KR20230146526A - 특정 유방암의 치료에서 her2를 표적으로 하는 항체-약물접합체의 용도 - Google Patents

특정 유방암의 치료에서 her2를 표적으로 하는 항체-약물접합체의 용도 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 간 전이가 있는 유방암 환자 또는 폐 전이가 없는 유방암 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 Her2를 표적으로 하는 항체-약물 접합체의 용도를 제공한다. 대조군 약물군 (라파티닙 + 카페시타빈)과 비교하여, 간 전이가 있는 유방암 환자의 치료 및 폐 전이가 없는 유방암 환자의 치료에 본 개시내용이 제공하는 항체-약물 접합체를 적용하면, 환자의 생존 시간이 유의하게 개선될 수 있고, 높은 임상적 및 사회적 가치를 갖는다.

Description

특정 유방암의 치료에서 HER2를 표적으로 하는 항체-약물 접합체의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 2월 18일에 출원된 중국 출원 번호 CN202110189905.8 및 2021년 5월 10일에 출원된 CN202110506596.2의 우선권 이익을 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
ASCII 텍스트 파일에 대한 서열 목록의 제출
ASCII 텍스트 파일에 대한 다음 제출물의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다: 서열 목록의 컴퓨터 판독 가능 형태 (CRF) (파일명: 761682008242SEQLIST.TXT, 기록 날짜: 2022년 2월 4일, 크기: 9,972 바이트).
기술분야
본 개시내용은 암의 정확한 치료 분야, 상이한 생물학적 행동, 임상 지표 또는 질환 분자 유형을 갖는 유방암의 치료에 있어서의 HER2 (인간 표피 성장 인자 수용체 2)를 표적으로 하는 항체-약물 접합체의 용도에 관한 것이다.
일찍이 1986년에 연구자들은 투여량의 정밀도 문제를 제기하였다 (Coops W J. Precision of dosage [J]. Tijdschr Diergeneeskd, 1986, 111(2): 91). 2010년에 미국 의학계는 "정밀 의료 (Precision Medicine)"라는 개념을 제안하였다 (Shen B, Hwang J. The clinical utility of precision medicine: properly assessing the value of emerging diagnostic tests [J]. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2010, 88(6): 754-756). 2015년 당시 미국 오바마 대통령은 연두교서에서 암 및 기타 질환들이 정밀하고 개별화된 의약품의 목표를 달성하기를 희망하면서 "정밀 의료 계획(Precision Medicine Initiative)"을 제안하였다 (Jackson D. Obama pushes 'Precision Medicine Initiative' [N]. USA TODAY, 2015-1-30). 이것은 주로 현재 대부분의 의료 치료가 "평균 환자"를 위해 설계되었기 때문이며, 일부 환자의 치료를 위해 이러한 "천편일률적인 접근방식" 접근방식은 매우 성공적일 수 있지만, 다른 환자에게는 그렇지 않다. 정밀 의료는 종종 개인 맞춤형 의료로도 이해되는데, 넓은 의미에서 "정밀"은 올바른 환자에 대한 가장 적절한 치료를 지칭하며, 즉, 어떤 약물이 특정 집단에 가장 효과적인지, 어떤 치료 약물이 효과가 없는지 또는 더 큰 독성 및 부작용을 가져올 수 있는지 임상적으로 결정하는 것이 필요하고; 환자 개개인이 다르기 때문에 "개인 맞춤형 정보"가 필요한데, 임상적으로는 특정 환자의 특정 질환을 정확하게 분류하여 정확하고 최적의 치료제를 처방하여 환자에게 보다 효과적이고 안전하며 경제적인 의료 서비스를 제공하는 것이 필요하다.
유방암은 여성에게 흔한 악성 종양이다. 사람들의 생활 습관과 생태 환경의 변화로 인해 유방암의 발병률도 상당히 증가하고 있다. 지난 100년간, 유방암의 치료는 유방 보존술, 보조 요법, 내분비 요법, 표적 요법 등의 제안과 홍보를 거쳐왔다. 관련 임상 실습 및 임상 연구 결과는 질환의 치료에 대한 많은 경험과 데이터를 축적하고 질환 진단의 전반적인 수준을 개선시켰다. 그러나 유방암의 임상적 치료는 항상 조직병리학에 기반을 두었지만, 동일한 병리학적 유형과 동일한 임상적 병기의 유방암 환자에게 동일한 요법을 사용할 경우 환자마다 치료 민감도와 예후가 크게 달라진다. 분명히, 전통적인 조직병리학적 진단 및 임상적 병기 결정은 더 이상 종양 연구의 개발 요구를 잘 충족시킬 수 없다. 실제로, 유방암 환자마다 연령, 민족성, 경제력, 종양 가족력, 병리학적 유형, 병리학적 등급, 종양 위치, 종양 크기, 림프절 전이, 임상 단계 및 질환 분자 유형과 같은 생물학적 행동 및 임상 지표가 다르다. 이것은 또한 동일한 조직학적 유형의 유방암의 치료 반응, 생존 및 기타 측면에서 명백한 차이를 보이는 주요 원인이다. 따라서, 임상 실습에서는 환자의 다양한 생물학적 형태, 임상 지표, 질환 분자 유형 등에 따라 치료를 분류하여 정밀한 개인 맞춤형 치료의 목적 (개인차에 따른 최적의 치료 약물 제공)을 달성해야 한다.
중국 특허 공개 번호 CN105008398A는 HER2에 특이적으로 결합할 수 있고 MMAE의 약물 모이어티를 갖는 항체-약물 접합체 (즉, 디시타맙 베도틴)을 개시한다. 현재, 이 약물은 유방암을 포함한 다양한 HER2-발현 (IHC 1+ 이상) 암 적응증, 예컨대 위암 및 요로 상피암 및 HER2-저발현 (IHC 2+/FISH- 또는 IHC 1+) 암 적응증, 예컨대 HER2-저발현 유방암에 대한 치료제로서 연구되고 있다. 2020년 8월에 NMPA는 국소 진행성 또는 전이성 위암 (위식도 접합부 선암종 포함) 환자의 치료를 위한 디시타맙 베도틴의 신약 신청을 승인하였다. 같은 해 9월 미국 FDA는 HER2-발현 (IHC 2+ 또는 IHC 3+) 국소 진행성 또는 전이성 요로 상피 세포 암종 적응증의 2차-라인 치료를 위해 디시타맙 베도틴에 혁신적인 치료제 지정을 부여하였다. 또한, 이 신약은 미국 FDA로부터 요로 상피 세포 암종 및 위암 치료를 위한 패스트 트랙 지정을 부여받았다.
특허 출원, 특허 간행물, UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호를 포함하여 본원에 인용된 모든 참고문헌은 마치 각각의 개별 참고문헌이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함된 것으로 표시된 것처럼 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
요약
본 개시내용은 항-HER2 항체-약물 접합체 (ADC)로 유방암 환자를 치료하기 위한 방법 및 용도를 제공한다. 이러한 방법 및 용도는, 적어도 부분적으로, ADC가 간 전이가 있는 유방암 환자 또는 폐 전이가 없는 유방암 환자를 치료하기 위해 사용될 때 예기치 않은 기술적 효과를 생성한다는 본 출원인의 놀라운 발견을 입증하는 본원에 제시된 임상 데이터의 심층 분석을 기반으로 한다. 기존의 표준 요법과 비교하여, 무진행-생존 (progression-free survival)이 유의하게 연장되었다.
예를 들어, 간 전이가 있는 유방암 환자에서, 디시타맙 베도틴 치료군의 무진행-생존 시간은 12.5개월이었고, 카페시타빈 + 라파티닙 군의 무진행-생존 시간은 5.6개월이었다. 폐 전이가 없는 유방암 환자에서, 디시타맙 베도틴 치료군의 무진행-생존 시간은 10.9개월이었고, 카페시타빈 + 라파티닙 군의 무진행-생존 시간은 5.6개월이었다. 대조적으로, 본 발명에서 제공하는 항체-약물 접합체 (ADC, 특히 디시타맙 베도틴)의 효능은 유방암 환자의 전체 샘플에서, 및 골 전이가 없는 유방암 환자의 하위군에서, 또는 내장 전이가 없는 유방암 환자의 하위군에서 통계적으로 유의한 이점을 나타내지 않으므로, 간 전이가 있는 유방암 환자 또는 폐 전이가 없는 유방암 환자에서 나타난 우수한 결과는 의외였다.
전반적으로, 디시타맙 베도틴은 간 전이가 있는 유방암 환자 또는 폐 전이가 없는 유방암 환자의 무진행 시간 및 생존 시간을 효과적으로 연장시켜, 환자에게 보다 정확한 치료 옵션을 제공한다. 즉, 본 발명에서 제공하는 항체-약물 접합체 (ADC, 특히 디시타맙 베도틴)를 간 전이가 있는 유방암 환자의 치료 또는 폐 전이가 없는 유방암 환자의 치료에 적용하면, 해당 환자에 대해 "정확한 치료"를 달성할 수 있다. 대조군에 비해, 간 전이가 있는 유방암 환자 및 폐 전이가 없는 유방암 환자에서 디시타맙 베도틴 치료군의 임상 적용은 큰 의의가 있으며, 환자의 질환 진행 및 가능한 생존 시간을 크게 연장시킨다.
간 전이가 있는 유방암 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항체-약물 접합체 (ADC)의 용도가 본원에 제공되며, 여기서 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지며, 상기 식에서 Ab는 항-Her2 (인간 표피 성장 인자 수용체 2) 항체를 나타내고; L은 링커를 나타내고; U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고; n은 1 내지 8의 정수이고 각각의 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타내며, 여기서 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며; 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린- 시트룰린-p-아미노벤질옥시 (mc-vc-pAB)를 포함하고 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬간 디설파이드 결합 부위이고; 세포독성 분자 U는 MMAE (모노메틸 오리스타틴 E)를 포함한다. 폐 전이가 없는 유방암 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항체-약물 접합체 (ADC)의 용도가 추가로 본원에 제공되며, 여기서 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지며, 상기 식에서 Ab는 항-Her2 (인간 표피 성장 인자 수용체 2) 항체를 나타내고; L은 링커를 나타내고; U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고; n은 1 내지 8의 정수이고 각각의 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타내며, 여기서 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며; 링커 L은 말레이미도- 카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시 (mc-vc-pAB)를 포함하고 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬간 디설파이드 결합 부위이고; 세포독성 분자 U는 MMAE (모노메틸 오리스타틴 E)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 유방암 환자는 HER2 발현에 대해 양성이다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 HER2 양성이다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 형광 제자리 부합법 (fluorescence in situ hybridization, FISH) 검정 (FISH) 및/또는 면역조직화학 (immunohistochemistry, IHC) 검정을 기반으로 HER2 양성이다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플에서 HER2 발현은 IHC3+; IHC2+ 또는 IHC3+; IHC2+ 또는 FISH+; IHC3+ 또는 FISH+; IHC2+ 및 FISH+; IHC3+ 및 FISH+; 또는 IHC3+ 및 FISH-이거나 검출되지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 에스트로겐 수용체 (ER) 양성 및/또는 프로게스테론 수용체 (PR) 양성이다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 에스트로겐 수용체 (ER) 양성 또는 프로게스테론 수용체 (PR) 양성이다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 ER 음성 및 PR 음성이다. 일부 실시양태에서, 환자는 국소 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 IV기 유방암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 절제불가능한 유방암을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 여기서 VH 영역은 GYTFTDYY (서열 번호:3)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, VNPDHGDS (서열 번호:4)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 ARNYLFDH (서열 번호:5)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; 여기서 VL 영역은 QDVGTA (서열 번호:6)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, WAS (서열 번호:7)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 HQFATYT (서열 번호:8)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 여기서 VH 영역은 DYYIH (서열 번호:11)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, RVNPDHGDSYYNQKFKD (서열 번호:12)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 ARNYLFDHW (서열 번호:13)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; 여기서 VL 영역은 KASQDVGTAVA (서열 번호:14)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, WASIRHT (서열 번호:15)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 HQFATYT (서열 번호:8)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 여기서 VH 영역은 EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDH GDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS (서열 번호:9)의 아미노산 서열을 포함하고; 그리고/또는 여기서 VL 영역은 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK (서열 번호:10)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 여기서 VH 영역은 EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS (서열 번호:9)의 아미노산 서열을 포함하고; 여기서 VL 영역은 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK (서열 번호:10)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 뮤린, 키메라 또는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 IgG 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄의 아미노산 서열은 서열 번호:1로 표시되고, 항체의 경쇄의 아미노산 서열은 서열 번호:2로 표시된다. 일부 실시양태에서, 항체의 중쇄의 아미노산은 C-말단 라이신 없이 서열 번호:1로 표시되고, 항체의 경쇄의 아미노산 서열은 서열 번호:2로 표시된다.
일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 디시타맙 베도틴 또는 그의 바이오시밀러이다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체의 평균 DAR (즉, 약물-대-항체 비율) 값은 2 내지 7의 임의의 수이다. 일부 실시양태에서, 평균 DAR 값은 4 ± 0.5이다.
일부 실시양태에서, 환자는 이전에 화학요법 약물, 표적 요법, 면역요법 및 내분비 요법 중 하나 이상의 사전 치료를 받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 탁산 전신 요법을 받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전에 트라스투주맙 또는 그의 바이오시밀러를 사용한 전신 요법을 적어도 1회 받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 약제는 비강내, 피하, 피내, 근육내 또는 정맥내 투여될 것이다. 일부 실시양태에서, 약제는 2주마다 2.0 mg/kg의 용량으로 투여될 것이다. 일부 실시양태에서, 약제는 단일요법으로 투여될 것이다. 일부 실시양태에서, 유방암 환자에게 항체-약물 접합체를 투여하면 카페시타빈 및 라파티닙을 투여하는 것 비해 무진행-생존 (PFS)이 개선된다.
치료학적 유효량의 항체-약물 접합체 (ADC)를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 유방암을 치료하는 방법이 추가로 본원에 제공되며, 여기서 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지며, 상기 식에서 Ab는 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2)에 특이적으로 결합하는 항체를 나타내고; L은 링커를 나타내고; U는 세포독성 분자를 나타내고; n은 각각의 항체에 접합된 세포독성 분자(들)의 수를 나타내는 1 내지 8의 정수이고, 여기서 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며; 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시 (mc-vc-pAB)를 포함하고 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬간 디설파이드 결합 부위이고; 세포독성 분자 U는 MMAE (모노메틸 오리스타틴 E)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자는 간 전이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 폐 전이를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 간 전이를 가지며 폐 전이를 갖지 않는다.
일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 HER2 양성이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 HER2를 발현하며, 예를 들어 HER2를 과발현한다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 형광 제자리 부합법 (FISH) 검정 (FISH) 및/또는 면역조직화학 (IHC) 검정을 기반으로 HER2 양성이다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플에서 HER2 발현은 IHC3+; IHC2+ 또는 IHC3+; IHC2+ 또는 FISH+; IHC3+ 또는 FISH+; IHC2+ 및 FISH+; IHC3+ 및 FISH+; 또는 IHC3+ 및 FISH-이거나 검출되지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 에스트로겐 수용체 (ER) 양성 및/또는 프로게스테론 수용체 (PR) 양성이다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 에스트로겐 수용체 (ER) 양성 및 프로게스테론 수용체 (PR) 양성이다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 ER 음성 및 PR 음성이다.
일부 실시양태에서, 환자는 국소 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 IV기 유방암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 절제불가능한 유방암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 유방암은 조직학 및/또는 세포학에 의해 확립된 침윤성 국소 진행성 또는 전이성 유방암이고, 절제불가능하다.
일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 여기서 VH 영역은 GYTFTDYY (서열 번호:3)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, VNPDHGDS (서열 번호:4)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 ARNYLFDH (서열 번호:5)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; 그리고/또는 상기 VL 영역은 QDVGTA (서열 번호:6)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, WAS (서열 번호:7)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 HQFATYT (서열 번호:8)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 여기서 VH 영역은 GYTFTDYY (서열 번호:3)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, VNPDHGDS (서열 번호:4)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 ARNYLFDH (서열 번호:5)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; 여기서 VL 영역은 QDVGTA (서열 번호:6)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, WAS (서열 번호:7)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 HQFATYT (서열 번호:8)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 상기 VH 영역은 DYYIH (서열 번호:11)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, RVNPDHGDSYYNQKFKD (서열 번호:12)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 ARNYLFDHW (서열 번호:13)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; 그리고/또는 상기 VL 영역은 KASQDVGTAVA (서열 번호:14)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, WASIRHT (서열 번호:15)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 HQFATYT (서열 번호:8)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 여기서 VH 영역은 DYYIH (서열 번호:11)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, RVNPDHGDSYYNQKFKD (서열 번호:12)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 ARNYLFDHW (서열 번호:13)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; 여기서 VL 영역은 KASQDVGTAVA (서열 번호:14)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, WASIRHT (서열 번호:15)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 HQFATYT (서열 번호:8)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 여기서 VH 영역은 EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDH GDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS (서열 번호:9)의 아미노산 서열을 포함하고; 그리고/또는 여기서 VL 영역은 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK (서열 번호:10)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 여기서 VH 영역은 EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS (서열 번호:9)의 아미노산 서열을 포함하고; 여기서 VL 영역은 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHT GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK (서열 번호:10)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 IgG 항체, 예를 들어, 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 Fc 영역, 예를 들어, 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열 번호:1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 C-말단 라이신 없이 서열 번호:1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호:2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 디시타맙 베도틴 또는 그의 바이오시밀러이다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체의 평균 약물-대-항체 비율 (DAR)은 2 내지 7의 임의의 수이고, 예를 들어, 평균 DAR 값은 4 ± 0.5이다.
일부 실시양태에서, ADC의 투여 전에, 환자는 이전에 화학요법제, 표적 요법, 면역요법 또는 내분비 요법을 포함하는 하나 이상의 사전 치료를 받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, ADC의 투여 전에, 환자는 탁산 전신 요법을 받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, ADC의 투여 전에, 환자는 트라스투주맙 또는 그의 바이오시밀러를 사용한 전신 요법을 적어도 1회 받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, ADC의 투여 전에, 환자는 항-HER2 항체를 사용한 전신 요법을 적어도 1회 받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, ADC는 비강내, 피하, 피내, 근육내, 또는 정맥내 투여된다. 일부 실시양태에서, ADC는 2주마다 2.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ADC는 단일요법으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ADC의 투여는 카페시타빈 및 라파티닙의 투여에 비해 환자의 무진행-생존 (PFS)을 개선시킨다. 일부 실시양태에서, ADC는 ADC 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 투여된다.
본 명세서에 기술된 다양한 실시양태의 특성 중 하나, 일부 또는 전부가 조합되어 본 발명의 다른 실시양태를 형성할 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명의 이러한 측면 및 다른 측면은 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이다. 본 발명의 이러한 실시양태 및 다른 실시양태는 다음의 상세한 설명에 의해 추가로 설명된다.
도 1은 모노메틸 오리스타틴 E (MMAE)의 구조의 개략도이다.
도 2는 가능한 접합 조건 중 하나 하에서 본 개시내용의 구조적 일반식 Ab-(L-U)n (L은 설프하이드릴 접합을 통해 항체의 하나 이상의 사슬간 디설파이드 결합 부위에 연결됨)의 항체-약물 접합체의 예시적인 구조의 개략도이며, 상기 식에서 n은 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8이고; L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시 (mc-vc-pAB)이고; U는 MMAE이고; "-L-U"의 구조는 하기와 같다:
I. 정의
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 해당 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 이해되는 바와 동일한 의미를 가지고 있다. 해당 분야 내 정의 및 용어에 대해, 통상의 지식을 가진 자는 보다 세부적인 사항에 대하여 분자생물학의 현재 프로토콜(Ausubel)을 참조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 아미노산에 대한 세 문자 및 한 문자 코드는 J. biol. chem, 243, p3558 (1968)에 기술되어 있다.
본 발명에서, 항체의 가변 도메인의 상보적 결정 영역 (CDR)의 결정 또는 넘버링 방법은 해당 기술분야에서 잘 알려진 IMGT, 카바트 (Kabat), 초티아 (Chothia), AbM 및 접촉 방법을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "항체"는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체) 및 항원 결합 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 항체 구조를 포괄한다. 본 발명에서 사용되는 "항원 결합 단편"은 항체의 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역을 포함하고 그의 소스 항체와 동일한 결합 특이성과 충분한 친화성을 유지하기에 충분한 항체 단편을 지칭한다. 특히, 항원 결합 단편은 Fab, F(ab'), 및 F(ab')2를 포함하며, 이는 특정 항원이 폴리펩타이드에 결합하도록 만들기에 충분한 적어도 하나의 면역글로불린 단편을 함유한다. 상기 단편은 합성에 의해, 또는 효소적 방법에 의해, 온전한 면역글로불린의 화학적 절단에 의해 제조되거나, 재조합 DNA 기술을 사용하여 유전적으로 조작될 수 있다. 상기 단편의 생성 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "뮤린 항체"는 해당 기술분야의 지식 및 기술에 따라 제조된 모노클로날 항체이다. 제조하는 동안, 해당 항원을 대상체에게 주입한 다음 원하는 서열 또는 기능적 특징을 갖는 항체를 발현하는 하이브리도마를 단리시켰다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 뮤린 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 뮤린 κ 또는 λ 사슬 또는 이의 변이체의 경쇄 불변 영역 또는 추가로 포함할 수 있거나, 또는 뮤린 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 이의 변이체의 중쇄 불변 영역을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "키메라 항체"는 뮤린 항체의 가변 영역과 인간 항체의 불변 영역의 융합체이고, 뮤린 항체에 의해 유도되는 면역반응을 감소시킬 수 있는 항체이다. 키메라 항체를 확립할 때, 뮤린 특이적 모노클로날 항체를 분비하는 하이브리도마가 먼저 확립된다. 그 다음, 가변 영역 유전자가 뮤린 하이브리도마 세포로부터 클로닝되고, 필요에 따라 불변 영역 유전자는 인간 항체로부터 클로닝된다. 마우스 가변 영역 유전자와 인간 불변 영역 유전자를 연결하여 키메라 유전자를 형성하고 인간 벡터에 삽입한다. 마지막으로, 키메라 항체 분자는 진핵 산업 시스템 또는 원핵 산업 시스템에서 발현된다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 키메라 항체의 항체 경쇄는 인간 κ 또는 λ 사슬 또는 이의 변이체의 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 키메라 항체의 항체 중쇄는 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, 또는 이의 변이체의 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4, 또는 이의 변이체의 중쇄 불변 영역으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 인간 IgG2 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 대안적으로, 아미노산 변이가 발생한 후 ADCC 독성 (항체-의존성 세포-매개 세포독성)이 없는 IgG4를 사용한다.
CDR-이식 항체로도 알려져 있는, 본 발명에서 사용되는 용어 "인간화 항체"는 마우스 CDR 서열을 인간 항체 가변 영역 프레임워크 (즉, 상이한 유형의 인간 생식계열 항체 프레임워크 서열)에 이식하여 생성된 항체를 지칭한다. 이는 비-인간 항체에서 유래된 CDR 영역을 포함하고 나머지 항체 분자는 하나의 인간 항체 (또는 여러 인간 항체)에서 유래한다. 또한, 결합 친화성을 보존하기 위해, 프레임워크 영역 (FR이라고 함) 세그먼트의 일부 잔기가 변형될 수 있다 (Jones 등, Nature, 321:522-525, 1986; Verhoeyen 등, Science, 239:1534-1536, 1988; 및 Riechmann 등, Nature, 332:323-327, 1988). 본 발명에 따른 인간화 항체 또는 이의 단편은 해당 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 기술에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, Singer 등, J. Immun. 150:2844-2857, 1992; Mountain 등, Biotechnol. Genet. Eng. Rev., 10: 1-142, 1992; 또는 Bebbington 등, Bio/Technology, 10: 169-175, 1992에 기술된 바와 같음).
본 발명에서 사용되는 용어 평균 "DAR" 값, 즉 약물-대-항체 비율은 항체-약물 접합체 제제에서 항체에 연결된 약물 수의 평균 값을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "설프하이드릴 접합"은 링커가 항체 상의 자유 설프하이드릴 기에 공유결합으로 연결되는 접합 수단을 지칭한다. 시스테인은 항체에 디설파이드 결합 형태로 존재하며, IgG 항체에는 4쌍의 사슬간 디설파이드 결합이 있어 환원되기 쉽다. 따라서, 항체-약물 접합체를 제조하는 동안, IgG 항체 내 4쌍의 사슬간 디설파이드 결합이 종종 감소하여, 상기 언급한 "항체 상에 자유 설프하이드릴 기"가 생성된다. 더욱이, 이것은 단지 IgG 항체에 4쌍의 사슬간 디설파이드 결합이 있고, 이들이 환원될 때 최대 8개의 자유 설프하이드릴 기가 생성될 것이고, IgG 항체는 최대 8개의 설프하이드릴 접합 부위를 가질 것이기 때문이다. 따라서, 일반식 Ab-(L-U)n의 항체-약물 접합체에서 n이 1인 경우, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 1개 부위에 공유결합으로 연결될 수 있고; 유사하게, n이 2일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 2개 부위에 공유결합으로 연결될 수 있고; n이 3일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 3개의 부위에 연결될 수 있고; n이 4일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 4개의 부위에 공유결합으로 연결될 수 있고; n이 5일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 5개의 부위에 공유결합으로 연결될 수 있고; n이 6일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 6개의 부위에 공유결합으로 연결될 수 있고; n이 7일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 7개의 부위에 공유결합으로 연결될 수 있고; n이 8일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위에 공유결합으로 연결될 수 있다.
II. 용도 및 방법
본 개시내용의 소정의 측면은 HER2에 결합하는 항체-약물 접합체 (뿐만 아니라 이를 위한 방법 및 용도)에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 관련된 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지며, 상기 식에서 Ab는 항-HER2 (인간 표피 성장 인자 수용체 2) 항체를 나타내고; L은 링커를 나타내고; U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고; n은 1 내지 8 (예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8)의 정수이고 각각의 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 세포독성 분자는 오리스타틴 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 오리스타틴은 천연물 도라스타틴의 유도체이다. 예시적인 오리스타틴은 돌로스타틴-10, 오리스타틴 E, 오리스타틴 T, MMAE (N-메틸발린-발린-돌라이소류인-돌라프로인-노르에페드린 또는 모노메틸 오리스타틴 E) 및 MMAF (N- 메틸발린-발린-돌라이소류인-돌라프로인-페닐알라닌 또는 도발린-발린- 돌라이소류닌-돌라프로인-페닐알라닌), AEB (오리스타틴 E와 파라아세틸 벤조산의 반응에 의해 생성된 에스테르), AEVB (오리스타틴 E와 벤조일발레르산 반응에 의해 생성된 에스테르), 및 AFP (디메틸발린-발린-돌라이소류인-돌라프로인-페닐알라닌-p-페닐렌디아민 또는 오리스타틴 페닐알라닌 페닐렌디아민)을 포함한다. WO 2015/057699는 MMAE를 포함하는 PEG화된 오리스타틴을 기술한다. 사용이 고려되는 추가적인 돌로스타틴 유도체는 임의의 목적을 위해 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 9,345,785에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 세포독성 분자는 MMAE이다. 다른 실시양태에서, 세포독성제는 MMAF이다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 항체-약물 접합체 내의 항-HER2 (인간 표피 성장 인자 수용체 2) 항체 또는 이의 기능적 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며; 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시 (mc-vc-pAB)를 포함하고; 세포독성 분자 U는 MMAE (모노메틸 오리스타틴 E)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커 L은 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬간 디설파이드 결합 부위이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항체-약물 접합체는 2 내지 7개의 세포독성 분자와 연결된 항체-약물 접합체의 혼합물이고, 여기서 항체-약물 접합체의 평균 DAR (즉, 약물-대-항체 비율) 값은 2 내지 7의 임의의 수이고; 보다 바람직하게는 본 발명의 항체-약물 접합체의 평균 DAR 값은 대략 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7과 같다. 본 발명의 일부 특정 예에서, 본 발명의 항체-약물 접합체의 평균 DAR 값은 4 ± 0.5이다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 관련된 항-HER2 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 상응하는 CDR 1-3은 다음과 같다 (IMGT 넘버링):
일부 실시양태에서, 본 발명에 관련된 항-HER2 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 상응하는 CDR 1-3은 다음과 같다:
일부 실시양태에서, 항-HER2 항체는 서열 번호:3-8로 나타내어지지만 서열 번호:3-8에 비해 1, 2 또는 3개의 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 상응하는 CDR 1-3을 포함하지만, 해당 서열을 포함하는 항-HER2 항체는 HER2에 결합하는 능력을 보유한다. 일부 실시양태에서, 항-HER2 항체는 서열 번호:11-15 및 8로 나타내어지지만 서열 번호: 11-15 및 8에 비해 1, 2 또는 3개의 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 상응하는 CDR 1-3을 포함하지만, 해당 서열을 포함하는 항-HER2 항체는 HER2에 결합하는 능력을 보유한다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 항체-약물 접합체에서 항-HER2 (인간 표피 성장 인자 수용체 2) 항체는 뮤린, 키메라, 인간화 또는 완전 인간, 바람직하게는 인간화 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 모노클로날 항체이다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 항체-약물 접합체에서 항-HER2 (인간 표피 성장 인자 수용체 2) 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4, 및 보다 바람직하게는 IgG1, IgG2, 및 IgG4를 포함하는 IgG이다.
일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 여기서 VH 영역은 서열 EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS (서열 번호:9)에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 그리고/또는 여기서 VL 영역은 서열 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK (서열 번호:10)에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 소정의 실시양태에서, VH 서열 (예를 들어, 서열 번호:9와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖음)은 서열 번호:9에 비해 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하지만, 해당 서열을 포함하는 항-HER2 항체는 HER2에 결합하는 능력을 보유한다. 소정의 실시양태에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열 번호: 9에서 치환, 삽입 및 또는 결실되었다. 소정의 실시양태에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 CDR의 외부 영역에서 (즉, FR에서) 발생한다. 소정의 실시양태에서, VL 서열 (예를 들어, 서열 번호:10과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖음)은 서열 번호:10에 비해 치환 (예를 들어, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 해당 서열을 포함하는 항-HER2 항체는 HER2에 결합하는 능력을 보유한다. 소정의 실시양태에서, 총 1 내지 10개의 아미노산은 서열 번호: 10에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 소정의 실시양태에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 CDR의 외부 영역에서 (즉, FR에서) 발생한다.
일부 실시양태에서, 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 여기서 VH 영역은 EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS (서열 번호:9)의 아미노산 서열을 포함하고; 여기서 VL 영역은 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHT GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK (서열 번호:10)의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항체-약물 접합체는 HER2 표적을 표적으로 하는 항체-약물 접합체인 디시타맙 베도틴이고, 여기서 링커 모이어티 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시 (mc-vc-pAB)이고; 세포독성 분자 U는 MMAE (모노메틸 오리스타틴 E)를 포함하고; 링커 L은 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며; 평균 DAR 값은 4 ± 0.5이다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 관련된 항체-약물 접합체에서 항체 Ab의 중쇄 아미노산 서열은 서열 번호:1로 표시되고, 그의 경쇄 아미노산 서열은 서열 번호:2로 표시된다. 일부 실시양태에서, 중쇄는 C-말단 라이신 없이 서열 번호:1의 아미노산 서열을 포함한다.
중쇄 아미노산 서열 - 서열 번호: 1
경쇄 아미노산 서열 - 서열 번호: 2
일부 실시양태에서, 본 발명에 관련된 유방암은 HER2 발현-양성 유방암, 바람직하게는 조직학 및/또는 세포학에 의해 확립된 침윤성 국소 진행성 또는 전이성 유방암이며, 절제불가능하다. 일부 실시양태에서, 환자는 IV기 유방암 환자이다. 일부 실시양태에서, 환자는 65세 미만이다. 일부 실시양태에서, 환자는 65세 이상이다.
일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터의 샘플은 HER2 양성, 예를 들어, 형광 제자리 부합법 (FISH) 검정 (FISH+) 및/또는 면역조직화학 (IHC)을 기반으로 HER2 양성이다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터의 샘플은 IHC2+ 또는 IHC3+이다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터의 샘플은 IHC2+ 또는 FISH+ 이다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터의 샘플은 IHC3+ 또는 FISH+ 이다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터의 샘플은 IHC2+ 및 FISH+ 이다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터의 샘플은 IHC3+ 및 FISH+ 이다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터의 샘플은 IHC3+ 및 FISH-이거나 검출되지 않는다.
일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터의 샘플은 에스트로겐 수용체 (ER) 양성이다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터의 샘플은 에스트로겐 수용체 (ER) 음성이다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터의 샘플은 프로게스테론 수용체 (PR) 양성이다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터의 샘플은 프로게스테론 수용체 (PR) 음성이다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터의 샘플은 ER+ 및/또는 PR+이다. 일부 실시양태에서, 환자의 유방암으로부터의 샘플은 ER- 및 PR-이다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 치료를 위한 환자는 이전에 화학요법 약물, 표적 요법, 면역요법 및 내분비 요법 중 하나 이상의 사전 치료를 받은 적이 있고, 바람직하게는 이전에 탁산 전신 요법을 받은 적이 있거나; 또는 상기 환자는 이전에 트라스투주맙 또는 그의 바이오시밀러를 사용한 전신 요법을 적어도 1회 받은 적이 있어야 한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 항체-약물 접합체 또는 약제는 비강내, 피하, 피내, 근육내 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 이는 2주마다 2.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약제는 항체-약물 접합체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유방암 환자에게 항체-약물 접합체를 투여하면 카페시타빈 및 라파티닙을 투여하는 것에 비해 무진행-생존 (PFS)이 개선된다. 일부 실시양태에서, 항체-약물 접합체는 단일요법으로 투여된다.
본 개시내용의 예시적이고 비-제한적인 실시양태는 하기에 제공되어 있다.
실시양태 1. 간 전이가 있는 유방암 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항체-약물 접합체 (ADC)의 용도로서, 상기 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지며, 상기 식에서 Ab는 항-Her2 (인간 표피 성장 인자 수용체 2) 항체를 나타내고; L은 링커를 나타내고; U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고; n은 1 내지 8의 정수이고 각각의 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타내며,
상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 상기 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며;
상기 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시 (mc- vc-pAB)를 포함하고 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬간 디설파이드 결합 부위이고;
상기 세포독성 분자 U는 MMAE (모노메틸 오리스타틴 E)을 포함하는, 용도.
실시양태 2. 폐 전이가 없는 유방암 환자의 치료를 위한 약제의 제조에서 항체-약물 접합체 (ADC)의 용도로서, 상기 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지며, 상기 식에서 Ab는 항-Her2 (인간 표피 성장 인자 수용체 2) 항체를 나타내고; L은 링커를 나타내고; U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고; n은 1 내지 8의 정수이고 각각의 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타내며,
상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 상기 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며;
상기 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시 (mc- vc-pAB)를 포함하고 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬간 디설파이드 결합 부위이고;
상기 세포독성 분자 U는 MMAE (모노메틸 오리스타틴 E)를 포함하는, 용도.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 상기 유방암 환자는 HER2 발현에 대해 양성인, 용도.
실시양태 4. 실시양태 3에 있어서, 상기 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 HER2 양성인, 용도.
실시양태 5. 실시양태 4에 있어서, 상기 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 형광 제자리 부합법 (FISH) 검정 (FISH) 및/또는 면역조직화학 (IHC) 검정을 기반으로 HER2 양성인, 용도.
실시양태 6. 실시양태 5에 있어서, 상기 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플에서 HER2 발현은 IHC3+; IHC2+ 또는 IHC3+; IHC2+ 또는 FISH+; IHC3+ 또는 FISH+; IHC2+ 및 FISH+; IHC3+ 및 FISH+; 또는 IHC3+ 및 FISH-이거나 검출되지 않는, 용도.
실시양태 7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 에스트로겐 수용체 (ER) 양성 및/또는 프로게스테론 수용체 (PR) 양성이거나; 또는 상기 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 ER 음성 및 PR 음성인, 용도.
실시양태 8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 국소 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는, 용도.
실시양태 9. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 IV기 유방암을 갖는, 용도.
실시양태 10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 절제불가능한 유방암을 갖는, 용도.
실시양태 11. 실시양태 3에 있어서, 상기 유방암은 조직학 및/또는 세포학에 의해 확립된 침윤성 국소 진행성 또는 전이성 유방암이고, 절제불가능한, 용도.
실시양태 12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 상기 VH 영역은 GYTFTDYY (서열 번호:3)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, VNPDHGDS (서열 번호:4)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 ARNYLFDH (서열 번호:5)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; 상기 VL 영역은 QDVGTA (서열 번호:6)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, WAS (서열 번호:7)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 HQFATYT (서열 번호:8)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는, 용도.
실시양태 13. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 상기 VH 영역은 DYYIH (서열 번호:11)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, RVNPDHGDSYYNQKFKD (서열 번호:12)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 ARNYLFDHW (서열 번호:13)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; 상기 VL 영역은 KASQDVGTAVA (서열 번호:14)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, WASIRHT (서열 번호:15)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 HQFATYT (서열 번호:8)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는, 용도.
실시양태 14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 뮤린, 키메라 또는 인간화 항체인, 용도.
실시양태 15. 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 상기 VH 영역은 EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS (서열 번호:9)의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL 영역은 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK (서열 번호:10)의 아미노산 서열을 포함하는, 용도.
실시양태 16. 실시양태 14 또는 실시양태 15에 있어서, 상기 항체는 인간 IgG 항체인, 용도.
실시양태 17. 실시양태 16에 있어서, 상기 항체는 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 항체인, 용도.
실시양태 18. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체의 중쇄의 아미노산 서열은 서열 번호:1로 표시되고, 상기 항체의 경쇄의 아미노산 서열은 서열 번호:2로 표시되는, 용도.
실시양태 19. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 디시타맙 베도틴 또는 그의 바이오시밀러인, 용도.
실시양태 20. 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체-약물 접합체의 평균 DAR (즉, 약물-대-항체 비율) 값은 2 내지 7의 임의의 수인, 용도.
실시양태 21. 실시양태 20에 있어서, 상기 평균 DAR 값은 4 ± 0.5인, 용도.
실시양태 22. 실시양태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 이전에 화학요법 약물, 표적 요법, 면역요법 및 내분비 요법 중 하나 이상의 사전 치료를 받은 적이 있는, 용도.
실시양태 23. 실시양태 22에 있어서, 상기 환자는 이전에 탁산 전신 요법을 받은 적이 있는, 용도.
실시양태 24. 실시양태 22에 있어서, 상기 환자는 트라스투주맙 또는 그의 바이오시밀러를 이용한 전신 요법을 적어도 1회 받은 적이 있는, 용도.
실시양태 25. 실시양태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 약제는 비강내, 피하, 피내, 근육내 또는 정맥내로 투여되는, 용도.
실시양태 26. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 2주마다 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는, 용도.
실시양태 27. 실시양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 단일요법으로 투여되는, 용도.
실시양태 28. 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 유방암 환자에게 상기 항체-약물 접합체를 투여하면 카페시타빈 및 라파티닙을 투여하는 것에 비해 무진행-생존 (PFS)이 개선되는, 방법.
실시양태 29. 치료학적 유효량의 항체-약물 접합체 (ADC)를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 유방암을 치료하는 방법으로서, 상기 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지며, 상기 식에서 Ab는 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2)에 특이적으로 결합하는 항체를 나타내고; L은 링커를 나타내고; U는 세포독성 분자를 나타내고; n은 각각의 항체에 접합된 세포독성 분자(들)의 수를 나타내는 1 내지 8의 정수이며:
상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 상기 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며;
상기 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시 (mc- vc-pAB)를 포함하고 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬간 디설파이드 결합 부위이고;
상기 세포독성 분자 U는 MMAE (모노메틸 오리스타틴 E)를 포함하고; 상기 환자는 간 전이를 갖고/갖거나 폐 전이를 갖지 않는, 방법.
실시양태 30. 실시양태 29에 있어서, 상기 유방암 환자는 HER2 발현에 대해 양성인, 방법.
실시양태 31. 실시양태 30에 있어서, 상기 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 HER2 양성인, 방법.
실시양태 32. 실시양태 31에 있어서, 상기 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 형광 제자리 부합법 (FISH) 검정 (FISH) 및/또는 면역조직화학 (IHC) 검정을 기반으로 HER2 양성인, 방법.
실시양태 33. 실시양태 32에 있어서, 상기 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플에서 HER2 발현은 IHC3+; IHC2+ 또는 IHC3+; IHC2+ 또는 FISH+; IHC3+ 또는 FISH+; IHC2+ 및 FISH+; IHC3+ 및 FISH+; 또는 IHC3+ 및 FISH-이거나 검출되지 않는, 방법.
실시양태 34. 실시양태 29 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 에스트로겐 수용체 (ER) 양성 및/또는 프로게스테론 수용체 (PR) 양성이거나; 또는 상기 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 ER 음성 및 PR 음성인, 방법.
실시양태 35. 실시양태 29 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 국소 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는, 방법.
실시양태 36. 실시양태 29 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 IV기 유방암을 갖는, 방법.
실시양태 37. 실시양태 29 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 절제불가능한 유방암을 갖는, 방법.
실시양태 38. 실시양태 29 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 유방암은 조직학 및/또는 세포학에 의해 확립된 침윤성 국소 진행성 또는 전이성 유방암이고, 절제불가능한, 용도.
실시양태 39. 실시양태 29 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 상기 VH 영역은 GYTFTDYY (서열 번호:3)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, VNPDHGDS (서열 번호:4)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 ARNYLFDH (서열 번호:5)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; 상기 VL 영역은 QDVGTA (서열 번호:6)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, WAS (서열 번호:7)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 HQFATYT (서열 번호:8)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는, 방법.
실시양태 40. 실시양태 29 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 상기 VH 영역은 DYYIH (서열 번호:11)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, RVNPDHGDSYYNQKFKD (서열 번호:12)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 ARNYLFDHW (서열 번호:13)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; 상기 VL 영역은 KASQDVGTAVA (서열 번호:14)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, WASIRHT (서열 번호:15)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 HQFATYT (서열 번호:8)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는, 방법.
실시양태 41. 실시양태 29 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 뮤린, 키메라 또는 인간화 항체인, 방법.
실시양태 42. 실시양태 29 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 상기 VH 영역은 EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS (서열 번호:9)의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL 영역은 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK (서열 번호:10)의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
실시양태 43. 실시양태 41 또는 실시양태 42에 있어서, 상기 항체는 인간 IgG 항체인, 방법.
실시양태 44. 실시양태 43에 있어서, 상기 항체는 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 항체인, 방법.
실시양태 45. 실시양태 29 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체의 중쇄의 아미노산 서열은 서열 번호:1로 표시되고, 상기 항체의 경쇄의 아미노산 서열은 서열 번호:2로 표시되는, 방법.
실시양태 46. 실시양태 29 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 디시타맙 베도틴 또는 그의 바이오시밀러인, 방법.
실시양태 47. 실시양태 29 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체-약물 접합체의 평균 DAR (즉, 약물-대-항체 비율) 값은 2 내지 7의 임의의 수인, 방법.
실시양태 48. 실시양태 47에 있어서, 상기 평균 DAR 값은 4 ± 0.5인, 방법.
실시양태 49. 실시양태 29 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 상기 ADC의 투여 전에, 상기 환자는 이전에 화학요법 작용제, 표적 요법, 면역요법 또는 내분비 요법을 포함하는 하나 이상의 사전 치료를 받은 적이 있는, 방법.
실시양태 50. 실시양태 49에 있어서, 상기 ADC의 투여 전에, 상기 환자는 탁산 전신 요법을 받은 적이 있는, 방법.
실시양태 51. 실시양태 49에 있어서, 상기 ADC의 투여 전에, 상기 환자는 트라스투주맙 또는 그의 바이오시밀러를 이용한 전신 요법을 적어도 1회 받은 적이 있는, 방법.
실시양태 52. 실시양태 29 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 상기 ADC는 비강내, 피하, 피내, 근육내 또는 정맥내로 투여되는, 방법.
실시양태 53. 실시양태 29 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 상기 ADC는 2주마다 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시양태 54. 실시양태 29 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 상기 ADC는 단일요법으로 투여되는, 방법.
실시양태 55. 실시양태 29 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 상기 ADC를 투여하면 카페시타빈 및 라파티닙을 투여하는 것에 비해 상기 환자의 무진행-생존 (PFS)이 개선되는, 방법.
실시양태 56. 실시양태 29 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 상기 ADC는 ADC 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 투여되는, 방법.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 통해 더욱 예시되지만, 기술된 실시예의 범위 내에서 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 하기 실시예에서 특정 조건에 대해 명시되지 않은 실험 방법은 통상적인 방법 및 조건에 따라 또는 제품 지침에 따라 선택된다.
실시예 1: 유방암 환자의 치료의 전반적인 데이터 분석
이 연구는 HER2-양성 (양성은 IHC 3+ 또는 FISH +로 정의됨) 국소 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 환자에서 라파티닙 및 카페시타빈을 사용한 치료와 비교하여 디시타맙 베도틴의 효능 및 안정성을 평가하기 위한 병용군, 무작위, 공개-표지 임상 시험이었다. 대상체는 1:1로 무작위 배정하였다.
상기 연구의 1차 종점 지표는 PFS (무진행-생존)였으며, 이를 6주 (±7일) 동안 평가하였다.
상기 시험은 치료를 위한 200명의 환자 등록을 완료하였다.
조사용 의료 제품
디시타맙 베도틴, 즉 RC48-ADC (평균 DAR 값: 4 ± 0.5)를 42일을 1 치료 주기로 하여, 2주마다 1회 정맥 점적을 통해 2.0 mg/kg 용량으로 투여하였다.
대조군
라파티닙을 21일을 1 주기로 하여 1일 1회 1250 mg으로 투여하였고; 카페시타빈을 21일을 1주기로 하여 연속 14일 동안 2000 mg/m2의 총 1일 용량으로 투여하고 7일 동안 휴식을 취하게 했다.
등록된 200명의 환자에 대한 ITT (치료 목적 (Intention-To-Treat)) 분석은 표 1에 나타나있다.
표 1.
백분율 계산은 ITT 분석 세트의 각 하위군에 있는 총 대상체의 수를 기반으로 한다.
a 생존 함수 추정치 및 생존 시간 추정치는 카플란-마이어 (Kaplan-Meier) 방법을 사용하여 얻었으며, 생존 함수의 오차는 그린우드 (Greenwood) 공식을 사용하여 추정되었으며, 분위수 시간에 따라 95% CI가 생성되었다.
b 실제 계층화 요인 고려: 진행성 질환에 대해 이전에 받은 화합요법 라인의 수 (≤1 대 2), 및 내장 기관 전이의 유무 (예 대 아니오).
c COX 비례 위험 모델은 카페시타빈 + 라파티닙에 대한 RC48-ADC의 위험 비율, 95% CI 및 P 값을 계산하기 위해 독립 변수로서 치료군 및 실제 계층화 요인 (진행성 질환에 대해 이전에 받은 화학요법 라인의 수 (≤1 대 2) 및 내장 기관 전이의 유무 (예 대 아니오))을 사용하였다.
d COX 비례 위험 모델은 카페시타빈 + 라파티닙에 대한 RC48-ADC의 위험 비율, 95% CI 및 P 값을 계산하기 위해 독립 변수로서 치료군을 사용하였다.
참고: 하기 표 2 내지 6의 위첨자 a, b, c, d는 상기 정의한 것과 동일한 의미를 갖는다.
표 2. 무진행-생존 (PFS)의 분석
백분율 계산은 ITT 분석 세트의 각 하위군에 있는 총 대상체의 수를 기반으로 한다.
전체 데이터 분석 결과, 디시타맙 베도틴 실험군과 대조군 (라파티닙 + 카페시타빈)을 비교했을 때, 무진행-생존 데이터는 각각 9.3개월과 7.1개월로 나타났다. 대조군과 비교하여, 실험군은 유방암 환자의 전체 샘플에서 통계적으로 유의한 이점을 나타내지 않았다.
실시예 2: 간 전이 하위군에서 무진행-생존 (PFS)의 분석
본 실시예는 간 전이 하위군에서 무진행-생존 (PFS)에 대한 디시타맙 베도틴 치료군 및 대조군 (라파티닙 + 카페시타빈)의 효과를 비교하기 위한 것이다. 디시타맙 베도틴 치료군에는 간 전이가 발생한 경우 38건과 간 전이가 발생하지 않은 경우 61건을 포함하여 99명의 대상체가 있었고; 대조군에는 간 전이가 발생한 경우 43건과 간 전이가 발생하지 않는 경우 58건을 포함하여 101명의 연구 대상체가 있었다. 치료 결과의 데이터 분석 결과, 디시타맙 베도틴 치료군에서 간 전이가 없는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)은 7.0개월로 나타났고, 대조군에서 간 전이가 없는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)은 9.0개월로 나타났다 (표 3 참조). 간 전이가 없는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)은 대조군보다 디시타맙 베도틴 치료군에서 2.0개월 더 짧았다. 그러나 놀랍게도, 본 출원인은 디시타맙 베도틴 치료군에서 간 전이가 있는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)은 12.5개월이었고, 대조군에서 간 전이가 있는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)은 5.6개월에 불과하다는 것을 발견하였다. 디시타맙 베도틴 치료군에서 간 전이가 있는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)은 대조군에서 간 전이가 있는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)보다 6.9개월만큼 상당히 더 길었다. 대조군에 비해, 디시타맙 베도틴 치료군은 간 전이가 있는 환자의 무진행 시간과 생존 시간을 유의하게 개선할 수 있어 임상적 가치가 매우 높다.
표 3. 간 전이 하위군 (ITT 분석 세트)에서 무진행-생존 (PFS)의 평가.
백분율 계산은 ITT 분석 세트의 각 하위군에 있는 총 대상체의 수를 기반으로 한다.
실시예 3: 폐 전이 하위군에서 무진행-생존 ( PFS )의 분석
본 실시예는 폐 전이 하위군에서 무진행-생존 (PFS)에 대한 디시타맙 베도틴 치료군 및 대조군 (라파티닙 + 카페시타빈)의 효과를 비교하기 위한 것이다. 디시타맙 베도틴 치료군에는 폐 전이가 있는 경우 44건과 폐 전이가 없는 경우 55건을 포함하여 99명의 연구 대상체가 있었고; 대조군에는 폐 전이가 있는 경우 52건과 폐 전이가 없는 경우 49건을 포함하여 101명의 연구 대상체가 있었다. 치료 결과의 데이터 분석 결과 (표 4 참조), 디시타맙 베도틴 치료군에서 폐 전이가 있는 환자의 무진행-생존 시간 중앙값은 8.2개월이었고, 대조군에서 폐 전이가 있는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)은 8.3개월로 나타났으며, 두 군 간에 유의한 차이는 없었다. 그러나, 본 출원인은 놀랍게도 폐 전이가 없는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)이 디시타맙 베도틴 치료군에서 10.9개월이었고, 폐 전이가 없는 무진행-생존 시간 (중앙값)이 대조군에서 5.6개월에 불과하다는 것을 발견하였다. 디시타맙 베도틴 치료군에서 폐 전이가 없는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)은 대조군에서 폐 전이가 없는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)보다 5.3개월만큼 상당히 더 길었다. 대조군과 비교하여, 디시타맙 베도틴 치료군은 환자의 무진행 시간 및 생존 시간을 유의하게 개선할 수 있어 임상적 가치가 매우 높다.
표 4. 폐 전이 하위군 (ITT 분석 세트)에서 무진행 생존 기간 (PFS)의 평가
백분율 계산은 ITT 분석 세트의 각 하위군에 있는 총 대상체의 수를 기반으로 한다.
실시예 4: 골 전이 하위군에서 무진행-생존 ( PFS ) 의 분석
본 실시예는 골 전이 하위군에서 무진행-생존 (PFS)에 대한 디시타맙 베도틴 치료군과 대조군 (라파티닙 + 카페시타빈)의 효과를 비교한 것이다. 디시타맙 베도틴 치료군에는 골 전이가 있는 경우 36건과 골 전이가 없는 경우 63건을 포함하여 99명의 연구 대상체가 있었고; 대조군에는 골 전이가 있는 경우 33건과 골 전이가 없는 경우 68건을 포함하여 101명의 연구 대상체가 있었다. 치료 결과의 데이터 분석 결과 (표 5 참조), 디시타맙 베도틴 치료군에서 골 전이가 있는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)은 7.8개월이었고, 대조군에서 골 전이가 있는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)은 6.0개월인 것으로 나타났다. 디시타맙 베도틴 치료군에서 골 전이가 있는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)은 대조군 보다 약간 더 길었지만, 두 군 간에 큰 차이는 없었다. 디시타맙 베도틴 치료군에서 골 전이가 없는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)은 9.6개월이었고, 골 전이가 없는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)은 8.0개월이었다. 디시타맙 베도틴 치료군에서 골 전이가 없는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)은 대조군보다 약간 더 길었지만 (약 1.6개월) 두 군 간에 유의한 차이는 없었고, 환자 혜택도 제한적이었다.
표 5. 골 전이 하위군 (ITT 분석 세트)에서 무진행-생존 ( PFS )의 평가
백분율 계산은 ITT 분석 세트의 각 하위군에 있는 총 대상체의 수를 기반으로 한다.
실시예 5: 내장 전이 하위군에서 무진행-생존 ( PFS )의 분석
본 실시예는 내장 전이 하위군에서 무진행-생존 (PFS)에 대한 디시타맙 베도틴 치료군 및 대조군 (라파티닙 + 카페시타빈)의 효과를 비교하기 위한 것이다 (이하 동일). 디시타맙 베도틴 치료군에는 내장 전이가 있는 경우 77건과 내장 전이가 없는 경우 22건을 포함하여 99명의 대상체가 있었고; 대조군에는 내장 전이가 있는 경우 78건과 내장 전이가 없는 경우 23건을 포함하여 101명의 연구 대상체가 있었다. 치료 결과의 데이터 분석 결과 (표 6 참조), 디시타맙 베도틴 치료군에서 내장 전이가 있는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)은 9.3개월이었고, 대조군에서 내장 전이가 있는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)은 6.9개월로 나타났다. 디시타맙 베도틴 치료군에서 내장 전이가 있는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)은 대조군보다 2.4개월 더 길었으나, 위험 비율 테스트에서는 두 군 간에 통계적 차이가 나타나지 않았다. 디시타맙 베도틴 치료군에서 내장 전이가 없는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)은 9.6개월이었고, 대조군에서 내장 전이가 없는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)은 8.1개월이었다. 디시타맙 베도틴 치료군에서 내장 전이가 없는 환자의 무진행-생존 시간 (중앙값)은 대조군 보다 약간 더 길었지만 (1.5개월), 두 군 간에 통계적 차이 또한 보이지 않았다.
표 6. 내장 전이 하위군 (ITT 분석 세트)에서 무진행-생존 ( PFS )의 평가
백분율 계산은 ITT 분석 세트의 각 하위군에 있는 총 대상체의 수를 기반으로 한다.
표 7은 디시타맙 베도틴 치료군 및 대조군 (라파티닙 + 카페시타빈)에 대한 상이한 전이성 부위 하위군에서 무진행-생존 시간의 요약을 나타낸다. 표에서, 다음이 관찰되었다:
간 전이가 없는 유방암 환자에서, 디시타맙 베도틴 치료군에서의 무진행-생존 시간은 7.0개월이었고, 카페시타빈 + 라파티닙 군에서의 무진행-생존 시간은 9.0개월이었다. 카페시타빈 + 라파티닙과 비교하여, 디시타맙 베도틴 치료군에서 간 전이가 없는 유방암 환자의 무진행-생존 시간은 2.0개월 더 짧았다. 간 전이가 있는 유방암 환자에서, 디시타맙 베도틴 치료군에서의 무진행-생존 시간은 12.5개월이었고, 카페시타빈 + 라파티닙 군에서의 무진행-생존 시간은 5.6개월이었다. 카페시타빈 + 라파티닙과 비교하여, 디시타맙 베도틴 치료군은 무진행-생존 시간을 6.9개월만큼 유의하게 연장시켰고, 즉, 카페시타빈 + 라파티닙과 비교하여, 디시타맙 베도틴 치료군은 간 전이가 있는 유방암 환자의 질환 진행 또는 사망의 상대적 위험을 감소시킬 확률이 58%였다 (위험 비율 HR = 0.42). 이것은 임상 적용에 큰 의의가 있었고, 환자의 무진행 시간 및 생존 시간을 크게 연장시켰다.
폐 전이가 있는 유방암 환자에서, 디시타맙 베도틴 치료군에서의 무진행-생존 시간은 8.2개월이었고, 카페시타빈 + 라파티닙 군에서의 무진행-생존 시간은 8.3개월이었다. 카페시타빈 + 라파티닙과 비교하여, 디시타맙 베도틴 치료군에서 발생한 폐 전이가 있는 유방암 환자의 무진행-생존 시간은 0.1개월 더 짧았다. 폐 전이가 없는 유방암 환자에서, 디시타맙 베도틴 치료군에서의 무진행-생존 시간은 10.9개월이었고, 카페시타빈 + 라파티닙 군에서의 무진행-생존 시간은 5.6개월이었다. 카페시타빈 + 라파티닙과 비교하여, 디시타맙 베도틴 치료군은 무진행-생존 시간을 5.3개월만큼 유의하게 연장시켰고, 즉, 카페시타빈 + 라파티닙과 비교하여, 디시타맙 베도틴 치료군은 폐 전이가 없는 유방암 환자의 질환 진행 또는 사망의 상대적 위험을 감소시킬 확률이 39%였다 (위험 비율 HR = 0.61). 이는 임상 적용에 큰 의의가 있었고, 환자의 무진행 시간 및 생존 시간을 크게 연장시켰다.
골 전이가 없는 유방암 환자에서, 디시타맙 베도틴 치료군에서의 무진행-생존 시간은 9.6개월이었고, 카페시타빈 + 라파티닙 군에서의 무진행-생존 시간은 8.0개월이었으며; 골 전이가 있는 유방암 환자에서, 디시타맙 베도틴 치료군에서의 무진행-생존 시간은 7.8개월이었고, 카페시타빈 + 라파티닙 군에서의 무진행-생존 시간은 6.0개월이었다. 두 군에서, 무진행-생존 시간은 디시타맙 베도틴 치료군이 카페시타빈 + 라파티닙 군보다 길었지만, 연장된 시간은 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
유사하게, 내장 군에서, 디시타맙 베도틴 치료군에서 내장 전이가 있는 유방암 환자의 무진행-생존 시간은 9.3개월이었고, 카페시타빈 + 라파티닙 군에서의 무진행-생존 시간은 6.9개월이었으며; 내장 전이가 없는 유방암 환자에서, 디시타맙 베도틴 치료군에서의 무진행-생존 시간은 9.6개월이었고, 카페시타빈 + 라파티닙 군에서의 무진행-생존 시간은 8.1개월이었다. 두 군에서, 무진행-생존 시간은 디시타맙 베도틴 치료군이 카페시타빈 + 라파티닙 군보다 더 길었지만, 연장된 시간은 통계적으로 유의한 차이가 없어다.
즉, 디시타맙 베도틴은 간 전이가 있는 유방암 환자 또는 폐 전이가 없는 유방암 환자의 질환 진행이 없는 시간 및 생존 시간을 효율적으로 연장할 수 있으며, 그 효과는 자명하지 않고; 즉, 간 전이가 있는 유방암 환자 및 폐 전이가 없는 유방암 환자의 하위군에서 디시타맙 베도틴의 적용은 현저한 실질적인 특징과 상당한 진전을 가지고 있으며, 임상적으로 큰 사회적 이익을 창출하고 환자에게 보다 정확한 치료 옵션을 제공할 수 있어 사회의 전반적인 의료 부담을 효과적으로 줄일 수 있다.
표 7. 하위군에서의 무진행 -생존의 요약
본 발명은 특정 실시예에 의해 예시되었다. 그러나, 본 발명이 특정 실시양태에 한정되지 않는다는 것은 해당 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다. 본 발명의 범위 내에서 다양한 수정 또는 변형이 가능하며, 본 명세서 전반에 걸쳐 언급된 다양한 기술적 특징들은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 서로 조합될 수 있다. 그러한 수정 및 변형은 모두 본 발명의 범위 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> RemeGen Co., Ltd. <120> USE OF ANTIBODY-DRUG CONJUGATE TARGETING HER2 IN TREATMENT OF SPECIFIC BREAST CANCER <130> 76168-20082.42 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> CN 202110506596.2 <151> 2021-05-10 <150> CN 202110189905.8 <151> 2021-02-18 <160> 15 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Val Asn Pro Asp His Gly Asp Ser Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Tyr Leu Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 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Ser Lys 325 330 335 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 2 <211> 212 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ile Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 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Leu Phe Asp His 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 6 Gln Asp Val Gly Thr Ala 1 5 <210> 7 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 7 Trp Ala Ser 1 <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 8 His Gln Phe Ala Thr Tyr Thr 1 5 <210> 9 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 9 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Val Asn Pro Asp His Gly Asp Ser Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Tyr Leu Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 10 <211> 105 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 10 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ile Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe Ala Thr Tyr Thr Phe 85 90 95 Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 11 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 11 Asp Tyr Tyr Ile His 1 5 <210> 12 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 12 Arg Val Asn Pro Asp His Gly Asp Ser Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 13 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 13 Ala Arg Asn Tyr Leu Phe Asp His Trp 1 5 <210> 14 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 14 Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 15 Trp Ala Ser Ile Arg His Thr 1 5

Claims (28)

  1. 간 전이가 있는 유방암 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항체-약물 접합체 (ADC)의 용도로서, 상기 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지며, 상기 식에서 Ab는 항-Her2 (인간 표피 성장 인자 수용체 2) 항체를 나타내고; L은 링커를 나타내고; U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고; n은 1 내지 8의 정수이고 각각의 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타내며,
    상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 상기 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며;
    상기 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시 (mc- vc-pAB)를 포함하고 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬간 디설파이드 결합 부위이고;
    상기 세포독성 분자 U는 MMAE (모노메틸 오리스타틴 E)을 포함하는, 용도.
  2. 폐 전이가 없는 유방암 환자의 치료를 위한 약제의 제조에서 항체-약물 접합체 (ADC)의 용도로서, 상기 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지며, 상기 식에서 Ab는 항-Her2 (인간 표피 성장 인자 수용체 2) 항체를 나타내고; L은 링커를 나타내고; U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고; n은 1 내지 8의 정수이고 각각의 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타내며,
    상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 상기 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며;
    상기 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시 (mc-vc-pAB)를 포함하고 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬간 디설파이드 결합 부위이고;
    상기 세포독성 분자 U는 MMAE (모노메틸 오리스타틴 E)를 포함하는, 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유방암 환자는 HER2 발현에 대해 양성인, 용도.
  4. 제3항에 있어서, 상기 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 HER2 양성인, 용도.
  5. 제4항에 있어서, 상기 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 형광 제자리 부합법 (FISH) 검정 (FISH) 및/또는 면역조직화학 (IHC) 검정을 기반으로 HER2 양성인, 용도.
  6. 제5항에 있어서, 상기 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플에서 HER2 발현은 IHC3+; IHC2+ 또는 IHC3+; IHC2+ 또는 FISH+; IHC3+ 또는 FISH+; IHC2+ 및 FISH+; IHC3+ 및 FISH+; 또는 IHC3+ 및 FISH-이거나 검출되지 않는, 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 에스트로겐 수용체 (ER) 양성 및/또는 프로게스테론 수용체 (PR) 양성이거나; 또는 상기 환자의 유방암으로부터 얻은 샘플은 ER 음성 및 PR 음성인, 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 국소 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는, 용도.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 IV기 유방암을 갖는, 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 절제불가능한 유방암을 갖는, 용도.
  11. 제3항에 있어서, 상기 유방암은 조직학 및/또는 세포학에 의해 확립된 침윤성 국소 진행성 또는 전이성 유방암이고, 절제불가능한, 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 상기 VH 영역은 GYTFTDYY (서열 번호:3)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, VNPDHGDS (서열 번호:4)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 ARNYLFDH (서열 번호:5)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; 상기 VL 영역은 QDVGTA (서열 번호:6)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, WAS (서열 번호:7)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 HQFATYT (서열 번호:8)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는, 용도.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 상기 VH 영역은 DYYIH (서열 번호:11)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, RVNPDHGDSYYNQKFKD (서열 번호:12)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 ARNYLFDHW (서열 번호:13)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하고; 상기 VL 영역은 KASQDVGTAVA (서열 번호:14)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, WASIRHT (서열 번호:15)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 HQFATYT (서열 번호:8)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는, 용도.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 뮤린, 키메라 또는 인간화 항체인, 용도.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 중쇄 가변 (VH) 영역 및 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함하고; 상기 VH 영역은 EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS (서열 번호:9)의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 VL 영역은 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHT GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK (서열 번호:10)의 아미노산 서열을 포함하는, 용도.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 항체는 인간 IgG 항체인, 용도.
  17. 제16항에 있어서, 상기 항체는 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 항체인, 용도.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 중쇄의 아미노산 서열은 서열 번호:1로 표시되고, 상기 항체의 경쇄의 아미노산 서열은 서열 번호:2로 표시되는, 용도.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 디시타맙 베도틴 또는 그의 바이오시밀러인, 용도.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체의 평균 DAR (즉, 약물-대-항체 비율) 값은 2 내지 7의 임의의 수인, 용도.
  21. 제20항에 있어서, 상기 평균 DAR 값은 4 ± 0.5인, 용도.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 이전에 화학요법 약물, 표적 요법, 면역요법 및 내분비 요법 중 하나 이상의 사전 치료를 받은 적이 있는, 용도.
  23. 제22항에 있어서, 상기 환자는 이전에 탁산 전신 요법을 받은 적이 있는, 용도.
  24. 제22항에 있어서, 상기 환자는 이전에 트라스투주맙 또는 그의 바이오시밀러를 이용한 전신 요법을 적어도 1회 받은 적이 있는, 용도.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 비강내, 피하, 피내, 근육내 또는 정맥내로 투여되는, 용도.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 2주마다 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는, 용도.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 단일요법으로 투여되는, 용도.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암 환자에게 상기 항체-약물 접합체를 투여하면 카페시타빈 및 라파티닙을 투여하는 것에 비해 무진행-생존 (PFS)이 개선되는, 방법.
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