CN112105388A - 抗组织因子抗体-药物偶联物及其在癌症治疗中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗对象中癌症，如结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌和前列腺癌的方法和组合物，如通过给予结合组织因子(TF)的抗体‑药物偶联物。本发明还提供了包含结合TF的所述抗体药物‑偶联物的制品和组合物，用于治疗癌症(例如，结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌和前列腺癌)。

Description

抗组织因子抗体-药物偶联物及其在癌症治疗中的应用
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年3月7日提交的美国临时申请号62/639,891和2018年9月25日提交的美国临时申请号62/736,343的优先权，其各自内容通过引用其全部内容纳入本文。
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下述以ASCII文本文件提交的内容通过引用其全部内容纳入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名：761682000740SEQLIST.TXT，记录日期：2019年3月5日，大小：6KB)。
技术领域
本发明涉及抗组织因子(TF)抗体-药物偶联物以及使用其治疗癌症(如结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌和前列腺癌)的方法。
背景技术
组织因子(TF)，也称为促凝血酶原激酶、因子III或CD142，是存在于内皮下组织、血小板和白细胞中的一种蛋白质，是从酶原凝血酶原开始形成凝血酶所必需的。凝血酶的形成最终导致血液凝结。TF使细胞能够启动凝血级联反应，并且其作为凝血因子VIIa(FVIIa)(一种丝氨酸蛋白酶)的高亲和力受体。所得的复合物提供催化事件，该催化事件负责通过特定的有限蛋白水解作用来启动凝血蛋白酶级联反应。与这些蛋白酶级联反应的作为无功能的前体进行循环的其他辅助因子不同，TF是一种高效的引发剂，当在细胞表面表达时，它是完全功能性的。
TF是丝氨酸蛋白酶因子VIIa(FVIIa)的细胞表面受体。FVIIa与TF的结合起始细胞内的信号传导过程，所述信号传导功能在血管生成中起作用。血管生成是生长和发育以及伤口愈合中的正常过程，但它也是肿瘤从休眠状态转变为恶性状态的基本步骤。当癌细胞获得产生参与血管生成的蛋白质(即血管生成生长因子)的能力时，这些蛋白质会被肿瘤释放到附近组织中，从而刺激新血管从现有的健康血管向着肿瘤萌发并进入肿瘤内。一旦新血管进入肿瘤，肿瘤就能迅速扩大其大小并侵入局部组织和器官。通过新血管，癌细胞可以进一步逃逸到循环系统中并在其他器官中滞留而形成新的肿瘤，也称为转移瘤。
在多种类型的癌症中观察到TF的表达，并且与更具侵略性的疾病相关。此外，人TF也以可溶的可变剪接形式asHTF存在。已经发现asHTF促进肿瘤生长(Hobbs等,2007,Thrombosis Res.120(2):S13-S21)。
在美国，估计在2014年有130万人患有结直肠癌，并且估计在2017年有50,000多人死于该疾病。世界范围内，所有非黑素瘤癌症中约10％可以归类为结直肠的。虽然近年来结直肠癌的死亡率稳步下降，部分原因是早期检测更好筛查率，但是患有转移性结直肠癌患者的5年存活率仅为21％。绝大多数不可手术的转移性结直肠癌患者无法治愈并且治疗目标仍然姑息治疗。非手术性结直肠癌的全身疗法包括氟尿嘧啶(5-FU)，免疫疗法如派姆单抗(pembrolizumab)和纳武单抗(nivolumab)，瑞戈非尼(regorafenib)，三氟尿苷-替普希立双联体(trifluridine-tipiracil doublet，TAS-102)，以及伊立替康或奥沙利铂联合5-FU。迫切需要对于这些晚期患者更有效的治疗。
肺癌仍然是美国因癌症死亡的主要原因，估计在2017年有超过155,000例死亡。对于患有早期疾病的患者的治疗意图的治疗包括手术、化疗、放疗或组合的模态方法。然而，诊断大多数患者患有晚期疾病，通常是无法治愈的。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的80％。在NSCLC的亚型中，鳞状细胞癌(SCC/NSCLC)约占NSCLC的30％。用于SCC/NSCLC转移环境的全身疗法显示出有限的益处，并且其主要目的是尽可能长时间地延长存活并维持生活质量，同时将治疗引起的副作用最小化。对于其肿瘤不表达高水平PD-L1的SCC/NSCLC患者的一线治疗包括基于铂类化疗双联体，其不包含培美曲塞、抗VEGF抗体或抗EGFR抗体奈妥珠单抗(necitumumab)联合吉西他滨(gemcitabine)和顺铂。为PD-L1肿瘤细胞染色至少50％的患者提供抗PD-1抑制剂派姆单抗的一线治疗。在最初的联合化疗方案中进展的患者可以接受抗PD-1或PD-L1抗体，并且对于接受PD-1/L1抑制剂后其疾病进展的患者可以考虑联合化疗。迫切需要可以为SCC/NSCLC患者提供明显益处的新疗法。
胰腺癌被认为是“沉默杀手”，因为患者通常直到疾病晚期和扩散才感觉到症状——在美国，2017年在诊断时52％的患者患有转移性疾病。在2017年美国估计有超过53,000例确诊，并有超过43,000例死亡。在美国转移性胰腺癌患者的五年存活仍然是令人沮丧的8％，并且在全球范围内可能仅为4％。诊断患有胰腺癌的大多数患者会在第一年内死于该疾病。手术切除提供了治愈的唯一机会。但是，只有15％-20％的患者在初期诊断时具有可切除的疾病；大多数患有局部晚期或转移性癌症。转移性胰腺癌患者几乎没有有效的治疗选择，并且通常仅接受姑息治疗。一线组合治疗包括FOLFIRINOX或白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)加上吉西他滨。二线和后续治疗方法疗效有限，并且具有明显的治疗相关毒性。在该组中优选的方案包括脂质体伊立替康(Onivyde)与5-FU/亚叶酸，FOLFOX和吉西他滨与白蛋白结合型紫杉醇，厄洛替尼(erlotinib)或贝伐单抗(bevacizumab)联用。对于患有晚期外分泌型胰腺腺癌的患者(如果有)，由于该疾病尚未满足的显著医疗需求，参加可及的临床试验是优选的方案。
在美国，头颈癌约占癌症的3％。据估计在2017年诊断出超过63,000例病例，并且超过13,000名患者死于该疾病。虽然人乳头瘤病毒(HPV)感染也似乎导致头颈癌。超过90–95％的口腔癌和鼻咽癌是鳞状组织学。对于患有早期或局部疾病的患者，经常建议手术切除、放疗和/或化疗。对于那些无法接受确定性治疗的局部复发或转移性疾病患者而言，姑息性化疗、免疫疗法和/或支持护理是最合适的选择。对于复发性或新生转移性头颈鳞状细胞癌(SCCHN)患者，基于铂的治疗方案是优选的护理治疗标准。相较于单独使用铂/5-FU，已经证明与铂/5-FU方案联合西妥昔单抗具有临床上更显著的益处。对于经历一线治疗的患者，二线治疗采用单药化疗，靶向治疗或检查点抑制剂，如纳武单抗或派姆单抗。总之，对于经历一线铂联合治疗然后经历二线PD-1疗法的SCCHN患者，存在尚未满足的巨大医疗需求。
膀胱癌是美国第六大最常见的癌症，并且在2016年估计诊断出76,960例新病例。在这些患者中，估计发生了16,390例死亡，并且男性比女性更容易受到影响。所有阶段的5年相对存活率为77％。然而，存活率取决于许多因素，包括诊断出的膀胱癌的组织学和分期。对于为浸润性但尚未扩散到膀胱外的膀胱癌患者，5年存活率为70％。对于通过膀胱延伸至周围组织和/或器官的膀胱癌患者，5年存活率为34％。对于患有浸润性膀胱癌的患者，基于顺铂的化疗方案，随后通过手术切除膀胱或进行放射治疗以及伴随的化疗是目前的标准治疗方法。迫切需要对于膀胱癌，特别是对于患有晚期或转移性膀胱癌患者更有效的治疗。
子宫内膜癌是美国最常见的妇科恶性肿瘤，占女性癌症的6％。2017年，估计有61,380名妇女被诊断患有子宫内膜癌，约有11,000人死于该病。从1987-2008年，子宫内膜癌的发生率增加了50％，相关死亡人数增加了约300％。子宫内膜腺癌可分为两个组织学类别——1型或2型。大约70％-80％的新病例被分类为1型子宫内膜癌，其属于子宫内膜样组织学，等级较低，并且在诊断时通常限于子宫。这些肿瘤是由雌激素介导的，并且诊断患有1型子宫内膜癌的女性通常为肥胖，并且其内源性雌激素产生过多。1型(雌激素依赖性)癌具有很高的K-ras和PTEN丢失或突变率，以及错配修复基因的缺陷，这会导致微卫星不稳定性(MSI)。2型(非雌激素依赖性)癌是较高级腺癌，并且具有非子宫内膜样组织学特征，发生在年龄较大、较瘦的女性中，虽然已经观察到与体重指数(BMI)升高的相关性。2型癌症具有p53突变，可能有人表皮生长因子受体2(HER-2/neu)的过表达，并显示出非整倍性。尽管已经批准了针对卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的许多化疗药物和靶向治疗药物，但是自1971年批准乙酸甲孕甾酮用于晚期子宫内膜癌的姑息治疗以来，只有派姆单抗被食品药品管理局(FDA)批准用于高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷型(dMMR)子宫内膜癌；这凸显了对治疗晚期、复发性、转移性子宫内膜癌新疗法的需求。
由于其总体预后不良，食管癌是全世界与癌症相关死亡的第六大原因。食管鳞状细胞癌(ESCC)的全球年龄标准化发病率为每100,000人中1.4–13.6。据估计食道癌导致美国2016年15690例死亡和16940例新病例。尽管治疗发展，但是大多数患者存在局部晚期或全身性疾病并且结果仍然很差。迫切需要对存在局部晚期或全身性疾病的这些患者更有效的治疗。
前列腺癌是男性中最常见的非皮肤恶性肿瘤，仅在美国，估计在2017年就有161,360例发病病例和26,730例死亡。局部前列腺癌的治疗方式包括手术和/或放疗，伴有或不伴有雄激素阻断疗法。虽然将现代治疗方法如强度调制放射疗法用于高精度地递送辐射，但是确定肿瘤的位置和范围仍然非常具有挑战性。放疗患者治疗中的其他问题包括放疗技术的选择(低剂量或标准分级)以及雄激素阻断疗法的使用和持续时间。需要更有效的治疗方法，尤其是对于晚期和转移性前列腺癌患者。
本发明通过提供高度特异性且有效的抗TF抗体-药物偶联物满足了对于结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌和前列腺癌治疗改进的需求。
本文引用的所有参考文献，包括专利申请、专利出版物和科技文献，均通过引用整体并入本文，就好像每个单独的参考文献均已明确地和单独地指出通过引用并入。
发明内容
本文提供了一种治疗对象中的癌症的方法，该方法包括向对象给予与组织因子(TF)结合的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物以约1.5mg/kg至约2.1mg/kg范围内的剂量给予，并且其中所述癌症选自下组：结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌和前列腺癌。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物以约2.0mg/kg的剂量给予。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量给予。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物约每1周、2周、3周或4周给予一次。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物约每3周给予一次。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且对该治疗没有反应，其中所述一种或多种治疗剂不是抗体-药物偶联物。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在该治疗后复发，其中所述一种或多种治疗剂不是抗体-药物偶联物。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在该治疗期间经历了疾病进展，其中所述一种或多种治疗剂不是抗体-药物偶联物。在本文的任何实施方式的一些中，癌症是结直肠癌。在本文的任何实施方式的一些中，对象接受过在先全身疗法并且在全身疗法时或之后经历疾病进展。在本文的任何实施方式的一些中，对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。在本文的任何实施方式的一些中，结直肠癌是不可手术的。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和贝伐单抗。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：西妥昔单抗、帕尼单抗和检查点抑制剂。在本文的任何实施方式的一些中，癌症是非小细胞肺癌。在本文的任何实施方式的一些中，非小细胞肺癌是鳞状细胞癌。在本文的任何实施方式的一些中，非小细胞肺癌具有优势鳞状组织学。在本文的任何实施方式的一些中，大于85％的非小细胞肺癌细胞具有鳞状组织学。在本文的任何实施方式的一些中，非小细胞肺癌是腺癌。在本文的任何实施方式的一些中，对象接受过在先全身疗法并且在全身疗法时或之后经历疾病进展。在本文的任何实施方式的一些中，对象接受过1或2轮在先全身疗法。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法和检查点抑制剂。在本文的任何实施方式的一些中，癌症是胰腺癌。在本文的任何实施方式的一些中，胰腺癌是外分泌型胰腺腺癌。在本文的任何实施方式的一些中，胰腺癌具有优势腺癌组织学。在本文的任何实施方式的一些中，大于85％的胰腺癌细胞具有腺癌组织学。在本文的任何实施方式的一些中，对象接受过在先全身疗法并且在全身疗法时或之后经历疾病进展。在本文的任何实施方式的一些中，对象接受过1轮在先全身疗法。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：吉西他滨和5-氟尿嘧啶。在本文的任何实施方式的一些中，胰腺癌是不可切除的。在本文的任何实施方式的一些中，癌症是头颈癌。在本文的任何实施方式的一些中，头颈癌是鳞状细胞癌。在本文的任何实施方式的一些中，对象接受过在先全身疗法并且在全身疗法时或之后经历疾病进展。在本文的任何实施方式的一些中，对象接受过1或2轮在先全身疗法。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法和检查点抑制剂。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经用抗上皮生长因子受体疗法治疗。在本文的任何实施方式的一些中，癌症是膀胱癌。在本文的任何实施方式的一些中，对象接受过在先全身疗法并且在全身疗法时或之后经历疾病进展。在本文的任何实施方式的一些中，对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经用基于铂的疗法治疗。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经经历了针对膀胱癌的手术或放疗。在本文的任何实施方式的一些中，癌症是子宫内膜癌。在本文的任何实施方式的一些中，对象接受过在先全身疗法并且在全身疗法时或之后经历疾病进展。在本文的任何实施方式的一些中，对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法、激素疗法和检查点抑制剂。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经用多柔比星(doxorubicin)治疗。在本文的任何实施方式的一些中，已经用紫杉醇治疗对象。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经经历了针对子宫内膜癌的手术或放疗。在本文的任何实施方式的一些中，癌症是食道癌。在本文的任何实施方式的一些中，对象接受过在先全身疗法并且在全身疗法时或之后经历疾病进展。在本文的任何实施方式的一些中，对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法和检查点抑制剂。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：雷莫昔单抗(ramucirumab)、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、多西他赛、伊立替康、卡培他滨和曲妥珠单抗。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经经历了针对食道癌的手术、放疗或内窥镜粘膜切除术。在本文的任何实施方式的一些中，癌症是前列腺癌。在本文的任何实施方式的一些中，对象接受过在先全身疗法并且在全身疗法时或之后经历疾病进展。在本文的任何实施方式的一些中，对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。在本文的任何实施方式的一些中，癌症是去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer)。在本文的任何实施方式的一些中，对象经历骨转移。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：雄激素阻断疗法、促黄体激素释放激素激动剂、促黄体激素释放激素拮抗剂、CYP17抑制剂和抗雄激素。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：多西他赛，泼尼松和卡巴他赛。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经经历了针对前列腺癌的手术或放疗。在本文的任何实施方式的一些中，癌症是晚期癌症。在本文的任何实施方式的一些中，晚期癌症是3期或4期癌症。在本文的任何实施方式的一些中，晚期癌症是转移性癌症。在本文的任何实施方式的一些中，癌症是复发性癌症。在本文的任何实施方式的一些中，对象接受过针对癌症的标准护理疗法的先前治疗并且先前治疗失败。在本文的任何实施方式的一些中，单甲基奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀E(MMAE)。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3。
在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列有至少约85％相同性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列有至少约85％相同性的氨基酸序列。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ IDNO:7的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗(tisotumab)。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物还包括抗TF抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀之间的接头。在本文的任何实施方式的一些中，接头是可切割肽接头。在本文的任何实施方式的一些中，可切割肽接头具有这样的结构式：-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0002768385480000091
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure BDA0002768385480000092
在本文的任何实施方式的一些中，接头连接于抗TF抗体的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或完全还原而得。在本文的任何实施方式的一些中，接头连接单甲基奥瑞他汀E(MMAE)，其中抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure BDA0002768385480000093
其中，p表示1至8的数字，S表示抗TF抗体的巯基残基，并且Ab表示抗TF抗体或其抗原结合片段。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物群体中p的平均值为约4。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀(tisotumabvedotin)。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。在本文的任何实施方式的一些中，至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的癌细胞表达TF。在本文的任何实施方式的一些中，对象中的一种或多种治疗效果在给予抗体-药物偶联物后相对于基线得到改善。在本文的任何实施方式的一些中，一种或多种治疗效果选自下组：源自癌症的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应时间、无进展生存期、总生存期和前列腺特异性抗原(PSA)水平。在本文的任何实施方式的一些中，相对于获自给予抗体-药物偶联物之前的对象的血液样品中的PSA水平，所述对象在来自对象的血液样品中展现出PSA水平减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在本文的任何实施方式的一些中，相对于源自给予抗体-药物偶联物之前的癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在本文的任何实施方式的一些中，客观反应率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在本文的任何实施方式的一些中，对象在给予抗体-药物偶联物后展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。在本文的任何实施方式的一些中，对象在给予抗体-药物偶联物后展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。在本文的任何实施方式的一些中，给予抗体-药物偶联物后，对该抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。在本文的任何实施方式的一些中，对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除或降低一个或多个不良事件的严重程度。在本文的任何实施方式的一些中，对象处于发展出一个或多个不良事件的风险中，并且进一步接受其他治疗剂以预防或降低一个或多个不良事件的严重程度。在本文的任何实施方式的一些中，一个或多个不良事件是贫血、腹痛、低钾血症、低钠血症、鼻出血、疲劳、恶心、脱发、结膜炎、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、外周神经病或一般身体健康恶化。在本文的任何实施方式的一些中，一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。在本文的任何实施方式的一些中，一个或多个不良事件是严重的不良事件。在本文的任何实施方式的一些中，一个或多个不良事件是结膜炎和/或角膜炎，并且其他药剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药和/或类固醇滴眼剂。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物作为单一疗法给予。在本文的任何实施方式的一些中，对象是人。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物在包含抗体-药物偶联物和药学上可接受的运载体的药物组合物中。
本文还提供试剂盒，其包括：
(a)范围为约0.9mg/kg-约2.1mg/kg结合组织因子(TF)的抗体-药物偶联物的剂量，其中所述抗体-药物偶联物包括与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段；和
(b)根据本文的任何实施方式的一些使用抗体药物偶联物的说明书。
附图简要说明
图1是显示抗体-药物偶联物替索土单抗维多汀的作用机理(MOA)的图。
图2A-2B显示了NCI-H441细胞系衍生的(CDX)小鼠异种移植物模型中单剂量替索土单抗维多汀治疗的剂量依赖性抗肿瘤作用。图2A显示了用不同剂量的替索土单抗维多汀、同种型对照抗体(IgG1-B12)或同种型对照ADC(IgG1-b12-vcMMAE)处理后的NCI-H441异种移植物的肿瘤生长。在各时间点显示各组的均值和均值误差标准(SEM)。图2B显示了第47天各小鼠的平均肿瘤大小。指示了各组的均值和SEM。各组之间的差异通过单向ANOVA分析。统计学上显著的差异如下所指示：*:p<0.05；**:p<0.01；***:p<0.001。
图3显示了鳞状细胞肺癌患者衍生的异种移植物(PDX)小鼠模型LXFE690中替索土单抗维多汀处理的抗肿瘤作用。显示了以4mg/kg用两个剂量的替索土单抗维多汀IgG1-b12或IgG1b12-vcMMAE治疗的组中各时间点上LXFE690异种移植物的肿瘤大小的均值和SEM。
图4A-4B显示了HPAF II CDX小鼠模型中替索土单抗维多汀治疗的剂量依赖性抗肿瘤作用。图4A显示了在用替索单抗维多汀或IgG1-b12治疗后，HPAF II异种移植物的肿瘤生长。显示各时间点各组的均值和SEM。图4B显示了第25天各小鼠的平均肿瘤大小。指示了各组的均值和SEM。各组之间的差异通过单向ANOVA分析。统计学上显著的差异相对IgG1-b12组如下所指示：*:p<0.05；**:p<0.01；***:p<0.001。
图5显示了胰腺癌PDX小鼠模型PAXF 1657中替索土单抗维多汀处理的抗肿瘤作用。显示了以4mg/kg用两个剂量的替索土单抗维多汀，IgG1-b12或IgG1b12-vcMMAE治疗的组中各时间点上PAXF 1657异种移植物的肿瘤大小的均值和SEM。
图6显示了SCCHN癌症CDX小鼠模型FaDu中替索土单抗维多汀处理的抗肿瘤作用。显示了用三个剂量的替索土单抗维多汀、PBS或IgG1b12-vcMMAE治疗的组中各时间点上FaDu x异种移植物的肿瘤大小的均值和SEM。
图7显示了BXF 1036膀胱癌患者衍生的异种移植模型中替索土单抗维多汀处理的抗肿瘤作用。用替索土单抗维多汀(0.5、1、2或4mg/kg)、同种型对照ADC(IgG1-b12-MMAE，4mg/kg)或同种型对照IgG(IgG1-b12，4mg/kg)处理后，无胸腺裸鼠中BXF 1036患者衍生的异种移植模型中的平均肿瘤大小。通过卡尺测量评估肿瘤大小。误差线表示均值的标准误差(S.E.M.)。
图8显示了BXF 1036膀胱癌患者衍生的异种移植模型中替索土单抗维多汀处理的抗肿瘤作用。无胸腺裸鼠在用替索土单抗维多汀(0.5、1、2或4mg/kg)、同种型对照ADC(IgG1-b12-MMAE，4mg/kg)或同种型对照IgG(IgG1-b12，4mg/kg)处理后第31天，BXF 1036患者衍生的异种移植模型中个体小鼠中的肿瘤大小。通过卡尺测量评估肿瘤大小。符号代表个体小鼠，水平线代表各治疗组的平均肿瘤大小，和误差线代表均值的标准误差(S.E.M.)。
图9显示了裸鼠中食道癌患者衍生的异种移植模型中替索土单抗维多汀处理的抗肿瘤作用。替索土单抗维多汀(4mg/kg)、同种型对照ADC(IgG1-b12-MMAE，4mg/kg)或同种型对照IgG(IgG1-b12，4mg/kg)处理后，裸鼠中ES0195患者衍生的异种移植模型中的平均肿瘤大小。通过卡尺测量评估肿瘤大小。误差棒表示均值的标准误差(S.E.M.)。
图10显示了裸鼠中PAXF1657胰腺癌患者衍生的异种移植模型中替索土单抗维多汀处理的抗肿瘤作用。替索土单抗维多汀(4mg/kg)、同种型对照ADC(IgG1-b12-MMAE，4mg/kg)或同种型对照IgG(IgG1-b12，4mg/kg)处理后，无胸腺裸鼠中PAXF 1657患者衍生的异种移植模型中的平均肿瘤大小。通过卡尺测量评估肿瘤大小。误差棒表示均值的标准误差(S.E.M.)。
图11显示了NOD-SCID小鼠中PA5415胰腺癌患者衍生的异种移植模型中替索土单抗维多汀处理的抗肿瘤作用。替索土单抗维多汀(0.5、1或2mg/kg)、同种型对照ADC(IgG1-b12-MMAE，2mg/kg)或同种型对照IgG(IgG1-b12，2mg/kg)处理后，N0D-SCID小鼠中PA5415患者衍生的异种移植模型中的平均肿瘤大小。通过卡尺测量评估肿瘤大小。误差棒表示均值的标准误差(S.E.M.)。
图12显示了NOD-SCID小鼠中PA5415胰腺癌患者衍生的异种移植模型中替索土单抗维多汀处理的抗肿瘤作用。替索土单抗维多汀(0.5、1或2mg/kg)、同种型对照ADC(IgG1-b12-MMAE，2mg/kg)或同种型对照IgG(IgG1-b12，2mg/kg)处理后的无肿瘤存活。通过卡尺测量评估肿瘤大小。使用500mm3的肿瘤大小作为肿瘤进展的临界值。
图13显示了NOD-SCID小鼠中各组结直肠癌(CRC)患者衍生的异种移植(PDX)模型中替索土单抗维多汀处理的抗肿瘤作用。反应模型(R)定义为显示ΔT/ΔC<10％(肿瘤停滞或肿瘤消退)的模型，而无反应模型定义为ΔT/ΔC>70％。将无法分类为反应或不反应(10％<ΔT/ΔC<70％)的模型分类为中间模型。
图14显示了NOD-SCID小鼠中各组结直肠癌(CRC)患者衍生的异种移植(PDX)模型中替索土单抗维多汀处理的抗肿瘤作用。反应模型(R)定义为显示ΔT/ΔC<10％(肿瘤停滞或肿瘤消退)的模型，而无反应模型定义为ΔT/ΔC>70％。将无法分类为反应或不反应(10％<ΔT/ΔC<70％)的模型分类为中间模型。
图15显示了分类为反应、不反应或中间的在PDX模型的平均TF mRNA表达水平。
具体实施方式
I.定义
为了可以更好地理解本发明，首先定义某些术语。如本申请所用，除本文另有描述外，以下每个术语应具有如下含义。在整个申请中描述了额外定义。
本文所用术语“和/或”应被视作具体公开了两种特征或组分的每一种，伴随或不伴随另一种。因此，在例如本文的短语“A和/或B”中使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)、和“B”(单独)。类似地，在例如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每一种：A、B、和C；A、B、或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
应理解，本文描述的本发明的方面和实施方式包括“包含”，“组成”和“基本上由......组成”方面和实施方式。
除非另有定义，本文使用的所有科技术语与本公开所属领域普通技术人员所理解的通常含义相同。例如，《生物医药和分子生物学简明词典》(Concise Dictionary ofBiomedicine and Molecular Biology)，Juo,Pei-Show，第2版，2002，CRC出版社(CRCPress)；《细胞和分子生物学词典》(The Dictionary of Cell and Molecular Biology)，第3版，1999，学术出版社(Academic Press)；和《牛津生物化学和分子生物学辞典》(OxfordDictionary Of Biochemistry And Molecular Biology)，修订，2000，牛津大学出版社(Oxford University Press)，向技术人员提供了本公开使用的很多术语的常用词典。
单位、前缀和符号以它们的国际单位制(SI)接受的形式表示。数值范围包括限定该范围的端值。本文提供的标题不是本公开各种方面的限制，可以参考说明书整体理解本公开的各种方面或实施方式。因此，下面紧接着定义的术语完全参考说明书全文定义。
术语“组织因子”、“TF”、“CD142”、“组织因子抗原”、“TF抗原”和“CD142抗原”在本文中可互换使用，并且除非另有说明，否则包括细胞天然表达或在用组织因子基因转染的细胞上表达的人组织因子的任何变体、同种型和物种同源物。在一些实施方式中，组织因子包含Genbank登录号NP_001984中存在的氨基酸序列。
术语"免疫球蛋白"表示这样的一类结构相关的糖蛋白，其由两对多肽链组成：一对轻(L)低分子量链和一对重(H)链，所有四条链通过二硫键相互连接。免疫球蛋白的结构已经被充分表征。参见例如《基础免疫学》(Fundamental Immunology)第7章(Paul,W.,编，第2版，瑞文出版社(Raven Press)，纽约(1989))。简言之，各重链通常包含重链可变区(本文中缩写为VH或VH)和重链恒定区(CH或CH)。重链恒定区通常包含三个结构域CH1、CH2和CH3。重链在所谓的“铰链区”中通常通过二硫键相互连接。各轻链通常包含轻链可变区(本文中缩写为VL或VL)和轻链恒定区(CL或CL)。轻链恒定区通常包含一个结构域CL。CL可以是κ(kappa)或λ(lambda)同种型。术语“恒定结构域”和“恒定区域”在本文中可互换使用。除非另外说明，恒定区中氨基酸残基的编号按照EU索引，如Kabat等.,《热门免疫学蛋白质序列》(Sequences of Proteins of Immunological Interest)，第5版，美国国立卫生研究院公共卫生局，马里兰州贝塞斯达(1991)中所述。免疫球蛋白可以源自任何常规已知的同种型，包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员众所周知的，包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别或亚类(如IgM或IgG1)。
术语“可变区”或“可变结构域”指涉及抗体与抗原结合的抗体重链或轻链结构域。重链和轻链的可变区(分别为VH和VL)可进一步细分为超变区(或高变区，其在序列中和/或结构定义的环形式中可能是超变的)，也称为互补决定区(CDR)，其间散布着更保守的区域，称为框架区(FR)。与“高变区”或“HVR”同义的术语“互补决定区”和“CDR”为本领域已知，指抗体可变区内氨基酸的非连续序列，其赋予抗原特异性和/或结合亲和力。通常，各重链可变区存在三个CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，并且各轻链可变区存在三个CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。“框架区”和“FR”为本领域已知，指代重链和轻链可变区的非CDR部分。通常，各全长重链可变区存在四个FR(FR-H1、FR-H2、FR-H3和FR-H4)，并且各全长轻链可变区存在四个FR(FR-L1、FR-L2、FR-L3和FR-L4)。各VH和VL内，三个CDR和四个FR通常从氨基端到羧基端按照以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4(还参见Chothia和LeskJ.Mot.Biol.,195,901-917(1987))。
在本发明的上下文中，术语“抗体”(Ab)是指免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子的片段或其任一种的衍生物，其具有在典型的生理条件下与抗原特异性结合的能力，其半衰期的时间很长，例如至少约30分钟、至少约45分钟、至少约1小时、至少约2小时、至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时、约24小时或更多、约48小时或更多、约3、4、5、6、7或更多天等、或任何其他相关的功能性定义的时间段(如足以诱发、促进、增强和/或调节与抗体和抗原的结合相关的生理反应的时间和/或足以使抗体产生效应子活性的时间)。免疫球蛋白分子的重链和轻链的可变区包含与抗原相互作用的结合结构域。抗体(Ab)的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括免疫系统的各种细胞(如效应细胞)和补体系统的成分(如C1q)，这是补体激活的经典途径中的第一个成分。抗体可以是双特异性抗体、双抗体、多特异性抗体或相似分子。
本文所用术语“单克隆抗体”指用单个一级氨基酸序列重组产生的抗体分子的制备。单克隆抗体组合物针对具体表位显示单一的结合特异性和亲和力。因此，术语“人单克隆抗体”指表现出单一结合特异性的抗体，其具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。人单克隆抗体可以通过杂交瘤产生，所述杂交瘤包括B细胞，所述B细胞获自具有包含人重链转基因和轻链转基因的基因组的转基因或转染色体非人动物如转基因小鼠，与永生化细胞融合。
“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如与TF特异性结合的分离的抗体基本上不含与TF以外的抗原特异性结合的抗体)。但是，与TF特异性结合的分离抗体可以具有与其他抗原(例如来自不同物种的TF分子)的交叉反应性。另外，分离的抗体可以基本不含其他细胞物质和/或化学物质。在一个实施方式中，分离的抗体包括与另一试剂(例如，小分子药物)连接的抗体偶联物。在一些实施方式中，分离的抗TF抗体包括抗TF抗体和小分子药物(例如，MMAE或MMAF)的偶联物。
“人抗体”(HuMAb)是指具有可变区的抗体，其中FR和CDR均源自人种系免疫球蛋白序列。此外，如果抗体含有恒定区，则该恒定区也源自人种系免疫球蛋白序列。本公开的人抗体可包括并非由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，由体外随机或位点特异性诱变或体内体细胞突变引入的突变)。然而，本文所用术语“人抗体”不旨在包括这样的抗体，其中源自另一种哺乳动物物种(如小鼠)的种系的CDR序列已嫁接到人框架序列上。术语“人抗体”和“完全人抗体”作为同义词使用。
本文所用术语“人源化抗体”指遗传工程改造的非人抗体，其包含人抗体恒定结构域和经修饰以包含与人可变结构域具有高水平序列同源性的非人可变结构域。这可以通过将6个非人抗体互补决定区(CDR)(它们一起形成抗原结合位点)移植到同源人受体框架区(FR)上来实现(参见WO92/22653和EP0629240)。为了完全重建亲本抗体的结合亲和力和特异性，可能需要将来自亲本抗体(即非人抗体)的框架残基替换为人框架区(回复突变)。结构同源性建模可以帮助鉴定框架区中对于抗体的结合特性重要的氨基酸残基。因此，人源化抗体可以包含非人CDR序列，主要是人框架区，任选地包含向非人氨基酸序列的一个或多个氨基酸回复突变，以及完全人恒定区。任选地，可以应用其他氨基酸修饰(不一定是回复突变)以获得具有优选特性(如亲和力和生化特性)的人源化抗体。
本文所用术语“嵌合抗体”指这样的抗体，其中可变区衍生自非人类物种(例如，衍生自啮齿动物)并且恒定区衍生自不同物种，如人类。嵌合抗体可以通过抗体工程改造产生。“抗体工程改造”是针对不同种类的抗体修饰的通用术语，并且是本领域技术人员所熟知的方法。具体地，通过使用如Sambrook等,1989,《分子克隆：实验室手册》(MolecularCloning:A laboratory Manual),纽约:冷泉港实验室出版社,第15章中所述的标准DNA技术可以生成嵌合抗体。因此，嵌合抗体可以是遗传或酶工程改造的重组抗体。产生嵌合抗体在本领域技术人员的知识范畴内，并且因此，可以通过除本文所述之外的其他方法产生根据本发明的嵌合抗体。开发了用于治疗应用的嵌合单克隆抗体以降低抗体免疫原性。它们通常包含对感兴趣的抗原具有特异性的非人(例如，鼠)可变区，和人恒定抗体重链和轻链结构域。在嵌合抗体的上下文中使用的术语“可变区”或“可变结构域”指包含免疫球蛋白重链和轻链CDR和框架区的区域。
“抗抗原抗体”指结合抗原的抗体。例如，抗TF抗体是结合抗原TF的抗体。
抗体的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”是指抗体的一个或多个片段，其保留与该完整抗体结合的抗原特异性结合的能力。抗体片段(如抗原结合片段)的示例包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；双抗体；线性抗体；单链抗体分子(如scFv)；和由抗体片段形成的多特异性抗体。木瓜蛋白酶消化抗体会产生两个相同的抗原结合片段，称为“Fab”片段，每个片段都有一个抗原结合位点以及一个残留的“Fc”片段，其名称反映了其易于结晶的能力。胃蛋白酶处理产生一个F(ab’)2片段，其具有两个抗原结合位点，并且仍然能够交联抗原。
相对于参比肽序列的“序列相同性百分数(％)”定义为：比对序列并导入缺口后(如果需要)以实现最大序列相同性百分比之后，候选序列中与参比多肽序列中氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比，并且不考虑将任何保守性取代作为序列相同性的部分。以测定氨基酸序列相同性百分率为目的比对可以本领域技术范围内的不同方式实现，例如，使用公共渠道可获得的计算机软件如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员能够确定用于比对序列的合适参数，包括使比较的序列实现全长最大对齐所需的任何算法。例如，给定氨基酸序列A与、和或针对给定氨基酸序列B的序列相同性％(也可以替代地表述为与、和或针对给定氨基酸序列B具有或包含特定序列相同性％的给定氨基酸序列A)如下所示计算：
X/Y的100倍
其中X是在该程序的A和B的比对中记为被序列相同匹配的氨基酸残基的数量，并且其中Y是B中氨基酸残基的总数。应当理解的是，当氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度的情况下，A与B的序列相同性％将不等于B与A的序列相同性％。
在抗体与预定抗原结合的上下文中，本文所用术语“结合”、“接合”或“特异性结合”通常是在通过例如生物层干扰量度法(BLI)技术于Octet HTX仪器中使用抗体作为配体并使用抗原作为分析物确定时这样的结合，所述结合的亲和力对应于约10-6M或更小，例如，10-7M或更小，如约10-8M或更小，如约10-9M或更小，约10-10M或更小，或约10-11M或更小的KD，并且其中抗体结合预定抗原的亲和力对应这样的KD，所述KD比抗体与除了预定抗原或密切相关的抗原外的非特异性抗原(例如，BSA、酪蛋白)结合的KD低至少十倍，如低至少100倍，例如低至少1,000倍，如低至少10,000倍、例如低至少100,000倍。结合的KD较低的量取决于抗体的KD，因此，当抗体的KD非常低时，与抗原结合的KD低于与非特异性抗原结合的KD的量可以是至少10,000倍(也就是抗体具有高度特异性)。
本文所用术语“KD”(M)是指特定抗体-抗原相互作用的解离平衡常数。如本文所用，亲和力与KD成反比，也就是较高的亲和力旨在表示较低的KD，而较低的亲和力旨在表示较高的KD。
术语“ADC”是指抗体-药物偶联物，其在本发明的上下文中指抗TF抗体，其与本申请中所述的药物部分(例如，MMAE或MMAF)偶联。
缩写“vc”和“val-cit”是指二肽缬氨酸-瓜氨酸。
缩写“PAB”是指自分解型间隔物：
Figure BDA0002768385480000191
缩写“MC”是指拉伸基马来酰亚胺基己酰基：
Figure BDA0002768385480000192
术语“Ab-MC-vc-PAB-MMAE”是指通过MC-vc-PAB接头与药物MMAE偶联的抗体。
“基于铂的疗法/治疗”指用基于铂的试剂的治疗。“基于铂的试剂”指这样的分子或包含分子的组合物，其含有包含化学元素铂并且可用作化疗药物的配位化合物。基于铂的试剂通常通过抑制DNA合成起作用，并且有些具有烷基化活性。基于铂的药物包括当前正用作化疗方案部分的药物，当前正在开发的药物和可能在将来开发的药物。
“癌症”指一大组各种各样的疾病，其特征是体内异常细胞的不受控制的生长。“癌症”或“癌组织”可包括肿瘤。不受控制的细胞分裂和生长导致恶性肿瘤的形成，其侵入周围组织，并且还可以通过淋巴系统或血流转移到身体的远处。转移后，远端肿瘤可以说是“源自”转移前肿瘤。
对象的“治疗”或“疗法”是指对对象实施的任何类型的干预或过程，或向对象给予活性剂，其目的是逆转、减轻、改善、抑制、减慢或预防与疾病相关的症状、并发症、病症或生化指标的发作、进展、发展、严重程度或复发。在一些实施方式中，所述疾病是癌症。
“对象”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物，例如非人灵长类动物、绵羊、狗、以及啮齿动物如小鼠、大鼠和豚鼠。在一些实施方式中，所述对象是人。术语“对象”和“患者”和“个体”在本文中可互换使用。
“有效量”或“治疗有效量”或“治疗有效剂量”的药物或治疗剂是任何量的药物，当单独使用或与其他治疗剂联用时保护对象免于疾病的发作或促进疾病消退，其由疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状时期的频率和持续时间的增加、或者由于疾病的折磨而造成的障碍或残疾的预防来证明。可以使用本领域技术人员已知的多种方法来评价治疗剂促进疾病消退的能力，例如在临床试验期间的人对象中，在预测人中的功效的动物模型系统中，或者通过在体外试验中测定该药剂的活性。
治疗有效量的药物(例如抗TF抗体-药物偶联物)包括“预防有效量”，其是当单独或与抗癌剂联合给予有癌症发展的风险(如患有恶性前病症的对象)或因癌症的复发而受苦的对象时的药物的任何量，其会抑制癌症的发展或复发。在一些实施方式中，预防有效量完全防止癌症的发展或复发。“抑制”癌症的发展或复发是指降低癌症发展或复发的可能性，或者完全防止癌症的发展或复发。
如本文所用，“亚治疗剂量”是指低于单独给药以治疗过度增生性疾病(如癌症)时的治疗化合物(例如，抗-TF抗体-药物偶联物)的常规或典型剂量的治疗化合物剂量。
举例来说，“抗癌剂”促进对象中的癌症消退。在一些实施方式中，治疗有效量的药物促进癌症消退至消除癌症的点。“促进癌症消退”是指单独或与抗癌剂联合给予有效量的药物可导致肿瘤生长或大小的减少、肿瘤坏死、至少一种疾病症状的严重程度降低、无疾病症状时期的频率和持续时间增加、或预防由于疾病的折磨而造成的障碍或残疾。此外，关于治疗的术语“有效”和“有效性”包括药理有效性和生理安全性。药理有效性是指药物促进患者中的癌症消退的能力。生理安全性是指由给药引起的细胞、器官和/或生物体水平上的毒性或其他不良生理反应(不良反应)。
“持续反应”是指在停止治疗后在减少肿瘤生长方面的持续作用。例如，与给药阶段开始时的大小相比，肿瘤大小可以保持相同或较小。在一些实施方式中，持续反应的持续时间与治疗持续时间至少相同，或者比治疗持续时间长至少1.5、2.0、2.5或3倍。
如本文所用，“完全反应”或“CR”是指所有目标病灶消失；“部分反应”或“PR”是指以基线最长直径(SLD)为参比，目标病灶的SLD之和至少减小30％；“稳定的疾病”或“SD”是指以自治疗开始以来最小的SLD为参比，目标病灶既未充分缩小以符合PR标准，又未充分增加以符合PD标准。
如本文所用，“无进展生存期”或“PFS”是指在治疗期间和之后的时间长度，在此期间所治疗的疾病(如癌症)不会恶化。无进展生存期可以包括患者经历完全反应或部分反应的时间，以及患者经历稳定的疾病的时间。
如本文所用，“总反应率”或“ORR”是指完全反应(CR)率和部分反应(PR)率之和。
如本文所用，“总存活率”或“OS”是指一组个体中在特定时间段后可能存活的个体百分比。
本文所指术语“基于体重的剂量”是指基于患者的体重来计算向患者给予的剂量。例如，当体重为60kg的患者需要2mg/kg的抗TF抗体-药物偶联物时，可以计算并使用适当量的抗TF抗体-药物偶联物(即120mg)进行给药。
关于本公开的方法和剂量使用的术语“统一剂量”是指不考虑患者的体重或体表面积(BSA)而给予患者的剂量。因此，统一剂量不是以mg/kg剂量的形式给出，而是以药剂(如抗TF抗体-药物结合物)的绝对量的形式给出。例如，60kg的人和100kg的人将接受相同剂量的抗体-药物偶联物(如240mg的抗TF抗体-药物偶联物)。
短语“药学上可接受的”表示物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与包含在制剂中的其他成分和/或与用其治疗的哺乳动物相容。
本文所用短语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性的盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐(即4.4’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐)、碱金属(例如，钠和钾)盐、碱土金属(例如，镁)盐和铵盐。药学上可接受的盐可涉及包括另一种分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。该抗衡离子可以是任何能稳定母体化合物上的电荷的有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐可以在其结构中具有超过一个的带电原子。多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的情况下，可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
“给予”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任一种将治疗剂物理引入对象。抗TF抗体-药物偶联物的示例性给药途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊髓或其他胃肠外给药途径,例如通过注射或输注(如静脉内输注)。本文所用短语“胃肠外给药”是指除肠道和局部给药外的给药形式，通常通过注射，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眼内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下(subcapsular)、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。可以通过非胃肠外途径或口服给予治疗剂。其他非胃肠外途径包括局部、表皮或粘膜给药途径，例如鼻内、阴道、直肠、舌下或局部给药。也可以例如一次、多次和/或在一个或多个延长的时期内进行给药。
本文中可互换使用的术语“基线”或“基线值”可以指在施用疗法(本文所述的抗体-药物偶联物)之前或在施用疗法开始时的症状的测量或表征。可以将基线值与参比值进行比较，以确定本文考虑的TF相关疾病(例如，结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌)的症状的减轻或改善。本文中可互换使用的术语“参比”或“参比值”可以指在施用疗法(本文所述的抗体-药物偶联物)后的症状的测量或表征。参比值可以在给药方案或治疗周期中或在给药方案或治疗周期完成时测量一次或多次。“参比值”可以是绝对值；相对值；具有上限和/或下限的值；一系列值；平均值；中值；均值；或与基线值相比的值。
类似地，“基线值”可以是绝对值；相对值；具有上限和/或下限的值；一系列值；平均值；中值；均值；或与参比值相比的值。参比值和/或基线值可以从一个个体、两个不同个体或一组个体(如两个、三个、四个、五个或更多个体的组)获得。
本文所用术语“单一疗法”是指抗体药物偶联物是在治疗周期内给予对象的唯一抗癌剂。然而，也可以给予对象其他治疗剂。例如，可以在单一疗法期间给予患有癌症的对象抗炎剂或其他药剂，以治疗与癌症相关的症状，但不治疗潜在的癌症本身，包括例如炎症、疼痛、体重减轻和全身不适。
本文所用的“不良事件”(AE)是与药物治疗的使用相关的任何不利且通常是意外或不希望的迹象(包括异常的实验室发现)、症状或疾病。一种药物治疗可以具有一种或多种相关的AE，而每种AE可以具有相同或不同水平的严重程度。提及能够“改变不良事件”的方法是指降低与使用不同治疗方案相关的一种或多种AE的发生率和/或严重程度的治疗方案。
本文所用的“严重不良事件”或“SAE”是满足下述标准之一的不良事件：
·是致命的或威胁生命的(如在严重不良事件的定义中使用的“威胁生命的”指事件发生时患者处于死亡风险中的事件；它不是指如果其更加严重的话假设可能会导致死亡的事件。
·导致持续或严重的残疾/丧失能力
·构成先天性异常/出生缺陷
·是医学上很重要的，即定义为危害患者或可能需要医学或外科手术干预以防止上述结果之一的事件。在确定AE是否是“医学上很重要的”时必须进行医学和科学判断
·需要住院治疗或延长现有住院治疗，但以下情况除外：1)对基础疾病的常规治疗或监测，不伴有任何病情恶化；2)对已有病症的选择性或预先计划的治疗，该病症与所研究的指征无关，并且自签署知情同意书以来没有恶化，并且在患者的总体状况没有任何恶化的情况下社会原因和暂停护理。
替代方案(例如“或”)的使用应理解为是指替代方案之一、两者或它们的任意组合。如本文所用，不定冠词“一”或“一个”应理解为是指任何引用或列举的组分中的“一个或多个”。
术语“约”或“基本上包含”是指在本领域普通技术人员确定的特定数值或组成的可接受误差范围内的数值或组成，这将取决于该数值或组成的测量或确定方式，即测量体系的极限。例如，“约”或“基本上包含”可按本领域实践表示在1个标准偏差之内或大于1个标准偏差。或者，“约”或“基本上包含”可表示最高为20％的范围。此外，特别是就生物系统或过程而言，这些术语可表示最高为一个数量级或最高为一个数值的5倍。当在本申请和权利要求书中提供特定的数值或组成时，除非另有说明，否则应假定“约”或“基本上包含”的含义在该特定的数值或组成的可接受误差范围内。
本文所用术语“约每周一次”、“约每两周一次”或任何其他类似的给药间隔术语是指近似数。“约每周一次”可包括每7天±1天，即每6天至每8天。“约每两周一次”可包括每14天±2天，即每12天至每16天。“约每三周一次”可包括每21天±3天，即每18天至每24天。例如，类似的近似适用于约每四周一次、约每五周一次、约每六周一次、以及约每十二周一次。在一些实施方式中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔意味着可以在第一周的任何一天给予第一剂，然后可以分别在第六周或第十二周的任何一天给予下一剂。在其他实施方式中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔意味着在第一周的特定日期(例如，星期一)给予第一剂，然后分别在第六周或第十二周的同一天(即星期一)给予下一剂。
如本文所述，任何浓度范围、百分数范围、比例范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数值，适当时也包括其分数值(如整数的十分之一和百分之一)，除非另有说明。
在以下小节中进一步详细描述本公开的各个方面。
II.抗体-药物偶联物
本发明提供了与TF结合的抗TF抗体-药物偶联物，用于治疗对象中的结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌和前列腺癌，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能类似物或其功能衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述癌症是结直肠癌。在一些实施方式中，所述癌症是非小细胞肺癌。在一些实施方式中，所述癌症是胰腺癌。在优选实施方式中，所述癌症是头颈癌。在一些实施方式中，所述癌症是膀胱癌。在一些实施方式中，所述癌症是子宫内膜癌。在一些实施方式中，所述癌症是食道癌。在一些实施方式中，所述癌症是前列腺癌。在一些实施方式中，结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌或前列腺癌是转移性癌症。在一些实施方式中，对象患有反复性、复发性和/或转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌或前列腺癌。
A.抗TF抗体
通常，本公开的抗TF抗体结合TF，例如人TF，并且对恶性细胞如结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌和前列腺癌细胞发挥细胞抑制和细胞毒性作用。本公开的抗TF抗体优选地是单克隆的，并且可以是多特异性，人，人源化或嵌合抗体，单链抗体，Fab片段，F(ab’)片段、由Fab表达文库产生的片段和上述任何一种的TF结合片段。在一些实施方式中，本公开的抗TF抗体特异性地结合TF。本公开的免疫球蛋白分子可以是任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)，类(如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类的免疫球蛋白分子。
在本公开的某些实施方式中，抗TF抗体是本文所述的抗原结合片段(例如，人抗原结合片段)并且包括但不限于，Fab、Fab’和F(ab’)2、Fd、单链Fv(scFv)、单链抗体、二硫键连接的Fv(sdFv)和包含VL或VH结构域的片段。包括单链抗体在内的抗原结合片段可以单独包含可变区，或者也可以与以下的全部或部分结合在一起包含可变区：铰链区、CH1、CH2、CH3和CL结构域。本公开还包括抗原结合片段，其包含可变区与铰链区、CH1、CH2、CH3和CL结构域的任意组合。在一些实施方式中，抗TF抗体或其抗原结合片段是人、鼠(如小鼠和大鼠)、驴、绵羊、兔、山羊、豚鼠、骆驼科动物、马或鸡。
本公开的抗TF抗体可以是单特异性、双特异性、三特异性或更大的多特异性。多特异性抗体可以对TF的不同表位具有特异性，或者对TF和异源蛋白都具有特异性。参见例如PCT公开WO 93/17715；WO 92/08802；WO 91/00360；WO 92/05793；Tutt等,1991,J.Immunol.147:60 69；美国专利第4,474,893号；美国专利第4,714,681号；美国专利第4,925,648号；美国专利第5,573,920号；美国专利第5,601,819号；Kostelny等,1992,J.Immunol.148:1547 1553。
本公开的抗TF抗体可以根据它们所包含的特定CDR来描述或指定。给定CDR或FR的精确氨基酸序列边界可以使用许多已知方案中的任何一种编号来容易地确定，包括Kabat等，(1991)，《热门免疫学蛋白质序列》(Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest)，第5版，美国国立卫生研究院公共卫生局，马里兰州贝塞斯达(“Kabat”编号方案)；Al-Lazikani等，(1997)JMB 273,927-948(“Chothia”编号方案)；MacCallum等，J.Mol.Biol.262:732-745(1996)，《抗体-抗原相互作用：接触分析和结合位点拓扑图》(Antibody-antigen interactions:Contact analysis and binding site topography)，J.Mol.Biol.262,732-745.(“Contact”编号方案)；Lefranc MP等，《免疫球蛋白和T细胞受体可变结构域和Ig超家族V样结构域的唯一IMGT编号》(IMGT unique numbering forimmunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-likedomains)，Dev Comp Immunol,2003Jan；27(1):55-77(“IMGT”编号方案)；Honegger A和Plückthun A，《免疫球蛋白可变结构域的另一个编号方案：自动建模和分析工具》(Yetanother numbering scheme for immunoglobulin variable domains:an automaticmodeling and analysis tool)，J Mol Biol,2001Jun8；309(3):657-70,(“Aho”编号方案)；以及Martin等，《建模抗体超变环：组合算法》(Modeling antibody hypervariableloops:a combined algorithm)，PNAS,1989,86(23):9268-9272,(“AbM”编号方案)描述的方案。给定CDR的边界可以变化，取决于用于识别的方案。在一些实施方式中，给定抗体或其区域(如其可变区)的“CDR”或“互补决定区”或个别指定的CDR(例如，CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)应理解为涵盖由任何上述方案定义的(或特定的)CDR。例如，当声明特定的CDR(如CDR-H3)含有给定的VH或VL区氨基酸序列中的相应CDR的氨基酸序列时，应理解该CDR具有可变区内的相应CDR(如CDR-H3)的序列，如任何上述方案所定义。可以指定用于识别一个或多个特定CDR的方案，例如由Kabat、Chothia、AbM或IMGT方法定义的CDR。
本文提供的CDR序列是根据Lefranc,M.P.等，Dev.Comp.Immunol.,2003,27,55-77中所述的IMGT编号方案。
在某些实施方式中，本公开的抗体包含抗体011的一个或多个CDR。参见WO 2011/157741和WO 2010/066803。本公开涵盖包括重链或轻链可变结构域的抗体或其衍生物，所述可变结构域包含：(a)一组三个CDR，其中所述CDR组来自单克隆抗体011，和(b)一组四个框架区，其中所述框架区组不同于单克隆抗体011中的框架区组，并且其中所述抗体或其衍生物结合TF。在一些实施方式中，所述抗体或其衍生物特异性地结合TF。在某些实施方式中，抗TF抗体是011。抗体011也称为替索土单抗。
在一个方面，本文还提供了与替索土单抗竞争结合TF的抗TF抗体。本文还提供了与替索土单抗结合同一表位的抗TF抗体。
在一个方面，本文提供包含替索土单抗的1、2、3、4、5或6个CDR序列的抗TF抗体。
在一个方面，本文提供包括重链可变区和轻链可变区的抗TF抗体，其中所述重链可变区包括：(i)包含氨基酸序列NO:1的CDR-H1，(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2，以及(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和/或其中所述轻链可变区包括：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1，(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2，以及(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3。
本文所述的抗TF抗体可以包含任何合适的框架可变结构域序列，只要抗体保留与TF(例如，人TF)结合的能力。如本文所用，重链框架区记作“HC-FR1-FR4”，轻链框架区记作“LC-FR1-FR4”。在一些实施方式中，抗TF抗体包含SEQ ID NO:9、10、11和12的重链可变结构域框架序列(分别为HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3和HC-FR4)。在一些实施方式中，抗TF抗体包含SEQ ID NO:13、14、15和16的轻链可变结构域框架序列(分别为LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3和LC-FR4)。
在本文所述的抗TF抗体的一些实施方式中，重链可变结构域包含氨基酸序列：
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGDYTYYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPWGYYLDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)，轻链可变结构域包含氨基酸序列：
DIQMTQSPPSLSASAGDRVTITCRASQGISSRLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO:8)。
在本文所述的抗TF抗体的一些实施方式中，重链CDR序列包含以下：
a)CDR-H1(GFTFSNYA(SEQ ID NO:1))；
b)CDR-H2(ISGSGDYT(SEQ ID NO:2))；和
c)CDR-H3(ARSPWGYYLDS(SEQ ID NO:3))。
在本文所述的抗TF抗体的一些实施方式中，重链FR序列包含以下：
a)HC-FR1(EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:9))；
b)HC-FR2(MSWVRQAPGKGLEWVSS(SEQ ID NO:10))；
c)HC-FR3(YYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC(SEQ ID NO:11))；和
d)HC-FR4(WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:12))。
在本文所述的抗TF抗体的一些实施方式中，轻链CDR序列包含以下：
a)CDR-L1(QGISSR(SEQ ID NO:4))；
b)CDR-L2(AAS(SEQ ID NO:5))；和
c)CDR-L3(QQYNSYPYT(SEQ ID NO:6))。
在本文所述的抗TF抗体的一些实施方式中，轻链FR序列包含以下：
a)LC-FR1(DIQMTQSPPSLSASAGDRVTITCRAS(SEQ ID NO:13))；
b)LC-FR2(LAWYQQKPEKAPKSLIY(SEQ ID NO:14))；
c)LC-FR3(SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:15))；和
d)LC-FR4(FGQGTKLEIK(SEQ ID NO:16))。
在一些实施方式中，本文提供与TF(例如，人TF)结合的抗TF抗体，其中所述抗体包括重链可变区和重链可变区，其中所述抗体包含：
(a)重链可变结构域，包括：
(1)包含氨基酸序列SEQ ID NO:9的HC-FR1；
(2)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(3)包含氨基酸序列SEQ ID NO:10的HC-FR2；
(4)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；
(5)包含氨基酸序列SEQ ID NO:11的HC-FR3；
(6)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和及
(7)包含氨基酸序列SEQ ID NO:12的HC-FR4；
和/或
(b)轻链可变结构域，包括：
(1)包含氨基酸序列SEQ ID NO:13的氨基酸序列的LC-FR1；
(2)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(3)包含氨基酸序列SEQ ID NO:14的LC-FR2；
(4)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；
(5)包含氨基酸序列SEQ ID NO:15的LC-FR3；
(6)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3；和
(7)包含氨基酸序列SEQ ID NO:16的LC-FR4。
在一个方面，本文提供抗TF抗体，其包括包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的重链可变结构域，或者包括包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的轻链可变结构域。在一个方面，本文提供抗TF抗体，其包括包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的重链可变结构域，并且包括包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的轻链可变结构域。
在一些实施方式中，本文提供包含重链可变结构域的抗TF抗体，所述重链可变结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:7具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列相同性的氨基酸序列。在某些实施方式中，包含与氨基酸序列SEQ ID NO:7具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列相同性的氨基酸序列的重链可变结构域相对于参比序列含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失并且保留与TF(例如，人TF)结合的能力。在某些实施方式中，SEQ ID NO：7中总共有1至10个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在某些实施方式中，取代、插入或缺失(例如，1、2、3、4或5个氨基酸)发生在CDR之外的区域(即FR中)。在一些实施方式中，抗TF抗体包括SEQ ID NO:7的重链可变结构域序列，其中包括该序列的翻译后修饰。在特定实施方式中，重链可变结构域包含选自下组的1、2或3个CDR：(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1，(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2，和(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3。
在一些实施方式中，本文提供了包含轻链可变结构域的抗TF抗体，所述轻链可变结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列相同性的氨基酸序列。在某些实施方式中，包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列相同性的氨基酸序列的轻链可变结构域相对于参比序列含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失，并且保留与TF(如人TF)结合的能力。在某些实施方式中，SEQ ID NO：8中总共有1至10个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在某些实施方式中，取代、插入或缺失(例如，1、2、3、4或5个氨基酸)发生在CDR之外的区域(即FR中)。在一些实施方式中，抗TF抗体包括SEQ ID NO:8的轻链可变结构域序列，其中包括该序列的翻译后修饰。在特定实施方式中，轻链可变结构域包括选自下组的1、2或3个CDR：(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1，(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2，和(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3。
在一些实施方式中，抗TF抗体包括以上提供的任何实施方式中的重链可变结构域和以上提供的任何实施方式中的轻链可变结构域。在一个实施方式中，抗体包括重链可变结构域序列SEQ ID NO:7和轻链可变结构域序列SEQ ID NO:8，其中包括这些序列的翻译后修饰。
在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的抗TF抗体包含：i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的重链CDR1，包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链CDR2，包含氨基酸序列SEQID NO:3的重链CDR3；和ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的轻链CDR1，包含氨基酸序列SEQID NO:5的轻链CDR2，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的轻链CDR3。
在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的抗TF抗体包含：i)与包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的重链可变区具有至少85％序列相同性的氨基酸序列，和ii)与包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的轻链可变区具有至少85％序列相同性的氨基酸序列。
在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的抗TF抗体是单克隆抗体。
在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗，其也称为抗体011，如WO 2011/157741和WO 2010/066803中所述。
本发明的抗TF抗体还可以就其对TF(例如，人TF)的结合亲和力来描述或指定。优选的结合亲和力包括解离常数或Kd小于5x10-2M、10-2M、5x10-3M、10-3M、5x10-4M、10-4M、5x10- 5M、10-5M、5x10-6M、10-6M、5x10-7M、10-7M、5x10-8M、10-8M、5x10-9M、10-9M、5x10-10M、10-10M、5x10-11M、10-11M、5x10-12M、10-12M、5x10-13M、10-13M、5x10-14M、10-14M、5x10-15M或10-15M的那些。
存在五类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，分别具有记作α、δ、ε、γ和μ的重链。γ和α类进一步分为亚类，例如人类表达以下亚类：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。IgG1抗体可以以称为同种异型的多种多态变体存在(在Jefferis和Lefranc 2009mAbsVol1Issue 4 1-7中综述)，其中任何一种都适合用于本文的一些实施方式中。人群中常见的同种异型变体是由字母a、f、n、z或其组合标记的变体。在本文的任何实施方式中，抗体可以包括重链Fc区，其包含人IgG Fc区。在另一些实施方式中，人IgG Fc区包含人IgG1。
抗体还包括经修饰的衍生物，即，通过任何类型的分子与抗体的共价连接而被修饰，以使得共价连接不会阻止抗体与TF结合或对HD细胞发挥细胞抑制或细胞毒性作用。例如但不限于，抗体衍生物包括已经修饰的抗体，例如通过糖基化、乙酰化、PEG化、磷酸化、酰胺化、由已知的保护/阻断基团衍生化、蛋白水解切割、与细胞配体或其他蛋白质连接等。通过已知技术可进行多种化学修饰中的任一种，包括但不限于：特异性化学切割、乙酰化、甲酰化、衣霉素的代谢合成等。此外，衍生物可包含一种或多种非经典氨基酸。
B.抗体-药物偶联物结构
在一些方面，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物包括本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段与细胞抑制或细胞毒性药物之间的接头。在一些实施方式中，接头是不可切割接头。在一些实施方式中，接头是可切割接头。
在一些实施方式中，接头是包含马来酰亚胺基己酰基(MC)、二肽缬氨酸-瓜氨酸(vc)和对氨基苄基氨基甲酸酯(PAB)的可切割肽接头。在一些实施方式中，可切割肽接头具有式：MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0002768385480000311
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure BDA0002768385480000321
在一些实施方式中，接头是包含马来酰亚胺基己酰基(MC)的可切割肽接头。在一些实施方式中，可切割肽接头具有式：MC-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0002768385480000322
在一些实施方式中，接头连接于抗TF抗体或其抗原结合片段的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或完全还原而得。在一些实施方式中，接头连接于抗TF抗体或其抗原结合片段的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原而得。在一些实施方式中，接头连接于抗TF抗体或其抗原结合片段的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的完全还原而得。
在一些方面，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物包括本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段与细胞抑制或细胞毒性药物之间的本文所述的接头。已经证明奥瑞他汀类干扰微管动力学、GTP水解以及核和细胞分裂(参见Woyke等，(2001)Antimicrob.Agents andChemother.45(12):3580-3584)并具有抗癌(参见美国专利第5663149号)和抗真菌活性(参见Pettit等，(1998)Antimicrob.Agents and Chemother.42:2961-2965)。例如，奥瑞他汀E能够与对乙酰基苯甲酸或苯甲酰基戊酸反应分别生成AEB和AEVB。其他典型的奥瑞他汀衍生物包括AFP、MMAF(单甲基奥瑞他汀F)和MMAE(单甲基奥瑞他汀E)。合适的奥瑞他汀及奥瑞他汀类似物、衍生物和前药、以及用于奥瑞他汀与抗体偶联的合适的接头描述于例如美国专利第5,635,483号、美国专利第5,780,588号和美国专利第6,214,345号以及国际专利申请公开WO02088172、WO2004010957、WO2005081711、WO2005084390、WO2006132670、WO03026577、WO200700860、WO207011968和WO205082023。在本文所述的抗TF抗体-药物偶联物的一些实施方式中，细胞抑制或细胞毒性药物是奥瑞他汀或其功能性类似物(例如，其功能性肽)或其功能性衍生物。在一些实施方式中，奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物(例如，其功能性肽)或其功能性衍生物。
在一些实施方式中，奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀E(MMAE)：
Figure BDA0002768385480000331
其中波浪线表示接头的连接位点。
在一些实施方式中，奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀F(MMAF)：
Figure BDA0002768385480000332
其中波浪线表示接头的连接位点。
在一个实施方式中，可切割肽接头具有式：MC-vc-PAB-，并且连接于MMAE。所得的接头-奥瑞他汀MC-vc-PAB-MMAE也记作vcMMAE。vcMMAE药物接头部分和偶联方法公开于WO2004010957、US7659241、US7829531和US7851437。当vcMMAE与本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段连接时，所得结构为：
Figure BDA0002768385480000333
其中，p表示1至8的数字，例如，1、2、3、4、5、6、7或8，例如p可以是3-5，S表示抗TF抗体的巯基残基，而Ab表示本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，抗体-药物偶联物群体中p的平均值为约4。在一些实施方式中，p通过疏水相作用色谱(HIC)测得，例如基于增强的疏水性来拆分载有药物的物质，其中疏水性最弱的非偶联形式先洗脱，疏水性最强的8药物形式最后洗脱，峰面积百分比代表载有特定药物的抗体-药物偶联物物质的相对分布。参见Ouyang,J.,2013,抗体-药物偶联物(Antibody-Drug Conjugates),《分子生物学方法(方法和方案)》(Methods in Molecular Biology(Methods andProtocols))。在一些实施方式中，p通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)测得，例如，通过首先进行还原反应以将ADC的重链和轻链完全解离，然后在RP柱上分离轻链和重链及其相应的载有药物的形式，其中百分比峰来自轻链和重链峰的积分，与每个峰所分配的药物负载相结合，用于计算药物与抗体之比的加权平均数。参见Ouyang,J.,2013,抗体-药物偶联物,《分子生物学方法(方法和方案)》。
在一个实施方式中，可切割肽接头具有式：MC-vc-PAB-，并且连接于MMAF。所得的接头-奥瑞他汀，MC-vc-PAB-MMAF也记作vcMMAF。在另一实施方式中，不可切割接头MC与MMAF连接。所得的接头-奥瑞他汀MC-MMAF也记作mcMMAF。vcMMAF和mcMMAF药物接头部分和偶联方法公开于WO2005081711和US7498298。当vcMMAF或mcMMAF与本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段连接时，所得结构为：
Figure BDA0002768385480000341
其中，p表示1至8的数字，例如，1、2、3、4、5、6、7或8，例如p可以是3-5，S表示抗TF抗体的巯基残基，而Ab或mAb表示本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，抗体-药物偶联物群体中p的平均值为约4。在一些实施方式中，p通过疏水相作用色谱(HIC)测得，例如基于增强的疏水性来拆分载有药物的物质，其中疏水性最弱的非偶联形式先洗脱，疏水性最强的8药物形式最后洗脱，峰面积百分比代表载有特定药物的抗体-药物偶联物物质的相对分布。参见Ouyang,J.,2013,抗体-药物偶联物,《分子生物学方法(方法和方案)》。在一些实施方式中，p通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)测得，例如首先进行还原反应以将ADC的重链和轻链完全解离，然后在RP柱上分离轻链和重链及其相应的载有药物的形式，其中百分比峰来自轻链和重链峰的积分，与每个峰所分配的药物负载相结合，用于计算药物与抗体之比的加权平均数。参见Ouyang,J.,2013,抗体-药物偶联物,《分子生物学方法(方法和方案)》。
在一个实施方式中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
C.核酸、宿主细胞和制造方法
在一些方面，本文还提供编码本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段的核酸。本文还提供包含编码本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段的核酸的载体。本文还提供表达编码本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段的核酸的宿主细胞。本文还提供包含载体的宿主细胞，该载体包含编码本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段的核酸。产生抗TF抗体、接头和抗TF抗体-药物偶联物的方法述于美国专利第9,168,314号中。
本文所述的抗TF抗体可以使用众所周知的表达载体系统和宿主细胞通过众所周知的重组技术制备。在一个实施方式中，抗体在CHO细胞中使用GS表达载体系统制备，如Dela Cruz Edmunds等，2006,Molecular Biotechnology 34；179-190、EP216846、美国专利第5,981,216号、WO 87/04462、EP323997、美国专利第5,591,639号、美国专利第5,658,759号、EP338841、美国专利第5,879,936号和美国专利第5,891,693号中所述。
使用本领域众所周知的技术从细胞培养基中分离并纯化抗TF抗体后，如美国专利第9,168,314号所述通过接头与奥瑞他汀偶联。
本文所述的单克隆抗TF抗体例如可以通过首先由Kohler等，Nature,256,495(1975)中描述的杂交瘤方法来制造，或者可以通过重组DNA方法来制造。单克隆抗体也可以采用例如Clackson等，Nature 352:624-628(1991)和Marks等，J.Mol.Biol.222(3):581-597(1991)中描述的技术从噬菌体抗体文库中分离。单克隆抗体可以从任何合适的来源获得。因此，例如单克隆抗体可以从由鼠脾脏B细胞制备的杂交瘤获得，所述鼠脾B细胞从用感兴趣的抗原免疫的小鼠获得，例如以在表面上表达抗原的细胞或编码感兴趣的抗原的核酸的形式。单克隆抗体也可以从杂交瘤获得，该杂交瘤来源于经免疫的人或非人哺乳动物(如大鼠、狗、灵长类等)的表达抗体的细胞。
在一个实施方式中，本发明的抗体(例如，抗TF抗体)是人抗体。可以使用携带一部分人免疫系统而非小鼠系统的转基因或转染色体小鼠来产生针对TF的人单克隆抗体。这样的转基因和转染色体小鼠包括本文中分别称为HuMAb小鼠和KM小鼠的小鼠，它们在本文中合称为“转基因小鼠”。
HuMAb小鼠包含一个人免疫球蛋白基因小基因座，其编码未重排的人重链(μ和γ)和κ轻链免疫球蛋白序列，以及使内源性μ和κ链基因座失活的靶向突变(Lonberg,N.等，Nature,368,856-859(1994))。因此，小鼠表现出小鼠IgM或κ表达降低，并且对免疫产生反应，引入的人重链和轻链转基因经历类别转换和体细胞突变，以产生高亲和力的人IgG,κ单克隆抗体(Lonberg,N.等，(1994)，同上；综述于Lonberg,N.实验药理学手册(Handbook ofExperimental Pharmacology)113,49-101(1994),Lonberg,N.和Huszar.D.,Intern.Rev.Immunol,Vol.13 65-93(1995)以及Harding,F.和Lonberg,N.Ann,N.Y.Acad.Sci 764:536-546(1995))。HuMAb小鼠的制备详细描述于Taylor,L.等，核酸研究(Nucleic Acids Research.)20:6287-6295(1992)，Chen,J.等，国际免疫学(International Immunology.)5:647-656(1993)，Tuaillon等，J.Immunol,152:2912-2920(1994)，Taylor,L.等，International Immunology,6:579-591(1994)，Fishwild,D.等，Nature Biotechnology,14:845-851(1996)。也参见美国专利第5,545,806号、美国专利第5,569,825号、美国专利第5,625,126号、美国专利第5,633,425号、美国专利第5,789,650号、美国专利第5,877,397号、美国专利第5,661,016号、美国专利第5,814,318号、美国专利第5,874,299号、美国专利第5,770,429号、美国专利第5,545,807、WO 98/24884、WO 94/25585、WO 93/1227、WO 92/22645/WO 92/03918和WO 01/09187。
HCo7小鼠在其内源性轻链(κ)基因中具有JKD破坏(如Chen等，EMBO J.12:821-830(1993)中所述)，在其内源性重链基因中具有CMD破坏(如WO 01/14424的实施例1中所述)，具有KCo5人κ轻链转基因(如Fishwild等，Nature Biotechnology,14:845-851(1996)中所述)和HCo7人重链转基因(如美国专利第5,770,429号中所述)。
HCo12小鼠在其内源性轻链(κ)基因中具有JKD破坏(如Chen等，EMBO J.12:821-830(1993)中所述)，在其内源性重链基因中具有CMD破坏(如WO 01/14424的实施例1中所述)，具有KCo5人κ轻链转基因(如Fishwild等，Nature Biotechnology,14:845-851(1996)中所述)和HCo12人重链转基因(如WO 01/14424的实施例2中所述)。
HCo17转基因小鼠品系(也参见US 2010/0077497)是通过共注射pHC2的80kb插入片段(Taylor等，(1994)Int.Immunol.,6:579-591)、pVX6的Kb插入片段以及yIgH24染色体的-460kb酵母人工染色体片段而产生的。该系记作(HCo17)25950。接着，将(HCo17)25950系与包含CMD突变(述于PCT公开WO 01109187的实施例1中)、JKD突变(Chen等，(1993)EMBOJ.12:811-820)和(KC05)9272转基因(Fishwild等，(1996)Nature Biotechnology,14:845-851)的小鼠一起繁殖。所得小鼠在背景纯合子中表达人免疫球蛋白重链和κ轻链转基因，以破坏内源性小鼠重链和κ轻链基因座。
HCo20转基因小鼠品系是共注射小基因座30重链转基因pHC2、含有种系可变区(Vh)的YAC yIgH10以及小基因座构建体pVx6的结果(述于WO09097006中)。接着，将(HCo20)系与包含CMD突变(述于PCT公开WO01/09187的实施例1中)、JKD突变(Chen等，(1993)EMBOJ.12:811-820)和(KC05)9272转基因(Fishwild等，(1996)Nature Biotechnology,14:845-851)的小鼠一起繁殖。所得小鼠在背景纯合子中表达人10免疫球蛋白重链和κ轻链转基因，以破坏内源性小鼠重链和κ轻链基因座。
为了产生具有Balb/c品系的有益效果的HuMab小鼠，将HuMab小鼠与通过KC05品系和野生型Balb/c小鼠的回交而产生的KCO05[MIK](Balb)小鼠杂交(如Fishwild等，(1996)Nature Biotechnology,14:845-851)，以产生小鼠，如WO09097006中所述。使用该杂交Balb/c杂合体来创建HCo12、HCo17和HCo20品系。
在KM小鼠品系中，如Chen等，EMBO J.12:811-820(1993)中所述，内源性小鼠κ轻链基因已被纯合破坏，并且如WO 01/09187的实施例1中所述，内源性小鼠重链基因已被纯合破坏。该小鼠品系携带人κ轻链转基因KCo5，如Fishwild等，Nature Biotechnology,14:845-851(1996)中所述。该小鼠品系还携带由染色体14片段hCF(SC20)组成的人重链转染色体，如WO 02/43478中所述。
来自这些转基因小鼠的脾细胞可用于产生杂交瘤，所述杂交瘤可根据众所周知的技术分泌人单克隆抗体。也可以通过产生对于感兴趣的免疫球蛋白重链和轻链序列而言是转基因的另一种非人哺乳动物或植物，并由此产生可回收形式的抗体，从而以转基因方式产生本发明的人单克隆抗体或多克隆抗体或源自其他物种的本发明的抗体。与哺乳动物中的转基因生产相关，抗体可以在山羊、牛或其他哺乳动物的乳中产生并从中回收。参见例如美国专利第5,827,690号、美国专利第5,756,687号、美国专利第5,750,172号和美国专利第5,741,957号。
此外，本发明的人抗体或来自其他物种的本发明的抗体可以使用本领域众所周知的技术，通过展示型技术来产生，包括但不限于噬菌体展示、逆转录病毒展示、核糖体展示和其他技术，并且可以对所得分子进行另外的成熟、例如亲和力成熟，因为这样的技术是本领域众所周知的(参见例如Hoogenboom等，J.Mol,Biol.227(2):381-388(1992)(噬菌体展示)、Vaughan等，Nature Biotech,14:309(1996)(噬菌体展示)、Hanes和Plucthau，PNASUSA 94:4937-4942(1997)(核糖体展示)、Parmley和Smith，Gene,73:305-318(1988)(噬菌体展示)、Scott，TIBS.17:241-245(1992)、Cwirla等，PNAS USA,87:6378-6382(1990)、Russel等，Nucl.Acids Research,21:1081-4085(1993)、Hogenboom等，Immunol,Reviews,130:43-68(1992)、Chiswell和McCafferty，TIBTECH,10:80-84(1992)、以及美国专利第5,733,743号)。如果利用展示技术来产生非人的抗体，那么这类抗体可以被人源化。
III.治疗方法
本发明提供了用本文所述抗TF抗体-药物偶联物治疗对象中癌症的方法，其中，所述癌症是结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌或前列腺癌。在一个方面中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在特定实施方式中，对象是人。
在另一方面中，本发明提供了与TF结合的抗体-药物偶联物，用于治疗癌症，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能类似物或其功能衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段，并且其中所述癌症是结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌或前列腺癌。在一个方面中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在特定实施方式中，对象是人。
在一些实施方式中，对象之前已经治疗过结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌或前列腺癌。在一些实施方式中，对象对治疗没有反应(例如，对象在治疗期间经历了疾病进展)。在一些实施方式中，对象在治疗后复发。在一些实施方式中，对象在治疗后经历了疾病进展。在一些实施方式中，之前给予对象的治疗/处理不是本文所述的抗TF抗体-药物偶联物。
A.结直肠癌
结直肠癌是美国男性和女性中癌症相关死亡的第三大原因。虽然近年来结直肠癌的死亡率稳步下降(2008-2011年间每年下降约4％)，部分原因是早期检测更好筛查率，但是患有转移性结直肠癌患者的5年存活率仅为21％。
从氟尿嘧啶是唯一的活性剂之日开始，已经改进了针对不可手术的结直肠癌的全身疗法，但当常规疗法或联合疗法失败时，仍建议患者进行临床试验。虽然全身疗法已对结直肠癌患者的OS、PFS和反应率产生了有意义的改善，但这种益处在含有伊立替康、奥沙利铂联合5-FU和生物制剂的治疗方案中最为显著。最近，免疫疗法——派姆单抗和纳武单抗——已经成为治疗具有高水平微卫星不稳定性(MSI-H)的肿瘤或其DNA错配修复酶缺陷的患者的新选择，但仅有3.5-6.5％的IV期结直肠癌在该亚组。
对后续疗法的方法是可变的并且可以包括维持化疗或切换到不同的方案，完全因为疾病进展或对于初始方案不耐受。对于转移性结直肠癌患者，放弃了独特的“线型”化疗模型(其中连续使用各种含有非交叉耐药药物的方案，直到疾病进展为止)，而采用了“连续护理”方法(Goldberg RM等,2007,Oncologist 12(1):38-50)。
本发明提供用本文所述的抗体-药物偶联物治疗对象中结直肠癌的方法。在一个方面中，本文所述的抗体-药物偶联物用于治疗对象中结直肠癌的方法。在一个方面中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，对象先前未接受过结直肠癌的治疗。在一些实施方式中，对象先前已接受过至少一种结直肠癌的治疗。在一些实施方式中，对象先前接受过结直肠癌的全身疗法。在一些实施方式中，对象在全身疗法时或之后经历了疾病进展。在一些实施方式中，对象接受了不超过3轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受了1、2或3轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受了1轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受了2轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受了3轮在先全身疗法。在一些实施方式中，结肠直肠癌是不可手术的。在一些实施方式中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：氟嘧啶，奥沙利铂，伊立替康，贝伐单抗，西妥昔单抗，帕尼单抗和检查点抑制剂。在一些实施方式中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和贝伐单抗。在一些实施方式中，对象先前已经用氟嘧啶治疗。在一些实施方式中，对象先前已经用奥沙利铂治疗。在一些实施方式中，对象先前已经用伊立替康治疗。在一些实施方式中，对象先前已经用贝伐单抗治疗。在一些实施方式中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：西妥昔单抗、帕尼单抗和检查点抑制剂。在一些实施方式中，对象先前已经用西妥昔单抗治疗。在一些实施方式中，对象先前已经用帕尼单抗治疗。在一些实施方式中，对象先前已经用检查点抑制剂治疗。在一些实施方式中，检查点抑制剂是PD-1、PD-Ll、CTLA-4、PD-L2、LAG3、Tim3、2B4、A2aR、ID02、B7-H3、B7-H4、BTLA、CD2、CD20、CD27、CD28、CD30、CD33、CD40、CD52、CD70、CD80、CD86、CD112、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、OX-40、GAL9、GITR、ICOS、HVEM、IDOI、KIR、LAIR、LIGHT、MARCO、PS、SLAM、TIGIT、VISTA和/或VTCN1的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂是PD-1、PD-L1和/或CTLA-4的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂选自下组：纳武单抗(
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BMS-936558、MDX-1106或MK-34775)、派姆单抗(
Figure BDA0002768385480000411
MK-3475)、匹利珠单抗(pidilizumab)(CT-011)和西普利单抗(cemiplimab)(REGN2810)。在一些实施方式中，检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂选自下组：阿特珠单抗(
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MPDL3280A)、阿维鲁单抗(avelumab)
Figure BDA0002768385480000413
度伐鲁单抗(durvalumab)和BMS-936559。在一些实施方式中，检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂选自下组：伊匹单抗(ipilimumab)和特姆单抗(tremelimumab)。在一些实施方式中，结直肠癌是晚期癌症。在一些实施方式中，晚期癌症是3或4期癌症。在一些实施方式中，晚期癌症是转移性癌症。在一些实施方式中，结直肠癌是复发性癌症。在一些实施方式中，对象接受过针对癌症的标准护理疗法的先前治疗并且先前治疗失败。在特定实施方式中，对象是人。
在一些实施方式中，来自对象的至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的结直肠癌细胞表达TF。在一些实施方式中，来自对象的至少0.1％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％的结直肠癌细胞表达TF。在一些实施方式中，使用免疫组织化学(IHC)确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用流式细胞术确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用酶联免疫吸附试验(ELISA)确定表达TF的细胞的百分比。
B.非小细胞肺癌
肺癌仍然是美国癌症所致死亡的主要原因。对于患有早期疾病的患者的治疗意图的治疗包括手术、化疗、放疗或组合的模态方法。肺癌通常经历上皮-间充质转变并伴有早期转移性扩散。在疾病的早期阶段，患者往往难以识别这些症状。因为这两个原因，诊断大多数患者患有晚期疾病，通常是无法治愈的。
NSCLC占所有肺癌中的80％。在NSCLC的亚型中，鳞状细胞癌(SCC/NSCLC)约占NSCLC的30％。在患有IV期鳞状NSCLC或者在其初始确定性疗法后发展成晚期疾病的患者中，全身疗法可以显著延长生存期并帮助维持生活质量。组织学为与铂化合物结合的最佳药物和肿瘤的分子特征提供了理解。患有SCC/NSCLC的患者应当具有针对程序性死亡配体1(PD-L1)表达进行评估的肿瘤。初始治疗的选择以该信息为指导。对于其肿瘤不表达高水平PD-L1的SCC/NSCLC患者，优选的一线治疗方案是不包含培美曲塞或抗VEGF的基于铂的化疗双联体。可以用于SCC/NSCLC的初始治疗的其它铂伴侣包括奈妥珠单抗，靶向EGFR的单克隆抗体，例如，与吉西他滨与顺铂的组合。对于PD-L1有至少50％肿瘤细胞染色且对免疫疗法无禁忌症的患者，应当提供抗PD-1抑制剂派姆单抗的一线治疗。派姆单抗应继续治疗直到进展或出现无法忍受的毒性反应。
由一线治疗疾病的疾病进展后，需要考虑多个因素，包括先前治疗的类型，PD-L1表达和体力状态。用于二线和后续转移性NSCLC的全身疗法试验包括多西他赛、长春瑞滨或或异环磷酰胺、
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多西他赛、
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和
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对于采用初始联合化疗方案进展进行治疗的SCC/NSCLC患者，最优选的治疗方案是抗PD-1或PD-L1抗体的免疫治疗。对于接受PD-1/L1抑制剂后病情已进展的患者，应考虑联合化疗。
本发明提供用本文所述的抗体-药物偶联物治疗非小细胞肺癌的方法。在一个方面中，本文所述的抗体-药物偶联物用于治疗对象中非小细胞肺癌的方法。在一个方面中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，对象先前未接受过结非小细胞的治疗。在一些实施方式中，对象先前已接受过至少一种非小细胞肺癌的治疗。在一些实施方式中，对象先前接受过非小细胞肺癌的全身疗法。在一些实施方式中，对象在全身疗法时或之后经历了疾病进展。在一些实施方式中，对象接受过不超过2轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过1或2轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过1轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过2轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法和检查点抑制剂。在一些实施方式中，对象先前已经用基于铂的疗法治疗。在一些实施方式中，基于铂的疗法选自下组：卡铂、顺铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂(triplatin tetranitrate)、菲蒽铂(phenanthriplatin)、吡铂和赛特铂(satraplatin)。在一些实施方式中，基于铂的疗法是卡铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是顺铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是奥沙利铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是奈达铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是四硝酸三铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是菲蒽铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是吡铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是赛特铂。在一些实施方式中，对象先前已经用检查点抑制剂治疗。在一些实施方式中，检查点抑制剂是PD-1、PD-Ll、CTLA-4、PD-L2、LAG3、Tim3、2B4、A2aR、ID02、B7-H3、B7-H4、BTLA、CD2、CD20、CD27、CD28、CD30、CD33、CD40、CD52、CD70、CD80、CD86、CD112、CD137、CD 160、CD226、CD276、DR3、OX-40、GAL9、GITR、ICOS、HVEM、IDOI、KIR、LAIR、LIGHT、MARCO、PS、SLAM、TIGIT、VISTA和/或VTCN1的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂是PD-1、PD-L1和/或CTLA-4的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂选自下组：纳武单抗(
Figure BDA0002768385480000431
BMS-936558、MDX-1106或MK-34775)、派姆单抗(
Figure BDA0002768385480000432
MK-3475)、匹利珠单抗(pidilizumab)(CT-011)和西普利单抗(cemiplimab)(REGN2810)。在一些实施方式中，检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂选自下组：阿特珠单抗(
Figure BDA0002768385480000433
MPDL3280A)、阿维鲁单抗(avelumab)
Figure BDA0002768385480000434
度伐鲁单抗(durvalumab)和BMS-936559。在一些实施方式中，检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂选自下组：伊匹单抗(ipilimumab)和特姆单抗(tremelimumab)。在一些实施方式中，非小细胞肺癌是鳞状细胞癌。在一些实施方式中，非小细胞肺癌具有优势鳞状组织学。在一些实施方式中，大于75％、大于80％、大于85％、大于90％或大于95％的非小细胞肺癌具有鳞状组织学。在一些实施方式中，大于75％的非小细胞肺癌细胞具有鳞状组织学。在一些实施方式中，大于80％的非小细胞肺癌细胞具有鳞状组织学。在一些实施方式中，大于85％的非小细胞肺癌细胞具有鳞状组织学。在一些实施方式中，大于90％的非小细胞肺癌细胞具有鳞状组织学。在一些实施方式中，大于95％的非小细胞肺癌细胞具有鳞状组织学。在一些实施方式中，非小细胞肺癌是腺癌。在一些实施方式中，非小细胞肺癌是晚期癌症。在一些实施方式中，晚期癌症是3或4期癌症。在一些实施方式中，晚期癌症是转移性癌症。在一些实施方式中，非小细胞肺癌是复发性癌症。在一些实施方式中，对象接受过针对癌症的标准护理疗法的先前治疗并且先前治疗失败。在特定实施方式中，对象是人。
在一些实施方式中，来自对象的至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的非小细胞肺癌细胞表达TF。在一些实施方式中，来自对象的至少0.1％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％的非小细胞肺癌细胞表达TF。在一些实施方式中，使用免疫组织化学(IHC)确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用流式细胞术确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用酶联免疫吸附试验(ELISA)确定表达TF的细胞的百分比。
C.胰腺癌
胰腺癌在2016是美国癌症相关死亡的第三大原因。在美国转移性胰腺癌患者的五年存活仍然是令人沮丧的8％，并且在全球范围内可能仅为4％。手术切除提供了治愈的唯一机会。但是，只有15％-20％的患者在初期诊断时具有可切除的疾病；大多数患有局部晚期或转移性癌症。转移性胰腺癌患者几乎没有有效的治疗选择，并且通常仅接受姑息治疗。包含FOLFIRINOX或白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨的一线组合方案通常是具有合理性能指标患者的选择，并且已证明延长OS数月。二线和后续治疗方法疗效有限，并且具有明显的治疗相关毒性。在该组中优选的方案包括脂质体伊立替康
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与5-FU/亚叶酸，FOLFOX和吉西他滨与白蛋白结合型紫杉醇，厄洛替尼或贝伐单抗联用。
本发明提供用本文所述的抗体-药物偶联物治疗胰腺癌的方法。在一个方面中，本文所述的抗体-药物偶联物用于治疗对象中胰腺癌的方法。在一个方面中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，对象先前未接受过胰腺癌的治疗。在一些实施方式中，对象先前已接受过至少一种胰腺癌治疗。在一些实施方式中，对象先前接受过胰腺癌的全身疗法。在一些实施方式中，对象在全身疗法时或之后经历了疾病进展。在一些实施方式中，对象接受过不超过1轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过1轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：吉西他滨和5-氟尿嘧啶(5-FU)。在一些实施方式中，对象先前已经用吉西他滨治疗。在一些实施方式中，对象先前已经用5-氟尿嘧啶治疗。在一些实施方式中，所述胰腺癌是不可切除的。在一些实施方式中，所述胰腺癌是外分泌型胰腺腺癌。在一些实施方式中，所述胰腺癌是优势腺癌组织学。在一些实施方式中，大于75％、大于80％、大于85％、大于90％或大于95％的胰腺癌细胞具有腺癌组织学。在一些实施方式中，大于75％的胰腺癌细胞具有腺癌组织学。在一些实施方式中，大于80％的胰腺癌细胞具有腺癌组织学。在一些实施方式中，大于85％的胰腺癌细胞具有腺癌组织学。在一些实施方式中，大于90％的胰腺癌细胞具有腺癌组织学。在一些实施方式中，大于95％的胰腺癌细胞具有腺癌组织学。在一些实施方式中，胰腺癌是晚期癌症。在一些实施方式中，晚期癌症是3或4期癌症。在一些实施方式中，晚期癌症是转移性癌症。在一些实施方式中，胰腺癌是复发性癌症。在一些实施方式中，对象接受过针对癌症的标准护理疗法的先前治疗并且先前治疗失败。在特定实施方式中，对象是人。
在一些实施方式中，来自对象的至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的胰腺癌细胞表达TF。在一些实施方式中，来自对象的至少0.1％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％的胰腺癌细胞表达TF。在一些实施方式中，使用免疫组织化学(IHC)确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用流式细胞术确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用酶联免疫吸附试验(ELISA)确定表达TF的细胞的百分比。
D.头颈癌
在美国，头颈癌约占所有癌症的大约4％。超过90–95％的口腔癌和鼻咽癌是鳞状组织学。对于患有早期或局部疾病的患者，经常建议手术切除、放疗和/或化疗。对于那些无法接受确定性治疗的局部复发或转移性疾病患者而言，姑息性化疗、免疫疗法和/或支持护理是最合适的选择。对于患有复发性或新发转移性疾病的患者，主要治疗是全身疗法。在这种情况下，基于铂的治疗方案是优选护理标准。西妥昔单抗联合铂5-FU方案已显示出临床上有意义的益处，并且相较于单独使用铂/5-FU的7.4个月，其中位OS改善了10.1个月。对于经历一线治疗的患者，二线治疗采用单药化疗，靶向治疗或检查点抑制剂(CPI)。延长反应时间(DOR)导致在这种情况下CPI成为优选的治疗。纳武单抗和派姆单抗在2016获得FDA批准用于在二线设置中治疗。在一线化疗失败后，对二线化疗的反应是罕见的，特别是当采用当代反应标准(contemporary response criteria)时，并且没有证据表明后续化疗会延长生存。
本发明提供用本文所述的抗体-药物偶联物治疗头颈癌的方法。在一个方面中，本文所述的抗体-药物偶联物用于治疗对象中头颈癌的方法。在一个方面中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，对象先前未接受过头颈癌的治疗。在一些实施方式中，头颈癌是鳞状细胞癌。在一些实施方式中，对象先前已接受过至少一种头颈癌的治疗。在一些实施方式中，对象先前接受过头颈癌的全身疗法。在一些实施方式中，对象在全身疗法时或之后经历了疾病进展。在一些实施方式中，对象接受过不超过2轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过1或2轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过1轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过2轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法、检查点抑制剂和抗上皮生长因子受体疗法。在一些实施方式中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法和检查点抑制剂。在一些实施方式中，对象先前已经用基于铂的疗法治疗。在一些实施方式中，基于铂的疗法选自下组：卡铂、顺铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲蒽铂、吡铂和赛特铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是卡铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是顺铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是奥沙利铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是奈达铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是四硝酸三铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是菲蒽铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是吡铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是赛特铂。在一些实施方式中，对象先前已经用检查点抑制剂治疗。在一些实施方式中，检查点抑制剂是PD-1、PD-Ll、CTLA-4、PD-L2、LAG3、Tim3、2B4、A2aR、ID02、B7-H3、B7-H4、BTLA、CD2、CD20、CD27、CD28、CD30、CD33、CD40、CD52、CD70、CD80、CD86、CD112、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、OX-40、GAL9、GITR、ICOS、HVEM、IDOI、KIR、LAIR、LIGHT、MARCO、PS、SLAM、TIGIT、VISTA和/或VTCN1的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂是PD-1、PD-L1和/或CTLA-4的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂选自下组：纳武单抗(
Figure BDA0002768385480000471
BMS-936558、MDX-1106或MK-34775)、派姆单抗(
Figure BDA0002768385480000472
MK-3475)、匹利珠单抗(pidilizumab)(CT-011)和西普利单抗(cemiplimab)(REGN2810)。在一些实施方式中，检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂选自下组：阿特珠单抗(
Figure BDA0002768385480000473
MPDL3280A)、阿维鲁单抗(avelumab)
Figure BDA0002768385480000474
度伐鲁单抗(durvalumab)和BMS-936559。在一些实施方式中，检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂选自下组：伊匹单抗(ipilimumab)和特姆单抗(tremelimumab)。在一些实施方式中，先前已经用抗上皮生长因子受体疗法治疗对象。在一些实施方式中，抗上皮生长因子受体疗法选自下组：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、布格替尼、埃克替尼(icotinib)、拉帕替尼、奥西替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、扎鲁土木单抗(zalutumumab)、尼妥珠单抗和马妥珠单抗。在一些实施方式中，头颈癌是晚期癌症。在一些实施方式中，晚期癌症是3或4期癌症。在一些实施方式中，晚期癌症是转移性癌症。在优选实施方式中，头颈癌是复发性癌症。在一些实施方式中，对象接受过针对癌症的标准护理疗法的先前治疗并且先前治疗失败。在特定实施方式中，对象是人。
在一些实施方式中，来自对象的至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的头颈癌细胞表达TF。在一些实施方式中，来自对象的至少0.1％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％的头颈癌细胞表达TF。在一些实施方式中，使用免疫组织化学(IHC)确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用流式细胞术确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用酶联免疫吸附试验(ELISA)确定表达TF的细胞的百分比。
E.膀胱癌
膀胱癌是美国第六大最常见的癌症，并且在2016年估计诊断出76,960例新病例。在这些患者中，估计发生了16,390例死亡，并且男性比女性更容易受到影响。所有阶段的5年相对存活率为77％。然而，存活率取决于许多因素，包括诊断出的膀胱癌的组织学和分期。对于为浸润性但尚未扩散到膀胱外的膀胱癌患者，5年存活率为70％。对于通过膀胱延伸至周围组织和/或器官的膀胱癌患者，5年存活率为34％。对于患有浸润性膀胱癌的患者，基于顺铂的化疗方案，随后通过手术切除膀胱或进行放射治疗以及伴随的化疗是目前的标准治疗方法。迫切需要对于膀胱癌，特别是对于患有晚期或转移性膀胱癌患者更有效的治疗。
本发明提供用本文所述的抗体-药物偶联物治疗膀胱癌的方法。在一个方面中，本文所述的抗体-药物偶联物用于治疗对象中膀胱癌的方法。在一个方面中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，对象先前未接受过膀胱癌的治疗。在一些实施方式中，对象先前接受过至少一种膀胱癌的治疗。在一些实施方式中，对象先前接受过膀胱癌的全身疗法。在一些实施方式中，对象在全身疗法时或之后经历了疾病进展。在一些实施方式中，对象接受过不超过3轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过1轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过2轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过3轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象先前已经用基于铂的疗法治疗。在一些实施方式中，基于铂的疗法选自下组：卡铂、顺铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲蒽铂、吡铂和赛特铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是卡铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是顺铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是奥沙利铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是奈达铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是四硝酸三铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是菲蒽铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是吡铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是赛特铂。在一些实施方式中，对象先前经历了针对膀胱癌的手术或放疗。在一些实施方式中，对象先前经历了针对膀胱癌的手术。在一些实施方式中，对象先前经历了针对膀胱癌的放疗。在一些实施方式中，膀胱癌是晚期癌症。在一些实施方式中，晚期癌症是3或4期癌症。在一些实施方式中，晚期癌症是转移性癌症。在一些实施方式中，膀胱癌是复发性癌症。在一些实施方式中，对象接受过针对癌症的标准护理疗法的先前治疗并且先前治疗失败。在特定实施方式中，对象是人。
在一些实施方式中，来自对象的至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的膀胱癌细胞表达TF。在一些实施方式中，来自对象的至少0.1％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％的膀胱癌细胞表达TF。在一些实施方式中，使用免疫组织化学(IHC)确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用流式细胞术确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用酶联免疫吸附试验(ELISA)确定表达TF的细胞的百分比。
F.子宫内膜癌
子宫内膜癌是美国最常见的妇科恶性肿瘤，占女性癌症的6％。2017年，估计有61,380名妇女被诊断患有子宫内膜癌，约有11,000人死于该病。从1987-2008年，子宫内膜癌的发生率增加了50％，相关死亡人数增加了约300％。子宫内膜腺癌可分为两个组织学类别——1型或2型。大约70％-80％的新病例被分类为1型子宫内膜癌，其属于子宫内膜样组织学，等级较低，并且在诊断时通常限于子宫。这些肿瘤是由雌激素介导的，并且诊断患有1型子宫内膜癌的女性通常为肥胖，并且其内源性雌激素产生过多。1型(雌激素依赖性)癌具有很高的K-ras和PTEN丢失或突变率，以及错配修复基因的缺陷，这会导致微卫星不稳定性(MSI)。2型(非雌激素依赖性)癌是较高级腺癌，并且具有非子宫内膜样组织学特征，发生在年龄较大、较瘦的女性中，虽然已经观察到与体重指数(BMI)升高的相关性。2型癌症具有p53突变，可能有人表皮生长因子受体2(HER-2/neu)的过表达，并显示出非整倍性。尽管已经批准了针对卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的许多化疗药物和靶向治疗药物，但是自1971年批准乙酸甲孕甾酮用于晚期子宫内膜癌的姑息治疗以来，只有派姆单抗被食品药品管理局(FDA)批准用于高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷型(dMMR)子宫内膜癌；这凸显了对治疗晚期、复发性、转移性子宫内膜癌新疗法的需求。
本发明提供用本文所述的抗体-药物偶联物治疗子宫内膜癌的方法。在一个方面中，本文所述的抗体-药物偶联物用于治疗对象中子宫内膜癌的方法。在一个方面中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，对象先前未接受过子宫内膜癌的治疗。在一些实施方式中，对象先前接受过至少一种子宫内膜癌的治疗。在一些实施方式中，对象先前接受过子宫内膜癌的全身疗法。在一些实施方式中，对象在全身疗法时或之后经历了疾病进展。在一些实施方式中，对象接受过不超过3轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过1轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过2轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过3轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法、激素疗法和检查点抑制剂。在一些实施方式中，对象先前已经用基于铂的疗法治疗。在一些实施方式中，基于铂的疗法选自下组：卡铂、顺铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲蒽铂、吡铂和赛特铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是卡铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是顺铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是奥沙利铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是奈达铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是四硝酸三铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是菲蒽铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是吡铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是赛特铂。在一些实施方式中，对象先前已经用激素疗法治疗。在一些实施方式中，激素疗法选自下组：黄体酮、他莫昔芬、促黄体激素释放激素激动剂和芳香酶抑制剂。在一些实施方式中，激素疗法是黄体酮。在一些实施方式中，黄体酮是乙酸甲羟孕酮。在一些实施方式中，黄体酮是乙酸甲地孕酮。在一些实施方式中，激素疗法是他莫昔芬。在一些实施方式中，激素疗法是促黄体激素释放激素激动剂。在一些实施方式中，促黄体激素释放激素激动剂是戈舍瑞林。在一些实施方式中，促黄体激素释放激素激动剂是亮丙瑞林。在一些实施方式中，激素疗法是芳香酶抑制剂。在一些实施方式中，芳香酶抑制剂是来曲唑。在一些实施方式中，芳香酶抑制剂是阿那曲唑。在一些实施方式中，芳香酶抑制剂是依西美坦。在一些实施方式中，对象先前已经用检查点抑制剂治疗。在一些实施方式中，检查点抑制剂是PD-1、PD-Ll、CTLA-4、PD-L2、LAG3、Tim3、2B4、A2aR、ID02、B7-H3、B7-H4、BTLA、CD2、CD20、CD27、CD28、CD30、CD33、CD40、CD52、CD70、CD80、CD86、CD112、CD137、CD 160、CD226、CD276、DR3、OX-40、GAL9、GITR、ICOS、HVEM、IDOI、KIR、LAIR、LIGHT、MARCO、PS、SLAM、TIGIT、VISTA和/或VTCN1的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂是PD-1、PD-L1和/或CTLA-4的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂选自下组：纳武单抗(
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BMS-936558、MDX-1106或MK-34775)、派姆单抗(
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MK-3475)、匹利珠单抗(pidilizumab)(CT-011)和西普利单抗(cemiplimab)(REGN2810)。在一些实施方式中，检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂选自下组：阿特珠单抗(
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MPDL3280A)、阿维鲁单抗(avelumab)
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度伐鲁单抗(durvalumab)和BMS-936559。在一些实施方式中，检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂选自下组：伊匹单抗(ipilimumab)和特姆单抗(tremelimumab)。在一些实施方式中，对象先前已经用多柔比星治疗。在一些实施方式中，对象先前已经用紫杉醇治疗。在一些实施方式中，对象先前经历了针对子宫内膜癌的手术或放疗。在一些实施方式中，对象先前经历了针对子宫内膜癌的手术。在一些实施方式中，对象先前经历了针对子宫内膜癌的放疗。在一些实施方式中，子宫内膜癌是晚期癌症。在一些实施方式中，晚期癌症是3或4期癌症。在一些实施方式中，晚期癌症是转移性癌症。在一些实施方式中，子宫内膜癌是复发性癌症。在一些实施方式中，对象接受过针对癌症的标准护理疗法的先前治疗并且先前治疗失败。在特定实施方式中，对象是人。
在一些实施方式中，来自对象的至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的子宫内膜癌细胞表达TF。在一些实施方式中，来自对象的至少0.1％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％的子宫内膜癌细胞表达TF。在一些实施方式中，使用免疫组织化学(IHC)确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用流式细胞术确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用酶联免疫吸附试验(ELISA)确定表达TF的细胞的百分比。
G.食道癌
由于其总体预后不良，食管癌是全世界与癌症相关死亡的第六大原因。食管鳞状细胞癌(ESCC)的全球年龄标准化发病率为每100,000人中1.4–13.6。据估计食道癌导致美国2016年15690例死亡和16940例新病例。尽管治疗发展，但是大多数患者存在局部晚期或全身性疾病并且结果仍然很差。迫切需要对存在局部晚期或全身性疾病的这些患者更有效的治疗。
本发明提供用本文所述的抗体-药物偶联物治疗食道癌的方法。在一个方面中，本文所述的抗体-药物偶联物用于治疗对象中食道癌的方法。在一个方面中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，对象先前未接受过食道癌的治疗。在一些实施方式中，对象先前接受过至少一种食道癌的治疗。在一些实施方式中，对象先前接受过食道癌的全身疗法。在一些实施方式中，对象在全身疗法时或之后经历了疾病进展。在一些实施方式中，对象接受过不超过3轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过1轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过2轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过3轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法和检查点抑制剂。在一些实施方式中，对象先前已经用基于铂的疗法治疗。在一些实施方式中，基于铂的疗法选自下组：卡铂、顺铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲蒽铂、吡铂和赛特铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是卡铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是顺铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是奥沙利铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是奈达铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是四硝酸三铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是菲蒽铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是吡铂。在一些实施方式中，基于铂的疗法是赛特铂。在一些实施方式中，对象先前已经用检查点抑制剂治疗。在一些实施方式中，检查点抑制剂是PD-1、PD-Ll、CTLA-4、PD-L2、LAG3、Tim3、2B4、A2aR、ID02、B7-H3、B7-H4、BTLA、CD2、CD20、CD27、CD28、CD30、CD33、CD40、CD52、CD70、CD80、CD86、CD112、CD137、CD 160、CD226、CD276、DR3、OX-40、GAL9、GITR、ICOS、HVEM、IDOI、KIR、LAIR、LIGHT、MARCO、PS、SLAM、TIGIT、VISTA和/或VTCN1的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂是PD-1、PD-L1和/或CTLA-4的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂选自下组纳武单抗(
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BMS-936558、MDX-1106或MK-34775)、派姆单抗(
Figure BDA0002768385480000532
MK-3475)、匹利珠单抗(pidilizumab)(CT-011)和西普利单抗(cemiplimab)(REGN2810)。在一些实施方式中，检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂选自下组：阿特珠单抗(
Figure BDA0002768385480000533
MPDL3280A)、阿维鲁单抗(avelumab)
Figure BDA0002768385480000534
度伐鲁单抗(durvalumab)和BMS-936559。在一些实施方式中，检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂选自下组：伊匹单抗(ipilimumab)和特姆单抗(tremelimumab)。在一些实施方式中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：雷莫昔单抗、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、多西他赛、伊立替康、卡培他滨和曲妥珠单抗。在一些实施方式中，对象先前已经用雷莫昔单抗治疗。在一些实施方式中，对象先前已经用紫杉醇治疗。在一些实施方式中，对象先前已经用5-氟尿嘧啶治疗。在一些实施方式中，对象先前已经用多西他赛治疗。在一些实施方式中，对象先前已经用伊立替康治疗。在一些实施方式中，对象先前已经用卡培他滨治疗。在一些实施方式中，对象先前已经用曲妥珠单抗治疗。在一些实施方式中，对象已经经历了针对食道癌的手术、放疗或内窥镜粘膜切除术。在一些实施方式中，对象先前经历了针对食道癌的手术。在一些实施方式中，对象先前经历了针对食道癌的放疗。在一些实施方式中，对象先前经历了针对食道癌的内窥镜粘膜切除术。在一些实施方式中，食道癌是晚期癌症。在一些实施方式中，晚期癌症是3或4期癌症。在一些实施方式中，晚期癌症是转移性癌症。在一些实施方式中，食道癌是复发性癌症。在一些实施方式中，对象接受过针对癌症的标准护理疗法的先前治疗并且先前治疗失败。在特定实施方式中，对象是人。
在一些实施方式中，来自对象的至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的食道癌胞表达TF。在一些实施方式中，来自对象的至少0.1％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％的食道癌细胞表达TF。在一些实施方式中，使用免疫组织化学(IHC)确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用流式细胞术确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用酶联免疫吸附试验(ELISA)确定表达TF的细胞的百分比。
H.前列腺癌
前列腺癌是男性中最常见的非皮肤恶性肿瘤，仅在美国，估计在2017年就有161,360例发病病例和26,730例死亡。局部前列腺癌的治疗方式包括手术和/或放疗，伴有或不伴有雄激素阻断疗法。虽然将现代治疗方法如强度调制放射疗法用于高精度地递送辐射，但是确定肿瘤的位置和范围仍然非常具有挑战性。放疗患者治疗中的其他问题包括放疗技术的选择(低剂量或标准分级)以及雄激素阻断疗法的使用和持续时间。需要更有效的治疗方法，尤其是对于晚期和转移性前列腺癌患者。
本发明提供用本文所述的抗体-药物偶联物治疗前列腺癌的方法。在一个方面中，本文所述的抗体-药物偶联物用于治疗对象中前列腺癌的方法。在一个方面中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，对象先前未接受过前列腺癌的治疗。在一些实施方式中，对象先前接受过至少一种前列腺癌的治疗。在一些实施方式中，对象先前接受过前列腺癌的全身疗法。在一些实施方式中，对象在全身疗法时或之后经历了疾病进展。在一些实施方式中，对象接受过不超过3轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过1轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过2轮在先全身疗法。在一些实施方式中，对象接受过3轮在先全身疗法。在一些实施方式中，前列腺癌是去势抵抗性(castration-resistant)前列腺癌。在一些实施方式中，对象经历过骨转移。在一些实施方式中，前列腺癌已转移至骨骼。在一些实施方式中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：雄激素阻断疗法、促黄体激素释放激素激动剂、促黄体激素释放激素拮抗剂、CYP17抑制剂和抗雄激素。在一些实施方式中，对象先前已经用雄激素阻断疗法治疗。在一些实施方式中，对象先前已经用促黄体激素释放激素激动剂治疗。在一些实施方式中，促黄体激素释放激素激动剂选自下组：亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林和组氨瑞林(histrelin)。在一些实施方式中，促黄体激素释放激素激动剂是亮丙瑞林。在一些实施方式中，促黄体激素释放激素激动剂是戈舍瑞林。在一些实施方式中，促黄体激素释放激素激动剂是曲普瑞林。在一些实施方式中，促黄体激素释放激素激动剂是组氨瑞林。在一些实施方式中，对象先前已经用促黄体激素释放激素拮抗剂治疗。在一些实施方式中，促黄体激素释放激素拮抗剂是地加瑞克(degarelix)。在一些实施方式中，对象先前已经用CYP17抑制剂治疗。在一些实施方式中，CYP17抑制剂是阿比特龙(abiraterone)。在一些实施方式中，对象先前已经用抗雄激素治疗。在一些实施方式中，抗雄激素选自下组：氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、恩杂鲁胺(enzalutamide)和阿帕鲁胺(apalutamide)。在一些实施方案中，抗雄激素是氟他胺。在一些实施方案中，抗雄激素是比卡鲁胺。在一些实施方案中，抗雄激素是尼鲁米特。在一些实施方案中，抗雄激素是恩杂鲁胺。在一些实施方案中，抗雄激素是阿帕鲁胺。在一些实施方式中，对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：多西他赛、泼尼松和卡巴他赛。在一些实施方式中，对象先前已经用多西他赛治疗。在一些实施方式中，对象先前已经用泼尼松治疗。在一些实施方式中，对象先前已经用卡巴他赛治疗。在一些实施方式中，对象先前经历了针对前列腺癌的手术或放疗。在一些实施方式中，对象先前经历了针对前列腺癌的手术。在一些实施方式中，对象先前经历了针对前列腺癌的放疗。在一些实施方式中，前列腺癌是晚期癌症。在一些实施方式中，晚期癌症是3或4期癌症。在一些实施方式中，晚期癌症是转移性癌症。在一些实施方式中，前列腺癌是复发性癌症。在一些实施方式中，对象接受过针对癌症的标准护理疗法的先前治疗并且先前治疗失败。在特定实施方式中，对象是人。
在一些实施方式中，来自对象的至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的前列腺癌细胞表达TF。在一些实施方式中，来自对象的至少0.1％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％的前列腺癌细胞表达TF。在一些实施方式中，使用免疫组织化学(IHC)确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用流式细胞术确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用酶联免疫吸附试验(ELISA)确定表达TF的细胞的百分比。
I.给药途径
本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段可以通过任何合适的途径和方式给药。给予本发明的抗体-药物偶联物的合适途径是本领域众所周知的，并且可以由本领域普通技术人员选择。在一个实施方式中，抗体-药物偶联物是胃肠外给药的。胃肠外给药是指除肠道和局部给药外的给药形式，通常通过注射，包括但不限于表皮、静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼内、心脏内、皮内、腹膜内、肌腱内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下(subcapsular)、蛛网膜下、脊柱内、颅内、胸腔内、硬膜外和胸骨内注射和输注。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段的给药途径是静脉内注射或输注。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段的给药途径是静脉内输注。
J.给药频率和剂量
在一个方面，本发明提供用特定剂量的本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段来治疗患有本文所述的结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌或前列腺癌的对象的方法，其中以特定频率向所述对象给予本文所述的抗体-药物偶联物或抗原结合片段。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，以约0.9mg/kg至约2.1mg/kg对象体重范围内的剂量向所述对象给予本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段。在某些实施方式中，剂量为约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2.0mg/kg或约2.1mg/kg。在一个实施方式中，剂量为约2.0mg/kg。在某些实施方式中，剂量为0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg或2.1mg/kg。在一个实施方式中，剂量为2.0mg/kg。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且抗TF抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，对于体重超过100kg的对象，所给予的抗TF抗体-药物偶联物的剂量是如果对象体重为100kg则会给予的量。在一些实施方式中，对于体重超过100kg的对象，所给予的抗TF抗体-药物偶联物的剂量为200mg。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段约每1至4周给予对象一次。在某些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段约每1周给予一次、约每2周给予一次、约每3周给予一次或约每4周给予一次。在一个实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段约每3周给予一次。在一个实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约0.9mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约0.9mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约0.9mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约0.9mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.0mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.0mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.0mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.0mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.1mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.1mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.1mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.1mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.2mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.2mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.2mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.2mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.3mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.3mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.3mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.3mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.4mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.4mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.4mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.4mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.5mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.5mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.5mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.5mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.6mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.6mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.6mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.6mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.7mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.7mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.7mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.7mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.8mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.8mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.8mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.8mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.9mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.9mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.9mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.9mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约2.0mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约2.0mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约2.0mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约2.0mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约2.1mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约2.1mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约2.1mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约2.1mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.0mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.0mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.0mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.0mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.1mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.1mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.1mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.1mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.2mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.2mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.2mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.2mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.4mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.4mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.4mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.4mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.5mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.5mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.5mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.5mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.6mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.6mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.6mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.6mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.7mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.7mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.7mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.7mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.8mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.8mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.8mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.8mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.9mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.9mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.9mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.9mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.1mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.1mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.1mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.1mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且约每3周(如±3天)给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且每3周给予一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且每3周给予一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀，并且如果发生一个或多个不良事件则剂量降至1.3mg/kg。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg并且每3周给予一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀，并且如果发生一个或多个不良事件，那么剂量降至0.9mg/kg。在一些实施方式中，对于体重超过100kg的对象，所给予的抗TF抗体-药物偶联物的剂量是如果对象体重为100kg则会给予的量。在一些实施方式中，对于体重超过100kg的对象，所给予的抗TF抗体-药物偶联物的剂量为200mg。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段以范围为50mg-200mg的平剂量给予对象，如约50mg的平剂量或约60mg的平剂量或约70mg的平剂量或约80mg的平剂量或约90mg的平剂量或约100mg的平剂量或约110mg的平剂量或约120mg的平剂量或约130mg的平剂量或约140mg的平剂量或约150mg的平剂量或约160mg的平剂量或约170mg的平剂量或约180mg的平剂量或约190mg的平剂量或约200mg的平剂量。在一些实施方式中，平剂量约每1至4周给予对象一次。在某些实施方式中，平剂量约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次或约每4周一次给予对象。在一些实施方式中，平剂量约每3周(如±3天)给予对象一次。在一些实施方式中，平剂量每3周给予对象一次。在一些实施方式中，平剂量每3周给予对象一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段以范围为50mg-200mg的平剂量给予对象，如50mg的平剂量或60mg的平剂量或70mg的平剂量或80mg的平剂量或90mg的平剂量或100mg的平剂量或110mg的平剂量或120mg的平剂量或130mg的平剂量或140mg的平剂量或150mg的平剂量或160mg的平剂量或170mg的平剂量或180mg的平剂量或190mg的平剂量或200mg的平剂量。在一些实施方式中，平剂量约每1至4周给予对象一次。在某些实施方式中，平剂量约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次或约每4周一次给予对象。在一些实施方式中，平剂量约每3周(如±3天)给予对象一次。在一些实施方式中，平剂量每3周给予对象一次。在一些实施方式中，平剂量每3周给予对象一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
在一些实施方式中，本文所述的治疗方法或用途或用于用途的产品还包括给予一种或多种其他治疗剂。在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂与本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段如替索土单抗维多汀同时给予。在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂与本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段依次给予。在一些实施方式中，同时意指抗TF抗体-药物偶联物和一种或多种其他治疗剂以小于1小时的间隔，如小于约30分钟的间隔、小于约15分钟的间隔、小于约10分钟的间隔或小于约5分钟的间隔给予对象。在一些实施方式中，依次给予意指抗TF抗体-药物偶联物和一种或多种其他治疗剂以至少1小时的间隔、至少2小时的间隔、至少3小时的间隔、至少4小时的间隔、至少5小时的间隔、至少6小时的间隔、至少7小时的间隔、至少8小时的间隔、至少9小时的间隔、至少10小时的间隔、至少11小时的间隔、至少12小时的间隔、至少13小时的间隔、至少14小时的间隔、至少15小时的间隔、至少16小时的间隔、至少17小时的间隔、至少18小时的间隔、至少19小时的间隔、至少20小时的间隔、至少21小时的间隔、至少22小时的间隔、至少23小时的间隔、至少24小时的间隔、至少2天的间隔、至少3天的间隔、至少4天的间隔、至少5天的间隔、至少5天的间隔、至少7天的间隔、至少2周的间隔、至少3周的间隔或至少4周的间隔给予。
K.治疗结果
在一个方面，用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)治疗结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌或前列腺癌的方法导致在给予抗体-药物偶联物后，对象中的一种或多种治疗效果相对于基线得到改善。在一些实施方式中，一种或多种治疗效果是源自癌症(例如，结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌或前列腺癌)的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应时间、无进展生存期、总生存期或它们的任意组合。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是源自癌症的肿瘤的大小。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是减小肿瘤大小。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是稳定的疾病。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是部分反应。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是完全反应。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是客观反应率。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是反应持续时间。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是达到反应时间。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是无进展生存期。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是总生存期。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是癌症消退。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是前列腺特异性抗原水平降低。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，对于用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)进行治疗的反应可包括以下标准(RECIST标准1.1)：
Figure BDA0002768385480000631
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，通过测定客观反应率来评估用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)进行治疗的有效性。在一些实施方式中，客观反应率是肿瘤大小在最短时间内减少了预定数量的患者的比例。在一些实施方式中，客观反应率基于RECIST v1.1。在一个实施方式中，客观反应率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约20％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约30％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约40％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约50％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约60％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约70％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约85％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约90％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约95％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约98％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约99％。在一个实施方式中，客观反应率为至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少20％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少30％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少40％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少50％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少60％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少70％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少85％。在一些实施方式中，客观反应率为至少90％。在一些实施方式中，客观反应率为至少95％。在一些实施方式中，客观反应率为至少98％。在一些实施方式中，客观反应率为至少99％。在一些实施方式中，客观反应率为100％。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，通过测量源自癌症(例如结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌或前列腺癌)的肿瘤的大小来评估用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)进行治疗的反应。在一个实施方式中，相对于给予抗TF抗体-药物偶联物之前源自癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约10％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约20％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约30％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约40％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约50％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约60％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约70％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约85％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约90％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约95％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约98％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约99％。在一个实施方式中，相对于给予抗TF抗体-药物偶联物之前源自癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤的大小减小至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少10％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少20％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少30％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少40％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少50％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少60％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少70％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少85％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少90％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少95％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少98％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少99％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小100％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小通过核磁共振成像(MRI)来测定。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小通过计算机断层摄影(CT)来测定。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小通过正电子发射断层摄影术(PET)来测定。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小通常超声来测定。在一些实施方式中，源自结直肠癌的肿瘤的大小通过计算机断层摄影(CT)、正电子发射断层摄影术(PET)或核磁共振成像(MRI)来测定。参见Goh等,2014,Br.J.Radiol.87(1034):20130811。在一些实施方式中，源自非小细胞肺癌的肿瘤的大小通过计算机断层摄影(CT)或正电子发射断层摄影术(PET)来测定。参见Aydin等,2013,Diagn.Interv.Radiol.19(4):271-8。在一些实施方式中，源自胰腺癌的肿瘤的大小通过计算机断层摄影(CT)、核磁共振成像(MRI)、超声或正电子发射断层摄影术(PET)来测定。参见Wolfgang等,2013,CA Cancer J.Clin.63(5)318-348。在一些实施方式中，源自头颈癌的肿瘤的大小通过计算机断层摄影(CT)、核磁共振成像(MRI)、超声或正电子发射断层摄影术(PET)来测定。参见Nooij等,2018,Curr.Radiol.Rep.6(1):2。在一些实施方式中，源自膀胱癌的肿瘤的大小通过正电子发射断层摄影术(PET)来测定。参见Vlachostergios等,2018,Bladder Cancer 4(3):247-259。在一些实施方式中，源自子宫内膜癌的肿瘤的大小通过超声、核磁共振成像(MRI)或计算机断层摄影(CT)来测定。参见Nyen等,2018,Int.J.Mol.Sci.19(8):2348。在一些实施方式中，源自食道癌的肿瘤的大小通过超声、计算机断层摄影(CT)或正电子发射断层摄影术(PET)来测定。参见Park和Kim,2018,Ann.Transl.Med.6(4):82。在一些实施方式中，源自前列腺癌的肿瘤的大小通过超声、核磁共振成像(MRI)、计算机断层摄影(CT)或正电子发射断层摄影术(PET)来测定。参见Das等,2018,Indian J.Urol.,34(3):172-179。
在本文提供/所述的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，用本文所述抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)进行治疗的反应促进源自癌症(例如结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌或前列腺癌)的肿瘤消退。在一个实施方式中，相对于给予抗TF抗体-药物偶联物之前源自癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤消退至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约10％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约20％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约30％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约40％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约50％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约60％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约70％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约85％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约90％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约95％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约98％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约99％。在一个实施方式中，相对于给予抗TF抗体-药物偶联物之前源自癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤消退至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少10％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少20％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少30％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少40％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少50％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少60％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少70％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少85％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少90％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少95％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少98％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少99％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退100％。在一个实施方式中，肿瘤的消退通过用核磁共振成像(MRI)测定肿瘤的大小来确定。在一个实施方式中，肿瘤的消退通过用计算机断层摄影(CT)测定肿瘤的大小来确定。在一个实施方式中，肿瘤的消退通过藉由正电子发射断层摄影术(PET)测定肿瘤的大小来确定。在一个实施方式中，肿瘤的消退通过藉由超声测定肿瘤的大小来确定。在一些实施方式中，源自结直肠癌的肿瘤的消退通过计算机断层摄影(CT)、正电子发射断层摄影术(PET)或核磁共振成像(MRI)来测定。参见Goh等,2014,Br.J.Radiol.87(1034):20130811。在一些实施方式中，源自非小细胞肺癌的肿瘤的消退通过计算机断层摄影(CT)或正电子发射断层摄影术(PET)来测定。参见Aydin等,2013,Diagn.Interv.Radiol.19(4):271-8。在一些实施方式中，源自胰腺癌的肿瘤的消退通过计算机断层摄影(CT)、核磁共振成像(MRI)、超声或正电子发射断层摄影术(PET)来测定。参见Wolfgang等,2013,CA Cancer J.Clin.63(5)318-348。在一些实施方式中，源自头颈癌的肿瘤的消退通过计算机断层摄影(CT)、核磁共振成像(MRI)、超声或正电子发射断层摄影术(PET)来测定。参见Nooij等,2018,Curr.Radiol.Rep.6(1):2。在一些实施方式中，源自膀胱癌的肿瘤的消退通过正电子发射断层摄影术(PET)来测定。参见Vlachostergios等,2018,Bladder Cancer 4(3):247-259。在一些实施方式中，源自子宫内膜癌的肿瘤的消退通过超声、核磁共振成像(MRI)或计算机断层摄影(CT)来测定。参见Nyen等,2018,Int.J.Mol.Sci.19(8):2348。在一些实施方式中，源自食道癌的肿瘤的消退通过超声、计算机断层摄影(CT)或正电子发射断层摄影术(PET)来测定。参见Park和Kim,2018,Ann.Transl.Med.6(4):82。在一些实施方式中，源自前列腺癌的肿瘤的消退通过超声、核磁共振成像(MRI)、计算机断层摄影(CT)或正电子发射断层摄影术(PET)来测定。参见Das等,2018,Indian J.Urol.,34(3):172-179。
在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，通过测定给予抗TF抗体-药物偶联物后无进展生存期的时间来评估用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)进行治疗的反应。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约6个月的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约1年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约2年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约3年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约4年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约5年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少18个月、至少2年、至少3年、至少4年或至少5年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少6个月的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少1年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少2年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少3年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少4年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少5年的无进展生存期。
在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，通过测定给予抗TF抗体-药物偶联物后总生存期的时间来评估用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)进行治疗的反应。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约6个月的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约1年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约2年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约3年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约4年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少约5年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少18个月、至少2年、至少3年、至少4年或至少5年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少6个月的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少1年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少2年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少3年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少4年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对象展现出至少5年的总生存期。
在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，通过测定给予抗TF抗体-药物偶联物后对抗TF抗体-药物偶联物的反应持续时间来评估用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)进行治疗的反应。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对抗TF抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对抗TF抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少约6个月。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对抗TF抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少约1年。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对抗TF抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少约2年。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对抗TF抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少约3年。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对抗TF抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少约4年。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对抗TF抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少约5年。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物后，对抗TF抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少18个月、至少2年、至少3年、至少4年或至少5年。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对抗TF抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少6个月。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对抗TF抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少1年。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对抗TF抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少2年。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对抗TF抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少3年。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对抗TF抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少4年。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对抗TF抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少5年。
在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，通过测定来自对象的血液样品中的前列腺特异性抗原(PSA)水平来评估用本文所述抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)进行前列腺癌治疗的反应。在一些实施方式中，基于《前列腺癌临床试验工作组指南(PCWG2)》(Cancer Clinical Trials WorkingGroup Guidelines(PCWG2))来评估PSA水平。参见Scher等,2008,J.Clin.Oncol.26(7):1148-59。在一些实施方式中，相对于获自给予抗体-药物偶联物之前的对象的血液样品中的PSA水平，对象在来自对象的血液样品中展现出PSA水平减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
L.不良事件
在一个方面，用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)治疗癌症(例如，结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌或前列腺癌)的方法导致对象发展出一个或多个不良事件。在一些实施方式中，向对象给予其他治疗剂以消除或降低不良事件的严重程度。在一些实施方式中，对象发展出的一个或多个不良事件是贫血、腹痛、低钾血症、低钠血症、鼻出血、疲劳、恶心、脱发、结膜炎、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、外周神经病、一般身体健康恶化或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是1级或更高级的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是2级或更高级的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是1级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是2级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是3级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是4级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是严重的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎、结膜溃疡和/或角膜炎，并且其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎、结膜溃疡和角膜炎，并且其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎和角膜炎，并且其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎，并且其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是角膜炎，并且其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在本文的任何实施方式的一些中，给予对象用其他治疗剂的治疗，以消除或降低不良事件(例如，结膜炎、结膜溃疡和/或角膜炎)的严重程度。在一些实施方式中，治疗是眼部冷却垫(例如，THERA PEARL眼膜之类)。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是与反复输注相关的反应，并且其他治疗剂是抗组胺药、对乙酰氨基酚和/或皮质类固醇。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是中性粒细胞减少症，并且其他治疗剂是生长因子支持物(G-CSF)。
在一个方面，用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)治疗的对象处于发展出一个或多个不良事件的风险中。在一些实施方式中，向对象给予其他治疗剂以防止不良事件的发展或降低不良事件的严重程度。在一些实施方式中，对象处于发展风险中的一个或多个不良事件是贫血、腹痛、低钾血症、低钠血症、鼻出血、疲劳、恶心、脱发、结膜炎、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、外周神经病、一般身体健康恶化或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是1级或更高级的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是2级或更高级的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是1级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是2级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是3级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是4级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是严重的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎、结膜溃疡和/或角膜炎，并且其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎、结膜溃疡和角膜炎，并且其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎和角膜炎，并且其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎，并且其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是角膜炎，并且其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在本文的任何实施方式的一些中，用其他治疗剂给予对象治疗以防止不良事件的发展或降低不良事件(如结膜炎、结膜溃疡和/或角膜炎)的严重程度。在一些实施方式中，治疗是眼部冷却垫(例如，THERA PEARL眼膜之类)。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是与反复输注相关的反应，并且其他治疗剂是抗组胺药、对乙酰氨基酚和/或皮质类固醇。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是中性粒细胞减少症，并且其他治疗剂是生长因子支持物(G-CSF)。
IV.组合物
在一些方面中，本文还提供包含本文所述的任何抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)的组合物(例如，药物组合物和治疗制剂)。
通过将具有所需纯度程度的活性成分与任选的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂混合来制备治疗制剂以进行储存(雷明顿：《科学与实践药学》(The Science andPractice of Pharmacy)，第20版，Lippincott Williams&Wiklins出版社，Gennaro编，宾夕法尼亚州费城，2000)。
可接受的载体、赋形剂或稳定剂在使用的剂量和浓度下对接受者无毒，包括缓冲剂、抗氧化剂(包括抗坏血酸、甲硫氨酸、维生素E、焦亚硫酸钠)；防腐剂、等渗剂、稳定剂、金属络合物(例如，锌蛋白络合物)；螯合剂，如EDTA和/或非离子表面活性剂。
缓冲剂可用于将pH控制在达到最佳治疗有效性的范围内，尤其是在稳定性取决于pH的情况下。缓冲剂可以以约50mM至约250mM范围内的浓度存在。用于本发明的合适的缓冲剂包括有机和无机酸及其盐。例如柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、草酸盐、乳酸盐、乙酸盐。此外，缓冲剂可以由组氨酸和三甲胺盐如Tris组成。
可以添加防腐剂以防止微生物生长，并且防腐剂通常以约0.2％-1.0％(w/v)范围内的量存在。用于本发明的合适的防腐剂包括十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎卤铵(例如，苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯扎碘铵)、苄索氯铵；硫柳汞、苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇、3-戊醇和间甲酚。
可以存在张力剂，有时称为“稳定剂”，以调节或维持组合物中液体的张力。当与带电的大型生物分子如蛋白质和抗体一起使用时，它们通常被称为“稳定剂”，因为它们可以与氨基酸侧链的带电基团相互作用，从而减少分子间和分子内相互作用的可能性。将其他成分的相对量考虑在内，张力剂可以以约0.1重量％至约25重量％或约1重量％至约5重量％的任何量存在。在一些实施方式中，张力剂包括多元糖醇、三元或更高级的糖醇，例如甘油、赤藓糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇。
其他赋形剂包括可用作以下一种或多种的试剂：(1)填充剂、(2)溶解度增强剂、(3)稳定剂和(4)防止变性或粘附在容器壁上的试剂。这样的赋形剂包括：多元糖醇(上面列举)；氨基酸，例如丙氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、亮氨酸，2-苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸等；有机糖或糖醇，例如蔗糖、乳糖、乳糖醇、海藻糖、水苏糖、甘露糖、山梨糖、木糖、核糖、核糖醇、肌醇糖(myoinisitose)、肌-肌醇、半乳糖、半乳糖醇、甘油、环糖醇(例如，肌醇)、聚乙二醇；含硫的还原剂，例如尿素、谷胱甘肽、硫辛酸、硫代乙醇酸钠、硫代甘油、α-单硫代甘油和硫代硫酸钠；低分子量蛋白质，例如人血清白蛋白、牛血清白蛋白、明胶或其他免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；单糖(例如木糖、甘露糖、果糖、葡萄糖；二糖(例如，乳糖、麦芽糖、蔗糖)；三糖(例如，棉子糖)；以及多糖(例如糊精或右旋糖酐)。
可以存在非离子表面活性剂或去污剂(也称为“湿润剂”)，以帮助溶解治疗剂并保护治疗蛋白免于搅动引起的聚集，这也使制剂暴露于剪切表面应力而不会引起活性治疗性蛋白质或抗体的变性。非离子表面活性剂以约0.05mg/ml至约1.0mg/ml或约0.07mg/ml至约0.2mg/ml的范围存在。在一些实施方式中，非离子表面活性剂以约0.001％至约0.1％w/v或约0.01％至约0.1％w/v或约0.01％至约0.025％w/v的范围存在。
合适的非离子表面活性剂包括聚山梨酸酯(20、40、60、65、80等)、泊洛沙姆(184、188等)、
Figure BDA0002768385480000751
多元醇、
Figure BDA0002768385480000752
聚氧乙烯脱水山梨糖醇单醚(
Figure BDA0002768385480000753
等)、聚桂醇400、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素。可以使用的阴离子去污剂包括月桂基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠和磺酸二辛酯钠。阳离子去污剂包括苯扎氯铵和苄索氯铵。
WO2015/075201中描述了用于本文提供的治疗方法的、包含本文所述的抗TF抗体-药物偶联物的制剂。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物是包含抗TF抗体-药物偶联物、组氨酸、蔗糖和D-甘露糖醇的制剂，其中所述制剂的pH为约6.0。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物是包含浓度为约10mg/ml的抗TF抗体-药物偶联物、浓度为约30mM的组氨酸、浓度为约88mM的蔗糖、浓度为约165mM的D-甘露糖醇的制剂，其中所述制剂的pH为约6.0。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物是包含浓度为10mg/ml的抗TF抗体-药物偶联物、浓度为30mM的组氨酸、浓度为88mM的蔗糖、浓度为165mM的D-甘露糖醇的制剂，其中所述制剂的pH为6.0。在一些实施方式中，制剂包含浓度为约10mg/ml的替索土单抗维多汀、浓度为约30mM的组氨酸、浓度为约88mM的蔗糖、浓度为约165mM的D-甘露糖醇，其中所述制剂的pH为6.0。
在本文提供的一些实施方式中，本文所述的包含抗TF抗体-药物偶联物的制剂不包含表面活性剂(即不含表面活性剂)。
用于体内给药的制剂必须是无菌的。可以通过用无菌滤膜过滤来使制剂无菌。本文的治疗剂组合物一般将被置于具有无菌进入端口的容器中，例如，具有可用皮下注射针头刺穿的塞子的静脉内溶液包或瓶中。
给药途径是根据已知和公认的方法，例如通过长时间以适当方式单次或多次推注或输注，如通过皮下、静脉内、腹膜内、肌肉内、动脉内、病灶内或关节内途径进行注射或输注，局部给药，吸入或通过持续释放或延长释放的方式。
根据所治疗的特定适应症的需要，本文的制剂也可以含有超过一种活性化合物，优选相互间不会产生不良影响的具有补充活性的化合物。或者或此外，组合物可以包含细胞毒性剂、细胞因子或生长抑制剂。这些分子适合以目标效果有效量存在于组合中。
本发明提供包含本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段的群体的组合物，用于本文所述的治疗结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌或前列腺癌的方法。在一些方面，本文提供包含抗体-药物偶联物群体的组合物，其中所述抗体-药物偶联物包含连接于MMAE的接头，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure BDA0002768385480000761
其中，p表示1至8的数字，例如，1、2、3、4、5、6、7或8，S表示抗TF抗体或其抗原结合片段的巯基残基，并且Ab表示本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段，例如替索土单抗。在一些实施方式中，p表示3至5的数字。在一些实施方式中，组合物中的p的平均值为约4。在一些实施方式中，群体是抗体-药物偶联物的混合群体，其中对于各抗体-药物偶联物，p在1至8之间变化。在一些实施方式中，群体是抗体-药物偶联物的均一群体，其中各抗体-药物偶联物的p具有相同数值。
在一些实施方式中，包含本文所述的抗TF抗体-药物偶联物(例如，替索土单抗维多汀)的组合物与一种或多种其他治疗剂共给予。在一些实施方式中，共给予是同时的或依次的。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物与一种或多种其他治疗剂同时给予。在一些实施方式中，同时意指抗TF抗体-药物偶联物和一种或多种其他治疗剂以小于约1小时的间隔，如小于约30分钟的间隔、小于约15分钟的间隔、小于约10分钟的间隔或小于约5分钟的间隔给予对象。在一些实施方式中，同时意指抗TF抗体-药物偶联物和一种或多种其他治疗剂以小于1小时的间隔，如小于30分钟的间隔、小于15分钟的间隔、小于10分钟的间隔或小于5分钟的间隔给予对象。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物与一种或多种其他治疗剂依次给予。在一些实施方式中，依次给予意指抗TF抗体-药物偶联物和一种或多种其他治疗剂以至少1小时的间隔、至少2小时的间隔、至少3小时的间隔、至少4小时的间隔、至少5小时的间隔、至少6小时的间隔、至少7小时的间隔、至少8小时的间隔、至少9小时的间隔、至少10小时的间隔、至少11小时的间隔、至少12小时的间隔、至少13小时的间隔、至少14小时的间隔、至少15小时的间隔、至少16小时的间隔、至少17小时的间隔、至少18小时的间隔、至少19小时的间隔、至少20小时的间隔、至少21小时的间隔、至少22小时的间隔、至少23小时的间隔、至少24小时的间隔、至少2天的间隔、至少3天的间隔、至少4天的间隔、至少5天的间隔、至少5天的间隔、至少7天的间隔、至少2周的间隔、至少3周的间隔或至少4周的间隔给予。
在一些实施方式中，包含本文所述的抗TF抗体-药物偶联物(例如，替索土单抗维多汀)的组合物与一种或多种其他治疗剂共给予，以消除或减轻一个或多个不良事件的严重程度。。在一些实施方式中，共给予是同时的或依次的。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物与一种或多种治疗剂同时给予，以消除或降低一个或多个不良事件的严重程度。在一些实施方式中，同时意指抗TF抗体-药物偶联物和一种或多种治疗剂以小于约1小时的间隔、如小于约30分钟的间隔、小于约15分钟的间隔、小于约10分钟的间隔或小于约5分钟的间隔给予对象，以消除或降低一个或多个不良事件的严重程度。在一些实施方式中，同时意指抗TF抗体-药物偶联物和一种或多种治疗剂以小于1小时的间隔、如小于30分钟的间隔、小于15分钟的间隔、小于10分钟的间隔或小于5分钟的间隔给予对象，以消除或降低一个或多个不良事件的严重程度。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物与一种或多种治疗剂依次给予，以消除或降低一个或多个不良事件的严重程度。在一些实施方式中，依次给予意指抗TF抗体-药物偶联物和一种或多种治疗剂以至少1小时的间隔、至少2小时的间隔、至少3小时的间隔、至少4小时的间隔、至少5小时的间隔、至少6小时的间隔、至少7小时的间隔、至少8小时的间隔、至少9小时的间隔、至少10小时的间隔、至少11小时的间隔、至少12小时的间隔、至少13小时的间隔、至少14小时的间隔、至少15小时的间隔、至少16小时的间隔、至少17小时的间隔、至少18小时的间隔、至少19小时的间隔、至少20小时的间隔、至少21小时的间隔、至少22小时的间隔、至少23小时的间隔、至少24小时的间隔、至少2天的间隔、至少3天的间隔、至少4天的间隔、至少5天的间隔、至少5天的间隔、至少7天的间隔、至少2周的间隔、至少3周的间隔或至少4周的间隔给药。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物在一种或多种治疗剂之前给予，以消除或降低一个或多个不良事件的严重程度。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂在抗TF抗体-药物偶联物之前给予，以消除或降低一个或多个不良事件的严重程度的。
V.制品和试剂盒
在另一方面，提供制品或试剂盒，其包括本文所述的抗TF抗体-药物偶联物(例如，替索土单抗维多汀)。该制品或试剂盒可以进一步包括在本发明的方法中使用抗TF抗体-药物偶联物的说明书。因此，在某些实施方式中，制品或试剂盒包括在治疗对象中癌症(例如，直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌或前列腺癌)的方法中使用抗TF抗体-药物偶联物的说明书，其中包括给予对象有效量的抗TF抗体-药物偶联物。在一些实施方式中，癌症是如本文所述的结直肠癌。在一些实施方式中，癌症是如本文所述的非小细胞肺癌。在一些实施方式中，癌症是如本文所述的胰腺癌。在一些实施方式中，癌症是如本文所述的头颈癌。在一些实施方式中，癌症是如本文所述的膀胱癌。在一些实施方式中，癌症是如本文所述的子宫内膜癌。在一些实施方式中，癌症是如本文所述的食道癌。在一些实施方式中，癌症是如本文所述的前列腺癌。在一些实施方式中，所述对象是人。
制品或试剂盒可以进一步包括容器。合适的容器包括例如瓶子、小瓶(例如，双室小瓶)、注射器(例如，单室或双室注射器)和试管。在一些实施方式中，容器是小瓶。该容器可以由多种材料形成，例如玻璃或塑料。该容器装有制剂。
制剂或试剂盒可以进一步包括位于容器上或与容器相连的标签或包装插页，可以指示重建和/或使用制剂的指导。标签或包装插页可以进一步表明制剂是可用于或者打算用于皮下、静脉内(例如，静脉输注)或者其他给药方式，用于治疗对象中如本文所述的结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌或前列腺癌。装有制剂的容器可以是一次性小瓶或多次使用的小瓶，允许重复给予重建的制剂。制品或试剂盒还可以包括包含合适的稀释剂的第二容器。制品或试剂盒还可以包括从商业、治疗和用户角度出发期望的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器和带有使用说明书的包装插页。
任选地，本文的制品或试剂盒还包括含有第二药物的容器，其中抗TF抗体-药物偶联物是第一药物，并且该制品或试剂盒还包括用于以有效量使用第二药物治疗对象的位于标签或包装插页上的说明书。在一些实施方式中，标签或包装插页指示将第一和第二药物依次或同时给予，如本文所述。在一些实施方式中，标签或包装插页指示第一药物应在给予第二药物之前给予。在一些实施方式中，标签或包装插页指示第二药物应在给予第一药物之前给予。
任选地，本文的制品或试剂盒还包括含有第二药物的容器，其中第二药物用于消除或降低一个或多个不良事件的严重程度，其中抗TF抗体-药物偶联物是第一药物，并且该制品或试剂盒还包括用于以有效量使用第二药物治疗对象的位于标签或包装插页上的说明书。在一些实施方式中，标签或包装插页指示将第一和第二药物依次或同时给予，如本文所述。在一些实施方式中，标签或包装插页指示第一药物应在给予第二药物之前给予。在一些实施方式中，标签或包装插页指示第二药物应在给予第一药物之前给予。
在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物以冻干粉末形式存在于容器中。在一些实施方式中，冻干粉末置于气密性密闭容器、例如小瓶、安瓿或小药袋中，标明活性剂的量。通过注射给予药物时，例如可任选地提供一安瓿的无菌注射用水或盐水作为试剂盒的一部分，以便在给药前与药物成分混合。如果需要，这样的试剂盒还可以包括各种常规药物试剂盒组分中的一种或多种，例如具有一种或多种药学上可接受的运载体的容器、其他容器等，这对于本领域技术人员来说是显而易见。试剂盒中也可以包括印刷的说明书，作为插页或标签，标明要给予的组分的量、给药指导、和/或混合组分的指南。
VI.示例性实施方式
本文中提供的实施方式包括：
1.一种治疗对象中癌症的方法，所述方法包括给予所述对象与组织因子(TF)结合的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物以约1.5mg/kg-约2.1mg/kg范围内的剂量给予，并且其中所述癌症选自下组：结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌和前列腺癌。
2.如实施方式1所述的方法，其中所述剂量为约2.0mg/kg。
3.如实施方式1所述的方法，其中所述剂量为2.0mg/kg。
4.如实施方式1-3中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物约每1周、2周、3周或4周给予一次。
5.如实施方式1-4中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物约每3周给予一次。
6.如实施方式1-5中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且对该治疗没有反应，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
7.如实施方式1-5中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在该治疗后复发，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
8.如实施方式1-5中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在治疗期间经历了疾病进展，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
9.如实施方式1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是结直肠癌。
10.如实施方式9所述的方法，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
11.如实施方式10所述的方法，其中所述对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。
12.如实施方式9-11中任一项所述的方法，其中所述结直肠癌是不可手术的。
13.如实施方式9-12中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和贝伐单抗。
14.如实施方式9-13中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：西妥昔单抗、帕尼单抗和检查点抑制剂。
15.如实施方式1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
16.如实施方式15所述的方法，其中所述非小细胞肺癌是鳞状细胞癌。
17.如实施方式15或16所述的方法，其中所述非小细胞肺癌具有优势鳞状组织学。
18.如实施方式17所述的方法，其中大于85％的所述非小细胞肺癌细胞具有鳞状组织学。
19.如实施方式15所述的方法，其中所述非小细胞肺癌是腺癌。
20.如实施方式15-19中任一项所述的方法，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
21.如实施方式20所述的方法，其中所述对象接受过1或2轮在先全身疗法。
22.如实施方式15-21中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法和检查点抑制剂。
23.如实施方式1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
24.如实施方式23所述的方法，其中所述胰腺癌是外分泌型胰腺腺癌。
25.如实施方式23或24所述的方法，其中所述胰腺癌具有优势腺癌组织学。
26.如实施方式25所述的方法，其中大于85％的所述胰腺癌细胞具有腺癌组织学。
27.如实施方式23-26中任一项所述的方法，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
28.如实施方式27所述的方法，其中所述对象接受过1轮在先全身疗法。
29.如实施方式23-28中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：吉西他滨和5-氟尿嘧啶。
30.如实施方式23-29中任一项所述的方法，其中所述胰腺癌是不可切除的。
31.如实施方式1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是头颈癌。
32.如实施方式31所述的方法，其中所述头颈癌是鳞状细胞癌。
33.如实施方式31或32所述的方法，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
34.如实施方式33所述的方法，其中所述对象接受过1或2轮在先全身疗法。
35.如实施方式31-34中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法和检查点抑制剂。
36.如实施方式31-35中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用抗上皮生长因子受体疗法治疗。
37.如实施方式1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌。
38.如实施方式37所述的方法，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
39.如实施方式38所述的方法，其中所述对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。
40.如实施方式37-39中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用基于铂的疗法治疗。
41.如实施方式37-40中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经经历了针对膀胱癌的手术或放疗。
42.如实施方式1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是子宫内膜癌。
43.如实施方式42所述的方法，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
44.如实施方式43所述的方法，其中所述对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。
45.如实施方式42-44中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法、激素疗法和检查点抑制剂。
46.如实施方式42-45中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用多柔比星治疗。
47.如实施方式42-46中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用紫杉醇治疗。
48.如实施方式42-47中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经经历了针对子宫内膜癌的手术或放疗。
49.如实施方式1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是食道癌。
50.如实施方式49所述的方法，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
51.如实施方式50所述的方法，其中所述对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。
52.如实施方式49-51中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法和检查点抑制剂。
53.如实施方式49-52中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：雷莫昔单抗、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、多西他赛、伊立替康、卡培他滨和曲妥珠单抗。
54.如实施方式49-53中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经经历了针对食道癌的手术、放疗或内窥镜粘膜切除术。
55.如实施方式1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
56.如实施方式55所述的方法，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
57.如实施方式56所述的方法，其中所述对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。
58.如实施方式55-57中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。
59.如实施方式55-58中任一项所述的方法，其中所述对象经历骨转移。
60.如实施方式55-59中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：雄激素阻断疗法、促黄体激素释放激素激动剂、促黄体激素释放激素拮抗剂、CYP17抑制剂和抗雄激素。
61.如实施方式55-60中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：多西他赛、泼尼松和卡巴他赛。
62.如实施方式55-61中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经经历了针对前列腺癌的手术或放疗。
63.如实施方式1-62中任一项所述的方法，其中所述癌症是晚期癌症。
64.如实施方式63所述的方法，所述晚期癌症是3期或4期癌症。
65.如实施方式63或64所述的方法，其中，所述晚期癌症是转移性癌症。
66.如实施方式1-65中任一项所述的方法，其中所述癌症是复发性癌症。
67.如实施方式1-66中任一项所述的方法，其中所述对象接受过针对癌症的标准护理疗法的先前治疗并且所述先前治疗失败。
68.如实施方式1-67中任一项所述的方法，其中所述单甲基奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀E(MMAE)。
69.如实施方式1-68中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。
70.如实施方式1-69中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3。
71.如实施方式1-70中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列有至少85％相同性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列有至少85％相同性的氨基酸序列。
72.如实施方式1-71中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
73.如实施方式1-72中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗。
74.如实施方式1-73中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物还包括抗TF抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀之间的接头。
75.如实施方式74所述的方法，其中所述接头是可切割肽接头。
76.如实施方式75所述的方法，其中可切割肽接头具有式：-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0002768385480000851
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure BDA0002768385480000861
77.如实施方式74-76中任一项所述的方法，其中所述接头连接于所述抗TF抗体的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或完全还原而得。
78.如实施方式77所述的方法，其中所述接头连接于单甲基奥瑞他汀E(MMAE)，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure BDA0002768385480000862
其中，p表示1至8的数字，S表示抗TF抗体的巯基残基，并且Ab表示抗TF抗体或其抗原结合片段。
79.如实施方式78所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物群体中p的平均值为约4。
80.如实施方式1-79中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
81.如实施方式1-80中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。
82.如实施方式1-81中任一项所述的方法，其中至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的癌细胞表达TF。
83如实施方式1-82中任一项所述的方法，其中所述对象中的一种或多种治疗效果在给予抗体-药物偶联物后相对于基线得到改善。
84.如实施方式83所述的方法，其中所述一种或多种治疗效果选自下组：源自癌症的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应时间、无进展生存期、总生存期和前列腺特异性抗原(PSA)水平。
85.如实施方式55-62中任一项所述的方法，其中相对于获自给予所述抗体-药物偶联物之前的所述对象的血液样品中的PSA水平，所述对象在来自所述对象的血液样品中展现出PSA水平减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
86.如实施方式1-85中任一项所述的方法，相对于源自给予所述抗体-药物偶联物之前的癌症的肿瘤的大小，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
87.如实施方式1-86中任一项所述的方法，其中所述客观反应率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
88.如实施方式1-87中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体-药物偶联物后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。
89.如实施方式1-88中任一项所述的方法，其中对象在给予抗体-药物偶联物后展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。
90.如实施方式1-89中任一项所述的方法，其中给予抗体-药物偶联物后，对所述抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。
91.如实施方式1-90中任一项所述的方法，其中所述对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。
92.如实施方式1-90中任一项所述的方法，其中所述对象处于发展出一个或多个不良事件的风险中，并且进一步接受其他治疗剂以预防或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。
93.如实施方式91或92所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是贫血、腹痛、低钾血症、低钠血症、鼻出血、疲劳、恶心、脱发、结膜炎、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、外周神经病或一般身体健康恶化。
94.如实施方式91或92所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。
95.如实施方式91或92所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是严重的不良事件。
96.如实施方式91或92所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是结膜炎和/或角膜炎，并且所述其他药剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药和/或类固醇滴眼剂。
97.如实施方式1-96中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物作为单一疗法给予。
98.如实施方式1-97中任一项所述的方法，其中所述对象是人。
99.如实施方式1-98中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物在包含所述抗体-药物偶联物和药学上可接受的运载体的药物组合物中。
100.一种试剂盒，其包括：
(a)范围为约0.9mg/kg-约2.1mg/kg与组织因子(TF)结合的抗体-药物偶联物的剂量，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段；和
(b)根据实施方式1-99中任一项所述的方法使用所述抗体药物偶联物的说明书。
101.一种结合TF的抗体-药物偶联物，用于治疗对象中的癌症，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物以约0.9mg/kg-约2.1mg/kg范围内的剂量给予所述对象，并且其中所述癌症选自下组：结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌和前列腺癌。
102.如实施方式101所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述剂量为约2.0mg/kg。
103.如实施方式101所述用途的抗体-药物偶联物，其中剂量为2.0mg/kg。
104.如实施方式101-103中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物约每1周、2周、3周或4周给予一次。
105.如实施方式101-104中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物约每3周给予一次。
106.如实施方式101-105中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且对该治疗没有反应，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
107.如实施方式101-105中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在该治疗后复发，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
108.如实施方式101-105中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在治疗期间经历了疾病进展，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
109.如实施方式101-108中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述癌症是结直肠癌。
110.如实施方式109所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
111.如实施方式110所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。
112.如实施方式109-111中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述结直肠癌是不可手术的。
113.如实施方式109-112中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和贝伐单抗。
114.如实施方式109-113中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：西妥昔单抗、帕尼单抗和检查点抑制剂。
115.如实施方式101-108中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
116.如实施方式115所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述非小细胞肺癌是鳞状细胞癌。
117.如实施方式115或116所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述非小细胞肺癌具有优势鳞状组织学。
118.如实施方式117所述用途的抗体-药物偶联物，其中大于85％的所述非小细胞肺癌细胞具有鳞状组织学。
119.如实施方式115所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述非小细胞肺癌是腺癌。
120.如实施方式115-119中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
121.如实施方式120所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象接受过1或2轮在先全身疗法。
122.如实施方式115-121中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法和检查点抑制剂。
123.如实施方式101-108中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述癌症是胰腺癌。
124.如实施方式123所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述胰腺癌是外分泌型胰腺腺癌。
125.如实施方式123或124所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述胰腺癌具有优势腺癌组织学。
126.如实施方式125所述用途的抗体-药物偶联物，其中大于85％的所述胰腺癌具有腺癌组织学。
127.如实施方式123-126中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
128.如实施方式127所述的方法，其中所述对象接受过1轮在先全身疗法。
129.如实施方式123-128中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：吉西他滨和5-氟尿嘧啶。
130.如实施方式123-129中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述胰腺癌是不可切除的。
131.如实施方式101-108中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述癌症是头颈癌。
132.如实施方式131所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述头颈癌是鳞状细胞癌。
133.如实施方式131或132所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
134.如实施方式133所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象接受过1或2轮在先全身疗法。
135.如实施方式131-134中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法和检查点抑制剂。
136.如实施方式131-135中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经用抗上皮生长因子受体疗法治疗。
137.如实施方式101-108中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述癌症是膀胱癌。
138.如实施方式137所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
139.如实施方式138所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。
140.如实施方式137-139中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经用基于铂的疗法治疗。
141.如实施方式137-140中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经经历了针对膀胱癌的手术或放疗。
142.如实施方式101-108中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述癌症是子宫内膜癌。
143.如实施方式142所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
144.如实施方式143所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。
145.如实施方式142-144中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法、激素疗法和检查点抑制剂。
146.如实施方式142-145中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经用多柔比星治疗。
147.如实施方式142-146中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经用紫杉醇治疗。
148.如实施方式142-147中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经经历了针对子宫内膜癌的手术或放疗。
149.如实施方式101-108中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述癌症是食道癌。
150.如实施方式149所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
151.如实施方式150所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。
152.如实施方式149-151中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法和检查点抑制剂。
153.如实施方式149-152中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：雷莫昔单抗、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、多西他赛、伊立替康、卡培他滨和曲妥珠单抗。
154.如实施方式149-153中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经经历了针对食道癌的手术、放疗或内窥镜粘膜切除术。
155.如实施方式101-108中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述癌症是前列腺癌。
156.如实施方式155所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
157.如实施方式156所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。
158.如实施方式155-157中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。
159.如实施方式155-158中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象经历骨转移。
160.如实施方式155-159中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：雄激素阻断疗法、促黄体激素释放激素激动剂、促黄体激素释放激素拮抗剂、CYP17抑制剂和抗雄激素。
161.如实施方式155-160中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：多西他赛、泼尼松和卡巴他赛。
162.如实施方式155-161中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经经历了针对前列腺癌的手术或放疗。
163.如实施方式101-162中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述癌症是晚期癌症。
164.如实施方式163所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述晚期癌症是3期或4期癌症。
165.如实施方式163或164所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述晚期癌症是转移性癌症。
166.如实施方式101-165中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述癌症是复发性癌症。
167.如实施方式101-166中任一项用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象接受过针对癌症的标准护理疗法的先前治疗并且所述先前治疗失败。
168.如实施方式101-167中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述单甲基奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀E(MMAE)。
169.如实施方式101-168中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。
170.如实施方式101-169中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3。
171.如实施方式101-170中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:7具有至少85％相同性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少85％相同性的氨基酸序列。
172.如实施方式101-171中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
173.如实施方式101-172中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗。
174.如实施方式101-173中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物还包含所述抗TF抗体或其抗原结合片段和所述单甲基澳瑞他汀之间的接头。
175.如实施方式174所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述接头是可切割肽接头。
176.如实施方式175所述用途的抗体-药物偶联物，其中可切割肽接头具有式：-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0002768385480000951
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure BDA0002768385480000952
177.如实施方式174-176中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述接头连接于所述抗TF抗体的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或完全还原而得。
178.如实施方式177所述的抗体-药物偶联物的应用，其中接头连接于单甲基奥瑞他汀E(MMAE)，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure BDA0002768385480000961
其中，p表示1至8的数字，S表示抗TF抗体的巯基残基，并且Ab表示抗TF抗体或其抗原结合片段。
179.如实施方式178所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物群体中p的平均值为约4。
180.如实施方式101-179中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
181.如实施方式101-180中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。
182.如实施方式101-181中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的癌细胞表达TF。
183.如实施方式101-182中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象中的一种或多种治疗效果在给予抗体-药物偶联物后相对于基线得到改善。
184.如实施方式183所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述一种或多种治疗效果选自下组：源自癌症的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应时间、无进展生存期、总生存期和前列腺特异性抗原(PSA)水平。
185.如实施方式155-162中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中相对于获自给予所述抗体-药物偶联物之前的所述对象的血液样品中的PSA水平，所述对象在来自所述对象的血液样品中展现出PSA水平减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
186.如实施方式101-185中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中相对于源自给予所述抗体-药物偶联物之前的癌症的肿瘤的大小，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
187.如实施方式101-186中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述客观反应率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
188.如实施方式101-187中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中在给予所述抗体-药物偶联物后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。
189.如实施方式101-188中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中在给予所述抗体-药物偶联物后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。
190.如实施方式101-189中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中在给予所述抗体-药物偶联物后，对所述抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。
191.如实施方式101-190中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。
192.如实施方式101-190中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象处于发展出一个或多个不良事件的风险中，并且进一步接受其他治疗剂以预防或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。
193.如实施方式191或192所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述一个或多个不良事件是贫血、腹痛、低钾血症、低钠血症、鼻出血、疲劳、恶心、脱发、结膜炎、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、外周神经病或一般身体健康恶化。
194.如实施方式191或192所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。
195.如实施方式191或192所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述一个或多个不良事件是严重的不良事件。
196.如实施方式191或192所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述一个或多个不良事件是结膜炎和/或角膜炎，并且所述其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药和/或类固醇滴眼剂。
197.如实施方式101-196中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物作为单一疗法给予。
198.如实施方式101-197中任一项所述的抗体-药物偶联物的应用，其中所述对象是人。
199.如实施方式101-198中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物在包含所述抗体-药物偶联物和药学上可接受的运载体的药物组合物中。
200.与组织因子(TF)结合的抗体-药物偶联物在制备用于治疗对象中癌症的药物中的用途，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物以约0.9mg/kg-约2.1mg/kg范围内的剂量给予，并且其中所述癌症选自下组：结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌和前列腺癌。
201.如实施方式200所述的用途，其中所述剂量为约2.0mg/kg。
202.如实施方式200所述的用途，其中剂量约2.0mg/kg。
203.如实施方式200-202中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物约每1周、2周、3周或4周给予一次。
204.如实施方式200-203中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物约每3周给予一次。
205.如实施方式200-204中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且对该治疗没有反应，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
206.如实施方式200-204中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在该治疗后复发，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
207.如实施方式200-204中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在治疗期间经历了疾病进展，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
208.如实施方式200-207中任一项所述的用途，其中所述癌症是结直肠癌。
209.如实施方式208所述的用途，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
210.如实施方式209所述的用途，其中所述对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。
211.如实施方式208-210中任一项所述的用途，其中所述结直肠癌是不可手术的。
212.如实施方式208-211中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和贝伐单抗。
213.如实施方式208-212中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：西妥昔单抗、帕尼单抗和检查点抑制剂。
214.如实施方式200-207中任一项所述的用途，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
215.如实施方式214所述的用途，其中所述非小细胞肺癌是鳞状细胞癌。
216.如实施方式214或215所述的用途，其中所述非小细胞肺癌具有优势鳞状组织学。
217.如实施方式216所述的用途，其中大于85％的所述非小细胞肺癌细胞具有鳞状组织学。
218.如实施方式214所述的用途，其中所述非小细胞肺癌是腺癌。
219.如实施方式214-218中任一项所述的用途，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
220.如实施方式219所述的用途，其中所述对象接受过1或2轮在先全身疗法。
221.如实施方式214-220中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法和检查点抑制剂。
222.如实施方式200-207中任一项所述的用途，其中所述癌症是胰腺癌。
223.如实施方式222所述的用途，其中所述胰腺癌是外分泌型胰腺腺癌。
224.如实施方式222或223所述的用途，其中所述胰腺癌具有优势腺癌组织学。
225.如实施方式224所述的用途，其中大于85％的所述胰腺癌具有腺癌组织学。
226.如实施方式222-225中任一项所述的用途，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
227.如实施方式226所述的用途，其中所述对象接受过1轮在先全身疗法。
228.如实施方式222-227中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：吉西他滨和5-氟尿嘧啶。
229.如实施方式222-228中任一项所述的用途，其中所述胰腺癌是不可切除的。
230.如实施方式200-207中任一项所述的用途，其中所述癌症是头颈癌。
231.如实施方式230所述的用途，其中所述头颈癌是鳞状细胞癌。
232.如实施方式230或231所述的用途，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
233.如实施方式232所述的用途，其中所述对象接受过1或2轮在先全身疗法。
234.如实施方式230-233中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法和检查点抑制剂。
235.如实施方式230-234中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经用抗上皮生长因子受体疗法治疗。
236.如实施方式200-207中任一项所述的用途，其中所述癌症是膀胱癌。
237.如实施方式236所述的用途，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
238.如实施方式237所述的用途，其中所述对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。
239.如实施方式236-238中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经用基于铂的疗法治疗。
240.如实施方式236-239中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经经历了针对膀胱癌的手术或放疗。
241.如实施方式200-207中任一项所述的用途，其中所述癌症是子宫内膜癌。
242.如实施方式241所述的用途，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
243.如实施方式242所述的用途，其中所述对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。
244.如实施方式241-243中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法、激素疗法和检查点抑制剂。
245.如实施方式241-244中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经用多柔比星治疗。
246.如实施方式241-245中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经用紫杉醇治疗。
247.如实施方式241-246中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经经历了针对子宫内膜癌的手术或放疗。
248.如实施方式200-207中任一项所述的用途，其中所述癌症是食道癌。
249.如实施方式248所述的用途，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
250.如实施方式249所述的用途，其中所述对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。
251.如实施方式248-250中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法和检查点抑制剂。
252.如实施方式248-251中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：雷莫昔单抗、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、多西他赛、伊立替康、卡培他滨和曲妥珠单抗。
253.如实施方式248-252中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经经历了针对食道癌的手术、放疗或内窥镜粘膜切除术。
254.如实施方式200-207中任一项所述的用途，其中所述癌症是前列腺癌。
255.如实施方式254所述的用途，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
256.如实施方式255所述的用途，其中所述对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。
257.如实施方式254-256中任一项所述的用途，其中所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。
258.如实施方式254-257中任一项所述的用途，其中所述对象经历骨转移。
259.如实施方式254-258中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：雄激素阻断疗法、促黄体激素释放激素激动剂、促黄体激素释放激素拮抗剂、CYP17抑制剂和抗雄激素。
260.如实施方式254-259中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：多西他赛、泼尼松和卡巴他赛。
261.如实施方式254-260中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经经历了针对前列腺癌的手术或放疗。
262.如实施方式200-261中任一项所述的用途，其中所述癌症是晚期癌症。
263.如实施方式262所述的用途，其中所述晚期癌症是3期或4期癌症。
264.如实施方式262或263所述的用途，其中所述晚期癌症是转移性癌症。
265.如实施方式200-264中任一项所述的用途，其中所述癌症是复发性癌症。
266.如实施方式200-265中任一项所述的用途，其中所述对象接受过针对癌症的标准护理疗法的先前治疗并且所述先前治疗失败。
267.如实施方式200-266中任一项所述的用途，其中所述单甲基奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀E(MMAE)。
268.如实施方式200-267中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。
269.如实施方式200-268中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3。
270.如实施方式200-269中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:7具有至少85％相同性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与氨基酸序列SEQID NO:8具有至少85％相同性的氨基酸序列。
271.如实施方式200-270中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
272.如实施方式200-271中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗。
273.如实施方式200-272中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物还包括抗TF抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀之间的接头。
274.如实施方式273所述的用途，其中所述接头是可切割肽接头。
275.如实施方式274所述的用途，其中可切割肽接头具有式：
-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0002768385480001041
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure BDA0002768385480001051
276.如实施方式273-275中任一项所述的用途，其中所述接头连接于所述抗TF抗体的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或完全还原而得。
277.如实施方式273所述的用途，其中所述接头连接于单甲基奥瑞他汀E(MMAE)，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure BDA0002768385480001052
其中，p表示1至8的数字，S表示抗TF抗体的巯基残基，并且Ab表示抗TF抗体或其抗原结合片段。
278.如实施方式277所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物群体中p的平均值为约4。
279.如实施方式200-278中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
280.如实施方式200-279中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。
281.如实施方式200-280中任一项所述的用途，其中至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的癌细胞表达TF。
282.如实施方式200-281中任一项所述的用途，其中所述对象中的一种或多种治疗效果在给予所述抗体-药物偶联物后相对于基线得到改善。
283.如实施方式282所述的用途，其中所述一种或多种治疗效果选自下组：源自癌症的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应时间、无进展生存期、总生存期和前列腺特异性抗原(PSA)水平。
284.如实施方式254-261中任一项所述的用途，其中相对于获自给予所述抗体-药物偶联物之前的所述对象的血液样品中的PSA水平，所述对象在来自所述对象的血液样品中展现出PSA水平减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
285.如实施方式200-284中任一项所述的用途，相对于源自给予所述抗体-药物偶联物之前的癌症的肿瘤的大小，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
286.如实施方式200-285中任一项所述的用途，其中所述客观反应率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
287.如实施方式200-286中任一项所述的用途，其中在给予所述抗体-药物偶联物后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。
288.如实施方式200-287中任一项所述的用途，在给予所述抗体-药物偶联物后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。
289.如实施方式200-288中任一项所述的用途，其中在给予所述抗体-药物偶联物后，对所述抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。
290.如实施方式200-289中任一项所述的用途，其中所述对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。
291.如实施方式200-290中任一项所述的用途，其中所述对象处于发展出一个或多个不良事件的风险，并且进一步接受其他治疗剂以预防或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。
292.如实施方式290或291所述的用途，其中所述一个或多个不良事件是贫血、腹痛、低钾血症、低钠血症、鼻出血、疲劳、恶心、脱发、结膜炎、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、外周神经病或一般身体健康恶化。
293.如实施方式290或291所述的用途，其中所述一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。
294.如实施方式290或291所述的用途，其中所述一个或多个不良事件是严重的不良事件。
295.如实施方式290或291所述的用途，其中所述一个或多个不良事件是结膜炎和/或角膜炎，并且所述其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药和/或类固醇滴眼剂。
296.如实施方式200-295中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物作为单一疗法给予。
297.如实施方式200-296中任一项所述的用途，其中所述对象是人。
298.如实施方式200-297中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物在包含所述抗体-药物偶联物和药学上可接受的运载体的药物组合物中。
实施例
实施例1：选定实体瘤中患有局部晚期或转移性疾病的对象中索土单抗维多汀的 二期研究
替索土单抗维多汀是抗体-药物偶联物，其包含通过蛋白酶可切割的缬氨酸瓜氨酸接头与药物单甲基奥瑞他汀E(MMAE)(尾海兔素10类似物)偶联的靶向TF的人单克隆免疫球蛋白G1(κ亚型)。在多种癌症(包括SCCHN、SCLC、结直肠癌和胰腺癌)中的肿瘤细胞以及肿瘤相关内皮细胞膜的表面上已经观察到高度差异性的TF水平。替索土单抗维多汀选择性靶向TF，以将经临床验证的毒性净负荷递送至肿瘤细胞(图1)。参见Breij EC等CancerRes.2014；74(4):1214-1226和Chu AJ.Int J Inflam.2011；2011:文章ID 367284；doi:10.4061/2011/367284.尾海兔素和奥瑞他汀属于作为微管破坏剂的化疗类型。
该研究评估了2.0mg/kg替索土单抗维多汀在不可手术、先前经过治疗且局部晚期的或转移性的结直肠癌、具有优势鳞状组织学的非小细胞肺癌(鳞状NSCLC)、外分泌型胰腺腺癌、头颈鳞状细胞癌(SCCHN)、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌或前列腺癌患者中的功效、安全性和耐受性。虽然在该研究中二线或三线治疗选择能够用于患者群体，但是反应率低(ORR为15％或更低)且长期生存不佳。一线和后续治疗后其疾病进展的局部晚期或转移性结直肠癌或胰腺癌、鳞状NSCLC、SCCHN、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌或前列腺癌患者对于可以显著改善其预后的疗法存在尚未满足的巨大医疗需求。
方法
这是一项全球性、开放标记、多中心的试验，旨在评估替索土单抗维多汀用于治疗选定实体瘤的安全性、耐受性和活性。适格患者年龄为至少18岁，患有不可手术局部晚期或转移性癌症。基于肿瘤类型将患者招募进入8组之一，包括结直肠癌、仅有鳞状细胞组织学的非小细胞肺癌(鳞状NSCLC)、外分泌型胰腺腺癌、头颈鳞状细胞癌(SCCHN)、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌和前列腺癌。
所有适格患者中，替索土单抗维多汀以2.0mg/kg的剂量给予，以30分钟的IV输注，于各21天周期的第1天(Q3W)。对于体重超过100kg的患者，每次输注的剂量上限为200mg。个体的剂量可基于与治疗相关的不良事件调整。前6个月每6周评估一次反应，后6个月每12周评估一次反应，之后每6个月评估一次反应。研究人员使用RECIST v1.1对主要和次要终点以及进展的反应进行评分。首次记录反应后4-6周，通过重复检查确认客观反应。
试验招募患者的纳入标准和排除标准示于表1。
表1.纳入和排除标准的列表
Figure BDA0002768385480001091
Figure BDA0002768385480001101
Figure BDA0002768385480001111
Figure BDA0002768385480001121
Figure BDA0002768385480001131
Figure BDA0002768385480001141
Figure BDA0002768385480001151
将含有40mg替索土单抗维多汀的冻干小瓶保存在2℃-8℃的冰箱中。将替索土单抗维多汀在4ml水中重建，得到包含10mg/mL的替索土单抗维多汀的重建溶液。根据为患者接受2.0mg/kg替索土单抗维多汀而计算的剂量将重建的替索土单抗维多汀稀释到0.9％NaCl 100mL输注袋中。静脉内输注在替索土单抗维多汀小瓶重建完毕后24小时内完成。使用0.2μm串联过滤器进行静脉内输注。给予来自制备的输注袋中的全部100mL体积。不提供死体积。对于不耐受方案指定剂量方案的患者，允许降低剂量，以使患者能够继续用替索土单抗维多汀治疗(表2)。
表2.剂量调整方案
替索土单抗维多汀的先前剂量 替索土单抗维多汀的降低剂量
·2.0mg/kg(200mg最大总剂量) ·1.3mg/kg(130mg最大剂量)
·1.3mg/kg(130mg最大剂量) ·0.9mg/kg(90mg最大剂量)
·0.9mg/kg(90mg最大剂量) ·0.9mg/kg*(90mg最大剂量)
*如果已经用0.9mg/kg替索土单抗维多汀治疗患者，那么不进一步减少替索土单抗维多汀的剂量。
目标和终点在表3中描述。确认的客观反应率(ORR)定义为由研究人员根据RECISTv1.1评估实现确认的CR或PR的患者比例。使用Clopper-Pearson法计算各组确认的ORR以及其准确的双侧95％CI。
确认及未确认的ORR定义为由研究人员根据RECIST v1.1评估实现CR或PR的患者比例。这些患者包括具有确认反应的患者以及其反应未确认或尚未评估确认的患者。DCR定义为这样的患者比例：所述患者由研究人员根据RECIST v1.1评估实现了CR或RR，或者在研究治疗开始后在12周的最小间隔时至少有一次满足SD标准。估算各组确认和未确认的ORR以及DCR，并使用Clopper-Pearson方法计算95％CI。
DOR定义为从客观反应(随后确认的CR或PR)首次记录到PD或任何原因所致死亡(视何者先发生)首次记录的时间。TTR定义为从研究治疗开始到客观反应(随后确认的CR或PR)首次记录的时间。PFS定义为从研究治疗开始到PD或任何原因所致死亡(视何者先发生)首次记录的时间。OS定义为从研究治疗开始至任何原因所致死亡日期的时间。在不存在死亡的情况下，存活时间将在患者已知存活的最后日期(即最后联络日期)审查。使用Kaplan-Meier方法估算各组的DOR、TTR、PFS和OS，并计算中位数和相关95％CI。酌情提供Kaplan-Meier图。总结3个月和6个月的PFS率以及6个月和12个月的OS率。另外，总结实现客观反应的患者的TTR。
表3.目标和终点
Figure BDA0002768385480001171
患者继续接受替索土单抗维多汀治疗直到疾病进展、不可接受的毒性、研究人员决定、撤回同意、开始后续抗肿瘤治疗、资助者研究终止、怀孕或死亡(视何者先发生)。随访患者进行反应评估直到疾病进展、后续肿瘤疗法、资助者研究终点或死亡(视何者先发生)。治疗停止后，随访所有患者的后续癌症疗法和生存期。
特别关注的不良事件包括眼部不良事件、输液相关反应、出血增多、出血、肝酶升高、粘膜炎、中性粒细胞减少和外周神经病变。为了预防眼部AE，遵循以下眼部用药前指南：(1)输液前给予局部眼部血管收缩剂(酒石酸溴莫尼定0.2％滴眼剂或类似物，即将开始输注前向各眼滴3滴；否则根据产品处方信息使用)。如果患者因为不良反应而不能耐受眼部血管收缩剂，可以在研究人员的判定以及与资助者的医学监察员的讨论后停止使用这些药物的继续治疗。(2)输注期间使用基于冰箱的眼部冷却垫，例如THERA
Figure BDA0002768385480001181
眼罩或类似物。根据眼部冷却垫随附的说明书在即将输注前使用。(3)在各治疗周期的前3天期间(即，第一滴在开始输注前给予；之后持续治疗72小时)，施用类固醇滴眼液(地塞米松0.1％滴眼液或等同物)。应当以每只眼睛1滴给予类固醇滴眼液，一日三次，持续3天，或根据产品处方信息使用。(4)在试验的整个治疗期间(即，从第一剂研究药物直到最后一剂研究药物后30天)，使用不含防腐剂的润滑滴眼液。润滑滴眼液应当根据产品处方信息给予。(5)建议在从第一剂直到最后一剂研究药物后30天用替索土单抗维多汀治疗时不要佩戴隐形眼镜。
替索土单抗维多汀可能会导致输液相关反应，包括严重的超敏反应或过敏反应。迹象和症状通常会在药物输注期间或稍后出现。如果在首次输注替索土单抗维多汀期间或之后或者在后续治疗周期中观察到任何临床显著IRR，所有后续输注中应当在替索土单抗维多汀给药结束后观察患者2小时。在输注过程中的所有时间，必须确保根据机构标准立即紧急处理过敏反应。为了治疗可能的过敏反应，例如，必须始终提供1:1000稀释的肾上腺素和地塞米松10mg或等同物，以及用于辅助通气的设备。
实施例2：细胞系衍生和患者衍生的非小细胞肺癌异种移植小鼠模型中替索土单 抗维多汀的抗肿瘤活性
在非小细胞肺癌(NSCLC)的异种移植小鼠模型(鳞状细胞癌(SCC)或腺癌(AC)亚型)中测试替索土单抗维多汀的体内抗肿瘤功效。
通过在第0天用包含500万细胞的200μL肿瘤细胞悬液皮下注射雌性免疫缺陷型SCID雌鼠肋部诱导NCI-H441(肺乳头状腺癌，ATCC目录号HTB-174)细胞系衍生的异种移植(CDX)模型。使用数字卡尺每周至少测量两次肿瘤体积。肿瘤体积(mm3)如下计算：肿瘤体积＝0.52x(长)x(宽)2。在第27天通过腹腔注射一次不同剂量(0.5、1.5或4.5mg/kg)的替索土单抗维多汀治疗小鼠，以评估替索土单抗维多汀的剂量依赖性抗肿瘤功效。在对照组中，用4mg/kg同种型对照抗体IgG1-b12或用0.5、1.5或4.5mg/kg同种型ADC对照IgG1-b12-vcMMAE处理小鼠。
如图2A所示，相较于NCI-H441 CDX模型中的其他治疗组，用4.5mg/kg替索土单抗维多汀进行治疗显示出优异的功效。相较于用相应剂量的IgG1-b12-vcMMAE进行治疗，用1.5mg/kg并且特别是用4.5mg/kg替索土单抗维多汀进行治疗在第47天显著抑制肿瘤进展(图2B)。
还产生了NSCLC的患者衍生的异种移植(PDX)小鼠模型。由供体小鼠移出患者衍生的肿瘤碎片并切成4-5mm碎片。在异氟烷麻醉下将碎片皮下植入裸鼠肋部以使肿瘤生长。当肿瘤体积为80-200mm3时(即，第0天)，将小鼠随机分为不同的组。在第0天和第7天，小鼠分别接受4mg/kg的替索土单抗维多汀、IgG1-b12对照或IgG1-b12-vcMMAE对照的静脉内给药。通过每3-4天测量肿瘤体积来计算肿瘤生长。在NSCLC模型LXFE 690(SCC亚型)、LXFE 772(SCC亚型)、LXFA 289(AC亚型)、LXFA 1041(AC亚型)、LXFA 1674(AC亚型)和LUO 395(SCC亚型)中评估替索土单抗维多汀的功效。
图3显示了鳞状细胞肺癌模型LXFE 690中替索土单抗维多汀的示例性功效结果。在该模型中，观察到两剂4mg/kg的替索土单抗维多汀具有强烈且显著的抗肿瘤作用。替索土单抗维多汀也在LXFE 772、LXFA 289、LXFA 1041、LXFA 1674和LUO 395NSCLC异种移植模型中显示出了抗肿瘤活性。
实施例3：细胞系衍生和患者衍生的胰腺癌异种移植小鼠模型中替索土单抗维多 汀的抗肿瘤活性
在胰腺癌的异种移植小鼠模型中测试替索土单抗维多汀的体内抗肿瘤功效。
通过在第0天用包含2x106细胞的200μL肿瘤细胞悬液皮下注射SCID小鼠肋部来诱导使用HPAF-II细胞(胰腺癌，ATCC，目录号CRL-1997)的CDX模型。在第10、13、17和20天，小鼠接受剂量为0.3mg/kg或1mg/kg的替索土单抗维多汀或3mg/kg的IgG1-b12对照的腹膜内给药。
如图4所示，在HPAF-II CDX模型中，相较于经IgG1-b12治疗的对照，用0.3mg/kg替索土单抗维多汀进行治疗导致部分反应。用1.0mg/kg替索土单抗维多汀治疗进行治疗导致完全肿瘤消退。
还产生了胰腺癌的PDX模型，并且在PAXF 1657和PA5415 PDX模型中证明了替索土单抗维多汀的抗肿瘤功效。在各个模型中，当肿瘤体积为80-200mm3时(在实验中标记为第0天)，将小鼠随机分为不同的组。在第0天和第7天，小鼠分别接受4mg/kg的替索土单抗维多汀、IgG1-b12对照或IgG1-b12-vcMMAE对照的静脉内给药。图5显示了PAXF 1657模型中替索土单抗维多汀在的示例性功效结果。
实施例4：细胞系衍生的头颈癌异种移植小鼠模型中替索土单抗维多汀的抗肿瘤 活性
在头颈癌的异种移植小鼠模型中测试替索土单抗维多汀的体内抗肿瘤功效。
使用头颈鳞状细胞癌(SCCHN)细胞系FaDu(ATCC目录号HTB-43)、VU-SCC-040和VU-SCC-OE(Hermsen等(1996)Genes Chromosomes.Cancer 15:1-9)产生SCCHN的CDX小鼠模型。FaDu和VU-SCC-040细胞系和异种移植肿瘤都具有丰富的TF表达。相比之下，VU-SCC-OE细胞系和异种移植肿瘤有显著较少但也可检测水平的TF表达。
将来自这些SCCHN细胞系的细胞以大约2x 106个细胞/各肋部皮下注射到裸鼠的两肋。当肿瘤达到100mm3的平均大小(范围为40-180mm3；第0天)时，开始用替索土单抗维多汀腹膜内治疗小鼠。小鼠接受每周三次使用2mg/kg或4mg/kg替索土单抗维多汀的治疗(即，在第0、7和14天)或使用磷酸盐缓冲液(PBS)或4mg/kg IgG1-b12-vcMMAE的对照治疗。当两肋部肿瘤之一中的肿瘤体积达到初始肿瘤体积5倍和/或显示出肿瘤溃疡、体重损失≥20％或垂死表象时处死小鼠。肿瘤体积用数字卡尺测量(V＝(L×W x H)×0.5，其中V＝体积,L＝长,W＝宽,H＝高)，并计算每只小鼠的平均肿瘤体积。将初始肿瘤体积小于40mm3的肿瘤排除分析。
替索土单抗维多汀在所有3个SCCHN CDX模型中具有抗肿瘤功效，范围从抑制肿瘤生长到完全肿瘤消退。图6显示了FaDu CDX模型中替索土单抗维多汀治疗的功效。在来自对照组经PBS或IgG1-b12-vcMMAE治疗的小鼠中，肿瘤生长迅速并且大多数小鼠必须在第7天处死。在用2mg/kg替索土单抗维多汀治疗的小鼠中，肿瘤生长被显著抑制并在3剂后观察到肿瘤消退。然而，到第30天，肿瘤开始重新生长。在用4mg/kg替索土单抗维多汀治疗的小鼠中，在第一剂后观察到显著的肿瘤消退。此外，到第30天，在所有小鼠中观察到完全肿瘤消退，并且直到实验终点(即，第76天)无肿瘤复发。
实施例5：膀胱癌患者衍生的异种移植模型中替索土单抗维多汀的抗肿瘤活性
在BXF1036患者衍生的膀胱癌异种移植小鼠模型中测试替索土单抗维多汀的体内抗肿瘤功效。该模型在Oncotest股份有限公司(Oncotest GmbH)(德国)进行。
由供体小鼠移出肿瘤碎片，切成4-5mm的碎片并在异氟烷麻醉下皮下移植到无胸腺裸(NMRI nu/nu)鼠肋部。当肿瘤体积为50-250mm3时，将小鼠随机分组并用单个剂量为0.5、1、2或4mg/kg的稀释于PBS的替索土单抗维多汀、同种型对照ADC IgG1-b12-MMAE(4mg/kg)或未偶联的同种型对照抗体IgG1-b12(4mg/kg)静脉内处理。将随机分组和治疗的日期指定为第0天。每3-4天通过使用卡尺的二维测量来评估肿瘤生长。根据下述公式计算肿瘤体积：肿瘤体积(mm3)＝0.5*(a*b2)，其中“a”表示肿瘤最大直径，而“b”表示肿瘤垂直直径。
替索土单抗维多汀在所有治疗剂量下在BXF 1036膀胱癌异种移植模型中诱导抗肿瘤活性，然而同种型对照ADC(IgG1-b12-MMAE)并不抑制肿瘤生长(图7和图8)。
实施例6：食道癌PDX模型中替索土单抗维多汀的抗肿瘤活性
在衍生自人食道癌肿瘤样品的食道癌PDX模型(ES0195)中测试替索土单抗维多汀的体内抗肿瘤功效。该研究在Crown Bio公司(中国)进行。
由供体小鼠移出肿瘤碎片，切成碎片(直径为2-3mm)并皮下植入BalB/c裸鼠肋部。当肿瘤平均体积为143mm3时，根据小鼠的肿瘤大小，将其随机分到处理组中(每组8只小鼠)。在同一天，用4mg/kg稀释于PBS的替索土单抗维多汀、同种型对照ADC IgG1-b12-MMAE或未偶联的同种型对照抗体IgG1-b12静脉内处理小鼠。将随机分组和初次治疗的日期指定为为第0天。在第7天给予第二治疗。
每3-4天通过使用卡尺的二维测量来评估肿瘤生长。根据下述公式计算肿瘤体积：肿瘤体积(mm3)＝0.5*(a*b2)，其中“a”表示肿瘤最大直径，“b”表示肿瘤垂直直径。
替索土单抗维多汀在ES0195食道癌异种移植模型中诱导高效抗肿瘤活性，然而同种型对照ADC(IgG1-b12-MMAE)并不抑制肿瘤生长(图9)。
实施例7：胰腺癌患者衍生的异种移植模型中替索土单抗维多汀的抗肿瘤活性
在两个不同的胰腺癌患者衍生的异种移植模型中(最初衍生自人胰腺癌肿瘤样品)测试替索土单抗维多汀的体内抗肿瘤功效。
使用PAXF 1657胰腺癌患者衍生的异种移植模型的该研究在Oncotest股份有限公司(德国)进行。由供体小鼠移出肿瘤碎片，切成4-5mm的碎片并在异氟烷麻醉下皮下植入无胸腺裸(NMRI nu/nu)鼠肋部。当肿瘤体积为100-200mm3时，将小鼠随机分组，各组为具有相同肿瘤大小分布的8只小鼠，并用4mg/kg稀释于PBS中的替索土单抗维多汀、同种型对照ADCIgG1-b12-MMAE或未偶联的同种型对照抗体IgG1-b12静脉内处理。将随机分组和初次治疗的日期指定为为第0天。在第7天给予第二治疗。每3-4天通过使用卡尺的二维测量来评估肿瘤生长。根据下述公式计算肿瘤体积：肿瘤体积(mm3)＝0.5*(a*b2)，其中“a”表示肿瘤最大直径，“b”表示肿瘤垂直直径。
替索土单抗维多汀在PAXF 1657胰腺癌异种移植模型中诱导高效抗肿瘤活性(图10)。
使用PA5415胰腺癌患者源异种移植模型的该研究在Crown Bio公司(圣地亚哥，美国)进行。将患者衍生的肿瘤细胞悬液(PA5415)解冻，用PBS洗涤并以74,000活细胞/100μl的浓度重悬于冷PBS中。将细胞悬液与等体积
Figure BDA0002768385480001231
胞外基质(ECM)混合并置于冰上。在异氟烷麻醉下用200μl的细胞悬液ECM皮下注射雌性非肥胖型糖尿病严重联合免疫缺陷(NOD-SCID)小鼠(第-37天)。根据下述公式计算肿瘤体积：肿瘤体积(mm3)＝0.5*(a*b2)，其中“a”表示肿瘤最大直径，“b”表示肿瘤最短直径。当平均肿瘤大小为215mm3时，将小鼠随机分组，各组为具有类似肿瘤大小分布的8只小鼠。在同一天，用稀释于PBS中的替索土单抗维多汀(0.5、1或2mg/kg)、同种型对照ADC IgG1-b12-MMAE(2mg/kg)或未偶联的同种型对照抗体IgG1-b12(2mg/kg)静脉内处理小鼠。将随机分组和初次治疗的日期指定为为第0天。在第7天给予第二治疗。每3-4天评估肿瘤生长。
在2mg/kg剂量下，替索土单抗维多汀在PA5415胰腺癌异种移植模型中诱导肿瘤生长抑制(图11)。此外，替索土单抗维多汀延长无肿瘤存活期(使用肿瘤大小500mm3作为肿瘤进展临界值；图12)。
实施例8：结直肠癌PDX小鼠模型中替索土单抗维多汀的抗肿瘤活性
在本文中评估替索土单抗维多汀治疗结直肠癌的潜力。
在“小鼠临床试验”(mouse clinical trial，MCT)中NOD-SCID小鼠的各组结直肠癌(CRC)患者衍生的异种移植(PDX)模型中评估替索土单抗维多汀的体内抗肿瘤作用。在该MCT中，各治疗组使用一只小鼠筛选大量PDX模型(n＝33)的TV灵敏度。异种移植物衍生自来自癌症患者的冷冻肿瘤细胞。在将100μl PDX肿瘤细胞悬液皮下注射到小鼠后肋后建立和表征PDX模型。通过每周两次卡尺测量确定肿瘤大，并将肿瘤体积计算为0.5x长度x宽度2。当肿瘤达到150-250mm3的体积时，按PDX模型随机分为2组：经替索土单抗维多汀处理的组或PBS对照组(各组1只小鼠，n＝1)。通过静脉内注射给予小鼠下述治疗：1)仅替索土单抗维多汀，剂量水平为2mg/kg(剂量体积10ml/kg)，每周一次持续两周(QWx2)；2)PBS对照(剂量体积10ml/kg)，每周一次持续两周(QWx2)。
通过将经替索土单抗维多汀治疗的小鼠肿瘤体积的变化(ΔT＝经治疗小鼠分析的最后一天的肿瘤体积–经治疗小鼠第0天的肿瘤体积)与经PBS处理的对照小鼠肿瘤体积的变化(ΔC＝对照小鼠分析的最后一天的肿瘤体积–对照小鼠第0天的肿瘤体积)进行比较来评估替索土单抗维多汀治疗的反应。相对肿瘤生长按如下定义：
相对肿瘤生长＝ΔT/ΔC*100
当可以合理假设暴露时，评估第7天和第25天之间的反应。如果对照肿瘤没有比第0天肿瘤体积至少增加一倍，则模型被排除在最终分析之外。应答模型(R)定义为显示ΔT/ΔC<10％(肿瘤停滞或肿瘤消退)的模型，而无应答模型定义为ΔT/ΔC>70％。将无法分类为应答或不应答(10％<ΔT/ΔC<70％)的模型分类为中间模型。
如图13和图14所示，替索土单抗维多汀在5/33的PDX模型中诱导高效抗肿瘤活性(肿瘤停滞或肿瘤消退)，而在16/33的模型中无应答。12/33的PDX模型被分类为中间模型。图15显示了分类为应答、不应答或中间的PDX模型中的平均TF mRNA表达水平。相较于不应答组的PDX模型，应答组中PDX模型中观察到的TF mRNA量存在显著差异(p＝0.0002)。应答组的PDX模型和中间组的PDX模型之间未观察到TF mRNA表达差异(p＝0.0654)。
序列表
<110> 展马博联合股份有限公司（Genmab A/S）
<120> 抗组织因子抗体-药物偶联物及其在癌症治疗中的应用
<130> 76168-20007.40
<140> 未分配
<141> 同时附上
<150> US 62/639,891
<151> 2018-03-07
<150> US 62/736,343
<151> 2018-09-25
<160> 16
<170> FastSEQ的Windows版本4.0
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<213> 人工序列
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1
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Arg
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
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Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
1 5 10 15
Ser
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Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
1 5 10 15
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
35
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
20 25
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<223> 合成的构建体
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1 5 10 15
Tyr
<210> 15
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<213> 人工序列
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<223> 合成的构建体
<400> 15
Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
1 5 10 15
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
20 25 30
Thr Tyr Tyr Cys
35
<210> 16
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 16
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1 5 10

Claims (102)

1.一种治疗对象中癌症的方法，所述方法包括给予所述对象与组织因子(TF)结合的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物以约1.5mg/kg-约2.1mg/kg范围内的剂量给予，并且其中所述癌症选自下组：结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌和前列腺癌。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述剂量为约2.0mg/kg。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述剂量为2.0mg/kg。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物约每1周、2周、3周或4周给予一次。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物约每3周给予一次。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且对所述治疗没有反应，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
7.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在所述治疗后复发，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
8.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在治疗期间经历了疾病进展，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是结直肠癌。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。
12.如权利要求9-11中任一项所述的方法，其中所述结直肠癌是不可手术的。
13.如权利要求9-12中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和贝伐单抗。
14.如权利要求9-13中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：西妥昔单抗、帕尼单抗和检查点抑制剂。
15.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述非小细胞肺癌是鳞状细胞癌。
17.如权利要求15或16所述的方法，其中所述非小细胞肺癌具有优势鳞状组织学。
18.如权利要求17所述的方法，其中大于85％的所述非小细胞肺癌细胞具有鳞状组织学。
19.如实施方式15所述的方法，其中所述非小细胞肺癌是腺癌。
20.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述对象接受过1或2轮在先全身疗法。
22.如权利要求15-21中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法和检查点抑制剂。
23.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述胰腺癌是外分泌型胰腺腺癌。
25.如权利要求23或24所述的方法，其中所述胰腺癌具有优势腺癌组织学。
26.如权利要求25所述的方法，其中大于85％的所述胰腺癌细胞具有腺癌组织学。
27.如权利要求23-26中任一项所述的方法，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述对象接受过1轮在先全身疗法。
29.如权利要求23-28中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：吉西他滨和5-氟尿嘧啶。
30.如权利要求23-29中任一项所述的方法，其中所述胰腺癌是不可切除的。
31.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是头颈癌。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述头颈癌是鳞状细胞癌。
33.如权利要求31或32所述的方法，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述对象接受过1或2轮在先全身疗法。
35.如权利要求31-34中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法和检查点抑制剂。
36.如权利要求31-35中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用抗上皮生长因子受体疗法治疗。
37.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。
40.如权利要求37-39中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用基于铂的疗法治疗。
41.如权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经经历了针对膀胱癌的手术或放疗。
42.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是子宫内膜癌。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。
45.如权利要求42-44中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法、激素疗法和检查点抑制剂。
46.如权利要求42-45中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用多柔比星治疗。
47.如权利要求42-46中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用紫杉醇治疗。
48.如权利要求42-47中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经经历了针对子宫内膜癌的手术或放疗。
49.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是食道癌。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。
52.如权利要求49-51中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：基于铂的疗法和检查点抑制剂。
53.如权利要求49-52中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：雷莫昔单抗、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、多西他赛、伊立替康、卡培他滨和曲妥珠单抗。
54.如权利要求49-53中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经经历了针对食道癌的手术、放疗或内窥镜粘膜切除术。
55.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述对象接受过在先全身疗法并且在所述全身疗法时或之后经历疾病进展。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述对象接受过1、2或3轮在先全身疗法。
58.如权利要求55-57中任一项所述的方法，其中所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌。
59.如权利要求55-58中任一项所述的方法，其中所述对象经历骨转移。
60.如权利要求55-59中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：雄激素阻断疗法、促黄体激素释放激素激动剂、促黄体激素释放激素拮抗剂、CYP17抑制剂和抗雄激素。
61.如权利要求55-60中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用选自下组的一种或多种试剂治疗：多西他赛、泼尼松和卡巴他赛。
62.如权利要求55-61中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经经历了针对前列腺癌的手术或放疗。
63.如权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述癌症是晚期癌症。
64.如权利要求63所述的方法，所述晚期癌症是3期或4期癌症。
65.如权利要求63或64所述的方法，其中，所述晚期癌症是转移性癌症。
66.如权利要求1-65中任一项所述的方法，其中所述癌症是复发性癌症。
67.如权利要求1-66中任一项所述的方法，其中所述对象接受过针对癌症的标准护理疗法的先前治疗并且所述先前治疗失败。
68.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其中所述单甲基奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀E(MMAE)。
69.如权利要求1-68中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。
70.如权利要求1-69中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3。
71.如权利要求1-70中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与氨基酸序列SEQ IDNO:7具有至少85％相同性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少85％相同性的氨基酸序列。
72.如权利要求1-71中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
73.如权利要求1-72中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗。
74.如权利要求1-73中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物还包括抗TF抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀之间的接头。
75.如权利要求74所述的方法，其中所述接头是可切割肽接头。
76.如权利要求75所述的方法，其中可切割肽接头具有式：
-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure FDA0002768385470000081
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure FDA0002768385470000091
77.如权利要求74-76中任一项所述的方法，其中所述接头连接于所述抗TF抗体的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或完全还原而得。
78.如权利要求77所述的方法，其中所述接头连接于单甲基奥瑞他汀E(MMAE)，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure FDA0002768385470000092
其中，p表示1至8的数字，S表示抗TF抗体的巯基残基，并且Ab表示抗TF抗体或其抗原结合片段。
79.如权利要求78所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物群体中p的平均值为约4。
80.如权利要求1-79中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
81.如权利要求1-80中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。
82.如权利要求1-81中任一项所述的方法，其中至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的癌细胞表达TF。
83.如权利要求1-82中任一项所述的方法，其中所述对象中的一种或多种治疗效果在给予所述抗体-药物偶联物后相对于基线得到改善。
84.如权利要求83所述的方法，其中所述一种或多种治疗效果选自下组：源自癌症的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应时间、无进展生存期、总生存期和前列腺特异性抗原(PSA)水平。
85.如权利要求55-62中任一项所述的方法，其中相对于获自给予所述抗体-药物偶联物之前的所述对象的血液样品中的PSA水平，所述对象在来自所述对象的血液样品中展现出PSA水平减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
86.如实施方式1-85中任一项所述的方法，相对于源自给予所述抗体-药物偶联物之前的癌症的肿瘤的大小，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
87.如权利要求1-86中任一项所述的方法，其中所述客观反应率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
88.如权利要求1-87中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体-药物偶联物后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。
89.如权利要求1-88中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体-药物偶联物后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。
90.如权利要求1-89中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体-药物偶联物后，对所述抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。
91.如权利要求1-90中任一项所述的方法，其中，所述对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。
92.如权利要求1-90中任一项所述的方法，其中，所述对象处于发展出一个或多个不良事件的风险中，并且进一步接受其他治疗剂以预防或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。
93.如权利要求91或92所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是贫血、腹痛、低钾血症、低钠血症、鼻出血、疲劳、恶心、脱发、结膜炎、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、外周神经病或一般身体健康恶化。
94.如权利要求91或92所述的方法，其中，所述一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。
95.如权利要求91或92所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是严重的不良事件。
96.如权利要求91或92所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是结膜炎和/或角膜炎，并且所述其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药和/或类固醇滴眼剂。
97.如权利要求1-96中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物作为单一疗法给予。
98.如权利要求1-97中任一项所述的方法，其中，所述对象是人。
99.如权利要求1-98中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物在包含所述抗体-药物偶联物和药学上可接受的运载体的药物组合物中。
100.一种试剂盒，其包括：
(a)范围为约0.9mg/kg-约2.1mg/kg与组织因子(TF)结合的抗体-药物偶联物的剂量，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段；和
(b)根据权利要求1-99中任一项所述的方法使用所述抗体药物偶联物的说明书。
101.与组织因子(TF)结合的抗体-药物偶联物在制备用于权利要求1-99中任一项所述的方法的药物中的用途，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
102.与TF结合的抗体-药物偶联物，用于权利要求1-99中任一项所述的方法，所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
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