JP6460937B2 - 末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
(a)下記一般式(V)で表される化合物とアルキレンオキシドとを重合溶媒中で反応させる工程と;
RA 3O(RA 4O)k−1RA 4O−M+ (V)
(一般式(V)中、RA 3は炭素数1〜20の直鎖状、又は炭素数3〜20の分岐状もしくは環状の炭化水素基であり、RA 4は炭素数2〜8のアルキレン基であり、kは2〜5の整数を表し、Mはアルカリ金属を表す)
(b)前記工程(a)で得られた反応生成物と下記一般式(I)で表される求電子剤とを反応させる工程と;
(c)前記工程(b)で得られた反応生成物を重金属触媒を用いることなく脱保護する工程。
[工程1]下記一般式(IV)で表される化合物を、M、M+H−、RX −M+、[RY]・−M+、及びRZO−M+から選択されるアルカリ金属又はアルカリ金属化合物(式中、Mはアルカリ金属を表し、RXは炭素数1〜20のアルキル基、又は炭素数7〜20のアリールアルキル基を表し、RYは置換基を有していてもよい芳香族化合物を表し、RZは炭素数1〜6のアルキル基を表す)と反応させることにより、下記一般式(V)で表される化合物を得る工程;
RA 3O(RA 4O)kH (IV)
(一般式(IV)中、RA 3及びRA 4は前記一般式(II)及び(III)について定義したとおりであって、前記一般式(II)及び(III)のRA 3及びRA 4と同一であり、kは2〜5の整数を表す)
RA 3O(RA 4O)k−1RA 4O−M+ (V)
(一般式(V)中、RA 3、RA 4、及びkは、前記一般式(IV)について定義したとおりであって、前記一般式(IV)のRA 3、RA 4、及びkと同一であり、Mは前記アルカリ金属又はアルカリ金属化合物について定義したとおりである)
[工程2]前記一般式(V)で表される化合物を、重合溶媒中で、アルキレンオキシドと反応させることにより、下記一般式(VI)で表される化合物を得る工程;
RA 3O(RA 4O)n−1RA 4O−M+ (VI)
(一般式(VI)中、RA 3、RA 4及びnは、前記一般式(II)及び(III)について定義したとおりであって、前記一般式(II)及び(III)のRA 3、RA 4及びnと同一であり、Mは前記アルカリ金属又はアルカリ金属化合物について定義したとおりである)
[工程3]前記一般式(VI)で表される化合物を、前記一般式(I)で表される求電子剤と反応させることにより、前記一般式(II)で表される化合物を得る工程;及び
[工程4]前記一般式(II)で表される化合物を、重金属触媒を用いることなく脱保護し、前記一般式(III)で表される化合物を得る工程。
[工程2]前記一般式(V)で表される化合物を、重合溶媒中で、アルキレンオキシドと反応させることにより、下記一般式(VI)で表される化合物を得る工程;
[工程3]前記一般式(VI)で表される化合物を、下記一般式(I)で表される求電子剤と反応させることにより、下記一般式(II)で表される化合物を得る工程;及び
[工程4]前記一般式(II)で表される化合物を、重金属触媒を用いることなく脱保護し、下記一般式(III)で表される化合物を得る工程。
RA 3O(RA 4O)kH (IV)
RA 3O(RA 4O)k−1RA 4O−M+ (V)
RA 3O(RA 4O)n−1RA 4O−M+ (VI)
Si(R1)3で表される構造の保護基の好ましい具体例としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等が挙げられるが、これらに限定はされない。
RA 6OCOの構造で示される保護基の具体例としては、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、tert−ブチルオキシカルボニル基、tert−アミルオキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル基、2−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基、フェニルエチルオキシカルボニル基、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチルオキシカルボニル基、1,1−ジメチル−2−ハロエチルオキシカルボニル基、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチルオキシカルボニル基、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル基、1−メチル−1−(4−ビフェニルイル)エチルオキシカルボニル基、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチルオキシカルボニル基、2−(2'−ピリジル)エチルオキシカルボニル基、2−(4'−ピリジル)エチルオキシカルボニル基、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキシアミド)エチルオキシカルボニル基、1−アダマンチルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、1−イソプロピルアリルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基、4−ニトロシンナミルオキシカルボニル基、8−キノリルオキシカルボニル基、N−ヒドロキシピペリジニルオキシカルボニル基、アルキルジチオカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、p−ブロモベンジルオキシカルボニル基、p−クロロベンジルオキシカルボニル基、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル基、4−メチルスルフィニルベンジルオキシカルボニル基、9−アントリルメチルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチルオキシカルボニル基、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−チオキサンチル)]メチルオキシカルボニル基、4−メトキシフェナシルオキシカルボニル基、2−メチルチオエチルオキシカルボニル基、2−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル基、2−(p−トルエンスルホニル)エチルオキシカルボニル基、[2−(1,3−ジチアニル)]メチルオキシカルボニル基、4−メチルチオフェニルオキシカルボニル基、2,4−ジメチルチオフェニルオキシカルボニル基、2−ホスホニオエチルオキシカルボニル基、2−トリフェニルホスホニオイソプロピルオキシカルボニル基、1,1−ジメチル−2−シアノエチルオキシカルボニル基、m−クロロ−p−アシロキシベンジルオキシカルボニル基、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジルオキシカルボニル基、5−ベンゾイソオキサゾリルメチルオキシカルボニル基、2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、m−ニトロフェニルオキシカルボニル基、3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、o−ニトロベンジルオキシカルボニル基、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルオキシカルボニル基やフェニル(o−ニトロフェニル)メチルオキシカルボニル基等が例示できる。中でも、tert−ブチルオキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基が好ましい。
このような求電子剤(I−III)における環状保護基としては、N−フタロイル基、N−テトラクロロフタロイル基、N−4−ニトロフタロイル基、N−ジチアスクシロイル基、N−2,3−ジフェニルマレオイル基、N−2,5−ジメチルピロリル基、N−2,5−ビス(トリイソプロピルシロキシ)ピロリル基、N−1,1,3,3−テトラメチル−1,3−ジシライソインドイル基、3,5−ジニトロ−4−ピリドニル基や1,3,5−ジオキサジニル基、2,2,5,5−テトラメチル−2,5−ジシラ−1−アザシクロペンタン等が例示できるが、これらに限定はされない。中でも、N−フタロイル基が好ましい。
このような求電子剤(I−IV)における保護基としては、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、p−トルエンスルホニル基、2−ニトロベンゼンスルホニル基、(2−トリメチルシリル)エタンスルホニル基、アリル基、ピバロイル基、メトキシメチル基、ジ(4−メトキシフェニル)メチル基、5−ジベンゾスベリル基、トリニルメチル基、(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル基、9−フェニルフルオレニル基、[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基、N−3−アセトキシプロピル基等が例示できるが、これらの保護基に限定はされない。中でも、ベンジル基、p−トルエンスルホニル基、2−ニトロベンゼンスルホニル基、アリル基が好ましい。
或いは、[工程3]では、[工程2]で得られる一般式(VI)で表される化合物を酸性化合物等により反応停止させ、これにより得られた下記一般式(IX)で表される化合物を精製して、これを求電子剤(I)と反応させることによって一般式(II)で表される化合物を合成することもできる(精製を経る態様)。すなわち、[工程2]の後にアニオンをいったん酸等で反応停止させてから求電子剤(I)を反応させてもよい。具体的には、[工程2]終了後の反応液に酸性化合物等を添加して、一般式(VI)で表される化合物を反応停止させることによって、一般式(VI)で表される化合物を下記一般式(IX)で表される化合物へと変換する。次いで、得られた下記一般式(IX)で表される化合物を、例えば貧溶媒への滴下による晶析によって精製し、反応系から取り出す。次いで、取り出した精製後の下記一般式(IX)で表される化合物を、塩基性化合物存在下で、求電子剤(I)と反応させることにより、上記一般式(II)で表される化合物を得ることができる。なお、この場合は、下記一般式(IX)で表される化合物が、塩基性化合物との反応によって再び一般式(VI)で表される化合物に戻された後に、求電子剤(I)と反応することとなる。すなわち、(VI)→(IX)→(VI)→(II)というように、一般式(VI)で表される化合物から一般式(IX)で表される化合物を経由して一般式(II)で表される化合物を合成する。
すなわち、本発明の製造方法により製造される上記一般式(III)で表される化合物は、狭分散性であり、その分散度(重量平均分子量(Mw)/数平均分子量(Mn))は、例えば1.0〜1.20であり、好ましくは1.0〜1.10であり、さらに好ましくは1.0〜1.06である。また、本発明の製造方法により製造される上記一般式(III)で表される化合物の分子量は、重量平均分子量(Mw)として、5,000〜25,000が好ましく、8,000〜15,000がより好ましい。なお、本明細書において、ポリマーの分子量及び分散度は、ゲル浸透クロマトグラフィー(以下、GPCと略記)を用いて測定を行った場合の値をいうものとする。
カラム:TSKgel SuperAWM−H、SuperAW−3000
展開溶媒:DMF(臭化リチウム0.01mol/L溶液)
カラムオーブン温度:60℃
サンプル濃度:0.20wt%
サンプル注入量:25μl
流量:0.3ml/min
500mLの二口ナスフラスコ中に撹拌子を投入後、精留管、温度計、リービッヒ冷却器、分留管、50mLのナスフラスコ(2個)、300mL二口フラスコ(1個)を接続し、蒸留装置を組み立てた。装置内の真空度を10Pa以下に保った後、オイルバス及びヒートガンを使って装置内を加温し、系内の水分を除去した。その後、窒素気流下でジエチレングリコールモノメチルエーテル(東京化成工業(株)製)を500mL二口ナスフラスコ内に投入し、減圧蒸留を行った。蒸留後の含水率を測定した結果、水分は、1ppm以下であった(含水率測定はカールフィッシャー水分計による、以下同様)。
ジエチレングリコールモノメチルエーテルとTHFの蒸留は上記[合成例1]と同様の方法で行った。
(2−1)シリル保護体(I−1)の合成
300ml三口フラスコに3−アミノ−1−プロパノール6.0g、トリエチルアミン28.74g、トルエン18.0gを仕込み、その後窒素雰囲気化でTESOTf75.0gを滴下した。その後80℃で25時間撹拌した。反応液を分液ロートに移し、下層を分離し、上層を減圧蒸留してシリル保護体(I−1)を31.47g(収率93.3%)得た。
シリル保護体(I−1)
無色液体
沸点 133−138℃/10Pa
1H−NMR(500MHz,CDCL3):δ=0.60(18H,q),0.94(27H,t),1.62(2H,m),2.83(2H,m),3.54(2H,t)
200ml一口フラスコにシリル保護体(I−1)30.98g、メタノール30.98g、ナトリウムメトキシド0.2gを仕込み、60℃で18時間撹拌した。その後、トリエチルメトキシシランを減圧留去し、再びメタノール30.98gを入れて60℃で撹拌した。同様の操作を繰り返し、反応が完結した後炭酸水素ナトリウムでクエンチし、トルエンに溶媒置換した後、塩をろ過で取り除いた。その後トルエンを減圧留去してアミノ基シリル保護アルコール体(I−2)を22.66g(粗収率96.4%)得た。この粗生成物は中間体として十分な純度を有しており、このまま次の工程に用いた。
アミノ基シリル保護アルコール体(I−2)
無色液体
1H−NMR(500MHz,CDCL3):δ=0.60(12H,q),0.93(18H,t),1.67(2H,m),2.85(2H,m),3.59(2H,m)
50ml三口フラスコにTsCl4.7g、塩化メチレン5g、トリエチルアミン5.0g仕込み、アミノ基シリル保護アルコール体(I−2)5.0gを塩化メチレン10.0gに溶解させた溶液を氷冷しながら滴下した。常温に戻して13時間撹拌後、水でクエンチしてトルエンで抽出した。その後トルエン溶液を濃縮して求電子剤(Ia)を7.6g(粗収率100%)得た。この粗生成物は中間体として十分な純度を有しており、このまま次の工程に用いた。
求電子剤(Ia)
褐色液体
1H−NMR(500MHz,CDCL3):δ=0.54(12H,q),0.89(18H,t),1.68(2H,m),2.45(3H,s),2.71(2H,m),3.98(2H,t)
200ml三口フラスコに3−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩15.93g、トリエチルアミン27.26g、トルエン47.79gを仕込み、その後窒素雰囲気化でTESOTf50.00gを滴下した。その後80℃で63時間撹拌した。反応液を分液ロートに移し、下層を分離し、上層を減圧蒸留して求電子剤(Ib)を8.00g(収率30.0%)得た。
求電子剤(Ib)
無色液体
沸点 108℃/30Pa
1H−NMR(500MHz,CDCL3):δ=0.61(12H,q),0.94(18H,t),1.92(2H,m),2.90(2H,m),3.31(2H,t)
TESOTfをそれぞれ対応する保護化剤に変えた以外は[合成例3]と同様にして下記求電子剤(Ic)〜(Ii)を合成した。
温度計、滴下漏斗、ジムロート冷却器を接続した2L四口フラスコ中に撹拌子を投入した。装置内の真空度を10Pa以下に保った後、オイルバス及びヒートガンを使って装置内を加温し、系内の水分を除去した。その後、窒素気流下で2L四口フラスコ内に上述の[合成例1]で得られた重合開始剤(Va)のTHF溶液4.96g(1.05mmol/g)と蒸留THF420gを添加した。
2Lの高圧ガス反応容器を窒素パージにより乾燥し、窒素雰囲気下上述の[合成例1]で得られた重合開始剤(Va)のTHF溶液8.30g(1.05mmol/g、8.72mmol)と蒸留THF1008gを添加した。反応容器を45℃まで昇温した後、エチレンオキシド112gを連続的に圧入した後、系内の圧力を窒素加圧により0.15MPaに調節した。45℃で撹拌すると系内の圧力は徐々に低下していき、6時間経過したところで0.11MPaで安定し反応の終点とした。続いてH2O 0.32gで反応停止させKW−2000(協和化学工業)10gを加えて2時間撹拌することで吸着処理し、ろ過によりKW−2000を除去した。反応溶液を濃縮し448gとした後、撹拌子の入った3Lビーカー中にヘキサン1120gを入れ、滴下漏斗を使って得られた反応液を10分かけて滴下後、10分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、ヘキサン560gで10分間洗浄を行ない、得られた白色粉末を真空乾燥した結果、107gのポリマー(IXa)を得た。GPC測定を行った結果、Mw=12500、Mw/Mn=1.02であった。反応スキームを以下に示す。
乾燥させた100ml三口フラスコに[ポリマー合成例1]で得られたポリマー(VIa)のTHF溶液26g(固形分換算で2.6g分)をシリンジで分取した。窒素気流下で求電子剤(Ia)0.298g、カリウムtert−ブトキシドのTHF溶液(1mol/L)0.43mlを添加し、40℃に保ちながら5時間熟成を行った。反応終了後、40℃のままろ過を行い析出した塩を取り除いた。撹拌子の入った200mLビーカー中にヘキサン26gを入れ、滴下漏斗を使って得られた反応液を5分かけて滴下後、10分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、ヘキサン13gで10分間洗浄を行ない、さらに同様の洗浄操作を1回実施した。
2Lの高圧ガス反応容器を窒素パージにより乾燥し、窒素雰囲気下、上述の[合成例1]で得られた重合開始剤(Va)のTHF溶液8.30g(1.05mmol/g、8.72mmol)と蒸留THF1008gを添加した。反応容器を45℃まで昇温した後、エチレンオキシド112gを連続的に圧入した後、系内の圧力を窒素加圧により0.15MPaに調節した。45℃で撹拌すると系内の圧力は徐々に低下していき、6時間経過したところで0.11MPaで安定し反応の終点とした。40℃まで冷却した後、求電子剤(Ia)8.14gをTHF81.4gに溶解させ系内に圧入し、さらにカリウムtert−ブトキシドのTHF溶液(1mol/L)8.9mlをTHF50gで希釈し系内に圧入した。続いて40℃に保ちながら5時間熟成を行った。析出した塩をろ過により分別し、ろ液に吸着材KW−2000を11g添加して2時間撹拌した後ろ過により吸着材を取り除いた。反応液を濃縮し448gとした後、撹拌子の入った3Lビーカー中にヘキサン1120gを入れ、滴下漏斗を使って得られた反応液を10分かけて滴下後、10分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、ヘキサン560gで10分間洗浄を行ない、さらにもう一度同様の洗浄を繰り返した後、得られた白色粉末を真空乾燥した。結果、109gのポリマー(IIa)を得た。GPC測定を行った結果、Mw=12900、Mw/Mn=1.02であった。反応スキームを以下に示す。
50mL三口フラスコに[ポリマー合成例2]で得られたポリマー(IIa)1.0g、THF9.0g、1N HClaq.0.4mlを投入し40℃で4時間撹拌した。その後25wt%NaOHaq.0.2mlで反応を停止した。反応溶液を濃縮して水を飛ばした後、THF5.7gでポリマー溶液を調整し、析出した塩をろ過した。撹拌子の入った100mLビーカー中にヘキサン10gを入れ、得られた反応液を滴下後、10分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、ヘキサン5gで10分間洗浄を行ない、さらに同様の洗浄操作を1回実施した。
1L三口フラスコに[ポリマー合成例2−1]で得られたポリマー(IIa)100g、MeOH400g、酢酸5.00gを投入し35℃で3時間撹拌した。その後ナトリウムメチラート28%メタノール溶液を24.12gで反応を停止した。反応溶液を濃縮してトルエンへと溶媒置換し450gのポリマー溶液を調整し、析出した塩をろ過した。得られたポリマー溶液に吸着材KW−2000を100g加え35℃で1時間処理をして微量の塩を除去した。撹拌子の入った3Lビーカー中にヘキサン1000g、酢酸エチル500gを入れ、得られた反応液を滴下後、10分間熟成を行った。生成した白色粉末をろ過後、粉末を元のビーカーに戻し、ヘキサン600g、酢酸エチル300gで10分間洗浄を行ない、さらに同様の洗浄操作を1回実施した。
陽イオン交換樹脂DIAION PK−208(三菱化学(株)製)50gを充填したカートリッジ内を1N塩酸300gで洗浄後、イオン交換水300gで3回、次いでメタノール300gで1回、カートリッジの洗浄を行った。500mL二口フラスコに[ポリマー合成例3]で得られたポリマー(IIIa)のメタノール5wt%溶液(ポリマー含有量10g)を投入し、ポリマー溶液を上述のカートリッジ内にポンプを使って移送した。カートリッジの排液口から出てきたメタノール溶液を元の500mLナスフラスコに合せ、この操作を2時間継続してポリマー(IIIa)を陽イオン交換樹脂に吸着させた。その後、カートリッジ内の樹脂をメタノール300gで1回洗浄した後、7Nアンモニア溶液(メタノール溶液、関東化学(株)製)を50g使ってポリマー(IIIa−2)を陽イオン交換樹脂から溶離させた。なお、陽イオン交換樹脂からの溶離工程以降の精製ポリマーを(IIIa−2)と示す。
[ポリマー合成例1]において、重合開始剤(Va)(1.05mmol/gTHF溶液)の使用量を変えた以外はほぼ同様の操作を行うことにより、ポリマー(VIb)〜(VIf)を合成した。分析結果を表2に示す。
[ポリマー合成例2]において、出発原料のポリマー(VIa)を前記ポリマー(VIb)〜(VIf)に変えた以外はほぼ同様の操作を行うことにより、ポリマー(IIb)〜(IIf)を合成した。分析結果を表3に示す。
[ポリマー合成例3]及び[ポリマー合成例4]において、出発原料のポリマー(IIa)を前記ポリマー(IIb)〜(IIf)に変える以外はほぼ同様の操作を行うことにより、ポリマー(IIIb)〜(IIIf)を合成した。分析結果を表4に示す。
[ポリマー合成例2]における求電子剤(Ia)を、(Ib)〜(Ii)に変えて脱保護条件を変える以外は[ポリマー合成例1]〜[ポリマー合成例4]とほぼ同様の操作を行うことにより、ポリマー(IIIg)〜(IIIn)を合成した。求電子剤(Ib)〜(Ie)、(Ii)を使用した場合の脱保護はポリマー合成例3と同様にして行った。求電子剤(If)、(Ih)を使用した場合の脱保護は、液体アンモニウムと金属ナトリウムを使用するバーチ還元の条件で、脱保護を行った。求電子剤(Ig)を使用した場合の脱保護は、アルコール中でヒドラジン水和物を反応させることで、脱保護を行った。分析結果を表5に示す。
温度計、滴下漏斗、ジムロート冷却器を接続した500mLの四口ナスフラスコ中に撹拌子と重合開始剤として、カリウムメトキシド(関東化学(株)製)71mg(1.01mmol)を投入し、装置内の真空度を10Pa以下に保った後、オイルバス及びヒートガンを使って装置内を加温し、系内の水分を除去した。
温度計、ジムロート冷却器、分留管、300mLナスフラスコを接続した500mL四口フラスコ中に撹拌子を投入した。装置内の真空度を10Pa以下に保った後、オイルバス及びヒートガンを使って装置内を加温し、系内の水分を除去した。ポリマー(VIa)のTHF溶液(固形分換算で10g分)をシリンジで分取し、窒素気流下で500mL四口フラスコ内に投入した。500mL四口フラスコ内の温度を40℃以内に保ちながら、ポリマー溶液の濃縮を行い、固形分濃度が25wt%となるように調製した。
500mLの水素還元用オートクレーブの中に5.0gのポリマー(Xa)、5.0gのラネーコバルト触媒R−400(日興リカ(株)製)、45.0gのメタノール、3.5mLのアンモニアの1Nメタノール溶液(アルドリッチ製)を室温で投入した。その後、水素ガス(圧力=10kg/cm2)を封入し、内温が120℃になるまで加温し、そのまま6時間反応を行った。室温まで冷却後、圧力を大気圧に戻した後、窒素を吹き込みながら系内のアンモニアを除去した。ろ過によりラネーコバルト触媒を除去後、ろ液を100mLナス形フラスコに移し、ロータリーエバポレーターを使ってアンモニアとメタノールを留去した。乾固するまで減圧濃縮を実施後、ポリマー(IIIo)と下記一般式(VIIo)〜(IXo)の混合物を4.5g得た。GPC測定を行った結果、Mw=8,900、Mw/Mn=1.11であった。
反応スキームと副生成物を以下に示す。
[ポリマー合成例3]で得られた生成物と[比較ポリマー合成例3]で得られた生成物中の不純物含有量分析を行った。結果を下記表6に示す。
表6中mPEGと表した化合物とは[比較ポリマー合成例3]中、一般式(IXo)に相当する化合物であり、末端にシアノエチル基を有するポリマーからアクリロニトリルがβ脱離した化合物である。mPEGの組成比はH−NMR測定により算出した。まず、[ポリマー合成例3]と[比較ポリマー合成例3]で得られた生成物をそれぞれ10mg測り取り、0.75mlのCDCl3に溶解させた後、トリフルオロ酢酸無水物を50mg添加し、1日放置した後測定した。この処理によって生成する下記一般式(IX−1)で表される化合物のエステルα位メチレン由来のプロトンと下記一般式(III−1)で表される化合物のアミドα位メチレン由来のプロトンとの比によりmPEGの組成比を算出した。
表6中2、3級アミンと表した化合物とは[比較ポリマー合成例3]中、一般式(VIIo)、(VIIIo)に相当する化合物である。その混入量はGPCにより測定し、2倍、3倍分子量に相当するポリマーの面積パーセントより算出した。
これらの結果より、比較ポリマー(IIIo)では水素還元によるアクリロニトリルのβ脱離と2、3級アミンの生成が観測されたが、実施例ポリマー(IIIa)ではそれらの副生物が観測されなかった。
[ポリマー合成例3]及び[ポリマー合成例4]の各々において得られた生成物と[比較ポリマー合成例3]で得られた生成物の高周波誘導結合プラズマ質量分析計(ICP−MS、Agilent Technologies 7500cs)による金属不純物分析を行った。測定はポリマーを超純水で100倍希釈したサンプルを用い、標準添加法により分析を行った。分析結果(固形分換算値)を表7に示す(単位はppb)。
金属分析の結果、比較ポリマー(IIIo)では還元時に使用した重金属が混入するのに対し、実施例のポリマー(IIIa)及びポリマー(IIIa−2)では合成過程で重金属触媒を使用しないため、重金属が含まれないことがわかる。
原料アルコールを下表のアルコールに変えた以外は[合成例1]に記載の方法と同様にして重合開始剤(Vb)〜(Vg)を合成した。
原料アルコールを下表のアルコールに変えた以外は[合成例1]に記載の方法と同様にして比較重合開始剤(Vh)〜(Vk)を合成した。
次に重合開始剤(Va)〜(Vg)と比較重合開始剤(Vh)〜(Vk)の重合溶媒への溶解性の結果を示す。それぞれ重合溶媒であるTHFに20wt%の濃度で溶解させた結果を表に示す。目視による濁りが全く見られないものは「○」、濁りが見られたり全く溶けないものは「×」を記した。その結果、鎖長が長い開始剤(Va)〜(Vg)では開始剤が溶媒へ溶解した。一方、比較開始剤(Vh)〜(Vk)では溶媒へ溶解しなかった。
Claims (20)
- (a)下記一般式(V)で表される化合物とアルキレンオキシドとを重合溶媒中で反応させる工程と、
RA 3O(RA 4O)k−1RA 4O−M+ (V)
(一般式(V)中、RA 3は炭素数1〜20の直鎖状、又は炭素数3〜20の分岐状もしくは環状の炭化水素基であり、RA 4は炭素数2〜8のアルキレン基であり、kは2〜5の整数を表し、Mはアルカリ金属を表す)
(b)前記工程(a)で得られた反応生成物と下記一般式(I)で表される求電子剤とを反応させる工程と、
(c)前記工程(b)で得られた反応生成物を重金属触媒を用いることなく脱保護する工程と
を含む、末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。 - [工程1]〜[工程4]を含む、末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法:
RA 1a及びRA 1bは互いに独立にアミノ基の保護基を示すか、一方が水素原子を示し、他方がアミノ基の保護基を示すか、又はRA 1a及びRA 1bは互いに結合してアミノ基の窒素原子と共に環を形成する環状保護基を示し、かつ前記保護基は重金属触媒を使用することなく脱保護できる保護基であり、
RA 2は炭素数1〜6の直鎖状、又は炭素数3〜6の分岐状もしくは環状の2価の炭化水素基であり、
RA 3は炭素数1〜20の直鎖状、又は炭素数3〜20の分岐状もしくは環状の炭化水素基であり、
RA 4は炭素数2〜8のアルキレン基であり、
Xは脱離基を表し、
nは3〜450の整数である)
[工程1]下記一般式(IV)で表される化合物を、M、M+H−、RX −M+、[RY]・−M+、及びRZO−M+から選択されるアルカリ金属又はアルカリ金属化合物(式中、Mはアルカリ金属を表し、RXは炭素数1〜20のアルキル基、又は炭素数7〜20のアリールアルキル基を表し、RYは置換基を有していてもよい芳香族化合物を表し、RZは炭素数1〜6のアルキル基を表す)と反応させることにより、下記一般式(V)で表される化合物を得る工程;
RA 3O(RA 4O)kH (IV)
(一般式(IV)中、RA 3及びRA 4は前記一般式(II)及び(III)について定義したとおりであって、前記一般式(II)及び(III)のRA 3及びRA 4と同一であり、kは2〜5の整数を表す)
RA 3O(RA 4O)k−1RA 4O−M+ (V)
(一般式(V)中、RA 3、RA 4、及びkは、前記一般式(IV)について定義したとおりであって、前記一般式(IV)のRA 3、RA 4、及びkと同一であり、Mは前記アルカリ金属又はアルカリ金属化合物について定義したとおりである)
[工程2]前記一般式(V)で表される化合物を、重合溶媒中で、アルキレンオキシドと反応させることにより、下記一般式(VI)で表される化合物を得る工程;
RA 3O(RA 4O)n−1RA 4O−M+ (VI)
(一般式(VI)中、RA 3、RA 4及びnは、前記一般式(II)及び(III)について定義したとおりであって、前記一般式(II)及び(III)のRA 3、RA 4及びnと同一であり、Mは前記アルカリ金属又はアルカリ金属化合物について定義したとおりである)
[工程3]前記一般式(VI)で表される化合物を、前記一般式(I)で表される求電子剤と反応させることにより、前記一般式(II)で表される化合物を得る工程;及び
[工程4]前記一般式(II)で表される化合物を、重金属触媒を用いることなく脱保護し、前記一般式(III)で表される化合物を得る工程。 - 前記[工程3]において使用する前記一般式(I)で表される求電子剤が、下記(I−I)〜(I−IV)の少なくともいずれかである、請求項2に記載の方法:
(I−I)前記一般式(I)中、RA 1a及び/又はRA 1bが、Si(R1)3(式中、R1は独立して炭素数1〜6の直鎖状、又は炭素数3〜6の分岐状もしくは環状の1価の炭化水素基であり、R1は互いに結合してこれらが結合するケイ素原子と共に3〜6員環を形成していてもよい)で表される構造の保護基を示す求電子剤;
(I−II)前記一般式(I)中、RA 1a及び/又はRA 1bが、RA 6OCO(式中、RA 6は炭素数1〜20の炭化水素の残基であり、該残基はハロゲン原子、酸素原子、窒素原子、イオウ原子、ケイ素原子、リン原子又はホウ素原子を含んでいてもよい)で表される構造の保護基を示す求電子剤;
(I−III)前記一般式(I)中、RA 1a及びRA 1bが、互いに結合してアミノ基の窒素原子と共に環を形成する環状保護基を示す求電子剤;及び
(I−IV)前記一般式(I)中、RA 1a及び/又はRA 1bが、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、p−トルエンスルホニル基、2−ニトロベンゼンスルホニル基、(2−トリメチルシリル)エタンスルホニル基、アリル基、ピバロイル基、メトキシメチル基、ジ(4−メトキシフェニル)メチル基、5−ジベンゾスベリル基、トリニルメチル基、(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル基、9−フェニルフルオレニル基、[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基、及びN−3−アセトキシプロピル基からなる群から選択される保護基を示す求電子剤。 - 前記[工程3]において、前記[工程2]で得られた前記一般式(VI)で表される化合物を、精製することなく、前記一般式(I)で表される求電子剤と反応させる、請求項2〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記[工程1]において、一般式(IV)で表される化合物から一般式(V)で表される化合物を合成した後の、一般式(V)で表される化合物と一般式(IV)で表される化合物との物質量比率が100:0〜80:20となるように、一般式(IV)で表される化合物とアルカリ金属又はアルカリ金属化合物とを反応させる、請求項2〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記[工程1]において、一般式(IV)で表される化合物から一般式(V)で表される化合物を合成した後、一般式(IV)で表される化合物を減圧留去することにより、一般式(V)で表される化合物と一般式(IV)で表される化合物との物質量比率を100:0〜98:2とする、請求項2〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記[工程2]が、前記[工程1]において得られた反応生成物を前記重合溶媒に溶解させることを含む、請求項2〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記[工程2]の反応が、30〜60℃の反応温度で行われる、請求項2〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記[工程3]において、前記一般式(I)で表される求電子剤の使用量が、前記一般式(VI)で表される化合物のモル数に対して1〜20当量である、請求項2〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記[工程3]が、前記[工程2]で得られた一般式(VI)で表される化合物を酸性化合物又はプロトン性化合物で反応停止させて下記一般式(IX)で表される化合物を得ることと、得られた前記一般式(IX)で表される化合物を精製することとをさらに含み、かつ、前記[工程3]における前記一般式(VI)で表される化合物と前記一般式(I)で表される求電子剤との反応が、精製後の前記一般式(IX)で表される化合物を、塩基性化合物の存在下で、前記一般式(I)で表される求電子剤と反応させる操作によって実施される、請求項2〜4及び6〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記[工程4]で得られた前記一般式(III)で表される化合物を含む反応生成物中の、下記一般式(VII)で表される化合物及び下記一般式(VIII)で表される化合物のゲル浸透クロマトグラフィーにより測定された面積含有率が3%以下であり、かつ、前記反応生成物中の、下記一般式(IX)で表される化合物のプロトン核磁気共鳴により測定された組成比含有率が2mol%以下である、請求項2〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記[工程4]で得られた前記一般式(III)で表される化合物を含む反応生成物中の重金属不純物含有量が100ppb以下であり、前記重金属不純物がCo、Ni、Pd、Pt、Rh、Ru、Cu、及びCrからなる群から選択される1種以上である、請求項2〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記[工程4]が、前記一般式(III)で表される化合物を得た後に、前記一般式(III)で表される化合物を含む反応生成物と塩基性化合物とを反応させて塩を生成させ、次いで生成した塩をろ過によって除去することを更に含む、請求項2〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記[工程4]が、前記一般式(III)で表される化合物を得た後に、前記一般式(III)で表される化合物を含む反応生成物と塩基性化合物とを反応させて塩を生成させ、次いで生成した塩を吸着材を用いて除去することを更に含む、請求項2〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記[工程3]又は[工程4]の後に、[工程5]〜[工程8]をさらに含む、請求項2〜15のいずれか1項に記載の方法:
[工程5]前記[工程3]又は[工程4]の生成物を強酸性陽イオン交換樹脂と反応させた後、該強酸性陽イオン交換樹脂を洗浄することにより、前記一般式(III)で表される化合物以外の物質を分離する工程;
[工程6]前記強酸性陽イオン交換樹脂を塩基性化合物と反応させることにより、前記一般式(III)で表される化合物を分離する工程;
[工程7]前記[工程6]で得られた反応液を濃縮する工程;及び
[工程8]前記[工程7]で得られた濃縮液を前記一般式(III)で表される化合物の貧溶媒中に滴下し、析出させることにより前記一般式(III)で表される化合物を得る工程。 - [工程1]下記一般式(IV)で表される化合物を、M、M+H−、RX −M+、[RY]・−M+、及びRZO−M+から選択されるアルカリ金属又はアルカリ金属化合物(式中、Mはアルカリ金属を表し、RXは炭素数1〜20のアルキル基、又は炭素数7〜20のアリールアルキル基を表し、RYは置換基を有していてもよい芳香族化合物を表し、RZは炭素数1〜6のアルキル基を表す)と反応させることにより、下記一般式(V)で表される化合物を得る工程と、
RA 3O(RA 4O)kH (IV)
(一般式(IV)中、RA 3は炭素数1〜20の直鎖状、又は炭素数3〜20の分岐状もしくは環状の炭化水素基であり、RA 4は炭素数2〜8のアルキレン基であり、kは2〜5の整数を表す)
RA 3O(RA 4O)k−1RA 4O−M+ (V)
(一般式(V)中、RA 3、RA 4、及びkは、前記一般式(IV)について定義したとおりであって、前記一般式(IV)のRA 3、RA 4、及びkと同一であり、Mは前記アルカリ金属又はアルカリ金属化合物について定義したとおりである)
[工程2]前記一般式(V)で表される化合物を、重合溶媒中で、アルキレンオキシドと反応させることにより、下記一般式(VI)で表される化合物を得る工程
RA 3O(RA 4O)n−1RA 4O−M+ (VI)
(一般式(VI)中、RA 3及びRA 4は、前記一般式(IV)について定義したとおりであって、前記一般式(IV)のRA 3及びRA 4と同一であり、Mは前記アルカリ金属又はアルカリ金属化合物について定義したとおりであり、nは3〜450の整数である)
とを含み、かつ、
前記[工程2]の後に、前記[工程2]で得られた一般式(VI)で表される化合物を酸性化合物又はプロトン性化合物で反応停止させて下記一般式(IX):
で表される化合物を得ることを更に含む、一般式(IX)で表されるポリアルキレングリコール誘導体の製造方法。 - 前記[工程2]が、前記アルキレンオキシドとの反応前に、前記一般式(V)で表される化合物が前記重合溶媒に溶解されたことを確認することを更に含み、前記一般式(V)で表される化合物が前記重合溶媒に溶解されたことは、目視により前記重合溶媒中に白濁が見られないことによって確認する、請求項2〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記一般式(V)で表される化合物が前記重合溶媒に溶解されたことを確認する際の、前記一般式(V)で表される化合物の質量に対する前記重合溶媒の質量が10倍量以下である、請求項18に記載の方法。
- [工程1]〜[工程3]を含む、下記一般式(II)で表される末端に保護アミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法:
RA 1a及びRA 1bは互いに独立にアミノ基の保護基を示すか、一方が水素原子を示し、他方がアミノ基の保護基を示すか、又はRA 1a及びRA 1bは互いに結合してアミノ基の窒素原子と共に環を形成する環状保護基を示し、かつ前記保護基は重金属触媒を使用することなく脱保護できる保護基であり、
RA 2は炭素数1〜6の直鎖状、又は炭素数3〜6の分岐状もしくは環状の2価の炭化水素基であり、
RA 3は炭素数1〜20の直鎖状、又は炭素数3〜20の分岐状もしくは環状の炭化水素基であり、
RA 4は炭素数2〜8のアルキレン基であり、
Xは脱離基を表し、
nは3〜450の整数である)
[工程1]下記一般式(IV)で表される化合物を、M、M+H−、RX −M+、[RY]・−M+、及びRZO−M+から選択されるアルカリ金属又はアルカリ金属化合物(式中、Mはアルカリ金属を表し、RXは炭素数1〜20のアルキル基、又は炭素数7〜20のアリールアルキル基を表し、RYは置換基を有していてもよい芳香族化合物を表し、RZは炭素数1〜6のアルキル基を表す)と反応させることにより、下記一般式(V)で表される化合物を得る工程;
RA 3O(RA 4O)kH (IV)
(一般式(IV)中、RA 3及びRA 4は前記一般式(II)について定義したとおりであって、前記一般式(II)のRA 3及びRA 4と同一であり、kは2〜5の整数を表す)
RA 3O(RA 4O)k−1RA 4O−M+ (V)
(一般式(V)中、RA 3、RA 4、及びkは、前記一般式(IV)について定義したとおりであって、前記一般式(IV)のRA 3、RA 4、及びkと同一であり、Mは前記アルカリ金属又はアルカリ金属化合物について定義したとおりである)
[工程2]前記一般式(V)で表される化合物を、重合溶媒中で、アルキレンオキシドと反応させることにより、下記一般式(VI)で表される化合物を得る工程;及び
RA 3O(RA 4O)n−1RA 4O−M+ (VI)
(一般式(VI)中、RA 3、RA 4及びnは、前記一般式(II)について定義したとおりであって、前記一般式(II)のRA 3、RA 4及びnと同一であり、Mは前記アルカリ金属又はアルカリ金属化合物について定義したとおりである)
[工程3]前記一般式(VI)で表される化合物を、前記一般式(I)で表される求電子剤と反応させることにより、前記一般式(II)で表される化合物を得る工程。
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