KR20230129446A - 암에 대한 for46과의 병용 요법 - Google Patents

암에 대한 for46과의 병용 요법 Download PDF

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KR20230129446A
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빈 리우
앤드류 도르
제이 리히터
마크 나소프
레오나르드 포스트
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포티스 테라퓨틱스, 인크.
더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

본원에는 암을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 그러한 방법은 암세포의 표면에서 CD46 발현을 증가시키는 제1 항암제의 투여를 포함한다. 일부 구체예는 CD46에 결합하는 제2 항암제의 투여를 포함한다. 제2 항암제에는 CD46 결합 도메인 및 이펙터 작용제를 포함하는 면역 콘쥬게이트가 포함될 수 있다.

Description

암에 대한 FOR46과의 병용 요법
상호 참조
본 출원은 2021년 1월 7일에 출원된 미국 가출원 제 63/134,896호의 이익을 주장하며, 이 출원은 전체 내용이 참조로 본원에 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 2022년 1월 6일에 생성된 상기 ASCII 사본은 39442-710_601_SL.txt로 명명되며 크기는 135,683 바이트이다.
암은 광범위한 문제이다. 새로운 치료법 및 치료 요법이 필요하다.
본 개시는 제1 항암제, 및 제2 항암제의 투여를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 제1 및 제2 항암제는 암에 대해 상승적으로 작용할 수 있다.
본원에는, 일부 구체예에서, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시되며, 상기 방법은: 상기 대상체에게 암세포의 표면에서 CD46 발현을 증가시키는 제1 항암제를 투여하는 단계; 및 상기 대상체에게 CD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편을 포함하는 제2 항암제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제는 약물 또는 그것의 전구약물, 제1 항체, 펩타이드, 단백질, 약물 또는 그것의 전구약물을 포함하는 리포솜, 방사성 핵종, 바이러스 입자, 또는 킬레이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제는 약물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 약물은 항암 약물, 화학요법제, 미세소관 억제제, DNA 손상제, 또는 중합효소 억제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제는 면역요법을 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 항암제는 포말리도마이드, 레날리도마이드, 또는 엔잘루타마이드가 아니다. 일부 구체예에서, 제1 항암제는 포말리도마이드 유사체, 레날리도마이드 유사체, 또는 엔잘루타마이드 유사체가 아니다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 암세포 표면에서 발현된 CD46에 결합하고 상기 암세포로 내재화된다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 마크로피노시토시스(macropinocytosis)를 통해 암세포로 내재화된다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 IgG 중쇄의 불변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 항암제는 IgG1 중쇄의 불변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 항암제는 단일 사슬 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체(sdA), Fab, 또는 Fab'를 포함한다. 일부 구체예에서, CD46 또는 그것의 CD46 결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체는 CD46의 도메인 1 또는 2에 결합한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 서열 번호: 1-126으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 CDR 서열은 서열 번호: 1-3, 10-15, 64-66 또는 73-78 중 임의의 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 3개의 CDR: 중쇄(HC) CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 HC 가변 영역 및 3개의 CDR: 경쇄(LC) CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3을 포함하는 LC 가변 영역을 포함하며, 상기 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3은 각각 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3은 각각 서열 번호: 64, 서열 번호: 65, 및 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 CD46에 특이적으로 결합하는 상기 항체에 결합된, 또는 그것의 CD46 결합 단편에 결합된 세포독성 이펙터를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 세포독성 이펙터는 제2 약물 또는 그것의 전구약물, 펩타이드, 단백질, 약물 또는 그것의 전구약물을 포함하는 리포솜, 방사성 뉴클레오타이드, 바이러스 입자, 또는 킬레이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 세포독성 이펙터는 제2 약물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 약물은 항암 약물, 화학요법제, 미세소관 억제제, DNA 손상제, 또는 중합효소 억제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 약물은 아우리스타틴, 돌라스타틴-10, 또는 메이탄신, 또는 그것들의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 약물은 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 E(AE), 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE), 발린-시트룰린 MMAE(vcMMAE), 또는 발린-시트룰린 MMAF(vcMMAF)를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 약물은 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)를 포함한다. 일부 구체예에서, CD46에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편에 대한 상기 세포성 이펙터의 비율은 약 2:1, 4:1, 6:1, 또는 8:1이다. 일부 구체예에서, CD46에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편에 대한 상기 세포성 이펙터의 비율은 약 4:1이다. 일부 구체예에서, 상기 세포독성 이펙터는 CD46에 특이적으로 결합하는 상기 항체에 링커를 통해 콘쥬게이션된다. 일부 구체예에서, 상기 링커는 펩타이드, 소분자, 또는 그것들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 링커는 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 암은 난소암(ovarian cancer), 대장암(colorectal cancer), 유방암(breast cancer), 폐암(lung cancer), 신장암(kidney cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 중피종(mesothelioma), 림프종(lymphoma), 간암(liver cancer), 요로상피암(urothelial cancer), 위암(stomach cancer), 교모세포종 다형성(glioblastoma multiforme), 신경교종(glioma), 신경모세포종(neuroblastoma), 또는 자궁경부암(cervical cancer)을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 암은 전립선암(prostate cancer) 또는 다발성 골수종(multiple myeloma)이 아니다. 일부 구체예에서, 상기 대상체는 포유류이다. 일부 구체예에서, 상기 대상체는 인간이다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제는 제1 제약학적 조성물의 일부로서 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 상기 제1 제약학적 조성물의 일부로서 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 제2 제약학적 조성물의 일부로서 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제1 및/또는 제2 제약학적 조성물은 약 10 내지 30 mM 히스티딘 완충제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제1 및/또는 제2 제약학적 조성물은 동결 방지제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 동결 방지제는 당류, 수크로스, 또는 트레할로스이다. 일부 구체예에서, 상기 동결 방지제는 수크로스 또는 트레할로스이다. 일부 구체예에서, 상기 제1 및/또는 제2 제약학적 조성물은 안정화제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 안정화제는 상기 제1 항암제의 변성을 방지하거나, 상기 제2 항암제의 응집을 방지하거나, 또는 둘 다를 방지한다. 일부 구체예에서, 상기 안정화제는 폴리소르베이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 안정화제는 폴리소르베이트 80이다. 일부 구체예에서, 상기 제1 및/또는 제2 제약학적 조성물은 약 5.0 내지 7.0의 pH를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제 및/또는 상기 제2 항암제는 상기 인간 대상체에게 경구로, 코로, 직장으로, 복강내로, 피하로, 경피적으로, 근육내로, 또는 정맥내로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제 및/또는 상기 제2 항암제는 상기 인간 대상체에게 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제 및/또는 제2 항암제는 유효량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 제2 항암제의 상기 유효량은 약 1.0 내지 5.0 mg/kg의 용량을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용량은 약 1.2 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 상기 용량은 약 1.8 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 상기 용량은 약 2.4 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 상기 용량은 약 3.2 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 상기 용량은 2-4주마다 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 용량은 약 3주마다 투여된다. 일부 구체예에서, 제1 항암제의 상기 유효량은 제2 항암제에 대한 암세포의 반응을 증가시킨다. 일부 구체예에서, 암세포 표면 상에서 상기 증가된 CD46 발현은 대조군 측정치에 상대적이거나 기준선 측정치에 상대적이다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제는 암세포 상에서 제2 항암제의 항체 의존성 세포의 세포독성 활성을 향상시킨다. 일부 구체예에서, 제1 항암제 또는 제2 항암제의 상기 유효량은 제1 항암제 및 제2 항암제 모두의 투여를 포함하지 않는 방법에서의 유효량보다 낮다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제의 제1 용량은 상기 제2 항암제의 제1 용량 전에 투여된다.
본원에는, 일부 구체예에서, 대상체에게 제1 항암제를 투여하는 단계 및 대상체에게 세포독성 이펙터에 콘쥬게이션된 항-CD46 항체를 포함하는 제2 항암제를 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시되며, 제1 및 제2 항암제의 조합은 대상체에서 암을 치료하는 데 상승작용적이고, 제1 항암제는 포말리도마이드, 레날리도마이드, 또는 엔잘루타마이드가 아니며, 암은 전립선암 또는 다발성 골수종이 아니다. 일부 구체예에서, 제1 항암제는 포말리도마이드 유사체, 레날리도마이드 유사체, 또는 엔잘루타마이드 유사체가 아니다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제는 약물 또는 그것의 전구약물, 제1 항체, 펩타이드, 단백질, 약물 또는 그것의 전구약물을 포함하는 리포솜, 방사성 핵종, 바이러스 입자, 또는 킬레이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제는 약물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 약물은 항암 약물, 화학요법제, 미세소관 억제제, DNA 손상제, 또는 중합효소 억제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제는 면역요법을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 암세포 상에서 발현된 CD46에 결합하고 상기 암세포로 내재화된다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 마크로피노시토시스를 통해 암세포로 내재화된다. 일부 구체예에서, 상기 항-CD46 항체는 IgG 중쇄의 불변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 항-CD46 항체는 IgG1 중쇄의 불변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD46 항체는 CD46의 도메인 1 또는 2에 결합한다. 일부 구체예에서, 상기 항-CD46 항체는 서열 번호: 1-126으로부터 선택된 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 서열 하나 이상의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 CDR 서열은 서열 번호: 1-3, 10-15, 64-66 또는 73-78 중 어느 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 항-CD46 항체는 3개의 CDR: HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하며, 상기 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3은 각각 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3은 각각 서열 번호: 64, 서열 번호: 65, 및 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 세포독성 이펙터는 제2 약물 또는 그것의 전구약물, 펩타이드, 단백질, 약물 또는 그것의 전구약물을 포함하는 리포솜, 방사성 뉴클레오타이드, 바이러스 입자, 또는 킬레이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 세포독성 이펙터는 제2 약물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 약물은 항암 약물, 화학요법제, 미세소관 억제제, DNA 손상제, 또는 중합효소 억제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 약물은 아우리스타틴, 돌라스타틴-10, 또는 메이탄신, 또는 그것들의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 약물은 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 E(AE), 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE), 발린-시트룰린 MMAE(vcMMAE), 또는 발린-시트룰린 MMAF(vcMMAF)를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 약물은 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 세포성 이펙터 대 상기 항-CD46 항체의 비율은 약 2:1, 4:1, 6:1, 또는 8:1이다. 일부 구체예에서, 상기 세포성 이펙터 대 상기 항-CD46 항체의 비율은 약 4:1이다. 일부 구체예에서, 상기 세포독성 이펙터는 상기 항-CD46 항체에 링커를 통해 콘쥬게이션된다. 일부 구체예에서, 상기 링커는 펩타이드, 소분자, 또는 그것들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 링커는 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 암은 난소암, 대장암, 유방암, 폐암, 신장암, 췌장암, 중피종, 림프종, 간암, 요로상피암, 위암, 교모세포종 다형성, 신경교종, 신경모세포종, 또는 자궁경부암을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 대상체는 포유류이다. 일부 구체예에서, 상기 대상체는 인간이다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제는 제1 제약학적 조성물의 일부로서 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 상기 제1 제약학적 조성물의 일부로서 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 제2 제약학적 조성물의 일부로서 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제1 및/또는 제2 제약학적 조성물은 약 10 내지 30 mM 히스티딘 완충제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제1 및/또는 제2 제약학적 조성물은 동결 방지제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 동결 방지제는 당류, 수크로스, 또는 트레할로스이다. 일부 구체예에서, 상기 동결 방지제는 수크로스 또는 트레할로스이다. 일부 구체예에서, 상기 제1 및/또는 제2 제약학적 조성물은 안정화제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 안정화제는 상기 제1 항암제의 변성을 방지하거나, 상기 제2 항암제의 응집을 방지하거나, 또는 둘 다를 방지한다. 일부 구체예에서, 상기 안정화제는 폴리소르베이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 안정화제는 폴리소르베이트 80이다. 일부 구체예에서, 상기 제1 및/또는 제2 제약학적 조성물은 약 5.0 내지 7.0의 pH를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제 및/또는 상기 제2 항암제는 상기 인간 대상체에게 경구로, 비강으로, 직장으로, 복강내로, 피하로, 경피적으로, 근육내로, 또는 정맥내로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제 및/또는 상기 제2 항암제는 상기 인간 대상체에게 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제 및/또는 제2 항암제는 유효량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 제2 항암제의 상기 유효량은 약 1.0 내지 5.0 mg/kg의 용량을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용량은 약 1.2 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 상기 용량은 약 1.8 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 상기 용량은 약 2.4 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 상기 용량은 약 3.2 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 상기 용량은 2-4주마다 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 용량은 약 3주마다 투여된다. 일부 구체예에서, 제1 항암제의 상기 유효량은 제2 항암제에 대한 암세포의 반응을 증가시킨다. 일부 구체예에서, 암세포 상의 상기 증가된 CD46 발현은 대조군 측정에 대해 상대적이거나 기준선 측정에 대해 상대적이다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제는 암세포에 대한 제2 항암제의 항체 의존성 세포의 세포독성 활성을 향상시킨다. 일부 구체예에서, 제1 항암제 또는 제2 항암제의 상기 유효량은 제1 항암제 및 제2 항암제 모두의 투여를 포함하지 않는 방법에서의 유효량보다 낮다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제의 제1 용량은 상기 제2 항암제의 제1 용량 전에 투여된다.
도 1은 치료 항체 평가를 위한 냉동 조직의 FDA 표준 패널에 대한 항-CD46 항체의 면역조직화학 연구 결과를 도시한다.
도 2는 본원에 기술된 FOR46 면역 콘쥬게이트의 구조를 도시하는 다이아그램이다.
도 3은 아나스트로졸로의 치료 전 및 후에 수집된 유방암 생검 쌍에서의 CD46 발현을 비교하는 상자 및 수염 플롯이다.
도 4는 플루오로우라실로의 치료 전 및 후에 수집된 식도암(esophageal cancer) 생검 쌍에서의 CD46 발현을 비교하는 상자 및 수염 플롯이다.
도 5는 이리노테칸으로의 치료 전 및 후에 수집된 쌍을 이루지 않은 대장암 생검에서 CD46 발현을 비교하는 상자 및 수염 플롯이다.
도 6은 졸레드론산으로의 치료 전 및 후에 수집된 쌍을 이루지 않은 유방암 생검에서 CD46 발현을 비교하는 상자 및 수염 플롯이다.
도 7은 시스플라틴으로의 치료 전 및 후에 수집된 쌍을 이루지 않은 두경부 편평세포 암종 생검에서 CD46 발현을 비교하는 상자 및 수염 플롯이다.
도 8은 악시티닙으로의 치료 전 및 후에 수집된 쌍을 이루지 않은 투명 세포 신장 세포 암종 생검에서 CD46 발현을 비교하는 상자 및 수염 플롯이다..
CD46 보체 조절 단백질로도 알려져 있고, 분화 46 및 막 보조인자 단백질의 클러스터인 CD46은 억제 보체 수용체이다. CD46의 과다발현은 여러 암, 예컨대 유방암, 대장암, 간암, 폐암, 또는 전립선암에서 관찰되었다. 일부 경우에, CD46의 과다발현은 음성 예후 인자로서 특성화되었다. 예를 들어, CD46의 발현은 유방암 환자 및 난소암 환자에서 더 짧은 무진행 시간 및 더 짧은 생존 시간과 상관이 있었다. 일부 경우에, CD46은 과다발현되지 않지만, CD46 과다발현이 유도될 수 있었다. 암 치료를 위한 새로운 치료법 및 치료 요법이 필요하다. 본원에는 CD46 발현을 증가시키는 항암제가 제공된다. 추가로 본원에는 암 치료를 위해 CD46을 표적화하는 항체 및 면역 콘쥬게이트가 제공된다.
본 개시는 제1 항암제, 및 제2 항암제의 투여를 포함하는 암 치료 방법을 포함한다. 제1 및 제2 항암제는 암에 대해 상승작용을 할 수 있다. 제1 항암제는 암세포 상에서 CD46을 증가시킬 수 있다. 제2 항암제는 CD46에 결합할 수 있다.
본원에는, 일부 구체예에서, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 구체예는 상기 대상체에게 제1 항암제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 항암제는 CD46 발현을 증가시킨다. 일부 구체예에서, CD46 발현은 암세포 상에서 증가된다. 일부 구체예에서, CD46 발현은 암세포 표면에서 증가된다. 일부 구체예는 상개 대상체에게 제2 항암제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 항암제는 CD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편을 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 항암제의 조합은 대상체에서 암을 치료하는데 상승작용적이다. 일부 구체예에서, 제1 항암제는 포말리도마이드, 레날리도마이드 또는 엔잘루타마이드가 아니다. 일부 구체예에서, 암은 전립선암 또는 다발성 골수종이 아니다. 본원에는, 일부 구체예에서, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 개시되며, 상기 방법은: 상기 대상체에게 암세포 표면에서 CD46 발현을 증가시키는 제1 항암제를 투여하는 단계; 및 상기 대상체에게 CD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편을 포함하는 제2 항암제를 투여하는 단계를 포함한다.
본원에는, 일부 구체예에서, 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 구체예는 대상체에게 제1 항암제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 항암제는 대상체에서 암세포 상에서 CD46의 발현을 증가시킨다. 일부 구체예는 대상체에게 제2 항암제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 항암제는 항-CD46 항체를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD46 항체는 세포독성 이펙터에 콘쥬게이션된다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 항암제의 조합은 대상체에서 암을 치료하는데 상승작용적이다. 일부 구체예에서, 제1 항암제는 포말리도마이드 또는 레날리도마이드가 아니거나, 또는 본원에서 기술되는 또 다른 약물이 아니다. 일부 구체예에서, 암은 전립선암 또는 다발성 골수종이 아니다. 본원에는, 일부 구체예에서, 대상체에게 대상체의 암세포 상에서 CD46의 발현을 증가시키는 제1 항암제를 투여하는 단계 및 대상체에게 세포독성 이펙터에 콘쥬게이션된 항-CD46 항체를 포함하는 제2 항암제를 포함하는 제2 항암제를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시되며, 여기서 제1 및 제2 항암제의 조합은 대상체에서 암을 치료하는데 상승작용적이고, 제1 항암제는 포말리도마이드, 레날리도마이드, 또는 엔잘루타마이드가 아니며, 암은 전립선암 또는 다발성 골수종이 아니다.
CD46 발현을 증가시키는 항암제
일부 구체예에서, 본원에는 항암제가 개시된다. 항암제는 CD46 발현을 증가시킬 수 있다. 항암제는 본원에 기술된 암을 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 항암제는 제1 항암제로서 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 제1 항암제는 약물 또는 그것의 전구약물, 제1 항체, 펩타이드, 단백질, 약물 또는 그것의 전구약물을 포함하는 리포솜, 방사성 핵종, 바이러스 입자, 또는 킬레이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제는 약물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 약물은 항암 약물, 화학요법제, 미세소관 억제제, DNA 손상제, 또는 중합효소 억제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제는 면역요법을 포함한다.
항암제의 예로는 아베마시클립, 아비라테론 아세테이트, 아브락산(파클리탁셀 알부민 안정호된 나노입자 제제), ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, 아칼라브루티닙, AC-T, 악템라(토실리주맙), 애드세트리스(브렌툭시맙 베도틴), ADE, Ado-트라스투주맙 엠탄신, 아드리아마이신(독소루비신 염산염), 아파티닙 다이말레에이트, 아피니토(에베롤리무스), 아킨지오(네투피탄트 및 팔로노세트론 염산염), 알다라(이미퀴모드), 알데스류킨, 알레센자(알렉티닙), 알렉티닙, 알렘투주맙, 알림타(페메트렉시드 이나트륨), 알리코파(코판리십 염산염), 주사용 알케란(멜팔란 염산염), 알케란정(멜팔란), 알록시(팔로노세트론 염산염), 알펠리십, 알룬브릭(브리가티닙), 아멜루즈(아미노레불린산 염산염), 아미포스틴, 아미노레불린산 염산염, 아나스트로졸, 아팔루타미드, 아프레피턴트, 아라네스프(다르베포에틴 알파), 아레디아(파미드로네이트 이나트륨), 아리미덱스(아나스트로졸), 아로마신(엑스메스탄), 아라논(넬라라빈), 삼산화 비소, 아제라(오파투무맙), 아스파라기나제 에르위니아 크리산테미(Erwinia chrysanthemi), 아스파라스(칼라스파르가제 페골-mkn1), 아테졸리주맙, 아바프리티닙, 아바스틴(베바시주맙), 아벨루맙, 액시캅타진 실로루셀, 악시티닙, 아이바키트(아바프리티닙), 아자시티딘, 아제드라(이오벤구아네 I 131), 발베르사(에르다피티닙), 바벤시오(아벨루맙), BEACOPP, 벨란타맙 마포도틴-blmf, 벨레오닥(벨리노스타트), 벨리노스타트, 벤다무스틴 염산염, 벤데카(벤다무스틴 염산염), BEP, 베스폰사(이노투주맙 오조가미신), 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, BiCNU(카르무스틴), 비니메티닙, 블렌렙(벨란타맙 마포도틴-blmf), 블레오마이신 설페이트, 블리나투모맙, 블린사이토(블리나투모맙), 보르테조밉, 보술리프(보수티닙), 보수티닙, 브라프토비(엔코라페닙), 브렌툭시맙 베도틴, 브렉수캅타진 오토류셀, 브리가티닙, 브루킨사(자누브루티닙), BuMel, 부술판, Busulfex(부술판), 카바지탁셀, 카블리비(카플라시주맙-yhdp), 카보메틱스(카보잔티닙-S-말레이트), 카보잔티닙-S-말레이트, CAF, 칼라스파르가제 페골-mknl, 칼퀸스(아칼라브루티닙), 캠패스(알렘투주맙), 캄토사르(이리노테칸 염산염), 카페시타빈, 카플라시주맙-yhdp, 캄파티닙　염산염, CAPOX, 카락(플루오로우라실--국소용), 카보플라틴, 카보플라틴-TAXOL, 카르필조밉, 카르무스틴, 카르무스틴 임플란트, 카소덱스(비칼루타미드), CEM, 세미플리맙-rwlc, 세리티닙, 세루비딘(다우노루비신 염산염), 세르바릭스(재조합 HPV 2가 백신), 세툭시맙, CEV, 클로람부실, 클로람부실-프레드니손, CHOP, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 클로라(클로파라빈), CMF, 코비메티닙　푸마레이트, 코메트릭(카보잔티닙-S-말레이트), 코판리십 염산염, COPDAC, 코픽트라(두벨리십), COPP, COPP-ABV, 코스메겐(닥티노마이신), 코텔릭(코비메티닙 푸마레이트), 크리조티닙, CVP, 사이클로포스파미드, 사이람자(라무시루맙), 시타라빈, 다브라페닙 메실레이트, 다카르바진, 다코겐(데시타빈), 다코미티닙, 닥티노마이신, 다라투무맙, 다라투무맙 및 히알루로니다제-fihj, 다르베포에틴 알파, 다롤루타미드, 다르잘렉스(다라투무맙), 다르잘렉스 파스프로(다라투무맙 및 히알루로니다제-fihj), 다사티닙, 다우노루비신 염산염, 다우노루비신 염산염 및 시타라빈 리포솜, 다우리스모(글라스데집 말레에이트), 데시타빈, 데시타빈 및 세다주리딘, 데피브로티드 나트륨, 데피텔리오(데피브로티드 나트륨), 데가렐릭스, 데니류킨 디피톡스, 데노수맙, 덱사메타손, 덱스라족산 염산염, 디뉴툭시맙, 도세탁셀, 독실(독소루비신 염산염 리포솜), 독소루비신 염산염, 독소루비신 염산염 리포솜, 두르발루맙, 두벨리십, 에퓨덱스(플루오로우라실--국소용), 엘리가드(류프롤라이드아세테이트), 엘리텍(라스부리카제), 엘렌스(에피루비신 염산염), 엘로투주맙, 엘록사틴(옥살리플라틴), 엘트롬보팍 올라민, 엘존리스(타그락소푸스프-erzs), 에마팔루맙-lzsg, 에멘드(아프레피턴트), 엠플리시티(엘로투주맙), 에나시데닙 메실레이트, 엔코라페닙, 엔포르투맙 베도틴-ejfv, 엔헤르투(Fam-트라스투주맙 데룩스테칸-nxki), 엔트렉티닙, 엔잘루타마이드, 에피루비신 염산염, EPOCH, 에포에틴 알파, 에포젠(에포에틴 알파), 에르비툭스(세툭시맙), 에르다피티닙, 에리불린 메실레이트, 에리베지(비스모데깁), 얼리다(아팔루타미드), 에를로티닙 염산염, 에르위나제(아스파라기나제 에르위니아 크리산테미), 에티올(아미포스틴), 에토포포스(에토포시드 포스페이트), 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에베롤리무스, 에비스타(랄록시펜 염산염), 에보멜라(멜팔란 염산염), 엑스메스탄, 5-FU(플루오로우라실 주사), 5-FU(플루오로우라실--국소용), Fam-트라스투주맙 데룩스테칸-nxki, 파레스톤(토레미펜), 파리닥(파노비노스타트), 파슬로덱스(풀베스트란트), FEC, 페드라티닙 염산염, 페마라(레트로졸), 필그라스팀, 퍼마곤(데가렐릭스), 플루다라빈 포스페이트, 플루오로플렉스(플루오로우라실--국소용), 플루오로우라실 주사, 플루오로우라실--국소용, 플루타미드, FOLFIRI, FOLFIRI-베바시주맙, FOLFIRI-세툭시맙, FOLFIRINOX, FOLFOX, 폴로틴(프랄라트렉세이트), 포스타마티닙 이나트륨, 풀필라(페그필그라스팀), FU-LV, 풀베스트란트, 가미판트(에마팔루맙-lzsg), 가르다실(재조합 HPV 4가 백신), 가르다실 9(재조합 HPV 9가 백신), 가브레토(프랄세티닙), 가싸이바(오비누투주맙), 게피티닙, 겜시타빈 염산염, 겜시타빈-시스플라틴, 겜시타빈-옥살리플라틴, 젬투주맙 오조가미신, 젬자르(겜시타빈 염산염), 길로트립(아파티닙 다이말레에이트), 길테리티닙 푸마레이트, 글라스데집 말레에이트, 글리벡(이마티닙 메실레이트), 글리아델 웨이퍼(카르무스틴 임플란트), 글루카피다제, 고세렐린 아세테이트, 그라니세트론, 그라니세트론 염산염, 그라닉스(필그라스팀), 할라벤(에리불린 메실레이트), 헤만제올(프로프라놀롤 염산염), 헤르셉틴 하이렉타(트라스투주맙 및 히알루로니다제-oysk), 헤르셉틴(트라스투주맙), HPV 2가 백신, 재조합, HPV 9가 백신, 재조합, HPV 4가 백신, 재조합, 히캄틴(토포테칸 염산염), 하이드레아(하이드록시우레아), 하이드록시우레아, 하이퍼-CVAD, 입랜스(팔보시클립), 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, ICE, 아이클루시그(포나티닙 염산염), 이다마이신 PFS　(이다루비신 염산염), 이다루비신 염산염, 이델랄리십, 아이디파(에나시데닙 메실레이트), 이펙스(이포스파미드), 이포스파미드, IL-2(알데스류킨), 이마티닙 메실레이트, 임브루비카(이브루티닙), 임핀지(두르발루맙), 이미퀴모드, 임리직(탈리모진 라헤르파렙벡), 인퓨젬(겜시타빈 염산염), 이닐리타(악시티닙), 이노투주맙 오조가미신, 인코비(데시타빈 및 세다주리딘), 인레빅(페드라티닙 염산염), 인터페론 알파-2b, 재조합, 인터류킨-2(알데스류킨), 인트론 A(재조합 인터페론 알파-2b), 이오벤구아네 I 131, 이필리무맙, 이레사(게피티닙), 이리노테칸 염산염, 이리노테칸 염산염 리포솜, 이사툭시맙-irfc, 이스토닥스(로미뎁신), 이보스데닙, 익사베필론, 익사조밉 시트레이트, 익셈프라(익사베필론), 자카피(룩솔리티닙 포스페이트), JEB, 젤미토(미토마이신), 제브타나(카바지탁셀), 케싸일라(Ado-트라스투주맙 엠탄신), 케피반스(팔리퍼민), 키트루다(펨브롤리주맙), 키스칼리(리보시클립), 코셀루고(셀루메티닙 설페이트), 킴리아(티사젠렉류셀), 키프롤리스(카르필조밉), 란레오티드 아세테이트, 라파티닙 다이토실레이트, 라로트렉티닙 설페이트, 렌바티닙 메실레이트, 렌비마(렌바티닙 메실레이트), 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류케란(클로람부실), 류프롤라이드아세테이트, 레뷸란 케라스틱(아미노레불린산 염산염), 리브타요(세미플리맙-rwlc), 로무스틴, 론수르프(트라이플루리딘 및 티피라실 염산염), 로르브레나(롤라티닙), 롤라티닙, 루목시티(목세투모맙 파수도톡스-tdfk), 루프론 데포(류프롤라이드아세테이트), 루르비넥테딘, 루스파테르셉트-aamt, 루타테라(루테튬 Lu 177-Dotatate), 루테튬(Lu 177-도타테이트), 린파자(올라파립), 마르키보(빈크리스틴 설페이트 리포솜), 마튤란(프로카르바진 염산염), 메클로레타민 염산염, 메게스트롤 아세테이트, 메키니스트(트라메티닙), 메크토비(비니메티닙), 멜팔란, 멜팔란 염산염, 메르캅토퓨린, 메스나, 메스넥스(메스나), 메토트렉세이트 나트륨, 메틸날트렉손 브로마이드, 미도스타우린, 미토마이신, 미톡산트론 염산염, 모가물리주맙-kpkc, 몬쥬비(타파시타맙-cxix), 목세투모맙 파수도톡스-tdfk, 모조빌(플레릭사포르), MVAC, 엠바시(베바시주맙), 밀레란(부술판), 마일로타그(젬투주맙 오조가미신), 나노입자 파클리탁셀(파클리탁셀 알부민 안정화 나노입자 제제), 네시투무맙, 넬라라빈, 네라티닙 말레에이트, 너링스(네라티닙 말레에이트), 네투피탄트 및 팔로노세트론 염산염, 뉼라스타(페그필그라스팀), 뉴포젠(필그라스팀), 넥사바(소라페닙 토실레이트), 닐란드론(닐루타미드), 닐로티닙, 닐루타미드, 닌라로(익사조밉 시트레이트), 니라파립 토실레이트 1수화물, 니볼루맙, 엔플레이트(로미플로스팀), 누베카(다롤루타미드), 니베프리아(페그필그라스팀), 오비누투주맙, 오돔조(소니데깁), OEPA, 오파투무맙, OFF, 올라파립, 오마세탁신 메페수시네이트, 온카스파(페가스파가제), 온단세트론 염산염, 오니바이드(이리노테칸 염산염 리포솜), 온탁(데니류킨 디피톡스), 오누렉(아자시티딘), 오프디보(니볼루맙), OPPA, 오시머티닙 메실레이트, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민 안정화 나노입자 제제, PAD, 파드셉(엔포르투맙 베도틴-ejfv), 팔보시클립, 팔리퍼민, 팔로노세트론 염산염, 팔로노세트론 염산염 및 네투피탄트, 파미드로네이트 이나트륨, 파니투무맙, 파노비노스타트, 파조파닙 염산염, PCV, PEB, 페가스파가제, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, PEG-인트론(페그인터페론 알파-2b), 페마자이어(페미가티닙), 펨브롤리주맙, 페메트렉시드 이나트륨, 페미가티닙, 퍼제타(퍼투주맙), 퍼투주맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 및 히알루로니다제-zzxf, 펙시다티닙 염산염, 페스고(퍼투주맙, 트라스투주맙, 및 히알루로니다제-zzxf), 피크레이(알펠리십), 플레릭사포르, 폴라투주맙 베도틴-piiq, 폴리비(폴라투주맙 베도틴-piiq), 포나티닙 염산염, 포트라자(네시투무맙), 포텔리게오(Mogamulizumab-kpkc), 프랄라트렉세이트, 프랄세티닙, 프레드니손, 프로카르바진 염산염, 프로크리트(에포에틴 알파), 프로류킨(알데스류킨), 프롤리아(데노수맙), 프로막타(엘트롬보팍 올라민), 프로프라놀롤 염산염, 프로벤지(시푸류셀-T), 퓨리네톨(메르캅토퓨린), 퓨릭산(메르캅토퓨린), 퀸록(리프레티닙), 라듐 223 2염화물, 랄록시펜 염산염, 라무시루맙, 라스부리카제, 라불리주맙-cwvz, 레블로질(루스파테르셉트-aamt), R-CHOP, R-CVP, 재조합 인간 유두종바이러스(HPV) 2가 백신, 재조합 인간 유두종바이러스(HPV) 9가 백신, 재조합 인간 유두종바이러스(HPV) 4가 백신, 재조합 인터페론 알파-2b, 레고라페닙, 렐리스토르(메틸날트렉손 브로마이드), R-EPOCH, 레타크리트(에포에틴 알파), 레테브모(셀퍼카티닙), 리보시클립, R-ICE, 리프레티닙, 리툭산(리툭시맙), 리툭산 하이셀라(리툭시맙 및 히알루로니다제 인간), 리툭시맙, 리툭시맙 및 히알루로니다제 인간, 롤라피탄트 염산염, 로미뎁신, 로미플로스팀, 로즐리트렉(엔트렉티닙), 루비도마이신(다우노루비신 염산염), 루브라카(루카파립 캄실레이트), 루카파립 캄실레이트, 룩솔리티닙 포스페이트, 리답트(미도스타우린), 사시투주맙 코비테칸-hziy, 산쿠소(그라니세트론), 사르클리사(이사툭시맙-irfc), 스클레로졸 흉막내 에어로졸(활석), 셀리넥소르, 셀퍼카티닙, 셀루메티닙 설페이트, 실툭시맙, 시푸류셀-T, 소마튤린 데포(란레오티드 아세테이트), 소니데깁, 소라페닙 토실레이트, 스프라이셀(다사티닙), STANFORD V, 멸균 활석 분말(활석), 스테리탤크(활석), 스티바가(레고라페닙), 수니티닙 말레이트, 수스톨(그라니세트론), 수텐트(수니티닙 말레이트), 실라트론(페그인터페론 알파-2b), 실반트(실툭시맙), 신리보(오마세탁신 메페숙시네이트), 타블로이드(티오구아닌), 타브렉타(캄파티닙 염산염), TAC, 타파시타맙-cxix, 타핀라르(다브라페닙 메실레이트), 타그락소푸스프-erzs, 타그리소(오시머티닙 메실레이트), 탈라조파립 토실레이트, 활석, 탈리모진 라헤르파렙벡, 탈제나(탈라조파립 토실레이트), 타목시펜 시트레이트, 타르세바(에를로티닙 염산염), 타르그레틴(벡사로텐), 타시그나(닐로티닙), 타발리세(포스타마티닙 이나트륨), 탁소텔(도세탁셀), 타제메토스타트 하이드로브로마이드, 타즈베릭(타제메토스타트 하이드로브로마이드), 테카르투스(브렉수캅타진 오토류셀), 테센트릭(아테졸리주맙), 테모다르(테모졸로미드), 테모졸로미드, 템시롤리무스, 티오구아닌, 티오테파, 티브소보(이보스데닙), 티사젠렉류셀, 토실리주맙, 톨락(플루오로우라실--국소용), 토포테칸 염산염, 토레미펜, 토리셀(템시롤리무스), 토텍트(덱스라족산 염산염), TPF, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 및 히알루로니다제-oysk, 트레안다(벤다무스틴 염산염), 트렉살(메토트렉세이트 나트륨), 트라이플루리딘 및 티피라실 염산염, 트리세녹스(삼산화 비소), 트로델비(사시투주맙 고비테칸-hziy), 트룩시마(리툭시맙), 투카티닙, 투키사(투카티닙), 투랄리오(펙시다티닙 염산염), 타이커브(라파티닙 다이토실레이트), 울토미리스(라불리주맙-cwvz), 운덴시아(페그필그라스팀), 유니툭신(디뉴툭시맙), 우리딘 트라이아세테이트, VAC, 발루비신, 발스타르(발루비신), 반데타닙, VAMP, 바루비(롤라피탄트 염산염), 벡티빅스(파니투무맙), VeIP, 벨케이드(보르테조밉), 베무라페닙, 벤클렉스타(베네토클락스), 베네토클락스, 버제니오(아베마시클립), 비다자(아자시티딘), 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트 리포솜, 비노렐빈 타르트레이트, VIP, 비스모데깁, 비스토가드(우리딘 트라이아세테이트), 비트락비(라로트렉티닙 설페이트), 비짐프로(다코미티닙), 보락세이즈(글루카피다제), 보리노스타트, 보트리엔트(파조파닙 염산염), 빅시오스(다우노루비신 염산염 및 시타라빈 리포솜), 잴코리(크리조티닙), 자트멥(메토트렉세이트 나트륨), 젤로다(카페시타빈), XELIRI, XELOX, 엑스지바(데노수맙), 조피고(라듐 223 2염화물), 조스파타(길테리티닙 푸마레이트), 엑스포비오(셀리넥소르), 엑스탄디(엔잘루타마이드), 여보이(이필리무맙), 예스카타(액시캅타진 실로루셀), 욘델리스(Trabectedin), 욘사(아비라테론 아세테이트), 잘트랩(Ziv-아플리버셉트), 자누브루티닙　, 자르시오(필그라스팀), 제줄라(니라파립 토실레이트 1수화물), 젤보라프(베무라페닙), 젭젤카(루르비넥테딘), 제발린(이브리투모맙 티욱세탄), 지엑스텐조(페그필그라스팀), 지네카드(덱스라족산 염산염), 자이라베브(Bevcizumab), Ziv-아플리버셉트, 조프란(온단세트론 염산염), 졸라덱스(고세렐린 아세테이트), 졸레드론산, 졸린자(보리노스타트), 조메타(졸레드론산), 자이클라라(이미퀴모드), 자이델릭(이델랄리십), 자이카디아(세리티닙), 또는 자이티가(아비라테론 아세테이트)를 들 수 있다. 이들의 각각은 이들이 CD46을 증가시키고, 그런 후 제1 항암제로서 포함될 수 있는지의 여부를 결정하기 위해 테스트될 수 있다. 이들 항암제 중 어느 것이든지 또한 항-CD46 항체 또는 결합 단편에 콘쥬게이션된 제2 항암제에 포함될 수 있다.
일부 구체예에서, 제1 항암제는 포말리도마이드, 레날리도마이드, 또는 엔잘루타마이드가 아니다. 일부 구체예에서, 제1 항암제는 포말리도마이드가 아니다. 일부 구체예에서, 제1 항암제는 레날리도마이드가 아니다. 일부 구체예에서, 제1 항암제는 엔잘루타마이드가 아니다. 일부 구체예에서, 제1 항암제는 포말리도마이드 유사체, 레날리도마이드 유사체, 또는 엔잘루타마이드 유사체가 아니다. 일부 구체예에서, 제1 항암제는 포말리도마이드 유사체가 아니다. 일부 구체예에서, 제1 항암제는 레날리도마이드 유사체가 아니다. 일부 구체예에서, 제1 항암제는 엔잘루타마이드 유사체가 아니다.
항-CD46 항체 및 항체 단편
일부 구체예에서, 본원에는 CD46(본원에서 또한 항-CD46 항체로도 언급됨)에 특이적으로 결합하는 항체(또는 그것의 항원 결합 단편)가 개시된다. 개시는 항-CD46 재조합 항체를 포함하지만, 항-CD46 재조합 항체가 기술되는 모든 곳에서 항-CD46 항체를 포함할 수 있다. 항-CD46 항체는 본원에 기술된 암 치료 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-CD46 항체는 제2 항암제에 포함될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 암세포 표면 상에 발현된 CD46에 결합하여 상기 암세포로 내재화된다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 마크로피노시토시스를 통해 암세포로 내재화된다.
일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 항원 결합 단편 또는 변이체는 단클론성 항체이다. 일부 구체예에서, 항체 또는 그것의 항원 결합 단편 또는 변이체는 인간 항체, 쥐과 항체, 인간화된 항체, 또는 키메라 항체이다. 일부 구체예에서, 항체는 1가 Fab, 2가 Fab'2, 단일 사슬 가변 단편(scFv), 또는 그것들의 기능성 단편 또는 변이체와 같은 전장 항체의 기능성 단편(예컨대, 전장 항체의 항원 결합 단편)을 포함하거나 이루어진다. 일부 구체예에서, 재조합 항체(또는 그것의 항원 결합 단편)은 면역글로불린 가변 중쇄 도메인(VH)을 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 항체(또는 그것의 항원 결합 단편)는 면역글로불린 가변 경쇄 도메인(VL)을 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 항체(또는 그것의 항원 결합 단편)는 VH 및 VL을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 scFv, 단일 도메인 항체(sdA), Fab, 또는 Fab'를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 scFv를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 sdA를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 Fab를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 Fab'를 포함한다.
일부 구체예에서, 재조합 항체(또는 그것의 항원 결합 단편)는 Fc 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 항체(또는 그것의 항원 결합 단편)는 전장 항체를 포함한다. 일부 구체예에서, 재조합 항체(또는 그것의 항원 결합 단편)는 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함하는 제1 경쇄; 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하는 제1 중쇄; 경쇄 가변 영역 및 경쇄 불변 영역을 포함하는 제2 경쇄; 및 중쇄 가변 영역 및 중쇄 불변 영역을 포함하는 제2 중쇄를 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 경쇄는 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 가진다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 경쇄는 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 중쇄는 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 가진다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 중쇄는 동일한 에피토프에 결합한다.
일부 구체예에서, 재조합 항체(또는 그것의 항원 결합 단편)는 비인간(예컨대 토끼 또는 마우스) 항체로부터 유래된다. 일부 경우에, 비인간 항체의 인간화된 형태는 원래의 항원 특이성을 유지하기 위하여 최소 비인간 서열을 함유한다. 어떤 경우에, 인간화된 항체는 인간 면역글로불린(억셉터 항체)이며, 여기서 억셉터 항체의 CDR은 비인간 면역글로불린(도너 항체), 예컨대 원하는 특이성, 친화성, 결합력, 결합 동역학, 및/또는 능력을 가진 래트, 토끼, 또는 마우스 도너의 CDR의 잔기에 의해 대체된다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 하나 이상의 프레임워크 영역(FR) 잔기가 도너 항체의 상응하는 비인간 잔기에 의해 대체된다.
일부 구체예에서, CDD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편은 CD46의 도메인 1 또는 2에 결합한다. 일부 구체예에서, CDD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편은 CD46의 도메인 1에 결합한다. 일부 구체예에서, CDD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편은 CD46의 도메인 2에 결합한다. 일부 구체예에서, CDD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편은 CD46의 도메인 3 또는 4에 결합하지 않거나, 또는 보체 캐스케이드를 차단하지 않는다. 일부 구체예에서, CDD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편은 그 내용이 전체적으로 본원에 포함된 WO 201640683(PCT/US2015/049492)에서 개시된 항-CD46 항체 또는 결합 단편을 포함한다. 추가적인 항-CD46 항체 또는 결합 단편은 PCT/US2008/076704(WO 2009/039192); US 10/272,835(US 2003/0108966); PCT/NL2001/000636(WO 2002/018948); 문헌[Sherbenou et al, Antibody-drug conjugate targeting CD46 eliminates multiple myeloma cells, J Clin Invest. 2016 Dec 1;126(12):4640-4653; Su, Targeting CD46 for both adenocarcinoma and neuroendocrine prostate cancer, JCI Insight. 2018 Sep 6;3(17):e121497; 또는 Geuijen, Affinity ranking of antibodies using flow cytometry: application in antibody phage display-based target discovery, J Immunol Methods. 2005 Jul;302(1-2):68-77]에서 찾아볼 수 있고; 이들 전부는 전체 내용이 참조로 본원에 포함된다.
상보성 결정 영역(CDR)
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 표 1에 개시된 적어도 하나, 둘, 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 면역글로불린 가변 중쇄 도메인(VH) 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 표 2에 개시된 적어도 하나, 둘, 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 면역글로불린 가변 경쇄 도메인(VL) 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 표 1에 개시된 적어도 하나, 둘, 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 VH 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열); 및 표 2에 개시된 적어도 하나, 둘, 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 VL 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 1의 CDR1, 서열 번호: 2의 CDR2, 및 서열 번호: 3의 CDR3을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 64의 CDR1, 서열 번호: 65의 CDR2, 및 서열 번호: 66의 CDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 1의 CDR1, 서열 번호: 2의 CDR2, 및 서열 번호: 3의 CDR3을 포함하는 VH; 및 서열 번호: 64의 CDR1, 서열 번호: 65의 CDR2, 및 서열 번호: 66의 CDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 10의 CDR1, 서열 번호: 11의 CDR2, 및 서열 번호: 12의 CDR3을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 73의 CDR1, 서열 번호: 74의 CDR2, 및 서열 번호: 75의 CDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 10의 CDR1, 서열 번호: 11의 CDR2, 및 서열 번호: 12의 CDR3을 포함하는 VH; 및 서열 번호: 73의 CDR1, 서열 번호: 74의 CDR2, 및 서열 번호: 75의 CDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 13의 CDR1, 서열 번호: 14의 CDR2, 및 서열 번호: 15의 CDR3을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 76의 CDR1, 서열 번호: 77의 CDR2, 및 서열 번호: 78의 CDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 13의 CDR1, 서열 번호: 14의 CDR2, 및 서열 번호: 15의 CDR3을 포함하는 VH; 및 서열 번호: 76의 CDR1, 서열 번호: 77의 CDR2, 및 서열 번호: 78의 CDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 표 1 또는 표 2의 하나 이상의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 서열 번호: 1-126으로부터 선택된 하나 이상의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 YS5FL, YS12, 또는 SB1HGNY로부터의 하나 이상의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 CDR 서열은 서열 번호: 1-3, 10-15, 64-66 또는 73-78 중 어느 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 3개의 CDR: HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하며, 상기 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3은 각각 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3은 각각 서열 번호: 64, 서열 번호: 65, 및 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 CDR은 하나, 둘, 또는 3개의 아미노산 변형을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 변형은 치환, 첨가, 또는 결실이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 CDR은 하나, 둘, 또는 3개의 보존성 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구체예에서, 하나, 둘, 또는 3개의 아미노산 변형은 인간 CD46에 대한 결합을 실질적으로 변형시키지 않는다. 일부 구체예에서, 하나, 둘, 또는 3개의 아미노산 변형은 인간 CD46에 대한 결합을 변형시킨다. 일부 구체예에서, VH-CDR3 및/또는 VL-CDR3은 인간 CD46에 대한 결합, 면역원성, 또는 일부 다른 특징을 변형시키는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구체예에서, 아미노산 치환은 알라닌(A)이다.
가변 중쇄 및 가변 경쇄 영역
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 표 3에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 표 4에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 표 3에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열); 및 표 4에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 127의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 148의 아미노산 서열을 포함하는 VL, 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 127의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열); 및 서열 번호: 148의 아미노산 서열을 포함하는 VL, 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 130의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 151의 아미노산 서열을 포함하는 VL, 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 130의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열); 및 서열 번호: 151의 아미노산 서열을 포함하는 VL, 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 131의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 152의 아미노산 서열을 포함하는 VL, 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 131의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열); 및 서열 번호: 152의 아미노산 서열을 포함하는 VL, 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
표 3 및 4에서 항체에 대해 제공된 아미노산 서열을 사용하여, 수많은 항체 형태가 제조될 수 있다. 그러한 형태에는, 한정하는 것은 아니지만 실질적으로 온전한 면역글로불린(예컨대, IgA, IgE, IgG, 등), 항체 단편(예컨대, Fv, Fab, (Fab')2, (Fab')3, IgGACH2, 미니바디, 등), 단일 사슬 항체(예컨대, scFv), 디아바디, 유니바디, 아피바디, 등이 포함된다.
중쇄 및 경쇄
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 표 5에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 표 6에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 표 5에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열); 및 표 6에 개시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 169의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 170의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
일부 구체예에서, CD46 결합 재조합 항체는 서열 번호: 169의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열); 및 서열 번호: 170의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 항-CD46 항체는 면역글로불린 불변 영역(예컨대, Fc 영역)을 포함한다. 예시의 Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역; 보다 구체적으로, 인간 IgG1 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 면역글로불린 불변 영역(예컨대, Fc 영역)은 Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가 또는 감소시키기 위해 변경, 예컨대 돌연변이된다. 일부 구체예에서, 제2 항암제는 IgG 중쇄의 불변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 IgG1 중쇄의 불변 영역을 포함한다.
추가 항체 서열
일부 구체예에서, 본원에서 고려되는 항체는 PCT/US2008/076704(WO 2009/039192)에서 기술되는 항체 3051.1, Gl2FC3, M6c42b, 4F3YW, M40pr146, UA20, UA8, 5851141, 5851141.1, 5851156, 3076, 3051, M49R, RCI-14, 1179 4, 1179 3, T511-4B.1, T51I-4B.2, RCI-11, RCI-20, CI-11A, CI-14A, S95-2 및/또는 mPA7 항체의 3개의 VH CDR 및/또는 3개의 VL CDR을 포함하는 항체를 포함하거나 배제한다. 이들 항체의 VH 및 VL 사슬 및 이들 도메인을 포함하는 CDR의 아미노산 서열은PCT/US2008/076704에서 제시되고 이들 도메인의 아미노산 서열은 아래의 표 7에서 재생된다. 표 7에 제시된 서열은 scFv 항체에 포함될 수 있다. (예컨대, VL 및 VH 영역은 GGGGSGGGGSGGGGS 링커(서열 번호: 194)에 의해 연결될 수 있다); 그러나 CDR(또는 VH 및/또는 VL 도메인)을 포함하는 다른 항체 형태도 또한 포함되거나 배제될 수 있는 것이 인식될 것이다.
일부 구체예에서, 항-CD46 항체 또는 항체 단편은 표 7에 개시된 아미노산 서열 또는 그것에 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 가지는 서열)을 포함한다.
이펙터 작용제
일부 구체예에서, 본원에는 이펙터 작용제(또는 그것의 전구약물)에 부착된 항-CD46 항체를 포함하는 면역 콘쥬게이트가 개시된다. 일부 구체예에서, 제2 항암제는 CD46에 특이적으로 결합하는 항체에 결합된, 또는 그것의 CD46 결합 단편에 결합된 세포독성 이펙터를 포함한다. 이펙터 작용제 또는 그것의 전구약물은 본원에 기술된 암 치료 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 이펙터 작용제 또는 그것의 전구약물은 제2 항암제에 포함될 수 있다. 일부 구체예에서, 이펙터 작용제는 약물(또는 그것의 전구약물), 소분자, 단백질, 펩타이드, 항체, 리간드, 수용체, 세포독성제, 세포 증식 억제제, 리포솜, 나노입자, 방사성 핵종, 사이토카인, 케모카인, 독소, 검출 가능한 표지, 바이러스 입자, 또는 킬레이트이다.
일부 구체예에서, 이펙터 작용제는 약물(또는 그것의 전구약물)이다. 일부 구체예에서, 이펙터 작용제는 항암제(또는 그것의 전구약물)이다. 일부 구체예에서, 이펙터 작용제는 화학요법제(또는 그것의 전구약물)이다. 일부 구체예에서, 이펙터 작용제는 미세소관 억제제(또는 그것의 전구약물), DNA 손상제(또는 그것의 전구약물), 또는 중합효소 억제제(또는 그것의 전구약물)이다.
일부 구체예에서, 이펙터 작용제는 미세소관 억제제(또는 그것의 전구약물)이다. 일부 구체예에서, 미세소관 억제제는 아우리스타틴(또는 그것의 유도체), 돌라스타틴-10(또는 그것의 유도체), 또는 메이탄신(또는 그것의 유도체)이다. 일부 구체예에서, 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 E(AE), 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE), 발린-시트룰린 MMAE(vcMMAE), 또는 발린-시트룰린 MMAF(vcMMAF)이다. 일부 구체예에서, 미세소관 억제제는 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)이다.
일부 구체예에서, 이펙터 작용제는 식 A의 화합물을 포함하거나 이루어진다:
(식 A)
분자식: C39H67N5O7
특정 구체예에서, 이펙터는 검출 가능한 표지를 포함한다. 적합한 검출 가능한 표지에는, 한정하는 것은 아니지만 방사성-불투명 표지, 나노입자, PET 표지, MRI 표지, 방사성 표지, 등이 포함된다. 본 발명의 다양한 구체예에서 유용한 방사성 핵종 중에서, 감마 방출체, 양전자 방출체, x-선 방출체 및 형광 방출체는 국소화, 진단 및/또는 병기 결정, 및/또는 치료에 적합하며, 한편 베타 및 알파-방출체 및 붕소 및 우라늄과 같은 전자 및 중성자 포획제도 치료법에 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 제2 항암제의 세포독성 이펙터는 제2 약물 또는 그것의 전구약물, 펩타이드, 단백질, 약물 또는 그것의 전구약물을 포함하는 리포솜, 방사성 뉴클레오타이드, 바이러스 입자, 또는 킬레이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 세포독성 이펙터는 제2 약물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 약물은 항암 약물, 화학요법제, 미세소관 억제제, DNA 손상제, 또는 중합효소 억제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 약물은 아우리스타틴, 돌라스타틴-10, 또는 메이탄신, 또는 그것의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 약물은 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 E(AE), 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE), 발린-시트룰린 MMAE(vcMMAE), 또는 발린-시트룰린 MMAF(vcMMAF)를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 약물은 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)를 포함한다.
면역 콘쥬게이트
한 측면으로, 본원에는 항-CD46 항체 및 이펙터 작용제를 포함하는 면역 콘쥬게이트가 제공된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법은 이들 면역 콘쥬게이트를 이용한다. 면역 콘쥬게이트는 본원에 기술된 암 치료 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 면역 콘쥬게이트는 필요로 하는 대상체에게 제2의 제1 항암제로서 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 면역 콘쥬게이트는 본원에 기술된 항-CD46 항체(또는 그것의 항원 결합 단편)를 포함한다. 일부 구체예에서, 면역 콘쥬게이트는 YS5FL 항체(또는 그것의 항원 결합 단편)를 포함한다.
일부 구체예에서, 이펙터 작용제는 항-CD46 항체에 콘쥬게이션된다. 일부 구체예에서, 이펙터 작용제는 링커를 통해 항-CD46 항체에 부착된다. 일부 구체예에서, 링커는 펩타이드 링커, 소분자 링커, 또는 펩타이드 및 소분자를 포함하는 링커이다. 예시의 펩타이드 링커로는, 한정하는 것은 아니지만, 글리신, 세린, 또는 글리신과 세린을 포함하는 펩타이드 링커를 들 수 있다.
일부 구체예에서, 링커는 절단될 수 있다. 일부 구체예에서, 링커는 세포에 내재화될 때에만 절단된다. 일부 구체예에서, 절단 가능한 링커는 암세포에 내재화될 때에만 절단될 수 있다. 일부 구체예에서, 링커의 절단 가능한 부분은 펩타이드(예컨대, 다이펩타이드, 예컨대, ValCit)이다. 일부 구체예에서, 절단 가능한 링커는 카텝신에 의해 절단될 수 있다. 일부 구체예에서, 링커는 말레이미드를 포함한다. 일부 구체예에서, 링커는 카프로산을 포함한다. 일부 구체예에서, 링커는 말레이미드 및 카프로산을 포함한다. 일부 구체예에서, 링커는 말레이미드, 카프로산, 및 절단 가능한 다이펩타이드를 포함한다.
일부 구체예에서, 링커는 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)를 포함하거나 이루어진다.
일부 구체예에서, 링커는 식 B의 화합물을 포함하거나 이루어진다:
(식 B)
일부 구체예에서, 상기 세포독성 이펙터는 CD46에 특이적으로 결합하는 상기 항체에 링커를 통해 콘쥬게이션된다. 일부 구체예에서, 상기 링커는 펩타이드, 소분자, 또는 그것들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 링커는 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함한다.
일부 구체예는 펩타이드 링커를 포함한다. 펩타이드 링커의 일부 비제한적인 예로는 GGGGS GGGGS GGGGS(서열 번호: 194), GGGGS GGGGS(서열 번호: 195), GGGGS(서열 번호: 196), GS GGGGS GGGGS GGS GGGGS(서열 번호: 197), SGGGGS(서열 번호: 198), GGGS(서열 번호: 199), VPGV(서열 번호: 200), VPGVG(서열 번호: 201), GVPGVG(서열 번호: 202), GVG VP GVG(서열 번호: 203), VP GVG VP GVG(서열 번호: 204), GGSSRSS(서열 번호: 205), 또는 GGSSRSSSSGGGGSGGGG(서열 번호: 206)를 들 수 있다. 펩타이드 링커는 글리신 또는 세린이 풍부할 수 있다. 펩타이드 링커의 일부 비제한적인 예로는 GS, GGS, GGGS(서열 번호: 199), 또는 GGGGS(서열 번호: 196)를 들 수 있다.
아미노산 링커는, 예를 들어, 1개를 초과하는 아미노산, 5개보다 큰 아미노산, 10개보다 큰 아미노산, 50개보다 큰 아미노산, 또는 100개보다 큰 아미노산을 포함할 수 있다. 펩타이드 링커는, 예를 들어, 1개 내지 100개 아미노산, 3개 아미노산 내지 75개 아미노산, 5개 아미노산 내지 50개 아미노산, 또는 10개 아미노산 내지 25개 아미노산을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 이펙터 작용제는 항-CD46 항체의 경쇄에 부착된다. 일부 구체예에서, 이펙터 작용제는 항-CD46 항체의 경쇄 불변 영역에 부착된다. 일부 구체예에서, 이펙터 작용제는 항-CD46 항체의 중쇄에 부착된다. 일부 구체예에서, 이펙터 작용제는 항-CD46 항체의 중쇄 불변 영역에 부착된다.
일부 구체예에서, 이펙터 모이어티는 항-CD46 항체의 시스테인 잔기에 부착된다. 일부 구체예에서, 항-CD46 항체는 1-4 사슬간 이황화 결합이 환원되는 한편 사슬간 이황화 결합이 환원되지 않도록 이펙터 모이어티에 콘쥬게이션되기 전에 부분적으로 환원된다. 부분 환원은 시스테인 잔기 쌍을 노출시켜서, mc-vc-PAB-MMAE와 같은 부가물에 대한 콘쥬게이션에 접근할 수 있게 한다. 일부 구체예에서, YS5FL의 다음의 사슬간 시스테인 쌍이 노출된다: 제1 중쇄의 C219 및 제1 경쇄의 C214; 제2 중쇄의 C219 및 제2 경쇄의 C214; 제1 중쇄의 C225 및 제2 경쇄의 C225; 및 제1 중쇄의 C228 및 제2 경쇄의 C228. 일부 구체예에서, mc-vc-PAB-MMAE와 같은 이펙터는 YS5FL 상의 0, 1, 2, 3, 또는 4개 쌍의 시스테인 잔기에 콘쥬게이션된다.
일부 구체예에서, 이펙터 작용제 대 항-CD46 항체의 비율은 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1 또는 8:1이다. 일부 구체예에서, 이펙터 작용제 대 항-CD46 항체의 비율은 2:1, 4:1, 6:1, 또는 8:1이다. 일부 구체예에서, 상기 세포성 이펙터 대 CD46에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편의 비율은 약 2:1, 4:1, 6:1, 또는 8:1이다. 일부 구체예에서, 이펙터 작용제 대 항-CD46 항체의 비율은 약 4:1이다. 일부 구체예에서, 이펙터 작용제 대 항-CD46 항체의 평균 비율은 약 3.7:1이다. 일부 구체예에서, 만약 면역 콘쥬게이트가 2개 이상의 이펙터 작용제를 포함한다면, 각각의 이펙터 작용제는 동일하다. 일부 구체예에서, 만약 면역 콘쥬게이트가 2개 이상의 이펙터 작용제를 포함한다면, 적어도 2개의 이펙터 작용제는 상이하다. 일부 구체예에서, 이펙터 작용제 대 항-CD46 항체의 비율은 약 4:1이고 각각의 이펙터 작용제는 동일하다. 일부 구체예에서, 상기 세포성 이펙터 대 CD46에 특이적으로 결합하는 상기 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편의 비율은 약 4:1이다.
예시의 면역 콘쥬게이트
본원에 제공된 예시의 면역 콘쥬게이트는 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 통해 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE) 이펙터 작용제에 연결된 항-CD46 YS5FL 항체를 포함한다. 일부 구체예에서, MMAE 대 YSFL 항체의 비율은 약 4:1이다.
일부 구체예에서, 면역 콘쥬게이트는 아래의 식 C에 항체 콘쥬게이트를 포함하며, 서열 번호: 169의 중쇄; 및 서열 번호: 170의 경쇄를 포함한다. 이 면역 콘쥬게이트는 또한 본원에서 FOR46으로도 언급되며 mc-vc-PAB 링커를 통해 MMAE에 부착된 YS5FL 항체를 포함한다.
식 C
일부 구체예에서, 본원에 기술된 항-CD46 면역 콘쥬게이트는 면역글로불린의 이황화 결합의 환원 또는 부분적 환원을 포함하는 과정에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 항-CD46 면역 콘쥬게이트는 면역글로불린의 사슬간 이황화 결합의 환원 또는 부분적 환원을 포함하는 과정에 의해 제조된다. 일부 구체예에서, 환원제는 디티오트레이톨(DTT) 또는 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP)이다. 일부 구체예에서, 말레이미드 반응성 기를 포함하는 이펙터-링커 복합체가 면역글로불린의 한 쌍의 환원된 시스테인에 콘쥬게이션된다. 일부 구체예에서, 이펙터-링커 복합체는 mc-vc-PAB-MMAE이다.
일부 구체예에서, 이펙터-링커 복합체는 YS5FL 중쇄(서열 번호: 169)의 C219, C225, 또는 C228에서 또는 YS5FL 경쇄(서열 번호: 170)의 C214에서, 또는 이것들의 임의의 조합에서 콘쥬게이션된다. 일부 구체예에서, 이펙터-링커 복합체는 YS5FL 중쇄의 C219 및 YS5FL 경쇄의 C214에 콘쥬게이션된다. 일부 구체예에서, 항-CD46 면역 콘쥬게이트는 2개의 YS5FL 중쇄 및 2개의 YS5FL 경쇄를 포함하며 이펙터-링커 복합체는 YS5FL 제1 중쇄의 C219, 제1 YS5FL 경쇄의 C214, YS5FL 제2 중쇄의 C219, 및 제2 YS5FL 경쇄의 C214에 콘쥬게이션된다. 일부 구체예에서, 항-CD46 면역 콘쥬게이트는 2개의 YS5FL 중쇄를 포함하며 이펙터-링커 복합체는 제1 YS5FL 중쇄의 C225 및 제2 YS5FL 중쇄의 C225에 콘쥬게이션된다. 일부 구체예에서, 항-CD46 면역 콘쥬게이트는 2개의 YS5FL 중쇄를 포함하며 이펙터-링커 복합체는 제1 YS5FL 중쇄의 C228 및 제2 YS5FL 중쇄의 C228에 콘쥬게이션된다. 일부 구체예에서, 면역 콘쥬게이트는 2, 4, 6, 또는 8개의 이펙터를 포함하며, 이펙터는 다음 쌍의 시스테인 중 임의의 하나, 2개, 3개, 또는 4개에 콘쥬게이션된다: HC1의 C219 및 LC1의 C214; HC2의 C219 및 LC2의 C214; HC1의 C225 및 HC2의 C225; 및 HC1의 C228 및 HC2의 C228.
표적 세포에 대한 면역 콘쥬게이트 결합 및 표적 세포에 대한 활성
일부 구체예에서, 본원에 기술된 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트는 표적 세포(예컨대, 암세포) 표면에서 발현된 CD46에 결합하며 그 세포에 의해 내재화된다. 일부 구체예에서, 항체 또는 면역 콘쥬게이트는 표적 세포에 마크로피노시토시스를 통해 내재화된다. 일부 구체예에서, 항체 또는 면역 콘쥬게이트는 내재화될 때 세포의 리소좀을 표적화한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 면역 콘쥬게이트는 교차결합 없이 세포로의 내재화를 유도한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트는 내재화될 때 표적 세포(예컨대, 암세포)의 사멸을 매개한다. 일부 구체예에서, 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트는 내재화될 때 표적 세포(예컨대, 암세포)의 세포자멸사를 유도한다. 일부 구체예에서, 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트는 내재화될 때 표적 세포(예컨대, 암세포)의 세포 분열을 억제한다. 일부 구체예에서, 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트는 내재화될 때 암세포의 세포 분열을 선택적으로 억제하며 내재화될 때 비암세포의 세포 분열을 억제하지 않는다.
항체 또는 그것의 항원 결합 단편의 제조
일부 구체예에서, 항체(및 그것의 항원 결합 단편)는 항체 합성에 대해 기술분야에서 유용한 것으로 알려져 있는 임의의 방법을 사용하여, 특히, 화학적 합성에 의해 또는 재조합 발현 기법에 의해 제조된다.
일부 구체예에서, 항체(또는 그것의 항원 결합 단편)는 재조합에 의해 발현된다. 일부 구체예에서, 항체(또는 그것의 항원 결합 단편)를 암호화하는 핵산은 화학적으로 합성된 올리고뉴클레오타이드로부터 조립된다. 일부 구체예에서, 항체를 암호화하는 핵산 분자는 적합한 공급원(예컨대, 항체 cDNA 라이브러리, 또는 면역글로불린을 발현하는 임의의 조직 또는 세포로부터 생성된 cDNA 라이브러리)으로부터 서열의 3' 및 5' 단부에 혼성화할 수 있는 합성 프라이머를 사용하는 PCR 증폭에 의해 또는 특정 유전자 서열에 특이적인 올리고뉴클레오타이드 프로브를 사용하는 클로닝에 의해 생성된다.
일부 구체예에서, 항체(또는 그것의 항원 결합 단편)는 다클론성 또는 단클론성 항체를 생성하기 위해 동물, 예컨대 마우스를 면역화함으로써 만들어진다.
일부 구체예에서, 항체의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 발현 벡터 또는 항체의 뉴클레오타이드 서열이 종래 기법(예컨대, 전기천공, 리포솜 형질감염, 및 칼슘 포스페이트 침전)에 의해 숙주 세포에 전달되고, 형질감염된 세포는 그런 후 종래 기법에 의해 배양되어 항체를 생성한다. 일부 구체예에서, 항체의 발현은 구성성, 유도성 또는 조직 특이적 프로모터에 의해 조절된다.
다양한 숙주 발현 벡터 시스템이 본원에 기술된 항체(또는 그것의 항원 결합 단편)를 발현시키기 위해 이용될 수 있다. 이것들에는, 한정하는 것은 아니지만, 항체 또는 그것의 결합 단편 코딩 서열을 함유하고 있는 재조합 박테리오파지 DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 박테리아(예컨대, 이. 콜라이(E. coli) 및 바실루스 서브틸리스(B. subtilis)와 같은 미생물; 항체 또는 그것의 결합 단편 코딩 서열을 함유하고 있는 재조합 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모(예컨대, 사카로미세스 피히아(Saccharomyces Pichia)); 항체 또는 그것의 결합 단편 코딩 서열을 함유하고 있는 재조합 바이러스 발현 벡터(예컨대, 배큘로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 항체 또는 그것의 결합 단편 코딩 서열을 함유하고 있는 재조합 바이러스 발현 벡터(예컨대, 콜리플라워 모자이크 바이러스(CaMV) 및 담배 모자이크 바이러스(TMV))로 형질전환되거나 또는 재조합 플라스미드 발현 벡터(예컨대, Ti 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포 시스템; 또는 포유류 세포의 게놈으로부터 유래된 프로모터(예컨대, 메탈로티오네인 프로모터) 또는 포유류 바이러스로부터 유래된 프로모터(예컨대 아데노바이러스 후기 프로모터; 백시니아 바이러스 7.5 K 프로모터)를 함유하고 있는 재조합 발현 구성물을 보유하고 있는 포유류 세포 시스템(예컨대, COS, CHO, BH, 293, 293T, 3T3 세포)이 포함된다.
재조합 단백질의 장기, 고수율 제조를 위해, 적합한 발현이 바람직할 수 있다. 일부 구체예에서, 항체를 안정적으로 발현하는 세포주가 제조된다. 외래 DNA의 도입에 이어, 조작된 세포는 그런 후에 풍부한 배지에서 1-2일 동안 성장될 수 있고, 그런 후 선택적 배지로 교환된다. 선택에 대한 내성을 부여하기 위해 재조합 플라스미드에서 선택 가능한 마커가 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 항체의 정제를 위해 기술분야에 알려져 있는 임의의 방법, 예를 들어, 크로마토크래피(예컨대, 이온 교환, 친화성, 특히 단백질 A 후에 특정 항원에 대한 친화성, 및 크기 분류 칼럼 크로마토그래피), 원심분리, 차등 용해도에 의한 방법, 또는 단백질의 정제를 위한 임의의 다른 표준 기법에 의한 방법이 사용될 수 있다.
발현 벡터
벡터는 진핵 또는 원핵 공급원으로부터 유래된 임의의 적합한 벡터를 포함한다. 어떤 경우에, 벡터는 박테리아(예컨대, 이. 콜라이), 곤충, 효모(예컨대 피히아 파스토리스(Pichia pastoris)), 조류(algae), 또는 포유류 공급원으로부터 얻어진다. 예시의 박테리아 벡터에는 pACYC177, pASK75, pBAD 벡터 시리즈, pBADM 벡터 시리즈, pET 벡터 시리즈, pETM 벡터 시리즈, pGEX 벡터 시리즈, pHAT, pHAT2, pMal-c2, pMal-p2, pQE 벡터 시리즈, pRSET A, pRSET B, pRSET C, pTrcHis2 시리즈, pZA31-Luc, pZE21-MCS-1, pFLAG ATS, pFLAG CTS, pFLAG MAC, pFLAG Shift-12c, pTAC-MAT-1, pFLAG CTC, 또는 pTAC-MAT-2가 포함된다.
예시의 곤충 벡터에는 pFastBac1, pFastBac DUAL, pFastBac ET, pFastBac HTa, pFastBac HTb, pFastBac HTc, pFastBac M30a, pFastBact M30b, pFastBac, M30c, pVL1392, pVL1393, pVL1393 M10, pVL1393 M11, pVL1393 M12, FLAG 벡터, 예컨대 pPolh-FLAG1 또는 pPolh-MAT 2, 또는 MAT 벡터, 예컨대 pPolh-MAT1, 또는 pPolh-MAT2가 포함된다.
어떤 경우에, 효모 벡터에는 Gateway® pDESTTM 14 벡터, Gateway® pDESTTM 15 벡터, Gateway® pDESTTM 17 벡터, Gateway® pDESTTM 24 벡터, Gateway® pYES-DEST52 벡터, pBAD-DEST49 Gateway® 대상 벡터(destination vector), pAO815 피히아 벡터, pFLD1 피히아 파스토리스 벡터, pGAPZA,B, & C 피히아 파스토리스 벡터, pPIC3.5K 피히아 벡터, pPIC6 A, B, & C 피히아 벡터, pPIC9K 피히아 벡터, pTEF1/Zeo, pYES2 효모 벡터, pYES2/CT 효모 벡터, pYES2/NT A, B, 및 C 효모 벡터, 또는 pYES3/CT 효모 벡터가 포함된다.
예시의 조류 벡터에는 pChlamy-4 벡터 또는 MCS 벡터가 포함된다.
포유류 벡터의 예로는 일시적인 발현 벡터 또는 안정적인 발현 벡터가 포함된다. 포유류 일시적인 발현 벡터에는 pRK5, p3xFLAG-CMV 8, pFLAG-Myc-CMV 19, pFLAG-Myc-CMV 23, pFLAG-CMV 2, pFLAG-CMV 6a,b,c, pFLAG-CMV 5.1, pFLAG-CMV 5a,b,c, p3xFLAG-CMV 7.1, pFLAG-CMV 20, p3xFLAG-Myc-CMV 24, pCMV-FLAG-MAT1, pCMV-FLAG-MAT2, pBICEP-CMV 3, 또는 pBICEP-CMV 4가 포함될 수 있다. 포유류의 안정적인 발현 벡터에는 pFLAG-CMV 3, p3xFLAG-CMV 9, p3xFLAG-CMV 13, pFLAG-Myc-CMV 21, p3xFLAG-Myc-CMV 25, pFLAG-CMV 4, p3xFLAG-CMV 10, p3xFLAG-CMV 14, pFLAG-Myc-CMV 22, p3xFLAG-Myc-CMV 26, pBICEP-CMV 1, 또는 pBICEP-CMV 2가 포함될 수 있다.
일부 경우에, 세포 유리 시스템은 세포로부터의 세포질 및/또는 핵 구성요소의 혼합물이며 시험관내 핵산 합성에 사용된다. 어떤 경우에, 세포 유리 시스템은 원핵 세포 구성요소 또는 진핵 세포 구성요소를 활용한다. 때로, 핵산 합성은 예를 들어 초파리 세포, 제노푸스(Xenopus) 알, 또는 HeLa 세포를 토대로 한 세포 유리 시스템에서 얻어진다. 예시의 세포 유리 시스템에는, 한정하는 것은 아니지만, 이. 콜라이 S30 추출 시스템, 이. 콜라이 T7 S30 추출 시스템, 또는 PURExpress®을 들 수 있다.
숙주 세포
숙주 세포는 자연적으로 유래된 세포 또는 유전자 변형된 세포와 같이 임의의 적합한 세포일 수 있다. 일부 경우에, 숙주 세포는 생산 숙주 세포이다. 일부 경우에, 숙주 세포는 진핵 세포이다. 다른 경우에, 숙주 세포는 원핵 세포이다. 어떤 경우에, 진핵 세포에는 진균류(예컨대, 효모 세포), 동물 세포 또는 식물 세포가 포함된다. 어떤 경우에, 원핵 세포는 박테리아 세포이다. 박테리아 세포의 예로는 그램 양성 박테리아 또는 그램 음성 박테리아를 들 수 있다. 때로 그램 음성 박테리아는 혐기성이거나, 막대형이거나, 또는 둘 다이다.
일부 경우에, 그램 양성 박테리아에는 악티노박테리아(Actinobacteria), 피르미큐테스(Firmicutes) 또는 테네리큐테스(Tenericutes)가 포함된다. 어떤 경우에, 그램 음성 박테이라에는 아퀴피케(Aquificae), 데이노코쿠스-테르무스(Deinococcus-Thermus), 피브로박테레스-클로로비(Fibrobacteres-Chlorobi)/박테로이데테스(Bacteroidetes)(FCB 그룹), 푸코박테리아(Fusobacteria), 겜마티모나데테스(Gemmatimonadetes), 니트로스피라(Nitrospirae), 플란크토미세테스(Planctomycetes-Verrucomicrobia)/클라미디아(Chlamydiae)(PVC 그룹), 프로테오박테리아(Proteobacteria), 스피로카테스(Spirochaetes) 또는 시네르기스테테스(Synergistetes)가 포함된다. 다른 박테리아는 아시도박테리아(Acidobacteria), 클로로플렉시(Chloroflexi), 크리시오게네테스(Chrysiogenetes), 시아노박테리아(Cyanobacteria), 데페리박터레스(Deferribacteres), 딕티오글로미(Dictyoglomi), 써모데설포박테리아(Thermodesulfobacteria) 또는 써모토가(Thermotogae)일 수 있다. 박테리아 세포는 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli), 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum), 또는 콜리 바실리(Coli bacilli)일 수 있다.
예시의 원핵 세포에는, 한정하는 것은 아니지만, BL21, Mach1TM, DH10BTM, TOP10, DH5α, DH10BacTM, OmniMaxTM, MegaXTM, DH12STM, INV110, TOP10F', INVαF, TOP10/P3, ccdB Survival, PIR1, PIR2, Stbl2TM, Stbl3TM, 또는 Stbl4TM가 포함될 수 있다.
일부 경우에, 동물 세포에는 척추동물로부터 또는 무척추동물로부터의 세포가 포함된다. 어떤 경우에, 동물 세포에는 해양 무척추동물, 어류, 곤충, 양서류, 파충류, 또는 포유류로부터의 세포가 포함된다. 어떤 경우에, 진균 세포에는 효모 세포, 예컨대 양조 효모, 제빵 효모, 또는 와인 효모가 포함된다.
진균에는 효모, 곰팡이, 사상 진균(filamentous fungi), 바시도미세테스(basidiomycetes), 또는 접합균(zygomycetes)과 같은 자낭균(ascomycetes)이 포함된다. 일부 경우에, 효모에는 아스코미코타(Ascomycota) 또는 바시디오미코타(Basidiomycota)가 포함된다. 어떤 경우에, 아스코미코타에는 사카로미코티나(Saccharomycotina)(진정한 효모, 예컨대 사카로미세스 세레비시아(Saccharomyces cerevisiae)(제빵 효모)) 또는 타프리노미코티나(Taphrinomycotina)(예컨대 스키조사카로미세테스(Schizosaccharomycetes)(분열 효모))가 포함된다. 어떤 경우에, 바시디오미코타에는 아그리코미코티나(Agaricomycotina)(예컨대 트레멜로미세테스(Tremellomycetes)) 또는 푸치니오미코티나(Pucciniomycotina)(예컨대 마이크로보트리오미세테스(Microbotryomycetes))가 포함된다.
예시의 효모 또는 사상 진균으로는, 예를 들어, 다음 속(genus)을 들 수 있다: 사카로미세스(Saccharomyces), 스키조사카로미세스(Schizosaccharomyces), 칸디다, 피히아, 한세눌라(Hansenula), 클루이베로미세스(Kluyveromyces), 자이고사카로미세스(Zygosaccharomyces), 야로이야(Yarrowia), 트리코스포론(Trichosporon), 로도스포리디(Rhodosporidi), 아스페르길루스(Aspergillus), 푸사리움(Fusarium), 또는 트리코더마(Trichoderma). 예시의 효모 또는 사상 진균에는, 예를 들어, 다음 종이 포함된다: 사카로미세스 세레비시아(Saccharomyces cerevisiae), 스키조사카로미세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 칸디다 우틸리스(Candida utilis), 칸디다 비오디니(Candida boidini), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 스텔라토이데아(Candida stellatoidea), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 귈리에르몬디이(Candida guilliermondii), 칸디다 비스와나티이(Candida viswanathii), 칸디다 루시타니아(Candida lusitaniae), 로도토룰라 무실라기노사(Rhodotorula mucilaginosa), 피히아 메타놀리카(Pichia metanolica), 피히아 안구스타(Pichia angusta), 피히아 파스토리스, 피히아 아노말라(Pichia anomala), 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha), 클루이베로미세스 락티스(Kluyveromyces lactis), 자이고사카로미세스 룩시이(Zygosaccharomyces rouxii), 야로이야 리포리티가(Yarrowia lipolytica), 트리코스포론 풀룰란스(Trichosporon pullulans), 로도스포리듐 토루(Rhodosporidium toru)-아스페르길루스 니제르(Aspergillus niger), 아스페르길루스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스페르길루스 아와모리(Aspergillus awamori), 아스페르길루스 오리자에(Aspergillus oryzae), 트리코더마 리세이(Trichoderma reesei), 야로이야 리포리티카(Yarrowia lipolytica), 브레타노미세스 브룩셀렌시스(Brettanomyces bruxellensis), 칸디다 스텔라타(Candida stellata), 스키조사카로미세스 폼베, 토룰라스포라 델브루에키이(Torulaspora delbrueckii), 자이고사카로미세스 바일리이(Zygosaccharomyces bailii), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 크립토코쿠스 가티(Cryptococcus gattii), 또는 사카로미세스 불라르디이(Saccharomyces boulardii).
예시의 효모 숙주 세포에는, 한정하는 것은 아니지만, GS115, KM71H, SMD1168, SMD1168H, 및 X-33과 같은 피히아 파스토리스 효모 균주; 및 INVSc1과 같은 사카로미세스 세레비시아 효모 균주가 포함된다.
일부 경우에, 추가의 동물 세포에는 연체동물, 절지동물, 환형동물 또는 해면동물로부터 얻어진 세포가 포함된다. 어떤 경우에, 추가 동물 세포는 포유류 세포, 예컨대, 영장류, 유인원, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 또는 설치류로부터의 세포이다. 어떤 경우에, 설치류에는 마우스, 래트, 햄스터, 저빌(gerbil), 햄스터, 친칠라, 팬시 래트, 또는 기니아 피그가 포함된다.
예시의 포유류 숙주 세포에는, 한정하는 것은 아니지만, 293A 세포주, 293FT 세포주, 293F 세포, 293 H 세포, CHO DG44 세포, CHO-S 세포, CHO-K1 세포, FUT8 KO CHOK1, Expi293FTM 세포, Flp-InTM T-RExTM 293 세포주, Flp-InTM-293 세포주, Flp-InTM-3T3 세포주, Flp-InTM-BHK 세포주, Flp-InTM-CHO 세포주, Flp-InTM-CV-1 세포주, Flp-InTM-Jurkat 세포주, FreeStyleTM 293-F 세포, FreeStyleTM CHO-S 세포, GripTiteTM 293 MSR 세포주, GS-CHO 세포주, HepaRGTM 세포, T-RExTM Jurkat 세포주, Per.C6 세포, T-RExTM-293 세포주, T-RExTM-CHO 세포주, 및 T-RExTM-HeLa 세포주가 포함된다.
일부 경우에, 포유류 숙주 세포는 안정적인 세포주, 또는 자신의 게놈에 관심의 유전자 물질이 통합되어 있고 많은 세대의 세포 분열 후 유전자 물질의 생성물을 발현하는 능력을 가지고 있는 세포주이다. 어떤 경우에, 포유류 숙주 세포는 일시적인 세포주, 또는 자신의 게놈에 관심의 유전자 물질이 통합되어 있지 않고 많은 세대의 세포 분열 후 유전자 물질의 생성물을 발현하는 능력을 가지고 있지 않은 세포주이다.
예시의 곤충 숙주 세포에는, 한정하는 것은 아니지만, 초파리 S2 세포, Sf9 세포, Sf21 세포, High FiveTM 세포, 및 expresSF+® 세포가 포함된다.
일부 경우에, 식물 세포에는 조류로부터의 세포가 포함된다. 예시의 곤충 세포주에는, 한정하는 것은 아니지만, 클라미도모나스 레인하르드티이(Chlamydomonas reinhardtii) 137c, 또는 시네코코쿠스 엘론가투스(Synechococcus elongatus) PPC 7942로부터의 균주가 포함된다.
치료 방법
본원에는, 일부 구체예에서, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 구체예에는 상기 대상체에게 제1 항암제를 투여하는 단계가 포함된다. 일부 구체예에서, 제1 항암제는 암세포 상에서 CD46 발현을 증가시킨다. 일부 구체예에서, 제1 항암제는 제2 항암제의 효능을 향상시킨다. 일부 구체예에는 상기 대상체에게 제2 항암제를 투여하는 단계가 포함된다. 일부 구체예에서, 제2 항암제는 CD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편을 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 항암제는 세포독성 이펙터에 콘쥬게이션된 항-CD46 항체를 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 항암제의 조합흔 대상체에서 암을 치료하는데 상승적이다.
일부 구체예에서, 상기 제1 항암제의 제1 용량은 상기 제2 항암제의 제1 용량 전에 투여된다. 예를 들어, 제1 항암제는 CD46 발현을 증가시킬 수 있고, 그런 후 제2 항암제는 CD46 발현이 높을 때 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 암은 제1 항암제에 노출될 때 유도된 CD46 발현이 없는 암세포를 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 제1 항암제에 노출될 때 유도된 CD46 발현이 낮은 암세포를 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 제1 항암제에 노출될 때 평균 CD46 발현이 증가된 암세포를 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 제1 항암제에 노출될 때 추가로 증가된 높은 CD46 발현을 가진 암세포를 포함한다. 그런 후에, 제2 항암제의 투여시, 제2 항암제는 CD46에 결합할 수 있다.
일부 구체예에서, 암은 유방암을 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 그 내용이 전체적으로 참조로 본원에 포함된 문헌[Maciejczyk, CD46 Expression is an unfavorable prognostic factor in breast cancer cases, Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2011 Dec;19(6):540-6]에 기술된 암을 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 난소암을 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 그 내용이 전체적으로 참조로 본원에 포함된 문헌[Surowiak, CD46 expression is indicative of shorter revival-free survival for ovarian cancer patients, Anticancer Res. Nov-Dec 2006;26(6C):4943-8]에 기술된 암을 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 신장암(renal cancer)을 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 그 내용이 전체적으로 참조로 본원에 포함된 문헌[Blok, A Possible Role of CD46 for the Protection In Vivo of Human Renal Tumor Cells from Complement-Mediated Damage, Lab Invest. 2000 Mar;80(3):335-44]에 기술된 암을 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 자궁경부암을 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 대장암을 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 선암종(adenocarcinoma)을 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 신경내분비 암(neuroendocrine cancer)을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 암은 난소암, 대장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 신장암, 췌장암, 중피종, 림프종, 간암, 요로상피암, 위암, 다발성 골수종, 교모세포종 다형성, 신경교종, 신경모세포종, 또는 자궁경부암을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 암은 전립선암 또는 다발성 골수종이 아니다. 일부 구체예에서, 상기 암은 난소암, 대장암, 유방암, 폐암, 신장암, 췌장암, 중피종, 림프종, 간암, 요로상피암, 위암, 교모세포종 다형성, 신경교종, 신경모세포종, 또는 자궁경부암을 포함한다.
일부 구체예에서, 암은 다발성 골수종이다. 일부 구체예에서, 암은 재발성 다발성 골수종이다. 일부 구체예에서, 암은 완화형 다발성 골수종이다. 일부 구체예에서, 암은 재발성 또는 완화형 다발성 골수종이다. 일부 구체예에서, 암은 다발성 골수종이 아니다. 일부 구체예에서, 암은 재발성 다발성 골수종이 아니다. 일부 구체예에서, 암은 완화형 다발성 골수종이 아니다. 일부 구체예에서, 암은 재발성 또는 완화형 다발성 골수종이 아니다.
일부 구체예에서, 암은 전립선암이다. 일부 구체예에서, 암은 거세 저항성 전립선암(castration resistant prostate cancer)이다. 일부 구체예에서, 암은 전이성 전립선암이다. 일부 구체예에서, 암은 전립선암이 아니다. 일부 구체예에서, 암은 거세 저항성 전립선암이 아니다. 일부 구체예에서, 암은 전이성 전립선암이 아니다.
일부 구체예에서, 암은 전이성 암을 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 국소 암을 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 양성 암을 포함한다.
한 측면으로, 본원에는 암세포에서 CD46 발현을 증가시키는 제1 항암제, 및 제2 항암제(예컨대 본원에 기술된 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트)를 투여함으로써 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한 측면으로, 본원에는 의약으로서 사용하기 위한, 암세포에서 CD46 발현을 증가시키는 제1 항암제, 및 제2 항암제(예컨대 본원에 기술된 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트)가 제공된다. 한 측면으로, 본원에는 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 특히 암 치료에 사용하기 위한, 암세포에서 CD46 발현을 증가시키는 제1 항암제, 및 제2 항암제(예컨대 본원에 기술된 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트)가 제공된다. 한 측면으로, 본원에는 암 치료 방법에 사용하기 위한,　암세포에서 CD46 발현을 증가시키는 제1 항암제, 및 제2 항암제(예컨대 본원에 기술된 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트)가 제공된다. 한 측면으로, 본원에는 필요로 하는 개체에서 질환의 치료에 사용하기 위한, 암세포에서 CD46 발현을 증가시키는 제1 항암제, 및 제2 항암제(예컨대 본원에 기술된 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트)가 제공된다. 한 측면으로, 본원에는 암이 있는 개체에게 유효량의 본원에 기술된 제1 및 제2 항암제를 투여하는 단계를 포함하는 암이 있는 개체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 암세포에서 CD46 발현을 증가시키는 제1 항암제, 및 제2 항암제(예컨대 본원에 기술된 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트)가 제공된다. 한 측면으로, 본원에는 필요로 하는 개체에서 질환의 치료를 위한 의약의 제조 또는 조제에서 암세포에서 CD46 발현을 증가시키는 제1 항암제, 및 제2 항암제(예컨대 본원에 기술된 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트)가 제공된다. 한 측면으로, 본원에는 치료적 유효량의 의약을 암을 가진 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법에 사용하기 위한 의약이 제공된다.
일부 구체예에서, 상기 대상체는 포유류이다. 일부 구체예에서, 상기 대상체는 인간이다. 일부 구체예에서, 상기 대상체는 비인간 포유류이다. 일부 구체예에서, 상기 대상체는 영장류이다. 일부 구체예에서, 상기 대상체는 비인간 영장류이다.
일부 구체예에서, 상기 제1 항암제는 제1 제약학적 조성물의 일부로서 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 상기 제1 제약학적 조성물의 일부로서 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 제2 제약학적 조성물의 일부로서 투여된다.
추가적인 치료 방법
일부 구체예에서, 본원에는 암을 방사선에 노출시킨 후 대상체를 CD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편을 포함하는 항암제로 치료하는 단계를 포함하는, 암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 개시된다. 일부 구체예에서, 본원에는 암을 방사선에 노출시키는 단계, 암에서 CD46 발현이 증가되었는지를 결정하는 단계, 및 그런 후 대상체를 CD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편을 포함하는 항암제로 치료하는 단계를 포함하는, 암을 가진 대상체를 치료하는 방법이 개시된다.
본원에는, 일부 구체예에서, 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 구체예는 상기 대상체에게 제1 항암제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 항암제는 암세포 상에서 CD46을 증가시킨다. 일부 구체예에서, 제1 항암제는 제2 항암제의 효능을 향상시킨다. 일부 구체예는 상기 대상체에게 제2 항암제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 항암제는 CD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편을 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 항암제는 세포독성 이펙터에 콘쥬게이션된 항-CD46 항체를 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 및 제2 항암제의 조합은 대상체에서 암을 치료하는데 상승적이다. 일부 구체예에서, 제1 항암제는 아나스트로졸, 테모졸로마이드, 레고라페닙, 겜시타빈, 카페시타빈, 트라스투주맙, 타목시펜, 도세탁셀, 시스플라틴, 독소루비신, 류코보린, 카바지탁셀, 두르발루맙, 옥살리플라틴, 플루오로우라실, 이리노테칸, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 베바시주맙, 세툭시맙, 프레드니손, 이포스파미드, 아플리버셉트, 펨브롤리주맙, 또는 파클리탁셀이다. 일부 구체예에서, 암은 유방암이고 제1 항암제는 아나스트로졸이다. 일부 구체예에서, 암은 교모세포종 및 제1 항암제는 테모졸로마이드이다. 일부 구체예에서, 암은 대장암이고 제1 항암제는 레고라페닙이다. 일부 구체예에서, 암은 난소암이고 제1 항암제는 겜시타빈이다. 일부 구체예에서, 암은 췌장암이고 제1 항암제는 겜시타빈이다. 일부 구체예에서, 암은 췌장암이고 제1 항암제는 카페시타빈이다. 일부 구체예에서, 암은 유방암이고 제1 항암제는 트라스투주맙이다. 일부 구체예에서, 암은 유방암이고 제1 항암제는 타목시펜이다. 일부 구체예에서, 암은 유방암이고 제1 항암제는 도세탁셀이다. 일부 구체예에서, 암은 방광암이고 제1 항암제는 시스플라틴이다. 일부 구체예에서, 암은 육종(sarcoma)이고 제1 항암제는 독소루비신이다. 일부 구체예에서, 암은 담도암(biliary cancer)이고 제1 항암제는 시스플라틴이다. 일부 구체예에서, 암은 췌장암이고 제1 항암제는 시스플라틴이다. 일부 구체예에서, 암은 유방암이고 제1 항암제는 독소루비신이다. 일부 구체예에서, 암은 췌장암이고 제1 항암제는 겜시타빈이다. 일부 구체예에서, 암은 췌장암이고 제1 항암제는 류코보린이다. 일부 구체예에서, 암은 전립선암이고 제1 항암제는 카바지탁셀이다. 일부 구체예에서, 암은 대장암이고 제1 항암제는 카페시타빈이다. 일부 구체예에서, 암은 비-소세포 폐암이고 제1 항암제는 두르발루맙이다. 일부 구체예에서, 암은 위암(gastric cancer)이고 제1 항암제는 옥살리플라틴이다. 일부 구체예에서, 암은 췌장암이고 제1 항암제는 플루오로우라실이다. 일부 구체예에서, 암은 대장암이고 제1 항암제는 이리노테칸이다. 일부 구체예에서, 암은 췌장암이고 제1 항암제는 옥살리플라틴이다. 일부 구체예에서, 암은 자궁내막암(endometrial cancer)이고 제1 항암제는 카보플라틴이다. 일부 구체예에서, 암은 교모세포종 암이고 제1 항암제는 베바시주맙이다. 일부 구체예에서, 암은 교모세포종 암이고 제1 항암제는 베바시주맙이다. 일부 구체예에서, 암은 대장암이고 제1 항암제는 세툭시맙이다. 일부 구체예에서, 암은 전립선암이고 제1 항암제는 프레드니손이다. 일부 구체예에서, 암은 육종이고 제1 항암제는 이포스파미드이다. 일부 구체예에서, 암은 자궁내막암이고 제1 항암제는 파클리탁셀이다. 일부 구체예에서, 암은 유방암이고 제1 항암제는 겜시타빈이다. 일부 구체예에서, 암은 식도암이고 제1 항암제는 파클리탁셀이다. 일부 구체예에서, 암은 유방암이고 제1 항암제는 졸레드론산이다. 일부 구체예에서, 암은 유방암이고 제1 항암제는 데노수맙이다. 일부 구체예에서, 암은 유방암이고 제1 항암제는 베바시주맙이다. 일부 구체예에서, 암은 유방암이고 제1 항암제는 메틸트레드니솔론이다. 일부 구체예에서, 암은 대장암이고 제1 항암제는 파니투무맙이다. 일부 구체예에서, 암은 대장암이고 제1 항암제는 류코보린이다. 일부 구체예에서, 암은 대장암이고 제1 항암제는 카보플라틴이다. 일부 구체예에서, 암은 대장암이고 제1 항암제는 펨브롤리주맙이다. 일부 구체예에서, 암은 대장암이고 제1 항암제는 페그필그라스팀이다. 일부 구체예에서, 암은 대장암이고 제1 항암제는 메트포르민이다. 일부 구체예에서, 암은 자궁내막암이고 제1 항암제는 시스플라틴이다. 일부 구체예에서, 암은 교모세포종 암이고 제1 항암제는 테모졸로마이드이다. 일부 구체예에서, 암은 두경부 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma)이고 제1 항암제는 세툭시맙이다. 일부 구체예에서, 암은 두경부 편평 세포 암종이고 제1 항암제는 시스플라틴이다. 일부 구체예에서, 암은 육종이고 제1 항암제는 에토포시드이다. 일부 구체예에서, 암은 전립선암이고 제1 항암제는 아비라테론이다. 일부 구체예에서, 암은 육종이고 제1 항암제는 독소루비신 리포솜이다. 일부 구체예에서, 암은 식도암이고 제1 항암제는 트라스투주맙이다. 일부 구체예에서, 암은 대장암이고 제1 항암제는 미토마이신이다. 일부 구체예에서, 암은 육종이고 제1 항암제는 시스플라틴이다. 일부 구체예에서, 암은 내분비 종양(endocrine tumor)이고 제1 항암제는 카보플라틴이다. 일부 구체예에서, 암은 유방암이고 제1 항암제는 내분비 요법이다. 일부 구체예에서, 암은 대장암이고 제1 항암제는 아플리버셉트이다. 일부 구체예에서, 암은 두경부 편평 세포 암종이고 제1 항암제는 펨브롤리주맙이다.
일부 구체예에서, 본원에는 필요로 하는 대상체를 CD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편을 포함하는 항암제로 치료하는 방법이 개시되며, 대상체는 이전에 플루오로우라실, 류프롤라이드, 독소루비신, 페메트렉세드, 옥살리플라틴, 비칼루타미드, 겜시타빈, 오시머티닙, 올라파립, 류코보린, 트라스타주맙, 에리불린, 시스플라틴, 베바시주맙, 팔보시클립, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 풀베스트란트, 아테졸리주맙, 또는 덱사메타손으로 치료된 적이 없었다. 일부 구체예에서, 암이 있는 대상체는 CD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편을 포함하는 항암제로 치료된 후에 CD46 발현을 감소시키는 작용제로 치료된다. 일부 구체예에서, 식도암이 있는 대상체는 CD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편을 포함하는 항암제로 치료된 후에 플루오로우라실로 치료된다. 일부 구체예에서, 비-소세포 폐암이 있는 대상체는 CD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편을 포함하는 항암제로 치료된 후에 페메트렉세드로 치료된다. 일부 구체예에서, 비-투명 세포 신장 암종(non clear cell renal carcinoma)이 있는 대상체는 CD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편을 포함하는 항암제로 치료된 후에 악시티닙으로 치료된다.
일부 구체예에서, 본원에는 대상체를 제1 항암제로 치료하는 단계, 암에서 CD46 발현이 증가되었는지를 결정하는 단계, 및 그런 후 대상체를 CD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편을 포함하는 제2 항암제로 치료하는 단계를 포함하는, 암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 개시된다. 일부 구체예에서, 암에서 CD46 발현이 증가되었는지를 결정하는 단계는 제1 항암제로의 치료 전에 수집된 생검의 CD46 발현 수준을 제1 항암제로의 치료 후에 수집된 생검의 CD46 발현 수준과 비교하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 이전 생검은 이후 생검 전 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12주 전에 수집된다. 일부 구체예에서, 이전 생검은 이후 생검 전 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개월 전에 수집된다. 일부 구체예에서, 암은 다발성 골수종, 재발성 다발성 골수종 또는 완화형 다발성 골수종을 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 및/또는 전이성 전립선암을 포함한다. 어떤 경우에, 암은 난소암, 대장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 신장암, 췌장암, 중피종, 림프종, 간암, 요로상피암, 위암, 다발성 골수종, 교모세포종 다형성, 신경교종, 신경모세포종, 또는 자궁경부암을 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 항암제는 아비라테론, 알펠리십, 아나스트로졸, 아테졸리주맙, 베바시주맙, 비칼루타미드, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카보플라틴, 세툭시맙, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 덱사메타손, 도세탁셀, 독소루비신, 독소루비신, 리포솜, 두르발루맙, 엔잘루타마이드, 에리불린, 엑스메스탄, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 겜시타빈, 이포스파미드, 이필리무맙, 이리노테칸, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드, 니볼루맙, 올라파립, 오시머티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 단백질 결합 파클리탁셀, 팔보시클립, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 페메트렉세드, 프레드니손, 레고라페닙, 타목시펜, 테모졸로마이드, 또는 트라스투주맙이다.
투약 및 투여
치료 방법에 사용하기 위하여, 암세포 상에서 CD46을 증가시키는 제1 항암제, 또는 제2 항암제(예컨대 본원에 기술된 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트)는 양호한 의료 실시와 일치하는 방식으로 제제화되고, 투약되고, 투여될 수 있다. 이런 맥락에서 고려되는 요인에는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유류, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료 종사자에게 알려져 있는 다른 요인이 포함된다.
일부 구체예에서, 상기 제1 항암제 및/또는 상기 제2 항암제는 상기 인간 대상체에게 경구로, 비강으로, 직장으로, 복강내로, 피하로, 경피적으로, 근육내로, 또는 정맥내로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제는 상기 인간 대상체에게 경구로, 비강으로, 직장으로, 복강내로, 피하로, 경피적으로, 근육내로, 또는 정맥내로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 상기 인간 대상체에게 경구로, 비강으로, 직장으로, 복강내로, 피하로, 경피적으로, 근육내로, 또는 정맥내로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제 및/또는 상기 제2 항암제는 상기 인간 대상체에게 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제는 상기 인간 대상체에게 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 상기 인간 대상체에게 정맥내 주입을 통해 투여된다.
일부 구체예에서, 제1 항암제는 인간 대상체에게 7일마다, 14일마다, 18일마다, 21일마다, 또는 30일마다 투여된다. 일부 구체예에서, 제2 항암제는 인간 대상체 7일마다, 14일마다, 18일마다, 21일마다, 또는 30일마다 투여된다. 일부 구체예에서, 제2 항암제는 인간 대상체에게 21일마다 투여된다.
일부 구체예에서, 제1 또는 제2 항암제는 인간 대상체에게 약 1.0 내지 5.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 항체 또는 면역 콘쥬게이트는 인간 대상체에게 약 1.0 내지 5.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 항체 또는 면역 콘쥬게이트는 약 1.0 내지 4.5 mg/kg, 1.0 내지 4.0 mg/kg, 1.0 내지 3.5 mg/kg, 1.0 내지 3.0 mg/kg, 1.0 내지 2.5 mg/kg, 1.5 내지 4.5 mg/kg, 1.5 내지 4.0 mg/kg, 1.5 내지 3.5 mg/kg, 1.5 내지 3.0 mg/kg, 1.5 내지 2.5 mg/kg, 1.5 내지 2.0 mg/kg, 1.8 내지 4.5, 1.8 내지 4.0, 1.8 내지 3.5, 1.8 내지 3.0, 1.8 내지 2.5, 또는 1.8 내지 2.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 항체 또는 면역 콘쥬게이트는 인간 대상체에게 약 1.5 내지 2.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 제1 또는 제2 항암제는 제1 및 제2 항암제의 상승 효과로 인해 앞서 언급된 용량보다 낮은 용량으로 대상체에게 투여된다.
일부 구체예에서, 제2 항암제(예컨대 항체 또는 면역 콘쥬게이트)는 인간 대상체에게 약 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9 또는 4.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 항체 또는 면역 콘쥬게이트는 인간 대상체에게 약 1.8, 2.4, 또는 3.2 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 항체 또는 면역 콘쥬게이트는 인간 대상체에게 약 1.8 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 항체 또는 면역 콘쥬게이트는 인간 대상체에게 약 2.4 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 항체 또는 면역 콘쥬게이트는 인간 대상체에게 약 3.2 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 항체 또는 면역 콘쥬게이트는 인간 대상체에게 1.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 항체 또는 면역 콘쥬게이트는 인간 대상체에게 2.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 항체 또는 면역 콘쥬게이트는 인간 대상체에게 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 제1 항암제 및/또는 제2 항암제는 유효량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제1 항암제는 유효량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 제2 항암제는 유효량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 제2 항암제의 상기 유효량은 약 1.0 내지 5.0 mg/kg의 용량을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용량은 약 1.2 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 상기 용량은 약 1.8 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 상기 용량은 약 2.4 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 상기 용량은 약 3.2 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 상기 용량은 2-4주마다 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 용량은 약 3주마다 투여된다.
일부 구체예에서, 제1 항암제의 상기 유효량은 제2 항암제에 대한 암세포의 반응을 증가시킨다. 일부 구체예에서, 암세포 표면 상에서 상기 증가된 CD46 발현은 대조군 측정에 상대적이거나 또는 기준선 측정에 상대적이다. 일부 구체예에서, 암세포 표면 상에서 상기 증가된 CD46 발현은 대조군 측정에 상대적이다. 일부 구체예에서, 대조군 측정에는 대상체 집단으로부터의 암 샘플에서의 평균 측정, 예컨대 평균 CD46 발현 수준이 포함된다. 일부 구체예에서, 암세포 표면 상에서 상기 증가된 CD46 발현은 기준선 측정에 상대적이다. 일부 구체예에서, 기준선 측정에는 대상체 집단으로부터의 암 샘플에서의 평균 측정, 예컨대 평균 CD46 발현 수준이 포함된다. 일부 구체예에서, 기준선 측정에는 치료되는 대상체에서의 치료전(예컨대 제1 또는 제2 항암제의 투여 전)의 기준선 측정이 포함된다.
일부 구체예에서, 상기 제1 항암제는 암세포에 대한 제2 항암제의 항체 의존성 세포의 세포독성 활성을 향상시킨다. 일부 구체예에서, 제1 항암제 또는 제2 항암제의 상기 유효량은 제1 항암제 및 제2 항암제 둘 다의 투여를 포함하지 않는 방법에서의 유효량보다 낮다. 일부 구체예에서, 제1 항암제의 상기 유효량은 제1 항암제 및 제2 항암제 둘 다의 투여를 포함하지 않는 방법에서의 유효량보다 낮다. 일부 구체예에서, 제2 항암제의 상기 유효량은 제1 항암제 및 제2 항암제 둘 다의 투여를 포함하지 않는 방법에서의 유효량보다 낮다.
제약학적 조성물 및 제제
추가 측면으로, 발명은 예컨대 위의 치료 방법 중 임의의 방법에 사용하기 위한, 본원에 기술된 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트를 포함하는, 또는 암세포 상에서 CD46을 증가시키거나 그렇지 않으면 CD46-결합 도메인을 포함하는 항암제의 효능을 향상시키는 항암제를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 한 구체예에서, 제약학적 조성물은 본원에 제공된 암세포 상에서 CD46을 증가시키는 제1 항암제, 항-CD46 항체 또는 그것의 결합 단편을 포함하는 제2 항암제, 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 한 구체예에서, 제1 제약학적 조성물은 본원에 제공된 암세포 상에서 CD46을 증가시키는 항암제 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 한 구체예에서, 제2 제약학적 조성물은 본원에 제공된 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 그러한 제약학적 조성물의 제조는 본원에 참조로 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990]에서 예시되는 것과 같이, 본 개시의 관점에서 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있을 것이다.
일부 구체예는 제약학적 조성물(예컨대 상기 제1 항암제 또는 상기 제2 항암제, 또는 둘 다를 포함함)을 기술한다. 제약학적 조성물에 대한 언급에는 제1 제약학적 조성물 또는 제2 제약학적 조성물이 포함될 수 있다.
일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 완충제를 포함한다. 일부 구체예에서, 완충제는 히스티딘을 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 약 10 내지 40 mM, 10 내지 30 mM, 또는 10 내지 20 mM 히스티딘 완충제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 약 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM, 30 mM, 35 mM, 또는 40 mM 히스티딘 완충제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 약 20 mM 히스티딘 완충제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제1 및/또는 제2 제약학적 조성물은 약 10 내지 30 mM 히스티딘 완충제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제1 제약학적 조성물은 약 10 내지 30 mM 히스티딘 완충제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 제약학적 조성물은 약 10 내지 30 mM 히스티딘 완충제를 포함한다.
일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 동결 방지제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제1 및/또는 제2 제약학적 조성물은 동결 방지제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제1 제약학적 조성물은 동결 방지제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 제약학적 조성물은 동결 방지제를 포함한다. 일부 구체예에서, 동결 방지제는 당류를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 동결 방지제는 당류, 수크로스, 또는 트레할로스이다. 일부 구체예에서, 동결 방지제는 수크로스 또는 트레할로스를 포함한다. 일부 구체예에서, 동결 방지제는 수크로스를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 약 4% 내지 12%, 4% 내지 11%, 4% 내지 10%, 4% 내지 9%, 4% 내지 8%, 5% 내지 12%, 5% 내지 11%, 5% 내지 10%, 5% 내지 9%, 5% 내지 8%, 6% 내지 12%, 6% 내지 11%, 6% 내지 10%, 6% 내지 9%, 6% 내지 8%, 7% 내지 12%, 7% 내지 11%, 7% 내지 10%, 7% 내지 9%, 또는 7% 내지 8% 수크로스를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 약 8% 수크로스를 포함한다.
일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 안정화제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제1 및/또는 제2 제약학적 조성물은 안정화제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제1 제약학적 조성물은 안정화제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 제약학적 조성물은 안정화제를 포함한다. 일부 구체예에서, 안정화제는 상기 재조합 항체의 변성을 방지하거나, 상기 면역 콘쥬게이트의 응집을 방지하거나, 또는 둘 다를 방지한다. 일부 구체예에서, 상기 안정화제는 상기 제1 항암제의 변성을 방지하거나, 상기 제2 항암제의 응집을 방지하거나, 또는 둘 다를 방지한다. 일부 구체예에서, 안정화제는 폴리소르베이트이다. 일부 구체예에서, 안정화제는 폴리소르베이트 20이다. 일부 구체예에서, 안정화제는 폴리소르베이트 80이다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 약 0.001% 내지 0.1%, 0.001% 내지 0.05%, 0.001% 내지 0.04%, 0.001% 내지 0.03%, 0.001% 내지 0.02%, 또는 0.001% 내지 0.01%의 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 약 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 또는 0.1%의 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 약 0.01%의 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)를 포함한다.
일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 약 5.0 내지 7.0의 pH를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 제1 및/또는 제2 제약학적 조성물은 약 5.0 내지 7.0의 pH를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제1 제약학적 조성물은 약 5.0 내지 7.0의 pH를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 제2 제약학적 조성물은 약 5.0 내지 7.0의 pH를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 약 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 또는 7.5의 pH를 가진다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 약 6.0의 pH를 가진다.
일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 제2 항암제(예컨대 본원에 기술된 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트)를 약 5.0 mg/ml 내지 15.0 mg/ml, 5.0 mg/ml 내지 14.0 mg/ml, 5.0 mg/ml 내지 13.0 mg/ml, 5.0 mg/ml 내지 12.0 mg/ml, 5.0 mg/ml 내지 11.0 mg/ml, 5.0 mg/ml 내지 10.0 mg/ml, 6.0 mg/ml 내지 15.0 mg/ml, 7.0 mg/ml 내지 15.0 mg/ml, 8.0 mg/ml 내지 15.0 mg/ml, 9.0 mg/ml 내지 15.0 mg/ml, 또는 10.0 mg/ml 내지 15.0 mg/ml의 농도로 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 본원에 기술된 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트를 약 5.0 mg/ml, 6.0 mg/ml, 7.0 mg/ml, 8.0 mg/ml, 9.0 mg/ml, 10.0 mg/ml, 11.0 mg/ml, 12.0 mg/ml, 13.0 mg/ml, 14.0 mg/ml, 또는 15.0 mg/ml의 농도로 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 본원에 기술된 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트를 약 5.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL, 6.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL, 7.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL, 8.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL, 9.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL, 10.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL, 11.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL, 12.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL, 13.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL, 14.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL, 또는 15.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL의 농도로 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 조성물은 본원에 기술된 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트를 약 10.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL의 농도로 포함한다.
예시의 제제
본원에 기술된 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트의 예시의 제제는 약 10.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL 농도의 본원에 기술된 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트; 약 20 mM 히스티딘 완충제, 약 8.0% 수크로스, 약 0.01% 폴리소르베이트 80, pH 6.0을 포함한다. 항-CD46 항체 또는 면역 콘쥬게이트는 제1 항암제와 함께 제제화될 수 있거나, 또는 제1 항암제와 별도로 투여될 수 있다.
제조 물품
발명의 또 다른 측면으로, 위에서 기술된 암 치료에 유용한 물질을 함유한 제조 물품이 제공된다. 제조 물품은 용기 및 용기 상의 또는 용기와 관련된 라벨 또는 포장 삽입물을 포함한다. 적합한 용기로는, 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, 정맥내 용액 주머니, 등을 들 수 있다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로부터 형성될 수 있다. 용기는 조성물 자체이거나 병태를 치료하기에 효과적인 또 다른 조성물과 조합된 조성물을 보유하며 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어 용기는 피하 주사 바늘로 뚫릴 수 있는 스토퍼를 가진 정맥내 용액 주머니 또는 바이알일 수 있다).
라벨 또는 포장 삽입물은 조성물이 선택된 병태를 치료하기 위해 사용되는 것을 나타낸다. 더욱이, 제조 물품은 (a) 그 안에 발명의 이중특이적 항체를 포함하는 조성물이 함유되어 있는 제1 용기; 및 (b) 그 안에 추가 세포독성제 또는 그렇지 않으면 치료제를 포함하는 조성물이 함유되어 있는 제2 용기를 포함할 수 있다. 발명의 이 구체예에서 제조 물품은 조성물이 특정 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있음을 나타내는 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다.
대안적으로, 또는 추가적으로, 제조 물품은 제약학적으로 허용 가능한 완충제, 예컨대 주사용 정균수(BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2(또는 제3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 그것은 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 및 주사기를 포함하여, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어들은 청구되는 주제가 속하는 기술분야에 숙련된 사람이 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 단시 예시적이고 설명하기 위한 것이며 청구된 어떠한 주제도 제한하지 않는 것이 이해되어야 한다. 여기서 사용된 섹션 제목은 구성 목적만을 위한 것이며 기술되는 주제를 제한하는 것으로서 해석되지 않아야 한다. 본 출원에서, 단수를 나타내는 용어의 사용은 구체적으로 달리 진술되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바, 단수 형태("a", "an" 및 "the"로 수식됨)는 맥락이 분명하게 다르게 표시되지 않는 한 복수의 대상물을 포함한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 진술되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 나아가, 용어 "포함하는"뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함된다", "포함하는", 및 "포함된"의 사용한 제한적인 것이 아니다.
본원에서 사용되는 바, 범위 및 양은 "약" 특정 값 또는 범위로서 표현될 수 있다. 약은 또한 정확한 양을 포함한다. 그러므로 "약 5 μL"는 "약 5 μL" 및 또한 "5 μL"를 포함한다. 일반적으로, 용어 "약"은 실험 오차 내에 있는 것으로 예상할 수 있는 양을 포함한다.
용어 "항체" 및 "면역글로불린"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 가장 넓은 의미로 사용되고 완전히 조립된 항체, 항원에 결합할 수 있는 항체 단편, 예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv, 단일 사슬 항체(scFv), 디아바디, 항체 키메라, 하이브리드 항체, 이중특이적 항체, 등을 다 포함한다.
용어 "단클론성 항체" 및 "mAb"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 항체의 실질적으로 균일한 집단으로부터 얻어진 항체를 지칭하고, 즉, 집단의 개별 항체는 미미한 양으로 존재할 수 있는 가능한 자연적으로 발생하는 돌연변이를 제외하고 동일하다.
용어 "천연 항체" 및 "천연 면역글로불린"은 2개의 동일한 가벼운(L) 사슬 및 2개의 동일한 무거운(H) 사슬로 구성된, 약 150,000 달톤의 이종사량체 당단백질이다. 각각의 경쇄는 하나의 공유 이황화 결합에 의해 중쇄에 연결되는 한편, 이황화 결합의 수는 상이한 면역글로불린 아이소타입의 중쇄에 따라 달라진다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 또한 규칙적인 간격의 사슬내 이황화 가교를 가지고 있다. 각각의 중쇄는 한 쪽 단부에 가변 도메인(VH)과 이어서 많은 불면 도메인을 가진다. 각각의 경쇄는 한 쪽 단부에 가변 도메인(VL)과 다른 쪽 단부에 불변 도메인을 가진다; 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 제1 불변 도메인과 정렬되고, 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 정렬된다. 특정 아미노산 잔기는 경쇄와 중쇄 가변 도메인 사이에서 인터페이스를 형성하는 것으로 여겨진다.
본원에서 사용되는 용어 "초가변 영역"은 항원 결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로부터의 아미노산 잔기(즉, 경쇄 가변 도메인의 잔기 24-34(L1), 50-56(L2), 및 89-97(L3) 및 중쇄 가변 도메인의 잔기 31-35(H1), 50-65(H2), 및 95-102(H3); Kabat et al.(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242(본원에서 "Kabat 등"으로 언급됨) 및/또는 "초가변 루프"로부터의 잔기(즉, 경쇄 가변 도메인의 잔기 26-32(L1), 50-52(L2), 및 91-96(L3) 및 중쇄 가변 도메인의 잔기 (H1), 53-55(H2), 및 96-101(13); Chothia and Lesk,(1987) J. Mol. Biol., 196:901-917)를 포함한다. "프레임워크" 또는 "FR" 잔기는 본원에서 간주되는 바, 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다.
일부 경우에, 항체의 CDR은 (i) Kabat 넘버링 시스템[Kabat et al.(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242]; 또는 (ii) 본원에서 "Chothia CDR"로서 언급될 Chothia 넘버링 도식(예컨대, Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol., 196:901-917; Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol., 273 :927-948; Chothia et al., 1992, J. Mol. Biol., 227:799-817; Tramontano A et al., 1990, J. Mol. Biol. 215(1): 175-82; 및 미국 특허 제 7,709,226호 참고); 또는 (iii) 예를 들어, 문헌[Lefranc, M.-P., 1999, The Immunologist, 7: 132-136 및 Lefranc, M.-P. et al, 1999, Nucleic Acids Res., 27:209-212 ("IMGT CDR")]에 기술된 ImMunoGeneTics(IMGT) 넘버링 시스템; 또는 (iv) 문헌[MacCallum et al, 1996, J. Mol. Biol., 262:732-745]에 따라 결정된다. 또한, 예컨대, 문헌[Martin, A., "Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains", in Antibody Engineering, Kontermann and Diibel, eds., Chapter 31, pp. 422-439, Springer-Verlag, Berlin (2001)]을 참고한다.
Kabat 넘버링 시스템과 관련하여, 항체 중쇄 분자 내의 CDR은 전형적으로 아미노산 위치 31 내지 35에 존재하며, 이것은 선택적으로 35 뒤에 하나 또는 2개의 추가 아미노산(Kabat 넘버링 도식에서 35A 및 35B로서 언급됨)을 포함할 수 있고(CDR1), 아미노산 위치 50 내지 65에 존재하며(CDR2), 아미노산 위치 95 내지 102에 존재한다(CDR3). Kabat 넘버링 시스템을 사용하면, 항체 경쇄 분자 내의 CDR은 전형적으로 아미노산 위치 24 내지 34(CDRl), 아미노산 위치 50 내지 56(CDR2), 및 아미노산 위치 89 내지 97(CDR3)에 존재한다. 기술분야에 숙련된 사람에게 잘 알려져 있는 것과 같이, Kabat 넘버링 시스템을 사용하면, 항체 가변 도메인의 실제 선형 아미노산 서열은 FR 및/또는 CDR의 단축 또는 연장으로 인해 더 적거나 추가된 아미노산을 함유할 수 있고, 따라서, 아미노산의 Kabat 번호는 반드시 선형 아미노산 번호와 동일하지는 않다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "항원 결합 부위"는 항원 결정기에 특이적으로 결합하는 항원 결합 분자의 부분을 지칭한다. 보다 구체적으로, 용어 "항원 결합 부위"는 항원의 일부 또는 전부에 특이적으로 결합하고 그것에 상보적인 영역을 포함하는 항체의 부분을 지칭한다. 항원이 큰 경우, 항원 결합 분자는 항원의 특정 부분에만 결합할 수 있는데, 그 부분은 에피토프로 명명된다. 항원 결합 부위는, 예를 들어, 하나 이상의 가변 도메인(또한 가변 영역으로도 언급됨)에 의해 제공될 수 있다. 바람직하게, 항원 결합 부위는 항체 경쇄 가변 영역(VL) 및 항체 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
"특이적 결합"은 결합이 항원에 대해 선택적이고 원치 않거나 비특이적인 상호작용과 구별될 수 있음을 의미한다. 항원 결합 분자의 특정 항원에 결합하는 능력은 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA) 또는 기술분야에 숙련된 사람에게 친숙한 다른 기법, 예컨대 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기법(BIAcore 기기 상에서 분석됨)(Liljeblad et al., Glyco J 17, 323-329(2000)), 및 전통적인 결합 검정(Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002))을 통해 측정될 수 있다. 한 구체예에서, 항원 결합 분자의 미관련 단백질에의 결합 정도는 예컨대 SPR에 의해 측정되는 바 항원 결합 분자의 항원에 대한 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구체예에서, 항원에 결합하는 분자는 ≤1 μM, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤1 nM, ≤0.1 nM, ≤0.01 nM, 또는 ≤0.001 nM(예컨대 10-7 M 이하, 예컨대 10-7 M 내지 10-13 M, 예컨대 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수(Kd)를 가진다.
중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 상이한 부류에 할당될 수 있다. 인간 면역글로불린에는 5개의 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM, 및 IgY가 있고, 이들 중 몇몇은 하위부류(아이소타입), 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 추가로 나누어질 수 있다. 상이한 부류의 면역글로불린에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마, 및 뮤로 불린다. 상이한 부류의 면역글로불린의 하위유닛 구조 및 삼차원 구성은 잘 알려져 있다. 상이한 아이소타입은 상이한 이펙터 기능을 가진다. 예를 들어, 인간 IgG1 및 IgG3 아이소타입은 ADCC(항체 의존성 세포 매개 세포독성) 활성을 가진다. 임의의 척추동물 종으로부터의 항체(면역글로불린)의 경쇄는 불변 도메인의 아미노산 서열을 토대로, 카파(κ) 및 람다(λ)로 불리는, 두 개의 분명하게 구별되는 유형 중 하나에 할당될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "키메라 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 소스(예컨대, 단백질) 또는 종으로부터 유래되는 한편, 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지는 상이한 소스(예컨대, 단백질) 또는 종으로부터 유래되는 항체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 분리된 모든 인간 항체, 예컨대 NSO 또는 CHO 세포와 같은 숙주 세포로부터 또는 인간 면역글로불린 유전자에 대해 형질도입되는 동물(예컨대 마우스)로부터 분리된 항체 또는 숙주 세포에 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 그러한 재조합 인간 항체는 재배열된 형태로 가변 및 불변 영역을 가진다. 어떤 경우에, 재조합 인간 항체는 생체내에서 체세포성 과돌연변이에 적용되었다. 그러므로, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식선 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 그것에 관련되는 한편으로 생체내에서 인간 항체 생식선 레퍼토리 내에 자연적으로 존재할 수 없는 서열이다.
본원에서 사용되는 용어 "결합가"는 항원 결합 분자에서 명시된 수의 결합 부위의 존재를 나타낸다. 이와 같이, 용어 "2가", "4가", 및 "6가"는 항원 결합 분자에서 각각 2개의 결합 부위, 4개의 결합 부위, 및 6개의 결합 부위의 존재를 나타낸다. 발명에 따르는 이중특이적 항체는 적어도 "2가"이고 "3가" 또는 "다가"(예컨대 "4가" 또는 "6가")일 수 있다. 특정 측면으로, 본 발명의 항체는 2개 이상의 결합 부위를 가지며 이중특이적이다. 즉, 항체는 2개를 초과하는 결합 부위가 있는 경우에도(즉 항체는 3가 또는 다가임) 이중특이적일 수 있다. 특히, 발명은 항체가 특이적으로 결합하는 각각의 항원에 대해 하나의 결합 부위를 가지고 있는 이중특이적 2가 항체에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "단일특이적" 항체는 동일한 항원의 동일한 에피토프에 결합하는 하나 이상의 결합 부위를 가지는 항체를 나타낸다.
용어 "개체(들)", "대상체(들)" 및 "환자(들)"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 임의의 포유류를 지칭한다. 일부 구체예에서, 포유류는 인간이다. 일부 구체예에서, 포유류는 비인간이다. 용어 중 어느 것도 건강 관리 종사자(예컨대 의사, 등록 간호사, 임상 간호사, 의사 보조인력, 오더리(orderly) 또는 호스피스 종사자)의 감독을 특징으로 하는 상황을 필요로 하거나 제한하지 않는다.
본원에서 사용되는 바, 서열과 관련하여 용어 "퍼센트(%) 아미노산 서열 동일성"은, 필요하다면 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위하여 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후, 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존성 치환을 고려하지 않고, 특정 서열의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정할 목적의 정렬은 기술분야에 숙련된 기술 내에 있는 다양한 방법으로, 예를 들어, EMBOSS MATCHER, EMBOSS WATER, EMBOSS STRETCHER, EMBOSS NEEDLE, EMBOSS LALIGN, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 대중이 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 기술분야에 숙련된 사람들은 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의의 알고리즘을 포함한, 정렬을 측정하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다.
용어 "암" 및 "종양"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 발암 과정 및/또는 암성 성장의 모든 유형을 다 포함한다. 구체예에서, 암에는 원발성 종양뿐만 아니라 전이성 조직 또는 악성으로 변형된 세포, 조직, 또는 장기가 포함된다. 구체예에서, 암은 암의 모든 조직병리 및 병기, 예컨대 침습기/중증도기를 포함한다. 구체예에서, 암에는 재발성 및/또는 저항성 암이 포함된다.
본원에서 사용되는 바, "치료"(및 "치료하다" 또는 "치료하는"과 같이 문법적 변형어)는 치료되는 개체의 자연적인 과정을 변경시키려는 의도의 임상적 개입을 지칭하고, 예방을 위해 또는 임상 병리의 과정 중에 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과에는, 한정하는 것은 아니지만, 질환의 발생 또는 재발의 예방, 증상의 완화, 질환의 임의의 직접 또는 간접적인 병리적 결과의 감소, 전이의 예방, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 관해 또는 개선된 예후가 포함된다. 일부 구체예에서, 발명의 분자는 질환의 발달을 지연시키거나 질환의 진행을 둔화시키기 위해 사용된다.
실시예
이들 실시예는 예시의 목적으로만 제공되며 본원에 제공된 청구범위의 범주를 제한하지 않는다.
실시예 1: 조직 염색
CD46 에피토프의 조직 특이성을 면역조직화학에 의해 결정하였따. 데이터를 도 1에 도시한다. 도면에서, 음영은 양성 염색의 수준을 나타내며, 태반 영양막이 가장 강력하였다. 비음영의 신호는 약하거나 검출할 수 없음이다.
실시예 2: FOR46 면역 콘쥬게이트의 제조
MMAE 이펙터에 mc-vc-PAB 링커를 통해 콘쥬게이션된 YS5FL의 구조를 도 2에 도시한다. 정제된 YS5FL mAb(10 mg/ml)를 인산 나트륨 완충액으로 6.8의 pH로 조정한 후 TCEP(TCEP/mAb 비율은 2.1임)로 2시간 동안 22℃에서 처리한다. 환원된 mAb를 mc-vc-PAB-MMAE(약물/mAb 비율은 6임)와 9% 다이메틸아세타미드에서 15분 동안 반응시킨다. mAb를 한 시간 동안 두 번째로 환원시키고, 두 번째로 60분 동안 콘쥬게이션시키고, 반응을 1 M 아세트산으로 pH를 5.0으로 낮춤으로써 퀀칭하여, 소수성 상호작용 크로마토크래피에 의해 결정되는 바, 약물 대 항체 비율이 약 3.7인 FOR46 면역 콘쥬게이트를 얻었다.
실시예 3: FOR46 약물 제품 및 항암제와의 조합
FOR46 면역 콘쥬게이트를 인간 대상체에게 투여할 수 있도록 약물 제품으로 제제화하였다. 제제는 10.0 ± 1.0 mg/mL FOR46 약물 물질; 20 mM L-히스티딘 완충제, 8.0%(w/v) 수크로스, 및 0.01%(w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6.0을 함유한다. 제제는 적당한 안정성(항체의 변성 예방 및 응집 예방), 완충작용, 및 -20℃에서 보관하기 위한 동결보호를 제공하는 것으로 결정되었다. 5℃에서 1개월 동안 보관한 후, 제제는 >90%의 결합 효능 및 세포 기반 활성을 유지하였고; >90% 단량체였으며; 15 μg/mL 미만의 잔류 MMAE를 가졌고; 본질적으로 시각적 입자가 없었다.
그렇게 제제화된 FOR46 약물 제품은 기술된 것과 같이 CD46 발현을 증가시키는 제1 항암제와 함께 투여될 수 있다.
실시예 4: FOR46 및 항암제로의 암의 임상 치료
CD46 발현을 증가시키는 제1 항암제와 조합된 FOR46의 투약 및 효능을 결정하기 위한 임상 시험을 수행할 것이다. 병용 약물 치료를 본원에 기술된 다양한 암을 가진 인간 대상체에게 제공할 것이다. 가장 큰 개선은 FOR46과 제1 항암제의 조합으로 치료된 인간 대상체의 그룹에서 예상된다.
다양한 용량을 평가할 것이다. 제1 항암제와 조합된 FOR46에 대해 FOR46 단독, 또는 제1 항암제 단독보다 더 낮은 용량이 효능이 있을 것으로 예상된다.
실시예 5: 방사선과 이어서 FOR46으로의 암의 치료
전이성 거세 저항성 전립선암 환자를 방사선 요법으로 치료한 후 FOR46으로 치료하였다. 표 8에서 나타낸 것과 같이 비경쟁 반응이 적어도 102주(3주 치료 사이클 34회) 동안 유되었다.
실시예 6: 항암제는 CD46 발현을 증가시킨다
방법
유전자 발현을 포르말린 고정, 파라핀 포매(FFPE) 종양 샘플로부터 엑솜 포획 기반 프로토콜을 사용하여 RNA 서열분석에 의해 결정하였다. 간단히 설명하면, 총 핵산을 FFPE 고형 종양 샘플로부터 추출하였다. RNA 샘플을 DNAse로 처리하고 역전사시켰다. cDNA를 인간 엑솜을 표적화하는 맞춤 프로브 세트로 포획하였다. 라이브러리를 포획된 cDNA로부터 제조하고 Illumina 플랫폼 상에서 서열분석하였다. 서열 판독을 Kallisto를 사용하여 GRCh37에 대해 정렬하고 표준화하여 유전자 발현을 정량화하였다. 구체적으로, 전사체 카운트를 GC 함량 및 길이에 대해 분위수 표준화를 사용하여 교정하고 크기 계수 방법을 통해 서열분석 깊이에 대해 조정하였다. 그런 후에 엑솜 패널에 의해 포함된 단백질 코딩 전사체의 표준화된 카운트를 합하여 유전자 수준 카운트를 얻었다. 후속 발현 분석을 log2 형질전환 카운트에 대해 수행하였다. Fernandes et al, Real-world Evidence of Diagnostic Testing and Treatment Patterns in U.S. Breast Cancer Patients with Implications of Treatment Biomarkers fro RNA-sequencing Data, Clin Breast Cancer. 2021 Aug;21(4):e340-e361.
쌍을 이룬 생검으로의 결과
CD46 발현을 표 9에서 나타낸 것과 같이 10개의 상이한 암 유형을 대표하는 76개의 치료법 세팅의 대상체로부터 치료법 전과 후에 수집된 쌍을 이룬 생검에서 비교하였다. CD46 발현은 도 3에서 도시된 것과 같이 아나스트로졸로 유방암을 치료한 후에 실질적으로 증가하였고, 여기서 CD46 발현은 19명의 대상체 중 15명(79%)으로부터의 쌍은 이룬 생검에서 증가하였다. 대조적으로, CD46 발현은 도 4에서 도시된 것과 같이 플루오로우라실로 식도암을 치료한 후 실질적으로 감소하였고, 여기서 CD46 발현은 13명의 대상체 중 10명(77%)으로부터의 쌍을 이룬 생검에서 감소하였다.
독립적인 생검으로의 결과
CD46 발현을 표 10에서 나타낸 것과 같이 생검 후에 치료법을 받은 것으로 알려진 대상체로부터 수집된 치료전 생검과 생검이 취해졌을 때 이미 치료를 받은 대상체로부터 수집된 치료후 생검 사이에서 비교하였다. CD46 발현은 도 5에서 도시된 것과 같이 이리노테칸으로 대장암의 치료 후에, 도 6에서 도시된 것과 같이 졸레드론산으로 유방암의 치료 후에, 및 도 7에서 도시된 것과 같이 시스플라틴으로 두경부 편평세포 암종의 치료 후에 더 높았다. 대조적으로, CD46 발현은 도 8에서 도시된 것과 같이 악시티닙으로 투명 세포 신장 세포 암종을 치료한 후 실질적으로 더 낮았다.
SEQUENCE LISTING <110> FORTIS THERAPEUTICS, INC. <120> COMBINATION THERAPY WITH FOR46 FOR CANCER <130> 39442-710.601 <140> <141> <150> 63/134,896 <151> 2021-01-07 <160> 206 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1 Gly Leu Thr Val Asn Asn Tyr Ala 1 5 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 3 Ala Lys Gly Gly Gly Tyr Phe Asp Leu 1 5 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 4 Gly Phe Thr Val Asn Asn Tyr Ala 1 5 <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 5 Ile Ser Tyr Asp Gly 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 138 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Thr Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Gly Arg Glu Ser Ser Gly Ser Pro Gly Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 139 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 139 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Thr Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala 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polypeptide <400> 148 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Gly 85 90 95 Thr Trp Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 149 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 149 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 159 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn Gln 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 160 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 160 Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Thr Tyr Tyr Ala 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Leu Tyr 35 40 45 Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 172 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Thr Gly Ile Pro Phe Ser Gly Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Thr Met Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Lys Gly Val Arg Ser Met Asp Val Trp Gly Leu Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser 130 135 140 Val Ala Pro Gly Gln Thr Ala Lys Ile Thr Cys Asp Gly Tyr Ser Ile 145 150 155 160 Arg Thr Lys Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 165 170 175 Val Val Val Val His Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu 180 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 179 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asp Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Arg Ser Leu Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu 130 135 140 Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr 145 150 155 160 Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val 165 170 175 Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 180 185 190 Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr 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Val Leu <210> 183 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 183 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His 20 25 30 Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Tyr Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Ile Ala Glu Ala Glu Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro Pro Ser 130 135 140 Val Ser Val Ala Pro Gly Lys Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn 145 150 155 160 Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 165 170 175 Ala Pro Val Leu Val Val Tyr Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile 180 185 190 Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr 195 200 205 Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val 210 215 220 Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val 225 230 235 240 Thr Val Leu <210> 184 <211> 241 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 184 Gln Val Gln Leu Leu Gln Ser Ala Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Tyr Gly Ser Gly Trp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser 130 135 140 Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu 145 150 155 160 Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Glu Arg Pro Gly Gln Ala Pro 165 170 175 Leu Leu Val Ile Tyr Gly Arg Asn Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp 180 185 190 Arg Phe Ser Ala Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr 195 200 205 Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp 210 215 220 Ser Phe Asn Glu Gln Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 225 230 235 240 Leu <210> 185 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 185 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val His Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Thr Tyr Tyr Gly Phe Trp Ser Gly Tyr Tyr Asp Tyr Leu Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro 130 135 140 Ala Val Ser Val Gly Leu Gly Gln Thr Val Thr Ile Thr Cys Gln Gly 145 150 155 160 Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 165 170 175 Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr Gly Glu Asn Asn Arg Pro Ser Gly 180 185 190 Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu 195 200 205 Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His 210 215 220 Ser Arg Asp Ser Ser Gly Thr His Leu Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240 Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 186 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 186 Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asn Gly Gly Gly Pro Glu Tyr Leu Gln His Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala 130 135 140 Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser 145 150 155 160 Ser Asn Ile Gly Asn Asn Thr Val Asn Trp Ser Arg Gln Leu Pro Gly 165 170 175 Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly 180 185 190 Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu 195 200 205 Ala Ile Thr Gly Leu Gln 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Asp Ser Leu Arg Ser 145 150 155 160 Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu 165 170 175 Val Ile Tyr Gly Glu Asn Ser Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe 180 185 190 Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala 195 200 205 Gln Ala Glu Asn Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser 210 215 220 Thr Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 225 230 235 <210> 188 <211> 238 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 188 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Thr Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Ala Tyr Ser Gly Ser His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala 130 135 140 Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser 145 150 155 160 Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu 165 170 175 Val Ile Tyr Gly Glu Asn Ser Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe 180 185 190 Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala 195 200 205 Gln Ala Glu Asn Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser 210 215 220 Thr Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 225 230 235 <210> 189 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 189 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Pro Ile Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Ile Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 145 150 155 160 Arg Ala Ser Glu Gly Ile Tyr His Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys 165 170 175 Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Ala 180 185 190 Ser Gly Ala Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 195 200 205 Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 210 215 220 Cys Gln Gln Tyr His Thr Ile Ser Arg Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys 225 230 235 240 Val Asp Ile Lys <210> 190 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 190 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Val Arg Pro Ser Asp Ser Gly Trp Ser Phe Glu His Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Pro Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala 130 135 140 Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser 145 150 155 160 Ser Asn Ile Gly Asn Asn Thr Val Asn Trp Ser Arg Gln Leu Pro Gly 165 170 175 Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly 180 185 190 Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu 195 200 205 Ala Ile Thr Gly Leu Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly 210 215 220 Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys 225 230 235 240 Leu Thr Val Leu <210> 191 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 191 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Gly Asp Arg Ser Tyr Gly Ala Glu Tyr Phe Gln His Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro 130 135 140 Ala Val Ser Val Ala Ser Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly 145 150 155 160 Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 165 170 175 Gln Ala Pro Leu Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Ile Arg Pro Ser Gly 180 185 190 Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Thr Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu 195 200 205 Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn 210 215 220 Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn Arg Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240 Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 192 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 192 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Gly Asn Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Glu Gly Glu Gln Trp Leu Glu Tyr Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr 130 135 140 Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr 145 150 155 160 Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu Val Ile Tyr Gly Glu Asn Ser Arg 180 185 190 Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr 195 200 205 Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asn Glu Ala Asp Tyr 210 215 220 Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Ala Val Val Phe Gly Gly Gly 225 230 235 240 Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 193 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 193 Gln Val Gln Leu Val 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Val Glu Ala Gly Asp Glu 210 215 220 Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val 225 230 235 240 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 245 250 <210> 194 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 194 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 195 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 195 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 196 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 196 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 197 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 197 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 198 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 198 Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 199 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 199 Gly Gly Gly Ser 1 <210> 200 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 200 Val Pro Gly Val 1 <210> 201 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 201 Val Pro Gly Val Gly 1 5 <210> 202 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 202 Gly Val Pro Gly Val Gly 1 5 <210> 203 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 203 Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly 1 5 <210> 204 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 204 Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly 1 5 10 <210> 205 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 205 Gly Gly Ser Ser Arg Ser Ser 1 5 <210> 206 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 206 Gly Gly Ser Ser Arg Ser Ser Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly

Claims (114)

  1. 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은:
    상기 대상체에게 암세포의 표면에서 CD46 발현을 증가시키는 제1 항암제를 투여하는 단계; 및
    상기 대상체에게 CD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편을 포함하는 제2 항암제를 투여하는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 항암제는 약물 또는 그것의 전구약물, 제1 항체, 펩타이드, 단백질, 약물 또는 그것의 전구약물을 포함하는 리포솜, 방사성 핵종, 바이러스 입자, 또는 킬레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 항암제는 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 약물은 항암 약물, 화학요법제, 미세소관 억제제, DNA 손상제, 또는 중합효소 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제는 면역요법을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항암제는 포말리도마이드, 레날리도마이드, 또는 엔잘루타마이드가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항암제는 포말리도마이드 유사체, 레날리도마이드 유사체, 또는 엔잘루타마이드 유사체가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항암제는 암세포 표면 상에 발현된 CD46에 결합하여 상기 암세포에 내재화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항암제는 마크로피노시토시스를 통해 암세포에 내재화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항암제는 IgG 중쇄의 불변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항암제는 IgG1 중쇄의 불변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항암제는 단일 사슬 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체(sdA), Fab, 또는 Fab'를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, CDD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편은 CD46의 도메인 1 또는 2에 결합하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항암제는 서열 번호: 1-126으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 하나 이상의 CDR 서열은 서열 번호: 1-3, 10-15, 64-66 또는 73-78 중 어느 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항암제는 3개의 CDR: HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하고, 상기 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3은 각각 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하며, 상기 LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3은 각각 서열 번호: 64, 서열 번호: 65, 및 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항암제는 상기 CD46에 특이적으로 결합하는 항체에 결합된, 또는 그것의 CD46 결합 단편에 결합된 세포독성 이펙터를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 세포독성 이펙터는 제2 약물 또는 그것의 전구약물, 펩타이드, 단백질, 약물 또는 그것의 전구약물을 포함하는 리포솜, 방사성 뉴클레오타이드, 바이러스 입자, 또는 킬레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 세포독성 이펙터는 제2 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 제2 약물은 항암 약물, 화학요법제, 미세소관 억제제, DNA 손상제, 또는 중합효소 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 제2 약물은 아우리스타틴, 돌라스타틴-10, 또는 메이탄신, 또는 그것의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상기 제2 약물은 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 E(AE), 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE), 발린-시트룰린 MMAE(vcMMAE), 또는 발린-시트룰린 MMAF(vcMMAF)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제19항에 있어서, 상기 제2 약물은 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포성 이펙터 대 상기 CD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편의 비율은 약 2:1, 4:1, 6:1, 또는 8:1인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포성 이펙터 대 상기 CD46에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그것의 CD46 결합 단편의 비율은 약 4:1인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포독성 이펙터는 CD46에 특이적으로 결합하는 상기 항체에 링커를 통해 콘쥬게이션되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 링커는 펩타이드, 소분자, 또는 그것들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 링커는 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 난소암, 대장암, 유방암, 폐암, 신장암, 췌장암, 중피종, 림프종, 간암, 요로상피암, 위암, 교모세포종 다형성, 신경교종, 신경모세포종, 또는 자궁경부암을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 전립선암 또는 다발성 골수종이 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유류인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제는 제1 제약학적 조성물의 일부로서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 제2 항암제는 상기 제1 제약학적 조성물의 일부로서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항암제는 제2 제약학적 조성물의 일부로서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 제약학적 조성물은 약 10 내지 30 mM 히스티딘 완충제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 제약학적 조성물은 동결 방지제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 동결 방지제는 당류, 수크로스, 또는 트레할로스인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 동결 방지제는 수크로스 또는 트레할로스인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 제약학적 조성물은 안정화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 안정화제는 상기 제1 항암제의 변성을 방지하거나, 상기 제2 항암제의 응집을 방지하거나, 또는 둘 다를 방지하는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 안정화제는 폴리소르베이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정화제는 폴리소르베이트 80인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 제약학적 조성물은 약 5.0 to 7.0의 pH를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제 및/또는 상기 제2 항암제는 상기 인간 대상체에게 경구로, 비강으로, 직장으로, 복강내로, 피하로, 경피적으로, 근육내로, 또는 정맥내로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제 및/또는 상기 제2 항암제는 상기 인간 대상체에게 정맥내 주입을 통해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제 및/또는 제2 항암제는 유효량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 제2 항암제의 상기 유효량은 약 1.0 내지 5.0 mg/kg의 용량을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 용량은 약 1.2 mg/kg인 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제48항에 있어서, 상기 용량은 약 1.8 mg/kg인 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제48항에 있어서, 상기 용량은 약 2.4 mg/kg인 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제48항에 있어서, 상기 용량은 약 3.2 mg/kg인 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 2-4주마다 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 약 3주마다 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제47항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항암제의 상기 유효량은 제2 항암제에 대한 암세포의 반응을 증가시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 암세포 표면 상에서 상기 증가된 CD46 발현은 대조군 측정에 상대적이거나 기준선 측정에 상대적인 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제는 암세포에 대한 제2 항암제의 항체 의존성 세포의 세포독성을 향상시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제47항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항암제 또는 제2 항암제의 상기 유효량은 제1 항암제 및 제2 항암제 둘 다의 투여를 포함하지 않는 방법에서의 유효량보다 낮은 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제의 제1 용량은 상기 제2 항암제의 제1 용량 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제1 항암제를 투여하는 단계 및 대상체에게 세포독성 이펙터에 콘쥬게이션된 항-CD46 항체를 포함하는 제2 항암제를 투여하는 단계를 포함하며, 제1 및 제2 항암제의 조합은 대상체에서 암을 치료하는데 상승적이고, 제1 항암제는 포말리도마이드, 레날리도마이드, 또는 엔잘루타마이드가 아니며, 암은 전립선암 또는 다발성 골수종이 아닌, 방법.
  61. 제60항에 있어서, 제1 항암제는 포말리도마이드 유사체, 레날리도마이드 유사체, 또는 엔잘루타마이드 유사체가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 제1 항암제는 약물 또는 그것의 전구약물, 제1 항체, 펩타이드, 단백질, 약물 또는 그것의 전구약물을 포함하는 리포솜, 방사성 핵종, 바이러스 입자, 또는 킬레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제는 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 항암 약물, 화학요법제, 미세소관 억제제, DNA 손상제, 또는 중합효소 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제는 면역요법을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항암제는 암세포 상에서 발현된 CD46에 결합하여 상기 암세포에 내재화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 제60항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항암제는 마크로피노시토시스를 통해 암세포에 내재화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제60항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD46 항체는 IgG 중쇄의 불변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제60항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD46 항체는 IgG1 중쇄의 불변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 제60항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD46 항체는 CD46의 도메인 1 또는 2에 결합하는 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD46 항체는 서열 번호: 1-126으로부터 선택된 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 서열 하나 이상의 CDR 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 제71항에 있어서, 하나 이상의 CDR 서열은 서열 번호: 1-3, 10-15, 64-66 또는 73-78 중 어느 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 제60항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD46 항체는 3개의 CDR: HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3을 포함하는 중쇄(HC) 가변 영역 및 3개의 CDR: LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3을 포함하는 경쇄(LC) 가변 영역을 포함하고, 상기 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3은 각각 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하며, 상기 LC CDR1, LC CDR2, 및 LC CDR3은 각각 서열 번호: 64, 서열 번호: 65, 및 서열 번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 제60항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포독성 이펙터는 제2 약물 또는 그것의 전구약물, 펩타이드, 단백질, 약물 또는 그것의 전구약물을 포함하는 리포솜, 방사성 뉴클레오타이드, 바이러스 입자, 또는 킬레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 제60항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포독성 이펙터는 제2 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 제60항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약물은 항암 약물, 화학요법제, 미세소관 억제제, DNA 손상제, 또는 중합효소 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  77. 제60항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약물은 아우리스타틴, 돌라스타틴-10, 또는 메이탄신, 또는 그것의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 제60항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약물은 모노메틸아우리스타틴 F(MMAF), 아우리스타틴 E(AE), 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE), 발린-시트룰린 MMAE(vcMMAE), 또는 발린-시트룰린 MMAF(vcMMAF)를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  79. 제60항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 약물은 모노메틸아우리스타틴 E(MMAE)를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  80. 제60항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포성 이펙터 대 상기 항-CD46 항체의 비율은 약 2:1, 4:1, 6:1, 또는 8:1인 것을 특징으로 하는 방법.
  81. 제60항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포성 이펙터 대 상기 항-CD46 항체의 비율은 약 4:1인 것을 특징으로 하는 방법.
  82. 제60항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포독성 이펙터는 링커를 통해 상기 항-CD46 항체에 콘쥬게이션되는 것을 특징으로 하는 방법.
  83. 제82항에 있어서, 상기 링커는 펩타이드, 소분자, 또는 그것들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  84. 제82항 또는 제83항에 있어서, 상기 링커는 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-파라-아미노벤질옥시카르보닐(mc-vc-PAB)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  85. 제60항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 난소암, 대장암, 유방암, 폐암, 신장암, 췌장암, 중피종, 림프종, 간암, 요로상피암, 위암, 교모세포종 다형성, 신경교종, 신경모세포종, 또는 자궁경부암을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  86. 제60항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유류인 것을 특징으로 하는 방법.
  87. 제60항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  88. 제60항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제는 제1 제약학적 조성물의 일부로서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  89. 제88항에 있어서, 상기 제2 항암제는 상기 제1 제약학적 조성물의 일부로서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  90. 제60항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항암제는 제2 제약학적 조성물의 일부로서 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  91. 제88항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 제약학적 조성물은 약 10 내지 30 mM 히스티딘 완충제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  92. 제88항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 제약학적 조성물은 동결 방지제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  93. 제92항에 있어서, 상기 동결 방지제는 당류, 수크로스, 또는 트레할로스인 것을 특징으로 하는 방법.
  94. 제92항 또는 제93항에 있어서, 상기 동결방지제는 수크로스 또는 트레할로스인 것을 특징으로 하는 방법.
  95. 제88항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 제약학적 조성물은 안정화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  96. 제95항에 있어서, 상기 안정화제는 상기 제1 항암제의 변성을 방지하거나, 상기 제2 항암제의 응집을 방지하거나, 또는 둘 다를 방지하는 것을 특징으로 하는 방법.
  97. 제95항 또는 제96항에 있어서, 상기 안정화제는 폴리소르베이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  98. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정화제는 폴리소르베이트 80인 것을 특징으로 하는 방법.
  99. 제88항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 제약학적 조성물은 약 5.0 내지 7.0의 pH를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  100. 제60항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제 및/또는 상기 제2 항암제는 상기 인간 대상체에게 경구로, 비강으로, 직장으로, 복강내로, 피하로, 경피적으로, 근육내로, 또는 정맥내로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  101. 제60항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제 및/또는 상기 제2 항암제는 상기 인간 대상체에게 정맥내 주입을 통해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  102. 제60항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제 및/또는 제2 항암제는 유효량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  103. 제102항에 있어서, 제2 항암제의 상기 유효량은 약 1.0 내지 5.0 mg/kg의 용량을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  104. 제103항에 있어서, 상기 용량은 약 1.2 mg/kg인 것을 특징으로 하는 방법.
  105. 제103항에 있어서, 상기 용량은 약 1.8 mg/kg인 것을 특징으로 하는 방법.
  106. 제103항에 있어서, 상기 용량은 약 2.4 mg/kg인 것을 특징으로 하는 방법.
  107. 제103항에 있어서, 상기 용량은 약 3.2 mg/kg인 것을 특징으로 하는 방법.
  108. 제103항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 2-4주마다 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  109. 제103항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 약 3주마다 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  110. 제102항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항암제의 상기 유효량은 제2 항암제에 대한 암세포의 반응을 증가시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  111. 제60항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 암세포 상에서 상기 증가된 CD46 발현은 대조군 측정에 상대적이거나 기준선 측정에 상대적인 것을 특징으로 하는 방법.
  112. 제60항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제는 암세포에 대한 제2 항암제의 항체 의존성 세포의 세포독성 활성을 향상시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  113. 제102항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항암제 또는 제2 항암제의 상기 유효량은 제1 항암제 및 제2 항암제 둘 다의 투여를 포함하지 않는 방법에서의 유효량보다 낮은 것을 특징으로 하는 방법.
  114. 제60항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제의 제1 용량은 상기 제2 항암제의 제1 용량 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
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