KR20240021824A - Her2 저발현 유방암의 치료에서 her2 표적 항체-약물 접합체의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 HER2 저발현 유방암이 있는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 HER2 표적 항체-약물 접합체의 용도를 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 5월 24일에 출원된 중국 출원 번호 202110565350.2의 우선권의 이익을 주장하며, 해당 출원의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참조로서 포함된다.
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발명의 분야
본 개시내용은 HER2 저발현 유방암의 치료 분야, 및 HER2 저발현 유방암 환자의 치료에 있어서 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 표적 항체-약물 접합체의 용도에 관한 것이다.
ERBB-2 또는 원발암 유전자 Neu로도 알려진 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)는 염색체 17q12상의 ERBB2(HER2) 유전자에 의해 부호화되는 티로신 단백질 키나제 수용체이다(Moasser M.M. The oncogene HER2: Its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis. Oncogene. 2007; 26: 6469?6487). HER2는 표피 성장 인자 수용체(EGFR, ERBB-1), 인간 표피 성장 인자 수용체 3(HER3, ERBB-3), 및 인간 표피 성장 인자 수용체 4(HER4, ERBB-4)와 함께 표피 성장 인자 수용체 군의 구성원이다. HER2 단백질은 리간드 결합을 위한 세포 외 영역이 없기 때문에 어떤 성장 인자도 이에 직접적으로 결합할 수 없다. 그러나 이는 EGF 수용체 군의 리간드 결합 구성원과 이종이량체를 형성할 수 있고, 이에 의해 키나제 매개 하류 신호를 강화한다(Iqbal N., Iqbal N. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) in cancers: Overexpression and therapeutic implications. Mol. Biol. Int. 2014: 852748).
HER2는 위장관, 기도, 생식기관, 요로, 피부, 유방, 태반 등의 상피세포막뿐만 아니라 심장 및 골격근 세포에서도 발현된다(Uhlen M et al. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome. Science. 2015;347:1260419). 태아 조직에서 HER2의 발현 수준은 일반적으로 상응하는 정상 성인 조직에서보다 높다(Press M.F. et al. Expression of the HER-2/neu proto-oncogene in normal human adult and fetal tissues. Oncogene. 1990 5(7):953-62). HER2의 과발현은 유방암, 위암, 및 폐암과 같은 다양한 기전을 통해 종양 형성을 촉진할 수 있다.
유방암은 여성에게 흔한 악성 종양이다. 사람들의 생활 습관과 생태 환경의 변화로 인해 유방암의 발병률도 상당히 증가하고 있다. 현재의 치료 지침에 따르면, 유방암은 일반적으로 HER2 양성 또는 HER2 음성으로 분류된다. HER2 양성은 일반적으로 IHC 3+ 또는 IHC 2+/FISH+(IHC: 면역조직화학 검출; FISH: 형광 제자리 부합 검출)를 지칭한다. 또한 HER2 저발현 환자도 있다(IHC 2+/FISH 음성 또는 IHC 1+)(metastatictrialtalk.org/research-news/HER2-low-expressing-a-new-subcategory-of-HER2-negative-breast-cancer/). 임상 통계에 따르면 유방암의 50% 이상이 HER2 발현 수준이 낮은 유방암일 수 있다(Tarantino P et al. HER2-low breast cancer: pathological and clinical landscape. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-1962. doi:10.1200/JCO.19.02488; Wolff A.C. et al. Human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American society of clinical oncology/college of american pathologists clinical practice guideline focused update. J. Clin. Oncol. 2018; 36: 2105?2122. doi: 10.1200/JCO.2018.77.8738).
항체-약물 접합체(ADC)는 단일클론 항체를 연결 단위(linkage unit)를 통해 세포독성 약물에 공유 결합시킴으로써 형성되는 분자이다. 항체가 암세포 표면의 특정 항원에 결합한 후 세포독성 약물을 세포 내로 방출하여 그 효과를 발휘한다. 절단 가능한 연결 단위를 사용하여 ADC가 표적 세포로부터 세포 외 공간으로 방출되도록 조작될 수 있어서, ADC 표적 항원을 발현할 수 있거나 발현하지 않을 수 있는 주변 및 방관자 세포가 세포독성 약물의 흡수에 의해 사멸될 수 있다(Beck A. et al. Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates. Nat. Rev. Drug Discov. 2017;16:315?337; Staudacher A.H., Brown M.P. Antibody drug conjugates and bystander killing: Is antigen-dependent internalisation required? Br. J. Cancer. 2017;117:1736?1742).
현재 유방암 임상 연구에서는 HER2를 표적으로 하는 다양한 항체-약물 접합체가 사용되고 있다(표 1 참조).
약물 명칭 | 전 세계에서 가장 높은 R&D 상태 | 최초 R&D 회사 |
팸트라스투주맙 데룩스테칸 | 출시 허가(2019년) | Daiichi Sankyo Co., Ltd. |
아도트라스투주맙엠탄신 | 출시 허가(2013년) | Genentech |
디시타맙 베도틴 | 출시 신청 | RemeGen Co., Ltd. |
TAA-013 | 임상 3상 | TOT Biopharm Co., Ltd. |
트라스투주맙 두오카르마진 | 임상 3상 | Synthon |
BAT-8001 | 임상 3상 | Bio-Thera |
ARX-788 | 임상 3상 | Ambrx |
파트리투맙 데룩스테칸 | 임상 2상 | Daiichi Sankyo Co., Ltd. |
MRG-002 | 임상 2상 | Shanghai Miracogen Inc. |
A-166 | 임상 2상 | Sichuan Kelun Pharmaceutical Co., Ltd. |
트라스투주맙 접합체 | 임상 1상 | Biointegrator |
항HER2 ADC | 임상 1상 | Pfizer |
GQ-1001 | 임상 1상 | |
디시타맙 베도틴 | 임상 1상 | CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. |
ZW-49 | 임상 1상 | Zymeworks Inc |
재조합 항HER2 인간화 단일클론 항체 DM1 | 임상 1상 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. |
ALT-P7 | 임상 1상 | Alteogen |
GB-251 | 임상 1상 | Genor Biopharma Co., Ltd. |
LCB14-0110 | 임상 1상 | Legochembio |
SHR-A1201 | 임상 1상 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. |
재조합 항HER2 항체 Tub114 | 임상 1상 | Hangzhou DAC Biotechnology Co., Ltd. |
항HER2 단일클론 항체 MCC DM1 접합체 | 임상 1상 | Shanghai Jiaolian Drug Research and Development Co., Ltd.; Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. |
RG-6148 | 임상 1상 | Roche |
그러나, 현재 시판되고 있는 HER2를 표적으로 하는 약물은 모두 HER2 양성 환자를 대상으로 하기 때문에, 이들은 HER2 저발현 환자(IHC 2+/FISH 음성 또는 IHC 1+)를 치료하는 데 효과적으로 사용될 수 없다.
임상 정보에 개시된 데이터로부터, DS-8201로 치료된 HER2 저발현 진행성 또는 전이성 유방암 환자만이 긍정적인 치료 효과를 나타냈는데, 객관적 관해율(ORR)은 37.0%였고, 반응 기간의 중앙값은 10.4개월이었고, 무진행 생존 기간의 중앙값은 11.1개월이었으며, 전체 생존 기간의 중앙값은 29.4개월이었다(95% CI, 12.9-29.4)(www.onclive.com/view/trastuzumab-deruxtecan-is-active-in-HER2-low-expressing-breast-cancer).
따라서, HER2 저발현 유방암을 치료하기 위한 항HER2 항체-약물 접합체와 같은 조성물, 이러한 조성물의 용도 및 방법의 필요성이 당업계에 존재한다.
특허 출원, 특허 간행물, 및 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호를 포함하여 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 각각의 개별 참고문헌이 참조로 포함된 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일하게 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 개시내용은 항HER2 항체-약물 접합체(ADC)로 HER2 저발현 유방암 환자를 치료하기 위한 방법과 용도를 제공한다. 이러한 방법과 용도는 적어도 부분적으로는 다수의 임상 데이터에 대한 심층 분석에 기초하고 있다. 본 개시내용은 놀랍게도 ADC가 HER2 저발현 유방암 환자의 치료에서 예상치 못했던 기술적 효과를 낸다는 것을 발견하였다. 구체적으로, RC48-ADC는 환자의 HER2 양성 및 HER2 저발현 하위군에서 일관된 치료적 유효성을 나타냈다.
한 양태에서, 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 저발현 유방암 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항체-약물 접합체(ADC)의 용도가 본 명세서에 제공되며, 여기서 ADC는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지는데, 이 식에서 Ab는 항HER2 항체, L은 링커, U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고, n은 1 내지 8의 정수이며 각각의 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타내며, 여기서 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역의 CDR 서열 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR 서열은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며, 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)를 포함하고 설프하이드릴 접합에 의해 항HER2 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항HER2 항체의 사슬간 이황화 결합 부위이고, 세포독성 분자 U는 MMAE(모노메틸 오리스타틴 E)를 포함한다.
임의의 전술한 양태와 조합될 수 있는 일부 실시예에서, HER2 저발현 유방암 환자는 HER2가 면역조직화학(IHC) 2+/형광 제자리 부합(FISH) 음성 또는 IHC1+로 검출되는 환자이다. 전술한 양태 또는 실시예 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 실시예에서, HER2는 유방암 샘플에서 IHC 2+/FISH 음성 또는 IHC 1+로서 검출된다. 전술한 양태 또는 실시예 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 실시예에서, HER2는 면역조직화학(IHC) 분석 및/또는 형광 제자리 부합(FISH) 분석을 사용하여 검출된다.
전술한 양태 또는 실시예 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 실시예에서, 항HER2 항체는 뮤린, 키메라, 인간화 또는 완전 인간 항체이다. 전술한 양태 또는 실시예 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 실시예에서, 항HER2 항체는 IgG 클래스이다. 일부 실시예에서, 항HER2 항체는 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 아이소타입이다.
전술한 양태 또는 실시예 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 실시예에서, 항HER2 항체는 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하고, 여기서 (a) VH는 아미노산 서열 GYTFTDYY(서열 번호 3)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 VNPDHGDS(서열 번호 4)를 포함하는 CDR-H2, 및 아미노산 서열 ARNYLFDH(서열 번호 5)를 포함하는 CDR-H3을 포함하고, (b) VL은 아미노산 서열 QDVGTA(서열 번호 6)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 WAS(서열 번호 7)를 포함하는 CDR-L2, 및 아미노산 서열 HQFATYT(서열 번호 8)를 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
전술한 양태 또는 실시예 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 실시예에서, 항HER2 항체는 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하고, 여기서 (a) VH는 아미노산 서열 DYYIH(서열 번호 11)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 RVNPDHGDSYYNQKFKD (서열 번호 12)를 포함하는 CDR-H2, 및 아미노산 서열 ARNYLFDHW(서열 번호 13)를 포함하는 CDR-H3을 포함하고, (b) VL은 아미노산 서열 KASQDVGTAVA(서열 번호 14)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 WASIRHT(서열 번호 15)를 포함하는 CDR-L2, 및 아미노산 서열 HQFATYT(서열 번호 16)를 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
전술한 양태 또는 실시예 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 실시예에서, 항HER2 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
전술한 양태 또는 실시예 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 실시예에서, 항HER2 항체는 인간 IgG 항체이다. 전술한 양태 또는 실시예 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 실시예에서, 항HER2 항체는 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체이다.
전술한 양태 또는 실시예 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 실시예에서, 항체의 중쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 1로 표시되고, 항체의 경쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 2로 표시된다.
전술한 양태 또는 실시예 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 실시예에서, ADC는 디시타맙 베도틴(Disitamab vedotin) 또는 이의 바이오시밀러이다.
전술한 양태 또는 실시예 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 실시예에서, ADC의 평균 약물 대 항체 비율 (DAR) 값은 2 내지 7의 임의의 수이다. 전술한 양태 또는 실시예 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 실시예에서, 평균 DAR 값은 4 ± 0.5이다.
전술한 양태 또는 실시예 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 실시예에서, 유방암은 조직학 및/또는 세포학에 의해 밝혀진 침윤성 국소 진행성 또는 전이성 유방암이고, 절제 불가능하다.
전술한 양태 또는 실시예 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 실시예에서, 환자는 이전에 하나 이상의 이전 치료를 받은 적이 있다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 이전 치료는 화학요법 약물, 표적 요법, 면역요법 및 내분비 요법에서 선택된다. 전술한 양태 또는 실시예 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 실시예에서, 환자는 이전에 탁산 전신 요법을 받은 적이 있다. 전술한 양태 또는 실시예 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 실시예에서, 환자는 이전에 트라스투주맙 또는 이의 바이오시밀러를 사용한 전신 요법을 적어도 한 번 받은 적이 있다.
전술한 양태 또는 실시예 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 실시예에서, 약제 또는 ADC는 비강내, 피하, 피내, 근육내 또는 정맥내로 투여된다.
전술한 양태 또는 실시예 중 임의의 것과 조합될 수 있는 일부 실시예에서, ADC는 매 2주마다 2.0㎎/㎏의 용량으로 투여된다.
본 명세서에 기술된 다양한 실시예의 특성 중 하나, 일부 또는 전부가 조합되어 본 발명의 다른 실시예를 형성할 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명의 이러한 양태 및 다른 양태는 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 이러한 실시예 및 다른 실시예는 하기의 상세한 설명에 의해 추가로 기술된다.
도 1은 모노메틸 오리스타틴 E(MMAE)의 구조의 개략도이다.
도 2는 하나의 가능한 일련의 접합 조건 하에서 본 개시내용의 일반적 구조식 Ab-(L-U)n(L은 설프하이드릴 접합을 통해 항체의 하나 이상의 사슬간 이황화 결합 부위에 연결됨)의 항체-약물 접합체(ADC)의 예시적인 구조의 개략도이며, 상기 식에서 n은 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8이고, L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)이고, U는 MMAE이고, "-L-U"의 구조는 다음과 같다:
도 3은 HER2 이중 프로브 제자리 부합(ISH) 테스트의 평가 기준을 도시하는 흐름도이다.
도 2는 하나의 가능한 일련의 접합 조건 하에서 본 개시내용의 일반적 구조식 Ab-(L-U)n(L은 설프하이드릴 접합을 통해 항체의 하나 이상의 사슬간 이황화 결합 부위에 연결됨)의 항체-약물 접합체(ADC)의 예시적인 구조의 개략도이며, 상기 식에서 n은 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8이고, L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)이고, U는 MMAE이고, "-L-U"의 구조는 다음과 같다:
도 3은 HER2 이중 프로브 제자리 부합(ISH) 테스트의 평가 기준을 도시하는 흐름도이다.
본 개시내용은 HER2 저발현 유방암의 치료를 위한 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 표적 항체-약물 접합체, 및 이의 방법 및 용도를 제공한다. 본 개시내용은, 놀랍게도 본 발명에 의해 제공되는 HER2 표적 항체-약물 접합체(ADC)(예를 들어, 디시타맙 베도틴, 즉 RC48-ADC)가 HER2 양성 및 HER2 저발현 하위군 환자에서 일관된 치료적 유효성을 보였다는 것을 보여주는 데이터 분석에 적어도 부분적으로 기초한다. 본 명세서의 예 1을 참조한다. 본 명세서에 제공된 항체-약물 접합체, 방법 및 용도는 HER2 저발현 유방암의 치료에 대한 임상적 필요의 부족을 크게 충족시킨다. 따라서, HER2 저발현 유방암 환자는 또한 본 개시내용의 항체-약물 접합체(예를 들어, RC48-ADC의 접합체), 방법 및 용도로부터 유의미한 이익을 얻을 수 있다.
I. 정의
다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 해당 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 이해되는 바와 동일한 의미를 가지고 있다. 해당 분야 내 정의 및 용어에 대해, 전문가는 Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel)를 참조할 수 있다.
본 개시내용에서 사용한, 아미노산에 대한 3글자 약어 및 1글자 약어는 J. biol. chem, 243, p3558(1968)에 기재되어 있다.
본 개시내용에서 항체의 가변 도메인의 상보성 결정 영역(CDR)의 결정 또는 넘버링 방법은 당업계에 잘 알려진 IMGT, Kabat, Chothia, AbM, 및 Contact system을 포함한다.
본 개시내용에서 사용한 용어 "항체"는 단일클론 항체, 다클론 항체, 다중특이적 항체(예: 이중특이적 항체), 및 항원 결합 단편을 포함하나 이에 국한되지 않는 다양한 항체 구조를 포함한다. 본 개시내용에서 사용하는 "항원 결합 단편"은 항체의 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역을 포함하고 그의 기원 항체와 동일한 결합 특이성과 충분한 친화성을 유지하기에 충분한 항체 단편을 지칭한다. 특히, 항원 결합 단편은 특정 항원이 폴리펩티드에 결합하도록 만들기에 충분한 면역글로불린 단편을 적어도 하나 이상 함유하는 Fab, F(ab'), 및 F(ab')2를 포함한다. 상기 단편은 합성에 의해, 또는 효소적 방법에 의해, 온전한 면역글로불린의 화학적 절단에 의해 제조되거나, 재조합 DNA 기술을 사용하여 유전적으로 조작될 수 있다. 상기 단편의 생성 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 개시내용에서 사용되는 용어 "뮤린 항체"는 해당 기술분야의 지식 및 기술에 따라 제조된 단일클론 항체이다. 제조하는 동안, 해당 항원을 대상체에게 주입한 다음 원하는 서열 또는 기능적 특징을 갖는 항체를 발현하는 하이브리도마를 단리시킨다. 일부 실시예에서, 뮤린 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 뮤린 κ 또는 λ 사슬 또는 이의 변이체의 경쇄 불변 영역을 더 포함할 수 있거나, 뮤린 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 이의 변이체의 중쇄 불변 영역을 더 포함할 수 있다.
본 개시내용에서 사용되는 용어 "키메라 항체"는 뮤린 항체의 가변 영역과 인간 항체의 불변 영역이 융합된 항체로서, 뮤린 항체에 의해 유도되는 면역반응을 감소시킬 수 있다. 키메라 항체를 형성할 경우, 뮤린 특이적 단일클론 항체를 분비하는 하이브리도마를 먼저 형성한다. 그 다음, 뮤린 하이브리도마 세포로부터 가변 영역 유전자를 클로닝하고, 필요에 따라 인간 항체로부터 불변 영역 유전자를 클로닝한다. 마우스 가변 영역 유전자와 인간 불변 영역 유전자를 연결하여 키메라 유전자를 형성하고 인간 벡터에 삽입한다. 마지막으로, 키메라 항체 분자를 진핵 산업 시스템 또는 원핵 산업 시스템에서 발현시킨다. 본 개시내용의 실시예에서, 키메라 항체의 항체 경쇄는 인간 κ 또는 λ 사슬 또는 이의 변이체의 경쇄 불변 영역을 더 포함한다. 본 개시내용의 다른 실시예에서, 키메라 항체의 항체 중쇄는 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, 또는 이의 변이체의 중쇄 불변 영역을 더 포함한다. 인간 항체의 불변 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4, 또는 이의 변이체의 중쇄 불변 영역으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시예에서, 인간 항체의 불변 영역은 인간 IgG2 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역이다. 대안적으로, 아미노산 변이가 발생한 후 ADCC 독성(항체 의존성 세포 매개 세포독성)이 없는 IgG4를 사용할 수 있다.
본 개시내용에서 사용되는 용어 "인간화 항체"는 CDR 이식 항체로도 알려져 있으며, 마우스 CDR 서열을 인간 항체 가변 영역 프레임워크(즉, 상이한 유형의 인간 생식계열 항체 프레임워크 서열)에 이식하여 생성된 항체를 지칭한다. 인간화 항체는 비인간 항체에서 유래된 CDR 영역을 포함하고 나머지 항체 분자는 하나의 인간 항체(또는 여러 인간 항체)에서 유래한다. 또한, 결합 친화성을 보존하기 위해, 프레임워크 영역(FR로 알려짐) 세그먼트의 일부 잔기가 변형될 수 있다(Jones et al., Nature, 321:522-525, 1986; Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536, 1988; and Riechmann et al., Nature, 332:323-327, 1988). 본 개시내용에 따른 인간화 항체 또는 이의 단편은 해당 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 기술에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, Singer et al., J. Immun. 150: 2844-2857, 1992; Mountain et al., Biotechnol. Rev., 10: 1-142, 1992; 또는 Bebbington et al., Bio/Technology, 10: 169-175, 1992에 기술된 바와 같음).
본 개시내용에서 사용되는 용어 평균 "DAR" 값, 즉 약물 대 항체 비율은 항체-약물 접합체 제제에서 항체에 연결된 약물 수의 평균 값을 지칭한다.
본 개시내용에서 사용되는 용어 "설프하이드릴 접합"은 링커가 항체상의 자유 설프하이드릴기에 공유결합으로 연결되는 접합 수단을 지칭한다. 시스테인은 항체에 이황화 결합 형태로 존재하며, IgG 항체에는 4쌍의 사슬간 이황화 결합이 있어 환원되기 쉽다. 따라서, 항체-약물 접합체 조제 시, IgG 항체 내 4쌍의 사슬간 이황화 결합이 자주 환원되어, 상기 언급한 항체상 유리 설프하이드릴기가 생성된다. 더욱이, IgG 항체에 4쌍의 사슬간 이황화 결합이 있기 때문에, 이들이 환원될 때 최대 8개의 유리 설프하이드릴기가 생성된다. 따라서 IgG 항체는 최대 8개의 설프하이드릴 접합 부위를 갖게 된다. 따라서, 일반식 Ab-(L-U)n의 항체-약물 접합체에서 n이 1인 경우, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 1개 부위에 공유결합으로 연결될 수 있고; 유사하게, n이 2일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 2개 부위에 공유결합으로 연결될 수 있고; n이 3일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 3개의 부위에 연결될 수 있고; n이 4일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 4개의 부위에 공유결합으로 연결될 수 있고; n이 5일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 5개의 부위에 공유결합으로 연결될 수 있고; n이 6일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 6개의 부위에 공유결합으로 연결될 수 있고; n이 7일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위 중 임의의 7개의 부위에 공유결합으로 연결될 수 있고; n이 8일 때, "L-U"는 8개의 설프하이드릴 접합 부위에 공유결합으로 연결될 수 있다.
II. 용도 및 방법
본 개시내용의 특정 양태는 HER2에 결합하는 항체-약물 접합체와 이의 방법 및 용도에 관한 것이다.
일부 실시예에서, 관련된 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지며, 이 식에서 Ab는 항HER2(인간 표피 성장 인자 수용체 2) 항체를 나타내고, L은 링커를 나타내고, U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고, n은 1 내지 8의 정수(예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8)이며 각각의 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타낸다.
일부 실시예에서, 세포독성 분자는 오리스타틴, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 오리스타틴은 천연물 도라스타틴의 유도체이다. 예시적인 오리스타틴은 돌로스타틴-10, 오리스타틴 E, 오리스타틴 T, MMAE(N-메틸발린-발린-돌라이소류인-돌라프로인-노르에페드린 또는 모노메틸 오리스타틴 E) 및 MMAF(N-메틸발린-발린-돌라이소류인-돌라프로인-페닐알라닌 또는 도발린-발린- 돌라이소류닌-돌라프로인-페닐알라닌), AEB(오리스타틴 E와 파라아세틸 벤조산의 반응에 의해 생성된 에스테르), AEVB(오리스타틴 E와 벤조일발레르산 반응에 의해 생성된 에스테르), 및 AFP(디메틸발린-발린-돌라이소류인-돌라프로인-페닐알라닌-p-페닐렌디아민 또는 오리스타틴 페닐알라닌 페닐렌디아민)을 포함한다. WO 2015/057699는 MMAE를 포함하는 페길화된 오리스타틴을 기술한다. 사용이 고려되는 추가적인 돌로스타틴 유도체는 임의의 목적을 위해 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 9,345,785에 개시되어 있다.
일부 실시예에서, 세포독성 분자는 MMAE이다. 다른 실시예에서, 세포독성제는 MMAF이다.
일부 실시예에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 항체-약물 접합체 내의 항HER2(인간 표피 성장 인자 수용체 2) 항체 또는 이의 기능적 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며, 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)를 포함하고, 세포독성 분자 U는 MMAE(모노메틸 오리스타틴 E)를 포함한다.
일부 실시예에서, 링커 L은 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬간 이황화 결합 부위이다.
일부 실시예에서, 본 개시내용의 항체-약물 접합체는 2 내지 7개의 세포독성 분자와 연결된 항체-약물 접합체의 혼합물이고, 여기서 항체-약물 접합체의 평균 DAR(즉, 약물 대 항체 비율) 값은 2 내지 7의 임의의 수이고, 보다 바람직하게는 본 개시내용의 항체-약물 접합체의 평균 DAR 값은 대략 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7과 같다. 본 개시내용의 일부 특정 예에서, 본 개시내용의 항체-약물 접합체의 평균 DAR 값은 4 ± 0.5이다.
일부 실시예에서, 본 개시내용에 관련된 항HER2 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 상응하는 CDR 1-3은 다음과 같다(IMGT 넘버링):
HCDR1: | GYTFTDYY | 서열 번호 3 |
HCDR2: | VNPDHGDS | 서열 번호 4 |
HCDR3: | ARNYLFDH | 서열 번호 5 |
LCDR1: | QDVGTA | 서열번호 6 |
LCDR2: | WAS | 서열번호 7 |
LCDR3: | HQFATYT | 서열번호 8 |
일부 실시예에서, 본 개시내용에 관련된 항HER2 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 상응하는 CDR 1-3은 다음과 같다(Kabat 넘버링):
HCDR1: | DYYIH | 서열 번호 11 |
HCDR2: | RVNPDHGDSYYNQKFKD | 서열 번호 12 |
HCDR3: | ARNYLFDHW | 서열 번호 13 |
LCDR1: | KASQDVGTAVA | 서열번호 14 |
LCDR2: | WASIRHT | 서열 번호 15 |
LCDR3: | HQFATYT | 서열 번호 16 |
일부 실시예에서, 항HER2 항체는 서열 번호:3-8로 나타내어지지만 서열 번호:3-8에 비해 1, 2 또는 3개의 치환(예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 상응하는 CDR 1-3을 포함하나, 해당 서열을 포함하는 항HER2 항체는 HER2에 결합하는 능력을 계속 유지한다. 일부 실시예에서, 항HER2 항체는 서열 번호:11-16으로 나타내어지지만 서열 번호:11-16에 비해 1, 2 또는 3개의 치환(예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 상응하는 CDR 1-3을 포함하나, 해당 서열을 포함하는 항HER2 항체는 HER2에 결합하는 능력을 유지한다.
일부 실시예에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 항체-약물 접합체에서 항HER2(인간 표피 성장 인자 수용체 2) 항체는 뮤린, 키메라, 인간화 또는 완전 인간, 바람직하게는 인간화 단일클론 항체이다. 일부 실시예에서, 항체는 단일클론 항체이다.
일부 실시예에서, 본 개시내용에 의해 제공되는 항체-약물 접합체에서 항HER2(인간 표피 성장 인자 수용체 2) 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4, 및 보다 바람직하게는 IgG1, IgG2, 및 IgG4를 포함하는 IgG이다.
일부 실시예에서, 항HER2 항체는 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하고, 여기서 VH 영역은 서열 EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS(서열 번호 9)에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/하거나 여기서 VL 영역은 서열 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK(서열 번호 10)에 대해 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 또는 100%의 동일성를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시예에서, VH 서열(예를 들어, 서열 번호 9와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 동일성을 가짐)은 서열 번호 9에 비해 치환(예를 들어, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 해당 서열을 포함하는 항HER2 항체는 HER2에 결합하는 능력을 유지한다. 특정 실시예에서, 총 1 내지 10개의 아미노산이 서열 번호 9에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 실시예에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 CDR의 외부 영역에서(즉, FR에서) 발생한다. 특정 실시예에서, VL 서열(예를 들어, 서열 번호 10과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 가짐)은 서열 번호 10에 비해 치환(예를 들어, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 해당 서열을 포함하는 항HER2 항체는 HER2에 결합하는 능력을 유지한다. 특정 실시예에서, 총 1 내지 10개의 아미노산이 서열 번호 10에서 치환, 삽입 및 또는 결실되었다. 특정 실시예에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 CDR의 외부 영역에서(즉, FR에서) 발생한다.
일부 실시예에서, 본 개시내용에 관련된 항체-약물 접합체에서 항체 Ab의 중쇄 아미노산 서열은 서열 번호 1로 표시되고, 그의 경쇄 아미노산 서열은 서열 번호 2로 표시된다. 일부 실시예에서, 중쇄는 C-말단 리신 없이 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함한다.
중쇄 아미노산 서열 - 서열 번호 1
경쇄 아미노산 서열 - 서열 번호 2
일부 실시예에서, 본 개시내용의 항체-약물 접합체는 HER2 표적을 표적으로 하는 항체-약물 접합체인 디시타맙 베도틴(예를 들어 RC48-ADC)이고, 여기서 링커 모이어티 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)이고; 세포독성 분자 U는 MMAE (모노메틸 오리스타틴 E)를 포함하고; 링커 L은 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며; 평균 DAR 값은 4 ± 0.5이다.
일부 실시예에서, 본 개시내용에 관련된(예를 들어, 본 개시내용에 따른 치료를 위한) 유방암은 HER2 발현 양성 유방암, 바람직하게는 조직학 및/또는 세포학에 의해 확립된 침윤성 국소 진행성 또는 전이성 유방암이며, 절제불가능하다.
일부 실시예에서, 본 개시내용에 관련된(예를 들어, 본 개시내용에 따른 치료를 위한) 유방암은 HER2 저발현 유방암이다. 따라서, 일부 실시예에서, 본 개시내용에 관련된(예를 들어, 본 개시내용에 따른 치료를 위한) 환자는 HER2 저발현 유방암 환자이다. 일부 실시예에서, 본 개시내용에 따른 HER2 저발현 유방암(예를 들어, 환자에서의)은 예를 들어 유방암 샘플에서 면역조직화학 (IHC) 2+/형광 제자리 부합(FISH) 음성 또는 IHC 1+로서 검출된다. 일부 실시예에서, 본 개시내용에 따른 HER2 저발현 유방암(예를 들어, 환자에서의)은 예를 들어 유방암 샘플에서 IHC 2+/FISH 음성 또는 IHC 1+로서 검출된다.
일부 실시예에서, HER2는 당업계에 알려진 임의의 적절한 방법으로 검출 및/또는 평가된다. 예를 들어, HER2는 면역조직화학(IHC) 분석 및/또는 형광 제자리 부합(FISH) 분석을 사용하여 검출 및/또는 평가될 수 있다. 본 개시내용에 따라 사용될 수 있는 HER2의 검출 및 평가를 위한 예시적인 방법이 하기에 제공된다.
HER2의 검출 및 평가는 다양한 샘플/검체를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 종양 샘플/검체의 공급원은 1) 외과적 절제 검체; 2) 생검 검체; 및/또는 3) 100개를 초과하는 암 세포를 갖는 세포학적 검체를 포함하지만, 이에 국한되지 않는다.
본 개시내용에 따른 사용을 위한 샘플/검체는 예를 들어, 하기 단계 중 하나 이상 또는 전부를 사용하여, 당업계에 공지된 방법 및 기술에 따라 처리될 수 있다:
(1) 분리 직후 검체를 검체 부피의 8 내지 10배에 해당하는 표준 고정액에 침지하고 10% 중성 완충 포르말린 고정제를 사용하여 고정하는 단계(일부 큰 검체는 절단하여 고정할 필요가 있을 수 있음);
(2) 실온에서 6 내지 72시간의 고정 시간을 사용하여 고정하는 단계; 및
(3) 예를 들어, 충분한 탈수 및 왁스 함침 효과를 보장하기 위해 적시에 조직 탈수 및 왁스 함침의 시약을 대체함으로써 왁스 블록을 포매하는 단계.
HER2의 검출은 예를 들어, 하기 단계 중 하나 이상 또는 전부를 사용하여 FISH에 의해 수행될 수 있다:
(1) 종양 조직의 대표적인 왁스 블록을 선택하는 단계. 전문 및 기술 인력이 잘라낸 절편, 절편은 나이프 마크 주름의 진단에 영향을 주지 않고 완전하고 매끄럽고 균일한 두께를 가진다. (석회화된 입자 및 다른 제어 불가능한 인자를 함유하는 조직은 제외됨), 섹션 두께: 4 내지 5 ㎛;
(2) 다음 중 어느 하나의 방법을 이용한 조직 절편 전처리:
방법 1(수작업):
a) 자일렌에 침지하고, 15분씩 2회 탈랍한 후, 100% 에탄올에 5분간 실온에서 침지,
b) 100% 에탄올, 85% 에탄올 및 70% 에탄올에서 각각 2분간 상온에서 재수화시킨 후, 실온의 탈이온수에 3분간 침지,
c) 90~93°C의 탈이온수로 20분간 처리,
d) 1ml 위효소 저장액(200mg/mL)을 200ml 0.01MHCL에 녹여 위효소 작동액(1mg/ml)을 얻고, 조직 절편을 위효소 작동액에 담근 후 37°C에서 15~30분간(시간은 조직의 두께에 따라 달라짐, 일반적으로 약 20분) 배양,
e) 위효소에 의한 소화 후, 탈이온수에서 5분간 헹굼,
f) 각각 실온에서 2분간 70% 에탄올, 85% 에탄올 및 100% 에탄올에서 탈수,
g) 건조 후, 하기 하이브리드 변성을 수행한다.
방법 1(완전 자동):
a) 자일렌에 담가서 실온에서 각각 15분 동안 2회 탈랍시킨 후, 100% 에탄올에 각각 5분간 2회 침지,
b) 실온에서 조직 절편을 건조,
c) 시스템을 초기화하고, 프로그램을 선택하고, 기기 알고리즘에 따라 시약을 채움,
d) 건조 슬라이드 조직을 유리 선반에 위쪽을 향하게 놓고, 반응조에 넣고, 반응조 덮개를 덮고, 기계 덮개를 닫고 선택된 프로그램을 실행;
(3) 다음의 단계를 이용하여 부합 장치로 변성 부합을 수행한다:
a) 10?L 프로브 혼합물을 슬라이드 부합 영역 내에 떨어뜨리고, 즉시 슬라이드를 덮고 가장자리를 고무 접착제로 밀봉,
b) 부합 기계를 준비, 공분산 조건: 75°C, 5분, 부합 조건: 37°C, 16시간; (혼성화 기구의 습도 유지에 주의);
(4) 하기 단계를 사용하여 유리 슬라이드 헹굼(가벼운 작동을 피해야 함):
a) 커버 유리 슬라이드를 조심스럽게 제거하고, 유리 슬라이드를 73°C에서 0.3% NP-40/2×SSC의 용액에 넣고, 1 내지 3초간 진탕하고, 2분 동안 세척,
b) 실온에서 70% 에탄올에서 3분간 헹굼;
(5) 다음 단계를 사용한 대조 염색:
a) 유리 슬라이드를 암흑에서 자연 건조시키고;
b) 부합 영역에 10?L DAPI를 떨어뜨리고 즉시 커버 유리를 덮는다. 암흑 속에 10~20분간 둔 다음, 적절한 필터 그룹이 있는 형광 현미경으로 유리 슬라이드를 관찰한다.
예를 들어, 상술한 바와 같이 생성된 FISH 절편에서의 HER2의 평가는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여, 예를 들어 하기 단계의 하나 이상, 또는 모두를 사용하여 수행될 수 있다:
(a) 전체 FISH 절편을 저배율로 관찰하여 테스트 품질(검체 내의 정상 조직의 정상 세포 신호 등) 및 HER2 증폭의 이질성 여부를 예비적으로 결정;
(b) 침윤성 암 영역을 적어도 2개 발견하고 침윤성 암 세포를 적어도 20개 계수한다. FISH는 세포가 너무 적은 미세침윤성 병소에는 적합하지 않다;
(c) IHC 절편은 증폭될 수 있는 침윤성 암의 영역을 결정하는 데 사용될 수 있다; 그리고
(d) 고배율(대상의 60배 또는 100배)하에서 특정 채널 필터를 통해 HER2 및 CEPl7 신호를 관찰하고, 신호 수 및 비율을 계산한다.
일부 실시예에서, HER2는 이중 프로브, 예를 들어 HER2 및 CEP17 프로브를 사용하여 FISH로 평가한다. 도 3을 참조한다. 일부 실시예에서, HER2의 평가는 다음의 단계 중 하나 이상, 또는 전부를 포함한다:
1. 일관된 세포핵 크기, 온전한 세포핵 경계, 균질한 4'6-디아미디노-2-페닐인돌(DAPI) 염색, 중복되지 않는 세포핵 및 명확한 신호를 갖는 종양 세포를 평가하기 위해 선택하는 단계; 및
2. 침윤성 암 세포핵에서 적어도 20개의 이색(bicolor) 신호를 무작위로 계수하는 단계. 신호를 관찰할 때 상황에 따라 언제든지 현미경의 초점 거리를 조절하고, 세포핵의 서로 다른 평면에 위치한 신호를 정확하게 관찰하여 누락을 피한다.
일부 실시예에서, HER2는 하기 기준에 따라 평가된다(또한 도 3 참조):
(1) 그룹 1, HER2/CEP17 비율 ≥ 2.0 및 평균 HER2 복제 수/세포 비율 ≥ 4.0: 이 상황은 FISH 양성으로 평가한다. 많은 HER2 신호가 클러스터로 연결되면 바로 FISH 양성으로 평가할 수 있다.
(2) 그룹 2, HER2/CEP17 비율 ≥ 2.0 및 평균 HER2 복제 수/세포 비율 < 4.0: 이 조건에서는 계수된 세포의 수를 증가시키는 것이 바람직하고, 동일한 결과가 유지되면 FISH 음성으로 평가한다.
(3) 그룹 3, HER2/CEP17 비율 < 2.0, 평균 HER2 복제 수/세포 비율 ≥ 6.0: 이 조건에서는 계수된 세포의 수를 증가시키는 것이 바람직하며, 결과가 변하지 않을 경우 FISH 양성으로 평가한다.
(4) 그룹 4, HER2/CEP17 비율 <2.0, 평균 HER2 복제 수/세포 비율 ≥4.0 및 <6.0: 이 조건에서는 최소 20개 샘플의 세포핵에서 신호를 재측정하는 것이 바람직하며, 결과가 다를 경우 두 결과를 분석한다. 이러한 경우에, HER2 상태는 IHC 점수와 연계하여 결정하고, IHC 점수가 3+이면, HER2 상태는 양성으로 간주한다. IHC 점수가 0, 1+ 또는 2+인 경우, HER2 상태는 음성으로 판단한다.
(5) 그룹 5, HER2/CEP17 비율 < 2.0, 평균 HER2 복제 수/세포 비율 < 4.0: 이 조건은 FISH 음성으로 평가한다.
일부 실시예에서, HER2는 유방암에서 HER2의 검출을 위한 2019 가이드라인(표 4)에 따라 IHC에 의해 평가될 수 있다.
평가 기준 | IHC 점수 | HER2 발현 평가 |
침윤성 암 세포의 10% 이하에서 염색이 관찰되지 않거나 불완전하고 희미한 막 염색이 관찰된다. | 0 | 음성 |
희미한/거의 인지가능하지 않은 막 염색이 검출된 침윤성 암 세포가 10%를 초과한다. | 1+ | 음성 |
약한 수준 내지 중간 수준의 완전한 막 염색이 관측된 침윤성 암 세포가 10%를 초과한다. 침윤성 암세포의 10% 이하에서 강하고 완전한 막 염색이 관찰된다. |
2+ | 불확실, 제자리 부합 또는 검체를 대체하여 추가로 테스트한다. |
강하고, 완전하며 균일한 막 염색이 10%를 초과하는 침윤성 암세포에서 관찰된다. | 3+ | 양성 |
IHC에 의한 HER2의 평가는 하기 단계 중 하나 이상, 또는 전부를 수반할 수 있다:
1. 염색이 만족스러운지 여부 및 HER2 발현에 이질성이 있는지 여부를 결정하기 위해 우선 절편 전체를 저배율로 관찰한다;
2. 평가 시 품질관리 슬라이드를 판독하며; 세포질 및 세포핵 염색은 무시할 수 있고, 정상 상피는 강한 세포막 염색을 나타내지 않아야 한다;
3. 조직의 주변부 및 불량하게 제조(예를 들어, 명백히 압출된)된 암 조직은 평가 시 무시된다.
4. 종양의 이질성이 명백한 경우에는, 해석 시 각 점수 수준의 백분율을 별도로 표시한다.
5. 평가 시 침윤성 암이 대상일 경우, 비침윤성 암 부위에 HER2가 과발현된 경우 별도로 표시한다(2+ 또는 3+).
6. 여러 블록 또는 절편이 검출되면 결과를 별도로 보고한다.
일부 실시예에서, 본 개시내용에 관련된 환자(예를 들어 본 개시내용에 따른 치료)는 이전에 화학요법 약물, 표적 요법, 면역요법 및 내분비 요법을 포함하는 하나 이상의 이전 치료를 받은 적이 있고, 바람직하게는 이전에 탁산 전신 요법을 받은 적이 있거나, 또는 이전에 트라스투주맙 또는 이의 바이오시밀러를 사용한 전신 요법을 적어도 한 번 받은 적이 있다.
일부 실시예에서, 본 개시내용의 항체-약물 접합체 또는 약제는 비강내, 피하, 피내, 근육내 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 이는 2주마다 2.0mg/kg의 용량으로 투여된다.
예시적인 실시예
본 개시내용의 예시적이고 비제한적인 실시예가 하기에 제공된다.
예시적 실시예 1: HER2 저발현 유방암 환자의 치료를 위한 약제의 조제에서 항체-약물 접합체(ADC)의 용도로서, 상기 항체-약물 접합체는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 가지며, 상기 식에서 Ab는 항HER2(인간 표피 성장 인자 수용체 2) 항체를 나타내고; L은 링커를 나타내고; U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고; n은 1 내지 8의 정수이고 각각의 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타내며,
상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역의 CDR 및/또는 상기 경쇄 가변 영역의 CDR은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며;
상기 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)를 포함하고, 설프하이드릴 접합에 의해 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항체의 사슬간 이황화 결합 부위이고;
상기 세포독성 분자 U 는 MMAE(모노메틸 오리스타틴 E)를 포함하는, 용도.
예시적 실시예 2: 실시예 1에 있어서, 상기 HER2 저발현 유방암 환자가 HER2가 IHC 2+/FISH 음성 또는 IHC 1+로 검출된 환자인, 용도.
예시적 실시예 3: 실시예 2에 있어서, 상기 항체는 뮤린, 키메라 또는 인간화 또는 완전 인간 항체인, 용도.
예시적 실시예 4: 실시예 3에 있어서, 상기 항체가 IgG, 더 바람직하게는 IgG1, IgG2, 및 IgG4인, 용도.
예시적 실시예 5: 실시예 2에 있어서, 상기 항체의 중쇄의 아미노산 서열이 서열 번호 1에 표시되고, 상기 항체의 경쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 2에 표시되는, 용도.
예시적 실시예 6: 실시예 2에 있어서, 상기 항체-약물 접합체가 디시타맙 베도틴인, 용도.
예시적 실시예 7: 실시예 6에 있어서, 상기 항체-약물 접합체의 평균 DAR(즉, 약물 대 항체 비율) 값은 2 내지 7의 임의의 수, 또는 더 바람직하게는, 평균 DAR 값이 4 ± 0.5인, 용도.
예시적 실시예 8: 실시예 2에 있어서, 상기 유방암은 조직학 및/또는 세포학에 의해 확립된 침윤성 국소 진행성 또는 전이성 유방암이고, 절제불가능한 것인, 용도.
예시적 실시예 9: 실시예 2에 있어서, 상기 환자는 이전에 화학요법 약물, 표적 요법, 면역요법 및 내분비 요법 중 하나 이상의 이전 치료를 받은 적이 있는 환자인, 용도.
예시적 실시예 10: 실시예 8에 있어서, 상기 환자는 이전에 탁산 전신 요법을 받은 적이 있는 환자인, 용도.
예시적 실시예 11: 실시예 8에 있어서, 상기 환자는 트라스투주맙 또는 이의 바이오시밀러를 이용한 전신 요법을 적어도 한 번 받은 적이 있는 환자인, 용도.
예시적 실시예 12: 실시예 3에 있어서, 상기 약제는 비강내, 피하, 피내, 근육내 또는 정맥내로 투여되는 것인, 용도.
예시적 실시예 13: 실시예 3에 있어서, 상기 항체-약물 접합체는 2주마다 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 용도.
예
하기 예는 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 하기 예에서 특정 조건에 대해 명시되지 않은 실험 방법은 통상적인 방법 및 조건에 따라 또는 제품 지침에 따라 선택된다.
예 1: HER2 양성 및 HER2 저발현 진행성 유방암 환자에서 디시타맙 베도틴(RC48 ADC), 두 임상 연구(NCT02881138; NCT03052634)의 통합(pooled) 분석.
본 예는 HER2 양성 또는 HER2 저발현 진행성 유방암 환자에서 RC48-ADC의 효능 및 안전성에 대한 두 개의 연구(C001 CANCER [NCT02881138] 및 C003 CANCER [NCT03052634])의 통합 분석을 기술한다.
C001 CANCER(NCT02881138)는 3 + 3 설계의 HER2 양성 환자를 대상으로 한 용량 증량 제1상 시험(0.5, 1.0, 1.5, 2.0 및 2.5 ㎎/㎏)이다.
C003 CANCER(NCT03052634)는 HER2 양성 하위군에 투여된 1.5, 2.0, 2.5㎎/㎏ 용량, IHC 2+/FISH- 및 IHC 1+ HER2 저발현 하위군 둘 다에 투여되는 2.0㎎/㎏ 용량에 대한 제Ib상 시험이다. C003 CANCER는 현재 IHC 1+ 또는 그 이상의 환자를 대상으로 진행 중이다.
HER2 양성 또는 HER2 저발현 하위군에서 RC48-ADC의 유효성 및 안전성에 대한 이 두 연구의 통합 분석을 수행하였다.
방법
HER2의 검출 및 평가는 100개를 초과하는 암 세포를 갖는 외과적 절제 검체, 생검 검체, 또는 세포학적 검체를 사용하여 수행하였다.
검체는 하기의 단계에 의해 처리되었다:
(1) 분리 직후 검체를 검체 부피의 8 내지 10배에 해당하는 표준 고정액에 침지하고 10% 중성 완충 포르말린 고정제를 사용하여 고정하는 단계(일부 큰 검체는 절단하여 고정됨);
(2) 실온에서 6 내지 72시간의 고정 시간을 사용하여 고정하는 단계; 및
(3) 충분한 탈수 및 왁스 함침 효과를 보장하기 위해 적시에 조직 탈수 및 왁스 함침의 시약을 대체함으로써 왁스 블록을 포매하는 단계.
HER2의 검출은 하기 단계를 사용하여 형광 제자리 부합(FISH) 분석에 의해 수행하였다:
(1) 종양 조직의 대표적인 왁스 블록을 선택하는 단계. 전문 및 기술 인력이 절편을 잘라냈고, 절편은 나이프 마크 주름의 진단에 영향을 주지 않고 완전하고 매끄럽고 균일한 두께를 가졌다. (석회화된 입자 및 다른 제어 불가능한 인자를 함유하는 조직은 제외하였음), 섹션 두께: 4 내지 5㎛;
(2) 조직 절편은 다음 중 어느 하나의 방법을 이용하여 전처리하였다:
방법 1(수작업):
a) 절편을 자일렌에 침지하고, 15분씩 2회 탈랍한 후, 100% 에탄올에 5분간 실온에서 침지하였고,
b) 절편을 100% 에탄올, 85% 에탄올 및 70% 에탄올에서 각각 2분간 상온에서 재수화시킨 후, 실온의 탈이온수에 3분간 침지하였고,
c) 절편을 90~93°C 탈이온수로 20분간 처리하였으며,
d) 1ml 위효소 저장액(200mg/mL)을 200ml 0.01MHCL에 녹여 위효소 작동액(1mg/ml)을 얻고, 조직 절편을 위효소 작동액에 담근 후 37°C에서 15~30분간(시간은 조직의 두께에 따라 달라짐, 일반적으로 약 20분) 배양하였고,
e) 위효소에 의한 소화 후, 탈이온수에서 절편을 5분간 헹구었으며,
f) 절편을 각각 실온에서 2분간 70% 에탄올, 85% 에탄올 및 100% 에탄올에서 탈수하였고,
g) 건조 후, 하기 하이브리드 변성을 수행하였다.
방법 2(완전 자동):
a) 절편을 자일렌에 담가서 실온에서 각각 15분 동안 2회 탈랍시킨 후, 100% 에탄올에 각각 5분간 2회 침지하였고,
b) 조직 절편을 실온에서 건조시켰고,
c) 시스템을 초기화하고 프로그램을 선택하였고, 시약을 기기 알고리즘에 따라 채웠고,
d) 건조 슬라이드를 유리 선반에 조직면을 위로 올려 놓고, 반응 탱크에 넣고, 반응 탱크를 덮고, 기계 커버를 닫고, 선택된 프로그램을 실행하였다;
(3) 변성 제자리 부합 과정은 하기 단계를 이용하여 수행하였다:
a) 10?L 프로브 혼합물을 슬라이드 부합 영역 내에 떨어뜨리고, 즉시 슬라이드를 덮고 가장자리를 고무 접착제로 밀봉하였고,
b) 부합 기계를 준비하였다, 공분산 조건: 75°C, 5분, 부합 조건: 37°C, 16시간; (부합 기구의 습도 유지에 주의);
(4) 하기 단계를 사용하여 유리 슬라이드를 헹구었다(가벼운 작동을 피해야 함):
a) 커버 유리 슬라이드를 조심스럽게 제거하고, 유리 슬라이드를 73°C에서 0.3% NP-40/2×SSC의 용액에 넣고, 1 내지 3초간 진탕하고, 2분 동안 세척하고, 이어서 실온에서 70% 에탄올 중에서 3분 동안 헹구었다;
(5) 하기 단계를 사용하여 대조 염색을 수행하였다:
a) 건조된 유리 슬라이드를 암흑에서 자연적으로 건조시켰고;
b) 10?L의 DAPI를 부합 부위에 떨어뜨리고, 즉시 커버 유리를 덮은 후, 10 내지 20분간 암흑에 두었다. 유리 슬라이드를 적절한 필터 그룹을 갖는 형광 현미경으로 관찰하였다.
HER2의 평가를 하기 단계를 사용하여 수행하였다:
(a) 전체 FISH 절편을 저배율로 관찰하여 테스트 품질(검체 내의 정상 조직의 정상 세포 신호 등) 및 HER2 증폭의 이질성 여부를 예비적으로 결정하였고;
(b) 침윤성 암 영역이 적어도 2개 발견되었고 침윤성 암 세포가 적어도 20개 계수되었다. FISH는 세포가 너무 적은 미세침윤성 병소에는 적합하지 않다;
(c) IHC 절편은 증폭될 수 있는 침윤성 암의 영역을 결정하는 데 사용되었다; 그리고
(d) 고배율(대상의 60배 또는 100배)하에서 특정 채널 필터를 통해 HER2 및 CEPl7 신호를 관찰하고, 신호 수 및 비율을 계산하였다.
HER2를 하기와 같이 이중 프로브를 사용하여 FISH에 의해 평가하였다( 도 3 참조):
1. 평가를 위해 일관된 세포핵 크기, 온전한 세포핵 경계, 균질한 4'6-디아미디노-2-페닐인돌(DAPI) 염색, 중복되지 않는 세포핵 및 명확한 신호를 갖는 종양 세포를 선택하였다; 그리고
2. 침윤성 암 핵에서 적어도 20개의 이색(bicolor) 신호를 무작위로 계수하였다. 신호를 관찰할 때 상황에 따라 언제든지 현미경의 초점 거리를 조절하였고, 핵의 서로 다른 평면에 위치한 신호를 정확하게 관찰하여 누락을 피하였다.
HER2를 하기 기준에 따라 평가하였다(도 3 참조):
(1) 그룹 1, HER2/CEP17 비율 ≥ 2.0 및 평균 HER2 복제 수/세포 비율 ≥ 4.0: 이 상황은 FISH 양성으로 평가하였다. 많은 HER2 신호가 클러스터로 연결되면 바로 FISH 양성으로 평가하였다.
(2) 그룹 2, HER2/CEP17 비율 ≥ 2.0 및 평균 HER2 복제 수/세포 비율 < 4.0: 이 조건에서는 계수된 세포의 수를 증가시켰고, 동일한 결과가 유지되면 FISH 음성으로 평가하였다.
(3) 그룹 3, HER2/CEP17 비율 < 2.0, 평균 HER2 복제 수/세포 비율 ≥ 6.0: 이 조건에서는 계수된 세포의 수를 증가시켰고, 결과가 변하지 않을 경우 FISH 양성으로 평가하였다.
(4) 그룹 4, HER2/CEP17 비율 <2.0, 평균 HER2 복제 수/세포 비율 ≥4.0 및 <6.0: 이 조건에서는 최소 20개 샘플의 세포핵에서 신호를 재측정하였고, 결과가 다를 경우 두 결과를 분석하였다. 이러한 경우에, HER2 상태는 IHC 점수와 함께 결정하였고, IHC 점수가 3+이면, HER2 상태는 양성으로 간주하였다. IHC 점수가 0, 1+ 또는 2+인 경우, HER2 상태는 음성으로 판단하였다.
(5) 그룹 5, HER2/CEP17 비율 < 2.0, 평균 HER2 복제 수/세포 비율 < 4.0: 이 조건은 FISH 음성으로 평가하였다.
유방암에서 HER2의 검출을 위한 2019 가이드라인(표 5)에 따라 IHC에 의해 HER2를 평가하였다.
평가 기준 | IHC 점수 | HER2 발현 평가 |
침윤성 암 세포의 10% 이하에서 염색이 관찰되지 않거나 불완전하고 희미한 막 염색이 관찰된다. | 0 | 음성 |
희미한/거의 인지가능하지 않은 막 염색이 검출된 침윤성 암 세포가 10%를 초과한다. | 1+ | 음성 |
약한 수준 내지 중간 수준의 완전한 막 염색이 관측된 침윤성 암 세포가 10%를 초과한다. 침윤성 암세포의 10% 이하에서 강하고 완전한 막 염색이 관찰된다. |
2+ | 불확실, 제자리 부합 또는 검체를 대체하여 추가로 테스트한다. |
강하고, 완전하며 균일한 막 염색이 10%를 초과하는 침윤성 암세포에서 관찰된다. | 3+ | 양성 |
IHC에 의한 HER2의 평가는 다음과 같이 수행하였다:
1. 염색이 만족스러운지 여부 및 HER2 발현에 이질성이 있는지 여부를 결정하기 위해 우선 절편 전체를 저배율로 관찰하였다;
2. 평가 시 품질관리 슬라이드를 판독하였고; 세포질 및 세포핵 염색은 무시할 수 있고, 정상 상피는 강한 세포막 염색을 나타내지 않아야 한다;
3. 조직의 주변부 및 불량하게 제조(예를 들어, 명백히 압출된)된 암 조직은 평가 시 무시되었다.
4. 종양의 이질성이 명백한 경우에는, 해석 시 각 점수 수준의 백분율을 별도로 표시하였다.
5. 평가 시 침윤성 암이 대상인 경우, 비침윤성 암 부위에 HER2가 과발현된 경우 별도로 표시하였다(2+ 또는 3+).
6. 여러 블록 또는 절편이 검출되면 결과를 별도로 보고하였다.
결과
자료 분석 기준일(2020년 12월 31일)에 여성 유방암 환자 118명이 등록하여 RC48-ADC로 치료하였다. 70명(59.3%)은 HER2 양성이었고, 48명(40.7%)은 HER2 저발현이었다. 베이스라인에서는 77명(65.3%)이 간 전이를 보였고, 50명(42.4%)이 미 동부 종양협회(ECOG) 수행능력 상태(PS) 1에 있었고, 47명(39.8%)이 3건의 이전 화학요법을 받았다.
HER2 양성 하위군에서, 객관적 관해율(ORR)은 1.5, 2.0, 및 2.5mg/kg 용량에 대해 각각 22.2%(95% 신뢰 구간[CI]: 6.4%, 47.6%), 42.9%(95% CI: 21.8%, 66.0%), 및 40.0%(95% CI: 21.1%, 61.3%)였다. 무진행 생존 기간 중앙값(mPFS)은 1.5, 2.0 및 2.5㎎/㎏ 코호트에서 4.0개월(95% CI: 2.6, 7.6), 5.7개월(95% CI: 5.3, 8.4) 및 6.3개월(95% CI: 4.3, 8.8)이었다.
HER2 저발현 하위군에서, ORR 및 mPFS는 각각 39.6%(95% CI: 25.8%, 54.7%) 및 5.7개월(95% CI: 4.1, 8.3)이었다. IHC2+/FISH 환자의 ORR 및 mPFS는 각각 42.9%(15/35) 및 6.6개월(95% CI: 4.1, 8.5)이었다. IHC1+ 환자의 경우 코로나19 팬데믹으로 일부 환자의 치료가 지연되었음에도 ORR과 mPFS가 각각 30.8%(4/13), 5.5개월(95% CI: 2.7, 11.0)에 달했다.
일반적인 치료 관련 이상반응(TRAE)은 AST 증가(64.4%), ALT 증가(59.3%), 감각 저하(58.5%), 백혈구 수 감소(48.3%) 및 호중구 수 감소(47.5%)였으며, 대부분은 등급 1~2의 중증도였다. 호중구 수가 3등급(16.9%) 감소한 피험자는 감마 글루타밀 트랜스퍼라제(GGT; 12.7%)가 증가했으며 TRAE보다 피로(11.9%)가 높은 피험자가 전체 집단의 10%를 차지했다.
결론
RC48-ADC는 HER2 양성 및 HER2 저발현 하위군에서 일관된 유효성을 나타냈다. 이는 다른 용량 수준과 비교하여 2주에 1회 (Q2W) 2.0mg/kg에서 보다 유리한 유익성-위험성 비율을 보였다.
본 발명은 특정 예에 의해 예시되었다. 그러나, 본 발명이 특정 실시예에 한정되지 않는다는 것은 해당 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다. 본 개시내용의 범위 내에서 다양한 수정 또는 변형이 가능하며, 본 명세서 전반에 걸쳐 언급된 다양한 기술적 특징들은 본 개시내용의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 서로 조합될 수 있다. 그러한 수정 및 변형은 모두 본 개시내용의 범위 내에 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> Remegen Co., Ltd.
<120> USE OF HER2-TARGETING ANTIBODY-DRUG
CONJUGATE IN TREATMENT OF HER2-LOW EXPRESSING
BREAST CANCER
<130> 76168-20087.41
<150> CN 202110565350.2
<151> 2021-05-24
<160> 16
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 445
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Val Asn Pro Asp His Gly Asp Ser Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Tyr Leu Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 2
<211> 212
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Ile Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe Ala Thr Tyr Thr Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
100 105 110
Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
115 120 125
Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val
130 135 140
Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser
145 150 155 160
Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr
165 170 175
Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys
180 185 190
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Trp Ala Ser
1
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Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
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Gly Arg Val Asn Pro Asp His Gly Asp Ser Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
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Asp
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His Gln Phe Ala Thr Tyr Thr
1 5
Claims (24)
- 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 저발현 유방암 환자의 치료용 약제의 제조에 있어서 항체-약물 접합체(ADC)의 용도로서, 상기 ADC는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 갖고, 여기서:
Ab는 항HER2 항체를 나타내고,
L은 링커를 나타내고,
U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고,
n은 1 내지 8의 정수이고, 각 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타내고;
상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역의 CDR 서열 및/또는 상기 경쇄 가변 영역의 CDR 서열은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며;
상기 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)를 포함하고 설프하이드릴 접합에 의해 항HER2 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항HER2 항체의 사슬간 이황화 결합 부위이고;
상기 세포독성 분자 U는 MMAE(모노메틸 오리스타틴 E)를 포함하는, 용도. - 제1항에 있어서, 상기 HER2 저발현 유방암 환자는 HER2가 면역조직화학(IHC) 2+/형광 제자리 부합(FISH) 음성 또는 IHC1+로서 검출되는 환자인, 용도.
- 제2항에 있어서, HER2가 유방암 샘플에서 IHC 2+/FISH 음성 또는 IHC 1+로서 검출되는 것인, 용도.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, HER2는 면역조직화학(IHC) 분석 및/또는 형광 제자리 부합(FISH) 분석을 이용하여 검출되는 것인, 용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항HER2 항체는 뮤린, 키메라 또는 인간화 항체인, 용도.
- 제5항에 있어서, 항HER2 항체는 IgG 클래스인, 용도.
- 제6항에 있어서, 상기 항HER2 항체는 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 아이소타입인, 용도.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항HER2 항체는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고,
(a) 상기 VH는 아미노산 서열 GYTFTDYY(서열번호 3)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 VNPDHGDS(서열 번호 4)를 포함하는 CDR-H2, 및 아미노산 서열 ARNYLFDH(서열 번호 5)를 포함하는 CDR-H3을 포함하고,
(b) 상기 VL은 아미노산 서열 QDVGTA(서열 번호 6)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 WAS(서열 번호 7)를 포함하는 CDR-L2, 및 아미노산 서열 HQFATYT(서열 번호 8)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 용도. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항HER2 항체는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고,
(a) 상기 VH는 아미노산 서열 DYYIH(서열번호 11)를 포함하는 CDR-H1, 아미노산 서열 RVNPDHGDSYYNQKFKD(서열 번호 12)를 포함하는 CDR-H2, 및 아미노산 서열 ARNYLFDHW(서열 번호 13)를 포함하는 CDR-H3을 포함하고,
(b) 상기 VL은 아미노산 서열 KASQDVGTAVA(서열 번호 14)를 포함하는 CDR-L1, 아미노산 서열 WASIRHT(서열 번호 15)를 포함하는 CDR-L2, 및 아미노산 서열 HQFATYT(서열 번호 16)를 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 용도. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항HER2 항체는 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 용도.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항HER2 항체는 인간 IgG 항체인, 용도.
- 제11항에 있어서, 상기 항HER2 항체는 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 항체인, 용도.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 중쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 1에 표시되고, 상기 항체의 경쇄의 아미노산 서열은 서열 번호 2에 표시되는, 용도.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ADC는 디시타맙 베도틴 또는 이의 바이오시밀러인, 용도.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ADC의 평균 약물 대 항체 비율 (DAR) 값은 2 내지 7의 임의의 수인, 용도.
- 제15항에 있어서, 상기 평균 DAR 값은 4 ± 0.5인, 용도.
- 제1항 내지 제16항에 있어서, 상기 유방암은 조직학 및/또는 세포학에 의해 확립된 침윤성 국소 진행성 또는 전이성 유방암이고, 절제불가능한 것인, 용도.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 이전에 하나 이상의 이전 치료를 받은 적이 있는, 용도.
- 제18항에 있어서, 하나 이상의 이전 치료가 화학요법 약물, 표적화 요법, 면역요법 및 내분비 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 용도.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 환자는 이전에 탁산 전신 요법을 받은 적이 있는, 용도.
- 제18항 내지 제20항에 있어서, 상기 환자는 이전에 트라스투주맙 또는 이의 바이오시밀러를 이용한 전신 요법을 적어도 한 번 받은 적이 있는, 용도.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 비강내, 피하, 피내, 근육내 또는 정맥내로 투여되는, 용도.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ADC는 2주마다 2.0mg/kg의 용량으로 투여되는, 용도.
- 치료 유효량의 항체-약물 접합체(ADC)를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 저발현 유방암 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 ADC는 일반식 Ab-(L-U)n의 구조를 갖고, 여기서:
Ab는 항HER2 항체를 나타내고,
L은 링커를 나타내고,
U는 접합된 세포독성 분자를 나타내고,
n은 1 내지 8의 정수이고, 각 항체에 결합된 세포독성 분자의 수를 나타내고;
상기 항체는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역의 CDR 서열 및/또는 상기 경쇄 가변 영역의 CDR 서열은 디시타맙 베도틴과 동일한 CDR 서열을 가지며;
상기 링커 L은 말레이미도-카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질옥시(mc-vc-pAB)를 포함하고 설프하이드릴 접합에 의해 항HER2 항체에 공유결합으로 연결되며, 연결 부위는 항HER2 항체의 사슬간 이황화 결합 부위이고;
상기 세포독성 분자 U는 MMAE(모노메틸 오리스타틴 E)를 포함하는, 방법.
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