TW202241523A - 靶向ｈｅｒ２之抗體－藥物結合物在治療特異性乳癌中之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供靶向Her2之抗體-藥物結合物在製備用於治療伴有肝轉移之乳癌患者或無肺轉移之乳癌患者的藥劑中之用途。與對照藥物組(拉帕替尼(lapatinib)+卡培他濱(capecitabine))相比，本發明提供之該抗體-藥物結合物在治療伴有肝轉移之乳癌患者及治療無肺轉移之乳癌患者中之應用可顯著改善該等患者之生存時間，且具有極高的臨床及社會價值。

Description

靶向HER2之抗體-藥物結合物在治療特異性乳癌中之用途
本發明係關於癌症精準治療領域，係關於靶向HER2 (人類表皮生長因子受體2)之抗體-藥物結合物在治療具有不同生物學行為、臨床指標及疾病分子類型的乳癌中之用途。
早在1986年，研究人員就提出劑量精確度問題(Coops W J. Precision of dosage [J]. Tijdschr Diergeneeskd, 1986, 111(2): 91)。在2010年，美國醫學界提出「Precision Medicine(精準醫療)」之概念(Shen B, Hwang J. The clinical utility of precision medicine: properly assessing the value of emerging diagnostic tests [J]. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2010, 88(6): 754-756)。在2015年，時任美國總統奧巴馬在國情咨文中提出「Precision Medicine Initiative (精準醫療計劃)」，希望使癌症及其他疾病達到精準用藥及個體化用藥的目標（Jackson D. Obama pushes 『Precision Medicine Initiative』 [N]. USA TODAY, 2015-1-30)。主要因為當前大多數醫療均係針對「普通患者(Average Patient)」設計的，且對於一些患者之治療，此類「一刀切(one-size-fits-all-approach)」的方法可能非常成功，但對其他患者則不然。精準醫療亦常常被理解為個體化醫療，其中廣義的「精準」係指對合適的患者進行最適當的治療，亦即需要在臨床上確定哪些治療藥物對特定人群最有效，以及哪些治療藥物可能無效或帶來更大的毒副作用；需要「個體化資訊」，因為每個患者為獨特的，且需要在臨床上對特定患者之具體疾病進行正確分類，並且給出正確及最佳的治療藥物，從而為患者提供更有效、更安全且更經濟的醫療服務。
乳癌為女性常見的惡性腫瘤。由於人們生活方式觀念及生態環境的改變，乳癌的發病率亦在顯著增加。近100年來，乳癌的治療經歷了保乳手術、輔助治療、內分泌治療、靶向治療等的提出及推廣。相關臨床實踐及臨床研究成果為疾病之治療積累了豐富的經驗及資料且提高了疾病之整體診斷水準。然而，乳癌之臨床治療一直以組織病理學為基礎，但在同一病理類型且處於同一臨床分期的乳癌患者中使用相同的方案時，患者的治療敏感性及預後差異很大。顯然，傳統的組織病理學診斷及臨床分期已經不能很好地滿足腫瘤研究之發展需要。事實上，不同的乳癌患者具有不同的生物學行為及臨床指標，諸如年齡、種族、經濟史、腫瘤家族史、病理類型、病理分級、腫瘤位置、腫瘤大小、淋巴結轉移、臨床分期以及甚至疾病分子類型。此亦為同一組織學類型的乳癌在治療反應、生存期及其他態樣中存在明顯差異的主要原因。因此，在臨床實踐中，應根據患者的不同生物學行為、臨床指標及疾病分子類型等對治療進行分類，以達到精準個體化治療的目的(亦即，根據個體差異給予最佳治療藥物)。
中國專利公開案第CN105008398A號揭示一種抗體-藥物結合物(亦即，維迪西妥單抗(Disitamab vedotin))，其可特異性結合至HER2且具有MMAE的藥物部分。目前，該藥物正在探索用於治療各種HER2表現(IHC 1+或更高)癌症適應症，包括乳癌，諸如胃癌及尿路上皮癌，以及HER2低表現(IHC 2+/FISH-或IHC 1+)癌症適應症，諸如HER2低表現乳癌。在2020年8月，NMPA受理了維迪西妥單抗用於治療局部晚期或轉移性胃癌(包括胃食管結合部腺癌)患者之新藥申請。同年9月，美國FDA亦授予維迪西妥單抗在對HER2表現(IHC 2+或IHC 3+)局部晚期或轉移性尿路上皮癌適應症之二線治療中之突破性療法認定。此外，該新藥用於治療尿路上皮癌及胃癌亦已獲得美國FDA的快速審批資格。
本文引用之所有參考文獻，包括專利申請案、專利出版物及UniProtKB/Swiss-Prot登錄號均以全文引用的方式併入本文中，如同各個別參考文獻經特定地且單獨地指示以引用方式併入一般。
本發明提供用抗HER2抗體-藥物結合物(ADC)治療乳癌患者之方法及用途。此等方法及用途至少部分地基於對本文提供之臨床資料的深入分析，該臨床資料證實了申請者的驚人發現，當ADC用於治療伴有肝轉移之乳癌患者或無肺轉移之乳癌患者時產生了意想不到的技術效果。與現有的標準療法相比，無進展生存期顯著延長。
舉例而言，在伴有肝轉移之乳癌患者中，維迪西妥單抗治療組的無進展生存時間為12.5個月，且卡培他濱(capecitabine) +拉帕替尼(lapatinib)組的無進展生存時間為5.6個月。在無肺轉移之乳癌患者中，維迪西妥單抗治療組的無進展生存時間為10.9個月，且卡培他濱+拉帕替尼組的無進展生存時間為5.6個月。相比之下，本發明提供的抗體-藥物結合物(ADC，尤其維迪西妥單抗)的功效在乳癌患者之整體樣本及無骨轉移之乳癌患者亞組中或在無內臟轉移之乳癌患者亞組中未展示統計學上顯著的優勢，且因此在伴有肝轉移之乳癌患者或無肺轉移之乳癌患者中見到的優越結果令人驚訝。
總體而言，維迪西妥單抗有效地延長伴有肝轉移之乳癌患者或無肺轉移之乳癌患者的疾病無進展時間及生存時間，從而為患者提供更精準的治療選擇。換言之，本發明提供的抗體-藥物結合物(ADC，尤其維迪西妥單抗)在治療伴有肝轉移之乳癌患者或治療無肺轉移之乳癌患者中之應用可實現相應患者之「精準治療」。與對照治療組相比，維迪西妥單抗治療組在伴有肝轉移之乳癌患者及不伴有肺轉移之乳癌患者中之臨床應用具有重大意義，且大大延長了患者之疾病進展及可能的生存時間。
本文提供一種抗體-藥物結合物(ADC)在製備用於治療伴有肝轉移之乳癌患者的藥物中之用途，其中該抗體-藥物結合物具有通式Ab-(L-U) n之結構，其中Ab表示抗Her2 (人類表皮生長因子受體2)抗體；L表示連接子；U表示結合之細胞毒性分子；且n為1至8的整數，且表示與各抗體結合之細胞毒性分子的數目，且其中：該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區之CDR及/或該輕鏈可變區之CDR具有與維迪西妥單抗相同的CDR序列；連接子L包含馬來醯亞胺基-己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基(mc-vc-pAB)且藉助於巰基結合與抗體共價連接，且連接位點為抗體之鏈間二硫鍵位點；且細胞毒性分子U包含MMAE (單甲基奧瑞他汀E (monomethyl auristatin E))。本文進一步提供抗體-藥物結合物(ADC)在製備用於治療不伴有肺轉移之乳癌患者的藥物中之用途，其中該抗體-藥物結合物具有通式Ab-(L-U) n之結構，其中Ab表示抗Her2 (人類表皮生長因子受體2)抗體；L表示連接子；U表示結合之細胞毒性分子；且n為1至8的整數，且表示與各抗體結合之細胞毒性分子的數目，且其中：該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區之CDR及/或該輕鏈可變區之CDR具有與維迪西妥單抗相同的CDR序列；連接子L包含馬來醯亞胺基-己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基(mc-vc-pAB)且藉助於巰基結合與抗體共價連接，且連接位點為抗體之鏈間二硫鍵位點；且細胞毒性分子U包含MMAE (單甲基奧瑞他汀E)。
在一些實施例中，乳癌患者對HER2表現呈陽性。在一些實施例中，自患者之乳癌獲得的樣本為HER2陽性。在一些實施例中，自患者之乳癌獲得的樣本基於螢光 原位雜交(FISH)分析(FISH)及/或免疫組織化學(IHC)分析為HER2陽性。在一些實施例中，自患者之乳癌獲得的樣本中之HER2表現為：IHC3+；IHC2+或IHC3+；IHC2+或FISH+；IHC3+或FISH+；IHC2+及FISH+；IHC3+及FISH+；或IHC3+及FISH-或未偵測到。在一些實施例中，自患者之乳癌獲得的樣本為雌激素受體(ER)陽性及/或黃體激素受體(PR)陽性。在一些實施例中，自患者之乳癌獲得的樣本為雌激素受體(ER)陽性或黃體激素受體(PR)陽性。在一些實施例中，自患者之乳癌獲得的樣本為ER陰性及PR陰性。在一些實施例中，患者患有局部晚期或轉移性乳癌。在一些實施例中，患者患有IV期乳癌。在一些實施例中，患者患有不可切除的乳癌。
在一些實施例中，抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中VH區包含：包含GYTFTDYY (SEQ ID NO:3)之胺基酸序列的HCDR1、包含VNPDHGDS (SEQ ID NO:4)之胺基酸序列的HCDR2及包含ARNYLFDH (SEQ ID NO:5)之胺基酸序列的HCDR3；且其中VL區包含：包含QDVGTA (SEQ ID NO:6)之胺基酸序列的LCDR1、包含WAS (SEQ ID NO:7)之胺基酸序列的LCDR2及包含HQFATYT (SEQ ID NO:8)之胺基酸序列的LCDR3。在一些實施例中，抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中VH區包含：包含DYYIH (SEQ ID NO:11)之胺基酸序列的HCDR1、包含RVNPDHGDSYYNQKFKD (SEQ ID NO:12)之胺基酸序列的HCDR2及包含ARNYLFDHW (SEQ ID NO:13)之胺基酸序列的HCDR3；且其中VL區包含：包含KASQDVGTAVA (SEQ ID NO:14)之胺基酸序列的LCDR1、包含WASIRHT (SEQ ID NO:15)之胺基酸序列的LCDR2及包含HQFATYT (SEQ ID NO:8)之胺基酸序列的LCDR3。在一些實施例中，抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中VH區包含EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:9)之胺基酸序列；並且/或者其中VL區包含DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:10)之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中VH區包含EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:9)之胺基酸序列；且其中VL區包含DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:10)之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體為鼠類、嵌合或人類化抗體。在一些實施例中，抗體為人類IgG抗體。在一些實施例中，抗體為人類IgG1、IgG2或IgG4抗體。在一些實施例中，抗體重鏈之胺基酸序列以SEQ ID NO:1所示，且抗體輕鏈之胺基酸序列以SEQ ID NO:2所示。在一些實施例中，抗體重鏈之胺基酸序列以SEQ ID NO:1所示但不具有C端離胺酸，且抗體輕鏈之胺基酸序列以SEQ ID NO:2所示。
在一些實施例中，抗體-藥物結合物為維迪西妥單抗或其生物類似物。在一些實施例中，抗體-藥物結合物之平均DAR (亦即，藥物與抗體之比率)值為2至7的任何數值。在一些實施例中，平均DAR值為4 ± 0.5。
在一些實施例中，患者先前已接受化療藥物、靶向療法、免疫療法及內分泌療法中之一或多種先前治療。在一些實施例中，患者先前已接受紫杉烷全身療法。在一些實施例中，患者先前已接受至少一次曲妥珠單抗(trastuzumab)或其生物類似物的全身療法。在一些實施例中，藥劑將經鼻內、經皮下、經皮內、經肌內或經靜脈內投與。在一些實施例中，藥劑將以每2週2.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，藥劑將作為單一療法投與。在一些實施例中，與投與卡培他濱及拉帕替尼相比，向乳癌患者投與抗體-藥物結合物使得無進展生存期(PFS)改善。
本文進一步提供治療乳癌之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量的抗體-藥物結合物(ADC)，其中該抗體-藥物結合物具有通式Ab-(L-U) n之結構，其中Ab表示特異性結合人類表皮生長因子受體2 (HER2)之抗體；L表示連接子；U表示細胞毒性分子；且n為1至8的整數，表示與各抗體結合之細胞毒性分子的數目，且其中：該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區之CDR及/或該輕鏈可變區之CDR具有與維迪西妥單抗相同的CDR序列；連接子L包含馬來醯亞胺基-己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基(mc-vc-pAB)且藉助於巰基結合與抗體共價連接，且連接位點為抗體之鏈間二硫鍵位點；細胞毒性分子U包含MMAE (單甲基奧瑞他汀E)。在一些實施例中，患者具有肝轉移。在一些實施例中，患者不具有肺轉移。在一些實施例中，患者具有肝轉移且不具有肺轉移。
在一些實施例中，自患者之乳癌獲得的樣本為HER2陽性。在一些實施例中，乳癌表現HER2， 例如，過度表現HER2。在一些實施例中，自患者之乳癌獲得的樣本基於螢光 原位雜交(FISH)分析(FISH)及/或免疫組織化學(IHC)分析為HER2陽性。在一些實施例中，自患者之乳癌獲得的樣本中之HER2表現為：IHC3+；IHC2+或IHC3+；IHC2+或FISH+；IHC3+或FISH+；IHC2+及FISH+；IHC3+及FISH+；或IHC3+及FISH-或未偵測到。在一些實施例中，自患者之乳癌獲得的樣本為雌激素受體(ER)陽性及/或黃體激素受體(PR)陽性。在一些實施例中，自患者之乳癌獲得的樣本為雌激素受體(ER)陽性及黃體激素受體(PR)陽性。在一些實施例中，自患者之乳癌獲得的樣本為ER陰性及PR陰性。
在一些實施例中，患者患有局部晚期或轉移性乳癌。在一些實施例中，患者患有IV期乳癌。在一些實施例中，患者患有不可切除的乳癌。在一些實施例中，乳癌為由組織學及/或細胞學確定的浸潤性局部晚期或轉移性乳癌且為不可切除的。
在一些實施例中，抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中VH區包含：包含GYTFTDYY (SEQ ID NO:3)之胺基酸序列的HCDR1、包含VNPDHGDS (SEQ ID NO:4)之胺基酸序列的HCDR2及包含ARNYLFDH (SEQ ID NO:5)之胺基酸序列的HCDR3；並且/或者其中VL區包含：包含QDVGTA (SEQ ID NO:6)之胺基酸序列的LCDR1、包含WAS (SEQ ID NO:7)之胺基酸序列的LCDR2及包含HQFATYT (SEQ ID NO:8)之胺基酸序列的LCDR3。在一些實施例中，抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中VH區包含：包含GYTFTDYY (SEQ ID NO:3)之胺基酸序列的HCDR1、包含VNPDHGDS (SEQ ID NO:4)之胺基酸序列的HCDR2及包含ARNYLFDH (SEQ ID NO:5)之胺基酸序列的HCDR3；且其中VL區包含：包含QDVGTA (SEQ ID NO:6)之胺基酸序列的LCDR1、包含WAS (SEQ ID NO:7)之胺基酸序列的LCDR2及包含HQFATYT (SEQ ID NO:8)之胺基酸序列的LCDR3。在一些實施例中，抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中VH區包含：包含DYYIH (SEQ ID NO:11)之胺基酸序列的HCDR1、包含RVNPDHGDSYYNQKFKD (SEQ ID NO:12)之胺基酸序列的HCDR2及包含ARNYLFDHW (SEQ ID NO:13)之胺基酸序列的HCDR3；並且/或者其中VL區包含：包含KASQDVGTAVA (SEQ ID NO:14)之胺基酸序列的LCDR1、包含WASIRHT (SEQ ID NO:15)之胺基酸序列的LCDR2及包含HQFATYT (SEQ ID NO:8)之胺基酸序列的LCDR3。在一些實施例中，抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中VH區包含：包含DYYIH (SEQ ID NO:11)之胺基酸序列的HCDR1、包含RVNPDHGDSYYNQKFKD (SEQ ID NO:12)之胺基酸序列的HCDR2及包含ARNYLFDHW (SEQ ID NO:13)之胺基酸序列的HCDR3；且其中VL區包含：包含KASQDVGTAVA (SEQ ID NO:14)之胺基酸序列的LCDR1、包含WASIRHT (SEQ ID NO:15)之胺基酸序列的LCDR2及包含HQFATYT (SEQ ID NO:8)之胺基酸序列的LCDR3。在一些實施例中，抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中VH區包含EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:9)之胺基酸序列；並且/或者其中VL區包含DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:10)之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中VH區包含EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:9)之胺基酸序列；且其中VL區包含DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:10)之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體為人類IgG抗體， 例如，人類IgG1、IgG2或IgG4抗體。在一些實施例中，抗體包含人類Fc區， 例如，人類IgG1、IgG2或IgG4 Fc區。在一些實施例中，抗體包含：包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體包含：包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列但不具有C端離胺酸的重鏈及包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施例中，抗體-藥物結合物為維迪西妥單抗或其生物類似物。在一些實施例中，抗體-藥物結合物之平均藥物與抗體之比率(DAR)為2至7的任何數值， 例如，平均DAR值為4 ± 0.5。
在一些實施例中，在投與ADC之前，患者先前已接受一或多種先前治療，包含化學治療劑、靶向療法、免疫療法或內分泌療法。在一些實施例中，在投與ADC之前，患者已接受紫杉烷全身療法。在一些實施例中，在投與ADC之前，患者已接受至少一次曲妥珠單抗或其生物類似物的全身療法。在一些實施例中，在投與ADC之前，患者已接受至少一次抗HER2抗體的全身療法。在一些實施例中，ADC將經鼻內、經皮下、經皮內、經肌內或經靜脈內投與。在一些實施例中，ADC將以每2週2.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，ADC作為單一療法投與。在一些實施例中，與投與卡培他濱及拉帕替尼相比，投與ADC使得患者之無進展生存期(PFS)改善。在一些實施例中，ADC以包含ADC及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物形式投與。
應理解，本文描述之各種實施例的一個、一些或所有特性可組合以形成本發明之其他實施例。本發明之此等及其他態樣對於熟習此項技術者將變得顯而易見。本發明之此等及其他實施例藉由以下詳細描述進一步描述。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張於2021年2月18日提出申請之中國申請案第CN202110189905.8號及2021年5月10日提出申請之中國申請案第CN202110506596.2號之優先權權益，其各自的全部內容以引用之方式併入本文中。 提交ASCII文本檔案之序列表
以下提交的ASCII文本檔案的全部內容以引用之方式併入本文中：序列表之電腦可讀形式(CRF) (檔案名：761682008242SEQLIST.TXT，記錄日期：2022年2月4日，大小：9,972個位元組)。 I. 定義
除非另外定義，否則本文使用之所有技術及科學術語與熟習此項技術者所理解的含義相同。對於該領域中之定義及術語，專業人士可參考分子生物學實驗室指南(Current Protocols in Molecular Biology) (Ausubel)。
本發明中使用之胺基酸的三字母及一字母代碼如J. biol. chem, 243, p3558 (1968)中所描述。
在本發明中，抗體可變域之互補決定區(CDR)的確定或編號方法包括本領域中熟知的IMGT、Kabat、Chothia、AbM及Contact方法。
本發明中使用之「抗體」涵蓋多種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及抗原結合片段。本發明中所使用之「抗原結合片段」係指包含抗體之重鏈可變區或輕鏈可變區且足以保持與其源抗體相同的結合特異性及足夠親和力的抗體片段。特定言之，抗原結合片段包含Fab、F(ab')及F(ab')2，其含有至少一個足以使特異性抗原與多肽結合的免疫球蛋白片段。上述片段可藉由合成、或藉由酶促方法、或藉由化學切割完整的免疫球蛋白、或藉由使用重組DNA技術進行基因工程改造來製備。上述片段的生產方法為本領域中熟知的。
如本發明中所使用之術語「鼠類抗體」為根據本領域中之知識及技術製備的單株抗體。在製備期間，將相應的抗原注射至測試個體中，且接著分離出表現具有所需序列或功能特徵之抗體的融合瘤。在本發明之較佳實施例中，鼠類抗體或其抗原結合片段可進一步包含鼠類κ或λ鏈或其變體之輕鏈恆定區，或進一步包含鼠類IgG1、IgG2、IgG3或其變體之重鏈恆定區。
如本發明所使用之術語「嵌合抗體」為一種抗體，其為鼠類抗體之可變區與人類抗體之恆定區的融合，且可以降低鼠類抗體誘導之免疫反應。在建立嵌合抗體時，首先建立分泌鼠類特異性單株抗體的融合瘤。接著，自鼠類融合瘤細胞中選殖可變區基因，且根據需要，自人類抗體中選殖恆定區基因。小鼠可變區基因與人類恆定區基因連接以形成嵌合基因且插入人類載體中。最後，嵌合抗體分子在真核工業系統或原核工業系統中表現。在本發明之較佳實施例中，嵌合抗體之抗體輕鏈進一步包含人類κ或λ鏈或其變體之輕鏈恆定區。嵌合抗體之抗體重鏈進一步包含人類IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其變體之重鏈恆定區。人類抗體之恆定區可選自人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其變體之重鏈恆定區，且較佳地包含人類IgG2或IgG4之重鏈恆定區。替代地，使用發生胺基酸突變後不具有ADCC毒性(抗體依賴性細胞介導之細胞毒性)之IgG4。
如本發明所使用之術語「人類化抗體」又稱CDR移植抗體，係指藉由將小鼠CDR序列移植至人類抗體可變區框架(亦即，不同類型的人類生殖系抗體框架序列)中所產生的抗體。其包含來源於非人類抗體之CDR區，且抗體分子之其餘部分來源於一種人類抗體(或幾種人類抗體)。此外，為了保持結合親和力，可修飾框架區(稱為FR)區段之一些殘基(Jones等人, Nature, 321:522-525, 1986；Verhoeyen等人, Science, 239:1534-1536, 1988；及Riechmann等人, Nature, 332:323-327, 1988)。根據本發明之人類化抗體或其片段可藉由熟習此項技術者已知的技術製備(例如，如Singer等人, J. Immun. 150:2844-2857, 1992；Mountain等人, Biotechnol. Genet. Eng. Rev., 10: 1-142, 1992；或Bebbington等人, Bio/Technology, 10: 169-175, 1992中所描述)。
如本發明中使用之術語平均「DAR」值，即藥物與抗體之比率，係指抗體-藥物結合物製劑中與抗體連接之藥物數目的平均值。
如本發明中使用之術語「巰基結合」係指連接子與抗體上之游離巰基共價連接的結合方式。半胱胺酸在抗體中以二硫鍵形式存在，且IgG抗體中存在4對容易被還原的鏈間二硫鍵。因此，在抗體-藥物結合物之製備期間，IgG抗體中之4對鏈間二硫鍵經常被還原，從而產生上文提及之「抗體上之游離巰基」。此外，僅僅因為IgG抗體中存在4對鏈間二硫鍵，且當其被還原時，將產生最多8個游離巰基，所以一個IgG抗體將具有最多8個巰基結合位點。因此，當通式Ab-(L-U) n之抗體-藥物結合物中之n為1時，「L-U」可共價連接至8個巰基結合位點中之任何1個位點；類似地，當n為2時，「L-U」可共價連接至8個巰基結合位點中之任何2個位點；當n為3時，「L-U」可連接至8個巰基結合位點中之任何3個位點；當n為4時，「L-U」可共價連接至8個巰基結合位點中之任何4個位點；當n為5時，「L-U」可共價連接至8個巰基結合位點中之任何5個位點；當n為6時，「L-U」可共價連接至8個巰基結合位點中之任何6個位點；當n為7時，「L-U」可共價連接至8個巰基結合位點中之任何7個位點；當n為8時，「L-U」可共價連接到8個巰基結合位點。 II. 用途及方法
本發明之某些態樣係關於結合HER2之抗體-藥物結合物(以及其方法及用途)。在一些實施例中，所涉及之抗體-藥物結合物具有通式Ab-(L-U)n的結構，其中Ab表示抗HER2 (人類表皮生長因子受體2)抗體；L表示連接子；U表示結合之細胞毒性分子；n為1至8的整數(諸如1、2、3、4、5、6、7或8)，且表示與各抗體結合之細胞毒性分子的數目。
在一些實施例中，細胞毒性分子是奧瑞他汀或其類似物或衍生物。奧瑞他汀為天然產物尾海兔素(dolastatin)之衍生物。例示性奧瑞他汀包括尾海兔素(dolostatin)-10、奧瑞他汀E、奧瑞他汀T、MMAE (N-甲基纈胺酸-纈胺酸-尾海兔異白胺酸(dolaisoleuine)-尾海兔脯胺酸(dolaproine)-去甲麻黃鹼或單甲基奧瑞他汀E)及MMAF (N-甲基纈胺酸-纈胺酸-尾海兔異白胺酸-尾海兔脯胺酸-苯丙胺酸或尾海兔纈胺酸(dovaline)-纈胺酸-尾海兔異白胺酸(dolaisoleunine)-尾海兔脯胺酸-苯丙胺酸)、AEB (藉由使奧瑞他汀E與對乙醯基苯甲酸反應產生的酯)、AEVB (藉由使奧瑞他汀E與苯甲醯基戊酸反應產生的酯)及AFP (二甲基纈胺酸-纈胺酸-尾海兔異白胺酸-尾海兔脯胺酸-苯丙胺酸-對苯二胺或奧瑞他汀苯丙胺酸苯二胺)。WO 2015/057699描述了聚乙二醇化(PEGylated)奧瑞他汀，包括MMAE。另外考慮使用之尾海兔素衍生物揭示於美國專利第9,345,785中，該專利出於任何目的以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，細胞毒性分子為MMAE。在其他實施例中，細胞毒性劑為MMAF。
在一些實施例中，本發明提供之抗體-藥物結合物中之抗-HER2 (人類表皮生長因子受體2)抗體或其功能片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中重鏈可變區之CDR及/或輕鏈可變區之CDR具有與維迪西妥單抗相同的CDR序列；連接子L包含馬來醯亞胺基-己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基(mc-vc-pAB)；且細胞毒性分子U包含MMAE (單甲基奧瑞他汀E)。
在一些實施例中，連接子L藉助於巰基結合與抗體共價連接，且連接位點為抗體之鏈間二硫鍵位點。
在一些實施例中，本發明之抗體-藥物結合物為與2至7個細胞毒性分子連接之抗體-藥物結合物的混合物，其中抗體-藥物結合物之平均DAR (亦即，藥物與抗體之比率)值為2至7的任何數值；更佳地，本發明之抗體-藥物結合物之平均DAR值約等於2、3、4、5、6或7。在本發明之一些特定實施例中，本發明之抗體-藥物結合物的平均DAR值為4 ± 0.5。
在一些實施例中，本發明涉及之抗HER2抗體之重鏈可變區及輕鏈可變區的對應CDR 1至3如下(IMGT編號)：
HCDR1： GYTFTDYY SEQ ID NO:3
HCDR2： VNPDHGDS SEQ ID NO:4
HCDR3： ARNYLFDH SEQ ID NO:5
LCDR1： QDVGTA SEQ ID NO:6
LCDR2： WAS SEQ ID NO:7
LCDR3： HQFATYT SEQ ID NO:8
在一些實施例中，本發明涉及之抗HER2抗體之重鏈可變區及輕鏈可變區的對應CDR 1至3如下：
HCDR1： DYYIH SEQ ID NO:11
HCDR2： RVNPDHGDSYYNQKFKD SEQ ID NO:12
HCDR3： ARNYLFDHW SEQ ID NO:13
LCDR1： KASQDVGTAVA SEQ ID NO:14
LCDR2： WASIRHT SEQ ID NO:15
LCDR3： HQFATYT SEQ ID NO:8
在一些實施例中，抗HER2抗體包含由SEQ ID No:3至8表示之重鏈可變區及輕鏈可變區的對應CDR 1至3，但相對於SEQ ID No:3至8具有1、2或3個取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗HER2抗體保留結合HER2之能力。在一些實施例中，抗HER2抗體包含由SEQ ID No:11至15及8表示之重鏈可變區及輕鏈可變區的對應CDR 1至3，但相對於SEQ ID No:11至15及8具有1、2或3個取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗HER2抗體保留結合HER2之能力。
在一些實施例中，本發明提供之抗體-藥物結合物中之抗HER2 (人類表皮生長因子受體2)抗體為鼠類、嵌合、人類化的或完全人類的，較佳人類化的單株抗體。在一些實施例中，抗體為單株抗體。
在一些實施例中，本發明提供之抗體-藥物結合物中之抗HER2 (人類表皮生長因子受體2)抗體為IgG，包括IgG1、IgG2、IgG3及IgG4，且更佳地IgG1、IgG2及IgG4。
在一些實施例中，抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中VH區包含與序列EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:9)具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的胺基酸序列；並且/或者其中VL區包含與序列DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:10)具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，VH序列( 例如，與SEQ ID NO:9具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性)相對於SEQ ID NO:9含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗HER2抗體保留結合HER2之能力。在某些實施例中，在SEQ ID NO:9中取代、插入及/或缺失總共1至10個胺基酸。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在CDR以外的區域中(亦即，在FR中)。在某些實施例中，VL序列( 例如，與SEQ ID NO:10具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性)相對於SEQ ID NO:10含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但包含該序列之抗HER2抗體保留結合HER2之能力。在某些實施例中，在SEQ ID NO:10中取代、插入及/或缺失總共1至10個胺基酸。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在CDR以外的區域中(亦即，在FR中)。
在一些實施例中，抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中VH區包含EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:9)之胺基酸序列；且其中VL區包含DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:10)之胺基酸序列。
在一些實施例中，本發明之抗體-藥物結合物為維迪西妥單抗，其為靶向HER2目標之抗體-藥物結合物，其中連接子部分L為馬來醯亞胺基-己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基(mc-vc-pAB)；細胞毒性分子U包含MMAE (單甲基奧瑞他汀E)；連接子L藉助於巰基結合與抗體共價連接；且平均DAR值為4 ± 0.5。
在一些實施例中，本發明涉及之抗體-藥物結合物中之抗體Ab的重鏈胺基酸序列以SEQ ID NO:1所示，且其輕鏈胺基酸序列以SEQ ID NO:2所示。在一些實施例中，重鏈包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列而不具有C端離胺酸。 重鏈胺基酸序列- SEQ ID NO: 1
Figure 02_image003
輕鏈胺基酸序列- SEQ ID NO: 2
Figure 02_image005
在一些實施例中，本發明涉及之乳癌為HER2表現陽性乳癌，較佳地為由組織學及/或細胞學確定的浸潤性局部晚期或轉移性乳癌，且為不可切除的。在一些實施例中，患者為IV期乳癌患者。在一些實施例中，患者小於65歲。在一些實施例中，患者等於或大於65歲。
在一些實施例中，自患者之乳癌獲得的樣本為HER2陽性， 例如基於螢光 原位雜交(FISH)分析(FISH+)及/或免疫組織化學(IHC)為HER2陽性。在一些實施例中，來自患者乳癌的樣本為IHC2+或IHC3+。在一些實施例中，來自患者乳癌的樣本為IHC2+或FISH+。在一些實施例中，來自患者乳癌的樣本為IHC3+或FISH+。在一些實施例中，來自患者乳癌的樣本為IHC2+及FISH+。在一些實施例中，來自患者乳癌的樣本為IHC3+及FISH+。在一些實施例中，來自患者乳癌的樣本為IHC3+及FISH-或未偵測到。
在一些實施例中，來自患者乳癌的樣本為雌激素受體(ER)陽性。在一些實施例中，來自患者乳癌的樣本為雌激素受體(ER)陰性。在一些實施例中，來自患者乳癌的樣本為黃體激素受體(PR)陽性。在一些實施例中，來自患者乳癌的樣本為黃體激素受體(PR)陰性。在一些實施例中，來自患者乳癌的樣本為ER+及/或PR+。在一些實施例中，來自患者乳癌的樣本為ER-及PR-。
在一些實施例中，根據本發明進行治療的患者先前已接受化療藥物、靶向療法、免疫療法及內分泌療法中之一或多種先前治療；較佳地，該等患者先前已接受紫杉烷全身療法；或其先前必須接受至少一次曲妥珠單抗或其生物類似物的全身療法。
在一些實施例中，本發明之抗體-藥物結合物或藥劑可經鼻內、經皮下、經皮內、經肌內或經靜脈內投與。其以每2週2.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，藥劑包含抗體-藥物結合物及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，與投與卡培他濱及拉帕替尼相比，向乳癌患者投與抗體-藥物結合物使得無進展生存期(PFS)改善。在一些實施例中，抗體-藥物結合物作為單一療法投與。
本發明之例示性及非限制性實施例提供於下文中。 實施例1. 一種抗體-藥物結合物(ADC)在製備用於治療伴有肝轉移之乳癌患者的藥劑中之用途，其中該抗體-藥物結合物具有通式Ab-(L-U) n之結構，其中Ab表示抗Her2 (人類表皮生長因子受體2)抗體；L表示連接子；U表示結合之細胞毒性分子；且n為1至8的整數，且表示與各抗體結合之細胞毒性分子的數目，且其中： 抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中重鏈可變區之CDR及/或輕鏈可變區之CDR具有與維迪西妥單抗相同的CDR序列； 連接子L包含馬來醯亞胺基-己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基(mc-vc-pAB)且藉助於巰基結合與抗體共價連接，且連接位點為抗體之鏈間二硫鍵位點；且 細胞毒性分子U包含MMAE (單甲基奧瑞他汀E)。 實施例2. 一種抗體-藥物結合物(ADC)在製備用於治療不伴有肺轉移之乳癌患者的藥劑中之用途，其中該抗體-藥物結合物具有通式Ab-(L-U) n之結構，其中Ab表示抗Her2 (人類表皮生長因子受體2)抗體；L表示連接子；U表示結合之細胞毒性分子；且n為1至8的整數，且表示與各抗體結合之細胞毒性分子的數目，且其中： 抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中重鏈可變區之CDR及/或輕鏈可變區之CDR具有與維迪西妥單抗相同的CDR序列； 連接子L包含馬來醯亞胺基-己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基(mc-vc-pAB)且藉助於巰基結合與抗體共價連接，且連接位點為抗體之鏈間二硫鍵位點；且 細胞毒性分子U包含MMAE (單甲基奧瑞他汀E)。 實施例3. 如實施例1或2之用途，其中乳癌患者對HER2表現呈陽性。 實施例4. 如實施例3之用途，其中自患者之乳癌中獲得的樣本為HER2陽性。 實施例5. 如實施例4之用途，其中自患者之乳癌獲得的樣本基於螢光 原位雜交(FISH)分析(FISH)及/或免疫組織化學(IHC)分析為HER2陽性。 實施例6. 如實施例5之用途，其中自患者之乳癌獲得的樣本中之HER2表現為：IHC3+；IHC2+或IHC3+；IHC2+或FISH+；IHC3+或FISH+；IHC2+及FISH+；IHC3+及FISH+；或IHC3+及FISH-或未偵測到。 實施例7. 如實施例1至6中任一項之用途，其中自患者之乳癌獲得的樣本為雌激素受體(ER)陽性及/或黃體激素受體(PR)陽性；或其中自患者之乳癌獲得的樣本為ER陰性及PR陰性。 實施例8. 如實施例1至7中任一項之用途，其中患者患有局部晚期或轉移性乳癌。 實施例9. 如實施例1至7中任一項之用途，其中患者患有IV期乳癌。 實施例10. 如實施例1至9中任一項之用途，其中患者患有不可切除的乳癌。 實施例11. 如實施例3之用途，其中乳癌為由組織學及/或細胞學確定的浸潤性局部晚期或轉移性乳癌且為不可切除的。 實施例12. 如實施例1至11中任一項之用途，其中抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中VH區包含：包含GYTFTDYY (SEQ ID NO:3)之胺基酸序列的HCDR1、包含VNPDHGDS (SEQ ID NO:4)之胺基酸序列的HCDR2及包含ARNYLFDH (SEQ ID NO:5)之胺基酸序列的HCDR3；且其中VL區包含：包含QDVGTA (SEQ ID NO:6)之胺基酸序列的LCDR1、包含WAS (SEQ ID NO:7)之胺基酸序列的LCDR2及包含HQFATYT (SEQ ID NO:8)之胺基酸序列的LCDR3。 實施例13. 如實施例1至11中任一項之用途，其中抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中VH區包含：包含DYYIH (SEQ ID NO:11)之胺基酸序列的HCDR1、包含RVNPDHGDSYYNQKFKD (SEQ ID NO:12)之胺基酸序列的HCDR2及包含ARNYLFDHW (SEQ ID NO:13)之胺基酸序列的HCDR3；且其中VL區包含：包含KASQDVGTAVA (SEQ ID NO:14)之胺基酸序列的LCDR1、包含WASIRHT (SEQ ID NO:15)之胺基酸序列的LCDR2及包含HQFATYT (SEQ ID NO:8)之胺基酸序列的LCDR3。 實施例14. 如實施例1至13中任一項之用途，其中抗體為鼠類、嵌合或人類化抗體。 實施例15. 如實施例1至13中任一項之用途，其中抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中VH區包含EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:9)之胺基酸序列；且其中VL區包含DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:10)之胺基酸序列。 實施例16. 如實施例14或實施例15之用途，其中抗體為人類IgG抗體。 實施例17. 如實施例16之用途，其中抗體為人類IgG1、IgG2或IgG4抗體。 實施例18. 如實施例1至11中任一項之用途，其中抗體重鏈之胺基酸序列以SEQ ID NO:1所示，且抗體輕鏈之胺基酸序列以SEQ ID NO:2所示。 實施例19. 如實施例1至11中任一項之用途，其中抗體-藥物結合物為維迪西妥單抗或其生物類似物。 實施例20. 如實施例1至19中任一項之用途，其中抗體-藥物結合物之平均DAR (亦即，藥物與抗體之比率)值為2至7的任何數值。 實施例21. 如實施例20之用途，其中平均DAR值為4 ± 0.5。 實施例22. 如實施例1至21中任一項之用途，其中患者先前已接受化療藥物、靶向療法、免疫療法及內分泌療法中之一或多種先前治療。 實施例23. 如實施例22之用途，其中患者先前已接受紫杉烷全身療法。 實施例24. 如實施例22之用途，其中患者先前已接受至少一次曲妥珠單抗或其生物類似物的全身療法。 實施例25. 如實施例1至24中任一項之用途，其中藥劑係經鼻內、經皮下、經皮內、經肌內或經靜脈內投與。 實施例26. 如實施例1至25中任一項之用途，其中抗體-藥物結合物以每2週2.0mg/kg之劑量投與。 實施例27. 如實施例1至26中任一項之用途，其中抗體-藥物結合物作為單一療法投與。 實施例28. 如實施例1至27中任一項之用途，其中與投與卡培他濱及拉帕替尼相比，向乳癌患者投與抗體-藥物結合物使得無進展生存期(PFS)改善。 實施例29. 一種治療乳癌之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之抗體-藥物結合物(ADC)，其中抗體-藥物結合物具有通式Ab-(L-U) n之結構，其中Ab表示特異性結合人類表皮生長因子受體2 (HER2)之抗體；L表示連接子；U表示細胞毒性分子；n為1至8的整數，表示與各抗體結合之細胞毒性分子的數目，且其中： 抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中重鏈可變區之CDR及/或輕鏈可變區之CDR具有與維迪西妥單抗相同的CDR序列； 連接子L包含馬來醯亞胺基-己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基(mc-vc-pAB)且藉助於巰基結合與抗體共價連接，且連接位點為抗體之鏈間二硫鍵位點； 細胞毒性分子U包含MMAE (單甲基奧瑞他汀E)；且 患者具有肝轉移及/或不具有肺轉移。 實施例30. 如實施例29之方法，其中乳癌患者對HER2表現呈陽性。 實施例31. 如實施例30之方法，其中自患者之乳癌中獲得的樣本為HER2陽性。 實施例32. 如實施例31之方法，其中自患者之乳癌獲得的樣本基於螢光 原位雜交(FISH)分析(FISH)及/或免疫組織化學(IHC)分析為HER2陽性。 實施例33. 如實施例32之方法，其中自患者之乳癌獲得的樣本中之HER2表現為：IHC3+；IHC2+或IHC3+；IHC2+或FISH+；IHC3+或FISH+；IHC2+及FISH+；IHC3+及FISH+；或IHC3+及FISH-或未偵測到。 實施例34. 如實施例29至33中任一項之方法，其中自患者之乳癌獲得的樣本為雌激素受體(ER)陽性及/或黃體激素受體(PR)陽性；或其中自患者之乳癌獲得的樣本為ER陰性及PR陰性。 實施例35. 如實施例29至34中任一項之方法，其中患者患有局部晚期或轉移性乳癌。 實施例36. 如實施例29至34中任一項之方法，其中患者患有IV期乳癌。 實施例37. 如實施例29至36中任一項之方法，其中患者患有不可切除的乳癌。 實施例38. 如實施例29至36之方法，其中乳癌為由組織學及/或細胞學確定的浸潤性局部晚期或轉移性乳癌且為不可切除的。 實施例39. 如實施例29至38中任一項之方法，其中抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中VH區包含：包含GYTFTDYY (SEQ ID NO:3)之胺基酸序列的HCDR1、包含VNPDHGDS (SEQ ID NO:4)之胺基酸序列的HCDR2及包含ARNYLFDH (SEQ ID NO:5)之胺基酸序列的HCDR3；且其中VL區包含：包含QDVGTA (SEQ ID NO:6)之胺基酸序列的LCDR1、包含WAS (SEQ ID NO:7)之胺基酸序列的LCDR2及包含HQFATYT (SEQ ID NO:8)之胺基酸序列的LCDR3。 實施例40. 如實施例29至38中任一項之方法，其中抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中VH區包含：包含DYYIH (SEQ ID NO:11)之胺基酸序列的HCDR1、包含RVNPDHGDSYYNQKFKD (SEQ ID NO:12)之胺基酸序列的HCDR2及包含ARNYLFDHW (SEQ ID NO:13)之胺基酸序列的HCDR3；且其中VL區包含：包含KASQDVGTAVA (SEQ ID NO:14)之胺基酸序列的LCDR1、包含WASIRHT (SEQ ID NO:15)之胺基酸序列的LCDR2及包含HQFATYT (SEQ ID NO:8)之胺基酸序列的LCDR3。 實施例41. 如實施例29至40中任一項之方法，其中抗體為鼠類、嵌合或人類化抗體。 實施例42. 如實施例29至40中任一項之方法，其中抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中VH區包含EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:9)之胺基酸序列；且其中VL區包含DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:10)之胺基酸序列。 實施例43. 如實施例41或實施例42之方法，其中抗體為人類IgG抗體。 實施例44. 如實施例43之方法，其中抗體為人類IgG1、IgG2或IgG4抗體。 實施例45. 如實施例29至38中任一項之方法，其中抗體重鏈之胺基酸序列以SEQ ID NO:1所示，且抗體輕鏈之胺基酸序列以SEQ ID NO:2所示。 實施例46. 如實施例29至38中任一項之方法，其中抗體-藥物結合物為維迪西妥單抗或其生物類似物。 實施例47. 如實施例29至46中任一項之方法，其中抗體-藥物結合物之平均DAR (亦即，藥物與抗體之比率)值為2至7的任何數值。 實施例48. 如實施例47之方法，其中平均DAR值為4 ± 0.5。 實施例49. 如實施例29至48中任一項之方法，其中在投與ADC之前，患者先前已接受一或多種先前治療，包含化學治療劑、靶向療法、免疫療法或內分泌療法。 實施例50. 如實施例49之方法，其中在投與ADC之前，患者已接受紫杉烷全身療法。 實施例51. 如實施例49之方法，其中在投與ADC之前，患者已接受至少一次曲妥珠單抗或其生物類似物的全身療法。 實施例52. 如實施例29至51中任一項之方法，其中ADC係經鼻內、經皮下、經皮內、經肌內或經靜脈內投與。 實施例53. 如實施例29至52中任一項之方法，其中ADC以每2週2.0 mg/kg之劑量投與。 實施例54. 如實施例29至53中任一項之方法，其中ADC作為單一療法投與。 實施例55. 如實施例29至54中任一項之方法，其中與投與卡培他濱及拉帕替尼相比，投與ADC使得患者之無進展生存期(PFS)改善。 實施例56. 如實施例29至55中任一項之方法，其中ADC以包含ADC及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物形式投與。 實例
本發明經由以下實例進一步說明，但並不意欲將本發明之範疇限制在所描述之實例的範疇內。以下實例中之不專門用於特定條件之實驗方法根據習知方法及條件，或根據產品說明書來選擇。 實例 1 ：乳癌患者之治療的整體資料分析
本研究為一項平行組、隨機、開放標籤的臨床試驗，旨在評估在患有HER2陽性(陽性定義為IHC 3+或FISH +)局部晚期或轉移性乳癌之患者中，維迪西妥單抗與用拉帕替尼及卡培他濱治療相比的療效及安全性。受試者按1:1隨機分組。
該研究之主要終點指標為PFS (無進展生存期)，評估時間為6週(±7天)。
該試驗已完成登記200名患者以用於治療。 研究性醫療產品
維迪西妥單抗，即RC48-ADC (平均DAR值：4 ± 0.5)，以2.0 mg/kg之劑量經由靜脈滴注投與，每2週一次，42天為一個治療週期。 對照治療組
拉帕替尼以1250 mg投與，每天一次，21天為一個週期；且卡培他濱以2000 mg/m 2之總日劑量投與連續14天且停藥7天，21天為一個週期。
登記的200名患者之ITT (治療意向)分析顯示於表1中。 表 1.
   維迪西妥單抗 (N = 99) 拉帕替尼+卡培他濱 (N = 101) 總計 (N = 200)
年齡(歲)         
病例 99 101 200
平均值(標準差) 50.7 (8.84) 49.5 (10.30) 50.1 (9.60)
中值 52.0 51.0 52.0
最小值，最大值 27, 69 24, 69 24, 69
  
年齡組，n (%)         
＜65歲 93 (93.9%) 93 (92.1%) 186 (93.0%)
＞=65歲 6 (6.1%) 8 (7.9%) 14 (7.0%)
ECOG PS, n (%)         
0 36 (36.4%) 41 (40.6%) 77 (38.5%)
1 62 (62.6%) 59 (58.4%) 121 (60.5%)
不存在 1 (1.0%) 1 (1.0%) 2 (1.0%)
  
乳癌病程(月)         
病例 99 101 200
平均值(標準差) 34.443 (33.7590) 34.214 (30.4258) 34.327 (32.0382)
中值 22.768 24.082 23.540
最小值，最大值 2.79, 198.97 2.63, 159.24 2.63, 198.97
  
致病類型，n (%)         
浸潤性乳頭狀癌 0 1 (1.0%) 1 (0.5%)
浸潤性導管癌 72 (72.7%) 72 (71.3%) 144 (72.0%)
浸潤性小葉癌 1 (1.0%) 1 (1.0%) 2 (1.0%)
其他 26 (26.3%) 27 (26.7%) 53 (26.5%)
  
當前臨床分期，n (%)         
I期 1 (1.0%) 0 1 (0.5%)
IIB期 1 (1.0%) 1 (1.0%) 2 (1.0%)
III期 1 (1.0%) 0 1 (0.5%)
IIIB期 0 2 (2.0%) 2 (1.0%)
IIIC期 0 5 (5.0%) 5 (2.5%)
IV期 96 (97.0%) 92 (91.1%) 188 (94.0%)
不存在 0 1 (1.0%) 1 (0.5%)
  
轉移性病灶，n (%)         
無 1 (1.0%) 0 1 (0.5%)
淋巴結 48 (48.5%) 52 (51.5%) 100 (50.0%)
肺 44 (44.4%) 52 (51.5%) 96 (48.0%)
肝臟 38 (38.4%) 43 (42.6%) 81 (40.5%)
骨 36 (36.4%) 33 (32.7%) 69 (34.5%)
皮膚 8 (8.1%) 5 (5.0%) 13 (6.5%)
胸膜 7 (7.1%) 6 (5.9%) 13 (6.5%)
腹膜 2 (2.0%) 3 (3.0%) 5 (2.5%)
腎上腺 1 (1.0%) 2 (2.0%) 3 (1.5%)
心臟 0 1 (1.0%) 1 (0.5%)
其他 30 (30.3%) 19 (18.8%) 49 (24.5%)
  
內臟器官轉移(IWRS)，n (%) 75 (75.8%) 78 (77.2%) 153 (76.5%)
  
內臟器官轉移(CRF)，n (%) 77 (77.8%) 78 (77.2%) 155 (77.5%)
  
ER/PR, n (%)         
ER+或PR+ 42 (42.4%) 57 (56.4%) 99 (49.5%)
ER-及PR- 45 (45.5%) 40 (39.6%) 85 (42.5%)
ER未偵測到及PR- 1 (1.0%) 0 1 (0.5%)
不存在 11 (11.1%) 4 (4.0%) 15 (7.5%)
  
IHC/FISH (已登記)，n (%)         
IHC 2+, FISH + 18 (18.2%) 16 (15.8%) 34 (17.0%)
IHC 3+, FISH - 0 1 (1.0%) 1 (0.5%)
IHC 3+, FISH + 14 (14.1%) 8 (7.9%) 22 (11.0%)
IHC 3+，未偵測到FISH 66 (66.7%) 74 (73.3%) 140 (70.0%)
未偵測到IHC，FISH + 1 (1.0%) 2 (2.0%) 3 (1.5%)
  
IHC/FISH (中心實驗室)，n (%)         
IHC 1+，未偵測到FISH 4 (4.0%) 1 (1.0%) 5 (2.5%)
IHC 2+, FISH - 3 (3.0%) 2 (2.0%) 5 (2.5%)
IHC 2+, FISH + 11 (11.1%) 13 (12.9%) 24 (12.0%)
IHC 2+，未測定 1 (1.0%) 1 (1.0%) 2 (1.0%)
IHC 3+, FISH + 1 (1.0%) 1 (1.0%) 2 (1.0%)
IHC 3+，未偵測到FISH 79 (79.8%) 78 (77.2%) 157 (78.5%)
不存在 0 5 (5.0%) 5 (2.5%)
  
先前腫瘤藥物治療，n (%)         
化學療法 99 (100%) 101 (100%) 200 (100%)
靶向療法 97 (98.0%) 95 (94.1%) 192 (96.0%)
免疫療法 1 (1.0%) 0 1 (0.5%)
內分泌療法 42 (42.4%) 47 (46.5%) 89 (44.5%)
細胞療法 0 0 0
  
復發/轉移後接受的治療線數 (IWRS)，n (%)         
＜=1 85 (85.9%) 86 (85.1%) 171 (85.5%)
2 14 (14.1%) 15 (14.9%) 29 (14.5%)
  
復發/轉移後接受的治療線數 (CRF)，n (%)         
＜=1 83 (83.8%) 89 (88.1%) 172 (86.0%)
2 16 (16.2%) 12 (11.9%) 28 (14.0%)
基於ITT分析集中之各亞組的受試者總數進行百分比計算。 a 使用Kaplan-Meier方法得到生存函數估計值及生存時間估計值，且使用Greenwood公式估計生存函數誤差，針對不同的分位數時間得到95% CI。 b 考慮實際的分層因素：針對晚期疾病接受的先前化療線數(≤1與2)，及是否存在內臟器官轉移(是與否)。 c COX比例風險模型使用治療組及實際分層因素(針對晚期疾病接受的先前化療線數(≤1與2)，及是否存在內臟器官轉移(是與否))作為自變數來計算RC48-ADC相對於卡培他濱+拉帕替尼的風險比、95% CI及P值。 d COX比例風險模型使用治療組作為自變數來計算RC48-ADC相對於卡培他濱+拉帕替尼的風險比、95% CI及P值。 注：下表2至表6中之上標a、b、c、d具有與上文所定義相同之含義。 表 2.無進展生存期(PFS)分析。
   維迪西妥單抗 (N = 99) 卡培他濱+拉帕替尼 (N = 101)
疾病進展或死亡，n (%) 68 (68.7%) 81 (80.2%)
刪失，n(%) 31 (31.3%) 20 (19.8%)
  
無進展生存期(月)a      
中值(95% CI) 9.3 (6.9, 12.2) 7.1 (5.6, 8.3)
  
分層的對數秩檢定P值b 0.1823   
未分層的對數秩檢定P值 0.2378   
  
COX比例風險模型(考慮分層因素) c      
風險比(95% CI) 0.82 (0.59, 1.13)   
P值 0.2314   
  
COX比例風險模型(不考慮分層因素)d      
風險比(95% CI) 0.82 (0.60, 1.14)   
P值 0.2422   
  
基於ITT分析集中之各亞組的受試者總數進行百分比計算。
總體資料分析顯示，在比較維迪西妥單抗實驗組與對照組(拉帕替尼+卡培他濱)時，無進展生存期資料分別為9.3個月及7.1個月。與對照組相比，實驗組在乳癌患者之總樣本中未顯示出統計學上的顯著優勢。 實例 2 ：肝轉移亞組中之無進展生存期 (PFS) 分析
此實例旨在比較維迪西妥單抗治療組與對照治療組(拉帕替尼+卡培他濱)對肝轉移亞組之無進展生存期(PFS)的效應。維迪西妥單抗治療組中有99名受試者，包括發生肝轉移的38例及未發生肝轉移的61例；且對照治療組中有101名研究受試者，包括發生肝轉移的43例及未發生肝轉移的58例。治療結果之資料分析顯示(見表3)，維迪西妥單抗治療組中之無肝轉移患者之無進展生存時間(中值)為7.0個月，且對照治療組中之無肝轉移患者之無進展生存時間(中值)為9.0個月。維迪西妥單抗治療組中之無肝轉移患者之無進展生存時間(中值)比對照治療組短2.0個月。然而，吾等驚奇地發現，維迪西妥單抗治療組中之肝轉移患者之無進展生存時間(中值)為12.5個月，且對照治療組中之肝轉移患者之無進展生存時間(中值)為僅5.6個月。維迪西妥單抗治療組中之肝轉移患者之無進展生存時間(中值)比對照治療組中之肝轉移患者之無進展生存時間(中值)明顯長6.9個月。與對照治療組相比，維迪西妥單抗治療組可顯著提高肝轉移患者之疾病無進展時間及生存時間，具有極高的臨床價值。 表 3.評估肝轉移亞組(ITT分析集)之無進展生存期(PFS)。 肝轉移：是
   維迪西妥單抗 (N = 38) 卡培他濱+拉帕替尼 (N = 43)
疾病進展或死亡，n (%) 22 (57.9%) 36 (83.7%)
刪失，n(%) 16 (42.1%) 7 (16.3%)
  
無進展生存時間(月) a      
中值(95% CI) 12.5 (7.1, 14.1) 5.6 (4.1, 6.9)
  
分層的對數秩檢定P值 b 0.0011   
未分層的對數秩檢定P值 0.0009   
  
COX比例風險模型(考慮分層因素) c      
風險比(95% CI) 0.42 (0.24, 0.72)   
P值 0.0017   
  
COX比例風險模型(不考慮分層因素) d      
風險比(95% CI) 0.41 (0.24, 0.71)   
P值 0.0014   
肝轉移：否
   維迪西妥單抗 (N = 61) 卡培他濱+拉帕替尼 (N = 58)
疾病進展或死亡，n (%) 46 (75.4%) 45 (77.6%)
刪失，n(%) 15 (24.6%) 13 (22.4%)
  
無進展生存時間(月) a      
中值(95% CI) 7.0 (5.5, 9.9) 9.0 (6.9, 12.2)
  
分層的對數秩檢定P值 b 0.2356   
未分層的對數秩檢定P值 0.2723   
  
COX比例風險模型(考慮分層因素) c      
風險比(95% CI) 1.27 (0.83, 1.92)   
P值 0.2688   
  
COX比例風險模型(不考慮分層因素) d      
風險比(95% CI) 1.26 (0.83, 1.91)   
P值 0.2757   
基於ITT分析集中之各亞組的受試者總數進行百分比計算。 實例 3 ：肺轉移亞組中之無進展生存期 (PFS) 分析
此實例旨在比較維迪西妥單抗治療組與對照治療組(拉帕替尼+卡培他濱)對肺轉移亞組之無進展生存期(PFS)的效應。維迪西妥單抗治療組中有99名研究受試者，包括伴有肺轉移的44例及無肺轉移的55例；且對照治療組中有101名研究受試者，包括伴有肺轉移的52例及無肺轉移的49例。治療結果之資料分析顯示(見表4)，維迪西妥單抗治療組中之肺轉移患者之中值無進展生存時間為8.2個月，且對照治療組中之肺轉移患者之無進展生存時間(中值)為8.3個月，兩者之間無顯著差異。然而，吾等驚奇地發現，維迪西妥單抗治療組中之無肺轉移患者之無進展生存時間(中值)為10.9個月，且對照治療組中之無肺轉移患者之無進展生存時間(中值)為僅5.6個月。維迪西妥單抗治療組中之無肺轉移患者之無進展生存時間(中值)比對照治療組中之無肺轉移患者之無進展生存時間(中值)明顯長5.3個月。與對照治療組相比，維迪西妥單抗治療組可顯著提高患者之疾病無進展時間及生存時間，具有極高的臨床價值。 表 4.評估肺轉移亞組(ITT分析集)之無進展生存期(PFS) 肺轉移：是
   維迪西妥單抗 (N = 44) 卡培他濱+拉帕替尼 (N = 52)
疾病進展或死亡，n (%) 34 (77.3%) 43 (82.7%)
刪失，n(%) 10 (22.7%) 9 (17.3%)
  
無進展生存時間(月) a      
中值(95% CI) 8.2 (5.6, 12.2) 8.3 (6.9, 11.0)
  
分層的對數秩檢定P值 b 0.8000   
未分層的對數秩檢定P值 0.8388   
  
COX比例風險模型(考慮分層因素) c      
風險比(95% CI) 1.04 (0.66, 1.65)   
P值 0.8523   
  
COX比例風險模型(不考慮分層因素) d      
風險比(95% CI) 1.05 (0.67, 1.65)   
P值 0.8395   
肺轉移：否
   維迪西妥單抗 (N = 55) 卡培他濱+拉帕替尼 (N = 49)
疾病進展或死亡，n (%) 34 (61.8%) 38 (77.6%)
刪失，n(%) 21 (38.2%) 11 (22.4%)
  
無進展生存時間(月) a      
中值(95% CI) 10.9 (5.7, 13.7) 5.6 (4.2, 7.6)
  
分層的對數秩檢定P值 b 0.0581   
未分層的對數秩檢定P值 0.0940   
  
COX比例風險模型(考慮分層因素) c      
風險比(95% CI) 0.61 (0.37, 0.99)   
P值 0.0439   
  
COX比例風險模型(不考慮分層因素) d      
風險比(95% CI) 0.68 (0.42, 1.07)   
P值 0.0976   
基於ITT分析集中之各亞組的受試者總數進行百分比計算。 實例 4 ：骨轉移亞組中之無進展生存期 (PFS) 分析
此實例旨在比較維迪西妥單抗治療組與對照治療組(拉帕替尼+卡培他濱)對骨轉移亞組之無進展生存期(PFS)的效應。維迪西妥單抗治療組中有99名研究受試者，包括伴有骨轉移的36例及無骨轉移的63例；且對照治療組中有101名研究受試者，包括伴有骨轉移的33例及無骨轉移的68例。治療結果之資料分析顯示(見表5)，維迪西妥單抗治療組中之骨轉移患者之無進展生存時間(中值)為7.8個月，且對照治療組中之骨轉移患者之無進展生存時間(中值)為6.0個月。維迪西妥單抗治療組中之骨轉移患者之無進展生存時間(中值)略長於對照治療組，但兩者之間不存在非常顯著的差異。維迪西妥單抗治療組中之無骨轉移患者之無進展生存時間(中值)為9.6個月，且對照治療組中之無骨轉移患者之無進展生存時間(中值)為8.0個月。維迪西妥單抗治療組中之無骨轉移患者之無進展生存時間(中值)比對照治療組略長(1.6個月)，但兩者之間不存在非常顯著的差異，且患者受益有限。 表 5.評估骨轉移亞組(ITT分析集)之無進展生存期(PFS) 骨轉移：是
   維迪西妥單抗 (N = 36) 卡培他濱+拉帕替尼 (N = 33)
疾病進展或死亡，n (%) 28 (77.8%) 28 (84.8%)
刪失，n(%) 8 (22.2%) 5 (15.2%)
  
無進展生存時間(月) a      
中值(95% CI) 7.8 (2.8, 12.4) 6.0 (4.2, 11.0)
  
分層的對數秩檢定P值 b 0.9291   
未分層的對數秩檢定P值 0.8550   
COX比例風險模型(考慮分層因素) c      
風險比(95% CI) 1.02 (0.60, 1.74)   
P值 0.9413   
  
COX比例風險模型(不考慮分層因素) d      
風險比(95% CI) 0.95 (0.56, 1.61)   
P值 0.8558   
骨轉移：否
   維迪西妥單抗 (N = 63) 卡培他濱+拉帕替尼 (N = 68)
疾病進展或死亡，n (%) 40 (63.5%) 53 (77.9%)
刪失，n(%) 23 (36.5%) 15 (22.1%)
  
無進展生存時間(月) a      
中值(95% CI) 9.6 (6.9, 13.1) 8.0 (5.7, 9.0)
  
分層的對數秩檢定P值 b 0.1191   
未分層的對數秩檢定P值 0.1926   
  
COX比例風險模型(考慮分層因素) c      
風險比(95% CI) 0.76 (0.50, 1.15)   
P值 0.1919   
  
COX比例風險模型(不考慮分層因素) d      
風險比(95% CI) 0.76 (0.50, 1.15)   
P值 0.1966   
基於ITT分析集中之各亞組的受試者總數進行百分比計算。 實例 5 ：內臟轉移亞組中之無進展生存期 (PFS) 分析
此實例旨在比較維迪西妥單抗治療組與對照治療組(拉帕替尼+卡培他濱)對內臟轉移亞組之無進展生存期(PFS)的效應。維迪西妥單抗治療組中有99名受試者，包括伴有內臟轉移的77例及無內臟轉移的22例；且對照治療組中有101名研究受試者，包括伴有內臟轉移的78例及無內臟轉移的23例。治療結果之資料分析顯示(見表6)，維迪西妥單抗治療組中之內臟轉移患者之無進展生存時間(中值)為9.3個月，且對照治療組中之內臟轉移患者之無進展生存時間(中值)為6.9個月。維迪西妥單抗治療組中之內臟轉移患者之無進展生存時間(中值)比對照治療組長2.4個月，但風險比檢定顯示兩者之間無統計學差異。維迪西妥單抗治療組中之無內臟轉移患者之無進展生存時間(中值)為9.6個月，且對照治療組中之無內臟轉移患者之無進展生存時間(中值)為8.1個月。維迪西妥單抗治療組中之無內臟轉移患者之無進展生存時間(中值)比對照治療組略長(1.5個月)，但兩者之間亦無統計學差異。 表 6.評估內臟轉移亞組(ITT分析集)之無進展生存期(PFS) 內臟轉移(CRF)：是
   維迪西妥單抗 (N = 77) 卡培他濱+拉帕替尼 (N = 78)
疾病進展或死亡，n (%) 53 (68.8%) 64 (82.1%)
刪失，n(%) 24 (31.2%) 14 (17.9%)
  
無進展生存時間(月)a      
中值(95% CI) 9.3 (6.9, 12.2) 6.9 (5.6, 8.3)
  
分層的對數秩檢定P值b 0.1319   
未分層的對數秩檢定P值 0.1439   
  
COX比例風險模型(考慮分層因素)c      
風險比(95% CI) 0.76 (0.53, 1.10)   
P值 0.1485   
  
COX比例風險模型(不考慮分層因素)d      
風險比(95% CI) 0.76 (0.53, 1.10)   
P值 0.1481   
內臟轉移(CRF)：否
   維迪西妥單抗 (N = 22) 卡培他濱+拉帕替尼 (N = 23)
疾病進展或死亡，n (%) 15 (68.2%) 17 (73.9%)
刪失，n(%) 7 (31.8%) 6 (26.1%)
  
無進展生存時間(月)a      
中值(95% CI) 9.6 (4.3, 14.2) 8.1 (5.4, 13.8)
  
分層的對數秩檢定P值b 0.9879   
未分層的對數秩檢定P值 0.9533   
  
COX比例風險模型(考慮分層因素)c      
風險比(95% CI) 0.99 (0.49, 2.00)   
P值 0.9680   
  
COX比例風險模型(不考慮分層因素)d      
風險比(95% CI) 1.02 (0.51, 2.05)   
P值 0.9535   
基於ITT分析集中之各亞組的受試者總數進行百分比計算。
表7呈現出維迪西妥單抗治療組與對照治療組(拉帕替尼+卡培他濱)的不同轉移部位亞組中之無進展生存時間的彙總。自表中觀測到： 在無肝轉移之乳癌患者中，維迪西妥單抗治療組中之無進展生存時間為7.0個月，且卡培他濱+拉帕替尼組中之無進展生存時間為9.0個月。與卡培他濱+拉帕替尼相比，維迪西妥單抗治療組中之無肝轉移之乳癌患者的無進展生存時間縮短了2.0個月。在無肝轉移之乳癌患者中，維迪西妥單抗治療組中之無進展生存時間為12.5個月，且卡培他濱+拉帕替尼組中之無進展生存時間為5.6個月。與卡培他濱+拉帕替尼相比，維迪西妥單抗治療組使無進展生存時間顯著延長6.9個月，亦即與卡培他濱+拉帕替尼相比，維迪西妥單抗治療組具有58%的機會降低伴有肝轉移之乳癌患者的疾病進展或死亡的相對風險(風險比HR = 0.42)。此在臨床應用中具有重要意義，且大大延長了患者之疾病無進展時間及生存時間。
在伴有肺轉移之乳癌患者中，維迪西妥單抗治療組中之無進展生存時間為8.2個月，且卡培他濱+拉帕替尼組中之無進展生存時間為8.3個月。與卡培他濱+拉帕替尼相比，維迪西妥單抗治療組中之伴有肺轉移之乳癌患者的無進展生存時間縮短了0.1個月。在無肺轉移之乳癌患者中，維迪西妥單抗治療組中之無進展生存時間為10.9個月，且卡培他濱+拉帕替尼組中之無進展生存時間為5.6個月。與卡培他濱+拉帕替尼相比，維迪西妥單抗治療組使無進展生存時間顯著延長5.3個月，亦即與卡培他濱+拉帕替尼相比，維迪西妥單抗治療組具有39%之機會降低無肺轉移之乳癌患者的疾病進展或死亡的相對風險(風險比HR = 0.61)。此在臨床應用中具有重要意義，且大大延長了患者之疾病無進展時間及生存時間。
在無骨轉移之乳癌患者中，維迪西妥單抗治療組中之無進展生存時間為9.6個月，且卡培他濱+拉帕替尼組中之無進展生存時間為8.0個月；且在伴有骨轉移之乳癌患者中，維迪西妥單抗治療組中之無進展生存時間為7.8個月，且卡培他濱+拉帕替尼組中之無進展生存時間為6.0個月。儘管在該兩個組中，維迪西妥單抗治療組中之無進展生存時間長於卡培他濱+拉帕替尼組，但延長的時間不具有統計學上地顯著差異。
類似地，在內臟組中，維迪西妥單抗治療組中之伴有內臟轉移之乳癌患者的無進展生存時間為9.3個月，且卡培他濱+拉帕替尼組中之無進展生存時間為6.9個月；且在無內臟轉移之乳癌患者中，維迪西妥單抗治療組中之無進展生存時間為9.6個月，且卡培他濱+拉帕替尼組中之無進展生存時間為8.1個月。儘管在該兩個組中，維迪西妥單抗治療組中之無進展生存時間長於卡培他濱+拉帕替尼組，但延長的時間不具有統計學上地顯著差異。
換言之，維迪西妥單抗可有效地延長伴有肝轉移之乳癌患者或無肺轉移之乳癌患者的疾病無進展時間及生存時間，且效果不明顯；亦即，維迪西妥單抗在伴有肝轉移之乳癌患者亞組及無肺轉移之乳癌患者亞組中之應用具有突出的實質性特徵及顯著的進展，且能夠在臨床上產生巨大的社會效益並且為患者提供更精準的治療選擇，從而有效地減輕社會之整體醫療負擔。 表 7. 亞組中之無進展生存期彙總
轉移 部位 轉移情況 無進展生存時間(月) 風險比 備註
研究性醫療產品 維迪西妥單抗 非研究性醫療產品 卡培他濱+拉帕替尼
肺 是 8.2 8.3 1.04 --
否 10.9 5.6 0.61 維迪西妥單抗具有39%的機會降低患者之疾病進展或死亡的相對風險。
肝臟 是 12.5 5.6 0.42 維迪西妥單抗具有58%的機會降低患者之疾病進展或死亡的相對風險。
否 7.0 9.0 1.27 --
骨 是 7.8 6.0 1.02 --
否 9.6 8.0 0.76 維迪西妥單抗具有24%的機會降低患者之疾病進展或死亡的相對風險。
內臟 是 9.3 6.9 0.99 --
否 9.6 8.1 0.76 維迪西妥單抗具有24%的機會降低患者之疾病進展或死亡的相對風險。
本發明已藉由特定實例來舉例說明。然而，熟習此項技術者將理解本發明不限於特定實施例。在本發明之範疇內可以進行各種修改或變化，且在不脫離本發明之精神及範疇下在整個本說明書中提及之各種技術特徵可彼此組合。此類修改及變化均在本發明之範疇內。
圖 1為單甲基奧瑞他汀E (MMAE)之結構的示意圖。 圖 2為本發明之結構通式Ab-(L-U) n的抗體-藥物結合物在一種可能的結合條件(L經由巰基結合連接至抗體之一或多個鏈間二硫鍵位點)下的例示性結構的示意圖，其中n分別為1、2、3、4、5、6、7及8；L為馬來醯亞胺基-己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基(mc-vc-pAB)；U為MMAE；且「-L-U」之結構如下：
Figure 02_image001
 

          <![CDATA[<110> 中國大陸商榮昌生物製藥（煙臺）股份有限公司(REMEGEN CO., LTD.)]]>
          <![CDATA[<120> 靶向HER2之抗體-藥物結合物在治療特異性乳癌中之用途]]>
          <![CDATA[<130> CP0022-TW-0098]]>
          <![CDATA[<150> CN 202110506596.2]]>
          <![CDATA[<151> 2021-05-10]]>
          <![CDATA[<150> CN 202110189905.8]]>
          <![CDATA[<151> 2021-02-18]]>
          <![CDATA[<160> 15]]>
          <![CDATA[<170> FastSEQ for Windows Version 4.0]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 445]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Val Asn Pro Asp His Gly Asp Ser Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Tyr Leu Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
                  115                 120                 125             
          Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
              130                 135                 140                 
          Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
          145                 150                 155                 160 
          Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
                          165                 170                 175     
          Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
                      180                 185                 190         
          Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
                  195                 200                 205             
          Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
              210                 215                 220                 
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
          225                 230                 235                 240 
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
                          245                 250                 255     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
                      260                 265                 270         
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
              290                 295                 300                 
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
          305                 310                 315                 320 
          Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
                          325                 330                 335     
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
                      340                 345                 350         
          Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
                  355                 360                 365             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
              370                 375                 380                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
          385                 390                 395                 400 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
                          405                 410                 415     
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
                      420                 425                 430         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                  435                 440                 445 
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 212]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 2]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Ile Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe Ala Thr Tyr Thr Phe
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
                      100                 105                 110         
          Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
                  115                 120                 125             
          Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val
              130                 135                 140                 
          Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr
                          165                 170                 175     
          Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys
                      180                 185                 190         
          Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn
                  195                 200                 205             
          Arg Gly Glu Cys
              210         
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 3]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr
           1               5              
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 4]]>
          Val Asn Pro Asp His Gly Asp Ser
           1               5              
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          Ala Arg Asn Tyr Leu Phe Asp His
           1               5              
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Gln Asp Val Gly Thr Ala
           1               5      
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Trp Ala Ser
           1          
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          His Gln Phe Ala Thr Tyr Thr
           1               5          
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Val Asn Pro Asp His Gly Asp Ser Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Tyr Leu Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser
                  115 
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
           1               5                  10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Ile Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe Ala Thr Tyr Thr Phe
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
                      100                 105 
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Asp Tyr Tyr Ile His
           1               5  
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Arg Val Asn Pro Asp His Gly Asp Ser Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
           1               5                  10                  15      
          Asp
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Ala Arg Asn Tyr Leu Phe Asp His Trp 
           1               5                  
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala
           1               5                  10      
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 合成構築體]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Trp Ala Ser Ile Arg His Thr
           1               5
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007

Claims (28)

  1. 一種抗體-藥物結合物(ADC)在製備用於治療伴有肝轉移之乳癌患者的藥劑中之用途，其中該抗體-藥物結合物具有通式Ab-(L-U) n之結構，其中Ab表示抗Her2 (人類表皮生長因子受體2)抗體；L表示連接子；U表示結合之細胞毒性分子；且n為1至8的整數，且表示與各抗體結合之細胞毒性分子的數目，且其中： 該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區之CDR及/或該輕鏈可變區之CDR具有與維迪西妥單抗(Disitamab vedotin)相同的CDR序列； 該連接子L包含馬來醯亞胺基-己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基(mc-vc-pAB)且藉助於巰基結合與該抗體共價連接，且連接位點為該抗體之鏈間二硫鍵位點；且 該細胞毒性分子U包含MMAE (單甲基奧瑞他汀E (monomethyl auristatin E))。
  2. 一種抗體-藥物結合物(ADC)在製備用於治療無肺轉移之乳癌患者的藥劑中之用途，其中該抗體-藥物結合物具有通式Ab-(L-U) n之結構，其中Ab表示抗Her2 (人類表皮生長因子受體2)抗體；L表示連接子；U表示結合之細胞毒性分子；且n為1至8的整數，且表示與各抗體結合之細胞毒性分子的數目，且其中： 該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區之CDR及/或該輕鏈可變區之CDR具有與維迪西妥單抗相同的CDR序列； 該連接子L包含馬來醯亞胺基-己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基(mc-vc-pAB)且藉助於巰基結合與該抗體共價連接，且連接位點為該抗體之鏈間二硫鍵位點；且 該細胞毒性分子U包含MMAE (單甲基奧瑞他汀E)。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該乳癌患者對HER2表現呈陽性。
  4. 如請求項3之用途，其中自該患者之乳癌獲得的樣本為HER2陽性。
  5. 如請求項4之用途，其中自該患者之乳癌獲得的該樣本基於螢光 原位雜交(FISH)分析(FISH)及/或免疫組織化學(IHC)分析為HER2陽性。
  6. 如請求項5之用途，其中自該患者之乳癌獲得的該樣本中之HER2表現為：IHC3+；IHC2+或IHC3+；IHC2+或FISH+；IHC3+或FISH+；IHC2+及FISH+；IHC3+及FISH+；或IHC3+及FISH-或未偵測到。
  7. 如請求項1至6中任一項之用途，其中自該患者之乳癌獲得的樣本為雌激素受體(ER)陽性及/或黃體激素受體(PR)陽性；或其中自該患者之乳癌獲得的樣本為ER陰性及PR陰性。
  8. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該患者患有局部晚期或轉移性乳癌。
  9. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該患者患有IV期乳癌。
  10. 如請求項1至9中任一項之用途，其中該患者患有不可切除的乳癌。
  11. 如請求項3之用途，其中該乳癌為由組織學及/或細胞學確定的浸潤性局部晚期或轉移性乳癌且為不可切除的。
  12. 如請求項1至11中任一項之用途，其中該抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中該VH區包含：包含GYTFTDYY (SEQ ID NO:3)之胺基酸序列的HCDR1、包含VNPDHGDS (SEQ ID NO:4)之胺基酸序列的HCDR2及包含ARNYLFDH (SEQ ID NO:5)之胺基酸序列的HCDR3；且其中該VL區包含：包含QDVGTA (SEQ ID NO:6)之胺基酸序列的LCDR1、包含WAS (SEQ ID NO:7)之胺基酸序列的LCDR2及包含HQFATYT (SEQ ID NO:8)之胺基酸序列的LCDR3。
  13. 如請求項1至11中任一項之用途，其中該抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中該VH區包含：包含DYYIH (SEQ ID NO:11)之胺基酸序列的HCDR1、包含RVNPDHGDSYYNQKFKD (SEQ ID NO:12)之胺基酸序列的HCDR2及包含ARNYLFDHW (SEQ ID NO:13)之胺基酸序列的HCDR3；且其中該VL區包含：包含KASQDVGTAVA (SEQ ID NO:14)之胺基酸序列的LCDR1、包含WASIRHT (SEQ ID NO:15)之胺基酸序列的LCDR2及包含HQFATYT (SEQ ID NO:8)之胺基酸序列的LCDR3。
  14. 如請求項1至13中任一項之用途，其中該抗體為鼠類、嵌合或人類化抗體。
  15. 如請求項1至13中任一項之用途，其中該抗體包含重鏈可變(VH)區及輕鏈可變(VL)區；其中該VH區包含EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYIHWVQQAPGKGLEWMGRVNPDHGDSYYNQKFKDKATITADKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCARNYLFDHWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:9)之胺基酸序列；且其中該VL區包含DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQFATYTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:10)之胺基酸序列。
  16. 如請求項14或請求項15之用途，其中該抗體為人類IgG抗體。
  17. 如請求項16之用途，其中該抗體為人類IgG1、IgG2或IgG4抗體。
  18. 如請求項1至11中任一項之用途，其中該抗體之該重鏈之胺基酸序列以SEQ ID NO:1所示，且該抗體之該輕鏈之胺基酸序列以SEQ ID NO:2所示。
  19. 如請求項1至11中任一項之用途，其中該抗體-藥物結合物為維迪西妥單抗或其生物類似物。
  20. 如請求項1至19中任一項之用途，其中該抗體-藥物結合物之平均DAR (亦即，藥物與抗體之比率)值為2至7的任何數值。
  21. 如請求項20之用途，其中該平均DAR值為4 ± 0.5。
  22. 如請求項1至21中任一項之用途，其中該患者先前已接受化療藥物、靶向療法、免疫療法及內分泌療法中之一或多種先前治療。
  23. 如請求項22之用途，其中該患者先前已接受紫杉烷全身療法。
  24. 如請求項22之用途，其中該患者先前已接受至少一次曲妥珠單抗或其生物類似物的全身療法。
  25. 如請求項1至24中任一項之用途，其中該藥劑係經鼻內、經皮下、經皮內、經肌內或經靜脈內投與。
  26. 如請求項1至25中任一項之用途，其中該抗體-藥物結合物以每2週2.0mg/kg之劑量投與。
  27. 如請求項1至26中任一項之用途，其中該抗體-藥物結合物作為單一療法投與。
  28. 如請求項1至27中任一項之用途，其中與投與卡培他濱(capecitabine)及拉帕替尼(lapatinib)相比，向該乳癌患者投與該抗體-藥物結合物使得無進展生存期(PFS)改善。
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