KR20140014173A - 오렉신 길항제로서 유용한 신규 피라졸 및 이미다졸 유도체 - Google Patents

오렉신 길항제로서 유용한 신규 피라졸 및 이미다졸 유도체 Download PDF

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KR20140014173A
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Abstract

본 발명은 하기 식 (I) 의 피라졸 및 이미다졸 유도체, 이의 제조, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그의 약제로서의 용도, 하나 이상의 식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 특히 오렉신 수용체 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00042

[식 중,
U, V, L, X, Y, R1, (R2)n 및 (R3)m 및 고리 A 는 상세한 설명에서 기재한 바와 같음].

Description

오렉신 길항제로서 유용한 신규 피라졸 및 이미다졸 유도체 {NOVEL PYRAZOLE AND IMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS OREXIN ANTAGONISTS}
본 발명은 식 (I) 의 신규한 피라졸 및 이미다졸 유도체 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 특히 오렉신 수용체 길항제로서의 그의 용도를 포함하는 관련 양상에 관한 것이다.
오렉신 (오렉신 A 또는 OX-A 및 오렉신 B 또는 OX-B) 은 두 연구 그룹에 의해 1998 년에 밝혀진 신규 뉴로펩티드로서, 오렉신 A 는 33 개의 아미노산 펩티드이고, 오렉신 B 는 28 개의 아미노산 펩티드이다 (Sakurai T. et al ., Cell, 1998, 92, 573-585). 오렉신은 외측 시상하부의 개별 뉴론에서 생성되고, G-단백질-커플링된 수용체 (OX1 및 OX2 수용체) 에 결합한다. 오렉신-1 수용체 (OX1) 는 OX-A 에 대해 선택적이고, 오렉신-2 수용체 (OX2) 는 OX-A 뿐만 아니라 OX-B 에 결합할 수 있다. 오렉신은 랫트에서의 음식 소비를 자극하는 것으로 발견되었는데, 이는 섭식 행동을 조절하는 중앙 피드백 메커니즘의 매개체로서의 이들 펩티드에 대한 생리학적 역할을 시사한다 (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). 한편, 오렉신이 또한 수면과 각성의 상태를 조절하는 것으로 관찰되어, 기면 발작 뿐만 아니라 불면증 및 기타 수면 장애에 대해 잠재적으로 신규한 치료적 접근 가능성을 열어둔다 (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). 또한, 중독과 관련 있는 신경 가소성에 있어서 복부의 피개 부위에서의 오렉신 신호 전달의 중요한 역할에 대한 생체외 및 생체내 근거가 공개되었다 (S. L. Borgland et al. Neuron, 2006, 49, 589-601).
따라서, 오렉신 수용체는 문헌에서 공지된 바와 같은 병리, 예컨대 감정부전 장애, 기분 장애, 정신이상 장애 및 불안 장애; 당뇨병 및 식욕 장애, 미각 장애, 섭식 장애 또는 음주 장애; 시상하부 질환; 교란된 생물학적 및 일주기성 리듬; 신경 장애, 신경성 통증 및 하지 불안 증후군과 같은 질환과 관련되는 수면 장애; 정신 장애와 관련되는 불면증; 수면성 무호흡; 기면 발작; 특발성 불면증; 사건수면; 양성 전립선 비대증; 건강한 집단과 정신 및 신경성 장애 집단에서의 모든 치매 및 인지 기능 장애; 및 기타 일반적인 오렉신 시스템 기능 이상과 관련되는 질환에서 수많은 영향을 가질 수 있다. 화합물 (2R)-2-{(1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아미드 (WO2005/118548) 는 현재 1 차 불면증에 대해 임상 개발하에 있다. 랫트에서, 상기 화합물은 예를 들어 활발한 각성 및 운동성 모두를 감소시키는 것을 특징으로 하는 기민성을 감소시키고; REM 및 NREM 수면 모두에서의 시간을 용량-의존적으로 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (F. Jenck et al., Nature Medicine 2007, 13, 150-155). 상기 화합물은 또한 랫트 모델에서의 기억 기능의 향상을 나타내었다 (WO2007/105177). 더욱이 상기 화합물은 아밀로이드-전구체 단백질 트랜스제닉 마우스에서 급성 수면 제한 후 아밀로이드-베타 (Aβ) 의 뇌 수준 뿐 아니라 Aβ 플라크 침전을 감소시켰다 [JE Kang et al., "Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle.", Science 2009, 326(5955): 1005-1007]. Aβ 의 뇌 세포외 공간에서의 축적은 알츠하이머병의 발병기전의 중요한 사건으로 가정된다. 소위 일반적으로 공지된 "아밀로이드 캐스케이드 가설" 은 Aβ 를 알츠하이머병과 관련시켜, 이에 따라 학습 및 기억 손상으로서 표현되는 인지 기능장애와 연결시킨다. 상기 화합물은 또한 조건화된 공포의 동물 모델: 공포증 및 외상 후 스트레스 장애 (PTSD) 를 포함하는 불안증과 같은 공포 및 불안 장애의 감정적 상태와 관련되는 공포로 학습된 경악 패러다임 (fear-potentiated startle paradigm) 의 랫트 모델 (WO2009/0047723) 에 있어서 활성이다. 또한 상기 화합물은, 만성 투여시 우울증의 마우스 모델에서 항우울제-유사 활성을 유도하고 [Nollet et al., NeuroPharm 2011, 61(1-2):336-46]; 음식 냄새에 노출된 굶주린 랫트에서 오렉신 A 에 의해 유도된 자연적 활성화를 약화시키는 [MJ Prud'homme et al., "Nutritional status modulates behavioural and olfactory bulb Fos responses to isoamyl acetate or food odour in rats: roles of orexins and leptin." Neuroscience 2009, 162(4), 1287-1298] 것으로 나타났다.
화합물 (R)-2-[(S)-1-(3,4-디메톡시-벤질)-6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-N-이소프로필-2-페닐-아세트아미드는 공포로 학습된 경악 패러다임의 랫트 모델에서; 및 중독과 관련된 동물 모델에서 활성인 것으로 나타났다 [EP 2402322].
본 발명은 인간 오렉신 수용체의 비(非)-펩티드 길항제인 신규한 피라졸 및 이미다졸 유도체를 제공한다. 이들 화합물은 특히, 오렉신 시스템에 관련된 질환, 특히 모든 유형의 수면 장애, 스트레스-관련 증후군, 중독 (특히 향정신성 물질 사용, 남용, 추구 및 재발), 건강한 집단과 정신 및 신경성 장애 집단에서의 인지 기능 장애, 섭식 또는 음주 장애를 포함하는 질환의 치료에 사용할 수 있다.
1) 본 발명의 제 1 양상은 하기 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
R 1 은 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 (특히 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴) 을 나타내고, 이때 상기 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 단일-, 이중-, 또는 삼중-치환되고; 이때 치환기는 독립적으로 하기로 이루어지는 군에서 선택되고:
ㆍ (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시; 및
ㆍ -NR 4 R 5 (이때 상기 R 4 및 R 5 는 독립적으로 수소 또는 (C1 -4)알킬이거나; R 4 및 R 5 는 이들이 부착하는 질소 원자와 함께, 산소 원자를 임의로 함유하는 포화 5- 내지 7-원 고리를 형성함); 및
ㆍ 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (이때 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 단일-, 또는 이중-치환되고; 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택됨);
이때, -NR 4 R 5 및 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴에서 선택되는 최대 하나의 치환기가 존재하고;
U 는 CH 를 나타내고, V 는 N 을 나타내거나; U 는 N 을 나타내고 V 는 CH 를 나타내고;
(R 2 ) n 은 1 또는 2 개의 임의의 치환기를 나타내고 (즉, n 은 정수 0, 1 또는 2 를 나타냄), 이때 각각의 R 2 는 독립적으로 (C1 -3)알킬이고;
Y 는 O 또는 S 를 나타내고;
고리 A 는 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고, 이때 상기 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 (R 3 ) m 으로 임의 치환되고; 이때,
ㆍ (R 3 ) m 은 1, 2 또는 3 개의 임의의 치환기를 나타내고 (즉, m 은 정수 0, 1, 2 또는 3 을 나타냄), 각각의 R 3 은 독립적으로 하기로 이루어지는 군에서 선택되고:
ㆍ (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시; 및
ㆍ 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (이때 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 단일-, 또는 이중-치환되고; 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택됨);
이때, 최대 하나의 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 치환기가 존재하거나;
ㆍ (R 3 ) m 은 고리 A 에 융합된 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 2 개의 치환기를 나타내고, 이때 상기 5- 또는 6-원 고리는 임의로는 1 또는 2 개의 산소 원자를 함유하고;
L 은 -(CH2)m- 기를 나타내고, 이때 m 은 정수 2 또는 3 을 나타내고; 상기 L 기는 R 6 으로 임의 치환되고 (바람직하게는 X 에 인접한 탄소 원자에서); 이때 R 6 은 존재하는 경우, (C1 -3)알킬을 나타내고;
X 는 직접 결합, O, S 또는 NR 7 (특히 직접 결합, O 또는 NR 7 ) 을 나타내고;
X 가 NR 7 을 나타내는 경우,
ㆍ R 7 은 수소 또는 (C1 -3)알킬을 나타내거나; 추가적으로,
ㆍ R 7 및 R 6 은 R 7 이 부착되는 질소를 포함하는 5- 내지 7-원 포화 고리를 형성할 수 있거나;
ㆍ R 7 은 치환기 R 3 중 하나와 함께, R 7 이 부착되는 질소를 포함하는 비-방향족 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 고리 A 에 융합되고; 이때 R 6 은 부재하고; 상기 치환기 R 3 중 나머지는, 존재하는 경우, (C1 -4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬 및 (C1 -3)플루오로알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택됨].
식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 식 (I) 의 화합물은 따라서 입체이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
본 발명은 또한 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 식 (I) 의 화합물을 포함하며, 상기 화합물은 하나 이상의 원자가 동일 원자 번호를 갖지만 원자 질량이 자연에서 통상 발견된 원자 질량과 상이한 원자에 의해 각각 대체된 것을 제외하고는 식 (I) 의 화합물과 동일하다. 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 식 (I) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 수소의 더 무거운 동위원소 2H (중수소) 로의 치환은 더 큰 대사 안정성을 초래하여, 예를 들어 생체내 반감기를 증가시키거나 투약량 요건을 감소시킬 수 있거나, 시토크롬 P450 효소의 감소된 저해를 초래하여, 예를 들어 안전성 프로파일을 향상시킬 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 동위원소 표지되지 않거나, 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위-구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 동위원소로 전혀 표지되지 않는다. 동위원소 표지된 식 (I) 의 화합물은 이후 기재된 방법과 유사하지만 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 제조될 수 있다.
화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 대한 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
식 (I) 의 화합물에 대한 임의 표시는 적절하고 편리한 바와 같은 이러한 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 또한 지칭하는 것으로 이해된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 비-독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 지칭한다. "Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm. (1986), 33, 201-217 을 참조할 수 있다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
단독 또는 조합으로 사용된 용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 용어 "(Cx -y)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 탄소수 x 내지 y 의, 이전에 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어 (C1 -4)알킬기는 탄소수가 1 내지 4 이다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸이다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다.
단독 또는 조합으로 사용된 용어 "시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 6 의 포화 시클릭 알킬기를 지칭한다. 용어 "(Cx -y)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 탄소수 x 내지 y 의, 이전에 정의한 바와 같은 시클로알킬기를 지칭한다. 예를 들어 (C3 -6)시클로알킬기는 탄소수가 3 내지 6 이다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 바람직한 것은 시클로프로필이다.
단독 또는 조합으로 사용된 용어 "알콕시" 는 알킬-O- 기를 지칭하며, 이때 상기 알킬기는 이전에 정의한 바와 같다. 용어 "(Cx -y)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 탄소수 x 내지 y 의, 이전에 정의한 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어 (C1 -4)알콕시기는 식 (C1 -4)알킬-O- 의 기를 의미하며, 이때 용어 "(C1 -4)알킬" 은 이전에 주어진 의의를 갖는다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시이다. 바람직한 것은 에톡시, 특히 메톡시이다.
용어 "플루오로알킬" 은 하나 이상 (가능하게는 모두) 의 수소 원자가 불소로 대체된, 탄소수 1 내지 3 의, 이전에 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 용어 "(Cx -y)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 탄소수 x 내지 y 의, 이전에 정의한 바와 같은 플루오로알킬기를 지칭한다. 예를 들어 (C1 -3)플루오로알킬기는 탄소수가 1 내지 3 이며, 1 내지 7 개 수소 원자가 불소로 대체된다. 플루오로알킬기의 대표예는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. 바람직한 것은 (C1)플루오로알킬기 예컨대 트리플루오로메틸이다.
용어 "플루오로알콕시" 는 하나 이상 (가능하게는 모두) 의 수소 원자가 불소로 대체된, 탄소수 1 내지 3 의, 이전에 정의한 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 용어 "(Cx -y)플루오로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 탄소수 x 내지 y 의, 이전에 정의한 바와 같은 플루오로알콕시기를 지칭한다. 예를 들어 (C1 -3)플루오로알콕시기는 탄소수가 1 내지 3 이며, 1 내지 7 개 수소 원자가 불소로 대체된다. 플루오로알콕시기의 대표예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다. 바람직한 것은 (C1)플루오로알콕시기 예컨대 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시이다.
"R 4 및 R 5 가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 임의로는 산소 원자를 함유하는 포화 5- 내지 7-원 고리를 형성하는" 고리의 예는 특히 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 또는 (덜 바람직하게는) 아제판 고리이다.
"R 7 및 R 6 이, R 7 이 부착되는 질소를 포함하는 5- 내지 7-원 포화 고리를 형성하는" 고리의 예는 특히 피롤리딘, 또는 피페리딘, 또는 아제판 고리이다.
단독 또는 조합으로 사용된 용어 "아릴" 은 특히 페닐, 또는 나프틸기를 의미한다. 아릴기는 명백히 정의한 바와 같이, 비치환되거나 치환될 수 있다.
치환기 R1 에 대해 아릴은 특히 페닐을 나타낸다. 치환기 R1 에 대해 사용한 바와 같은 아릴기의 예는 페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-시아노페닐, 3-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시-4-메틸페닐, 3-디메틸아미노-페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-피롤리딘-1-일-페닐, 3-모르폴린-4-일-페닐 및 바이페닐-3-일이다.
고리 A 에 대해 아릴은 특히 페닐을 나타낸다. 고리 A 에 대해 사용한 바와 같은 아릴기의 예는 페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐 및 3-메톡시페닐이다.
"R 7 이 치환기 R 3 중 하나와 함께, R 7 이 부착되는 질소를 포함하는 비-방향족 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있는, 상기 고리가 고리 A 에 융합되는" 아릴기의 특정 하위기에 대해, 상기 융합된 비-방향족 5- 내지 7-원 고리는 특히 융합된 피롤리딘, 또는 융합된 피페리딘 고리이다. 이러한 기 (고리 A 를 포함하는) 의 예는 2,3-디히드로-인돌-1-일이다.
"(R 3 ) m 이 고리 A 에 융합된 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 2 개의 치환기를 나타내고, 상기 5- 또는 6-원 고리가 임의로는 1 또는 2 개의 산소 원자를 함유하는" 아릴기의 특정 하위기에 대해, 아릴은 바람직하게는 페닐이다. 비-방향족 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이러한 아릴기의 예는 인다닐, 테트라히드로나프틸, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 크로마닐, 크로메닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐 및 벤조[b][1,4]디옥시닐이다. 상기 아릴에 융합된 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 단편의 특정예는 -(CH2)n- (이때, n 은 정수 3 또는 4 를 나타냄); -(CH2)p-O- (이때, p 는 정수 1 또는 2 을 나타냄); -CH=CH-CH2-O-; -O-(CH2)q-O- (이때, q 는 정수 1 또는 2 를 나타냄); 및 -O-CH=CH-O- 로 이루어지는 군에서 선택된다. 고리 A 에 융합된 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 이러한 치환기를 수반하는 아릴기의 특정예는 벤조[1,3]디옥솔-5-일 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐 (특히 벤조[1,3]디옥솔-5-일) 이다.
용어 "헤테로아릴" 은, 다르게 명백히 언급하지 않는다면, 산소, 질소 및 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 최대 4 개 (특히 1 내지 최대 3 개) 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭, 방향족 고리를 의미한다. 이러한 헤테로아릴기의 예는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴기 예컨대 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴; 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 예컨대 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 및 피라지닐; 및 바이시클릭 8- 내지 10-원 헤테로아릴 예컨대 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 1H-피롤로[3,2-b]피리딜, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 피롤로[3,2-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 피롤로[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴 및 푸리닐이다.
하위-구현예에서, 특정 헤테로아릴기는 헤테로아릴 고리의 일부인 (친핵성) 질소 원자에서 분자 나머지에 부착될 수 있다. 이러한 기의 예는 5-원 헤테로아릴기 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일 및 트리아졸-1-일; 및 바이시클릭 8- 또는 9-원 헤테로아릴기 인돌-1-일, 이소인돌-2-일, 인다졸-1-일, 벤즈이미다졸-1-일, 벤조트리아졸-1-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일, 4H-푸로[3,2-b]피롤-4-일, 7H-퓨린-7-일 및 9H-퓨린-9-일이다. 특히 상기 언급한 바이시클릭기 (및 특히 기 인돌-1-일, 벤즈이미다졸-1-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일, 퓨린-7-일 및 9H-퓨린-9-일) 형태는, X 가 직접 결합을 나타내는 경우 고리 A 에 대한 헤테로아릴의 특정 하위기이다.
또 다른 하위-구현예에서 헤테로아릴기는 헤테로아릴 고리의 일부인 탄소 원자에서 분자 나머지에 부착될 수 있다. 예를 들어 6-원 헤테로아릴기, 특히 피리미딘-2-일, 및 (특히) 바이시클릭 8- 내지 10-원 헤테로아릴기, 특히 인돌-3-일 및 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일은 X 가 직접 결합을 나타내는 경우 고리 A 에 대한 헤테로아릴기의 추가 특정 하위기를 형성한다.
또 다른 하위-구현예에서, 특정 헤테로아릴기는 1 개 이상 (바람직하게는 2 개) 헤테로원자(들) (특히 N 또는 O) 에 대한 알파 위치에 있는, 즉 헤테로아릴의 일부인 탄소 원자에서 분자 나머지에 부착될 수 있다. 이러한 기의 예는 5-원 헤테로아릴기 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 이미다졸-2-일 및 피라졸-3-일; 6-원 헤테로아릴기 피리딘-2-일, 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피리다진-3-일 및 피라진-2-일; 및 바이시클릭 헤테로아릴기 벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴나졸린-2-일 및 퀴녹살린-2-일이다. 특히 상기 언급한 6-원 기 및 9- 또는 10-원 바이시클릭기 (및 특히 기 피리딘-2-일, 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피라진-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴나졸린-2-일 및 퀴녹살린-2-일) 은, X 가 O, S 또는 NR 7 을 나타내는 경우 고리 A 에 대한 헤테로아릴의 특정 하위기를 형성한다.
치환기 R1 에 대해 사용한 바와 같은 헤테로아릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 (특히 이속사졸-3-일, 3-메틸-이속사졸-5-일), 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 (특히 6-메톡시-피리딘-3-일), 피리미딜 (특히 피리미딘-4-일), 피리다지닐 및 피라지닐이다.
상기 언급한 바와 같은 헤테로아릴기는 명백히 정의한 바와 같이, 비치환되거나 치환될 수 있다.
"(R 3 ) m 이 고리 A 에 융합된 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 2 개의 치환기를 나타내고, 상기 5- 또는 6-원 고리가 임의로는 1 또는 2 개의 산소 원자를 함유하는" 헤테로아릴기의 특정 하위기에 대해, 상기 헤테로아릴은 바람직하게는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 비-방향족 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이러한 헤테로아릴기의 예는 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노-피리디닐기 (예컨대 특히 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리디닐 또는 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리디닐) 및 [1,3]디옥솔로피리디닐 기 (예컨대 특히 [1,3]디옥솔로[4,5-b]피리디닐 또는 [1,3]디옥솔로[4,5-c]피리디닐) 이다. 상기 헤테로아릴에 융합된 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 단편의 특정예는 -(CH2)n- (이때, n 은 정수 3 또는 4 를 나타냄); -(CH2)p-O- (이때, p 는 정수 1 또는 2 를 나타냄); 및 -O-(CH2)q-O- (이때, q 는 정수 1 또는 2 를 나타냄) 로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명의 추가 구현예를 하기에 나타낸다:
2) 추가의 구현예는, R 1 이 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이 독립적으로 비치환되거나, 단일-, 또는 이중-치환되고; 치환기가 하기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고:
ㆍ (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시; 및
ㆍ -NR 4 R 5 (이때, R 4 및 R 5 가 독립적으로 (C1 -4)알킬이거나; R 4 및 R 5 가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 임의로는 산소 원자를 함유하는 포화 5- 내지 7-원 고리를 형성함); 및
ㆍ 페닐;
이때, -NR 4 R 5 및 페닐에서 선택되는 최대 하나의 치환기가 존재하는, 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
3) 추가의 구현예는, R 1 이 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이 독립적으로 비치환되거나, 단일-, 또는 이중-치환되고; 치환기가 하기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고:
ㆍ (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시; 및
ㆍ -NR 4 R 5 (이때, R 4 및 R 5 가 독립적으로 (C1 -4)알킬이거나; R 4 및 R 5 가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 임의로는 산소 원자를 함유하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성함);
이때, 최대 하나의 -NR 4 R 5 치환기가 존재하는, 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
4) 추가의 구현예는, R 1 이 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이 독립적으로 비치환되거나, 단일-, 또는 이중-치환되고; 치환기가 하기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는:
ㆍ (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬 및 (C1 -3)플루오로알콕시,
구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
5) 추가의 구현예는, R 1 이 비치환되거나, 단일-, 또는 이중-치환되는 페닐을 나타내고; 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬 및 (C1 -3)플루오로알콕시 (특히 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐) 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는, 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
6) 추가의 구현예는, U 가 CH 를 나타내고, V 가 N 을 나타내는, 구현예 1) ~ 5) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
7) 추가의 구현예는, U 가 N 을 나타내고, V 가 CH 를 나타내는, 구현예 1) ~ 5) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
8) 추가의 구현예는, (R 2 ) n 이 부재하거나 (즉, n 이 0 임) (R 2 ) n 이 2 개의 치환기 메틸 치환기를 나타내는, 구현예 1) ~ 7) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
9) 추가의 구현예는, Y 가 O 를 나타내는, 구현예 1) ~ 8) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
10) 추가의 구현예는, Y 가 S 를 나타내는, 구현예 1) ~ 8) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
11) 추가의 구현예는, L 이 -(CH2)m- 기를 나타내고, 이때 m 이 정수 2 또는 3 을 나타내고; m 이 정수 2 를 나타내는 경우, 상기 L 기가 X 에 인접한 탄소 원자에서 R 6 으로 임의 치환되고; 이때 R 6 이, 존재하는 경우, 메틸을 나타내거나; X 가 NR 7 을 나타내는 경우, R 7 및 R 6 이, R 7 이 부착되는 질소를 포함하는 피페리딘 또는 (특히) 피롤리딘 고리를 추가적으로 형성할 수 있는, 구현예 1) ~ 10) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
12) 추가의 구현예는, L 이 -(CH2)m- 기를 나타내고, 이때 m 이 정수 2 또는 3 을 나타내는, 구현예 1) ~ 10) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
13) 추가의 구현예는, 고리 A 가 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이 독립적으로 (R 3 ) m 으로 임의 치환되고; 이때
ㆍ (R 3 ) m 이 1, 2 또는 3 개의 임의의 치환기를 나타내고 (즉, m 이 정수 0, 1, 2 또는 3 을 나타냄), 이때 각각의 R 3 이 하기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고:
ㆍ (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐); 및
ㆍ 페닐;
이때, 최대 하나의 페닐 치환기가 존재하거나;
ㆍ (R 3 ) m 이 단편 -O-(CH2)q-O- 를 형성하는 2 개의 치환기를 나타내고, 이때 q 는 정수 1 또는 2 (특히 1) 를 나타내거나;
ㆍ X 가 NR 7 을 나타내는 경우, (R 3 ) m 은 추가적으로 하나의 치환기를 나타낼 수 있고, 이때 R 7 은 상기 치환기 R 3 과 함께, R 7 이 부착되는 질소를 포함하는 비-방향족 5- 내지 7-원 고리를 형성하고, 상기 고리가 고리 A 에 융합되는,
구현예 1) ~ 12) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
14) 추가의 구현예는,
◆ 고리 A 가 6- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 6- 내지 10-원 헤테로아릴이 (R 3 ) m 으로 임의 치환되고; 이때,
ㆍ (R 3 ) m 이 1, 2 또는 3 개의 임의의 치환기를 나타내고 (즉, m 이 정수 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고; 특히 m 이 0 또는 1 임), 각각의 R 3 이 하기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나:
ㆍ (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐);
◆ 고리 A 가 페닐을 나타내고, 상기 페닐이 (R 3 ) m 으로 임의 치환되고, 이때,
ㆍ (R 3 ) m 이 1, 2 또는 3 개의 임의의 치환기를 나타내고 (즉, m 이 정수 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고; 특히 m 이 0 또는 1 임), 각각의 R 3 이 하기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나:
ㆍ (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 (C1 -4)알콕시 및 할로겐);
ㆍ (R 3 ) m 이 단편 -O-(CH2)q- 를 형성하는 2 개의 치환기를 나타내고, 이때 q 가 정수 1 또는 2 (특히 1) 를 나타내거나;
ㆍ X 가 NR 7 을 나타내는 경우, (R 3 ) m 은 추가적으로 하나의 치환기를 나타낼 수 있고, 이때 R 7 이 상기 치환기 R 3 과 함께, R 7 이 부착되는 질소를 포함하는 비-방향족 5- 내지 7-원 고리를 형성하고, 상기 고리가 고리 A 에 융합되는,
구현예 1) ~ 12) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
15) 추가의 구현예는,
◆ 고리 A 가 6- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 6- 내지 10-원 헤테로아릴이 (R 3 ) m 으로 임의 치환되고, 이때,
ㆍ (R 3 ) m 이 1, 2 또는 3 개 임의의 치환기를 나타내고 (즉, m 이 정수 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고; 특히 m 이 0 또는 1 임), 각각의 R 3 이 하기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는:
ㆍ (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬 및 (C1 -3)플루오로알콕시 (특히 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐),
구현예 1) ~ 12) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
16) 추가의 구현예는, X 가 직접 결합, O 또는 NR 7 을 나타내는, 구현예 1) ~ 15) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
17) 추가의 구현예는, X 가 O 또는 NR 7 을 나타내는, 구현예 1) ~ 15) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
18) 추가의 구현예는, X 가 NR 7 을 나타내는, 구현예 1) ~ 15) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
19) 추가의 구현예는, X 가 O 을 나타내는, 구현예 1) ~ 15) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
20) 추가의 구현예는, X 가 직접 결합을 나타내는, 구현예 1) ~ 15) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
21) 추가의 구현예는, X 가 NR 7 을 나타내는 경우,
ㆍ R 7 이 수소 또는 (C1 -3)알킬을 나타내거나; 추가적으로,
ㆍ R 7 및 R 6 이, R 7 이 부착되는 질소를 포함하는 피페리딘 또는 (특히) 피롤리딘 고리를 형성할 수 있거나;
ㆍ NR 7 인 X 가 (R 3 ) m 및 고리 A 와 함께 2,3-디히드로-인돌-1-일을 나타내는,
구현예 1) ~ 18) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
22) 추가의 구현예는, X 가 NR 7 을 나타내는 경우,
ㆍ R 7 이 수소 또는 (C1 -3)알킬 (특히 수소) 을 나타내는,
구현예 1) ~ 18) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
23) 추가의 구현예는, X 가 (R 3 ) m 및 고리 A 와 함께 2,3-디히드로-인돌-1-일을 나타내는, 구현예 1) ~ 18) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
24) 추가의 구현예는,
ㆍ L 이 -(CH2)m- 기를 나타내고, 이때 m 이 정수 2 또는 3 을 나타내고;
X 가 직접 결합을 나타내고;
고리 A 가 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 트리아졸-1-일, 인돌-1-일, 이소인돌-2-일, 인다졸-1-일, 벤즈이미다졸-1-일, 벤조트리아졸-1-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일, 4H-푸로[3,2-b]피롤-4-일, 7H-퓨린-7-일 및 9H-퓨린-9-일로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고; 상기 기 각각이 독립적으로 (R 3 ) m 으로 임의 치환되고; 이때 (R 3 ) m 이 1 또는 2 개의 임의의 치환기를 나타내고 (즉, m 이 정수 0, 1 또는 2 를 나타내고; 특히 m 이 0 또는 1 임), 각각의 R 3 이 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나;
ㆍ L 이 -(CH2)m- 기를 나타내고, 이때 m 이 정수 2 또는 3 을 나타내고;
X 가 직접 결합을 나타내고;
고리 A 가 피리미딘-2-일, 인돌-3-일 및 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고; 상기 기 각각이 독립적으로 (R 3 ) m 으로 임의 치환되고; 이때 (R 3 ) m 이 1 또는 2 개의 임의의 치환기를 나타내고 (즉, m 이 정수 0, 1 또는 2 를 나타내고; 특히 m 이 0 또는 1 임), 각각의 R 3 이 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나;
ㆍ L 이 -(CH2)m- 기를 나타내고, 이때 m 이 정수 2 또는 3 을 나타내고;
X 가 O 또는 NR 7 을 나타내고;
R 7 이 수소 또는 (C1 -3)알킬을 나타내고;
고리 A 가 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 이미다졸-2-일, 피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피리다진-3-일, 피라진-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴나졸린-2-일 및 퀴녹살린-2-일로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고; 상기 기 각각이 독립적으로 (R 3 ) m 으로 임의 치환되고; 이때 (R 3 ) m 이 1 또는 2 개의 임의의 치환기를 나타내고 (즉, m 이 정수 0, 1 또는 2 를 나타냄), 각각의 R 3 이 (C1 -4)알킬, (C1-4)알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는,
구현예 1) ~ 10) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
25) 추가의 구현예는,
ㆍ L 이 -(CH2)m- 기를 나타내고, 이때 m 이 정수 2 또는 3 을 나타내고;
X 가 직접 결합을 나타내고;
고리 A 가 인돌-1-일, 벤즈이미다졸-1-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일, 7H-퓨린-7-일 및 9H-퓨린-9-일로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고; 상기 기 각각이 독립적으로 (R 3 ) m 으로 임의 치환되고; 이때 (R 3 ) m 이 1 또는 2 개의 임의의 치환기를 나타내고 (즉, m 이 정수 0, 1 또는 2 를 나타내고; 특히 m 이 0 또는 1 임), 각각의 R 3 이 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나;
ㆍ L 이 -(CH2)m- 기를 나타내고, 이때 m 이 정수 2 또는 3 을 나타내고;
X 가 직접 결합을 나타내고;
고리 A 가 피리미딘-2-일, 인돌-3-일 및 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고; 상기 기 각각이 독립적으로 (R 3 ) m 으로 임의 치환되고; 이때 (R 3 ) m 이 1 또는 2 개의 임의의 치환기를 나타내고 (즉, m 이 정수 0, 1 또는 2 를 나타내고; 특히 m 이 0 또는 1 임), 각각의 R 3 이 (C1 -4)알킬, (C1-4)알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나;
ㆍ L 이 -(CH2)m- 기를 나타내고, 이때 m 이 정수 2 또는 3 를 나타내고;
X 가 O 또는 NR 7 을 나타내고;
R 7 이 수소 또는 (C1 -3)알킬을 나타내고;
고리 A 가 피리딘-2-일, 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피라진-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴나졸린-2-일 및 퀴녹살린-2-일로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고, 상기 기 각각이 독립적으로 (R 3 ) m 으로 임의 치환되고; 이때 (R 3 ) m 이 1 또는 2 개의 임의의 치환기를 나타내고 (즉, m 이 정수 0, 1 또는 2 를 나타냄), 각각의 R 3 이 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는,
구현예 1) ~ 10) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
26) 추가의 구현예는, X 가 직접 결합을 나타내는 경우 고리 A 가 바이시클릭 헤테로아릴기인, 구현예 1) ~ 25) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
27) 추가의 구현예는, X 가 O 또는 NR 7 을 나타내는 경우 고리 A 가 1 개 이상 (바람직하게는 2 개) 헤테로원자(들) (특히 N 또는 O) 에 대한 알파 위치에 있는, 즉 헤테로아릴의 일부인 탄소 원자에서 X 에 부착되는 헤테로아릴기인, 구현예 1) ~ 26) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
28) 또 다른 구현예는, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(6-메톡시-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(6-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(6-메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(3-디메틸아미노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [1-(2-벤조이미다졸-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5,6-디메톡시-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(2,4-디메톡시-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(6-플루오로-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(6-메톡시-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5,6-디클로로-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(6-클로로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(벤조옥사졸-2-일술파닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [1-(2-인돌-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[3-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 {1-[2-(퀴녹살린-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(퀴나졸린-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [1-(2-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(7-플루오로-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(3-모르폴린-4-일-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메틸-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(퀴나졸린-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(벤조옥사졸-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 {1-[2-(벤조옥사졸-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(퀴녹살린-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(퀴나졸린-2-일아미노)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(7-메틸-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-플루오로-피리딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(6-메톡시-퓨린-7-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(3-메톡시-페녹시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4-메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-클로로-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[3-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5,6-디메톡시-인돌-1-일)-에틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3-인돌-1-일-프로필)-1H-피라졸-4-일]-아미드;
5-(2-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5,6-디메톡시-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[(R)-2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(3-시아노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5,6-디메톡시-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
rac-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [1-(2-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[(S)-2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(3,4-디메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[3-(6-메톡시-2,3-디히드로-인돌-1-일)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-티아졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(6-메톡시-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-에틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5,6-디메톡시-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [1-(2-인돌-1-일-에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5,6-디메톡시-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5,6-디메톡시-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[3-(4-에톡시-6-메톡시-피리미딘-2-일)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-바이페닐-3-일-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-페닐-티아졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-이속사졸-3-일-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(3,4-디메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(3,4-디메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[3-(6-메톡시-인돌-1-일)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[3-(4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-클로로-6-메톡시-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(2,6-디메톡시-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[3-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(3,4-디메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5,6-디메톡시-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(3-메틸-이속사졸-5-일)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(2-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드; 및
5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드.
식 (I) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 장 (특히 경구) 또는 비경구 투여 (국소 적용 또는 흡입 포함) 용 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물의 제조는 기재된 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 임의로는 다른 치료적으로 가치있는 물질과 조합하여 적합하고, 무독성이고, 불활성이며, 치료적으로 양립가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요한 경우 통상의 약학 보강제와 함께 생약 투여 형태로 생성시켜 어떤 당업자에게도 친숙할 방식으로 이루어질 수 있다 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).
본 발명은 또한 약학적 활성량의 식 (I) 의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
의심의 여지를 없애기 위해, 화합물이 특정 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 기재되어 있는 경우, 이러한 화합물은 마찬가지로 상기 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하기에 적합하다.
식 (I) 에 따른 화합물은 오렉신 시스템과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
오렉신 시스템과 관련된 이러한 질환은 모든 유형의 수면 장애, 스트레스-관련 증후군, 중독 (특히 향정신성 물질 사용, 남용, 추구 및 재발), 건강한 집단과 정신 및 신경성 장애 집단에서의 인지 기능 장애, 섭식 또는 음주 장애로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
하위-구현예에서, 오렉신 시스템과 관련된 이러한 질환은 모든 유형의 불면증, 기면 발작 및 과도 수면, 수면-관련 근육긴장이상, 하지 불안 증후군, 수면성 무호흡, 제트 래그 증후군, 교대 근무 증후군, 지연성 또는 진행성 수면 주기 증후군 또는 정신 장애 관련 불면증 (특히 모든 유형의 불면증, 특히 일차성 불면증) 의 기타 장애를 포함하는 수면 장애로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
또 다른 하위-구현예에서, 오렉신 시스템과 관련된 이러한 질환은 정상적이고 건강한 청소년, 성인 또는 노인 집단에서 일시적 또는 만성적으로 발생하며, 또한 정신적, 신경성, 심혈관 및 면역 장애 집단에서 일시적 또는 만성적으로 발생하는 모든 유형의 주의력, 학습 및 기억 기능에 있어서의 결함을 포함하는 인지 기능 장애로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
또 다른 하위-구현예에서, 오렉신 시스템과 관련된 이러한 질환은 대사 기능 장애; 통제되지 않는 식욕 조절; 강박성 비만; 폭식증 또는 거식증을 포함하는 섭식 장애로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
또 다른 하위-구현예에서, 오렉신 시스템과 관련된 이러한 질환은 모든 유형의 생리적 또는 신체적 중독 및 그의 관련된 내성 및 의존 요소를 포함하는 모든 유형의 중독 (특히 향정신성 물질 사용, 남용, 추구 및 재발) 으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
섭식 장애는 대사 기능 이상; 통제되지 않는 식욕 조절; 강박성 비만; 폭식증 또는 거식증을 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 병리학적으로 변형된 식품 섭취는 식욕 교란 (식품에 대한 선호 또는 혐오); 변경된 에너지 균형 (섭취 대 소비); 식품 품질에 대한 인식 교란 (고지방 또는 고탄수화물, 높은 기호성); 식품 이용능 교란 (비제한적인 식이 또는 결핍) 또는 교란된 수분 균형을 초래할 수 있다. 음주 장애는 정신 장애에 있어서의 조갈증 및 다른 모든 유형의 과잉의 액체 섭취를 포함한다.
수면 장애는 모든 유형의 사건수면, 불면증, 수면-관련 근육긴장이상; 하지 불안 증후군; 수면성 무호흡; 제트 래그 증후군; 교대 근무 증후군, 지연성 또는 진행성 수면 주기 증후군 또는 정신 장애와 관련된 불면증을 포함한다.
불면증은 노화와 관련된 수면 장애; 만성 불면증의 간헐적 치료; 상황에 따른 일시적 불면증 (새로운 환경, 소음) 또는 스트레스로 인한 단기 불면증; 비통; 통증 또는 질병을 포함하는 것으로서 정의된다. 불면증은 또한 외상후 스트레스 장애 뿐만 아니라 범불안 장애, 강박 장애, 공황 발작 및 모든 유형의 공포 불안 및 회피와 같은 불안 장애의 기타 유형 및 하위 유형을 포함하는 스트레스 관련 증후군을 포함한다.
중독은 하나 이상의 보상 자극, 특히 하나의 보상 자극에 대한 중독으로서 정의될 수 있다. 이러한 보상 자극은 자연적 또는 인위적 기원의 것일 수 있다. 향정신성 물질 사용, 남용, 추구 및 재발은 모든 유형의 정신적 또는 신체적 중독 및 그의 관련된 내성 및 의존 요소로서 정의된다.
인지 기능 이상은 정상적이고 건강한 청소년, 성인 또는 노인 집단에서 일시적 또는 만성적으로 발생하고, 또한 정신적, 신경성, 심혈관 및 면역 장애 집단에서 일시적 또는 만성적으로 발생하는 모든 유형의 주의력, 학습 및 기억 기능의 결함을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 오렉신 시스템과 관련된 이러한 질환 또는 장애는 특히 오렉신성 기능 장애와 관련되는 정신 건강 질환 또는 장애; 특히 수면 장애, 불안 장애, 중독 장애, 인지 기능 장애, 기분 장애 또는 식욕 장애를 포함하는 것으로서 정의될 수 있으며; 이때, 수면 장애는 수면곤란증, 사건수면, 일반적 의학적 상태와 연관된 수면 장애 및 물질-유도성 수면 장애 (특히 수면 장애는 모든 유형의 불면증, 수면-관련 근육긴장이상; 하지 불안 증후군; 수면성 무호흡; 제트 래그 증후군; 교대 근무 수면 장애, 지연성 또는 진행성 수면 주기 증후군, 또는 정신 장애와 관련된 불면증; 및 추가로, 노화와 연관된 수면 장애; 만성 불면증의 간헐적 치료; 상황에 따른 일시적 불면증 (새로운 환경, 소음) 또는 스트레스로 인한 단기 불면증; 비통; 통증 또는 질병을 포함함) 를 포함하고; 불안 장애는 범불안 장애 (GAD), 강박 장애 (OCD), 급성 스트레스 장애, 외상 후 스트레스 장애 (PTSD), 공황 발작, 공포 불안 (PHOB), 특정 공포증, 사회 공포증 (사회 불안 장애), 회피를 포함하는 공황 불안 장애 (PAD), 건강염려증을 포함하는 신체형 장애, 분리 불안 장애, 일반적 의학적 상태로 인한 불안 장애 및 물질 유도성 불안 장애를 포함하고; 중독 장애는 천연 또는 합성 기원의 하나 이상의 보상 자극 예컨대 코카인, 암페타민, 아편 [천연 또는 (반-)합성 기원, 예컨대 모르핀 또는 헤로인], 대마초, 에탄올, 메스칼린, 니코틴 등에 대한 중독을 포함하고, 상기 물질/약물은 단독으로 또는 조합되어 소비될 수 있거나; 기타 보상 자극 {천연 기원 (예컨대 식품, 단 것, 지방 또는 섹스 등) 또는 합성 기원 [예컨대 도박 또는 인터넷/IT (예컨대 과도한 게임, 또는 온라인 소셜 네트워크 사이트 또는 블로그에서의 부적절한 참여) 등]} 에 대한 중독을 포함하고; 식욕 장애는 섭식 장애 (과다 음식 섭취와 연관된 섭식 장애 및 이와 연관된 합병증; 식욕 부진, 강박 섭식 장애; 비만 (유전적 또는 환경적이든 간에 임의의 요인에 의한 것); 과다섭식 및 유형 2 (비인슐린 의존성) 당뇨병 환자에게서 관찰되는 비만을 포함하는 비만-관련 장애; 신경성 대식증을 포함하는 대식증; 카켁시아 (cachexia) 및 폭식 섭식 장애를 포함함) 및 음주 장애 (정신 장애에 있어서의 조갈증 및 모든 기타 유형의 과잉 액체 섭취를 포함함) 를 포함하고; 인지 기능 장애는 기억 (특히 서술적 또는 절차적) 감소가 증상인 질환 또는 장애 [특히 치매, 예컨대 전두측두엽 치매 또는 루이소체 치매 또는 (특히) 알츠하이머병] 가 있는 것으로 진단받았거나 발달할 위험이 있는 환자에서의 기억의 강화 또는 유지와 관련되고; 기분 장애는 주요 우울증 에피소드, 조증 에피소드, 혼합 에피소드 및 경조증 에피소드; 주요 우울 장애, 감정부전 장애를 포함하는 우울 장애; 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 (경조증 에피소드를 갖는 재발성 주요 우울증 에피소드), 순환성 장애를 포함하는 양극성 장애를 포함하고; 기분 장애는 일반적 의학적 상태로 인한 기분 장애 (우울 특징을 갖는 아형, 주요 우울증 유사 에피소드를 갖는 아형, 조증 특성을 갖는 아형 및 혼합 특성을 갖는 아형 포함), 물질 유도성 기분 장애 (우울 특징을 갖는 아형, 조증 특징을 갖는 아형 및 혼합 특징을 갖는 아형 포함), 예컨대 특히 주요 우울증 에피소드, 주요 우울 장애, 일반적 의학적 상태로 인한 기분 장애; 및 물질 유도성 기분 장애를 포함한다.
또한, 오렉신 시스템과 관련된 추가적인 질환은 결신 간질을 포함하는 간질 위험성을 치료, 제어, 개선 또는 감소시키는 것; 신경성 통증을 포함하는 통증을 치료 또는 제어하는 것; 파킨슨병을 치료 또는 제어하는 것; 급성 조증 및 양극성 장애를 포함하는 정신병을 치료 또는 제어하는 것; 뇌졸중, 특히 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중을 치료 또는 제어하는 것; 구토제 반응, 즉 메스꺼움 및 구토를 차단하는 것; 또 다른 의학적 상태와의 단리 또는 동반에 있어서의 동요를 치료 또는 제어하는 것에서 선택된다.
본 발명의 맥락에 있어서, 특정 환경적 상태, 예컨대 스트레스 또는 두려움 (스트레스는 사회적 기원의 것 (예를 들어, 사회적 스트레스) 일 수 있거나 물리적 기원의 것 (예를 들어, 물리적 스트레스) 일 수 있으며, 두려움에 의해 야기된 스트레스를 포함함) 이 상기 정의된 바와 같은 임의의 장애 또는 질환을 촉진하거나 촉발시키는 경우, 본 화합물이 상기 환경적으로 조절된 장애 또는 질환의 치료에 특히 유용할 수 있다는 것이 이해된다.
식 (I) 의 화합물의 제조:
식 (I) 의 화합물은 하기 주어진 방법, 실시예에서 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용한 특정 반응물 또는 용매에 따라 가변적일 수 있으나, 이러한 조건은 일상적 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 다르게 나타내지 않는다면, 기 U, V, L, X, Y, R1, (R2)n 및 (R3)m 및 고리 A 는 식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다.
식 (I) 의 화합물은 일반적으로 구조 1 의 화합물을 구조 2 의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 구조 2 의 화합물은, DCM, DMF, MeCN 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 실온에서 DIPEA 또는 Et3N 과 같은 염기의 존재 하에 EDC/HOBt, HOAt/DCC, TBTU, HATU 또는 PyBOP 와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 사용하여 구조 1 의 상응하는 카르복실산 유도체와 커플링될 수 있다 (단계 a, 모식도 1).
대안적으로, 식 (I) 의 화합물은 일반적으로, 임의로는 마이크로웨이브 조사의 존재 또는 부재 하에 밀봉된 튜브 내에서, 통상 DCM, DMF, MeCN, 자일렌, 디옥산 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중에서 약 65 내지 110℃ 에서 K2CO3 또는 Cs2CO3 과 같은 염기의 존재 하에, 구조 3 의 화합물을 구조 4 의 화합물 (Z 가 예를 들어 Cl-, Br- 또는 MeSO3- 을 나타냄) 로 알킬화하여 제조될 수 있다 (단계 b, 모식도 1).
구조 1 의 카르복실산은 시판되거나 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 WO 2009/077954, WO2009/016560, WO2009/014674, WO2010/044054, WO2010/038200 및 WO2010/004507 에서 공개된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00002
모식도 1: 식 (I) 구조의 최종 화합물의 합성.
구조 2 의 화합물은 다양한 방법, 예를 들어 모식도 2 ~ 4 에서 나타낸 바와 같은 경로 A ~ D 로 제조될 수 있다. 출발 물질은 당업계에 잘 알려져 있고/있거나 시판되거나; 하기 본원 또는 문헌에서 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다. R1 또는 고리 A, 또는 이의 치환기가 헤테로아릴 부분인 경우, 이러한 헤테로아릴은 잘 알려져 있으며 일반적으로 시판되는 빌딩 블록 (헤테로아릴-포함 기의 전구체에 대한 문헌: 예를 들어, T. Eicher, S. Hauptmann "The chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications", 2nd Edition 2003, Wiley, ISBN 978-3-527-30720-3; A. R. Katrizky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven (Eds.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" 1996, Elsevier, ISBN 0-08-042072-9 참조) 을 사용하여 도입될 수 있다. 일부 경우, 이러한 헤테로아릴기는 하기 절차에서 사용한 바와 같이 일상적 절차를 사용하여 적절한 관능기 (예를 들어, 알데히드 또는 알코올) 로 상호전환될 필요가 있는 특정 관능기 (예를 들어, 에스테르 또는 카르복실산) 로 수득된다.
알코올과 메탄술포닐 클로라이드의 반응은 사용한 반응 조건에 따라 각각의 클로라이드 또는 각각의 메탄술포네이트 유도체를 형성시킬 수 있고; 이러한 반응 조건에서의 작은 변화가 이미 상기 반응의 결과에 영향을 줄 수 있다는 것이 당업계에 잘 알려져 있으며; 보통 두 시약, 클로라이드 및 메실레이트 모두가 하기 토의한 반응에서 친전자체로서 유용할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
경로 A: 구조 2 의 화합물은, 마이크로웨이브 조사의 존재 또는 부재 하에 밀봉된 튜브 내에서, DCM, DMF, MeCN 과 같은 적합한 용매 중에서 약 80℃ 내지 100℃ 에서 NaH, Cs2CO3 또는 Na2CO3 과 같은 염기의 존재 하에, 시판되는 니트로-유사체 5 를 구조 4 의 화합물과 반응시켜 구조 6 의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다. 니트로 기의 환원은 실온에서 MeOH, EtOH 또는 EtOAc 와 같은 적합한 용매 중에서, Pd/C, Pt/C 또는 PtO2 와 같은 금속 촉매의 존재 하 수소화에 의해, 또는 대략 실온 내지 100℃ 에서 NH4Cl 의 존재 하에 H2O/EtOH 와 같은 용매 혼합물 중에서 철과 같은 금속과의 환원에 의해 이루어질 수 있다.
경로 B: A 가 피리딘을 나타내고 X 가 NH 를 나타내는 경우, 구조 2 의 화합물은 시판되거나 당업계에 잘 알려져 있는 피리딘 유사체 7 을 2-클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다. 이에 따라 수득한 구조 8 의 화합물은, 약 80℃ 에서 MeCN 과 같은 용매 중에서 K2CO3 또는 Cs2CO3 와 같은 염기의 존재 하에, 시판되는 구조 5 의 화합물과 추가로 반응하여 구조 9 의 화합물이 수득될 수 있다. THF 중 BH3-THF 착물과 같은 환원제의 존재 하 구조 9 의 아미드의 환원은 구조 10 의 화합물을 이끌어낸다. 이전에 기재한 바와 같은 방법을 사용하는 니트로기의 후속적 환원은 구조 2 의 화합물을 이끌어낸다.
경로 A
Figure pct00003
경로 B
Figure pct00004
모식도 2: 구조 2 의 화합물의 합성.
경로 C: A 가 N-연결 인돌을 나타내는 경우, L 은 CH2-CH2 를 나타내고 X 는 결합을 나타내고, 구조 2 의 화합물은 약 85℃ 에서 MeCN 또는 DCM 과 같은 적합한 용매 중에서 Cs2CO3 또는 Na2CO3 과 같은 염기의 존재 하에, 시판되는 구조 5 의 화합물을 시판되는 2-브로모-1,1-디메톡시에탄과 반응시켜 제조될 수 있다. 구조 12 의 알데히드로의 아세탈 탈보호는 THF 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 염산과 같은 수성 산성 조건 하에 수행될 수 있다. 인돌린의 존재 및 NaBH4 또는 STAB 과 같은 환원제의 존재 하에 실온에서 환원성 아미노화에 의해 추가의 전환이 수행되어, 구조 13 의 화합물이 수득될 수 있다. 상기 기재된 방법을 사용하는 니트로기의 환원은 구조 14 의 인돌린 화합물을 이끌어낸다. 임의의 추가적인 단계에서, A 가 인돌을 나타내는 구조 2 의 화합물은 실온에서 아세톤, DCM 또는 MeCN 과 같은 적합한 용매 중에서 MnO2 또는 TPAP/NMO 와 같이 표준 산화 조건을 사용하여 수득된다.
경로 C
Figure pct00005
모식도 3: 구조 2 의 화합물의 합성.
경로 D: A 가 하나 이상의 헤테로원자에 대한 알파 위치에 있는 탄소 원자에서 분자 나머지에 부착되는 헤테로아릴기 예컨대 4-피리미딘 또는 2-피리미딘을 나타내는 경우 (모식도 4 에서 나타낸 바와 같음), 구조 2 의 화합물은, DCM, DMF, MeCN 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 대략 실온 내지 100℃ 에서 NaH, Cs2CO3, K2CO3 과 같은 염기의 존재 하에, 시판되는 구조 5 의 화합물 (X 가 O 를 나타냄) 을 브로모-알킬-알코올과 반응시켜 구조 15 의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다. 구조 15 의 화합물은 적절한 시판되는 할로-헤테로아릴, 예를 들어 2-클로로-피리미딘 또는 4-클로로-피리미딘과 커플링될 수 있다. 상기 기재된 방법을 사용하는 니트로기의 후속적 환원으로, 구조 2 의 화합물이 수득된다.
X 가 NH 를 나타내는 경우, 구조 5 의 화합물은 Boc-보호된 아민-알킬-브로마이드로 알킬화되어 구조 17 의 화합물이 수득된다. 구조 17 의 화합물은 약 0℃ 내지 실온에서 DCM 중에서 TFA 로 탈보호되거나, 실온에서 디옥산 중에서 4 N HCl 로 탈보호될 수 있다. 마이크로웨이브 조사의 존재 또는 부재 하에 밀봉된 튜브 내에서, MeCN, THF, 디옥산, 자일렌, DMF 와 같은 적합한 용매 중에서 약 80℃ 내지 140℃ 에서의 적절한 시판되는 할로-헤테로아릴, 예를 들어 2-클로로-피리미딘 또는 4-클로로-피리미딘과의 커플링 및 니트로기의 후속적 환원으로, 구조 2 의 화합물이 수득된다.
경로 D
Figure pct00006
모식도 4: 구조 2 의 화합물의 합성.
구조 3 의 화합물은 구조 20 의 아민 (시판되거나, 시판되는 니트로-유사체 5 로부터 합성됨), 및 구조 1 의 상응하는 카르복실산 유도체로부터, 표준 아미드 커플링 조건을 사용하여 제조될 수 있다 (모식도 5).
Figure pct00007
모식도 5: 중간체 3 이 수득되는 아미드-커플링.
구조 4 의 화합물 (Z 가 예를 들어 Cl-, Br- 또는 MeSO3- 를 나타냄) 의 합성을 모식도 6 및 7 에서 나타낸다.
A 가 3-N-2-메틸-벤즈이미다졸을 나타내고 X 가 결합을 나타내는 경우, 구조 4 의 화합물은, 대략 실온 내지 150℃ 에서 DMF, MeCN, 톨루엔과 같은 용매 중에서 Cs2CO3, K2CO3 또는 NaH 와 같은 염기의 존재 하에, 구조 21 의 시판되는 2-메틸-벤즈이미다졸을 2-브로모-에탄올과 반응시켜 제조될 수 있다. 수득한 구조 22 의 알코올은 0℃ 내지 실온에서 DCM 과 같은 용매 중에서 SOCl2 의 존재 하에 구조 4 의 클로로-유사체로 전환될 수 있다 (모식도 6).
A 가 비대칭 3-N-벤즈이미다졸을 나타내고 X 가 결합을 나타내는 경우, 구조 4 의 화합물은 DIPEA, Et3N 또는 과량의 2-아미노-에탄올과 같은 염기의 존재 하에 구조 23 의 시판되는 1-브로모-2-니트로페닐-유사체를 2-아미노-에탄올과 반응시켜 제조될 수 있다. 구조 24 의 니트로-화합물의 촉매적 수소화로, 구조 25 의 아민이 수득된다. 구조 26 의 화합물은 약 80℃ 에서 THF 와 같은 용매 중에서 포름산의 존재 하에 축합 반응에 의해 제조될 수 있다. 구조 26 의 화합물은 염화티오닐 또는 CBr4/PPh3 각각의 존재 하에, DCM 과 같은 용매 중에서 염소화 또는 브롬화되어, 구조 4 의 화합물이 수득될 수 있다 (모식도 6).
Figure pct00008
모식도 6: 구조 4 의 화합물의 합성.
A 가 3-인돌을 나타내고, X 가 결합을 나타내고, Z 가 Cl- 또는 Br- 을 나타내는 경우, 구조 4 의 화합물은 약 0℃ 내지 실온에서 에테르와 같은 용매 중에서, 시판되는 구조 27 의 인돌을 염화옥살릴과 반응시켜 제조될 수 있다. 구조 28 의 화합물은 약 0℃ 내지 실온에서 EtOH 중에서 Et3N 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에, α-케토-에스테르 29 로 즉시 전환된다. α-케토-에스테르 29 는 약 0℃ 에서 THF 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 LiAlH4 의 존재 하에 구조 30 의 알코올로 환원된 후, 이전에 기재한 바와 같은 브롬화 또는 염소화, 또는 약 0℃ 내지 80℃ 에서 DIPEA, Et3N 또는 DMAP 와 같은 염기의 존재 하에 메탄술포닐 클로라이드와의 술포닐화를 거쳐, 구조 4 의 화합물이 수득될 수 있다 (모식도 7).
A 가 아자-인돌을 나타내고, X 가 결합을 나타내고, Z 가 Cl-, Br- 또는 MeSO3- 을 나타내는 경우, 구조 4 의 화합물은 상기 기재된 방법을 사용하여 브롬화, 염소화 또는 메실화될 수 있는 구조 31 의 아자-인돌로부터 제조될 수 있다 (문헌 절차에 따라 합성될 수 있음: 예를 들어, Organic Letters, 2009, 11, 5142-5145) (모식도 7).
Figure pct00009
모식도 7: 구조 4 의 화합물의 합성.
L 이 CH2CH2CH2 이고 X 가 결합을 나타내는 경우, 구조 4 의 화합물은 구조 33 의 화합물이 수득되도록 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)-아세테이트와의 위티그 (Wittig)-올레핀화를 사용하여, 잘 알려져 있고 널리 시판되는 구조 32 의 알데히드로부터 제조될 수 있다. 대략 실온에서 MeOH 또는 DCM 과 같은 용매 중에서 H2 분위기 하 촉매량의 Pd/C 의 존재 하의 C-C-이중 결합의 수소화로, 구조 34 의 화합물이 수득된다. 구조 35 의 알코올의 환원은 약 0℃ 내지 실온에서, THF 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 LiAlH4 와 같은 환원제의 존재 하에 이루어질 수 있다. 브롬화, 염소화 또는 술포닐화는 상기 기재된 방법을 사용하여 이루어진다 (모식도 8).
Figure pct00010
모식도 8: 구조 4 의 화합물의 합성.
A 가 친핵성 질소 원자를 통해 L 에 연결되는 헤테로아릴기를 나타내는 경우 (X 는 결합임) (예를 들어 N-연결-인돌, N-연결 아자-인돌 또는 N-연결 벤즈이미다졸), 식 (I) 의 화합물은 이러한 구조 37 의 헤테로아릴 화합물 (Z2 는 H 임) 을 예를 들어 구조 36 의 술포에스테르 (Z1 은 예를 들어 Me- 또는 pMePh- 임) 로 알킬화하여 제조될 수 있다. DMF 또는 THF 와 같은 용매 중에서 실온에서 NaH 와 같은 염기로의 구조 37 의 화합물의 탈양성자화 이후, 구조 36 의 화합물이 추가된다 (모식도 9, 단계 a).
A 가 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고 X 가 O 인 경우, 식 (I) 의 화합물은 구조 37 의 화합물 (Z2 는 OH 임) 로의 친핵성 치환에 의해 구조 36 의 술폰에스테르로부터 제조될 수 있다. 구조 37 의 화합물은 THF, DMF 또는 NMP 와 같은 적합한 용매 중에서 NaH 와 같은 염기의 존재 하에 탈양성자화된 후, 구조 36 의 화합물이 추가된다 (모식도 9, 단계 a).
A 가 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고 X 가 S 인 경우, 식 (I) 의 화합물은, 통상 THF, DMF 또는 DCM 과 같은 적합한 용매 중에서 NaH, Et3N 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에 구조 37 의 화합물 (Z2 는 S 임) 로의 친핵성 치환에 의해 구조 36 의 술폰에스테르로부터 제조될 수 있다 (모식도 9, 단계 a).
대안적으로, A 가 2-피리미딘, 2-퀴나졸린, 2-퀴녹살린, 2-벤족사졸 또는 4-피리미딘을 나타내는 경우, 식 (I) 구조의 화합물 (X 는 O 임) 은, 통상 마이크로웨이브 조사의 존재 또는 부재 하에, 대략 실온 내지 100℃ 에서 자일렌, 디옥산, THF, DMF, MeCN 과 같은 용매 중에서 NaH 와 같은 염기의 존재 하에, 2-클로로-피리미딘, 또는 2-클로로-퀴나졸린, 2-클로로-퀴녹살린, 2-클로로-벤족사졸 또는 4-클로로-피리미딘 (구조 40a), 또는 구조 40b 의 2-메틸술포닐-피리미딘으로의 친핵성 치환에 의해 구조 38 의 알코올로부터 제조될 수 있다 (모식도 9, 단계 b). 유사하게, X 가 N 인 경우, 식 (I) 구조의 화합물은 구조 39 의 아민과 2-클로로-피리미딘, 2-클로로-퀴나졸린, 2-클로로-퀴녹살린, 2-클로로-벤족사졸 또는 4-클로로-피리미딘 (구조 40a) 또는 구조 40b 의 2-메틸술포닐-피리미딘과의 반응에 의해 제조될 수 있다 (모식도 9, 단계 b).
X 가 NH 이고, L 이 CH2-CH2 인 경우, 식 (I) 의 화합물은 실온 내지 60℃ 에서 DCM 과 같은 용매 중에서 NaBH4 또는 STAB 와 같은 환원제의 존재 하에 구조 41 의 알데히드의 구조 42 의 아민으로의 환원성 아미노화에 의해 제조될 수 있다 (모식도 9, 단계 c). X 가 N-알킬인 경우, 이러한 반응은 42 의 알킬화된 유도체로 수행될 수 있다. 대안적으로, 구조 43 의 화합물은 1-브로모에탄과 같은 표준 알킬화제를 사용하여, 대략 실온에서 DMF 또는 THF 와 같은 용매 중에서 NaH 와 같은 염기의 존재 하에 알킬화될 수 있다 (모식도 9, 단계 d).
Figure pct00011
모식도 9
구조 36 및 38 의 화합물은 모식도 10 에서 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 상기 기재된 방법을 사용하는 화합물 15 의 니트로기의 환원 (모식도 4) 으로, 표준 아미드 커플링 조건을 사용하여 구조 1 의 상응하는 카르복실산과 커플링될 수 있는 아민 44 가 생성된다. 구조 38 의 화합물은 약 0℃ 내지 80℃ 에서 DCM 과 같은 적합한 용매 중에서 술포닐-클로라이드 및 Et3N, DIPEA 또는 DMAP 와 같은 염기의 존재 하에 구조 36 의 중간체로 전환될 수 있다.
Figure pct00012
모식도 10: 구조 38 및 36 의 화합물의 합성.
구조 37, 40a, 40b 또는 42 의 화합물은 시판되거나 잘 알려져 있는 문헌 절차에 따라 합성된다 (예를 들어 실험 부분 참조).
구조 39 의 화합물은 모식도 11 에 따라 합성될 수 있다. 상기 기재된 방법을 사용하는 구조 17 의 화합물의 니트로기의 환원 (모식도 4) 은 표준 아미드 커플링 조건을 사용하여 구조 1 의 상응하는 카르복실산과 커플링될 수 있는 구조 45 의 아민을 이끌어낸다. 구조 46 의 화합물은 표준 산성 조건 하에 Boc-제거에 의해 구조 39 의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure pct00013
모식도 11: 구조 39 의 화합물의 합성.
구조 41 의 화합물은, 표준 아미드 커플링 조건을 사용하여 구조 1 의 상응하는 카르복실산과 커플링될 수 있는 구조 47 의 아민이 수득되도록 상기 기재된 방법을 사용하는 니트로기의 환원에 의해, 모식도 12 에 따라 제조될 수 있다. 구조 48 의 화합물은 약 80℃ 에서 THF, 디옥산과 같은 용매 중에서 염산과 같은 표준 조건 하에 아세탈 탈보호에 의해 구조 41 의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure pct00014
모식도 12: 구조 41 의 화합물의 합성.
실험 부분
약어 (본원에서 및 상기 설명에서 사용한 바와 같음)
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
aq. 수성
atm 대기압
BSA 소 혈청 알부민
ca. 약
cat. 촉매적
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DiBAL 디-이소-부틸알루미늄 히드라이드
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPA 디페닐포스포릴 아자이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EIA 효소 면역검정
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드
ELSD 증발 광-산란 검출
eq. 등가물(들)
ES+ 전기분무, 양성 이온화
Et 에틸
ether 디에틸에테르
Et3N 트리에틸아민
EtOH 에탄올
FC 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피
h 시간
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
hept 헵탄
hex 헥산
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
inorg. 무기
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법
m 메타
m-CPBA 메타-클로로퍼벤조산
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeI 메틸요오딘
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 분석법
Ms 메탄술포닐
NaOMe 나트륨메톡시드
NMO N-메틸-모르폴린-N-옥시드
NMP N-메틸-2-피롤리디논
NMR 핵 자기 공명
OAc 아세테이트
org. 유기
p 파라
prep. 분취용
p-TsOH 파라-톨루엔 술폰산
PL-DETA 디에틸렌트리아민 수지
PL-HCO3 수지 결합된 수소 카르보네이트
PPh3 트리페닐포스핀
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-헥사플루오로-포스페이트
Rf 체류 인자
rt 실온
sat. 포화
Si-DCC 실리카 결합된 카르보디이미드
sol. 용액
STAB 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
TPAP 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트
tR 보유 시간
TsOH p-톨루엔 술폰산 모노히드레이트
UV 자외선
Vis 가시광선
I. 화학 반응 ( Chemistry )
하기 실시예는 본 발명의 생물학적으로 활성인 화합물의 제조를 설명하나 본 발명의 범주를 전혀 제한하지 않는다.
모든 온도는 섭씨 온도 (℃) 로 언급된다. 다르게 나타내지 않는 한, 반응은 실온에서 일어난다. 상업적 등급의 무수 용매를 사용하여 Ar 또는 N2 하에 반응을 실행하였다.
자동화 마이크로웨이브 합성기:
EmrysTM Optimizer (Personal Chemistry AB (현 Biotage AB))
크로마토그래피:
분석 박막 크로마토그래피 (TLC) 를 0.2 mm 플레이트로 수행하였다 (: Merck, Silica gel 60 F254). 분취용 박막 크로마토그래피 (TLC) 를 0.2 또는 0.5 mm 플레이트로 수행하였다 (: Merck, Silica gel 60 F254). UV 또는 KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), NaOH 5% (3 mL) 및 H2O (300 mL) 의 용액으로 검출을 수행한 후 가열하였다.
silica gel 60 Merck (0.063-0.200 mm) 또는 Macherey - Nagel silica gel (0.063-0.200 mm): EtOAc, hept, hex, DCM, MeOH 또는 이의 혼합물로의 용리를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (FC) 및 여과를 수행하였다.
중간체를 하기에 의해 분석함:
산성 조건으로의 LC - MS
방법 A: 질량 분석 검출 기능을 갖는 Agilent 1100 시리즈 (MS: Finnigan 단일 사중극자). 컬럼: Zorbax SB-AQ (3.5 μm, 4.6 x 50 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.04% TFA [용리액 B]. 구배: 95% B → 5% B (1.5 분에 걸쳐). (유량: 4.5 mL/분). 검출: UV/Vis + MS. tR 이 분으로 주어짐.
방법 B: 질량 검출 기능을 갖는 Agilent 1100 시리즈 (MS: Finnigan 단일 사중극자). 컬럼: Waters XBridge C18 (5 μm, 4.6 x 50 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 + 0.04% TFA [용리액 B]. 구배: 95% B → 5% B (1.5 분에 걸쳐). (유량: 4.5 mL/분). 검출: UV/Vis + MS. tR 이 분으로 주어짐.
염기성 조건으로의 LC - MS
방법 C: 질량 검출 기능을 갖는 Agilent 1100 시리즈 (MS: Finnigan 단일 사중극자). 컬럼: Waters XBridge C18 (5 μm, 4.6 x 50 mm). 조건: MeCN [용리액 A]; 물 중 13 mmol/L NH3 [용리액 B]. 구배: 95% B → 5% B (1.5 분에 걸쳐). (유량: 4.5 mL/분). 검출: UV/Vis + MS. tR 이 분으로 주어짐.
최종 화합물을 하기에 의해 분석함:
방법 D: LC-MS-조건: 분석적. 펌프: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, MS: Waters SQ 검출기, DAD: Acquity UPLC PDA 검출기, ELSD: Acquity UPLC ELSD. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 mm 2.1 x 50 mm (Waters), Acquity UPLC Column Manager 에서 50℃ 에서 온도 조절됨. 용리액: A1: H2O + 0.05% FA; B1: MeCN + 0.05% FA; A2: H2O + 0.05% TFA; B2: MeCN + 0.05% TFA. 방법: 구배: 2% B → 98% B (1.5 분에 걸쳐). 유량: 1.2 mL/분. 검출: UV 214 nm 및 ELSD, 및 MS, tR 이 분으로 주어짐.
HPLC 분취용 (기본):
X-Bridge C18 5 μm, 50x19 mm ID (Waters). 용리액: A: H2O + 0.5% NH4OH; B: MeCN; 구배: 10% B → 90% B (5 분에 걸쳐). 유량: 40.0 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD.
NMR 분광법:
Bruker Avance 400 (400 MHz); 사용한 용매에 대해 화학적 이동을 ppm 으로 제공함; 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, p = 오중항, hex = 육중항, hept = 칠중항, m = 다중항, br = 브로드, 커플링 상수를 Hz 로 제공함.
하기 실시예는 본 발명의 생물학적으로 활성인 화합물의 제조를 설명하나 본 발명의 범주를 전혀 제한하지 않는다.
일반적 절차:
일반적 절차 A: 아미드 커플링 (1):
유리 바이알에서, DCM (0.18 M) 중 산 (1.5 eq.) 에 TBTU (2.0 eq.) 및 DIPEA (3.0 eq.) 를 추가하고, 아민 (1.0 eq.) 을 추가하기 전에 (고체로서 또는 최소량의 DCM 에 용해하여) 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3-24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고 H2O 로 세척하였다 (2x). 조합된 수성층을 DCM 또는 EtOAc 로 재추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 FC 또는 분취용 HPLC 에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
일반적 절차 B: 아미드 커플링 (2)
유리 바이알에서, DCM/DMF (1:1, 0.38 M) 중 산 (1.5 eq., 0.15 mmol) 에 HOAt (0.5 eq, DMF 중 1 M 용액) 및 Si-DCC (2.0 eq.) 를 추가하였다. 5 분 동안 진탕한 후, DMF/DCM (1:1, 0.25 M 용액) 중 아민 (1.0 eq.) 을 추가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물에 1 mL DCM/DMF (1:1) 를 추가한 후 PL-DETA 및 PL-HCO3-수지를 추가하고, 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 MeOH 로 희석하고, 수지 (Si-DCC, PL-DETA 및 PL-HCO3) 로 여과 제거하고, 2 mL DCM/MeOH (1:1) 로 세척하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물의 정제를 분취용 HPLC 에 의해 수행하여 원하는 화합물을 수득하였다.
일반적 절차 C: 알킬화 (1)
마이크로웨이브 바이알에서, 아세토니트릴 (0.3 M) 중 아민 (1.0 eq.) 에 Cs2CO3 (2.0 eq.) 및 브로모-유사체 (1.1 eq.) 를 최소량의 DMF 중의 용액으로서 추가하였다. 반응 혼합물을 40 분 동안 110℃ 로 마이크로웨이브 내에서 방사선 조사하였다 (냉각 기능 온 (on)). 반응 혼합물을 1N HCl 수용액 및 DCM 으로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 DCM 으로 추출하였다 (2x). 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 FC 또는 분취용 HPLC 에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
일반적 절차 D: 알킬화 (2)
플라스크를 아민 (1.0 eq.), 메틸-술포닐-유사체 (1.0 eq.), Cs2CO3 (2.0 eq.) 및 DMF (0.8 M) 로 충전하였다. 생성된 반응 혼합물을 65℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, FC 또는 분취용 HPLC 에 의해 직접 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
일반적 절차 E: 친핵성 치환
DMF (0.2 M) 중 친핵체 (1.0 eq.) 의 용액에 NaH (1.0 eq.) 를 추가하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 현탁액에 DMF (2.5 M) 중 술포닐-유도체 (1.0 eq.) 를 추가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1-3 시간 동안 교반하였다. H2O 를 추가한 후, 반응 혼합물을 1N HCl 수용액으로 산성화시키고 DCM 또는 EtOAc 로 추출하였다 (3x). 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 FC 또는 분취용 HPLC 에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
일반적 절차 F: N- 아릴화 (1)
플라스크에 아민 (1.0 eq.), o-자일렌 (0.25 M), 적절한 2-클로로-헤테로아릴-유도체 (1.0 eq.), K2CO3 (3.0 eq.) 및 DIPEA (3.0 eq.) 를 추가하였다. 상기 현탁액을 밀봉한 플라스크에서 145℃ 에서 1-3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석한 후, 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc 로 추출하였다 (2x). 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 FC 또는 분취용 HPLC 에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
일반적 절차 G: N- 아릴화 (2)
마이크로웨이브 바이알에서, MeCN (0.15 M) 중 아민 (1.0 eq.) 에 적절한 2-클로로-헤테로아릴-유도체 (1.0 eq.) 및 DIPEA (2.5 eq.) 를 추가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 180℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 FC 또는 분취용 HPLC 에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
일반적 절차 H: N- 아릴화 (3)
마이크로웨이브 바이알에서, MeCN (0.15 M) 중 아민 (1.0 eq.) 에 적절한 2-클로로-헤테로아릴-유도체 (1.0 eq.) 및 DIPEA (2.5 eq.) 를 추가한 후 NMP (0.03 M) 를 추가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 150-180℃ 에서 10 분 내지 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 FC 또는 분취용 HPLC 에 의해 직접 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
일반적 절차 I: N- 아릴화 (4)
플라스크에 아민 (1.0 eq.), o-자일렌 (0.25 M), 2-메틸-술포닐-피리미딘 유도체 (1.0 eq.), K2CO3 (3.0 eq.) 및 DIPEA (3.0 eq.) 를 추가하였다. 상기 현탁액을 밀봉한 플라스크에서 145℃ 에서 1 내지 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석한 후, 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc 로 추출하였다 (2x). 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 FC 또는 분취용 HPLC 에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
일반적 절차 J: O- 아릴화
THF (0.16 M) 중 알코올 (1.0 eq.) 의 용액에 NaH (1.1 eq.) 를 추가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 현탁액에 적절한 2-클로로-헤테로아릴 유도체 (1.1 eq.) 를 추가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 켄칭하고, 용매를 진공 하 제거하였다. 수성층을 DCM 으로 추출하고 (2x), 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 FC 또는 분취용 HPLC 에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
중간체의 합성
5-(3-( 피롤리딘 -1-일) 페닐 ) 옥사졸 -4- 카르복실산
단계 1: DMF (10.8 ml) 중 3-(피롤리딘-1-일)벤조산 (1.0 g, 5.23 mmol) 및 K2CO3 1.75 g (12.55 mmol) 의 현탁액에 DMF (6.8 mL) 중 메틸 이소시아노아세테이트 (551 mg, 5.23 mmol) 를 추가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후 0℃ 로 냉각하였다. DMF (6.8 mL) 중 DPPA (1.13 mL, 5.23 mmol) 의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 톨루엔-EtOAc 1:1 (110 mL) 로 희석하고, 유기층을 물 (55 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (45 mL) 으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 FC (DCM/MeOH 9:1; Rf=0.41) 에 의해 정제하여 메틸 5-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)옥사졸-4-카르복실레이트를 오렌지색 오일로서 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.93 분, [M+H]+ = 273.04.
단계 2: THF (223 mL) 중 메틸 5-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)옥사졸-4-카르복실레이트 (625 mg, 2.3 mmol) 의 교반 용액에 1N NaOH 수용액 (11 mL) 을 추가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 수용액 중에 붓고, EtOAc (75 mL) 로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.78 분, [M+H]+ = 259.00
5-(3- 모르폴리노페닐 ) 옥사졸 -4- 카르복실산
단계 1: 톨루엔 (8.5 mL) 중 3-모르폴린-4-일벤조산 (1.0 g, 4.83 mmol) 의 현탁액에 DMF (3 점적) 및 염화옥살릴 (0.66 mL, 7.24 mmol) 을 추가하였다. 생성된 혼합물에 톨루엔 (1 mL) 및 Et3N (1.5 mL) 을 추가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.
단계 2: THF (4.5 mL) 중 메틸 이소시아노아세테이트 (0.53 mL, 4.83 mmol) 의 용액에 DMAP (59.9 mg, 0.483 mmol) 및 Et3N (1.48 mL, 10.63 mmol) 을 추가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 로 가열하고, THF (10 mL) 에 용해된, 상기 수득한 잔류물을 추가하였다. 75℃ 에서 1.5 시간 후, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고 물을 추가하였다. 무기층을 tert. 부틸메틸에테르로 추출하였다 (3x). 조합된 유기상을 H2O 및 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. FC 정제 (EtOAc/hept 1:1; Rf=0.21) 로, 메틸 5-(3-모르폴리노페닐)옥사졸-4-카르복실레이트를 오렌지색 고체로서 수득하여 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.90 분, [M+H]+ = 303.82.
단계 3: THF (29 mL) 중 5-(3-모르폴리노페닐)옥사졸-4-카르복실레이트 (900 mg, 2.98 mmol) 의 교반 용액에 1N NaOH 수용액 (14 mL) 을 추가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 수용액에 붓고, EtOAc (85 mL) 로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하여 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.70 분, [M+H]+ = 274.99.
5-(피리미딘-4-일) 옥사졸 -4- 카르복실산
단계 1: DMF (8 mL) 중 피리미딘-4-카르복실산 (261 mg, 2.00 mmol) 및 DIPEA (0.52 mL, 2.96 mmol) 의 용액에 메틸 이소시아노아세테이트 (0.28 mL, 2.93 mmol) 를 실온에서 추가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 5 분 동안 교반하고 0℃ 로 냉각하였다. DPPA (0.54 mL, 2.43 mmol) 를 이후 추가하고, 생성된 용액을 0℃ 에서 1 시간 동안, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 추가하고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다 (4x). 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공 하 농축하였다. FC (hept/EtOAc 9:1 → 100% EtOAc) 에 의해 정제하여, 메틸 5-(피리미딘-4-일)옥사졸-4-카르복실레이트를 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.68 분, [M+H]+ = 206.43.
단계 2: THF/H2O (1:1, 6 mL) 중 메틸 5-(피리미딘-4-일)옥사졸-4-카르복실레이트 (179 mg, 0.80 mmol) 의 용액을 LiOH (60 mg, 1.43 mmol) 로 0℃ 에서 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 15 분 동안 교반한 후, EtOAc 로 희석하고 1N HCl 수용액을 추가하였다 (pH = 1 가 되도록). 층을 분리하고 수성층을 EtOAc (2x), EtOAc/MeOH 4:1, 그 이후 DCM/MeOH 4:1 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공 하 농축하여 표제 화합물을 고체로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.56 분, [M+H]+ = 192.47.
1-[2-(2- 메틸 - 벤조이미다졸 -1-일)-에틸]-1 H- 피라졸 -4- 일아민
단계 1: DMF (70.0 mL) 중 2-메틸-1H-벤즈이미다졸 (3.50 g, 25.95 mmol) 의 용액에 Cs2CO3 (12.08 g, 36.33 mmol) 및 2-브로모에탄올 (2.5 mL, 34.15 mmol) 을 추가하였다. 150℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물이 실온이 되도록 하고, EtOAc 로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc 로 추출하였다 (5 x). 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하 제거하여 2-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-1-일)에탄올을 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.25 분, [M+H]+ = 177.17.
단계 2: 0℃ 에서 DCM (80 mL) 중 2-(2-메틸-1H-벤조이미다졸-1-일)에탄올 (4.00 g, 22.70 mmol) 의 용액에 티오닐클로라이드 (3.5 mL, 48.25 mmol) 를 추가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고 (기체 발생 (evolution)) DCM 으로 추출하였다 (3x). 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하 제거하여 1-(2-클로로에틸)-2-메틸-1H-벤조이미다졸을 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.37 분, [M+H]+ = 195.09.
단계 3: MeCN (50 mL) 중 1-(2-클로로에틸)-2-메틸-1H-벤조이미다졸) (4.42 g, 22.71 mmol) 의 용액에 4-니트로-1H-피라졸 (2.57 g, 22.71 mmol) 및 Cs2CO3 (8.14 g, 24.98 mmol) 를 추가하였다. 80℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물이 실온이 되도록 하고 여과하였다. 필터 케이크를 DCM 으로 세척하고 여과물을 진공 하 농축한 후, 잔류물을 DCM 에 용해하고 H2O 로 세척하였다. 조합된 수성층을 DCM 으로 재추출하고, 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하 제거하여 2-메틸-1-(2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-에틸)-1H-벤조이미다졸을 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.42 분, [M+H]+ = 272.07.
단계 4: 둥근 바닥 플라스크에 2-메틸-1-(2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-에틸)-1H-벤조이미다졸 (5.23 g, 19.28 mmol), Pd/C (523 mg) 및 MeOH (100 mL, 탈기체됨) 를 추가하였다. 상기 플라스크를 비우고 H2 로 다시 채우고, 반응 혼합물을 H2-분위기 하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH 로 세척하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 원하는 화합물을 40℃ 에서 DCM (60 mL) 에 용해하고 불용성 불순물을 여과 제거함으로써, 정제를 수행하였다. 남아 있는 용액에 헵탄 (150 mL) 을 추가하여, 표제 화합물이 분홍색 고체로서 침전되었다. LC-MS 조건 B: tR = 0.17 분, [M+H]+ = 242.00.
1-(2- 페녹시 -에틸)- H - 피라졸 -4- 일아민
단계 1: 아세토니트릴 (10 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (220 mg, 1.95 mmol) 에 Cs2CO3 (697 mg, 2.14 mmol) 및 (2-브로모에톡시)벤젠 (439 mg, 2.14 mmol) 을 추가하였다. 생성된 혼합물을 40 분 동안 환류 (80℃) 시킨 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 DCM 으로 세척하고, 여과물을 진공 하 농축하여 4-니트로-1-(2-페녹시에틸)-1H-피라졸을 미정제 고체로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.85 분, [M+H]+ = 무-이온화.
단계 2: EtOAc (1.8 mL, 탈기체됨) 및 EtOH (5.4 mL, 탈기체됨) 중 4-니트로-1-(2-페녹시에틸)-1H-피라졸 (444 mg, 1.9 mmol) 의 용액에 PtO2 (39.0 mg, 0.17 mmol) 를 추가하고, 반응 혼합물을 실온에서 H2-분위기 하에 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOH 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 농축하여 원하는 화합물을 옅은 보라색 오일로서 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.53 분, [M+H]+ = 234.41.
1-[2-(3- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-1 H - 피라졸 -4- 일아민
단계 1: 아세톤 (15 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (450 mg, 3.86 mmol) 의 용액에 3-플루오로페네틸 브로마이드 (784 mg, 3.86 mmol), K2CO3 (2.68 g, 19.301 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (120 mg, 0.38 mmol) 를 추가하였다. 백색 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc 로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc 로 추출하였다 (1x). 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. FC (EtOAc/hept 3:7) 에 의해 정제하여, 1-(3-플루오로페네틸)-4-니트로-1H-피라졸을 황백색 (off-white) 고체로서 수득하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.75 분, [M+H]+ = 무-이온화.
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에 1-(3-플루오로페네틸)-4-니트로-1H-피라졸 (785 mg, 3.34 mmol), Pd/C (79 mg) 및 MeOH (10.0 mL, 탈기체됨) 를 추가하였다. 상기 플라스크를 비우고 H2 로 다시 채우고, 반응 혼합물을 H2-분위기 하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH 로 세척하고 용매를 감압 하 제거하여 1-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일아민을 적색 오일로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR= 0.41 분; [M+MeCN+H]+= 247.32.
1- 페네틸 -1 H - 피라졸 -4- 일아민
단계 1: MeCN (30 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (1.50 g, 12.87 mmol) 의 용액에 (2-브로모에틸)벤젠 (1.97 mL, 14.15 mmol) 및 Cs2CO3 (4.61 g, 14.15 mmol) 을 추가하였다. 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 (80℃) 시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 되도록 하였다. 상기 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM 으로 세척하고 여과물을 진공 하 농축하여 4-니트로-1-페네틸-1H-피라졸을 베이지색 고체로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR= 0.92 분; [M+H]+= 217.97.
단계 2: EtOAc (6 mL, 탈기체됨) 및 EtOH (18 mL, 탈기체됨) 중 4-니트로-1-페네틸-1H-피라졸 (2.78 g, 12.87 mmol) 의 용액에 PtO2 (235 mg, 1.2 mmol) 를 추가하고, 반응 혼합물을 실온에서 H2-분위기 하에 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOH 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 농축하여 표제 화합물 1-페네틸-1H-피라졸-4-일아민을 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.54 분, [M+MeCN+H]+= 229.04.
1-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-1 H- 피라졸 -4- 일아민
단계 1: MeCN (9.5 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (230 mg, 2.03 mmol) 의 용액에, MeCN (1.5 mL) 에 용해한 1-(2-브로모-에틸)-3-메톡시-벤젠 (481 mg, 2.24 mmol) 및 Cs2CO3 (729 mg, 2.24 mmol) 을 추가하였다. 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 (80℃) 시킨 후, 반응 혼합물이 실온이 되도록 하였다. 상기 혼합물을 DCM 로 희석하고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM 으로 세척하고 여과물을 진공 하 농축하여 1-(3-메톡시페네틸)-4-니트로-1H-피라졸을 베이지색 고체로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.86 분, [M+H]+= 무-이온화.
단계 2: EtOAc (2 mL, 탈기체됨) 및 EtOH (6 mL, 탈기체됨) 중 1-(3-메톡시페네틸)-4-니트로-1H-피라졸 (2.03 mmol) 의 용액에 PtO2 (45 mg, 0.20 mmol) 를 추가하고, 반응 혼합물을 실온에서 H2-분위기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOH 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 농축하여 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.52 분, [M+H]+= 218.42.
1-[2-(3- 메톡시 - 페녹시 )-에틸]-1 H - 피라졸 -4- 일아민
단계 1: MeCN (9.5 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (220 mg, 1.90 mmol) 의 용액에, MeCN (1.5 mL) 에 용해한 1-(2-브로모에톡시)-3-메톡시벤젠 (495 mg, 2.14 mmol) 및 Cs2CO3 (697 mg, 2.14 mmol) 를 추가하였다. 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 (80℃) 시킨 후, 반응 혼합물이 실온이 되도록 하였다. 상기 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM 으로 세척하고, 여과물을 진공 하 농축하여 1-(2-(3-메톡시페녹시)에틸)-4-니트로-1H-피라졸을 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.85 분, [M+H]+= 무-이온화.
단계 2: EtOAc (2 mL, 탈기체됨) 및 EtOH (6 mL, 탈기체됨) 중 1-(2-(3-메톡시페녹시)에틸)-4-니트로-1H-피라졸 (533 mg, 1.90 mmol) 의 용액에 PtO2 (42 mg, 0.19 mmol) 를 추가하고, 반응 혼합물을 실온에서 H2-분위기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOH 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 농축하여 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.53 분, [M+H]+= 234.41.
1-[2-(4,6- 디메톡시 -피리미딘-2- 일옥시 )-에틸]-1 H - 피라졸 -4- 일아민
단계 1: MeCN (80 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (6.09 g, 52.20 mmol) 의 용액에 Cs2CO3 (18.71 g, 57.42 mmol) 및 2-브로모에탄올 (4.59 mL, 62.64 mmol) 을 추가하였다. 생성된 혼합물을 3.5 시간 동안 환류 (80℃) 시킨 후, 반응 혼합물이 실온이 되도록 하였다. 상기 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM 으로 세척하고 여과물을 진공 하 농축하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 구분시키고, 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc 로 추출하였다 (1x). 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공 하 농축하였다. FC (EtOAc/hept 7:3 → EtOAc/MeOH 9:1) 에 의해 수행하여 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에탄올을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.44 분, [M+H]+= 무-이온화.
단계 2: THF (60 mL) 중 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에탄올 (1.90 g, 12.02 mmol) 의 빙냉 용액에 NaH (673 mg, 16.82 mmol, 60%) 를 추가하고, 상기 용액을 5 분 동안 0℃ 에서 교반한 후, 2-클로로-4,6-디메톡시피리미딘 (2.31 g, 13.22 mmol) 을 추가하기 전에 빙조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 실온에서 40 분 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 유기 용매를 진공 하 제거하였다. 수성층을 DCM 으로 추출한 후 (1x), 1 N HCl 용액을 사용하여 pH 2 로 산성화시키고, DCM 으로 추출하였다 (2x). 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 결정화에 의한 정제 (DCM-hept-혼합물) 로, 4,6-디메톡시-2-(2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에톡시)피리미딘을 베이지색 고체로서 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.88 분, [M+H]+= 295.98.
단계 3: EtOAc (3.0 mL, 탈기체됨) 및 EtOH (9 mL, 탈기체됨) 중 4,6-디메톡시-2-(2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에톡시)피리미딘 (2.05 g, 6.93 mmol) 의 용액에 PtO2 (135 mg, 0.70 mmol) 를 추가하고, 반응 혼합물을 실온에서 H2-분위기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOH 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 농축하여 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.58 분, [M+H]+= 266.02.
1-[2-(5,6- 디메톡시 -인돌-1-일)-에틸]-1 H - 피라졸 -4- 일아민
단계 1: 아세트산 (120 mL) 중 5,6-디메톡시인돌 (2.00 g, 11.29 mmol) 의 용액에 나트륨 시아노보로히드라이드 (2.13 g, 33.86 mmol) 를 조금씩 추가하였다 (약간 발열성). 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, DCM 을 추가하고 유기층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하 제거하여 5,6-디메톡시인돌린을 갈색 고체로서 수득하여, 이를 단계 4 에서 사용할 때까지 냉동고에서 보관하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.28 분, [M+H]+= 180.23.
단계 2: MeCN (30 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (1.50 g, 13.27 mmol) 의 용액에 2-브로모-1,1-디메톡시에탄 (2.34 mL, 19.90 mmol) 및 Cs2CO3 (6.48 g, 19.90 mmol) 을 추가하였다. 생성된 혼합물을 20 시간 동안 환류 (85℃) 시킨 후, 반응 혼합물이 실온이 되도록 하였다. 상기 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 여과하고, 상기 필터 케이크를 DCM 으로 세척하고 여과물을 진공 하 농축하였다. 잔류물을 물과 DCM 사이에서 구분시킨 후, 수성층을 DCM 으로 추출하고 (2x) 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하 제거하여 1-(2,2-디메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸을 황색 오일로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.50 분, [M+H]+= 무-이온화.
단계 3: THF (34 mL) 중 1-(2,2-디메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸 (2.65 g, 13.2 mmol) 의 용액에 2N HCl 수용액 (60 mL, 120 mmol) 을 적가하였다. 80℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물이 실온이 되도록 하고 밤새 동결 건조시켜 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세트알데히드를 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 황색 오일로서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.24 분, [M+H]+= 무-이온화.
단계 4: DCM (60.0 mL) 중 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세트알데히드 (942 mg, 6.08 mmol) 의 용액에 5,6-디메톡시인돌린 (단계 1 로부터의) (1.09 g, 6.08 mmol) 및 STAB (1.55 g, 7.29 mmol) 를 추가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM 으로 추출하였다 (2x). 조합된 유기층을 농축하고, FC (EtOAc/hex 1:4 → 1:1) 에 의해 정제를 수행하여 5,6-디메톡시-1-(2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)인돌린을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.65 분, [M+H]+= 319.19.
단계 5: MeOH (50 mL) 중 5,6-디메톡시-1-(2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)인돌린 (1.53 g, 4.81 mmol ) 의 용액에 PtO2 (200 mg, 0.88 mmol) 를 추가하고, 반응 혼합물을 실온에서 H2-분위기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOH 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH 로 헹구었다. 여과물을 감압 하 농축하여 1-(2-(5,6-디메톡시인돌린-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민을 갈색 오일로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.38 분, [M+H]+= 289.18.
단계 6: 아세톤 (10 mL) 중 1-(2-(5,6-디메톡시인돌린-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민 (1.36 g, 4.70 mmol) 의 용액을 아세톤 (10 mL) 중 MnO2 (817 mg, 9.41 mmol) 의 현탁액에 적가하였다. 생성된 짙은 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 아세톤으로 세척하고 여과물을 감압 하 농축하였다. FC (DCM/MeOH 98:2 → 95:5) 에 의해 정제를 수행하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.41 분, [M+H]+= 287.18.
1-[3-(2,3- 디히드로 -인돌-1-일)-프로필]-1 H - 피라졸 -4- 일아민
단계 1: MeCN (135 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (4.50 g, 39.80 mmol) 의 용액에 3-브로모-1,1-디메톡시프로판 (7.25 mL, 47.76 mmol) 및 Cs2CO3 (16.30 g, 50.0 mmol) 을 추가하였다. 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 (80℃) 시키고, 밤새 실온이 되게 하였다. 상기 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 여과하고, 상기 필터 케이크를 DCM 으로 세척하고 여과물을 진공 하 농축하였다. 잔류물을 염수와 EtOAc 사이에서 구분시킨 후, 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc 로 추출하였다 (2x). 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하 제거하여 1-(3,3-디메톡시프로필)-4-니트로-1H-피라졸을 황색 오일로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.54 분, [M+H]+= 무-이온화.
단계 2: THF (20 mL) 중 1-(3,3-디메톡시프로필)-4-니트로-1H-피라졸 (1.00 g, 4.65 mmol) 의 용액에 2N HCl 수용액 (22 mL, 44 mmol) 을 적가하였다. 80℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물이 실온이 되도록 한 다음, 포화 NaHCO3 수용액을 상기 반응 혼합물에 추가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 남아 있는 수성층을 EtOAc 로 추출하였다 (2x). 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하 제거하여 3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로파날을 황색 오일로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.33 분, [M+H]+= 무-이온화.
단계 3: MeCN (7.0 mL) 및 DCM (5.0 mL) 중 3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로파날 (722 mg, 4.27 mmol) 의 용액에 인돌린 (0.48 mL, 4.27 mmol) 을 추가한 후, STAB (1.36 g, 6.40 mmol) 및 1 점적의 AcOH 를 추가하였다. 생성된 황색 현탁액을 실온에서 1 시간 15 분 동안 교반한 후, 물 및 DCM 을 추가하고 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM 으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하 제거하여 1-(3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로필)인돌린을 황색 오일로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.76 분, [M+H]+= 273.06.
단계 4: 둥근 바닥 플라스크에 1-(3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로필)인돌린 (2.10 g, 7.70 mmol), Pd/C (210 mg) 및 MeOH (48 mL, 탈기체됨) 를 추가하였다. 상기 플라스크를 비우고 H2 로 다시 채우고, 반응 혼합물을 H2-분위기 하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH 로 세척하고, 용매를 감압 하 제거하여 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다. LC-MS 조건 B: tR= 0.39 분; [M+H]+= 243.12.
1-(3-인돌-1-일-프로필)-1 H - 피라졸 -4- 일아민
아세톤 (1.0 mL) 중 1-[3-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-프로필]-1H-피라졸-4-일아민 (200 mg, 0.83 mmol) 의 용액을 아세톤 (2.0 mL) 중 MnO2 (275 mg, 3.17 mmol) 의 현탁액에 적가하였다. 생성된 짙은 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 아세톤으로 세척하고 용매를 감압 하 제거하여 표제 화합물을 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.51 분, [M+H]+= 241.20.
N -(2-(4-아미노-1 H - 피라졸 -1-일)에틸)-4,6- 디메톡시피리미딘 -2-아민
단계 1: MeCN (30 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (2.50 g, 21.45 mmol) 의 용액에 Cs2CO3 (8.39 g, 25.74 mmol) 및 2-(boc-아미노)에틸 브로마이드 (5.45 g, 23.59 mmol) 를 추가하였다. 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 (80℃) 시킨 후, 반응 혼합물이 실온이 되도록 하였다. 상기 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 여과하고, 상기 필터 케이크를 DCM 으로 세척하고, 여과물을 진공 하 농축하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에서 구분시키고, 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc 로 추출하였다 (1x). 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 하 농축하였다. FC (EtOAc/hept 7:3 → EtOAc/ MeOH 9:1) 에 의해 정제를 수행하여 tert-부틸 (2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)카르바메이트를 약간 황색인 고체로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.72 분, [M+H]+= 257.08.
단계 2: DCM (55 mL) 중 tert -부틸 (2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)카르바메이트 (5.50 g, 21.49 mmol) 의 빙냉 용액에 TFA (20 mL, 261.16 mmol) 를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하 농축하여 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에탄아민-TFA 염을 황백색 페이스트로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.21 분, 무-이온화.
단계 3: 마이크로웨이브 튜브를 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에탄아민 (1.92 g, 5.52 mmol), NMP (15 mL), 2-클로로-4,6-디메톡시피리미딘 (1.16 g, 6.62 mmol) 및 K2CO3 (4.19 g, 30.34 mmol) 으로 충전하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 20 분 동안 150℃ 로 가열하였다 (냉각 없음). 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 DCM 으로 추출 (2x) 하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. FC (EtOAc/hept 6:4) 에 의해 정제를 수행하여, 4,6-디메톡시-N-(2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘-2-아민을 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.33 분, [M+H]+= 무-이온화.
단계 4: EtOAc (8.0 mL, 탈기체됨) 및 EtOH (32 mL, 탈기체됨) 중 4,6-디메톡시-N-(2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘-2-아민 (3.39 g, 11.54 mmol) 의 용액에 PtO2 (1.23 g, 1.15 mmol) 를 추가하고, 반응 혼합물을 실온에서 H2-분위기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOH 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 농축하여, 옅은 분홍색 고체의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.42 분, [M+H]+= 265.13.
[2-(4-아미노- 피라졸 -1-일)-에틸]-(4,5- 디메톡시 -피리미딘-2-일)-아민
단계 1: DCM (3.5 mL) 중 4,5-디메톡시피리미딘-2-아민 (350 mg, 2.26 mmol) 의 용액에 DIPEA (1.2 mL, 7.0 mmol) 를 추가한 후, 클로르아세틸클로라이드 (0.30 mL, 3.72 mmol) 를 추가하였다. 생성된 암갈색 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고 DCM 으로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 DCM 으로 추출하였다 (1 x). 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하 제거하여 2-클로로-N-(4,5-디메톡시피리미딘-2-일)아세트아미드를 갈색 오일로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.38 분, [M+H]+= 232.07.
단계 2: 플라스크를 4-니트로-1H-피라졸 (A) (317 mg, 2.8 mmol), 2-클로로-N-(4,5-디메톡시피리미딘-2-일)아세트아미드 (2.26 mmol), Cs2CO3 (1.0 g, 3.09 mmol) 및 MeCN (9.0 mL) 으로 충전하였다. 생성된 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 (80℃) 하에 교반한 후, 실온이 되도록 하였다. 상기 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 여과하고, 상기 필터 케이크를 DCM 으로 세척하였다. 필터 케이크를 DCM 및 물에 재용해하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM 으로 추출하였다 (2x). 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 N-(4,5-디메톡시피리미딘-2-일)-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세트아미드를 미정제물로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.46 분, [M+H]+= 309.10.
단계 3: THF (2.0 mL) 중 N-(4,5-디메톡시피리미딘-2-일)-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 (318 mg, 1.03 mmol) 의 용액에 BH3 THF-착물 용액 (THF 중 1 M, 4.13 mL, 4.13 mmol) 을 추가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1 N HCl 수용액 (4 mL, 4 mmol) 으로 켄칭한 후 농축 HCl 용액 (32%, 0.5 mL) 으로 켄칭하였다. 10 분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 포화 Na2CO3 용액으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc 로 재추출하고, 조합된 유기층을 증발시키고, DCM 에 용해하고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하 제거하였다. FC (EtOAc/hex 1:1 → 100% EtOAc) 에 의해 정제를 수행하여 4,5-디메톡시-N-(2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘-2-아민을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.43 분, [M+H]+= 295.14.
단계 4: EtOAc (0.3 mL, 탈기체됨) 및 EtOH (0.9 mL, 탈기체됨) 중 5-디메톡시-N-(2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.34 mmol) 의 용액에 PtO2 (12 mg, 0.05 mmol) 를 추가하고, 반응 혼합물을 실온에서 H2-분위기 하에 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 MeOH 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH 로 헹구었다. 여과물을 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.23 분, [M+H]+= 265.17.
N -(2-(4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)에틸)-5- 플루오로피리딘 -2-아민
단계 1: DCM (4.0 mL) 중 2-아미노-5-플루오로피리딘 (300 mg, 2.60 mmol) 의 용액에 DIPEA (1.36 mL, 7.79 mmol) 를 추가한 후, 클로르아세틸클로라이드 (0.23 mL, 2.86 mmol) 를 추가하였다. 생성된 암갈색 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고 DCM 으로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 DCM 으로 추출하였다 (1 x). 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하 제거하여 2-클로로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.60 분, [M+H]+= 189.31.
단계 2: 플라스크를 4-니트로-1H-피라졸 (230 mg, 2.03 mmol), 2-클로로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)아세트아미드 (2.24 mmol), Cs2CO3 (729 g, 2.24 mmol) 및 MeCN (11.5 mL) 으로 충전하였다. 생성된 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 (80℃) 하에 교반한 후, 실온이 되도록 하였다. 상기 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 여과하고, 상기 필터 케이크를 DCM 으로 세척하였다. 필터 케이크를 DCM 및 물에 재용해하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM 으로 추출하였다 (2x). 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세트아미드를 미정제물로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.67 분, [M+H]+= 266.32.
단계 3: THF (2.0 mL) 중 N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세트아미드 (493 mg) 의 용액에 BH3 THF-착물 용액 (THF 중 1 M, 7.3 mL, 7.3 mmol) 을 적가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1 N HCl 수용액 (3 mL, 3 mmol) 으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반하고, 60℃ 로 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 포화 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc 로 재추출하고 조합된 유기층을 증발시키고, DCM 에 용해하고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하 제거하여 5-플루오로-N-(2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리딘-2-아민을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.53 분, [M+H]+= 252.36.
단계 4: EtOAc (0.4 mL, 탈기체됨) 및 EtOH (1.2 mL, 탈기체됨) 중 5-플루오로-N-(2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)피리딘-2-아민 (100 mg, 0.34 mmol) 의 용액에 PtO2 (12 mg, 0.05 mmol) 를 추가하고, 반응 혼합물을 실온에서 H2-분위기 하에 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOH 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 농축하여 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.18 분, [M+H]+= 222.34.
N -(2-(4-아미노-1 H - 피라졸 -1-일)에틸)-5- 메틸피리딘 -2-아민
시판되는 2-아미노-5-메틸피리딘로부터 시작하여, N-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로피리딘-2-아민에 대한 상기 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.25 분, [M+H]+= 218.39.
N -(2-(4-아미노-1 H - 피라졸 -1-일)에틸)-4- 플루오로피리딘 -2-아민
시판되는 2-아미노-4-플루오로피리딘으로부터 시작하여, N-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로피리딘-2-아민에 대한 상기 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.18 분, [M+H]+= 222.12.
N -(2-(4-아미노-1 H - 피라졸 -1-일)에틸)-4- 메톡시피리딘 -2-아민
시판되는 2-아미노-4-메톡시피리딘으로부터 시작하여, N-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-플루오로피리딘-2-아민에 대한 상기 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.25 분, [M+H]+= 234.09.
1-(2-( 인돌린 -1-일)에틸)-1 H - 피라졸 -4-아민
단계 1: MeCN (18.0 mL) 중 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아세트알데히드 (1.02 g, 4.97 mmol) 의 용액에, MeCN (6 mL) 에 용해한 인돌린 (0.56 mL, 4.95 mmol) 을 추가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, STAB (2.10 g, 9.90 mmol) 를 조금씩 추가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM 으로 추출하였다 (2x). 조합된 유기층을 농축하고 FC (EtOAc/톨루엔 2:8) 에 의해 정제를 수행하여, 1-(2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)인돌린을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.85 분, [M+H]+= 259.14.
단계 2: EtOAc (0.7 mL, 탈기체됨) 및 EtOH (2 mL, 탈기체됨) 중 1-(2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)인돌린 (183 mg, 0.71 mmol) 의 용액에 PtO2 (14 mg, 0.07 mmol) 를 추가하고, 반응 혼합물을 실온에서 H2-분위기 하에 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOH 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.51 분, [M+H]+= 229.26.
1-[3-(5- 메톡시 -2,3- 디히드로 -인돌-1-일)-프로필]-1 H - 피라졸 -4- 일아민
단계 1: 아세트산 (34 mL) 중 5-메톡시인돌 (500 mg, 3.39 mmol) 의 용액에 나트륨 시아노보로히드라이드 (641 mg, 10.20 mmol) 를 조금씩 추가하였다. 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 물 (2.0 mL) 로 켄칭하고 농축하였다. 황색 잔류물을 DCM 에 용해하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하 제거하여 5-메톡시인돌린을 수득하여, 이를 냉동고에 보관하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.24 분, [M+H]+= 150.09.
단계 2: MeOH (12.0 mL) 중 3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로파날 (200 mg, 1.18 mmol) 의 용액에 5-메톡시인돌린 (176 mg, 1.18 mmol) 을 추가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, NaBH4 (121 mg, 3.20 mmol) 를 추가하고 추가 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc 로 추출하였다 (2x). 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하 제거하여 5-메톡시-1-(3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로필)인돌린을 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.56 분, [M+H]+= 303.15.
단계 3: MeOH (6.0 mL, 탈기체됨) 중 5-메톡시-1-(3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로필)인돌린 (1.18 mmol) 의 용액에 PtO2 (12 mg, 0.05 mmol) 를 추가하고, 반응 혼합물을 실온에서 H2-분위기 하에 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 MeOH 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH 로 헹구었다. 여과물을 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.32 분, [M+H]+= 273.1.
1-[3-(6- 메톡시 -2,3- 디히드로 -인돌-1-일)-프로필]-1 H - 피라졸 -4- 일아민
6-메톡시인돌로부터 시작하여, 1-[3-(5-메톡시-2,3-디히드로-인돌-1-일)-프로필]-1H-피라졸-4-일아민에 대한 상기 언급한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.46 분, [M+H]+= 273.23.
3-(2- 브로모에틸 )-5- 메톡시 -1 H -인돌
단계 1: 디에틸 에테르 (200 mL) 중 5-메톡시인돌 (10.00 g, 67.95 mmol) 의 용액에 염화옥살릴 (7.79 mL, 88.33 mmol) 을 0℃ 에서 추가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 고체를 여과 제거하고 냉각된 디에틸에테르로 세척하여 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세틸 클로라이드를 오렌지색 고체로서 수득하여, 이를 그 자체로서 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.46 분, 무-이온화.
단계 2: 에탄올 (144 mL) 중 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세틸 클로라이드 (14.78 g, 62.20 mmol) 의 용액에 Et3N (10.40 mL, 74.63 mmol) 을 0℃ 에서 추가하고, 생성된 황색 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 냉각된 에탄올 및 디에틸에테르로 세척하여 에틸 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트를 오렌지색 오일로서 수득하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.63 분, [M+H]+= 248.13.
단계 3: THF (200 mL) 중 에틸 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세테이트 (14.64 g, 59.21 mmol) 의 수득 용액에 THF 중 LiAlH4 (2.4 M, 90 mL) 를 0℃ 에서 추가하였다. 반응 혼합물이 실온이 되도록 한 후, 20 분 동안 환류하였다 (65℃). 반응 혼합물을 EtOAc (10.0 mL), 이후 H2O (10.0 mL) 로 켄칭한 다음, 고체를 여과 제거하고 MeOH 로 세척하였다. 여과물을 농축하고 EtOAc 에 재용해하였다. 유기층을 0.1 M HCl 수용액 (2x) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 용매를 감압 하 제거하여 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에탄올을 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.49 분, [M+H]+= 192.22.
단계 4: DCM (30 mL) 중 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에탄올 (4.0 g, 20.92 mmol) 의 용액에 CBr4 (7.98 g, 24.06 mmol) 를 추가한 후, 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고 PPh3 (6.3 g, 24.0 mmol) 을 추가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. FC (EtOAc/hex 3:1, Rf= 0.31) 에 의해 정제를 수행하여, 냉동고에서 보관하는 동안 고체로 변화하는 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.78 분, [M+H]+= 254.06.
1-[2-(5- 메톡시 -1 H -인돌-3-일)-에틸]-1 H - 피라졸 -4- 일아민
단계 1: 마이크로웨이브 바이알을 4-니트로-1H-피라졸 (1.0 g, 8.84 mmol), 3-(2-브로모에틸)-5-메톡시-1H-인돌 (2.25 g, 8.84 mmol), Cs2CO3 (5.76 g, 17.69 mmol), MeCN (75.0 mL) 및 DMF (5.0 mL) 로 충전하였다. 상기 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 냉각시키면서 10 분 동안 100℃ 로 방사선 조사하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM 으로 희석한 후, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM 으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. FC (EtOAc/hex 1:4) 에 의해 정제를 수행하여 5-메톡시-3-(2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-인돌을 황색 고체로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.70 분, [M+H]+= 287.13.
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에 5-메톡시-3-(2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-인돌 (2.11 g, 7.37 mmol), Pd/C (200 mg) 및 EtOH (35 mL, 탈기체됨) 를 추가하였다. 상기 플라스크를 비우고 H2 로 다시 채우고, 반응 혼합물을 H2-분위기 하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH 로 세척하고 용매를 감압 하 제거하여 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.42 분, [M+H]+ = 257.16.
1-(2-(5- 메톡시 -1 H -인돌-3-일)에틸)-1 H - 이미다졸 -4-아민
단계 1: MeCN (3 mL) 중 4-니트로이미다졸 (120 mg, 1.06 mmol) 의 용액에 Cs2CO3 (380 mg, 1.167 mmol) 및 3-(2-브로모에틸)-5-메톡시-1H-인돌 (270 mg, 1.06 mmol) 을 추가하였다. 80℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 상기 필터 케이크를 DCM 으로 헹구고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 에 용해하고 유기층을 염수로 세척하고 (1x), 건조시키고 (MgSO4) 용매를 감압 하에 제거하였다. FC (EtOAc/hept 7:3) 에 의해 정제하여 5-메톡시-3-(2-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌 및 5-메톡시-3-(2-(5-니트로-1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다. 상기 혼합물을 그 자체로서 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 A tR = 0.73 분, [M+H]+ = 287.19.
단계 2: EtOH/H2O (1.8 mL/0.9 mL) 중 5-메톡시-3-(2-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-인돌의 용액에 NH4Cl (158 mg, 2.95 mmol) 및 Fe (99 mg, 1.77 mmol) 를 추가하였다. 생성된 흑색 혼합물을 30 분 동안 85℃ 로 가열한 후, 고온인 동안 여과하고 필터 케이크를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 진공 하 농축하고, 잔류물을 DCM 과 1 N NaOH 수용액 사이에서 구분시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 DCM 으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하 제거하여 암갈색 고체로서 1-(2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸)-1H-이미다졸-5-아민과의 혼합물로 표제 화합물을 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.52 분, [M+H]+ = 257.22.
N -(1 H - 피라졸 -4-일)-5-( m - 톨릴 ) 옥사졸 -4- 카르복사미드
단계 1: 둥근 바닥 플라스크에, 4-니트로-1H-피라졸 (2.0 g, 17.68 mmol), Pd/C (200 mg, 1.89 mmol) 및 EtOH (15.0 mL, 탈기체됨) 를 추가하였다. 상기 플라스크를 비우고 H2 로 다시 채우고, 반응 혼합물을 H2-분위기 하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH 로 세척하고 용매를 감압 하 제거하여 1H-피라졸-4-아민을 적색 오일로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.72 (brs, 2H), 6.99 (s, 2H), 11.9 (brs, 1H).
단계 2: DCM (65 mL) 중 5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복실산 (11.18 g) 의 용액에 HOBT (11.15 g, 0.083 mol) 및 EDC (15.8 g, 0.083 mol) 를 0℃ 에서 추가하였다. 이 온도에서 상기 현탁액을 10 분 동안 교반한 후, DCM (50 mL) 중 1H-피라졸-4-아민 (5.48 g) 및 DIPEA (17.65 mL) 의 현탁액에 추가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 추가하여, 원하는 화합물의 침전물을 수득하였다. 상기 고체를 여과하고 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.63 분, [M+H]+ = 269.13.
3-(2- 브로모에틸 )-5- 메톡시 -1- 메틸 -1 H -인돌
플라스크를 NaH (145 mg, 3.62 mmol), MeI (0.45 mL, 7.24 mmol) 및 THF (1.7 mL) 로 충전하였다. 생성된 회색 현탁액을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, THF (4.1 mL) 중 3-(2-브로모-에틸)-5-메톡시-1H-인돌 (230 mg, 0.90 mmol) 의 용액을 적가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고 FC (hex/EtOAc 2:1, Rf=0.5) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 조건 08Z 산성 tR = 0.93 분, [M+H]+ = 무-이온화.
3-(2- 브로모에틸 )-5- 메톡시 -1 H - 피롤로[3,2-b]피리딘
단계 1: 5-아미노-2-메톡시피리딘으로부터 시작하여, 2-(5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에탄올을 문헌 절차 (Organic Letters, 2009, p.5142-5145) 에 따라 합성하였다.
단계 2: DCM (5.0 mL) 중 2-(5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에탄올 (353 mg, 1.84 mmol) 의 용액에 CBr4 (700 mg, 2.11 mmol) 를 추가한 후, 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고 PPh3 (554 mg, 2.11 mmol) 를 추가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. FC (EtOAc/hex 1:9 → 3:7) 에 의해 정제를 수행하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하여, 이를 냉동고에 보관하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.45 분, [M+H]+ = 255.03.
3-(2- 브로모 -에틸)-1- 메틸 -1 H -인돌
플라스크를 NaH (900 mg, 37.52 mmol), MeI (3.14 mL, 50.00 mmol) 및 THF (7.5 mL) 로 충전하였다. 생성된 회색 현탁액을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, THF (25 mL) 중 3-(2-브로메틸)-인돌 (1.12 g, 5.00 mmol) 의 용액을 적가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, DCM 에 재용해하고 H2O 로 세척하였다 (3x). 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하여, 이를 그 자체로서 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.95 분, [M+H]+ = 무-이온화.
3-(2- 브로모 -에틸)-6- 메톡시 -1 H -인돌
6-메톡시인돌로 시작하여, 3-(2-브로모에틸)-5-메톡시-1H-인돌에 대한 상기 언급한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 냉동고에 보관하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.81 분, [M+H]+= 254.13.
3-(2- 브로모에틸 )-6- 메톡시 -1- 메틸 -1 H -인돌
플라스크를 NaH (110 mg, 4.60 mmol), MeI (0.39 mL, 6.13 mmol) 및 THF (1.5 mL) 로 충전하였다. 생성된 회색 현탁액을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, THF (2.5 mL) 중 3-(2-브로모-에틸)-6-메톡시-1H-인돌 (156 mg, 0.61 mmol) 을 적가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, DCM 에 재용해하고, H2O 로 세척하였다 (3x). 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하여, 이를 그 자체로서 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.94 분, [M+H]+ = 무-이온화.
3-(2- 브로모 -에틸)-5- 플루오로 -1 H -인돌
5-플루오로인돌로 시작하여, 3-(2-브로모에틸)-5-메톡시-1H-인돌에 대한 상기 언급한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하여, 갈색 오일을 수득하고 이를 냉동고에 보관하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.82 분, [M(81Br)+MeCN+H]+ = 244.07.
1-(2- 브로모에틸 )-6- 메톡시 -1 H - 벤조[d]이미다졸
단계 1: 둥근 바닥 플라스크를 2-브로모-4-메톡시-1-니트로벤젠 (2.0 g, 8.6 mmol) 및 에탄올아민 (8.1 mL, 135 mmol) 으로 충전하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃ 에서 4 시간 동안, 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 물 (32.0 mL) 을 추가하고 생성된 침전물을 여과 제거하고 물로 헹구어, 2-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)에탄올을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.56 분, [M+H]+ = 213.13.
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에, 2-((5-메톡시-2-니트로페닐)아미노)에탄올 (1.43 g, 6.74 mmol), Pd/C (150 mg) 및 EtOH (30 mL, 탈기체됨) 를 추가하였다. 상기 플라스크를 비우고 H2 로 다시 채우고, 반응 혼합물을 H2-분위기 하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH 로 세척하고 용매를 감압 하 제거하여 2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에탄올을 적색 고체로서 수득하여, 이를 그 자체로서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.30 분, [M+H]+ = 183.25.
단계 3: THF (30 mL) 중 2-((2-아미노-5-메톡시페닐)아미노)에탄올 (914 mg, 5.01 mmol) 의 용액에 포름산 (0.19 mL, 5.01 mmol) 을 추가하였다. 80℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 반응물이 실온이 되도록 하고 농축 NaHCO3 수용액으로 염기화시켰다. 수성층을 DCM 으로 추출하였다 (5x). 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하 제거하여 2-(6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에탄올을 갈색 오일로서 수득하여, 이를 그 자체로서 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.30 분, [M+H]+ = 193.13.
단계 4: DCM (6.0 mL) 중 2-(6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에탄올 (200 mg, 1.04 mmol) 의 용액에 CBr4 (397 mg, 1.20 mmol) 를 추가한 후, 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고 PPh3 (314 mg, 1.20 mmol) 을 추가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하여, 이를 그 자체로서 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.42 분, [M(79Br)+H]+= 255.08.
3-(4,6- 디메톡시피리미딘 -2-일)프로필 메탄술포네이트
단계 1: 둥근 바닥 플라스크에 THF (90 mL) 중 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)-아세테이트 (3.04 g, 8.92 mmol) 및 4,6-디메톡시피리미딘-2 일-카르발데히드 74% (1.50 g, 8.92 mmol) 를 추가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 FC (EtOAc/hept 1:1 Rf=0.77) 에 의해 정제하여, 메틸 3-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아크릴레이트 및 메틸 3-(4-에톡시-6-메톡시피리미딘-2-일)아크릴레이트의 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다 (SM 이 단지 74% 순수하다는 사실로 인한 것임). LC-MS 조건 B: tR = 0.75 분, [M+H]+= 225.05 및 tR = 0.83 분, [M+H]+= 239.07.
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일) 및 메틸 3-(4-에톡시-6-메톡시피리미딘-2-일)아크릴레이트 (1.80 g, 8.03 mmol) 의 혼합물, Pd/C (10 중량%, 180 mg) 및 MeOH (60 mL, 탈기체됨) 를 추가하였다. 상기 플라스크를 비우고 H2 로 다시 채우고, 반응 혼합물을 H2-분위기 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH 로 세척하고, 용매를 감압 하 제거하여 메틸 3-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)프로파노에이트 및 메틸 3-(4-에톡시-6-메톡시피리미딘-2-일)프로파노에이트의 혼합물을 황색 오일로서 수득하여, 이를 그 자체로서 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.61 분, [M+H]+= 227.04 및 tR = 0.70 분, [M+H]+= 241.11.
단계 3: THF (25 mL) 중 메틸 3-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)프로파노에이트 및 메틸 3-(4-에톡시-6-메톡시피리미딘-2-일)프로파노에이트의 혼합물 (1.71 g, 7.56 mmol) 의 용액에 DiBAL-H (THF 중 1 M, 23.0 mL, 23.0 mmol) 를 0℃ 에서 추가하였다. 40 분 동안 0℃ 에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, DCM 으로 희석하고 2 N HCl 수용액 (50 mL) 을 사용하여 pH 1 로 산성화하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 DCM 으로 추출한 후 (2x), 수성층을 NaHCO3 수용액을 사용하여 염기화시키고 DCM 으로 추출하였다 (2x). 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 분취용 HPLC (기본 (basic)) 에 의해 정제하여 3-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)프로판-1-올 및 3-(4-에톡시-6-메톡시피리미딘-2-일)프로판-1-올을 황색 오일로서 수득하였다. 3-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)프로판-1-올: LC-MS 조건 B: tR = 0.43 분, [M+H]+= 199.10. 3-(4-에톡시-6-메톡시피리미딘-2-일)프로판-1-올: LC-MS 조건 B: tR = 0.50 분, [M+H]+= 213.13.
단계 4: DCM (2.0 mL) 중 3-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)프로판-1-올 (100 mg, 0.50 mmol) 의 용액에 Et3N (0.21 mL, 1.51 mmol) 을 추가하였다. 5 분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고 메탄술포닐클로라이드 (0.05 mL, 0.61 mmol) 를 추가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 0℃ 에서, 20 분 동안 실온에서 교반한 후, 빙수에 부었다. 수성층을 DCM 으로 추출하고, 유기층을 1 N HCl 수용액, 이후 포화 NaHCO3 용액으로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하여, 이를 다음 단계에서 즉시 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.60 분, [M+H]+= 277.09.
3-(4- 에톡시 -6- 메톡시피리미딘 -2-일)프로필 메탄술포네이트
3-(4-에톡시-6-메톡시피리미딘-2-일)프로판-1-올로부터 시작하여, 3-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)프로필 메탄술포네이트 (단계 4) 에 대해 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.68 분, [M+H]+= 291.08.
N -(1-(2- 히드록시에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)-5-( m - 톨릴 ) 옥사졸 -4- 카르복사미드
단계 1: EtOAc (20 mL, 탈기체됨) 및 EtOH (60 mL, 탈기체됨) 중 2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에탄올 (9.12 g, 58.07 mmol) 의 용액에 PtO2 (1.13 g, 5.81 mmol) 를 추가하고, 반응 혼합물을 실온에서 H2-분위기 하에 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOH 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 농축하여 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올을 적색 오일로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.14 분, [M+H]+= 128.24.
단계 2: DCM (80 mL) 중 5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복실산 (5.50 g, 27.07 mmol) 의 용액에 TBTU (13.04 g, 40.60 mmol) 및 DIPEA (13.90 mL, 81.20 mmol) 를 추가하였다. 40 분 동안 실온에서 교반한 후, DCM (10 mL) 및 DMF (4 mL) 에 용해한 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올 (3.47 g, 27.07 mmol) 을 반응 혼합물에 추가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM 으로 추출하였다 (1x). 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. FC (DCM/MeOH, 95:5 → DCM/MeOH 9:1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.71 분, [M+H]+= 313.44.
2-(4-(5-( m - 톨릴 ) 옥사졸 -4- 카르복사미도 )-1 H - 피라졸 -1-일)에틸 메탄술포네이트
DCM (8 mL) 중 N-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미드 (178 mg, 0.57 mmol) 의 빙냉 용액에 Et3N (0.24 mL, 1.71 mmol) 을 추가하였다. 5 분 동안 0℃ 에서 교반한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (0.11 mL, 1.43 mmol) 를 적가하고, 생성된 현탁액을 0℃ 에서 1 시간 15 분 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고 DCM 으로 추출하였다 (2x). 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 하 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.90 분, [M+H]+= 391.03.
2-(4-(5-( m - 톨릴 ) 옥사졸 -4- 카르복사미도 )-1 H - 피라졸 -1-일)에틸 4- 메틸 - 벤젠술포네이트
DCM (70 mL) 중 N-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미드 (2.57 g, 8.23 mmol) 의 빙냉 용액에 Et3N (3.44 mL, 24.69 mmol) 을 추가하였다. 20 분 동안 0℃ 에서 교반한 후, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.73 g, 9.05 mmol) 를 적가하고, 생성된 현탁액을 0℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고 DCM 으로 추출하였다 (2x). 조합된 유기층을 1 N HCl 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공 하 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.93 분, [M+H]+= 467.46.
N -(1-(2- 히드록시에틸 )-3,5-디메틸-1 H - 피라졸 -4-일)-5-( m - 톨릴 ) 옥사졸 -4-카르복사미드
단계 1: MeCN (5 mL) 중 3,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸 (500 mg, 3.52 mmol) 의 용액에 Cs2CO3 (1.26 g, 3.87 mmol) 및 2-브로모에탄올 (0.3 mL, 4.21 mmol) 을 추가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 환류 (90℃) 시킨 후, 반응 혼합물이 실온이 되도록 하였다. 상기 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 여과하고, 상기 필터 케이크를 DCM 으로 헹구고 여과물을 진공 하 농축하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에서 구분시키고, 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc 로 추출하였다 (1x). 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공 하 농축하여 2-(3,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)에탄올을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.53 분, [M+H]+= 186.39.
단계 2: EtOAc (1.2 mL, 탈기체됨) 및 EtOH (3.6 mL, 탈기체됨) 중 2-(3,5-디메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)에탄올 (624 mg, 3.37 mmol) 의 용액에 PtO2 (66 mg, 0.34 mmol) 를 추가하고, 반응 혼합물을 실온에서 H2-분위기 하에 30 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOH 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 농축하여 2-(4-아미노-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에탄올을 옅은 갈색 고체로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.16 분, [M+H]+= 156.29.
단계 3: DCM (15 mL) 중 5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복실산 (550 mg, 2.71 mmol) 의 용액에 TBTU (1.303 g, 4.06 mmol) 및 DIPEA (1.39 mL, 8.12 mmol) 를 추가하였다. 40 분 동안 실온에서 교반한 후, DCM (5 mL) 에 용해한 2-(4-아미노-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에탄올 (420 mg, 2.71 mmol) 을 상기 용액에 추가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM 으로 추출하였다 (2x). 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. FC (DCM/MeOH 92:8) 에 의한 정제로 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.70 분, [M+H]+= 341.46.
2-(3,5-디메틸-4-(5-( m - 톨릴 ) 옥사졸 -4- 카르복사미도 )-1 H - 피라졸 -1-일)에틸 4-메틸- 벤젠술포네이트
N-(1-(2-히드록시에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미드로부터 시작하여, 2-(4-(5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-1-일)에틸4-메틸벤젠술포네이트에 대한 상기 언급한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.93 분, [M+H]+= 467.46.
N -(1-(2- 아미노에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)-5-( m - 톨릴 ) 옥사졸 -4- 카르복사미드
단계 1: 플라스크를 4-니트로-1H-피라졸 (3.5 g, 30.02 mmol), 2-(boc-아미노) 에틸브로마이드 (6.9 g, 30.02 mmol), Cs2CO3 (1.07 g, 33.02 mmol) 및 MeCN (60 mL) 으로 충전하였다. 생성된 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 (80℃) 하에 교반한 후, 실온이 되게 하였다. 상기 혼합물을 DCM 으로 희석하고, 여과하고, 상기 필터 케이크를 DCM 으로 세척하였다. 여과물을 농축하여 tert-부틸 (2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)카르바메이트를 엷은 오렌지색 오일로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.63 분, [M+H]+= 257.35.
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에 tert . 부틸 (2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸) 카르바메이트 (7.88 g, 30.75 mmol), Pd/C (10%, 788 mg) 및 MeOH (130 mL, 탈기체됨) 를 추가하였다. 상기 플라스크를 비우고 H2 로 다시 채우고, 반응 혼합물을 H2-분위기 하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH 로 세척하고 용매를 감압 하 제거하여 tert-부틸 (2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)카르바메이트를 보라색 오일로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.35 분, [M+H]+= 227.49.
단계 3: DCM (15 mL) 중 5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복실산 (1.60 g, 7.87 mmol) 의 용액에 tert-부틸 (2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸)카르바메이트 (1.80 g, 7.96 mmol), DIPEA (6.8 mL, 39.86 mmol) 및 HATU (7.485 g, 19.69 mmol) 를 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 DCM 및 H2O 로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 DCM 으로 추출하였다 (3x). 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. FC (EtOA/hex 3:7 → 1:1) 에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-(4-(5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-1-일)에틸)카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.8 분, [M+H]+= 412.46.
단계 4: DCM (60 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-(5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-1-일)에틸)카르바메이트 (4.29 g, 10.426 mmol) 의 현탁액에 TFA (12 mL, 156.39 mmol) 를 0℃ 에서 추가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 DCM 에 용해하고 2 N NaOH 수용액을 추가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 DCM 으로 추출하였다 (2x). 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.54 분, [M+H]+= 312.31.
N -(1-(2- 아미노에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)-5-( m - 톨릴 )티아졸-4- 카르복사미드
5-(m-톨릴)티아졸-4-카르복실산으로부터 시작하여, N-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미드에 대한 상기 언급한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.54 분, [M+H]+= 328.10.
N -(1-(2- 아미노에틸 )-1 H - 이미다졸 -4-일)-5-( m - 톨릴 ) 옥사졸 -4- 카르복사미드
1H-이미다졸-4-아민으로부터 시작하여, N-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미드에 대한 상기 언급한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.47 분, [M+H]+= 312.29.
(R)- N -(1-(2-아미노프로필)-1 H - 피라졸 -4-일)-5-( m - 톨릴 ) 옥사졸 -4- 카르복사미드
(R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필 4-메틸벤젠술포네이트로 시작하여, N-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미드에 대해 기재한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필 4-메틸벤젠술포네이트의 합성을 [Bioorg. Med. Chem. 16 (2008) 1966-1982] 에 따라 수행하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.55 분, [M+H]+= 326.11.
(S)- N -(1-(2-아미노프로필)-1 H - 피라졸 -4-일)-5-( m - 톨릴 ) 옥사졸 -4- 카르복사미드
(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필 4-메틸벤젠술포네이트로 시작하여, N-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미드에 대해 기재한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필 4-메틸벤젠술포네이트의 합성을 [Bioorg. Med. Chem. 16 (2008) 1966-1982] 에 따라 수행하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.55 분, [M+H]+= 326.11.
N -(1-(3-아미노프로필)-1 H - 피라졸 -4-일)-5-( m - 톨릴 ) 옥사졸 -4- 카르복사미드
3-(Boc-아미노)프로필 브로마이드를 사용하여, N-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미드에 대한 상기 언급한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS 조건 B: tR = 0.56 분, [M+H]+= 326.19.
rac - N -(1-( 피롤리딘 -2- 일메틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)-5-( m - 톨릴 ) 옥사졸 -4- 카르복사미드
단계 1: DMF (1.5 mL) 중 N-(1H-피라졸-4-일)-5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미드 (150 mg, 0.56 mmol) 에 tert-부틸 2-(브로모메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (148 mg, 0.56 mmol) 를 추가하고 K2CO3 (309 mg, 2.24 mmol), 그 이후 테트라부틸암모늄브로마이드 (18 mg, 0.056 mmol) 를 추가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 80℃ 로 가열한 후, tert-부틸 2-(브로모메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 eq.) 를 6 시간 동안 90℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 (1x) 및 염수 (1x) 로 세척하였다. 수성층을 EtOAc 로 재추출하였다 (1x). 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. FC (EtOAc/hex 9:1, Rf= 0.45) 에 의한 정제로, rac-tert-부틸 2-((4-(5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 포말로서 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.94 분, [M+H]+= 452.23.
단계 2: DCM (2.3 mL) 중 rac-tert-부틸 2-((4-(5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol) 의 용액에 TFA (0.170 mL, 2.215 mmol) 를 0℃ 에서 추가하였다. 5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매 및 남아 있는 TFA 를 감압 하 제거하였다. 잔류물을 DCM 에 용해하고, 염기성이 될 때까지 1 N NaOH 수용액을 추가하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM 으로 추출하였다 (1x). 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하 제거하여 rac-N-(1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미드를 황색 오일로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.62 분, [M+H]+= 352.07.
4,6- 디메톡시 -5- 메틸 -2-( 메틸술포닐 )피리미딘
단계 1: EtOH (15 mL) 중 티오우레아 (1 g, 13.14 mmol) 및 디에틸 메틸말로네이트 (3.4 mL, 19.71 mmol) 의 빙냉 용액에 NaOMe (2.68 g, 39.41 mmol) 를 소량 추가하였다. 0℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 실온이 되도록 하고, 추가 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 희석한 아세트산으로 켄칭하고 고체를 여과 제거하여, 2-머캅토-5-메틸피리미딘-4,6-디올을 백색 고체로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.21 분, [M+H]+= 159.11.
단계 2: 2 N NaOH 수용액 (19.7 mL, 39.41 mmol) 중 2-머캅토-5-메틸피리미딘-4,6-디올 (2.08 g, 13.14 mmol) 의 용액을 0℃ 로 냉각한 후, MeI (2.07 mL, 32.84 mmol) 를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 40 분, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 5-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4,6-디올을 백색 고체로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.45 분, [M+H]+= 172.96.
단계 3: 5-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-4,6-디올 (1.63 g, 2.90 mmol) 을 함유하는 둥근 바닥 플라스크를, POCl3 (5.41 mL, 58.07 mmol), 그 다음으로 N,N-디메틸아닐린 (1.10 mL, 8.71 mmol) 을 적가하기 전에 0℃ 로 냉각하였다. 생성된 불균질 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반한 후, 실온에서 추가 10 분 동안 교반하였다 (반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류 (130℃) 하기 전). 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 수득한 짙은 페이스트를 EtOAc (110 mL) 및 염수 (8 mL) 로 취하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하 제거하여 4,6-디클로로-5-메틸-2-(메틸티오)피리미딘을 수득하여, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.90 분, [M+H]+= 무-이온화.
단계 4: MeOH (7 mL) 중 4,6-디클로로-5-메틸-2-(메틸티오)피리미딘 (607 mg, 2.903 mmol) 의 빙냉 용액에 NaOMe (1.25 g, 23.23 mmol) 를 소량 추가하였다. 갈색 현탁액을 천천히 실온이 되게 하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하고 3 시간 동안 환류하였다 (85℃). 반응이 완료되지 않았다는 점으로 인해, 0.4 eq. 의 NaOMe 를 추가하고, 암황색 현탁액을 추가 18 시간 동안 환류하였다 (85℃). 반응 혼합물이 실온이 되도록 한 후, 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc 에 재용해하였다. 유기층을 물로 세척하고, 수성층을 EtOAc (100 mL) 로 재추출하고 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. FC (EtOAc/hept 3:97) 에 의해 정제하여 4,6-디메톡시-5-메틸-2-(메틸티오)피리미딘을 고체로서 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.93 분, [M+H]+= 201.12.
단계 5: 4,6-디메톡시-5-메틸-2-(메틸티오)피리미딘의 빙냉 용액에 m-CPBA (108 mg, 0.62 mmol) 를 추가하고, 생성된 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안, 그 이후 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, DCM 으로 추출하고 (2x) 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하 제거하여 표제 화합물을 고체로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.73 분, [M+H]+= 233.11.
N -(1-(2- 옥소에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)-5-( m - 톨릴 ) 옥사졸 -4- 카르복사미드
단계 1: EtOAc (12 mL, 탈기체됨) 및 EtOH (36 mL, 탈기체됨) 중 1-(2,2-디메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸 (6.51 g, 26.53 mmol) 의 용액에 PtO2 (602 mg, 2.65 mmol) 를 추가하고 반응 혼합물을 실온에서 H2-분위기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOH 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 농축하여 1-(3,3-디메톡시프로필)-1H-피라졸-4-아민을 보라색 오일로서 수득하여, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.16-0.21 분, [M+H]+= 172.03.
단계 2: DCM (135 mL) 중 5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복실산 (5.34 g, 26.28 mmol) 의 용액에 TBTU (12.66 g, 39.42 mmol) 및 DIPEA (13.50 mL, 78.84 mmol) 를 추가하였다. 30 분 동안 실온에서 교반한 후, DCM (15 mL) 및 DMF (2 mL) 에 용해한 1-(3,3-디메톡시프로필)-1H-피라졸-4-아민 (4.50 g, 26.29 mmol) 을 반응 혼합물에 추가하고 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고, 유기층을 분리하고 수성층을 DCM 으로 추출하였다 (1x). 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. FC (EtOAc/hept 7:3) 에 의해 정제하여 N-(1-(2,2-디메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미드를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 조건 A: tR = 0.82 분, [M+H]+= 357.06.
단계 3: THF (11.5 mL) 중 N-(1-(2,2-디메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미드 (800 mg, 2.25 mmol) 에 2 N HCl 수용액 (10.3 mL, 20.60 mmol) 을 적가하고, 생성된 용액을 1.5 시간 동안 환류하였다 (80℃). 반응 혼합물이 실온이 되도록 한 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시키고 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 남아 있는 수성층을 EtOAc 로 추출하고 (2x) 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하여, 이를 다음 단계에서 즉시 사용하였다. LC-MS 조건 C: tR = 0.72 분, [M+ H2O+H]+= 329.09.
실시예 제조
하기 표 1 에서 열거한 것은, 상기 기재한 바와 같이 제조되거나 쉽게 이용가능한 상응하는 카르복실산 (출발 물질 A 참조) 및 상기 기재한 바와 같이 제조되거나 쉽게 이용가능한 상응하는 아민 (출발 물질 B 참조) 으로부터 상기 언급한 일반적 절차 A 에 따라 제조된 실시예 화합물이다.
표 1
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
하기 표 2 에서 열거한 것은, 상기 기재한 바와 같이 제조되거나 쉽게 이용가능한 상응하는 카르복실산 (출발 물질 A 참조) 및 상기 기재한 바와 같이 제조되거나 쉽게 이용가능한 상응하는 아민 (출발 물질 B 참조) 으로부터 상기 언급한 일반적 절차 B 에 따라 제조된 실시예 화합물이다.
표 2
Figure pct00022
Figure pct00023
하기 표 3 에서 열거한 것은, 상기 기재한 바와 같이 제조된 피라졸-유사체 (출발 물질 A 참조) 및 상기 기재한 바와 같이 제조되거나 쉽게 이용가능한 상응하는 브로모-유사체 (출발 물질 B 참조) 로부터 상기 언급한 일반적 절차 C 에 따라 제조된 실시예 화합물이다.
표 3
Figure pct00024
Figure pct00025
하기 표 4 에서 열거한 것은, 상기 기재한 바와 같이 제조된 피라졸-유사체 (출발 물질 A 참조) 및 상기 기재한 바와 같이 제조된 메틸술포닐-유사체 (출발 물질 B 참조) 로부터 상기 언급한 일반적 절차 D 에 따라 제조된 실시예 화합물이다.
표 4
Figure pct00026
하기 표 5 에서 열거된 것은, 상기 기재한 바와 같이 제조된 구조 36 의 술포닐-유사체 (출발 물질 A 참조 (표 5 에서, 36a 는 2-(4-(5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-1-일)에틸 메탄술포네이트를 나타내고, 36b 는 2-(4-(5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-1-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 나타내고, 36c 는 2-(3,5-디메틸-4-(5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-1-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 나타냄) 및 문헌에 따라 제조되거나 쉽게 이용가능한 친핵체 (출발 물질 B 참조) 로부터 상기 언급한 일반적 절차 E 에 따라 제조된 실시예 화합물이다.
표 5
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
*= LC/MS 조건 B. 36a = 2-(4-(5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-1-일)에틸 메탄술포네이트, 36b = 2-(4-(5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-1-일)에틸4-메틸벤젠술포네이트 및 36c = 2-(3,5-디메틸-4-(5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미도)-1H-피라졸-1-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트
하기 표 6 에서 열거된 것은, 상기 기재한 바와 같이 제조되거나 쉽게 이용가능한 출발 물질 A 및 출발 물질 B 로부터 상기 언급한 일반적 절차 F,G,H,I 및 J 에 따라 제조된 실시예 화합물이다.
표 6
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
실시예 139
N -(1-(2-((4,6- 디메톡시피리미딘 -2-일)(에틸)아미노)에틸)-1 H - 피라졸 -4-일)-5-( m - 톨릴 ) 옥사졸 -4- 카르복사미드
DMF (1 mL) 중 N-(1-(2-((4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미드 (80 mg, 0.178 mmol) 의 빙냉 용액에 NaH (12 mg, 0.27 mmol) 를 추가하였다. 빙조를 제거하고 혼합물을 40 분 동안 실온에서 교반한 후, 1-브로모 에탄 (20 uL, 0.25 mmol) 을 추가하고 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 소량 점적의 물을 추가하고 분취용 HPLC 에 의해 직접 정제하였다. LC-MS 조건 D: tR = 1.19 분, [M+H]+= 478.3
실시예 140
N -(1-(2-((1- 메틸 -1 H - 벤조[d]이미다졸 -2-일)아미노)에틸)-1 H - 피라졸 -4-일)-5-( m -톨릴) 옥사졸 -4- 카르복사미드
MeCN (1 mL) 및 DCM (0.8 mL) 중 N-(1-(2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미드 (157 mg, 0.45 mmol) 의 용액에 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (66 mg, 0.45 mmol), 이후 STAB (190 mg, 0.90 mmol) 및 1 점적의 AcOH 를 추가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 분취용 HPLC 에 의해 직접 정제하였다. LC-MS 조건 D: tR = 0.77 분, [M+H]+= 442.3.
실시예 141
rac - N -(1-((1-(4,6- 디메톡시피리미딘 -2-일) 피롤리딘 -2-일) 메틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)-5-( m - 톨릴 ) 옥사졸 -4- 카르복사미드
마이크로웨이브 튜브에 MeCN (0.8 mL) 중 rac-N-(1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미드 (40 mg, 0.11 mmol), 2-클로로-4,6-디메톡시피리미딘 (18 mg, 0.10 mmol) 및 Cs2CO3 (175 mg, 0.228 mmol) 을 추가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 180℃ 에서 30 분 동안 방사선 조사한 후, 반응 혼합물을 DCM (30 mL) 으로 희석하였다. 유기층을 분리하고 H2O (5 mL) 및 염수 (5 mL) 로 세척하였다. 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. FC (hex/EtOAc 3:7, Rf= 0.4) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (27 mg) 을 황색을 띄는 고체로서 수득하였다. LC-MS 조건 D: tR = 1.16 분, [M+H]+= 490.3.
실시예 142
N -(1-(3-(6- 메톡시 -1 H -인돌-1-일)프로필)-1 H - 피라졸 -4-일)-5-( m - 톨릴 ) 옥사졸 -4- 카르복사미드
아세톤 (1.0 mL) 중 N-(1-(3-(6-메톡시인돌린-1-일)프로필)-1H-피라졸-4-일)-5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미드 (69 mg, 0.15 mmol) 의 용액을 아세톤 (0.5 mL) 중 MnO2 (50 mg, 0.575 mmol) 의 현탁액에 적가하였다. 짙은 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 아세톤으로 헹구고 용매를 감압 하에 제거하였다. 분취용 HPLC 에 의해 정제하여 표제 화합물 (11 mg) 을 적색을 띄는 고체로서 수득하였다. LC-MS 조건 D: tR = 1.14 분, [M+H]+= 456.3.
실시예 143
N -(1-(3-(5- 메톡시 -1 H -인돌-1-일)프로필)-1 H - 피라졸 -4-일)-5-( m - 톨릴 ) 옥사졸 -4- 카르복사미드
아세톤 (1.0 mL) 중 N-(1-(3-(5-메톡시인돌린-1-일)프로필)-1H-피라졸-4-일)-5-(m-톨릴)옥사졸-4-카르복사미드 (69 mg, 0.15 mmol) 의 용액을 아세톤 (0.5 mL) 중 MnO2 (50 mg, 0.575 mmol) 의 현탁액에 적가하였다. 짙은 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 아세톤으로 헹구고 용매를 감압 하에 제거하였다. 분취용 HPLC 에 의해 정제하여 표제 화합물 (5 mg) 을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS 조건 D: tR = 1.12 분, [M+H]+= 456.3.
II . 생물학적 검정
오렉신 수용체 모두에 대한 길항제 활성을 하기 절차를 사용하여 각각의 실시예 화합물에 대해 측정하였다.
생체외 검정: 세포내 칼슘 측정:
인간 오렉신-1 수용체 및 인간 오렉신-2 수용체 각각을 발현하는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포를 300 μg/mL G418, 100 U/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신 및 10% 열 불활성화 송아지 태아 혈청 (FCS) 을 함유하는 배양 배지 (L-글루타민을 갖는 Ham F-12) 에서 성장시켰다. 세포를 20,000 세포/웰로 384-웰 흑색 투명 바닥 멸균 플레이트 (Greiner) 에 시딩하였다. 시딩한 플레이트를 5% CO2 에서 37℃ 에서 밤새 인큐베이션하였다.
아고니스트로서 인간 오렉신-A 를 3 nM 의 최종 농도로 검정에서 사용하기 위해 0.1% 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375 g/l 및 20 mM HEPES 를 함유하는 HBSS 로 희석한 MeOH:물 (1:1) 중 1 mM 저장액으로서 제조하였다.
길항제를 DMSO 중 10 mM 저장액으로서 제조한 후, DMSO 를 사용하여 384-웰 플레이트에서 희석한 후 0.1% 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375 g/l 및 20 mM HEPES 를 함유하는 HBSS 에 희석물을 옮겼다. 검정일에, 50 μl 의 염색 완충액 (1% FCS, 20 mM HEPES, NaHCO3: 0.375 g/l, 5 mM 프로베네시드 (probenecid) (Sigma) 및 3 μM 의 형광 칼슘 표시제 fluo-4 AM (DMSO 중 1 mM 저장액 (10% 플루론 (pluronic) 함유)) 을 함유하는 HBSS) 을 각각의 웰에 추가하였다. 384-웰 세포 플레이트를 5% CO2 에서 37℃ 에서 50 분 동안 인큐베이션한 후, 측정하기 전에 30 분 동안 실온에서 평형화시켰다.
형광 영상화 플레이트 판독기 (FLIPR Tetra, Molecular Devices) 내에서, 길항제를 10 μl/웰의 부피로 플레이트에 추가하고, 120 분 동안 또는 (명시적으로 나타낸 경우) 10 분 동안 인큐베이션하고, 최종적으로 10 μl/웰의 아고니스트를 추가하였다. 형광을 1 초 간격으로 각각의 웰에 대해 측정하고, 각각의 형광 피크 높이를 길항제 대신에 비히클과 함께 3 nM 오렉신-A 에 의해 유도된 형광 피크 높이와 비교하였다. IC50 값 (아고니스트 반응의 50% 를 저해하는데 필요한 화합물의 농도) 을 측정하고, 온-플레이트 (on-plate) 참조 화합물의 수득한 IC50 값을 사용하여 정규화할 수 있다. 피펫팅 속도 및 세포 분열 체계를 조정하여, 최적화된 조건을 얻었다. 계산된 IC50 값은 일간 세포 검정 성능에 따라 변동될 수 있다. 이러한 종류의 변동은 당업자에게 공지되어 있다.
OX2 수용체에 대한 실시예 화합물의 길항제 활성을 하기 표 7 에 나타낸다.
표 7
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
#: 10 분의 화합물 인큐베이션 시간을 사용하여 측정한 IC50 값.

Claims (14)

  1. 하기 식 (I) 의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00041

    [식 중,
    R 1 은 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고, 이때 상기 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 단일-, 이중-, 또는 삼중-치환되고; 이때 치환기는 독립적으로 하기로 이루어지는 군에서 선택되고:
    ㆍ (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시; 및
    ㆍ -NR 4 R 5 (이때 상기 R 4 및 R 5 는 독립적으로 수소 또는 (C1 -4)알킬이거나; R 4 및 R 5 는 이들이 부착하는 질소 원자와 함께, 산소 원자를 임의로 함유하는 포화 5- 내지 7-원 고리를 형성함); 및
    ㆍ 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (이때 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 단일-, 또는 이중-치환되고; 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택됨);
    이때, -NR 4 R 5 및 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴에서 선택되는 최대 하나의 치환기가 존재하고;
    U 는 CH 를 나타내고, V 는 N 을 나타내거나; U 는 N 을 나타내고 V 는 CH 를 나타내고;
    (R 2 ) n 은 1 또는 2 개의 임의의 치환기를 나타내고, 이때 각각의 R 2 는 독립적으로 (C1 -3)알킬이고;
    Y 는 O 또는 S 를 나타내고;
    고리 A 는 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고, 이때 상기 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 독립적으로 (R 3 ) m 으로 임의 치환되고; 이때,
    ㆍ (R 3 ) m 은 1, 2 또는 3 개의 임의의 치환기를 나타내고, 각각의 R 3 은 독립적으로 하기로 이루어지는 군에서 선택되고:
    ㆍ (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시; 및
    ㆍ 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (이때 상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 비치환되거나, 단일-, 또는 이중-치환되고; 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택됨);
    이때, 최대 하나의 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 치환기가 존재하거나;
    ㆍ (R 3 ) m 은 고리 A 에 융합된 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 2 개의 치환기를 나타내고, 이때 상기 5- 또는 6-원 고리는 임의로는 1 또는 2 개의 산소 원자를 함유하고;
    L 은 -(CH2)m- 기를 나타내고, 이때 m 은 정수 2 또는 3 을 나타내고; 상기 L 기는 R 6 으로 임의 치환되고; 이때 R 6 은 존재하는 경우, (C1 -3)알킬을 나타내고;
    X 는 직접 결합, O, S 또는 NR 7 을 나타내고;
    X 가 NR 7 을 나타내는 경우,
    ㆍ R 7 은 수소 또는 (C1 -3)알킬을 나타내거나; 추가적으로,
    ㆍ R 7 및 R 6 은 R 7 이 부착되는 질소를 포함하는 5- 내지 7-원 포화 고리를 형성할 수 있거나;
    ㆍ R 7 은 치환기 R 3 중 하나와 함께, R 7 이 부착되는 질소를 포함하는 비-방향족 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 고리 A 에 융합되고; 이때 R 6 은 부재하고; 상기 치환기 R 3 중 나머지는, 존재하는 경우, (C1 -4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬 및 (C1 -3)플루오로알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택됨].
  2. 제 1 항에 있어서, R 1 이 비치환되거나, 단일-, 또는 이중-치환되는 페닐을 나타내고; 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, U 가 CH 를 나타내고, V 가 N 을 나타내는 화합물 또는 이의 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 O 를 나타내는 화합물 또는 이의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 -(CH2)m- 기를 나타내고, 이때 m 이 정수 2 또는 3 을 나타내고; m 이 정수 2 를 나타내는 경우, 상기 L 기가 X 에 인접한 탄소 원자에서 R 6 으로 임의 치환되고; 이때 R 6 이, 존재하는 경우, 메틸을 나타내거나; X 가 NR 7 을 나타내는 경우, R 7 및 R 6 이, R 7 이 부착되는 질소를 포함하는 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 추가적으로 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 가 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이 독립적으로 (R 3 ) m 으로 임의 치환되고; 이때
    ㆍ (R 3 ) m 이 1, 2 또는 3 개의 임의의 치환기를 나타내고, 이때 각각의 R 3 이 하기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고:
    ㆍ (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1 -3)플루오로알킬 및 (C1-3)플루오로알콕시 및 페닐;
    이때, 최대 하나의 페닐 치환기가 존재하거나;
    ㆍ (R 3 ) m 이 단편 -O-(CH2)q-O- 를 형성하는 2 개의 치환기를 나타내고, 이때 q 는 정수 1 또는 2 를 나타내거나;
    ㆍ X 가 NR 7 을 나타내는 경우, (R 3 ) m 은 추가적으로 하나의 치환기를 나타낼 수 있고, 이때 R 7 은 상기 치환기 R 3 과 함께, R 7 이 부착되는 질소를 포함하는 비-방향족 5- 내지 7-원 고리를 형성하고, 상기 고리가 고리 A 에 융합되는, 화합물 또는 이의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 직접 결합, O 또는 NR 7 을 나타내는 화합물 또는 이의 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 NR 7 을 나타내는 경우,
    ㆍ R 7 이 수소 또는 (C1 -3)알킬을 나타내거나; 추가적으로,
    ㆍ R 7 및 R 6 이, R 7 이 부착되는 질소를 포함하는 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성할 수 있거나;
    ㆍ NR 7 인 X 가 (R 3 ) m 및 고리 A 와 함께 2,3-디히드로-인돌-1-일을 나타내는, 화합물 또는 이의 염.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    ㆍ L 이 -(CH2)m- 기를 나타내고, 이때 m 이 정수 2 또는 3 을 나타내고;
    X 가 직접 결합을 나타내고;
    고리 A 가 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 트리아졸-1-일, 인돌-1-일, 이소인돌-2-일, 인다졸-1-일, 벤즈이미다졸-1-일, 벤조트리아졸-1-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일, 5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일, 4H-푸로[3,2-b]피롤-4-일, 7H-퓨린-7-일 및 9H-퓨린-9-일로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고; 상기 기 각각이 독립적으로 (R 3 ) m 으로 임의 치환되고; 이때 (R 3 ) m 이 1 또는 2 개의 임의의 치환기를 나타내고, 각각의 R 3 이 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나;
    ㆍ L 이 -(CH2)m- 기를 나타내고, 이때 m 이 정수 2 또는 3 을 나타내고;
    X 가 직접 결합을 나타내고;
    고리 A 가 피리미딘-2-일, 인돌-3-일 및 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고; 상기 기 각각이 독립적으로 (R 3 ) m 으로 임의 치환되고; 이때 (R 3 ) m 이 1 또는 2 개의 임의의 치환기를 나타내고, 각각의 R 3 이 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나;
    ㆍ L 이 -(CH2)m- 기를 나타내고, 이때 m 이 정수 2 또는 3 을 나타내고;
    X 가 O 또는 NR 7 을 나타내고;
    R 7 이 수소 또는 (C1 -3)알킬을 나타내고;
    고리 A 가 옥사졸-2-일, 티아졸-2-일, 이미다졸-2-일, 피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피리다진-3-일, 피라진-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴나졸린-2-일 및 퀴녹살린-2-일로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고; 상기 기 각각이 독립적으로 (R 3 ) m 으로 임의 치환되고; 이때 (R 3 ) m 이 1 또는 2 개의 임의의 치환기를 나타내고, 각각의 R 3 이 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 염:
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(6-메톡시-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(6-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(6-메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(3-디메틸아미노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [1-(2-벤조이미다졸-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5,6-디메톡시-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(2,4-디메톡시-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(6-플루오로-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(6-메톡시-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5,6-디클로로-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(6-클로로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(벤조옥사졸-2-일술파닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [1-(2-인돌-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[3-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 {1-[2-(퀴녹살린-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(퀴나졸린-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [1-(2-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(7-플루오로-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(3-모르폴린-4-일-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메틸-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(퀴나졸린-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(벤조옥사졸-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 {1-[2-(벤조옥사졸-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(퀴녹살린-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(퀴나졸린-2-일아미노)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(7-메틸-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-플루오로-피리딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(6-메톡시-퓨린-7-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(3-메톡시-페녹시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4-메톡시-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-클로로-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[3-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5,6-디메톡시-인돌-1-일)-에틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [1-(3-인돌-1-일-프로필)-1H-피라졸-4-일]-아미드;
    5-(2-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5,6-디메톡시-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4-플루오로-피리딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(2,3-디히드로-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[(R)-2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(3-시아노-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5,6-디메톡시-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    rac-5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[1-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [1-(2-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[(S)-2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4-메톡시-피리딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(3,4-디메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[3-(6-메톡시-2,3-디히드로-인돌-1-일)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-티아졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(6-메톡시-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-에틸]-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5,6-디메톡시-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 [1-(2-인돌-1-일-에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5,6-디메톡시-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5,6-디메톡시-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[3-(4-에톡시-6-메톡시-피리미딘-2-일)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-바이페닐-3-일-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-페닐-티아졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-이속사졸-3-일-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(3,4-디메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(3,4-디메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[3-(6-메톡시-인돌-1-일)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[3-(4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-클로로-6-메톡시-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(2,6-디메톡시-피리미딘-4-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[3-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일아미노)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(3,4-디메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5,6-디메톡시-인돌-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(3-메틸-이속사졸-5-일)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-m-톨릴-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(2-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(3-플루오로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드;
    5-(3-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드; 및
    5-페닐-옥사졸-4-카르복실산 {1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-아미드.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물.
  12. 약제로서 사용되는 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 모든 유형의 수면 장애, 스트레스-관련 증후군, 중독, 건강한 집단과 정신 및 신경성 장애 집단에서의 인지 기능 장애, 섭식 또는 음주 장애로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 모든 유형의 수면 장애, 스트레스-관련 증후군, 중독, 건강한 집단과 정신 및 신경성 장애 집단에서의 인지 기능 장애, 섭식 또는 음주 장애로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에서 사용되는, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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