CN103380130B - 用作为食欲素拮抗剂的新颖的吡唑和咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的吡唑和咪唑衍生物，其中，U、V、L、X、Y、R1、(R2)n和(R3)m和环A如说明书中所描述，涉及它们的制备，涉及其药学上可接受的盐，涉及其作为药物的用途，涉及含有一种或者多种式(I)化合物的药物组合物，特别涉及它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。

Description

用作为食欲素拮抗剂的新颖的吡唑和咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及新颖的式(I)的吡唑和咪唑衍生物和它们作为药物的用途。本发明还涉及相关的方面，其包括用于制备所述化合物的方法，包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物，特别涉及它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。
背景技术
食欲素(食欲素A或OX-A和食欲素B或OX-B)是由两个研究组在1998年发现的新型神经肽，食欲素A是一种33个氨基酸的肽，而食欲素B是一种28个氨基酸的肽(Sakurai T.等，Cell，1998，92，573-585)。食欲素在外侧下丘脑的分离神经元产生，并结合至G-蛋白偶联受体(OX1和OX2受体)。食欲素-1受体(OX1)对OX-A具有选择性，而食欲素2受体(OX2)能够结合OX-A以及OX-B。据发现食欲素能刺激大鼠体内的食物消耗，这表明这些肽作为调节摄食行为的中央反馈机制的介质(mediator)的生理作用(Sakurai T.等，Cell，1998，92，573-585)。另一方面，也观察到食欲素调节睡眠和觉醒的状态，这对嗜睡症以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的新型的治疗方法(Chemelli R.M.等，Cell，1999，98，437-451)。此外，已经发表了食欲素信号转导在与成瘾相关的神经可塑性的腹侧被盖区中的关键作用的体外和活体内的证据(SL Borgland等，Neuron，2006，49，589-601)。
因此，从文献中已知食欲素受体在病理学中有众多的启示，如精神抑郁症、心境障碍、精神失调症和焦虑症；糖尿病和食欲障碍，味觉障碍、进食障碍、或饮水障碍；下丘脑疾病；生物节律和生物周期节律紊乱；睡眠障碍相关的疾病，例如神经系统疾病、神经性疼痛和不宁腿综合症；与精神疾病有关的失眠；睡眠呼吸暂停；发作性睡病；特发性失眠；异态睡眠；良性前列腺肥大；在健康人群中和在精神疾病患者和神经系统疾病患者中的所有的痴呆和认知功能障碍；和其他与普通食欲素系统功能障碍有关的疾病。目前在临床上用于治疗原发性失眠的化合物为(2R)-2-{(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(WO2005/118548)。在大鼠中，该化合物显示出，例如，警觉性减少，其特征为运动觉醒和运动都减少；剂量依赖地增加REM和NREM睡眠中的时间(F.Jenck等人，Nature Medicine2007，13，150-155)。该化合物也被证明可以提高模型大鼠的记忆功能(WO2007/105177)。该化合物进一步降低淀粉样前体蛋白转基因小鼠的急性睡眠限制之后的β-淀粉样蛋白(Aβ)以及Aβ斑块沉积的脑水平[JE Kang等人，″Amyloid-beta dynamics are regulated by orexinand the sleep-wake cycle.″，Science2009，326(5955)：1005-1007]。在脑细胞外空间中Aβ的积累被假设为阿尔茨海默氏病的发病机理的关键事件。所谓一般称为“淀粉样蛋白级联假说”将Aβ与阿尔茨海默氏病关联，因此，与认知功能障碍关联，表现为学习和记忆障碍。该化合物也在调控恐惧的动物模型中有效：大鼠恐惧增强惊吓模式(WO2009/0047723)，其涉及到恐惧和焦虑性疾病的情绪状态，如包括恐惧症和创伤后应激障碍(PTSD)的焦虑症。此外，该化合物已被证明当长期给药时，在抑郁症的小鼠模型中诱导抗抑郁样的活性[Nollet等，NeuroPharm2011，61(1-2)：336-46]；并被证明减少在禁食饥饿的老鼠接触到食物的气味时由食欲素A诱导的自然活动[MJPrud′homme等，Nutritional status modulates behavioural and olfactory bulb Fosresponses to isoamyl acetate or food odour in rats：roles of orexins and leptin.″Neuroscience2009，162(4)，1287-1298]。
化合物(R)-2-[(S)-1-(3，4-二甲氧基-苯甲基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基-2-苯基-乙酰胺已被证明在大鼠恐惧增强惊吓模式中是有效的；且已被证明在成瘾相关的动物模型中是有效的[EP2402322]。
发明内容
本发明提供了新颖的吡唑和咪唑衍生物，其是人食欲素受体的非肽类拮抗剂。这些化合物特别是在治疗食欲素系统相关的疾病中具有潜在的用途，尤其是包括所有类型的睡眠障碍、所有类型的压力相关综合症、所有类型的成瘾(尤其是精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复)、所有类型的在健康人群中和在精神疾病患者和神经系统疾病患者中的认知功能障碍、所有类型的进食或饮水障碍功能障碍。
1)本发明的第一个方面涉及式(I)化合物
式(I)
其中
R1代表芳基或5-至10-元杂芳基(尤其是苯基或5-至6-元杂芳基)，其中，所述芳基或5-至10-元杂芳基独立地是未取代的，或单取代、二取代或三取代的；其中，取代基独立地选自：
■(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基；以及
■-NR4R5，其中R4和R5独立地是氢或(C1-4)烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个氧原子的饱和的5-至7-元环；以及
■苯基或5-或6-元杂芳基，其中所述苯基或5-或6-元杂芳基独立地是未取代，或单取代或二取代的；其中，取代基独立地选自：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基；
其中，最多存在一个选自-NR4R5，和苯基或5-或6-元杂芳基的取代基；
U代表CH，且V代表N；或U代表N且V代表CH；
(R2)n代表一个或两个任选的取代基(即n代表整数0、1或2)，其中每个R2独立地是(C1-3)烷基；以及
Y代表O或S；以及
环A代表芳基或5-至10-元杂芳基，其中，所述芳基或5-至10-元杂芳基独立地是任选用(R3)m取代的；其中
■(R3)m代表一个、两个或三个任选的取代基(即m代表整数0、1、2或3)，其中每个R3独立地选自：
■(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基；以及
■苯基或5-或6-元杂芳基，其中所述苯基或5-或6-元杂芳基独立地是未取代，或单取代或二取代的；其中，取代基独立地选自：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基；
其中，最多存在一个苯基或5-或6-元杂芳基取代基；
■或(R3)m代表可以形成稠合至环A的非芳族5-或6-元环的两个取代基，其中，所述5-或6-元环任选地含有一个或两个氧原子；
L代表基团-(CH2)m-，其中，m代表整数2或3；其中，所述基团L(优选在相邻于X的碳原子上)任选用R6取代；其中如果存在R6的话，R6代表(C1-3)烷基；以及
X代表直接键、O、S或NR7(尤其是直接键、O或NR7)；
其中，X代表NR7的情况下，
■R7代表氢或(C1-3)烷基；或，另外，
■R7和R6可形成包括R7所连接到的氮的5-至7-元饱和环；或
■R7与取代基R3中的一个一起形成包括R7所连接到的所述氮的非芳族5-至7-元环，该环稠合至环A；其中不存在R6；而如果存在其余的取代基R3，则所述其余的取代基R3独立地选自：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基。
式(I)化合物可含有一个或多个立体中心或不对称中心，例如一个或多个不对称碳原子。因而，式(I)化合物可以以立体异构体的混合物的形式或优选为纯立体异构体的形式存在。可用本领域技术人员已知的方法分离立体异构体的混合物。
本发明还包括同位素标记的，特别是2H(氘)标记的式(I)化合物，除了一个或多个原子中的每个被具有相同原子序数但原子质量与通常在自然界中发现的原子质量不同的原子所取代之外，所述化合物与式(I)化合物是相同的。同位素标记的，特别是2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐在本发明的范围之内。重同位素2H(氘)取代氢可导致更好的代谢稳定性，其结果是，例如增加体内半衰期或减少所需剂量，或者可导致细胞色素P450酶的抑制降低，其结果是，例如安全性提高。在本发明的一种实施方式中，式(I)化合物未被同位素标记，或它们只用一个或多个氘原子标记。在一种子实施方式中，式(I)化合物根本未用同位素标记。同位素标记的式(I)化合物可以用与下文中描述的方法类似的方法制备，但使用合适试剂或起始原料的适当的同位素变体。
当化合物、盐、药物组合物、疾病等使用复数形式时，其同时也意指单数形式的化合物、盐等。
任何提及的式(I)化合物在适宜的情况下应理解为也指代所述化合物的盐(且尤其是其药学上可接受的盐)。
术语“药学上可接受的盐”是指无毒、无机酸或有机酸和/或碱的加成盐。可参考“用于基本药物的盐选择”，Int.J.Pharm(1986)，33，201-217。
术语“卤素”是指氟、氯、或溴，优选是指氟或氯。
单独地或组合地使用的术语“烷基”是指含有一至六个碳原子的饱和直链或支链的烷基基团。术语“(Cx-y)烷基”(x和y各是整数)指的是如前定义的包含x到y个碳原子数的烷基基团。例如，(C1-4)烷基含有一至四个碳原子。烷基基团的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的是甲基和乙基。最优选的是甲基。
单独地或组合地使用的术语“环烷基”是指含有3至6个碳原子的饱和环状烷基基团。术语“(Cx-y)环烷基”(x和y各是整数)，是指如前定义的包含x至y个碳原子的环烷基基团。例如，(C3-6)环烷基含有三至六个碳原子。环烷基基团的例子是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选的是环丙基。
单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基为如前所定义。术语“(Cx-y)烷氧基”(x和y各是整数)是指如前定义的包含x至y个碳原子的烷氧基。例如，(C1-4)烷氧基是指式(C1-4)烷基-O-的基团，其中，术语“(C1-4)烷基”具有前面给定的含义。烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选的是乙氧基，特别是甲氧基。
术语“氟烷基”是指如前定义的包含一至三个碳原子的烷基，其中，一个或多个(以及可能全部)的氢原子被氟取代。术语“(Cx-y)氟烷基”(x和y每个都是整数)是指如前定义的包含x至y个碳原子的氟烷基。例如，(C1-3)氟烷基包含一到三个碳原子，其中一至七个氢原子被氟取代。氟烷基的代表性例子包括三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基和2，2，2-三氟乙基。优选的是(C1)氟烷基，如三氟甲基。
术语“氟烷氧基”是指如前定义的含有一至三个碳原子的烷氧基，其中一个或多个(可能全部)的氢原子被氟取代。术语“(Cx-y)氟烷氧基”(x和y每个是整数)指如前定义的包含x到y的碳原子数的氟烷氧基。例如(C1- 3)氟烷氧基包含一到三个碳原子，其中的一至七个氢原子被氟取代。氟烷氧基的代表性例子包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基。优选的是(C1)氟烷氧基，如三氟甲氧基和二氟甲氧基。
在“R4和R5与它们所连接到的氮原子一起形成任选地含有氧原子的饱和的5-至7-元环”中的环的例子尤其是吡咯烷、哌啶、吗啉、或(较少优选)氮杂环庚烷环。
在“R7和R6形成包括R7所连接到的氮的5-至7-元饱和环”中的环的例子尤其是吡咯烷、哌啶、或氮杂环庚烷环。
单独或组合使用的术语“芳基”，尤其意指苯基、或萘基基团。所述芳基可以是未取代的或如明确定义的取代的。
对于取代基R1，芳基尤其代表苯基。作为用于取代基R1的芳基基团的例子是苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、3-二甲基氨基-苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-吡咯烷-1-基-苯基、3-吗啉-4-基-苯基、和联苯基-3-基。
对于环A，芳基尤其代表苯基。用于环A的芳基的例子是苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基。
对于芳基基团的特定的子基团(sub-group)，其中“R7与取代基R3中的一个一起形成包括R7所连接到的所述氮的非芳族5-至7-元环，该环稠合到环A”，所述稠合的非芳族5-至7-元环尤其是稠合的吡咯烷，或稠合的哌啶环。这样的基团(包括环A)的例子是2，3-二氢-吲哚-1-基。
对于芳基基团的特定的子基团，其中“(R3)m代表可以形成稠合到环A的非芳族5-或6-元环的两个取代基，其中，所述5-或6-元环任选地含有一个或两个氧原子”，所述芳基优选为苯基。稠合到非芳族5-或6-元环的这样的芳基基团的例子是茚满基、四氢萘基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基(dioxinyl)、和苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基。形成稠合到所述芳基基团的非芳族5-或6-元环的片段的特定例子选自-(CH2)n-，其中，n代表整数3或4；-(CH2)p-O-，其中，p代表整数1或2；-CH＝CH-CH2-O-，-O-(CH2)qO-，其中q代表整数1或2；和-O-CH＝CH-O-。携带形成稠合到环A的非芳族5-或6-元环的这样的取代基的芳族基团的特定的例子是苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基(尤其是苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)。
术语“杂芳基”，如果没有另外明确说明，意指含有1至最多4个(特别是1至最多3个)杂原子的5元至10元单环的、或双环的芳族环，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫。这样的杂芳基的例子是5-元单环杂芳基，如呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、和三唑基；6元单环杂芳基，如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基；以及双环的8-至10-元杂芳基，如吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、咪唑并[1，2a]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-d]嘧啶基、吡咯并[2，3-d]嘧啶基、4H-呋喃并[3，2-b]吡咯基、吡咯并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基和嘌呤基。
在子实施方式中，某些杂芳基基团可在(亲核)氮原子上被连接到该分子的其余部分，该氮原子是所述杂芳环的一部分。这些基团的例子是5元杂芳基基团，吡咯-1-基、咪唑-1-基、吡唑-1-基、和三唑-1-基；以及双环的8-或9-元杂芳基基团，吲哚-1基、异吲哚-2-基、吲唑-1-基、苯并咪唑-1-基、苯并三唑-1-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基、5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基、4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-4-基、7H-嘌呤-7-基、和9H-嘌呤-9-基。值得注意的是，X代表直接键的情况下，上面描述的双环基团(尤其是基团吲哚-1-基、苯并咪唑-1-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基、嘌呤-7-基、和9H-嘌呤-9-基)形式是用于环A的杂芳基的特定的子基团。
在另一子实施方式中，杂芳基基团可在碳原子上连接到所述分子的其余部分，所述碳原子是所述杂芳环的一部分。X代表直接键的情况下，例如6-元杂芳基，尤其是嘧啶-2-基，和(特别是)双环的8-至10-元杂芳基，尤其是吲哚-3-基，和1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基形成用于环A的杂芳基的进一步特定的子基团。
在另一子实施方式中，一些杂芳基在碳原子上可被连接到所述分子的其余部分，该碳原子在至少一个(优选是两个)杂原子(尤其是N或O)的α位上，所述杂原子是杂芳基的一部分。这些基团的例子是5-元杂芳基，噁唑-2-基、噻唑-2-基、咪唑-2-基、和吡唑-3-基；6-元杂芳基，吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基和吡嗪-2-基；以及双环杂芳基基团，苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、喹啉-2-基、喹唑啉-2-基、和喹喔啉-2-基。值得注意的是，X代表O、S或NR7的情况下，上面描述的6-元基团和9-或10-元的双环基团(尤其是基团吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、喹啉-2-基、喹唑啉-2-基、和喹喔啉-2-基)形成用于环A的杂芳基的特定的子基团。
用于取代基R1的杂芳基的例子是呋喃基、噁唑基、异噁唑基(尤其是异噁唑-3-基、3-甲基-异噁唑-5-基)、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基(尤其是6-甲氧基-吡啶-3-基)、嘧啶基(特别是嘧啶-4-基)、哒嗪基和吡嗪基。
如上面描述的杂芳基可以是未取代的或如明确定义地取代的。
对于杂芳基的特定的子基团，其中“(R3)m代表形成稠合到环A的非芳族5-或6-元环的两个取代基，其中，所述5-或6-元环任选地含有一个或两个氧原子”，所述杂芳基优选是6-元杂芳基环。这样的稠合到非芳族5-或6-元环的杂芳基的例子是2，3-二氢-[1，4]二噁烯并-吡啶基(例如，特别是2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-b]吡啶基或2，3-二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-c]吡啶基)，和[1，3]二氧杂环戊烯并吡啶基(如特别是[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶基或[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶基)。形成稠合到所述杂芳基的非芳族5-或6-元环的片段的特定例子选自：-(CH2)n-，其中，n代表整数3或4；-(CH2)p-O-，其中，p代表整数1或2；和-O-(CH2)p-O-，其中q代表整数1或2。
下面给出本发明的进一步的实施方式：
2)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)的化合物，其中R1代表苯基或5-或6-元杂芳基，其中，所述苯基或5-或6-元杂芳基独立地是未取代的，或者单取代或二取代的；其中，取代基独立地选自：
■(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基；以及
■-NR4R5，其中R4和R5独立地是(C1-4)烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个氧原子的饱和的5-至7-元环；以及
■苯基；
其中，最多存在一个选自-NR4R5和苯基的取代基。
3)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)的化合物，其中R1代表苯基或5-或6-元杂芳基，其中，所述苯基或5-元或6-元杂芳基独立地是未取代的，或者单取代或二取代的；其中，取代基独立地选自：
■(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基；以及
■-NR4R5，其中R4和R5独立地是(C1-4)烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个氧原子的饱和的5-至6-元环；
其中，最多存在一个-NR4R5取代基。
4)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)的化合物，其中R1代表苯基或5-或6-元杂芳基，其中，所述苯基或5-元或6-元杂芳基独立地是未取代的，或者单取代或二取代的；其中，取代基独立地选自：
■(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基、和(C1-3)氟烷氧基；
5)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)的化合物，其中R1代表苯基，该苯基是未取代的，或者单取代或二取代的；其中，取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基和(C1-3)氟烷氧基(特别是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素)。
6)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至5)中的任一项的化合物，其中U代表CH，和V代表N。
7)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至5)中的任一项的化合物，其中，U代表N，和V代表CH。
8)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)中的任一项的化合物，其中，(R2)n是不存在(即n为0)的或(R2)n代表两个取代基，两个甲基取代基。
9)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至8)中的任一项的化合物，其中，Y代表O。
10)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至8)中的任一项的化合物，其中，Y代表S。
11)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至10)中的任一项的化合物，其中，L代表基团-(CH2)m-，其中，m代表整数2或3；其中，m代表整数2的情况下，所述基团L在相邻于X的碳原子上任选用R6取代；其中如果存在R6的情况下，那么R6代表甲基；或，X代表NR7的情况下，R7和R6另外还可以形成包含R7连接到的氮的哌啶或(尤其是)吡咯烷环。
12)进一步的实施方式涉及实施方式1)至10)中的任一项的化合物，其中L代表基团-(CH2)m-，其中，m代表整数2或3。
13)进一步的实施方式涉及实施方式1)至12)中的任一项的化合物，其中环A代表芳基或5-元至10-元杂芳基，其中，所述芳基或5-元至10-元杂芳基独立地任选用(R3)m取代；其中
■(R3)m代表一个、两个或三个任选的取代基(即，m代表整数0、1、2或3)，其中每个R3独立地选自：
■(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基、和(C1-3)氟烷氧基(特别是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素)；以及
■苯基
其中，存在最大的一个苯基取代基；
■或(R3)m代表形成片段-O-(CH2)qO-的两个取代基，其中q代表整数1或2(特别是1)；
■或者，X代表NR7的情况下，(R3)m另外可以代表一个取代基，其中，R7与所述的取代基R3一起形成包括R7所连接到的氮的非芳族5-至7-元环，该环稠合到环A；
14)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至12)中的任何一个的化合物，其中
◆环A代表6-至10-元杂芳基，其中，所述6-元至10-元杂芳基任选地用(R3)m取代；其中
■(R3)m代表一个、两个或三个任选的取代基(即，m代表整数0、1、2、或3；特别地，m为0或1)，其中每个R3独立地选自：
■(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基、和(C1-3)氟烷氧基(特别是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素)；
◆或环A代表苯基，其中，所述苯基可任选地用(R3)m取代；其中
■(R3)m代表一个、两个或三个任选的取代基(即，m代表整数0、1、2、或3；特别地，m为0或1)，其中每个R3独立地选自：
■(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基、和(C1-3)氟烷氧基(尤其是(C1-4)烷氧基和卤素)；
■或(R3)m代表两个形成片段-O-(CH2)qO-的取代基，其中q代表整数1或2(特别是1)；
■或，X代表NR7的情况下，(R3)m另外还可以代表一个取代基，其中，R7与所述的取代基R3一起形成包括所述R7所连接到的氮的非芳族5-至7-元环，该环稠合到环A；
15)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至12)中的任何一个的化合物，其中
◆环A代表6-至10-元杂芳基，其中，所述6-至10-元杂芳基任选地用(R3)m取代；其中
■(R3)m代表一个、两个或三个任选的取代基(即，m代表整数0、1、2、或3；特别地，m为0或1)，其中每个R3独立地选自：
■(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、(C1-3)氟烷基、和(C1-3)氟烷氧基(特别是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素)。
16)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至15)中的任何一项的化合物，其中，X代表直接键、O或NR7。
17)进一步的实施方式涉及根据实施方式1至15)中的任何一项的化合物，其中X代表O或NR7。
18)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至15)中的任何一项的化合物，其中，X代表NR7。
19)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至15)中的任何一项的化合物，其中，X代表O。
20)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至15)中的任何一项的化合物，其中，X代表直接键。
21)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至18)中的任何一项的化合物，其中，X代表NR7的情况下，
■R7代表氢或(C1-3)烷基；或，另外，
■R7和R6可形成包括R7所连接到的氮的哌啶或(尤其是)吡咯烷环；
或
■X是NR7，其连同(R3)m和环A代表2，3-二氢-吲哚-1-基。
22)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至18)中的任何一项的化合物，其中，X代表NR7的情况下，
■R7代表氢或(C1-3)烷基(特别是氢)。
23)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至18)中的任何一项的化合物，其中，X连同(R3)m和环A代表2，3-二氢-吲哚-1-基。
24)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至10)中的任何一项的化合物，其中，
■L代表基团-(CH2)m-，其中，m代表整数2或3；
X代表直接键；以及
环A代表选自下列组的基团：吡咯-1-基、咪唑-1-基、吡唑-1-基、三唑-1-基、吲哚-1-基、异吲哚-2-基、吲唑-1-基、苯并咪唑-1-基、苯并三唑-1-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基、5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基、4H-呋喃并[3，2]吡咯-4-基、7H-嘌呤-7-基、和9H-嘌呤-9-基；其中，所述基团中的每个独立地任选用(R3)m取代；其中，(R3)m代表一个或两个任选的取代基(即，m代表整数0、1或2；特别是m是0或1)，其中每个R3独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基，和卤素；或
■L代表基团-(CH2)m-，其中，m代表整数2或3；
X代表直接键；以及
环A代表选自下列组的基团：嘧啶-2-基、吲哚-3-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基；其中，所述基团中的每个独立地任选用(R3)m取代；其中，(R3)m代表一个或两个任选的取代基(即，m代表整数0、1或2；特别是m是0或1)，其中每个R3独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素；或
■L代表基团-(CH2)m-，其中，m代表整数2或3；
X代表O或NR7；
R7代表氢或(C1-3)烷基；以及
环A代表选自下列组的基团：噁唑-2-基、噻唑-2-基、咪唑-2-基、吡唑-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、喹啉-2-基、喹唑啉-2-基和喹喔啉-2-基；其中，所述基团中的每个独立地任选用(R3)m取代；其中，(R3)m代表一个或两个任选的取代基(即，m代表整数0、1或2)，其中每个R3独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素。
25)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至10)中的任何一项的化合物，其中，
■L代表基团-(CH2)m-，其中，m代表整数2或3；
X代表直接键；以及
环A代表选自下列组的基团：吲哚-1-基、苯并咪唑-1-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基、7H-嘌呤-7-基、和9H-嘌呤-9-基；其中，所述基团中的每个独立地任选用(R3)m取代；其中，(R3)m代表一个或两个任选的取代基(即，m代表整数0、1或2；特别是m是0或1)，其中每个R3独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素；或
■L代表基团-(CH2)m-，其中，m代表整数2或3；
X代表直接键；以及
环A代表选自下列组的基团：嘧啶-2-基，吲哚-3-基，1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基；其中，所述基团中的每个独立地任选用(R3)m取代；其中，(R3)m代表一个或两个任选的取代基(即，m代表整数0、1或2；特别是m是0或1)，其中每个R3独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素；或
■L代表基团-(CH2)m-，其中，m代表整数2或3；
X代表O或NR7；
R7代表氢或(C1-3)烷基；和
环A代表选自下列组的基团：吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、喹啉-2-基、喹唑啉-2-基和喹喔啉-2-基，其中，所述基团中的每个独立地任选用(R3)m取代；其中，(R3)m代表一个或两个任选的取代基(即，m代表整数0、1或2)，其中每个R3独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素。
26)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至25)中的任何一项的化合物，其中，X代表直接键的情况下，环A是双环杂芳基。
27)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至26)中的任何一项的化合物，其中，X代表O或NR7的情况下，环A是在碳原子上连接到X的杂芳基，该碳原子在至少一个(优选是两个)杂原子(尤其是N，或O)的α位，所述杂原子是杂芳基的一部分。
28)另一实施方式涉及根据实施方式1)的式(I)化合物，其选自：
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(6-甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(6-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(6-甲氧基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}酰胺；
5-(3-二甲氨基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4，6-二甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸[1-(2-苯并咪唑-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5，6-二甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(2，4-二甲氧基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4，6-二甲氧基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(6-氟-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(6-甲氧基-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5，6-二氯-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(6-氯-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸[1-(2-吲哚-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸{1-[2-(喹喔啉-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(喹唑啉-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸[1-(2-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(7-氟-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-吗啉-4-基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(喹唑啉-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(苯并噁唑-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸{1-[2-(苯并噁唑-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(喹喔啉-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(喹唑啉-2-基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(7-甲基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4，6-二甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(6-甲氧基-嘌呤-7-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4-甲氧基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-氯吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[3-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5，6-二甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸[1-(3-吲哚-1-基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；
5-(2-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5，6-二甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[(R)-2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-氰基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5，6-二甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
外消旋-5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[1-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸[1-(2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[(S)-2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[3-(6-甲氧基-2，3-二氢-吲哚-1-基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(6-甲氧基-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)-乙基]-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5，6-二甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸[1-(2-吲哚-1-基-乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4，6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5，6-二甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5，6-二甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[3-(4-乙氧基-6-甲氧基-嘧啶-2-基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-联苯-3-基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-苯基-噻唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5，6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-异噁唑-3-基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3，4-二甲基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3，4-二甲基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[3-(6-甲氧基-吲哚-1-基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[3-(4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-氯-6-甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
5-(3-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3，4-二甲基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5，6-二甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-甲基-异噁唑-5-基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(2-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-氯-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；和
5-苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺。
式(I)化合物和它们的药学上可接受的盐可以用来作为药物，例如，
用于胃肠道(例如尤其是口服)或肠胃外(包括局部应用或吸入)给药的药物组合物的形式。
可以本领域技术人员所熟悉的任何方式，通过将所描述的式(I)化合物或它们药学上可接受的盐(可选地与其他有治疗价值的物质组合)，连同合适的、无毒的、惰性的、治疗上相容的固体或液态载体材料和，如果需要的话，常用药物佐剂，制成盖仑制剂的给药形式，以有效地制备该药物组合物(例如，见Remington，The Science and Practice of Pharmacy，21st Edition(2005)，Part5，“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])。
本发明还涉及用于预防或治疗在本文中所述的疾病或病症的方法，其包括给受试者施用药学上有效量的式(I)化合物。
为避免任何疑问，如果化合物被描述为对于预防或治疗某些疾病是有用的，那么这样的化合物同样地适合用于制备预防或治疗所述疾病的药物。
根据式(I)的化合物对预防或治疗食欲素系统相关的疾病是有用的。
这样的食欲素系统有关的疾病可选自：所有类型的睡眠障碍，所有类型的压力相关综合症，所有类型的成瘾(尤其是精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复)、所有类型的在健康人群中和在精神疾病患者和神经系统疾病患者中的认知功能障碍、所有类型的进食或饮水障碍。
在一种子实施方式中，这样的食欲素系统相关的疾病可选自：睡眠障碍，其包含所有类型的失眠症、发作性睡病和其他的过度嗜睡疾病、睡眠相关的肌张力障碍、不宁腿综合症、睡眠性呼吸暂停综合症、时差综合征、轮班工作综合征与睡眠时相延迟或提前综合征或精神疾病相关的失眠(尤其是所有类型的失眠症，尤其是原发性失眠)。
在另一子实施方式中，这样的与食欲素系统相关的疾病可选自：认知功能障碍，其包括在正常的、健康的、年轻的、成人的或者老年的人群中瞬间发作或慢性发作的所有类型的注意、学习和记忆功能下降，或者在精神病、神经病、心血管和免疫系统疾病患者中瞬间发作或慢性发作的所有类型的注意、学习和记忆功能下降。
在另一子实施方式中，这样的与食欲素系统相关的疾病可选自：饮食紊乱，其包括代谢功能障碍；失调的食欲控制；强迫性肥胖症；催吐-贪食症或神经性厌食症。
在另一子实施方式中，这样与食欲素系统相关的疾病可选自：所有类型的成瘾(尤其是精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复)，其包括所有类型的心理性或生理性成瘾及其相关的耐受性和依赖性部分。
进食障碍可被定义为包括代谢功能障碍；失调的食欲控制；强迫性肥胖症；催吐-贪食症或神经性厌食症。从扰乱的食欲(对于食物的吸引或厌恶)可引起病理改变食物摄入；改变的能量平衡(摄入和消耗)；对食物品质的扰乱的感知(高脂肪或碳水化合物，高适口性)；扰乱的食物获得性(无限制的节食或缺失)或破坏的水平衡。饮水障碍包括精神紊乱中的烦渴以及所有其他类型的液体摄入量过多。
睡眠障碍包括所有类型的异睡症，失眠症，睡眠-相关的肌张力障碍；不宁腿综合症；睡眠性呼吸暂停；时差综合征，轮班工作综合征，睡眠时相延迟或提前综合征或精神疾病相关的失眠。
失眠被定义为包括与老龄化相关的睡眠障碍；慢性失眠的间歇性的治疗；情境的短暂失眠(新的环境、噪声)或由于压力；悲痛；疼痛或疾病的短期失眠。失眠还包括压力-相关综合症，其包括创伤后应激障碍以及其他类型和亚型的焦虑症，如广泛性焦虑症、强制性障碍，惊恐发作和各类恐惧焦虑症和逃避。
成瘾可被定义为对一种或者多种奖励性刺激成瘾，尤其是对一种奖励性刺激成瘾。这种奖励性刺激可以是来自自然的或者是人工的。精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复被定义为各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。
认知功能障碍包括在正常的、健康的、年轻的、成人的或者老年的人群中瞬间发作或慢性发作的所有类型的注意、学习和记忆功能下降，或者在精神病、神经病、心血管和免疫系统疾病患者中瞬间发作或慢性发作的所有类型的注意、学习和记忆功能下降。
在另一种实施方式中，这样的与食欲素系统相关的疾病或功能紊乱可被定义为特别包括食欲素功能障碍有关的心理健康疾病或紊乱；尤其是，睡眠障碍、焦虑症、成瘾症、认知功能障碍、心境障碍、或食欲紊乱；其中，睡眠障碍包括睡眠障碍、异睡症、与通常医疗条件有关的睡眠障碍和物质诱导的睡眠障碍(尤其是睡眠障碍包括所有类型的失眠症，睡眠相关的肌张力障碍；不宁腿综合症；睡眠性呼吸暂停；时差综合征；轮班工作综合征，睡眠时相延迟或提前综合征，或精神疾病相关的失眠症；以及，另外，与老龄化的相关联的睡眠障碍；慢性失眠的间歇性的治疗；情境的短暂失眠(新的环境，噪声)或由于压力；悲痛；疼痛或疾病的短期失眠)；其中，焦虑症包括广泛性焦虑症(GAD)，强迫症(OCDS)，急性应激障碍，创伤后应激障碍(PTSDs)，包括惊恐发作、恐惧症焦虑(PHOBs)、特定恐惧症、社交恐惧症(社交焦虑症)、逃避症的惊恐焦虑障碍(PAD)，包括疑病症的躯体形式障碍，分离焦虑症，由于通常医疗条件导致的焦虑症，和物质诱导的焦虑症；其中，成瘾性疾病包括对天然或人工合成来源的一种或多种奖励性刺激(如可卡因、安非他明、[天然的或(半-)合成来源的(如吗啡或海洛因)]阿片类药物、大麻、酒精、霉斯卡林、尼古丁和类似物)的成瘾，该物质/药物可被单独或组合地消耗掉；或对其他具有天然的来源(例如食物、糖、脂肪、或性、和类似物)或合成的来源[例如赌博，或互联网/IT(例如无节制的游戏，或不恰当参与在线社交网络站点或博客)，和类似物]的奖励性刺激的成瘾；其中，食欲紊乱包括进食障碍(包括过度食物摄入相关联的进食障碍和与其相关的并发症；厌食症；强迫性进食障碍；肥胖症(由于任何原因引起的，无论遗传或环境的原因)；与肥胖症相关的疾病，其包括2型(非-胰岛素依赖型)糖尿病患者中观察的过食和肥胖；包括神经性贪食症的贪食症；恶病质；和暴饮暴食症)和饮水障碍(包括在精神疾病中的烦渴和所有其他类型的过量流体摄入)；其中，认知功能障碍涉及增强或维持已被确诊为患有或存在发展疾病和病症的风险的病人中的记忆，其中减退的记忆(特别是陈述性和过程性)是一种症状[特别是，如额颞叶痴呆症，或路易体痴呆症，或(尤其是)阿尔茨海默氏症的痴呆症]；和其中，心境障碍包括严重抑郁发作，躁狂发作，混合发作和轻躁狂发作；抑郁症，其包括严重抑郁症、心境恶劣症；双相型障碍，其包括双相I型障碍和双相II型障碍(具有轻躁狂发作的复发性重性抑郁发作)，循环性精神病；和心境障碍，其包括由于一般医疗状况导致的心境障碍(包括具有抑郁症特征、具有严重抑郁类发作、具有狂躁特征、和具有混合特征的亚型)，物质诱导的心境障碍(包括具有抑郁症特征、具有狂躁特征、和具有混合特征的亚型)导致的心境障碍，如尤其是重性抑郁发作，重度抑郁症，由于一般医疗状况导致的心境障碍；和物质诱导的心境障碍。
此外，与食欲素系统相关的其它疾病选自治疗、控制、改善或减少癫痫症的风险，包括失神性癫痫；治疗或控制疼痛，包括神经病理性疼痛；治疗或控制帕金森氏病；治疗或控制包括急性躁狂症和双相型障碍的精神病；治疗或控制中风，特别是缺血性或出血性中风；阻断催吐响应，即恶心和呕吐；治疗或控制激动不安(agitation)(单独或与另一医疗状况并发(co-morbid))。
在本发明的上下文中，应当理解的是，在如压力或恐惧等某些环境条件(其中，压力可能具有社会来源(如社会压力)或具有生理来源(如生理压力)，其包括由恐惧产生的压力)促进或加速任何如前所述的病症或疾病的情况下，本发明的化合物可能对治疗这些环境调节的病症或疾病是特别有用的。
具体实施方式
式(I)化合物的制备：
可以通过以下给出的方法，通过实施例中给出的方法或由类似的方法制备式(I)化合物。最佳的反应条件可能会根据使用的特定的反应物或溶剂发生变化，但这样的条件可以由本领域技术人员通过常规的优化方法来确定。如果没有另外指明，基团U、V、L、X、Y、R1、(R2)n和(R3)m和环A如用于式(I)所定义的。
式(I)化合物通常可通过使结构1的化合物与结构2的化合物反应来制备。使用标准的酰胺偶合条件，例如，在室温在碱(如DIPEA或Et3N)的存在下在合适的溶剂(如DCM、DMF、MeCN或它们的混合物)中的EDC/HOBt、HOAt/DCC、TBTU、HATU或PyBOP，结构2的化合物可以与结构1的相应的羧酸衍生物偶联(路线图1，步骤a)。
可替代地，通常在微波辐射的存在或不存在的情况下，可选在密封管中，在溶剂(如DCM、DMF、MeCN、二甲苯、二噁烷或它们的混合物)中，在约65至110℃，在碱(如碳酸钾或碳酸铯)的存在下，式(I)化合物通常可通过使结构3的化合物与结构4的化合物发生烷基化反应来制备，结构4的化合物中Z代表例如Cl-、Br-或MeSO3-(路线图1，步骤b)。
结构1的羧酸可商购获得或是本技术领域中公知的，并可例如根据在WO2009/077954、WO2009/016560、WO2009/014674、WO2010/044054、WO2010/038200和WO2010/004507中报道的方法来制备。
路线图1：式(I)结构的最终化合物的合成方法。
结构2的化合物可以以各种方式来制备，例如路线图2至4中概述的路径A至D。起始材料是在本领域中公知的和/或商购的，或者它们可以根据文献中描述方法的或下面的方法来合成。R1或环A，或它们的取代基是杂芳基部分的情况下，这样的杂芳基可使用公知的或通常商购获得的构件块引入(含有杂芳基的基团的前体的文献：如T.Eicher，S.Hauptmann“Thechemistry of Heterocycles：Structures，Reactions，Syntheses，and Applications”，2003年第2版，Wiley出版社，ISBN978-3-527-30720-3；A.R.Katrizky，C.W.Rees，E.F.V.Scriven(Eds.)“Comprehensive Heterocyclic ChemistryII”1996，Elsevier，ISBN0-08-042072-9)。在某些情况下，这样的杂芳基用某些官能团(如酯或羧酸)获得，如下文所述的方法中使用的，所述官能团需要使用常规方法以相互转换成合适的官能团(例如，醛或醇)。
根据所用的反应条件，醇与甲磺酰氯的反应可导致相应的氯化物或相应的甲磺酸酯衍生物的形成；在这样的反应条件下的小的变化可影响所述反应的结果，这在本技术领域是众所周知的；但应当理解，通常这两种试剂，氯化物和甲磺酸酯，作为下面讨论的反应中的亲电子试剂可能是有用的。
途径A：在微波辐射的存在或不存在的情况下，在密封管中，在约80℃至100℃，在适当的溶剂(如DCM、DMF、乙腈)中，在碱(如NaH、碳酸铯或碳酸钠)的存在下，可通过将商购获得的硝基类似物5与结构4的化合物反应，得到结构6的化合物，从而制备得到结构2的化合物。可以通过在室温下在合适的溶剂(如甲醇、乙醇或乙酸乙酯)中，在金属催化剂(如Pd/C，Pt/C或PtO2)的存在下进行氢化反应，或通过在约室温至100℃在氯化铵的存在下，在混合溶剂(如H2O/EtOH)中，用金属(如铁)还原，以实现硝基的还原。
途径B：A代表吡啶和X代表NH的情况下，通过使商购的或在本领域中公知的吡啶类似物7与2-氯乙酰氯反应，可以制备结构2的化合物。这样得到的结构8的化合物可以在约80℃在溶剂(如乙腈)中在碱(如碳酸钾或碳酸铯)的存在下，进一步与商购的结构5的化合物反应，以得到结构9的化合物。在THF中在还原试剂(如BH3-THF配合物)的存在下，还原结构9的酰胺产生结构10的化合物。随后使用如前面所述的方法还原硝基产生结构2的化合物。
途径A
途径B
路线图2：结构2的化合物的合成。
途径C：A代表N-链接的吲哚，L代表CH2-CH2，且X代表键的情况下，在约85℃在适当的溶剂(如乙腈或DCM)中在碱(如碳酸铯或碳酸钠)的存在下，可以通过将商购的结构5的化合物与商购的2-溴-1，1-二甲氧基乙烷反应来制备结构2的化合物。可以在溶剂(如THF或二噁烷)中在酸性水溶液条件(如盐酸)下进行缩醛脱保护成结构12的醛。进一步的转化可通过在室温下在吲哚啉(indoline)的存在下和在还原试剂(如硼氢化钠或STAB)的存在下，进行还原胺化反应以得到结构13的化合物。使用上面描述的方法将硝基还原，产生结构14的二氢吲哚化合物。在任选的进一步的步骤中，使用标准的氧化条件，如在室温下在合适的溶剂(如丙酮、DCM或乙腈)中二氧化锰或TPAP/NMO，获得结构2的化合物，其中A代表吲哚。
途径C
路线图3：结构2的化合物的合成。
途径D：A代表在至少一个杂原子的α位的碳原子上连接到所述分子的其余部分的杂芳基基团，如4-嘧啶或2-嘧啶(如在路线图4中所示的)的情况下，可以通过在温度约室温至100℃下，在合适的溶剂(如DCM，DMF，乙腈或它们的混合物)中，在碱(如氢化钠、碳酸铯、碳酸钾)的存在下，使商购的结构5的化合物(X代表O的情况下)与溴烷基醇反应以产生结构15的化合物来制备结构2的化合物。结构15的化合物可以与适当的商购的卤代杂芳基(例如2-氯嘧啶或4-氯嘧啶)偶联。随后使用上面描述的方法还原硝基，得到的结构2的化合物。
X代表NH的情况下，结构5的化合物用叔丁氧羰基(Boc)保护的胺烷基-溴化物进行烷基化得到结构17的化合物。结构17的化合物可以在约0℃至室温用在DCM中的TFA，或者在室温用二噁烷中的4N HCl进行脱保护。在存在或不存在微波辐射的情况下，在密封管中，在合适的溶剂(如乙腈、THF、二噁烷、二甲苯、DMF)中，在约80℃至140℃，与适当的商购的卤代杂芳基(例如2-氯嘧啶或4-氯嘧啶)偶联，并随后还原硝基基团得到结构2的化合物。
途径D
路线图4：结构2的化合物的合成
使用标准的酰胺偶合条件可从结构20的胺(商购获得或从商购的硝基类似物5合成)，和结构1的相应的羧酸衍生物制备结构体3的化合物(路线图5)。
路线图5：酰胺偶联以产生中间体3
在路线图6和7中概述了结构4的化合物的合成，其中Z代表例如Cl-、Br-或MeSO3-。
A代表3-N-2-甲基苯并咪唑和X代表键的情况下，可通过在约室温至150℃在溶剂(如DMF、MeCN、甲苯)中，在碱(如碳酸铯、碳酸钾或氢化钠)的存在下，使商购的结构21的2-甲基苯并咪唑类化合物与2-溴乙醇反应来制备结构4的化合物。在0℃下至室温下，在溶剂(如DCM)中，在亚硫酰氯的存在下，得到的结构22的醇可被转换成结构4的氯类似物(路线图6)。
A代表不对称的3-N-苯并咪唑和X代表键的情况下，在碱(如DIPEA、三乙胺或过量的2-氨基乙醇)的存在下，可以通过使商购的结构23的1-溴-2-硝基苯基类似物与2-氨基乙醇反应来制备结构4的化合物。结构24的硝基化合物进行催化氢化得到结构25的胺。通过在约80℃下在溶剂(如THF)中在甲酸的存在下进行缩合反应，可制得结构26的化合物。在溶剂(如DCM)中，分别在亚硫酰氯或CBr4/PPh3的存在下，可以氯化或溴化结构26的化合物，以得到结构4的化合物(路线图6)。
路线图6：结构4的化合物的合成。
A代表3-吲哚，X代表键，Z代表Cl-或Br-的情况下，可通过在约0℃至室温下在溶剂(如乙醚)中使商购的结构27的吲哚类化合物与草酰氯反应来制备结构4的化合物。在约0℃至室温在EtOH中，在碱(如三乙胺或DIPEA)的存在下，结构28的化合物立即转换成α-酮基酯29。在约0℃下在合适的溶剂(如THF或二噁烷)中在LiAlH4的存在下，可以使α-酮基酯29还原成结构30的醇，并接着进行如前面所述的溴化或氯化反应，或通过在约0℃至80℃下在碱(如DIPEA，三乙胺或DMAP)的存在下，用甲磺酰氯磺酰化，以得到结构4的化合物(路线图7)。
A代表氮杂吲哚，X代表键，和Z代表Cl-、Br-或MeSO3-的情况下，使用上面描述的方法，从可以被溴化的、氯化的、或甲磺酰化的结构31的氮杂吲哚(其可根据文献方法合成制备：例如Organic Letters，2009，11，5142-5145)可以制备结构4的化合物(路线图7)。
路线图7：结构4的化合物的合成。
L为CH2CH2CH2，且X代表键的情况下，从公知的且普遍商购获得的结构32的醛与甲基(三苯基正膦亚基)乙酸酯进行Wittig-烯化反应以得到结构33的化合物，从而制得结构4的化合物。在约室温下在溶剂(如甲醇或DCM)中在H2气氛中在催化量的Pd/C的存在下氢化C-C-双键，得到结构34的化合物。在约0℃至室温在溶剂(如THF或二噁烷)中，在还原试剂(如LiAlH4)的存在下，可以实现结构35的醇的还原。通过使用上面描述的方法可以实现溴化、氯化或磺酰化反应(路线图8)。
路线图8：结构4的化合物的合成。
A代表通过亲核氮原子(X是键)链接到L的杂芳基，例如N-链接的吲哚类化合物、N-链接的氮杂吲哚类化合物或N-链接的苯并咪唑类化合物的情况下，可以通过用例如结构36的磺酸酯(式中，Z1是例如Me-或pMePh-)烷基化这种结构37的杂芳基化合物(其中Z2是H)来制备式(I)化合物。在合适的溶剂(如DMF或THF)中，在室温用碱(如NaH)使结构37的化合物脱保护，随后加入结构36的化合物(路线图9，步骤a)。
A代表芳基或杂芳基基团，X等于O的情况下，可以从结构36的磺酸酯被结构37的化合物(式中，Z2是OH)亲核取代来制备式(I)化合物的。通过在合适的溶剂(如THF、DMF或NMP)中，在碱(如NaH)的存在下，使结构37的化合物去质子化，随后加入结构36的化合物(路线图9，步骤a)。
A代表芳基或杂芳基，X等于S的情况下，通常在合适的溶剂(如THF、DMF或DCM)中，在碱(如NaH、三乙胺或DIPEA)的存在下，可以从结构36的磺酸酯被结构37的化合物(式中，Z2等于S)亲核取代来制备(I)化合物(路线图9，步骤a)。
可替代地，A代表2-嘧啶、2-喹唑啉、2-喹喔啉、2-苯并噁唑或4-嘧啶的情况下，X为O的情况下，在存在或不存在微波辐射的情况下，在约室温至100℃，在溶剂(如二甲苯、二噁烷、THF、DMF、乙腈)中，通常在碱(如氢化钠)的存在下，从结构38的醇被2-氯嘧啶、或2-氯喹唑啉、2-氯喹喔啉、2-氯-苯并噁唑或结构40a的4-氯嘧啶，或结构40b的2-甲磺酰基-嘧啶亲核取代，可以制备式(I)结构的化合物(路线图9，步骤b)。同样地，X是N的情况下，通过使结构39的胺与2-氯嘧啶、2-氯喹唑啉、2-氯喹喔啉、2-氯-苯并噁唑或结构40a的4-氯嘧啶或结构40b的2-甲磺酰基嘧啶反应，可以制备式(I)结构的化合物(路线图9，步骤b)。
X为NH，L等于CH2-CH2的情况下，在室温至60℃下在溶剂(如DCM)中，在还原剂(如硼氢化钠或STAB)的存在下，用结构42的胺还原胺化结构41的醛，可以制备式(I)化合物(路线图9，步骤c)。X为N-烷基的情况下，也可以用结构42的烷基化衍生物进行这样的反应。替代地，在约室温在溶剂(如DMF或THF)中在碱(如NaH)的存在下，使用标准的烷基化试剂(如1-溴乙烷)，可以烷基化结构43的化合物(路线图9，步骤d)。
路线图9
可以如路线图10中所描述的方式来合成结构36和38的化合物。使用上面描述的方法还原化合物15(路线图4)的硝基以产生胺44，胺44可以使用标准的酰胺偶合条件与相应的结构1的羧酸偶联。在约0℃至80℃在合适的溶剂(如DCM)中在磺酰氯和在碱(如三乙胺、DIPEA或DMAP)的存在下，结构38的化合物可转化成结构36的中间体。
路线图10：结构38和36的化合物的合成。
结构37、40a、40b或42的化合物是商购的或根据公知的文献的方法合成的(例如，参见实验部分)。
根据路线图11，可以合成结构39的化合物。使用上面描述的方法还原结构17的化合物的硝基(路线图4)以产生结构45的胺，所述结构45的胺可以使用标准的酰胺偶合条件与相应的结构1的羧酸偶联。通过在标准的酸性条件下脱除Boc，结构46的化合物可转换成结构39的化合物。
路线图11：结构39的化合物的合成
通过使用上面描述的方法还原硝基以得到结构47的胺，所述的结构47的胺使用标准的酰胺偶联条件可以与相应的结构1的羧酸偶联，根据路线图12可以制备结构41的化合物。通过在标准条件下，如在盐酸中在约80℃在溶剂(如THF、二噁烷)中，进行缩醛脱保护，结构48的化合物可以转化成结构41的化合物。
路线图12：结构41的化合物的合成。
实验部分
缩写(如此处及上文所用)
Ac               乙酰基
AcOH             乙酸
aq.              水溶液
atm              大气气氛
BSA              牛血清白蛋白
ca.              约
cat.             催化
DIPEA            二异丙基乙胺
DiBAL            二异丁基铝氢化物
DMAP             4-N，N-二甲基氨基吡啶
DMF              二甲基甲酰胺
DMSO             二甲亚砜
DPPA             叠氮磷酸二苯酯
EtOAc            乙酸乙酯
EIA              酶免疫分析法
EDC              N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
ELSD             蒸发光散射检测器
eq.              当量
ES+              电喷雾正离子化
Et               乙基
ether            乙醚
Et3N             三乙胺
EtOH             乙醇
FC               (在硅胶上)快速柱色谱法
h                小时
HATU             2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBTU             O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
hept             庚烷
hex              己烷
HOAt             1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt             羟基苯并三唑
HPLC             高效液相色谱
inorg.           无机
LC-MS            液相色谱-质谱法
m                间位
m-CPBA           间-氯过苯甲酸
Me               甲基
MeCN             乙腈
MeI              甲基碘
MeOH             甲醇
min              分钟
MS               质谱分析法
Ms               甲磺酰基
NaOMe            甲醇钠
NMO              N-甲基吗啉-N-氧化物
NMP              N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR              核磁共振
OAc              醋酸酯
org.             有机的
p                对位的
prep.            制备的
p-TsOH           对-甲苯磺酸
PL-DETA          二乙烯三胺树脂
PL-HCO3          结合碳酸氢盐的树脂
PPh3             三苯基膦
PyBOP            苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻-六氟-磷酸盐
Rf               保留因子
rt               室温
sat.             饱和的
Si-DCC           硅键碳二亚胺
sol.             溶液
STAB             三乙酰氧基硼氢化钠
TBTU             O-(苯并三唑-1-基-)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TFA              三氟乙酸
THF              四氢呋喃
TLC              薄层色谱法
TPAP             四丙基高钌酸铵
tR               保留时间
TsOH             对-甲苯磺酸一水合物
UV               紫外线
Vis              可见
I.化学
下面的实施例说明了本发明的生物活性化合物的制备，但根本没有限制本发明的范围。
所有温度均以摄氏度(℃)表示。除非另有说明，反应发生在室温。在氩气或氮气下，使用商业级的无水溶剂进行反应。
自动微波合成仪：
购自Personal Chemistry AB(现Biotage AB)的EmrysTM优化器。
色谱：
用0.2毫米的板(Merck，Silica gel60F254)进行分析薄层色谱法(TLC)。制备型薄层色谱法(TLC)用0.2或0.5毫米的板(Merck，Silica gel60F254)进行。用UV检测或用KMnO4(3克)、K2CO3(20克)、5%的NaOH(3毫升)和H2O(300毫升)的溶液并随后加热以进行检测。
使用Silica Gel60，Merck(0.063-0.200毫米)或Macherey-Nagel硅胶(0.063-0.200毫米)进行快速柱色谱(FC)和过滤：用EtOAc、庚烷、己烷、DCM、甲醇或它们的混合物洗脱。
中间体通过以下表征：
LC-MS酸性条件
方法A：安捷伦1100系列与质谱检测器(MS：菲尼根单四极杆(Finnigan single quadrupole))。色谱柱：Zorbax SB-AQ(3.5μm，4.6×50mm)。条件：乙腈[洗脱液A]；水+0.04%TFA[洗脱液B]。梯度：95%B→5%B，在1.5分钟期间。(流率：4.5毫升/分钟)。检测：紫外/可见光+MS。tR单位为分钟。
方法B：安捷伦1100系列与质谱检测器(MS：菲尼根单四极杆)。色谱柱：Waters Xbridge C18(5μm，4.6×50mm)。条件：乙腈[洗脱液A]；水+0.04%TFA[洗脱液B]。梯度：95%B→5%B，在1.5分钟期间。(流率：4.5毫升/分钟)。检测：紫外/可见光+MS。tR单位为分钟。
LC-MS碱性条件
方法C：安捷伦1100系列与质谱检测器(MS：菲尼根单四极杆)。色谱柱：Waters Xbridge C18(5μm，4.6×50mm)。条件：乙腈[洗脱液A]；在水中的13mmol/L的氨[洗脱液B]。梯度：95%B→5%B，在1.5分钟期间。(流率：4.5毫升/分钟)。检测：紫外/可见光+MS。tR单位为分钟。
最终化合物通过以下表征：
方法D：LC-MS-条件：分析。泵：Waters Acquity二元溶剂管理器，MS：Waters SQ检测器，DAD：Acquity UPLC PDA检测器，ELSD：AcquityUPLC蒸发光散射检测器。柱：从Waters获得的Acquity UPLC BEH C181.7mm2.1×50mm，在Acquity UPLC柱管理器中在50C恒温。洗脱液：A1：H2O+0.05%FA；B1：乙腈+0.05%FA；A2：H2O+0.05%TFA；B2：乙腈+0.05%TFA。方法：梯度：2%B，98%B，在1.5分钟期间。流率：1.2毫升/分钟。检测：UV214nm和ELSD，和MS，tR单位为分钟。
制备型HPLC(碱性)：
从Waters获得的X-Bridge C185μm，50×19mm ID。洗脱液：A：水+0.5%NH4OH；B：乙腈；梯度：10%B→90%B，在5分钟期间。流率：40.0毫升/分钟。检测：紫外/可见光和/或ELSD。
核磁共振光谱法：
Bruker Avance400(400MHz)；化学位移单位为相对于使用的溶剂的ppm；峰多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰(pentuplet)，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，Br＝宽，偶合常数单位为Hz。
下面的实施例说明了本发明的生物活性化合物的制备，但根本没有限制本发明的范围。
通用方法：
通用方法A：酰胺偶联(1)：
在玻璃小瓶中，向在DCM(0.18M)中的酸(1.5当量)加入TBTU(2.0当量)和DIPEA(3.0当量)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入胺(1.0当量)(作为固体或溶解于最少量的DCM)。将反应混合物在室温下搅拌3-24小时。将反应混合物用DCM稀释，并用水(2×)洗涤。将合并的水溶液层用DCM或乙酸乙酯再萃取，且将合并的有机物层干燥(硫酸镁)，过滤，并在减压下除去溶剂。通过FC或制备型HPLC将残余物纯化，以得到所需的化合物。
通用方法B：酰胺偶联(2)
在玻璃小瓶中，向在DCM/DMF(1∶1，0.38M)中的酸(1.5当量，0.15毫摩尔)加入HOAt(0.5当量，在DMF中的1M溶液)和Si-DCC(2.0当量。)。振摇5分钟之后，向其中加入在DMF/DCM(1∶1，0.25M溶液)中的胺(1.0当量)，并将反应混合物在室温振摇18小时。向反应混合物中加入1毫升DCM/DMF(1∶1)，然后加入PL-DETA和PL-HCO3-树脂，并将该混合物搅拌3天。用MeOH稀释反应混合物，过滤出树脂(Si-DCC，PL-DETA和PL-HCO3)，用2毫升DCM/甲醇(1∶1)洗涤，并通过减压除去溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到所需的化合物。
通用方法C：烷基化(1)
在微波炉小瓶中，向乙腈(0.3M)中的胺(1.0当量)加入碳酸铯(2.0当量)和在最少量的DMF中的溴类似物(1.1当量)溶液。将反应混合物在微波中照射40分钟至110℃(冷却功能开启)。用1N盐酸水溶液和DCM稀释反应混合物。分离有机物层，用DCM(2×)萃取水溶液层。将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，在减压下除去溶剂。通过FC或制备型HPLC纯化残余物，以得到所需的化合物。
通用方法D：烷基化(2)
向烧瓶中装入胺(1.0当量)、甲基磺酰基类似物(1.0当量)、碳酸铯(2.0当量)和DMF(0.8M)。将所得反应混合物在65℃下搅拌18小时。将反应混合物过滤，并通过FC或制备型HPLC直接纯化，以得到所需的化合物。
通用方法E：亲核取代
向亲核试剂(1.0当量)在DMF(0.2M)中的溶液加入NaH(1.0当量)，并在室温下搅拌30分钟。向悬浮液中加入在DMF(2.5M)中的磺酰基衍生物(1.0当量)，并且将所得混合物在室温下搅拌1-3小时。加入H2O之后，将反应混合物用1N盐酸水溶液酸化，并用DCM或乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并在减压下除去溶剂。将残余物通过FC或制备型HPLC纯化，以得到所需的化合物。
通用方法F：N-芳基化反应(1)
向烧瓶中加入胺(1.0当量)、邻二甲苯(0.25M)、合适的2-氯杂芳基衍生物(1.0当量)、碳酸钾(3.0当量)和DIPEA(3.0当量)。在145℃下将此悬浮液在密封的烧瓶中搅拌1-3天。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物，然后分离有机物层，并用乙酸乙酯(2×)萃取水溶液层。将合并的有机物层干燥(硫酸镁)，过滤和在减压下除去溶剂。将残余物通过FC或制备型HPLC纯化，以得到所需的化合物。
通用方法G：N-芳基化反应(2)
在微波瓶中，向在乙腈(0.15M)中的胺(1.0当量)加入适当的2-氯杂芳基衍生物(1.0当量)和DIPEA(2.5当量)。将得到的混合物于微波中在180℃下加热1小时。将混合物通过FC或制备型HPLC纯化，以得到所需的化合物。
通用方法H：N-芳基化反应(3)
在微波瓶中，向在乙腈(0.15M)中的胺(1.0当量)加入适当的2-氯杂芳基衍生物(1.0当量)和DIPEA(2.5当量)，并接着加入NMP(0.03M)。将得到的混合物在微波中在150-180℃下加热保持10分钟至1小时。将混合物通过FC或制备型HPLC直接纯化，以得到所需的化合物。
通用方法I：N-芳基化反应(4)
向烧瓶中加入胺(1.0当量)、邻二甲苯(0.25M)、2-甲基磺酰基嘧啶衍生物(1.0当量)、碳酸钾(3.0当量)和DIPEA(3.0当量)。在密封的烧瓶中将此悬浮液在145℃下搅拌1至3天。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物，然后分离有机物层，用乙酸乙酯(2×)萃取水溶液层。将合并的有机物层干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过FC或制备型HPLC纯化，以得到所需的化合物。
通用方法J：O-芳基化反应
向醇(1.0当量)在THF中的溶液(0.16M)加入NaH(1.1当量)，并在室温下搅拌30分钟。向悬浮液中加入适当的2-氯杂芳基衍生物(1.1当量)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水淬灭，并在真空下除去溶剂。用DCM(2×)萃取水溶液层，将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过FC或制备型HPLC纯化，以得到所需的化合物。
中间体的合成
5-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)噁唑-4-羧酸
步骤1：向3-(吡咯烷-1-基)苯甲酸(1.0克，5.23毫摩尔)和碳酸钾(1.75克，12.55毫摩尔)在DMF(10.8毫升)中的悬浮液加入在DMF(6.8毫升)中的异氰基乙酸甲酯(551毫克，5.23毫摩尔)。将得到的混合物在室温下搅拌5分钟，然后冷却至0℃。逐滴加入在DMF(6.8毫升)中的DPPA(1.13毫升，5.23毫摩尔)溶液。将得到的混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下过夜。用甲苯-乙酸乙酯1∶1(110毫升)将其稀释，用水(55毫升)和饱和碳酸氢钠溶液(45毫升)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩至干燥。通过FC(DCM/甲醇9∶1；Rf＝0.41)纯化残留物，以得到为橙色油状物的甲基5-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)噁唑-4-羧酸酯。LC-MS条件A：tR＝0.93分钟，[M+H]+＝273.04。
步骤2：向甲基5-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)噁唑-4-羧酸酯(625毫克，2.3毫摩尔)在THF(223毫升)中的溶液搅拌加入1N NaOH水溶液(11毫升)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入1N盐酸水溶液，并用乙酸乙酯(75毫升)萃取。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩至干燥，得到为白色固体的标题化合物。LC-MS条件A：tR＝0.78分钟，[M+H]+＝259.00。
5-(3-吗啉代苯基)噁唑-4-羧酸
步骤1：向3-吗啉-4-基苯甲酸(1.0克，4.83毫摩尔)在甲苯(8.5毫升)中的悬浮液中加入DMF(3滴)和草酰氯(0.66毫升，7.24毫摩尔)。向所得的混合物中加入甲苯(1毫升)和Et3N(1.5毫升)。将反应混合物搅拌30分钟，并在减压下除去溶剂。
步骤2：向异氰基乙酸甲酯(0.53毫升，4.83毫摩尔)在THF(4.5毫升)中的溶液加入DMAP(59.9毫克，0.483毫摩尔)和Et3N(1.48毫升，10.63毫摩尔)。将反应混合物加热到60℃，加入溶解于THF(10毫升)中的上述得到的残余物。在75℃下维持1.5小时后，使得反应混合物达到室温并加入水。无机层用叔丁基甲基醚(3×)萃取。将合并的有机相用H2O和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂。FC纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶1，Rf＝0.21)，得到为橙色固体的甲基5-(3-吗啉代苯基)噁唑-4-羧酸酯，将其不经进一步纯化而使用。LC-MS条件A：tR＝0.90分钟，[M+H]+＝303.82。
步骤3：向搅拌的5-(3-吗啉代苯基)噁唑-4-羧酸酯(900毫克，2.98毫摩尔)在THF(29毫升)中的溶液加入1N的NaOH水溶液(14毫升)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入1N盐酸水溶液，并用乙酸乙酯(85毫升)萃取。将有机物层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩至干燥，得到为黄色固体的标题化合物，将其不经进一步纯化而使用。LC-MS条件A：tR＝0.70分钟，[M+H]+＝274.99。
5-(嘧啶-4-基)噁唑-4-羧酸
步骤1：在室温向嘧啶-4-羧酸(261毫克，2.00毫摩尔)和DIPEA(0.52毫升，2.96毫摩尔)在DMF(8毫升)中的溶液中加入异氰基乙酸甲酯(0.28毫升，2.93毫摩尔)。将得到的黄色溶液在室温下搅拌5分钟，并冷却至0℃。然后加入DPPA(0.54毫升，2.43毫摩尔)，将所得溶液在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯(4×)萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，过滤并在真空下浓缩。通过FC(庚烷/乙酸乙酯9∶1至100％乙酸乙酯)纯化，得到甲基5-(嘧啶-4-基)噁唑-4-羧酸酯。LC-MS条件A：tR＝0.68分钟，[M+H]+＝206.43。
步骤2：在0℃下将甲基5-(嘧啶-4-基)噁唑-4-羧酸酯(179毫克，0.80毫摩尔)在THF/H2O(1∶1，6毫升)中的溶液用氢氧化锂(60毫克，1.43毫摩尔)处理。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后用乙酸乙酯稀释并加入1N盐酸水溶液(以达到pH值＝1)。分离各层，且水溶液层用乙酸乙酯(2×)萃取，然后用乙酸乙酯/MeOH4∶1，接着DCM/甲醇4∶1来萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)，过滤并在真空下浓缩，得到标题化合物，为固体，将其不经进一步纯化而使用。LC-MS条件A：tR＝0.56分钟，[M+H]+＝192.47。
1-[2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基胺
步骤1：向2-甲基-1H-苯并咪唑(3.50克，25.95毫摩尔)在DMF(70.0毫升)中的溶液加入碳酸铯(12.08克，36.33毫摩尔)和2-溴乙醇(2.5毫升，34.15毫摩尔)。在150℃下进行1小时搅拌之后，使得反应混合物达到室温，并用乙酸乙酯稀释。将有机物层分离，水溶液层乙酸乙酯(5×)萃取。将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂，得到2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，其无需进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.25分钟，[M+H]+＝177.17。
步骤2：在0℃向2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇(4.00克，22.70毫摩尔)在DCM(80毫升)中的溶液加入亚硫酰氯(3.5毫升，48.25毫摩尔)。使反应混合物升温至室温并在此温度下搅拌5小时，然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭(气体挥发)，用DCM(3×)萃取。将有机物层干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂，得到1-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑，将其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.37分钟，[M+H]+＝195.09。
步骤3：向在MeCN(50毫升)中的1-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑)(4.42克，22.71毫摩尔)加入4-硝基-1H-吡唑(2.57克，22.71毫摩尔)和碳酸铯(8.14克，24.98毫摩尔)。在80℃下搅拌18小时后，使得反应混合物到达室温，并过滤。将滤饼用DCM洗涤，将滤液在真空下浓缩，然后将残余物溶于DCM中，并用H2O洗涤。将合并的水溶液用DCM再萃取，将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂，得到2-甲基-1-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-乙基)-1H-苯并咪唑，将其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.42分钟，[M+H]+＝272.07。
步骤4：向圆底烧瓶中加入2-甲基-1-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-乙基)-1H-苯并咪唑(5.23克，19.28毫摩尔)、Pd/C(523毫克)和MeOH(100毫升，经脱气)。将烧瓶抽真空并用H2回填，并将反应混合物在室温下在H2气氛中搅拌5小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用MeOH洗涤并在减压下除去溶剂。通过在40℃下将所需的化合物溶解于DCM(60毫升)中，过滤除去不溶性杂质，以进行纯化。通过加入庚烷(150毫升)至剩余的溶液中，沉淀出为粉红色固体的标题化合物。LC-MS条件B：tR＝0.17分钟，[M+H]+＝242.00。
1-(2-苯氧基-乙基)-1H-吡唑-4-基胺
步骤1：向在乙腈(10毫升)中的4-硝基-1H-吡唑(220毫克，1.95毫摩尔)加入碳酸铯(697毫克，2.14毫摩尔)和(2-溴乙氧基)苯(439毫克，2.14毫摩尔)。将得到的混合物回流(80℃)40分钟，然后让其在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，将滤饼用DCM洗涤，滤液在真空下浓缩，得到为粗制固体的4-硝基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-吡唑，将其不经进一步纯化而使用。LC-MS条件A：tR＝0.85分钟，[M+H]+＝没有电离(noionization)。
步骤2：向4-硝基-1-(2-苯氧基乙基)-1H-吡唑(444毫克，1.9毫摩尔)在乙酸乙酯(1.8毫升，经脱气)和EtOH(5.4毫升，经脱气)中的溶液加入PtO2(39.0毫克，0.17毫摩尔)，并在氢气气氛中将反应混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物用EtOH稀释，用硅藻土过滤，滤饼用乙醇漂洗。将滤液浓缩，以得到为浅紫色油状物的所需的化合物。LC-MS条件A：tR＝0.53分钟，[M+H]+＝234.41。
1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基胺
步骤1：向4-硝基-1H-吡唑(450毫克，3.86毫摩尔)在丙酮(15毫升)中的溶液加入3-氟苯乙基溴化物(784毫克，3.86毫摩尔)、碳酸钾(2.68克，19.301毫摩尔)和四丁铵溴化物(120毫克，0.38毫摩尔)。将该白色悬浮液在室温下搅拌2小时，然后将反应混合物用H2O和乙酸乙酯稀释。分离有机物层，且水溶液层用乙酸乙酯(1×)萃取。将合并的有机物层干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂。通过FC(乙酸乙酯/庚烷3∶7)纯化，得到为灰白色固体的1-(3-氟苯乙基)-4-硝基-1H-吡唑。LC-MS条件B：tR＝0.75分钟，[M+H]+＝没有电离。
步骤2：向圆底烧瓶中加入1-(3-氟苯乙基)-4-硝基-1H-吡唑(785毫克，3.34毫摩尔)、Pd/C(79毫克)和MeOH(10.0毫升，经脱气)。将该烧瓶抽真空并用H2回填，在室温下在H2气氛中将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用MeOH洗涤并在减压下除去溶剂，以得到为红色油状物的1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基胺，将其不经进一步纯化而使用。LC-MS条件B：tR＝0.41分钟，[M+MeCN+H]+＝247.32。
1-苯乙基-1H-吡唑-4-基胺
步骤1：向4-硝基-1H-吡唑(1.50克，12.87毫摩尔)在MeCN(30毫升)中的溶液加入(2-溴乙基)苯(1.97毫升，14.15毫摩尔)和碳酸铯(4.61克，14.15毫摩尔)。将得到的混合物回流(80℃)1.5小时，然后使得反应混合物达到室温。将该混合物用DCM稀释，过滤，用DCM洗涤滤饼且将滤液在真空下浓缩，得到为米色固体的4-硝基-1-苯乙基-1H-吡唑，将其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件A：tR＝0.92分钟，[M+H]+＝217.97。
步骤2：向4-硝基-1-苯乙基-1H-吡唑(2.78克，12.87毫摩尔)在乙酸乙酯(6毫升，经脱气)和EtOH(18毫升，经脱气)中的溶液加入PtO2(235毫克，1.2毫摩尔)，并在氢气气氛中，将反应混合物在室温下搅拌18小时。用EtOH稀释该混合物，用硅藻土过滤，滤饼用EtOH洗涤。浓缩滤液，以得到为红色固体的1-苯乙基-1H-吡唑-4-基胺标题化合物。LC-MS条件A：tR＝0.54分钟，[M+MeCN+H]+＝229.04。
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基胺
步骤1：向4-硝基-1H-吡唑(230毫克，2.03毫摩尔)在MeCN(9.5毫升)中的溶液加入溶解于MeCN(1.5毫升)中的1-(2-溴-乙基)-3-甲氧基-苯(481毫克，2.24毫摩尔)和碳酸铯(729毫克，2.24毫摩尔)。将得到的混合物回流(80℃)1.5小时，然后使得反应混合物达到室温。将该混合物用DCM稀释，过滤，用DCM洗涤滤饼，将滤液在真空下浓缩，以得到为米色固体的1-(3-甲氧基苯乙基)-4-硝基-1H-吡唑，将其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件A：tR＝0.86分钟，[M+H]+＝没有电离。
步骤2：向1-(3-甲氧基苯乙基)-4-硝基-1H-吡唑(2.03毫摩尔)在乙酸乙酯(2毫升，经脱气)和EtOH(6毫升，经脱气)中的溶液加入PtO2(45毫克，0.20毫摩尔)，并在氢气气氛中，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物用EtOH稀释，用硅藻土过滤，用EtOH洗涤滤饼。浓缩滤液，以得到为红色油状物的标题化合物。LC-MS条件A：tR＝0.52分钟，[M+H]+＝218.42。
1-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基胺
步骤1：向4-硝基-1H-吡唑(220毫克，1.90毫摩尔)在乙腈(9.5毫升)中的溶液加入溶解于乙腈(1.5毫升)的1-(2-溴乙氧基)-3-甲氧基苯(495毫克，2.14毫摩尔)和碳酸铯(697毫克，2.14毫摩尔)。将得到的混合物回流(80℃)1.5小时，然后使得反应混合物达到室温。将该混合物用DCM稀释，过滤，用DCM洗涤滤饼，将滤液在真空下浓缩，得到1-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件A：tR＝0.85分钟，[M+H]+＝没有电离。
步骤2：向1-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(533毫克，1.90毫摩尔)在乙酸乙酯(2毫升，经脱气)和EtOH(6毫升，经脱气)中的溶液加入PtO2(42毫克，0.19毫摩尔)，并在氢气气氛中，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物用EtOH稀释，用硅藻土过滤，用EtOH洗涤滤饼。浓缩滤液，得到为浅棕色油状物的标题化合物。LC-MS条件A：tR＝0.53分钟，[M+H]+＝234.41。
1-[2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基胺
步骤1：向4-硝基-1H-吡唑(6.09克，52.20毫摩尔)在乙腈(80毫升)中的溶液加入碳酸铯(18.71克，57.42毫摩尔)和2-溴乙醇(4.59毫升，62.64毫摩尔)。将得到的混合物回流(80℃)3.5小时，然后使得反应混合物达到室温。将该混合物用DCM稀释，过滤，用DCM洗涤滤饼，将滤液在真空下浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机物层，用乙酸乙酯(1×)萃取水溶液层。将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在真空下浓缩。通过FC(乙酸乙酯/庚烷7∶3至乙酸乙酯/MeOH9∶1)进行纯化，得到为白色固体的2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醇。LC-MS条件A：tR＝0.44分钟，[M+H]+＝没有电离。
步骤2：向冰冷的2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醇(1.90克，12.02毫摩尔)在THF(60毫升)中的溶液加入氢化钠(673毫克，16.82毫摩尔，60％)，并在0℃搅拌溶液5分钟，然后去除冰浴，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶(2.31克，13.22毫摩尔)。在室温下40分钟后，将反应混合物用水淬灭，并在真空中除去有机溶剂。将水溶液层用DCM萃取(1×)，然后用1N HCl溶液酸化至pH为2，并用DCM(2×)萃取。将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂。通过结晶(DCM-庚烷-混合物)纯化，得到为米色固体的4，6-二甲氧基-2-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)嘧啶。LC-MS条件A：tR＝0.88分钟，[M+H]+＝295.98。
步骤3：向4，6-二甲氧基-2-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)嘧啶(2.05克，6.93毫摩尔)在乙酸乙酯(3.0毫升，经脱气)和EtOH(9毫升，经脱气)中的溶液加入PtO2(135毫克，0.70毫摩尔)，并在氢气气氛中，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物用EtOH稀释，用硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤饼。浓缩滤液，得到为红色油状物的标题化合物。LC-MS条件A：tR＝0.58分钟，[M+H]+＝266.02。
1-[2-(5，6-二甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基胺
步骤1：向5，6-二甲氧基吲哚(2.00克，11.29毫摩尔)在乙酸(120毫升)中的溶液分批(轻微放热)加入氰基硼氢化钠(2.13克，33.86毫摩尔)。在室温下搅拌1小时后，加入DCM，且有机物层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机物层干燥(硫酸镁)，过滤，并在减压下除去溶剂，得到为棕色固体的5，6-二甲氧基吲哚啉，将其储存在冷冻室中，直到它在步骤4中使用。LC-MS条件B：tR＝0.28分钟，[M+H]+＝180.23。
步骤2：向4-硝基-1H-吡唑(1.50克，13.27毫摩尔)在乙腈(30毫升)中的溶液加入2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(2.34毫升，19.90毫摩尔)和碳酸铯(6.48克，19.90毫摩尔)。将得到的混合物回流(85℃)20小时，然后将反应混合物升温至室温。将该混合物用DCM稀释，过滤，用DCM洗涤滤饼，将滤液在真空下浓缩。将残余物在水和DCM之间分配，然后将水溶液层用DCM(2×)萃取，将合并的有机物层干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂，得到为黄色油状物的1-(2，2-二甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.50分钟，[M+H]+＝没有电离。
步骤3：向1-(2，2-二甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑(2.65克，13.2毫摩尔)在THF(34毫升)中的溶液逐滴加入2N盐酸水溶液(60毫升，120毫摩尔)。在80℃下搅拌2小时后，使得反应混合物达到室温并冷冻干燥过夜，以得到为黄色油状物的2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醛，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.24分钟，[M+H]+＝没有电离。
步骤4：向2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醛(942毫克，6.08毫摩尔)在DCM(60.0毫升)中的溶液逐滴加入5，6-二甲氧基吲哚啉(来自步骤1)(1.09克，6.08毫摩尔)和STAB(1.55克，7.29毫摩尔)。在室温下搅拌1小时之后，将反应混合物用水淬灭，并用DCM(2×)萃取。将合并的有机物层浓缩，并通过FC(乙酸乙酯/庚烷1∶4至1∶1)进行纯化，得到为棕色固体的5，6-二甲氧基-1-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吲哚啉。LC-MS条件B：tR＝0.65分钟，[M+H]+＝319.19。
步骤5：向5，6-二甲氧基-1-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吲哚啉(1.53克，4.81毫摩尔)在MeOH(50毫升)中的溶液加入PtO2(200毫克，0.88毫摩尔)，并在氢气气氛中，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用EtOH稀释，用硅藻土过滤，滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到为棕色油状物的1-(2-(5，6-二甲氧基吲哚啉-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.38分钟，[M+H]+＝289.18。
步骤6：将1-(2-(5，6-二甲氧基吲哚啉-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(1.36克，4.70毫摩尔)在丙酮(10毫升)中的溶液逐滴加入到二氧化锰(817毫克，9.41毫摩尔)在丙酮(10毫升)中的悬浮液。将所得的黑色的反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用硅藻土过滤，用丙酮洗涤，将滤液在减压下浓缩。通过FC(DCM/MeOH98∶2至95∶5)进行纯化，得到为棕色油状物的标题化合物。LC-MS条件B：tR＝0.41分钟，[M+H]+＝287.18。
1-[3-(2，3-二氢-吲哚-1-基)丙基]-1H-吡唑-4-基胺
步骤1：向4-硝基-1H-吡唑(4.50克，39.80毫摩尔)在乙腈(135毫升)中的溶液加入3-溴-1，1-二甲氧基丙烷(7.25毫升，47.76毫摩尔)和碳酸铯(16.30克，50.0毫摩尔)。将得到的混合物回流(80℃)1.5小时，并使其达到室温过夜。将该混合物用DCM稀释，过滤，用DCM洗涤滤饼，将滤液在真空下浓缩。将残余物在盐水和乙酸乙酯之间分配，然后分离有机物层，用乙酸乙酯(2×)萃取水溶液层。将合并的有机物层干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂，得到为黄色油状物的1-(3，3-二甲氧基丙基)-4-硝基-1H-吡唑，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.54分钟，[M+H]+＝没有电离。
步骤2：向1-(3，3-二甲氧基丙基)-4-硝基-1H-吡唑(1.00克，4.65毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液逐滴加入2N的盐酸水溶液(22毫升，44毫摩尔)。在80℃下搅拌10分钟之后，使得反应混合物达到室温，然后将饱和的碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，并在减压下除去溶剂。剩余的水溶液层用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机物层干燥(硫酸镁)，过滤，并在减压下除去溶剂，得到为黄色油状物的3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙醛，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.33分钟，[M+H]+＝没有电离。
步骤3：向3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙醛(722毫克，4.27毫摩尔)在乙腈(7.0毫升)和DCM(5.0毫升)中的溶液加入吲哚啉(0.48毫升，4.27毫摩尔)，随后加入STAB(1.36克，6.40毫摩尔)和一滴乙酸。将所得的黄色悬浮液在室温下搅拌1小时15分钟，然后加入水和DCM，并分离有机物层。水溶液层用DCM萃取，将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂，得到为黄色油状物的1-(3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙基)吲哚啉，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.76分钟，[M+H]+＝273.06。
步骤4：在圆底烧瓶中加入1-(3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙基)吲哚啉(2.10克，7.70毫摩尔)、Pd/C(210毫克)和甲醇(48毫升，经脱气)。将该烧瓶抽真空并用H2回填，在H2气氛中，在室温下搅拌反应混合物18小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用甲醇洗涤并在减压下除去溶剂，得到为红色油状物的标题化合物。LC-MS条件B：tR＝0.39分钟；[M+H]+＝243.12。
1-(3-吲哚-1-基-丙基)-1H-吡唑-4-基胺
将1-[3-(2，3-二氢-吲哚-1-基)丙基]-1H-吡唑-4-基胺(200毫克，0.83毫摩尔)在丙酮(1.0毫升)中的溶液逐滴加入到二氧化锰(275毫克，3.17毫摩尔)在丙酮(2.0毫升)中的悬浮液。将所得的黑色的反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用硅藻土过滤，用丙酮洗涤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.51分钟，[M+H]+＝241.20。
N-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)-4，6-二甲氧基嘧啶-2-胺
步骤1：向4-硝基-1H-吡唑(2.50克，21.45毫摩尔)在乙腈(30毫升)中的溶液加入碳酸铯(8.39克，25.74毫摩尔)和2-(叔丁氧羰基-氨基)乙基溴化物(5.45克23.59毫摩尔)。将得到的混合物回流(80℃)1.5小时，然后使得反应混合物达到室温。将该混合物用DCM稀释，过滤，用DCM洗涤滤饼，将滤液在真空下浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机物层。用乙酸乙酯(1×)萃取水溶液层。将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，在真空下浓缩。通过FC(乙酸乙酯/庚烷7∶3至乙酸乙酯/甲醇9∶1)进行纯化，得到为浅黄色固体的叔丁基(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸酯，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件A：tR＝0.72分钟，[M+H]+＝257.08。
步骤2：向冰冷的叔丁基(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸酯(5.50克，21.49毫摩尔)在DCM(55毫升)中的溶液逐滴加入TFA(20毫升，261.16毫摩尔)。将所得的溶液在0℃下搅拌3小时，然后将反应混合物在真空下浓缩，以得到为灰白色膏状物的2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙胺-TFA盐，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件A：tR＝0.21分钟，无电离。
步骤3：在微波管中装入2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙胺(1.92克，5.52毫摩尔)、NMP(15毫升)、2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶(1.16克，6.62毫摩尔)和碳酸钾(4.19克，30.34毫摩尔)。将得到的混合物在微波中加热到150℃下进行20分钟(无冷却)。将反应混合物用DCM稀释，并用水洗涤。分离有机物层，用DCM(2×)萃取水溶液层，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂。通过FC(乙酸乙酯/庚烷6∶4)进行纯化，得到4，6-二甲氧基-N-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶-2-胺。LC-MS条件A：tR＝0.33分钟，[M+H]+＝没有电离。
步骤4：向乙酸乙酯(8.0毫升，经脱气)和EtOH(32毫升，经脱气)中的4，6-二甲氧基-N-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶-2-胺(3.39克，11.54毫摩尔)溶液加入PtO2(1.23克，1.15毫摩尔)，并在氢气气氛中，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物用EtOH稀释，用硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤饼。浓缩滤液，得到为浅粉色固体的标题化合物。LC-MS条件A：tR＝0.42分钟，[M+H]+＝265.13。
[2-(4-氨基-吡唑-1-基)-乙基]-(4，5-二甲氧基-嘧啶-2-基)-胺
步骤1：向4，5-二甲氧基嘧啶-2-胺(350毫克，2.26毫摩尔)在DCM(3.5毫升)中的溶液加入DIPEA(1.2毫升，7.0毫摩尔)，接着加入氯乙酰氯(0.30毫升，3.72毫摩尔)。将所得的深棕色反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用水淬灭，并用DCM稀释。分离有机物层，用DCM(1×)萃取水溶液层。将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂，以得到为棕色油状物的2-氯-N-(4，5-二甲氧基嘧啶-2-基)乙酰胺，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.38分钟，[M+H]+＝232.07。
步骤2：在烧瓶中加入4-硝基-1H-吡唑(A)(317毫克，2.8毫摩尔)、2-氯-N-(4，5-二甲氧基嘧啶-2-基)乙酰胺(2.26毫摩尔)、碳酸铯(1.0克，3.09毫摩尔)和乙腈(9.0毫升)。将得到的反应混合物回流(80℃)搅拌1小时，然后使其达到室温。将该混合物用DCM稀释，过滤，用DCM洗涤滤饼。将滤饼在再溶解于DCM和水，分离有机物层，用DCM(2×)萃取水溶液层。将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到粗制的N-(4，5-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.46分钟，[M+H]+＝309.10。
步骤3：向N-(4，5-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(318毫克，1.03毫摩尔)在THF(2.0毫升)中的溶液加入BH3THF-配合物溶液(在THF中1M，4.13毫升，4.13毫摩尔)。在室温下搅拌1.5小时之后，将反应混合物用1N盐酸水溶液(4毫升，4毫摩尔)接着用浓盐酸溶液(32％，0.5毫升)淬灭。在室温下搅拌10分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸钠溶液洗涤。用乙酸乙酯再萃取水层，将合并的有机物层蒸发，溶于DCM中，并用盐水洗涤。将有机物层干燥(硫酸镁)，过滤，并在减压下除去溶剂。通过FC(乙酸乙酯/庚烷1∶1至100%乙酸乙酯)进行纯化，以得到为黄色固体的4，5-二甲氧基-N-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶-2-胺。LC-MS条件B：tR＝0.43分钟，[M+H]+＝295.14。
步骤4：向5-二甲氧基-N-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)嘧啶-2-胺(100毫克，0.34毫摩尔)在乙酸乙酯(0.3毫升，经脱气)和EtOH(0.9毫升，经脱气)中的溶液加入PtO2(12毫克，0.05毫摩尔)，并在氢气气氛中，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物用MeOH稀释，用硅藻土过滤，用MeOH洗涤滤饼。浓缩该滤液，得到为棕色油状物的标题化合物，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.23分钟，[M+H]+＝265.17。
N-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟吡啶-2-胺
步骤1：向2-氨基-5-氟吡啶(300毫克，2.60毫摩尔)在DCM(4.0毫升)中的溶液加入DIPEA(1.36毫升，7.79毫摩尔)，接着加入氯乙酰氯(0.23毫升，2.86毫摩尔)。将所得的深棕色反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用水淬灭，并用DCM稀释。分离有机物层，用DCM萃取(1×)水溶液层。将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并除去溶剂，得到为棕色油状物的2-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件A：tR＝0.60分钟，[M+H]+＝189.31。
步骤2：在烧瓶中装入4-硝基-1H-吡唑(230毫克，2.03毫摩尔)、2-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(2.24毫摩尔)、碳酸铯(729克，2.24毫摩尔)和乙腈(11.5毫升)。将得到的反应混合物在回流下(80℃)搅拌2小时，然后使其达到室温。将该混合物用DCM稀释，过滤，用DCM洗涤滤饼。将滤饼再溶解于DCM和水，分离有机物层，并用DCM(2×)萃取水溶液层。将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到为粗制的N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件A：tR＝0.67分钟，[M+H]+＝266.32。
步骤3：向在THF(2.0毫升)中的N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(493毫克)逐滴加入BH3THF-配合溶液(在THF中1M，7.3毫升，7.3毫摩尔)。在室温下搅拌3小时之后，将反应混合物用1N盐酸水溶液(3毫升，3毫摩尔)淬灭。将该混合物在室温下搅拌15分钟，并加热到60℃搅拌1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸钠水溶液洗涤。水溶液层用乙酸乙酯再萃取。将合并的有机物层蒸发，溶于DCM中，并用盐水洗涤。将有机物层干燥(硫酸镁)，过滤并通过减压除去溶剂，以得到为黄色固体的5-氟-N-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶-2-胺。LC-MS条件A：tR＝0.53分钟，[M+H]+＝252.36。
步骤4：向5-氟-N-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶-2-胺(100毫克，0.34毫摩尔)在乙酸乙酯(0.4毫升，经脱气)和EtOH(1.2毫升，经脱气)中的溶液加入PtO2(12毫克，0.05毫摩尔)，并在氢气气氛中，将反应混合物在室温下搅拌6小时。将该混合物用EtOH稀释，用硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤饼。浓缩滤液，得到为红色油状物的标题化合物，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件A：tR＝0.18分钟，[M+H]+＝222.34。
N-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-胺
从商购的2-氨基-5-甲基吡啶起始，根据上述用于N-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟吡啶-2-胺的方法已合成了标题化合物。LC-MS条件A：tR＝0.25分钟，[M+H]+＝218.39。
N-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)-4-氟吡啶-2-胺
从商购的2-氨基-4-氟吡啶起始，根据上述用于N-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟吡啶-2-胺的方法已合成了标题化合物。LC-MS条件A：tR＝0.18分钟，[M+H]+＝222.12。
N-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)-4-甲氧基吡啶-2-胺
从商购的2-氨基-4-甲氧基吡啶起始，根据上述用于N-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)-5-氟吡啶-2-胺的方法已合成了标题化合物。LC-MS条件A：tR＝0.25分钟，[M+H]+＝234.09。
1-(2-(吲哚啉-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-胺
步骤1：向2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醛(1.02克，4.97毫摩尔)在乙腈(18.0毫升)中的溶液加入溶解在乙腈(6毫升)中的吲哚啉(0.56毫升，4.95毫摩尔)。将得到的橙色溶液在室温下搅拌5分钟，然后向其分批加入STAB(2.10克，9.90毫摩尔)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用水淬灭，并用DCM(2×)萃取。将合并的有机物层浓缩，并通过FC(乙酸乙酯/甲苯2∶8)进行纯化，得到为棕色固体的1-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吲哚啉。LC-MS条件A：tR＝0.85分钟，[M+H]+＝259.14。
步骤2：向1-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吲哚啉(183毫克，0.71毫摩尔)在乙酸乙酯(0.7毫升，经脱气)和EtOH(2毫升，经脱气)中的溶液加入PtO2(14毫克，0.07毫摩尔)，并在氢气气氛中，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物用EtOH稀释，用硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤饼。浓缩滤液，得到为油状物的标题化合物，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件A：tR＝0.51分钟，[M+H]+＝229.26。
1-[3-(5-甲氧基-2，3-二氢-吲哚-1-基)丙基]-1H-吡唑-4-基胺
步骤1：向5-甲氧基吲哚(500毫克，3.39毫摩尔)在乙酸(34毫升)中的溶液中分批加入氰基硼氢化钠(641毫克，10.20毫摩尔)。在室温下搅拌30分钟后，将混合物用水(2.0毫升)淬灭并浓缩。将黄色残余物溶解于DCM，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机物层干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂，以得到5-甲氧基吲哚啉，将其存储在冷冻机中。LC-MS条件B：tR＝0.24分钟，[M+H]+＝150.09。
步骤2：向3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙醛(200毫克，1.18毫摩尔)在甲醇(12.0毫升)中的溶液加入5-甲氧基吲哚啉(176毫克，1.18毫摩尔)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入硼氢化钠(121毫克，3.20毫摩尔)，并在室温下再搅拌30分钟。将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机物层干燥(硫酸镁)，过滤，并在减压下除去溶剂，得到5-甲氧基-1-(3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙基)吲哚啉，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.56分钟，[M+H]+＝303.15。
步骤3：向5-甲氧基-1-(3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙基)吲哚啉(1.18毫摩尔)在MeOH(6.0毫升，经脱气)中的溶液加入PtO2(12毫克，0.05毫摩尔)，并在氢气气氛中，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物用MeOH稀释，用硅藻土过滤，用MeOH洗涤滤饼。浓缩滤液，得到为棕色油状物的标题化合物，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.32分钟，[M+H]+＝273.1。
1-[3-(6-甲氧基-2，3-二氢-吲哚-1-基)丙基]-1H-吡唑-4-基胺
从6-甲氧基吲哚起始，根据上述用于1-[3-(5-甲氧基-2，3-二氢-吲哚-1-基)丙基]-1H-吡唑-4-基胺的方法合成标题化合物。LC-MS条件B：tR＝0.46分钟，[M+H]+＝273.23。
3-(2-溴乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚
步骤1：在0℃向5-甲氧基吲哚(10.00克，67.95毫摩尔)在乙醚(200毫升)中的溶液加入草酰氯(7.79毫升，88.33毫摩尔)。在室温下搅拌3小时后，滤出固体，并用冷的乙醚洗涤，得到为橙色固体的2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰基氯，将其这样使用于下一个步骤。LC-MS条件B：tR＝0.46分钟，无电离。
步骤2：在0℃向2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰基氯(14.78克，62.20毫摩尔)在乙醇(144毫升)中的溶液加入三乙胺(10.40毫升，74.63毫摩尔)，并将所得的黄色悬浮液在室温下搅拌1小时。滤出沉淀物，用冷的乙醇和乙醚洗涤，得到为橙色油状物的乙基2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸酯。LC-MS条件B：tR＝0.63分钟，[M+H]+＝248.13。
步骤3：在0℃向得到的乙基2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸酯(14.64克，59.21毫摩尔)在THF(200毫升)中的溶液加入在THF(2.4M，90毫升)中的LiAlH4。使反应混合物达到室温，然后将其回流(65℃)20分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(10.0毫升)然后用H2O(10.0毫升)淬灭，然后将固体滤出，并用MeOH洗涤。将滤液浓缩，并再溶解于乙酸乙酯中。有机物层用0.1M盐酸水溶液(2×)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并在减压下除去溶剂，以得到2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙醇，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.49分钟，[M+H]+＝192.22。
步骤4：向在DCM(30毫升)中的2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙醇(4.0克，20.92毫摩尔)加入CBr4(7.98克，24.06毫摩尔)，然后将反应混合物冷却至0℃，并加入三苯基膦(6.3克，24.0毫摩尔)。在室温下搅拌2小时后，将溶剂在减压下除去。通过FC(乙酸乙酯/庚烷3∶1，Rf＝0.31)进行纯化，以得到为棕色油状物的标题化合物，该油状物在冷冻室贮存期间变成固体。LC-MS条件B：tR＝0.78分钟，[M+H]+＝254.06。
1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基胺
步骤1：在微波瓶装入4-硝基-1H-吡唑(1.0克，8.84毫摩尔)、3-(2-溴乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚(2.25克，8.84毫摩尔)、碳酸铯(5.76克，17.69毫摩尔)、乙腈(75.0毫升)和DMF(5.0毫升)。将该瓶密封，并将反应混合物在微波中照射至100℃进行10分钟并带有冷却。将反应混合物用水和DCM稀释，然后分离有机物层，用DCM萃取水溶液层。将合并的有机物层干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂。通过FC(乙酸乙酯/庚烷1∶4)进行纯化，以得到为黄色固体的5-甲氧基-3-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吲哚，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.70分钟，[M+H]+＝287.13。
步骤2：在圆底烧瓶中加入5-甲氧基-3-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-吲哚(2.11克，7.37毫摩尔)、Pd/C(200毫克)和EtOH(35毫升，经脱气)。将该烧瓶抽真空并用H2回填，在氢气气氛中，在室温下将该反应混合物搅拌18小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用EtOH洗涤，并在减压下除去溶剂，以得到为红色油状物的标题化合物，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.42分钟，[M+H]+＝257.16。
1-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-1H-咪唑-4-胺
步骤1：向4-硝基咪唑(120毫克，1.06毫摩尔)在乙腈(3毫升)中的溶液加入碳酸铯(380毫克，1.167毫摩尔)和3-(2-溴乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚(270毫克，1.06毫摩尔)。在80℃下搅拌18小时后，将混合物过滤，滤饼用DCM洗涤，且在减压下除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，并将有机层用盐水(1×)洗涤，干燥(硫酸镁)，并在减压下除去溶剂。通过FC(乙酸乙酯/庚烷7∶3)纯化，得到为黄色固体的5-甲氧基-3-(2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-吲哚和5-甲氧基-3-(2-(5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-吲哚的混合物。将其这样使用于下一个步骤。LC-MS条件A：tR＝0.73分钟，[M+H]+＝287.19。
步骤2：向5-甲氧基-3-(2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-吲哚在EtOH/H2O(1.8毫升/0.9毫升)中的溶液加入氯化铵(158毫克，2.95毫摩尔)和Fe(99毫克，1.77毫摩尔)。将得到的黑色混合物在加热到85℃下进行30分钟，然后趁热过滤，并将滤饼用乙醇洗涤。将滤液在真空下浓缩，并将残余物在DCM和1N氢氧化钠水溶液之间分配。分离有机物层，用DCM萃取水溶液层。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，在减压下除去溶剂，以得到标题化合物与1-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-1H-咪唑-5-胺的混合物，为深棕色固体，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件A：tR＝0.52分钟，[M+H]+＝257.22。
N-(1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤1：在圆底烧瓶中加入4-硝基-1H-吡唑(2.0克，17.68毫摩尔)、Pd/C(200毫克，1.89毫摩尔)和乙醇(15.0毫升，经脱气)。将该烧瓶抽真空并用H2回填，在H2气氛中在室温下将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用甲醇洗涤并在减压下除去溶剂，得到为红色油状物的1H-吡唑-4-胺，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。1H-NMR(400MHz，DMSO),δ3.72(brs，2H)，6.99(s，2H)，11.9(brs，1H)。
步骤2：在0℃向5-(间-甲苯基)噁唑-4-羧酸(11.18克)在DCM(65毫升)中的溶液加入HOBT(11.15克，0.083摩尔)和EDC(15.8克，0.083摩尔)。在此温度下搅拌此悬浮液10分钟，然后加入到1H-吡唑-4-胺(5.48克)和DIPEA(17.65毫升)在DCM(50毫升)中的悬浮液。将得到的混合物升温至室温并在室温下搅拌18小时。通过加入水得到所需化合物的沉淀物。滤出固体，干燥，得到标题化合物。LC-MS条件B：tR＝0.63分钟，[M+H]+＝269.13。
3-(2-溴乙基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚
在烧瓶中装入氢化钠(145毫克，3.62毫摩尔)、MeI(0.45毫升，7.24毫摩尔)和THF(1.7毫升)。将产生的灰色悬浮液在室温下搅拌5分钟，然后滴加3-(2-溴-乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚(230毫克，0.90毫摩尔)在THF(4.1毫升)中的溶液。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物浓缩并通过FC(庚烷/乙酸乙酯2∶1，Rf＝0.5)纯化，得到为黄色固体的标题化合物。LC-MS条件08Z酸性：tR＝0.93分钟，[M+H]+＝没有电离。
3-(2-溴乙基)-5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
步骤1：从5-氨基-2-甲氧基吡啶起始，根据文献方法(OrganicLetters，2009，p.5142-5145)合成2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙醇。
步骤2：向2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙醇(353毫克，1.84毫摩尔)在DCM(5.0毫升)中的溶液加入CBr4(700毫克，2.11毫摩尔)，然后将反应混合物冷却至0℃，并加入PPh3(554毫克，2.11mmol)。在室温下搅拌2小时后，将溶剂在减压下去除。通过FC(乙酸乙酯/庚烷1∶9至3∶7)进行纯化，得到为棕色油状物的标题化合物，其被储存在冷冻室中。LC-MS条件B：tR＝0.45分钟，[M+H]+＝255.03。
3-(2-溴-乙基)-1-甲基-1H-吲哚
在烧瓶中装入氢化钠(900毫克，37.52毫摩尔)、MeI(3.14毫升，50.00毫摩尔)和THF(7.5毫升)。将产生的灰色悬浮液在室温下搅拌5分钟，然后逐滴加入3-(2-溴乙基)-吲哚(1.12克，5.00毫摩尔)在THF(25毫升)中的溶液。在室温搅拌18小时后，将反应混合物浓缩，再溶解于DCM中，并用H2O(3×)洗涤。将有机物层干燥(硫酸镁)，过滤，并在减压下去除溶剂，得到为黄色油状物的标题化合物，其这样在下一步骤中使用。LC-MS条件A：tR＝0.95分钟，[M+H]+＝没有电离。
3-(2-溴乙基)-6-甲氧基-1H-吲哚
用6-甲氧基吲哚起始，根据上述用于3-(2-溴乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚的方法合成标题化合物，得到棕色油状物，该油状物被贮存在冷冻室中。LC-MS条件B：tR＝0.81分钟，[M+H]+＝254.13。
3-(2-溴乙基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚
在烧瓶中加入氢化钠(110毫克，4.60毫摩尔)、MeI(0.39毫升，6.13毫摩尔)和THF(1.5毫升)。将得到的灰色悬浮液在室温下搅拌5分钟，然后滴加3-(2-溴乙基)-6-甲氧基-1H-吲哚(156毫克，0.61毫摩尔)在THF(2.5毫升)中的溶液。在室温搅拌18小时后，将反应混合物浓缩，再溶解在DCM中，并用H2O(3×)洗涤。将有机物层干燥(硫酸镁)，过滤，并在减压下去除溶剂，得到为黄色油状物标题化合物，其这样在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.94分钟，[M+H]+＝没有电离。
3-(2-溴乙基)-5-氟-1H-吲哚
从5-氟吲哚起始，根据上述用于3-(2-溴乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚的方法合成标题化合物，得到棕色油状物，该油状物被贮存在冷冻室中。LC-MS条件B：tR＝0.82分钟，[M(81Br)+MeCN+H]+＝244.07。
1-(2-溴乙基)-6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑
步骤1：在圆底烧瓶中装入2-溴-4-甲氧基-1-硝基苯(2.0克，8.6毫摩尔)和乙醇胺(8.1毫升，135毫摩尔)。将所得反应混合物在50℃下搅拌4小时，并在室温下搅拌48小时，然后加入水(32.0毫升)，滤出所得的沉淀物并用水洗涤，得到为黄色固体的2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙醇。LC-MS条件B：tR＝0.56分钟，[M+H]+＝213.13。
步骤2：向圆底烧瓶中加入2-((5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基)乙醇(1.43克，6.74毫摩尔)、Pd/C(150毫克)和EtOH(30毫升，经脱气)。将烧瓶抽真空并用H2回填，在H2气氛中，在室温下将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用甲醇洗涤并在减压下除去溶剂，得到为红色固体的2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙醇，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.30分钟，[M+H]+＝183.25。
步骤3：向2-((2-氨基-5-甲氧基苯基)氨基)乙醇(914毫克，5.01毫摩尔)在THF(30毫升)中的溶液加入甲酸(0.19毫升，5.01mmol)。在80℃下搅拌30分钟后，使得反应达到室温并用浓碳酸氢钠水溶液碱化。用DCM(5×)萃取水溶液层。将合并的有机物层干燥(硫酸镁)，过滤，并在减压下除去溶剂，得到为棕色油状物的2-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醇，其这样用于接下来的步骤。LC-MS条件B：tR＝0.30分钟，[M+H]+＝193.13。
步骤4：向2-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醇(200毫克，1.04毫摩尔)在DCM(6.0毫升)中的溶液加入CBr4(397毫克，1.20毫摩尔)，然后将反应混合物溶液冷却至0℃，并加入三苯基膦(314毫克，1.20毫摩尔)。在室温下搅拌2小时后，将溶剂在减压下除去，得到为棕色油状物的标题化合物，其这样用于接下来的步骤。LC-MS条件B：tR＝0.42分钟，[M(79Br)+H]+＝255.08。
3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)丙基甲磺酸酯
步骤1：在圆底烧瓶中装入在THF(90毫升)中的4，6-二甲氧基嘧啶-2基-甲醛74%(1.50克，8.92毫摩尔)和甲基(三苯基正膦亚基)-乙酸酯(3.04克，8.92毫摩尔)。在室温下搅拌18小时后，将溶剂蒸发，将残余物通过FC(乙酸乙酯/庚烷1∶1Rf＝0.77)纯化，由于SM只有74%的纯度，得到为黄色油状物的甲基3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)丙烯酸酯和甲基3-(4-乙氧基-6-甲氧基嘧啶-2-基)丙烯酸酯的混合物。LC-MS条件B：tR＝0.75分钟，[M+H]+＝225.05和tR＝0.83分钟，[M+H]+＝239.07。
步骤2：向圆底烧瓶中加入甲基3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)和甲基3-(4-乙氧基-6-甲氧基嘧啶-2-基)丙烯酸酯(1.80克，8.03毫摩尔)、Pd/C(10％(重量)，180毫克)和甲醇(60毫升，经脱气)的混合物。将该烧瓶抽真空并用氢气回填，在氢气气氛中，在室温下将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用甲醇洗涤，在减压下除去溶剂，得到为黄色油状物的甲基3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)丙酸酯和甲基3-(4-乙氧基-6-甲氧基嘧啶-2-基)丙酸酯的混合物，其这样使用于下一步骤中。LC-MS条件B：tR＝0.61分钟，[M+H]+＝227.04和tR＝0.70分钟，[M+H]+＝241.11。
步骤3：在0℃下向甲基3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)丙酸酯和甲基3-(4-乙氧基-6-甲氧基嘧啶-2-基)丙酸酯(1.71克，7.56毫摩尔)在THF(25毫升)中的溶液中加入DiBAL-H(在THF中1M，23.0毫升，23.0毫摩尔)。在0℃搅拌40分钟后，将反应混合物温热至室温，然后用DCM稀释，并用2N盐酸水溶液(50毫升)酸化至pH为1。分离有机物层，用DCM(2×)萃取水溶液层，然后水溶液层用碳酸氢钠水溶液碱化，并用DCM(2×)萃取。将合并的有机物层干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂。通过制备型HPLC(碱性)纯化，得到为黄色油状物的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)丙-1-醇和3-(4-乙氧基-6-甲氧基嘧啶-2-基)丙-1-醇。3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)丙-1-醇：LC-MS条件B：tR＝0.43min，[M+H]+＝199.10。3-(4-乙氧基-6-甲氧基嘧啶-2-基)丙-1-醇：LC-MS条件B：tR＝0.50分钟，[M+H]+＝213.13。
步骤4：向3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)丙-1-醇(100毫克，0.50毫摩尔)在DCM(2.0毫升)中的溶液加入三乙胺(0.21毫升，1.51毫摩尔)。在室温下搅拌5分钟后，将反应混合物溶液冷却至0℃，并向其加入甲磺酰氯(0.05毫升，0.61毫摩尔)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，并在室温搅拌20分钟，然后倒入冰水中。用DCM萃取水溶液层，将有机物层用1N盐酸水溶液洗涤，随后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后干燥(硫酸镁)，过滤，并在减压下除去溶剂，得到为黄色油状物的标题化合物，其立即用于下一步骤。LC-MS条件B：tR＝0.60分钟，[M+H]+＝277.09。
3-(4-乙氧基-6-甲氧基嘧啶-2-基)丙基甲磺酸酯
从3-(4-乙氧基-6-甲氧基嘧啶-2-基)丙-1-醇起始，根据用于3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)丙基甲磺酸酯(步骤4)的所述的方法合成标题化合物。LC-MS条件B：tR＝0.68分钟，[M+H]+＝291.08。
N-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺[00255]步骤1：向2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醇(9.12克，58.07毫摩尔)在乙酸乙酯(20毫升，经脱气)和EtOH(60毫升，经脱气)中的溶液中加入PtO2(1.13克，5.81毫摩尔)，并在氢气气氛中，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物用乙醇稀释，用硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤饼。浓缩滤液，得到为红色油状物的2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件A：tR＝0.14分钟，[M+H]+＝128.24。
步骤2：向5-(间-甲苯基)噁唑-4-羧酸(5.50克，27.07毫摩尔)在DCM(80毫升)中的溶液中加入TBTU(13.04克，40.60毫摩尔)和DIPEA(13.90毫升，81.20毫摩尔)。在室温搅拌40分钟后，将溶解于DCM(10毫升)和DMF(4毫升)的2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙醇(3.47克，27.07毫摩尔)加入到反应混合物中，并在室温下搅拌1小时，然后将反应混合物用DCM和水稀释，分离有机物层，并用DCM萃取(1×)水溶液层。将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂。通过FC(DCM/甲醇95∶5至DCM/甲醇9∶1)纯化，得到为白色固体的标题化合物。LC-MS条件A：tR＝0.71分钟，[M+H]+＝313.44。
2-(4-(5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺基)-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯
向冰冷的N-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺(178毫克，0.57毫摩尔)在DCM(8毫升)中的溶液加入三乙胺(0.24毫升，1.71毫摩尔)。在0℃下搅拌5分钟后，逐滴加入甲磺酰氯(0.11毫升，1.43毫摩尔)，并且将所得悬浮液在0℃下搅拌1小时15分钟，然后用水淬灭，并用DCM(2×)萃取。将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁、4)，在真空下浓缩，得到为油状物的标题化合物。LC-MS条件A：tR＝0.90分钟，[M+H]+＝391.03。
2-(4-(5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺基)-1H-吡唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯
向N-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺(2.57克，8.23毫摩尔)在DCM(70毫升)中的冰冷溶液加入三乙胺(3.44毫升，24.69毫摩尔)。在0℃下搅拌20分钟后，逐滴加入对甲苯磺酰氯(1.73克，9.05毫摩尔)，并将得到的悬浮液在0℃下搅拌3小时，然后用水淬灭，并用DCM(2×)萃取。将合并的有机物层用1N的盐酸水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在真空下浓缩，得到为油状物的标题化合物。LC-MS条件A：tR＝0.93分钟，[M+H]+＝467.46。
N-(1-(2-羟乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤1：向3，5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(500毫克，3.52毫摩尔)在乙腈(5毫升)中的溶液加入碳酸铯(1.26克，3.87毫摩尔)和2-溴乙醇(0.3毫升，4.21毫摩尔)。将得到的混合物回流(90℃)3小时，然后使得反应混合物达到室温。将该混合物用DCM稀释，过滤，并用DCM冲洗滤饼，将滤液在真空下浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机物层，用乙酸乙酯(1×)萃取水溶液层。将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在真空下浓缩，得到为白色固体的2-(3，5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醇。LC-MS条件A：tR＝0.53分钟，[M+H]+＝186.39。
步骤2：向2-(3，5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙醇(624mg，3.37mmol)在乙酸乙酯(1.2毫升，经脱气)和乙醇(3.6毫升，经脱气)中的溶液加入PtO2(66毫克，0.34毫摩尔)，并在氢气气氛中，将反应混合物在室温下搅拌30小时。将该混合物用乙醇稀释，用硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤饼。浓缩滤液，得到为淡棕色固体的2-(4-氨基-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件A：tR＝0.16分钟，[M+H]+＝156.29。
步骤3：向5-(间-甲苯基)噁唑-4-羧酸(550毫克，2.71毫摩尔)在DCM(15毫升)中的溶液加入TBTU(1.303克，4.06毫摩尔)和DIPEA(1.39毫升，8.12毫摩尔)。在室温搅拌40分钟后，将溶解于DCM(5毫升)的2-(4-氨基-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇(420毫克，2.71毫摩尔)加入到该溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。用DCM和水稀释反应混合物，分离有机层，用DCM(2×)萃取水溶液层。将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂。通过FC(DCM/甲醇92∶8)纯化，得到为白色固体的标题化合物。LC-MS条件A：tR＝0.70分钟，[M+H]+＝341.46。
2-(3，5-二甲基-4-(5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯
从N-(1-(2-羟乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺起始，根据上述用于2-(4-(5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯的方法，合成标题化合物。LC-MS条件A：tR＝0.93分钟，[M+H]+＝467.46。
N-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤1：在烧瓶中装入4-硝基-1H-吡唑(3.5克，30.02毫摩尔)、2-(叔丁氧羰基-氨基)乙基溴化物(6.9克，30.02毫摩尔)、碳酸铯(1.07克，33.02毫摩尔)和乙腈(60毫升)。将得到的反应混合物在回流(80℃)下搅拌1.5小时，然后使其达到室温。将该混合物用DCM稀释，过滤，用DCM洗涤滤饼。将滤液浓缩，得到叔丁基(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸酯，为浅橙色油状物，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.63分钟，[M+H]+＝257.35。
步骤2：在圆底烧瓶中加入叔丁基(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸酯(7.88克，30.75毫摩尔)、Pd/C(10％，788毫克)和甲醇(130毫升，经脱气)。将该烧瓶抽真空并用H2回填，在H2气氛中，在室温下将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用甲醇洗涤并在减压下除去溶剂，得到为紫色油状物的叔丁基(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸酯，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.35分钟，[M+H]+＝227.49。
步骤3：向5-(间-甲苯基)噁唑-4-羧酸(1.60克，7.87毫摩尔)在DCM(15毫升)中的溶液加入叔丁基(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸酯(1.80克，7.96毫摩尔)、DIPEA(6.8毫升，39.86毫摩尔)和HATU(7.485克，19.69毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物18小时后，用DCM和水稀释反应混合物。分离有机物层，用DCM(3×)萃取水溶液层。将合并的有机物层干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂。通过FC(EtOA/庚烷3∶7至1∶1)纯化，得到为白色固体的叔丁基(2-(4-(5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸酯。LC-MS条件B：tR＝0.8分钟，[M+H]+＝412.46。
步骤4：在0℃下向叔丁基(2-(4-(5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸酯(4.29克，10.426毫摩尔)在DCM(60毫升)中的悬浮液加入TFA(12毫升，156.39毫摩尔)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩。将残余物溶解于DCM中并向其加入2NNaOH水溶液。分离有机物层，用DCM(2×)萃取水溶液层。将合并的有机物层干燥(硫酸镁)，过滤并除去溶剂，得到为白色固体的标题化合物，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件B：tR＝0.54分钟，[M+H]+＝312.31。
N-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噻唑-4-甲酰胺
从5-(间-甲苯基)噻唑-4-羧酸起始，根据上述用于N-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺的方法合成标题化合物。LC-MS条件B：tR＝0.54分钟，[M+H]+＝328.10。
N-(1-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺
从1H-咪唑-4-胺起始，根据上述用于N-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺的方法合成标题化合物。LC-MS条件B：tR＝0.47分钟，[M+H]+＝312.29。
(R)-N-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺
从(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基4-甲基苯磺酸酯起始，根据所述用于N-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺的方法合成标题化合物。根据Bioorg.Med.Chem.16(2008)1966-1982合成(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基4-甲基苯磺酸酯。LC-MS条件B：tR＝0.55分钟，[M+H]+＝326.11。
(S)-N-(1-(2-氨基丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺
从(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基4-甲基苯磺酸酯起始，根据所述用于N-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺的方法合成标题化合物。根据Bioorg.Med.Chem.16(2008)1966-1982合成(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基4-甲基苯磺酸酯。LC-MS条件B：tR＝0.55分钟，[M+H]+＝326.11。
N-(1-(3-氨基丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺
使用3-(叔丁氧羰基-氨基)丙基溴化物，根据上述用于N-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺的方法合成标题化合物。LC-MS条件B：tR＝0.56分钟，[M+H]+＝326.19。
外消旋-N-(1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤1：向在DMF(1.5毫升)中的N-(1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺(150毫克，0.56毫摩尔)加入叔丁基2-(溴甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(148毫克，0.56毫摩尔)和碳酸钾(309毫克，2.24毫摩尔)，接着加入溴化四丁铵(18毫克，0.056毫摩尔)。将反应混合物加热至80℃下进行2小时，然后加入叔丁基2-(溴甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(1当量)随后加热至90℃进行6小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(1x)和盐水(1×)洗涤。水溶液层用乙酸乙酯再萃取(1×)。将合并的有机物层干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂。通过FC(乙酸乙酯/庚烷9∶1，Rf＝0.45)纯化，得到为黄色泡沫状物的外消旋-叔丁基2-((4-(5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯。LC-MS条件A：tR＝0.94分钟，[M+H]+＝452.23。
步骤2：在0℃下向外消旋-叔丁基2-((4-(5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(100毫克，0.22毫摩尔)在DCM(2.3毫升)中的溶液加入TFA(0.170毫升，2.215毫摩尔)。在室温搅拌5小时后，将溶剂和剩余的TFA在减压下除去。将残余物溶解在DCM并加入1N的NaOH水溶液中直至碱性。分离各层，用DCM(1×)萃取水溶液层。将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂，得到为黄色油状物的外消旋-N-(1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件A：tR＝0.62分钟，[M+H]+＝352.07。
4，6-二甲氧基-5-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶
步骤1：向硫脲(1克，13.14毫摩尔)和甲基丙二酸二乙酯(3.4毫升，19.71毫摩尔)在EtOH(15毫升)中冰冷的溶液中分批加入NaOMe(2.68克，39.41毫摩尔)。在0℃下搅拌30分钟后，使得反应到达室温，在室温下再搅拌3小时。将该混合物用稀乙酸淬灭，并滤出固体，得到为白色固体的2-巯基-5-甲基嘧啶-4，6-二醇，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件A：tR＝0.21分钟，[M+H]+＝159.11。
步骤2：将在2N的NaOH水溶液(19.7毫升，39.41毫摩尔)中的2-巯基-5-甲基嘧啶-4，6-二醇(2.08克，13.14毫摩尔)溶液冷却至0℃，然后逐滴加入MeI(2.07毫升，32.84毫摩尔)，将得到的混合物在0℃下搅拌1小时40分钟，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到为白色固体的5-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-4，6-二醇，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件：tR＝0.45分钟，[M+H]+＝172.96。
步骤3：将含有5-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶-4，6-二醇(1.63克，2.90毫摩尔)的圆底烧瓶冷却至0℃，然后逐滴加入三氯氧磷(5.41毫升，58.07毫摩尔)，然后逐滴加入N，N-二甲基苯胺(1.10毫升，8.71毫摩尔)。将得到的非均相混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温搅拌另外10分钟，然后将反应混合物回流(130℃)2.5小时。将反应混合物浓缩至干燥，将得到的黑色膏状物溶于乙酸乙酯(110毫升)和盐水(8毫升)中。将有机物层分离，干燥(硫酸镁)，过滤，在减压下除去溶剂，得到4，6-二氯-5-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶，其在下一步骤中直接使用。LC-MS条件A：tR＝0.90分钟，[M+H]+＝没有电离。
步骤4：向4，6-二氯-5-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶(607毫克，2.903毫摩尔)在甲醇(7毫升)中的冰冷的溶液中分批加入甲醇钠(1.25克，23.23毫摩尔)。使棕色悬浮液缓慢地达到室温，在室温下搅拌18小时，并回流(85℃)3小时。由于事实上反应不完全，加入0.4当量的甲醇钠，且将暗黄色的悬浮液回流(85℃)另外18小时。使该反应混合物达到室温，然后除去溶剂，将残余物再溶解在乙酸乙酯中。用水洗涤有机物层，水溶液层用乙酸乙酯(100毫升)再萃取。将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂。通过FC(乙酸乙酯/庚烷3∶97)纯化，得到为固体的4，6-二甲氧基-5-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶。LC-MS条件A：tR＝0.93分钟，[M+H]+＝201.12。
步骤5：向冰冷的4，6-二甲氧基-5-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶溶液中加入间-氯过苯甲酸(108毫克，0.62毫摩尔)，并在0℃将所得到的混合物搅拌1小时，然后在室温搅拌18小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用DCM(2×)萃取，且将合并的有机物层干燥(硫酸镁)，过滤，并在减压下除去溶剂，得到为固体的标题化合物，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件A：tR＝0.73分钟，[M+H]+＝233.11。
N-(1-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺
步骤1：向1-(2，2-二甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑(6.51克，26.53毫摩尔)在乙酸乙酯(12毫升，经脱气)和EtOH(36毫升，经脱气)中的溶液中加入PtO2(602毫克，2.65毫摩尔)，并在氢气气氛中，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物用EtOH稀释，用硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤饼。浓缩滤液，得到为紫色油状物的1-(3，3-二甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-胺，其不经进一步纯化而在下一步骤中使用。LC-MS条件A：tR＝0.16-0.21分钟，[M+H]+＝172.03。
步骤2：向5-(间-甲苯基)噁唑-4-羧酸(5.34克，26.28毫摩尔)在DCM(135毫升)中的溶液中加入TBTU(12.66克，39.42毫摩尔)和DIPEA(13.50毫升，78.84毫摩尔)。在室温搅拌30分钟，将溶解于DCM(15毫升)和DMF(2毫升)中的1-(3，3-二甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-胺(4.50克，26.29毫摩尔)加入到反应混合物中，并在室温下搅拌1小时，然后将反应混合物用DCM和水稀释，分离有机物层，用DCM萃取(1×)水溶液层。将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂。通过FC(乙酸乙酯/庚烷7∶3)纯化，得到为浅黄色固体的N-(1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺。LC-MS条件A：tR＝0.82分钟，[M+H]+＝357.06。
步骤3：向N-(1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺(800毫克，2.25毫摩尔)在THF(11.5毫升)中的溶液逐滴加入2N盐酸水溶液(10.3毫升，20.60毫摩尔)，将所得溶液回流(80℃)1.5小时。使该反应混合物达到室温，然后用碳酸氢钠饱和水溶液中和，且在减压下蒸馏除去有机物溶剂。用乙酸乙酯(2×)萃取剩余的水溶液层，将合并的有机物层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到的标题化合物，为黄色固体，将其立即用于下一步骤。LC-MS条件：tR＝0.72分钟，[M+H2O+H]+＝329.09。
实施例的制备
下面的表1列出了示例性的化合物，其根据上述通用方法A，从易获得的或如上述方法制备的相应的羧酸(见起始材料A)，和易获得的或按上述方法制备的相应的胺(见起始材料B)制备。
表1
下面的表2列出了示例性化合物，其根据上述通用方法B，从易获得的或按上述方法制备的相应的羧酸(见起始材料A)，和易获得的或按上述方法制备的相应的胺(见起始材料B)制备。
表2
下面的表3列出了示例性的化合物，其根据上述通用方法C，从如上述方法制备的吡唑类似物(见起始材料A)和易获得的或按上述方法制备的相应的溴类似物(见起始材料B)制备。
表3
下面的表4列出了示例性的化合物，其根据上述通用方法D，从如上述方法制备的吡唑类似物(见起始材料A)和如上述方法制备的甲基磺酰基类似物(见起始原料B)制备。
表4
下面的表5列出了从如上面所述的制备的结构36的磺酰基类似物(见起始材料A(在表5中，36a是指2-(4-(5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯，36b是指2-(4-(5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯)和36c是指2-(3，5-二甲基-4-(5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯)，和易获得的或根据文献制备的亲核试剂(见起始材料B)根据上述的通用方法E制备的示例性化合物。
表5
*＝LC/MS条件B。36a＝2-(4-(5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙基甲磺酸酯，36b＝2-(4-(5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯)和36c＝2-(3，5-二甲基-4-(5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯。
下面的表6列出的是根据上述的通用方法F、G、H、I和J从初始材料A和初始材料B(易获得的或按上述方法制备)制备的示例性的化合物。
表6
实施例139
N-(1-(2-((4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)(乙基)氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺
向N-(1-(2-((4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺(80毫克，0.178毫摩尔)在DMF(1毫升)中的冰冷的溶液加入NaH(12毫克，0.27毫摩尔)。除去冰浴，将该混合物在室温下搅拌40分钟，然后加入1-溴乙烷(20微升，0.25毫摩尔)，并在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入几滴水，并直接用制备型高效液相色谱法直接纯化。LC-MS条件D：tR＝1.19分钟，[M+H]+＝478.3。
实施例140
N-(1-(2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺
向N-(1-(2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺(157毫克，0.45毫摩尔)在乙腈(1毫升)和DCM(0.8毫升)中的溶液加入1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(66毫克，0.45毫摩尔)，然后加入STAB(190毫克，0.90毫摩尔)和1滴乙酸。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物过滤，并直接用制备型高效液相色谱法直接纯化。LC-MS条件D：tR＝0.77分钟，[M+H]+＝442.3。
实施例141
外消旋-N-(1-((1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺
向微波管中加入在乙腈(0.8毫升)中的外消旋-N-(1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺(40毫克，0.11毫摩尔)，2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶(18毫克，0.10毫摩尔)和碳酸铯(175毫克，0.228毫摩尔)。将反应混合物在微波下在180℃下照射30分钟，然后将反应混合物用DCM(30毫升)稀释。将有机层分离并用水(5毫升)和盐水(5毫升)洗涤。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下除去溶剂。通过FC(己烷/乙酸乙酯3∶7)Rf＝0.4)纯化，得到为淡黄色固体的标题化合物(27毫克)。LC-MS条件D：tR＝1.16分钟，[M+H]+＝490.3。
实施例142
N-(1-(3-(6-甲氧基-1H-吲哚-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺
将N-(1-(3-(6-甲氧基吲哚啉-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺(69毫克，0.15毫摩尔)在丙酮(1.0毫升)中的溶液逐滴加入二氧化锰(50毫克，0.575毫摩尔)在丙酮(0.5毫升)中的悬浮液中。将黑色的反应混合物搅拌18小时之后，将混合物用硅藻土过滤，用丙酮漂洗，并在减压下除去溶剂。用制备型高效液相色谱法纯化，得到为微红色固体的标题化合物(11毫克)。LC-MS条件D：tR＝1.14分钟，[M+H]+＝456.3。
实施例143
N-(1-(3-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺
将N-(1-(3-(5-甲氧基吲哚啉-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(间-甲苯基)噁唑-4-甲酰胺(69毫克，0.15毫摩尔)在丙酮(1.0毫升)中的溶液逐滴加入二氧化锰(50毫克，0.575毫摩尔)在丙酮(0.5毫升)中的悬浮液。将黑色的反应混合物搅拌18小时之后，将混合物用硅藻土过滤，用丙酮洗涤，并在减压下除去溶剂。用制备型高效液相色谱法纯化，得到为棕色油状物的标题化合物(5毫克)。LC-MS条件D：tR＝1.12分钟，[M+H]+＝456.3。
II.生物测定
使用下述方法，对各实施例化合物进行全部食欲素受体的拮抗活性测定。
体外试验：细胞内钙的测量：
分别将表达人食欲素1受体和人食欲素2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞培养于含300μg/ml G418、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和10%热灭活的胎牛血清(FCS)的培养基(含L-谷氨酰胺的Ham F-12)。将细胞以20，000细胞/孔接种至384-孔黑色底部透明的无菌平板(Greiner)上。接种的平板在37℃下、5%CO2中孵育过夜。
将作为激动剂的人食欲素-A在MeOH∶水(1∶1)中配制为1mM的储备溶液，在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、0.375g/l的NaHCO3和20mMHEPES的HBSS中稀释为终浓度3nM以供测定。
受体拮抗剂在DMSO中制备成10mM的储备溶液，然后用DMSO在384-孔板中进行稀释，接着把稀释液转移到含有0.1%牛血清蛋白(BSA)、0.375g/l的NaHCO3和20mM HEPES的HBSS中。在测定当日，向各个孔添加50μl染色缓冲液(含1％FCS，20mM HEPES，0.375g/l NaHCO3，5mM丙磺舒(Sigma)和3μM荧光钙指示剂fluo-4AM(1mM在DMSO的储备溶液，含有10％普朗尼克酸)的HBSS)。该384-孔细胞培养板在37℃下在5％CO2中孵育50分钟，接着在测量前在室温下平衡30分钟。
在荧光成像平板读取器(FLIPR Tetra，Molecular Devices)中，拮抗剂以10μl/孔的体积加入到该板中，孵育时间为120分钟，或(另有明确说明的情况下)10分钟，最后加入以10μl/孔的激动剂。以1秒的间隔对各孔进行荧光测定，将各荧光峰的高度与用溶媒替代拮抗剂时3nM食欲素-A所诱导的荧光峰的高度相比较。测定IC50值(抑制50％的激动剂反应所需的化合物浓度)，并且可以使用板上参照化合物所获得的IC50值标准化。通过调节移液速度和单元分裂方案(cell splitting regime)实现条件优化。计算得到的IC50值可能会因为每日细胞检测性能有波动。这种波动在本技术领域是已知的。
实施例化合物针对OX2受体的拮抗活性都显示于表7。
表7
＃：使用的化合物孵育时间为10分钟而测量的IC50值。

Claims (9)

1.一种式(I)的化合物
其中
R1代表苯基或5-或6-元杂芳基，所述5-或6-元杂芳基选自呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基；其中，所述苯基或5-或6-元杂芳基独立地是未取代的，或者单取代或二取代的；其中，取代基独立地选自：
■C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基；
■-NR4R5，其中R4和R5独立地是C1-4烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有一个氧原子的饱和的5-至7-元环；以及
■苯基；
其中，最多存在一个选自-NR4R5和苯基的取代基；
U代表CH，且V代表N；或U代表N且V代表CH；
(R2)n代表一个或两个任选的取代基，其中每个R2独立地是C1-3烷基；以及
Y代表O或S；以及
■L代表基团-(CH2)m-，其中，m代表整数2或3；
X代表直接键；以及
环A代表选自下列组的基团：吡咯-1-基、咪唑-1-基、吡唑-1-基、三唑-1-基、吲哚-1-基、异吲哚-2-基、吲唑-1-基、苯并咪唑-1-基、苯并三唑-1-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-4-基、7H-嘌呤-7-基、和9H-嘌呤-9-基；其中，所述基团中的每个独立地任选用(R3)m取代；其中，(R3)m代表一个或两个任选的取代基，其中每个R3独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素；或
■L代表基团-(CH2)m-，其中，m代表整数2或3；
X代表直接键；以及
环A代表选自下列组的基团：嘧啶-2-基、吲哚-3-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基；其中，所述基团中的每个独立地任选用(R3)m取代；其中，(R3)m代表一个或两个任选的取代基，其中每个R3独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素；或
■L代表基团-(CH2)m-，其中，m代表整数2或3；
X代表O或NR7；
R7代表氢或C1-3烷基；以及
环A代表选自下列组的基团：噁唑-2-基、噻唑-2-基、咪唑-2-基、吡唑-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、喹啉-2-基、喹唑啉-2-基和喹喔啉-2-基；其中，所述基团中的每个独立地任选用(R3)m取代；其中，(R3)m代表一个或两个任选的取代基，其中每个R3独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素；
或它们的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表未取代的，或者单取代或二取代的苯基；其中取代基独立地选自：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、C1-3氟烷基、C1-3氟烷氧基；
或它们的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中U代表CH，和V代表N；
或它们的盐。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中，Y代表O；
或它们的盐。
5.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中
■L代表基团-(CH2)m-，其中，m代表整数2或3；
X代表直接键；以及
环A代表选自下列组的基团：吲哚-1-基、苯并咪唑-1-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基、7H-嘌呤-7-基、和9H-嘌呤-9-基；其中，所述基团中的每个独立地任选用(R3)m取代；其中，(R3)m代表一个或两个任选的取代基，其中每个R3独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素；或
■L代表基团-(CH2)m-，其中，m代表整数2或3；
X代表直接键；以及
环A代表选自下列组的基团：嘧啶-2-基，吲哚-3-基，1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基；其中，所述基团中的每个独立地任选用(R3)m取代；其中，(R3)m代表一个或两个任选的取代基，其中每个R3独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素；或
■L代表基团-(CH2)m-，其中，m代表整数2或3；
X代表O或NR7；
R7代表氢或C1-3烷基；和
环A代表选自下列组的基团：吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、喹啉-2-基、喹唑啉-2-基和喹喔啉-2-基，其中，所述基团中的每个独立地任选用(R3)m取代；其中，(R3)m代表一个或两个任选的取代基，其中每个R3独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素；
或它们的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(6-甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(6-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(6-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}酰胺；
5-(3-二甲氨基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4,6-二甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸[1-(2-苯并咪唑-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5,6-二甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(2,4-二甲氧基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4,6-二甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(6-氟-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(6-甲氧基-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5,6-二氯-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(6-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(苯并噁唑-2-基硫基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸[1-(2-吲哚-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[3-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸{1-[2-(喹喔啉-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(喹唑啉-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸[1-(2-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(7-氟-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-吗啉-4-基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(喹唑啉-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(苯并噁唑-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸{1-[2-(苯并噁唑-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(喹喔啉-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(喹唑啉-2-基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(7-甲基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4,6-二甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(6-甲氧基-嘌呤-7-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4-甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-氯吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[3-(2,3-二氢-吲哚-1-基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5,6-二甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸[1-(3-吲哚-1-基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；
5-(2-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5,6-二甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[(R)-2-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-氰基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5,6-二甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
外消旋-5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[1-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸[1-(2-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[(S)-2-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3,4-二甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[3-(6-甲氧基-2,3-二氢-吲哚-1-基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(6-甲氧基-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5,6-二甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸[1-(2-吲哚-1-基-乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4,6-二甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5,6-二甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5,6-二甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[3-(4-乙氧基-6-甲氧基-嘧啶-2-基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-联苯-3-基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-苯基-噻唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5,6-二甲氧基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-异噁唑-3-基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3,4-二甲基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3,4-二甲基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[3-(6-甲氧基-吲哚-1-基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[3-(4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-氯-6-甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[3-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-酰胺；
5-(3-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3,4-二甲基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5,6-二甲氧基-吲哚-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-氯-苯基)-噻唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-甲基-异噁唑-5-基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-间-甲苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(2-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
5-(3-氯-苯基)-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；和
5-苯基-噁唑-4-羧酸{1-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酰胺；
或它们的盐。
7.一种药物组合物，其包含作为活性成分的一种或多种根据权利要求1或6所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体。
8.如权利要求1或6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
9.如权利要求1或6所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗食欲素系统相关的疾病的药物中的用途，所述食欲素系统相关的疾病选自睡眠障碍，所述睡眠障碍选自：失眠症、睡眠相关的肌张力障碍；不宁腿综合症；睡眠性呼吸暂停综合症；时差综合征；轮班工作睡眠障碍，睡眠时相延迟或提前综合征，或精神疾病相关的失眠。
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