CN113260385A - 抗vegf抗体和抗组织因子抗体-药物偶联物组合治疗癌症的方法 - Google Patents

抗vegf抗体和抗组织因子抗体-药物偶联物组合治疗癌症的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了抗VEGF抗体(例如，贝伐单抗)和结合组织因子(TF)的抗体‑药物偶联物(例如，替索土单抗维多汀)的组合以及它们在治疗癌症如宫颈癌的方法中的用途。本发明还提供了组合物和试剂盒，其包含抗VEGF抗体(例如，贝伐单抗)和结合TF的抗体‑药物偶联物(例如，替索土单抗维多汀)，用于治疗癌症，如宫颈癌。

Description

抗VEGF抗体和抗组织因子抗体-药物偶联物组合治疗癌症的 方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年10月30提交的美国临时申请第62/752,904号的优先权，其内容通过引用全文纳入本文。
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技术领域
本发明涉及利用抗VEGF抗体和抗组织因子(抗TF)抗体-药物偶联物组合治疗癌症诸如宫颈癌的方法。
背景技术
组织因子(TF)，也称为促凝血酶原激酶、因子III或CD142，是存在于内皮下组织、血小板和白细胞中的一种蛋白质，是从酶原凝血酶原开始形成凝血酶所必需的。凝血酶的形成最终导致血液凝结。TF使细胞能够启动凝血级联反应，并且其起到凝血因子VII(FVII)(一种丝氨酸蛋白酶)的高亲和力受体的作用。所得的复合物提供催化事件，该催化事件负责通过特定的有限蛋白水解作用来启动凝血蛋白酶级联反应。与这些蛋白酶级联反应的作为无功能的前体进行循环的其他辅助因子不同，TF是一种高效的引发剂，当在细胞表面表达时，它是完全功能性的。
TF是丝氨酸蛋白酶因子VIIa(FVIIa)的细胞表面受体。FVIIa与TF的结合开始细胞内的信号传导过程，所述信号传导功能在血管生成中起作用。血管生成是生长和发育以及伤口愈合中的正常过程，但它也是肿瘤从休眠状态转变为恶性状态的基本步骤。当癌细胞获得产生参与血管生成的蛋白质(即血管生成生长因子)的能力时，这些蛋白质被肿瘤释放到附近组织中，从而刺激新血管从现有的健康血管向着肿瘤萌发并进入肿瘤中。一旦新血管进入肿瘤，肿瘤就能迅速扩大其大小并侵入局部组织和器官。通过新血管，癌细胞可以进一步逃逸到循环系统中并在其他器官中滞留而形成新的肿瘤，也称为转移瘤。
在包括宫颈癌在内的多种类型的癌症中观察到TF的表达，并且与更具侵略性的疾病相关。此外，人TF也以可溶的可变剪接形式asHTF存在。最近发现asHTF促进肿瘤生长(Hobbs等,2007,Thrombosis Res.
120(2):S13-S21)。
血管生成抑制剂已成为治疗多种癌症患者的有效靶向疗法。贝伐单抗(Bevacizumab)是抗血管内皮生长因子的中和性抗体，已被批准以多种剂量和疗程单独或联合应用于多种肿瘤类型。贝伐单抗在重度预处理的复发性宫颈癌中表现出适度的单药活性。在每21天用贝伐单抗15mg/kg治疗的49名患者中观察到的疗效包括ORR为10.9％，中位缓解期为6.21个月，中位PFS为3.4个月。向顺铂/紫杉醇或紫杉醇/拓扑替康中添加贝伐单抗15mg/kg 1Q3W可显著提高总生存期，这使得这些方案成为1L复发性或转移性宫颈癌患者的标准治疗方案。
宫颈癌在世界范围内构成了严重的医学问题，估计每年有超过500,000例新病例和250,000例死亡。参见Tewari等,2014,N Engl J Med.,370:734-743。在欧盟，每年产生约34,000例宫颈癌新病例和13,000例死亡。参见Hillemanns等,2016,Oncol.Res.Treat.39:501-506。宫颈癌的主要类型是鳞状细胞癌和腺癌。16型和18型人乳头瘤病毒(HPV)的长期感染导致大多数的宫颈癌病例。宫颈癌一线疗法的标准是基于铂的疗法加上基于紫杉烷的疗法。贝伐单抗(Bevacizumab)是一种抗VEGF抗体，其经美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准与化疗联合用于治疗宫颈癌，并在临床试验中改善了总生存期。晚期宫颈癌的一线(1L)治疗包含贝伐单抗联合紫杉醇加上铂(例如，顺铂或卡铂)或紫杉醇加上托泊替康(topotecan)。尽管客观缓解率(ORR)为48％，中位总生存期(OS)约为18个月，但不幸的是，几乎所有患者在接受该1L治疗后都复发了。参见Tewari等,2014,N Engl J Med.,370:734-743。对于二线(2L)治疗，没有获得批准的治疗方法，并且患者通常采用单药剂治疗方式，包括但不限于：培美曲塞、托泊替康、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、长春瑞滨、以及在某些情况下使用的贝伐单抗。对单药剂治疗的元分析(meta-analysis)显示，只有10.9％的中度缓解率(即552名患者中有60名反应者)，中位总生存期(OS)约为7个月。IV期宫颈癌的五年相对生存率仅为15％，这表明高度需要针对宫颈癌的改良型疗法。
对于癌症治疗，特别是对于宫颈癌治疗，仍然需要具有可接受安全性概况和高功效的联合疗法。通过提供利用抗VEGF抗体(如贝伐单抗)和抗组织因子(抗TF)抗体-药物偶联物(例如替索土单抗维多汀)组合治疗癌症诸如宫颈癌的方法，本发明满足了这样的需求。
本文引用的所有参考文献，包括专利申请、专利出版物和科技文献，均通过引用整体并入本文，就好像每个单独的参考文献均已明确地和单独地指出通过引用并入。
发明内容
本文提供了一种治疗对象中宫颈癌的方法，所述方法包括向所述对象给予抗VEGF抗体或其抗原结合片段和结合组织因子(TF)的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物以约0.65mg/kg-约2.1mg/kg范围内的剂量给予。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物以约0.65mg/kg的剂量给予。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物以0.65mg/kg的剂量给予。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物以约0.9mg/kg的剂量给予。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物以0.9mg/kg的剂量给予。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物以约1.3mg/kg的剂量给予。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物以1.3mg/kg的剂量给予。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物以约2.0mg/kg的剂量给予。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量给予。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物约每3周给予一次。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物每3周给予一次。在本文所述的任何实施方式中的一些中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约5mg/kg-约20mg/kg范围内的剂量给予。在本文所述的任何实施方式中的一些中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约7.5mg/kg的剂量给予。在本文所述的任何实施方式中的一些中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段以7.5mg/kg的剂量给予。在本文所述的任何实施方式中的一些中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约15mg/kg的剂量给予。在本文所述的任何实施方式中的一些中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段以15mg/kg的剂量给予。在本文所述的任何实施方式中的一些中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段约每3周一次给予。在本文所述的任何实施方式中的一些中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段每3周一次给予。在本文所述的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物在给予所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后至少30分钟给予。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且对该治疗没有反应，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在该治疗后复发，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。在本文的任何实施方式的一些中，对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在该治疗期间经历了疾病进展，其中所述一种或多种治疗剂不是抗体-药物偶联物。在本文所述的任何实施方式中的一些中，一种或多种治疗剂选自下组：化疗剂、贝伐单抗、顺铂、卡铂、紫杉醇、托泊替康、贝伐单抗和紫杉醇的组合、贝伐单抗和顺铂的组合、贝伐单抗和卡铂的组合、紫杉醇和托泊替康的组合、贝伐单抗和托泊替康的组合、贝伐单抗和顺铂和紫杉醇的组合、贝伐单抗和卡铂和紫杉醇的组合、和贝伐单抗和紫杉醇和托泊替康的组合。在本文的任何实施方式的一些中，对象不是治愈性疗法的候选者。在一些实施方式中，治愈性疗法包括放疗和/或内脏切除疗法。在本文的任何实施方式的一些中，宫颈癌是腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌。在本文的任何实施方式的一些中，宫颈癌是晚期宫颈癌。在一些实施方式中，晚期宫颈癌是3期或4期宫颈癌。在本文的任何实施方式的一些中，晚期宫颈癌是转移性宫颈癌。在本文的任何实施方式的一些中，宫颈癌是复发性宫颈癌。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3；其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段的CDR由IMGT编号方案定义。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:7有至少85％相同性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:8有至少85％相同性的氨基酸序列。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗(tisotumab)。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物还包括抗TF抗体或其抗原结合片段与单甲基澳瑞他汀之间的接头。在一些实施方式中，接头是可切割肽接头。在一些实施方式中，可切割肽接头具有式：-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0003138801080000051
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure BDA0003138801080000061
在本文的任何实施方式的一些中，接头连接于抗TF抗体的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或充分还原而得。在一些实施方式中，接头连接于单甲基澳瑞他汀E(MMAE)，其中抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure BDA0003138801080000062
其中，p表示1至8的数字，S表示抗TF抗体的巯基残基，并且Ab表示抗TF抗体或其抗原结合片段。In some embodiments,the average value of p in a population of theantibody-drug conjugates is about 4.在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀(tisotumab vedotin)。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。在本文的任何实施方式的一些中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的CDR-L3，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的CDR由Kabat编号方案定义。在本文的任何实施方式的一些中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与氨基酸序列SEQ IDNO:31有至少85％序列相同性的氨基酸序列，和所述轻链可变区包含与氨基酸序列SEQ IDNO:32有至少85％序列相同性的氨基酸序列。在本文的任何实施方式的一些中，所述抗VEGF抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。在本文的任何实施方式的一些中，抗VEGF抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:33，和所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:34。在本文的任何实施方式的一些中，抗VEGF抗体是贝伐单抗。在本文的任何实施方式的一些中，抗VEGF抗体是贝伐单抗的生物类似物。在本文的任何实施方式的一些中，贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、FKB238、BCD-021、BCD500、Krabeva、BI 695502、CT-P16、CHS-5217、DRZ_BZ、Cizumab、Bevax、ONS-1045、PF-06439535、HD204、Bevacirel和SB8。在本文的任何实施方式的一些中，贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、Krabeva、Cizumab、Bevax和Bevacirel。在本文所述的任何实施方式中的一些中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段的给药途径是静脉内或皮下。在本文所述的任何实施方式中的一些中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段的给药途径是静脉内。在本文所述的任何实施方式中的一些中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段和抗体-药物偶联物依次给予。在本文所述的任何实施方式中的一些中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段和抗体-药物偶联物同时给予。在本文的任何实施方式的一些中，至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的癌细胞表达TF。在本文的任何实施方式的一些中，对象中一种或多种治疗效果在给予抗体-药物偶联物和抗VEGF抗体或其抗原结合片段后相对于基线得到改善。在一些方面中，一种或多种治疗效果选自下组：源自癌症的肿瘤的大小、客观缓解率、缓解持续时间、达到缓解时间、无进展生存期和总生存期。在本文的任何实施方式的一些中，相对于源自给予抗体-药物偶联物和抗VEGF抗体或其抗原结合片段之前的癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在本文的任何实施方式的一些中，客观缓解率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在本文的任何实施方式的一些中，在给予抗体-药物偶联物和抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。在本文的任何实施方式的一些中，在给予抗体-药物偶联物和抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。在本文的任何实施方式的一些中，在给予抗体-药物偶联物和抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，对该抗体-药物偶联物的缓解持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。在本文的任何实施方式的一些中，对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除一个或多个不良事件或降低其严重程度。在本文的任何实施方式的一些中，对象处于发展出一个或多个不良事件的风险，并且进一步接受其他治疗剂以预防一个或多个不良事件或降低其严重程度。在本文的任何实施方式的一些中，一个或多个不良事件是贫血、腹痛、出血、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、低血钾、低钠血症、鼻出血、疲劳、恶心、脱发、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、外周神经病或一般身体健康恶化。在本文的任何实施方式的一些中，一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。在本文的任何实施方式的一些中，一个或多个不良事件是结膜炎、结膜溃疡和/或角膜炎，并且其他试剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素和/或类固醇滴眼剂。在本文的任何实施方式的一些中，对象是人。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物在包含抗体-药物偶联物和药学上可接受的载体的药物组合物中。在本文的任何实施方式的一些中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段在药物组合物中，所述药物组合物包含抗VEGF抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的运载体。
本文还提供了试剂盒，其包括：
(a)剂量范围约5mg/kg-约20mg/kg的抗VEGF抗体或其抗原结合片段
(b)剂量范围为约0.65mg/kg-约2.1mg/kg的与组织因子(TF)结合的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段；和
(c)根据本文所述的任一实施方式的一些使用抗VEGF抗体或其抗原结合片段和抗体药物偶联物的说明书。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段是贝伐单抗。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀(tisotumabvedotin)。
附图说明
图1A-C是显示宫颈癌异种移植小鼠模型中替索土单抗维多汀和贝伐单抗的组合抗肿瘤活性的一系列图表。图1A：用4mg/kg IgG1对照(空心圆形)、4mg/kg IgG1-MMAE对照(实心圆形)、2mg/kg替索土单抗维多汀(空心方形)、4mg/kg索土单抗维多汀(实心方形)、15mg/kg贝伐单抗(空心菱形)、2mg/kg替索土单抗维多汀联合15mg/kg贝伐单抗(空心三角形)或4mg/kg替索土单抗维多汀联合15mg/kg贝伐单抗(实心三角形)治疗后，小鼠中的平均肿瘤大小。箭头指示治疗的日期。通过卡尺测量来评估肿瘤负荷。误差线指示平均值的标准偏差。图1B：用4mg/kg IgG1-MMAE对照(实心圆形)、2mg/kg替索土单抗维多汀(空心方形)、4mg/kg索土单抗维多汀(实心方形)、15mg/kg贝伐单抗(空心菱形)、2mg/kg替索土单抗维多汀联合15mg/kg贝伐单抗(空心三角形)或4mg/kg替索土单抗维多汀联合15mg/kg贝伐单抗(实心三角形)首次治疗后第21天时小鼠中的平均肿瘤大小。图1C：用4mg/kg IgG1对照(空心圆形)、4mg/kg IgG1-MMAE对照(实心圆形)、2mg/kg替索土单抗维多汀(空心方形)、4mg/kg索土单抗维多汀(实心方形)、15mg/kg贝伐单抗(空心菱形)、2mg/kg替索土单抗维多汀联合15mg/kg贝伐单抗(空心三角形)或4mg/kg替索土单抗维多汀联合15mg/kg贝伐单抗(实心三角形)治疗的小鼠中的无进展生存期百分比，其中肿瘤大小截止值为500mm3。
图2A-C是显示宫颈癌异种移植小鼠模型中替索土单抗维多汀和贝伐单抗的组合抗肿瘤活性的一系列图表。图2A：用0.5mg/kg IgG1对照(空心圆形)、1mg/kg IgG1-MMAE对照(实心圆形)、0.5mg/kg替索土单抗维多汀(空心方形)、1mg/kg索土单抗维多汀(实心方形)、15mg/kg贝伐单抗(空心菱形)、2mg/kg替索土单抗维多汀联合15mg/kg贝伐单抗(空心三角形)或1mg/kg替索土单抗维多汀联合15mg/kg贝伐单抗(实心三角形)治疗后，小鼠中的平均肿瘤大小。箭头指示治疗的日期。通过卡尺测量来评估肿瘤负荷。误差线指示平均值的标准偏差。图2B：用1mg/kg IgG1对照(空心圆形)、1mg/kg IgG1-MMAE对照(实心圆形)、0.5mg/kg替索土单抗维多汀(空心方形)、1mg/kg索土单抗维多汀(实心方形)、15mg/kg贝伐单抗(空心菱形)、0.5mg/kg替索土单抗维多汀联合15mg/kg贝伐单抗(空心三角形)或1mg/kg替索土单抗维多汀联合15mg/kg贝伐单抗(实心三角形)首次治疗后14天的小鼠中的平均肿瘤大小。图2C：用1mg/kg IgG1对照(空心圆形)、1mg/kg IgG1-MMAE对照(实心圆形)、0.5mg/kg替索土单抗维多汀(空心方形)、1mg/kg索土单抗维多汀(实心方形)、15mg/kg贝伐单抗(空心菱形)、0.5mg/kg替索土单抗维多汀联合15mg/kg贝伐单抗(空心三角形)或1mg/kg替索土单抗维多汀联合15mg/kg贝伐单抗(实心三角形)治疗的小鼠中的无进展生存期百分比，其中肿瘤大小截止值为1,000mm3。
具体实施方式
I.定义
为了可以更好地理解本发明，首先定义某些术语。如本申请所用，除本文另有描述外，以下每个术语应具有如下含义。在整个申请中描述了额外定义。
本文所用术语“和/或”应被视作具体公开了两种特征或组分的每一种，伴随或不伴随另一种。因此，在例如本文的短语“A和/或B”中使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)、和“B”(单独)。类似地，在例如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每一种：A、B、和C；A、B、或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
应理解，本文描述的本发明的方面和实施方式包括“包含”，“组成”和“基本上由......组成”方面和实施方式。
除非另有定义，本文使用的所有科技术语与本公开所属领域普通技术人员所理解的通常含义相同。例如，《生物医药和分子生物学简明词典》(Concise Dictionary ofBiomedicine and Molecular Biology)，Juo,Pei-Show，第2版，2002，CRC出版社(CRCPress)；《细胞和分子生物学词典》(The Dictionary of Cell and Molecular Biology)，第3版，1999，学术出版社(Academic Press)；和《牛津生物化学和分子生物学辞典》(OxfordDictionary Of Biochemistry And Molecular Biology)，修订，2000，牛津大学出版社(Oxford University Press)，向技术人员提供了本公开使用的很多术语的常用词典。
单位、前缀和符号以它们的国际单位制(SI)接受的形式表示。数值范围包括限定该范围的数值。本文提供的标题不是本公开各种方面的限制，可以参考说明书整体理解本公开的各种方面或实施方式。因此，下面紧接着定义的术语完全参考说明书全文定义。
术语“组织因子”、“TF”、“CD142”、“组织因子抗原”、“TF抗原”和“CD142抗原”在本文中可互换使用，并且除非另有说明，否则包括细胞天然表达或在用组织因子基因转染的细胞上表达的人组织因子的任何变体、同种型和物种同源物。在一些实施方式中，组织因子包含Genbank登录号NP_001984中存在的氨基酸序列。
术语"免疫球蛋白"表示这样的一类结构相关的蛋白质，其由两对多肽链组成：一对轻(L)低分子量链和一对重(H)链，所有四条链通过二硫键相互连接。免疫球蛋白的结构已经被充分表征。参见例如《基础免疫学》
(Fundamental Immunology)第7章(Paul,W.,编，第2版，瑞文出版社(RavenPress)，纽约(1989))。简言之，各重链通常包含重链可变区(本文中缩写为VH或VH)和重链恒定区(CH或CH)。重链恒定区通常包含三个结构域CH1、CH2和CH3。重链在所谓的“铰链区”中通常通过二硫键相互连接。各轻链通常包含轻链可变区(本文中缩写为VL或VL)和轻链恒定区(CL或CL)。轻链恒定区通常包含一个结构域CL。CL可以是κ(kappa)或λ(lambda)同种型。术语“恒定结构域”和“恒定区”在本文中可互换使用。免疫球蛋白可以源自任何常规已知的同种型，包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员众所周知的，包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别或亚类(如IgM或IgG1)。
术语“可变区”或“可变结构域”指涉及抗体与抗原结合的抗体重链或轻链结构域。重链和轻链的可变区(分别为VH和VL)可进一步细分为超变区(或高变区，其在序列中和/或结构定义的环形式中可能是超变的)，也称为互补决定区(CDR)，其间散布着更保守的区域，称为框架区(FR)。与“高变区”或“HVR”同义的术语“互补决定区”和“CDR”为本领域已知，指抗体可变区内氨基酸的非连续序列，其赋予抗原特异性和/或结合亲和力。通常，各重链可变区存在三个CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，并且各轻链可变区存在三个CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。“框架区”和“FR”为本领域已知，指代重链和轻链可变区的非CDR部分。通常，各全长重链可变区存在四个FR(FR-H1、FR-H2、FR-H3和FR-H4)，并且各全长轻链可变区存在四个FR(FR-L1、FR-L2、FR-L3和FR-L4)。各VH和VL内，三个CDR和四个FR通常从氨基端到羧基端按照以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4(还参见Chothia和LeskJ.Mot.Biol.,195,901-917(1987))。
在本发明的上下文中，术语“抗体”(Ab)是指免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子的片段或其任一种的衍生物，其具有在典型的生理条件下与抗原特异性结合的能力，其半衰期的时间很长，例如至少约30分钟、至少约45分钟、至少约1小时、至少约2小时、至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时、约24小时或更多、约48小时或更多、约3、4、5、6、7或更多天等、或任何其他相关的功能性定义的时间段(如足以诱发、促进、增强和/或调节与抗体和抗原的结合相关的生理反应的时间和/或足以使抗体产生效应子活性的时间)。免疫球蛋白分子的重链和轻链的可变区包含与抗原相互作用的结合结构域。抗体(Ab)的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括免疫系统的各种细胞(如效应细胞)和补体系统的成分(如C1q)，这是补体激活的经典途径中的第一个成分。抗体可以是双特异性抗体、双抗体、多特异性抗体或相似分子。
本文所用术语“单克隆抗体”指用单个一级氨基酸序列重组产生的抗体分子的制备。单克隆抗体组合物针对具体表位显示单一的结合特异性和亲和力。因此，术语“人单克隆抗体”指表现出单一结合特异性的抗体，其具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。人单克隆抗体可以通过杂交瘤产生，所述杂交瘤包括B细胞，所述B细胞获自具有包含人重链转基因和轻链转基因的基因组的转基因或转染色体非人动物如转基因小鼠，与永生化细胞融合。
“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如与TF特异性结合的分离的抗体基本上不含与TF以外的抗原特异性结合的抗体)。但是，与TF特异性结合的分离的抗体可以具有与其他抗原(例如来自不同物种的TF分子)的交叉反应性。另外，分离的抗体可以基本不含其他细胞物质和/或化学物质。在一个实施方式中，分离的抗体包括与另一试剂(例如，小分子药物)连接的抗体偶联物。在一些实施方式中，分离的抗TF抗体包括抗TF抗体和小分子药物(例如，MMAE或MMAF)的偶联物。
“人抗体”(HuMAb)是指可变区中FR和CDR均源自人种系免疫球蛋白序列的抗体。此外，如果抗体含有恒定区，则该恒定区也源自人种系免疫球蛋白序列。本公开的人抗体可包括并非由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如由体外随机或位点特异性诱变或体内体细胞突变引入的突变)。然而，本文所用术语“人抗体”不旨在包括这样的抗体，其中源自另一种哺乳动物物种(如小鼠)的种系的CDR序列已嫁接到人框架序列上。术语“人抗体”和“完全人抗体”是同义使用的。
本文所用术语“人源化抗体”指遗传工程改造的非人抗体，其包含人抗体恒定结构域和经修饰以包含与人可变结构域具有高水平序列同源性的非人可变结构域。这可以通过将6个非人抗体互补决定区(CDR)(它们一起形成抗原结合位点)移植到同源人受体框架区(FR)上来实现(参见WO92/22653和EP0629240)。为了完全重建亲本抗体的结合亲和力和特异性，可能需要将来自亲本抗体(即非人抗体)的框架残基替换为人框架区(回复突变)。结构同源性建模可以帮助鉴定框架区中对于抗体的结合特性重要的氨基酸残基。因此，人源化抗体可以包含非人CDR序列，主要是人框架区，任选地包含向非人氨基酸序列的一个或多个氨基酸回复突变，以及完全人恒定区。任选地，可以应用其他氨基酸修饰(不一定是回复突变)以获得具有优选特性(如亲和力和生化特性)的人源化抗体。
本文所用术语“嵌合抗体”指这样的抗体，其中可变区衍生自非人类物种(例如，衍生自啮齿动物)并且恒定区衍生自不同物种，如人类。嵌合抗体可以通过抗体工程改造产生。“抗体工程改造”是针对不同种类的抗体修饰的通用术语，并且是本领域技术人员所熟知的方法。具体地，通过使用如Sambrook等,1989,《分子克隆：实验室手册》(MolecularCloning:A laboratory Manual),纽约:冷泉港实验室出版社,第15章中所述的标准DNA技术可以生成嵌合抗体。因此，嵌合抗体可以是遗传或酶工程改造的重组抗体。产生嵌合抗体在本领域技术人员的知识范畴内，并且因此，可以通过除本文所述之外的其他方法产生根据本发明的嵌合抗体。开发了用于治疗应用的嵌合单克隆抗体以降低抗体免疫原性。它们通常包含对感兴趣的抗原具有特异性的非人(例如，鼠)可变区，和人恒定抗体重链和轻链结构域。在嵌合抗体的上下文中使用的术语“可变区”或“可变结构域”指包含免疫球蛋白重链和轻链CDR和框架区的区域。
“抗抗原抗体”指能结合抗原的抗体。例如，抗TF抗体是能结合抗原TF的抗体。在另一示例中，抗VEGF抗体是结合抗原VEGF的抗体。
抗体的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”是指抗体的一个或多个片段，其保留与该完整抗体结合的抗原特异性结合的能力。抗体片段(如抗原结合片段)的示例包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；双抗体；线性抗体；单链抗体分子(如scFv)；和由抗体片段形成的多特异性抗体。木瓜蛋白酶消化抗体会产生两个相同的抗原结合片段，称为“Fab”片段，每个片段都有一个抗原结合位点以及一个残留的“Fc”片段，其名称反映了其易于结晶的能力。胃蛋白酶处理产生一个F(ab’)2片段，其具有两个抗原结合位点，并且仍然能够交联抗原。
“相对于参比肽序列的序列相同性百分数(％)”定义为：比对序列并导入缺口后(如果需要)以实现最大序列相同性百分比之后，候选序列中与参比多肽序列中氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比，并且不考虑将任何保守性取代作为序列相同性的部分。以测定氨基酸序列相同性百分率为目的比对可以本领域技术范围内的不同方式实现，例如，使用公共渠道可获得的计算机软件如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员能够确定用于比对序列的合适参数，包括使比较的序列实现全长最大对齐所需的任何算法。例如，给定氨基酸序列A与、和或针对给定氨基酸序列B的序列相同性％(也可以替代地表述为与、和或针对给定氨基酸序列B具有或包含特定序列相同性％的给定氨基酸序列A)如下所示计算：
分数X/Y的100倍
其中X是在该程序的A和B的比对中记为被序列相同匹配的氨基酸残基的数量，并且其中Y是B中氨基酸残基的总数。应当理解的是，当氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度的情况下，A与B的序列相同性％将不等于B与A的序列相同性％。
在抗体与预定抗原结合的上下文中，本文所用术语“结合”、“接合”或“特异性结合”通常是在通过例如生物层干扰量度法(BLI)技术于Octet HTX仪器中使用抗体作为配体并使用抗原作为分析物确定时这样的结合，所述结合的亲和力对应于约10-6M或更小，例如，10-7M或更小，如约10-8M或更小，如约10-9M或更小，约10-10M或更小，或约10-11M或更小的KD，并且其中抗体结合预定抗原的亲和力对应这样的KD，所述KD比抗体与除了预定抗原或密切相关的抗原外的非特异性抗原(例如，BSA、酪蛋白)结合的KD低至少十倍，如低至少100倍，例如低至少1,000倍，如低至少10,000倍、例如低至少100,000倍。结合的KD较低的量取决于抗体的KD，因此，当抗体的KD非常低时，与抗原结合的KD低于与非特异性抗原结合的KD的量可以是至少10,000倍(也就是抗体具有高度特异性)。
本文所用术语“KD”(M)是指特定抗体-抗原相互作用的解离平衡常数。如本文所用，亲和力与KD成反比，也就是较高的亲和力旨在表示较低的KD，而较低的亲和力旨在表示较高的KD。
术语“ADC”是指抗体-药物偶联物，其在本发明的上下文中指抗TF抗体，其与本申请中所述的药物部分(例如，MMAE或MMAF)偶联。
缩写“vc”和“val-cit”是指二肽缬氨酸-瓜氨酸。
缩写“PAB”是指自分解型间隔基团：
Figure BDA0003138801080000161
缩写“MC”是指延伸基团马来酰亚胺基己酰基：
Figure BDA0003138801080000162
术语“Ab-MC-vc-PAB-MMAE”是指通过MC-vc-PAB接头与药物MMAE偶联的抗体。
“癌症”指一大组各种各样的疾病，其特征是体内异常细胞的不受控制的生长。“癌症”或“癌组织”可包括肿瘤。不受控制的细胞分裂和生长导致恶性肿瘤的形成，其侵入相邻组织，并且还可以通过淋巴系统或血流转移到身体的远处。转移后，远端肿瘤可以说是“源自”转移前肿瘤。例如，“源自”宫颈癌的肿瘤是指作为转移的宫颈癌的结果的肿瘤。
对象的“治疗”或“疗法”是指对对象实施的任何类型的干预或过程，或向对象给予活性剂，其目的是逆转、减轻、改善、抑制、减慢或预防与疾病相关的症状、并发症、病症或生化指标的发作、进展、发展、严重程度或复发。在一些实施方式中，所述疾病是癌症。
“对象”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物，例如非人灵长类动物、绵羊、狗、以及啮齿动物如小鼠、大鼠和豚鼠。在一些实施方式中，对象是人。术语“对象”和“患者”和“个体”在本文中可互换使用。
“有效量”或“治疗有效量”或“治疗有效剂量”的药物或治疗剂是任何量的药物，当单独使用或与另一治疗剂联用时保护对象免于疾病的发作或促进疾病消退，其由疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状时期的频率和持续时间的增加、或者由于疾病的折磨而造成的障碍或残疾的预防来证明。可以使用本领域技术人员已知的多种方法来评价治疗剂促进疾病消退的能力，例如在临床试验期间的人对象中，在预测人中的功效的动物模型系统中，或者通过在体外试验中测定该药剂的活性。
例如，对于肿瘤的治疗，相对于未治疗的对象(例如，一个或多个未治疗的对象)，治疗有效量的抗癌剂在经治疗的对象(例如，一个或多个经治疗的对象)中抑制至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约98％、至少约99％的细胞生长或肿瘤生长。在一些实施方式中，相对于未治疗的对象(例如，一个或多个未治疗的对象)，治疗有效量的抗癌剂在经治疗的对象(例如，一个或多个经治疗的对象)中抑制100％的细胞生长或肿瘤生长。
在本公开的其他实施方式中，可以观察到肿瘤消退并且持续至少约20天、至少约30天、至少约40天、至少约50天或至少约60天的时间。
治疗有效量的药物(例如，抗TF抗体-药物偶联物或抗VEGF抗体)包括“预防有效量”，其是当单独或与抗癌剂联合给予有癌症发展的风险(如患有恶性前病症的对象)或因癌症的复发而受苦的对象时的药物的任何量，其会抑制癌症的发展或复发。在一些实施方式中，预防有效量完全防止癌症的发展或复发。“抑制”癌症的发展或复发是指降低癌症发展或复发的可能性，或者完全防止癌症的发展或复发。
如本文所用，“亚治疗剂量”是这样的治疗化合物(例如，抗TF抗体-药物偶联物或抗VEGF抗体)剂量，其低于单独给药以治疗过度增生性疾病(例如，癌症)时治疗化合物的常规或典型剂量。
“免疫相关反应模式”指在经免疫治疗剂治疗的癌症患者中常常观察到的临床反应模式，其通过诱导癌症特异性免疫反应或通过修饰天然免疫过程来产生抗肿瘤作用。该反应模式的特征是最初增加肿瘤负荷或出现新病灶后的有益的治疗作用，在评估传统化学治疗剂时，其将被分类为疾病进展并将与药物失败同义。因此，正确评估免疫治疗剂可能需要长期监测这些治疗剂对靶疾病的作用。
举例来说，“抗癌剂”促进对象中的癌症消退。在一些实施方式中，治疗有效量的药物促进癌症消退至消除癌症的点。“促进癌症消退”是指单独或与抗癌剂联合给予有效量的药物可导致肿瘤生长或大小的减少、肿瘤坏死、至少一种疾病症状的严重程度降低、无疾病症状时期的频率和持续时间增加、或预防由于疾病的折磨而造成的障碍或残疾。此外，关于治疗的术语“有效”和“有效性”包括药理有效性和生理安全性。药理有效性是指药物促进患者中的癌症消退的能力。生理安全性是指由给药引起的细胞、器官和/或生物体水平上的毒性或其他不良生理反应(不良反应)。
“持续缓解”是指在停止治疗后在减少肿瘤生长方面的持续作用。例如，与给药阶段开始时的大小相比，肿瘤大小可以保持相同或较小。在一些实施方式中，持续缓解的持续时间与治疗持续时间至少相同，或者比治疗持续时间长至少1.5、2.0、2.5或3倍。
如本文所用，“完全缓解”或“CR”是指所有目标病灶消失；“部分缓解”或“PR”是指以基线SLD为参比，目标病灶的最长直径之和(SLD)至少减小30％；“稳定的疾病”或“SD”是指以自治疗开始以来最小的SLD为参比，目标病灶既未充分缩小以符合PR标准，又未充分增加以符合PD标准。
如本文所用，“无进展生存期”或“PFS”是指在治疗期间和之后的时间长度，在此期间所治疗的疾病(如癌症)不会恶化。无进展生存期可以包括患者经历完全缓解或部分缓解的时间，以及患者经历稳定的疾病的时间。
如本文所用，“总缓解率”或“ORR”是指完全缓解(CR)率和部分缓解(PR)率之和。
如本文所用，“总生存率”或“OS”是指一组个体中在特定时间段后可能存活的个体百分比。
本文所指术语“基于体重的剂量”是指基于对象的体重来计算向对象给予的剂量。例如，当体重为60kg的对象需要2.0mg/kg抗VEGF抗体或抗TF抗体-药物偶联物时，人们可以计算并使用适当量的抗VEGF抗体或抗TF抗体-药物偶联物(即120mg)用于给予所述对象。
关于本公开的方法使用的术语“固定剂量”是指将两种或更多种不同的抗体(例如，抗VEGF抗体和抗TF抗体-药物偶联物)以彼此之间特定的(固定的)比例给予对象。在一些实施方式中，固定剂量基于抗体的量(例如，mg)。在某些实施方式中，固定剂量基于抗体的浓度(例如，mg/ml)。例如，将3:1比例的抗VEGF抗体与抗TF抗体-药物偶联物给予对象可以表示约240mg抗VEGF抗体和约80mg抗TF抗体-药物偶联物或约3mg/ml抗VEGF抗体和约1mg/ml抗TF抗体-药物偶联物给予对象。
关于本公开的方法和剂量使用的术语“平剂量”是指不考虑对象的体重或体表面积(BSA)而给予对象的剂量。因此，平剂量不是以mg/kg剂量的形式给出，而是以试剂(例如，抗TF抗体-药物偶联物和/或抗VEGF抗体)的绝对量的形式给出。例如，体重为60kg的对象和体重为100kg的对象将接受相同剂量的抗体或抗体-药物偶联物(例如，240mg抗TF抗体-药物偶联物或例如，240mg抗VEGF抗体)。
短语“药学上可接受的”表示物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与包含在制剂中的其他成分和/或与用其治疗的哺乳动物相容。
本文所用短语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性的盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐(即4.4’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐)、碱金属(如钠和钾)盐、碱土金属(如镁)盐和铵盐。药学上可接受的盐可涉及包括另一种分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。该抗衡离子可以是任何能稳定母体化合物上的电荷的有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐可以在其结构中具有超过一个的带电原子。多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的情况下，可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
“给药”或“给予”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任一种将治疗剂物理引入对象。抗TF抗体-药物偶联物和/或抗VEGF抗体的示例性给药途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊髓或其他胃肠外给药途径，例如通过注射或输注(如静脉内输注)。本文所用短语“胃肠外给药”是指除肠道和局部给药外的给药形式，通常通过注射，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眼内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下(subcapsular)、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。可以通过非胃肠外途径或口服给予治疗剂。其他非胃肠外途径包括局部、表皮或粘膜给药途径，例如鼻内、阴道、直肠、舌下或局部给药。也可以例如一次、多次和/或在一个或多个延长的时期内进行给药。
本文中可互换使用的术语“基线”或“基线值”可以指在施用疗法(例如，本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体)之前或在施用疗法开始时的症状的测量或表征。可以将基线值与参比值进行比较，以确定本文考虑的TF相关疾病和/或VEGF相关疾病(如宫颈癌)的症状的减轻或改善。本文中可互换使用的术语“参比”或“参比值”可以指在给予疗法(例如，本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体)后的症状的测量或表征。参比值可以在给药方案或治疗周期中或在给药方案或治疗周期完成时测定一次或多次。“参比值”可以是绝对值；相对值；具有上限和/或下限的值；一系列值；平均值；中值；均值；或与基线值相比的值。
类似地，“基线值”可以是绝对值；相对值；具有上限和/或下限的值；一系列值；平均值；中值；均值；或与参比值相比的值。参比值和/或基线值可以从一个个体、两个不同个体或一组个体(如两个、三个、四个、五个或更多个体的组)获得。
本文所用术语“单一疗法”表示抗TF抗体-药物偶联物或抗VEGF抗体是在治疗周期内给予对象的唯一抗癌剂。然而，也可以给予对象其他治疗剂。例如，可以在单一疗法期间给予患有癌症的对象抗炎剂或其他药剂，以治疗与癌症相关的症状，但不治疗潜在的癌症本身，包括例如炎症、疼痛、体重减轻和全身不适。
本文所用的“不良事件”(AE)是与药物治疗的使用相关的任何不利且通常是意外或不希望的征兆(包括异常的实验室发现)、症状或疾病。一种药物治疗可以具有一种或多种相关的AE，而每种AE可以具有相同或不同水平的严重程度。提及能够“改变不良事件”的方法是指降低与使用不同治疗方案相关的一种或多种AE的发生率和/或严重程度的治疗方案。
本文所用的“严重不良事件”或“SAE”是满足下述标准之一的不良事件：
·是致命的或威胁生命的(在严重不良事件的定义中使用的“威胁生命的”是指事件发生时患者处于死亡风险中的事件；它不是指如果其更加严重的话假设可能会导致死亡的事件。
·导致持续或严重的残疾/丧失能力
·构成先天性异常/出生缺陷
·是医学上很重要的，即定义为危害患者或可能需要医学或外科手术干预以防止上述结果之一的事件。在确定AE是否是“医学上显著的”时必须进行医学和科学判断
·需要住院治疗或延长现有住院治疗，但以下情况除外：1)对基础疾病的常规治疗或监测，不伴有任何病情恶化；2)对已有病症的选择性或预先计划的治疗，所述病症与进行研究的适应症无关并且自签署知情同意书以来没有恶化，和3)在患者的总体状况没有任何恶化的情况下社会原因和暂停护理。
替代方案(例如“或”)的使用应理解为是指替代方案之一、两者或它们的任意组合。如本文所用，不定冠词“一”或“一个”应理解为是指任何引用或列举的组分中的“一个或多个”。
术语“约”或“基本上包含”是指在本领域普通技术人员确定的特定数值或组成的可接受误差范围内的数值或组成，这将取决于该数值或组成的测量或确定方式，即测量体系的极限。例如，“约”或“基本上包含”可按本领域实践表示在1个标准偏差之内或大于1个标准偏差。或者，“约”或“基本上包含”可表示最高为20％的范围。此外，特别是就生物系统或过程而言，这些术语可表示最高为一个数量级或最高为一个数值的5倍。当在本申请和权利要求书中提供特定的数值或组成时，除非另有说明，否则应假定“约”或“基本上包含”的含义在该特定的数值或组成的可接受误差范围内。
本文所用术语“约每周一次”、“约每两周一次”或任何其他类似的给药间隔术语是指近似数。“约每周一次”可包括每7天±1天，即每6天至每8天。“约每两周一次”可包括每14天±2天，即每12天至每16天。“约每三周一次”可包括每21天±3天，即每18天至每24天。例如，类似的近似适用于约每四周一次、约每五周一次、约每六周一次、以及约每十二周一次。在一些实施方式中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔意味着可以在第一周的任何一天给予第一剂，然后可以分别在第六周或第十二周的任何一天给予下一剂。在其他实施方式中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔意味着在第一周的特定日期(例如，星期一)给予第一剂，然后分别在第六周或第十二周的同一天(即星期一)给予下一剂。
如本文所述，任何浓度范围、百分数范围、比例范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数值，适当时也包括其分数值(如整数的十分之一和百分之一)，除非另有说明。
在以下小节中进一步详细描述本公开的各个方面。
II.联合疗法
本发明的一个方面提供了与TF结合的抗TF抗体-药物偶联物，用于宫颈癌的治疗，其中所述抗体-药物偶联物与抗VEGF抗体或其抗原结合片段联合给药或将与其联合给药，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方式中，抗TF抗体或其抗原结合片段包含替索土单抗或其生物类似物的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗TF抗体或其抗原结合片段包含替索土单抗的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗TF抗体或其抗原结合片段包含替索土单抗或其生物类似物的重链可变区和轻链可变区。
在一些实施方式中，抗TF抗体或其抗原结合片段包含替索土单抗的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗TF抗体是替索土单抗。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗或其生物类似物的互补决定区(CDR)。
在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗或其生物类似物的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗VEGF抗体是贝伐单抗。在一些实施方式中，宫颈癌是晚期宫颈癌(例如，3期宫颈癌或4期宫颈癌或转移性宫颈癌)。在一些实施方式中，晚期宫颈癌是转移性癌症。在一些实施方式中，对象具有复发的、复发性和/或转移性宫颈癌。
在另一方面中，本发明提供了抗VEGF抗体或其抗原结合片段，用于宫颈癌的治疗，其中抗VEGF抗体或其抗原结合片段与结合TF的抗体-药物偶联物联合给药或将与其联合给药，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，抗TF抗体或其抗原结合片段包含替索土单抗或其生物类似物的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗TF抗体或其抗原结合片段包含替索土单抗的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗TF抗体或其抗原结合片段包含替索土单抗或其生物类似物的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗TF抗体或其抗原结合片段包含替索土单抗的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗TF抗体是替索土单抗。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗或其生物类似物的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗或其生物类似物的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗VEGF抗体是贝伐单抗。在一些实施方式中，宫颈癌是晚期宫颈癌(例如，3期宫颈癌或4期宫颈癌或转移性宫颈癌)。在一些实施方式中，晚期宫颈癌是转移性癌症。在一些实施方式中，对象具有复发的、复发性和/或转移性宫颈癌。
A.抗TF抗体
通常，本公开的抗TF抗体结合TF(例如，人TF)并对恶性细胞诸如宫颈癌细胞发挥细胞抑制和细胞毒性作用。本公开的抗TF抗体优选地是单克隆的，并且可以是多特异性，人，人源化或嵌合抗体，单链抗体，Fab片段，F(ab’)片段、由Fab表达文库产生的片段和上述任何一种的TF结合片段。在一些实施方式中，本公开的抗TF抗体特异性地结合TF。本公开的免疫球蛋白分子可以是任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)，类(如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类的免疫球蛋白分子。
在本公开的某些实施方式中，抗TF抗体是本文所述的抗原结合片段(例如，人抗原结合片段)并且包括但不限于，Fab、Fab’和F(ab’)2、Fd、单链Fv(scFv)、单链抗体、二硫键连接的Fv(sdFv)和包含VL或VH结构域的片段。包括单链抗体在内的抗原结合片段可以单独包含可变区，或者也可以与以下的全部或部分结合在一起包含可变区：铰链区、CH1、CH2、CH3和CL结构域。本公开还包括抗原结合片段，其包含可变区与铰链区、CH1、CH2、CH3和CL结构域的任意组合。在一些实施方式中，抗TF抗体或其抗原结合片段是人、鼠(例如，小鼠和大鼠)、驴、绵羊、兔、山羊、豚鼠、骆驼科动物、马或鸡。
本公开的抗TF抗体可以是单特异性、双特异性、三特异性或更大的多特异性。多特异性抗体可以对TF的不同表位具有特异性，或者对TF和异源蛋白都具有特异性。参见例如PCT公开WO 93/17715；WO 92/08802；WO 91/00360；WO 92/05793；Tutt等,1991,J.Immunol.147:60 69；美国专利第4,474,893号；美国专利第4,714,681号；美国专利第4,925,648号；美国专利第5,573,920号；美国专利第5,601,819号；Kostelny等,1992,J.Immunol.148:1547 1553。
本公开的抗TF抗体可以根据它们所包含的特定CDR来描述或指定。给定CDR或FR的精确氨基酸序列边界可以使用许多已知方案中的任何一种编号来容易地确定，包括Kabat等，(1991)，《热门免疫学蛋白质序列》(Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest)，第5版，美国国立卫生研究院公共卫生局，马里兰州贝塞斯达(“Kabat”编号方案)；Al-Lazikani等，(1997)JMB 273,927-948(“Chothia”编号方案)；MacCallum等，J.Mol.Biol.262:732-745(1996)，《抗体-抗原相互作用：接触分析和结合位点拓扑图》(Antibody-antigen interactions:Contact analysis and binding site topography)，J.Mol.Biol.262,732-745.(“Contact”编号方案)；Lefranc MP等，《免疫球蛋白和T细胞受体可变结构域和Ig超家族V样结构域的唯一IMGT编号》(IMGT unique numbering forimmunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-likedomains)，Dev Comp Immunol,2003Jan；27(1):55-77(“IMGT”编号方案)；Honegger A和Plückthun A，《免疫球蛋白可变结构域的另一个编号方案：自动建模和分析工具》(Yetanother numbering scheme for immunoglobulin variable domains:an automaticmodeling and analysis tool)，J Mol Biol,2001Jun 8；309(3):657-70,(“Aho”编号方案)；以及Martin等，《建模抗体超变环：组合算法》(Modeling antibody hypervariableloops:a combined algorithm)，PNAS,1989,86(23):9268-9272,(“AbM”编号方案)描述的方案。给定CDR的边界可以变化，取决于用于识别的方案。在一些实施方式中，给定抗体或其区域(如其可变区)的“CDR”或“互补决定区”或个别指定的CDR(如CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)应理解为涵盖由任何上述方案定义的(或特定的)CDR。例如，当声明特定的CDR(如CDR-H3)含有给定的VH或VL区氨基酸序列中的相应CDR的氨基酸序列时，应理解该CDR具有可变区内的相应CDR(如CDR-H3)的序列，如任何上述方案所定义。可以指定用于识别一个或多个特定CDR的方案，例如由Kabat、Chothia、AbM或IMGT方法定义的CDR。
本文提供的抗TF抗体-药物偶联物的抗TF抗体的CDR序列是根据Lefranc,M.P.等，Dev.Comp.Immunol.,2003,27,55-77中所述的IMGT编号方案。
在某些实施方式中，本公开的抗体包含抗体011的一个或多个CDR。参见WO 2011/157741和WO 2010/066803。本公开涵盖了包含重链或轻链可变结构域的抗体或其衍生物，所述可变结构域包含：(a)一组三个CDR，其中所述CDR组来自单克隆抗体011，和(b)一组四个框架区，其中所述框架区组不同于单克隆抗体011中的框架区组，并且其中所述抗体或其衍生物结合TF。在一些实施方式中，抗体或其衍生物特异性地结合TF。在某些实施方式中，抗TF抗体是011。抗体011也称为替索土单抗。
在一个方面，本文还提供了与替索土单抗竞争结合TF的抗TF抗体。本文还提供了与替索土单抗结合同一表位的抗TF抗体。
在一个方面，本文提供包含替索土单抗的1、2、3、4、5或6个CDR序列的抗TF抗体。
在一个方面，本文提供包括重链可变区和轻链可变区的抗TF抗体，其中所述重链可变区包括：(i)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-H1，(ii)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-H2，以及(iii)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-H3；和/或其中所述轻链可变区包括：(i)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1，(ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2，以及(iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3；其中，所述抗TF抗体的CDR由IMGT编号方案定义。
本文所述的抗TF抗体可以包含任何合适的框架可变结构域序列，只要抗体保留与TF(例如，人TF)结合的能力。如本文所用，重链框架区记作“HC-FR1-FR4”，轻链框架区记作“LC-FR1-FR4”。在一些实施方式中，抗TF抗体包含SEQ ID NO:9、10、11和12的重链可变结构域框架序列(分别为HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3和HC-FR4)。在一些实施方式中，抗TF抗体包含SEQ ID NO:13、14、15和16的轻链可变结构域框架序列(分别为LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3和LC-FR4)。
在本文所述抗TF抗体的一些实施方式中，重链可变结构域包含氨基酸序列：
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGDYTYYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPWGYYLDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)，轻链可变结构域包含氨基酸序列：
DIQMTQSPPSLSASAGDRVTITCRASQGISSRLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO:8)。
在本文所述的抗TF抗体的一些实施方式中，重链CDR序列包含以下：
a)CDR-H1(GFTFSNYA(SEQ ID NO:1))；
b)CDR-H2(ISGSGDYT(SEQ ID NO:2))；和
c)CDR-H3(ARSPWGYYLDS(SEQ ID NO:3))。
在本文所述的抗TF抗体的一些实施方式中，重链FR序列包含以下：
a)HC-FR1(EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:9))；
b)HC-FR2(MSWVRQAPGKGLEWVSS(SEQ ID NO:10))；
c)HC-FR3(YYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC(SEQ ID NO:11))；和
d)HC-FR4(WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:12))。
在本文所述的抗TF抗体的一些实施方式中，轻链CDR序列包含以下：
a)CDR-L1(QGISSR(SEQ ID NO:4))；
b)CDR-L2(AAS(SEQ ID NO:5))；和
c)CDR-L3(QQYNSYPYT(SEQ ID NO:6))。
在本文所述的抗TF抗体的一些实施方式中，轻链FR序列包含以下：
a)LC-FR1(DIQMTQSPPSLSASAGDRVTITCRAS(SEQ ID NO:13))；
b)LC-FR2(LAWYQQKPEKAPKSLIY(SEQ ID NO:14))；
c)LC-FR3(SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:15))；和
d)LC-FR4(FGQGTKLEIK(SEQ ID NO:16)).
在一些实施方式中，本文提供与TF(例如，人TF)结合的抗TF抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述抗体包含：
(a)重链可变结构域，包括：
(1)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的HC-FR1；
(2)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的CDR-H1；
(3)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的HC-FR2；
(4)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-H2；
(5)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的HC-FR3；
(6)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-H3；以及
(7)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HC-FR4；
和/或
(b)轻链可变结构域，包括：
(1)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的LC-FR1；
(2)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1；
(3)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的LC-FR2；
(4)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2；
(5)包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的LC-FR3；
(6)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3；以及
(7)包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的LC-FR4；
在一个方面，本文提供抗TF抗体，其包括包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变结构域，或者包括包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一个方面，本文提供抗TF抗体，其包括包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变结构域，并且包括包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在一些实施方式中，本文提供抗TF抗体，其包括包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列相同性的氨基酸序列的重链可变结构域。在某些实施方式中，包含与氨基酸序列SEQ ID NO:7具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列相同性的氨基酸序列的重链可变结构域相对于参比序列含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失并且保留与TF(例如，人TF)结合的能力。在某些实施方式中，SEQ ID NO：7中总共有1至10个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在某些实施方式中，取代、插入或缺失(例如，1、2、3、4或5个氨基酸)发生在CDR之外的区域(即FR中)。在一些实施方式中，抗TF抗体包括SEQ ID NO:7的重链可变结构域序列，其中包括该序列的翻译后修饰。在特定实施方式中，重链可变结构域包括选自下组的一个、两个或三个CDR：(a)包含SEQID NO:1的氨基酸序列的CDR-H1，(b)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDR-H2，以及(c)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR-H3。
在一些实施方式中，本文提供抗TF抗体，其包括包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列相同性的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方式中，包含与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列相同性的氨基酸序列的轻链可变结构域相对于参比序列含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失并且保留与TF(例如，人TF)结合的能力。在某些实施方式中，SEQ ID NO：8中总共有1至10个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在某些实施方式中，取代、插入或缺失(例如，1、2、3、4或5个氨基酸)发生在CDR之外的区域(即FR中)。在一些实施方式中，抗TF抗体包括SEQ ID NO:8的轻链可变结构域序列，其中包括该序列的翻译后修饰。在特定实施方式中，轻链可变结构域包括选自下组的一个、两个或三个CDR：(a)包含SEQID NO:4的氨基酸序列的CDR-L1，(b)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-L2，以及(c)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3。
在一些实施方式中，抗TF抗体包括以上提供的任何实施方式中的重链可变结构域和以上提供的任何实施方式中的轻链可变结构域。在一个实施方式中，抗体包括SEQ IDNO:7的重链可变结构域序列和SEQ ID NO:8的轻链可变结构域序列，其中包括这些序列的翻译后修饰。
在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的抗TF抗体包括：i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的重链CDR1，包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链CDR2，包含氨基酸序列SEQID NO:3的重链CDR3；和ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的轻链CDR1，包含氨基酸序列SEQID NO:5的轻链CDR2，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的轻链CDR3，其中所述抗TF抗体的CDR由IMGT编号方案定义。
在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的抗TF抗体包括：i)与包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的重链可变区具有至少85％序列相同性的氨基酸序列，和ii)与包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的轻链可变区具有至少85％序列相同性的氨基酸序列。
在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的抗TF抗体是单克隆抗体。
在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗，其也称为抗体011，如WO 2011/157741和WO 2010/066803中所述。
本发明的抗TF抗体还可以就其对TF(例如，人TF)的结合亲和力来描述或指定。优选的结合亲和力包括解离常数或Kd小于5x10-2 M、10-2M、5x10-3 M、10-3M、5x10-4 M、10-4M、5x10-5 M、10-5M、5x10-6 M、10-6M、5x10-7 M、10-7M、5x10-8 M、10-8M、5x10-9 M、10-9M、5x10-10 M、10-10M、5x10-11 M、10-11M、5x10-12 M、10-12M、5x10-13 M、10-13M、5x10-14 M、10-14M、5x10-15 M或10-15M的结合亲和力。
有五类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，分别具有记作α、δ、ε、γ和μ的重链。γ和α类进一步分为亚类，例如人类表达以下亚类：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。IgG1抗体可以以称为同种异型的多种多态变体存在(在Jefferis和Lefranc 2009mAbsVol1Issue 4 1-7中综述)，其中任何一种都适合用于本文的一些实施方式中。人群中常见的同种异型变体是由字母a、f、n、z或其组合标记的变体。在本文的任何实施方式中，抗体可以包括重链Fc区，其包含人IgG Fc区。在另一些实施方式中，人IgG Fc区包含人IgG1。
抗体还包括经修饰的衍生物，即，通过任何类型的分子与抗体的共价连接而被修饰，以使得共价连接不会阻止抗体与TF结合或对HD细胞发挥细胞抑制或细胞毒性作用。例如但不限于，抗体衍生物包括已经修饰的抗体，例如通过糖基化、乙酰化、PEG化、磷酸化、酰胺化、由已知的保护/阻断基团衍生化、蛋白水解切割、与细胞配体或其他蛋白质连接等。通过已知技术可进行多种化学修饰中的任一种，包括但不限于：特异性化学切割、乙酰化、甲酰化、衣霉素的代谢合成等。此外，衍生物可包含一种或多种非经典氨基酸。
B.抗体-药物偶联物结构
在一些方面，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物包括本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段与细胞抑制或细胞毒性药物之间的接头。在一些实施方式中，接头是不可切割接头。在一些实施方式中，接头是可切割接头。
在一些实施方式中，接头是包含马来酰亚胺基己酰基(MC)、二肽缬氨酸-瓜氨酸(vc)和对氨基苄基氨基甲酸酯(PAB)的可切割肽接头。在一些实施方式中，可切割肽接头具有式：MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0003138801080000301
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure BDA0003138801080000311
在一些实施方式中，接头是包含马来酰亚胺基己酰基(MC)的可切割肽接头。在一些实施方式中，可切割肽接头具有式：MC-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0003138801080000312
在一些实施方式中，接头连接于抗TF抗体或其抗原结合片段的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或充分还原而得。在一些实施方式中，接头连接于抗TF抗体或其抗原结合片段的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原而得。在一些实施方式中，接头连接于抗TF抗体或其抗原结合片段的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的充分还原而得。
在一些方面，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物包括本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段与细胞抑制或细胞毒性药物之间的本文所述的接头。已经证明奥瑞他汀类干扰微管动力学、GTP水解以及核和细胞分裂(参见Woyke等，(2001)Antimicrob.Agents andChemother.45(12):3580-3584)并具有抗癌(参见美国专利第5663149号)和抗真菌活性(参见Pettit等，(1998)Antimicrob.Agents and Chemother.42:2961-2965)。例如，奥瑞他汀E能够与对乙酰基苯甲酸或苯甲酰基戊酸反应分别生成AEB和AEVB。其他典型的奥瑞他汀衍生物包括AFP、MMAF(单甲基奥瑞他汀F)和MMAE(单甲基奥瑞他汀E)。合适的奥瑞他汀及奥瑞他汀类似物、衍生物和前药、以及用于奥瑞他汀与抗体偶联的合适的接头描述于例如美国专利第5,635,483号、美国专利第5,780,588号和美国专利第6,214,345号以及国际专利申请公开WO02088172、WO2004010957、WO2005081711、WO2005084390、WO2006132670、WO03026577、WO200700860、WO207011968和WO205082023。在本文所述抗TF抗体-药物偶联物的一些实施方式中，细胞抑制或细胞毒性药物是奥瑞他汀或其功能性类似物(例如，其功能性肽)或其功能性衍生物。在一些实施方式中，奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物(例如，其功能性肽)或其功能性衍生物。
在一些实施方式中，奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀E(MMAE)：
Figure BDA0003138801080000321
其中波浪线表示接头的连接位点。
在一些实施方式中，奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀F(MMAF)：
Figure BDA0003138801080000322
其中波浪线表示接头的连接位点。
在一个实施方式中，可切割肽接头具有式：MC-vc-PAB-，并且连接于MMAE。所得的接头-奥瑞他汀MC-vc-PAB-MMAE也记作vcMMAE。该vcMMAE药物接头部分和偶联方法公开于WO2004010957、US7659241、US7829531和US7851437。当vcMMAE与本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段连接时，所得结构为：
Figure BDA0003138801080000331
其中，p表示1至8的数字，例如，1、2、3、4、5、6、7或8，例如p可以是3-5，S表示抗TF抗体的巯基残基，而Ab表示本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，抗体-药物偶联物群体中p的平均值约为4。在一些实施方式中，p通过疏水相互作用色谱(HIC)测得，例如基于增强的疏水性来拆分载有药物的物质，其中疏水性最弱的非偶联形式先洗脱，疏水性最强的8种药物形式最后洗脱，峰面积百分比代表载有特定药物的抗体-药物偶联物物质的相对分布。参见Ouyang,J.,2013,《抗体-药物偶联物，分子生物学方法(方法与方案)》(Antibody-Drug Conjugates,Methods in Molecular Biology(Methods andProtocols))。在一些实施方式中，p通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)测得，例如首先进行还原反应以将ADC的重链和轻链完全解离，然后在RP柱上分离轻链和重链及其相应的载有药物的形式，其中百分比峰来自轻链和重链峰的积分，与每个峰所分配的药物负载相结合，用于计算药物与抗体之比的加权平均数。参见Ouyang,J.,2013,《抗体-药物偶联物，分子生物学方法(方法与方案)》(Antibody-Drug Conjugates,Methods in Molecular Biology(Methods and Protocols))。
在一个实施方式中，可切割肽接头具有式：MC-vc-PAB-，并且连接于MMAF。所得的接头-奥瑞他汀MC-vc-PAB-MMAF也记作vcMMAF。在另一实施方式中，不可切割接头MC与MMAF连接。所得的接头-奥瑞他汀MC-MMAF也记作mcMMAF。vcMMAF和mcMMAF药物接头部分和偶联方法公开于WO2005081711和US7498298。当vcMMAF或mcMMAF与本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段连接时，所得结构为：
Figure BDA0003138801080000332
或
Figure BDA0003138801080000341
其中，p表示1至8的数字，例如，1、2、3、4、5、6、7或8，例如p可以是3-5，S表示抗TF抗体的巯基残基，而Ab或mAb表示本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，抗体-药物偶联物群体中p的平均值约为4。在一些实施方式中，p通过疏水相互作用色谱(HIC)测得，例如基于增强的疏水性来拆分载有药物的物质，其中疏水性最弱的非偶联形式先洗脱，疏水性最强的8种药物形式最后洗脱，峰面积百分比代表载有特定药物的抗体-药物偶联物物质的相对分布。参见Ouyang,J.,2013,《抗体-药物偶联物，分子生物学方法(方法与方案)》(Antibody-Drug Conjugates,Methods in Molecular Biology(Methods andProtocols))。在一些实施方式中，p通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)测得，例如首先进行还原反应以将ADC的重链和轻链完全解离，然后在RP柱上分离轻链和重链及其相应的载有药物的形式，其中百分比峰来自轻链和重链峰的积分，与每个峰所分配的药物负载相结合，用于计算药物与抗体之比的加权平均数。参见Ouyang,J.,2013,《抗体-药物偶联物，分子生物学方法(方法与方案)》(Antibody-Drug Conjugates,Methods in Molecular Biology(Methods and Protocols))。
在一个实施方式中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
C.抗VEGF抗体
通常，本公开的抗VEGF抗体或其抗原结合片段结合VEGF，例如，人VEGF。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗或其生物类似物的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗或其生物类似物的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗VEGF抗体是贝伐单抗。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的CDR-L3。在一些实施方式中，抗VEGF抗体的CDR使用Kabat编号方案描绘(Kabat,E.A.,等(1991)《免疫学热门蛋白质序列》,第5版,美国卫生与公共服务部,NTH公开出版号91-3242)。
本公开的抗VEGF抗体优选地是单克隆的，并且可以是多特异性，人，人源化或嵌合抗体，单链抗体，Fab片段，F(ab’)片段、由Fab表达文库产生的片段和上述任何一种的VEGF结合片段。在一些实施方式中，本文所述抗VEGF抗体特异性地结合VEGF(例如，人VEGF)。本公开的免疫球蛋白分子可以是任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)，类(如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类的免疫球蛋白分子。
在本公开的某些实施方式中，抗体是本文所述的抗原结合片段(例如，人抗原结合片段)并且包括但不限于，Fab、Fab’和F(ab’)2、Fd、单链Fv(scFv)、单链抗体、二硫键连接的Fv(sdFv)和包含VL或VH结构域的片段。包括单链抗体在内的抗原结合片段可以单独包含可变区，或者也可以与以下的全部或部分结合在一起包含可变区：铰链区、CH1、CH2、CH3和CL结构域。本公开还包括抗原结合片段，其包含可变区与铰链区、CH1、CH2、CH3和CL结构域的任意组合。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段是人、鼠(例如，小鼠和大鼠)、驴、绵羊、兔、山羊、豚鼠、骆驼科动物、马或鸡。
本公开的抗VEGF抗体可以是单特异性、双特异性、三特异性或更大的多特异性。多特异性抗体可以对VEGF的不同表位具有特异性，或者对VEGF和异源蛋白都具有特异性。参见例如PCT公开WO 93/17715；WO 92/08802；WO 91/00360；WO 92/05793；Tutt等,1991,J.Immunol.147:60 69；美国专利第4,474,893号；美国专利第4,714,681号；美国专利第4,925,648号；美国专利第5,573,920号；美国专利第5,601,819号；Kostelny等,1992,J.Immunol.148:1547 1553。
本公开的抗VEGF抗体可以根据它们所包含的特定CDR来描述或指定。给定CDR或FR的精确氨基酸序列边界可以使用许多已知方案中的任何一种编号来容易地确定，包括Kabat等，(1991)，《热门免疫学蛋白质序列》(Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest)，第5版，美国国立卫生研究院公共卫生局，马里兰州贝塞斯达(“Kabat”编号方案)；Al-Lazikani等，(1997)JMB 273,927-948(“Chothia”编号方案)；MacCallum等，J.Mol.Biol.262:732-745(1996)，《抗体-抗原相互作用：接触分析和结合位点拓扑图》(Antibody-antigen interactions:Contact analysis and binding site topography)，J.Mol.Biol.262,732-745.(“Contact”编号方案)；Lefranc MP等，《免疫球蛋白和T细胞受体可变结构域和Ig超家族V样结构域的唯一IMGT编号》(IMGT unique numbering forimmunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-likedomains)，Dev Comp Immunol,2003Jan；27(1):55-77(“IMGT”编号方案)；Honegger A和Plückthun A，《免疫球蛋白可变结构域的另一个编号方案：自动建模和分析工具》(Yetanother numbering scheme for immunoglobulin variable domains:an automaticmodeling and analysis tool)，J Mol Biol,2001Jun8；309(3):657-70,(“Aho”编号方案)；以及Martin等，《建模抗体超变环：组合算法》(Modeling antibody hypervariableloops:a combined algorithm)，PNAS,1989,86(23):9268-9272,(“AbM”编号方案)描述的方案。给定CDR的边界可以变化，取决于用于识别的方案。在一些实施方式中，给定抗体或其区域(如其可变区)的“CDR”或“互补决定区”或个别指定的CDR(如CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)应理解为涵盖由任何上述方案定义的(或特定的)CDR。例如，当声明特定的CDR(如CDR-H3)含有给定的VH或VL区氨基酸序列中的相应CDR的氨基酸序列时，应理解该CDR具有可变区内的相应CDR(如CDR-H3)的序列，如任何上述方案所定义。可以指定用于识别一个或多个特定CDR的方案，例如由Kabat、Chothia、AbM或IMGT方法定义的CDR。
在一些实施方式中，本公开的抗VEGF抗体分子包含也称之为A4.6.1的抗体贝伐单抗的CDR。参见美国专利号6,884,879。在一些实施方式中，抗体贝伐单抗的CDR使用Kabat编号方案描绘(Kabat,E.A.,等(1991)《免疫学热门蛋白质序列》,第5版,美国卫生与公共服务部,NTH公开出版号91-3242)。本公开涵盖了包含重链或轻链可变结构域的抗VEGF抗体或其衍生物，所述可变结构域包含：(a)一组三个CDR，其中所述CDR组来自单克隆抗体贝伐单抗，和(b)一组四个框架区，其中所述框架区组不同于单克隆抗体贝伐单抗中的框架区组，并且其中所述抗VEGF抗体或其衍生物结合VEGF。在某些实施方式中，抗VEGF抗体是贝伐单抗。所述抗体贝伐单抗也称为
Figure BDA0003138801080000371
在一个方面中，本文提供了包含重链可变区和轻链可变区的抗VEGF抗体，其中所述重链可变区包括：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR-H1，(ii)包含氨基酸序列SEQID NO:18的CDR-H2，和(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的CDR-H3；并且其中所述轻链可变区包括：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的CDR-L1，(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的CDR-L2，和(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的CDR-L3。在一些实施方式中，抗VEGF抗体的CDR使用Kabat编号方案绘制。
在一个实施方式中，抗VEGF抗体包括轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包括框架序列和超变区，其中所述框架序列包含分别为SEQ ID NO:27(LC-FR1)、SEQ ID NO:28(LC-FR2)、SEQ ID NO:29(LC-FR3)和SEQ ID NO:30(LC-FR4)的LC-FR1-LC-FR4氨基酸序列；CDR-L1包含氨基酸序列SEQ ID NO:20；CDR-L2包含氨基酸序列SEQ ID NO:21；和CDR-L3包含氨基酸序列SEQ ID NO:22。在一些实施方式中，抗VEGF抗体的CDR使用Kabat编号方案绘制。
在本文所述抗VEGF抗体的一些实施方式中，重链可变结构域包含氨基酸序列：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:31)，而轻链可变结构域包含氨基酸序列：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:32)。
在本文所述的抗VEGF抗体的一些实施方式中，重链CDR序列包含以下：
a)CDR-H1(GYTFTNYGMN(SEQ ID NO:17))；
b)CDR-H2(WINTYTGEPTYAADFKR(SEQ ID NO:18))；和
c)CDR-H3(YPHYYGSSHWYFDV(SEQ ID NO:19))。在一些实施方式中，抗VEGF抗体的CDR使用Kabat编号方案绘制。
在本文所述的抗VEGF抗体的一些实施方式中，重链FR序列包含以下：
a)HC-FR1(EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:23))；
b)HC-FR2(WVRQAPGKGLEWVG(SEQ ID NO:24))；
c)HC-FR3(RFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAK(SEQ ID NO:25))；和
d)HC-FR4(WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:26))。
在本文所述的抗VEGF抗体的一些实施方式中，轻链CDR序列包含以下：
a)CDR-L1(SASQDISNYLN(SEQ ID NO:20))；
b)CDR-L2(FTSSLHS(SEQ ID NO:21))；和
c)CDR-L3(QQYSTVPWT(SEQ ID NO:22))。在一些实施方式中，抗VEGF抗体的CDR使用Kabat编号方案绘制。
在本文所述的抗VEGF抗体的一些实施方式中，轻链FR序列包含以下：
a)LC-FR1(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:27))；
b)LC-FR2(WYQQKPGKAPKVLIY(SEQ ID NO:28))；
c)LC-FR3(GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:29))；和
d)LC-FR4(FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:30))。
在一些实施方式中，本文提供与VEGF(例如，人VEGF)结合的抗VEGF抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述抗体包含：
(a)重链可变结构域，包括：
(1)包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的HC-FR1；
(2)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR-H1；
(3)包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的HC-FR2；
(4)包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDR-H2；
(5)包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HC-FR3；
(6)包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR-H3；以及
(7)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HC-FR4；
和/或
(b)轻链可变结构域，包括：
(1)包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的LC-FR1；
(2)包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR-L1；
(3)包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的LC-FR2；
(4)包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR-L2；
(5)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的LC-FR3；
(6)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR-L3；以及
(7)包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的LC-FR4；在一些实施方式中，抗VEGF抗体的CDR使用Kabat编号方案绘制。
在一个方面，本文提供抗VEGF抗体，其包括包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的重链可变结构域，或者包括包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的轻链可变结构域。在一个方面，本文提供抗VEGF抗体，其包括包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的重链可变结构域，和包括包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在一些实施方式中，本文提供抗VEGF抗体，其包括包含与SEQ ID NO:31的氨基酸序列有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列相同性的氨基酸序列的重链可变结构域。在某些实施方式中，包含与氨基酸序列SEQ ID NO:31具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列相同性的氨基酸序列的重链可变结构域相对于参比序列含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失并且保留与VEGF(例如，人VEGF)结合的能力。在某些实施方式中，SEQ ID NO：31中总共有1至10个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在某些实施方式中，取代、插入或缺失(例如，1、2、3、4或5个氨基酸)发生在CDR之外的区域(即FR中)。在一些实施方式中，抗VEGF抗体包括SEQ ID NO:31的重链可变结构域序列，其中包括该序列的翻译后修饰。在特定实施方式中，重链可变结构域包括选自下组的一个、两个或三个CDR：(a)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR-H1，(b)包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDR-H2，以及(c)包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDR-H3。在一些实施方式中，抗VEGF抗体的CDR使用Kabat编号方案绘制。
在一些实施方式中，本文提供抗VEGF抗体，其包括包含与SEQ ID NO:32的氨基酸序列有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列相同性的氨基酸序列的轻链可变结构域。在某些实施方式中，包含与氨基酸序列SEQ ID NO:32具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列相同性的氨基酸序列的轻链可变结构域相对于参比序列含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失并且保留与VEGF(例如，人VEGF)结合的能力。在某些实施方式中，SEQ ID NO：32中总共有1至10个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在某些实施方式中，取代、插入或缺失(如1、2、3、4或5个氨基酸)发生在CDR之外的区域(如FR中)。在一些实施方式中，抗VEGF抗体包括SEQ ID NO:32的轻链可变结构域序列，其中包括该序列的翻译后修饰。在特定实施方式中，轻链可变结构域包括选自下组的一个、两个或三个CDR：(a)包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDR-L1，(b)包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDR-L2，以及(c)包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDR-L3。在一些实施方式中，抗VEGF抗体的CDR使用Kabat编号方案绘制。
在一些实施方式中，抗VEGF抗体包括以上提供的任何实施方式中的重链可变结构域和以上提供的任何实施方式中的轻链可变结构域。在一个实施方式中，抗体包括SEQ IDNO:31的重链可变结构域序列和SEQ ID NO:32的轻链可变结构域序列，其中包括这些序列的翻译后修饰。
在一些实施方式中，抗VEGF抗体包括：i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的重链CDR1，包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的重链CDR2，包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的重链CDR3；和ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的轻链CDR1，包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的轻链CDR2，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的轻链CDR3。在一些实施方式中，抗VEGF抗体的CDR使用Kabat编号方案绘制。
在一些实施方式中，抗VEGF抗体包括：i)与包含氨基酸序列SEQ ID NO:31的重链可变区具有至少85％序列相同性的氨基酸序列，和ii)与包含氨基酸序列SEQ ID NO:32的轻链可变区具有至少85％序列相同性的氨基酸序列。
在本文所述抗VEGF抗体的一些实施方式中，重链包含氨基酸序列：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:33)，而轻链包含氨基酸序列：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:34)。
在一些实施方式中，抗VEGF抗体是单克隆抗体。
在一些实施方式中，抗VEGF抗体是贝伐单抗，其也被称为
Figure BDA0003138801080000411
和抗体A.4.6.1，如美国专利号6,884,879和Presta等,Cancer Res.,1997,57:4593-4599所述。
在一些实施方式中，抗VEGF抗体是贝伐单抗的生物类似物。在一些实施方式中，贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb(美国安进公司(Amgen)，贝伐单抗-bvzr(美国辉瑞公司(Pfizer))，FKB238(美国阿斯利康公司(AstraZeneca)/日本富士协和麒麟生物制品(Fujifilm Kyowa Kirin Biologics))，BCD-021(俄罗斯Biocad公司)，BCD500(韩国BIOCND公司)，Krabeva(印度Biocon公司)，BI 695502(德国勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheim))，CT-P16(韩国Celltrion公司)，CHS-5217(美国Coherus公司)，DRZ_BZ(印度雷迪博士实验室公司(Dr Reddy’s Laboratories))，Cizumab(印度Hetero公司(Lupin)，Bevax(西班牙mAbxience公司)，ONS-1045(美国Oncobiologics公司/Viropro公司)，PF-06439535(美国辉瑞公司)，HD204(新加坡佩斯基生物药物公司(Prestige Biopharma))，Bevacirel(印度信息生物科学公司(Reliance Life Sciences)/Lupin公司)，和SB8(韩国三星Bioepis公司(Samsung Bioepis)(百健公司(Biogen)/三星公司(Samsung)/美国默克公司(Merck))。在一些实施方式中，贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、FKB238、BCD-021、BCD500、Krabeva、BI 695502、CT-P16、CHS-5217、DRZ_BZ、Cizumab、Bevax、ONS-1045、PF-06439535、HD204、Bevacirel和SB8。在一些实施方式中，贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、Krabeva、Cizumab、Bevax和Bevacirel。在一些实施方式中，贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、Krabeva、Cizumab、Bevax和Bevacirel。贝伐单抗-awwb也称为
Figure BDA0003138801080000421
和ABP215。贝伐单抗-bvzr也称为
Figure BDA0003138801080000422
本发明的抗VEGF抗体还可以就其对VEGF(例如，人VEGF)的结合亲和力来描述或指定。优选的结合亲和力包括解离常数或Kd小于5x10-2M、10-2M、5x10-3M、10-3M、5x10-4M、10-4M、5x10-5M、10-5M、5x10-6M、10-6M、5x10-7M、10-7M、5x10-8M、10-8M、5x10-9M、10-9M、5x10-10M、10-10M、5x10-11M、10-11M、5x10-12M、10-12M、5x10-13M、10-13M、5x10-14M、10-14M、5x10-15M或10-15M的结合亲和力。
有五类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，分别具有记作α、δ、ε、γ和μ的重链。γ和α类进一步分为亚类，例如人类表达以下亚类：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。IgG1抗体可以以称为同种异型的多种多态变体存在(在Jefferis和Lefranc 2009mAbsVol1Issue 4 1-7中综述)，其中任何一种都适合用于本文的一些实施方式中。人群中常见的同种异型变体是由字母a、f、n、z或其组合标记的变体。在本文的任何实施方式中，抗体可以包括重链Fc区，其包含人IgG Fc区。在另一些实施方式中，人IgG Fc区包含人IgG1。
该抗体还包括修饰的衍生物，即通过将任何类型的分子共价连接到抗体上，从而该共价连接不会防止抗体与VEGF结合。例如但不限于，抗体衍生物包括已经修饰的抗体，例如通过糖基化、乙酰化、PEG化、磷酸化、酰胺化、由已知的保护/阻断基团衍生化、蛋白水解切割、与细胞配体或其他蛋白质连接等。通过已知技术可进行多种化学修饰中的任一种，包括但不限于：特异性化学切割、乙酰化、甲酰化、衣霉素的代谢合成等。此外，衍生物可包含一种或多种非经典氨基酸。
D.核酸、宿主细胞和生产方法
在一些方面，本文还提供这样的核酸，其编码本文所述抗TF抗体或其抗原结合片段或本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段。本文还提供包含核酸的载体，所述核酸编码本文所述抗TF抗体或其抗原结合片段或本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段。本文还提供表达核酸的宿主细胞，所述核酸编码本文所述抗TF抗体或其抗原结合片段或本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段。本文还提供包含载体的宿主细胞，所述载体包含这样的核酸，其编码本文所述抗TF抗体或其抗原结合片段或本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段。产生抗TF抗体、接头和抗TF抗体-药物偶联物的方法述于美国专利第9,168,314号中。
本文所述的抗TF抗体或本文所述的抗VEGF抗体可以使用众所周知的表达载体系统和宿主细胞通过众所周知的重组技术制备。在一个实施方式中，抗体在CHO细胞中使用GS表达载体系统制备，如De la Cruz Edmunds等，2006,Molecular Biotechnology 34；179-190、EP216846、美国专利第5,981,216号、WO 87/04462、EP323997、美国专利第5,591,639号、美国专利第5,658,759号、EP338841、美国专利第5,879,936号和美国专利第5,891,693号中所述。
使用本领域众所周知的技术从细胞培养基中分离并纯化抗TF抗体后，如美国专利第9,168,314号所述通过接头与奥瑞他汀偶联。
本文所述的单克隆抗TF抗体或本文所述的抗VEGF抗体可以，例如，通过首先由Kohler等，Nature,256,495(1975)所述的杂交瘤方法产生，或者可以通过重组DNA方法产生。单克隆抗体也可以采用例如Clackson等，Nature 352:624-628(1991)和Marks等，J.Mol.Biol.222(3):581-597(1991)中描述的技术从噬菌体抗体文库中分离。单克隆抗体可以从任何合适的来源获得。因此，例如单克隆抗体可以从用感兴趣的抗原免疫的小鼠获得的鼠脾脏B细胞制备的杂交瘤获得，所述感兴趣的抗原例如以在表面上表达抗原的细胞或编码感兴趣的抗原的核酸的形式。单克隆抗体也可以从来源于经免疫的人或非人哺乳动物(如大鼠、狗、灵长类等)的表达抗体的细胞的杂交瘤获得。
在一个实施方式中，本发明的抗体(例如，抗TF抗体或抗VEGF抗体)是人抗体。可以使用携带一部分人免疫系统而非小鼠系统的转基因或转染色体小鼠来产生针对TF或VEGF的人单克隆抗体。这样的转基因和转染色体小鼠包括本文中分别称为HuMAb小鼠和KM小鼠的小鼠，它们在本文中合称为“转基因小鼠”。
HuMAb小鼠包含人免疫球蛋白基因小基因座，其编码未重排的人重链(μ和γ)和κ轻链免疫球蛋白序列，以及使内源性μ和κ链基因座失活的靶向突变(Lonberg,N.等，Nature,368,856-859(1994))。因此，小鼠表现出小鼠IgM或κ表达降低，并且对免疫产生反应，引入的人重链和轻链转基因经历类别转换和体细胞突变，以产生高亲和力的人IgG,κ单克隆抗体(Lonberg,N.等，(1994)，同上；综述于Lonberg,N.实验药理学手册(Handbook ofExperimental Pharmacology)113,49-101(1994),Lonberg,N.和Huszar.D.,Intern.Rev.Immunol,Vol.13 65-93(1995)以及Harding,F.和Lonberg,N.Ann,N.Y.Acad.Sci 764:536-546(1995))。HuMAb小鼠的制备详细描述于Taylor,L.等，核酸研究(Nucleic Acids Research.)20:6287-6295(1992)，Chen,J.等，国际免疫学(International Immunology.)5:647-656(1993)，Tuaillon等，J.Immunol,152:2912-2920(1994)，Taylor,L.等，International Immunology,6:579-591(1994)，Fishwild,D.等，Nature Biotechnology,14:845-851(1996)。也参见美国专利第5,545,806号、美国专利第5,569,825号、美国专利第5,625,126号、美国专利第5,633,425号、美国专利第5,789,650号、美国专利第5,877,397号、美国专利第5,661,016号、美国专利第5,814,318号、美国专利第5,874,299号、美国专利第5,770,429号、美国专利第5,545,807、WO 98/24884、WO 94/25585、WO 93/1227、WO 92/22645/WO 92/03918和WO 01/09187。
HCo7小鼠在其内源性轻链(κ)基因中具有JKD破坏(如Chen等，EMBO J.12:821-830(1993)中所述)，在其内源性重链基因中具有CMD破坏(如WO 01/14424的实施例1中所述)，具有KCo5人κ轻链转基因(如Fishwild等，Nature Biotechnology,14:845-851(1996)中所述)和HCo7人重链转基因(如美国专利第5,770,429号中所述)。
HCo12小鼠在其内源性轻链(κ)基因中具有JKD破坏(如Chen等，EMBO J.12:821-830(1993)中所述)，在其内源性重链基因中具有CMD破坏(如WO 01/14424的实施例1中所述)，具有KCo5人κ轻链转基因(如Fishwild等，Nature Biotechnology,14:845-851(1996)中所述)和HCo12人重链转基因(如WO 01/14424的实施例2中所述)。
HCo17转基因小鼠品系(也参见US 2010/0077497)是通过共注射pHC2的80kb插入片段(Taylor等，(1994)Int.Immunol.,6:579-591)、pVX6的Kb插入片段以及yIgH24染色体的-460kb酵母人工染色体片段而产生的。该品系记作(HCo17)25950。接着，将(HCo17)25950系与包含CMD突变(述于PCT公开WO 01109187的实施例1中)、JKD突变(Chen等，(1993)EMBOJ.12:811-820)和(KC05)9272转基因(Fishwild等，(1996)Nature Biotechnology,14:845-851)的小鼠一起繁殖。所得小鼠在背景纯合子中表达人免疫球蛋白重链和kappa轻链转基因，以破坏内源性小鼠重链和κ轻链基因座。
HCo20转基因小鼠品系是共注射小基因座30重链转基因pHC2、含有种系可变区(Vh)的YAC yIgH10以及小基因座构建体pVx6的结果(如WO09097006中所述)。接着，将(HCo20)系与包含CMD突变(述于PCT公开WO 01/09187的实施例1中)、JKD突变(Chen等，(1993)EMBO J.12:811-820)和(KCO5)9272转基因(Fishwild等，(1996)NatureBiotechnology,14:845-851)的小鼠一起繁殖。所得小鼠在背景纯合子中表达人10免疫球蛋白重链和κ轻链转基因，以破坏内源性小鼠重链和κ轻链基因座。
为了产生具有Balb/c株的有益效果的HuMab小鼠，将HuMab小鼠与通过KC05株和野生型Balb/c小鼠的回交而产生的KCO05[MIK](Balb)小鼠杂交(如Fishwild等，(1996)Nature Biotechnology,14:845-851)，以产生小鼠，如WO09097006中所述。使用该杂交Balb/c杂合体来创建HCo12、HCo17和HCo20品系。
在KM小鼠品系中，如Chen等，EMBO J.12:811-820(1993)中所述，内源性小鼠κ轻链基因已被纯合破坏，并且如WO 01/09187的实施例1中所述，内源性小鼠重链基因已被纯合破坏。该小鼠品系携带人κ轻链转基因KCo5，如Fishwild等，Nature Biotechnology,14:845-851(1996)中所述。该小鼠品系还携带由染色体14片段hCF(SC20)组成的人重链转染色体，如WO 02/43478中所述。
来自这些转基因小鼠的脾细胞可用于产生杂交瘤，所述杂交瘤可根据众所周知的技术分泌人单克隆抗体。也可以通过产生对于感兴趣的免疫球蛋白重链和轻链序列而言是转基因的另一种非人哺乳动物或植物，并由此产生可回收形式的抗体，从而以转基因方式产生本发明的人单克隆抗体或多克隆抗体或源自其他物种的本发明的抗体。与哺乳动物中的转基因生产相关，抗体可以在山羊、牛或其他哺乳动物的乳中产生并从中回收。参见例如美国专利第5,827,690号、美国专利第5,756,687号、美国专利第5,750,172号和美国专利第5,741,957号。
此外，本发明的人抗体或来自其他物种的本发明的抗体可以使用本领域众所周知的技术，通过展示型技术来产生，包括但不限于噬菌体展示、逆转录病毒展示、核糖体展示和其他技术，并且可以对所得分子进行另外的成熟、例如亲和力成熟，因为这样的技术是本领域众所周知的(参见例如Hoogenboom等，J.Mol,Biol.227(2):381-388(1992)(噬菌体展示)、Vaughan等，Nature Biotech,14:309(1996)(噬菌体展示)、Hanes和Plucthau，PNASUSA 94:4937-4942(1997)(核糖体展示)、Parmley和Smith，Gene,73:305-318(1988)(噬菌体展示)、Scott，TIBS.17:241-245(1992)、Cwirla等，PNAS USA,87:6378-6382(1990)、Russel等，Nucl.Acids Research,21:1081-4085(1993)、Hogenboom等，Immunol,Reviews,130:43-68(1992)、Chiswell和McCafferty，TIBTECH,10:80-84(1992)、以及美国专利第5,733,743号)。如果利用展示技术来产生非人的抗体，则此类抗体可以被人源化。
III.结合试验和其他试验
在一个方面中，测试本发明抗体的抗原结合活性，例如，通过已知的方法，诸如酶联免疫吸附试验(ELISA)、免疫印迹(例如，Western印迹)、流式细胞术(例如，FACSTM)、免疫组织化学、免疫荧光等。
在另一方面中，可以使用竞争性试验来鉴定与本文所述任一抗体竞争结合TF(例如，替索土单抗)或VEGF(例如，贝伐单抗)的抗体。基于其在标准TF或VEGF结合试验如Biacore分析、ELISA试验或流式细胞术中交叉竞争的能力，可以容易地鉴定交叉竞争抗体(参见例如，WO 2013/173223)。在某些实施方式中，这类竞争抗体结合本文所公开的任一抗体(例如，替索土单抗或贝伐单抗)所结合表位相同的表位(例如，线性或构象表位)。Morris《分子生物学》(Methods in Molecular Biology)第66卷中“表位定位方法(EpitopeMapping Protocols)”，(胡马纳出版社(Humana Press)，新泽西州托托瓦，1996)中提供了抗体所结合表位定位示例性方法的详细描述。
在一个示例性的竞争性试验中，将固定的VEGF在溶液中孵育，所述溶液包含结合VEGF的第一标记抗体(例如，贝伐单抗)和待测试其与第一抗体竞争结合VEGF的能力的第二未标记抗体。第二抗体可以存在于杂交瘤上清液中。作为对照，将固定的VEGF在包含第一标记抗体但不包含第二未标记抗体的溶液中孵育。在于允许第一抗体与VEGF结合的条件下孵育后，去除过量的未结合抗体，并测量与固定的VEGF关联的标记物的量。如果相对于对照样品，测试样品中与固定的VEGF关联的标记物的量显著减少，那么这表明第二抗体与第一抗体竞争结合VEGF。参见例如，Harlow等，《抗体：实验室手册》(Antibodies:A LaboratoryManual).第14章(冷泉港实验室，纽约州冷泉港，1988)。在一些实施方式中，如果一抗VEGF抗体在竞争性试验中阻断另一抗体与VEGF的结合超过20％、超过25％、超过30％、超过35％、超过40％、超过45％、超过50％、超过55％、超过60％、超过65％、超过70％、超过75％、超过80％、超过85％、超过90％或超过95％，那么该抗VEGF抗体与另一VEGF抗体(例如，贝伐单抗)竞争结合VEGF。在一些实施方式中，如果一抗VEGF抗体在竞争性试验中阻断另一抗体与VEGF的结合小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％，那么该抗VEGF抗体不与另一VEGF抗体(例如，贝伐单抗)竞争结合VEGF。在一些实施方式中，VEGF是人VEGF。
可以进行相似的竞争性试验以确定抗TF抗体是否与替索土单抗竞争结合TF。在一些实施方式中，如果一抗TF抗体在竞争性试验中阻断另一抗体与TF的结合超过20％、超过25％、超过30％、超过35％、超过40％、超过45％、超过50％、超过55％、超过60％、超过65％、超过70％、超过75％、超过80％、超过85％、超过90％或超过95％，那么该抗TF抗体与另一TF抗体(例如，替索土单抗)竞争结合TF。在一些实施方式中，如果一抗TF抗体在竞争性试验中阻断另一抗体与TF的结合小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％或小于1％，那么该抗TF抗体不与另一TF抗体(例如，替索土单抗)竞争结合TF。在一些实施方式中，TF是人TF。
IV.治疗方法
A.宫颈癌
尽管在筛查、诊断、预防和治疗方面取得了进步，宫颈癌仍然是女性与癌症相关的死亡的主要原因之一。它占新诊断癌症病例总数的约4％，占癌症死亡总数的4％。参见Zhu等，2016,Drug Des.Devel.Ther.10:1885-1895。宫颈癌是全球第七大最常见的女性癌症，也是欧盟第十六大最常见的癌症。取决于最初就诊阶段的不同，宫颈癌将在25-61％的女性中复发。参见Tempfer等，2016,Oncol.Res.Treat.39:525-533。在大多数情况下，复发的疾病在初次治疗后的2年内被诊断出，并可能在各个部位被观察到。化学治疗是这些患者的标准治疗方法。参见Zhu等，2016,Drug Des.Devel.Ther.10:1885-1895。目前，中位总生存期已超过一年，但是，IV期宫颈癌的五年相对生存率仅为15％，这表明对改进的宫颈癌治疗方法的高度需求。
本发明提供了用本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体治疗对象中宫颈癌的方法。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物包含替索土单抗维多汀或其生物类似物的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物包含替索土单抗维多汀的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物包含替索土单抗维多汀或其生物类似物的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物包含替索土单抗维多汀的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的CDR使用IMGT编号方案绘制。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗或其生物类似物的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗或其生物类似物的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的CDR-L3。在一些实施方式中，抗VEGF抗体的CDR使用Kabat编号方案绘制。在一个方面中，抗VEGF抗体是贝伐单抗。在另一方面中，抗VEGF抗体是贝伐单抗的生物类似物。在一些实施方式中，贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、FKB238、BCD-021、BCD500、Krabeva、BI 695502、CT-P16、CHS-5217、DRZ_BZ、Cizumab、Bevax、ONS-1045、PF-06439535、HD204、Bevacirel和SB8。在一些实施方式中，贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、FKB238、BCD-021、BCD500、Krabeva、BI 695502、CT-P16、CHS-5217、DRZ_BZ、Cizumab、Bevax、ONS-1045、PF-06439535、HD204、Bevacirel和SB8。在一些实施方式中，贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、Krabeva、Cizumab、Bevax和Bevacirel。在一些实施方式中，贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、Krabeva、Cizumab、Bevax和Bevacirel。贝伐单抗-awwb也称为
Figure BDA0003138801080000501
和ABP215。贝伐单抗-bvzr也称为
Figure BDA0003138801080000502
在特定实施方式中，对象是人。
在另一方面中，本发明提供如本文所述结合TF的抗体-药物偶联物，用于宫颈癌的治疗，其中如本文所述的抗-VEGF抗体或其抗原-结合片段与抗体-药物偶联物联合给药或将与其联合给药。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物包含替索土单抗维多汀或其生物类似物的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物包含替索土单抗维多汀的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物包含替索土单抗维多汀或其生物类似物的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物包含替索土单抗维多汀重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的CDR使用IMGT编号方案绘制。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段抑制VEGF活性，并且其中抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗或其生物类似物的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗或其生物类似物的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的CDR-L3。在一些实施方式中，抗VEGF抗体的CDR使用Kabat编号方案绘制。在一个方面中，抗VEGF抗体是贝伐单抗。在另一方面中，抗VEGF抗体是贝伐单抗的生物类似物。在一些实施方式中，贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、FKB238、BCD-021、BCD500、Krabeva、BI 695502、CT-P16、CHS-5217、DRZ_BZ、Cizumab、Bevax、ONS-1045、PF-06439535、HD204、Bevacirel和SB8。在一些实施方式中，贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、FKB238、BCD-021、BCD500、Krabeva、BI 695502、CT-P16、CHS-5217、DRZ_BZ、Cizumab、Bevax、ONS-1045、PF-06439535、HD204、Bevacirel和SB8。在一些实施方式中，贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、Krabeva、Cizumab、Bevax和Bevacirel。在一些实施方式中，贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、Krabeva、Cizumab、Bevax和Bevacirel。贝伐单抗-awwb也称为
Figure BDA0003138801080000511
和ABP 215。贝伐单抗-bvzr也称为
Figure BDA0003138801080000512
在特定实施方式中，对象是人。
在另一方面中，本发明提供如本文所述的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，用于宫颈癌的治疗，其中如本文所述的结合TF的抗体-药物偶联物与抗VEGF抗体联合给药或将与其联合给药。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物包含替索土单抗维多汀或其生物类似物的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物包含替索土单抗维多汀的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物包含替索土单抗维多汀或其生物类似物的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物包含替索土单抗维多汀重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的CDR使用IMGT编号方案绘制。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段抑制VEGF活性，并且其中抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗或其生物类似物的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗的互补决定区(CDR)。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗或其生物类似物的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含贝伐单抗的重链可变区和轻链可变区。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的CDR-L3。在一些实施方式中，抗VEGF抗体的CDR使用Kabat编号方案绘制。在一个方面中，抗VEGF抗体是贝伐单抗。在另一方面中，抗VEGF抗体是贝伐单抗的生物类似物。在一些实施方式中，贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、FKB238、BCD-021、BCD500、Krabeva、BI 695502、CT-P16、CHS-5217、DRZ_BZ、Cizumab、Bevax、ONS-1045、PF-06439535、HD204、Bevacirel和SB8。在一些实施方式中，贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、FKB238、BCD-021、BCD500、Krabeva、BI 695502、CT-P16、CHS-5217、DRZ_BZ、Cizumab、Bevax、ONS-1045、PF-06439535、HD204、Bevacirel和SB8。在一些实施方式中，贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、Krabeva、Cizumab、Bevax和Bevacirel。在一些实施方式中，贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、Krabeva、Cizumab、Bevax和Bevacirel。贝伐单抗-awwb也称为
Figure BDA0003138801080000531
和ABP215。贝伐单抗-bvzr也称为
Figure BDA0003138801080000532
在特定实施方式中，对象是人。
在一些实施方式中，对象先前已经用化疗和/或放疗治疗。在一些实施方式中，对象不是治愈性疗法的候选者。在一些实施方式中，治愈性疗法是放射治疗和/或内脏切除疗法。在一些实施方式中，治愈性疗法是放射治疗。在一些实施方式中，治愈性疗法是内脏切除疗法。在特定实施方式中，对象是人。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一些实施方式中，宫颈癌是腺癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤、玻璃状细胞癌或前庭腺癌。在一些实施方式中，宫颈癌是腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌。在一些实施方式中，宫颈癌是腺癌。在一些实施方式中，宫颈癌是腺鳞癌。在一些实施方式中，宫颈癌是鳞状细胞癌。
在一些实施方式中，来自对象的至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的宫颈癌细胞表达TF。在一些实施方式中，来自对象的至少0.1％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％的宫颈癌细胞表达TF。在一些实施方式中，使用免疫组化(IHC)确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用流式细胞术确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用酶联免疫吸附试验(ELISA)确定表达TF的细胞的百分比。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一些实施方式中，宫颈癌是0、1、2、3或4期宫颈癌。在一些实施方式中，宫颈癌是0、1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或4B期宫颈癌。在一些实施方式中，宫颈癌由国际妇产科联合会(FIGO)分期系统分期。在一些实施方式中，分期基于临床检查。在一些实施方式中，在0期宫颈癌中，癌局限于宫颈的表面层(覆盖宫颈的细胞)。在一些实施方式中，在1期宫颈癌中，癌已生长到深入宫颈，但尚未扩散到宫颈之外。在一些实施方式中，在1A期宫颈癌中，侵袭性癌只能通过显微镜来诊断，并且最深的浸润小于5mm，最大的延伸小于7mm。在一些实施方式中，在1B期宫颈癌中，病灶在临床上是可见的，并且仅限于宫颈。在一些实施方式中，在2期宫颈癌中，宫颈癌已浸润到子宫，但未浸润到骨盆壁或阴道下部三分之一。在一些实施方式中，在2A期宫颈癌中，没有子宫旁的浸润。在一些实施方式中，在2B期宫颈癌中，有子宫旁的浸润。在一些实施方式中，在3期宫颈癌中，肿瘤延伸到骨盆壁和/或累及阴道下部三分之一和/或引起肾积水或肾功能不全。在一些实施方式中，在3A期宫颈癌中，肿瘤累及阴道下部三分之一，没有延伸到骨盆壁。在一些实施方式中，在3B期宫颈癌中，延伸到骨盆壁和/或引起肾积水或肾功能不全。在一些实施方式中，在4期宫颈癌中，癌已经超出了真正的骨盆或累及了膀胱或直肠的粘膜。在一些实施方式中，在4A期宫颈癌中，肿瘤已扩散到邻近器官。在一些实施方式中，在4B期宫颈癌中，肿瘤已扩散到远端器官。在一些实施方式中，宫颈癌是晚期宫颈癌。在一些实施方式中，晚期宫颈癌是3级或4级宫颈癌。在一些实施方式中，晚期宫颈癌是转移性宫颈癌。在一些实施方式中，宫颈癌是转移性和复发性宫颈癌。在一些实施方式中，宫颈癌是转移性宫颈癌。在一些实施方式中，宫颈癌是复发性宫颈癌。
在一些实施方式中，对象先前已经接受过宫颈癌的治疗。在一些实施方式中，对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并对治疗没有反应。在一些实施方式中，对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并在治疗后复发。在一些实施方式中，对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并在治疗期间经历疾病进展。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂选自下组：化疗剂、培美曲塞、白蛋白结合型紫杉醇、长春瑞滨、贝伐单抗、顺铂、卡铂、紫杉醇、托泊替康、贝伐单抗和紫杉醇的组合、贝伐单抗和顺铂的组合、贝伐单抗和卡铂的组合、紫杉醇和托泊替康的组合、贝伐单抗和托泊替康的组合、贝伐单抗和顺铂和紫杉醇的组合、贝伐单抗和卡铂和紫杉醇的组合、和贝伐单抗和紫杉醇和托泊替康的组合。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是化疗剂。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是贝伐单抗。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是顺铂。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是卡铂。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是紫杉醇。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是托泊替康。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是贝伐单抗和紫杉醇的组合。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是贝伐单抗和顺铂的组合。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是贝伐单抗和卡铂的组合。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是紫杉醇和托泊替康的组合。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是贝伐单抗和托泊替康的组合。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是贝伐单抗、顺铂和紫杉醇的组合。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是贝伐单抗、卡铂和紫杉醇的组合。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是贝伐单抗、紫杉醇和托泊替康的组合。在一些实施方式中，对象先前已经用化疗和/或放疗治疗。在一些实施方式中，对象对用化疗和放疗的治疗没有反应。在一些实施方式中，对象接受过宫颈癌的化疗治疗并对化疗没有反应。在一些实施方式中，对象接受过宫颈癌的放射治疗，但对放射没有反应。在一些实施方式中，对象在用化疗和放疗治疗后复发。在一些实施方式中，对象接受过宫颈癌的化疗治疗并在用化疗治疗后复发。在一些实施方式中，对象接受过宫颈癌的放射治疗，但在放射治疗后复发。在一些实施方式中，对象在用化疗和/或放疗治疗后经历疾病进展。在一些实施方式中，对象接受过宫颈癌的化疗治疗并在用化疗治疗后经历疾病进展。在一些实施方式中，对象接受过宫颈癌的放射治疗并在放射治疗后经历了疾病进展。在一些实施方式中，对象不是治愈性疗法的候选者。在一些实施方式中，治愈性疗法是放射治疗和/或内脏切除疗法。在一些实施方式中，治愈性疗法是放射治疗。在一些实施方式中，治愈性疗法是内脏切除疗法。在特定实施方式中，对象是人。
B.给药途径
本文所述的抗VEGF抗体或其抗原结合片段或者本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段可以通过任何合适的途径和方式给药。给予本发明的抗体和/或抗体-药物偶联物的合适途径是本领域众所周知的，并且可以由本领域普通技术人员选择。在一实施方式中，本文所述抗VEGF抗体和/或抗TF抗体-药物偶联物是胃肠外给药的。胃肠外给药是指除肠道和局部给药外的给药形式，通常通过注射，包括但不限于表皮、静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼内、心脏内、皮内、腹膜内、肌腱内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下(subcapsular)、蛛网膜下、脊柱内、颅内、胸腔内、硬膜外和胸骨内注射和输注。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段的给药途径是静脉内注射或输注。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段的给药途径是静脉内输注。在一些实施方式中，本文所述的抗VEGF抗体或抗原结合片段的给药途径是静脉内注射或输注。在一些实施方式中，本文所述的抗VEGF抗体或抗原结合片段的给药途径是静脉内输注。
C.给药的剂量和频率
在一个方面中，本发明提供用特定剂量的本文所述抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段和本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段来治疗患有本文所述癌症的对象的方法，其中以特定频率向所述对象给予本文所述抗体-药物偶联物或其抗原结合片段和本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，以约0.65mg/kg至约2.1mg/kg对象体重范围内的剂量向所述对象给予本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段。在某些实施方式中，剂量为约0.65mg/kg、约0.7mg/kg、约0.75mg/kg、约0.8mg/kg、约0.85mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2.0mg/kg或约2.1mg/kg。在一个实施方式中，剂量为约0.65mg/kg。在一个实施方式中，剂量为约0.9mg/kg。在一个实施方式中，剂量为约1.3mg/kg。在一个实施方式中，剂量为约2.0mg/kg。在某些实施方式中，剂量为0.65mg/kg、0.7mg/kg、0.75mg/kg、0.8mg/kg、0.85mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg或2.1mg/kg。在一个实施方式中，剂量为0.65mg/kg。在一个实施方式中，剂量为0.9mg/kg。在一个实施方式中，剂量为1.3mg/kg。在一个实施方式中，剂量为2.0mg/kg。在一些实施方式中，剂量为0.65mg/kg，并且抗TF抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且抗TF抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg，并且抗TF抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且抗TF抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，对于体重超过100kg的对象，所给予的抗TF抗体-药物偶联物的剂量是如果对象体重为100kg则应当给予的量。在一些实施方式中，对于体重超过100kg的对象，所给予的抗TF抗体-药物偶联物的剂量为65mg、90mg、130mg或200mg。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段约每1至4周给予对象一次。在某些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段约每1周给予一次、约每2周给予一次、约每3周给予一次或约每4周给予一次。在一个实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段约每3周给予一次。在一个实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约0.65mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.65mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.65mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.65mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.7mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.7mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.7mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.7mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.75mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.75mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.75mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.75mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.8mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.8mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.8mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.8mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.85mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.85mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.85mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.85mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.9mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.9mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.9mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约0.9mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.0mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.0mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.0mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.0mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.1mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.1mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.1mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.1mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.2mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.2mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.2mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.2mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.3mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.3mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.3mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.3mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.4mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.4mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.4mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.4mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.5mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.5mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.5mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.5mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.6mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.6mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.6mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.6mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.7mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.7mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.7mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.7mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.8mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.8mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.8mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.8mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.9mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.9mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.9mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约1.9mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约2.0mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约2.0mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约2.0mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约2.0mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约2.1mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约2.1mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约2.1mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约2.1mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.65mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.65mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.65mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.65mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.7mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.7mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.7mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.7mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.75mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.75mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.75mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.75mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.8mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.8mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.8mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.8mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.85mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.85mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.85mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.85mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.0mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.0mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.0mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.0mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.1mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.1mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.1mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.1mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.2mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.2mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.2mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.2mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.4mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.4mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.4mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.4mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.5mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.5mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.5mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.5mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.6mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.6mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.6mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.6mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.7mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.7mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.7mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.7mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.8mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.8mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.8mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.8mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.9mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.9mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.9mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.9mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为2.1mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为2.1mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为2.1mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为2.1mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且约每3周(如±3天)给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且每3周给药一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且每3周给药一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀，并且如果发生一个或多个不良事件则剂量降至1.3mg/kg。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg，并且每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg，并且每3周给药一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg，并且每3周给药一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀，并且如果发生一个或多个不良事件则剂量降至0.9mg/kg。在一些实施方式中，剂量为约0.9mg/kg，并且约每周给药一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且每周给药一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为约0.9mg/kg，并且在约4周周期的约第1、8和15天给予，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为约0.9mg/kg，并且在4周周期的第1、8和15天给予，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且在约4周周期的约第1、8和15天给予，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且在4周周期的第1、8和15天给予，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且在4周周期的第1、8和15天给予，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀，并且如果发生一个或多个不良事件则剂量降至0.65mg/kg。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且在4周周期的第1、8和15天给予，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀，并且如果发生一个或多个不良事件则剂量降至0.65mg/kg。在一些实施方式中，剂量为约0.65mg/kg，并且约每周给药一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为0.65mg/kg，并且每周给药一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为0.65mg/kg，并且在约4周周期的约第1、8和15天给予，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为0.65mg/kg，并且在4周周期的第1、8和15天给予，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为约1.2mg/kg，并且在约4周周期的约第1、8和15天给予，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为约1.2mg/kg，并且在4周周期的第1、8和15天给予，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为1.2mg/kg，并且在约4周周期的约第1、8和15天给予，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为1.2mg/kg，并且在4周周期的第1、8和15天给予，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，对于体重超过100kg的对象，所给予的抗TF抗体-药物偶联物的剂量是如果对象体重为100kg则应当给予的量。在一些实施方式中，对于体重超过100kg的对象，所给予的抗TF抗体-药物偶联物的剂量为65mg、90mg、130mg或200mg。
在本文提供的方法或用途或用途产品的一个实施方式中，约每1周一次向对象给予如本文所述的抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，持续连续3周，随后是约1周的休息期，其中不给予抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，使得每个周期时间约为28天，包括休息期。在本文提供的方法或用途或用途产品的一个实施方式中，每1周一次向对象给予如本文所述的抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，持续连续3周，随后是1周的休息期，其中不给予抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，使得每个周期时间为28天，包括休息期。因此，提供了一种给药方案，其中向待治疗的对象以单周剂量给药持续连续三周，随后是休息周。此治疗方案在本文中也可称为“剂量密集方案”，并且与“4周(28天)周期”和“3Q4W”相同。在一个实施方式中，如本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段在约4周周期的约第1、8和15天给予对象。在一个实施方式中，如本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段在4周周期的第1、8和15天给予对象。本发明包含实施方式，其中对象以3Q4W治疗周期保持至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多周期。在另一实施方式中，对象以3Q4W治疗周期保持2至48个周期，例如2至36个周期，例如2至24个周期，例如2至15个周期，例如2至12个周期，例如2个周期、3个周期、4个周期、5个周期、6个周期、7个周期、8个周期、9个周期、10个周期，11个周期或12个周期，其中每个周期为28天，如上所述。在一些实施方式中，对象以3Q4W治疗周期保持12个周期或更多，例如16个周期或更多，例如24个周期或更多，例如36个周期或更多。在一些实施方式中，给予3Q4W治疗周期不超过3、不超过4、不超过5或不超过6个四周治疗周期。适合于任何特定对象或对象组的治疗周期的数量可由本领域技术人员(通常是医生)确定。在一些实施方式中，约每周一次向对象给予约1.2mg/kg剂量的如本文所述的抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，持续连续3周，随后是约1周的休息期，其中不给予抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，使得每个周期时间约为28天，包括休息期。在一些实施方式中，约每周一次向对象给予约1.2mg/kg剂量的如本文所述的抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，持续连续3周，随后是1周的休息期，其中不给予抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，使得每个周期时间为28天，包括休息期。在一些实施方式中，如本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段在约4周周期的约第1、8和15天以约1.2mg/kg的剂量给予对象。在一些实施方式中，如本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段在约4周周期的第1、8和15天以约1.2mg/kg的剂量给予对象。在一些实施方式中，约每周一次向对象给予约1.2mg/kg剂量的如本文所述的抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，持续连续3周，随后是1周的休息期，其中不给予抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，使得每个周期时间为约28天，包括休息期。在一些实施方式中，约每周一次向对象给予1.2mg/kg剂量的如本文所述的抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，持续连续3周，随后是1周的休息期，其中不给予抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，使得每个周期时间为28天，包括休息期。在一些实施方式中，如本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段在约4周周期的约第1、8和15天以1.2mg/kg的剂量给予对象。在一些实施方式中，如本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段在约4周周期的第1、8和15天以1.2mg/kg的剂量给予对象。在一些实施方式中，约每周一次向对象给予约0.9mg/kg剂量的如本文所述的抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，持续连续3周，随后是约1周的休息期，其中不给予抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，使得每个周期时间约为28天，包括休息期。在一些实施方式中，约每周一次向对象给予约0.9mg/kg剂量的如本文所述的抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，持续连续3周，随后是1周的休息期，其中不给予抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，使得每个周期时间为28天，包括休息期。在一些实施方式中，如本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段在约4周周期的约第1、8和15天以约0.9mg/kg的剂量给予对象。在一些实施方式中，如本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段在约4周周期的第1、8和15天以约0.9mg/kg的剂量给予对象。在一些实施方式中，约每周一次向对象给予约0.9mg/kg剂量的如本文所述的抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，持续连续3周，随后是1周的休息期，其中不给予抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，使得每个周期时间为约28天，包括休息期。在一些实施方式中，约每周一次向对象给予0.9mg/kg剂量的如本文所述的抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，持续连续3周，随后是1周的休息期，其中不给予抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，使得每个周期时间为28天，包括休息期。在一些实施方式中，如本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段在约4周周期的约第1、8和15天以0.9mg/kg的剂量给予对象。在一些实施方式中，如本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段在约4周周期的第1、8和15天以0.9mg/kg的剂量给予对象。在一些实施方式中，约每周一次向对象给予约0.65mg/kg剂量的如本文所述的抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，持续连续3周，随后是约1周的休息期，其中不给予抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，使得每个周期时间约为28天，包括休息期。在一些实施方式中，约每周一次向对象给予约0.65mg/kg剂量的如本文所述的抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，持续连续3周，随后是1周的休息期，其中不给予抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，使得每个周期时间为28天，包括休息期。在一些实施方式中，如本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段在约4周周期的约第1、8和15天以约0.65mg/kg的剂量给予对象。在一些实施方式中，如本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段在约4周周期的第1、8和15天以约0.65mg/kg的剂量给予对象。在一些实施方式中，约每周一次向对象给予约0.65mg/kg剂量的如本文所述的抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，持续连续3周，随后是1周的休息期，其中不给予抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，使得每个周期时间为约28天，包括休息期。在一些实施方式中，约每周一次向对象给予0.65mg/kg剂量的如本文所述的抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，持续连续3周，随后是1周的休息期，其中不给予抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，使得每个周期时间为28天，包括休息期。在一些实施方式中，如本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段在约4周周期的约第1、8和15天以0.65mg/kg的剂量给予对象。在一些实施方式中，如本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段在约4周周期的第1、8和15天以0.65mg/kg的剂量给予对象。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且在约4周周期的约第1、8和15天给予，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且在4周周期的第1、8和15天给予，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且在4周周期的第1、8和15天给予，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀，并且如果发生一个或多个不良事件则剂量降至0.65mg/kg。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且在4周周期的第1、8和15天给予，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀，并且如果发生一个或多个不良事件则剂量降至0.65mg/kg。在一些实施方式中，剂量为1.2mg/kg，并且在约4周周期的约第1、8和15天给予，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为1.2mg/kg，并且在4周周期的第1、8和15天给予，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为0.65mg/kg，并且在约4周周期的约第1、8和15天给予，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为0.65mg/kg，并且在4周周期的第1、8和15天给予，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，对于体重超过100kg的对象，所给予的抗TF抗体-药物偶联物的剂量是如果对象体重为100kg则应当给予的量。在一些实施方式中，对于体重超过100kg的对象，所给予的抗TF抗体-药物偶联物的剂量为65mg、90mg、130mg或200mg。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段以范围为约50mg-200mg的平剂量给予对象，如约50mg的平剂量或约60mg的平剂量或约70mg的平剂量或约80mg的平剂量或约90mg的平剂量或约100mg的平剂量或约110mg的平剂量或约120mg的平剂量或约130mg的平剂量或约140mg的平剂量或约150mg的平剂量或约160mg的平剂量或约170mg的平剂量或约180mg的平剂量或约190mg的平剂量或约200mg的平剂量。在一些实施方式中，平剂量约每1至4周给予对象一次。在某些实施方式中，平剂量约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次或约每4周一次给予对象。在一些实施方式中，平剂量约每3周(如±3天)给予对象一次。在一些实施方式中，平剂量每3周给予对象一次。在一些实施方式中，平剂量每3周给予对象一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，平剂量约每周(如±1天)给予对象一次。在一些实施方式中，平剂量每周给予对象一次。在一些实施方式中，约每周一次向对象给予平剂量，持续连续3周，随后是约1周的休息期，其中不给予任何抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，使得每个周期时间约为28天，包括休息期。在一些实施方式中，每周一次向对象给予平剂量，持续连续3周，随后是1周的休息期，其中不给予任何抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，使得每个周期时间为28天，包括休息期。在一些实施方式中，在约4周周期的约第1、8和15天向对象给予平剂量。在一些实施方式中，在4周周期的第1、8和15天向对象给予平剂量。在一些实施方式中，在4周周期的第1、8和15天给予平剂量，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段以范围为50mg-200mg的平剂量给予对象，如50mg的平剂量或60mg的平剂量或70mg的平剂量或80mg的平剂量或90mg的平剂量或100mg的平剂量或110mg的平剂量或120mg的平剂量或130mg的平剂量或140mg的平剂量或150mg的平剂量或160mg的平剂量或170mg的平剂量或180mg的平剂量或190mg的平剂量或200mg的平剂量。在一些实施方式中，平剂量约每1至4周给予对象一次。在某些实施方式中，平剂量约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次或约每4周一次给予对象。在一些实施方式中，平剂量约每3周(如±3天)给予对象一次。在一些实施方式中，平剂量每3周给予对象一次。在一些实施方式中，平剂量每3周给予对象一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，平剂量约每周(如±1天)给予对象一次。在一些实施方式中，平剂量每周给予对象一次。在一些实施方式中，约每周一次向对象给予平剂量，持续连续3周，随后是约1周的休息期，其中不给予任何抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，使得每个周期时间约为28天，包括休息期。在一些实施方式中，每周一次向对象给予平剂量，持续连续3周，随后是1周的休息期，其中不给予任何抗-TF抗体药物偶联物或其抗原结合片段，使得每个周期时间为28天，包括休息期。在一些实施方式中，在约4周周期的约第1、8和15天向对象给予平剂量。在一些实施方式中，在4周周期的第1、8和15天向对象给予平剂量。在一些实施方式中，在4周周期的第1、8和15天给予平剂量，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，以约5mg/kg至约20mg/kg对象体重范围内的剂量向所述对象给予本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段。在某些实施方式中，剂量为约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约7.5mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg或约20mg/kg。在一个实施方式中，剂量为约7.5mg/kg。在一个实施方式中，剂量为约7.5mg/kg，而抗VEGF抗体是贝伐单抗。在一个实施方式中，剂量为约15mg/kg，而抗VEGF抗体是贝伐单抗。在一个实施方式中，剂量为约15mg/kg。在某些实施方式中，剂量为5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、7.5mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg或20mg/kg。在一个实施方式中，剂量为7.5mg/kg。在一个实施方式中，剂量为15mg/kg。在一个实施方式中，剂量为7.5mg/kg，而抗VEGF抗体是贝伐单抗。在一个实施方式中，剂量为15mg/kg，而抗VEGF抗体是贝伐单抗。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，本文所述的抗VEGF抗体或其抗原结合片段约每1至4周给予对象一次。在某些实施方式中，本文所述的抗VEGF抗体或其抗原结合片段约每1周给药一次、约每2周给药一次、约每3周给药一次或约每4周给药一次。在一个实施方式中，本文所述的抗VEGF抗体或其抗原结合片段约每3周给药一次。在一个实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约5mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约5mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约5mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约5mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约6mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约6mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约6mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约6mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约7mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约7mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约7mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约7mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约7.5mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约7.5mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约7.5mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约7.5mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约8mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约8mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约8mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约8mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约9mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约9mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约9mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约9mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约10mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约10mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约10mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约10mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约11mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约11mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约11mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约11mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约12mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约12mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约12mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约12mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约13mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约13mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约13mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约13mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约14mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约14mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约14mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约14mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约15mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约15mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约15mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约15mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约16mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约16mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约16mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约16mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约17mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约17mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约17mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约17mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约18mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约18mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约18mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约18mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约19mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约19mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约19mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约19mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约20mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约20mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约20mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为约20mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为5mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为5mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为5mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为5mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为6mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为6mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为6mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为6mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为7mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为7mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为7mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为7mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为7.5mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为7.5mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为7.5mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为7.5mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为8mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为8mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为8mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为8mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为9mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为9mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为9mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为9mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为10mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为10mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为10mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为10mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为11mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为11mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为11mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为11mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为12mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为12mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为12mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为12mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为13mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为13mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为13mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为13mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为14mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为14mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为14mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为14mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为15mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为15mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为15mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为15mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为16mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为16mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为16mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为16mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为17mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为17mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为17mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为17mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为18mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为18mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为18mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为18mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为19mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为19mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为19mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为19mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为20mg/kg，并且约每1周给药一次。在一些实施方式中，剂量为20mg/kg，并且约每2周给药一次。在一些实施方式中，剂量为20mg/kg，并且约每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为20mg/kg，并且约每4周给药一次。在一些实施方式中，剂量为7.5mg/kg，并且约每3周(如±3天)给予一次。在一些实施方式中，剂量为7.5mg/kg，并且每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为7.5mg/kg，并且每3周给药一次，并且抗VEGF抗体是贝伐单抗。在一些实施方式中，剂量为15mg/kg，并且约每3周(如±3天)给予一次。在一些实施方式中，剂量为15mg/kg，并且每3周给药一次。在一些实施方式中，剂量为15mg/kg，并且每3周给药一次，并且抗VEGF抗体是贝伐单抗。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一些实施方式中，本文所述的抗VEGF抗体或其抗原结合片段和本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段以固定剂量给予对象。在一些实施方式中，固定剂量基于抗体的量(例如，mg)。在某些实施方式中，固定剂量基于抗体的浓度(例如，mg/ml)。在一些实施方式中，本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的量(例如，mg)与本文所述抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段的量(例如，mg)的比例为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:120、约1:140、约1:160、约1:180、约1:200、约200:1、约180:1、约160:1、约140:1、约120:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1或约2:1。在一些实施方式中，本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的量(例如，mg)与本文所述抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段的量(例如，mg)的比例为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:120、1:140、1:160、1:180、1:200、200:1、180:1、160:1、140:1、120:1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1或2:1。在一些实施方式中，本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的浓度(例如，mg/ml)与本文所述抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段的浓度(例如，mg/ml)的比例为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:120、约1:140、约1:160、约1:180、约1:200、约200:1、约180:1、约160:1、约140:1、约120:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1或约2:1。在一些实施方式中，本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的浓度(例如，mg/ml)与本文所述抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段的浓度(例如，mg/ml)的比例为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:120、1:140、1:160、1:180、1:200、200:1、180:1、160:1、140:1、120:1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1或2:1。
在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物的剂量是2.0mg/kg并且约每3周(例如，±3天)给予一次，并且本文所述抗VEGF抗体的剂量是15mg/kg并且约每3周(例如，±3天)给予一次。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物的剂量是2.0mg/kg并且每3周给予一次，并且本文所述抗VEGF抗体的剂量是15mg/kg并且每3周给予一次。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的剂量是2.0mg/kg并且每3周给予一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀，和抗VEGF抗体的剂量是15mg/kg并且每3周给予一次，并且抗VEGF抗体是贝伐单抗。
在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物的剂量是1.3mg/kg并且约每3周(例如，±3天)给予一次，并且本文所述抗VEGF抗体的剂量是7.5mg/kg并且约每3周(例如，±3天)给予一次。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物的剂量是1.3mg/kg并且每3周给予一次，并且本文所述抗VEGF抗体的剂量是7.5mg/kg并且每3周给予一次。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的剂量是1.3mg/kg并且每3周给予一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀，和抗VEGF抗体的剂量是7.5mg并且每3周给予一次，并且抗VEGF抗体是贝伐单抗。
在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物的剂量是1.3mg/kg并且约每3周(例如，±3天)给予一次，并且本文所述抗VEGF抗体的剂量是15mg/kg并且约每3周(例如，±3天)给予一次。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物的剂量是1.3mg/kg并且每3周给予一次，并且本文所述抗VEGF抗体的剂量是15mg/kg并且每3周给予一次。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的剂量是1.3mg/kg并且每3周给予一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀，和抗VEGF抗体的剂量是15mg并且每3周给予一次，并且抗VEGF抗体是贝伐单抗。
在一些实施方式中，共同给予本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段和本文所述的抗VEGF抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，共同给药是同时的或依次的。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物与本文所述的抗VEGF抗体同时给予。在一些实施方式中，同时意指本文所述的抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体以小于约1小时的间隔，如小于约30分钟的间隔、小于约15分钟的间隔、小于约10分钟的间隔或小于约5分钟的间隔给予对象。在一些实施方式中，同时意指本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体以小于1小时的间隔，如小于30分钟的间隔、小于15分钟的间隔、小于10分钟的间隔或小于5分钟的间隔给予对象。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物与本文所述的抗VEGF抗体依次给予。在一些实施方式中，依次给予意指本文所述的抗TF抗体-药物偶联物和本文所述的抗VEGF抗体以至少1小时的间隔、至少2小时的间隔、至少3小时的间隔、至少4小时的间隔、至少5小时的间隔、至少6小时的间隔、至少7小时的间隔、至少8小时的间隔、至少9小时的间隔、至少10小时的间隔、至少11小时的间隔、至少12小时的间隔、至少13小时的间隔、至少14小时的间隔、至少15小时的间隔、至少16小时的间隔、至少17小时的间隔、至少18小时的间隔、至少19小时的间隔、至少20小时的间隔、至少21小时的间隔、至少22小时的间隔、至少23小时的间隔、至少24小时的间隔、至少2天的间隔、至少3天的间隔、至少4天的间隔、至少5天的间隔、至少5天的间隔、至少7天的间隔、至少2周的间隔、至少3周的间隔或至少4周的间隔给予。
在一些实施方式中，本文所述的治疗方法或用途还包括给予一种或多种其他治疗剂。在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂与本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段如替索土单抗维多汀和本文所述的抗VEGF抗体或其抗原结合片段如贝伐单抗同时给予。在一些实施方式中，依次给予一种或多种其他治疗剂和本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段和本文所述的抗VEGF抗体或其抗原结合片段。
D.治疗结果
在一个方面中，用本文所述抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段和本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段治疗癌症的方法导致对象中一种或多种治疗效果在给予抗体-药物偶联物后相对于基线得到改善。在一些实施方式中，一种或多种治疗效果是源自癌症(例如，宫颈癌)的肿瘤的大小、客观缓解率、缓解持续时间、达到缓解时间、无进展生存期、总生存期或它们的任意组合。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是源自癌症的肿瘤的大小。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是减小肿瘤大小。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是稳定的疾病。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是部分缓解。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是完全缓解。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是客观缓解率。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是缓解持续时间。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是缓解时间。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是无进展生存期。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是总生存期。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是癌症消退。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，对用本文所述抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段和本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段进行的治疗的反应可以包括下述标准(RECIST标准1.1)：
Figure BDA0003138801080000751
Figure BDA0003138801080000761
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，用本文所述抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段和本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段进行治疗的有效性通过测定客观缓解率来评估。在一些实施方式中，客观缓解率是肿瘤大小在最短时间内减少了预定数量的患者的比例。在一些实施方式中，客观缓解率基于RECIST 1.1版。在一个实施方式中，客观缓解率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少约20％-80％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少约30％-80％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少约40％-80％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少约50％-80％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少约60％-80％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少约70％-80％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少约80％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少约85％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少约90％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少约95％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少约98％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少约99％。在一个实施方式中，客观缓解率为至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少20％-80％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少30％-80％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少40％-80％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少50％-80％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少60％-80％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少70％-80％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少80％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少85％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少90％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少95％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少98％。在一些实施方式中，客观缓解率为至少99％。在一些实施方式中，客观缓解率为100％。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，对用本文所述抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段和本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段进行的治疗的反应通过测定源自癌症(例如，宫颈癌)的肿瘤大小来评估。在一个实施方式中，相对于给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体之前源自癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约10％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约20％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约30％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约40％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约50％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约60％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约70％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约85％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约90％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约95％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约98％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约99％。在一个实施方式中，相对于给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体之前源自癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤的大小减小至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少10％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少20％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少30％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少40％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少50％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少60％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少70％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少85％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少90％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少95％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少98％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少99％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小100％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小通过核磁共振成像(MRI)来测定。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小通过计算机断层摄影(CT)来测定。在一些实施方式中，源自宫颈癌的肿瘤的大小通过骨盆检查来测定。参见Choi等，2008,J.Gynecol.Oncol.19(3):205。在一些实施方式中，相对于给予本文所述抗TF抗体药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体之前的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤的大小减小。在一些实施方式中，相对于给予本文所述抗TF抗体药物偶联物之前的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤的大小减小。在一些实施方式中，相对于给予本文所述抗VEGF抗体之前的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤的大小减小。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，对用本文所述抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)和本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段(例如，贝伐单抗)进行的治疗的反应促进源自癌症(例如，宫颈癌)的肿瘤消退。在一个实施方式中，相对于给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体之前源自癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤消退至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约10％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约20％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约30％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约40％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约50％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约60％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约70％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约85％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约90％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约95％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约98％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约99％。在一个实施方式中，相对于给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体之前源自癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤消退至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少10％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少20％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少30％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少40％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少50％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少60％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少70％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少85％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少90％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少95％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少98％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少99％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退100％。在一个实施方式中，肿瘤的消退通过用核磁共振成像(MRI)测定肿瘤的大小来确定。在一个实施方式中，肿瘤的消退通过用计算机断层摄影(CT)测定肿瘤的大小来确定。在一个实施方式中，肿瘤的消退通过用骨盆检查测定肿瘤的大小来确定。参见Choi等，2008,J.Gynecol.Oncol.19(3):205。在一些实施方式中，相对于给予本文所述抗TF抗体药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体之前的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤消退。在一些实施方式中，相对于给予本文所述抗TF抗体药物偶联物之前的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤消退。在一些实施方式中，相对于给予本文所述抗VEGF抗体之前的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤消退。
在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，通过测量给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后无进展生存期的时间来评估对用本文所述抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段和本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段进行的治疗的反应。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少约6个月的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少约1年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少约2年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少约3年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少约4年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少约5年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少18个月、至少2年、至少3年、至少4年或至少5年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少6个月的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少1年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少2年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少3年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少4年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少5年的无进展生存期。在一些实施方式中，通过测定给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体后无进展生存期的时间来评估治疗的反应。在一些实施方式中，通过测定给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物后无进展生存期的时间来评估治疗的反应。在一些实施方式中，通过测定给予本文所述抗VEGF抗体后无进展生存期的时间来评估治疗的反应。
在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，通过测量给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后总生存期的时间来评估对用本文所述抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段和本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段进行的治疗的反应。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少约6个月的总生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少约1年的总生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少约2年的总生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少约3年的总生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少约4年的总生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少约5年的总生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少约12个月、至少18个月、至少2年、至少3年、至少4年或至少5年的总生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少6个月的总生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少1年的总生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少2年的总生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少3年的总生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少4年的总生存期。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对象展现出至少5年的总生存期。在一些实施方式中，通过测定给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体后总生存期的时间来评估治疗的反应。在一些实施方式中，通过测定给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物后总生存期的时间来评估治疗的反应。在一些实施方式中，通过测定给予本文所述抗VEGF抗体后总生存期的时间来评估治疗的反应。
在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，通过测定给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后总对本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体的反应的持续时间来评估对用本文所述抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段和本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段进行的治疗的反应。在一些实施方式中，给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体的缓解持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。在一些实施方式中，在给予本文所述抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体的缓解持续时间为至少约6个月。在一些实施方式中，在给予本文所述抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体的缓解持续时间为至少约1年。在一些实施方式中，在给予本文所述抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体的缓解持续时间为至少约2年。在一些实施方式中，在给予本文所述抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体的缓解持续时间为至少约3年。在一些实施方式中，在给予本文所述抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体的缓解持续时间为至少约4年。在一些实施方式中，在给予本文所述抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体的缓解持续时间为至少约5年。在一些实施方式中，给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体的缓解持续时间为至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少18个月、至少2年、至少3年、至少4年或至少5年。在一些实施方式中，在给予本文所述抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体的缓解持续时间为至少6个月。在一些实施方式中，在给予本文所述抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体的缓解持续时间为至少1年。在一些实施方式中，在给予本文所述抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体的缓解持续时间为至少2年。在一些实施方式中，在给予本文所述抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体的缓解持续时间为至少3年。在一些实施方式中，在给予本文所述抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体的缓解持续时间为至少4年。在一些实施方式中，在给予本文所述抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体后，对本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体的缓解持续时间为至少5年。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体后测量缓解持续时间。在一些实施方式中，在给予本文所述抗TF抗体药物偶联物后测量缓解持续时间。在一些实施方式中，在给予本文所述抗VEGF抗体后测量缓解持续时间。
E.不良事件
在一个方面中，用本文所述抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段和本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段治疗癌症(例如，宫颈癌)的方法导致对象发展出一个或多个不良事件。在一些实施方式中，向对象给予其他治疗剂以消除或降低不良事件的严重程度。在一些实施方式中，对象发展出的一个或多个不良事件是贫血、腹痛、出血、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、低血钾、低钠血症、鼻出血、疲劳、恶心、脱发、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、外周神经病或一般身体健康恶化或其任何组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是1级或更高级的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是2级或更高级的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是1级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是2级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是3级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是4级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是严重的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎、结膜溃疡和/或角膜炎，并且其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎、结膜溃疡和角膜炎，并且其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎和角膜炎，并且其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎，并且其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是角膜炎，并且其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在本文的任何实施方式的一些中，给予对象用其他治疗剂的治疗，以消除或降低不良事件(例如，结膜炎、结膜溃疡和/或角膜炎)的严重程度。在一些实施方式中，治疗是眼部冷却垫(例如，THERA PEARL眼膜之类)。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是与反复输注相关的反应，并且其他治疗剂是抗组胺药、对乙酰氨基酚和/或皮质类固醇。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是中性粒细胞减少症，并且其他治疗剂是生长因子支持物(G-CSF)。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是甲状腺功能亢进症，并且其他试剂是非选择性β-阻断剂(例如，普萘洛尔)或硫代酰胺(thionamides)。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是甲状腺功能减退症，并且其他试剂是甲状腺替代激素(例如，左旋甲状腺素或碘甲状腺素(liothyroinine))。
在一个方面中，用本文所述抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段和本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段治疗的对象处于发展出一个或多个不良事件的风险中。在一些实施方式中，向对象给予其他治疗剂以防止不良事件的发展或降低不良事件的严重程度。在一些实施方式中，对象处于发展出下述一个或多个不良事件的风险中：贫血、腹痛、出血、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、低血钾、低钠血症、鼻出血、疲劳、恶心、脱发、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、外周神经病或一般身体健康恶化或其任何组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是1级或更高级的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是2级或更高级的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是1级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是2级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是3级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是4级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是严重的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎、结膜溃疡和/或角膜炎，并且其他试剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎和角膜炎，并且其他试剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎，并且其他试剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是角膜炎，并且其他试剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在本文的任何实施方式的一些中，用其他治疗剂给予对象治疗以防止不良事件的发展或降低不良事件(例如，结膜炎、结膜溃疡和/或角膜炎)的严重程度。在一些实施方式中，治疗是眼部冷却垫(例如，THERA PEARL眼膜之类)。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是与反复输注相关的反应，并且其他药剂是抗组胺药、对乙酰氨基酚和/或皮质类固醇。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是中性粒细胞减少症，并且其他药剂是生长因子支持物(G-CSF)。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是甲状腺功能亢进症，并且其他试剂是非选择性β-阻断剂(例如，普萘洛尔)或硫代酰胺(thionamides)。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是甲状腺功能减退症，并且其他试剂是甲状腺替代激素(例如，左旋甲状腺素或碘甲状腺素(liothyroinine))。
V.组合物
在一些方面中，本文还提供了这样的组合物(例如，药物组合物和治疗制剂)，其包含本文所述抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段和/或本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段中的任一个。
通过将具有所需纯度程度的活性成分与任选的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂混合来制备治疗制剂以进行储存(雷明顿：《科学与实践药学》(The Science andPractice of Pharmacy)，第20版，LWW出版社(Lippincott Williams&Wiklins)，Gennaro编，宾夕法尼亚州费城，2000)。
可接受的运载体、赋形剂或稳定剂在使用的剂量和浓度下对接受者无毒，包括缓冲剂、抗氧化剂(包括抗坏血酸、甲硫氨酸、维生素E、焦亚硫酸钠)；防腐剂、等渗剂、稳定剂、金属络合物(例如，锌蛋白络合物)；螯合剂，如EDTA和/或非离子表面活性剂。
缓冲剂可用于将pH控制在达到最佳治疗有效性的范围内，尤其是在稳定性取决于pH的情况下。缓冲剂可以以约50mM至约250mM范围内的浓度存在。用于本发明的合适的缓冲剂包括有机和无机酸及其盐。例如柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、草酸盐、乳酸盐、乙酸盐。此外，缓冲剂可以由组氨酸和三甲胺盐如Tris组成。
可以添加防腐剂以防止微生物生长，并且防腐剂通常以约0.2％-1.0％(w/v)范围内的量存在。用于本发明的合适的防腐剂包括十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎卤铵(例如，苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯扎碘铵)、苄索氯铵；硫柳汞、苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇、3-戊醇和间甲酚。
可以存在张力剂，有时称为“稳定剂”，以调节或维持组合物中液体的张力。当与带电的大型生物分子(如蛋白质和抗体)一起使用时，它们通常被称为“稳定剂”，因为它们可以与氨基酸侧链的带电基团相互作用，从而减少分子间和分子内相互作用的可能性。将其他成分的相对量考虑在内，张力剂可以以约0.1重量％至约25重量％或约1重量％至约5重量％的任何量存在。在一些实施方式中，张力剂包括多元糖醇、三元或更高级的糖醇，例如甘油、赤藓糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇。
其他赋形剂包括可用作以下一种或多种的试剂：(1)填充剂、(2)溶解度增强剂、(3)稳定剂和(4)防止变性或粘附在容器壁上的试剂。这样的赋形剂包括：多元糖醇(上面列举)；氨基酸，例如丙氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、亮氨酸，2-苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸等；有机糖或糖醇，例如蔗糖、乳糖、乳糖醇、海藻糖、水苏糖、甘露糖、山梨糖、木糖、核糖、核糖醇、肌醇糖(myoinisitose)、肌-肌醇、半乳糖、半乳糖醇、甘油、环糖醇(例如，肌醇)、聚乙二醇；含硫的还原剂，例如尿素、谷胱甘肽、硫辛酸、硫代乙醇酸钠、硫代甘油、α-单硫代甘油和硫代硫酸钠；低分子量蛋白质，例如人血清白蛋白、牛血清白蛋白、明胶或其他免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；单糖(例如木糖、甘露糖、果糖、葡萄糖；二糖(例如，乳糖、麦芽糖、蔗糖)；三糖(例如，棉子糖)；以及多糖(例如糊精或右旋糖酐)。
可以存在非离子表面活性剂或去污剂(也称为“湿润剂”)，以帮助溶解治疗剂并保护治疗蛋白免于搅动引起的聚集，这也使制剂暴露于剪切表面应力而不会引起活性治疗性蛋白质或抗体的变性。非离子表面活性剂以约0.05mg/ml至约1.0mg/ml或约0.07mg/ml至约0.2mg/ml的范围存在。在一些实施方式中，非离子表面活性剂以约0.001％至约0.1％w/v或约0.01％至约0.1％w/v或约0.01％至约0.025％w/v的范围存在。
合适的非离子表面活性剂包括聚山梨酸酯(20、40、60、65、80等)、泊洛沙姆(184、188等)、
Figure BDA0003138801080000871
多元醇、
Figure BDA0003138801080000872
聚氧乙烯脱水山梨糖醇单醚(
Figure BDA0003138801080000881
等)、聚桂醇400、聚乙二醇硬脂酸酯40(polyoxyl40stearate)、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素。可以使用的阴离子去污剂包括月桂基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠和磺酸二辛酯钠。阳离子去污剂包括苯扎氯铵和苄索氯铵。
WO2015/075201中描述了用于本文提供的治疗方法的、包含本文所述的抗TF抗体-药物偶联物的制剂。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物是包含抗TF抗体-药物偶联物、组氨酸、蔗糖和D-甘露糖醇的制剂，其中所述制剂的pH为约6.0。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物是包含浓度约为10mg/ml的抗TF抗体-药物偶联物、浓度约为30mM的组氨酸、浓度约为88mM的蔗糖、浓度约为165mM的D-甘露糖醇的制剂，其中所述制剂的pH为约6.0。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物是包含浓度为10mg/ml的抗TF抗体-药物偶联物、浓度为30mM的组氨酸、浓度为88mM的蔗糖、浓度为165mM的D-甘露糖醇的制剂，其中所述制剂的pH为6.0。在一些实施方式中，制剂包含浓度约为10mg/ml的替索土单抗维多汀、浓度约为30mM的组氨酸、浓度约为88mM的蔗糖、浓度约为165mM的D-甘露糖醇，其中所述制剂的pH为6.0。
在本文提供的一些实施方式中，本文所述的包含抗TF抗体-药物偶联物的制剂不包含表面活性剂(即不含表面活性剂)。
用于体内给药的制剂必须是无菌的。可以通过用无菌滤膜过滤来使制剂无菌。本文的治疗剂组合物一般将被置于具有无菌进入端口的容器中，例如，具有可用皮下注射针头刺穿的塞子的静脉内溶液包或瓶中。
给药途径是根据已知和公认的方法，例如通过长时间以适当方式单次或多次推注或输注，如通过皮下、静脉内、腹膜内、肌肉内、动脉内、病灶内或关节内途径进行注射或输注，局部给药，吸入或通过持续释放或延长释放的方式。
根据所治疗的特定适应症的需要，本文的制剂也可以含有超过一种活性化合物，优选相互间不会产生不良影响的具有补充活性的化合物。或者或此外，组合物可以包含细胞毒性剂、细胞因子或生长抑制剂。这些分子适合以目标效果有效量存在于组合中。
本发明提供包含本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段的群体的组合物，用于本文所述的治疗宫颈癌的方法。在一些方面，本文提供包含抗体-药物偶联物群体的组合物，其中所述抗体-药物偶联物包含连接于MMAE的接头，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure BDA0003138801080000891
其中，p表示1至8的数字，例如，1、2、3、4、5、6、7或8，S表示抗TF抗体或其抗原结合片段的巯基残基，并且Ab表示本文所述抗TF抗体或其抗原结合片段，例如替索土单抗。在一些实施方式中，p表示3至5的数字。在一些实施方式中，组合物中的p的平均值约为4。在一些实施方式中，群体是抗体-药物偶联物的混合群体，其中对于各抗体-药物偶联物，p在1至8之间变化。在一些实施方式中，群体是抗体-药物偶联物的均一群体，其中各抗体-药物偶联物的p具有相同数值。
在一些实施方式中，包含本文所述抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段的组合物与包含本文所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的组合物共给予。在一些实施方式中，共同给药是同时的或依次的。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物与本文所述的抗VEGF抗体同时给予。在一些实施方式中，同时意指本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体以小于约1小时的间隔，如小于约30分钟的间隔、小于约15分钟的间隔、小于约10分钟的间隔或小于约5分钟的间隔给予对象。在一些实施方式中，同时意指本文所述抗TF抗体-药物偶联物和本文所述抗VEGF抗体以小于1小时的间隔，如小于30分钟的间隔、小于15分钟的间隔、小于10分钟的间隔或小于5分钟的间隔给予对象。在一些实施方式中，本文所述抗TF抗体-药物偶联物与本文所述抗VEGF抗体依次给予。在一些实施方式中，依次给予意指本文所述的抗TF抗体-药物偶联物和本文所述的抗VEGF抗体以至少1小时的间隔、至少2小时的间隔、至少3小时的间隔、至少4小时的间隔、至少5小时的间隔、至少6小时的间隔、至少7小时的间隔、至少8小时的间隔、至少9小时的间隔、至少10小时的间隔、至少11小时的间隔、至少12小时的间隔、至少13小时的间隔、至少14小时的间隔、至少15小时的间隔、至少16小时的间隔、至少17小时的间隔、至少18小时的间隔、至少19小时的间隔、至少20小时的间隔、至少21小时的间隔、至少22小时的间隔、至少23小时的间隔、至少24小时的间隔、至少2天的间隔、至少3天的间隔、至少4天的间隔、至少5天的间隔、至少5天的间隔、至少7天的间隔、至少2周的间隔、至少3周的间隔或至少4周的间隔给予。在一些实施方式中，在给予本文所述的抗VEGF抗体后给予本文所述的抗TF抗体-药物偶联物。在一些实施方式中，在给予本文所述的抗VEGF抗体后至少30分钟给予本文所述的抗TF抗体-药物偶联物。在一些实施方式中，在给予本文所述的抗VEGF抗体后30分钟给予本文所述的抗TF抗体-药物偶联物。在一些实施方式中，在给予本文所述的抗VEGF抗体后约30分钟-约3小时给予本文所述的抗TF抗体-药物偶联物。在一些实施方式中，在给予本文所述的抗VEGF抗体后约30分钟-约2小时给予本文所述的抗TF抗体-药物偶联物。在一些实施方式中，在给予本文所述的抗VEGF抗体后约30分钟-约60分钟给予本文所述的抗TF抗体-药物偶联物。在一些实施方式中，在给予本文所述的抗VEGF抗体后30分钟-3小时给予本文所述的抗TF抗体-药物偶联物。在一些实施方式中，在给予本文所述的抗VEGF抗体后30分钟-2小时给予本文所述的抗TF抗体-药物偶联物。在一些实施方式中，在给予本文所述的抗VEGF抗体后30分钟-60分钟给予本文所述的抗TF抗体-药物偶联物。在一些实施方式中，包含本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体的组合物与一种或多种治疗剂共给予，以消除一个或多个不良事件或降低其严重程度。在一些实施方式中，包含本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体的组合物与一种或多种治疗剂共给予，以防止不良事件的发展或降低不良事件的严重程度。
在一些实施方式中，包含本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体的组合物与一种或多种其他治疗剂共给予。在一些实施方式中，共同给药是同时的或依次的。在一些实施方式中，本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体与一种或多种其他治疗剂同时给予。在一些实施方式中，同时意指本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体和一种或多种治疗剂以小于约1小时的间隔，如小于约30分钟的间隔、小于约15分钟的间隔、小于约10分钟的间隔或小于约5分钟的间隔给予对象。在一些实施方式中，同时意指本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体和一种或多种治疗剂以小于1小时的间隔，如小于30分钟的间隔、小于15分钟的间隔、小于10分钟的间隔或小于5分钟的间隔给予对象。在一些实施方式中，本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体与一种或多种其他治疗剂依次给予。在一些实施方式中，依次给予意指本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体和一种或多种其他治疗剂以至少1小时的间隔、至少2小时的间隔、至少3小时的间隔、至少4小时的间隔、至少5小时的间隔、至少6小时的间隔、至少7小时的间隔、至少8小时的间隔、至少9小时的间隔、至少10小时的间隔、至少11小时的间隔、至少12小时的间隔、至少13小时的间隔、至少14小时的间隔、至少15小时的间隔、至少16小时的间隔、至少17小时的间隔、至少18小时的间隔、至少19小时的间隔、至少20小时的间隔、至少21小时的间隔、至少22小时的间隔、至少23小时的间隔、至少24小时的间隔、至少2天的间隔、至少3天的间隔、至少4天的间隔、至少5天的间隔、至少5天的间隔、至少7天的间隔、至少2周的间隔、至少3周的间隔或至少4周的间隔给药。
在一些实施方式中，包含本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体的组合物与一种或多种治疗剂共给予，以消除一个或多个不良事件或降低其严重程度。在一些实施方式中，共同给药是同时的或依次的。在一些实施方式中，本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体与一种或多种治疗剂同时给予，以消除一个或多个不良事件或降低其严重程度。在一些实施方式中，同时意指本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体和一种或多种治疗剂以小于约1小时的间隔、如小于约30分钟的间隔、小于约15分钟的间隔、小于约10分钟的间隔或小于约5分钟的间隔给予对象，以消除一个或多个不良事件或降低其严重程度。在一些实施方式中，同时意指本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体和一种或多种治疗剂以小于1小时的间隔、如小于30分钟的间隔、小于15分钟的间隔、小于10分钟的间隔或小于5分钟的间隔给予对象，以消除一个或多个不良事件或降低其严重程度。在一些实施方式中，本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体与一种或多种治疗剂依次给予，以消除一个或多个不良事件或降低其严重程度。在一些实施方式中，依次给予意指本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体和一种或多种其他治疗剂以至少1小时的间隔、至少2小时的间隔、至少3小时的间隔、至少4小时的间隔、至少5小时的间隔、至少6小时的间隔、至少7小时的间隔、至少8小时的间隔、至少9小时的间隔、至少10小时的间隔、至少11小时的间隔、至少12小时的间隔、至少13小时的间隔、至少14小时的间隔、至少15小时的间隔、至少16小时的间隔、至少17小时的间隔、至少18小时的间隔、至少19小时的间隔、至少20小时的间隔、至少21小时的间隔、至少22小时的间隔、至少23小时的间隔、至少24小时的间隔、至少2天的间隔、至少3天的间隔、至少4天的间隔、至少5天的间隔、至少5天的间隔、至少7天的间隔、至少2周的间隔、至少3周的间隔或至少4周的间隔给药。在一些实施方式中，在一种或多种治疗剂之前给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体，以消除一个或多个不良事件或降低其严重程度。在一些实施方式中，在本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体之前，给予一种或多种治疗剂，以消除一个或多个不良事件或降低其严重程度。
VI.制品和试剂盒
在另一个方面中，提供了制品或试剂盒，其包括本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体。该制品或试剂盒可以进一步包括在本发明的方法中使用本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体的说明书。因此，在某些实施方式中，该制品或试剂盒包括在治疗对象中癌症(例如，宫颈癌)的方法中使用本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体的说明书，其中包括给予对象有效量的本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体。在一些实施方式中，所述癌症是宫颈癌。在一些实施方式中，宫颈癌是晚期宫颈癌。在一些实施方式中，晚期宫颈癌是转移性宫颈癌。在一些实施方式中，晚期宫颈癌是3期或4期宫颈癌。在一些实施方式中，宫颈癌是转移性癌症和复发性癌症。在一些实施方式中，宫颈癌是复发性癌症。在一些实施方式中，对象不是治愈性疗法的候选者。在一些实施方式中，对象是人。
制品或试剂盒可以进一步包括容器。合适的容器包括例如瓶子、小瓶(例如，双室小瓶)、注射器(例如，单室或双室注射器)和试管。在一些实施方式中，容器是小瓶。该容器可以由多种材料形成，例如玻璃或塑料。该容器装有制剂。
制剂或试剂盒可以进一步包括位于容器上或与容器相连的标签或包装插页，可以指示配制和/或使用制剂的指导。标签或包装插页可以进一步指示制剂可用于或旨在用于皮下、静脉内(如静脉内输注)或其他给药方式来治疗对象中的宫颈癌，例如本文所述的宫颈癌(如晚期宫颈癌，例如3级或4级或转移性宫颈癌)。装有制剂的容器可以是一次性小瓶或多次使用的小瓶，允许重复给予重建的制剂。制品或试剂盒还可以包括包含合适的稀释剂的第二容器。制品或试剂盒还可以包括从商业、治疗和用户角度出发期望的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器和带有使用说明书的包装插页。
任选地，本文的制品或试剂盒还包括含有第二药物的容器，其中抗TF抗体-药物偶联物是第一药物，并且该制品或试剂盒还包括用于以有效量使用第二药物治疗对象的位于标签或包装插页上的说明书。在一些实施方式中，第二药物是抗VEGF抗体，如本文所述。在一些实施方式中，标签或包装插页指示将第一和第二药物依次或同时给药，如本文所述。
任选地，本文的制品或试剂盒还包括含有第三药物的容器，其中所述第三药物用于消除一个或多个不良事件或降低其严重程度，其中本文所述抗TF抗体-药物偶联物是第一药物，本文所述抗VEGF抗体是第二药物，并且该制品或试剂盒还包括位于标签或包装插页上用于以有效量使用第三药物治疗对象的说明书。在一些实施方式中，标签或包装插页指示第一、第二和第三药物待依次或同时给予，如本文所述，例如其中标签或包装插页指示首先给予本文所述抗TF抗体-药物偶联物，然后给予本文所述抗VEGF抗体，然后给予第三药物。
在一些实施方式中，本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述抗VEGF抗体以冻干粉末形式存在于容器中。在一些实施方式中，冻干粉末置于气密性密闭容器、例如小瓶、安瓿或小药袋中，标明活性剂的量。通过注射给予药物时，例如可任选地提供一安瓿的无菌注射用水或盐水作为试剂盒的一部分，以便在给药前与药物成分混合。如果需要，这样的试剂盒还可以包括各种常规药物试剂盒组分中的一种或多种，例如具有一种或多种药学上可接受的运载体的容器、其他容器等，这对于本领域技术人员来说是显而易见。试剂盒中也可以包括印刷的说明书，作为插页或标签，标明要给予的组分的量、给药指导、和/或混合组分的指南。
VII.示例性实施方式
本文中提供的实施方式包括：
1.一种治疗对象中宫颈癌的方法，所述方法包括向所述对象给予抗VEGF抗体或其抗原结合片段和结合组织因子(TF)的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
2.如实施方式1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约0.65mg/kg-约2.1mg/kg范围内的剂量给予。
3.如实施方式2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约0.65mg/kg的剂量给予。
4.如实施方式2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以0.65mg/kg的剂量给予。
5.如实施方式2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约0.9mg/kg的剂量给予。
6.如实施方式2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以0.9mg/kg的剂量给予。
7.如实施方式2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约1.3mg/kg的剂量给予。
8.如实施方式2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以1.3mg/kg的剂量给予。
9.如实施方式2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约2.0mg/kg的剂量给予。
10.如实施方式2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量给予。
11.如实施方式1-10中任一项所述的方法，其中抗体-药物偶联物约每3周给予一次。
12.如实施方式1-10中任一项所述的方法，其中抗体-药物偶联物每3周给予一次。
13.如实施方式1-12中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约5mg/kg-约20mg/kg范围内的剂量给予。
14.如实施方式1-13中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约7.5mg/kg的剂量给予。
15.如实施方式1-13中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以7.5mg/kg的剂量给予。
16.如实施方式1-13中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约15mg/kg的剂量给予。
17.如实施方式1-13中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以15mg/kg的剂量给予。
18.如实施方式1-17中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段约每3周一次给予。
19.如实施方式1-17中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段每3周一次给予。
20.如实施方式1-19中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物在给予所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后至少30分钟给予。
21.如实施方式1-20中任一项所述的方法，其中对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且对该治疗没有反应，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
22.如实施方式1-20中任一项所述的方法，其中对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在该治疗后复发，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
23.如实施方式1-20中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在治疗期间经历了疾病进展，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
24.如实施方式21-23中任一项所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂选自下组：化疗剂、贝伐单抗、顺铂、卡铂、紫杉醇、托泊替康、贝伐单抗和紫杉醇的组合、贝伐单抗和顺铂的组合、贝伐单抗和卡铂的组合、紫杉醇和托泊替康的组合、贝伐单抗和托泊替康的组合、贝伐单抗和顺铂和紫杉醇的组合、贝伐单抗和卡铂和紫杉醇的组合、和贝伐单抗和紫杉醇和托泊替康的组合。
25.如实施方式1-24中任一项所述的方法，其中对象不是治愈性疗法的候选者。
26.如实施方式25所述的方法，其中治愈性疗法包括放疗和/或内脏切除手术。
27.如实施方式1-26中任一项所述的方法，其中宫颈癌是腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌。
28.如实施方式1-27中任一项所述的方法，其中所述宫颈癌是晚期宫颈癌。
29.如实施方式28所述的方法，其中所述晚期宫颈癌是3期或4期宫颈癌。
30.如实施方式28或29所述的方法，其中所述晚期宫颈癌是转移性宫颈癌。
31.如实施方式1-30中任一项所述的方法，其中宫颈癌是复发性宫颈癌。
32.如实施方式1-31中任一项所述的方法，其中抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。
33.如实施方式1-32中任一项所述的方法，其中抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3；其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段的CDR由IMGT编号方案定义。
34.如实施方式1-33中任一项所述的方法，其中抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列有至少约85％相同性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列有至少约85％相同性的氨基酸序列。
35.如实施方式1-34中任一项所述的方法，其中抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
36.如实施方式1-35中任一项所述的方法，其中抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗。
37.如实施方式1-36中任一项所述的方法，其中抗体-药物偶联物还包括抗TF抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀之间的接头。
38.如实施方式37所述的方法，其中接头是可切割肽接头。
39.如实施方式38所述的方法，其中可切割肽接头具有式：-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0003138801080000971
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure BDA0003138801080000972
40.如实施方式37-39中任一项所述的方法，其中接头连接于抗TF抗体的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或充分还原而得。
41.如实施方式40所述的方法，其中所述接头连接于单甲基奥瑞他汀E(MMAE)，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure BDA0003138801080000981
其中，p表示1至8的数字，S表示抗TF抗体的巯基残基，并且Ab表示抗TF抗体或其抗原结合片段。
42.如实施方式41所述的方法，其中抗体-药物偶联物群体中p的平均值约为4。
43.如实施方式1-42中任一项所述的方法，其中抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
44.如实施方式1-43中任一项所述的方法，其中抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。
45.如实施方式1-44中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的CDR-L3，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的CDR由Kabat编号方案定义。
46.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:31有至少85％序列相同性的氨基酸序列，和所述轻链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:32有至少85％序列相同性的氨基酸序列。
47.如实施方式1-46中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。
48.如实施方式1-47中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:33，和所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:34。
49.如实施方式1-48中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体是贝伐单抗。
50.如实施方式1-48中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体是贝伐单抗的生物类似物。
51.如实施方式50所述的方法，其中所述贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、FKB238、BCD-021、BCD500、Krabeva、BI 695502、CT-P16、CHS-5217、DRZ_BZ、Cizumab、Bevax、ONS-1045、PF-06439535、HD204、Bevacirel和SB8。
52.如实施方式50所述的方法，其中所述贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、Krabeva、Cizumab、Bevax和Bevacirel。
53.如实施方式1-52中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的给药途径是静脉内或皮下。
54.如实施方式53所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的给药途径是静脉内。
55.如实施方式1-54中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段和所述抗体-药物偶联物依次给予。
56.如实施方式1-54中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段和所述抗体-药物偶联物同时给予。
57.如实施方式1-56中任一项所述的方法，其中至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的癌细胞表达TF。
58.如实施方式1-57中任一项所述的方法，其中所述对象中一种或多种治疗效果在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后相对于基线得到改善。
59.如实施方式58所述的方法，其中一种或多种治疗效果选自下组：源自癌症的肿瘤的大小、客观缓解率、缓解持续时间、达到缓解时间、无进展生存期和总生存期。
60.如实施方式1-59中任一项所述的方法，其中相对于源自给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段之前的癌症的肿瘤的大小，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
61.如实施方式1-60中任一项所述的方法，其中客观缓解率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
62.如实施方式1-61中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。
63.如实施方式1-62中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。
64.如实施方式1-63中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，对所述抗体-药物偶联物的缓解持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。
65.如实施方式1-64中任一项所述的方法，其中对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除一个或多个不良事件或降低其严重程度。
66.如实施方式1-65中任一项所述的方法，其中对象处于发展出一个或多个不良事件的风险，并且进一步接受其他治疗剂以预防一个或多个不良事件或降低其严重程度。
67.如实施方式65或66所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是贫血、腹痛、出血、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、低血钾、低钠血症、鼻出血、疲劳、恶心、脱发、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、外周神经病或一般身体健康恶化。
68.如实施方式65-67中任一项所述的方法，其中，所述一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。
69.如实施方式65-67中任一项所述的方法，其中，所述一个或多个不良事件是严重不良事件。
70.如实施方式65或66所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是结膜炎、结膜溃疡和/或角膜炎，并且所述其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素和/或类固醇滴眼剂。
71.如实施方式1-70中任一项所述的方法，其中对象是人。
72.如实施方式1-71中任一项所述的方法，其中抗体-药物偶联物在包含抗体-药物偶联物和药学上可接受的运载体的药物组合物中。
73.如实施方式1-72中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段在药物组合物中，所述药物组合物包含所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的运载体。
74.一种试剂盒，其包括：
(a)剂量范围为约5mg/kg-约20mg/kg的抗VEGF抗体或其抗原结合片段；
(b)剂量范围为约0.65mg/kg-约2.1mg/kg的与组织因子(TF)结合的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段；和
(c)根据实施方式1-73中任一项所述方法使用所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段和所述抗体药物偶联物的说明书。
75.如实施方式74所述的试剂盒，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段是贝伐单抗。
76.如实施方式74或75所述的试剂盒，其中所述抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
77.一种与组织因子(TF)结合的抗体-药物偶联物，用于对象中宫颈癌的治疗，其中所述抗体-药物偶联物与抗VEGF抗体或其抗原结合片段联合给药或将与其联合给药，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
78.如实施方式77所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物以约0.65mg/kg-约2.1mg/kg范围内的剂量给予。
79.如实施方式78所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物以约0.65mg/kg的剂量给予。
80.如实施方式78所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物以0.65mg/kg的剂量给予。
81.如实施方式78所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物以约0.9mg/kg的剂量给予。
82.如实施方式78所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物以0.9mg/kg的剂量给予。
83.如实施方式78所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物以约1.3mg/kg的剂量给予。
84.如实施方式78所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物以1.3mg/kg的剂量给予。
85.如实施方式78所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物以约2.0mg/kg的剂量给予。
86.如实施方式78所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量给予。
87.如实施方式77-86中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中抗体-药物偶联物约每3周给予一次。
88.如实施方式77-86中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中抗体-药物偶联物每3周给予一次。
89.如实施方式77-88中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约5mg/kg-约20mg/kg范围内的剂量给予。
90.如实施方式77-89中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约7.5mg/kg的剂量给予。
91.如实施方式77-89中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以7.5mg/kg的剂量给予。
92.如实施方式77-89中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约15mg/kg的剂量给予。
93.如实施方式77-89中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以15mg/kg的剂量给予。
94.如实施方式77-93中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段约每3周给予一次。
95.如实施方式77-93中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段每3周给予一次。
96.如实施方式77-95中任一项所述的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物在给予所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后至少30分钟给予。
97.如实施方式77-96中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且对该治疗没有反应，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
98.如实施方式77-96中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在该治疗后复发，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
99.如实施方式77-96中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在治疗期间经历了疾病进展，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
100.如实施方式97-99中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述一种或多种治疗剂选自下组：化疗剂、贝伐单抗、顺铂、卡铂、紫杉醇、托泊替康、贝伐单抗和紫杉醇的组合、贝伐单抗和顺铂的组合、贝伐单抗和卡铂的组合、紫杉醇和托泊替康的组合、贝伐单抗和托泊替康的组合、贝伐单抗和顺铂和紫杉醇的组合、贝伐单抗和卡铂和紫杉醇的组合、和贝伐单抗和紫杉醇和托泊替康的组合。
101.如实施方式77-100中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中对象不是治愈性疗法的候选者。
102.如实施方式101所述的用途的抗体-药物偶联物，其中治愈性疗法包括放疗和/或内脏切除手术。
103.如实施方式77-102中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中宫颈癌是腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌。
104.如实施方式77-103中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述宫颈癌是晚期宫颈癌。
105.如实施方式104所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述晚期宫颈癌是3期或4期宫颈癌。
106.如实施方式104或105所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述晚期宫颈癌症是转移性宫颈癌。
107.如实施方式77-106中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中宫颈癌是复发性宫颈癌。
108.如实施方式77-107中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。
109.如实施方式77-108中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3；其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段的CDR由IMGT编号方案定义。
110.如实施方式77-109中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列有至少约85％相同性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列有至少约85％相同性的氨基酸序列。
111.如实施方式77-110中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
112.如实施方式77-111中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗。
113.如实施方式77-112中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中抗体-药物偶联物还包括抗TF抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀之间的接头。
114.如实施方式113所述的用途的抗体-药物偶联物，其中接头是可切割肽接头。
115.如实施方式114所述的用途的抗体-药物偶联物，其中可切割肽接头具有式：-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0003138801080001051
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure BDA0003138801080001061
116.如实施方式113-115中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中接头连接于抗TF抗体的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或充分还原而得。
117.如实施方式116所述的用途的抗体-药物偶联物，其中接头连接于单甲基奥瑞他汀E(MMAE)，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure BDA0003138801080001062
其中，p表示1至8的数字，S表示抗TF抗体的巯基残基，并且Ab表示抗TF抗体或其抗原结合片段。
118.如实施方式117所述的用途的抗体-药物偶联物，其中抗体-药物偶联物群体中p的平均值约为4。
119.如实施方式77-118中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
120.如实施方式77-119中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。
121.如实施方式77-120中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的CDR-L3，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的CDR由Kabat编号方案定义。
122.如实施方式77-121中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:31有至少85％序列相同性的氨基酸序列，和所述轻链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:32有至少85％序列相同性的氨基酸序列。
123.如实施方式77-122中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗VEGF抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。
124.如实施方式77-123中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗VEGF抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:33，和所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:34。
125.如实施方式77-124中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗VEGF抗体是贝伐单抗。
126.如实施方式77-124中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗VEGF抗体是贝伐单抗的生物类似物。
127.如实施方式126所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、FKB238、BCD-021、BCD500、Krabeva、BI695502、CT-P16、CHS-5217、DRZ_BZ、Cizumab、Bevax、ONS-1045、PF-06439535、HD204、Bevacirel和SB8。
128.如实施方式126所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、Krabeva、Cizumab、Bevax和Bevacirel。
129.如实施方式77-128中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的给药途径是静脉内或皮下。
130.如实施方式129所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的给药途径是静脉内。
131.如实施方式77-130中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段和所述抗体-药物偶联物依次给予。
132.如实施方式77-130中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段和所述抗体-药物偶联物同时给予。
133.如实施方式77-132中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的癌细胞表达TF。
134.如实施方式77-133中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象中一种或多种治疗效果在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后相对于基线得到改善。
135.如实施方式134所述的用途的抗体-药物偶联物，其中一种或多种治疗效果选自下组：源自癌症的肿瘤的大小、客观缓解率、缓解持续时间、达到缓解时间、无进展生存期和总生存期。
136.如实施方式77-135中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中相对于源自给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段之前的癌症的肿瘤的大小，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
137.如实施方式77-136中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中客观缓解率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
138.如实施方式77-137中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。
139.如实施方式77-138中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。
140.如实施方式77-139中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，对所述抗体-药物偶联物的缓解持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。
141.如实施方式77-140中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除一个或多个不良事件或降低其严重程度。
142.如实施方式77-141中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中对象处于发展出一个或多个不良事件的风险，并且进一步接受其他治疗剂以预防一个或多个不良事件或降低其严重程度。
143.如实施方式141或142所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述一个或多个不良事件是贫血、腹痛、出血、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、低血钾、低钠血症、鼻出血、疲劳、恶心、脱发、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、外周神经病或一般身体健康恶化。
144.如实施方式141-143中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。
145.如实施方式141-143中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述一个或多个不良事件是严重不良事件。
146.如实施方式141或142所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述一个或多个不良事件是结膜炎、结膜溃疡和/或角膜炎，并且所述其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素和/或类固醇滴眼剂。
147.如实施方式77-146中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象是人。
148.如实施方式77-147中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中抗体-药物偶联物在包含抗体-药物偶联物和药学上可接受的运载体的药物组合物中。
149.如实施方式77-148中任一项所述的用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段在药物组合物中，所述药物组合物包含所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的运载体。
150.与组织因子(TF)结合的抗体-药物偶联物在制备用于治疗对象中宫颈癌的药物中的用途，其中所述药物与抗VEGF抗体或其抗原结合片段联用，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
151.如实施方式150所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以约0.65mg/kg-约2.1mg/kg范围内的剂量给予。
152.如实施方式151所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以约0.65mg/kg的剂量给予。
153.如实施方式151所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以0.65mg/kg的剂量给予。
154.如实施方式151所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以约0.9mg/kg的剂量给予。
155.如实施方式151所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以0.9mg/kg的剂量给予。
156.如实施方式151所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以约1.3mg/kg的剂量给予。
157.如实施方式151所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以1.3mg/kg的剂量给予。
158.如实施方式151所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以约2.0mg/kg的剂量给予。
159.如实施方式151所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量给予。
160.如实施方式150-159中任一项所述的用途，其中抗体-药物偶联物约每3周给予一次。
161.如实施方式150-159中任一项所述的用途，其中抗体-药物偶联物每3周给予一次。
162.如实施方式150-161中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约5mg/kg-约20mg/kg范围内的剂量给予。
163.如实施方式150-162中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约7.5mg/kg的剂量给予。
164.如实施方式150-162中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以7.5mg/kg的剂量给予。
165.如实施方式150-162中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约15mg/kg的剂量给予。
166.如实施方式150-162中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以15mg/kg的剂量给予。
167.如实施方式150-166中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段约每3周一次给予。
168.如实施方式150-166中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段每3周一次给予。
169.如实施方式150-168中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物在给予所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后至少30分钟后给予。
170.如实施方式150-169中任一项所述的用途，其中对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且对该治疗没有反应，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
171.如实施方式150-169中任一项所述的用途，其中对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在该治疗后复发，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
172.如实施方式150-169中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在治疗期间经历了疾病进展，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
173.如实施方式170-172中任一项所述的用途，其中所述一种或多种治疗剂选自下组：化疗剂、贝伐单抗、顺铂、卡铂、紫杉醇、托泊替康、贝伐单抗和紫杉醇的组合、贝伐单抗和顺铂的组合、贝伐单抗和卡铂的组合、紫杉醇和托泊替康的组合、贝伐单抗和托泊替康的组合、贝伐单抗和顺铂和紫杉醇的组合、贝伐单抗和卡铂和紫杉醇的组合、和贝伐单抗和紫杉醇和托泊替康的组合。
174.如实施方式150-173中任一项所述的应用，其中对象不是治愈性疗法的候选者。
175.如实施方式174所述的用途，其中治愈性疗法包括放疗和/或内脏切除手术。
176.如实施方式150-175中任一项所述的应用，其中宫颈癌是腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌。
177.如实施方式150-176中任一项所述的用途，其中所述宫颈癌是晚期宫颈癌。
178.如实施方式177所述的用途，其中所述晚期宫颈癌是3期或4期宫颈癌。
179.如实施方式177或178所述的用途，其中所述晚期宫颈癌是转移性宫颈癌。
180.如实施方式150-179中任一项所述的用途，其中宫颈癌是复发性宫颈癌。
181.如实施方式150-180中任一项所述的用途，其中抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。
182.如实施方式150-181中任一项所述的用途，其中抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3；其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段的CDR由IMGT编号方案定义。
183.如实施方式150-182中任一项所述的用途，其中抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列有至少约85％相同性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列有至少约85％相同性的氨基酸序列。
184.如实施方式150-183中任一项所述的用途，其中抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
185.如实施方式150-184中任一项所述的用途，其中抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗。
186.如实施方式150-185中任一项所述的用途，其中抗体-药物偶联物还包括抗TF抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀之间的接头。
187.如实施方式186所述的用途，其中接头是可切割肽接头。
188.如实施方式187所述的用途，其中可切割肽接头具有式：
-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0003138801080001131
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure BDA0003138801080001132
189.如实施方式186-188中任一项所述的用途，其中接头连接于抗TF抗体的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或充分还原而得。
190.如实施方式189所述的用途，其中所述接头连接于单甲基奥瑞他汀E(MMAE)，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure BDA0003138801080001141
其中，p表示1至8的数字，S表示抗TF抗体的巯基残基，并且Ab表示抗TF抗体或其抗原结合片段。
191.如实施方式190所述的用途，其中抗体-药物偶联物群体中p的平均值约为4。
192.如实施方式150-191中任一项所述的用途，其中抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
193.如实施方式150-192中任一项所述的用途，其中抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。
194.如实施方式150-193中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的CDR-L3，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的CDR由Kabat编号方案定义。
195.如实施方式150-194中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:31有至少85％序列相同性的氨基酸序列，和所述轻链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:32有至少85％序列相同性的氨基酸序列。
196.如实施方式150-195中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。
197.如实施方式150-196中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:33，和所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:34。
198.如实施方式150-197中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体是贝伐单抗。
199.如实施方式150-197中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体是贝伐单抗的生物类似物。
200.如实施方式199所述的用途，其中所述贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、FKB238、BCD-021、BCD500、Krabeva、BI 695502、CT-P16、CHS-5217、DRZ_BZ、Cizumab、Bevax、ONS-1045、PF-06439535、HD204、Bevacirel和SB8。
201.如实施方式199所述的用途，其中所述贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、Krabeva、Cizumab、Bevax和Bevacirel。
202.如实施方式150-201中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的给药途径是静脉内或皮下。
203.如实施方式202所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的给药途径是静脉内。
204.如实施方式150-203中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段和所述抗体-药物偶联物依次给予。
205.如实施方式150-203中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段和所述抗体-药物偶联物同时给予。
206.如实施方式150-205中任一项所述的用途，其中至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的癌细胞表达TF。
207.如实施方式150-206中任一项所述的用途，其中所述对象中一种或多种治疗效果在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后相对于基线得到改善。
208.如实施方式207所述的用途，其中一种或多种治疗效果选自下组：源自癌症的肿瘤的大小、客观缓解率、缓解持续时间、达到缓解时间、无进展生存期和总生存期。
209.如实施方式150-208中任一项所述的用途，其中相对于源自给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段之前的癌症的肿瘤的大小，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
210.如实施方式150-209中任一项所述的用途，其中客观缓解率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
211.如实施方式150-210中任一项所述的用途，其中在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。
212.如实施方式150-211中任一项所述的用途，其中在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。
213.如实施方式150-212中任一项所述的用途，其中在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，对所述抗体-药物偶联物的缓解持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。
214.如实施方式150-213中任一项所述的用途，其中对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除一个或多个不良事件或降低其严重程度。
215.如实施方式150-214中任一项所述的用途，其中对象处于发展出一个或多个不良事件的风险中，并且进一步接受其他治疗剂以预防一个或多个不良事件或降低其严重程度。
216.如实施方式214或215所述的用途，其中所述一个或多个不良事件是贫血、腹痛、出血、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、低血钾、低钠血症、鼻出血、疲劳、恶心、脱发、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、外周神经病或一般身体健康恶化。
217.如实施方式214-216中任一项所述的用途，其中，所述一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。
218.如实施方式214-216中任一项所述的用途，其中，所述一个或多个不良事件是严重不良事件。
219.如实施方式214或215所述的用途，其中所述一个或多个不良事件是结膜炎、结膜溃疡和/或角膜炎，并且所述其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素和/或类固醇滴眼剂。
220.如实施方式150-219中任一项所述的用途，其中对象是人。
221.如实施方式150-220中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物在包含所述抗体-药物偶联物和药学上可接受的运载体的药物组合物中。
222.如实施方式150-221中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段在药物组合物中，所述药物组合物包含所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的运载体。
223.一种抗VEGF抗体或其抗原结合片段，用于对象中宫颈癌的治疗，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段与结合组织因子(TF)的抗体-药物偶联物联合给药或将与其联合给药，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
224.如实施方式223所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物以约0.65mg/kg-约2.1mg/kg范围内的剂量给予。
225.如实施方式224所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物以约0.65mg/kg的剂量给予。
226.如实施方式224所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物以0.65mg/kg的剂量给予。
227.如实施方式224所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物以约0.9mg/kg的剂量给予。
228.如实施方式224所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物以0.9mg/kg的剂量给予。
229.如实施方式224所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物以约1.3mg/kg的剂量给予。
230.如实施方式224所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物以1.3mg/kg的剂量给予。
231.如实施方式224所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物以约2.0mg/kg的剂量给予。
232.如实施方式224所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量给予。
233.如实施方式223-232中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物约每3周给予一次。
234.如实施方式223-232中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物每3周给予一次。
235.如实施方式223-234中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约5mg/kg-约20mg/kg范围内的剂量给予。
236.如实施方式223-235中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约7.5mg/kg的剂量给予。
237.如实施方式223-235中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以7.5mg/kg的剂量给予。
238.如实施方式223-235中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约15mg/kg的剂量给予。
239.如实施方式223-235中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以15mg/kg的剂量给予。
240.如实施方式223-239中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段约每3周一次给予。
241.如实施方式223-239中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段每3周一次给予。
242.如实施方式223-241中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物在给予所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后至少30分钟给予。
243.如实施方式223-242中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且对该治疗没有反应，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
244.如实施方式223-242中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在治疗后复发，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
245.如实施方式223-242中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在治疗期间经历疾病进展，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
246.如实施方式243-245中任一项所述用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述一种或多种治疗剂选自下组：化疗剂、贝伐单抗、顺铂、卡铂、紫杉醇、托泊替康、贝伐单抗和紫杉醇的组合、贝伐单抗和顺铂的组合、贝伐单抗和卡铂的组合、紫杉醇和托泊替康的组合、贝伐单抗和托泊替康的组合、贝伐单抗和顺铂和紫杉醇的组合、贝伐单抗和卡铂和紫杉醇的组合、和贝伐单抗和紫杉醇和托泊替康的组合。
247.如实施方式223-246中任一项所述用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述对象不是治愈性疗法的候选者。
248.如实施方式247所述用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述治愈性疗法包括放疗和/或内脏切除疗法。
249.如实施方式223-248中任一项所述用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述宫颈癌是腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌。
250.如实施方式223-249中任一项所述用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述宫颈癌是晚期宫颈癌。
251.如实施方式250所述用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述晚期宫颈癌是3期或4期宫颈癌。
252.如实施方式250或251所述用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述晚期宫颈癌是转移性宫颈癌。
253.如实施方式223-252中任一项所述用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述宫颈癌是复发性宫颈癌。
254.如实施方式223-253中任一项所述用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。
255.如实施方式223-254中任一项所述用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3；其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段的CDR由IMGT编号方案定义。
256.如实施方式223-255中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:7有至少85％相同性的氨基酸序列，和所述轻链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:8有至少85％相同性的氨基酸序列。
257.如实施方式223-256中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQID NO:8。
258.如实施方式223-257中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗。
259.如实施方式223-258中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物还包含所述抗TF抗体或其抗原结合片段和所述单甲基奥瑞他汀之间的接头。
260.如实施方式259所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述接头是可切割肽接头。
261.如实施方式260所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述可切割肽接头具有如下结构：-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0003138801080001211
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure BDA0003138801080001212
262.如实施方式259-261中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述接头连接于所述抗TF抗体的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或完全还原而得。
263.如实施方式262所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述接头连接于单甲基奥瑞他汀E(MMAE)，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure BDA0003138801080001221
其中，p表示1至8的数字，S表示抗TF抗体的巯基残基，并且Ab表示抗TF抗体或其抗原结合片段。
264.如实施方式263所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物群体中p的平均值为约4。
265.如实施方式223-264中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
266.如实施方式223-265中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。
267.如实施方式223-266中任一项所述用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的CDR-L3，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的CDR由Kabat编号方案定义。
268.如实施方式223-267中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:31有至少85％序列相同性的氨基酸序列，和所述轻链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:32有至少85％序列相同性的氨基酸序列。
269.如实施方式223-268中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗VEGF抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。
270.如实施方式223-269中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗VEGF抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:33，和所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:34。
271.如实施方式223-270中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗VEGF抗体是贝伐单抗。
272.如实施方式223-270中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗VEGF抗体是贝伐单抗的生物类似物。
273.如实施方式272所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、FKB238、BCD-021、BCD500、Krabeva、BI 695502、CT-P16、CHS-5217、DRZ_BZ、Cizumab、Bevax、ONS-1045、PF-06439535、HD204、Bevacirel和SB8。
274.如实施方式272所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、Krabeva、Cizumab、Bevax和Bevacirel。
275.如实施方式223-274中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的给药途径是静脉内或皮下。
276.如实施方式275所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的给药途径是静脉内。
277.如实施方式2223-276中任一项所述用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段是和抗体-药物偶联物依次给予。
278.如实施方式223-276中任一项所述用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段是和抗体-药物偶联物同时给予。
279.如实施方式223-278中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的癌细胞表达TF。
280.如实施方式223-279中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述对象中一种或多种治疗效果在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后相对于基线得到改善。
281.如实施方式280所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述一个或多种治疗效果选自下组：源自癌症的肿瘤的大小、客观缓解率、缓解持续时间、达到缓解时间、无进展生存期和总生存期。
282.如实施方式223-281中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中相对于源自给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段之前的癌症的肿瘤的大小，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
283.如实施方式223-282中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述客观缓解率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
284.如实施方式223-283中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。
285.如实施方式223-284中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。
286.如实施方式223-285中任一项所述用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，对所述抗体-药物偶联物的缓解持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。
287.如实施方式223-286中任一项所述用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除所述一个或多个不良事件或降低其严重程度。
288.如实施方式223-287中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述对象处于发展出一个或多个不良事件的风险中，并且进一步接受其他治疗剂以预防所述一个或多个不良事件或降低其严重程度。
289.如实施方式287或288所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述一个或多个不良事件是贫血、腹痛、出血、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、低血钾、低钠血症、鼻出血、疲劳、恶心、脱发、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、外周神经病或一般身体健康恶化。
290.如实施方式287-289中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。
291.如实施方式287-289中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中一个或多个不良事件是严重的不良事件。
292.如实施方式287或288所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述一个或多个不良事件是结膜炎、结膜溃疡和/或角膜炎，并且所述其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素和/或类固醇滴眼剂。
293.如实施方式223-292中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述对象是人。
294.如实施方式223-293中任一项所述的用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物在药物组合物中，所述药物组合物包含所述抗体-药物偶联物和药学上可接受的运载体。
295.如实施方式223-294中任一项所述用途的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段在药物组合物中，所述药物组合物包含抗VEGF抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的运载体。
296.抗VEGF抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗对象中宫颈癌的药物中的用途，其中所述药物与结合组织因子(TF)的抗体-药物偶联物联用，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
297.如实施方式296所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以约0.65mg/kg-约2.1mg/kg范围内的剂量给予。
298.如实施方式297所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以约0.65mg/kg的剂量给予。
299.如实施方式297所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以0.65mg/kg的剂量给予。
300.如实施方式297所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以约0.9mg/kg的剂量给予。
301.如实施方式297所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以0.9mg/kg的剂量给予。
302.如实施方式297所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以约1.3mg/kg的剂量给予。
303.如实施方式297所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以1.3mg/kg的剂量给予。
304.如实施方式297所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以约2.0mg/kg的剂量给予。
305.如实施方式297所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量给予。
306.如实施方式296-305中任一项所述的用途，其中抗体-药物偶联物约每3周给予一次。
307.如实施方式296-305中任一项所述的用途，其中抗体-药物偶联物每3周给予一次。
308.如实施方式296-307中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约5mg/kg-约20mg/kg范围内的剂量给予。
309.如实施方式296-308中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约7.5mg/kg的剂量给予。
310.如实施方式296-308中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以7.5mg/kg的剂量给予。
311.如实施方式296-308中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约15mg/kg的剂量给予。
312.如实施方式296-308中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以15mg/kg的剂量给予。
313.如实施方式296-312中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段约每3周一次给予。
314.如实施方式296-312中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段每3周一次给予。
315.如实施方式296-314中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物在给予所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后至少30分钟后给予。
316.如实施方式296-315中任一项所述的用途，其中对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且对该治疗没有反应，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
317.如实施方式296-315中任一项所述的用途，其中对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在该治疗后复发，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
318.如实施方式296-315中任一项所述的用途，其中所述对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在治疗期间经历了疾病进展，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
319.如实施方式316-318中任一项所述的用途，其中所述一种或多种治疗剂选自下组：化疗剂、贝伐单抗、顺铂、卡铂、紫杉醇、托泊替康、贝伐单抗和紫杉醇的组合、贝伐单抗和顺铂的组合、贝伐单抗和卡铂的组合、紫杉醇和托泊替康的组合、贝伐单抗和托泊替康的组合、贝伐单抗和顺铂和紫杉醇的组合、贝伐单抗和卡铂和紫杉醇的组合、和贝伐单抗和紫杉醇和托泊替康的组合。
320.如实施方式296-319中任一项所述的用途，其中对象不是治愈性疗法的候选者。
321.如实施方式320所述的用途，其中治愈性疗法包括放疗和/或内脏切除手术。
322.如实施方式296-321中任一项所述的应用，其中宫颈癌是腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌。
323.如实施方式296-322中任一项所述的用途，其中所述宫颈癌是晚期宫颈癌。
324.如实施方式323所述的用途，其中所述晚期宫颈癌是3期或4期宫颈癌。
325.如实施方式323或324所述的用途，其中所述晚期宫颈癌是转移性宫颈癌。
326.如实施方式296-325中任一项所述的用途，其中宫颈癌是复发性宫颈癌。
327.如实施方式296-326中任一项所述的用途，其中抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。
328.如实施方式296-327中任一项所述的用途，其中抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR-L3；其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段的CDR由IMGT编号方案定义。
329.如实施方式296-328中任一项所述的用途，其中抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列有至少约85％相同性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列有至少约85％相同性的氨基酸序列。
330.如实施方式296-319中任一项所述的用途，其中抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
331.如实施方式296-330中任一项所述的用途，其中抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗。
332.如实施方式296-331中任一项所述的用途，其中抗体-药物偶联物还包括抗TF抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀之间的接头。
333.如实施方式332所述的用途，其中接头是可切割肽接头。
334.如实施方式333所述的用途，其中可切割肽接头具有式：
-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0003138801080001291
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure BDA0003138801080001292
335.如实施方式332-334中任一项所述的用途，其中接头连接于抗TF抗体的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或充分还原而得。
336.如实施方式3335所述的用途，其中所述接头连接于单甲基奥瑞他汀E(MMAE)，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure BDA0003138801080001301
其中，p表示1至8的数字，S表示抗TF抗体的巯基残基，并且Ab表示抗TF抗体或其抗原结合片段。
337.如实施方式336所述的用途，其中抗体-药物偶联物群体中p的平均值约为4。
338.如实施方式296-337中任一项所述的用途，其中抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
339.如实施方式296-338中任一项所述的用途，其中抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。
340.如实施方式296-339中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的CDR-L3，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的CDR由Kabat编号方案定义。
341.如实施方式296-340中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:31有至少85％序列相同性的氨基酸序列，和所述轻链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:32有至少85％序列相同性的氨基酸序列。
342.如实施方式296-341中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。
343.如实施方式296-342中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:33，和所述轻链包含氨基酸序列SEQ IDNO:34。
344.如实施方式296-343中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体是贝伐单抗。
345.如实施方式296-343中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体是贝伐单抗的生物类似物。
346.如实施方式345所述的用途，其中所述贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、FKB238、BCD-021、BCD500、Krabeva、BI 695502、CT-P16、CHS-5217、DRZ_BZ、Cizumab、Bevax、ONS-1045、PF-06439535、HD204、Bevacirel和SB8。
347.如实施方式345所述的用途，其中所述贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、Krabeva、Cizumab、Bevax和Bevacirel。
348.如实施方式296-347中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的给药途径是静脉内或皮下。
349.如实施方式348所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的给药途径是静脉内。
350.如实施方式296-349中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段和所述抗体-药物偶联物依次给予。
351.如实施方式296-349中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段和所述抗体-药物偶联物同时给予。
352.如实施方式296-351中任一项所述的用途，其中至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的癌细胞表达TF。
353.如实施方式296-352中任一项所述的用途，其中所述对象中一种或多种治疗效果在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后相对于基线得到改善。
354.如实施方式353所述的用途，其中一种或多种治疗效果选自下组：源自癌症的肿瘤的大小、客观缓解率、缓解持续时间、达到缓解时间、无进展生存期和总生存期。
355.如实施方式296-354中任一项所述的用途，其中相对于源自给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段之前的癌症的肿瘤的大小，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
356.如实施方式296-355中任一项所述的用途，其中客观缓解率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
357.如实施方式296-356中任一项所述的用途，其中在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。
358.如实施方式296-357中任一项所述的用途，其中在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。
359.如实施方式296-358中任一项所述的用途，其中在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，对所述抗体-药物偶联物的缓解持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。
360.如实施方式296-359中任一项所述的用途，其中对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除一个或多个不良事件或降低其严重程度。
361.如实施方式296-360中任一项所述的用途，其中对象处于发展出一个或多个不良事件的风险中，并且进一步接受其他治疗剂以预防一个或多个不良事件或降低其严重程度。
362.如实施方式360或361所述的用途，其中所述一个或多个不良事件是贫血、腹痛、出血、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、低血钾、低钠血症、鼻出血、疲劳、恶心、脱发、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、外周神经病或一般身体健康恶化。
363.如实施方式360-362中任一项所述的用途，其中，所述一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。
364.如实施方式360-362中任一项所述的用途，其中，所述一个或多个不良事件是严重不良事件。
365.如实施方式360或361所述的用途，其中所述一个或多个不良事件是结膜炎、结膜溃疡和/或角膜炎，并且所述其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素和/或类固醇滴眼剂。
366.如实施方式296-365中任一项所述的用途，其中对象是人。
367.如实施方式296-366中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物在包含所述抗体-药物偶联物和药学上可接受的运载体的药物组合物中。
368.如实施方式296-367中任一项所述的用途，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段在药物组合物中，所述药物组合物包含所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的运载体。
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而，它们不应解释为对本发明范围的限制。应理解，本文所述的实施例和实施方式仅用于说明目的，本领域技术人员应了解据此作出的各种修饰或改变，且它们包括在本申请的主旨和权益以及所附权利要求书的范围内。
实施例
实施例1：宫颈癌小鼠模型中替索土单抗维多汀与贝伐单抗联用的抗肿瘤活性
贝伐单抗是对血管内皮生长因子(VEGF)具有特异性的抗体，其用于治疗IVB期、复发性或持续性宫颈癌。参见Bizzarri等Expert Opin.Biol.Ther.(2016)。本文评估了替索土单抗维多汀与贝伐单抗的组合用于在临床前模型中治疗宫颈癌。在雌性BALB/c裸鼠(冠科生物技术[太仓]有限公司(Crown Bioscience[Taicang]Inc.))中患者衍生的异种移植(PDX)小鼠模型中评估替索土单抗维多汀联用贝伐单抗的体内抗肿瘤功效。异种移植物源自癌症患者的肿瘤样品。肿瘤碎片获自BALB/c裸鼠中系列传代的异种移植物。将肿瘤切成2-4mm直径的碎片并置于磷酸盐缓冲液(PBS)中直到皮下植入。该实验使用宫颈癌PDX模型(
Figure BDA0003138801080001341
宫颈癌异种移植模型CV2320；冠科生物技术有限公司)。通过每周至少两次卡尺测量确定肿瘤大小，并将肿瘤体积计算为0.5x长度x宽度2。当肿瘤达到155mm3的平均体积时，将小鼠随机分组成7个组(各治疗组10只小鼠)。将随机分组日指定为第0天。用下述方案通过静脉内注射治疗小鼠：1)仅替索土单抗维多汀，剂量水平为2mg/kg或4mg/kg，在第0天、第7天、第14天和第21天提供；2)仅贝伐单抗(罗氏公司，目录号H0158B02)，剂量为15mg/kg，在第0天、第7天、第14天和第21天提供；3)替索土单抗维多汀联用贝伐单抗，替索土单抗维多汀剂量水平为2mg/kg或4mg/kg并在第0天、第7天、第14天和第21天提供，贝伐单抗剂量为15mg/kg并在第0天、第7天、第14天和第21天提供；4)IgG1同种型对照，剂量为4mg/kg，在第0天、第7天、第14天和第21天提供；或5)IgG1-MMAE对照，剂量为4mg/kg，在第0天、第7天、第14天和第21天提供。观测小鼠疾病的临床症状。小鼠饲养在独立通风笼盒(IVC)中，每笼最多5只小鼠，并通过耳标识别。为了确定对照组和治疗组中的肿瘤体积之间是否存在统计学上显著的差异，在所有组都完整的最后一天(即分别为第21天和第32天)使用Mann-Whitney分析将治疗组中的肿瘤体积与对照组(例如，治疗组相对IgG1-MMAE对照)和组合治疗组中的肿瘤体积进行比较。为了无进展存活期时间(肿瘤大小截止值500mm3)分析，在Kaplan-Meier图上进行Mantel-Cox分析。
相较于单用替索土单抗维多汀或单用贝伐单抗，在宫颈癌小鼠PDX模型中联用4mg/kg替索土单抗维多汀和15mg/kg贝伐单抗治疗有效增强抗肿瘤活性和无进展存活期(肿瘤大小截止值500mm3)(图1A-C，表1)。联用4mg/kg替索土单抗维多汀和15mg/kg贝伐单抗在增强无进展存活期方面明显优于所有其他单一疗法和联合疗法(肿瘤大小截止值500mm3)(图1C)。
相较于IgG1 MMAE对照，单独使用2mg/kg或4mg/kg替索土单抗维多汀治疗并不能显著抑制肿瘤生长(图1A-C，表1)。以15mg/kg的剂量单独使用贝伐单抗治疗有效抑制肿瘤生长并延长无进展存活期(肿瘤大小截止值500mm3)(图1A-C，表1)。
表1：统计学分析
Figure BDA0003138801080001351
Figure BDA0003138801080001361
1在第21天的数据(治疗相对IgG1-MMAE对照)或第32天的数据(联合治疗相对单一疗法)上进行统计学分析
实施例2：宫颈癌小鼠模型中替索土单抗维多汀与贝伐单抗联用的抗肿瘤活性
贝伐单抗是对抗血管内皮生长因子(VEGF)具有特异性的抗体，其用于治疗IVB期、复发性或持续性宫颈癌。参见Bizzarri等Expert Opin.Biol.Ther.(2016)。本文评估了替索土单抗维多汀与贝伐单抗的组合用于在临床前模型中治疗宫颈癌。在雌性BALB/c裸鼠(冠科生物技术[太仓]有限公司)中患者衍生的异种移植(PDX)小鼠模型中评估替索土单抗维多汀联用贝伐单抗的体内抗肿瘤功效。异种移植物源自癌症患者的肿瘤样品。肿瘤碎片获自BALB/c裸鼠中系列传代的异种移植物。将肿瘤切成2-3mm直径的碎片并置于磷酸盐缓冲液(PBS)中直到皮下植入。该实验使用宫颈癌PDX模型(
Figure BDA0003138801080001362
宫颈癌异种移植模型CV1802；冠科生物技术有限公司)。通过每周至少两次卡尺测量确定肿瘤大小，并将肿瘤体积计算为0.5x长度x宽度2。当肿瘤达到170mm3的中值体积时，将小鼠随机分组成7个组(各治疗组10只小鼠)。将随机分组日指定为第0天。用下述方案通过静脉内注射治疗小鼠：1)仅替索土单抗维多汀，剂量水平为0.5mg/kg或1mg/kg，在第0天、第7天、第14天和第21天提供；2)仅贝伐单抗(罗氏公司，目录号H0158B02)，剂量为15mg/kg，在第0天、第7天、第14天和第21天提供；3)替索土单抗维多汀联用贝伐单抗，替索土单抗维多汀剂量水平为0.5mg/kg或1mg/kg并在第0天、第7天、第14天和第21天提供，贝伐单抗剂量为15mg/kg并在第0天、第7天、第14天和第21天提供；4)IgG1同种型对照，剂量为1mg/kg，在第0天、第7天、第14天和第21天提供；或5)IgG1-MMAE对照，剂量为1mg/kg，在第0天、第7天、第14天和第21天提供。观测小鼠疾病的临床症状。小鼠饲养在独立通风笼盒(IVC)中，每笼最多5只小鼠，并通过耳标识别。为了确定对照组和治疗组中的肿瘤体积之间是否存在统计学上显著的差异，在所有组都完整的最后一天(即分别为第14天和第25天)使用Mann-Whitney分析将治疗组中的肿瘤体积与对照组(例如，治疗组相对IgG1-MMAE对照)和组合治疗组中的肿瘤体积进行比较。为了无进展存活期(肿瘤大小截止值1,000mm3)分析，在Kaplan-Meier图上进行Mantel-Cox分析。
在宫颈癌小鼠PDX模型中单用0.5mg/kg或1mg/kg替索土单抗维多汀治疗或单用15mg/kg贝伐单抗治疗有效抑制肿瘤生长并延长无进展存活期(肿瘤大小截止值1,000mm3)(图2A-C，表2)。相较于使用单一治疗，联用0.5mg/kg或1mg/kg替索土单抗维多汀和15mg/kg贝伐单抗治疗显著延长无进展存活期(肿瘤大小截止值1,000mm3)(图2C，表2)，并且在抑制肿瘤生长方面比单用贝伐单抗更有效(图2A，图2B和表2)。令人吃惊地，在联用0.5mg/kg或1mg/kg替索土单抗维多汀和15mg/kg贝伐单抗治疗的组中，10只小鼠中分别有2只和8只直到实验的最后一天都不显示出大于1,000mm3的肿瘤(第81天，图2C)。
表2：统计学分析
Figure BDA0003138801080001371
Figure BDA0003138801080001381
[1]1在第14天的数据(治疗相对IgG1-MMAE对照)或第25天的数据(联合治疗相对单一疗法)上进行统计学分析
实施例3：复发性或IVB期宫颈癌中联用替索土单抗维多汀和抗VEGF抗体的I/II期临床研究
这是患有复发性或IVB期宫颈癌患者中联用替索土单抗维多汀和贝伐单抗的开放标签、多中心试验。本文评估了联用替索土单抗维多汀与抗VEGF抗体贝伐单抗在复发性或IVB期宫颈癌患者中的功效、安全性和耐受性。
方法
这是患有复发性或IVB期宫颈癌患者中联用替索土单抗维多汀和贝伐单抗的开放标签、多中心试验。本试验将在这样的宫颈癌患者中进行，所述宫颈癌患者在标准护理治疗期间、之后有进展，不能耐受或对于标准护理治疗不适格。该试验将通过递增剂量的替索土单抗维多汀和贝伐单抗进行。将对象分配至3个治疗组之一。这样治疗适格对象：(1)替索土单抗维多汀1.3mg/kg 1Q3W+贝伐单抗7.5mg/kg 1Q3W，(2)替索土单抗维多汀1.3mg/kg1Q3W+贝伐单抗15mg/kg 1Q3W，或(3)替索土单抗维多汀2.0mg/kg 1Q3W+贝伐单抗1.5mg/kg1Q3W。每21天(±3天)发生一次治疗周期。所有治疗组分静脉内给予。治疗对象直至不可接受的毒性，撤回同意或影像学进展的初步证据。进入试验的对象≥18周岁。试验的持续时间为大约7年。试验招募对象的纳入标准和排除标准示于表3。
表3：纳入和排除标准的列表
Figure BDA0003138801080001382
Figure BDA0003138801080001391
Figure BDA0003138801080001401
Figure BDA0003138801080001411
Figure BDA0003138801080001421
Figure BDA0003138801080001431
Figure BDA0003138801080001441
Figure BDA0003138801080001451
替索土单抗维多汀将以含有40mg替索土单抗维多汀冻干粉的小瓶形式提供。替索土单抗维多汀(冻干小瓶)必须保存在2℃至8℃的冰箱中。粉末必须用4mL注射用水重建成10mg/mL溶液。根据针对对象计算的剂量，必须将重建的替索土单抗维多汀稀释至0.9％NaCl 100mL输注袋中。替索土单抗维多汀小瓶重建完毕后，24小时内完成输注。必须将0.2μm在线过滤器用于输注。需要给予来自制备的输液袋的全部100mL输注体积，未提供死体积。贝伐单抗由发起人提供。
目标和终点描述于表4。治疗对象直至疾病进展、毒性或撤回同意。每21天(±3天)发生一次治疗周期。所有治疗组分静脉内给予。治疗对象直至不可接受的毒性，撤回同意或影像学进展的初步证据。
对于剂量递增部分的对象，前31周每6周进行一次成像，前31周或37周每6周进行一次成像，之后每12周进行一次成像，从第一剂的日期算起。应当继续进行试验成像，直到对象经历放射学疾病进展，开始新的抗癌疗法，撤回同意或对象死亡。将分析多达两个时间点的客观缓解率(ORR)：无效性评估和主要疗效评估
表4：目标和终点
Figure BDA0003138801080001461
Figure BDA0003138801080001471
对于不耐受方案指定剂量方案的对象，允许替索土单抗维多汀的降低剂量，以使对象能够继续用替索土单抗维多汀进行治疗(表5)。
表5：替索土单抗维多汀的剂量调整方案
替索土单抗维多汀的当前剂量 替索土单抗维多汀的减少剂量
2.0mg/kg 1.3mg/kg
1.3mg/kg 0.9mg/kg
贝伐单抗的剂量不能减少，但可以保持。不良反应，诸如出血和出血增加、泪液增多、剥脱性皮炎和鼻炎与贝伐单抗给药有关并可能因替索土单抗维多汀给药而加重。
替索土单抗维多汀可能会导致输液相关反应(IRR)，包括严重的超敏反应或过敏反应。迹象和症状通常会在药物输注期间或稍后出现。所有对象在结束第一次输注替索土单抗维多汀后应观察2小时，随后的所有周期应观察15分钟。如果在首次输注替索土单抗维多汀期间或之后或者在后续治疗周期中观察到任何临床显著IRR，所有后续输注中应当在替索土单抗维多汀给药结束后观察对象2小时。在输注过程中的所有时间，必须确保根据机构标准立即紧急处理过敏反应。为了治疗可能的过敏反应，例如，必须始终提供1:1000稀释的肾上腺素和地塞米松10mg或等同物，以及用于辅助通气的设备。
中止试验治疗(所有试验部分)并不代表退出试验。应当继续监测对象。如果满足下列标准之一，对象必须停止试验治疗：
○放射学疾病进展
○死亡
○需要中止治疗的不可接受的AE
○研究者认为停止治疗对受试者最有利
○妊娠
○对象选择
○启动新的抗癌疗法
中止治疗后，研究人员必须进行治疗中止访视和所需的安全随访。治疗中止访视应在永久中止试验治疗的所有试验部分后(最好在决定治疗中止后7天内)和启动新的抗癌治疗前尽快进行。中止治疗后，继续跟踪对象以进行治疗后评估，直至死亡或退出试验。
序列表
<110> 展马博联合股份有限公司（Genmab A/S）
<120> 抗VEGF抗体和抗组织因子抗体-药物偶联物组合治疗癌症的方法
<130> 76168-20010.40
<140> 尚未指定
<141> 与本申请同时
<150> US 62/752,904
<151> 2018-10-30
<160> 34
<170> FastSEQ的Windows版本4.0
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<223> 合成的构建体
<400> 33
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe
50 55 60
Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Tyr Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
225 230 235 240
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly
450
<210> 34
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 34
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Phe Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

Claims (82)

1.一种治疗对象中宫颈癌的方法，所述方法包括向所述对象给予抗VEGF抗体或其抗原结合片段和结合组织因子(TF)的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约0.65mg/kg-约2.1mg/kg范围内的剂量给予。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约0.65mg/kg的剂量给予。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以0.65mg/kg的剂量给予。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约0.9mg/kg的剂量给予。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以0.9mg/kg的剂量给予。
7.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约1.2mg/kg的剂量给予。
8.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以1.2mg/kg的剂量给予。
9.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约1.3mg/kg的剂量给予。
10.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以1.3mg/kg的剂量给予。
11.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约2.0mg/kg的剂量给予。
12.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量给予。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物约每3周给予一次。
14.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物每3周给予一次。
15.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物约每周给予一次，持续连续3周，并且后面是约1周的休息期，不进行任何抗体-药物偶联物的给药，因此各周期时间是约28天，包括休息期。
16.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物每周给予一次，持续连续3周，并且后面是1周的休息期，不进行任何抗体-药物偶联物的给药，因此各周期时间是28天，包括休息期。
17.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物在约4周周期的约第1、8和15天给予。
18.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物在4周周期的第1、8和15天给予。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约5mg/kg-约20mg/kg范围内的剂量给予。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约7.5mg/kg的剂量给予。
21.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以7.5mg/kg的剂量给予。
22.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以约15mg/kg的剂量给予。
23.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段以15mg/kg的剂量给予。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段约每3周一次给予。
25.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段每3周一次给予。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物在给予所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后至少30分钟给予。
27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且对该治疗没有反应，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
28.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在该治疗后复发，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
29.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并且在治疗期间经历了疾病进展，其中所述一种或多种治疗剂不是所述抗体-药物偶联物。
30.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂选自下组：化疗剂、贝伐单抗、顺铂、卡铂、紫杉醇、托泊替康、贝伐单抗和紫杉醇的组合、贝伐单抗和顺铂的组合、贝伐单抗和卡铂的组合、紫杉醇和托泊替康的组合、贝伐单抗和托泊替康的组合、贝伐单抗和顺铂和紫杉醇的组合、贝伐单抗和卡铂和紫杉醇的组合、和贝伐单抗和紫杉醇和托泊替康的组合。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中对象不是治愈性疗法的候选者。
32.如权利要求31所述的方法，其中治愈性疗法包括放疗和/或内脏切除手术。
33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中宫颈癌是腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌。
34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述宫颈癌是晚期宫颈癌。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述晚期宫颈癌是3期或4期宫颈癌。
36.如权利要求34或35所述的方法，其中所述晚期宫颈癌是转移性宫颈癌。
37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中宫颈癌是复发性宫颈癌。
38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。
39.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3；其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段的CDR由IMGT编号方案定义。
40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列有至少约85％相同性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列有至少约85％相同性的氨基酸序列。
41.如权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
42.如权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗。
43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物还包括抗TF抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀之间的接头。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述接头是可切割肽接头。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述可切割肽接头具有式：
-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure FDA0003138801070000061
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure FDA0003138801070000062
46.如权利要求43-45中任一项所述的方法，其中所述接头连接于抗TF抗体的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或充分还原而得。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述接头连接于单甲基奥瑞他汀E(MMAE)，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure FDA0003138801070000071
其中，p表示1至8的数字，S表示抗TF抗体的巯基残基，并且Ab表示抗TF抗体或其抗原结合片段。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物群体中p的平均值约为4。
49.如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
50.如权利要求1-49中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。
51.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:19的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:20的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:21的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:22的CDR-L3，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的CDR由Kabat编号方案定义。
52.如权利要求1-51中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:31有至少85％序列相同性的氨基酸序列，和所述轻链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:32有至少85％序列相同性的氨基酸序列。
53.如权利要求1-52中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，和所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:32。
54.如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含氨基酸序列SEQ ID NO:33，和所述轻链包含氨基酸序列SEQ ID NO:34。
55.如权利要求1-54中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体是贝伐单抗。
56.如权利要求1-54中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体是贝伐单抗的生物类似物。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、FKB238、BCD-021、BCD500、Krabeva、BI 695502、CT-P16、CHS-5217、DRZ_BZ、Cizumab、Bevax、ONS-1045、PF-06439535、HD204、Bevacirel和SB8。
58.如权利要求56所述的方法，其中所述贝伐单抗的生物类似物选自下组：贝伐单抗-awwb、贝伐单抗-bvzr、Krabeva、Cizumab、Bevax和Bevacirel。
59.如权利要求1-58中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的给药途径是静脉内或皮下。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的给药途径是静脉内。
61.如权利要求1-60中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段和所述抗体-药物偶联物依次给予。
62.如权利要求1-60中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段和所述抗体-药物偶联物同时给予。
63.如权利要求1-62中任一项所述的方法，其中至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的癌细胞表达TF。
64.如权利要求1-63中任一项所述的方法，其中所述对象中一种或多种治疗效果在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后相对于基线得到改善。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述一种或多种治疗效果选自下组：源自癌症的肿瘤的大小、客观缓解率、缓解持续时间、达到缓解时间、无进展生存期和总生存期。
66.如权利要求1-65中任一项所述的方法，其中相对于源自给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段之前的癌症的肿瘤的大小，源自所述癌症的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
67.如权利要求1-66中任一项所述的方法，其中客观缓解率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
68.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。
69.如权利要求1-68中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。
70.如权利要求1-69中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体-药物偶联物和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段后，对所述抗体-药物偶联物的缓解持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。
71.如权利要求1-70中任一项所述的方法，其中对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除所述一个或多个不良事件或降低其严重程度。
72.如权利要求1-71中任一项所述的方法，其中对象处于发展出一个或多个不良事件的风险中，并且进一步接受其他治疗剂以预防所述一个或多个不良事件或降低其严重程度。
73.如权利要求71或72所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是贫血、腹痛、出血、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、低血钾、低钠血症、鼻出血、疲劳、恶心、脱发、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、外周神经病或一般身体健康恶化。
74.如权利要求71-73中任一项所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。
75.如权利要求71-73中任一项所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是严重不良事件。
76.如权利要求71或72所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是结膜炎、结膜溃疡和/或角膜炎，并且所述其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素和/或类固醇滴眼剂。
77.如权利要求1-76中任一项所述的方法，其中所述对象是人。
78.如权利要求1-77中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物在包含所述抗体-药物偶联物和药学上可接受的运载体的药物组合物中。
79.如权利要求1-78中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段在药物组合物中，所述药物组合物包含所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的运载体。
80.一种试剂盒，其包括：
(a)剂量范围约5mg/kg-约20mg/kg的抗VEGF抗体或其抗原结合片段；
(b)剂量范围为约0.65mg/kg-约2.1mg/kg的与组织因子(TF)结合的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段；和
(c)根据权利要求1-79中任一项所述方法使用所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段和所述抗体药物偶联物的说明书。
81.如权利要求80所述的试剂盒，其中所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段是贝伐单抗。
82.如权利要求80或81所述的试剂盒，其中所述抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
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