JP2022534704A - オレキシンアンタゴニストとしてのイミダゾロ誘導体、組成物、及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R1=芳香族又はアリール、ヘテロアリール(5~6員環)、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール(5~6員環)であり;R1がヘテロアリールである場合、これは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択される5又は6員ヘテロアリールであることが好ましく;上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1置換体、又は2置換体であり、置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から任意に選択され;
R2、R3=H、ハロゲン(F、Cl、Br、又はI等)、アルキル基、置換アルキル、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルであり;R2及びR3はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、R2及びR3のうちの一方又は両方から独立して選択された最高3個の置換基で置換され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R4=芳香族又はアリール、ヘテロアリール(5~6員環)、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール(5~6員環)であり;上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1置換体、又は2置換体、又は3置換体であり、置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキル、(C3‐7)ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R5=CH3、アルキル基、又は置換アルキルであり;R5及びR6をアルキル基として接続して、(C1‐3)アルキル架橋環状構造を形成でき;
R6=H、ハロゲン(F、Cl、Br、又はI)、アルキル基、又は置換アルキルであり;R5及びR6をアルキル基として接続して、(C1‐3)アルキル架橋環状構造を形成でき;
X=CH2、O、又は(5員ピロリジン環を提供するために)なしであり;ピペリジン又はピロリジンの2位の炭素原子は、(S)絶対配置であることが好ましく;対照的に、モルホリン環の2位の炭素原子(X=O(酸素)である場合)は、(R)絶対配置であることが好ましく;
Y=NH、O、(R4をCZ1Z2基に直接付着させるために)なし、CH2OR4、CH2、又はNR4R7(ここでR7=H、アルキルである)であり;
Z1及びZ2は独立して=H、F、(C1‐4)アルキル、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、又は(C2‐7)シクロアルキルであり;
またここで:
縮合環構造A‐B‐J‐D‐E:5員ヘテロアリールであり;
縮合環構造B‐J‐G‐K‐L:5員芳香族又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
好ましい基は:
A=窒素(N);
B=炭素(C)又は窒素(N);
J=炭素(C)又は窒素(N);
D=炭素(C);
E=炭素(C);
G=炭素(C)、窒素(N)、CH、CR2R3、CR2、CR3、又はO;
K=炭素、CH、CR2R3、CR2、CR3、又はO;及び
L=O、S、CR2R3、CHR2、又はCHR3
あるいはこれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、又は組み合わせである。
R1=芳香族又はアリール、ヘテロアリール(5~6員環)、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール(5~6員環)であり;R1がヘテロアリールである場合、これは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択される5又は6員ヘテロアリールであることが好ましく;上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1置換体、又は2置換体であり、置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から任意に選択され;
R2、R3=H、ハロゲン(F、Cl、Br、又はI等)、アルキル基、置換アルキル、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルであり;R2及びR3はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、R2及びR3のうちの一方又は両方から独立して選択された最高3個の置換基で置換され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R4=芳香族又はアリール、ヘテロアリール(5~6員環)、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール(5~6員環)であり;上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1置換体、又は2置換体、又は3置換体であり、置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキル、(C3‐7)ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R5=CH3、アルキル基、又は置換アルキルであり;R5及びR6をアルキル基として接続して、(C1‐3)アルキル架橋環状構造を形成でき;
R6=H、ハロゲン(F、Cl、Br、又はI)、アルキル基、又は置換アルキルであり;R5及びR6をアルキル基として接続して、(C1‐3)アルキル架橋環状構造を形成でき;
X=CH2、O、又は(5員ピロリジン環を提供するために)なしであり;ピペリジン又はピロリジンの2位の炭素原子は、(S)絶対配置であることが好ましく;対照的に、モルホリン環の2位の炭素原子(X=O(酸素)である場合)は、(R)絶対配置であることが好ましく;
Y=NH、O、(R4をCZ1Z2基に直接付着させるために)なし、CH2OR4、CH2、又はNR4R7(ここでR7=H、アルキルである)であり;
Z1及びZ2は独立して=H、F、(C1‐4)アルキル、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、又は(C2‐7)シクロアルキルであり;
またここで:
縮合環構造A‐B‐J‐D‐E:5員ヘテロアリールであり;
縮合環構造B‐J‐G‐K‐L:5員芳香族又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
好ましい基は:
G=炭素(C)、窒素(N)、CH、CR2R3、CR2、CR3、又はO;
K=炭素、CH、CR2R3、CR2、CR3、又はO;及び
L=O、S、CR2R3、CHR2、又はCHR3
である。
R1=芳香族又はアリール、ヘテロアリール(5~6員環)、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール(5~6員環)であり;R1がヘテロアリールである場合、これは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択される5又は6員ヘテロアリールであることが好ましく;上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1置換体、又は2置換体であり、置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から任意に選択され;
R2、R3=H、ハロゲン(F、Cl、Br、又はI等)、アルキル基、置換アルキル、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルであり;R2及びR3はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、R2及びR3のうちの一方又は両方から独立して選択された最高3個の置換基で置換され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R4=芳香族又はアリール、ヘテロアリール(5~6員環)、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール(5~6員環)であり;上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1置換体、又は2置換体、又は3置換体であり、置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキル、(C3‐7)ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R5=CH3、アルキル基、又は置換アルキルであり;R5及びR6をアルキル基として接続して、(C1‐3)アルキル架橋環状構造を形成でき;
R6=H、ハロゲン(F、Cl、Br、又はI)、アルキル基、又は置換アルキルであり;R5及びR6をアルキル基として接続して、(C1‐3)アルキル架橋環状構造を形成でき;
X=CH2、O、又は(5員ピロリジン環を提供するために)なしであり;ピペリジン又はピロリジンの2位の炭素原子は、(S)絶対配置であることが好ましく;対照的に、モルホリン環の2位の炭素原子(X=O(酸素)である場合)は、(R)絶対配置であることが好ましく;
Y=NH、O、(R4をCZ1Z2基に直接付着させるために)なし、CH2OR4、CH2、又はNR4R7(ここでR7=H、アルキルである)であり;
Z1及びZ2は独立して=H、F、(C1‐4)アルキル、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、又は(C2‐7)シクロアルキルである。
R1=芳香族又はアリール、ヘテロアリール(5~6員環)、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール(5~6員環)であり;R1がヘテロアリールである場合、これは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択される5又は6員ヘテロアリールであることが好ましく;上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1置換体、又は2置換体であり、置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から任意に選択され;
R2、R3=H、ハロゲン(F、Cl、Br、又はI等)、アルキル基、置換アルキル、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルであり;R2及びR3はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、R2及びR3のうちの一方又は両方から独立して選択された最高3個の置換基で置換され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R4=芳香族又はアリール、ヘテロアリール(5~6員環)、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール(5~6員環)であり;上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1置換体、又は2置換体、又は3置換体であり、置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキル、(C3‐7)ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R5=CH3、アルキル基、又は置換アルキルであり;R5及びR6をアルキル基として接続して、(C1‐3)アルキル架橋環状構造を形成でき;
R6=H、ハロゲン(F、Cl、Br、又はI)、アルキル基、又は置換アルキルであり;R5及びR6をアルキル基として接続して、(C1‐3)アルキル架橋環状構造を形成でき;
X=CH2、O、又は(5員ピロリジン環を提供するために)なしであり;ピペリジン又はピロリジンの2位の炭素原子は、(S)絶対配置であることが好ましく;対照的に、モルホリン環の2位の炭素原子(X=O(酸素)である場合)は、(R)絶対配置であることが好ましく;
Y=NH、O、(R4をCZ1Z2基に直接付着させるために)なし、CH2OR4、CH2、又はNR4R7(ここでR7=H、アルキルである)であり;
Z1及びZ2は独立して=H、F、(C1‐4)アルキル、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、又は(C2‐7)シクロアルキルである。
R1=芳香族又はアリール、ヘテロアリール(5~6員環)、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール(5~6員環)であり;R1がヘテロアリールである場合、これは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択される5又は6員ヘテロアリールであることが好ましく;上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1置換体、又は2置換体であり、置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から任意に選択され;
R2、R3=H、ハロゲン(F、Cl、Br、又はI等)、アルキル基、置換アルキル、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルであり;R2はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、R2及びR3のうちの一方又は両方から独立して選択された最高3個の置換基で置換され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R4=芳香族又はアリール、ヘテロアリール(5~6員環)、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール(5~6員環)であり;上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1置換体、又は2置換体、又は3置換体であり、置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキル、(C3‐7)ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R5=CH3、アルキル基、又は置換アルキルであり;R5及びR6をアルキル基として接続して、(C1‐3)アルキル架橋環状構造を形成でき;
R6=H、ハロゲン(F、Cl、Br、又はI)、アルキル基、又は置換アルキルであり;R5及びR6をアルキル基として接続して、(C1‐3)アルキル架橋環状構造を形成でき;
X=CH2、O、又は(5員ピロリジン環を提供するために)なしであり;ピペリジン又はピロリジンの2位の炭素原子は、(S)絶対配置であることが好ましく;対照的に、モルホリン環の2位の炭素原子(X=O(酸素)である場合)は、(R)絶対配置であることが好ましく;
Y=NH、O、(R4をCZ1Z2基に直接付着させるために)なし、CH2OR4、CH2、又はNR4R7(ここでR7=H、アルキルである)であり;
Z1及びZ2は独立して=H、F、(C1‐4)アルキル、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、又は(C2‐7)シクロアルキルである。
R1=芳香族又はアリール、ヘテロアリール(5~6員環)、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール(5~6員環)であり;R1がヘテロアリールである場合、これは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択される5又は6員ヘテロアリールであることが好ましく;上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1置換体、又は2置換体であり、置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から任意に選択され;
R2、R3=H、ハロゲン(F、Cl、Br、又はI等)、アルキル基、置換アルキル、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルであり;R2及びR3はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、R2及びR3のうちの一方又は両方から独立して選択された最高3個の置換基で置換され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R4=芳香族又はアリール、ヘテロアリール(5~6員環)、置換芳香族又はアリール、置換ヘテロアリール(5~6員環)であり;上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1置換体、又は2置換体、又は3置換体であり、置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキル、(C3‐7)ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R5=CH3、アルキル基、又は置換アルキルであり;R5及びR6をアルキル基として接続して、(C1‐3)アルキル架橋環状構造を形成でき;
R6=H、ハロゲン(F、Cl、Br、又はI)、アルキル基、又は置換アルキルであり;R5及びR6をアルキル基として接続して、(C1‐3)アルキル架橋環状構造を形成でき;
X=CH2、O、又は(5員ピロリジン環を提供するために)なしであり;ピペリジン又はピロリジンの2位の炭素原子は、(S)絶対配置であることが好ましく;対照的に、モルホリン環の2位の炭素原子(X=O(酸素)である場合)は、(R)絶対配置であることが好ましく;
Y=NH、O、(R4をCZ1Z2基に直接付着させるために)なし、CH2OR4、CH2、又はNR4R7(ここでR7=H、アルキルである)であり;
Z1及びZ2は独立して=H、F、(C1‐4)アルキル、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、又は(C2‐7)シクロアルキルである。
R1は、芳香族、アリール、5又は6員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換5又は6員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;任意に、ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択され;上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1個のR1置換基による1置換体、又は2個のR1置換基による2置換体であり、各R1置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から任意に選択され;
R2及びR3は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;R2及びR3はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、最高3個のR2‐R3置換基で置換され、各R2‐R3置換基は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R4は、芳香族、アリール、5又は6員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換5又は6員ヘテロアリールからなる群から選択され;上記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1個のR4置換基による1置換体、2個のR4置換基による2置換体、又は3個のR4置換基による3置換体であり、各R4置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキル、(C3‐7)ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R5は、CH3、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され;
R6は、H、ハロゲン、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R5及びR6は任意に、アルキル基として接続することによって(C1‐3)アルキル架橋環状構造を形成でき;
Xは、ピロリジン環を提供するためには不在であり、ピペリジン環を提供するためにはCH2であり、又はモルホリン環を提供するためにはOであり;ピペリジン又はピロリジンの2位の炭素原子は任意に(S)絶対配置であり;モルホリン環の2位の炭素原子は任意に(R)絶対配置であり;
Yは不在であるか、又はNH、O、CH2OR4、CH2、及びNR4R7からなる群から選択され、ここでR7はH又はアルキルであり;
Z1及びZ2はそれぞれ、H、F、(C1‐4)アルキル、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C2‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
またここで:
A‐B‐J‐D‐Eは5員ヘテロアリールであり;
B‐J‐G‐K‐Lは、芳香族、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される5員環であり;
またここで任意に:
AはNであり;並びに/又は
BはC若しくはNであり;並びに/又は
JはC若しくはNであり;並びに/又は
DはCであり;並びに/又は
EはCであり;並びに/又は
Gは、C、N、CH、CR2R3、CR2、CR3、及びOからなる群から選択され;
Kは、C、CH、CR2R3、CR2、CR3、及びOからなる群から選択され;
Lは、O、S、CR2R3、CHR2、及びCHR3からなる群から選択される。
Me:メチル
Et:エチル
t‐Bu:tert‐ブチル
Ar:アリール
Ph:フェニル
BINAP:2,2’‐bis(ジフェニルホスフィノ)‐1,1’‐ビナフチル
Bn:ベンジル
Ac:アセチル
Boc:tert‐ブチルオキシカルボニル
BSA:ウシ血清アルブミン
CbzCl:クロロギ酸ベンジル
CDI:カルボニルジイミダゾール
DCM:ジクロロメタン
DCE:ジクロロエタン
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DIPEA:N,N‐ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N‐ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
CH2Cl2:ジクロロメタン
EDC:N‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐N’‐エチルカルボジイミド
Et3N:トリエチルアミン
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
HCl:塩化水素
HOAt:1‐ヒドロキシ‐7‐アザ‐10‐ベンゾトリアゾール
HOBT:ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
LCMS:液体クロマトグラフィ質量分析
HPLC:高速液体クロマトグラフィ
ヒューニッヒ塩基(Hunig’s base):N,N‐ジイソプロピルエチルアミン
MeOH:メタノール
MgSO4:硫酸マグネシウム
MTBE:メチルtert‐ブチルエーテル
NaHCO3:重炭酸ナトリウム
Na2CO3:炭酸ナトリウム
K2CO3:炭酸カリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
NMM:N‐メチルモルホリン
PtO2:酸化白金
Pd:パラジウム
Pd/C:パラジウム炭素
PyClu:1‐(クロロ‐1ピロリジニルメチレン)ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート
RT又はrt:室温
SOCl2:塩化チオニル
THF:テトラヒドロフラン
TFA:トリフルオロ酢酸
X‐Phos:2‐(ジシクロヘキシル‐ホスフィノ)‐2’,4’,6’‐トリイソプロピルビフェニル
HATU:(1‐[bis(ジメチルアミノ)メチレン]‐1H‐1,2,3‐トリアゾロ[4,5‐b]ピリジニウム3‐オキシドヘキサフルオロホスフェート
NMR:核磁気共鳴
ESI:エレクトロスプレーイオン化
MS:質量分析
reaction:反応。
A.概要
全ての温度は、℃を単位として示される。本明細書中で合成手順が与えられていない化合物については、市販の開始材料を、入手したままの状態で更なる精製を行わずに使用した。特段の記載がない限り、全ての反応は、窒素雰囲気下で、オーブン乾燥済みガラス器具内で実施された。化合物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって、又は分取用HPLCによって精製した。本明細書に記載の化合物は、以下に列挙されている条件を用いて、LC‐MSデータによって特性決定される(保持時間tRは分を単位として与えられ;質量スペクトルから得られた分子量は、g/モルを単位として与えられる)。
方法A:質量分析検出を備えたAgilent 1100シリーズ(MS:Agilentシングル四重極LC/MSシステム)。カラム:Zorbax SB(3.5μm、4.6×150mm)。条件:MeCN(0.1%FA)[グラジエント溶離剤A];水(0.1%FA)[グラジエント溶離剤B]。グラジエント:95%B+5%B、5分間(流量:0.8ml/分)。検出:UV280/254nm+MS。0096(比較あり)
方法B:質量分析検出を備えたAgilent 1100シリーズ(MS:Agilentシングル四重極)。カラム:X‐Bridge C18(3.5μm、4.6×150mm)。条件:MeCN(0.1%FA)[グラジエント溶離剤A];水(0.1%FA)[グラジエント溶離剤B]。グラジエント:95%B+5%B、5分間(流量:0.8ml/分)。検出:UV280/254nm+MS。
1.中間物A:
ステップ1:化合物A1の合成:2‐クロロ‐5‐トリフルオロメチル‐ピリジン(0.33g、1.82ミリモル)及び(S)‐1‐Boc‐2‐(アミノメチル)‐ピロリジン(0.36g、1.81ミリモル)を、乾燥DMSO(5.0mL)中に溶解させた。DIPEA(1.6mL、9.1ミリモル)を加え、反応混合物を100℃の温度で4時間撹拌した。TLCは生成物の形成を示している。反応混合物を水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。複合酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をISCOコンビフラッシュクロマトグラフィシステム(移動相:EtOAc:ヘキサングラジエント)で精製した。所望の液体生成物0.24g(収率39.0%)を単離した。C16H22F3N3O2について算出されたMS(ESI)質量=345.0;m/z=346.1[M+H]+であった。
ステップ1:化合物B1の合成:2‐クロロ‐5‐エチル‐ピリミジン(0.2g、1.37ミリモル)及び(S)‐1‐Boc‐2‐(アミノメチル)‐ピロリジン(0.28g、1.37ミリモル)を、乾燥DMF(5.0mL)中に溶解させた。Cs2CO3(0.89g、2.75ミリモル)を加え、反応混合物を120℃の温度で24時間撹拌した。TLCは生成物の形成を示している。反応混合物を水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。複合酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をISCOコンビフラッシュクロマトグラフィシステム(移動相:EtOAc:ヘキサングラジエント)で精製した。所望の液体生成物0.27g(収率64.2%)を単離した。C16H26N4O2について算出されたMS(ESI)質量=306.4;m/z=307.1[M+H]+。
ステップ1:中間物C1の合成:[(2S,3R)‐1‐[4‐メトキシフェニル)メチル]‐3‐メチルピペリジン‐2‐yl]メタンアミン(0.35g、1.4ミリモル)及び2‐クロロ‐5‐エチル‐ピリミジン(0.2g、1.4ミリモル)を、乾燥DMF(4.0mL)中に溶解させた。K2CO3(0.39g、2.82ミリモル)を加え、反応混合物を120℃で6時間撹拌した。TLCは生成物の形成を示している。反応混合物を水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。複合酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィシステム(移動相:EtOAc:ヘキサングラジエント)で精製した。0.33gの生成物が得られた(収率65.4%)。C21H30N4Oについて算出されたMS(ESI)質量=354.5;m/z=355.2[M+H]+、1H NMR(400MHz,クロロホルム‐d)δ ppm 0.85‐0.94(d,J=8.0Hz,3H)1.16(t,J=8.0Hz,3H)1.25‐1.47(m,2H)1.50‐1.84(m,2H)2.05‐2.25(m,1H)2.35‐2.47(q,J=8.0Hz,2H)2.47‐2.60(m,1H)2.62‐2.83(m,2H)3.33‐3.46(m,2H)3.77(s,3H)3.78‐3.85(m,2H)5.68(br s,1H)6.84(d,J=8.66Hz,2H)7.24‐7.31(m,2H)8.12(s,2H)。
ステップ1:化合物D1の合成:(Meakins, G. et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1989, 3, p. 643‐648に従って調製された)化合物D2(0.5g、2.5ミリモル)を、乾燥DMF(3.0mL)中に溶解させた。トリフルオロ酢酸無水物(1.73mL、12.45ミリモル)を0℃の温度で加え、反応を周囲温度で16時間温めた。LCMSデータは、m/zが296.9の生成物の形成を示している。反応混合物を水で希釈し、NaHCO3の飽和溶液で塩基性化した。固体沈殿物をろ過して真空乾燥し、0.71gの固体生成物を得た(収率96.8%)。C13H8F3N2OSについて算出されたMS(ESI)質量=296.3;m/z=296.9[M+H]+であった。
ステップ1:化合物E1の合成:[(2S,3R)‐1‐[4‐メトキシフェニル)メチル]‐3‐メチルピペリジン‐2‐yl]メタンアミン(0.32g、1.29ミリモル)及び2‐クロロ‐5‐トリフルオロメチル‐ピリジン(0.23g、1.29ミリモル)を、乾燥DMF(5.0mL)中に溶解させた。K2CO3(0.36g、2.58ミリモル)を加え、反応混合物を120℃で4時間撹拌した。TLCは生成物の形成を示しており、LCMSはm/zが394の生成物の形成を示している。反応混合物を水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。複合酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をISCOコンビフラッシュクロマトグラフィシステム(移動相:DCM:MeOH(90:10v/v mL))で精製した。生成物バンド(product band)を単離した。純粋な0.41gの生成物が、m/z=394で得られた(収率81.4%)。C21H26F3N3Oについて算出されたMS(ESI)質量=393.5;m/z=394.1[M+H]+、1H NMR(400MHz,クロロホルム‐d)δ ppm 0.88(d,J=7.04Hz,3H)1.19‐1.46(m,2H)1.54‐1.65(m,1H)1.65‐1.83(m,1H)2.07‐2.22(m,1H)2.50‐2.65(m,1H)2.65‐2.80(m,2H)3.20‐3.38(m,2H)3.78(s,3H)3.79‐3.84(m,2H)5.67(br s,1H)6.32(d,J=8.80Hz,1H)6.80‐6.89(m,2H)7.15‐7.29(m,2H)7.49(dd,J=8.80,2.35Hz,1H)8.28‐8.32(m,1H)。
ステップ1:中間物Fの合成:(上述の化合物D1の合成に使用されたものと同様の手順を用いて調製された)化合物F1(0.05g、0.16ミリモル)を、メタノール:水(2.0mL、3:1)中に溶解させた。NaOH(0.07g、1.8ミリモル)を加え、反応混合物を40℃の温度で3時間撹拌した。LCMSは、m/zが263の所望の生成物の形成を示している。反応混合物を減圧下で濃縮し、水中に溶解させた。水性層を、1.0M HCl溶液(PH=3.0)で酸性化した。沈殿物をろ過し、0.027gの固体を得た(収率65.0%)。C12H7FN2O2Sについて算出されたMS(ESI)質量=262.3;m/z=262.9[M+H]+であった。
ステップ1:化合物G2の合成:N‐Boc‐L‐プロリノール(0.5g、2.48ミリモル)をDCM(10.0mL)中に溶解させた。DIPEA(0.9mL、4.97ミリモル)を加えた後、DMAP(0.61g、4.97ミリモル)を加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、p‐TsCl(0.52g、2.73ミリモル)を加えた。反応混合物を撹拌し、16時間にわたって室温まで徐々に温めた。LCMSは、m/zが256、300の生成物の形成を示している。反応混合物を水で希釈した。生成物をDCMで抽出した。DCM層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、0.88gの生成物を得た(定量的収率)。C17H25NO5Sについて算出されたMS(ESI)質量=355.5;m/z=300.1、256.1[M+H]+であった。
ステップ1:化合物H1の合成:N‐Boc‐L‐プロリノール(0.2g、0.99ミリモル)を、乾燥DMF(4.0mL)中に溶解させた。NaH(0.08g、2.0ミリモル)を氷冷下で加えた。2‐クロロ‐5‐エチル‐ピリミジン(0.2g、1.5ミリモル)を冷却下で加え、反応混合物を撹拌下において室温で3時間、徐々に温めた。LCMSは、m/zが308.2の生成物の形成を示している。反応混合物を水で希釈した。生成物を酢酸エチルで3回抽出した。EtOAc層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ(移動相:EtOAc:ヘキサングラジエント)で精製した。0.3gの純粋な生成物が得られた(定量的収率)。C16H25N3O3について算出されたMS(ESI)質量=307.4;m/z=308.2[M+H]+であった。
ステップ1:化合物I1の合成:N‐Boc‐L‐プロリノール(0.2g、0.99ミリモル)を、乾燥DMF中に溶解させた(4.0mL)。NaH(0.08g、2.0ミリモル)を加え、続いて2‐クロロ‐5‐トリフルオロメチルピリジン(0.27g、1.5ミリモル)を加えた。反応混合物を70℃の温度で3時間加熱した。LCMSは、m/zが347.1の生成物の形成を示している。反応混合物を水で希釈した。生成物を酢酸エチルで3回抽出した。EtOAc層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ(移動相:EtOAc:ヘキサングラジエント)で精製した。0.3gの純粋な生成物が得られた(収率86.0%)。C16H21F3N2O3について算出されたMS(ESI)質量=346.3;m/z=347.1[M+H]+であった。
中間物Mの合成:(上述の化合物D2及びD1の合成に使用したものと同一の手順を用いて調製された)化合物M1(0.1g、0.3ミリモル)を、1.0N NaOH水溶液(1.6mL、1.6ミリモル)で希釈し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、望ましくない脱炭酸副産物と共に、ある程度の量の所望の生成物の形成を示している。反応混合物を減圧下で濃縮し、10.0mLの水中に溶解させた。望ましくない生成物を酢酸エチルで抽出した。水性層を分離し、1.0M HCl溶液(PH=3.0)で酸性化した。水性層を濃縮し、沈殿物をろ過して回収した。沈殿物は、m/zが264の所望の生成物と、未知の生成物とを示している(得られた粗生成物は~20.0mgである)。C11H6FN3O2Sについて算出されたMS(ESI)質量=263.3;m/z=264.0[M+H]+であった。
A.実施例1
両方のオレキシン受容体に対するアンタゴニスト活性を、各実施例の化合物について、以下の手順を用いて測定した:
インビトロアッセイ:細胞内カルシウム測定
ヒトオレキシン‐1受容体及びヒトオレキシン‐2受容体それぞれを発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、300μg/mLのG418、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、及び10%の熱不活性化ウシ胎児血清(FCS)を含有する培養培地(L‐グルタミンを含むHam F‐12)中で増殖させる。細胞を384ウェル黒色透明底滅菌プレート(Greiner)に、20,000細胞/ウェルで播種する。播種後のプレートを、5%CO2中で37℃で一晩インキュベートする。アゴニストとしてのヒトオレキシン‐Aを、MeOH:水(1:1)中の1mMストック溶液として調製し、3nMの最終濃度でのアッセイに使用するために、0.1%のウシ血清アルブミン(BSA)、0.375g/LのNaHCO3、及び20mMのHEPESを含有するHBSS中に希釈する。
Claims (20)
- 式I:
R1は、芳香族、アリール、5又は6員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換5又は6員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;任意に、ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択され;前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1個のR1置換基による1置換体、又は2個のR1置換基による2置換体であり、各R1置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から任意に選択され;
R2及びR3は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;R2及びR3はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、最高3個のR2‐R3置換基で置換され、各R2‐R3置換基は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R4は、芳香族、アリール、5又は6員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換5又は6員ヘテロアリールからなる群から選択され;前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1個のR4置換基による1置換体、2個のR4置換基による2置換体、又は3個のR4置換基による3置換体であり、各R4置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、(C3‐7)シクロアルキル、及び(C3‐7)ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R5は、CH3、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され;
R6は、H、ハロゲン、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R5及びR6は任意に、アルキル基として接続することによって(C1‐3)アルキル架橋環状構造を形成でき;
Xは、ピロリジン環を提供するためには不在であり、ピペリジン環を提供するためにはCH2であり、又はモルホリン環を提供するためにはOであり;ピペリジン又はピロリジンの2位の炭素原子は任意に(S)絶対配置であり;モルホリン環の2位の炭素原子は任意に(R)絶対配置であり;
Yは不在であるか、又はNH、O、CH2OR4、CH2、及びNR4R7からなる群から選択され、ここでR7はH又はアルキルであり;
Z1及びZ2はそれぞれ、H、F、(C1‐4)アルキル、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C2‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
またここで:
A‐B‐J‐D‐Eは5員ヘテロアリールであり;
B‐J‐G‐K‐Lは、芳香族、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される5員環であり;
またここで任意に:
AはNであり;並びに/又は
BはC若しくはNであり;並びに/又は
JはC若しくはNであり;並びに/又は
DはCであり;並びに/又は
EはCであり;並びに/又は
Gは、C、N、CH、CR2R3、CR2、CR3、及びOからなる群から選択され;
Kは、C、CH、CR2R3、CR2、CR3、及びOからなる群から選択され;
Lは、O、S、CR2R3、CHR2、及びCHR3からなる群から選択される、化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせ。 - 式II:
R1は、芳香族、アリール、5又は6員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換5又は6員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;任意に、ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択され;前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1個のR1置換基による1置換体、又は2個のR1置換基による2置換体であり、各R1置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から任意に選択され;
R2及びR3は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;R2及びR3はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、最高3個のR2‐R3置換基で置換され、各R2‐R3置換基は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R4は、芳香族、アリール、5又は6員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換5又は6員ヘテロアリールからなる群から選択され;前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1個のR4置換基による1置換体、2個のR4置換基による2置換体、又は3個のR4置換基による3置換体であり、各R4置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、(C3‐7)シクロアルキル、及び(C3‐7)ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R5は、CH3、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され;
R6は、H、ハロゲン、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R5及びR6は任意に、アルキル基として接続することによって(C1‐3)アルキル架橋環状構造を形成でき;
Xは、ピロリジン環を提供するためには不在であり、ピペリジン環を提供するためにはCH2であり、又はモルホリン環を提供するためにはOであり;ピペリジン又はピロリジンの2位の炭素原子は任意に(S)絶対配置であり;モルホリン環の2位の炭素原子は任意に(R)絶対配置であり;
Yは不在であるか、又はNH、O、CH2OR4、CH2、及びNR4R7からなる群から選択され、ここでR7はH又はアルキルであり;
Z1及びZ2はそれぞれ、H、F、(C1‐4)アルキル、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C2‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
またここで:
Gは、C、N、CH、CR2R3、CR2、CR3、Oからなる群から選択され;
Kは、C、CH、CR2R3、CR2、CR3、及びOからなる群から選択され;
Lは、O、S、CR2R3、CHR2、及びCHR3からなる群から選択される、化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせ。 - 式(III):
R1は、芳香族、アリール、5又は6員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換5又は6員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;任意に、ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択され;前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1個のR1置換基による1置換体、又は2個のR1置換基による2置換体であり、各R1置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から任意に選択され;
R2及びR3は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;R2及びR3はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、最高3個のR2‐R3置換基で置換され、各R2‐R3置換基は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R4は、芳香族、アリール、5又は6員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換5又は6員ヘテロアリールからなる群から選択され;前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1個のR4置換基による1置換体、2個のR4置換基による2置換体、又は3個のR4置換基による3置換体であり、各R4置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキル、及び(C3‐7)ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R5は、CH3、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され;
R6は、H、ハロゲン、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R5及びR6は任意に、アルキル基として接続することによって(C1‐3)アルキル架橋環状構造を形成でき;
Xは、ピロリジン環を提供するためには不在であり、ピペリジン環を提供するためにはCH2であり、又はモルホリン環を提供するためにはOであり;ピペリジン又はピロリジンの2位の炭素原子は任意に(S)絶対配置であり;モルホリン環の2位の炭素原子は任意に(R)絶対配置であり;
Yは不在であるか、又はNH、O、CH2OR4、CH2、及びNR4R7からなる群から選択され、ここでR7はH又はアルキルであり;
Z1及びZ2はそれぞれ、H、F、(C1‐4)アルキル、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C2‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択される、化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせ。 - 式(IV):
R1は、芳香族、アリール、5又は6員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換5又は6員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;任意に、ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択され;前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1個のR1置換基による1置換体、又は2個のR1置換基による2置換体であり、各R1置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から任意に選択され;
R2及びR3は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;R2及びR3はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、最高3個のR2‐R3置換基で置換され、各R2‐R3置換基は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R4は、芳香族、アリール、5又は6員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換5又は6員ヘテロアリールからなる群から選択され;前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1個のR4置換基による1置換体、2個のR4置換基による2置換体、又は3個のR4置換基による3置換体であり、各R4置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、(C3‐7)シクロアルキル、及び(C3‐7)ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R5は、CH3、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され;
R6は、H、ハロゲン、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R5及びR6は任意に、アルキル基として接続することによって(C1‐3)アルキル架橋環状構造を形成でき;
Xは、ピロリジン環を提供するためには不在であり、ピペリジン環を提供するためにはCH2であり、又はモルホリン環を提供するためにはOであり;ピペリジン又はピロリジンの2位の炭素原子は任意に(S)絶対配置であり;モルホリン環の2位の炭素原子は任意に(R)絶対配置であり;
Yは不在であるか、又はNH、O、CH2OR4、CH2、及びNR4R7からなる群から選択され、ここでR7はH又はアルキルであり;
Z1及びZ2はそれぞれ、H、F、(C1‐4)アルキル、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C2‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択される、化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせ。 - 式(V):
R1は、芳香族、アリール、5又は6員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換5又は6員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;任意に、ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択され;前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1個のR1置換基による1置換体、又は2個のR1置換基による2置換体であり、各R1置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から任意に選択され;
R3は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から選択され;R2及びR3はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、最高3個のR2‐R3置換基で置換され、各R2‐R3置換基は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R4は、芳香族、アリール、5又は6員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換5又は6員ヘテロアリールからなる群から選択され;前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1個のR4置換基による1置換体、2個のR4置換基による2置換体、又は3個のR4置換基による3置換体であり、各R4置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、(C3‐7)シクロアルキル、及び(C3‐7)ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R5は、CH3、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され;
R6は、H、ハロゲン、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R5及びR6は任意に、アルキル基として接続することによって(C1‐3)アルキル架橋環状構造を形成でき;
Xは、ピロリジン環を提供するためには不在であり、ピペリジン環を提供するためにはCH2であり、又はモルホリン環を提供するためにはOであり;ピペリジン又はピロリジンの2位の炭素原子は任意に(S)絶対配置であり;モルホリン環の2位の炭素原子は任意に(R)絶対配置であり;
Yは不在であるか、又はNH、O、CH2OR4、CH2、及びNR4R7からなる群から選択され、ここでR7はH又はアルキルであり;
Z1及びZ2はそれぞれ、H、F、(C1‐4)アルキル、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C2‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択される、化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせ。 - 式(VI):
R1は、芳香族、アリール、5又は6員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換5又は6員ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;任意に、ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラダジニルからなる群から選択され;前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1個のR1置換基による1置換体、又は2個のR1置換基による2置換体であり、各R1置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から任意に選択され;
R2及びR3は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;R2及びR3はそれぞれ独立して任意に、それぞれの置換可能な位置において、最高3個のR2‐R3置換基で置換され、各R2‐R3置換基は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C3‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R4は、芳香族、アリール、5又は6員ヘテロアリール、置換芳香族、置換アリール、置換5又は6員ヘテロアリールからなる群から選択され;前記芳香族、アリール、又はヘテロアリールは、未置換体、1個のR4置換基による1置換体、2個のR4置換基による2置換体、又は3個のR4置換基による3置換体であり、各R4置換基は、(C1‐4)アルキル、(C1‐4)アルコキシ、ハロゲン、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、(C3‐7)シクロアルキル、及び(C3‐7)ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R5は、CH3、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され;
R6は、H、ハロゲン、アルキル基、及び置換アルキルからなる群から選択され;ハロゲンは、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され;
R5及びR6は任意に、アルキル基として接続することによって(C1‐3)アルキル架橋環状構造を形成でき;
Xは、ピロリジン環を提供するためには不在であり、ピペリジン環を提供するためにはCH2であり、又はモルホリン環を提供するためにはOであり;ピペリジン又はピロリジンの2位の炭素原子は任意に(S)絶対配置であり;モルホリン環の2位の炭素原子は任意に(R)絶対配置であり;
Yは不在であるか、又はNH、O、CH2OR4、CH2、及びNR4R7からなる群から選択され、ここでR7はH又はアルキルであり;
Z1及びZ2はそれぞれ、H、F、(C1‐4)アルキル、(C1‐3)フルオロアルキル、(C1‐3)フルオロアルコキシ、及び(C2‐7)シクロアルキルからなる群から独立して選択される、化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせ。 - 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、若しくは組み合わせを含む、組成物。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、又は組み合わせと;少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤、キャリア、アジュバント、又はビヒクルとを含む、医薬組成物。
- 治療有効量の前記化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、又は組み合わせを含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は少なくとも1つの第2の治療剤を更に含む、請求項9又は10に記載の医薬組成物。
- 必要がある被験者の、中枢神経系(CNS)障害、薬物嗜癖、依存、パニック、不安、うつ、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、神経変性、自閉症、統合失調症、及びアルツハイマー病(AD)からなる群から選択される状態を、予防又は治療する方法であって、前記方法は、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、又は組み合わせを含む組成物を前記被験者に投与するステップを含む、方法。
- 前記組成物は、治療有効量の前記化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、又は組み合わせを含む、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物は、前記化合物の薬学的に許容される塩又は同位体を含む、請求項12又は13に記載の方法。
- 前記組成物は、前記化合物の非標識形態、又は前記化合物の同位体標識形態を含み、前記同位体標識形態では、前記化合物は、選択された原子量若しくは質量数を有する原子で1つ以上の原子が置き換えられている前記式によって示される構造を有する、請求項12又は13に記載の方法。
- 必要がある患者における、中枢神経系(CNS)障害、薬物嗜癖、依存、パニック、不安、うつ、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、神経変性、自閉症、統合失調症、及びアルツハイマー病(AD)からなる群から選択される状態の予防及び/又は治療のための薬剤の調製における、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、又は組み合わせの使用。
- 前記組成物は、治療有効量の前記化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、又は組み合わせを含む、請求項16に記載の使用。
- 前記組成物は、前記化合物の薬学的に許容される塩又は同位体を含む、請求項16又は17に記載の使用。
- 前記組成物は、前記化合物の非標識形態、又は前記化合物の同位体標識形態を含み、前記同位体標識形態では、前記化合物は前記式によって示される構造を有し、選択された原子量若しくは質量数を有する原子で1つ以上の原子が置き換えられている、請求項16~18のいずれか1項に記載の使用。
- 化合物を調製する方法であって、前記方法は:
中間物Jを中間物Gと反応させて、実施例1の化合物を生成するステップ;
中間物Dを中間物Gと反応させて、実施例2の化合物を生成するステップ;
中間物Jを中間物Aと反応させて、実施例3の化合物を生成するステップ;
中間物Dを中間物Aと反応させて、実施例4の化合物を生成するステップ;
中間物Jを中間物Bと反応させて、実施例5の化合物を生成するステップ;
中間物Dを中間物Bと反応させて、実施例6の化合物を生成するステップ;
中間物Jを中間物Cと反応させて、実施例7の化合物を生成するステップ;
中間物Jを中間物Eと反応させて、実施例8の化合物を生成するステップ;
中間物Dを中間物Eと反応させて、実施例9の化合物を生成するステップ;
中間物Dを中間物Cと反応させて、実施例10の化合物を生成するステップ;
中間物Lを中間物Bと反応させて、実施例11の化合物を生成するステップ;
中間物Lを中間物Eと反応させて、実施例12の化合物を生成するステップ;
中間物Fを中間物Aと反応させて、実施例13の化合物を生成するステップ;
中間物Fを中間物Gと反応させて、実施例14の化合物を生成するステップ;
中間物Fを中間物Bと反応させて、実施例15の化合物を生成するステップ;
中間物Mを中間物Gと反応させて、実施例16の化合物を生成するステップ;
中間物Jを中間物Hと反応させて、実施例17の化合物を生成するステップ;及び
中間物Jを中間物Iと反応させて、実施例18の化合物を生成するステップ
からなる群から選択される反応を含む、方法。
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