度為10℃/分鐘下測量。最高溫度為300℃。熔點係讀取自數位顯示器。
正相快速管柱層析法(FCC)係使用預填充卡式管柱於矽膠(SiO2)上執行，並且以所指示之溶劑溶析。
若化合物係以「Prep HPLC」純化，則所使用之方法為下列其中一者：製備型逆相高效液相層析法(HPLC)係於Gilson HPLC上執行，其具備Xterra Prep RP18(5μm，30×100mm或50 X 150mm)管柱，並且梯度為10至99%乙腈/水(20mM NH4OH)經過12至18min，而流率為30mL/min。
或製備型逆相高效液相層析法(HPLC)係於Agilent 1100 Series HPLC上執行，其具備XBridge C18管柱(5μm,30×100mm)，動相為20mM NH4OH中的5%ACN(保持2min)接著在15min內緩升5-99%ACN，在99% ACN保持5min，而流率為40mL/min。
或製備型逆相高效液相層析法(HPLC)係於Agilent 1100 Series HPLC上執行，其具備XBridge C18管柱(5μm,50×100mm)，動相為20mM NH4OH中的5%ACN(保持2min)接著在15min內緩升5-99%ACN，在99% ACN保持5min，而流率為80mL/min。
或 製備型逆相高效液相層析法(HPLC)係於Gilson HPLC上執行，其具備Xterra Prep RP18(5μm，30×100mm或50 X 150mm)管柱，並且梯度為10至99%乙腈/水(20mM NH4OH)經過12至18min，而流率為30mL/min。
若化合物係以「Agilent Prep Method X」純化，則所使用之方法為下列其中一者：製備型逆相高效液相層析法(HPLC)係於Agilent 1100 Series HPLC上執行，其具備XBridge C18 OBD管柱(5μm,30×100mm)，使20mM NH4OH中的5%ACN的動相保持2min，接著梯度為5-99% ACN經過15min，接著在99% ACN保持5min，而流率為40mL/min。
或製備型逆相高效液相層析法(HPLC)係於Agilent 1100 Series HPLC上執行，其具備XBridge C18 OBD管柱(5μm,50×100mm)，使20mM NH4OH中的5%ACN的動相保持2min，接著梯度為5-99% ACN經過15min，接著在99% ACN保持5min，而流率為80mL/min。
分析層析法數據係使用Agilent 1100 HPLC來獲得，其具備Inertsil ODS-3 3mm 4.6×50mm管柱，購自GL Sciences(Part # 1010L050W046)。樣本係使用下列梯度曲線來運行：10-99%於水中之乙腈(ACN)，各含有0.05%三氟乙酸 (TFA)經過1.6分鐘，接著在99%乙腈保持0.3分鐘。流量為5mL/min而管柱溫度係設定為50℃(方法A)。
質譜(MS)係在Agilent系列1100 MSD上使用電灑游離(ESI)以正模式獲得，除非另有指明。質量之計算值(calcd.)符合正確質量。
核磁共振(NMR)光譜係於Bruker型號DRX光譜計上獲得。以下1H NMR數據之格式為：相對於四甲基矽烷參考物以低磁場ppm表示之化學位移(多重態，偶合常數J以Hz表示，積分值)。多重態之定義如下：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=寬峰。針對存在為旋轉異構體之混合物的化合物，其比例係以使總合為1的方式來表示，例如0.80：0.20。或者，1H NMR數據可僅針對指示為主要旋轉異構體者來記述，或此數據可針對一或多種旋轉異構體來記述而使總合小於1。吾人將理解到，針對包含一可交換質子之化合物，該質子在一NMR光譜上可為或可非為可見者，取決於選擇用於運行該NMR光譜之溶劑及溶液中之該化合物濃度。
化學命名係使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ACD/Name Version 10.01(Advanced Chemistry)來產生。
若化合物係以「SFC Chromatography」來純化，則所使用之方法為下列其中一者： 在具有autoprep選項之製備型APS 1010系統(來自Berger instrument)上，該系統由兩個varian SD-1泵(walnut creek,CA,USA)所組成，其中一個係經大幅修改以泵送CO2、一特殊泵頭熱交換器、一julabo FT 401冷凍器(labortechnik GmbH,Sellback,Germany)、一型號SCM 2500相分離器(berger instruments)，具備選擇閥及收集容器組於一Bodan機器手中。一型號Knauer 2500 UV偵測器，含高壓流動槽(berlin,germany)。樣本係使用一六口注射閥(Valco,Houston,TX,USA)來施加，該閥具有5ml樣本回路及一型號YP-300注射泵(cavro,san Jose,CA)。
或於一SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION,Avignon,France)上。修飾劑係以一型號K1800 Knauer(Berlin,germany)來泵送，其具有100ml泵頭。其CO2係以2個lewa泵(Leonberg Germany)來泵送。泵頭及CO2管線之冷卻係以一由Huber冷凍器(Offenburg/Germany)所供給之線圈來達成。樣本注射係使用6個切換閥(Valco,Houston,TX,USA)及一5ml樣本回路來達成。該系統係以一PLC自動化系統來管理。
實例301、307、313、319、321-367、396、464-482及483-495皆適用於使用類似於合成方案及實例段落中所述之方法的方法來製備。
中間物
3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲腈(中間物A-2之合成中的中間物)之合成
於3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯甲腈(3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoni trile)(4.98g,19.1mmol)及2-溴嘧啶(3.85g,23mmol)在THF(96mL)中之溶液中加入Na2CO3(6g,57.4mmol)，接著加入水(43mL)。將反應混合物用N2除氣10分鐘。將PdCl2(dtbpf)(374mg,0.57mmol)加入然後將反應混合物在80℃下攪拌5h。將溶液冷卻至室溫然後將EtOAc與水之混合物加入。將水層用EtOAc萃取兩次然後將合併之有機層以MgSO4乾燥、過濾然後蒸發。藉由將殘餘物溶於最少量的EtOAc中接著加入己烷而 使標題化合物沉澱。將固體過濾、用己烷洗滌然後乾燥以提供標題化合物(2.46g,64%)。MS(ESI)質量針對C11H6FN3之計算值為199.1；m/z發現為200.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.02-8.91(m,2H),7.65(dt,J=7.7,1.0Hz,1H),7.60-7.52(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.41(t,J=4.9Hz,1H)。
中間物A-19：5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸。
步驟A：5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-氰吡啶(5-methyl-3-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)picolinonitrile)。於3-溴-5-甲基2-氰吡啶(1.5g,7.6mmol)(在DMF(19mL)中)中加入K2CO3(1.2g,8.4mmol)及2H-1,2,3-三唑(440μL,7.6mmol)。將混合物加熱至100℃歷時16h、冷卻至rt然後用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)然後濃縮。經由矽膠層析法(5-60%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(490mg,35%)1H NMR(500MHz,CDCl3)8.58-8.53(m,1H),8.29-8.24(m,1H),7.98(s,2H),2.54(s,3H)及5-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)2-氰吡啶(387mg,27%)。
步驟B：5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸酯(5-methyl-3-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)picolinate)。於步驟A標題化合物(489mg,2.6mmol)在EtOH(7mL)中之溶液中加入4N NaOH(660μL,2.6mmol)。將反應混合物在100℃下加熱24h。在真空中將反應混合物濃縮為白色固體，其未經進一步純化即使用於後續步驟中。MS(ESI)質量針對C9H8N4O2之計算值為204.1；m/z發現為205.0[M+H]+。
中間物A-20：5-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)2-吡啶甲酸。
步驟A：5-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)2-氰吡啶。標題化合物係於中間物A-19步驟A中製備。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.65(dd,J=1.8,0.9Hz,1H),8.41(d,J=1.2Hz,1H),8.18-8.15(m,1H),7.95(d,J=1.2Hz,1H),2.58(s,3H)。
步驟B：5-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)2-吡啶甲酸。其製備類似於中間物A-19，但以步驟A標題化合物取代5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-氰吡啶。MS(ESI)質量針對C9H8N4O2之計算值為204.1；m/z發現為205.0[M+H]+。
中間物A-21：6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸。
步驟A：6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-氰吡啶。於3-溴-6-甲基2-氰吡啶(2.2g,11mmol)(在DMF(28mL)中)中加入K2CO3(1.7g,12mmol)及2H-1,2,3-三唑(650μL,11mmol)。將混合物加熱至100℃歷時36h、冷卻至rt然後用EtOAc萃取。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)然後濃縮。經由矽膠層析法(10-100%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(1g,48%)。
步驟B：6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸。於步驟A標題化合物(730mg,4mmol)在EtOH(10mL)中之溶液中加入4N NaOH(1mL,4mmol)。將反應混合物在100℃下加熱24h。在真空中將反應混合物濃縮為白色固體，其未經進一步純化即使用於後續步驟中。
中間物A-22：3-乙氧基異喹啉-4-羧酸。
步驟A：3-羥基異喹啉-4-羧酸乙酯。於3-胺基異喹啉-4-羧酸乙酯(583mg,2.70mmol)在6.8mL的H2SO4 5N中之懸浮液(冷卻至0℃)中加入亞硝酸鈉(223mg，3.24mmol，溶於1mL的水中)。將反應混合物在0℃下攪拌2.5h，接著將NaOH(aq) 1N加入直到pH=7。將水相用DCM萃取兩次然後將合併之有機相以MgSO4乾燥、過濾然後蒸發以提供步驟A之標題化合物，其未經進一步純化即使用於下一個步驟(583mg,99%)中。MS(ESI)質量針對C12H11NO3之計算值為217.1；m/z發現為218.1[M+H]+。
步驟B：3-乙氧基異喹啉-4-羧酸乙酯。於步驟A標題化合物(583mg,2.68mmol)(THF(13mL)中)中加入三苯基膦(1.06g,4.03mmol)、乙醇(0.24mL,4.03mmol)及DIAD(0.79mL,4.03mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h接著將溶劑蒸發。將粗產物經由矽膠層析法(0-30%在己烷中EtOAc)純化以提供步驟B標題化合物(498mg,76%)。MS(ESI)質量針對C14H15NO3之計算值為245.1；m/z發現為246.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.97(s,1H),7.91-7.82(m,2H),7.65-7.60(m,1H),7.42-7.36(m,1H),4.59-4.48(m,4H),1.48-1.39(m,6H)。
步驟C：3-乙氧基異喹啉-4-羧酸。將步驟B標題化合物(492mg,2mmol)(溶於MeOH(15mL)中)加入NaOH(aq) 2M(2.5mL)。將反應混合物在60℃下攪拌16h接著將NaOH(aq) 4M(2mL)加入，然後將混合物在70℃攪拌4h。將MeOH蒸發然後將水相冷卻至0℃並利用加入HCl(aq) 6N來酸化。將固體過濾、用冷水洗滌然後乾燥以提供標題化合物(285mg,65%)。MS(ESI)質量針對C12H11NO3之計算值為217.1；m/z發現為218.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.36(s,1H),9.15(s,1H),8.13-8.06(m,1H),7.82-7.70(m,2H),7.54-7.47(m,1H),4.50(q,J=7.0Hz,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
中間物A-23：4-(二氟甲氧基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸
其製備類似於中間物A-19，但以4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲腈取代2-溴-6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶。
中間物A-26：3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸
步驟A：3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯於微波小瓶中將3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(619mg,2.24mmol)及2-氯嘧啶(314mg,2.69mmol)溶於2-MeTHF(10mL)。接著將Na2CO3(713mg,6.73mmol)加入隨後將水加入(3.4mL)，然後將反應混合物用N2除氣45分鐘。將Pd(dppf)Cl2(66mg,0.09mmol)及反應混合物在75℃下加熱28h。將更多Pd(dppf)Cl2(33mg,0.045mmol)加入然後使反應混合物在150℃下加熱3.5h。將混合物通過矽藻土墊過濾然後用EtOAc及水潤洗。將層分離然後用EtOAc萃取水層一次。將合併之有機層以MgSO4乾燥、過濾然後蒸發。將粗產物經由矽膠層析法(0-50%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合 物(116mg,23%)。MS(ESI)質量針對C13H12N2O2之計算值為228.1；m/z發現為229.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.95-8.76(m,2H),7.99-7.75(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.32-7.24(m,1H),3.64(s,3H),2.15(s,3H)。
步驟B：3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。其製備類似於中間物A-31步驟B以提供標題化合物。MS(ESI)質量針對C12H10N2O2之計算值為214.1；m/z發現為215.1[M+H]+。
中間物A-28：2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯甲酸
步驟A：2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯。於微波小瓶中將2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(500mg,1.71mmol)(市售可得自Combi-Blocks(CAS # 1146214-77-8))及2-溴嘧啶(344mg,2.05mmol)溶於THF(8.5mL)。接著將Na2CO3(544mg,5.14mmol)加入隨後將 水加入(4mL)，然後將反應混合物用N2除氣10分鐘。接著將PdCl2(dtbpf)(45mg,0.069mmol)加入然後將反應混合物在80℃下加熱4h。將混合物冷卻至室溫然後將水及EtOAc加入。將反應混合物用EtOAc(3×)萃取。將合併之有機層以Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。將粗產物經由矽膠層析法(0-70%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(265mg,63%)。MS(ESI)質量針對C13H12N2O3之計算值為244.1；m/z發現為245.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.78(d,J=4.9Hz,2H),7.99(dd,J=7.9,0.9Hz,1H),7.49(t,J=8.1Hz,1H),7.19(t,J=4.8Hz,1H),7.09(dd,J=8.3,0.9Hz,1H),3.90(s,3H),3.89(s,3H)。
步驟B：2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯甲酸。於步驟A標題化合物(265mg,1.09mmol)在THF(4mL)中之溶液中加入2N NaOH(2mL)。將反應混合物在50℃下加熱72h。在真空中將反應混合物濃縮為白色固體，其未經進一步純化即使用於後續步驟中。MS(ESI)質量針對C12H10N2O3之計算值為230.1；m/z發現為231.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)12.63(s,1H),8.86(d,J=4.9Hz,2H),7.77(dd,J=7.9,1.0Hz,1H),7.51(t,J=8.1Hz,1H),7.45(t,J=4.9Hz,1H),7.25(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),3.83(s,3H)。
中間物A-29：7-乙氧基喹啉-8-羧酸
步驟A：7-甲氧基喹啉-8-羧酸。於1g的分開批次中，將2-胺基-6甲氧基苯甲酸(11g,66mmol)及丙烯醛(4.8mL,72mmol)在1,4-二烷(66mL)中之混合物於微波反應器中在200℃下加熱20min。在合併反應物後，將混合物濃縮然後經由矽膠層析法(0-10%在DCM中之MeOH)純化以提供標題化合物(2.8g,20%)。MS(ESI)質量針對C11H19NO3之計算值為203.1；m/z發現為204.0[M+H]+。
步驟B：7-羥基喹啉-8-羧酸。將步驟A標題化合物(2.9g,14.1mmol)(在HBr(14mL)中)在90℃下加熱1h。接著將混合物濃縮、用PhCH3洗滌然後未經進一步純化即使用於後續步驟中。
步驟C：7-乙氧基喹啉-8-羧酸乙酯。於步驟B標題化合物(800mg,3.9mmol)及K2CO3(1.4g,10.4mmol)(在DMF(15mL)中)中加入碘乙烷(560(一)L,6.9mmol)。在rt下攪拌整夜後，將反應物濃縮然後經由矽膠層析法(0-30%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物。MS(ESI)質量針對C14H15NO3之計算值為245.1；m/z發現為246.0[M+H]+。
步驟D：7-乙氧基喹啉-8-羧酸。於步驟C標題化合物(1.3g,5.4mmol)(在THF(22mL)及H2O(11mL)中)中加 入LiOH水合物(675mg,16.5mmol)及MeOH。將反應混合物在67℃下加熱12h。將額外LiOH水合物(675mg,16.5mmol)加入然後使加熱在70℃下持續1日。將額外LiOH水合物(1.4g,33mmol)加入然後使加熱在75℃下持續1日。讓反應物冷卻至rt、將其用1N HCl(aq)酸化至pH=3然後濃縮。經由製備型HPLC純化以提供標題化合物(1g,84%)。MS(ESI)質量針對C12H11NO3之計算值為217.1；m/z發現為218.0[M+H]+。
中間物A-30：2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-甲氧基苯甲酸
步驟A：2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-甲氧基苯甲酸乙酯。於微波小瓶中將2-溴-6-甲氧基苯甲酸乙酯(500mg,1.54mmol)及1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑(377mg,1.70mmol)溶於DME(10mL)及水(2mL)中。接著將Na2CO3(259mg,3.09mmol)加入隨後將Pd(PPh3)4(89mg,0.077mmol)加入，然後將反應混合物用N2除氣10分鐘。接著將反應混合物在微波中在100℃下加熱1h。將混合物冷卻至室溫、通過矽藻土過濾然後用EtOAc及DCM洗滌。將粗溶液在真空中濃縮然後直接經由矽膠層析法 (10-80%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(402mg,95%)。MS(ESI)質量針對C15H18N2O3之計算值為274.1；m/z發現為275.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)7.45(dd,J=8.4,7.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.04(dd,J=8.5,0.9Hz,1H),6.84(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),4.07(qd,J=7.2,1.5Hz,2H),3.90(s,3H),3.61(s,3H),1.86(s,3H),1.01(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟B：2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-甲氧基苯甲酸。其製備類似於中間物A-28步驟B以提供標題化合物。MS(ESI)質量針對C13H14N2O3之計算值為246.1；m/z發現為247.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)7.50(dd,J=8.5,7.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.21(dd,J=8.5,0.9Hz,1H),6.85(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.49(s,3H),1.79(s,3H)。
中間物A-31：3-甲基-2-(唑-2-基)苯甲酸
步驟A：3-甲基-2-(唑-2-基)苯甲酸乙酯。於微波小瓶中將2-碘-3-甲基苯甲酸乙酯(627mg,2.16mmol)及2-(三丁stannyl)唑(0.54mL,0.07mmol)溶於DME(2.59mL)中。將溶液用N2除氣5分鐘接著將CuI(21mg,0.11mmol)及Pd(PPh3)4(125mg,0.11mmol)加入。將反應物用N2吹洗然後在 150℃下加熱1h。將反應物冷卻至rt、通過矽藻土墊過濾然後經由矽膠層析法(0-40%在己烷中之EtOAc)純化以提供步驟A標題化合物(333mg,67%)。MS(ESI)質量針對C13H13NO3之計算值為231.1；m/z發現為232.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)7.89-7.82(m,1H),7.79(d,J=0.8Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.30(d,J=0.9Hz,1H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),2.27(s,3H),1.18(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟B：3-甲基-2-(唑-2-基)苯甲酸於步驟A標題化合物(166mg,0.72mmol)中加入MeOH(7.2mL)及1M NaOH(aq)(7.2mL)。將MeOH蒸發接著將1M HCl(aq)加入。於溶液中加入DCM然後將水層用DCM(3X)萃取。將合併之有機層以MgSO4乾燥、過濾然後蒸發以提供標題化合物(145mg)。MS(ESI)質量針對C11H9NO3之計算值為203.1；m/z發現為204.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.20(s,1H),7.79-7.68(m,1H),7.65-7.49(m,2H),7.35(s,1H),4.34(s,1H),2.20(s,3H)。
中間物A-32：4-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸。
步驟A：4-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-氰吡啶。於微波小瓶中將2H-1,2,3-三唑(0.22mL,3.8mmol)及CuI(26mg)溶於DMF(4mL)。將反應混合物用N2除氣然後將3-溴-4-甲基2-氰吡啶(300mg,1.5mmol)加入，接著將反N,N'-二甲基-1,2-環己烷二胺(41μL,0.3mmol)及Cs2CO3(844mg,2.6mmol)加入。將反應混合物在微波反應器中在120℃下加熱1h。接著將H2O加入並將混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層乾燥(MgSO4)。經由矽膠層析法(0-50%在庚烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(112mg,27%)。MS(ESI)質量針對C9H7N5之計算值為185.2；m/z發現為186[M+H]+。
步驟B：4-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸。其製備類似於中間物A-19，但以步驟A之標題化合物取代5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-氰吡啶。在濃縮前將反應混合物酸化至pH=4。MS(ESI)質量針對C11H9NO3之計算值為203.1；m/z發現為204.1[M+H]+。
中間物A-33：3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)喹啉-2-羧酸
步驟A：3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)喹啉-2-羧酸乙酯。其製備類似於中間物A-40步驟A，但以3-碘喹啉-2-羧酸乙酯(WO 2011093365)取代2-溴-4-甲基苯甲酸，並且具有<10%產率。MS(ESI)質量針對C14H12N4O2之計算值為268.3；m/z發現為269.0[M+H]+。
步驟B：3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)喹啉-2-羧酸。於步驟A標題化合物(134mg,0.5mmol)(在MeOH(1mL)中)中加入2M NaOH水溶液(1mL)。在1h後在rt下，將反應物加熱至50℃歷時1h、冷卻至rt、用1N HCl酸化、濃縮然後未經進一步純化即使用於後續步驟中。MS(ESI)質量針對C12H8N4O2之計算值為240.2；m/z發現為241.0[M+H]+。
中間物A-40：4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。
步驟A：4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸及4-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸。於微波小瓶中將2H-1,2,3-三唑(0.34mL,5.81mmol)及CuI(40mg,0.21mmol)溶於DMF(5mL)中。將反應混合物用N2除氣10分鐘然後將2-溴-4-甲基苯甲酸(500mg,2.33mmol)加入，接著將反N,N'-二甲基-1,2-環己烷二胺(62μL,0.40mmol)及Cs2CO3(1.29g,3.95mmol)。將反應混合物在100℃下使用微波爐攪拌20分鐘，之後分配於水、HCl(aq)(pH=3)與EtOAc之間。將有機層以 MgSO4乾燥、過濾然後蒸發以提供粗產物混合物，其未經任何進一步純化即使用於下一個步驟中。
步驟B：4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸甲酯。於步驟A標題化合物(945mg,4.65mmol)(DMF(28mL)中)中加入K2CO3(1.3g,9.3mmol)及碘甲烷(0.3mL,4.7mmol)。將反應混合物在室溫下在N2中攪拌16h。將溶劑蒸發然後將殘餘物用NaHCO3飽和溶液溶解。將水相用DCM萃取然後將有機層以MgSO4乾燥、過濾然後蒸發。將粗材料經由矽膠層析法(0至30%在EtOAc/庚烷中)純化以提供標題化合物(470mg,47%)。
步驟C：其製備類似於中間物A-31步驟B，但以步驟B標題化合物取代3-甲基-2-(唑-2-基)苯甲酸乙酯，並且其未經進一步純化即使用於後續步驟中。
中間物A-42：3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-羧酸。
步驟A：3-溴-6-甲基2-吡啶甲酸。於3-溴-6-甲基2-氰吡啶(4g,20.3mmol)(在EtOH(40mL)中，置於密封管中)加入4M NaOH水溶液(15mL)。將反應在90℃加熱24h。將額外4M NaOH水溶液加入然後加熱在90℃下持續24h。將反應物冷卻至rt、用1N HCl(aq)酸化至pH=3、濃縮然後未經進一步純化即使用於後續步驟中。MS(ESI)質量針對C7H6BrNO2之計算值為216.0；m/z發現為218[M+H]+。
步驟B：3-溴-6-甲基2-吡啶甲酸甲酯。於步驟A標題化合物(10.3g,20mmol)(在MeOH(50mL)中)中加入亞硫醯氯(4.4mL,60mmol)。將反應物在回流下加熱整夜、冷卻至rt然後濃縮。經由矽膠層析法(0-15%在庚烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(1.9g 40%)。MS(ESI)質量針對C8H8BrNO2之計算值為230.1；m/z發現為232[M+H]+。
步驟C：3-甲基-2-(三丁錫烷基)吡啶。於2-溴-3-甲吡啶(1.3mL,11.7mmol)(THF(35mL)中)中在-78℃下加入n-BuLi(2.5M在己烷中，5.6mL，14mmol)。在30min後，將三-正丁錫氯(3.8mL,14mmol)加入。在1h後在-78℃下，讓反應回溫至rt。將EtOAc加入然後將反應混合物用10% aq KF洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)。經由矽膠層析法(0-15%在庚烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(1.2g,27%)。MS(ESI) 質量針對C18H33NSn之計算值為382.2；m/z發現為384.0[M+H]+。
步驟D：3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-羧酸甲酯。於步驟B標題化合物(509mg,2.2mmol)及步驟C標題化合物(1.1g,2.9mmol)(在PhCH3(6.6mL)中)中加入Pd(PPh3)4(225mg,0.2mmol)。將反應物用N2除氣然後使用微波反應器在150℃下加熱1.5h。將反應物冷卻至rt、用H2O稀釋然後用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4)。經由矽膠層析法(0-100%在庚烷中之EtOAc)純化而提供標題化合物(101mg,18%)。MS(ESI)質量針對C14H14N2O2之計算值為242.3；m/z發現為243[M+H]+。
步驟E：3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-羧酸。其製備類似於中間物A-33步驟B，但以步驟D標題化合物取代3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)喹啉-2-羧酸乙酯。MS(ESI)質量針對C13H12N2O2之計算值為228.2；m/z發現為229[M+H]+。
中間物A-43：6-甲基-3-(唑-2-基)2-吡啶甲酸
其製備類似於中間物A-31，但以3-碘-6-甲基2-吡啶甲酸甲酯取代2-碘-3-甲基苯甲酸乙酯。MS(ESI)質量針對C10H8N2O3之計算值為204.2；m/z發現為161[M-CO2]+。
中間物A-55：2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲酸。
步驟A：5-氟-2-碘嘧啶。於2-氯-5-氟嘧啶(4mL,32mmol)在丙腈(33mL)中之溶液中加入三甲基氯矽烷(12mL,97mmol)及碘化鈉(15g,97mmol)，然後將反應混合物加熱至 150℃歷時1h。一旦反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫然後將溶劑移除。將殘餘物置於EtOAc及飽和NaHCO3溶液中。將有機層以MgSO4乾燥、過濾然後蒸發。經由矽膠層析法(0-20%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(2.82g,39%)。
步驟B：2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲腈。於微波小瓶中將氰基苯硼酸(500mg,3.40mmol)溶於THF(15mL)中，然後將反應混合物用N2除氣。接著，將步驟A標題化合物(915mg,4.08mmol)、Na2CO3(1.08g,10.2mmol)、水(5mL)及PdCl2(dtbpf)(CAS 95408-45-0)(89mg,0.14mmol)加入，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h接著經由微波加熱以加熱至75℃歷時2h。將混合物冷卻至室溫然後將水及EtOAc加入。將反應混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層以MgSO4、過濾然後濃縮。將粗產物經由矽膠層析法(0-30%在己烷中EtOAc)純化以提供標題化合物(280mg,41%)。MS(ESI)質量針對C11H6FN3之計算值為199.1；m/z發現為200.0[M+H]+。
步驟C：2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲酸。將步驟B標題化合物(1.24g,6.22mmol)在H2SO4(6mL)及水(6mL)中之溶液在80℃下攪拌1h。接著，將反應混合物冷卻至0℃然後將水相用DCM萃取(2X)。將20M NaOH(11mL)溶液加入至水層直到pH~3-4。將水層再次以EtOAc及DCM萃取。將合併之有機層以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮以提供標題化合物(672 mg,50%)。MS(ESI)質量針對C11H7FN2O2之計算值為218.1；m/z發現為219.1[M+H]+。
中間體A-56：2-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲基苯甲酸。
步驟A：2-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲基苯甲酸甲酯。將3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(CAS 887234-98-2)(3g,11mmol)在THF(30mL)中之溶液用N2除氣。接著，將2-氯-5-氟嘧啶(1.6mL,13.04mmol)、Na2CO3(3.45g,32.6mmol)、水(10mL)及Pd(dppf)Cl2(354mg,0.434mmol)加入，然後將反應混合物在100℃下攪拌整夜。將混合物冷卻至室溫然後將水及EtOAc加入。將反應混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層以MgSO4、過濾然後濃縮。將粗產物經由矽膠層析法(0-40%在己烷中EtOAc)純化以提供標題化合物(1.07g,40%)。
步驟B：2-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲基苯甲酸。於步驟A標題化合物(1.46g,5.93mmol)在MeOH(20mL)中之溶液中加入1M NaOH(12mL)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將溶劑移除然後將粗產物用水稀釋直到pH=10。將水層 用EtOAc萃取。將水層進一步用12M HCl(aq)酸化直到pH=2然後用EtOAc萃取。將合併之有機層以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮以提供標題化合物(1.19g,83%)。MS(ESI)質量針對C12H9FN2O2之計算值為232.1；m/z發現為233.1[M+H]+。
中間物A-57：3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲酸。
其製備類似於中間物A-55，但以(2-氰基-6-氟苯基)硼酸(CAS 656235-44-8)取代氰基苯硼酸。MS(ESI)質量針對C11H6F2N2O2之計算值為236.0；m/z發現為237.1[M+H]+。
中間物A-58：3-氯-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸鈉。
步驟A：2-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯。其製備類似於實例260步驟B，但以2-(三丁錫烷基)嘧啶取代2-(三丁錫烷基)唑。MS(ESI)質量針對C12H10N2O2之計算值為214.1；m/z 發現為215.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.84-8.78(m,2H),8.06-7.99(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.60(td,J=7.6,1.4Hz,1H),7.52(td,J=7.5,1.3Hz,1H),7.24(t,J=4.9Hz,1H),3.75(s,3H)。
步驟B：3-氯-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯。於微波小瓶中合併步驟A化合物(314mg,1.47mmol)、Pd(OAc)2(49mg,0.07mmol)、三氟乙酸銅(II)(425mg,1.47mmol)及氯化鈣(651mg,5.87mmol)。將小瓶蓋起然後將乙酸(21mL)加入。將反應混合物在110℃下攪拌24h接著將溶劑蒸發。將殘餘物置於EtOAc及飽和NaHCO3溶液中。將水相用EtOAc萃取3次然後將合併之有機層以MgSO4乾燥、過濾然後蒸發。經由矽膠層析法(0-40%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(77mg,21%)。MS(ESI)質量針對C12H9ClN2O2之計算值為248.0；m/z發現為249.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.86(d,J=4.9Hz,2H),8.00(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.68(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.33(t,J=4.9Hz,1H),3.65(s,3H)。
步驟C：3-氯-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸鈉。於步驟B化合物(103mg,0.42mmol)在THF(2mL)中之溶液中加入水中之3.75M NaOH(0.44mL,1.66mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌48h接著將溶劑蒸發。將殘餘物置於水中然後凍乾以提供標題化合物(106mg,100%)。MS(ESI)質量針對C11H7ClN2O2 之計算值為234.0；m/z發現為235.0。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.80(d,J=5.0Hz,2H),7.88(dd,J=7.7,1.2Hz,1H),7.52(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.48-7.38(m,2H)。
中間物A-66：5-甲基-2-(嘧啶-2-基)菸鹼酸。
步驟A：5-甲基-2-(嘧啶-2-基)菸鹼酸甲酯。於含有2-氯-5-甲基菸鹼酸甲酯(CAS 65169-43-9)(745mg,4.01mmol、CuI(38mg,0.2mmol)、LiCl(169mg,4.01mmol)及Pd(PPh3)4(231mg,0.2mmol)(在甲苯(15mL)中)的密封管中加入2-(三丁錫烷基)嘧啶(1.5mL,4.4mmol)，然後將反應混合物在120℃下加熱整夜。將反應混合物用水稀釋然後用DCM萃取。將合併之有機層以MgSO4乾燥、過濾然後蒸發。經由矽膠層析法(0-50%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(494mg,52%)。MS(ESI)質量針對C12H11N3O2之計算值為229.1；m/z發現為229.99。
步驟B：5-甲基-2-(嘧啶-2-基)菸鹼酸。於步驟A標題化合物(466mg,2.03mmol)在MeOH(10mL)中之溶液中加入10M NaOH(1mL)，然後將反應混合物在室溫下攪拌2h。 將溶劑移除然後將粗殘餘物用水稀釋並用6M HCl(aq)酸化直到pH=3。將水層用固體NaCl飽和然後用20% iPrOH(在CHCl3中)萃取(3X)。將併之有機層以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮以提供標題化合物(432mg,99%)。MS(ESI)質量針對C11H9N3O2之計算值為215.1；m/z發現為216.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ 8.90(br.s,2H),8.64(br.s,1H),8.17(s,1H),7.55(br.s,1H),2.51(s,3H)。
中間物A-67：5-甲基-3-(嘧啶-2-基)2-吡啶甲酸鋰。
步驟A：5-甲基-3-(嘧啶-2-基)2-吡啶甲酸甲酯。其製備類似於中間物A-66，步驟A，但以3-溴-5-吡啶甲酸甲酯取代2-氯-5-甲基菸鹼酸甲酯。MS(ESI)質量針對C12H11N3O2之計算值為229.1；m/z發現為230.0[M+H]+。
步驟B：5-甲基-3-(嘧啶-2-基)2-吡啶甲酸鋰。於步驟A標題化合物(592mg,2.58mmol)在THF(5mL)中之溶液中加入4M LiOH(0.8mL)及水(1.5mL)，然後將反應混合物在室溫下攪拌2.5h。將溶劑移除然後將粗反應混合物置於真空中整夜以提供標題化合物(591mg)，其未經進一步純化即使用於 下一個步驟中。MS(ESI)質量針對C11H9N3O2之計算值為215.1；m/z發現為216.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ 8.83(d,J=4.9Hz,2H),8.39(br.s,1H),8.23-8.18(m,1H),7.38(t,J=4.9Hz,1H),2.44(s,3H)。
中間物A-68：3-氟-2-(唑-2-基)苯甲酸。
步驟A：2-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-6-氟苯甲醯基胺。於2-溴-6-氟苯甲酸(2g,9.1mmol)在DMF(27mL)中之溶液中加入HBTU(5.20g,13.7mmol)及DIPEA(4.7mL,27mmol)，然後將反應混合物攪拌10min。接著，將2,2-二甲氧基乙胺(1.3mL,11.9mmol)加入然後將反應混合物在室溫下攪拌12h。將反應混合物用EtOAc稀釋然後用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將合併之有機層以MgSO4、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-25%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(2.3g,82%)。
步驟B：2-(2-溴-6-氟苯基)唑。於P2O5(6.4g,22.6mmol)中加入甲磺酸(52mL,801mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌1h。接著，將步驟A標題化合物(2.3g,7.54 mmol)加入至反應混合物，然後將混合物加熱至140℃歷時2h。將DCM加入然後將混合物緩慢倒入在冰上之NaHCO3飽和溶液中。將混合物用DCM萃取。將合併之有機層以MgSO4、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-10%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(1.5g,82%)。MS(ESI)質量針對C9H5BrFNO之計算值為240.95；m/z發現為242.0[M+H]+。
步驟C：3-氟-2-(唑-2-基)苯甲酸甲酯。將步驟B標題化合物(2.18g,8.99mmol),Pd(OAc)2(40mg,0.18mmol)、1,1’-雙(二苯膦)鐵莘(199mg,0.36mmol)及Et3N(3.7mL,27mmol)在1：1 MeOH/1,4-二烷(36mL)中之溶液用N2除氣15min。接著，將混合物在95℃下在一氧化碳氣氛中攪拌整夜。將反應混合物用EtOAc稀釋然後用NaHCO3溶液洗滌。將有機層分離、以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-12%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(1.7g,83%)。MS(ESI)質量針對C11H8FNO3之計算值為221.1；m/z發現為222.0[M+H]+。
步驟D：3-氟-2-(唑-2-基)苯甲酸。於步驟A標題化合物(1.65g,C7.46mmol)在MeOH(22mL)中之溶液中加入2M NaOH(7.5mL)，然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物用1M HCl(aq)酸化然後將溶劑在真空中蒸發。將混合物用水稀釋然後用DCM萃取。將合併之有機層以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮以提供標題化合物(905mg,58%)。MS(ESI) 質量針對C10H6FNO3之計算值為207.0；m/z發現為208.0[M+H]+。MP=182℃。
中間物A-69：5-氟-2-(唑-2-基)苯甲酸。
步驟A：5-氟-2-(唑-2-基)苯甲酸甲酯。於2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(1.1g,4.8mmol)及2-(三-正丁基錫烷基)唑(1.3mL,6.2mmol)在甲苯(14mL)中之溶液中加入Pd(PPh3)4(550mg,0.476mmol)，然後將反應混合物經由微波加熱而加熱至150℃歷時30min。將反應混合物用水稀釋然後用EtOAc萃取。將合併之有機層以MgSO4、過濾然後濃縮。由矽膠層析法(0-40%在己烷中之EtOAc，接著通過第二管柱，0-10%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(553mg,52%)。MS(ESI)質量針對C11H6FNO3之計算值為221.1；m/z發現為222.1[M+H]+。
步驟B：5-氟-2-(唑-2-基)苯甲酸。其製備類似於中間物68，步驟D，提供標題化合物(858mg,99%)。MS(ESI)質量針對C10H6FNO3之計算值為207.0；m/z發現為208.1[M+H]+。
中間物A-70：2-氟-6-(唑-2-基)苯甲酸。
其製備類似於中間物68，但以2-溴-3-氟苯甲酸取代2-溴-6-氟苯甲酸。MS(ESI)質量針對C10H6FNO3之計算值為207.0；m/z發現為208.0[M+H]+。
中間物A-71：4-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸。
步驟A：5-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基-1,2,4-二唑。於2-溴-5-氟苯甲醯基氯(2.17g,9.13mmol)在THF(18mL)中之溶液中加入DIPEA(1.7mL,10mmol)。接著，將乙醯胺肟(676mg,9.13mmol)分批加入，然後將反應混合物在70℃下攪拌16h。將反應混合物用EtOAc稀釋然後用飽和NaHCO3溶液洗滌。將合併之有機層以MgSO4、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-20%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(2.35g, 57%)。MS(ESI)質量針對C9H6BrFN2O之計算值為255.96；m/z發現為257.0[M+H]+。
步驟B：4-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸。其製備類似於中間物68，步驟C與D以提供標題化合物。MS(ESI)質量針對C10H7FN2O3之計算值為222.0；m/z發現為223.0[M+H]+。
中間物B-1：(±)-7-(三級丁氧羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸。
其製備如WO 2004/074 292 A1中所述。1H NMR(CDCl3)：4.54(d,J=4.6Hz,1H),4.33-4.24(m,1H),2.61-2.18(m,4H),1.90-1.71(m,2H),1.68-1.57(m,1H),1.56-1.35(m,10H)。
中間物(+)-B-2與(-)-B-2：7-三級丁基7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,7-二羧酸(1S,2R,4R)-2-苄酯。
與7-三級丁基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,7-二羧酸(1R,2S,4S)-2-苄酯
標題化合物係藉由掌性SFC(CHIRALPAK IC 5μM 250×20mm)離析中間物B-3(17g)而獲得，其使用80% CO2/20% iPrOH作為動相以提供(-)-B-3鏡像異構物A(7.5g，第1溶析鏡像異構物)與鏡像異構物(+)-B3(7.3g，第2溶析鏡像異構物)。
中間物(-)-B-2：7-三級丁基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,7-二羧酸(-)-2-苄酯。鏡像異構物A，[α]D 25-25.2(c 2.8,CHCl3)。 中間物(+)-B-2：7-三級丁基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,7-二羧酸(+)-2-苄酯。鏡像異構物B，[α]D 25+25.0(c 2.8,CHCl3)。1H NMR(CDCl3)：7.39-7.30(m,5H),5.19-5.08(m,2H),4.55(s,1H),4.30(s,1H),2.59(dd,J=8.9,5.0Hz,1H),2.36-2.24(m,1H),1.90-1.70(m,2H),1.68-1.57(m,1H),1.52-1.34(m,11H)。 中間物B-3：(1S,2R,4R)-7-(三級-丁氧羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸
於EtOH(100mL)中之中間物(+)-B-2(3.5g,10.6mmol)中加入10wt% Pd/C濕Degussa(750mg)。將反應物用N2吹洗接著用H2吹洗，然後讓其在H2氣氛(汽球)中繼續進行。一經完成，將反應物過濾然後濃縮以提供標題化合物(2.4g,94%)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(CDCl3)：4.62-4.52(m,1H),4.35-4.26(m,1H),2.59(ddd,J=8.9,5.0,1.5Hz,1H),2.29-2.19(m,1H),1.91-1.71(m,2H),1.68-1.58(m,1H),1.54-1.35(m,11H)。
中間物B-4：2-(((苄氧基)羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。
於中間物B-3(2.4g,9.9mmol)(在PhCH3(32mL)中)中加入TEA(1.5mL,10.9mmol)。在油浴中加熱至70℃後，將PhCH3(3mL)中之DPPA(2.4mL,10.9mmol)加入。在1h後，將BnOH(1.0g,9.5mmol)加入然後將油浴溫度提高至90℃。在另外18h後，將反應物冷卻至rt、用EtOAc稀釋然後用飽和NaHCO3(aq)洗滌。將水層以EtOAc萃取(1X)。將合併之有機 物用鹽水洗滌然後乾燥(Na2SO4)。經由矽膠層析法(10-50%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(2.8g,78%)。1H NMR(CDCl3)：7.39-7.28(m,5H),5.20-4.84(m,3H),4.30-4.06(m,3H),3.86-3.68(m,1H),1.93(dd,J=13.4,8.1Hz,1H),1.85-1.63(m,2H),1.54-1.29(m,11H)。
中間物B-5：2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(+)-(1S,2R,4R)-三級丁酯。
於中間物B-4(400mg,1.2mmol)(在EtOH(5mL)中)中加入10wt% Pd/C濕Degussa(85mg)。將反應物用N2吹洗接著用H2吹洗，然後讓其在H2氣氛(汽球)中繼續進行。一經完成，將反應物過濾然後濃縮以提供標題化合物(244mg,99%)，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)質量針對C11H20N2O2之計算值為212.1；m/z發現為213.1[M+H]+。[α]D 25+9.8(c 4.9,CHCl3)1H NMR(CDCl3)：4.25-4.13(m,1H),3.94-3.82(m,1H),2.96(dd,J=7.8,3.0Hz.1H),1.85-1.25(m,15H)。
中間物B-6：2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。
其製備類似於中間物B-5，但以(±)-7-(三級-丁氧羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(中間物B-1)取代中間物B-4。
中間物B-7：2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。
中間物B-8：2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(-)-(1R,2S,4S)-三級丁酯。
其製備類似於中間物B-5，但以鏡像異構物(7-三級丁基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,7-二羧酸1R,2S,4S)-2-苄酯(中間物(-)-B-2))取代鏡像異構物7-三級丁基7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2,7-二羧酸(1S,2R,4R)-2-苄酯(中間物(+)-B-2)。
中間物B-9：2-(羥甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。
於中間物(+)-B-2(504mg,1.5mmol)(在THF(12mL)中)中在0℃下加入Dibal-H(1M在THF中，4.6mL)。在1h後，將另外Dibal-H加入。讓反應回溫至rt然後將其用洛瑟耳鹽(Rochelle's Salt,20wt%)淬熄。將EtOAc加入然後讓混合物攪拌直到形成2個澄清層。將水層以EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物用鹽水洗滌然後乾燥(Na2SO4)。經由矽膠層析法(10-50%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(171mg,49%)。MS(ESI)質量針對C12H21NO3之計算值為227.2；m/z發現為228.2[M+H]+ ，172.2[M-55]+。1H NMR(CDCl3)：4.26-4.12(m,2H),3.45-3.32(m,2H),3.00-2.04(m,1H).1.95-1.90(m,1H),1.83-1.73(m,2H),1.53-1.37(m,12H),1.32-1.28(m,1H)。
中間物B-10：2-(羥甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。
As in Org.Syn.,1997,74,212,Tet.Lett.1997,38,6829 and Biorg.Med.Chem.Lett.2006,14,8219.1H NMR(CDCl3)：4.25-4.13(m,2H),3.47-3.32(m,2H),1.98-1.68(m,4H),1.56-1.26(m,13H)。
中間物B-11：2-羥基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。
於7-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-7-羧酸(±)-三級丁酯(3.4g,17.4mmol；Helvetica Chimica Acta,2004,87,2764)在THF(50mL)中之溶液中加入硼烷THF複合物(27mL，~1M在THF中)。將溶液在室溫下攪拌~2h接著藉由緩慢加入水(7mL，觀察到起泡)將過量的硼烷淬熄。接著將6M NaOH(25mL)加入隨後緩慢滴加H2O2(15mL,30%)。將所得溶液在室溫下攪拌整夜。接著藉由緩慢加入固體間亞硫酸氫鈉將過量的H2O2淬熄。將此混合物用水(200mL)稀釋然後用DCM(3×75mL)萃取。將合併之有機物以Na2SO4乾燥、過濾然後將溶劑移除。經由矽膠層析法(0-100%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題 化合物(2.74g)，其呈緩慢固化之澄清無色油液。MS(ESI)：質量針對C11H19NO3之計算值為213.2；m/z發現為158.1[M+2H-tBu]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.28-4.20(t,J=4.9Hz,1H),4.16-4.06(d,J=5.2Hz,1H),3.91-3.80(td,J=7.4,6.4,1.9Hz,1H),2.00-1.88(s,1H),1.88-1.80(m,1H),1.78-1.69(m,1H),1.69-1.55(m,2H),1.50-1.40(s,9H),1.31-1.20(m,2H)。
實例1：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)甲酮。
步驟A：2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。於中間物B-9(170mg,0.75mmol)(在DMF(3mL)中)中在0℃下加入NaH(36mg，60wt%於礦物油中，0.9mmol)。在30min後，將DMF(0.5mL)中之2-氟吡啶(102mg,1.0mmol)滴入然後將0℃冰浴移除。接著在油浴中將燒瓶加熱至90℃。在2h後，將1/2飽和NH4Cl加入然後將反應物用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物用鹽水洗滌然後乾燥(Na2SO4)。經由矽膠層析法(5-30%在己烷中之 EtOAc)純化以提供呈白色固體之標題化合物(172mg,76%)。MS(ESI)質量針對C17H24N2O3之計算值為304.2；m/z發現為305.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.13(dd,J=5.1,2.0Hz,1H),7.55(ddd,J=8.7,7.1,2.0Hz,1H),6.84(dd,J=7.0,5.0Hz,1H),6.73(d,J=8.3Hz,1H),4.35-4.15(m,2H),4.15-3.99(m,2H),2.26-2.14(m,1H),1.90-1.68(m,2H),1.64-1.55(m,1H),1.54-1.31(m,12H)。
步驟B：2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。於來自步驟A之標題化合物(130mg,0.4mmol)(在EtOAc中)中加入4M HCl(在二烷中)。在3h後，將反應物濃縮、用5% Na2CO3中和然後用DCM萃取。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)以提供來自步驟B之標題化合物，其呈白色固體並且未經進一步純化即使用。MS(ESI)質量針對C12H16N2O之計算值為204.1；m/z發現為205.1[M+H]+。
步驟C：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-基)甲酮。於步驟B標題化合物(50mg,0.18mmol)(在DMF(1.4mL)中)中加入DIPEA(0.078mL,0.45mmol)、中間物A-7(43mg,0.2mmol)及HATU(75mg,0.2mmol)。反應一經完成，即用Agilent prep method A執行純化以提供標題化合物。MS(ESI)質量針對C23H21FN4O2之計算值為404.2；m/z發現為405.2 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.78(d,J=4.9Hz,1H),8.71(d,J=4.8Hz,1H),8.26-8.21(m,2H),7.60-7.50(m,1H),7.23-7.00(m,3H),6.90-6.82(m,1H),6.78-6.71(m,0.5H),6.59-6.51(m,0.5H),4.88-4.78(m,1H),4.26-4.09(m,1H),4.09-3.95(m,1H),3.92-3.79(m,1H),2.39-2.18(m,1H),2.04-1.86(m,1H),1.81-1.31(m,5H)。
實例2：(±)-(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例1，但以中間物B-10取代中間物B-9，以中間物A-9取代5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸與以HBTU取代HATU以提供標題化合物。MS(ESI)質量針對C23H23N5O2之計算值為401.2；m/z發現為402.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.92(d,J=4.9Hz,1H),8.84(d,J=4.9Hz,1H),8.32(t,J=8.3Hz,1H),8.24(dd,J=5.0,1.4Hz,0.5H),8.15(dd,J=5.0,1.5Hz,0.5H),7.76-7.69(m,0.5H),7.69-7.62(m,0.5H),7.52-7.42(m,1.5H),7.34(d,J=8.1Hz,0.5H),7.05-6.92(m,1H),6.87(d,J=8.3Hz,0.5H),6.68(d,J=8.3Hz, 0.5H),4.60-4.56(m,1H),4.19(td,J=10.3,3.7Hz,1H),4.06(dt,J=10.4,5.3Hz,1H),3.86(t,J=4.0Hz,0.5H),3.77(d,J=4.1Hz,0.5H),2.56(s,1.5H),2.39-2.15(m,1H),2.06(s,1.5H),1.88-1.33(m,6H)。
實例3A：(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S*,2R*,4R*)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
及實例3B：(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1R*,2S*,4S*)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
標題化合物係藉由實例2(538mg)之掌性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μM 250 X 20mm)離析而獲得，此係使用 70% CO2/30% EtOH作為動相以提供鏡像異構物A(230mg，第1溶析鏡像異構物)及鏡像異構物B(226mg，第2溶析鏡像異構物)。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)及70% CO2、30% EtOH之動相(含0.3% iPrNH2，在7分鐘內)。(實例3A：>98%單鏡像異構物，4.00min滯留時間；實例3B>98%單鏡像異構物，5.12min滯留時間)。實例3A：MS(ESI)質量針對C23H23N5O2之計算值為401.2；m/z發現為402.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.83(d,J=4.8Hz,0.8H),8.72(d,J=4.8Hz,1.2H),8.43-8.37(m,1H),8.19-8.09(m,1H),7.59-7.48(m,1H),7.28(d,J=8.0Hz,0.4H),7.19-7.16(m,1.6H),6.88-6.81(m,1H),6.76(dt,J=8.4,1.0Hz,0.4H),6.57(dt,J=8.3,0.9Hz,0.6H),4.92-4.84(m,1H),4.38-4.23(m,1H),4.17(ddd,J=15.4,10.3,5.7Hz,1H),3.97-3.87(m,1H),2.62(s,1H),2.39-2.18(m,2.5H),2.11-1.81(m,2H),1.74(dd,J=12.3,8.6Hz,0.5H),1.68-1.36(m,4H)。
實例3B：MS(ESI)質量針對C23H23N5O2之計算值為401.2；m/z發現為402.1[M+H]+。 實例4：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例1，但以中間物B-10取代中間物B-9 intermediate A，以中間物A-21取代中間物A-7與以HBTU取代HATU以提供標題化合物。MS(ESI)質量針對C21H22N6O2之計算值為390.2；m/z發現為391.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.20-8.07(m,2H),7.84-7.75(m,2H),7.61-7.49(m,1H),7.31(d,J=8.4Hz,0.4H),7.19(d,J=8.4Hz,0.6H),6.87-6.83(m,1H),6.76(dt,J=8.4,0.9Hz,0.4H),6.57(dt,J=8.3,0.9Hz,0.6H),4.91-4.81(m,1H),4.32-4.07(m,2H),3.96-3.84(m,1H),2.62(s,1.2H),2.40-2.17(m,2.8H),2.13-1.94(m,1H),1.94-1.68(m,1.8H),1.68-1.37(m,3.2H)。
實例5A：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
及實例5B：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1R,2S,4S)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
標題化合物係藉由實例4(555mg)之掌性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μM 250 X 20mm)離析而獲得，此係使用70% CO2/30% EtOH作為動相以提供鏡像異構物A(264mg，第1溶析鏡像異構物)及鏡像異構物B(248mg，第2溶析鏡像異構物)。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)及70% CO2、30% EtOH之動相(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(實例5A：>98%單鏡像異構物，2.80min滯留時間；實例5B>98%單鏡像異構物，3.90min滯留時間)。實例5A：MS(ESI)質量針對C21H22N6O2之計算值為390.2；m/z發現為391.2[M+H]+。實例5B：MS(ESI)質量針對C21H22N6O2之計算值為390.2；m/z發現為391.2[M+H]+。
實例6：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚 -7-基)甲酮。
其製備類似於實例1，但以中間物A-21取代中間物A-7。MS(ESI)質量針對C21H22N6O2之計算值為390.2；m/z發現為391.2[M+H]+。[α]D 20+11.4°(c 0.88,CHCl3).1H NMR(CDCl3)：8.19-8.06(m,2H),7.83-7.73(m,2H),7.61-7.48(m,1H),7.30(d,J=8.4Hz,0.4H),7.19(d,J=8.4Hz,0.6H),6.89-6.81(m,1H),6.78-6.73(m,0.4H),6.61-6.52(m,0.6H),4.91-4.81(m,1H),4.32-4.08(m,2H),3.96-3.84(m,1H),2.62(s,1.2H),2.39-2,18(m,2.8H),2.11-1.94(m,1.5H),1.94-1.37(m,4.5H)。
實例7：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
步驟A方法A：2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁基酯。在氮氣鼓泡下在rt下將三正丁基膦(1.8mL,7.8mmol)加入至中間物B-10(830mg,3.7mmol)及5-氟吡啶-2(1H)-酮(500mg,4.4mmol)(在THF(11mL)中)中。在5min的攪拌後，將DEAD(1.4mL,7.1mmol)加入然後將混合物在50℃下攪拌18小時。將混合物濃縮然後藉由矽膠層析法(0-15%在庚烷中之EtOAc)純化以提供呈白色固體之步驟A標題化合物(590mg,45%)。
步驟A方法B：2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁基酯。其製備類似於實例B-6，但以(±)-B-9取代中間物B-9且以2,5-二氟吡啶取代2-氟吡啶。MS(ESI)質量針對C17H23FN2O3之針算值為322.2；m/z發現為323.0[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.02-7.87(m,1H),7.41-7.27(m,1H),6.70(dd,J=9.1,3.6Hz,1H),4.39-4.10(m,2H),4.09-3.89(m,2H),2.25-2.09(m,1H),1.91-1.26(m,15H)。
步驟B：(±)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷。其製備類似於實例1，但以來自步驟A之標題化合物取代(±)-三級丁基-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。1H NMR(CDCl3)：7.96(d,J=3.1Hz,1H),7.33(ddd,J=9.0,7.6,3.1Hz,1H),6.70(dd,J=9.0,3.6Hz, 1H),4.09-3.98(m,2H),3.72-3.56(m,2H),2.22-1.99(m,3H),1.72-1.53(m,3H),1.49-1.34(m,1H)。
步驟C：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。其製備類似於實例1，但以6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸取代5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C21H21FN6O2之計算值為408.2；m/z發現為409.2。
實例8A：((1S,2R,4R)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
及實例8B：((1R,2S,4S)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
標題化合物係藉由實例7(259mg)之掌性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μM 250×20mm)離析而獲得，此係使用EtOH/i-PrOH(50/50 v/v)的70% CO2/30%混合物作為動相以提供鏡像異構物A(72mg，第1溶析鏡像異構物)及鏡像異構物B(84mg，第2溶析鏡像異構物)。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)及70% CO2、15% EtOH、15% iPrOH的動相(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(實例8A：100%單鏡像異構物，3.10min滯留時間；實例8B 100%單鏡像異構物，4.58min滯留時間)。實例8A：MS(ESI)質量針對C21H21FN6O2之計算值為408.2；m/z發現為409.2[M+H]+。實例8B：MS(ESI)質量針對C21H21FN6O2之計算值為408.2；m/z發現為409.2[M+H]+。
實例9：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例7，但以中間物A-37取代中間物A-21。MS(ESI)質量針對C22H22FN5O2之計算值為407.2；m/z發現為408.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.03-7.95(m,1H), 7.81-7.70(m,3H),7.38-7.11(m,3H),6.72(dd,J=9.0,3.6Hz,0.5H),6.52(dd,J=9.0,3.5Hz,0.5H),4.86-4.74(m,1H),4.15-3.68(m,3H),2.46-2.37(s,1.6H),2.32-1.78(m,4.4H),1.72-1.22(m,4H)。
實例10A：((1S,2R,4R)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
及實例10B：((1R,2S,4S)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係藉由實例9(290mg)之掌性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μM 250 X 20mm)離析而獲得，此係使用i-PrOH的60% CO2/40% i-PrOH作為動相以提供鏡像異構物A(140mg，第1溶析鏡像異構物)及鏡像異構物B(134mg，第2溶析鏡像異構物)。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來 確認，此係使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)及60% CO2、40% iPrOH的動相(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(實例10A：>98%單鏡像異構物，2.42min滯留時間；實例10B>98%單鏡像異構物，3.20min滯留時間)。
實例11：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(2-(苯硫-2-基)苯基)甲酮。
於(±)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(35mg,0.2mmol)(在DCM(2.5mL)中)中加入TEA(25μL,0.2mmol))，接著加入2-(苯硫-2-基)苯甲醯基氯(40mg,0.2mmol)(在DCM(2.5mL)中)。在18h後，將反應物用DCM稀然後用H2O洗滌。將水層用DCM萃取(1X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)。經由矽膠層析法(50-100%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(37mg,57%)。MS(ESI)質量針對C23H21FN2O2S之計算值為408.1；m/z發現為409.1[M+H]+。
實例12A：((1S*,2R*,4R*)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮 雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(2-(苯硫-2-基)苯基)甲酮。
及實例12B：((1R*,2S*,4S*)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(2-(苯硫-2-基)苯基)甲酮。
標題化合物係藉由實例11之掌性SFC(CHIRALPAK AS-H 5μM 250 X 20mm，在40℃下)離析而獲得，此係使用4.2mL/min MeOH(含0.2% TEA，37mL/min CO2)作為動相以提供鏡像異構物A(第1溶析鏡像異構物)及鏡像異構物B(第2溶析鏡像異構物)。
實例12A：MS(ESI)質量針對C23H21FN2O2S之計算值為408.2；m/z發現為409.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.97(dd,J=11.0,3.0Hz,1H),7.54-7.20(m,6.5H),7.01(dd,J=5.0,3.7Hz,1.5H),6.71(dd,J=9.1,3.5Hz,0.5H),6.45(dd,J=9.0,3.6Hz,0.5H),4.83-4.63(m,1H),4.18-3.38(m,3H),2.70-0.40(m,7H)。 實例12B：MS(ESI)質量針對C23H21FN2O2S之計算值為408.2；m/z發現為409.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.97(dd,J=11.0,3.0Hz,1H),7.54-7.20(m,6.5H),7.01(dd,J=5.0,3.7Hz,1.5H),6.71(dd,J=9.1,3.5Hz,0.5H),6.45(dd,J=9.0,3.6Hz,0.5H),4.83-4.63(m,1H),4.18-3.38(m,3H),2.70-0.40(m,7H)。 實例13：(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：(±)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲醇鹽酸鹽。於中間物B-10(1.1g,4.9mmol)(在MeOH(1mL)中)加入4M HCl(在二烷(3mL)中)。在6h後，將反應物濃縮以提供標題化合物，其未經進一步純化即使用。
步驟B：((±)-2-(羥甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。於步驟A標題化合物(在DMF中)加入TEA、5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸及HATU。在18h後，將H2O加入然後將混合物用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物用鹽水洗滌然後乾燥(Na2SO4)。矽 膠層析法(1-7% 2M NH3/MeOH在DCM中)提供標題化合物(371mg,46%)。MS(ESI)質量針對C17H20N4O2之計算值為312.2；m/z發現為313.2[M+H]+。
步驟C：(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。於步驟B標題化合物(33mg,0.1mmol)(在THF(2mL)中)加入NaOtBu(16mg,0.16mmol)。接著將反應物在回流下加熱15min然後將2-氯-4-三氟甲基嘧啶(19mg,0.16mmol)加入。將反應物在回流溫度下加熱1h、冷卻至rt、用H2O稀然後用DCM萃取(2X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)。經由矽膠層析法(0.5-4% 2M NH3/MeOH在DCM中)純化以提供標題化合物(28mg,57%)。MS(ESI)質量針對C22H21F3N6O2之計算值為457.2；m/z發現為458.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.82-8.72(m,1H),7.86-7.69(m,3H),7.36-7.10(m,3H),4.85(m,1H),4.47(t,J=10.1Hz,0.5H),4.20-3.98(m,1.5H),3.90(d,J=4.7Hz,0.5H),3.78(t,J=4.5Hz,0.5H),2.51-2.20(m,3H),2.14-1.82(m,2H),1.78-1.17(m,5H)。
實例14：(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例13，但以2-氯-5-(三氟甲基)吡啶取代2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶。MS(ESI)質量針對C23H22F3N5O2之計算值為457.2；m/z發現為458.2[M+H]+。
實例15：(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例13，但以2-氯-3-(三氟甲基)吡啶取代2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶。MS(ESI)質量針對C23H22F3N5O2之計算值為457.2；m/z發現為458.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.36-8.26(m,1H),7.91-7.69(m,4H),7.36-7.29(m,0.5H),7.25-7.16(m,1H),7.13-7.07(m,0.5H),6.97(dd,J=7.5,5.1Hz,1H),4.87-4.70(m,1H),4.53-4.34(m,0.5H),4.25-4.06(m,1H),3.92(t,J=10.9Hz,0.5H),3.85-3.71(m,1H),2.46-2.40(m,1.5H),2.39-2.19(m,1.5H),2.04-1.79(m,3H),1.72-1.19(m,4H)。
實例16：(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例13，但以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶取代2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶。MS(ESI)質量針對C23H22F3N5O2之計算值為457.2；m/z發現為458.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.87-7.63(m,4H),7.37-7.11(m,3H),6.92(d,J=8.4Hz,0.5H),6.73(d,J=8.4Hz,0.5H),4.88-4.75(m,1H),4.20-3.84(m,2H),3.81-3.67(m,1H),2.492.36(s,2H),2.34-2.13(m,1H),2.08-1.77(m,3H),1.76-1.10(m,4H)。
實例17：(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((4-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例13，但以2-氯-4-(甲基)吡啶取代2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶。MS(ESI)質量針對C23H25N5O2之計算值為403.2；m/z發現為404.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.10-7.91(m,1H),7.87(d,J=3.7Hz,2H),7.82-7.70(m,1H),7.50-7.42(m,1H),7.34-7.24(m,0.5H),7.16-7.08(m,0.5H),6.90-6.80(m,1H),6.77-6.66(m,0.4H),6.59-6.45(m,0.6H),4.68(q,J=4.0,3.3Hz,1H),4.16-3.71(m,3H),2.49-2.18(m,5H),1.94-1.17(m,8H)。
實例18：(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((6-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例13，但以2-氯-6-(甲基)吡啶取代2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶。MS(ESI)質量針對C23H25N5O2之計算值為403.2；m/z發現為404.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.89(d,J=1.3Hz,2H),7.82-7.66(m,1.5H),7.61(dd,J=8.3,7.3Hz,0.5H),7.43(ddd,J=8.3,1.9,0.9Hz,0.5H),7.35-7.26(m,1H),7.16-7.09(m,0.5H),6.88(dd,J=16.1,7.3Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,0.5H),6.53(d,J=8.3Hz,0.5H),4.74-4.64(m, 1H),4.24-4.04(m,1H),4.02-3.76(m,2H),2.55-2.21(m,5H),2.05-1.23(m,8H)。
實例19：(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例13，但以2-氯-5-(甲基)吡啶取代2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶。MS(ESI)質量針對C23H25N5O2之計算值為403.2；m/z發現為404.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.10-7.58(m,4H),7.43-7.29(m,1.5H),7.26-7.11(m,1.5H),6.66(d,J=8.4Hz,0.5H),6.45(d,J=8.4Hz,0.5H),4.86-4.71(m,1H),4.17-3.66(m,3H),2.46-2.38(s,1.2H),2.31-2.14(m,3.8H),2.01-1.79(m,2H),1.71-1.18(m,6H)。
實例20：(±)-(2-(((3,6-二甲基吡-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例13，但以3-氯-2,5-二甲基吡取代2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶。MS(ESI)質量針對C23H26N6O2之計算值為418.2；m/z發現為419.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.88-7.84(m,1H),7.81-7.72(m,2.5H),7.36-7.12(m,2H),7.11-7.06(m,0.5H),4.86-4.75(m,1H),4.26-4.15(m,0.5H),4.08(dd,J=11.0,5.5Hz,1H),3.86-3.71(m,1.5H),2.48-2.34(m,6H),2.34-2.13(m,3H),1.96-1.25(m,7H)。
實例21：(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((3-(三氟甲基)喹啉-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例13，但以2-氯-3-(三氟甲基)喹啉取代2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶。MS(ESI)質量針對C26H23F3N6O2之計算值為508.2；m/z發現為509.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.16-8.09(m,1H),7.97-7.62(m,6H),7.37-7.23(m,1H),7.19-7.06(m,1H),4.87(t,J=4.7Hz,0.5H),4.80(d,J=4.8Hz,0.5H),4.71-4.56(m,0.5H),4.38-4.22(m,1H), 4.16-4.01(m,0.5H),3.87-3.73(m,1H),2.49-2.23(m,4H),2.05-1.24(m,6H)。
實例22：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例7，但以中間物A-1取代中間物A-21。MS(ESI)質量針對C21H20FN5O2之計算值為393.2；m/z發現為394.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)8.02-7.78(m,4H),7.62-7.53(m,0.5H),7.49-7.28(m,3H),7.13-7.01(m,0.5H),6.75(dd,J=9.0,3.6Hz,0.5H),6.51(dd,J=9.0,3.6Hz,0.5H),4.85-4.71(m,1H),4.21-4.03(m,1H),4.02-3.72(m,2H),2.39-2.09(m,1H),2.04-1.16(m,6H)。
實例23：(±)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(喹啉-8-基)甲酮。
其製備類似於實例22，但以喹啉-8-羧酸取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C22H20FN3O2之計算值為377.2；m/z發現為378.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.95-8.69(m,1H),8.16(dd,J=8.3,1.8Hz,0.4H),8.11-7.81(m,2H),7.81-7.67(m,1H),7.64-7.51(m,1H),7.47-7.09(m,2.6H),6.79(dd,J=9.0,3.6Hz,0.5H),6.25(s,0.5H),5.08-4.96(m,1H),4.29(s,0.7H),4.13-3.94(m,1.3H),3.65-3.45(m,1H),2.47-2.02(m,2H),2.02-1.30(m,5H)。
實例24：(±)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(萘-1-基)甲酮。
其製備類似於實例22，但以1-萘甲酸取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C23H21FN2O2之計算值為376.2；m/z發現為377.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.10-7.95(m,1.5H),7.92-7.83(m,1.5H),7.81-7.71(m,1H),7.58-7.31(m,4H),7.25-7.13(m,1H),6.77(dd,J=9.0,3.6Hz,0.5H),6.36-6.24(m,0.5H),5.04-4.92(m,1H),4.30-4.13(m,1H),4.07-3.84(m,1H),3.81-3.64(m,1H),2.44-2.30(m,0.5H),2.27-2.00(m,1.5H),1.89-1.37(m,5H)。
實例25：(±)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(2-甲基萘-1-基)甲酮。
其製備類似於實例22，但以2-甲基-1-萘甲酸取代中間物A-1。1H NMR(CDCl3)：8.06-7.86(m,1H),7.85-7.62(m,2.6H),7.60-7.54(m,0.2H),7.49-7.21(m,3.4H),7.13(m,0.8H),6.77(ddd,J=12.7,9.0,3.6Hz,0.6H),6.43(dd,J=9.0,3.6Hz,0.2H),6.03(dd,J=9.0,3.6Hz,0.2H),5.11-4.99(m,0.9H),4.38-4.09(m,1.2H),4.08-3.82(m,0.7H),3.69-3.43(m,1.2H),2.58-2.27(m,3.5H),2.23-1.97(m,1.5H),1.92-1.28(m,5H)。
實例26：(±)-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例22，但以2-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C22H21FN4O2之計算值為392.2；m/z發現為393.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.98(dd,J=8.3,3.1Hz,1H),7.91-7.83(m,1H),7.69(d,J=1.9Hz,1H),7.64-7.23(m,4.5H),6.99(t,J=7.4Hz,0.5H),6.71(dd,J=9.0,3.6Hz,0.5H),6.47-6.34(m,1.5H),4.79-4.63(m,1H),4.03-3.65(m,2H),3.66-3.54(m,1H),2.27-2.03(m,1H),1.86-0.74(m,6H)。
實例27：(±)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-苯呋喃-2-基)甲酮。
其製備類似於實例22，但以3-苯呋喃-2-羧酸取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C22H21FN2O3之計算值為392.2；m/z發現為393.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.05-7.82(m,1H),7.59-7.44(m,7H),6.77-6.40(m,2H),4.85-4.61(m,1H),4.45-4.29(m,0.5H),4.24-4.08(m,0.5H),4.06-3.76(m,2H),2.32-2.11(m,1H),2.01-0.83(m,6H)。
實例28：(±)-(2-乙氧基萘-1-基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例22，但以2-乙氧基-1-萘甲酸取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C25H25FN2O3之計算值為420.2；m/z發現為421.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.03(d,J=3.0Hz,0.2H),7.95(dd,J=8.1,3.1Hz,0.5H),7.86-7.70(m,2.6H),7.69-7.63(m,0.3H),7.60-7.55(m,0.3H),7.50-7.00(m,4.2H),6.76(ddd,J=9.3,6.1,3.6Hz,0.5H),6.44(dd,J=9.0,3.5Hz,0.2H),6.03(dd,J=9.0,3.6Hz,0.2H),5.08-4.97(m,1H),4.35-3.92(m,3.3H),3.91-3.76(m,0.5H),3.68-3.52(m,1.2H),2.44-2.27(m,0.8H),2.20-1.93(m,2H),1.85-1.18(m,7.2H)。
實例29：(±)-(5-(2-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例22，但以5-(2-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C23H21F2N3O2S之計算值為441.2；m/z發現為442.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.99-7.93(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.36-7.09(m,3.5H),7.04(ddd,J=9.8,8.5,1.2Hz,0.5H),6.66(ddd,J=15.9,9.0,3.6Hz,1H),4.79-4.68(m,1H),4.27-4.21(m,0.5H),4.07(t,J=4.6Hz,0.5H),3.96-3.73(m,2H),2.74(s,1.5H),2.42(s,1.5H),2.23-2.11(m,1H),1.89-1.57(m,2H),1.54-1.24(m,3.5H),0.92-0.81(m,0.5H)。
實例30：(±)-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例22，但以中間物A-10取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C21H19F2N5O2之計算值為411.2； m/z發現為412.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.98(dd,J=7.4,3.0Hz,1H),7.86(ddd,J=21.7,8.9,4.7Hz,1H),7.81-7.75(m,1.5H),7.38-7.03(m,3.5H),6.72(dd,J=9.0,3.6Hz,0.5H),6.52(dd,J=9.0,3.6Hz,0.5H),4.85-4.75(m,1H),4.17-4.02(m,1H),4.02-3.83(m,1H),3.83-3.75(m,1H),2.34-2.15(m,1H),2.03-1.80(m,1H),1.74-1.20(m,5H)。
實例31：(±)-(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例22，但以中間物A-6取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C23H20F2N4O2之計算值為422.2；m/z發現為423.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.93-8.61(m,1.8H),8.15-7.92(m,1.6H),7.56-7.05(m,4.3H),6.94(t,J=8.6Hz,0.3H),6.73(ddd,J=8.9,5.2,3.5Hz,0.6H),6.59-6.35(m,0.4H),4.99-4.79(m,1H),4.31(t,J=9.9Hz,0.3H),4.25-3.63(m,2.7H),2.47-1.11(m,7H)。
實例32：(±)-(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基) 甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例22，但以5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C23H20F2N4O2之計算值為422.2；m/z發現為423.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.78(d,J=4.9Hz,1H),8.72(d,J=4.8Hz,1H),8.22(ddd,J=20.6,8.7,5.5Hz,1H),8.01-7.93(m,1H),7.37-7.27(m,1H),7.23-7.13(m,1.5H),7.13-6.99(m,1.5H),6.72(dd,J=9.0,3.5Hz,0.5H),6.52(dd,J=9.0,3.5Hz,0.5H),4.90-4.75(m,1H),4.25-3.91(m,2H),3.91-3.78(m,1H),2.39-2.15(m,1H),2.08-1.13(m,6H)。
實例33：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例22，但以5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C24H23FN4O2之計算值為418.2；m/z發現為419.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.81-8.68(m,2H),8.09(dd,J=9.9,8.0Hz,1H),7.98(dd,J=8.6,3.1Hz,1H),7.41-7.24(m,1.5H),7.22-7.16(m,1H),7.16-7.09(m,1.5H),6.73(dd,J=9.1,3.6Hz,0.5H),6.52(dd,J=9.0,3.6Hz,0.5H),4.88-4.77(m,1H),4.21-4.01(m,1H),4.01-3.89(m,1H),3.88-3.76(m,1H),2.42(s,1.6H),2.35-2.10(m,1H),2.07-1.81(m,2.4H),1.81-1.16(m,5H)。
實例34：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((喹啉-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：(±)-2-(-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲氧基)喹啉。於中間物B-10(240mg,1.1mmol)(在THF(4mL)中)中加入NaOtBu(130mg,1.4mmol)。將反應物在回流下加熱15min然後將2-氯喹啉(207mg,1.3mmol)加入。在45min後，將反應物冷卻至rt然後將½飽和NH4Cl(aq)加入。將溶液用5% Na2CO3(aq)變為稍微鹼性然後用DCM萃取(3X)。將合併之有 機物乾燥(Na2SO4)。將所得化合物用TFA(在DCM中)處理。在反應完成後，將反應物濃縮、用5% Na2CO3中和然後用DCM萃取。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)。經由矽膠層析法(1-7%(2M NH3在MeOH中)/DCM))純化以提供標題化合物(208mg,78%)。MS(ESI)質量針對C15H17N3O之計算值為255.1；m/z發現為256.2[M+H]+。
步驟B：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((喹啉-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。其製備類似於實例7，但以中間物A-1取代6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸，且以步驟A標題化合物取代(±)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷。MS(ESI)質量針對C24H22N6O2之計算值為426.2；m/z發現為427.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.49(s,0.5H),8.31-8.21(s,0.5H),8.08-7.98(m,1H),7.95-7.75(m,3.4H),7.75-7.66(m,1.1H),7.65-7.50(m,1.7H),7.50-7.39(m,1.1H),7.36-7.28(m,1H),7.24-7.13(m,0.7H),4.92-4.80(m,1H),4.47-4.28(m,1H),4.22-4.07(m,1H),3.87-3.77(m,1H),2.46-2.23(m,1.7H),2.07-1.83(m,1.3H),1.82-1.29(m,4H)。
實例35：(±)-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((喹啉-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例34，但以中間物A-11取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C24H21FN6O2之計算值為444.2；m/z發現為445.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.52-8.47(m,0.5H),8.27-8.21(m,0.4H),8.07-7.95(m,1H),7.91-7.09(m,7.8H),6.72-6.63(m,0.3H),4.98-4.87(m,1H),4.63-4.54(dd,J=10.7,9.1Hz,0.5H),4.46-4.29(m,1H),4.20-4.04(m,0.5H),3.96-3.76(m,1H),2.51-2.23(m,1H),2.17-1.88(m,1H),1.84-1.19(m,5H)。
實例36：(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((喹啉-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例34，但以中間物A-37取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C25H24N6O2之計算值為440.2；m/z發現為441.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.49(s,0.5H),8.26(s,0.5H),8.03(ddd,J=8.3,4.4,1.4Hz,1H),7.90-7.74(m,3H), 7.74-7.65(m,1H),7.59(dddd,J=8.3,7.0,4.8,1.4Hz,1H),7.33(ddd,J=8.3,1.9,0.9Hz,0.6H),7.29-7.22(m,1H),7.21-7.10(m,1.4H),4.90-4.79(m,1H),4.46-3.98(m,2H),3.91-3.72(m,1H),2.47-2.20(m,4H),2.05-1.22(m,6H)。
實例37：(±)-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((喹啉-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例34，但以中間物A-10取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C24H21FN6O2之計算值為444.2；m/z發現為445.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.55-8.44(m,0.5H),8.36-8.23(m,0.5H),8.08-8.00(m,1H),7.90-7.55(m,5H),7.49-7.09(m,3H),4.91-4.82(m,1H),4.50-4.29(m,1H),4.23-4.07(m,1H),3.82(dd,J=10.0,5.0Hz,1H),2.48-2.25(m,1H),2.09-1.88(m,1H),1.82-1.31(m,5H)。
實例38：(±)-(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)(2-((喹啉-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例34，但以中間物A-34取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C27H25N5O2之計算值為451.2；m/z發現為452.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.87-8.79(m,1H),8.75-8.68(m,1H),8.49(s,0.5H),8.27(s,0.5H),8.14-7.98(m,2H),7.85(ddd,J=16.5,8.3,1.5Hz,1H),7.74-7.66(m,1H),7.64-7.54(m,1H),7.35-7.29(m,0.5H),7.24-7.19(m,0.5H),7.18-7.07(m,2H),4.94-4.83(m,1H),4.52-4.07(m,2H),3.93-3.82(m,1H),2.51-2.20(m,2.6H),2.08-1.83(m,1.4H),1.81-1.12(m,6H)。
實例39：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
步驟A：(±)-2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷。其製備類似於實例34，但以2-氯 -4,6-甲基嘧啶取代2-氯喹啉。1H NMR(CDCl3)：6.65(s,1H),4.21-3.99(m,2H),3.74-3.56(m,2H),2.39(s,6H),2.14(ddd,J=9.0,5.1,3.7Hz,1H),1.86(s,2H),1.67-1.49(m,2H),1.47-1.30(m,2H)。
步驟B：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。其製備類似於實例7，但以5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸取代6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸，且以步驟A標題化合物取代(±)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷。MS(ESI)質量針對C23H26N6O2之計算值為418.2；m/z發現為419.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.83-7.70(m,2.5H),7.35-7.10(m,2.5H),6.71-6.65(m,1H),4.87-4.72(m,1H),4.34(dd,J=10.5,8.8Hz,0.5H),4.14-3.89(m,2H),3.79-3.70(m,0.5H),2.48-2.18(m,7.5H),2.07-1.83(m,2.5H),1.79-1.18(m,6H)。
實例40：(±)-2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-5-苯基異唑-4-基)甲酮。
其製備類似於實例39，但以3-甲基-5-苯基異唑-4-羧酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C24H26N4O3之計算值為418.2；m/z發現為419.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.67(m,2H),7.50-7.31(m,3H),6.69(d,J=6.7Hz,1H),4.74(dd,J=10.8,5.1Hz,1H),4.17(dd,J=10.8,9.2Hz,0.5H),3.85-3.78(m,1H),3.70(d,J=4.9Hz,0.5H),3.64-3.42(m,1H),2.55(s,1.4H),2.49(s,1.6H),2.43(s,3H),2.39(s,3H),2.29-2.07(m,1H),1.90-1.55(m,2H),1.53-1.06(m,3H),0.76-0.53(m,1H)。
實例41：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(2-乙氧基萘-1-基)甲酮。
其製備類似於實例39，但以2-乙氧基-1-萘甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。1H NMR(CDCl3)：7.91-7.70(m,2.5H),7.67-7.54(m,0.5H),7.49-7.38(m,0.8H),7.37-7.28(m,0.8H),7.27-7.16(m,0.9H),7.10-7.02(m,0.5H),6.70(s,0.2H),6.65(s,0.5H),6.53(s,0.3H),5.09-4.95(m,1H),4.56-4.47(m,0.5H),4.28-3.87(m,3.3H),3.79- 3.55(m,1.2H),2.46-2.35(m,4.5H),2.28(s,1.5H),2.21-1.95(m,2H),1.85-1.51(m,3.5H),1.51-1.24(m,4.5H)。
實例42：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(2-乙氧基苯基)甲酮)。
其製備類似於實例39，但以2-乙氧基苯甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C22H27N3O3之計算值為381.2；m/z發現為382.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.34-7.27(m,1H),7.21-7.12(m,1H),6.98-6.92(m,0.5H),6.89(d,J=8.2Hz,0.5H),6.78(d,J=8.3Hz,0.5H),6.72-6.63(m,1.5H),4.89-4.78(m,1H),4.36(dd,J=10.6,8.7Hz,0.5H),4.14-3.71(m,4.5H),2.45-2.16(m,6.5H),2.06-1.82(m,1.5H),1.82-1.28(m,8H)。
實例43：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例39，但以2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C24H24FN5O2之計算值為433.2；m/z發現為434.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：9.02-8.90(m,0.7H),8.82-8.65(m,1.3H),8.14-7.95(m,1H),7.58-7.31(m,1H),7.31-7.07(m,1.7H),6.97-6.86(m,0.3H),6.75-6.51(m,1H),4.96-4.83(m,1H),4.55(dd,J=10.3,9.0Hz,0.25H),4.36(dd,J=10.6,8.9Hz,0.25H),4.21-3.78(m,2.5H),2.48-1.17(m,13H)。
實例44：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例39，但以5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C24H24FN5O2之計算值為433.2；m/z發現為434.2[M+H]+。 1H NMR(CDCl3)：8.88-8.78(m,1H),8.72(d,J=4.8Hz,1H),8.26(dd,J=8.7,5.5Hz,0.5H),8.22-8.16(m,0.5H),7.29-7.09(m,2H),7.06-6.97(m,1H),6.68(s,1H),4.88-4.81(m,1H),4.40(t,J=9.7Hz,0.5H),4.25(t,J=10.8Hz,0.5H),4.05(dd,J=10.2,6.2Hz,0.5H),3.99-3.91(m,1H),3.89-3.80(m,0.5H),2.45-2.21(m,7H),2.05-1.87(m,1H),1.81-1.30(m,5H)。
實例45：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例39，但以5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C25H27N5O2之計算值為429.2；m/z發現為430.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.83(d,J=5.0Hz,1H),8.71(d,J=4.8Hz,1H),8.09(dd,J=13.6,8.0Hz,1H),7.33-7.10(m,3H),6.68(d,J=1.4Hz,1H),4.90-4.79(m,1H),4.41(dd,J=10.4,8.8Hz,0.5H),4.20(t,J=10.6Hz,0.5H),4.07-3.94(m,1.5H), 3.80(t,J=4.7Hz,0.5H),2.49-2.19(m,7H),2.04-1.89(m,3H),1.87-1.47(m,4.5H),1.45-1.29(m,1.5H)。
實例46：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(2-(苯硫-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例11，但以(±)-2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷取代(±)-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷。MS(ESI)質量針對C24H25N3O2S之計算值為419.2；m/z發現為420.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.55-6.83(m,7H),6.75-6.62(m,1H),4.87-4.62(m,1H),4.09-3.38(m,3H),2.54-2.32(m,6H),2.32-2.03(m,1H),1.97-0.87(m,6H)。
實例47：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：(±)-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷。其製備類似於實例49，但以2-氟-5-(三氟甲基)吡啶取代5-溴-2-氟吡啶。MS(ESI)質量針對C13H15F3N2O之計算值為272.1；m/z發現為273.1,[M+H]+。
步驟B：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。其製備類似於實例1，但以6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸取代5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸，且以步驟A標題化合物取代(1S,2R,4R)-三級丁基-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。MS(ESI)質量針對C22H21F3N6O2之計算值為458.2；m/z發現為459.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.47-8.37(m,1H),8.12(dd,J=13.2,8.4Hz,1H),7.85-7.69(m,3H),7.32(dd,J=8.4,0.6Hz,0.5H),7.22(dd,J=8.4,0.6Hz,0.5H),6.88-6.82(m,0.5H),6.69-6.59(m,0.5H),4.93-4.81(m,1H),4.39-4.18(m,2H),3.94-3.87(m,1H),2.65-2.60(s,1.2H),2.39-2.22(m,2.8H),2.11-1.33(m,6H)。
實例48：(±)-(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)(2-(((5-(三氟甲基)吡 啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例47，但以3-乙氧基-6-甲基2-吡啶甲酸取代6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸。MS(ESI)質量針對C22H24F3N3O3之計算值為435.2；m/z發現為436.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.43-8.35(m,1H),7.79-7.68(m,1H),7.18-7.07(m,1H),7.07-6.96(m,1H),6.86(d,J=8.7Hz,0.5H),6.64(d,J=8.7Hz,0.5H),4.92-4.86(m,1H),4.29-4.20(m,1H),4.19-4.10(m,1H),4.10-3.83(m,2H),3.74(t,J=3.9Hz,1H),2.52-2.47(s,1.5H),2.41-2.32(m,0.5H),2.28-2.18(m,2H),2.07-1.84(m,2H),1.78-1.63(m,1H),1.62-1.41(m,3H),1.37(dt,J=11.8,7.0Hz,3H)。
實例49：(±)-(2-(((5-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
步驟A：(±)-2-(((5-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷。於中間物B-10(175mg,0.8mmol)(在DMF(3.5mL)中)中在0℃下加入NaH(60wt%在礦物油中，37mg，0.9mmol)。在30min後，將5-溴-2-氟吡啶(190mg,1.1mmol)(在DMF(0.5mL)中)滴入然後將0℃冰浴移除。在2h後，將鹽水加入然後將反應物用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物用鹽水洗滌然後乾燥(Na2SO4)以提供澄清油液，將其用TFA及DCM(1：1,10mL)處理。在2h後，將反應物濃縮、溶於DCM中然後用5% Na2CO3(aq)中和。將合併之有機物用DCM萃取(3X)然後乾燥(Na2SO4)以提供標題化合物，其未經進一步純化即使用於後續反應中。MS(ESI)質量針對C12H15BrN2O之計算值為282.0；m/z發現為283.1,285.1[M+H]+。NMR(500MHz,CDCl3)：8.17(d,J=2.5Hz,1H),7.63(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.65(d,J=8.8Hz,1H),4.08-3.99(m,2H),3.65(t,J=4.5Hz,1H),3.59(d,J=4.1Hz,1H),2.12-2.06(m,1H),1.87(s,1H),1.68-1.52(m,2H),1.45-1.13(m,3H),0.95-0.76(m,1H)。
步驟B：其製備類似於實例1，但以6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸取代5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸，且以步驟A標題化合物取代(1S,2R,4R)-三級丁基-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。MS(ESI)質量針對C21H21BrN6O2之計算值為468.1；m/z發現為469.1,471.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.20(d,J=2.6Hz,0.4H),8.16 (d,J=2.6Hz,0.6H),8.13(d,J=8.3Hz,0.4H),8.10(d,J=8.4Hz,0.6H),7.82-7.77(m,2H),7.64(dd,J=8.8,2.6Hz,0.4H),7.60(dd,J=8.8,2.6Hz,0.6H),7.33-7.29(m,0.4H),7.22(d,J=8.4Hz,0.6H),6.69(d,J=8.8Hz,0.4H),6.50(d,J=8.8Hz,0.6H),4.84(dd,J=11.1,5.2Hz,1H),4.30-4.04(m,2H),3.93-3.85(m,1H),2.62(s,1.3H),2.38-2.17(m,2.7H),2.11-1.95(m,1H),1.94-1.77(m,1H),1.77-1.40(m,4H)。
實例50：(±)-(2-(((5-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮。
其製備類似於實例49，但以3-氟-2-甲氧基苯甲酸取代6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸。MS(ESI)質量針對C20H20BrFN2O3之計算值為434.1；m/z發現為435.1,437.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.19-8.12(m,1H),7.61(ddd,J=26.6,8.8,2.5Hz,1H),7.16-6.98(m,2H),6.96(dt,J=7.6,1.3Hz,0.5H),6.85-6.81(m,0.5H),6.69(dd,J=8.8,0.8Hz,0.5H),6.46(d,J=8.7Hz,0.5H),4.88-4.77(m,1H),4.17-4.06(m,1H),4.03-3.86(m,4H),3.81-3.75(m,1H),2.37-2.22(m,1H),2.04-1.40(m,6H)。
實例51：(±)-(2-(((5-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例49，但以3-乙氧基-6-甲基2-吡啶甲酸取代6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸。MS(ESI)質量針對C21H24BrN3O3之計算值為445.1；m/z發現為446.1,448.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.17-8.11(m,1H),7.61(ddd,J=19.5,8.8,2.6Hz,1H),7.16-7.06(m,1H),7.05-6.96(m,1H),6.69(dd,J=8.8,0.7Hz,0.5H),6.47(dd,J=8.8,0.7Hz,0.5H),4.90-4.84(m,1H),4.20-4.10(m,1H),4.09-3.82(m,3H),3.78-3.72(m,1H),2.50(s,1.4H),2.38-2.25(m,2.6H),2.04-1.84(m,2H),1.75-1.40(m,4H),1.60-1.40(m,3H),1.36(dt,J=7.8,7.0Hz,3H)。
實例52：(±)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例1，但以3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸取代5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸，且以中間物B-10取代中間物B-9。MS(ESI)質量針對C23H21FN4O2之計算值為404.2；m/z發現為405.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.81(dd,J=18.0,4.9Hz,2H),8.20-8.12(m,1H),7.56(ddd,J=8.3,7.1,2.0Hz,1H),7.45(td,J=8.0,5.1Hz,0.5H),7.28-7.22(m,1.5H),7.21-7.08(m,1.5H),7.05-6.96(m,0.5H),6.88(dddd,J=13.2,7.1,5.1,1.0Hz,1H),6.71(dt,J=8.4,0.9Hz,0.5H),6.61(dt,J=8.4,0.9Hz,0.5H),4.70-4.61(m,1H),4.15-4.07(m,1H),4.06-3.89(m,2H),2.26(ddt,J=15.3,8.3,4.5Hz,1H),1.93-1.27(m,6H)。
實例53：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((嗒-3-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：2-((嗒-3-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。於中間物B-10(266mg,1.2mmol)(在THF(4mL)中)中在0℃下加入NaH(60wt%在礦物油中，70mg，1.8mmol)。在15min後，將3-氯嗒(160mg,1.4mmol)加入。讓反應回溫至rt。將18h後，將H2O加入然後將混合物用EtOAc萃取。將有機層乾燥。經由矽膠層析法(0-30%在庚烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(300mg,90%)。MS(ESI)質量針對C16H23N3O3之計算值為305.2；m/z發現為306.0[M+H]+。
步驟B：(±)-2-((嗒-3-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽。於來自步驟A之標題化合物(300mg,1mmol)(在1,4-二烷(3mL)中)中加入6N HCl(在iPrOH(1mL)中)。將反應物加熱至70℃歷時3h、冷卻至rt然後濃縮以提供標題化合物，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)質量針對C11H15N3O之計算值為205.1；m/z發現為206.0[M+H]+。
步驟C：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((嗒-3-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。於6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸(270mg,1.3mmol)(在DMF(3mL)中)中加入DIPEA(630μL,3.6mmol)、HBTU(590mg,1.5mmol)及來自步驟B之標題化合物(250mg,1mmol)。在攪拌整夜後，將飽和NaHCO3(aq)加入然後將混合物用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物乾燥(MgSO4)。藉由逆相 層析法純化以提供材料，將其用Et2O/戊烷研製以提供呈米黃色固體之標題化合物(115mg,28%)。MS(ESI)質量針對C20H21N7O2之計算值為391.2；m/z發現為392.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.91(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),8.23-8.04(m,3H),7.69-7.52(m,1.5H),7.41(d,J=8.4Hz,0.5H),7.28(d,J=8.9Hz,0.5H),7.10(d,J=8.9Hz,0.5H),4.60(t,J=4.8Hz,1H),4.40-4.19(m,2H),3.87(t,J=4.3Hz,0.5H),3.79(d,J=4.3Hz,0.5H),2.58(s,1.5H),2.46-2.24(m,1H),2.06(s,1.5H),1.81-1.34(m,6H)。
實例54：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：(±)-三級丁基-2-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。於中間物B-10(545mg,2.4mmol)(在DCM(12mL)中)中在0℃下加入TEA(333μL,2.4mmol)，接著加入MsCl(190μL,2.4mmol)。在2h後，將鹽水加入然後將混合物用DCM萃取(2X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)以提供標題化合物(650mg,89%)，其未經進一步純 化即使用。MS(ESI)質量針對C12H23NO5S之計算值為305.1；m/z發現為249.9[M-55]+。
步驟B：2-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。於2-甲基吡啶-3-醇(在DMF中)中加入KOH。在rt下將溶液攪拌30min，接著將步驟A標題化合物加入然後將反應物在80℃下加熱。在5h後，將H2O加入然後將混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層乾燥(MgSO4)。經由矽膠層析法(0-7% MeOH在DCM中)純化以提供標題化合物(201mg,90%)。MS(ESI)質量針對C18H26N2O3之計算值為318.2；m/z發現為319.0[M+1]+。
步驟C：(±)-2-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷。其製備類似於實例53步驟B，但以2-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯取代2-((嗒-3-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。MS(ESI)質量針對C13H18N2O之計算值為218.1；m/z發現為219.1[M+1]+。
步驟D：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例53步驟C，但以(±)-2-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷取代(±)-2-((嗒-3-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽。MS(ESI)質 量針對C22H24N6O2之計算值為404.2；m/z發現為405.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.22-7.92(m,4H),7.55(d,J=8.4Hz,0.3H),7.45-7.33(m,1H),7.32-7.10(m,1.7H),4.60-4.57(m,1H),3.92-3.67(m,3H),2.57(s,0.9H),2.42-2.18(m,1.9H),2.08(s,2.1H),1.95(s,2.1H),1.80-1.31(m,6H)。
實例55：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：2-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。其製備類似於實例7步驟A方法A，但以PPh3取代PBu3，以DIAD取代DEAD，以3-甲基吡啶-2-醇取代5-氟吡啶-2(1H)-酮，並且在rt下進行反應。MS(ESI)質量針對C18H26N2O3之計算值為318.2；m/z發現為319.0[M+H]+。
步驟B：(±)-2-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷。其製備類似於實例53步驟B，但以2-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯取代2-((嗒-3-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 -7-羧酸(±)-三級丁酯。MS(ESI)質量針對C13H18N2O之計算值為218.1；m/z發現為219.0[M+H]+。
步驟C：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例53步驟C，但以(±)-2-(((2-甲基吡啶-3-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷取代(±)-2-((嗒-3-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽。MS(ESI)質量針對C22H24N6O2之計算值為404.2；m/z發現為405.2[M+H]+。
實例56：(±)-(2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
步驟A：2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。其製備類似於實例7步驟A方法A，但以PhCH3取代THF，且以1-甲基-1H-吡唑-5- 醇取代5-氟吡啶-2(1H)-酮。MS(ESI)質量針對C16H25N3O3之計算值為307.2；m/z發現為308.0[M+H]+。
步驟B：(±)-2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷。其製備類似於實例53步驟B，但以步驟A標題化合物取代2-((嗒-3-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。MS(ESI)質量針對C11H17N3O之計算值為207.1；m/z發現為208.0[M+H]+。
步驟C：(±)-(2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。其製備類似於實例53步驟C，但以步驟B標題化合物取代(±)-2-((嗒-3-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽。MS(ESI)質量針對C20H23N7O2之計算值為393.2；m/z發現為394.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.18-8.05(m,3H),7.56(d,J=8.4Hz,0.4H),7.49(d,J=8.4Hz,0.6H),7.23(d,J=1.7Hz,0.4H),7.19(d,J=1.7Hz,0.6H),5.70(d,J=1.8Hz,0.4H),5.59(d,J=1.8Hz,0.6H),4.59-4.56(m,1H),3.96-3.76(m,3H),3.57(s,1.2H),3.34(s,1.8H),2.58(s,1.2H),2.39-2.17(m,2.8H),1.87-1.27(m,6H)。
實例57：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-4-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例54，但以吡啶-4-醇取代2-甲基吡啶-3-醇。MS(ESI)質量針對C21H22N6O2之計算值為390.2；m/z發現為391.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.41(d,J=5.5Hz,0.8H),8.36(d,J=5.5Hz,1.2H),8.20-8.02(m,3H),7.55(d,J=8.4Hz,0.4H),7.40(d,J=8.4Hz,0.6H),7.00(d,J=6.2Hz,0.8H),6.88(d,J=6.2Hz,1.2H),4.64-4.51(m,1H),4.02-3.78(m,2.4H),3.75(d,J=4.4Hz,0.6H),2.57(s,1.2H),2.39-2.20(m,1H),2.04(s,1.8H),1.87-1.30(m,6H)。
實例58：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-3-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例54，但以吡啶-3-醇取代2-甲基吡啶-3-醇。MS(ESI)質量針對C21H22N6O2之計算值為390.2；m/z發現為391.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.33(d,J=2.7Hz,0.4H),8.21-8.05(m,4.6H),7.55(d,J=8.4Hz,0.4H),7.46 -7.25(m,2.6H),4.58(t,J=4.8Hz,1H),3.95-3.80(m,2.4H),3.77(d,J=4.4Hz,0.6H),2.57(s,1.2H),2.38-2.18(m,1H),2.02(s,1.8H),1.85-1.31(m,6H)。
實例59：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((嘧啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例53，但以2-氯嘧啶取代2-氯嗒。MS(ESI)質量針對C20H21N7O2之計算值為391.2；m/z發現為392.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.65(d,J=4.8Hz,0.8H),8.59(d,J=4.8Hz,1.2H),8.22-8.02(m,3H),7.56(d,J=8.4Hz,0.4H),7.44(d,J=8.4Hz,0.6H),7.19-7.13(m,1H),4.59(t,J=4.5Hz,0.6H),4.55(d,J=4.4Hz,0.4H),4.24-4.04(m,2H),3.85(t,J=4.3Hz,0.4H),3.78(d,J=4.0Hz,0.6H),2.58(s,1.2H),2.39-2.21(m,1H),2.11(s,1.8H),1.86-1.29(m,6H)。
實例60：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((吡-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例53，但以2-吡取代2-氯嗒。MS(ESI)質量針對C20H21N7O2之計算值為391.2；m/z發現為392.2[M+H]+。
實例61：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((嘧啶-4-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例55，但以嘧啶-4-醇取代3-甲基吡啶-2-醇。MS(ESI)質量針對C20H21N7O2之計算值為391.2；m/z發現為392.2[M+H]+。其產物係存在為構形異構物之混合物(比例約50：50)1H NMR(300MHz,DMSO)8.84(s,0.5H),8.77(s,0.5H),8.53(d,J=5.8Hz,0.5H),8.49(d,J=5.8Hz,0.5H),8.22-8.01(m,3H),7.55(d,J=8.4Hz,0.5H),7.43(d,J=8.4Hz,0.5H),7.00(d,J=5.7Hz,0.5H),6.85(d,J=5.8Hz,0.5H),4.58(t,J=3.7Hz,0.5H),4.53(d,J=4.2Hz,0.5H),4.25-4.04(m,2H),3.85(t,J=3.7Hz,0.5H),3.75(d,J=3.9Hz, 0.5H),2.57(s,1.5H),2.40-2.16(m,1H),2.12(s,1.5H),1.85-1.31(m,6H)。
實例62：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(((6-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例55，但以6-甲基吡啶-2-醇取代3-甲基吡啶-2-醇。MS(ESI)質量針對C22H24N6O2之計算值為404.2；m/z發現為405.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.17(d,J=8.4Hz,0.5H),8.12(d,J=8.4Hz,0.5H),8.10(s,1H),8.06(s,1H),7.63-7.49(m,1.5H),7.41(d,J=8.4Hz,0.5H),6.85(d,J=7.2Hz,0.5H),6.81(d,J=7.2Hz,0.5H),6.64(d,J=8.2Hz,0.5H),6.46(d,J=8.2Hz,0.5H),4.58(t,J=4.4Hz,0.5H),4.54(d,J=4.5Hz,0.5H),4.16-3.95(m,2H),3.83(t,J=4.4Hz,0.5H),3.74(d,J=4.4Hz,0.5H),2.58(s,1.5H),2.43(s,1.5H),2.37(s,1.5H),2.33-2.14(m,1H),2.11(s,1.5H),1.85-1.31(m,6H)。
實例63：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例7，但以中間物A-43取代中間物A-21。MS(ESI)質量針對C22H21FN4O3之計算值為408.2；m/z發現為409.2[M+H]+。
實例64：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例7，但以6-甲基-3-(嘧啶-2-基)2-吡啶甲酸取代中間物A-21。MS(ESI)質量針對C23H22FN5O2之計算值為419.2；m/z發現為420.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.91(d,J=4.9Hz,0.8H),8.84(d,J=4.9Hz,1.2H),8.33-8.29(m,1H),8.22(d,J=3.1Hz,0.4H),8.13(d,J=3.1Hz,0.6H),7.76-7.59(m,1H),7.53-7.41(m,1.4H),7.35(d,J=8.1Hz,0.6H),6.94(dd,J=9.1,3.6Hz,0.4H),6.75(dd,J=9.1,3.6Hz,0.6H),4.59(t,J=4.1Hz,0.6H),4.56(d,J=3.8 Hz,0.4H),4.16(dd,J=14.6,6.2Hz,1H),4.08-3.97(m,1H),3.87(br s,0.4H),3.76(d,J=3.9Hz,0.6H),2.56(s,1.2H),2.39-2.15(m,1H),2.10(s,1.8H),1.91-1.32(m,6H)。
實例65：(±)-(3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例7，但以3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-羧酸取代中間物A-21。MS(ESI)質量針對C25H25FN4O2之計算值為432.2；m/z發現為433.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.33(t,J=5.1Hz,1H),8.16(s,1H),7.79-7.60(m,3H),7.40(d,J=7.9Hz,0.5H),7.32-7.23(m,1H),7.20(dd,J=7.6,4.8Hz,0.5H),6.85(dd,J=9.1,3.6Hz,0.5H),6.80(dd,J=9.1,3.6Hz,0.5H),4.39(brs,0.5H),4.35(d,J=4.1Hz,0.5H),4.19(t,J=10.3Hz,0.5H),4.04(dd,J=10.4,5.2Hz,0.5H),3.90(d,J=4.8Hz,0.5H),3.85(t,J=4.0Hz,0.5H),3.75-3.53(m,1H),2.56(s,1.5H),2.222.17(m,3.5H),2.11(s,1.5H),1.90-1.81(m,0.5H),1.79-1.17(m,6H)。
實例66：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例7，但以6-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)2-吡啶甲酸取代中間物A-21。MS(ESI)質量針對C22H22FN5O3之計算值為423.2；m/z發現為424.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.33(d,J=8.1Hz,0.4H),8.28(d,J=8.1Hz,0.6H),8.14(d,J=3.1Hz,0.4H),8.10(d,J=3.1Hz,0.6H),7.76-7.60(m,1H),7.58(d,J=8.2Hz,0.4H),7.47(d,J=8.2Hz,0.6H),6.95(dd,J=3.6,9.2Hz,0.4H),6.72(dd,J=3.6,9.2Hz,0.6H),4.67(t,J=4.5Hz,0.6H),4.62(d,J=4.6Hz,0.4H),4.16-3.92(m,2H),3.81(t,J=4.3Hz,0.4H),3.73(d,J=4.6Hz,0.6H),2.60(s,1.2H),2.41(s,1.2H),2.38(s,1.8H),2.37-2.19(m,1H),2.18(s,1.8H),1.90-1.30(m,6 H)。
實例67：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例7，但以6-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)2-吡啶甲酸取代中間物A-21。MS(ESI)質量針對C23H24FN5O2之計算值為421.2；m/z發現為422.2[M+H]+。MP=123.2℃。
實例68：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)甲酮。
步驟A：6-甲基-3-(吡咯啶-1-基)2-氰吡啶。於2-溴-6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶(720mg,3.7mmol、吡咯啶(450μL,5.5mmol)、Pd(OAc)2(25mg,11mol%)、XPhos(122mg,25mol%)及Cs2CO3(2.4g,7.3mmol)(置於密封管中)中加入PhCH3。將容器密封然後在100℃下加熱整夜。在冷卻至rt後，將反應物用EtOAc及H2O稀釋。將有機層乾燥(MgSO4) 然後濃縮。經由矽膠層析法(0-50%在DCM中之EtOAc)純化以提供標題化合物(186mg,27%)。
步驟B：6-甲基-3-(吡咯啶-1-基)2-吡啶甲酸。於步驟A標題化合物(162mg,0.9mmol)(在EtOH(2.6mL)中)加入4M KOH(650μL,2.6mmol)。接著將反應物在90℃下加熱18h。將另外4M KOH(1.5mL,6mmol)加入然後加熱持續整夜。接著將反應物冷卻至rt、用1N HCl(aq)酸化、濃縮然後未經進一步純化即使用於下一個步驟中。
步驟C：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)甲酮。其製備類似於實例7，但以步驟B標題化合物取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C23H27FN4O2之計算值為410.2；m/z發現為411.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.14(d,J=3.0Hz,0.5H),8.10(d,J=3.0Hz,0.5H),7.68-7.38(m,2H),6.92(dd,J=9.1,3.6Hz,0.5H),6.71(dd,J=9.1,3.6Hz,0.5H),4.66(br s,0.5H),4.60(br s,0.5H),4.08-3.01(m,7H),2.45(s,1.5H),2.40-2.01(m,2.5H),1.94-1.30(m,10H)。
實例69：#(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(3-甲基異唑-5-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例7，但以6-甲基-3-(3-甲基異唑-5-基)2-吡啶甲酸取代中間物A-21。MS(ESI)質量針對C23H23FN4O3之計算值為422.2；m/z發現為423.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.11(dt,J=10.0,5.4Hz,2H),7.77-7.55(m,1H),7.50(d,J=8.2Hz,0.4H),7.38(d,J=8.2Hz,0.6H),6.94(dd,J=9.1,3.6Hz,0.4H),6.70(dd,J=9.1,3.6Hz,0.6H),6.62(d,J=1.6Hz,1H),4.67(t,J=4.6Hz,0.6H),4.61(d,J=4.7Hz,0.4H),3.98-3.88(m,2H),3.60(t,J=4.5Hz,0.4H),3.54(d,J=3.8Hz,0.6H),2.55(s,1.2H),2.38-2.14(m,4H),2.12(s,1.8H),1.86-1.13(m,6H)。
實例70：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例63，但以6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)2-吡啶甲酸取代6-甲基-3-(唑-2-基)2-吡啶甲酸。MS(ESI)質量針對C22H22FN5O2之計算值為407.2；m/z發現為408.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.17(d,J=3.1Hz,0.5H),8.13(d,J=3.1Hz,0.5H),8.08(t,J=2.4Hz,1H),7.95(t,J=8.5Hz,1H),7.74-7.61(m,2H),7.49(d,J=8.3Hz,0.5H),7.36(d,J=8.4Hz,0.5H),6.91(dd,J=9.1,3.6Hz,0.5H),6.72(dd,J=9.1,3.6Hz,0.5H),6.52-6.49(m,0.5H),6.49-6.46(m,0.5H),4.55(t,J=4.5Hz,0.5H),4.50(d,J=4.7Hz,0.5H),3.94(d,J=7.6Hz,2H),3.67(t,J=4.2Hz,0.5H),3.59(d,J=4.5Hz,0.5H),2.54(s,1.5H),2.30-2.11(m,1H),2.07(s,1.5H),1.76-1.14(m,6H)。
實例71：(±)-(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例2，但以5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對 C21H22N6O2之計算值為390.2；m/z發現為391.0[M+H]+。MP=159.7℃
實例72：(±)-(4-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例2，但以4-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C21H22N6O2之計算值為390.2；m/z發現為391.0[M+H]+。MP=114.5℃
實例73：(±)-(3-(二甲胺基)-6-甲基吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：3-(二甲胺基)-6-甲基2-吡啶甲醯胺(3-(dimethylamino)-6-methylpicolinamide)。在微波反應器中在 140℃下將3-溴-6-甲基2-氰吡啶(1g,5mmol)及二甲胺(2mL)加熱2h。接著將混合物濃縮然後經由矽膠層析法(0-5% MeOH在DCM中)純化以提供標題化合物(249mg,27%)。MS(ESI)質量針對C9H13N3O之計算值為179.1；m/z發現為180.0[M+H]+。
步驟B：3-(二甲胺基)-6-甲基2-吡啶甲酸。於步驟A標題化合物(91mg,0.5mmol)(在EtOH(1mL)中)中加入4M KOH(0.5μL)。接著將反應物在90℃下加熱18h。接著將反應物冷卻至rt、用1N HCl(aq)酸化至pH=3、濃縮然後未經進一步純化即使用於下一個步驟中。
步驟C：其製備類似於實例2，但以步驟B標題化合物取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C21H26N4O2之計算值為366.2；m/z發現為367[M+H]+。
實例74：(±)-(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)喹啉-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例2，但以3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)喹啉-2-羧酸取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C24H22N6O2 之計算值為426.2；m/z發現為427.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.93(s,0.5H),8.87(s,0.5H),8.26-8.09(m,2H),7.96-7.86(m,0.5H),7.82-7.51(m,5H),7.33(d,J=8.4Hz,0.5H),7.00(t,J=6.0Hz,1H),6.87(d,J=8.3Hz,0.5H),6.52(d,J=8.3Hz,0.5H),4.70-4.57(m,1H),4.33(t,J=10.5Hz,0.5H),4.24-4.05(m,1.5H),4.00(br t,J=3.8Hz,0.5H),3.93(d,J=3.6Hz,0.5H),2.44-2.20(m,1H),2.01-1.35(m,6H)。
實例75：(±)-(7-乙氧基喹啉-8-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例2，但以中間物A-29取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C24H25N3O3之計算值為403.2；m/z發現為404.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：9.02-8.54(m,1.6H),8.42(d,J=7.9Hz,0.8H),8.31-7.83(m,2.2H),7.83-6.75(m,3.8H),6.64-6.46(m,0.2H),6.24(m,0.4H),4.86-4.62(m,1.2H),4.46-4.01(m,3.6H),3.61-3.23(m,1.2H),2.44-2.06(m,1H),2.06-1.15(m,9H)。
實例76：(±)-(3,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：3,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸。其製備類似於實例82，但以2-溴丙醛取代氯乙醛。MS(ESI)質量針對C10H10N2O2之計算值為190.1；m/z發現為191.0[M+H]+。
步驟B：(±)-(3,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。其製備類似於實例2，但以步驟A標題化合物取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C22H24N4O2之計算值為376.2；m/z發現為377.2[M+H]+。其產物係存在為構形異構物之混合物(比例約85：15)。1H NMR(300MHz,DMSO)8.18(dd,J=4.5,1.4Hz,0.85H),7.91(d,J=5.1Hz,0.15H),7.74(td,J=7.1,1.8Hz,0.85H),7.53(d,J=9.1Hz,0.85H),7.50-7.39(m,0.15H),7.36(s,1H),7.12(dd,J=6.3Hz,1H),7.06-6.95(m,0.85H),6.88(d,J=8.4Hz,0.85H),6.72(d,J=8.6Hz,0.15H),6.62(d,J=7.4Hz,0.15H),6.46(d,J=8.5Hz,0.15H),4.77(d,J=4.4Hz,0.85H),4.72(d,J=3.6Hz,0.15H),4.25-4.10(m,1H),4.10- 3.98(m,1H),3.78(br s,0.85H),3.69(br s,0.15H),2.48-2.38(m,1.85H),2.36(s,2H),2.30(s,2H),2.25-2.21(m,0.85H),2.20-2.16(m,0.3H),1.98-1.32(m,6H)。
實例77：(±)-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例2，但以1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-羧酸取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C23H24N4O2之計算值為388.2；m/z發現為389.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.18(d,J=3.8Hz,0.5H),8.08(d,J=3.9Hz,0.5H),8.03(s,0.5H),7.92(s,0.5H),7.76-7.62(m,1H),7.46-7.16(m,5H),7.04-6.90(m,1H),6.84(d,J=8.3Hz,0.5H),6.71(d,J=8.3Hz,0.5H),4.60(t,J=4.6Hz,0.5H),4.56(d,J=4.7Hz,0.5H),4.15(br s,1H),4.06(br s,1H),3.98-3.83(m,2.5H),3.55(s,1.5H),2.29-2.15(m,1H),1.79-1.22(m,6H)。
實例78：(±)-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例2，但以1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-羧酸取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C23H24N4O2之計算值為388.2；m/z發現為389.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.16(br s,1H),8.09-7.75(m,1H),7.70(t,J=7.2Hz,1H),7.58(d,J=7.0Hz,2H),7.47-7.20(m,3H),7.10-6.90(m,1H),6.92-6.52(br s,1H),4.48(br s,1H),4.21-3.44(m,6H),2.17(br s,1H),1.86-1.05(m,6H)。
實例79：(±)-((3,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：其製備類似於實例76，但以2-胺基-4-甲菸鹼酸取代6-胺基-3-甲基2-吡啶甲酸。
步驟B：(±)-((3,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。 其製備類似於實例2，但以3,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧酸取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C22H24N4O2之計算值為376.2；m/z發現為377.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.24-8.03(m,2H),7.80-7.68(m,0.5H),7.61(br s,0.5H),7.30(s,1H),7.06-6.27(m,3H),4.70(t,J=4.3Hz,1H),4.32-3.67(m,2H),3.42(m,2H),2.45(s,2H),2.38-2.02(m,4H),2.02-1.18(m,6H)。
實例80：(±)-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-羧酸。其製備類似於實例82，但以2-胺基-4-甲菸鹼酸取代6-胺基-3-甲基2-吡啶甲酸。
步驟B：(±)-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。其製備類似於實例2，但以步驟A標題化合物取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C21H22N4O2之計算值為362.2；m/z發現為363.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.46(d,J=6.9Hz,0.5H), 8.38(d,J=6.3Hz,0.5H),8.17(d,J=3.6Hz,0.5H),8.12(d,J=3.8Hz,0.5H),7.91(s,1H),7.79-7.39(m,2H),7.14-6.70(m,2H),6.70-6.33(m,1H),4.71(br s,1H),4.45-3.66(m,2H),3.63-3.22(m,2H),2.44-2.02(m,3H),2.02-1.08(m,6H)。
實例81：(±)-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例2，但以1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-羧酸取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C23H24N4O2之計算值為388.2；m/z發現為389.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.19(d,J=3.8Hz,0.6H),8.09(d,J=4.0Hz,0.4H),7.79-7.57(m,2H),7.43-7.19(m,5H),7.05-6.91(m,1H),6.84(d,J=8.3Hz,0.6H),6.62(d,J=8.3Hz,0.4H),4.62(t,J=4.5Hz,0.4H),4.57(d,J=4.5Hz,0.6H),3.96-3.87(m,2H),3.85(s,1.8H),3.79(s,1.2H),3.58(t,J=4.3Hz,0.6H),3.52(d,J=4.7Hz,0.4H),2.28-2.02(m,1H),1.76-1.07(m,6H)。
實例82：(±)-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)(2-((吡啶-2-基氧 基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：6-胺基-3-甲基2-吡啶甲酸。於6-胺基-3-溴2-吡啶甲酸甲酯(methyl 6-amino-3-bromopicolinate)(500mg,2.2mmol)、四甲錫(900μL,6.5mmol)及LiCl(354mg,8.7mmol)(在DMF(6mL)中)中加入Pd(PPh3)4(76mg,10mol%)。將反應混合物在110℃下加熱3h。將另外四甲錫、LiCl及Pd(PPh3)4加入然後加熱持續6h。經由矽膠層析法(0-20% MeOH在DCM中)純化以提供標題化合物。
步驟B：6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸。於步驟A標題化合物(340mg,2.2mmol)(在H2O(7mL)中)中加入1M aq.NaOH(2.2mL,2.2mmol)及氯乙醛(210μL,3.4mmol)，然後在微波反應器將反應混合物在150℃下加熱2h。將另外1M aq.NaOH(2.2mL,2.2mmol)及氯乙醛(210μL,3.4mmol)加入然後加熱在150℃下持續2h。將反應物經由製備型HPLC純化以提供標題化合物(282mg,72%)。MS(ESI)質量針對C9H8N2O2之計算值為176.1；m/z發現為177.0[M+H]+。
步驟C：(±)-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。 其製備類似於實例2，但以6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸取代中間物A-9。其產物係存在為構形異構物之混合物(比例約80：20)1H NMR(300MHz,DMSO)8.44-8.13(m,1.6H),8.13-7.86(m,3H),7.86-7.41(m,1.2H),6.97(br d,J=33.5Hz,1.6H),6.68(br d,J=1.0Hz,0.2H),6.39(br d,J=1.0Hz,0.4H),4.80(d,J=16.5Hz,1.6H),4.09-4.06(m,0.2H),3.58(s,2H),3.46-3.30(m,0.2H),2.47-2.07(m,4H),2.07-1.02(m,6H)。
實例83：(±)-(3-乙氧基異喹啉-4-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例164，但以中間物B-10取代中間物B-9。MS(ESI)質量針對C24H25N3O3之計算值為403.2；m/z發現為404.2[M+H]+。
實例84：(±)-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)(-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例2，但以中間物A-51取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C23H24N4O2之計算值為388.2；m/z發現為389.2[M+H]+。
實例85：(±)-(6-甲基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：6-甲基-3-(4-甲基哌-1-基)2-氰吡啶。其製備類似於實例68，但以1-甲基哌取代吡咯啶。MS(ESI)質量針對C12H16N4之計算值為216.1；m/z發現為217.0[M+H]+。
步驟B：6-甲基-3-(4-甲基哌-1-基)2-吡啶甲酸。其製備類似於實例68，但以步驟A標題化合物取代6-甲基 -3-(吡咯啶-1-基)2-氰吡啶。MS(ESI)質量針對C12H17N3O2之計算值為235.1；m/z發現為236.0[M+H]+。
步驟C：其製備類似於實例2，但以步驟B標題化合物取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C24H31N5O2之計算值為421.2；m/z發現為422.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.19-8.14(m,0.5H),8.12(dd,J=5.0,1.5Hz,0.5H),7.78-7.68(m,0.5H),7.68-7.59(m,0.5H),7.52(d,J=8.4Hz,0.5H),7.37(d,J=8.4Hz,0.5H),7.23(d,J=8.4Hz,0.5H),7.07(d,J=8.3Hz,0.5H),6.97(ddd,J=12.3,6.7,5.4Hz,1H),6.87(d,J=8.3Hz,0.5H),6.59(d,J=8.3Hz,0.5H),4.63(t,J=4.5Hz,0.5H),4.59(d,J=3.9Hz,0.5H),4.19-3.81(m,2H),3.46(t,J=3.9Hz,0.5H),3.39(d,J=4.7Hz,0.5H),3.07-2.92(m,2H),2.92-2.78(m,2H),2.46-2.27(m,6H),2.22-2.05(m,3.5H),1.97(s,1.5H),1.94-1.27(m,6H)。
實例86：(±)-(6-甲基-3-(哌-1-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：4-(2-氰基-6-甲基吡啶-3-基)哌-1-羧酸三級丁酯。其製備類似於實例68，但以哌-1-羧酸三級丁酯取代吡咯啶。MS(ESI)質量針對C16H22N4O2之計算值為302.2；m/z發現為303.0[M+H]+。
步驟B：3-(4-(三級-丁氧羰基)哌-1-基)-6-甲基2-吡啶甲酸。
其製備類似於實例68，但以步驟A標題化合物取代6-甲基-3-(吡咯啶-1-基)2-氰吡啶。MS(ESI)質量針對C16H23N3O4之計算值為321.2；m/z發現為322.0[M+H]+。
步驟C：4-(6-甲基-2-((±)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)吡啶-3-基)哌-1-羧酸三級丁酯。其製備類似於實例2，但以步驟B標題化合物取代中間物A-9。
步驟D：(±)-(6-甲基-3-(哌-1-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。於步驟C標題化合物(182mg,0.4mmol)(在1,4-二烷(1mL)中)中加入6N HCl(在iPrOH(400μL)中)。將反應物加熱至70℃歷時3h、冷卻至rt、濃縮然後經由逆相層析法純化。將混合物用飽和NaHCO3(aq)溶解然後用DCM萃取(x3)。將有機層以MgSO4乾燥然後濃縮。將粗產物用二乙醚及正戊烷研製以提供標題化合物(5mg,3%)。MS(ESI)質量針對C23H29N5O2之計算值為407.2；m/z發現為408.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)： 8.17(d,J=4.0Hz,0.4H),8.12(d,J=3.8Hz,0.6H),7.72(t,J=7.6Hz,0.4H),7.63(t,J=6.9Hz,0.6H),7.48(d,J=8.3Hz,0.4H),7.34(d,J=8.3Hz,0.6H),7.22(d,J=8.3Hz,0.4H),7.06(d,J=8.3Hz,0.6H),7.02-6.90(m,1H),6.86(d,J=8.1Hz,0.4H),6.58(d,J=8.3Hz,0.6H),4.63-4.60(m,1H),4.14-3.92(m,2H),3.86(t,J=10.4Hz,1H),2.99-2.65(m,8H),2.39(s,1H),2.34-2.28(m,1H),2.18-2.11(m,1H),1.96-1.88(m,2H),1.86-1.20(m,6H)。
實例87：(±)-(6-甲基-3-嗎福林吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：6-甲基-3-嗎福林2-氰吡啶(6-methyl-3-morpho1inopicolinonitrile)。其製備類似於實例68，但以嗎福林取代吡咯啶。MS(ESI)質量針對C11H13N3O之計算值為203.1；m/z發現為204.0[M+H]+。
步驟B：6-甲基-3-嗎福林2-吡啶甲酸。其製備類似於實例68，但以步驟A標題化合物取代6-甲基-3-(吡咯啶-1- 基)2-氰吡啶。MS(ESI)質量針對C11H14N2O3之計算值為222.1；m/z發現為223.0[M+H]+。
步驟C：其製備類似於實例2，但以步驟B標題化合物取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C23H28N4O3之計算值為408.2；m/z發現為409.2[M+H]+。
實例88：(±)-(7-甲氧基喹啉-8-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：7-甲氧基喹啉-8-羧酸。於1g的分開批次中，將2-胺基-6-甲氧基苯甲酸(11g,66mmol)及丙烯醛(4.8mL,72mmol)在1,4-二烷(66mL)中之混合物在微波反應器中在200℃下加熱20min。在合併反應物後，將混合物濃縮然後經由矽膠層析法(0-10%在DCM中之MeOH)純化以提供標題化合物(2.8g,20%)。MS(ESI)質量針對C11H19NO3之計算值為203.1；m/z發現為204.0[M+H]+。
步驟B：其製備類似於實例2，但以步驟A標題化合物取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C23H23N3O3之計算值389.2；m/z發現為390.2[M+H]+。
實例89：(±)-(2-乙氧基萘-1-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例2，但以2-乙氧基-1-萘甲酸取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C25H26N2O3之計算值為402.2；m/z發現為403.2[M+H]+。
實例90：(±)-(3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例2，但以3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-羧酸取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C25H26N4O2之計算值為414.2；m/z發現為415.2[M+H]+。
實例91：(±)-(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例2，但以3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C20H20N6O2之計算值為376.2；m/z發現為377.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.70(d,J=3.6Hz,0.5H),8.40-7.99(m,4.5H),7.82-7.47(m,2H),7.02-6.85(m,1H),6.86(d,J=8.2Hz,0.6H),6.64(d,J=8.1Hz,0.4H),4.62-4,65(m,1H),4.20-3,97(m,3H),2.35-2.24(m,1H),2.00-1.09(m,6H)。
實例92：(±)-(2-甲基-5-苯基噻唑-4-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例2，但以2-甲基-5-苯基噻唑-4-羧酸取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C23H23N3O2S之計算 值為405.2；m/z發現為406.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)8.18(dd,J=5.0,1.4Hz,0.5H),8.10(dd,J=5.0,1.4Hz,0.5H),7.77-7.61(m,1H),7.52-7.29(m,5H),7.04-6.89(m,1H),6.82(d,J=8.3Hz,0.5H),6.69(d,J=8.3Hz,0.5H),4.57(t,J=4.5Hz,0.5H),4.52(d,J=4.7Hz,0.5H),3.90-3.79(m,2.5H),3.69(t,J=10.6Hz,0.5H),2.69(s,1.5H),2.28(s,1.5H),2.25-2.06(m,1H),1.72-1.04(m,6H)。
實例93：(±)-(6-甲基-3-(唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例2，但以中間物A-43取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C22H22N4O3之計算值為390.2；m/z發現為391.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.22(dt,J=14.0,7.8Hz,2.5H),8.12(dd,J=5.0,1.4Hz,0.5H),7.78-7.68(m,0.5H),7.68-7.59(m,0.5H),7.49(d,J=8.2Hz,0.5H),7.41-7.29(m,1.5H),6.97(ddd,J=14.7,6.5,5.2Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,0.5H),6.63(d,J=8.3Hz,0.5H),4.66(t,J=4.6Hz,0.5H),4.62(d,J=4.8Hz,0.5H),4.22-3.93(m,2H),3.70(t,J= 4.4Hz,0.5H),3.61(d,J=4.0Hz,0.5H),2.55(s,1.5H),2.40-2.14(m,1H),2.08(s,1.5H),1.93-1.23(m,6H)。
實例94：(±)-(6-甲基-3-(3-甲基異唑-5-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例2，但以6-甲基-3-(3-甲基異唑-5-基)2-吡啶甲酸取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C23H24N4O3之計算值為404.2；m/z發現為405.0[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.20-8.02(m,2H),7.73(t,J=6.9Hz,0.4H),7.65(t,J=7.7Hz,0.6H),7.50(d,J=8.1Hz,0.4H),7.37(d,J=8.2Hz,0.6H),7.03-6.91(m,1H),6.87(d,J=8.3Hz,0.4H),6.68-6.58(m,1.6H),4.68(t,J=4.6Hz,0.6H),4.62(d,J=4.7Hz,0.4H),4.01-3.93(m,2H),3.60(t,J=4.4,0.4H),3.55(d,J=3.1,0.6H),2.55(s,1.2H),2.36-2.14(m,4H),2.09(s,1.8H),1.88-1.07(m,6H)。
實例95：(±)-(6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例2，但以6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)2-吡啶甲酸取代中間物A-9。1H NMR(DMSO-D6)：8.19(dd,J=5.0,1.4Hz,0.5H),8.14(dd,J=5.1,1.5Hz,0.5H),8.08(t,J=2.9Hz,1H),7.97(d,J=8.3Hz,0.5H),7.93(d,J=8.3Hz,0.5H),7.76-7.61(m,2H),7.49(d,J=8.4Hz,0.5H),7.34(d,J=8.4Hz,0.5H),6.97(td,J=7.3,5.2Hz,1H),6.84(d,J=8.3Hz,0.5H),6.65(d,J=8.3Hz,0.5H),6.53-6.48(m,0.5H),6.48-6.43(m,0.5H),4.55(t,J=4.5Hz,0.5H),4.51(d,J=4.7Hz,0.5H),4.02-3.93(m,2H),3.67(t,J=4.1Hz,0.5H),3.60(d,J=4.5Hz,0.5H),2.54(s,1.5H),2.31-2.11(m,1H),2.04(s,1.5H),1.75-1.16(m,6H)。
實例96：(±)-(6-甲基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例2，但以6-甲基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)2-吡啶甲酸取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C23H25N5O2之計算值為403.2；m/z發現為404.2[M+H]+。
實例97：(±)-(6-甲基-3-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例2，但以6-甲基-3-(吡咯啶-1-基)2-吡啶甲酸取代中間物A-9(實例68，步驟B)。MS(ESI)質量針對C23H28N4O2之計算值為392.2；m/z發現為393.2[M+H]+。其產物係存在為構形異構物之混合物(比例約50：50)。1H NMR(300MHz,DMSO)8.14(dd,J=5.1,1.4Hz,0.5H),8.11(dd,J=5.1,1.4Hz,0.5H),7.76-7.59(m,1H),7.06(q,J=8.6Hz,1H),7.01-6.90(m,2H),6.85(d,J=8.3Hz,0.5H),6.69(d,J=8.3Hz,0.5H),4.61(t,J=4.6Hz,0.5H),4.58(d,J=4.7Hz,0.5H),4.19-3.91(m,2.5H),3.88(d,J=4.6Hz,0.5H),3.28-3.11(m,3H),3.10-2.98(m,1H),2.41-2.18(m,2.5H),2.06(s,1.5H),1.95-1.28(m,10H)。
實例98：(±)-(3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)(2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。於中間物B-10(500mg,2.2mmol)(在THF(11mL)中)中在0℃下加入NaH(176mg，60wt%在礦物油中，4.4mmol)。在15min後，將2-氯-5-氟嘧啶(0.3mL,2.4mmol)滴入然後將0℃冰浴移除。將12h後，將H2O加入然後將反應物用EtOAc萃取。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)。經由矽膠層析法(5-30%在庚烷中之EtOAc)純化以提供呈白色固體之標題化合物(490mg,69%)。MS(ESI)質量針對C16H22F3N3O3之計算值為323.4；m/z發現為224.1[M-100]+。
步驟B：(±)-2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷。於來自步驟A之標題化合物(474mg,1.5mmol)(在1,4-二烷(1.5mL)中)中加入6N HCl(在iPrOH(1.5mL)中)。將反應物加熱至40℃歷時1.5h然後濃縮以提供標題化合物，其未經進一步純化即使用於後續步驟中。MS(ESI)質 量針對C11H14FN3O之計算值為223.1；m/z發現為224.0[M+H]+。
步驟C：(±)-(3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-基)(2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。其製備類似於實例2，但以3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-羧酸取代中間物A-9，且以步驟B標題化合物取代中間物B-10。MS(ESI)質量針對C24H24FN5O2之計算值為433.2；m/z發現為434.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.71(s,2H),8.32(t,J=4.5Hz,1H),7.74(d,J=7.9Hz,1H),7.66(t,J=7.3Hz,1H),7.40(d,J=7.9Hz,0.5H),7.33-7.14(m,1.5H),4.39(br s,0.5H),4.34(d,J=4.0Hz,0.5H),4.27(t,J=10.4Hz,0.5H),4.10(dd,J=5.2,1.0Hz,0.5H),3.90(d,J=4.8Hz,0.5H),3.85(t,J=3.1Hz,0.5H),3.69(d,J=7.9Hz,1H),2.55(s,1.5H),2.31-2.20(m,0.5H),2.18(s,1.5H),2.16(s,1.5H),2.12(s,1.5H),2.01-1.82(m,0.5H),1.81-1.14(m,6H)。
實例99：(±)-(2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(3-甲基異唑-5-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例98，但以6-甲基-3-(3-甲基異唑-5-基)2-吡啶甲酸取代3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-羧酸。MS(ESI)質量針對C22H22FN5O3之計算值為423.2；m/z發現為424.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.71(s,1H),8.66(s,1H),8.12(d,J=8.1Hz,0.4H),8.09(d,J=8.2Hz,0.6H),7.50(d,J=8.2Hz,0.4H),7.40(d,J=8.2Hz,0.6H),6.64-6.63(m,1H),4.68(t,J=4.6Hz,0.6H),4.60(d,J=4.7Hz,0.4H),4.11-3.90(m,2H),3.62(t,J=4.2Hz,0.4H),3.55(d,J=4.1Hz,0.5H),2.55(s,1.2H),2.40-2.15(m,4H),2.16(s,1.8H),1.88-1.12(m,6H)。
實例100：(±)-(2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例98，但以中間物A-43取代3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-羧酸。MS(ESI)質量針對C21H20FN5O3之計算值為409.2；m/z發現為410.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.74(s,0.8H),8.66(s,1.2H),8.31-8.16(m,2H),7.50(d,J=8.2Hz,0.4H),7.38(t,J=8.9Hz,1.6H),4.67(t,J=4.5Hz,0.6H),4.62(d,J=4.7Hz,0.4H),4.23(t,J=10.1Hz, 0.4H),4.07(dt,J=10.0,6.2Hz,1.6H),3.72(t,J=4.2Hz,0.4H),3.62(d,J=4.4Hz,0.6H),2.56(s,1.2H),2.43-2.19(m,1H),2.16(s,1.8H),1.93-1.23(m,6H)。
實例101：(±)-(2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例98，但以6-甲基-3-(吡咯啶-1-基)2-吡啶甲酸(實例68，步驟B)取代3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-羧酸。MP=130℃。
實例102：(±)-(2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例98，但以中間物A-9取代3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-羧酸。MS(ESI)質量針對C22H21FN6O2 之計算值為420.2；m/z發現為421.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.93(d,J=4.9Hz,0.8H),8.88(d,J=4.9Hz,1.2H),8.79(s,0.8H),8.72(s,1.2H),8.37-8.33(m,1H),7.55-7.47(m,1.2H),7.40(d,J=8.1Hz,0.6H),4.67-4.61(br s,0.6H),4.59(d,J=4.0Hz,0.4H),4.33-4.22(m,1H),4.18-4.07(m,1H),3.91(br s,0.4H),3.81(d,J=3.4Hz,0.6H),2.59(s,1.4H),2.48-2.25(m,1H),2.15(s,1.8H),1.93-1.34(m,6H)。
實例103：(±)-(2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例98，但以6-甲基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)2-吡啶甲酸取代3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-羧酸。MP=151.2℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.73(s,1H),8.69(s,1H),7.92(d,J=5.0Hz,0.5H),7.90(d,J=5.0Hz,0.5H),7.85(d,J=2.3Hz,1H),7.51-7.54(m,1.5H),7.35(d,J=8.4Hz,0.5H),4.57(t,J=4.5Hz,0.5H),4.51(d,J=4.7Hz,0.5H),4.08-3.90(m,2H),3.66(t,J=4.0Hz,0.5H),3.60(d,J=4.0Hz,0.5H), 2.53(s,1.5H),2.35-2.14(m,1H),2.10(s,1.5H),2.07(s,1.5H),2.04(s,1.5H),1.77-1.14(m,6H)。
實例104：(±)-(2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例98，但以6-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)2-吡啶甲酸取代3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-羧酸。MS(ESI)質量針對C21H21FN6O2之計算值為408.2；m/z發現為409.2[M+H]+。MP-119.2℃。
實例105：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例7，但以5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸取代6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲 酸。(ESI)質量針對C22H22FN5O2之計算值為407.2；m/z發現為408.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.08-7.96(m,1H),7.88(s,2H),7.81-7.73(m,1H),7.56-7.12(m,3H),6.85-6.62(m,1H),4.70-4.67(m,1H),4.25-3.74(m,3H),2.51-1.97(m,4H),1.96-1.31(m,6H)。
實例106：(±)-(2,6-二甲氧基苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例105，但以2,6-二甲氧基苯甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C21H23FN2O4之計算值為386.2；m/z發現為386.9[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.02-7.93(m,1H),7.57-7.40(m,1H),7.39-7.21(m,1H),6.87-6.63(m,2H),6.62-6.38(m,1H),4.83-4.65(m,1H),4.49-4.07(m,1H),4.07-3.52(m,8H),2.48-2.09(m,1H),2.06-1.07(m,6H)。
實例107：(±)-((3-氟-2-甲氧基苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例105，但以3-氟-2-甲氧基苯甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C20H20F2N2O3之計算值為374.1；m/z發現為375.1[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.01-7.90(m,1H),7.56-7.38(m,1H),7.28-7.06(m,2H),7.02-6.53(m,2H),4.82-4.66(m,1H),4.50-3.73(m,6H),2.85-2.22(m,1H),2.21-1.10(m,6H)。
實例108：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例105，但以2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C22H22FN5O3之計算值為423.2；m/z發現為424.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.10-7.74(m,3H),7.66-7.41(m,3H),7.25-6.88(m,1H),6.88-6.43(m,1H),4.78-4.64(m,1H),4.51-3.57(m,6H),2.48-0.94(m,7H)。
實例109：(±)-(5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例105，但以5-氟-2-(1H-吡唑-5-基)苯甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C22H20F2N4O2之計算值為410.2；m/z發現為411.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.11-7.90(m,1H),7.80-7.59(m,2H),7.58-7.40(m,1H),7.36-6.94(m,2H),6.88-6.47(m,2H),4.78-4.58(m,1H),4.41-3.47(m,3H),2.69-0.60(m,8H)。
實例110：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例105，但以2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。 MS(ESI)質量針對C22H22FN5O2之計算值為407.2；m/z發現為408.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.11-7.62(m,4H),7.59-6.48(m,4H),4.78-4.68(m,1H),4.50-3.37(m,3H),2.80-0.82(m,10H)。
實例111：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例105，但以6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C21H21FN6O2之計算值為408.2；m/z發現為409.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.28-8.19(m,1H),8.06-7.88(m,3H),7.57-7.35(m,2H),6.89-6.60(m,1H),4.76-4.73(m,1H),4.32-4.02(m,2H),3.93-3.80(m,1H),2.70-2.20(m,4H),2.05-1.42(m,6H)。
實例112：(±)-(5-氯-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例105，但以5-氯-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸鈉取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C20H18ClFN6O2之計算值為428.1；m/z發現為429.1[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.74-8.17(m,4H),8.13-7.96(m,2H),7.59-7.46(m,1H),4.90-4.18(m,3H),3.99(s,1H),2.98-2.39(m,1H),2.10-1.19(m,6H)。
實例113：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-甲氧基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例105，但以5-甲氧基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸鈉取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C21H21FN6O3之計算值為424.2；m/z發現為425.1[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.37-7.79(m,5H),7.56-7.40(m,1H),6.87-6.59(m,1H),4.73(s,1H),4.30-3.82(m,6H),2.48-2.11(m,1H),2.07-1.42(m,6H)。
實例114：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例105，但以5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸鈉取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C22H22FN5O3之計算值為423.2；m/z發現為424.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.18-7.68(m,4H),7.58-7.38(m,1H),7.24-6.85(m,2H),6.85-6.57(m,1H),4.78-4.55(m,1H),4.23-3.40(m,6H),2.77-2.18(m,1H),2.13-1.11(m,6H)。
實例115：(±)-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例105，但以2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C21H19F2N5O2之計算值為411.2；m/z發現為412.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.11-7.71(m,3H),2.50-0.96(m,7H 4H),4.83-4.67(m,1H),4.53-3.34(m,),7.69-7.24(m,3H),6.98-6.43(m,1H)。
實例116：(±)-(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例105，但以4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C21H19F2N5O2之計算值為411.2；m/z發現為412.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.11-7.71(m,3H),2.50-0.96(m,7H 4H),4.83-4.67(m,1H),4.53-3.34(m,),7.69-7.24(m,3H),6.98-6.43(m,1H)。
實例117：(±)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例105，但以3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C21H19F2N5O2之計算值為411.2；m/z發現為412.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.14-7.85(m,3H),7.70-7.18(m,4H),6.81-6.65(m,1H),4.67-4.32(m,1H),4.24-3.79(m,3H),2.42-2.24(m,1H),1.97-1.32(m,6H)。
實例118：(±)-(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例105，但以3-乙氧基-6-甲基2-吡啶甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C21H24FN3O3之計算值為385.2；m/z發現為385.9[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.23-7.90(m,1H),7.57-7.11(m,3H), 6.87-6.53(m,1H),4.85-4.69(m,1H),4.51-3.56(m,5H),2.84-2.09(m,4H),2.06-1.49(m,5H),1.47-1.05(m,4H)。
實例119：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例105，但以4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C22H22FN5O3之計算值為423.2；m/z發現為424.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.12-7.81(m,3H),7.58-7.22(m,3H),7.15-6.57(m,2H),4.75-4.58(m,1H),4.48-3.74(m,6H),2.83-2.08(m,1H),2.02-0.98(m,6H)。
實例120：(±)-(5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例105，但以5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C21H19ClFN5O3之計算值為427.2；m/z發現為428.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.13-7.77(m,4H),7.70-7.31(m,3H),6.87-6.60(m,1H),4.80-4.60(m,1H),4.51-3.67(m,3H),2.84-2.22(m,1H),2.07-1.11(m,6H)。
實例121：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例105，但以4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C22H22FN5O2之計算值為407.2；m/z發現為408.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.10-7.84(m,3H),7.76-7.69(m,1H),7.56-6.87(m,3H),6.87-6.53(m,1H),4.75-4.59(m,1H),4.49-3.65(m,3H),2.80-2.09(m,4H),2.01-1.00(m,6H)。
實例122：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例105，但以4-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C24H23FN4O2之計算值為418.2；m/z發現為419.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.94-8.89(m,1H),8.84-8.81(m,1H),8.08-7.94(m,2H),7.60-7.46(m,1H),7.45-7.33(m,2H),7.22-6.99(m,1H),6.90-6.58(m,1H),4.78-4.62(m,1H),4.52-3.78(m,3H),2.73-2.19(m,4H),2.07-1.05(m,6H)。
實例123：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(2-甲基-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例105，但以2-甲基-6-(嘧啶-2-基)苯甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C24H23FN4O2之計算值為418.2；m/z發現為419.2 [M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.99-8.63(m,2H),8.14-7.70(m,2H),7.61-7.27(m,4H),7.15-6.45(m,1H),4.86-4.65(m,1H),4.55-3.44(m,3H),2.53-2.35(m,3H),2.34-0.78(m,7H)。
實例124：(±)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例105，但以3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C23H20F2N4O2之計算值為422.2；m/z發現為422.8[M+H]+。1H NMR(MeOD)：9.03-8.62(m,2H),8.19-7.82(m,1H),7.67-7.11(m,5H),6.85-6.62(m,1H),4.54(s,1H),4.26-3.76(m,3H),2.33(s,1H),2.01-1.32(m,6H)。
實例125：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例105，但以3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C22H22FN5O2之計算值為407.2；m/z發現為408.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.05-7.95(m,1H),7.93-7.84(m,2H),7.57-7.05(m,4H),6.81-6.65(m,1H),4.61-3.98(m,2H),3.97-3.75(m,2H),2.38-2.23(m,1H),2.19-2.14(m,3H),1.97-1.32(m,6H)。
實例126：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-(羥甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
步驟A：(±)-(5-溴-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。其製備類似於實例105，但以5-溴-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸取代5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。
步驟B：3-(-2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羰基)-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(±)-甲酯。將步驟A標題化合物(100mg,0.2mmol)及Pd(dppf)Cl2(35mg)(在MeOH(10mL)中)在密封管中在CO氣氛中加熱至120℃歷時24h。讓反應物冷卻至rt然後過濾。將濾液濃縮然後經由製備型TLC純化以提供標題化合物(20mg,21%)。
步驟C：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-(羥甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。於步驟B標題化合物(40mg,0.1mmol)(在MeOH(0.2mL)及THF(6mL)中)中在0℃下加入NaBH4(4mg,0.1mmol)。在rt下攪拌整夜後，將反應物濃縮然後直接經由矽膠層析法(EtOAc在石油醚中)以提供標題化合物。MS(ESI)質量針對C21H21FN6O2之計算值為408.2；m/z發現為409.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.07-7.82(m,4H),7.66-7.29(m,3H),6.85-6.60(m,1H),4.70(d,J=8.7Hz,2H),4.50-3.73(m,4H),2.43-2.20(m,1H),2.04-1.28(m,6H)。
實例127：(±)-(2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例2，但以2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C22H22N4O3之計算值為390.2；m/z發現為391.1[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.12-8.00(m,2H),7.75-7.58(m,2H),7.55-7.49(m,1H),7.38-7.28(m,1H),6.95-6.91(m,1H),6.85-6.55(m,1H),4.81-4.78(m,1H),4.27-4.14(m,1H),4.01-3.97(m,1H),3.77-3.75(m,1H),2.44-2.26(m,4H),2.10-1.95(m,1H),1.87-1.62(m,3H),1.56-1.46(m,2H)。
實例128：(±)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例127，但以6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸取代2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C21H22N6O2之計算值為390.2；m/z發現為 391.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.15-8.09(m,1H),7.99(s,2H),7.91-7.71(m,1H),7.69-6.92(m,3H),6.83-6.59(m,1H),4.71-4.68(m,1H),4.22-4.09(m,1H),4.01-3.76(m,2H),2.64-2.52(m,3H),2.43-2.23(m,1H),2.00-1.36(m,6H)。
實例129：(±)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例127，但以3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸取代2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C21H20FN5O2之計算值為393.2；m/z發現為394.0[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.14-8.12(m,1H),7.95-7.93(m,2H),7.69-7.46(m,2H),7.40-7.31(m,1H),7.22-7.12(m,1H),6.99-6.91(m,1H),6.80-6.66(m,1H),4.57-4.56(m,1H),4.04-3.88(m,3H),2.38-2.27(m,1H),1.85-1.43(m,6H)。
實例130：(±)-(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例127，但以6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼酸取代2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C21H22N6O2之計算值為390.2；m/z發現為391.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.62-8.61(m,1H),8.12-8.09(m,1H),7.99-7.73(m,2H),7.71-7.62(m,1H),7.50-6.91(m,2H),6.87-6.61(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.17-3.79(m,3H),2.64-2.53(m,3H),2.46-2.26(m,1H),2.06-1.90(m,1H),1.83-1.38(m,5H)。
實例131：(±)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(2-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：2-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。於中間物B-10 (500mg,2.2mmol)(在THF(5mL)中)中在0℃下加入NaH(6.6mmol)。在30min後在rt下，2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(1.8g,9.9mmol)。接著在油浴中將燒瓶加熱至50℃。在3h，將H2O加入然後將反應物用EtOAc萃取(2X)。經由矽膠層析法(20% EtOAc在石油醚中)純化以提供標題化合物(752mg,92%)。
步驟B：(±)-2-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽。於步驟A標題化合物(752mg,2mmol)(在MeOH(6mL)中)中加入HCl。
步驟C：2-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。其製備類似於實例127，但以6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸及步驟B標題化合物取代2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C21H20F3N7O2之計算值為459.2；m/z發現為460.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.89-8.82(m,1H),8.02-7.82(m,3H),7.48-7.14(m,2H),4.75-4.71(m,1H),4.44-4.07(m,2H),3.91-3.84(m,1H),2.64-2.56(m,3H),2.48-2.30(m,1H),2.02-1.43(m,6H)。
實例132：(±)-(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)(2-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例131，但以6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼酸取代6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸。MS(ESI)質量針對C21H20F3N7O2之計算值為459.2；m/z發現為460.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.86-8.83(m,1H),8.63-8.61(m,1H),8.03-7.84(m,2H),7.49-7.15(m,2H),4.76-4.72(m,1H),4.41-4.31(m,1H),4.27-4.04(m,1H),3.90-3.84(m,1H),2.63-2.54(m,3H),2.47-2.30(m,1H),2.03-1.43(m,6H)。
實例133：(±)-(2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)(2-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例131，但以2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸取代6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸。MS(ESI)質量針對C22H20F3N5O2之計算值為459.2；m/z發現為 460.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.88-8.80(m,1H),8.08-8.00(m,1H),7.74-7.62(m,1H),7.63-7.51(m,1H),7.48-7.37(m,2H),4.83-4.80(m,1H),4.49-4.33(m,1H),4.23-4.11(m,1H),3.81-3.77(m,1H),2.53-2.36(m,4H),2.07-2.98(m,1H),1.90-1.51(m,5H)。
實例134：(±)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例131，但以3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸取代6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸。MS(ESI)質量針對C21H18F4N6O2之計算值為462.2；m/z發現為463.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.89-8.84(m,1H),7.96-7.94(m,2H),7.69-7.28(m,4H),4.61-4.58(m,1H),4.29-4.06(m,2H),3.97-3.93(m,1H),2.46-2.37(m,1H),1.88-1.40(m,6H)。
實例135：(±)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(2-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例131，但以2-氯-5-甲吡啶取代2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶。MS(ESI)質量針對C22H24N6O2之計算值為404.2；m/z發現為405.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：7.99-7.71(m,4H),7.51-7.00(m,2H),6.73-6.50(m,1H),4.69(d,J=3.6Hz,1H),4.17-4.04(m,1H),3.96-3.72(m,2H),2.64-2.53(m,3H),2.43-2.20(m,4H),2.03-1.35(m,6H)。
實例136：(±)-(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)(2-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例135，但以6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼酸取代6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸。MS(ESI)質量針對C22H24N6O2之計算值為404.2；m/z發現為405.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.62-8.55(m,1H),8.19-7.88(m,3H),7.75-7.47(m,2H),7.05-6.52(m,1H),4.72-4.71(m,1H), 4.08-4.02(m,1H),3.98-3.74(m,2H),2.64-2.53(m,3H),2.37-2.24(m,4H),1.96(brs,1H),1.82-1.35(m,5H)。
實例137：(±)-(2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)(2-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例135，但以2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸取代6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸。MS(ESI)質量針對C23H24N4O3之計算值為404.2；m/z發現為405.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.09-8.00(m,1H),7.92-7.88(m,1H),7.75-7.63(m,1H),7.55-7.43(m,2H),7.38-7.29(m,1H),6.76-6.47(m,1H),4.81-4.77(m,1H),4.22-4.09(m,1H),3.95(d,J=8.1Hz,1H),3.76-3.74(m,1H),2.44-2.20(m,7H),2.07-1.97(m,1H),1.86-1.62(m,3H),1.55-1.42(m,2H)。
實例138：(±)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例135，但以3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸取代6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸。MS(ESI)質量針對C22H22FN5O2之計算值為407.2；m/z發現為408.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：7.96-7.93(m,3H),7.69-7.49(m,2H),7.40-7.33(m,1H),7.22-7.13(m,1H),6.71-6.58(m,1H),4.58-4.55(m,1H),4.02-3.83(m,3H),2.37-2.23(m,4H),1.85-1.41(m,6H)。
實例139：(±)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(2-(((6-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例135，但以2-氯-6-甲吡啶取代2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶。MS(ESI)質量針對C22H24N6O2之計算值為404.2；m/z發現為405.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：7.99(s,2H),7.91-7.69(m,1H),7.56-6.77(m,3H),6.60-6.38(m,1H), 4.70-4.69(m,1H),4.21-4.05(m,1H),3.98-3.77(m,2H),2.64-2.51(m,3H),2.43-2.20(m,4H),2.03-1.37(m,6H)。
實例140：(±)-(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)(2-(((6-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例139，但以6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼酸取代6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸。MS(ESI)質量針對C22H24N6O2之計算值為404.2；m/z發現為405.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.34(d,J=7.1Hz,1H),7.77-7.42(m,3H),7.28-6.35(m,3H),4.82-4.79(m,1H),4.24-3.94(m,2H),3.87-3.81(m,1H),2.63-2.22(m,7H),2.15-1.98(m,1H),1.84-1.34(m,5H)。
實例141：(±)-(2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)(2-(((6-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例139，但以2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸取代6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸。MS(ESI)質量針對C23H24N4O3之計算值為404.2；m/z發現為405.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.10-8.00(m,1H),7.75-7.63(m,1H),7.57-7.47(m,2H),7.37-7.26(m,1H),6.79(dd,J=7.2,2.8Hz,1H),6.64-6.35(m,1H),4.81-4.78(m,1H),4.25-4.11(m,1H),3.98-3.95(m,1H),3.79-3.74(m,1H),2.42-2.25(m,7H),2.08-1.95(m,1H),1.86-1.63(m,3H),1.58-1.44(m,2H)。
實例142：(±)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((6-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例139，但以3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸取代6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸。MS(ESI)質量針對C22H22FN5O2之計算值為407.2；m/z發現為 408.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：7.95-7.93(m,2H),7.68-7.47(m,2H),7.40-7.31(m,1H),7.21-7.09(m,1H),6.80(t,J=8.3Hz,1H),6.58-6.46(m,1H),4.56(s,1H),4.01(d,J=7.3Hz,1H),3.91(d,J=7.4Hz,2H),2.43(d,J=2.5Hz,3H),2.38-2.28(m,1H),1.83-1.45(m,6H)。
實例143：(±)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(2-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例131，但以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶取代2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶。MS(ESI)質量針對C22H21F3N6O2之計算值為458.2；m/z發現為459.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：7.91(s,1H),7.84(s,1H),7.73-7.65(m,2H),7.29-7.25(m,2H),6.93-6.69(m,1H),4.85-4.82(m,1H),4.25-4.16(m,1H),3.98-3.96(m,1H),3.79-3.69(m,1H),2.69-2.56(m,3H),2.38-2.16(m,1H),2.05-1.24(m,6H)。
實例144：(±)-(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)(2-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例143，但以6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼酸取代6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸。MS(ESI)質量針對C22H21F3N6O2之計算值為458.2；m/z發現為459.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.61(t,J=1.1Hz,1H),8.00-7.72(m,3H),7.49-6.83(m,3H),4.75-4.71(m,1H),4.31-4.10(m,1H),4.08-3.95(m,1H),3.89-3.77(m,1H),2.64-2.52(m,3H),2.43-2.27(m,1H),2.06-1.89(m,1H),1.82-1.37(m,5H)。
實例145：(±)-(2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)(2-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例143，但以2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸取代6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸。MS(ESI)質量針對C23H21FN4O3之計算值為458.2；m/z發現為459.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.10-8.01(m,1H),7.88-7.77(m,1H),7.75-7.63(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.39-7.25(m,2H),7.07-6.78(m,1H),4.82-4.79(m,1H),4.35-4.24(m,1H),4.10-4.07(m,1H),3.78-3.74(m,1H),2.48-2.29(m,4H),2.09-1.96(m,1H),1.88-1.63(m,3H),1.58-1.47(m,2H)。
實例146：(±)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例143，但以3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸取代6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸。 MS(ESI)質量針對C22H19F4N5O2之計算值為461.2；m/z發現為462.0[M+H]+。1H NMR(MeOD)：7.95-7.93(m,2H),7.86-7.80(m,1H),7.68-7.12(m,4H),7.02-6.86(m,1H),4.59-4.56(m,1H),4.10-3.86(m,3H),2.38-2.30(m,1H),1.95-1.45(m,6H)。
實例147：(±)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(2-((喹啉-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例131，但以2-氯喹啉取代2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶。MS(ESI)質量針對C24H23N7O2之計算值為441.2；m/z發現為442.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.47-8.04(m,2H),7.98-7.69(m,5H),7.65-7.56(m,1H),7.45-6.73(m,1H),4.77-4.71(m,1H),4.46-4.10(m,2H),3.91-3.79(m,1H),2.64-2.32(m,4H),2.03-1.38(m,6H)。
實例148：(±)-(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)(2-((喹啉-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例147，但以6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼酸取代6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸。MS(ESI)質量針對C24H23N7O2之計算值為441.2；m/z發現為441.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.61-8.59(m,1H),8.46-8.25(m,1H),8.04-7.55(m,6H),7.48-6.74(m,1H),4.78-4.74(m,1H),4.43-4.30(m,1H),4.21-4.18(m,1H),3.92-3.82(m,1H),2.63-2.34(m,4H),2.08-1.89(m,1H),1.88-1.39(m,5H)。
實例149：(±)-(2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)(2-((喹啉-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例147，但以2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸取代6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸。MS(ESI)質量針對C25H23N5O3之計算值為441.2；m/z發現為442.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.48-8.20(m,1H),8.08-7.91 (m,2H),7.83-7.12(m,6H),4.86-4.81(m,1H),4.50-4.36(m,1H),4.26-4.18(m,1H),3.80-3.77(m,1H),2.55-2.34(m,4H),2.09-1.97(m,1H),1.91-1.64(m,3H),1.61-1.50(m,2H)。
實例150：(±)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((喹啉-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例147，但以3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸取代6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸。MS(ESI)質量針對C24H21FN6O2之計算值為444.2；m/z發現為445.1[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.47-8.33(m,1H),8.01-7.60(m,6H),7.54-6.92(m,3H),4.65-4.60(m,1H),4.31-4.13(m,2H),3.96-3.95(m,1H),2.52-2.40(m,1H),1.96-1.44(m,6H)。
實例151：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
其製備類似於實例131，但以2-氯-4,6-甲基嘧啶取代2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶。MS(ESI)質量針對C22H25N7O2之計算值為419.2；m/z發現為420.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.02-7.99(m,2H),7.94-7.46(m,1H),7.48-7.10(m,1H),6.87(s,1H),4.72-4.71(m,1H),4.38-3.97(m,2H),3.89-3.84(m,1H),2.65-2.17(m,10H),1.98-1.37(m,6H)。
實例152：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲酮。
其製備類似於實例151，但以6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)菸鹼酸取代6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸。MS(ESI)質量針對C22H25N7O2之計算值為419.2；m/z發現為420.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.62-8.61(m,1H),7.98-7.78 (m,2H),7.50-7.11(m,1H),6.86(d,J=9.7Hz,1H),4.75-4.71(m,1H),4.25-4.23(m,1H),4.16-3.84(m,2H),2.64-2.55(m,3H),2.46-2.25(m,7H),2.06-1.88(m,1H),1.85-1.39(m,5H)。
實例153：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例151，但以2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯甲酸取代6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸。MS(ESI)質量針對C23H25N5O3之計算值為419.2；m/z發現為420.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.10-8.01(m,1H),7.76-7.64(m,1H),7.58-7.51(m,1H),7.42-7.36(m,1H),6.86(s,1H),4.83-4.80(m,1H),4.42-4.22(m,1H),4.13-4.00(m,1H),3.83-3.76(m,1H),2.49-2.28(m,10H),2.08-1.98(m,1H),1.89-1.65(m,3H),1.58-1.48(m,2H)。
實例154：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例151，但以3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸取代6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼酸。MS(ESI)質量針對C22H23FN6O2之計算值為422.2；m/z發現為423.1[M+H]+。1H NMR(MeOD)：7.96-7.95(m,2H),7.69-7.22(m,3H),6.87(d,J=5.8Hz,1H),4.58-4.56(m,1H),4.19-3.89(m,3H),2.42-2.34(m,7H),1.90-1.37(m,6H)。
實例155：(±)-(2-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例1，但以中間物B-10取代B-9，且以2-乙氧基-4-甲菸鹼酸取代5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C21H25N3O3之計算值為367.2；m/z發現為368.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.13-8.05(m,1H),7.99-7.87(m,1H),7.58-7.46(m,1H),6.87-6.79(m,1H),6.76-6.67(m, 1H),6.55-6.49(m,1H),4.92-4.84(m,1H),4.43-3.64(m,5H),2.43-1.22(m,13 H)。
實例156：(±)-(6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例1，但以中間物B-10取代B-9，且以6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-羧酸取代5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。1H NMR(CDCl3)：8.05-7.98(m,1H),7.79(d,J=4.5Hz,1H),7.54-7.47(m,1H),6.84-6.78(m,1H),6.76(d,J=4.5Hz,1H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),4.54-4.35(m,2H),4.11-4.03(m,1H),4.02-3.88(m,1H),2.46(s,3H),2.39-2.28(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.80-1.70(m,2H),1.65-1.52(m,3H)。
實例157：(±)-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例1，但以中間物B-10取代B-9，且以5-溴-2-乙氧基菸鹼酸取代5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C20H22BrN3O3之計算值為431.1；m/z發現為432.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.33-8.07(m,2H),7.74(d,J=2.5Hz,0.5H),7.61(d,J=2.5Hz,0.5H),7.59-7.49(m,1H),6.89-6.81(m,1H),6.75(d,J=8.3Hz,0.5H),6.55(d,J=8.4Hz,0.5H),4.86-4.80(m,1H),4.48-3.78(m,5H),2.43-2.33(m,0.5H),2.32-2.23(m,0.5H),2.03-1.39(m,6H),1.37-1.29(m,3H)。
實例158：(±)-(2-乙氧基-6-甲基吡啶-3-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例1，但以中間物B-10取代B-9中間物，且以2-乙氧基-6-甲菸鹼酸取代5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C21H25N3O3之計算值為367.2；m/z發現為368.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.14-8.08(m,1H),7.57-7.47(m,1.5H),7.38(d,J=7.4Hz,0.5H),6.86-6.82(m, 1H),6.74(d,J=8.3Hz,0.5H),6.72(d,J=7.4Hz,0.5H),6.51(d,J=8.3Hz,0.5H),6.46(d,J=7.4Hz,0.5H),4.84-4.79(m,1H),4.44-4.34(m,1.5H),4.27-4.09(m,1.5H),4.06-4.01(m,0.5H),3.92-3.80(m,1.5H),2.43(s,1.5H),2.38-2.32(m,2H),2.26-2.20(m,0.5H),2.01-1.40(m,6H),1.36-1.28(m,3H)。
實例159：(±)-(7-羥基喹啉-8-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例1，但以中間物B-10取代中間物B-9，且以7-羥基喹啉-8-羧酸(中間物A-29步驟B)取代5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C22H21N3O3之計算值為375.2；m/z發現為376.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.88-8.66(m,1H),8.19-7.93(m,2H),7.80-7.41(m,2H),7.26-6.25(系列的m,4H),5.10-4.87(m,1H),4.34-3.60(m,3H),2.51-1.00(系列的m,7H)。
實例160：(±)-(2-乙氧基-5-苯基吡啶-3-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例1，但以中間物B-10取代B-9中間物，且以2-乙氧基-5-苯基菸鹼酸取代5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C26H27N3O3之計算值為429.2；m/z發現為430.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.40 and 8.30(2d,J=2.5Hz,1H),8.15-8.12 and 7.98-7.94(2 m,1H),7.87 and 7.74(2d,J=2.5Hz,1H),7.59-7.28(m,6H),6.88-6.83 and 6.72-6.68(2 m,1H),6.76 and 6.47(2d,J=8.3Hz,1H),4.89-4.84(m,1H),4.34-3.84(系列的m,5H),2.43-2.34 and 2.32-2.23(m,1H),2.06-1.45(系列的m,6H),1.42-1.32(m,3H)。
實例161：(±)-(4-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例1，但以中間物B-10取代B-9中間物，且以4-溴-2-乙氧基菸鹼酸取代5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯 甲酸。MS(ESI)質量針對C20H22BrN3O3之計算值為431.1；m/z發現為432.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.15-8.08(m,1H),7.96-7.87(m,1H),7.60-7.49(m,1H),7.11-6.92(系列的m,1H),6.88-6.82(m,1H),6.78-6.52(系列的m,1H),4.94-4.87(m,1H),4.47-3.67(系列的m,5H),2.45-1.41(系列的m,7H),1.38-1.27(m,3H)。
實例162：(±)-(2-氯-4-乙氧基吡啶-3-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例1，但以中間物B-10取代B-9中間物，且以2-氯-4-乙氧基菸鹼酸取代5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C20H22ClN3O3之計算值為387.1；m/z發現為388.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.27-8.17(m,1H),8.15-8.07(m,1H),7.60-7.48(m,1H),6.88-6.82(m,1H),6.80-6.73(m,1H),6.58-6.49(m,1H),4.93-4.87(m,1H),4.27-4.02(m,3H),3.92-3.58(系列的m,2H),2.44-1.35(系列的m,10H)。
實例163：(±)-(2,4-二乙氧基吡啶-3-基)(2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例1，但以中間物B-10取代B-9中間物，且以2,4-二乙氧基菸鹼酸取代5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。MS(ESI)質量針對C22H27BrN3O4之計算值為397.2；m/z發現為398.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.15-8.07(m,1H),8.03-7.94(m,1H),7.60-7.46(m,1H),6.87-6.80(m,1H),6.77-6.73(m,0.5H),6.56-6.45(m,1H),6.30-6.27(m,0.5 H)4.88-4.83(m,1H),4.50-3.51(系列的m,7H),2.40-1.15(系列的m,13H)。
實例164：(3-乙氧基異喹啉-4-基)((1S,2R,4R)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例1，但以5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸取代中間物A-22。MS(ESI)質量針對C24H25N3O3之計算值為403.2；m/z發現為404.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.97-8.89(m,0.7H),8.87-8.81(m,0.3H),8.22-8.07(m,0.7H),7.95-7.85(m,1H),7.82(dq,J=8.6,0.9Hz,0.2H),7.78-7.69(m,0.6H),7.69-7.47(m,2H),7.43-7.28(m,1.2H),7.10(ddd,J=8.0,6.8,1.0Hz,0.3H),6.93-6.68(m,1.5H),6.52-6.46(m,0.2H),6.16-6.09(m,0.3H),5.02(td,J=9.5,4.6Hz,1H),4.65-3.99(m,3.5H),3.92(dd,J=10.5,5.6Hz,0.25H),3.74-3.58(m,1.25H),2.52-2.29(m,0.5H),2.27-1.93(m,2H),1.86-0.78(m,7.5H)。
實例165：(±)-(2-乙氧基苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例7，但以2-乙氧基苯甲酸取代6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.95(dd,J=7.3,3.1Hz,1H),7.37-7.18(m,2.5H), 7.14(dd,J=7.4,1.7Hz,0.5H),6.95(td,J=7.5,0.9Hz,0.5H),6.90(dd,J=8.4,1.0Hz,0.5H),6.83-6.68(m,1.5H),6.47(dd,J=9.0,3.6Hz,0.5H),4.88-4.80(m,1H),4.17-3.72(m,5H),2.40-2.28(m,0.5H),2.26-2.14(m,0.5H),2.07-1.85(m,2H),1.83-1.17(m,7H)。
實例166：(±)-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((喹啉-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例2，但以中間物A-10取代6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸，且以2-氯喹啉取代2-氟吡啶。MS(ESI)質量針對C24H21FN6O2之計算值為444.2；m/z發現為445.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.49(s,0.4H),8.30(s,0.4H),8.04(ddd,J=8.2,6.9,1.5Hz,1H),7.90-7.76(m,2.5H),7.75-7.66(m,1.5H),7.65-7.55(m,1.5H),7.44(dd,J=8.5,5.8Hz,0.5H),7.32(dd,J=8.5,5.8Hz,0.5H),7.29-7.22(m,0.2H),7.21-7.10(m,1H),6.49(s,0.5H),4.93-4.84(m,1H),4.52-4.30(m,1H),4.23-4.07(m,1H),3.87-3.78(m,1H),2.48-2.25(m,1.8H),2.10-1.88(m,1.2H),1.83-1.31(m,4H)。
實例167：(±)-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((5-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例13，但以2-氟-5-甲吡啶取代2-氯-4-三氟甲基嘧啶。MS(ESI)質量針對C23H25N5O2之計算值為403.2；m/z發現為404.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.99-7.92(m,1H),7.81-7.68(m,2.5H),7.42-7.29(m,1.5H),7.26-7.21(m,0.5H),7.21-7.10(m,1H),6.66(d,J=8.4Hz,0.5H),6.45(d,J=8.4Hz,0.5H),4.85-4.73(m,1H),4.16-3.68(m,3H),2.42(s,1.3H),2.34-2.14(m,3.7H),2.02-1.79(m,2.5H),1.72-1.21(m,5.5H)。
實例168：(±)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(2-((喹啉-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例1，但以中間物B-10取代中間物B-9，以2-氯喹啉取代2-氟吡啶，且以中間物A-3取代5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸以提供標題化合物。MS(ESI)質量針對C24H23N7O2之計算值為441.2；m/z發現為442.2[M+H]+。1H NMR CD3OD：8.47-8.04(m,2H),7.98-7.69(m,5H),7.65-7.56(m,1H),7.45-6.73(m,1H),4.77-4.71(m,1H),4.46-4.10(m,2H),3.91-3.79(m,1H),2.64-2.32(m,4H),2.03-1.38(m,6H)。
實例169：(±)-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((吡啶-2-基胺基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例170，但以2-氟吡啶取代2-氯-4,6-甲基嘧啶。MS(ESI)質量針對C21H21FN6O之計算值為392.2；m/z發現為393.1[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：8.02-7.83(m,4H),7.47-7.23(m,3H),6.59-6.38(m,2H),4.73-4.55(m,1H),3.87-3.70(m,1H),3.24-2.80(m,2H),2.27-2.03(m,1H),197-1.34(m,6H)。
實例170：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)甲基)-7-氮雜雙 環[2.2.1]庚-7-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
步驟A：2-(((甲磺醯基)oxy)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。在10分鐘內於中間物B-10(2.6g,11.5mmol)及TEA(1.7g,17.2mmol)(在DCM(15mL)中)中在0℃下滴入MsCl(1.6g,13.7mmol)。將此冰浴移除然後讓反應物在rt下攪拌12h並將H2O加入。將層分離然後將有機層用鹽水洗滌而後乾燥(Na2SO4)。經由矽膠層析法(15% EtOAc在石油醚中)純化以提供標題化合物(3.5g)。
步驟B：2-(疊氮甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。於步驟A標題化合物(3.4g,11.1mmol)(在DMF(15mL)中)中加入疊氮化鈉(2.1g,33.4mmol)。將混合物在100℃下加熱整夜、冷卻至rt、倒入H2O中然後用DCM萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌然後乾燥(Na2SO4)。經由矽膠層析法(10% EtOAc在石油醚中)純化以提供標題化合物(2.6g)。
步驟C：(±)-2-(疊氮甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷。於步驟B標題化合物(在DCM中)中加入TFA。在3h後在 rt下，將反應混合物濃縮以提供呈TFA鹽之標題化合物(1.7g)。
步驟D：(±)-2-(疊氮甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。其製備類似於實例22，但以5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸取代2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸，並且使用步驟C標題化合物。
步驟E：2-(胺甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。將步驟D標題化合物(在MeOH中)在10wt% Pd/C存在下置於氫氣氛中4h。藉由過濾將觸媒移除。經由矽膠層析法(7% MeOH在DCM中)純化以提供標題化合物。
步驟F：(±)-(2-(((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。於步驟E標題化合物(30mg)(在NMP(3mL)中)中加入2-氯-4,6-甲基嘧啶(16mg)及Cs2CO3(43mg)。將反應在180℃下加熱2h。在冷卻至rt後，將H2O加入然後將混合物用EtOAc萃取。經由製備型HPLC純化以提供標題化合物。MS(ESI)質量針對C22H24FN7O之計算值為421.2；m/z發現為422.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)7.90-7.73(m,3H),7.34-7.14(m,2H),6.31-6.26(m,1H),4.62-4.41(m,1H),3.74-3.57(m,1H),3.46-3.22(m,1H),3.18-2.93(m,1H),2.40-1.91(m,7H),1.85-1.20(m,6H)。
實例171：(±)-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例170，但以2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶取代2-氯-4,6-甲基嘧啶。MS(ESI)質量針對C21H19F4N7O之計算值為461.2；m/z發現為462.1[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：8.51(s,1H),7.99-7.83(m,3H),7.46-7.16(m,2H),6.88(d,J=4.9Hz,1H),4.74-4.53(m,1H),3.87-3.66(m,1H),3.34(s,1H),3.30-3.02(m,1H),2.33-2.08(m,1H),1.97-1.32(m,6H)。
實例172：(±)-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例170，但以2-氯-6-(三氟甲基)吡啶取代2-氯-4,6-甲基嘧啶。MS(ESI)質量針對C22H20F4N6O之計算值為460.2；m/z發現為461.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：8.07-7.84(m,3H),7.60-7.22(m,3H),6.90(d,J=7.2Hz,1H),6.74-6.58(m,1H),4.77-4.58(m,1H),3.90-3.72(m,1H),3.30-3.05(m,2H),2.37-2.12(m,1H),1.99-1.37(m,6H)。
實例173：(±)-(3-氟-2-甲氧基苯基)(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例7，但以3-氟-2-甲氧基苯甲酸取代6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸。MS(ESI)質量針對C20H20F2N2O3之計算值為374.1；m/z發現為375.1[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：8.01-7.90(m,1H),7.56-7.38(m,1H),7.28-7.06(m,2H),7.02-6.53(m,2H),4.82-4.66(m,1H),4.50-3.73(m,6H),2.85-2.22(m,1H),2.21-1.10(m,6H)。
實例174：(±)-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((喹啉-2-基胺基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例170，但以2-氯喹啉取代2-氯-4,6-甲基嘧啶。MS(ESI)質量針對C24H22FN7O之計算值為443.2；m/z發現為444.2[M+H]+。
實例175：(±)-(2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮
其製備類似於實例98，但以中間物A-9取代3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-羧酸。MS(ESI)質量針對C22H21FN6O2之計算值為420.2；m/z發現為421[M+H]+。
實例176：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例7，但以3-甲基吡啶-2-醇取代5-氟吡啶-2(1H)-酮。MS(ESI)質量針對C22H24N6O2之計算值為404.2；m/z發現為405[M+H
實例177：(±)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(4-甲唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
其製備類似於實例7，但以中間物A-54取代6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)2-吡啶甲酸。MS(ESI)質量針對C23H23FN4O3之計算值為422.2；m/z發現為423[M+H]+。
實例178(6-甲基-3-(4-甲唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例1，但以中間物A-54取代中間物A-7。MS(ESI)質量針對C23H24N4O3之計算值為404.2；m/z發現為405[M+H]+。
實例179：((1S,2R,4R)-2-(((5-氟嘧啶-2-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(4-甲唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
其製備類似於實例98，但以中間物A-54取代3,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-羧酸。MS(ESI)質量針對C22H22FN5O3之計算值為423.2；m/z發現為424[M+H]+
實例180：(±)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(((6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例13，但以4-氯-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶取代2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶。MS(ESI)質量針對C23H23F3N6O2之計算值為472.2；m/z發現為473.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.88-7.72(m,3H),7.38-7.12(m,2H),6.74-6.70(s,0.6H),6.55-6.50(s,0.4H),4.89-4.75(m,1H),4.30-3.87(m,2H),3.85-3.46(m,1H),2.56-2.49(m,3H),2.46-2.39(s,2H),2.32-1.80(m,3H),1.74-1.11(m,5H)。
實例181：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。於中間物B-5(1.6g,7.3mmol)及K2CO3(1.5g,10mmol)(在DMF(11mL)中)中 加入2-氯-5-(三氟甲基)吡(1.1mL,8.8mmol)。在70℃下加熱2h後，將混合物冷卻至rt、用EtOAc及H2O稀釋。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用4%(aq)洗滌然後乾燥(MgSO4)。經由矽膠層析法(0-40%在己烷中之EtOAc)純化而提供標題化合物(1.8g,67%)。MS(ESI)質量針對C16H21F3N4O2之計算值為358.2；m/z發現為359.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.32(s,1H),7.86-7.82(m,1H),5.33(s,1H),4.38-4.15(m,2H),4.10-3.96(m,1H),2.14-1.98(m,1H),1.93-1.67(m,2H),1.61-1.36(m,12H)。
步驟B：(1S,2R,4R)-N-(5-(三氟甲基)吡-2-基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-胺。於步驟A標題化合物(200mg,0.6mmol)(在EtOAc(1mL)中)中加入4M HCl(在二烷(3mL)中)。在2h後，將反應物濃縮、用5% Na2CO3(aq)中和然後用DCM萃取(2X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)以提供步驟B標題化合物，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)質量針對C11H13F3N4之計算值為258.1；m/z發現為259.1[M+H]+。
步驟C：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。於步驟B標題化合物(140mg,0.5mmol)及中間物A-1(113mg,0.6mmol)(在DMF(4mL)中)中加入DIPEA(230μL,1.4mmol)及HATU(155mg,0.6mmol)。反應一經完成，即使用Agilent prep method X執行純化以提供標題化 合物(172mg,74%)。MS(ESI)質量針對C20H18F3N7O之計算值為429.2；m/z發現為430[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.32(s,0.3H),8.17(s,0.7H),7.99-7.89(m,1.5H),7.88-7.77(m,1.5H),7.62-7.30(m,4H),6.24-6.15(m,0.3H),4.86(s,0.7H),4.76(d,J=5.4Hz,0.3H),4.45-4.23(m,1H),4.08-3.90(m,1H),2.23-1.34(m,6H)。
實例182：(±)-((2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。其製備類似於實例181步驟A，但以中間物B-6取代中間物B-5。
步驟B：(±)-N-(5-(三氟甲基)吡-2-基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-胺。其製備類似於實例181步驟B，但以2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯取代2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。
步驟C：(±)-((2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
於2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(125mg,0.6mmol)及DMF(4mL)中加入(i-Pr)2NEt(0.23mL,1.3mmol)及HBTU(155mg,0.6mmol)。在10min後，將來自步驟B標題化合物(146mg.0.4mmol)加入。在rt下攪拌整夜後，將飽和NaHCO3(aq.)加入然後將混合物用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物乾燥(MgSO4)然後濃縮。經由製備型HPLC純化以提供米黃色固體之標題化合物(89mg,47%)。MS(ESI)質量針對C20H18F3N7O之計算值為429.2；m/z發現為430[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.47(s,0.3H),8.24(s,0.7H),8.14-8.05(m,2.2H),8.02(s,0.7H),7.85(d,J=7.2Hz,1.3H),7.72-7.55(m,1.7H),7.49-7.34(m,1.4H),7.13(t,J=7.4Hz,0.7H),4.58(t,J=4.3Hz,0.7H),4.44(d,J=4.7Hz,0.3H),4.04-3.93(m,0.3H),3.82(t,J=4.1Hz,0.3H),3.79-3.70(m,0.7H),3.54(d,J=4.8Hz,0.7H),2.07-1.90(m,1H),1.85-1.07(m,5H)。
實例183a：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
及實例183b：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1R,2S,4S)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
標題化合物係藉由實例182(81mg)之掌性SFC(CHIRALPAK OD-H 5μM 250 X 20mm)離析而獲得，此係使用70% CO2/30% EtOH作為動相以提供鏡像異構物A(37mg，第1溶析鏡像異構物，實例183a)及鏡像異構物B(38mg，第2溶析鏡像異構物，實例183b)。實例183a：>98%單鏡像異構物，2.45min滯留時間；實例183b>98%單鏡像異構物，3.33min滯留時間。
實例183a：鏡像異構物A：MS(ESI)質量針對C20H18F3N7O之計算值為429.2；m/z發現為430[M+H]+。 實例183b：鏡像異構物B：MS(ESI)質量針對C20H18F3N7O之計算值為429.2；m/z發現為430[M+H]+。 實例184：(±)-(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例182，但以中間物A-19取代中間物A-1，且以HATU取代HBTU。MS(ESI)質量針對C20H19F3N8O之計算值為444.2；m/z發現為445.1[M+H]+。
實例185：(±)-(5-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例184，但以中間物A-20取代中間物A-19。MS(ESI)質量針對C20H19F3N8O之計算值為444.2；m/z發現為445.1[M+H]+。HPLC Rt=1.13。
實例186：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例184，但以中間物A-21取代中間物A-19。MS(ESI)質量針對C20H19F3N8O之計算值為444.2；m/z發現為445.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.36-8.32(s,0.2H),8.27-8.23(s,0.8H),8.22-8.18(d,J=8.4Hz,0.2H), 8.13-8.08(d,J=8.3Hz,0.8H),7.93-7.84(m,2H),7.79-7.75(m,0.8H),7.40-7.36(d,J=8.4Hz,0.2H),7.36-7.31(d,J=8.4Hz,0.8H),7.26-7.22(m,0.2H),6.26-6.19(d,J=8.5Hz,0.2H),4.96-4.86(t,J=4.8Hz,0.8H),4.83-4.75(d,J=5.4Hz,0.2H),4.36-4.19(m,1H),4.13-3.92(d,J=5.0Hz,1H),2.69-2.56(m,3H),2.29-2.14(dd,J=13.1,7.5Hz,1H),2.14-1.87(m,2H),1.81-1.78(m,1H),1.63-1.56(m,2H)。
實例187：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。於中間物B-6(150mg,0.7mmol)(在DMSO(10mL)中)中加入DIPEA(244μL,1.4mmol)及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(170μL,1.4mmol)。在100℃下加熱4h後，將混合物冷卻至rt然後將飽和NaHCO3(aq)加入。將混合物用DCM萃取(3X)。將合併之有機物用鹽水洗滌然後 乾燥(MgSO4)。經由矽膠層析法(0-13%在庚烷中之EtOAc)純化而提供標題化合物。MS(ESI)質量針對C17H22F3N7O2之計算值為357.2；m/z發現為358.0[M+H]+。
步驟B：(±)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-胺鹽酸鹽。於來自步驟A之標題化合物(262mg,0.7mmol)(在1,4-二烷(10mL)中)中加入6N HCl(在iPrOH(700μL)中)。將反應物加熱至70℃歷時2h、冷卻至rt、濃縮然後未經進一步純化即使用於後續步驟中。
步驟C：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例182，但以中間物A-21取代中間物A-1，且以步驟B標題化合物取代(±)-N-(5-(三氟甲基)吡-2-基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-胺。MP=193.9℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.38(s,0.3H),8.24-8.16(m,1H),8.15-8.11(m,2H),8.05(d,J=8.3Hz,0.7H),7.69(dd,J=8.9,2.3Hz,0.3H),7.63(dd,J=8.9,2.4Hz,0.7H),7.57(d,J=8.4Hz,0.3H),7.37(d,J=8.4Hz,0.7H),7.33(d,J=5.8Hz,0.7H),7.14(d,J=4.5Hz,0.3H),6.75(d,J=8.9Hz,0.3H),6.61(d,J=8.9Hz,0.7H),4.60(t,J=4.5Hz,0.7H),4.51(d,J=4.8Hz,0.3H),3.99-3.90(m,0.6H),3.89-3.77(m,1.4H),2.60(s,0.9H),2.23(s,2.1H),1.99(dd,J=12.6,7.6Hz,1H),1.83-1.21(m,5H)。
實例188：(±)-(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例187，但以中間物A-19取代中間物A-21。MS(ESI)質量針對C21H20F3N7O之計算值為443.2；m/z發現為444.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.49-8.44(dd,J=1.9,0.9Hz,0.2H),8.41-8,32(m,1H),8.28-8.21(m,0.8H),8.18-8.11(m,0.2H),8.06-7.98(m,0.8H),7.94-7.86(m,2H),7.60-7.53(dd,J=8.8,2.4Hz,0.2H),7.45-7.35(dd,J=8.9,2.4Hz,0.8H),6.71-6.59(d,J=8.7Hz,0.8H),6.45-6.37(d,J=8.8Hz,0.2H),6.27-6.17(d,J=8.8Hz,0.8H),5.82-5.72(m,0.2H),4.95-4.84(t,J=4.6Hz,0.8H),4.82-4.74(d,J=5.2Hz,0.2H),4.36-4.18(m,1H),4.08-3.97(m,1H),2.51-2.47(s,0.7H),2.45-2.41(m,2.3H),2.22-2.14(dd,J=13.0,7.7Hz,0.8H),2.11-1.90(m,2.2H),1.82-1.40(m,3H)。
實例189：(±)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例187，但以中間物A-3取代中間物A-21。MS(ESI)質量針對C21H20F3N7O之計算值為443.2；m/z發現為444.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.40-8.33(s,0.4H),8.26-8.19(d,J=2.0Hz,0.6H),7.98-7.88(m,2H),7.78-7.71(d,J=7.7Hz,0.4H),7.64-7.55(m,1H),7.41-7.27(m,1.6H),7.20-7.08(m,0.7H),6.43-6.35(d,J=8.8Hz,0.3H),6.13-6.01(d,J=8.7Hz,0.7H),5.74-5.56(m,0.3H),4.90-4.81(m,0.7H),4.78-4.71(d,J=5.3Hz,0.3H),4.38-4.14(m,1H),3.99-3.85(m,1H),2.78-2.55(m,3H),2.24-2.10(dd,J=13.2,7.9Hz,1H),2.08-1.39(m,5H)。
實例190：(±)-(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例187，但以中間物A-4取代中間物A-21。MS(ESI)質量針對C21H20F3N7O之計算值為443.2；m/z發現為444.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.50-8.46(m,0.6H),8.37-8.34(d,J=1.2Hz,0.4H),8.34-8.31(s,0.6H),8.24-8.17(s,0.4H),7.90-7.84(m,1H),7.75-7.69(d,J=7.7Hz,0.6H),7.65-7.60(d,J=7.8Hz,0.4H),7.55-7.47(dd,J=8.7,2.4Hz,0.7H),7.36-7.27(m,1.3H),7.22-7.14(m,0.4H),6.94-6.83(d,J=8.7Hz,0.6H),6.29-6.11(d,J=8.9Hz,1H),4.91-4.74(d,J=5.3Hz,1H),4.55-4.28(m,1H),4.04-3.90(m,1H),2.66-2.62(s,1.9H),2.59-2.55(s,1.1H),2.23-2.15(dd,J=13.1,8.1Hz,0.5H),2.06-1.79(m,2.5H),1.77-1.68(m,1H),1.55-1.47(m,2H)。
實例191：(±)-(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例187，但以中間物A-5取代中間物A-21。MS(ESI)質量針對C22H21F3N6O2之計算值為458.2；m/z發現為459.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.38-8.32(s,0.3H),8.26-8.19(s,0.7H),7.93-7.87(s,1.3H),7.87-7.80(s,0.7H),7.60-7.53(m,0.4H),7.49-7.43(d,J=2.5Hz,0.4H),7.40-7.26(m,2.7H),7.00-6.93(dd,J=8.5,2.5Hz,0.4H),6.90-6.80(d,J=8.4Hz,0.7H),6.43-6.35(d,J=8.7Hz,0.4H),6.12-6.04(d,J=8.8Hz,0.7H),5.77-5.67(m,0.3H),4.84-4.79(m,0.7H),4.74-4.68(m,0.3H),4.36-4.15(m,1H),4.02-3.95(m,1H),3.94-3.87(s,1H),3.87-3.81(s,2H),2.20-2.11(dd,J=13.0,8.0Hz,0.7H),2.07-1.99(dd,J=12.9,7.6Hz,0.3H),1.99-1.83(s,2H),1.79-1.34(m,3H)。
實例192：(±)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例187，但以中間物A-6取代中間物A-21。MS(ESI)質量針對C23H19F4N5O之計算值為457.2；m/z發現為458.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.91-8.76(m,2H),8.36-8.18(m,1H),7.68-7.52(m,1H),7.40-7.27(m,3H),7.24-7.14(m,2H),6.29-6.15(m,1H),4.78-4.66(t,J=4.9Hz,1H),4.44-4.30(m,1H),4.16-4.02(d,J=5.0Hz,1H),2.19-2.11(dd,J=12.9,8.2Hz,1H),2.08-1.97(m,1H),1.97-1.85(m,1H),1.77-1.60(m,2H),1.54-1.49(m,1H)。
實例193：(±)-((3-氟-2-甲氧基苯基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例187，但以3-氟-2-甲氧基苯甲酸取代中間物A-21。MS(ESI)質量針對C20H19F4N3O2之計算值為409.1；m/z發現為410.4[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.39(s,0.3H),8.18(s,0.7H),7.69(dd,J=8.9,2.3Hz,0.3H),7.60(dd,J=8.9,2.4Hz,0.7H),7.36(ddd,J=11.7,7.6,2.1Hz,0.3H),7.30-7.05(m,2.3H),7.01(d,J=7.6Hz,0.7H),6.85-6.73(m,0.7H),6.68(d,J=8.8Hz,0.3H),6.59(d,J=8.9Hz,0.7H),4.66(br s,0.7H),4.54(d,J=4.8Hz,0.3H),4.00-3.90(m,0.3H),3.89-3.77(m,3.7H),3.75(t,J=4.3Hz,0.3H),3.64(br s,0.7H),2.08-1.91(m,1H),1.80-1.37(m,5H)。
實例194：(±)-(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例187，但以中間物A-8取代中間物A-21。MP=147℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.38(s,0.3H),8.16(s,0.7H),7.68(dd,J=8.9,2.3Hz,0.3H),7.59(dd,J=8.9,2.4Hz,0.7H),7.46(d,J=8.6Hz,0.3H),7.36-7.18(m,2H),7.05(d, J=8.6Hz,0.7H),6.71(d,J=8.9Hz,0.3H),6.57(d,J=8.9Hz,0.7H),4.65(br s,0.7H),4.55(d,J=2.8Hz,0.3H),4.13-3.84(m,2.3H),3.83-3.72(m,0.7H),3.67(d,J=3.5Hz,1H),2.41(s,0.9H),2.16(s,2.1H),2.04-1.91(m,1H),1.80-1.37(m,5H),1.31-1.19(m,3H)。
實例195：(±)-(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例187，但以中間物A-9取代中間物A-21。MS(ESI)質量針對C23H21F3N6O之計算值為454.2；m/z發現為455[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.95-8.81(m,2H),8.37(s,0.3H),8.32(d,J=8.0Hz,0.3H),8.25-8.13(m,1.4H),7.68(dd,J=8.8,2.1Hz,0.3H),7.60(dd,J=8.9,2.2Hz,0.7H),7.52-7.39(m,2H),7.30(d,J=8.1Hz,0.7H),7.25(d,J=3.7Hz,0.3H),6.75(d,J=8.8Hz,0.3H),6.54(d,J=8.9Hz,0.7H),4.61(t,J=4.2Hz,0.7H),4.51(d,J=4.2Hz,0.3H),4.01 -3.82(m,2H),2.58(s,0.9H),2.24(s,2.1H),2.07-1.95(m,1H),1.86-1.32(m,5H)。
實例196：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例187，但以中間物A-1取代中間物A-21。MS(ESI)質量針對C21H19F3N6O之計算值為428.2；m/z發現為409.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.38(s,0.3H),8.16(s,0.7H),8.08(s,2H),7.85(d,J=7.2Hz,0.3H),7.74-7.53(m,3H),7.46-7.35(m,1.3H),7.31(d,J=6.1Hz,0.7H),7.14(t,J=7.5Hz,0.7H),6.68(d,J=8.9Hz,0.3H),6.62(d,J=8.9Hz,0.7H),4.57(t,J=4.5Hz,0.7H),4.41(d,J=4.8Hz,0.3H),4.04-3.95(m,0.3H),3.88-3.76(m,1H),3.55(br s,0.7H),1.97(dd,J=12.7,8.0Hz,1H),1.79-1.23(m,5H)。
實例197：(±)-(2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
步驟A：2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。於微波小瓶中秤取中間物B-6(210mg,1mmol)、2-氯-4,6-甲基嘧啶(212mg,1.5mmol)、三級丁氧化鈉(142mg,1.5mmol)、Pd(dba)2(28mg,5mol%)、Ctc-Q-Phos(44mg,10mol)。將小瓶加蓋、排空然後用N2(2X)再填充。接著將PhCH3(1mL)加入然後將反應物在125℃下加熱4h。讓反應物冷卻至rt、直接取用並經由矽膠層析法(1-7% 2M NH3/MeOH在DCM中)純化以提供P1(125mg,40%)。MS(ESI)質量針對C17H26N4O2之計算值為318.2；m/z發現為319.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：6.31(s,1H),5.18-4.94(m,1H),4.35-4.13(m,2H),4.08(td,J=7.9,3.2Hz,1H),2.27(s,6H),1.97(dd,J=12.9,7.8Hz,1H),1.82-1.62(m,2H),1.62-1.30(m,12H)。
步驟B：(±)-N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-胺。於步驟A標題化合物(125mg,0.4mmol)(在DCM(3mL)中)中加入TFA(3mL)。在起始材料耗盡後，將反應物濃縮、用5% Na2CO3中和然後用DCM萃取。將合併之有 機物乾燥(Na2SO4)以提供標題化合物，其未經進一步純化即使用於後續反應中。MS(ESI)質量針對C12H18N4之計算值為218.2；m/z發現為219.2[M+H]+。
步驟C：(±)-(2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。其製備類似於實例181，但以中間物A-10取代中間物A-1，且以步驟B標題化合物取代(1S,2R,4R)-N-(5-(三氟甲基)吡-2-基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-胺。MS(ESI)質量針對C21H22FN7O之計算值為407.2；m/z發現為408.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.23-7.67(m,2.5H),7.54-6.93(m,2.5H),6.40-6.19(m,1H),4.89-4.65(m,1H),4.41-3.66(m,2H),2.39-1.34(m,12H)。
實例198：(±)-(2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例197，但以中間物A-11取代中間物A-10。MS(ESI)質量針對C21H22FN7O之計算值為407.2；m/z發現為408.2[M+H]+。
實例199：(±)-(2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例197，但以中間物A-12取代中間物A-10。MS(ESI)質量針對C21H22FN7O之計算值為407.2；m/z發現為408.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.23-7.33(m,4H),7.22-6.75(m,1H),6.42-6.21(m,1H),4.91-4.73(m,1H),4.44-4.01(m,1H),3.97-3.71(m,1H),2.41-1.30(m,12H)。
實例200：(±)-(2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例187，但以2-氯-4,6-甲基嘧啶取代2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，且以中間物A-9取代中間物A-21。MS(ESI)質量針對C23H25N7O之計算值為415.2；m/z發現為416[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：9.05(d,J=4.9Hz,0.6H),8.90(d,J=4.9Hz,1.4H),8.37(d,J=8.1Hz,0.3H),8.28(d,J=8.0Hz,0.7H),7.57-7.45(m,1.3H),7.41(d,J=8.1Hz,0.7H),7.09(d,J=7.8Hz,0.7H),6.46(s,0.3H),6.43-6.29(m,1H),4.62(br s,0.7H),4.51(d,J=4.4Hz,0.3H),4.15-3.97(m,1H),3.97-3.92(m,0.3H),3.89(d,J=3.7Hz,0.7H),2.59(s,0.9H),2.50(s,2.1H),2.26(s,1.8H),2.14(s,4.2H),2.05(dd,J=12.5,7.6Hz,1H),1.99-1.37(m,5H)。
實例201：(±)-(2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例200，但以中間物A-21取代中間物A-9。MP=171.9℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.28-8.17(m,1.2H),8.17-8.09(m,1.8H),7.57(d,J=8.4Hz,0.4H),7.46(d, J=8.4Hz,0.6H),6.89(d,J=7.0Hz,0.6H),6.46(s,0.4H),6.42(d,J=7.5Hz,0.4H),6.35(s,0.6H),4.59(t,J=4.2Hz,0.6H),4.50(d,J=4.9Hz,0.4H),4.08(td,J=7.8,3.0Hz,0.4H),4.00-3.86(m,1.6H),2.60(s,1.2H),2.45(s,1.8H),2.26(s,2.4H),2.15(s,3.6H),1.97(ddd,J=16.3,12.6,7.9Hz,1H),1.83-1.35(m,5H)。
實例202：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例200，但以中間物A-1取代中間物A-9。MP=154.2℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.12(s,1H),8.07(s,1H),7.85(d,J=7.7Hz,0.5H),7.77(d,J=6.8Hz,0.5H),7.72-7.61(m,1H),7.58(dd,J=10.7,4.2Hz,0.5H),7.49-7.39(m,1H),7.15(t,J=7.5Hz,0.5H),6.99(d,J=6.1Hz,0.5H),6.87(br s,0.5H),6.43(s,0.5H),6.33(s,0.5H),),4.51(t,J=4.1Hz,0.5H),4.37(d,J=3.9Hz,0.5H),4.12-3.97(m,0.5H),3.88-3.72(m,1H),3.68(d,J=4.4Hz,0.5H),2.24(s,3H),2.15(s,3H),1.97-1.21(m,6H)。
實例203：(±)-(2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例200，但以中間物A-8取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C21H27N5O2之計算值為381.2；m/z發現為382.5[M+H]+。MP=137.8℃。1H NMR(DMSO-D6)：7.20-7.01(m,2H),6.45(d,J=8.5Hz,0.7H),6.31(s,0.3H),6.24(s,0.7H),5.31(d,J=8.6Hz,0.3H),4.91(t,J=4.5Hz,0.7H),4.80(d,J=5.1Hz,0.3H),4.32-4.14(m,1.7H),4.14-3.98(m,1.3H),3.80(t,J=4.7Hz,0.3H),3.75(d,J=4.6Hz,0.7H),2.53(s,2.1H),2.49(s,0.9H),2.26(s,1.8H),2.22(s,4.2H),2.20-2.08(m,1H),2.05-1.49(m,5H),1.48-1.40(m,3H)。
實例204：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(喹啉-2-基胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：2-(喹啉-2-基胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。於中間物B-6(500mg,2.4mmol)(在無水DMA(7mL)中)中加入K2CO3(650mg,4.7mmol)及2-氯喹啉(580mg,3.5mmol)。在80℃下加熱48h後，將混合物冷卻至rt然後將飽和NaHCO3(aq)加入。將混合物用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用鹽水洗滌然後乾燥(MgSO4)。經由矽膠層析法(0-25%在庚烷中之EtOAc)純化而提供標題化合物。MS(ESI)質量針對C19H24N4O2之計算值為340.2；m/z發現為341.0[M+H]+。
步驟B：N-((±)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)喹啉-2-胺鹽酸鹽。於來自步驟A之標題化合物(343mg,1mmol)(在1,4-二烷(10mL)中)中加入6N HCl(在iPrOH(1mL)中)。將反應物加熱至70℃歷時2h、冷卻至rt、濃縮然後未經進一步純化即使用於後續步驟中。
步驟C：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(喹啉-2-基胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。其製備類似於實例187，但以中間物A-1取代中間物A-21，且以來自步驟B 之標題化合物取代(±)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-胺鹽酸鹽。MS(ESI)質量針對C23H21N7O之計算值為411.2；m/z發現為412[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.38(s,0.3H),8.31(s,0.7H),8.08(s,2H),7.88-7.73(m,1.3H),7.72-7.20(m,7H),7.14-7.04(m,0.7H),4.60(t,J=4.4Hz,0.7H),4.54(d,J=4.7Hz,0.3H),4.15-4.03(m,0.3H),3.97-3.87(m,0.7H),3.82(t,J=3.9Hz,0.3H),3.65(d,J=3.2Hz,0.7H),2.12-1.96(m,1H),1.84-1.28(m,5H)。
實例205：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(喹啉-2-基胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例204，但以中間物A-21取代中間物A-1。MP=260.8℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.44(s,0.3H),8.32(s,0.7H),8.19(d,J=8.4Hz,0.3H),8.13(s,2H),7.96(d,J=8.3Hz,0.7H),7.83-7.72(m,1H),7.68-7.27(m,4.3H),7.19(d,J=8.4Hz,0.7H),4.64(br s,1H),4.06-3.86(m,2H),2.61(s,0.9H),2.09(s,2.1H),2.06-1.99(m,1H),1.88-1.62(m,2H),1.62-1.38(m,3H)。
實例206：(±)-(3-氟-2-甲氧基苯基)(2-(喹啉-2-基胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例204，但以3-氟-2-甲氧基苯甲酸取代中間物A-1。MP=179.2℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.38(s,0.3H),8.27(s,0.7H),7.80(d,J=8.0Hz,0.3H),7.73(d,J=8.0Hz,0.7H),7.65-7.52(m,1.4H),7.52-7.28(m,2.7H),7.28-7.15(m,0.7H),7.09(d,J=7.6Hz,0.7H),6.96(ddd,J=11.7,8.2,1.4Hz,0.7H),6.75(td,J=7.9,4.8Hz,0.7H),4.75-4.63(m,1H),4.11-4.01(m,0.4H),3.99-3.90(m,0.7H),3.86(br s,0.9H),3.83-3.73(m,2.1H),2.06(dt,J=16.7,8.4Hz,1H),1.87-1.45(m,6H)。
實例207：(±)-(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)(2-(喹啉-2-基胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例204，但以中間物A-8取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C23H25N5O2之計算值為403.2；m/z發現為404[M+H]+。MP=184.9 C。1H NMR(DMSO-D6)：8.41(s,0.3H),8.26(s,0.7H),7.79(d,J=8.1Hz,0.3H),7.72(d,J=8.0Hz,0.7H),7.64-7.53(m,1.7H),7.50-7.22(m,2.9H),7.18(d,J=8.6Hz,0.7H),6.86(d,J=8.6Hz,0.7H),4.68(br s,1H),4.12-3.83(m,3H),3.79(d,J=4.1Hz,0.7H),3.71(br s,0.3H),2.41(s,0.9H),2.11-1.96(m,3.1H),1.89-1.42(m,5H),1.25(t,J=6.9Hz,3H)。
實例208：(±)-(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)(2-(喹啉-2-基胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例204，但以中間物A-9取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C25H23N7O之計算值為437.2；m/z發現為438[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.93-8.82(m,2H),8.46(s,0.3H),8.33(d,J=8.1Hz,0.3H),8.27(s,0.7H),8.14(d,J=8.0Hz,0.7H),7.81-7.26(m,6.3H),7.17(d,J=8.1Hz,0.7H),4.66(br s,1H),4.06-3.94(m,2H),2.60(s,0.9H),2.13-2.01(m,3.1H),1.92-1.36(m,5H)。
實例209：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：(±)-三級丁基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。在rt下於2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(113mg,0.6mmol)(在THF(3mL)中)中加入三級丁氧化鈉(120mg,1.2mmol)、Xanphos(26mg,7mol%)及Pd2(dba)3(23mg,4mol%)，同時使N2鼓泡通過溶液。在10分鐘後，將中間物B-6(132mg,0.6mmol)加入。將反應混合物在90℃下加熱3h。在讓其冷卻至rt後，將飽和NaHCO3(aq)加入 然後將混合物用EtOAc萃取(2X)。將合併之有機物乾燥(MgSO4)。經由矽膠層析法(0-7%在庚烷中之EtOAc)純化而提供標題化合物。MS(ESI)質量針對C17H22F3N3O2之計算值為357.2；m/z發現為358.4[M+H]+。
步驟B：(±)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-胺鹽酸鹽。其製備類似於實例204，但以步驟A標題化合物取代2-(喹啉-2-基胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。
步驟C：(±)-三級丁基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。其製備類似於實例204，但以步驟B標題化合物取代N-((±)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)喹啉-2-胺鹽酸鹽。MS(ESI)質量針對C21H19F3N6O之計算值為428.2；m/z發現為429。[M+H]+。MP=96.8℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.07(s,2H),7.85(d,J=7.9Hz,0.3H),7.74-7.51(m,2.7H),7.46-7.36(m,1.3H),7.17-6.94(m,2H),,6.86(d,J=7.2Hz,0.7H),6.82(d,J=8.6Hz,0.3H),6.74(d,J=8.4Hz,0.7H),4.55(t,J=4.5Hz,0.7H),4.41(d,J=4.6Hz,0.3H),3.94-3.84(m,0.3H),3.84-3.71(m,1H),3.61(d,J=4.6Hz,0.7H),1.96(dd,J=12.6,8.0Hz,1H),1.80-1.21(m,5H)。
實例210：(±)-((2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例209，但以2-氯-4-(三氟甲基)吡啶取代2-氯-6-(三氟甲基)吡啶。MP=153.5℃。MS(ESI)質量針對C21H19F3N6O之計算值為428.2；m/z發現為429[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.27(d,J=5.3Hz,0.3H),8.12-7.99(m,2.7H),7.85(d,J=7.9Hz,0.3H),7.72-7.54(m,1.6H),7.50-7.33(m,1.4H),7.13-6.92(m,2H),6.82(d,J=12.6Hz,0.3H),6.78(s,0.7H),6.67(d,J=5.3Hz,0.7H),4.56(t,J=4.5Hz,0.7H),4.41(d,J=4.6Hz,0.3H),4.04-3.93(m,0.3H),3.86-3.72(m,1H),3.52(br s,0.7H),1.96(dd,J=12.6,8.0Hz,1H),1.78-1.17(m,5H)。
實例211：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例209，但以5-氯-2-碘吡啶取代2-氯-6-(三氟甲基)吡啶。MS(ESI)質量針對C20H19ClN6O之計算值為394.1；m/z發現為395[M+H]+。MP=157.0℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.14-7.99(m,2.3H),7.87-7.79(m,1H),7.71-7.52(m,1.7H),7.52-7.36(m,2.6H),7.23-7.11(m,0.7H),6.80(d,J=6.4Hz,0.7H),6.58(d,J=9.0Hz,0.3H),6.52(d,J=8.9Hz,0.7H),4.53(t,J=4.6Hz,0.7H),4.37(d,J=4.6Hz,0.3H),3.92-3.82(m,0.3H),3.81-3.68(m,1H),3.52(d,J=4.3Hz,0.7H),1.94(dd,J=12.5,8.1Hz,1H),1.73-1.22(m,5H)。
實例212：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((6-(三氟甲基)嗒-3-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例209，但以3-氯-6-(三氟甲基)嗒取代2-氯-6-(三氟甲基)吡啶。MP=134.0℃。MS(ESI)質量針對C20H18F3N7O之計算值為429.2；m/z發現為430[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.08(s,1.4H),8.07(s,0.6H),7.85(d,J= 7.8Hz,0.3H),7.77-7.46(m,3.6H),7.44-7.31(m,1.4H),7.20-7.09(m,0.7H),7.06(d,J=9.4Hz,0.3H),6.98(d,J=9.3Hz,0.7H),4.59(t,J=4.4Hz,0.7H),4.48(d,J=4.7Hz,0.3H),3.97-3.87(m,0.7H),3.81(t,J=4.0Hz,0.3H),3.58-3.56(m,1H),2.01(dd,J=12.9,8.0Hz,1H),1.82-1.18(m,5H)。
實例213：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例209，但以2-氯-5-甲氧基吡啶取代2-氯-6-(三氟甲基)吡啶。MS(ESI)質量針對C21H22N6O2之計算值為390.2；m/z發現為391[M+H]+。MP=174.0℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.31(s,0.3H),8.13-8.02(m,2H),7.84(d,J=8.0Hz,0.3H),7.79(d,J=3.0Hz,0.3H),7.71-7.61(m,1.3H),7.60-7.53(m,1H),7.50-7.37(m,1.4H),7.22-7.04(m,1.7H),6.52(d,J=9.0Hz,0.3H),6.46(d,J=9.0Hz,0.7H),6.21(d,J=6.9Hz,0.7H),4.52(t,J=4.5Hz,0.7H),4.37(d,J=4.5Hz,0.2H),3.90-3.79(m,0.3H),3.79-3.68(m,1.9H),3.64(s,2.1H),3.57(d,J=4.0Hz,0.7H),1.98-1.84(m,1H),1.76-1.21(m,5H)。
實例214：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-甲基吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例209，但以2-氯-5-甲吡啶取代2-氯-6-(三氟甲基)吡啶。MS(ESI)質量針對C21H22N6O之計算值為374.2；m/z發現為375.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.32(s,0.7H),8.09(s,0.6H),8.07(s,1.4H),7.89-7.80(m,0.6H),7.72-7.53(m,2.1H),7.52-7.37(m,1.3H),7.27(dd,J=8.5,2.2Hz,0.3H),7.23-7.11(m,1.3H),6.47(d,J=8.5Hz,0.3H),6.41(d,J=8.2Hz,0.7H),6.35(d,J=6.9Hz,0.7H),4.53(t,J=4.5Hz,0.7H),4.37(d,J=4.4Hz,0.3H),3.95-3.84(m,0.3H),3.84-3.70(m,1H),3.56(d,J=4.3Hz,0.7H),2.12(s,0.9H),2.04(s,2.1H),1.99-1.86(m,1H),1.78-1.24(m,5H)。
實例215：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-(吡啶-2-基胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例209，但以2-碘吡啶取代2-氯-6-(三氟甲基)吡啶。MS(ESI)質量針對C20H20N6O之計算值為360.2；m/z發現為361[M+H]+。MP=167.9℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.12-8.00(m,2.3H),7.88-7.79(m,1H),7.73-7.53(m,1.5H),7.50-7.28(m,2.5H),7.13(t,J=7.4Hz,0.7H),6.63-6.37(m,3H),4.54(t,J=4.5Hz,0.7H),4.39(d,J=4.4Hz,0.3H),3.92(td,J=7.5,3.2Hz,0.3H),3.86-3.73(m,1H),3.58(d,J=4.3Hz,0.7H),2.02-1.86(m,1H),1.78-1.23(m,5H)。
實例216：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-氯苯并[d]唑-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：2-((5-氯苯并[d]唑-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯。於中間物B-6(116mg,0.6mmol)(在1,4-二烷(3mL)中)中加入DIPEA(190μL,1.1mmol)及5-氯-2-(甲亞磺醯基)苯并[d]唑(235mg,1.1mmol)。在80℃下加熱4h後，將混合物冷卻至rt然後將飽和NaHCO3(aq)加入。將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物乾燥(MgSO4)。經由矽膠層析法(0-10%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(130mg,66%)。MS(ESI)質量針對C18H22ClN3O3之計算值為363.1；m/z發現為364.0[M+H]+。
步驟B：N-((±)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-氯苯并[d]唑-2-胺鹽酸鹽。其製備類似於實例209，但以步驟A標題化合物取代(±)-三級丁基-2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸酯。MS(ESI)質量針對C13H14ClN3O之計算值為263.1；m/z發現為264.0[M+H]+。
步驟C：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-氯苯并[d]唑-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。其製備類似於實例209，但以步驟B標題化合物取代(±)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-胺鹽酸鹽。MS(ESI)質量針對C22H19ClN6O2之計算值為434.1；m/z發現為435[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.20(d,J=5.6Hz,1H),8.13-8.05(m,2H),7.85(d,J=7.4Hz,0.3H),7.76(d,J=7.3Hz,0.3H),7.72-7.55(m,1.3H),7.53-7.44(m,0.7H),7.44-7.29 (m,2H),7.24(d,J=2.1Hz,0.7H),7.16-7.08(m,0.7H),7.08-6.98(m,1H),4.66-4.47(m,1H),3.97-3.86(m,0.3H),3.82(t,J=3.9Hz,0.3H),3.79-3.66(m,1.4H),2.07-1.92(m,1H),1.88-1.22(m,5H)。
實例217：(±)-(2-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例209，但以5-溴-2-碘吡啶取代2-氯-6-(三氟甲基)吡啶，且以中間物A-9取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C22H21BrN6O之計算值為464.1；m/z發現為466[M+H]+。MP=221.8℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.96-8.78(m,2H),8.32(d,J=8.0Hz,0.3H),8.19(d,J=8.0Hz,0.7H),8.10(d,J=2.4Hz,0.3H),7.93(d,J=2.4Hz,0.7H),7.56(dd,J=8.9,2.5Hz,0.3H),7.51-7.39(m,2H),7.33(d,J=8.1Hz,0.7H),6.93(d,J=7.1Hz,0.7H),6.66(d,J=5.6Hz,0.3H),6.61(d,J=9.0Hz,0.3H),6.36(d,J=8.9Hz,0.7H),4.59(t,J=4.1Hz,0.7H),4.47(d,J=4.3Hz,0.3H),3.96-3.75(m,2H),2.58(s,0.9H),2.31(s,2.1H),2.07-1.91(m,1H),1.88-1.30(m,5H)。
實例218：(±)-(2-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮。
其製備類似於實例217，但以3-氟-2-甲氧基苯甲酸取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C19H19BrFN3O2之計算值為419.1；m/z發現為420.1[M+H]+。MP=175.2℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.10(d,J=2.4Hz,0.3H),7.90(d,J=2.4Hz,0.7H),7.56(dd,J=8.9,2.5Hz,0.3H),7.47(dd,J=8.9,2.5Hz,0.7H),7.34(ddd,J=11.7,7.5,2.3Hz,0.3H),7.24-7.08(m,1.3H),7.02(d,J=7.6Hz,0.7H),6.87-6.66(m,1.7H),6.54(d,J=8.9Hz,0.3H),6.46(d,J=8.9Hz,0.7H),4.63(br s,0.7H),4.50(d,J=4.8Hz,0.3H),3.88-3.68(m,4.3H),3.58(d,J=2.9Hz,0.7H),2.05-1.87(m,1H),1.78-1.20(m,5H)。
實例219：(±)-(2-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例217，但以中間物A-8取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C20H23BrN4O2之計算值為430.1；m/z發現為431.1[M+H]+。MP=134.5℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.10(d,J=2.4Hz,0.3H),7.88(d,J=2.4Hz,0.7H),7.55(dd,J=8.9,2.5Hz,0.3H),7.50-7.41(m,1H),7.30(d,J=8.6Hz,0.7H),7.24(d,J=8.6Hz,0.3H),7.08(d,J=8.6Hz,0.7H),6.76(d,J=5.7Hz,0.7H),6.63(d,J=5.3Hz,0.3H),6.57(d,J=8.9Hz,0.3H),6.43(d,J=8.9Hz,0.7H),4.62(br s,0.7H),4.51(d,J=2.8Hz,0.3H),4.13-3.88(m,2H),3.83-3.73(m,0.3H),3.72-3.61(m,1H),3.59(d,J=3.5Hz,0.7H),2.39(s,0.9H),2.21(s,2.1H),2.02-1.85(m,1H),1.75-1.33(m,5H),1.25(td,J=6.9,3.6Hz,3H)。
實例220：(±)-(2-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例217，但以中間物A-21取代中間物A-9。MS(ESI)質量針對C20H20BrN7O之計算值為453.1；m/z發現為454.1[M+H]+。MP=214.9℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.18(d,J=8.4Hz,0.3H),8.14-8.09(m,2.3H),8.05(d,J=8.4Hz,0.7H),7.93(d,J=2.4Hz,0.7H),7.62-7.53(m,0.6H),7.50(dd,J=8.9,2.5Hz,0.7H),7.40(d,J=8.4Hz,0.7H),6.76(d,J=6.3Hz,0.7H),6.61(d,J=8.9Hz,0.3H),6.52(d,J=5.7Hz,0.3H),6.45(d,J=8.9Hz,0.7H),4.58(t,J=4.5Hz,0.7H),4.47(d,J=4.8Hz,0.3H),3.91(t,J=4.3Hz,0.3H),3.88-3.68(m,1.7H),2.60(s,0.9H),2.31(s,2.1H),2.03-1.90(m,1H),1.81-1.29(m,5H)。
實例221：(±)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例220，但以2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶取代5-溴-2-碘吡啶，且以中間物A-1取代中間物A-21。MP=167.1℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.75(s,0.4H),8.70(s,0.4H),8.66(s,0.6H),8.53(s,0.6H),8.12-8.03(m,2.6H),7.86(d,J=7.3Hz,0.4H),7.80(d,J=7.2Hz,0.4H),7.72-7.54(m,1.6H),7.48-7.34(m,1.4H),7.16(t,J=7.4Hz,0.6H),4.56(br s,0.6H),4.41(d,J=4.3Hz,0.4H),4.08(dd,J=11.1,6.8Hz,0.4H),3.90-3.75(m,1H),3.61(d,J=4.3Hz,0.6H),2.01-1.27(m,6H)。
實例222：(±)-(3-氟-2-甲氧基苯基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例221，但以3-氟-2-甲氧基苯甲酸取代中間物A-1。1H NMR(DMSO-D6)：8.72(br d,J=22.6Hz,0.8H),8.58(br d,J=24.1Hz,1.2H),8.12(br d,J=5.6Hz,0.4H),7.99(br d,J=5.0Hz,0.6H),7.45-7.23(m,0.8H),7.26-7.06(m,1.2H),6.97(d,J=7.5Hz,0.6H),6.90-6.72(m,0.6H),4.65(br s,0.6H),4.53(d,J=4.8Hz,0.4H),3.97(dd,J=11.4,6.0Hz,0.4H),3.84(s,1.2H),3.93-3.71(m,1H),3.78(s,1.8H),3.69(br d,J=2.9Hz,0.6H),2.06-1.35(m,6H)
實例223：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例221，但以中間物A-21取代中間物A-1。1H NMR(DMSO-D6)：8.74(br d,J=12.1Hz,0.4H),8.63(br d,J=13.2Hz,1.2H),8.26-8.01(m,3.4H),7.61(dd,J=21.8,7.4Hz,0.4H),7.43(d,J=8.4Hz,0.6H),4.61(br s,0.6H),4.55(d,J=5.0Hz,0.4H),4.11-4.01(m,0.4H),4.02-3.93(m, 1H),3.88(dd,J=10.1,6.1Hz,0.6H),3.22-3.06(m,1H),2.60(s,1H),2.30(s,2H),2.06-1.34(m,6H)。
實例224：(±)-(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例221，但以中間物A-8取代中間物A-1。1H NMR(DMSO-D6)：8.79(br d,J=22.9Hz,0.6H),8.65(br d,J=17.4Hz,1.4H),8.21(d,J=5.3Hz,0.7H),7.92(d,J=5.2Hz,0.3H),7.52(d,J=8.6Hz,0.3H),7.42(d,J=8.6Hz,0.7H),7.32(d,J=8.6Hz,0.3H),7.18(d,J=8.6Hz,0.7H),4.71(br s,0.7H),4.64(br d,J=4.7Hz,0.3H),4.23-3.93(m,2.5H),3.93-3.78(m,1.4H),3.78-3.55(m,1.7H),3.31-3.07(m,1.4H),2.47(s,1H),2.31(s,2H),2.06-1.40(m,6H)。
實例225：(±)-(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例221，但以中間物A-9取代中間物A-1。MP=203℃。MS(ESI)質量針對C22H20F3N7O之計算值為455.2；m/z發現為427.5[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.94(d,J=4.9Hz,0.4H),8.89(d,J=4.9Hz,1.6H),8.77(s,0.2H),8.71(s,0.2H),8.61(s,1.4H),8.36(d,J=8.1Hz,0.2H),8.24(d,J=7.9Hz,1.8H),7.72(d,J=6.0Hz,0.2H),7.54-7.44(m,1.2H),7.38(d,J=8.1Hz,0.8H),4.64(br s,0.8H),4.58(d,J=4.6Hz,0.2H),4.06-3.90(m,2H),2.60(s,0.6H),2.35(s,2.4H),2.11-1.73(m,4H),1.62-1.35(m,2H)。
實例226：(±)-(3-氟-2-甲氧基苯基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例222，但以中間物B-7取代中間物B-6。MS(ESI)質量針對C19H18F4N4O2之計算值為410.2；m/z發現為411.3[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.75(s,0.5H),8.68(s,0.5H),8.61(s,0.5H),8.57(s,0.5H),8.52(d,J=6.3Hz,0.5H),8.44(d,J=6.3Hz,0.5H),7.44-7.29(m,1H),7.23-7.08(m,2H),4.82(t,J=3.9Hz,0.5H),4.58(t,J=4.5Hz,0.5H),4.34-4.12(m,1H),3.94-3.81(m,3.5H),3.68(t,J=4.2Hz,0.5H),2.31-2.11(m,1H),1.93-1.40(m,5H)。
實例227：(±)-(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例224，但以中間物B-7取代中間物B-6。MP=79.7℃。MS(ESI)質量針對C20H22F3N5O2之計算值為421.2；m/z發現為422.4[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.76(s,0.5H),8.68(s,0.5H),8.61(s,0.5H),8.56(s,0.5H),8.52(d,J=6.4Hz,0.5H),8.44(d,J=6.6Hz,0.5H),7.48(d,J=3.2 Hz,0.5H),7.45(d,J=3.2Hz,0.5H),7.28(d,J=3.3Hz,0.5H),7.25(d,J=3.3Hz,0.5H),4.83(t,J=4.2Hz,0.5H),4.59(t,J=4.3Hz,0.5H),4.40-4.29(m,0.5H),4.28-4.19(m,0.5H),4.16-4.01(m,2H),3.79(t,J=4.4Hz,0.5H),3.61(t,J=4.6Hz,0.5H),2.41(s,1.5H),2.40(s,1.5H),2.30-2.09(m,1H),1.93-1.41(m,5H),1.34-1.23(m,3H)。
實例228：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例223，但以中間物B-7取代中間物B-6。MS(ESI)質量針對C20H19F3N8O之計算值為444.2；m/z發現為445.4[M+H]+。MP=89.1℃.1H NMR(DMSO-D6)：8.77(s,0.6H),8.68(s,0.6H),8.61(s,0.4H),8.55(s,0.4H),8.51(d,J=6.3Hz,0.6H),8.44(d,J=6.3Hz,0.4H),8.24-8.16(m,1H),8.13(s,1H),8.12(s,1H),7.63-7.52(m,1H),4.81(t,J= 4.2Hz,0.6H),4.55(t,J=4.2Hz,0.4H),4.40-4.21(m,1H),4.06(t,J=4.4Hz,0.4H),3.79(t,J=4.4Hz,0.6H),2.61(s,1.2H),2.58(s,1.8H),2.34-2.20(m,0.6H),2.19-2.03(m,0.6H),1.94-1.50(m,4.2H),1.44(dd,J=12.3,4.6Hz,0.6H)。
實例229：(±)-(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)(2-(喹啉-2-基胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例207，但以中間物B-7取代中間物B-6。MS(ESI)質量針對C23H25N5O2之計算值為403.2；m/z發現為404.5[M+H]+。MP=115.1℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.37(s,0.5H),8.30(s,0.5H),7.97(t,J=5.4Hz,1H),7.80(d,J=7.4Hz,0.5H),7.75(d,J=7.1Hz,0.5H),7.69-7.44(m,2.5H),7.43-7.23(m,2.5H),4.99(t,J=4.4Hz,0.5H),4.63(t,J=4.6Hz,0.5H),4.48-4.27(m,1H),4.26-4.13(m,2H),3.96(t,J=4.4Hz,0.5H),3.64(t,J=4.6Hz,0.5H),2.44(s,1.5H),2.41(s,1.5H),2.39-2.26(m,1H),1.98-1.37(m,5H),1.36-1.28(m,3H)。
實例230：(±)-(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)(2-(喹啉-2-基胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例205，但以中間物B-7取代中間物B-6。MS(ESI)質量針對C23H22N8O之計算值為426.2；m/z發現為427.5[M+H]+。MP=152.3℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.37(s,0.5H),8.28-8.20(m,2H),8.16-8.13(m,2H),7.95(dd,J=5.6,3.6Hz,1H),7.79(d,J=8.1Hz,0.5H),7.74(d,J=8.1Hz,0.5H),7.70-7.48(m,2.5H),7.41-7.23(m,1.5H),4.98(t,J=4.2Hz,0.5H),4.60(t,J=4.6Hz,0.5H),4.36-4.24(m,1H),4.19(t,J=4.5Hz,0.5H),3.81(t,J=4.6Hz,0.5H),2.67(s,1.5H),2.60(s,1.5H),2.43-2.17(m,1H),1.97-1.25(m,5H)。
實例231：(±)-(3-氟-2-甲氧基苯基)(2-(喹啉-2-基胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例206，但以中間物B-7取代中間物B-6。1H NMR(DMSO-D6)：8.36(s,0.5H),8.29(s,0.5H),8.08-7.95(m,1H),7.85-7.69(m,1H),7.69-7.49(m,1.5H),7.49-7.27(m,2H),7.27-7.12(m,2.5H),5.00(t,J=4.2Hz,0.5H),4.62(t,J=4.2Hz,0.5H),4.43-4.17(m,1H),4.11(t,J=4.3Hz,0.5H),3.95(s,1.5H),3.88(s,1.5H),3.72(t,J=4.5Hz,0.5H),2.45-2.25(m,1H),1.99-1.46(m,4H),1.46-1.28(m,1H)。
實例232：(±)-(2-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例220，但以中間物B-7取代中間物B-6。MP=196.0℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.25-8.16(m,1H),8.16-8.10(m,2.6H),7.90(d,J=2.4Hz,0.4H),7.63-7.53(m,1.6H),7.50(dd,J=8.9,2.5Hz,0.4H),7.19(d,J=6.0Hz,0.6H),7.12(d,J=6.1Hz,0.4H),6.54(d,J=8.9Hz,0.6H),6.44(d,J=8.9Hz,0.4H),4.81(t,J=4.2Hz,0.6H),4.54(t,J=4.2Hz,0.4H),4.23-4.07(m,1H),4.04(t,J=4.5Hz,0.4H),3.75(t,J=4.5Hz,0.6H),2.61(s,1.2H),2.58(s,1.8H),2.36-2.05(m,1H),1.92-1.41(m,4H),1.30(dd,J=12.4,4.4Hz,0.4H),1.18(dd,J=12.2,4.6Hz,0.6H)。
實例233：(±)-(2-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例219，但以中間物B-7取代中間物B-6。MP=176.1℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.11(d,J=2.4Hz,0.5H),7.91(d,J=2.4Hz,0.5H),7.61-7.43(m,2H),7.33-7.20(m,1.5H),7.15(d,J=6.1Hz,0.5H),6.55(d,J=8.9Hz,0.5H), 6.46(d,J=8.9Hz,0.5H),4.83(t,J=4.3Hz,0.5H),4.57(t,J=4.6Hz,0.5H),4.20(d,J=5.5Hz,0.5H),4.09(dq,J=10.2,6.9Hz,2.5H),3.79(t,J=4.3Hz,0.5H),3.58(t,J=4.6Hz,0.5H),2.41(s,1.5H),2.40(s,1.5H),2.32-2.14(m,1H),1.93-1.45(m,4H),1.36-1.17(m,4H)。
實例234：(±)-(2-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮。
其製備類似於實例217，但以中間物B-7取代中間物B-6。MP=144.5℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.11(d,J=2.4Hz,0.6H),7.91(d,J=2.4Hz,0.4H),7.56(dd,J=8.9,2.5Hz,0.6H),7.50(dd,J=8.9,2.5Hz,0.4H),7.43-7.30(m,1H),7.27-7.05(m,3H),6.54(d,J=8.9Hz,0.6H),6.46(d,J=8.9Hz,0.4H),4.83(t,J=4.3Hz,0.6H),4.57(t,J=4.7Hz,0.4H),4.21-3.99(m,1H),3.95-3.81(m,3.4H),3.66(t,J=4.7Hz,0.6H),2.36-2.14(m,1H),1.94-1.43(m,4H),1.36-1.14(m,1H)。
實例235：(±)-((2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例210，但以中間物B-7取代中間物B-6。MS(ESI)質量針對C21H19F3N6O之計算值為428.2；m/z發現為429[M+H]+。MP=274.2℃。1H NMR(DMSO-D6)：8.27(d,J=5.2Hz,0.5H),8.13-8.01(m,2.5H),7.89-7.80(m,1H),7.73-7.61(m,1H),7.61-7.51(m,2H),7.44(d,J=6.1Hz,0.5H),7.38(d,J=5.9Hz,0.5H),6.83-6.75(m,1H),6.73-6.63(m,1H),4.78(t,J=3.9Hz,0.5H),4.50(t,J=4.6Hz,0.5H),4.27-4.04(m,1H),3.96(t,J=4.1Hz,0.5H),3.64(t,J=4.1Hz,0.5H),2.40-2.21(m,0.5H),2.17-1.99(m,0.5H),1.88-1.32(m,4H),1.27(dd,J=12.3,4.3Hz,0.5H),1.12(dd,J=12.2,4.5Hz,0.5H)。
實例236：(±)-(2-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例209，但以5-氟-2-碘吡啶取代2-氯-6-(三氟甲基)吡啶，且以中間物A-21取代A-1。MP=100.1℃。MS(ESI)質量針對C20H20FN7O之計算值為393.2；m/z發現為394.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-D6)：8.24-8.15(m,1H),8.12(s,1.2H)8.11(s,0.8H),8.00(d,J=2.9Hz,0.6H),7.80(d,J=2.8Hz,0.4H),7.63-7.51(m,1H),7.43-7.26(m,1H),6.94(d,J=5.9Hz,0.6H),6.87(d,J=6.0Hz,0.4H),6.55(dd,J=9.1,3.6Hz,0.6H),6.45(dd,J=9.1,3.7Hz,0.4H),4.81(t,J=4.2Hz,0.6H),4.52(t,J=4.6Hz,0.4H),4.19-3.99(m,1.4H),3.73(t,J=4.6Hz,0.6H),2.60(s,1.2H),2.58(s,1.8H),2.35-2.20(m,0.6H),2.19-2.05(m,0.4H),1.96-1.38(m,4H),1.27(dd,J=12.5,4.2Hz,0.6H),1.15(dd,J=12.2,4.8Hz,0.4H)。
實例237：(±)-(3-氟-2-甲氧基苯基)(2-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例209，但以5-氟-2-碘吡啶取代2-氯-6-(三氟甲基)吡啶，且以3-氟-2-甲氧基苯甲酸取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C19H19F2N3O2之計算值為359.1；m/z發現為360.2[M+H]+。MP=134.7℃.1H NMR(DMSO-D6)：8.00(d,J=2.9Hz,0.5H),7.80(d,J=2.9Hz,0.5H),7.45-7.26(m,2H),7.24-7.06(m,2H),6.96(d,J=6.0Hz,0.5H),6.89(d,J=5.8Hz,0.5H),6.56(dd,J=9.1,3.6Hz,0.5H),6.48(dd,J=9.2,3.6Hz,0.5H),4.83(t,J=4.3Hz,0.5H),4.56(t,J=4.7Hz,0.5H),4.18-3.98(m,1H),3.95-3.81(m,3.5H),3.64(t,J=4.6Hz,0.5H),2.35-2.14(m,1H),1.96-1.43(m,4H),1.30-1.13(m,1H)。
實例238：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：(1S,2R,4R)-N-(5-(三氟甲基)吡-2-基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-胺鹽酸鹽。於實例181步驟A中間物(100mg,0.3mmol)(在DCM(3mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.8mL)中)。讓反應繼續進行整夜接著濃縮用5% Na2CO3(aq)中和然後用DCM萃取(2X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)以提供步驟A標題化合物，其未經進一步純化即使用。
步驟B：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。於步驟A標題化合物(1.44g,5.6mmol)(在DCM(56mL)中)中加入DIPEA(1.25mL,7.3mmol)及中間物A-2(1.43g,6.1mmol)。接著將T3P(50%溶液在DMF中，10mL，17mmol)滴入然後將反應物在45℃下加熱16h。在讓其冷卻至rt後，將DCM加入然後將混合物用H2O洗滌接著加入飽和NaHCO3(aq)。將合併之水層用DCM萃取。將合併之有機層乾燥(Na2SO4)。經由矽膠層析法(10-100%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(2g,78%)。MS(ESI)質量針對 C22H18F4N6O之計算值為458.2；m/z發現為459.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.91-8.73(m,2H),8.35-8.22(m,1H),8.19(s,1H),7.66(s,1H),7.44-7.13(m,4H),4.79-4.68(m,1H),4.46-4.35(m,1H),4.12-4.03(m,1H),2.22-2.00(m,2H),1.99-1.84(m,1H),1.79-1.45(m,3H)。
實例238亦製備如下：
步驟A：3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲腈。於12-L 4頸圓底燒瓶(配備有熱電偶探針、機械攪拌器、冷凝器及氮氣入口)中倒入3-氟苯甲腈(140g,123.6mmol)、2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷(353.7mL,1.699mol)及THF(2.35L)。將混合物冷卻至-78℃然後在45min內將二異丙基醯胺鋰(623mL,1.246mol,2M)加入，維持<-71℃的溫度。將混合物在-76℃下攪拌1h接著用碳酸氫鈉(aq)(172g在1500mL水中)淬熄。將此混合物回溫至室溫以產生灰白色漿體。將漿體用2-溴嘧啶(171.8g,1.059mol)處理接著用鼓泡氮氣除氣。接著將二氯[1,1’-雙(二-t-丁基膦)鐵莘]鈀(II)(17g,25.8mmol)加入然後將混合物加熱至66℃歷時1h。將混合物冷卻然後將乙酸乙酯(5.6L)加入。藉由過濾將固體取出然後用乙酸乙酯(2×300mL)洗滌。將層切分然後將水層用乙酸乙酯(2L)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌(2×1.2L)接著濃縮。將乙醇(600mL)加入然後將混合物進一步濃縮以提供暗棕色液體(382.0g，96%質量回收，75.5%為所欲者，19.1%位向異構物(3-氟-4-(嘧啶-2-基)苯甲腈)。 在乙醇(600mL)中在66℃下將此液體回溫直到勻相，接著逐漸冷卻至20℃。藉由過濾將所得固體分離然後用冷1/1己烷/乙醇(2×100mL)洗滌。在抽風下乾燥3小時後，即獲得呈灰白色固體之標題化合物(118g,30%，99.2%所欲之位向異構物)。母液含有~20%額外所欲產物，其可透過層析法及結晶來回收。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.97(d,J=4.9Hz,2H),7.69-7.61(m,1H),7.61-7.52(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.41(t,J=5.0Hz,1H)。
步驟B：3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。於5-L、4頸圓底燒瓶(配備有熱電偶探針、機械攪拌器、冷凝器及氮氣入口)中倒入步驟A標題化合物(100g,502.0mmol)(在THF(500mL)中及甲醇(500mL)中)。將混合物在20℃攪拌5min接著將氫氧化鈉(aq)(1.0L,3N)加入。將所得混合物回溫至60℃歷時24h。將混合物濃縮至500mL然後將所得稠水層用水(500mL)稀釋，接著轉移至5-L、4頸圓底燒瓶中。將燒瓶冷卻至4℃然後用濃鹽酸(aq)(260mL,37%)將pH自14.0調整為2-3。將所得灰白色漿體在0℃攪拌20min，接著藉由過濾將固體收集、用水(4×200mL)洗滌、在抽風下乾燥20h，接著在60℃下置於真空烘箱中20h以提供呈灰白色固體之標題化合物(106g,97%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.01(s,1H),8.89(d,J=5.0Hz,2H),7.75(dd,J=7.7,1.2Hz,1H),7.69-7.54(m,2H),7.52(t,1 H).HPLC滯留時間：1.765min。
步驟C：2-(((苄氧基)羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]-庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。將2-(((苄氧基)羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]-庚烷-7-羧酸三級丁酯(578g)之外消旋混合物在chiralcel OD管柱(1000A，20um(Daicel)，110mm直徑，42cm長度)上分離，並且使用90：10庚烷：乙醇動相在126次注射上而運行時間為15min。使用調峰(Peak shaving)並搭配1次再循環。在使用濃縮來結晶後，透過過濾將標題化合物分離(249.8g，理論上為86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40-7.28(m,5H),5.20-5.00(m,3H),4.23(s,1H),4.12(d,J=4.9Hz,1H),3.78(td,J=8.0,2.9Hz,1H),1.93(dd,J=13.1,8.1Hz,1H),1.83-1.62(m,2H),1.54-1.29(m,3H),1.43(s,9H).HPLC滯留時間：3.461min。
步驟D：2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。於2.25L Parr容器中加入2-(((苄氧基)羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯(91.2g,261.4mmol)及5% Pd/C(Johnson Matthey A102038-5,(9.6g,2.26mmol))。將乙醇(912mL)加入然後在氫氣壓(60psi)下將容器搖動~2.5h。時間經過一半時將燒瓶排空然後用氫氣(60psi)再注入。接著將混合物過濾以移除殘餘異相觸媒。在用乙醇(90mL)洗滌濾餅後，在減壓下濃縮將濾液自乙腈再次濃縮以提供略呈黃色油液之標題化合物(57g,quant.產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.2(bs,1H),3.88(bs,1H),2.96(dd,J =7.6,3.1Hz,1H),1.81(dd,J=12.9,7.8Hz,1H),1.77-1.54(m,2H),1.46(s,9H),1.39-1.20(m,3H)。
步驟E：2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。於3L圓底燒瓶(配備有機械攪拌機構、溫度探針、回流冷凝器、加熱包及氮氣入口)中加入2-胺基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯(56.92g,264.4mmol)(在乙腈(360mL)中)。將三乙胺(55.1mL,396.6mmol)及2-氯-5-三氟甲基吡(57.91g,317.2mmol)依序快速加入接著將混合物加熱以回流16.5h。將混合物冷卻至室溫然後在減壓下濃縮。將殘餘物(189.57g)置於氯化銨(aq)(500mL,13wt%)及乙酸乙酯(500mL)。將層混合然後分離，然後將有機物用碳酸鈉(aq)(500mL，½飽和)洗滌。接著將有機層以硫酸鎂乾燥、過濾然後濃縮至最終質量為94.73g。將此橘色固體置於98℃下之庚烷(500mL)中。讓勻相溶液緩慢冷卻至室溫、過濾然後用100mL的庚烷洗滌以提供呈白色固體之標題化合物(79.62g,84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31(s,1H),7.86(d,J=1.4Hz,1H),5.45(bs,1H),4.44-4.25(m,1H),4.20(d,J=5.2Hz,1H),4.05(td,J=7.6,3.0Hz,1H),2.06(dd,J=13.1,7.6Hz,1H),1.92-1.70(m,2H),1.61-1.38(m,3H),1.44(s,9H).HPLC滯留時間：3.424min。
步驟F：(1S,2R,4R)-N-(5-(三氟甲基)吡-2-基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-胺。在2-L圓底燒瓶中，將2-((5-(三氟甲 基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯(79.52g,221.9mmol)置於IPA(584mL)。將氯化氫(121.0mL，665.7mmol，5.5M在IPA中)加入然後將反應物回溫至60℃歷時14h。在冷卻至室溫後，將混合物倒於乙酸異丙酯(1L)及碳酸鈉(aq)(1kg,8.1wt%)上。將層混合然後分離。將水相用乙酸異丙酯(500mL)洗滌，然後將合併之有機物用鹽水(700mL)洗滌、以MgSO4乾燥、過濾然後濃縮以提供呈粉紅-白色固體之標題化合物(57.11g,99%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31(s,1H),7.84(d,J=1.4Hz,1H),5.51(d,J=7.7Hz,1H),3.95(td,J=7.8,3.0Hz,1H),3.76(t,J=4.4Hz,1H),3.60(d,J=4.9Hz,1H),1.95(m,J=12.9,7.8Hz,1H),1.69-1.39(m,5H).HPLC滯留時間：1.938min。
步驟G：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。將3L 3頸圓底燒瓶裝配機械攪拌及溫度計然後倒入來自步驟F之胺(51.61g,200mmol)、來自步驟B之酸(56.69g,260mmol)及2-MeTHF(1L)。將混合物在室溫下攪拌數分鐘，直接幾乎所有固體皆已溶解。將二異丙基乙胺(45.2mL,260mmol)加入，接著立即加入T3P(178mL的50%溶液在EtOAc中，300mmol)。觀察到溫和放熱至27℃。將反應回溫至40℃然後讓其攪拌9h。暗棕色反應混合物生成。HPLC及MS分析指示胺完全轉化。將反應藉由加入1：1飽和 NH4Cl/水(1L)來淬熄然後讓其冷卻至室溫。將層分離，然後將水層用2-MeTHF(200mL)萃取一次。將合併之有機層用3：1飽和Na2CO3/水(1L)洗滌。將有機層用鹽水(1L)洗滌從而形成乳液，給其數小時以變為澄清。將層分離，然後將有機層乾燥(MgSO4)並且濃縮為黏性棕色油液。將此材料與來自兩個先前較小規模產物純化反應之材料合併。產率計算係基於這三個反應之限制胺的總合併量，221.3mmol。使合併之粗產物進行第一次快速層析法(1.5kg矽膠卡式管柱，初始線性梯度溶析為50% EtOAc/hex至100% EtOAc，接著用20% THF/EtOAc然後40% THF/EtOAc，400mL/min溶析，材料係以CH2Cl2溶液來裝載)。明顯紅紫色條帶及數個小點共溶析出並帶有產物之初始流份。將三份較晚、顏色較淺的四分之一含產物流份合併，然後濃縮為厚紅橘色漿液(83g)。將此材料用活性木炭(17g)(在乙腈(1.1L)中)在46℃下處理30min。藉由真空過濾通過矽藻土墊將木炭移除，然後將濾餅用溫乙腈(500mL)洗滌以提供稻草黃色溶液。將溶劑在真空中移除以提供呈灰白色泡沫之不純粗產物(~70g)。為了結晶此材料，將泡沫用機械攪拌溶於熱EtOAc(175mL,77℃)中。將庚烷在76-80℃下分批加入。在加入300mL的庚烷時，觀察到固體緩慢沉澱。持續加入庚烷直到加入總共650mL的體積。讓混合物冷卻至室溫經過5h。藉由真空過濾將產物收集然後用過量的庚烷洗滌並讓其風乾。產物為稠灰白色粒狀結晶(形式1)。HPLC分析似乎指示有輕微 雜質(0.7%峰面積，2.23min，220nm)；因此，在相同條件下進行第二次結晶。在此結晶期間，觀察到產物快速結晶為絨毛形白色針狀物(形式2)，其會「凍結」混合物從而阻止控制攪拌。將額外庚烷加入，然後使用刮勺機械壓碎混合物並恢復攪拌結晶質產物之懸浮液。由於持續觀察到次要峰，因此將產物多結晶兩次，其具有如第二次結晶中所觀察到的類似結晶行為。吾人注意到，必須使用更多EtOAc以初步溶解形式2晶體。將最終產物在真空烘箱(~10torr)中在60℃下乾燥整夜接著80℃整夜以提供結晶質形式2(小型絨毛形白色針狀物)。產率=54.46g(54%)。依照1H NMR，EtOAc含量為900ppm，而庚烷含量為660ppm。將剩餘含產物層析流份濃縮然後層析第二次。將混合之流份層析第三次。將產物流份濃縮以提供淺橘色泡沫(28.6g)。將泡沫用活性木炭(5.6g)在溫乙腈(46℃)中脫色。藉由真空過濾通過矽藻土墊將木炭移除。將濾餅用溫乙腈洗滌然後將濾液濃縮並如前所述自EtOAc/庚烷結晶。利用此批，在初次結晶後即產生結晶質形式2。藉由真空過濾將產物收集、用過量的庚烷洗滌然後在真空烘箱(~10torr)中在50℃下乾燥整夜。產率=23.69g(23%)。依照1H NMR，EtOAc含量為3500ppm，而庚烷含量為600ppm。兩批的總合併產率=78.15g(77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)主要旋轉異構體(90%)δ 8.87(d,J=4.9Hz,2H),8.35(m,1H),8.18(s,1H),7.65(d,J=1.3Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.24-7.18(m,2H),4.72(t,J=4.8Hz,1H),4.37 (td,J=8.8,3.7Hz,1H),4.07(d,J=4.9Hz,1H),2.15(dd,J=12.8,8.1Hz,1H),2.09-1.98(m,1H),1.97-1.84(m,1H),1.76-1.58(m,1H),1.56-1.44(m,2H).次要旋轉異構體(10%)獨特峰僅δ 8.76(d,J=4.88Hz,2H),7.70(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.33-7.27(m,2H),6.21(m,1H),4.59(bd,J=4.1Hz,1H),4.20-4.13(m,2H)。
實例239：(2-乙氧基萘-1-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以2-乙氧基-1-萘甲酸取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C24H23F3N4O2之計算值為456.2；m/z發現為457.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.39-8.31(m,0.3H),8.18(s,0.5H),8.08-7.98(m,0.3H),7.96-7.67(m,3.6H),7.57-7.32(m,2H),7.31-7.16(m,1.3H),7.10-7.04(m,0.2H),6.34(d,J=9.1Hz,0.5H),5.90-5.75(m,0.3H),5.17-4.95(m,1H),4.70(d,J=7.1Hz,0.2H),4.49-4.07(m,2.7H),3.90(td,J=7.4,2.9Hz,0.2H),3.77-3.65(m,0.3H),3.62-3.56 (m,0.2H),3.39(d,J=5.1Hz,0.4H),2.30-1.94(m,2H),1.81-1.47(m,5H),1.47-1.33(m,2H)。
實例240：異喹啉-4-基((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以異喹啉-4-羧酸取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C21H18F3N5O之計算值為413.2；m/z發現為414.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：9.31(s,0.5H),9.13(s,0.5H),8.68-8.49(m,1H),8.40-7.53(m,5.5H),7.42(s,0.5H),6.20(s,0.5H),4.99(s,1.5H),4.21(s,0.5H),4.06-3.77(m,1.5H),2.27-1.43(m,6H)。
實例241：(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以中間物A-5取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C21H20F3N7O2之計算值為459.2；m/z發現為460.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.31(s,0.3H),8.18(s,0.7H),7.91(s,1.5H),7.87-7.77(m,1H),7.54(s,0.8H),7.48-7.39(m,0.7H),7.35-7.28(m,1.7H),6.97(dd,J=8.5,2.5Hz,0.3H),6.87(d,J=8.3Hz,0.7H),6.29(s,0.3H),4.85-4.79(m,0.7H),4.75-4.70(m,0.3H),4.40-4.22(m,1H),4.09-4.03(m,0.3H),3.99(s,0.7H),3.94-3.83(m,3H),2.19-1.41(m,6H)。
實例242：(2-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以中間物A-13取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C21H20F3N7O2之計算值為459.2；m/z發現為460.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.37-8.30(m,0.3H),8.25-8.17(m,0.7H),7.97-7.85(m,1.5H),7.84-7.74(m,0.8H),7.65-7.56(m,0.4H),7.55-7.37(m,2.7H),7.05-6.94(m,1H),6.17-5.98(m,0.2H),5.90-5.66(m,0.4H),5.02-4.86(m,0.7H),4.86-4.71(m,0.3H),4.45-4.18(m,0.8H),4.05(s,0.7H),3.97-3.75(m,3.3H),3.62-3.57(m,0.2H),2.25-1.29(m,6H)。
實例243：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以中間物A-7取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C22H18F4N6O之計算值為458.2；m/z發現為459.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.88-8.79(m,1.7H),8.77-8.69(m,0.3H),8.36-8.14(m,1.8H),8.01(dd,J= 8.6,5.4Hz,1H),7.81(s,0.2H),7.42-7.30-7.02(m,3.8H),6.26(d,J=7.8Hz,0.2H),4.90-4.81(m,0.8H),4.74(d,J=5.2Hz,0.2H),4.42(s,0.8H),4.27(s,0.2H),4.12-3.96(m,1H),2.29-1.39(m,6H)。
實例244：(5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C22H19F4N5OS之計算值為477.2；m/z發現為478.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.32-8.20(m,1H),7.95-7.84(m,1H),7.56-7.40(m,2H),7.15-7.04(m,2H),6.97-6.77(m,0.8H),6.01-5.88(m,0.2H),4.85(t,J=4.5Hz,1H),4.21-3.90(m,2H),2.80-2.56(m,3H),2.19-1.95(m,1.7H),1.93-1.31(m,4.3H)。
實例245：(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以中間物A-24取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C21H20F3N7O之計算值為443.2；m/z發現為444.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.29-8.23(m,0.2H),8.21-8.15(m,0.8H),7.95-7.88(m,1.6H),7.84-7.74(m,1.3H),7.62-7.39(m,1.2H),7.37-7.19(m,2.7H),5.81(s,0.2H),4.79-4.65(m,0.8H),4.61-4.51(m,0.2H),4.38-3.90(m,2H),2.19(s,3H),2.14-1.42(m,6H)。
實例246：(3-乙氧基異喹啉-4-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以中間物A-22取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C23H22F3N5O2之計算值為457.2；m/z發現為458.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：9.01-8.92(m,0.8H),8.82(s,0.2H),8.35(s,0.5H),8.22(s,0.3H),8.05(s,0.1H),8.00-7.85(m,1.6H),7.84-7.71(m,1H),7.71-7.54(m,1.2H),7.50-7.39(m,0.8H),7.39-7.31(m,0.4H),7.18(s,0.3H),6.11(s,0.1H),5.95(d,J=8.8Hz,0.3H),5.83(d,J=8.0Hz,0.4H),5.15-5.06(m,0.3H),5.06-4.94(m,0.7H),4.92-4.72(m,0.5H),4.68-4.41(m,1.5H),4.40-4.30(m,0.3H),4.24-4.07(m,0.4H),3.89-3.81(m,0.2H),3.81-3.67(m,0.7H),3.51(d,J=5.1Hz,0.3H),2.30-1.95(m,2.5H),1.91-1.21(m,6.5H)。
實例247：(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以中間物A-3取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C20H19F3N8O之計算值為444.2；m/z發現為445.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.32(s,0.4H),8.18(s,0.6H),7.96(s,1.3H),7.88(d,J=4.6Hz,1.1H),7.79(d,J=7.7Hz,0.5H),7.73-7.52(m,1.5H),7.35-7.27(m,0.5H),7.18(s,0.7H),6.28(s,0.4H),4.89-4.70(m,1H),4.42-4.19(m,1H),4.03-3.81(m,1H),2.76-2.56(m,3H),2.26-1.40(m,6H)。
實例248：(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以中間物A-4取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C20H19F3N8O之計算值為444.2；m/z發現為445.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.51-8.35(m,1.6H),8.29(s,0.7H),8.17(s,0.3H),7.92-7.80(m,1H),7.76-7.60(m,1.3H),7.35-7.18(m,1.4H),6.81-6.61(m,0.7H),4.95-4.85(m,0.3H),4.84-4.75(m,0.7H),4.49-4.32(m,1H),4.07(t,J=4.4Hz,0.7H),3.93(s,0.3H),2.70-2.54(m,3H),2.22(dd,J=13.1,8.0Hz,0.4H),2.14-1.46(m,5.6H)。
實例249：(4-甲氧基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以中間物A-15取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C23H21F3N6O2之計算值為470.2；m/z發現為471.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.89-8.69(m,2H),8.38-8.12(m,2H),7.81-7.74(m,0.1H),7.70-7.62(m,0.1H),7.49-7.28(m,3.8H),6.91(dd,J=8.4,2.6Hz,0.9H),6.48-6.39(m,0.1H),4.85-4.77(m,0.9H),4.73-4.67(m,0.1H),4.48 -4.34(m,0.9H),4.24(s,0.1H),4.09(d,J=5.0Hz,1H),3.94-3.79(m,3H),2.18(dd,J=13.0,8.1Hz,1H),2.13-1.37(m,5H)。
實例250：(1H-苯并[d]咪唑-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C19H17F3N6O之計算值為402.1；m/z發現為403.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.35-7.61(m,3.5H),7.40-7.13(m,3.5H),6.26-5.75(m,1H),5.06-4.63(m,1.5H),4.27-3.95(m,1.5H),2.86-2.47(m,1H),2.33-1.45(m,5H)。
實例251：(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C20H19F3N6O之計算值為416.2；m/z發現為417.2[M+H]+。
實例252：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以中間物A-16取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C20H17F4N7O之計算值為447.1；m/z發現為448.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.30(s,0.3H),8.19(s,0.7H),7.96-7.75(m,2.8H),7.58-7.49(m,0.3H),7.45-7.11(m,3.7H),5.83(s,0.2H),4.80-4.58(m,1H),4.38-4.25 (m,0.8H),4.24-4.13(m,0.2H),4.13-4.04(m,0.2H),3.97(d,J=4.9Hz,0.8H),2.22-2.07(m,1H),2.07-1.40(m,5H)。
實例253：(4-(二氟甲氧基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以中間物A-23取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C21H18F5N7O2之計算值為495.1；m/z發現為496.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.32(s,0.3H),8.19(s,0.7H),7.98-7.81(m,2.4H),7.77(d,J=2.3Hz,0.4H),7.61(d,J=2.4Hz,0.7H),7.58-7.45(m,1H),7.39(d,J=8.4Hz,0.7H),7.21(dd,J=8.4,2.4Hz,0.5H),7.18-7.00(m,0.9H),6.59(td,J=72.6,31.4Hz,1H),6.33-6.16(m,0.4H),4.92-4.70(m,1H),4.43-4.19(m,1H),4.09-3.83(m,1H),2.30-1.44(m,6H)。
實例254：(3-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以中間物A-17取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C21H18F4N6O2之計算值為462.1；m/z發現為463.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.31(s,0.3H),8.18(s,0.7H),8.09(s,0.3H),7.75-7.68(m,0.7H),7.63(td,J=8.0,5.0Hz,0.3H),7.49(td,J=7.9,5.1Hz,0.7H),7.44-7.13(m,2.6H),5.79(d,J=8.0Hz,0.4H),4.88-4.67(m,1H),4.40-4.22(m,1H),4.10-3.88(m,1H),2.52(s,3H),2.28-1.54(m,6H)。
實例255：(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以中間物A-18取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C21H20F3N7O2之計算值為459.2；m/z發現為460.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.32(s,0.3H),8.19(s,0.7H),7.96-7.76(m,2.5H),7.74-7.63(m,1H),7.56(s,1H),7.07(dd,J=8.9,2.9Hz,0.4H),7.03-6.92(m,1H),6.87(d,J=2.9Hz,0.8H),6.17-6.05(m,0.3H),4.89-4.70(m,1H),4.43-4.19(m,1H),4.10-3.94(m,1H),3.92-3.75(m,3H),2.25-1.43(m,6H)。
實例256：(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以中間物A-10取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C20H17F4N7O之計算值為447.2；m/z發現為448.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.32(s,0.3H),8.20(s,0.7H),8.02-7.87(m,1.5H),7.88-7.71(m,1.5H),7.54(s,0.7H),7.38-7.00(m,3H),6.32-6.08(m,0.3H),4.92-4.68(m,1H),4.46-4.20(m,1H),4.12-3.88(m,1H),2.28-1.39(m,6H)。
實例257：(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以中間物A-12取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C20H17F4N7O之計算值為447.2；m/z發現為448.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.33(s,0.3H),8.20(s,0.7H),8.01-7.79(m,2.4H),7.73(dd,J=9.4,2.6Hz,0.4H),7.63-7.44(m,1.7H),7.38(dd,J=8.5,5.7Hz,0.7H),7.21- 6.94(m,1.4H),6.20(d,J=8.5Hz,0.4H),4.91-4.73(m,1H),4.46-4.17(m,1H),4.09-3.85(m,1H),2.25-1.44(m,6H)。
實例258：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以中間物A-11取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C20H17F4N7O之計算值為447.2；m/z發現為448.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.41-8.29(m,0.3H),8.20(s,0.7H),8.01-7.60(m,3H),7.60-7.11(m,3.2H),7.03-6.89(m,0.2H),6.20-6.06(m,0.2H),5.45-5.34(m,0.2H),5.16-5.04(m,0.2H),4.99-4.75(m,1H),4.49-4.16(m,1H),4.13-4.00(m,0.3H),3.88(d,J=5.2Hz,0.5H),3.69(d,J=5.1Hz,0.2H),2.33-1.36(m,6H)。
實例259：(6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-羧酸取代中間物A-1。MS(ESI)質量針對C18H17F3N6OS之計算值為422.2；m/z發現為423.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.26(s,1H),7.91-7.75(m,2H),6.96-6.80(m,1H),5.91(s,1H),4.58(d,J=5.0Hz,1H),4.42(t,J=4.8Hz,1H),4.21-4.05(m,1H),2.49(s,3H),2.25(dd,J=13.2,7.5Hz,1H),2.10-1.88(m,2H),1.73-1.54(m,3H)。
實例260：(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：(3-氟-2-碘苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。其製備 類似於實例238，但以3-氟-2-碘苯甲酸取代中間物A-2。MS(ESI)質量針對C18H15F4IN4O之計算值為506.0；m/z發現為507.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.27-8.14(m,1H),8.10-7.81(m,1H),7.48-7.32(m,0.5H),7.23-6.83(m,2.5H),6.66-5.98(m,1H),4.94-4.69(m,1H),4.31-4.14(m,0.5H),4.08-3.90(m,0.5H),3.90-3.75(m,0.5H),3.72-3.44(m,0.5H),2.27-1.41(m,6H)。
步驟B：(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。將步驟A標題化合物(35mg)及2-(三丁錫烷基)唑(17μL)溶於DME(1mL)中。將溶液用N2除氣同時將CuI(1mg)及Pd(PPh3)4(4mg)加入。將反應在120℃加熱3h。將額外CuI及Pd(PPh3)4加入然後將反應物用N2吹洗。將加熱持續整夜。將反應物冷卻至rt、通過矽藻土墊過濾然後經由製備型HPLC純化以提供標題化合物(12mg,39%)。MS(ESI)質量針對C21H17F4N5O2之計算值為447.1；m/z發現為448.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.34(s,1H),8.16(s,1H),7.98-7.78(m,1H),7.69(s,0.8H),7.60-7.06(m,4H),6.80-6.61(m,0.2H),4.92-4.66(m,1H),4.46-4.23(m,1H),4.06-3.80(m,1H),2.36-1.51(m,6H)。
實例261：(2-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮。
實例262：(3-氟-2-(嗒-3-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例260，但以3-(三丁錫烷基)嗒取代2-(三丁錫烷基)唑。MS(ESI)質量針對C22H18F4N6O之計算值為458.1；m/z發現為459.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)9.25-9.14(m,1H),8.50(s,0.5H),8.28(s,0.8H),8.17(s,0.5H),7.97-7.80(m,1.5H),7.72-7.59(m,1H),7.55-7.41(m,1H),7.34-7.18(m,2.2H),6.96(d,J=8.1Hz,0.5H),4.79-4.72(m,0.55H),4.71-4.64(m,0.45H),4.53-4.43(m,0.6H), 4.38-4.28(m,0.45H),4.18(s,0.4H),4.13-4.05(m,0.55H),2.30-1.47(m,6H)。
實例263：(3-甲基-2-(嗒-3-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：(2-碘-3-甲基苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。其製備類似於實例238，但以2-碘-3-甲基苯甲酸取代中間物A-2。MS(ESI)質量針對C19H18F3IN4O之計算值為502.0；m/z發現為503.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.26-8.03(m,1.4H),7.88-6.60(m,4.6H),4.93-4.58(m,1H),4.32-4.15(m,0.4H),3.92(s,0.4H),3.86-3.76(m,0.6H),3.57(s,0.6H),2.51(s,1.4H),2.40(s,1.6H),2.21-0.66(m,6H)。
步驟B：(3-甲基-2-(嗒-3-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。其製備類似於實例260步驟B，但以3-(三丁錫烷基)嗒取代2-(三丁錫烷基)唑。MS(ESI)質量針對 C23H21F3N6O之計算值為454.2；m/z發現為455.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)9.22(dd,J=4.9,1.7Hz,0.25H),9.19(dd,J=4.8,1.8Hz,0.75H),8.57(s,0.75H),8.27(s,0.25H),8.21(s,0.25H),8.16(s,0.75H),7.97(s,0.75H),7.72-7.56(m,2H),7.44-7.27(m,2.25H),7.25-7.19(m,0.75H),6.40(d,J=8.0Hz,0.25H),4.68-4.62(m,0.75H),4.59-4.54(m,0.25H),4.39(ddd,J=9.3,8.1,3.9Hz,0.75H),4.28-4.15(m,0.5H),4.08-4.03(m,0.75H),2.32(s,0.75H),2.21(s,2.25H),2.18-1.42(m,6H)。
實例264(3-氟-2-(嗒-4-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例260，但以4-(三丁錫烷基)嗒取代2-(三丁錫烷基)唑。MS(ESI)質量針對C22H18F4N6O之計算值為458.1；m/z發現為459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)9.38-9.20(m,2H),8.28(s,0.6H),8.19(s,0.4H),8.00(s,0.6H),7.94(s,0.4H),7.71-7.63(m,0.6H),7.62-7.50(m, 1H),7.40-7.29(m,1H),7.24-7.08(m,1.4H),5.24(s,0.4H),4.80(s,0.6H),4.67(s,0.4H),4.61(d,J=5.3Hz,0.6H),4.02-3.92(m,0.6H),3.85-3.75(m,0.4H),3.70-3.59(m,1H),1.90-2.07(m,1H),1.84-0.79(m,5H)。
實例265(3-氟-2-(吡-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例260，但以2-(三丁錫烷基)吡取代2-(三丁錫烷基)唑。MS(ESI)質量針對C22H18F4N6O之計算值為458.1；m/z發現為459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.99-8.94(m,1H),8.69(d,J=2.6Hz,1H),8.58-8.51(m,1H),8.19(s,1H),8.03(s,1H),7.57(s,1H),7.44-7.37(m,1H),7.25-7.20(m,2H),4.80-4.74(m,1H),4.40(td,J=8.6,3.6Hz,1H),4.05(d,J=5.1Hz,1H),2.24-2.16(m,1H),1.78-1.67(m,2H),1.62-1.51(m,2H),1.41-1.29(m,1H)。
實例266(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例263，但以2-(三丁錫烷基)唑取代3-(三丁錫烷基)嗒。MS(ESI)質量針對C22H20F3N5O2之計算值為443.2；m/z發現為444.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)8.57(s,1H),8.14(s,1H),7.88(d,J=0.9Hz,1H),7.79(d,J=1.4Hz,1H),7.33-7.23(m,3H),7.20-7.14(m,1H),4.82-4.75(m,1H),4.29(td,J=8.5,3.7Hz,1H),3.94(d,J=4.9Hz,1H),2.28(s,3H),2.16-1.45(m,6H)。
實例267(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例238，但以中間物A-25取代中間物A-2。MS(ESI)質量針對C22H18F4N6O之計算值為458.1；m/z發現為459.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)8.89-8.81(m,1.7H),8.80-8.73(m,0.3H),8.33-7.87(m,2H),7.80(s,0.2H),7.74-7.66(m,0.8H),7.56-7.31(m,2.8H),7.21-7.14(m,0.2H),7.14-7.06(m,0.8H),6.58(s,0.2H),4.88-4.78(m,0.8H),4.72(d,J=5.2Hz,0.2H),4.40(s,0.8H),4.26(s,0.2H),4.10-3.97(m,1H),2.27-1.39(m,6H)。
實例268(3-氟-2-(吡啶-4-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例260，但以4-(三丁錫烷基)吡啶取代2-(三丁錫烷基)唑。MS(ESI)質量針對C23H19F4N5O之計算值為457.2；m/z發現為458.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)8.78-8.61(m,2H),8.28(s,0.6H),8.15(s,0.4H),7.87(s,1H),7.72-7.28(m,4.2H),7.23-7.02(m,1.4H),5.49(s,0.4H),4.67-4.60(m,0.4H),4.56(d,J=5.3Hz,0.6H),3.99-3.89(m,0.6H),3.82-3.72(m,0.4H),3.65-3.58(m,0.6H),3.56(d,J=5.4Hz,0.4H),2.00-0.80(m,6H)。
實例269(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
步驟A：2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。於中間物B-5(250mg,1.2mmol)及K2CO3(244mg,1.8mmol)(在DMF(1.7mL)中)中加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(258mg,1.4mmol)。在70℃下加熱17h後，將混合物冷卻至rt、用EtOAc及H2O稀釋。 將水層用EtOAc萃取(3X)。將合併之有機物用4% MgSO4(aq)洗滌然後乾燥(MgSO4)。經由矽膠層析法(0-30%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(356mg,84%)。MS(ESI)質量針對C16H21F3N4O2之計算值為358.2；m/z發現為359.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)8.58-8.37(m,2H),5.70(s,1H),4.30(s,1H),1.78-1.68(m,1H),4.25-4.17(m,1H),1.89-1.79(m,1H),4.12-4.03(m,1H),2.03(dd,J=13.1,7.8Hz,1H),1.63-1.37(m,12H)。
步驟B：(1S,2R,4R)-N-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-胺。於步驟A標題化合物(355mg,1mmol)(在DCM(9.7mL)中)中加入4M HCl(在二烷(1.2mL)中)。讓反應繼續進行整夜接著濃縮並用5% Na2CO3(aq)中和然後用DCM萃取(2X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)以提供步驟B標題化合物，其未經進一步純化即使用。
步驟C：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。於步驟B標題化合物(25mg,0.1mmol)(在DCM(1mL)中)中加入DIPEA(22μL,0.13mmol)及中間物A-16(22mg,0.1mmol)。接著將T3P(50%溶液在DMF中，0.17mL，0.29mmol)滴入然後將反應物在45℃下加熱12h。在讓其冷卻至rt後，將DCM加入然後將混合物用H2O洗滌接著加入飽和NaHCO3(aq)。將合併之水層用DCM萃取。將合併之有 機層乾燥(Na2SO4)。使用Agilent prep method X進行純化以提供標題化合物(35mg,80%)。MS(ESI)質量針對C20H17F4N7O之計算值為447.1；m/z發現為448.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.50(s,0.9H),8.41(s,1.1H),8.09(s,0.9H),7.95(s,1.1H),7.56-7.47(m,0.5H),7.44-7.32(m,1H),7.33-7.23(m,1.5H),7.20-7.14(m,0.5H),6.18(d,J=8.6Hz,0.5H),4.83-4.74(m,0.5H),4.67(d,J=5.2Hz,0.5H),4.34-4.19(m,1H),4.11-4.04(m,0.5H),3.99(d,J=4.8Hz,0.5H),2.21-1.44(m,6H)。
實例270((1S,2R,4R)-2-((3-溴咪唑并[1,2-a]吡-8-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
步驟A：2-((3-溴咪唑并[1,2-a]吡-8-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。其製備類似於實例269步驟A，但以3-溴-8-氯咪唑并[1,2-a]吡取代2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶。MS(ESI)質量針對C17H22BrN5O2,407.1；m/z發現為408.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)7.45(s, 1H),7.43(d,J=4.7Hz,1H),7.40(d,J=4.7Hz,1H),6.15(s,1H),4.37-4.27(m,2H),4.27-4.21(m,1H),2.08(dd,J=13.0,7.8Hz,1H),1.90-1.33(m,14H)。
步驟B：N-((1S,2R,4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-溴咪唑并[1,2-a]吡-8-胺。其製備類似於實例269步驟B並且使用步驟A標題化合物。
步驟C：((1S,2R,4R)-2-((3-溴咪唑并[1,2-a]吡-8-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。其製備類似於實例269步驟C，但以中間物A-2取代中間物A-16。MS(ESI)質量針對C23H19BrFN7O之計算值為507.1；m/z發現為508.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.92(d,J=4.9Hz,0.7H),8.88(d,J=4.9Hz,1.3H),7.53-7.03(m,7.6H),5.82(d,J=7.6Hz,0.4H),4.81-4.75(m,0.6H),4.71(d,J=5.1Hz,0.4H),4.47-4.37(m,0.6H),4.31-4.22(m,0.4H),4.13-4.07(m,0.6H),4.06-3.99(m,0.4H),2.26-1.36(m,6H)。
實例271(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例269，但以中間物A-2取代中間物A-16。MS(ESI)質量針對C22H18F4N6O之計算值為458.1；m/z發現為459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.90(d,J=5.0Hz,2H),8.49(s,1H),8.44-8.31(m,2H),7.43-7.32(m,2H),7.26-7.14(m,2H),4.80-4.75(m,1H),4.45-4.37(m,1H),4.09(d,J=5.0Hz,1H),2.22(dd,J=12.9,8.0Hz,1H),2.11-1.51(m,5H)。
實例272(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例269，但以中間物A-24取代中間物A-16。MS(ESI)質量針對C21H20F3N7O之計算值為443.2；m/z發現為444.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.49(s,0.8H),8.41(s,1.2H),8.02(s,0.8H),7.91(s,1.2H),7.47-7.39(m,1H),7.38-7.28(m,2H),7.23-7.16(m,0.6H),5.98(d,J=8.4Hz,0.4H),4.77-4.68(m,0.6H),4.60(d,J=5.1Hz,0.4H),4.29-4.17(m,1H),4.11-4.03(m,0.4H),3.99(d,J=5.0Hz,0.6H),2.27(s,1.3H),2.24(s,1.7H),2.18-1.41(m,6H)。
實例273(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例238，但以中間物A-26取代中間物A-2。MS(ESI)質量針對C23H21F3N6O之計算值為454.2；m/z發現為455.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.85(d,J=5.0Hz,2H),8.50(d,J=9.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.66(d,J=1.3Hz,1H),7.37(t,J=5.0Hz,1H),7.31-7.18(m,3H),4.73 -4.67(m,1H),4.35(td,J=8.7,3.7Hz,1H),4.14-4.09(m,1H),2.29(s,3H),2.19-1.45(m,6H)。
實例274(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡-8-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
步驟A：2-((3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡-8-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。其製備類似於實例269步驟A，但以8-氯-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡取代2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶。MS(ESI)質量針對C17H21F3N6O2之計算值為398.2；m/z發現為399.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)7.51-7.48(m,1H),7.48-7.45(m,1H),6.58(d,J=7.6Hz,1H),4.41-4.25(m,3H),1.94-1.83(m,1H),2.12(dd,J=13.1,7.8Hz,1H),1.83-1.70(m,2H),1.59-1.52(m,1H),1.50-1.41(m,10H)。
步驟B：N-((1S,2R,4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡-8-胺。其製備類似於實例269步驟B並且使用步驟A標題化合物。
步驟C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡-8-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。其製備類似於實例269步驟C，但以中間物A-2取代中間物A-16。MS(ESI)質量針對C23H18F4N8O之計算值為498.2；m/z發現為499.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.99(d,J=4.9Hz,0.6H),8.95(d,J=5.0Hz,1.4H),8.72(s,0.7H),7.55-7.28(m,4.6H),7.21-7.10(m,1.4H),6.18(d,J=7.5Hz,0.3H),4.88-4.80(m,0.7H),4.75(d,J=5.1Hz,0.3H),4.67(s,0.7H),4.33(s,0.3H),4.16-4.06(m,1H),2.27(dd,J=12.7,8.2Hz,0.7H),2.11(dd,J=13.0,8.1Hz,0.3H),2.04-1.41(m,5H)。
實例275 5-(((1S,2R,4R)-7-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡-2-羧酸甲酯
步驟A：2-((5-(甲氧基羰基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。其製備類似於實例269步驟A，但5-氯吡-2-羧酸甲酯以取代2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶。MS(ESI)質量針對C17H24N4O4之計算值為348.2；m/z發現為349.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.77(d,J=1.4Hz,1H),7.88(d,J=1.4Hz,1H),5.55(s,1H),4.34-4.27(m,1H),4.25-4.18(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.95(s,3H),2.12-2.05(m,1H),1.92-1.72(m,2H),1.63-1.38(m,12H)。
步驟B：5-((1S,2R,4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基胺基)吡-2-羧酸甲酯。其製備類似於實例269步驟B並且使用步驟A標題化合物。
步驟C：5-(((1S,2R,4R)-7-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)吡-2-羧酸甲酯。其製備類似於實例269步驟C，但以中間物A-2取代中間物A-16。MS(ESI)質量針對C23H21FN6O3之計算值為448.2；m/z發現為449.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)8.87(d,J=4.9Hz,2H),8.65(s,1H),8.37(d,J=9.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.42-7.34(m,2H),7.24-7.17(m,2H),4.77-4.70(m,1H),4.48-4.39(m,1H),4.07(d,J=5.1Hz,1H),3.90(s,3H),2.18(dd,J=13.0,8.1Hz,1H),2.11-2.00(m,1H),1.97-1.62(m,3H),1.58-1.48(m,1H)。
實例276(2-碘-3-甲基苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例269，但以2-碘-3-甲基苯甲酸取代中間物A-16。MS(ESI)質量針對C19H18F3IN4O之計算值為502.0；m/z發現為503.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.59-8.30(m,2H),7.32-7.22(m,1.4H),7.19-6.96(m,1H),6.93-6.83(m,0.6H),6.02(s,0.5H),5.54(s,0.5H),5.01-4.91(m,0.5H),4.84(d,J=5.1Hz,0.5H),4.28(s,0.5H),4.02(s,0.5H),3.84-3.66(m,1H),2.50(s,1.5H),2.43(s,1.5H),2.24-1.39(m,6H)。
實例277(3-氟-2-碘苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例269，但以3-氟-2-碘苯甲酸取代中間物A-16。MS(ESI)質量針對C18H15F4IN4O之計算值為506.0；m/z發現為507.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.57-8.33(m,2H),7.42-7.32(m,0.5H),7.16-7.02(m,1.5H),6.99-6.88(m,1H),5.99(d,J=7.6Hz,0.5H),5.55(s,0.5H),5.00-4.91(m,0.5H),4.85(d,J=5.3Hz,0.5H),4.32-4.24(m,0.5H),4.05-3.97(m,0.5H),3.81-3.71(m,1H),2.22-1.93(m,2H),1.91-1.43(m,4H)。
實例278(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-甲吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
步驟A：2-((5-甲吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。其製備類似於實例279步驟A，但以2-氯-5-甲吡取代2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。MS(ESI)質量針對C16H24N4O2之計算值為304.2；m/z發現為305.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)7.86(s,1H),7.78(d,J=1.5Hz,1H),4.71(s,1H),4.28(s,1H),4.19(d,J=4.9Hz, 1H),3.95-3.85(m,1H),2.38(s,3H),2.11-1.96(m,1H),1.89-1.66(m,2H),1.58-1.33(m,12H)。
步驟B：(1S,2R,4R)-N-(5-甲吡-2-基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-胺。其製備類似於實例279步驟B並且使用步驟A標題化合物。
步驟C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-甲吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。其製備類似於實例279步驟C。MS(ESI)質量針對C22H21FN6O之計算值為404.2；m/z發現為405.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)8.87(d,J=5.0Hz,2H),7.74(s,1H),7.60(s,1H),7.41-7.30(m,3H),7.23-7.12(m,2H),4.76-4.68(m,1H),4.30-4.17(m,1H),4.08-4.01(m,1H),2.30(s,3H),2.15(dd,J=12.9,8.1Hz,1H),2.07-1.95(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.74-1.46(m,3H)。
實例279(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
步驟A：2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。於微波小瓶中，將甲苯(8.3mL)用N2除氣10分鐘接著將Pd(OAc)2(22mg,0.03mmol)及外消旋BINAP(21mg,0.03mmol)加入，然後將溶液用N2除氣5分鐘。接著將中間物B-5、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(150mg,0.83mmol)及三級丁氧化鈉(115mg,1.16mmol)加入然後將反應混合物在70℃下攪拌。在15h後使反應混合物通過矽藻土墊過濾然後將溶劑蒸發，經由矽膠層析法(0-40%在己烷中之EtOAc)純化以提供步驟A標題化合物(192mg,65%)。MS(ESI)質量針對C17H22F3N3O2之計算值為357.2；m/z發現為358.2[M+H]+.1H NMR(500MHz，氯仿-d)8.33(s,1H),7.61-7.49(m,1H),6.35(d,J=8.8Hz,1H),5.06(s,1H),4.29(s,1H),4.20(s,1H),4.03-3.91(m,1H),2.04(dd,J=13.0,7.6Hz,1H),1.89-1.79(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.59-1.37(m,12H)。
步驟B：(1S,2R,4R)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-胺。於步驟A標題化合物(319mg,89mmol)(在DCM(8.7mL)中)中加入4M HCl(在二烷(1.1mL)中)。讓反應繼續進行整夜接著濃縮並用5% Na2CO3(aq)中和然後用DCM萃取(2X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)以提供步驟B標題化合物，其未經進一步純化即使用。
步驟C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。於步驟B標題化合物(100mg,0.39mmol)(在DCM(3.9mL)中)中加入DIPEA(87μL,0.51mmol)及中間物A-2(100mg,0.43mmol)。接著將T3P(50%溶液在DMF中，0.7mL，1.16mmol)滴入然後將反應物在45℃下加熱12h。在讓其冷卻至rt後，將DCM加入然後將混合物用H2O洗滌接著加入飽和NaHCO3(aq)。將合併之水層用DCM萃取。將合併之有機層乾燥(Na2SO4)。使用Agilent prep method X進行純化以提供標題化合物(61mg,34%)。MS(ESI)質量針對C23H19F4N5O之計算值為457.2；m/z發現為458.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.88(d,J=4.9Hz,2H),8.22(s,1H),7.67(d,J=9.3Hz,1H),7.43-7.28(m,3H),7.24-7.12(m,2H),6.19(d,J=8.8Hz,1H),4.76-4.68(m,1H),4.43-4.32(m,1H),4.08(d,J=5.0Hz,1H),2.16(dd,J=12.9,8.1Hz,1H),2.08-1.83(m,2H),1.77-1.38(m,3H)。
實例280(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例279，但以中間物A-25取代中間物A-2。MS(ESI)質量針對C23H19F4N5O之計算值為457.2；m/z發現為458.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.89-8.76(m,2H),8.36(s,0.2H),8.26-8.19(m,0.8H),8.05-7.91(m,0.4H),7.70(dd,J=9.3,2.7Hz,0.6H),7.60-7.53(m,0.3H),7.48-7.40(m,0.3H),7.40-7.28(m,2.6H),7.25-6.99(m,1.6H),6.36(d,J=8.7Hz,0.2H),5.96(d,J=8.8Hz,0.8H),5.70(s,0.2H),4.87-4.80(m,0.8H),4.73(d,J=5.3Hz,0.2H),4.38(s,0.8H),4.17(s,0.2H),4.06-4.00(m,0.8H),4.00-3.94(m,0.2H),2.21(dd,J=12.9,8.0Hz,0.8H),2.12-1.35(m,5.2H)。
實例281(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例269，但以中間物A-26取代中間物A-16。MS(ESI)質量針對C23H21F3N6O之計算值為454.2；m/z發現為455.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)8.89-8.85(m,2H),8.70(s,1H),8.44-8.32(m,2H),7.34-7.23(m,3H),7.21-7.15(m,1H),4.77-4.68(m,1H),4.43-4.33(m,1H),4.11(d,J=5.1Hz,1H),2.36(s,3H),2.19(dd,J=12.8,7.9Hz,1H),2.09-1.99(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.72-1.48(m,3H)。
實例282(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-(甲基(5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
將實例238標題化合物(63mg,0.14mmol)溶於DMF(1.4mL)中接著將三級丁氧化鈉(15mg,0.15mmol)隨後碘甲烷(9μL,0.14mmol)加入。在15h後在室溫下，將反應混合物用EtOAc稀釋然後將水加入。將水相用EtOAc萃取兩次然後將合併之有機相以MgSO4乾燥、過濾然後蒸發。使用Agilent prep method X進行純化以提供標題化合物(40mg,62%)。MS(ESI)質量針對C23H20F4N6O之計算值為472.2；m/z發現為473.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)8.81(d,J=4.9Hz,2H),8.35(s,1H),8.02(s,1H),7.55-7.46(m,1H),7.34-7.20(m,3H),4.81-4.73(m,1H),4.67(d,J=4.3Hz,1H),4.17-4.08(m,1H),3.05(s,3H),2.12(dd,J=12.8,8.3Hz,1H),1.98-1.44(m,5H)。
實例283(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例269，但以中間物A-31取代中間物A-16。MS(ESI)質量針對C22H20F3N5O2之計算值為443.2； m/z發現為444.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.48(s,1H),8.35(s,1H),7.88-7.78(m,1H),7.68(s,0.4H),7.44-7.21(m,3.6H),7.15(dd,J=6.6,2.2Hz,0.6H),7.06-6.97(m,0.4H),4.84-4.78(m,0.6H),4.73-4.67(m,0.4H),4.33(td,J=8.4,3.0Hz,0.4H),4.24(td,J=8.2,3.7Hz,0.6H),4.04-3.98(m,0.4H),3.97-3.89(m,0.6H),2.47(s,1.7H),2.37(s,1.3H),2.19-1.41(m,6H)。
實例284(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
於微波小瓶中將實例277標題化合物(30mg,0.06mmol)及2-(三丁錫烷基)唑(15μL,0.07mmol)溶於DME(1mL)中。將溶液用N2除氣5分鐘接著將CuI(1mg,0.0045mmol)及Pd(PPh3)4(5mg,0.0045mmol)加入。將反應物用N2吹洗然後在145℃下加熱3h。將反應物冷卻至rt、通過矽藻土墊過濾然後經由製備型HPLC純化以提供標題化合物(19mg,72%)。MS(ESI)質量針對C21H17F4N5O2之計算值為447.1；m/z 發現為448.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)8.49(s,1H),8.36(s,0.8H),7.85(s,0.8H),7.76(s,0.4H),7.62-7.45(m,1H),7.43-7.33(m,1H),7.32-7.23(m,2H),7.23-7.09(m,1H),4.91-4.85(m,0.4H),4.78(d,J=5.4Hz,0.6H),4.42(td,J=8.6,2.8Hz,0.6H),4.28(td,J=8.2,3.6Hz,0.4H),4.00-3.95(m,0.6H),3.89(d,J=4.4Hz,0.4H),2.23-1.44(m,6H)。
實例285(±)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
步驟A：2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯：於2-羥基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯(外)(52mg,0.25mol)(在DMF(5mL)中)中一次性加入60wt% NaH(20mg,0.5mmol)。將反應物80℃下加熱5min，接著將2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(89.7mg,0.49mmol)加入。在80℃下加熱2小時後，將水加入然後將混合物用DCM萃取(3X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)然後濃縮。經由矽膠層析法(0-50%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題 化合物(20mg,23%)。MS(ESI)質量針對C16H20F3N3O3之計算值為359.4；m/z發現為260.1[M-Boc]+。
步驟B：(±)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮：於2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯(20mg,0.06mmol)(在DCM(2mL)中)中加入2mL(2M HCl在Et2O中)然後在rt下攪拌3h。將反應混合物濃縮然後置於高度真空下1h。於中間物(在DCM(2mL)中)中加入中間物酸(A-2)(13.3mg,0.06mmol)、HOBt(13.7mg,0.101mmol)、EDCI(19.4mg,0.101mmol)及DIPEA(26μL,0.15mmol)。在rt下攪拌2h後，將飽和NaHCO3(aq.)加入然後將混合物用DCM萃取(3X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)然後濃縮。經由矽膠層析法(0-100%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(9mg,38%)。MS(ESI)質量針對C22H17F4N5O2之計算值為459.1；m/z發現為460.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)8.88(d,J=4.9Hz,1H),8.81(d,J=4.9Hz,1H),8.74(d,J=12.6Hz,2H),7.63-7.27(m,3H),7.14(t,J=8.9Hz,1H),4.99(dt,J=8.3,4.8Hz,1H),4.87-4.66(m,1H),4.16-3.97(m,1H),2.07(d,J=4.3Hz,1H),1.91(d,J=32.9Hz,1H),1.85-1.68(m,2H),1.66-1.60(m,1H),1.51(dd,J=7.9,4.8Hz,1H)。
實例286(±)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
步驟A：2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯：於2-羥基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯(內)(150mg,0.703mol)(在DMF(8mL)中)一次性加入60wt% NaH(56.3mg,1.41mmol)。將反應物80℃下加熱5min，接著將2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(257mg,1.4mmol)加入。在80℃下加熱2小時後，將水加入然後將混合物用DCM萃取(3X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)然後濃縮。經由矽膠層析法(0-50%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(130mg,51%)。MS(ESI)質量針對C16H20F3N3O3之計算值為359.4；m/z發現為260.1[M-Boc]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.82-8.71(m,2H),5.28(d,J=10.0Hz,1H),4.59(s,1H),4.25(s,1H),2.43(dddd,J=13.1,10.1,5.2,2.8Hz,1H),2.18-2.04(m,1H),1.85(dd,J=7.8,3.8Hz,1H),1.69(s,1H),1.59(s,2H),1.47(s,9H)。
步驟B：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,2S,4S)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮：於2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(±)-三級丁酯(143mg,0.398mmol)(在DCM(3mL)中)中加入2M HCl(在Et2O(3mL)中)。在3h後在rt下將反應混合物濃縮然後置於高度真空中1h。於中間物(在DCM(3mL)中)中加入羧酸(A-2)(95.5mg,0.438mmol)、HOBt(88.9mg,0.658mmol)、EDCI(126.1mg,0.658mmol)及DIPEA(170μL,0.987mmol)。在rt下攪拌2h後，將飽和NaHCO3(aq.)加入然後將混合物用DCM萃取(3X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)然後濃縮。經由矽膠層析法(0-100%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(78.6mg,47%)。MS(ESI)質量針對C22H17F4N5O2之計算值為459.1；m/z發現為460.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 8.85(t,J=5.2Hz,2H),8.76(d,J=12.3Hz,2H),7.47(dd,J=8.5,5.4Hz,1H),7.29(td,J=5.4,4.9,4.3Hz,3H),5.58-5.40(m,1H),5.30(s,1H),5.09-4.92(m,1H),4.67(s,1H),4.34(s,1H),4.02(s,1H),2.61-2.39(m,1H),2.32-2.08(m,1H),1.90(d,J=13.7Hz,1H)。
實例287(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例238，但以中間物A-8取代中間物A-2。MS(ESI)質量針對C20H22F3N5O2之計算值為421.2；m/z發現為422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.31(s,0.2H),8.24(s,0.8H),8.01-7.81(m,1.8H),7.25-7.09(m,2H),6.15(d,J=8.0Hz,0.2H),5.01-4.93(m,0.8H),4.87-4.80(m,0.2H),4.32-4.24(m,0.2H),4.18-4.02(m,2.8H),3.95(d,J=4.6Hz,0.8H),3.88-3.82(m,0.2H),2.55-2.46(m,3H),2.26-1.23(m,9H)。
實例288(3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例238，但以中間物A-27取代中間物A-2。MS(ESI)質量針對C19H17F3N8O之計算值為430.1；m/z發現為431.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.65(dd,J=4.7,1.5Hz,0.2H),8.55(dd,J=4.8,1.5Hz,0.8H),8.39-8.32(m,0.4H),8.29-8.18(m,1.6H),7.97-7.86(m,2.2H),7.70(s,0.8H),7.56(dd,J=8.3,4.7Hz,0.2H),7.50(dd,J=8.3,4.7Hz,0.8H),7.15(d,J=8.6Hz,0.8H),6.12(d,J=8.6Hz,0.2H),4.97-4.89(m,0.8H),4.82(d,J=5.2Hz,0.2H),4.29(td,J=7.9,2.8Hz,1H),4.12-4.07(m,0.2H),4.04(d,J=5.0Hz,0.8H),2.27-1.43(m,6H)。
實例289(2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例238，但以中間物A-28取代中間物A-2。MS(ESI)質量針對C23H21F3N6O2之計算值為470.2；m/z發現為471.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.89- 8.71(m,2H),8.53-8.14(m,1.5H),7.99-7.76(m,0.5H),7.60-7.29(m,3.7H),7.23-6.99(m,1H),6.08(d,J=8.9Hz,0.2H),5.78(d,J=8.5Hz,0.1H),5.00-4.78(m,1H),4.46-4.35(m,1H),4.07(s,0.5H),3.91-3.79(m,3.5H),2.32-1.24(m,6H)。
實例290(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例238，但以中間物A-6取代中間物A-2。MS(ESI)質量針對C22H18F4N6O之計算值為458.1；m/z發現為459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.89-8.72(m,2H),8.38-8.16(m,2H),7.78(dd,J=7.8,1.1Hz,1H),7.55-7.44(m,1H),7.43-7.35(m,1H),7.34-7.14(m,2H),4.93-4.85(m,1H),4.50-4.39(m,1H),3.98-3.88(m,1H),2.31-1.11(m,6H)。
實例291(7-乙氧基喹啉-8-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例238，但以中間物A-29取代中間物A-2。MS(ESI)質量針對C23H22F3N5O2之計算值為457.2。m/z發現為458.2[M+H]+。
實例292(2-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-甲氧基苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例238，但以中間物A-30取代中間物A-2。MS(ESI)質量針對C24H25F3N6O2之計算值為486.2。m/z發現為487.2[M+H]+。
實例293(3-甲基-2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例284，但以實例276標題化合物取代實例277標題化合物，且以2-(三丁錫烷基)吡啶取代2-(三丁錫烷基)唑。MS(ESI)質量針對C24H22F3N5O之計算值為453.2。m/z發現為454.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)8.72-8.66(m,1H),8.45(s,0.5H),8.39(s,1.5H),7.86-7.75(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.38-7.20(m,4.2H),7.18-7.12(m,0.8H),4.72-4.65(m,0.8H),4.49-4.45(m,0.2H),4.32(s,0.8H),4.03-3.95(m,1H),3.88-3.83(m,0.2H),2.26(s,2.2H),2.23(s,0.8H),2.16(dd,J=12.8,7.9Hz,0.8H),1.98-1.08(m,5.2H)。
實例294(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例279，但以中間物A-16取代中間物A-2。MS(ESI)質量針對C21H18F4N6O之計算值為446.1。m/z發現為447.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)8.33(s,0.2H),8.23(s,0.8H),7.96(s,1.55H),7.91(s,0.45H),7.57-7.48(m,0.4H),7.44-7.29(m,2H),7.30-7.21(m,1H),7.21-7.13(m,0.8H),6.72(s,0.6H),6.36-6.25(m,1H),5.34(s,0.2H),4.78-4.69(m,0.8H),4.61(d,J=5.2Hz,0.2H),4.28(s,0.8H),4.12(s,0.2H),4.05-3.95(m,1H),2.17-1.41(m,6H)。
實例295(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例279，但以中間物A-24取代中間物A-2。MS(ESI)質量針對C22H21F3N6O之計算值為442.1。m/z發現為443.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)8.32(s,0.2H),8.23(s,0.8H),7.90(s,1.55H),7.85(s,0.45H),7.57-7.25(m,3.2H),7.24-7.15(m,0.8H),6.93(s,0.8H),6.38-6.27(m,1H),5.22(s,0.2H),4.74-4.65(m,0.8H),4.55(d,J=4.7Hz,0.2H),4.28(s,0.8H),4.09(s,0.2H),4.03-3.95(m,1H),2.20(s,3H),2.13-1.38(m,6H)。
實例296(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例279，但以中間物A-31取代中間物A-2。MS(ESI)質量針對C23H21F3N4O2之計算值為442.2。m/z發現為443.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)8.19(s,1H),7.91-7.80(m,2H),7.32-7.21(m,4H),7.19-7.13(m,1H),6.32(d,J=8.8Hz,1H),4.79-4.72(m,1H),4.36-4.28(m, 1H),3.93(d,J=4.6Hz,1H),2.29(s,3H),2.10(dd,J=12.9,8.1Hz,1H),2.00-1.85(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.55-1.46(m,1H)。
實例297(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1R,2S,4S)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例238，但以中間物B-8取代中間物B-5。MS(ESI)質量針對C22H18F4N6O之計算值為458.2；m/z發現為459.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)8.91-8.84(m,2H),8.27(s,1H),8.19(s,1H),7.65(d,J=1.4Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),7.24-7.16(m,2H),4.77-4.68(m,1H),4.43-4.33(m,1H),4.07(d,J=5.1Hz,1H),2.16(dd,J=13.0,8.2Hz,1H),2.10-1.99(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.78-1.65(m,2H),1.58-1.48(m,1H)。
實例298：(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例320，但以2-(三丁錫烷基)唑取代2-(三丁錫烷基)吡啶。MS(ESI)質量針對C22H18F4N4O2之計算值為446.1；m/z發現為447.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.36(s,0.2H),8.23-8.16(m,0.8H),7.90(s,0.8H),7.86(s,0.2H),7.70-7.46(m,1.2H),7.43-7.20(m,2.8H),7.19-7.10(m,1.8H),6.39(d,J=8.8Hz,0.2H),6.20(d,J=8.8Hz,1H),4.85-4.79(m,0.8H),4.72(d,J=5.3Hz,0.2H),4.39-4.31(m,0.8H),4.26(s,0.2H),3.95-3.88(m,1H),2.14(dd,J=12.9,8.2Hz,0.8H),2.06-1.41(m,5.2H)。
實例299：(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例279，但以中間物A-26取代中間物A-2。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用Inertsil ODS-3管柱(3μm,50×3mm)，動相為5-99% ACN在0.05% TFA中經過1.6min接著在99% ACN下保持0.4min，且流率為2.2mL/min(溫度=50℃)。Rt=1.11min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.90：0.10)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.84(d,J=4.9Hz,2H),8.22(s,1H),7.82(d,J=9.3Hz,1H),7.33(t,J=5.0Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.23(t,J=7.5Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),6.21(d,J=8.7Hz,1H),4.67(t,J=4.8Hz,1H),4.42-4.29(m,1H),4.09(d,J=5.0Hz,1H),2.31(s,3H),2.12(dd,J=12.9,8.1Hz,1H),2.06-1.97(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.61-1.53(m,1H),1.53-1.45(m,1H)。
實例300：(3-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
其製備類似於實例238，但以中間物A-58取代中間物A-2。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用Inertsil ODS-3管柱(3μm,50×3mm)，動相為5-99% ACN在0.05% TFA中經過1.6min接著在99% ACN下保持0.4min，且流率為2.2mL/min(溫度=50℃)。Rt=1.26min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.92：0.08)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.88(d,J=5.0Hz,2H),8.26(d,J=9.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.74(d,J=1.4Hz,1H),7.49(dd,J=7.2,2.1Hz,1H),7.41(t,J=5.0Hz,1H),7.31-7.29(m,1H),4.71-4.65(m,1H),4.34(td,J=8.7,3.8Hz,1H),4.05(d,J=5.1Hz,1H),2.13(dd,J=13.0,8.1Hz,1H),2.09-2.00(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.75-1.66(m,1H),1.61-1.56(m,1H),1.54-1.46(m,1H)。
實例301：((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)甲酮
實例302：((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)甲酮
其製備類似於實例305，但以中間物A-31取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C22H21BrN4O2之計算值為452.1；m/z發現為452.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 7.96(d,J=2.5Hz,1H),7.85(d,J=0.9Hz,1H),7.28-7.26(系列m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.19(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),6.23(d,J=9.0Hz,1H),4.73(t,J=4.5Hz,1H),4.24-4.14(m,1H),3.90(d,J=4.6Hz,1H),2.29(s,3H),2.07(dd,J=12.8,8.1Hz,1H),1.95-1.85(系列的m,2H),1.70-1.60(系列的m,2H),1.52-1.44(m,1H)。
實例303：((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
其製備類似於實例305，但以中間物A-2取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C22H19BrFN5O之計算值為467.1；m/z發現為468.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.87：0.13)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.87(d,J=4.9Hz,2H),8.00(d,J=2.5Hz,1H),7.40-7.31(系列的m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.19-7.14(系列的m,2H),6.10(d,J=8.9Hz,1H),4.70(t,J=4.9Hz,1H),4.28-4.19(m,1H),4.06(d,J=5.1Hz,1H),2.13(dd,J=12.9,8.1Hz,1H),2.06-1.83(系列的m,2H),1.73-1.46(系列的m,2H).1H埋藏在溶劑峰下。
實例304：((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
其製備類似於實例305，但以中間物A-26取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C23H22BrN5O之計算值為463.1；m/z發現為464.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.82(d,J=4.9Hz,2H),8.00(d,J=2.5Hz,1H),7.31(t,J=4.9Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),7.25-7.16(m,3H),6.12(d,J=8.8Hz,1H),4.69-4.60(m,1H),4.23-4.17(m,1H),4.06(d,J=5.1Hz,1H),2.30(s,3H),2.09(dd,J=12.8,8.1Hz,1H),2.04-1.95(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.69-1.61(m,1H),1.58-1.42(m,2H)。
實例305：((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
步驟A：2-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。於微波小瓶中，將5-溴-2-碘吡啶(133mg,0.47mmol)溶於THF(2.4mL)中然後將三級丁氧化鈉(91mg,0.94mmol)加入接著將Xantphos(20mg, 0.033mmol)及Pd2(dba)3(17mg,0.019mmol)加入。將溶液用N2除氣10分鐘接著將中間物B-5(100mg,0.47mmol)加入。在2日後在90℃下使反應混合物通過矽藻土墊過濾然後將溶劑蒸發。經由矽膠層析法(0-40%在己烷中之EtOAc)純化以提供步驟A標題化合物(87mg,50%)。MS(ESI)：質量針對C16H22BrN3O2之計算值為367.1；m/z發現為368.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.10(d,J=2.4Hz,1H),7.44(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.25(d,J=8.8Hz,1H),4.70(s,1H),4.27(s,1H),4.21-4.14(m,1H),3.90-3.81(m,1H),2.00(dd,J=13.0,7.6Hz,1H),1.89-1.66(m,2H),1.57-1.34(m,12H)。
步驟B：(1S,2R,4R)-N-(5-溴吡啶-2-基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-胺。其製備類似於實例382步驟B。MS(ESI)：質量針對C11H14BrN3之計算值為267.0；m/z發現為268.1[M+H]+。
步驟C：((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。其製備類似於實例382步驟C，但以中間物A-16取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C20H18BrFN6O之計算值為456.1；m/z發現為457.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.80：0.20)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.00(d,J=2.5Hz,1H),7.94(s,2H),7.41-7.33(m,1H),7.33-7.22(m,2H),7.16(dt,J=7.7,1.1Hz,1H),6.20(d,J=8.7 Hz,1H),4.77-4.67(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.97(d,J=4.9Hz,1H),2.10(dd,J=13.0,8.1Hz,1H),1.98-1.80(m,2H),1.70-1.54(m,2H),1.52-1.46(m,1H)。
實例306：((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
其製備類似於實例305，但以中間物A-24取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C21H21BrN6O之計算值為452.1；m/z發現為452.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.00(d,J=2.5Hz,1H),7.89(s,2H),7.42(d,J=4.3Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.28-7.24(系列的m,2H),7.22-7.16(m,1H),6.24(d,J=8.9Hz,1H),4.67(t,J=4.7Hz,1H),4.21-4.06(m,1H),3.95(d,J=5.1Hz,1H),2.20(s,3H),2.07(dd,J=12.9,8.0Hz,1H),1.98-1.90(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.66-1.60(m,1H),1.57-1.50(m,1H),1.50-1.43(m,1H)。
實例307：((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)甲酮
實例308：((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)甲酮
其製備類似於實例311，但以中間物A-31取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C21H20BrN5O2之計算值為453.1；m/z發現為453.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.04-7.93(m,1H),7.88(d,J=1.4Hz,1H),7.86(d,J=0.9Hz,1H),7.54(d,J=1.4Hz,1H),7.29(d,J=7.5Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),7.18-7.14(m,1H),4.75(t,J=4.6Hz,1H),4.17-4.09(m,1H),3.90(d,J=4.7Hz, 1H),2.28(s,3H),2.08(dd,J=12.9,8.1Hz,1H),1.99-1.85(m,2H),1.73-1.63(m,2H),1.53-1.45(m,1H)。
實例309：((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
其製備類似於實例311，但以中間物A-2取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C21H18BrFN6O之計算值為468.1；m/z發現為469.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.86(d,J=5.0Hz,2H),7.94(d,J=1.4Hz,1H),7.42(d,J=1.4Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.19-7.15(m,1H),4.76-4.66(m,1H),4.27-4.16(m,1H),4.04(d,J=5.0Hz,1H),2.14(dd,J=12.9,8.1Hz,1H),2.07-1.99(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.73-1.62(系列的m,2H),1.54-1.47(m,1H)。
實例310：((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
其製備類似於實例311，但以中間物A-26取代中間物A-16。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用Inertsil ODS-3管柱(3μm,50×3mm)，動相為5-99% ACN在0.05% TFA中經過1.6min接著在99% ACN下保持0.4min，且流率為2.2mL/min(溫度=50℃)。Rt=1.24min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.83(d,J=4.9Hz,2H),7.92(d,J=1.4Hz,1H),7.41(d,J=1.4Hz,1H),7.34(t,J=5.0Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.24(t,J=7.5Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),4.71-4.61(m,1H),4.21-4.12(m,1H),4.06(d,J=5.0Hz,1H),2.28(s,3H),2.09(dd,J=12.9,8.1Hz,1H),2.06-1.97(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.66-1.62(m,1H),1.61-1.54(m,1H),1.51-1.43(m,1H)。
實例311：((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
步驟A：2-((5-溴吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。於微波小瓶中將中間物B-5(830mg,3.91mmol)溶於DMSO(8mL)。將K2CO3(811mg,5.87mmol)加入接著將2,5-二溴吡(1.12g,4.70mmol)加入。將小瓶加蓋然後將反應混合物加熱至100℃歷時16h。接著將水及EtOAc加入然後將水相用EtOAc萃取兩次。將合併之有機相以MgSO4乾燥、過濾然後蒸發。經由矽膠層析法(0-40%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(291mg,20%)。MS(ESI)：質量針對C15H21BrN4O2之計算值為368.1；m/z發現為370.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.07(s,1H),7.62(s,1H),4.95(s,1H),4.28(s,1H),4.18(s,1H),3.95-3.81(m,1H),2.05-1.99(m,1H),1.89-1.70(m,2H),1.57-1.37(m,12H)。
步驟B：(1S,2R,4R)-N-(5-溴吡-2-基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-胺。其製備類似於實例390步驟B。MS(ESI)：質量針對C10H13BrN4之計算值為268.0；m/z發現為270.9[M+H]+。
步驟C：((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。其製備類似於實例390步驟C。MS(ESI)：質量針對C19H17BrFN7O之計算值為457.1；m/z發現為459.8[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 7.94(s,3H),7.54(d,J=1.4Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.21-7.16(m,1H),4.72(t,J=4.8Hz,1H),4.19-4.08(m,1H),3.93(d,J=5.0Hz,1H),2.10(dd,J=13.2,8.2Hz,1H),1.99-1.79(系列的m,3H),1.63-1.54(m,1H),1.54-1.46(m,1H)。
實例312：((1S,2R,4R)-2-((5-溴吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
其製備類似於實例311，但以中間物A-24取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C20H20BrN7O之計算值為453.1；m/z發現為453.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 7.93(d,J=1.4Hz,1H),7.90 (s,2H),7.56(d,J=1.4Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),7.30(t,J=7.6Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),4.68(t,J=4.7Hz,1H),4.14-4.07(m,1H),3.94(d,J=5.1Hz,1H),2.19(s,3H),2.10-2.04(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.64-1.42(系列的m,3H)。
實例313：((1S,2R,4R)-2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)甲酮
實例314：((1S,2R,4R)-2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)甲酮
其製備類似於實例317，但以中間物A-31取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C21H20BrN5O2之計算值為 453.1；m/z發現為453.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.55：0.45)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.16(s,2H),7.80(s,1H),7.40-7.35(m,1H),7.31(s,1H),7.26-7.22(系列的m,2H),4.80-4.74(m,1H),4.67(d,J=5.3Hz,1H),4.11-4.03(m,1H),2.37(s,3H),2.10(dd,J=12.9,8.0Hz,1H),1.88-1.68(系列的m,3H),1.61-1.39(系列的m,2H)。
實例315：((1S,2R,4R)-2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
其製備類似於實例317，但以中間物A-2取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C21H18BrFN6O之計算值為468.1；m/z發現為470.8[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.80：0.20)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.88(d,J=4.9Hz,2H),8.18(s,2H),7.41-7.35(m,1H),7.32(t,J=4.9Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.16(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),4.77-4.71(m,1H),4.28-4.18(m,1H),4.06(d,J=5.1 Hz,1H),2.18(dd,J=12.9,7.9Hz,1H),2.02-1.79(m,2H),1.56-1.49(m,1H).2 H埋藏於水峰下。
實例316：((1S,2R,4R)-2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
其製備類似於實例317，但以中間物A-26取代中間物A-16。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用Inertsil ODS-3管柱(3μm,50×3mm)，動相為5-99% ACN在0.05% TFA中經過1.6min接著在99% ACN下保持0.4min，且流率為2.2mL/min(溫度=50℃)。Rt=0.82min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.86(d,J=4.9Hz,2H),8.19(s,2H),7.34-7.23(系列的m,3H),7.20-7.16(m,1H),4.69(t,J=4.6Hz,1H),4.27-4.17(m,1H),4.10-4.06(m,1H),2.35(s,3H),2.16(dd,J=12.8,7.9Hz,1H),2.07-1.96(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.69-1.54(系列的m,2H),1.54-1.46(m,1H)。
實例317：((1S,2R,4R)-2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
步驟A：2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。於中間物B-5(520mg,2.45mmol)在DMA(8.2mL)中之溶液中加入DIPEA(0.84mL,4.90mmol)接著將2,5-二溴嘧啶(661mg,2.69mmol)加入。使用微波將反應混合物在120℃下加熱30分鐘接著用水及EtOAc稀釋。將水相用EtOAc萃取兩次然後將合併之有機層用NaCl飽和溶液洗滌、以MgSO4乾燥、過濾然後蒸發。經由矽膠層析法(0-40%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(651mg,72%)。MS(ESI)：質量針對C15H21BrN4O2之計算值為368.1；m/z發現為370.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(s,2H),5.56(s,1H),4.29(s,1H),4.23-4.15(m,1H),3.99-3.91(m,1H),2.03-1.93(m,1H),1.87-1.63(m,2H),1.62-1.32(m,12H)。
步驟B：(1S,2R,4R)-N-(5-溴嘧啶-2-基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-胺。於步驟A標題化合物(812mg,2.2mmol)(在 DCM(11mL)中)中加入4M HCl(在二烷(2.7mL)中)。在16h後，將反應物濃縮、用5% Na2CO3(aq)中和然後用DCM萃取(2X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)以提供步驟B標題化合物，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：質量針對C10H13BrN4之計算值為268.0；m/z發現為270.9[M+H]+。
步驟C：((1S,2R,4R)-2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。於步驟B標題化合物(30mg,0.11mmol)及中間物A-16(25mg,0.12mmol)在DCM(1.1mL)中之溶液中加入DIPEA(0.12mL,0.67mmol)接著將HATU(51mg,0.13mmol)加入。將反應混合物在室溫下攪拌16h。將溶劑蒸發然後經由製備型HPLC純化以提供標題化合物(50mg,98%)。MS(ESI)：質量針對C19H17BrFN7O之計算值為457.1；m/z發現為459.8[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.57：0.43)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.20(s,2H),7.92(s,2H),7.37-7.31(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.21-7.15(m,1H),4.74(t,J=4.8Hz,1H),4.13(td,J=8.3,3.2Hz,1H),3.95(d,J=5.0Hz,1H),2.11(dd,J=13.0,8.0Hz,1H),1.88-1.73(m,2H),1.65-1.59(m,1H),1.52-1.42(m,2H)。
實例318：((1S,2R,4R)-2-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮
其製備類似於實例317，但以中間物A-24取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C20H20BrN7O之計算值為453.1；m/z發現為453.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.59：0.58)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.20(s,2H),7.88(s,2H),7.44-7.42(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.22-7.17(m,1H),4.69(t,J=4.9Hz,1H),4.07(dd,J=8.2,3.4Hz,1H),3.96(d,J=5.1Hz,1H),2.22(s,3H),2.10(dd,J=12.9,8.0Hz,1H),1.93-1.85(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.64-1.53(m,2H),1.47-1.42(m,1H)。
實例319：(3-甲基-2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例320：(3-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
步驟A：(3-氟-2-碘苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。其製備類似於實例279，但以3-氟-2-碘苯甲酸取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C19H16F4IN3O之計算值為505.0；m/z發現為506.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.35(s,0.5H),8.24(s,0.5H),7.60-7.50(m,1H),7.40-7.33(m,0.6H),7.14-7.02(m,1.4H),6.98-6.92(m,0.5H),6.90(d,J=7.4Hz,0.5H),6.47-6.37(m,1H),5.36(s,0.5H),4.95-4.90(m,0.5H),4.82(d,J=5.4Hz,0.5H),4.76(s,0.5H),4.28-4.20(m,0.5H),3.99(s,0.5H),3.80-3.75(m,0.5H),3.73(d,J=4.3Hz,0.5H),2.21-2.11(m,1H),2.08-1.44(m,5H)。
步驟B：(3-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。其製備類似於實例260步驟B，但以2-(三 丁錫烷基)吡啶取代2-(三丁錫烷基)唑。MS(ESI)：C24H20F4N4O之計算質量為456.2；m/z發現為457.1[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=7.26min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例321：(3-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例322：(3-甲基-2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例323：(3-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)((2S)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例324：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例325：(2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例326：(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例327：(4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例328：(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例329：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例330：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例331：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例332：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例333：(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例334：(3-甲基-2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例335：(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例336：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例337：(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例338：(2-溴-3-氟苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例339：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例340：(2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例341：(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例342：(4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例343：(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例344：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例345：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例346：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例347：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例348：(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例349：(3-甲基-2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例350：(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例351：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例352：(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例353：(2-溴-3-氟苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例354：(2-甲氧基-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例355：(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例356：(4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例357：(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例358：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例359：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例360：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例361：(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例362：(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例363：(3-甲基-2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例364：(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例365：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例366：(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例367：(2-溴-3-氟苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例368：(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例279，但以中間物A-12取代中間物A-2。MS(ESI)：C21H18F4N6O之計算質量為446.1；m/z發現為447.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.64：0.36)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.22(s,1H),7.91(s,2H),7.57(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),6.38(d,J=8.7Hz,1H),6.05(s,1H),4.83(t,J=4.5Hz,1H),4.24-4.16(m,1H),3.93-3.88(m,1H),2.22-2.10(m,1H),2.09-1.86(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.57-1.50(m,1H)。
實例369：(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例279，但以中間物A-10取代中間物A-2。MS(ESI)：C21H18F4N6O之計算質量為446.1；m/z發現為446.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.40-8.19(m,1H),7.99-7.73(系列的m,3H),7.58-7.31(m,1H),7.31-7.10(系列的m,2H),7.06(dd,J=7.9,2.9Hz,1H),6.16-5.67(系列的m,1H),4.90-4.68(系列的m,1H),4.38-3.84(系列的m,1H),2.20-1.40(系列的m,6H)。
實例370：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例279，但以中間物A-11取代中間物A-2。MS(ESI)：C21H18F4N6O之計算質量為446.1；m/z發現為446.9[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用Inertsil ODS-3管柱(3μm,50×3mm)，動相為5-99% ACN在0.05% TFA中經過1.6min接著在99% ACN下保持0.4min，且流率為2.2mL/min(溫度=50℃)。Rt=1.27min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例371：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例279，但以中間物A-7取代中間物A-2。MS(ESI)：C23H19F4N5O之計算質量為457.2；m/z發現為458.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.80：0.20)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.82(d,J=4.9Hz,2H),8.22(s,1H),8.02(dd,J=8.6,5.4Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.15(dd,J=8.3,2.7Hz,1H),7.04(dd, J=8.4,2.7Hz,1H),6.01-5.88(m,1H),4.84(t,J=4.5Hz,1H),4.37(s,1H),4.07-4.01(m,1H),2.20(dd,J=13.0,8.1Hz,1H),2.00-1.89(m,2H),1.80-1.51(系列的m,3H)。
實例372：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例279，但以中間物A-6取代中間物A-2。MS(ESI)：C23H19F4N5O之計算質量為457.2；m/z發現為458.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.85(d,J=4.9Hz,2H),8.22(s,1H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.66(d,J=9.8Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.37(t,J=4.9Hz,1H),7.18(t,J=8.8Hz,1H),5.88(d,J=8.8Hz,1H),4.88(t,J=4.9Hz,1H),4.49-4.36(m,1H),3.93(d,J=5.0Hz,1H),2.25(dd,J=12.9,7.9Hz,1H),2.18-2.08(m,1H),2.03-1.93(m,1H),1.81-1.67(m,2H).1H埋藏在溶劑峰下。
實例373：(2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例279，但以中間物A-59取代中間物A-2。MS(ESI)：C23H20F3N5O之計算質量為439.2；m/z發現為440.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.82：0.18)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.83(d,J=4.9Hz,2H),8.23-8.20(m,1H),7.97(d,J=7.7Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.41-7.35(m,2H),7.32(t,J=4.9Hz,1H),5.94(d,J=8.8Hz,1H),4.84(t,J=4.5Hz,1H),4.46-4.30(m,1H),4.06(d,J=4.6Hz,1H),2.20(dd,J=12.9,8.0Hz,1H),1.99-1.91(m,2H),1.82-1.59(m,2H),1.59-1.50(m,1H).1H埋藏在溶劑峰下。
實例374：(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例279，但以中間物A-55取代中間物A-2。MS(ESI)：C23H19F4N5O之計算質量為457.2；m/z發現為457.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.68(s,2H),8.21(s,1H),7.93(d,J=7.7Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.38-7.30(m,3H),6.00(d,J=8.8Hz,1H),4.83(t,J=4.6Hz,1H),4.29(s,1H),4.05(d,J=4.6Hz,1H),2.18(dd,J=13.0,8.0Hz,1H),2.05-1.92(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.59-1.54(m,1H)。
實例375：(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例279，但以中間物A-57取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C23H18F5N5O之計算值為475.1；m/z發現為475.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73(s,2H),8.28-8.13(m,1H),7.38-7.31(m,2H),7.18-7.14(m,2H),6.19(d,J=8.8Hz,1H),4.72(t,J=4.9Hz,1H),4.38-4.26(m,1H),4.09(d,J=5.0Hz,1H),2.16(dd,J=12.9,8.1Hz,1H),2.07-1.98(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.75-1.66(m,1H),1.66-1.57(m,1H),1.57-1.48(m,1H)。
實例376：(3-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例279，但以中間物A-58取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C23H19ClF3N5O之計算值為473.1；m/z發現為474.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.92：0.08)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.88(d,J=5.0Hz,2H),8.24-8.19(m,1H),7.67-7.60(m,1H),7.45(dd,J=5.9,3.3Hz,1H),7.39(t,J=5.0Hz, 1H),7.32(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.27(d,J=2.6Hz,1H),6.29(d,J=8.8Hz,1H),4.66(t,J=5.1Hz,1H),4.32(td,J=8.6,3.7Hz,1H),4.06(d,J=4.9Hz,1H),2.11(dd,J=12.9,8.2Hz,1H),2.05-1.97(m,1H),1.92-1.84(m,1H),1.74-1.67(m,1H),1.59-1.53(m,1H),1.53-1.46(m,1H)。
實例377：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-(甲基(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
於實例279化合物(19mg,0.042mmol)在DMF(0.42mL)中之溶液中加入三級丁氧化鈉(5mg,0.05mmol)接著將碘甲烷(2.7μL,0.044mmol)加入。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將溶劑蒸發然後經由製備型HPLC純化以提供標題化合物(16mg,82%)。MS(ESI)：C24H21F4N5O之計算質量為471.2；m/z發現為472.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.82：0.18)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.80(d,J=4.9Hz,2H),8.37(s,1H),7.62(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.32-7.22(系列的m,3H), 6.50(d,J=9.1Hz,1H),4.93(dd,J=8.3,5.0Hz,1H),4.63(d,J=4.1Hz,1H),4.08(t,J=4.4Hz,1H),2.93(s,3H),2.09(dd,J=12.7,8.3Hz,1H),1.92-1.81(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.54-1.45(m,1H)。
實例378：(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例279，但以中間物A-66取代中間物A-2。MS(ESI)：C23H21F3N6O之計算質量為454.2；m/z發現為455.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.81：0.19)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.89(d,J=4.9Hz,2H),8.56(d,J=1.7Hz,1H),8.26-8.20(m,1H),7.48-7.41(m,1H),7.39(t,J=4.9Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),6.01(d,J=8.8Hz,1H),4.84(t,J=4.4Hz,1H),4.33(s,1H),3.98(d,J=4.6Hz,1H),2.31(s,3H),2.20(dd,J=13.0,8.1 Hz,1H),2.00-1.88(系列的m,2H),1.79-1.50(系列的m,3H)。
實例379：(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例279，但以中間物A-63取代中間物A-2。MS(ESI)：C23H21F3N6O之計算質量為454.2；m/z found,[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.89：0.11)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.79(d,J=4.9Hz,1H),8.31(d,J=8.1Hz,1H),8.28-8.24(m,1H),7.40(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.31-7.26(系列的m,3H),7.18(d,J=8.8Hz,1H),6.21(d,J=8.8Hz,1H),4.89(t,J=4.7Hz,1H),4.39-4.24(m,1H),4.08(d,J=5.1Hz,1H),2.61(s,3H),2.19(dd,J=13.0,7.5Hz,1H),2.11-1.93(系列的m,2H),1.87-1.55(系列的m,3H)。
實例380：(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例279，但以中間物A-67取代中間物A-2。MS(ESI)：C23H21F3N6O之計算質量為454.2；m/z發現為455.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.83(d,J=4.9Hz,2H),8.40(dd,J=2.1,0.9Hz,1H),8.26-8.22(m,1H),8.16(dd,J=2.0,0.9Hz,1H),7.36(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.32(t,J=4.9Hz,1H),7.28(d,J=9.4Hz,1H),6.14(d,J=8.8Hz,1H),4.86(t,J=4.8Hz,1H),4.34-4.25(m,1H),4.13(d,J=5.2Hz,1H),2.41(s,3H),2.19(dd,J=12.9,7.7Hz,1H),2.12-2.05(m,1H),2.03-1.93(m,1H),1.81-1.73(m,1H),1.65-1.52(m,2H)。
實例381：(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例279，但以中間物A-64取代中間物A-2。MS(ESI)：C22H19F3N6O之計算質量為440.2；m/z發現為441.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.87：0.13)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.83(d,J=4.9Hz,2H),8.59(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.39(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),8.26-8.22(m,1H),7.43(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.37(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.33(t,J=4.9Hz,1H),7.23(d,J=9.4Hz,1H),6.15(d,J=8.8Hz,1H),4.88(t,J=4.9Hz,1H),4.35-4.26(m,1H),4.11(d,J=5.2Hz,1H),2.20(dd,J=13.0,7.7Hz,1H),2.14-2.07(m,1H),2.04-1.91(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.66-1.53(m,2H)。
實例382：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。於微波小瓶中將中間物B-5(1.6g,7.3mmol)溶於ACN(11mL)中。將2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(0.74mL,5.82mmol)加入接著將Et3N(1mL,7.28mmol)加入。將微波小瓶加蓋然後將反應混合物加熱以回流16h。將溶劑蒸發然後經由矽膠層析法(0-20%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(1.7g,94%)。MS(ESI)：C17H21F4N3O2之計算質量為375.2；m/z發現為376.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.15(s,1H),7.29(dd,J=10.8,2.0Hz,1H),5.23(s,1H),4.36-4.27(m,1H),4.27-4.21(m,1H),4.21-4.15(m,1H),2.08(dd,J=13.1,7.7Hz,1H),1.91-1.80(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.63-1.48(m,2H),1.43(s,10H)。
步驟B：(1S,2R,4R)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-胺。於步驟A標題化合物(135mg,0.36mmol)(在DCM(3.6mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.9mL)中)。在16h後，將反應物濃縮、用5% Na2CO3(aq)中和然 後用DCM萃取(2X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)以提供步驟B標題化合物，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)質量針對C12H13F4N3之計算值為275.1；m/z發現為276.0[M+H]+。
步驟C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
於步驟B標題化合物(98mg,0.36mmol)(在DCM(3.6mL)中)中加入DIPEA(0.08mL,0.46mmol)及中間物A-2(93mg,0.43mmol)。接著將T3P(50%溶液在DMF中，0.64mL，1.07mmol)滴入然後將反應物在45℃下加熱16h。將溶劑蒸發然後經由製備型HPLC純化以提供標題化合物(133mg,79%)。MS(ESI)：質量針對C23H18F5N5O之計算值為475.1；m/z發現為476.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.83：0.17)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.84(d,J=5.0Hz,2H),8.05(s,1H),7.59(br s,1H),7.36-7.30(m,2H),7.23-7.10(m,3H),4.84-4.71(m,1H),4.56-4.49(m,1H),4.02(d,J=4.8Hz,1H),2.20(dd,J=12.8,8.3Hz,1H),2.01-1.84(m,2H),1.83-1.68(m,2H),1.57-1.49(m,1H)。
實例383：((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
步驟A：2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。其製備類似於實例382步驟A，但以3-氯-2-氟-5-(三氟甲基(吡啶)取代2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶。MS(ESI)：質量針對C17H21ClF3N3O2之計算值為391.1；m/z發現為392.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.26(s,1H),7.62(s,1H),5.65(s,1H),4.39-4.22(m,2H),4.22-4.13(m,1H),2.09(dd,J=13.1,7.7Hz,1H),1.90-1.81(m,1H),1.81-1.71(m,1H),1.62-1.49(m,2H),1.44(s,10H)。
步驟B：(1S,2R,4R)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-胺。其製備類似於實例382步驟B。MS(ESI)：質量針對C12H13ClF3N3之計算值為291.1；m/z發現為292.1[M+H]+。
步驟C：((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。其製備類似於實例382步驟C，但以中間物A-16取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C21H17ClF4N6O之計算值為480.1；m/z found,481.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.64：0.36)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.16(s,1H),7.88(s,2H),7.60(d,J=2.1Hz,1H),7.43-7.30(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.18-7.12(m,1H),4.77(t,J=4.5Hz,1H),4.29-4.19(m,1H),3.92-3.89(m,1H),2.13(dd,J=13.1,8.1Hz,1H),1.80-1.36(系列的m,5H)。
實例384：((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例383，但以中間物A-2取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C23H18ClF4N5O之計算值為491.1；m/z發現為492.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.74：0.26)，僅記述主要旋 轉異構體)δ 8.84(d,J=4.8Hz,2H),8.17(s,1H),7.55(d,J=2.2Hz,1H),7.32-7.26(系列的m,2H),7.19-7.12(系列的m,2H),4.77(t,J=4.6Hz,1H),4.46-4.31(m,1H),3.98(d,J=4.3Hz,1H),2.25-2.13(m,1H),1.93-1.63(系列的m,4H),1.59-1.35(m,1H)。
實例385：((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例383，但以中間物A-55取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C23H18ClF4N5O之計算值為491.1；m/z發現為492.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.72：0.28)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.63(s,2H),8.17-8.12(m,1H),8.08-8.02(m,1H),7.56(s,1H),7.57-7.37(系列的m,2H),7.37-7.29(m,1H),4.93(t,J=4.5Hz,1H),4.36-4.24(m,1H),3.90(d,J=5.0Hz,1H),2.21(dd,J=13.0,8.1Hz,1H),2.00-1.51(系列的m,5H)。
實例386：((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例383，但以中間物A-59取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C23H19ClF3N5O之計算值為473.1；m/z found,474.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.74：0.26)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.79(d,J=4.9Hz,2H),8.15-8.10(m,2H),7.54-7.52(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.37-7.29(m,2H),7.22(t,J=4.9Hz,1H),4.93(t,J=5.1Hz,1H),4.42-4.24(m,1H),3.89(d,J=5.0Hz,1H),2.20(dd,J=12.9,8.1Hz,1H),1.99-1.47(系列的m,5H)。
實例387：((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例383，但以中間物A-64取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C22H18ClF3N6O之計算值為474.1；m/z發現為475.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.89：0.11)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.79(d,J=4.9Hz,2H),8.64(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.50(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),8.23-8.19(m,1H),7.60(d,J=2.1Hz,1H),7.47(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.25(t,J=4.9Hz,1H),4.94(t,J=4.7Hz,1H),4.38(td,J=7.6,2.9Hz,1H),4.12(d,J=4.8Hz,1H),2.25(dd,J=12.9,7.4Hz,1H),2.16-1.98(系列的m,2H),1.89-1.79(m,1H),1.66-1.56(系列的m,2H)。
實例388：((1S,2R,4R)-2-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
步驟A：2-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。其製備類似於實例279步驟A，但以2-氯-5-(二氟甲基)吡啶取代2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。MS(ESI)：質量針對C17H23F2N3O2之計算值為339.2；m/z發現為340.0[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用Inertsil ODS-3管柱(3μm,50×3mm)，動相為5-99% ACN在0.05% TFA中經過1.6min接著在99% ACN下保持0.4min，且流率為2.2mL/min(溫度=50℃)。Rt=0.601min(在254nm下)。
步驟B：(1S,2R,4R)-N-(5-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-胺。其製備類似於實例279步驟B。MS(ESI)：質量針對C12H15F2N3之計算值為239.1；m/z發現為240.0[M+H]+。
步驟C：((1S,2R,4R)-2-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。其製備類似於實例181步驟C，但以中間物A-16取代中間物A-1。MS(ESI)：質量針對C21H19F3N6O之計算值 為428.2；m/z發現為429.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.09-8.02(m,1H),7.95(s,2H),7.39-7.33(m,2H),7.29-7.21(m,1H),7.16(dt,J=7.6,1.2Hz,1H),6.48(t,J=56.3Hz,1H),6.32(d,J=8.8Hz,1H),4.77-4.69(m,1H),4.30-4.22(m,1H),3.99(d,J=4.9Hz,1H),2.12(dd,J=13.0,8.1Hz,1H),1.98-1.81(m,2H),1.72-1.58(m,2H),1.54-1.47(m,1H)。
實例389：((1S,2R,4R)-2-((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例388，但以中間物A-2取代中間物A-16。MS(ESI)：C23H20F3N5O之計算質量為439.2；m/z發現為439.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.89：0.11)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.87(d,J=5.0Hz,2H),8.09-8.02(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.37(t,J=5.0Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.21-7.12(m,2H),6.47(t,J=56.3Hz,1H),6.22(d,J=8.7Hz,1H),4.78- 4.65(m,1H),4.35(td,J=8.7,3.7Hz,1H),4.07(d,J=4.9Hz,1H),2.15(dd,J=12.9,8.1Hz,1H),2.05-1.96(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.63-1.61(m,1H),1.55-1.46(m,1H)。
實例390：6-(((1S,2R,4R)-7-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)菸鹼甲腈。
步驟A：2-((5-氰吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。於中間物B-5(442mg,2.08mmol)在DMA(7mL)中之溶液中加入DIPEA(0.72mL,4.16mmol)接著將2-氯-5-氰吡啶(324mg,2.29mmol)加入。使用微波將反應混合物在120℃下加熱90分鐘接著用水及EtOAc稀釋。將水相用EtOAc萃取兩次然後將合併之有機層用NaCl飽和溶液洗滌、以MgSO4乾燥、過濾然後蒸發。經由矽膠層析法(0-40%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(416mg,64%)。MS(ESI)：質量針對C17H22N4O2之計算值為314.2；m/z發現為315.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=2.2Hz,1H),7.58-7.49(m,1H),6.35(d,J=8.7Hz,1H),5.42(s,1H),4.29(s,1H),4.24-4.15(m,1H),3.99(s,1H),2.09-1.98(m,1H),1.90-1.68(m,2H),1.62-1.34(m,12H)。
步驟B：6-((1S,2R,4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基胺基)菸鹼甲腈。於步驟A標題化合物(416mg,1.32mmol)(在DCM(6.5mL)中)中加入4M HCl(在二烷(1.7mL)中)。在16h後，將反應物濃縮、用5% Na2CO3(aq)中和然後用DCM萃取(2X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)以提供步驟B標題化合物，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：質量針對C12H14N4之計算值為214.1；m/z發現為215.0[M+H]+。
步驟C：6-(((1S,2R,4R)-7-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)菸鹼甲腈。於步驟B標題化合物(30mg,0.14mmol)及中間物A-16(32mg,0.15mmol)在DCM(1.4mL)中之溶液中加入DIPEA(0.15mL,0.84mmol)接著將HATU(64mg,0.17mmol)加入。將反應混合物在室溫下攪拌16h。將溶劑蒸發然後經由製備型HPLC純化以提供標題化合物(44mg,78%)。MS(ESI)：質量針對C21H18FN7O之計算值為403.2；m/z發現為404.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.25(d,J=2.1Hz,1H),7.96(s,2H),7.40-7.27(系列的m,3H),7.18(dt,J=7.7,1.1Hz,1H),6.27(d,J=8.9Hz,1H),4.79-4.68(m,1H),4.39-4.24(m,1H),3.97(d,J=5.0Hz,1H),2.12 (dd,J=13.1,8.2Hz,1H),2.00-1.83(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.55-1.48(m,1H)。
實例391：6-(((1S,2R,4R)-7-(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)菸鹼甲腈。
其製備類似於實例390，但以中間物A-24取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C22H21N7O之計算值為399.2；m/z發現為400.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.81：0.19)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.25(d,J=2.3Hz,1H),7.90(s,2H),7.39-7.27(系列的m,3H),7.23-7.15(m,1H),6.31(d,J=9.0Hz,1H),4.68(t,J=4.8Hz,1H),4.37-4.20(m,1H),3.95(d,J=5.1Hz,1H),2.19(s,3H),2.12-2.03(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.89-1.77(m,1H),1.66-1.61(m,1H),1.61-1.52(m,1H),1.52-1.39(m,1H)。
實例392：6-(((1S,2R,4R)-7-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)菸鹼甲腈。
其製備類似於實例390，但以中間物A-2取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C23H19FN6O之計算值為414.2；m/z發現為415.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.87(d,J=5.0Hz,2H),8.25(d,J=2.2Hz,1H),8.10-7.99(m,1H),7.40(t,J=4.9Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.22-7.20(m,1H),7.19-7.15(m,1H),6.16(d,J=8.8Hz,1H),4.79-4.67(m,1H),4.48-4.30(m,1H),4.07(d,J=5.0Hz,1H),2.15(dd,J=13.0,8.2Hz,1H),2.07-2.00(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.56-1.48(m,1H)。
實例393：6-(((1S,2R,4R)-7-(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)菸鹼甲腈。
其製備類似於實例390，但以中間物A-26取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C24H22N6O之計算值為410.2；m/z發現為411.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.83(d,J=5.0Hz,2H),8.25(d,J=2.3Hz,1H),7.35(t,J=5.0Hz,1H),7.32-7.21(m,3H),7.21-7.18(m,1H),6.17(d,J=8.8Hz,1H),4.72-4.62(m,1H),4.42-4.31(m,1H),4.07(d,J=5.0Hz,1H),2.30(s,3H),2.11(dd,J=12.9,8.1Hz,1H),2.07-1.98(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.61-1.54(m,1H),1.52-1.45(m,1H)。
實例394：6-(((1S,2R,4R)-7-(3-甲基-2-(唑-2-基)苯甲醯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)胺基)菸鹼甲腈。
其製備類似於實例390，但以中間物A-31取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C23H21N5O2之計算值為399.2；m/z發現為400.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.89：0.11)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.22(d,J=2.2Hz,1H),7.88(d,J=0.9Hz,1H),7.32-7.22(系列的m,4H),7.20-7.13(m,1H),6.29(dd,J=9.0,0.8Hz,1H),4.79-4.70(m,1H),4.39-4.27(m,1H),3.91(d,J=4.8Hz,1H),2.28(s,3H),2.09(dd,J=12.9,8.2Hz,1H),2.00-1.87(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.54-1.46(m,1H)。
實例395：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-(2-2H)-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：2-(((苄氧基)羰基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,4R)-(2-2H)-三級丁酯。於中間物(+)-B-2(640mg,1.9mmol)在CD3OD(5.5mL)中之溶液中加入0.45M NaOCD3(在CD3OD(5.8mL,2.90mmol)中)。將反應混合物加熱以回流2日然後冷卻至室溫。將1N KHSO4加入然後將水相 用DCM萃取3次。將合併之有機層以MgSO4乾燥、過濾然後蒸發。材料未經任何進一步純化即使用於下一個步驟中。於殘餘物在CD3OD(9.6mL)中之溶液(冷卻至0℃)中加入2M NaOH(在D2O(3.9mL,7.7mmol)中)。將反應混合物攪拌2h接著用1N KHSO4酸化直到pH 2-3。將水相用DCM萃取3次然後將合併之有機層以MgSO4乾燥、過濾然後蒸發。材料未經任何進一步純化即使用於下一個步驟中。於殘餘物(在PhCH3(4.8mL)中)中加入TEA(0.3mL,2.1mmol)。在油浴中加熱至70℃後，將DPPA(0.46mL,2.1mmol)(在PhCH3(1mL)中)加入。在2.5h後，將BnOH(0.19mL,1.8mmol)加入然後將油浴溫度提高至90℃。在另外18h後，將反應物冷卻至rt、用EtOAc稀釋然後用飽和NaHCO3(aq)洗滌。將水層以EtOAc萃取(1X)。將合併之有機物用鹽水洗滌然後乾燥(MgSO4)。經由製備型HPLC純化以提供呈非鏡像異構物之混合物(80/20)的標題化合物(380mg,57%)。MS(ESI)：質量針對C19H25DN2O4之計算值為347.2；m/z發現為348.2[M+H]+。僅記述主要非鏡像異構物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.40-7.28(m,5H),5.22-4.91(m,3H),4.22(s,1H),4.14-4.06(m,1H),1.92(d,J=13.1Hz,1H),1.85-1.59(m,2H),1.44(d,J=7.6Hz,12H)。
步驟B：2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-(2-2H)-三級丁酯。於步驟A中間物(380mg,1.1mmol)(在EtOH(6.5mL)中)加入10wt% Pd/C濕Degussa(79mg)。將反應物用N2吹洗接著用H2吹洗，然後讓其在H2氣氛(汽球)中繼續進行。一經完成，將反應物過濾然後濃縮以提供未經保護胺。MS(ESI)：質量針對C11H19DN2O2之計算值為213.2；m/z發現為214.2[M+H]+。於微波小瓶中將殘餘物溶於ACN(3.7mL)中。將5-氯-2-三氟甲吡(0.08mL,0.66mmol)加入接著將Et3N(0.11mL,0.82mmol)加入。將微波小瓶加蓋然後將反應混合物加熱以回流16h。將溶劑蒸發然後經由矽膠層析法(0-30%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(119mg,60%)。僅分離出所欲之非鏡像異構物。MS(ESI)：質量針對C16H20DF3N4O2之計算值為359.2；m/z發現為360.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(s,1H),7.85(s,1H),5.38(s,1H),4.30(s,1H),4.21(s,1H),2.06(d,J=13.0Hz,1H),1.95-1.68(m,2H),1.66-1.35(m,12H)。
步驟C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-(2-2H)-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。於步驟B標題化合物(119mg,0.33mmol)(在DCM(3.3mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.4mL)中)。在16h後，將反應物濃縮、用5% Na2CO3(aq)中和然後用DCM萃取(2X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)以提供未經保護胺，其未經進一步純化即使用於下一個步驟。MS(ESI)：質量針對C11H12DF3N4之計算值為259.1；m/z發現為260.2[M+H]+。於殘餘物(在DCM(3.3mL)中)中加入DIPEA(0.07mL,0.43 mmol)及中間物A-2(86mg,0.39mmol)。接著將T3P(50%溶液在DMF中，0.59mL，0.98mmol)滴入然後將反應物在45℃下加熱16h。將溶劑蒸發然後經由製備型HPLC純化以提供標題化合物(107mg,71%)。MS(ESI)：質量針對C22H17DF4N6O之計算值為459.2；m/z發現為460.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.93：0.07)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.88(d,J=5.0Hz,2H),8.27(s,1H),8.19(s,1H),7.65(d,J=1.4Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.25-7.17(m,2H),4.77-4.72(m,1H),4.07(d,J=5.1Hz,1H),2.17(d,J=13.0Hz,1H),2.09-2.02(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.75-1.71(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.55-1.49(m,1H)。
實例396：(4-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
實例397：(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例238，但以中間物A-55取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C22H18F4N6O之計算值為458.1；m/z發現為458.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.69(s,2H),8.15(s,1H),7.91(d,J=7.8Hz,1H),7.48-7.31(m,4H),4.86-4.77(m,1H),4.29(s,1H),4.09-3.90(m,1H),2.19-1.50(系列的m,6H)。
實例398：(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例238，但以中間物A-57取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C22H17F5N6O之計算值為476.1； m/z發現為476.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73(s,2H),8.19(s,1H),7.69(d,J=9.0Hz,1H),7.64(d,J=1.5Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.20-7.17(m,1H),4.72(t,J=5.2Hz,1H),4.33(td,J=8.7,3.6Hz,1H),4.07(d,J=5.0Hz,1H),2.16(dd,J=13.1,8.1Hz,1H),2.10-1.97(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.57-1.48(m,1H)。
實例399：(2-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例238，但以中間物A-56取代中間物A-2。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用Inertsil ODS-3管柱(3μm,50×3mm)，動相為5-99% ACN在0.05% TFA中經過1.6min接著在99% ACN下保持0.4min，且流率為2.2mL/min(溫度=50℃)。Rt=1.38min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.70(s,2H),8.17(s,1H),7.88(d,J=9.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.26- 7.18(m,2H),4.73-4.65(m,1H),4.36-4.26(m,1H),4.11(d,J=5.2Hz,1H),2.26(s,3H),2.13(dd,J=13.0,8.1Hz,1H),2.10-2.01(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.70-1.64(m,1H),1.60-1.55(m,1H),1.54-1.45(m,1H)。
實例400：(2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例238，但以中間物A-59取代中間物A-2。MS(ESI)：C22H19F3N6O之計算質量為440.2；m/z發現為441.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.88：0.12)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.84(d,J=4.9Hz,2H),8.16(s,1H),7.99-7.92(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.45-7.32(系列的m,4H),4.85(t,J=4.8Hz,1H),4.46-4.33(m,1H),4.07(d,J=5.0Hz,1H),2.20(dd,J=13.0,8.1Hz,1H),2.06-1.91(m,2H),1.86-1.66(m,2H),1.59-1.52(m,1H)。
實例401：(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例238，但以中間物A-60取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C20H19F3N8O之計算值為444.2；m/z發現為445.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用Inertsil ODS-3管柱(3μm,50×3mm)，動相為5-99% ACN在0.05% TFA中經過1.6min接著在99% ACN下保持0.4min，且流率為2.2mL/min(溫度=50℃)。Rt=1.13min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例402：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例238，但以中間物A-61取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C19H17F3N8O之計算值為430.1；m/z發現為431.1[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用Inertsil ODS-3管柱(3μm,50×3mm)，動相為5-99% ACN在0.05% TFA中經過1.6min接著在99% ACN下保持0.4min，且流率為2.2mL/min(溫度=50℃)。Rt=1.05min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例403：(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例238，但以中間物A-63取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C22H20F3N7O之計算值為455.2；m/z發現為456.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.80(d,J=4.9Hz,2H),8.31(d,J=8.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.66(d,J=1.4Hz,1H),7.30(d,J=1.2Hz,1H),7.30-7.28(m,1H),4.94-4.87(m,1H),4.35-4.25(m,1H),4.14(d,J=5.3Hz,1H),2.61(s,3H),2.20(dd,J=13.1,7.6Hz,1H),2.16-2.09(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.84-1.76(m,1H),1.63-1.58(m,2H)。
實例404：(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例238，但以中間物A-66取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C22H20F3N7O之計算值為455.2；m/z發現為456.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，化合 物存在為旋轉異構體之混合物(0.79：0.21)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.89(d,J=4.9Hz,2H),8.61(d,J=2.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.54-7.46(m,2H),7.41(t,J=4.9Hz,1H),4.85(t,J=4.5Hz,1H),4.39(s,1H),3.97(d,J=4.4Hz,1H),2.37(s,3H),2.22(dd,J=13.0,8.0Hz,1H),2.07-1.90(m,2H),1.85-1.65(m,2H,1.61-1.52(m,1H)。
實例405：(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例238，但以中間物A-67取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C22H20F3N7O之計算值為455.2；m/z發現為456.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.90：0.10)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.83(d,J=4.9Hz,2H),8.43-8.37(m,1H),8.21(s,1H),8.18-8.13(m,1H),7.93-7.85(m,1H),7.56(s,1H),7.34(t,J=4.9Hz,1H),4.93-4.84(m,1H),4.31(td,J=8.4,3.0Hz,1H), 4.19(d,J=5.3Hz,1H),2.40(s,3H),2.20(dd,J=13.1,7.8Hz,1H),2.17-2.11(m,1H),2.03-1.94(m,1H),1.84-1.76(m,1H),1.64-1.53(系列的m,2H)。
實例406：(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例238，但以中間物A-64取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C21H18F3N7O之計算值為441.2；m/z發現為442.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.91：0.09)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.84(d,J=4.9Hz,2H),8.58(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.38(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),8.21(s,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.44(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.34(t,J=4.9Hz,1H),4.90(t,J=4.8Hz,1H),4.40-4.26(m,1H),4.16(d,J=5.3Hz,1H),2.21(dd,J=13.1,7.8Hz,1H),2.18-2.11(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.68-1.55(m,2H)。
實例407：[1,1'-聯苯]-2-基((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例238，但以2-聯苯甲酸取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C24H21F3N4O之計算值為438.2；m/z發現為438.9[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用Inertsil ODS-3管柱(3μm,50×3mm)，動相為5-99% ACN在0.05% TFA中經過1.6min接著在99% ACN下保持0.4min，且流率為2.2mL/min(溫度=50℃)。Rt=1.46min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例408：(3-氟-2-(吡啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例260，但以2-(三丁錫烷基)吡啶取代2-(三丁錫烷基)唑。MS(ESI)：C23H19F4N5O之計算質量為457.2；m/z發現為458.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.55(d,J=5.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.88(td,J=7.8,1.8Hz,1H),7.68(dd,J=8.0,3.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.20-7.14(m,2H),4.78(t,J=4.9Hz,1H),4.53-4.42(m,1H),4.02(d,J=4.9Hz,1H),2.19(dd,J=12.9,8.1Hz,1H),2.11-1.86(系列的m,2H),1.81-1.68(系列的m,2H),1.58-1.49(m,1H)。
實例409：(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例263，但以2-(三丁錫烷基)唑取代3-(三丁錫烷基)嗒。MS(ESI)：質量針對C22H20F3N5O2之計算值為443.2；m/z發現為444.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.91：0.09)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.14(s,1H),7.88(d,J=0.9Hz,1H),7.79(d,J=1.4Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.20-7.13(m,1H),4.78(t,J=4.6Hz,1H),4.33-4.26(m,1H),3.94(d,J=4.9Hz,1H),2.28(s,3H),2.12(dd,J=13.0,8.2Hz,1H),2.06-1.88(系列的m,2H),1.77-1.64(系列的m,2H),1.56-1.48(m,1H)。
實例410：(5-氟-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例238，但以中間物A-69取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C21H17F4N5O2之計算值為447.1；m/z發現為448.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.65：0.35)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.16(s,1H),7.86-7.79(系列的m,2H),7.37-7.30(系列的m,2H),7.19-7.09(m,1H),7.04(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),4.93(t,J=4.4Hz,1H),4.37-4.30(m,1H),3.87-3.81(m,1H),2.19(dd,J=13.1,8.1Hz,1H),2.05-1.68(系列的m,4H),1.62-1.43(m,1H)。
實例411：(2-氟-6-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以中間物A-70取代中間物A-1。MS(ESI)：質量針對C21H17F4N5O2之計算值為447.1；m/z發現為448.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.16(s,1H),7.87-7.83(系列的m,2H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.36(d,J=0.8Hz,1H),7.19(td,J=8.6,1.1Hz,1H),4.99(t,J=5.0Hz,1H),4.42-4.35(m,1H),3.76(d,J=5.0Hz,1H),2.21(dd,J=13.1,8.0Hz,1H),2.12-1.55(系列的m,5H)。
實例412：(4-氟-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例238，但以中間物A-71取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C21H18F4N6O2之計算值為462.1；m/z發現為463.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.50：0.50)，記述兩種旋轉異構 體)δ 8.32(s,0.5H),8.18(s,0.5H),8.08(d,J=1.4Hz,0.5H),7.83(dd,J=8.8,2.7Hz,0.5H),7.58(dd,J=8.5,2.6Hz,0.5H),7.54(s,0.5H),7.52-7.37(m,1H),7.32(td,J=8.1,2.6Hz,0.5H),7.18(td,J=8.1,2.6Hz,0.5H),6.93(s,0.5H),6.17(d,J=8.3Hz,0.5H),4.88(t,J=4.5Hz,0.5H),4.80(d,J=5.3Hz,0.5H),4.39-4.21(m,1H),3.91(t,J=4.7Hz,0.5H),3.84(d,J=4.4Hz,0.5H),2.50(two s,3H),2.23-2.06(m,1H),2.07-1.67(系列的m,4H),1.64-1.46(系列的m,1H)。
實例413：(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例181，但以中間物A-65取代中間物A-1。MS(ESI)：質量針對C18H17ClF3N5O2之計算值為427.1；m/z發現為427.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.35-8.12(m,1H),7.98-7.89(m,1H),7.71-7.48(m,1H),6.84-6.35(m,1H),6.29-5.68(m,1H),4.92-4.73(m,1H),4.30-3.73(系列的m,5H), 2.24-2.05(m,1H),2.07-1.79(m,2H),1.64-1.46(m,2H),1.01(d,J=6.6Hz,1H)。
實例414：(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例269，但以中間物A-25取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C22H18F4N6O之計算值為458.1；m/z發現為459.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.70：0.30)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.85(d,J=4.9Hz,2H),8.50(d,J=2.6Hz,1H),8.39(s,1H),7.76(dd,J=9.5,2.7Hz,1H),7.35(dd,J=8.4,5.4Hz,1H),7.32(t,J=4.9Hz,1H),7.10(td,J=8.2,2.7Hz,1H),4.87(t,J=4.6Hz,1H),4.48-4.35(m,1H),4.04(d,J=4.5Hz,1H),2.24(dd,J=12.9,8.0Hz,1H),1.99-1.93(系列的m,2H),1.83-1.76(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.61-1.54(m,1H)。
實例415：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例269，但以中間物A-7取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C22H18F4N6O之計算值為458.1；m/z發現為459.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.70：0.30)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.82(d,J=4.9Hz,2H),8.50(s,1H),8.38(s,1H),8.06(dd,J=8.6,5.4Hz,1H),7.28(t,J=4.9Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),7.04(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),4.95-4.84(m,1H),4.48-4.28(m,1H),4.11-4.05(m,1H),2.24(dd,J=12.9,7.9Hz,1H),2.10-1.89(系列的m,2H),1.82-1.63(系列的m,2H),1.63-1.54(m,1H)。
實例416：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例269，但以中間物A-6取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C22H18F4N6O之計算值為458.1；m/z發現為459.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.86(d,J=4.9Hz,2H),8.55(d,J=9.7Hz,1H),8.40(s,1H),7.82(d,J=7.9Hz,1H),7.55-7.44(m,1H),7.34(t,J=4.9Hz,1H),7.27-7.16(m,1H),4.92(t,J=4.8Hz,1H),4.52-4.41(m,1H),3.99(d,J=5.2Hz,1H),2.28(dd,J=12.9,7.8Hz,1H),2.20-2.11(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.83-1.77(m,1H),1.73-1.54(系列的m,2H)。
實例417：(2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例269，但以中間物A-59取代中間物A-16。MS(ESI)：C22H19F3N6O之計算質量為440.2；m/z發現為441.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.74：0.26)，僅記述主要旋轉異構體)δ 8.84(d,J=4.9Hz,2H),8.50(s,1H),8.38(s,1H),8.03(dd,J=7.7,1.3Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.36(dd,J=7.4,1.2Hz,1H),7.29(t,J=4.9Hz,1H),4.88(t,J=4.6Hz,1H),4.44-4.38(m,1H),4.07(d,J=4.5Hz,1H),2.24(dd,J=12.9,7.9Hz,1H),1.99-1.96(m,1H),1.84-1.76(m,1H),1.73-1.65(系列的m,2H),1.60-1.52(m,1H)。
實例418：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：2-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。於中間物B-5(107mg,0.50mmol)在ACN(1.7mL)中之溶液中加入DIPEA (0.22mL,1.26mmol)接著將2-氯-4-(三氟甲基)噻唑(104mg,0.55mmol)加入。使用微波將反應混合物在170℃下加熱2.5h。將溶劑蒸發然後經由矽膠層析法(0-40%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(37mg,20%)。MS(ESI)：質量針對C15H20F3N3O2S之計算值為363.1；m/z發現為364.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 6.91(s,1H),5.66(s,1H),4.32-4.23(m,2H),3.79-3.69(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.92-1.66(m,2H),1.65-1.35(m,12H)。
步驟B：N-((1S,2R,4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺。於步驟A標題化合物(37mg,0.10mmol)(在DCM(1mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.26mL)中)。在16h後，將反應物濃縮、用5% Na2CO3(aq)中和然後用DCM萃取(2X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)以提供步驟B標題化合物，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：質量針對C10H12F3N3S之計算值為263.1；m/z發現為264.0[M+H]+。
步驟C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。於步驟B標題化合物(27mg,0.10mmol)(在DCM(1mL)中)中加入DIPEA(0.04mL,0.21mmol)及中間物A-2(25mg,0.11mmol)。接著將T3P(50%溶液在DMF中，0.19mL，0.31mmol)滴入然後將反應物在45℃下加熱16h。將溶劑蒸發然後經由製備型HPLC純化以提供標題化合物(16 mg,34%)。MS(ESI)：質量針對C21H17F4N5OS之計算值為463.1；m/z發現為463.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.88(d,J=4.9Hz,2H),7.45-7.40(m,1H),7.38(t,J=4.9Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),6.77-6.69(m,1H),4.70(t,J=4.9,1.2Hz,1H),4.22-4.16(m,2H),2.16(dd,J=13.1,8.0Hz,1H),2.10-2.01(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.76-1.57(m,2H),1.55-1.44(m,1H)。
實例419：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：2-((5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(1S,2R,4R)-三級丁酯。於中間物B-5(71mg,0.33mmol)在ACN(0.85mL)中之溶液中加入DIPEA(0.14mL,0.84mmol)接著將2-氯-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(73mg,0.37mmol)加入。使用微波將反應混合物在120℃下加熱30分鐘。將EtOAc加入然後將有機相用NaHCO3飽和溶液洗滌接著將NaCl飽和溶液加入。將有機相以MgSO4乾燥、 過濾然後蒸發。經由矽膠層析法(0-40%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(85mg,70%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 6.82(s,1H),4.38-4.22(m,2H),3.96-3.82(m,1H),2.11-2.00(m,1H),1.92-1.79(m,1H),1.79-1.66(m,2H),1.43(s,11H).MS(ESI)：質量針對C14H19F3N4O2S之計算值為364.1；m/z發現為365.0[M+H]+。
步驟B：N-((1S,2R,4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。於步驟A標題化合物(85mg,0.23mmol)(在DCM(2.3mL)中)中加入4M HCl(在二烷(0.30mL)中)。在48h後，將反應物濃縮、用5% Na2CO3(aq)中和然後用DCM萃取(2X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)以提供步驟B標題化合物，其未經進一步純化即使用。MS(ESI)：質量針對C9H11F3N4S之計算值為264.1；m/z發現為265.0[M+H]+。
步驟C：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。於步驟B標題化合物(58mg,0.10mmol)(在DCM(2.2mL)中)中加入DIPEA(0.1mL,0.55mmol)及中間物A-2(53mg,0.24mmol)。接著將T3P(50%溶液在DMF中，0.40mL，0.66mmol)滴入然後將反應物在45℃下加熱16h。將溶劑蒸發然後經由製備型HPLC純化以提供標題化合物(63mg,62%)。MS(ESI)：質量針對C20H16F4N6OS之計算值為464.1； m/z發現為464.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.94(d,J=9.3Hz,1H),8.87(d,J=5.0Hz,2H),7.47-7.37(m,2H),7.25-7.19(m,2H),4.71(td,J=4.8,1.2Hz,1H),4.33-4.18(m,2H),2.17(dd,J=13.3,8.1Hz,1H),2.13-2.03(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.74-1.62(m,2H),1.57-1.45(m,1H)。
實例420：((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例382，但以中間物A-19取代中間物A-2。MS(ESI)：C21H19F4N7O之計算質量為461.2；m/z發現為462.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),8.12-8.08(m,2H),7.86(s,2H),7.26-7.22(m,1H),5.77-5.70(m,1H),4.97-4.91(m,1H),4.38(td,J=7.8,3.0Hz,1H),4.09-4.05(m,1H),2.46(s,3H),2.25(dd,J=13.0,7.5Hz,1H),2.13-1.97(m,2H),1.88-1.80(m,1H),1.66-1.60(m,2H)。
實例421：(R/S)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例433，但以中間物A-1取代中間物A-55。MS(ESI)：質量針對C21H18F3N5O2之計算值為429.1；m/z發現為429.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32-8.25(m,1H),7.82-7.74(m,4H),7.49-7.39(m,2H),7.20(td,J=7.6,1.2Hz,1H),6.75(d,J=8.7Hz,1H),4.97(dd,J=6.6,2.5Hz,1H),4.88(t,J=5.0Hz,1H),3.89(d,J=5.3Hz,1H),2.08-1.94(m,2H),1.87-1.75(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.47-1.40(m,1H),1.36-1.27(m,1H)。
實例422：(R/S)-(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例433，但以中間物A-24取代中間物A-55。MS(ESI)：質量針對C22H20F3N5O2之計算值為443.2；m/z發現為443.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.43-8.28(m,1H),7.85-7.75(系列的m,3H),7.44-7.27(系列的m,2H),7.18(t,J=7.6Hz,1H),6.86-6.76(m,1H),5.06-4.97(m,1H),4.76-4.63(m,1H),4.05-3.90(m,1H),2.21-2.12(m,3H),2.04-1.98(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.54-1.44(m,1H),1.39-1.31(m,2H)。
實例423：(R/S)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例433，但以中間物A-16取代中間物A-55。MS(ESI)：質量針對C21H17F4N5O2之計算值為447.1；m/z發現為448.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42-8.29(m,1H),7.91-7.82(m,2H),7.79(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.41-7.19(m,3H),6.84-6.75(m,1H),5.07-4.96(m,1H),4.82-4.68(m,1H),4.03-3.86(m,1H),2.08-1.91(m,2H),1.77-1.47(m,2H),1.44-1.31(m,2H)。
實例424：(R/S)-(3-氟-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例433，但以3-氟-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸(中間物A-16之合成期間獲得)取代中間物A-55。MS(ESI)：質量針對C21H17F4N5O2之計算值為447.1；m/z發現為447.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36-8.32(m,1H),7.93(t,J=1.2Hz,1H),7.84-7.79(m,2H),7.41-7.27(m,3H),6.88-6.84(m,1H),5.04(dd,J=6.9,2.3Hz,1H), 4.69(t,J=5.1Hz,1H),4.06(d,J=5.6Hz,1H),2.12-2.01(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.71-1.59(m,1H),1.41(d,J=8.4Hz,2H)。
實例425：(R/S)-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例433，但以中間物A-11取代中間物A-55。MS(ESI)：質量針對C21H17F4N5O2之計算值為447.1；m/z found,447.9[M+H]+.1H NMR(500MHz，CDCl3,，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.47-8.24(m,1H),7.86-7.66(系列的m,4H),7.53-7.34(m,1H),7.20-6.94(m,1H),6.92-6.79(m,1H),5.19-4.90(系列的m,2H),3.95-3.77(m,1H),2.12-1.97(系列的m,2H),1.96-1.56(系列的m,2H),1.48-1.26(系列的m,2H)。
實例426：(R/S)-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例433，但以中間物A-61取代中間物A-55。MS(ESI)：質量針對C20H17F3N6O2之計算值為430.1；m/z發現為430.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.34-8.25(m,1H),7.89-7.84(m,3H),7.78(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.21(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),6.73(d,J=8.7Hz,1H),4.99(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),4.91(t,J=4.8Hz,1H),3.88(d,J=5.3Hz,1H),2.08(d,J=6.9Hz,1H),2.04-2.00(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.57-1.44(m,2H),1.39-1.31(m,1H)。
實例427：(R/S)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例433，但以中間物A-3取代中間物A-55。MS(ESI)：質量針對C21H19F3N6O2之計算值為444.2；m/z發現為444.9[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用Inertsil ODS-3管柱(3μm,50×3mm)，動相為5-99% ACN在0.05% TFA中經過1.6min接著在99% ACN下保持0.4min，且流率為2.2mL/min(溫度=50℃)。Rt=1.29min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例428：(R/S)-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例433，但以中間物A-60取代中間物A-55。MS(ESI)：質量針對C21H19F3N6O2之計算值為444.2；m/z發現為444.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35-8.32(m,1H),8.32-8.30(m,1H),7.85(s,2H),7.83-7.77(m,1H),7.63-7.57(m,1H),6.74(d,J=8.6Hz,1H),4.96(dd,J=6.3,3.0Hz,1H),4.90(t,J=4.5Hz,1H),3.91(d,J=5.3Hz,1H),2.21(s,3H),2.13-1.94(m,2H),1.91-1.76(m,1H),1.55-1.27(m,3H)。
實例429：(R/S)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例433，但以中間物A-2取代中間物A-55。MS(ESI)：質量針對C23H18F4N4O2之計算值為458.1；m/z發現為458.9[M+H]。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用Inertsil ODS-3管柱(3μm,50×3mm)，動相為5-99% ACN在0.05% TFA中經過1.6min接著在99% ACN下 保持0.4min，且流率為2.2mL/min(溫度=50℃)。Rt=1.37min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例430：(R/S)-(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例433，但以中間物A-25取代中間物A-55。MS(ESI)：質量針對C23H18F4N4O2之計算值為458.1；m/z發現為458.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.76-8.74(m,2H),8.34-8.28(m,1H),7.85(dd,J=9.8,2.6Hz,1H),7.80-7.75(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.21(t,J=4.8Hz,1H),6.95(td,J=8.2,2.7Hz,1H),6.75(d,J=8.7Hz,1H),5.00(dd,J=6.7,2.4Hz,1H),4.88(t,J=4.8Hz,1H),3.95(d,J=5.5Hz,1H),2.08-1.99(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.68-1.58(m,1H),1.53-1.45(m,1H),1.41-1.32(m,1H),0.86-0.81(m,1H)。
實例431：(R/S)-(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例433，但以中間物A-6取代中間物A-55。MS(ESI)：質量針對C23H18F4N4O2之計算值為458.1；m/z發現為458.9[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用Inertsil ODS-3管柱(3μm,50×3mm)，動相為5-99% ACN在0.05% TFA中經過1.6min接著在99% ACN下保持0.4min，且流率為2.2mL/min(溫度=50℃)。Rt=1.40min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例432：(R/S)-(2-(嘧啶-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例433，但以中間物A-59取代中間物A-55。MS(ESI)：質量針對C23H19F3N4O2之計算值為440.1；m/z發現為441.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.80-8.71(m,2H),8.43-8.27(m,1H),8.21-8.09(m,1H),7.83-7.74(m,1H),7.57-7.37(m,2H),7.28-7.13(m,2H),6.90-6.72(m,1H),5.12-4.86(m,2H),4.00-3.83(m,1H),2.14-1.77(m,3H),1.74-1.53(m,1H),1.53-1.21(m,2H)。
實例433：(R/S)-(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A. 2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(R/S)-三級丁酯。於中間物B-11(1.35g, 6.33mmol)及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.35g,7.44mmol)在DMF(20mL)中之溶液中在rt下加入NaH(310mg,7.75mmol)然後將混合物在rt下攪拌整夜。將反應用水(200mL)稀釋然後用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併之有機物以Na2SO4乾燥、過濾然後將溶劑移除。經由矽膠層析法(80g redisep，0-100%在己烷之EtOAc中)純化以提供呈臘質固體之1.68g的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(s,1H),7.76(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.77(d,J=8.7Hz,1H),5.03(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),4.45-4.24(m,2H),2.02-1.95(m,1H),1.95-1.67(m,3H),1.50-1.31(m,11H)。
(R/S)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷。於來自步驟A的2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(R/S)-三級丁酯(1.35g,3.77mmol)在DCM(20mL)中之溶液中加入TFA(5mL)。將此溶液在rt下攪拌~4h。接著將溶劑移除然後將殘餘物分配在2M Na2CO3(20mL)及DCM(20mL)之間。將層分離然後將水層用DCM(2×20mL)萃取。將合併之有機物以Na2SO4乾燥、過濾然後將溶劑移除以露出0.98g的標題化合物。將此材料依原樣使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(dt,J=2.0,1.1Hz,1H),7.75(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.78(d,J=8.7Hz,1H),5.05(dd,J=6.7,2.1Hz,1H),3.73(q,J=4.9Hz,2H),2.01(dd,J=13.3, 6.7Hz,1H),1.96-1.88(m,1H),1.74-1.55(m,3H),1.40-1.22(m,2H)。
步驟C. (R/S)-(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。於20mL旋蓋小瓶中加入中間物A-55(60mg,0.27mmol)、來自步驟B之(R/S)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(56mg,0.217mmol)、HOBt(40mg,0.29mmol)及EDCI(75mg,0.39mmol)。接著將DMF(2mL)及TEA(50(一)L)加入然後將小瓶加蓋並在rt.下攪拌整夜。將所得略帶紅色混合物用水(25mL)稀釋然後用EtOAc(3×10mL)萃取，然後將有機層合併並將溶劑移除。經由矽膠層析法(0-100%在己烷中之EtOAc)純化以提供80.4mg的標題化合物。1H NMR顯示為旋轉異構體之混合物。MS(ESI)：質量針對C23H18F4N4O2之計算值為458.1；m/z發現為459.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.65-8.56(m,2H),8.45-8.28(m,1H),8.15-8.03(m,1H),7.85-7.75(m,1H),7.56-7.37(m,2.5H),7.25-7.22(m,0.5H),6.89-6.75(m,1H),5.13-4.99(m,1H),4.97-4.85(m,1H),4.03-3.84(m,1H),2.15-1.93(m,2H),1.92-1.66(m,2H),1.55-1.21(m,2H)。
實例434：(R/S)-(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例433，但以中間物A-57取代中間物A-55。MS(ESI)：質量針對C23H17F5N4O2之計算值為476.1；m/z發現為476.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.66(s,2H),8.38-8.32(m,1H),7.80(dt,J=8.8,2.6Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.18-7.11(m,1H),6.84(d,J=8.7Hz,1H),5.09-4.98(m,1H),4.76(d,J=5.4Hz,1H),4.72(t,J=4.4Hz,1H),4.12(d,J=5.5Hz,1H),3.97(t,J=4.7Hz,1H),2.11-1.32(m,4H)。
實例435：(R/S)-(3-甲基-2-(唑-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例433，但以中間物A-31取代中間物A-55。MS(ESI)：質量針對C23H20F3N3O3之計算值為443.1；m/z發現為443.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物，記述主要旋轉異構體)δ 8.32-8.26(m,1H),7.78-7.73(m,2H),7.39-7.19(m,3H),7.18(d,J=7.6Hz,1H),6.76(d,J=8.7Hz,1H),4.98(dd,J=6.6,2.6Hz,1H),4.76(t,J=4.5Hz,1H),3.93(d,J=5.0Hz,1H),2.39(s,3H),2.07-1.28(m,6H)。
實例436：(R/S)-(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例433，但以中間物A-68取代中間物A-55。MS(ESI)：質量針對C22H17F4N3O3之計算值為447.1；m/z發現為448.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物(0.69：0.31)，記述主要旋轉異構體)δ 8.34-8.27(m,1H),7.78-7.74(m,2H),7.30-7.22(m, 3H),7.18-7.09(m,1H),6.73(d,J=8.6Hz,1H),4.98(dd,J=6.8,2.5Hz,1H),4.85(t,J=4.7Hz,1H),3.89(d,J=5.6Hz,1H),2.11-1.20(m,6H)。
實例437：(R/S)-(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例433，但以5-氟-2-(三氟甲基)吡啶取代2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，且以中間物A-24取代中間物A-55。
MS(ESI)：質量針對C22H20F3N5O2之計算值為443.2；m/z發現為444.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.33-8.25(m,1H),7.85-7.72(m,2H),7.64-7.54(m,1H),7.44-7.27(系列的m,3H),7.23-7.12(m,1H),4.82-4.66(m,1H),4.44-4.35(m,1H),4.06-3.95(m,1H),2.16(s,3H),2.06-1.92(系列的m,2H),1.91-1.75(m,1H),1.56-1.22(系列的m,3H)。
實例438：(R/S)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例437，但以中間物A-16取代中間物A-24。MS(ESI)：質量針對C21H17F4N5O2之計算值為447.1；m/z發現為447.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.33-8.23(m,1H),7.89-7.78(m,2H),7.66-7.55(m,1H),7.42-7.27(系列的m,3H),7.25-7.09(m,1H),4.84-4.71(m,1H),4.46-4.37(m,1H),3.98(d,J=5.5Hz,1H),2.09-1.56(系列的m,4H),1.48-1.26(系列的m,2H)。
實例439：(R/S)-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例437，但以中間物A-11取代中間物A-24。MS(ESI)：質量針對C21H17F4N5O2之計算值為447.1；m/z發現為448.9[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=1.29min(主要旋轉異構體)(在254nm下)。
實例440：(R/S)-2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
步驟A：7-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-7-羧酸(R/S)-苄酯。於2-溴-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(R/S)-苄酯(2.96g, 9.5mmol；J.Org.Chem. 2007,72,8656)在THF(65mL)中之溶液中在N2中加入16.5mL的tBuOK 1M溶液(在THF中)。將此混合物在rt.下攪拌然後懸浮液緩慢形成(~2h)並且以LC/MS監控反應。一經完成，將混合物用飽和NH4Cl(20mL)溶液及水稀釋接著用EtOAc萃取(3×50mL)。將合併之有機物用鹽水洗滌然後以Na2SO4乾燥接著將溶劑濃縮以提供1.34g標題化合物，其未經純化即使用。MS(ESI)質量針對C14H15NO2之計算值為229.1；m/z發現為230.1[M+H]+
步驟B：2-羥基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(R/S)-苄酯。
於來自步驟A之7-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-7-羧酸(R/S)-苄酯(1g,4.36mmol)在THF(25mL)中之溶液(冷卻至0℃)中滴入1M BH3(在THF(9.6mL)中)然後讓溶液回溫至rt。在3h後將反應混合物在冰浴中冷卻然後將過量的硼烷用水(2.38mL)淬熄，接著加入4M NaOH(2.38mL)，然後滴入H2O2(以重量計50%，2.38mL)。接著將反應物自冰浴中移出然後回溫至40℃歷時2h。接著將混合物冷卻至rt.然後將固體K2CO3(1.0g)加入。THF在真空中移除然後將反應物用水(100mL)稀釋並用DCM萃取(3X)。將合併之有機物用水洗滌、以Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-3% 2M NH3在MeOH/DCM中)純化以提供0.9g的標題化合物。MS(ESI)質量針對C14H17NO3之計算值為247.1；m/z發現為248.1[M+H]+ 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46-7.18(m,5H),5.09(s,2H),4.31(t,J=4.7Hz,1H),4.19(d,J=5.1Hz,1H),3.86(ddd,J=6.7,4.6,1.8Hz,1H),1.78(dd,J=13.1,6.8Hz,1H),1.72-1.54(m,3H),1.22(dt,J=10.2,2.4Hz,2H)。
步驟C：(R/S)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-醇。於來自步驟B之2-羥基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(R/S)-苄酯(504mg,2.038mmol)在MeOH(20mL)中之溶液中倒入10% Pd/C(217mg,0.204mmol)接著在rt下在氫氣氛中攪拌。一經完成，將反應物通過矽藻土床過濾然後濃縮以提供180mg的標題化合物，其未經純化即使用。MS(ESI)質量針對C6H11NO之計算值為113；m/z發現為114.10[M+H]+
步驟D. (3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((R/S)-2-羥基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。於20mL旋蓋小瓶中加入中間物A-16(400mg,1.9mmol)、來自步驟C之(R/S)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-醇(198mg,1.75mmol)、HOBt(425mg,3.14mmol)及EDCI(600mg,3.13mmol)。接著將DMF(10mL)及TEA(0.7mL)加入然後將小瓶加蓋並在rt.下攪拌整夜。將所得混合物用水(100mL)稀釋然後用EtOAc(3×20mL)萃取，然後將有機層合併並將溶劑移除。經由矽膠層析法(40g redisep，0-100%在己烷之EtOAc中)純化以提供呈白色固體之160mg的標題化合物。MS(ESI)質量針對C15H15FN4O2之計算值為302.3；m/z發現為303.1[M+H]+。
步驟E. (R/S)-2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。於步驟D之(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((R/S)-2-羥基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮(26.7mg,0.08mmol)及5-溴-2-氟吡啶在DMF(2mL)中之溶液中在rt下一次性加入NaH(8mg,0.2mmol)。將混合物攪拌整夜接著用水(20mL)稀釋然後用EtOAc萃取(3×10mL)。將有機層合併然後將溶劑移除。經由矽膠層析法(0-100%在己烷之EtOAc中)純化以提供呈淺棕色固體之35.7mg的標題化合物。MS(ESI)：質量針對C20H17BrFN5O2之計算值為457.1；m/z發現為458.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.17-8.05(m,1H),7.89-7.78(m,2H),7.65(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.39-7.20(m,3H),6.66-6.58(m,1H),4.95-4.86(m,1H),4.79-4.66(m,1H),3.98-3.85(m,1H),2.03-1.89(m,2H),1.73-1.45(m,2H),1.41-1.29(m,2H)。
實例441：(R/S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例440，但以5-溴-2-氯嘧啶取代5-溴-2-氟吡啶。MS(ESI)：質量針對C19H16BrFN6O2之計算值為458.1；m/z發現為459.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.54-8.47(m,2H),7.91-7.83(m,2H),7.49-7.45(m,1H),7.39-7.31(m,1H),7.26-7.20(m,1H),4.89-4.81(m,1H),4.74-4.70(m,1H),4.01-3.89(m,1H),2.05-2.00(m,1H),2.00-1.69(m,3H),1.46-1.28(m,2H)。
實例442：(R/S)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-(喹啉-2-基氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例440，但以2-氯喹啉取代5-溴-2-氟吡啶。MS(ESI)：質量針對C23H19FN6O2之計算值為430.2；m/z發現為431.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.47-8.40(m,1H),8.07-7.99(m,1H),7.91-7.82(m,2H),7.81-7.72(m,1H),7.70-7.63(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.42-7.33(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.19-7.11(m,1H),5.21-5.12 (m,1H),4.94-4.73(m,1H),4.08-3.93(m,1H),2.15-2.01(m,2H),1.78-1.53(m,2H),1.49-1.35(m,2H)。
實例443：(R/S)-2-((5-溴-2-氯吡啶-3-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例440，但以5-溴-2-氯-3-氟吡啶取代5-溴-2-氟吡啶。MS(ESI)：質量針對C20H16BrClFN5O2之計算值為491.0；m/z發現為491.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.10(d,J=2.0Hz,1H),7.86(s,2H),7.67(dt,J=7.7,1.2Hz,1H),7.48-7.39(m,1H),7.39-7.28(m,1H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),4.84-4.76(m,1H),4.41-4.31(m,1H),4.17-4.08(m,1H),2.14-2.07(m,1H),2.04-1.79(m,2H),1.77-1.61(m,1H),1.48-1.29(m,2H)。
實例444：(R/S)-(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例445，但以中間物A-24取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C21H19F3N6O2之計算值為444.2；m/z發現為444.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.45-8.32(m,1H),8.30-8.19(m,1H),7.86-7.76(m,2H),7.47-7.17(系列的m,3H),5.04-4.94(系列的m,1H),4.79-4.67(系列的m,1H),4.04-3.93(m,1H),2.16(two s,3H),2.07-1.96(系列的m,1H),1.90-1.76(系列的m,2H),1.55-1.30(系列的m,3H)。
實例445：(R/S)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
步驟A：2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-羧酸(R/S)-三級丁酯。於中間物B-11(43mg,0.203mol)在DMF(5mL)中一次性加入NaH(11mg,0.26mmol，60%分散液在礦物油中)，然後將反應混合物在80℃下加熱5分鐘。接著，將2-氯-5-(三氟甲基)吡(59mg,0.325mmol)加入。在80℃下加熱整夜後，將水加入然後將混合物用DCM萃取(3X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)然後濃縮。經由矽膠層析法(0-50%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(30mg,41%)。MS(ESI)質量針對C16H20F3N3O3之計算值為359.2；m/z發現為304.1[M+2H-tBu]+。
步驟B：(R/S)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷。於步驟A標題化合物(30mg,0.106mmol)(在DCM(2mL)中)中加入2M HCl(在Et2O(2mL)中)，然後將反應混合物在室溫下攪拌3h。將反應混合物濃縮然後置於高度真空中1h以提供步驟B標題化合物。MS(ESI)質量針對C11H12F3N3O之計算值為259.1；m/z發現為260.1[M+H]+。
步驟C：(R/S)-(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。於步驟B標題化合物(30mg,0.101mmol)(在DCM(5mL)中)加入中間物A-16(23mg,0.112mmol)、HOBt(23mg,0.168mmol)、EDCI(32mg,0.168mmol)及DIPEA(43(一)L,0.252mmol)。在室溫下攪拌2h後，將飽和NaHCO3(aq.)加入 然後將混合物用DCM萃取(3X)。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)、過濾然後濃縮。經由矽膠層析法(0-100%在己烷中之EtOAc)純化以提供標題化合物(29mg,64%)。MS(ESI)：質量針對C20H16F4N6O2之計算值為448.1；m/z發現為448.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.48-8.21(系列的m,2H),7.95-7.78(m,2H),7.59-7.18(系列的m,3H),5.09-4.95(m,1H),4.85-4.71(m,1H),3.96(d,J=5.2Hz,1H),2.11-1.94(系列的m,2H),1.90-1.61(系列的m,1H),1.56-1.47(系列的m,1H),1.43-1.29(系列的m,2H)。
實例446：(R/S)-(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)(2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例445，但以中間物A-3取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C20H18F3N7O2之計算值為445.1；m/z發現為445.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，化合 物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.31(系列的三個s,2H),7.93-7.83(m,2H),7.83-7.70(m,1H),7.36-7.04(m,1H),5.10-4.86(系列的m,2H),3.91-3.78(m,1H),2.65(two s,3H),2.14-1.65(系列的m,3H),1.54-1.27(系列的m,3H)。
實例447：(R/S)-(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)氧基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例445，但以中間物A-2取代中間物A-16。MS(ESI)：質量針對C22H17F4N5O2之計算值為459.1；m/z發現為459.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，化合物存在為旋轉異構體之混合物)δ 8.85-8.79(m,2H),8.49-8.31(m,1H),8.30-8.17(m,1H),7.53-7.27(系列的m,3H),7.26-7.11(m,1H),5.06-4.97(m,1H),4.83-4.69(m,1H),4.10-4.01(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.94-1.71(m,1H),1.69-1.31(系列的m,4H)。
實例448：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例382，但以中間物A-1取代中間物A-2。MS(ESI)：C21H18F4N6O之計算質量為446.1；m/z發現為447.2[M+H]+。Agilent 1100 Series，使用Inertsil ODS-3管柱(3μm,50×3mm)，動相為5-99% ACN在0.05% TFA中經過1.6min接著在99% ACN下保持0.4min，流率為2.2mL/min(溫度=50℃)。Rt=1.39min(在254nm下)。
實例449：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例382，但以中間物A-16取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C21H17F5N6O之計算值為464.1；m/z發現為465.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(s,0.4H),8.06(s,0.6H),7.91(s,2H),7.57-7.48(m,0.4H),7.43-7.12(m,3.6H),6.48(s,0.6H),5.12-5.04(m,0.4H),4.78(t,J=4.5Hz,0.6H),4.62(d,J=5.2Hz,0.4H),4.40(s,0.6H),4.31(td,J=8.0,3.3Hz,0.4H),4.01-3.91(m,1H),2.21-2.13(m,0.6H),2.09-2.01(m,0.4H),1.96-1.41(m,5H)。
實例450：((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例382，但以中間物A-24取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C22H20F4N6O之計算值為460.2；m/z發現為461.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.14(s,0.3H),8.06(s,0.7H),7.89-7.82(m,2H),7.46-7.41(m,0.7H),7.36-7.24(m,2H),7.23-7.16(m,1.3H),6.84(s,0.7H),5.00-4.93(m,0.3H),4.76-4.70(m,0.7H),4.55(d,J=5.2Hz,0.3H),4.40(s,0.7H),4.30-4.22(m,0.3H),3.99-3.92(m,1H),2.22(s,2H),2.19(s,1H),2.15(dd,J=12.9,8.2Hz,0.7H),2.03(dd,J=13.1,8.0Hz,0.3H),1.97-1.55(m,4H),1.53-1.46(m,0.7H),1.46-1.39(m,0.3H)。
實例451：((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例382，但以中間物A-21取代中間物A-2。MS(ESI)：C21H19F4N7O之計算質量為461.2；m/z 發現為462.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.23-8.17(m,0.4H),8.14-8.08(m,1.6H),7.87(s,0.4H),7.84(s,1.6H),7.39-7.30(m,1.2H),7.24(dd,J=10.9,2.0Hz,0.8H),6.69(d,J=8.0Hz,0.8H),5.78(d,J=8.8Hz,0.2H),4.94-4.90(m,0.8H),4.79(d,J=5.3Hz,0.2H),4.48(td,J=8.3,3.2Hz,0.2H),4.39(td,J=7.9,2.9Hz,0.8H),4.08-4.03(m,0.8H),4.02-3.98(m,0.2H),2.64(s,0.6H),2.59(s,2.4H),2.27-2.19(m,0.8H),2.12-1.92(m,2.2H),1.86-1.56(m,2.8H),1.50-1.42(m,0.2H)。
實例452：((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
其製備類似於實例382，但以中間物A-3取代中間物A-2。MS(ESI)：C21H19F4N7O之計算質量為461.2；m/z發現為462.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN 下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.59min(在254nm下)。
實例453：((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
其製備類似於實例382，但以中間物A-60取代中間物A-2。MS(ESI)：C21H19F4N7O之計算質量為461.2；m/z發現為462.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.60min(在254nm下)。
實例454：(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例382，但以中間物A-68取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C22H17F5N4O2之計算值為464.1；m/z發現為465.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.18(s,0.4H),8.03(s,0.6H),7.85-7.81(m,1H),7.53-7.46(m,0.4H),7.41-7.27(m,2.6H),7.23-7.09(m,2.4H),6.05(d,J=8.6Hz,0.6H),4.91-4.87(m,0.6H),4.73(d,J=5.3Hz,0.4H),4.49-4.43(m,1H),3.91-3.87(m,0.4H),3.85(d,J=4.8Hz,0.6H),2.23-2.16(m,0.6H),2.06-2.00(m,0.4H),1.99-1.82(m,2.6H),1.81-1.65(m,1.4H),1.59-1.52(m,0.6H),1.49-1.42(m,0.4H)。
實例455：((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
其製備類似於實例382，但以中間物A-66取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C23H20F4N6O之計算值為472.2；m/z發現為473.2[M+H]+。分析PLC係於Agilent 1100 Series上獲得，並且使用XBridge C18管柱(5μm,100×4.6mm)，動相為10-100% ACN在20mM NH4OH中經過8min接著在100% ACN下保持3min，流率為1mL/min(溫度=30℃)。Rt=6.08min(在254nm下)。
實例456：((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮
其製備類似於實例382，但以中間物A-63取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C23H20F4N6O之計算值為472.2；m/z發現為473.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.77(d,J=4.9Hz,2H),8.36(d,J=8.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.31-7.22(m,2H),7.19(dd,J=11.0,2.0Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),4.95-4.90(m,1H),4.46-4.40(m,1H),4.08(d,J=5.1Hz,1H),2.59(s,3H),2.24(dd,J=13.0,7.6Hz,1H),2.14-2.01(m,2H),1.88-1.81(m,1H),1.66-1.57(m,2H)。
實例457：((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例382，但以中間物A-67取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C23H20F4N6O之計算值為472.2；m/z發現為473.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.79(d,J=4.9Hz,2H),8.44(dd,J=2.0,0.9Hz,1H),8.26(dd,J=2.1,0.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),7.30-7.24(m, 1H),7.19(dd,J=11.0,2.0Hz,1H),4.95-4.90(m,1H),4.46-4.39(m,1H),4.12(d,J=5.3Hz,1H),2.44(s,3H),2.29-2.22(m,1H),2.16-2.06(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.68-1.55(m,2H)。
實例458：((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
其製備類似於實例382，但以中間物A-64取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C22H18F4N6O之計算值為458.1；m/z發現為459.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.80(d,J=4.9Hz,2H),8.62(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.48(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.46(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.28(t,J=4.9Hz,1H),7.19(dd,J=11.0,2.0Hz,1H),4.96-4.91(m,1H),4.47-4.41(m,1H),4.11(d,J=5.2Hz,1H),2.27(dd,J=12.9,7.5Hz,1H),2.12(ddd,J=14.0,8.7,4.3Hz,1H),2.06-1.97(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.68-1.59(m,2H)。
實例459：((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例382，但以中間物A-6取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C23H18F5N5O之計算值為475.1；m/z發現為476.2[M+H]+。Agilent 1100 Series，使用Inertsil ODS-3管柱(3μm,50×3mm)，動相為5-99% ACN在0.05% TFA中經過1.6min接著在99% ACN下保持0.4min，流率為2.2mL/min(溫度=50℃)。Rt=1.41min(在254nm下)。
實例460：((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例382，但以中間物A-55取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C23H18F5N5O之計算值為475.1；m/z發現為476.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1.6H),8.60(s,0.4H),8.18(s,0.2H),8.11(dd,J=7.6,1.4Hz,0.2H),8.06-7.99(m,1.6H),7.58-7.42(m,1.8H),7.41-7.30(m,2.2H),7.11(d,J=10.9Hz,0.8H),5.49(d,J=7.9Hz,0.2H),4.93-4.87(m,0.8H),4.75(d,J=5.3Hz,0.2H),4.50(s,0.8H),4.42-4.36(m,0.2H),4.03-3.97(m,1H),2.25(dd,J=12.9,8.2Hz,0.8H),2.11(dd,J=12.8,7.7Hz,0.2H),2.00-1.89(m,1.6H),1.88-1.78(m,0.4H),1.74-1.53(m,2.8H),1.48-1.40(m,0.2H)。
實例461：((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例382，但以中間物A-59取代中間物A-2。MS(ESI)：C23H19F4N5O之計算質量為457.2；m/z發現為458.2[M+H]+。Agilent 1100 Series，使用Inertsil ODS-3管柱(3μm,50×3mm)，動相為5-99% ACN在0.05% TFA中經過1.6min接著在99% ACN下保持0.4min，流率為2.2mL/min(溫度=50℃)。Rt=1.38min(在254nm下)。
實例462：((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
其製備類似於實例382，但以中間物A-26取代中間物A-2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.80(d,J=4.9Hz, 2H),8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.32-7.15(m,4H),7.10(dd,J=11.1,2.0Hz,1H),4.76-4.70(m,1H),4.57-4.49(m,1H),4.03(d,J=4.9Hz,1H),2.33(s,3H),2.17(dd,J=12.7,8.3Hz,1H),2.04-1.94(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.77-1.68(m,2H),1.54-1.46(m,1H).Agilent 1100 Series，使用Inertsil ODS-3管柱(3μm,50×3mm)，動相為5-99% ACN在0.05% TFA中經過1.6min接著在99% ACN下保持0.4min，流率為2.2mL/min(溫度=50℃)。Rt=1.42min(在254nm下)。
實例463：(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
其製備類似於實例382，但以中間物A-57取代中間物A-2。MS(ESI)：質量針對C23H17F6N5O之計算值為493.1；m/z發現為494.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.69(s,2H),8.06(s,1H),7.39-7.32(m,1H),7.24-7.07(m,4H),4.80-4.75(m,1H),4.56-4.48(m,1H),4.04(d,J=4.9Hz,1H), 2.21(dd,J=12.9,8.2Hz,1H),2.01-1.94(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.79-1.69(m,2H),1.58-1.50(m,1H)。
實例464：((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例：465：((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例466：((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例467：((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例468：((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例469：((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例470：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
實例471：((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
實例472：((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例473：((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例474：((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
實例475：((1S,2R,4R)-2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-2-(唑-2-基)苯基)甲酮。
實例476：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]-(3-2H,2H)-庚-7-基)甲酮
實例477：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-(2-2H)-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]-(3-2H,2H)-庚-7-基)甲酮
實例478：((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(4-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
實例479：(4-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
實例480：(4-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
實例481：(4-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
實例482：(4-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
實例483：(3-氟-4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
實例484：(4,5-二甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
實例485：((1S,2R,4R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)(3-氟-6-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
實例486：(3-氟-4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
實例487：(4,5-二甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
實例488：(3-氟-6-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
實例489：(3-氟-4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
實例490：(4,5-二甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
實例491：(3-氟-6-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
實例492：(3-氟-4-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
實例493：(3-氟-4-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮
實例494：(3-氟-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
實例495：(3-氟-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((1S,2R,4R)-2-((5-(三氟甲基)吡-2-基)胺基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基)甲酮。
檢定：
本發明化合物對於大鼠/人類食慾激素1及人類食慾激素2受體之體外親和力係藉由競爭性放射性配體結合來測定，此係分別使用[3H](1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)二唑-2-基甲基)-吡咯啶-1-基)-甲酮)(Langmead et al.,2004)及[3H]EMPA(n-乙基-2[96-甲氧基- 吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺醯基)-胺基]-N-吡啶-3-基甲基乙醯胺)(Langmead et al.,2004,British Journal of Pharmacology 141：340-346；Malherbe et al.,2004,British Journal of Pharmacology 156：1326-41)。
化合物在人類食慾激素1及食慾激素2受體上之體外功能性拮抗作用係使用基於螢光成像盤式分析儀(fluorometric imaging plate reader,FLIPR)之鈣檢定。
數據係使用pc-Sandy macro分析且在Graphpad Prism 5上繪圖。針對分析，各濃度點係自三重複值平均而來，而其平均值係繪於Graphpad Prism上。該IC50係藉由應用下列針對一個位點競爭之方程式來決定(GraphPad Prism 5.0,SanDiego)，其中X=log(濃度)而Y=專一性結合。上面代表總[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)二唑-2-基甲基)-吡咯啶-1-基)-甲酮)結合，下面代表非專一性[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)二唑-2-基甲基)-吡咯啶-1-基)-甲酮)結合。Graphpad Prism會針對下列者從IC50計算出Ki值及預定之Kd值：[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)二唑-2-基甲基)-吡咯啶-1-基)-甲酮)及[3H]-EMPA。接著會將各化合物之Ki上傳至3DX中。每次運行皆包含個別成分之三重複。表1及表2中之數據代表來自2-20次運行之間的平均。
大鼠及人類食慾激素1受體放射性配體結合研究
使穩定表現大鼠食慾激素1受體(Genebank登錄號NM_001525)之人類胚胎腎293細胞(HEK293)或穩定表現人類食慾激素1受體(Genebank登錄號NM_001526)之中國卵巢細胞(CHO)分別在150cm2組織培養盤上生長至匯合，此係分別於DMEM(Hyclone,cat # SH30022)、10% FBS、1X青黴素/鏈黴素、1X丙酮酸鈉、10mM HEPES、600μg/mL G418及DMEM/F12(Gibco,Cat #11039)、10%FBS、1X青黴素/鏈黴素、600μg/mL G418培養基中進行，將其用5mM EDTA(在PBS(HyClone達爾伯克磷酸鹽緩衝液1X且含鈣及鎂，Cat # SH30264.01，此後簡稱PBS)中)洗滌然後刮入50ml管中。在離心(2K xG，在4℃下5min)後，將上層液吸出然後將沉澱物冷凍並儲存在-800C下。將細胞再懸浮於PBS中，此係於每50mL有1錠的蛋白酶抑制劑混合物(Roche,Cat.#11836145001)存在下進行。將來自15cm盤之各細胞沉澱物再懸浮於10mL中、儲存於冰上然後在加入至反應物前先均質45sec。96孔聚丙烯盤中之競爭結合實驗係使用[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)二唑-2-基甲基)-吡咯啶-1-基)-甲酮)(Moraveck Corporation，專一性活性=35.3Ci/mmol)來執行，將其在PBS中稀釋為10nM濃度(最終4nM)。將化合物溶解化於100% DMSO(Acros Organics,Cat. #61042-1000)中然後在7個濃度的範圍內測試(從0.1nM至10μM)。反應物中之DMSO最終濃度係等於或少於0.1%。總計及非特定性結合係在10μM almorexant不存在或存在下測得。各反應之總體積為200μL(20μL的稀釋化合物，80μL稀釋於PBS中的[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4)二唑-2-基甲基)-吡咯啶-1-基)-甲酮)及100μL的細胞懸浮液)。使反應在室溫下運行60min然後藉由將其過濾通過GF/C濾盤(PerkinElmer,Cat.#6005174)而中止，該濾盤係預浸於0.3%聚乙烯亞胺中並且使用細胞收集器(PerkinElmer Filtermate)。藉由抽取30ml PBS通過濾盤來將濾盤洗滌3次。將濾盤在55℃烘箱中乾燥60min、將閃爍液加入然後在Topcount(Packard)上計數放射性。
IC50值(競爭50%對該放射性配體之特定性結合所需的未標記化合物濃度)係使用GraphPad Prism軟體(GraphPad Prism Software Inc.,San Diego,CA)來計算，並且適配於S形劑量-反應曲線。表觀Ki值係計算如下：Ki=IC50/(1+C/Kd)，其中C為放射性配體濃度而針對大鼠食慾激素1受體Kd=4nM，針對人類食慾激素1受體則為6nM。
人類食慾激素2受體放射性配體結合研究
使穩定表現人類食慾激素2受體(Genebank登錄號NM_001526)之HEK293生長至匯合，此係於DMEM (Hyclone,cat # SH30022)、10%FBS、1X青黴素/鏈黴素、1X丙酮酸鈉、10mM HEPES、600ug/ml G418培養基中在150cm2組織培養盤上進行，將其用5mM EDTA(在PBS(HyClone達爾伯克磷酸鹽緩衝液且含鈣及鎂，Cat # SH30264.01，此後簡稱PBS)中)洗滌然後刮入50ml管中。在離心(2K xG，在40℃下5min)後，將上層液吸出然後將沉澱物冷凍並儲存在-800℃下。將細胞再懸浮於PBS中，此係於每50mL有1錠的蛋白酶抑制劑混合物(Roche,Cat.#11836145001)存在下進行。將來自15cm盤之各細胞沉澱物再懸浮於10mL中、儲存於冰上然後在即將加入至反應物前先均質45sec。96孔聚丙烯盤中之競爭結合實驗係使用[3H]-EMPA(Moraveck Corporation，專一性活性=29.6Ci/mmol)來執行，將其在PBS中稀釋為5nM濃度(最終濃度2nM)。將化合物溶解化於100% DMSO(Acros Organics,Cat.#61042-1000)中然後在7個濃度的範圍內測試(從0.1nM至10μM)。反應物中之DMSO最終濃度係等於或少於0.1%。總計及非特定性結合係在10μM almorexant不存在或存在下測得。各反應之總體積為200μL(20μL的稀釋化合物，80μL稀釋於PBS中的[3H]-EMPA及100μL的細胞懸浮液)。使反應在室溫下運行60min然後藉由將其過濾通過GF/C濾盤(PerkinElmer,Cat.#6005174)而中止，該濾盤係預浸於0.3%聚乙烯亞胺中並且使用細胞收集器(PerkinElmer Filtermate)。藉由抽取30ml PBS通過濾盤來將濾盤洗滌3次。將濾盤在55℃ 烘箱中乾燥60min、將閃爍液加入然後在Topcount(Packard)上計數放射性。
IC50值(競爭50%對該放射性配體之特定性結合所需的未標記化合物濃度)係使用GraphPad Prism軟體(GraphPad Prism Software Inc.,San Diego,CA)來計算，並且適配於S形劑量-反應曲線。表觀Ki值係計算如下：Ki=IC50/(1+C/Kd)，其中C為放射性配體濃度而Kd=2nM。
人類食慾激素1受體Ca2+移動檢定
使以人類食慾激素1受體(Genebank登錄號NM_001526)穩定轉染之CHO細胞生長至匯合，此係於DMEM/F12、10% FBS、1X青黴素/鏈黴素、400μg/ml G418中進行。將細胞以10,000細胞/孔的密度接種於384孔Packard觀察盤(viewplate)中然後在37℃、5% CO2下培養整夜。將細胞在含2.5mM丙磺舒之HBSS(Gibco,cat# 14025-092)中用BD Calcium Assay套組(BD,cat # 640178)進行染料上樣，然後在37℃、5% CO2下培養45min。將細胞用化合物(稀釋於DMEM/F-12中)預培養15-30分鐘，之後進行促效劑(食慾激素A，10nM)刺激。利用螢光成像盤式分析儀(FLIPR,Molecular Devices,Sunnyvale,CA)測量配體誘導的Ca2+釋放。功能性反應的測量為螢光強度峰值減去基值。產生半最大反應(half-maximal response)的促效劑濃度係表示為EC50值。利用修 正過的Cheng-Prusoff校正將拮抗效力值轉換為表觀pKB值。表觀pKB=-log IC50/1+[促效劑濃度/EC50]。
人類食慾激素2受體Ca2+移動檢定
使內生表現人類食慾激素2受體之PFSK-1細胞生長至匯合，此係於RPMI1640(Hyclone,cat# 30027.02)、10% FBS、1X青黴素/鏈黴素中進行。將細胞以5,000細胞/孔的密度接種於384孔Packard觀察盤(viewplate)中然後在37℃、5% CO2下培養整夜。將細胞在含2.5mM丙磺舒之HBSS(Gibco,cat# 14025-092)中用BD Calcium Assay套組(BD,cat # 640178)進行染料上樣，然後在37℃、5% CO2下培養45min。將細胞用化合物(稀釋於DMEM/F-12中)預培養15-30分鐘，之後進行促效劑(食慾激素B，100nM)刺激。利用螢光成像盤式分析儀(FLIPR,Molecular Devices,Sunnyvale,CA)測量配體誘導的Ca2+釋放。功能性反應的測量為螢光強度峰值減去基值。產生半最大反應(half-maximal response)的促效劑濃度係表示為EC50值。利用修正過的Cheng-Prusoff校正將拮抗效力值轉換為表觀pKB值。表觀pKB=-log IC50/1+[促效劑濃度/EC50]。
較佳本發明化合物係提出於下表1中。某些本發明化合物之食慾激素受體活性亦提出於下表1中
在另一實施例中，較佳本發明化合物係提出於下表2中。來自某些本發明化合物之進一步測試的食慾激素受體活性係提出於下表2中。

Claims (96)

  1. 一種式I化合物： 或其鏡像異構物或非鏡像異構物；或其醫藥上可接受鹽；其中環A為苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基、呋喃基、噻唑基、異唑基、吡唑基、咪唑并噻唑基、苯并咪唑基或吲唑基；R1為H、烷基、烷氧基、羥基伸烷基、OH、鹵基、苯基、三唑基、唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、哌基、吡唑基、二唑基、吡咯啶基、苯硫基(thiophenyl)、嗎福啉基、或二烷基胺基，其中苯基、三唑基、唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、哌基、吡唑基、二唑基、吡咯啶基、苯硫基或嗎福啉基係選擇地經至多兩個選自鹵基及烷基之取代基取代；R2為H、烷基、烷氧基、羥基伸烷基或鹵基；Z為NH、N-烷基或O； R5為吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、喹唑啉基、喹啉基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并唑基、咪唑并吡基或三唑并吡基，其選擇地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組的取代基取代：烷基、氰基、羧酸烷酯、烷氧基及鹵基；以及n為0或1。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為NH。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為N-烷基。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中Z為N-CH3。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為O。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中環A為呋喃基、噻唑基、異唑基、吡唑基或咪唑并噻唑基。
  7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中環A為苯基或萘基。
  8. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中環A為吡啶基、喹啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并咪唑基或吲唑基。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中R1為烷基。
  10. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中R1為烷氧基。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中烷氧基為鹵烷氧基。
  12. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中R1為羥基伸烷基或OH。
  13. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中R1為鹵基。
  14. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中R1為苯基。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中苯基為鹵基-苯基。
  16. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中R1為三唑基、唑基或異唑基。
  17. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中唑基為甲基-唑基。
  18. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中異唑基為甲基-異唑基。
  19. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中R1為吡啶基。
  20. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中吡啶基為甲基-吡啶基。
  21. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中R1為嘧啶基、吡基或嗒基。
  22. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中R1為哌基、嗎福啉基、吡咯啶基或二烷基胺基。
  23. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中R1為吡唑基、二唑基或苯硫基。
  24. 如申請專利範圍第23項之化合物，其中吡唑基為甲基-吡唑基或二甲基-吡唑基。
  25. 如申請專利範圍第23項之化合物，其中二唑基為甲基-二唑基。
  26. 如申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物，其中R2為H。
  27. 如申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物，其中R2為烷基。
  28. 如申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物，其中R2為烷氧基。
  29. 如申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物，其中R2為羥基伸烷基。
  30. 如申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物，其中R2為鹵基。
  31. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R5為吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，其選擇地經一或兩個獨立選自由烷基、烷氧基或鹵基所組成之群組的取代基取代。
  32. 如申請專利範圍第31項之化合物，其中烷基為三鹵烷基。
  33. 如申請專利範圍第32項之化合物，其中R5為經三氟甲基取代之吡啶基。
  34. 如申請專利範圍第32項之化合物，其中R5為經三氟甲基取代之嘧啶基。
  35. 如申請專利範圍第32項之化合物，其中R5為經三氟甲基取代之吡基。
  36. 如申請專利範圍第32項之化合物，其中R5為經三氟甲基取代之嗒基。
  37. 如申請專利範圍第1至30項中任一項之化合物，其中R5為喹唑啉基或喹啉基，其選擇地經一或兩個獨立選自由烷基、烷氧基或鹵基所組成之群組的取代基取代。
  38. 如申請專利範圍第37項之化合物，其中烷基為三鹵烷基。
  39. 如申請專利範圍第38項之化合物，其中R5為經三氟甲基取代之喹唑啉基。
  40. 如申請專利範圍第38項之化合物，其中R5為經三氟甲基取代之喹啉基。
  41. 如申請專利範圍第1至30項中任一項之化合物，其中R5為吡唑基、苯并唑基、咪唑并吡基或三唑并吡基，其選擇地經一或兩個獨立選自由烷基、烷氧基或鹵基所組成之群組的取代基取代。
  42. 如申請專利範圍第41項之化合物，其中吡唑基為甲基-吡唑基。
  43. 如申請專利範圍第41項之化合物，其中烷基為三鹵烷基。
  44. 如申請專利範圍第43項之化合物，其中R5為經三氟甲基取代之吡唑基。
  45. 如申請專利範圍第43項之化合物，其中R5為經三氟甲基取代之苯并唑基。
  46. 如申請專利範圍第43項之化合物，其中R5為經三氟甲基取代之咪唑并吡基。
  47. 如申請專利範圍第43項之化合物，其中R5為經三氟甲基取代之三唑并吡基。
  48. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中n為0。
  49. 如申請專利範圍第1至47項中任一項之化合物，其中n為1。
  50. 一種選自由下列所組成之群組的化合物：
  51. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的如前述申請專利範圍中任一項之化合物以及至少一種醫藥上可接受賦形劑。
  52. 一種如申請專利範圍第1至50項中任一項之化合物之用途，其用於製備治療罹患或經診斷患有由食慾激素受體活性所媒介的疾病、失調或病況之對象的藥物。
  53. 如申請專利範圍第52項之用途，其中該由食慾激素受體活性所媒介的疾病、失調或病況為睡-醒週期失調、失眠、不寧腿症候群、時差、睡眠型態紊亂、神經失調繼發之睡眠失調、躁狂、憂鬱、躁鬱症、精神分裂症、疼痛症候群、肌纖維痛、神經性疼痛、緊張症、帕金森氏病、妥瑞氏症、焦慮、譫妄、癡呆、過重、肥胖或與過重或肥胖相關之病況、胰島素抗性、第II型糖尿病、高血脂症、膽結石、絞痛症、高血壓、呼吸困難、心搏過速、不孕症、睡眠呼吸中止症、背痛及關節痛、靜脈曲張、骨關節炎、高血壓、心搏過速、心律不整、狹心症、急性心衰竭、潰瘍、大腸急躁症、腹瀉、胃食道逆流、創傷後壓力症候群、恐慌疾患、注意力缺失疾患、認知缺乏或物質濫用。
  54. 如申請專利範圍第53項之用途，其中該疾病、失調或病況為情緒障礙、創傷後壓力症候群、恐慌疾患、注意力缺失疾患、認知缺乏或物質濫用。
  55. 一種式IA化合物： 其中環A為 其中X為CR6、N或NR6；Y為CR7、N或NR7；R6為H、烷基、烷氧基、OH、鹵基、三唑基、唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吡唑基或苯硫基，其中三唑基、唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吡唑基或苯硫基係選擇地經至多兩個選自鹵基及烷基之取代基取代；R7為H、烷基、烷氧基或鹵基；R3為H、烷基、烷氧基、羥基伸烷基、OH、鹵基、苯基、三唑基、唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、哌基、吡唑基、二唑基、吡咯啶基、苯硫基、嗎福啉基或二烷 基胺基，其中苯基、三唑基、唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、哌基、吡唑基、二唑基、吡咯啶基、苯硫基或嗎福啉基係選擇地經至多兩個選自鹵基及烷基之取代基取代；R4為H、烷基、烷氧基或鹵基；或R6及R7連同其所接附之原子一起形成一5或6員雜芳環，其選擇地經烷基取代；或R3及R4連同其所接附之原子一起形成一6員芳環或6員雜芳環；或R7及R4連同其所接附之原子一起形成一6員芳環或6員雜芳環；Z為NH、N-烷基或O；R5為吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、喹唑啉基、喹啉基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并唑基、咪唑并吡基或三唑并吡基，其選擇地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組的取代基取代：烷基、氰基、羧酸烷酯、烷氧基及鹵基；以及n為0或1。
  56. 如申請專利範圍第54項之化合物，其中X為CR6且Y為CR7。
  57. 如申請專利範圍第54項之化合物，其中X為CR6且Y為N。
  58. 如申請專利範圍第54項之化合物，其中X為N且Y為CR7。
  59. 如申請專利範圍第55至57項中任一項之化合物，其中R6為H。
  60. 如申請專利範圍第55至57項中任一項之化合物，其中R6為烷基、烷氧基、OH或鹵基。
  61. 如申請專利範圍第55至57項中任一項之化合物，其中R6為三唑基、唑基、二唑基、吡唑基或苯硫基。
  62. 如申請專利範圍第61項之化合物，其中唑基為甲基-唑基。
  63. 如申請專利範圍第61項之化合物，其中吡唑基為甲基-吡唑基或二甲基-吡唑基。
  64. 如申請專利範圍第61項之化合物，其中二唑基為甲基-二唑基。
  65. 如申請專利範圍第54至57項中任一項之化合物，其中R6為吡啶基。
  66. 如申請專利範圍第65項之化合物，其中吡啶基為甲基-吡啶基。
  67. 如申請專利範圍第55至57項中任一項之化合物，其中R6為嘧啶基、吡基或嗒基。
  68. 如申請專利範圍第55、56或58項中任一項之化合物，其中R7為H。
  69. 如申請專利範圍第55、56或58項中任一項之化合物，其中R7為烷基、烷氧基或鹵基。
  70. 如申請專利範圍第69項之化合物，其中烷氧基為鹵烷氧基。
  71. 如申請專利範圍第55項之化合物，其中X為NR6且Y為CR7°
  72. 如申請專利範圍第55項之化合物，其中X為CR6且Y為NR7。
  73. 如申請專利範圍第47或48項之化合物，其中R6及R7連同其所接附之原子一起形成一5員雜芳環，其選擇地經烷基取代。
  74. 如申請專利範圍第71或72項之化合物，其中R6及R7連同其所接附之原子一起形成一6員雜芳環，其選擇地經烷基取代。
  75. 如申請專利範圍第55、56或58至67項中任一項之化合物，其中R7及R4連同其所接附之原子一起形成一6員芳環。
  76. 如申請專利範圍第55、56或58至67項中任一項之化合物，其中R7及R4連同其所接附之原子一起形成一6員雜芳環。
  77. 如申請專利範圍第55至76項中任一項之化合物，其中R3為H。
  78. 如申請專利範圍第55至76項中任一項之化合物，其中R3為烷基、烷氧基、羥基伸烷基、OH、鹵基或苯基。
  79. 如申請專利範圍第78項之化合物，其中烷氧基為鹵烷氧基。
  80. 如申請專利範圍第55至76項中任一項之化合物，其中R3為三唑基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡唑基。
  81. 如申請專利範圍第80項之化合物，其中唑基為甲基-唑基。
  82. 如申請專利範圍第80項之化合物，其中異唑基為甲基-異唑基。
  83. 如申請專利範圍第80項之化合物，其中吡啶基為甲基-吡啶基。
  84. 如申請專利範圍第80項之化合物，其中吡唑基為甲基-吡唑基或二甲基-吡唑基。
  85. 如申請專利範圍第80項之化合物，其中二唑基為甲基-二唑基。
  86. 如申請專利範圍第55至76項中任一項之化合物，其中R3為嘧啶基、吡基或嗒基。
  87. 如申請專利範圍第55至76項中任一項之化合物，其中R3為哌基、吡唑基、吡咯啶基、苯硫基、嗎福啉基或二烷基胺基。
  88. 如申請專利範圍第55至87項中任一項之化合物，其中R4為H。
  89. 如申請專利範圍第55至87項中任一項之化合物，其中R4為烷基、烷氧基或鹵基。
  90. 如申請專利範圍第55至74項中任一項之化合物，其中R3及R4連同其所接附之原子一起形成一6員芳環。
  91. 如申請專利範圍第55至74項中任一項之化合物，其中R3及R4連同其所接附之原子一起形成一6員雜芳環。
  92. 如申請專利範圍第55項之化合物，其選自下列：
  93. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的如申請專利範圍第55至92項中任一項之化合物以及至少一種醫藥上可接受賦形劑。
  94. 一種如申請專利範圍第55至92項中任一項之化合物之用途，其用於製備治療罹患或經診斷患有由食慾激素受體活性所媒介的疾病、失調或病況之對象的藥物。
  95. 如申請專利範圍第94項之用途，其中該由食慾激素受體活性所媒介的疾病、失調或病況為睡-醒週期失調、失眠、不寧腿症候群、時差、睡眠型態紊亂、神經失調繼發之睡眠失調、躁狂、憂鬱、躁鬱症、精神分裂症、疼痛症候群、肌纖維痛、神經性疼痛、緊張症、帕金森氏病、妥瑞氏症、焦慮、譫妄、癡呆、過重、肥胖或與過重或肥胖相關之病況、胰島素抗性、第II型糖尿病、高血脂症、膽結石、絞痛症、高血壓、呼吸困難、心搏過速、不孕症、睡眠呼吸中止症、背痛及關節痛、靜脈曲張、骨關節炎、高血壓、心搏過速、心律不整、狹心症、急性心衰竭、潰瘍、大腸 急躁症、腹瀉、胃食道逆流、創傷後壓力症候群、恐慌疾患、注意力缺失疾患、認知缺乏或物質濫用。
  96. 如申請專利範圍第94項之用途，其中該疾病、失調或病況為情緒障礙、創傷後壓力症候群、恐慌疾患、注意力缺失疾患、認知缺乏或物質濫用。
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