CN114286675A - 作为食欲肽拮抗剂的咪唑衍生物、组合物以及方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及化合物的取代的咪唑并[2,1‑b]噁唑、咪唑并[2,1‑b]噻唑、咪唑并[2,1‑b]噁二唑、咪唑并[2,1‑b]噁二噻唑衍生物，这些化合物是食欲肽受体的拮抗剂，并可用于治疗或预防涉及食欲肽受体或与食欲肽受体相关联的神经和精神障碍和疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗涉及食欲肽受体的疾病中的用途。

Description

作为食欲肽拮抗剂的咪唑衍生物、组合物以及方法
相关申请
本申请要求2019年6月4日提交的美国临时申请序列号62/856,830的优先权，其全部内容在此并入本申请。
技术领域
本公开涉及使用食欲肽拮抗剂作为治疗剂来治疗或改善人和动物疾病的化合物、组合物以及方法。特别地，两种类型的食欲肽受体在药理学上都涉及任何病理性障碍或与任何病理性障碍相关联。这些重要的治疗应用包括但不限于治疗涉及食欲肽受体或由食欲肽受体调节的中枢神经系统(CNS)障碍和神经系统疾病，包括但不限于对食欲肽受体拮抗剂有响应的障碍，例如物质成瘾和依赖、认知障碍、阿尔茨海默病(AD)、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、恐慌、焦虑、自闭症和抑郁症。
背景技术
食欲肽(也称为下丘脑泌素)包含两种兴奋性下丘脑神经肽：食欲肽A(OX-A；33个氨基酸的肽)和食欲肽B(OX-B；28个氨基酸的肽)。它们在1998年被正在寻找新的信号分子的两个研究小组同时发现，(1)Sakurai和同事(他们把它们命名为食欲肽-A和食欲肽-B)(Sakurai,T.et al,Cell 1998,92,573)，和(2)de Lecea和同事(他们把它们分别命名为下丘脑泌素1和下丘脑泌素2)(de Lecea,L.et al,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1998,95,322.)。这些神经肽是两个被命名为OX1R和OX2R的G蛋白偶联受体(GPCR)(也分别称为Hcrt1和Hcrt2)的内源性配体，并且从被称为前食欲肽多肽的同一前体肽的蛋白水解衍生而来(Sakurai T.,et al.The Journal of biological chemistry.1999；274,17771-17776)。尽管结构上相关，但这些内源性配体对两种GPCR的结合亲和力不同。OX1R与食欲肽A的结合亲和力比食欲肽B高约100倍，而食欲肽A和食欲肽B与OX2R的结合亲和力相同(Kodadek,T.；Cai,D.Mol.BioSyst.,2010,6,1366-1375)。在发现食欲肽后不久，由于食欲肽在调节睡眠和觉醒中的作用已被充分研究和理解，并且食欲肽信号的小分子调节剂的发现促进了这类化合物的发展，因而食欲肽信号的调节最初被认为是发作性睡病或失眠症患者的潜在新治疗方法。发作性睡病患者的下丘脑食欲肽神经元活性降低，从而降低了脑脊液中循环食欲肽的含量。相反，食欲肽神经元的激活维持觉醒和激发。食欲肽信号对摄食和能量稳态的影响也在更早的时候被确定，并被发现与睡眠-觉醒周期相协调(Kodadek,T.；Cai,D.Mol.BioSyst,2010,6,1366-1375)。最近的研究已经确定了食欲肽信号在其他关键生理途径中的作用，如神经内分泌功能(Inutsuka,A.；Yamanaka,A.Front.Endocrinol.2013,4:18.doi:10.3389/fendo.2013.00018)、葡萄糖代谢(Tsuneki,H.,et al.,Endocrinology,2016,157,4146-4157)、应激-适应性反应(Xiao,F.,et al.Neuropharmacology,2013,67,16-24)，和成瘾/寻求奖励(Aston-Jones,G.,et al.Brain Res.,2010,1314,74-90)。小分子食欲肽拮抗剂基于其总体受体选择性特征大致分为三类：(1)DORA(双作用或非选择性OX1R/OX2R拮抗剂)，(2)SORA-1(选择性OX1R拮抗剂)，和(3)SORA-2(选择性OX2R拮抗剂)。已经表明，虽然OX2R敲除小鼠和OX1R/OX2R双敲除小鼠都表现出发作性睡病表型，但是在OX1R敲除中效果非常弱(Wang C.,et al.Neurosci.,2018,11,220.doi:10.3389/fnmol.2018.00220)。此外，DORA和SORA-2化合物都抑制觉醒，但SORA-1化合物不抑制觉醒，因此表明发作性睡病效应是通过OX2R或OX1R和OX2R的组合介导的，而不是单独通过OX1R介导的。因此，很明显的，选择性食欲肽拮抗剂的发现和开发对该领域的发展至关重要，但最重要的是对涉及食欲肽受体的失调生物过程的治疗剂的开发；尤其是对于非睡眠相关的适应症，如物质成瘾。
发明内容
本公开通过提供式I的化合物来解决上述治疗需求：
Figure BDA0003494349530000021
其中变量如本文所定义，包括其任何药学上可接受的盐、溶剂化物、加合物、多晶型物和异构体。式I的化合物可用于治疗本文所述的病症，例如通过作为食欲肽受体拮抗剂的活性。在一些实施方案中，式I的化合物和包含该化合物的组合物可用于治疗如本文所述的那些病症，例如通过作为食欲肽受体拮抗剂的活性。因此，该化合物和/或其组合物在本文中可称为“食欲肽受体拮抗剂”。
本公开还提供了包含上述化合物或其药学上可接受的盐的组合物。在本发明的另一方面，提供了在有需要或有患病风险的受试者中治疗CNS障碍，尤其是物质成瘾和依赖、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、恐慌、焦虑和抑郁、认知障碍以及阿尔茨海默病(AD)的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的食欲肽受体拮抗剂或其药学上可接受的盐的步骤。在本发明的某些实施方案中，食欲肽受体拮抗剂或其药学上可接受的盐可以配制成定期施用，例如视临床有益配制成每3、6至24小时定期施用。如本领域普通技术人员所理解的，在本文考虑了其他方面和实施方案。
具体实施方式
本公开涉及式(I)的稠合六(6)和五(5)元环体系衍生物(其中本文发明中描述的稠合的6和5元环能够进行结构描述)，涉及其药学上可接受的盐，涉及它们的制备，涉及包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物，以及涉及它们作为药物和治疗剂的用途，具体地(即，在优选实施方案中)涉及它们作为食欲肽受体拮抗剂(“食欲肽受体拮抗剂”)的用途。这些如式(I)描述的新药剂是人食欲肽受体的非肽拮抗剂，并有可能用于治疗与食欲肽功能障碍有关的障碍；包括但不限于以下这些障碍，如物质成瘾、焦虑、恐慌、认知功能障碍、情绪或食欲障碍、睡眠障碍、阿尔茨海默病(AD)、代谢综合征和高血压；尤其是这些化合物在焦虑障碍、成瘾障碍和睡眠障碍的治疗中可能具有巨大的治疗价值。
在一些实施方案中，本公开提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合，
Figure BDA0003494349530000031
其中：
R1＝芳族(aromatic)或芳基、杂芳基(5-6元环)、取代的芳族或芳基、取代的杂芳基(5-6元环)；当R1是杂芳基时，其优选为5元或6元杂芳基，选自由吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、单取代的或二取代的，其中取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中卤素可选地选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R2、R3＝H、卤素(例如F、Cl、Br或I)、烷基基团、取代的烷基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基；其中每个R2和R3独立地且可选地在每个可取代位置被至多3个独立地选自R2和R3中的一者或两者的取代基取代；其中卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R4＝芳族或芳基、杂芳基(5-6元环)、取代的芳族或芳基、取代的杂芳基(5-6元环)；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、单取代的，或二取代的或三取代的，其中取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-4)氟烷氧基和(C3-7)环烷基、(C3-7)杂环烷基组成的组；其中卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R5＝CH3、烷基基团或取代的烷基；其中R5和R6可以作为烷基基团连接形成(C1-3)烷基桥环结构；
R6＝H、卤素(F、Cl、Br或I)、烷基基团或取代的烷基；其中R5和R6可以作为烷基基团连接形成(C1-3)烷基桥环结构；
X＝CH2、O或不存在(以提供五元吡咯烷环)；其中哌啶或吡咯烷的2号位的碳原子优选是绝对(S)构型；相反，吗啉环(当X是O、氧)的2号位的碳原子优选是绝对(R)构型；
Y＝NH、O、不存在(以将R4直接连接到CZ1Z2基团上)、CH2OR4、CH2或NR4R7(其中R7＝H、烷基)；
Z1和Z2独立地＝H、F、(C1-4)烷基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基或(C2-7)环烷基；同样，其中：
稠合环体系A-B-J-D-E：五(5)元杂芳基；
稠合环体系B-J-G-K-L：五(5)元芳族或芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
其中优选的基团是：
A＝氮(N)；
B＝碳(C)或氮(N)；
J＝碳(C)或氮(N)；
D＝碳(C)；
E＝碳(C)；
G＝碳(C)、氮(N)、CH、CR2R3、CR2、CR3或O；
K＝碳、CH、CR2R3、CR2、CR3或O；以及，
L是O、S、CR2R3、CHR2或CHR3。
在一些优选实施方案中，本公开提供了具有式II的化合物，其中由式(I)中的A-B-J-D-E变量表示的环体系稠合为5元环优选作为如本文实施方案式(II)表示的咪唑环体系：
Figure BDA0003494349530000051
其中：
R1＝芳族或芳基、杂芳基(5-6元环)、取代的芳族或芳基、取代的杂芳基(5-6元环)；当R1是杂芳基时，其优选为5元或6元杂芳基，选自由吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、单取代的或二取代的，其中取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中卤素可选地选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R2、R3＝H、卤素(例如F、Cl、Br或I)、烷基基团、取代的烷基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基；其中每个R2和R3独立地且可选地在每个可取代位置被至多3个独立地选自R2和R3中的一者或两者的取代基取代；其中卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R4＝芳族或芳基、杂芳基(5-6元环)、取代的芳族或芳基、取代的杂芳基(5-6元环)；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、单取代的或二取代的或三取代的，其中取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-4)氟烷氧基和(C3-7)环烷基、(C3-7)杂环烷基组成的组；其中卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R5＝CH3、烷基基团或取代的烷基；其中R5和R6可以作为烷基基团连接形成(C1-3)烷基桥环结构；
R6＝H、卤素(F、Cl、Br或I)、烷基基团或取代的烷基；其中R5和R6可以作为烷基基团连接形成(C1-3)烷基桥环结构；
X＝CH2、O或不存在(以提供五元吡咯烷环)；其中哌啶或吡咯烷的2号位的碳原子优选是绝对(S)构型；相反，吗啉环(当X＝O、氧)的2号位的碳原子优选是绝对(R)构型；
Y＝NH、O、不存在(以将R4直接连接到CZ1Z2基团上)、CH2OR4、CH2或NR4R7(其中R7＝H、烷基)；
Z1和Z2独立地＝H、F、(C1-4)烷基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基或(C2-7)环烷基；
同样，其中：
稠合环体系A-B-J-D-E：五(5)元杂芳基；
稠合环体系B-J-G-K-L：五(5)元芳族或芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
其中优选的基团是：
G＝碳(C)、氮(N)、CH、CR2R3、CR2、CR3或O；
K＝碳、CH、CR2R3、CR2、CR3或O；以及，
L＝O、S、CR2R3、CHR2或CHR3。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了式III的化合物，其中由式(I)中的A-B-J-D-E变量表示的环体系稠合为5元环优选作为如本文实施方案式(III)表示的吡唑环体系：
Figure BDA0003494349530000061
其中：
R1＝芳族或芳基、杂芳基(5-6元环)、取代的芳族或芳基、取代的杂芳基(5-6元环)；当R1是杂芳基时，其优选为5元或6元杂芳基，选自由吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、单取代的或二取代的，其中取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中卤素可选地选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R2、R3＝H、卤素(例如F、Cl、Br或I)、烷基基团、取代的烷基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基；其中每个R2和R3独立地且可选地在每个可取代位置被至多3个独立地选自R2和R3中的一者或两者的取代基取代；其中卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R4＝芳族或芳基、杂芳基(5-6元环)、取代的芳族或芳基、取代的杂芳基(5-6元环)；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、单取代的或二取代的或三取代的，其中取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基、(C3-7)杂环烷基组成的组；其中卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R5＝CH3、烷基基团或取代的烷基；其中R5和R6可以作为烷基基团连接形成(C1-3)烷基桥环结构；
R6＝H、卤素(F、Cl、Br或I)、烷基基团或取代的烷基；其中R5和R6可以作为烷基基团连接形成(C1-3)烷基桥环结构；
X＝CH2、O或不存在(以提供五元吡咯烷环)；其中哌啶或吡咯烷的2号位的碳原子优选是绝对(S)构型；相反，吗啉环(当X是O、氧)的2号位的碳原子优选是绝对(R)构型；
Y＝NH、O、不存在(以将R4直接连接到CZ1Z2基团上)、CH2OR4、CH2或NR4R7(其中R7＝H、烷基)；以及，
Z1和Z2独立地＝H、F、(C1-4)烷基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基或(C2-7)环烷基。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了如式IV所示的咪唑稠合5元环化合物：
Figure BDA0003494349530000071
其中：
R1＝芳族或芳基、杂芳基(5-6元环)、取代的芳族或芳基、取代的杂芳基(5-6元环)；当R1是杂芳基时，其优选为5元或6元杂芳基，选自由吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、单取代的或二取代的，其中取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中卤素可选地选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R2、R3＝H、卤素(例如F、Cl、Br或I)、烷基基团、取代的烷基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基；其中每个R2和R3独立地且可选地在每个可取代位置被至多3个独立地选自R2和R3中的一者或两者的取代基取代；其中卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R4＝芳族或芳基、杂芳基(5-6元环)、取代的芳族或芳基、取代的杂芳基(5-6元环)；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、单取代的或二取代的或三取代的，其中取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基、(C3-7)杂环烷基组成的组；其中卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R5＝CH3、烷基基团或取代的烷基；其中R5和R6可以作为烷基基团连接形成(C1-3)烷基桥环结构；
R6＝H、卤素(F、Cl、Br或I)、烷基基团或取代的烷基；其中R5和R6可以作为烷基基团连接形成(C1-3)烷基桥环结构；
X＝CH2、O或不存在(以提供五元吡咯烷环)；其中哌啶或吡咯烷的2号位的碳原子优选是绝对(S)构型；相反，吗啉环(当X＝O、氧)的2号位的碳原子优选是绝对(R)构型；
Y＝NH、O、不存在(以将R4直接连接到CZ1Z2基团上)、CH2OR4、CH2或NR4R7(其中R7＝H、烷基)；以及，
Z1和Z2独立地＝H、F、(C1-4)烷基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基或(C2-7)环烷基。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了如式V所示的咪唑稠合5元环化合物：
Figure BDA0003494349530000081
其中：
R1＝芳族或芳基、杂芳基(5-6元环)、取代的芳族或芳基、取代的杂芳基(5-6元环)；当R1是杂芳基时，其优选为5元或6元杂芳基，选自由吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、单取代的或二取代的，其中取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中卤素可选地选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R3＝H、卤素(例如F、Cl、Br或I)、烷基基团、取代的烷基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基；其中每个R3独立地且可选地在每个可取代位置被至多3个独立地选自R2和R3中的一者或两者的取代基取代；其中卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R4＝芳族或芳基、杂芳基(5-6元环)、取代的芳族或芳基、取代的杂芳基(5-6元环)；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、单取代的或二取代的或三取代的，其中取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基、(C3-7)杂环烷基组成的组；其中卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R5＝CH3、烷基基团或取代的烷基；其中R5和R6可以作为烷基基团连接形成(C1-3)烷基桥环结构；
R6＝H、卤素(F、Cl、Br或I)、烷基基团或取代的烷基；其中R5和R6可以作为烷基基团连接形成(C1-3)烷基桥环结构；
X＝CH2、O或不存在(以提供五元吡咯烷环)；其中哌啶或吡咯烷的2号位的碳原子优选是绝对(S)构型；相反，吗啉环(当X＝O、氧)的2号位的碳原子优选是绝对(R)构型；
Y＝NH、O、不存在(以将R4直接连接到CZ1Z2基团上)、CH2OR4、CH2或NR4R7(其中R7＝H、烷基)；以及，
Z1和Z2独立地＝H、F、(C1-4)烷基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基或(C2-7)环烷基。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了如式VI所示的咪唑稠合5元环化合物：
Figure BDA0003494349530000091
其中：
R1＝芳族或芳基、杂芳基(5-6元环)、取代的芳族或芳基、取代的杂芳基(5-6元环)；当R1是杂芳基时，其优选为5元或6元杂芳基，选自由吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、单取代的或二取代的，其中取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中卤素可选地选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R2、R3＝H、卤素(例如F、Cl、Br或I)、烷基基团、取代的烷基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基；其中每个R2和R3独立地且可选地在每个可取代位置被至多3个独立地选自R2和R3中的一者或两者的取代基取代；其中卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R4＝芳族或芳基、杂芳基(5-6元环)、取代的芳族或芳基、取代的杂芳基(5-6元环)；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、单取代的或二取代的或三取代的，其中取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基、(C3-7)杂环烷基组成的组；其中卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R5＝CH3、烷基基团或取代的烷基；其中R5和R6可以作为烷基基团连接形成(C1-3)烷基桥环结构；
R6＝H、卤素(F、Cl、Br或I)、烷基基团或取代的烷基；其中R5和R6可以作为烷基基团连接形成(C1-3)烷基桥环结构；
X＝CH2、O或不存在(以提供五元吡咯烷环)；其中哌啶或吡咯烷的2号位的碳原子优选是绝对(S)构型；相反，吗啉环(当X＝O、氧)的2号位的碳原子优选是绝对(R)构型；
Y＝NH、O、不存在(以将R4直接连接到CZ1Z2基团上)、CH2OR4、CH2或NR4R7(其中R7＝H、烷基)；以及，
Z1和Z2独立地＝H、F、(C1-4)烷基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基或(C2-7)环烷基。
在更优选的实施方案中，本公开提供了如下所示的式I、II、III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合：
Figure BDA0003494349530000111
本文使用的术语“烷基”是指直链或支链碳链(例如，具有通式C(n)H(2n+1))包括但不限于任何C1-C100(例如，甲基、乙基、丙基等)。本文使用的术语“氟烷基”是指被至少一个氟原子取代的烷基。本文使用的术语“烷氧基”是指与氧键合的烷基(即，R-O)。本文使用的术语“氟烷氧基”是指被至少一个氟原子取代的烷氧基。本文使用的术语“杂环烷基”是指在其环内包含至少一个杂原子(例如，N和/或O)的环烷基。本文使用的术语“芳基”是指单环或双环碳环芳族或芳基环体系。苯基是单环芳族或芳基环体系的例子。本文使用的术语“杂芳基”是指化学稳定排列的单环或双环芳族或芳基环体系，其在每个环中具有1至3个选自O、N、NH或S的杂原子或杂原子基团。在“杂芳基”的这种双环芳族或芳基环体系实施方案中：两个环都可以是芳族或芳基；并且一个环或两个环可以包含所述杂原子或杂原子基团。杂芳基环的例子包括2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)，以及异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。术语“环烷基”或“环烯基”是指非芳族或芳基的单环的或稠合的或(C1-3)烷基桥接的双环碳环体系。环烯基环有一个或多个不饱和单元。优选的环烷基或环烯基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、降冰片基、金刚烷基和十氢萘基(decalinyl)。虽然“卤素”可以是F、Cl、Br或I，但优选的实施方案是卤素为F、Cl或Br的那些。本文使用的术语“取代的”是指，对于具体的基团(例如，烷基、芳基、杂芳基、芳族)，一个官能团被另一个官能团取代(例如，烷基氢被氟取代以提供氟烷基)。
除非另有说明，本文给出的任何实施方案也旨在代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子取代外，同位素标记的化合物具有由本文给出的结构式描述的结构。可以并入到本公开的化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本公开包括本文定义的各种同位素标记的化合物，例如存在放射性同位素，例如3H、13C和14C。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(用，例如2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层摄影(PET)或单光子发射计算机断层摄影(SPECT)，包括药物或基质组织分布测定，或用于患者的放射性治疗中。具体地，18F或标记的化合物可能特别优选适用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，通过下文所描述的实施方案或实施例和制备中公开的程序来制备。
可用于本公开的方法和组合物中的多种化合物在其结构中具有至少一个立体中心。该立体中心可能存在于R或S构型中，使用的所述R和S表示法与Pure Appl.Chem.(1976),45,11-30中描述的规则一致。本公开还涉及所有立体异构形式，例如化合物或其混合物的对映异构和非对映异构形式(包括立体异构体的所有可能的混合物)。参见，例如，WO01/062726(同样参见US 2017/0022208 A1，US 2017/0253603 A2)。此外，哌啶基或吡咯烷基环上的多个取代基相对于哌啶基或吡咯烷基环的平面也可以彼此成顺式或反式关系。这种形式或几何异构体，尽管在本文所述的通式中没有明确指出，但也旨在包括在本公开的范围内。至于本公开的方法和组合物提及的一种或多种化合物旨在包括该化合物的每一种可能的异构形式及其混合物，除非具体提及特定的异构形式。
本文使用的药学上可接受的盐是指根据本发明的药剂或化合物，其是该化合物的治疗活性的、无毒的碱和酸式盐形式。以游离碱形式存在的化合物的酸加成盐形式可以通过用合适的酸例如无机酸(例如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环酸(cyclic)、水杨酸、对氨基水杨酸、帕莫酸(pamoic)等)处理所述游离碱形式来获得。参见例如WO 01/062726(同样参见US 2017/0022208 A1，US 2017/0253603 A2)。
通过用合适的有机和无机碱处理，含有酸性质子的化合物可以转化成其治疗活性的、无毒的碱加成盐形式，例如金属或胺盐。合适的碱盐形式包括，例如铵盐、碱金属盐和碱土金属盐(例如锂、钠、钾、镁、钙盐等)、有机碱盐和氨基酸盐(例如精氨酸、赖氨酸等)。相反，通过用合适的碱或酸处理，所述盐形式可以转化成游离形式。化合物及其盐可以是溶剂化物的形式，这包括在本公开的范围内。这种溶剂化物包括例如水合物、醇盐等。
本公开的化合物还包括前药、同型物或衍生物。术语“前药”是本领域公认的技术，旨在包括在生理条件下转化为食欲肽拮抗剂的化合物或药剂。制备前药的常用方法是选择在生理条件下水解或代谢的部分，以提供所需的化合物或药剂。在其他实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化为食欲肽拮抗剂。
本公开还包括所有结构式的同位素标记(尤其是2H(氘)标记)的化合物，这些化合物与本文所描述的所有结构式的化合物相同，除了一个或多个原子各自被具有相同原子序数但原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量的原子所取代。所有结构式的同位素标记(尤其是2H(氘)标记)的化合物及其盐都在本公开的范围内。用较重的同位素2H(氘)取代氢可能会导致更高的代谢稳定性(例如，导致体内半衰期增加或剂量需求降低)，或可能导致细胞色素P450酶抑制作用降低(例如，导致安全性提高)。在本发明实施方案的另一方面，所有结构式的化合物都没有同位素标记。然而，类似于下文描述的方法，在使用合适试剂或原料的合适同位素变体，本领域的任何技术人员都可以制备所有结构式的同位素标记的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了制备本文公开的化合物的方法。在优选的实施方案中，本公开的化合物使用以下实施例中描述的方法或本领域普通技术人员所理解的其合适的变体来制备。在一些实施方案中，该方法可以包括使用例如本文公开的那些中间体化合物，这些中间体的具体用途在实施例部分中更详细地描述。因此，在一些实施方案中，本公开提供了可用于生产本文公开的结构式化合物的中间体(例如，以下实施例部分所示的中间体A至M)，结构式化合物是例如但不限于实施例1至18。在一些实施方案中，本公开还提供了用于生产中间体A至M的中间体。在优选实施方案中，这些中间体可以包括中间体A和/或中间体A1；中间体B和/或中间体B1；中间体C和/或中间体C1；中间体D、中间体D1和/或中间体D2；中间体E和/或中间体E1；中间体F或中间体F1；中间体G、中间体G1和/或中间体G2；中间体H和/或中间体H1；中间体I或中间体I1；中间体J；中间体K；中间体L和/或中间体L1；和/或，中间体M或中间体M1。
在一些实施方案中，中间体J和中间体G可用于生产实施例1的化合物。在一些实施方案中，中间体D和中间体G可用于生产实施例2的化合物。在一些实施方案中，中间体J和中间体A可用于生产实施例3的化合物。在一些实施方案中，中间体D和中间体A可用于生产实施例4的化合物。在一些实施方案中，中间体J和中间体B可用于生产实施例5的化合物。在一些实施方案中，中间体D和中间体B可用于生产实施例6的化合物。在一些实施方案中，中间体J和中间体C可用于生产实施例7的化合物。在一些实施方案中，中间体J和中间体E可用于生产实施例8的化合物。在一些实施方案中，中间体D和中间体E可用于生产实施例9的化合物。在一些实施方案中，中间体D和中间体C可用于生产实施例10的化合物。在一些实施方案中，中间体L和中间体B可用于生产实施例11的化合物。在一些实施方案中，中间体L和中间体E可用于生产实施例12的化合物。在一些实施例中。中间体F和中间体A可用于生产实施例13的化合物。在一些实施方案中，中间体F和中间体G可用于生产实施例14的化合物。在一些实施方案中，中间体F和中间体B可用于生产实施例15的化合物。在一些实施方案中，中间体M和中间体G可用于生产实施例16的化合物。在一些实施方案中，中间体J和中间体H可用于生产实施例17的化合物。在一些实施方案中，中间体J和中间体I可用于生产实施例18的化合物。如本文所用，短语“可用于”等同于“可以与……反应”(例如，如下面的实施例部分所示)。虽然可以使用这些方法制备实施例1-18的化合物，但是本领域普通技术人员将理解也可以使用其他方法。
本公开的化合物可用于各种体内治疗方法，该化合物也可用于体外抑制食欲肽受体1型和/或2型(即食欲肽受体1型和/或2型拮抗剂)。例如，在一些实施方案中，表达人食欲肽-1受体和/或人食欲肽-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞可以与一种或多种拮抗剂或潜在拮抗剂(例如实施例1-18的化合物)和一种或多种指示化合物(例如荧光钙指示剂，例如氟-4AM)以及一种或多种兴奋剂一起孵育，并使用荧光成像板读取仪(FLIPR Tetra，Molecular Devices)测量拮抗剂活性。拮抗活性可以记录为50％抑制浓度(IC50)值。鉴定拮抗化合物的其它合适方法也是本领域普通技术人员已知的。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了可用于体内治疗和/或体外治疗各种疾病状态的化合物(例如，作为食欲肽受体1型和/或2型拮抗剂)。在一些实施方案中，本公开提供了式I、II、III、IV、IV和/或VI，或可能在本文公开和/或考虑的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合：
Figure BDA0003494349530000151
其中：
R1独立地选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组；可选地，其中杂芳基选自由吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R1取代基单取代或被两个R1取代基二取代，其中每个R1取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中卤素可选地选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R2和R3独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中每个R2和R3独立地且可选地在每个可取代的位置被至多三个R2-R3取代基取代，其中每个R2-R3取代基独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R4选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R4取代基单取代、被两个R4取代基二取代或被三个R4取代基三取代，其中每个R4取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、(C3-7)环烷基和(C3-7)杂环烷基组成的组；其中卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R5选自由CH3、烷基基团和取代的烷基组成的组；
R6选自由H、卤素、烷基基团和取代的烷基组成的组；其中卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R5和R6可选地作为烷基基团连接形成(C1-3)烷基桥环结构；
X不存在以提供吡咯烷环，为CH2以提供哌啶环，或为O以提供吗啉环；其中哌啶或吡咯烷的2号位的碳原子可选是绝对(S)构型；并且其中吗啉环的2号位的碳原子可选是绝对(R)构型；
Y不存在或选自由NH、O、CH2OR4、CH2和NR4R7组成的组，其中R7是H或烷基；和，
每个Z1和Z2独立地选自由H、F、(C1-4)烷基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C2-7)环烷基组成的组；
并且其中：
A-B-J-D-E是五元杂芳基；
B-J-G-K-L是五元环，选自由芳族、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基组成的组；
并且其中，可选地：
A是N；和/或，
B是C或N；和/或，
J是C或N；和/或，
D是C；和/或，
E是C；和/或，
G选自由C、N、CH、CR2R3、CR2、CR3和O组成的组；
K选自由C、CH、CR2R3、CR2、CR3和O组成的组；以及，
L选自由O、S、CR2R3、CHR2和CHR3组成的组。
在一些实施方案中，本公开提供了如下和实施例1-18中所示的式I、II、III、IV和V的优选化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合：
Figure BDA0003494349530000171
Figure BDA0003494349530000181
在一些实施方案中，本公开提供了组合物，其包含任何一种或多种这种化合物，和/或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合。在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合；以及至少一种药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或媒介物。在一些实施方案中，本公开提供了治疗有效量的这种化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合。在一些实施方案中，本公开提供的这种药物组合物还包含至少一种第二治疗剂。在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中预防或治疗选自由中枢神经系统(CNS)障碍、物质成瘾、依赖、恐慌、焦虑、抑郁、创伤后应激障碍(PTSD)、神经变性、自闭症、精神分裂症和阿尔茨海默病(AD)组成的组中的病症的方法，通过向受试者施用任何这种一种或多种化合物和/或包含一种或多种这种化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合的组合物。在一些实施方案中，该方法可以包括施用包含治疗有效量的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合的组合物。在一些实施方案中，组合物包含这种化合物的药学上可接受的盐或同位素。在一些实施方案中，组合物可以包含化合物的未标记形式或化合物的同位素标记形式，其中化合物具有如结构式描述的结构，其中一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子取代。在一些实施方案中，本公开提供了本文公开的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合在制备用于在有需要的受试者中预防和/或治疗选自由中枢神经系统(CNS)障碍、物质成瘾、依赖、恐慌、焦虑、抑郁、创伤后应激障碍(PTSD)、神经变性、自闭症、精神分裂症和阿尔茨海默病(AD)组成的组中的病症的药物中的用途。在一些实施方案中，用途可以包括包含治疗有效量的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合的组合物。在一些实施方案中，这种用途可以包括该化合物的药学上可接受的盐或同位素的组合物。在一些实施方案中，这种用途可以包括包含未标记形式的化合物或同位素标记形式的化合物的组合物，其中该化合物具有如结构式描述的结构，其中一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子取代。本公开还提供了本文公开的化合物的中间体及其制备方法。在一些实施方案中，这种制备方法可以包括使用本文公开的任何中间体(例如，中间体A-J中的任何一种或多种)。如本领域普通技术人员所理解的，这里也考虑了其他实施方案。
本公开还提供了药物组合物，其包含一种或多种本公开的化合物(或类似物，例如其药学上可接受的盐)(即，作为活性剂，作为治疗剂)，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。药物组合物含有治疗有效量的一种或多种这种化合物或类似物(即活性剂)或其适宜的部分。可选地，组合物可以含有额外的活性剂。在一些实施方案中，肽产物的纯度至少为约90％、95％或98％。药学上可接受的赋形剂和载体包括药学上可接受的物质、材料和媒介物。赋形剂类型的非限制性实例包括液体和固体填充剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、分散剂、崩解剂、乳化剂、润湿剂、悬浮剂、增稠剂、溶剂、等渗剂、缓冲剂、pH调节剂、吸收延迟剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抗微生物剂、抗菌剂、抗真菌剂、螯合剂、佐剂、甜味剂、调味剂、着色剂、包封材料和包衣材料。这种赋形剂在药物制剂中的用途在本领域中是已知的。例如，常规媒介物和载体包括但不限于油(例如植物油，例如橄榄油和芝麻油)、水性溶剂{例如盐水、缓冲盐水(例如磷酸盐缓冲盐水[PBS])和等渗溶液(例如任氏液)}，以及有机溶剂(例如二甲基亚砜和醇[例如乙醇、甘油和丙二醇])。除了目前任何常规赋形剂或载体与肽产物不相容之外，本公开包括常规赋形剂和载体在含有肽产物的制剂中的用途。参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,2lst Ed.,Lippincott Williams&Wilkins(Philadelphia,Pennsylvania)(2005)；Handbook ofPharmaceutical Excipients,5th Ed.,Rowe et ah,Eds.,The Pharmaceutical Pressand the American Pharmaceutical Association(2005)；Handbook of PharmaceuticalAdditives,3rd Ed.,Ash and Ash,Eds.,Gower Publishing Co.(2007)；以及Pharmaceutical Pre-formulation and Formulation,Gibson,Ed.,CRC Press(BocaRaton,Florida)(2004)。特定制剂的适宜性取决于各种因素，例如选择的施用途径。包含本文公开的化合物或类似物的药物组合物的潜在施用途径可以包括但不限于口服、肠胃外(包括皮内、皮下、肌内、血管内、静脉内、动脉内、腹膜内、腔内和局部)、局部(包括透皮、经粘膜、鼻内(例如通过鼻喷雾剂或滴剂)、眼部(例如通过滴眼剂)、肺部(例如通过口服或鼻吸入)、口腔、舌下、直肠(例如通过栓剂)、阴道(例如通过栓剂))，和/或其他合适的途径。
术语“治疗有效量”是指当化合物施用于受试者时，其足以预防、降低发展风险、延迟发病、减缓进展或导致所治疗的医疗病症消退的化合物的量，或者至少在部分服用该化合物的受试者中，在某种程度上缓解医疗病症或该病症的一种或多种症状或并发症。术语“治疗有效量”也指足以引起医生或临床医生寻求的细胞、组织、器官或人的生物学或医学反应的化合物的量。术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”包括减轻、改善、抑制医疗病症或与病症相关的一种或多种症状或并发症的进展，逆转或消除医疗病症或与病症相关的一种或多种症状或并发症，以及减轻、改善或根除病症的一种或多种原因。提及医疗病症的“治疗”包括病症的预防。术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”包括排除、降低发展风险和延迟医疗病症或与病症相关的一种或多种症状或并发症的发作。术语“医疗病症”(或简称“病症”)包括疾病和障碍。术语“疾病”和“障碍”在本文中可互换使用。
在整个说明书中，词语“包含(comprise)”或例如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”的变体将被理解为暗指包含所述整数(或组分)或整数(或组分)的组，但不排除任何其他整数(或组分)或整数(或组分)的组。单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该”(the)包括复数，除非上下文另有明确规定。当用于描述结构式时，符号“＝”表示“是”。术语“包括”用于表示“包括但不限于”，“包括”和“包括但不限于”可互换使用。本文中使用的术语“试剂”用于表示化学化合物(例如有机化学化合物或化学化合物的混合物)。试剂包括，例如，结构已知的试剂，并且这些试剂的食欲肽拮抗活性可以使它们适合作为本文公开的方法和组合物中的“治疗剂”。此外，本领域普通技术人员认识到，使用以下缩写是常见的，这些缩写可能已经在本文中使用，并且定义如下：
Me：甲基
Et：乙基
t-Bu：叔丁基
Ar：芳基
Ph：苯基
BINAP：2,2’-双(二苯基膦基)-1’1’-联萘
Bn：苄基
Ac：乙酰基
Boc：叔丁氧羰基
BSA：牛血清白蛋白
CbzCl：氯甲酸苄酯
CDI：羰基二咪唑
DCM：二氯甲烷
DCE：二氯乙烷
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
CH2Cl2：二氯甲烷
EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
Et3N：三乙胺
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
HCl：氯化氢
HOAt：1-羟基-7-氮杂-10-苯并三唑
HOBT：羟基苯并三唑水合物
LCMS：液相色谱质谱
HPLC：高效液相色谱法
Hunig碱：N,N-二异丙基乙胺
MeOH：甲醇
MgSO4：硫酸镁
MTBE：甲基叔丁基醚
NaHCO3：碳酸氢钠
Na2CO3：碳酸钠
K2CO3：碳酸钾
NaOH：氢氧化钠
NMM：N-甲基吗啉
PtO2：氧化铂
Pd：钯
Pd/C：钯/碳
PyClu：1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷六氟磷酸盐
RT或rt：室温
SOCl2：氯化亚砜
THF：四氢呋喃
TFA：三氟乙酸
X-Phos：2-(二环己基-磷基)-2',4',6'-三异丙基联苯
HATU：1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
NMR：核磁共振
ESI：电喷雾电离
MS：质谱法
Reaction：反应
本公开中引用的所有参考文献通过引用整体并入本文。在以下实施例中进一步描述了某些实施方案。这些实施方案仅作为示例提供，并不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
实施例
I.一般合成方法和程序
A.一般
所有温度均以℃表示。对于本文中未给出合成程序的化合物，使用市售原料，无需进一步纯化。除非另有说明，所有反应都是在氮气气氛下在烘干的玻璃器皿中进行的。化合物通过硅胶快速柱色谱或制备型HPLC纯化。本发明描述的化合物通过使用下列条件的LC-MS数据(停留时间tR以min为单位；由质谱获得的分子量以g/mol为单位)表征。
酸性条件下的LC-MS
方法A：具有质谱检测功能的安捷伦1100系列(MS：安捷伦单四极杆LC/MS系统)。柱：Zorbax SB(3.5μm，4.6×150mm)。条件：MeCN(0.1％FA)[梯度洗脱液A]；水(0.1％FA)[梯度洗脱液B]。梯度：95％B+5％B，持续5min(流速：0.8ml/min)。检测：UV 280/254nm+MS。
方法B：具有质谱检测功能的安捷伦1100系列(MS：安捷伦单四极杆)。柱：X-BridgeC18(3.5μm，4.6×150mm)。条件：MeCN(0.1％FA)[梯度洗脱液A]；水(0.1％FA)[梯度洗脱液B]。梯度：95％B+5％B，持续5min(流速：0.8ml/min)。检测：UV 280/254nm+MS。
一般的，本公开的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法和本领域的当代技术来制备。下面的方案1-4说明了本公开的化合物的合成路线。如本文所述的通用方案所示，对于普通合成有机或药物化学家来说显而易见的其他等效方案也可以用于合成分子的各个部分。
B：合成中间体
1.合成中间体A：
Figure BDA0003494349530000221
步骤1：合成化合物A1：将2-氯-5-三氟甲基-吡啶(0.33g，1.82mmol)和S-叔丁氧羰基-2-(氨基甲基)吡咯烷(0.36g，1.81mmol)溶解于干燥的DMSO(5.0mL)中。加入DIPEA(1.6mL，9.1mmol)，将反应混合物在100℃的温度下搅拌4h。TLC显示产物形成。用水稀释反应混合物。用乙酸乙酯萃取产物。用水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后用盐水洗涤。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到粗产物。用ISCO combi-flash色谱系统纯化粗产物，流动相：EtOAc：己烷梯度。分离出所需的液体产物0.24g(产率39.0％)。MS(ESI)质量计算值C16H22F3N3O2，345.0；实验值m/z 346.1[M+H]+。
步骤2：合成中间体A：将化合物A1(0.24g，0.71mmol)溶解于干燥的二氧六环(3.0mL)中。加入4.0M HCl的二氧六环溶液(1.77mL，7.08mmol)，并将反应混合物在50℃的温度下搅拌4h。LCMS显示产物形成m/z 246。在减压下浓缩反应混合物，得到固体产物(0.19g，产率78.4％)。MS(ESI)质量计算值C11H14F3N3，245.2；实验值m/z 246.0[M+H]+，1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.76-2.01(m，1H)2.01-2.15(m，1H)2.15-2.28(m，1H)2.36(brs，1H)3.25-3.46(br s，1H)3.48(br s，1H)4.04(br s，2H)4.31(br s，1H)7.47(br s，1H)7.86(br s，1H)8.19(br s，1H)9.41-10.42(br s，1H)。
2.合成中间体B：
Figure BDA0003494349530000231
步骤1：合成化合物B1：将2-氯-5-乙基-嘧啶(0.2g，1.37mmol)和S-叔丁氧羰基-2-(氨基甲基)吡咯烷(0.28g，1.37mmol)溶解于干燥的DMF(5.0mL)中。加入Cs2CO3(0.89g，2.75mmol)，将反应混合物在120℃的温度下搅拌24h。TLC显示产物形成。用水稀释反应混合物。用乙酸乙酯萃取产物。用水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后用盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到粗产物。用ISCO combi-flash色谱系统纯化粗产物，流动相：EtOAc：己烷梯度。分离出所需的液体产物0.27g(产率64.2％)。MS(ESI)质量计算值C16H26N4O2，306.4；实验值m/z 307.1[M+H]+。
步骤2：合成中间体B：使用的程序与中间体A的程序一致。
3.合成中间体C：
Figure BDA0003494349530000241
步骤1：合成中间体C1：将[(2S,3R)-1-[4-(甲氧基苯基)甲基]-3-甲基哌啶-2-基]甲胺(0.35g，1.4mmol)和2-氯-5-乙基-嘧啶(0.2g，1.4mmol)溶解于干燥的DMF(4.0mL)中。加入K2CO3(0.39g，2.82mmol)，将反应混合物在120℃的温度下搅拌6h。TLC显示产物形成。用水稀释反应混合物。用乙酸乙酯萃取产物。用水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后用盐水洗涤。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到粗产物。用Combiflash色谱系统纯化粗产物，流动相：EtOAc：己烷，梯度。获得0.33g产物(产率65.4％)。MS(ESI)质量计算值C21H30N4O，354.5；实验值m/z 355.2[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.85-0.94(d，J＝8.0Hz，3H)1.16(t，J＝8.0Hz，3H)1.25-1.47(m，2H)1.50-1.84(m，2H)2.05-2.25(m，1H)2.35-2.47(q，J＝8.0Hz，2H)2.47-2.60(m，1H)2.62-2.83(m，2H)3.33-3.46(m，2H)3.77(s，3H)3.78-3.85(m，2H)5.68(br s，1H)6.84(d，J＝8.66Hz，2H)7.24-7.31(m，2H)8.12(s，2H)。
步骤2：合成中间体C：将化合物C1(0.1g，0.3mmol)溶解于MeOH(3.0mL)中。加入20.0％的Pd-OH/C(30.0mg)，将反应混合物在环境温度下搅拌24h。TLC显示起始原料的量很少并且有产物形成。进一步加入20.0％Pd-OH/C(30.0mg)，将反应混合物在环境温度下再搅拌24h。TLC显示反应结束。LCMS数据显示产物形成m/z 235。用硅藻土过滤反应混合物，并用MeOH洗涤。减压蒸发滤液，得到66.0mg粗产物。粗产物不经纯化用于下一步。MS(ESI)质量计算值C13H22N4，234.3；实验值m/z 235.2[M+H]+。
4.合成中间体D：
Figure BDA0003494349530000242
步骤1：合成化合物D1：将化合物D2(根据Meakins,G.et al.,Journal of theChemical Society,Perkin Transactions 1,1989,3,p.643-648制备)(0.5g，2.5mmol)溶解于干燥的DMF(3.0mL)中。在0℃的温度下，加入三氟乙酸酐(1.73mL，12.45mmol)，并使反应在环境温度下升温16h。LCMS数据显示产物形成m/z 296.9。用水稀释反应混合物，并用饱和NaHCO3溶液碱化。过滤固体ppts并真空干燥，得到0.71g固体产物(产率96.8％)。MS(ESI)质量计算值C13H8F3N2OS，296.3；实验值m/z 296.9[M+H]+。
步骤2：合成化合物D：将化合物D1(0.1g，0.34mmol)溶解于MeOH(3.0mL)中。加入1.0N NaOH水溶液(1.7mL，1.7mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16h。LCMS数据显示起始原料。将反应混合物在40℃加热4h。LCMS显示产物形成m/z 245。在减压下浓缩反应混合物，并用1.0M HCl水溶液酸化。收集固体ppts并在烘箱中干燥过夜，得到67.6mg(产率82.1％)。MS(ESI)质量计算值C12H8N2O2S，244.3；实验值m/z 245.0[M+H]+。
5.合成中间体E：
Figure BDA0003494349530000251
步骤1：合成化合物E1：将[(2S,3R)-1-[4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基哌啶-2-基]甲胺(0.32g，1.29mmol)和2-氯-5-三氟甲基吡啶(0.23g，1.29mmol)溶解于干燥的DMF(5.0mL)中。加入K2CO3(0.36g，2.58mmol)，将反应混合物在120℃的温度下搅拌4h。TLC显示产物形成，LCMS显示产物形成m/z 394。用水稀释反应混合物。用乙酸乙酯萃取产物。用水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后用盐水洗涤。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到粗产物。用ISCO combiflash色谱系统纯化粗产物，流动相：DCM:MeOH(90:10v/v mL)。分离产物条带。获得纯产物0.41g且m/z 394(产率81.4％)。MS(ESI)质量计算值C21H26F3N3O，393.5；实验值m/z 394.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.88(d，J＝7.04Hz，3H)1.19-1.46(m，2H)1.54-1.65(m，1H)1.65-1.83(m，1H)2.07-2.22(m，1H)2.50-2.65(m，1H)2.65-2.80(m，2H)3.20-3.38(m，2H)3.78(s，3H)3.79-3.84(m，2H)5.67(br s，1H)6.32(d，J＝8.80Hz，1H)6.80-6.89(m，2H)7.15-7.29(m，2H)7.49(dd，J＝8.80，2.35Hz，1H)8.28-8.32(m，1H)。
步骤2：合成中间体E：将化合物E1(0.02g，0.5mmol)溶解于MeOH(5.0mL)中。加入10.0％Pd/C(60.0mg)，将反应混合物在H2气氛下于环境温度下搅拌24h。TLC显示反应结束。LCMS数据显示产物形成m/z 274。用硅藻土过滤反应混合物，并用MeOH洗涤。减压蒸发滤液，得到0.16g粗产物。MS(ESI)质量计算值C13H18F3N3，273.3；发现值m/z 274.1[M+H]+。
6.合成中间体F：
Figure BDA0003494349530000261
步骤1：合成中间体F：将化合物F1(使用用于合成上述化合物D1的类似程序制备)(0.05g，0.16mmol)溶解于甲醇：水(2.0mL，3:1)中。加入NaOH(0.07g，1.8mmol)，并将反应混合物在40℃的温度下搅拌3h。LCMS显示出所希望的产物形成m/z 263。在减压下浓缩反应混合物，并将其溶于水中。水层用1.0M HCl溶液(PH＝3.0)酸化。过滤ppts，得到0.027g固体(产率65.0％)。MS(ESI)质量计算值C12H7FN2O2S，262.3；实验值m/z 262.9[M+H]+。
7.合成中间体G
Figure BDA0003494349530000262
步骤1：合成化合物G2：将N-叔丁氧羰基-L-脯氨醇(0.5g，2.48mmol)溶解于DCM(10.0mL)中。加入DIPEA(0.9mL，4.97mmol)，然后加入DMAP(0.61g，4.97mmol)。将反应混合物在冰浴中冷却，加入p-TsCl(0.52g，2.73mmol)。搅拌反应混合物，并在16h内逐渐升温至室温。LCMS显示产物形成m/z 256,300。用水稀释反应混合物。用DCM萃取产物。分离DCM层，用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到0.88g产物(产率定量(Quant))。MS(ESI)质量计算值C17H25NO5S，355.5；实验值m/z 300.1，256.1[M+H]+。
步骤2：合成化合物G1：将化合物G1(0.88g，2.48mmol)和3-苯基-1H-吡唑(0.43g，2.98mmol)溶解于干燥的DMF(5.0mL)中。加入Cs2CO3(1.61g，4.96mmol)，并将反应混合物在70℃的温度下搅拌4h。LCMS显示产物形成m/z 328。将反应混合物冷却至环境温度，用水稀释。用乙酸乙酯萃取产物。分离EtOAc层，用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到粗产物。通过柱色谱纯化粗产物，流动相：EtOAc：己烷梯度，得到0.73g纯产物(产率89.5％)。MS(ESI)质量计算值C19H25N3O2，327.4；实验值m/z 328.3[M+H]+。
步骤3：合成中间体G：将化合物G1(0.73g，2.24mmol)溶解于干燥的二氧六环(10.0mL)中。加入4.0M HCl的二氧六环溶液(2.8mL，11.2mmol)，将反应混合物在50℃的温度下搅拌16h。LCMS显示产物形成m/z 228。过滤反应混合物，用己烷(5.0mL×3)洗涤，得到0.53g固体产物(产率定量)。MS(ESI)质量计算值C14H17N3，227.1；实验值m/z 228.2[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.74-1.94(m，1H)1.94-2.05(m，1H)2.06-2.15(m，1H)2.16-2.35(M，1H)3.21-3.45(m，2H)4.33(br s，1H)4.86(dd，J＝14.82，3.96Hz，1H)5.07(br dd，J＝14.67，8.66Hz，1H)6.75(d，J＝2.20Hz，1H)7.34-7.48(m，3H)7.76-7.87(m，2H)8.44(d，J＝2.49Hz，1H)9.51-10.12(br，1H)。
8.合成中间体H：
Figure BDA0003494349530000271
步骤1：合成化合物H1：将N-叔丁氧羰基-L-脯氨醇(0.2g，0.99mmol)溶解于干燥的DMF(4.0mL)中。在冰冷却下，加入NaH(0.08g，2.0mmol)。冷却下加入2-氯-5-乙基-嘧啶(0.2g，1.5mmol)，将反应混合物在室温下搅拌下3h并逐渐升温。LCMS显示产物形成m/z308.2。用水稀释反应混合物。产物用乙酸乙酯萃取三次。分离EtOAc层，用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到粗产物。通过柱色谱纯化粗产物，流动相：EtOAc：己烷梯度。获得0.3g纯产物(产率定量)。MS(ESI)质量计算值C16H25N3O3，307.4；实验值m/z 308.2[M+H]+。
步骤2：合成中间体H：将化合物H1(0.3g，0.99mmol)溶解于干燥的二氧六环(4.0mL)中。加入4.0M HCl的二氧六环溶液(2.48mL，9.9mmol)，并将反应混合物在60℃的温度下搅拌4h。LCMS显示产物形成m/z 208.1。在减压下浓缩反应混合物，得到0.32g液体产物。MS(ESI)质量计算值C11H17N3O，207.3；实验值m/z 208.1[M+H]+。
9.合成中间体I：
Figure BDA0003494349530000281
步骤1：合成化合物I1：将N-叔丁氧羰基-L-脯氨醇(0.2g，0.99mmol)溶解于干燥的DMF(4.0mL)中。加入NaH(0.08g，2.0mmol)，然后加入2-氯-5-三氟甲基吡啶(0.27g，1.5mmol)。将反应混合物在70℃的温度下加热3h。LCMS显示产物形成m/z 347.1。用水稀释反应混合物。产物用乙酸乙酯萃取三次。分离EtOAc层，用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到粗产物。通过柱色谱纯化粗产物，流动相：EtOAc：己烷梯度。获得0.3g纯产物(产率86.0％)。MS(ESI)质量计算值C16H21F3N2O3，346.3；实验值m/z 347.1[M+H]+。
步骤2：合成中间体I：将化合物I1(0.3g，0.86mmol)溶解于干燥的二氧六环(2.0mL)中。加入4.0M HCl的二氧六环溶液(2.14mL，8.6mmol)，并将反应混合物在60℃的温度下搅拌4h。LCMS显示产物形成m/z 247.1。过滤反应混合物，用己烷(5.0mL×3)洗涤，得到0.27g固体产物(产率定量)。MS(ESI)质量计算值C11H13F3N2O，246.2；实验值m/z 247.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.87-1.99(m，1H)1.99-2.08(m，1H)2.08-2.17(m，1H)2.17-2.29(m，1H)3.32-3.49(m，2H)3.96-4.09(m，1H)4.60-4.77(m，2H)7.00(d，J＝8.73Hz，1H)7.77(dd，J＝8.73，2.35Hz，1H)8.37-8.42(m，1H)9.74(br s，1H)10.32(br s，1H)。
10.合成中间体K或I：使用的程序如European Journal of Medicinal Chemistry1995vol.30#11p.901-909中所描述。
Figure BDA0003494349530000282
合成中间体L：将化合物L1(使用与上述合成化合物D2和D1相同的程序制备)(0.2g，0.61mmol)溶解于THF(4.0mL)中。加入NaH(0.12g，3.0mmol)，在室温下搅拌反应混合物。在室温下加入水(0.04mL)，将反应混合物在40℃下加热1h。LCMS显示希望的产物形成m/z 278和脱羧产物形成(比例1:1)。在减压下浓缩反应混合物，并将其溶于10.0mL水中。用乙酸乙酯萃取不希望的产物。分离水溶液层，并用1.0M HCl溶液(PH＝4.0)酸化。过滤并收集ppts。干燥得到0.11g产物(产率65.3％)。MS(ESI)质量计算值C12H8FN3O2S，277.3；实验值m/z278.0[M+H]+。
11.合成中间体M：
Figure BDA0003494349530000291
合成中间体M：用1.0N NaOH水溶液(1.6mL，1.6mmol)稀释化合物M1(使用与上述合成化合物D2和D1相同的程序制备)(0.1g，0.3mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1h。LCMS显示出一定量的所希望的产物形成以及不希望的脱羧副产物。在减压下浓缩反应混合物，并溶于10.0mL水中。用乙酸乙酯萃取不希望的产物。分离水溶液层，并用1.0M HCl溶液(PH＝3.0)酸化。浓缩水溶液层，过滤并收集ppts。ppt显示所希望的产物m/z 264和未知产物。(获得约20.0mg粗产物)。MS(ESI)质量计算值C11H6FN3O2S，263.3；实验值m/z264.0[M+H]+。
II.合成实施例化合物
A.实施例1
Figure BDA0003494349530000292
合成实施例1的化合物：将上述化合物J(使用与用2-苯基咪唑并[2,1-b]噁唑合成化合物D1相同的程序制备)(0.025g，0.11mmol)溶解于干燥的DMF(1.5mL)中。加入HATU(0.06g，0.16mmol)，然后加入DIPEA(0.19mL，1.1mmol)。加入化合物G(0.029g，0.11mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌16h。LCMS数据显示产物形成m/z 438.1。用饱和NaHCO3溶液稀释反应混合物。用乙酸乙酯萃取产物。用水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后用盐水洗涤。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到粗产物。通过制备型TLC板纯化粗产物，流动相：EtOAc：己烷(60:40v/v mL)。分离出所需的产物条带，得到37.4mg纯产物(产率78.7％)。MS(ESI)质量计算值C26H23N5O2，437.5；实验值m/z 438.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.51(br s，2H)1.80-2.12(m，2H)2.35-2.62(m，1H)3.14(br s，1H)3.51-4.20(m，1H)4.55(br s，2H)6.60(br s，1H)7.21-7.33(m，4H)7.33-7.46(m，3H)7.49-7.63(m，3H)7.67(br s，1H)7.73-7.87(m，2H)。
B.实施例2
Figure BDA0003494349530000301
合成实施例2的化合物：将化合物D(0.025g，0.11mmol)溶解于干燥的DMF(1.5mL)中。加入HATU(0.06g，0.15mmol)，然后加入DIPEA(0.18mL，1.0mmol)。加入化合物G(0.027g，0.1mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌16h。LCMS数据显示产物形成m/z454.1。用饱和NaHCO3溶液稀释反应混合物。用乙酸乙酯萃取产物。用水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后用盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到粗产物。通过制备型-TLC板纯化粗产物，流动相：EtOAc：己烷(60:40v/v mL)。分离出所需的产物条带，得到35.8mg纯产物(产率77.7％)。MS(ESI)质量计算值C26H23N5OS，453.6；实验值m/z 454.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.43-1.65(m，2H)1.80-2.17(m，2H)2.53(br d，J＝9.39Hz，1H)3.09-3.20(m，1H)3.78(br s，1H)4.57(br s，2H)6.59(br s，1H)6.79-6.88(m，1H)7.24-7.44(m，6H)7.46-7.58(s，1H)7.62(dd，J＝8.07，1.32Hz，2H)7.68-7.83(d，J＝4.0Hz，2H)7.84-7.96(m，1H)。
C.实施例3
Figure BDA0003494349530000311
合成实施例3的化合物：将化合物J(0.025g，0.11mmol)溶解于干燥的DMF(1.5mL)中。加入HATU(0.06g，0.16mmol)，然后加入DIPEA(0.19mL，1.1mmol)。加入化合物A(0.038g，0.11mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌16h。LCMS数据显示产物形成m/z 456.1。用饱和NaHCO3溶液稀释反应混合物。用乙酸乙酯萃取产物。用水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后用盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到粗产物。通过制备型-TLC板纯化粗产物，流动相：EtOAc：己烷(50:50至70:30v/v mL)。分离出所希望的产物条带，得到29.0mg纯产物(产率58.6％)。MS(ESI)质量计算值C23H20F3N5O2，455.4，实验值m/z 456.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.42-1.77(m，2H)1.78-1.98(br s，1H)2.09-2.30(br s，1H)2.54(br s，1H)3.31(br s，1H)3.56(br s，2H)4.67(br s，1H)6.25(br s，1H)6.54(brd，J＝6.53Hz，1H)7.27-7.34(m，3H)7.43(s，1H)7.48-7.65(m，4H)8.33(br s，1H)。
D实施例4
Figure BDA0003494349530000312
合成实施例4的化合物：将化合物D(0.019g，0.077mmol)溶解于干燥的DMF(1.5mL)中。加入HATU(0.044g，0.12mmol)，然后加入DIPEA(0.13mL，0.77mmol)。加入化合物A(0.027g，0.077mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌16h。LCMS数据显示产物形成m/z472.1。用饱和NaHCO3溶液稀释反应混合物。用乙酸乙酯萃取产物。用水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后用盐水洗涤。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到粗产物。通过制备型-TLC板纯化粗产物，流动相：EtOAc：己烷(50:50至70:30v/v mL)。分离出所希望的产物条带，得到24.4mg纯产物(产率67.1％)。MS(ESI)质量计算值C23H20F3N5OS，471.5，实验值m/z472.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.40-1.75(m，2H)1.75-1.98(m，1H)2.00-2.00-2.26(m，1H)。2.36-2.68(m，1H)3.18-3.41(m，1H)3.43-3.78(m，2H)4.71(br s，1H)6.13-6.44(m，1H)6.55(br d，J＝8.44Hz，1H)6.90(br d，J＝3.67Hz，1H)7.26-7.43(m，3H)7.43-7.64(m，3H)7.79(br d，J＝3.67Hz，1H)8.34(br s，1H)。
E.实施例5
Figure BDA0003494349530000321
合成实施例5的化合物：将化合物J(0.025g，0.11mmol)溶解于干燥的DMF(1.5mL)中。加入HATU(0.06g，0.16mmol)，然后加入DIPEA(0.19mL，1.1mmol)。加入化合物B(0.038g，0.11mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌16h。LCMS数据显示产物形成m/z 417.1。用饱和NaHCO3溶液稀释反应混合物。用乙酸乙酯萃取产物。用水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后用盐水洗涤。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到粗产物。通过制备型-TLC板纯化粗产物，流动相：EtOAc以及随后的DCM:MeOH(95:05v/v mL)。分离出所希望的产物条带，得到34.5mg纯产物(产率76.3％)。MS(ESI)质量计算值C23H24N6O2，416.5，实验值m/z 417.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.04-1.30(m，3H)1.31-1.72(m，2H)1.75-2.2(m，2H)2.37-2.48(m，2H)2.48-2.93(m，1H)2.94-3.52(m，1H)3.53-3.82(m，2H)3.91-4.8(m，1H)5.2-6.21(m，1H)7.20-7.37(m，3H)7.38-7.6(m，3H)7.64(br s，1H)7.72-8.27(m，2H)。
F.实施例6
Figure BDA0003494349530000322
G.合成实施例6的化合物：将化合物D(0.025g，0.11mmol)溶解于干燥的DMF(1.5mL)中。加入HATU(0.06g，0.15mmol)，然后加入DIPEA(0.18mL，1.0mmol)。加入化合物B(0.036g，0.1mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌16h。LCMS数据显示产物形成m/z433。用饱和NaHCO3溶液稀释反应混合物。用乙酸乙酯萃取产物。用水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后用盐水洗涤。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到粗产物。通过制备型-TLC板纯化粗产物，流动相：DCM:MeOH(97:03v/v mL)。分离出所希望的产物条带，得到23.0mg产物(产率52.3％)。MS(ESI)质量计算值C23H24N6OS，432.5；实验值m/z 433.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.11-1.25(m，3H)1.46-1.72(m，2H)1.75-2.2(m，2H)2.38-2.48(m，2H)2.48-2.87(m，1H)3.0-3.55(m，1H)3.55-3.83(m，2H)3.91-5.15(m，1H)5.84-6.18(m，1H)6.68-6.93(m，1H)7.26-7.44(m，3H)7.44-7.69(m，3H)7.72-7.96(m，1Н)8.03-8.22(m，1H)。
实施例7
Figure BDA0003494349530000331
合成实施例7的化合物：将化合物J(0.025g，0.11mmol)溶解于干燥的DCM(2.0mL)中。加入EDC.HCl(0.042g，0.22mmol)和HOBt(0.029g，0.22mmol)，然后加入Et3N(0.08mL，0.54mmol)。将化合物C(0.025g，0.11mmol)溶解于干燥的DCM(1.0mL)中，并加入反应混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌16h。LCMS数据显示产物形成m/z 445。浓缩反应混合物，并用饱和NaHCO3溶液稀释。用乙酸乙酯萃取产物。用水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后用盐水洗涤。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到粗产物。通过制备型-TLC板纯化粗产物，流动相：DCM:MeOH(97:03v/v mL)。分离所希望的产物条带，得到21.0mg产物(产率43.5％)。MS(ESI)质量计算值C25H28N6O2，444.5；发现m/z 445.2[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.49(br d，J＝8.0Hz，2H)0.99-1.06(d，J＝8.0Hz，1H)1.09-1.23(t，3H)1.25-1.53(m，3H)1.65-2.10(m，2H)2.30-2.47(m，2H)2.64-2.86(m，1H)3.11-3.34(m，2H)3.35-3.90(m，1H)4.11-4.47(m，1H)4.93-5.72(m，1H)7.17-7.29(m，1H)7.29-7.42(m，3H)7.48-7.67(m，3H)7.85(br s，1H)8.10(br s，1H)。
H.实施例8
Figure BDA0003494349530000341
合成实施例8的化合物：将化合物J(0.025g，0.11mmol)溶解于干燥的DCM(2.0mL)中。加入EDC.HCl(0.04g，0.22mmol)和HOBt(0.029g，0.22mmol)，然后加入Et3N(0.15mL，1.1mmol)。将化合物E(0.03g，0.11mmol)溶解于干燥的DCM(2.0mL)中，并加入到反应混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌16h。LCMS数据显示产物形成m/z 483。浓缩反应混合物，并用饱和NaHCO3溶液稀释。用乙酸乙酯萃取产物。用水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后用盐水洗涤。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到粗产物。通过制备型-TLC板纯化粗产物，流动相：EtOAc：己烷(50:50v/v mL)。分离所希望的产物条带，得到0.025g产物(产率48.2％)。MS(ESI)质量计算。值C25H24F3N5O2，483.5；实验值m/z 484.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.49(br d，J＝6.53Hz，1H)1.04(br d，J＝6.82Hz，2H)1.14-1.32(m，2H)1.31-1.52(m，2H)1.62-1.97(m，1H)2.74(br t，J＝12.84Hz，1H)3.10-3.67(m，2H)3.73-4.44(m，1H)4.80-5.13(m，1H)5.58-5.76(m，1H)5.81-6.50(dd，J＝8.0Hz，1H)7.11-7.47(m，5H)7.47-7.62(m，3H)7.99-8.38(s，1H)。
I.实施例9
Figure BDA0003494349530000342
合成实施例9的化合物：将化合物D(0.025g，0.11mmol)溶解于干燥的DCM(2.0mL)中。加入EDC.HCl(0.04g，0.2mmol)和HOBt(0.027g，0.2mmol)，然后加入Et3N(0.15mL，1.1mmol)。将化合物E(0.03g，0.1mmol)溶解于干燥的DCM(2.0mL)中，并加入到反应混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌16h。LCMS数据显示产物形成m/z 500。浓缩反应混合物，并用饱和NaHCO3溶液稀释。用乙酸乙酯萃取产物。用水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后用盐水洗涤。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到粗产物。通过制备型-TLC板纯化粗产物，流动相：EtOAc：己烷(50:50v/v mL)。分离出所希望的产物条带，得到35.0mg所希望的产物(产率69.0％)。MS(ESI)质量计算值C25H24F3N5OS，499.6；实验值m/z 500.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.51(d，J＝7.04Hz，1H)0.97-1.08(d，J＝4.0Hz，2H)1.08-1.31(m，2H)1.31-1.46(m，2H)1.65-1.99(m，1H)2.76(br t，J＝13.42Hz，1H)3.09-3.63(m，2H)3.77-4.49(m，1H)4.82-5.08(m，1H)5.79(br d，J＝8.73Hz，1H)6.43(d，J＝8.73Hz，1H)6.60-6.91(dd，J＝4.0Hz，1H)7.19-7.44(m，3H)7.48-7.63(m，4H)7.97-8.37(s，1H)。
J.实施例10
Figure BDA0003494349530000351
合成实施例10的化合物：将化合物D(0.025g，0.1mmol)溶解于干燥的DCM(2.0mL)中。加入EDC.HCl(0.04g，0.2mmol)和HOBt(0.027g，0.2mmol)，然后加入Et3N(0.14mL，1.0mmol)。将化合物C(0.035g，0.15mmol)溶解于干燥的DCM(1.0mL)中，并加入反应混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌16h。LCMS数据显示产物形成m/z 461。浓缩反应混合物，并用饱和NaHCO3溶液稀释。用乙酸乙酯萃取产物。用水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后用盐水洗涤。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到粗产物。通过制备型-TLC板纯化粗产物，流动相：DCM:MeOH(97:03v/v mL)。分离所希望的条带，得到0.018g产物(产率38.9％)。MS(ESI)质量计算值C25H28N6OS，460.6；实验值m/z 461.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.51(d，J＝7.12Hz，1H)0.86-1.06(m，2H)1.15(td，J＝7.61，2.82Hz，3H)1.20-1.62(m，2H)1.64-1.94(m，1H)2.29-2.47(m，2H)2.66-2.86(m，1H)3.06-3.34(m，1H)3.34-3.55(m，1H)3.66-3.90(m，2H)4.12-4.51(m，1H)5.02-5.86(m，1H)6.63-6.72(d，J＝4.0Hz，1H)6.72-6.91(m，1H)7.21-7.44(m，3H)7.50-7.58(m，1H)7.58-7.75(m，1H)7.80(brs，1H)8.10(d，J＝2.79Hz，1H)。
K.实施例11
Figure BDA0003494349530000361
合成实施例11的化合物：将化合物L(0.025g，0.09mmol)溶解于干燥的DCM(2.0mL)中。加入EDC.HCl(0.035g，0.18mmol)和HOBt(0.024g，0.18mmol)，然后加入Et3N(0.13mL，0.9mmol)。将化合物B(0.03g，0.09mmol)溶解于干燥的DCM(2.0mL)中，并加入反应混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌3h。LCMS数据显示产物形成m/z 466。用DCM稀释反应混合物，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。分离DCM层，并用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到粗产物。通过制备型-TLC板纯化粗产物，流动相：EtOAc:MeOH(97.5:2.5v/v mL)。分离所希望的产物条带，得到0.021g产物(产率50.1％)。MS(ESI)质量计算值C23H24FN7OS，465.6；实验值m/z466.2[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.13-1.28(m，3H)1.49-1.71(m，1H)1.71-1.81(m，1H)1.86-2.13(m，2H)2.42(quin，J＝7.61Hz，2H)2.84-3.05(m，1H)3.06-3.35(m，1H)3.67-3.83(m，2H)3.89-4.80(m，1H)4.96-6.08(m，1H)6.96-7.07(m，2H)7.49(br dd，J＝8.51，5.43Hz，1H)7.73(dd，J＝8.66，5.43Hz，1H)7.86(s，1H)8.12(s，1H)。
L.实施例12
Figure BDA0003494349530000362
合成实施例12的化合物：将化合物L(0.02g，0.07mmol)溶解于干燥的DCM(2.0mL)中。加入EDC.HCl(0.028g，0.14mmol)和HOBt(0.019g，0.14mmol)，然后加入Et3N(0.1mL，0.7mmol)。将化合物E(0.02g，0.07mmol)溶解于干燥的DCM(2.0mL)中，并加入到反应混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌16h。LCMS数据显示产物形成m/z 533。用DCM稀释反应混合物，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。分离DCM层，并用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到粗产物。通过制备型-TLC板纯化粗产物，流动相：EtOAc：己烷(50:50v/v mL)。分离所希望的产物条带，得到0.023g产物(产率59.1％)。MS(ESI)质量计算值C25H24F4N6OS，532.6；实验值m/z533.2[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.58-0.72(m，1H)1.02-1.13(m，2H)1.32-1.64(m，2H)1.67-2.07(m，2H)2.58-2.69(m，3H)2.70-3.06(m，1H)3.14-3.59(m，2H)3.82-4.21(m，1H)4.56-4.93(m，1H)5.15(br d，J＝11.88Hz，1H)5.59(br s，1H)6.46(br d，J＝8.73Hz，1H)6.76-7.02(br，1H)7.10(br t，J＝8.58Hz，1H)7.25-7.56(m，1H)7.56-7.64(m，1H)7.64-7.73(m，1H)8.01-8.40(m，1H)。
M.实施例13
Figure BDA0003494349530000371
合成实施例13的化合物：将化合物F(0.025g，0.1mmol)溶解于干燥的THF:DMF(2.0mL，1:1)的混合物中。加入HATU(0.036g，0.1mmol)，然后加入DIPEA(0.05g，0.4mmol)。向反应混合物中加入化合物A(0.03g，0.1mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16h。LCMS数据显示产物形成m/z 490。用饱和NaHCO3溶液稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。分离乙酸乙酯层，并用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到粗产物。通过制备型-TLC板纯化粗产物，流动相：EtOAc：己烷(75:25v/v mL)。分离所希望的产物条带，得到0.015g产物(产率31.0％)。MS(ESI)质量计算值C23H19F4N5OS，489.5；实验值m/z 489.8[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.45-1.97(m，4H)2.49(br s，1H)3.35(br s，1H)3.49-3.56(m，1H)3.60(br s，1H)4.62(br s，1H)6.08-6.60(br s，1H)6.92(br s，1H)7.08(br t，J＝9.32Hz，1H)7.15-7.21(m，1H)7.31-7.37(m，1H)7.52(br d，J＝6.97Hz，1H)7.64(br t，J＝7.30Hz，1H)7.75-7.89(brs，1H)7.94-8.02(s，1H)8.31(br s，1H)。
N.实施例14
Figure BDA0003494349530000381
合成实施例14的化合物：将化合物F(0.03g，0.11mmol)溶解于干燥的THF(2.5mL)中。加入HATU(0.044g，0.11mmol)，然后加入DIPEA(0.59g，0.45mmol)。向反应混合物中加入化合物G(0.029g，0.11mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3h。LCMS数据显示产物形成m/z 472。用饱和NaHCO3溶液稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。分离乙酸乙酯层，用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到粗产物。通过制备型-TLC板纯化粗产物，流动相：EtOAc：己烷(30:70v/v mL)。分离所希望的产物条带，得到0.04g产物(产率74.0％)。MS(ESI)质量计算值C26H22FN5OS，471.55；实验值m/z 471.9[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.56(m，2H)1.57-1.72(m，1H)1.73-1.90(m，1H)2.49-2.67(m，1H)3.02-3.22(m，1H)4.09-4.32(m，1H)4.38-4.65(m，2H)6.57-6.79(m，1H)7.18-7.48(m，8H)7.62-7.85(m，3H)7.87-8.07(m，1H)。
O.实施例15
Figure BDA0003494349530000382
合成实施例15的化合物：将化合物F(0.026g，0.1mmol)溶解于干燥的THF(2.5mL)中。加入HATU(0.038g，0.1mmol)，然后加入DIPEA(0.052g，0.4mmol)。向反应混合物中加入化合物B(0.024g，0.1mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16h。LCMS数据显示产物形成m/z 451。用饱和NaHCO3溶液稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。分离乙酸乙酯层，用无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂得到粗产物。通过制备型-TLC板纯化粗产物，流动相：EtOAc：己烷(75:25v/v mL)。分离所希望的产物条带，得到0.034g产物(产率76.0％)。MS(ESI)质量计算值C23H23FN6OS，450.5；实验值m/z 450.9[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.26(m，3H)1.52-1.93(m，4H)2.20-2.43(m，2H)2.55-3.22(m，2H)3.47-3.75(m，2H)3.80-4.50(brs，1H)6.80-6.90(m，1H)7.1-7.28(m，3H)7.32-7.45(br s，1H)7.46-7.65(m，2H)7.67-7.95(m，1H)8.0-8.25(br s，1H)。
P.实施例16
Figure BDA0003494349530000391
合成实施例16的化合物：将化合物M(0.02g，0.08mmol)溶解于干燥的DCM(2.0mL)中。加入EDC.HCl(0.029g，0.15mmol)和HOBt(0.021g，0.15mmol)，然后加入Et3N(0.11mL，0.8mmol)。将化合物G(0.017g，0.08mmol)溶解于干燥的DCM(2.0mL)中，并加入到反应混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌16h。LCMS数据显示产物形成m/z 473。用DCM稀释反应混合物，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。分离DCM层，并用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到粗产物。通过制备型-TLC板纯化粗产物，流动相：EtOAc：己烷(50:50v/v mL)。分离所希望的产物条带，得到0.002g产物(产率5.5％)。MS(ESI)质量计算值C25H21FN6OS，472.5；实验值m/z473.2[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.39-1.49(m，1H)1.7-1.85(m，1H)1.86-2.10(m，1H)2.11-2.35(m，1H)2.93(dt，J＝10.62，7.09Hz，1H)3.14(dt，J＝10.66，6.67Hz，1H)3.81(br d，J＝5.80Hz，1H)4.49-4.73(m，2H)6.55(d，J＝2.27Hz，1H)6.97-7.23(m，2H)7.23-7.29(m，2H)7.32-7.42(m，2H)7.55-7.65(m，1H)7.69-7.82(m，3H)8.63(s，1H)。
Q.实施例17
Figure BDA0003494349530000392
合成实施例17的化合物：将化合物J(0.025g，0.11mmol)溶解于干燥的DCM(2.0mL)中。加入EDC.HCl(0.042g，0.22mmol)和HOBt(0.03g，0.22mmol)，然后加入Et3N(0.15mL，1.1mmol)。将化合物H(0.034g，0.11mmol)溶解于干燥的DCM(2.0mL)中，并加入反应混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌16h。LCMS数据显示产物形成m/z 418.2。用DCM稀释反应混合物，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。分离DCM层，并用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到粗产物。通过制备型-TLC板纯化粗产物，流动相：EtOAc：己烷(60:40v/v mL)，得到19.5mg纯产物(产率42.7％)。MS(ESI)质量计算值C23H23N5O3，417.5；实验值m/z 418.2[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.17-1.24(t，J＝8.0Hz，3H)1.38-1.82(m，2H)1.82-2.23(m，2H)2.45-2.62(q，J＝8.0Hz，2H)2.62-2.89(m，1H)3.11-3.40(m，1H)3.53-4.22(br，1H)4.36-4.86(m，2H)7.26-7.50(m，5H)7.51-7.72(m，2H)8.35(br s，2H)。
R.实施例18
Figure BDA0003494349530000401
合成实施例18的化合物：将化合物J(0.025g，0.11mmol)溶解于干燥的DCM(2.0mL)中。加入EDC.HCl(0.042g，0.22mmol)和HOBt(0.03g，0.22mmol)，然后加入Et3N(0.15mL，1.1mmol)。将化合物I(0.035g，0.11mmol)加入反应混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌16h。LCMS数据显示产物形成m/z 457.2。用DCM稀释反应混合物，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。分离DCM层，并用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到粗产物。通过制备型-TLC板纯化粗产物，流动相：EtOAc：己烷(40:60v/v mL)，得到0.027g产物(产率53.0％)。MS(ESI)质量计算值C23H19F3N4O3，465.4；实验值m/z 457.2[M+H]+，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.42-2.19(m，4H)2.45-2.93(m，1H)3.15-3.45(m，1H)4.22-4.97(m，3H)6.73-6.95(br，1H)7.31(br s，3H)7.36-7.44(m，1H)7.60(br s，3H)7.71-7.84(m，1H)8.27-8.58(m，1H)。
III.生物分析检测
使用以下程序测量每个实施例化合物对两种食欲肽受体的拮抗活性：
体外检测：细胞内钙测量：
分别表达人食欲肽-1受体和人食欲肽-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在含有300μg/mL的G418、100U/mL的青霉素、100μg/mL链霉素以及10％热灭活胎牛血清(FCS)的培养基(含L-谷氨酰胺的Ham F-12)中生长。将细胞以20000个细胞/孔接种到384-孔黑色透明底无菌板(Greiner)中。接种的板在5％的CO2中于37℃孵育过夜。将作为兴奋剂的人食欲肽-A制备成MeOH：水(1:1)的1mM储备溶液，该溶液用含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO3：0.375g/L和20mM的HEPES的HBSS稀释，用于检测的最终浓度为3nM。
拮抗剂制备成10mM的DMSO储备溶液，然后用DMSO在384-孔板中稀释，然后将稀释物转移到含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO3：0.375g/L和20mM的HEPES的HBSS中。在检测当天，将50μL染色缓冲液(含有1％FCS、20mM HEPES、NaHCO3：0.375g/L、5mM丙磺舒(Sigma)以及3μM的荧光钙指示剂氟-4AM(1mM的DMSO储备溶液，含有10％普兰尼克)的HBSS)加入到每个孔中。将384-孔细胞板在5％的CO2中于37℃孵育50min，然后在室温下平衡30min，然后进行测量。
在荧光成像板读取仪(FLIPR Tetra，Molecular Devices)中，将拮抗剂以10μL/孔的体积加入板，孵育120min，最后加入10μL/孔的兴奋剂。每隔1秒钟测量每个孔的荧光，并且将每个荧光峰的高度与用媒介物代替拮抗剂的3nM食欲肽-A诱导的荧光峰的高度进行比较。测定IC50值(抑制50％兴奋反应所需的化合物浓度)，并可使用板上获得的参考化合物的IC50值进行标准化。通过调整移液速度和细胞分裂方式，获得了最佳条件。计算出的IC50值可能会根据每天的细胞检测性能而波动。这种波动对本领域技术人员来说是已知的。在对同一化合物多次测定IC50值的情况下，给出了几何平均值。实施例化合物的拮抗活性在表1和2中示出。
表1
实施例化合物数据(食欲肽受体1型和2型的抑制％，@1uM)
Figure BDA0003494349530000411
Figure BDA0003494349530000421
表2
食欲肽受体1型和2型的选定化合物IC50实施例
Figure BDA0003494349530000422
虽然已经根据优选实施方案描述了某些实施方案，但是应当理解，本领域技术人员将会想到多种变化和修改。因此，所附权利要求旨在覆盖落入所附权利要求范围内的所有这种等同变化。

Claims (20)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合：
Figure FDA0003494349520000011
其中：
R1独立地选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组；可选地，其中杂芳基选自由吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R1取代基单取代的或被两个R1取代基二取代的，其中每个R1取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中所述卤素可选地选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R2和R3独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中每个R2和R3独立地且可选地在每个可取代位置被至多三个R2-R3取代基取代，其中每个R2-R3取代基独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R4选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R4取代基单取代的、被两个R4取代基二取代的或被三个R4取代基三取代的，其中每个R4取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、(C3-7)环烷基和(C3-7)杂环烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R5选自由CH3、烷基基团和取代的烷基组成的组；
R6选自由H、卤素、烷基基团和取代的烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R5和R6可选地作为烷基基团连接形成(C1-3)烷基桥环结构；
X不存在以提供吡咯烷环，为CH2以提供哌啶环，或为O以提供吗啉环；其中在哌啶或吡咯烷的2号位的碳原子可选地是绝对(S)构型；并且其中吗啉环的2号位的碳原子可选地是绝对(R)构型；
Y不存在或选自由NH、O、CH2OR4、CH2和NR4R7组成的组，其中R7是H或烷基；和，
每个Z1和Z2独立地选自由H、F、(C1-4)烷基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C2-7)环烷基组成的组；
并且其中：
A-B-J-D-E是五元杂芳基；
B-J-G-K-L是五元环，选自由芳族、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基组成的组；
并且其中，可选地：
A是N；和/或，
B是C或N；和/或，
J是C或N；和/或，
D是C；和/或，
E是C；和/或，
G选自由C、N、CH、CR2R3、CR2、CR3和O组成的组；
K选自由C、CH、CR2R3、CR2、CR3和O组成的组；以及，
L选自由O、S、CR2R3、CHR2和CHR3组成的组。
2.式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合：
Figure FDA0003494349520000021
其中：
R1独立地选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组，可选地，其中杂芳基选自由吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R1取代基单取代的或被两个R1取代基二取代的，其中每个R1取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中所述卤素可选地选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R2和R3独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中每个R2和R3独立地且可选地在每个可取代位置被至多三个R2-R3取代基取代，其中每个R2-R3取代基独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R4选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R4取代基单取代的、被两个R4取代基二取代的或被三个R4取代基三取代的，其中每个R4取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、(C3-7)环烷基和(C3-7)杂环烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R5选自由CH3、烷基基团和取代的烷基组成的组；
R6选自由H、卤素、烷基基团和取代的烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R5和R6可选地作为烷基基团连接形成(C1-3)烷基桥环结构；
X不存在以提供吡咯烷环，为CH2以提供哌啶环，或为O以提供吗啉环；其中哌啶或吡咯烷的2号位的碳原子可选地是绝对(S)构型；并且其中吗啉环的2号位的碳原子可选地是绝对(R)构型；
Y不存在或选自由NH、O、CH2OR4、CH2和NR4R7组成的组，其中R7是H或烷基；和，
每个Z1和Z2独立地选自由H、F、(C1-4)烷基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C2-7)环烷基组成的组；
并且其中：
G选自由C、N、CH、CR2R3、CR2、CR3、O组成的组；
K选自由C、CH、CR2R3、CR2、CR3和O组成的组；以及，
L选自由O、S、CR2R3、CHR2和CHR3组成的组。
3.式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合：
Figure FDA0003494349520000041
其中：
R1独立地选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组；可选地，其中杂芳基选自由吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R1取代基单取代的或被两个R1取代基二取代的，其中每个R1取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中所述卤素可选地选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R2和R3独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中每个R2和R3独立地且可选地在每个可取代位置被至多三个R2-R3取代基取代，其中每个R2-R3取代基独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R4选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R4取代基单取代的、被两个R4取代基二取代的或被三个R4取代基三取代的，其中每个R4取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、(C3-7)环烷基和(C3-7)杂环烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R5选自由CH3、烷基基团和取代的烷基组成的组；
R6选自由H、卤素、烷基基团和取代的烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R5和R6可选地作为烷基基团连接形成(C1-3)烷基桥环结构；
X不存在以提供吡咯烷环，为CH2以提供哌啶环，或为O以提供吗啉环；其中哌啶或吡咯烷的2号位的碳原子可选地是绝对(S)构型；并且其中吗啉环的2号位的碳原子可选地是绝对(R)构型；
Y不存在或选自由NH、O、CH2OR4、CH2和NR4R7组成的组，其中R7是H或烷基；以及，
每个Z1和Z2独立地选自由H、F、(C1-4)烷基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C2-7)环烷基组成的组。
4.式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合：
Figure FDA0003494349520000051
其中：
R1独立地选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组；可选地，其中杂芳基选自由吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R1取代基单取代的或被两个R1取代基二取代的，其中每个R1取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中所述卤素可选地选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R2和R3独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中每个R2和R3独立地且可选地在每个可取代位置被至多三个R2-R3取代基取代，其中每个R2-R3取代基独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R4选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R4取代基单取代的、被两个R4取代基二取代的或被三个R4取代基三取代的，其中每个R4取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、(C3-7)环烷基和(C3-7)杂环烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R5选自由CH3、烷基基团和取代的烷基组成的组；
R6选自由H、卤素、烷基基团和取代的烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R5和R6可选地作为烷基基团连接形成(C1-3)烷基桥环结构；
X不存在以提供吡咯烷环，为CH2以提供哌啶环，或为O以提供吗啉环；其中哌啶或吡咯烷的2号位的碳原子可选地是绝对(S)构型；并且其中吗啉环的2号位的碳原子可选地是绝对(R)构型；
Y不存在或选自由NH、O、CH2OR4、CH2和NR4R7组成的组，其中R7是H或烷基；以及，
每个Z1和Z2独立地选自由H、F、(C1-4)烷基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C2-7)环烷基组成的组。
5.式(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合：
Figure FDA0003494349520000061
其中：
R1独立地选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组；可选地，其中所述杂芳基选自由吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R1取代基单取代的或被两个R1取代基二取代的，其中每个R1取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中所述卤素可选地选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R3选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中每个R2和R3独立地且可选地在每个可取代位置被至多三个R2-R3取代基取代，其中每个R2-R3取代基独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R4选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R4取代基单取代的、被两个R4取代基二取代的或被三个R4取代基三取代的，其中每个R4取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、(C3-7)环烷基和(C3-7)杂环烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R5选自由CH3、烷基基团和取代的烷基组成的组；
R6选自由H、卤素、烷基基团和取代的烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R5和R6可选地作为烷基基团连接形成(C1-3)烷基桥环结构；
X不存在以提供吡咯烷环，为CH2以提供哌啶环，或为O以提供吗啉环；其中哌啶或吡咯烷的2号位的碳原子可选地是绝对(S)构型；并且其中吗啉环的2号位的碳原子可选地是绝对(R)构型；
Y不存在或选自由NH、O、CH2OR4、CH2和NR4R7组成的组，其中R7是H或烷基；以及，
每个Z1和Z2独立地选自由H、F、(C1-4)烷基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C2-7)环烷基组成的组。
6.式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合：
Figure FDA0003494349520000071
其中：
R1独立地选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组，可选地，其中所述杂芳基选自由吡咯基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R1取代基单取代的或被两个R1取代基二取代的，其中每个R1取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中所述卤素可选地选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R2和R3独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中每个R2和R3独立地且可选地在每个可取代位置被至多三个R2-R3取代基取代，其中每个R2-R3取代基独立地选自由H、卤素、烷基、取代的烷基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C3-7)环烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R4选自由芳族、芳基、五元或六元杂芳基、取代的芳族、取代的芳基、取代的五元或六元杂芳基组成的组；其中所述芳族、芳基或杂芳基是未取代的、被一个R4取代基单取代的、被两个R4取代基二取代的或被三个R4取代基三取代的，其中每个R4取代基独立地选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、(C3-7)环烷基和(C3-7)杂环烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R5选自由CH3、烷基基团和取代的烷基组成的组；
R6选自由H、卤素、烷基基团和取代的烷基组成的组；其中所述卤素选自由F、Cl、Br和I组成的组；
R5和R6可选地作为烷基基团连接形成(C1-3)烷基桥环结构；
X不存在以提供吡咯烷环，为CH2以提供哌啶环，或为O以提供吗啉环；其中哌啶或吡咯烷的2号位的碳原子可选地是绝对(S)构型；并且其中吗啉环的2号位的碳原子可选地是绝对(R)构型；
Y不存在或选自由NH、O、CH2OR4、CH2和NR4R7组成的组，其中R7是H或烷基；和，
每个Z1和Z2独立地选自由H、F、(C1-4)烷基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和(C2-7)环烷基组成的组。
7.选自由以下项组成的组的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合：
Figure FDA0003494349520000091
8.一种组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合；以及至少一种药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或媒介物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其包含治疗有效量的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合。
11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其中所述组合物还包含至少一种第二治疗剂。
12.一种在有需要的受试者中预防或治疗病症的方法，所述病症选自由中枢神经系统(CNS)障碍、物质成瘾、依赖、恐慌、焦虑、抑郁、创伤后应激障碍(PTSD)、神经变性、自闭症、精神分裂症和阿尔茨海默病(AD)组成的组，所述方法包括向所述受试者施用包含权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合的组合物的步骤。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述组合物包含治疗有效量的所述化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述组合物是所述化合物的药学上可接受的盐或同位素。
15.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述组合物包含未标记形式的所述化合物或同位素标记形式的所述化合物，在同位素标记形式的所述化合物中，所述化合物具有结构式所示的结构，其中一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子取代。
16.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合在制备用于在有需要的受试者中预防和/或治疗病症的药物中的用途，所述病症选自由中枢神经系统(CNS)障碍、物质成瘾、依赖、恐慌、焦虑、抑郁、创伤后应激障碍(PTSD)、神经变性、自闭症、精神分裂症和阿尔茨海默病(AD)组成的组。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述组合物包含治疗有效量的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合。
18.根据权利要求16或17所述的用途，其中所述组合物是所述化合物的药学上可接受的盐或同位素。
19.根据权利要求16-18中任一项所述的用途，其中所述组合物包含未标记形式的所述化合物或同位素标记形式的所述化合物，在同位素标记形式的所述化合物中，所述化合物具有结构式所示的结构，其中一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子取代。
20.制备化合物的方法，所述方法包括选自由以下项组成的组的反应：
使中间体J与中间体G反应，生产实施例1的化合物；
使中间体D与中间体G反应，生产实施例2的化合物；
使中间体J与中间体A反应，生产实施例3的化合物；
使中间体D与中间体A反应，生产实施例4的化合物；
使中间体J与中间体B反应，生产实施例5的化合物；
使中间体D与中间体B反应，生产实施例6的化合物；
使中间体J与中间体C反应，生产实施例7的化合物；
使中间体J与中间体E反应，生产实施例8的化合物；
使中间体D与中间体E反应，生产实施例9的化合物；
使中间体D与中间体C反应，生产实施例10的化合物；
使中间体L与中间体B反应，生产实施例11的化合物；
使中间体L与中间体E反应，生产实施例12的化合物；
使中间体F与中间体A反应，生产实施例13的化合物；
使中间体F与中间体G反应，生产实施例14的化合物；
使中间体F与中间体B反应，生产实施例15的化合物；
使中间体M与中间体G反应，生产实施例16的化合物；
使中间体J与中间体H反应，生产实施例17的化合物；以及，
使中间体J与中间体I反应，生产实施例18的化合物。
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