CN117062625A - 用于癌症的与for46的组合疗法 - Google Patents

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安德鲁·多尔
杰伊·利希特尔
马克·纳索弗
伦纳德·波斯特
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Fortis Treatment Co
University of California
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Abstract

本文公开了治疗癌症的方法。一些此类方法包括施用增加癌细胞表面上的CD46表达的第一抗癌剂。一些实施方案包括施用结合CD46的第二抗癌剂。所述第二抗癌剂可以包括包含CD46结合结构域和效应子药剂的免疫偶联物。

Description

用于癌症的与FOR46的组合疗法
交叉引用
本申请要求于2021年1月7日提交的美国临时申请第63/134,896号的权益，所述美国临时申请通过引用整体并入本文。
序列表
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背景技术
癌症是普遍存在的问题。需要新的疗法和治疗方案。
发明内容
本公开提供了治疗癌症的方法，所述方法包括施用第一抗癌剂和第二抗癌剂。第一抗癌剂和第二抗癌剂可以协同作用对抗癌症。
在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：向所述受试者施用第一抗癌剂，所述第一抗癌剂增加癌细胞表面上的CD46表达；以及向所述受试者施用第二抗癌剂，所述第二抗癌剂包含特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段。在一些实施方案中，所述第一抗癌剂包含药物或其前药、第一抗体、肽、蛋白质、含有所述药物或其前药的脂质体、放射性核素、病毒颗粒或螯合物。在一些实施方案中，所述第一抗癌剂包含药物。在一些实施方案中，所述药物包含抗癌药物、化疗剂、微管抑制剂、DNA损伤剂或聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，所述第一抗癌剂包含免疫疗法。在一些实施方案中，所述第一抗癌剂不是泊马度胺(pomalidomide)、来那度胺(lenalidomide)或恩杂鲁胺(enzalutamide)。在一些实施方案中，所述第一抗癌剂不是泊马度胺类似物、来那度胺类似物或恩杂鲁胺类似物。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂结合于在所述癌细胞表面上表达的CD46并且内化进入所述癌细胞中。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂通过巨胞饮内化进入所述癌细胞中。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂包含IgG重链的恒定区。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂包含IgG1重链的恒定区。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂包含单链可变片段(scFv)、单结构域抗体(sdA)、Fab或Fab'。在一些实施方案中，所述特异性结合CD46的抗体或所述其CD46结合片段结合于CD46的结构域1或2。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂包含一个或多个互补决定区(CDR)序列，所述一个或多个CDR序列包含选自SEQ ID NO:1-126的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述一个或多个CDR序列包含SEQ IDNO:1-3、10-15、64-66或73-78中的任何一个。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，所述HC可变区包含三个CDR：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，所述LC可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2、HCCDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂进一步包含与所述特异性结合CD46的抗体偶联或与所述其CD46结合片段偶联的细胞毒性效应子。在一些实施方案中，所述细胞毒性效应子包含第二药物或其前药、肽、蛋白质、含有所述药物或其前药的脂质体、放射性核苷酸、病毒颗粒或螯合物。在一些实施方案中，所述细胞毒性效应子包含第二药物。在一些实施方案中，所述第二药物包含抗癌药物、化疗剂、微管抑制剂、DNA损伤剂或聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，所述第二药物包含澳瑞他汀(auristatin)、多拉司他汀-10(dolastatin-10)或美登素(maytansine)，或其衍生物。在一些实施方案中，所述第二药物包含单甲基澳瑞他汀F(MMAF)、澳瑞他汀E(AE)、单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、缬氨酸-瓜氨酸MMAE(vcMMAE)或缬氨酸-瓜氨酸MMAF(vcMMAF)。在一些实施方案中，所述第二药物包含单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，所述细胞毒性效应子与所述特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段的比率为约2:1、4:1、6:1或8:1。在一些实施方案中，所述细胞毒性效应子与所述特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段的比率为约4:1。在一些实施方案中，所述细胞毒性效应子通过接头与所述特异性结合CD46的抗体偶联。在一些实施方案中，所述接头包含肽、小分子或其组合。在一些实施方案中，所述接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基(mc-vc-PAB)。在一些实施方案中，所述癌症包含卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、间皮瘤、淋巴瘤、肝癌、尿路上皮癌、胃癌、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤或宫颈癌。在一些实施方案中，所述癌症不是前列腺癌或多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述第一抗癌剂作为第一药物组合物的一部分施用。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂作为所述第一药物组合物的一部分施用。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂作为第二药物组合物的一部分施用。在一些实施方案中，所述第一药物组合物和/或所述第二药物组合物包含约10至30mM组氨酸缓冲液。在一些实施方案中，所述第一药物组合物和/或所述第二药物组合物包含冷冻保护剂。在一些实施方案中，所述冷冻保护剂是糖、蔗糖或海藻糖。在一些实施方案中，所述冷冻保护剂是蔗糖或海藻糖。在一些实施方案中，所述第一药物组合物和/或所述第二药物组合物包含稳定剂。在一些实施方案中，所述稳定剂防止所述第一抗癌剂变性，防止所述第二抗癌剂聚集或防止以上两者。在一些实施方案中，所述稳定剂包含聚山梨醇酯。在一些实施方案中，所述稳定剂是聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述第一药物组合物和/或所述第二药物组合物包含约5.0至7.0的pH。在一些实施方案中，向所述人类受试者口服、鼻腔、直肠、腹膜内、皮下、经皮、肌内或静脉内施用所述第一抗癌剂和/或所述第二抗癌剂。在一些实施方案中，通过静脉内输注向所述人类受试者施用所述第一抗癌剂和/或所述第二抗癌剂。在一些实施方案中，以有效量施用所述第一抗癌剂和/或所述第二抗癌剂。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂的所述有效量包含约1.0至5.0mg/kg的剂量。在一些实施方案中，所述剂量为约1.2mg/kg。在一些实施方案中，所述剂量为约1.8mg/kg。在一些实施方案中，所述剂量为约2.4mg/kg。在一些实施方案中，所述剂量为约3.2mg/kg。在一些实施方案中，每2-4周施用所述剂量。在一些实施方案中，约每3周施用所述剂量。在一些实施方案中，所述第一抗癌剂的所述有效量增加所述癌细胞对所述第二抗癌剂的应答。在一些实施方案中，所述癌细胞表面上增加的CD46表达是相对于对照测量或相对于基线测量的。在一些实施方案中，所述第一抗癌剂增强所述第二抗癌剂对所述癌细胞的抗体依赖性细胞毒性活性。在一些实施方案中，所述第一抗癌剂或所述第二抗癌剂的所述有效量低于不包括施用所述第一抗癌剂和所述第二抗癌剂两者的方法中的有效量。在一些实施方案中，第一剂所述第一抗癌剂在第一剂所述第二抗癌剂之前施用。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：向所述受试者施用第一抗癌剂以及向所述受试者施用第二抗癌剂，所述第二抗癌剂包含与细胞毒性效应子偶联的抗CD46抗体，其中所述第一抗癌剂和所述第二抗癌剂的组合在治疗所述受试者的癌症方面具有协同作用，其中所述第一抗癌剂不是泊马度胺、来那度胺或恩杂鲁胺，并且其中所述癌症不是前列腺癌或多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，第一抗癌剂不是泊马度胺类似物、来那度胺类似物或恩杂鲁胺类似物。在一些实施方案中，所述第一抗癌剂包含药物或其前药、第一抗体、肽、蛋白质、含有所述药物或其前药的脂质体、放射性核素、病毒颗粒或螯合物。在一些实施方案中，所述第一抗癌剂包含药物。在一些实施方案中，所述药物包含抗癌药物、化疗剂、微管抑制剂、DNA损伤剂或聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，所述第一抗癌剂包含免疫疗法。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂结合于在所述癌细胞上表达的CD46并且内化进入所述癌细胞中。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂通过巨胞饮内化进入所述癌细胞中。在一些实施方案中，所述抗CD46抗体包含IgG重链的恒定区。在一些实施方案中，所述抗CD46抗体包含IgG1重链的恒定区。在一些实施方案中，抗CD46抗体结合于CD46的结构域1或2。在一些实施方案中，所述抗CD46抗体包含一个或多个互补决定区(CDR)序列，一个或多个CDR序列选自SEQ ID NO:1-126。在一些实施方案中，所述一个或多个CDR序列包含SEQ ID NO:1-3、10-15、64-66或73-78中的任何一个。在一些实施方案中，所述抗CD46抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，所述HC可变区包含三个CDR：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，所述LC可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述细胞毒性效应子包含第二药物或其前药、肽、蛋白质、含有所述药物或其前药的脂质体、放射性核苷酸、病毒颗粒或螯合物。在一些实施方案中，所述细胞毒性效应子包含第二药物。在一些实施方案中，所述第二药物包含抗癌药物、化疗剂、微管抑制剂、DNA损伤剂或聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，所述第二药物包含澳瑞他汀、多拉司他汀-10或美登素，或其衍生物。在一些实施方案中，所述第二药物包含单甲基澳瑞他汀F(MMAF)、澳瑞他汀E(AE)、单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、缬氨酸-瓜氨酸MMAE(vcMMAE)或缬氨酸-瓜氨酸MMAF(vcMMAF)。在一些实施方案中，所述第二药物包含单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，所述细胞毒性效应子与所述抗CD46抗体的比率为约2:1、4:1、6:1或8:1。在一些实施方案中，所述细胞毒性效应子与所述抗CD46抗体的比率为约4:1。在一些实施方案中，所述细胞毒性效应子通过接头与所述抗CD46抗体偶联。在一些实施方案中，所述接头包含肽、小分子或其组合。在一些实施方案中，所述接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基(mc-vc-PAB)。在一些实施方案中，所述癌症包含卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、间皮瘤、淋巴瘤、肝癌、尿路上皮癌、胃癌、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤或宫颈癌。在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述第一抗癌剂作为第一药物组合物的一部分施用。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂作为所述第一药物组合物的一部分施用。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂作为第二药物组合物的一部分施用。在一些实施方案中，所述第一药物组合物和/或所述第二药物组合物包含约10至30mM组氨酸缓冲液。在一些实施方案中，所述第一药物组合物和/或所述第二药物组合物包含冷冻保护剂。在一些实施方案中，所述冷冻保护剂是糖、蔗糖或海藻糖。在一些实施方案中，所述冷冻保护剂是蔗糖或海藻糖。在一些实施方案中，所述第一药物组合物和/或所述第二药物组合物包含稳定剂。在一些实施方案中，所述稳定剂防止所述第一抗癌剂变性，防止所述第二抗癌剂聚集或防止以上两者。在一些实施方案中，所述稳定剂包含聚山梨醇酯。在一些实施方案中，所述稳定剂是聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述第一药物组合物和/或所述第二药物组合物包含约5.0至7.0的pH。在一些实施方案中，向所述人类受试者口服、鼻腔、直肠、腹膜内、皮下、经皮、肌内或静脉内施用所述第一抗癌剂和/或所述第二抗癌剂。在一些实施方案中，通过静脉内输注向所述人类受试者施用所述第一抗癌剂和/或所述第二抗癌剂。在一些实施方案中，以有效量施用所述第一抗癌剂和/或所述第二抗癌剂。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂的所述有效量包含约1.0至5.0mg/kg的剂量。在一些实施方案中，所述剂量为约1.2mg/kg。在一些实施方案中，所述剂量为约1.8mg/kg。在一些实施方案中，所述剂量为约2.4mg/kg。在一些实施方案中，所述剂量为约3.2mg/kg。在一些实施方案中，每2-4周施用所述剂量。在一些实施方案中，约每3周施用所述剂量。在一些实施方案中，所述第一抗癌剂的所述有效量增加所述癌细胞对所述第二抗癌剂的应答。在一些实施方案中，所述癌细胞上增加的CD46表达是相对于对照测量或相对于基线测量的。在一些实施方案中，所述第一抗癌剂增强所述第二抗癌剂对所述癌细胞的抗体依赖性细胞毒性活性。在一些实施方案中，所述第一抗癌剂或所述第二抗癌剂的所述有效量低于不包括施用所述第一抗癌剂和所述第二抗癌剂两者的方法中的有效量。在一些实施方案中，第一剂所述第一抗癌剂在第一剂所述第二抗癌剂之前施用。
附图说明
图1示出了用于治疗性抗体评估的FDA标准冷冻组织组上抗CD46抗体的免疫组织化学研究结果。
图2是示出了本文所描述的FOR46免疫偶联物的结构的图。
图3是比较用阿那曲唑(anastrozole)治疗前后收集的配对乳腺癌活检中CD46表达的盒须图。
图4是比较用氟尿嘧啶(fluorouracil)治疗前后收集的配对食道癌活检中CD46表达的盒须图。
图5是比较用伊立替康(irinotecan)治疗前后收集的未配对结直肠癌活检中CD46表达的盒须图。
图6是比较用唑来膦酸(zoledronic acid)治疗前后收集的未配对乳腺癌活检中CD46表达的盒须图。
图7是比较用顺铂(cisplatin)治疗前后收集的未配对头颈部鳞状细胞癌活检中CD46表达的盒须图。
图8是比较用阿昔替尼(axitinib)治疗前后收集的未配对透明细胞肾细胞癌活检中CD46表达的盒须图。
具体实施方式
CD46也称为CD46补体调节蛋白、分化簇46和膜辅因子蛋白，是一种抑制性补体受体。已在若干种癌症中观察到CD46的过表达，如乳腺癌、结直肠癌、肝癌、肺癌或前列腺癌。在一些情况下，CD46的过表达已被表征为消极预后因素。例如，CD46过表达与乳腺癌患者和卵巢癌患者更短的无进展时间和更短的总生存时间相关。在一些情况下，CD46未过表达，但可以诱导CD46过表达。需要新的疗法和治疗方案来治疗癌症。本文提供了增加CD46表达的抗癌剂。本文进一步提供了用于治疗癌症的靶向CD46的抗体和免疫偶联物。
本公开包括治疗癌症的方法，所述方法包括施用第一抗癌剂和第二抗癌剂。第一抗癌剂和第二抗癌剂可以协同作用对抗癌症。第一抗癌剂可以增加癌细胞上的CD46。第二抗癌剂可以结合CD46。
在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的受试者的癌症的方法。一些实施方案包括向所述受试者施用第一抗癌剂。在一些实施方案中，第一抗癌剂增加CD46表达。在一些实施方案中，癌细胞上的CD46表达增加。在一些实施方案中，癌细胞表面上的CD46表达增加。一些实施方案包括向所述受试者施用第二抗癌剂。在一些实施方案中，第二抗癌剂包含特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段。在一些实施方案中，第一抗癌剂和第二抗癌剂的组合在治疗受试者的癌症方面具有协同作用。在一些实施方案中，第一抗癌剂不是泊马度胺、来那度胺或恩杂鲁胺。在一些实施方案中，所述癌症不是前列腺癌或多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：向所述受试者施用第一抗癌剂，所述第一抗癌剂增加癌细胞表面上的CD46表达；以及向所述受试者施用第二抗癌剂，所述第二抗癌剂包含特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段。
在一些实施方案中，本文公开了治疗受试者的癌症的方法。一些实施方案包括向所述受试者施用第一抗癌剂。在一些实施方案中，第一抗癌剂增加受试者的癌细胞上的CD46表达。一些实施方案包括向所述受试者施用第二抗癌剂。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂包含抗CD46抗体。在一些实施方案中，抗CD46抗体与细胞毒性效应子偶联。在一些实施方案中，第一抗癌剂和第二抗癌剂的组合在治疗受试者的癌症方面具有协同作用。在一些实施方案中，第一抗癌剂不是泊马度胺或来那度胺，或者不是另一种本文所描述的药物。在一些实施方案中，所述癌症不是前列腺癌或多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，本文公开了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：向所述受试者施用第一抗癌剂，所述第一抗癌剂增加受试者癌细胞上的CD46表达，以及向所述受试者施用第二抗癌剂，所述第二抗癌剂包含与细胞毒性效应子偶联的抗CD46抗体，其中所述第一抗癌剂和所述第二抗癌剂的组合在治疗所述受试者的癌症方面具有协同作用，其中所述第一抗癌剂不是泊马度胺、来那度胺或恩杂鲁胺，并且其中所述癌症不是前列腺癌或多发性骨髓瘤。
增加CD46表达的抗癌剂
在一些实施方案中，本文公开了抗癌剂。抗癌剂可以增加CD46表达。抗癌剂可以用于本文所描述的治疗癌症的方法中。例如，抗癌剂可以作为第一抗癌剂施用于有需要的受试者。
在一些实施方案中，所述第一抗癌剂包含药物或其前药、第一抗体、肽、蛋白质、含有所述药物或其前药的脂质体、放射性核素、病毒颗粒或螯合物。在一些实施方案中，所述第一抗癌剂包含药物。在一些实施方案中，所述药物包含抗癌药物、化疗剂、微管抑制剂、DNA损伤剂或聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，所述第一抗癌剂包含免疫疗法。
抗癌剂的实例包括阿贝西利(Abemaciclib)、醋酸阿比特龙(AbirateroneAcetate)、阿布拉克桑(Abraxane)(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒调配物(PaclitaxelAlbumin-stabilized Nanoparticle Formulation))、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、阿卡替尼(Acalabrutinib)、AC-T、雅美罗(Actemra)(托珠单抗(Tocilizumab))、雅诗力(Adcetris)(本妥昔单抗(Brentuximab Vedotin))、ADE、阿多曲妥珠单抗美坦新(Ado-TrastuzumabEmtansine)、阿霉素(Adriamycin)(盐酸多柔比星(Doxorubicin Hydrochloride))、马来酸阿法替尼(Afatinib Dimaleate)、飞尼妥(Afinitor)(依维莫司(Everolimus))、奥康泽(Akynzeo)(奈妥吡坦(Netupitant)和盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron Hydrochloride))、艾达乐(Aldara)(咪喹莫特(Imiquimod))、阿地白介素(Aldesleukin)、艾乐替尼(Alecensa)(阿来替尼(Alectinib))、阿来替尼、阿仑单抗(Alemtuzumab)、爱宁达(Alimta)(培美曲塞二钠(Pemetrexed Disodium))、安列库帕(Aliqopa)(盐酸库潘尼西(CopanlisibHydrochloride))、注射用爱克兰(Alkeran for Injection)(盐酸美法仑(MelphalanHydrochloride))、爱克兰片剂(美法仑)、阿乐喜(Aloxi)(盐酸帕洛诺司琼)、阿培利司(Alpelisib)、布吉他滨(Alunbrig)(布吉替尼(Brigatinib))、阿梅鲁兹(Ameluz)(氨基乙酰丙酸盐酸盐(Aminolevulinic Acid Hydrochloride))、阿米福汀(Amifostine)、氨基乙酰丙酸盐酸盐(Aminolevulinic Acid Hydrochloride)、阿那曲唑(Anastrozole)、阿帕鲁胺(Apalutamide)、阿瑞匹坦(Aprepitant)、安然爱斯普(Aranesp)(阿法达贝泊汀(Darbepoetin Alfa))、阿可达(Aredia)(帕米膦酸二钠(Pamidronate Disodium))、瑞宁得(Arimidex)(阿那曲唑)、阿诺新(Aromasin)(依西美坦(Exemestane))、阿仑恩(Arranon)(奈拉滨(Nelarabine))、三氧化二砷(Arsenic Trioxide)、亚舍拉(Arzerra)(奥法木单抗(Ofatumumab))、菊欧文氏菌天冬酰胺酶(Asparaginase Erwinia chrysanthemi)、阿斯帕拉斯(Asparlas)(培戈卡门冬酶-mknl(Calaspargase Pegol-mknl))、阿特朱单抗(Atezolizumab)、阿瓦普利替尼(Avapritinib)、阿瓦斯丁(Avastin)(贝伐单抗(Bevacizumab))、阿维单抗(Avelumab)、轴突阿霉素(Axicabtagene Ciloleucel)、阿昔替尼(Axitinib)、阿伐普利替尼(Ayvakit)(阿瓦普利替尼)、阿扎胞苷(Azacitidine)、阿泽德拉(Azedra)(碘苄胍I 131(Iobenguane I 131))、巴尔韦沙(Balversa)(厄达替尼(Erdafitinib))、巴文西亚(Bavencio)(阿维单抗)、BEACOPP、贝兰他单抗莫福汀-blmf(Belantamab Mafodotin-blmf)、贝利达克(Beleodaq)(贝利司他(Belinostat))、贝利司他、盐酸苯达莫司汀(Bendamustine Hydrochloride)、本迪卡(Bendeka)(盐酸苯达莫司汀)、BEP、贝博萨(Besponsa)(奥英妥珠单抗(Inotuzumab Ozogamicin))、贝伐单抗、贝沙罗汀(Bexarotene)、比卡鲁胺(Bicalutamide)、BiCNU(卡莫司汀(Carmustine))、比美替尼(Binimetinib)、布伦雷普(Blenrep)(贝兰他单抗莫福汀-blmf)、硫酸博莱霉素(BleomycinSulfate)、博纳吐单抗(Blinatumomab)、百利妥(Blincyto)(博纳吐单抗)、硼替佐米(Bortezomib)、博苏利夫(Bosulif)(博舒替尼(Bosutinib))、博舒替尼、布拉夫托维(Braftovi)(康奈非尼(Encorafenib))、本妥昔单抗(Brentuximab Vedotin)、布瑞基奥仑赛(Brexucabtagene Autoleucel)、布吉替尼(Brigatinib)、布鲁金萨(Brukinsa)(Zanubrutinib)、BuMel、白消安(Busulfan)、白舒非(Busulfex)(白消安)、卡巴他赛(Cabazitaxel)、卡比列维(Cablivi)(卡贝伐单抗-yhdp(Caplacizumab-yhdp))、卡莫美替克斯(Cabometyx)(苹果酸卡博替尼(Cabozantinib-S-Malate))、苹果酸卡博替尼、CAF、培戈卡门冬酶-mknl、卡尔昆斯(Calquence)(阿卡替尼)、坎帕斯(Campath)(阿仑单抗)、坎普托萨(Camptosar)(盐酸伊立替康(Irinotecan Hydrochloride))、卡培他滨(Capecitabine)、卡贝伐单抗-yhdp、盐酸卡马替尼(Capmatinib Hydrochloride)、CAPOX、查拉克(Carac)(氟尿嘧啶--外用)、卡铂(Carboplatin)、卡铂-紫杉醇(CARBOPLATIN-TAXOL)、卡非佐米(Carfilzomib)、卡莫司汀、卡莫司汀植入剂、康士得(Casodex)(比卡鲁胺)、CEM、西米普利单抗-rwlc(Cemiplimab-rwlc)、色瑞替尼(Ceritinib)、塞鲁比丁(Cerubidine)(盐酸柔红霉素(Daunorubicin Hydrochloride))、希瑞适(Cervarix)(重组HPV二价疫苗)、西妥昔单抗(Cetuximab)、CEV、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、苯丁酸氮芥-泼尼松(CHLORAMBUCIL-PREDNISONE)、CHOP、顺铂、克拉屈滨(Cladribine)、氯法拉滨(Clofarabine)、科罗拉(Clolar)(氯法拉滨)、CMF、富马酸考比替尼(CobimetinibFumarate)、科姆特里克(Cometriq)(苹果酸卡博替尼(Cabozantinib-S-Malate))、盐酸库潘尼西(Copanlisib Hydrochloride)、COPDAC、科皮克特拉(Copiktra)(杜韦利西布(Duvelisib))、COPP、COPP-ABV、可美净(Cosmegen)(更生霉素(Dactinomycin))、可泰利(Cotellic)(富马酸考比替尼)、克唑替尼(Crizotinib)、CVP、环磷酰胺、欣锐泽(Cyramza)(雷莫芦单抗(Ramucirumab))、阿糖孢苷(Cytarabine)、甲磺酸达拉非尼(DabrafenibMesylate)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、达克金(Dacogen)(地西他滨(Decitabine))、达克替尼(Dacomitinib)、更生霉素、达雷木单抗(Daratumumab)、达雷木单抗和透明质酸酶-fihj(Hyaluronidase-fihj)、阿法达贝泊汀、达罗他胺(Darolutamide)、达扎莱克斯(Darzalex)(达雷木单抗(Daratumumab))、达扎莱克斯·法斯普罗(Darzalex Faspro)(达雷木单抗和透明质酸酶-fihj)、达沙替尼(Dasatinib)、盐酸柔红霉素、盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体(Cytarabine Liposome)、达里斯莫(Daurismo)(马来酸格拉吉布(GlasdegibMaleate))、地西他滨、地西他滨和西达尿苷(Cedazuridine)、去纤苷钠(DefibrotideSodium)、德菲特利奥(Defitelio)(去纤苷钠)、地加瑞克(Degarelix)、地尼白介素(Denileukin Diftitox)、狄诺塞麦(Denosumab)、地塞米松(Dexamethasone)、盐酸右雷佐生(Dexrazoxane Hydrochloride)、达妥昔单抗(Dinutuximab)、多西他赛(Docetaxel)、多喜(Doxil)(盐酸多柔比星脂质体(Doxorubicin Hydrochloride Liposome))、盐酸多柔比星、盐酸多柔比星脂质体、度伐利尤单抗(Durvalumab)、杜韦利西布、宜肤涤(Efudex)(氟尿嘧啶--外用)、癌立佳(Eligard)(醋酸亮丙瑞林(Leuprolide Acetate))、癌立克(Elitek)(拉布立酶(Rasburicase))、艾伦斯(Ellence)(盐酸表柔比星(EpirubicinHydrochloride))、艾洛珠单抗(Elotuzumab)、乐沙定(Eloxatin)(奥沙利铂(Oxaliplatin))、伊屈泼帕乙醇胺(Eltrombopag Olamine)、埃尔佐里斯(Elzonris)(塔格索夫-erzs(Tagraxofusp-erzs))、依帕伐单抗-lzsg(Emapalumab-lzsg)、止敏吐(Emend)(阿瑞匹坦(Aprepitant))、恩普利西提(Empliciti)(艾洛珠单抗)、甲磺酸恩西地平(Enasidenib Mesylate)、康奈非尼、恩诺单抗维多汀-ejfv(Enfortumab Vedotin-ejfv)、恩赫图(Enhertu)(Fam-曲妥珠单抗德鲁替康-nxki(Fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki))、恩曲替尼(Entrectinib)、恩杂鲁胺、盐酸表柔比星、EPOCH、阿法依泊汀(EpoetinAlfa)、怡泼津(Epogen)(阿法依泊汀)、爱必妥(Erbitux)(西妥昔单抗)、厄达替尼(Erdafitinib)、甲磺酸艾日布林(Eribulin Mesylate)、爱维德(Erivedge)(维莫德吉(Vismodegib))、安森珂(Erleada)(阿帕他胺(Apalutamide))、盐酸埃罗替尼(ErlotinibHydrochloride)、欧文纳泽(Erwinaze)(菊欧文氏菌天冬酰胺酶)、氨磷汀(Ethyol)(阿米福汀)、凡毕复(Etopophos)(磷酸依托泊苷(Etoposide Phosphate))、依托泊苷(Etoposide)、磷酸依托泊苷、依维莫司、易维特(Evista)(盐酸雷洛昔芬(Raloxifene Hydrochloride))、优维宁(Evomela)(盐酸美法仑)、依西美坦(Exemestane)、5-FU(氟尿嘧啶注射)、5-FU(氟尿嘧啶--外用)、Fam-曲妥珠单抗德鲁替康-nxki、法乐通(Fareston)(托瑞米芬(Toremifene))、法里达克(Farydak)(帕比司他(Panobinostat))、法洛德(Faslodex)(氟维司群(Fulvestrant))、FEC、盐酸费德拉替尼(Fedratinib Hydrochloride)、弗隆(Femara)(来曲唑(Letrozole))、非格司亭(Filgrastim)、辅美康(Firmagon)(地加瑞克)、磷酸氟达拉滨(Fludarabine Phosphate)、氟普莱克斯(Fluoroplex)(氟尿嘧啶--外用)、氟尿嘧啶注射、氟尿嘧啶--外用、氟他米特(Flutamide)、福尔菲里(FOLFIRI)、福尔菲里-贝伐单抗(FOLFIRI-BEVACIZUMAB)、福尔菲里-西妥昔单抗(FOLFIRI-CETUXIMAB)、福尔费力纳科斯(FOLFIRINOX)、福尔福克斯(FOLFOX)、服瘤停(Folotyn)(普拉曲沙(Pralatrexate))、福他替尼二钠(Fostamatinib Disodium)、富尔菲拉(Fulphila)(培非格司亭(Pegfilgrastim))、FU-LV、氟维司群、加米芬(Gamifant)(依帕伐单抗-lzsg)、加德西(Gardasil)(重组HPV四价疫苗)、加德西9(重组HPV九价疫苗)、加夫雷托(Gavreto)(普拉替尼(Pralsetinib))、癌即瓦(Gazyva)(奥滨尤妥珠单抗(Obinutuzumab))、吉非替尼(Gefitinib)、盐酸吉西他滨(Gemcitabine Hydrochloride)、吉西他滨-顺铂、吉西他滨-奥沙利铂、吉妥珠单抗奥佐米星(Gemtuzumab Ozogamicin)、健择(Gemzar)(盐酸吉西他滨)、吉泰瑞(Gilotrif)(马来酸阿法替尼(Afatinib Dimaleate))、富马酸吉列替尼(Gilteritinib Fumarate)、马来酸格拉吉布(Glasdegib Maleate)、格列卫(Gleevec)(甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate))、格立得植入膜剂(Gliadel Wafer)(卡莫司汀植入剂(Carmustine Implant))、羧肽酶(Glucarpidase)、醋酸戈舍瑞林(Goserelin Acetate)、格拉司琼(Granisetron)、盐酸格拉司琼(Granisetron Hydrochloride)、格兰尼克斯(Granix)(非格司亭)、贺乐维(Halaven)(甲磺酸艾日布林)、心得安(Hemangeol)(盐酸普萘洛尔(Propranolol Hydrochloride)、赫赛汀海莱克塔(Herceptin Hylecta)(曲妥珠单抗(Trastuzumab)和透明质酸酶-oysk)、赫赛汀(Herceptin)(曲妥珠单抗)、HPV二价疫苗、重组HPV九价疫苗、重组HPV四价疫苗、重组和美新(Hycamtin)(盐酸托泊替康(TopotecanHydrochloride))、爱治(Hydrea)(羟基脲(Hydroxyurea))、羟基脲、超CVAD、爱博新(Ibrance)(帕博西尼(Palbociclib))、替伊莫单抗(Ibritumomab Tiuxetan)、依鲁替尼(Ibrutinib)、ICE、英可欣(Iclusig)(盐酸帕纳替尼(Ponatinib Hydrochloride))、伊达比星PFS(Idamycin PFS)(盐酸伊达比星(Idarubicin Hydrochloride))、盐酸伊达比星、艾代拉里斯(Idelalisib)、伊迪法(Idhifa)(甲磺酸恩西地平)、伊法克斯(Ifex)(异环磷酰胺(Ifosfamide))、异环磷酰胺、IL-2(阿地白介素)、甲磺酸伊马替尼、亿珂(Imbruvica)(Ibrutinib)、英飞凡(Imfinzi)(度伐利尤单抗)、咪喹莫特、伊利吉克(Imlygic)(塔里穆尼拉赫帕雷普韦克(Talimogene Laherparepvec))、Infugem(盐酸吉西他滨)、英立达(Inlyta)(阿昔替尼)、奥英妥珠单抗、因科维(Inqovi)(地西他滨和西达尿苷)、因雷比奇(Inrebic)(盐酸费德拉替尼)、干扰素α-2b、重组白细胞介素-2(阿地白介素)、内含子A(重组干扰素α-2b)、碘苄胍I 131、伊匹木单抗(Ipilimumab)、易瑞沙(Iressa)(吉非替尼)、盐酸伊立替康、盐酸伊立替康脂质体、伊沙妥昔单抗-irfc(Isatuximab-irfc)、伊斯托达克斯(Istodax)(罗米地辛(Romidepsin))、艾伏尼布(Ivosidenib)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、枸橼酸艾沙佐米(Ixazomib Citrate)、易莎平(Ixempra)(伊沙匹隆)、捷恪卫(Jakafi)(磷酸鲁索替尼(Ruxolitinib Phosphate))、JEB、杰尔米托(Jelmyto)(丝裂霉素(Mitomycin))、去癌达(Jevtana)(卡巴他塞(Cabazitaxel))、贺癌宁(Kadcyla)(阿多曲妥珠单抗美坦新)、凯望斯(Kepivance)(帕利夫明(Palifermin))、可瑞达(Keytruda)(派姆单抗(Pembrolizumab))、击癌利(Kisqali)(瑞博西尼(Ribociclib))、科塞卢戈(Koselugo)(硫酸司美替尼(Selumetinib Sulfate))、基姆里亚(Kymriah)(替沙来塞(Tisagenlecleucel))、凯洛斯(Kyprolis)(卡非佐米)、醋酸兰瑞肽(LanreotideAcetate)、二甲苯磺酸拉帕替尼(Lapatinib Ditosylate)、硫酸拉罗替尼(LarotrectinibSulfate)、甲磺酸乐伐替尼(Lenvatinib Mesylate)、乐卫玛(Lenvima)(甲磺酸乐伐替尼)、来曲唑、亚叶酸钙(Leucovorin Calcium)、瘤可宁(Leukeran)(苯丁酸氮芥)、醋酸亮丙瑞林、列夫兰克拉斯蒂克(Levulan Kerastik)(氨基乙酰丙酸盐酸盐(Aminolevulinic AcidHydrochloride))、立普妥(Libtayo)(西米普利单抗-rwlc)、洛莫司丁(Lomustine)、朗斯弗(Lonsurf)(三氟尿苷(Trifluridine)和地匹福林盐酸盐(Tipiracil Hydrochloride))、洛布伦娜(Lorbrena)(劳拉替尼(Lorlatinib))、劳拉替尼、鲁莫西蒂(Lumoxiti)(帕西妥莫单抗-tdfk(Moxetumomab Pasudotox-tdfk))、储库型利普安(Lupron Depot)(醋酸亮丙瑞林)、鲁宾内克丁(Lurbinectedin)、鲁斯帕特西普-aamt(Luspatercept-aamt)、卢塔瑟拉(Lutathera)(镥(Lutetium)Lu 177-多塔特(Dotatate))、镥(Lu 177-多塔特)、令癌莎(Lynparza)(奥拉帕尼(Olaparib))、美维宁(Marqibo)(硫酸长春新碱脂质体(VincristineSulfate Liposome))、甲基苄肼(Matulane)(盐酸丙卡巴肼(ProcarbazineHydrochloride))、盐酸氮芥(Mechlorethamine Hydrochloride)、醋酸甲地孕酮(Megestrol Acetate)、麦欣霓(Mekinist)(曲美替尼(Trametinib))、梅克托维(Mektovi)(比美替尼(Binimetinib))、美法仑(Melphalan)、盐酸美法仑、巯嘌呤(Mercaptopurine)、美司钠(Mesna)、梅斯纳(Mesnex)(美司钠)、甲氨蝶呤钠、溴化甲基纳曲酮、米哚妥林(Midostaurin)、丝裂霉素、盐酸米托蒽醌(Mitoxantrone Hydrochloride)、莫格利珠单抗-kpkc(Mogamulizumab-kpkc)、蒙朱维(Monjuvi)(他法西他单抗-cxix(Tafasitamab-cxix))、帕西妥莫单抗-tdfk、释倍灵(Mozobil)(普乐沙福(Plerixafor))、MVAC、姆瓦西(Mvasi)(贝伐单抗)、马勒兰(Myleran)(白消安)、麦罗塔(Mylotarg)(吉妥珠单抗奥佐米星)、纳米粒紫杉醇(Nanoparticle Paclitaxel)(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒调配物)、耐昔妥珠单抗(Necitumumab)、奈拉滨(Nelarabine)、马来酸来那替尼(NeratinibMaleate)、来那替尼(Nerlynx)(马来酸来那替尼)、奈妥吡坦(Netupitant)和盐酸帕洛诺司琼、倍血添(Neulasta)(培非格司亭)、优保津(Neupogen)(非格司亭)、蕾莎瓦(Nexavar)(甲苯磺酸索拉非尼(Sorafenib Tosylate))、尼兰德龙(Nilandron)(尼鲁他胺(Nilutamide))、尼罗替尼(Nilotinib)、尼鲁他胺、恩莱瑞(Ninlaro)(枸橼酸艾沙佐米)、甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物(Niraparib Tosylate Monohydrate)、纳武单抗(Nivolumab)、恩沛板(Nplate)(罗米司亭(Romiplostim))、努贝卡(Nubeqa)(达洛鲁胺(Darolutamide))、尼维普里亚(Nyvepria)(培非格司亭)、奥滨尤妥珠单抗、奥多姆佐(Odomzo)(索尼德吉(Sonidegib))、OEPA、奥法木单抗(Ofatumumab)、OFF、奥拉帕尼、高三尖杉酯碱(Omacetaxine Mepesuccinate)、昂卡司帕(Oncaspar)(培门冬酶(Pegaspargase))、盐酸昂丹司琼(Ondansetron Hydrochloride)、安能得(Onivyde)(盐酸伊立替康脂质体)、昂塔克(Ontak)(地尼白介素(Denileukin Diftitox))、奥努雷格(Onureg)(阿扎胞苷)、欧狄沃(Opdivo)(纳武单抗)、OPPA、甲磺酸奥希替尼(Osimertinib Mesylate)、奥沙利铂、紫杉醇(Paclitaxel)、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒调配物、PAD、帕德切夫(Padcev)(恩诺单抗维多汀-ejfv)、帕博西尼(Palbociclib)、帕利夫明(Palifermin)、盐酸帕洛诺司琼、盐酸帕洛诺司琼和奈妥吡坦、帕米膦酸二钠、帕尼单抗(Panitumumab)、帕比司他(Panobinostat)、盐酸帕唑帕尼(Pazopanib Hydrochloride)、PCV、PEB、培门冬酶、培非格司亭、聚乙二醇干扰素α-2b(Peginterferon Alfa-2b)、PEG-内含子(聚乙二醇干扰素α-2b)、达伯坦(Pemazyre)(佩米替尼(Pemigatinib))、派姆单抗、培美曲塞二钠、佩米替尼、帕捷特(Perjeta)(帕妥珠单抗(Pertuzumab))、帕妥珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和透明质酸酶-zzxf、盐酸培西达替尼(Pexidartinib Hydrochloride)、菲斯戈(Phesgo)(帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和透明质酸酶-zzxf)、皮克雷(Piqray)(阿培利司(Alpelisib))、普乐沙福、泊洛妥珠单抗维汀-piiq(Polatuzumab Vedotin-piiq)、波利维(Polivy)(泊洛妥珠单抗维汀-piiq)、盐酸帕纳替尼、搏癌莎(Portrazza)(耐昔妥珠单抗)、搏癌立(Poteligeo)(莫格利珠单抗-kpkc)、普拉曲沙、普拉替尼、泼尼松、盐酸丙卡巴肼、普罗克瑞(Procrit)(阿法依泊汀)、普留净(Proleukin)(阿地白介素)、普罗利亚(Prolia)(狄诺塞麦(Denosumab))、普罗马克塔(Promacta)(艾曲波帕乙醇胺(Eltrombopag Olamine))、盐酸普萘洛尔、普列威(Provenge)(西普鲁塞-T(Sipuleucel-T))、乐疾宁(Purinethol)(巯嘌呤)、普里散(Purixan)(巯嘌呤)、秦洛克(Qinlock)(瑞普替尼(Ripretinib))、二氯化镭223(Radium 223Dichloride)、盐酸雷洛昔芬(Raloxifene Hydrochloride)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、拉布立酶(Rasburicase)、拉夫珠单抗-cwvz(Ravulizumab-cwvz)、雷布洛尔(Reblozyl)(罗特西普-aamt(Luspatercept-aamt))、R-CHOP、R-CVP、重组人乳头瘤病毒(HPV)二价疫苗、重组人乳头瘤病毒(HPV)九价疫苗、重组人乳头瘤病毒(HPV)四价疫苗、重组干扰素α-2b、瑞戈非尼(Regorafenib)、乐立适(Relistor)(溴化甲基纳曲酮)、R-EPOCH、乐泰克(Retacrit)(阿法依泊汀)、雷特莫(Retevmo)(塞尔帕替尼(Selpercatinib))、瑞博西尼、R-ICE、瑞普替尼、瑞图宣(Rituxan)(利妥昔单抗(Rituximab))、利妥昔单抗透明质酸酶(Rituxan Hycela)(利妥昔单抗和人类透明质酸酶)、利妥昔单抗、妥昔单抗和人类透明质酸酶、盐酸罗拉吡坦(Rolapitant Hydrochloride)、罗米地辛、罗米司亭、罗思克(Rozlytrek)(恩曲替尼)、红比霉素(Rubidomycin)(盐酸柔红霉素)、鲁布拉卡(Rubraca)(瑞卡帕布樟脑磺酸盐(Rucaparib Camsylate))、瑞卡帕布樟脑磺酸盐、磷酸鲁索替尼(RuxolitinibPhosphate)、里达普(Rydapt)(米哚妥林)、戈沙妥珠单抗-hziy(Sacituzumab Govitecan-hziy)、贴固守(Sancuso(格拉司琼(Granisetron)))、萨尔克利萨(Sarclisa)(艾萨妥昔单抗-irfc(Isatuximab-irfc))、无菌滑石粉气雾剂(Sclerosol IntrapleuralAerosol)(滑石)、塞利尼索(Selinexor)、塞尔帕替尼、硫酸司美替尼、司妥昔单抗(Siltuximab)、西普鲁塞-T、储库型索马杜林(Somatuline Depot)(醋酸兰瑞肽)、索尼德吉、甲苯磺酸索拉非尼、施达赛(Sprycel)(达沙替尼)、斯坦福V(STANFORD V)、无菌滑石粉(滑石)、斯特瑞托克(Steritalc)(滑石)、癌瑞格(Stivarga)(瑞戈非尼)、苹果酸舒尼替尼(SunitinibMalate)、舒适通(Sustol)(格拉司琼)、索坦(Sutent)(苹果酸舒尼替尼)、塞拉曲(Sylatron)(聚乙二醇干扰素α-2b)、斯尔万(Sylvant)(司妥昔单抗)、斯瑞博(Synribo)(高三尖杉酯碱)、泰博洛依(Tabloid)(硫鸟嘌呤(Thioguanine))、塔布雷塔(Tabrecta)(盐酸卡马替尼)、TAC、他法西他单抗-cxix、泰菲乐(Tafinlar)(甲磺酸达拉非尼)、塔格索夫-erzs、泰瑞沙(Tagrisso)(甲磺酸奥希替尼)、甲苯磺酸他拉唑帕利(TalazoparibTosylate)、滑石、塔里穆尼拉赫帕雷普韦克、他唑帕尼(Talzenna)(甲苯磺酸他拉唑帕利)、枸橼酸他莫西芬(Tamoxifen Citrate)、特罗凯(Tarceva)(盐酸埃罗替尼)、塔革雷汀(Targretin)(贝沙罗汀)、达希纳(Tasigna)(尼罗替尼)、塔瓦利斯(Tavalisse)(福他替尼二钠)、泰素帝(Taxotere)(多西他赛)、氢溴酸他泽美司他(Tazemetostat Hydrobromide)、塔兹韦里克(Tazverik)(氢溴酸他泽美司他)、特卡图斯(Tecartus)(布瑞基奥仑赛)、癌自御(Tecentriq)(阿特朱单抗)、帝盟多(Temodar)(替莫唑胺(Temozolomide))、替莫唑胺、替西罗莫司(Temsirolimus)、硫鸟嘌呤、噻替哌(Thiotepa)、替布索沃(Tibsovo)(艾伏尼布)、替沙来塞、托珠单抗、托拉克(Tolak)(氟尿嘧啶--外用)、盐酸托泊替康、托瑞米芬、驮瑞塞尔(Torisel)(替西罗莫司)、托泰克(Totect)(盐酸右雷佐生)、TPF、曲贝替定(Trabectedin)、曲美替尼、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗和透明质酸酶-oysk、特雷安达(Treanda)(盐酸苯达莫司汀)、曲克奥(Trexall)(甲氨蝶呤钠)、三氟尿苷和地匹福林盐酸盐、特里赛诺克斯(Trisenox)(三氧化二砷)、拓达维(Trodelvy)(戈沙妥珠单抗-hziy)、特鲁西玛(Truxima)(利妥昔单抗)、图卡替尼(Tucatinib)、图克萨(Tukysa)(图卡替尼)、图拉里奥(Turalio)(盐酸培西达替尼)、泰克博(Tykerb)(二甲苯磺酸拉帕替尼)、乌尔托米里斯(Ultomiris)(拉夫珠单抗-cwvz)、Undencyca(培非格司亭)、优尼图希(Unituxin)(达妥昔单抗)、尿苷三乙酸酯(Uridine Triacetate)、VAC、戊柔比星(Valrubicin)、瓦尔斯塔尔(Valstar)(戊柔比星)、凡德他尼(Vandetanib)、VAMP、瓦鲁比(Varubi)(盐酸罗拉吡坦)、维克替比(Vectibix)(帕尼单抗(Panitumumab))、VeIP、万珂(Velcade)(硼替佐米(Bortezomib))、维莫非尼(Vemurafenib)、维奈托克(Venclexta)(维奈克拉(Venetoclax))、维奈克拉、捷癌宁(Verzenio)(阿贝西利)、维达扎(Vidaza)(阿扎胞苷)、硫酸长春碱(Vinblastine Sulfate)、硫酸长春新碱(Vincristine Sulfate)、硫酸长春新碱脂质体、酒石酸长春瑞滨(Vinorelbine Tartrate)、VIP、维莫德吉、维斯托加德(Vistogard)(尿苷三乙酸酯)、维泰凯(Vitrakvi)(硫酸拉罗替尼)、维辛普罗(Vizimpro)(达克替尼)、维拉莎(Voraxaze)(羧肽酶)、伏立诺他(Vorinostat)、沃特瑞特(Votrient)(盐酸帕唑帕尼)、维克斯酮(Vyxeos)(盐酸柔红霉素和阿糖胞苷脂质体)、截剋瘤(Xalkori)(克唑替尼)、Xatmep(甲氨蝶呤钠)、希罗达(Xeloda)(卡培他滨)、XELIRI、西烙克斯(XELOX)、癌骨瓦(Xgeva)(狄诺塞麦)、镭治骨(Xofigo)(二氯化镭)、霍斯帕塔(Xospata)(富马酸吉列替尼)、希维奥(Xpovio)(塞利尼索)、安可坦(Xtandi)(恩杂鲁胺)、益伏(Yervoy)(伊匹木单抗)、耶斯卡塔(Yescarta)(轴突阿霉素)、永德利斯(Yondelis)(曲贝替定)、永沙(Yonsa)(醋酸阿比特龙)、柔癌捕(Zaltrap)(Ziv-阿柏西普(Ziv-Aflibercept))、泽布替尼(Zanubrutinib)、扎尔西奥(Zarxio)(非格司亭)、则乐(Zejula)(甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物)、泽波拉夫(Zelboraf)(维莫非尼)、泽普策尔卡(Zepzelca)(鲁宾内克丁)、泽娃灵(Zevalin)(替伊莫单抗)、血添佐(Ziextenzo)(培非格司亭)、辛卡德(Zinecard)(盐酸右雷佐生)、齐拉贝夫(Zirabev)(贝伐单抗)、Ziv-阿柏西普、佐夫兰(Zofran)(盐酸昂丹司琼)、诺雷德(Zoladex)(醋酸戈舍瑞林)、唑来膦酸、佐林扎(Zolinza)(伏立诺他)、择泰(Zometa)(唑来膦酸)、齐克拉拉(Zyclara)(咪喹莫特)、思得适锭(Zydelig)(艾代拉里斯)、赞可达(Zykadia)(色瑞替尼)或泽珂(Zytiga)(醋酸阿比特龙)。可以对这些中的每一种进行测试，以确定其是否会增加CD46，并且如果可以，则其可以被包括作为第一抗癌剂。这些抗癌剂中的任何抗癌剂也可以包括在第二抗癌剂中，与抗CD46抗体或结合片段偶联。
在一些实施方案中，第一抗癌剂不是泊马度胺、来那度胺或恩杂鲁胺。在一些实施方案中，第一抗癌剂不是泊马度胺。在一些实施方案中，第一抗癌剂不是来那度胺。在一些实施方案中，第一抗癌剂不是恩杂鲁胺。在一些实施方案中，第一抗癌剂不是泊马度胺类似物、来那度胺类似物或恩杂鲁胺类似物。在一些实施方案中，第一抗癌剂不是泊马度胺类似物。在一些实施方案中，第一抗癌剂不是来那度胺类似物。在一些实施方案中，第一抗癌剂不是恩杂鲁胺类似物。
抗CD46抗体和抗体片段
在一些实施方案中，本文公开了特异性结合CD46的抗体(或其抗原结合片段)(本文也称为抗CD46抗体)。本公开包括抗CD46重组抗体，但在描述抗CD46重组抗体的任何地方可以包括抗CD46抗体。抗CD46抗体可以用于本文所描述的治疗癌症的方法中。例如，抗CD46抗体可以包括在第二抗癌剂中。
在一些实施方案中，所述第二抗癌剂结合于在所述癌细胞表面上表达的CD46并且内化进入所述癌细胞中。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂通过巨胞饮内化进入所述癌细胞中。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段或变体是单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段或变体是人抗体、鼠抗体、人源化抗体或嵌合抗体。在一些实施方案中，抗体包含全长抗体的功能片段(例如，全长抗体的抗原结合片段)或由其组成，如单价Fab、二价Fab'2、单链可变片段(scFv)或其功能片段或其变体。在一些实施方案中，重组抗体(或其抗原结合片段)包含免疫球蛋白可变重链结构域(VH)。在一些实施方案中，重组抗体(或其抗原结合片段)包含免疫球蛋白可变轻链结构域(VL)。在一些实施方案中，重组抗体(或其抗原结合片段)包含VH和VL。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂包含scFv、单结构域抗体(sdA)、Fab或Fab'。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂包含scFv。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂包含sdA。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂包含Fab。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂包含Fab'。
在一些实施方案中，重组抗体(或其抗原结合片段)包含Fc区。在一些实施方案中，重组抗体(或其抗原结合片段)是全长抗体。在一些实施方案中，重组抗体(或其抗原结合片段)包含包含轻链可变区和轻链恒定区的第一轻链；包含重链可变区和重链恒定区的第一重链；包含轻链可变区和轻链恒定区的第二轻链；以及包含重链可变区和重链恒定区的第二重链。在一些实施方案中，第一和第二轻链具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性。在一些实施方案中，第一和第二轻链与相同的表位结合。在一些实施方案中，第一和第二重链具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性。在一些实施方案中，第一和第二重链与相同的表位结合。
在一些实施方案中，重组抗体(或其抗原结合片段)源自非人(例如兔或小鼠)抗体。在一些情况下，人源化形式的非人抗体含有最小的非人序列以保持原始的抗原特异性。在一些情况下，人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中受体抗体的CDR被非人免疫球蛋白(供体抗体)的CDR残基替代，如具有期望特异性、亲和力、亲合力、结合动力学和/或能力的大鼠、兔或小鼠供体。在一些情况下，人免疫球蛋白的一个或多个框架区(FR)残基被供体抗体的对应的非人残基替代。
在一些实施方案中，所述特异性结合CD46的抗体或所述其CD46结合片段与CD46的结构域1或2结合。在一些实施方案中，所述特异性结合CD46的抗体或所述其CD46结合片段与CD46的结构域1结合。在一些实施方案中，所述特异性结合CD46的抗体或所述其CD46结合片段与CD46的结构域2结合。在一些实施方案中，所述特异性结合CD46的抗体或所述其CD46结合片段不与CD46的结构域3或4结合，或者不阻断补体级联。在一些实施方案中，特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段包含WO 201640683(PCT/US2015/049492)中公开的抗CD46抗体或结合片段，所述文献的内容整体并入本文。另外的抗CD46抗体或结合片段可见于PCT/US2008/076704(WO 2009/039192)；US 10/272,835(US2003/0108966)；PCT/NL2001/000636(WO 2002/018948)；Sherbenou等人,靶向CD46的抗体-药物偶联物消除多发性骨髓瘤细胞(Antibody-drug conjugate targeting CD46eliminates multiple myelomacells),《临床研究杂志(J Clin Invest)》.2016年12月1日；126(12):4640-4653；Su,针对腺癌和神经内分泌前列腺癌两者靶向CD46(Targeting CD46for both adenocarcinomaandneuroendocrineprostate cancer),《临床调查洞察杂志(JCI Insight)》.2018年9月6日；3(17):e121497；或Geuijen,使用流式细胞术对抗体进行亲和力排序：在基于抗体噬菌体展示的靶标发现中的应用(Affinity ranking of antibodies usingflow cytometry:application in antibodyphage display-based target discovery),《免疫学方法杂志(J Immunol Methods)》.2005年7月；302(1-2):68-77；所有这些文献都通过引用整体并入本文。
互补决定区(CDR)
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含免疫球蛋白可变重链结构域(VH)，其包含表1中公开的至少一个、两个或三个互补决定区(CDR)或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含免疫球蛋白可变轻链结构域(VL)，其包含表2中公开的至少一个、两个或三个互补决定区(CDR)或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH和VL，所述VH包含表1中公开的至少一个、两个或三个互补决定区(CDR)或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)；所述VL包含表2中公开的至少一个、两个或三个互补决定区(CDR)或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:1的CDR1、SEQ ID NO:2的CDR2和SEQ ID NO:3的CDR3。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VL，所述VL包含SEQ ID NO:64的CDR1、SEQ ID NO:65的CDR2和SEQ ID NO:66的CDR3。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:1的CDR1、SEQ ID NO:2的CDR2和SEQ ID NO:3的CDR3；所述VL包含SEQ ID NO:64的CDR1、SEQ IDNO:65的CDR2和SEQ ID NO:66的CDR3。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:10的CDR1、SEQ ID NO:11的CDR2和SEQ ID NO:12的CDR3。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VL，所述VL包含SEQ ID NO:73的CDR1、SEQ ID NO:74的CDR2和SEQ ID NO:75的CDR3。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:10的CDR1、SEQ ID NO:11的CDR2和SEQ ID NO:12的CDR3；所述VL包含SEQ ID NO:73的CDR1、SEQID NO:74的CDR2和SEQ ID NO:75的CDR3。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:13的CDR1、SEQ ID NO:14的CDR2和SEQ ID NO:15的CDR3。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VL，所述VL包含SEQ ID NO:76的CDR1、SEQ ID NO:77的CDR2和SEQ ID NO:78的CDR3。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:13的CDR1、SEQ ID NO:14的CDR2和SEQ ID NO:15的CDR3；所述VL包含SEQ ID NO:76的CDR1、SEQID NO:77的CDR2和SEQ ID NO:78的CDR3。
表1.抗CD46抗体的VH CDR氨基酸序列
表2.抗CD46抗体的VL CDR氨基酸序列
在一些实施方案中，所述第二抗癌剂包含表1或表2中的一个或多个CDR序列。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂包含选自SEQ ID NO:1-126的一个或多个CDR序列。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂包含来自YS5FL、YS12或SB1HGNY的一个或多个CDR序列。在一些实施方案中，所述一个或多个CDR序列包含SEQ ID NO:1-3、10-15、64-66或73-78中的任何一个。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，所述HC可变区包含三个CDR：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，所述LC可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ IDNO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文所描述的CDR包含一个、两个或三个氨基酸修饰。在一些实施方案中，所述修饰是取代、添加或缺失。在一些实施方案中，本文所描述的CDR包含一个、两个或三个保守氨基酸取代。在一些实施方案中，所述一个、两个或三个氨基酸修饰基本上不改变与人CD46的结合。在一些实施方案中，所述一个、两个或三个氨基酸修饰改变与人CD46的结合。在一些实施方案中，VH-CDR3和/或VL-CDR3包含修饰与人CD46的结合、免疫原性或一些其它特征的氨基酸取代。在一些实施方案中，氨基酸取代是丙氨酸(A)。
可变重区和可变轻区
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH，所述VH包含表3中公开的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VL，所述VL包含表4中公开的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH和VL，所述VH包含表3中公开的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)；所述VL包含表4中公开的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VL，所述VL包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)；所述VL包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VL，所述VL包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)；所述VL包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VL，所述VL包含SEQ ID NO:152的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含VH和VL，所述VH包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)；所述VL包含SEQ ID NO:152的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
使用表3和4中为抗体提供的氨基酸序列可以制备多种抗体形式。此类形式包括但不限于基本上完整的免疫球蛋白(例如，IgA、IgE、IgG等)、抗体片段(例如，Fv、Fab、(Fab')2、(Fab')3、IgGACH2、微型抗体等)、单链抗体(例如，scFv)、双功能抗体、单功能抗体、亲和体等。
表3.抗CD46可变重链结合结构域的氨基酸序列
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表4.抗CD46可变轻链结合结构域的氨基酸序列
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重链和轻链
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含重链，所述重链包含表5中公开的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含轻链，所述轻链包含表6中公开的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含重链和轻链，所述重链包含表5中公开的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)；所述轻链包含表6中公开的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含重链，所述重链包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含轻链，所述轻链包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
在一些实施方案中，CD46结合重组抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQ IDNO:169的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)；所述轻链包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
表5.抗CD46重链的氨基酸序列
表6.抗CD46轻链的氨基酸序列
在一些实施方案中，本文所公开的抗CD46抗体包含免疫球蛋白恒定区(例如，Fc区)。示例性Fc区可以选自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区；更具体地，人IgG1或IgG4的重链恒定区。在一些实施方案中，免疫球蛋白恒定区(例如，Fc区)被改变(例如，突变)以增加或减少以下中的一者或多者：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基数量、效应子细胞功能或补体功能。在一些实施方案中，第二抗癌剂包含IgG重链的恒定区。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂包含IgG1重链的恒定区。
另外的抗体序列
在一些实施方案中，本文考虑的抗体包含或排除包含以下抗体的三个VH CDR和/或三个VL CDR的抗体：在PCT/US2008/076704(WO 2009/039192)中描述的抗体3051.1、Gl2FC3、M6c42b、4F3YW、M40pr146、UA20、UA8、5851141、5851141.1、5851156、3076、3051、M49R、RCI-14、11794、11793、T511-4B.1、T51I-4B.2、RCI-11、RCI-20、CI-11A、CI-14A、S95-2和/或mPA7抗体。这些抗体的VH链和VL链的氨基酸序列以及包含这些结构域的CDR示出于PCT/US2008/076704中，并且这些结构域的氨基酸序列再现于下表7中。示出于表7中的序列可以包括在scFv抗体中(例如，VL区和VH区可以通过GGGGSGGGGSGGGGS接头(SEQ ID NO:194)连接)；然而应当认识到，还可以包括或排除包含CDR(或VH结构域和/或VL结构域)的其它抗体形式。
在一些实施方案中，抗CD46抗体或抗体片段包含表7中公开的氨基酸序列或与其基本上相同的序列(例如，具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的序列)。
表7.另外的抗体
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效应子药剂
在一些实施方案中，本文公开了包含与效应子药剂(或其前药)附接的抗CD46抗体的免疫偶联物。在一些实施方案中，第二抗癌剂包括与特异性结合CD46的抗体偶联或与其CD46结合片段偶联的细胞毒性效应子。效应子药剂或其前药可以用于本文所描述的治疗癌症的方法中。例如，效应子药剂或其前药可以包括在第二抗癌剂中。在一些实施方案中，效应子药剂是药物(或其前药)、小分子、蛋白质、肽、抗体、配体、受体、细胞毒性剂、细胞生长抑制剂、脂质体、纳米颗粒、放射性核素、细胞因子、趋化因子、毒素、可检测标记、病毒颗粒或螯合物。
在一些实施方案中，效应子药剂是药物(或其前药)。在一些实施方案中，效应子药剂是抗癌剂(或其前药)。在一些实施方案中，效应子药剂是化疗剂(或其前药)。在一些实施方案中，效应子药剂是微管抑制剂(或其前药)、DNA损伤剂(或其前药)或聚合酶抑制剂(或其前药)。
在一些实施方案中，效应子药剂是微管抑制剂(或其前药)。在一些实施方案中，微管抑制剂是澳瑞他汀(或其衍生物)、多拉司他汀-10(或其衍生物)或美登素(或其衍生物)。在一些实施方案中，微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀F(MMAF)、澳瑞他汀E(AE)、单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、缬氨酸-瓜氨酸MMAE(vcMMAE)或缬氨酸-瓜氨酸MMAF(vcMMAF)。在一些实施方案中，微管抑制剂是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。
在一些实施方案中，效应子药剂包含式A的化合物或由式A的化合物组成：
分子式：C39H67N5O7
在某些实施方案中，效应子包含可检测标记。合适的可检测标记包括但不限于不透射线标记、纳米颗粒、PET标记、MRI标记、放射性标记等。在可用于本发明的各种实施方案的放射性核素中，γ发射体、正电子发射体、X射线发射体和荧光发射体适于定位、诊断和/或分期和/或疗法，而β和α发射体以及电子和中子捕获剂如硼和铀也可用于疗法。
在一些实施方案中，第二抗癌剂的细胞毒性效应子包含第二药物或其前药、肽、蛋白质、含有所述药物或其前药的脂质体、放射性核苷酸、病毒颗粒或螯合物。在一些实施方案中，所述细胞毒性效应子包含第二药物。在一些实施方案中，所述第二药物包含抗癌药物、化疗剂、微管抑制剂、DNA损伤剂或聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，所述第二药物包含澳瑞他汀、多拉司他汀-10或美登素，或其衍生物。在一些实施方案中，所述第二药物包含单甲基澳瑞他汀F(MMAF)、澳瑞他汀E(AE)、单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、缬氨酸-瓜氨酸MMAE(vcMMAE)或缬氨酸-瓜氨酸MMAF(vcMMAF)。在一些实施方案中，所述第二药物包含单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。
免疫偶联物
一方面，本文提供了包含抗CD46抗体和效应子药剂的免疫偶联物。在一些实施方案中，本文所描述的方法利用这些免疫偶联物。免疫偶联物可以用于本文所描述的治疗癌症的方法中。例如，免疫偶联物可以作为第二第一抗癌剂施用于有需要的受试者。
在一些实施方案中，免疫偶联物包含本文所描述的抗CD46抗体(或其抗原结合片段)。在一些实施方案中，免疫偶联物包含YS5FL抗体(或其抗原结合片段)。
在一些实施方案中，效应子药剂与抗CD46抗体偶联。在一些实施方案中，效应子药剂通过接头与抗CD46抗体附接。在一些实施方案中，接头是肽接头、小分子接头或包含肽和小分子的接头。示例性肽接头包括但不限于包含甘氨酸、丝氨酸或甘氨酸和丝氨酸的肽接头。
在一些实施方案中，接头是可切割的。在一些实施方案中，仅当内化进入细胞中时，接头才会被切割。在一些实施方案中，仅当内化进入癌细胞中时，可切割接头才是可切割的。在一些实施方案中，接头的可切割部分是肽(例如二肽，例如ValCit)。在一些实施方案中，可切割接头可被组织蛋白酶切割。在一些实施方案中，接头包含马来酰亚胺。在一些实施方案中，接头包含己酸。在一些实施方案中，接头包含马来酰亚胺和己酸。在一些实施方案中，接头包含马来酰亚胺、己酸和可切割二肽。
在一些实施方案中，接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基(mc-vc-PAB)或由其组成。
在一些实施方案中，接头包含式B的化合物或由式B的化合物组成：
在一些实施方案中，所述细胞毒性效应子通过接头与所述特异性结合CD46的抗体偶联。在一些实施方案中，所述接头包含肽、小分子或其组合。在一些实施方案中，所述接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基(mc-vc-PAB)。
一些实施方案包括肽接头。肽接头的一些非限制性实例包括GGGGS GGGGS GGGGS(SEQ ID NO:194)、GGGGS GGGGS(SEQ ID NO:195)、GGGGS(SEQ ID NO:196)、GS GGGGSGGGGS GGS GGGGS(SEQ ID NO:197)、SGGGGS(SEQ ID NO:198)、GGGS(SEQ ID NO:199)、VPGV(SEQ ID NO:200)、VPGVG(SEQ ID NO:201)、GVPGVG(SEQ ID NO:202)、GVG VP GVG(SEQ IDNO:203)、VP GVG VP GVG(SEQ ID NO:204)、GGSSRSS(SEQ ID NO:205)或GGSSRSSSSGGGGSGGGG(SEQ ID NO:206)。肽接头可以富含甘氨酸或丝氨酸。肽接头的一些非限制性实例包括GS、GGS、GGGS(SEQ ID NO:199)或GGGGS(SEQ ID NO:196)。
氨基酸接头可以包含例如多于一个氨基酸、多于5个氨基酸、多于10个氨基酸、多于50个氨基酸或多于100个氨基酸。肽接头可以包含例如1至100个氨基酸、3个氨基酸至75个氨基酸、5个氨基酸至50个氨基酸或10个氨基酸至25个氨基酸。
在一些实施方案中，效应子药剂与抗CD46抗体的轻链附接。在一些实施方案中，效应子药剂与抗CD46抗体的轻链恒定区附接。在一些实施方案中，效应子药剂与抗CD46抗体的重链附接。在一些实施方案中，效应子药剂与抗CD46抗体的重链恒定区附接。
在一些实施方案中，效应子部分与抗CD46抗体的半胱氨酸残基附接。在一些实施方案中，抗CD46抗体在与效应子部分偶联之前被部分还原，使得1-4个链间二硫键被还原，而链内二硫键不被还原。部分还原暴露了成对的半胱氨酸残基，使其可与如mc-vc-PAB-MMAE等加合物偶联。在一些实施方案中，暴露了YS5FL的以下链间半胱氨酸对：第一重链的C219和第一轻链的C214；第二重链的C219和第二轻链的C214；第一重链的C225和第二轻链的C225；以及第一重链的C228和第二轻链的C228。在一些实施方案中，如mc-vc-PAB-MMAE等效应子与YS5FL上的0、1、2、3或4对半胱氨酸残基偶联。
在一些实施方案中，效应子药剂与抗CD46抗体的比率为1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1或8:1。在一些实施方案中，效应子药剂与抗CD46抗体的比率为2:1、4:1、6:1或8:1。在一些实施方案中，所述细胞毒性效应子与所述特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段的比率为约2:1、4:1、6:1或8:1。在一些实施方案中，效应子药剂与抗CD46抗体的比率为约4:1。在一些实施方案中，效应子药剂与抗CD46抗体的平均比率为约3.7:1。在一些实施方案中，免疫偶联物包含2种或更多种效应子药剂，每种效应子药剂相同。在一些实施方案中，免疫偶联物包含2种或更多种效应子药剂，至少两种效应子药剂不同。在一些实施方案中，效应子药剂与抗CD46抗体的比率为约4:1，并且每种效应子药剂相同。在一些实施方案中，所述细胞毒性效应子与所述特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段的比率为约4:1。
示例性免疫偶联物
本文提供的示例性免疫偶联物包含通过马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基(mc-vc-PAB)与单甲基澳瑞他汀E(MMAE)效应子药剂连接的抗CD46 YS5FL抗体。在一些实施方案中，MMAE与YSFL抗体的比率为约4:1。
在一些实施方案中，免疫偶联物包含以下式C中的抗体偶联物，其中包含SEQ IDNO:169的重链；以及SEQ ID NO:170的轻链。此免疫偶联物在本文中也称为FOR46并且包含通过mc-vc-PAB接头与MMAE附接的YS5FL抗体。
在一些实施方案中，本文所描述的抗CD46免疫偶联物通过包括还原或部分还原免疫球蛋白的二硫键的方法来制造。在一些实施方案中，本文所描述的抗CD46免疫偶联物通过包括还原或部分还原免疫球蛋白的链间二硫键的方法来制造。在一些实施方案中，还原剂是二硫苏糖醇(DTT)或三(2-羧乙基)膦(TCEP)。在一些实施方案中，包含马来酰亚胺反应基团的效应子-接头复合物与免疫球蛋白的还原半胱氨酸对偶联。在一些实施方案中，效应子-接头复合物是mc-vc-PAB-MMAE。
在一些实施方案中，效应子-接头复合物在YS5FL重链(SEQ ID NO:169)的C219、C225或C228、或YS5FL轻链(SEQ ID NO:170)的C214、或其任何组合处偶联。在一些实施方案中，效应子-接头复合物与YS5FL重链的C219和YS5FL轻链的C214偶联。在一些实施方案中，抗CD46免疫偶联物包含两条YS5FL重链和两条YS5FL轻链，并且效应子-接头复合物与YS5FL第一重链的C219、第一YS5FL轻链的C214、YS5FL第二重链的C219以及第二YS5FL轻链的C214偶联。在一些实施方案中，抗CD46免疫偶联物包含两条YS5FL重链，并且效应子-接头复合物与第一YS5FL重链的C225和第二YS5FL重链的C225偶联。在一些实施方案中，抗CD46免疫偶联物包含两条YS5FL重链，并且效应子-接头复合物与第一YS5FL重链的C228和第二YS5FL重链的C228偶联。在一些实施方案中，免疫偶联物包含两种、四种、六种或八种效应子，并且效应子分别与以下半胱氨酸对中的任何一对、两对、三对或四对偶联：HC1的C219和LC1的C214；HC2的C219和LC2的C214；HC1的C225和HC2的C225；以及HC1的C228和HC2的C228。
免疫偶联物与靶细胞的结合和对靶细胞的活性
在一些实施方案中，本文所描述的抗CD46抗体或免疫偶联物与在靶细胞(例如癌细胞)的表面上表达的CD46结合并且被细胞内化。在一些实施方案中，抗体或免疫偶联物通过巨胞饮内化进入靶细胞中。在一些实施方案中，抗体或免疫偶联物在内化时靶向细胞的溶酶体。在一些实施方案中，抗体或免疫偶联物诱导内化进入细胞中而没有交联。
在一些实施方案中，本文所描述的抗CD46抗体或免疫偶联物在内化时介导靶细胞(例如癌细胞)的杀伤。在一些实施方案中，抗CD46抗体或免疫偶联物在内化时诱导靶细胞(例如癌细胞)的凋亡。在一些实施方案中，抗CD46抗体或免疫偶联物在内化时抑制靶细胞(例如癌细胞)的细胞分裂。在一些实施方案中，抗CD46抗体或免疫偶联物在内化时选择性抑制癌细胞的细胞分裂，并且在内化时不抑制非癌细胞的细胞分裂。
抗体或其抗原结合片段的产生
在一些实施方案中，使用本领域已知的可用于合成抗体的任何方法，特别是通过化学合成或通过重组表达技术来产生抗体(和其抗原结合片段)。
在一些实施方案中，重组表达抗体(或其抗原结合片段)。在一些实施方案中，编码抗体(或其抗原结合片段)的核酸由化学合成的寡核苷酸组装而成。在一些实施方案中，编码抗体的核酸分子是通过使用可与序列的3'和5'末端杂交的合成引物进行PCR扩增或通过使用对特定基因序列具有特异性的寡核苷酸探针进行克隆而从合适的来源(例如，抗体cDNA文库或从表达免疫球蛋白的任何组织或细胞产生的cDNA文库)产生的。
在一些实施方案中，抗体(或其抗原结合片段)是通过使如小鼠等动物免疫以产生多克隆或单克隆抗体来制备的。
在一些实施方案中，通过常规技术(例如电穿孔、脂质体转染和磷酸钙沉淀)将包含抗体的核苷酸序列的表达载体或抗体的核苷酸序列转移至宿主细胞，然后通过常规技术培养转染的细胞以产生抗体。在一些实施方案中，抗体的表达受到组成型、诱导型或组织特异性启动子的调节。
多种宿主表达载体系统可以用于表达本文所描述的抗体(或其抗原结合片段)。这些系统包括但不限于微生物，如用含有抗体或其结合片段编码序列的重组噬菌体DNA、质粒DNA或粘粒DNA表达载体转化的细菌(例如大肠杆菌(E.coli)和枯草芽孢杆菌(B.subtilis))；用含有抗体或其结合片段编码序列的重组酵母表达载体转化的酵母(例如，酵母菌属(Saccharomyces)、毕赤酵母属(Pichia))；用含有抗体或其结合片段编码序列的重组病毒表达载体(例如杆状病毒)感染的昆虫细胞系统；用重组病毒表达载体(例如，花椰菜花叶病毒(CaMV)和烟草花叶病毒(TMV))感染或用含有抗体或其结合片段编码序列的重组质粒表达载体(例如，Ti质粒)转化的植物细胞系统；或载有重组表达构建体的哺乳动物细胞系统(例如，COS、CHO、BH、293、293T、3T3细胞)，所述重组表达构建体含有源自哺乳动物细胞基因组的启动子(例如金属硫蛋白启动子)或源自哺乳动物病毒的启动子(例如腺病毒晚期启动子；痘苗病毒7.5K启动子)。
为了长期、高产率地产生重组蛋白，可以优选稳定表达。在一些实施方案中，制备稳定表达抗体的细胞系。引入外来DNA后，然后使工程化细胞在富集培养基中生长1-2天，然后切换成选择培养基。重组质粒中的可选择标记物可以用于赋予对选择的抗性。
在一些实施方案中，可以使用本领域已知的用于纯化抗体的任何方法，例如通过色谱法(例如，离子交换、亲和力，特别是通过在蛋白A后对具体抗原的亲和力，和分级柱色谱法)、离心、差别溶解度，或通过任何其它用于纯化蛋白的标准技术。
表达载体
载体可以包括源自真核来源或原核来源中的任一者的任何合适的载体。在一些情况下，载体获自细菌(例如大肠杆菌)、昆虫、酵母(例如巴斯德毕赤酵母(Pichiapastoris))、藻类或哺乳动物来源。示例性细菌载体包括pACYC177、pASK75、pBAD载体系列、pBADM载体系列、pET载体系列、pETM载体系列、pGEX载体系列、pHAT、pHAT2、pMal-c2、pMal-p2、pQE载体系列、pRSETA、pRSET B、pRSET C、pTrcHis2系列、pZA31-Luc、pZE21-MCS-1、pFLAGATS、pFLAG CTS、pFLAG MAC、pFLAG Shift-12c、pTAC-MAT-1、pFLAG CTC或pTAC-MAT-2。
示例性昆虫载体包括pFastBac1、pFastBac DUAL、pFastBac ET、pFastBac HTa、pFastBac HTb、pFastBac HTc、pFastBac M30a、pFastBact M30b、pFastBac、M30c、pVL1392、pVL1393、pVL1393 M10、pVL1393 M11、pVL1393 M12、FLAG载体如pPolh-FLAG1或pPolh-MAT2、或MAT载体如pPolh-MAT1或pPolh-MAT2。
在一些情况下，载体包括pDESTTM14载体、/>pDESTTM15载体、pDESTTM17载体、/>pDESTTM24载体、/>pYES-DEST52载体、pBAD-DEST49/>目的载体、pAO815毕赤酵母属载体、pFLD1巴斯德毕赤酵母载体、pGAPZA、B和C巴斯德毕赤酵母载体、pPIC3.5K毕赤酵母属载体、pPIC6A、B和C毕赤酵母属载体、pPIC9K毕赤酵母属载体、pTEF1/Zeo、pYES2酵母载体、pYES2/CT酵母载体、pYES2/NTA、B和C酵母载体或pYES3/CT酵母载体。
示例性藻类载体包括pChlamy-4载体或MCS载体。
哺乳动物载体的实例包括瞬时表达载体或稳定表达载体。哺乳动物瞬时表达载体可以包括pRK5、p3xFLAG-CMV 8、pFLAG-Myc-CMV 19、pFLAG-Myc-CMV 23、pFLAG-CMV 2、pFLAG-CMV 6a,b,c、pFLAG-CMV 5.1、pFLAG-CMV 5a,b,c、p3xFLAG-CMV 7.1、pFLAG-CMV 20、p3xFLAG-Myc-CMV 24、pCMV-FLAG-MAT1、pCMV-FLAG-MAT2、pBICEP-CMV 3或pBICEP-CMV 4。哺乳动物稳定表达载体可以包括pFLAG-CMV 3、p3xFLAG-CMV 9、p3xFLAG-CMV 13、pFLAG-Myc-CMV 21、p3xFLAG-Myc-CMV 25、pFLAG-CMV 4、p3xFLAG-CMV 10、p3xFLAG-CMV 14、pFLAG-Myc-CMV 22、p3xFLAG-Myc-CMV 26、pBICEP-CMV 1或pBICEP-CMV 2。
在一些情况下，无细胞系统是来自细胞的细胞质和/或核组分的混合物并且用于体外核酸合成。在一些情况下，无细胞系统利用原核细胞组分或真核细胞组分。有时，核酸合成是在基于例如果蝇细胞、非洲爪蟾卵或HeLa细胞的无细胞系统中获得的。示例性无细胞系统包括但不限于大肠杆菌S30提取物系统、大肠杆菌T7 S30系统或
宿主细胞
宿主细胞可以是任何合适的细胞，如天然来源的细胞或基因修饰的细胞。在一些情况下，宿主细胞是生产宿主细胞。在一些情况下，宿主细胞是真核细胞。在其它情况下，宿主细胞是原核细胞。在一些情况下，真核细胞包括真菌(例如酵母细胞)、动物细胞或植物细胞。在一些情况下，原核细胞是细菌细胞。细菌细胞的实例包括革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌。有时，革兰氏阴性细菌是厌氧的、杆状的或两者兼而有之。
在一些情况下，革兰氏阳性菌包括放线菌门(Actinobacteria)、厚壁菌门(Firmicutes)或软壁菌门(Tenericutes)。在一些情况下，革兰氏阴性细菌包括产水菌门(Aquificae)、异常球菌属-栖热菌属(Deinococcus-Thermus)、纤维杆菌门-绿菌门/拟杆菌门(Fibrobacteres–Chlorobi/Bacteroidetes)(FCB组)、梭杆菌门(Fusobacteria)、芽单胞菌门(Gemmatimonadetes)、硝化螺旋菌门(Nitrospirae)、浮霉菌门-疣微菌门/衣原体门(Planctomycetes–Verrucomicrobia/Chlamydiae)(PVC group)、变形菌门(Proteobacteria)、螺旋体门(Spirochaetes)或互养菌门(Synergistetes)。其它细菌可以是酸杆菌门(Acidobacteria)、绿弯菌门(Chloroflexi)、产金菌门(Chrysiogenetes)、蓝藻门(Cyanobacteria)、脱铁杆菌门(Deferribacteres)、网团菌门(Dictyoglomi)、热脱硫杆菌门(Thermodesulfobacteria)或热袍菌门(Thermotogae)。细菌细胞可以是大肠杆菌、肉毒杆菌(Clostridiumbotulinum)或大肠菌(Coli bacilli)。
示例性原核宿主细胞包括但不限于BL21、Mach1TM、DH10BTM、TOP10、DH5α、DH10BacTM、OmniMaxTM、MegaXTM、DH12STM、INV110、TOP10F'、INVαF、TOP10/P3、ccdB存活、PIR1、PIR2、Stbl2TM、Stbl3TM或Stbl4TM。
在一些情况下，动物细胞包括来自脊椎动物或来自无脊椎动物的细胞。在一些情况下，动物细胞包括来自海洋无脊椎动物、鱼、昆虫、两栖动物、爬行动物或哺乳动物的细胞。在一些情况下，真菌细胞包括酵母细胞，如啤酒酵母、面包酵母或葡萄酒酵母。
真菌包括子囊菌，如酵母、霉菌、丝状真菌、担子菌或接合菌。在一些情况下，酵母包括子囊菌门(Ascomycota)或担子菌门(Basidiomycota)。在一些情况下，子囊菌门包括酵母亚门(Saccharomycotina)(真正的酵母，例如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)(面包酵母))或外囊菌亚门(Taphrinomycotina)(例如裂殖酵母纲(Schizosaccharomycetes)(裂殖酵母))。在一些情况下，担子菌门包括伞菌亚门(Agaricomycotina)(例如银耳纲(Tremellomycetes))或柄锈菌亚门(Pucciniomycotina)(例如微球黑粉菌纲(Microbotryomycetes))。
示例性酵母或丝状真菌包括例如以下属：酵母菌属、裂殖酵母纲、念珠菌属(Candida)、毕赤酵母属、汉逊酵母属(Hansenula)、克鲁维酵母菌属(Kluyveromyces)、接合酵母属(Zygosaccharomyces)、亚罗酵母属(Yarrowia)、毛孢子菌属(Trichosporon)、红冬孢酵母属(Rhodosporidi)、曲霉属(Aspergillus)、镰刀菌属(Fusarium)或木霉属(Trichoderma)。示例性酵母或丝状真菌包括例如以下种：酿酒酵母、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、产朊假丝酵母(Candida utilis)、博伊丁假丝酵母(Candida boidini)、白色念珠菌(Candida albicans)、热带假丝酵母(Candidatropicalis)、类星形念珠菌(Candida stellatoidea)、光滑假丝酵母(Candidaglabrata)、克鲁斯假丝酵母(Candida krusei)、近平滑假丝酵母(Candidaparapsilosis)、高里假丝酵母(Candida guilliermondii)、维氏假丝酵母(Candida viswanathii)、葡萄牙假丝酵母(Candida lusitaniae)、胶红酵母(Rhodotorulamucilaginosa)、甲醇毕赤酵母(Pichiametanolica)、安格斯毕赤酵母(Pichia angusta)、巴斯德毕赤酵母、异常毕赤酵母(Pichia anomala)、多形汉逊酵母(Hansenula polymorpha)、乳酸克鲁维酵母(Kluyveromyces lactis)、鲁氏酵母(Zygosaccharomyces rouxii)、解脂耶氏酵母(Yarrowia lipolytica)、茁芽丝孢酵母(Trichosporon pullulans)、圆红冬孢酵母-黑曲霉(Rhodosporidium toru-Aspergillus niger)、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)、泡盛曲霉(Aspergillus awamori)、米曲霉(Aspergillus oryzae)、里氏木霉(Trichodermareesei)、解脂耶氏酵母、布鲁塞尔酒香酵母(Brettanomyces bruxellensis)、星形假丝酵母(Candida stellata)、粟酒裂殖酵母、戴尔凯氏有孢圆酵母(Torulasporadelbrueckii)、拜氏接合酵母(Zygosaccharomyces bailii)、新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、格特隐球菌(Cryptococcus gattii)或布拉酵母(Saccharomycesboulardii)。
示例性酵母宿主细胞包括但不限于巴斯德毕赤酵母菌株，如GS115、KM71H、SMD1168、SMD1168H和X-33；和酿酒酵母菌株，如INVSc1。
在一些情况下，另外的动物细胞包括从软体动物、节肢动物、环节动物或海绵获得的细胞。在一些情况下，另外的动物细胞是哺乳动物细胞，例如来自灵长类动物、猿、马、牛、猪、犬、猫或啮齿类动物。在一些情况下，啮齿类动物包括小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、仓鼠、毛丝鼠、花枝鼠或豚鼠。
示例性哺乳动物宿主细胞包括但不限于293A细胞系、293FT细胞系、293F细胞、293H细胞、CHO DG44细胞、CHO-S细胞、CHO-K1细胞、FUT8 KO CHOK1、Expi293FTM细胞、Flp-InTMT-RExTM293细胞系、Flp-InTM-293细胞系、Flp-InTM-3T3细胞系、Flp-InTM-BHK细胞系、Flp-InTM-CHO细胞系、Flp-InTM-CV-1细胞系、Flp-InTM-Jurkat细胞系、FreeStyleTM293-F细胞、FreeStyleTMCHO-S细胞、GripTiteTM293MSR细胞系、GS-CHO细胞系、HepaRGTM细胞、T-RExTMJurkat细胞系、Per.C6细胞、T-RExTM-293细胞系、T-RExTM-CHO细胞系和T-RExTM-HeLa细胞系。
在一些情况下，哺乳动物宿主细胞是稳定细胞系或已将所关注的遗传物质并入其自身基因组中并且具有在多代细胞分裂后表达遗传物质的产物的能力的细胞系。在一些情况下，哺乳动物宿主细胞是瞬时细胞系或未将所关注的遗传物质并入其自身基因组中并且不具有在多代细胞分裂后表达遗传物质的产物的能力的细胞系。
示例性昆虫宿主细胞包括但不限于果蝇S2细胞、Sf9细胞、Sf21细胞、High FiveTM细胞和细胞。
在一些情况下，植物细胞包括来自藻类的细胞。示例性藻类细胞系包括但不限于来自莱茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii)137c或细长聚球藻(Synechococcuselongatus)PPC 7942的菌株。
治疗方法
在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的受试者的癌症的方法。一些实施方案包括向所述受试者施用第一抗癌剂。在一些实施方案中，第一抗癌剂增加癌细胞上的CD46表达。在一些实施方案中，第一抗癌剂增强第二抗癌剂的功效。一些实施方案包括向所述受试者施用第二抗癌剂。在一些实施方案中，第二抗癌剂包含特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段。在一些实施方案中，第二抗癌剂包含与细胞毒性效应子偶联的抗CD46抗体。在一些实施方案中，第一抗癌剂和第二抗癌剂的组合在治疗受试者的癌症方面具有协同作用。
在一些实施方案中，第一剂所述第一抗癌剂在第一剂所述第二抗癌剂之前施用。例如，第一抗癌剂可以增加CD46表达，然后当CD46表达较高时可以施用第二抗癌剂。
在一些实施方案中，癌症包含不具有CD46表达的癌细胞，这些癌细胞在暴露于第一抗癌剂后被诱导表达CD46。在一些实施方案中，癌症包含CD46低表达的癌细胞，这些癌细胞在暴露于第一抗癌剂后CD46表达增加。在一些实施方案中，癌症包含CD46平均表达的癌细胞，这些癌细胞在暴露于第一抗癌剂后CD46表达增加。在一些实施方案中，癌症包含CD46高表达的癌细胞，这些癌细胞在暴露于第一抗癌剂后CD46表达增加。此后，在施用第二抗癌剂时，第二抗癌剂可以结合CD46。
在一些实施方案中，所述癌症包含乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症包含描述于以下的癌症：Maciejczyk,CD46表达是乳腺癌病例的不利预后因素(CD46 Expression isan unfavorable prognostic factor in breast cancer cases),《应用免疫组织化学和分子形态学(Appl Immunohistochem Mol Morphol)》.2011年12月；19(6):540-6，所述文献的内容通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，所述癌症包含卵巢癌。在一些实施方案中，所述癌症包含描述于以下的癌症：Surowiak,CD46表达表明卵巢癌患者的无复活生存期较短(CD46 expression is indicative of shorter revival-free survival forovarian cancer patients),《抗癌研究(Anticancer Res)》.2006年11月-12月；26(6C):4943-8，所述文献的内容通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，所述癌症包含肾癌。在一些实施方案中，所述癌症包含描述于以下的癌症：Blok,CD46在体内保护人肾肿瘤细胞免受补体介导的损伤中的可能作用(A Possible Role of CD46 for the Protection InVivo of Human Renal Tumor Cells from Complement-Mediated Damage),《实验室调查(Lab Invest)》.2000年3月；80(3):335-44，所述文献的内容通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，所述癌症包含宫颈癌。在一些实施方案中，所述癌症包含结直肠癌。在一些实施方案中，所述癌症包含腺癌。在一些实施方案中，所述癌症包含神经内分泌癌。
在一些实施方案中，所述癌症包含卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肾癌、胰腺癌、间皮瘤、淋巴瘤、肝癌、尿路上皮癌、胃癌、多发性骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤或宫颈癌。在一些实施方案中，所述癌症不是前列腺癌或多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述癌症包含卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、间皮瘤、淋巴瘤、肝癌、尿路上皮癌、胃癌、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤或宫颈癌。
在一些实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述癌症是复发多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述癌症是缓解型多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述癌症是复发或缓解型多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述癌症不是多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述癌症不是复发多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述癌症不是缓解型多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述癌症不是复发或缓解型多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是转移性前列腺癌。在一些实施方案中，所述癌症不是前列腺癌。在一些实施方案中，所述癌症不是去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，所述癌症不是转移性前列腺癌。
在一些实施方案中，所述癌症包含转移性癌症。在一些实施方案中，所述癌症包含局部癌症。在一些实施方案中，所述癌症包含良性癌症。
一方面，本文提供了通过施用增加癌细胞中CD46表达的第一抗癌剂和第二抗癌剂(例如本文所描述的抗CD46抗体或免疫偶联物)来治疗癌症的方法。
一方面，本文提供了用作药物的增加癌细胞中CD46表达的第一抗癌剂和第二抗癌剂(例如本文所描述的抗CD46抗体或免疫偶联物)。一方面，本文提供了用于治疗疾病，特别是用于治疗癌症的增加癌细胞中CD46表达的第一抗癌剂和第二抗癌剂(例如本文所描述的抗CD46抗体或免疫偶联物)。一方面，本文提供了用于治疗癌症的方法的增加癌细胞中CD46表达的第一抗癌剂和第二抗癌剂(例如本文所描述的抗CD46抗体或免疫偶联物)。一方面，本文提供了用于治疗有需要的个体的疾病的增加癌细胞中CD46表达的第一抗癌剂和第二抗癌剂(例如本文所描述的抗CD46抗体或免疫偶联物)。一方面，本文提供了用于治疗患有癌症的个体的方法的增加癌细胞中CD46表达的第一抗癌剂和第二抗癌剂(例如本文所描述的抗CD46抗体或免疫偶联物)，所述方法包含向所述个体施用治疗有效量的本文所描述的第一抗癌剂和第二抗癌剂。一方面，本文提供了在制造或制备用于治疗有需要的个体的疾病的药物中增加癌细胞中CD46表达的第一抗癌剂和第二抗癌剂(例如本文所描述的抗CD46抗体或免疫偶联物)。一方面，本文提供了用于治疗癌症的方法的药物，所述方法包含向患有癌症的个体施用治疗有效量的药物。
在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者是人类。在一些实施方案中，所述受试者是非人类哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者是灵长类动物。在一些实施方案中，所述受试者是非人灵长类动物。
在一些实施方案中，所述第一抗癌剂作为第一药物组合物的一部分施用。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂作为所述第一药物组合物的一部分施用。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂作为第二药物组合物的一部分施用。
另外的治疗方法
在一些实施方案中，本文公开了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括将癌症暴露于辐射，随后用包含特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段的抗癌剂治疗受试者。在一些实施方案中，本文公开了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括将癌症暴露于辐射，确定癌症中的CD46表达增加，然后用包含特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段的抗癌剂治疗受试者。
在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的受试者的癌症的方法。一些实施方案包括向所述受试者施用第一抗癌剂。在一些实施方案中，第一抗癌剂增加癌细胞上的CD46表达。在一些实施方案中，第一抗癌剂增强第二抗癌剂的功效。一些实施方案包括向所述受试者施用第二抗癌剂。在一些实施方案中，第二抗癌剂包含特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段。在一些实施方案中，第二抗癌剂包含与细胞毒性效应子偶联的抗CD46抗体。在一些实施方案中，第一抗癌剂和第二抗癌剂的组合在治疗受试者的癌症方面具有协同作用。在一些实施方案中，第一抗癌剂是阿那曲唑、替莫唑胺、瑞戈非尼、吉西他滨、卡培他滨、曲妥珠单抗、他莫西芬、多西他赛、顺铂、多柔比星、亚叶酸、卡巴他塞、度伐利尤单抗、奥沙利铂、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、卡铂、贝伐单抗、西妥昔单抗、泼尼松、异环磷酰胺、阿柏西普、派姆单抗或紫杉醇。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌，并且第一抗癌剂是阿那曲唑。在一些实施方案中，癌症是胶质母细胞瘤，并且第一抗癌剂是替莫唑胺。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌，并且第一抗癌剂是瑞戈非尼。在一些实施方案中，癌症是卵巢癌，并且第一抗癌剂是吉西他滨。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌，并且第一抗癌剂是吉西他滨。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌，并且第一抗癌剂是卡培他滨。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌，并且第一抗癌剂是曲妥珠单抗。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌，并且第一抗癌剂是他莫西芬。在一些实施方案中，癌症是乳腺，并且第一抗癌剂是多西他赛。在一些实施方案中，癌症是膀胱癌，并且第一抗癌剂是顺铂。在一些实施方案中，癌症是肉瘤，并且第一抗癌剂是多柔比星。在一些实施方案中，癌症是胆管癌，并且第一抗癌剂是顺铂。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌，并且第一抗癌剂是顺铂。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌，并且第一抗癌剂是多柔比星。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌，并且第一抗癌剂是吉西他滨。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌，并且第一抗癌剂是亚叶酸。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌，并且第一抗癌剂是卡巴他塞。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌，并且第一抗癌剂是卡培他滨。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌，并且第一抗癌剂是度伐利尤单抗。在一些实施方案中，癌症是胃癌，并且第一抗癌剂是奥沙利铂。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌，并且第一抗癌剂是氟尿嘧啶。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌，并且第一抗癌剂是伊立替康。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌，并且第一抗癌剂是奥沙利铂。在一些实施方案中，癌症是子宫内膜癌，并且第一抗癌剂是卡铂。在一些实施方案中，癌症是胶质母细胞瘤，并且第一抗癌剂是贝伐单抗。在一些实施方案中，癌症是胶质母细胞瘤，并且第一抗癌剂是贝伐单抗。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌，并且第一抗癌剂是西妥昔单抗。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌，并且第一抗癌剂是泼尼松。在一些实施方案中，癌症是肉瘤，并且第一抗癌剂是异环磷酰胺。在一些实施方案中，癌症是子宫内膜癌，并且第一抗癌剂是紫杉醇。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌，并且第一抗癌剂是吉西他滨。在一些实施方案中，癌症是食道癌，并且第一抗癌剂是紫杉醇。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌，并且第一抗癌剂是唑来膦酸。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌，并且第一抗癌剂是狄诺塞麦。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌，并且第一抗癌剂是贝伐单抗。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌，并且第一抗癌剂是甲基强的松龙(methylprednisolone)。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌，并且第一抗癌剂是帕尼单抗。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌，并且第一抗癌剂是亚叶酸。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌，并且第一抗癌剂是卡铂。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌，并且第一抗癌剂是派姆单抗。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌，并且第一抗癌剂是培非格司亭。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌，并且第一抗癌剂是二甲双胍(metformin)。在一些实施方案中，癌症是子宫内膜癌，并且第一抗癌剂是顺铂。在一些实施方案中，癌症是胶质母细胞瘤癌，并且第一抗癌剂是替莫唑胺。在一些实施方案中，癌症是头颈部鳞状细胞癌，并且第一抗癌剂是西妥昔单抗。在一些实施方案中，癌症是头颈部鳞状细胞癌，并且第一抗癌剂是顺铂。在一些实施方案中，癌症是肉瘤，并且第一抗癌剂是依托泊苷。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌，并且第一抗癌剂是阿比特龙。在一些实施方案中，癌症是肉瘤，并且第一抗癌剂是多柔比星脂质体。在一些实施方案中，癌症是食道癌，并且第一抗癌剂是曲妥珠单抗。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌，并且第一抗癌剂是丝裂霉素。在一些实施方案中，癌症是肉瘤，并且第一抗癌剂是顺铂。在一些实施方案中，癌症是内分泌肿瘤，并且第一抗癌剂是卡铂。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌，并且第一抗癌剂是内分泌疗法。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌，并且第一抗癌剂是阿柏西普。在一些实施方案中，癌症是头颈部鳞状细胞癌，并且第一抗癌剂是派姆单抗。
在一些实施方案中，本文公开了用抗癌剂治疗有需要的受试者的方法，所述抗癌剂包含特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段，其中所述受试者先前未用以下治疗：氟尿嘧啶、亮丙瑞林、多柔比星、培美曲塞、奥沙利铂、比卡鲁胺、吉西他滨、奥希替尼、奥拉帕尼、亚叶酸、曲妥珠单抗、艾日布林、顺铂、贝伐单抗、帕博西尼、紫杉醇、派姆单抗、氟维司群、阿特朱单抗或地塞米松。在一些实施方案中，患有癌症的受试者在用降低CD46表达的药剂治疗之前用包含特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段的抗癌剂治疗。在一些实施方案中，患有食道癌的受试者在用氟尿嘧啶治疗之前用包含特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段的抗癌剂治疗。在一些实施方案中，患有非小细胞肺癌的受试者在用培美曲塞治疗之前用包含特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段的抗癌剂治疗。在一些实施方案中，患有非透明细胞肾癌的受试者在用阿昔替尼治疗之前用包含特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段的抗癌剂治疗。
在一些实施方案中，本文公开了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括用第一抗癌剂治疗受试者，确定癌症中的CD46表达增加，然后用包含特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段的第二抗癌剂治疗受试者。在一些实施方案中，确定癌症中的CD46表达增加包括将用第一抗癌剂治疗之前收集的活检中的CD46表达水平与用第一抗癌剂治疗后收集的活检中的CD46表达水平进行比较。在一些实施方案中，前活检是在后活检前约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周收集的。在一些实施方案中，前活检是在后活检之前约1、2、3、4、5或6个月收集的。在一些实施方案中，癌症包含多发性骨髓瘤、复发多发性骨髓瘤或缓解型多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症包含前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌和/或转移性前列腺癌。在一些情况下，癌症包含卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肾癌、胰腺癌、间皮瘤、淋巴瘤、肝癌、尿路上皮癌、胃癌、多发性骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤或宫颈癌。在一些实施方案中，第一抗癌剂是阿比特龙、阿培利司、阿那曲唑、阿特朱单抗、贝伐单抗、比卡鲁胺、卡巴他赛、卡培他滨、卡铂、西妥昔单抗、顺铂、环磷酰胺、地塞米松、多西他赛、多柔比星、多柔比星脂质体、度伐利尤单抗、恩杂鲁胺、艾日布林、依西美坦、氟尿嘧啶、氟维司群、吉西他滨、异环磷酰胺、伊匹木单抗、伊立替康、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、纳武单抗、奥拉帕尼、奥希替尼、奥沙利铂、紫杉醇、蛋白结合紫杉醇、帕博西尼、帕尼单抗、派姆单抗、培美曲塞、泼尼松、瑞戈非尼、他莫西芬、替莫唑胺或曲妥珠单抗。
给药和施用
为了在治疗方法中使用，增加癌细胞上的CD46的第一抗癌剂或第二抗癌剂(例如本文所描述的抗CD46抗体或免疫偶联物)可以以与良好医疗实践一致的方式配制、给药和施用。在这一背景下考虑的因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病状、病症的起因、药剂的递送部位、施用方法、施用时间表和医生已知的其它因素。
在一些实施方案中，向所述人类受试者口服、鼻腔、直肠、腹膜内、皮下、经皮、肌内或静脉内施用所述第一抗癌剂和/或所述第二抗癌剂。在一些实施方案中，向所述人类受试者口服、鼻腔、直肠、腹膜内、皮下、经皮、肌内或静脉内施用所述第一抗癌剂。在一些实施方案中，向所述人类受试者口服、鼻腔、直肠、腹膜内、皮下、经皮、肌内或静脉内施用所述第二抗癌剂。在一些实施方案中，通过静脉内输注向所述人类受试者施用所述第一抗癌剂和/或所述第二抗癌剂。在一些实施方案中，通过静脉内输注向所述人类受试者施用所述第一抗癌剂。在一些实施方案中，通过静脉内输注向所述人类受试者施用所述第二抗癌剂。
在一些实施方案中，每7天、每14天、每18天、每21天或每30天向人类受试者施用第一抗癌剂。在一些实施方案中，每7天、每14天、每18天、每21天或每30天向人类受试者施用第二抗癌剂。在一些实施方案中，每21天向人类受试者施用第二抗癌剂。
在一些实施方案中，以约1.0至5.0mg/kg的剂量向人类受试者施用第一抗癌剂或第二抗癌剂。在一些实施方案中，以约1.0至5.0mg/kg的剂量向人类受试者施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，以约1.0至4.5mg/kg、1.0至4.0mg/kg、1.0至3.5mg/kg、1.0至3.0mg/kg、1.0至2.5mg/kg、1.5至4.5mg/kg、1.5至4.0mg/kg、1.5至3.5mg/kg、1.5至3.0mg/kg、1.5至2.5mg/kg、1.5至2.0mg/kg、1.8至4.5、1.8至4.0、1.8至3.5、1.8至3.0、1.8至2.5或1.8至2.0的剂量施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，以约1.5至2.5mg/kg的剂量向人类受试者施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，由于第一抗癌剂和第二抗癌剂的协同作用，以低于前述剂量的剂量向受试者施用第一抗癌剂或第二抗癌剂。
在一些实施方案中，以约1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0mg/kg的剂量向人类受试者施用第二抗癌剂(例如，抗体或免疫偶联物)。在一些实施方案中，以约1.8、2.4或3.2mg/kg的剂量向人类受试者施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，以约1.8mg/kg的剂量向人类受试者施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，以约2.4mg/kg的剂量向人类受试者施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，以约3.2mg/kg的剂量向人类受试者施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，以1.5mg/kg的剂量向人类受试者施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，以2.5mg/kg的剂量向人类受试者施用抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，以3.0mg/kg的剂量向人类受试者施用抗体或免疫偶联物。
在一些实施方案中，以有效量施用所述第一抗癌剂和/或所述第二抗癌剂。在一些实施方案中，以有效量施用所述第一抗癌剂。在一些实施方案中，以有效量施用所述第二抗癌剂。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂的所述有效量包含约1.0至5.0mg/kg的剂量。在一些实施方案中，所述剂量为约1.2mg/kg。在一些实施方案中，所述剂量为约1.8mg/kg。在一些实施方案中，所述剂量为约2.4mg/kg。在一些实施方案中，所述剂量为约3.2mg/kg。在一些实施方案中，每2-4周施用所述剂量。在一些实施方案中，约每3周施用所述剂量。
在一些实施方案中，所述第一抗癌剂的所述有效量增加所述癌细胞对所述第二抗癌剂的应答。在一些实施方案中，所述癌细胞表面上增加的CD46表达是相对于对照测量或相对于基线测量的。在一些实施方案中，所述癌细胞表面上增加的CD46表达是相对于对照测量的。在一些实施方案中，对照测量包括平均测量，如来自受试者群体的癌症样品中的平均CD46表达水平。在一些实施方案中，所述癌细胞表面上增加的CD46表达是相对于基线测量的。在一些实施方案中，基线测量包括平均测量，如来自受试者群体的癌症样品中的平均CD46表达水平。在一些实施方案中，基线测量包括正在治疗的受试者中但在治疗之前(例如在施用第一抗癌剂或第二抗癌剂之前)的基线测量。
在一些实施方案中，所述第一抗癌剂增强所述第二抗癌剂对所述癌细胞的抗体依赖性细胞毒性活性。在一些实施方案中，所述第一抗癌剂或所述第二抗癌剂的所述有效量低于不包括施用所述第一抗癌剂和所述第二抗癌剂两者的方法中的有效量。在一些实施方案中，所述第一抗癌剂的所述有效量低于不包括施用所述第一抗癌剂和所述第二抗癌剂两者的方法中的有效量。在一些实施方案中，所述第二抗癌剂的所述有效量低于不包括施用所述第一抗癌剂和所述第二抗癌剂两者的方法中的有效量。
药物组合物和配制物
在另外的方面，本发明提供了药物组合物，其包含本文所描述的抗CD46抗体或免疫偶联物，或包含增加癌细胞上的CD46或以其它方式增强包含CD46结合结构域的抗癌剂的功效的抗癌剂，例如用于上述治疗方法中的任何治疗方法。在一个实施方案中，药物组合物包含本文提供的增加癌细胞上的CD46的第一抗癌剂、包含抗CD46抗体或其结合片段的第二抗癌剂以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，第一药物组合物包含本文提供的增加癌细胞上的CD46的抗癌剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，第二药物组合物包含本文提供的抗CD46抗体或免疫偶联物和至少一种药学上可接受的赋形剂。根据本公开内容，本领域的技术人员已知此类药物组合物的制备，如《雷明登氏药学全书(Remington's Pharmaceutical Sciences》,第18版麦克印刷公司(MackPrinting Company),1990所例示的，所述文献通过引用并入本文。
一些实施方案描述了药物组合物(例如，包括所述第一抗癌剂或所述第二抗癌剂或两者)。提及药物组合物可以包括第一药物组合物或第二药物组合物。
在一些实施方案中，药物组合物包含缓冲液。在一些实施方案中，缓冲液包含组氨酸。在一些实施方案中，药物组合物包含约10至40mM、10至30mM或10至20mM组氨酸缓冲液。在一些实施方案中，药物组合物包含约10mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM或40mM组氨酸缓冲液。在一些实施方案中，药物组合物包含约20mM组氨酸缓冲液。在一些实施方案中，所述第一药物组合物和/或所述第二药物组合物包含约10至30mM组氨酸缓冲液。在一些实施方案中，所述第一药物组合物包含约10至30mM组氨酸缓冲液。在一些实施方案中，所述第二药物组合物包含约10至30mM组氨酸缓冲液。
在一些实施方案中，药物组合物包含冷冻保护剂。在一些实施方案中，所述第一药物组合物和/或所述第二药物组合物包含冷冻保护剂。在一些实施方案中，所述第一药物组合物包含冷冻保护剂。在一些实施方案中，所述第二药物组合物包含冷冻保护剂。在一些实施方案中，冷冻保护剂包含糖。在一些实施方案中，所述冷冻保护剂是糖、蔗糖或海藻糖。在一些实施方案中，冷冻保护剂包含蔗糖或海藻糖。在一些实施方案中，冷冻保护剂包含蔗糖。在一些实施方案中，药物组合物包含约4％至12％、4％至11％、4％至10％、4％至9％、4％至8％、5％至12％、5％至11％、5％至10％、5％至9％、5％至8％、6％至12％、6％至11％、6％至10％、6％至9％、6％至8％、7％至12％、7％至11％、7％至10％、7％至9％或7％至8％的蔗糖。在一些实施方案中，药物组合物包含约8％的蔗糖。
在一些实施方案中，药物组合物包含稳定剂。在一些实施方案中，所述第一药物组合物和/或所述第二药物组合物包含稳定剂。在一些实施方案中，所述第一药物组合物包含稳定剂。在一些实施方案中，所述第二药物组合物包含稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂防止所述重组抗体变性，防止所述免疫偶联物聚集或防止以上两者。在一些实施方案中，所述稳定剂防止所述第一抗癌剂变性，防止所述第二抗癌剂聚集或防止以上两者。在一些实施方案中，稳定剂是聚山梨醇酯。在一些实施方案中，稳定剂是聚山梨醇酯20。在一些实施方案中，稳定剂是聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.001％至0.1％、0.001％至0.05％、0.001％至0.04％、0.001％至0.03％、0.001％至0.02％或0.001％至0.01％的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％或0.1％的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.01％的聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)。
在一些实施方案中，药物组合物的pH为约5.0至7.0。在一些实施方案中，所述第一药物组合物和/或所述第二药物组合物包含约5.0至7.0的pH。在一些实施方案中，所述第一药物组合物包含约5.0至7.0的pH。在一些实施方案中，所述第二药物组合物包含约5.0至7.0的pH。在一些实施方案中，药物组合物的pH为约5.0、5.5、6.0、6.5、7.0或7.5。在一些实施方案中，药物组合物的pH为约6.0。
在一些实施方案中，药物组合物包含约5.0mg/ml至15.0mg/ml、5.0mg/ml至14.0mg/ml、5.0mg/ml至13.0mg/ml、5.0mg/ml至12.0mg/ml、5.0mg/ml至11.0mg/ml、5.0mg/ml至10.0mg/ml、6.0mg/ml至15.0mg/ml、7.0mg/ml至15.0mg/ml、8.0mg/ml至15.0mg/ml、9.0mg/ml至15.0mg/ml或10.0mg/ml至15.0mg/ml的浓度的第二抗癌剂(例如本文所描述的抗CD46抗体或免疫偶联物)。在一些实施方案中，药物组合物包含约5.0mg/ml、6.0mg/ml、7.0mg/ml、8.0mg/ml、9.0mg/ml、10.0mg/ml、11.0mg/ml、12.0mg/ml、13.0mg/ml、14.0mg/ml或15.0mg/ml的浓度的本文所描述的抗CD46抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，药物组合物包含约5.0mg/ml±1.0mg/mL、6.0mg/ml±1.0mg/mL、7.0mg/ml±1.0mg/mL、8.0mg/ml±1.0mg/mL、9.0mg/ml±1.0mg/mL、10.0mg/ml±1.0mg/mL、11.0mg/ml±1.0mg/mL、12.0mg/ml±1.0mg/mL、13.0mg/ml±1.0mg/mL、14.0mg/ml±1.0mg/mL或15.0mg/ml±1.0mg/mL的浓度的本文所描述的抗CD46抗体或免疫偶联物。在一些实施方案中，药物组合物包含约10.0mg/ml±1.0mg/mL的浓度的本文所描述的抗CD46抗体或免疫偶联物。
示例性配制物
本文所描述的抗CD46抗体或免疫偶联物的示例性配制物包含约10.0mg/ml±1.0mg/mL浓度的本文所描述的抗CD46抗体或免疫偶联物；约20mM组氨酸缓冲液；约8.0％的蔗糖；约0.01％的聚山梨醇酯80，pH 6.0。抗CD46抗体或免疫偶联物可以与第一抗癌剂一起配制，或者可以与第一抗癌剂分开施用。
制造制品
在本发明的另一方面，提供了一种含有可用于治疗上文所描述的癌症的材料的制品。制品可以包含容器和在容器上或与容器有关的标签或包装插页。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、IV溶液袋等。容器可以由多种材料(如玻璃或塑料)形成。容器中装有一种组合物，这种组合物本身或与另一种组合物组合可有效治疗病状，容器上可以具有无菌接入口(例如，容器可以是静脉注射溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。
标签或包装插页指示治疗组合物是用于治疗所选病状。而且，制品可以包含：(a)其中含有组合物的第一容器，其中所述组合物包含本发明的双特异性抗体；以及(b)其中含有组合物的第二容器，其中所述组合物包含另外的细胞毒性剂或其它治疗剂。本发明的此实施方案中的制品可以进一步包含指示组合物可以用于治疗特定病状的包装插页。
可替代地或另外，制品可以进一步包含第二(或第三)容器，所述容器包含药学上可接受的缓冲液，如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。制品可以进一步包括从商业和使用者立场上期望的其它材料，所述材料包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针和注射器。
定义
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语均具有与所要求保护的主题所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。应当理解，前述一般性描述和以下详细描述仅为示例性和解释性的，并且不限制所要求保护的任何主题。本文中使用的章节标题仅出于组织目的，而不应被解释为对所描述的主题进行限制。在本申请中，除非另外特别说明，否则单数的使用包括复数。要注意的是，如在说明书和所附权利要求中所使用，单数形式“一个/一种(a和an)”和“所述(the)”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指示。在本申请中，除非另外说明，否则“或者”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”等其它形式的使用不是限制性的。
如本文所使用的，范围和量可以表达为“约”特定值或范围。约还包括确切的量。因此，“约5μL”意指“约5μL”，并且还意指“5μL”。通常，术语“约”包括预期在实验误差内的量。
术语“抗体”和“免疫球蛋白”在本文中可互换使用并以最广泛的含义使用，并且涵盖完全组装的抗体、可以结合抗原的抗体片段，例如Fab、F(ab')2、Fv、单链抗体(scFv)、双功能抗体、抗体嵌合体、杂合抗体、双特异性抗体等。
术语“单克隆抗体”和“mAb”在本文中可互换使用，并且是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，即，除了可能存在少量自然发生的突变外，群体中的各个抗体是相同的。
术语“天然抗体”和“天然免疫球蛋白”是约150,000道尔顿的异源四聚糖蛋白，由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链构成。每条轻链通过一个共价二硫键与重链连接，而不同免疫球蛋白同种型的重链之间的二硫键的数量不同。每条重链和轻链还具有规则间隔的链内二硫桥。每条重链的一端有一个可变结构域(VH)，随后是许多恒定结构域。每条轻链的一端有一个可变结构域(VL)，并且另一端是恒定结构域；轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域对齐，并且轻链可变结构域与重链的可变结构域对齐。据信具体的氨基酸残基形成轻链与重链可变结构域之间的界面。
如本文所使用的，术语“高变区”是指抗体的负责抗原结合的氨基酸残基。高变区包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(即，轻链可变结构域中的残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)以及重链可变结构域中的31-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)；Kabat等人(1991)《具有免疫学意义的蛋白质序列(Sequences of Proteins ofImmunological Interest)》第五版,美国卫生与公共事业部(U.S.Department ofHealthand Human Services),NIH公开号91-3242(本文称为“Kabat等人”)和/或来自“高变环”的那些残基(即，轻链可变结构域中的残基26-32(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)以及重链可变结构域中的(H1)、53-55(H2)和96-101(13)；Chothia和Lesk,(1987)《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》,196:901-917)。如本文认为的，“框架”或“FR”残基是除了高变区残基以外的那些可变结构域残基。
在一些情况下，抗体的CDR根据以下确定：(i)Kabat编号系统Kabat等人(1991)《具有免疫学意义的蛋白质序列》,第五版,美国卫生与公共事业部,NIH公开号91-3242；或(ii)Chothia编号方案，其在本文中将被称为“Chothia CDR”(参见例如，Chothia和Lesk,1987,《分子生物学杂志》,196:901-917；Al-Lazikani等人,1997,《分子生物学杂志》,273:927-948；Chothia等人,1992,《分子生物学杂志》,227:799-817；TramontanoA等人,1990,《分子生物学杂志》215(1):175-82；以及美国专利第7,709,226号)；或(iii)ImMunoGeneTics(IMGT)编号系统例如，如以下中描述的：Lefranc,M.-P.,1999,《免疫学家(TheImmunologist)》,7:132-136和Lefranc,M.-P.等人,1999,《核酸研究(NucleicAcidsRes.)》,27:209-212(“IMGT CDR”)；或(iv)MacCallum等人,1996,《分子生物学杂志》,262:732-745。还参见例如Martin,A.,“抗体可变结构域的蛋白序列和结构分析(ProteinSequence and Structure Analysis ofAntibody Variable Domains)”,《抗体工程(Antibody Engineering)》,Kontermann和Diibel编辑,第31章,第422-439页,柏林的施普林格出版社(Springer-Verlag,Berlin)(2001)。
关于Kabat编号系统，抗体重链分子内的CDR通常存在于第31至35位氨基酸，任选地在第35位氨基酸之后可以包括一个或两个另外的氨基酸(在Kabat编号方案中称为35A和35B)(CDR1)、第50至65位氨基酸(CDR2)以及第95至102位氨基酸(CDR3)。使用Kabat编号系统，抗体轻链分子内的CDR通常存在于第24至34位氨基酸(CDR1)、第50至56位氨基酸(CDR2)以及第89至97位氨基酸(CDR3)。如本领域技术人员所熟知的，使用Kabat编号系统，由于FR和/或CDR的缩短或延长，抗体可变结构域的实际线性氨基酸序列可以含有较少或另外的氨基酸，因此，氨基酸的Kabat编号不一定是与其线性氨基酸编号相同。
如本文所使用的，术语“抗原结合位点”是指抗原结合分子中特异性结合抗原决定簇的部分。更具体地，术语“抗原结合位点”是指抗体的一部分，其包含与抗原的部分或全部特异性结合并与其互补的区域。在抗原大的情况下，抗原结合分子可以仅与抗原的特定部分结合，所述特定部分被称为表位。抗原结合位点可以由例如一个或多个可变结构域(也称为可变区)提供。优选地，抗原结合位点包含抗体轻链可变区(VL)和抗体重链可变区(VH)。
“特异性结合”意指结合对于抗原是选择性的并且可以与不需要的或非特异性相互作用区分开。抗原结合分子结合特定抗原的能力可以通过酶联免疫吸附测定(ELISA)或本领域技术人员熟悉的其它技术来测量，例如表面等离子共振(SPR)技术(在BIAcore仪器上分析)(Liljeblad等人,《糖复合物杂志(Glyco J)》17,323-329(2000))和传统结合测定(Heeley,《内分泌研究(Endocr Res)》28,217-229(2002))。在一个实施方案中，抗原结合分子与不相关蛋白的结合程度小于如例如通过SPR测量的抗原结合分子与抗原的结合的约10％。在某些实施方案中，结合抗原的分子的解离常数(Kd)≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如10-7M或更小，例如10-7M至10-13M，例如10-9M至10-13M)。
根据其“重链”的恒定区的氨基酸序列，可将免疫球蛋白分配为不同类别。存在五个主要类别的人类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG、IgM和IgY，并且这些类别中的若干类别可以进一步分为亚类(同种异型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别被称为α、δ、ε、γ和μ。不同类别的免疫球蛋白的亚单元结构和三维构型是众所周知的。不同的同种型具有不同的效应子功能。例如，人IgG1和IgG3同种型具有ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)活性。来自任何脊椎动物物种的抗体(免疫球蛋白)的轻链可以基于其恒定结构域的氨基酸序列而指定为称为卡帕(κ)和拉姆达(λ)的两种明显不同类型中的一种。
如本文所使用的，术语“嵌合抗体”是指重链和/或轻链的一部分源自于特定来源(例如，蛋白质)或物种而重链和/或轻链的其余部分源自于不同来源(例如，蛋白质)或物种的抗体。
如本文所使用的，术语“重组人抗体”旨在包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人抗体，如从宿主细胞(如NSO或CHO细胞)中分离的，或从转有人免疫球蛋白基因的转基因动物(例如小鼠)中分离的抗体，或使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体。此类重组人抗体具有重排形式的可变区和恒定区。在一些情况下，重组人抗体已经受体内体细胞超突变。因此，重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列虽然衍生自人种系VH和VL序列并与之有关，但在体内人抗体种系库中可能天然不存在。
如本文所使用的，术语“价”表示抗原结合分子中存在指定数量的结合位点。如此，术语“二价”、“四价”和“六价”分别表示在抗原结合分子中存在两个结合位点、四个结合位点和六个结合位点。根据本发明的双特异性抗体至少是“二价的”并且可以是“三价的”或“多价的”(例如“四价的”或“六价的”)。在具体方面，本发明的抗体具有两个或更多个结合位点并且是双特异性的。也就是说，即使在存在多于两个结合位点的情况下(即，抗体是三价或多价的)，抗体也可以是双特异性的。具体地，本发明涉及双特异性二价抗体，所述双特异性二价抗体针对其特异性结合的每种抗原具有一个结合位点。
如本文所使用的，术语“单特异性”抗体表示具有一个或多个结合位点的抗体，每个结合位点与相同抗原的相同表位结合。
术语“个体”、“受试者”和“患者”在本文中可互换使用并且指任何哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人类。在一些实施方案中，所述哺乳动物是非人类。这些术语均不要求或不限于以医护人员(例如医生、注册护士、执业护士、医生助理、老人或临终关怀的工作者)的监督(例如，持续或间断的)为特征的情况。
如本文所使用的，关于序列的术语“氨基酸序列同一性百分比(％)”被定义为，在比对序列并引入缺口(如果必要的话)以实现最大序列同一性百分比之后并且在不将任何保守取代视为序列同一性的一部分的情况下，候选序列中的与特定序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。出于确定氨基酸序列同一性百分比的目的的比对可以以本领域技术内的各种方式实现，例如使用可公开获得的计算机软件，如EMBOSS MATCHER、EMBOSSWATER、EMBOSS STRETCHER、EMBOSS NEEDLE、EMBOSS LALIGN、BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以确定用于测量比对的适当参数，包括在进行比较的序列的全长内实现最大比对所需的任何算法。
术语“癌症”和“肿瘤”在本文中可互换使用，涵盖所有类型的致癌过程和/或癌性生长。在实施方案中，癌症包含原发性肿瘤以及转移组织或恶性转化的细胞、组织或器官。在实施方案中，癌症涵盖癌症的所有组织病理学和阶段，例如侵袭性/严重程度的阶段。在实施方案中，癌症包含复发性和/或耐药性癌症。
如本文所使用的，“治疗(treatment)”(和其语法变化，如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指试图改变正被治疗的个体的自然进程的临床干预，并且可以被执行以用于预防或者在临床病理学进程期间执行。令人期望的治疗效果包括但不限于预防疾病发生或复发、减轻症状、减少疾病的任何直接或间接病理性后果、预防转移、降低疾病进展速率、改善或缓和疾病状态以及缓解或改进预后。在一些实施方案中，本发明的分子用于延缓疾病的发展或减缓疾病的进展。
实施例
这些实施例仅出于说明性目的提供，而非旨在限制本文所提供的权利要求的范围。
实施例1：组织染色
通过免疫组织化学测定CD46表位的组织特异性。数据示出于图1中。在该图中，阴影表示阳性染色水平，其中胎盘滋养层最强。非阴影中的信号较弱或不可检测。
实施例2：FOR46免疫偶联物的制备
通过mc-vc-PAB接头与MMAE效应子偶联的YS5FL的结构示出于图2中。用磷酸钠缓冲液将经纯化的YS5FL mAb(10mg/ml)调节到pH 6.8，然后用TCEP(TCEP/mAb比率为2.1)在22℃下处理两小时。将还原的mAb与mc-vc-PAB-MMAE(药物/mAb比率为6)在9％二甲基乙酰胺中反应15分钟。mAb第二次还原一小时，第二次偶联60分钟，并且通过用1M乙酸将pH降低到5.0来淬灭反应，产生药物与抗体比率为约3.7的FOR46免疫偶联物(如通过疏水相互作用色谱法测定的)。
实施例3：FOR46药物产物和与抗癌剂的组合
FOR46免疫偶联物被配制成药物产物，使得其可以向人类受试者施用。配制物含有10.0±1.0mg/mL FOR46原料药、20mM L-组氨酸缓冲液、8.0％(w/v)蔗糖和0.01％(w/v)聚山梨醇酯80，pH 6.0。确定所述配制物提供足够的稳定性(防止抗体变性和聚集)、缓冲和在-20℃下储存的冷冻保护。在5℃下储存1个月后，所述配制物保留了>90％的结合效力和基于细胞的活性；>90％为单体；残留MMAE<15μg/mL；并且基本上不含可见颗粒。
由此配制的FOR46药物产物可以与如所描述的增加CD46表达的第一抗癌剂联合施用。
实施例4：使用FOR46和抗癌剂的临床癌症治疗
将进行临床试验以确定FOR46与增加CD46表达的第一抗癌剂组合的剂量和功效。将向患有如本文所描述的各种癌症的人类受试者给予组合药物治疗。预计使用FOR46和第一抗癌剂的组合治疗的人类受试者组将获得最大的改善。
将评估各种剂量。预计与单独的FOR46或单独的第一抗癌剂相比，较低的剂量对于FOR46组合第一抗癌剂可能是有效的。
实施例5：使用放射后FOR46治疗癌症
使用放射疗法后FOR46治疗来治疗患有转移性去势抵抗性前列腺癌的患者。如表8所示，非完全应答保持了至少102周(34个3周治疗周期)。
表8.放射疗法后持续的FOR46应答。患有转移性去势抵抗性前列腺癌的受试者的血清PSA(g/ml)水平和肿瘤尺寸(RECIST)。放射治疗发生在SCR与C1之间。FOR46以1.2mg/kg(经调整体重)施用，持续1-16个周期。在第17个周期，FOR46剂量增加到2.1mg/kg。N/N：非完全应答，非进行性疾病；SD：稳定疾病。
周期 14 18 22 26 30 34
PSA 10.4 14.2 17.4 19.3 30.5 36.7
应答 SD SD SD SD SD SD
RECIST(mm) N/N N/N N/N N/N N/N N/N
实施例6：抗癌剂增加CD46表达
方法
使用基于外显子组捕获的实验方案，通过对福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)肿瘤样品进行RNA测序来确定基因表达。简言之，从FFPE实体瘤样品中提取总核酸。将RNA样品用DNA酶处理并进行逆转录。使用靶向人类外显子组的定制探针组捕获cDNA。由捕获的cDNA制备文库并在Illumina平台上测序。使用Kallisto将序列读段与GRCh37进行比对，并且归一化以对基因表达进行定量。具体来说，使用分位数归一化对转录物计数进行GC含量和长度校正，并且通过大小因子方法调整测序深度。然后对外显子组小组覆盖的蛋白质编码转录物的归一化计数求和，以获得基因水平计数。随后对log2转换的计数进行表达分析。Fernandes等人,美国乳腺癌患者的诊断测试和治疗模式的真实世界证据以及来自RNA测序数据的治疗生物标记物的影响(Real-world Evidence of Diagnostic Testing andTreatment Patterns in U.S.Breast Cancer Patients with Implications ofTreatment Biomarkers fro RNA-sequencing Data),《临床乳腺癌(Clin BreastCancer)》.2021年8月；21(4):e340-e361。
配对活检结果
如表9所示，比较了代表10种不同癌症类型的76种疗法环境中的受试者，在疗法前、后收集的配对活检中CD46的表达情况。如图3所示，使用阿那曲唑治疗乳腺癌后CD46的表达大大增加，其中19名受试者中的15名(79％)配对活检中CD46的表达增加。相比之下，如图4所示，使用氟尿嘧啶治疗食道癌后CD46的表达大大降低，其中13名受试者中的10名(77％)配对活检中CD46的表达降低。
未配对活检结果
如表10所示，从已知活检后已接受疗法的受试者中收集治疗前活检，也从取活检时已接受治疗的受试者中收集治疗后活检，比较二者的CD46表达。使用伊立替康治疗结直肠癌后(如图5所示)，使用唑来膦酸治疗乳腺癌后(如图6所示)，以及使用顺铂治疗头颈部鳞状细胞癌后(如图7所示)，CD46表达显著较高。相比之下，如图8所示，使用阿昔替尼治疗透明细胞肾细胞癌后CD46表达显著较低。
表9.癌症疗法后CD46表达的变化-配对活检。
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序列表
<110> 福蒂斯治疗公司(FORTIS THERAPEUTICS, INC.)
<120> 用于癌症的与FOR46的组合疗法
<130> 39442-710.601
<140>
<141>
<150> 63/134,896
<151> 2021-01-07
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<170> PatentIn 3.5版
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 41
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 42
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 42
Ala Lys Asp Arg Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Lys Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 43
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 43
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Trp
1 5
<210> 44
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 44
Val Arg Gln Asp Gly Gly Gln Lys
1 5
<210> 45
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 45
Val Ser Gln Arg Asn Ser Gly Glu His Asp Tyr
1 5 10
<210> 46
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 46
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr
1 5
<210> 47
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 47
Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile
1 5
<210> 48
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 48
Ala Arg Asp Tyr Gly Arg Ile Ala Ala Ala Gly Arg His Tyr
1 5 10
<210> 49
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 49
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr
1 5
<210> 50
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 50
Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile
1 5
<210> 51
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 51
Ala Arg Asp Tyr Gly Arg Ile Ala Ala Ala Gly Arg Asn Tyr
1 5 10
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 52
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr
1 5
<210> 53
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 53
Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile
1 5
<210> 54
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 54
Ala Arg Asp Tyr Gly Arg Ile Ala Ala Ala Gly Arg His Tyr
1 5 10
<210> 55
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 55
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr
1 5
<210> 56
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 56
Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ile
1 5
<210> 57
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 57
Ala Arg Asp Ile Thr Asp Val Val Gly Val Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 58
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 58
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 59
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 59
Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 60
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 60
Ala Lys Val Met Gly Leu Ala Ala Ala Gly Leu Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 61
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 61
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly
1 5
<210> 62
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 62
Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Gln
1 5
<210> 63
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 63
Gly Ser Arg Pro Gly Gly Gly Tyr Ala Ser Gly Ser Thr Val Ala Tyr
1 5 10 15
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 64
Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp
1 5
<210> 65
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 65
Gly Asn Asn
1
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 66
Ser Ser Tyr Thr Ser Gly Thr Trp Leu
1 5
<210> 67
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 67
Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp
1 5
<210> 68
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 68
Gly Asn Asn
1
<210> 69
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 69
Ser Ser Tyr Thr Ser Gly Thr Trp Leu
1 5
<210> 70
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 70
Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp
1 5
<210> 71
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 71
Gly Asp Asn
1
<210> 72
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 72
Ser Ser Tyr Thr Ser Gly Thr Trp Leu
1 5
<210> 73
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 73
Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 74
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 74
Ala Ala Ser
1
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 75
Gln Gln Leu Ala Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 76
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 76
Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 77
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 77
Gly Gln Asn
1
<210> 78
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 78
His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Thr His Leu Arg Val
1 5 10
<210> 79
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 79
Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn His
1 5
<210> 80
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 80
Arg Asn Asn
1
<210> 81
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 81
Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Glu Val
1 5 10
<210> 82
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 82
Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 83
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 83
Gly Lys Asn
1
<210> 84
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 84
Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Thr His Leu Glu Val
1 5 10
<210> 85
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 85
Thr Leu Ser Thr Tyr Tyr
1 5
<210> 86
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 86
Gly Lys Asn
1
<210> 87
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 87
His Ser Arg Asp Ile Ser Gly Asn Tyr Leu
1 5 10
<210> 88
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 88
Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr
1 5
<210> 89
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 89
Ser Asn Asn
1
<210> 90
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 90
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Val Tyr Val
1 5 10
<210> 91
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 91
Arg Asp Ile Arg Asn Asp
1 5
<210> 92
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 92
Gly Ala Ser
1
<210> 93
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 93
His Arg Leu Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
1 5 10 15
Asp Ile Lys
<210> 94
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 94
Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
1 5
<210> 95
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 95
Asp Val Ser
1
<210> 96
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 96
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Pro Trp Val
1 5 10
<210> 97
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 97
Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 98
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 98
Gly Lys Asn
1
<210> 99
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 99
Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn Gln
1 5
<210> 100
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 100
Ser Leu Arg Thr Tyr Tyr
1 5
<210> 101
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 101
Gly Lys Asn
1
<210> 102
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 102
Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val
1 5 10
<210> 103
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 103
Gly Ser Asp Val Gly Ser Tyr Asn Tyr
1 5
<210> 104
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 104
Glu Val Ser
1
<210> 105
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 105
Ser Ser Tyr Thr Thr Ser Ser Thr Leu Val
1 5 10
<210> 106
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 106
Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 107
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 107
Gly Glu Asn
1
<210> 108
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 108
Asn Ser Trp Asp Ser Ser Gly Asn His Val Val
1 5 10
<210> 109
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 109
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 110
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 110
Ala Ala Ser
1
<210> 111
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 111
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Arg Thr
1 5
<210> 112
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 112
Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 113
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 113
Leu Gly Ser
1
<210> 114
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 114
Met Gln Gly Leu Gln Thr Pro Ser
1 5
<210> 115
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 115
Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 116
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 116
Gly Lys Asn
1
<210> 117
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 117
Asn Ser Arg Asp Ser Ser Ser Thr His Arg Gly Val
1 5 10
<210> 118
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 118
Arg Ser Ile Ser Thr Tyr
1 5
<210> 119
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 119
Asp Ala Ser
1
<210> 120
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 120
Gln Gln Ser Tyr Asn Pro Pro Trp Thr
1 5
<210> 121
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 121
Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
1 5
<210> 122
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 122
Asp Val Ser
1
<210> 123
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 123
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Asp Pro Trp Val
1 5 10
<210> 124
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 124
Gln Pro Ile Ser Thr Tyr
1 5
<210> 125
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 125
Gly Ala Ser
1
<210> 126
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 126
Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Leu Leu Thr Phe Gly Asp Gly Thr Lys Val
1 5 10 15
Glu Ile Lys
<210> 127
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 127
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Asn Asn Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 128
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 128
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asn Asn Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 129
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 129
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Asn Asn Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 130
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 130
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Arg Ser Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Asn Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 131
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
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50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 132
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
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<211> 121
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 133
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 134
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 135
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 136
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 137
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 138
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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115
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 139
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
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<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 140
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 141
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Gly Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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115
<210> 142
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 142
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<210> 143
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 143
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 144
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 145
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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115 120
<210> 146
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 146
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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115 120
<210> 147
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 147
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
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<210> 148
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 148
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
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<210> 149
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 149
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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<210> 150
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 150
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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<210> 151
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 151
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 152
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 152
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Val
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85 90 95
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100 105
<210> 153
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 153
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Ala Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Arg Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
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100 105 110
<210> 154
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 154
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
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20 25 30
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100 105
<210> 155
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 155
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Ser Thr Tyr Tyr Ala
20 25 30
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100 105
<210> 156
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 156
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
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100 105 110
<210> 157
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 157
Lys Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Thr Val Thr Ile Ala Cys Arg Ala Ser Arg Asp Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Arg Leu Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 158
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 158
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro Ala Ser Leu Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Tyr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Pro Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 159
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 159
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn Gln
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 160
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 160
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Thr Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Leu Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 161
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 161
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Gly Ser Asp Val Gly Ser Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Asn Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 162
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 162
Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr
1 5 10 15
Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly
35 40 45
Glu Asn Ser Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser
50 55 60
Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp
65 70 75 80
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Trp Asp Ser Ser Gly Asn His Val
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 163
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 163
Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 164
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 164
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asp Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 165
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 165
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Pro Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Ser Thr His
85 90 95
Arg Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 166
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 166
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Ser Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Arg Leu Gln Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Asp Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Pro Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 167
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 167
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Tyr Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Asp Pro Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 168
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 168
Asn Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Gly Gln Pro Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Val Asn Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Gly Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Leu Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Asp Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 169
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 169
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Asn Asn Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Gly Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 170
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 170
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Gly
85 90 95
Thr Trp Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro
100 105 110
Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu
115 120 125
Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro
130 135 140
Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala
145 150 155 160
Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala
165 170 175
Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg
180 185 190
Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr
195 200 205
Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 171
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 171
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Pro Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Leu Ser Arg Ser Gly Ser Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ile Ala Val Ala Gly Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Val Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val
130 135 140
Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser
145 150 155 160
Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Glu Arg Pro Gly Gln Ala
165 170 175
Pro Leu Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro
180 185 190
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr Ile
195 200 205
Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp
210 215 220
Asp Ser Ile Asn Glu Gln Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr
225 230 235 240
Val Leu
<210> 172
<211> 241
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 172
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Thr Gly Ile Pro Phe Ser Gly Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Met Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Lys Gly Val Arg Ser Met Asp Val Trp Gly Leu Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser
130 135 140
Val Ala Pro Gly Gln Thr Ala Lys Ile Thr Cys Asp Gly Tyr Ser Ile
145 150 155 160
Arg Thr Lys Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
165 170 175
Val Val Val Val His Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu
180 185 190
Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Thr Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser
195 200 205
Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp
210 215 220
Ser Ile Ser Glu Glu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
225 230 235 240
Leu
<210> 173
<211> 240
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 173
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Arg Trp Val Arg Gln Thr Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Val Ser Gly Asp Ala Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Arg
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Thr Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Lys Ser Ser Thr Thr Ser Asn Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Val Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val
130 135 140
Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Asn Ile Gly
145 150 155 160
Ser Lys Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val
165 170 175
Leu Val Val Tyr Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg
180 185 190
Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Thr Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser
195 200 205
Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser
210 215 220
Ile Ser Glu His Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
225 230 235 240
<210> 174
<211> 241
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 174
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Ser Ser Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe
130 135 140
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
145 150 155 160
His Asp Ile Ser Ser Tyr Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
165 170 175
Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val
180 185 190
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr
195 200 205
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
210 215 220
Leu Gly Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
225 230 235 240
Lys
<210> 175
<211> 245
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 175
Gln Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser His Asp Tyr Gly Asp Tyr Ala Gly Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser His Val Ile Leu Thr Gln Asp Pro
130 135 140
Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly
145 150 155 160
Asp Ser Leu Lys Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
165 170 175
Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Thr Thr Ala Ser Leu
195 200 205
Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His
210 215 220
Ser Arg Asp Ser Ser Gly Thr His Leu Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Val Leu
245
<210> 176
<211> 244
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 176
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Glu Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Gly Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Ala Thr Lys Gly Leu Gly Gly Ser Lys Leu Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala
130 135 140
Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser
145 150 155 160
Ser Asn Ile Gly Asn Asn Thr Val Asn Trp Ser Arg Gln Leu Pro Gly
165 170 175
Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu
195 200 205
Ala Ile Thr Gly Leu Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly
210 215 220
Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys
225 230 235 240
Leu Thr Val Leu
<210> 177
<211> 245
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 177
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Ser Arg Pro Gly Gly Gly Tyr Ala Ser Gly Ser Thr Val Ala Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr Gln
130 135 140
Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys
145 150 155 160
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Ile Tyr Gly Gln Asn Ile Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Ser Ala
195 200 205
Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr
210 215 220
Cys His Ser Arg Asp Ser Ser Gly Lys Tyr Val Phe Gly Val Gly Thr
225 230 235 240
Lys Val Thr Val Leu
245
<210> 178
<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 178
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asp Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Arg Ser Leu Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu
130 135 140
Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr
145 150 155 160
Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val
165 170 175
Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
180 185 190
Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln
195 200 205
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly
210 215 220
Asn Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
225 230 235
<210> 179
<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 179
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asp Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Arg Ser Leu Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu
130 135 140
Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr
145 150 155 160
Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val
165 170 175
Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
180 185 190
Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln
195 200 205
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly
210 215 220
Asn Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
225 230 235
<210> 180
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 180
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Leu Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Ser Ala Tyr Thr Gly Gly Trp Tyr Asp Tyr Trp Gly His Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val
130 135 140
Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Lys Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser
145 150 155 160
Leu Arg Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala
165 170 175
Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Glu Asn Ser Arg Pro Ser Gly Ile Pro
180 185 190
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile
195 200 205
Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg
210 215 220
Asp Ser Ser Gly Asn His Leu Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu
<210> 181
<211> 238
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 181
Gln Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Phe Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Phe Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val His Pro Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Phe Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Leu Leu Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Pro
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro
130 135 140
Gly Lys Thr Ala Ser Leu Thr Cys Gly Gly Tyr Asn Ile Gly Thr Lys
145 150 155 160
Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val
165 170 175
Val His Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser
180 185 190
Gly Ser Asn Ser Gly Thr Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ile Arg Val Glu
195 200 205
Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ile Ser
210 215 220
Glu Glu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
225 230 235
<210> 182
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 182
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Pro Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Leu Ser Arg Ser Gly Ser Gly Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Phe Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ile Ala Val Ala Gly Asn Tyr Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Val Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val
130 135 140
Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser
145 150 155 160
Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Glu Arg Pro Gly Gln Ala
165 170 175
Pro Leu Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro
180 185 190
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Ser Thr Ala Thr Leu Thr Ile
195 200 205
Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp
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Asp Ser Ile Asn Glu Gln Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr
225 230 235 240
Val Leu
<210> 183
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 183
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Ile Ala Glu Ala Glu Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro Pro Ser
130 135 140
Val Ser Val Ala Pro Gly Lys Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn
145 150 155 160
Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Val Leu Val Val Tyr Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile
180 185 190
Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr
195 200 205
Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val
210 215 220
Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
Thr Val Leu
<210> 184
<211> 241
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 184
Gln Val Gln Leu Leu Gln Ser Ala Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Tyr Gly Ser Gly Trp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser
130 135 140
Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu
145 150 155 160
Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Glu Arg Pro Gly Gln Ala Pro
165 170 175
Leu Leu Val Ile Tyr Gly Arg Asn Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp
180 185 190
Arg Phe Ser Ala Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr
195 200 205
Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp
210 215 220
Ser Phe Asn Glu Gln Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
225 230 235 240
Leu
<210> 185
<211> 245
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 185
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val His Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Thr Tyr Tyr Gly Phe Trp Ser Gly Tyr Tyr Asp Tyr Leu Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro
130 135 140
Ala Val Ser Val Gly Leu Gly Gln Thr Val Thr Ile Thr Cys Gln Gly
145 150 155 160
Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
165 170 175
Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr Gly Glu Asn Asn Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu
195 200 205
Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His
210 215 220
Ser Arg Asp Ser Ser Gly Thr His Leu Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Val Leu
245
<210> 186
<211> 244
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 186
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Val Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asn Gly Gly Gly Pro Glu Tyr Leu Gln His Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala
130 135 140
Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser
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Ser Asn Ile Gly Asn Asn Thr Val Asn Trp Ser Arg Gln Leu Pro Gly
165 170 175
Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu
195 200 205
Ala Ile Thr Gly Leu Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly
210 215 220
Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys
225 230 235 240
Leu Thr Val Leu
<210> 187
<211> 238
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 187
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Thr Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala
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Thr Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
225 230 235
<210> 188
<211> 238
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 188
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Thr Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala
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Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser
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Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu
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Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala
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225 230 235
<210> 189
<211> 244
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 189
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Arg Ala Ser Glu Gly Ile Tyr His Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys
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Val Asp Ile Lys
<210> 190
<211> 244
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 190
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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85 90 95
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100 105 110
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Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser
145 150 155 160
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165 170 175
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Leu Thr Val Leu
<210> 191
<211> 245
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 191
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn Arg Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Lys Leu Thr Val Leu
245
<210> 192
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 192
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Ala Ile Gly Gly Asn Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Glu Gly Glu Gln Trp Leu Glu Tyr Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr
130 135 140
Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr
145 150 155 160
Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu Val Ile Tyr Gly Glu Asn Ser Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asn Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Ala Val Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Leu Thr Val Leu
245
<210> 193
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 193
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Arg Tyr Ser Ser Asn Trp Phe Ser Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Phe
130 135 140
Met Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys Thr Ala
145 150 155 160
Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val Tyr Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr Asp Asp
180 185 190
Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser
195 200 205
Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val
225 230 235 240
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
245 250
<210> 194
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 194
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 195
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 195
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 196
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 196
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 197
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 197
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 198
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 198
Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 199
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 199
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 200
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 200
Val Pro Gly Val
1
<210> 201
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 201
Val Pro Gly Val Gly
1 5
<210> 202
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 202
Gly Val Pro Gly Val Gly
1 5
<210> 203
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 203
Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly
1 5
<210> 204
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 204
Val Pro Gly Val Gly Val Pro Gly Val Gly
1 5 10
<210> 205
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 205
Gly Gly Ser Ser Arg Ser Ser
1 5
<210> 206
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 206
Gly Gly Ser Ser Arg Ser Ser Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly

Claims (114)

1.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用第一抗癌剂，所述第一抗癌剂增加癌细胞表面上的CD46表达；以及
向所述受试者施用第二抗癌剂，所述第二抗癌剂包含特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一抗癌剂包含药物或其前药、第一抗体、肽、蛋白质、含有所述药物或其前药的脂质体、放射性核素、病毒颗粒或螯合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述第一抗癌剂包含药物。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述药物包含抗癌药物、化疗剂、微管抑制剂、DNA损伤剂或聚合酶抑制剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述第一抗癌剂包含免疫疗法。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述第一抗癌剂不是泊马度胺(pomalidomide)、来那度胺(lenalidomide)或恩杂鲁胺(enzalutamide)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述第一抗癌剂不是泊马度胺类似物、来那度胺类似物或恩杂鲁胺类似物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述第二抗癌剂结合于在所述癌细胞表面上表达的CD46并且内化进入所述癌细胞中。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述第二抗癌剂通过巨胞饮内化进入所述癌细胞中。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述第二抗癌剂包含IgG重链的恒定区。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述第二抗癌剂包含IgG1重链的恒定区。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述第二抗癌剂包含单链可变片段(scFv)、单结构域抗体(sdA)、Fab或Fab'。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述特异性结合CD46的抗体或所述其CD46结合片段结合于CD46的结构域1或2。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述第二抗癌剂包含一个或多个互补决定区(CDR)序列，所述一个或多个CDR序列包含选自SEQ ID NO:1-126的氨基酸序列。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述一个或多个CDR序列包含SEQ ID NO:1-3、10-15、64-66或73-78中的任何一个。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述第二抗癌剂包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，所述HC可变区包含三个CDR：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，所述LC可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述第二抗癌剂进一步包含与所述特异性结合CD46的抗体偶联或与所述其CD46结合片段偶联的细胞毒性效应子。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述细胞毒性效应子包含第二药物或其前药、肽、蛋白质、含有所述药物或其前药的脂质体、放射性核苷酸、病毒颗粒或螯合物。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述细胞毒性效应子包含第二药物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述第二药物包含抗癌药物、化疗剂、微管抑制剂、DNA损伤剂或聚合酶抑制剂。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述第二药物包含澳瑞他汀(auristatin)、多拉司他汀-10(dolastatin-10)或美登素(maytansine)，或其衍生物。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述第二药物包含单甲基澳瑞他汀F(MMAF)、澳瑞他汀E(AE)、单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、缬氨酸-瓜氨酸MMAE(vcMMAE)或缬氨酸-瓜氨酸MMAF(vcMMAF)。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述第二药物包含单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。
24.根据权利要求17至23中任一项所述的方法，其中所述细胞毒性效应子与所述特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段的比率为约2:1、4:1、6:1或8:1。
25.根据权利要求17至23中任一项所述的方法，其中所述细胞毒性效应子与所述特异性结合CD46的抗体或其CD46结合片段的比率为约4:1。
26.根据权利要求17至25中任一项所述的方法，其中所述细胞毒性效应子通过接头与所述特异性结合CD46的抗体偶联。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述接头包含肽、小分子或其组合。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基(mc-vc-PAB)。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述癌症包含卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、间皮瘤、淋巴瘤、肝癌、尿路上皮癌、胃癌、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤或宫颈癌。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述癌症不是前列腺癌或多发性骨髓瘤。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述第一抗癌剂作为第一药物组合物的一部分施用。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述第二抗癌剂作为所述第一药物组合物的一部分施用。
35.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述第二抗癌剂作为第二药物组合物的一部分施用。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的方法，其中所述第一药物组合物和/或所述第二药物组合物包含约10至30mM组氨酸缓冲液。
37.根据权利要求33至36中任一项所述的方法，其中所述第一药物组合物和/或所述第二药物组合物包含冷冻保护剂。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述冷冻保护剂是糖、蔗糖或海藻糖。
39.根据权利要求37或38所述的方法，其中所述冷冻保护剂是蔗糖或海藻糖。
40.根据权利要求33至39中任一项所述的方法，其中所述第一药物组合物和/或所述第二药物组合物包含稳定剂。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述稳定剂防止所述第一抗癌剂变性，防止所述第二抗癌剂聚集或防止以上两者。
42.根据权利要求40或41所述的方法，其中所述稳定剂包含聚山梨醇酯。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的方法，其中所述稳定剂是聚山梨醇酯80。
44.根据权利要求33至43中任一项所述的方法，其中所述第一药物组合物和/或所述第二药物组合物包含约5.0至7.0的pH。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中向所述人类受试者口服、鼻腔、直肠、腹膜内、皮下、经皮、肌内或静脉内施用所述第一抗癌剂和/或所述第二抗癌剂。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的方法，其中通过静脉内输注向所述人类受试者施用所述第一抗癌剂和/或所述第二抗癌剂。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的方法，其中以有效量施用所述第一抗癌剂和/或所述第二抗癌剂。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述第二抗癌剂的所述有效量包含约1.0至5.0mg/kg的剂量。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述剂量为约1.2mg/kg。
50.根据权利要求48所述的方法，其中所述剂量为约1.8mg/kg。
51.根据权利要求48所述的方法，其中所述剂量为约2.4mg/kg。
52.根据权利要求48所述的方法，其中所述剂量为约3.2mg/kg。
53.根据权利要求48至52中任一项所述的方法，其中每2-4周施用所述剂量。
54.根据权利要求48至53中任一项所述的方法，其中约每3周施用所述剂量。
55.根据权利要求47至54中任一项所述的方法，其中所述第一抗癌剂的所述有效量增加所述癌细胞对所述第二抗癌剂的应答。
56.根据权利要求1至55中任一项所述的方法，其中所述癌细胞表面上增加的CD46表达是相对于对照测量或相对于基线测量的。
57.根据权利要求1至56中任一项所述的方法，其中所述第一抗癌剂增强所述第二抗癌剂对所述癌细胞的抗体依赖性细胞毒性活性。
58.根据权利要求47至57中任一项所述的方法，其中所述第一抗癌剂或所述第二抗癌剂的所述有效量低于不包括施用所述第一抗癌剂和所述第二抗癌剂两者的方法中的有效量。
59.根据权利要求1至58中任一项所述的方法，其中第一剂所述第一抗癌剂在第一剂所述第二抗癌剂之前施用。
60.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：向所述受试者施用第一抗癌剂以及向所述受试者施用第二抗癌剂，所述第二抗癌剂包含与细胞毒性效应子偶联的抗CD46抗体，其中所述第一抗癌剂和所述第二抗癌剂的组合在治疗所述受试者的癌症方面具有协同作用，其中所述第一抗癌剂不是泊马度胺、来那度胺或恩杂鲁胺，并且其中所述癌症不是前列腺癌或多发性骨髓瘤。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述第一抗癌剂不是泊马度胺类似物、来那度胺类似物或恩杂鲁胺类似物。
62.根据权利要求60或61所述的方法，其中所述第一抗癌剂包含药物或其前药、第一抗体、肽、蛋白质、含有所述药物或其前药的脂质体、放射性核素、病毒颗粒或螯合物。
63.根据权利要求60至62中任一项所述的方法，其中所述第一抗癌剂包含药物。
64.根据权利要求60至63中任一项所述的方法，其中所述药物包含抗癌药物、化疗剂、微管抑制剂、DNA损伤剂或聚合酶抑制剂。
65.根据权利要求60至64中任一项所述的方法，其中所述第一抗癌剂包含免疫疗法。
66.根据权利要求60至65中任一项所述的方法，其中所述第二抗癌剂结合于在所述癌细胞上表达的CD46并且内化进入所述癌细胞中。
67.根据权利要求60至66中任一项所述的方法，其中所述第二抗癌剂通过巨胞饮内化进入所述癌细胞中。
68.根据权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述抗CD46抗体包含IgG重链的恒定区。
69.根据权利要求60至68中任一项所述的方法，其中所述抗CD46抗体包含IgG1重链的恒定区。
70.根据权利要求60至69中任一项所述的方法，其中所述抗CD46抗体结合于CD46的结构域1或2。
71.根据权利要求60至70中任一项所述的方法，其中所述抗CD46抗体包含一个或多个互补决定区(CDR)序列，一个或多个CDR序列选自SEQ ID NO:1-126。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述一个或多个CDR序列包含SEQ ID NO:1-3、10-15、64-66或73-78中的任何一个。
73.根据权利要求60至72中任一项所述的方法，其中所述抗CD46抗体包含重链(HC)可变区和轻链(LC)可变区，所述HC可变区包含三个CDR：HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3，所述LC可变区包含三个CDR：LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3，其中所述HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述LC CDR1、LCCDR2和LC CDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列。
74.根据权利要求60至73中任一项所述的方法，其中所述细胞毒性效应子包含第二药物或其前药、肽、蛋白质、含有所述药物或其前药的脂质体、放射性核苷酸、病毒颗粒或螯合物。
75.根据权利要求60至74中任一项所述的方法，其中所述细胞毒性效应子包含第二药物。
76.根据权利要求60至75中任一项所述的方法，其中所述第二药物包含抗癌药物、化疗剂、微管抑制剂、DNA损伤剂或聚合酶抑制剂。
77.根据权利要求60至75中任一项所述的方法，其中所述第二药物包含澳瑞他汀、多拉司他汀-10或美登素，或其衍生物。
78.根据权利要求60至75中任一项所述的方法，其中所述第二药物包含单甲基澳瑞他汀F(MMAF)、澳瑞他汀E(AE)、单甲基澳瑞他汀E(MMAE)、缬氨酸-瓜氨酸MMAE(vcMMAE)或缬氨酸-瓜氨酸MMAF(vcMMAF)。
79.根据权利要求60至75中任一项所述的方法，其中所述第二药物包含单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。
80.根据权利要求60至79中任一项所述的方法，其中所述细胞毒性效应子与所述抗CD46抗体的比率为约2:1、4:1、6:1或8:1。
81.根据权利要求60至79中任一项所述的方法，其中所述细胞毒性效应子与所述抗CD46抗体的比率为约4:1。
82.根据权利要求60至81中任一项所述的方法，其中所述细胞毒性效应子通过接头与所述抗CD46抗体偶联。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述接头包含肽、小分子或其组合。
84.根据权利要求82或83所述的方法，其中所述接头包含马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基(mc-vc-PAB)。
85.根据权利要求60至84中任一项所述的方法，其中所述癌症包含卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、胰腺癌、间皮瘤、淋巴瘤、肝癌、尿路上皮癌、胃癌、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤或宫颈癌。
86.根据权利要求60至85中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
87.根据权利要求60至86中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
88.根据权利要求60至87中任一项所述的方法，其中所述第一抗癌剂作为第一药物组合物的一部分施用。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述第二抗癌剂作为所述第一药物组合物的一部分施用。
90.根据权利要求60至88中任一项所述的方法，其中所述第二抗癌剂作为第二药物组合物的一部分施用。
91.根据权利要求88至90中任一项所述的方法，其中所述第一药物组合物和/或所述第二药物组合物包含约10至30mM组氨酸缓冲液。
92.根据权利要求88至91中任一项所述的方法，其中所述第一药物组合物和/或所述第二药物组合物包含冷冻保护剂。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述冷冻保护剂是糖、蔗糖或海藻糖。
94.根据权利要求92或93所述的方法，其中所述冷冻保护剂是蔗糖或海藻糖。
95.根据权利要求88至94中任一项所述的方法，其中所述第一药物组合物和/或所述第二药物组合物包含稳定剂。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述稳定剂防止所述第一抗癌剂变性，防止所述第二抗癌剂聚集或防止以上两者。
97.根据权利要求95或96所述的方法，其中所述稳定剂包含聚山梨醇酯。
98.根据权利要求95至97中任一项所述的方法，其中所述稳定剂是聚山梨醇酯80。
99.根据权利要求88至98中任一项所述的方法，其中所述第一药物组合物和/或所述第二药物组合物包含约5.0至7.0的pH。
100.根据权利要求60至99中任一项所述的方法，其中向所述人类受试者口服、鼻腔、直肠、腹膜内、皮下、经皮、肌内或静脉内施用所述第一抗癌剂和/或所述第二抗癌剂。
101.根据权利要求60至100中任一项所述的方法，其中通过静脉内输注向所述人类受试者施用所述第一抗癌剂和/或所述第二抗癌剂。
102.根据权利要求60至101中任一项所述的方法，其中以有效量施用所述第一抗癌剂和/或所述第二抗癌剂。
103.根据权利要求102所述的方法，其中所述第二抗癌剂的所述有效量包含约1.0至5.0mg/kg的剂量。
104.根据权利要求103所述的方法，其中所述剂量为约1.2mg/kg。
105.根据权利要求103所述的方法，其中所述剂量为约1.8mg/kg。
106.根据权利要求103所述的方法，其中所述剂量为约2.4mg/kg。
107.根据权利要求103所述的方法，其中所述剂量为约3.2mg/kg。
108.根据权利要求103至107中任一项所述的方法，其中每2-4周施用所述剂量。
109.根据权利要求103至108中任一项所述的方法，其中约每3周施用所述剂量。
110.根据权利要求102至109中任一项所述的方法，其中所述第一抗癌剂的所述有效量增加所述癌细胞对所述第二抗癌剂的应答。
111.根据权利要求60至110中任一项所述的方法，其中所述癌细胞上增加的CD46表达是相对于对照测量或相对于基线测量的。
112.根据权利要求60至111中任一项所述的方法，其中所述第一抗癌剂增强所述第二抗癌剂对所述癌细胞的抗体依赖性细胞毒性活性。
113.根据权利要求102至112中任一项所述的方法，其中所述第一抗癌剂或所述第二抗癌剂的所述有效量低于不包括施用所述第一抗癌剂和所述第二抗癌剂两者的方法中的有效量。
114.根据权利要求60至113中任一项所述的方法，其中第一剂所述第一抗癌剂在第一剂所述第二抗癌剂之前施用。
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JP6730260B2 (ja) * 2014-09-12 2020-07-29 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア マクロピノサイトーシスによるヒト抗ｃｄ４６抗体及び標的とされた癌治療薬

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