CN117750980A - Her2靶向抗体-药物偶联物用于治疗her2低表达乳腺癌的用途 - Google Patents
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Abstract
提供了一种治疗患有人类表皮生长因子受体2(HER2)低表达乳腺癌的患者的方法。
Description
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技术领域
本公开涉及HER2低表达乳腺癌治疗领域，以及人类表皮生长因子受体2(HER2)靶向抗体-药物偶联物在治疗患有HER2低表达乳腺癌的患者中的用途。
背景技术
人类表皮生长因子受体2(HER2)，也称为ERBB-2或原癌基因Neu，是通过染色体17q12上的ERBB2(HER2)基因编码的酪氨酸蛋白激酶受体(Moasser M.M.The oncogeneHER2:Its signaling and transforming functions and its role in human cancerpathogenesis.Oncogene.2007；26:6469-6487)。除了表皮生长因子受体(EGFR，ERBB-1)、人类表皮生长因子受体3(HER3，ERBB-3)和人类表皮生长因子受体4(HER4，ERBB-4)之外，HER2也是表皮生长因子受体家族的成员。因为HER2蛋白不具有用于配体结合的细胞外区域，所以无生长因子可直接与其结合。然而，其可与EGF受体家族的配体结合成员形成异二聚体，从而增强激酶介导的下游信号(Iqbal N.,Iqbal N.Human epidermal growth factorreceptor 2(HER2)in cancers:Overexpression and therapeuticimplications.Mol.Biol.Int.2014:852748)。
HER2在胃肠道、呼吸道、生殖道、尿道、皮肤、乳房、胎盘等的上皮细胞膜上，以及在心肌和骨骼肌细胞上表达(Uhlen M等人,Proteomics.Tissue-based map of the humanproteome.Science.2015；347:1260419)。在胚胎组织中，HER2的表达水平通常高于对应正常成人组织中的表达水平(Press M.F.等人,Expression of the HER-2/neu proto-oncogene in normal human adult and fetal tissues.Oncogene.1990 5(7):953-62)。HER2的过度表达可通过各种机制促进肿瘤发生，如乳腺癌、胃癌和肺癌。
乳腺癌是妇女中的常见恶性肿瘤。由于人们生活方式观念和生态环境的变化，乳腺癌的发病率也正在显著升高。根据目前治疗指导方针，通常将乳腺癌分类成HER2阳性或HER2阴性。HER2阳性通常是指IHC 3+或IHC 2+/FISH+(IHC：免疫组织化学检测；FISH：荧光原位杂交检测)。此外，存在HER2低表达患者(IHC 2+/FISH阴性或IHC1+)(metastatictrialtalk.org/research-news/HER2-low-expressing-a-new-subcategory-of-HER2-negative-breast-cancer/)。根据临床统计，超过50％的乳腺癌可为具有低HER2表达水平的乳腺癌(Tarantino P等人,HER2-low breast cancer:pathologicaland clinical landscape.J Clin Oncol.2020；38(17):1951-1962.doi:10.1200/JCO.19.02488；Wolff A.C.等人,Human epidermal growth factor receptor 2testingin breast cancer:American society of clinical oncology/college of americanpathologists clinical practice guideline focused update.J.Clin.Oncol.2018；36:2105-2122.doi:10.1200/JCO.2018.77.8738)。
抗体-药物偶联物(ADC)是通过将单克隆抗体通过键联单元共价结合至细胞毒性药物而形成的分子。在抗体结合至癌细胞表面上的特定抗原后，细胞毒性药物释放到细胞中以发挥其作用。使用可裂解键联单元，可将ADC工程化以从靶细胞释放至细胞外空间，使得可表达或可不表达ADC靶抗原的周围和旁观者细胞可通过摄取细胞毒性药物而被杀死(Beck A.等人,Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates.Nat.Rev.Drug Discov.2017；16:315-337；Staudacher A.H.,BrownM.P.Antibody drug conjugates and bystander killing:Is antigen-dependentinternalisation required？Br.J.Cancer.2017；117:1736-1742)。
目前，各种靶向HER2的抗体-药物偶联物已用于乳腺癌的临床研究中(参见表1)。
表1：靶向HER2的ADC。
然而，因为目前销售的靶向HER2的药物均针对HER2阳性患者，其不可有效用于治疗HER2低表达患者(IHC 2+/FISH阴性或IHC1+)。
根据临床信息中所公开的数据，仅利用DS-8201治疗的HER2低表达晚期或转移性乳腺癌患者具有积极治疗作用，其中客观缓解率(ORR)为37.0％，中值反应持续时间为10.4个月，中值无进展生存期为11.1个月，并且中值总生存期为29.4个月(95％CI，12.9至29.4)(www.onclive.com/view/trastuzumab-deruxtecan-is-active-in-HER2-low-expressing-breast-cancer)。
因此，本领域中需要组合物，如抗HER2抗体药物偶联物，此类组合物的用途和用于治疗HER2低表达乳腺癌的方法。
本文中引用的所有参考文献(包括专利申请、专利公开和UniProtKB/Swiss-Prot登录号)通过引用整体并入本文，如同每个个别参考文献明确且个别地指定通过引用并入一般。
发明内容
本公开提供了利用抗HER2抗体-药物偶联物(ADC)治疗HER2低表达乳腺癌患者的方法和用途。这些方法和用途至少部分基于大量临床数据的深入分析。本公开出人意料地发现，ADC在治疗HER2低表达乳腺癌患者中产生出乎意料的技术效果。具体来说，RC48-ADC显示在HER2阳性和HER2低表达患者子组中的一致治疗功效。
在一个方面，本文提供了抗体-药物偶联物(ADC)在制备用于治疗患有人类表皮生长因子受体2(HER2)低表达乳腺癌的患者的药剂中的用途，其中所述ADC具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中：Ab表示抗HER2抗体，L表示接头，U表示偶联的细胞毒性分子，并且n为1至8的整数并表示结合至每个抗体的细胞毒性分子的数目；其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR序列和/或所述轻链可变区的CDR序列具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；其中所述接头L包含马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pAB)，其中所述接头借助于巯基偶联共价连接至所述抗HER2抗体，并且所述连接位点是所述抗HER2抗体的链间二硫键位点；并且其中所述细胞毒性分子U包含MMAE(单甲基澳瑞他汀E)。
在另一方面，本文提供了一种用于治疗患有人类表皮生长因子受体2(HER2)低表达乳腺癌的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的抗体-药物偶联物(ADC)，其中所述ADC具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中：Ab表示抗HER2抗体，L表示接头，U表示偶联的细胞毒性分子，并且n为1至8的整数并表示结合至每个抗体的细胞毒性分子的数目；其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR序列和/或所述轻链可变区的CDR序列具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；其中所述接头L包含马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pAB)，其中所述接头借助于巯基偶联共价连接至所述抗HER2抗体，并且所述连接位点是所述抗HER2抗体的链间二硫键位点；并且其中所述细胞毒性分子U包含MMAE(单甲基澳瑞他汀E)。
在可与前述方面中的任一者组合的一些实施方案中，所述HER2低表达乳腺癌患者为其HER2被检测为免疫组织化学(IHC)2+/荧光原位杂交(FISH)阴性或IHC1+的患者。在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，HER2在来自乳腺癌的样本中被检测为IHC 2+/FISH阴性或IHC1+。在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，HER2是使用免疫组织化学(IHC)测定和/或荧光原位杂交(FISH)测定检测的。
在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗HER2抗体为鼠类、嵌合、人源化或全人类抗体。在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗HER2抗体为IgG类别。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体具有IgG1、IgG2或IgG4同种型。
在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗HER2抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中：(a)所述VH包括包含氨基酸序列GYTFTDYY(SEQ ID NO:3)的CDR-H1、包含氨基酸序列VNPDHGDS(SEQ ID NO:4)的CDR-H2，和包含氨基酸序列ARNYLFDH(SEQ ID NO:5)的CDR-H3，并且(b)所述VL包括包含氨基酸序列QDVGTA(SEQID NO:6)的CDR-L1、包含氨基酸序列WAS(SEQ ID NO:7)的CDR-L2，和包含氨基酸序列HQFATYT(SEQ ID NO:8)的CDR-L3。
在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗HER2抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中：(a)所述VH包括包含氨基酸序列DYYIH(SEQID NO:11)的CDR-H1、包含氨基酸序列RVNPDHGDSYYNQKFKD(SEQ ID NO:12)的CDR-H2，和包含氨基酸序列ARNYLFDHW(SEQ ID NO:13)的CDR-H3，并且(b)所述VL包括包含氨基酸序列KASQDVGTAVA(SEQ ID NO:14)的CDR-L1、包含氨基酸序列WASIRHT(SEQ ID NO:15)的CDR-L2，和包含氨基酸序列HQFATYT(SEQ ID NO:16)的CDR-L3。
在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗HER2抗体包括包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区(VH)和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗HER2抗体为人类IgG抗体。在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗HER2抗体为人类IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体的重链的氨基酸序列示于SEQ ID NO:1中，并且所述抗体的轻链的氨基酸序列示于SEQ ID NO:2中。
在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述ADC为维迪西妥单抗或其生物类似物。
在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述ADC的平均药物/抗体比率(DAR)值为2至7的任何数字。在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述平均DAR值为4±0.5。
在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述乳腺癌是如通过组织学和/或细胞学确立的浸润性局部晚期或转移性乳腺癌，并且是不可切除的。
在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述患者先前已接受一种或多种先前治疗。在一些实施方案中，所述一种或多种先前治疗选自化疗药物、靶向疗法、免疫疗法和内分泌疗法。在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述患者先前已接受紫杉烷(taxane)全身疗法。在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述患者先前已接受利用曲妥珠单抗或其生物类似物的全身疗法至少一次。
在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述药剂或所述ADC是经鼻内、皮下、真皮内、肌肉内或静脉内施用的。
在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述ADC是以每2周2.0mg/kg的剂量施用。
应了解，可组合本文中所述的各种实施方案的性质中的一者、一些或所有以形成本发明的其他实施方案。本发明的这些和其他方面对于本领域技术人员来说将变得显而易见。通过以下具体实施方式进一步描述本发明的这些和其他实施方案。
附图说明
图1是单甲基澳瑞他汀E(MMAE)的结构的示意图。
图2是本公开的一般结构式Ab-(L-U)n的抗体-药物偶联物(ADC)在一组潜在偶联条件下(L通过巯基偶联连接至抗体的一个或多个链间二硫键位点)的示例性结构的示意图，其中n分别为1、2、3、4、5、6、7和8，L为马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pAB)，U为MMAE，并且“-L-U”的结构如下：
图3是描绘HER2双探针原位杂交(ISH)试验的评价标准的流程图。
具体实施方式
本公开提供了靶向人类表皮生长因子受体2(HER2)的抗体-药物偶联物，以及其用于治疗HER2低表达乳腺癌的方法和用途。本公开至少部分基于数据分析，所述分析显示，出人意料地，通过本公开提供的靶向HER2的抗体-药物偶联物(ADC)(例如，维迪西妥单抗，即RC48-ADC)显示在HER2阳性和HER2低表达患者子组中的一致治疗功效。参见本文中实施例1。本文中所提供的抗体-药物偶联物、方法和用途极大地填补了针对HER2低表达乳腺癌的治疗的临床需求的短缺。因此，HER2低表达乳腺癌患者也可从本公开的抗体-药物偶联物(例如，RC48-ADC)、方法和用途显著受益。
I.定义
除非另有指定，否则本文中所用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员所理解相同的含义。针对所述领域中的定义和术语，专业人士可参考Current Protocolsin Molecular Biology(Ausubel)。
用于本公开中使用的氨基酸的三字母和单字母代码如J.biol.chem,243,第3558页(1968)中所述。
在本公开中，抗体的可变域的互补决定区(CDR)的测定或编号方法包括IMGT、Kabat、Chothia、AbM和Contact系统，其在本领域中是众所周知的。
如本公开中所用，术语“抗体”涵盖各种抗体结构，包括(但不限于)单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗原结合片段。如本公开中所用，“抗原结合片段”是指包含抗体的重链可变区或轻链可变区并且足以保留与其源抗体相同的结合特异性和足够亲和力的抗体片段。特别是，抗原结合片段包括Fab、F(ab')和F(ab')2，其含有足以使特定抗原结合至多肽的至少一个免疫球蛋白片段。上述片段可通过合成，或通过酶方法，或通过完整免疫球蛋白的化学切割来制备，或者可通过使用重组DNA技术进行遗传工程化。上述片段的生产方法是本领域中众所周知的。
如本公开中所用，术语“鼠类抗体”是根据本领域中的知识和技能制备的单克隆抗体。在制备期间，将相应抗原注射至测试受试者，然后将表达具有所需序列或功能特征的抗体的融合瘤分离。在一些实施方案中，鼠类抗体或其抗原结合片段还可包含鼠类κ或λ链或其变体的轻链恒定区，或者还包含鼠类IgG1、IgG2、IgG3或其变体的重链恒定区。
如本公开中所用，术语“嵌合抗体”是鼠类抗体的可变区与人类抗体的恒定区融合并且可降低由鼠类抗体诱导的免疫反应的抗体。当建立嵌合抗体时，首先建立分泌鼠类特异性单克隆抗体的融合瘤。然后，从鼠类融合瘤细胞克隆可变区基因，以及视需要，从人类抗体克隆恒定区基因。将小鼠可变区基因和人类恒定区基因连接以形成嵌合基因并插入人类载体中。最后，在真核工业系统或原核工业系统中表达嵌合抗体分子。在本公开的一个实施方案中，嵌合抗体的抗体轻链还包含人类κ或λ链或其变体的轻链恒定区。在本公开的另一个实施方案中，嵌合抗体的抗体重链还包含人类IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其变体的重链恒定区。人类抗体的恒定区可选自人类IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其变体的重链恒定区。在一些实施方案中，人类抗体的恒定区为人类IgG2或IgG4的重链恒定区。或者，可使用在氨基酸突变发生后不具有ADCC毒性(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)的IgG4。
如本公开中所用，术语“人源化抗体”，也称为CDR移植抗体，是指通过将小鼠CDR序列移植至人类抗体可变区框架(即，不同类型的人类种系抗体框架序列)产生的抗体。人源化抗体包含源自非人类抗体的CDR区并且抗体分子的其余部分是源自一种人类抗体(或若干人类抗体)。此外，为保留结合亲和力，框架区(称作FR)区段的一些残基可经修饰(Jones等人,Nature,321:522-525,1986；Verhoeyen等人,Science,239:1534-1536,1988；和Riechmann等人,Nature,332:323-327,1988)。根据本公开的人源化抗体或其片段可通过本领域技术人员已知的技术制备(例如，如Singer等人,J.Immun.150:2844-2857,1992；Mountain等人,Biotechnol.Genet.Eng.Rev.,10:1-142,1992；或Bebbington等人,Bio/Technology,10:169-175,1992中所述)。
如本公开中所用，术语平均“DAR”值，即药物/抗体比率，是指在抗体-药物偶联物制剂中连接至抗体的药物数目的平均值。
如本公开中所用，术语“巯基偶联”是指接头共价连接至抗体上的游离巯基的偶联方式。半胱氨酸在抗体中以二硫键的形式存在，并且在IgG抗体中存在4对链间二硫键，其容易被还原。因此，在抗体-药物偶联物的制备期间，IgG抗体中的4对链间二硫键被频繁还原，其产生上文提及的抗体上的游离巯基。此外，因为在IgG抗体中存在4对链间二硫键，当其被还原时，产生最多8个游离巯基。因此，IgG抗体将具有最多8个巯基偶联位点。因此，当通式Ab-(L-U)n的抗体-药物偶联物中n为1时，“L-U”可共价连接至8个巯基偶联位点的任何1个位点；相似地，当n为2时，“L-U”可共价连接至8个巯基偶联位点的任何2个位点；当n为3时，“L-U”可连接至8个巯基偶联位点的任何3个位点；当n为4时，“L-U”可共价连接至8个巯基偶联位点的任何4个位点；当n为5时，“L-U”可共价连接至8个巯基偶联位点的任何5个位点；当n为6时，“L-U”可共价连接至8个巯基偶联位点的任何6个位点；当n为7时，“L-U”可共价连接至8个巯基偶联位点的任何7个位点；并且当n为8时，“L-U”可共价连接至8个巯基偶联位点。
II.用途和方法
本公开的某些方面涉及结合HER2的抗体-药物偶联物，以及其方法和用途。
在一些实施方案中，所涉及的抗体-药物偶联物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示抗HER2(人类表皮生长因子受体2)抗体；L表示接头；U表示偶联的细胞毒性分子；并且n为1至8的整数(例如，1、2、3、4、5、6、7、8)，并表示结合至每个抗体的细胞毒性分子的数目。
在一些实施方案中，所述细胞毒性分子为澳瑞他汀或其类似物或衍生物。澳瑞他汀是天然产物多拉司他汀(dolastatin)的衍生物。示例性澳瑞他汀包括多拉司他汀-10、澳瑞他汀E、澳瑞他汀T、MMAE(N-甲基缬氨酸-缬氨酸-多拉异亮氨酸-多拉脯氨酸-去甲麻黄碱或单甲基澳瑞他汀E)和MMAF(N-甲基缬氨酸-缬氨酸-多拉异亮氨酸-多拉脯氨酸-苯丙氨酸或多缬氨酸(dovaline)-缬氨酸-多拉异亮氨酸-多拉脯氨酸-苯丙氨酸)、AEB(通过澳瑞他汀E与对乙酰基苯甲酸反应产生的酯)、AEVB(通过澳瑞他汀E与苯甲酰基戊酸反应产生的酯)和AFP(二甲基缬氨酸-缬氨酸-多拉异亮氨酸-多拉脯氨酸-苯丙氨酸-对苯二胺或澳瑞他汀苯丙氨酸苯二胺)。WO 2015/057699描述了经PEG化的澳瑞他汀，包括MMAE。考虑使用的额外多拉司他汀衍生物公开于美国专利第9,345,785号中，出于任何目的，其通过引用并入本文。
在一些实施方案中，所述细胞毒性分子为MMAE。在其他实施方案中，所述细胞毒性剂为MMAF。
在一些实施方案中，通过本公开提供的抗体-药物偶联物中的抗HER2(人类表皮生长因子受体2)抗体或其功能片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；所述接头L包含马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pAB)；并且所述细胞毒性分子U包含MMAE(单甲基澳瑞他汀E)。
在一些实施方案中，所述接头L借助于巯基偶联共价连接至抗体，并且连接位点为抗体的链间二硫键位点。
在一些实例中，本公开的抗体-药物偶联物为连接2-7个细胞毒性分子的抗体-药物偶联物的混合物，其中抗体-药物偶联物的平均DAR(即，药物/抗体比率)值为2至7的任何数字；更优选地，本公开的抗体-药物偶联物的平均DAR值约等于2、3、4、5、6或7。在本公开的一些具体实例中，本公开的抗体-药物偶联物的平均DAR值为4±0.5。
在一些实施方案中，本公开中涉及的抗HER2抗体的重链可变区和轻链可变区的相应CDR 1至3是如下(IMGT编号)：
表2：本公开中涉及的抗HER2抗体的重链可变区和轻链可变区的相应CDR 1至3(IMGT编号)。
| HCDR1: | GYTFTDYY | SEQ ID NO:3 |
| HCDR2: | VNPDHGDS | SEQ ID NO:4 |
| HCDR3: | ARNYLFDH | SEQ ID NO:5 |
| LCDR1: | QDVGTA | SEQ ID NO:6 |
| LCDR2: | WAS | SEQ ID NO:7 |
| LCDR3: | HQFATYT | SEQ ID NO:8 |
在一些实施方案中，本公开中涉及的抗HER2抗体的重链可变区和轻链可变区的相应CDR 1至3是如下(Kabat编号)：
表3：本公开中涉及的抗HER2抗体的重链可变区和轻链可变区的相应CDR 1至3(Kabat编号)。
在一些实施方案中，所述抗HER2抗体包含由SEQ ID NO:3至8表示的重链可变区和轻链可变区的相应CDR 1至3，但是相对于SEQ ID NO:3至8具有1、2或3个取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但是包含所述序列的抗HER2抗体保留结合至HER2的能力。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体包含由SEQ ID NO:11至16表示的重链可变区和轻链可变区的相应CDR 1至3，但是相对于SEQ ID NO:11至16具有1、2或3个取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但是包含所述序列的抗HER2抗体保留结合至HER2的能力。
在一些实施方案中，通过本公开提供的抗体-药物偶联物中的抗HER2(人类表皮生长因子受体2)抗体为鼠类、嵌合、人源化或全人类抗体，优选地人源化单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体为单克隆抗体。
在一些实施方案中，通过本公开提供的抗体-药物偶联物中的抗HER2(人类表皮生长因子受体2)抗体为IgG，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，并且更优选地IgG1、IgG2和IgG4。
在一些实施方案中，所述抗HER2抗体包含重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包含与序列EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKG LEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRS EDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:9)具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列；和/或其中所述VL区包含与序列DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPK LLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFAT YTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:10)具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述VH序列(例如，具有与SEQ ID NO:9至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)相对于SEQ ID NO:9含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但是包含所述序列的抗HER2抗体保留结合至HER2的能力。在某些实施方案中，SEQ ID NO:9中的总计1至10个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失在CDR外部区域中(即，在FR中)发生。在某些实施方案中，所述VL序列(例如，具有与SEQ ID NO:10至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性)相对于SEQ ID NO:10含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但是包含所述序列的抗HER2抗体保留结合至HER2的能力。在某些实施方案中，SEQ ID NO:10中的总计1至10个氨基酸已经取代、插入和/或缺失。在某些实施方案中，取代、插入或缺失在CDR外部区域中(即，在FR中)发生。
在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变(VH)区和轻链可变(VL)区；其中所述VH区包含EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列；并且其中所述VL区包含DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开中涉及的抗体-药物偶联物中的抗体Ab的重链氨基酸序列示于SEQ ID NO:1中，并且其轻链氨基酸序列示于SEQ ID NO:2中。在一些实施方案中，所述重链包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，不具有C端赖氨酸。
重链氨基酸序列-SEQ ID NO:1
轻链氨基酸序列-SEQ ID NO:2
在一些实施方案中，本公开的抗体-药物偶联物为维迪西妥单抗(例如，RC48-ADC)，其为靶向HER2靶标的抗体-药物偶联物，其中所述接头部分L为马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pAB)；所述细胞毒性分子U包含MMAE(单甲基澳瑞他汀E)；所述接头L借助于巯基偶联共价连接至所述抗体；并且平均DAR值为4±0.5。
在一些实施方案中，本公开中涉及(例如，用于根据本公开治疗)的乳腺癌为HER2表达阳性乳腺癌，优选地如通过组织学和/或细胞学确立的浸润性局部晚期或转移性乳腺癌，并且是不可切除的。
在一些实施方案中，本公开中涉及(例如，根据本公开治疗)的乳腺癌是HER2低表达乳腺癌。因此，在一些实施方案中，本公开中涉及(例如，根据本公开治疗)的患者是HER2低表达乳腺癌患者。在一些实施方案中，根据本公开的HER2低表达乳腺癌(例如，在患者中)被检测为免疫组织化学(IHC)2+/荧光原位杂交(FISH)阴性或IHC1+，例如，在来自乳腺癌的样本中。在一些实施方案中，根据本公开的HER2低表达乳腺癌(例如，在患者中)被检测为IHC 2+/FISH阴性或IHC1+，例如，在来自乳腺癌的样本中。
在一些实施方案中，HER2是使用本领域中已知的任何适宜方法检测和/或评估。例如，HER2可使用免疫组织化学(IHC)测定和/或荧光原位杂交(FISH)测定检测和/或评估。下文提供可根据本公开使用的用于检测和评估HER2的示例性方法。
HER2的检测和评估可使用各种样本/标本进行。例如，根据本公开使用的肿瘤样本/标本的来源包括(但不限于)：具有超过100个癌细胞的1)手术切除标本；2)活组织检查标本；和/或3)细胞学标本。
根据本公开使用的样本/标本可根据本领域中的已知方法和技术处理，例如，使用下列步骤中的一者或多者或所有：
(1)在分离后立即将标本浸渍至等于标本体积8-10倍的标准固定溶液中并使用10％中性缓冲福尔马林固定剂固定(一些大的标本可能需要切割和固定)；
(2)在室温下使用6至72小时的固定时间固定；以及
(3)蜡块包埋，例如，通过及时更换组织脱水的试剂和浸蜡以确保充分脱水和浸蜡效果。
HER2的检测可通过FISH进行，例如，使用下列步骤中的一者或多者或所有：
(1)选择肿瘤组织的代表性蜡块。通过专业和技术人员切片，切片完整、光滑、厚度均匀，而不影响刀痕褶皱的诊断。(排除含有钙化粒子和其他不可控因素的组织)，切片厚度：4-5μm；
(2)将组织切片使用下列方法中的任一者预处理：
方法1(手动操作)：
a)在二甲苯中浸渍和脱蜡两次，每次15分钟，然后在室温下在100％乙醇中浸渍5分钟，
b)在室温下分别在100％乙醇、85％乙醇和70％乙醇中再水合2分钟，然后在室温下在去离子水中浸渍3分钟，
c)用90-93℃去离子水处理20分钟，
d)将1ml胃酶储存溶液(200mg/mL)溶解在200ml 0.01M HCL中以获得胃酶工作溶液(1mg/ml)；将组织切片浸泡在胃酶工作溶液中并在37℃下温育15-30分钟(时间取决于组织厚度，通常约20分钟)，
e)在通过胃酶消化后，然后在去离子水中冲洗5分钟，
f)在室温下，分别在70％乙醇、85％乙醇和100％乙醇中脱水2分钟，
g)在干燥后，然后进行下列杂交变性。
方法1(全自动)：
a)在室温下浸泡在二甲苯中用于脱蜡两次，各15分钟，然后在100％乙醇中浸渍两次，各5分钟，
b)将组织切片在室温下干燥，
c)初始化系统并选择程序，根据仪器算法填充试剂，
d)将干燥载玻片组织面朝上放在玻璃架上，将其放在反应槽中，盖上反应槽盖，关闭机器盖，并运行选定程序；
(3)使用下列步骤的杂交装置变性杂交：
a)将10μL探针混合物滴入载玻片杂交区域，立即覆盖载玻片并用橡胶胶密封边缘，
b)准备杂交机，共变异条件：75℃，5分钟，杂交条件：37℃，16小时；(小心维持杂交仪中的湿度)；
(4)使用下列步骤的载玻片冲洗(需要避光操作)：
a)小心去除盖玻片，在73℃下将载玻片放入0.3％NP-40/2×SSC的溶液中，振荡1至3秒，洗涤2分钟，
b)在室温下在70％乙醇中冲洗3分钟；
(5)使用下列步骤的复染：
a)在黑暗中自然干燥载玻片；
b)将10μL DAPI滴在杂交位点处并立即盖上盖玻片。放在黑暗中10至20分钟，然后在荧光显微镜下利用适当滤波器组观察载玻片。
例如，如上所述产生的HER2例如在FISH切片中的评估可使用本领域中已知的任何适宜方法进行。例如，使用下列步骤中的一者或多者或所有：
(a)在低放大倍数下观察整个FISH切片以初步确定测试质量(例如标本中的正常组织的正常细胞信号)和在HER2扩增中是否存在异质性；
(b)找到至少2个区域的浸润性癌症并将至少20个浸润性癌细胞计数。FISH不适用于具有太少细胞的微浸润性病灶；
(c)IHC切片可用于测定可扩增的浸润性癌症的区域；以及
(d)通过特定信道滤波器在高放大倍数(60x或100x物镜)下观察HER2和CEPl7信号，并计算信号计数和比率。
在一些实施方案中，HER2通过FISH使用双探针，例如，使用HER2和CEP17探针评估。参见图3。在一些实施方案中，HER2的评估包括下列步骤中的一者或多者或所有：
1.选择具有一致核大小、完整核边界、均匀4′6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色、非重叠核和清晰信号的肿瘤细胞进行评价；以及
2.将浸润性癌症核中的至少20个二色信号随机计数。当观察到信号时，在任何时间根据情况调整显微镜的焦距，并且精确观察位于核的不同平面的信号以免错过。
在一些实施方案中，HER2是根据下列标准评估(也参见图3)：
(1)第1组，HER2/CEP17比率≥2.0和平均HER2拷贝数/细胞比率≥4.0：这种情况被评价为FISH阳性。如果许多HER2信号连接成簇，则可将其直接评价为FISH阳性。
(2)第2组，HER2/CEP17比率≥2.0和平均HER2拷贝数/细胞比率<4.0：针对这种情况建议增加计数细胞的数目，并且如果结果保持相同，则将其评价为FISH阴性。
(3)第3组，HER2/CEP17比率<2.0，平均HER2拷贝数目/细胞比率≥6.0：针对这种情况建议增加计数细胞的数目，并且如果结果保持不变，则将其评价为FISH阳性。
(4)第4组，HER2/CEP17比率<2.0，平均HER2拷贝数/细胞比率≥4.0并且<6.0：在这种情况下，建议将至少20个样本的核的信号重新计数，并且如果结果不同，则分析两种结果。在此类情况下，结合IHC分数确定HER2状态，并且如果IHC分数为3+，则认为HER2状态为阳性。如果IHC分数为0、1+或2+，则判断HER2状态为阴性。
(5)第5组，HER2/CEP17比率<2.0，平均HER2拷贝数/细胞比率<4.0：这种情况被评价为FISH阴性。
在一些实施方案中，HER2可通过IHC根据用于检测乳腺癌中的HER2的2019指导方针来评估(表4)。
表4.乳腺癌HER2的IHC评价标准。
HER2通过IHC的评价可涉及下列步骤中的一者或多者或所有：
1.在低放大倍数下首先观察完整切片以确定染色是否令人满意和在HER2表达中是否存在异质性；
2.当评价时，读取质量控制载玻片；细胞质和核染色应可忽略，并且正常上皮不应显示强细胞膜染色；
3.在评价期间忽略组织边缘和不良制备(例如，明显被挤压)的癌组织。
4.如果肿瘤具有明显异质性，则当解释时单独指定每个评分水平的百分比。
5.如果浸润性癌症为评价期间的目标，如果非浸润性癌症部分具有过度表达的HER2(2+或3+)，则将其单独指定。
6.如果检测到多个团块或切片，则单独报告结果。
在一些实施方案中，涉及本公开(例如，根据本公开治疗)的患者先前已接受一种或多种先前治疗，包括化疗药物、靶向疗法、免疫疗法和内分泌疗法；优选地，他们先前已接受紫杉烷全身疗法；或者他们先前已接受利用曲妥珠单抗或其生物类似物的全身疗法至少一次。
在一些实施方案中，本公开的抗体-药物偶联物或药剂可经鼻内、皮下、真皮内、肌肉内或静脉内施用。在一些实施方案中，其以每2周2.0mg/kg的剂量施用。
示例性实施方案
下文提供本公开的示例性和非限制性实施方案。
示例性实施方案1：一种抗体-药物偶联物(ADC)在制备用于治疗患有HER2低表达乳腺癌的患者的药剂中的用途，其中所述抗体-药物偶联物具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中Ab表示抗HER2(人类表皮生长因子受体2)抗体；L表示接头；U表示偶联的细胞毒性分子；并且n为1至8的整数并表示结合至每个抗体的细胞毒性分子的数目，并且其中：
所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR和/或所述轻链可变区的CDR具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；
所述接头L包含马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pAB)，其中所述接头借助于巯基偶联共价连接至所述抗体，并且所述连接位点为所述抗体的链间二硫键位点；并且
所述细胞毒性分子U包含MMAE(单甲基澳瑞他汀E)。
示例性实施方案2：根据实施方案1所述的用途，其中所述HER2低表达乳腺癌患者为其HER2被检测为IHC 2+/FISH阴性或IHC1+的患者。
示例性实施方案3：根据实施方案2所述的用途，其中所述抗体为鼠类、嵌合、人源化或全人类抗体。
示例性实施方案4：根据实施方案3所述的用途，其中所述抗体为IgG，另外优选地IgG1、IgG2和IgG4。
示例性实施方案5：根据实施方案2所述的用途，其中所述抗体的重链的氨基酸序列示于SEQ ID NO:1中，并且所述抗体的轻链的氨基酸序列示于SEQ ID NO:2中。
示例性实施方案6：根据实施方案2所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物为维迪西妥单抗。
示例性实施方案7：根据实施方案6所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物的平均DAR(即，药物/抗体比率)值为2至7的任何数字；或更优选地，所述平均DAR值为4±0.5。
示例性实施方案8：根据实施方案2所述的用途，其中所述乳腺癌为经通过组织学和/或细胞学确立的浸润性局部晚期或转移性乳腺癌，并且是不可切除的。
示例性实施方案9：根据实施方案2所述的用途，其中所述患者先前已接受一种或多种先前治疗，包括化疗药物、靶向疗法、免疫疗法和内分泌疗法。
示例性实施方案10：根据实施方案8所述的用途，其中所述患者先前已接受紫杉烷全身疗法。
示例性实施方案11：根据实施方案8所述的用途，其中所述患者先前已接受利用曲妥珠单抗或其生物类似物的全身疗法至少一次。
示例性实施方案12：根据实施方案3所述的用途，其中所述药剂是经鼻内、皮下、真皮内、肌肉内或静脉内施用的。
示例性实施方案13：根据实施方案3所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物是以每2周2.0mg/kg的剂量施用。
实施例
以下实施例不旨在限制本公开的范围。根据常规方法和条件或根据产品说明书选择针对下列实施例中的特定条件未指定的实验方法。
实施例1：维迪西妥单抗(RC48ADC)在HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌患者中的两个临床研究(NCT02881138；NCT03052634)的汇总分析。
本实施例描述针对RC48-ADC在HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌患者中的功效和安全性的两个研究(C001CANCER[NCT02881138]和C003CANCER[NCT03052634])的汇总分析。
C001CANCER(NCT02881138)为以3+3设计的利用HER2阳性患者的剂量递增1期研究(0.5、1.0、1.5、2.0和2.5mg/kg)。
C003CANCER(NCT03052634)为Ib期研究，其中1.5、2.0、2.5mg/kg剂量用于HER2阳性子组中并且2.0mg/kg剂量用于IHC 2+/FISH-和IHC 1+HER2低表达子组二者中。C003CANCER目前针对具有IHC 1+或更高的患者正在进行中。
进行针对RC48-ADC在HER2阳性或HER2低表达子组中的功效和安全性的这两个研究的汇总分析。
方法
HER2的检测和评估是使用具有超过100个癌细胞的手术切除标本、活组织检查标本或细胞学标本进行的。
将标本通过以下处理：
(1)在分离后立即将标本浸渍至等于标本体积8-10倍的标准固定溶液中并使用10％中性缓冲福尔马林固定剂固定(将一些大的标本切割和固定)；
(2)在室温下使用6至72小时的固定时间固定；以及
(3)蜡块包埋，通过及时更换组织脱水的试剂和浸蜡以确保充分脱水和浸蜡效果。
HER2的检测是通过荧光原位杂交(FISH)测定使用下列步骤进行：
(1)选择肿瘤组织的代表性蜡块。通过专业和技术人员完成切片，切片完整、光滑、厚度均匀，而不影响刀痕褶皱的诊断。(排除含有钙化粒子和其他不可控因素的组织)，切片厚度：4-5μm；
(2)将组织切片使用下列方法中的任一者预处理：
方法1(手动操作)：
a)将切片在二甲苯中浸渍和脱蜡两次，每次15分钟，然后在室温下在100％乙醇中浸渍5分钟，
b)在室温下，将切片分别在100％乙醇、85％乙醇和70％乙醇中再水合2分钟，然后在室温下在去离子水中浸渍3分钟，
c)将切片用90至93℃去离子水处理20分钟，
d)将1ml胃酶储存溶液(200mg/mL)溶解在200ml 0.01M HCL中以获得胃酶工作溶液(1mg/ml)；将组织切片浸泡在胃酶工作溶液中并在37℃下温育15-30分钟(时间取决于组织厚度，通常约20分钟)，
e)在通过胃酶消化后，将切片在去离子水中冲洗5分钟，
f)在室温下，将切片分别在70％乙醇、85％乙醇和100％乙醇中脱水2分钟，
g)在干燥后，进行下列杂交变性。
方法2(全自动)：
a)在室温下将切片浸泡在二甲苯中用于脱蜡两次，各15分钟，然后在100％乙醇中浸渍两次，各5分钟，
b)将组织切片在室温下干燥，
c)初始化系统和选择程序，根据仪器算法填充试剂，
d)将干燥载玻片组织面朝上放在玻璃架上，将其放入反应槽中，覆盖反应槽，关闭机器盖，并运行选定程序；
(3)使用下列步骤进行变性杂交：
a)将10μL探针混合物滴入载玻片杂交区域，立即覆盖载玻片并用橡胶胶密封边缘，
b)准备杂交机，共变异条件：75℃，5分钟，杂交条件：37℃，16小时；(小心维持杂交仪中的湿度)；
(4)使用下列步骤将载玻片冲洗(需要避光操作)：
a)小心去除盖玻片，在73℃下将载玻片放入0.3％NP-40/2×SSC的溶液中，振荡1至3秒，洗涤2分钟，接着在室温下在70％乙醇中冲洗3分钟；
(5)使用下列步骤进行复染：
a)在黑暗中自然干燥载玻片；
b)将10μL DAPI滴在杂交位点处并立即盖上盖玻片，接着放在黑暗中10至20分钟。在荧光显微镜下利用适当滤波器组观察载玻片。
HER2的评估是使用下列步骤进行：
(a)在低放大倍数下观察整个FISH切片以初步确定测试质量(例如标本中的正常组织的正常细胞信号)和在HER2扩增中是否存在异质性；
(b)找到至少2个区域的浸润性癌症并且将至少20个浸润性癌细胞计数。FISH不适用于具有太少细胞的微浸润性病灶；
(c)将IHC切片用于测定可扩增的浸润性癌症的区域；以及
(d)通过特定信道滤波器在高放大倍数(60x或100x物镜)下观察HER2和CEPl7信号，并计算信号计数和比率。
HER2是通过FISH使用双探针如下评估(参见图3)：
1.选择具有一致核大小、完整核边界、均匀4′6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色、非重叠核和清晰信号的肿瘤细胞用于评价；以及
2.将浸润性癌症核中的至少20个二色信号随机计数。当观察到信号时，在任何时间根据情况调整显微镜的焦距，并且精确观察位于核的不同平面的信号以免错过。
HER2是根据下列标准评估(也参见图3)：
(1)第1组，HER2/CEP17比率≥2.0和平均HER2拷贝数/细胞比率≥4.0：这种情况被评价为FISH阳性。如果许多HER2信号连接成簇，则可将其直接评价为FISH阳性。
(2)第2组，HER2/CEP17比率≥2.0和平均HER2拷贝数/细胞比率<4.0：针对这种情况增加计数细胞的数目，并且如果结果保持相同，则将其评价为FISH阴性。
(3)第3组，HER2/CEP17比率<2.0，平均HER2拷贝数目/细胞比率≥6.0：针对这种情况增加计数细胞的数目，并且如果结果保持不变，则将其评价为FISH阳性。
(4)第4组，HER2/CEP17比率<2.0，平均HER2拷贝数/细胞比率≥4.0并且<6.0：在这种情况下，将至少20个样本的核的信号重新计数，并且如果结果不同，则分析两种结果。在此类情况下，结合IHC分数确定HER2状态，并且如果IHC分数为3+，则认为HER2状态为阳性。如果IHC分数为0、1+或2+，则判断HER2状态为阴性。
(5)第5组，HER2/CEP17比率<2.0，平均HER2拷贝数/细胞比率<4.0：这种情况被评价为FISH阴性。
HER2是通过IHC根据用于检测乳腺癌中的HER2的2019指导方针评估(表5)。
表5.乳腺癌HER2的IHC评价标准。
HER2通过IHC的评价是如下进行：
1.在低放大倍数下首先观察完整切片以确定染色是否令人满意和在HER2表达中是否存在异质性；
2.当评价时，读取质量控制载玻片；细胞质和核染色应可忽略，并且正常上皮不应显示强细胞膜染色；
3.在评价期间忽略组织边缘和不良制备(例如，明显被挤压)的癌组织。
4.如果肿瘤具有明显异质性，则当解释时单独指定每个评分水平的百分比。
5.如果浸润性癌症为评价期间的目标，如果非浸润性癌症部分具有过度表达的HER2(2+或3+)，则将其单独指定。
6.如果检测到多个团块或切片，则单独报告结果。
结果
在数据截止日期(2020年12月31日)，招募118名女性乳腺癌患者并用RC48-ADC治疗。70名患者(59.3％)为HER2阳性，并且48名患者(40.7％)为HER2低表达。在基线时，77名患者(65.3％)具有肝转移，50名患者(42.4％)处于东部合作肿瘤学组(ECOG)性能状态(PS)1，并且47名患者(39.8％)已接受3种先前化疗方案。
在HER2阳性子组中，针对1.5、2.0和2.5mg/kg剂量的客观缓解率(ORR)分别为22.2％(95％信赖区间[CI]：6.4％,47.6％)、42.9％(95％CI:21.8％,66.0％)和40.0％(95％CI:21.1％,61.3％)。针对1.5、2.0和2.5mg/kg队列的中值无进展生存期(mPFS)为4.0个月(95％CI:2.6,7.6)、5.7个月(95％CI:5.3,8.4)和6.3个月(95％CI:4.3,8.8)。
在HER2低表达子组中，ORR和mPFS分别为39.6％(95％CI:25.8％,54.7％)和5.7个月(95％CI:4.1,8.3)。IHC2+/FISH患者的ORR和mPFS分别为42.9％(15/35)和6.6个月(95％CI:4.1,8.5)。针对IHC1+患者，尽管COVID-19大流行造成一些患者延迟治疗，但是ORR和mPFS分别达到30.8％(4/13)和5.5个月(95％CI:2.7,11.0)。
常见治疗相关的不良事件(TRAE)如下：AST增加(64.4％)、ALT增加(59.3％)、感觉迟钝(58.5％)、白细胞计数减少(48.3％)和嗜中性粒细胞计数减少(47.5％)；并且大多数处于等级1至2的严重程度。嗜中性粒细胞计数减少3个等级的受试者(16.9％)具有增加的γ谷氨酰基转移酶(GGT；12.7％)并且具有疲劳(11.9％)，高于占总群体的10％的TRAE。
结论
RC48-ADC显示在HER2阳性和HER2低表达子组中的一致功效。这显示与其他剂量水平相比，以2.0mg/kg每2周一次(Q2W)的更有利效益/风险比。
本发明已通过具体实施例示例。然而，本领域技术人员应了解，本发明不限于所述具体实施方案。可在本公开的范围内作出各种修改或变化，并且可在不偏离本公开的精神和范围下将本说明书通篇提及的各种技术特征彼此组合。此类修改和变化都在本公开的范围内。
序列表
<110> 荣昌生物制药(烟台)有限公司(Remegen Co., Ltd.)
<120> HER2靶向抗体-药物偶联物用于治疗HER2低表达乳腺癌的用途
<130> 76168-20087.41
<140> 尚未分配
<141> 与此同时
<150> CN 202110565350.2
<151> 2021-05-24
<160> 16
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
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<220>
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Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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Gly Arg Val Asn Pro Asp His Gly Asp Ser Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
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Ala Arg Asn Tyr Leu Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
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Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
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Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
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Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
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Asp
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<210> 16
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<220>
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<400> 16
His Gln Phe Ala Thr Tyr Thr
1 5
Claims (24)
1.一种抗体-药物偶联物(ADC)在制备用于治疗患有人类表皮生长因子受体2(HER2)低表达乳腺癌的患者的药剂中的用途，其中所述ADC具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中：
Ab表示抗HER2抗体，
L表示接头，
U表示偶联的细胞毒性分子，并且
n为1至8的整数并表示结合至每个抗体的细胞毒性分子的数目；
其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR序列和/或所述轻链可变区的CDR序列具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；
其中所述接头L包含马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pAB)，其中所述接头借助于巯基偶联共价连接至所述抗HER2抗体，并且所述连接位点为所述抗HER2抗体的链间二硫键位点；并且
其中所述细胞毒性分子U包含MMAE(单甲基澳瑞他汀E)。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述HER2低表达乳腺癌患者为其HER2被检测为免疫组织化学(IHC)2+/荧光原位杂交(FISH)阴性或IHC1+的患者。
3.根据权利要求2所述的用途，其中在来自所述乳腺癌的样本中HER2被检测为IHC 2+/FISH阴性或IHC1+。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的用途，其中HER2是使用免疫组织化学(IHC)测定和/或荧光原位杂交(FISH)测定来检测。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述抗HER2抗体为鼠类、嵌合、人源化或全人类抗体。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述抗HER2抗体为IgG类别。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述抗HER2抗体具有IgG1、IgG2或IgG4同种型。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述抗HER2抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中：
(a)所述VH包括包含氨基酸序列GYTFTDYY(SEQ ID NO:3)的CDR-H1、包含氨基酸序列VNPDHGDS(SEQ ID NO:4)的CDR-H2，和包含氨基酸序列ARNYLFDH(SEQ ID NO:5)的CDR-H3，并且
(b)所述VL包括包含氨基酸序列QDVGTA(SEQ ID NO:6)的CDR-L1、包含氨基酸序列WAS(SEQ ID NO:7)的CDR-L2，和包含氨基酸序列HQFATYT(SEQ ID NO:8)的CDR-L3。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述抗HER2抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中：
(a)所述VH包括包含氨基酸序列DYYIH(SEQ ID NO:11)的CDR-H1、包含氨基酸序列RVNPDHGDSYYNQKFKD(SEQ ID NO:12)的CDR-H2，和包含氨基酸序列ARNYLFDHW(SEQ ID NO:13)的CDR-H3，并且
(b)所述VL包括包含氨基酸序列KASQDVGTAVA(SEQ ID NO:14)的CDR-L1、包含氨基酸序列WASIRHT(SEQ ID NO:15)的CDR-L2，和包含氨基酸序列HQFATYT(SEQ ID NO:16)的CDR-L3。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中所述抗HER2抗体包括包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区(VH)和包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的用途，其中所述抗HER2抗体为人类IgG抗体。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述抗HER2抗体为人类IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的用途，其中所述抗体的重链的氨基酸序列示于SEQ ID NO:1中，并且所述抗体的轻链的氨基酸序列示于SEQ ID NO:2中。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的用途，其中所述ADC为维迪西妥单抗或其生物类似物。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的用途，其中所述ADC的平均药物/抗体比率(DAR)值为2至7的任何数字。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述平均DAR值为4±0.5。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的用途，其中所述乳腺癌为如通过组织学和/或细胞学确立的浸润性局部晚期或转移性乳腺癌，并且是不可切除的。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的用途，其中所述患者先前已接受一种或多种先前治疗。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述一种或多种先前治疗选自由化疗药物、靶向疗法、免疫疗法和内分泌疗法组成的组。
20.根据权利要求18或权利要求19所述的用途，其中所述患者先前已接受紫杉烷全身疗法。
21.根据权利要求18-20中任一项所述的用途，其中所述患者先前已接受利用曲妥珠单抗或其生物类似物的全身疗法至少一次。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的用途，其中所述药剂是经鼻内、皮下、真皮内、肌肉内或静脉内施用的。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的用途，其中所述ADC是以每2周2.0mg/kg的剂量施用。
24.一种治疗患有人类表皮生长因子受体2(HER2)低表达乳腺癌的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的抗体-药物偶联物(ADC)，其中所述ADC具有通式Ab-(L-U)n的结构，其中：
Ab表示抗HER2抗体，
L表示接头，
U表示偶联的细胞毒性分子，并且
n为1至8的整数并表示结合至每个抗体的细胞毒性分子的数目；
其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的CDR序列和/或所述轻链可变区的CDR序列具有与维迪西妥单抗相同的CDR序列；
其中所述接头L包含马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pAB)，其中所述接头借助于巯基偶联共价连接至所述抗HER2抗体，并且所述连接位点为所述抗HER2抗体的链间二硫键位点；并且
其中所述细胞毒性分子U包含MMAE(单甲基澳瑞他汀E)。
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