JP2022534704A - オレキシンアンタゴニストとしてのイミダゾロ誘導体、組成物、及び方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、かつオレキシン受容体が関与又は関係している神経学的及び精神医学的障害の治療又は予防に有用である化合物の、置換イミダゾロ［２，１‐ｂ］オキサゾール、イミダゾロ［２，１‐ｂ］チアゾール、イミダゾロ［２，１‐ｂ］オキサジアゾール、イミダゾロ［２，１‐ｂ］オキサジアチアゾール誘導体を対象とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物及び組成物の、オレキシン受容体が関与する上述のような疾患の予防又は治療における使用にも関する。

Description

関連出願

本出願は、２０１９年６月４日出願の米国仮特許出願第６２／８５６，８３０号に対する優先権を主張するものであり、上記仮特許出願の内容は、その全体が本出願に援用される。

本開示は、治療剤としてヒト及び動物の疾患、特に、両方のタイプのオレキシン受容体が薬理学的に関与又は関係しているいずれの病理学的障害の治療又は緩和のためにオレキシンアンタゴニストを使用するための、化合物、組成物、及び方法に関する。これらの重要な治療的用途は、限定するものではないが、オレキシン受容体が関与する又はオレキシン受容体によって調節される中枢神経系（ＣＮＳ）障害及び神経疾患の治療を含み、上記障害及び疾患は、限定するものではないが、オレキシン受容体アンタゴニストに応答する障害、例えば薬物嗜癖及び依存、認知障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、パニック、不安、自閉症、及びうつを含む。

オレキシン（ヒポクレチンとしても公知）は、興奮性視床下部神経ペプチド：オレキシンＡ（ＯＸ‐Ａ；３３アミノ酸ペプチド）及びオレキシンＢ（ＯＸ‐Ｂ；２８アミノ酸ペプチド）で構成される。これらは１９９８年に、新たなシグナル伝達分子を探索していた２つの研究グループ：（１）Ｓａｋｕｒａｉ及び共同研究者（オレキシンＡ及びＢと命名）（非特許文献１）；並びに（２）ｄｅ Ｌｅｃｅａ及び共同研究者（それぞれヒポクレチン１及び２と命名）（非特許文献２）によって同時に発見された。これらの神経ペプチドは、ＯＸ_１Ｒ及びＯＸ_２Ｒ（それぞれＨｃｒｔ１及びＨｃｒｔ２とも呼ばれる）という名称の２つのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に対する内因性リガンドであり、プレプロオレキシンポリペプチドと呼ばれる同一の前駆ペプチドからタンパク質分解的に導出される（非特許文献３）。これらの内因性リガンドは構造的に関連しているものの、これらの内因性リガンドの、２つのＧＰＣＲに対する結合親和性は異なっている。オレキシンＡは、オレキシンＢの約１００倍高い親和性でＯＸ_１Ｒに結合し、一方でオレキシンＡ及びオレキシンＢはＯＸ_２Ｒには同一の親和性で結合する（非特許文献４）。オレキシンの発見後すぐ、睡眠及び覚醒状態の調節におけるオレキシンの役割が十分に研究されて理解されたため、オレキシンシグナル伝達はまず、ナルコレプシー又は不眠症の患者の潜在的な新規の治療のために考察され、オレキシンシグナル伝達の小分子モジュレータの発見によって、このクラスの化合物の開発が促進された。ナルコレプシー患者は視床下部オレキシンニューロンの活性の低下を示し、従って脳脊髄液中の循環オレキシン量の低下を示す。対照的に、オレキシンニューロンの活性化は、覚醒状態及び目覚めを維持する。摂食及びエネルギ恒常性に対するオレキシンシグナル伝達の影響も早期に確立されており、これは睡眠‐起床サイクルに相関していることが分かった（非特許文献４）。より最近の研究では、神経内分泌機能（非特許文献５）、グルコース代謝（非特許文献６）、ストレス適応応答（非特許文献７）、及び嗜癖／報酬の渇望（非特許文献８）等の他の重要な生理学的経路における、オレキシンシグナル伝達の役割が確立されている。小分子オレキシンアンタゴニストは、その全体的な受容体選択性プロファイルに基づいて、以下の３つのクラスに大きく分類されている：（１）ＤＯＲＡ（二重作用性、又は非選択性ＯＸ_１Ｒ／ＯＸ_２Ｒアンタゴニスト）、（２）ＳＯＲＡ‐１（選択性ＯＸ_１Ｒアンタゴニスト）、及び（３）ＳＯＲＡ‐２（選択性ＯＸ_２Ｒアンタゴニスト）。ＯＸ_２Ｒノックアウトマウス及びＯＸ_１Ｒ／ＯＸ_２Ｒダブルノックアウトマウスがいずれもナルコレプシーの表現型を示すものの、ＯＸ_１Ｒノックアウトではその影響が大幅に抑えられることが示されている（非特許文献９）。更に、ＤＯＲＡ化合物及びＳＯＲＡ‐２化合物はいずれも覚醒状態を阻害するものの、ＳＯＲＡ‐１化合物は阻害せず、従って、ナルコレプシーの影響がＯＸ_２Ｒ又はＯＸ_１ＲとＯＸ_２Ｒとの組み合わせによって媒介され、ＯＸ_１Ｒ単独では媒介されないことが示唆されている。よって、選択性オレキシンアンタゴニストの発見及び開発が、この分野の進歩にとって重要であるものの、最も重要なのは、オレキシン受容体が関与する調節障害の生物学的プロセスのための、特に薬物嗜癖等の不眠関連適応症のための、治療薬の開発にとってであることは明らかである。

Ｓａｋｕｒａｉ， Ｔ． ｅｔ ａｌ， Ｃｅｌｌ １９９８， ９２， ５７３ ｄｅ Ｌｅｃｅａ， Ｌ． ｅｔ ａｌ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． １９９８， ９５， ３２２． Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． １９９９； ２７４， １７７７１‐１７７７６ Ｋｏｄａｄｅｋ， Ｔ．； Ｃａｉ， Ｄ． モル． ＢｉｏＳｙｓｔ．， ２０１０， ６， １３６６‐１３７５ Ｉｎｕｔｓｕｋａ， Ａ．； Ｙａｍａｎａｋａ， Ａ． Ｆｒｏｎｔ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ２０１３， ４：１８． ｄｏｉ： １０．３３８９／ｆｅｎｄｏ．２０１３．０００１８） Ｔｓｕｎｅｋｉ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， ２０１６， １５７， ４１４６‐４１５７ Ｘｉａｏ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２０１３， ６７， １６‐２４ Ａｓｔｏｎ‐Ｊｏｎｅｓ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ２０１０， １３１４， ７４‐９０ Ｗａｎｇ Ｃ．， ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， ２０１８， １１， ２２０． ｄｏｉ： １０．３３８９／ｆｎモル．２０１８．００２２０

本開示は、上述の治療上の需要に、式Ｉの化学式：

の化合物を提供することによって対処するものであり、ここで変数は本明細書中で定義される通りであり、そのいずれの薬学的に許容される塩、溶媒和物、付加物、多形体、及び異性体を含む。式Ｉの化合物は、オレキシン受容体アンタゴニストとしての活性等によって、本明細書に記載の状態の治療に使用できる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、及びそれを含む組成物は、レキシン受容体アンタゴニストとしての活性等によって、本明細書に記載されている状態等の状態の治療に使用できる。よって、化合物及び／又はその組成物を、本明細書中では「オレキシン受容体アンタゴニスト」と呼ぶことができる。

本開示はまた、上述の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、組成物を提供する。本発明の別の態様では、必要がある被験者又はリスクがある被験者における、ＣＮＳ障害、特に薬物嗜癖及び依存、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、パニック、不安及びうつ、認知障害及びアルツハイマー病（ＡＤ）の治療のための方法が提供され、上記方法は、上記被験者に、治療有効量のオレキシン受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。本発明の特定の実施形態では、上記オレキシン受容体アンタゴニスト又はその薬学的に許容される塩は、定期的に、例えば臨床的に有益であるとみなされる３、６～２４時間毎に、投与されるように処方できる。当業者には理解されるように、他の態様及び実施形態も本明細書では企図される。

本開示は：式（Ｉ）の縮合６及び５員環構造誘導体（ここで縮合６及び５員環は、可能な構造の説明によって本発明全体に記載されている通りである）；その薬学的に許容される塩；これらの調製；式（Ｉ）の１つ以上の化合物を含有する医薬組成物；並びに医薬品及び治療剤としてのこれらの使用、特に（即ち好ましい実施形態では）オレキシン受容体アンタゴニスト（「オレキシン受容体アンタゴニスト」）としてのこれらの使用に関する。式（Ｉ）で記述されるこれらの新規の作用剤は、ヒトオレキシン受容体の非ペプチドアンタゴニストであり、薬物嗜癖、不安、パニック、認知機能障害、不機嫌、又は食欲、睡眠、アルツハイマー病（ＡＤ）、メタボリックシンドローム、及び高血圧といった障害を含むがこれらに限定されない、オレキシン作動性機能障害に関連する障害の治療に潜在的に有用であり、また特にこれらの化合物は、不安障害、嗜癖障害、及び睡眠障害の治療において高い治療的価値を有する可能性がある。

いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）

の化合物を提供し、ここで：
Ｒ_１＝芳香族又はアリール、ヘテロアリール（５～６員環）、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール（５～６員環）であり；Ｒ_１がヘテロアリールである場合、これは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択される５又は６員ヘテロアリールであることが好ましく；上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１置換体、又は２置換体であり、置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から任意に選択され；
Ｒ_２、Ｒ_３＝Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ等）、アルキル基、置換アルキル、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルであり；Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、Ｒ_２及びＲ_３のうちの一方又は両方から独立して選択された最高３個の置換基で置換され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
Ｒ_４＝芳香族又はアリール、ヘテロアリール（５～６員環）、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール（５～６員環）であり；上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１置換体、又は２置換体、又は３置換体であり、置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキル、（Ｃ_３‐７）ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
Ｒ_５＝ＣＨ_３、アルキル基、又は置換アルキルであり；Ｒ_５及びＲ_６をアルキル基として接続して、（Ｃ_１‐３）アルキル架橋環状構造を形成でき；
Ｒ_６＝Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、アルキル基、又は置換アルキルであり；Ｒ_５及びＲ_６をアルキル基として接続して、（Ｃ_１‐３）アルキル架橋環状構造を形成でき；
Ｘ＝ＣＨ_２、Ｏ、又は（５員ピロリジン環を提供するために）なしであり；ピペリジン又はピロリジンの２位の炭素原子は、（Ｓ）絶対配置であることが好ましく；対照的に、モルホリン環の２位の炭素原子（Ｘ＝Ｏ（酸素）である場合）は、（Ｒ）絶対配置であることが好ましく；
Ｙ＝ＮＨ、Ｏ、（Ｒ_４をＣＺ_１Ｚ_２基に直接付着させるために）なし、ＣＨ_２ＯＲ_４、ＣＨ_２、又はＮＲ_４Ｒ_７（ここでＲ_７＝Ｈ、アルキルである）であり；
Ｚ_１及びＺ_２は独立して＝Ｈ、Ｆ、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、又は（Ｃ_２‐７）シクロアルキルであり；
またここで：
縮合環構造Ａ‐Ｂ‐Ｊ‐Ｄ‐Ｅ：５員ヘテロアリールであり；
縮合環構造Ｂ‐Ｊ‐Ｇ‐Ｋ‐Ｌ：５員芳香族又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
好ましい基は：
Ａ＝窒素（Ｎ）；
Ｂ＝炭素（Ｃ）又は窒素（Ｎ）；
Ｊ＝炭素（Ｃ）又は窒素（Ｎ）；
Ｄ＝炭素（Ｃ）；
Ｅ＝炭素（Ｃ）；
Ｇ＝炭素（Ｃ）、窒素（Ｎ）、ＣＨ、ＣＲ_２Ｒ_３、ＣＲ_２、ＣＲ_３、又はＯ；
Ｋ＝炭素、ＣＨ、ＣＲ_２Ｒ_３、ＣＲ_２、ＣＲ_３、又はＯ；及び
Ｌ＝Ｏ、Ｓ、ＣＲ_２Ｒ_３、ＣＨＲ_２、又はＣＨＲ_３
あるいはこれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、又は組み合わせである。

いくつかの好ましい実施形態では、本開示は式ＩＩを有する化合物を提供し、ここで、５員環に縮合した式（Ｉ）のＡ‐Ｂ‐Ｊ‐Ｄ‐Ｅ変数によって示される環構造は、この実施形態の式（ＩＩ）：

によって表されるように、イミダゾロ環構造であることが好ましく、ここで：
Ｒ_１＝芳香族又はアリール、ヘテロアリール（５～６員環）、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール（５～６員環）であり；Ｒ_１がヘテロアリールである場合、これは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択される５又は６員ヘテロアリールであることが好ましく；上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１置換体、又は２置換体であり、置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から任意に選択され；
Ｒ_２、Ｒ_３＝Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ等）、アルキル基、置換アルキル、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルであり；Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、Ｒ_２及びＲ_３のうちの一方又は両方から独立して選択された最高３個の置換基で置換され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
Ｒ_４＝芳香族又はアリール、ヘテロアリール（５～６員環）、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール（５～６員環）であり；上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１置換体、又は２置換体、又は３置換体であり、置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキル、（Ｃ_３‐７）ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
Ｒ_５＝ＣＨ_３、アルキル基、又は置換アルキルであり；Ｒ_５及びＲ_６をアルキル基として接続して、（Ｃ_１‐３）アルキル架橋環状構造を形成でき；
Ｒ_６＝Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、アルキル基、又は置換アルキルであり；Ｒ_５及びＲ_６をアルキル基として接続して、（Ｃ_１‐３）アルキル架橋環状構造を形成でき；
Ｘ＝ＣＨ_２、Ｏ、又は（５員ピロリジン環を提供するために）なしであり；ピペリジン又はピロリジンの２位の炭素原子は、（Ｓ）絶対配置であることが好ましく；対照的に、モルホリン環の２位の炭素原子（Ｘ＝Ｏ（酸素）である場合）は、（Ｒ）絶対配置であることが好ましく；
Ｙ＝ＮＨ、Ｏ、（Ｒ_４をＣＺ_１Ｚ_２基に直接付着させるために）なし、ＣＨ_２ＯＲ_４、ＣＨ_２、又はＮＲ_４Ｒ_７（ここでＲ_７＝Ｈ、アルキルである）であり；
Ｚ_１及びＺ_２は独立して＝Ｈ、Ｆ、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、又は（Ｃ_２‐７）シクロアルキルであり；
またここで：
縮合環構造Ａ‐Ｂ‐Ｊ‐Ｄ‐Ｅ：５員ヘテロアリールであり；
縮合環構造Ｂ‐Ｊ‐Ｇ‐Ｋ‐Ｌ：５員芳香族又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
好ましい基は：
Ｇ＝炭素（Ｃ）、窒素（Ｎ）、ＣＨ、ＣＲ_２Ｒ_３、ＣＲ_２、ＣＲ_３、又はＯ；
Ｋ＝炭素、ＣＨ、ＣＲ_２Ｒ_３、ＣＲ_２、ＣＲ_３、又はＯ；及び
Ｌ＝Ｏ、Ｓ、ＣＲ_２Ｒ_３、ＣＨＲ_２、又はＣＨＲ_３
である。

いくつかの好ましい実施形態では、本開示は式ＩＩIの化合物を提供し、ここで、５員環に縮合した式（Ｉ）のＡ‐Ｂ‐Ｊ‐Ｄ‐Ｅ変数によって示される環構造は、この実施形態の式（ＩＩＩ）：

によって表されるように、ピラゾロ環構造であることが好ましく、ここで：
Ｒ_１＝芳香族又はアリール、ヘテロアリール（５～６員環）、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール（５～６員環）であり；Ｒ_１がヘテロアリールである場合、これは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択される５又は６員ヘテロアリールであることが好ましく；上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１置換体、又は２置換体であり、置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から任意に選択され；
Ｒ_２、Ｒ_３＝Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ等）、アルキル基、置換アルキル、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルであり；Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、Ｒ_２及びＲ_３のうちの一方又は両方から独立して選択された最高３個の置換基で置換され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
Ｒ_４＝芳香族又はアリール、ヘテロアリール（５～６員環）、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール（５～６員環）であり；上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１置換体、又は２置換体、又は３置換体であり、置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキル、（Ｃ_３‐７）ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
Ｒ_５＝ＣＨ_３、アルキル基、又は置換アルキルであり；Ｒ_５及びＲ_６をアルキル基として接続して、（Ｃ_１‐３）アルキル架橋環状構造を形成でき；
Ｒ_６＝Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、アルキル基、又は置換アルキルであり；Ｒ_５及びＲ_６をアルキル基として接続して、（Ｃ_１‐３）アルキル架橋環状構造を形成でき；
Ｘ＝ＣＨ_２、Ｏ、又は（５員ピロリジン環を提供するために）なしであり；ピペリジン又はピロリジンの２位の炭素原子は、（Ｓ）絶対配置であることが好ましく；対照的に、モルホリン環の２位の炭素原子（Ｘ＝Ｏ（酸素）である場合）は、（Ｒ）絶対配置であることが好ましく；
Ｙ＝ＮＨ、Ｏ、（Ｒ_４をＣＺ_１Ｚ_２基に直接付着させるために）なし、ＣＨ_２ＯＲ_４、ＣＨ_２、又はＮＲ_４Ｒ_７（ここでＲ_７＝Ｈ、アルキルである）であり；
Ｚ_１及びＺ_２は独立して＝Ｈ、Ｆ、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、又は（Ｃ_２‐７）シクロアルキルである。

いくつかの好ましい実施形態では、本開示は、イミダゾール縮合５員環が、式IV：

に示されているようなものである化合物を提供し、ここで：
Ｒ_１＝芳香族又はアリール、ヘテロアリール（５～６員環）、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール（５～６員環）であり；Ｒ_１がヘテロアリールである場合、これは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択される５又は６員ヘテロアリールであることが好ましく；上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１置換体、又は２置換体であり、置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から任意に選択され；
Ｒ_２、Ｒ_３＝Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ等）、アルキル基、置換アルキル、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルであり；Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、Ｒ_２及びＲ_３のうちの一方又は両方から独立して選択された最高３個の置換基で置換され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
Ｒ_４＝芳香族又はアリール、ヘテロアリール（５～６員環）、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール（５～６員環）であり；上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１置換体、又は２置換体、又は３置換体であり、置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキル、（Ｃ_３‐７）ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
Ｒ_５＝ＣＨ_３、アルキル基、又は置換アルキルであり；Ｒ_５及びＲ_６をアルキル基として接続して、（Ｃ_１‐３）アルキル架橋環状構造を形成でき；
Ｒ_６＝Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、アルキル基、又は置換アルキルであり；Ｒ_５及びＲ_６をアルキル基として接続して、（Ｃ_１‐３）アルキル架橋環状構造を形成でき；
Ｘ＝ＣＨ_２、Ｏ、又は（５員ピロリジン環を提供するために）なしであり；ピペリジン又はピロリジンの２位の炭素原子は、（Ｓ）絶対配置であることが好ましく；対照的に、モルホリン環の２位の炭素原子（Ｘ＝Ｏ（酸素）である場合）は、（Ｒ）絶対配置であることが好ましく；
Ｙ＝ＮＨ、Ｏ、（Ｒ_４をＣＺ_１Ｚ_２基に直接付着させるために）なし、ＣＨ_２ＯＲ_４、ＣＨ_２、又はＮＲ_４Ｒ_７（ここでＲ_７＝Ｈ、アルキルである）であり；
Ｚ_１及びＺ_２は独立して＝Ｈ、Ｆ、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、又は（Ｃ_２‐７）シクロアルキルである。

いくつかの好ましい実施形態では、本開示は、イミダゾール縮合５員環が、式V：

に示されているようなものである化合物を提供し、ここで：
Ｒ_１＝芳香族又はアリール、ヘテロアリール（５～６員環）、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール（５～６員環）であり；Ｒ_１がヘテロアリールである場合、これは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択される５又は６員ヘテロアリールであることが好ましく；上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１置換体、又は２置換体であり、置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から任意に選択され；
Ｒ_２、Ｒ_３＝Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ等）、アルキル基、置換アルキル、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルであり；Ｒ_２はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、Ｒ_２及びＲ_３のうちの一方又は両方から独立して選択された最高３個の置換基で置換され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
Ｒ_４＝芳香族又はアリール、ヘテロアリール（５～６員環）、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール（５～６員環）であり；上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１置換体、又は２置換体、又は３置換体であり、置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキル、（Ｃ_３‐７）ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
Ｒ_５＝ＣＨ_３、アルキル基、又は置換アルキルであり；Ｒ_５及びＲ_６をアルキル基として接続して、（Ｃ_１‐３）アルキル架橋環状構造を形成でき；
Ｒ_６＝Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、アルキル基、又は置換アルキルであり；Ｒ_５及びＲ_６をアルキル基として接続して、（Ｃ_１‐３）アルキル架橋環状構造を形成でき；
Ｘ＝ＣＨ_２、Ｏ、又は（５員ピロリジン環を提供するために）なしであり；ピペリジン又はピロリジンの２位の炭素原子は、（Ｓ）絶対配置であることが好ましく；対照的に、モルホリン環の２位の炭素原子（Ｘ＝Ｏ（酸素）である場合）は、（Ｒ）絶対配置であることが好ましく；
Ｙ＝ＮＨ、Ｏ、（Ｒ_４をＣＺ_１Ｚ_２基に直接付着させるために）なし、ＣＨ_２ＯＲ_４、ＣＨ_２、又はＮＲ_４Ｒ_７（ここでＲ_７＝Ｈ、アルキルである）であり；
Ｚ_１及びＺ_２は独立して＝Ｈ、Ｆ、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、又は（Ｃ_２‐７）シクロアルキルである。

いくつかの好ましい実施形態では、本開示は、イミダゾール縮合５員環が、式VI：

に示されているようなものである化合物を提供し、ここで：
Ｒ_１＝芳香族又はアリール、ヘテロアリール（５～６員環）、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール（５～６員環）であり；Ｒ_１がヘテロアリールである場合、これは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択される５又は６員ヘテロアリールであることが好ましく；上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１置換体、又は２置換体であり、置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から任意に選択され；
Ｒ_２、Ｒ_３＝Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ等）、アルキル基、置換アルキル、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルであり；Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、Ｒ_２及びＲ_３のうちの一方又は両方から独立して選択された最高３個の置換基で置換され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
Ｒ_４＝芳香族又はアリール、ヘテロアリール（５～６員環）、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール（５～６員環）であり；上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１置換体、又は２置換体、又は３置換体であり、置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキル、（Ｃ_３‐７）ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
Ｒ_５＝ＣＨ_３、アルキル基、又は置換アルキルであり；Ｒ_５及びＲ_６をアルキル基として接続して、（Ｃ_１‐３）アルキル架橋環状構造を形成でき；
Ｒ_６＝Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、アルキル基、又は置換アルキルであり；Ｒ_５及びＲ_６をアルキル基として接続して、（Ｃ_１‐３）アルキル架橋環状構造を形成でき；
Ｘ＝ＣＨ_２、Ｏ、又は（５員ピロリジン環を提供するために）なしであり；ピペリジン又はピロリジンの２位の炭素原子は、（Ｓ）絶対配置であることが好ましく；対照的に、モルホリン環の２位の炭素原子（Ｘ＝Ｏ（酸素）である場合）は、（Ｒ）絶対配置であることが好ましく；
Ｙ＝ＮＨ、Ｏ、（Ｒ_４をＣＺ_１Ｚ_２基に直接付着させるために）なし、ＣＨ_２ＯＲ_４、ＣＨ_２、又はＮＲ_４Ｒ_７（ここでＲ_７＝Ｈ、アルキルである）であり；
Ｚ_１及びＺ_２は独立して＝Ｈ、Ｆ、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、又は（Ｃ_２‐７）シクロアルキルである。

より好ましい実施形態では、本開示は、以下に示されている式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ若しくはＶＩ：

の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせを提供する。

用語「アルキル」は、本明細書中で使用される場合、Ｃ_１～Ｃ_１００（例えばメチル、エチル、プロピル等）のいずれを含むがこれらに限定されない、（例えば一般式Ｃ_（ｎ）Ｈ_{（２ｎ＋１）}）を有する）直鎖又は分岐炭素鎖を意味する。用語「フルオロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つのフッ素原子で置換されたアルキルを意味する。用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、酸素に結合したアルキル（即ちＲ‐Ｏ）を意味する。用語「フルオロアルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つのフッ素原子で置換されたアルコキシを意味する。用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、その環内に少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＮ及び／又はＯ）を含むシクロアルキルを意味する。用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、単環式又は二環式炭素環式芳香族又はアリール環構造を意味する。フェニルは、単環式芳香族又はアリール環構造の一例である。用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合、各環の中に、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を、化学的に安定な配置で有する、単環式又は二環式芳香族又はアリール環構造を意味する。このような「ヘテロアリール」の、二環式芳香族又はアリール環構造の実施形態では：両方の環が芳香族又はアリールであってよく；一方又は両方の環が、上記ヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有していてよい。ヘテロアリール環の実施例としては、２‐フラニル、３‐フラニル、Ｎ‐イミダゾリル、２‐イミダゾリル、４‐イミダゾリル、５‐イミダゾリル、ベンゾイミダゾール、３‐イソオキサゾリル、４‐イソオキサゾリル、５‐イソオキサゾリル、２‐オキサゾリル、４‐オキサゾリル、５‐オキサゾリル、Ｎ‐ピロリル、２‐ピロリル、３‐ピロリル、２‐ピリジル、３‐ピリジル、４‐ピリジル、２‐ピリミジニル、４‐ピリミジニル、５‐ピリミジニル、ピラダジニル（例えば３‐ピラダジニル）、２‐チアゾリル、４‐チアゾリル、５‐チアゾリル、テトラゾリル（例えば５‐テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば２‐トリアゾリル及び５‐トリアゾリル）、２‐チエニル、３‐チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば２‐インドリル）、ピラゾリル（例えば２‐ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３‐オキサジアゾリル、１，２，５‐オキサジアゾリル、１，２，４‐オキサジアゾリル、１，２，３‐トリアゾリル、１，２，３‐チアジアゾリル、１，３，４‐チアジアゾリル、１，２，５‐チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５‐トリアジニル、キノリニル（例えば２‐キノリニル、３‐キノリニル、４‐キノリニル）、並びにイソキノリニル（例えば１‐イソキノリニル、３‐イソキノリニル、又は４‐イソキノリニル）が挙げられる。用語「シクロアルキル」又は「シクロアルケニル」は、芳香族又はアリールではない、単環式又は縮合又は（Ｃ_１‐３）アルキル架橋二環式炭素環式環構造を指す。シクロアルケニル環は、１以上の不飽和度を有する。好ましいシクロアルキル又はシクロアルケニル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、アダマンチル、及びデカリニルが挙げられる。「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとすることができるが、好ましい実施形態は、ハロゲンがＦ、Ｃｌ、又はＢｒであるものである。用語「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、本明細書中で使用される場合、ある特定の基（例えばアルキル、アリール、ヘテロアリール、芳香族）に関する、ある官能基を別の官能基で置き換えること（例えばフルオロアルキルを提供するための、フッ素によるアルキルの置換）を意味する。

また、本明細書中で提供されるいずれの実施形態は、特段の記載がない限り、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことを意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子量又は質量数を有する原子で置き換えられることを除いて、本明細書に記載の式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉが挙げられる。本開示は、本明細書中で定義される様々な同位体標識化合物、例えば^３Ｈ、^１３Ｃ、及び^１４Ｃ等の放射性同位体が中に存在する化合物を含む。このような同位体標識化合物は：（好ましくは^１４Ｃを用いた）代謝の研究；（例えば^２Ｈ若しくは^３Ｈを用いた）反応動態の研究；薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）といった、検出若しくは撮像技法；又は患者の放射線治療において、有用である。特に^１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に好ましいものとなり得る。本開示の同位体標識化合物、及びそのプロドラッグは一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置き換えることによって、以下に記載のスキーム又は実施例及び調製において開示される手順を実施することにより、調製できる。

本開示の方法及び組成物において有用な化合物の多くは、その構造内に少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心は、Ｒ又はＳ構造内に存在してよく、このＲ及びＳという表記は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ．（１９７６）， ４５， １１‐３０に記載された規則に対応して使用される。本開示はまた、化合物のエナンチオマー形態及びジアステレオマー形態等の全ての立体異性体形態、又は（立体異性体の全ての可能な混合物を含む）これらの混合物に関する。例えば国際公開第０１／０６２７２６号を参照（米国公開特許第２０１７／００２２２０８号明細書、米国公開特許第２０１７／０２５３６０３号明細書も参照）。更に、ピペリジニル又はピロリジニル環上の複数の置換基は、上記ピペリジニル又はピロリジニル環の平面に対して、互いにシス又はトランスの環系であってもよい。このような形態又は幾何異性体は、本明細書に記載の式では明示されていないものの、本開示の範囲内に含まれることが意図されている。本開示の方法及び組成物に関して、１つ又は複数の化合物に関する言及は、特定の異性体形態に特に言及している場合を除いて、その可能な各異性体形態の化合物、及びそれらの混合物を包含することを意図したものである。

薬学的に許容される塩は、本明細書中では、上記化合物の治療上有効な非毒性塩基性及び酸性塩の形態である、本発明による作用剤又は化合物を指す。塩基として遊離形態で生じる化合物の酸付加塩形態は、上記遊離塩基形態を：無機酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸といったハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等；又は有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、環状酸、サリチル酸、ｐ‐アミノサリチル酸、パモ酸等といった、適切な酸で処理することによって得ることができる。例えば国際公開第０１／０６２７２６号を参照（米国公開特許第２０１７／００２２２０８号明細書、米国公開特許第２０１７／０２５３６０３号明細書も参照）。

酸性プロトンを含有する化合物を、適切な有機及び無機塩基で処理することにより、治療上有効な非毒性塩基付加塩形態、例えば金属又はアミン塩に変換できる。適切な塩基塩形態としては例えば：アンモニウム塩；例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等のアルカリ及びアルカリ土類金属塩；有機塩基を含む塩；並びに例えばアルギニン、リシンといったアミノ酸を含む塩が挙げられる。反対に、上述の塩の形態を、適切な塩基又は酸で処理することによって、遊離形態に変換できる。化合物及びその塩は溶媒和物の形態とすることもでき、これは本開示の範囲内に含まれている。上記溶媒和物としては例えば水和物、アルコラート等が挙げられる。

本開示の化合物はまた、プロドラッグ、類似体、又は誘導体を含む。用語「プロドラッグ」は、当該技術分野において認められている技術であり、生理学的条件下でオレキシンアンタゴニストに変換される化合物又は作用剤を包含することを意図したものである。プロドラッグの一般的な作製方法は、所望の化合物又は作用剤を提供するために生理学的条件下で加水分解又は代謝される部分を選択するというものである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によってオレキシンアンタゴニストへと変換される。

本開示はまた、全ての式の同位体標識化合物、特に^２Ｈ（重水素）標識化合物を含み、上記化合物は、１つ以上の原子それぞれが、同じ原子番号を有するものの自然界で通常見られる原子量とは異なる原子量を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書に記載の全ての式の化合物と同一である。全ての式の同位体標識化合物、特に^２Ｈ（重水素）標識化合物、及びその塩は、本開示の範囲内である。水素をより重い同位体である^２Ｈ（重水素）で置換すると、例えばインビボ半減期の延長又は投薬量要件の低減につながる、より高い代謝安定性をもたらすことができ、又は例えば安全性プロファイルの改善につながる、シトクロムＰ４５０酵素の阻害の低減をもたらすことができる。本発明の実施形態の別の態様では、全ての式の化合物は、同位体標識されない。しかしながら全ての式の同位体標識化合物は、これ以降で説明される方法と同様にして、ただし好適な試薬又は開始材料の適切な同位体バリエーションを用いて、当業者であれば誰でも調製できる。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書中で開示されている化合物の調製方法を提供する。好ましい実施形態では、本開示の化合物は、以下の実施例に記載の方法、又は当業者には理解されるようなその好適な変形例を用いて調製される。いくつかの実施形態では、上記方法は、本明細書中で開示されているもの等の中間化合物の使用を含むことができ、上記中間物の具体的用法は、実施例のセクションで更に詳細に説明される。よって、いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書中で開示されている式の化合物、例えば限定するものではないが実施例１～１８の製造に使用できる、中間物（例えば以下の実施例のセクションに示されている中間物Ａ～Ｍ）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、中間物Ａ～Ｍの製造に使用される中間物も提供する。好ましい実施形態では、このような中間物としては：中間物Ａ及び／若しくは中間物Ａ１；中間物Ｂ及び／若しくは中間物Ｂ１；中間物Ｃ及び／若しくは中間物Ｃ１；中間物Ｄ、中間物Ｄ１、及び／若しくは中間物Ｄ２；中間物Ｅ及び／若しくは中間物Ｅ１；中間物Ｆ若しくは中間物Ｆ１；中間物Ｇ、中間物Ｇ１、及び／若しくは中間物Ｇ２；中間物Ｈ及び／若しくは中間物Ｈ１；中間物Ｉ若しくは中間物Ｉ１；中間物Ｊ；中間物Ｋ；中間物Ｌ及び／若しくは中間物Ｌ１；並びに／又は中間物Ｍ若しくは中間物Ｍ１を挙げることができる。

いくつかの実施形態では、中間物Ｊ及び中間物Ｇを用いて、実施例１の化合物を生成できる。いくつかの実施形態では、中間物Ｄ及び中間物Ｇを用いて、実施例２の化合物を生成できる。いくつかの実施形態では、中間物Ｊ及び中間物Ａを用いて、実施例３の化合物を生成できる。いくつかの実施形態では、中間物Ｄ及び中間物Ａを用いて、実施例４の化合物を生成できる。いくつかの実施形態では、中間物Ｊ及び中間物Ｂを用いて、実施例５の化合物を生成できる。いくつかの実施形態では、中間物Ｄ及び中間物Ｂを用いて、実施例６の化合物を生成できる。いくつかの実施形態では、中間物Ｊ及び中間物Ｃを用いて、実施例７の化合物を生成できる。いくつかの実施形態では、中間物Ｊ及び中間物Ｅを用いて、実施例８の化合物を生成できる。いくつかの実施形態では、中間物Ｄ及び中間物Ｅを用いて、実施例９の化合物を生成できる。いくつかの実施形態では、中間物Ｄ及び中間物Ｃを用いて、実施例１０の化合物を生成できる。いくつかの実施形態では、中間物Ｌ及び中間物Ｂを用いて、実施例１１の化合物を生成できる。いくつかの実施形態では、中間物Ｌ及び中間物Ｅを用いて、実施例１２の化合物を生成できる。いくつかの実施形態では、中間物Ｆ及び中間物Ａを用いて、実施例１３の化合物を生成できる。いくつかの実施形態では、中間物Ｆ及び中間物Ｇを用いて、実施例１４の化合物を生成できる。いくつかの実施形態では、中間物Ｆ及び中間物Ｂを用いて、実施例１５の化合物を生成できる。いくつかの実施形態では、中間物Ｍ及び中間物Ｇを用いて、実施例１６の化合物を生成できる。いくつかの実施形態では、中間物Ｊ及び中間物Ｈを用いて、実施例１７の化合物を生成できる。いくつかの実施形態では、中間物Ｊ及び中間物Ｉを用いて、実施例１８の化合物を生成できる。本明細書中で使用される場合、句「…を用いて…できる（ｃａｎ ｂｅ ｕｓｅｄ）」は、（例えば以下の実施例のセクションに示されているように）「…と反応させて…できる（ｃａｎ ｂｅ ｒｅａｃｔｅｄ ｗｉｔｈ）」と等価である。実施例１～１８の化合物を調製するためにこのような方法を使用できるが、当業者であれば、他の方法も使用できることを理解するだろう。

本開示の化合物は、様々なインビボ治療方法のために使用でき、上記化合物はまた、オレキシン受容体１型及び／又は２型を阻害するためにインビトロで使用することもできる（即ちオレキシン受容体１型及び／又は２型アンタゴニスト）。例えばいくつかの実施形態では、ヒトオレキシン‐１受容体及び／又はヒトオレキシン‐２受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、１つ以上のアンタゴニスト又は潜在的アンタゴニスト（例えば実施例１～１８の化合物）、及び１つ以上のアゴニストを伴う１つ以上のインジケータ化合物（例えばＦｌｕｏ‐４ ＡＭ等の蛍光カルシウムインジケータ）と共にインキュベートでき、アンタゴニスト活性を、蛍光撮像プレートリーダ（ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ、モルｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて測定できる。アンタゴニスト活性は、５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）値として記録できる。アンタゴニスト化合物を特定するための他の好適な方法も、当業者には公知である。

従っていくつかの実施形態では、本開示は、（例えばオレキシン受容体１型及び／又は２型アンタゴニストとして）様々な疾患状態のインビボ治療のために及び／又はインビトロで使用できる化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ、及び／若しくはＶＩ：

の、又は本明細書中で開示及び／若しくは企図され得る、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、又は組み合わせを提供し、ここで：
Ｒ_１は、芳香族、アリール、５又は６員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換５又は６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；任意に、ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択され；上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１個のＲ_１置換基による１置換体、又は２個のＲ_１置換基による２置換体であり、各Ｒ_１置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から任意に選択され；
Ｒ_２及びＲ_３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、最高３個のＲ_２‐Ｒ_３置換基で置換され、各Ｒ_２‐Ｒ_３置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
Ｒ_４は、芳香族、アリール、５又は６員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換５又は６員ヘテロアリールからなる群から選択され；上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１個のＲ_４置換基による１置換体、２個のＲ_４置換基による２置換体、又は３個のＲ_４置換基による３置換体であり、各Ｒ_４置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキル、（Ｃ_３‐７）ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
Ｒ_５は、ＣＨ_３、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ_６は、Ｈ、ハロゲン、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
Ｒ_５及びＲ_６は任意に、アルキル基として接続することによって（Ｃ_１‐３）アルキル架橋環状構造を形成でき；
Ｘは、ピロリジン環を提供するためには不在であり、ピペリジン環を提供するためにはＣＨ_２であり、又はモルホリン環を提供するためにはＯであり；ピペリジン又はピロリジンの２位の炭素原子は任意に（Ｓ）絶対配置であり；モルホリン環の２位の炭素原子は任意に（Ｒ）絶対配置であり；
Ｙは不在であるか、又はＮＨ、Ｏ、ＣＨ_２ＯＲ_４、ＣＨ_２、及びＮＲ_４Ｒ_７からなる群から選択され、ここでＲ_７はＨ又はアルキルであり；
Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_２‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
またここで：
Ａ‐Ｂ‐Ｊ‐Ｄ‐Ｅは５員ヘテロアリールであり；
Ｂ‐Ｊ‐Ｇ‐Ｋ‐Ｌは、芳香族、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される５員環であり；
またここで任意に：
ＡはＮであり；並びに／又は
ＢはＣ若しくはＮであり；並びに／又は
ＪはＣ若しくはＮであり；並びに／又は
ＤはＣであり；並びに／又は
ＥはＣであり；並びに／又は
Ｇは、Ｃ、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ_２Ｒ_３、ＣＲ_２、ＣＲ_３、及びＯからなる群から選択され；
Ｋは、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ_２Ｒ_３、ＣＲ_２、ＣＲ_３、及びＯからなる群から選択され；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ_２Ｒ_３、ＣＨＲ_２、及びＣＨＲ_３からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、本開示は、以下に示されている式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ：

並びに実施例１～１８の好ましい化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせを提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、上記化合物及び／又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせのうちのいずれの１つ以上を含む、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は：化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、又は組み合わせと；少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、キャリア、アジュバント、又はビヒクルとを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の上記化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも１つの第２の治療剤を更に含む、上記医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、必要がある被験者の、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、薬物嗜癖、依存、パニック、不安、うつ、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、神経変性、自閉症、統合失調症、及びアルツハイマー病（ＡＤ）からなる群から選択される状態を、上記１つ以上の化合物、及び／又は上記化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせのうちの１つ以上を含む組成物のうちのいずれを上記被験者に投与することによって、予防又は治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記方法は、治療有効量の上記化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、又は組み合わせを含む組成物を投与するステップを含むことができる。いくつかの実施形態では、上記組成物は、上記化合物の薬学的に許容される塩又は同位体を含む。いくつかの実施形態では、上記組成物は、上記化合物の非標識形態、又は上記化合物の同位体標識形態を含むことができ、上記同位体標識形態では、上記化合物は上記式によって示される構造を有し、選択された原子量若しくは質量数を有する原子で１つ以上の原子が置き換えられている。いくつかの実施形態では、本開示は、必要がある患者における、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、薬物嗜癖、依存、パニック、不安、うつ、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、神経変性、自閉症、統合失調症、及びアルツハイマー病（ＡＤ）からなる群から選択される状態の予防及び／又は治療のための薬剤の調製における、本明細書中で開示される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、又は組み合わせの使用を提供する。いくつかの実施形態では、上記使用は、治療有効量の上記化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、又は組み合わせを含む、組成物を含むことができる。いくつかの実施形態では、上記使用は、上記化合物の薬学的に許容される塩又は同位体を含む、組成物を含むことができる。いくつかの実施形態では、上記使用は、上記化合物の非標識形態、又は上記化合物の同位体標識形態を含む、組成物を含むことができ、上記同位体標識形態では、上記化合物は上記式によって示される構造を有し、選択された原子量若しくは質量数を有する原子で１つ以上の原子が置き換えられている。本開示はまた、本明細書中で開示される化合物の中間物、及び上記化合物の調製方法も提供する。いくつかの実施形態では、上記調製方法は、本明細書中で開示される中間物のうちのいずれ（例えば中間物Ａ～Ｊのうちのいずれの１つ以上）を使用するステップを含むことができる。当業者には理解されるように、他の実施形態も企図される。

本開示はまた、（活性成分としての、治療剤としての）本開示の１つ以上の化合物（又はその薬学的に許容される塩等）と、１つ以上の薬学的に許容可能なキャリア又は賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、治療有効量の、上記化合物等のうちの１つ以上（即ち１つ以上の活性剤）又はその適切な画分を含有する。組成物は任意に、追加の活性剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、ペプチド生成物の純度は少なくとも約９０％、９５％、又は９８％である。薬学的に許容可能な賦形剤及びキャリアは、薬学的に許容可能な物質、材料、及びビヒクルを含む。賦形剤の種類の非限定的な例としては、液体及び固体フィラー、希釈剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、界面活性剤、分散剤、崩壊剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、増粘剤、溶剤、等張剤、緩衝液、ｐＨ調整剤、吸収遅延剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、キレート剤、アジュバント、甘味料、香料、着色料、カプセル化材料、並びにコーティング材料が挙げられる。医薬処方におけるこのような賦形剤の使用は、当該技術分野において公知である。例えば従来のビヒクル及びキャリアとしては、限定するものではないが、油（例えばオリーブオイル及びごま油等の植物油）、水性溶媒（例えば生理食塩水、緩衝生理食塩水（例えばリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））及び等張液（例えばリンガー液））、並びに有機溶媒（例えばジメチルスルホキシド並びにアルコール（例えばエタノール、グリセロール、及びプロピレングリコール））が挙げられる。いずれの従来の賦形剤又はキャリアがペプチド生成物と適合しない場合を除いて、本開示は、ペプチド生成物を含有する処方における従来の賦形剤及びキャリアの使用を包含する。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２ｌｓｔ Ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）（２００５）； Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ５ｔｈ Ｅｄ．， Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｈ， Ｅｄｓ．， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００５）； Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ， Ｅｄｓ．， Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（２００７）；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅ‐ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ， Ｇｉｂｓｏｎ， Ｅｄ．， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌｏｒｉｄａ）（２００４）を参照。特定の処方の適切性は、選択された投与経路等の様々な因子に依存し得る。本明細書中で開示される化合物等を含む医薬組成物の可能な投与経路としては、限定するものではないが、経口、非経口（皮内、皮下、筋肉内、血管内、静脈内、動脈内、腹腔内、腔内及び局所を含む）、局所（経皮、経粘膜、鼻腔内（例えば点鼻スプレー若しくは液滴による）、眼球（例えば点眼剤による）、肺（例えば経口若しくは鼻腔吸入による）、頬内、舌下、直腸（例えば坐剤による）、膣（例えば坐剤による）、並びに／又は他の好適な経路が挙げられる。

用語「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」は、化合物の量であって、被験者に投与したときに、該化合物を摂取した被験者のうちの少なくともある程度の割合において、治療対象の医学的状態を予防する、その成長リスクを低減する、その発症を遅延させる、その進行を遅らせる、又は退行させるために、あるいは医学的状態又は該状態の１つ以上の症状若しくは合併症をある程度まで軽減するために十分な、化合物の量を指す。用語「治療有効量」はまた、医師又は臨床医が求める、細胞、組織、器官、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発するために十分な、化合物の量を指す。用語「治療する（ｔｒｅａｔ、ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、ある医学的状態又は上記状態に関連する１つ以上の症状若しくは合併症を、軽減する、緩和する、その進行を阻害する、逆転させる、又は抑止すること、あるいは上記状態の１つ以上の原因を軽減する、緩和する、又は根絶することを含む。ある医学的状態の「治療」に関する言及は、上記状態の予防を含む。用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ、ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」及び「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、ある医学的状態又は上記状態に関連する１つ以上の症状若しくは合併症を、排除する、その成長のリスクを低減する、及びその発症を遅延させることを含む。用語「医学的状態（ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」（又は簡潔に「状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」）は、疾患及び障害を含む。用語「疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）」及び「障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は、本明細書中では相互交換可能なものとして使用される。

本明細書全体を通して、単語「…を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、又は「…を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「…を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」といったその変化形は、言及されている整数（若しくは構成要素）又は整数（若しくは構成要素）の群を含む一方で、他のいずれの整数（若しくは構成要素）又は整数（若しくは構成要素）の群を排除するものではないことを含意することを理解されたい。単数形「ある（ａ、ａｎ）」及び「上記（ｔｈｅ）」は、文脈からそうでないことが明示されていない限り、複数を含む。記号「＝」は、式の記述において使用される場合、「…は…である（ｉｓ）」を意味する」。用語「…を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「…を含むがそれに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」ことを意味するために使用される。「…を含む」と、「…を含むがそれに限定されない」とは、相互交換可能なものとして使用される。用語「作用剤（ａｇｅｎｔ）」は、本明細書中では、化学的化合物（例えば有機物、又は化学的化合物の混合物）を指すために使用される。作用剤としては例えば、構造に関して既知である作用剤が挙げられ、このような作用剤のオレキシンアンタゴニスト活性により、これらは、本明細書中で開示される方法及び組成物における「治療剤」として好適なものとなり得る。更に当業者であれば、本明細書中で使用されている場合がある、以下のように定義される略語が一般的なものであることを認識している：
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｔ‐Ｂｕ：ｔｅｒｔ‐ブチル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
ＢＩＮＡＰ：２，２’‐ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）‐１，１’‐ビナフチル
Ｂｎ：ベンジル
Ａｃ：アセチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＣｂｚＣｌ：クロロギ酸ベンジル
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＣＨ_２Ｃｌ_２：ジクロロメタン
ＥＤＣ：Ｎ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド
Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＣｌ：塩化水素
ＨＯＡｔ：１‐ヒドロキシ‐７‐アザ‐１０‐ベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ質量分析
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）：Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ_４：硫酸マグネシウム
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ‐ブチルエーテル
ＮａＨＣＯ_３：重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＭＭ：Ｎ‐メチルモルホリン
ＰｔＯ_２：酸化白金
Ｐｄ：パラジウム
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
ＰｙＣｌｕ：１‐（クロロ‐１ピロリジニルメチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ又はｒｔ：室温
ＳＯＣｌ_２：塩化チオニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｘ‐Ｐｈｏｓ：２‐（ジシクロヘキシル‐ホスフィノ）‐２’，４’，６’‐トリイソプロピルビフェニル
ＨＡＴＵ：（１‐［ｂｉｓ（ジメチルアミノ）メチレン］‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾロ［４，５‐ｂ］ピリジニウム３‐オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＭＳ：質量分析
ｒｅａｃｔｉｏｎ：反応。

本開示中で引用される全ての参考文献は、その全体が参照により本出願に援用される。以下の実施例では、特定の実施形態について更に説明する。これらの実施形態は単なる例として提供されており、特許請求の範囲を限定することは全く意図されていない。

Ｉ．一般的な合成方法及び手順
Ａ．概要
全ての温度は、℃を単位として示される。本明細書中で合成手順が与えられていない化合物については、市販の開始材料を、入手したままの状態で更なる精製を行わずに使用した。特段の記載がない限り、全ての反応は、窒素雰囲気下で、オーブン乾燥済みガラス器具内で実施された。化合物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって、又は分取用ＨＰＬＣによって精製した。本明細書に記載の化合物は、以下に列挙されている条件を用いて、ＬＣ‐ＭＳデータによって特性決定される（保持時間ｔ_Ｒは分を単位として与えられ；質量スペクトルから得られた分子量は、ｇ／モルを単位として与えられる）。

酸性条件下でのＬＣ‐ＭＳ
方法Ａ：質量分析検出を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ（ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔシングル四重極ＬＣ／ＭＳシステム）。カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ（３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）［グラジエント溶離剤Ａ］；水（０．１％ＦＡ）［グラジエント溶離剤Ｂ］。グラジエント：９５％Ｂ＋５％Ｂ、５分間（流量：０．８ｍｌ／分）。検出：ＵＶ２８０／２５４ｎｍ＋ＭＳ。００９６（比較あり）
方法Ｂ：質量分析検出を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ（ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔシングル四重極）。カラム：Ｘ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）［グラジエント溶離剤Ａ］；水（０．１％ＦＡ）［グラジエント溶離剤Ｂ］。グラジエント：９５％Ｂ＋５％Ｂ、５分間（流量：０．８ｍｌ／分）。検出：ＵＶ２８０／２５４ｎｍ＋ＭＳ。

全体として、本開示の化合物は、当業者に公知の方法、及び当該技術分野における現在の技術によって調製できる。以下のスキーム１～４は、本開示の化合物の合成経路を示す。あるいは、通常の技能を有する合成有機化学者又は医薬品化学者には容易に明らかになるであろう、他の同等のスキームを用いて、本明細書に記載の一般的なスキームによって示されているような分子の様々な部分を合成できる。

Ｂ．中間物合成
１．中間物Ａ：

の合成
ステップ１：化合物Ａ１の合成：２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐ピリジン（０．３３ｇ、１．８２ミリモル）及び（Ｓ）‐１‐Ｂｏｃ‐２‐（アミノメチル）‐ピロリジン（０．３６ｇ、１．８１ミリモル）を、乾燥ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．１ミリモル）を加え、反応混合物を１００℃の温度で４時間撹拌した。ＴＬＣは生成物の形成を示している。反応混合物を水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。複合酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィシステム（移動相：ＥｔＯＡｃ：ヘキサングラジエント）で精製した。所望の液体生成物０．２４ｇ（収率３９．０％）を単離した。Ｃ_１６Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２について算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝３４５．０；ｍ／ｚ＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。

ステップ２：中間物Ａの合成：化合物Ａ１（０．２４ｇ、０．７１ミリモル）を、乾燥ジオキサン（３．０ｍＬ）中に溶解させた。ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ溶液（１．７７ｍＬ、７．０８ミリモル）を加え、反応混合物を５０℃の温度で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ｍ／ｚが２４６の生成物の形成を示す。反応混合物を減圧下で濃縮して、固体生成物を得た（０．１９ｇ、収率７８．４％）。Ｃ_１１Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３について算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝２４５．２；ｍ／ｚ＝２４６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ １．７６‐２．０１（ｍ，１Ｈ）２．０１‐２．１５（ｍ，１Ｈ）２．１５‐２．２８（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．２５‐３．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）４．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）９．４１‐１０．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

２．中間物Ｂ：

の合成
ステップ１：化合物Ｂ１の合成：２‐クロロ‐５‐エチル‐ピリミジン（０．２ｇ、１．３７ミリモル）及び（Ｓ）‐１‐Ｂｏｃ‐２‐（アミノメチル）‐ピロリジン（０．２８ｇ、１．３７ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中に溶解させた。Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．８９ｇ、２．７５ミリモル）を加え、反応混合物を１２０℃の温度で２４時間撹拌した。ＴＬＣは生成物の形成を示している。反応混合物を水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。複合酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィシステム（移動相：ＥｔＯＡｃ：ヘキサングラジエント）で精製した。所望の液体生成物０．２７ｇ（収率６４．２％）を単離した。Ｃ_１６Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２について算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝３０６．４；ｍ／ｚ＝３０７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：中間物Ｂの合成：中間物Ａに使用した手順と同一の手順を使用した。

３．中間物Ｃ：

の合成
ステップ１：中間物Ｃ１の合成：［（２Ｓ，３Ｒ）‐１‐［４‐メトキシフェニル）メチル］‐３‐メチルピペリジン‐２‐ｙｌ］メタンアミン（０．３５ｇ、１．４ミリモル）及び２‐クロロ‐５‐エチル‐ピリミジン（０．２ｇ、１．４ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中に溶解させた。Ｋ_２ＣＯ_３（０．３９ｇ、２．８２ミリモル）を加え、反応混合物を１２０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣは生成物の形成を示している。反応混合物を水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。複合酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィシステム（移動相：ＥｔＯＡｃ：ヘキサングラジエント）で精製した。０．３３ｇの生成物が得られた（収率６５．４％）。Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_４Ｏについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝３５４．５；ｍ／ｚ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ ０．８５‐０．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２５‐１．４７（ｍ，２Ｈ）１．５０‐１．８４（ｍ，２Ｈ）２．０５‐２．２５（ｍ，１Ｈ）２．３５‐２．４７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）２．４７‐２．６０（ｍ，１Ｈ）２．６２‐２．８３（ｍ，２Ｈ）３．３３‐３．４６（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．７８‐３．８５（ｍ，２Ｈ）５．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２Ｈ）７．２４‐７．３１（ｍ，２Ｈ）８．１２（ｓ，２Ｈ）。

ステップ２：中間物Ｃの合成：化合物Ｃ１（０．１ｇ、０．３ミリモル）をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中に溶解させた。２０．０％Ｐｄ‐ＯＨ／Ｃ（３０．０ｍｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。ＴＬＣは、開始材料がほとんどないこと、及び生成物の形成を示している。２０．０％Ｐｄ‐ＯＨ／Ｃ（３０．０ｍｇ）を更に加え、反応混合物を室温で更に２４時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示している。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが２３５の生成物の形成を示している。反応混合物をセライト上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させて、６６．０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物は、精製せずに次のステップに使用される。Ｃ_１３Ｈ_２２Ｎ_４について算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝２３４．３；ｍ／ｚ＝２３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。

４．中間物Ｄ：

の合成
ステップ１：化合物Ｄ１の合成：（Ｍｅａｋｉｎｓ， Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １， １９８９， ３， ｐ． ６４３‐６４８に従って調製された）化合物Ｄ２（０．５ｇ、２．５ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中に溶解させた。トリフルオロ酢酸無水物（１．７３ｍＬ、１２．４５ミリモル）を０℃の温度で加え、反応を周囲温度で１６時間温めた。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが２９６．９の生成物の形成を示している。反応混合物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で塩基性化した。固体沈殿物をろ過して真空乾燥し、０．７１ｇの固体生成物を得た（収率９６．８％）。Ｃ_１３Ｈ_８Ｆ_３Ｎ_２ＯＳについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝２９６．３；ｍ／ｚ＝２９６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。

ステップ２：化合物Ｄの合成：化合物Ｄ１（０．１ｇ、０．３４ミリモル）をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中に溶解させた。１．０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．７ｍＬ、１．７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは開始材料を示している。反応混合物を４０℃の温度で４時間加熱した。ＬＣＭＳは、ｍ／ｚが２４５の生成物の形成を示している。反応混合物を減圧下で濃縮し、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。固体沈殿物を回収し、オーブン内で一晩乾燥させて、６７．６ｍｇを得た（収率８２．１％）。Ｃ_１２Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_２Ｓについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝２４４．３；ｍ／ｚ＝２４５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。

５．中間物Ｅ：

の合成
ステップ１：化合物Ｅ１の合成：［（２Ｓ，３Ｒ）‐１‐［４‐メトキシフェニル）メチル］‐３‐メチルピペリジン‐２‐ｙｌ］メタンアミン（０．３２ｇ、１．２９ミリモル）及び２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐ピリジン（０．２３ｇ、１．２９ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中に溶解させた。Ｋ_２ＣＯ_３（０．３６ｇ、２．５８ミリモル）を加え、反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは生成物の形成を示しており、ＬＣＭＳはｍ／ｚが３９４の生成物の形成を示している。反応混合物を水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。複合酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィシステム（移動相：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０ｖ／ｖ ｍＬ））で精製した。生成物バンド（ｐｒｏｄｕｃｔ ｂａｎｄ）を単離した。純粋な０．４１ｇの生成物が、ｍ／ｚ＝３９４で得られた（収率８１．４％）。Ｃ_２１Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝３９３．５；ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ ０．８８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）１．１９‐１．４６（ｍ，２Ｈ）１．５４‐１．６５（ｍ，１Ｈ）１．６５‐１．８３（ｍ，１Ｈ）２．０７‐２．２２（ｍ，１Ｈ）２．５０‐２．６５（ｍ，１Ｈ）２．６５‐２．８０（ｍ，２Ｈ）３．２０‐３．３８（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．７９‐３．８４（ｍ，２Ｈ）５．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．８０‐６．８９（ｍ，２Ｈ）７．１５‐７．２９（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．２８‐８．３２（ｍ，１Ｈ）。

ステップ２：中間物Ｅの合成：化合物Ｅ１（０．０２ｇ、０．５ミリモル）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中に溶解させた。１０．０％Ｐｄ／Ｃ（６０．０ｍｇ）を加え、反応混合物をＨ_２雰囲気下において周囲温度で２４時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示している。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが２７４の生成物の形成を示している。反応混合物をセライト上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させて、０．１６ｇの粗生成物を得た。粗生成物は、精製せずに次のステップに使用される。Ｃ_１３Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３について算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝２７３．３；ｍ／ｚ＝２７４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。

６．中間物Ｆ：

の合成
ステップ１：中間物Ｆの合成：（上述の化合物Ｄ１の合成に使用されたものと同様の手順を用いて調製された）化合物Ｆ１（０．０５ｇ、０．１６ミリモル）を、メタノール：水（２．０ｍＬ、３：１）中に溶解させた。ＮａＯＨ（０．０７ｇ、１．８ミリモル）を加え、反応混合物を４０℃の温度で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ｍ／ｚが２６３の所望の生成物の形成を示している。反応混合物を減圧下で濃縮し、水中に溶解させた。水性層を、１．０Ｍ ＨＣｌ溶液（ＰＨ＝３．０）で酸性化した。沈殿物をろ過し、０．０２７ｇの固体を得た（収率６５．０％）。Ｃ_１２Ｈ_７ＦＮ_２Ｏ_２Ｓについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝２６２．３；ｍ／ｚ＝２６２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。

７．中間物Ｇ：

の合成
ステップ１：化合物Ｇ２の合成：Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐プロリノール（０．５ｇ、２．４８ミリモル）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、４．９７ミリモル）を加えた後、ＤＭＡＰ（０．６１ｇ、４．９７ミリモル）を加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、ｐ‐ＴｓＣｌ（０．５２ｇ、２．７３ミリモル）を加えた。反応混合物を撹拌し、１６時間にわたって室温まで徐々に温めた。ＬＣＭＳは、ｍ／ｚが２５６、３００の生成物の形成を示している。反応混合物を水で希釈した。生成物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、０．８８ｇの生成物を得た（定量的収率）。Ｃ_１７Ｈ_２５ＮＯ_５Ｓについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝３５５．５；ｍ／ｚ＝３００．１、２５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。

ステップ２：化合物Ｇ１の合成：化合物Ｇ１（０．８８ｇ、２．４８ミリモル）及び３‐フェニル‐１Ｈ‐ピラゾール（０．４３ｇ、２．９８ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中に溶解させた。Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．６１ｇ、４．９６ミリモル）を加え、反応混合物を７０℃の温度で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ｍ／ｚが３２８の生成物の形成を示している。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（移動相：ＥｔＯＡｃ：ヘキサングラジエント）で精製し、０．７３ｇの純粋な生成物を得た（収率８９．５％）。Ｃ_１９Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２について算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝３２７．４；ｍ／ｚ＝３２８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。

ステップ３：中間物Ｇの合成：化合物Ｇ１（０．７３ｇ、２．２４ミリモル）を乾燥ジオキサン（１０．０ｍＬ）中に溶解させた。ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ溶液（２．８ｍＬ、１１．２ミリモル）を加え、反応混合物を５０℃の温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ｍ／ｚが２２８の生成物の形成を示している。反応混合物をろ過し、ヘキサンで洗浄（５．０ｍＬ×３）して、０．５３ｇの固体生成物を得た（定量的収率）。Ｃ_１４Ｈ_１７Ｎ_３について算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝２２７．１；ｍ／ｚ＝２２８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ １．７４‐１．９４（ｍ，１Ｈ）１．９４‐２．０５（ｍ，１Ｈ）２．０６‐２．１５（ｍ，１Ｈ）２．１６‐２．３５（ｍ，１Ｈ）３．２１‐３．４５（ｍ，２Ｈ）４．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８２、３．９６Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．６７，８．６６Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３４‐７．４８（ｍ，３Ｈ）７．７６‐７．８７（ｍ，２Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ，１Ｈ）９．５１‐１０．１２（ｂｒ，１Ｈ）。

８．中間物Ｈ：

の合成
ステップ１：化合物Ｈ１の合成：Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐プロリノール（０．２ｇ、０．９９ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中に溶解させた。ＮａＨ（０．０８ｇ、２．０ミリモル）を氷冷下で加えた。２‐クロロ‐５‐エチル‐ピリミジン（０．２ｇ、１．５ミリモル）を冷却下で加え、反応混合物を撹拌下において室温で３時間、徐々に温めた。ＬＣＭＳは、ｍ／ｚが３０８．２の生成物の形成を示している。反応混合物を水で希釈した。生成物を酢酸エチルで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（移動相：ＥｔＯＡｃ：ヘキサングラジエント）で精製した。０．３ｇの純粋な生成物が得られた（定量的収率）。Ｃ_１６Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３について算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝３０７．４；ｍ／ｚ＝３０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。

ステップ２：中間物Ｈの合成：化合物Ｈ１（０．３ｇ、０．９９ミリモル）を、乾燥ジオキサン中に溶解させた（４．０ｍＬ）。ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ溶液（２．４８ｍＬ、９．９ミリモル）を加え、反応混合物を６０℃の温度で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ｍ／ｚが２０８．１の生成物の形成を示している。反応混合物を減圧下で濃縮して、０．３２ｇの液体生成物を得た。Ｃ_１１Ｈ_１７Ｎ_３Ｏについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝２０７．３；ｍ／ｚ＝２０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。

９．中間物Ｉ：

の合成
ステップ１：化合物Ｉ１の合成：Ｎ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐プロリノール（０．２ｇ、０．９９ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ中に溶解させた（４．０ｍＬ）。ＮａＨ（０．０８ｇ、２．０ミリモル）を加え、続いて２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチルピリジン（０．２７ｇ、１．５ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃の温度で３時間加熱した。ＬＣＭＳは、ｍ／ｚが３４７．１の生成物の形成を示している。反応混合物を水で希釈した。生成物を酢酸エチルで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（移動相：ＥｔＯＡｃ：ヘキサングラジエント）で精製した。０．３ｇの純粋な生成物が得られた（収率８６．０％）。Ｃ_１６Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３について算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝３４６．３；ｍ／ｚ＝３４７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。

ステップ２：中間物Ｉの合成：化合物Ｉ１（０．３ｇ、０．８６ミリモル）を乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）中に溶解させた。ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ溶液（２．１４ｍＬ、８．６ミリモル）を加え、反応混合物を６０℃の温度で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ｍ／ｚが２４７．１の生成物の形成を示している。反応混合物をろ過し、ヘキサンで洗浄（５．０ｍＬ×３）して、０．２７ｇの固体生成物を得た（定量的収率）。Ｃ_１１Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝２４６．２；ｍ／ｚ＝２４７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ １．８７‐１．９９（ｍ，１Ｈ）１．９９‐２．０８（ｍ，１Ｈ）２．０８‐２．１７（ｍ，１Ｈ）２．１７‐２．２９（ｍ，１Ｈ）３．３２‐３．４９（ｍ，２Ｈ）３．９６‐４．０９（ｍ，１Ｈ）４．６０‐４．７７（ｍ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７３、２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．３７‐８．４２（ｍ，１Ｈ）９．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１０．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

１０．中間物Ｋ又はＩの合成：Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９５ ｖｏｌ． ３０ ＃ １１ ｐ． ９０１‐９０９に記載されているような手順を用いた。

中間物Ｌの合成：（上述の化合物Ｄ２及びＤ１の合成に使用したものと同一の手順を用いて調製された）化合物Ｌ１（０．２ｇ、０．６１ミリモル）を、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中に溶解させた。ＮａＨ（０．１２ｇ、３．０ミリモル）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。水（０．０４ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を４０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、ｍ／ｚが２７８の所望の生成物の形成、及び脱炭酸生成物の形成を、（１：１の比）で示している。反応混合物を減圧下で濃縮し、１０．０ｍＬの水中に溶解させた。望ましくない生成物を酢酸エチルで抽出した。水性層を分離し、１．０Ｍ ＨＣｌ溶液（ＰＨ＝４．０）で酸性化した。沈殿物をろ過して回収した。乾燥により、０．１１ｇの生成物を得た（収率６５．３％）。Ｃ_１２Ｈ_８ＦＮ_３Ｏ_２Ｓについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝２７７．３；ｍ／ｚ＝２７８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。

１１．中間物Ｍ：

の合成
中間物Ｍの合成：（上述の化合物Ｄ２及びＤ１の合成に使用したものと同一の手順を用いて調製された）化合物Ｍ１（０．１ｇ、０.３ミリモル）を、１．０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．６ｍＬ、１．６ミリモル）で希釈し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、望ましくない脱炭酸副産物と共に、ある程度の量の所望の生成物の形成を示している。反応混合物を減圧下で濃縮し、１０．０ｍＬの水中に溶解させた。望ましくない生成物を酢酸エチルで抽出した。水性層を分離し、１．０Ｍ ＨＣｌ溶液（ＰＨ＝３．０）で酸性化した。水性層を濃縮し、沈殿物をろ過して回収した。沈殿物は、ｍ／ｚが２６４の所望の生成物と、未知の生成物とを示している（得られた粗生成物は～２０．０ｍｇである）。Ｃ_１１Ｈ_６ＦＮ_３Ｏ_２Ｓについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝２６３．３；ｍ／ｚ＝２６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。

ＩＩ．実施例化合物の合成
Ａ．実施例１

化合物実施例１の合成：（２‐フェニルイミダゾ［２，１‐ｂ］オキサゾールを用いた化合物Ｄ１の合成に使用したものと同一の手順を用いて調製された）上述の化合物Ｊ（０．０２５ｇ、０．１１ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（０．０６ｇ、０．１６ミリモル）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１ミリモル）を加えた。化合物Ｇ（０．０２９ｇ、０．１１ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが４３８．１の生成物の形成を示している。反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。複合酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（移動相：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６０：４０ｖ／ｖ ｍＬ））で精製した。所望の生成物バンドを単離して、３７．４ｍｇの純粋な生成物を得た（収率７８．７％）。Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２について算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝４３７．５；ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ １．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）１．８０‐２．１２（ｍ，２Ｈ）２．３５‐２．６２（ｍ，１Ｈ）３．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．５１‐４．２０（ｍ，１Ｈ）４．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．２１‐７．３３（ｍ，４Ｈ）７．３３‐７．４６（ｍ，３Ｈ）７．４９‐７．６３（ｍ，３Ｈ）７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．７３‐７．８７（ｍ，２Ｈ）。

Ｂ．実施例２

化合物実施例２の合成：化合物Ｄ（０．０２５ｇ、０．１１ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（０．０６ｇ、０．１５ミリモル）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ミリモル）を加えた。化合物Ｇ（０．０２７ｇ、０．１ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが４５４．１の生成物の形成を示している。反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。複合酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（移動相：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６０：４０ｖ／ｖ ｍＬ））で精製した。所望の生成物バンドを単離して、３５．８ｍｇの純粋な生成物を得た（収率７７．７％）。Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_５ＯＳについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝４５３．６；ｍ／ｚ＝４５４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ １．４３‐１．６５（ｍ，２Ｈ）１．８０‐２．１７（ｍ，２Ｈ）２．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）３．０９‐３．２０（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．７９‐６．８８（ｍ，１Ｈ）７．２４‐７．４４（ｍ，６Ｈ）７．４６‐７．５８（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０７、１．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．６８‐７．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）７．８４‐７．９６（ｍ，１Ｈ）。

Ｃ．実施例３

化合物実施例３の合成：化合物Ｊ（０．０２５ｇ、０．１１ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（０．０６ｇ、０．１６ミリモル）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１ミリモル）を加えた。化合物Ａ（０．０３８ｇ、０．１１ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが４５６．１の生成物の形成を示している。反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。複合酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（移動相：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０～７０：３０ｖ／ｖ ｍＬ））で精製した。所望の生成物バンドを単離して、２９．０ｍｇの純粋な生成物を得た（収率５８．６％）。Ｃ_２３Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２について算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝４５５．４；ｍ／ｚ＝４５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ １．４２‐１．７７（ｍ，２Ｈ）１．７８‐１．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．０９‐２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）４．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．２７‐７．３４（ｍ，３Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．４８‐７．６５（ｍ，４Ｈ）８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

Ｄ．実施例４

化合物実施例４の合成：化合物Ｄ（０．０１９ｇ、０．０７７ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（０．０４４ｇ、０．１２ミリモル）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ミリモル）を加えた。化合物Ａ（０．０２７ｇ、０．０７７ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが４７２．１の生成物の形成を示している。反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。複合酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（移動相：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０～７０：３０ｖ／ｖ ｍＬ））で精製した。所望の生成物バンドを単離して、２４．４ｍｇの純粋な生成物を得た（収率６７．１％）。Ｃ_２３Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５ＯＳについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝４７１．５；ｍ／ｚ＝４７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ １．４０‐１．７５（ｍ，２Ｈ）１．７５‐１．９８（ｍ，１Ｈ）２．００‐２．００‐２．２６（ｍ，１Ｈ）。２．３６‐２．６８（ｍ，１Ｈ）３．１８‐３．４１（ｍ，１Ｈ）３．４３‐３．７８（ｍ，２Ｈ）４．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．１３‐６．４４（ｍ，１Ｈ）６．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．２６‐７．４３（ｍ，３Ｈ）７．４３‐７．６４（ｍ，３Ｈ）７．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

Ｅ．実施例５

化合物実施例５の合成：化合物Ｊ（０．０２５ｇ、０．１１ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（０．０６ｇ、０．１６ミリモル）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１ミリモル）を加えた。化合物Ｂ（０．０３８ｇ、０．１１ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが４１７．１の生成物の形成を示している。反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。複合酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（移動相：ＥｔＯＡｃ及びそれに続くＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：０５ｖ／ｖ ｍＬ））で精製した。所望の生成物バンドを単離して、３４．５ｍｇの純粋な生成物を得た（収率７６．３％）。Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_２について算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝４１６．５；ｍ／ｚ＝４１７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ １．０４‐１．３０（ｍ，３Ｈ）１．３１‐１．７２（ｍ，２Ｈ）１．７５‐２．２（ｍ，２Ｈ）２．３７‐２．４８（ｍ，２Ｈ）２．４８‐２．９３（ｍ，１Ｈ）２．９４‐３．５２（ｍ，１Ｈ）３．５３‐３．８２（ｍ，２Ｈ）３．９１‐４．８（ｍ，１Ｈ）５．２‐６．２１（ｍ，１Ｈ）７．２０‐７．３７（ｍ，３Ｈ）７．３８‐７．６（ｍ，３Ｈ）７．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．７２‐８．２７（ｍ，２Ｈ）。

Ｆ．実施例６

化合物実施例６の合成：化合物Ｄ（０．０２５ｇ、０．１１ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（０．０６ｇ、０．１５ミリモル）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ミリモル）を加えた。化合物Ｂ（０．０３６ｇ、０．１ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが４３３の生成物の形成を示している。反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。複合酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（移動相：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９７：０３ｖ／ｖ ｍＬ））で精製した。所望の生成物バンドを単離して、２３．０ｍｇの生成物を得た（収率５２．３％）。Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_６ＯＳについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝４３２．５；ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ １．１１‐１．２５（ｍ，３Ｈ）１．４６‐１．７２（ｍ，２Ｈ）１．７５‐２．２（ｍ，２Ｈ）２．３８‐２．４８（ｍ，２Ｈ）２．４８‐２．８７（ｍ，１Ｈ）３．０‐３．５５（ｍ，１Ｈ）３．５５‐３．８３（ｍ，２Ｈ）３．９１‐５．１５（ｍ，１Ｈ）５．８４‐６．１８（ｍ，１Ｈ）６．６８‐６．９３（ｍ，１Ｈ）７．２６‐７．４４（ｍ，３Ｈ）７．４４‐７．６９（ｍ，３Ｈ）７．７２‐７．９６（ｍ，１Ｈ）８．０３‐８．２２（ｍ，１Ｈ）。

Ｇ．実施例７

化合物実施例７の合成：化合物Ｊ（０．０２５ｇ、０．１１ミリモル）を、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解させた。ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０４２ｇ、０．２２ミリモル）及びＨＯＢｔ（０．０２９ｇ、０．２２ミリモル）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（０．０８ｍＬ、０．５４ミリモル）を加えた。化合物Ｃ（０．０２５ｇ、０．１１ミリモル）を加え、乾燥ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に溶解させて、反応混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが４４５の生成物の形成を示している。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。複合酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（移動相：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９７：０３ｖ／ｖ ｍＬ））で精製した。所望の生成物バンドを単離して、２１．０ｍｇの生成物を得た（収率４３．５％）。Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_２について算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝４４４．５；ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ ０．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）０．９９‐１．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）１．０９‐１．２３（ｔ，３Ｈ）１．２５‐１．５３（ｍ，３Ｈ）１．６５‐２．１０（ｍ，２Ｈ）２．３０‐２．４７（ｍ，２Ｈ）２．６４‐２．８６（ｍ，１Ｈ）３．１１‐３．３４（ｍ，２Ｈ）３．３５‐３．９０（ｍ，１Ｈ）４．１１‐４．４７（ｍ，１Ｈ）４．９３‐５．７２（ｍ，１Ｈ）７．１７‐７．２９（ｍ，１Ｈ）７．２９‐７．４２（ｍ，３Ｈ）７．４８‐７．６７（ｍ，３Ｈ）７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

Ｈ．実施例８

化合物実施例８の合成：化合物Ｊ（０．０２５ｇ、０．１１ミリモル）を、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解させた。ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０４ｇ、０．２２ミリモル）及びＨＯＢｔ（０．０２９ｇ、０．２２ミリモル）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ミリモル）を加えた。化合物Ｅ（０．０３ｇ、０．１１ミリモル）を加え、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解させて、反応混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが４８３の生成物の形成を示している。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。複合酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（移動相：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０ｖ／ｖ ｍＬ））で精製した。所望の生成物バンドを単離して、０．０２５ｇの生成物を得た（収率４８．２％）。Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２について算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝４８３．５；ｍ／ｚ＝４８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ ０．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ）１．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）１．１４‐１．３２（ｍ，２Ｈ）１．３１‐１．５２（ｍ，２Ｈ）１．６２‐１．９７（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．１０‐３．６７（ｍ，２Ｈ）３．７３‐４．４４（ｍ，１Ｈ）４．８０‐５．１３（ｍ，１Ｈ）５．５８‐５．７６（ｍ，１Ｈ）５．８１‐６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１１‐７．４７（ｍ，５Ｈ）７．４７‐７．６２（ｍ，３Ｈ）７．９９‐８．３８（ｓ，１Ｈ）。

Ｉ．実施例９

化合物実施例９の合成：化合物Ｄ（０．０２５ｇ、０．１１ミリモル）を、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解させた。ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０４ｇ、０．２ミリモル）及びＨＯＢｔ（０．０２７ｇ、０．２ミリモル）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ミリモル）を加えた。化合物Ｅ（０．０３ｇ、０．１ミリモル）を加え、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解させて、反応混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが５００の生成物の形成を示している。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。複合酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（移動相：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０ｖ／ｖ ｍＬ））で精製した。所望の生成物バンドを単離して、３５．０ｍｇの生成物を得た（収率６９．０％）。Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_５ＯＳについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝４９９．６；ｍ／ｚ＝５００．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ ０．５１（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）０．９７‐１．０８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）１．０８‐１．３１（ｍ，２Ｈ）１．３１‐１．４６（ｍ，２Ｈ）１．６５‐１．９９（ｍ，１Ｈ）２．７６（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１３．４２Ｈｚ，１Ｈ）３．０９‐３．６３（ｍ，２Ｈ）３．７７‐４．４９（ｍ，１Ｈ）４．８２‐５．０８（ｍ，１Ｈ）５．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．６０‐６．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１９‐７．４４（ｍ，３Ｈ）７．４８‐７．６３（ｍ，４Ｈ）７．９７‐８．３７（ｓ，１Ｈ）。

Ｊ．実施例１０

化合物実施例１０の合成：化合物Ｄ（０．０２５ｇ、０．１ミリモル）を、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解させた。ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０４ｇ、０．２ミリモル）及びＨＯＢｔ（０．０２７ｇ、０．２ミリモル）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０ミリモル）を加えた。化合物Ｃ（０．０３５ｇ、０．１５ミリモル）を加え、乾燥ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に溶解させて、反応混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが４６１の生成物の形成を示している。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。複合酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（移動相：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９７：０３ｖ／ｖ ｍＬ））で精製した。所望のバンドを単離して、０．０１８ｇの生成物を得た（収率３８．９％）。Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_６ＯＳについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝４６０．６；ｍ／ｚ＝４６１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ ０．５１（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）０．８６‐１．０６（ｍ，２Ｈ）１．１５（ｔｄ、Ｊ＝７．６１、２．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．２０‐１．６２（ｍ，２Ｈ）１．６４‐１．９４（ｍ，１Ｈ）２．２９‐２．４７（ｍ，２Ｈ）２．６６‐２．８６（ｍ，１Ｈ）３．０６‐３．３４（ｍ，１Ｈ）３．３４‐３．５５（ｍ，１Ｈ）３．６６‐３．９０（ｍ，２Ｈ）４．１２‐４．５１（ｍ，１Ｈ）５．０２‐５．８６（ｍ，１Ｈ）６．６３‐６．７２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）６．７２‐６．９１（ｍ，１Ｈ）７．２１‐７．４４（ｍ，３Ｈ）７．５０‐７．５８（ｍ，１Ｈ）７．５８‐７．７５（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝２．７９Ｈｚ，１Ｈ）。

Ｋ．実施例１１

化合物実施例１１の合成：化合物Ｌ（０．０２５ｇ、０．０９ミリモル）を、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解させた。ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０３５ｇ、０．１８ミリモル）及びＨＯＢｔ（０．０２４ｇ、０．１８ミリモル）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９ミリモル）を加えた。化合物Ｂ（０．０３ｇ、０．０９ミリモル）を加え、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解させて、反応混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが４６６の生成物の形成を示している。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（移動相：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９７．５：２．５ｖ／ｖ ｍＬ））で精製した。所望の生成物バンドを単離して、０．０２１ｇの生成物を得た（収率５０．１％）。Ｃ_２３Ｈ_２４ＦＮ_７ＯＳについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝４６５．６；ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ １．１３‐１．２８（ｍ，３Ｈ）１．４９‐１．７１（ｍ，１Ｈ）１．７１‐１．８１（ｍ，１Ｈ）１．８６‐２．１３（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ，２Ｈ）２．８４‐３．０５（ｍ，１Ｈ）３．０６‐３．３５（ｍ，１Ｈ）３．６７‐３．８３（ｍ，２Ｈ）３．８９‐４．８０（ｍ，１Ｈ）４．９６‐６．０８（ｍ，１Ｈ）６．９６‐７．０７（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．５１、５．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６６、５．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）。

Ｌ．実施例１２

化合物実施例１２の合成：化合物Ｌ（０．０２ｇ、０．０７ミリモル）を、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解させた。ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０２８ｇ、０．１４ミリモル）及びＨＯＢｔ（０．０１９ｇ、０．１４ミリモル）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７ミリモル）を加えた。化合物Ｅ（０．０２ｇ、０．０７ミリモル）を加え、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解させて、反応混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが５３３の生成物の形成を示している。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（移動相：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０ｖ／ｖ ｍＬ））で精製した。所望の生成物バンドを単離して、０．０２３ｇの生成物を得た（収率５９．１％）。Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_４Ｎ_６ＯＳについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝５３２．６；ｍ／ｚ＝５３３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ ０．５８‐０．７２（ｍ，１Ｈ）１．０２‐１．１３（ｍ，２Ｈ）１．３２‐１．６４（ｍ，２Ｈ）１．６７‐２．０７（ｍ，２Ｈ）２．５８‐２．６９（ｍ，３Ｈ）２．７０‐３．０６（ｍ，１Ｈ）３．１４‐３．５９（ｍ，２Ｈ）３．８２‐４．２１（ｍ，１Ｈ）４．５６‐４．９３（ｍ，１Ｈ）５．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８８Ｈｚ，１Ｈ）５．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．７６‐７．０２（ｂｒ，１Ｈ）７．１０（ｂｒ ｔ、Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．２５‐７．５６（ｍ，１Ｈ）７．５６‐７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６４‐７．７３（ｍ，１Ｈ）８．０１‐８．４０（ｍ，１Ｈ）。

Ｍ．実施例１３

化合物実施例１３の合成：化合物Ｆ（０．０２５ｇ、０．１ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ：ＤＭＦ混合物（２．０ｍＬ、１：１）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（０．０３６ｇ、０．１ミリモル）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｇ、０．４ミリモル）を加えた。化合物Ａ（０．０３ｇ、０．１ミリモル）を反応混合物に加えた。反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが４９０の生成物の形成を示している。反応混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（移動相：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７５：２５ｖ／ｖ ｍＬ））で精製した。所望の生成物バンドを単離して、０．０１５ｇの生成物を得た（収率３１．０％）。Ｃ_２３Ｈ_１９Ｆ_４Ｎ_５ＯＳについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝４８９．５；ｍ／ｚ＝４８９．８［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ １．４５‐１．９７（ｍ，４Ｈ）２．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．４９‐３．５６（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．０８‐６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０８（ｂｒ ｔ、Ｊ＝９．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１５‐７．２１（ｍ，１Ｈ）７．３１‐７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．７５‐７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．９４‐８．０２（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

Ｎ．実施例１４

化合物実施例１４の合成：化合物Ｆ（０．０３ｇ、０．１１ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（０．０４４ｇ、０．１１ミリモル）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（０．５９ｇ、０．４５ミリモル）を加えた。化合物Ｇ（０．０２９ｇ、０．１１ミリモル）を反応混合物に加えた。反応混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが４７２の生成物の形成を示している。反応混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（移動相：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７０ｖ／ｖ ｍＬ））で精製した。所望の生成物バンドを単離して、０．０４ｇの生成物を得た（収率７４．０％）。Ｃ_２６Ｈ_２２ＦＮ_５ＯＳについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝４７１．５５；ｍ／ｚ＝４７１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３２‐１．５６（ｍ，２Ｈ）１．５７‐１．７２（ｍ，１Ｈ）１．７３‐１．９０（ｍ，１Ｈ）２．４９‐２．６７（ｍ，１Ｈ）３．０２‐３．２２（ｍ，１Ｈ）４．０９‐４．３２（ｍ，１Ｈ）４．３８‐４．６５（ｍ，２Ｈ）６．５７‐６．７９（ｍ，１Ｈ）７．１８‐７．４８（ｍ，８Ｈ）７．６２‐７．８５（ｍ，３Ｈ）７．８７‐８．０７（ｍ，１Ｈ）。

Ｏ．実施例１５

化合物実施例１５の合成：化合物Ｆ（０．０２６ｇ、０．１ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（０．０３８ｇ、０．１ミリモル）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｇ、０．４ミリモル）を加えた。化合物Ｂ（０．０２４ｇ、０．１ミリモル）を反応混合物に加えた。反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが４５１の生成物の形成を示している。反応混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（移動相：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７５：２５ｖ／ｖ ｍＬ））で精製した。所望の生成物バンドを単離して、０．０３４ｇの生成物を得た（収率７６．０％）。Ｃ_２３Ｈ_２３ＦＮ_６ＯＳについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝４５０．５；ｍ／ｚ＝４５０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ_６）δ ｐｐｍ １．０１‐１．２６（ｍ，３Ｈ）１．５２‐１．９３（ｍ，４Ｈ）２．２０‐２．４３（ｍ，２Ｈ）２．５５‐３．２２（ｍ，２Ｈ）３．４７‐３．７５（ｍ，２Ｈ）３．８０‐４．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．８０‐６．９０（ｍ，１Ｈ）７．１‐７．２８（ｍ，３Ｈ）７．３２‐７．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．４６‐７．６５（ｍ，２Ｈ）７．６７‐７．９５（ｍ，１Ｈ）８．０‐８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

Ｐ．実施例１６

化合物実施例１６の合成：化合物Ｍ（０．０２ｇ、０．０８ミリモル）を、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解させた。ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０２９ｇ、０．１５ミリモル）及びＨＯＢｔ（０．０２１ｇ、０．１５ミリモル）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．８ミリモル）を加えた。化合物Ｇ（０．０１７ｇ、０．０８ミリモル）を加え、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解させて、反応混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが４７３の生成物の形成を示している。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（移動相：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０ｖ／ｖ ｍＬ））で精製した。所望の生成物バンドを単離して、０．００２ｇの生成物を得た（収率５．５％）。Ｃ_２５Ｈ_２１ＦＮ_６ＯＳについて算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝４７２．５；ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ １．３９‐１．４９（ｍ，１Ｈ）１．７‐１．８５（ｍ，１Ｈ）１．８６‐２．１０（ｍ，１Ｈ）２．１１‐２．３５（ｍ，１Ｈ）２．９３（ｄｔ，Ｊ＝１０．６２、７．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．１４（ｄｔ，Ｊ＝１０．６６、６．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．４９‐４．７３（ｍ，２Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．９７‐７．２３（ｍ，２Ｈ）７．２３‐７．２９（ｍ，２Ｈ）７．３２‐７．４２（ｍ，２Ｈ）７．５５‐７．６５（ｍ，１Ｈ）７．６９‐７．８２（ｍ，３Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）。

Ｑ．実施例１７

化合物実施例１７の合成：化合物Ｊ（０．０２５ｇ、０．１１ミリモル）を、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解させた。ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０４２ｇ、０．２２ミリモル）及びＨＯＢｔ（０．０３ｇ、０．２２ミリモル）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ミリモル）を加えた。化合物Ｈ（０．０３４ｇ、０．１１ミリモル）を加え、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解させて、反応混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが４１８．２の生成物の形成を示している。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（移動相：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６０：４０ｖ／ｖ ｍＬ））で精製して、１９．５ｍｇの純粋な生成物を得た（収率４２．７％）。Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_３について算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝４１７．５；ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ １．１７‐１．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）１．３８‐１．８２（ｍ，２Ｈ）１．８２‐２．２３（ｍ，２Ｈ）２．４５‐２．６２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）２．６２‐２．８９（ｍ，１Ｈ）３．１１‐３．４０（ｍ，１Ｈ）３．５３‐４．２２（ｂｒ，１Ｈ）４．３６‐４．８６（ｍ，２Ｈ）７．２６‐７．５０（ｍ，５Ｈ）７．５１‐７．７２（ｍ，２Ｈ）８．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

Ｒ．実施例１８

化合物実施例１８の合成：化合物Ｊ（０．０２５ｇ、０．１１ミリモル）を、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解させた。ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０４２ｇ、０．２２ミリモル）及びＨＯＢｔ（０．０３ｇ、０．２２ミリモル）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ミリモル）を加えた。化合物Ｉ（０．０３５ｇ、０．１１ミリモル）を反応混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳデータは、ｍ／ｚが４５７．２の生成物の形成を示している。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（移動相：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４０：６０ｖ／ｖ ｍＬ））で精製して、０．０２７ｇの生成物を得た（収率５３．０％）。Ｃ_２３Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３について算出されたＭＳ（ＥＳＩ）質量＝４５６．４；ｍ／ｚ＝４５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ ｐｐｍ １．４２‐２．１９（ｍ，４Ｈ）２．４５‐２．９３（ｍ，１Ｈ）３．１５‐３．４５（ｍ，１Ｈ）４．２２‐４．９７（ｍ，３Ｈ）６．７３‐６．９５（ｂｒ，１Ｈ）７．３１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）７．３６‐７．４４（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）７．７１‐７．８４（ｍ，１Ｈ）８．２７‐８．５８（ｍ，１Ｈ）。

ＩＩＩ．実験による生物学的アッセイ
両方のオレキシン受容体に対するアンタゴニスト活性を、各実施例の化合物について、以下の手順を用いて測定した：
インビトロアッセイ：細胞内カルシウム測定
ヒトオレキシン‐１受容体及びヒトオレキシン‐２受容体それぞれを発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、３００μｇ／ｍＬのＧ４１８、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、及び１０％の熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含有する培養培地（Ｌ‐グルタミンを含むＨａｍ Ｆ‐１２）中で増殖させる。細胞を３８４ウェル黒色透明底滅菌プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に、２０，０００細胞／ウェルで播種する。播種後のプレートを、５％ＣＯ２中で３７℃で一晩インキュベートする。アゴニストとしてのヒトオレキシン‐Ａを、ＭｅＯＨ：水（１：１）中の１ｍＭストック溶液として調製し、３ｎＭの最終濃度でのアッセイに使用するために、０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ＬのＮａＨＣＯ_３、及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＨＢＳＳ中に希釈する。

アンタゴニストを、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製し、ＤＭＳＯを用いて３８４ウェルプレート内で希釈した後、この希釈液を、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ＬのＮａＨＣＯ_３、及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＨＢＳＳ中に移す。アッセイ当日、５０μＬの染色緩衝液（１％のＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ＬのＮａＨＣＯ_３、５ｍＭのプロベネシド（Ｓｉｇｍａ）、及び３μＭの蛍光カルシウムインジケータＦｌｕｏ‐４ ＡＭを含有するＨＢＳＳ）（１０％プルロニック（登録商標）を含む、ＤＭＳＯ中の１ｍＭのストック溶液）を、各ウェルに加える。３８４ウェルのセルプレートを５％ＣＯ_２中で３７℃で５０分間インキュベートし、続いて室温で３０分間平衡化させた後、測定する。

蛍光撮像プレートリーダ（ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ、モルｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、アンタゴニストを１０μＬ／ウェルの体積でプレートに加え、１２０分間インキュベートし、最後に１０μＬ／ウェルのアゴニストを加える。各ウェルについて１秒間隔で蛍光を測定し、各蛍光ピークの高さを、アンタゴニストの代わりにビヒクルを伴った３ｎＭのオレキシン‐Ａが誘発する蛍光ピークの高さと比較する。ＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するために必要な化合物の濃度）を決定し、これを、オンプレート基準化合物の得られたＩＣ５０値を用いて正規化できる。最適化された条件は、ピペット滴下速度及び細胞分裂レジームを調整することによって達成された。算出されたＩＣ５０値は、毎日の細胞アッセイのパフォーマンスに応じて変動する可能性がある。この種の変動は当業者には公知である。ＩＣ５０値が同一の化合物に関して複数回決定された場合、幾何平均が与えられている。実施例の化合物のアンタゴニスト活性を表１及び２に示す。

特定の実施形態を、好ましい実施形態について説明したが、当業者には変形例及び修正例が想起されることになることが理解される。従って、添付の特許請求の範囲は、以下の特許請求の範囲内にあるこのような等価の変形例全てを包含することが意図されている。

Claims (20)

1. 式Ｉ：
   

   

   の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせであって：
   Ｒ_１は、芳香族、アリール、５又は６員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換５又は６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；任意に、ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択され；前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１個のＲ_１置換基による１置換体、又は２個のＲ_１置換基による２置換体であり、各Ｒ_１置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から任意に選択され；
   Ｒ_２及びＲ_３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、最高３個のＲ_２‐Ｒ_３置換基で置換され、各Ｒ_２‐Ｒ_３置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
   Ｒ_４は、芳香族、アリール、５又は６員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換５又は６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１個のＲ_４置換基による１置換体、２個のＲ_４置換基による２置換体、又は３個のＲ_４置換基による３置換体であり、各Ｒ_４置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、（Ｃ_３‐７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３‐７）ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
   Ｒ_５は、ＣＨ_３、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ_６は、Ｈ、ハロゲン、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
   Ｒ_５及びＲ_６は任意に、アルキル基として接続することによって（Ｃ_１‐３）アルキル架橋環状構造を形成でき；
   Ｘは、ピロリジン環を提供するためには不在であり、ピペリジン環を提供するためにはＣＨ_２であり、又はモルホリン環を提供するためにはＯであり；ピペリジン又はピロリジンの２位の炭素原子は任意に（Ｓ）絶対配置であり；モルホリン環の２位の炭素原子は任意に（Ｒ）絶対配置であり；
   Ｙは不在であるか、又はＮＨ、Ｏ、ＣＨ_２ＯＲ_４、ＣＨ_２、及びＮＲ_４Ｒ_７からなる群から選択され、ここでＲ_７はＨ又はアルキルであり；
   Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_２‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
   またここで：
   Ａ‐Ｂ‐Ｊ‐Ｄ‐Ｅは５員ヘテロアリールであり；
   Ｂ‐Ｊ‐Ｇ‐Ｋ‐Ｌは、芳香族、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される５員環であり；
   またここで任意に：
   ＡはＮであり；並びに／又は
   ＢはＣ若しくはＮであり；並びに／又は
   ＪはＣ若しくはＮであり；並びに／又は
   ＤはＣであり；並びに／又は
   ＥはＣであり；並びに／又は
   Ｇは、Ｃ、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ_２Ｒ_３、ＣＲ_２、ＣＲ_３、及びＯからなる群から選択され；
   Ｋは、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ_２Ｒ_３、ＣＲ_２、ＣＲ_３、及びＯからなる群から選択され；
   Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ_２Ｒ_３、ＣＨＲ_２、及びＣＨＲ_３からなる群から選択される、化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせ。
2. 式ＩＩ：
   

   

   の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせであって：
   Ｒ_１は、芳香族、アリール、５又は６員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換５又は６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；任意に、ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択され；前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１個のＲ_１置換基による１置換体、又は２個のＲ_１置換基による２置換体であり、各Ｒ_１置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から任意に選択され；
   Ｒ_２及びＲ_３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、最高３個のＲ_２‐Ｒ_３置換基で置換され、各Ｒ_２‐Ｒ_３置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
   Ｒ_４は、芳香族、アリール、５又は６員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換５又は６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１個のＲ_４置換基による１置換体、２個のＲ_４置換基による２置換体、又は３個のＲ_４置換基による３置換体であり、各Ｒ_４置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、（Ｃ_３‐７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３‐７）ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
   Ｒ_５は、ＣＨ_３、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ_６は、Ｈ、ハロゲン、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
   Ｒ_５及びＲ_６は任意に、アルキル基として接続することによって（Ｃ_１‐３）アルキル架橋環状構造を形成でき；
   Ｘは、ピロリジン環を提供するためには不在であり、ピペリジン環を提供するためにはＣＨ_２であり、又はモルホリン環を提供するためにはＯであり；ピペリジン又はピロリジンの２位の炭素原子は任意に（Ｓ）絶対配置であり；モルホリン環の２位の炭素原子は任意に（Ｒ）絶対配置であり；
   Ｙは不在であるか、又はＮＨ、Ｏ、ＣＨ_２ＯＲ_４、ＣＨ_２、及びＮＲ_４Ｒ_７からなる群から選択され、ここでＲ_７はＨ又はアルキルであり；
   Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_２‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
   またここで：
   Ｇは、Ｃ、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ_２Ｒ_３、ＣＲ_２、ＣＲ_３、Ｏからなる群から選択され；
   Ｋは、Ｃ、ＣＨ、ＣＲ_２Ｒ_３、ＣＲ_２、ＣＲ_３、及びＯからなる群から選択され；
   Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ_２Ｒ_３、ＣＨＲ_２、及びＣＨＲ_３からなる群から選択される、化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせ。
3. 式（ＩＩＩ）：
   

   

   の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせであって：
   Ｒ_１は、芳香族、アリール、５又は６員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換５又は６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；任意に、ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択され；前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１個のＲ_１置換基による１置換体、又は２個のＲ_１置換基による２置換体であり、各Ｒ_１置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から任意に選択され；
   Ｒ_２及びＲ_３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、最高３個のＲ_２‐Ｒ_３置換基で置換され、各Ｒ_２‐Ｒ_３置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
   Ｒ_４は、芳香族、アリール、５又は６員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換５又は６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１個のＲ_４置換基による１置換体、２個のＲ_４置換基による２置換体、又は３個のＲ_４置換基による３置換体であり、各Ｒ_４置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３‐７）ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
   Ｒ_５は、ＣＨ_３、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ_６は、Ｈ、ハロゲン、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
   Ｒ_５及びＲ_６は任意に、アルキル基として接続することによって（Ｃ_１‐３）アルキル架橋環状構造を形成でき；
   Ｘは、ピロリジン環を提供するためには不在であり、ピペリジン環を提供するためにはＣＨ_２であり、又はモルホリン環を提供するためにはＯであり；ピペリジン又はピロリジンの２位の炭素原子は任意に（Ｓ）絶対配置であり；モルホリン環の２位の炭素原子は任意に（Ｒ）絶対配置であり；
   Ｙは不在であるか、又はＮＨ、Ｏ、ＣＨ_２ＯＲ_４、ＣＨ_２、及びＮＲ_４Ｒ_７からなる群から選択され、ここでＲ_７はＨ又はアルキルであり；
   Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_２‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択される、化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせ。
4. 式（ＩＶ）：
   

   

   の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせであって：
   Ｒ_１は、芳香族、アリール、５又は６員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換５又は６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；任意に、ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択され；前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１個のＲ_１置換基による１置換体、又は２個のＲ_１置換基による２置換体であり、各Ｒ_１置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から任意に選択され；
   Ｒ_２及びＲ_３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、最高３個のＲ_２‐Ｒ_３置換基で置換され、各Ｒ_２‐Ｒ_３置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
   Ｒ_４は、芳香族、アリール、５又は６員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換５又は６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１個のＲ_４置換基による１置換体、２個のＲ_４置換基による２置換体、又は３個のＲ_４置換基による３置換体であり、各Ｒ_４置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、（Ｃ_３‐７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３‐７）ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
   Ｒ_５は、ＣＨ_３、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ_６は、Ｈ、ハロゲン、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
   Ｒ_５及びＲ_６は任意に、アルキル基として接続することによって（Ｃ_１‐３）アルキル架橋環状構造を形成でき；
   Ｘは、ピロリジン環を提供するためには不在であり、ピペリジン環を提供するためにはＣＨ_２であり、又はモルホリン環を提供するためにはＯであり；ピペリジン又はピロリジンの２位の炭素原子は任意に（Ｓ）絶対配置であり；モルホリン環の２位の炭素原子は任意に（Ｒ）絶対配置であり；
   Ｙは不在であるか、又はＮＨ、Ｏ、ＣＨ_２ＯＲ_４、ＣＨ_２、及びＮＲ_４Ｒ_７からなる群から選択され、ここでＲ_７はＨ又はアルキルであり；
   Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_２‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択される、化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせ。
5. 式（Ｖ）：
   

   

   の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせであって：
   Ｒ_１は、芳香族、アリール、５又は６員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換５又は６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；任意に、ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択され；前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１個のＲ_１置換基による１置換体、又は２個のＲ_１置換基による２置換体であり、各Ｒ_１置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から任意に選択され；
   Ｒ_３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、最高３個のＲ_２‐Ｒ_３置換基で置換され、各Ｒ_２‐Ｒ_３置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
   Ｒ_４は、芳香族、アリール、５又は６員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換５又は６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１個のＲ_４置換基による１置換体、２個のＲ_４置換基による２置換体、又は３個のＲ_４置換基による３置換体であり、各Ｒ_４置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、（Ｃ_３‐７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３‐７）ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
   Ｒ_５は、ＣＨ_３、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ_６は、Ｈ、ハロゲン、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
   Ｒ_５及びＲ_６は任意に、アルキル基として接続することによって（Ｃ_１‐３）アルキル架橋環状構造を形成でき；
   Ｘは、ピロリジン環を提供するためには不在であり、ピペリジン環を提供するためにはＣＨ_２であり、又はモルホリン環を提供するためにはＯであり；ピペリジン又はピロリジンの２位の炭素原子は任意に（Ｓ）絶対配置であり；モルホリン環の２位の炭素原子は任意に（Ｒ）絶対配置であり；
   Ｙは不在であるか、又はＮＨ、Ｏ、ＣＨ_２ＯＲ_４、ＣＨ_２、及びＮＲ_４Ｒ_７からなる群から選択され、ここでＲ_７はＨ又はアルキルであり；
   Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_２‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択される、化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせ。
6. 式（ＶＩ）：
   

   

   の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせであって：
   Ｒ_１は、芳香族、アリール、５又は６員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換５又は６員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；任意に、ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択され；前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１個のＲ_１置換基による１置換体、又は２個のＲ_１置換基による２置換体であり、各Ｒ_１置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から任意に選択され；
   Ｒ_２及びＲ_３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、最高３個のＲ_２‐Ｒ_３置換基で置換され、各Ｒ_２‐Ｒ_３置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_３‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
   Ｒ_４は、芳香族、アリール、５又は６員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換５又は６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、１個のＲ_４置換基による１置換体、２個のＲ_４置換基による２置換体、又は３個のＲ_４置換基による３置換体であり、各Ｒ_４置換基は、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、（Ｃ_３‐７）シクロアルキル、及び（Ｃ_３‐７）ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
   Ｒ_５は、ＣＨ_３、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ_６は、Ｈ、ハロゲン、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され；ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され；
   Ｒ_５及びＲ_６は任意に、アルキル基として接続することによって（Ｃ_１‐３）アルキル架橋環状構造を形成でき；
   Ｘは、ピロリジン環を提供するためには不在であり、ピペリジン環を提供するためにはＣＨ_２であり、又はモルホリン環を提供するためにはＯであり；ピペリジン又はピロリジンの２位の炭素原子は任意に（Ｓ）絶対配置であり；モルホリン環の２位の炭素原子は任意に（Ｒ）絶対配置であり；
   Ｙは不在であるか、又はＮＨ、Ｏ、ＣＨ_２ＯＲ_４、ＣＨ_２、及びＮＲ_４Ｒ_７からなる群から選択され、ここでＲ_７はＨ又はアルキルであり；
   Ｚ_１及びＺ_２はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、（Ｃ_１‐４）アルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルキル、（Ｃ_１‐３）フルオロアルコキシ、及び（Ｃ_２‐７）シクロアルキルからなる群から独立して選択される、化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせ。
7. 

   からなる群から選択される化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせ。
8. 請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせを含む、組成物。
9. 請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、又は組み合わせと；少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、キャリア、アジュバント、又はビヒクルとを含む、医薬組成物。
10. 治療有効量の前記化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、又は組み合わせを含む、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 前記組成物は少なくとも１つの第２の治療剤を更に含む、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
12. 必要がある被験者の、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、薬物嗜癖、依存、パニック、不安、うつ、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、神経変性、自閉症、統合失調症、及びアルツハイマー病（ＡＤ）からなる群から選択される状態を、予防又は治療する方法であって、前記方法は、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、又は組み合わせを含む組成物を前記被験者に投与するステップを含む、方法。
13. 前記組成物は、治療有効量の前記化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、又は組み合わせを含む、請求項１２に記載の方法。
14. 前記組成物は、前記化合物の薬学的に許容される塩又は同位体を含む、請求項１２又は１３に記載の方法。
15. 前記組成物は、前記化合物の非標識形態、又は前記化合物の同位体標識形態を含み、前記同位体標識形態では、前記化合物は、選択された原子量若しくは質量数を有する原子で１つ以上の原子が置き換えられている前記式によって示される構造を有する、請求項１２又は１３に記載の方法。
16. 必要がある患者における、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、薬物嗜癖、依存、パニック、不安、うつ、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、神経変性、自閉症、統合失調症、及びアルツハイマー病（ＡＤ）からなる群から選択される状態の予防及び／又は治療のための薬剤の調製における、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、又は組み合わせの使用。
17. 前記組成物は、治療有効量の前記化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、又は組み合わせを含む、請求項１６に記載の使用。
18. 前記組成物は、前記化合物の薬学的に許容される塩又は同位体を含む、請求項１６又は１７に記載の使用。
19. 前記組成物は、前記化合物の非標識形態、又は前記化合物の同位体標識形態を含み、前記同位体標識形態では、前記化合物は前記式によって示される構造を有し、選択された原子量若しくは質量数を有する原子で１つ以上の原子が置き換えられている、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の使用。
20. 化合物を調製する方法であって、前記方法は：
    中間物Ｊを中間物Ｇと反応させて、実施例１の化合物を生成するステップ；
    中間物Ｄを中間物Ｇと反応させて、実施例２の化合物を生成するステップ；
    中間物Ｊを中間物Ａと反応させて、実施例３の化合物を生成するステップ；
    中間物Ｄを中間物Ａと反応させて、実施例４の化合物を生成するステップ；
    中間物Ｊを中間物Ｂと反応させて、実施例５の化合物を生成するステップ；
    中間物Ｄを中間物Ｂと反応させて、実施例６の化合物を生成するステップ；
    中間物Ｊを中間物Ｃと反応させて、実施例７の化合物を生成するステップ；
    中間物Ｊを中間物Ｅと反応させて、実施例８の化合物を生成するステップ；
    中間物Ｄを中間物Ｅと反応させて、実施例９の化合物を生成するステップ；
    中間物Ｄを中間物Ｃと反応させて、実施例１０の化合物を生成するステップ；
    中間物Ｌを中間物Ｂと反応させて、実施例１１の化合物を生成するステップ；
    中間物Ｌを中間物Ｅと反応させて、実施例１２の化合物を生成するステップ；
    中間物Ｆを中間物Ａと反応させて、実施例１３の化合物を生成するステップ；
    中間物Ｆを中間物Ｇと反応させて、実施例１４の化合物を生成するステップ；
    中間物Ｆを中間物Ｂと反応させて、実施例１５の化合物を生成するステップ；
    中間物Ｍを中間物Ｇと反応させて、実施例１６の化合物を生成するステップ；
    中間物Ｊを中間物Ｈと反応させて、実施例１７の化合物を生成するステップ；及び
    中間物Ｊを中間物Ｉと反応させて、実施例１８の化合物を生成するステップ
    からなる群から選択される反応を含む、方法。