TW202220699A - 靶向cd46之免疫接合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文揭示包含CD46結合域及效應劑之免疫接合物。本文進一步提供治療癌症之方法，其包含向患有癌症之個體投與包含含有CD46結合域及效應劑之免疫接合物的醫藥組合物。

Description

靶向CD46之免疫接合物及其使用方法
CD46亦稱為CD46補體調節蛋白質、分化簇46及膜輔助因子蛋白質，其係抑制性補體受體。CD46之過度表現已見於若干癌症中，諸如乳癌、大腸直腸癌、肝癌、肺癌或前列腺癌。在一些情況下，CD46之過度表現之特徵係負面預後因素。舉例而言，CD46之過度表現已與乳癌患者及卵巢癌患者中之較短無惡化時間及較短總體存活時間相關。需要用於治療癌症之靶向CD46之新療法及治療方案。
本發明提供用於治療特徵係細胞表面CD46表現之病況的免疫接合物，病況係諸如轉移性去勢抗性前列腺癌及多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，免疫接合物係以約1.0至約4.5 mg/kg、約1.0至約4.0 mg/kg、約1.0至約3.5 mg/kg、約1.0至約3.0 mg/kg、約1.0至約2.57 mg/kg、約1.0至約2.5 mg/kg、約1.0至約2.4 mg/kg、約1.5至約4.5 mg/kg、約1.5至約4.0 mg/kg、約1.5至約3.5 mg/kg、約1.5至約3.0 mg/kg、約1.5至約2.57 mg/kg、約1.5至約2.5 mg/kg、約1.5至約2.4 mg/kg、約1.5至約2.0 mg/kg、約1.8至約4.5 mg/kg、約1.8至約4.0 mg/kg、約1.8至約3.5 mg/kg、約1.8至約3.0 mg/kg、約1.8至約2.57 mg/kg、約1.8至約2.5 mg/kg、約1.8至約2.4 mg/kg或約1.8至約2.0 mg/kg之劑量投與至該人類個體。在一些實施例中，免疫接合物係以約1.5至約2.5 mg/kg之劑量投與至該人類個體。在一些實施例中，免疫接合物係以約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3.0、約3.1、約3.2、約3.3、約3.4、約3.5、約3.6、約3.7、約3.8、約3.9或約4.0 mg/kg之劑量投與至該人類個體。在一些實施例中，免疫接合物係以約1.8、約2.4或約3.2 mg/kg之劑量投與至該人類個體。在一些實施例中，免疫接合物係以約1.8 mg/kg之劑量投與至該人類個體。在一些實施例中，免疫接合物係以約2.4 mg/kg之劑量投與至該人類個體。在一些實施例中，免疫接合物係以約3.2 mg/kg之劑量投與至該人類個體。
在一些實施例中，免疫接合物係經由靜脈輸液投與至該人類個體。在一些實施例中，免疫接合物係每7日、每14日、每18日、每21日或每30日投與至該人類個體。在一些實施例中，免疫接合物係每21日投與至該人類個體。
在一些實施例中，重組抗體係與效應劑結合，其中該效應劑包含藥物(或其前藥)、肽、蛋白質、可偵測之標記、含有藥物(或其前藥)之脂質體、放射性核種、病毒粒子或螯合劑。在一些實施例中，效應物包含藥物。在一些實施例中，藥物係抗癌藥物。在一些實施例中，藥物係化療劑。在一些實施例中，藥物係微管抑制劑、DNA破壞劑或聚合酶抑制劑。在一些實施例中，藥物係微管抑制劑。在一些實施例中，微管抑制劑係澳瑞他汀(auristatin) (或其衍生物)、尾海兔素-10 (dolastatin-10) (或其衍生物)或美登素(maytansine) (或其衍生物)。在一些實施例中，微管抑制劑係單甲基澳瑞他汀F (monomethylauristatin F，MMAF)、澳瑞他汀E (auristatin E，AE)、單甲基澳瑞他汀E (monomethylauristatin E，MMAE)、纈胺酸-瓜胺酸MMAE (vcMMAE)或纈胺酸-瓜胺酸MMAF (vcMMAF)。在一些實施例中，微管抑制劑係單甲基澳瑞他汀E (MMAE)。
在一些實施例中，該效應劑與該重組抗體之比率係約3至約5。在一些實施例中，該效應劑與該重組抗體之比率係約4。
在一些實施例中，效應劑係經由連接物與該重組抗體結合。在一些實施例中，連接物係肽連接物、小分子連接物或包含肽及小分子之連接物。在一些實施例中，連接物包含馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)。
在一些實施例中，癌症係前列腺癌。在一些實施例中，前列腺癌係去勢抗性前列腺癌。在一些實施例中，癌症係多發性骨髓瘤。在一些實施例中，多發性骨髓瘤係復發或難治性多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，免疫接合物結合表現於細胞之表面上的CD46且內化至細胞中。在一些實施例中，免疫接合物係經由巨胞飲作用內化至該細胞中。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之人類個體中之癌症的方法，該方法包含向該個體投與包含以下之免疫接合物：(a)特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，及輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且該LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；及(b)經由馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)連接物與該重組抗體結合之單甲基澳瑞他汀E (MMAE)；其中該免疫接合物係以約1.0至約4.0 mg/kg之劑量投與。
在另一態樣中，本發明提供包含以下之醫藥組合物：(a)濃度係約10.0 ± 5.0 mg/mL之免疫接合物，及(b)組胺酸緩衝劑；且其中該免疫接合物包含：(a)特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，及輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且該LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；及(b)與該重組抗體結合之效應劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含約10至約30 mM組胺酸緩衝劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約10至約20 mM組胺酸緩衝劑。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含低溫保護劑。在一些實施例中，低溫保護劑係醣。在一些實施例中，低溫保護劑係蔗糖或海藻糖。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含穩定劑。在一些實施例中，穩定劑防止該重組抗體之變性、防止該等免疫接合物之凝集或二者皆有。在一些實施例中，穩定劑係聚山梨醇酯。在一些實施例中，穩定劑係聚山梨醇酯80。在一些實施例中，醫藥組合物具有約5.0至約7.0之pH。
在一些實施例中，穩定劑係聚合物。在一些實施例中，聚合物係合成或半合成聚合物。聚合物可為直鏈聚合物，諸如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。聚合物可為共聚物，諸如PVA-PEG接枝共聚物。聚合物可為離子性，諸如羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、幾丁聚醣或聚乙二醇。半合成聚合物可為非離子性聚合物，諸如HPMC、HPC或HEC。在一些實施例中，穩定劑係界面活性劑。界面活性劑可為離子性界面活性劑，諸如多庫酯鈉、月桂基硫酸鈉或聚乙亞胺，或者非離子性界面活性劑，諸如Tween類、泊洛沙姆(poloxamer)、D-α-生育酚、琥珀酸聚乙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化乙烯-聚氧化乙烯之嵌段共聚物。在一些實施例中，穩定劑係食物蛋白質、胺基酸或共聚物。在一些實施例中，穩定劑係Captisol、Monosteol、微晶纖維素及羧甲基纖維素、山梨醇或纖維素凝膠。
在一些實施例中，醫藥組合物包含緩衝劑。緩衝劑可選自乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、組胺酸、麩胺酸、磷酸鹽、Tris、甘胺酸、重碳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽或硝酸鹽。在一些實施例中，醫藥組合物包含張力調節劑。張力調節劑可選自甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖、海藻糖、氯化鈉、氯化鉀、丙三醇及甘油。在一些實施例中，醫藥組合物包含增積劑。增積劑可為糖或多元醇，其選自蔗糖、海藻糖、乳糖、山梨醇、甘露醇及丙三醇。增積劑可為胺基酸，其選自精胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、離胺酸、脯胺酸、甘胺酸、組胺酸、甲硫胺酸及丙胺酸。增積劑可為聚合物或蛋白質，其選自明膠、PVP、PLGA、PEG、葡聚糖、環糊精及衍生物、澱粉衍生物、HAS及BSA。在一些實施例中，醫藥組合物包含抗氧化劑。抗氧化劑可選自組織胺、甲硫胺酸、抗壞血酸、麩胱甘肽、維生素E或聚(乙亞胺)。在一些實施例中，醫藥組合物包含抗菌防腐劑。醫藥防腐劑可選自苯甲醇、間甲苯酚、酚及2-苯氧乙醇。在一些實施例中，醫藥組合物可包含螯合劑及/或複合劑。螯合劑可為依地酸二鈉(edetate disodium)、五乙酸二乙三胺、檸檬酸、六磷酸鹽、硫乙醇酸或鋅。
在一些實施例中，重組抗體係與效應劑結合，其中該效應劑包含藥物(或其前藥)、肽、蛋白質、可偵測之標記、含有藥物(或其前藥)之脂質體、放射性核種、病毒粒子或螯合劑。在一些實施例中，效應物包含藥物。在一些實施例中，藥物係抗癌藥物。在一些實施例中，藥物係化療劑。在一些實施例中，藥物係微管抑制劑、DNA破壞劑或聚合酶抑制劑。在一些實施例中，藥物係微管抑制劑。在一些實施例中，微管抑制劑係澳瑞他汀(或其衍生物)、尾海兔素-10 (或其衍生物)或美登素(或其衍生物)。在一些實施例中，微管抑制劑係單甲基澳瑞他汀F (MMAF)、澳瑞他汀E (AE)、單甲基澳瑞他汀E (MMAE)、纈胺酸-瓜胺酸MMAE (vcMMAE)或纈胺酸-瓜胺酸MMAF (vcMMAF)。在一些實施例中，微管抑制劑係單甲基澳瑞他汀E (MMAE)。在一些實施例中，該免疫接合物之群中的該效應劑與該重組抗體之比率係約3至約5。在一些實施例中，該免疫接合物之群中的該效應劑與該重組抗體之比率係約4。
在一些實施例中，該效應劑係經由連接物與該重組抗體結合。在一些實施例中，連接物係肽連接物、小分子連接物或包含肽及小分子之連接物。在一些實施例中，連接物包含馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含濃度係約10.0 ± 1.0 mg/mL之免疫接合物、約20 mM組胺酸緩衝劑、約8.0%蔗糖、約0.01%聚山梨醇酯80；且其中該免疫接合物包含：(a)特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，及輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且該LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；(b)經由馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)連接物與該重組抗體結合之單甲基澳瑞他汀E (MMAE)。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之人類個體中之復發性或難治性多發性骨髓瘤(RRMM)之方法，該方法包含向該個體投與特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，及輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，每一者均具有0至3處胺基酸修飾，且該LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列，每一者均具有0至3處胺基酸修飾。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之人類個體中之復發性或難治性多發性骨髓瘤(RRMM)之方法，該方法包含向該個體投與特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，及輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且該LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌之方法，該方法包含向該個體投與特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，及輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，每一者均具有0至3處胺基酸修飾，且該LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列，每一者均具有0至3處胺基酸修飾。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌之方法，該方法包含向該個體投與特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，及輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且該LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。
在一些實施例中，用於治療復發性或難治性多發性骨髓瘤或去勢抗性前列腺癌之方法的重組抗體係與效應劑結合，其中該效應劑包含藥物(或其前藥)、肽、蛋白質、可偵測之標記、含有藥物(或其前藥)之脂質體、放射性核種、病毒粒子或螯合劑。在一些實施例中，效應物包含藥物。在一些實施例中，藥物係抗癌藥物。在一些實施例中，藥物係化療劑。在一些實施例中，藥物係微管抑制劑、DNA破壞劑或聚合酶抑制劑。在一些實施例中，藥物係微管抑制劑。在一些實施例中，微管抑制劑係澳瑞他汀(或其衍生物)、尾海兔素-10 (或其衍生物)或美登素(或其衍生物)。在一些實施例中，微管抑制劑係單甲基澳瑞他汀F (MMAF)、澳瑞他汀E (AE)、單甲基澳瑞他汀E (MMAE)、纈胺酸-瓜胺酸MMAE (vcMMAE)或纈胺酸-瓜胺酸MMAF (vcMMAF)。在一些實施例中，微管抑制劑係單甲基澳瑞他汀E (MMAE)。在一些實施例中，該效應劑與該重組抗體之比率係約3至約5。在一些實施例中，該效應劑與該重組抗體之比率係約4。
在一些實施例中，用於治療復發性或難治性多發性骨髓瘤或去勢抗性前列腺癌之方法的效應劑係經由連接物與該重組抗體結合。在一些實施例中，連接物係肽連接物、小分子連接物或包含肽及小分子之連接物。在一些實施例中，連接物包含馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)。
在一些實施例中，用於治療復發性或難治性多發性骨髓瘤或去勢抗性前列腺癌之方法的重組抗體係以約1.0至約4.5 mg/kg、約1.0至約4.0 mg/kg、約1.0至約3.5 mg/kg、約1.0至約3.0 mg/kg、約1.0至約2.7 mg/kg、約1.0至約2.5 mg/kg、約1.0至約2.4 mg/kg、約1.5至約4.5 mg/kg、約1.5至約4.0 mg/kg、約1.5至約3.5 mg/kg、約1.5至約3.0 mg/kg、約1.5至約2.7 mg/kg、約1.5至約2.5 mg/kg、約1.5至約2.4 mg/kg、約1.5至約2.0 mg/kg、約1.8至約4.5 mg/kg、約1.8至約4.0 mg/kg、約1.8至約3.5 mg/kg、約1.8至約3.0 mg/kg、約1.8至約2.57 mg/kg、約1.8至約2.5 mg/kg、約1.8至約2.4 mg/kg或約1.8至約2.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，重組抗體係以約1.5至約2.5 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，重組抗體係以約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3.0、約3.1、約3.2、約3.3、約3.4、約3.5、約3.6、約3.7、約3.8、約3.9或約4.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，重組抗體係以約1.8、約2.4或約3.2 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，重組抗體係以約1.8 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，重組抗體係以約2.4 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，重組抗體係以約3.2 mg/kg之劑量投與。
在一些實施例中，用於治療復發性或難治性多發性骨髓瘤或去勢抗性前列腺癌之方法的重組抗體係經由靜脈輸液投與至該人類個體。在一些實施例中，重組抗體係每7日、每14日、每18日、每21日、每28日或每月投與至該人類個體。在一些實施例中，重組抗體係每21日投與至該人類個體。
在另一態樣中，本發明提供治療有需要之人類個體中之復發性或難治性多發性骨髓瘤(RRMM)之方法，該方法包含向該個體投與免疫接合物，其中該免疫接合物包含(i)特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，且輕鏈包含輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；抗體經由連接物與(ii)單甲基澳瑞他汀E (MMAE)結合，其中該連接物包含馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)。
在另一態樣中，本發明提供一種包含以下之免疫接合物：包含以下之重組抗體：包含SEQ ID NO: 9之第一重鏈、包含SEQ ID NO: 10之第一輕鏈、包含SEQ ID NO: 9之第二重鏈及包含SEQ ID NO: 10之第二輕鏈；及一、二、三或四對加成物；其中該一、二、三或四對加成物中之各加成物均包含經由馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)連接物與該重組抗體結合之單甲基澳瑞他汀E (MMAE)；其中該一、二、三或四對加成物中之每一者均與該重組抗體之一對半胱胺酸殘基結合，其中該等半胱胺酸殘基對係選自：第一重鏈之C219與第一輕鏈之C214；第二重鏈之C219與第二輕鏈之C214；第一重鏈之C225與第二輕鏈之C225；及第一重鏈之C228與第二輕鏈之C228。在一些實施例中，免疫接合物包含兩對該等加成物。
在另一態樣中，本發明提供包含含有以下之免疫接合物的醫藥組合物：包含以下之重組抗體：包含SEQ ID NO: 9之第一重鏈、包含SEQ ID NO: 10之第一輕鏈、包含SEQ ID NO: 9之第二重鏈及包含SEQ ID NO: 10之第二輕鏈；及一、二、三或四對加成物；其中該一、二、三或四對加成物中之各加成物均包含經由馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)連接物與該重組抗體結合之單甲基澳瑞他汀E (MMAE)；其中該一、二、三或四對加成物中之每一者均與該重組抗體之一對半胱胺酸殘基結合，其中該等半胱胺酸殘基對係選自：第一重鏈之C219與第一輕鏈之C214；第二重鏈之C219與第二輕鏈之C214；第一重鏈之C225與第二輕鏈之C225；及第一重鏈之C228與第二輕鏈之C228；免疫接合物之濃度係約10.0 ± 1.0 mg/mL，約20 mM pH 6.0之組胺酸緩衝劑、約8.0%蔗糖及約0.01%聚山梨醇酯80。
在另一態樣中，本發明提供包含以下之醫藥組合物：濃度係約10.0 ± 1.0 mg/mL之免疫接合物、約20 mM組胺酸緩衝劑、約8.0%蔗糖、約0.01%聚山梨醇酯80；且其中該免疫接合物包含：(a)特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，及輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且該LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；及(b)經由馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)連接物與該重組抗體結合之單甲基澳瑞他汀E (MMAE)。
在另一態樣中，本發明提供包含以下之醫藥組合物：免疫接合物、醫藥學上可接受之緩衝劑及醫藥學上可接受之穩定劑；其中該免疫接合物包含(a)特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，及輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且該LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；(b)與該重組抗體結合之效應劑。在一些實施例中，醫藥組合物具有約5.0至約7.0之pH。在一些實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受之緩衝劑；其中緩衝劑包含檸檬酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、胺丁三醇、組胺酸、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽或α-酮戊二酸。在一些實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受之緩衝劑；其中緩衝劑包含約10 mM至約30 mM組胺酸，且pH係約5至約7。在一些實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受之緩衝劑；其中緩衝劑包含檸檬酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、胺丁三醇、組胺酸、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽或α-酮戊二酸；其中緩衝劑包含約20 mM組胺酸，且pH係約6.0。在一些實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受之穩定劑；其中穩定劑防止該重組抗體之變性、防止該等免疫接合物之凝集或二者皆有。在一些實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受之穩定劑；其中穩定劑包含非離子性界面活性劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受之穩定劑；其中穩定劑包含聚山梨醇酯。在一些實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受之穩定劑；其中穩定劑包含約0.01%聚山梨醇酯-80。在一些實施例中，包含免疫接合物、醫藥學上可接受之緩衝劑及醫藥學上可接受之穩定劑的醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之低溫保護劑。在一些實施例中，包含免疫接合物、醫藥學上可接受之緩衝劑及醫藥學上可接受之穩定劑的醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之低溫保護劑；其中低溫保護劑包含醣。在一些實施例中，包含免疫接合物、醫藥學上可接受之緩衝劑及醫藥學上可接受之穩定劑的醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之低溫保護劑；其中低溫保護劑包含含有約6%至約10%蔗糖或海藻糖之醣。在一些實施例中，包含免疫接合物、醫藥學上可接受之緩衝劑及醫藥學上可接受之穩定劑的醫藥組合物進一步包含醫藥學上可接受之低溫保護劑；其中低溫保護劑係約8.0%蔗糖。
在一些實施例中，醫藥組合物包含免疫接合物、醫藥學上可接受之緩衝劑及醫藥學上可接受之穩定劑；其中該免疫接合物包含(a)特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，及輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且該LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；(b)與該重組抗體結合之效應劑；其中該重組抗體係與效應劑結合，其中該效應劑包含藥物(或其前藥)、肽、蛋白質、可偵測之標記、含有藥物(或其前藥)之脂質體、放射性核種、病毒粒子或螯合劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含效應劑；其中該效應劑包含藥物。在一些實施例中，醫藥組合物包含效應劑；其中該效應劑包含抗癌藥物。在一些實施例中，醫藥組合物包含藥物；其中該藥物係化療劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含藥物；其中該藥物係微管抑制劑、DNA破壞劑或聚合酶抑制劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含藥物，即微管抑制劑；其中該微管抑制劑係澳瑞他汀(或其衍生物)、尾海兔素-10 (或其衍生物)或美登素(或其衍生物)。在一些實施例中，醫藥組合物包含藥物，即微管抑制劑；其中該微管抑制劑係單甲基澳瑞他汀F (MMAF)、澳瑞他汀E (AE)、單甲基澳瑞他汀E (MMAE)、纈胺酸-瓜胺酸MMAE (vcMMAE)或纈胺酸-瓜胺酸MMAF (vcMMAF)。在一些實施例中，醫藥組合物包含如上文所描述之包含重組抗體及效應劑之免疫接合物；其中免疫接合物之群中之該效應劑與該重組抗體之比率係約3至約5。在一些實施例中，醫藥組合物包含如上文所描述之包含重組抗體及效應劑之免疫接合物；其中免疫接合物之群中之該效應劑與該重組抗體之比率係約4。在一些實施例中，醫藥組合物包含如上文所描述之包含重組抗體及效應劑之免疫接合物；其中該效應劑係經由連接物與該重組抗體結合。在一些實施例中，醫藥組合物包含如上文所描述之經由連接物與重組抗體結合之效應劑；其中該連接物係肽連接物、小分子連接物或包含肽及小分子之連接物。在一些實施例中，醫藥組合物包含如上文所描述之經由連接物與重組抗體結合之效應劑；其中該連接物包含馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)。 在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之人類個體中包含表現CD46之細胞的癌症之方法，該方法包含向該個體投與包含重組抗體之免疫接合物，抗體包含：包含SEQ ID NO: 9之第一重鏈、包含SEQ ID NO: 10之第一輕鏈、包含SEQ ID NO: 9之第二重鏈及包含SEQ ID NO: 10之第二輕鏈；及一、二、三或四對加成物；其中該一、二、三或四對加成物中之各加成物均包含經由馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)連接物與該重組抗體結合之單甲基澳瑞他汀E (MMAE)；其中該一、二、三或四對加成物中之每一者均與該重組抗體之一對半胱胺酸殘基結合；其中該等半胱胺酸殘基對係選自：第一重鏈之C219與第一輕鏈之C214；第二重鏈之C219與第二輕鏈之C214；第一重鏈之C225與第二輕鏈之C225；及第一重鏈之C228與第二輕鏈之C228。在一些實施例中，提供治療癌症之方法；其中該癌症係復發性或難治性多發性骨髓瘤(RRMM)。在一些實施例中，提供治療癌症之方法；其中該癌症係轉移性去勢抗性前列腺癌(mCRPC)。在一些實施例中，治療癌症之方法包含將免疫接合物投與至個體；其中該免疫接合物包含兩對該等加成物。在一些實施例中，如上文所描述之治療癌症之方法進一步包含偵測該細胞中之該CD46。在一些實施例中，如上文所描述之治療癌症之方法進一步包含偵測該細胞中之該CD46；其中該偵測包含免疫螢光顯微術或免疫組織化學法。在一些實施例中，如上文所描述之治療癌症之方法進一步包含偵測該細胞中之該CD46；其中該偵測包含流式細胞分析術。在一些實施例中，如上文所描述之治療癌症之方法進一步包含偵測該細胞中之該CD46；其中該偵測包含偵測染色體位置1q21之擴增。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療癌症之方法，其中免疫接合物係經由靜脈輸液投與至人類個體。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療癌症之方法，其中免疫接合物係每7日、每14日、每18日、每21日或每30日投與至人類個體。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療癌症之方法，其中免疫接合物係在至少三個週期內每21日投與至人類個體。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療癌症之方法，其中免疫接合物係以約1.2至約3.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療癌症之方法，其中重組抗體係以約1.8、約2.4、約2.7或約3.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療癌症之方法，其中以kg為單位之有需要之人類個體的重量係：若該人類個體之實際體重小於該個體經調整之體重，則係該人類個體之實際體重；若該人類個體之實際體重大於或等於該個體經調整之體重且該人類個體經調整之體重小於100 kg，則係該人類個體經調整之體重；或若該人類個體經調整之體重大於或等於100 kg，則係100 kg。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療癌症之方法，其中以kg為單位之有需要之人類個體的重量係實際體重。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療癌症之方法，其中以kg為單位之有需要之人類個體的重量係經調整之體重。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌的方法，該方法包含向該個體投與包含以下之免疫接合物：(i)特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，且輕鏈包含輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；抗體經由連接物與(ii)單甲基澳瑞他汀E (MMAE)結合；其中該連接物包含馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)；其中該免疫接合物係以約1.2至約3.0 mg/kg之劑量投與。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之人類個體中之復發性或難治性多發性骨髓瘤之方法，該方法包含向該個體投與包含以下之免疫接合物：(i)特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，且輕鏈包含輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；抗體經由連接物與(ii)單甲基澳瑞他汀E (MMAE)結合，其中該連接物包含馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)；其中該免疫接合物係以約1.8至約3.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供治療人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌之方法或治療人類個體中之復發性或難治性多發性骨髓瘤之方法；其中以kg為單位之該人類個體經計算之重量係：若該人類個體之實際體重小於該個體經調整之體重，則係該人類個體之實際體重；若該人類個體之實際體重大於或等於該個體經調整之體重且該人類個體經調整之體重小於100 kg，則係該人類個體經調整之體重；或若該人類個體經調整之體重大於或等於100 kg，則係100 kg。在一些實施例中，提供治療人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌之方法或治療人類個體中之復發性或難治性多發性骨髓瘤之方法；其中以kg為單位之該人類個體經計算之重量係經調整之體重。在一些實施例中，提供治療人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌之方法或治療人類個體中之復發性或難治性多發性骨髓瘤之方法；其中以kg為單位之該人類個體之重量係實際體重。
在一些實施例中，治療人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌之方法或治療人類個體中之復發性或難治性多發性骨髓瘤之方法進一步包含偵測該細胞中之該CD46。在一些實施例中，治療人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌之方法或治療人類個體中之復發性或難治性多發性骨髓瘤之方法進一步包含偵測該細胞中之該CD46；其中該偵測包含免疫螢光顯微術或免疫組織化學法。在一些實施例中，治療人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌之方法或治療人類個體中之復發性或難治性多發性骨髓瘤之方法進一步包含偵測該細胞中之該CD46；其中該偵測包含流式細胞分析術。在一些實施例中，治療人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌之方法或治療人類個體中之復發性或難治性多發性骨髓瘤之方法進一步包含偵測該細胞中之該CD46；其中該偵測包含偵測染色體位置1q21之擴增。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌之方法或治療人類個體中之復發性或難治性多發性骨髓瘤之方法；其中免疫接合物係經由靜脈輸液投與至該人類個體。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌之方法或治療人類個體中之復發性或難治性多發性骨髓瘤之方法；其中免疫接合物係每7日、每14日、每18日、每21日或每30日投與至該人類個體。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌之方法或治療人類個體中之復發性或難治性多發性骨髓瘤之方法；其中免疫接合物係在至少三個週期內每21日投與至該人類個體。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之人類個體中之癌症的方法，該方法包含向該人類個體投與包含以下之免疫接合物：特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，及輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且該LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；與該重組抗體結合之效應劑；且其中該免疫調節劑係以約1.0至約5.0 mg/kg之劑量投與或以約1.0至約4.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供治療癌症之方法；其中該癌症係前列腺癌。在一些實施例中，提供治療前列腺癌之方法；其中該前列腺癌係轉移性去勢抗性前列腺癌。在一些實施例中，提供治療癌症之方法；其中該癌症係多發性骨髓瘤。在一些實施例中，提供治療多發性骨髓瘤之方法；其中多發性骨髓瘤係復發性或難治性多發性骨髓瘤。在一些實施例中，如上文所描述之治療癌症之方法進一步包含偵測該癌症之細胞中之CD46表現。在一些實施例中，如上文所描述之治療癌症之方法進一步包含偵測該癌症之細胞中之CD46表現，其中該偵測包含免疫螢光顯微術或免疫組織化學法。在一些實施例中，如上文所描述之治療癌症之方法進一步包含偵測該癌症之細胞中之CD46表現，其中該偵測包含流式細胞分析術。在一些實施例中，如上文所描述之治療癌症之方法進一步包含偵測該癌症之細胞中之CD46表現，其中該偵測包含偵測染色體位置1q21之擴增。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療癌症之方法；其中該癌症具有高於來自該個體或來自健康個體之相同組織類型之非癌性組織的CD46表現。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療癌症之方法；其中該癌症包含染色體帶1q21之拷貝數增加。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療癌症之方法；其中免疫接合物係以約1.0至約4.5 mg/kg、約1.0至約4.0 mg/kg、約1.0至約3.5 mg/kg、約1.0至約3.0 mg/kg、約1.0至約2.7 mg/kg、約1.0至約2.5 mg/kg、約1.0至約2.4 mg/kg、約1.5至約4.5 mg/kg、約1.5至約4.0 mg/kg、約1.5至約3.5 mg/kg、約1.5至約3.0 mg/kg、約1.5至約2.7 mg/kg、約1.5至約2.5 mg/kg、約1.5至約2.4 mg/kg、約1.5至約2.0 mg/kg、約1.8至約4.5 mg/kg、約1.8至約4.0 mg/kg、約1.8至約3.5 mg/kg、約1.8至約3.0 mg/kg、約1.8至約2.7 mg/kg、約1.8至約2.5 mg/kg、約1.8至約2.4 mg/kg或約1.8至約2.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療癌症之方法；其中免疫接合物係以約1.2至約3.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療癌症之方法；其中免疫接合物係以約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3.0、約3.1、約3.2、約3.3、約3.4、約3.5、約3.6、約3.7、約3.8、約3.9或約4.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療癌症之方法；其中免疫接合物係以約1.8、約2.4、約2.7或約3.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療癌症之方法；其中免疫接合物係以約1.8 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療癌症之方法；其中免疫接合物係以約2.4 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療癌症之方法；其中免疫接合物係以約2.7 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療癌症之方法；其中免疫接合物係以約3.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療人類個體中之癌症的方法；其中以kg為單位之該人類個體的重量係：若該人類個體之實際體重小於該個體經調整之體重，則係該人類個體之實際體重；若該人類個體之實際體重大於或等於該個體經調整之體重且該人類個體經調整之體重小於100 kg，則係該人類個體經調整之體重；或若該人類個體經調整之體重大於或等於100 kg，則係100 kg。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療人類個體中之癌症的方法；其中以kg為單位之該人類個體之重量係實際體重。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療人類個體中之癌症的方法；其中以kg為單位之該人類個體之重量係經調整之體重。在一些實施例中，提供治療人類個體中之癌症的方法，該方法包含向該人類個體投與如上文所描述之包含重組抗體的免疫接合物；其中重組抗體係經由靜脈輸液投與至該人類個體。在一些實施例中，提供治療人類個體中之癌症的方法，該方法包含向該人類個體投與如上文所描述之包含重組抗體的免疫接合物；其中重組抗體係每7日、每14日、每18日、每21日或每30日投與至該人類個體。在一些實施例中，提供治療人類個體中之癌症的方法，該方法包含向該人類個體投與如上文所描述之包含重組抗體的免疫接合物；其中重組抗體係在至少三個週期內每21日投與至該人類個體。在一些實施例中，提供治療人類個體中之癌症的方法，該方法包含向該人類個體投與如上文所描述之包含效應劑的免疫接合物；其中該效應劑包含藥物(或其前藥)、肽、蛋白質、可偵測之標記、含有藥物(或其前藥)之脂質體、放射性核種、病毒粒子或螯合劑。在一些實施例中，提供治療人類個體中之癌症的方法，該方法包含向該人類個體投與如上文所描述之包含效應劑的免疫接合物；其中該效應劑包含藥物。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療人類個體中之癌症的方法；其中效應劑包含抗癌藥物。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療人類個體中之癌症的方法；其中效應劑包含藥物；其中該藥物係化療劑。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療人類個體中之癌症的方法；其中效應劑包含藥物；其中該藥物係微管抑制劑、DNA破壞劑或聚合酶抑制劑。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療人類個體中之癌症的方法；其中效應劑包含藥物；其中該藥物係微管抑制劑。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療人類個體中之癌症的方法；其中微管抑制劑係澳瑞他汀(或其衍生物)、尾海兔素-10 (或其衍生物)或美登素(或其衍生物)。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療人類個體中之癌症的方法；其中微管抑制劑係單甲基澳瑞他汀F (MMAF)、澳瑞他汀E (AE)、單甲基澳瑞他汀E (MMAE)、纈胺酸-瓜胺酸MMAE (vcMMAE)或纈胺酸-瓜胺酸MMAF (vcMMAF)。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療人類個體中之癌症的方法；其中微管抑制劑係單甲基澳瑞他汀E (MMAE)。在一些實施例中，提供治療人類個體中之癌症的方法，該方法包含向該人類個體投與如上文所描述包含效應劑及重組抗體之免疫接合物；其中該效應劑與該重組抗體之比率係約3至約5。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療人類個體中之癌症的方法；其中該效應劑與該重組抗體之比率係約4。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療人類個體中之癌症的方法；其中該效應劑係經由連接物與該重組抗體結合。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療人類個體中之癌症的方法；其中該連接物係肽連接物、小分子連接物或包含肽及小分子之連接物。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療人類個體中之癌症的方法；其中該連接物包含馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療人類個體中之癌症的方法；其中該免疫接合物結合表現於細胞之表面上的CD46且內化至該細胞中。在一些實施例中，提供如上文所描述之治療人類個體中之癌症的方法；其中該免疫接合物係經由巨胞飲作用內化至該細胞中。
在另一態樣中，本發明提供一種包含以下之免疫接合物：包含以下之重組抗體：包含SEQ ID NO: 9之第一重鏈、包含SEQ ID NO: 10之第一輕鏈、包含SEQ ID NO: 9之第二重鏈及包含SEQ ID NO: 10之第二輕鏈；及一、二、三或四對加成物；其中該一、二、三或四對加成物中之各加成物均包含經由馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)連接物與該重組抗體結合之單甲基澳瑞他汀E (MMAE)；其中該一、二、三或四對加成物中之每一者均與該重組抗體之一對半胱胺酸殘基結合，其中該等半胱胺酸殘基對係選自：第一重鏈之C219與第一輕鏈之C214、第二重鏈之C219與第二輕鏈之C214、第一重鏈之C225與第二輕鏈之C225及第一重鏈之C228與第二輕鏈之C228；其用於治療人類個體中包含表現CD46之細胞的癌症。在一些實施例中，提供如上文所描述用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物，其中該癌症係復發性或難治性多發性骨髓瘤(RRMM)。在一些實施例中，提供如上文所描述用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物，其中該癌症係轉移性去勢抗性前列腺癌(mCRPC)。在一些實施例中，提供如上文所描述用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物，其中該免疫接合物包含兩對該等加成物。在一些實施例中，提供如上文所描述用於治療包含表現CD46之細胞之人類個體中之癌症的免疫接合物，其中該細胞包含如藉由免疫螢光顯微術或免疫組織化學法所測定之CD46。在一些實施例中，提供如上文所描述用於治療包含表現CD46之細胞之人類個體中之癌症的免疫接合物，其中該細胞包含如藉由流式細胞分析術所測定之CD46。在一些實施例中，提供如上文所描述用於治療包含表現CD46之細胞之人類個體中之癌症的免疫接合物，其中該細胞包含染色體位置1q21之擴增。在一些實施例中，提供如上文所描述用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物，其中該免疫接合物經調配用於靜脈輸液。在一些實施例中，提供如上文所描述用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物，其中該免疫接合物係每7日、每14日、每18日、每21日、每28日或每月投與至該人類個體。在一些實施例中，提供如上文所描述用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物，其中該免疫接合物係每21日投與至該人類個體。在一些實施例中，提供如上文所描述用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物，其中該免疫接合物係以約1.2至約3.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供如上文所描述用於治療人類個體中之癌症的包含重組抗體之免疫接合物，其中該重組抗體係以約1.8、約2.4、約2.7或約3.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供如上文所描述用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中以kg為單位之該人類個體的重量係：若該人類個體之實際體重小於該個體經調整之體重，則係該人類個體之實際體重；若該人類個體之實際體重大於或等於該個體經調整之體重且該人類個體經調整之體重小於100 kg，則係該人類個體經調整之體重；或若該人類個體經調整之體重大於或等於100 kg，則係100 kg。在一些實施例中，提供如上文所描述用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中以kg為單位之該人類個體之重量係實際體重。在一些實施例中，提供如上文所描述用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中以kg為單位之該人類個體之重量係經調整之體重。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療有需要之人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌的免疫接合物，其包含(i)特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，且輕鏈包含輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；抗體經由連接物與(ii)單甲基澳瑞他汀E (MMAE)結合，其中該連接物包含馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)，其中該免疫接合物係以約1.2至約3.0 mg/kg之劑量投與。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療有需要之人類個體中之難治性多發性骨髓瘤的免疫接合物，其包含(i)特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，且輕鏈包含輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；抗體經由連接物與(ii)單甲基澳瑞他汀E (MMAE)結合，其中該連接物包含馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)，其中該免疫接合物係以約1.8至約3.0 mg/kg之劑量投與。
在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌或用於治療人類個體中之難治性多發性骨髓瘤的免疫接合物，其中以kg為單位之該人類個體經計算之重量係：若該人類個體之實際體重小於該個體經調整之體重，則係該人類個體之實際體重；若該人類個體之實際體重大於或等於該個體經調整之體重且該人類個體經調整之體重小於100 kg，則係該人類個體經調整之體重；或若該人類個體經調整之體重大於或等於100 kg，則係100 kg。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌或用於治療人類個體中之難治性多發性骨髓瘤的免疫接合物，其中以kg為單位之該人類個體之重量係實際體重。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌或用於治療人類個體中之難治性多發性骨髓瘤的免疫接合物，其中以kg為單位之該人類個體之重量係經調整之體重。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌或用於治療人類個體中之難治性多發性骨髓瘤的免疫接合物，癌症包含一種細胞；其中該細胞包含如藉由免疫螢光顯微術或免疫組織化學法所測定之CD46。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌或用於治療人類個體中之難治性多發性骨髓瘤的免疫接合物，癌症包含一種細胞；其中該細胞包含如藉由流式細胞分析術所測定之CD46。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌或用於治療人類個體中之難治性多發性骨髓瘤的免疫接合物，癌症包含一種細胞；其中該細胞包含染色體位置1q21之擴增。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌或用於治療人類個體中之難治性多發性骨髓瘤的免疫接合物；其中該免疫接合物經調配用於靜脈輸液。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌或用於治療人類個體中之難治性多發性骨髓瘤的免疫接合物；其中該免疫接合物係每7日、每14日、每18日、每21日、每28日或每月投與至該人類個體。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌或用於治療人類個體中之難治性多發性骨髓瘤的免疫接合物；其中該免疫接合物係在至少三個週期內每21日投與至該人類個體。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療有需要之人類個體中之癌症的免疫接合物，免疫接合物包含：(a)特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，及輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且該LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；(b)與該重組抗體結合之效應劑；且其中該免疫接合物係以約1.0至約5.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中該癌症係前列腺癌。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中該前列腺癌係轉移性去勢抗性前列腺癌。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中該癌症係多發性骨髓瘤。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之多發性骨髓瘤的免疫接合物；其中該多發性骨髓瘤係復發性或難治性多發性骨髓瘤。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中該癌症包含如藉由免疫螢光顯微術或免疫組織化學法所測定表現CD46之細胞。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中該癌症包含如藉由流式細胞分析術所測定表現CD46之細胞。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中該癌症包含染色體位置1q21之擴增。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中該癌症具有高於來自該個體或來自健康個體之相同組織類型之非癌性組織的CD46表現。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中該免疫接合物係以約1.0至約4.5 mg/kg、約1.0至約4.0 mg/kg、約1.0至約3.5 mg/kg、約1.0至約3.0 mg/kg、約1.0至約2.7 mg/kg、約1.0至約2.5 mg/kg、約1.0至約2.4 mg/kg、約1.5至約4.5 mg/kg、約1.5至約4.0 mg/kg、約1.5至約3.5 mg/kg、約1.5至約3.0 mg/kg、約1.5至約2.7 mg/kg、約1.5至約2.5 mg/kg、約1.5至約2.4 mg/kg、約1.5至約2.0 mg/kg、約1.8至約4.5 mg/kg、約1.8至約4.0 mg/kg、約1.8至約3.5 mg/kg、約1.8至約3.0 mg/kg、約1.8至約2.7 mg/kg、約1.8至約2.5 mg/kg、約1.8至約2.4 mg/kg或約1.8至約2.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中該免疫接合物係以約1.2至約3.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中該免疫接合物係以約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3.0、約3.1、約3.2、約3.3、約3.4、約3.5、約3.6、約3.7、約3.8、約3.9或約4.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中該免疫接合物係以約1.8、約2.4、約2.7或約3.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中該免疫接合物係以約1.8、約2.4、約2.7或約3.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中該免疫接合物係以約1.8 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中該免疫接合物係以約2.4 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中該免疫接合物係以約2.7 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中該免疫接合物係以約3.0 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中以kg為單位之該人類個體的重量係：若該人類個體之實際體重小於該個體經調整之體重，則係該人類個體之實際體重；若該人類個體之實際體重大於或等於該個體經調整之體重且該人類個體經調整之體重小於100 kg，則係該人類個體經調整之體重；或若該人類個體經調整之體重大於或等於100 kg，則係100 kg。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中以kg為單位之該人類個體之重量係實際體重。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的免疫接合物；其中以kg為單位之該人類個體之重量係經調整之體重。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的包含重組抗體之免疫接合物；其中該重組抗體經調配用於靜脈輸液。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的包含重組抗體之免疫接合物；其中該重組抗體係每7日、每14日、每18日、每21日或每30日投與至該人類個體。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的包含重組抗體之免疫接合物；其中該重組抗體係每21日投與至該人類個體。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的包含效應劑之免疫接合物；其中該效應劑包含藥物(或其前藥)、肽、蛋白質、可偵測之標記、含有藥物(或其前藥)之脂質體、放射性核種、病毒粒子或螯合劑。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的包含效應劑之免疫接合物；其中該效應劑包含藥物。在一些實施例中，提供用於治療人類個體中之癌症的包含效應劑之免疫接合物；其中該效應劑包含抗癌藥物。在一些實施例中，提供包含效應劑之免疫接合物；其中該效應劑包含化療劑。在一些實施例中，提供包含效應劑之免疫接合物；其中該效應劑包含藥物；其中該藥物係微管抑制劑、DNA破壞劑或聚合酶抑制劑。在一些實施例中，提供包含微管抑制劑之免疫接合物，其中該微管抑制劑係澳瑞他汀(或其衍生物)、尾海兔素-10 (或其衍生物)或美登素(或其衍生物)。在一些實施例中，提供包含微管抑制劑之免疫接合物，其中該微管抑制劑係單甲基澳瑞他汀F (MMAF)、澳瑞他汀E (AE)、單甲基澳瑞他汀E (MMAE)、纈胺酸-瓜胺酸MMAE (vcMMAE)或纈胺酸-瓜胺酸MMAF (vcMMAF)。在一些實施例中，提供包含效應劑之免疫接合物；其中該效應劑包含藥物；其中該藥物係微管抑制劑，其中該微管抑制劑係單甲基澳瑞他汀E (MMAE)。在一些實施例中，提供包含效應劑及重組抗體之免疫接合物；其中該效應劑與該重組抗體之比率係約3至約5。在一些實施例中，提供包含效應劑及重組抗體之免疫接合物；其中該效應劑與該重組抗體之比率係約4。在一些實施例中，提供包含效應劑及重組抗體之免疫接合物；其中該效應劑係經由連接物與該重組抗體結合。在一些實施例中，免疫接合物包含經由連接物與重組抗體結合之效應劑；其中該連接物係肽連接物、小分子連接物或包含肽及小分子之連接物。在一些實施例中，免疫接合物包含經由連接物與重組抗體結合之效應劑；其中該連接物包含馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)。在一些實施例中，提供包含效應劑及重組抗體之免疫接合物；其中該免疫接合物結合表現於細胞之表面上的CD46且內化至該細胞中。在一些實施例中，提供包含效應劑及重組抗體之免疫接合物；其中該免疫接合物係經由巨胞飲作用內化至該細胞中。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療有需要之人類個體中之轉移性去勢抗性前列腺癌的醫藥調配物，其包含濃度係約10.0 ± 1.0 mg/mL之免疫接合物、約20 mM組胺酸緩衝劑、約8.0%蔗糖、約0.01%聚山梨醇酯80；且其中該免疫接合物包含：包含以下之重組抗體：包含SEQ ID NO: 9之第一重鏈、包含SEQ ID NO: 10之第一輕鏈、包含SEQ ID NO: 9之第二重鏈及包含SEQ ID NO: 10之第二輕鏈；及一、二、三或四對加成物；其中該一、二、三或四對加成物中之各加成物均包含經由馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)連接物與該重組抗體結合之單甲基澳瑞他汀E (MMAE)；其中該一、二、三或四對加成物中之每一者均與該重組抗體之一對半胱胺酸殘基結合，其中該等半胱胺酸殘基對係選自：第一重鏈之C219與第一輕鏈之C214；第二重鏈之C219與第二輕鏈之C214；第一重鏈之C225與第二輕鏈之C225；及第一重鏈之C228與第二輕鏈之C228。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療有需要之人類個體中之難治性多發性骨髓瘤的醫藥調配物，其包含濃度係約10.0 ± 1.0 mg/mL之免疫接合物、約20 mM組胺酸緩衝劑、約8.0%蔗糖、約0.01%聚山梨醇酯80；且其中該免疫接合物包含：包含以下之重組抗體：包含SEQ ID NO: 9之第一重鏈、包含SEQ ID NO: 10之第一輕鏈、包含SEQ ID NO: 9之第二重鏈及包含SEQ ID NO: 10之第二輕鏈；及一、二、三或四對加成物；其中該一、二、三或四對加成物中之各加成物均包含經由馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)連接物與該重組抗體結合之單甲基澳瑞他汀E (MMAE)；其中該一、二、三或四對加成物中之每一者均與該重組抗體之一對半胱胺酸殘基結合，其中該等半胱胺酸殘基對係選自：第一重鏈之C219與第一輕鏈之C214；第二重鏈之C219與第二輕鏈之C214；第一重鏈之C225與第二輕鏈之C225；及第一重鏈之C228與第二輕鏈之C228。
交叉參考
本申請案要求2020年8月7日申請之美國臨時申請案第63/062,740號之權益；其係以全文引用方式併入本文中。
CD46亦稱為CD46補體調節蛋白質、分化簇46及膜輔助因子蛋白質，其係抑制性補體受體。CD46之過度表現已見於若干癌症中，諸如乳癌、大腸直腸癌、肝癌、肺癌或前列腺癌。在一些情況下，CD46之過度表現之特徵係負面預後因素。舉例而言，CD46之過度表現已與乳癌患者及卵巢癌患者中之較短無惡化時間及較短總體存活時間相關。本文提供用於治療癌症之靶向CD46的抗體及免疫接合物。本文進一步提供特定給藥及投與方案，其用於將靶向CD46之抗體及免疫接合物投與至有需要之人類個體。本文進一步提供用於投與至有需要之個體的靶向CD46之抗體及免疫接合物之調配物，其提供例如足夠穩定性、低溫保護等。 定義
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與所主張之主題所屬領域中之技術者通常所理解相同之含義。應理解，前述一般描述及以下詳細描述僅係例示性及解釋性的且不限制所主張之任何主題。本文所用之章節標題僅出於組織目的而不應被視為限制所述主題。在本申請案中，除非另外特定陳述，否則單數之使用包括複數。應注意，除非上下文另外明確規定，否則如說明書及所附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數指示物。在本申請案中，除非另外陳述，否則「或」之使用意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及諸如「包括(include/includes/included)」之其他形式的使用不為限制性的。
如本文所用，範圍及量可以「約」特定值或範圍表示。約亦包括準確量。因此，「約5 µL」意謂「約5 µL」以及「5 µL」。一般而言，術語「約」包括預期在實驗誤差內的量。
術語「抗體」與「免疫球蛋白」在本文中可互換使用且以最廣義使用且涵蓋完全組裝之抗體、可結合抗原之抗體片段(例如Fab、F(ab')2、Fv、單鏈抗體(scFv))、雙體(diabodies)、抗體嵌合體、雜合抗體、雙特異性抗體及類似抗體。
術語「單株抗體」與「mAb」在本文中可互換使用且係指獲自實質上同質抗體群的抗體，亦即，除可能少量存在之可能天然發生之突變外，抗體群之個別抗體係相同的。
術語「天然抗體」及「天然免疫球蛋白」係約150,000道爾頓之異四聚體醣蛋白，其由兩條相同輕(L)鏈及兩條相同重(H)鏈組成。每條輕鏈藉由一個共價雙硫鍵連接至重鏈，而在不同免疫球蛋白同型之重鏈中雙硫鍵聯數目不同。每條重鏈及輕鏈亦具有有規律間隔之鏈內雙硫橋鍵。各重鏈在一端具有可變域(VH)接著多個恆定域。每條輕鏈在一端具有可變域(VL)且在其另一端具有恆定域；輕鏈之恆定域係與重鏈之第一恆定域對齊，且輕鏈可變域係與重鏈之可變域對齊。咸信特定胺基酸殘基形成輕鏈可變域與重鏈可變域之間的介面。
如本文所用之術語「高度可變區」係指負責結合抗原之抗體的胺基酸殘基。高度可變區包含來自「互補性決定區」或「CDR」之胺基酸殘基(亦即，輕鏈可變域中之殘基24-34 (L1)、50-56 (L2)及89-97 (L3)及重鏈可變域中之31-35 (H1)、50-65 (H2)及95-102 (H3)；Kabat等人. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest第五版, U.S. Department of Health and Human Services, NIH出版第91-3242號(在本文中稱為「Kabat等人」)及/或來自「高度可變環」之彼等殘基(亦即，輕鏈可變域中之殘基26-32 (L1)、50-52 (L2)及91-96 (L3)及重鏈可變域中之(H1)、53-55 (H2)及96-101 (13)；Chothia及Lesk, (1987) J. Mol. Biol., 196:901-917)。「構架」或「FR」殘基係除如本文所相信之高度可變區殘基以外之彼等可變域殘基。
在一些情況下，抗體之CDR係根據以下確定：(i) Kabat編號系統，Kabat等人. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest第五版, U.S. Department of Health and Human Services, NIH出版第91-3242號；或(ii) Chothia編號體系，其在本文中將稱為「Chothia CDR」 (參見例如，Chothia及Lesk, 1987, J. Mol. Biol., 196:901-917；Al-Lazikani等人, 1997, J. Mol. Biol., 273 :927-948；Chothia等人, 1992, J. Mol. Biol., 227:799-817；Tramontano A等人, 1990, J. Mol. Biol. 215(1): 175-82；及美國專利第7,709,226號)；或(iii) ImMunoGeneTics (IMGT)編號系統，例如，如Lefranc, M.-P., 1999, The Immunologist, 7: 132-136及Lefranc, M.-P.等人, 1999, Nucleic Acids Res., 27:209-212 (「IMGT CDR」)中所描述；或(iv) MacCallum等人, 1996, J. Mol. Biol., 262:732-745。亦參見例如，Martin, A., 「Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains,」 in Antibody Engineering, Kontermann及Diibel編, 第31章, 第422-439頁, Springer- Verlag, Berlin (2001)。
關於卡巴特編號系統，抗體重鏈分子中之CDR通常存在於胺基酸位置31至35處，其視情況可包括35 (在卡巴特編號體係中稱為35A及35B) (CDRl)、胺基酸位置50至65 (CDR2)及胺基酸位置95至102 (CDR3)後之一或兩個其他胺基酸。使用卡巴特編號系統，抗體輕鏈分子中之CDR通常存在於胺基酸位置24至34 (CDRl)、胺基酸位置50至56 (CDR2)及胺基酸位置89至97 (CDR3)處。如熟習此項技術者所熟知，使用卡巴特編號系統，抗體可變域之實際線性胺基酸序列可因FR及/或CDR之縮短或延長而含有較少或其他胺基酸，且因而，胺基酸之卡巴特編號未必與其線性胺基酸編號相同。
如本文所用，術語「抗原結合位點」係指抗原結合分子以特異性方式與抗原性決定物結合之部分。更特定而言，術語「抗原結合位點」係指包含以特異性方式與抗原之部分或整體結合且與抗原之部分或整體互補之區域的抗體之部分。當抗原較大時，抗原結合分子可僅與抗原之特定部分結合，該部分稱為抗原決定基。抗原結合位點可由例如一或多個可變域(亦稱為可變區)提供。較佳地，抗原結合位點包含抗體輕鏈可變區(VL)及抗體重鏈可變區(VH)。
「特異性結合」意謂結合針對抗原具有選擇性且可區別於非所需或非特異性相互作用。抗原結合分子與特定抗原結合之能力可經由酶聯免疫吸附分析(ELISA)或熟習此項技術者所熟悉之其他技術(例如，表面電漿子共振(SPR)技術(在BIAcore儀器上分析) (Liljeblad等人, Glyco J 17, 323-329 (2000))及習知結合分析(Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002)))量測。在一個實施例中，如例如藉由SPR所量測，抗原結合分子與非相關蛋白質結合之程度係小於抗原結合分子與抗原之結合的約10%。在特定實施例中，與抗原結合之分子具有≤1 μM、≤100 nM、≤10 nM、≤1 nM、≤0.1 nM、≤0.01 nM或≤0.001 nM (例如10−7 M或更小，例如10−7M至10−13 M，例如10−9 M至10−13 M)之解離常數(Kd)。
視重鏈恆定域之胺基酸序列而定，免疫球蛋白可指定為不同類別。存在五種主要類別之人類免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG、IgM及IgY，且此等中之若干者可進一步劃分為子類別(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。與不同類別之免疫球蛋白對應之重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ及μ。不同類別之免疫球蛋白之子單元結構及三維組態係熟知的。不同同型具有不同效應物功能。舉例而言，人類IgG1及IgG3同型具有ADCC (抗體依賴性細胞介導之細胞毒性)活性。來自任何脊椎動物物種之抗體(免疫球蛋白)的輕鏈可基於其恆定域之胺基酸序列與兩種明顯不同類型(稱為κ及λ)中之一者對齊。
如本文所用之術語「嵌合抗體」係指其中重鏈及/或輕鏈之部分係衍生自特定來源(例如，蛋白質)或物種，而重鏈及/或輕鏈之其餘部分係衍生自不用來源(例如，蛋白質)或物種之抗體。
如本文所用之術語「重組人類抗體」意欲包括藉由重組方式製備、表現、製造或分離之所有人類抗體，諸如分離自諸如NSO或CHO細胞之宿主細胞或分離自針對人類免疫球蛋白基因進行轉基因之動物(例如小鼠)的抗體或使用轉染至宿主細胞中之重組表現載體表現之抗體。此類重組人類抗體具有呈重新佈置形式之可變區及恆定區。在一些情況下，重組人類抗體已經歷體內體細胞超突變。因此，重組抗體之VH區及VL區之胺基酸序列係衍生自人類生殖系VH序列及VL序列且與人類生殖系VH序列及VL序列相關，但可能並非在活體內天然存在於人類抗體生殖系譜系內的序列。
如本文所用之術語「價」表示抗原結合分子中存在指定數目之結合位點。因而，術語「二價」、「四價」及「六價」分別表示抗原結合分子中存在兩個結合位點、四個結合位點及六個結合位點。根據本發明之雙特異性抗體係至少「二價」且可為「三價」或「多價」 (例如「四價」或「六價」)。在一特定態樣中，本發明之抗體具有兩個或更多個結合位點且係雙特異性的。亦即，即使在存在多於兩個結合位點(亦即抗體係三價或多價)之情況下，抗體亦可為雙特異性的。特定而言，本發明係關於具有一個針對其以特定方式結合之各抗原的結合位點之雙特異性二價抗體。
如本文所用之術語「單特異性」抗體表示具有一或多個結合位點之抗體，一或多個結合位點中之每一者均與相同抗原之相同抗原決定基結合。
術語「個體(individual/subject)」及「患者」在本文中可互換使用且係指任何哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物係人類。在一些實施例中，哺乳動物係非人類。術語中之任一者均不需要或不限於特徵係保健工作者(例如醫師、註冊護士、執業護士、醫師助手、養老院或安寧房工作者)之監督(例如持續監督或間斷性監督)的情況。
如本文所用，關於序列之術語「胺基酸序列相同度百分比(%)」係定義為如有必要，在對齊序列且引入間隙以達成最大序列相同度百分比，且不將任何保留式取代視為序列相同度之部分後，與特定序列中之胺基酸殘基相同之候選序列中的胺基酸殘基之百分比。出於確定胺基酸序列相同度百分比之目的的對齊可以本領域中之技術內的各種方式達成，舉例而言，使用可為公眾獲得之計算機軟體，諸如EMBOSS MATCHER、EMBOSS WATER、EMBOSS STRETCHER、EMBOSS NEEDLE、EMBOSS LALIGN、BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可決定用於量測對齊程度之合適參數，包括與所比較之序列的全長達成最大對齊程度所需之任何算法。
術語「癌症」及「腫瘤」可在本文中互換使用，其涵蓋所有類型之致瘤過程及/或癌性生長。在實施例中，癌症包括原發性腫瘤以及轉移性組織或惡變細胞、組織或器官。在實施例中，癌症涵蓋所有組織病理學及階段，例如，癌症之侵襲力/嚴重性之階段。在實施例中，癌症包括復發性及/或抗性癌症。
如本文所用，「治療(treatment)」 (及其語法變化形式，諸如「治療(treat)」或「治療(treating)」)係指臨床介入以試圖改變所治療個體之自然病程，且可針對預防或在臨床病理學之病程中進行。所需治療作用包括(但不限於)預防疾病之發生或復發、緩解症狀、減輕疾病之任何直接或間接病理性後果、預防轉移、降低疾病進展速率、改善或緩和疾病病況及緩解或改善預後。在一些實施例中，本發明之分子係用於延遲疾病發展或減慢疾病之進程。
如本文所用，「理想體重」 (「IBW」)係50 kg + 2.3 kg × (實際身高 – 60 in) (男性)及45.5 kg + 2.3 kg × (實際身高 – 60 in) (女性)。
如本文所用，「經調整之體重」 (「AJBW」)係IBW + 0.4 × (實際重量 – IBW)。 抗 CD46 重組抗體
在一些實施例中，本文揭示一種特異性結合CD46之重組抗體(或其抗原結合片段)。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段或變體係單株抗體。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段或變體係人類抗體、鼠類抗體、人類化抗體或嵌合抗體。在一些實施例中，抗體包含或由全長抗體之官能片段(例如，全長抗體之抗原結合片段)組成，諸如單價Fab、二價Fab'2、單鏈可變片段(scFv)或其官能片段或變體。在一些實施例中，重組抗體(或其抗原結合片段)包含免疫球蛋白可變重鏈域(VH)。在一些實施例中，重組抗體(或其抗原結合片段)包含免疫球蛋白可變輕鏈域(VL)。在一些實施例中，重組抗體(或其抗原結合片段)包含VH及VL。
在一些實施例中，重組抗體(或其抗原結合片段)包含Fc區。在一些實施例中，重組抗體(或其抗原結合片段)係全長抗體。在一些實施例中，重組抗體(或其抗原結合片段)包含第一輕鏈，其包含輕鏈可變區及輕鏈恆定區；第一重鏈，其包含重鏈可變區及重鏈恆定區；第二輕鏈，其包含輕鏈可變區及輕鏈恆定區；及第二重鏈，其包含重鏈可變區及重鏈恆定區。在一些實施例中，第一與第二輕鏈具有至少95%、96%、97%、98%、99%或100%序列相同度。在一些實施例中，第一與第二輕鏈結合相同抗原決定基。在一些實施例中，第一與第二重鏈具有至少95%、96%、97%、98%、99%或100%序列相同度。在一些實施例中，第一與第二重鏈結合相同抗原決定基。
在一些實施例中，重組抗體(或其抗原結合片段)係衍生自非人類(例如兔或小鼠)抗體。在一些情況下，非人類抗體之人類化形式含有最少非人類序列以保持原始抗原特異性。在一些情況下，人類化抗體係人類免疫球蛋白(受體抗體)，其中受體抗體之CDR係經非人類免疫球蛋白(施體抗體)之CDR的殘基置換，諸如具有所需特異性、親和力、結合性、結合動力學及/或容量之大鼠、兔或小鼠施體。在一些情況下，人類免疫球蛋白之一或多個框架區(FR)殘基係經施體抗體之對應非人類殘基置換。 互補性決定區 (CDR)
在一些實施例中，結合CD46之重組抗體包含免疫球蛋白可變重鏈域(VH)，其包含至少一個、兩個或三個表1中所揭示之互補性決定區(CDR)或與之實質上相同之序列(例如，具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之序列)。
在一些實施例中，結合CD46之重組抗體包含免疫球蛋白可變輕鏈域(VL)，其包含至少一個、兩個或三個表2中所揭示之互補性決定區(CDR)或與之實質上相同之序列(例如，具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之序列)。
在一些實施例中，結合CD46之重組抗體包含VH，其包含至少一個、兩個或三個表1中所揭示之互補性決定區(CDR)或與之實質上相同之序列(例如，具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之序列)；及VL，其包含至少一個、兩個或三個表2中所揭示之互補性決定區(CDR)或與之實質上相同之序列(例如，具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之序列)。
在一些實施例中，結合CD46之重組抗體包含VH，其包含SEQ ID NO: 1之CDR1、SEQ ID NO: 2之CDR2及SEQ ID NO: 3之CDR3。
在一些實施例中，結合CD46之重組抗體包含VL，其包含SEQ ID NO: 4之CDR1、SEQ ID NO: 5之CDR2及SEQ ID NO: 6之CDR3。
在一些實施例中，結合CD46之重組抗體包含VH，其包含SEQ ID NO: 1之CDR1、SEQ ID NO: 2之CDR2及SEQ ID NO: 3之CDR3；及VL，其包含SEQ ID NO: 4之CDR1、SEQ ID NO: 5之CDR2及SEQ ID NO: 6之CDR3。 表 1. 如 Kabat 等人所定義之抗 CD46 抗體之 VH CDR 胺基酸序列 .
抗體 SEQ ID NO CDR1 SEQ ID NO CDR2 SEQ ID NO CDR3
YS5FL 1 GLTVNNYA 2 ISYDGNNK 3 AKGGGYFDL
表 2. 如 Kabat 等人所定義之抗 CD46 抗體之 VL CDR 胺基酸序列 .
抗體 SEQ ID NO CDR1 SEQ ID NO CDR2 SEQ ID NO CDR3
YS5FL 4 SSNIGAGYD 5 GNN 6 SSYTSGTWL
在一些實施例中，本文所描述之CDR包含一處、兩處或三處胺基酸修飾。在一些實施例中，該修飾係取代、加成或缺失。在一些實施例中，本文所描述之CDR包含一處、兩處或三處保留式胺基酸取代。在一些實施例中，一處、兩處或三處胺基酸修飾未實質上改變與人類CD46之結合。在一些實施例中，一處、兩處或三處胺基酸修飾改變與人類CD46之結合。在一些實施例中，VH-CDR3及/或VL-CDR3包含改變與人類CD46之結合、免疫原性或一些其他特徵之胺基酸取代。在一些實施例中，胺基酸取代物係丙胺酸(A)。 可變重鏈區及可變輕鏈區
在一些實施例中，結合CD46之重組抗體包含VH，其包含表3中所揭示之胺基酸序列或與之實質上相同之序列(例如，具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之序列)。
在一些實施例中，結合CD46之重組抗體包含VL，其包含表4中所揭示之胺基酸序列或與之實質上相同之序列(例如，具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之序列)。
在一些實施例中，結合CD46之重組抗體包含VH，其包含表3中所揭示之胺基酸序列或與之實質上相同之序列(例如，具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之序列)；及VL，其包含表4中所揭示之胺基酸序列或與之實質上相同之序列(例如，具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之序列)。
在一些實施例中，結合CD46之重組抗體包含VH，其包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與之實質上相同之序列(例如，具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之序列)。
在一些實施例中，結合CD46之重組抗體包含VL，其包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列或與之實質上相同之序列(例如，具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之序列)。
在一些實施例中，結合CD46之重組抗體包含VH，其包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與之實質上相同之序列(例如，具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之序列)；及VL，其包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列或與之實質上相同之序列(例如，具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之序列)。 表 3.抗CD46可變重鏈結合域之胺基酸序列.
名稱 SEQ ID NO 胺基酸序列
YS5FL 7 QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLACAASGLTVNNYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGGGYFDLWGRGTLVTVSS
表 4.抗CD46可變輕鏈結合域之胺基酸序列.
名稱 SEQ ID NO 胺基酸序列
YS5FL 8 QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCSSYTSGTWLFGGGTKLTVL
重鏈及輕鏈
在一些實施例中，結合CD46之重組抗體包含重鏈，其包含表5中所揭示之胺基酸序列或與之實質上相同之序列(例如，具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之序列)。
在一些實施例中，結合CD46之重組抗體包含輕鏈，其包含表6中所揭示之胺基酸序列或與之實質上相同之序列(例如，具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之序列)。
在一些實施例中，結合CD46之重組抗體包含重鏈，其包含表5中所揭示之胺基酸序列或與之實質上相同之序列(例如，具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之序列)；及輕鏈，其包含表6中所揭示之胺基酸序列或與之實質上相同之序列(例如，具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之序列)。
在一些實施例中，結合CD46之重組抗體包含重鏈，其包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列或與之實質上相同之序列(例如，具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之序列)。
在一些實施例中，結合CD46之重組抗體包含輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列或與之實質上相同之序列(例如，具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之序列)。
在一些實施例中，結合CD46之重組抗體包含重鏈，其包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列或與之實質上相同之序列(例如，具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之序列)；及輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列或與之實質上相同之序列(例如，具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同度之序列)。 表 5.抗CD46重鏈之胺基酸序列.
名稱 SEQ ID NO 胺基酸序列
YS5FL 9 QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLACAASGLTVNNYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGGGYFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
表 6.抗CD46輕鏈之胺基酸序列.
名稱 SEQ ID NO 胺基酸序列
YS5FL 10 QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCSSYTSGTWLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
在一些實施例中，本文所揭示之抗CD46抗體包含免疫球蛋白恆定區(例如，Fc區)。例示性Fc區可選自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之重鏈恆定區；更特定而言，人類IgG1或IgG4之重鏈恆定區。在一些實施例中，免疫球蛋白恆定區(例如，Fc區)改變(例如，突變)以提高或降低以下中之一或多者：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基之數目、效應物細胞功能或補體功能。 效應劑
在一些實施例中，本文揭示包含附接於效應劑(或其前藥)之抗CD46抗體的免疫接合物。在一些實施例中，效應劑係藥物(或其前藥)、小分子、蛋白質、肽、抗體、配體、受體、細胞毒性劑、細胞抑制劑、脂質體、奈米粒子、放射性核種、細胞因子、趨化介素、毒素、可偵測之標記、病毒粒子或螯合劑。
在一些實施例中，效應劑係藥物(或其前藥)。在一些實施例中，效應劑係抗癌劑(或其前藥)。在一些實施例中，效應劑係化療劑(或其前藥)。在一些實施例中，效應劑係微管抑制劑(或其前藥)、DNA破壞劑(或其前藥)或聚合酶抑制劑(或其前藥)。
在一些實施例中，效應劑係微管抑制劑(或其前藥)。在一些實施例中，微管抑制劑係澳瑞他汀(auristatin) (或其衍生物)、尾海兔素-10 (dolastatin-10) (或其衍生物)或美登素 (maytansine) (或其衍生物)。在一些實施例中，微管抑制劑係單甲基澳瑞他汀F (monomethylauristatin F，MMAF)、澳瑞他汀E (auristatin E，AE)、單甲基澳瑞他汀E (monomethylauristatin E，MMAE)、纈胺酸-瓜胺酸MMAE (vcMMAE)或纈胺酸-瓜胺酸MMAF (vcMMAF)。在一些實施例中，微管抑制劑係單甲基澳瑞他汀E (MMAE)。
在一些實施例中，效應劑包含或由式A化合物組成：
Figure 02_image003
(式A) 分子式：C 39H 67N 5O 7
在特定實施例中，效應物包含可偵測之標記。合適可偵測之標記包括(但不限於)不透輻射標記、奈米粒子、PET標記、MRI標記、放射性標記及類似標記。在放射性核種中且用於本發明之各種實施例，γ發射體、正子發射體、x射線發射體及螢光發射體係適用於定位、診斷及/或分級及/或治療，而β及α發射體以及電子及中子捕獲劑(諸如硼及鈾)亦可用於治療。 免疫接合物
在一個態樣中，本文提供包含抗CD46抗體及效應劑之免疫接合物。在一些實施例中，本文所描述之方法採用此等免疫接合物。
在一些實施例中，免疫接合物包含本文所描述之抗CD46抗體(或其抗原結合片段)。在一些實施例中，免疫接合物包含YS5FL抗體(或其抗原結合片段)。
在一些實施例中，效應劑係與抗CD46抗體結合。在一些實施例中，效應劑係經由連接物附接於抗CD46抗體。在一些實施例中，連接物係肽連接物、小分子連接物或包含肽及小分子之連接物。例示性肽連接物包括(但不限於)包含甘胺酸、絲胺酸或甘胺酸與絲胺酸之肽連接物。
在一些實施例中，連接物係可裂解的。在一些實施例中，連接物僅在內化至細胞中時裂解。在一些實施例中，可裂解連接物僅在內化至癌細胞中時裂解。在一些實施例中，連接物之可裂解部分係肽(例如，二肽，例如，ValCit)。在一些實施例中，可裂解連接物係藉由組織蛋白酶裂解。在一些實施例中，連接物包含馬來醯亞胺。在一些實施例中，連接物包含羊油酸。在一些實施例中，連接物包含馬來醯亞胺及羊油酸。在一些實施例中，連接物包含馬來醯亞胺、羊油酸及可裂解二肽。
在一些實施例中，連接物包含或由馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)組成。
在一些實施例中，連接物包含或由式B化合物組成：
Figure 02_image005
(式B)
在一些實施例中，效應劑係附接於抗CD46抗體之輕鏈。在一些實施例中，效應劑係附接於抗CD46抗體之輕鏈恆定區。在一些實施例中，效應劑係附接於抗CD46抗體之重鏈。在一些實施例中，效應劑係附接於抗CD46抗體之重鏈恆定區。
在一些實施例中，效應物部分係附接於抗CD46抗體之半胱胺酸殘基。在一些實施例中，抗CD46抗體係在與效應物部分結合之前部分還原以便還原1-4個鏈間雙硫鍵，同時不還原鏈內雙硫鍵。部分還原暴露半胱胺酸殘基對，使其可與諸如mc-vc-PAB-MMAE之加成物結合。在一些實施例中，暴露以下YS5FL之鏈間半胱胺酸對：第一重鏈之C219與第一輕鏈之C214；第二重鏈之C219與第二輕鏈之C214；第一重鏈之C225與第二輕鏈之C225；及第一重鏈之C228與第二輕鏈之C228。在一些實施例中，諸如mc-vc-PAB-MMAE之效應物係與YS5FL上之0、1、2、3或4對半胱胺酸殘基結合。
在一些實施例中，效應劑與抗CD46抗體之比率係c。在一些實施例中，效應劑與抗CD46抗體之比率係2:1、4:1、6:1或8:1。在一些實施例中，效應劑與抗CD46抗體之比率係約4:1。在一些實施例中，效應劑與抗CD46抗體之平均比率係約3.7:1。在一些實施例中，若免疫接合物包含2種或更多種效應劑，則各效應劑係相同的。在一些實施例中，若免疫接合物包含2種或更多種效應劑，則至少兩種效應劑係不同的。在一些實施例中，效應劑與抗CD46抗體之比率係約4:1，且各效應劑係相同的。 例示性免疫接合物
本文提供之例示性免疫接合物包含經由馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)與單甲基澳瑞他汀E (MMAE)效應劑連接之抗CD46 YS5FL抗體。在一些實施例中，MMAE與YSFL抗體之比率係約4:1。
在一些實施例中，免疫接合物包含下文式C中之抗體接合物，其中其包含SEQ ID NO: 9之重鏈；及SEQ ID NO: 10之輕鏈。此免疫接合物亦在本文中稱為FOR46且包含經由mc-vc-PAB連接物附接於MMAE之YS5FL抗體。
Figure 02_image007
式C
在一些實施例中，本文所描述之抗CD46免疫接合物係藉由包含還原或部分還原免疫球蛋白之雙硫鍵的製程製造。在一些實施例中，本文所描述之抗CD46免疫接合物係藉由包含還原或部分還原免疫球蛋白之鏈間雙硫鍵的製程製造。在一些實施例中，還原劑係二硫蘇糖醇(DTT)或三(2-羧乙基)膦(TCEP)。在一些實施例中，包含馬來醯亞胺反應性基團之效應物-連接物複合物係與免疫球蛋白之經還原之半胱胺酸對結合。在一些實施例中，效應物-連接物複合物係mc-vc-PAB-MMAE。
在一些實施例中，效應物-連接物複合物係在YS5FL重鏈(SEQ ID NO: 9)之C219、C225或C228或者YS5FL輕鏈(SEQ ID NO: 10)之C214或者其任意組合處結合。在一些實施例中，效應物-連接物複合物係與YS5FL重鏈之C219及YS5FL輕鏈之C214結合。在一些實施例中，抗CD46免疫接合物包含兩條YS5FL重鏈及兩條YS5FL輕鏈，且效應物-連接物複合物係與YS5FL第一重鏈之C219、第一YS5FL輕鏈之C214、YS5FL第二重鏈之C219及第二YS5FL輕鏈之C214結合。在一些實施例中，抗CD46免疫接合物包含兩條YS5FL重鏈，且效應物-連接物複合物係與第一YS5FL重鏈之C225及第二YS5FL重鏈之C225結合。在一些實施例中，抗CD46免疫接合物包含兩條YS5FL重鏈，且效應物-連接物複合物係與第一YS5FL重鏈之C228及第二YS5FL重鏈之C228結合。在一些實施例中，免疫接合物包含兩種、四種、六種或八種效應物，且效應物係分別與以下半胱胺酸對中之任意一者、兩者、三者或四者結合：HC1之C219與LC1之C214；HC2之C219與LC2之C214；HC1之C225與HC2之C225；及HC1之C228與HC2之C228。 與標靶細胞結合之免疫接合物及針對標靶細胞之活性
在一些實施例中，本文所描述之抗CD46抗體或免疫接合物與表現於標靶細胞(例如，癌細胞)之表面上的CD46結合且由該細胞內化。在一些實施例中，抗體或免疫接合物係經由巨胞飲作用內化至標靶細胞中。在一些實施例中，抗體或免疫接合物係在內化時靶向細胞之溶酶體。在一些實施例中，抗體或免疫接合物在無交聯之情況下引發向細胞之內化。
在一些實施例中，本文所描述之抗CD46抗體或免疫接合物在內化時介導標靶細胞(例如，癌細胞)之滅殺。在一些實施例中，抗CD46抗體或免疫接合物在內化時引發標靶細胞(例如，癌細胞)之細胞凋亡。在一些實施例中，抗CD46抗體或免疫接合物在內化時抑制標靶細胞(例如，癌細胞)之細胞分裂。在一些實施例中，抗CD46抗體或免疫接合物在內化時選擇性地抑制癌細胞之細胞分裂且不在內化時抑制非癌細胞之細胞分化。 製造抗體或其抗原結合片段
在一些實施例中，抗體(及其抗原結合片段)係使用此項技術中已知用於合成抗體之任何方法，特定而言，藉由化學合成或藉由重組表現技術製造。
在一些實施例中，抗體(或其抗原結合片段)係以重組方式表現。在一些實施例中，編碼抗體(或其抗原結合片段)之核酸係組裝自化學合成之寡核苷酸。在一些實施例中，編碼抗體之核酸分子係藉由使用可與序列之3'及5'端混雜之合成引物的PCR擴增或藉由使用針對特定基因序列之寡核苷酸探針的選殖而產生自合適來源(例如，產生自表現免疫球蛋白之任何組織或細胞的抗體cDNA庫或cDNA庫)。
在一些實施例中，抗體(或其抗原結合片段)係藉由使諸如小鼠之動物免疫以產生多株或單株抗體而製成。
在一些實施例中，藉由習知技術(例如，電穿孔、脂質體轉染及磷酸鈣沈澱)將包含抗體之核苷酸序列之表現載體或抗體之核苷酸序列轉移至宿主細胞，且隨後藉由習知技術培養經轉染之細胞以製造抗體。在一些實施例中，抗體之表現係藉由構成性、可誘導性或組織性特定啟動子調節。
各種宿主表現載體系統可用於表現本文所描述之抗體(或其抗原結合片段)。此等包括(但不限於)諸如以下之微生物：使用含有抗體或其結合片段編碼序列之重組噬菌體DNA、質體DNA或黏接質體DNA表現載體轉化之細菌(例如，大腸桿菌(E. coli)及枯草桿菌(B. subtilis))；使用含有抗體或其結合片段編碼序列之重組酵母表現載體轉化之酵母(例如，畢赤酵母(Saccharomyces Pichia))；使用含有抗體或其結合片段編碼序列之重組病毒表現載體(例如，桿狀病毒)感染之昆蟲細胞系統；使用重組病毒表現載體(例如，花椰菜嵌紋病毒(CaMV)及菸草嵌紋病毒(TMV))感染或使用含有抗體或其結合片段編碼序列之重組質體表現載體(例如，Ti質體)轉化之植物細胞系統；或包含含有衍生自哺乳動物細胞基因組之啟動子(例如，金屬硫蛋白啟動子)或衍生自哺乳動物病毒之啟動子(例如，腺病毒晚期啟動子；牛痘病毒7.5K啟動子)之重組表現構築體的哺乳動物細胞系統(例如，COS、CHO、BH、293、293T、3T3細胞)。
對於重組蛋白之長期、高產率生產，穩定表現可為較佳的。在一些實施例中，製造穩定表現抗體之細胞株。引入外來DNA後，使經工程改造之細胞在增濃培養基中生長1-2日，且隨後轉換為選擇性培養基。重組質體中之可選擇標記可用於為選擇賦予抗性。
在一些實施例中，可使用此項技術中已知用於純化抗體之任何方法，例如，藉由層析法(例如，離子交換、親和力(尤其藉由蛋白質A後針對特定抗原之親和力)及粒徑管柱層析法)、離心、差別溶解或藉由任何其他用於純化蛋白質之標準技術純化。 表現載體
載體可包括衍生自真核或原核來源之任何合適載體。在一些情況下，載體係獲自細菌(例如，大腸桿菌)、昆蟲、酵母(例如畢赤酵母)、藻類或哺乳動物來源。例示性細菌載體包括pACYC177、pASK75、pBAD載體系列、pBADM載體系列、pET載體系列、pETM載體系列、pGEX載體系列、pHAT、pHAT2、pMal-c2、pMal-p2、pQE載體系列、pRSET A、pRSET B、pRSET C、pTrcHis2系列、pZA31-Luc、pZE21-MCS-1、pFLAG ATS、pFLAG CTS、pFLAG MAC、pFLAG Shift-12c、pTAC-MAT-1、pFLAG CTC或pTAC-MAT-2。
例示性昆蟲載體包括pFastBac1、pFastBac DUAL、pFastBac ET、pFastBac HTa、pFastBac HTb、pFastBac HTc、pFastBac M30a、pFastBact M30b、pFastBac、M30c, pVL1392、pVL1393、pVL1393 M10、pVL1393 M11、pVL1393 M12、諸如pPolh-FLAG1或pPolh-FLAG2之FLAG載體或者諸如pPolh-MAT1或pPolh-MAT2之MAT載體。
在一些情況下，酵母載體包括Gateway® pDEST™ 14載體、Gateway® pDEST™ 15載體、Gateway® pDEST™ 17載體、Gateway® pDEST™ 24載體、Gateway® pYES-DEST52載體、pBAD-DEST49 Gateway®目標載體、pAO815畢赤載體、pFLD1畢赤酵母載體、pGAPZA、B及C畢赤酵母載體、pPIC3.5K畢赤載體、pPIC6 A、B及C畢赤載體、pPIC9K畢赤載體、pTEF1/Zeo、pYES2酵母載體、pYES2/CT酵母載體、pYES2/NT A、B及C酵母載體或pYES3/CT酵母載體。
例示性藻類載體包括pChlamy-4載體或MCS載體。
哺乳動物載體之實例包括瞬時表現載體或穩定表現載體。哺乳動物瞬時表現載體可包括pRK5、p3xFLAG-CMV 8、pFLAG-Myc-CMV 19、pFLAG-Myc-CMV 23、pFLAG-CMV 2、pFLAG-CMV 6a、b、c、pFLAG-CMV 5.1、pFLAG-CMV 5a、b、c、p3xFLAG-CMV 7.1、pFLAG-CMV 20、p3xFLAG-Myc-CMV 24、pCMV-FLAG-MAT1、pCMV-FLAG-MAT2、pBICEP-CMV 3或pBICEP-CMV 4。哺乳動物穩定表現載體可包括pFLAG-CMV 3、p3xFLAG-CMV 9、p3xFLAG-CMV 13、pFLAG-Myc-CMV 21、p3xFLAG-Myc-CMV 25、pFLAG-CMV 4、p3xFLAG-CMV 10、p3xFLAG-CMV 14、pFLAG-Myc-CMV 22、p3xFLAG-Myc-CMV 26、pBICEP-CMV 1或pBICEP-CMV 2。
在一些情況下，無細胞系統係來自細胞之細胞質及/或細胞核組分之混合物且用於體外核酸合成。在一些情況下，無細胞系統採用原核細胞組分或真核細胞組分。通常，核酸合成係在基於例如果蠅細胞、非洲爪蟾卵或HeLa細胞之無細胞系統中達成。例示性無細胞系統包括(但不限於)大腸桿菌S30提取系統、大腸桿菌T7 S30系統或PURExpress®。 宿主細胞
宿主細胞可為任何合適細胞，諸如天然衍生之細胞或經基因修飾之細胞。在一些情況下，宿主細胞係生產宿主細胞。在一些情況下，宿主細胞係真核細胞。在其他情況下，宿主細胞係原核細胞。在一些情況下，真核細胞包括真菌(例如，酵母細胞)、動物細胞或植物細胞。在一些情況下，原核細胞係細菌細胞。細菌細胞之實例包括革蘭氏陽性細菌(gram-positive bacteria)或革蘭氏陰性細菌(gram-negative bacteria)。革蘭氏陰性細菌常係厭氧、棒狀或二者。
在一些情況下，革蘭氏陽性細菌包括放線菌、厚壁菌門或軟壁菌門。在一些情況下，革蘭氏陰性細菌包括產水菌門、抗輻射奇異球菌-水生棲熱菌、纖維桿菌門-綠菌門/擬桿菌門(FCB群)、梭桿菌門、芽單胞菌門、硝化螺菌門、浮黴菌門-疣微菌門/衣原體門(PVC群)、變形菌門、螺旋體門或互養菌門。其他細菌可為酸桿菌門、綠彎菌門、產金菌門、藍菌門、脫鐵桿菌門、網團菌門、熱脫硫細菌或熱袍菌門。細菌細胞可為大腸桿菌、肉毒桿菌或大腸埃希氏桿菌(Coli bacilli)。
例示性原核宿主細胞包括(但不限於) BL21、Mach1™、DH10B™、TOP10、DH5α、DH10Bac™、OmniMax™、MegaX™、DH12S™、INV110、TOP10F'、INVαF、TOP10/P3、ccdB Survival、PIR1、PIR2、Stbl2™、Stbl3™或Stbl4™。
在一些情況下，動物細胞包括來自脊椎動物或來自無脊椎動物之細胞。在一些情況下，動物細胞包括來自海洋無脊椎動物、魚、昆蟲、兩栖類、爬蟲類或哺乳動物之細胞。在一些情況下，真菌細胞包括酵母細胞，諸如啤酒酵母、麵包師酵母或紅酒酵母。
真菌包括子囊菌綱，諸如酵母、黴菌、絲狀真菌、擔子菌綱或接合菌綱。在一些情況下，酵母包括子囊菌門或擔子菌門。在一些情況下，子囊菌門包括酵母亞門(真酵母，例如釀酒酵母菌(麵包師酵母)或外囊菌亞門(例如裂殖酵母屬(裂殖酵母))。在一些情況下，擔子菌門包括傘菌綱(例如銀耳綱)或柄鏽菌亞門(例如微球黑粉菌綱)。
例示性酵母或絲狀真菌包括例如以下屬：酵母屬、裂殖酵母屬、念珠菌屬、畢赤屬、漢遜酵母屬、克魯維酵母屬(Kluyveromyces)、接合酵母屬、耶氏酵母屬、絲孢酵母屬、紅冬孢酵母屬、麯黴屬、鐮孢菌屬或木黴菌屬。例示性酵母或絲狀真菌包括例如以下種：釀酒酵母菌、粟酒裂殖酵母、產朊假絲酵母、博伊丁假絲酵母(Candida boidini)、白色念珠菌、熱帶念珠菌、星狀念珠菌、光滑念珠菌、克魯斯念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌、吉利蒙念珠菌(Candida guilliermondii)、維斯假絲酵母(Candida viswanathii)、葡萄牙念珠菌、膠紅酵母菌、美他畢赤酵母(Pichia metanolica)、安格斯畢赤酵母(Pichia angusta)、畢赤酵母、異常畢赤酵母、多形漢森酵母(Hansenula polymorpha)、乳酸克魯維酵母(Kluyveromyces lactis)、魯氏接合酵母(Zygosaccharomyces rouxii)、解脂耶氏酵母(Yarrowia lipolytica)、茁芽絲孢酵母菌、紅冬孢酵母菌-黑麴菌、小巢狀黴菌、泡盛麯黴、綠麴菌、里氏木黴菌(Trichoderma reesei)、解脂耶氏酵母、佈雷特酒香酵母菌(Brettanomyces bruxellensis)、星形假絲酵母、粟酒裂殖酵母、戴爾凱氏有孢圓酵母(Torulaspora delbrueckii)、拜氏接合酵母(Zygosaccharomyces bailii)、新型隱球菌、格特隱球菌(Cryptococcus gattii)或布拉酵母菌(Saccharomyces boulardii)。
例示性酵母宿主細胞包括(但不限於)畢赤酵母酵母菌株，諸如GS115、KM71H、SMD1168、SMD1168H及X-33；及釀酒酵母菌酵母菌株，諸如INVSc1。
在一些情況下，其他動物細胞包括獲自軟體動物、節肢動物、環節動物或海綿動物之細胞。在一些情況下，其他動物細胞係哺乳動物細胞，例如，來自靈長類、猿猴、馬、牛、豬、犬、貓或鼠之細胞。在一些情況下，鼠包括小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠、倉鼠、毛絲鼠、花枝鼠或天竺鼠。
例示性哺乳動物宿主細胞包括(但不限於) 293A細胞株、293FT細胞株、293F細胞、293 H細胞、CHO DG44細胞、CHO-S細胞、CHO-K1細胞、FUT8 KO CHOK1、Expi293F™細胞、Flp-In™ T-REx™ 293細胞株、Flp-In™-293細胞株、Flp-In™-3T3細胞株、Flp-In™-BHK細胞株、Flp-In™-CHO細胞株、Flp-In™-CV-1細胞株、Flp-In™-Jurkat細胞株、FreeStyle™ 293-F細胞、FreeStyle™ CHO-S細胞、GripTite™ 293 MSR細胞株、GS-CHO細胞株、HepaRG™細胞、T-REx™ Jurkat細胞株、Per.C6細胞、T-REx™-293細胞株、T-REx™-CHO細胞株及T-REx™-HeLa細胞株。
在一些情況下，哺乳動物宿主細胞係穩定細胞株或將相關遺傳材料併入其自身基因組中且具有在許多代細胞分裂後表現遺傳材料之產物的能力之細胞株。在一些情況下，哺乳動物宿主細胞係易變細胞株或未將相關遺傳材料併入其自身基因組中且不具有在許多代細胞分裂後表現遺傳材料之產物的能力之細胞株。
例示性昆蟲宿主細胞包括(但不限於)果蠅(Drosophila) S2細胞、Sf9細胞、Sf21細胞、High Five™細胞及expresSF+®細胞。
在一些情況下，植物細胞包括來自藻類之細胞。例示性植物細胞株包括(但不限於)來自萊氏衣藻137c (Chlamydomonas reinhardtii 137c)或細長聚球藍細菌PPC 7942。 治療方法
在一個態樣中，本文提供藉由投與本文所描述之抗CD46抗體或免疫接合物治療癌症之方法。
在一些實施例中，癌症係多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症係復發性多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症係減輕性多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症係復發性或減輕性多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，癌症係前列腺癌。在一些實施例中，癌症係去勢抗性前列腺癌。在一些實施例中，癌症係轉移性前列腺癌。
在一個態樣中，本文提供本文所描述用作藥品之抗CD46抗體或免疫接合物。在一個態樣中，本文提供本文所描述用於治療疾病，尤其用於治療癌症之抗CD46抗體或免疫接合物。在一個態樣中，本文提供本文所描述用於治療癌症之方法的抗CD46抗體或免疫接合物。在一個態樣中，本文提供本文所描述用於治療有需要之個體中之疾病的抗CD46抗體或免疫接合物。在一個態樣中，本文提供本文所描述用於治療患有癌症之個體的方法之抗CD46抗體或免疫接合物，該方法包含向個體投與治療有效量之本文所描述之抗CD46抗體或免疫接合物。在一個態樣中，本文提供本文先前所描述在製造或製備用以治療有需要之個體中之疾病的藥品中之抗CD46抗體或免疫接合物。在一個態樣中，本文提供用於治療癌症之方法的藥品，該方法包含向患有癌症之個體投與治療有效量之藥品。 給藥及投與
本文所描述之抗CD46抗體或免疫接合物可以與良好醫療實踐一致的方式調配、給藥及投與以在治療方法中使用。在此情況下，考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病況、病症之病因、試劑之遞送部位、投與方法、投與時程及醫學從業者已知之其他因素。
在一些實施例中，本文所描述之抗體或免疫接合物係經由靜脈輸液投與至人類個體。在一些實施例中，抗體或免疫接合物係每7日、每14日、每18日、每21日或每30日投與至人類個體。在一些實施例中，抗體或免疫接合物係每21日投與至人類個體。
在一些實施例中，抗體或免疫接合物係以約1.0至約5.0 mg/kg之劑量投與至人類個體。在一些實施例中，抗體或免疫接合物之劑量係約1.0至約4.5 mg/kg、約1.0至約4.0 mg/kg、約1.0至約3.5 mg/kg、約1.0至約3.0 mg/kg、約1.0至約2.7 mg/kg、約1.0至約2.5 mg/kg、約1.0至約2.4 mg/kg、約1.5至約4.5 mg/kg、約1.5至約4.0 mg/kg、約1.5至約3.5 mg/kg、約1.5至約3.0 mg/kg、約1.5至約2.7 mg/kg、約1.5至約2.5 mg/kg、約1.5至約2.4 mg/kg、約1.5至約2.0 mg/kg、約1.8至約4.5 mg/kg、約1.8至約4.0 mg/kg、約1.8至約3.5 mg/kg、約1.8至約3.0 mg/kg、約1.8至約2.7 mg/kg、約1.8至約2.5 mg/kg、約1.8至約2.4 mg/kg或約1.8至約2.0 mg/kg。在一些實施例中，抗體或免疫接合物係以約1.5至約2.5 mg/kg之劑量投與至人類個體。在一些實施例中，抗體或免疫接合物係以約1.2至約3.0 mg/kg之劑量投與至人類個體。
在一些實施例中，抗體或免疫接合物係以約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3.0、約3.1、約3.2、約3.3、約3.4、約3.5、約3.6、約3.7、約3.8、約3.9或約4.0 mg/kg之劑量投與至人類個體。在一些實施例中，抗體或免疫接合物係以約1.8、約2.4、約2.7、約3.0或約3.2 mg/kg之劑量投與至人類個體。在一些實施例中，抗體或免疫接合物係以約1.8 mg/kg之劑量投與至人類個體。在一些實施例中，抗體或免疫接合物係以約2.4 mg/kg之劑量投與至人類個體。在一些實施例中，抗體或免疫接合物係以約2.7 mg/kg之劑量投與至人類個體。在一些實施例中，抗體或免疫接合物係以約3.0 mg/kg之劑量投與至人類個體。在一些實施例中，抗體或免疫接合物係以約3.2 mg/kg之劑量投與至人類個體。在一些實施例中，抗體或免疫接合物係以約1.5 mg/kg之劑量投與至人類個體。在一些實施例中，抗體或免疫接合物係以約2.5 mg/kg之劑量投與至人類個體。在一些實施例中，抗體或免疫接合物係以約3.0 mg/kg之劑量投與至人類個體。在一些實施例中，重量係以kg為單位量測。在一些實施例中，人類個體之重量係實際體重。在一些實施例中，重量係以kg為單位量測。在一些實施例中，人類個體之重量係經調整之體重(AJBW)。 測定 CD46 表現
在一個態樣中，本文提供藉由以下治療個體中之癌症的方法：(1)確定癌症包含CD46，及(2)投與本文所描述之抗CD46抗體或免疫接合物。在一些實施例中，表現CD46之癌症係對藉由抗CD46抗體或免疫接合物之治療敏感。在一些實施例中，當癌症表現CD46或相較於非癌性對照物表現較高含量之CD46時，抗CD46抗體或免疫接合物係更有效之抗癌劑。在一些實施例中，非癌性對照物係來自未患有癌症之個體(subject/individual)的相匹配之非癌症對照組織。舉例而言，若癌症係前列腺癌，則非癌症對照組織可為健康前列腺。
在一些實施例中，抗CD46抗體係用於測定癌症之CD46表現。癌症(例如癌細胞、癌性病灶、轉移性細胞)之CD46表現可藉由諸如免疫螢光顯微術、免疫組織化學法或流式細胞分析術之各種方法偵測。
在另一實施例中，CD46基因之拷貝數係測定於癌症中。CD46基因位於帶32處之染色體1的q臂(1q32)上。在一些實施例中，1q擴增表示CD46表現程度更高。在一些實施例中，1q擴增包含1q32之擴增。在一些實施例中，1q擴增包含1q21之擴增，且1q32之擴增係推導自1q21之擴增。在一些實施例中，基因擴增包含CD46基因之拷貝數的增加。在一些實施例中，CD46基因之拷貝數係3或更大。在一些實施例中，CD46基因之拷貝數係4、5、6、7或8。 醫藥組合物及調配物
在另一態樣中，本發明提供包含本文所描述例如用於上文治療方法中之任一者的抗CD46抗體或免疫接合物之醫藥組合物。在一個實施例中，醫藥組合物包含本文所提供之抗CD46抗體或免疫接合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。含有本文所描述之抗CD46抗體或免疫接合物之醫藥組合物的製備應係熟習根據本發明之技術者所已知的，如以引用方式併入本文之Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版. Mack Printing Company, 1990所闡釋。
在一些實施例中，醫藥組合物包含緩衝劑。在一些實施例中，緩衝劑包含組胺酸。在一些實施例中，醫藥組合物包含約10至約40 mM、約10至約30 mM或約10至約20 mM組胺酸緩衝劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約10 mM、約15 mM、約20 mM、約25 mM、約30 mM、約35 mM或約40 mM組胺酸緩衝劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含約20 mM組胺酸緩衝劑。
在一些實施例中，醫藥組合物包含低溫保護劑。在一些實施例中，低溫保護劑包含醣。在一些實施例中，低溫保護劑包含蔗糖或海藻糖。在一些實施例中，低溫保護劑包含蔗糖。在一些實施例中，醫藥組合物包含約4%至約12%、約4%至約11%、約4%至約10%、約4%至約9%、約4%至約8%、約5%至約12%、約5%至約11%、約5%至約10%、約5%至約9%、約5%至約8%、約6%至約12%、約6%至約11%、約6%至約10%、約6%至約9%、約6%至約8%、約7%至約12%、約7%至約11%、約7%至約10%、約7%至約9%或約7%至約8%蔗糖。在一些實施例中，醫藥組合物包含約8%蔗糖。
在一些實施例中，醫藥組合物包含穩定劑。在一些實施例中，穩定劑防止該重組抗體之變性、防止該等免疫接合物之凝集或二者皆有。在一些實施例中，穩定劑係聚山梨醇酯。在一些實施例中，穩定劑係聚山梨醇酯20。在一些實施例中，穩定劑係聚山梨醇酯80。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.001%至0.1%、0.001%至0.05%、0.001%至0.04%、0.001%至0.03%、0.001%至0.02%或0.001%至0.01%之聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%或0.1%之聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)。在一些實施例中，醫藥組合物包含約0.01%之聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)。
在一些實施例中，醫藥組合物具有約5.0至約7.0之pH。在一些實施例中，醫藥組合物具有約5.0、5.5、6.0、6.5、7.0或7.5之pH。在一些實施例中，醫藥組合物具有約6.0之pH。
在一些實施例中，醫藥組合物以約5.0 mg/ml至15.0 mg/ml、5.0 mg/ml至14.0 mg/ml、5.0 mg/ml至13.0 mg/ml、5.0 mg/ml至12.0 mg/ml、5.0 mg/ml至11.0 mg/ml、5.0 mg/ml至10.0 mg/ml、6.0 mg/ml至15.0 mg/ml、7.0 mg/ml至15.0 mg/ml、8.0 mg/ml至15.0 mg/ml、9.0 mg/ml至15.0 mg/ml或10.0 mg/ml至15.0 mg/ml之濃度包含本文所描述之抗CD46抗體或免疫接合物。在一些實施例中，醫藥組合物以約5.0 mg/ml、6.0 mg/ml、7.0 mg/ml、8.0 mg/ml、9.0 mg/ml、10.0 mg/ml、11.0 mg/ml、12.0 mg/ml、13.0 mg/ml、14.0 mg/ml或15.0 mg/ml之濃度包含本文所描述之抗CD46抗體或免疫接合物。在一些實施例中，醫藥組合物以約5.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL、6.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL、7.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL、8.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL、9.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL、10.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL、11.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL、12.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL、13.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL、14.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL或15.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL之濃度包含本文所描述之抗CD46抗體或免疫接合物。在一些實施例中，醫藥組合物以約10.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL之濃度包含本文所描述之抗CD46抗體或免疫接合物。 例示性調配物
本文所描述之抗CD46抗體或免疫接合物之例示性調配物包含濃度係約10.0 mg/ml ± 1.0 mg/mL之本文所描述之抗CD46抗體或免疫接合物；約20 mM組胺酸緩衝劑、約8.0%蔗糖、約0.01%聚山梨醇酯80，pH 6.0。 製品
在本發明之另一態樣中，提供一種製品，其含有用於治療上文所描述之癌症的材料。製品包含容器及容器上或容器隨附之標記或藥品說明書。合適容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、IV溶液袋等。容器可由諸如玻璃或塑膠之各種材料形成。容器裝有有效治療病況之單獨存在或與另一組合物組合之組合物且可具有無菌存取端口(舉例而言，容器可為靜脈溶液袋或小瓶，其具有可由皮下注射針頭刺穿之塞子)。
標記或藥品說明書指示組合物用於治療所選病況。此外，製品可包含(a)含有組合物之第一容器，其中組合物包含本發明之雙特異性抗體；及(b)含有組合物之第二容器，其中組合物包含另一細胞毒性或其他治療劑。本發明之此實施例中的製品可進一步包含指示組合物可用於治療特定病況之藥品說明書。
或者，或另外，製品可進一步包含第二(或第三)容器，其包含醫藥學上可接受之緩衝劑，諸如用於注射之抑菌水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)及右旋糖溶液。其可進一步包括從商業及使用者觀點需要之其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭及注射器。 實例
此等實例僅為了說明目的而提供且不限制本文所提供之申請專利範圍之範疇。 實例 1 ： YS5FL 與癌細胞之表面結合
細胞表面CD46係藉由流式細胞分析術偵測。細胞經採收、離心且以1 × 10 6個細胞/毫升之濃度再懸浮於FACS緩衝劑(PBS + 2% FBS)中。將100 μL之細胞懸浮液分散於96孔盤之各孔中，以10 μg/mL將100 μL之YS5FL添加至孔中，且在4℃培育1小時。細胞係用FACS緩衝劑洗三次。在第三次洗後，將細胞再懸浮於100 μL 1:500稀釋之AlexaFluor-488小鼠抗人類IgG1 Fc二級抗體中，且在4℃於黑暗中培育1小時。細胞係使用200 μL PBS以2000 RPM離心5分鐘洗三次。在最後一次洗後，將細胞再懸浮於300 μL冷PBS中，且在FACSVerse TM(BD Biosciences)流式細胞計量器上分析。YS5FL特異性結合至LnCap-C4-2B、LnCap-C4、DU145、PC3-luc及Hs27前列腺癌細胞之表面，但不結合至非腫瘤BPH1細胞。 圖 1。同樣地，YS5FL特異性結合至RPMI8226、MM.1S、MM.1R及INA6多發性骨髓瘤細胞之表面。 圖 2。 實例 2 ：製備 FOR46 免疫接合物
YS5FL經由mc-vc-PAB連接物與MMAE效應物接合之結構顯示於 圖 3中。經純化之YS5FL mAb (10 mg/ml)係用磷酸鈉緩衝劑調節至pH 6.8，且隨後在22℃用TCEP (TCEP/mAb比係2.1)處理兩小時。經還原之mAb與mc-vc-PAB-MMAE (藥物/mAb比係6)在9%二甲基乙醯胺中反應15分鐘。使mAb第二次還原一小時，第二次接合60分鐘，且藉由用1M乙酸使pH降低至5.0淬滅反應，產生藥物:抗體比約3.7之FOR46免疫接合物，如藉由疏水性相互作用層析法所測定。 圖 4。 實例 3 ： FOR46 藥物產物
將FOR46免疫接合物調配為藥物產物，使其可投與至人類個體。調配物含有10.0 ± 1.0 mg/mL FOR46藥物物質；20 mM L-組胺酸緩衝劑、8.0% (w/v)蔗糖及0.01% (w/v)聚山梨醇酯80，pH 6.0。調配物決意提供充分穩定性(防止抗體之變性且防止凝集)、緩衝及低溫保護以在-20℃下儲存。在5℃下儲存1月後，調配物保留＞ 90%結合力及基於細胞之活性；＞ 90%單體；具有＜ 15 μg/mL之剩餘MMAE；且基本上無可見粒子。 實例 4 ：劑量遞增研究 - 用 FOR46 處理轉移性去勢抗性前列腺癌
進行劑量遞增臨床試驗以確定患有轉移性去勢抗性前列腺癌(mCRPC)之人類個體中之FOR46的最大耐藥量(或最大受測劑量)，包括處理相關之小細胞/神經內分泌前列腺癌(tSCNC)。符合條件之患者經1或多種雄激素傳訊抑制劑發展，呈現經維持之去勢睾固酮含量(＜ 50 ng/dL)；且呈現由以下界定之器官功能：血紅素(Hgb) ＞ 8 g/dL、絕對嗜中性球計數(ANC) ＞ 1500/μL；血小板(Plt) ＞ 100k；天冬胺酸轉胺酶:丙胺酸轉胺酶比(ALT/AST) ＜ 2.5 × 正常值上限(ULN)；膽紅素(Bili) ＜ 1.5 mg/dL；且肌酸酐＜ 1.5 × ULN。之前不允許進行針對mCRPC之化學療法。符合條件之患者每21日經由IV輸液接受或預期接受FOR46。以0.1至3.0 mg/kg之10次劑量招納三十三名個體。中位年齡係66 (範圍42 - 81)；中位基線PSA係41 (範圍0.2 - 1627)；且7名個體患有內臟器官轉移。患者人口統計係呈現於表7中。 表 7.前列腺癌劑量遞增試驗中之患者人口統計資料
特徵 (N = 33) 當前資料
中位年齡(範圍) 67.5 (42-81)
性別 33名男性
種族–白人/亞洲人/其他/黑人/美洲印第安人 26/1/1/4/1
先前方案之中數(範圍) 3 (2-8)
研究起始之疾病發展類型 PSA 僅結節(無骨疾病) 骨(±結節疾病) 內臟(肺、肝、腎上腺、CNS)疾病±其他部位    13 3 16 4
患有內臟疾病之患者數目 7
使用加速滴定，隨後使用3 + 3劑量遞增設計。在具有高體重指數(BMI)之個體中出現過量毒性(嗜中性球減少症及疲勞)後，使給藥自實際體重改變為經調整之體重。G-CSF二級預防係針對在先前處理週期中經歷≥ 3級嗜中性球減少症之個體。在無過量毒性之情況下，若研究者確定存在潛在臨床效益，則繼續處理。血清前列腺特異性抗原(PSA)含量降低50%提供針對處理之反應的初步客觀證據。
將33名個體分為10個接受不同劑量之小組。小組及患者狀態係概括於 表 8中。PSA及腫瘤負荷量之減少係概括於 表 9中。在1.2 mg/kg或更高劑量下(n = 24)，9名個體(38%)之PSA含量降低50% (PSA50反應)，且15名(63%)無PSA下降。如藉由RECIST標準所量測，在8名患有可量測疾病之個體中，報導三名具有客觀部分反應(PR)，且6名具有持續9至39週之穩定疾病。Eisenhauer等人, New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (第1.1版), European Journal of Cancer 45 (2009) 228-249。處理週期之中值係6 (範圍1-28)，11個正在進行。
各輸液週期後針對小組4-10呈現之PSA含量及RECIST結果分別呈現於 表 10-16中。所有患者之結果係概括於 圖 6中。
患者12之腫瘤負荷量的實質減少量最大。用2.7 mg/kg治療三個週期後的CT掃描顯示最大腫瘤完全縮小。 圖 5A。標靶病灶(SLD，包括肺結節及直腸周圍軟組織質量)之最大直徑總和自基線處之5.7 cm減小至第6週期後之2.0 cm (65%減少量)。與此同時，血清PSA減少71%，且包括RP結節之非標靶病灶亦減少。 圖 5B。
嗜中性球減少症係藉由測定如 表 17中所示之絕對嗜中性球計數(ANC)分析。2級或更高級嗜中性球減少症係見於16名用至少1.8 mg/kg FOR46處理之患者中之12名中。 表 8.前列腺癌劑量遞增試驗中個體之小組、患者ID及當前狀態. EOT：處理之結束；C：病程；D：日；* 劑量增加至2.1 mg/kg。
患者ID 狀態
第4 組 (1.2 mg/kg) 003-04-008 因COVID-19處理暫停後之疾病惡化(C9)而導致的EOT
004-04-009* 進行中之C26D1
001-04-010 因疾病惡化(C3)而導致的EOT
第5 組 (1.8 mg/kg) 004-05-011 因疾病惡化(C13)而導致的EOT
001-05-012 因疾病惡化(C3)而導致的EOT
004-05-013 因加劇之神經病變(C11)而導致的EOT
004-05-014* 因疾病惡化(C15)而導致的EOT
002-05-015 因疾病惡化(C5)而導致的EOT
004-05-016 因疾病惡化(C9)而導致的EOT
004-05-017 因加劇之神經病變(C10)而導致的EOT
第6 組 (2.4 mg/kg) 001-06-018 進行中之C17D1
004-06-019 因疾病惡化(C6)而導致的EOT
004-06-020 Pt在C2D1前減少 - 無法針對反應評估
第7 組 (2.1 mg/kg) 004-07-021 因疾病惡化(C3)而導致的EOT
003-07-022 因疾病惡化(C3)而導致的EOT
003-07-023 EOT患者退出(C1) -腋窩腺病；RUE腫脹
第8 組 (2.4 mg/kg w/AJBW) 001-08-024 因疾病惡化(C9)而導致的EOT
004-08-025 因疾病惡化(C10)而導致的EOT
001-08-026 進行中之C10D1 - C10期間無劑量減少(165 mg)
001-08-027 進行中之C9D1 - C9期間無劑量減少(191 mg)
第9 組 (2.7 mg/kg) AJBW 001-09-028 進行中之C7D1 - C7期間無劑量減少(183 mg)
005-09-029 進行中之C5D1 - C2時劑量減少至2.4mg/kg，且C3時減少至1.8 mg/kg
004-09-030 進行中之C6D1 - C6期間無劑量減少(173.9 mg)
第10 組 (3.0 mg/kg) AJBW 003-10-031 C4D1 - C2劑量減少至2.4 mg/kg；C3劑量減少至2.1 mg/kg C4因結腸炎而延遲，且劑量減少至1.8 mg/kg
004-10-032 因疾病惡化(C1)而導致的死亡
001-10-033 C3D1 - 劑量減少至2.7 mg/kg
劑量擴大 003-09-101 C1D1
表 9. 前列腺癌劑量遞增試驗中針對FOR46之反應的概述. PR：部分反應
患者ID 劑量 (mg/kg) % PSA 變化 PSA 變化 RECIST # 週期
003-04-008 1.2 +37       9
004-04-009 1.2 -94 ≥50%    26+
001-04-010 1.2 -51 ≥50%    3
004-05-011 1.8 +75       14
001-05-012 1.8 +34       3
004-05-013 1.8 -56 ≥50%    13
004-05-014 1.8 -31 紅色    14
002-05-015 1.8 -14 紅色    2
004-05-016 1.8 -50 ≥50%    9
004-05-017 1.8 -79 ≥50%    9
001-06-018 2.4 -51 ≥50%    18+
004-06-019 2.4 +76       6
004-07-021 2.1 +55       3
003-07-022 2.1 -34 紅色    5
001-08-024 2.4 AJBW -12 紅色    9
004-08.025 2.4 AJBW +27       10
001-08-026 2.4 AJBW -3 紅色    4
001-08-027 2.4 AJBW +20       9
001-09-028 2.7 AJBW -71 ≥50% PR 10+
004-09-030 2.7 AJBW -79 ≥50%    7+
003-10-031 3.0 AJBW 34    PR 4+
001-10-033 3.0 AJBW -74 ≥50% PR 4+
表 10. 用1.2 mg/kg FOR46處理之第4組轉移性去勢抗性前列腺癌患者中之血清PSA (mg/ml)含量及腫瘤尺寸(RECIST). SCR：篩查；C：病程；D：日；N/N：非完全反應，非進行性疾病；SD：穩定疾病；PD：進行性疾病；* 在C17時劑量增加至2.1 mg/kg AJBW。
患者 ID SCR C1 C2 C3 C4 C7 C10 C14 C18 C22 C26
003-04-008 RECIST 399 98 mm 352.9 419.3 414.2 484.0 SD -6.1% 92 mm 507 SD -9.8% 88 mm EOT PD -- -- --
004-04-009* RECIST 78.7 NM 9.4 2.4 0.58 0.66 N/N 1.17 N/N 4.13 N/N 10.4 N/N 14.2 N/N 17.37 N/N 19.33 N/N
001-04-010 RECIST 1603 18 mm 1626 ＞149 794.6 1502 PD -- -- -- --      
表 11 ( 第 1 部分 ).用1.8 mg/kg FOR46處理之第5組轉移性去勢抗性前列腺癌患者中之血清PSA (mg/ml)含量及腫瘤尺寸(RECIST). SCR：篩查；C：病程；D：日；SD：穩定疾病；PD：進行性疾病；*004-05-014在第15週期後因周邊神經病變及疲勞/虛弱而中止；AE：不良事件。
患者 ID SCR C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C10
004-05-011 RECIST 45.6 43 55.0 78.8 95.0 96.1 SD 47 98.9 126.7 146.4 SD 51 163.5 171.5 221 SD 52
001-05-012 RECIST 382 134 545.5 623.6 731.8 1027 PD 174 -- -- -- -- -- --
004-05-013 RECIST 57.7 63 57.5 28.4 25.4 26.6 SD -14.2% 54 31.6 42.2 59.0 SD -9.5% 57 66.2 55.0 53.4 SD -6.77% 59
004-05-014 RECIST 129 40 152.7 198.4 141.1 150.1 SD -7.5% 37 109 106.2 111 SD -17.5% 33 113.9 104.9 127.7 SD -14.2% 35
002-05-015 RECIST 685 NM 884 758 991 1179 N/N 1136 1147 -- -- -- --
004-05-016 RECIST 91.2 NM 71.5 81.7 54.6 49.1 N/N 35.7 48 54.8 N/N 54.7 77.5 99.1 PD新病灶
004-05-017 RECIST 1.49 NM 1.44 0.8 0.66 1.0 N/N 0.4 0.3 0.3 N/N 0.4 0.73 1.8 EOT N/N
表 11 ( 繼續 ).用1.8 mg/kg FOR46處理之第5組轉移性去勢抗性前列腺癌患者中之血清PSA (mg/ml)含量及腫瘤尺寸(RECIST). C：病程；D：日；SD：穩定疾病；PD：進行性疾病；*004-05-014在第15週期後因周邊神經病變及疲勞/虛弱而中止；AE：不良事件。
患者 ID C11 C12 C13 C14 C15
004-05-011 RECIST 235 254 250.8 312.6 53 --
001-05-012 RECIST -- -- -- -- --
004-05-013 RECIST 60.6 48.27 53.79 64.27 PD --
004-05-014 RECIST 135.5 173.3 212.5 256.9 SD -17.5% 33 297.3 因AE*而停止
002-05-015 RECIST               
004-05-016 RECIST               
004-05-017 RECIST               
表 12.用2.4 mg/kg FOR46處理之第6組轉移性去勢抗性前列腺癌患者中之血清PSA (mg/ml)含量及腫瘤尺寸(RECIST). SCR：篩查；C：病程；D：日；SD：穩定疾病；N/N：非完全反應、非進行性疾病；NE：不可評估。
患者 ID SCR C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8
001-06-018* RECIST 47.6 NM 16.4 14.5 8.1 9.8 N/N 16.5 19.2 22.3 N/N 28.9
004-06-019* RECIST 3.53 NM 6.93 15.3 12.2 15.3 N/N 18.7 25.3 43.6 --
004-06-020 RECIST (mm) 7.5 179 5.6 NE -- -- -- -- -- -- --
患者 ID C9 C10 C11 C12 C13 C14 C15 C16 C17
001-06-018* RECIST 25.2 21.2 N/N 17.8 14.2 17.5 16.1 N/N 17.8 21.7 19.1
004-06-019* RECIST -- -- -- -- -- -- -- --   
004-06-020 RECIST (mm) -- -- -- -- -- -- -- --   
表 13.用2.1 mg/kg FOR46處理之第7組轉移性去勢抗性前列腺癌患者中之血清PSA (mg/ml)含量及腫瘤尺寸(RECIST). SCR：篩查；C：病程；PD：進行性疾病；NE：不可評估；*劑量自C2減少至1.8 mg/kg實際體重；#根據AJBW給藥。
患者 ID SCR C1 C2 C3 C4 C5
004-07-021 RECIST 3.88 104 4.2 5.5 6.5 -- 113 --
003-07-022 RECIST (mm) 24.7 NM 34.1 31.4 27.7 20.7 PD 22.7
003-07-023# RECIST (mm) 119.5 138 487 NE -- -- --
表 14.用2.4 mg/kg (經調整之體重) FOR46處理之第8組轉移性去勢抗性前列腺癌患者中之血清PSA (mg/ml)含量及腫瘤尺寸(RECIST). SCR：篩查；C：病程；NM：不可量測；SD：穩定疾病；N/N：非完全反應、非進行性疾病。
患者 ID SCR C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C10 C11
001-08-024 RECIST 5.8 52 mm 5.8 5.1 5.3 5.9 SD 50 mm 7.1 9.5 13.5 SD 55 mm 14.2 15.2 21.75 PD 67 mm
004-08-025 RECIST 164 61 mm 130 186 181 222 SD 63 mm 167 217 206 SD 229.8 250.5 301 357 EOT
001-08-026 RECIST 0.68 NM 0.62 0.60 0.64 0.75 N/N 0.98 1.4 0.7 N/N 2.1 1.6 1.921 N/N   
001-08-027 RECIST 82.6 NM 79.5 97.8 95.4 117 N/N 135 160 153.8 N/N 170.7 190.8      
表 15.用2.7 mg/kg (經調整之體重) FOR46處理之第9組轉移性去勢抗性前列腺癌患者中之血清PSA (mg/ml)含量及腫瘤尺寸(RECIST). SCR：篩查；C：病程；PR：部分反應；NM：不可量測；N/N：非完全反應、非進行性疾病。
患者 ID SCR C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8
001-09-028 RECIST 22.4 57 mm 24.9 10.9 10.9 15.5 25 mm PR 31.0 33.97 54.5 20 mm PR   
005-09-029 RECIST 0.2 NM 0.20 0.21 0.20 0.20 N/N            
004-09-030 RECIST 134 NM 162 96 52 34.2 N/N 34.7 30.81      
表 16.用3.0 mg/kg (經調整之體重) FOR46處理之第10組轉移性去勢抗性前列腺癌患者中之血清PSA (mg/ml)含量及腫瘤尺寸(RECIST). SCR：篩查；C：病程；PR：部分反應；D/C：中止之護理；*C2劑量減少至2.4 mg/kg (經調整之體重)；#C2劑量減少至2.7 mg/kg (經調整之體重)。
患者 ID SCR C1 C2 C3 C4
003-10-031* RECIST 5.80 24 mm 2.58 1.7 1.78 2.09 13 mm
004-10-032 RECIST 51.32 65.99 D/C 安寧房      
001-10-033# RECIST 188.9 16 cm 221.6 65.4 57.3 50.8 8.5 cm PR
表 17 .用FOR46處理之轉移性去勢抗性前列腺癌患者中之絕對嗜中性球計數(×109/L). 嗜中性球減少症(^^ 2級；^^^ 3級；^^^^ 4級)；* G-CSF；** 經調整之體重；*** 經調整之體重 – 因輸液反應而未接受完整劑量；D/C：中止之護理。
患者 ID SCR Wt AJBW Ht BMI 劑量 C1D1 C1D8 或 9 C1D15 C2D1 C2D8 C2D15
001-06-018 6.54 114.7    185 33.5 275 2.83 ^^^^0.19 ^1.04 5.63 3.46 ^^1.17
004-06-019 2.34 126.8    182.9 37.9 304.3 2.47 ^^^^0.1* -- 2.37 4.6 4.1
004-06-020 7.00 123.6    177.8 39.1 296.6 4.86 ^^^^0.21* -- -- -- --
004-07-021 4.09 76.6    179.1 23.9 160.9 3.52 2.72 2.98 4.8 1.63 ^^1.47
003-07-022 6.2 68    166 24.7 141.5 4.6 2.3 ^^^0.7 6.4 13.7 7.0
003-07-023 8.0 112.4    180.3 34.6 189.2** 7.8 3.1 2.2 -- -- --
001-08-024 2.96 112.6    176.5 36.1 213*** 2.60 2.47 3.31 1.98 2.61 1.93
004-08-025 4.43 71.7    169 25.1 172.6** 4.70 ^^1.42 ^^^^0.31 4.37 8.18 7.40
001-08-026 4.12 73.9    169.5 25.7 165** 2.28 ^^1.11 ^^1.31 3.81 ^^1.16 ^^^0.76
001-08-027 4.67 94.5    172.7 31.9 191** 3.60 2.39 3.45 4.88 3.40 3.95
001-09-028 2.53 75 68 167 26.9 183 2.50 ^^^0.65 ^^^0.70 2.80 5.50 4.29
005-09-029 10.68 90.9 80 178 28.7 217.1 4.98 ^^^^0.39 3.23 10.90 1.95 ^^^0.8
004-09-030 4.02 64.1 - 172.7 21.5 173.9 5.10 1.89 ^^1.38 2.90 ^^1.33 ^^^^0.09
003-10-031 2.4 80.8 73 172.7 27.1 220.2 2.2 ^^^^0.1 0.4 1.8 5.4 6.6
004-10-032 4.8 95.6 87 186.5 27.5 261 4.14 ^^^^0.23 0.1 (第11日) D/C 安寧房         
001-10-033 2.16 85.2    191.2 23.3 255 3.53 2.02 .895 (第6日) 1.45 1.30 2.70 3.15
003-09-101 2.6 83    164.5 30.7 186.6 3.1               
劑量限制性毒性在以根據實際體重給藥2.4 mg/kg之3名高體重指數(BMI)個體中之3名中且在以根據經調整之體重給藥3.0 mg/kg之3名個體中之2名中係4級嗜中性球減少症。最大耐藥量(MTD)根據經調整之體重(AJBW)係2.7 mg/kg。最常見之相關不良事件在33名個體中之11名中係4級嗜中性球減少症(33%)，在6名中係3級嗜中性球減少症(18%)，在14名中係輸液相關之反應(IRR) (42%)，1名具有3級IRR。任意等級神經病變出現於7名個體中(21%)，1名中具有3級神經病變(3%)。最常見之不良事件係顯示於 表 18中。 表 18. 用 FOR46 處理之至少兩名前列腺癌個體中所觀測之不良事件 .
不良事件 患者之數目n (%) n = 35
患者之最低等級
任意等級 3 4  
輸液相關反應 14 (40) 1 (3) -  
嗜中性球減少症 12 (34) 3 (9) 5 (14)  
嗜中性球計數減少 10 (29) 3 (9) 6 (17)  
白血球計數減少 8 (23) 3 (9) 1 (3)  
疲勞 7 (20) 1 (3) -  
周邊神經病變 7 (20) 1 (3) -  
腹瀉 6 (17) 1 (3) -  
貧血 5 (14) 1 (3) -  
淋巴細胞計數減少 5 (14) 1 (3) 1 (3)  
噁心 5 (14) - -  
脫髮 5 (14) - -  
低鉀血症 4 (11) - -  
ALT增加 3 (9) - -  
便秘 3 (9) - -  
食慾不振 3 (9) - -  
低鎂血症 3 (9) - -  
白血球減少症 2 (6) - 1 (3)  
淋巴球減少症 2 (6) - -  
AST增加 2 (6) - -  
肝臟酶增加 2 (6) - -  
畏寒 2 (6) - -  
發熱 2 (6) - -  
頭痛 2 (6) - -  
低鈉血症 2 (6) 1 (3) -  
低磷血症 2 (6) - -  
呼吸困難 2 (6) - -  
已對患有前列腺癌之個體啟動劑量擴大研究。CD46表現係藉由免疫螢光顯微術在招納時測定。已招納三名具有中等或強陽性CD46表現之患者。未招納第四名CD46表現呈陰性之個體。
此實例表示使用經調整之體重給藥時FOR46具有可接受之毒性情況，且在雄激素傳訊抑制劑抗性mCRPC個體中提供令人振奮之初步功效證據。目前，在兩個mCRPC擴大組中評估FOR46：腺癌及t-SCNC。 實例 5. 劑量遞增研究 – 用 FOR46 處理復發性或難治性多發性骨髓瘤
進行劑量遞增臨床試驗以使用實例2中所描述之FOR46藥物產物處理患有復發性或難治性多發性骨髓瘤之人類個體。為符合條件，患者之先前療法必已包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節性醯亞胺藥物(ImiD)及CD38導向之療法。符合條件之患者亦具有以下器官功能指標：血紅素 ≥ 8 g/dL，ANC ≥ 1500/µL；血小板 ≥ 100k；ALT/AST ≤ 2.5 ×正常值上限(ULN)；膽紅素 ≤ 1.5 mg/dL；及肌酸酐 ≤ 1.5 × ULN。在30-60分鐘內，藉由IV輸液使用輸液相關之反應預防方案每三週投與一次FOR46。
最初方案具有2.4 mg/kg實際重量作為最高劑量。在未使用經調整之體重給藥界定MTD時，使遞增保持待定方案修正以允許更高劑量。
亦對以2.4 mg/kg經調整之體重投與FOR46之10名患者進行劑量擴大臨床試驗。除ANC ≥ 1000/µL及血小板 ≥ 75k外，劑量擴大試驗之合格標準係與劑量遞增試驗相同。
對於劑量遞增試驗，以0.1至2.4 mg/kg之6種預定劑量水平招納十五名個體，其中1名患者每次接受0.1、0.3及0.6 mg/kg劑量水平，3名接受1.2及1.8 mg/kg，且6名接受2.4 mg/kg。中位年齡係68 (範圍33 – 79)，4名女性。增加1q係在9名患者中出現，在5名患者中未出現，且在1名患者中未知。療法之先前線之中值係6 (範圍3-17)。劑量遞增及劑量擴大試驗之給藥係顯示於 表 19中。患者特徵係顯示於 表 20 及 21中。 表 19.用於復發性或難治性多發性骨髓瘤之FOR46的劑量遞增及劑量擴大試驗之給藥
劑量水平 (mg/kg q 3 週 ) N (25)
0.1 1
0.3 1
0.6 1
1.2 3
1.8 3
2.4 (遞增 – 實際 / AJBW給藥) 6 (3 / 3)
2.4 (擴大 – AJBW) 10
表 20.用於復發性或難治性多發性骨髓瘤之FOR46的劑量遞增及劑量擴大試驗中之個體的人口統計資料
特徵 遞增 (n = 15) 及擴大 (n = 10)
中位年齡(範圍) 67 (33-79)
性別F / M 7 / 18
種族 – 白人/黑人/西班牙人/未知 19 / 2 / 1 / 2
骨髓瘤輕鏈
κ LC 18 (僅2條輕鏈)
λ LC 6
免疫球蛋白
IgA 6
IgG 15
IgM 1
表 21.用於復發性或難治性多發性骨髓瘤之FOR46的劑量遞增及劑量擴大試驗中之個體的先前治療
先前治療， n (%) 遞增 (n=15) 及擴大 (n =10)
中值(範圍) 8 (3-19)
接受≥ 5線治療 21 (84)
蛋白酶體抑制劑，接受/難治 25 (100) / 21 (84)
IMiD，接受/難治 25 (100) / 22 (88)
泊馬多胺(Pomalidomide)，接受/難治 20 (80) / 18 (72)
抗CD38療法，接受/難治 25 (100) / 23 (92)
卡非佐米(Carfilzomib)，接受/難治 23 (92) / 23 (92)
在劑量遞增試驗中進行加速滴定，隨後使用3 + 3劑量遞增設計。FOR46係以方案指定之劑量在21日週期之第1日於30-60分鐘內經靜脈輸入。在具有高體重指數(BMI)之個體中出現過量毒性(嗜中性球減少症及疲勞)後，使給藥自實際體重(AW)改變為經調整之體重(AJBW)。G-CSF二級預防係投與至在先前處理週期中經歷≥ 3級嗜中性球減少症之個體。
安全性係使用不良事件通用術語標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE) v5.0評估。地塞米松(Dexamethasone)僅用於輸液反應預防。CD46抗原密度係經由流式細胞分析術在患者MM細胞上測定。處理功效係藉由量測血清或尿液中之免疫球蛋白含量(M-蛋白質)而監測，免疫球蛋白包括IgA、λ輕鏈(λ)、κ輕鏈(κ)及M-刺突蛋白。
唯一劑量限制性毒性係根據AW給藥之1名高BMI患者中之4級嗜中性球減少症。在根據AW (n=3)與ABW (n=3)之混合情況以2.4 mg/kg給藥之6名患者中，此係唯一劑量限制性毒性。以2.4 mg/kg AJBW給藥之3名中之一者具有非劑量限制性4級嗜中性球減少症。在3名患者(20%)中，最常見之相關不良事件係4級嗜中性球減少症。一名患者(6.7%)具有4級血小板減少症，且1名(6.7%)各具有3級AST提高、嗜中性球減少症、貧血、噁心及周邊神經病變(PN)。不良事件顯示於 表 22 中。 表 22.用於復發性或難治性多發性骨髓瘤之FOR46的劑量遞增及劑量擴大試驗中之個體的不良事件
不良反應 患者之數目 n (%) n = 25
任意等級 3 級 4 級
嗜中性球減少症 6 (24) 2 (8%) 1 (4%)
貧血 5 (20) 4 (16%) -
AST提高 4 (16) 2 (8%) -
嗜中性球計數減少 4 (16) 2 (8%) 2 (8%)
血小板計數減少 3 (12) 1 (4%) 1 (4%)
體重降低 3 (12) - -
便秘 3 (12) - -
噁心 3 (12) 1 (4%) -
疲勞 3 (12) - -
白血球計數減少 2 (8) 2 (8%) -
腹瀉 2 (8) - -
嘔吐 2 (8) - -
發熱 2 (8) - -
關節痛 2 (8) - -
頭痛 2 (8) - -
周邊神經病變 2 (8) - -
脫髮 2 (8) - -
在初步評估中，所有以小於1.8 mg/kg之劑量(亦即0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、0.6 mg/kg及1.2 mg/kg)投與FOR46之患者均因疾病惡化而停止處理。已針對1.8 mg/kg組中之患者開始處理。患者8呈現針對FOR46處理之反應，其中血清IgG、血清κ輕鏈、血清λ輕鏈及尿液M-刺突蛋白減少。此反應提供1.8 mg/kg劑量下之抗腫瘤活性的初步證據。
四名患者對FOR46作出反應，其每IMWG標準具有部分消退(PR)。BGM Durie等人. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia (2006) 1-7。參見 表 23。 表 23.對FOR46作出反應之多發性骨髓瘤患者
患者 ID 1q 增加 C1D1/ # 週期 Ig 血清 FLC (mg/dL) 血清 M- 刺突蛋白 (g/dL) 尿液 M- 刺突蛋白 (g/24 小時 ) 最佳 IMWG 反應
骨髓瘤類型 劑量水平
006-05-008 Neg 2/5/20 4002 573 2.84 20.35 PR
IgG κ 1.8 mg/kg 7個週期 1193 12.4 0.44 IFE+；無M-刺突蛋白
001-06-012 Pos 6/29/20 1440 21.2 1.4 - PR
IgA κ 2.4 mg/kg ABW 12 353 10.7 0.3 -
003-06-014 Pos 10/21/20 187 (wnl) 68.1 det 540 PR
IgA κ 9 168 34.8 det 95
001-06-102 Pos 2/3/21 3520 131.6 2.5 - PR
IgG λ 7 2300 56.7 1.1 -
在1.8及2.4 mg/kg劑量遞增小組中之6個反應可評估患者中，3名分別具有持續21、30及15週之部分反應(PR)。在PR中，一名患者不具有1q21之增加。在劑量擴大中，10名患者中之3名係不可評估的。在七名可評估之患者中，一名具有持續18週之PR，且在部分反應中因周邊神經病變之不良事件而中止。在3個及6個週期中，兩名患者具有持續存在之穩定疾病。四名患者具有進行性疾病之最佳反應。
患者006-05-008係用1.8 mg/kg FOR46處理。此患者係62歲白人男性，其在2009年七月診斷出IgG κ MM。該患者係1q負向增加且先前係用以下處理：(1)達雷木單抗(daratumumab)、泊馬多胺及地塞米松；(2)泊馬多胺及地塞米松；(3)來那度胺(lenalidomide)；(4)來那度胺及硼替佐米(bortezomib)；及(5)卡非佐米及泊馬多胺。IgG、κ輕鏈及血清M-刺突蛋白結果顯示於 圖 7A中。
患者001-06-012係用2.4 mg/kg FOR46處理。此患者係70歲白人男性，其在2013年一月診斷出IgA κ MM；該患者係1q正向增加且先前係用以下處理：(1)環磷醯胺、硼替佐米及地塞米松；(2)來那度胺、硼替佐米及地塞米松；(3)卡非佐米、環磷醯胺及地塞米松；及(4)達雷木單抗、泊馬多胺及地塞米松。IgA、κ輕鏈及血清M-刺突蛋白結果顯示於圖 7B中。
患者003-06-014係用2.4 mg/kg (AJBW) FOR46處理。此患者係56歲男性，其在2015年十二月診斷出IgA κ骨髓瘤。該患者係1q21正向增加且先前係用以下處理：(1)環磷醯胺、硼替佐米及地塞米松；(2)卡非佐米、來那度胺、地塞米松、米爾法蘭(melphalan)及ASCT，使用伊沙佐米(ixazomib)維持；(3)卡非佐米、達雷木單抗及地塞米松；及(4) CAR-T臨床試驗。IgA、κ輕鏈及尿液M-刺突蛋白結果顯示於 圖 7C中。
劑量遞增試驗中之所有患者的結果係呈現於表24中。劑量擴大試驗中之所有患者的結果係呈現於表25中。兩種試驗之結果係概括於圖8中。
總之，使用可調整之體重給藥的FOR46呈現可接受之毒性情況。在三重難治性多發性骨髓瘤中存在鼓舞人心之功效證據。劑量遞增試驗增加至根據經調整之體重的2.7 mg/kg。 表24. 劑量遞增試驗中用FOR46處理之難治性多發性骨髓瘤患者之生物標記結果. 劑量單位係mg/kg；C：病程；D：日；EOT：處理之結束；K：κ輕鏈；λ：λ輕鏈. 除非另外指示，否則M刺突蛋白含量係在血清中量測。
患者 ( 劑量 ) 分析物 參考範圍 篩查 C1 D1 C2 D1 C3 D1 C4 D1 C5 D1 C6 D1 C7 D1 C8 D1 C9 D1 C10 C11 C12 EOT 或狀態
1 (0.1) IgA 672-1760 mg/dL    2230                                  EOT 3750
Κ 5.7-26.3 mg/L 1718.9 1772.4                                  EOT 3330.2
M-刺突蛋白 無法偵測 1.5 2.1                                  2.5
2 (0.3) Κ 3.3 - 19.4 mg/L 179.9 201.4                                  EOT 648.7
M-刺突蛋白 無法偵測 0                                       
  
3 (0.6) IgG 672-1760 mg/dL 3570 3560 3710                               EOT 3560
Κ 3.3 - 19.4 mg/L 9.3 11.3 9.5                               EOT 12.6
M-刺突蛋白 無法偵測 2.8    2.7                               EOT 2.8
4 (1.2) IgG 672-1760 mg/dL 1160 1230 1250 1380 1570 1690                      EOT 1980
Κ 3.3 - 19.4 mg/L 107.9 137.3 185.8 203.8 293.5 318.3                      EOT 452.4
M-刺突蛋白 0 g/dL 0.9 1.0 1.2 1.2 1.4 1.5                        
5 (1.2) IgG 700-1600 mg/dL 1551 1539 1762 - - -                      EOT 2012
λ 5.7 - 26.3 mg/L 281.8 331.7 415.1 - - -                      427.7
M-刺突蛋白 0 g/dL 1.11 1.07 1.25 - - -                      EOT 1.43
6 (1.2) Κ 3.3 - 19.4 mg/L 3780.3 7915.0 3874.6 C2D8 8919.2                            EOT 14833.4
M-刺突蛋白 0 gm/dL 0.24 0.45 0.47 0.69                            EOT 0.86
M-刺突蛋白(尿液) 0 gm/dL 268.1                                       
7 (1.8) 1q21 pos IgG 635-1741 mg/dL 2910 2990 3288 3596                              
Κ 0.33-19.4 mg/dL 258.00 290.0 398.0 EOT 1183                            EOT 1183
M-刺突蛋白 無法偵測g/dL 2.30 2.27 2.35                                 
8 (1.8) 1q21 neg IgG 610-1616 mg/dL 3049 4002 1899 1233 1193 1231 1373 1573 1594 1681            
Κ 0.33-19.4 mg/dL 296.2 573.0 14.1 16.3 12.4 12.9 14.2 21.1 36.6 79.2            
M-刺突蛋白 無法偵測g/dL 1.86 2.84 0.87 0.44 0.50 0.56 0.60 0.72 1.01 0.96            
M-刺突蛋白(尿液，24小時) 無法偵測g/dL 1.1       IFE+；無M-刺突蛋白                              
IMWG反應                PR       PR    PD EOT            
9 (1.8) 1q21 neg IgA 66-433 mg/dL 945 1309 1328 1285 1450 1436 1566 1510 1556               
Κ 0.33-1.94 mg/dL 3.33 3.93 4.66 5.11 5.17 5.62 6.50 7.67 8.65               
M-刺突蛋白 0 g/dL Det    Det Det Det Det Det Det Det               
M-刺突蛋白(尿液，24小時)                N/D Det Det N/D                  
IMWG反應                SD       SD                  
  
10 (2.4) 1q21 neg Κ    1037.5 1074 1485                                 
M-刺突蛋白 0 g/dL    0.06 0                                 
IMWG反應                                             
  
11 (2.4) 1q21 pos IgG 610-1616 mg/dL 1466 1585                                    
Κ 0.33-19.4 mg/dL 20.3 26.5                                    
M-刺突蛋白 0 g/dL 0.63 0.68                                    
M-刺突蛋白(尿液，24小時) 0 g/dL 114.7                                       
IMWG反應                                             
  
12 (2.4) 1q21 pos IgA    1510 1440 1120 948 799 653 698 634 492 417 394 353 391   
Κ 3.3 - 19.4 mg/L 18.3 21.2 18.1 18.0 16.3 14.6 12.3 12.2 10.7 12.5 10.9 13.6 12.6   
血清M-刺突蛋白 0 g/dL    1.4 1.0 0.8 0.6 0.5 0.5 0.4 0.4 0.3 0.3 0.3 0.3   
IMWG反應                PR       PR       PR    終止   
  
13 (2.4) 1q21 pos IgG 672-1760 mg/dL    2010                                    
Κ 3.3 - 19.4 mg/L 135.2 139.0                                    
血清M-刺突蛋白 0 g/dL    2.5                                    
IMWG反應                                             
  
14 (2.4) 1q21 pos IgG 635-1741 mg/dL    345 339                                 
Κ .33-1.94 mg/L 28.72 68.11 48.16 42.16 36.18 34.78 35.57                     
M-刺突蛋白(尿液，24小時) 0毫克/日 540       144 202    95                     
IMWG反應             PR MR    PR                     
  
15 (2.4) 1q21 neg IgG 635-1741 mg/dL    345 339                                 
Κ .33 – 1.94 mg/L 2.61 3.67 5.39                                 
血清M-刺突蛋白 0 g/dL    det 未完成                                 
IMWG反應          NE                                 
表 25.劑量擴大試驗中用2.4 mg/kg (經調整之體重)之FOR46處理之難治性多發性骨髓瘤患者之生物標記結果. C：病程；D：日；EOT：處理之結束；K：κ輕鏈；λ：λ輕鏈；PR：部分反應；PD：進行性疾病；D/C：中止之護理. 除非另外指示，否則M刺突蛋白含量係在血清中量測。
患者 ID 測試名稱 參考範圍 篩查 C1D1 C1D15 C2D1 C3D1 C4D1 C5D1 C6D1
005-06-101 1q增加pos IgG 610 - 1616 mg/dL 3079 3361    3301 4029         
血清λ輕鏈 5.7 - 26.3 mg/dL 129 142.7    191.9 303.6         
血清M-刺突蛋白 0 g/dL 2.14 2.22    2.6 3.21         
IMWG反應                PD         
  
001-06-102 1q增加pos (87%) IgG 672-1760 mg/dL 3440 3520    2300 1770 1310 1220 1530
血清λ輕鏈 5.7-26.3 mg/dL 131.6 156    56.7 31.6 59.4 97.7 128
血清M-刺突蛋白 0 g/dL 2.4 2.5    1.6 1.5 1.1 1.0 待定
IMWG反應                   PR      
  
006-06-103 1q增加pos IgG 610-1616 mg/dL 8132 8441    8949 8949 D/C      
血清λ輕鏈 5.7-26.3 mg/L 384.1 328.1    477.4 442.2         
血清M-刺突蛋白 0 g/dL 6.35 6.53    7.98 7.54 PD      
IMWG反應                           
  
005-06-104 1q增加? IgG 672 – 1760 mg/dL 1872 1706    1357            
血清λ輕鏈 3.3 – 19.4 mg/dL 1790 838    1113            
血清M-刺突蛋白 0 g/dL 1.33 1.37    1.31            
IMWG反應                           
  
001-06-105 1q增加neg IgG 672-1760 mg/dL 7350 7800    7150            
血清λ輕鏈 3.3 – 19.4  mg/dL 141 106.7    131.9            
血清M-刺突蛋白 0 g/dL 4.7 5.0    5.0            
IMWG反應                           
  
006-06-106 1q增加pos 88%細胞3次拷貝 IgG 35 – 242 mg/dL 3548 2820    2687 2992         
血清λ輕鏈 5.7 – 26.3 mg/dL 49.4 46.5    77.7 82.0         
血清M-刺突蛋白(M1+M2) 0 g/dL 1.79 1.43    1.42 1.44         
IMWG反應                           
  
001-06-107 1q增加pos IgG 672 – 1760 mg/dL 3870 3900    3940 4990 EOT         
血清λ輕鏈 3.3 – 19.4 mg/dL 121.2 106.6    174.1 272.7         
血清M-刺突蛋白 0 g/dL 3.2 3.5    3.6            
IMWG反應                           
  
001-06-108 1q增加pos IgG 672 – 1760 mg/dL 5250 5550 5430 5630 5280 EOT         
血清λ輕鏈 3.3 – 19.4 mg/dL 963.8 1022.5 643.1 1162 1247         
血清M-刺突蛋白 0 g/dL 3.9 3.9 3.7 3.6 3.4         
IMWG反應                           
  
001-06-109 1q增加pos IgG 672-1760 mg/dL 3430 5050                  
血清λ輕鏈 3.3 – 19.4  mg/dL 15.9                     
血清M-刺突蛋白 0 g/dL 2.9                     
LDH 125-243 U/L 710                     
IMWG反應                           
  
002-06-110 1q增加pos IgG 35 – 242 mg/dL 660 611                  
血清λ輕鏈 5.7 – 26.3 mg/dL 2.09                     
血清M-刺突蛋白(M1+M2) 0 g/dL                        
IMWG反應                           
實例 6 ： FOR46 之調配物
此研究之目標係研發一種FOR46之優化調配物。熱穩定性研究、凍融穩定性研究及攪拌研究係在調配物研發過程中進行。藥物產物之穩定性係藉由包括以下之分析進行評估以選擇最佳調配物：大致外觀、蛋白質濃度、pH以及SEC-HPLC、cIEF、Caliper-SDS_R/NR及MFI分析。 分析方法 外觀
所有樣本之外觀(包括澄清度、顏色及可視粒子)係使用YB-2燈箱在黑與白背景下檢測。 pH
樣本pH係使用具有Inlab®Micro電極之Seven Multi S4.0 pH計量器量測。pH計量器係在每次使用前校準。 蛋白質濃度
蛋白質濃度係使用NanoDrop 2000分光光度計藉由UV280讀數測定。所有評估研究中所用之消光係數係1.571AU*mL*mg-l*cm-1。所有量測均每次使用2.5 µL樣本重複兩次，且報導平均結果。 SEC-HPLC
粒徑篩析層析法係在25℃下使用具有TSKGel G3000SWXL粒徑篩析層析法管柱(300 × 7.8 mm，5 gm)之Agilent 1260 Infinity系統進行。流速係設定為1.0毫升/分鐘於等度梯度中。對於各樣本，移動相係由50 mM磷酸鈉緩衝劑、300 mM NaCl (pH 6.8 ± 0.1)組成。注射100 µg樣本之裝載量，且使用UV偵測器在280 nm下偵測。資料係使用Waters Empower分析。 cIEF
cIEF係在具有FC塗覆之cIEF筒之ProteinSimple iCE3設備上進行。在調配物研發階段中，使50 µg每種樣本與100 11 L主體混合物混合，主體混合物係由pI標記4.22/7.46、Servalyt 2-9、Servalyt 3-5、1%甲基纖維素溶液及8 M脲溶液組成。混合後，樣本係在1500 V下聚集1分鐘，且在3000 V下聚集8分鐘。偵測波長係設為280 nm以評估不同pI範圍內之電荷變體分佈。在強制分解研究中，主體混合物中之pI標記改變為4.22/7.05。 Caliper-SDS_R&NR
在測試樣本前，諸如在70℃下與樣本緩衝劑、SDS及N-乙基順丁烯二醯亞胺(對於非還原或NR)或二硫蘇糖醇(對於還原或R)一同培育10分鐘的預處理係必要的。隨後，具有42 µL之最小體積的裝載混合物(0.045 mg/mL之最終蛋白質濃度)係在635及700 nm之激發/發射波長下藉由LabChip GXII Touch測試。最終結果係藉由以下商業軟體分析：LabChip GX Reviewer。 CE-SDS_R/NR
非還原CE-SDS係使用配備有光二極體陣列偵測器之Beckman Coulter PA800 Enhanced或PA800 Plus儀器進行。樣本係藉由稀釋溶液(PB-CA)稀釋至4 mg/mL，且隨後在75 µl SDS樣本緩衝劑及5 µl 100 mM NEM之存在下於60℃下加熱10分鐘用於非還原CE-SDS。樣本係使用+5 kV注射15秒，隨後在+11 kV下分離30分鐘。偵測係在220 nm處進行。 DSC 分析
DSC分析係藉由來自GE Healthcare之MicroCalTM VP-Capillary DSC系統(型號AS12-001C)進行。首先，蛋白質樣本係在分析前用調配物緩衝劑稀釋至1 mg/mL。將300 µL受測蛋白質樣本添加至96孔盤中，且添加300 µL其對應緩衝劑作為參考。樣本係在毛細管DSC系統中以200℃/小時之加熱速率自10℃加熱至110℃。樣本係測試兩次，且DSC結果(Tm發作及Tm值)係藉由Origin 7.0 DSC自動分析軟體分析。 3. 賦形劑篩選 3.1 研究目標
此研究旨在評估NaCl、Arg-HC1、蔗糖及海藻糖對穩定所選緩衝劑中之FOR46的影響。 3.2 研究參數
FOR46係以10 mg/mL於20 mM組胺酸緩衝液(pH 6.0)中之濃度調配。如表1中所給出，對於各調配物，分別添加140 mM NaCl、150 mM Arg-HC1、8% (w/v)蔗糖或海藻糖作為穩定劑，且不添加者係設為空白。
各調配中之樣本均經歷至多五個週期之凍/融應力及熱應力(40℃及25℃)。各調配物中之FOR46之穩定性係使用如 表 26中所給出之不同分析進行評估。 表 26. 調配選擇 .
F# 緩衝劑 pH 賦形劑
F1 20 mM組胺酸 6.0 140 mM NaCl
F2 20 mM組胺酸 6.0 150 mM Arg-HCl
F3 20 mM組胺酸 6.0 8%蔗糖
F4 20 mM組胺酸 6.0 8%海藻糖
F5 20 mM組胺酸 6.0 /
表 27.賦形劑篩選之穩定性研究計劃.
F# 應力 條件 T0 取樣點及分析
F1 、 F2 、 F3 、 F4 及 F5 熱 25℃ X    2W 4W
   X X
40℃ 1W 2W 4W
X X X
冷凍及融化 -40℃至RT 3C 5C   
X X   
X = 外觀、pH、蛋白質濃度、SEC-HPLC、cIEF、Caliper-SDS、DAR 3.4 樣本製備
FOR46係經由超過濾方法緩衝交換至20 mM組胺酸(pH 6.0)。添加合適量之蔗糖、海藻糖、Arg-HCl或NaCl後，將蛋白質濃度調整至10 mg/mL，隨後所有樣本係使用0.22-µm PES膜過濾器無菌過濾。對於各調配物樣本，八個(8) 2R玻璃小瓶係填充有1 mL經過濾之DS。一個(1)小瓶係分別經歷三個及五個週期之凍融應力過程。在各週期中，在-40℃冷凍器中，冷凍時間係至少12小時。樣本係在室溫下融化。三個(3)小瓶係在40℃下培育。兩個小瓶係在25℃下培育。在指定時間點處對一個來自各研究條件之小瓶取樣用於分析。一個(1)小瓶用作T0。 3.5 結果及論述 3.5.1 外觀、蛋白質濃度及 pH 結果
在5℃下短暫儲存後，即刻在Fl及F2中觀測到明顯沈澱，其可能歸因於調配物中之高離子強度。因此，Fl及F2自研究中排除。在研究之初，樣本之全部剩餘部分均係無色、略帶乳白色且無可視離子。
在25℃下培育以及培育40秒持續至多4週後，F5無可視粒子，且在F3及F4中觀測到許多粒子。其可能歸因於由具有糖之調配物的較高表面張力所引發之蛋白質變性，且提及之不利影響可藉由將界面活性劑添加至最終調配物中而消除。
在至多5個週期之凍融應力過程後，F3、F4及F5中未發現實質性外觀變化。
在40℃、25℃下及在5個週期之凍融過程後，未發現實質性pH及蛋白質濃度變化。 SEC 純度
SEC純度資料係概括於表28中。在25℃下且在至多5個週期之凍融過程後，基於SEC資料，在任何樣本中均未發現實質性變化。在40℃下培育4週後，F5之SEC純度明顯低於F3及F4。由此可見，蔗糖及海藻糖對ADC之穩定化效果意外地顯著且具有可比性。 表 28.FOR46賦形劑篩選研究之SEC純度結果.
樣本資訊 T0 FT 25℃ 40℃
3C 5C 2W 4W 1W 2W 4W
F3 主峰% 97.9 98.6 98.5 97.5 98.1 96.0 93.2 94.9
HMW% 2.0 1.3 1.3 2.3 1.6 3.8 4.6 4.22
LMW% 0.1 0.2 0.2 0.1 0.3 0.2 2.1 0.92
F4 主峰% 97.9 98.6 98.5 97.5 98.1 95.9 93.2 94.6
HMW% 2.0 1.2 1.3 2.3 1.6 3.9 4.8 4.4
LMW% 0.1 0.2 0.2 0.2 0.3 0.3 2.0 0.9
F5 主峰% 97.5 98.4 98.4 96.8 97.8 94.7 90.8 92.6
HMW% 2.4 1.4 1.4 3.0 1.9 4.9 6.3 6.2
LMW% 0.1 0.2 0.2 0.2 0.4 0.4 2.9 1.2
Caliper-SDS_R/NR 純度
在至多5個週期之凍融過程及在25℃以及40℃下培育4週後，未在任何樣本中發現Caliper-SDS_R/NR純度之實質性變化。 cIEF
基於cIEF資料，在40℃以及25℃下培育4週後，在所有樣本中均發現主峰純度明顯提高，且F3-F5中之降低速度類似。在至多5個週期之凍融過程後，未發現實質性變化。 藥物抗體比 (DAR)
在40℃以及25℃下培育4週及至多5個週期之凍融過程後，在所有樣本中均未發現實質性DAR變化。 結論
即使在具有海藻糖及蔗糖之緩衝劑中觀測到最差外觀，由較高表面張力所引發之不良效果將藉由添加界面活性劑逆轉。驚人地，SEC純度結果表示蔗糖及海藻糖在抗熱應力之FOR46穩定化中顯示出色及類似表現。考慮到商業成本，蔗糖係選為優化調配物中之賦形劑。界面活性劑篩選研究將在具有8% (w/v)蔗糖之20 mM組胺酸緩衝劑(pH 6.0) (F3)中進行。 4. 界面活性劑篩選
此研究旨在評估以3種含量存在於具有8% (w/v)蔗糖之20 mM組胺酸緩衝劑中之2種不同界面活性劑(PS-80及PS-20)的穩定化效果。基於DAR資料(給出於表34中)，在40℃以及25℃下培育4週及至多5個週期之凍融過程後，在所有樣本中均未發現實質性DAR變化。 研究參數
以10 mg/mL於具有8% (w/v)蔗糖之20 mM組胺酸緩衝劑(pH 6.0)中將FOR46調配至如 表 29中所給出之7種調配物中。將分別具有3種含量水平之PS-80或PS-20添加至各調配物中，且包括不含界面活性劑之調配物作為空白對照。使各調配中之樣本經歷至多五個週期之凍融、熱應力(40℃)及攪拌應力(300 rpm，2日)。指定時間點處之ADC的穩定性係使用不同分析進行評估。 表 29.FOR46賦形劑篩選之調配選擇.
調配物編號 pH/ 緩衝劑 賦形劑 界面活性劑註釋
1 20 mM His，pH6.0 8%蔗糖 NA
2 0.01% PS-80
3 0.02% PS-80
4 0.03% PS-80
5 0.015% PS-20
6 0.02% PS-20
7 0.03% PS-20
表 30 .FOR46賦形劑篩選之調配選擇.
特性 條件 T0 取樣點及分析
熱 40℃ X、Y、Z 2W 4W
X X、Z
凍 / 融 -40℃至RT 5個週期
X、Y、Z
攪拌 25℃，300 rpm 2D
X、Y、Z
X = 外觀、pH、蛋白質濃度SEC-HPLC、cIEF、SDS caliper_R； Y = MFI；Z = 結合攪拌 4.3 藥物材料
在界面活性劑篩選研究前，將調配於具有8% (w/v)蔗糖之20 mM組胺酸緩衝劑(pH 6.0)中之FOR46儲存於2-8℃下。 樣本製備
添加指定量之PS-80或PS-20後，WBP2O95 ADC DS係用0.22-µm PES膜過濾器無菌過濾。對於各調配物樣本，八個(8) 2R玻璃小瓶分別填充有1 mL經過濾之DS。使兩個(2)小瓶經歷五個週期之凍融應力過程。在各週期中，在-40℃冷凍器中，冷凍時間係至少12小時。樣本係在室溫下融化。兩個(2)小瓶係在40℃下培育。在環境溫度下，使兩個(2)小瓶經歷300 rpm速度之攪拌持續2日。一個來自40℃之小瓶及兩個來自凍融應力以及攪拌應力過程之小瓶係在指定時間點處經採樣用於分析。兩個(2)小瓶用作T0。 4.5 結果及論述 4.5.1 外觀、蛋白質濃度及 pH 結果
在5個週期之凍融後，在所有樣品中均未發現實質性外觀變化。在以300 rpm之速度攪拌2日且在40℃下培育4週後，在F1 (無界面活性劑)中觀測到粒子及纖維。其表示界面活性劑之存在可能在熱應力及攪拌應力條件下對保護ADC至關重要。
未發現pH及蛋白質濃度之實質性變化。 4.5.2 SEC 純度
在5個週期之凍融及攪拌2日後，未發現實質性SEC純度變化。在40℃下培育4週後，在所有7種調配物中發現主峰純度降低6%。基於SEC純度資料，所有調配物在所有條件下均係類似的。 4.5.3 CE-SDS_R 純度
未在熱應力、凍融應力及攪拌應力條件下發現實質性CE-SDS R純度變化。 4.5.4 cIEF
在5個週期之凍融及攪拌2日後，未發現實質性cIEF變化。在熱應力中，主峰純度顯著降低，同時酸峰純度相應提高。然而，所有調配物中之變化係類似的。 4.5.5 效能
基於先前資料，選擇3個主調配物(F2、F3及F4)進行結合效能分析。在熱應力、攪拌應力及凍融應力中，未發現實質性結合效能變化。 4.5.6 MFI
驚人地，基於MFI結果，相較於其餘調配物，在Fl中發現超過10倍粒子。其表示F1中之次可視粒子多於其他調配物。 表 31.界面活性劑篩選研究中之FOR46的MFI結果.
樣本 T0 FT 攪拌
F1 2~5 um 7085 2561 4874
5~10 um 1340 523 1337
10~25 um 194 79 478
≥25 um 15 4 69
F2 2~5 um 542 368 404
5~10 um 104 51 33
10~25 um 22 9 5
≥25 um 0 0 0
F3 2~5 um 1467 340 258
5~10 um 379 35 15
10~25 um 94 10 4
≥25 um 2 0 0
F4 2~5 um 545 969 332
5~10 um 53 109 56
10~25 um 7 12 10
≥25 um 4 0 2
F5 2~5 um 692 716 1050
5~10 um 84 60 99
10~25 um 10 9 4
≥25 um 0 0 0
F6 2~5 um 550 337 294
5~10 um 63 30 25
10~25 um 20 12 10
≥25 um 5 2 4
F7 2~5 um 813 965 689
5~10 um 114 171 130
10~25 um 30 33 78
≥25 um 30 33 78
4.6 結論
基於外觀及MFI結果，界面活性劑在熱應力及攪拌應力條件下在保護ADC中發揮意外重要之作用。然而，在6種以三個含量水平具有兩種不同界面活性劑(PS-80及PS-20)之調配物中未發現不同。考慮到相較於PS-20，PS-80之CMC (臨界微胞濃度)更低，其表示界面活性劑之有效濃度更低，且考慮到高含量水平下的PS-80分解所引入之可能存在的不利影響，在最終調配物中選擇0.01% (w/v) PS-80。
選擇FOR46 (10 mg/mL)於具有8% (w/v)蔗糖之20 mM組胺酸緩衝劑(pH 6.0)中及0.01% (w/v) PS-80作為最終調配物。
圖 1繪示顯示與前列腺細胞結合之YS5FL的流式細胞分析術軌跡。
圖 2繪示顯示與多發性骨髓瘤細胞結合之YS5FL的流式細胞分析術軌跡。
圖 3係顯示本文所描述之FOR46免疫接合物之結構的示意圖。
圖 4係顯示FOR46中MMAE與YS5FL結合之化學計量的疏水性相互作用層析法軌跡。
圖 5A係顯示在第3週期第15日及處理前之去勢抗性前列腺癌患者001-09-28 (以2.7 mg/kg FOR46給藥)中之轉移性病灶的CT掃描。
圖 5B係繪示患者001-09-28中之血清PSA之降低的圖示。
圖 6係顯示前列腺癌劑量遞增試驗中患者之狀態的游泳圖。PR：部分反應；EOS：研究之結束；EOT：處理之結束；PD：進行性疾病。
圖 7A係顯示多發性骨髓瘤患者006-05-008對使用1.8 mg/kg FOR46之處理的反應之圖示。
圖 7B係顯示多發性骨髓瘤患者001-06-012對使用2.4 mg/kg FOR46之處理的反應之圖示。
圖 7C係顯示多發性骨髓瘤患者003-06-014對使用2.4 mg/kg FOR46之處理的反應之圖示。
圖 8係顯示前多發性骨髓瘤劑量遞增及擴大試驗中患者之狀態的游泳圖。EOS：研究之結束；EOT：處理之結束；PD：進行性疾病。 
<![CDATA[<110> 美商富通醫療公司(FORTIS THERAPEUTICS, INC.)]]>
          <![CDATA[<120> 靶向CD46之免疫接合物及其使用方法]]>
          <![CDATA[<140> TW 110129203]]>
          <![CDATA[<141> 2021-08-06]]>
          <![CDATA[<150> US 63/062,740]]>
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          <![CDATA[<160> 10    ]]>
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          <![CDATA[<223> /note="人工序列之描述: 合成肽"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note="合成抗體VL CDR3結構域"]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Ser Ser Tyr Thr Ser Gly Thr Trp Leu 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note="人工序列之描述: 合成多肽"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note="合成抗體VH結構域"]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Asn Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Gly Gly Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 109]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note="人工序列之描述: 合成多肽"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note="合成抗體VL結構域"]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr Trp Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105                 
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 446]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note="人工序列之描述: 合成多肽"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note="合成抗體H結構域"]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Asn Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Gly Gly Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445     
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 215]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note="人工序列之描述: 合成多肽"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note="合成抗體L結構域"]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr Trp Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro 
                      100                 105                 110         
          Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu 
                  115                 120                 125             
          Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala 
                          165                 170                 175     
          Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg 
                      180                 185                 190         
          Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr 
                  195                 200                 205             
          Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
              210                 215
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 110129203-A0101-11-0002-1

Claims (167)

  1. 一種免疫接合物，其包含： 重組抗體，其包含： 第一重鏈，其包含SEQ ID NO: 9， 第一輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10， 第二重鏈，其包含SEQ ID NO: 9，及 第二輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10；及 一、二、三或四對加成物； 其中該一、二、三或四對加成物中之各加成物包含單甲基澳瑞他汀E (monomethylauristatin E, MMAE)，其經由馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)連接物與該重組抗體接合； 其中該一、二、三或四對加成物各與該重組抗體之一對半胱胺酸殘基接合， 其中該等半胱胺酸殘基對係選自： 該第一重鏈之C219與該第一輕鏈之C214； 該第二重鏈之C219與該第二輕鏈之C214； 該第一重鏈之C225與該第二輕鏈之C225；及 該第一重鏈之C228與該第二輕鏈之C228。
  2. 如請求項1之免疫接合物，其包含兩對該等加成物。
  3. 一種醫藥組合物，其包含濃度約10.0 ± 1.0 mg/mL之如請求項1之免疫接合物、約20 mM pH 6.0之組胺酸緩衝劑、約8.0%蔗糖及約0.01%聚山梨醇酯80。
  4. 一種醫藥組合物，其包含濃度約10.0 ± 1.0 mg/mL之免疫接合物、約20 mM組胺酸緩衝劑、約8.0%蔗糖、約0.01%聚山梨醇酯80；且其中該免疫接合物包含： (a)特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，及輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且該LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；及 (b)單甲基澳瑞他汀E (MMAE)，其經由馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)連接物與該重組抗體接合。
  5. 一種醫藥組合物，其包含免疫接合物、醫藥學上可接受之緩衝劑及醫藥學上可接受之穩定劑； 其中該免疫接合物包含 (a)特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，及輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且該LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； (b)與該重組抗體接合之效應劑。
  6. 如請求項5之醫藥組合物，其中該醫藥組合物具有約5.0至約7.0之pH。
  7. 如請求項5至6中任一項之醫藥組合物，其中該緩衝劑包含檸檬酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、胺丁三醇(tromethamine)、組胺酸、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽或α-酮戊二酸。
  8. 如請求項5至7中任一項之醫藥組合物，其中該緩衝劑包含約10 mM至約30 mM組胺酸，且pH係約5至約7。
  9. 如請求項7之醫藥組合物，其中該緩衝劑包含約20 mM組胺酸，且pH係約6.0。
  10. 如請求項5至9中任一項之醫藥組合物，其中該穩定劑防止該重組抗體之變性、防止該等免疫接合物之聚集或二者。
  11. 如請求項5至10中任一項之醫藥組合物，其中該穩定劑包含非離子性界面活性劑。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其中該穩定劑包含聚山梨醇酯。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其中該穩定劑係約0.01%聚山梨醇酯-80。
  14. 如請求項5至13中任一項之醫藥組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之低溫保護劑。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其中該低溫保護劑包含醣。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其中該醣包含約6%至約10%蔗糖或海藻糖。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其中該低溫保護劑係約8.0%蔗糖。
  18. 如請求項5至17中任一項之醫藥組合物，其中該重組抗體係與效應劑結合，其中該效應劑包含藥物(或其前藥)、肽、蛋白質、可偵測之標記、含有藥物(或其前藥)之脂質體、放射性核種、病毒粒子或螯合劑。
  19. 如請求項18之醫藥組合物，其中該效應劑包含藥物。
  20. 如請求項19之醫藥組合物，其中該藥物係抗癌藥物。
  21. 如請求項19或請求項20之醫藥組合物，其中該藥物係化療劑。
  22. 如請求項19、請求項20或請求項21之醫藥組合物，其中該藥物係微管抑制劑、DNA破壞劑或聚合酶抑制劑。
  23. 如請求項22之醫藥組合物，其中該藥物係微管抑制劑。
  24. 如請求項23之醫藥組合物，其中該微管抑制劑係澳瑞他汀(auristatin) (或其衍生物)、尾海兔素-10 (dolastatin-10) (或其衍生物)或美登素(maytansine) (或其衍生物)。
  25. 如請求項22或請求項23之醫藥組合物，其中該微管抑制劑係單甲基澳瑞他汀F (monomethylauristatin F，MMAF)、澳瑞他汀E (auristatin E，AE)、單甲基澳瑞他汀E (MMAE)、纈胺酸-瓜胺酸MMAE (vcMMAE)或纈胺酸-瓜胺酸MMAF (vcMMAF)。
  26. 如請求項25之醫藥組合物，其中該微管抑制劑係單甲基澳瑞他汀E (MMAE)。
  27. 如請求項5至26中任一項之醫藥組合物，其中該免疫接合物之群中之該效應劑與該重組抗體之比率係約3至約5。
  28. 如請求項27之醫藥組合物，其中該免疫接合物之群中之該效應劑與該重組抗體之比率係約4。
  29. 如請求項5至28中任一項之醫藥組合物，其中該效應劑係經由連接物與該重組抗體接合。
  30. 如請求項29之醫藥組合物，其中該連接物係肽連接物、小分子連接物，或包含肽及小分子之連接物。
  31. 如請求項29或請求項30之醫藥組合物，其中該連接物包含馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)。
  32. 一種治療有需要之人類個體中包含表現CD46之細胞的癌症之方法，該方法包含向該個體投與包含以下之免疫接合物： 重組抗體，其包含： 第一重鏈，其包含SEQ ID NO: 9， 第一輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10， 第二重鏈，其包含SEQ ID NO: 9，及 第二輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10；及 一、二、三或四對加成物； 其中該一、二、三或四對加成物中之各加成物包含單甲基澳瑞他汀E (MMAE)，其經由馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)連接物與該重組抗體接合； 其中該一、二、三或四對加成物各與該重組抗體之一對半胱胺酸殘基接合， 其中該等半胱胺酸殘基對係選自： 該第一重鏈之C219與該第一輕鏈之C214； 該第二重鏈之C219與該第二輕鏈之C214； 該第一重鏈之C225與該第二輕鏈之C225；及 該第一重鏈之C228與該第二輕鏈之C228。
  33. 如請求項32之方法，其中該癌症係復發性或難治性多發性骨髓瘤(RRMM)。
  34. 如請求項32之方法，其中該癌症係轉移性去勢抗性前列腺癌(mCRPC)。
  35. 如請求項32至34中任一項之方法，其中該免疫接合物包含兩對該等加成物。
  36. 如請求項32至35中任一項之方法，其進一步包含偵測該細胞中之該CD46。
  37. 如請求項36之方法，其中該偵測包含免疫螢光顯微術或免疫組織化學法。
  38. 如請求項36之方法，其中該偵測包含流式細胞分析術。
  39. 如請求項36之方法，其中該偵測包含偵測染色體位置1q21之擴增。
  40. 如請求項32至39中任一項之方法，其中該免疫接合物係經由靜脈輸注投與至該人類個體。
  41. 如請求項32至40中任一項之方法，其中該免疫接合物係每7日、每14日、每18日、每21日或每30日投與至該人類個體。
  42. 如請求項41之方法，其中該免疫接合物係在至少三個週期內每21日投與至該人類個體。
  43. 如請求項32至42中任一項之方法，其中該免疫接合物係以約1.2至約3.0 mg/kg之劑量投與。
  44. 如請求項43之方法，其中該重組抗體係以約1.8、約2.4、約2.7或約3.0 mg/kg之劑量投與。
  45. 如請求項43至44中任一項之方法，其中該人類個體之kg重量係實際體重。
  46. 如請求項43至44中任一項之方法，其中該人類個體之kg重量係經調整之體重。
  47. 如請求項43至44中任一項之方法，其中該人類個體之kg重量係： 該人類個體之實際體重，若該人類個體之實際體重小於該個體經調整之體重； 該人類個體經調整之體重，若 該人類個體之實際體重大於或等於該個體經調整之體重，及 該人類個體之經調整之體重小於100 kg；或 100 kg，若該人類個體之經調整之體重大於或等於100 kg。
  48. 一種治療有需要之人類個體之轉移性去勢抗性前列腺癌的方法，該方法包含向該個體投與包含以下之免疫接合物， (i)特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，及輕鏈包含輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；其經由連接物接合至 (ii)單甲基澳瑞他汀E (MMAE)，其中該連接物包含馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)， 其中該免疫接合物係以約1.2至約3.0 mg/kg之劑量投與。
  49. 一種治療有需要之人類個體之復發性或難治性多發性骨髓瘤之方法，該方法包含向該個體投與包含以下之免疫接合物， (i)特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，及輕鏈包含輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；其經由連接物接合至 (ii)單甲基澳瑞他汀E (MMAE)，其中該連接物包含馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)， 其中該免疫接合物係以約1.8至約3.0 mg/kg之劑量投與。
  50. 如請求項48至49中任一項之方法，其中該人類個體之kg重量係實際體重。
  51. 如請求項48至49中任一項之方法，其中該人類個體經計算之kg重量係經調整之體重。
  52. 如請求項48至49中任一項之方法，其中該人類個體經計算之kg重量係： 該人類個體之實際體重，若該人類個體之實際體重小於該個體經調整之體重； 該人類個體經調整之體重，若 該人類個體之實際體重大於或等於該個體經調整之體重，及 該人類個體之經調整之體重小於100 kg；或 100 kg，若該人類個體之經調整之體重大於或等於100 kg。
  53. 如請求項48至52中任一項之方法，其進一步包含偵測該細胞中之該CD46。
  54. 如請求項53之方法，其中該偵測包含免疫螢光顯微術或免疫組織化學法。
  55. 如請求項53之方法，其中該偵測包含流式細胞分析術。
  56. 如請求項53之方法，其中該偵測包含偵測染色體位置1q21之擴增。
  57. 如請求項48至56中任一項之方法，其中該免疫接合物係經由靜脈輸注投與至該人類個體。
  58. 如請求項48至57中任一項之方法，其中該免疫接合物係每7日、每14日、每18日、每21日或每30日投與至該人類個體。
  59. 如請求項58之方法，其中該免疫接合物係在至少三個週期內每21日投與至該人類個體。
  60. 一種治療有需要之人類個體之癌症的方法，該方法包含向該人類個體投與包含以下之免疫接合物： (a)特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，及輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且該LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； (b)與該重組抗體接合之效應劑；及 其中該免疫接合物係以約1.0至約5.0 mg/kg之劑量投與。
  61. 如請求項60之方法，其中該癌症係前列腺癌。
  62. 如請求項61之方法，其中該前列腺癌係轉移性去勢抗性前列腺癌。
  63. 如請求項60之方法，其中該癌症係多發性骨髓瘤。
  64. 如請求項63之方法，其中該多發性骨髓瘤係復發性或難治性多發性骨髓瘤。
  65. 如請求項60至64中任一項之方法，其進一步包含偵測該癌症之細胞中之CD46表現。
  66. 如請求項65之方法，其中該偵測包含免疫螢光顯微術或免疫組織化學法。
  67. 如請求項65之方法，其中該偵測包含流式細胞分析術。
  68. 如請求項65之方法，其中該偵測包含偵測染色體位置1q21之擴增。
  69. 如請求項60至68中任一項之方法，其中該癌症具有比來自該個體或來自健康個體之相同組織類型之非癌性組織高的CD46表現。
  70. 如請求項60至68中任一項之方法，其中該癌症包含染色體帶1q21之拷貝數增加。
  71. 如請求項60至70中任一項之方法，其中該免疫接合物係以約1.0至約4.5 mg/kg、約1.0至約4.0 mg/kg、約1.0至約3.5 mg/kg、約1.0至約3.0 mg/kg、約1.0至約2.7 mg/kg、約1.0至約2.5 mg/kg、約1.0至約2.4 mg/kg、約1.5至約4.5 mg/kg、約1.5至約4.0 mg/kg、約1.5至約3.5 mg/kg、約1.5至約3.0 mg/kg、約1.5至約2.7 mg/kg、約1.5至約2.5 mg/kg、約1.5至約2.4 mg/kg、約1.5至約2.0 mg/kg、約1.8至約4.5 mg/kg、約1.8至約4.0 mg/kg、約1.8至約3.5 mg/kg、約1.8至約3.0 mg/kg、約1.8至約2.7 mg/kg、約1.8至約2.5 mg/kg、約1.8至約2.4 mg/kg或約1.8至約2.0 mg/kg之劑量投與。
  72. 如請求項71之方法，其中該免疫接合物係以約1.2至約3.0 mg/kg之劑量投與。
  73. 如請求項60至70中任一項之方法，其中該免疫接合物係以約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3.0、約3.1、約3.2、約3.3、約3.4、約3.5、約3.6、約3.7、約3.8、約3.9或約4.0 mg/kg之劑量投與。
  74. 如請求項73之方法，其中該免疫接合物係以約1.8、約2.4、約2.7或約3.0 mg/kg之劑量投與。
  75. 如請求項74之方法，其中該免疫接合物係以約1.8 mg/kg之劑量投與。
  76. 如請求項74之方法，其中該免疫接合物係以約2.4 mg/kg之劑量投與。
  77. 如請求項74之方法，其中該免疫接合物係以約2.7 mg/kg之劑量投與。
  78. 如請求項74之方法，其中該免疫接合物係以約3.0 mg/kg之劑量投與。
  79. 如請求項71至78中任一項之方法，其中該人類個體之kg重量係實際體重。
  80. 如請求項71至78中任一項之方法，其中該人類個體之kg重量係經調整之體重。
  81. 如請求項71至78中任一項之方法，其中該人類個體之kg重量係： 該人類個體之實際體重，若該人類個體之實際體重小於該個體經調整之體重； 該人類個體經調整之體重，若 該人類個體之實際體重大於或等於該個體經調整之體重，及 該人類個體之經調整之體重小於100 kg；或 100 kg，若該人類個體之經調整之體重大於或等於100 kg。
  82. 如請求項60至81中任一項之方法，其中該重組抗體係經由靜脈輸注投與至該人類個體。
  83. 如請求項60至82中任一項之方法，其中該重組抗體係每7日、每14日、每18日、每21日或每30日投與至該人類個體。
  84. 如請求項83之方法，其中該重組抗體係在至少三個週期內每21日投與至該人類個體。
  85. 如請求項60至84中任一項之方法，其中該效應劑包含藥物(或其前藥)、肽、蛋白質、可偵測之標記、含有藥物(或其前藥)之脂質體、放射性核種、病毒粒子或螯合劑。
  86. 如請求項85之方法，其中該效應劑包含藥物。
  87. 如請求項86之方法，其中該藥物係抗癌藥物。
  88. 如請求項86或請求項87之方法，其中該藥物係化療劑。
  89. 如請求項86、請求項87或請求項88之方法，其中該藥物係微管抑制劑、DNA破壞劑或聚合酶抑制劑。
  90. 如請求項89之方法，其中該藥物係微管抑制劑。
  91. 如請求項90之方法，其中該微管抑制劑係澳瑞他汀(或其衍生物)、尾海兔素-10 (或其衍生物)或美登素(或其衍生物)。
  92. 如請求項90或91之方法，其中該微管抑制劑係單甲基澳瑞他汀F (MMAF)、澳瑞他汀E (AE)、單甲基澳瑞他汀E (MMAE)、纈胺酸-瓜胺酸MMAE (vcMMAE)或纈胺酸-瓜胺酸MMAF (vcMMAF)。
  93. 如請求項92之方法，其中該微管抑制劑係單甲基澳瑞他汀E (MMAE)。
  94. 如請求項60至93中任一項之方法，其中該效應劑與該重組抗體之比率係約3至約5。
  95. 如請求項94之方法，其中該效應劑與該重組抗體之比率係約4。
  96. 如請求項60至95中任一項之方法，其中該效應劑係經由連接物與該重組抗體接合。
  97. 如請求項96之方法，其中該連接物係肽連接物、小分子連接物或包含肽及小分子之連接物。
  98. 如請求項97之方法，其中該連接物包含馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)。
  99. 如請求項60至98中任一項之方法，其中該免疫接合物結合表現於細胞表面上的CD46且內化至該細胞中。
  100. 如請求項99之方法，其中該免疫接合物係經由巨胞飲作用內化至該細胞中。
  101. 一種免疫接合物，其包含： 重組抗體，其包含： 第一重鏈，其包含SEQ ID NO: 9， 第一輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10， 第二重鏈，其包含SEQ ID NO: 9，及 第二輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10；及 一、二、三或四對加成物； 其中該一、二、三或四對加成物中之各加成物包含單甲基澳瑞他汀E (MMAE)，其經由馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)連接物與該重組抗體接合； 其中該一、二、三或四對加成物各與該重組抗體之一對半胱胺酸殘基接合， 其中該等半胱胺酸殘基對係選自： 該第一重鏈之C219與該第一輕鏈之C214， 該第二重鏈之C219與該第二輕鏈之C214， 該第一重鏈之C225與該第二輕鏈之C225，及 該第一重鏈之C228與該第二輕鏈之C228； 其用於治療包含表現CD46之細胞的人類個體之癌症。
  102. 如請求項101之免疫接合物，其中該癌症係復發性或難治性多發性骨髓瘤(RRMM)。
  103. 如請求項101之免疫接合物，其中該癌症係轉移性去勢抗性前列腺癌(mCRPC)。
  104. 如請求項101至103中任一項之免疫接合物，其中該免疫接合物包含兩對該等加成物。
  105. 如請求項101至104中任一項之免疫接合物，其中該細胞包含CD46，如藉由免疫螢光顯微術或免疫組織化學法所測定。
  106. 如請求項101至104中任一項之免疫接合物，其中該細胞包含CD46，如藉由流式細胞分析術所測定。
  107. 如請求項101至104中任一項之免疫接合物，其中該細胞包含染色體位置1q21之擴增。
  108. 如請求項101至107中任一項之免疫接合物，其中該免疫接合物經調配用於靜脈輸注。
  109. 如請求項101至108中任一項之免疫接合物，其中該免疫接合物係每7日、每14日、每18日、每21日、每28日或每月投與至該人類個體。
  110. 如請求項109之免疫接合物，其中該免疫接合物係每21日投與至該人類個體。
  111. 如請求項101至110中任一項之免疫接合物，其中該免疫接合物係以約1.2至約3.0 mg/kg之劑量投與。
  112. 如請求項111之免疫接合物，其中該重組抗體係以約1.8、約2.4、約2.7或約3.0 mg/kg之劑量投與。
  113. 如請求項111至112中任一項之免疫接合物，其中該人類個體之kg重量係實際體重。
  114. 如請求項111至112中任一項之免疫接合物，其中該人類個體之kg重量係經調整之體重。
  115. 如請求項111至112中任一項之免疫接合物，其中該人類個體之kg重量係： 該人類個體之實際體重，若該人類個體之實際體重小於該個體經調整之體重； 該人類個體經調整之體重，若 該人類個體之實際體重大於或等於該個體經調整之體重，及 該人類個體之經調整之體重小於100 kg；或 100 kg，若該人類個體之經調整之體重大於或等於100 kg。
  116. 一種用於治療有需要之人類個體之轉移性去勢抗性前列腺癌的免疫接合物，其包含 (i)特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，及輕鏈包含輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；其經由連接物接合至 (ii)單甲基澳瑞他汀E (MMAE)，其中該連接物包含馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)， 其中該免疫接合物係以約1.2至約3.0 mg/kg之劑量投與。
  117. 一種用於治療有需要之人類個體之難治性多發性骨髓瘤的免疫接合物，其包含 (i)特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，及輕鏈包含輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；其經由連接物接合至 (ii)單甲基澳瑞他汀E (MMAE)，其中該連接物包含馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)， 其中該免疫接合物係以約1.8至約3.0 mg/kg之劑量投與。
  118. 如請求項116至117中任一項之免疫接合物，其中該人類個體之kg重量係實際體重。
  119. 如請求項116至117中任一項之免疫接合物，其中該人類個體經計算之kg重量係經調整之體重。
  120. 如請求項116至117中任一項之免疫接合物，其中該人類個體經計算之kg重量係： 該人類個體之實際體重，若該人類個體之實際體重小於該個體經調整之體重； 該人類個體經調整之體重，若 該人類個體之實際體重大於或等於該個體經調整之體重，及 該人類個體之經調整之體重小於100 kg；或 100 kg，若該人類個體之經調整之體重大於或等於100 kg。
  121. 如請求項116至120中任一項之免疫接合物，其中該細胞包含CD46，如藉由免疫螢光顯微術或免疫組織化學法所測定。
  122. 如請求項116至120中任一項之免疫接合物，其中該細胞包含CD46，如藉由流式細胞分析術所測定。
  123. 如請求項116至120中任一項之免疫接合物，其中該細胞包含染色體位置1q21之擴增。
  124. 如請求項116至123中任一項之免疫接合物，其中該免疫接合物經調配用於靜脈輸注。
  125. 如請求項116至124中任一項之免疫接合物，其中該免疫接合物係每7日、每14日、每18日、每21日、每28日或每月投與至該人類個體。
  126. 如請求項125之免疫接合物，其中該免疫接合物係在至少三個週期內每21日投與至該人類個體。
  127. 一種用於治療有需要之人類個體之癌症的免疫接合物，其包含： (a)特異性結合CD46之重組抗體，其包含重鏈(HC)可變區，該區包含三個互補性決定區(CDR)：HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3，及輕鏈(LC)可變區，該區包含三個CDR：LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3，其中該HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3分別包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，且該LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3分別包含SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； (b)與該重組抗體接合之效應劑；及 其中該免疫接合物係以約1.0至約5.0 mg/kg之劑量投與。
  128. 如請求項127之免疫接合物，其中該癌症係前列腺癌。
  129. 如請求項128之免疫接合物，其中該前列腺癌係轉移性去勢抗性前列腺癌。
  130. 如請求項127之免疫接合物，其中該癌症係多發性骨髓瘤。
  131. 如請求項130之免疫接合物，其中該多發性骨髓瘤係復發性或難治性多發性骨髓瘤。
  132. 如請求項127至131中任一項之免疫接合物，其中該癌症包含表現CD46之細胞，如藉由免疫螢光顯微術或免疫組織化學法所測定。
  133. 如請求項127至131中任一項之免疫接合物，其中該癌症包含表現CD46之細胞，如藉由流式細胞分析術所測定。
  134. 如請求項127至131中任一項之免疫接合物，其中該癌症包含染色體位置1q21之擴增。
  135. 如請求項127至131中任一項之免疫接合物，其中該癌症具有比來自該個體或來自健康個體之相同組織類型之非癌性組織高的CD46表現。
  136. 如請求項127至135中任一項之免疫接合物，其中該免疫接合物係以1.0至4.5 mg/kg、1.0至4.0 mg/kg、1.0至3.5 mg/kg、1.0至3.0 mg/kg、1.0至2.7 mg/kg、1.0至2.5 mg/kg、1.0至2.4 mg/kg、1.5至4.5 mg/kg、1.5至4.0 mg/kg、1.5至3.5 mg/kg、1.5至3.0 mg/kg、1.5至2.7 mg/kg、1.5至2.5 mg/kg、1.5至2.4 mg/kg、1.5至2.0 mg/kg、1.8至4.5 mg/kg、1.8至4.0 mg/kg、1.8至3.5 mg/kg、1.8至3.0 mg/kg、1.8至2.7 mg/kg、1.8至2.5 mg/kg、1.8至2.4 mg/kg或1.8至2.0 mg/kg之劑量投與。
  137. 如請求項136之免疫接合物，其中該免疫接合物係以約1.2至約3.0 mg/kg之劑量投與。
  138. 如請求項127至137中任一項之免疫接合物，其中該免疫接合物係以1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9或4.0 mg/kg之劑量投與。
  139. 如請求項138之免疫接合物，其中該免疫接合物係以1.8、2.4、2.7或3.0 mg/kg之劑量投與。
  140. 如請求項139之免疫接合物，其中該免疫接合物係以約1.8 mg/kg之劑量投與。
  141. 如請求項139之免疫接合物，其中該免疫接合物係以約2.4 mg/kg之劑量投與。
  142. 如請求項139之免疫接合物，其中該免疫接合物係以約2.7 mg/kg之劑量投與。
  143. 如請求項139之免疫接合物，其中該免疫接合物係以約3.0 mg/kg之劑量投與。
  144. 如請求項136至143中任一項之免疫接合物，其中該人類個體之kg重量係實際體重。
  145. 如請求項136至143中任一項之免疫接合物，其中該人類個體之kg重量係經調整之體重。
  146. 如請求項136至143中任一項之免疫接合物，其中該人類個體之kg重量係： 該人類個體之實際體重，若該人類個體之實際體重小於該個體經調整之體重； 該人類個體經調整之體重，若 該人類個體之該實際體重大於或等於該個體經調整之體重，及 該人類個體之經調整之體重小於100 kg；或 100 kg，若該人類個體之經調整之體重大於或等於100 kg。
  147. 如請求項136至146中任一項之免疫接合物，其中該重組抗體經調配用於靜脈輸注。
  148. 如請求項136至147中任一項之免疫接合物，其中該重組抗體係每7日、每14日、每18日、每21日或每30日投與至該人類個體。
  149. 如請求項148之免疫接合物，其中該重組抗體係每21日投與至該人類個體。
  150. 如請求項136至149中任一項之免疫接合物，其中該效應劑包含藥物(或其前藥)、肽、蛋白質、可偵測之標記、含有藥物(或其前藥)之脂質體、放射性核種、病毒粒子或螯合劑。
  151. 如請求項150之免疫接合物，其中該效應劑包含藥物。
  152. 如請求項151之免疫接合物，其中該藥物係抗癌藥物。
  153. 如請求項150或請求項151之免疫接合物，其中該藥物係化療劑。
  154. 如請求項150、請求項151或請求項152之免疫接合物，其中該藥物係微管抑制劑、DNA破壞劑或聚合酶抑制劑。
  155. 如請求項150之免疫接合物，其中該藥物係微管抑制劑。
  156. 如請求項155之免疫接合物，其中該微管抑制劑係澳瑞他汀(或其衍生物)、尾海兔素-10 (或其衍生物)或美登素(或其衍生物)。
  157. 如請求項155或156之免疫接合物，其中該微管抑制劑係單甲基澳瑞他汀F (MMAF)、澳瑞他汀E (AE)、單甲基澳瑞他汀E (MMAE)、纈胺酸-瓜胺酸MMAE (vcMMAE)或纈胺酸-瓜胺酸MMAF (vcMMAF)。
  158. 如請求項157之免疫接合物，其中該微管抑制劑係單甲基澳瑞他汀E (MMAE)。
  159. 如請求項127至158中任一項之免疫接合物，其中該效應劑與該重組抗體之比率係約3至約5。
  160. 如請求項159之免疫接合物，其中該效應劑與該重組抗體之比率係約4。
  161. 如請求項127至160中任一項之免疫接合物，其中該效應劑係經由連接物與該重組抗體接合。
  162. 如請求項161之免疫接合物，其中該連接物係肽連接物、小分子連接物，或包含肽及小分子之連接物。
  163. 如請求項162之免疫接合物，其中該連接物包含馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)。
  164. 如請求項127至163中任一項之免疫接合物，其中該免疫接合物結合表現於細胞之表面上的CD46且內化至該細胞中。
  165. 如請求項164之免疫接合物，其中該免疫接合物係經由巨胞飲作用內化至該細胞中。
  166. 一種用於治療有需要之人類個體之轉移性去勢抗性前列腺癌的醫藥調配物，其包含濃度約10.0 ± 1.0 mg/mL之免疫接合物，其中該免疫接合物包含： 重組抗體，其包含： 第一重鏈，其包含SEQ ID NO: 9， 第一輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10， 第二重鏈，其包含SEQ ID NO: 9，及 第二輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10；及 一、二、三或四對加成物； 其中該一、二、三或四對加成物中之各加成物包含單甲基澳瑞他汀E (MMAE)，其經由馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)連接物與該重組抗體接合； 其中該一、二、三或四對加成物各與該重組抗體之一對半胱胺酸殘基接合， 其中該等半胱胺酸殘基對係選自： 該第一重鏈之C219與該第一輕鏈之C214； 該第二重鏈之C219與該第二輕鏈之C214； 該第一重鏈之C225與該第二輕鏈之C225；及 該第一重鏈之C228與該第二輕鏈之C228， 約20 mM pH 6.0之組胺酸緩衝劑， 約8.0%蔗糖，及 約0.01%聚山梨醇酯80。
  167. 一種用於治療有需要之人類個體之難治性多發性骨髓瘤的醫藥調配物，其包含濃度約10.0 ± 1.0 mg/mL之免疫接合物，其中該免疫接合物包含： 重組抗體，其包含： 第一重鏈，其包含SEQ ID NO: 9， 第一輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10， 第二重鏈，其包含SEQ ID NO: 9，及 第二輕鏈，其包含SEQ ID NO: 10；及 一、二、三或四對加成物； 其中該一、二、三或四對加成物中之各加成物包含單甲基澳瑞他汀E (MMAE)，其經由馬來醯亞胺己醯基-纈胺酸-瓜胺酸-對胺基苯甲氧基羰基(mc-vc-PAB)連接物與該重組抗體接合； 其中該一、二、三或四對加成物各與該重組抗體之一對半胱胺酸殘基接合， 其中該等半胱胺酸殘基對係選自： 該第一重鏈之C219與該第一輕鏈之C214； 該第二重鏈之C219與該第二輕鏈之C214； 該第一重鏈之C225與該第二輕鏈之C225；及 該第一重鏈之C228與該第二輕鏈之C228， 約20 mM pH 6.0之組胺酸緩衝劑， 約8.0%蔗糖，及 約0.01%聚山梨醇酯80。
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