JP5987005B2 - オレキシン拮抗薬として有用な新規なピラゾール及びイミダゾール誘導体 - Google Patents

オレキシン拮抗薬として有用な新規なピラゾール及びイミダゾール誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、式（Ｉ）の新規なピラゾール及びイミダゾール誘導体及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物及び特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
オレキシン類（オレキシンＡ又はＯＸ−Ａ及びオレキシンＢ又はＯＸ−Ｂ）は、二つの研究グループによって１９９８年に発見された新規な神経ペプチド類であり、オレキシンＡは、３３個のアミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは、２８個のアミノ酸ペプチドである（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）。オレキシン類は、外側視床下部の離散性神経細胞内で産生され、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＯＸ１及びＯＸ２受容体）に結合する。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激することが見いだされ、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割が示唆されている（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）。他方、オレキシン類は睡眠状態及び覚醒状態を調節しており、ナルコレプシー（睡眠発作）患者に対する潜在的な新規治療への道を開くものであるとも提唱されている（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ Ｒ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９９、９８、４３７−４５１）。さらに、依存に関連する神経可塑性における腹側被蓋野においてのオレキシンシグナル伝達の重要な役割に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏにおける証拠が発表されている（Ｓ．Ｌ．Ｂｏｒｇｌａｎｄら、Ｎｅｕｒｏｎ、２００６、４９、５８９−６０１）。
従って、オレキシン受容体は、文献から知られているように、気分変調性、気分、精神及び不安障害；糖尿病及び食欲、味覚、摂食又は摂水（Ｄｒｉｎｋｉｎｇ）障害；視床下部疾患；生物及び概日リズム障害；神経障害、神経障害性疼痛及び下肢静止不能症候群等の疾患に関連した睡眠障害；精神障害に関連する不眠症；睡眠時無呼吸症；ナルコレプシー；突発性不眠症；錯眠；良性前立腺肥大；健常者並びに精神及び神経障害におけるすべての痴呆及び認知機能障害；並びに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患等の病理学に多くの密接な関係をもっている可能性がある。化合物、（２Ｒ）−２−｛（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド（ＷＯ２００５／１１８５４８）の原発性不眠症に対する臨床開発が進められている。この化合物は、ラットにおいて、例えば、活動的覚醒（ａｃｔｉｖｅ ｗａｋｅ）及び運動（ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）の両方の減衰により特徴づけられる覚醒度（ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）を減じ；そしてＲＥＭ及びＮＲＥＭ睡眠に費やされる時間を用量依存的に増大させることが示された（Ｆ．Ｊｅｎｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００７、１３、１５０−１５５）。この化合物はまた、ラットモデルにおいて、記憶機能を強化することが示された（ＷＯ２００７／１０５１７７）。さらに、この化合物は、アミロイド前駆体タンパクトランスジェニックマウスにおいて、急性睡眠時間制限後のアミロイド−ベータ（Ａβ）の脳内レベル並びにＡβプラークの沈着を減少させた（ＪＥ Ｋａｎｇら、「Ａｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｒｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｏｒｅｘｉｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｌｅｅｐ−ｗａｋｅ ｃｙｃｌｅ．」、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００９、３２６（５９５５）：１００５−１００７）。仮説によれば、脳の細胞外間隙におけるＡβの蓄積が、アルツハイマー病の病理において重要である。一
般的に知られているいわゆる「アミロイドカスケード仮説」は、Ａβとアルツハイマー病、そして学習及び記憶の損傷として発現する認知機能障害を関連付ける。この化合物は、恐怖条件付けの動物モデルにおいても活性を示す：恐怖症及び心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含む不安症等の恐怖及び不安疾患の情緒的状態に関連する、ラットの恐怖増強驚愕パラダイム（ｆｅａｒ−ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ ｓｔａｒｔｌｅ ｐａｒａｄｉｇｍ）（ＷＯ２００９／００４７７２３）。加えて、慢性的に投与した場合、この化合物は、マウスのうつ病モデルにおいて抗うつ薬様活性を誘発し（Ｎｏｌｌｅｔら、ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍ ２０１１、６１（１−２）：３３６−４６）；そして食物臭に暴露された絶食飢餓ラットにおいて、オレキシンＡに誘発された自然活性化を減弱させることが示された（ＭＪ Ｐｒｕｄ’ｈｏｍｍｅら、「Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｓｔａｔｕｓ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ａｎｄ ｏｌｆａｃｔｏｒｙ ｂｕｌｂ Ｆｏｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｉｓｏａｍｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｏｒ ｆｏｏｄ ｏｄｏｕｒ ｉｎ ｒａｔｓ：ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｏｒｅｘｉｎ ａｎｄ ｌｅｐｔｉｎ．」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００９、１６２（４）、１２８７−１２９８）。
化合物、（Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−イソプロピル−２−フェニル−アセタミドは、ラットの恐怖増強驚愕パラダイム；及び依存症に関する動物モデルにおいて活性を有することが示された［ＥＰ２４０２３２２］。
本発明は、ヒトオレキシン受容体の非ペプチド性拮抗薬である、新規なピラゾール及びイミダゾール誘導体を提供する。これらの化合物は、特に、すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、依存症（向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃）、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水障害を含む、オレキシン系に関連する疾患の治療における使用の可能性を特に有する。
１） 本発明の第一の側面は式（Ｉ）の化合物に関する：
Figure 0005987005
 式中、
Ｒ１は、アリール又は５−〜１０−員のヘテロアリール（特に、フェニル又は５−若しくは６−員のヘテロアリール）を表し、当該アリール又は５−〜１０−員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され；当該置換基は：
− （Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；及び
− −ＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５が、独立に、水素又は（Ｃ１−４）アルキルであるか；又は、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒に、酸素原子を任意に含む飽和５−〜７−員環を形成する、上記の−ＮＲ４Ｒ５；及び
− フェニル又は５−若しくは６−員のヘテロアリールであって、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシからなる群より独立に選択される、上記のフェニル又は５−若しくは６−員のヘテロアリール；
からなる群より独立に置換され；
−ＮＲ４Ｒ５及びフェニル又は５−若しくは６−員のヘテロアリールから選択される置換基は最大限１個存在し；
ＵはＣＨを表し、かつＶはＮを表すか；又はＵはＮを表し、かつＶはＣＨを表し；
（Ｒ２）ｎは、１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｎは整数の０、１又は２を表す。）を表し、
各Ｒ２は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルであり；そして
ＹはＯ又はＳを表し；そして
環Ａは、アリール又は５−〜１０−員のヘテロアリールを表し、当該アリール又は５−〜１０−員のヘテロアリールは、独立に、（Ｒ３）ｍにより任意に置換され；
− （Ｒ３）ｍは、１、２又は３個の任意の置換基（すなわち、ｍは整数の０、１、２又は３を表す。）を表し、
各Ｒ３は：
−− （Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；及び
−− フェニル又は５−若しくは６−員のヘテロアリールであって、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシからなる群より独立に選択される、上記のフェニル又は５−若しくは６−員のヘテロアリール；
からなる群より独立に選択され；
フェニル又は５−若しくは６−員のヘテロアリール置換基は最大限１個存在し；
− 又は、（Ｒ３）ｍは、環Ａに縮合した非芳香族５−又は６−員環を形成する２個の置換基を表し、当該５−又は６−員環は、任意に、１又は２個の酸素原子を含み；
Ｌは、基−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは整数の２又は３を表す。）を表し；当該基Ｌは、（好ましくは、Ｘに隣接する炭素原子において）任意に、Ｒ６により置換され；Ｒ６が存在する場合には、Ｒ６は（Ｃ１−３）アルキルを表し；そして
Ｘは、直接結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ７（特に、直接結合、Ｏ又はＮＲ７）を表し；
ＸがＮＲ７を表す場合には、
− Ｒ７は、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか；又は、加えて、
− Ｒ７及びＲ６は、Ｒ７が結合する窒素を含む５−〜７員の飽和環を形成してもよく；又は
− Ｒ７は、置換基Ｒ３の１つと一緒に、Ｒ７が結合する窒素を含む非芳香族５−〜７−員環を形成してもよく、当該環は環Ａに縮合し；Ｒ６は存在せず；かつ当該置換基Ｒ３の残りが存在する場合には、当該置換基Ｒ３の残りは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシからなる群より独立に選択される。
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号
を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、疾患等をも意味することが意図されている。
式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の薬学的に許容される塩をも指すものと理解されるべきである。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３〜６個の炭素原子を含む、環状飽和アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくはシクロプロピルである。
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ基は、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくはエトキシであり、そして特にメトキシである。
「フルオロアルキル」という用語は、１又は２以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルを含む。好ましくは、トリフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキル基である。
「フルオロアルコキシ」という用語は、１又は２以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシを含む。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等の（Ｃ１）フルオロアルコキシ基である。
「Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒に、酸素原子を任意に含む飽和５−〜７−員環を形成する」場合の環の例は、特に、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン又は（好適性は劣るが）アゼパン環である。
「Ｒ７及びＲ６が、Ｒ７が結合する窒素を含む５−〜７員の飽和環を形成する」場合の環の例は、特に、ピロリジン又はピペリジン又はアゼパン環である。
「アリール」という用語は、単独の場合も組み合わせの場合も、特に、フェニル又はナフチル基を意味する。アリール基は、未置換であってもよく又は明示的に定義するように置換されていてもよい。
置換基Ｒ１に関して、アリールは特にフェニルを表す。置換基Ｒ１について使用されるアリール基の例は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−メチルフェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−ピロリジン−１−イル−フェニル、３−モルフォリン−４−イル−フェニル及びビフェニル−３−イルである。
環Ａに関して、アリールは特にフェニルを表す。環Ａについて使用されるアリール基の例は、フェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル及び３−メトキシフェニルである。
「Ｒ７は、置換基Ｒ３の１つと一緒に、Ｒ７が結合する窒素を含む非芳香族５−〜７−員環を形成してもよく、当該環は環Ａに縮合する」場合における、アリール基の特定のサブグループに対して、当該縮合した非芳香族５−〜７−員環は特に、縮合ピロリジン又は縮合ピペリジン環である。（環Ａを含む）そのような基の例は、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルである。
「（Ｒ３）ｍが、環Ａに縮合した非芳香族５−又は６−員環を形成する２個の置換基を
表し、当該５−又は６−員環が、任意に、１又は２個の酸素原子を含む」場合における、当該アリール基の特定のサブグループに対して、当該アリールは、好ましくはフェニルである。非芳香族５−又は６−員環に縮合したそのようなアリール基の例は、インダニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル及びベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルである。当該アリールに縮合した非芳香族５−又は６−員環を形成するフラグメントの具体的な例は、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは整数の３又は４を表す。）；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（式中、ｐは整数の１又は２を表す。）；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−；−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（式中、ｑは整数の１又は２を表す。）；及び−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−からなる群より選択される。環Ａに縮合した非芳香族５−又は６−員環を形成するそのような置換基を有するアリール基の具体的な例は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル（特に、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）である。
「ヘテロアリール」という用語は、明示的な他の記載がない限り、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１から最大限４個（特に１から最大限３個）のヘテロ原子を含む、５−〜１０−員の単環式又は二環式の芳香族環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリル等の５員の単環式ヘテロアリール基；ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニル等の６員の単環式ヘテロアリール；及びインドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル及びプリニル等の８−〜１０−員の二環式ヘテロアリールである。
副態様において、特定のヘテロアリール基は、当該ヘテロアリール環の部分である（求核的な）窒素原子において、分子の残りの部分に結合してもよい。そのような基の例は、５員のヘテロアリール基群であるピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル及びトリアゾール−１−イル；及び二環式８−又は９員のヘテロアリール基群であるインドール−１−イル、イソインドール−２−イル、インダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル、７Ｈ−プリン−７−イル及び９Ｈ−プリン−９−イルである。特に、上記の二環式基（そして特に、基、インドール−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル、プリン−７−イル及び９Ｈ−プリン−９−イル）は、Ｘが直接結合を表す場合には、環Ａに関するヘテロアリールの特定のサブグループを形成する。
別の副態様において、ヘテロアリール基は、当該ヘテロアリール環の部分である炭素原子において、分子の残りの部分に結合してもよい。例えば、６員のヘテロアリール基、特にピリミジン−２−イル及び（特に）二環式８−〜１０員のヘテロアリール基、特にインドール−３−イル及び１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルは、Ｘが直接結合を表す場合には、環Ａに関するヘテロアリールの特定のサブグループを形成する。
別の副態様において、特定のヘテロアリール基は、当該ヘテロアリールの部分である少なくとも１個の（好ましくは２個の）ヘテロ原子（特にＮ又はＯ）に対してアルファ位にある炭素原子において、分子の残りの部分に結合してもよい。そのような基の例は、５員のヘテロアリール基であるオキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル及びピラゾール−３−イル；６員のヘテロアリール基であるピリジン−２−イル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジン−３−イル及びピラジン−２−イル；及び二環式ヘテロアリール基であるベンズイミダゾール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、キノリン−２−イル、キナゾリン−２−イル及びキノキサリン−２−イルである。特に、上記の６員の基及び９−又は１０員の二環式基（そして特に基、ピリジン−２−イル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、キノリン−２−イル、キナゾリン−２−イル及びキノキサリン−２−イル）は、ＸがＯ、Ｓ又はＮＲ７を表す場合には、環Ａに関するヘテロアリールの特定のサブグループを形成する。
置換基Ｒ１について使用されるヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル（特にイソキサゾール−３−イル、３−メチル−イソキサゾール−５−イル）、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル（特に６−メトキシ−ピリジン−３−イル）、ピリミジル（特にピリミジン−４−イル）、ピリダジニル及びピラジニルである。
上記のヘテロアリール基は未置換であってもよく又は明示的に定義するように置換されていてもよい。
「（Ｒ３）ｍが、環Ａに縮合した非芳香族５−又は６−員環を形成する２個の置換基を表し、当該５−又は６−員環が、任意に、１又は２個の酸素原子を含む」場合における、ヘテロアリール基の特定のサブグループに対して、当該ヘテロアリールは、好ましくは６員のヘテロアリール環である。非芳香族５−又は６−員環に縮合したそのようなヘテロアリール基の例は、（特に、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル又は２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジニル等の）２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ−ピリジニル基及び（特に、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジニル又は［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジニル等の）［１，３］ジオキソロピリジニル基である。当該ヘテロアリールに縮合した非芳香族５−又は６−員環を形成するフラグメントの具体的な例は、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは整数の３又は４を表す。）；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（式中、ｐは整数の１又は２を表す。）；及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（式中、ｑは整数の１又は２を表す。）からなる群より選択される。
以下に、本発明のさらなる態様を記載する：
２） さらなる態様は、Ｒ１がフェニル又は５−若しくは６−員のヘテロアリールを表し、当該フェニル又は５−若しくは６−員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；当該置換基が：
− （Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）
フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；及び
− −ＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５が、独立に、（Ｃ１−４）アルキルであるか；又は、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒に、酸素原子を任意に含む飽和５−〜７−員環を形成する、上記の−ＮＲ４Ｒ５；及び
− フェニル；
からなる群より独立に選択され；
−ＮＲ４Ｒ５及びフェニルから選択される置換基が最大限１個存在する；
態様１）に従う化合物に関する。
３） さらなる態様は、Ｒ１がフェニル又は５−若しくは６−員のヘテロアリールを表し、当該フェニル又は５−若しくは６−員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；当該置換基が：
− （Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；及び
− −ＮＲ４Ｒ５であって、Ｒ４及びＲ５が、独立に、（Ｃ１−４）アルキルであるか；又は、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒に、酸素原子を任意に含む飽和５−又は６−員環を形成する、上記の−ＮＲ４Ｒ５；
からなる群より独立に選択され；
−ＮＲ４Ｒ５置換基が最大限１個存在する；態様１）に従う化合物に関する。
４） さらなる態様は、Ｒ１がフェニル又は５−若しくは６−員のヘテロアリールを表し、当該フェニル又は５−若しくは６−員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；当該置換基が：
− （Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ
からなる群より独立に選択される；態様１）に従う化合物に関する。
５） さらなる態様は、Ｒ１が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換されたフェニルを表し；当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲン）からなる群より独立に選択される；態様１）に従う化合物に関する。
６） さらなる態様は、ＵがＣＨを表し、かつＶがＮを表す；態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
７） さらなる態様は、ＵがＮを表し、かつＶがＣＨを表す；態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
８） さらなる態様は、（Ｒ２）ｎが存在しないか（すなわち、ｎは０である。）又は（Ｒ２）ｎが２個のメチル置換基を表す；態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
９） さらなる態様は、ＹがＯを表す；態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１０） さらなる態様は、ＹがＳを表す；態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１１） さらなる態様は、Ｌが基−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは整数の２又は３を表す
。）を表し；ｍが整数の２を表す場合には、当該基Ｌは、Ｘに隣接する炭素原子において、Ｒ６により任意に置換され；Ｒ６が存在する場合には、Ｒ６はメチルを表し；又は、ＸがＮＲ７を表す場合には、Ｒ７及びＲ６は、さらに、Ｒ７が結合する窒素を含むピペリジン又は（特に）ピロリジン環を形成してもよい；態様１）〜１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１２） さらなる態様は、Ｌが基−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは整数の２又は３を表す。）を表す、態様１）〜１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１３） さらなる態様は、環Ａがアリール又は５−〜１０−員のヘテロアリールを表し、当該アリール又は５−〜１０−員のヘテロアリールが、独立に、（Ｒ３）ｍにより任意に置換され；
− （Ｒ３）ｍが、１、２又は３個の任意の置換基（すなわち、ｍは整数の０、１、２又は３を表す。）を表し、各Ｒ３が：
−− （Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン）；並びに
−− フェニル；
からなる群より独立に選択され：
フェニル置換基は最大限１個存在し；
− 又は、（Ｒ３）ｍが、フラグメント−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（式中、ｑは整数の１又は２（特に１）を表す。）を形成する２個の置換基を表し；
− 又は、ＸがＮＲ７を表す場合には、さらに、（Ｒ３）ｍが１個の置換基を表してもよく、Ｒ７は、当該置換基Ｒ３と一緒に、Ｒ７が結合する窒素を含む非芳香族５−〜７−員環を形成し、当該環が環Ａに縮合する；
態様１）〜１２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１４） さらなる態様は、
環Ａが６−〜１０員のヘテロアリールを表し、当該６−〜１０員のヘテロアリールが、任意に、（Ｒ３）ｍにより置換され；
− （Ｒ３）ｍが、１、２又は３個の任意の置換基（すなわち、ｍは整数の０、１、２又は３を表し；特にｍは０又は１である。）を表し、各Ｒ３は：
−− （Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲン）；
からなる群より独立に選択され；
又は、環Ａがフェニルを表し、当該フェニルが、任意に、（Ｒ３）ｍにより置換され；
− （Ｒ３）ｍが、１、２又は３個の任意の置換基（すなわち、ｍは整数の０、１、２又は３を表し；特にｍは０又は１である。）を表し、各Ｒ３は：
−− （Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲン）；
からなる群より独立に選択され；
− 又は、（Ｒ３）ｍが、フラグメント、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（式中、ｑは整数の１又は２（特に１）を表す。）を形成する２個の置換基を表し；
− 又は、ＸがＮＲ７を表す場合には、（Ｒ３）ｍが、さらに、１個の置換基を表してもよく、Ｒ７が、当該置換基Ｒ３と一緒に、Ｒ７が結合する窒素を含む非芳香族５−〜７−員環を形成し、当該環が環Ａと縮合する；
態様１）〜１２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１５） さらなる態様は、
環Ａが、６−〜１０員のヘテロアリールを表し、当該６−〜１０員のヘテロアリールが、任意に、（Ｒ３）ｍにより置換され；
− （Ｒ３）ｍが、１、２又は３個の任意の置換基（すなわち、ｍは整数の０、１、２又は３を表し；特にｍは０又は１である。）を表し、各Ｒ３が：
−− （Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲン）からなる群より独立に選択される；
態様１）〜１２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１６） さらなる態様は、Ｘが直接結合、Ｏ又はＮＲ７を表す；態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１７） さらなる態様は、ＸがＯ又はＮＲ７を表す；態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１８） さらなる態様は、ＸがＮＲ７を表す；態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１９） さらなる態様は、ＸがＯを表す；態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２０） さらなる態様は、Ｘが直接結合を表す；態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２１） さらなる態様は、ＸがＮＲ７を表す場合には、
− Ｒ７が、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；又は、さらに、
− Ｒ７及びＲ６が、Ｒ７が結合する窒素を含むピペリジン又は（特に）ピロリジン環を形成してもよく；又は
− ＮＲ７であるＸが、（Ｒ３）ｍ及び環Ａと一緒に、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルを表す；態様１）〜１８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２２） さらなる態様は、ＸがＮＲ７を表す場合には、
− Ｒ７が、水素又は（Ｃ１−３）アルキル（特に水素）を表す；態様１）〜１８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２３） さらなる態様は、Ｘが、（Ｒ３）ｍ及び環Ａと一緒に、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルを表す；態様１）〜１８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２４） さらなる態様は、
− Ｌが基−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは整数の２又は３を表す。）を表し；
Ｘが直接結合を表し；そして
環Ａが、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル、インドール−１−イル、イソインドール−２−イル、インダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル、７Ｈ−プリン−７−イル及び９Ｈ−プリン−９−イルからなる群より選択される基を表し；これ
らの基のそれぞれが、独立に、（Ｒ３）ｍにより任意に置換され；（Ｒ３）ｍが、１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｍは整数の０、１又は２を表し；特にｍは０又は１である。）を表し、各Ｒ３が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立に選択され；又は
− Ｌが、基−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは整数の２又は３を表す。）を表し；
Ｘが直接結合を表し；そして
環Ａがピリミジン−２−イル、インドール−３−イル及び１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルからなる群より選択される基を表し；これらの基のそれぞれが、独立に、（Ｒ３）ｍにより任意に置換され；（Ｒ３）ｍが、１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｍは整数の０、１又は２を表し；特にｍは０又は１である。）を表し、各Ｒ３が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立に選択され；又は
− Ｌが、基−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは整数の２又は３を表す。）を表し；
ＸがＯ又はＮＲ７を表し；
Ｒ７が水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；そして
環Ａが、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、キノリン−２−イル、キナゾリン−２−イル及びキノキサリン−２−イルからなる群より選択される基を表し；これらの基のそれぞれが、独立に、（Ｒ３）ｍにより任意に置換され；（Ｒ３）ｍが、１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｍは整数の０、１又は２を表す。）を表し、各Ｒ３が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立に選択される；
態様１）〜１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２５） さらなる態様は、
− Ｌが、基−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは整数の２又は３を表す。）を表し；
Ｘが直接結合を表し；そして
環Ａが、インドール−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル、７Ｈ−プリン−７−イル及び９Ｈ−プリン−９−イルからなる群より選択される基を表し；これらの基のそれぞれが、独立に、（Ｒ３）ｍにより任意に置換され；（Ｒ３）ｍが、１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｍは整数の０、１又は２を表し；特にｍは０又は１である。）を表し、各Ｒ３が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立に選択され；又は
− Ｌが、基−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは整数の２又は３を表す。）を表し；
Ｘが直接結合を表し；そして
環Ａが、ピリミジン−２−イル、インドール−３−イル及び１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルからなる群より選択される基を表し；これらの基のそれぞれが、独立に、（Ｒ３）ｍにより任意に置換され；（Ｒ３）ｍが、１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｍは整数の０、１又は２を表し；特にｍは０又は１である。）を表し、各Ｒ３が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立に選択され；又は
− Ｌが、基−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは整数の２又は３を表す。）を表し；
ＸがＯ又はＮＲ７を表し；
Ｒ７が水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表し；そして
環Ａが、ピリジン−２−イル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピラジン−２
−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、キノリン−２−イル、キナゾリン−２−イル及びキノキサリン−２−イルからなる群より選択される基を表し、これらの基のそれぞれが、独立に、（Ｒ３）ｍにより任意に置換され；（Ｒ３）ｍが、１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｍは整数の０、１又は２を表す。）を表し、各Ｒ３が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立に選択される；
態様１）〜１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２６） さらなる態様は、Ｘが直接結合を表す場合には、環Ａが二環式ヘテロアリール基である；態様１）〜２５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２７） さらなる態様は、ＸがＯ又はＮＲ７を表す場合には、環Ａがヘテロアリール基であり、当該ヘテロアリール基が、当該ヘテロアリールの部分である少なくとも１個の（好ましくは２個の）ヘテロ原子（特に、Ｎ又はＯ）に対してアルファ位にある炭素原子において、Ｘに結合する；
態様１）〜２６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２８） 別の態様は、下記から成る群より選択される、態様１）に従う、式（Ｉ）の化合物に関する：
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（６−メトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（６−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［１−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（２，４−ジメトキシ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（６−フルオロ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（６−メトキシ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５，６−ジクロロ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（ベンゾオキサゾール −２−イルスルファニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［１−（２−インドール−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（キノキサリン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（キナゾリン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［１−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（７−フルオロ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−モルフォリン−４−イル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メチル−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（キナゾリン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（ベンゾオキサゾール −２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（ベンゾオキサゾール −２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（キノキサリン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（キナゾリン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（７−メチル−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（６−メトキシ−プリン−７−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール −２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−クロロ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［１−（３−インドール−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
５−（２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［（Ｒ）−２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−シアノ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
ｒａｃ−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［１−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［１−（２−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［（Ｓ）−２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３，４−ジメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［３−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（６−メトキシ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［１−（２−インドール−１−イル−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［３−（４−エトキシ−６−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ビフェニル−３−イル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；５−イソキサゾール−３−イル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３，４−ジメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３，４−ジメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［３−（６−メトキシ−インドール−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［３−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−クロロ−６−メトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３，４−ジメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；及び
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド。
式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕ環」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
本発明はまた、薬学的に活性な量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
式（Ｉ）に従う化合物は、オレキシン系に関連する疾患の予防又は治療に有用である。
オレキシン系に関連するそのような疾患は、すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、依存症（特に向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃）、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水障害から成る群より選択してもよい。
副態様において、オレキシン系に関連するそのような疾患は、すべてのタイプの不眠、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延又は前進症候群又は精神障害に関連する不眠症の他の障害を含む睡眠障害（特に、すべてのタイプの不眠、とりわけ原発性不眠症）から成る群より選択してもよい。
別の副態様において、オレキシン系に関連するそのような疾患は、正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む認知機能障害から成る群より選択してもよい。
別の副態様において、オレキシン系に関連するそのような疾患は、代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含む摂食障害から成る群より選択してもよい。
別の副態様において、オレキシン系に関連するそのような疾患は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子を含む依存症（特に、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃）から成る群より選択してもよい。
摂食障害は代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含むものとして定義できる。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑又は嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取ｖｓ消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪又は高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食又は遮断）又は水分平衡障害から生じるかもしれない。摂水障害（Ｄｒｉｎｋｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）は、精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む。
睡眠障害は、すべてのタイプの錯眠、不眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む。
不眠症は、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）又はストレス；悲嘆；疼痛又は病気による短期間の不眠症を含むものとして定義される。不眠症は、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作並びにすべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害等の他のタイプ及びサブタイプの不安障害のみならず心的外傷後ストレス障害を含むストレス関連症候群をも包含する。
依存症は、１又はそれ以上の報酬刺激に対する依存、特に１の報酬刺激に対する依存と定義される。そのような報酬刺激は、天然物に由来するものであっても、合成物に由来するものであってもよい。向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子と定義される。
認知機能障害は、正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む。
別の副態様において、オレキシン系に関連するそのような疾患は、特に、オレキシン性機能不全が関与する精神保健疾患又は障害；特に、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害を含むものと定義してもよい。睡眠障害は、睡眠失調、睡眠時随伴症、一般身体疾患（ｇｅｎｅｒａｌ ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）と関連する睡眠障害及び物質誘発睡眠障害を含む（睡眠障害は特に、すべてのタイプの不眠症、睡眠関連ジストニア；下肢静止不能症候群；睡眠時無呼吸；時差ぼけ症候群；交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延又は前進症候群又は精神障害に関連する不眠症；加えて、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）又はストレス；悲嘆；疼痛若しくは病気による短期間の不眠症を含む。）；不安障害は、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニック発作を含むパニック不安障害（ＰＡＤ）、恐怖症性不安（ＰＨＯＢ）、単一恐怖、社会恐怖（社会不安障害）、回避性障害、心気症を含む身体表現性障害、分離不安障害、一般身体疾患に起因する不安障害及び物質誘発不安障害を含む；嗜癖障害は、１又はそれ以上の報酬刺激に対する依存を含み、そのような報酬刺激は、天然物に由来するもの又は合成物に由来するものであり、例えば、コカイン、アンフェタミン、（天然又はモルヒネ若しくはヘロイン等の（半）合成物由来の）阿片剤、カンナビス、エタノール、メスカリン、ニコチン等であり、これらの物質／薬物は単独で消費しても組み合わせて消費してもよく；又は、そのような報酬刺激は、（食物、甘味物、脂肪又はセックス等の）天然物由来の、又は（ギャンブル又は（ゲームを過度に行うこと又はソーシャルネットワークサイト若しくはブログへの不適切な関与のような）インターネット／ＩＴ等の）合成物由来の他の報酬刺激である；食欲障害は、摂食障害（過度の食物摂取に関連する摂食障害及びそれに関連した合併症；拒食症；強迫性摂食障害；（遺伝的又は環境的等いかなる原因によるかを問わない）肥満；過食及び２型（インシュリン非依存型）糖尿病患者で観察される肥満を含む肥満関連障害；神経性過食症を含む過食症；悪液質；並びにむちゃ食い障害を含む）及び摂水障害（ｄｒｉｎｋｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む）を含む；認知機能障害は、（特に、宣言的又は手続的）記憶の減少を症状として有する疾患又は障害（特に、前頭側頭型認知症又はレビー小体型認知症又は（特に）アルツハイマー病等の認知症）を有し、あるいはそのような疾患又は障害にかかるリスクがあると診断された患者の記憶の増強又は維持に関連する；そして、気分障害は、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソード及び軽躁病エピソード；大うつ病性障害、気分変調性障害を含むうつ病性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）、循環病を含む双極性障害；を含み、また、気分障害は、（うつ病的特徴を伴う、大うつ病様エピソードを伴う、躁病的特徴を伴う、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む）一般身体疾患に起因する気分障害、（うつ病的特徴を伴う、躁病的特徴を伴う、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む）物質誘発気分障害を含む気分障害を含み、特に、大うつ病エピソード、大うつ病性障害、一般身体疾患に起因する気分障害；及び物質誘発気分障害である。
加えて、オレキシン系に関連するさらなる疾患は、欠神てんかんを伴うてんかんのリスクの治療、調節、改善又は減少；神経因性疼痛を含む疼痛の治療又は調節；パーキンソン病の治療又は調節；急性躁病及び双極性障害を含む精神病の治療又は調節；卒中、特に虚血性又は出血性卒中の治療又は調節；嘔吐反応、すなわち悪心及び嘔吐の遮断；隔離又別の医療状況との併存における興奮の治療又は調節から選択される。
本発明の文脈において、ストレス又は恐怖等の、ある環境条件（ここで、ストレスは社会的要因によるもの（例えば、社会的ストレス）であってもよく、物理的要因によるもの（例えば、物理的ストレス）であってもよく、恐怖により引き起こされるストレスを含む。）が、本明細書の前記部分で定義した障害又は疾患のいずれかを促進又は引き起こす場
合には、本発明の化合物は、そのような環境的に条件付けられた障害又は疾患の治療に特に有用でありえることが理解されるべきである。
式（Ｉ）の化合物の製造：
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。別段の記載がない限り、基、Ｕ、Ｖ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、（Ｒ２）ｎ及び（Ｒ３）ｍ並びに環Ａは、式（Ｉ）に定義した通りである。
式（Ｉ）の化合物は、一般に、構造１の化合物を構造２の化合物と反応させることにより製造してもよい。構造２の化合物は、ｒｔにて、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ又はこれらの混合物等の適宜な溶媒中、ＤＩＰＥＡ又はＥｔ３Ｎ等の塩基の存在下、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ／ＤＣＣ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ又はＰｙＢＯＰ等の標準的アミドカップリング条件を用いて、構造１の対応するカルボン酸誘導体とカップリングすることができる（工程ａ、スキーム１）。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、一般に、通常、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下、約６５〜１１０℃にて、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、キシレン、ジオキサン等の溶媒又はこれらの混合物中、任意に封止したチューブ内で、マイクロ波照射の存在下又は非存在下、Ｚが例えばＣｌ−、Ｂｒ−又はＭｅＳＯ３−を表す構造４の化合物を用いて、構造３の化合物をアルキル化することにより製造してもよい（工程ｂ、スキーム１）。
構造１のカルボン酸は、市販されているか又は当該技術分野において周知であり、そして例えば、ＷＯ２００９／０７７９５４、ＷＯ２００９／０１６５６０、ＷＯ２００９／０１４６７４、ＷＯ２０１０／０４４０５４、ＷＯ２０１０／０３８２００及びＷＯ２０１０／００４５０７に公開される方法に従って製造してもよい。
Figure 0005987005
構造２の化合物は、例えば、スキーム２〜４に概略された経路Ａ〜Ｄ等、種々の方法で製造することができる。出発物質は、当該技術分野において周知であり、及び／又は市販されているか；又は文献又は以下に記載する方法に従って合成してもよい。Ｒ１又は環Ａ
又はその置換基がヘテロアリール基である場合には、そのようなヘテロアリールは、周知であり、そして一般に市販されている構成要素（ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋｓ）（ヘテロアリール−含有基の前駆体に関する文献：例えば、Ｔ．Ｅｉｃｈｅｒ、Ｓ．Ｈａｕｐｔｍａｎｎ、「Ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ： Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２００３、Ｗｉｌｅｙ、ＩＳＢＮ９７８−３−５２７−３０７２０−３；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｚｋｙ、Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ（Ｅｄｓ．）、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ」、１９９６、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、ＩＳＢＮ０−０８−０４２０７２−９を見よ。）を用いて導入してもよい。幾つかの場合においては、そのようなヘテロアリール基は、下記の手順において使用するように、ルーティンの手順を用いて、適切な官能基（例えば、アルデヒド又はアルコール）に相互変換することを要する特定の官能基（例えば、エステル又はカルボン酸）を有する形で得られる。
アルコールのメタンスルホニルクロリドとの反応により、使用する反応条件に応じて、各塩化物又は各メタンスルホネート誘導体が形成される；そのような反応条件にわずかに変更を加えるだけで、当該反応の結果に影響を与えるかもしれないことは、当該技術分野においてよく知られている；通常は、塩化物及びメシレートの両反応物は共に、下記の反応における求電子試薬として有用であることが理解されるべきである。
経路Ａ：構造２の化合物は、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３等の塩基の存在下、約８０℃〜１００℃にて、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ等の適宜な溶媒中、封止したチューブ内にて、マイクロ波照射の存在下又は非存在下、市販のニトロ−アナログ５を構造４の化合物と反応させ、構造６の化合物を生成させることにより製造してもよい。ニトロ基の還元は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ又はＰｔＯ２等の金属触媒の存在下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＥｔＯＡｃ等の適宜な溶媒中、ｒｔにて水素化することにより、又は、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ等の溶媒混合物中、ＮＨ４Ｃｌの存在下、約ｒｔ〜１００℃にて、鉄等の金属を用いて還元することにより行うことができる。
経路Ｂ：Ａがピリジンを表し、かつＸがＮＨを表す場合には、構造２の化合物は、市販されているか又は当該技術分野において周知であるピリジンアナログ７を、２−クロロアセチルクロリドと反応させることにより製造してもよい。このように得られた構造８の化合物は、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＭｅＣＮ等の溶媒中、約８０℃にて、市販の構造５の化合物とさらに反応させることができ、構造９の化合物を与える。ＢＨ３−ＴＨＦ錯体等の還元剤の存在下、ＴＨＦ中にて、構造９のアミドを還元することにより、構造１０の化合物が得られる。続いて、前記の方法を用いてニトロ基を還元することにより、構造２の化合物が得られる。
Figure 0005987005
Figure 0005987005
経路Ｃ：ＡがＮ−結合インドールを表し、ＬがＣＨ２−ＣＨ２を表し、かつＸが結合を表す場合には、構造２の化合物は、Ｃｓ２ＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＭｅＣＮ又はＤＣＭ等の適宜な溶媒中、約８５℃にて、市販の構造５の化合物を市販の２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタンと反応させることにより製造してもよい。ＴＨＦ又はジオキサン等の溶媒中、塩酸等の水性酸性条件下で、アセタール脱保護を行うことにより、構造１２のアルデヒドが得られる。さらなる変換は、インドリンの存在下及びＮａＢＨ４又はＳＴＡＢ等の還元剤の存在下、ｒｔにて、還元的アミノ化により行うことができ、構造１３の化合物を与える。上記の方法を用いてニトロ基を還元することにより、構造１４のインドリン化合物が得られる。アセトン、ＤＣＭ又はＭｅＣＮ等の適宜な溶媒中、ｒｔにて、ＭｎＯ２又はＴＰＡＰ／ＮＭＯ等の標準的酸化条件を用いて、任意のさらなる工程を行うことにより、Ａがインドールを表す構造２の化合物が得られる。
Figure 0005987005
経路Ｄ：Ａが、４−ピリミジン又は２−ピリミジンのような、（スキーム４に示すよう
に）少なくとも１個のヘテロ原子に対してアルファ位にある炭素原子において、分子の残りの部分に結合するヘテロアリール基を表す場合には、構造２の化合物は、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、約ｒｔ〜１００℃の温度にて、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ又はこれらの混合物等の適宜な溶媒中、市販の構造５の化合物を、ＸがＯを表す場合には、ブロモ−アルキル−アルコールと反応させて、構造１５の化合物を生成させることにより製造してもよい。構造１５の化合物は、適宜な市販のハロ−ヘテロアリール、例えば２−クロロ−ピリミジン又は４−クロロ−ピリミジンとカップリングすることができる。続いて、前記の方法を用いてニトロ基を還元することにより、構造２の化合物が得られる。
ＸがＮＨを表す場合には、構造５の化合物はＢｏｃ−保護アミン−アルキル−ブロミドでアルキル化され、構造１７の化合物となる。構造１７の化合物は、ＤＣＭ中、約０℃〜ｒｔにて、ＴＦＡを用いて、又は、ジオキサン中、ｒｔにて、４Ｎ ＨＣｌを用いて脱保護することができる。約８０℃〜１４０℃にて、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、ジオキサン、キシレン、ＤＭＦ等の適宜な溶媒中、封止したチューブ内で、マイクロ波照射の存在下又は非存在下、適宜な市販のハロ−ヘテロアリール、例えば、２−クロロ−ピリミジン又は４−クロロ−ピリミジンとカップリングし、次いで、ニトロ基を還元することにより、構造２の化合物が得られる。
Figure 0005987005
構造３の化合物は、（市販されているか又は市販のニトロ−アナログ５から合成される）構造２０のアミンと対応する構造１のカルボン酸誘導体から、標準的アミドカップリング条件を用いて製造してもよい（スキーム５）。
Figure 0005987005
Ｚが例えばＣｌ−、Ｂｒ−又はＭｅＳＯ３−を表す構造４の化合物の合成を、スキーム６及び７に概略する。
Ａが３−Ｎ−２−メチル−ベンズイミダゾールを表し、かつＸが結合を表す場合には、構造４の化合物は、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はＮａＨ等の塩基の存在下、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、トルエン等の溶媒中、約ｒｔ〜１５０℃にて、市販の構造２１の２−メチル−ベンズイミダゾールを２−ブロモ−エタノールと反応させることにより製造してもよい。得られた構造２２のアルコールは、ＳＯＣｌ２の存在下、ＤＣＭ等の溶媒中、０℃〜ｒｔにて、構造４のクロロ−アナログに変換してもよい（スキーム６）。
Ａが非対称３−Ｎ−ベンズイミダゾールを表し、かつＸが結合を表す場合には、構造４の化合物は、ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎ又は過剰の２−アミノ−エタノール等の塩基の存在下、市販の構造２３の１−ブロモ−２−ニトロフェニル−アナログを２−アミノ−エタノールと反応させることにより製造することができる。構造２４のニトロ−化合物の触媒的水素化により構造２５のアミンが生成する。構造２６の化合物は、ギ酸の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、約８０℃にて、縮合反応により製造してもよい。構造２６の化合物は、ＤＣＭ等の溶媒中、塩化チオニル又はＣＢｒ４／ＰＰｈ３の存在下で、それぞれ塩素化又は臭素化することができ、構造４の化合物を与える（スキーム６）。
Figure 0005987005
Ａが３−インドールを表し、Ｘが結合を表し、かつＺがＣｌ−又はＢｒ−を表す場合には、構造４の化合物は、エーテル等の溶媒中、約０℃〜ｒｔにて、市販の構造２７のインドールを塩化オキサリルと反応させることにより製造してもよい。構造２８の化合物は、Ｅｔ３Ｎ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＥｔＯＨ中、約０℃〜ｒｔにて、α−ケト−エステル２９に速やかに変換される。α−ケト−エステル２９は、ＬｉＡｌＨ４の存在下、ＴＨＦ又はジオキサン等の適宜な溶媒中、約０℃にて、構造３０のアルコールに還元することができ、次いで、前記のように臭素化又は塩素化するか又はＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎ又はＤＭＡＰ等の塩基の存在下、約０℃〜８０℃にて、メタンスルフォニルクロリドでスルホン化することにより、構造４の化合物を与える（スキーム７）。
Ａがアザ−インドールを表し、Ｘが結合を表し、かつＺがＣｌ−、Ｂｒ−又はＭｅＳＯ３−を表す場合には、構造４の化合物は、構造３１のアザ−インドール（文献的手順：例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００９、１１、５１４２−５１４５に従って合成してもよい）から製造してもよく、この化合物は、上記の方法を用いて、臭素化し、塩素化し、又はメシル化することができる（スキーム７）。
Figure 0005987005
ＬがＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり、かつＸが結合を表す場合には、構造４の化合物は、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）−アセテートを用いたＷｉｔｔｉｇ−オレフィン化により、周知であり、かつ広く市販されている構造３２のアルデヒドから構造３３の化合物を得ることにより製造してもよい。触媒量のＰｄ／Ｃの存在下、Ｈ２雰囲気下、ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の溶媒中、ｒｔ付近にて、Ｃ−Ｃ−二重結合を水素化することにより構造３４の化合物が得られる。構造３５のアルコールへの還元は、ＬｉＡｌＨ４等の還元剤の存在下、ＴＨＦ又はジオキサン等の溶媒中、約０℃〜ｒｔにて行ってもよい。臭素化、塩素化又はスルホン化は、上記の方法を用いて行われる（スキーム８）。
Figure 0005987005
Ａが、例えば、Ｎ−結合−インドール、Ｎ−結合アザ−インドール又はＮ−結合ベンズイミダゾールのような、求核的窒素原子を介してＬに結合するヘテロアリール基を表す場合には（Ｘは結合である。）、式（Ｉ）の化合物は、そのような構造３７のヘテロアリー
ル化合物（式中、Ｚ２はＨである。）を、例えば構造３６のスルホンエステル（式中、Ｚ１は、例えば、Ｍｅ−又はｐＭｅＰｈ−である。）でアルキル化することにより製造してもよい。ＤＭＦ又はＴＨＦ等の適宜な溶媒中、ｒｔでの、ＮａＨ等の塩基を用いた構造３７の化合物の脱プロトン化に続き、構造３６の化合物が付加される（スキーム９、工程ａ）。
Ａがアリール又はヘテロアリールを表し、かつＸがＯである場合には、式（Ｉ）の化合物は、構造３６のスルホンエステルから、構造３７の化合物（式中、Ｚ２はＯＨである。）を用いた求核置換により製造してもよい。構造３７の化合物は、ＮａＨ等の塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＮＭＰ等の適宜な溶媒中で脱プロトン化され、構造３６の化合物の付加が続く（スキーム９、工程ａ）。
Ａがアリール又はヘテロアリールを表し、かつＸがＳである場合には、式（Ｉ）の化合物は、構造３７の化合物（式中、Ｚ２はＳである。）との求核置換により、通常、ＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＣＭ等の適宜な溶媒中、構造３６のスルホンエステルから製造することができる（スキーム９、工程ａ）。
あるいは、Ａが２−ピリミジン、２−キナゾリン、２−キノキサリン、２−ベンズオキサゾール又は４−ピリミジンを表す場合には、式（Ｉ）の構造の化合物は、ＸがＯである場合には、構造４０ａの２−クロロ−ピリミジン又は２−クロロ−キナゾリン、２−クロロ−キノキサリン、２−クロロ−ベンズオキサゾール若しくは４−クロロ−ピリミジン又は構造４０ｂの２−メチルスルフォニル−ピリミジンとの求核置換により、通常、ＮａＨ等の塩基の存在下、キシレン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ等の溶媒中、約ｒｔ〜１００℃にて、マイクロ波照射の存在下又は非存在下、構造３８のアルコールから製造することができる（スキーム９、工程ｂ）。同様に、ＸがＮである場合には、式（Ｉ）の構造の化合物は、構造３９のアミンを、構造４０ａの２−クロロ−ピリミジン、２−クロロ−キナゾリン、２−クロロ−キノキサリン、２−クロロ−ベンズオキサゾール若しくは４−クロロ−ピリミジン又は構造４０ｂの２−メチルスルフォニル−ピリミジンと反応させることにより製造することができる（スキーム９、工程ｂ）。
ＸがＮＨであり、ＬがＣＨ２−ＣＨ２である場合には、式（Ｉ）の化合物は、ＮａＢＨ４又はＳＴＡＢ等の還元剤の存在下、ＤＣＭ等の溶媒中、ｒｔ〜６０℃にて、構造４１のアルデヒドを、構造４２のアミンで還元的アミノ化することにより製造することができる（スキーム９、工程ｃ）。ＸがＮ−アルキルである場合には、そのような反応は、４２のアルキル化誘導体を用いて行ってもよい。あるいは、ＮａＨ等の塩基の存在下、ＤＭＦ又はＴＨＦ等の溶媒中、ｒｔ付近にて、構造４３の化合物を、１−ブロモエタン等の標準的なアルキル化剤を用いてアルキル化することができる（スキーム９、工程ｄ）。
Figure 0005987005
構造３６及び３８の化合物は、スキーム１０に記載の通りに合成してもよい。上記の方法を用いて化合物１５のニトロ基を還元することにより（スキーム４）、アミン４４が得られ、この化合物は、標準的アミドカップリング条件を用いて、対応する構造１のカルボン酸とカップリングすることができる。構造３８の化合物は、塩化スルフォニル及びＥｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ又はＤＭＡＰ等の塩基の存在下、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、約０℃〜８０℃にて、構造３６の中間体に変換することができる。
Figure 0005987005
構造３７、４０ａ、４０ｂ又は４２の化合物は、市販されているか又は周知の文献的手順に従って合成される（例えば実験の部を見よ。）。
構造３９の化合物は、スキーム１１に従って合成してもよい。上記の方法を用いて構造１７の化合物のニトロ基を還元することにより（スキーム４）、構造４５のアミンが得ら
れ、この化合物は、標準的アミドカップリング条件を用いて、対応する構造１のカルボン酸とカップリングすることができる。構造４６の化合物は、標準的な酸性条件下でＢｏｃ−除去を行うことにより、構造３９の化合物に変換することができる。
Figure 0005987005
構造４１の化合物は、上記の方法を用いてニトロ−基を還元して、構造４７のアミンを得ることにより、スキーム１２に従って製造することができ、構造４７のアミンは、標準的アミドカップリング条件を用いて、対応する構造１のカルボン酸とカップリングすることができる。構造４８の化合物は、塩酸等の標準的な条件下、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、約８０℃にて、アセタール脱保護を行うことににより構造４１の化合物に変換することができる。
Figure 0005987005
実験の部：
（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水性
ａｔｍ 雰囲気
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ｃａ． 約
ｃａｔ． 触媒
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤｉＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルリン酸アジド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥＩＡ 酵素免疫測定法
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−
カルボジイミド塩酸塩
ＥＬＳＤ 蒸発光散乱検出器
ｅｑ． 当量
ＥＳ＋ 電子スプレー、陽イオン化
Ｅｔ エチル
エーテル ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＣ シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
ｈ 時間
ＨＡＴＵ ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，
３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｈｅｐｔ ヘプタン
ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉｎｏｒｇ． 無機
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍ メタ
ｍ−ＣＰＢＡ メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
Ｍｓ メタンスルホニル
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
ＮＭＯ Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＯＡｃ アセテート
ｏｒｇ． 有機
ｐ パラ
ｐｒｅｐ． 分取用
ｐ−ＴｓＯＨ パラ−トルエンスルホン酸
ＰＬ−ＤＥＴＡ ジエチレントリアミン樹脂
ＰＬ−ＨＣＯ３ 樹脂結合炭酸水素塩
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
Ｒｆ 保持係数
ｒｔ 室温
ｓａｔ 飽和
Ｓｉ−ＤＣＣ シリカ結合カルボジイミド
ｓｏｌ． 溶液
ＳＴＡＢ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＰＡＰ 過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ｔＲ 保持時間
ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
ＵＶ 紫外線
Ｖｉｓ 可視
Ｉ−化学
以下の実施例は、本発明の生物学的に活性な化合物の製造を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。
すべての温度は摂氏温度（℃）で示す。別段の記載が無い限り、反応はｒｔで起こる。反応は市販の等級の無水溶媒を用いてＡｒ又はＮ２下で行った。
自動マイクロ波合成機：
Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ（現Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ）のＥｍｒｙｓ（登録商標） Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ
クロマトグラフィー：
分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０．２ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、シリカゲル ６０ Ｆ２５４を用いて行った。分取用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０．２又は０．５ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、シリカゲル ６０ Ｆ２５４を用いて行った。検出は、ＵＶ、又はＫＭｎＯ４（３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２０ｇ）、ＮａＯＨ５％（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）の溶液を用い、次いで加熱することにより行った。
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣ）及びろ過は、シリカゲル ６０ Ｍｅｒｃｋ（０．０６３−０．２００ｍｍ）又はＭａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ シリカゲル（０．０６３−０．２００ｍｍ）を用いて行った：溶出は、ＥｔＯＡｃ、ｈｅｐｔ、ｈｅｘ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はこれらの混合物を用いて行った。
中間体は下記のように特徴付ける：
酸性条件でのＬＣ−ＭＳ
方法Ａ：質量分析検出器（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎ．に渡って９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ．）。検出：
ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。ｔＲはｍｉｎで示す。
方法Ｂ：質量分析検出器（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ、４．６×５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎ．に渡って９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ．）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。ｔＲはｍｉｎで示す。
塩基性条件でのＬＣ−ＭＳ
方法Ｃ：質量分析検出器（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ、４．６×５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；１３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮＨ３水溶液［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎ．に渡って９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ．）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。ｔＲはｍｉｎで示す。
最終化合物は、下記のように特徴付ける：
方法Ｄ：ＬＣ−ＭＳ−条件：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．Ｐｕｍｐ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ、Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ
Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＥＬＳＤ。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ内で５０℃に温度制御されたＷａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｍｍ ２．１ｘ５０ｍｍ。溶出液：Ａ１：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＦＡ；Ｂ１：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＦＡ；Ａ２：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ２：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ。方法：勾配：１．５ｍｉｎに渡って２％Ｂ、９８％Ｂ。流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ２１４ｎｍ及びＥＬＳＤ並びにＭＳ、ｔＲはｍｉｎで示す。
分取用ＨＰＬＣ（塩基性）：
ＷａｔｅｒｓのＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ、５０×１９ｍｍ ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５ｍｉｎに渡って１０％Ｂから９０％Ｂへ。流速：４０．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ。
ＮＭＲ分光法：
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（４００ＭＨｚ）；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。
以下の実施例は、本発明の生物学的に活性な化合物の製造を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。
一般的手順
一般的手順Ａ：アミドカップリング（１）：
ガラスバイアル内にて、ＤＣＭ中の酸（１．５ｅｑ．）（０．１８Ｍ）に、ＴＢＴＵ（２．０ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（３．０ｅｑ．）を添加し、反応混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した後、（固体として又は最小限の量のＤＣＭに溶解して）アミン（１．０ｅｑ．）を添加した。反応混合物をｒｔにて３−２４ｈ攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×）で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ又はＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ又はｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を得た。
一般的手順Ｂ：アミドカップリング（２）
ガラスバイアル内にて、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１：１）中の酸（１．５ｅｑ．、０．１５ｍｍｏｌ）（０．３８Ｍ）に、ＨＯＡｔ（０．５ｅｑ、ＤＭＦ中の１Ｍ溶液）とＳｉ−ＤＣＣ（２．０ｅｑ．）を添加した。５分間振とうした後、ＤＭＦ／ＤＣＭ（１：１）中のアミン（１．０ｅｑ．）（０．２５Ｍ溶液）を添加し、反応混合物をｒｔにて１８ｈ振とうした。反応混合物に、１ｍＬのＤＣＭ／ＤＭＦ（１：１）、次いでＰＬ−ＤＥＴＡとＰＬ−ＨＣＯ３−樹脂を添加し、混合物を３日間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、樹脂（Ｓｉ−ＤＣＣ、ＰＬ−ＤＥＴＡ及びＰＬ−ＨＣＯ３）をろ別し、２ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）で洗浄し、溶媒を減圧下で除いた。残渣の精製をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより行い、所望の化合物を得た。
一般的手順Ｃ：アルキル化（１）
マイクロ波バイアル内にて、アセトニトリル中のアミン（１．０ｅｑ．）（０．３Ｍ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０ｅｑ．）とブロモ−アナログ（１．１ｅｑ．）を、最小限の量のＤＭＦ中の溶液として添加した。反応混合物に１１０℃に４０ｍｉｎマイクロ波照射した（冷却機能オン）。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ−水溶液とＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ又はｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を得た。
一般的手順Ｄ：アルキル化（２）
フラスコをアミン（１．０ｅｑ．）、メチル−スルフォニル−アナログ（１．０ｅｑ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０ｅｑ．）及びＤＭＦ（０．８Ｍ）で充填した。得られた反応混合物を６５℃にて１８ｈ攪拌した。反応混合物をろ過し、ＦＣ又はｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで直接精製して、所望の化合物を得た。
一般的手順Ｅ：求核置換
求核試薬（１．０ｅｑ．）のＤＭＦ中の溶液（０．２Ｍ）に、ＮａＨ（１．０ｅｑ．）を添加し、ｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。懸濁液に、ＤＭＦ中のスルフォニル−誘導体（１．０ｅｑ．）（２．５Ｍ）を添加し、得られた混合物をｒｔにて１−３ｈ攪拌した。Ｈ２Ｏを添加した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ−水溶液で酸性化し、ＤＣＭ又はＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ又はｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を得た。
一般的手順Ｆ：Ｎ−アリール化（１）
フラスコに、アミン（１．０ｅｑ．）、ｏ−キシレン（０．２５Ｍ）、適宜な２−クロロ−ヘテロアリール−誘導体（１．０ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（３．０ｅｑ．）を添加した。この懸濁液を封止したフラスコ中で１４５℃にて１−３日間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、次いで有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ又はｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を得た。
一般的手順Ｇ：Ｎ−アリール化（２）
マイクロ波バイアル内にて、ＭｅＣＮ中のアミン（１．０ｅｑ．）（０．１５Ｍ）に、適宜な２−クロロ−ヘテロアリール−誘導体（１．０ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ．）を添加し、得られた混合物を、マイクロ波中で、１８０℃にて１ｈ加熱した。混合物をＦＣ又はｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を得た。
一般的手順Ｈ：Ｎ−アリール化（３）
マイクロ波バイアル内にて、ＭｅＣＮ中のアミン（１．０ｅｑ．）（０．１５Ｍ）に、適宜な２−クロロ−ヘテロアリール−誘導体（１．０ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ．）、次いでＮＭＰ（０．０３Ｍ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波中で、１５０−１８０℃にて１０ｍｉｎ〜１ｈ加熱した。混合物をＦＣ又はｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで直接精製して、所望の化合物を得た。
一般的手順Ｉ：Ｎ−アリール化（４）
フラスコに、アミン（１．０ｅｑ．）、ｏ−キシレン（０．２５Ｍ）、２−メチル−スルフォニル−ピリミジン誘導体（１．０ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（３．０ｅｑ．）を添加した。この懸濁液を封止したフラスコ内で１４５℃にて１〜３日間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、次いで有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ又はｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を得た。
一般的手順Ｊ：Ｏ−アリール化
アルコール（１．０ｅｑ．）のＴＨＦ中の溶液（０．１６Ｍ）に、ＮａＨ（１．１ｅｑ．）を添加し、ｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。懸濁液に適宜な２−クロロ−ヘテロアリール誘導体（１．１ｅｑ．）を添加し、得られた混合物をｒｔにて一晩攪拌した。混合物を水でクェンチし、溶媒を真空除去した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＦＣ又はｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を得た。
中間体の合成
５−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボン酸
工程１：３−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（１．０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．７５ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０．８ｍｌ）中の懸濁液に、ＤＭＦ（６．８ｍＬ）中のイソシアノ酢酸メチル（５５１ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔにて５ｍｉｎ攪拌し、次いで０℃に冷却した。ＤＰＰＡ（１．１３ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．８ｍＬ）中の溶液を滴下した。得られた混合物を０℃にて２ｈ、次いでｒｔにて一晩攪拌した。次いで、トルエン−ＥｔＯＡｃ、１：１（１１０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（５５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１；Ｒｆ＝０．４１）で精製して、メチル ５−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキシレートをオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．０４。
工程２：メチル ５−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）オキサゾール−４−カルボキシレート（６２５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２３ｍＬ）中の溶液に、攪拌下、１Ｎ ＮａＯＨ−水溶液（１１ｍＬ）を添加し、得られた混合物をｒｔにて一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ−水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮乾固して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．００。
５−（３−モルフォリノフェニル）オキサゾール−４−カルボン酸
工程１：３−モルフォリン−４−イル安息香酸（１．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のトルエン（８．５ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＭＦ（３滴）と塩化オキサリル（０．６６ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に、トルエン（１ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０ｍｉｎ攪拌し、溶媒を減圧下で除いた。
工程２：イソシアノ酢酸メチル（０．５３ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（５９．９ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１．４８ｍＬ、１０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、上記の得られた残渣を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解して添加した。７５℃にて１．５ｈ経過後、反応混合物をｒｔに到達させ、水を添加した。無機層をｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏと飽和ＮａＨＣＯ３−水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ、１：１；Ｒｆ＝０．２１）で精製して、メチル ５−（３−モルフォリノフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレートをオレンジ色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．８２。
工程３：５−（３−モルフォリノフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレート（９００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９ｍＬ）中の溶液に、攪拌下、１Ｎ ＮａＯＨ−水溶液（１４ｍＬ）を添加し、得られた混合物をｒｔにて一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ−水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮乾固して、表題化合物を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．９９。
５−（ピリミジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸
工程１：ピリミジン−４−カルボン酸（２６１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、イソシアノ酢酸メチル（０．２８ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）をｒｔにて添加した。得られた黄色の溶液をｒｔにて５ｍｉｎ攪拌し、０℃に冷却した。次いで、ＤＰＰＡ（０．５４ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃にて１ｈ、そしてｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせたオレンジ色の抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。ＦＣ（ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、９：１から１００％ＥｔＯＡｃへ）により精製して、メチル ５−（ピリミジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシレートを得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６．４３。
工程２：メチル ５−（ピリミジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシレート（１７９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、６ｍＬ）中の溶液を、０℃にてＬｉＯＨ（６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃にて１５ｍｉｎ攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ−水溶液を（ｐＨ＝１に達するまで）添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、４：１、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４：１で抽出した。合わせたオレンジ色の抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を固体として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．４７。
１−［２−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
工程１：２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．５０ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．０８ｇ、３６．３３ｍｍｏｌ）と２−ブロモエタノール（２．５ｍＬ、３４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。１５０℃にて１ｈ攪拌した後、反応混合物をｒｔに到達させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）エタノールを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．２５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７．１７。
工程２：２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エタノール（４．００ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、０℃にて、塩化チオニル（３．５ｍＬ、４８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔに温め、この温度で５ｈ攪拌し、次いで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチし（ガスの発生）、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、１−（２−クロロエチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．３７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．０９。
工程３：ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の１−（２−クロロエチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）（４．４２ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）に、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．５７ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（８．１４ｇ、２４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃にて１８ｈ攪拌した後、反応混合物をｒｔに到達させ、ろ過した。フィルターケークをＤＣＭで洗浄し、ろ液を真空濃縮し、次いで残渣をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで再抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、２−メチル−１−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．０７。
工程４：丸底フラスコに、２−メチル−１−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５．２３ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５２３ｍｇ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ、脱気）を添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２を再充填し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて５ｈ攪拌した。反応混合物をセライト上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で除いた。所望の化合物を、４０℃にてＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解し、不溶性の不純物をろ別することにより精製を行った。残った溶液にヘプタン（１５０ｍＬ）を添加することにより、表題化合物がピンク色の固体として沈殿した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．１７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．００。
１−（２−フェノキシ−エチル）−Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
工程１：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２２０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（６９７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）と（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（４３９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０ｍｉｎ還流し（８０℃）、次いでｒｔにて一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、フィルターケークをＤＣＭで洗浄し、ろ液を真空濃縮して、４−ニトロ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールを粗製の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程２：４−ニトロ−１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール（４４４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（１．８ｍＬ、脱気）とＥｔＯＨ（５．４ｍＬ、脱気）中の溶液に、ＰｔＯ２（３９．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて１８ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＨで希釈し、セライト上でろ過し、フィルターケークをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を濃縮して、所望の化合物を薄紫色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．４１。
１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
工程１：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４５０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）中の溶液に、３−フルオロフェネチルブロミド（７８４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．６８ｇ、１９．３０１ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。白色の懸濁液をｒｔにて２ｈ攪拌し、次いで反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ、３：７）により精製して、１−（３−フルオロフェネチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを灰白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程２：丸底フラスコに、１−（３−フルオロフェネチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（７８５ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（７９ｍｇ）及びＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ、脱気）を添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２を再充填し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて１８ｈ攪拌した。反応混合物をセライト上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で除いて、１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを赤色のオイルとして得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋＝２４７．３２。
１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
工程１：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５０ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、（２−ブロモエチル）ベンゼン（１．９７ｍＬ、１４．１５ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（４．６１ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１．５ｈ還流し（８０℃）、次いで反応混合物をｒｔに到達させた。混合物をＤＣＭで希釈し、ろ過し、フィルターケークをＤＣＭで洗浄し、ろ液を真空濃縮して、４−ニトロ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾールをベージュ色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．９７。
工程２：４−ニトロ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール（２．７８ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ、脱気）とＥｔＯＨ（１８ｍＬ、脱気）中の溶液に、ＰｔＯ２（２３５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて１８ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＨで希釈し、セライト上でろ過し、フィルターケークをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を濃縮して、表題化合物、１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを赤色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋＝２２９．０４。
１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
工程１：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２３０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９．５ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解した１−（２−ブロモ−エチル）−３−メトキシ−ベンゼン（４８１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（７２９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１．５ｈ還流し（８０℃）、次いで反応混合物をｒｔに到達させた。混合物をＤＣＭで希釈し、ろ過し、フィルターケークをＤＣＭで洗浄し、ろ液を真空濃縮して、１−（３−メトキシフェネチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールをベージュ色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程２：１−（３−メトキシフェネチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．０３ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ、脱気）とＥｔＯＨ（６ｍＬ、脱気）中の溶液に、ＰｔＯ２（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて３ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＨで希釈し、セライト上でろ過し、フィルターケークをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を濃縮して、表題化合物を赤色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．４２。
１−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
工程１：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２２０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９．５ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解した１−（２−ブロモエトキシ）−３−メトキシベンゼン（４９５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６９７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１．５ｈ還流し（８０℃）、次いで反応混合物をｒｔに到達させた。混合物をＤＣＭで希釈し、ろ過し、フィルターケークをＤＣＭで洗浄し、ろ液を真空濃縮して、１−（２−（３−メトキシフェノキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程２：１−（２−（３−メトキシフェノキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５３３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ、脱気）とＥｔＯＨ（６ｍＬ、脱気）中の溶液に、ＰｔＯ２（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて３ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＨで希釈し、セライト上でろ過し、フィルターケークをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を濃縮して、表題化合物を薄茶色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．４１。
１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
工程１：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６．０９ｇ、５２．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．７１ｇ、５７．４２ｍｍｏｌ）と２−ブロモエタノール（４．５９ｍＬ、６２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３．５ｈ還流し（８０℃）、次いで反応混合物をｒｔに到達させた。混合物をＤＣＭで希釈し、ろ過し、フィルターケークをＤＣＭで洗浄し、ろ液を真空濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分画し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ、７：３からＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９：１へ）により精製を行い、２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールを白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程２：２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（１．９０ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＮａＨ（６７３ｍｇ、１６．８２ｍｍｏｌ、６０％）を添加し、溶液を０℃にて５ｍｉｎ攪拌し、次いでアイスバスを除き、反応混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した後、２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン（２．３１ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｒｔにて４０ｍｉｎ経過した後、反応混合物を水でクェンチし、有機溶媒を真空除去した。水層をＤＣＭ（１×）で抽出し、次いで１Ｎ ＨＣｌ−溶液でｐＨ２に酸性化し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。結晶化（ＤＣＭ−ｈｅｐｔ−混合物）による精製の後、４，６−ジメトキシ−２−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）ピリミジンをベージュ色の固体
として得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．９８。
工程３：４，６−ジメトキシ−２−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）ピリミジン（２．０５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ、脱気）とＥｔＯＨ（９ｍＬ、脱気）中の溶液に、ＰｔＯ２（１３５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて３ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＨで希釈し、セライト上でろ過し、フィルターケークをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を濃縮して、表題化合物を赤色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．０２。
１−［２−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
工程１：５，６−ジメトキシインドール（２．００ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）の酢酸（１２０ｍＬ）中の溶液に、シアノ化水素化ホウ素ナトリウム（２．１３ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した（やや発熱的）。Ｒｔにて１ｈ攪拌した後、ＤＣＭを添加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、５，６−ジメトキシインドリンを茶色の固体として得、工程４において使用するまで、それをフリーザー内に保存した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．２８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．２３。
工程２：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５０ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（２．３４ｍＬ、１９．９０ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（６．４８ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０ｈ還流し（８５℃）、次いで反応混合物をｒｔに到達させた。混合物をＤＣＭで希釈し、ろ過し、フィルターケークをＤＣＭで洗浄し、ろ液を真空濃縮した。残渣を水とＤＣＭの間で分画し、次いで水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、１−（２，２−ジメトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを黄色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程３：１−（２，２−ジメトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．６５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４ｍＬ）中の溶液に、２Ｎ ＨＣｌ−水溶液（６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下した。８０℃にて２ｈ攪拌した後、反応混合物をｒｔに到達させ、一晩凍結乾燥して、２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアルデヒドを得、それをさらに精製することなく、次の工程において、黄色のオイルとして使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．２４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程４：２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアルデヒド（９４２ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０．０ｍＬ）中の溶液に、（工程１の）５，６−ジメトキシインドリン（１．０９ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）とＳＴＡＢ（１．５５ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｒｔにて１ｈ攪拌した後、反応混合物を水でクェンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、１：４から１：１へ）により精製を行い、５，６−ジメトキシ−１−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）インドリンを茶色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．１９。
工程５：５，６−ジメトキシ−１−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）インドリン（１．５３ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ２（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気
下、ｒｔにて１ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＨで希釈し、セライト上でろ過し、フィルターケークをＭｅＯＨでリンスした。ろ液を減圧下で濃縮し、１−（２−（５，６−ジメトキシインドリン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを茶色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．１８。
工程６：１−（２−（５，６−ジメトキシインドリン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．３６ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中の溶液を、ＭｎＯ２（８１７ｍｇ、９．４１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中の懸濁液に滴下した。得られた暗色の反応混合物をｒｔにて一晩攪拌し、次いでセライト上でろ過し、アセトンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２から９５：５へ）により精製を行い、表題化合物を茶色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．１８。
１−［３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
工程１：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４．５０ｇ、３９．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１３５ｍＬ）中の溶液に、３−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパン（７．２５ｍＬ、４７．７６ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１６．３０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１．５ｈ還流し（８０℃）、一晩でｒｔに到達させた。混合物をＤＣＭで希釈し、ろ過し、フィルターケークをＤＣＭで洗浄し、ろ液を真空濃縮した。残渣を塩水とＥｔＯＡｃの間で分画し、次いで有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、１−（３，３−ジメトキシプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを黄色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程２：１−（３，３−ジメトキシプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、２Ｎ ＨＣｌ−水溶液（２２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を滴下した。８０℃にて１０ｍｉｎ攪拌した後、反応混合物をｒｔに到達させ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３−水溶液を反応混合物に添加し、溶媒を減圧下で除いた。残った水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパナールを黄色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．３３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程３：３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパナール（７２２ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（７．０ｍＬ）とＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液に、インドリン（０．４８ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）、次いでＳＴＡＢ（１．３６ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）及び１滴のＡｃＯＨを添加した。得られた黄色の懸濁液をｒｔにて１ｈ１５ｍｉｎ攪拌し、次いで水とＤＣＭを添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、１−（３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）インドリンを黄色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．０６。
工程４：丸底フラスコに、１−（３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）インドリン（２．１０ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２１０ｍｇ）及びＭｅＯＨ（４８ｍＬ、脱気）を添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２を再充填し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて１８ｈ攪拌した。反応混合物をセライト上でろ過し、ＭｅＯ
Ｈで洗浄し、溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を赤色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．１２。
１−（３−インドール−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
１−［３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のアセトン（１．０ｍＬ）中の溶液を、ＭｎＯ２（２７５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のアセトン（２．０ｍＬ）中の懸濁液に滴下した。得られた暗色の反応混合物をｒｔにて一晩攪拌し、次いでセライト上でろ過し、アセトンで洗浄し、溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．２０。
Ｎ−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−４，６−ジメトキシピリミジン−２−アミン
工程１：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．５０ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８．３９ｇ、２５．７４ｍｍｏｌ）と２−（ｂｏｃ−アミノ）エチルブロミド（５．４５ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１．５ｈ還流し（８０℃）、次いで反応混合物をｒｔに到達させた。混合物をＤＣＭで希釈し、ろ過し、フィルターケークをＤＣＭで洗浄し、ろ液を真空濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分画し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ、７：３からＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９：１へ）により精製を行い、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）カーバメートをわずかに黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．０８。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）カーバメート（５．５０ｇ、２１．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５５ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ、２６１．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０℃にて３ｈ攪拌し、次いで反応混合物を真空濃縮して、２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン−ＴＦＡ塩を灰白色のペーストとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．２１ｍｉｎ、非イオン化。
工程３：マイクロ波チューブを２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン（１．９２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１５ｍＬ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン（１．１６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．１９ｇ、３０．３４ｍｍｏｌ）で充填した。得られた混合物をマイクロ波中で１５０℃に２０ｍｉｎ加熱した（非冷却）。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し（２×）、合わせたオレンジ色の層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ、６：４）により精製を行い、４，６−ジメトキシ−Ｎ−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピリミジン−２−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．３３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程４：ＥｔＯＡｃ（８．０ｍＬ、脱気）及びＥｔＯＨ（３２ｍＬ、脱気）中の、４，６−ジメトキシ−Ｎ−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピリミジン−２−アミン（３．３９ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）に、ＰｔＯ２（１．２３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて３ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＨで希釈し、セライト上でろ過し、フィルターケークをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を濃縮して、薄ピンク色の固体である表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ
＝０．４２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．１３。
［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−エチル］−（４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン
工程１：４，５−ジメトキシピリミジン−２−アミン（３５０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）、次いでクロロアセチルクロリド（０．３０ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗茶色の反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、次いで水でクェンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、２−クロロ−Ｎ−（４，５−ジメトキシピリミジン−２−イル）アセタミドを茶色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．０７。
工程２：フラスコを４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ａ）（３１７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（４，５−ジメトキシピリミジン−２−イル）アセタミド（２．２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（９．０ｍＬ）で充填した。得られた反応混合物を１ｈ還流攪拌し（８０℃）、次いでｒｔに到達させた。混合物をＤＣＭで希釈し、ろ過し、フィルターケークをＤＣＭで洗浄した。フィルターケークをＤＣＭと水に再溶解し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、Ｎ−（４，５−ジメトキシピリミジン−２−イル）−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタミドを粗製物として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．１０。
工程３：ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−（４，５−ジメトキシピリミジン−２−イル）−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタミド（３１８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に、ＢＨ３ ＴＨＦ−錯体溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４．１３ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｒｔにて１．５ｈ攪拌した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ−水溶液（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、次いで濃縮ＨＣｌ−溶液（３２％、０．５ｍＬ）でクェンチした。Ｒｔにて１０ｍｉｎ攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機層を蒸発させて、ＤＣＭに溶解し、塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、１：１から１００％ＥｔＯＡｃへ）により精製を行い、４，５−ジメトキシ−Ｎ−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピリミジン−２−アミンを黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．１４。
工程４：５−ジメトキシ−Ｎ−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（０．３ｍＬ、脱気）とＥｔＯＨ（０．９ｍＬ、脱気）中の溶液に、ＰｔＯ２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて１８ｈ攪拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライト上でろ過し、フィルターケークをＭｅＯＨでリンスした。ろ液を濃縮して、表題化合物を茶色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．２３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．１７。
Ｎ−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−５−フルオロピリジン−２−アミン
工程１：２−アミノ−５−フルオロピリジン（３００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＤＣ
Ｍ（４．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３６ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）、次いでクロロアセチルクロリド（０．２３ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗茶色の反応混合物をｒｔにて２ｈ攪拌し、次いで水でクェンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、２−クロロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセタミドを茶色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９．３１。
工程２：フラスコを４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２３０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセタミド（２．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７２９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１１．５ｍＬ）で充填した。得られた反応混合物を２ｈ還流攪拌し（８０℃）、次いでｒｔに到達させた。混合物をＤＣＭで希釈し、ろ過し、フィルターケークをＤＣＭで洗浄した。フィルターケークをＤＣＭと水に再溶解し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタミドを粗製物として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．３２。
工程３：ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタミド（４９３ｍｇ）に、ＢＨ３ ＴＨＦ−錯体溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、７．３ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｒｔにて３ｈ攪拌した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ−水溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）でクェンチした。混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌し、６０℃に１．５ｈ加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３−水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機層を蒸発させて、ＤＣＭに溶解し、塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、５−フルオロ−Ｎ−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミンを黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．３６。
工程４：５−フルオロ−Ｎ−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（０．４ｍＬ、脱気）とＥｔＯＨ（１．２ｍＬ、脱気）中の溶液に、ＰｔＯ２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて６ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＨで希釈し、セライト上でろ過し、フィルターケークをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を濃縮して、表題化合物を赤色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．１８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．３４。
Ｎ−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−５−メチルピリジン−２−アミン
表題化合物を、市販の２−アミノ−５−メチルピリジンを出発物質として、Ｎ−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−５−フルオロピリジン−２−アミンについての上記の手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．２５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．３９。
Ｎ−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−４−フルオロピリジン−２−アミン
表題化合物を、市販の２−アミノ−４−フルオロピリジンを出発物質として、Ｎ−（２
−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−５−フルオロピリジン−２−アミンについての上記の手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．１８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．１２。
Ｎ−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−４−メトキシピリジン−２−アミン
表題化合物を、市販の２−アミノ−４−メトキシピリジンを出発物質として、Ｎ−（２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−５−フルオロピリジン−２−アミンについての上記の手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．２５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０９。
１−（２−（インドリン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
工程１：２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアルデヒド（１．０２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１８．０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）に溶解したインドリン（０．５６ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られたオレンジ色の溶液をｒｔにて５ｍｉｎ攪拌し、次いでＳＴＡＢ（２．１０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。Ｒｔにて１ｈ攪拌した後、反応混合物を水でクェンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／トルエン、２：８）により精製を行って、１−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）インドリンを茶色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．１４。
工程２：１−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）インドリン（１８３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（０．７ｍＬ、脱気）とＥｔＯＨ（２ｍＬ、脱気）中の溶液に、ＰｔＯ２（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて１８ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＨで希釈し、セライト上でろ過し、フィルターケークをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を濃縮して、表題化合物をオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．２６。
１−［３−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
工程１：５−メトキシインドール（５００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の酢酸（３４ｍＬ）中の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４１ｍｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。Ｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した後、混合物を水（２．０ｍＬ）でクェンチし、濃縮した。黄色の残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、５−メトキシインドリンを得、それをフリーザー内に保存した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．２４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５０．０９。
工程２：３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパナール（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２．０ｍＬ）中の溶液に、５−メトキシインドリン（１７６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、次いでＮａＢＨ４（１２１ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔにてさらに３０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を水でクェンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、５−メトキシ−１−（３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）インドリンを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．１５。
工程３：５−メトキシ−１−（３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）インドリン（１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．０ｍＬ、脱気）中の溶液に、ＰｔＯ２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて１８ｈ攪拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライト上でろ過し、フィルターケークをＭｅＯＨでリンスした。ろ液を濃縮して、表題化合物を茶色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．３２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．１。
１−［３−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
表題化合物を、６−メトキシインドールを出発物質として、１−［３−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンについての上記の手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．２３。
３−（２−ブロモエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール
工程１：５−メトキシインドール（１０．００ｇ、６７．９５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（７．７９ｍＬ、８８．３３ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。Ｒｔにて３ｈ攪拌した後、固体をろ別し、冷ジエチルエーテルで洗浄して、２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセチルクロリドをオレンジ色の固体として得、それを次の工程でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ，非イオン化。
工程２：２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセチルクロリド（１４．７８ｇ、６２．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１４４ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０．４０ｍＬ、７４．６３ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、得られた黄色の懸濁液をｒｔにて１ｈ攪拌した。沈殿をろ別し、冷エタノールとジエチルエーテルで洗浄して、エチル ２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセテートをオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．１３。
工程３：エチル ２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセテート（１４．６４ｇ、５９．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（２．４Ｍ、９０ｍＬ）を０℃にて添加した。反応混合物をｒｔに到達させ、次いで２０ｍｉｎ還流した（６５℃）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）でクェンチし、次に固体をろ別し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解した。有機層を０．１Ｍ ＨＣｌ−水溶液（２×）と塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除いて、２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．２２。
工程４：２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（４．０ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＣＢｒ４（７．９８ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（６．３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｒｔにて２ｈ攪拌した後、溶媒を減圧下で除いた。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、３：１、Ｒｆ＝０．３１）により精製を行い、表題化合物を茶色のオイルとして得、それは、フリーザー内に保存中に固体に変化した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．０６。
１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
工程１：マイクロ波バイアルを４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、３−（２−ブロモエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（２．２５ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．７６ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（７５．０ｍＬ）及びＤＭＦ（５．０ｍＬ）で充填した。チューブを封止し、反応混合物を冷却しながら、１００℃に１０ｍｉｎマイクロ波照射した。反応混合物を水とＤＣＭで希釈し、次いで有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、１：４）により精製を行い、５−メトキシ−３−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドールを黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．１３。
工程２：丸底フラスコに、５−メトキシ−３−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール（２．１１ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）及びＥｔＯＨ（３５ｍＬ、脱気）を添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２を再充填し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて１８ｈ攪拌した。反応混合物をセライト上でろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を赤色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．１６。
１−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン
工程１：４−ニトロイミダゾール（１２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３８０ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）と３−（２−ブロモエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（２７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃にて１８ｈ攪拌した後、混合物をろ過し、フィルターケークをＤＣＭでリンスし、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、有機層を塩水（１×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除いた。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ、７：３）による精製の後、５−メトキシ−３−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドールと５−メトキシ−３−（２−（５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドールの混合物を黄色の固体として得た。混合物を次の工程でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．１９。
工程２：５−メトキシ−３−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドールのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．８ｍＬ／０．９ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１５８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌとＦｅ（９９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黒色の混合物を８５℃に３０ｍｉｎ加熱し、次いで熱いうちにろ過し、フィルターケークをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を真空濃縮し、残渣をＤＣＭと１Ｎ ＮａＯＨ−水溶液の間で分画した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせたオレンジ色の抽出物塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を、１−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−アミンとの混合物の状態で、暗茶色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．２２。
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程１：丸底フラスコに、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、１７．６８ｍｍ
ｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ、脱気）を添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２を再充填し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて１８ｈ攪拌した。反応混合物をセライト上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で除いて、１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを赤色のオイルとして得、それをさらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ３．７２（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、２Ｈ）、１１．９（ｂｒｓ、１Ｈ）。
工程２：５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボン酸（１１．１８ｇ）のＤＣＭ（６５ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢＴ（１１．１５ｇ、０．０８３ｍｏｌ）とＥＤＣ（１５．８ｇ、０．０８３ｍｏｌ）を０℃にて添加した。この懸濁液をこの温度にて１０ｍｉｎ攪拌し、次いで１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５．４８ｇ）とＤＩＰＥＡ（１７．６５ｍＬ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の懸濁液に添加した。得られた混合物をｒｔに温め、ｒｔにて１８ｈ攪拌した。水を添加することにより、所望の化合物の沈殿が得られた。固形物をろ過し、そして乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．１３。
３−（２−ブロモエチル）−５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール
フラスコをＮａＨ（１４５ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０．４５ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．７ｍＬ）で充填した。得られた灰色の懸濁液をｒｔにて５ｍｉｎ攪拌し、次いで３−（２−ブロモ−エチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（２３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．１ｍＬ）中の溶液を滴下した。Ｒｔにて１８ｈ攪拌した後、反応混合物を濃縮し、ＦＣ（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、２：１、Ｒｆ＝０．５）による精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ条件０８Ｚ酸性 ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
３−（２−ブロモエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
工程１：２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノールを、５−アミノ−２−メトキシピリジンを出発物質として、文献的手順（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００９、ｐ．５１４２−５１４５）に従って合成した。
工程２：２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノール（３５３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＣＢｒ４（７００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（５５４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。Ｒｔにて２ｈ攪拌した後、溶媒を減圧下で除いた。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、１：９から３：７へ）により精製を行い、表題化合物を茶色のオイルとして得、それをフリーザー内に保存した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．０３。
３−（２−ブロモ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール
フラスコをＮａＨ（９００ｍｇ、３７．５２ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（３．１４ｍＬ、５０．００ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７．５ｍＬ）で充填した。得られた灰色の懸濁液をｒｔにて５ｍｉｎ攪拌し、次いで３−（２−ブロモエチル）−インドール（１．１２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液を滴下した。Ｒｔにて１８ｈ攪拌した後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得、それを次の工程でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
３−（２−ブロモ−エチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール
６−メトキシインドールを出発物質として、表題化合物を、３−（２−ブロモエチル）
−５−メトキシ−１Ｈ−インドールについての上記の手順に従って合成し、茶色のオイルを得、それをフリーザー内に保存した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．１３。
３−（２−ブロモエチル）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール
フラスコをＮａＨ（１１０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０．３９ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）で充填した。得られた灰色の懸濁液をｒｔにて５ｍｉｎ攪拌し、次いで３−（２−ブロモ−エチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール（１５６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の溶液を滴下した。Ｒｔにて１８ｈ攪拌した後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得、それを次の工程でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
３−（２−ブロモ−エチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
５−フルオロインドールを出発物質として、表題化合物を、３−（２−ブロモエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドールについての上記の手順に従って合成し、茶色のオイルを得、それをフリーザー内に保存した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、［Ｍ（８１Ｂｒ）＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋＝２４４．０７。
１−（２−ブロモエチル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
工程１：丸底フラスコを２−ブロモ−４−メトキシ−１−ニトロベンゼン（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）とエタノールアミン（８．１ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）で充填した。得られた反応混合物を５０℃にて４ｈ、そしてｒｔにて４８ｈ攪拌し、次いで水（３２．０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿をろ別し、水でリンスし、２−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）エタノールを黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．１３。
工程２：丸底フラスコに、２−（（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）エタノール（１．４３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）及びＥｔＯＨ（３０ｍＬ、脱気）を添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２を再充填し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて１８ｈ攪拌した。反応混合物をセライト上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で除いて、２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノールを赤色の固体として得、それをさらに精製することなくそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．３０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．２５。
工程３：２−（（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アミノ）エタノール（９１４ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ギ酸（０．１９ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃にて３０ｍｉｎ攪拌した後、反応液をｒｔに到達させ、ｃｏｎｃ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３−溶液で塩基性化した。水層をＤＣＭ（５ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、２−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エタノールを茶色のオイルとして得、それを次の工程でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．３０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３．１３。
工程４：２−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エタノール（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の溶液に、ＣＢｒ４（３９７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（３１４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｒｔにて２ｈ攪拌した後、溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を茶色のオイルとして得、それを次の工程でそのまま使用した。ＬＣ
−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ、［Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ］＋＝２５５．０８。
３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）プロピル メタンスルホネート
工程１：丸底フラスコに、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル−カルバルデヒド、７４％（１．５０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）とメチル（トリフェニルホスフォラニリデン）−アセテート（３．０４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｒｔにて１８ｈ攪拌した後、溶媒を蒸発させて、残渣をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ、１：１、Ｒｆ＝０．７７）で精製して、メチル ３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アクリレートとメチル ３−（４−エトキシ−６−メトキシピリミジン−２−イル）アクリレートの混合物を黄色のオイルとして得たが、これは、ＳＭがわずかに７４％の純度であることによる。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．０５及びｔＲ＝０．８３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．０７。
工程２：丸底フラスコに、メチル ３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）とメチル ３−（４−エトキシ−６−メトキシピリミジン−２−イル）アクリレート（１．８０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、１８０ｍｇ）及びＭｅＯＨ（６０ｍＬ、脱気）の混合物を添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２を再充填し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて２ｈ攪拌した。反応混合物をセライト上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で除いて、メチル ３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）プロパノエートとメチル ３−（４−エトキシ−６−メトキシピリミジン−２−イル）プロパノエートの混合物を黄色のオイルとして得、それを次の工程でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．０４及びｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．１１。
工程３：メチル ３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）プロパノエートとメチル ３−（４−エトキシ−６−メトキシピリミジン−２−イル）プロパノエート（１．７１ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の混合物の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＤｉＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、２３．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。０℃にて４０ｍｉｎ攪拌した後、反応混合物をｒｔに到達させ、次いでＤＣＭで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ−水溶液（５０ｍＬ）でｐＨ１に酸性化した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、次いで水層をＮａＨＣＯ３−水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（塩基性）による精製の後、３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）プロパン−１−オールと３−（４−エトキシ−６−メトキシピリミジン−２−イル）プロパン−１−オールを黄色のオイルとして得た。３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）プロパン−１−オール：ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９９．１０。３−（４−エトキシ−６−メトキシピリミジン−２−イル）プロパン−１−オール：ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．１３。
工程４：３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）プロパン−１−オール（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。Ｒｔにて５ｍｉｎ攪拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて１０ｍｉｎ、そしてｒｔにて２０ｍｉｎ攪拌し、次いで氷水の上に注いだ。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ−水溶液、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得、それを速やかに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．０９。
３−（４−エトキシ−６−メトキシピリミジン−２−イル）プロピル メタンスルホネート
表題化合物を、３−（４−エトキシ−６−メトキシピリミジン−２−イル）プロパン−１−オールを出発物質として、３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）プロピル メタンスルホネートについて記載した手順（工程４）に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．０８。
Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程１：２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（９．１２ｇ、５８．０７ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、脱気）とＥｔＯＨ（６０ｍＬ、脱気）中の溶液に、ＰｔＯ２（１．１３ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて１８ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＨで希釈し、セライト上でろ過し、フィルターケークをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を濃縮して、２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールを赤色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．１４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２８．２４。
工程２：５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボン酸（５．５０ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（１３．０４ｇ、４０．６０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１３．９０ｍＬ、８１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｒｔにて４０ｍｉｎ攪拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（３．４７ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４ｍＬ）を反応混合物に添加し、ｒｔにて１ｈ攪拌し、次いで反応混合物をＤＣＭと水で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５からＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１へ）による精製により、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．４４。
２−（４−（５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル メタンスルホネート
Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド（１７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の氷冷溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２４ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて５ｍｉｎ攪拌した後、メタンスルフォニルクロリド（０．１１ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた懸濁液を０℃にて１ｈ１５攪拌し、次いで水でクェンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、表題化合物をオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．０３。
２−（４−（５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル ４−メチル−ベンゼンスルホネート
Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド（２．５７ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の氷冷溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．４４ｍＬ、２４．６９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて２０ｍｉｎ攪拌した後、ｐ−トルエンスルフォニルクロリド（１．７３ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた懸濁液を０℃にて３ｈ攪拌し、次いで水でクェンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ−水溶液と塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物をオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．４６。
Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程１：３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）と２−ブロモエタノール（０．３ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３ｈ還流し（９０℃）、次いで反応混合物をｒｔに到達させた。混合物をＤＣＭで希釈し、ろ過し、フィルターケークをＤＣＭでリンスし、ろ液を真空濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分画し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、２−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールを白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８６．３９。
工程２：２−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（６２４ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ、脱気）とＥｔＯＨ（３．６ｍＬ、脱気）中の溶液に、ＰｔＯ２（６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて３０ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＨで希釈し、セライト上でろ過し、フィルターケークをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を濃縮して、２−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールを薄茶色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．１６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５６．２９。
工程３：５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボン酸（５５０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（１．３０３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．３９ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｒｔにて４０ｍｉｎ攪拌した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した２−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（４２０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、得られた混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した。反応混合物をＤＣＭと水で希釈し、オレンジ色の層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９２：８）による精製により、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．４６。
２−（３，５−ジメチル−４−（５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル ４−メチル−ベンゼンスルホネート
表題化合物を、Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミドを出発物質として、２−（４−（５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートについての上記の手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．４６。
Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程１：フラスコを、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．５ｇ、３０．０２ｍｍｏｌ）、２−（ｂｏｃ−アミノ） エチルブロミド（６．９ｇ、３０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０７ｇ、３３．０２ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（６０ｍＬ）で充填した。得られた反応混合物を１．５ｈ還流攪拌し（８０℃）、次いでｒｔに到達させた。混合物をＤＣＭで希釈し、ろ過し、フィルターケークをＤＣＭで洗浄した。ろ液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル （２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）カーバメー
トを明オレンジ色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．３５。
工程２：丸底フラスコに、ｔｅｒｔ．ブチル （２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）カーバメート（７．８８ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、７８８ｍｇ）及びＭｅＯＨ（１３０ｍＬ、脱気）を添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２を再充填し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて１８ｈ攪拌した。反応混合物をセライト上でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で除いて、ｔｅｒｔ−ブチル （２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）カーバメートを紫色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．３５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．４９。
工程３：５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボン酸（１．６０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル （２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）カーバメート（１．８０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．８ｍＬ、３９．８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７．４８５ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌した後、反応混合物をＤＣＭとＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。ＦＣ（ＥｔＯＡ／ｈｅｘ、３：７から１：１へ）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル （２−（４−（５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）カーバメートを白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．４６。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル （２−（４−（５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）カーバメート（４．２９ｇ、１０．４２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の懸濁液に、ＴＦＡ（１２ｍＬ、１５６．３９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。Ｒｔにて１ｈ攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ−水溶液を添加した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を除いて、表題化合物を白色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．３１。
Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）チアゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、５−（ｍ−トリル）チアゾール−４−カルボン酸を出発物質として、Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミドについての上記の手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．１０。
Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、１Ｈ−イミダゾール−４−アミンを出発物質として、Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミドについての上記の手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．２９。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル
４−メチルベンゼンスルホネートを出発物質として、Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミドについて記載した手順に従って合成した。（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネートの合成は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６（２００８） １９６６−１９８２に従って行った。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．１１。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネートを出発物質として、Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミドについて記載した手順に従って合成した。（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネートの合成は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６（２００８） １９６６−１９８２に従って行った。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．１１。
Ｎ−（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、３−（Ｂｏｃ−アミノ）プロピルブロミドを用いて、Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミドについての上記の手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｂ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．１９。
ｒａｃ−Ｎ−（１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程１：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＮ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１４８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、そしてＫ２ＣＯ３（３０９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、次いでテトラブチルアンモニウムブロミド（１８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に２ｈ加熱し、次いでｔｅｒｔ−ブチル ２−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｅｑ．）を添加し、次に９０℃に６ｈ加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３−水溶液（１×）と塩水（１×）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１×）で再抽出した。合わせたオレンジ色の層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、９：１、Ｒｆ＝０．４５）による精製により、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−（５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２３。
工程２：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−（５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．１７０ｍＬ、２．２１５ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。Ｒｔにて５ｈ攪拌した後、溶媒と残ったＴＦＡを減圧下で除いた。残渣をＤＣＭに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ−水溶液を塩基性になるまで添加した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１×）で抽出した。合わせたオレンジ色の層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、ｒａｃ−Ｎ−（１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミドを黄色のオイルとして得
、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．０７。
４，６−ジメトキシ−５−メチル−２−（メチルスルフォニル）ピリミジン
工程１：チオ尿素（１ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）とジエチル メチルマロネート（３．４ｍＬ、１９．７１ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＮａＯＭｅ（２．６８ｇ、３９．４１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃にて３０ｍｉｎ攪拌した後、反応液をｒｔに到達させ、ｒｔにてさらに３ｈ攪拌した。混合物を希釈し、酢酸でクェンチし、固体をろ別し、２−メルカプト−５−メチルピリミジン−４，６−ジオールを白色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．２１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５９．１１。
工程２：２−メルカプト−５−メチルピリミジン−４，６−ジオール（２．０８ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＮａＯＨ−水溶液（１９．７ｍＬ、３９．４１ｍｍｏｌ）中の溶液を０℃に冷却し、次いでＭｅＩ（２．０７ｍＬ、３２．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を０℃にて１ｈ４０、そしてｒｔにて２ｈ攪拌した。反応混合物を濃縮して、５−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４，６−ジオールを白色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．９６。
工程３：５−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４，６−ジオール（１．６３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコを０℃に冷却した後、ＰＯＣｌ３（５．４１ｍＬ、５８．０７ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．１０ｍＬ、８．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた不均一な混合物を０℃にて１０ｍｉｎ、次いでｒｔにてさらに１０ｍｉｎ攪拌した後、反応混合物を２．５ｈ還流した（１３０℃）。反応混合物を濃縮乾固し、得られた暗色のペーストをＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）と塩水（８ｍＬ）中に取った。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、４，６−ジクロロ−５−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジンを得、それを次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
工程４：４，６−ジクロロ−５−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン（６０７ｍｇ、２．９０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＮａＯＭｅ（１．２５ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。茶色の懸濁液をゆっくりとｒｔに到達させ、ｒｔにて１８ｈ攪拌し、３ｈ還流した（８５℃）。反応が完結していなかったため、０．４ｅｑ．のＮａＯＭｅを添加し、暗黄色の懸濁液をさらに１８ｈ還流した（８５℃）。反応混合物をｒｔに到達させ、次いで溶媒を除き、残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解した。有機層を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ、３：９７）による精製により、４，６−ジメトキシ−５−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジンを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１．１２。
工程５：４，６−ジメトキシ−５−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジンの氷冷溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１０８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃にて１ｈ、次いでｒｔにて１８ｈ攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３−水溶液でクェンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．１１。
Ｎ−（１−（２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル
）オキサゾール−４−カルボキサミド
工程１：１−（２，２−ジメトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６．５１ｇ、２６．５３ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ、脱気）とＥｔＯＨ（３６ｍＬ、脱気）中の溶液に、ＰｔＯ２（６０２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて３ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＨで希釈し、セライト上でろ過し、フィルターケークをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を濃縮して、１−（３，３−ジメトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを紫色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．１６−０．２１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．０３。
工程２：５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボン酸（５．３４ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３５ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（１２．６６ｇ、３９．４２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１３．５０ｍＬ、７８．８４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した後、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した１−（３，３−ジメトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４．５０ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）を反応混合物に添加し、ｒｔにて１ｈ攪拌し、次いで反応混合物をＤＣＭと水で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ、７：３）による精製により、Ｎ−（１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミドを薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ａ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．０６。
工程３：ＴＨＦ（１１．５ｍＬ）中のＮ−（１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド（８００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）に、２Ｎ ＨＣｌ−水溶液（１０．３ｍＬ、２０．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を１．５ｈ還流した（８０℃）。反応混合物をｒｔに到達させ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３−水溶液で中和し、有機溶媒を減圧下で除いた。残った水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得、それを速やかに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｃ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋＝３２９．０９。
実施例の製造
容易に入手できるか又は上記の通りに製造した対応するカルボン酸（出発物質Ａを見よ。）及び容易に入手できるか又は上記の通りに製造した対応するアミン（出発物質Ｂを見よ。）から、上記の一般的手順Ａに従って製造した実施例化合物を、以下の表１に記載する。
Figure 0005987005
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容易に入手できるか又は上記の通りに製造した対応するカルボン酸（出発物質Ａを見よ。）及び容易に入手できるか又は上記の通りに製造した対応するアミン（出発物質Ｂを見よ。）から、上記の一般的手順Ｂに従って製造した実施例化合物を、以下の表２に記載する。
Figure 0005987005
Figure 0005987005
Figure 0005987005
上記の通りに製造したピラゾール−アナログ（出発物質Ａを見よ。）及び容易に入手で
きるか又は上記の通りに製造した対応するブロモ−アナログ（出発物質Ｂを見よ。）から、上記の一般的手順Ｃに従って製造した実施例化合物を、以下の表３に記載する。
Figure 0005987005
Figure 0005987005
上記の通りに製造したピラゾール−アナログ（出発物質Ａを見よ。）及び上記の通りに製造したメチルスルフォニル−アナログ（出発物質Ｂを見よ。）から、上記の一般的手順Ｄに従って製造した実施例化合物を、以下の表４に記載する。
Figure 0005987005
上記の通りに製造した構造３６のスルフォニル−アナログ（出発物質Ａを見よ。（表５において、３６ａは、２−（４−（５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミ
ド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル メタンスルホネートを意味し、３６ｂは、２−（４−（５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホネートを意味する。）そして、３６ｃは、２−（３，５−ジメチル−４−（５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホネートを意味する。）及び容易に入手できるか又は文献に従って製造した求核試薬（出発物質Ｂを見よ。）から、上記の一般的手順Ｅに従って製造した実施例化合物を以下の表５に記載する。
Figure 0005987005
Figure 0005987005
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Figure 0005987005
Figure 0005987005
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 ＊＝ＬＣ／ＭＳ条件Ｂ。３６ａ＝２−（４−（５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル メタンスルホネート、３６ｂ＝２−（４−（５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート）及び３６ｃ＝２−（３，５−ジメチル−４−（５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート
容易に入手できるか又は上記の通りに製造した出発物質及び出発物質Ｂから、上記の一般的手順Ｆ，Ｇ，Ｈ、Ｉ及びＪに従って製造した実施例化合物を以下の表６に記載する。
Figure 0005987005
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実施例１３９
Ｎ−（１−（２−（（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）（エチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−（２−（（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＮａＨ（１２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除き、混合物をｒｔにて４０ｍｉｎ攪拌し、次いで１−ブロモエタン（２０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔにて１８ｈ攪拌した。反応混合物に数滴の水を添加し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで直接精製した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｄ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．３。
実施例１４０
Ｎ−（１−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−（２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド（１５７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）とＤＣＭ（０．８ｍＬ）中の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（６６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、次いでＳＴＡＢ（１９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と１滴のＡｃＯＨを添加した。Ｒｔにて１８ｈ攪拌した後、反応混合物をろ過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで直接精製した。ＬＣ−ＭＳ条件Ｄ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．３。
実施例１４１
ｒａｃ−Ｎ−（１−（（１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド
マイクロ波チューブに、ＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）中のｒａｃ−Ｎ−（１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１７５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に１８０℃にて３０ｍｉｎマイクロ波を照射し、次いで反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。オレンジ色の層を分離し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）と塩水（５ｍＬ）で洗浄した。合わせたオレンジ色の層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。ＦＣ（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：７）Ｒｆ＝０．４）により精製して、表題化合物（２７ｍｇ）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ｄ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．３。
実施例１４２
Ｎ−（１−（３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−（３−（６−メトキシインドリン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド（６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトン（１．０ｍＬ）中の溶液を、ＭｎＯ２（５０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）のアセトン（０．５ｍＬ）中の懸濁液に滴下した。暗色の反応混合物を１８ｈ攪拌した後、混合物をセライト上でろ過し、アセトンでリンスし、溶媒を減圧下で除いた。ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物（１１ｍｇ）を赤味がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ｄ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．３。
実施例１４３
Ｎ−（１−（３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（１−（３−（５−メトキシインドリン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−カルボキサミド（６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトン（１．０ｍＬ）中の溶液を、ＭｎＯ２（５０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）のアセトン（０．５ｍＬ）中の懸濁液に滴下した。暗色の反応混合物を１８ｈ攪拌した後、混合物をセライト上でろ過し、アセトンでリンスし、溶媒を減圧下で除いた。ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物（５ｍｇ）を茶色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ条件Ｄ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．３。
ＩＩ． 生物学的アッセイ
両オレキシン受容体に対する拮抗活性を、下記の手順を用いて各実施例化合物について測定した：
イン ヴィトロ アッセイ：細胞内カルシウムの測定：
ヒトオレキシン−１受容体及びヒトオレキシン−２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ／ｍＬのＧ４１８、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び１０％熱不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ−グルタミン含有ＨＡＭ Ｆ−１２）で培養する。予め、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解した１％ゼラチンで被覆した３８４穴の黒色の透明底の滅菌プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に１穴当り２０、０００個の細胞を播種する。播種したプレートは、５％のＣＯ２下、３７℃で一晩インキュベートする。
作働薬のヒトオレキシン−Ａを、ＭｅＯＨ：水（１：１）中の１ｍＭ保存溶液として調
製し、アッセイでの使用に際しては、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳに、３ｎＭの最終濃度に希釈する。
拮抗薬はＤＭＳＯに１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、３８４穴のプレート中で、ＤＭＳＯを用いて、次いで、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ中に希釈液を移すことにより希釈する。アッセイの日に、染色バッファー５０ｍｌ（１％のＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）及び３μＭの蛍光カルシウム指示薬のｆｌｕｏ−４ＡＭ（１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯ中の１ｍＭ保存溶液）（モルキュラープローブス社製）を含むＨＢＳＳ）を各ウェルに添加する。その３８４穴セルプレートを３７℃で５０分間、５％ＣＯ２下でインキュベートし、続いて、測定前に、３０分間、ＲＴにて平衡化する。
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェル１０μｌの容量の拮抗薬をプレートに添加し、１２０分間又は（明示的に示した場合には）１０分間インキュベートし、最後に各ウェル１０μｌの作働薬を加える。各ウェルの蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬をビークルに代えた３ｎＭのオレキシン−Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較する。ＩＣ５０値（作働薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定し、そして同じプレート上の対照化合物（ａ ｏｎ−ｐｌａｔｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）について得られたＩＣ５０値を用いて標準化してもよい。最適化条件は、ピペット操作のスピード及び細胞分裂レジメの調整により確立した。算出されるＩＣ５０値は、各日の細胞アッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。
実施例化合物のＯＸ２受容体に対する拮抗活性を表７に示す。
Figure 0005987005
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 ♯：１０分間インキュベートした化合物を用いて測定したＩＣ５０値

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩：
    Figure 0005987005
     式中、
    Ｒ １ がフェニル又は５−若しくは６−員のヘテロアリールを表し、当該フェニル又は５−若しくは６−員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され；当該置換基が：
    − （Ｃ １−４ ）アルキル、（Ｃ １−４ ）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ １−３ ）フルオロアルキル、（Ｃ １−３ ）フルオロアルコキシ；及び
    − −ＮＲ ４ Ｒ ５ であって、Ｒ ４ 及びＲ ５ が、独立に、（Ｃ １−４ ）アルキルであるか；又は、Ｒ ４ 及びＲ ５ が、それらが結合する窒素原子と一緒に、酸素原子を任意に含む飽和５−〜７−員環を形成する、上記の−ＮＲ ４ Ｒ ５ ；及び
    − フェニル；
    からなる群より独立に選択され；
    −ＮＲ ４ Ｒ ５ 及びフェニルから選択される置換基が最大限１個存在し；
    ＵはＣＨを表し、かつＶはＮを表すか；又はＵはＮを表し、かつＶはＣＨを表し；
    （Ｒ２）ｎは、存在しないか、１又は２個の置換基を表し、各Ｒ２は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルであり；そして
    ＹはＯ又はＳを表し；そして
    − Ｌが基−（ＣＨ ２ ） ｍ −（式中、ｍは整数の２又は３を表す。）を表し；
    Ｘが直接結合を表し；そして
    環Ａが、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル、インドール−１−イル、イソインドール−２−イル、インダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−１−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル、７Ｈ−プリン−７−イル及び９Ｈ−プリン−９−イルからなる群より選択される基を表し；これらの基のそれぞれが、独立に、置換されていないか、（Ｒ ３ ） ｍ により置換され；（Ｒ ３ ） ｍ が、１又は２個の任意の置換基を表し、各Ｒ ３ が、（Ｃ １−４ ）アルキル、（Ｃ １−４ ）アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立に選択され；又は
    − Ｌが基−（ＣＨ ２ ） ｍ −（式中、ｍは整数の２又は３を表す。）を表し；
    Ｘが直接結合を表し；そして
    環Ａがピリミジン−２−イル、インドール−３−イル及び１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルからなる群より選択される基を表し；これらの基のそれぞれが、独立に、置換されていないか、（Ｒ ３ ） ｍ により置換され；（Ｒ ３ ） ｍ が、１又は２個の置換基を表し、各Ｒ ３ が、（Ｃ １−４ ）アルキル、（Ｃ １−４ ）アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立に選択され；又は
    − Ｌが、基−（ＣＨ ２ ） ｍ −（式中、ｍは整数の２又は３を表す。）を表し；
    ＸがＯ又はＮＲ ７ を表し；
    Ｒ ７ が水素又は（Ｃ １−３ ）アルキルを表し；そして
    環Ａが、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、キノリン−２−イル、キナゾリン−２−イル及びキノキサリン−２−イルからなる群より選択される基を表し；これらの基のそれぞれが、独立に、置換されていないか、（Ｒ ３ ） ｍ により置換され；（Ｒ ３ ） ｍ が、１又は２個の置換基を表し、各Ｒ ３ が、（Ｃ １−４ ）アルキル、（Ｃ １−４ ）アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立に選択される。
  2. Ｒ１が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換されたフェニルを表し；当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシからなる群より独立に選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. ＵがＣＨを表し、かつＶがＮを表す；請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. ＹがＯを表す；請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  5. − Ｌが、基−（ＣＨ ２ ） ｍ −（式中、ｍは整数の２又は３を表す。）を表し；
    Ｘが直接結合を表し；そして
    環Ａが、インドール−１−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル、７Ｈ−プリン−７−イル及び９Ｈ−プリン−９−イルからなる群より選択される基を表し；これらの基のそれぞれが、独立に、置換されていないか、（Ｒ ３ ） ｍ により置換され；（Ｒ ３ ） ｍ が、１又は２個の置
    換基を表し、各Ｒ ３ が、（Ｃ １−４ ）アルキル、（Ｃ １−４ ）アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立に選択され；又は
    − Ｌが、基−（ＣＨ ２ ） ｍ −（式中、ｍは整数の２又は３を表す。）を表し；
    Ｘが直接結合を表し；そして
    環Ａが、ピリミジン−２−イル、インドール−３−イル及び１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルからなる群より選択される基を表し；これらの基のそれぞれが、独立に、置換されていないか、（Ｒ ３ ） ｍ により置換され；（Ｒ ３ ） ｍ が、１又は２個の置換基を表し、各Ｒ ３ が、（Ｃ １−４ ）アルキル、（Ｃ １−４ ）アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立に選択され；又は
    − Ｌが、基−（ＣＨ ２ ） ｍ −（式中、ｍは整数の２又は３を表す。）を表し；
    ＸがＯ又はＮＲ ７ を表し；
    Ｒ ７ が水素又は（Ｃ １−３ ）アルキルを表し；そして
    環Ａが、ピリジン−２−イル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、キノリン−２−イル、キナゾリン−２−イル及びキノキサリン−２−イルからなる群より選択される基を表し、これらの基のそれぞれが、独立に、置換されていないか、（Ｒ ３ ） ｍ により置換され；（Ｒ ３ ） ｍ が、１又は２個の置換基を表し、各Ｒ ３ が、（Ｃ １−４ ）アルキル、（Ｃ １−４ ）アルコキシ及びハロゲンからなる群より独立に選択される；請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  6. 下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩：
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（６−メトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（６−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（６−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［１−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（２，４−ジメトキシ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
    ｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（６−フルオロ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（６−メトキシ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５，６−ジクロロ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（ベンゾオキサゾール −２−イルスルファニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［１−（２−インドール−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（キノキサリン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（キナゾリン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［１−（２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（７−フルオロ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（３−モルフォリン−４−イル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メチル−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（キナゾリン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（ベンゾオキサゾール −２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（ベンゾオキサゾール −２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（キノキサリン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（キナゾリン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（７−メチル−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（６−メトキシ−プリン−７−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール −２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−クロロ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［３−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［１−（３−インドール−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
    ５−（２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［（Ｒ）−２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（３−シアノ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ｒａｃ−５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［１−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［１−（２−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［（Ｓ）−２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（３，４−ジメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［３−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（６−メトキシ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［１−（２−インドール−１−イル−エチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［３−（４−エトキシ−６−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ビフェニル−３−イル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；５−イソキサゾール−３−イル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（３，４−ジメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（３，４−ジメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［３−（６−メトキシ−インドール−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［３−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−クロロ−６−メトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［３−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（３，４−ジメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（
    ５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−ｍ−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（２−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；
    ５−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド；及び
    ５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド。
  7. 活性成分として、請求項１〜６のいずれか１項に記載の１又は２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を、そして少なくとも一種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  8. オレキシン受容体拮抗薬として有効な医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、睡眠障害、ストレス関連症候群、依存症、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害、摂食又は摂水障害からなる群より選択される疾患の予防用又は治療用の医薬。
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