CN1177357A

CN1177357A - 铋化合物

Info

Publication number: CN1177357A
Application number: CN96192345A
Authority: CN
Inventors: 乔·克莱文尼斯; 阿恩·伯格; 托斯滕·阿尔曼; 克莱斯·戈尔曼; 迈克尔·德罗奇; 于世保
Original assignee: Nycomed Imaging AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 1995-01-26
Filing date: 1996-01-26
Publication date: 1998-03-25
Also published as: NO973459D0; DE69620582D1; NO973459L; DE69620582T2; WO1996022994A1; FI973117A0; EP0805815A1; AU4493796A; CA2211873A1; FI973117A; JPH10512877A; MX9705609A; HUP9900428A2; EP0805815B1; US6117412A

Abstract

本发明涉及造影剂和造影介质在诊断成像中的应用,尤其在X－光、MRI、超声和闪烁照相中的应用,该造影剂含有铋的簇形化合物和/或有机铋化合物,而该造影介质包含所述的铋化合物。这种铋化合物也可用于治疗中,尤其是用于作为抗微生物药和抗溃疡药。本申请也公开了一类新颖的铋化合物。

Description

铋化合物

本发明涉及的是造影剂(包括铋簇化合物和/或有机铋化合物)在诊断造影，尤其是X-光、核磁共振成像、超声和闪烁照相中的应用，以及包含这种铋化合物的造影介质。本发明另一方面还涉及这种铋化合物在治疗中尤其是作为抗溃疡试剂的应用。

所有的诊断造影都是基于体内不同组织结构其信号水平不同而建立的。因此，例如在X-光造影中，对于一种给定的在影像中可见的人体结构，其对X-光的吸收必须不同于周围组织对X-光的吸收。这种人体结构和其周围组织之间的信号差别通常被称作对比，现在对此已经作了大量努力来加强诊断造影的对比，因为人体结构和其周围组织之间的对比愈大，造影的质量就愈高，而且医生用来诊断病性的价值也就愈大。另外，在造影过程中对比愈大，可显现的人体结构范围就愈小，也就是说，增加对比度可以加强空间分辨力。

造影诊断质量很大程度上取决于造影过程中固有的噪音水平-对比水平和噪音水平之间的比例，因而这个比例在诊断造影中可被看作是衡量诊断造影的一个有效质量因素。

长时间以来，在提高诊断质量因素方面的研究已有了进展，而且这方面现在仍然是一个重要的奋斗目标。在X-光和超声的技术中，一种改进诊断质量因素的方法是在人体造影区引入对比加强物质即造影剂。

因此，例如在X-光中，早期造影剂是不溶的无机铋盐，可增强它们所分布的区域对X-光的吸收。最近，在X-光造影剂领域中可溶性碘化合物占据了主导地位，该化合物包括Nycomed AS在市场上出售的商名为欧乃派克(Omnipaque^)和维西派克(Visipaque^)。

近期大量关于X-光造影剂的工作已经集中到重金属离子的氨基羧酸(APCA)螯合物的研究上来，并且认识到人体结构部位有效造影需要定位在该部位上，而定位的程度又取决于金属离子是否有较高的聚集度，因而已有人提出用高聚螯合剂(具有多个独立的螯合剂单元的物质)也许能达到此目的。

在现有技术中已提出用多种铋化合物来作为X-光吸收试剂。现有技术中另外一些文献集中报导了金属螯合剂在诊断造影中(主要是在核磁共振成像中)的应用。此外，铋化合物在治疗医学中尤其在胃肠道疾病如溃疡的治疗中已有一段较长的历史。尽管现已开发了抗溃疡试剂如H₂-拮抗剂西味替丁和雷尼替丁，以及较新的质子泵抑制剂如奥美拉唑，但铋化合物在溃疡治疗中仍然具有医药作用。

如今作为胃肠道药物最常使用的铋化合物是铋的碱式硝酸盐和铋的碱式水杨酸盐。铋的碱式硝酸盐或铋羟基硝基氧化物Bi₅O(OH)₉(NO₃)₄是通过硝酸铋的水解而得的，而且在水中实际上是不溶的。它通常做成一种悬浮液(铋奶)来使用。目前，铋碱式硝酸盐在洗剂和软膏中使用。铋的碱式水杨酸盐或碱性铋水杨酸盐(C₂H₅BiO₄)事实上在水中也不溶而且以悬浮剂或片剂的形式给药。包含铋碱式水杨酸盐的产品都是用来治疗消化不良、呕吐和腹泻的。作为一种抗腹泻的试剂，它抗沙门氏菌的活性较高而抗大肠杆菌的活性则较低。

已知的几种铋化合物具有生物活性而且已经被认为是多种药物制剂中的活性成分。有机铋化合物可用来作为抗菌试剂。例如可治疗由高抵抗性的格兰氏阴性菌引起的感染(美国专利3,466,366，M & TChem Inc)；在美国专利4,153,685(Schering Corp)中，一种蛋白质型的铋化合物被用来治疗胃肠道发炎和感染；在BE809388(Aries R)中提出，铋的前列腺烷酸酯衍生物可用来控制溃疡；在美国专利3,824,307(Procter & Gamble Co)中公布了苯基铋双(2-吡啶巯基)1-氧化物作为一种抗菌和抗真菌的试剂；在ZA8107456(Schering Corp)中公布了一种抗发炎和溃疡的铋组合物，这是一种混合物包括三价铋、水溶性蛋白、有机酸阴离子和碱；在美国专利4,588,589(Richardson Vicks)中提出了铋碱式水杨酸盐在抗腹泻治疗中与其它一些增效剂联合使用；在WO89/03219(Bordy T.J)中非溃疡性消化不良伴随曲菌幽门炎感染的治疗中使用一种铋盐如三钾二柠酸铋；在J63225391(Nitto Kasei和Shionogi)中，有机铋化合物对家禽可用来作为抗球虫的试剂；在EP439451(Capability Services等)中、治疗胃肠道不适伴随幽门弯曲菌引起感染的药物组合物包括一种药用性铋化合物和一级及二级抗生物或抗微生物的试剂；在美国专利5,008,256(Glaxo)中提出，在雷尼替丁和铋羧酸复合物之间形成的一种盐用来治疗胃肠道不适；在美国专利5,273,984(Glaxo)中，介于H₂-受体拮抗剂和铋的羧酸复合物之间的一种更先进的药盐，它具有改善胃肠道状况和抑制幽门弯曲菌的活性；在美国专利5,013,560(Procter &Gamble)中提出一种口服悬浮剂，包括一种含铋的药物性试剂、苯甲酸、山梨酸、聚合物以及水，该悬浮剂用来治疗多种胃肠道不适；在美国专利5,229,418(Glaxo)中，呋喃衍生物和铋羧酸复合物一起用来治疗多种胃肠道不适，而且具有抗幽门螺杆菌的活性；在WO92/01457(Evans B.K.等)中，铋聚丙烯酸盐复合物用来治疗如肠炎或幽门螺杆菌感染引起的胃肠道不适症；在GB2248185(Glaxo)中，雷尼替丁盐和一种铋羧酸复合物以及碱性盐用来治疗多种胃肠道不适；在EP533281(Glaxo)中，雷尼替丁铋柠檬酸盐和抗生物药物用来抑制幽门螺杆菌；在GB2262036(Glaxo)中，雷尼替丁铋柠檬酸盐和非甾族的抗炎症药物用来治疗炎症。

最后WO95/06053公布了某些取代的三苯基铋化合物作为X-光造影剂。

我们现在发现某些铋化合物在它们作为造影剂使用的时候对增加对比特别有效。这些化合物中有一些也可以用来治疗多种胃肠道不适。

因此，本发明一方面涉及的是诊断造影介质，该介质包括一种共价的非簇形的铋化合物，其条件是当这种铋化合物为三苯基铋化合物时，它必须至少包含一个另外的重原子，或者两个邻位均未取代的苯基，或者至少一个取代的苯基(邻位、间位、和对位中至少有四个部位被取代)。这种介质在诊断造影中尤其在X-光、核磁共振成像、超声造影以及闪烁照相中可用来加强对比。

在X-光或超声造影中，优选的是该化合物包括两个或更多的重原子，其中至少有一个重原子是铋。为了清楚起见，“重原子”这个词指的是溴原子或者原子序数大于49的原子。

在核磁共振成像中，该化合物将包括铋原子和其它一个或多个有MR活性的原子。为了清楚起见，“MR活性原子”这个词组指的是一个直接或间接影响核磁共振信号的原子。典型的MR活性原子(举例说明)包括锰、钆、镝、铁和氟。

例如本发明提出的诊断成像造影介质含有一个生理上可接受的分子，其结构为I-IV中的任何一种形式。

其中R₁-R₅基团可以相同或不同，并且指定为与铋形式不易水解的键的任何一个基团。典型的R₁₅基团优选为用一个或多个重原子取代的芳基，这儿重原子优选铋和碘。X是O、S或NR₆，其中R₆是低级烷基，例如C_1-4烷基，取代的低级烷基或芳基。

从另一方面来看，本发明提供的一种诊断造影介质包括一个非共价非簇形的铋化合物，条件是该铋化合物必须包含至少一个另外的重原子。

在这样的非共价非簇形化合物中较重的原子可以共价或非共价结合，并且例如该原子可以是一个碘原子。该化合物可包含一个以上的非共价结合的铋原子，例如包含2个或3个，或者甚至10个或更多个这类原子。

再从另一方面看，本发明提供了一种诊断造影介质，包括一个生理上可接受的多核的铋复合物或其生理上可接受的盐，其通式为V，(MmBnAp)xLy(V)，其中MmBnAp是一个多核的本体，其中每一个M(可以相同或不同)都是增强对比的重金属原子而且有至少一个M为Bi(而且每个M优选均为Bi)，另外每一个M都至少和一个B原子共价结合(当n不是0时)；每一个B(可以相同或不同)都是非金属的桥连原子，至少和两个M原子共价结合，并且视情况也可再与另一些原子共价结合；每一个A(可以相同或不同)都是非金属非桥连的原子，与一个M原子共价结合；每一个L(可以相同或不同)都为一个配体，至少和一个Bi原子配价结合；m是一个正整数，为2或更大的数值；n、p和y各自为0或正整数，不过n和p不能同时为零；X是一个正整数。该造影剂至少还有一种药用赋形剂。

再从另一方面来看，本发明也提供了上述铋化合物在人体和非人动物体成像用造影介质的制备中的应用。

进一步看，本发明提供了一种对人体或非人动物体(优选哺乳动物体)造影的方法，该方法包括对所述的驱体给以服用生理上可接受的对比加强量的上述铋化合物，然后对所述躯体(所述造影剂已分布其中)至少一个部位用X-光、核磁共振成像、超声造影或闪烁照相来进行造影。

更进一步看，本发明也提供了一种诊断造影介质，包括一个如上所述的铋化合物和至少一个无菌的药用载体或赋形剂。

再进一步看，本发明也提供了上述簇形化合物和共价的非簇形铋化合物的应用，用于制备治疗胃肠道不适(例如由幽门螺杆菌引起的)的试剂。

还有一方面，本发明提供了一种治疗人体或非人动物体(优选哺乳动物)的胃肠道不适(例如由幽门螺杆菌引起的)的方法，该方法包括对所述的躯体给以服用生理上可接受剂量的上述簇形化合物或共价的非簇形化合物。

如上所述的铋化合物是特别有效的造影剂，因为该化合物中的重元素(包括铋)具有较高的聚集度。使用这些化合物能使高对比度的原子在结构的总体积中达到一个高比例。因此，由于增加了高对比度原子的相对含量，达到相同造影效果所必需的造影剂总量可以降低，并且与造影剂溶解性、毒性、穿透性或造影介质粘性有关的一系列问题也可以减少。

如上所述，本发明的铋化合物包括两个或更多个高对比度原子。共价的铋分子和多核簇形螯合物还包含另外一些原子，这些原子很少有或没有对比加强的功效，但是它们可起其它作用，例如作为桥连原子与该对比加强原子相连结，共存于一个簇形化合物中(参阅WO92/17215，进一步举例说明这些类型的结构)。在造影剂中，其它的非对比活性原子的功能如作为去毒性基团或可溶性基团。这些基团使得靶向测试区的铋原子和其它对比活性原子或者非对比活性原子有助于该共价分子或螯合剂对水解和代谢的稳定性。

如上所述指出的那样，上述铋化合物能以许多方式用在医学造影和某些特殊的治疗领域中。

一些铋化合物在多种方式使用中都有活性。选用哪种方式，在试剂的设计过程中应该仔细地加以考虑。例如，如果一种试剂是要用在MRI中，则优选MR活性元素(如氟)和/或顺磁性元素(如锰或钆)形成所述分子中的一部分。

然而，这些含铋的化合物最有效的应用之一便是X-光造影。作为X-光造影剂来使用，该化合物必须包含铋和至少一个较重的原子。优选的铋化合物除含铋原子之外还可包含如溴、碘、镧系元素、过液态金属或其它金属原子。其实例包括Gd、Ce、Sr、Y、Zr、Ru、Rh、In、Ta、Nb、Dy、Hf、W、I、Mo、Re、Os、Pb、Ba、Ga、Sn、Hg和Tl。包含几个铋原子和/或几个碘原子的铋化合物是最佳选择。重原子的选择和每一个单元中重原子的数目由许多因素所决定，这些因素包括整个分子或簇形复合物的毒性，该单元在体外和体内的稳定性(贮存期限)以及重原子对X-射线的吸收特性。关于这一点应该注意的是，虽然原子对X-射线的吸收截面随着原子序数的增加而增加，但其吸收截面本身决定于X-射线的波长，并随着质子能量的增加而增加直至稍稍超过某一个值，此值称为K能级，之后其吸收便降低。因此，对于有些质子能量范围，一种元素与第二种元素相比是一种较好的X-光吸收剂，即使该第二种元素在这些能量范围之外可能是一种较好的吸收剂。因此，本发明的这些铋化合物各自都有最佳质子能量范围，使得它们非常适合于采用了具有这种质子能量范围的X-光成像仪的运行，然而，通过选择含有一个以上重原子的铋化合物可制备具有最佳性能的X-光造影剂，该造影剂具有一个以上的质子能量带或一个较宽的能量带。本发明中使用的该化合物由于能对它们X-射线的吸收图形进行选择使之与具体的X-射线源的X-射线发射图形相一致，从而提供了“可调谐的”X-光造影介质，因此特别有用。从效果来看，重原子铋和铀是所有的X-射线方法(CT、普通的X-射线和SDA)中效果最好的原子。

在上述结构式I-IV中，R₁-R₅可以相同或不同，而且可以是任何一个与铋可形成不易水解的键的基团。典型的R₁-R₅基团为芳基，可被一个或多个重原子(如铋和碘)取代或不取代。对于细胞外X-射线造影剂，R_1-5基团通常被一个或多个(优选多个)亲水性基团所取代。这种化合物一般应该带低电荷或者最好不带电荷。

铋与R_1-5基团中的一个基团之间的键的类型可以举例如下：Bi-C，Bi-O，Bi-S和Bi-N。这些键中的某一些比其它的稳定，而且通过铋化学方面的有关文献可知，铋分子的稳定性与该键的化学特性和取代基的类型很有关(例如参阅G.Wilkinson(ed)的Comprehensive Coordination Chemistry第二十八章；Gmelin Han dbook der Anorganischen Chemie Volume 47；L.O.Freedman和G.O.Doak的Chem Rev.(1982)82 15-57；Methoden derOrganischen Chemie(Houben-Weyl)卷XIII/8；ComprehensiveOrganometalloc Chemistry，第十三章；Kirk-Othmer：Enegdopedia ofChemical Technology卷3P921-936)。

我们知道一些三烷基铋化合物很易水解，不过三芳基铋化合物却非常难水解：三苯基铋溶于四氢呋喃水溶液中(25％)，回流许多天仍很稳定。当R_{1 -5}基团形成Bi-C键时，一般优选芳基基团。R_1-5基团中至少有一个应该为芳基或取代的芳基。这儿的术语“芳基”指的是芳烃的环或芳香族的杂环系统。典型的环系统包括(举例)：苯、萘、茚、芴、亚苯基、菲、蒽、荧蒽、醋亚菲基、醋蒽烯、三亚苯基、芘、、并四苯、偕双烯型化合物、苉、苝、戊芬、并五苯、四亚苯基、己芬、并六苯、玉红省、蔻、三亚萘基、庚芬、并七苯、皮蒽、卵苯、呋喃、噻吩、噻蒽、吡喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、呫吨、吩噁噻、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、喋啶、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、Permidine、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、异苯并二氢吡喃、苯并二氢吡喃、二氢吲哚和异二氢吲哚。

可能的烷基包括取代的或未取代的低级和高级烷基、烷氧基、聚烷氧基和烷芳基或其它任何基团。

R_1-5基团可以被有造影活性的元素或基团以及其它无造影活性的元素或基团所取代。典型的有造影活性的元素在上边已列举了。在X-光造影中，最优选的造影活性元素为碘和铋。其它取代基包括：氟、氯、溴、烷基、烷氧基、取代的烷基(例如羟烷基或聚羟烷基)、取代的烷氧基(如羟烷氧基或聚羟烷氧基)、酰胺(包括取代的酰胺如-NAcR₆和-CONR₇R₈，其中Ac是酰基，R₆-R₈可以是相同的或不同的低级烷基、C_1-4-羟烷基、羧基或氨基-C₁₄-烷基基团，或R₇和R₈一起代表一个环状基团如-CH₂CH₂NR₉CH₂CH₂-，其中R₉(举例)为一个被羟基、羰基、芳基或氨基取代或不取代的C_1-4烷基。

方便起见，多核铋复合物是以包含EDTA或其它APCAs的螯合物。这种螯合物对重金属离子的释放是非常稳定的。尤其优选的是，复合部分所带的电荷应当基本上(即使不是完全)达到与该复合的单位所带的电荷平衡；对于APCA螯合剂来说可以通过对一个或多个羧基的删除、替代或去活化(如酯化或酰胺化)很容易达到此目的。

许多适合的螯合剂是众所周知的或者已经在一些文献中报导，尤其是一些关于重金属解毒试剂、双功能的螯合剂和以螯化合物为基础的造影剂的文献中已有描述。这些包括WO-A-89/00557(Berg)和其中提到的一些文献以及在其所附的检索报告中的文献，US-A-4647447(Gries)、US-A-4826673(Dean)、EP-A-230893(Felder)、EP-A-217577(Frincke)、US-A-4652519(Warshawsky)、US-A-4687659(Quay)以及其它大量的最新专利出版物(Nycomed AS、Salutar Inc、Schering AG、Squibb、Bracoo、Mallinckrodt、Dow和Gu erbet的专利)。

尽管聚胺化合物，尤其是线型或环状的聚胺化合物(如1，2-乙二胺、14，7-三氮杂环壬烷和环烯)可以被用来作为螯合剂，但一般来说，优选APCAs，尤其是DTPA、EDTA及其衍生物和其它环状或非环状APCAs，如WO-A-89/00557所述。

合适的螯合剂的实例包括下述结构的化合物：

(HOOCCH₂)₂NCH₂CH₂N(CH₂COOH)₂ (i)

(HSCH₂CH₂)₂NCH₂CH₂N(CH₂CH₂SH)₂ (ii)

H₂NCH₂CH₂N(CH₂COOH)CH₂CH₂N(CH₂COOH)CH₂CH₂NH₂ (iii)

H₂NCH₂CH₂N(CH₂CH₂SH)CH₂CH₂N(CH₂CH₂SH)CH₂CH₂NH₂ (iv)

HOOCCH₂(NCH₂CH₂)₃NCH₂COOH (v)

HSCH₂CH₂(NCH₂CH₂)₄SH (vi)(where y＝6，7，8，9 or 10and z＝0 or 1)(HOOCCH₂)₂NH (viii)(HSCH₂CH₂)₂NH (ix)(HOOCCH₂)₂NCH₂CH₂N(CH₂COOH)CH₂CH₂N(CH₂COOH)CH₂CH₂N(CH₂COOH)₂

(x)(HSCH₂CH₂)₂NCH₂CH₂N(CH₂CH₂SH)CH₂CH₂N(CH₂CH₂SH)CH₂CH₂N(CH₂CH₂SH)₂

(xi)(HOOCCH₂)₂N(CH₂CH₂NH)₂CH₂CH₂N(CH₂COOH)₂ (xii)(HSCH₂CH₂)₂N(CH₂CH₂NH)₂CH₂CH₂N(CH₂CH₂SH)₂ (xiii)pyridine-2，6-dicarboxylic acid (xiv)2，6-bis-merceptomethyl-pyridine (xv)

四-N-烷基-1，2-乙二胺 (xix)五-N-烷基-二亚乙基三胺 (xx)以及以这些N-供体为基础的配体的磷类似物。

螯合剂如NTA、IDA、EDTA、HEDTA、DTPA、DTPA-BMA、HEDDA、TTDA、EDTA-BMA、TBEDDA、MEEDDA、TTHA、EDDA、EHPG、PDTA、CHOTA、HPDTA和三氮杂环壬烷单乙酸，尤其是PDTA和EDTA是非常有用的。

特别优选螯合剂包括环烯EDTA、DTPA、DOTA、DO3A、HP-DO3A、DTPA的6-氧杂和6-硫杂的类似物及其酰胺，如DTPA-BMA和DTPA-BMO(6-羧基甲基-3，9-双(吗啉代羰基-甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷二酸-它的Gd(III)螯合物，有时被叫做钆五酰胺(gadopenamide))。

如果螯合剂是被连接到大分子上的，该大分子可以是靶向任何一种组织、器官或细胞的大分子，例如一种生物大分子如蛋白质、抗体或抗体片段或者是另一种生物上相对惰性的物质如多糖或多糖醇(如葡聚糖或淀粉)。这种大分子在与造影剂相关的近期文献中有广泛的讨论。

本发明用的铋化合物可以是离子的，或者优选可以不带净电荷的；最优选的化合物是非离子的。另外，它们可以是水溶性的，或者较差一些，非水溶性的。水溶度低的化合物用作X-光造影剂，对肝脏、脾脏、淋巴血池和胃肠道系统进行造影。水溶性的大分子铋化合物(mw＞2000)可以用作血池X-光造影剂。当然任何必须的抗衡离子最优选也应该是生理上可接受的。

作为有医疗活性的铋试剂用生理上可接受的抗衡离子的选用范围，当然是药理学工作者所已知的。

合适的抗衡离子包括(举例)质子、碱和碱土金属离子，如钠、钙和镁和锌、铵和有机阳离子(如有机胺阳离子、碘化的有机胺阳离子、季铵、吡啶鎓、麦格鲁明氨、烷铵、聚羟基烷铵、碱式质子化氨基酸等)，过渡金属复合物阳离子和有机金属阳离子。

合适的抗衡离子包括(举例)卤素(如氯、溴、碘和I^- ₃)。

本发明也提供了新颖的共价非簇形铋化合物，当该铋化合物为三苯基铋化合物时，它必须至少包含一个另外的重原子，或至少一个苯基在邻位、间位和对位中至少有四个部位被取代，并且整个分子中必须至少有一个羟基或羧基。优选的化合物还至少包含另一个共价结合的铋原子或至少一个共价结合的碘原子。

于是本发明提供了由下列通式I代表的铋化合物：

结构式(Ia)-(Ih)中RA-K可以相同或不同。典型的R_A-K基团可举例为-COOH、-NHCOCH₃、-N(Me)COCH₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₂OH、-CONHCH₂CONHCH₃、-NHCOCHOHCH₃、-NHCOCH₂OCH₃、-CONHCH₂CHOHCH₂OH、-CON(Me)CH₂CHOHCH₂OH、-CONHCH(CH₂CH₂OH)₂、-CONHCH(CH₂OH)₂CHOHCH₂OH、-CONHCH(CH₂OH).CHOH.CHOHCH₂OH、-OCH₂CH₂OH、-NHCOCH₂OH、-CH₂OH和N(COCH₂OH)(CH₂CH₂OH)。

本发明也提供了一类新的由通式II代表的铋化合物：结构式(IIa)-(IIc)中R_A-R_D可以相同或不同，代表性的R_A-D是如上所列举的那样。BG可以是任一个桥连基团。在本发明的化合物中，连结基团BG可以是含碳、氮、氧或硫原子的一元、二元或三元的链，如：一种含O、S、N或C的一个原子的链，一种含NN、NC、NS、CC或CO的2个原子的链，或一种含NCN、OCN、CNC、OCO、NSN、CSN、COC、OCC或CCC三原子的链，如：一个氧原子或一个基团NR¹、CO、SO₂或CR₂ ¹；一个基团COCO、CONR¹、COCR₂ ¹、SOCR₂ ¹、SO₂NR¹、CR₂ ¹CR₂ ¹、CR₂ ¹NR¹或CR₂ ¹O；一个基团NR¹CONR¹、OCONR¹、CONR¹CO、CONR¹CR₂ ¹、OCOO、CR₂ ¹OCR₂ ¹、OCR₂ ¹CO、CR¹ ₂CONR¹、CR₂ ¹CR₂ ¹CR₂ ¹、COCR¹R¹CO、CR₂ ¹NR¹CR₂ ¹、CR₂ ¹SO₂NR¹、CR₂ ¹OCO或NR¹SO₂NR¹；其中R¹是氢或一个被羟基、烷氧基、氧杂或氧合取代的C_1-6烷基或烷氧基(如聚羟基烷基、甲酰基、乙酰基、羟基、烷氧基或羟基烷氧基)，或当与一个C相连的时候R¹也可以是羟基。

BG基团最好是不对称的。可以通过一个对称链的不对称取代(如N-C-N取代成NHCONR¹)或通过选择一个不对称链(如OCN取代成OCONR¹)而达到不对称性。具体地说，优选的连结基团BG应该是极性和亲水性的基团。

桥连基团的其它实例包括-NHCO(CH₂)_nCONH-、-NHCO-(CH₂OCH₂)_n-CO-NH-、-NHCOCH₂(CH₂OCH₂)_nCH₂CONH-、-CONHCH₂-(CHOH)_nCH₂NHCO-、-NH(Ac)CH₂(CHOH)_nCH₂N(Ac)-和-NHCOCH₂CH₂SCH₂CH₂CONH-，其中n是1～6的整数。

本发明进一步提供了一种新的具备下列结构式III的铋化合物：

每个分子中的R_A-R_C基团(如在IIIa中)可以相同或不同，代表性的R_A-R_C基团如上所述。

本发明也提供了一种新的具备下列结构式IV的铋化合物：上述每个分子中的R_A-R_C(如在IVa中)可以相同或不同，代表性的R_A-R_C基团如上所述。

具备结构式V的化合物列举如下：

该铋化合物可以由廉价易得的铋盐制得。共价铋化合物的一般合成法在上述引证的与铋化学有关的文献中有很详细的阐述。

因此，例如结构I中的铋化合物可以通过氯化铋(III)制得，过程如下：

结构式II中的铋化合物可以通过三碘代的X-光造影剂的衍生物和氯氧化铋制得，过程如下：

结构式III中的铋化合物(铋的氧化数为5)可以这样制备：结构I中的铋化合物先卤化，然后进行格氏反应或用另一种有机金属试剂(如锂盐)进行格氏反应，过程如下：

结构式IV中的铋化合物可以通过二氯化物制得，过程如下：

作为人或动物用药的铋化合物在配制中一般加入药用性或兽医性的载体或赋形剂。本发明的造影介质可以方便地加入药物性或兽医性制剂的辅助剂，如稳定剂、抗氧化剂、渗克分子浓度调节剂、缓冲液、pH调节剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂等。铋化合物是以适合于胃肠外或胃肠内给药的形式。例如，注射、或输液的给药方式或直接给药到带外部排泄导管的体腔中，如胃肠道、膀胱和子宫。因此本发明的造影介质尽管优选的是分散在生理上可接受的载体介质中(如注射用的水)，但也可以是传统的给药形式，如片剂、包衣片剂、胶囊、粉剂、溶液和悬浮剂。当这种介质制成胃肠外给药的形式时，其载体介质掺铋化合物后最好是等渗的或稍微高渗的。此外，胃肠外给药的介质剂量小，例如，相对铋化合物，百分含量为0.01～10摩尔。该铋化合物为单体螯合剂或弱螯合剂与生理上可接受的螯合物种(如Ca²⁺)的复合物；小量添加如钠盐或钙盐可以很方便地制得。

在X-光造影中，本发明的介质的重原子含量一般应该1mmol/～5mol/l，优选0.1～2mol/l。尽管0.8～1.2mmol/kg的剂量通常是优选的，但是0.05～2.0mmol/kg剂量0.5～1.5mmol/kg一般足以能进行充分的造影。

在闪烁照相中，放射活性物种的剂量一般非常低。

有铋化合物的聚合物(例如铋化合物与高聚物分子结合)可在医用导管中应用。

因此，本发明提供了一种非常有效的方法，就是通过增加对比度加强的重金属或顺磁性金属原子所占摩尔体积的相对比例来增加造影介质的效力。这尤其在X-光造影介质中使得K能级比传统的X-光造影介质中的碘更高的原子得到有效地利用。

现在用以下非限制性的实施例来进一步说明本发明(所有的比例和百分数是按重量计，所有的温度为摄氏温度，除非另外特殊说明)。中间体14-溴-1-(2，5-二甲基吡咯)苯这个化合物的制备是依据Bruekelman等在J.Chem Soc Perkin TransI(1984)2801中所述的方法。中间体22-(4-溴苯基)-4，4-二甲基-2-噁唑啉4-溴苯甲酸(25.32g，126mmol)和亚硫酰氯(54ml)在苯(25ml)中搅拌混合，回流24小时。减压蒸除溶剂，然后将制得的产品，4-溴苯甲酰氯，蒸馏提纯。产量23.30g(88％)，b.p.82-84℃(1mmHg)。4-溴苯甲酰氯(20.02g，91mmol)溶于二氯甲烷中180ml)，然后往2-氨基-2-甲基-1-丙醇(19.02g，216mmol)/CH₂CH₂(90ml)溶液中滴加，温度为室温。上述混合液在室温下搅拌24小时，然后过滤，减压蒸除溶剂。将亚硫酰氯(90ml)逐滴加入，混合液在室温下又继续搅拌30分钟。将过量的亚硫酰氯减压蒸除，残液加入到(5％，500ml)HCl水溶液中，该溶液用乙醚(2×100ml)洗涤，然后用50％NaOH水溶液将pH值调为9。该碱溶液用乙醚(3×100ml)萃取，合并的乙醚溶液用水(50ml)和饱和的NaCl水溶液进行洗涤。MgSO₄干燥的乙醚溶液蒸去溶剂，通过蒸馏分离得标题化合物。产量14.14g(61％)，b.p.128-130℃(1mmHg)。¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ1.32(s，6H)，4.05(s，2H)，7.47(d，2H)，7.75(d，2H)。中间体31、2-双(二甲基甲硅烷基)苯二甲基氯硅烷(7.67g，81mmol)，镁(2.00g，82mmol)和一粒结晶碘溶于150ml干燥的四氢呋喃中，在搅拌状态下往里滴加1、2-二溴苯(9.37g，40mmol)/干燥的四氢呋喃(25ml)溶液。混合液加热回流4小时，然后用HCl水溶液(100ml，2M)、然后水(3×50ml)依次洗涤。有机溶液用MgSO₄干燥，蒸去溶剂。通过蒸馏分离得标题化合物。产量：3.87g(50％)，b.p.54-56℃，R_f：0.69(硅胶，己烷∶乙醚＝1∶1)，MS(EI)194(M⁺)。中间体44-溴-N，N-(1，2-双(二甲基甲硅烷基)苯基)苯胺氟化铯(2.19g，14.4mmol)在室温和搅拌状态下加入到1，2-双(二甲基甲硅烷基)-苯(中间体3)(3.90g，20mml)/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(60ml)的溶液中。混合液在120℃下搅拌4小时。冷的反应液注入到己烷/乙醚(60ml，1∶1)中，用磷酸盐缓冲液(pH＝7)进行洗涤，用MgSO₄干燥。减压蒸去溶剂得粗产品，用甲醇/乙醚进行重结晶。产量：1.58g(27％)，MS(EI)：361/363。中间体54-溴-苯甲醇的二甲基-叔-丁基甲硅烷醚4-溴苯甲醇(10.0g，53mmol)和咪唑(9.02g，133mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(50ml)中，往该溶液中加入二甲基-叔-丁基甲硅烷氯(9.58g，65mmol)。混和液在室温下搅拌10小时。加入乙醚(25ml)和水(25ml)，分层后，有机相用水洗涤，然后用MgSO₄干燥，蒸去溶剂。产量14.3g(90％)。实施例1三苯基铋悬浮液人血清白蛋白(HSA)(3g)溶于蒸馏水(150ml)中。该溶液用孔径0.45微米的细胞膜过滤器进行过滤。三苯基铋(Fluka)(1.0g)溶于96％乙醇(25.0ml)中所得溶液经过滤后(0.22微米)在剧烈搅拌状态下慢慢加入到HSA溶液中，持续搅拌很长一段时间。形成的微粒离心，然后重复多次洗涤。这些粒子被分散到无菌的过滤过的等渗的0.9％氯化钠水溶液中制得注射溶液(100ml)，剧烈搅拌直至获得一个均匀悬浮液。实施例2注射前溶于水的含三(4-羧基苯基)铋三钠盐的冷冻干燥粉末按Supniewski，J.在Rocniki Chem 6(1926)97中的方法制备三(4-羧基苯基)铋，加入3当量的氢氧化钠使该化合物(5.0g)溶于水中。该溶液装填到50ml的小瓶中然后冷冻干燥。十二氟代二铋三蝶烯(0.6g)溶于四氢呋喃(20.0ml)中经过滤后缓慢加入到含水的HSA/丙烯乙二醇溶液中，剧烈搅拌均匀。形成的微粒离心，然后用水洗涤，重复多次，随后该粒子分散到一种0.05％聚山梨酯80在盐水(5.3ml)中的溶液。

(包含铋原子的稳定化合物)。实施例4三(4-羟基甲基苯基)铋4-溴苯甲醇(2.0g，11mmol)溶于甲苯(25ml)和吡啶(2ml)中，在0℃下搅拌，往该溶液里加入三甲基甲硅烷基氯(1.9ml，15mmol)。搅拌3小时使混合液温度升至室温。反应液过滤，蒸发该有机溶液产生纯的4-溴苄基三甲基甲硅烷醚。这个甲硅醚可以通过蒸馏进一步提纯(b.p.73℃，0.1mmHg)。蒸馏后的产量1.49g(50％)。往镁屑(0.13g，5，5mmol)浸入20ml四氢呋喃、加入几粒碘晶体并搅拌后的混合液中，滴加上述硅醚(1.49g，5，5mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，混合液加热回流直至所有的镁都溶解。溴化铋(III)(0.62g，1.4mmol)慢慢加入，然后反应液加热回流2小时。冷却的混合液通过硅藻土垫过滤，随后在0℃下加入干燥的四-丁基铵氟(1.46g，5.6mmol)。反应液搅拌2小时并升温至室温，然后蒸除溶剂。氯仿(20ml)和水(10ml)加入到残液中，沉淀出的标题化合物为白色晶体，用氯仿洗涤产品。产量0.22g(30％)m.p.＞300℃。¹H NMR(200MHz DMSO-d₆)：δ4.47(d，2H)，5.15(t，1H)，7.35(d，2H)和7.70(d，2H)。实施例5三(4-羟基苯基)铋4-溴苯酚(10.0g，58mmol)溶于甲苯(25ml)和吡啶(20ml)中，0℃下拌搅，在该溶液中逐滴加入三甲基硅烷氯(11ml，87mmol)。搅拌的混合液加热3小时至室温。反应液过滤，有机溶液蒸发得纯的4-溴苯基三甲基甲硅烷基醚。这个硅醚可通过蒸馏进一步提纯(b.p.122℃，20mmHg)。蒸馏后的产量：13.70g(75％)。

在搅拌的Mg屑(1.06g，43mmol)浸入的25ml四氢呋喃中，加入几粒碘晶体，往里滴加上述四氢呋喃(25ml)中的甲硅烷醚(13.70g，43mmol)。反应液加热回流直至Mg屑全部溶解。溴化铋(III)(4.82g，11mmol)慢慢加入反应液中，加热回流2-3小时。之后冷却通过加垫的硅藻土进行过滤，随后加入干燥的四丁基铵氟(11.5g，44mmol)，温度为0℃。搅拌的反应液经2小时升温至室温，随后蒸去溶剂。氯仿(20ml)和水(10ml)加入到残液中，沉淀出标题化合物为白色晶体。该产品用冷的氯仿洗。产量1.59g(22.5％)mp＞300℃。¹H NMR(200MHz，DMSO)：6.87(d，2H)，8.20(d，2H)，9.35(s，H⁺)。实施例6三(4-2，5二甲基吡咯并苯基)铋4-溴-1-(2，5-二甲基吡咯并)苯(中间体1)(5.0g，20mmol)溶于四氢呋喃(75ml)，搅拌，冷却至-78℃，所得溶液在干燥的氩气保护下，往里滴加正-丁基锂溶于己烷(13.5ml，1.5M，20mmol)。反应十分钟后，溶液温度升至-30℃，随后滴加溴化铋(III)(2.15g)的四氢呋喃(10ml)溶液。反应液搅拌2.5小时此期间加热至室温，之后抽滤，有机溶液蒸去溶剂。残渣在苯中重结晶。产量：2.40g(70％)，白色晶体，m.p.＞300℃(分解)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 2.06(s，18H)，5.91(s，6H)，7.82(d，6H)，7.88(d，6H)。实施例7三(4-(4，4-二甲基-2-噁唑啉基)苯基)铋镁屑(1.34g，55mmol)和1粒碘溶于100ml四氢呋喃中搅拌成悬浮液，往里滴加2-(4-溴苯基)-4-二甲基-2-噁唑啉(中间体2)(13.93g，55mmol)(溶于干燥的四氢呋喃(75ml)中)。反应液搅拌直至镁屑全部溶解。反应液在室温下继续搅拌一个小时，随后滴加溴化铋(III)(6.34g，13.8mmol)/干的四氢呋喃(10ml)溶液。反应液在55℃和氩气保护下继续搅拌过夜，随后加垫硅藻土过滤，滤液注入冰水(200ml)中。用乙酸乙酯(3×100ml)进行萃取，合并有机相用MgSO₄干燥，蒸发，残渣在硅胶上用乙酸乙酯进行层析，产量：7.48g(72％)，R_f：0.25(硅胶，乙酸乙酯)，白色晶体m.p.233-234℃。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ1.34(s，18H)，4.14(s，6H)，7.80(d，6H)，7.87(d，6H)。实施例8三(4-溴苯基)铋正-丁基锂溶于己烷(2.7M，9.25ml，50mmol)然后滴加到1，4二溴苯(5.90g，50mmol)/干的四氢呋喃(250ml)溶液中，干燥的氩气保护，温度为-78℃。反应液在-8℃下搅拌1小时。溴化铋(III)(2.92g，12.5mmol)/干的四氢呋喃溶液慢慢加入，然后反应液搅拌过液。经硅藻土垫过滤后，减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱进行层析，二氯甲烷∶己烷(20∶80)洗脱；产量：3.05g(72％)，R_f：0.40(硅胶，二氯甲烷∶己烷(20∶80))。¹³C NMR(200MHz，CDCl₃)；δ122.89，133.78，139.02和153.30。实施例9三(4-乙基氧羰基苯基)铋正-丁基锂溶于己烷(4.89ml，2.7M，13.2mmol)，然后滴加到三(4-溴苯基)铋(见实施例8)(2.71g，4mmol)/干的四氢呋喃(40ml)溶液中，搅拌，氩气保护，温度为-78℃。反应液搅拌过夜，然后经硅藻土垫过滤，滤液倒入50ml水中。用乙酸乙酯(3×50ml)来萃取，合并有机溶液，MgSO₄干燥，减压蒸去溶剂。产品为白色粉末，通过层析提纯，产量：1.03g(52％)的标题化合物，白色晶体粉末。¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ1.36(t，9H)，4.35(q，6H)，7.54(d，6H)和7.88(d，6H)。实施例10三(4-羟基苯基)铋二溴三(4-羟基苯基)铋(实施例5)(1.5g，3mmol)溶于甲醇(25ml)中，搅拌，温度为0℃，往里滴加溴(3mmol，0.16ml)。混合液在室温下继续搅拌1小时。减压蒸除溶剂，残渣用氯仿洗，分离出标题化合物为白色晶体。产量：1.20g(62％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：7.09(d，2H)，9.00(d，2H)，9.43(s，¹H)。实施例11三(3，5-二碘-5-羟基苯基)铋二溴三(4-羟基苯基)铋二溴(实施例10)(1.0g，1.54mmol)溶于CH₂Cl₂∶CH₃OH(30ml，2∶1)混合物中，温度室温，在其中加入苯甲基三甲基铵二氯碘酸盐(制备见Kajigashi等，Chem.Lett.(1981)2109)(3.49g，10mmol)和碳酸氢钠。反应液于室温下搅拌24小时。加入100ml乙醚，有机溶液中有沉淀析出，用水洗，然后得到标题化合物，为白色晶体粉末。产量0.43g(20％)。MS峰m/e209(Bi)。¹H NMR(30MHz)，DMSO-d₆)：7.53(s)。实施例12铋DTPA-氨基乙基葡聚糖作为X-光血池造影剂往氨基乙基葡聚糖(MW80,000，5.0g)在干的二甲基硫氧(400ml)中的溶液，室温下慢慢加入双脱水的DTPA(3.25g)(按Eckelman在J.Pharm.Sci.64(1975)704中的方法由DTPA制备而得)。反应液在相同温度下搅拌20个小时，然后加入700ml水。pH值调到5.5，加入五水合硝酸铋(III)(4.85g，10mmol)的水(50ml)溶液，pH值调到4.8，然后该溶液在0.9％(W/V)NaCl作用下渗析一个星期。该水溶液蒸发，所得产品在50℃下真空干燥。产量：7.2g，白色固体，含铋6.0％。实施例1318-[{3-(2-羧基丁基)-2，4，6-三碘苯基}氨基]-3，6，9-三(羧基甲基)-11，18-二氧代-3，6，9，12-四氮杂十八酸的铋(III)螯合剂上述螯合试剂(制备见WO 94/27644)(20.3g，0.02mol)溶于水中(800ml)。新制的氢氧化铋沉淀(0.02mol)(由五水合硝酸铋和氢氧化钠制备而得)加入到上述溶液中，该混合物在100℃下搅拌24小时。减压蒸去溶剂，分离而得的标题化合物为白色晶体。实施例14三(2，4，6-三甲基苯基)铋该化合物的制备见Matano等，Bull Cham.SoC.Jpn，65 3504(1992)。产量：77％。实施例15三(2，4，6-三甲基苯基)铋二氯三(2，4，6-三甲基苯基)铋(实例14)(5.66g，10mmol)溶于己烷(100ml)中，温度为室温，往里加入亚硫酰氯(1.48g，11mmol)。反应液搅拌一小时，产品沉淀分离出来，用乙醇进行重结晶。产量：5.70g(90％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：2.32(9H)，2.74(18H)，7.16(6H)。实施例16三苯基铋二氟该化合物按Challenger和Wilkinson，J.Chem.Soc.121：91(1992)制备。产量：75％。实施例17三(2，6-二甲基苯基)铋Mg屑(1.22g，50mmol)和几粒碘溶于乙醚(20ml)中，温度为0℃，搅拌，在所得的悬浮液中滴加2-溴-间-二甲苯(9.25g，50mmol)/乙醚(15ml)溶液。当格氏试剂形成之后(4小时)，该混合物在室温下搅拌1小时。氯化铋(3.15g，10mmol)加入到反应液中，搅拌10小时。反应液注入到饱和的氯化铵溶液中，用乙醚(3×20ml)提取，合并有机相，MgSO₄干燥，减压蒸去溶剂。用乙醇重结晶该标题化合物，产品呈白色的固体，产量：1.81g(35％)。¹³C NMR(200MHz CDCl₃)：δ28.53，127，17，127，52，145.05，158.42。实施例18三(4-氨基苯基)铋，用1，2-双(二甲基甲硅烷基)苯进行保护将正-丁基锂溶于己烷(2.50ml，1.6M，4mmol)中所得的溶液，滴加到4-溴-N，N-(1，2-双(二甲基甲硅烷基)苯基)苯胺(中间体4)(1.45g，4mmol)/四氢呋喃在-78℃和搅拌下的溶液中。反应液搅拌1小时，往里加入溴化铋(0.45，1mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液，反应液搅拌过夜。将该反应混合液倾入磷酸盐缓冲液pH＝7中(50ml)，水相用氯仿(3×50ml)提取，合并的有机相(氯仿和四氢呋喃)用MgSO₄干燥，减压蒸去溶剂。产品用己烷乙醚混合溶剂进行重结晶，分离得白色晶体。产量：0.60g(57％)。分析值：C：54.51％，H：5.79％，H：4.09％(计算值：C：54.57％，H：5.72％.N：3.98％)实施例19二(4-羟基甲基苯基)铋溴作为二(三甲基-叔丁基)醚往甲硅烷醚(中间体5)(5.62g，6.4mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液中，在室温下加三溴化铋(0.95g，2.1mmol)。反应液搅撞回流过夜，减压蒸去溶剂，用层析法提纯(硅胶，己烷∶乙酸乙酯8∶1)得到标题化合物。产量：1.59g(35％)¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ 0.17(s，12H)，0.99(s，18H)，4.80(s，4H)，7.65(d，4H)，8.20(d，4H)。

实施例20对-亚苯基-双(二(4-羟甲基苯基铋)作为二甲基-叔-丁基甲硅烷基醚将正丁基锂的己烷溶液(1.51ml，1.6M，2.4mmol)滴加到1，4-二溴代苯(0.26g，1.1mmol)的四氢呋喃(15ml)在-78℃和搅拌下的溶液中。反应混合液搅拌1.5小时，加实施例19的甲硅烷基醚(1.59g，2.2mmol)/四氢呋喃(10ml)，该混合液在1小时内温热到回流温度。回流10小时后，将该混合液用氯化钠水溶液(40ml，5％)萃取，再用水(2×10ml)萃取。用MgSO₄干燥，蒸发，用层析法提纯(硅胶，己烷∶乙酸、乙酯8∶2)。产量：0.67g(22％)。¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ0.19(s，18H)，1.03(s，27H)，4.81(s，6H)，7.42(d，6H)，7.52(q，4H)，7.78(d，6H)。

实施例21从实施例20制备四苄醇甲硅烷基醚(来自实例20)与四氢呋喃溶剂中的四丁基铵氟作用而裂解。实施例22三(4-氨基苯基)铋(来自实例18)的制备甲硅烷衍生物(来自实例18)根据有机化学的标准方法在四丁基铵氟的作用下裂解。实施例23有抗幽门螺杆菌活性的铋化合物多种铋化合物在琼脂板上，在不同浓度下，进行抗幽门螺杆菌的实验。得到最低抑制浓度(MIC值)以mg/l的单位在下表中给出。

物质	实施例号	MIC值
物质	实施例号	MIC值	三(2，4，6-三甲基苯基)铋氯化物三(2，4，6-三甲基苯基)铋三苯基铋二氟化物三(2，6-二甲基苯基)铋铋的碱式水杨酸盐铋的碱式硝酸盐	15141617--	≤0.25≤0.2584432

Claims

1.一种诊断造影介质，包括一个共价的非簇形铋化合物，条件是当铋化合物是三苯基铋化合物时它必须包含至少一个另外的重原子，或至少一个苯基在其两个邻位均未被取代的，或至少一个苯基在其邻、间和对位中至少有四个部位被取代。

2.权利要求1中的一种诊断造影介质，其中铋化合物包含至少一个另外的重原子。

3.权利要求1中的一种诊断造影介质，其中至少有一个另外的重原子选自碘、铋、镧系、过渡态金属以及其它诊断有效的金属原子。

4.权利要求1中的一种诊断造影介质，包括一个生理上可接受的分子，该分子选自结构式I-IV。其中基团R₁-R₅可以相同或不同，这些基团与铋形成一个不易水解的键。

5.权利要求4中的一种诊断造影介质，其中R₁-R₅基团选自被1个或多个重原子取代的芳基基团，X是O、S或NR₆，其中R₆是低级烷基、取代的低级烷基或芳基。

6.一种诊断造影介质包括通式V的一种生理上可接受的多核性铋复合物或其生理上可接受的盐，另加至少一种药用赋形剂，

(MmBnAp)_xLy (V)其中MmBnAp是一个多核部分，其中每一个M可以相同或不同，均是一个对比加强的重原子而且至少有一个M是Bi，而且当n不是零时，每个M至少和一个B原子共价结合；每个B可以相同或不同，都是一个非金属的桥连原子共价结合到至少两个金属原子，并且和另一个重原子可以共价结合或不结合；每一个A可以相同或不同，都是一个非金属的非桥连的原子共价结合到M原子；每一个L可以相同或不同，都是一个配体，其与至少一个Bi原子配价结合；m是一个正整数，为2或更大；n、p和y各自独立为0或正整数，条件是n和p不能同时为0；x是正整数。

7.权利要求6中的一种诊断造影介质，其中在结构(V)中每一个M均为铋。

8.一种诊断造影介质，包括一个非共价非簇形的铋化合物，该铋化合物必须至少包含一个另外的重原子。

9.权利要求1至8中任一项的一种铋化合物的应用，用于制备一种对人体和非人体进行造影的造影介质。

10.一种对人体或非人动物体进行造影的方法，该方法包括给所述的躯体服用一种生理上可接受的增强对比剂量的权利要求1至8中任一项所述定义的一种铋化合物，还包括对至少一部分分布有所述造影剂的所述躯体进行造影。

11.一种诊断造影介质，包括权利要求1至8中任一项所定义的一种铋化合物，至少加上一种无菌的药用载体或赋形剂。

12.权利要求1至7中任一项所定义的一种铋化合物在制备一种治疗胃肠道不适的药物中的应用。

13.权利要求12中所述的应用，其中所述的胃肠道不适是由幽门螺杆菌引起的。

14.一种治疗人体或非人动物体胃肠道不适的方法，该方法包括给所述的躯体服用生理上可接受剂量的权利要求1至7中任一项所定义的一种铋化合物。

15.权利要求14中的一种方法，其中所述的胃肠道不适是由幽门螺杆菌引起的。

16.一种共价的非簇形铋化合物，当该铋合物为一种三苯基铋化合物时，它必须至少包含一个另外的重原子，或至少一个苯基在其邻、间、对位中至少四个位置是被取代的，而且整个分子必须至少包含一个羟基或一个羧基。

17.权利要求16中的一种铋化合物，至少包含另一个共价结合的铋原子。

18.权利要求16中的一种铋化合物至少包含一个共价结合的碘原子。

19.权利要求16的铋化合物，具备下列结构：

其中R_A-K选自-COOH、-NHCOCH₃、-N(Me)COCH₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₂OH、-CONHCH₂CONHCH₃、-NHCOCHOHCH₃、-NHCOCH₂OCH₃、-CONHCH₂CHOHCH₂OH、CON(Me)CH₂CHOHCH₂OH、-CONHCH(CH₂CH₂OH)₂、-CONHCH(CH₂OH)₂、-CHOHCH₂OH、-CONHCH(CH₂OH).CHOH.CHOH.CH₂OH、-OCH₂CH₂OH、-NHCOCH₂OH、-CH₂OH和N(COCH₂OH)(CH₂CH₂OH)。

20.权利要求16的铋化合物，具备下列结构。其中R_A-D选自-COOH、-NHCOCH₃、-N(Me)COCH₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₂OH、-CONHCH₂CONHCH₃、-NHCOCHOHCH₃、-NHCOCH₂OCH₃、-CONHCH₂CHOHCH₂OH、-CON(Me)CH₂CHOHCH₂OH、-CONHCH(CH₂CH₂OH₂)、-CONHCH(H₂OH)₂CHOHCH₂OH、-CONHCH(CH₂OH).CHOH.CHOH.CH₂OH、-OCH₂CH₂OH、-NHCOCH₂OH、-CH₂OH和N(COCH₂OH)(CH₂CH₂OH)以及BG是桥连基团。

21.权利要求20中的结构式(IIC)的铋化合物，其中BG是1元、2元或3元的链，该链含N、O或S原子，即：一种O、S、N或C的一原子链，一种NN、NC、NS、CC或CO的二原子链，或一种NCN、OCN、CNC、OCO、NSN、CSN、COC、OCC或CCC三原子链。

22.权利要求21的铋化合物，其中BG是一个氧原子或一个基团NR¹、CO、SO₂或CR₂ ¹；一个基团COCO、CONR¹、COCR₂ ¹、SOCR₂ ¹、SO₂NR¹、CR₂ ¹CR₂ ¹、CR₂ ¹NR¹或CR¹ ₂O；一个基团NR¹CONR¹、OCONR¹、CONR¹CO、CONR¹CR₂ ¹、OCCO、CR¹ ₂OCR¹ ₂、OCR¹ ₂CO、CR¹ ₂CONR¹、CR¹ ₂CR¹ ₂CR¹ ₂、COCR¹R¹CO、CR¹ ₂NR¹CR¹ ₂、CR¹ ₂SO₂NR¹、CR¹ ₂OCO或NR¹SO₂NR¹；其中R¹是H或一个C₁₆的被羟基、烷氧基、氧杂或氧合任意取代或不取代的烷基或烷氧基，或者当R¹与一个C相连结时，R¹也可以是羟基。

23.权利要求16的铋化合物，具备下列结构式

其中R_A-C选自-COOH、-NHCOCH₃、-N(Me)COCH₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₂OH、-CONHCH₂CONHCH₃、-NHCOCHOHCH₃、-NHCOCH₂OCH₃、-CONHCH₂CHOHCH₂OH、-CON(Me)CH₂CHOHCH₂OH、-CONHCH(CH₂CH₂OH)₂、-CONHCH(H₂OH)₂CHOHCH₂OH、-CONHCH(CH₂OH).CHOH.CHOH.CH₂OH、-OCH₂CH₂OH、-NHCOCH₂OH、-CH₂OH和N(COCH₂OH)(CH₂CH₂OH)。

24.权利要求16的铋化合物，具备下列结构式。其中R_A-C选自-COOH、-NHCOCH₃、-N(Me)₃COCH₃、-CONHCH₃、-CONHCH₂CH₂OH、-CONHCH₂CONHCH₃、NHCOCHOHCH₃、-NHCOCH₂OCH₃、-CONHCH₂CHOHCH₂OH、-CON(Me)CH₂CHOHCH2OH、-CONHCH(CH₂CH₂OH)₂、-CONHCH(H₂OH)₂CHOHCH₂OH、-CONHCH(CH₂OH).CHOH.CHOH.CH₂OH、-OCH₂CH₂OH、-NHCOCH₂OH、-CH₂OH和N(COCH₂OH)(CH₂CH₂OH)。