KR20220016918A - 오렉신 길항제로서의 이미다졸로 유도체, 조성물 및 방법 - Google Patents

오렉신 길항제로서의 이미다졸로 유도체, 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20220016918A
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헤만트바이 파텔
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하거 바이오사이언시즈, 엘엘씨
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Abstract

본 개시내용은 오렉신 수용체의 길항제로서, 오렉신 수용체가 관련되거나 연루된 신경 및 정신 장애 및 질병의 치료 또는 예방에 유용한 화합물의 치환된 이미다졸로[2,1-b]옥사졸, 이미다졸로[2,1-b]티아졸, 이미다졸로[2,1-b]옥사디아졸, 이미다졸로[2,1-b]옥사디아티아졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 오렉신 수용체가 관여하는 이러한 질병의 예방 또는 치료에 있어서 이들 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

오렉신 길항제로서의 이미다졸로 유도체, 조성물 및 방법
관련 출원
본원은 2019년 6월 4일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 62/856,830에 대한 우선권을 주장하고, 그 내용은 본 출원에 전체적으로 포함된다.
발명의 분야
본 개시내용은 치료제로서 인간 및 동물 질병을 치료 또는 개선하기 위해 오렉신 길항제를 사용하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 두 가지 유형의 오렉신 수용체가 약리학적으로 관련되거나 연루된 모든 병리학적 장애. 이러한 중요한 치료 용도는 비제한적으로, 오렉신 수용체 길항제에 반응성인 장애, 예를 들어, 물질 중독 및 의존증, 인지 장애, 알츠하이머병 (AD), 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 정신분열증, 공황증, 불안증, 자폐증, 및 우울증을 포함하는, 오렉신 수용체가 관여되거나 조절되는 중추신경계 (CNS) 장애 및 신경계 질환의 치료를 비제한적으로 포함한다.
오렉신(하이포크레틴이라고도 함)은 오렉신 A(OX-A, 33개 아미노산 펩타이드)와 오렉신 B(OX-B, 28개 아미노산 펩타이드)의 두 가지 흥분성 시상하부 신경펩타이드로 구성된다. 그들은 1998년에 새로운 신호 분자를 찾는 두 연구 그룹, (1) Sakurai 및 동료들 (오렉신-A 및 -B를 명명함) (Sakurai, T. et al, Cell 1998, 92, 573) 및 (2) de Lecea 및 동료들 (하이포크레틴 1 및 2, 각각를 명명함) (de Lecea, L. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998, 95, 322.)에 의해 동시에 발견되었다. 이러한 신경 펩티드는 OX1R 및 OX2R(각각 Hcrt1 및 Hcrt2라고도 함)로 명명된 두 개의 G 단백질 결합 수용체(GPCR)에 대한 내인성 리간드이며 프리-프로-오렉신 폴리펩티드로 명명된 동일 전구체 펩티드로부터 단백질분해로 유래된다 (Sakurai T., 등 The Journal of biological chemistry. 1999, 274, 17771-17776). 구조적으로 관련되어 있지만 두 GPCR에 대한 이러한 내인성 리간드의 결합 친화도는 다르다. 오렉신 A는 오렉신 B보다 약 100배 더 높은 친화도로 OX1R에 결합하는 반면, 오렉신 A와 오렉신 B는 모두 동일한 친화도로 OX2R에 결합한다 (Kodadek, T.; Cai, D. Mol. BioSyst . , 2010, 6, 1366-1375). 오렉신의 발견 직후 오렉신 신호의 조절은 기면증 또는 불면증 환자의 잠재적인 새로운 치료에 대해 최초로 고려되었는데, 수면과 각성의 조절에 대한 오렉신의 역할이 잘 연구되고 이해되었고, 오렉신 신호 전달의 소분자 조절제의 발견으로 인해 이러한 종류의 화합물의 개발이 촉진되었기 때문이다. 기면증 환자는 시상하부 오렉신 뉴런의 활동이 감소하여 뇌척수액에서 순환하는 오렉신의 양이 감소한다. 대조적으로, 오렉신 뉴런의 활성화는 각성과 각성을 유지한다. 섭식 및 에너지 항상성에 대한 오렉신 신호전달의 효과는 또한 일찍 확립되었고 수면-각성 주기에 조정되는 것으로 밝혀졌다(Kodadek, T.; Cai, D. Mol. BioSyst . , 2010, 6, 1366-1375). 보다 최근의 연구에서는 신경내분비 기능(Inutsuka, A.; Yamanaka, A. Front. Endocrinol. 2013, 4:18. doi: 10.3389/fendo.2013.00018), 포도당 대사(Tsuneki, H., et al., Endocrinology, 2016, 157, 4146-4157), 스트레스 적응 반응(Xiao, F., et al. Neuropharmacology, 2013, 67, 16-24) 및 중독/보상- 추구 (Aston-Jones, G., et al. Brain Res., 2010, 1314, 74-90)와 같은 다른 주요 생리학적 경로에서 오렉신 신호전달의 역할을 확립했다. 소분자 오렉신 길항제는 전반적인 수용체 선택성 프로파일에 따라 세 가지 부류로 크게 분류되었다: (1) DORA(이중 작용 또는 비선택적 OX1R/OX2R 길항제), (2) SORA-1(선택적 OX1R 길항제) 및 (3) SORA-2(선택적 OX2R 길항제). OX2R 녹아웃 마우스와 OX1R/OX2R 이중 녹아웃 마우스는 모두 기면증 표현형을 나타내지만 OX1R 녹아웃에서는 효과가 매우 약한 것으로 나타났다 (Wang C., et al. Neurosci., 2018, 11, 220. doi: 10.3389/fnmol.2018.00220). 또한 DORA와 SORA-2 화합물 모두 각성을 억제하지만 SORA-1 화합물은 그렇지 않다. 따라서 기면 효과는 OX2R 또는 OX1R 및 OX2R의 조합을 통해 매개되지만 OX1R 단독을 통해서는 매개되지 않다. 따라서 선택적 오렉신 길항제의 발견 및 개발이 이 분야의 발전에 중요하지만 가장 중요하게는 오렉신 수용체를 포함하는 조절되지 않는 생물학적 과정, 특히 물질 중독과 같은 비수면 관련 징후에 대한 치료제 개발에 중요하다.
발명의 요약
본 개시내용은 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부가물, 다형체 및 이성질체를 포함하는 식 I의 화합물:
Figure pct00001
여기서 변수는 본원에 정의된 바와 같음, 을 제공함으로써 상기 언급된 치료적 요구를 해결한다. 식 I의 화합물은 예를 들어 오렉신 수용체 길항제로서의 활성을 통해 본원에 기재된 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 예를 들어 오렉신 수용체 길항제로서의 활성을 통해 본원에 기재된 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 상기 화합물 및/또는 그의 조성물은 본원에서 "오렉신 수용체 길항제"로 지칭될 수 있다.
본 개시내용은 또한 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 이를 필요로 하거나 위험에 처한 대상체에서 CNS 장애, 특히, 물질 중독 및 의존증, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 정신분열증, 공황증, 불안증 및 우울증, 인지 장애 및 알츠하이머병 (AD)을 치료하는 방법이 제공되고, 이 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의 오렉신 수용체 길항제 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 특정 구체예에서, 오렉신 수용체 길항제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 임상적으로 유익한 것으로 간주되는 경우 주기적으로, 예를 들어 3, 6 내지 24시간마다 투여되도록 제제화될 수 있다. 다른 양태 및 구체예는 본 명세서에서 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 고려된다.
상세한 설명
본 개시내용은 식 (I)의 융합된 6 및 5원 링 시스템 유도체, 여기서 융합된 6 및 5원 링은 구조적 설명을 가능하게 하는 전체 발명에 기재된 바와 같음, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조, 하나 이상의 식 (I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 약제 및 치료제로서의 이의 용도, 특히(즉, 바람직한 구체예에서) 오렉신 수용체 길항제("오렉신 수용체 길항제)로서의 이의 용도에 관한 것이다. 인간 오렉신 수용체의 비-펩티드 길항제인 식 (I)로 기술된 이들 신규 물질은 물질 중독, 불안증, 공황증, 인지 기능 장애, 기분 또는 식욕, 수면, 알츠하이머(AD), 대사 증후군 및 고혈압과 같은 장애를 포함하지만 이에 국한되지 않는 오렉신성 기능장애와 관련된 장애의 치료에 잠재적으로 유용하고; 특히 이러한 화합물은 불안 장애, 중독 장애 및 수면 장애의 치료에 큰 치료적 가치가 있을 수 있다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 식 (I)의 화합물,
Figure pct00002
여기서:
R1 = 방향족 또는 아릴, 헤테로아릴 (5 - 6 원 링), 치환된 방향족 또는 아릴, 치환된 헤테로아릴 (5 - 6 원 링); R1은 헤테로아릴일 때, 5- 또는 6-원 헤테로아릴로서 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하고; 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 모노-, 또는 디-치환되고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 임의로 선택되고;
R2, R3 = H, 할로겐 (가령 F, Cl, Br 또는 I), 알킬 기, 치환된 알킬, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬; 여기서 각각의 R2 및 R3는 R2 및 R3 중 하나 또는 둘 다로부터 독립적으로 선택된 최대 3 치환기로 독립적으로 및 임의로 치환되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4 = 방향족 또는 아릴, 헤테로아릴 (5 - 6 원 링), 치환된 방향족 또는 아릴, 치환된 헤테로아릴 (5 - 6 원 링); 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 모노-, 또는 디-치환 또는 트리-치환되고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬, (C3-7)헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5 = CH3, 알킬 기, 또는 치환된 알킬; 여기서 R5 및 R6는 알킬 기로서 연결되어 (C1-3)알킬 가교 시클릭 구조를 형성하고;
R6 = H, 할로겐 (F, Cl, Br, 또는 I), 알킬 기, 또는 치환된 알킬; 여기서 R5 및 R6는 알킬 기로서 연결되어 (C1-3)알킬 가교 시클릭 구조를 형성하고;
X = CH2, O, 또는 없음 (5 원 피롤리딘 링을 제공); 여기서 피페리딘 또는 피롤리딘의 위치 2에 있는 탄소 원자는 절대 (S)-배열이 바람직하고; 반면, 모르폴린 링의 위치 2에 있는 탄소 원자 (X = O, 산소일 때)은 절대 (R)-배열이 바람직하고;
Y = NH, O, 없음 (R4를 직접 CZ1Z2 기에 부착시킴), CH2OR4, CH2, 또는 NR4R7 (여기서 R7 = H, 알킬);
Z1 및 Z2 독립적으로 = H, F, (C1-4)알킬, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 또는 (C2-7)사이클로알킬;
또한 여기서:
융합된 링 시스템 A-B-J-D-E: 5-원 헤테로아릴;
융합된 링 시스템 B-J-G-K-L: 5-원 방향족 또는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬;
여기서 바람직한 기는 다음과 같음:
A = 질소 (N);
B = 탄소 (C) 또는 질소 (N);
J = 탄소 (C) 또는 질소 (N);
D = 탄소 (C);
E = 탄소 (C);
G = 탄소 (C), 질소 (N), CH, CR2R3, CR2, CR3, 또는 O;
K = 탄소, CH, CR2R3, CR2, CR3, 또는 O; 및,
L = O, S, CR2R3, CHR2, 또는 CHR3;
또는 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합을 제공한다.
일부 바람직한 구체예에서, 본 개시내용은 식 II을 가지는 화합물을 제공하고, 여기서 5-원 링에 융합된 식 (I) 내 A-B-J-D-E 변수로 나타낸 링 시스템이 구체예 식 (II)로 나타낸 이미다졸로 링 시스템으로서 바람직하고 여기서:
Figure pct00003
여기서:
R1 = 방향족 또는 아릴, 헤테로아릴 (5 - 6 원 링), 치환된 방향족 또는 아릴, 치환된 헤테로아릴 (5 - 6 원 링); R1은 헤테로아릴일 때, 5- 또는 6-원 헤테로아릴로서 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하고; 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 모노-, 또는 디-치환되고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 임의로 선택되고;
R2, R3 = H, 할로겐 (가령 F, Cl, Br 또는 I), 알킬 기, 치환된 알킬, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬; 여기서 각각의 R2 및 R3는 R2 및 R3 중 하나 또는 둘 다로부터 독립적으로 선택된 최대 3 치환기로 독립적으로 및 임의로 치환되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4 = 방향족 또는 아릴, 헤테로아릴 (5 - 6 원 링), 치환된 방향족 또는 아릴, 치환된 헤테로아릴 (5 - 6 원 링); 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 모노-, 또는 디-치환 또는 트리-치환되고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬, (C3-7)헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5 = CH3, 알킬 기, 또는 치환된 알킬; 여기서 R5 및 R6는 알킬 기로서 연결되어 (C1-3)알킬 가교 시클릭 구조를 형성하고;
R6 = H, 할로겐 (F, Cl, Br, 또는 I), 알킬 기, 또는 치환된 알킬; 여기서 R5 및 R6는 알킬 기로서 연결되어 (C1-3)알킬 가교 시클릭 구조를 형성하고;
X = CH2, O, 또는 없음 (5 원 피롤리딘 링을 제공); 여기서 피페리딘 또는 피롤리딘의 위치 2에 있는 탄소 원자는 절대 (S)-배열이 바람직하고; 반면, 모르폴린 링의 위치 2에 있는 탄소 원자 (X = O, 산소일 때)은 절대 (R)-배열이 바람직하고;
Y = NH, O, 없음 (R4를 직접 CZ1Z2 기에 부착시킴), CH2OR4, CH2, 또는 NR4R7 (여기서 R7 = H, 알킬);
Z1 및 Z2 독립적으로 = H, F, (C1-4)알킬, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 또는 (C2-7)사이클로알킬;
또한 여기서:
융합된 링 시스템 A-B-J-D-E: 5-원 헤테로아릴;
융합된 링 시스템 B-J-G-K-L: 5-원 방향족 또는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬;
여기서 바람직한 기는 다음과 같다:
G = 탄소 (C), 질소 (N), CH, CR2R3, CR2, CR3, 또는 O;
K = 탄소, CH, CR2R3, CR2, CR3, 또는 O; 및,
L = O, S, CR2R3, CHR2, 또는 CHR3.
일부 바람직한 구체예에서, 본 개시내용은 식 III의 화합물을 제공하고, 여기서 5-원 링에 융합된 식 (I) 내 A-B-J-D-E 변수로 나타낸 링 시스템이 구체예 식 (III)로 나타낸 피라졸로 링 시스템으로서 바람직하고 여기서:
Figure pct00004
여기서:
R1 = 방향족 또는 아릴, 헤테로아릴 (5 - 6 원 링), 치환된 방향족 또는 아릴, 치환된 헤테로아릴 (5 - 6 원 링); R1은 헤테로아릴일 때, 5- 또는 6-원 헤테로아릴로서 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하고; 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 모노-, 또는 디-치환되고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 임의로 선택되고;
R2, R3 = H, 할로겐 (가령 F, Cl, Br 또는 I), 알킬 기, 치환된 알킬, (C1--4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬; 여기서 각각의 R2 및 R3는 R2 및 R3 중 하나 또는 둘 다로부터 독립적으로 선택된 최대 3 치환기로 독립적으로 및 임의로 치환되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4 = 방향족 또는 아릴, 헤테로아릴 (5 - 6 원 링), 치환된 방향족 또는 아릴, 치환된 헤테로아릴 (5 - 6 원 링); 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 모노-, 또는 디-치환 또는 트리-치환되고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬, (C3-7)헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5 = CH3, 알킬 기, 또는 치환된 알킬; 여기서 R5 및 R6는 알킬 기로서 연결되어 (C1-3)알킬 가교 시클릭 구조를 형성하고;
R6 = H, 할로겐 (F, Cl, Br, 또는 I), 알킬 기, 또는 치환된 알킬; 여기서 R5 및 R6는 알킬 기로서 연결되어 (C1-3)알킬 가교 시클릭 구조를 형성하고;
X = CH2, O, 또는 없음 (5 원 피롤리딘 링을 제공); 여기서 피페리딘 또는 피롤리딘의 위치 2에 있는 탄소 원자는 절대 (S)-배열이 바람직하고; 반면, 모르폴린 링의 위치 2에 있는 탄소 원자 (X = O, 산소일 때)은 절대 (R)-배열이 바람직하고;
Y = NH, O, 없음 (R4를 직접 CZ1Z2 기에 부착시킴), CH2OR4, CH2, 또는 NR4R7 (여기서 R7 = H, 알킬); 및,
Z1 및 Z2 독립적으로 = H, F, (C1-4)알킬, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 또는 (C2-7)사이클로알킬이다.
일부 바람직한 구체예에서, 본 개시내용은 이미다졸 융합된 5-원 링이 식 IV에 나타낸 바와 같은 화합물을 제공하고:
Figure pct00005
여기서:
R1 = 방향족 또는 아릴, 헤테로아릴 (5 - 6 원 링), 치환된 방향족 또는 아릴, 치환된 헤테로아릴 (5 - 6 원 링); R1은 헤테로아릴일 때, 5- 또는 6-원 헤테로아릴로서 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하고; 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 모노-, 또는 디-치환되고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 임의로 선택되고;
R2, R3 = H, 할로겐 (가령 F, Cl, Br 또는 I), 알킬 기, 치환된 알킬, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬; 여기서 각각의 R2 및 R3는 R2 및 R3 중 하나 또는 둘 다로부터 독립적으로 선택된 최대 3 치환기로 독립적으로 및 임의로 치환되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4 = 방향족 또는 아릴, 헤테로아릴 (5 - 6 원 링), 치환된 방향족 또는 아릴, 치환된 헤테로아릴 (5 - 6 원 링); 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 모노-, 또는 디-치환 또는 트리-치환되고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬, (C3-7)헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5 = CH3, 알킬 기, 또는 치환된 알킬; 여기서 R5 및 R6는 알킬 기로서 연결되어 (C1-3)알킬 가교 시클릭 구조를 형성하고;
R6 = H, 할로겐 (F, Cl, Br, 또는 I), 알킬 기, 또는 치환된 알킬; 여기서 R5 및 R6는 알킬 기로서 연결되어 (C1-3)알킬 가교 시클릭 구조를 형성하고;
X = CH2, O, 또는 없음 (5 원 피롤리딘 링을 제공); 여기서 피페리딘 또는 피롤리딘의 위치 2에 있는 탄소 원자는 절대 (S)-배열이 바람직하고; 반면, 모르폴린 링의 위치 2에 있는 탄소 원자 (X = O, 산소일 때)은 절대 (R)-배열이 바람직하고;
Y = NH, O, 없음 (R4를 직접 CZ1Z2 기에 부착시킴), CH2OR4, CH2, 또는 NR4R7 (여기서 R7 = H, 알킬); 및,
Z1 및 Z2 독립적으로 = H, F, (C1-4)알킬, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 또는 (C2-7)사이클로알킬이다.
일부 바람직한 구체예에서, 본 개시내용은 이미다졸 융합된 5-원 링이 식 V에 나타낸 바와 같은 화합물을 제공하고:
Figure pct00006
여기서:
R1 = 방향족 또는 아릴, 헤테로아릴 (5 - 6 원 링), 치환된 방향족 또는 아릴, 치환된 헤테로아릴 (5 - 6 원 링); R1은 헤테로아릴일 때, 5- 또는 6-원 헤테로아릴로서 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하고; 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 모노-, 또는 디-치환되고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 임의로 선택되고;
R3 = H, 할로겐 (가령 F, Cl, Br 또는 I), 알킬 기, 치환된 알킬, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬; 여기서 각각의 R3는 R2 및 R3 중 하나 또는 둘 다로부터 독립적으로 선택된 최대 3 치환기로 독립적으로 및 임의로 치환되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4 = 방향족 또는 아릴, 헤테로아릴 (5 - 6 원 링), 치환된 방향족 또는 아릴, 치환된 헤테로아릴 (5 - 6 원 링); 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 모노-, 또는 디-치환 또는 트리-치환되고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬, (C3-7)헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5 = CH3, 알킬 기, 또는 치환된 알킬; 여기서 R5 및 R6는 알킬 기로서 연결되어 (C1-3)알킬 가교 시클릭 구조를 형성하고;
R6 = H, 할로겐 (F, Cl, Br, 또는 I), 알킬 기, 또는 치환된 알킬; 여기서 R5 및 R6는 알킬 기로서 연결되어 (C1-3)알킬 가교 시클릭 구조를 형성하고;
X = CH2, O, 또는 없음 (5 원 피롤리딘 링을 제공); 여기서 피페리딘 또는 피롤리딘의 위치 2에 있는 탄소 원자는 절대 (S)-배열이 바람직하고; 반면, 모르폴린 링의 위치 2에 있는 탄소 원자 (X = O, 산소일 때)은 절대 (R)-배열이 바람직하고;
Y = NH, O, 없음 (R4를 직접 CZ1Z2 기에 부착시킴), CH2OR4, CH2, 또는 NR4R7 (여기서 R7 = H, 알킬); 및,
Z1 및 Z2 독립적으로 = H, F, (C1-4)알킬, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 또는 (C2-7)사이클로알킬이다.
일부 바람직한 구체예에서, 본 개시내용은 이미다졸 융합된 5-원 링이 식 VI에 나타낸 바와 같은 화합물을 제공하고:
Figure pct00007
여기서:
R1 = 방향족 또는 아릴, 헤테로아릴 (5 - 6 원 링), 치환된 방향족 또는 아릴, 치환된 헤테로아릴 (5 - 6 원 링); R1은 헤테로아릴일 때, 5- 또는 6-원 헤테로아릴로서 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하고; 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 모노-, 또는 디-치환되고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 임의로 선택되고;
R2, R3 = H, 할로겐 (가령 F, Cl, Br 또는 I), 알킬 기, 치환된 알킬, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬; 여기서 각각의 R2 및 R3는 R2 및 R3 중 하나 또는 둘 다로부터 독립적으로 선택된 최대 3 치환기로 독립적으로 및 임의로 치환되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4 = 방향족 또는 아릴, 헤테로아릴 (5 - 6 원 링), 치환된 방향족 또는 아릴, 치환된 헤테로아릴 (5 - 6 원 링); 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 모노-, 또는 디-치환 또는 트리-치환되고, 여기서 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬, (C3-7)헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5 = CH3, 알킬 기, 또는 치환된 알킬; 여기서 R5 및 R6는 알킬 기로서 연결되어 (C1-3)알킬 가교 시클릭 구조를 형성하고;
R6 = H, 할로겐 (F, Cl, Br, 또는 I), 알킬 기, 또는 치환된 알킬; 여기서 R5 및 R6는 알킬 기로서 연결되어 (C1-3)알킬 가교 시클릭 구조를 형성하고;
X = CH2, O, 또는 없음 (5 원 피롤리딘 링을 제공); 여기서 피페리딘 또는 피롤리딘의 위치 2에 있는 탄소 원자는 절대 (S)-배열이 바람직하고; 반면, 모르폴린 링의 위치 2에 있는 탄소 원자 (X = O, 산소일 때)은 절대 (R)-배열이 바람직하고;
Y = NH, O, 없음 (R4를 직접 CZ1Z2 기에 부착시킴), CH2OR4, CH2, 또는 NR4R7 (여기서 R7 = H, 알킬); 및,
Z1 및 Z2 독립적으로 = H, F, (C1-4)알킬, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 또는 (C2-7)사이클로알킬이다.
더욱 바람직한 구체예에서, 본 개시내용은 아래에 나타낸 식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 화합물:
Figure pct00008
,
Figure pct00009
또는 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합을 제공한다.
여기서 사용된 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 탄소 사슬(예를 들어, 비제한적으로 C1-C100을 포함하는 일반 식 C(n)H(2n+1))을 가지는 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 등)을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 알킬을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소에 결합된 알킬(즉, R-O)을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "플루오로알콕시"는 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 알콕시를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 이의 환형 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어 N 및/또는 O)를 포함하는 사이클로알킬을 의미한다. 여기서 사용된 용어 "아릴"은 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 방향족 또는 아릴 링 시스템을 의미한다. 페닐은 모노사이클릭 방향족 또는 아릴 링 시스템의 예이다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 화학적으로 안정한 배열로 O, N, NH 또는 S로부터 선택된 각 고리에 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 또는 아릴 링 시스템을 의미한다. "헤테로아릴"의 이러한 바이사이클릭 방향족 또는 아릴 고리 시스템 구체예에서: 두 고리는 모두 방향족 또는 아릴일 수 있고; 하나 또는 두 개의 고리는 상기 헤테로원자 또는 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 링의 예시는 2- 푸란일, 3-푸란일, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4- 이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5- 옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2- 피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4- 피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐 (예를 들어, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (예를 들어, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴 (예를 들어, 2- 트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴 (예를 들어, 2-인돌릴), 피라졸릴 (예를 들어, 2-피라졸릴), iso티아졸릴, 1,2,3- 옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4- 티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐 (예를 들어, 2-퀴놀리닐, 3- 퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 이소퀴놀리닐 (예를 들어, 1- 이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다. 용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알케닐"은 방향족 또는 아릴이 아닌 모노사이클릭 또는 융합된 또는 (C1-3)알킬 가교된 바이사이클릭 카보사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 사이클로알케닐 고리는 하나 이상의 불포화 단위를 가진다. 바람직한 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 노르보르닐, 아다만틸 및 데칼리닐을 포함한다. "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있지만, 바람직한 구체예는 할로겐이 F, Cl 또는 Br인 구체예이다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 특정 기(예를 들어, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 방향족)에 대해 한 작용기의 다른 작용기로의 대체(예를 들어, 알킬 수소를 불소로 치환하여 플루오로알킬을 제공함)를 의미한다.
본원에 제공된 임의의 구체예는 또한 달리 나타내지 않는 한 화합물의 표지되지 않은 형태 및 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 제공된 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 가령 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, 각각을 포함한다. 본 개시내용은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C, 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(바람직하게는 14C 사용), 반응 역학 연구(예를 들어 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상 기술, 예를 들어 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 또는 환자의 방사성 치료에서 유용한다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기술된 반응식 또는 실시예 및 제제에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 개시내용의 방법 및 조성물에 유용한 많은 화합물은 그 구조에서 적어도 하나의 입체 중심을 갖는다. 이 입체 중심은 R 또는 S 구성으로 존재할 수 있으며, 상기 R 및 S 표기법은 Pure Appl. Chem. (1976), 45,11-30에서 기재된 규칙에 맞게 사용된다. 본 개시내용은 또한 화합물의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태와 같은 모든 입체이성질체 형태 또는 그의 혼합물(입체이성질체의 모든 가능한 혼합물 포함)에 관한 것이다. 예를 들어, WO 01/062726 참조(US 2017/0022208 A1, US 2017/0253603 A2 참조). 또한, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 고리 상의 다중 치환기는 또한 피페리디닐 또는 피롤리디닐 고리의 평면에 대해 서로 시스 또는 트랜스 관계에 있을 수 있다. 이러한 형태 또는 기하 이성질체는 본원에 기재된 화학식에 명시적으로 표시되지는 않았지만 본 개시내용의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 개시내용의 방법 및 조성물과 관련하여, 화합물 또는 화합물들에 대한 언급은 특정 이성질체 형태가 구체적으로 언급되지 않는 한, 각각의 가능한 이성질체 형태 및 이들의 혼합물의 화합물을 포괄하는 것으로 의도된다.
약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 따른 화합물의 치료적으로 활성인, 무독성 염기 및 산염 형태인 본 발명에 따른 물질 또는 화합물을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 염기로서 유리 형태로 발생하는 화합물의 산 부가염 형태는 상기 유리 염기 형태를 무기산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 히드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 환형, 살리실산, - 아미노살리실산, 파모산 등과 같은 할로겐화수소산과 같은 적절한 산으로 처리하여 얻을 수 있다. 예를 들어, WO 01/062726 참조(US 2017/0022208 A1, US 2017/0253603 A2 참조).
산성 양성자를 함유하는 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 치료적으로 활성인, 무독성 염기 부가염 형태, 예를 들어 금속 또는 아민 염으로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 및 예를 들어 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리하여 유리 형태로 전환될 수 있다. 화합물 및 그의 염은 용매화물의 형태일 수 있으며, 이는 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 이러한 용매화물은 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 또한 전구약물, 유사체 또는 유도체를 포함한다. "전구약물"이라는 용어는 해당 분야에서 인지된 기술이며 생리학적 조건 하에 오렉신 길항제로 전환되는 화합물 또는 물질을 포함하는 것으로 의도된다. 전구약물을 제조하기 위한 일반적인 방법은 생리학적 조건 하에서 가수분해되거나 대사되어 원하는 화합물 또는 물질을 제공하는 모이어티를 선택하는 것이다. 다른 구체예에서, 전구약물은 숙주 동물의 효소 활성에 의해 오렉신 길항제로 전환된다.
본 개시내용은 또한 동위원소 표지된, 특히 모든 화학식의 2H(중수소) 표지된 화합물을 포함하며, 이들 화합물은 하나 이상의 원자가 각각 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 흔히 볼 수 있는 원자량과는 다른 원자량을 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 기재된 모든 화학식의 화합물과 동일하다. 동위원소 표지된, 특히 모든 화학식의 2H(중수소) 표지된 화합물 및 이의 염은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 수소를 더 무거운 동위원소 2H(중수소)로 대체하면 대사 안정성이 높아져 생체 내 반감기가 증가하거나 필요한 용량이 감소하거나 시토크롬 P450 효소의 억제가 감소하여 예를 들어 개선된 안전 프로필을 얻을 수 있다. 본 발명의 구체예의 또 다른 측면에서, 모든 화학식의 화합물은 동위원소로 표지되지 않는다. 그러나, 모든 화학식의 동위원소 표지된 화합물은 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 사용하지만 하기에 기재된 방법과 유사하게 당업자에 의해 제조될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 실시예에 기재된 방법, 또는 당업자에 의해 이해되는 그의 적합한 변형을 사용하여 제조된다. 일부 구체예에서, 방법은 본원에 개시된 것과 같은 중간체 화합물의 사용을 포함할 수 있으며, 이러한 중간체의 특정 용도는 실시예 섹션에 더 상세히 기재되어 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 개시내용은 실시예 1 내지 18과 같으나 이에 제한되지 않는 본원에 개시된 화학식의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 중간체 (예를 들어, 하기 실시예 섹션에 나타낸 중간체 A 내지 M)를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용 또한은 중간체 A 내지 M을 제조하기 위해 사용되는 중간체를 제공했다. 바람직한 구체예에서, 그러한 중간체는 중간체 A 및/또는 중간체 A1; 중간체 B 및/또는 중간체 B1; 중간체 C 및/또는 중간체 C1; 중간체 D, 중간체 D1, 및/또는 중간체 D2; 중간체 E 및/또는 중간체 E1; 중간체 F 또는 중간체 F1; 중간체 G, 중간체 G1, 및/또는 중간체 G2; 중간체 H 및/또는 중간체 H1; 중간체 I 또는 중간체 I1; 중간체 J; 중간체 K; 중간체 L 및/또는 중간체 L1; 및/또는, 중간체 M 또는 중간체 M1을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 중간체 J 및 중간체 G는 실시예 1의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 중간체 D 및 중간체 G는 실시예 2의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 중간체 J 및 중간체 A는 실시예 3의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 중간체 D 및 중간체 A는 실시예 4의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 중간체 J 및 중간체 B는 실시예 5의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 중간체 D 및 중간체 B는 실시예 6의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 중간체 J 및 중간체 C는 실시예 7의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 중간체 J 및 중간체 E는 실시예 8의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 중간체 D 및 중간체 E는 실시예 9의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 중간체 D 및 중간체 C는 실시예 10의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 중간체 L 및 중간체 B는 실시예 11의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 중간체 L 및 중간체 E는 실시예 12의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 중간체 F 및 중간체 A는 실시예 13의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 중간체 F 및 중간체 G는 실시예 14의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 중간체 F 및 중간체 B는 실시예 15의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 중간체 M 및 중간체 G는 실시예 16의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 중간체 J 및 중간체 H는 실시예 17의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 중간체 J 및 중간체 I는 실시예 18의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "사용될 수 있다"라는 문구는 "~와 반응할 수 있다"(예를 들어, 아래의 실시예 섹션에 도시된 바와 같이)와 동등하다. 실시예 1-18의 화합물을 제조하기 위한 이러한 방법이 사용될 수 있지만, 당업자는 다른 방법이 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
본 개시내용의 화합물은 다양한 생체내 치료 방법에 사용될 수 있고, 화합물은 또한 시험관내에서 오렉신 수용체 타입 1 및/또는 2 (즉, 오렉신 수용체 타입 1 및/또는 2 길항제)을 억제하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 인간 오렉신-1 수용체 및/또는 인간 오렉신-2 수용체를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포는 하나 이상의 길항제 또는 잠재적 길항제(예를 들어, 실시예 1-18의 화합물)및 하나 이상의 지시약 화합물(예를 들어, 형광 칼슘 지시약, 예를 들어, Fluo-4 AM)을 하나 이상의 작용제와 함께 인큐베이션될 수 있고, 길항제 활성을 형광 이미징 플레이트 판독기(FLIPR Tetra, Molecular Devices)를 사용하여 측정한다. 길항 활성은 50% 억제 농도(IC50) 값으로 기록될 수 있다. 길항 화합물을 확인하기 위한 다른 적합한 방법은 또한 당업자에게 공지되어 있다.
따라서, 일부 구체예에서, 그의 개시내용은 다양한 질병 상태의 생체내 치료 및/또는 시험관내 (예를 들어, 오렉신 수용체 타입 1 및/또는 2 길항제로서) 사용될 수 있는 화합물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 식 I, II, III, IV, IV 및/또는 VI의 화합물, 또는 본원에 개시 및/또는 고려될 수 있는 바와 같은 화합물:
Figure pct00010
Figure pct00011
또는 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합을 제공하고,
여기서:
R1은 방향족, 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 치환된 방향족, 치환된 아릴, 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 임의로 여기서 헤테로아릴은 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 하나의 R1 치환기에 의해 모노-치환, 또는 두 개의 R1 치환기에 의해 디-치환되고, 여기서 각각의 R1 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 임의로 선택되고;
R2 및 R3는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R2 및 R3는 각각의 치환가능한 위치에서 최대 세 개의 R2-R3 치환기로 독립적으로 및 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R2-R3 치환기는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4은 방향족, 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 치환된 방향족, 치환된 아릴, 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 하나의 R4 치환기에 의해 모노-치환, 두 개의 R4 치환기에 의해 디-치환, 또는 세 개의 R4 치환기에 의해 트리-치환되고, 여기서 각각의 R4 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, (C3-7)사이클로알킬, 및 (C3-7)헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5은 CH3, 알킬 기, 및 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6은 H, 할로겐, 알킬 기, 및 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5 및 R6는 알킬 기로서 임의로 연결되어 (C1-3)알킬 가교 시클릭 구조를 형성하고;
X는 부재하여 피롤리딘 링을 제공하고, CH2이어서 피페리딘 링을 제공하고, 또는 O이어서 모르폴린 링을 제공하고; 여기서 피페리딘 또는 피롤리딘의 위치 2에 있는 탄소 원자는 임의로 절대 (S)-배열이고; 및 여기서 모르폴린 링의 위치 2에 있는 탄소 원자는 임의로 절대 (R)-배열이고;
Y는 부재하거나 또는 NH, O, CH2OR4, CH2, 및 NR4R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 여기서 R7은 H 또는 알킬; 및,
Z1 및 Z2는 각각 H, F, (C1-4)알킬, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C2-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
및 여기서:
A-B-J-D-E은 5-원 헤테로아릴이고;
B-J-G-K-L은 방향족, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5-원 링이고;
및 여기서, 임의로:
A는 N; 및/또는,
B는 C 또는 N; 및/또는,
J는 C 또는 N; 및/또는,
D는 C; 및/또는,
E는 C; 및/또는,
G은 C, N, CH, CR2R3, CR2, CR3, 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
K은 C, CH, CR2R3, CR2, CR3, 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및,
L은 O, S, CR2R3, CHR2, 및 CHR3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 하기 및 실시예 1-18에 나타낸 식 I, II, III, IV 및 V의 바람직한 화합물:
Figure pct00012
Figure pct00013
또는 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 그러한 화합물, 및/또는 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 그러한 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 제2 치료제를 추가로 포함하는 그러한 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 그러한 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합 중 하나 이상을 포함하는 그러한 하나 이상의 화합물 및/또는 조성물을 대상체에게 투여하는 것에 의해, 이를 필요로 하는 대상체에서 중추신경계 (CNS) 장애, 물질 중독, 의존증, 공황증, 불안증, 우울증, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 신경변성, 자폐증, 정신분열증, 및 알츠하이머병 (AD)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 병태의 예방 또는 치료방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 치료 유효량의 상기 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 동위원소를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 상기 화합물의 비표지된 형태 또는 상기 화합물의 동위원소적으로 표지된 형태를 포함할 수 있고 여기서 상기 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자에 의해 대체된 식에 의해 도시된 구조를 가진다. 일부 구체예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 중추신경계 (CNS) 장애, 물질 중독, 의존증, 공황증, 불안증, 우울증, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 신경변성, 자폐증, 정신분열증, 및 알츠하이머병 (AD)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 병태의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서의, 여기서 개시된 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형, 이성질체, 또는 이의 조합의 용도를 제공한다. 일부 구체예에서, 용도는 치료 유효량의 상기 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 그러한 용도는 상기 조성물이 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 동위원소를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 그러한 용도는 상기 조성물은 상기 화합물의 비표지된 형태 또는 상기 화합물의 동위원소적으로 표지된 형태를 포함할 수 있고 여기서 상기 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자에 의해 대체된 식에 의해 도시된 구조를 가진다. 본 개시내용 또한 본원에 개시된 화합물의 중간체 및 이의 제조 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 이러한 제조 방법은 본원에 개시된 임의의 중간체(예를 들어, 중간체 A-J 중 임의의 하나 이상)를 사용하는 것을 포함할 수 있다. 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 이해되는 바와 같이 다른 실시예도 여기에서 고려된다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 하나 이상의 화합물 (또는 이와 유사한 것, 예컨대 그의 약제학적으로 허용가능한 염) (즉, 활성제로서, 치료제로서), 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 하나 이상의 이러한 화합물 등(즉, 활성제(들)), 또는 이의 적절한 분획을 함유한다. 조성물은 임의로 추가 활성제를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 펩티드 생성물은 적어도 약 90%, 95% 또는 98% 순수하다. 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 담체는 약제학적으로 허용가능한 물질, 물질 및 비히클을 포함한다. 부형제 유형의 비제한적인 예는 액체 및 고체 충전제, 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 계면활성제, 분산제, 붕해제, 유화제, 습윤제, 현탁제, 증점제, 용매, 등장제, 완충제, pH 조정제, 흡수 지연제, 안정제, 산화 방지제, 방부제, 항균제, 항균제, 항진균제, 킬레이트제, 보조제, 감미료, 향미제, 착색제, 캡슐화 재료 및 코팅 재료를 포함한다. 약제학적 제형에서 이러한 부형제의 사용은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 기존의 비히클 및 담체는 제한 없이 오일(예를 들어 올리브 오일 및 참기름과 같은 식물성 오일), 수성 용매(예를 들어 식염수, 완충 식염수(예를 들어 인산완충 식염수[PBS])) 및 등장액(예를 들어 링거 용액)} 및 유기 용매(예를 들어 디메틸 설폭사이드 및 알코올[예를 들어 에탄올, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜])를 포함한다. 임의의 통상적인 부형제 또는 담체가 펩타이드 제품과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 본 개시내용은 통상적인 펩티드 제품을 함유하는 제형에서의 부형제 및 담체를 포함한다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 2lst Ed., Lippincott Williams & Wilkins (Philadelphia, Pennsylvania) (2005); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., Rowe et ah, Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association (2005); Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Ed., Ash and Ash, Eds., Gower Publishing Co. (2007); 및 Pharmaceutical Pre-formulation and Formulation, Gibson, Ed., CRC Press (Boca Raton, Florida) (2004) 참조. 특정 제형의 적절성은 선택한 투여 경로와 같은 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 본원에 개시된 화합물 등을 포함하는 약학 조성물의 잠재적 투여 경로는 제한 없이 경구, 비경구(피내, 피하, 근육내, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 강내 및 국소 포함), 국소(경피, 경점막, 비강내(예를 들어 비강 스프레이 또는 점적제), 안구(예를 들어 점안제), 폐(예를 들어 경구 또는 비강 흡입), 협측, 설하, 직장(예를 들어 좌약), 질(예를 들어, 좌제) 및/또는 기타 적절한 경로를 포함할 수 있다.
용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여될 때 의학적 상태를 예방, 발병 위험 감소, 발병 지연, 진행 지연 또는 퇴행 유발 또는 치료를 받거나 적어도 해당 화합물을 복용하는 대상의 일부에서 의학적 상태 또는 그 상태의 하나 이상의 증상 또는 합병증을 어느 정도 완화하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 또한 의사 또는 임상의가 찾는 세포, 조직, 기관 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 용어는 의학적 병태 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상 또는 합병증을 완화, 개선, 진행 억제, 역전 또는 폐지, 및 병태의 하나 이상의 원인의 경감, 개선 또는 근절을 포함한다. 의학적 상태의 "치료"에 대한 언급은 상태의 예방을 포함한다. 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 의학적 병태 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상 또는 합병증의 발병을 예방, 발병 위험 감소 및 지연시키는 것을 포함한다. 용어 "의학적 병태"(또는 간결함을 위한 "병태")는 질병 및 장애를 포함한다. 용어 "질병" 및 "장애"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, "포함하다(comprise)"라는 단어 또는 "포함하다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"과 같은 변형은 명시된 정수(또는 구성요소) 또는 정수 그룹(또는 구성요소)을 포함하지만, 다른 정수(또는 구성 요소) 또는 정수 그룹(또는 구성 요소)을 제외되지 않음을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수형을 포함한다. 수식을 설명할 때 "=" 기호는 "~이다"를 의미한다. "포함하는"이라는 용어는 "포함하지만 이에 제한되지 않는"을 의미하는 데 사용되며 "포함하는"과 "포함하지만 제한되지 않는"은 상호 교환적으로 사용된다. "작용제(agent)"라는 용어는 본 명세서에서 화학 화합물(예를 들어 유기 화합물 또는 화학 화합물의 혼합물)을 나타내기 위해 사용된다. 작용제는, 예를 들어 구조와 관련하여 알려진 작용제를 포함하고, 이러한 작용제의 오렉신 길항제 활성은 이들을 본원에 개시된 방법 및 조성물에서 "치료제"로서 적합하게 만들 수 있다. 추가로, 본 기술분야의 통상의 기술자는 본 명세서에서 사용될 수 있고 하기와 같이 정의되는 하기 약어를 사용하는 것이 일반적임을 인식한다:
Me: 메틸
Et: 에틸
t-Bu: tert-부틸
Ar: 아릴
Ph: 페닐
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
Bn: 벤질
Ac: 아세틸
Boc: tert-부틸옥시 카보닐
BSA: 소혈청 알부민
CbzCl: 벤질클로로포르메이트
CDI: 카보닐 디이미다졸
DCM: 디클로로메탄
DCE: 디클로로에탄
DEAD: 디에틸아조디카르복실레이트
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
CH2Cl2: 디클로로메탄
EDC: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드
Et3N: 트리에틸아민
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
HCl: 수소 클로라이드
HOAt: 1-하이드록시-7-아자-10-벤조트리아졸
HOBT: 하이드록시벤조트리아졸 수화물
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분광법
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
허니그 염기: N,N-디이소프로필에틸아민
MeOH: 메탄올
MgS04: 마그네슘 설페이트
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
NaHCO3: 소듐 비카보네이트
Na2CO3: 소듐 카보네이트
K2CO3: 포타슘 카보네이트
NaOH: 소듐 하이드록사이드
NMM: N-메틸모르폴린
Pt02: 백금 옥사이드
Pd: 팔라듐
Pd/C: 탄소 상 팔라듐
PyClu: 1-(클로로-피롤리디닐메틸렌)피롤리디늄헥사플루오로포스페이트
RT 또는 rt: 실온
SOCl2: 티오닐 클로라이드
THF: 테트라하이드로푸란
TFA: 트리플루오로아세트산
X-Phos: 2-(디사이클로헥실-포스피노)-2',4',6'­트리이소프로필비페닐
HATU: (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
MR 핵자기 공명
ESI: 전자분무 이온화
MS: 질량 분광법
반응: 반응
본 개시내용 내에 언급된 모든 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 특정 구체예는 다음 실시예에서 추가로 설명된다. 이들 실시예는 단지 예로서 제공되며 어떠한 방식으로든 청구범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예
I. 일반 합성 방법 & 절차
A. 일반
모든 온도는 ℃로 표시된다. 합성 절차가 여기에 제공되지 않은 화합물, 상업적으로 입수 가능한 출발 물질은 추가 정제 없이 받은 그대로 사용되었다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 반응은 질소 분위기에서 오븐 건조된 유리 제품에서 수행되었다. 화합물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC로 정제했다. 본 발명에 기술된 화합물은 아래 나열된 조건을 사용하여 LC-MS 데이터(보유 시간 tR은 분 단위로 제공됨, 질량 스펙트럼에서 얻은 분자량은 g/mol 단위로 제공됨)를 특징으로 한다.
산성 조건 하에서 LC-MS
방법 A: 질량 분광법 검출을 갖는 Agilent 1100 시리즈 (MS: Agilent 단일 4극자 LC/MS 시스템). 칼럼: Zorbax SB (3.5 μm, 4.6 x 150 mm). 조건: MeCN (0.1% FA) [구배 용리제 A]; 물 (0.1% FA) [구배 용리제 B]. 구배: 5 min에 걸쳐 95% B + 5% B (흐름: 0.8 ml/min). 검출: UV 280/254 nm + MS.
방법 B: 질량 분광법 검출을 갖는 Agilent 1100 시리즈 (MS: Agilent 단일 4극자). 칼럼: X-가교 C18 (3.5 μm, 4.6 x 150 mm). 조건: MeCN (0.1% FA) [구배 용리제 A]; 물 (0.1% FA) [구배 용리제 B]. 구배: 5 min에 걸쳐 95% B + 5% B (흐름: 0.8 ml/min). 검출: UV 280/254 nm + MS.
일반적으로, 본 개시내용의 화합물은 당업자에게 공지된 방법 및 당해 분야의 현대 기술에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응식 1-4는 본 개시내용의 화합물에 대한 합성 경로를 예시한다. 통상의 지식을 가진 합성 유기 또는 의약 화학자에게 쉽게 자명한 다른 동등한 반응식을 대안적으로 사용하여 본원에 기재된 일반 반응식에 의해 예시된 바와 같이 분자의 다양한 부분을 합성할 수 있다.
B. 중간체 합성
1. 중간체 A의 합성:
Figure pct00014
단계 1: 화합물 A1의 합성: 2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘 (0.33 g, 1.82 mmol) 및 (S)-1-Boc-2-(아미노메틸)-피롤리딘 (0.36 g, 1.81 mmol)을 건조 DMSO (5.0 mL) 내에 용해시켰다. DIPEA (1.6 mL, 9.1 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 100 oC 온도에서 4 h 동안 교반했다. TLC는 생성물 형성을 나타낸다. 반응 혼합물을 물로 희석했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 에틸 아세테이트 층을 물, 이후 염수로 세척했다. 유기 층을 분리하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 ISCO combi-플래시 크로마토그래피 시스템, 이동상: EtOAc:헥산 구배에 의해 정제했다. 소정의 액체 생성물을 분리했다 0.24 g (수율 39.0 %). C16H22F3N3O2에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 345.0; m/z 실측치 346.1 [M+H]+.
단계 2: 중간체 A의 합성: 화합물 A1 (0.24 g, 0.71 mmol)을 건조 디옥산 (3.0 mL) 내에 용해시켰다. 디옥산 내 4.0 M HCl 용액 (1.77 mL, 7.08 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 50 oC 온도에서 4 h 동안 교반했다. LCMS는 생성물 형성 m/z 246을 나타낸다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 고체 생성물을 얻었다 (0.19 g, 수율 78.4 %). C11H14F3N3에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 245.2; m/z 실측치 246.0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.76 - 2.01 (m, 1 H) 2.01 - 2.15 (m, 1 H) 2.15 - 2.28 (m, 1 H) 2.36 (br s, 1 H) 3.25 - 3.46 (br s, 1 H) 3.48 (br s, 1 H) 4.04 (br s, 2 H) 4.31 (br s, 1 H) 7.47 (br s, 1 H) 7.86 (br s, 1 H) 8.19 (br s, 1 H) 9.41 - 10.42 (br s, 1 H).
2. 중간체 B의 합성:
Figure pct00015
단계 1: 화합물 B1의 합성: 2-클로로-5-에틸-피리미딘 (0.2 g, 1.37 mmol) 및 (S)-1-Boc-2-(아미노메틸)-피롤리딘 (0.28 g, 1.37 mmol)을 건조 DMF (5.0 mL) 내에 용해시켰다. Cs2CO3 (0.89 g, 2.75 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 120 oC 온도에서 24 h 동안 교반했다. TLC는 생성물 형성을 나타낸다. 반응 혼합물을 물로 희석했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 에틸 아세테이트 층을 물, 이후 염수로 세척했다. 유기 층을 분리하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 ISCO combi-플래시 크로마토그래피 시스템, 이동상: EtOAc:헥산 구배에 의해 정제했다. 소정의 액체 생성물을 분리했다 0.27 g (수율 64.2 %). C16H26N4O2에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 306.4; m/z 실측치 307.1 [M+H]+.
단계 2: 중간체 B의 합성: 중간체 A와 동일 절차를 사용했다.
3. 중간체 C의 합성:
Figure pct00016
단계 1: 중간체 C1의 합성: [(2S,3R)-1-[4-m에톡시페닐)메틸]-3-메틸피페리딘-2-일]메탄아민 (0.35 g, 1.4 mmol) 및 2-클로로-5-에틸-피리미딘 (0.2 g, 1.4 mmol)을 건조 DMF (4.0 mL) 내에 용해시켰다. K2CO3 (0.39 g, 2.82 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 120 oC 온도에서 6 h 동안 교반했다. TLC는 생성물 형성을 나타낸다. 반응 혼합물을 물로 희석했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 에틸 아세테이트 층을 물, 이후 염수로 세척했다. 유기 층을 분리하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피 시스템, 이동상: EtOAc:헥산, 구배에 의해 정제했다. 0.33 g의 생성물을 얻었다 (수율 65.4 %). 에 대한 MS (ESI) 질량 계산치 C21H30N4O, 354.5; m/z 실측치 355.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.85 - 0.94 (d, J=8.0 Hz, 3 H) 1.16 (t, J=8.0 Hz, 3 H) 1.25 - 1.47 (m, 2 H) 1.50 - 1.84 (m, 2 H) 2.05 - 2.25 (m, 1 H) 2.35 - 2.47 (q, J=8.0 Hz, 2 H) 2.47 - 2.60 (m, 1 H) 2.62 - 2.83 (m, 2 H) 3.33 - 3.46 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.78 - 3.85 (m, 2 H) 5.68 (br s, 1 H) 6.84 (d, J=8.66 Hz, 2 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 8.12 (s, 2 H).
단계 2: 중간체 C의 합성: 화합물 C1 (0.1 g, 0.3 mmol)을 MeOH (3.0 mL) 내에 용해시켰다. 20.0 % Pd-OH/C (30.0 mg)을 부가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 24 h 동안 교반했다. TLC는 소량의 시작 물질 및 생성물 형성을 나타낸다. 20.0 % Pd-OH/C (30.0 mg)을 추가로 부가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 다시 24 h동안 교반했다. TLC는 반응 완료를 나타낸다. LCMS 데이터는 생성물 형성의 m/z 235을 나타낸다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 MeOH로 세척했다. 여액을 감압 하에서 증발시켜 66.0 mg의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물은 다음 단계에서 정제 없이 사용된다. C13H22N4에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 234.3; m/z 실측치 235.2 [M+H]+.
4. 중간체 D의 합성:
Figure pct00017
단계 1: 화합물 D1의 합성: 화합물 D2 (Meakins, G. et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1989, 3, p. 643 - 648에 따라서 제조된) (0.5 g, 2.5 mmol)을 건조 DMF (3.0 mL) 내에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (1.73 mL, 12.45 mmol)을 0 oC온도에서 부가하고 반응을 주변 온도에서 16 h 동안 데워지도록 방치했다. LCMS 데이터는 m/z 296.9 생성물 형성을 나타낸다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 NaHCO3의 포화 용액으로 염기화시켰다. 고체 ppts을 여과하고 진공 건조시키고 0.71 g의 고체 생성물 (수율 96.8 %)을 얻었다. C13H8F3N2OS에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 296.3; m/z 실측치 296.9 [M+H]+.
단계 2: 화합물 D의 합성: 화합물 D1 (0.1 g, 0.34 mmol)을 MeOH (3.0 mL) 내에 용해시켰다. 1.0 N aq. NaOH 용액 (1.7 mL, 1.7 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서16 h 동안 교반했다. LCMS 데이터는 시작 물질을 나타낸다. 반응 혼합물을 40 oC 온도에서 4 h 동안 가열했다. LCMS는 m/z 245 생성물 형성을 나타낸다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 1.0 M aq. HCl 용액으로 산성화시켰다. 고체 ppts을 수집하고 오븐에서 밤새 건조시키고 67.6 mg, (수율 82.1 %)을 얻었다. C12H8N2O2S에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 244.3; m/z 실측치 245.0 [M+H]+.
5. 중간체 E의 합성:
Figure pct00018
단계 1: 화합물 E1의 합성: [(2S,3R)-1-[4-M에톡시페닐)메틸]-3-메틸피페리딘-2-일]메탄아민 (0.32 g, 1.29 mmol) 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘 (0.23 g, 1.29 mmol)을 건조 DMF (5.0 mL) 내에 용해시켰다. K2CO3 (0.36 g, 2.58 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 120 oC 온도에서 4 h 동안 교반했다. TLC는 생성물 형성을 나타내고 LCMS는 생성물 형성의 m/z 394을 나타낸다. 반응 혼합물을 물로 희석했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 에틸 아세테이트 층을 물, 이후 염수로 세척했다. 유기 층을 분리하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매 증발로 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 ISCO 콤비플래시 크로마토그래피 시스템, 이동상: DCM:MeOH (90:10 v/v mL)에 의해 정제했다. 생성물 밴드를 분리했다. 0.41 g의 순수 생성물을 m/z 394로 얻었다 (수율 81.4 %). C21H26F3N3O에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 393.5; m/z 실측치 394.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.88 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.19 - 1.46 (m, 2 H) 1.54 - 1.65 (m, 1 H) 1.65 - 1.83 (m, 1 H) 2.07 - 2.22 (m, 1 H) 2.50 - 2.65 (m, 1 H) 2.65 - 2.80 (m, 2 H) 3.20 - 3.38 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.79 - 3.84 (m, 2 H) 5.67 (br s, 1 H) 6.32 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 6.80 - 6.89 (m, 2 H) 7.15 - 7.29 (m, 2 H) 7.49 (dd, J=8.80, 2.35 Hz, 1 H) 8.28 - 8.32 (m, 1 H).
단계 2: 중간체 E의 합성: 화합물 E1 (0.02 g, 0.5 mmol)을 MeOH (5.0 mL) 내에 용해시켰다. 10.0 % Pd/C (60.0 mg)을 부가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 24 h 동안 H2 atm 하에서 교반했다. TLC는 반응 완료를 나타낸다. LCMS 데이터는 생성물 형성의 m/z 274을 나타낸다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 MeOH로 세척했다. 여액을 감압 하에서 증발시켜 0.16 g의 미정제 생성물을 얻었다. C13H18F3N3에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 273.3; m/z 실측치 274.1 [M+H]+.
6. 중간체 F의 합성:
Figure pct00019
단계 1: 중간체 F의 합성: 화합물 F1 (상기 화합물 D1의 합성에 대해 사용된 유사한 절차를 사용하여 제조된) (0.05 g, 0.16 mmol)을 메탄올:물 (2.0 mL, 3:1) 내에 용해시켰다. NaOH (0.07 g, 1.8 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 40 oC 온도에서 3 h 동안 교반했다. LCMS는 소정의 생성물 형성 m/z 263을 나타낸다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 물 내에 용해시켰다. 수층을 1.0 M HCl 용액 (PH = 3.0)으로 산성화시켰다. ppts을 여과하고 0.027 g의 고체 (수율 65.0 %)를 얻었다. C12H7FN2O2S에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 262.3; m/z 실측치 262.9 [M+H]+.
7. 중간체 G의 합성:
Figure pct00020
단계 1: 화합물 G2의 합성: N-Boc-L-프롤리놀 (0.5 g, 2.48 mmol)을 DCM (10.0 mL) 내에 용해시켰다. DIPEA (0.9 mL, 4.97 mmol), 이후 DMAP (0.61 g, 4.97 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고 p-TsCl (0.52 g, 2.73 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 교반하고 점차 실온까지 16 h 동안 데웠다. LCMS는 생성물 형성 m/z 256, 300을 나타낸다. 반응 혼합물을 물로 희석했다. 생성물을 DCM로 추출했다. DCM 층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 0.88 g의 생성물 (정량적 수율)를 얻었다. C17H25NO5S에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 355.5; m/z 실측치 300.1, 256.1 [M+H]+
단계 2: 화합물 G1의 합성: 화합물 G1 (0.88 g, 2.48 mmol) 및 3-페닐-1H-피라졸 (0.43 g, 2.98 mmol)을 건조 DMF (5.0 mL) 내에 용해시켰다. Cs2CO3 (1.61 g, 4.96 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 70 oC 온도에서 4 h 동안 교반했다. LCMS는 생성물 형성 m/z 328을 나타낸다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고 물로 희석했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. EtOAc 층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피, 이동상: EtOAc:헥산 구배에 의해 정제하고, 0.73 g의 순수 생성물 (수율 89.5 %)을 얻었다. C19H25N3O2에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 327.4; m/z 실측치 328.3 [M+H]+.
단계 3: 중간체 G의 합성: 화합물 G1 (0.73 g, 2.24 mmol)을 건조 디옥산 (10.0 mL) 내에 용해시켰다. 디옥산 내 4.0 M HCl 용액 (2.8 mL, 11.2 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 50 oC 온도에서 16 h 동안 교반했다. LCMS는 생성물 형성 m/z 228을 나타낸다. 반응 혼합물을 여과하고 헥산 (5.0 mL x 3)로 세척하고 0.53 g의 고체 생성물 (정량적 수율)을 얻었다. C14H17N3에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 227.1; m/z 실측치 228.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.74 - 1.94 (m, 1 H) 1.94 - 2.05 (m, 1 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.16 - 2.35 (m, 1 H) 3.21 - 3.45 (m, 2 H) 4.33 (br s, 1 H) 4.86 (dd, J=14.82, 3.96 Hz, 1 H) 5.07 (br dd, J=14.67, 8.66 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 3 H) 7.76 - 7.87 (m, 2 H) 8.44 (d, J=2.49 Hz, 1 H) 9.51 - 10.12 (br, 1 H).
8. 중간체 H의 합성:
Figure pct00021
단계 1: 화합물 H1의 합성: N-Boc-L-프롤리놀 (0.2 g, 0.99 mmol)을 건조 DMF (4.0 mL) 내에 용해시켰다. NaH (0.08 g, 2.0 mmol)을 얼음 냉각 하에서 부가했다. 2-클로로-5-에틸-피리미딘 (0.2 g, 1.5 mmol)을 냉각 하에서 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반 하에서 3 h 동안 점차 데웠다. LCMS는 생성물 형성 m/z 308.2을 나타낸다. 반응 혼합물을 물로 희석했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. EtOAc 층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피, 이동상: EtOAc:헥산 구배에 의해 정제했다. 0.3 g의 순수 생성물을 얻었다 (정량적수율). C16H25N3O3에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 307.4; m/z 실측치 308.2 [M+H]+.
단계 2: 중간체 H의 합성: 화합물 H1 (0.3 g, 0.99 mmol)을 건조 디옥산 (4.0 mL) 내에 용해시켰다. 디옥산 내 4.0 M HCl 용액 (2.48 mL, 9.9 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 60 oC 온도에서 4 h 동안 교반했다. LCMS는 생성물 형성 m/z 208.1을 나타낸다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 0.32 g의 액체 생성물을 얻었다. C11H17N3O에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 207.3; m/z 실측치 208.1 [M+H]+.
9. 중간체 I의 합성:
Figure pct00022
단계 1: 화합물 I1의 합성: N-Boc-L-프롤리놀 (0.2 g, 0.99 mmol)을 건조 DMF (4.0 mL) 내에 용해시켰다. NaH (0.08 g, 2.0 mmol), 이후 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 (0.27 g, 1.5 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 70 oC 온도에서 3 h 동안 가열했다. LCMS는 생성물 형성 m/z 347.1을 나타낸다. 반응 혼합물을 물로 희석했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. EtOAc 층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피, 이동상: EtOAc: 헥산 구배에 의해 정제했다. 0.3 g의 순수 생성물을 얻었다 (수율 86.0 %). C16H21F3N2O3에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 346.3; m/z 실측치 347.1 [M+H]+.
단계 2: 중간체 I의 합성: 화합물 I1 (0.3 g, 0.86 mmol)을 건조 디옥산 (2.0 mL) 내에 용해시켰다. 디옥산 내 4.0 M HCl 용액 (2.14 mL, 8.6 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 60 oC 온도에서 4 h 동안 교반했다. LCMS는 생성물 형성 m/z 247.1을 나타낸다. 반응 혼합물을 여과하고 헥산 (5.0 mL x 3)로 세척하고 0.27 g의 고체 생성물 (정량적 수율)을 얻었다. C11H13F3N2O에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 246.2; m/z 실측치 247.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.87 - 1.99 (m, 1 H) 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 2.08 - 2.17 (m, 1 H) 2.17 - 2.29 (m, 1 H) 3.32 - 3.49 (m, 2 H) 3.96 - 4.09 (m, 1 H) 4.60 - 4.77 (m, 2 H) 7.00 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.73, 2.35 Hz, 1 H) 8.37 - 8.42 (m, 1 H) 9.74 (br s, 1 H) 10.32 (br s, 1 H).
10. 중간체 K 또는 I의 합성: European Journal of Medicinal Chemistry 1995 vol. 30 # 11 p. 901 - 909 에 기재된 절차를 사용했다.
Figure pct00023
중간체 L의 합성: 화합물 L1 (상기 화합물 D2 & D1의 합성에 대해 사용된 동일 절차를 사용하여 제조된) (0.2 g, 0.61 mmol)을 THF (4.0 mL) 내에 용해시켰다. NaH (0.12 g, 3.0 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 물 (0.04 mL)을 실온에서 부가하고 반응 혼합물을 40 oC에서 1 h 동안 가열했다. LCMS는 소정의 생성물 형성 m/z 278을 나타내고 (1:1 비)로 생성물 형성을 카르복실화시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 10.0 mL의 물 내에 용해시켰다. 원하지 않는 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. Aq. 층을 분리하고 1.0 M HCl 용액 (PH = 4.0)로 산성화시켰다. ppts을 여과하고 수집했다. 건조에 의해 0.11 g의 생성물 (수율 65.3 %)을 얻었다. C12H8FN3O2S에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 277.3; m/z 실측치 278.0 [M+H]+.
11. 중간체 M의 합성:
Figure pct00024
중간체 M의 합성: 화합물 M1 (상기 화합물 D2 & D1의 합성에 대해 사용된 동일 절차를 사용하여 제조된) (0.1 g, 0. 3 mmol)을 1.0 N aq. NaOH 용액 (1.6 mL, 1.6 mmol)로 희석하고 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. LCMS는 원하지 않는 탈카르복실화 부산물과 함께 일정량의 소정의 생성물 형성을 나타낸다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 10.0 mL의 물 내에 용해시켰다. 원하지 않는 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. Aq. 층을 분리하고 1.0 M HCl 용액 (PH = 3.0)로 산성화시켰다. Aq. 층을 농축시키고 ppts을 여과하고 수집했다. ppt는 소정의 생성물 m/z 264 및 미지의 생성물을 나타낸다. (~ 20.0 mg의 미정제 생성물 얻었다). C11H6FN3O2S에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 263.3; m/z 실측치 264.0 [M+H]+.
II. 실시예 화합물의 합성
A. 실시예 1
Figure pct00025
화합물 실시예 1의 합성: 상기 화합물 J (2-페닐이미다조[2,1-b]옥사졸을 사용하여 화합물 D1의 합성에 대해 사용된 동일 절차를 사용하여 제조된) (0.025 g, 0.11 mmol)을 건조 DMF (1.5 mL) 내에 용해시켰다. HATU (0.06 g, 0.16 mmol), 이후 DIPEA (0.19 mL, 1.1 mmol)을 부가했다. 화합물 G (0.029 g, 0.11 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 h 동안 교반했다. LCMS 데이터는 생성물 형성 m/z 438.1을 나타낸다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 희석했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 에틸 아세테이트 층을 물, 이후 염수로 세척했다. 유기 층을 분리하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매 증발로 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 prep-TLC 플레이트, 이동상: EtOAc:헥산 (60:40 v/v mL)에 의해 정제했다. 소정의 생성물 밴드를 분리하고, 37.4 mg의 순수 생성물 (수율 78.7 %)을 얻었다. C26H23N5O2에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 437.5; m/z 실측치 438.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.51 (br s, 2 H) 1.80 - 2.12 (m, 2 H) 2.35 - 2.62 (m, 1 H) 3.14 (br s, 1 H) 3.51 - 4.20 (m, 1 H) 4.55 (br s, 2 H) 6.60 (br s, 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 4 H) 7.33 - 7.46 (m, 3 H) 7.49 - 7.63 (m, 3 H) 7.67 (br s, 1 H) 7.73 - 7.87 (m, 2 H).
B. 실시예 2
Figure pct00026
화합물 실시예 2의 합성: 화합물 D (0.025 g, 0.11 mmol)을 건조 DMF (1.5 mL) 내에 용해시켰다. HATU (0.06 g, 0.15 mmol), 이후 DIPEA (0.18 mL, 1.0 mmol)을 부가했다. 화합물 G (0.027 g, 0.1 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 h 동안 교반했다. LCMS 데이터는 생성물 형성 m/z 454.1을 나타낸다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 희석했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 에틸 아세테이트 층을 물, 이후 염수로 세척했다. 유기 층을 분리하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 prep-TLC 플레이트, 이동상: EtOAc:헥산 (60:40 v/v mL)에 의해 정제했다. 소정의 생성물 밴드를 분리하여 35.8 mg의 순수 생성물 (수율 77.7 %)을 얻었다. C26H23N5OS에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 453.6; m/z 실측치 454.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.43 - 1.65 (m, 2 H) 1.80 - 2.17 (m, 2 H) 2.53 (br d, J=9.39 Hz, 1 H) 3.09 - 3.20 (m, 1 H) 3.78 (br s, 1 H) 4.57 (br s, 2 H) 6.59 (br s, 1 H) 6.79 - 6.88 (m, 1 H) 7.24 - 7.44 (m, 6 H) 7.46 - 7.58 (s, 1 H) 7.62 (dd, J=8.07, 1.32 Hz, 2 H) 7.68 - 7.83 (d, J=4.0 Hz, 2 H) 7.84 - 7.96 (m, 1 H).
C. 실시예 3
Figure pct00027
화합물 실시예 3의 합성: 화합물 J (0.025 g, 0.11 mmol)을 건조 DMF (1.5 mL) 내에 용해시켰다. HATU (0.06 g, 0.16 mmol), 이후 DIPEA (0.19 mL, 1.1 mmol)을 부가했다. 화합물 (0.038 g, 0.11 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 h 동안 교반했다. LCMS 데이터는 생성물 형성 m/z 456.1을 나타낸다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 희석했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 에틸 아세테이트 층을 물, 이후 염수로 세척했다. 유기 층을 분리하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 prep-TLC 플레이트, 이동상: EtOAc:헥산 (50:50 최대 70:30 v/v mL)에 의해 정제했다. 소정의 생성물 밴드를 분리하여 29.0 mg의 순수 생성물 (수율 58.6 %)을 얻었다. C23H20F3N5O2에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 455.4; m/z 실측치 456.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.42 - 1.77 (m, 2 H) 1.78 - 1.98 (br s, 1 H) 2.09 - 2.30 (br s, 1 H) 2.54 (br s, 1 H) 3.31 (br s, 1 H) 3.56 (br s, 2 H) 4.67 (br s, 1 H) 6.25 (br s, 1 H) 6.54 (br d, J=6.53 Hz, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 3 H) 7.43 (s, 1 H) 7.48 - 7.65 (m, 4 H) 8.33 (br s, 1 H).
D. 실시예 4
Figure pct00028
화합물 실시예 4의 합성: 화합물 D (0.019 g, 0.077 mmol)을 건조 DMF (1.5 mL) 내에 용해시켰다. HATU (0.044 g, 0.12 mmol), 이후 DIPEA (0.13 mL, 0.77 mmol)을 부가했다. 화합물 (0.027 g, 0.077 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 h 동안 교반했다. LCMS 데이터는 생성물 형성 m/z 472.1을 나타낸다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 희석했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 에틸 아세테이트 층을 물, 이후 염수로 세척했다. 유기 층을 분리하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 prep-TLC 플레이트, 이동상: EtOAc:헥산 (50:50 최대 70:30 v/v mL)에 의해 정제했다. 소정의 생성물 밴드를 분리하여 24.4 mg의 순수 생성물 (수율 67.1 %)을 얻었다. C23H20F3N5OS에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 471.5; m/z 실측치 472.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.40 - 1.75 (m, 2 H) 1.75 - 1.98 (m, 1 H) 2.00 - 2.00 - 2.26 (m, 1 H). 2.36 - 2.68 (m, 1 H) 3.18 - 3.41 (m, 1 H) 3.43 - 3.78 (m, 2 H) 4.71 (br s, 1 H) 6.13 - 6.44 (m, 1 H) 6.55 (br d, J=8.44 Hz, 1 H) 6.90 (br d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.26 - 7.43 (m, 3 H) 7.43 - 7.64 (m, 3 H) 7.79 (br d, J=3.67 Hz, 1 H) 8.34 (br s, 1 H).
E. 실시예 5
Figure pct00029
화합물 실시예 5의 합성: 화합물 J (0.025 g, 0.11 mmol)을 건조 DMF (1.5 mL) 내에 용해시켰다. HATU (0.06 g, 0.16 mmol), 이후 DIPEA (0.19 mL, 1.1 mmol)을 부가했다. 화합물 B (0.038 g, 0.11 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 h 동안 교반했다. LCMS 데이터는 생성물 형성 m/z 417.1을 나타낸다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 희석했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 에틸 아세테이트 층을 물, 이후 염수로 세척했다. 유기 층을 분리하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 prep-TLC 플레이트, 이동상: EtOAc 및 이후 DCM:MeOH (95:05 v/v mL)에 의해 정제했다. 소정의 생성물 밴드를 분리하여 34.5 mg의 순수 생성물 (수율 76.3 %)을 얻었다. C23H24N6O2에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 416.5; m/z 실측치 417.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.04 - 1.30 (m, 3 H) 1.31 - 1.72 (m, 2 H) 1.75 -2.2 (m, 2 H) 2.37 - 2.48 (m, 2 H) 2.48 - 2.93 (m, 1 H) 2.94 - 3.52 (m, 1 H) 3.53 - 3.82 (m, 2 H) 3.91 - 4.8 (m, 1 H) 5.2 - 6.21 (m, 1 H) 7.20 - 7.37 (m, 3 H) 7.38 - 7.6 (m, 3 H) 7.64 (br s, 1 H) 7.72 - 8.27 (m, 2 H).
F. 실시예 6
Figure pct00030
G. 화합물 실시예 6의 합성: 화합물 D (0.025 g, 0.11 mmol)을 건조 DMF (1.5 mL) 내에 용해시켰다. HATU (0.06 g, 0.15 mmol), 이후 DIPEA (0.18 mL, 1.0 mmol)을 부가했다. 화합물 B (0.036 g, 0.1 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 h 동안 교반했다. LCMS 데이터는 생성물 형성 m/z 433을 나타낸다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 희석했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 에틸 아세테이트 층을 물, 이후 염수로 세척했다. 유기 층을 분리하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 prep-TLC 플레이트, 이동상: DCM:MeOH (97:03 v/v mL)에 의해 정제했다. 소정의 생성물 밴드를 분리하여 23.0 mg의 생성물을 얻었다 (수율 52.3 %)을 얻었다. C23H24N6OS에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 432.5; m/z 실측치 433.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.11 - 1.25 (m, 3 H) 1.46 - 1.72 (m, 2 H) 1.75 - 2.2 (m, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 2 H) 2.48 - 2.87 (m, 1 H) 3.0 - 3.55 (m, 1 H) 3.55 - 3.83 (m, 2 H) 3.91 - 5.15 (m, 1 H) 5.84 - 6.18 (m, 1 H) 6.68 - 6.93 (m, 1 H) 7.26 - 7.44 (m, 3 H) 7.44 - 7.69 (m, 3 H) 7.72 - 7.96 (m, 1 H) 8.03 - 8.22 (m, 1 H).실시예 7
Figure pct00031
화합물 실시예 7의 합성: 화합물 J (0.025 g, 0.11 mmol)을 건조 DCM (2.0 mL) 내에 용해시켰다. EDC.HCl (0.042 g, 0.22 mmol) 및 HOBt (0.029 g, 0.22 mmol), 이후 Et3N (0.08 mL, 0.54 mmol)을 부가했다. 화합물 C (0.025 g, 0.11 mmol)을 건조 DCM (1.0 mL) 내에 용해시키고 반응 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 h 동안 교반했다. LCMS 데이터는 생성물 형성 m/z 445을 나타낸다. 반응 혼합물을 농축시키고 NaHCO3의 포화 용액으로 희석했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 에틸 아세테이트 층을 물, 이후 염수로 세척했다. 유기 층을 분리하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 prep-TLC 플레이트, 이동상: DCM:MeOH (97:03 v/v mL)에 의해 정제했다. 소정의 생성물 밴드를 분리하여 21.0 mg의 생성물 (수율 43.5 %)을 얻었다. C25H28N6O2에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 444.5; m/z 실측치 445.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.49 (br d, J=8.0 Hz, 2 H) 0.99 - 1.06 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 1.09 - 1.23 (t, 3 H) 1.25 - 1.53 (m, 3 H) 1.65 - 2.10 (m, 2 H) 2.30 - 2.47 (m, 2 H) 2.64 - 2.86 (m, 1 H) 3.11 - 3.34 (m, 2 H) 3.35 - 3.90 (m, 1 H) 4.11 - 4.47 (m, 1 H) 4.93 - 5.72 (m, 1 H) 7.17 - 7.29 (m, 1 H) 7.29 - 7.42 (m, 3 H) 7.48 - 7.67 (m, 3 H) 7.85 (br s, 1 H) 8.10 (br s, 1 H).
H. 실시예 8
Figure pct00032
화합물 실시예 8의 합성: 화합물 J (0.025 g, 0.11 mmol)을 건조 DCM (2.0 mL) 내에 용해시켰다. EDC.HCl (0.04 g, 0.22 mmol) 및 HOBt (0.029 g, 0.22 mmol), 이후 Et3N (0.15 mL, 1.1 mmol)을 부가했다. 화합물 E (0.03 g, 0.11 mmol)을 건조 DCM (2.0 mL) 내에 용해시키고 반응 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 h 동안 교반했다. LCMS 데이터는 생성물 형성 m/z 483을 나타낸다. 반응 혼합물을 농축시키고 NaHCO3의 포화 용액으로 희석했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 에틸 아세테이트 층을 물, 이후 염수로 세척했다. 유기 층을 분리하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 prep-TLC 플레이트, 이동상: EtOAc:헥산 (50:50 v/v mL)에 의해 정제했다. 소정의 생성물 밴드를 분리하여 0.025 g의 생성물 (수율 48.2 %)을 얻었다. C25H24F3N5O2에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 483.5; m/z 실측치 484.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.49 (br d, J=6.53 Hz, 1 H) 1.04 (br d, J=6.82 Hz, 2 H) 1.14 - 1.32 (m, 2 H) 1.31 - 1.52 (m, 2 H) 1.62 - 1.97 (m, 1 H) 2.74 (br t, J=12.84 Hz, 1 H) 3.10 - 3.67 (m, 2 H) 3.73 - 4.44 (m, 1 H) 4.80 - 5.13 (m, 1 H) 5.58 - 5.76 (m, 1 H) 5.81 - 6.50 (dd, J=8.0 Hz, 1 H) 7.11 - 7.47 (m, 5 H) 7.47 - 7.62 (m, 3 H) 7.99 - 8.38 (s, 1 H).
I. 실시예 9
Figure pct00033
화합물 실시예 9의 합성: 화합물 D (0.025 g, 0.11 mmol)을 건조 DCM (2.0 mL) 내에 용해시켰다. EDC.HCl (0.04 g, 0.2 mmol) 및 HOBt (0.027 g, 0.2 mmol), 이후 Et3N (0.15 mL, 1.1 mmol)을 부가했다. 화합물 E (0.03 g, 0.1 mmol)을 건조 DCM (2.0 mL) 내에 용해시키고 반응 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 h 동안 교반했다. LCMS 데이터는 생성물 형성 m/z 500을 나타낸다. 반응 혼합물을 농축시키고 NaHCO3의 포화 용액으로 희석했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 에틸 아세테이트 층을 물, 이후 염수로 세척했다. 유기 층을 분리하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 prep-TLC 플레이트, 이동상: EtOAc:헥산 (50:50 v/v mL)에 의해 정제했다. 소정의 생성물 밴드를 분리하여 35.0 mg의 소정의 생성물 (수율 69.0 %)을 얻었다. C25H24F3N5OS에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 499.6; m/z 실측치 500.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.51 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 0.97 - 1.08 (d, J=4.0 Hz, 2 H) 1.08 - 1.31 (m, 2 H) 1.31 - 1.46 (m, 2 H) 1.65 - 1.99 (m, 1 H) 2.76 (br t, J=13.42 Hz, 1 H) 3.09 - 3.63 (m, 2 H) 3.77 - 4.49 (m, 1 H) 4.82 - 5.08 (m, 1 H) 5.79 (br d, J=8.73 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=8.73 Hz, 1 H) 6.60 - 6.91 (dd, J=4.0 Hz, 1 H) 7.19 - 7.44 (m, 3 H) 7.48 - 7.63 (m, 4 H) 7.97 - 8.37 (s, 1 H).
J. 실시예 10
Figure pct00034
화합물 실시예 10의 합성: 화합물 D (0.025 g, 0.1 mmol)을 건조 DCM (2.0 mL) 내에 용해시켰다. EDC.HCl (0.04 g, 0.2 mmol) 및 HOBt (0.027 g, 0.2 mmol), 이후 Et3N (0.14 mL, 1.0 mmol)을 부가했다. 화합물 C (0.035 g, 0.15 mmol)을 건조 DCM (1.0 mL) 내에 용해시키고 반응 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 h 동안 교반했다. LCMS 데이터는 생성물 형성 m/z 461을 나타낸다. 반응 혼합물을 농축하고 NaHCO3의 포화 용액으로 희석했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 에틸 아세테이트 층을 물, 이후 염수로 세척했다. 유기 층을 분리하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 prep-TLC 플레이트, 이동상: DCM:MeOH (97:03 v/v mL)에 의해 정제했다. 소정의 밴드를 분리하여 0.018 g의 생성물을 얻었다 (수율 38.9 %). C25H28N6OS에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 460.6; m/z 실측치 461.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.51 (d, J=7.12 Hz, 1 H) 0.86 - 1.06 (m, 2 H) 1.15 (td, J=7.61, 2.82 Hz, 3 H) 1.20 - 1.62 (m, 2 H) 1.64 - 1.94 (m, 1 H) 2.29 - 2.47 (m, 2 H) 2.66 - 2.86 (m, 1 H) 3.06 - 3.34 (m, 1 H) 3.34 - 3.55 (m, 1 H) 3.66 - 3.90 (m, 2 H) 4.12 - 4.51 (m, 1 H) 5.02 - 5.86 (m, 1 H) 6.63 - 6.72 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 6.72 - 6.91 (m, 1 H) 7.21 - 7.44 (m, 3 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.58 - 7.75 (m, 1 H) 7.80 (br s, 1 H) 8.10 (d, J=2.79 Hz, 1 H).
K. 실시예 11
Figure pct00035
화합물 실시예 11의 합성: 화합물 L (0.025 g, 0.09 mmol)을 건조 DCM (2.0 mL) 내에 용해시켰다. EDC.HCl (0.035 g, 0.18 mmol) 및 HOBt (0.024 g, 0.18 mmol), 이후 Et3N (0.13 mL, 0.9 mmol)을 부가했다. 화합물 B (0.03 g, 0.09 mmol)을 건조 DCM (2.0 mL) 내에 용해시키고 반응 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3 h 동안 교반했다. LCMS 데이터는 생성물 형성 m/z 466을 나타낸다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 NaHCO3의 포화 용액으로 세척했다. DCM 층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 prep-TLC 플레이트, 이동상: EtOAc:MeOH (97.5:2.5 v/v mL)에 의해 정제했다. 소정의 생성물 밴드를 분리하여 0.021 g의 생성물 (수율 50.1 %)을 얻었다. C23H24FN7OS에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 465.6; m/z 실측치 466.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.13 - 1.28 (m, 3 H) 1.49 - 1.71 (m, 1 H) 1.71 - 1.81 (m, 1 H) 1.86 - 2.13 (m, 2 H) 2.42 (quin, J=7.61 Hz, 2 H) 2.84 - 3.05 (m, 1 H) 3.06 - 3.35 (m, 1 H) 3.67 - 3.83 (m, 2 H) 3.89 - 4.80 (m, 1 H) 4.96 - 6.08 (m, 1 H) 6.96 - 7.07 (m, 2 H) 7.49 (br dd, J=8.51, 5.43 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.66, 5.43 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H).
L. 실시예 12
Figure pct00036
화합물 실시예 12의 합성: 화합물 L (0.02 g, 0.07 mmol)을 건조 DCM (2.0 mL) 내에 용해시켰다. EDC.HCl (0.028 g, 0.14 mmol) 및 HOBt (0.019 g, 0.14 mmol), 이후 Et3N (0.1 mL, 0.7 mmol)을 부가했다. 화합물 E (0.02 g, 0.07 mmol)을 건조 DCM (2.0 mL) 내에 용해시키고 반응 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 h 동안 교반했다. LCMS 데이터는 생성물 형성 m/z 533을 나타낸다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 NaHCO3의 포화 용액으로 세척했다. DCM 층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 prep-TLC 플레이트, 이동상: EtOAc:헥산 (50:50 v/v mL)에 의해 정제했다. 소정의 생성물 밴드를 분리하여 0.023 g의 생성물 (수율 59.1 %)을 얻었다. C25H24F4N6OS에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 532.6; m/z 실측치 533.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.58 - 0.72 (m, 1 H) 1.02 - 1.13 (m, 2 H) 1.32 - 1.64 (m, 2 H) 1.67 - 2.07 (m, 2 H) 2.58 - 2.69 (m, 3 H) 2.70 - 3.06 (m, 1 H) 3.14 - 3.59 (m, 2 H) 3.82 - 4.21 (m, 1 H) 4.56 - 4.93 (m, 1 H) 5.15 (br d, J=11.88 Hz, 1 H) 5.59 (br s, 1 H) 6.46 (br d, J=8.73 Hz, 1 H) 6.76 - 7.02 (br, 1 H) 7.10 (br t, J=8.58 Hz, 1 H) 7.25 - 7.56 (m, 1 H) 7.56 - 7.64 (m, 1 H) 7.64 - 7.73 (m, 1 H) 8.01 - 8.40 (m, 1 H).
M. 실시예 13
Figure pct00037
화합물 실시예 13의 합성: 화합물 F (0.025 g, 0.1 mmol)을 건조 THF:DMF (2.0 mL, 1:1)의 혼합물 내에 용해시켰다. HATU (0.036 g, 0.1 mmol), 이후 DIPEA (0.05 g, 0.4 mmol)을 부가했다. 화합물 (0.03 g, 0.1 mmol)을 반응 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 h 동안 교반했다. LCMS 데이터는 생성물 형성 m/z 490을 나타낸다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 prep-TLC 플레이트, 이동상: EtOAc:헥산 (75:25 v/v mL)에 의해 정제했다. 소정의 생성물 밴드를 분리하여 0.015 g의 생성물 (수율 31.0 %)을 얻었다. C23H19F4N5OS에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 489.5; m/z 실측치 489.8 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.45 - 1.97 (m, 4 H) 2.49 (br s, 1 H) 3.35 (br s, 1 H) 3.49 - 3.56 (m, 1 H) 3.60 (br s, 1 H) 4.62 (br s, 1 H) 6.08 - 6.60 (br s, 1 H) 6.92 (br s, 1 H) 7.08 (br t, J=9.32 Hz, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.52 (br d, J=6.97 Hz, 1 H) 7.64 (br t, J=7.30 Hz, 1 H) 7.75 - 7.89 (br s, 1 H) 7.94 - 8.02 (s, 1 H) 8.31 (br s, 1 H).
N. 실시예 14
Figure pct00038
화합물 실시예 14의 합성: 화합물 F (0.03 g, 0.11 mmol)을 건조 THF (2.5 mL) 내에 용해시켰다. HATU (0.044 g, 0.11 mmol), 이후 DIPEA (0.59 g, 0.45 mmol)을 부가했다. 화합물 G (0.029 g, 0.11 mmol)을 반응 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 3 h 동안 교반했다. LCMS 데이터는 생성물 형성 m/z 472을 나타낸다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 prep-TLC 플레이트, 이동상: EtOAc:헥산 (30:70 v/v mL)에 의해 정제했다. 소정의 생성물 밴드를 분리하여 0.04 g의 생성물 (수율 74.0 %)을 얻었다. C26H22FN5OS에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 471.55; m/z 실측치 471.9 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.32 - 1.56 (m, 2 H) 1.57 - 1.72 (m, 1 H) 1.73 - 1.90 (m, 1 H) 2.49 - 2.67 (m, 1 H) 3.02 - 3.22 (m, 1 H) 4.09 - 4.32 (m, 1 H) 4.38 - 4.65 (m, 2 H) 6.57 - 6.79 (m, 1 H) 7.18 - 7.48 (m, 8 H) 7.62 - 7.85 (m, 3 H) 7.87 - 8.07 (m, 1 H).
O. 실시예 15
Figure pct00039
화합물 실시예 15의 합성: 화합물 F (0.026 g, 0.1 mmol)을 건조 THF (2.5 mL) 내에 용해시켰다. HATU (0.038 g, 0.1 mmol), 이후 DIPEA (0.052 g, 0.4 mmol)을 부가했다. 화합물 B (0.024 g, 0.1 mmol)을 반응 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 h 동안 교반했다. LCMS 데이터는 생성물 형성 m/z 451을 나타낸다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 prep-TLC 플레이트, 이동상: EtOAc:헥산 (75:25 v/v mL)에 의해 정제했다. 소정의 생성물 밴드를 분리하여 0.034 g의 생성물 (수율 76.0 %)을 얻었다. C23H23FN6OS에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 450.5; m/z 실측치 450.9 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.01 - 1.26 (m, 3 H) 1.52 - 1.93 (m, 4 H) 2.20 - 2.43 (m, 2 H) 2.55 - 3.22 (m, 2 H) 3.47 - 3.75 (m, 2 H) 3.80 - 4.50 (br s, 1 H) 6.80 - 6.90 (m, 1 H) 7.1 - 7.28 (m, 3 H) 7.32 - 7.45 (br s, 1 H) 7.46 - 7.65 (m, 2 H) 7.67 - 7.95 (m, 1 H) 8.0 - 8.25 (br s, 1 H).
P. 실시예 16
Figure pct00040
화합물 실시예 16의 합성: 화합물 M (0.02 g, 0.08 mmol)을 건조 DCM (2.0 mL) 내에 용해시켰다. EDC.HCl (0.029 g, 0.15 mmol) 및 HOBt (0.021 g, 0.15 mmol), 이후 Et3N (0.11 mL, 0.8 mmol)을 부가했다. 화합물 G (0.017 g, 0.08 mmol)을 건조 DCM (2.0 mL) 내에 용해시키고 반응 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 h 동안 교반했다. LCMS 데이터는 생성물 형성 m/z 473을 나타낸다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 NaHCO3의 포화 용액으로 세척했다. DCM 층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 prep-TLC 플레이트, 이동상: EtOAc:헥산 (50:50 v/v mL)에 의해 정제했다. 소정의 생성물 밴드를 분리하여 0.002 g의 생성물 (수율 5.5 %)을 얻었다. C25H21FN6OS에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 472.5; m/z 실측치 473.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.39 - 1.49 (m, 1 H) 1.7-1.85 (m, 1 H) 1.86 - 2.10 (m, 1 H) 2.11 - 2.35 (m, 1 H) 2.93 (dt, J=10.62, 7.09 Hz, 1 H) 3.14 (dt, J=10.66, 6.67 Hz, 1 H) 3.81 (br d, J=5.80 Hz, 1 H) 4.49 - 4.73 (m, 2 H) 6.55 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.97 - 7.23 (m, 2 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 7.32 -7.42 (m, 2 H) 7.55 - 7.65 (m, 1 H) 7.69 - 7.82 (m, 3 H) 8.63 (s, 1 H).
Q. 실시예 17
Figure pct00041
화합물 실시예 17의 합성: 화합물 J (0.025 g, 0.11 mmol)을 건조 DCM (2.0 mL) 내에 용해시켰다. EDC.HCl (0.042 g, 0.22 mmol) 및 HOBt (0.03 g, 0.22 mmol), 이후 Et3N (0.15 mL, 1.1 mmol)을 부가했다. 화합물 H (0.034 g, 0.11 mmol)을 건조 DCM (2.0 mL) 내에 용해시키고 반응 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 h 동안 교반했다. LCMS 데이터는 생성물 형성 m/z 418.2을 나타낸다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 NaHCO3의 포화 용액으로 세척했다. DCM 층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 prep-TLC 플레이트, 이동상: EtOAc:헥산 (60:40 v/v mL)에 의해 정제하여 19.5 mg의 순수 생성물 (수율 42.7 %)을 얻었다. C23H23N5O3에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 417.5; m/z 실측치 418.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.17 - 1.24 (t, J=8.0 Hz, 3 H) 1.38 - 1.82 (m, 2 H) 1.82 - 2.23 (m, 2 H) 2.45 - 2.62 (q, J=8.0 Hz, 2 H) 2.62 - 2.89 (m, 1 H) 3.11 - 3.40 (m, 1 H) 3.53 - 4.22 (br, 1 H) 4.36 - 4.86 (m, 2 H) 7.26 - 7.50 (m, 5 H) 7.51 - 7.72 (m, 2 H) 8.35 (br s, 2 H).
R. 실시예 18
Figure pct00042
화합물 실시예 18의 합성: 화합물 J (0.025 g, 0.11 mmol)을 건조 DCM (2.0 mL) 내에 용해시켰다. EDC.HCl (0.042 g, 0.22 mmol) 및 HOBt (0.03 g, 0.22 mmol), 이후 Et3N (0.15 mL, 1.1 mmol)을 부가했다. 화합물 I (0.035 g, 0.11 mmol)을 반응 혼합물에 부가했다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16 h 동안 교반했다. LCMS 데이터는 생성물 형성 m/z 457.2을 나타낸다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 NaHCO3의 포화 용액으로 세척했다. DCM 층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 prep-TLC 플레이트, 이동상: EtOAc:헥산 (40:60 v/v mL)에 의해 정제하여 0.027 g의 생성물 (수율 53.0 %)을 얻었다. C23H19F3N4O3에 대한 MS (ESI) 질량 계산치, 456.4; m/z 실측치 457.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.42 - 2.19 (m, 4 H) 2.45 - 2.93 (m, 1 H) 3.15 - 3.45 (m, 1 H) 4.22 - 4.97 (m, 3 H) 6.73 - 6.95 (br, 1 H) 7.31 (br s, 3 H) 7.36 - 7.44 (m, 1 H) 7.60 (br s, 3 H) 7.71 - 7.84 (m, 1 H) 8.27 - 8.58 (m, 1 H).
III. 생물학적 분석 실험
두 오렉신 수용체에 대한 길항 활성은 다음 절차를 사용하여 각 실시예 화합물에 대해 측정되었다:
시험관내 분석: 세포내 칼슘 측정:
인간 오렉신-1 수용체 및 인간 오렉신-2 수용체를 각각 발현하는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포를 300 μg/mL G418, 100 U/mL 페니실린, 100μg/mL 스트렙토마이신 및 10% 열 비활성화 소태아 혈청(FCS)를 함유하는 배양 배지(L-글루타민을 갖는 Ham F-12)에서 성장시킨다. 세포를 20,000개 세포/웰로 384-웰 흑색 투명 바닥 멸균 플레이트(Greiner)에 접종한다. 접종된 플레이트는 5% CO2에서 37℃에서 밤새 배양한다. 작용제로서의 인간 오렉신-A는 3 nM의 최종 농도에서 분석에서의 사용을 위해 0.1% 소 혈청 알부민(BSA), NaHCO3: 0.375g/L 및 20mM HEPES를 함유하는 HBSS에서 희석된, MeOH:물(1:1) 내 1mM 스톡 용액으로 제조된다.
길항제는 DMSO에서 10mM 스톡 용액으로 제조된 다음 DMSO를 사용하여 384웰 플레이트에서 희석한 다음 0.1% 소 혈청 알부민(BSA), NaHCO3: 0.375g/L 및 20mM을 함유하는 HBSS 내로 희석액을 옮긴다. 분석 당일 50 μL의 염색 완충액(1% FCS, 20mM HEPES, NaHCO3: 0.375g/L, 5mM 프로베네시드(Sigma) 및 3μM의 형광 칼슘 지시약 Fluo-4 AM(10% 플루로닉을 함유하는 DMSO의 1mM 스톡 용액) 함유 HBSS을 각 웰에 첨가한다. 384-웰 세포 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 50분 동안 배양한 다음, 측정 전에 실온에서 30분 동안 평형화한다.
Fluorescent Imaging Plate Reader(FLIPR Tetra, Molecular Devices) 내에서 길항제를 10μL/웰의 부피로 플레이트에 추가하고 120분 동안 배양한 다음 마지막으로 10μL/웰의 작용제를 추가한다. 각 웰에 대해 1초 간격으로 형광을 측정하고, 각 형광 피크의 높이를 길항제 대신 비히클을 사용하여 3nM 오렉신-A에 의해 유도된 형광 피크의 높이와 비교했다. IC50 값(작용제 반응의 50%를 억제하는 데 필요한 화합물의 농도)이 결정되고 플레이트 상의 참조 화합물의 획득된 IC50 값을 사용하여 정규화될 수 있다. 피펫팅 속도 및 세포 분할 계획을 조정하여 최적화된 조건을 달성했다. 계산된 IC50 값은 일일 세포 분석 성능에 따라 변동될 수 있다. 이러한 종류의 변동은 당업자에게 알려져 있다. IC50 값이 동일한 화합물에 대해 여러 번 결정된 경우 기하 평균이 주어졌다. 실시예 화합물의 길항 활성을 표 1 및 2에 나타내었다.
실시예 화합물 데이터 (오렉신 수용체 타입 1 및 타입 2에서의 % 억제, @ 1 uM)
실시예 OX1R @1uM 화합물의 % 억제 OX2R @1uM 화합물의 % 억제
1 70.36 26.56
2 83.04 39.90
3 45.80 14.44
4 61.13 25.43
5 0.50 3.30
6 -5.39 16.23
7 48.12 6.75
8 81.64 1.80
9 81.41 10.70
10 63.48 9.37
11 16.06 12.01
12 79.76 11.77
13 62.79 29.01
14 87.38 57.00
15 25.07 15.18
16 90.30 34.38
17 4.50 8.06
18 37.11 14.90
오렉신 수용체 타입 1 및 타입 2에서의 선택된 화합물 IC 50 실시예
실시예 IC50
OX1R (nM)		 Kb
OX1R (nM)		 IC50
OX2R (nM)		 Kb
OX2R (nM)
8 11 2
9 18 4
10 270 57
12 13 3
14 12 3 1750 241
16 7 1.5
특정 실시예가 바람직한 실시예와 관련하여 설명되었지만, 당업자라면 변형 및 수정이 일어날 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 첨부된 청구범위는 다음 청구범위의 범위 내에 있는 모든 등가 변형을 포함하도록 의도된다.

Claims (20)

  1. 식 I의 화합물:
    Figure pct00043

    또는 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합,
    여기서:
    R1은 방향족, 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 치환된 방향족, 치환된 아릴, 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 임의로 여기서 헤테로아릴은 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 하나의 R1 치환기에 의해 모노-치환, 또는 두 개의 R1 치환기에 의해 디-치환되고, 여기서 각각의 R1 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 임의로 선택되고;
    R2 및 R3는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R2 및 R3는 각각의 치환가능한 위치에서 최대 세 개의 R2-R3 치환기로 독립적으로 및 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R2-R3 치환기는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R4은 방향족, 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 치환된 방향족, 치환된 아릴, 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 하나의 R4 치환기에 의해 모노-치환, 두 개의 R4 치환기에 의해 디-치환, 또는 세 개의 R4 치환기에 의해 트리-치환되고, 여기서 각각의 R4 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, (C3-7)사이클로알킬, 및 (C3-7)헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5은 CH3, 알킬 기, 및 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R6은 H, 할로겐, 알킬 기, 및 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 알킬 기로서 임의로 연결되어 (C1-3)알킬 가교 시클릭 구조를 형성하고;
    X는 부재하여 피롤리딘 링을 제공하고, CH2 이어서 피페리딘 링을 제공하고, 또는 O이어서 모르폴린 링을 제공하고; 여기서 피페리딘 또는 피롤리딘의 위치 2에 있는 탄소 원자는 임의로 절대 (S)-배열이고; 및 여기서 모르폴린 링의 위치 2에 있는 탄소 원자는 임의로 절대 (R)-배열이고;
    Y는 부재하거나 또는 NH, O, CH2OR4, CH2, 및 NR4R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 여기서 R7은 H 또는 알킬; 및,
    Z1 및 Z2는 각각 H, F, (C1-4)알킬, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C2-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    및 여기서:
    A-B-J-D-E은 5-원 헤테로아릴이고;
    B-J-G-K-L은 방향족, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5-원 링이고;
    및 여기서, 임의로:
    A는 N; 및/또는,
    B는 C 또는 N; 및/또는,
    J는 C 또는 N; 및/또는,
    D는 C; 및/또는,
    E는 C; 및/또는,
    G은 C, N, CH, CR2R3, CR2, CR3, 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    K은 C, CH, CR2R3, CR2, CR3, 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및,
    L은 O, S, CR2R3, CHR2, 및 CHR3로 이루어진 그룹으로부터 선택됨.
  2. 식 II의 화합물:
    Figure pct00044

    또는 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합,
    여기서:
    R1은 방향족, 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 치환된 방향족, 치환된 아릴, 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 임의로 여기서 헤테로아릴은 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 하나의 R1 치환기에 의해 모노-치환, 또는 두 개의 R1 치환기에 의해 디-치환되고, 여기서 각각의 R1 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 임의로 선택되고;
    R2 및 R3는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R2 및 R3는 각각의 치환가능한 위치에서 최대 세 개의 R2-R3 치환기로 독립적으로 및 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R2-R3 치환기는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R4은 방향족, 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 치환된 방향족, 치환된 아릴, 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 하나의 R4 치환기에 의해 모노-치환, 두 개의 R4 치환기에 의해 디-치환, 또는 세 개의 R4 치환기에 의해 트리-치환되고, 여기서 각각의 R4 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, (C3-7)사이클로알킬, 및 (C3-7)헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5은 CH3, 알킬 기, 및 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R6은 H, 할로겐, 알킬 기, 및 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 알킬 기로서 임의로 연결되어 (C1-3)알킬 가교 시클릭 구조를 형성하고;
    X는 부재하여 피롤리딘 링을 제공하고, CH2 이어서 피페리딘 링을 제공하고, 또는 O이어서 모르폴린 링을 제공하고; 여기서 피페리딘 또는 피롤리딘의 위치 2에 있는 탄소 원자는 임의로 절대 (S)-배열이고; 및 여기서 모르폴린 링의 위치 2에 있는 탄소 원자는 임의로 절대 (R)-배열이고;
    Y는 부재하거나 또는 NH, O, CH2OR4, CH2, 및 NR4R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 여기서 R7은 H 또는 알킬; 및,
    Z1 및 Z2는 각각 H, F, (C1-4)알킬, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C2-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    및 여기서:
    G은 C, N, CH, CR2R3, CR2, CR3, 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    K은 C, CH, CR2R3, CR2, CR3, 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및,
    L은 O, S, CR2R3, CHR2, 및 CHR3로 이루어진 그룹으로부터 선택됨.
  3. 식 (III)의 화합물:
    Figure pct00045

    또는 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합,
    여기서:
    R1은 방향족, 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 치환된 방향족, 치환된 아릴, 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 임의로 여기서 헤테로아릴은 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 하나의 R1 치환기에 의해 모노-치환, 또는 두 개의 R1 치환기에 의해 디-치환되고, 여기서 각각의 R1 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 임의로 선택되고;
    R2 및 R3는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R2 및 R3는 각각의 치환가능한 위치에서 최대 세 개의 R2-R3 치환기로 독립적으로 및 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R2-R3 치환기는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R4은 방향족, 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 치환된 방향족, 치환된 아릴, 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 하나의 R4 치환기에 의해 모노-치환, 두 개의 R4 치환기에 의해 디-치환, 또는 세 개의 R4 치환기에 의해 트리-치환되고, 여기서 각각의 R4 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 및 (C3-7)헤테로사이클로알킬; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5은 CH3, 알킬 기, 및 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R6은 H, 할로겐, 알킬 기, 및 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 알킬 기로서 임의로 연결되어 (C1-3)알킬 가교 시클릭 구조를 형성하고;
    X는 부재하여 피롤리딘 링을 제공하고, CH2 이어서 피페리딘 링을 제공하고, 또는 O이어서 모르폴린 링을 제공하고; 여기서 피페리딘 또는 피롤리딘의 위치 2에 있는 탄소 원자는 임의로 절대 (S)-배열이고; 및 여기서 모르폴린 링의 위치 2에 있는 탄소 원자는 임의로 절대 (R)-배열이고;
    Y는 부재하거나 또는 NH, O, CH2OR4, CH2, 및 NR4R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 여기서 R7은 H 또는 알킬; 및,
    Z1 및 Z2는 각각 H, F, (C1-4)알킬, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C2-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택됨.
  4. 식 (IV)의 화합물:
    Figure pct00046

    또는 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합,
    여기서:
    R1은 방향족, 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 치환된 방향족, 치환된 아릴, 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 임의로 여기서 헤테로아릴은 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 하나의 R1 치환기에 의해 모노-치환, 또는 두 개의 R1 치환기에 의해 디-치환되고, 여기서 각각의 R1 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 임의로 선택되고;
    R2 및 R3는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R2 및 R3는 각각의 치환가능한 위치에서 최대 세 개의 R2-R3 치환기로 독립적으로 및 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R2-R3 치환기는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R4은 방향족, 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 치환된 방향족, 치환된 아릴, 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 하나의 R4 치환기에 의해 모노-치환, 두 개의 R4 치환기에 의해 디-치환, 또는 세 개의 R4 치환기에 의해 트리-치환되고, 여기서 각각의 R4 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, (C3-7)사이클로알킬, 및 (C3-7)헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5은 CH3, 알킬 기, 및 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R6은 H, 할로겐, 알킬 기, 및 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 알킬 기로서 임의로 연결되어 (C1-3)알킬 가교 시클릭 구조를 형성하고;
    X는 부재하여 피롤리딘 링을 제공하고, CH2 이어서 피페리딘 링을 제공하고, 또는 O이어서 모르폴린 링을 제공하고; 여기서 피페리딘 또는 피롤리딘의 위치 2에 있는 탄소 원자는 임의로 절대 (S)-배열이고; 및 여기서 모르폴린 링의 위치 2에 있는 탄소 원자는 임의로 절대 (R)-배열이고;
    Y는 부재하거나 또는 NH, O, CH2OR4, CH2, 및 NR4R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 여기서 R7은 H 또는 알킬; 및,
    Z1 및 Z2는 각각 H, F, (C1-4)알킬, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C2-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택됨.
  5. 식 (V)의 화합물:
    Figure pct00047

    또는 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합,
    여기서:
    R1은 방향족, 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 치환된 방향족, 치환된 아릴, 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 임의로 여기서 헤테로아릴은 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 하나의 R1 치환기에 의해 모노-치환, 또는 두 개의 R1 치환기에 의해 디-치환되고, 여기서 각각의 R1 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 임의로 선택되고;
    R3은 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 각각의 R2 및 R3는 각각의 치환가능한 위치에서 최대 세 개의 R2-R3 치환기로 독립적으로 및 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R2-R3 치환기는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R4은 방향족, 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 치환된 방향족, 치환된 아릴, 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 하나의 R4 치환기에 의해 모노-치환, 두 개의 R4 치환기에 의해 디-치환, 또는 세 개의 R4 치환기에 의해 트리-치환되고, 여기서 각각의 R4 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, (C3-7)사이클로알킬, 및 (C3-7)헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5은 CH3, 알킬 기, 및 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R6은 H, 할로겐, 알킬 기, 및 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 알킬 기로서 임의로 연결되어 (C1-3)알킬 가교 시클릭 구조를 형성하고;
    X는 부재하여 피롤리딘 링을 제공하고, CH2 이어서 피페리딘 링을 제공하고, 또는 O이어서 모르폴린 링을 제공하고; 여기서 피페리딘 또는 피롤리딘의 위치 2에 있는 탄소 원자는 임의로 절대 (S)-배열이고; 및 여기서 모르폴린 링의 위치 2에 있는 탄소 원자는 임의로 절대 (R)-배열이고;
    Y는 부재하거나 또는 NH, O, CH2OR4, CH2, 및 NR4R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 여기서 R7은 H 또는 알킬; 및,
    Z1 및 Z2는 각각 H, F, (C1-4)알킬, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C2-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택됨.
  6. 식 (VI)의 화합물:
    Figure pct00048

    또는 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합,
    여기서:
    R1은 방향족, 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 치환된 방향족, 치환된 아릴, 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 임의로 여기서 헤테로아릴은 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 하나의 R1 치환기에 의해 모노-치환, 또는 두 개의 R1 치환기에 의해 디-치환되고, 여기서 각각의 R1 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 임의로 선택되고;
    R2 및 R3는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 R2 및 R3는 각각의 치환가능한 위치에서 최대 세 개의 R2-R3 치환기로 독립적으로 및 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R2-R3 치환기는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C3-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R4은 방향족, 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 치환된 방향족, 치환된 아릴, 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 상기 방향족, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환, 하나의 R4 치환기에 의해 모노-치환, 두 개의 R4 치환기에 의해 디-치환, 또는 세 개의 R4 치환기에 의해 트리-치환되고, 여기서 각각의 R4 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, (C3-7)사이클로알킬, 및 (C3-7)헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5은 CH3, 알킬 기, 및 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R6은 H, 할로겐, 알킬 기, 및 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 알킬 기로서 임의로 연결되어 (C1-3)알킬 가교 시클릭 구조를 형성하고;
    X는 부재하여 피롤리딘 링을 제공하고, CH2 이어서 피페리딘 링을 제공하고, 또는 O이어서 모르폴린 링을 제공하고; 여기서 피페리딘 또는 피롤리딘의 위치 2에 있는 탄소 원자는 임의로 절대 (S)-배열이고; 및 여기서 모르폴린 링의 위치 2에 있는 탄소 원자는 임의로 절대 (R)-배열이고;
    Y는 부재하거나 또는 NH, O, CH2OR4, CH2, 및 NR4R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 여기서 R7은 H 또는 알킬; 및,
    Z1 및 Z2는 각각 H, F, (C1-4)알킬, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C2-7)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택됨.
  7. 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00049

    또는 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합.
  8. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합을 포함하는 조성물.
  9. 제1-7 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서 치료 유효량의 상기 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제 9 또는 10 항에 있어서, 여기서 상기 조성물은 적어도 하나의 제2 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 이를 필요로 하는 대상체에서 중추신경계 (CNS) 장애, 물질 중독, 의존증, 공황증, 불안증, 우울증, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 신경변성, 자폐증, 정신분열증, 및 알츠하이머병 (AD)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 병태의 예방 또는 치료방법이되, 제 1-7항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서 조성물은 치료 유효량의 상기 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합을 포함하는 방법.
  14. 제 12 또는 13항에 있어서 조성물은 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 동위원소를 포함하는 방법.
  15. 제 12 또는 13항에 있어서 조성물은 상기 화합물이 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자에 의해 대체된 식에 의해 도시된 구조를 가지는 화합물의 비표지된 형태 상기 또는 화합물의 동위원소적으로 표지된 형태를 포함하는 방법.
  16. 이를 필요로 하는 대상체에서 중추신경계 (CNS) 장애, 물질 중독, 의존증, 공황증, 불안증, 우울증, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 신경변성, 자폐증, 정신분열증, 및 알츠하이머병 (AD)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 병태의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제1-7 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합의 용도.
  17. 제 16 항에 있어서 조성물은 치료 유효량의 상기 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 이성질체, 또는 이의 조합을 포함하는 용도.
  18. 제 16 또는 17항에 있어서 조성물은 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 동위원소를 포함하는 용도.
  19. 제 16-18 항 중 어느 한 항에 있어서 조성물은 상기 화합물이 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자에 의해 대체된 식에 의해 도시된 구조를 가지는 화합물의 비표지된 형태 상기 또는 화합물의 동위원소적으로 표지된 형태를 포함하는 용도.
  20. 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 반응을 포함하는 화합물 제조 방법:
    중간체 J를 중간체 G와 반응시켜 실시예 1의 화합물을 제조하는 것;
    중간체 D를 중간체 G와 반응시켜 실시예 2의 화합물을 제조하는 것;
    중간체 J를 중간체 A와 반응시켜 실시예 3의 화합물을 제조하는 것;
    중간체 D를 중간체 A와 반응시켜 실시예 4의 화합물을 제조하는 것;
    중간체 J를 중간체 B와 반응시켜 실시예 5의 화합물을 제조하는 것;
    중간체 D를 중간체 B와 반응시켜 실시예 6의 화합물을 제조하는 것;
    중간체 J를 중간체 C와 반응시켜 실시예 7의 화합물을 제조하는 것;
    중간체 J를 중간체 E와 반응시켜 실시예 8의 화합물을 제조하는 것;
    중간체 D를 중간체 E와 반응시켜 실시예 9의 화합물을 제조하는 것;
    중간체 D를 중간체 C와 반응시켜 실시예 10의 화합물을 제조하는 것;
    중간체 L를 중간체 B와 반응시켜 실시예 11의 화합물을 제조하는 것;
    중간체 L를 중간체 E와 반응시켜 실시예 12의 화합물을 제조하는 것;
    중간체 F를 중간체 A와 반응시켜 실시예 13의 화합물을 제조하는 것;
    중간체 F를 중간체 G와 반응시켜 실시예 14의 화합물을 제조하는 것;
    중간체 F를 중간체 B와 반응시켜 실시예 15의 화합물을 제조하는 것;
    중간체 M를 중간체 G와 반응시켜 실시예 16의 화합물을 제조하는 것;
    중간체 J를 중간체 H와 반응시켜 실시예 17의 화합물을 제조하는 것; 및
    중간체 J를 중간체 I 와 반응시켜 실시예 18의 화합물을 제조하는 것.
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