CN117460538A - 靶向her2的抗体-药物结合物在治疗特异性乳腺癌中的用途 - Google Patents
靶向her2的抗体-药物结合物在治疗特异性乳腺癌中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
提供了靶向Her2的抗体‑药物结合物在制备用于治疗伴有肝转移的乳腺癌患者或无肺转移的乳腺癌患者的药品中的用途。与对照药物组(拉帕替尼(lapatinib)+卡培他滨(capecitabine))相比，所提供的抗体‑药物结合物在治疗伴有肝转移的乳腺癌患者和治疗无肺转移的乳腺癌患者中的应用可以显著改善患者的生存时间。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求于2021年2月18日提交的中国申请CN202110189905.8号和于2021年5月10日提交的中国申请CN202110506596.2号的优先权权益，所述中国申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
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技术领域
本公开涉及癌症精准治疗领域，涉及靶向HER2(人类表皮生长因子受体2)的抗体-药物结合物在治疗具有不同生物学行为、临床指标和疾病分子类型的乳腺癌中的用途。
背景技术
早在1986年，研究人员就提出剂量精确度问题(Coops W J.Precision of dosage[J].Tijdschr Diergeneeskd,1986,111(2):91)。在2010年，美国医学界提出“PrecisionMedicine(精准医疗)”的概念(Shen B,Hwang J.The clinical utility of precisionmedicine:properly assessing the value of emerging diagnostic tests[J].Clinical Pharmacology and Therapeutics,2010,88(6):754-756)。在2015年，时任美国总统奥巴马在国情咨文中提出“Precision Medicine Initiative(精准医疗计划)”，希望使癌症和其他疾病达到精准用药和个体化用药的目标(Jackson D.Obama pushes'Precision Medicine Initiative'[N].US A TODAY,2015-1-30)。主要因为当前大多数医疗是针对“普通患者(Average Patient)”设计的，并且对于一些患者的治疗，这种“一刀切(o ne-size-fits-all-approach)”的方法可能非常成功，但是对于其他患者则不然。精准医疗也常常被理解为个体化医疗，其中广义的“精准”指的是对合适的患者进行最适当的治疗，即，需要在临床上确定哪些治疗药物对特定人群最有效，和哪些治疗药物可能无效或带来更大的毒副作用；需要“个体化信息”，因为每个患者是独特的，因而需要在临床上对特定患者的具体疾病进行正确分类，然后给出正确并且最优的治疗药物，从而为患者提供更有效、更安全且更经济的医疗服务。
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤。由于人们生活方式观念和生态环境的改变，乳腺癌的发病率也在显著增加。近100年来，乳腺癌的治疗经历了保乳手术、辅助治疗、内分泌治疗、靶向治疗等的提出和推广。相关临床实践和临床研究成果为疾病的治疗积累了丰富的经验和数据并且提高了疾病诊断的整体水平。然而，乳腺癌的临床治疗一直以组织病理学为基础，但是在同一病理类型并且处于同一临床分期的乳腺癌患者中使用相同的方案时，患者的治疗敏感性和预后差异很大。显然，传统的组织病理学诊断和临床分期已经不能很好地满足肿瘤研究的发展需要。事实上，不同的乳腺癌患者具有不同的生物学行为和临床指标，例如年龄、种族、经济史、肿瘤家族史、病理类型、病理分级、肿瘤位置、肿瘤大小、淋巴结转移、临床分期，乃至疾病分子类型。这也是同一组织学类型的乳腺癌在治疗反应、生存期和其他方面存在明显差异的主要原因。因此，在临床实践中，应根据患者的不同生物学行为、临床指标和疾病分子类型等对治疗进行分类，以达到精准个体化治疗的目的(即，根据个体差异给予最优的治疗药物)。
中国专利公开案CN105008398A号公开了一种抗体-药物结合物(即，维迪西妥单抗(Disitamab vedotin))，其可特异性结合到HER2并且具有MMAE的药物部分。目前，所述药物正在探索用于治疗各种HER2表达(IHC 1+或更高)癌症适应症，包括乳腺癌，例如胃癌和尿路上皮癌，和HER2低表达(IHC 2+/FISH-或IHC 1+)癌症适应症，例如HER2低表达乳腺癌。在2020年8月，NMPA受理了维迪西妥单抗用于治疗局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者的新药申请。同年9月，美国FDA也授予维迪西妥单抗在对HER2表达(IHC 2+或IHC3+)局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症的二线治疗中的突破性疗法认定。另外，所述新药用于治疗尿路上皮癌和胃癌也已经获得美国FDA的快速审批资格。
本文引用的所有参考文献，包括专利申请、专利公开案和UniProtKB/Swiss-Prot登录号，均以全文引用的方式并入本文中，如同每个各别参考文献被特定地且单独地指示以引用方式并入一般。
发明内容
本公开提供用抗HER2抗体-药物结合物(ADC)治疗乳腺癌患者的方法和用途。这些方法和用途至少部分地基于对本文提供的临床数据的深入分析，所述临床数据证实了申请者的惊人发现，ADC在用于治疗伴有肝转移的乳腺癌患者或无肺转移的乳腺癌患者时产生了意想不到的技术效果。与现有的标准疗法相比，无进展生存期显著延长。
举例来说，在伴有肝转移的乳腺癌患者中，维迪西妥单抗治疗组的无进展生存时间是12.5个月，而卡培他滨(capecitabine)+拉帕替尼(lapatinib)组的无进展生存时间是5.6个月。在无肺转移的乳腺癌患者中，维迪西妥单抗治疗组的无进展生存时间是10.9个月，而卡培他滨+拉帕替尼组的无进展生存时间是5.6个月。相比之下，本发明提供的抗体-药物结合物(ADC，尤其是维迪西妥单抗)的功效在乳腺癌患者的整体样本和无骨转移的乳腺癌患者亚组中或在无内脏转移的乳腺癌患者亚组中未展示统计学上的显著优势，并且因此在伴有肝转移的乳腺癌患者或无肺转移的乳腺癌患者中见到的优越结果令人惊讶。
总的来说，维迪西妥单抗有效地延长伴有肝转移的乳腺癌患者或无肺转移的乳腺癌患者的疾病无进展时间和生存时间，从而为患者提供更精准的治疗选择。也就是说，本发明提供的抗体-药物结合物(ADC，尤其是维迪西妥单抗)在治疗伴有肝转移的乳腺癌患者或治疗无肺转移的乳腺癌患者中的应用可以实现相应患者的“精准治疗”。与对照治疗组相比，维迪西妥单抗治疗组在伴有肝转移的乳腺癌患者和无肺转移的乳腺癌患者中的临床应用具有重大意义，大大延长了患者的疾病进展和可能的生存时间。
本文提供了一种抗体-药物结合物(ADC)在制备用于治疗伴有肝转移的乳腺癌患者的药品中的用途，其中所述抗体-药物结合物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示抗Her2(人类表皮生长因子受体2)抗体；L表示接头；U表示接合的细胞毒性分子；并且n为1到8的整数，并且表示接合到每个抗体的细胞毒性分子的数目，并且其中：所述抗体包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；所述接头L包括马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苯甲氧基(mc-vc-pAB)并且借助于巯基接合共价连接到所述抗体，并且连接位点是所述抗体的链间二硫键位点；并且所述细胞毒性分子U包括MMAE(一甲基奥瑞他汀E(monomethylauristatin E))。本文还提供了一种抗体-药物结合物(ADC)在制备用于治疗无肺转移的乳腺癌患者的药品中的用途，其中所述抗体-药物结合物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示抗Her2(人类表皮生长因子受体2)抗体；L表示接头；U表示接合的细胞毒性分子；并且n为1到8的整数，并且表示接合到每个抗体的细胞毒性分子的数目，并且其中：所述抗体包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；所述接头L包括马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苯甲氧基(mc-vc-pAB)并且借助于巯基接合共价连接到所述抗体，并且连接位点是所述抗体的链间二硫键位点；并且所述细胞毒性分子U包括MMAE(一甲基奥瑞他汀E)。
在一些实施方案中，乳腺癌患者对HER2表达呈阳性。在一些实施方案中，从患者的乳腺癌获得的样本呈HER2阳性。在一些实施方案中，从患者的乳腺癌获得的样本呈基于荧光原位杂交(FISH)测定(FISH)和/或免疫组织化学法(IHC)测定的HER2阳性。在一些实施方案中，从患者的乳腺癌获得的样本中的HER2表达为：IHC3+；IHC2+或IHC3+；IHC2+或FISH+；IHC3+或FISH+；IHC2+和FISH+；IHC3+和FISH+；或IHC3+和FISH-或未检测到。在一些实施方案中，从患者的乳腺癌获得的样本呈雌激素受体(ER)阳性和/或孕激素受体(PR)阳性。在一些实施方案中，从患者的乳腺癌获得的样本呈雌激素受体(ER)阳性或孕激素受体(PR)阳性。在一些实施方案中，从患者的乳腺癌获得的样本呈ER阴性和PR阴性。在一些实施方案中，患者患有局部晚期或转移性乳腺癌。在一些实施方案中，患者患有IV期乳腺癌。在一些实施方案中，患者患有不可切除的乳腺癌。
在一些实施方案中，所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包括：包括氨基酸序列GYTFTDYY(SEQ ID NO:3)的HCDR1、包括氨基酸序列VNPDHGDS(SEQ ID NO:4)的HCDR2和包括氨基酸序列ARNYLFDH(SEQ ID NO:5)的HCDR3；并且其中所述VL区包括：包括氨基酸序列QDVGTA(SEQ ID NO:6)的LCDR1、包括氨基酸序列WAS(SEQ IDNO:7)的LCDR2和包括氨基酸序列HQFATYT(SEQ ID NO:8)的LCDR3。在一些实施方案中，所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包括：包括氨基酸序列DYYIH(SEQ ID NO:11)的HCDR1、包括氨基酸序列RVNPDHGDSYYNQKFKD(SEQ ID NO:12)的HCDR2和包括氨基酸序列ARNYLFDHW(SEQ ID NO:13)的HCDR3；并且其中所述VL区包括：包括氨基酸序列KASQDVGTAVA(SEQ ID NO:14)的LCDR1、包括氨基酸序列WASIRHT(SEQ ID NO:15)的LCDR2和包括氨基酸序列HQFATYT(SEQ ID NO:8)的LCDR3。在一些实施方案中，所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包括氨基酸序列EVQLVQSGAEVKKPGATVKI SCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQ KFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWG QGTLVTVSS(SEQ ID NO:9)；和/或其中所述VL区包括氨基酸序列DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGK APKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCH QFATYTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:10)。在一些实施方案中，所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包括氨基酸序列EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHW VQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTA YMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS(SEQ ID N O:9)；并且其中所述VL区包括氨基酸序列DIQMTQSPSSVSASVGD RVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSR FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:10)。在一些实施方案中，所述抗体是鼠源抗体、嵌合抗体或人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗体是人类IgG抗体。在一些实施方案中，所述抗体是人类IgG1、IgG2或IgG4抗体。在一些实施方案中，所述抗体的重链的氨基酸序列以SEQ ID NO:1展示，并且所述抗体的轻链的氨基酸序列以SEQ ID NO:2展示。在一些实施方案中，所述抗体的重链的氨基酸序列以不具有C端赖氨酸的SE Q ID NO:1展示，并且所述抗体的轻链的氨基酸序列以SEQ ID NO:2展示。
在一些实施方案中，所述抗体-药物结合物是维迪西妥单抗或其生物仿制药。在一些实施方案中，所述抗体-药物结合物的平均DAR(即，药物对抗体比率)值为2到7的任何数字。在一些实施方案中，所述平均DAR值为4±0.5。
在一些实施方案中，患者先前已接受过化疗药物、靶向治疗、免疫治疗和内分泌治疗中的一种或多种先前治疗。在一些实施方案中，患者先前已接受过紫杉烷系统治疗。在一些实施方案中，患者先前已接受过至少一次利用曲妥珠单抗(trastuzumab)或其生物仿制药的系统治疗。在一些实施方案中，所述药品经鼻内、皮下、皮内、肌内或静脉给药。在一些实施方案中，所述药品以每2周2.0mg/kg的剂量给药。在一些实施方案中，所述药品作为单药治疗给药。在一些实施方案中，与给药卡培他滨和拉帕替尼相比，向乳腺癌患者给药所述抗体-药物结合物使无进展生存期(PFS)得到改善。
本文还提供了治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的抗体-药物结合物(ADC)，其中所述抗体-药物结合物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示特异性地结合人类表皮生长因子受体2(HER2)的抗体；L表示接头；U表示细胞毒性分子；并且n为1到8的整数，表示接合到每个抗体的细胞毒性分子的数目，并且其中：所述抗体包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；所述接头L包括马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苯甲氧基(mc-vc-pAB)并且借助于巯基接合共价连接到所述抗体，并且连接位点是所述抗体的链间二硫键位点；所述细胞毒性分子U包括MMAE(一甲基奥瑞他汀E)。在一些实施方案中，患者具有肝转移。在一些实施方案中，患者不具有肺转移。在一些实施方案中，患者具有肝转移而不具有肺转移。
在一些实施方案中，从患者的乳腺癌获得的样本呈HER2阳性。在一些实施方案中，乳腺癌表达HER2，例如，过度表达HER2。在一些实施方案中，从患者的乳腺癌获得的样本呈基于荧光原位杂交(FISH)测定(FISH)和/或免疫组织化学法(IHC)测定的HER2阳性。在一些实施方案中，从患者的乳腺癌获得的样本中的HER2表达为：IHC3+；IHC2+或IHC3+；IHC2+或FISH+；IHC3+或FISH+；IHC2+和FISH+；IHC3+和FISH+；或IHC3+和FISH-或未检测到。在一些实施方案中，从患者的乳腺癌获得的样本呈雌激素受体(ER)阳性和/或孕激素受体(PR)阳性。在一些实施方案中，从患者的乳腺癌获得的样本呈雌激素受体(ER)阳性和孕激素受体(PR)阳性。在一些实施方案中，从患者的乳腺癌获得的样本呈ER阴性和PR阴性。
在一些实施方案中，患者患有局部晚期或转移性乳腺癌。在一些实施方案中，患者患有IV期乳腺癌。在一些实施方案中，患者患有不可切除的乳腺癌。在一些实施方案中，所述乳腺癌是由组织学和/或细胞学确定的浸润性局部晚期或转移性乳腺癌，并且是不可切除的。
在一些实施方案中，所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(V L)区；其中所述VH区包括：包括氨基酸序列GYTFTDYY(SEQ ID NO:3)的HCDR1、包括氨基酸序列VNPDHGDS(SEQ ID NO:4)的HCDR2和包括氨基酸序列ARNYLFDH(SEQ ID NO:5)的HCDR3；和/或其中所述VL区包括：包括氨基酸序列QDVGTA(SEQ ID NO:6)的LCDR1、包括氨基酸序列WAS(SEQ IDNO:7)的LCDR2和包括氨基酸序列HQFATYT(SEQ ID NO:8)的LCDR3。在一些实施方案中，所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述V H区包括：包括氨基酸序列GYTFTDYY(SEQ ID NO:3)的HCDR1、包括氨基酸序列VNPDHGDS(SEQ ID NO:4)的HCDR2和包括氨基酸序列ARNYLFDH(SEQ ID NO:5)的HCDR3；并且其中所述VL区包括：包括氨基酸序列QDVGTA(SEQ ID NO:6)的LCDR1、包括氨基酸序列WAS(SEQ ID NO:7)的LCDR2和包括氨基酸序列H QFATYT(SEQ ID NO:8)的LCDR3。在一些实施方案中，所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包括：包括氨基酸序列DYYIH(SEQ ID NO:11)的HCDR1、包括氨基酸序列R VNPDHGDSYYNQKFKD(SEQ ID NO:12)的HCDR2和包括氨基酸序列ARNYLFDHW(SEQ ID NO:13)的HCDR3；和/或其中所述VL区包括：包括氨基酸序列KASQDVGTAVA(SEQ IDNO:14)的LCD R1、包括氨基酸序列WASIRHT(SEQ ID NO:15)的LCDR2和包括氨基酸序列HQFATYT(SEQ ID NO:8)的LCDR3。在一些实施方案中，所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包括：包括氨基酸序列DYYIH(SEQ ID NO:11)的HCDR1、包括氨基酸序列RVNPDHGDSYYNQKFKD(SEQ ID NO:12)的HCDR2和包括氨基酸序列ARNYLFDHW(SEQ IDNO:13)的HCDR3；并且其中所述VL区包括：包括氨基酸序列KASQDVGTAVA(SEQ ID NO:14)的LCDR1、包括氨基酸序列WASIRHT(SEQ ID NO:15)的L CDR2和包括氨基酸序列HQFATYT(SEQID NO:8)的LCDR3。在一些实施方案中，所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包括氨基酸序列EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCK VSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:9)；和/或其中所述VL区包括氨基酸序列DI QMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKL LIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFAT YTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:10)。在一些实施方案中，所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包括氨基酸序列EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAP GKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELS SLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:9)；并且其中所述VL区包括氨基酸序列DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITC KASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:10)。在一些实施方案中，所述抗体是人类IgG抗体，例如，人类IgG1、IgG2或IgG4抗体。在一些实施方案中，所述抗体包括人类F c区，例如，人类IgG1、IgG2或IgG4 Fc区。在一些实施方案中，所述抗体包括：包括氨基酸序列SEQ ID NO:1的重链和包括氨基酸序列SEQ ID NO:2的轻链。在一些实施方案中，所述抗体包括：包括不具有C端赖氨酸的氨基酸序列SEQ ID NO:1的重链和包括氨基酸序列SEQ ID NO:2的轻链。
在一些实施方案中，所述抗体-药物结合物是维迪西妥单抗或其生物仿制药。在一些实施方案中，所述抗体-药物结合物的平均药物对抗体比率(DAR)为2到7的任何数字，例如，所述平均DAR值为4±0.5。
在一些实施方案中，在给药ADC之前，患者先前已接受过一种或多种先前治疗，包括化学治疗剂、靶向治疗、免疫治疗或内分泌治疗。在一些实施方案中，在给药ADC之前，患者已接受过紫杉烷系统治疗。在一些实施方案中，在给药ADC之前，患者已接受过至少一次利用曲妥珠单抗或其生物仿制药的系统治疗。在一些实施方案中，在给药ADC之前，患者已接受过至少一次利用抗HER2抗体的系统治疗。在一些实施方案中，ADC经鼻内、皮下、皮内、肌内或静脉给药。在一些实施方案中，ADC以每2周2.0mg/kg的剂量给药。在一些实施方案中，ADC作为单药治疗给药。在一些实施方案中，与给药卡培他滨和拉帕替尼相比，给药ADC使患者的无进展生存期(PFS)得到改善。在一些实施方案中，ADC以包括ADC和医药学上可接受的载剂的医药组合物形式给药。
应理解，本文描述的各种实施方案的性质中的一个、一些或全部可以组合以形成本发明的其他实施方案。本发明的这些和其他方面对于本领域技术人员将变得显而易见。本发明的这些和其他实施方案通过以下详细描述来进一步描述。
附图说明
图1是一甲基奥瑞他汀E(MMAE)的结构的示意图。
图2为本公开的具有结构通式Ab-(L-U)n的抗体-药物结合物在可能的结合条件中的一者下的示例性结构的示意图(L通过巯基接合连接至抗体的一个或多个链间二硫键位点)，其中n分别为1、2、3、4、5、6、7和8；L为马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苯甲氧基(mc-vc-pAB)；U为MMAE；并且“-L-U”的结构如下：
具体实施方式
I.定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语与本领域技术人员所理解的含义相同。对于本领域中的定义和术语，专业人士可以参考分子生物学实验室指南(Current Protocols in Molecular Biology)(Ausubel)。
本发明中使用的氨基酸的三字母和一字母代码如J.biol.chem,243,p3558(1968)中所描述。
在本发明中，抗体可变域的互补决定区(CDR)的确定或编号方法包括本领域中熟知的IMGT、Kabat、Chothia、AbM和Contact方法。
本发明中使用的“抗体”涵盖多种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗原结合片段。本发明中使用的“抗原结合片段”指的是包括抗体的重链可变区或轻链可变区并且足以保持与其源抗体相同的结合特异性和足够亲和力的抗体片段。特别地，抗原结合片段包括Fab、F(ab')和F(ab')2，其含有至少一个足以使特异性抗原结合到多肽的免疫球蛋白片段。上述片段可以通过合成或通过酶促方法或通过化学切割完整免疫球蛋白来制备，或通过使用重组DNA技术进行基因工程改造。上述片段的生产方法是本领域中熟知的。
如本发明中使用的术语“鼠源抗体”是根据本领域中的知识和技术制备的单克隆抗体。在制备期间，将相应的抗原注射到测试对象中，接着分离出表达具有所需序列或功能特征的抗体的杂交瘤。在本发明的优选实施方案中，鼠源抗体或其抗原结合片段可以进一步包括鼠源κ或λ链或其变体的轻链恒定区，或进一步包括鼠源IgG1、IgG2、IgG3或其变体的重链恒定区。
如本发明中使用的术语“嵌合抗体”是一种抗体，其为鼠源抗体的可变区与人类抗体的恒定区的融合，并且可以降低鼠源抗体诱导的免疫反应。在建立嵌合抗体时，首先建立分泌鼠源特异性单克隆抗体的杂交瘤。接着，从鼠源杂交瘤细胞克隆可变区基因，并且根据需要，从人类抗体克隆恒定区基因。小鼠可变区基因和人类恒定区基因经过连接以形成嵌合基因并且被插入到人类载体中。最后，嵌合抗体分子在真核工业系统或原核工业系统中表达。在本发明的优选实施方案中，嵌合抗体的抗体轻链还包括人类κ或λ链或其变体的轻链恒定区。嵌合抗体的抗体重链还包括人类IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其变体的重链恒定区。人类抗体的恒定区可以选自人类IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其变体的重链恒定区，并且优选地包括人类IgG2或IgG4的重链恒定区。替代地，使用在氨基酸突变发生后没有ADCC毒性(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)的IgG4。
如本发明中使用的术语“人源化抗体”，又称作CDR移植抗体，指的是通过将小鼠CDR序列移植到人类抗体可变区框架(即，不同类型的人类生殖系抗体框架序列)中所产生的抗体。所述抗体包括来源于非人类抗体的CDR区，并且抗体分子的其余部分来源于一种人类抗体(或几种人类抗体)。此外，为了保持结合亲和力，可以修饰框架区(称为FR)区段的一些残基(Jones等人,Nature,321:522-525,1986；Verhoeyen等人,Science,239:1534-1536,1988；和Riechmann等人,Nature,332:323-327,1988)。根据本发明的人源化抗体或其片段可以通过本领域技术人员已知的技术来制备(例如，如Singer等人,J.Immun.150:2844-2857,1992；Mountain等人,Biotechnol.Genet.Eng.Rev.,10:1-142,1992；或Bebbington等人,Bio/Technology,10:169-175,1992中所描述)。
如本发明中使用的术语平均“DAR”值，即药物对抗体比率，指的是抗体-药物结合物制剂中连接到抗体的药物的数目的平均值。
如本发明中使用的术语“巯基接合”指的是将接头共价连接到抗体上的游离巯基的接合方式。半胱氨酸以二硫键形式存在于抗体中，并且IgG抗体中存在4对容易被还原的链间二硫键。因此，在抗体-药物结合物的制备期间，IgG抗体中的4对链间二硫键经常被还原，从而产生上文提及的“抗体上的游离巯基”。此外，仅仅因为IgG抗体中存在4对链间二硫键，并且当所述链间二硫键被还原时，将产生最多8个游离巯基，所以IgG抗体将具有最多8个巯基接合位点。因此，当通式Ab-(L-U)n的抗体-药物结合物中的n为1时，“L-U”可以共价连接到8个巯基接合位点中的任何1个位点；类似地，当n为2时，“L-U”可以共价连接到8个巯基接合位点中的任何2个位点；当n为3时，“L-U”可以连接至8个巯基接合位点中的任何3个位点；当n为4时，“L-U”可以共价连接到8个巯基接合位点中的任何4个位点；当n为5时，“L-U”可以共价连接到8个巯基接合位点中的任何5个位点；当n为6时，“L-U”可以共价连接到8个巯基接合位点中的任何6个位点；当n为7时，“L-U”可以共价连接到8个巯基接合位点中的任何7个位点；当n为8时，“L-U”可以共价连接到8个巯基接合位点。
II.用途和方法
本公开的某些方面涉及结合HER2的抗体-药物结合物(以及其方法和用途)。在一些实施方案中，所涉及的抗体-药物结合物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示抗HER2(人类表皮生长因子受体2)抗体；L表示接头；U表示接合的细胞毒性分子；并且n为1到8的整数(例如1、2、3、4、5、6、7或8)，并且表示接合到每个抗体的细胞毒性分子的数目。
在一些实施方案中，细胞毒性分子是奥瑞他汀(auristatin)或其类似物或衍生物。奥瑞他汀是天然产物尾海兔素(dolastatin)的衍生物。示例性奥瑞他汀包括尾海兔素-10、奥瑞他汀E、奥瑞他汀T、MMAE(N-甲基缬氨酸-缬氨酸-尾海兔异亮氨酸(dolaisoleuine)-尾海兔脯氨酸(dolaproine)-去甲麻黄碱或一甲基奥瑞他汀E)和MMAF(N-甲基缬氨酸-缬氨酸-尾海兔异亮氨酸-尾海兔脯氨酸-苯丙氨酸或尾海兔缬氨酸(dovaline)-缬氨酸-尾海兔异亮氨酸(dolaisoleunine)-尾海兔脯氨酸-苯丙氨酸)、AEB(通过使奥瑞他汀E与对乙酰基苯甲酸反应产生的酯)、AEVB(通过使奥瑞他汀E与苯甲酰基戊酸反应产生的酯)和AFP(二甲基缬氨酸-缬氨酸-尾海兔异亮氨酸-尾海兔脯氨酸-苯丙氨酸-对苯二胺或奥瑞他汀苯丙氨酸苯二胺)。WO 2015/057699描述了聚乙二醇化(PEGylated)奥瑞他汀，包括MMAE。美国专利9,345,785号中公开了另外考虑使用的尾海兔素衍生物，所述美国专利出于任何目的以引用方式并入本文中。
在一些实施方案中，细胞毒性分子是MMAE。在其他实施方案中，细胞毒性剂是MMAF。
在一些实施方案中，本发明提供的抗体-药物结合物中的抗-HER2(人类表皮生长因子受体2)抗体或其功能片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；接头L包括马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苯甲氧基(mc-vc-pAB)；并且细胞毒性分子U包括MMAE(一甲基奥瑞他汀E)。
在一些实施方案中，接头L借助于巯基接合共价连接到抗体，并且连接位点是抗体的链间二硫键位点。
在一些实施方案中，本发明的抗体-药物结合物是与2到7个细胞毒性分子连接的抗体-药物结合物的混合物，其中抗体-药物结合物的平均DAR(即，药物对抗体比率)值为2到7的任何数字；更优选地，本发明的抗体-药物结合物的平均DAR值约等于2、3、4、5、6或7。在本发明的一些特定实例中，本发明的抗体-药物结合物的平均DAR值为4±0.5。
在一些实施方案中，本发明所涉及的抗HER2抗体的重链可变区和轻链可变区的对应CDR 1到3如下(IMGT编号)：
| HCDR1： | GYTFTDYY | SEQ ID NO:3 |
| HCDR2： | VNPDHGDS | SEQ ID NO:4 |
| HCDR3： | ARNYLFDH | SEQ ID NO:5 |
| LCDR1： | QDVGTA | SEQ ID NO:6 |
| LCDR2： | WAS | SEQ ID NO:7 |
| LCDR3： | HQFATYT | SEQ ID NO:8 |
在一些实施方案中，本发明所涉及的抗HER2抗体的重链可变区和轻链可变区的对应CDR 1到3如下：
| HCDR1： | DYYIH | SEQ ID NO:11 |
| HCDR2： | RVNPDHGDSYYNQKFKD | SEQ ID NO:12 |
| HCDR3： | ARNYLFDHW | SEQ ID NO:13 |
| LCDR1： | KASQDVGTAVA | SEQ ID NO:14 |
| LCDR2： | WASIRHT | SEQ ID NO:15 |
| LCDR3： | HQFATYT | SEQ ID NO:8 |
在一些实施方案中，抗HER2抗体包括由SEQ ID No:3到SEQ ID No:8表示的重链可变区和轻链可变区的对应CDR 1到3，但是相对于SEQ ID No:3到SEQ ID No:8具有1、2或3个置换(例如，保守置换)、插入或缺失，但是包括所述序列的抗HER2抗体保留结合到HER2的能力。在一些实施方案中，抗HER2抗体包括由SEQ ID No:11到SEQ ID No:15和SEQ ID No:8表示的重链可变区和轻链可变区的对应CDR 1到3，但是相对于SEQ ID No:11到SEQ ID No:15和SEQ ID No:8具有1、2或3个置换(例如，保守置换)、插入或缺失，但是包括所述序列的抗HER2抗体保留结合到HER2的能力。
在一些实施方案中，本发明提供的抗体-药物结合物中的抗HER2(人类表皮生长因子受体2)抗体是鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体或完全人类抗体，优选地人源化单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体是单克隆抗体。
在一些实施方案中，本发明提供的抗体-药物结合物中的抗HER2(人类表皮生长因子受体2)抗体是IgG，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，并且更优选地IgG1、IgG2和IgG4。
在一些实施方案中，抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中VH区包括与序列EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:9)具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％一致性的氨基酸序列；和/或其中VL区包括与序列DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:10)具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％一致性的氨基酸序列。在某些实施方案中，VH序列(例如，与SEQ ID NO:9具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性)相对于SEQ ID NO:9含有置换(例如，保守置换)、插入或缺失，但是包括所述序列的抗HER2抗体保留结合到HER2的能力。在某些实施方案中，在SEQ ID NO:9中已置换、插入和/或缺失总共1到10个氨基酸。在某些实施方案中，置换、插入或缺失发生在CDR以外的区域中(即，在FR中)。在某些实施方案中，VL序列(例如，与SEQ ID NO:10具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性)相对于SEQ ID NO:10含有置换(例如，保守置换)、插入或缺失，但是包括所述序列的抗HER2抗体保留结合到HER2的能力。在某些实施方案中，在SEQ ID NO:10中已置换、插入和/或缺失总共1到10个氨基酸。在某些实施方案中，置换、插入或缺失发生在CDR以外的区域中(即，在FR中)。
在一些实施方案中，抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中VH区包括氨基酸序列EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:9)；并且其中VL区包括氨基酸序列DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:10)。
在一些实施方案中，本发明的抗体-药物结合物是维迪西妥单抗，其为靶向HER2靶的抗体-药物结合物，其中接头部分L为马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苯甲氧基(mc-vc-pAB)；细胞毒性分子U包括MMAE(一甲基奥瑞他汀E)；接头L借助于巯基接合共价连接到所述抗体；并且平均DAR值为4±0.5。
在一些实施方案中，本发明所涉及的抗体-药物结合物中的抗体Ab的重链氨基酸序列以SEQ ID NO:1展示，并且所述抗体的轻链氨基酸序列以SEQ ID NO:2展示。在一些实施方案中，重链包括不具有C端赖氨酸的氨基酸序列SEQ ID NO:1。
重链氨基酸序列-SEQ ID NO:1
轻链氨基酸序列-SEQ ID NO:2
在一些实施方案中，本发明所涉及的乳腺癌是HER2表达阳性乳腺癌，优选地是由组织学和/或细胞学确定的浸润性局部晚期或转移性乳腺癌，并且是不可切除的。在一些实施方案中，患者是IV期乳腺癌患者。在一些实施方案中，患者小于65岁。在一些实施方案中，患者等于或大于65岁。
在一些实施方案中，从患者的乳腺癌获得的样本呈HER2阳性，例如基于荧光原位杂交(FISH)测定(FISH+)和/或免疫组织化学法(IHC)的HER2阳性。在一些实施方案中，来自患者乳腺癌的样本呈IHC2+或IHC3+。在一些实施方案中，来自患者乳腺癌的样本呈IHC2+或FISH+。在一些实施方案中，来自患者乳腺癌的样本呈IHC3+或FISH+。在一些实施方案中，来自患者乳腺癌的样本呈IHC2+和FISH+。在一些实施方案中，来自患者乳腺癌的样本呈IHC3+和FISH+。在一些实施方案中，来自患者乳腺癌的样本呈IHC3+和FISH-或未检测到。
在一些实施方案中，来自患者乳腺癌的样本呈雌激素受体(ER)阳性。在一些实施方案中，来自患者乳腺癌的样本呈雌激素受体(ER)阴性。在一些实施方案中，来自患者乳腺癌的样本呈孕激素受体(PR)阳性。在一些实施方案中，来自患者乳腺癌的样本呈孕激素受体(PR)阴性。在一些实施方案中，来自患者乳腺癌的样本呈ER+和/或PR+。在一些实施方案中，来自患者乳腺癌的样本呈ER-和PR-。
在一些实施方案中，根据本发明进行治疗的患者先前已接受过化疗药物、靶向治疗、免疫治疗和内分泌治疗中的一种或多种先前治疗；优选地，患者先前已接受过紫杉烷系统治疗；或者患者先前必须接受过至少一次利用曲妥珠单抗或其生物仿制药的系统治疗。
在一些实施方案中，本发明的抗体-药物结合物或药品可以经鼻内、皮下、皮内、肌内或静脉给药。所述抗体-药物结合物或药品以每2周2.0mg/kg的剂量给药。在一些实施方案中，药品包括抗体-药物结合物和医药学上可接受的载剂。在一些实施方案中，与给药卡培他滨和拉帕替尼相比，向乳腺癌患者给药抗体-药物结合物使无进展生存期(PFS)得到改善。在一些实施方案中，抗体-药物结合物作为单药治疗给药。
本公开的示例性和非限制性实施方案提供于下文中。
实施方案1.一种抗体-药物结合物(ADC)在制备用于治疗伴有肝转移的乳腺癌患者的药品中的用途，其中所述抗体-药物结合物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示抗Her2(人类表皮生长因子受体2)抗体；L表示接头；U表示接合的细胞毒性分子；并且n为1到8的整数，并且表示接合到每个抗体的细胞毒性分子的数目，并且其中：
所述抗体包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；
所述接头L包括马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苯甲氧基(mc-vc-pAB)并且借助于巯基接合共价连接到所述抗体，并且连接位点是所述抗体的链间二硫键位点；并且
所述细胞毒性分子U包括MMAE(一甲基奥瑞他汀E)。
实施方案2.一种抗体-药物结合物(ADC)在制备用于治疗无肺转移的乳腺癌患者的药品中的用途，其中所述抗体-药物结合物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示抗Her2(人类表皮生长因子受体2)抗体；L表示接头；U表示接合的细胞毒性分子；并且n为1到8的整数，并且表示接合到每个抗体的细胞毒性分子的数目，并且其中：
所述抗体包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；
所述接头L包括马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苯甲氧基(mc-vc-pAB)并且借助于巯基接合共价连接到所述抗体，并且连接位点是所述抗体的链间二硫键位点；并且
所述细胞毒性分子U包括MMAE(一甲基奥瑞他汀E)。
实施方案3.根据实施方案1或2的用途，其中所述乳腺癌患者对HER2表达呈阳性。
实施方案4.根据实施方案3的用途，其中从所述患者的乳腺癌获得的样本呈HER2阳性。
实施方案5.根据实施方案4的用途，其中从所述患者的乳腺癌获得的样本呈基于荧光原位杂交(FISH)测定(FISH)和/或免疫组织化学法(IHC)测定的HER2阳性。
实施方案6.根据实施方案5的用途，其中从所述患者的乳腺癌获得的样本中的HER2表达为：IHC3+；IHC2+或IHC3+；IHC2+或FISH+；IHC3+或FISH+；IHC2+和FISH+；IHC3+和FISH+；或IHC3+和FISH-或未检测到。
实施方案7.根据实施方案1到6中任一项的用途，其中从所述患者的乳腺癌获得的样本呈雌激素受体(ER)阳性和/或孕激素受体(PR)阳性；或其中从所述患者的乳腺癌获得的样本呈ER阴性和PR阴性。
实施方案8.根据实施方案1到7中任一项的用途，其中所述患者患有局部晚期或转移性乳腺癌。
实施方案9.根据实施方案1到7中任一项的用途，其中所述患者患有IV期乳腺癌。
实施方案10.根据实施方案1到9中任一项的用途，其中所述患者患有不可切除的乳腺癌。
实施方案11.根据实施方案3的用途，其中所述乳腺癌是由组织学和/或细胞学确定的浸润性局部晚期或转移性乳腺癌，并且是不可切除的。
实施方案12.根据实施方案1到11中任一项的用途，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包括：包括氨基酸序列GYTFTDYY(SEQ ID NO:3)的HCDR1、包括氨基酸序列VNPDHGDS(SEQ ID NO:4)的HCDR2和包括氨基酸序列ARNYLFDH(SEQID NO:5)的HCDR3；并且其中所述VL区包括：包括氨基酸序列QDVGTA(SEQ ID NO:6)的LCDR1、包括氨基酸序列WAS(SEQ ID NO:7)的LCDR2和包括氨基酸序列HQFATYT(SEQ ID NO:8)的LCDR3。
实施方案13.根据实施方案1到11中任一项的用途，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包括：包括氨基酸序列DYYIH(SEQ ID NO:11)的HCDR1、包括氨基酸序列RVNPDHGDSYYNQKFKD(SEQ ID NO:12)的HCDR2和包括氨基酸序列ARNYLFDHW(SEQ ID NO:13)的HCDR3；并且其中所述VL区包括：包括氨基酸序列KASQDVGTAVA(SEQ ID NO:14)的LCDR1、包括氨基酸序列WASIRHT(SEQ ID NO:15)的LCDR2和包括氨基酸序列HQFATYT(SEQ ID NO:8)的LCDR3。
实施方案14.根据实施方案1到13中任一项的用途，其中所述抗体是鼠源抗体、嵌合抗体或人源化抗体。
实施方案15.根据实施方案1到13中任一项的用途，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包括氨基酸序列EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQ QAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYM ELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:9)；并且其中所述VL区包括氨基酸序列DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFS GSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:10)。
实施方案16.根据实施方案14或实施方案15的用途，其中所述抗体是人类IgG抗体。
实施方案17.根据实施方案16的用途，其中所述抗体是人类IgG1、IgG2或IgG4抗体。
实施方案18.根据实施方案1到11中任一项的用途，其中所述抗体的重链的氨基酸序列以SEQ ID NO:1展示，并且所述抗体的轻链的氨基酸序列以SEQ ID NO:2展示。
实施方案19.根据实施方案1到11中任一项的用途，其中所述抗体-药物结合物是维迪西妥单抗或其生物仿制药。
实施方案20.根据实施方案1到19中任一项的用途，其中所述抗体-药物结合物的平均DAR(即，药物对抗体比率)值为2到7的任何数字。
实施方案21.根据实施方案20的用途，其中所述平均DAR值为4±0.5。
实施方案22.根据实施方案1到21中任一项的用途，其中所述患者先前已接受过化疗药物、靶向治疗、免疫治疗和内分泌治疗中的一种或多种先前治疗。
实施方案23.根据实施方案22的用途，其中所述患者先前已接受过紫杉烷系统治疗。
实施方案24.根据实施方案22的用途，其中所述患者先前已接受过至少一次利用曲妥珠单抗或其生物仿制药的系统治疗。
实施方案25.根据实施方案1到24中任一项的用途，其中所述药品经鼻内、皮下、皮内、肌内或静脉给药。
实施方案26.根据实施方案1到25中任一项的用途，其中所述抗体-药物结合物以每2周2.0mg/kg的剂量给药。
实施方案27.根据实施方案1到26中任一项的用途，其中所述抗体-药物结合物作为单药治疗给药。
实施方案28.根据实施方案1到27中任一项的用途，其中与给药卡培他滨和拉帕替尼相比，向所述乳腺癌患者给药所述抗体-药物结合物使无进展生存期(PFS)得到改善。
实施方案29.一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的抗体-药物结合物(ADC)，其中所述抗体-药物结合物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示特异性地结合人类表皮生长因子受体2(HER2)的抗体；L表示接头；U表示细胞毒性分子；并且n为1到8的整数，表示接合到每个抗体的细胞毒性分子的数目，并且其中：
所述抗体包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；
所述接头L包括马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苯甲氧基(mc-vc-pAB)并且借助于巯基接合共价连接到所述抗体，并且连接位点是所述抗体的链间二硫键位点；
所述细胞毒性分子U包括MMAE(一甲基奥瑞他汀E)；并且
所述患者具有肝转移和/或不具有肺转移。
实施方案30.根据实施方案29的方法，其中所述乳腺癌患者对HER2表达呈阳性。
实施方案31.根据实施方案30的方法，其中从所述患者的乳腺癌获得的样本呈HER2阳性。
实施方案32.根据实施方案31的方法，其中从所述患者的乳腺癌获得的样本呈基于荧光原位杂交(FISH)测定(FISH)和/或免疫组织化学法(IHC)测定的HER2阳性。
实施方案33.根据实施方案32的方法，其中从所述患者的乳腺癌获得的样本中的HER2表达为：IHC3+；IHC2+或IHC3+；IHC2+或FISH+；IHC3+或FISH+；IHC2+和FISH+；IHC3+和FISH+；或IHC3+和FISH-或未检测到。
实施方案34.根据实施方案29到33中任一项的方法，其中从所述患者的乳腺癌获得的样本呈雌激素受体(ER)阳性和/或孕激素受体(PR)阳性；或其中从所述患者的乳腺癌获得的样本呈ER阴性和PR阴性。
实施方案35.根据实施方案29到34中任一项的方法，其中所述患者患有局部晚期或转移性乳腺癌。
实施方案36.根据实施方案29到34中任一项的方法，其中所述患者患有IV期乳腺癌。
实施方案37.根据实施方案29到36中任一项的方法，其中所述患者患有不可切除的乳腺癌。
实施方案38.根据实施方案29到36的方法，其中所述乳腺癌是由组织学和/或细胞学确定的浸润性局部晚期或转移性乳腺癌，并且是不可切除的。
实施方案39.根据实施方案29到38中任一项的方法，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包括：包括氨基酸序列GYTFTDYY(SEQ ID NO:3)的HCDR1、包括氨基酸序列VNPDHGDS(SEQ ID NO:4)的HCDR2和包括氨基酸序列ARNYLFDH(SEQID NO:5)的HCDR3；并且其中所述VL区包括：包括氨基酸序列QDVGTA(SEQ ID NO:6)的LCDR1、包括氨基酸序列WAS(SEQ ID NO:7)的LCDR2和包括氨基酸序列HQFATYT(SEQ ID NO:8)的LCDR3。
实施方案40.根据实施方案29到38中任一项的方法，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包括：包括氨基酸序列DYYIH(SEQ ID NO:11)的HCDR1、包括氨基酸序列RVNPDHGDSYYNQKFKD(SEQ ID NO:12)的HCDR2和包括氨基酸序列ARNYLFDHW(SEQ ID NO:13)的HCDR3；并且其中所述VL区包括：包括氨基酸序列KASQDVGTAVA(SEQ ID NO:14)的LCDR1、包括氨基酸序列WASIRHT(SEQ ID NO:15)的LCDR2和包括氨基酸序列HQFATYT(SEQ ID NO:8)的LCDR3。
实施方案41.根据实施方案29到40中任一项的方法，其中所述抗体是鼠源抗体、嵌合抗体或人源化抗体。
实施方案42.根据实施方案29到40中任一项的方法，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包括氨基酸序列EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:9)；并且其中所述VL区包括氨基酸序列DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:10)。
实施方案43.根据实施方案41或实施方案42的方法，其中所述抗体是人类IgG抗体。
实施方案44.根据实施方案43的方法，其中所述抗体是人类IgG1、IgG2或IgG4抗体。
实施方案45.根据实施方案29到38中任一项的方法，其中所述抗体的重链的氨基酸序列以SEQ ID NO:1展示，并且所述抗体的轻链的氨基酸序列以SEQ ID NO:2展示。
实施方案46.根据实施方案29到38中任一项的方法，其中所述抗体-药物结合物是维迪西妥单抗或其生物仿制药。
实施方案47.根据实施方案29到46中任一项的方法，其中所述抗体-药物结合物的平均DAR(即，药物对抗体比率)值为2到7的任何数字。
实施方案48.根据实施方案47的方法，其中所述平均DAR值为4±0.5。
实施方案49.根据实施方案29到48中任一项的方法，其中在给药ADC之前，所述患者先前已接受过一种或多种先前治疗，包括化学治疗剂、靶向治疗、免疫治疗或内分泌治疗。
实施方案50.根据实施方案49的方法，其中在给药所述ADC之前，所述患者已接受过紫杉烷系统治疗。
实施方案51.根据实施方案49的方法，其中在给药所述ADC之前，所述患者已接受过至少一次利用曲妥珠单抗或其生物仿制药的系统治疗。
实施方案52.根据实施方案29到51中任一项的方法，其中所述ADC经鼻内、皮下、皮内、肌内或静脉给药。
实施方案53.根据实施方案29到52中任一项的方法，其中所述ADC以每2周2.0mg/kg的剂量给药。
实施方案54.根据实施方案29到53中任一项的方法，其中所述ADC作为单药治疗给药。
实施方案55.根据实施方案29到54中任一项的方法，其中与给药卡培他滨和拉帕替尼相比，给药所述ADC使所述患者的无进展生存期(PFS)得到改善。
实施方案56.根据实施方案29到55中任一项的方法，其中所述ADC以包括所述ADC和医药学上可接受的载剂的医药组合物形式给药。
实例
通过以下实例来进一步说明本发明，但是不欲将本发明的范围限制在所描述的实例的范围内。以下实例中的非专门用于特定条件的实验方法是根据惯例方法和条件或根据产品说明书选择的。
实例1：乳腺癌患者的治疗的整体数据分析
本研究为一项平行组、随机、开放标签的临床试验，旨在评估在患有HER2阳性(阳性定义为IHC 3+或FISH+)局部晚期或转移性乳腺癌的患者中，维迪西妥单抗与利用拉帕替尼和卡培他滨的治疗相比的疗效和安全性。受试者按1:1随机分组。
研究的主要终点指标为PFS(无进展生存期)，评估时间为6周(±7天)。
试验已经完成登记200名患者以用于治疗。
研究性医疗产品
维迪西妥单抗，即RC48-ADC(平均DAR值：4±0.5)，以2.0mg/kg的剂量经由静脉滴注给药，每2周一次，42天为一个治疗周期。
对照治疗组
拉帕替尼以1250mg给药，每天一次，21天为一个周期；并且卡培他滨以2000mg/m2的总日剂量给药连续14天并停药7天，21天为一个周期。
登记的200名患者的ITT(治疗意向)分析展示于表1中。
表1.
/>
/>
/>
基于ITT分析集中的每个亚组中的受试者总数进行百分比计算。
a使用Kaplan-Meier方法获得生存函数估计值和生存时间估计值，并且使用Greenwood公式估计生存函数误差，针对不同的分位数时间得到95％ CI。
b考虑实际分层因子：针对晚期疾病接受的先前化疗线数(≤1与2)，和是否存在内脏器官转移(是与否)。
c COX比例风险模型使用治疗组和实际分层因子(针对晚期疾病接受的先前化疗线数(≤1与2)，和是否存在内脏器官转移(是与否))作为自变量来计算RC48-ADC相对于卡培他滨+拉帕替尼的风险比、95％ CI和P值。
d COX比例风险模型使用治疗组作为自变量来计算RC48-ADC相对于卡培他滨+拉帕替尼的风险比、95％ CI和P值。
注：下面的表2到表6中的上标a、b、c、d具有与上文定义相同的含义。
表2.无进展生存期(PFS)分析。
基于ITT分析集中的每个亚组中的受试者总数进行百分比计算。
总体数据分析显示，在比较维迪西妥单抗实验组与对照组(拉帕替尼+卡培他滨)时，无进展生存期数据分别为9.3个月和7.1个月。与对照组相比，实验组在乳腺癌患者的总样本中未显示出统计学上的显著优势。
实例2：肝转移亚组中的无进展生存期(PFS)分析
这个实例旨在比较维迪西妥单抗治疗组与对照治疗组(拉帕替尼+卡培他滨)对肝转移亚组的无进展生存期(PFS)的影响。维迪西妥单抗治疗组中有99名受试者，包括发生肝转移的38例和未发生肝转移的61例；而对照治疗组中有101名研究受试者，包括发生肝转移的43例和未发生肝转移的58例。治疗结果的数据分析显示(见表3)，维迪西妥单抗治疗组中的无肝转移患者的无进展生存时间(中位数)为7.0个月，而对照治疗组中的无肝转移患者的无进展生存时间(中位数)为9.0个月。维迪西妥单抗治疗组中的无肝转移患者的无进展生存时间(中位数)比对照治疗组短2.0个月。然而，我们惊奇地发现，维迪西妥单抗治疗组中的伴有肝转移的患者的无进展生存时间(中位数)为12.5个月，而对照治疗组中的伴有肝转移的患者的无进展生存时间(中位数)为仅5.6个月。维迪西妥单抗治疗组中的伴有肝转移的患者的无进展生存时间(中位数)比对照治疗组中的伴有肝转移的患者的无进展生存时间(中位数)明显长6.9个月。与对照治疗组相比，维迪西妥单抗治疗组可以显著提高伴有肝转移的患者的疾病无进展时间和生存时间，具有极高的临床价值。
表3.评估肝转移亚组(ITT分析集)的无进展生存期(PFS)。
肝转移：是
肝转移：否
基于ITT分析集中的每个亚组中的受试者总数进行百分比计算。
实例3：肺转移亚组中的无进展生存期(PFS)分析
这个实例旨在比较维迪西妥单抗治疗组与对照治疗组(拉帕替尼+卡培他滨)对肺转移亚组的无进展生存期(PFS)的影响。维迪西妥单抗治疗组中有99名研究受试者，包括伴有肺转移的44例和无肺转移的55例；而对照治疗组中有101名研究受试者，包括伴有肺转移的52例和无肺转移的49例。治疗结果的数据分析显示(见表4)，维迪西妥单抗治疗组中的伴有肺转移的患者的中位数无进展生存时间是8.2个月，而对照治疗组中的伴有肺转移的患者的无进展生存时间(中位数)为8.3个月，两者之间无显著差异。然而，我们惊奇地发现，维迪西妥单抗治疗组中的无肺转移患者的无进展生存时间(中位数)为10.9个月，而对照治疗组中的无肺转移患者的无进展生存时间(中位数)为仅5.6个月。维迪西妥单抗治疗组中的无肺转移患者的无进展生存时间(中位数)比对照治疗组中的无肺转移患者的无进展生存时间(中位数)明显长5.3个月。与对照治疗组相比，维迪西妥单抗治疗组可以显著提高患者的疾病无进展时间和生存时间，具有极高的临床价值。
表4.评估肺转移亚组(ITT分析集)的无进展生存期(PFS)
肺转移：是
肺转移：否
/>
基于ITT分析集中的每个亚组中的受试者总数进行百分比计算。
实例4：骨转移亚组中的无进展生存期(PFS)分析
这个实例旨在比较维迪西妥单抗治疗组与对照治疗组(拉帕替尼+卡培他滨)对骨转移亚组的无进展生存期(PFS)的影响。维迪西妥单抗治疗组中有99名研究受试者，包括伴有骨转移的36例和无骨转移的63例；而对照治疗组中有101名研究受试者，包括伴有骨转移的33例和无骨转移的68例。治疗结果的数据分析显示(见表5)，维迪西妥单抗治疗组中的伴有骨转移的患者的无进展生存时间(中位数)为7.8个月，而对照治疗组中的伴有骨转移的患者的无进展生存时间(中位数)为6.0个月。维迪西妥单抗治疗组中的伴有骨转移的患者的无进展生存时间(中位数)略长于对照治疗组，但是两者之间不存在非常显著的差异。维迪西妥单抗治疗组中的无骨转移患者的无进展生存时间(中位数)为9.6个月，而对照治疗组中的无骨转移患者的无进展生存时间(中位数)为8.0个月。维迪西妥单抗治疗组中的无骨转移患者的无进展生存时间(中位数)比对照治疗组略长(1.6个月)，但是两者之间不存在非常显著的差异，患者受益有限。
表5.评估骨转移亚组(ITT分析集)的无进展生存期(PFS)
骨转移：是
骨转移：否
基于ITT分析集中的每个亚组中的受试者总数进行百分比计算。
实例5：内脏转移亚组中的无进展生存期(PFS)分析
这个实例旨在比较维迪西妥单抗治疗组与对照治疗组(拉帕替尼+卡培他滨)对内脏转移亚组的无进展生存期(PFS)的影响。维迪西妥单抗治疗组中有99名受试者，包括伴有内脏转移的77例和无内脏转移的22例；而对照治疗组中有101名研究受试者，包括伴有内脏转移的78例和无内脏转移的23例。治疗结果的数据分析显示(见表6)，维迪西妥单抗治疗组中的伴有内脏转移的患者的无进展生存时间(中位数)为9.3个月，而对照治疗组中的伴有内脏转移的患者的无进展生存时间(中位数)为6.9个月。维迪西妥单抗治疗组中的伴有内脏转移的患者的无进展生存时间(中位数)比对照治疗组长2.4个月，但是风险比测试显示两者之间无统计学差异。维迪西妥单抗治疗组中的无内脏转移患者的无进展生存时间(中位数)为9.6个月，而对照治疗组中的无内脏转移患者的无进展生存时间(中位数)为8.1个月。维迪西妥单抗治疗组中的无内脏转移患者的无进展生存时间(中位数)比对照治疗组略长(1.5个月)，但是两者之间也未显示出统计学差异。
表6.评估内脏转移亚组(ITT分析集)的无进展生存期(PFS)
内脏转移(CRF)：是
内脏转移(CRF)：否
/>
基于ITT分析集中的每个亚组中的受试者总数进行百分比计算。
表7呈现出维迪西妥单抗治疗组和对照治疗组(拉帕替尼+卡培他滨)的不同转移部位亚组的无进展生存时间的汇总。从表中观测到：
在无肝转移的乳腺癌患者中，维迪西妥单抗治疗组中的无进展生存时间是7.0个月，而卡培他滨+拉帕替尼组中的无进展生存时间是9.0个月。与卡培他滨+拉帕替尼相比，维迪西妥单抗治疗组中的无肝转移的乳腺癌患者的无进展生存时间缩短了2.0个月。在伴有肝转移的乳腺癌患者中，维迪西妥单抗治疗组中的无进展生存时间是12.5个月，而卡培他滨+拉帕替尼组中的无进展生存时间是5.6个月。与卡培他滨+拉帕替尼相比，维迪西妥单抗治疗组使无进展生存时间显著延长6.9个月，即，与卡培他滨+拉帕替尼相比，维迪西妥单抗治疗组具有58％的机会降低伴有肝转移的乳腺癌患者的疾病进展或死亡的相对风险(风险比HR＝0.42)。这在临床应用中具有重要意义，大大延长了患者的疾病无进展时间和生存时间。
在伴有肺转移的乳腺癌患者中，维迪西妥单抗治疗组中的无进展生存时间是8.2个月，而卡培他滨+拉帕替尼组中的无进展生存时间是8.3个月。与卡培他滨+拉帕替尼相比，维迪西妥单抗治疗组中的伴有肺转移的乳腺癌患者的无进展生存时间缩短了0.1个月。在无肺转移的乳腺癌患者中，维迪西妥单抗治疗组中的无进展生存时间是10.9个月，且卡培他滨+拉帕替尼组中的无进展生存时间是5.6个月。与卡培他滨+拉帕替尼相比，维迪西妥单抗治疗组使无进展生存时间显著延长5.3个月，即，与卡培他滨+拉帕替尼相比，维迪西妥单抗治疗组具有39％的机会降低无肺转移的乳腺癌患者的疾病进展或死亡的相对风险(风险比HR＝0.61)。这在临床应用中具有重要意义，大大延长了患者的疾病无进展时间和生存时间。
在无骨转移的乳腺癌患者中，维迪西妥单抗治疗组中的无进展生存时间是9.6个月，而卡培他滨+拉帕替尼组中的无进展生存时间是8.0个月；并且在伴有骨转移的乳腺癌患者中，维迪西妥单抗治疗组中的无进展生存时间是7.8个月，而卡培他滨+拉帕替尼组中的无进展生存时间是6.0个月。尽管在所述两个组中，维迪西妥单抗治疗组中的无进展生存时间长于卡培他滨+拉帕替尼组，但是延长的时间在统计学上没有显著差异。
类似地，在内脏组中，维迪西妥单抗治疗组中的伴有内脏转移的乳腺癌患者的无进展生存时间是9.3个月，而卡培他滨+拉帕替尼组中的无进展生存时间是6.9个月；并且在无内脏转移的乳腺癌患者中，维迪西妥单抗治疗组中的无进展生存时间是9.6个月，而卡培他滨+拉帕替尼组中的无进展生存时间是8.1个月。尽管在所述两个组中，维迪西妥单抗治疗组中的无进展生存时间长于卡培他滨+拉帕替尼组，但是延长的时间在统计学上没有显著差异。
也就是说，维迪西妥单抗可以有效地延长伴有肝转移的乳腺癌患者或无肺转移的乳腺癌患者的疾病无进展时间和生存时间，并且效果不明显；即，维迪西妥单抗在伴有肝转移的乳腺癌患者亚组和无肺转移的乳腺癌患者亚组中的应用具有突出的实质性特征和显著进展，并且能够在临床上产生巨大的社会效益并且为患者提供更精准的治疗选择，从而有效地减轻社会的整体医疗负担。
表7.亚组中的无进展生存期汇总
本发明已用特定实例来举例说明。然而，本领域技术人员将理解本发明不限于特定实施方案。在本发明的范围内可以进行各种修改或变化，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下，在整个本说明书中提及的各种技术特征可以彼此组合。这样的修改和变化均在本发明的范围内。
序列表
<110> 荣昌生物制药(烟台)股份有限公司
<120> 靶向HER2的抗体-药物结合物在治疗特异性乳腺癌中的用途
<130> 76168-20082.42
<140> Not Yet Assigned
<141> Concurrently Herewith
<150> CN 202110506596.2
<151> 2021-05-10
<150> CN 202110189905.8
<151> 2021-02-18
<160> 15
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Val Asn Pro Asp His Gly Asp Ser Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
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Ala Arg Asn Tyr Leu Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
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Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
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Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
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180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
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His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Ile Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe Ala Thr Tyr Thr Phe
85 90 95
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Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
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Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val
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Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser
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Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr
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Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys
180 185 190
Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn
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Arg Gly Glu Cys
210
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Arg Val Asn Pro Asp His Gly Asp Ser Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
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Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Trp Ala Ser Ile Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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Asp Tyr Tyr Ile His
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成构建体
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Arg Val Asn Pro Asp His Gly Asp Ser Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
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Asp
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Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成构建体
<400> 15
Trp Ala Ser Ile Arg His Thr
1 5
Claims (28)
1.一种抗体-药物结合物(ADC)在制备用于治疗伴有肝转移的乳腺癌患者的药品中的用途，其中所述抗体-药物结合物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示抗Her2(人类表皮生长因子受体2)抗体；L表示接头；U表示接合的细胞毒性分子；并且n为1到8的整数，并且表示接合到每个抗体的细胞毒性分子的数目，并且其中：
所述抗体包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；
所述接头L包括马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苯甲氧基(mc-vc-pAB)并且借助于巯基接合共价连接到所述抗体，并且连接位点是所述抗体的链间二硫键位点；并且
所述细胞毒性分子U包括MMAE(一甲基奥瑞他汀E)。
2.一种抗体-药物结合物(ADC)在制备用于治疗无肺转移的乳腺癌患者的药品中的用途，其中所述抗体-药物结合物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示抗Her2(人类表皮生长因子受体2)抗体；L表示接头；U表示接合的细胞毒性分子；并且n为1到8的整数，并且表示接合到每个抗体的细胞毒性分子的数目，并且其中：
所述抗体包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；
所述接头L包括马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苯甲氧基(mc-vc-pAB)并且借助于巯基接合共价连接到所述抗体，并且连接位点是所述抗体的链间二硫键位点；并且
所述细胞毒性分子U包括MMAE(一甲基奥瑞他汀E)。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述乳腺癌患者对HER2表达呈阳性。
4.根据权利要求3所述的用途，其中从所述患者的乳腺癌获得的样本呈HER2阳性。
5.根据权利要求4所述的用途，其中从所述患者的乳腺癌获得的所述样本呈基于荧光原位杂交(FISH)测定(FISH)和/或免疫组织化学法(IHC)测定的HER2阳性。
6.根据权利要求5所述的用途，其中从所述患者的乳腺癌获得的所述样本中的HER2表达为：IHC3+；IHC2+或IHC3+；IHC2+或FISH+；IHC3+或FISH+；IHC2+和FISH+；IHC3+和FISH+；或IHC3+和FISH-或未检测到。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的用途，其中从所述患者的乳腺癌获得的样本呈雌激素受体(ER)阳性和/或孕激素受体(PR)阳性；或其中从所述患者的乳腺癌获得的样本呈ER阴性和PR阴性。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的用途，其中所述患者患有局部晚期或转移性乳腺癌。
9.根据权利要求1到7中任一项所述的用途，其中所述患者患有IV期乳腺癌。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的用途，其中所述患者患有不可切除的乳腺癌。
11.根据权利要求3所述的用途，其中所述乳腺癌是由组织学和/或细胞学确定的浸润性局部晚期或转移性乳腺癌，并且是不可切除的。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的用途，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包括：包括氨基酸序列GYTFTDYY(SEQ ID NO:3)的HCDR1、包括氨基酸序列VNPDHGDS(SEQ ID NO:4)的HCDR2和包括氨基酸序列ARNYLFDH(SEQ ID NO:5)的HCDR3；并且其中所述VL区包括：包括氨基酸序列QDVGTA(SEQ ID NO:6)的LCDR1、包括氨基酸序列WAS(SEQ ID NO:7)的LCDR2和包括氨基酸序列HQFATYT(SEQ ID NO:8)的LCDR3。
13.根据权利要求1到11中任一项所述的用途，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包括：包括氨基酸序列DYYIH(SEQ ID NO:11)的HCDR1、包括氨基酸序列RVNPDHGDSYYNQKFKD(SEQ ID NO:12)的HCDR2和包括氨基酸序列ARNYLFDHW(SEQID NO:13)的HCDR3；并且其中所述VL区包括：包括氨基酸序列KASQDVGTAVA(SEQ ID NO:14)的LCDR1、包括氨基酸序列WASIRHT(SEQ ID NO:15)的LCDR2和包括氨基酸序列HQFATYT(SEQID NO:8)的LCDR3。
14.根据权利要求1到13中任一项所述的用途，其中所述抗体是鼠源抗体、嵌合抗体或人源化抗体。
15.根据权利要求1到13中任一项所述的用途，其中所述抗体包括重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包括氨基酸序列EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAP GKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:9)；并且其中所述VL区包括氨基酸序列DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITC KASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGS GTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:10)。
16.根据权利要求14或权利要求15所述的用途，其中所述抗体是人类IgG抗体。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述抗体是人类IgG1、IgG2或IgG4抗体。
18.根据权利要求1到11中任一项所述的用途，其中所述抗体的重链的氨基酸序列以SEQ ID NO:1展示，并且所述抗体的轻链的氨基酸序列以SEQ ID NO:2展示。
19.根据权利要求1到11中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物结合物是维迪西妥单抗或其生物仿制药。
20.根据权利要求1到19中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物结合物的平均DAR(即，药物对抗体比率)值为2到7的任何数字。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述平均DAR值为4±0.5。
22.根据权利要求1到21中任一项所述的用途，其中所述患者先前已接受过化疗药物、靶向治疗、免疫治疗和内分泌治疗中的一种或多种先前治疗。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述患者先前已接受过紫杉烷系统治疗。
24.根据权利要求22所述的用途，其中所述患者先前已接受过至少一次利用曲妥珠单抗或其生物仿制药的系统治疗。
25.根据权利要求1到24中任一项所述的用途，其中所述药品经鼻内、皮下、皮内、肌内或静脉给药。
26.根据权利要求1到25中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物结合物以每2周2.0mg/kg的剂量给药。
27.根据权利要求1到26中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物结合物作为单药治疗给药。
28.根据权利要求1到27中任一项所述的用途，其中与给药卡培他滨和拉帕替尼相比，向所述乳腺癌患者给药所述抗体-药物结合物使无进展生存期(PFS)得到改善。
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