CN116419747A - 靶向cd46的免疫偶联物及其使用方法 - Google Patents

靶向cd46的免疫偶联物及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116419747A
CN116419747A CN202180069102.7A CN202180069102A CN116419747A CN 116419747 A CN116419747 A CN 116419747A CN 202180069102 A CN202180069102 A CN 202180069102A CN 116419747 A CN116419747 A CN 116419747A
Authority
CN
China
Prior art keywords
immunoconjugate
human subject
seq
weight
recombinant antibody
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180069102.7A
Other languages
English (en)
Inventor
马克·纳索弗
安德鲁·多尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fortis Treatment Co
Original Assignee
Fortis Treatment Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fortis Treatment Co filed Critical Fortis Treatment Co
Publication of CN116419747A publication Critical patent/CN116419747A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本文公开了包含CD46结合域和效应剂的免疫偶联物。本文还提供了治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的对象施用包含免疫偶联物的药物组合物，所述免疫偶联物包含CD46结合域和效应剂。在一个实施方案中，免疫偶联物是FOR46，其是抗‑CD46抗体YS5FL与单甲基澳瑞他汀E(MMAE)通过马来酰亚胺基己酰基‑缬氨酸‑瓜氨酸‑对氨基苄氧羰基(mc‑vc‑PAB)接头连接的偶联物。

Description

靶向CD46的免疫偶联物及其使用方法
交叉引用
本申请要求于2020年8月7日提交的美国临时申请号63/062,740的权益；其通过引用整体并入本文。
背景技术
CD46又称为CD46补体调节蛋白、分化簇46和膜辅因子蛋白，是一种抑制性补体受体。已经在几种癌症中观察到CD46的过度表达，诸如乳腺癌、结肠直肠癌、肝癌、肺癌或前列腺癌。在一些情况下，CD46的过度表达被表征为阴性预后因子。例如，在乳腺癌患者和卵巢癌患者中，CD46的过度表达与较短的无进展时间和较短的总生存时间相关。需要用于治疗癌症的靶向CD46的新疗法和治疗方案。
发明内容
本公开提供了用于治疗以细胞表面CD46表达为表征的病况的免疫偶联物，该病况诸如转移性去势抵抗性前列腺癌和多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，以约1.0至约4.5mg/kg、约1.0至约4.0mg/kg、约1.0至约3.5mg/kg、1.0至约3.0mg/kg、约1.0至约2.57mg/kg、约1.0至约2.5mg/kg、约1.0至约2.4mg/kg、约1.5至约4.5mg/kg、约1.5至约4.0mg/kg、约1.5至约3.5mg/kg、约1.5至约3.0mg/kg、约1.50至约2.57mg/kg、约1.5至约2.5mg/kg、约1.5至2.4mg/kg、约1.5至2.0mg/kg、约1.8至约4.5mg/kg、约1.8至约4.0mg/kg、约1.8至约3.5mg/kg、约1.8至约3.0mg/kg、约1.8至约2.5或约7mg/kg、约1.8至2.0约2.5mg/kg、约1.8mg/kg至约2.4mg/kg或约1.8至约2.0mg/kg的剂量向所述人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，以约1.5至约2.5mg/kg的剂量向所述人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，以约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9、约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9或约4.0mg/kg的剂量向所述人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，以约1.8、约2.4或约3.2mg/kg的剂量向所述人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，以约1.8mg/kg的剂量向所述人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，以约2.4mg/kg的剂量向所述人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，以约3.2mg/kg的剂量向所述人对象施用免疫偶联物。
在一些实施方案中，经由静脉输注向所述人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，每7天、每14天、每18天、每21天或每30天向所述人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，每21天向所述人对象施用免疫偶联物。
在一些实施方案中，重组抗体与效应剂偶联，其中所述效应剂包括药物(或其前药)、肽、蛋白质、可检测标记、含有药物(或其前药)的脂质体、放射性核素、病毒颗粒或螯合物。在一些实施方案中，效应剂包括药物。在一些实施方案中，药物是抗癌药物。在一些实施方案中，药物是化疗剂。在一些实施方案中，药物是微管抑制剂、DNA损伤剂或聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，药物是微管抑制剂。在一些实施方案中，微管抑制剂是澳瑞他汀(或其衍生物)、海兔毒素-10(或其衍生物)或美登素(或其衍生物)。在一些实施方案中，微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)、澳瑞他汀E(AE)、单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、缬氨酸-瓜氨酸MMAE(vcMMAE)或缬氨酸-瓜氨酸MMAF(vcMMAF)。在一些实施方案中，微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。
在一些实施方案中，所述效应剂与所述重组抗体的比率为约3至约5。在一些实施方案中，所述效应剂与所述重组抗体的比率为约4。
在一些实施方案中，效应剂经由接头与所述重组抗体偶联。在一些实施方案中，接头是肽接头、小分子接头或包含肽和小分子的接头。在一些实施方案中，接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)。
在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，免疫偶联物结合在细胞表面上表达的CD46并内化到细胞中。在一些实施方案中，免疫偶联物经由大胞饮作用内化到所述细胞中。
在另一个方面，本公开提供了一种在有需要的人对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用免疫偶联物，该免疫偶联物包含：(a)特异性结合CD46的重组抗体，该重组抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，该重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，该轻链(LC)可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；和(b)经由马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)接头与所述重组抗体偶联的单甲基澳瑞他汀E(MMAE)；其中以约1.0至约4.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
在另一个方面，本公开提供了药物组合物，包含(a)浓度为约10.0±5.0mg/mL的免疫偶联物，和(b)组氨酸缓冲液；并且其中所述免疫偶联物包含：(a)特异性结合CD46的重组抗体，该重组抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，该重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，该轻链(LC)可变区包含三个CDR：LC CDR1、LCCDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；和(b)与所述重组抗体偶联的效应剂。
在一些实施方案中，药物组合物包含约10mM至约30mM组氨酸缓冲液。在一些实施方案中，药物组合物包含约10mM至约20mM组氨酸缓冲液。在一些实施方案中，药物组合物还包含冷冻保护剂。在一些实施方案中，冷冻保护剂是糖类。在一些实施方案中，蔗糖或海藻糖。在一些实施方案中，药物组合物还包含稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂防止所述重组抗体的变性，防止所述免疫偶联物的聚集，或两者。在一些实施方案中，稳定剂是聚山梨醇酯。在一些实施方案中，稳定剂是聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，药物组合物的pH为约5.0至约7.0。
在一些实施方案中，稳定剂是聚合物。在一些实施方案中，聚合物是合成或半合成聚合物。聚合物可以是线性聚合物，诸如聚维酮或聚乙烯醇。聚合物可以是共聚物，诸如PVA-PEG接枝共聚物。聚合物可以是离子的，诸如羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、壳聚糖或聚乙二醇。半合成聚合物可以是非离子聚合物，诸如HPMC、HPC或HEC。在一些实施方案中，稳定剂是表面活性剂。表面活性剂可以是离子表面活性剂，诸如多库酯钠、十二烷基硫酸钠或聚乙烯亚胺，或非离子表面活性剂，诸如吐温、泊洛沙姆、D-α-生育酚、聚乙二醇琥珀酸酯、聚环氧乙烷-聚环氧乙烷-聚环氧乙烷的嵌段共聚物。在一些实施方案中，稳定剂是食物蛋白质、氨基酸或共聚物。在一些实施方案中，稳定剂是Captisol、Monosteol、微晶纤维素和羧甲基纤维素、山梨醇或纤维素凝胶。
在一些实施方案中，药物组合物包含缓冲剂。缓冲剂可选自乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、组氨酸、谷氨酸盐、磷酸盐、三羟甲基氨基甲烷(Tris)、甘氨酸、碳酸氢盐、琥珀酸盐、硫酸盐或硝酸盐。在一些实施方案中，药物组合物包含张力调节剂。张力调节剂可选自甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖、海藻糖、氯化钠、氯化钾、甘油和丙三醇。在一些实施方案中，药物组合物包含填充剂。填充剂可以是选自蔗糖、海藻糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇和甘油的糖或多元醇。填充剂可以是选自精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、脯氨酸、甘氨酸、组氨酸、甲硫氨酸和丙氨酸的氨基酸。填充剂可以是选自明胶、PVP、PLGA、PEG、葡聚糖、环糊精及衍生物、淀粉衍生物、HSA和BSA的聚合物或蛋白质。在一些实施方案中，药物组合物包含抗氧化剂。抗氧化剂可选自组胺、甲硫氨酸、抗坏血酸、谷胱甘肽、维生素E或聚乙烯亚胺。在一些实施方案中，药物组合物包含抗微生物防腐剂。药物防腐剂可选自苯甲醇、间甲酚、苯酚和2-苯氧乙醇。在一些实施方案中，药物组合物可包含螯合剂和/或络合剂。螯合剂可以是乙二胺四乙酸二钠、二亚乙基三胺五乙酸、柠檬酸、六磷酸盐、巯基乙酸或锌。
在一些实施方案中，重组抗体与效应剂偶联，其中所述效应剂包括药物(或其前药)、肽、蛋白质、可检测标记、含有药物(或其前药)的脂质体、放射性核素、病毒颗粒或螯合物。在一些实施方案中，效应物包括药物。在一些实施方案中，药物是抗癌药物。在一些实施方案中，药物是化疗剂。在一些实施方案中，药物是微管抑制剂、DNA损伤剂或聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，药物是微管抑制剂。在一些实施方案中，微管抑制剂是澳瑞他汀(或其衍生物)、海兔毒素-10(或其衍生物)或美登素(或其衍生物)。在一些实施方案中，微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)、澳瑞他汀E(AE)、单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、缬氨酸-瓜氨酸MMAE(vcMMAE)或缬氨酸-瓜氨酸MMAF(vcMMAF)。在一些实施方案中，微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，所述免疫偶联物群体中所述效应剂与所述重组抗体的比率为约3至约5。在一些实施方案中，所述免疫偶联物群体中所述效应剂与所述重组抗体的比率为约4。
在一些实施方案中，所述效应剂经由接头与所述重组抗体偶联。在一些实施方案中，接头是肽接头、小分子接头或包含肽和小分子的接头。在一些实施方案中，接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)。
在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，包含浓度为约10.0±1.0mg/mL的免疫偶联物、约20mM组氨酸缓冲液、约8.0％蔗糖、约0.01％聚山梨醇酯80；并且其中所述免疫偶联物包含：(a)特异性结合CD46的重组抗体，该重组抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，该重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，该轻链(LC)可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述LCCDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；(b)经由马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)接头与所述重组抗体偶联的单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。
在另一个方面，本公开提供了一种在有需要的人对象中治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的方法，所述方法包括向所述对象施用特异性结合CD46的重组抗体，该重组抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，该重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，该轻链(LC)可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQID NO:3的氨基酸序列，每个具有0至3个氨基酸修饰，并且所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列，每个具有0至3个氨基酸修饰。
在另一个方面，本公开提供了一种在有需要的人对象中治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的方法，所述方法包括向所述对象施用特异性结合CD46的重组抗体，该重组抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，该重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，该轻链(LC)可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQID NO:3的氨基酸序列，并且所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
在另一个方面，本公开提供了一种在有需要的人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的方法，所述方法包括向所述对象施用特异性结合CD46的重组抗体，该重组抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，该重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HCCDR1、HC CDR2和HC CDR3，该轻链(LC)可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，每个具有0至3个氨基酸修饰，并且所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列，每个具有0至3个氨基酸修饰。
在另一个方面，本公开提供了一种在有需要的人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的方法，所述方法包括向所述对象施用特异性结合CD46的重组抗体，该重组抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，该重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HCCDR1、HC CDR2和HC CDR3，该轻链(LC)可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
在一些实施方案中，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤或去势抵抗性前列腺癌的方法的重组抗体与效应剂偶联，其中所述效应剂包括药物(或其前药)、肽、蛋白质、可检测标记、含有药物(或其前药)的脂质体、放射性核素、病毒颗粒或螯合物。在一些实施方案中，效应物包括药物。在一些实施方案中，药物是抗癌药物。在一些实施方案中，药物是化疗剂。在一些实施方案中，药物是微管抑制剂、DNA损伤剂或聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，药物是微管抑制剂。在一些实施方案中，微管抑制剂是澳瑞他汀(或其衍生物)、海兔毒素-10(或其衍生物)或美登素(或其衍生物)。在一些实施方案中，微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)、澳瑞他汀E(AE)、单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、缬氨酸-瓜氨酸MMAE(vcMMAE)或缬氨酸-瓜氨酸MMAF(vcMMAF)。在一些实施方案中，微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，所述效应剂与所述重组抗体的比率为约3至约5。在一些实施方案中，所述效应剂与所述重组抗体的比率为约4。
在一些实施方案中，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤或去势抵抗性前列腺癌的方法的效应剂经由接头与所述重组抗体偶联。在一些实施方案中，接头是肽接头、小分子接头或包含肽和小分子的接头。在一些实施方案中，接头包括马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)。
在一些实施方案中，以约1.0至约4.5mg/kg、约1.0至约4.0mg/kg、约1.0至约3.5mg/kg、大约1.0至约3.0mg/kg、约1.0至约2.7mg/kg、约1.0至约2.5mg/kg、约1.0至2.4mg/kg、1.5至约4.5mg/kg、1.5至约4.0mg/kg、1.5至约3.5mg/kg、1.5至约3.0mg/kg、约1.5至2、约2.7mg/kg、约1.5mg/kg、1至约2.5mg/kg、约1.5至约2.4mg/kg、约1.5至约2.0mg/kg、约1.8至约4.5mg/kg、约1.8至约4.0mg/kg、约1.8至约3.5mg/kg、约1.8至约3.0mg/kg、约1.8至约2.5或7mg/kg、约1.8至2.0、约2.5mg/kg、约1.8至约2.4mg/kg或约1.8至约2.0mg/kg的剂量施用用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤或去势抵抗性前列腺癌的方法的重组抗体。在一些实施方案中，以约1.5至约2.5mg/kg的剂量施用重组抗体。在一些实施方案中，以约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9、约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9或约4.0mg/kg的剂量施用重组抗体。在一些实施方案中，以约1.8、约2.4或约3.2mg/kg的剂量施用重组抗体。在一些实施方案中，以约1.8mg/kg的剂量施用重组抗体。在一些实施方案中，以约2.4mg/kg的剂量施用重组抗体。在一些实施方案中，以约3.2mg/kg的剂量施用重组抗体。
在一些实施方案中，经由静脉输注向所述人对象施用用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤或去势抵抗性前列腺癌的方法的重组抗体。在一些实施方案中，每7天、每14天、每18天、每21天，每28天或每月向所述人对象施用重组抗体。在一些实施方案中，每21天向所述人对象施用重组抗体。
在另一个方面，本公开提供了一种在有需要的人对象中治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的方法，所述方法包括向所述对象施用免疫偶联物，其中所述免疫偶联物包含(i)特异性结合CD46的重组抗体，该重组抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，该重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，该轻链(LC)可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且LC CDR1、LC CDR2和LCCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；其经由接头偶联至(ii)单甲基澳瑞他汀E(MMAE)，其中所述接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)。
在另一个方面，本公开提供了一种免疫偶联物，包含：重组抗体，包含：包含SEQ IDNO:9的第一重链，包含SEQ ID NO:10的第一轻链，包含SEQ ID NO:9的第二重链，以及包含SEQ ID NO:10的第二轻链；以及一对、两对、三对或四对加合物；其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每个加合物包含经由马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)接头与所述重组抗体偶联的单甲基澳瑞他汀E(MMAE)；其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每一对与所述重组抗体的一对半胱氨酸残基偶联，其中所述半胱氨酸残基对选自：第一重链的C219和第一轻链的C214；第二重链的C219和第二轻链的C214；第一重链的C225和第二轻链的C225；以及第一重链的C228和第二轻链的C228。在一些实施方案中，免疫偶联物包含两对所述加合物。
在另一个方面，本公开提供了药物组合物，包含浓度为约10.0±1.0mg/mL的免疫偶联物、约20mM pH为6.0的组氨酸缓冲液、约8.0％蔗糖和约0.01％聚山梨醇酯80，该免疫偶联物包含：重组抗体，包含：包含SEQ ID NO:9的第一重链，包含SEQ ID NO:10的第一轻链，包含SEQ ID NO:9的第二重链，以及包含SEQ ID NO:10的第二轻链；以及一对、两对、三对或四对加合物；其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每个加合物包含经由马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)接头与所述重组抗体偶联的单甲基澳瑞他汀E(MMAE)；其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每一对与所述重组抗体的一对半胱氨酸残基偶联，其中所述半胱氨酸残基对选自：第一重链的C219和第一轻链的C214；第二重链的C219和第二轻链的C214；第一重链的C225和第二轻链的C225；以及第一重链的C228和第二轻链的C228。
在另一个方面，本公开提供了药物组合物，包含浓度为约10.0±1.0mg/mL的免疫偶联物、约20mM组氨酸缓冲液、约8.0％蔗糖、约0.01％聚山梨醇酯80；并且其中所述免疫偶联物包含：(a)特异性结合CD46的重组抗体，该重组抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，该重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，该轻链(LC)可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2和HCCDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ IDNO:3的氨基酸序列，并且所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；和(b)经由马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)接头与所述重组抗体偶联的单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。
在另一个方面，本公开提供了包含免疫偶联物、药学上可接受的缓冲液和药学上可接受的稳定剂的药物组合物；其中所述免疫偶联物包含(a)特异性结合CD46的重组抗体，该重组抗体包含重链(HC)可变区，该重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，和轻链(LC)可变区，该轻链(LC)可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；(b)与所述重组抗体偶联的效应剂。在一些实施方案中，药物组合物的pH为约5.0至约7.0。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的缓冲液；其中该缓冲液包括柠檬酸盐、磷酸盐、乙酸盐、氨丁三醇、组氨酸、琥珀酸盐、苹果酸盐或α-酮戊二酸。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的缓冲液；其中该缓冲液包含约10mM至约30mM组氨酸，且pH为约5至约7。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的缓冲液；其中该缓冲液包含柠檬酸盐、磷酸盐、乙酸盐、氨丁三醇、组氨酸、琥珀酸盐、苹果酸盐或α-酮戊二酸；其中该缓冲液包含约20mM组氨酸且pH为约6.0。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的稳定剂；其中该稳定剂防止所述重组抗体的变性，防止所述免疫偶联物的聚集，或两者。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的稳定剂；其中该稳定剂包括非离子表面活性剂。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的稳定剂；其中该稳定剂包括聚山梨醇酯。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的稳定剂；其中该稳定剂包含约0.01％的聚山梨醇酯-80。在一些实施方案中，药物组合物包含免疫偶联物、药学上可接受的缓冲液和药学上可接受的稳定剂，还包含药学上可接受的冷冻保护剂。在一些实施方案中，药物组合物包含免疫偶联物、药学上可接受的缓冲液和药学上可接受的稳定剂，还包含药学可接受的冷冻保护剂；其中该冷冻保护剂包括糖类。在一些实施方案中，药物组合物包含免疫偶联物、药学上可接受的缓冲液和药学上可接受的稳定剂，还包含药学可接受的冷冻保护剂；其中该冷冻保护剂包括糖类，该糖类包含约6％至约10％的蔗糖或海藻糖。在一些实施方案中，药物组合物包含免疫偶联物、药学上可接受的缓冲液和药学上可接受的稳定剂，还包含药学可接受的冷冻保护剂；其中该冷冻保护剂是约8.0％的蔗糖。
在一些实施方案中，药物组合物包含免疫偶联物、药学上可接受的缓冲液和药学上可接受的稳定剂；其中所述免疫偶联物包含(a)特异性结合CD46的重组抗体，该重组抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，该重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HCCDR1、HC CDR2和HC CDR3，该轻链(LC)可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；(b)与所述重组抗体偶联的效应剂；其中所述重组抗体与效应剂偶联，其中所述效应剂包括药物(或其前药)、肽、蛋白质、可检测标记、含有药物(或其前药)的脂质体、放射性核素、病毒颗粒或螯合物。在一些实施方案中，药物组合物包含效应剂；其中所述效应剂包括药物。在一些实施方案中，药物组合物包含效应剂；其中所述效应剂包括抗癌药物。在一些实施方案中，药物组合物包含药物；其中所述药物是化疗剂。在一些实施方案中，药物组合物包含药物；其中所述药物是微管抑制剂、DNA损伤剂或聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，药物组合物包含作为微管抑制剂的药物；其中所述微管抑制剂是澳瑞他汀(或其衍生物)、海兔毒素-10(或其衍生物)或美登素(或其衍生物)。在一些实施方案中，药物组合物包含作为微管抑制剂的药物；其中所述微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)、澳瑞他汀E(AE)、单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、缬氨酸-瓜氨酸MMAE(vcMMAE)或缬氨酸-瓜氨酸MMAF(vcMMAF)。在一些实施方案中，药物组合物包含免疫偶联物，该免疫偶联物包含如上所述的重组抗体和效应剂；其中免疫偶联物群体中所述效应剂与所述重组抗体的比率为约3至约5。在一些实施方案中，药物组合物包含免疫偶联物，该免疫偶联物包含如上所述的重组抗体和效应剂；其中免疫偶联物群体中所述效应剂与所述重组抗体的比例为约4。在一些实施方案中，药物组合物包含免疫偶联物，该免疫偶联物包含如上所述的重组抗体和效应剂；其中所述效应剂经由接头与所述重组抗体偶联。在一些实施方案中，药物组合物包含经由如上所述的接头与重组抗体偶联的效应剂；其中所述接头是肽接头、小分子接头或包含肽和小分子的接头。在一些实施方案中，药物组合物包含经由如上所述的接头与重组抗体偶联的效应剂；其中所述接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)。
在另一个方面，本公开提供了一种在有需要的人对象中治疗包含表达CD46的细胞的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用包含重组抗体的免疫偶联物，该重组抗体包含：包含SEQ ID NO:9的第一重链，包含SEQ ID NO:10的第一轻链，包含SEQ ID NO:9的第二重链，以及包含SEQ ID NO:10的第二轻链；以及一对、两对、三对或四对加合物；其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每个加合物包含经由马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)接头与所述重组抗体偶联的单甲基澳瑞他汀E(MMAE)；其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每一对与所述重组抗体的一对半胱氨酸残基偶联；其中所述半胱氨酸残基对选自：第一重链的C219和第一轻链的C214；第二重链的C219和第二轻链的C214；第一重链的C225和第二轻链的C225；以及第一重链的C228和第二轻链的C228。在一些实施方案中，治疗癌症的方法；其中所述癌症是复发性或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)。在一些实施方案中，治疗癌症的方法；其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。在一些实施方案中，治疗癌症的方法包括向对象施用免疫偶联物；其中所述免疫偶联物包含两对所述加合物。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法，还包括检测所述细胞中的所述CD46。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法，还包括检测所述细胞中的所述CD46；其中所述检测包括免疫荧光显微术或免疫组织化学。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法，还包括检测所述细胞中的所述CD46；其中所述检测包括流式细胞术。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法，还包括检测所述细胞中的所述CD46；其中所述检测包括检测染色体位置1q21的扩增。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法，其中经由静脉输注向人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法，其中每7天、每14天、每18天、每21天或每30天向人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法，其中在至少三个周期内每21天向人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法，其中以约1.2至约3.0mg/kg的剂量施用免疫偶联物。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法，其中以约1.8、约2.4、约2.7或约3.0mg/kg的剂量施用重组抗体。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法，其中：如果所述人对象的实际体重小于所述对象的调整后体重，则以kg为单位的有需要的人对象的重量为所述对象的实际体重；如果所述人对象的实际体重大于或等于所述对象的调整后体重，并且所述人对象的调整后体重小于100kg，则以kg为单位的有需要的人对象的重量为所述对象的调整后体重；或者如果所述人对象的调整后体重大于或等于100kg，则以kg为单位的有需要的人对象的重量为100kg。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法，其中以kg为单位的有需要的人对象的重量是实际体重。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法，其中以kg为单位的有需要的人对象的重量是调整后体重。
在另一个方面，本公开提供了一种在有需要的人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的方法，所述方法包括向所述对象施用免疫偶联物，该免疫偶联物包含：(i)特异性结合CD46的重组抗体，该重组抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，该重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，该轻链(LC)可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3分别包含SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；其经由接头偶联至(ii)单甲基澳瑞他汀E(MMAE)；其中所述接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)；其中以约1.2至约3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
在另一个方面，本公开提供了一种在有需要的人对象中治疗松弛性或难治性多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向所述对象施用免疫偶联物，该免疫偶联物包含：(i)特异性结合CD46的重组抗体，该重组抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，该重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，该轻链(LC)可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3分别包含SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；其经由接头偶联至(ii)单甲基澳瑞他汀E(MMAE)，其中所述接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)；其中以约1.8至约3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。在一些实施方案中，在人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的方法或治疗松弛性或难治性多发性骨髓瘤的方法；其中：如果所述人对象的实际体重小于所述对象的调整后体重，则以kg为单位的所述人对象的计算重量为所述人对象的实际体重；如果所述人对象的实际体重大于或等于所述对象的调整后体重，并且所述人对象的调整后体重小于100kg，则以kg为单位的所述人对象的计算重量为所述对象的调整后体重；或者如果所述人对象的调整后体重大于或等于100kg，则以kg为单位的所述人对象的计算重量为100kg。在一些实施方案中，在人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的方法或治疗松弛性或难治性多发性骨髓瘤的方法；其中以kg为单位的所述人对象的计算重量为调整后体重。在一些实施方案中，在人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的方法或治疗松弛性或难治性多发性骨髓瘤的方法；其中以kg为单位的所述人对象的重量为实际体重。
在一些实施方案中，在人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的方法或治疗松弛性或难治性多发性骨髓瘤的方法，还包括检测所述细胞中的所述CD46。在一些实施方案中，在人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的方法或治疗松弛性或难治性多发性骨髓瘤的方法，还包括检测所述细胞中的所述CD46；其中所述检测包括免疫荧光显微术或免疫组织化学。在一些实施方案中，在人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的方法或治疗松弛性或难治性多发性骨髓瘤的方法还包括检测所述细胞中的所述CD46；其中所述检测包括流式细胞术。在一些实施方案中，在人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的方法或治疗松弛性或难治性多发性骨髓瘤的方法，还包括检测所述细胞中的所述CD46；其中所述检测包括检测染色体位置1q21的扩增。在一些实施方案中，如上所述的治疗人对象中转移性去势抵抗性前列腺癌的方法或治疗松弛性或难治性多发性骨髓瘤的方法；其中经由静脉输注向所述人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，如上所述的治疗人对象中转移性去势抵抗性前列腺癌的方法或治疗松弛性或难治性多发性骨髓瘤的方法；其中每7天、每14天、每18天、每21天或每30天向所述人对象施用免疫偶联物。在一些实施方案中，如上所述的治疗人对象中转移性去势抵抗性前列腺癌的方法或治疗松弛性或难治性多发性骨髓瘤的方法；其中在至少三个周期内每21天向所述人对象施用免疫偶联物。
在另一个方面，本公开提供了一种在有需要的人对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述人对象施用免疫偶联物，该免疫偶联物包含：特异性结合CD46的重组抗体，该重组抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，该重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，该轻链(LC)可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQID NO:3的氨基酸序列，并且所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；与所述重组抗体偶联的效应剂；并且其中以约1.0至约5.0mg/kg的剂量施用或以约1.0至约4.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。在一些实施方案中，治疗癌症的方法；其中所述癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，治疗前列腺癌的方法；其中所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，治疗癌症的方法；其中所述癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，治疗多发性骨髓瘤的方法；其中多发性骨髓瘤为复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法，还包括检测所述癌症的细胞中的CD46表达。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法，还包括检测所述癌症的细胞中的CD46表达，其中所述检测包括免疫荧光显微术或免疫组织化学。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法，还包括检测所述癌症的细胞中的CD46表达，其中所述检测包括流式细胞术。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法，还包括检测所述癌症的细胞中的CD46表达，其中所述检测包括检测染色体位置1q21的扩增。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法；其中所述癌症具有比来自对象或来自健康个体的相同组织类型的非癌组织更高的CD46表达。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法；其中所述癌症包括染色体带1q21的拷贝数增加。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法；其中以约1.0至约4.5mg/kg、约1.0至约4.0mg/kg、约1.0至约3.5mg/kg、约1.0至约3.0mg/kg、约1.0至约2.7mg/kg、约1.0至约2.5mg/kg、约1.0至2.4mg/kg、1.5至约4.5mg/kg、1.5至约4.0mg/kg、约1.5至约3.5mg/kg、约1.5至约3.0mg/kg、约1.5至约2.7mg/kg、约1.5至约2.5mg/kg、约1.5至约2.4mg/kg、约1.5至约2.0mg/kg、约1.8至约4.5mg/kg、约1.8至约4.0mg/kg、约1.8至约3.5mg/kg、约1.8至约3.0mg/kg、约1.8至约2.7mg/kg、约1.8至约2.5mg/kg、约1.8至约2.4mg/kg或约1.8至约2.0mg/kg的剂量施用免疫偶联物。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法；其中所述免疫偶联物以约1.2至约3.0mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法；其中以约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9、约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9或约4.0mg/kg的剂量施用免疫偶联物。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法；其中以约1.8、约2.4、约2.7或约3.0mg/kg的剂量施用免疫偶联物。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法；其中以约1.8mg/kg的剂量施用免疫偶联物。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法；其中以约2.4mg/kg的剂量施用免疫偶联物。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法；其中以约2.7mg/kg的剂量施用免疫偶联物。在一些实施方案中，如上所述的治疗癌症的方法；其中以约3.0mg/kg的剂量施用免疫偶联物。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法；其中：如果所述人对象的实际体重小于所述对象的调整后体重，则以kg为单位的所述人对象的重量为所述人对象的实际体重；如果所述人对象的实际体重大于或等于所述对象的调整后体重，并且所述人对象的调整后体重小于100kg，则以kg为单位的所述人对象的重量为所述人对象的调整后体重；或者如果所述人对象的调整后体重大于或等于100kg，则以kg为单位的所述人对象的重量为100kg。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法；其中以kg为单位的所述人对象的重量是实际体重。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法；其中以kg为单位的所述人对象的重量是调整后体重。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述人对象施用包含重组抗体的免疫偶联物；其中经由静脉输注向所述人对象施用重组抗体。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述人对象施用包含重组抗体的免疫偶联物；其中每7天、每14天、每18天、每21天或每30天向所述对象施用重组抗体。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述人对象施用包含重组抗体的免疫偶联物；其中在至少三个周期内每21天向所述人对象施用重组抗体。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述人对象施用包含效应剂的免疫偶联物；其中所述效应剂包括药物(或其前药)、肽、蛋白质、可检测标记、含有药物(或其前药)的脂质体、放射性核素、病毒颗粒或螯合物。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述人对象施用包含效应剂的免疫偶联物；其中所述效应剂包括药物。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法；其中所述效应剂包括抗癌药物。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法；其中所述效应剂包括药物；其中所述药物是化疗剂。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法；其中所述效应剂包括药物；其中所述药物是微管抑制剂、DNA损伤剂或聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法；其中所述效应剂包括药物；其中所述药物是微管抑制剂。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法；其中所述微管抑制剂是澳瑞他汀(或其衍生物)、海兔毒素-10(或其衍生物)或美登素(或其衍生物)。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法；其中所述微管抑制剂为单甲基澳瑞他汀F(MMAF)、澳瑞他汀E(AE)、单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、缬氨酸-瓜氨酸MMAE(vcMMAE)或缬氨酸-瓜氨酸MMAF(vcMMAF)。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法；其中所述微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述人对象施用包含效应剂和重组抗体的免疫偶联物；其中所述效应剂与所述重组抗体的比率为约3至约5。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法；其中所述效应剂与所述重组抗体的比率为约4。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法；其中所述效应剂经由接头与所述重组抗体偶联。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法；其中所述接头是肽接头、小分子接头或包含肽和小分子的接头。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法；其中所述接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法；其中所述免疫偶联物结合在细胞表面上表达的CD46并内化到所述细胞中。在一些实施方案中，如上所述的在人对象中治疗癌症的方法；其中所述免疫偶联物经由大胞饮作用内化到所述细胞中。
在另一个方面，本公开提供了一种免疫偶联物，包含：重组抗体，包含：包含SEQ IDNO:9的第一重链，包含SEQ ID NO:10的第一轻链，包含SEQ ID NO:9的第二重链，以及包含SEQ ID NO:10的第二轻链；以及一对、两对、三对或四对加合物；其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每个加合物包含经由马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)接头与所述重组抗体偶联的单甲基澳瑞他汀E(MMAE)；其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每一对与所述重组抗体的一对半胱氨酸残基偶联，其中所述半胱氨酸残基对选自：第一重链的C219和第一轻链的C214，第二重链的C219和第二轻链的C214，第一重链的C225和第二轻链的C225，以及第一重链的C228和第二轻链的C228；用于在包含表达CD46的细胞的人对象中治疗癌症。在一些实施方案中，如上所述的用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物，其中所述癌症是复发性或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)。在一些实施方案中，如上所述的用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。在一些实施方案中，如上所述的用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物，其中所述免疫偶联物包含两对所述加合物。在一些实施方案中，如上所述的用于在包含表达CD46的细胞的人对象中治疗癌症的免疫偶联物，其中如通过免疫荧光显微术或免疫组织化学所测定的，所述细胞包含CD46。在一些实施方案中，如上所述的用于在包含表达CD46的细胞的人对象中治疗癌症的免疫偶联物，其中如通过流式细胞术所测定的，所述细胞包含CD46。在一些实施方案中，如上所述的用于在包含表达CD46的细胞的人对象中治疗癌症的免疫偶联物，其中所述细胞包含染色体位置1q21的扩增。在一些实施方案中，如上所述的用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物，其中所述免疫偶联物被配制用于静脉输注。在一些实施方案中，如上所述的用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物，其中每7天、每14天、每18天、每21天，每28天或每月向所述人对象施用所述免疫偶联物。在一些实施方案中，如上所述的用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物，其中每21天向所述人对象施用所述免疫偶联物。在一些实施方案中，如上所述的用于在人对象中治疗的癌症的免疫偶联物，其中以约1.2至约3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。在一些实施方案中，如上所述的用于在人对象中治疗癌症的包含重组抗体的免疫偶联物，其中以约1.8、约2.4、约2.7或约3.0mg/kg的剂量施用所述重组抗体。在一些实施方案中，如上所述的用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中：如果所述人对象的实际体重小于所述对象的调整后体重，则以kg为单位的所述人对象的重量为所述人体对象的实际体重；如果所述人对象的实际体重大于或等于所述对象的调整后体重，并且所述人对象的调整后体重小于100kg，则以kg为单位的所述人对象的重量为所述对象的调整后体重；或者如果所述人对象的调整后体重大于或等于100kg，则以kg为单位的所述人对象的重量为100kg。在一些实施方案中，如上所述的用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中以kg为单位的所述人对象的重量是实际体重。在一些实施方案中，如上所述的用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中以kg为单位的所述人对象的重量是调整后体重。
在另一个方面，本公开提供了一种用于在有需要的人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的免疫偶联物，包含(i)特异性结合CD46的重组抗体，该重组抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，该重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HCCDR2和HC CDR3，该轻链(LC)可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HCCDR1、HC CDR2和HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；其经由接头偶联至(ii)单甲基澳瑞他汀E(MMAE)，其中所述接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)，其中以约1.2至约3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
在另一个方面，本公开提供了一种用于在有需要的人对象中治疗难治性多发性骨髓瘤的免疫偶联物，包含(i)特异性结合CD46的重组抗体，该重组抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，该重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HCCDR3，该轻链(LC)可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HCCDR2和HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且LCCDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；其经由接头偶联至(ii)单甲基澳瑞他汀E(MMAE)，其中所述接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)，其中以约1.8至约3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
在一些实施方案中，用于在人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌或用于治疗难治性多发性骨髓瘤的免疫偶联物，其中：如果所述人对象的实际体重小于所述对象的调整后体重，则以kg为单位的所述人对象的计算重量为所述对象的实际体重；如果所述人对象的实际体重大于或等于所述对象的调整后体重，并且所述人对象的调整后体重小于100kg，则以kg为单位的所述人对象的计算重量为所述对象的调整后体重；或者如果所述人对象的调整后体重大于或等于100kg，则以kg为单位的所述人对象的计算重量为100kg。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌或用于治疗难治性多发性骨髓瘤的免疫偶联物，其中以kg为单位的所述人对象的重量是实际体重。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌或用于治疗难治性多发性骨髓瘤的免疫偶联物，其中以kg为单位的所述人对象的重量是调整后体重。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌或用于治疗难治性多发性骨髓瘤的免疫偶联物包含细胞；其中如通过免疫荧光显微术或免疫组织化学所测定的，所述细胞包含CD46。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌或用于治疗难治性多发性骨髓瘤的免疫偶联物包含细胞；其中如通过流式细胞术所测定的，所述细胞包含CD46。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌或用于治疗难治性多发性骨髓瘤的免疫偶联物包含细胞；其中所述细胞包含染色体位置1q21的扩增。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌或用于治疗难治性多发性骨髓瘤的免疫偶联物；其中所述免疫偶联物被配制用于静脉输注。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌或用于治疗难治性多发性骨髓瘤的免疫偶联物；其中每7天、每14天、每18天、每21天、每28天或每月向所述人对象施用所述免疫偶联物。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌或用于治疗难治性多发性骨髓瘤的免疫偶联物；其中在至少三个周期内每21天向所述人对象施用所述免疫偶联物。
在另一个方面，本公开提供了一种用于在有需要的人对象中治疗癌症的免疫偶联物，其包含：(a)特异性结合CD46的重组抗体，该重组抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，该重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，该轻链(LC)可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2和HCCDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；(b)与所述重组抗体偶联的效应剂；并且其中以约1.0至约5.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中所述癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中所述前列腺癌是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗多发性骨髓瘤的免疫偶联物；其中所述多发性骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中如通过免疫荧光显微术或免疫组织化学所测定的，所述癌症包含表达CD46的细胞。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中如通过流式细胞术所测定的，所述癌症包含表达CD46的细胞。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中所述癌症包括染色体位置1q21的扩增。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中所述癌症具有比来自对象或来自健康个体的相同组织类型的非癌组织更高的CD46表达。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中以约1.0至约4.5mg/kg、约1.0至约4.0mg/kg、约1.0至约3.5mg/kg、1.0至约3.0mg/kg、约1.0至约2.7mg/kg、约1.0至约2.5mg/kg、约1.0至约2.4mg/kg、约1.5至约4.5mg/kg、约1.5至约4.0mg/kg、约1.5至约3.5mg/kg、约1.5至约3.0mg/kg、约1.5至约2.7mg/kg、约1.5至约2.5mg/kg、约1.5至约2.4mg/kg、约1.5至约2.0mg/kg、约1.8至约4.5mg/kg、约1.8至约4.0mg/kg、约1.8至约3.5mg/kg、约1.8至约3.0mg/kg、约1.8至约2.7mg/kg、约1.8至约2.5mg/kg、约1.8至约2.4mg/kg或约1.8至约2.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中以约1.2至约3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中以约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9、约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9或约4.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中以约1.8、约2.4、约2.7或约3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中以约1.8、约2.4、约2.7或约3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中以约1.8mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中以约2.4mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中以约2.7mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中以约3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中：如果所述人对象的实际体重小于所述对象的调整后体重，则以kg为单位的所述人对象的重量为所述对象的实际体重；如果所述人对象的实际体重大于或等于所述对象的调整后体重，并且所述人对象的调整后体重小于100kg，则以kg为单位的所述人对象的重量为所述对象的调整后体重；或者如果所述人对象的调整后体重大于或等于100kg，则以kg为单位的所述人对象的重量为100kg。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中以kg为单位的所述人对象的重量是实际体重。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的免疫偶联物；其中以kg为单位的所述人对象的重量是调整后体重。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的包含重组抗体的免疫偶联物；其中所述重组抗体被配制用于静脉输注。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的包含重组抗体的免疫偶联物；其中每7天、每14天、每18天、每21天或每30天向所述人对象施用所述重组抗体。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的包含重组抗体的免疫偶联物；其中每21天向所述人对象施用所述重组抗体。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的包含效应剂的免疫偶联物；其中所述效应剂包括药物(或其前药)、肽、蛋白质、可检测标记、含有药物(或其前药)的脂质体、放射性核素、病毒颗粒或螯合物。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的包含效应剂的免疫偶联物；其中所述效应剂包括药物。在一些实施方案中，用于在人对象中治疗癌症的包含效应剂的免疫偶联物；其中所述效应剂包括抗癌药物。在一些实施方案中，免疫偶联物包含效应剂；其中所述效应剂包括化疗剂。在一些实施方案中，免疫偶联物包含效应剂；其中所述效应剂包括药物；其中所述药物是微管抑制剂、DNA损伤剂或聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，免疫偶联物包含微管抑制剂，其中所述微管抑制剂是澳瑞他汀(或其衍生物)、海兔毒素-10(或其衍生物)或美登素(或其衍生物)。在一些实施方案中，免疫偶联物包含微管抑制剂，其中所述微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)、澳瑞他汀E(AE)、单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、缬氨酸-瓜氨酸MMAE(vcMMAE)或缬氨酸-瓜氨酸MMAF(vcMMAF)。在一些实施方案中，免疫偶联物包含效应剂；其中所述效应剂包括药物；其中所述药物是微管抑制剂，其中所述微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，免疫偶联物包含效应剂和重组抗体；其中所述效应剂与所述重组抗体的比率为约3至约5。在一些实施方案中，免疫偶联物包含效应剂和重组抗体；其中所述效应剂与所述重组抗体的比率为约4。在一些实施方案中，免疫偶联物包含效应剂和重组抗体；其中所述效应剂经由接头与所述重组抗体偶联。在一些实施方案中，免疫偶联物包含经由接头与重组抗体偶联的效应剂；其中所述接头是肽接头、小分子接头或包含肽和小分子的接头。在一些实施方案中，免疫偶联物包含经由接头与重组抗体偶联的效应剂；其中所述接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)。在一些实施方案中，免疫偶联物包含效应剂和重组抗体；其中所述免疫偶联物结合在细胞表面上表达的CD46并内化到所述细胞中。在一些实施方案中，免疫偶联物包含效应剂和重组抗体；其中所述免疫偶联物经由大胞饮作用内化到所述细胞中。
在另一个方面，本公开提供了一种用于在有需要的人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的药物制剂，包含浓度为约10.0±1.0mg/mL的免疫偶联物、约20mM组氨酸缓冲液、约8.0％蔗糖、约0.01％聚山梨醇酯80；并且其中所述免疫偶联物包含：重组抗体，包含：包含SEQ ID NO:9的第一重链，包含SEQ ID NO:10的第一轻链，包含SEQ ID NO:9的第二重链，以及包含SEQ ID NO:10的第轻重链；以及一对、两对、三对或四对加合物；其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每个加合物包含经由马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)接头与所述重组抗体偶联的单甲基澳瑞他汀E(MMAE)；其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每一对与所述重组抗体的一对半胱氨酸残基偶联，其中所述半胱氨酸残基对选自：第一重链的C219和第一轻链的C214；第二重链的C219和第二轻链的C214；第一重链的C225和第二轻链的C225；以及第一重链的C228和第二轻链的C228。
在另一个方面，本公开提供了一种用于在有需要的人对象中治疗难治性多发性骨髓瘤的药物制剂，包含浓度为约10.0±1.0mg/mL的免疫偶联物、约20mM组氨酸缓冲液、约8.0％蔗糖、约0.01％聚山梨醇酯80；并且其中所述免疫偶联物包含：重组抗体，包含：包含SEQ ID NO:9的第一重链，包含SEQ ID NO:10的第一轻链，包含SEQ ID NO:9的第二重链，以及包含SEQ ID NO:10的第轻重链；以及一对、两对、三对或四对加合物；其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每个加合物包含经由马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)接头与所述重组抗体偶联的单甲基澳瑞他汀E(MMAE)；其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每一对与所述重组抗体的一对半胱氨酸残基偶联，其中所述半胱氨酸残基对选自：第一重链的C219和第一轻链的C214；第二重链的C219和第二轻链的C214；第一重链的C225和第二轻链的C225；以及第一重链的C228和第二轻链的C228。
附图说明
图1描绘了显示YS5FL与前列腺细胞结合的流式细胞术示踪。
图2描绘了显示YS5FL与多发性骨髓瘤细胞结合的流式细胞术示踪。
图3是显示本文所述的FOR46免疫偶联物结构的图。
图4是显示FOR46中MMAE偶联于YS5FL的化学计量法的疏水相互作用色谱示踪。
图5A是CT扫描，其显示在第3周期第15天和治疗前的去势抵抗性前列腺癌患者001-09-28(以2.7mg/kg FOR46给药)的转移性病变。
图5B是图示患者001-09-28的血清PSA降低的图。
图6是显示前列腺癌剂量递增试验中患者状态的泳道图。PR：部分反应；EOS：研究结束；EOT：治疗结束；PD：进行性疾病。
图7A是显示多发性骨髓瘤患者006-05-008对用1.8mg/kg FOR46治疗的反应的图。
图7B是显示多发性骨髓瘤患者001-06-012对用2.4mg/kg FOR46治疗的反应的图。
图7C是显示多发性骨髓瘤患者003-06-014对用2.4mg/kg FOR46治疗的反应的图。
图8是显示多发性骨髓瘤剂量递增和扩展试验中患者状态的泳道图。EOS：研究结束；EOT：治疗结束；PD：进行性疾病。
具体实施方式
CD46又称为CD46补体调节蛋白、分化簇46和膜辅因子蛋白，是一种抑制性补体受体。已经在几种癌症中观察到CD46的过度表达，诸如乳腺癌、结肠直肠癌、肝癌、肺癌或前列腺癌。在一些情况下，CD46的过度表达被表征为阴性预后因子。例如，在乳腺癌患者和卵巢癌患者中，CD46的过度表达与较短的无进展时间和较短的总生存时间相关。本文提供了用于治疗癌症的靶向CD46的抗体和免疫偶联物。本文还提供了用于向于有需要的人对象施用CD46靶向抗体和免疫偶联物的特定给药和施用方案。本文还提供了用于向有需要的对象施用的靶向CD46的抗体和免疫偶联物的制剂，其提供例如足够的稳定性、冷冻保护等。
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与所要求保护的主题所属领域的技术人员通常理解的相同含义。应当理解的是，前面的总体描述和下面的详细描述仅是示例性和说明性的，而不是对所要求保护的任何主题的限制。本文使用的章节标题仅用于组织目的，而不应被解释为限制所描述的主题。在本申请中，除非另有特别说明，否则单数的使用包括复数。注意，如说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意味着“和/或”。此外，术语“包括”以及诸如“包含”的其它形式的使用不是限制性的。
如本文所用，范围和量可表示为“约”特定值或范围。“约”还包括确切的量。因此，“约5μL”的意思是“约5μL”，也可以是“5μL”。通常，术语“约”包括预期在实验误差范围内的量。
术语“抗体”和“免疫球蛋白”在本文中可互换使用，并以最广泛的含义使用，涵盖完全组装的抗体、可结合抗原的抗体片段，例如Fab、F(ab’)2、Fv、单链抗体(scFv)、双抗体、抗体嵌合体、杂合抗体、双特异性抗体等。
术语“单克隆抗体”和“mAb”在本文中可互换使用，是指从基本上同源的抗体群获得的抗体，即，除了可能以少量存在的天然发生的突变外，群体中的各个抗体是相同的。
术语“天然抗体”和“天然免疫球蛋白”是约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白(heterotetrameric glycoprotein)，由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链构成。每条轻链通过一个共价二硫键与重链连接，而不同免疫球蛋白同种型的重链中二硫键的数量不同。每条重链和轻链还具有规则间隔的链内二硫键。每条重链的一端具有可变域(VH)，随后是多个恒定域。每条轻链的一端具有可变域(VL)，另一端具有恒定域；轻链的恒定域与重链的第一恒定域对齐，轻链的可变域与重链的可变域对齐。特定的氨基酸残基被认为在轻链和重链可变域之间形成界面。
如本文所用，术语“高变区”是指抗体中负责抗原结合的氨基酸残基。高变区包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(即轻链可变域中的残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)以及重链可变域中的残基31-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)；Kabat等人，(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242(本文中称为“Kabat等人”))和/或来自“高变环”的那些残基(即，轻链可变域中的残基26-32(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)以及重链可变域中的残基(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)；Chothia和Lesk，(1987)J.Mol.Biol.,196:901-917)。“框架”或“FR”残基是除本文所认为的高变区残基之外的那些可变域残基。
在一些情况下，根据以下确定抗体的CDR：(i)Kabat编号系统Kabat等人，(1991)Sequences ofProteins of Immunological Interest Fifth Edition,U.S.Departmentof Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242；或(ii)Chothia编号方案，其在本文中称为“Chothia CDR”(参见，例如，Chothia和Lesk，1987,J.Mol.Biol.,196:901-917；Al-Lazikani等人，1997,J.Mol.Biol.,273:927-948；Chothia等人，1992,J.Mol.Biol.,227:799-817；Tramontano A等人，1990,J.Mol.Biol.215(1):175-82；以及美国专利号7,709,226)；或(iii)ImMunoGeneTics(IMGT)编号系统，例如，如Lefranc,M.-P.，1999,The Immunologist,7:132-136和Lefranc,M.-P.等人，1999,Nucleic Acids Res.,27:209-212(“IMGT CDRs”)中所述；或(iv)MacCallum等人，1996,J.Mol.Biol.,262:732-745。还可参见，例如，Martin,A.，“Protein Sequence and Structure Analysis ofAntibody Variable Domains”，Antibody Engineering,Kontermann和Diibel编辑,第31章,第422-439页,Springer-Verlag,Berlin(2001)。
关于Kabat编号系统，抗体重链分子内的CDR通常存在于氨基酸位置31至35(其任选地可包括位于35之后的一个或两个另外的氨基酸(在Kabat编号方案中称为35A和35B))(CDR1)、氨基酸位置50至65(CDR2)和氨基酸位置95至102(CDR3)。使用Kabat编号系统，抗体轻链分子内的CDR通常存在于氨基酸位置24至34(CDR1)、氨基酸位置50至56(CDR2)和氨基酸位置89至97(CDR3)。如本领域技术人员所熟知的，使用Kabat编号系统，由于FR和/或CDR的缩短或延长，抗体可变域的实际线性氨基酸序列可以含有更少或额外的氨基酸，因此氨基酸的Kabat编号不一定与其线性氨基酸编号相同。
如本文所用，术语“抗原结合位点”是指抗原结合分子中与抗原决定簇特异性结合的部分。更具体地，术语“抗原结合位点”是指抗体中包含与部分或全部抗原特异性结合并互补的区域。当抗原较大时，抗原结合分子可以仅与抗原的特定部分结合，该部分称为表位。抗原结合位点可以由例如一个或多个可变域(也称为可变区)提供。优选地，抗原结合位点包含抗体轻链可变区(VL)和抗体重链可变区(VH)。
“特异性结合”是指结合对抗原是选择性的，并且可以与不需要的或非特异性的相互作用区分开来。抗原结合分子与特异性抗原结合的能力可以通过酶联免疫吸附测定(ELISA)或本领域技术人员熟悉的其它技术来测量，例如使用表面等离子体共振(SPR)技术(在BIAcore仪器上分析)(Liljeblad等人，Glyco J 17,323-329(2000))和传统结合测定(Heeley，Endocr Res 28,217-229(2002))。在一个实施方案中，如通过例如SPR所测量的，抗原结合分子与无关蛋白的结合程度小于抗原结合分子与抗原的结合的约10％。在某些实施方案中，与抗原结合的分子的解离常数(Kd)为≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如10-7M或更低，例如10-7M至10-13M，例如10-9M至10-13M)。
根据其重链恒定区的氨基酸序列，免疫球蛋白可归为不同的类别。人免疫球蛋白有五大类：IgA、IgD、IgE、IgG、IgM和IgY，其中几种可以进一步划分为亚类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别免疫球蛋白的重链恒定区分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同类别的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是众所周知的。不同的同种型具有不同的效应功能。例如，人IgG1和IgG3同种型具有ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)活性。来自任何脊椎动物物种的抗体(免疫球蛋白)的轻链可以根据其恒定域的氨基酸序列归为两种明显不同的类型之一，称为kappa(κ)和lambda(λ)。
如本文所用，术语“嵌合抗体”是指这样一种抗体，其中重链和/或轻链的一部分衍生自特定的来源(例如蛋白质)或物种，而重链和/或轻链的其余部分衍生自不同的来源(例如蛋白质)或物种。
本文所用，术语“重组人抗体”旨在包括通过重组方法制备、表达、产生或分离的所有人抗体，诸如从宿主细胞(诸如NSO或CHO细胞)或从人免疫球蛋白基因的转基因动物(例如小鼠)分离的抗体，或使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体。此类重组人抗体具有重排形式的可变区和恒定区。在一些情况下，重组人抗体已经经历了体内体细胞超突变。因此，重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是这样的序列，即其虽然衍生自人种系VH和VL序列并与之相关，但在体内可能并非天然存在于人抗体种系库中。
本文所用，术语“价”表示在抗原结合分子中存在特定数目的结合位点。因此，术语“二价”、“四价”和“六价”分别表示在抗原结合分子中存在两个结合位点、四个结合位点和六个结合位点。根据本发明的双特异性抗体至少是“二价”，并且可以是“三价”或“多价”(例如“四价”或“六价”)。在特定方面，本发明的抗体具有两个或更多个结合位点并且是双特异性的。即，即使在存在多于两个结合位点的情况下(即，抗体是三价或多价的)，抗体也可以是双特异性的。特别地，本发明涉及双特异性二价抗体，对于它们特异性结合的每个抗原具有一个结合位点。
如本文所用的术语“单特异性”抗体表示具有一个或多个结合位点的抗体，每个结合位点与相同抗原的相同表位结合。
术语“个体”、“对象”和“患者”在本文中可互换使用，并且指任何哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人。在一些实施方案中，哺乳动物是非人。这些术语都不要求或限于以卫生保健工作者(例如医生、注册护士、执业护士、医师助理、护理员或临终关怀工作者)的监督(例如持续或间歇)为特征的情况。
如本文所用，关于序列的术语“氨基酸序列同一性百分比(％)”被定义为：在比对序列并在必要时引入缺口以获得最大百分比序列同一性，并且不考虑任何保守取代作为序列同一性的一部分后，候选序列中与特定序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。用于测定氨基酸序列同一性百分比的比对可以以本领域技术范围内的多种方式实现，例如，使用公众可获得的计算机软件，诸如EMBOSS MATCHER、EMBOSS WATER、EMBOSSSTRETCHER、EMBOSS NEEDLE、EMBOSS LALIGN、BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以确定用于测量比对的适当参数，包括在被比较序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。
术语“癌症”和“肿瘤”在本文中可互换使用，涵盖所有类型的致癌过程和/或癌性生长。在实施方案中，癌症包括原发性肿瘤以及转移性组织或恶性转化的细胞、组织或器官。在实施方案中，癌症涵盖癌症的所有组织病理学和阶段，例如侵入性/严重性的阶段。在实施方案中，癌症包括复发性和/或抵抗性癌症。
如本文所用，“治疗(treatment)”(及其语法变体，诸如“治疗(treat\treating)”)是指试图改变被治疗个体的自然过程的临床干预，并且可以为了预防或在临床病理学过程中进行。期望的治疗效果包括，但不限于，预防疾病的发生或复发、减轻症状、减少疾病的任何直接或间接病理后果、预防转移、降低疾病进展速率、改善或减轻疾病状态以及缓解或改善预后。在一些实施方案中，本发明的分子用于延迟疾病的发展或减缓疾病的进展。
如本文所用，“理想体重”(“IBW”)男性为50kg+2.3kg×(实际身高-60英寸)，女性为45.5kg+2.3kg×(实际身高-60英寸)。
如本文所用，“调整后体重”(“AJBW”)为IBW+0.4×(实际体重-IBW)。
抗-CD46重组抗体
在一些实施方案中，本文公开了特异性结合CD46的重组抗体(或其抗原结合片段)。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段或变体是单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段或变体是人抗体、鼠抗体、人源化抗体或嵌合抗体。在一些实施方案中，抗体包含全长抗体的功能片段(例如，全长抗体的抗原结合片段)或由其组成，诸如单价Fab、二价Fab’2、单链可变区片段(scFv)或其功能片段或变体。在一些实施方案中，重组抗体(或其抗原结合片段)包含免疫球蛋白可变重链域(VH)。在一些实施方案中，重组抗体(或其抗原结合片段)包含免疫球蛋白可变轻链域(VL)。在一些实施方案中，重组抗体(或其抗原结合片段)包含VH和VL。
在一些实施方案中，重组抗体(或其抗原结合片段)包含Fc区。在一些实施方案中，重组抗体(或其抗原结合片段)是全长抗体。在一些实施方案中，重组抗体(或其抗原结合片段)包含：包含轻链可变区和轻链恒定区的第一轻链；包含重链可变区和重链恒定区的第一重链；包含轻链可变区和轻链恒定区的第二轻链；以及包含重链可变区和重链恒定区的第二重链。在一些实施方案中，第一轻链和第二轻链具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性。在一些实施方案中，第一轻链和第二轻链结合相同的表位。在一些实施方案中，第一重链和第二重链具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性。在一些实施方案中，第一重链和第二重链结合相同的表位。
在一些实施方案中，重组抗体(或其抗原结合片段)衍生自非人(例如兔或小鼠)抗体。在一些情况下，非人抗体的人源化形式含有最小的非人序列以保持原始的抗原特异性。在一些情况下，人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中受体抗体的CDR被非人免疫球蛋白(供体抗体)的CDR的残基取代，该供体抗体诸如具有所需特异性、亲和力、亲合力、结合动力学和/或能力的大鼠、兔或小鼠供体。在一些情况下，人免疫球蛋白的一个或多个框架区(FR)残基被供体抗体的相应非人残基取代。
互补决定区(CDR)
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含免疫球蛋白可变重链域(VH)，该VH包含表1中公开的至少一个、两个或三个互补决定区(CDR)或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含免疫球蛋白可变轻链域(VL)，该VL包含表2中公开的至少一个、两个或三个互补决定区(CDR)或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH和VL，该VH包含表1中公开的至少一个、两个或三个互补决定区(CDR)或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)；该VL包含表2中公开的至少一个、两个或三个互补决定区(CDR)或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH，该VH包含SEQ ID NO:1的CDR1、SEQID NO:2的CDR2和SEQ ID NO:3的CDR3。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VL，该VL包含SEQ ID NO:4的CDR1、SEQID NO:5的CDR2和SEQ ID NO:6的CDR3。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:1的CDR1、SEQ ID NO:2的CDR2和SEQ ID NO:3的CDR3；该VL包含SEQ ID NO:4的CDR1、SEQ IDNO:5的CDR2和SEQ ID NO:6的CDR3。
表1.如Kabat等人所定义的抗-CD46抗体的VH CDR氨基酸序列
Figure BDA0004166926920000361
表2.如Kabat等人所定义的抗-CD46抗体的VL CDR氨基酸序列
Figure BDA0004166926920000362
在一些实施方案中，本文所述的CDR包含一个、两个或三个氨基酸修饰。在一些实施方案中，所述修饰是取代、添加或缺失。在一些实施方案中，本文所述的CDR包含一个、两个或三个保守氨基酸取代。在一些实施方案中，一个、两个或三个氨基酸修饰基本上不修饰与人CD46的结合。在一些实施方案中，一个、两个或三个氨基酸修饰修饰与人CD46的结合。在一些实施方案中，VH-CDR3和/或VL-CDR3包含修饰与人CD46的结合、免疫原性或一些其它特征的氨基酸取代。在一些实施方案中，氨基酸取代是丙氨酸(A)。
可变重链区和可变轻链区
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH，该VH包含表3中公开的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VL，该VL包含表4中公开的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH和VL，该VH包含表3中公开的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)；该VL包含表4中公开的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH，该VH包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VL，该VL包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH和VL，该VH包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)；该VL包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
表3.抗-CD46可变重链结合域的氨基酸序列。
Figure BDA0004166926920000381
表4.抗-CD46可变轻链结合域的氨基酸序列。
Figure BDA0004166926920000382
重链和轻链
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含重链，该重链包含表5中公开的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含轻链，该轻链包含表6中公开的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含重链和轻链，该重链包含表5中公开的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)；该轻链包含表6中公开的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含重链，该重链包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含轻链，该轻链包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含重链和轻链，该重链包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)；该轻链包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
表5.抗-CD46重链的氨基酸序列。
Figure BDA0004166926920000391
Figure BDA0004166926920000401
表6.抗-CD46轻链的氨基酸序列。
Figure BDA0004166926920000402
在一些实施方案中，本文公开的抗-CD46抗体包括免疫球蛋白恒定区(例如，Fc区)。示例性的Fc区可以选自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区；更具体地，人IgG1或IgG4的重链恒定区。在一些实施方案中，免疫球蛋白恒定区(例如，Fc区)被改变，例如突变，以增加或减少以下一种或多种：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基数目、效应细胞功能或补体功能。
效应剂
在一些实施方案中，本文公开了包含与效应剂(或其前药)连接的抗-CD46抗体的免疫偶联物。在一些实施方案中，效应剂是药物(或其前药)、小分子、蛋白质、肽、抗体、配体、受体、细胞毒性剂、细胞生长抑制剂、脂质体、纳米颗粒、放射性核素、细胞因子、趋化因子、毒素、可检测标记、病毒颗粒或螯合物。
在一些实施方案中，效应剂是药物(或其前药)。在一些实施方案中，效应剂是抗癌剂(或其前药)。在一些实施方案中，效应剂是化疗剂(或其前药)。在一些实施方案中，效应剂是微管抑制剂(或其前药)、DNA损伤剂(或其前药)或聚合酶抑制剂(或其前药)。
在一些实施方案中，效应剂是微管抑制剂(或其前药)。在一些实施方案中，微管抑制剂是澳瑞他汀(或其衍生物)、海兔毒素-10(或其衍生物)或美登素(或其衍生物)。在一些实施方案中，微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)、澳瑞他汀E(AE)、单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、缬氨酸-瓜氨酸MMAE(vcMMAE)或缬氨酸-瓜氨酸MMAF(vcMMAF)。在一些实施方案中，微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。
在一些实施方案中，效应剂包含式A的化合物或由式A的化合物组成：
Figure BDA0004166926920000411
分子式：C39H67N5O7
在某些实施方案中，效应物包含可检测标记。合适的可检测标记包括但不限于不透射线标记、纳米颗粒、PET标记、MRI标记、放射性标记等。在本发明的各种实施方案中有用的放射性核素中，γ-发射体、正电子发射体、X射线发射体和荧光发射体适用于定位、诊断和/或分期和/或治疗，而β和α发射体以及电子和中子捕获剂，诸如硼和铀，也可用于治疗。
免疫偶联物
一方面，本文提供了包含抗-CD46抗体和效应剂的免疫偶联物。在一些实施方案中，本文所述的方法利用这些免疫偶联物。
在一些实施方案中，免疫偶联物包含本文所述的抗-CD46抗体(或其抗原结合片段)。在一些实施方案中，免疫偶联物包含YS5FL抗体(或其抗原结合片段)。
在一些实施方案中，效应剂与抗-CD46抗体偶联。在一些实施方案中，效应剂经由接头与抗-CD46抗体连接。在一些实施方案中，接头是肽接头、小分子接头或包含肽和小分子的接头。示例性的肽接头包含但不限于包含甘氨酸、丝氨酸或甘氨酸和丝氨酸的肽接头。
在一些实施方案中，接头是可剪切的。在一些实施方案中，接头仅在内化到细胞中时被剪切。在一些实施方案中，可剪切接头仅在内化到癌细胞中时是可剪切的。在一些实施方案中，接头的可剪切部分是肽(例如，二肽，例如，ValCit)。在一些实施方案中，可剪切接头可被组织蛋白酶剪切。在一些实施方案中，接头包括马来酰亚胺。在一些实施方案中，接头包括己酸。在一些实施方案中，接头包括马来酰亚胺和己酸。在一些实施方案中，接头包括马来酰亚胺、己酸和可剪切二肽。
在一些实施方案中，接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)或由其组成。
在一些实施方案中，接头包含式B的化合物或由式B的化合物组成：
Figure BDA0004166926920000421
Figure BDA0004166926920000431
在一些实施方案中，效应剂与抗-CD46抗体的轻链连接。在一些实施方案中，效应剂与抗-CD46抗体的轻链恒定区连接。在一些实施方案中，效应剂与抗-CD46抗体的重链连接。在一些实施方案中，效应剂与抗-CD46抗体的重链恒定区连接。
在一些实施方案中，效应物部分与抗-CD46抗体的半胱氨酸残基连接。在一些实施方案中，抗-CD46抗体在偶联到效应物部分之前被部分还原，使得1-4个链间二硫键被还原，而链内二硫键不被还原。部分还原暴露了成对的半胱氨酸残基，使它们易于与加合物诸如mc-vc-PAB-MMAE偶联。在一些实施方案中，暴露下列YS5FL的链间半胱氨酸对：第一重链的C219和第一轻链的C214；第二重链的C219和第二轻链的C214；第一重链的C225和第二轻链的C225；以及第一重链的C228和第二轻链的C228。在一些实施方案中，效应物诸如mc-vc-PAB-MMAE与YS5FL上的0、1、2、3或4对半胱氨酸残基偶联。
在一些实施方案中，效应剂与抗-CD46抗体的比例为c。在一些实施方案中，效应剂与抗-CD46抗体的比率为2:1、4:1、6:1或8:1。在一些实施方案中，效应剂与抗-CD46抗体的比率为约4:1。在一些实施方案中，效应剂与抗-CD46抗体的平均比率为约3.7:1。在一些实施方案中，如果免疫偶联物包含2种或更多种效应剂，则每种效应剂是相同的。在一些实施方案中，如果免疫偶联物包含2种或更多种效应剂，则至少两种效应剂是不同的。在一些实施方案中，效应剂与抗-CD46抗体的比率为约4:1，并且每种效应剂是相同的。
示例性免疫偶联物
本文提供的示例性免疫偶联物包含经由马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)与单甲基澳瑞他汀E(MMAE)效应剂连接的抗-CD46 YS5FL抗体。在一些实施方案中，MMAE与YSFL抗体的比率为约4:1。
在一些实施方案中，免疫偶联物包含下式C中的抗体偶联物，其中包含SEQ ID NO:9的重链；和SEQ ID NO:10的轻链。该免疫偶联物在本文中也称为FOR46，并且包含通过mc-vc-PAB接头与MMAE连接的YS5FL抗体。
Figure BDA0004166926920000441
在一些实施方案中，本文所述的抗-CD46免疫偶联物通过包括还原或部分还原免疫球蛋白的二硫键的方法制备。在一些实施方案中，本文所述的抗-CD46免疫偶联物通过包括还原或部分还原免疫球蛋白的链间二硫键的方法制备。在一些实施方案中，还原剂是二硫苏糖醇(DTT)或三(2-羧基乙基)膦(TCEP)。在一些实施方案中，包含马来酰亚胺反应性基团的效应物-接头复合物与免疫球蛋白的还原半胱氨酸对偶联。在一些实施方案中，效应物-接头复合物是mc-vc-PAB-MMAE。
在一些实施方案中，效应物-接头复合物偶联在YS5FL重链(SEQ ID NO:9)的C219、C225或C228，或YS5FL轻链(SEQ ID NO:10)的C214或其任何组合。在一些实施方案中，效应物-接头复合物与YS5FL重链的C219和YS5FL轻链的C214偶联。在一些实施方案中，抗-CD46免疫偶联物包含两条YS5FL重链和两条YS5FL轻链，并且效应物-接头复合物与YS5FL第一重链的C219、第一YS5FL轻链的C214、YS5FL第二重链的C219和第二YS5FL轻链的C214偶联。在一些实施方案中，抗-CD46免疫偶联物包含两条YS5FL重链，并且效应物-接头复合物与第一YS5FL重链的C225和第二YS5FL重链的C225偶联。在一些实施方案中，抗-CD46免疫偶联物包含两条YS5FL重链，并且效应物-接头复合物与第一YS5FL重链的C228和第二YS5FL重链的C228偶联。在一些实施方案中，免疫偶联物包含两个、四个、六个或八个效应物，并且效应物分别与下列半胱氨酸对中的任何一个、两个、三个或四个偶联：HC1的C219和LC1的C214；HC2的C219和LC2的C214；HC1的C225和HC2的C225；以及HC1的C228和HC2的C228。
免疫偶联物与靶细胞的结合及在靶细胞上的活性
在一些实施方案中，本文所述的抗-CD46抗体或免疫偶联物与靶细胞(例如，癌细胞)表面上表达的CD46结合且由细胞内化。在一些实施方案中，抗体或免疫偶联物经由大胞饮作用内化到靶细胞中。在一些实施方案中，抗体或免疫偶联物在内化后靶向细胞的溶酶体。在一些实施方案中，抗体或免疫偶联物在没有交联的情况下诱导内化到细胞中。
在一些实施方案中，本文所述的抗-CD46抗体或免疫偶联物在内化后介导靶细胞(例如，癌细胞)的杀伤。在一些实施方案中，抗-CD46抗体或免疫偶联物在内化后诱导靶细胞(例如，癌细胞)的凋亡。在一些实施方案中，抗-CD46抗体或免疫偶联物在内化后抑制靶细胞(例如癌细胞)的细胞分裂。在一些实施方案中，抗-CD46抗体或免疫偶联物在内化后选择性抑制癌细胞的细胞分裂，而在内化后不抑制非癌细胞的细胞分裂。
抗体或其抗原结合片段的产生
在一些实施方案中，使用本领域已知的可用于合成抗体的任何方法，特别是通过化学合成或通过重组表达技术产生抗体(及其抗原结合片段)。
在一些实施方案中，抗体(或其抗原结合片段)是重组表达的。在一些实施方案中，编码抗体(或其抗原结合片段)的核酸由化学合成的寡核苷酸组装而成。在一些实施方案中，编码抗体的核酸分子从合适的来源(例如，抗体cDNA文库，或从表达免疫球蛋白的任何组织或细胞产生的cDNA文库)，通过使用可与序列的3’和5’末端杂交的合成引物进行PCR扩增或通过使用对特定基因序列具有特异性的寡核苷酸探针进行克隆而产生。
在一些实施方案中，抗体(或其抗原结合片段)通过使动物(诸如小鼠)免疫以产生多克隆或单克隆抗体来制备。
在一些实施方案中，通过常规技术(例如，电穿孔、脂质体转染和磷酸钙沉淀)，将包含抗体的核苷酸序列的表达载体或抗体的核苷酸序列转移至宿主细胞，然后通过常规技术培养转染的细胞以产生抗体。在一些实施方案中，抗体的表达由组成型、诱导型或组织特异性启动子调节。
多种宿主表达载体系统可用于表达本文所述的抗体(或其抗原结合片段)。这些包括但不限于用含有抗体或其结合片段编码序列的重组噬菌体DNA、质粒DNA或黏粒DNA表达载体转化的微生物诸如细菌(例如，大肠杆菌(E.coli)和枯草芽孢杆菌(B.subtilis))；用含有抗体或其结合片段编码序列的重组酵母表达载体转化的酵母(例如，毕赤酵母(Saccharomyces Pichia))；用含有抗体或其结合片段编码序列的重组病毒表达载体(例如，杆状病毒)感染的昆虫细胞系统；用含有抗体或其结合片段编码序列的重组病毒表达载体(例如，花椰菜花叶病毒(CaMV)和烟草花叶病毒(TMV))感染或重组质粒表达载体(例如，Ti质粒)转化的植物细胞系统；或携带重组表达构建体的哺乳动物细胞系统(例如，COS、CHO、BH、293、293T、3T3细胞)，该重组表达构建体含有衍生自哺乳动物细胞基因组的启动子(例如，金属硫蛋白启动子)或衍生自哺乳动物病毒的启动子(例如，腺病毒晚期启动子；痘苗病毒7.5K启动子)。
对于重组蛋白的长期、高产量生产，稳定表达可能是优选的。在一些实施方案中，制备稳定表达抗体的细胞系。在引入外源DNA后，使工程化细胞在富集培养基中生长1-2天，然后切换到选择性培养基。重组质粒中的选择标记可用于赋予对选择的抗性。
在一些实施方案中，可以使用本领域已知的用于纯化抗体的任何方法，例如，通过层析(例如，离子交换、亲和，特别是通过在蛋白A之后对特异性抗原的亲和，以及分级柱层析(sizing column chromatography))、离心、差异溶解度或通过用于纯化蛋白质的任何其它标准技术。
表达载体
载体可包括衍生自真核或原核来源的任何合适的载体。在一些情况下，从细菌(例如大肠杆菌)、昆虫、酵母(例如毕赤酵母)、藻类或哺乳动物来源获得载体。示例性细菌载体包括pACYC177、pASK75、pBAD载体系列、pBADM载体系列、pET载体系列、pETM载体系列、pGEX载体系列、pHAT、pHAT2、pMal-C2、pMal-P2、pQE载体系列、pRSET A、pRSET B、pRSET C、pTrcHis2系列、pZA31-Luc、pZE21-MCS-1、pFLAG ATS、pFLAG CTS、pFLAG MAC、pFLAG Shift-12c、pTAC-MAT-1、pFLAG CTC或pTAC-MAT-2。
示例性昆虫载体包括pFastBac1、pFastBac DUAL、pFastBac ET、pFastBac HTa、pFastBac HTb、pFastBac HTc、pFastBac M30a、pFastBac M30b、pFastBac、M30c、pVL1392、pVL1393、pVL1393 M10、pVL1393M11、pVL1393 M12、FLAG载体诸如pPolh-FLAG1或pPolh-MAT2，或MAT载体诸如pPolh-MAT1或pPolh-MAT2。
在一些情况下，酵母载体包括
Figure BDA0004166926920000471
pDESTTM14载体、
Figure BDA0004166926920000472
pDESTTM15载体、
Figure BDA0004166926920000473
pDESTTM17载体、
Figure BDA0004166926920000474
pDESTTM24载体、
Figure BDA0004166926920000475
pYES-DEST52载体、pBAD-DEST49
Figure BDA0004166926920000476
目的载体、pAO815毕赤酵母载体、pFLD1毕赤酵母载体、pGAPZA、B和C毕赤酵母载体、pPIC3.5K毕赤酵母载体、pPIC6A、B和C毕赤酵母载体、pPIC9K毕赤酵母载体、pTEF1/Zeo、pYES2酵母载体、pYES2/CT酵母载体、pYES 2/NT A、B和C酵母载体或pYES 3/CT酵母载体。
示例性藻类载体包括pChlamy-4载体或MCS载体。
哺乳动物载体的实例包括瞬时表达载体或稳定表达载体。哺乳动物瞬时表达载体可以包括pRK5、p3xFLAG-CMV 8、pFLAG-Myc-CMV 19、pFLAG-Myc-CMV 23、pFLAG-CMV 2、pFLAG-CMV 6a,b,c、pFLAG-CMV 5.1、pFLAG-CMV 5a,b,c、p3xFLAG-CMV 7.1、pFLAG-CMV 20、p3xFLAG-Myc-CMV 24、pCMV-FLAG-MAT1、pCMV-FLAG-MAT2、pBICEP-CMV 3或pBICEP-CMV 4。哺乳动物稳定表达载体可以包括pFLAG-CMV 3、p3xFLAG-CMV 9、p3xFLAG-CMV 13、pFLAG-Myc-CMV 21、p3xFLAG-Myc-CMV 25、pFLAG-CMV 4、p3xFLAG-CMV 10、p3xFLAG-CMV 14、pFLAG-Myc-CMV 22、p3xFLAG-Myc-CMV 26、pBICEP-CMV 1或pBICEP-CMV 2。
在一些情况下，无细胞系统是来自细胞的细胞质和/或细胞核组分的混合物，并用于体外核酸合成。在一些情况下，无细胞系统利用原核细胞组分或真核细胞组分。有时，在基于例如果蝇细胞、非洲爪蟾卵或Hela细胞的无细胞系统中获得核酸合成。示例性无细胞系统包括但不限于大肠杆菌S30提取系统、大肠杆菌T7 S30系统或
Figure BDA0004166926920000481
宿主细胞
宿主细胞可以是任何合适的细胞，诸如天然来源的细胞或遗传修饰的细胞。在一些情况下，宿主细胞是生产宿主细胞。在一些情况下，宿主细胞是真核细胞。在其它情况下，宿主细胞是原核细胞。在一些情况下，真核细胞包括真菌(例如，酵母细胞)、动物细胞或植物细胞。在一些情况下，原核细胞是细菌细胞。细菌细胞的实例包括革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌。有时革兰氏阴性菌是厌氧的、杆状的或两者兼有。
在一些情况下，革兰氏阳性菌包括放线菌(Actinobacteria)、厚壁菌门(Firmicutes)或软壁菌门(Tenericutes)。在一些情况下，革兰氏阴性菌包括产水菌门(Aquificae)、异常球菌-栖热菌门Deinococcus-Thermus)、纤维杆菌-绿菌/拟杆菌门(Fibrobacteres-Chlorobi/Bacteroidetes)(FCB超门)、梭杆菌门(Fusobacteria)、芽单胞菌门(Gemmatimonadetes)、硝化螺菌门(nitrospirae)、浮霉菌-疣微菌/衣原体门(Planctomycetes-Verrucomicrobia/Chlamydiae)(PVC超门)、变形菌门(Proteobacteria)、螺旋体门(Spirochaetes)或互养菌门(Synergistetes)。其它细菌可以是酸杆菌门(Acidobacteria)、绿弯菌门(Chloroflexi)、产金菌门(Chrysiogenetes)、蓝藻门(Cyanobacteria)、脱铁杆菌门(Deferribacteres)、网团菌门(Dictyoglomi)、热脱硫杆菌门(Thermodesulfobacteria)或热袍菌门(Thermotogae)。细菌细胞可以是大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)或大肠杆菌(Coli bacilli)。
示例性原核宿主细胞包括但不限于BL21、Mach1TM、DH10BTM、TOP10、DH5α、DH10BacTM、OmniMaxTM、MegaXTM、DH12STM、INV110、TOP10F’、INVαF、TOP10/P3、ccdB Survival、PIR1、PIR2、Stbl2TM、Stbl3TM或Stbl4TM。
在一些情况下，动物细胞包括来自脊椎动物或无脊椎动物的细胞。在一些情况下，动物细胞包括来自海洋无脊椎动物、鱼类、昆虫、两栖动物、爬行动物或哺乳动物的细胞。在一些情况下，真菌细胞包括酵母细胞，诸如啤酒酵母、面包酵母或葡萄酒酵母。
真菌包括子囊菌，诸如酵母、霉菌、丝状真菌、担子菌纲(basidiomycetes)或接合菌纲(zygomycetes)。在一些情况下，酵母包括子囊菌门(Ascomycota)或担子菌门(Basidiomycota)。在一些情况下，子囊菌门包括酵母菌亚门(Saccharomycotina)(真酵母，例如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)(面包酵母))或外囊菌亚门(Taphrinomycotina)(例如裂殖酵母纲(Schizosaccharomycetes)(裂殖酵母))。在一些情况下，担子菌门(Basidiomycota)包括伞菌亚门(Agaricomycotina)(如银耳纲(Tremellomycetes))或柄锈菌亚门(Pucciniomycotina)(如微球黑粉菌纲(Microbotryomycetes))。
示例性酵母或丝状真菌包括，例如，以下菌属：酵母属(Saccharomyces)、裂殖酵母属(Schizosaccharomyces)、念珠菌属(Candida)、毕赤酵母属(Pichia)、汉逊酵母属(Hansenula)、克鲁维酵母属(Kluyveromyces)、接合酵母(Zygosaccharomyces)、耶氏酵母属(Yarrowia)、毛孢子菌属(Trichosporon)、红冬孢酵母属(Rhodosporidi)、曲霉属(Aspergillus)、镰孢属(Fusarium)或木霉属(Trichoderma)。示例性酵母或丝状真菌包括，例如，以下种：酿酒酵母、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、产朊假丝酵母(Candida utilis)、博伊丁假丝酵母(Candida boidini)、白色念珠菌(Candidaalbicans)、热带假丝酵母(Candida tropicalis)、类星形念珠菌(Candidastellatoidea)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、克鲁斯假丝酵母(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、吉利蒙念珠菌(Candida guilliermondii)、维斯假丝酵母(Candida viswanathii)、葡萄牙假丝酵母(Candida lusitaniae)、胶红酵母(Rhodotorula mucilaginosa)、甲醇毕赤酵母(Pichia metanolica)、安格斯毕赤酵母(Pichia angusta)、巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)、异常毕赤酵母(Pichiaanomala)、多形汉逊酵母(Hansenula polymorpha)、乳酸克鲁维酵母(Kluyveromyceslactis)、鲁氏接合酵母(Zygosaccharomyces rouxii)、解脂耶氏酵母(Yarrowialipolytica)、茁芽丝孢酵母(Trichosporon pullulans)、圆红冬孢酵母-黑曲霉(Rhodosporidium toru-Aspergillus niger)、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)、泡盛曲霉(Aspergillus awamori)、米曲霉(Aspergillus oryzae)、里氏木霉(Trichodermareesei)、解脂耶氏酵母(Yarrowia lipolytica)、布鲁塞尔酒香酵母(Brettanomycesbruxellensis)、星形假丝酵母(Candida stellata)、粟酒裂殖酵母、戴尔凯氏有孢圆酵母(Torulaspora delbrueckii)、拜耳接合酵母(Zygosaccharomyces bailii)、新型隐球酵母(Cryptococcus neoformans)、格特隐球菌(Cryptococcus gattii)或布拉氏酵母菌(Saccharomyces boulardii)。
示例性的酵母宿主细胞包括但不限于：毕赤酵母酵母菌株，诸如GS115、KM71H、SMD1168、SMD1168H和X-33；和酿酒酵母酵母菌株诸如INVSc1。
在一些情况下，另外的动物细胞包括从软体动物、节肢动物、环节动物或海绵动物获得的细胞。在一些情况下，另外的动物细胞是哺乳动物细胞，例如来自灵长类、猿、马、牛、猪、犬、猫或啮齿动物的细胞。在一些情况下，啮齿类动物包括小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、仓鼠、栗鼠、花鼠或豚鼠。
示例性哺乳动物宿主细胞包括但不限于293A细胞系、293FT细胞系、293F细胞、293H细胞、CHO DG44细胞、CHO-S细胞、CHO-K1细胞、FUT8 KO CHOK1、Expi293FTM细胞、Flp-InTMT-RExTM293细胞系、Flp-InTM-293细胞系、Flp-InTM-3T3细胞系、Flp-InTM-BHK细胞系、Flp-InTM-CHO细胞系、Flp-InTM-CV-1细胞系、Flp-InTM-Jurkat细胞系、FreeStyleTM293-F细胞、FreeStyleTMCHO-S细胞、GripTiteTM293MSR细胞系、GS-CHO细胞系、HepaRGTM细胞、T-RExTMJurkat细胞系、Per.C6细胞、T-RExTM-293细胞系、T-RExTM-CHO细胞系和T-RExTM-HeLa细胞系。
在一些情况下，哺乳动物宿主细胞是稳定的细胞系，或已将感兴趣的遗传物质整合到其自身基因组中并具有在细胞分裂许多代后表达遗传物质产物的能力的细胞系。在一些情况下，哺乳动物宿主细胞是瞬时细胞系，或尚未将感兴趣的遗传物质整合到其自身基因组中并且在细胞分裂许多代后不具有表达遗传物质产物的能力的细胞系。
示例性昆虫宿主细胞包括但不限于果蝇S2细胞、Sf9细胞、Sf21细胞、High FiveTM细胞和
Figure BDA0004166926920000511
细胞。
在一些情况下，植物细胞包括来自藻类的细胞。示例性昆虫细胞系包括但不限于来自莱茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii)137c或聚球藻(Synechococcus elongatus)PPC 7942的菌株。
治疗方法
一方面，本文提供了通过施用本文所述的抗-CD46抗体或免疫偶联物来治疗癌症的方法。
在一些实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症是复发性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症是缓解性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症是复发性或缓解性多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是去势难治性前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是转移性前列腺癌。
一方面，本文提供了本文所述的抗-CD46抗体或免疫偶联物，用作药物。一方面，本文提供了本文所述的抗-CD46抗体或免疫偶联物，用于治疗疾病，特别是用于治疗癌症。一方面，本文提供了本文所述的抗-CD46抗体或免疫偶联物，用在治疗癌症的方法中。一方面，本文提供了本文所述的抗-CD46抗体或免疫偶联物，用于治疗有需要的个体的疾病。一方面，本文提供了本文所述的抗-CD46抗体或免疫偶联物，用在治疗患有癌症的个体的方法中，该方法包括向个体施用治疗有效量的本文所述的抗-CD46抗体或免疫偶联物。一方面，本文提供了本文在前面所述的抗-CD46抗体或免疫偶联物，用于生产或制备用于治疗有需要个体的疾病的药物。一方面，本文提供了药物，用在治疗癌症的方法中，该方法包括向患有癌症的个体施用治疗有效量的药物。
剂量和施用
为了在治疗方法中使用，本文所述的抗-CD46抗体或免疫偶联物可以以符合良好医疗实践的方式配制、给药和施用。在本文中考虑的因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状况、病症的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用时间安排和医学从业者已知的其它因素。
在一些实施方案中，经由静脉输注向人对象施用本文所述的抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，每7天、每14天、每18天、每21天或每30天向人对象施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，每21天向人类对象施用抗体或免疫偶联物。
在一些实施方案中，以约1.0至约5.0mg/kg的剂量向人对象施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，以约1.0至约4.5mg/kg、约1.0至约4.0mg/kg、约1.0至约3.5mg/kg、约1.0至约3.0mg/kg、约1.0至约2.7mg/kg、约1.0至约2.5mg/kg、约1.0至约2.4mg/kg、约1.5至约4.5mg/kg、约1.5至约4.0mg/kg、约1.5至约3.5mg/kg、约1.5至约3.0mg/kg、约1.5至约2.7mg/kg、约1.5至约2.5mg/kg、约1.5至约2.4mg/kg、约1.5至约2.0mg/kg、约1.8至约4.5mg/kg、约1.8至约4.0mg/kg、约1.8至约3.5mg/kg、约1.8至约3.0mg/kg、约1.8至约2.7mg/kg、约1.8至约2.5mg/kg、约1.8至约2.4mg/kg或约1.8至约2.0mg/kg的剂量施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，以约1.5至约2.5mg/kg的剂量向人对象施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，以约1.2至约3.0mg/kg的剂量向人对象施用抗体或免疫偶联物。
在一些实施方案中，以约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9、约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9或约4.0mg/kg的剂量向人对象施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，以约1.8、约2.4、约2.7、约3.0或约3.2mg/kg的剂量向人对象施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，以约1.8mg/kg的剂量向人对象施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，以约2.4mg/kg的剂量向人对象施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，以约2.7mg/kg的剂量向人对象施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，以约3.0mg/kg的剂量向人对象施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，以约3.2mg/kg的剂量向人对象施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，以约1.5mg/kg的剂量向人对象施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，以约2.5mg/kg的剂量向人对象施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，以约3.0mg/kg的剂量向人对象施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，重量以kg为单位测量。在一些实施方案中，人对象的重量为实际体重。在一些实施方案中，重量以kg为单位测量。在一些实施方案中，人对象的重量是调整后体重(AJBW)。
测定CD46表达
一方面，本文提供了通过(1)测定癌症包含CD46，和(2)施用本文所述的抗-CD46抗体或免疫偶联物在对象中治疗癌症的方法。在一些实施方案中，表达CD46的癌症对抗-CD46抗体或免疫偶联物的治疗敏感。在一些实施方案中，当癌症表达CD46或表达比非癌对照更高水平的CD46时，抗-CD46抗体或免疫偶联物是更有效的抗癌剂。在一些实施方案中，非癌对照是来自对象或无癌症个体的匹配的非癌对照组织。例如，如果癌症是前列腺癌，则非癌对照组织可以是健康的前列腺。
在一些实施方案中，抗-CD46抗体用于测定癌症的CD46表达。癌症(例如癌细胞、癌性病变、转移细胞)的CD46表达可以通过各种方法检测，诸如免疫荧光显微术、免疫组织化学或流式细胞术。
在另一个实施方案中，测定癌症中CD46基因的拷贝数。CD46基因定位于带32的染色体1的q臂(1q32)。在一些实施方案中，1q扩增表明CD46表达更高。在一些实施方案中，1q扩增包括1q32的扩增。在一些实施方案中，所述1q扩增包括1q21的扩增，并且从1q21的扩增推断出1q32的扩增。在一些实施方案中，基因扩增包括CD46基因拷贝数的增加。在一些实施方案中，CD46基因的拷贝数为3或更多。在一些实施方案中，CD46基因的拷贝数是4、5、6、7或8。
药物组合物和制剂
在进一步的方面，本发明提供了包含本文所述的抗-CD46抗体或免疫偶联物的药物组合物，例如用于任何上述治疗方法。在一个实施方案中，药物组合物包含本文提供的抗-CD46抗体或免疫偶联物和至少一种药学上可接受的赋形剂。含有本文所述的抗-CD46抗体或免疫偶联物的药物组合物的制备是本领域技术人员根据本公开已知的，如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版，Mack Printing Company,1990所例证的，其通过引用并入本文。
在一些实施方案中，药物组合物包含缓冲液。在一些实施方案中，缓冲液包含组氨酸。在一些实施方案中，药物组合物包含约10mM至约40mM、约10mM至约30mM或约10mM至约20mM组氨酸缓冲液。在一些实施方案中，药物组合物包含约10mM、约15mM、约20mM、约25mM、约30mM、约35mM或约40mM组氨酸缓冲液。在一些实施方案中，药物组合物包含约20mM组氨酸缓冲液。
在一些实施方案中，药物组合物包含冷冻保护剂。在一些实施方案中，冷冻保护剂包括糖类。在一些实施方案中，冷冻保护剂包括蔗糖或海藻糖。在一些实施方案中，冷冻保护剂包括蔗糖。在一些实施方案中，药物组合物包含约4％至约12％、约4％至约11％、约4％至约10％、约4％至约9％、约4％至约8％、约5％至约12％、约5％或约11％、约5％至约10％、约5％或约9％、约5％至约8％、约6％至约12％、约6％至约11％、约6％至10％、约6％至约9％、约6％至约8％、约7％至约12％、约7％至约11％、约7％至约10％、约7％至约9％或约7％至约8％蔗糖。在一些实施方案中，药物组合物包含约8％蔗糖。
在一些实施方案中，药物组合物包含稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂防止所述重组抗体的变性，防止所述免疫偶联物的聚集，或两者。在一些实施方案中，稳定剂是聚山梨醇酯。在一些实施方案中，稳定剂是聚山梨醇酯20。在一些实施方案中，稳定剂是聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.001％至0.1％、0.001％至0.05％、0.001％至0.04％、0.001％至0.03％、0.001至0.02％或0.001％至0.01％的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％或0.1％的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.01％的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)。
在一些实施方案中，药物组合物具有约5.0至约7.0的pH。在一些实施方案中，药物组合物具有约5.0、5.5、6.0、6.5、7.0或7.5的pH。在一些实施方案中，药物组合物具有约6.0的pH。
在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5.0mg/ml至15.0mg/ml、5.0mg/ml至14.0mg/ml、5.0mg/ml至13.0mg/ml、5.0mg/ml至12.0mg/ml、5.0mg/ml至11.0mg/ml、5.0mg/ml至10.0mg/ml、6.0mg/ml至15.0mg/ml、7.0mg/ml至15.0mg/ml、8.0mg/ml至15.0mg/ml、9.0mg/ml至15.0mg/ml或10.0mg/ml至15.0mg/ml的本文所述的抗-CD46抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5.0mg/ml、6.0mg/ml、7.0mg/ml、8.0g/ml、9.0mg/ml、10.0mg/ml、11.0mg/ml、12.0mg/ml、13.0mg/ml、14.0mg/ml或15.0mg/ml的本文所述的抗-CD46抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5.0mg/ml±1.0mg/mL、6.0mg/ml±1.0mg/mL、7.0mg/ml±1.0mg/mL、8.0mg/ml±1.0mg/mL、9.0mg/ml±1.0mg/mL、10.0±1.0mg/mL、11.0mg/ml±1.0mg/mL、12.0mg/ml±1.0mg/mL、13.0mg/ml±1.0mg/mL、14.0mg/ml±1.0mg/mL或15.0mg/ml±1.0mg/mL的本文所述的抗-CD46抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约10.0±1.0mg/mL的本文所述的抗-CD46抗体或免疫偶联物。
示例性制剂
本文所述的抗-CD46抗体或免疫偶联物的示例性制剂包含浓度为约10.0mg/ml±1.0mg/mL的本文所述的抗-CD46抗体或免疫偶联物；约20mM组氨酸缓冲液，约8.0％蔗糖，约0.01％聚山梨醇酯80，pH为6.0。
制品
在本发明的另一个方面，提供了一种含有可用于治疗上述癌症的材料的制品。制品包括容器和在容器上或与容器相关的标签或包装说明书。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、IV溶液袋等。容器可以由多种材料形成，诸如玻璃或塑料。容器装有组合物，组合物本身或与另一种组合物组合可有效治疗病况，并且可以具有无菌进入端口(例如，容器可以是静脉溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。
标签或包装说明书表明组合物用于治疗所选择的病况。此外，制品可包含(a)其中容纳组合物的第一容器，其中该组合物包含本发明的双特异性抗体；和(b)其中容纳组合物的第二容器，其中该组合物包含另外的细胞毒剂或其它治疗剂。本发明的该实施方案中的制品还可以包括包装说明书，包装说明书表明组合物可用于治疗特定病况。
备选地或附加地，制品可进一步包含第二(或第三)容器，该第二(或第三)容器包含药学上可接受的缓冲液，诸如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。它还可以包括从商业和用户角度所需的其它材料，包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
实施例
这些实施例仅用于说明目的，而不是限制本文所提供的权利要求的范围。
实施例1：YS5FL与癌细胞表面的结合
通过流式细胞术检测细胞表面CD46。收获细胞，离心并以1×106细胞/mL的浓度重悬于FACS缓冲液(PBS+2％FBS)中。将100μL细胞悬浮液分配到96孔板的每个孔中，将100μL的10μg/mL的YS5FL添加到孔中，并在4℃下温育1小时。用FACS缓冲液洗涤细胞三次。第三次洗涤后，将细胞重悬于100μL的1:500稀释的AlexaFluor-488小鼠抗人IgG1 Fc第二抗体中，并在4℃下黑暗中温育1小时。通过2000RPM离心5分钟，用200μL PBS洗涤细胞三次。最后一次洗涤后，将细胞重悬于300μL冷PBS中，并在FACSVerseTM(BD Biosciences)流式细胞仪上进行分析。YS5FL与LnCap-C4-2B、LnCap-C4、DU145、PC3-Luc和Hs27前列腺癌细胞的表面特异性结合，但不与非肿瘤BPH1细胞结合(图1)。同样，YS5FL与RPMI8226、MM.1S、MM.1R和INA6多发性骨髓瘤细胞的表面特异性结合(图2)。
实施例2：FOR46免疫偶联物的制备
经由mc-vc-PAB接头与MMAE效应物偶联的YS5FL的结构如图3所示。用磷酸钠缓冲液将纯化的YS5FL mAb(10mg/ml)调节至pH为6.8，然后在22℃下用TCEP(TCEP/mAb比率为2.1)处理两个小时。将还原的mAb与mc-vc-PAB-MMAE(药物/mAb比率为6)在9％二甲基乙酰胺中反应15分钟。将mAb第二次还原一小时，第二次偶联60分钟，并通过用1M乙酸将pH降至5.0来淬灭反应，得到FOR46免疫偶联物，其中如通过疏水相互作用色谱法测定的，药物与抗体之比率为约3.7(图4)。
实施例3：FOR46药物产品
将FOR46免疫偶联物配制成药物产品，使其能够向人对象施用。制剂含有10.0±1.0mg/mL FOR46原料药；20mM L-组氨酸缓冲液，8.0％(w/v)蔗糖和0.01％(w/v)聚山梨醇酯80，pH为6.0。确定制剂提供足够的稳定性(防止抗体的变性和防止聚集)、缓冲和低温保护，以便在-20℃下储存。在5℃下储存1个月后，制剂保留＞90％的结合效力和基于细胞的活性；＞90％单体；残留MMAE＜15μg/mL；并且基本上不含可见颗粒。
实施例4：剂量递增研究-使用FOR46治疗转移性去势抵抗性前列腺癌
正在进行剂量递增临床试验，以确定FOR46在患有转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)(包括治疗相关的小细胞/神经内分泌前列腺癌(TSCNC))的人对象中的最大耐受剂量(或最大测试剂量)。符合条件的患者在使用1种或多种雄激素信号传导抑制剂后病情进展，表现出维持的去势睾酮水平(＜50ng/dL)；并表现出如下定义的器官功能：血红蛋白(Hgb)＞8g/dL，绝对中性粒细胞计数(ANC)＞1500/μL；血小板(Plt)＞100k；天冬氨酸转氨酶与丙氨酸转氨酶比率(ALT/AST)＜2.5×正常值上限(ULN)；胆红素(Bili)＜1.5mg/dL；肌酸酐＜1.5×ULN。不允许之前对mCRPC进行过化疗。符合条件的患者每21天接受或预期接受静脉输注FOR46。以0.1至3.0mg/kg的10个剂量水平纳入三十三例对象。中位年龄为66岁(范围42岁-81岁)；基线PSA中位数为41(范围0.2-1627)；7例对象有内脏器官转移。患者人口统计资料如表7所示。
表7.前列腺癌剂量递增试验患者的人口统计资料。
Figure BDA0004166926920000591
使用3+3剂量递增设计后的加速滴定。身体质量指数(BMI)高的对象出现过度毒性(中性粒细胞减少症和疲劳)后，将剂量从实际体重改为调整后体重。G-CSF二级预防适用于在之前的治疗周期中出现≥3级中性粒细胞减少症的对象。在没有过度毒性的情况下，如果研究者确定有潜在的临床益处，则继续治疗。血清前列腺特异性抗原(PSA)水平下降50％提供了对治疗有反应的初步客观证据。
33例对象被分为10个队列，接受不同的剂量。表8总结了队列和患者状态。表9总结了PSA和肿瘤负荷的降低。在1.2mg/kg或更高剂量(n＝24)时，9例对象(38％)的PSA水平下降50％(PSA50反应)，15例对象(63％)的PSA有任何下降。如通过RECIST标准(Eisenhauer等人，New response evaluation criteria in solid tumours:Revised RECIST guideline(version 1.1),European Journal of Cancer 45(2009)228-249)所测定的，在8例患有可预测疾病的对象中，报告了三例客观部分反应(PR)，6例病情稳定，持续时间为9周至39周。治疗周期的中位数为6(范围1-28)，其中11正在进行。
表10-16分别列出了队列4-10在每个输注周期后的PSA水平和RECIST结果。图6中总结了所有患者的结果。
患者12的肿瘤负荷减少最多。2.7mg/kg治疗三个周期后的CT扫描显示最大肿瘤完全缩小(图5A)。目标病变的最大直径(SLD，包括肺结节和直肠周围软组织肿块)总和从基线时的5.7cm减少至第6周期后的2.0cm(减少了65％)。这伴随着血清PSA 71％的降低和包括RP淋巴结在内的非靶向病变的减少(图5B)。
通过测定绝对中性粒细胞计数(ANC)来分析中性粒细胞减少症，如表17所示。在接受至少1.8mg/kg FOR46治疗的16例患者中，有12例患者出现2级或更高的中性粒细胞减少症。
Figure BDA0004166926920000611
Figure BDA0004166926920000621
Figure BDA0004166926920000631
Figure BDA0004166926920000641
Figure BDA0004166926920000651
Figure BDA0004166926920000661
Figure BDA0004166926920000671
Figure BDA0004166926920000681
Figure BDA0004166926920000691
Figure BDA0004166926920000701
Figure BDA0004166926920000711
Figure BDA0004166926920000721
Figure BDA0004166926920000731
Figure BDA0004166926920000741
在3例按实际体重给药2.4mg/kg的高身体质量指数(BMI)对象中有3例，在3例按调整后体重给药3.0mg/kg的对象中有2例的剂量限制性毒性为4级中性粒细胞减少症。最大耐受剂量(MTD)按调整后体重(AJBW)为2.7mg/kg。最常见的相关不良事件为33例中有11例(33％)对象出现4级中性粒细胞减少症，6例(18％)出现3级中性粒细胞减少症，14例(42％)出现输注相关反应(IRR)，其中1例为3级IRR。7例对象(21％)出现任何级别的神经病变，1例对象(3％)出现3级神经病变。最常见的不良事件如表18所示。
表18.至少两例接受FOR46治疗的前列腺癌对象中观察到不良事件。
Figure BDA0004166926920000751
Figure BDA0004166926920000761
针对前列腺癌对象的剂量扩展研究已经启动。在入组时通过免疫荧光显微术测定CD46表达。三例具有中等或强阳性CD46表达的患者入组。第四例CD46表达阴性的对象未入组。
该实施例表明，使用调整后体重剂量，FOR46具有可接受的毒性特征，并在雄激素信号通路抑制剂-抗性mCRPC对象中提供了有关疗效的令人鼓舞的初步证据。FOR46目前正在两个mCRPC扩展队列中进行评价：腺癌和t-SCNC。
实施例5：剂量递增研究-使用FOR46治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤
用实施例2中所述的FOR46药物产品治疗患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的人对象的剂量递增临床试验正在进行中。为了符合条件，患者的既往治疗必须包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节酰亚胺药物(ImiD)和CD38导向治疗。符合条件的患者还具有以下器官功能指标：血红蛋白≥8g/dL，ANC≥1500/μL；血小板≥100k；ALT/AST≤2.5×正常值上限(ULN)；胆红素≤1.5mg/dL；肌酐≤1.5×ULN。FOR46每三周施用一次，通过IV输注30-60分钟，预防输注相关反应。
初始方案的最高剂量为2.4mg/kg实际体重。当未使用调整后体重剂量定义MTD时，在修改方案以允许更高剂量之前，应保持递增。
10例患者以2.4mg/kg调整体后体重给药FOR46的临床剂量扩展试验也在进行中。除ANC≥1000/μL和血小板≥75k外，剂量扩展试验的资格标准与剂量递增试验的资格标准相同。
在剂量递增试验中，十五例对象在0.1至2.4mg/kg的6个预定剂量水平下入组，其中0.1mg/kg、0.3mg/kg和0.6mg/kg剂量水平下各有1例患者，1.2mg/kg和1.8mg/kg剂量水平下各有3例患者，2.4mg/kg剂量水平下有6例患者。中位年龄为68岁(范围33岁-79岁)，其中有4名女性。9例患者出现1q增益(gain)，5例患者未出现，1例患者未知。先前治疗线数的中位数为6(范围3-17)。剂量递增和剂量扩展试验的剂量如表19所示。患者特征如表20和21所示。
表19.FOR46治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的剂量递增和剂量扩展试验的剂量
剂量水平(mg/kg q 3周) N(25)
0.1 1
0.3 1
0.6 1
1.2 3
1.8 3
2.4(递增-实际/AJBW剂量) 6(3/3)
2.4(扩展-AJBW) 10
表20.FOR46治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的剂量递增和剂量扩展试验中对象的人口统计资料
Figure BDA0004166926920000771
Figure BDA0004166926920000781
表21.FOR46治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的剂量递增和剂量扩展试验中对象的既往治疗
既往治疗，n(％) 递增(n＝15)和扩展(n＝10)
中位数(范围) 8(3-19)
接受≥5治疗线数 21(84)
蛋白酶体抑制剂，已接受/难治 25(100)/21(84)
IMiD，已接收/难治 25(100)/22(88)
泊马度胺，已接受/难治 20(80)/18(72)
抗CD38治疗，已接受/难治 25(100)/23(92)
卡非佐米，已接受/难治 23(92)/23(92)
在剂量递增试验中，正在进行3+3剂量递增设计后的加速滴定。在21天周期的第1天，以方案规定的剂量，在30-60分钟内静脉输注FOR46。在高身体质量指数(BMI)的对象出现过度毒性(中性粒细胞减少症和疲劳)后，将剂量从实际体重(AW)改为调整后体重(AJBW)。在之前的治疗周期中，出现≥3级中性粒细胞减少症的对象接受了G-CSF二级预防。
使用不良事件通用术语标准(CTCAE)v5.0评价安全性。地塞米松仅用于预防输注反应。经由流式细胞术测定患者MM细胞上的CD46抗原密度。通过测量血清或尿液中的免疫球蛋白水平(M蛋白)来监测治疗效果，包括IgA、λ轻链(λ)、κ轻链(κ)和M刺突蛋白。
唯一的剂量限制性毒性是1例按AW给药的高BMI患者出现4级中性粒细胞减少症。在AW(n＝3)和ABW(n＝3)混合给药2.4mg/kg的6例患者中，这是唯一的剂量限制性毒性。在2.4mg/kg AJBW剂量下，3例中有1例出现非剂量限制性4级中性粒细胞减少症。最常见的相关不良事件是3例患者(20％)出现4级中性粒细胞减少症。一例患者(6.7％)出现4级血小板减少症，1例患者(6.7％)出现3级AST升高、中性粒细胞减少症、贫血、恶心和周围神经病变(PN)。不良事件如表22所示。
表22.FOR46用于复发性或难治性多发性骨髓瘤的剂量递增和剂量扩展试验中对象的不良事件
Figure BDA0004166926920000791
Figure BDA0004166926920000801
在初步评价中，以低于1.8mg/kg(即0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.6mg/kg和1.2mg/kg)的剂量向所有患者施用FOR46均因疾病进展而终止治疗。已开始对1.8mg/kg组的患者进行治疗。患者8对FOR46治疗有反应，伴血清IgG、血清κ轻链、血清λ轻链和尿液M刺突蛋白减少。这种反应提供了1.8mg/kg剂量的抗肿瘤活性的初步证据。
根据IMWG标准(BGM Durie等人，International uniform response criteriafor multiple myeloma.Leukemia(2006)1-7)，四例患者对FOR46有反应，部分缓解(PR)。见表23。
表23.对FOR46有反应的多发性骨髓瘤患者
Figure BDA0004166926920000802
Figure BDA0004166926920000811
在1.8和2.4mg/kg剂量递增队列中的6例反应可评价的患者中，3例的部分反应(PR)分别持续21周、30周和15周。在PR中，一例患者不具有1q21增益。在剂量扩展中，10例患者中有3例无法评价。在七例可评价的患者中，一例患者的PR持续了18周，并因周围神经病变的不良事件而在部分反应时停药。两例患者在3个和6个周期中病情持续稳定。四例患者出现进行性疾病的最佳反应。
患者006-05-008接受1.8mg/kg FOR46的治疗。该患者是一名62岁的白人男性，于2009年7月被诊断为IgGκMM。患者为1q增益阴性，既往接受过以下治疗：(1)达拉单抗(daratumumab)、泊马度胺(pomalidomide)和地塞米松(dexamethasone)；(2)泊马度胺和地塞米松；(3)来那度胺(lenalidomide)；(4)来那度胺和硼替佐米(bortezomib)；以及(5)卡非佐米(Carfilzomib)和泊马度胺。IgG、κ轻链和血清M刺突蛋白结果如图7A所示。
患者001-06-012接受2.4mg/kg FOR46的治疗。该患者是一名70岁的白人男性，于2013年1月诊断为IgAκMM，患者为1q增益阳性，既往接受过以下治疗：(1)环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松；(2)来那度胺、硼替佐米和地塞米松；(3)卡非佐米、环磷酰胺和地塞米松；以及(4)达拉单抗、泊马度胺和地塞米松。IgA、κ轻链和血清M刺突蛋白结果如图7B所示。
患者003-06-014接受2.4mg/kg(AJBW)FOR46的治疗。该患者是一名56岁的男性，于2015年12月被诊断为IgAK骨髓瘤。患者为1q21增益阳性，既往接受过以下治疗：(1)环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松；(2)卡非佐米、来那度胺、地塞米松、美法仑(melphalan)和ASCT，以及伊沙佐米(ixazomib)维持；(3)卡非佐米、达拉单抗和地塞米松；以及(4)CAR-T临床试验。IgA、κ轻链和尿液M刺突蛋白结果如图7C所示。
剂量递增试验中所有患者的结果如表24所示。剂量扩展试验中所有患者的结果如表25所示。图8中总结了两个试验的结果。
总之，FOR46证明了使用可调节体重剂量的可接受毒性特征。有令人鼓舞的证据表明三重难治性多发性骨髓瘤的疗效。按调整后体重，剂量递增试验将扩展至2.7mg/kg。
Figure BDA0004166926920000831
Figure BDA0004166926920000841
Figure BDA0004166926920000851
Figure BDA0004166926920000861
Figure BDA0004166926920000871
Figure BDA0004166926920000881
Figure BDA0004166926920000891
Figure BDA0004166926920000901
Figure BDA0004166926920000911
Figure BDA0004166926920000921
Figure BDA0004166926920000931
Figure BDA0004166926920000941
实施例6：FOR46的制剂
本研究的目的是开发FOR46的优化制剂。在制剂开发过程中，进行了热稳定性研究、冻融稳定性研究和搅拌研究。通过包括总体外观、蛋白质浓度、pH在内的测定以及SEC-HPLC、cIEF、Caliper-SDS_R/NR和MFI分析来评价药物产品的稳定性，以选择最佳制剂。
分析方法
外观
使用YB-2灯箱在黑白背景下检查所有样品的外观，包括澄清度、颜色和可见颗粒。
pH
使用带有
Figure BDA0004166926920000951
微电极的Seven Multi S4.0 pH计测量样品pH值。每次使用前对pH计进行校准。
蛋白质浓度
使用NanoDrop 2000分光光度计通过UV280读数测定蛋白质浓度。所有评价研究中使用的消光系数为1.571AU*mL*mg-L*cm-1。所有测量重复两次，每次使用2.5μL样品，并报告平均结果。
SEC-HPLC
使用Agilent 1260Infinity系统和TSKGel G3000SWXL尺寸排阻色谱柱(300×7.8mm，5gm)在25℃下进行尺寸排阻色谱。流速设定为等度梯度中1.0mL/min。对于每个样品，流动相由50mM磷酸钠缓冲液、300mM NaCl组成，pH为6.8±0.1。进样100μg的装载量，并用紫外检测器在波长280nm检测。使用Waters Empower对数据进行分析。
cIEF
cIEF是在ProteinSimple iCE3设备上用FC涂层的cIEF卡盒进行的。在制剂开发阶段，将50μg的每种样品与100 11L的主混合物混合，该主混合物由pI marker 4.22/7.46、Servalyt 2-9、Servalyt 3-5、1％甲基纤维素溶液和8M尿素溶液组成。混合后，将样品在1500V下聚焦1分钟，在3000V下聚焦8分钟。检测波长设定为280nm，以评价不同pI范围内的电荷变量分布。在强制降解研究中，主混合物中的pI marker变为4.22/7.05。
Caliper-SDS_R&NR
在测试样品之前，需要进行预处理，诸如在70℃下用样品缓冲液、SDS和N-乙基马来酰亚胺(用于非还原或NR)或二硫苏糖醇(用于还原或R)温育10分钟。然后通过LabChipGXII Touch在635nm和700nm的激发/发射波长下测试最小体积为42μL(最终蛋白质浓度为0.045mg/mL)的加载混合物。最终结果通过商业软件LabChip GX Reviewer进行分析。
CE-SDS_R/NR
使用配备有光电二极管阵列检测器的Beckman Coulter PA800Enhanced或PA800Plus仪器进行非还原CE-SDS。用稀释溶液(PB-CA)将样品稀释至4mg/mL，然后在75μL SDS样品缓冲液和5μL 100mM NEM的存在下，在60℃下加热10分钟，用于非还原CE-SDS。使用+5kV注入样品15s，然后在+11kV下分离30min。在220nm下进行检测。
DSC分析
通过来自GE Healthcare，型号AS12-001C的MicroCalTM VP-Capillary DSC系统进行DSC分析。在分析之前，首先用配制缓冲液将蛋白质样品稀释至1mg/mL。将300μL测试蛋白样品添加到96孔板中，并添加300μL其相应的缓冲液作为参考。在capillary DSC系统中以200℃/h的加热速率将样品从10℃加热至110℃。对样品进行两次测试，并用Origin7.0DSC自动分析软件分析DSC结果(Tm起始点和Tm值)。
3.赋形剂筛选
3.1研究目的
本研究旨在评价NaCl、Arg-HCl、蔗糖和海藻糖对在选定缓冲液中稳定FOR46的影响。
3.2研究参数
在20mM组氨酸缓冲液(pH为6.0)中配制浓度为10mg/mL的FOR46。如表26所示，对于每种制剂，分别添加140mM NaCl、150mM Arg-HCl、8％(w/v)蔗糖或海藻糖作为稳定剂，不添加设为空白。
每种制剂中的样品经受最多五个循环的冷冻/解冻应力和热应力(40℃和25℃)。用表26中给出的不同测定评价每种制剂中FOR46的稳定性。
表26.制剂选项。
Figure BDA0004166926920000971
表27.用于赋形剂筛选的稳定性研究计划
Figure BDA0004166926920000972
Figure BDA0004166926920000981
X＝外观、pH、蛋白质浓度、SEC-HPLC、cIEF、Caliper-SDS、DAR 3.4样品制备
经由超滤法将FOR46的缓冲液更换为pH为6.0的20mM组氨酸。添加适量蔗糖、海藻糖、Arg-HCl或NaCl后，将蛋白质浓度调至10mg/mL，然后用0.22μm PES膜过滤器无菌过滤所有样品。对于每个制剂样品，将八(8)个2R玻璃小瓶装满1mL过滤的DS。一(1)个小瓶分别经受三个和五个循环的冻融应力。在每个循环中，在-40℃的冷冻机中冷冻时间至少为12小时。样品在室温下解冻。在40℃下温育三(3)个小瓶。在25℃下温育两个小瓶。在指定的时间点从每个研究条件中抽取一个小瓶进行分析。一(1)个小瓶用作TO。
3.5结果与讨论
3.5.1外观、蛋白质浓度和pH值结果
在5℃下短暂储存后，在F1和F2中观察到明显的沉淀，这可能归因于制剂中的高离子强度。因此，FL和F2被排除在研究之外。在研究开始时，所有其余的样品都是无色的，略带乳白色，并且无可见的颗粒。
在25℃和40℃下温育最长达4周后，F5无可见颗粒，而在F3和F4中都观察到许多颗粒。这可能是由于含糖制剂的更高的表面张力导致蛋白质变性所致，在最终制剂中添加表面活性剂可消除上述不利影响。
在最高达5个冻融应力循环后，在F3、F4和F5中没有发现外观的实质性变化。
在40℃、25℃和5次冻融循环后，未发现pH和蛋白质浓度的实质性变化。
SEC纯度
SEC纯度数据汇总于表28。根据25℃下的SEC数据，经过最高达5次冻融循环后，未发现任何样品发生实质性变化。40℃温育4周后，F5的SEC纯度明显低于F3和F4。因此，可以得出结论，蔗糖和海藻糖对ADC的稳定作用出乎意料地显著且具有可比性。
表28.FOR46赋形剂筛选研究的SEC纯度结果。
Figure BDA0004166926920000991
Caliper-SDS_R/NR纯度
在最高达5个冻融循环以及在25℃和40℃下温育4周后，在任何样品中都没有发现Caliper-SDS_R/NR纯度的实质性变化。
cIEF
基于cIEF数据，在40℃和25℃温育4周后，所有样品的主峰纯度均显著下降，且F3-F5之间的下降速度相当。在最高达5个冻融循环后，没有发现实质性变化。
药物抗体比(DAR)
在40℃和25℃下温育4周并进行最高达5次冻融循环后，所有样品的DAR均未发现有实质性变化。
结论
尽管在含有海藻糖和蔗糖的缓冲液中观察到较差的外观，但通过添加表面活性剂可以逆转由较高表面张力引起的不利影响。令人惊讶的是，SEC纯度结果表明蔗糖和海藻糖在稳定FOR46抵抗热应力方面表现出突出和相当的性能。考虑到商业成本，在优化制剂中选择蔗糖作为赋形剂。表面活性剂筛选研究将在含有8％(w/v)蔗糖(F3)的pH为6.0的20mM组氨酸缓冲液中进行。
4.表面活性剂筛选
本研究旨在评价2种不同的表面活性剂(PS-80和PS-20)在3种含量水平下在含有8％(w/v)蔗糖的20mM组氨酸缓冲液中的稳定效果。基于DAR数据(如表34所示)，在40℃和25℃下温育4周并进行最高达5次冻融循环后，所有样品的DAR均未发现有实质性变化。
研究参数
将FOR46以10mg/mL在含有8％(w/v)蔗糖的pH为6.0的20mM组氨酸缓冲液中配制成7种制剂，如表29所示。将PS-80或PS-20分别以3个含量水平添加到每种制剂中，并包括不含表面活性剂的制剂作为空白。每种制剂中的样品经受最高达五个冻融循环、热应力(40℃)和搅拌应力(300rpm，2天)。用不同的方法评价ADC在指定时间点的稳定性。
表29.FOR46赋形剂筛选的制剂选择
Figure BDA0004166926920001011
表30.FOR46赋形剂筛选的制剂选择
Figure BDA0004166926920001012
X＝外观，pH，蛋白质浓度SEC-HPLC，cIEF，SDS Caliper_R；Y＝MFI；Z＝结合抗原
4.3药物材料
在表面活性剂筛选研究之前，将配制在含有8％(w/v)蔗糖的pH为6.0的20mM组氨酸缓冲液中的FOR46在2-8℃下储存。
样品制备
在添加设计量的PS-80或PS-20后，用0.22μm PES膜过滤器无菌过滤WBP2O95 ADCDS。对于每个制剂样品，分别用1mL过滤的DS填充八(8)个2R玻璃小瓶。对两(2)个小瓶进行五次冻融应力循环。在每个循环中，在-40℃的冷冻机中冷冻时间至少为12小时。样品在室温下解冻。将两(2)个小瓶在40℃下温育。将两(2)个小瓶在环境温度下以300rpm的速度搅拌2天。在指定的时间点，从40℃的一个小瓶和从冻融应力以及搅拌应力的两个小瓶取样进行分析。两(2)小瓶用作TO。
4.5结果与讨论
4.5.1外观、蛋白质浓度和pH值结果
经过5次冻融循环后，所有样品的外观均未发现有明显变化。在以300rpm的速度搅拌2天并在40℃下温育4周后，在F1(不含表面活性剂)中观察到颗粒和纤维。这表明表面活性剂的存在对ADC在热和搅拌应力条件下的保护是必要的。
未发现pH和蛋白质浓度的实质性变化。
4.5.2SEC纯度
在5个冻融循环和搅拌2天后，SEC纯度未发现有实质性变化。在40℃下温育4周后，在所有7种制剂中发现主峰纯度下降6％。基于SEC纯度数据，所有制剂在所有条件下均具有可比性。
4.5.3CE-SDS_R纯度
在热应力、冻融和搅拌应力条件下，CE-SDS-R纯度未发现有明显变化。
4.5.4cIEF
在5个冻融循环和搅拌2天后，cIEF未发现有实质性变化。在热应力下，主峰纯度显著降低，而酸峰纯度相应增加。然而，所有制剂之间的变化具有可比性。
4.5.5效力
基于先前的数据，选择3种导向制剂(F2、F3和F4)进行结合效力测定。在热应激、搅拌应激和冻融应激中，没有发现结合能力的实质性变化。
4.5.6MFI
令人惊讶的是，基于MFI结果，与其余制剂相比，发现F1中的颗粒超过10倍。与其它制剂相比，F1中有更多的亚可见颗粒。
表31.表面活性剂筛选研究中FOR46的MFI结果。
Figure BDA0004166926920001031
Figure BDA0004166926920001041
4.6结论
基于外观和MFI结果，表面活性剂在热和搅拌应力条件下对ADC的保护起到了意想不到的重要作用。然而，两种不同表面活性剂(PS-80和PS-20)在三种含量水平下的6种制剂之间未发现存在差异。考虑到PS-80比PS-20更低的CMC(临界胶束浓度)，这表明表面活性剂的有效浓度较低，以及在高含量水平下PS-80的降解可能引入的不利影响，在最终制剂中选择0.01％(w/v)PS-80。
选择在含有8％(w/v)蔗糖和0.01％(w/v)PS-80的pH为6.0的20mM组氨酸缓冲液中的FOR46(10mg/mL)作为最终制剂。

Claims (167)

1.一种免疫偶联物，包含：
重组抗体，包含：
包含SEQ ID NO:9的第一重链，
包含SEQ ID NO:10的第一轻链，
包含SEQ ID NO:9的第二重链，以及
包含SEQ ID NO:10的第二轻链；以及
一对、两对、三对或四对加合物；
其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每个加合物包含经由马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)接头与所述重组抗体偶联的单甲基澳瑞他汀E(MMAE)；
其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每一对与所述重组抗体的一对半胱氨酸残基偶联，
其中所述半胱氨酸残基对选自：
所述第一重链的C219和所述第一轻链的C214；
所述第二重链的C219和所述第二轻链的C214；
所述第一重链的C225和所述第二轻链的C225；以及
所述第一重链的C228和所述第二轻链的C228。
2.根据权利要求1所述的免疫偶联物，包含两对所述加合物。
3.一种药物组合物，包含浓度为约10.0±1.0mg/mL的根据权利要求1所述的免疫偶联物、约20mM pH为6.0的组氨酸缓冲液、约8.0％蔗糖和约0.01％聚山梨醇酯80。
4.一种药物组合物，包含浓度为约10.0±1.0mg/mL的免疫偶联物、约20mM组氨酸缓冲液、约8.0％蔗糖、约0.01％聚山梨醇酯80；并且其中所述免疫偶联物包含：
(a)特异性结合CD46的重组抗体，所述重组抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，所述重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，所述轻链(LC)可变区包含三个CDR：LCCDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HCCDR2和HCCDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述LC CDR1、LCCDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；以及
(b)经由马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)接头与所述重组抗体偶联的单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。
5.一种药物组合物，包含免疫偶联物、药学上可接受的缓冲液和药学上可接受的稳定剂；
其中所述免疫偶联物包含
(a)特异性结合CD46的重组抗体，所述重组抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，所述重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，所述轻链(LC)可变区包含三个CDR：LCCDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HCCDR2和HCCDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述LC CDR1、LCCDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
(b)与所述重组抗体偶联的效应剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为约5.0至约7.0。
7.根据权利要求5-6中任一项所述的药物组合物，其中所述缓冲液包含柠檬酸盐、磷酸盐、乙酸盐、氨丁三醇、组氨酸、琥珀酸盐、苹果酸盐或α-酮戊二酸。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的药物组合物，其中所述缓冲液包含约10mM至约30mM组氨酸且pH为约5至约7。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述缓冲液包含约20mM组氨酸且pH为约6.0。
10.根据权利要求5-9中任一项所述的药物组合物，其中所述稳定剂防止所述重组抗体的变性、防止所述免疫偶联物的聚集，或两者。
11.根据权利要求5-10中任一项所述的药物组合物，其中所述稳定剂包括非离子表面活性剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述稳定剂包括聚山梨醇酯。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述稳定剂为约0.01％的聚山梨醇酯-80。
14.根据权利要求5-13中任一项所述的药物组合物，还包含药学上可接受的冷冻保护剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述冷冻保护剂包括糖类。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述糖类包括约6％至约10％的蔗糖或海藻糖。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述冷冻保护剂为约8.0％蔗糖。
18.根据权利要求5-17中任一项所述的药物组合物，其中所述重组抗体与效应剂偶联，其中所述效应剂包括药物(或其前药)、肽、蛋白质、可检测标记、含有药物(或其前药)的脂质体、放射性核素、病毒颗粒或螯合物。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述效应剂包括药物。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述药物是抗癌药物。
21.根据权利要求19或权利要求20所述的药物组合物，其中所述药物是化疗剂。
22.根据权利要求19、权利要求20或权利要求21所述的药物组合物，其中所述药物是微管抑制剂、DNA损伤剂或聚合酶抑制剂。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述药物是微管抑制剂。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述微管抑制剂是澳瑞他汀(或其衍生物)、海兔毒素-10(或其衍生物)或美登素(或其衍生物)。
25.根据权利要求22或权利要求23所述的药物组合物，其中所述微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)、澳瑞他汀E(AE)、单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、缬氨酸-瓜氨酸MMAE(vcMMAE)或缬氨酸-瓜氨酸MMAF(vcMMAF)。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。
27.根据权利要求5-26中任一项所述的药物组合物，其中在所述免疫偶联物群体中所述效应剂与所述重组抗体的比率为约3至约5。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中在所述免疫偶联物群体中所述效应剂与所述重组抗体的所述比率为约4。
29.根据权利要求5-28中任一项所述的药物组合物，其中所述效应剂经由接头与所述重组抗体偶联。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述接头是肽接头、小分子接头或包含肽和小分子的接头。
31.根据权利要求29或权利要求30所述的药物组合物，其中所述接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)。
32.一种在有需要的人对象中治疗包含表达CD46的细胞的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用免疫偶联物，所述免疫偶联物包含：
重组抗体，包含：
包含SEQ ID NO:9的第一重链，
包含SEQ ID NO:10的第一轻链，
包含SEQ ID NO:9的第二重链，以及
包含SEQ ID NO:10的第二轻链；以及
一对、两对、三对或四对加合物；
其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每个加合物包含经由马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)接头与所述重组抗体偶联的单甲基澳瑞他汀E(MMAE)；
其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每一对与所述重组抗体的一对半胱氨酸残基偶联，
其中所述半胱氨酸残基对选自：
所述第一重链的C219和所述第一轻链的C214；
所述第二重链的C219和所述第二轻链的C214；
所述第一重链的C225和所述第二轻链的C225；以及
所述第一重链的C228和所述第二轻链的C228。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述癌症是复发性或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。
35.根据权利要求32-34中任一项所述的方法，其中所述免疫偶联物包含两对所述加合物。
36.根据权利要求32-35中任一项所述的方法，还包括检测所述细胞中的所述CD46。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述检测包括免疫荧光显微术或免疫组织化学。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述检测包括流式细胞术。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述检测包括检测染色体位置1q21的扩增。
40.根据权利要求32-39中任一项所述的方法，其中经由静脉输注向所述人对象施用所述免疫偶联物。
41.根据权利要求32-40中任一项所述的方法，其中每7天、每14天、每18天、每21天或每30天向所述人对象施用所述免疫偶联物。
42.根据权利要求41所述的方法，其中在至少三个周期内每21天向所述人对象施用所述免疫偶联物。
43.根据权利要求32-42中任一项所述的方法，其中以约1.2至约3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
44.根据权利要求43所述的方法，其中以约1.8mg/kg、约2.4mg/kg、约2.7mg/kg或约3.0mg/kg的剂量施用所述重组抗体。
45.根据权利要求43-44中任一项所述的方法，其中以kg为单位的所述人对象的重量是实际体重。
46.根据权利要求43-44中任一项所述的方法，其中以kg为单位的所述人对象的重量是调整后体重。
47.根据权利要求43-44中任一项所述的方法，其中：
如果所述人对象的实际体重小于所述对象的调整后体重，则以kg为单位的所述人对象的重量为所述人对象的所述实际体重；
如果所述人对象的所述实际体重大于或等于所述对象的所述调整后体重，并且所述人对象的所述调整后体重小于100kg，
则以kg为单位的所述人对象的重量为所述人对象的所述调整后体重；或者
如果所述人对象的所述调整后体重大于或等于100kg，则以kg为单位的所述人对象的重量为100kg。
48.一种在有需要的人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的方法，所述方法包括向所述对象施用免疫偶联物，所述免疫偶联物包含：
(i)特异性结合CD46的重组抗体，包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，所述重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，所述轻链(LC)
可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中
所述HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQID NO:6的氨基酸序列；其经由接头偶联至
(ii)单甲基澳瑞他汀E(MMAE)，其中所述接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)，其中以约1.2至约3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
49.一种在有需要的人对象中治疗松弛性或难治性多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向所述对象施用免疫偶联物，所述免疫偶联物包含：
(i)特异性结合CD46的重组抗体，包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，所述重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，所述轻链(LC)
可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中
所述HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQID NO:6的氨基酸序列；其经由接头偶联至
(ii)单甲基澳瑞他汀E(MMAE)，其中所述接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)，其中以约1.8至约3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
50.根据权利要求48-49中任一项所述的方法，其中以kg为单位的所述人对象的重量是实际体重。
51.根据权利要求48-49中任一项所述的方法，其中以kg为单位的所述人对象的计算重量是调整后体重。
52.根据权利要求48-49中任一项所述的方法，其中：
如果所述人对象的实际体重小于所述对象的调整后体重，则以kg为单位的所述人对象的计算重量为所述人对象的所述实际体重；
如果所述人对象的所述实际体重大于或等于所述对象的所述调整后体重，并且所述人对象的所述调整后体重小于100kg，
则以kg为单位的所述人对象的计算重量为所述人对象的所述调整后体重；或者
如果所述人对象的所述调整后体重大于或等于100kg，则以kg为单位的所述人对象的计算重量为100kg。
53.根据权利要求48-52中任一项所述的方法，还包括检测所述细胞中的所述CD46。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述检测包括免疫荧光显微术或免疫组织化学。
55.根据权利要求53所述的方法，其中所述检测包括流式细胞术。
56.根据权利要求53所述的方法，其中所述检测包括检测染色体位置1q21的扩增。
57.根据权利要求48-56中任一项所述的方法，其中经由静脉输注向所述人对象施用所述免疫偶联物。
58.根据权利要求48-57中任一项所述的方法，其中每7天、每14天、每18天、每21天或每30天向所述人对象施用所述免疫偶联物。
59.根据权利要求58所述的方法，其中在至少三个周期内每21天向所述人对象施用所述免疫偶联物。
60.一种在有需要的人对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述人对象施用免疫偶联物，所述免疫偶联物包含：
(a)特异性结合CD46的重组抗体，包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，所述重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，
所述轻链(LC)可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HCCDR2和HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
(b)与所述重组抗体偶联的效应剂；并且
其中以约1.0至约5.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。
63.根据权利要求60所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤。
65.根据权利要求60-64中任一项所述的方法，还包括检测所述癌症的细胞中的CD46表达。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述检测包括免疫荧光显微术或免疫组织化学。
67.根据权利要求65所述的方法，其中所述检测包括流式细胞术。
68.根据权利要求65所述的方法，其中所述检测包括检测染色体位置1q21的扩增。
69.根据权利要求60-68中任一项所述的方法，其中所述癌症具有比来自所述对象或来自健康个体的相同组织类型的非癌组织更高的CD46表达。
70.根据权利要求60-68中任一项所述的方法，其中所述癌症包括染色体带1q21的拷贝数增加。
71.根据权利要求60-70中任一项所述的方法，其中以约1.0至约4.5mg/kg、约1.0至约4.0mg/kg、约1.0至约3.5mg/kg、约1.0至约3.0mg/kg、约1.0至约2.7mg/kg、约1.0至约2.5mg/kg、约1.0至约2.4mg/kg、约1.5至约4.5mg/kg、约1.5至约4.0mg/kg、约1.5至约3.5mg/kg、约1.5至约3.0mg/kg、约1.5至约2.7mg/kg、约1.5至约2.5mg/kg、约1.5至约2.4mg/kg、约1.5至约2.0mg/kg、约1.8至约4.5mg/kg、约1.8至约4.0mg/kg、约1.8至约3.5mg/kg、约1.8至约3.0mg/kg、约1.8至约2.7mg/kg、约1.8至约2.5mg/kg、约1.8至约2.4mg/kg或约1.8至约2.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
72.根据权利要求71所述的方法，其中以约1.2至约3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
73.根据权利要求60-70所述的方法，其中以约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、约2.5、约2.6、约2.7、约2.8、约2.9、约3.0、约3.1、约3.2、约3.3、约3.4、约3.5、约3.6、约3.7、约3.8、约3.9或约4.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
74.根据权利要求73所述的方法，其中以约1.8mg/kg、约2.4、约2.7或约3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
75.根据权利要求74所述的方法，其中以约1.8mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
76.根据权利要求74所述的方法，其中以约2.4mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
77.根据权利要求74所述的方法，其中以约2.7mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
78.根据权利要求74所述的方法，其中以约3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
79.根据权利要求71-78中任一项所述的方法，其中以kg为单位的所述人对象的重量是实际体重。
80.根据权利要求71-78中任一项所述的方法，其中以kg为单位的所述人对象的重量是调整后体重。
81.根据权利要求71-78中任一项所述的方法，其中：
如果所述人对象的实际体重小于所述对象的调整后体重，则以kg为单位的所述人对象的重量为所述人对象的所述实际体重；
如果所述人对象的所述实际体重大于或等于所述对象的所述调整后体重，并且所述人对象的所述调整后体重小于100kg，
则以kg为单位的所述人对象的重量为所述人对象的所述调整后体重；或者
如果所述人对象的所述调整后体重大于或等于100kg，则以kg为单位的所述人对象的重量为100kg。
82.根据权利要求60-81中任一项所述的方法，其中经由静脉输注向所述人对象施用所述重组抗体。
83.根据权利要求60-82中任一项所述的方法，其中每7天、每14天、每18天、每21天或每30天向所述人对象施用所述重组抗体。
84.根据权利要求83所述的方法，其中在至少三个周期内每21天向所述人对象施用所述重组抗体。
85.根据权利要求60-84中任一项所述的方法，其中所述效应剂包括药物(或其前药)、肽、蛋白质、可检测标记、含有药物(或其前药)的脂质体、放射性核素、病毒颗粒或螯合物。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述效应剂包括药物。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述药物是抗癌药物。
88.根据权利要求86或权利要求87所述的方法，其中所述药物是化疗剂。
89.根据权利要求86、权利要求87或权利要求88所述的方法，其中所述药物是微管抑制剂、DNA损伤剂或聚合酶抑制剂。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述药物是微管抑制剂。
91.根据权利要求90所述的方法，其中所述微管抑制剂是澳瑞他汀(或其衍生物)、海兔毒素-10(或其衍生物)或美登素(或其衍生物)。
92.根据权利要求90或91所述的方法，其中所述微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)、澳瑞他汀E(AE)、单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、缬氨酸-瓜氨酸MMAE(vcMMAE)或缬氨酸-瓜氨酸MMAF(vcMMAF)。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。
94.根据权利要求60-93中任一项所述的方法，其中所述效应剂与所述重组抗体的比率为约3至约5。
95.根据权利要求94所述的方法，其中所述效应剂与所述重组抗体的所述比率为约4。
96.根据权利要求60-95中任一项所述的方法，其中所述效应剂经由接头与所述重组抗体偶联。
97.根据权利要求96所述的方法，其中所述接头是肽接头、小分子接头或包含肽和小分子的接头。
98.根据权利要求97所述的方法，其中所述接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)。
99.根据权利要求60-98中任一项所述的方法，其中所述免疫偶联物结合在细胞表面上表达的CD46并内化到所述细胞中。
100.根据权利要求99所述的方法，其中所述免疫偶联物经由大胞饮作用内化到所述细胞中。
101.一种免疫偶联物，包含：
重组抗体，包含：
包含SEQ ID NO:9的第一重链，
包含SEQ ID NO:10的第一轻链，
包含SEQ ID NO:9的第二重链，以及
包含SEQ ID NO:10的第二轻链；以及
一对、两对、三对或四对加合物；
其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每个加合物包含经由马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)接头与所述重组抗体偶联的单甲基澳瑞他汀E(MMAE)；
其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每一对与所述重组抗体的一对半胱氨酸残基偶联，
其中所述半胱氨酸残基对选自：
所述第一重链的C219和所述第一轻链的C214，
所述第二重链的C219和所述第二轻链的C214，
所述第一重链的C225和所述第二轻链的C225，以及
所述第一重链的C228和所述第二轻链的C228；
用于在包含表达CD46的细胞的人对象中治疗癌症。
102.根据权利要求101所述的免疫偶联物，其中所述癌症是复发性或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)。
103.根据权利要求101所述的免疫偶联物，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。
104.根据权利要求101-103中任一项所述的免疫偶联物，其中所述免疫偶联物包含两对所述加合物。
105.根据权利要求101-104中任一项所述的免疫偶联物，其中如通过免疫荧光显微术或免疫组织化学所测定的，所述细胞包含CD46。
106.根据权利要求101-104中任一项所述的免疫偶联物，其中如通过流式细胞术所测定的，所述细胞包含CD46。
107.根据权利要求101-104中任一项所述的免疫偶联物，其中所述细胞包含染色体位置1q21的扩增。
108.根据权利要求101-107中任一项所述的免疫偶联物，其中所述免疫偶联物被配制用于静脉输注。
109.根据权利要求101-108中任一项所述的免疫偶联物，其中每7天、每14天、每18天、每21天、每28天或每月向所述人对象施用所述免疫偶联物。
110.根据权利要求109所述的免疫偶联物，其中每21天向所述人对象施用所述免疫偶联物。
111.根据权利要求101-110中任一项所述的免疫偶联物，其中以约1.2至约3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
112.根据权利要求111所述的免疫偶联物，其中以约1.8、约2.4、约2.7或约3.0mg/kg的剂量施用所述重组抗体。
113.根据权利要求111-112中任一项所述的免疫偶联物，其中以kg为单位的所述人对象的重量是实际体重。
114.根据权利要求111-112中任一项所述的免疫偶联物，其中以kg为单位的所述人对象的重量是调整后体重。
115.根据权利要求111-112中任一项所述的免疫偶联物，其中：
如果所述人对象的实际体重小于所述对象的调整后体重，则以kg为单位的所述人对象的重量为所述人对象的所述实际体重；
如果所述人对象的所述实际体重大于或等于所述对象的所述调整后体重，并且所述人对象的所述调整后体重小于100kg，
则以kg为单位的所述人对象的重量为所述人对象的所述调整后体重；或者
如果所述人对象的所述调整后体重大于或等于100kg，则以kg为单位的所述人对象的重量为100kg。
116.一种用于在有需要的人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的免疫偶联物，包含：
(i)特异性结合CD46的重组抗体，所述重组抗体包含重链(HC)
可变区和轻链(LC)可变区，所述重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，所述轻链(LC)可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，
并且LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；其经由接头偶联至
(ii)单甲基澳瑞他汀E(MMAE)，其中所述接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)，其中以约1.2至约3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
117.一种用于在有需要的人对象中治疗难治性多发性骨髓瘤的免疫偶联物，包含，
(i)特异性结合CD46的重组抗体，所述重组抗体包含重链(HC)
可变区和轻链(LC)可变区，所述重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，所述轻链(LC)可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，
并且LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；其经由接头偶联至
(ii)单甲基澳瑞他汀E(MMAE)，其中所述接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)，其中以约1.8至约3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
118.根据权利要求116-117中任一项所述的免疫偶联物，其中以kg为单位的所述人对象的重量是实际体重。
119.根据权利要求116-117中任一项所述的免疫偶联物，其中以kg为单位的所述人对象的计算重量是调整后体重。
120.根据权利要求116-117中任一项所述的免疫偶联物，其中：
如果所述人对象的实际体重小于所述对象的调整后体重，则以kg为单位的所述人对象的计算重量为所述人对象的所述实际体重；
如果所述人对象的所述实际体重大于或等于所述对象的所述调整后体重，并且所述人对象的所述调整后体重小于100kg，
则以kg为单位的所述人对象的计算重量为所述人对象的所述调整后体重；或者
如果所述人对象的所述调整后体重大于或等于100kg，则以kg为单位的所述人对象的计算重量为100kg。
121.根据权利要求116-120中任一项所述的免疫偶联物，其中如通过免疫荧光显微术或免疫组织化学所测定的，所述细胞包含CD46。
122.根据权利要求116-120中任一项所述的免疫偶联物，其中如通过流式细胞术所测定的，所述细胞包含CD46。
123.根据权利要求116-120中任一项所述的免疫偶联物，其中所述细胞包含染色体位置1q21的扩增。
124.根据权利要求116-123中任一项所述的免疫偶联物，其中所述免疫偶联物被配制用于静脉输注。
125.根据权利要求116-124中任一项所述的免疫偶联物，其中每7天、每14天、每18天、每21天、每28天或每月向所述人对象施用所述免疫偶联物。
126.根据权利要求125所述的免疫偶联物，其中在至少三个周期内每21天向所述人对象施用所述免疫偶联物。
127.一种用于在有需要的人对象中治疗癌症的免疫偶联物，包含：
(a)特异性结合CD46的重组抗体，所述重组抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，所述重链(HC)可变区包含三个互补决定区(CDR)：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，所述轻链(LC)可变区包含三个CDR：LCCDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HCCDR2和HCCDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述LC CDR1、LCCDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
(b)与所述重组抗体偶联的效应剂；并且
其中以约1.0至约5.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
128.根据权利要求127所述的免疫偶联物，其中所述癌症是前列腺癌。
129.根据权利要求128所述的免疫偶联物，其中所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。
130.根据权利要求127所述的免疫偶联物，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
131.根据权利要求130所述的免疫偶联物，其中所述多发性骨髓瘤是复发性或难治性多发性骨髓瘤。
132.根据权利要求127-131中任一项所述的免疫偶联物，其中如通过免疫荧光显微术或免疫组织化学所测定的，所述癌症包含表达CD46的细胞。
133.根据权利要求127-131中任一项所述的免疫偶联物，其中如通过流式细胞术所测定的，所述癌症包含表达CD46的细胞。
134.根据权利要求127-131中任一项所述的免疫偶联物，其中所述癌症包含染色体位置1q21的扩增。
135.根据权利要求127-131中任一项所述的免疫偶联物，其中所述癌症具有比来自所述对象或来自健康个体的相同组织类型的非癌组织更高的CD46表达。
136.根据权利要求127-135中任一项所述的免疫偶联物，其中以1.0至4.5mg/kg、1.0至4.0mg/kg、1.0至3.5mg/kg、1.0至3.0mg/kg、1.0至2.7mg/kg、1.0至2.5mg/kg、1.0至2.4mg/kg、1.5至4.5mg/kg、1.5至4.0mg/kg、1.5至3.5mg/kg、1.5至3.0mg/kg、1.5至2.7mg/kg、1.5至2.5mg/kg、1.5至2.4mg/kg、1.5至2.0mg/kg、1.8至4.5mg/kg、1.8至4.0mg/kg、1.8至3.5mg/kg、1.8至3.0mg/kg、1.8至2.7mg/kg、1.8至2.5mg/kg、1.8至2.4mg/kg或1.8至2.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
137.根据权利要求136所述的免疫偶联物，其中以约1.2至约3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
138.根据权利要求127-137中任一项所述的免疫偶联物，其中以1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
139.根据权利要求138所述的免疫偶联物，其中以1.8、2.4、2.7或3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
140.根据权利要求139所述的免疫偶联物，其中以1.8mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
141.根据权利要求139所述的免疫偶联物，其中以2.4mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
142.根据权利要求139所述的免疫偶联物，其中以2.7mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
143.根据权利要求139所述的免疫偶联物，其中以3.0mg/kg的剂量施用所述免疫偶联物。
144.根据权利要求136-143中任一项所述的免疫偶联物，其中以kg为单位的所述人对象的重量是实际体重。
145.根据权利要求136-143中任一项所述的免疫偶联物，其中以kg为单位的所述人对象的重量是调整后体重。
146.根据权利要求136-143中任一项所述的免疫偶联物，其中：
如果所述人对象的实际体重小于所述对象的调整后体重，则以kg为单位的所述人对象的重量为所述人对象的所述实际体重；
如果所述人对象的所述实际体重大于或等于所述对象的所述调整后体重，并且所述人对象的所述调整后体重小于100kg，
则以kg为单位的所述人对象的重量为所述人对象的所述调整后体重；或者
如果所述人对象的所述调整后体重大于或等于100kg，则以kg为单位的所述人对象的重量为100kg。
147.根据权利要求136-146中任一项所述的免疫偶联物，其中所述重组抗体被配制用于静脉输注。
148.根据权利要求136-147中任一项所述的免疫偶联物，其中每7天、每14天、每18天、每21天或每30天向所述人对象施用所述重组抗体。
149.根据权利要求148所述的免疫偶联物，其中每21天向所述人对象施用所述重组抗体。
150.根据权利要求136-149中任一项所述的免疫偶联物，其中所述效应剂包括药物(或其前药)、肽、蛋白质、可检测标记、含有药物(或其前药)的脂质体、放射性核素、病毒颗粒或螯合物。
151.根据权利要求150所述的免疫偶联物，其中所述效应剂包括药物。
152.根据权利要求151所述的免疫偶联物，其中所述药物是抗癌药物。
153.根据权利要求150或权利要求151所述的免疫偶联物，其中所述药物是化疗剂。
154.根据权利要求150、权利要求151或权利要求152所述的免疫偶联物，其中所述药物是微管抑制剂、DNA损伤剂或聚合酶抑制剂。
155.根据权利要求150所述的免疫偶联物，其中所述药物是微管抑制剂。
156.根据权利要求155所述的免疫偶联物，其中所述微管抑制剂是澳瑞他汀(或其衍生物)、海兔毒素-10(或其衍生物)或美登素(或其衍生物)。
157.根据权利要求155或权利要求156所述的免疫偶联物，所述微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)、澳瑞他汀E(AE)、单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、缬氨酸-瓜氨酸MMAE(vcMMAE)或缬氨酸-瓜氨酸MMAF(vcMMAF)。
158.根据权利要求157所述的免疫偶联物，其中所述微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。
159.根据权利要求127-158中任一项所述的免疫偶联物，其中所述效应剂与所述重组抗体的比率为约3至约5。
160.根据权利要求159所述的免疫偶联物，其中所述效应剂与所述重组抗体的所述比率为约4。
161.根据权利要求127-160中任一项所述的免疫偶联物，其中所述效应剂经由接头与所述重组抗体偶联。
162.根据权利要求161所述的免疫偶联物，其中所述接头是肽接头、小分子接头或包含肽和小分子的接头。
163.根据权利要求162所述的免疫偶联物，其中所述接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)。
164.根据权利要求127-163中任一项所述的免疫偶联物，其中所述免疫偶联物结合在细胞表面上表达的CD46并内化到所述细胞中。
165.根据权利要求164所述的免疫偶联物，其中所述免疫偶联物经由大胞饮作用内化到所述细胞中。
166.一种用于在有需要的人对象中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的药物制剂，包含浓度为约10.0±1.0mg/mL的免疫偶联物、约20mM pH为6.0的组氨酸缓冲液、约8.0％的蔗糖以及约0.01％聚山梨醇酯80，其中所述免疫偶联物包含：
重组抗体，包含：
包含SEQ ID NO:9的第一重链，
包含SEQ ID NO:10的第一轻链，
包含SEQ ID NO:9的第二重链，以及
包含SEQ ID NO:10的第二轻链；以及
一对、两对、三对或四对加合物；
其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每个加合物包含经由马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)接头与所述重组抗体偶联的单甲基澳瑞他汀E(MMAE)；
其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每一对与所述重组抗体的一对半胱氨酸残基偶联，
其中所述半胱氨酸残基对选自：
所述第一重链的C219和所述第一轻链的C214；
所述第二重链的C219和所述第二轻链的C214；
所述第一重链的C225和所述第二轻链的C225；以及
所述第一重链的C228和所述第二轻链的C228。
167.一种用于在有需要的人对象中治疗难治性多发性骨髓瘤的药物制剂，包含浓度为约10.0±1.0mg/mL的免疫偶联物、约20mM pH为6.0的组氨酸缓冲液、约8.0％的蔗糖以及约0.01％聚山梨醇酯80，其中所述免疫偶联物包含：
重组抗体，包含：
包含SEQ ID NO:9的第一重链，
包含SEQ ID NO:10的第一轻链，
包含SEQ ID NO:9的第二重链，以及
包含SEQ ID NO:10的第二轻链；以及
一对、两对、三对或四对加合物；
其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每个加合物包含经由马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基(mc-vc-PAB)接头与所述重组抗体偶联的单甲基澳瑞他汀E(MMAE)；
其中所述一对、两对、三对或四对加合物中的每一对与所述重组抗体的一对半胱氨酸残基偶联，
其中所述半胱氨酸残基对选自：
所述第一重链的C219和所述第一轻链的C214；
所述第二重链的C219和所述第二轻链的C214；
所述第一重链的C225和所述第二轻链的C225；以及
所述第一重链的C228和所述第二轻链的C228。
CN202180069102.7A 2020-08-07 2021-08-05 靶向cd46的免疫偶联物及其使用方法 Pending CN116419747A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063062740P 2020-08-07 2020-08-07
US63/062,740 2020-08-07
PCT/US2021/044832 WO2022032020A1 (en) 2020-08-07 2021-08-05 Immunoconjugates targeting cd46 and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116419747A true CN116419747A (zh) 2023-07-11

Family

ID=77519855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180069102.7A Pending CN116419747A (zh) 2020-08-07 2021-08-05 靶向cd46的免疫偶联物及其使用方法

Country Status (13)

Country Link
US (3) US11484604B2 (zh)
EP (1) EP4192511A1 (zh)
JP (1) JP2023534765A (zh)
KR (1) KR20230066149A (zh)
CN (1) CN116419747A (zh)
AR (1) AR123173A1 (zh)
AU (1) AU2021320333A1 (zh)
BR (1) BR112023002346A2 (zh)
CA (1) CA3188728A1 (zh)
IL (1) IL300528A (zh)
MX (1) MX2023001625A (zh)
TW (1) TW202220699A (zh)
WO (1) WO2022032020A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3188728A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Marc Nasoff Immunoconjugates targeting cd46 and methods of use thereof

Family Cites Families (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6075010A (en) 1992-06-09 2000-06-13 Neorx Corporation Small molecular weight ligand-hexose containing clearing agents
US4469863A (en) 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
FR2504010B1 (fr) 1981-04-15 1985-10-25 Sanofi Sa Medicaments anticancereux contenant la chaine a de la ricine associee a un anticorps antimelanome et procede pour leur preparation
JPS5892644A (ja) 1981-11-26 1983-06-02 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 新規なニトロ安息香酸アミド誘導体およびそれを含有する放射線増感剤
US4671958A (en) 1982-03-09 1987-06-09 Cytogen Corporation Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
DE3377484D1 (en) 1982-04-19 1988-09-01 Nissan Motor Method for controlling reduction ratio of continuously variable transmission with acceleration compensation
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
US4545985A (en) 1984-01-26 1985-10-08 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Pseudomonas exotoxin conjugate immunotoxins
US4894443A (en) 1984-02-08 1990-01-16 Cetus Corporation Toxin conjugates
US4694778A (en) 1984-05-04 1987-09-22 Anicon, Inc. Chemical vapor deposition wafer boat
US4957735A (en) 1984-06-12 1990-09-18 The University Of Tennessee Research Corporation Target-sensitive immunoliposomes- preparation and characterization
US4625014A (en) 1984-07-10 1986-11-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cell-delivery agent
US4542225A (en) 1984-08-29 1985-09-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Acid-cleavable compound
US4659839A (en) 1984-10-10 1987-04-21 Mallinckrodt, Inc. Coupling agents for radiolabeled antibody fragments
ATE66469T1 (de) 1985-01-14 1991-09-15 Neorx Corp Metall-radionuklid markiertes protein fuer diagnose und therapie.
US5235033A (en) 1985-03-15 1993-08-10 Anti-Gene Development Group Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US5169939A (en) 1985-05-21 1992-12-08 Massachusetts Institute Of Technology & Pres. & Fellows Of Harvard College Chimeric antibodies
US5374548A (en) 1986-05-02 1994-12-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor
MX9203291A (es) 1985-06-26 1992-08-01 Liposome Co Inc Metodo para acoplamiento de liposomas.
US4680338A (en) 1985-10-17 1987-07-14 Immunomedics, Inc. Bifunctional linker
MX174467B (es) 1986-01-23 1994-05-17 Squibb & Sons Inc 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos
US4699784A (en) 1986-02-25 1987-10-13 Center For Molecular Medicine & Immunology Tumoricidal methotrexate-antibody conjugate
US4866132A (en) 1986-04-17 1989-09-12 The Research Foundation Of State University Of New York Novel radiopaque barium polymer complexes, compositions of matter and articles prepared therefrom
US5624925A (en) 1986-09-25 1997-04-29 Sri International 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents
IL84285A (en) 1986-10-27 1993-03-15 Int Genetic Engineering Chimeric antibody with specificity to human tumor antigen
US4996490A (en) 1986-11-18 1991-02-26 Atlantic Richfield Company Microwave apparatus and method for measuring fluid mixtures
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
US4921963A (en) 1987-04-13 1990-05-01 British Columbia Cancer Foundation Platinum complexes with one radiosensitizing ligand
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
JPS6412935A (en) 1987-07-02 1989-01-17 Mitsubishi Electric Corp Constant-speed travel device for vehicle
JPH0819111B2 (ja) 1987-10-22 1996-02-28 ポーラ化成工業株式会社 ２―ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤
US5202238A (en) 1987-10-27 1993-04-13 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
US5204244A (en) 1987-10-27 1993-04-20 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
US5231026A (en) 1987-12-31 1993-07-27 Tanox Biosystems, Inc. DNA encoding murine-human chimeric antibodies specific for antigenic epitopes of IgE present on the extracellular segment of the membrane domain of membrane-bound IgE
US4975369A (en) 1988-04-21 1990-12-04 Eli Lilly And Company Recombinant and chimeric KS1/4 antibodies directed against a human adenocarcinoma antigen
US5216141A (en) 1988-06-06 1993-06-01 Benner Steven A Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5256334A (en) 1988-09-08 1993-10-26 The Research Foundation Of The State University Of New York Homogeneous radiopaque polymer-organobismuth composites
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5292867A (en) 1988-11-16 1994-03-08 Tanox Biosystems, Inc. Chimeric monoclonal antibodies which bind to the extracellular segment of the membrane-bound domain of a human membrane-bound immunoglobulin
US5108921A (en) 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
IL94872A (en) 1989-06-30 1995-03-30 Oncogen Monoclonal or chimeric antibodies that react with human carcinoma, recombinant proteins that contain their anti-binding site, pharmaceutical preparations and kits that contain the
US5075431A (en) 1989-07-26 1991-12-24 City Of Hope Chimeric anti-CEA antibody
US5081235A (en) 1989-07-26 1992-01-14 City Of Hope Chimeric anti-cea antibody
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US6088613A (en) 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
DE69120146T2 (de) 1990-01-12 1996-12-12 Cell Genesys Inc Erzeugung xenogener antikörper
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5386023A (en) 1990-07-27 1995-01-31 Isis Pharmaceuticals Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
DK0814159T3 (da) 1990-08-29 2005-10-24 Genpharm Int Transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
WO1992021017A1 (en) 1991-05-23 1992-11-26 Unger Evan C Liposoluble compounds for magnetic resonance imaging
US5264586A (en) 1991-07-17 1993-11-23 The Scripps Research Institute Analogs of calicheamicin gamma1I, method of making and using the same
ES2241710T3 (es) 1991-11-25 2005-11-01 Enzon, Inc. Procedimiento para producir proteinas multivalentes de union a antigeno.
ES2313867T3 (es) 1991-12-02 2009-03-16 Medical Research Council Produccion de anticuerpos anti-auto de repertorios de segmentos de anticuerpo expresados en la superficie de fagos.
GB9125979D0 (en) 1991-12-06 1992-02-05 Wellcome Found Antibody
CA2124967C (en) 1991-12-17 2008-04-08 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5644048A (en) 1992-01-10 1997-07-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing phosphorothioate oligonucleotides
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
US6022966A (en) 1993-11-22 2000-02-08 Neorx Corporation Pretargeting methods and compounds
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
CA2142711A1 (en) 1992-08-17 1994-03-03 Anna M. Richter Method for destroying or inhibiting growth of unwanted cells or tissues
ATE196606T1 (de) 1992-11-13 2000-10-15 Idec Pharma Corp Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörpern, die gegen ein differenzierung-antigen gerichtet sind, dessen expression auf menschliche b lymphozyt beschränkt ist, für die behandlung von b-zell-lymphoma
CA2150262C (en) 1992-12-04 2008-07-08 Kaspar-Philipp Holliger Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use
US5346981A (en) 1993-01-13 1994-09-13 Miles Inc. Radiopaque polyurethanes
US5472693A (en) 1993-02-16 1995-12-05 The Dow Chemical Company Family of anti-carcinoembryonic antigen chimeric antibodies
US5879657A (en) 1993-03-30 1999-03-09 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders
US5428156A (en) 1993-04-02 1995-06-27 Associated Universities, Inc. Synthesis of macrocyclic polyaminocarboxylates and their use for preparing stable radiometal antibody immunoconjugates for therapy, spect and pet imaging
CA2161351C (en) 1993-04-26 2010-12-21 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US6120768A (en) 1993-05-17 2000-09-19 Immunomedics, Inc. Dota-biotin derivatives
GB9314499D0 (en) 1993-07-12 1993-08-25 Nycomed Imaging As Method
US5599796A (en) 1993-12-02 1997-02-04 Emory University Treatment of urogenital cancer with boron neutron capture therapy
US6015897A (en) 1993-12-07 2000-01-18 Neorx Corporation Biotinamido-n-methylglycyl-seryl-o-succinamido-benzyl dota
SE9400088D0 (sv) 1994-01-14 1994-01-14 Kabi Pharmacia Ab Bacterial receptor structures
US5637684A (en) 1994-02-23 1997-06-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphoramidate and phosphorothioamidate oligomeric compounds
US5730968A (en) 1994-03-31 1998-03-24 Sterling Winthrop Inc. Segmented chelating polymers as imaging and therapeutic agents
DE69534990T2 (de) 1994-04-20 2006-10-05 Amersham Health Salutar Inc. Kontrastmittel
US6159445A (en) 1994-07-20 2000-12-12 Nycomed Imaging As Light imaging contrast agents
US6132764A (en) 1994-08-05 2000-10-17 Targesome, Inc. Targeted polymerized liposome diagnostic and treatment agents
GB9417873D0 (en) 1994-09-06 1994-10-26 Sandoz Ltd Organic compounds
GB9420390D0 (en) 1994-10-10 1994-11-23 Nycomed Salutar Inc Liposomal agents
US5830645A (en) 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
US5939045A (en) 1994-12-22 1999-08-17 Nissan Chemical Industries, Ltd. Organic bismuth derivatives for X-ray imaging
US6117412A (en) 1995-01-26 2000-09-12 Nycomed Imaging As Non-cluster type bismuth compounds
JPH11511733A (ja) 1995-03-10 1999-10-12 ナイコムド サルター，インコーポレイテッド Ｎ−アリールメチル−アジリジン誘導体、前記誘導体から得られる１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン誘導体、および、中間体としてのｎ−アリールメチル−エタノールアミンのスルホン酸エステルの製造方法
US5700825A (en) 1995-03-31 1997-12-23 Florida State University Radiosensitizing diamines and their pharmaceutical preparations
US6139819A (en) 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US5783169A (en) 1995-07-26 1998-07-21 Brookhaven Science Associates Llc Rigid bifunctional chelating agents
US6106866A (en) 1995-07-31 2000-08-22 Access Pharmaceuticals, Inc. In vivo agents comprising cationic drugs, peptides and metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles, including tumor sites
US5739313A (en) 1995-11-13 1998-04-14 Regents Of The University Of Minnesota Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof
AU717020B2 (en) 1996-05-03 2000-03-16 Immunomedics Inc. Targeted combination immunotherapy of cancer
AU3117697A (en) 1996-05-06 1997-11-26 Uab Research Foundation, The Radiolabeled fusion toxins for cancer therapy
US5900228A (en) 1996-07-31 1999-05-04 California Institute Of Technology Bifunctional detection agents having a polymer covalently linked to an MRI agent and an optical dye
DK1323434T3 (da) 1996-09-11 2007-11-12 Bristol Myers Squibb Medical I Fremgangsmåde til diagnostisk billeddannelse af nyreregioner under anvendelse af et kontrastmiddel og en vasodilator
PT904392E (pt) 1996-10-17 2001-06-29 Oxford Biomedica Ltd Vectores retrovirais
WO1998018497A2 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Nycomed Imaging As Contrast agents
DE69721250T2 (de) 1996-12-23 2004-02-19 Bracco Research S.A. Zusammensetzungen zur kontrasterhöhung in der kernspin-tomographie für untersuchungen des verdauungstraktes von patienten
DK1015419T3 (da) 1997-03-07 2003-04-22 Amersham Plc Polydentate iminer og deres metalkomplekser
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6090800A (en) 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US6143276A (en) 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
IT1291624B1 (it) 1997-04-18 1999-01-11 Bracco Spa Chelati complessi di metalli paramagnetici a bassa tossicita'
US6040498A (en) 1998-08-11 2000-03-21 North Caroline State University Genetically engineered duckweed
US6190923B1 (en) 1997-09-05 2001-02-20 David K. Johnson Diethylenetriamine-N,N′,N″-triacetic acid derivatives
US6642051B1 (en) 1997-10-21 2003-11-04 Targeted Genetics Corporation Amplifiable adeno-associated virus(AAV) packaging cassettes for the production of recombinant AAV vectors
FR2772025B1 (fr) 1997-12-10 2000-03-03 Guerbet Sa Chelates metalliques de macrocycles polyaminocarboxyliques et leur application a l'imagerie par resonance magnetique
US6123923A (en) 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
AU746040B2 (en) 1998-04-24 2002-04-11 Regents Of The University Of California, The Targeted gene delivery to cells by filamentous bacteriophage
US6670188B1 (en) 1998-04-24 2003-12-30 Crucell Holland B.V. Packaging systems for human recombinant adenovirus to be used in gene therapy
US6071490A (en) 1998-05-07 2000-06-06 Immunomedics, Inc. Position emission tomography using gallium-68 chelates
US6093382A (en) 1998-05-16 2000-07-25 Bracco Research Usa Inc. Metal complexes derivatized with folate for use in diagnostic and therapeutic applications
US6030840A (en) 1998-06-15 2000-02-29 Nen Life Sciences, Inc. Neutral enhancement of lanthanides for time resolved fluorescence
US6056939A (en) 1998-08-28 2000-05-02 Desreux; Jean F. Self-assembling heteropolymetallic chelates as imaging agents and radiopharmaceuticals
US6232068B1 (en) 1999-01-22 2001-05-15 Rosetta Inpharmatics, Inc. Monitoring of gene expression by detecting hybridization to nucleic acid arrays using anti-heteronucleic acid antibodies
US6984720B1 (en) 1999-08-24 2006-01-10 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies
EP1305437B1 (en) 2000-07-31 2010-09-01 Biolex Therapeutics, Inc. Expression of biologically active polypeptides in duckweed
EP1184458A1 (en) 2000-08-28 2002-03-06 U-BISys B.V. Differentially expressed CD46 epitopes, proteinaceous molecules capable of binding thereto, and uses thereof
EP1916303B1 (en) 2000-11-30 2013-02-27 Medarex, Inc. Nucleic acids encoding rearranged human immunoglobulin sequences from transgenic transchromosomal mice
CA2491864C (en) 2001-07-12 2012-09-11 Jefferson Foote Super humanized antibodies
CA2463927A1 (en) 2001-10-16 2003-04-24 Raven Biotechnologies, Inc. Antibodies that bind to cancer-associated antigen cd46 and methods of use thereof
ZA200604864B (en) 2003-12-19 2007-10-31 Genentech Inc Monovalent antibody fragments useful as therapeutics
JP5166861B2 (ja) 2004-03-09 2013-03-21 スピロゲン リミティッド ピロロベンゾジアゼピン
WO2005116259A2 (en) 2004-05-21 2005-12-08 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas System Use of gene expression profiling to predict survival in cancer patient
EP1765870A2 (en) 2004-06-03 2007-03-28 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to fc gamma receptor i (cd64)
EA014513B1 (ru) * 2005-08-03 2010-12-30 Иммьюноджен, Инк. Композиция иммуноконъюгата
CA2631184A1 (en) 2005-11-28 2007-05-31 Genmab A/S Recombinant monovalent antibodies and methods for production thereof
CA2699394C (en) 2007-09-17 2020-03-24 The Regents Of The University Of California Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate cancer cells in situ
CN102361991A (zh) 2009-01-02 2012-02-22 阿肯色大学托管委员会 硼替佐米在预测多发性骨髓瘤患者生存率中的应用
EP2611464B1 (en) 2010-09-03 2018-04-25 AbbVie Stemcentrx LLC Novel modulators and methods of use
CA2831572C (en) 2011-05-02 2019-11-26 Immunomedics, Inc. Ultrafiltration concentration of allotype selected antibodies for small-volume administration
WO2014124326A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Stem Centrx, Inc. Novel multispecific constructs
US9567402B2 (en) 2013-03-14 2017-02-14 The Regents Of The University Of California Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate and other cancer cells
WO2015105995A2 (en) 2014-01-08 2015-07-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeted therapy for small cell lung cancer
US20150297744A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-22 Immunogen, Inc. Anti-FOLR1 Immunoconjugate Dosing Regimens
US20170209492A1 (en) 2014-07-31 2017-07-27 Novartis Ag Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
WO2016040683A1 (en) * 2014-09-12 2016-03-17 The Regents Of The University Of California Macropinocytosing human anti-cd46 antibodies and targeted cancer therapeutics
EP4159752A1 (en) 2014-09-15 2023-04-05 MolMed SpA Chimeric antigen receptors
IL252295B2 (en) 2014-12-19 2023-10-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Chimeric antigen receptors and methods of using them
US12049511B2 (en) 2016-11-10 2024-07-30 Fortis Therapeutics, Inc. Engineered CD46-specific effector cells and uses thereof in the treatment of cancer
EP3538153B1 (en) * 2016-11-11 2024-10-09 The Regents of the University of California Anti-cd46 antibodies and methods of use
WO2018187074A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy
CA3188728A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Marc Nasoff Immunoconjugates targeting cd46 and methods of use thereof
EP4274612A1 (en) * 2021-01-07 2023-11-15 The Regents of the University of California Modulation of cd46 cell surface marker in both androgen receptor-positive and negative cancer cells

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021320333A1 (en) 2023-03-30
WO2022032020A1 (en) 2022-02-10
US20220331443A1 (en) 2022-10-20
US20230035087A1 (en) 2023-02-02
US20220047712A1 (en) 2022-02-17
TW202220699A (zh) 2022-06-01
BR112023002346A2 (pt) 2023-05-02
IL300528A (en) 2023-04-01
EP4192511A1 (en) 2023-06-14
AR123173A1 (es) 2022-11-02
US11484604B2 (en) 2022-11-01
MX2023001625A (es) 2023-05-16
JP2023534765A (ja) 2023-08-10
CA3188728A1 (en) 2022-02-10
KR20230066149A (ko) 2023-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7204651B2 (ja) 抗体－薬物コンジュゲートの製剤及びその凍結乾燥方法
AlDeghaither et al. Beyond peptides and mAbs—current status and future perspectives for biotherapeutics with novel constructs
EA013323B1 (ru) Иммуноконъюгаты против интегрина, способы и варианты применения
JP7383682B2 (ja) 抗ｅｄｂ抗体および抗体－薬物コンジュゲート
US10792370B2 (en) Antibody-drug conjugate
CN104039340A (zh) 治疗黑素瘤的方法及治疗剂组合
CN112584872A (zh) 抗组织因子抗体-药物偶联物及其在癌症治疗中的用途
US20230035087A1 (en) Immunoconjugates targeting cd46 and methods of use thereof
TW201713363A (zh) 卡奇黴素構建體及使用方法
TW202207993A (zh) 位點特異性her2抗體-藥物共軛物之治療
JPWO2022032020A5 (zh)
CN117062625A (zh) 用于癌症的与for46的组合疗法
JP2021534075A (ja) 癌を治療するための方法と材料
CN117915947A (zh) 用于治疗癌症的组合疗法
WO2023230488A1 (en) Her2-binding agents and uses thereof
CN116390770A (zh) 使用抗cd30抗体-药物缀合物的组合治疗癌症的方法
Cannon et al. Drug delivery: monoclonal antibodies
CN116635053A (zh) 以抗axl抗体、抗体片段和其免疫结合物治疗表达axl的癌症的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination