BR112021008057A2 - método para tratar câncer cervical, e, kit - Google Patents

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Reshma Abdulla Rangwala
Sandra Verploegen
Esther C.W Breij
Oyewale O. ABIDOYE
Leonardo Viana Nicacio
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Abstract

MÉTODO PARA TRATAR CÂNCER CERVICAL, E, KIT. A invenção provê um anticorpo anti-VEGF (por exemplo, bevacizumabe) em combinação com um conjugado de anticorpo-fármaco que se liga ao fator tecidual (TF) (por exemplo, tisotumabe vedotina) e seu uso nos métodos para tratar câncer, tal como câncer cervical. A invenção também provê composições e kits compreendendo o anticorpo anti-VEGF (por exemplo, bevacizumabe) e o conjugado de anticorpo-fármaco que se liga ao TF (por exemplo, tisotumabe vedotina) para o uso no tratamento de câncer, tal como câncer cervical.

Description

1 / 232 MÉTODO PARA TRATAR CÂNCER CERVICAL, E, KIT
REFERÊNCIA RELACIONADA COM OS PEDIDOS
[001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório dos Estados Unidos Nº 62/752.904 depositado em 30 de outubro de 2018, o conteúdo do qual é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
APRESENTAÇÃO DA LISTAGEM DE SEQUÊNCIA NO ARQUIVO DE TEXTO ASCII
[002] O conteúdo da seguinte apresentação no arquivo de texto ASCII é aqui incorporado por referência na sua totalidade: uma forma legível por computador (CRF) da Listagem de Sequência (nome do arquivo: 761682001040SEQLIST.TXT, data registrada: 14 de outubro de 2019, tamanho: 17 KB).
CAMPO TÉCNICO
[003] A presente invenção se refere aos métodos para tratar câncer, tal como câncer cervical, com uma combinação de um anticorpo anti-VEGF e um antifator tecidual (anti-TF) conjugado de anticorpo-fármaco.
FUNDAMENTOS
[004] O fator tecidual (TF), também chamado de tromboplastina, fator III ou CD142 é uma proteína presente no tecido subendotelial, plaquetas e leucócitos necessários para o início da formação de trombina a partir da protrombina zimogênio. A formação de trombina por fim leva à coagulação do sangue. O TF permite que as células iniciem as cascatas de coagulação do sangue e o mesmo funciona como o receptor de alta afinidade para o fator de coagulação VII (FVII), uma serina protease. O complexo resultante provê um evento catalítico que é responsável pelo início das cascatas de protease da coagulação pela proteólise limitada específica. Diferente de outros cofatores destas cascatas de protease, que circulam como precursores não funcionais, TF é um iniciador potente que é totalmente funcional quando expresso nas superfícies celulares.
2 / 232
[005] O TF é o receptor de superfície celular para o fator de serina protease VIIa (FVIIa). A ligação de FVIIa ao TF inicia os processos de sinalização dentro da célula, a dita função de sinalização desempenha um papel na angiogênese. Considerando que a angiogênese é um processo normal no crescimento e desenvolvimento, assim como na cicatrização de ferimentos, a mesma também é uma etapa fundamental na transição de tumores a partir de um estado dormente para um estado maligno. Quando as células cancerosas ganham a capacidade para produzir proteínas que participam na angiogênese (isto é, fatores de crescimento angiogênicos), estas proteínas são liberadas pelo tumor dentro dos tecidos próximos, estimulando deste modo que novos vasos sanguíneos brotem a partir dos vasos sanguíneos saudáveis existentes para e dentro do tumor. Uma vez que novos vasos sanguíneos no tumor, o tumor pode rapidamente expandir o seu tamanho e invadir tecidos e órgãos locais. Através dos novos vasos sanguíneos, as células cancerosas podem adicionalmente escapar dentro da circulação e se alojar em outros órgãos para formar novos tumores, também conhecidos como metástases.
[006] A expressão de TF é observada em muitos tipos de câncer, incluindo câncer cervical e está associada com doença mais agressiva. Além disso, o TF humano também existe em uma forma solúvel alternativamente emendadas, asHTF. Foi recentemente verificado que asHTF promove o crescimento de tumor (Hobbs et al., 2007, Thrombosis Res. 120(2): S13-S21).
[007] Os inibidores de angiogênese têm emergido como uma terapia alvejada eficaz no tratamento de pacientes com muitos cânceres. Bevacizumabe, um anticorpo neutralizante contra o fator de crescimento endotelial vascular, foi aprovado sozinho ou em combinação em um amplo arranjo de tipos de tumores, em uma variedade de doses e cronogramas. Bevacizumabe tem demonstrado atividade de agente único modesta em câncer cervical recorrente, pesadamente pré-tratado. A eficácia observada em 49 pacientes tratados com bevacizumabe 15 mg/kg a cada 21 dias, incluíram
3 / 232 uma ORR de 10,9%, duração de resposta mediana de 6,21 meses e um PFS mediano de 3,4 meses. A adição de bevacizumabe 15 mg/kg de 1Q3W à cisplatina/paclitaxel ou paclitaxel/topotecano levou a melhoras significantes na sobrevivência global, estabelecendo estes regimes como um padrão de tratamento de cuidado para pacientes com 1L recorrente ou câncer cervical metastático.
[008] O câncer cervical representa um problema medical mundial significante com uma incidência estimada de mais do que 500.000 novo casos e 250.000 mortes anualmente. Ver Tewari et al., 2014, N Engl J Med., 370: 734-743. Na União Européia, aproximadamente 34.000 novos casos de câncer cervical e 13.000 mortes ocorrem anualmente. Ver Hillemanns et al., 2016, Oncol. Res. Treat. 39: 501-506. Os tipos principais de câncer cervical são carcinoma de célula escamosa e adenocarcinoma. As infecções de longa duração com papilomavírus humano (HPV) tipo 16 e 18 causam a maior parte dos casos de câncer cervical. O padrão para a terapia de primeira linha de câncer cervical foi uma terapia à base de platina mais uma terapia à base de taxano. Bevacizumabe, um anticorpo anti-VEGF, foi aprovado pela dos Estados Unidos. Food and Drug Administration para o uso em combinação com quimioterapia para o tratamento de câncer cervical, que melhorou a sobrevivência global nos testes clínicos. O tratamento de primeira linha (1L) para câncer cervical avançado é compreendido de bevacizumabe combinado com paclitaxel mais uma platina (por exemplo, cisplatina ou carboplatina) ou paclitaxel mais topotecano. A despeito de uma taxa de resposta objetiva (ORR) de 48% e uma sobrevivência global mediana (OS) de aproximadamente 18 meses, infelizmente quase todos os pacientes têm recaída depois deste tratamento1L. Ver Tewari et al., 2014, N Engl J Med., 370: 734-743. Para o tratamento de segunda linha (2L), nenhuma terapia aprovada está disponível e os pacientes são frequentemente tratados com modalidades de agente único incluindo, mas não limitado a: pemetrexede,
4 / 232 topotecano, docetaxel, nab-paclitaxel, vinorrelbina e em alguns casos bevacizumabe. Uma meta-análise de tratamento com agente único demonstra uma modesta taxa de resposta de apenas 10,9% (isto é, 60 respondedores dos 552 pacientes) e sobrevivências globais medianas (OS) de aproximadamente 7 meses. A sobrevivência relativa de cinco anos para câncer cervical de estágio IV é de apenas 15%, demonstrando uma alta necessidade quanto à terapia melhorada contra câncer cervical.
[009] Permanece uma necessidade quanto às terapias de combinação com um perfil de segurança aceitável e alta eficácia para o tratamento de câncer, em particular para o tratamento de câncer cervical. A presente invenção atinge esta necessidade pela provisão de métodos para tratar câncer, tal como câncer cervical, com uma combinação de um anticorpo anti-VEGF, tal como bevacizumabe e um antifator tecidual (anti-TF) conjugado de anticorpo-fármaco, tal como por exemplo, tisotumabe vedotina.
[0010] Todas as referências aqui citadas, incluindo pedidos de patente, publicações de patente e literatura científica, são aqui incorporadas por referência em sua totalidade, como se cada referência individual fosse especificamente e individualmente indicada ser incorporada por referência.
SUMÁRIO
[0011] É aqui provido um método para tratar câncer cervical em um sujeito, o método compreendendo administrar ao sujeito um anticorpo anti- VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e um conjugado de anticorpo- fármaco que se liga ao fator tecidual (TF), em que o conjugado de anticorpo- fármaco compreende um anticorpo anti-TF ou um fragmento de ligação ao antígeno conjugado a uma monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma ou um derivado funcional da mesma. Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose variando de cerca de 0,65 mg/kg a cerca de 2,1 mg/kg. Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de
5 / 232
0,65 mg/kg.
Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 0,65 mg/kg.
Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 0,9 mg/kg.
Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 0,9 mg/kg.
Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 1,3 mg/kg.
Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 1,3 mg/kg.
Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 2,0 mg/kg.
Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 2,0 mg/kg.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose variando de cerca de 5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de cerca de 7,5 mg/kg.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de 7,5 mg/kg.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de cerca de 15 mg/kg.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti- VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de 15 mg/kg.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado
6 / 232 uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado pelo menos 30 minutos depois da administração do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e não respondeu ao tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não são conjugados de anticorpo-fármaco.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e teve uma recaída depois do tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não são conjugados de anticorpo-fármaco.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e foi acometido com a progressão da doença durante o tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não são conjugados de anticorpo-fármaco.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o um ou mais agentes terapêuticos são selecionados a partir do grupo consistindo em um agente quimioterápico, bevacizumabe, cisplatina, carboplatina, paclitaxel, topotecano, uma combinação de bevacizumabe e paclitaxel, uma combinação de bevacizumabe e cisplatina, uma combinação de bevacizumabe e carboplatina, uma combinação de paclitaxel e topotecano, uma combinação de bevacizumabe e topotecano, uma combinação de bevacizumabe, cisplatina e paclitaxel, uma combinação de bevacizumabe, carboplatina e paclitaxel e uma combinação de bevacizumabe, paclitaxel e topotecano.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o sujeito não é um candidato para terapia curativa.
Em algumas modalidades, terapia curativa compreende radioterapia e/ou cirurgia exenterativa.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o câncer cervical é um adenocarcinoma, um carcinoma adenoescamoso ou um carcinoma de célula escamosa.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o câncer cervical é um câncer cervical de estágio avançado.
Em algumas modalidades, o câncer
7 / 232 cervical de estágio avançado é um câncer cervical de estágio 3 ou estágio 4. Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o câncer cervical de estágio avançado é câncer cervical metastático.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o câncer cervical é câncer cervical recorrente.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco é um anticorpo monoclonal ou um fragmento monoclonal de ligação ao antígeno.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; e (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e em que a região variável de cadeia leve compreende: (i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (iii) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, em que as CDRs do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco são definidas pelo esquema de numeração IMGT.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à
8 / 232 sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8. Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8. Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti-TF do conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe. Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o conjugado de anticorpo-fármaco compreende adicionalmente um ligante entre o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno e a monometil auristatina. Em algumas modalidades, o ligante é um ligante de peptídeo clivável. Em algumas modalidades, o ligante de peptídeo clivável tem uma fórmula: -MC-vc-PAB-, em que: a) MC é: , b) vc é o dipeptídeo de valina-citrulina e c) PAB é: .
[0012] Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o ligante
9 / 232 é afixado aos resíduos de sulfidrila do anticorpo anti-TF obtido pela redução parcial ou redução total do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno.
Em algumas modalidades, o ligante é afixado à monometil auristatina E (MMAE), em que o conjugado de anticorpo-fármaco tem a seguinte estrutura:
p em que p denota um número de 1 a 8, S representa um resíduo de sulfidrila do anticorpo anti-TF e Ab designa o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno.
Em algumas modalidades, o valor médio de p em uma população do conjugado de anticorpo-fármacos é de cerca de 4. Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o conjugado de anticorpo- fármaco é tisotumabe vedotina.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, a via de administração para o conjugado de anticorpo- fármaco é intravenosa.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; e (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; e em que a região variável de cadeia leve compreende: (i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos
10 / 232 da SEQ ID NO: 21; e (iii) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, em que as CDRs do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno são definidas pelo esquema de numeração de Kabat.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31 e uma região variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32. Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti-VEGF compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31 e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32. Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti-VEGF compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34. Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti-VEGF é um biossimilar de bevacizumabe.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe-awwb, bevacizumabe-bvzr, FKB238, BCD-021, BCD500, Krabeva, BI 695502, CT- P16, CHS-5217, DRZ_BZ, Cizumabe, Bevax, ONS-1045, PF-06439535, HD204, Bevacirel e SB8. Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe-awwb, bevacizumabe-bvzr, Krabeva, Cizumabe, Bevax e Bevacirel.
Em algumas de qualquer uma das modalidades
11 / 232 aqui, a via de administração para o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é intravenosa ou subcutânea.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, a via de administração para o anticorpo anti- VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é intravenosa.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e o conjugado de anticorpo-fármaco são sequencialmente administrados.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e o conjugado de anticorpo-fármaco são simultaneamente administrados.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, pelo menos cerca de 0,1%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% das células cancerosas expressam TF.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, um ou mais efeitos terapêuticos no sujeito são melhorados depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno em relação a uma linha de base.
Em algumas modalidades, o um ou mais efeitos terapêuticos são selecionados a partir do grupo consistindo em: tamanho de um tumor derivado do câncer, taxa de resposta objetiva, duração de resposta, tempo para resposta, sobrevivência livre de progressão e sobrevivência global.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%,
12 / 232 pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao tamanho do tumor derivado do câncer antes da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%. Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o sujeito exibe sobrevivência global de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
Em algumas de qualquer uma das
13 / 232 modalidades aqui, a duração de resposta para o uma cadeia pesada conjugado de anticorpo-fármaco é de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o sujeito tem um ou mais eventos adversos e é adicionalmente administrado com um agente terapêutico adicional para eliminar ou reduzir a severidade do um ou mais eventos adversos.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o sujeito está em risco de desenvolver um ou mais eventos adversos e é adicionalmente administrado com um agente terapêutico adicional para prevenir ou reduzir a severidade do um ou mais eventos adversos.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o um ou mais eventos adversos é anemia, dor abdominal, hemorragia, hipertireoidismo, hipotireoidismo, hipocalemia, hiponatremia, epistaxe, fadiga, náusea, alopecia, conjuntivite, queratite, ulceração conjuntiva, constipação, apetite diminuído, diarreia, vômito, neuropatia periférica ou deterioração da saúde física geral.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 3 ou maior.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o um ou mais eventos adversos é conjuntivite, ulceração conjuntiva e/ou queratite e o agente adicional é um colírio lubrificante livre de conservante, um vasoconstritor ocular, antibiótico e/ou um colírio esteroide.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o sujeito é um ser humano.
Em algumas de qualquer uma das
14 / 232 modalidades aqui, o conjugado de anticorpo-fármaco está em uma composição farmacêutica compreendendo conjugado de anticorpo-fármaco e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno está em uma composição farmacêutica compreendendo o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0013] Também é aqui provido um kit compreendendo: (a) uma dosagem variando de cerca de 5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno; (b) uma dosagem variando de cerca de 0,65 mg/kg a cerca de 2,1 mg/kg de um conjugado de anticorpo-fármaco que se liga ao fator tecidual (TF), em que o conjugado de anticorpo-fármaco compreende um anticorpo anti-TF ou um fragmento de ligação ao antígeno conjugado a uma monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma ou um derivado funcional da mesma; e (c) instruções para usar o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e o conjugado de anticorpo-fármaco de acordo com algumas de qualquer uma das modalidades aqui. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é bevacizumabe. Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o conjugado de anticorpo- fármaco é tisotumabe vedotina.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0014] As FIGs. 1A-C são uma série de gráficos mostrando a atividade antitumoral da combinação de tisotumabe vedotina e bevacizumabe em um modelo de camundongo de xenoenxerto de câncer cervical. Fig. 1A: Tamanho de tumor médio nos camundongos depois do tratamento com 4 mg/kg de controle de IgG1 (círculo aberto), 4 mg/kg de controle de IgG1- MMAE (círculo fechado), 2 mg/kg de tisotumabe vedotina (quadrado aberto), 4 mg/kg tisotumabe vedotina (quadrado fechado), 15 mg/kg de bevacizumabe
15 / 232 (diamante aberto), 2 mg/kg de tisotumabe vedotina combinados com 15 mg/kg de bevacizumabe (triângulo aberto) ou 4 mg/kg de tisotumabe vedotina combinados com 15 mg/kg de bevacizumabe (triângulo fechado). As setas indicam o dia de tratamento. A carga de tumor foi avaliada pelas medições com paquímetro. As barras de erro indicam erro padrão da média. FIG. 1B: Tamanho de tumor médio em camundongos no dia 21 depois do primeiro tratamento com 4 mg/kg de controle de IgG1-MMAE (círculo fechado), 2 mg/kg de tisotumabe vedotina (quadrado aberto), 4 mg/kg de tisotumabe vedotina (quadrado fechado), 15 mg/kg de bevacizumabe (diamante aberto), 2 mg/kg de tisotumabe vedotina combinados com 15 mg/kg de bevacizumabe (triângulo aberto) ou 4 mg/kg de tisotumabe vedotina combinados com 15 mg/kg de bevacizumabe (triângulo fechado). FIG. 1C: Porcentagem de sobrevivência livre de progressão com um corte de tamanho de tumor a 500 mm3 em camundongos tratados com 4 mg/kg de controle de IgG1 (círculo aberto), 4 mg/kg de controle de IgG1-MMAE (círculo fechado), 2 mg/kg de tisotumabe vedotina (quadrado aberto), 4 mg/kg de tisotumabe vedotina (quadrado fechado), 15 mg/kg de bevacizumabe (diamante aberto), 2 mg/kg de tisotumabe vedotina combinados com 15 mg/kg de bevacizumabe (triângulo aberto) ou 4 mg/kg de tisotumabe vedotina combinados com 15 mg/kg de bevacizumabe (triângulo fechado).
[0015] As FIGs. 2A-C são uma série de gráficos mostrando a atividade antitumoral da combinação de tisotumabe vedotina e bevacizumabe em um modelo de camundongo de xenoenxerto de câncer cervical. FIG. 2A: Tamanho de tumor médio nos camundongos depois do tratamento com 1 mg/kg de controle de IgG1 (círculo aberto), 1 mg/kg de controle de IgG1- MMAE (círculo fechado), 0,5 mg/kg de tisotumabe vedotina (quadrado aberto), 1 mg/kg de tisotumabe vedotina (quadrado fechado), 15 mg/kg de bevacizumabe (diamante aberto), 0,5 mg/kg de tisotumabe vedotina combinados com 15 mg/kg de bevacizumabe (triângulo aberto) ou 1 mg/kg de
16 / 232 tisotumabe vedotina combinados com 15 mg/kg de bevacizumabe (triângulo fechado). As setas indicam o dia de tratamento. A carga tumoral foi avaliada pelas medições com paquímetro. As barras de erro indicam erro padrão da média. FIG. 2B: Tamanho de tumor médio em camundongos no dia 14 depois do primeiro tratamento com 1 mg/kg de controle de IgG1 (círculo aberto), 1 mg/kg de controle de IgG1-MMAE (círculo fechado), 0,5 mg/kg de tisotumabe vedotina (quadrado aberto), 1 mg/kg de tisotumabe vedotina (quadrado fechado), 15 mg/kg de bevacizumabe (diamante aberto), 0,5 mg/kg de tisotumabe vedotina combinados com 15 mg/kg de bevacizumabe (triângulo aberto) ou 1 mg/kg de tisotumabe vedotina combinados com 15 mg/kg de bevacizumabe (triângulo fechado). FIG. 2C: A porcentagem de sobrevivência livre de progressão com um corte de tamanho de tumor a 1.000 mm3 nos camundongos tratados com 1 mg/kg de controle de IgG1 (círculo aberto), 1 mg/kg de controle de IgG1-MMAE (círculo fechado), 0,5 mg/kg de tisotumabe vedotina (quadrado aberto), 1 mg/kg de tisotumabe vedotina (quadrado fechado), 15 mg/kg de bevacizumabe (diamante aberto), 0,5 mg/kg de tisotumabe vedotina combinados com 15 mg/kg de bevacizumabe (triângulo aberto) ou 1 mg/kg de tisotumabe vedotina combinados com 15 mg/kg de bevacizumabe (triângulo fechado).
DESCRIÇÃO DETALHADA I. Definições
[0016] De modo que a presente descrição possa ser mais facilmente entendida, certos termos são primeiro definidos. Como usado neste pedido, exceto como de outro modo expressamente aqui provido, cada um dos seguintes termos deve ter o significado apresentado abaixo. Definições adicionais são apresentadas por todo o pedido.
[0017] O termo “e/ou” onde aqui usado deve ser interpretado como descrição específica de cada um dos dois aspectos ou componentes especificados com ou sem os outros. Assim, o termo “e/ou” como usado em
17 / 232 uma frase tal como “A e/ou B” aqui é intencionada a incluir “A e B,” “A ou B,” “A” (sozinho) e “B” (sozinho). Igualmente, o termo “e/ou” como usado em uma frase tal como “A, B e/ou C” é intencionado a abranger cada um dos seguintes aspectos: A, B e C; A, B ou C; A ou C; A ou B; B ou C; A e C; A e B; B e C; A (sozinho); B (sozinho); e C (sozinho).
[0018] É entendido que aspectos e modalidades da invenção aqui descritos incluem “compreendendo,” “consistindo,” e “consistindo essencialmente de” aspectos e modalidades.
[0019] A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado como habitualmente entendido por uma pessoa comum versada na técnica à qual essa descrição está relacionada. Por exemplo, o Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2a ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3a ed., 1999, Academic Press; e o Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revisado, 2000, Oxford University Press, proveem uma pessoa versada com um dicionário geral de proveem muitos dos termos usados nesta descrição.
[0020] Unidades, prefixos e símbolos são indicados na sua forma aceita do seu Système International de Unites (SI). As faixas numéricas são inclusivas dos números definindo a faixa. Os cabeçalhos aqui providos não são limitações dos vários aspectos da descrição, que podem ser tidos por referência ao relatório como um todo. Consequentemente, os termos definidos imediatamente abaixo são mais totalmente definidos por referência ao relatório na sua totalidade.
[0021] Os termos “fator tecidual”, “TF”, “CD142”, “antígeno do fator tecidual”, “antígeno de TF” e “antígeno de CD142” são aqui usados permutavelmente, e, a menos que de outro modo especificado, incluem quaisquer variantes, isoformas e espécies homólogas de fator tecidual humano que são naturalmente expressadas pelas células ou são expressadas nas células
18 / 232 transfectadas com o fator do gene tecidual. Em algumas modalidades, o fator tecidual compreende a sequência de aminoácidos encontrada sob o aceso do Genbank NP_001984.
[0022] O termo “imunoglobulina” se refere a uma classe de glicoproteínas estruturalmente relacionadas consistindo em dois pares de cadeias de polipeptídeos, um par de cadeias de baixo peso molecular leves (L) e um par de cadeias pesadas (H), todas as quatro interconectadas por ligações de dissulfeto. A estrutura das imunoglobulinas foi bem distinguida. Ver, por exemplo, Fundamental Immunology Cap. 7 (Paul, W., ed., 2a ed. Raven Press, N.Y. (1989)). Em resumo, cada cadeia pesada é tipicamente compreendida de uma região variável de cadeia pesada (aqui abreviada como VH ou VH) e uma região constante de cadeia pesada (CH ou CH). A região constante de cadeia pesada tipicamente é compreendida de três domínios, CH1, CH2 e CH3. As cadeias pesadas são geralmente interconectadas por intermédio das ligações de dissulfeto na então chamada “região de dobradiça.” Cada cadeia leve é tipicamente compreendida de uma região variável de cadeia leve (aqui abreviada como VL ou VL) e uma região constante de cadeia leve (CL ou CL). A região constante de cadeia leve é tipicamente compreendida de um domínio, CL. O CL pode ser do isotipo κ (capa) ou λ (lambda). Os termos “domínio constante” e “região constante” são aqui permutavelmente usados. Uma imunoglobulina pode derivar de qualquer um dos isotipos comumente conhecidos, incluindo, mas não limitados a IgA, IgA secretora, IgG e IgM. As subclasses de IgG também são bem conhecidas àqueles na técnica e incluem, mas não são limitadas a, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 humanas. “Isotipo” se refere à classe ou subclasse do anticorpo (por exemplo, IgM ou IgG1) que são codificados pelos genes da região constante de cadeia pesada.
[0023] O termo “região variável” ou “domínio variável” se refere ao domínio de um anticorpo de cadeia pesada ou leve que está envolvido na ligação do anticorpo ao antígeno. As regiões variáveis da cadeia pesada e
19 / 232 cadeia leve (VH e VL, respectivamente) de um anticorpo nativo podem ser adicionalmente subdividas em regiões de hipervariabilidade (ou variáveis, que podem ser hipervariáveis na sequência e/ou forma de alças estruturalmente definidas), também chamados de regiões que determinam a complementariedade (CDRs), interespaçadas com as regiões que são mais conservadas, chamadas de regiões de cadeia principal (FRs). Os termos “regiões que determinam a complementariedade” e “CDRs,” sinônimos com “regiões hipervariáveis” ou “HVRs” são conhecidos na técnica se referir às não contíguas de aminoácidos dentro das regiões variáveis de anticorpo, que conferem especificidade ao antígeno e/ou afinidade de ligação. Em geral, existem três CDRs em cada região variável de cadeia pesada (CDR-H1, CDR- H2, CDR-H3) e três CDRs em cada região variável de cadeia leve (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3). As “regiões de cadeia principal” e “FR” são conhecidas na técnica se referir às porções que não CDR das regiões variáveis das cadeias pesadas e leves. Em geral, existem quatro FRs em cada região variável de cadeia pesada de comprimento total (FR-H1, FR-H2, FR-H3 e FR-H4) e quatro FRs em cada região variável de cadeia leve de comprimento total (FR- L1, FR-L2, FR-L3 e FR-L4). Dentro de cada VH e VL, três CDRs e quatro FRs são tipicamente arranjadas do terminal amino ao terminal carbóxi na seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 (Ver, também Chothia and Lesk J. Mot. Biol., 195, 901-917 (1987)).
[0024] O termo “anticorpo” (Ab) no contexto da presente invenção se refere a uma molécula de imunoglobulina, um fragmento de uma molécula de imunoglobulina ou um derivado do mesmo, que tem a capacidade de ligar especificamente a um antígeno sob condições fisiológicas típicas com uma meia vida de períodos significantes de tempo, tais como pelo menos cerca de 30 min, pelo menos cerca de 45 min, pelo menos cerca de uma hora (h), pelo menos cerca de duas horas, pelo menos cerca de quatro horas, pelo menos cerca de oito horas, pelo menos cerca de 12 horas (h), cerca de 24 horas ou
20 / 232 mais, cerca de 48 horas ou mais, cerca de três, quatro, cinco, seis, sete ou mais dias, etc. ou qualquer outro período definido funcionalmente relevante (tal como um tempo suficiente para induzir, promover, melhorar e/ou modular uma resposta fisiológica associada com a ligação de anticorpo ao antígeno e/ou tempo suficiente para o anticorpo recrutar uma atividade efetora). As regiões variáveis das cadeias pesadas e leves da molécula de imunoglobulina contêm um domínio de ligação que interage com um antígeno. As regiões constantes dos anticorpos (Abs) podem mediar a ligação da imunoglobulina aos tecidos ou fatores hospedeiros, incluindo várias células do sistema imune (tais como células efetoras) e componentes do sistema de complemento tal como C1q, o primeiro componente no caminho clássico da ativação de complemento. Um anticorpo também pode ser um anticorpo biespecífico, diacorpo, anticorpo multiespecífico ou molécula similar.
[0025] O termo “anticorpo monoclonal” como aqui usado se refere a uma preparação de moléculas de anticorpo que são recombinantemente produzidas com uma sequência de aminoácidos primária simples. Uma composição de anticorpo monoclonal desempenha uma especificidade e afinidade de ligação única para um epítopo particular. Portanto, o termo “anticorpo monoclonal humano” se refere aos anticorpos que desempenham uma especificidade de ligação única que têm regiões constantes e variáveis derivadas das sequências de imunoglobulina da linha germinal humana. os anticorpos monoclonais humanos podem ser gerados através de um hibridoma que inclui uma célula B obtida de um animal não humano transgênico ou transcromossômico, tal como um camundongo transgênico, tendo um genoma compreendendo um transgene de cadeia pesada um transgene de cadeia leve do ser humano e fundido a uma célula imortalizada.
[0026] Um “anticorpo isolado” se refere a um anticorpo que é substancialmente isento de outros anticorpos tendo diferentes especificidades de antígeno (por exemplo, um anticorpo isolado que liga especificamente ao
21 / 232 TF é substancialmente isento de anticorpos que ligam especificamente aos antígenos outros que não TF). Um anticorpo isolado que liga especificamente ao TF pode, contudo, ter reatividade cruzada a outros antígenos, tais como as moléculas de TF de diferentes espécies. Além disso, um anticorpo isolado pode ser substancialmente isento de outros materiais celulares e/ou químicos. Em uma modalidade, um anticorpo isolado inclui um conjugado de anticorpo afixado a um outro agente (por exemplo, fármaco de molécula pequena). Em algumas modalidades, um anticorpo isolado anti-TF inclui um conjugado de um anticorpo anti-TF com um fármaco de molécula pequena (por exemplo, MMAE ou MMAF).
[0027] Um “anticorpo humano” (HuMAb) se refere a um anticorpo tendo regiões variáveis em que ambos os FRs e CDRs são derivados de sequências de imunoglobulina da linha germinal humana. Além disso, se o anticorpo contém uma região constante, a região constante também é derivada das sequências de imunoglobulina da linha germinal humana. os anticorpos humanos da descrição podem incluir resíduos de aminoácido não codificados pelas sequências de imunoglobulina da linha germinal humana (por exemplo, mutações introduzidas pela mutagênese in vitro ou aleatória ou de sítio específico através da mutação somática in vivo). Contudo, o termo “anticorpo humano,” como aqui usado, não é intencionado incluir os anticorpos nos quais as sequências de CDR derivadas da linha germinal de outra espécie mamífera, tal como um camundongo, foram enxertadas nas sequências de estrutura humana. Os termos “anticorpos humanos” e “anticorpos completamente humanos” são usados como sinônimos.
[0028] O termo “anticorpo humanizado” como aqui usado, se refere a um anticorpo não humano geneticamente engenheirado, que contém domínios constantes de anticorpo humano e domínios variáveis não humanos modificados para conter um alto nível de homologia de sequência aos domínios variáveis humanos. Isto pode ser obtido através do enxerto das seis
22 / 232 regiões de anticorpo não humano que determinam a complementariedade (CDRs), que juntas formam o sítio de ligação ao antígeno, em uma região de estrutura do aceitador humano homólogo (FR) (ver a WO92/22653 e EP0629240). De modo a reconstituir completamente a afinidade de ligação e a especificidade do anticorpo parental, a substituição dos resíduos da cadeia principal do anticorpo parental (isto é, o anticorpo não humano) nas regiões de cadeia principal humana (retromutações) pode ser requerida. A modelagem de homologia estrutural pode ajudar a identificar os resíduos de aminoácido nas regiões de cadeia principal que são importantes para as propriedades de ligação do anticorpo. Deste modo, um anticorpo humanizado pode compreender as sequências de CDR não humanas, principalmente as regiões de cadeia principal humanas opcionalmente compreendendo uma ou mais retromutações de aminoácido para as sequências de aminoácido não humanas e regiões constantes completamente humanas. Opcionalmente, as modificações de aminoácido adicionais, que não são necessariamente retromutações, podem ser aplicadas para obter um anticorpo humanizado com características preferidas, tal como a afinidade e propriedades bioquímicas.
[0029] O termo “anticorpo quimérico” como aqui usado, se refere a um anticorpo em que a região variável é derivada de uma espécie não humana (por exemplo, derivada de roedores) e a região constante é derivada de uma espécie diferente, tal como ser humano. Os anticorpos quiméricos podem ser gerados por engenheiramento de anticorpo. “Engenheiramento de anticorpo” é um termo genérico usado para diferentes tipos de modificações de anticorpos e que é um processo bem conhecido para o técnico habilitado. Em particular, um anticorpo quimérico pode ser gerado usando-se técnicas de DNA padrão como descrito em Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning: A laboratory Manual, Nova Iorque: Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cap.
15. Deste modo, o anticorpo quimérico pode ser uma imunogenicidade anticorpo recombinante genética ou enzimaticamente engenheirado. Está
23 / 232 dentro do conhecimento do técnico habilitado gerar um anticorpo quimérico e deste modo, a geração do anticorpo quimérico de acordo com a presente invenção pode ser realizada através de outros métodos além dos aqui descritos. Os anticorpos monoclonais quiméricos para as aplicações terapêuticas são desenvolvidos para reduzir a imunogenicidade do anticorpo. Estes podem tipicamente conter regiões variáveis não humanas (por exemplo, murinas), que são específicas para o antígeno de interesse e domínios de anticorpo de cadeia pesada e leve constantes humanos. Os termos “região variável” ou “domínios variáveis” como usados no contexto dos anticorpos quiméricos, se referem a uma região que compreende as CDRs e regiões de cadeia principal de ambas as cadeias pesadas e leves da imunoglobulina.
[0030] Um “anticorpo antiantígeno” se refere a um anticorpo que se liga ao antígeno. Por exemplo, um anticorpo anti-TF é um anticorpo que se liga ao antígeno TF. Em um outro exemplo, um anticorpo anti-VEGF é um anticorpo que se liga ao antígeno VEGF.
[0031] Uma “porção de ligação ao antígeno” ou “fragmento de ligação ao antígeno” de um anticorpo se regera a um ou mais fragmentos de um anticorpo que retém a capacidade de ligar especificamente à ligação de antígeno pelo anticorpo total. Os exemplos de fragmentos de anticorpo (por exemplo, fragmento de ligação ao antígeno) incluem, mas não são limitados a Fv, Fab, Fab’, Fab’-SH, F(ab’)2; diacorpos; anticorpos lineares; moléculas de anticorpo de cadeia única (por exemplo, scFv); e anticorpos multiespecíficos formados de fragmentos de anticorpo. A digestão de papaína dos anticorpos produz dois fragmentos de ligação ao antígeno idênticos, chamados de fragmentos “Fab”, cada um com um sítio de ligação ao antígeno único e um fragmento de “Fc” residual, cujo nome reflete sua capacidade de cristalizar prontamente. O tratamento de pepsina produz um fragmento de F(ab’)2 que tem dois sítios de combinação ao antígeno e ainda é capaz de reticular o antígeno.
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[0032] A “identidade de sequência em por cento (%)” com relação a uma sequência de polipeptídeo de referência é definida como a porcentagem dos resíduos de aminoácido em uma sequência candidata que são idênticos aos resíduos de aminoácido na sequência de polipeptídeo de referência, depois e alinhar as sequências e introduzir intervalor, se necessário, para obter a identidade de sequência em por cento máxima e não considerando qualquer substituição conservativa como parte da identidade de sequência. O alinhamento para os propósitos de determinar a identidade das sequências de aminoácidos em por cento pode ser obtido de várias maneiras que estão são dentro da habilidade na técnica, por exemplo, usando um suporte lógico computacional publicamente disponível tal como os suportes lógicos BLAST, BLAST-2, ALIGN ou Megalign (DNASTAR). Aqueles habilitados na técnica podem determinar os parâmetros apropriados para alinhas as sequências, incluindo qualquer algoritmo necessário para obter o alinhamento máximo sobre o comprimento total das sequências sendo comparadas. Por exemplo, a identidade de sequência em % de uma dada sequência de aminoácidos A, com ou contra uma dada sequência de aminoácidos B (que pode ser alternativamente formulada como uma dada sequência de aminoácidos A que tem ou compreende uma certa identidade de sequência em % a, com ou contra uma dada sequência de aminoácidos B) é calculada como segue: 100 vezes a fração X/Y onde X é o número de resíduos de aminoácido pontuado como combinações idênticas pela sequência na qual o alinhamento do programa de A e B e onde Y é o número total de resíduos de aminoácido em B. Será reconhecido que onde o comprimento da sequência de aminoácidos A não é igual ao comprimento da sequência de aminoácidos B, a identidade de sequência em % de A a B não serão iguais à identidade de sequência em % de B a A.
[0033] Como aqui usado, os termos “ligação”, “liga” ou “liga especificamente” no contexto da ligação de um anticorpo a um antígeno pré-
25 / 232 determinado tipicamente é uma ligação com uma afinidade correspondente a uma KD de cerca de 106 M ou menos, por exemplo, 107 M ou menos, tal como cerca de 108 M ou menos, tal como cerca de 109 M ou menos, cerca de 1010 M ou menos ou cerca de 1011 M ou ainda menos quando determinado, por exemplo, pela tecnologia de Interferometria de BioCamada (BLI) em um instrumento Octet HTX usando o anticorpo como o ligando e o antígeno como o análito e em que o anticorpo liga ao antígeno pré-determinado com uma afinidade correspondente a uma KD que é pelo menos dez vezes menor, tal como pelo menos 100 vezes mais baixa, por exemplo, pelo menos 1.000 vezes mais baixa, tal como pelo menos 10.000 vezes mais baixa, por exemplo pelo menos 100.000 vezes mais baixa do que sua KD da ligação a um antígeno não específico (por exemplo, BSA, caseína) outro que não o antígeno pré- determinado ou um antígeno intimamente relacionado. A quantidade com a qual a KD da ligação é menor, é dependente da KD do anticorpo, de modo que quando a KD do anticorpo é muito baixa, então a quantidade com a qual a KD da ligação ao antígeno é menor do que a KD da ligação a um antígeno não específico pode ser pelo menos de 10.000 vezes (isto é, o anticorpo é altamente específico).
[0034] O termo “KD” (M), como aqui usado, se refere à constante do equilíbrio de dissociação de uma interação de anticorpo-antígeno particular. A afinidade e o KD, como aqui usados são inversamente relacionados, isto é, aquela afinidade mais alta é intencionada se referir à KD inferior e a finidade mais baixa é intencionada se referir à KD superior.
[0035] O termo “ADC” se refere a um conjugado de anticorpo- fármaco, que no contexto da presente invenção se refere a um anticorpo anti- TF, que é ligado a uma porção de fármaco (por exemplo, MMAE ou MMAF) como descrito no presente pedido.
[0036] As abreviações “vc” e “val-cit” se referem ao dipeptídeo de valina-citrulina.
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[0037] A abreviação “PAB” se refere ao espaçador autoimolativo:
[0038] A abreviação “MC” se refere ao alongador maleimidocaproil:
[0039] O termo “Ab-MC-vc-PAB-MMAE” se refere a um anticorpo conjugado ao fármaco MMAE através de um ligante de MC-vc-PAB.
[0040] Um “câncer” se refere a um grupo amplo de várias doenças distinguidas pelo crescimento incontrolado de células anormais no corpo. Um “câncer” ou “tecido canceroso” pode incluir um tumor. A divisão e crescimento celular desregulados resultam na formação de tumores malignos que invadem os tecidos adjacentes e também podem metastatizar para partes distantes do corpo através do sistema linfático ou corrente sanguínea. Após a metástase, os tumores distais podem ser ditos ser “derivados de” tumores pré- metástase. Por exemplo, um “tumor derivado de” um câncer cervical se refere a um tumor que é o resultado de um câncer cervical metastatizado.
[0041] “Tratamento” ou “terapia” de um sujeito se referem a qualquer tipo de intervenção ou processo realizados em ou a administração de um agente ativo ao sujeito com o objetivo de reverter, aliviar, melhorar, inibir, diminuir ou prevenir o início, progressão, desenvolvimento, severidade ou recorrência de um sintoma, complicação, condição ou marcas indicadoras bioquímicas associados com uma doença. Em algumas modalidades, a doença
27 / 232 é o câncer.
[0042] Um “sujeito” inclui qualquer ser humano ou animal não humano. O termo “animal não humano” inclui, mas não é limitado a vertebrados tais como primatas não humanos, ovelhas, cães e roedores tais como camundongos, ratos e porquinhos-da-índia. Em algumas modalidades, o sujeito é um ser humano. Os termos “sujeito” e “paciente” e “indivíduos” são aqui permutavelmente usados.
[0043] Uma “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “dosagem terapeuticamente eficaz” de um fármaco ou agente terapêutico é qualquer quantidade de fármaco que, quando usada sozinha ou em combinação com um outro agente terapêutico, protege um sujeito contra o início de uma doença ou promove a regressão da doença evidenciada por uma doença na severidade dos sintomas da doença, um aumento na frequência e duração dos períodos da doença sem sintomas ou uma prevenção da deterioração ou incapacidade devido à aflição da doença. A capacidade de um agente terapêutico promover a regressão da doença pode ser avaliada usando uma variedade de métodos conhecidos ao médico habilitado, tal como em sujeitos humanos durante os testes clínicos, nos sistemas de modelo animais preditivos da eficácia em seres humanos ou ensaiando-se a atividade do agente em ensaios in vitro.
[0044] Por via de exemplo para o tratamento de tumores, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente anticâncer inibe o crescimento celular ou o crescimento do tumor em pelo menos cerca de 10%, em pelo menos cerca de 20%, em pelo menos cerca de 30%, em pelo menos cerca de 40%, em pelo menos cerca de 50%, em pelo menos cerca de 60%, em pelo menos cerca de 70% ou em pelo menos cerca de 80%, em pelo menos cerca de 90%, em pelo menos cerca de 95%, em pelo menos cerca de 96%, em pelo menos cerca de 97%, em pelo menos cerca de 98% ou em pelo menos cerca de 99% no(s) sujeito(s) tratado(s) (por exemplo, um ou mais
28 / 232 sujeitos tratados) em relação ao(s) sujeito(s) não tratado(s) (por exemplo, um ou mais sujeitos não tratados). Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente anticâncer inibe o crescimento celular ou crescimento de tumor em 100% no(s) sujeito(s) tratado(s) (por exemplo, um ou mais sujeitos tratados) em relação ao(s) sujeito(s) não tratado(s) (por exemplo, um ou mais sujeitos não tratados).
[0045] Em outras modalidades da descrição, a regressão do tumor pode ser observada e continua por um período de pelo menos cerca de 20 dias, pelo menos cerca de 30 dias, pelo menos cerca de 40 dias, pelo menos cerca de 50 dias ou pelo menos cerca de 60 dias.
[0046] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco (por exemplo, anti-TF conjugado de anticorpo-fármaco ou anticorpo anti-VEGF) inclui uma “quantidade profilaticamente eficaz,” que é qualquer quantidade do fármaco que, quando administrado sozinho ou em combinação com um agente anticâncer a um sujeito em risco de desenvolver um câncer (por exemplo, um sujeito tendo uma condição pré-maligna) ou de sofrer uma recorrência do câncer, inibe o desenvolvimento ou recorrência do câncer. Em algumas modalidades, a quantidade profilaticamente eficaz previne o desenvolvimento ou recorrência do câncer totalmente. “Inibir” o desenvolvimento ou recorrência de um câncer significa diminuir a probabilidade do desenvolvimento do câncer ou recorrência ou prevenção do desenvolvimento ou recorrência do câncer totalmente.
[0047] Como aqui usado, “dose subterapêutica” significa uma dose de um composto terapêutico (por exemplo, um conjugado de anticorpo anti-TF- fármaco ou anticorpo anti-VEGF) que é menor do que a dose usual ou típica do composto terapêutico quando administrado sozinho para o tratamento de uma doença hiperproliferativa (por exemplo, câncer).
[0048] Um “padrão de resposta relacionado com o sistema imunológico” se refere a um padrão de resposta clínica frequentemente
29 / 232 observado nos pacientes com câncer tratados com agentes imunoterapêuticos que produzem efeitos antitumorais induzindo-se as respostas imunológicas específicas do câncer ou modificando-se os processos imunes nativos. Este padrão de resposta é distinguido por um efeito terapêutico benéfico que permite um aumento inicial na carga tumoral ou a aparência de novas lesões, que na avaliação dos agentes quimioterápicos tradicionais seriam classificadas como a progressão da doença e seria sinônimo com falha do fármaco. Portanto, a avaliação apropriada dos agentes imunoterapêuticos podem requerer uma monitoração de longo prazo dos efeitos destes agentes na doença alvo.
[0049] Por via de exemplo, um “agente anticâncer” promove a regressão do câncer em um sujeito. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco promove a regressão do câncer até o ponto de eliminar o câncer. “Promover a regressão do câncer” significa que administrar uma quantidade eficaz do fármaco, sozinho ou em combinação com um agente anticâncer, resulta em uma redução no crescimento ou tamanho do tumor, necrose do tumor, uma diminuição na gravidade de pelo menos um sintoma da doença, um aumento na frequência e duração dos períodos da doença sem sintomas ou uma prevenção de insuficiência ou incapacidade devido à aflição da doença. Além disso, os termos “eficaz” e “eficácia” com relação a um tratamento incluem tanto a eficácia farmacológica quanto a segurança fisiológica. A eficácia farmacológica se refere à capacidade do fármaco de promover a regressão do câncer no paciente. A segurança fisiológica se refere ao nível de toxicidade ou outros efeitos fisiológicos adversos a nível celular, orgânico e/ou do organismo (efeitos adversos) resultando da administração do fármaco.
[0050] “Resposta sustentada” se refere ao efeito sustentado na redução do crescimento do tumor depois da cessação de um tratamento. Por exemplo, o tamanho do tumor pode permanecer sendo o mesmo ou menor
30 / 232 quando comparado ao tamanho no início da fase de administração. Em algumas modalidades, a resposta sustentada tem uma duração que é pelo menos a mesma que a duração do tratamento ou pelo menos 1,5, 2,0, 2,5 ou 3 vezes mais longa do que a duração do tratamento.
[0051] Como aqui usado, “resposta completa” ou “CR” se refere ao desaparecimento de todas as lesões alvo; “resposta parcial” ou “PR” se refere a uma diminuição de pelo menos 30% no soma dos diâmetros mais longos (SLD) das lesões alvo, tomando como referência a SLD de linha de base; e “doença estável” ou “SD” não se refere à retração suficiente das lesões alvo para qualificar quanto a PR, nem o aumento suficiente para qualificar quanto a PD, tomando como referência a menor SLD desde o tratamento ter começado.
[0052] Como aqui usado, “sobrevivência livre de progressão” ou “PFS” se refere a duração de tempo durante e depois do tratamento durante o qual a doença sendo tratada (por exemplo, câncer) não piora. A sobrevivência livre de progressão pode incluir a quantidade de tempo que os pacientes experimentaram uma resposta completa ou uma resposta parcial, bem como a quantidade de tempo os pacientes experimentaram a doença estável.
[0053] Como aqui usado, “taxa de resposta global” ou “ORR” se refere à soma da taxa de resposta completa (CR) e a taxa de resposta parcial (PR).
[0054] Como aqui usado, “sobrevivência global” ou “OS” se refere à porcentagem dos indivíduos em um grupo que são prováveis de estarem vivos depois de uma duração de tempo particular.
[0055] O termo “dose com base em peso”, como aqui referido, significa que uma dose administrada a um sujeito é calculada com base no peso do sujeito. Por exemplo, quando um sujeito com um peso corporal de 60 kg requer 2,0 mg/kg de um anticorpo anti-VEGF ou um conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco, pode-se calcular e usar a quantidade apropriada do
31 / 232 anticorpo anti-VEGF ou conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco (isto é, 120 mg) para a administração ao dito sujeito.
[0056] O uso do termo “dose fixa” com relação a um método da descrição significa que dois ou mais anticorpos diferentes (por exemplo, anticorpo anti-VEGF e conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco) são administrados a um sujeito em razões particulares (fixas) umas com as outras. Em algumas modalidades, a dose fixa tem base na quantidade (por exemplo, mg) dos anticorpos. Em algumas modalidades, a dose fixa tem base na concentração (por exemplo, mg/ml) dos anticorpos. Por exemplo, uma razão de 3:1 de um anticorpo anti-VEGF a um conjugado anti-TF de anticorpo- fármaco administrado a um sujeito pode significar cerca de 240 mg do anticorpo anti-VEGF e cerca de 80 mg do conjugado anti-TF de anticorpo- fármaco ou cerca de 3 mg/ml do anticorpo anti-VEGF e cerca de 1 mg/ml do conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco são administrados ao sujeito.
[0057] O uso do termo “dose plana” com relação aos métodos e dosagens da descrição significa uma dose que é administrada a um sujeito sem considerar o peso ou área de superfície corporal (BSA) do sujeito. A dose plana, portanto, não é provida como uma dose em mg/kg dose, mas ao invés disso, como uma quantidade absoluta do agente (por exemplo, o conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco e/ou anticorpo anti-VEGF). Por exemplo, um sujeito com 60 kg de peso corporal e um sujeito com 100 kg de peso corporal receberiam a mesma dose de um anticorpo ou um conjugado de anticorpo- fármaco (por exemplo, 240 mg de um conjugado anti-TF de anticorpo- fármaco ou por exemplo, 240 mg de um anticorpo anti-VEGF).
[0058] A frase “farmaceuticamente aceitável” indica que a substância ou composição devem ser quimicamente e/ou toxicologicamente compatíveis com os outros ingredientes compreendendo uma formulação e/ou ao mamífero sendo tratado com estas.
[0059] A frase “sal farmaceuticamente aceitável” como aqui usado, se
32 / 232 refere aos sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da invenção. Os sais exemplificativos incluem, mas não são limitados a sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato “mesilato”, etanossulfonato, benzenosulfonato, p-toluenossulfonato, pamoato (isto é, sais de 4,4’-metileno- bis-(2-hidróxi-3-naftoato)), sais de metal alcalino (por exemplo, sódio e potássio), sais de metal alcalino terroso (por exemplo, magnésio) e sais de amônio. Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de uma outra molécula tal como um íon de acetato, um íon de succinato ou outro contraíon. O contraíon pode ser qualquer porção orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga no composto precursor. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais do que um átomo carregado na sua estrutura. Os exemplos onde múltiplos átomos carregados são parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter múltiplos contraíons. Consequentemente, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contraíon.
[0060] “Administrar” ou “administração” se referem à introdução física de um agente terapêutico a um sujeito, usando qualquer um dos vários métodos e sistemas de liberação conhecidos àqueles habilitados na técnica. As vias exemplificativos de administração para o conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco e/ou anticorpo anti-VEGF incluem as vias intravenosas, intramusculares, subcutâneas, intraperitoneais, espinais ou outra via parenteral de administração, por exemplo através da injeção ou infusão (por exemplo, infusão intravenosa). A frase “administração parenteral” como aqui usada significa os modos de administração outros que não a administração enteral e tópica, geralmente através da injeção e inclui, sem limitação, a injeção e
33 / 232 infusão intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intralinfática, intralesional, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnóice, intraespinhal, epidural e intraesternal, bem como a eletroporação in vivo. Um agente terapêutico pode ser administrado por intermédio de uma via não parenteral ou oralmente. Outras vias não parenterais incluem uma via tópica, epidérmica ou mucósica de administração, por exemplo, intranasalmente, vaginalmente, retalmente, sublingualmente ou topicamente. A administração também pode ser realizada, por exemplo, uma vez que uma pluralidade de vezes e/ou durante um ou mais períodos estendidos.
[0061] Os termos “linha de base” ou “valor de linha de base” aqui permutavelmente usados podem se referir a uma medição ou caracterização de um sintoma antes da administração da terapia (por exemplo, um conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco como aqui descrito e/ou um anticorpo anti- VEGF como aqui descrito) ou no começo da administração da terapia. O valor de linha de base pode ser comparado a um valor de referência de modo a determinar a redução ou melhora de um sintoma de uma doença associada com TF e/ou doença associada com VEGF aqui considerada (por exemplo, câncer cervical). Os termos “referência” ou “valor de referência” aqui permutavelmente usados podem se referir a uma medição ou caracterização de um sintoma depois da administração da terapia (por exemplo, um conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco como aqui descrito e/ou um anticorpo anti-VEGF como aqui descrito). O valor de referência pode ser medido uma ou mais vezes durante um regime de dosagem ou ciclo de tratamento ou no término do regime de dosagem ou ciclo de tratamento. Um “valor de referência” pode ser um valor absoluto; um valor relativo; um valor que tem um limite superior e/ou inferior; uma faixa de valores; um valor médio; um valor mediano; um valor na média; ou um valor quando
34 / 232 comparado a um valor de linha de base.
[0062] Similarmente, um “valor de linha de base” pode ser um valor absoluto; um valor relativo; um valor que tem um limite superior e/ou inferior; uma faixa de valores; um valor médio; um valor mediano; um valor na média; ou um valor quando comparado a um valor de referência. O valor de referência e/ou o valor de linha de base pode ser obtido a partir de um indivíduo, de dois indivíduos diferentes ou de um grupo de indivíduos (por exemplo, um grupo de dois, três, quatro, cinco ou mais indivíduos).
[0063] O termo “monoterapia” como aqui usado significa que o conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco ou anticorpo anti-VEGF é o único agente anticâncer administrado ao sujeito durante o ciclo de tratamento. Outros agentes terapêuticos, contudo, podem ser administrados ao sujeito. Por exemplo, agentes anti-inflamatórios ou outros agentes administrados a um sujeito com câncer para tratar os sintomas associados com câncer, mas não o câncer subjacente em si, incluindo, por exemplo inflamação, dor, perda de peso e indisposição geral, podem ser administrados durante o período de monoterapia.
[0064] Um “evento adverso” (AE) como aqui usado é qualquer sinal desfavorável e geralmente não intencionado ou indesejável (incluindo uma verificação laboratorial anormal), sintoma ou doença associados com o uso de um tratamento médico. Um tratamento médico pode ter um ou mais AEs associados e cada AE pode ter o mesmo nível ou níveis diferentes de severidade. A referência aos métodos capazes de “alterar os eventos adversos” significa um regime de tratamento que diminui a incidência e/ou gravidade de um ou mais AEs associados com o uso de um regime de tratamento diferente.
[0065] Um “evento adverso sério” ou “SAE” como aqui usado é um evento adverso que satisfaz um dos seguintes critérios: é fatal ou ameaçador à vida (como usado na definição de um evento adverso
35 / 232 sério, “ameaçador à vida” se refere a um evento no qual o paciente As esteve em risco de morte na hora do evento; este não se refere a um evento que hipoteticamente pode ter causado a morte se este não tenha sido severo. resulta na incapacidade/incapacidade persistente ou significante constitui uma anormalidade congênita/defeito no nascimento é significante do ponto de vista médico, isto é, definido como um evento que prejudica o paciente ou pode requerer intervenção médica ou cirúrgica para prevenir um dos resultados listados acima. o julgamento médico e científico deve ser exercitado ao decidir se um AE é “significante do ponto de vista médico” requer a hospitalização do paciente ou a prolongação da hospitalização existente, excluindo os seguintes: 1) tratamento de rotina ou monitoração da doença subjacente, não associada com qualquer deterioração na condição; 2) tratamento eletivo ou pré-planejado para uma condição pré-existente que não é relacionada à indicação sob estudo e não piorou desde a assinatura do consentimento informado; e 3) razões sociais e cuidado temporário na ausência de qualquer deterioração na condição geral do paciente.
[0066] O uso de alternativa (por exemplo, “ou”) deve ser entendido significar uma, ambas ou qualquer combinação de uma das alternativas. Como aqui usado, os artigos indefinidos “um” ou “uma” devem ser entendidos se referir a “um ou mais” de qualquer componente citado ou enumerado.
[0067] Os termos “cerca de” ou “compreendendo essencialmente de” se referem a um valor ou composição que estão dentro de uma faixa de erro aceitável para o valor ou composição particular como determinado por uma pessoa de habilidade comum na técnica, que dependerá, em parte, de como o valor ou composição são medidos ou determinados, isto é, as limitações do sistema de limitação. Por exemplo, “cerca de” ou “compreendendo essencialmente de” podem significar dentro de 1 ou mais do que 1 desvio
36 / 232 padrão para a prática na técnica. Alternativamente, “cerca de” ou “compreendendo essencialmente de” pode significar uma faixa de até 20%. Além disso, particularmente com relação aos sistemas ou processos biológicos, os termos podem significar até uma ordem de magnitude ou até 5 vezes de um valor. Quando os valores ou composições particulares são providos no Pedido e Reivindicações, a menos que de outro modo determinado, o significado de “cerca de” ou “compreendendo essencialmente de” deve ser considerado estar dentro de uma faixa de erro aceitável para aquele valor ou composição particular.
[0068] Os termos “uma vez a cada cerca de semana,” “uma vez a cada cerca de duas semanas,” ou qualquer outro termo de intervalo de dosagem similar como aqui usado significam números aproximados. “Uma vez a cada cerca de semana” pode incluir a cada sete dias ± um dia, isto é, a cada seis dias a cada oito dias. “Uma vez a cada cerca de duas semanas” pode incluir a cada quatorze dias ± dois dias, isto é, a cada doze dias a cada dezesseis dias. “Uma vez a cada cerca de três semanas” pode incluir a cada vinte e um dias ± três dias, isto é, a cada dezoito dias a cada vinte e quatro dias. As aproximações similares se aplicam, por exemplo, a uma vez a cada cerca de quatro semanas, uma vez a cada cerca de cinco semanas, uma vez a cada cerca de seis semanas e uma vez a cada cerca de doze semanas. Em algumas modalidades, um intervalo de dosagem de uma vez a cada cerca de seis semanas ou uma vez a cada cerca de doze semanas significam que a primeira dose pode ser administrada qualquer dia na primeira semana e depois a próxima dose pode ser administrada a qualquer dia na sexta ou décima segunda semana, respectivamente. Em outras modalidades, um intervalo de dosagem de uma vez a cada cerca de seis semanas ou uma vez a cada cerca de doze semanas significa que a primeira dose é administrada em um dia particular da primeira semana (por exemplo, segunda-feira) e depois a próxima dose é administrada no mesmo dia da sexta ou décima segunda
37 / 232 semanas (isto é, segunda-feira), respectivamente.
[0069] Como aqui descrito, qualquer faixa de concentração, faixa de porcentagem, faixa de razão ou faixa de número inteiro devem ser entendidas incluir o valor de qualquer número inteiro dentro da faixa citada e, quando apropriado, as frações do mesmo (tal como um décimo e um centésimo de um número inteiro), a menos que de outro modo indicado.
[0070] Vários aspectos da descrição são descritos adicionalmente em detalhes nas seguintes subseções. II. TERAPIA DE COMBINAÇÃO
[0071] Um aspecto da invenção provê o anti-TF de conjugado anticorpo-fármacos que se liga ao TF para o uso no tratamento de câncer cervical em que o conjugado de anticorpo-fármaco é para a administração ou a ser administrado em combinação com um anticorpo anti-VEGF ou um fragmento de ligação ao antígeno em que o conjugado de anticorpo-fármaco compreende um anticorpo anti-TF ou um fragmento de ligação ao antígeno conjugado a uma monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma ou um derivado funcional da mesma. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem as regiões de determinação complementares (CDRs) de tisotumabe ou um biossimilar do mesmo. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem as regiões de determinação complementares (CDRs) de tisotumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de tisotumabe ou um biossimilar do mesmo. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de tisotumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF é tisotumabe. Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina. Em algumas
38 / 232 modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem as regiões de determinação complementares (CDRs) de bevacizumabe ou um biossimilar do mesmo. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem as regiões de determinação complementares (CDRs) de bevacizumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de bevacizumabe ou um biossimilar do mesmo. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de bevacizumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe. Em algumas modalidades, o câncer cervical é um câncer cervical de estágio avançado (por exemplo, câncer cervical no estágio 3, câncer cervical no estágio 4 ou câncer cervical metastático). Em algumas modalidades, o câncer cervical avançado é um câncer metastático. Em algumas modalidades, o sujeito teve uma recaída, câncer cervical recorrente e/ou metastático.
[0072] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um anticorpo anti-VEGF ou um fragmento de ligação ao antígeno para o uso no tratamento de câncer cervical em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é para a administração ou a ser administrado em combinação com um conjugado de anticorpo-fármaco que se liga ao TF, em que o conjugado de anticorpo-fármaco compreende um anticorpo anti-TF ou um fragmento de ligação ao antígeno conjugado a uma monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma ou um derivado funcional da mesma. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem as regiões de determinação complementares (CDRs) de tisotumabe ou um biossimilar do mesmo. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem as
39 / 232 regiões de determinação complementares (CDRs) de tisotumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de tisotumabe ou um biossimilar do mesmo. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de tisotumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF é tisotumabe. Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem as regiões de determinação complementares (CDRs) de bevacizumabe ou um biossimilar do mesmo. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem as regiões de determinação complementares (CDRs) de bevacizumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de bevacizumabe ou um biossimilar do mesmo. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de bevacizumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe. Em algumas modalidades, o câncer cervical é um câncer cervical de estágio avançado (por exemplo, câncer cervical estágio 3, câncer cervical estágio 4 ou câncer cervical metastático). Em algumas modalidades, o câncer cervical avançado é um câncer metastático. Em algumas modalidades, o sujeito teve uma recaída, câncer cervical recorrente e/ou metastático. A. Anticorpo anti-TF
[0073] Geralmente, os anticorpos anti-TF da descrição ligam a TF, por exemplo, TF humana e exerce efeitos citostáticos e citotóxicos nas células malignas, tal como células do câncer cervical. Os anticorpos anti-TF da
40 / 232 descrição são preferivelmente monoclonais e podem ser anticorpos multiespecíficos, humanos, humanizado ou quiméricos, anticorpos de cadeia única, fragmentos de Fab, fragmentos de F(ab’), fragmentos produzidos por uma biblioteca de expressão de Fab e fragmentos de ligação de TF de qualquer um do acima. Em algumas modalidades, os anticorpos anti-TF da descrição ligam especificamente a TF. As moléculas de imunoglobulina da descrição podem ser de qualquer tipo (por exemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA e IgY), classe (por exemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2) ou subclasse de molécula de imunoglobulina.
[0074] Em algumas modalidades da descrição, os anticorpos anti-TF são fragmentos de ligação aos antígenos (por exemplo, fragmentos de ligação aos antígenos humanos) como aqui descritos e incluem, mas não são limitados a Fab, Fab’ e F(ab’)2, Fd, Fvs de cadeia simples (scFv), anticorpos de cadeia única, Fvs ligados a dissulfetos (sdFv) e fragmentos compreendendo um domínio VL ou VH. Os fragmentos de ligação ao antígeno, incluindo anticorpos de cadeia única, podem compreender a(s) região(ões) variável(is) sozinhos ou em combinação com a totalidade ou uma porção do seguinte: região de dobradiça, domínios CH1, CH2, CH3 e CL. Também estão incluídos na presente descrição os fragmento de ligação ao antígeno compreendendo qualquer combinação da(s) região(ões) variável(is) com uma região de dobradiça, domínios CH1, CH2, CH3 e CL. Em algumas modalidades, os anticorpos anti-TF ou fragmentos de ligação aos antígenos do mesmo são humanos, murinos (por exemplo, de camundongo e rato), burro, ovelha, coelho, cabra, porquinho-da-índia, camelídeo, cavalo ou frango.
[0075] Os anticorpos anti-TF da presente descrição podem ser monoespecíficos, biespecíficos, triespecíficos ou de maior multi especificidade. Os anticorpos multiespecíficos podem ser específicos para diferentes epítopos de TF ou podem ser específicos tanto para TF como também para uma proteína heteróloga. Ver, por exemplo, as Publicações PCT
41 / 232 WO 93/17715; WO 92/08802; WO 91/00360; WO 92/05793; Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69; Pat. dos Estados Unidos Nos. 4.474.893;
4.714.681; 4.925.648; 5.573.920; 5.601.819; Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547 1553.
[0076] Os anticorpos anti-TF da presente descrição podem ser descritos ou especificados em termos das CDRs particulares que estes compreendem. Os limites precisos da sequência de aminoácidos de um dado CDR ou FR podem ser prontamente determinados usando qualquer um de um número de esquemas bem conhecidos, incluindo aqueles descritos por Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5a Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Betesda, MD (esquema da numeração de “Kabat”); Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 (“Chothia” esquema de numeração); MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732- 745 (1996), “Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography,” J. Mol. Biol. 262, 732-745.” (esquema de numeração “Contact”); Lefranc MP et al., “IMGT unique numbering for imunoglobine and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains,” Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77 esquema de numeração (“IMGT”); Honegger A e Plückthun A, “Yet another numbering scheme for variable imunoglobulina domains: an automatic modeling and analysis tool,” J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70, (esquema de numeração “Aho”); e Martin et al., “Modeling antibody hipervariable loops: an combined algorithm,” PNAS, 1989, 86(23):9268-9272, (esquema de numeração “AbM”). Os limites de um dado CDR pode variar dependendo do esquema usado para a identificação. Em algumas modalidades, um “CDR” ou “região que determina complementariedade,” ou CDRs especificadas individuais (por exemplo, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3), de um dado anticorpo ou região do mesmo (por exemplo, região variável do mesmo) deve ser entendido abranger um (ou o específico) CDR como definido por qualquer um dos esquemas
42 / 232 acima mencionados. Por exemplo, onde é determinado que um CDR particular (por exemplo, um CDR-H3) contém a sequência de aminoácidos de um CDR correspondente em uma dada sequência de aminoácidos da região VH ou VL, é entendido que tal CDR tem uma sequência da CDR correspondente (por exemplo, CDR-H3) dentro da região variável, como definido através de qualquer um dos esquemas acima mencionados. O esquema para a identificação de um CDR ou CDRs particulares pode ser especificado, tal como a CDR como definido pelo método de Kabat, Chothia, AbM ou IMGT.
[0077] As sequências de CDR dos anticorpos anti-TF do conjugado anti-TF de anticorpo-fármacos aqui providas estão de acordo com o esquema de numeração de IMGT como descrito em Lefranc, M. P. et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27, 55-77.
[0078] Em algumas modalidades, os anticorpos da descrição compreendem uma ou mais CDRs do anticorpo 011. Ver a WO 2011/157741 e WO 2010/066803. A descrição abrange um anticorpo ou derivado do mesmo compreendendo um domínio variável de cadeia pesada ou leve, o dito domínio variável compreendendo (a) um conjunto de três CDRs, em que o dito conjunto de CDRs é de anticorpos monoclonais 011 e (b) um conjunto de quatro regiões de cadeia principal, em que o dito conjunto de regiões de cadeia principal difere do conjunto de regiões de cadeia principal no anticorpo monoclonal 011 e em que o dita anticorpo ou derivado do mesmo liga a TF. Em algumas modalidades, o dito anticorpo ou derivado do mesmo liga especificamente a TF. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF é 011. O anticorpo 011 também é conhecido como tisotumabe.
[0079] Em um aspecto, os anticorpos anti-TF que competem com tisotumabe ligando à TF também são aqui providos. Os anticorpos anti-TF que ligam ao mesmo epítopo que o tisotumabe também são aqui providos.
[0080] Em um aspecto, é aqui provido um anticorpo anti-TF
43 / 232 compreendendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 das sequências de CDR de tisotumabe.
[0081] Em um aspecto, é aqui provido um anticorpo anti-TF compreendendo uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende (i) CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1, (ii) CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2 e (iii) CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e/ou em que a região variável de cadeia leve compreende (i) CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4, (ii) CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5 e (iii) CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, em que as CDRs do anticorpo anti-TF são definidas pelo esquema de numeração IMGT.
[0082] Um anticorpo anti-TF aqui descrito pode compreender qualquer sequência de domínio variável de estrutura adequada, contanto que o anticorpo retenha a capacidade ligar a TF (por exemplo, TF humano). Como aqui usado, as regiões de cadeia pesada da cadeia principal são designadas “HC-FR1-FR4,” e as regiões de cadeia leve da cadeia principal são designadas “LC-FR1-FR4.” Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF compreende uma sequência da estrutura de domínio variável de cadeia pesada da SEQ ID NO: 9, 10, 11 e 12 (HC-FR1, HC-FR2, HC-FR3 e HC-FR4, respectivamente). Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF compreende uma sequência da estrutura da cadeia leve domínio variável da SEQ ID NO: 13, 14, 15 e 16 (LC-FR1, LC-FR2, LC-FR3 e LC-FR4, respectivamente).
[0083] Em algumas modalidades dos anticorpos anti-TF aqui descritos, o domínio variável de cadeia pesada compreende a sequência de aminoácidos de
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLE
WVSSISGSGDYTYYTDSVKGRFTISRDNSKNTLILQMNSLRAEDTAVY YCARSPWGYILDSWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7) e o domínio variável
44 / 232 de cadeia leve compreende a sequência de aminoácidos de
DIQMTQSPPSLSASAGDRVTITCRASQGISSRLAWYQQKPEKAPKSLIY
AASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTF GQGTKLEIK (SEQ ID NO: 8).
[0084] Em algumas modalidades dos anticorpos anti-TF aqui descritos, as sequências de CDR de cadeia pesada compreendem o seguinte: a) CDR-H1 (GFTFSNYA (SEQ ID NO: 1)); b) CDR-H2 (ISGSGDYT (SEQ ID NO: 2)); e c) CDR-H3 (ARSPWGYILDS (SEQ ID NO: 3)).
[0085] Em algumas modalidades dos anticorpos anti-TF aqui descritos, as sequências de FR de cadeia pesada compreendem o seguinte: a) HC-FR1 (EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 9)); b) HC-FR2 (MSWVRQAPGKGLEWVSS (SEQ ID NO: 10)); c) HC-FR3 (YYTDSVKGRFTISRDNSKNTLILQMNSLRA EDTAVYYC (SEQ ID NO: 11)); e d) HC-FR4 (WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12)).
[0086] Em algumas modalidades dos anticorpos anti-TF aqui descritos, as sequências de CDR de cadeia leve compreendem o seguinte: a) CDR-L1 (QGISSR (SEQ ID NO: 4)); b) CDR-L2 (AAS (SEQ ID NO: 5)); e c) CDR-L3 (QQYNSYPYT (SEQ ID NO: 6)).
[0087] Em algumas modalidades dos anticorpos anti-TF aqui descritos, as sequências FR de cadeia leve compreendem o seguinte: a) LC-FR1 (DIQMTQSPPSLSASAGDRVTITCRAS (SEQ ID NO: 13)); b) LC-FR2 (LAWYQQKPEKAPKSLIY (SEQ ID NO: 14)); c) LC-FR3 (SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP EDFATYYC (SEQ ID NO: 15)); e
45 / 232 d) LC-FR4 (FGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 16)).
[0088] Em algumas modalidades, é aqui provido um anticorpo anti- TF que se liga ao TF (por exemplo, TF humano), em que o anticorpo compreende uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que o anticorpo compreende: (a) domínio variável de cadeia pesada compreendendo: (1) um HC-FR1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (2) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (3) um HC-FR2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (4) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (5) um HC-FR3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; (6) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e (7) um HC-FR4 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, e/ou (b) um domínio variável de cadeia leve compreendendo: (1) um LC-FR1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (2) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (3) um LC-FR2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14; (4) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID
46 / 232 NO: 5; (5) um LC-FR3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15; (6) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6; e (7) um LC-FR4 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:
16.
[0089] Em um aspecto, é aqui provido um anticorpo anti-TF compreendendo um domínio variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 ou compreendendo um domínio variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8. Em um aspecto, é aqui provido um anticorpo anti-TF compreendendo um domínio variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e compreendendo um domínio variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.
[0090] Em algumas modalidades, é aqui provido um anticorpo anti- TF compreendendo um domínio variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% identidade de sequência em % com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7. Em algumas modalidades, um domínio variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 contém as substituições (por exemplo, as substituições conservativas), inserções ou exclusões com relação a sequência de referência e retém a capacidade de ligar a um TF (por exemplo, humano TF). Em algumas modalidades, um total de 1 a 10 aminoácidos foi substituído, inserido e/ou excluído na SEQ ID NO: 7.
47 / 232 Em algumas modalidades, as substituições, inserções ou exclusões (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 aminoácidos) ocorrem nas regiões fora das CDRs (isto é, nas FRs). Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF compreende uma sequência de domínio variável de cadeia pesada da SEQ ID NO: 7 incluindo as modificações pós-translacionais daquela sequência. Em uma modalidade particular, o domínio variável de cadeia pesada compreende uma, duas ou três CDRs selecionadas dentre: (a) CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1, (b) CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2 e (c) CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3.
[0091] Em algumas modalidades, é aqui provido um anticorpo anti- TF compreendendo um domínio variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, um domínio variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8 contém substituições (por exemplo, substituições conservativas), inserções ou exclusões com relação à sequência de referência e retém a capacidade de ligar a um TF (por exemplo, TF humano). Em algumas modalidades, um total de 1 a 10 aminoácidos foram substituídos, inseridos e/ou excluídos na SEQ ID NO: 8. Em algumas modalidades, as substituições, inserções ou exclusões (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 aminoácidos) ocorrem nas regiões fora das CDRs (isto é, nas FRs). Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF compreende uma sequência de domínio variável de cadeia leve da SEQ ID NO: 8 incluindo as modificações pós-translacionais daquela sequência. Em uma modalidade particular, o domínio variável de cadeia leve compreende
48 / 232 um, dois ou três CDRs selecionados dentre: (a) CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4, (b) CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5 e (c) CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6.
[0092] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF compreende um domínio variável de cadeia pesada como em qualquer uma das modalidades providas acima e um domínio variável de cadeia leve como em qualquer uma das modalidades providas acima. Em uma modalidade, o anticorpo compreende a sequência de domínio variável de cadeia pesada da SEQ ID NO: 7 e a sequência de domínio variável de cadeia leve da SEQ ID NO: 8, incluindo as modificações pós-translacionais daquelas sequências.
[0093] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF do anti-TF de uma sequência anticorpo-fármaco conjugado compreende: i) uma cadeia pesada CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1, uma cadeia pesada CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2, uma cadeia pesada CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e ii) uma cadeia leve CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4, uma cadeia leve CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, em que as CDRs do anticorpo anti-TF são definidas pelo esquema de numeração IMGT.
[0094] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF do conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco compreende: i) uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85 % de identidade de sequência a uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e ii) uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85 % de identidade de sequência a uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.
49 / 232
[0095] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF do conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco é um anticorpo monoclonal.
[0096] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TF do conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco é tisotumabe, que também é conhecido como anticorpo 011 como descrito na WO 2011/157741 e WO 2010/066803.
[0097] Os anticorpos anti-TF da presente invenção também podem ser descritos ou especificados em termos de sua afinidade de ligação ao TF (por exemplo, TF humano). As afinidades de ligação preferidas incluem aquelas com uma constante de dissociação ou Kd de menos do que 5 x10 a 2 M, 10 a 2 M, 5x10 a 3 M, 10 a 3 M, 5x10 a 4 M, 10 a 4 M, 5x10 a 5 M, 10 a 5 M, 5x10 a 6 M, 10 a 6 M, 5x10 a 7 M, 10 a 7 M, 5x10 a 8 M, 10 a 8M, 5x10 a 9 M, 10 a 9 M, 5x10 a 10 M, 10 a 10 M, 5x10 a 11 M, 10 a 11 M, 5x10 a 12 M, 10 a 12 M, 5x10 a 13 M, 10 a 13 M, 5x10 a 14 M, 10 a 14 M, 5x10 a 15 M ou 10 a 15 M.
[0098] Existem cinco classes de imunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, tendo cadeias pesadas designadas α, δ, ε, γ e µ, respectivamente. As classes γ e α são adicionalmente divididas em subclasses, por exemplo, seres humanos expressam as seguintes subclasses: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2. Os anticorpos de IgG1 podem existir em múltiplas variantes polimórficas chamadas de alotipos, (revistos em Jefferis and Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7) qualquer um dos quais sendo adequados para o uso em algumas das modalidades aqui contidas. As variantes alotípicas comuns nas populações humanas são aquelas designadas pelas letras a, f, n, z ou combinações das mesmas. Em qualquer uma das modalidades aqui contidas, o anticorpo pode compreender uma região Fc de cadeia pesada compreendendo uma região de IgG Fc humana. Em modalidades adicionais, a região IgG Fc humana compreende um IgG1humano.
[0099] Os anticorpos também incluem os derivados que são modificados, isto é, através da ligação covalente de qualquer tipo de molécula ao anticorpo tal que a ligação covalente não previna o anticorpo de ligar ao
50 / 232 TF ou de exercer um efeito citostático ou citotóxico nas células HD. Por exemplo, mas não por via de limitação, os derivados de anticorpo incluem os anticorpos que foram modificados, por exemplo, através da glicosilação, acetilação, PEGuilação, fosfilação, amidação, derivatização através de grupos de proteção/bloqueio conhecidos, clivagem proteolítica, ligação a um ligante celular ou outra proteína, etc. Qualquer uma das modificações químicas pode ser realizada através de técnicas conhecidas, incluindo, mas não limitadas à clivagem química específica, acetilação, formilação, síntese metabólica de tunicamicina, etc. Adicionalmente, o derivado pode conter um ou mais aminoácidos não clássicos. B. Estrutura Conjugada de anticorpo-fármaco
[00100] Em alguns aspectos, o conjugado anti-TF de anticorpo- fármacos aqui descrito compreende um ligante entre um anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito e um fármaco citostáticos ou citotóxico. Em algumas modalidades, o ligante é um ligante não clivável. Em algumas modalidades, o ligante é um ligante clivável.
[00101] Em algumas modalidades, o ligante é um ligante de peptídeo clivável compreendendo maleimido caproíla (MC), o dipeptídeo de valina- citrulina (vc) e carbamato de p-aminobenzila (PAB). Em algumas modalidades, o ligante de peptídeo clivável tem a fórmula: MC-vc-PAB-, em que: a) MC é: , b) vc é o dipeptídeo de valina-citrulina e c) PAB é:
51 / 232 .
[00102] Em algumas modalidades, o ligante é um ligante de peptídeo clivável compreendendo maleimido caproíla (MC). Em algumas modalidades, o ligante de peptídeo clivável tem a fórmula: MC-, em que: a) MC é:
[00103] Em algumas modalidades, o ligante é afixado aos resíduos de sulfidrila do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno obtido através da redução parcial ou total do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno. Em algumas modalidades, o ligante é afixado aos resíduos de sulfidrila do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno obtido pela redução parcial do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno. Em algumas modalidades, o ligante é afixado aos resíduos de sulfidrila do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno obtido através da redução total do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno.
[00104] Em alguns aspectos, os conjugados anti-TF de anticorpo- fármaco aqui descritos compreendem um ligante como aqui descrito entre um anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito e um fármaco citostático ou citotóxico. As auristatinas foram mostradas
52 / 232 interferir com as dinâmicas de microtúbulo, hidrólise de GTP e divisão nuclear e celular (Ver Woyke et al (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12): 3580 a 3584) e têm atividade anticâncer (Ver as Pat. dos Estados Unidos. Nos. 5663149) e antifúngica (Ver, Pettit et al., (1998) Antimicrob. Agents and Chemother. 42: 2961-2965. Por exemplo, a auristatina E pode ser reagida com o ácido para-acetil benzóico ou ácido benzoilvalérico para produzir AEB e AEVB, respectivamente. Outros derivados de auristatina típicos incluem AFP, MMAF (monometil auristatina F) e MMAE (monometil auristatina E). As auristatinas adequadas e análogos, derivados e pró-fármacos de auristatina, bem como os ligantes adequados para a conjugação de auristatinas ao Abs, são descritas, por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos. Nos. 5.635.483, 5.780.588 e 6.214.345 e nas Publicações de Pedido de Patente Internacional WO02088172, WO2004010957, WO2005081711, WO2005084390, WO2006132670, WO03026577, WO200700860, WO207011968 e WO205082023. Em algumas modalidades dos conjugados anti-TF de anticorpo-fármaco aqui descritos, o fármaco citostático ou citotóxico é uma auristatina ou um análogo funcional do mesmo (por exemplo, peptídeo funcional do mesmo) ou um derivado funcional do mesmo. Em algumas modalidades, a auristatina é uma monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma (por exemplo, peptídeo funcional do mesmo) ou um derivado funcional do mesmo.
[00105] Em uma modalidade, a auristatina é monometil auristatina E (MMAE): em que a linha ondulada indica o sítio de ligação para o
53 / 232 ligante.
[00106] Em uma modalidade, a auristatina é monometil auristatina F (MMAF): em que a linha ondulada indica o sítio de ligação para o ligante.
[00107] Em uma modalidade, o ligante de peptídeo clivável tem a fórmula: MC-vc-PAB- e é afixado a MMAE. O ligante-auristatina resultante, MC-vc-PAB-MMAE também é designado vcMMAE. A porção de ligante de fármaco vcMMAE e os métodos de conjugação são descritos na WO2004010957, US7659241, US7829531 e US7851437. Quando vcMMAE é afixado a um anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito, a estrutura resultante é: p em que p indica um número de 1 a 8, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, por exemplo, p pode ser de 3 a 5, S representa um resíduo de sulfidrila do anticorpo anti-TF e Ab designa um anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito. Em uma modalidade, o valor médio de p em uma população de conjugados de anticorpo-fármaco é de cerca de 4. Em algumas modalidades, p é medido através da cromatografia de interação hidrofóbica (HIC), por exemplo, resolvendo-se as espécies carregadas de fármaco com base na hidrofobicidade crescente com a forma
54 / 232 não conjugada pelo menos hidrofóbica eluindo primeiro e a forma de 8 fármacos mais hidrofóbica eluindo por último com a porcentagem da área de um pico representando a distribuição relativa das espécies de conjugado de anticorpo-fármaco carregadas com fármacos particulares. Ver a Ouyang, J., 2013, Antibody-drugs conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols). Em algumas modalidades, p é medido por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (RP-HPLC), por exemplo, primeiro realizando-se uma reação de redução para dissociar completamente as cadeias pesadas e leves da ADC, depois separando as cadeias leves e pesadas e suas formas carregadas com fármaco correspondentes em uma coluna RP, onde o pico em porcentagem é da integração dos picos de cadeia leve e cadeia pesada, combinados com a carga de fármaco determinada para cada pico, é usado para calcular a razão de fármaco para anticorpo em média ponderada. Ver, Ouyang, J., 2013, Antibody-drugs conjugate, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols).
[00108] Em uma modalidade, o ligante de peptídeo clivável tem a fórmula: MC-vc-PAB- e é afixado a MMAF. O ligante-auristatina resultante, MC-vc-PAB-MMAF também é designado vcMMAF. Em uma outro modalidade, um ligante MC não clivável é afixado a MMAF. O ligante- auristatina MC-MMAF resultante também é designado mcMMAF. Ambas as porções de ligante de fármaco vcMMAF e mcMMAF e os métodos de conjugação são descritos na WO2005081711 e US7498298. Quando vcMMAF ou mcMMAF são afixados a um anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito, a estrutura resultante é: p ou
55 / 232 mAb-MC-MMAF
[00109] em que p denota um número de 1 a 8, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, por exemplo, p pode ser de 3 a 5, S representa um resíduo de sulfidrila do anticorpo anti-TF e Ab ou mAb designa um anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito. Em uma modalidade, o valor médio de p em uma população de conjugado de anticorpo-fármacos é de cerca de 4. Em algumas modalidades, p é medido por cromatografia de interação hidrofóbica (HIC), por exemplo, resolvendo-se as espécies carregadas em fármaco com base na hidrofobicidade crescente com a forma não conjugada menos hidrofóbica, eluindo primeiro e a forma de 8 fármacos mais hidrofóbica eluindo por último com a porcentagem da área de um pico representando a distribuição relativa do conjugado carregado com fármaco particular das espécies de anticorpo-fármaco. Ver, Ouyang, J., 2013, Antibody-drugs conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols). Em algumas modalidades, p é medido por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (RP-HPLC), por exemplo, primeiro realizando-se uma reação de redução para completamente dissociar as cadeias pesadas e leves do ADC, depois separando as cadeias leves e pesadas e suas formas carregadas com fármaco correspondentes em uma coluna de RP, onde o pico em porcentagem da integração dos picos da cadeia leve e da cadeia pesada, combinados com a carga de fármaco designada para cada pico, é usado para calcular a razão de fármaco médio ponderado para anticorpo. Ver, Ouyang, J., 2013, Antibody-drugs conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols).
[00110] Em uma modalidade, o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
56 / 232 C. Anticorpo anti-VEGF
[00111] Geralmente, os anticorpos anti-VEGF ou fragmentos de ligação ao antígeno do mesmo da descrição ligam ao VEGF, por exemplo, VEGF humano. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem as regiões de determinação complementares (CDRs) de bevacizumabe ou um biossimilar do mesmo. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem as regiões de determinação complementares (CDRs) de bevacizumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de bevacizumabe ou um biossimilar do mesmo. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de bevacizumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; e (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; e em que a região variável de cadeia leve compreende: i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; e
57 / 232 (iii) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22. Em algumas modalidades, as CDRs do anticorpo anti-VEGF são delineadas usando o esquema de numeração de Kabat (Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta Edição, dos Estados Unidos. Department of Health and Human Services, NTH Publication Nº 91-3242).
[00112] Os anticorpos Anti-VEGF da descrição são preferivelmente monoclonais e podem ser anticorpos multiespecíficos, humanos, humanizados ou quiméricos, anticorpos de cadeia única, fragmentos de Fab, fragmentos de F(ab’), fragmentos produzidos por uma biblioteca de expressão de Fab e fragmentos de ligação de VEGF de qualquer um do acima. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-VEGF aqui descrito liga especificamente ao VEGF (por exemplo, VEGF humano). As moléculas de imunoglobulina da descrição podem ser de qualquer tipo (por exemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA e IgY), classe (por exemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2) ou subclasse de molécula de imunoglobulina.
[00113] Em algumas modalidades da descrição, os anticorpos são os fragmentos de ligação aos antígenos (por exemplo, fragmentos de ligação ao antígeno humano) como aqui descritos e incluem, mas não são limitados a Fab, Fab’ e F(ab’)2, Fd, Fvs de cadeia única (scFv), anticorpos de cadeia única, Fvs ligados ao dissulfeto (sdFv) e fragmentos compreendendo um domínio VL ou VH. Os fragmentos de ligação ao antígeno, incluindo os anticorpos de cadeia única, podem compreender a(s) região(ões) variável(is) sozinha(s) ou em combinação com a totalidade ou uma porção dos seguintes: região de dobradiça, CH1, CH2, CH3 e CL domínios. Também estão incluídos na presente descrição os fragmentos de ligação ao antígeno compreendendo qualquer combinação de região(ões) variável(is) com uma região de dobradiça, domínios CH1, CH2, CH3 e CL. Em algumas modalidades, os anticorpos anti-VEGF ou fragmentos de ligação aos
58 / 232 antígenos do mesmo são humanos, murinos (por exemplo, de camundongos e ratos), de burro, ovelha, coelho, cabra, porquinho-da-índia, camelídeo, cavalo ou frango.
[00114] Os anticorpos anti-VEGF da presente descrição podem ser monoespecíficos, biespecíficos, triespecíficos ou de maior multi especificidade. Os anticorpos multiespecíficos podem ser específicos para epítopos diferentes de VEGF ou podem ser específicos tanto para VEGF bem como para uma proteína heteróloga. Ver, por exemplo, as Publicações PCT WO 93/17715; WO 92/08802; WO 91/00360; WO 92/05793; Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69; Pat. dos Estados Unidos. Nos. 4.474.893;
4.714.681; 4.925.648; 5.573.920; 5.601.819; Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547 1553.
[00115] Os anticorpos anti-VEGF da presente descrição podem ser descritos ou especificados em termos das CDRs particular que estes compreendem. Os limiares das sequências de aminoácidos precisas de uma dada CDR ou FR podem ser prontamente determinados usando qualquer um de um número de esquemas em conhecidos, incluindo aqueles descritos por Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5a Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Betesda, MD (esquema de numeração de “Kabat”); Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 (esquema de numeração de “Chothia”); MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), “Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography,” J. Mol. Biol. 262, 732-745.” (esquema de numeração “Contact”); Lefranc MP et al., “IMGT unique numbering for immunoglobin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains,” Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77 (esquema de numeração “IMGT”); Honegger A Plückthun A, “Yet another numbering scheme for immunoglobin variable domains: an automatic modeling and analysis tool,” J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70, (esquema de numeração
59 / 232 “Aho”); e Martin et al., “Modeling antibody hipervariable loops: a combined algorithm,” PNAS, 1989, 86(23):9268-9272, (esquema de numeração “AbM”). Os limiares de uma dada CDR podem variar dependendo do esquema usado para a identificação. Em algumas modalidades, uma “CDR” ou “região que determina complementariedade,” ou CDRs especificadas individuais (por exemplo, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3), de um dado anticorpo ou região do mesmo (por exemplo, região variável do mesmo) devem ser entendidas abranger uma CDR (ou a específica) como definido por qualquer um dos esquemas acima mencionados. Por exemplo, onde é determinado que uma CDR particular (por exemplo, uma CDR-H3) contém a sequência de aminoácidos de uma CDR correspondente em uma dada sequência de aminoácidos de região VH ou VL, é entendido que tal CDR tem uma sequência da CDR correspondente (por exemplo, CDR-H3) dentro da região variável, como definido por qualquer um dos esquemas acima mencionados. O esquema para a identificação de uma CDR ou CDRs particulares pode ser especificado, tal como a CDR como definida pelo método de Kabat, Chothia, AbM ou IMGT.
[00116] Em algumas modalidades, os anticorpos anti-VEGF da presente descrição compreendem as CDRs do anticorpo bevacizumabe, que também são conhecidas como A4,6,1. Ver, a Patente dos Estados Unidos. Nº
6.884.879. Em algumas modalidades, as CDRs do anticorpo bevacizumabe são delineadas usando o esquema de numeração de Kabat (Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta Edição, dos Estados Unidos. Department of Health and Human Services, NTH Publication Nº 91-3242). A presente descrição abrange um anticorpo anti-VEGF ou derivado do mesmo compreendendo um domínio variável de cadeia pesada ou leve, o dito domínio variável compreendendo (a) um conjunto de três CDRs, em que o dito conjunto de CDRs são do anticorpo monoclonal bevacizumabe e (b) um conjunto de quatro regiões de cadeia principal, em que o dito
60 / 232 conjunto de regiões de cadeia principal difere do conjunto de regiões de cadeia principal no anticorpo monoclonal bevacizumabe e em que o dita anticorpo anti-VEGF ou derivado do mesmo liga ao VEGF. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe. O anticorpo bevacizumabe também é conhecido como AVASTIN®.
[00117] Em um aspecto, é aqui provido um anticorpo anti-VEGF compreendendo uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende (i) CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17, (ii) CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18 e (iii) CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; e em que a região variável de cadeia leve compreende (i) CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20, (ii) CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21 e (iii) CDR- L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22. Em algumas modalidades, as CDRs do anticorpo anti-VEGF são delineadas usando o esquema de numeração de Kabat.
[00118] Em uma modalidade, um anticorpo anti-VEGF compreende um domínio variável de cadeia leve compreendendo uma sequência estrutural e regiões hipervariáveis, em que a sequência estrutural compreende as sequências de aminoácidos LC-FR1-LC-FR4 da SEQ ID NO: 27 (LC-FR1), SEQ ID NO: 28 (LC-FR2), SEQ ID NO: 29 (LC-FR3) e SEQ ID NO: 30 (LC-FR4), respectivamente; a CDR-L1 compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; a CDR-L2 compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; e a CDR-L3 compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22. Em algumas modalidades, as CDRs do anticorpo anti-VEGF são delineadas usando o esquema de numeração de Kabat.
[00119] Em algumas modalidades dos anticorpos anti-VEGF aqui
61 / 232 descritas, o domínio variável de cadeia pesada compreende a sequência de aminoácidos de
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWV
RQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAILQMN SLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 31) e o domínio variável de cadeia leve compreende a sequência de aminoácidos de
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNILNWYQQK
PGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQ QYSTVPWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 32).
[00120] Em algumas modalidades dos anticorpos anti-VEGF aqui descritas, as sequências de CDR de cadeia pesada compreendem o seguinte: a) CDR-H1 (GYTFTNYGMN (SEQ ID NO: 17)); b) CDR-H2 (WINTYTGEPTYAADFKR (SEQ ID NO: 18)); e c) CDR-H3 (YPHYYGSSHWYFDV (SEQ ID NO: 19)). Em algumas modalidades, as CDRs do anticorpo anti-VEGF são delineados usando o esquema de numeração de Kabat.
[00121] Em algumas modalidades dos anticorpos anti-VEGF aqui descritos, as sequências FR de cadeia pesada compreendem o seguinte: a) HC-FR1 (EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 23)); b) HC-FR2 (WVRQAPGKGLEWVG (SEQ ID NO: 24)); c) HC-FR3 (RFTFSLDTSKSTAILQMNSLRAEDTAVYY- CAK (SEQ ID NO: 25)); e d) HC-FR4 (WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 26)).
[00122] Em algumas modalidades dos anticorpos anti-VEGF aqui descritos, as sequências de CDR de cadeia leve compreendem o seguinte: a) CDR-L1 (SASQDISNILN (SEQ ID NO: 20)); b) CDR-L2 (FTSSLHS (SEQ ID NO: 21)); e
62 / 232 c) CDR-L3 (QQYSTVPWT (SEQ ID NO: 22)). Em algumas modalidades, as CDRs do anticorpo anti-VEGF são delineadas usando o esquema de numeração de Kabat.
[00123] Em algumas modalidades dos anticorpos anti-VEGF aqui descritos, as sequências FR de cadeia leve compreendem o seguinte: a) LC-FR1 (DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 27)); b) LC-FR2 (WYQQKPGKAPKVLIY (SEQ ID NO: 28)); c) LC-FR3 (GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAT-YYC (SEQ ID NO: 29)); e d) LC-FR4 (FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 30)).
[00124] Em algumas modalidades, é aqui provido um anticorpo anti- VEGF que se liga ao VEGF (por exemplo, VEGF humano), em que o anticorpo compreende uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que o anticorpo compreende: (a) um domínio variável de cadeia pesada compreendendo: (1) um HC-FR1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (2) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (3) um HC-FR2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (4) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (5) um HC-FR3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (6) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; e (7) um HC-FR4 compreendendo a sequência de aminoácidos
63 / 232 da SEQ ID NO: 26, e/ou (b) um domínio variável de cadeia leve compreendendo: (1) um LC-FR1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; (2) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (3) um LC-FR2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28; (4) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (5) um LC-FR3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (6) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22; e (7) um LC-FR4 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30. Em algumas modalidades, as CDRs do anticorpo anti- VEGF são delineadas usando o esquema de numeração de Kabat.
[00125] Em um aspecto, é aqui provido um anticorpo anti-VEGF compreendendo um domínio variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31 ou compreendendo um domínio variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32. Em um aspecto, é aqui provido um anticorpo anti-VEGF compreendendo um domínio variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31 e compreendendo um domínio variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32.
[00126] Em algumas modalidades, é aqui provido um anticorpo anti- VEGF compreendendo um domínio variável de cadeia pesada
64 / 232 compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:
31. Em algumas modalidades, um domínio variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31 contém substituições (por exemplo, substituições conservativas), inserções ou exclusões com relação à sequência de referência e retém a capacidade de ligar a um VEGF (por exemplo, VEGF humano). Em algumas modalidades, um total de 1 a 10 aminoácidos foram substituídos, inseridos e/ou excluídos na SEQ ID NO: 31. Em algumas modalidades, as substituições, inserções ou exclusões (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 aminoácidos) ocorrem nas regiões fora das CDRs (isto é, nas FRs). Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF compreende uma sequência de domínio variável de cadeia pesada da SEQ ID NO: 31 incluindo as modificações pós-translacionais daquela sequência. Em uma modalidade particular, o domínio variável de cadeia pesada compreende uma, duas ou três CDRs selecionadas dentre: (a) CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17, (b) CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18 e (c) CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19. Em algumas modalidades, as CDRs do anticorpo anti-VEGF são delineadas usando o esquema de numeração de Kabat.
[00127] Em algumas modalidades, é aqui provido um anticorpo anti- VEGF compreendendo um domínio variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32. Em algumas modalidades, um domínio variável de cadeia leve compreendendo uma
65 / 232 sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32 contém substituições (por exemplo, substituições conservativas), inserções ou exclusões com relação à sequência de referência e retém a capacidade de ligar a um VEGF (por exemplo, VEGF humano). Em algumas modalidades, um total de 1 a 10 aminoácidos foram substituídos, inseridos e/ou excluídos na SEQ ID NO: 32. Em algumas modalidades, as substituições, inserções ou exclusões (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 aminoácidos) ocorrem nas regiões fora das CDRs (isto é, nas FRs). Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF compreende uma sequência de domínio variável de cadeia leve da SEQ ID NO: 32 incluindo as modificações pós-translacionais daquela sequência. Em uma modalidade particular, o domínio variável de cadeia leve compreende uma, duas ou três CDRs selecionadas dentre: (a) CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20, (b) CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21 e (c) CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22. Em algumas modalidades, as CDRs do anticorpo anti-VEGF são delineadas usando o esquema de numeração de Kabat.
[00128] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF compreende um domínio variável de cadeia pesada como em qualquer uma das modalidades providas acima e um domínio variável de cadeia leve como em qualquer uma das modalidades providas acima. Em uma modalidade, o anticorpo compreende a sequência de domínio variável de cadeia pesada da SEQ ID NO: 31 e a sequência de domínio variável de cadeia leve da SEQ ID NO: 32, incluindo as modificações pós-translacionais daquelas sequências.
[00129] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF compreende: i) uma cadeia pesada CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17, uma cadeia pesada CDR2 compreendendo a
66 / 232 sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18, uma cadeia pesada CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; e ii) uma cadeia leve CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20, uma cadeia leve CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21 e uma cadeia leve CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22. Em algumas modalidades, as CDRs do anticorpo anti-VEGF são delineadas usando o esquema de numeração de Kabat.
[00130] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF compreende: i) uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85 % de identidade de sequência a uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31 e ii) uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85 % de identidade de sequência a uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32.
[00131] Em algumas modalidades dos anticorpos anti-VEGF aqui descritos, a cadeia pesada compreende a sequência de aminoácidos de
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLE WVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAILQMNSLRAEDTAV YYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS LSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPC PAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCK VSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVK
GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 33) e a cadeia leve compreende a sequência de aminoácidos de
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNILNWYQQKPGKAPKVLIY
67 / 232
FTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTF GQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKV
QWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVY ACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 34).
[00132] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF é um anticorpo monoclonal.
[00133] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe, que também é conhecido como AVASTIN® e anticorpo A,4,6,1, como descrito na Patente dos Estados Unidos. Nº 6.884.879 e Presta et al., Cancer Res., 1997, 57:4593-4599.
[00134] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF é um biossimilar de bevacizumabe. Em algumas modalidades, o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo compreendendo bevacizumabe- awwb (Amgen, EUA), bevacizumabe-bvzr (Pfizer, EUA), FKB238 (AstraZeneca/Fujifilm Kyowa Kirin Biologics, EUA/Japão), BCD-021 (Biocad, Rússia), BCD500 (BIOCND, Coréia do Sul), Krabeva (Biocon, Índia), BI 695502 (Boehringer Ingelheim, Alemanha), CT-P16 (Celltrion, Coréia do Sul), CHS-5217 (Coherus, EUA), DRZ_BZ (Dr Reddy’s Laboratories, Índia), Cizumabe (Hetero (Lupin), Índia), Bevax (mAbxience, Espanha), ONS-1045 (Oncobiologics/Viropro, EUA), PF-06439535 (Pfizer, EUA), HD204 (Prestige Biopharma, Singapura), Bevacirel (Reliance Life Sciences/Lupin, Índia) e SB8 (Samsung Bioepis (Biogen/Samsung)/Merck, Coréia do Sul, EUA). Em algumas modalidades, o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe- awwb, bevacizumabe-bvzr, FKB238, BCD-021, BCD500, Krabeva, BI 695502, CT-P16, CHS-5217, DRZ_BZ, Cizumabe, Bevax, ONS-1045, PF- 06439535, HD204, Bevacirel e SB8. Em algumas modalidades, o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo compreendendo bevacizumabe-awwb, bevacizumabe-bvzr, Krabeva, Cizumabe, Bevax e
68 / 232 Bevacirel. Em algumas modalidades, o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe-awwb, bevacizumabe-bvzr, Krabeva, Cizumabe, Bevax e Bevacirel. Bevacizumabe- awwb também é conhecido como Mvasi® e ABP 215. Bevacizumabe-bvzr também é conhecido como Zirabev®.
[00135] Os anticorpos anti-VEGF da presente invenção também podem ser descritos ou especificados em termos de sua afinidade de ligação ao VEGF (por exemplo, VEGF humano). As afinidades de ligação preferidas incluem aquelas com uma constante de dissociação ou Kd de menos do que 5 x10 a 2 M, 10 a 2 M, 5x10 a 3 M, 10 a 3 M, 5x10 a 4 M, 10 a 4 M, 5x10 a 5 M, 10 a 5 M, 5x10 a 6 M, 10 a 6 M, 5x10 a 7 M, 10 a 7 M, 5x10 a 8 M, 10 a 8M, 5x10 a 9 M, 10 a 9 M, 5x10 a 10 M, 10 a 10 M, 5x10 a 11 M, 10 a 11 M, 5x10 a 12 M, 10 a 12 M, 5x10 a 13 M, 10 a 13 M, 5x10 a 14 M, 10 a 14 M, 5x10 a 15 M ou 10 a 15 M.
[00136] Existem cinco classes de imunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, tendo cadeias pesadas designadas α, δ, ε, γ e µ, respectivamente. As classes γ e α são adicionalmente divididas em subclasses, por exemplo, os seres humanos expressam as seguintes subclasses: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2. Os anticorpos IgG1 podem existir em múltiplas variantes polimórficas chamadas de alotipos (revistos em Jefferis and Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7) qualquer um dos quais sendo adequados para o uso em algumas das modalidades aqui contidas. As variantes alotípicas comuns nas populações humanas são aquelas designadas pelas letras a, f, n, z ou combinações das mesmas. Em qualquer uma das modalidades aqui contidas, o anticorpo pode compreender uma região de cadeia pesada Fc compreendendo uma região de IgG Fc de ser humano. Nas modalidades adicionais, a região de IgG Fc humana compreende um IgG1humano.
[00137] Os anticorpos também incluem os derivados que são modificados, isto é, através da ligação covalente de qualquer tipo de molécula
69 / 232 para o anticorpo tal que a ligação covalente não previna o anticorpo de ligar à VEGF. Por exemplo, mas não por via de limitação, os derivados de anticorpo incluem os anticorpos que foram modificados, por exemplo, pela glicosilação, acetilação, PEGuilação, fosfilação, amidação, derivatização através de grupos de proteção/bloqueio conhecidos, clivagem proteolítica, ligação a um ligante celular ou outra proteína, etc. Qualquer uma de várias modificações químicas pode ser realizada através de técnicas conhecidas, incluindo, mas não limitadas à clivagem química específica, acetilação, formilação, síntese metabólica de tunicamicina, etc. Adicionalmente, o derivado pode conter um ou mais aminoácidos não clássicos. D. Ácidos nucléicos, Células hospedeiras e Métodos de Produção
[00138] Em alguns aspectos, também são aqui providos os ácidos nucléicos codificando um anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito ou um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito. Adicionalmente são aqui providos vetores compreendendo os ácidos nucléicos codificando um anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito ou um anticorpo anti- VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito. Adicionalmente são aqui providas as células hospedeiras expressando os ácidos nucléicos codificando um anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito ou um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito. Adicionalmente são aqui providas as células hospedeiras compreendendo os vetores compreendendo os ácidos nucléicos codificando um anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito ou um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito. Os métodos de produzir um anticorpo anti-TF, ligante e conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco são descritos na Pat. dos Estados Unidos Nº 9.168.314.
[00139] Os anticorpos anti-TF aqui descritos ou anticorpos anti-VEGF
70 / 232 aqui descritos podem ser preparados através de técnicas recombinantes bem conhecidas usando sistemas de vetor de expressão bem conhecidos e células hospedeiras. Em uma modalidade, os anticorpos são preparados em uma célula CHO usando o sistema do vetor de expressão GS como descrito em De la Cruz Edmunds et al., 2006, Molecular Biotechnology 34; 179-190, EP216846, Pat. dos Estados Unidos Nº 5.981.216, WO 87/04462, EP323997, Pat. dos Estados Unidos Nº 5.591.639, Pat. dos Estados Unidos Nº 5.658.759, EP338841, Pat. dos Estados Unidos Nº 5.879.936 e Pat. dos Estados Unidos Nº 5.891.693.
[00140] Depois de isolar e purificar os anticorpos anti-TF do meio celular usando técnicas bem conhecidas na prática, estes são conjugados com uma auristatina por intermédio de um ligante como descrito na Pat. dos Estados Unidos Nº 9.168.314.
[00141] Os anticorpos monoclonais anti-TF aqui descritos ou anticorpos anti-VEGF aqui descritos podem, por exemplo, ser produzidos pelo método de hibridoma primeiro descrito por Kohler et al., Nature, 256, 495 (1975) ou podem ser produzidos através de métodos de DNA recombinantes. Os anticorpos monoclonais também podem ser isolados das bibliotecas de anticorpo de fago usando as técnicas descritas, por exemplo, em Clackson et al., Nature, 352, 624-628 (1991) e Marks et al., JMol, Biol., 222(3):581-597 (1991). Os anticorpos monoclonais podem ser obtidos a partir de qualquer fonte adequada. Deste modo, por exemplo, os anticorpos monoclonais podem ser obtidos a partir dos hibridomas preparados a partir das células B esplênicas de murinos obtidas dos camundongos imunizados com um antígeno de interesse, por exemplo na forma de células que expressam o antígeno na superfície ou um ácido nucléico que codifica um antígeno de interesse. Os anticorpos monoclonais também podem ser obtidos a partir dos hibridomas derivados de células que expressam anticorpo de humanos imunizados ou mamíferos não humanos tais como ratos, cães,
71 / 232 primatas, etc.
[00142] Em uma modalidade, o anticorpo (por exemplo, anticorpo anti- TF ou anticorpo anti-VEGF) da invenção é um anticorpo humano. Os anticorpos monoclonais humanos direcionados contra TF ou VEGF podem ser gerados usando camundongos transgênicos ou transcromossômicos carregando as partes do sistema imunológico humano ao invés do sistema do camundongo. Tais camundongos transgênicos e transcromossômicos incluem os camundongos aqui referidos como camundongos HuMAb e camundongos KM, respectivamente e são coletivamente aqui referidos como “camundongo transgênicos”.
[00143] O camundongo HuMAb contém um minilocal de gene da imunoglobulina humana que codifica as sequências de imunoglobulina não rearranjadas pesadas humanas (μ e γ) e leves κ, junto com as mutações alvejadas que inativam o local de cadeia μ e κ endógeno (Lonberg, N. et al., Nature, 368, 856-859 (1994)). Portanto, os camundongos apresentam uma expressão reduzida de camundongo IgM ou κ e em resposta à imunização, os transgenes humanos de cadeia pesada e leve introduzidos sofrem uma mudança de classe e a mutação somática para gerar anticorpos monoclonais IgG,κ humanos de alta afinidade (Lonberg, N. et al. (1994), supra; revisão em Lonberg, N. Handbook of Experimental Pharmacology 113, 49-101 (1994), Lonberg, N. and Huszar. D., Intern. Rev. Immunol, Vol. 13 65-93 (1995) e Harding, F. and Lonberg, N. Ann, N.Y. Acad. Sci 764:536-546 (1995)). A preparação de camundongos HuMAb é descrita em detalhes em Tayilor, L. et al., Nucleic Acids Research. 20:6287-6295 (1992), Chen, J. et al., International Immunology. 5:647-656 (1993), Tuaillon et al., J. Immunol, 152:2912-2920 (1994), Tailor, L. et al., International Immunology, 6:579-591 (1994), Fishwild, D. et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996). Ver também a Pat. dos Estados Unidos Nº 5.545.806, Pat. dos Estados Unidos Nº
5.569.825, Pat. dos Estados Unidos Nº 5.625.126, Pat. dos Estados Unidos Nº
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5.633.425, Pat. dos Estados Unidos Nº 5.789.650, Pat. dos Estados Unidos Nº
5.877.397, Pat. dos Estados Unidos Nº 5.661.016, Pat. dos Estados Unidos Nº
5.814.318, Pat. dos Estados Unidos Nº 5.874.299, Pat. dos Estados Unidos Nº
5.770.429, Pat. dos Estados Unidos Nº 5.545.807, WO 98/24884, WO 94/25585, WO 93/1227, WO 92/22645, WO 92/03918 e WO 01/09187.
[00144] Os camundongos HCo7 têm um rompimento de JKD nos seus genes de cadeia leve endógenos (capa) (como descrito em Chen et al, EMBO J. 12:821-830 (1993)), um rompimento da CMD nos seus genes endógenos de cadeia pesada (como descrito no Exemplo 1 da WO 01/14424), um transgene KCo5 capa de cadeia leve humana (como descrito na Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)) e um transgene HCo7 humano de cadeia pesada (como descrito na Pat. dos Estados Unidos Nº 5.770.429).
[00145] Os camundongos HCo12 têm um rompimento de JKD nos seus genes da cadeia leve endógenos (capa) (como descrito em Chen et al., EMBO J. 12:821-830 (1993)), um rompimento de CMD nos seus genes endógenos de cadeia pesada (como descrito no Exemplo 1 da WO 01/14424), um transgene KCo5 capa de cadeia leve humana (como descrito na Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)) e um transgene HCo12 humano de cadeia pesada (como descrito no Exemplo 2 da WO 01/14424).
[00146] A cepa de camundongo transgênico HCo17 (ver também a US 2010/0077497) foi gerada pela coinjeção do inserto de 80 kb de pHC2 (Tailor et al. (1994) Int. Immunol., 6:579-591), o inserto Kb de pVX6 e um fragmento de cromossomo artificial de levedura −460 do cromossomo yIgH24. Esta linhagem foi designada (HCo17) 25950. A linhagem (HCo17) 25950 foi depois cruzada com os camundongos compreendendo a mutação CMD (descrita no Exemplo 1 do Publicação PCT WO 01109187), a mutação JKD (Chen et al, (1993) EMBO J. 12:811-820) e o transgene (KC05) 9272 (Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology, 14:845-851). Os camundongos resultantes expressam os genes capa trans de imunoglobulina humana de
73 / 232 cadela pesada e leve em um fundo homozigoto para o rompimento dos locais de cadeia capa pesada e leve de camundongo endógeno.
[00147] A cepa HCo20 de camundongo transgênico é o resultado de uma coinjeção de minilocal 30 transgenes pHC2 de cadeia pesada, YAC yIgH10 contendo a região variável (Vh) da linha germinativa e a construção de minilocal pVx6 (descrito na WO09097006). A linhagem (HCo20) foi depois reproduzida com camundongos compreendendo a mutação CMD (descrita no Exemplo 1 do Publicação PCT WO 01/09187), a mutação JKD (Chen et al. (1993) EMBO J. 12:811-820) e o gene trans (KCO5) 9272 (Fishwild et al). (1996) Nature Biotechnology, 14:845-851). Os camundongos resultantes expressam os transgenes humanos capa de 10 imunoglobulinas de cadeia pesada e leve em um fundo homozigoto para o rompimento dos locais capa da cadeia pesada e leve de camundongo endógeno.
[00148] De modo a gerar camundongos HuMab com os efeitos salutares da cepa Balb/c, os camundongos HuMab foram cruzados com camundongos KCO05 [MIK] (Balb) que foram gerados pelo retrocruzamento da cepa KC05 (como descrito na Fishwild et (1996) Nature Biotechnology, 14:845-851) aos camundongos Balb/c do tipo selvagem para gerar os camundongos como descrito na WO09097006. Usando este cruzamento, híbridos de Balb/c foram criados para as cepas HCo12, HCo17 e HCo20.
[00149] Na cepa de camundongos KM, o gene capa de camundongo endógeno de cadeia leve foi homozigoticamente rompido como descrito na Chen et al., EMBO J. 12:811-820 (1993) e o gene de camundongo endógeno de cadeia pesada foi homozigoticamente rompido como descrito no Exemplo 1 da WO 01/09187. Esta cepa de camundongo carrega um transgene humano capa de cadeia leve, KCo5, como descrito na Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996). Esta cepa de camundongo também carrega um transcromossomo humano de cadeia pesada composto do fragmento hCF do cromossomo 14 (SC20) como descrito na WO 02/43478.
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[00150] Os esplenócitos destes camundongos transgênicos podem ser usados para gerar hibridomas que secretam anticorpos monoclonais humanos de acordo com técnicas bem conhecidas, anticorpos monoclonais ou policlonais humanos da presente invenção ou anticorpos da presente invenção originados das outras espécies também podem ser transgenicamente gerados através da geração de outro mamífero não humano ou planta que é transgênico para as sequências de cadeia pesada e leve da imunoglobulina de interesse e produção do anticorpo em uma forma recuperável desta. Em conexão com a produção transgênica em mamíferos, os anticorpos podem ser produzidos em e recuperado do leite de cabras, vacas ou outros mamíferos. Ver, por exemplo a Pat. dos Estados Unidos Nº 5.827.690, Pat. dos Estados Unidos Nº 5.756.687, Pat. dos Estados Unidos Nº 5.750.172 e Pat. dos Estados Unidos Nº 5.741.957.
[00151] Adicionalmente, os anticorpos humanos da presente invenção ou anticorpos da presente invenção de outras espécies podem ser gerados através de tecnologias do tipo de visualização, incluindo, sem limitação, visualização de fago, visualização retroviral, visualização ribossômica e outras técnicas, usando as técnicas bem conhecidas na prática e as moléculas resultantes podem ser submetidas à maturação adicional, tal como maturação de afinidade, considerando que tais técnicas são bem conhecidas na prática (Ver, por exemplo Hoogenboom et al., J. Mol, Biol. 227(2):381-388 (1992) (visualização de fago), Vaughan et al., Nature Biotech, 14:309 (1996) (visualização de fago), Hanes and Plucthau, PNAS USA 94:4937-4942 (1997) (visualização ribossômica), Parmley and Smith, Gene, 73:305-318 (1988) (visualização de fago), Scott, TIBS. 17:241-245 (1992), Cwirla et al., PNAS USA, 87:6378-6382 (1990), Russel et al., Nucl. Acids Research, 21:1081- 4085 (1993), Hogenboom et al., Immunol, Reviews, 130:43-68 (1992), Chiswell and McCafferty, TIBTECH, 10:80 a 84 (1992) e Pat. dos Estados Unidos Nº 5.733.743). Se as tecnologias de visualização são utilizadas para
75 / 232 produzir anticorpos que são não humanos, tais anticorpos podem ser humanizados. III. ENSAIOS DE LIGAÇÃO E OUTROS ENSAIOS
[00152] Em um aspecto, um anticorpo da invenção é testado quanto sua atividade de ligação ao antígeno, por exemplo, através de métodos conhecidos tais como Ensaio Imunossorvente Ligado à Enzima (ELISA), imunomanchamento (por exemplo, Western blotting), citometria de fluxo (por exemplo, FACS®), imuno-histoquímica, imunofluorescência, etc.
[00153] Em um outro aspecto, os ensaios de competição podem, ser usados para identificar um anticorpo que compete com qualquer um dos anticorpos aqui descritos para ligar a TF (por exemplo, tisotumabe) ou VEGF (por exemplo, bevacizumabe). Os anticorpos de competição cruzada podem ser prontamente identificados com base na sua capacidade de competir em cruzada nos ensaios de ligação de TF ou VEGF padrão tais como análise Biacore, ensaio ELISA ou citometria de fluxo (Ver, por exemplo, a WO 2013/173223). Em algumas modalidades, tal anticorpo de competição liga ao mesmo epítopo (por exemplo, um epítopo linear ou configuracional) que é ligado através de qualquer um dos anticorpos aqui descritos (por exemplo, tisotumabe ou bevacizumabe). Os métodos exemplificativos detalhados para mapear um epítopo ao qual um anticorpo liga são providos em, Morris “Epitope Mapping Protocols,” nos métodos em Molecular Biology Vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ, 1996).
[00154] Em um ensaio de competição exemplificativo, VEGF imobilizado é incubado em uma solução compreendendo um primeiro anticorpo rotulado que se liga ao VEGF (por exemplo, bevacizumabe) e um segundo anticorpo não rotulado que está sendo testado quanto sua capacidade de competir com o primeiro anticorpo para ligar ao VEGF. O segundo anticorpo pode estar presente em um sobrenadante de hibridoma. Como um controle, o VEGF imobilizado é incubado em uma solução compreendendo o
76 / 232 primeiro anticorpo rotulado, mas não o segundo anticorpo não rotulado. Depois da incubação sob condições permissivas para a ligação do primeiro anticorpo ao VEGF, o excesso de anticorpo não ligado é removido e a quantidade do rótulo associado com VEGF imobilizado é medida. Se a quantidade do rótulo associado com VEGF imobilizado for substancialmente reduzido na amostra de teste com relação à amostra de controle, então esta indica que o segundo anticorpo está competindo com o primeiro anticorpo pela a ligação a VEGF. Ver, por exemplo, Harlow et al. Antibodies: A Laboratory Manual. Ch,14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, 1988). Em algumas modalidades, um anticorpo anti-VEGF compete pela ligação ao VEGF com um outro anticorpo de VEGF (por exemplo, bevacizumabe) se o anticorpo bloqueia a ligação do outro anticorpo ao VEGF em um ensaio de competição em mais do que 20%, mais do que 25%, mais do que 30%, mais do que 35%, mais do que 40%, mais do que 45%, mais do que 50%, mais do que 55%, mais do que 60%, mais do que 65%, mais do que 70%, mais do que 75%, mais do que 80%, mais do que 85%, mais do que 90% ou mais do que 95%. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-VEGF não compete pela ligação ao VEGF com um outro anticorpo de VEGF (por exemplo, bevacizumabe) se o anticorpo bloqueia a ligação do outro anticorpo para VEGF em um ensaio de competição em menos do que 20%, menos do que 15%, menos do que 10%, menos do que 9%, menos do que 8%, menos do que 7%, menos do que 6%, menos do que 5%, menos do que 4%, menos do que 3%, menos do que 2% ou menos do que 1%. Em algumas modalidades, o VEGF é VEGF humano.
[00155] Os ensaios de competição similares podem ser realizados para determinar se um anticorpo anti-TF compete com tisotumabe pela ligação ao TF. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-TF compete pela ligação ao TF com um outro anticorpo TF (por exemplo, tisotumabe) se o anticorpo bloqueia a ligação do outro anticorpo ao TF em um ensaio de competição em
77 / 232 mais do que 20%, mais do que 25%, mais do que 30%, mais do que 35%, mais do que 40%, mais do que 45%, mais do que 50%, mais do que 55%, mais do que 60%, mais do que 65%, mais do que 70%, mais do que 75%, mais do que 80%, mais do que 85%, mais do que 90% ou mais do que 95%. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-TF não compete pela ligação ao TF com um outro anticorpo de TF (por exemplo, tisotumabe) se o anticorpo bloqueia a ligação do outro anticorpo ao TF em um ensaio de competição em menos do que 20%, menos do que 15%, menos do que 10%, menos do que 9%, menos do que 8%, menos do que 7%, menos do que 6%, menos do que 5%, menos do que 4%, menos do que 3%, menos do que 2% ou menos do que 1%. Em algumas modalidades, o TF é TF humano. IV. MÉTODOS DE TRATAMENTO A. Câncer cervical
[00156] O câncer cervical permanece sendo uma das causas principais da morte relacionada ao câncer em mulheres apesar dos avanços na triagem, diagnóstico, prevenção e tratamento. O mesmo é responsável por ∼4% dos novos casos de câncer totais diagnosticados e 4% das mortes por câncer totais. Ver a Zhu et al., 2016, Drug Des. Devel. Ther. 10:1885-1895. O câncer cervical é a 7o câncer mais comum em mulheres no mundo todo e o 16o câncer mais comum na União Europeia. Dependendo do estágio na apresentação inicial, o câncer cervical recorrerá em 25 a 61% das mulheres. Ver, Tempfer et al., 2016, Oncol. Res. Treat. 39:525-533. Na maioria dos casos, a doença recorrente é diagnosticada dentro de 2 anos do tratamento inicial e pode ser observada em vários locais. A quimioterapia é o tratamento padrão para estes pacientes. Ver, Zhu et al., 2016, Drug Des. Devel. Ther. 10:1885-1895. A sobrevivência global média excede um ano agora, contudo, a sobrevivência relativa de cinco anos para o câncer cervical no estágio IV é de apenas 15 %, demonstrando a grande necessidade para melhorar os métodos para tratar o câncer cervical.
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[00157] A invenção provê métodos para tratar câncer cervical em um sujeito com um conjugados anti-TF de anticorpo-fármaco aqui descritos e um anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, o conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco compreende as regiões de determinação complementares (CDRs) de tisotumabe vedotina ou um biossimilar do mesmo. Em algumas modalidades, o conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco compreende as regiões de determinação complementares (CDRs) de tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, o conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco compreende a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de tisotumabe vedotina ou um biossimilar do mesmo. Em algumas modalidades, o conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco compreende a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, o conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; e (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e em que a região variável de cadeia leve compreende: (i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (iii) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6. Em algumas modalidades, as CDRs do conjugado anti-TF
79 / 232 de anticorpo-fármaco são delineadas usando o esquema de numeração IMGT.
Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou o fragmento de ligação ao antígeno compreende as regiões de determinação complementares (CDRs) de bevacizumabe ou um biossimilar do mesmo.
Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem as regiões de determinação complementares (CDRs) de bevacizumabe.
Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de bevacizumabe ou um biossimilar do mesmo.
Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de bevacizumabe.
Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; e (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; e em que a região variável de cadeia leve compreende: (i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; e (iii) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22. Em algumas modalidades, as CDRs do anticorpo anti-
80 / 232 VEGF são delineadas usando o esquema de numeração de Kabat. Em um aspecto, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe. Em um outro aspecto, o anticorpo anti-VEGF é um biossimilar de bevacizumabe. Em algumas modalidades, o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo compreendendo bevacizumabe-awwb, bevacizumabe-bvzr, FKB238, BCD- 021, BCD500, Krabeva, BI 695502, CT-P16, CHS-5217, DRZ_BZ, Cizumabe, Bevax, ONS-1045, PF-06439535, HD204, Bevacirel e SB8. Em algumas modalidades, o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe-awwb, bevacizumabe-bvzr, FKB238, BCD-021, BCD500, Krabeva, BI 695502, CT-P16, CHS-5217, DRZ_BZ, Cizumabe, Bevax, ONS-1045, PF-06439535, HD204, Bevacirel e SB8. Em algumas modalidades, o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo compreendendo bevacizumabe-awwb, bevacizumabe-bvzr, Krabeva, Cizumabe, Bevax e Bevacirel. Em algumas modalidades, o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe- awwb, bevacizumabe-bvzr, Krabeva, Cizumabe, Bevax e Bevacirel. Bevacizumabe-awwb também é conhecido como Mvasi® e ABP 215. Bevacizumabe-bvzr também é conhecido como Zirabev®. Em uma modalidade particular, o sujeito é um ser humano.
[00158] Em um outro aspecto a presente invenção provê um conjugado de anticorpo-fármaco que se liga ao TF como aqui descrito para o uso no tratamento de câncer cervical em que o conjugado de anticorpo-fármaco é para a administração ou a ser administrado em combinação com um anticorpo anti-VEGF ou um fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito. Em algumas modalidades, o conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco compreende as regiões de determinação complementares (CDRs) de tisotumabe vedotina ou um biossimilar do mesmo. Em algumas modalidades, o conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco compreende as regiões de determinação complementares (CDRs) de tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, o
81 / 232 conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco compreende a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de tisotumabe vedotina ou um biossimilar do mesmo.
Em algumas modalidades, o conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco compreende a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, o conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; e (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e em que a região variável de cadeia leve compreende: (i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (iii) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6. Em algumas modalidades, as CDRs do conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco são delineadas usando o esquema de numeração IMGT.
Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou o fragmento de ligação ao antígeno inibe a atividade de VEGF e em que o anticorpo anti- VEGF ou um fragmento de ligação ao antígeno compreende as regiões de determinação complementares (CDRs) de bevacizumabe ou um biossimilar do mesmo.
Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem as regiões de determinação
82 / 232 complementares (CDRs) de bevacizumabe.
Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de bevacizumabe ou um biossimilar do mesmo.
Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de bevacizumabe.
Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; e (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; e em que a região variável de cadeia leve compreende: (i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; e (iii uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22. Em algumas modalidades, as CDRs do anticorpo anti- VEGF são delineadas usando o esquema de numeração de Kabat.
Em um aspecto, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe.
Em um outro aspecto, o anticorpo anti-VEGF é um biossimilar de bevacizumabe.
Em algumas modalidades, o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo compreendendo bevacizumabe-awwb, bevacizumabe-bvzr, FKB238, BCD- 021, BCD500, Krabeva, BI 695502, CT-P16, CHS-5217, DRZ_BZ,
83 / 232 Cizumabe, Bevax, ONS-1045, PF-06439535, HD204, Bevacirel e SB8. Em algumas modalidades, o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe-awwb, bevacizumabe-bvzr, FKB238, BCD-021, BCD500, Krabeva, BI 695502, CT-P16, CHS-5217, DRZ_BZ, Cizumabe, Bevax, ONS-1045, PF-06439535, HD204, Bevacirel e SB8. Em algumas modalidades, o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo compreendendo bevacizumabe-awwb, bevacizumabe-bvzr, Krabeva, Cizumabe, Bevax e Bevacirel. Em algumas modalidades, o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe- awwb, bevacizumabe-bvzr, Krabeva, Cizumabe, Bevax e Bevacirel. Bevacizumabe-awwb também é conhecido como Mvasi® e ABP 215. Bevacizumabe-bvzr também é conhecido como Zirabev®. Em uma modalidade particular, o sujeito é um ser humano.
[00159] Em um outro aspecto a presente invenção provê um anticorpo anti-VEGF ou um fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito para o uso no tratamento de câncer cervical em que o anticorpo anti-VEGF é para a administração ou a ser administrado em combinação com um conjugado de anticorpo-fármaco que se liga ao TF como aqui descrito. Em algumas modalidades, o conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco compreende as regiões de determinação complementares (CDRs) de tisotumabe vedotina ou um biossimilar do mesmo. Em algumas modalidades, o conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco compreende as regiões de determinação complementares (CDRs) de tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, o conjugado anti- TF de anticorpo-fármaco compreende a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de tisotumabe vedotina ou um biossimilar do mesmo. Em algumas modalidades, o conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco compreende a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, o conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada e
84 / 232 uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; e (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e em que a região variável de cadeia leve compreende: (i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (iii) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6. Em algumas modalidades, as CDRs do conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco são delineadas usando o sistema de numeração de IMGT.
Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou o fragmento de ligação ao antígeno inibe a atividade de VEGF e em que o anticorpo anti-VEGF ou o fragmento de ligação ao antígeno compreende as regiões de determinação complementares (CDRs) de bevacizumabe ou um biossimilar do mesmo.
Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem as regiões de determinação complementares (CDRs) de bevacizumabe.
Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de bevacizumabe ou um biossimilar do mesmo.
Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem a região variável de cadeia pesada e a região variável de cadeia leve de
85 / 232 bevacizumabe.
Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreendem uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; e (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; e em que a região variável de cadeia leve compreende: (i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; e (iii) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22. Em algumas modalidades, as CDRs do anticorpo anti- VEGF são delineadas usando o esquema de numeração de Kabat.
Em um aspecto, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe.
Em um outro aspecto, o anticorpo anti-VEGF é um biossimilar de bevacizumabe.
Em algumas modalidades, o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo compreendendo bevacizumabe-awwb, bevacizumabe-bvzr, FKB238, BCD- 021, BCD500, Krabeva, BI 695502, CT-P16, CHS-5217, DRZ_BZ, Cizumabe, Bevax, ONS-1045, PF-06439535, HD204, Bevacirel e SB8. Em algumas modalidades, o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe-awwb, bevacizumabe-bvzr, FKB238, BCD-021, BCD500, Krabeva, BI 695502, CT-P16, CHS-5217, DRZ_BZ, Cizumabe, Bevax, ONS-1045, PF-06439535, HD204, Bevacirel e SB8. Em algumas modalidades, o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir
86 / 232 do grupo compreendendo bevacizumabe-awwb, bevacizumabe-bvzr, Krabeva, Cizumabe, Bevax e Bevacirel. Em algumas modalidades, o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe- awwb, bevacizumabe-bvzr, Krabeva, Cizumabe, Bevax e Bevacirel. Bevacizumabe-awwb também é conhecido como Mvasi® e ABP 215. Bevacizumabe-bvzr também é conhecido como Zirabev®. Em uma modalidade particular, o sujeito é um ser humano.
[00160] Em algumas modalidades, o sujeito foi previamente tratado com quimioterapia e/ou terapia de radiação. Em algumas modalidades, o sujeito não é um candidato para terapia curativa. Em algumas modalidades, a terapia curativa é radioterapia e/ou terapia exenterativa. Em algumas modalidades, a terapia curativa é radioterapia. Em algumas modalidades, a terapia curativa é terapia exenterativa. Em uma modalidade particular, o sujeito é um ser humano.
[00161] Em algumas modalidades dos métodos, usos ou produto para os usos aqui providos, o câncer cervical é um adenocarcinoma, um carcinoma adenoescamoso, um carcinoma de célula escamosa, um carcinoma de célula pequena, um tumor neuroendócrino, um carcinoma da célula vítrea ou um adenocarcinoma viloglandular. Em algumas modalidades, o câncer cervical é um adenocarcinoma, um carcinoma adenoescamoso ou um carcinoma de célula escamosa. Em algumas modalidades, o câncer cervical é um adenocarcinoma. Em algumas modalidades, o câncer cervical é um carcinoma adenoescamoso. Em algumas modalidades, o câncer cervical é um carcinoma de célula escamosa.
[00162] Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 0,1%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%,
87 / 232 pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% das células do câncer cervical do sujeito expressam TF. Em algumas modalidades, pelo menos 0,1%, pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70% ou pelo menos 80% do células do câncer cervical do sujeito expressam TF. Em algumas modalidades, a porcentagem das células que expressam TF é determinada usando imuno-histoquímica (IHC). Em algumas modalidades, a porcentagem das células que expressam TF é determinada usando citometria de fluxo. Em algumas modalidades, a porcentagem das células que expressam TF é determinada usando um ensaio imunossorvente ligado à enzima (ELISA).
[00163] Em algumas modalidades dos métodos, usos ou produto para os usos aqui providos, o câncer cervical é um câncer cervical no estágio 0, 1, 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, o câncer cervical é um câncer cervical no estágio 0, 1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A ou 4B. Em algumas modalidades, o câncer cervical é estagiado pelo sistema de estagiamento da International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). Em algumas modalidades, o estagiamento tem base no exame clínico. Em algumas modalidades, no câncer cervical no estágio 0 o carcinoma é confinado na camada de superfície (revestimento de células) do cérvix. Em algumas modalidades, no câncer cervical no estágio 1 o carcinoma cresceu mais profundo no cérvix, mas ainda não se espalhou para além deste. Em algumas modalidades, no câncer cervical estágio 1A, o carcinoma invasivo pode ser diagnosticado apenas através da microscopia e a invasão mais profunda é de menos do que 5 mm e a extensão
88 / 232 mais larga é de menos do que 7 mm. Em algumas modalidades, no câncer cervical estágio 1B, as lesões são clinicamente visíveis e são limitadas ao colo do útero. Em algumas modalidades, no câncer cervical estágio 2, o carcinoma cervical invadiu para além do útero, mas não para a parede pélvica ou o terço inferior da vagina. Em algumas modalidades, no câncer cervical estágio 2A não há invasão parametrial. Em algumas modalidades, no câncer cervical estágio 2B há invasão parametrial. Em algumas modalidades, no câncer cervical estágio 3, o tumor se estende para a parede pélvica e/ou envolve o terço inferior da vagina e/ou causa hidronefrose ou não funcionalmente renal. Em algumas modalidades, no câncer cervical estágio 3A, o tumor envolve o terço inferior da vagina, sem extensão para a parede pélvica. Em algumas modalidades, no câncer cervical estágio 3B, se estende para a parede pélvica e/ou causa hidronefrose ou não funcionalmente renal. Em algumas modalidades, no câncer cervical no estágio 4, o carcinoma se estendeu além da pélvis verdadeira ou envolveu a mucosa da bexiga urinária ou reto. Em algumas modalidades, no câncer cervical no estágio 4A, o tumor se espalhou para os órgãos adjacentes. Em algumas modalidades, no câncer cervical no estágio 4B, o tumor se espalhou para órgãos distantes. Em algumas modalidades, o câncer cervical é um câncer cervical de estágio avançado. Em algumas modalidades, o câncer cervical de estágio avançado é um câncer cervical de grau 3 ou grau 4. Em algumas modalidades, o câncer cervical de estágio avançado é o câncer cervical metastático. Em algumas modalidades, o câncer cervical é metastático e câncer cervical recorrente. Em algumas modalidades, o câncer cervical é câncer cervical metastático. Em algumas modalidades, o câncer cervical é câncer cervical recorrente.
[00164] Em algumas modalidades, o sujeito foi previamente tratado para o câncer cervical. Em algumas modalidades, o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e não respondeu ao tratamento. Em algumas modalidades, o sujeito foi previamente tratado com um ou mais
89 / 232 agentes terapêuticos e teve uma recaída depois do tratamento.
Em algumas modalidades, o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e experimentou a progressão da doença durante o tratamento.
Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos são selecionados a partir do grupo consistindo em um agente quimioterápico, pemetrexede, nab- paclitaxel, vinorelbina, bevacizumabe, cisplatina, carboplatina, paclitaxel, topotecano, uma combinação de bevacizumabe e paclitaxel, uma combinação de bevacizumabe e cisplatina, uma combinação de bevacizumabe e carboplatina, uma combinação de paclitaxel e topotecano, uma combinação de bevacizumabe e topotecano, uma combinação de bevacizumabe, cisplatina e paclitaxel, uma combinação de bevacizumabe, carboplatina e paclitaxel e uma combinação de bevacizumabe, paclitaxel e topotecano.
Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos é um agente quimioterápico.
Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos é bevacizumabe.
Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos é cisplatina.
Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos é carboplatina.
Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos é paclitaxel.
Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos é topotecano.
Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos é uma combinação de bevacizumabe e paclitaxel.
Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos é uma combinação de bevacizumabe e cisplatina.
Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos é uma combinação de bevacizumabe e carboplatina.
Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos é uma combinação de paclitaxel e topotecano.
Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos é uma combinação de bevacizumabe e topotecano.
Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos é uma combinação de bevacizumabe, cisplatina e paclitaxel.
Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos é uma combinação de bevacizumabe, carboplatina e paclitaxel.
90 / 232 Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos é uma combinação de bevacizumabe, paclitaxel e topotecano. Em algumas modalidades, o sujeito foi previamente tratado com quimioterapia e/ou terapia de radiação. Em algumas modalidades, os sujeitos não responderam ao tratamento com quimioterapia e terapia de radiação. Em algumas modalidades, o sujeito recebeu tratamento para o câncer cervical com quimioterapia e não respondeu à quimioterapia. Em algumas modalidades, o sujeito recebeu tratamento para o câncer cervical com irradiação e não respondeu à irradiação. Em algumas modalidades, o sujeito teve uma recaída depois do tratamento com quimioterapia e terapia de radiação. Em algumas modalidades, o sujeito recebeu um tratamento para o câncer cervical com quimioterapia e teve uma recaída depois do tratamento com a quimioterapia. Em algumas modalidades, o sujeito recebeu tratamento para o câncer cervical com irradiação e teve uma recaída depois do tratamento com irradiação. Em algumas modalidades, o sujeito experimentou a progressão de doença depois do tratamento com quimioterapia e/ou terapia de radiação. Em algumas modalidades, o sujeito recebeu tratamento para o câncer cervical com quimioterapia e experimentou a progressão de doença depois do tratamento com a quimioterapia. Em algumas modalidades, o sujeito recebeu tratamento para o câncer cervical com irradiação e experimentou a progressão de doença depois do tratamento com irradiação. Em algumas modalidades, o sujeito não é um candidato para terapia curativa. Em algumas modalidades, a terapia curativa é radioterapia e/ou terapia exenterativa. Em algumas modalidades, a terapia curativa é radioterapia. Em algumas modalidades, a terapia curativa é terapia exenterativa. Em uma modalidade particular, o sujeito é um ser humano. B. Vias de Administração
[00165] Um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descrito ou conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco ou fragmento de
91 / 232 ligação ao antígeno aqui descritos pode ser administrado por qualquer via e modo adequados. As vias adequadas de administrar anticorpos e/ou conjugado de anticorpo-fármaco da presente invenção são bem conhecidas na técnica e podem ser selecionadas por aqueles versados na técnica. Em uma modalidade, o anticorpo anti-VEGF aqui descrito e/ou conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco aqui descrito são administrados parenteralmente. A administração parenteral se refere aos modos de administração outros que não a administração enteral e tópica, usualmente pela injeção e incluem injeção e infusão epidérmica, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, intratendinosa, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnóide, intraespinhal, intracraniana, intratoráxica, epidural e intraesternal. Em algumas modalidades, a via de administração de um conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descritos é injeção ou infusão intravenosa. Em algumas modalidades, a via de administração de um conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descritos é infusão intravenosa. Em algumas modalidades, a via de administração de um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descritos é injeção ou infusão intravenosa. Em algumas modalidades, a via de administração de um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descritos é infusão intravenosa. C. Dosagem e Frequência de Administração
[00166] Em um aspecto, a presente invenção provê métodos para tratar um sujeito com câncer como aqui descrito com uma dose particular de um conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito e um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito em que ao sujeito é administrado o conjugado de anticorpo-fármaco ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito e
92 / 232 o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito com frequências particulares.
[00167] Em uma modalidade dos métodos, usos ou produto para os usos aqui providos, um conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose variando de cerca de 0,65 mg/kg a cerca de 2,1 mg/kg do peso corporal do sujeito. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,65 mg/kg, cerca de 0,7 mg/kg, cerca de 0,75 mg/kg, cerca de 0,8 mg/kg, cerca de 0,85 mg/kg, cerca de 0,9 mg/kg, cerca de 1,0 mg/kg, cerca de 1,1 mg/kg, cerca de 1,2 mg/kg, cerca de 1,3 mg/kg, cerca de 1,4 mg/kg, cerca de 1,5 mg/kg, cerca de 1,6 mg/kg, cerca de 1,7 mg/kg, cerca de 1,8 mg/kg, cerca de 1,9 mg/kg, cerca de 2,0 mg/kg ou cerca de 2,1 mg/kg. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 0,65 mg/kg. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 0,9 mg/kg. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 1,3 mg/kg. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 2,0 mg/kg. Em algumas modalidades, a dose é de 0,65 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,75 mg/kg, 0,8 mg/kg, 0,85 mg/kg, 0,9 mg/kg, 1,0 mg/kg, 1,1 mg/kg, 1,2 mg/kg, 1,3 mg/kg, 1,4mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,6 mg/kg, 1,7 mg/kg, 1,8 mg/kg, 1,9 mg/kg, 2,0 mg/kg ou 2,1 mg/kg. Em uma modalidade, a dose é de 0,65 mg/kg. Em uma modalidade, a dose é de 0,9 mg/kg. Em uma modalidade, a dose é de 1,3 mg/kg. Em uma modalidade, a dose é de 2,0 mg/kg. Em algumas modalidades, a dose é de 0,65 mg/kg e o conjugado anti- TF de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, a dose é de 0,9 mg/kg e o conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, a dose é de 1,3 mg/kg e o conjugado anti- TF de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, a dose é de 2,0 mg/kg e o conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, para um sujeito pesando mais do que 100 kg, a dose do conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco administrado é a quantidade que seria administrada se o sujeito estivesse pesando 100 kg. Em
93 / 232 algumas modalidades, para um sujeito pesando mais do que 100 kg, a dose do conjugado anti-TF de anticorpo-fármaco administrada é de 65 mg, 90 mg, 130 mg ou 200 mg.
[00168] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para os usos aqui providos, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito uma vez a cada cerca de 1 a 4 semanas. Em certas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado uma vez a cada cerca de 1 semana, uma vez a cada cerca de 2 semanas, uma vez a cada cerca de 3 semanas ou uma vez a cada cerca de 4 semanas. Em uma modalidade, um conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado uma vez a cada cerca de 3 semanas. Em uma modalidade, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,65 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,65 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,65 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,65 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,75 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,75
94 / 232 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,75 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,75 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,85 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,85 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,85 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,85 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada
95 / 232 cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,2 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,2 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,2 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,2 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,4 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,4 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,4 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,4 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas
96 / 232 modalidades, a dose é de cerca de 1,6 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,6 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,6 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,6 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 2,0 mg/kg
97 / 232 e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 2,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 2,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 2,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 2,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 0,65 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 0,65 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 0,65 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 0,65 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 0,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 0,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 0,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 0,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 0,75 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 0,75 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 0,75 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 0,75 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 0,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 0,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 0,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 0,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 0,85 mg/kg e é administrada uma vez a cada
98 / 232 cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 0,85 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 0,85 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 0,85 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 0,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 0,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 0,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 0,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 1,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 1,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,2 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 1,2 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,2 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,2 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,3 mg/kg e é
99 / 232 administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,4 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 1,4 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,4 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,4 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 1,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,6 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 1,6 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,6 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,6 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 1,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 1,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a
100 / 232 dose é 1,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 1,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 2,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 2,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 2,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 2,1 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas (por exemplo, ± 3 dias). Em algumas modalidades, a dose é 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina e a dose é diminuída para 1,3 mg/kg se um ou mais eventos adversos ocorrer.
Em algumas modalidades, a dose é 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina e a dose é diminuída
101 / 232 para 0,9 mg/kg se um ou mais eventos adversos ocorrer.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de semana e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é 0,9 mg/kg e é administrada uma vez a cada semana e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,9 mg/kg e é administrada em torno dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,9 mg/kg e é administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é 0,9 mg/kg e é administrada em torno dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas e o conjugado de anticorpo- fármaco é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é 0,9 mg/kg e é administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é 0,9 mg/kg e é administrada em torno dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina e a dose é diminuída para 0,65 mg/kg se um ou mais eventos adversos ocorrer.
Em algumas modalidades, a dose é 0,9 mg/kg e é administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina e a dose é diminuída para 0,65 mg/kg se um ou mais eventos adversos ocorrer.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 0,65 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de semana e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é 0,65 mg/kg e é administrada uma vez a cada semana e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é 0,65 mg/kg e é administrada em torno dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose é 0,65 mg/kg e é administrada nos dias 1, 8 e 15
102 / 232 de um ciclo de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,2 mg/kg e é administrada em torno dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 1,2 mg/kg e é administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, a dose é 1,2 mg/kg e é administrada em torno dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, a dose é 1,2 mg/kg e é administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, para um sujeito pesando mais do que 100 kg, a dose do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF administrado é a quantidade que seria administrada se o sujeito pesasse 100 kg. Em algumas modalidades, para um sujeito pesando mais do que 100 kg, a dose do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF administrada é 65 mg, 90 mg, 130 mg ou 200 mg.
[00169] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para os usos aqui providos, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito uma vez a cada cerca de 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por cerca de um período de repouso de 1 semana sem nenhuma administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno de modo que cada tempo de ciclo seja de cerca de 28 dias incluindo o período de repouso. Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para os usos aqui providos, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por um período de repouso de 1 semana sem nenhuma administração do conjugado de anticorpo-
103 / 232 fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno de modo que cada tempo de ciclo seja de 28 dias incluindo o período de repouso.
Por este meio, um regime de dosagem é provido ondo sujeito a ser tratado é dosado com uma dose semanal única por três semanas consecutivas seguida por uma semana de repouso.
Este programa de tratamento também pode ser aludido como um “programa de dose densa” aqui e é o mesmo como “o ciclo de 4 semanas (28 dias)” e “3Q4W”. Em uma modalidade, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em torno dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
Em uma modalidade, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas.
A presente invenção abrange as modalidades em que o sujeito permanece no ciclo de tratamento 3Q4W por pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou mais ciclos.
Em uma outra modalidade, o sujeito permanece no ciclo de tratamento 3Q4W por entre 2 e 48 ciclos, tal como entre 2 e 36 ciclos, tal como entre 2 e 24 ciclos, tal como entre 2 e 15 ciclos, tal como entre 2 e 12 ciclos, tal como 2 ciclos, 3 ciclos, 4 ciclos, 5 ciclos, 6 ciclos, 7 ciclos, 8 ciclos, 9 ciclos, 10 ciclos, 11 ciclos ou 12 ciclos em que cada ciclo é 28 dias como descrito acima.
Em algumas modalidades, o sujeito permanece no ciclo de tratamento 3Q4W por 12 ciclos ou mais, tal como 16 ciclos ou mais, tal como 24 ciclos ou mais, tal como 36 ciclos ou mais.
Em algumas modalidades, o ciclo de tratamento 3Q4W é administrado por não mais do que 3, não mais do que 4, não mais do que 5 ou não mais do que 6 ciclos de tratamento de quatro semanas.
O número de ciclos de tratamento adequados para qualquer sujeito específico ou grupos de sujeitos pode ser determinados por uma pessoa versada na técnica, tipicamente um médico.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 1,2 mg/kg uma
104 / 232 vez a cada cerca de 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por cerca de um período de repouso de 1 semana sem nenhuma administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno de modo que cada tempo de ciclo seja de cerca de 28 dias incluindo o período de repouso.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 1,2 mg/kg uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por um período de repouso de 1 semana sem nenhuma administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti- TF ou fragmento de ligação ao antígeno de modo que cada tempo de ciclo seja de 28 dias incluindo o período de repouso.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 1,2 mg/kg em torno dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 1,2 mg/kg nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de 1,2 mg/kg uma vez a cada cerca de 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por cerca de um período de repouso de 1 semana sem nenhuma administração do conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno de modo que cada tempo de ciclo seja de cerca de 28 dias incluindo o período de repouso.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de 1,2 mg/kg uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por um período de repouso de 1 semana sem nenhuma administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de
105 / 232 ligação ao antígeno de modo que cada tempo de ciclo seja de 28 dias incluindo o período de repouso.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de 1,2 mg/kg em torno dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de 1,2 mg/kg nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 0,9 mg/kg uma vez a cada cerca de 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por cerca de um período de repouso de 1 semana sem nenhuma administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno de modo que cada tempo de ciclo seja de cerca de 28 dias incluindo o período de repouso.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 0,9 mg/kg uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por um período de repouso de 1 semana sem nenhuma administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno de modo que cada tempo de ciclo seja de 28 dias incluindo o período de repouso.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti- TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 0,9 mg/kg em torno dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 0,9 mg/kg nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao
106 / 232 antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de 0,9 mg/kg uma vez a cada cerca de 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por cerca de um período de repouso de 1 semana sem nenhuma administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno de modo que cada tempo de ciclo seja de cerca de 28 dias incluindo o período de repouso.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de 0,9 mg/kg uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por um período de repouso de 1 semana sem nenhuma administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno de modo que cada tempo de ciclo seja de 28 dias incluindo o período de repouso.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de 0,9 mg/kg em torno dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de 0,9 mg/kg nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 0,65 mg/kg uma vez a cada cerca de 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por cerca de um período de repouso de 1 semana sem nenhuma administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno de modo que cada tempo de ciclo seja de cerca de 28 dias incluindo o período de repouso.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 0,65 mg/kg uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por um período de repouso de 1 semana sem nenhuma administração do
107 / 232 conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno de modo que cada tempo de ciclo seja de 28 dias incluindo o período de repouso.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti- TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 0,65 mg/kg em torno dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de cerca de 0,65 mg/kg nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de 0,65 mg/kg uma vez a cada cerca de 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por cerca de um período de repouso de 1 semana sem nenhuma administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno de modo que cada tempo de ciclo seja de cerca de 28 dias incluindo o período de repouso.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de 0,65 mg/kg uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por um período de repouso de 1 semana sem nenhuma administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno de modo que cada tempo de ciclo seja de 28 dias incluindo o período de repouso.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de 0,65 mg/kg em torno dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose de 0,65 mg/kg nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 0,9 mg/kg e é administrada em torno dos dias 1, 8 e 15
108 / 232 de um ciclo de cerca de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, a dose é 0,9 mg/kg e é administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, a dose é 0,9 mg/kg e é administrada em torno dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina e a dose é diminuída para 0,65 mg/kg se um ou mais eventos adversos ocorrer. Em algumas modalidades, a dose é 0,9 mg/kg e é administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina e a dose é diminuída para 0,65 mg/kg se um ou mais eventos adversos ocorrer. Em algumas modalidades, a dose é 1,2 mg/kg e é administrada em torno dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, a dose é 1,2 mg/kg e é administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, a dose é 0,65 mg/kg e é administrada em torno dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, a dose é 0,65 mg/kg e é administrada nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, para um sujeito pesando mais do que 100 kg, a dose do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF administrado é a quantidade que seria administrado se o sujeito pesou 100 kg. Em algumas modalidades, para um sujeito pesando mais do que 100 kg, a dose do conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF administrado é 65 mg, 90 mg, 130 mg ou 200 mg.
[00170] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para os usos aqui providos, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose plana variando de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg tal como em uma
109 / 232 dose plana de cerca de 50 mg ou um dose plana de cerca de 60 mg ou um dose plana de cerca de 70 mg ou um dose plana de cerca de 80 mg ou um dose plana de cerca de 90 mg ou um dose plana de cerca de 100 mg ou um dose plana de cerca de 110 mg ou um dose plana de cerca de 120 mg ou um dose plana de cerca de 130 mg ou um dose plana de cerca de 140 mg ou um dose plana de cerca de 150 mg ou um dose plana de cerca de 160 mg ou um dose plana de cerca de 170 mg ou um dose plana de cerca de 180 mg ou um dose plana de cerca de 190 mg ou um dose plana de cerca de 200 mg.
Em algumas modalidades, a dose plana é administrada ao sujeito uma vez a cada cerca de 1 a 4 semanas.
Em certas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito uma vez a cada cerca de 1 semana, uma vez a cada cerca de 2 semanas, uma vez a cada cerca de 3 semanas ou uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito uma vez a cada cerca de 3 semanas (por exemplo, ± 3 dias). Em algumas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito uma vez a cada 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito uma vez a cada 3 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
Em algumas modalidades, a dose plana é administrada ao sujeito uma vez a cada cerca de semana (por exemplo, ± 1 dia). Em algumas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito uma vez a cada semana.
Em algumas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito uma vez a cada cerca de 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por cerca de um período de repouso de 1 semana sem nenhuma administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno de modo que cada tempo de ciclo seja de cerca de 28 dias incluindo o período de repouso.
Em algumas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por um período de repouso de 1 semana sem nenhuma administração do conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno de modo que cada
110 / 232 tempo de ciclo seja de 28 dias incluindo o período de repouso. Em algumas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito em torno dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas. Em algumas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas. Em algumas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
[00171] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para os usos aqui providos, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose plana variando de 50 mg a 200 mg tal como em uma dose plana of 50 mg ou um dose plana of 60 mg ou um dose plana of 70 mg ou um dose plana of 80 mg ou um dose plana of 90 mg ou um dose plana of 100 mg ou um dose plana of 110 mg ou um dose plana of 120 mg ou um dose plana of 130 mg ou um dose plana of 140 mg ou um dose plana of 150 mg ou um dose plana of 160 mg ou um dose plana of 170 mg ou um dose plana of 180 mg ou um dose plana of 190 mg ou um dose plana of 200 mg. Em algumas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito uma vez a cada cerca de 1 a 4 semanas. Em certas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito uma vez a cada cerca de 1 semana, uma vez a cada cerca de 2 semanas, uma vez a cada cerca de 3 semanas ou uma vez a cada cerca de 4 semanas. Em algumas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito uma vez a cada cerca de 3 semanas (por exemplo, ± 3 dias). Em algumas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito uma vez a cada 3 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina. Em algumas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito uma vez a cada cerca de semana (por exemplo, ± 1 dia). Em algumas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito uma vez a cada semana. Em algumas modalidades, a
111 / 232 dose plana é administrado ao sujeito uma vez a cada cerca de 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por cerca de um período de repouso de 1 semana sem nenhuma administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti- TF ou fragmento de ligação ao antígeno de modo que cada tempo de ciclo seja de cerca de 28 dias incluindo o período de repouso. Em algumas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por um período de repouso de 1 semana sem nenhuma administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno de modo que cada tempo de ciclo seja de 28 dias incluindo o período de repouso. Em algumas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito em torno dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas. Em algumas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas. Em algumas modalidades, a dose plana é administrado ao sujeito nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
[00172] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para os usos aqui providos, um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito em uma dose variando de cerca de 5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg do peso corporal do sujeito. Em certas modalidades, a dose é de cerca de 5 mg/kg, cerca de 6 mg/kg, cerca de 7 mg/kg, cerca de 7,5 mg/kg, cerca de 8 mg/kg, cerca de 9 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 11 mg/kg, cerca de 12 mg/kg, cerca de 13 mg/kg, cerca de 14 mg/kg, cerca de 15 mg/kg, cerca de 16 mg/kg, cerca de 17 mg/kg, cerca de 18 mg/kg, cerca de 19 mg/kg ou cerca de 20 mg/kg. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 7,5 mg/kg. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 7,5 mg/kg e o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 15 mg/kg e o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 15 mg/kg. Em certas modalidades, a dose é 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 7,5 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11
112 / 232 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg ou 20 mg/kg. Em uma modalidade, a dose é 7,5 mg/kg. Em uma modalidade, a dose é 15 mg/kg. Em uma modalidade, a dose é 7,5 mg/kg e o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe. Em uma modalidade, a dose é 15 mg/kg e o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe.
[00173] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para os usos aqui providos, um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado ao sujeito uma vez a cada cerca de 1 a 4 semanas. Em certas modalidades, um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado uma vez a cada cerca de 1 semana, uma vez a cada cerca de 2 semanas, uma vez a cada cerca de 3 semanas ou uma vez a cada cerca de 4 semanas. Em uma modalidade, um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado uma vez a cada cerca de 3 semanas. Em uma modalidade, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é administrado uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 6 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 6 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 6 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 6 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas. Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 7 mg/kg e é
113 / 232 administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 7,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 7,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 7,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 7,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 10 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 10 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 10 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 10 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4
114 / 232 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 11 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 11 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 11 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 11 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 12 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 12 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 12 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 12 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 13 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 13 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 13 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 13 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 14 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 14 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 14 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 14 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 15 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 15 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 15 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a
115 / 232 dose é de cerca de 15 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 16 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 16 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 16 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 16 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 17 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 17 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 17 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 17 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 18 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 18 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 18 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 18 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 19 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 19 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 19 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 19 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 20 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 20 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 20 mg/kg e é
116 / 232 administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é de cerca de 20 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 6 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 6 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 6 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 6 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 7 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 7,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 7,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 7,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 7,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 8 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a
117 / 232 dose é 9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 9 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 10 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 10 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 10 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 10 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 11 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 11 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 11 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 11 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 12 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 12 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 12 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 12 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 13 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 13 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 13 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 13 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 14 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 14 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em
118 / 232 algumas modalidades, a dose é 14 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 14 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 15 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 15 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 15 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 15 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 16 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 16 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 16 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 16 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 17 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 17 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 17 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 17 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 18 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 18 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 18 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 18 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 19 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana.
Em algumas modalidades, a dose é 19 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 19 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas.
Em algumas modalidades, a dose é 19 mg/kg e é administrada uma vez a cada
119 / 232 cerca de 4 semanas. Em algumas modalidades, a dose é 20 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 1 semana. Em algumas modalidades, a dose é 20 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 2 semanas. Em algumas modalidades, a dose é 20 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas. Em algumas modalidades, a dose é 20 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 4 semanas. Em algumas modalidades, a dose é 7,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas (por exemplo, ± 3 dias). Em algumas modalidades, a dose é 7,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, a dose é 7,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas e o anticorpo anti- VEGF é bevacizumabe. Em algumas modalidades, a dose é 15 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas (por exemplo, ± 3 dias). Em algumas modalidades, a dose é 15 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, a dose é 15 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas e o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe.
[00174] Em algumas modalidades dos métodos ou usos ou produto para os usos aqui providos, um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos e um conjugado de anticorpo-fármaco anti- TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos são administrados ao sujeito em uma dose fixa. Em algumas modalidades, a dose fixa está fundamentada na quantidade (por exemplo, mg) dos anticorpos. Em certas modalidades, a dose fixa está fundamentada na concentração (por exemplo, mg/ml) dos anticorpos. Em algumas modalidades, a razão da quantidade (por exemplo, mg) do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos para a quantidade (por exemplo, mg) do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é de cerca de 1:1, cerca de 1:2, cerca de 1:3, cerca de 1:4, cerca de 1:5, cerca de 1:6, cerca de 1:7, cerca de 1:8, cerca de 1:9, cerca de 1:10, cerca de 1:15, cerca de 1:20, cerca de 1:30, cerca de 1:40,
120 / 232 cerca de 1:50, cerca de 1:60, cerca de 1:70, cerca de 1:80, cerca de 1:90, cerca de 1:100, cerca de 1:120, cerca de 1:140, cerca de 1:160, cerca de 1:180, cerca de 1:200, cerca de 200:1, cerca de 180:1, cerca de 160:1, cerca de 140:1, cerca de 120:1, cerca de 100:1, cerca de 90:1, cerca de 80:1, cerca de 70:1, cerca de 60:1, cerca de 50:1, cerca de 40:1, cerca de 30:1, cerca de 20:1, cerca de 15:1, cerca de 10:1, cerca de 9:1, cerca de 8:1, cerca de 7:1, cerca de 6:1, cerca de 5:1, cerca de 4:1, cerca de 3:1 ou cerca de 2:1. Em algumas modalidades, a razão da quantidade (por exemplo, mg) do anticorpo anti- VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos para a quantidade (por exemplo, mg) do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1:100, 1:120, 1:140, 1:160, 1:180, 1:200, 200:1, 180:1, 160:1, 140:1, 120:1, 100:1, 90:1, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1 ou 2:1. Em algumas modalidades, a razão da concentração (por exemplo, mg/ml) do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos para a concentração (por exemplo, mg/ml) do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é de cerca de 1:1, cerca de 1:2, cerca de 1:3, cerca de 1:4, cerca de 1:5, cerca de 1:6, cerca de 1:7, cerca de 1:8, cerca de 1:9, cerca de 1:10, cerca de 1:15, cerca de 1:20, cerca de 1:30, cerca de 1:40, cerca de 1:50, cerca de 1:60, cerca de 1:70, cerca de 1:80, cerca de 1:90, cerca de 1:100, cerca de 1:120, cerca de 1:140, cerca de 1:160, cerca de 1:180, cerca de 1:200, cerca de 200:1, cerca de 180:1, cerca de 160:1, cerca de 140:1, cerca de 120:1, cerca de 100:1, cerca de 90:1, cerca de 80:1, cerca de 70:1, cerca de 60:1, cerca de 50:1, cerca de 40:1, cerca de 30:1, cerca de 20:1, cerca de 15:1, cerca de 10:1, cerca de 9:1, cerca de 8:1, cerca de 7:1, cerca de 6:1, cerca de 5:1, cerca de 4:1, cerca de 3:1 ou cerca de 2:1. Em algumas modalidades, a razão da concentração (por exemplo, mg/ml) do anticorpo anti-VEGF ou
121 / 232 fragmento de ligação ao antígeno aqui descritos para a concentração (por exemplo, mg/ml) do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descritos é 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1:100, 1:120, 1:140, 1:160, 1:180, 1:200, 200:1, 180:1, 160:1, 140:1, 120:1, 100:1, 90:1, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1 ou 2:1.
[00175] Em algumas modalidades, a dose do conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF aqui descrito é 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas (por exemplo, ± 3 dias) e a dose do anticorpo anti-VEGF aqui descrito é 15 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas (por exemplo, ± 3 dias). Em algumas modalidades, a dose do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito é 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas e a dose do anticorpo anti-VEGF aqui descrito é 15 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, a dose do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF é 2,0 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina e a dose do anticorpo anti-VEGF é 15 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas e o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe.
[00176] Em algumas modalidades, a dose do conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF aqui descrito é 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas (por exemplo, ± 3 dias) e a dose do anticorpo anti-VEGF aqui descrito é 7,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas (por exemplo, ± 3 dias). Em algumas modalidades, a dose do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito é 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas e a dose do anticorpo anti-VEGF aqui descrito é 7,5 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, a dose do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF é 1,3 mg/kg e é
122 / 232 administrada uma vez a cada 3 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina e a dose do anticorpo anti-VEGF é 7,5 mg e é administrado uma vez a cada 3 semanas e o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe.
[00177] Em algumas modalidades, a dose do conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF aqui descrito é 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas (por exemplo, ± 3 dias) e a dose do anticorpo anti-VEGF aqui descrito é 15 mg/kg e é administrada uma vez a cada cerca de 3 semanas (por exemplo, ± 3 dias). Em algumas modalidades, a dose do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito é 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas e a dose do anticorpo anti-VEGF aqui descrito é 15 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, a dose do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF é 1,3 mg/kg e é administrada uma vez a cada 3 semanas e o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina e a dose do anticorpo anti-VEGF é 15 mg e é administrado uma vez a cada 3 semanas e o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe.
[00178] Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos e um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos são coadministrados. Em algumas modalidades a coadministração é simultânea ou sequencial. Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF como aqui descritos é administrado simultaneamente com um anticorpo anti-VEGF como aqui descritos. Em algumas modalidades, simultâneo significa que o conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF como aqui descritos e o anticorpo anti-VEGF como aqui descritos são administrados ao sujeito menos do que cerca de uma hora separadamente, tal como menos do que cerca de 30 minutos separadamente, menos do que cerca de 15 minutos separadamente, menos do que cerca de 10
123 / 232 minutos separadamente ou menos do que cerca de 5 minutos separadamente. Em algumas modalidades, simultâneo significa que o conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF como aqui descritos e o anticorpo anti-VEGF como aqui descritos são administrados ao sujeito menos do que uma hora separadamente, tal como menos do que 30 minutos separadamente, menos do que 15 minutos separadamente, menos do que 10 minutos separadamente ou menos do que 5 minutos separadamente. Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF como aqui descrito é administrado sequencialmente com um anticorpo anti-VEGF como aqui descrito. Em algumas modalidades, administração sequencial significa que o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF como aqui descritos e o anticorpo anti-VEGF como aqui descritos são administrado pelo menos 1 hora separadamente, pelo menos 2 horas separadamente, pelo menos 3 horas separadamente, pelo menos 4 horas separadamente, pelo menos 5 horas separadamente, pelo menos 6 horas separadamente, pelo menos 7 horas separadamente, pelo menos 8 horas separadamente, pelo menos 9 horas separadamente, pelo menos 10 horas separadamente, pelo menos 11 horas separadamente, pelo menos 12 horas separadamente, pelo menos 13 horas separadamente, pelo menos 14 horas separadamente, pelo menos 15 horas separadamente, pelo menos 16 horas separadamente, pelo menos 17 horas separadamente, pelo menos 18 horas separadamente, pelo menos 19 horas separadamente, pelo menos 20 horas separadamente, pelo menos 21 horas separadamente, pelo menos 22 horas separadamente, pelo menos 23 horas separadamente, pelo menos 24 horas separadamente, pelo menos 2 dias separadamente, pelo menos 3 dias separadamente, pelo menos 4 dias separadamente, pelo menos 5 dias separadamente, pelo menos 5 dias separadamente, pelo menos 7 dias separadamente, pelo menos 2 semanas separadamente, pelo menos 3 semanas separadamente ou pelo menos 4 semanas separadamente.
[00179] Em algumas modalidades, um método de tratamento ou uso
124 / 232 aqui descrito compreende adicionalmente a administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são simultaneamente administrados com um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos, tal como tisotumabe vedotina e um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos, tal como bevacizumabe. Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais e um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos e um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos são sequencialmente administrados. D. Resultado de Tratamento
[00180] Em um aspecto, um método para tratar câncer com um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos e um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos resulta em uma melhora em um ou mais efeitos terapêuticos no sujeito depois da administração do conjugado de anticorpo- fármaco em relação a uma linha de base. Em algumas modalidades, o um ou mais efeitos terapêuticos são o tamanho do tumor derivado do câncer (por exemplo, câncer cervical), a taxa de resposta objetiva, a duração de resposta, o tempo para resposta, sobrevivência livre de progressão, sobrevivência global ou qualquer combinação dos mesmos. Em uma modalidade, o um ou mais efeitos terapêuticos são o tamanho do tumor derivado do câncer. Em uma modalidade, o um ou mais efeitos terapêuticos são o tamanho de tumor diminuído. Em uma modalidade, o um ou mais efeitos terapêuticos são doença estável. Em uma modalidade, o um ou mais efeitos terapêuticos são resposta parcial. Em uma modalidade, o um ou mais efeitos terapêuticos são resposta completa. Em uma modalidade, o um ou mais efeitos terapêuticos são a taxa de resposta objetiva. Em uma modalidade, o um ou mais efeitos
125 / 232 terapêuticos são a duração de resposta. Em uma modalidade, o um ou mais efeitos terapêuticos são o tempo para resposta. Em uma modalidade, o um ou mais efeitos terapêuticos são sobrevivência livre de progressão. Em uma modalidade, o um ou mais efeitos terapêuticos são sobrevivência global. Em uma modalidade, o um ou mais efeitos terapêuticos são regressão de câncer.
[00181] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para os usos aqui providos, resposta ao tratamento com um conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos e um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos pode incluir os seguintes critérios (Critérios RECIST 1.1): Categoria Critérios Com base Resposta Completa desaparecimento de todas as lesões alvos. Quaisquer nas lesões (CR) linfonodos patológicos devem reduzir no eixo curto para < alvos 10 mm. Resposta Parcial (PR) ≥ 30% de diminuição na soma do diâmetro mais longo (LD) das lesões alvos, tomando como referência a soma da linha de base de LDs. Doença Estável (SD) Nenhuma retração suficiente para qualificar para PR nem aumento suficiente para qualificar para PD, tomando como referência a soma menor de LDs enquanto no teste. Doença Progressiva ≥ 20% (e ≥ 5 mm) aumento na soma dos LDs de lesões alvo, (PD) tomando como referência a soma menor do LDs alvo registrado enquanto no teste ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões. Com base cr O desaparecimento de todas as lesões não alvo e nas lesões normalização do nível de marcador de tumor. Todos os não alvos linfonodos devem ser não patológicos no tamanho (< 10 mm de eixo curto). sd Persistência de uma ou mais lesão(ões) não alvo ou/e manutenção do nível de marcador de tumor acima dos limites normais. pd Aparecimento de uma ou mais novas lesões e/ou progressão inequívoca de lesões não alvo existentes.
[00182] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para os usos aqui providos, a eficácia de tratamento com um conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descritos e um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descritos é avaliado medindo-se a taxa de resposta objetiva. Em algumas modalidades, a taxa de resposta objetiva é a proporção de pacientes com redução do tamanho de tumor de uma quantidade pré-definida e por um período mínimo de tempo. Em algumas modalidades a taxa de resposta objetiva está fundamentada no
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RECIST v1.1. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 20% a 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 30% a 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 40%-80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 50%-80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 60%-80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 70%-80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 85%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 90%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 95%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 98%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 99%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70% ou pelo menos 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 20%-80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 30%-80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 40%-80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 50%-80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 60%-80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 70%-80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 80%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 85%. Em uma modalidade, a taxa de
127 / 232 resposta objetiva é de pelo menos 90%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 95%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 98%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é de pelo menos 99%. Em uma modalidade, a taxa de resposta objetiva é 100%.
[00183] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para os usos aqui providos, resposta ao tratamento com um conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descritos e um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descritos é avaliado medindo-se o tamanho de um tumor derivado do câncer (por exemplo, câncer cervical). Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao tamanho do tumor derivado do câncer antes administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 10%-80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 20%- 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 30%-80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 40%- 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 50%-80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 60%- 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 70%-80%. Em uma modalidade, o tamanho
128 / 232 de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 85%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 90%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 95%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 98%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 99%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70% ou pelo menos 80% em relação ao tamanho do tumor derivado do câncer antes administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti- VEGF aqui descrito.
Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 10%-80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 20%- 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 30%-80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 40%-80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 50%-80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 60%-80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 70%-80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 80%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 85%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 90%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo
129 / 232 menos 95%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 98%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos 99%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em 100%. Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é medido pelo imageamento de ressonância magnética (MRI). Em uma modalidade, o tamanho de um tumor derivado do câncer é medido pela tomografia computadorizada (CT). Em algumas modalidades, o tamanho de um tumor derivado de um câncer cervical é medido pelo exame pélvico. Ver Choi et al., 2008, J. Gynecol. Oncol. 19(3):205. Em algumas modalidades, o tamanho do tumor derivado do câncer é reduzido em relação ao tamanho do tumor antes da administração do conjugado de fármaco e anticorpo anti-TF aqui descritos e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, o tamanho do tumor derivado do câncer é reduzido em relação ao tamanho do tumor antes da administração do conjugado de fármaco e anticorpo anti-TF aqui descritos. Em algumas modalidades, o tamanho do tumor derivado do câncer é reduzido em relação ao tamanho do tumor antes da administração do anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
[00184] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para os usos aqui providos descritos, resposta ao tratamento com um conjugado de anticorpo-fármaco ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descritos, tais como por exemplo, tisotumabe vedotina e um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descritos, tais como por exemplo, bevacizumabe, promove a regressão de um tumor derivado do câncer (por exemplo, câncer cervical). Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de
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70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao tamanho do tumor derivado do câncer antes da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 10% a cerca de 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 20% a cerca de 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 30% a cerca de 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 40% a cerca de 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 50% a cerca de 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 60% a cerca de 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 70% a cerca de 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 85%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 90%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 95%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 98%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos cerca de 99%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70% ou pelo menos 80% em relação ao tamanho do tumor derivado do câncer antes administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 10% to 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 20% to 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado
131 / 232 do câncer regride em pelo menos 30% to 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 40% to 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 50% to 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 60% to 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 70% to 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 80%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 85%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 90%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 95%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 98%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em pelo menos 99%. Em uma modalidade, um tumor derivado do câncer regride em 100%. Em uma modalidade, a regressão de um tumor é determinada medindo-se o tamanho do tumor pelo imageamento de ressonância magnética (MRI). Em uma modalidade, a regressão de um tumor é determinada medindo-se o tamanho do tumor pela tomografia computadorizada (CT). Em algumas modalidades, a regressão de um tumor é determinada medindo-se o tamanho do tumor pela examinação pélvica. Ver Choi et al., 2008, J. Gynecol. Oncol. 19(3): 205. Em algumas modalidades, o tumor derivado do câncer regride em relação ao tamanho do tumor antes da administração do conjugado de fármaco e anticorpo anti-TF aqui descritos e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, o tumor derivado do câncer regride em relação ao tamanho do tumor antes da administração do conjugado de fármaco e anticorpo anti-TF aqui descritos. Em algumas modalidades, o tumor derivado do câncer regride em relação ao tamanho do tumor antes da administração do anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
[00185] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para os usos aqui descritos, resposta ao tratamento com um conjugado de anticorpo-
132 / 232 fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descritos e um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descritos é avaliado medindo-se o tempo de sobrevivência livre de progressão depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti- VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão de pelo menos cerca de 6 meses depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão de pelo menos cerca de um ano depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão de pelo menos cerca de dois anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão de pelo menos cerca de três anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão de pelo menos cerca de quatro anos depois da administração do conjugado de anticorpo-
133 / 232 fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão de pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão de pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos dezoito meses, pelo menos dois anos, pelo menos três anos, pelo menos quatro anos ou pelo menos cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão of pelo menos 6 meses depois da administração do conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão of pelo menos um ano depois da administração do conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão of pelo menos dois anos depois da administração do conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão of pelo menos três anos depois da administração do conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão of pelo menos quatro anos depois da administração do conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão of pelo menos cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-
134 / 232 fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, resposta para o tratamento é avaliado medindo-se o tempo de sobrevivência livre de progressão depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e o anticorpo anti- VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, a resposta ao tratamento é avaliada medindo-se o tempo de sobrevivência livre de progressão depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito. Em algumas modalidades, resposta para o tratamento é avaliada medindo-se o tempo de sobrevivência livre de progressão depois da administração do anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
[00186] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para os usos aqui descritos, resposta ao tratamento com um conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descritos e um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descritos é avaliada medindo-se o tempo de sobrevivência global depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência global de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência global de pelo menos cerca de 6 meses depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui
135 / 232 descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência global de pelo menos cerca de um ano depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência global de pelo menos cerca de dois anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência global de pelo menos cerca de três anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência global de pelo menos cerca de quatro anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência global de pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência global de pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos dezoito meses, pelo menos dois anos, pelo menos três anos, pelo menos quatro anos ou pelo menos cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência global de pelo menos 6 meses depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência global de pelo menos um ano depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o sujeito
136 / 232 exibe sobrevivência global de pelo menos dois anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência global de pelo menos três anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti- VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência global de pelo menos quatro anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, o sujeito exibe sobrevivência global de pelo menos cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, resposta para o tratamento é avaliada medindo-se o tempo de sobrevivência global depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, resposta para o tratamento é avaliada medindo-se o tempo de sobrevivência global depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito. Em algumas modalidades, resposta para o tratamento é avaliada medindo-se o tempo de sobrevivência global depois da administração do anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
[00187] Em uma modalidade dos métodos ou usos ou produto para os usos aqui descritos, resposta para o tratamento com um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descritos e um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descritos é avaliada medindo-se a duração de resposta para o conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF aqui descrito e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, a duração de resposta para o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui
137 / 232 descrito e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito é de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti- VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, a duração de resposta para o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e o anticorpo anti- VEGF aqui descrito é de pelo menos cerca de 6 meses depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco aqui descritos e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, a duração de resposta para o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito é de pelo menos cerca de um ano depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco aqui descritos e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, a duração de resposta para o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito é de pelo menos cerca de dois anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco aqui descritos e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, a duração de resposta para o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito é de pelo menos cerca de três anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco aqui descritos e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, a duração de resposta para o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito é de pelo menos cerca de quatro anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco aqui descritos
138 / 232 e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, a duração de resposta para o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito é de pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco aqui descritos e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, a duração de resposta para o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito é pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos dezoito meses, pelo menos dois anos, pelo menos três anos, pelo menos quatro anos ou pelo menos cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, a duração de resposta para o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito é pelo menos 6 meses depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco aqui descritos e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, a duração de resposta para o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito é pelo menos um ano depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco aqui descritos e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, a duração de resposta para o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito é pelo menos dois anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco aqui descritos e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, a duração de resposta para o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito é pelo menos três anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco aqui descritos e/ou o
139 / 232 anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, a duração de resposta para o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito é pelo menos quatro anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco aqui descritos e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, a duração de resposta para o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito é pelo menos cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco aqui descritos e/ou o anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, a duração de resposta é medida depois da administração do conjugado de fármaco e anticorpo anti-TF aqui descritos e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, a duração de resposta é medida depois da administração do conjugado de fármaco e anticorpo anti-TF aqui descritos. Em algumas modalidades, a duração de resposta é medida depois da administração do anticorpo anti-VEGF aqui descrito. E. Eventos adversos
[00188] Em um aspecto, um método para tratar câncer (por exemplo, câncer cervical) com um dos conjugados de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmentos de ligação de antígeno do mesmo aqui descritos e um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descritos resulta no sujeito desenvolver um ou mais eventos adversos. Em algumas modalidades, o sujeito é administrado com um agente terapêutico adicional para eliminar ou reduzir a severidade do evento adverso. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos que o sujeito desenvolve é anemia, dor abdominal, hemorragia, hipertireoidismo, hipotireoidismo, hipocalemia, hiponatremia, epistaxe, fadiga, náusea, alopecia, conjuntivite, queratite, ulceração conjuntiva, constipação, apetite diminuído, diarreia, vômito, neuropatia periférica ou deterioração da saúde física geral ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um
140 / 232 evento adverso grau 1 ou maior.
Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso grau 2 ou maior.
Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 3 ou maior.
Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso grau 1. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso grau 2. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso grau 3. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso grau 4. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso sério.
Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é conjuntivite, ulceração conjuntiva e/ou queratite e o agente terapêutico adicional é um colírio lubrificante livre de conservante, um vasoconstritor ocular, antibiótico, um colírio esteroide ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é conjuntivite, ulceração conjuntiva e queratite e o agente terapêutico adicional é um colírio lubrificante livre de conservante, um vasoconstritor ocular, antibiótico, um colírio esteroide ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é conjuntivite e queratite e o agente terapêutico adicional é um colírio lubrificante livre de conservante, um vasoconstritor ocular, antibiótico, um colírio esteroide ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é conjuntivite e o agente terapêutico adicional é um colírio lubrificante livre de conservante, um vasoconstritor ocular, antibiótico, um colírio esteroide ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é queratite e o agente terapêutico adicional é um colírio lubrificante livre de conservante, um vasoconstritor ocular, antibiótico, um colírio esteroide ou qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o sujeito é administrado com um tratamento com o agente terapêutico
141 / 232 adicional para eliminar ou reduzir a severidade do evento adverso (por exemplo, conjuntivite, ulceração conjuntiva e/ou queratite). Em algumas modalidades, o tratamento é almofadas de esfriamento de olho (por exemplo THERA PEARL Eye Mask ou similar). Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é uma reação relacionada com infusão recorrente e o agente terapêutico adicional é um anti-histamina, acetaminofeno e/ou um corticosteroide. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é neutropenia e o agente terapêutico adicional é suporte do fator de crescimento (G-CSF). Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é hipertireoidismo e o agente adicional é um dos betabloqueadores não seletivos (por exemplo, propranolol) ou tionamidas. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é hipotireoidismo e o agente adicional é um hormônio de reposição da tireoide (por exemplo, levotiroxina ou liotiroinina).
[00189] Em um aspecto, o sujeito tratado com um dos conjugados de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmentos de ligação de antígeno do mesmo aqui descritos e um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno aqui descritos está em risco de desenvolver um ou mais eventos adversos. Em algumas modalidades, o sujeito é administrado um agente terapêutico adicional para prevenir o desenvolvimento do evento adverso ou para reduzir a severidade do evento adverso. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos que o sujeito está em risco de desenvolver é anemia, dor abdominal, hemorragia, hipertireoidismo, hipotireoidismo, hipocalemia, hiponatremia, epistaxe, fadiga, náusea, alopecia, conjuntivite, queratite, ulceração conjuntiva, constipação, apetite diminuído, diarreia, vômito, neuropatia periférica ou deterioração da saúde física geral ou qualquer combinação do mesmo. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso grau 1 ou maior. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso grau 2 ou maior. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de
142 / 232 grau 3 ou maior.
Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso grau 1. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso grau 2. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso grau 3. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso grau 4. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é um evento adverso sério.
Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é conjuntivite, ulceração conjuntiva e/ou queratite e o agente adicional é um colírio lubrificante livre de conservante, um vasoconstritor ocular, antibiótico, um colírio esteroide ou qualquer combinação do mesmo.
Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é conjuntivite e queratite e o agente adicional é um colírio lubrificante livre de conservante, um vasoconstritor ocular, antibiótico, um colírio esteroide ou qualquer combinação do mesmo.
Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é conjuntivite e o agente adicional é um colírio lubrificante livre de conservante, um vasoconstritor ocular, antibiótico, um colírio esteroide ou qualquer combinação do mesmo.
Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é queratite e o agente adicional é um colírio lubrificante livre de conservante, um vasoconstritor ocular, antibiótico, um colírio esteroide ou qualquer combinação do mesmo.
Em algumas de qualquer uma das modalidades aqui, o sujeito é administrado com um tratamento com o agente terapêutico adicional para prevenir o desenvolvimento do evento adverso ou to reduzir a severidade do evento adverso (por exemplo, conjuntivite, ulceração conjuntiva e/ou queratite). Em algumas modalidades, o tratamento é almofadas de esfriamento de olho (por exemplo THERA PEARL Eye Mask ou similar). Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é uma reação relacionada com infusão recorrente e o agente adicional é uma anti-histamina, acetaminofeno e/ou um corticosteroide.
Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é neutropenia e o
143 / 232 agente adicional é suporte do fator de crescimento (G-CSF). Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é hipertireoidismo e o agente adicional é um dos betabloqueadores não seletivos (por exemplo, propranolol) ou tionamidas. Em algumas modalidades, o um ou mais eventos adversos é hipotireoidismo e o agente adicional é um hormônio de reposição da tireoide (por exemplo, levotiroxina ou liotiroinina). V. ***********COMPOSIÇÕES
[00190] Em alguns aspectos, também são aqui providas composições (por exemplo, composições farmacêuticas e formulações terapêuticas) compreendendo qualquer um dos conjugados de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmentos de ligação de antígeno do mesmo aqui descritos e/ou o anticorpo anti-VEGF ou fragmentos de ligação de antígeno do mesmo aqui descritos.
[00191] As formulações terapêuticas são preparadas para armazenagem misturando-se o ingrediente ativo tendo o grau desejado de pureza com carreadores, excipientes ou estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis opcionais (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Ed., Lippincott Williams & Wiklins, Pub., Gennaro Ed., Philadelphia, Pa. 2000).
[00192] Carreadores, excipientes ou estabilizantes aceitáveis são não tóxicos para os receptores nas dosagens e concentrações utilizadas e incluem tampões, antioxidantes incluindo ácido ascórbico, metionina, Vitamina E, metabissulfito de sódio; conservantes, isotonicificadores, estabilizantes, complexos metálicos (por exemplo complexos de Zn-proteína); agentes queladores tais como EDTA e/ou tensoativos não iônicos.
[00193] Tampões podem ser usados para controlar o pH em uma faixa que otimize a eficácia terapêutica, especialmente se a estabilidade for dependente do pH. Os tampões podem estar presentes nas concentrações variando de cerca de 50 mM a cerca de 250 mM. Os agentes de tamponização adequados para o uso com a presente invenção incluem ácidos tanto orgânicos
144 / 232 quanto inorgânico e sais dos mesmos. Por exemplo, citrato, fosfato, succinato, tartarato, fumarato, gluconato, oxalato, lactato, acetato. Adicionalmente, tampões podem ser compreendidos de histidina e sais de trimetilamina tais como Tris.
[00194] Conservantes podem ser adicionados para prevenir o crescimento microbiano e são tipicamente presentes em uma faixa de cerca de 0,2% a 1,0% (p/v). Os conservantes adequados para o uso com a presente invenção incluem cloreto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; haletos de benzalcônio (por exemplo, cloreto, brometo, iodeto), cloreto de benzetônio; timerosal, fenol, álcool butílico ou benzílico; alquil parabenos tais como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclo- hexanol, 3-pentanol e m-cresol.
[00195] Agentes de tonicidade, algumas vezes conhecidos como “estabilizantes” podem estar presentes para ajustar ou manter a tonicidade de líquido em uma composição. Quando usado com biomoléculas grandes, carregadas tais como proteínas e anticorpos, eles são frequentemente chamados de “estabilizantes” porque eles podem interagir com os grupos carregados das cadeias laterais de aminoácido, diminuindo deste modo o potencial para interações inter e intramoleculares. Os agentes de tonicidade podem estar presentes em qualquer quantidade entre cerca de 0,1% a cerca de 25% em peso ou entre cerca de 1% a cerca de 5% em peso, levando-se em conta as quantidades dos outros ingredientes. Em algumas modalidades, agentes de tonicidade incluem álcoois de açúcar poli-hídricos, tri-hídricos ou álcoois de açúcar superior, tais como glicerina, eritritol, arabitol, xilitol, sorbitol e manitol.
[00196] Os excipientes adicionais incluem agentes que podem servir como um ou mais dos seguintes: (1) agentes de volume, (2) realçadores de solubilidade, (3) estabilizantes e (4) e agentes prevenindo a desnaturação ou aderência à parede do recipiente. Tais excipientes incluem: álcoois de açúcar
145 / 232 poli-hídricos (enumerados acima); aminoácidos tal como alanina, glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, lisina, ornitina, leucina, 2- fenilalanina, ácido glutâmico, treonina, etc.; açúcares orgânicos ou álcoois de açúcar tais como sacarose, lactose, lactitol, trealose, estaquiose, manose, sorbose, xilose, ribose, ribitol, mioinositose, mioinositol, galactose, galactitol, glicerol, ciclitóis (por exemplo, inositol), polietileno glicol; agentes redutores contendo enxofre, tais como ureia, glutationa, ácido tióctico, tioglicolato de sódio, tioglicerol, a-monotioglicerol e tiossulfato de sódio; proteínas de peso molecular baixo tais como albumina sérica humana, albumina sérica bovina, gelatina ou outras imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tais como polivinilpirrolidona; monossacarídeos (por exemplo, xilose, manose, frutose, glicose; dissacarídeos (por exemplo, lactose, maltose, sacarose); trissacarídeos tais como rafinose; e polissacarídeos tais como dextrina ou dextrano.
[00197] *********Tensoativos ou detergentes não iônicos (também conhecidos como “agentes umectantes”) podem estar presentes para ajudar a solubilizar o agente terapêutico assim como para proteger a proteína terapêutica contra a agregação induzida pela agitação, que também permite que a formulação seja exposta ao estresse de superfície de cisalhamento sem causar desnaturação da proteína ou anticorpo terapêutico ativo. Os tensoativos não iônicos estão presentes em uma faixa de cerca de 0,05 mg/ml a cerca de 1,0 mg/ml ou cerca de 0,07 mg/ml a cerca de 0,2 mg/ml. Em algumas modalidades, os tensoativos não iônicos estão presentes em uma faixa de cerca de 0,001% a cerca de 0,1% p/v ou cerca de 0,01% a cerca de 0,1% p/v ou cerca de 0,01% a cerca de 0,025% p/v.
[00198] Os tensoativos não iônicos adequados incluem polissorbatos (20, 40, 60, 65, 80, etc.), polioxâmeros (184, 188, etc.), PLURONIC® polióis, TRITON®, polioxietileno sorbitano monoéteres (TWEEN®-20, TWEEN®- 80, etc.), lauromacrogol 400, polioxil 40 estearato, polioxietileno óleo de mamona hidrogenado 10, 50 e 60, monoestearato de glicerol, sacarose éster
146 / 232 de ácido graxo, metil celulose e carboximetil celulose. Os detergentes aniônicos que podem ser usados incluem lauril sulfato de sódio, dioctil sulfossuccinato de sódio e dioctil sulfonato de sódio. Os detergentes catiônicos incluem cloreto de benzalcônio ou cloreto de benzetônio.
[00199] As formulações compreendendo um conjugado de anticorpo anti-TF aqui descritas para o uso nos métodos de tratamento aqui providos são descritos na WO2015/075201. Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito está em uma formulação compreendendo conjugado de fármaco e anticorpo anti-TF, histidina, sacarose e D-manitol, em que a formulação tem um pH de cerca de 6,0. Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito está em uma formulação compreendendo conjugado de fármaco e anticorpo anti- TF em uma concentração de cerca de 10 mg/ml, histidina em uma concentração de cerca de 30 mM, sacarose em uma concentração de cerca de 88 mM, D-manitol em uma concentração de cerca de 165 mM, em que a formulação tem um pH de cerca de 6,0. Em algumas modalidades, um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito está em uma formulação compreendendo conjugado de fármaco e anticorpo anti-TF em uma concentração de 10 mg/ml, histidina em uma concentração de 30 mM, sacarose em uma concentração de 88 mM, D-manitol em uma concentração de 165 mM, em que a formulação tem um pH de 6,0. Em algumas modalidades, a formulação compreende tisotumabe vedotina em uma concentração de 10 mg/ml, histidina em uma concentração de 30 mM, sacarose em uma concentração de 88 mM, D-manitol em uma concentração de 165 mM, em que a formulação tem um pH de 6,0.
[00200] Em algumas modalidades aqui providas, uma formulação compreendendo o conjugado de anticorpo anti-TF aqui descritos não compreendem um tensoativo (isto é, é livre de tensoativos).
[00201] Para que as formulações sejam usadas para administração in
147 / 232 vivo, elas devem ser estéreis. A formulação pode ser tornada estéril pela filtração através das membranas de filtração estéreis. As composições terapêuticas aqui geralmente são colocadas dentro de um recipiente tendo um orifício de acesso estéril, por exemplo, uma bolsa ou frasco de solução intravenosa tendo uma tampa perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica.
[00202] A via de administração está de acordo com métodos conhecidos e aceitos, tais como pelo bolo único ou múltiplo ou infusão em um período longo de tempo em uma maneira adequada, por exemplo, injeção ou infusão pelas vias subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intra-arterial, intralesional ou intra-articular, administração tópica, inalação ou pela liberação prolongada ou meios de liberação prolongada.
[00203] A formulação aqui também pode conter mais do que um composto ativo como necessário para a indicação particular sendo tratada, preferivelmente aqueles com atividades complementares que não afetem adversamente um ao outro. Alternativamente ou além disso, a composição pode compreender um agente citotóxico, citocina ou agente inibidor de crescimento. Tais moléculas estão adequadamente presentes em combinação em quantidades que sejam eficazes para o propósito pretendido.
[00204] A invenção provê composições compreendendo uma população de conjugados de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmentos de ligação de antígeno do mesmo como aqui descritos para o uso em um método para tratar câncer cervical como aqui descritos. Em alguns aspectos, são aqui providas composições compreendendo uma população de conjugados de anticorpo-fármaco, em que os conjugados de anticorpo-fármaco compreendem um ligante afixado ao MMAE, em que o conjugado de anticorpo-fármaco tem a seguinte estrutura:
148 / 232 p em que p denota um número de 1 a 8, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, S representa um resíduo de sulfidrila do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno e Ab designa o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descrito, tal como tisotumabe. Em algumas modalidades, p denota um número de 3 a 5. Em algumas modalidades, o valor médio de p na composição é de cerca de 4. Em algumas modalidades, a população é uma população mista de conjugados de anticorpo- fármaco em que p varia de 1 a 8 para cada conjugado de anticorpo-fármaco. Em algumas modalidades, a população é uma população homogênea de conjugados de anticorpo-fármaco com cada conjugado de anticorpo-fármaco tendo o mesmo valor para p.
[00205] Em algumas modalidades, uma composição compreendendo um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos é coadministrado com uma composição compreendendo um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno como aqui descritos. Em algumas modalidades a coadministração é simultâneo ou sequencial. Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF como aqui descrito é administrado simultaneamente com o anticorpo anti-VEGF como aqui descrito. Em algumas modalidades, simultâneo significa que o conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF aqui descrito e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito são administrados ao sujeito menos do que cerca de uma hora separadamente, tal como menos do que cerca de 30 minutos separadamente, menos do que cerca de 15 minutos separadamente, menos do que cerca de 10 minutos separadamente ou menos do que cerca de 5 minutos separadamente. Em algumas modalidades, simultâneo significa que o conjugado de anticorpo-
149 / 232 fármaco anti-TF aqui descrito e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito são administrados ao sujeito menos do que uma hora separadamente, tal como menos do que 30 minutos separadamente, menos do que 15 minutos separadamente, menos do que 10 minutos separadamente ou menos do que 5 minutos separadamente.
Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF aqui descrito é administrado sequencialmente com o anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, administração sequencial significa que o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e o anticorpo anti-VEGF aqui descrito são administrados pelo menos 1 hora separadamente, pelo menos 2 horas separadamente, pelo menos 3 horas separadamente, pelo menos 4 horas separadamente, pelo menos 5 horas separadamente, pelo menos 6 horas separadamente, pelo menos 7 horas separadamente, pelo menos 8 horas separadamente, pelo menos 9 horas separadamente, pelo menos 10 horas separadamente, pelo menos 11 horas separadamente, pelo menos 12 horas separadamente, pelo menos 13 horas separadamente, pelo menos 14 horas separadamente, pelo menos 15 horas separadamente, pelo menos 16 horas separadamente, pelo menos 17 horas separadamente, pelo menos 18 horas separadamente, pelo menos 19 horas separadamente, pelo menos 20 horas separadamente, pelo menos 21 horas separadamente, pelo menos 22 horas separadamente, pelo menos 23 horas separadamente, pelo menos 24 horas separadamente, pelo menos 2 dias separadamente, pelo menos 3 dias separadamente, pelo menos 4 dias separadamente, pelo menos 5 dias separadamente, pelo menos 5 dias separadamente, pelo menos 7 dias separadamente, pelo menos 2 semanas separadamente, pelo menos 3 semanas separadamente ou pelo menos 4 semanas separadamente.
Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF aqui descrito é administrado depois da administração do anticorpo anti-VEGF aqui descrito.
Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito é administrado pelo menos 30
150 / 232 minutos depois da administração do anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito é administrado 30 minutos depois da administração do anticorpo anti- VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF aqui descrito é administrado cerca de 30 minutos a cerca de 3 horas depois da administração do anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito é administrado cerca de 30 minutos a cerca de 2 horas depois da administração do anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito é administrado cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos depois da administração do anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito é administrado 30 minutos a 3 horas depois da administração do anticorpo anti- VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF aqui descrito é administrado 30 minutos a 2 horas depois da administração do anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito é administrado 30 minutos a 60 minutos depois da administração do anticorpo anti-VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, uma composição compreendendo um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF como aqui descrito e/ou um anticorpo anti-VEGF como aqui descrito é coadministrado com um ou mais agentes terapêuticos para eliminar ou reduzir a severidade de um ou mais eventos adversos. Em algumas modalidades, uma composição compreendendo um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF como aqui descrito e/ou um anticorpo anti-VEGF como aqui descrito é coadministrado com um ou mais agentes terapêuticos para prevenir o desenvolvimento do evento adverso ou para reduzir a severidade do evento adverso.
[00206] Em algumas modalidades, uma composição compreendendo
151 / 232 um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF como aqui descrito e/ou anticorpo anti-VEGF como aqui descrito é coadministrado com um ou agentes terapêuticos adicionais.
Em algumas modalidades a coadministração é simultânea ou sequencial.
Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF como aqui descrito e/ou anticorpo anti-VEGF como aqui descrito é administrado simultaneamente com o um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
Em algumas modalidades, simultâneo significa que o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou anticorpo anti-VEGF aqui descrito e o um ou mais agentes terapêuticos são administrados ao sujeito menos do que cerca de uma hora separadamente, tal como menos do que cerca de 30 minutos separadamente, menos do que cerca de 15 minutos separadamente, menos do que cerca de 10 minutos separadamente ou menos do que cerca de 5 minutos separadamente.
Em algumas modalidades, simultâneo significa que o conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF aqui descrito e/ou anticorpo anti-VEGF aqui descrito e o um ou mais agentes terapêuticos são administrados ao sujeito menos do que uma hora separadamente, tal como menos do que 30 minutos separadamente, menos do que 15 minutos separadamente, menos do que 10 minutos separadamente ou menos do que 5 minutos separadamente.
Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou anticorpo anti-VEGF aqui descrito é administrado sequencialmente com o um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
Em algumas modalidades, administração sequencial significa que o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou anticorpo anti-VEGF aqui descrito e o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados pelo menos 1 hora separadamente, pelo menos 2 horas separadamente, pelo menos 3 horas separadamente, , pelo menos 4 horas separadamente, pelo menos 5 horas separadamente, pelo menos 6 horas separadamente, pelo menos 7 horas separadamente, pelo menos 8 horas separadamente, pelo menos 9 horas
152 / 232 separadamente, pelo menos 10 horas separadamente, pelo menos 11 horas separadamente, pelo menos 12 horas separadamente, pelo menos 13 horas separadamente, pelo menos 14 horas separadamente, pelo menos 15 horas separadamente, pelo menos 16 horas separadamente, pelo menos 17 horas separadamente, pelo menos 18 horas separadamente, pelo menos 19 horas separadamente, pelo menos 20 horas separadamente, pelo menos 21 horas separadamente, pelo menos 22 horas separadamente, pelo menos 23 horas separadamente, pelo menos 24 horas separadamente, pelo menos 2 dias separadamente, pelo menos 3 dias separadamente, pelo menos 4 dias separadamente, pelo menos 5 dias separadamente, pelo menos 5 dias separadamente, pelo menos 7 dias separadamente, pelo menos 2 semanas separadamente, pelo menos 3 semanas separadamente ou pelo menos 4 semanas separadamente.
[00207] Em algumas modalidades, uma composição compreendendo um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF como aqui descrito e/ou anticorpo anti-VEGF como aqui descrito é coadministrado com um ou mais agentes terapêuticos para eliminar ou reduzir a severidade de um ou mais eventos adversos. Em algumas modalidades a coadministração é simultânea ou sequencial. Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou anticorpo anti-VEGF aqui descrito é administrado simultaneamente com o um ou mais agentes terapêuticos para eliminar ou reduzir a severidade de um ou mais eventos adversos. Em algumas modalidades, simultâneo significa que o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou anticorpo anti-VEGF aqui descrito e o um ou mais agentes terapêuticos para eliminar ou reduzir a severidade de um ou mais eventos adversos são administrados ao sujeito menos do que cerca de uma hora separadamente, tal como menos do que cerca de 30 minutos separadamente, menos do que cerca de 15 minutos separadamente, menos do que cerca de 10 minutos separadamente ou menos do que cerca de 5 minutos
153 / 232 separadamente.
Em algumas modalidades, simultâneo significa que o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou anticorpo anti- VEGF aqui descrito e o um ou mais agentes terapêuticos para eliminar ou reduzir a severidade de um ou mais eventos adversos são administrados ao sujeito menos do que uma hora separadamente, tal como menos do que 30 minutos separadamente, menos do que 15 minutos separadamente, menos do que 10 minutos separadamente ou menos do que 5 minutos separadamente.
Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou anticorpo anti-VEGF aqui descrito é administrado sequencialmente com o um ou mais agentes terapêuticos para eliminar ou reduzir a severidade de um ou mais eventos adversos.
Em algumas modalidades, a administração sequencial significa que o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou anticorpo anti-VEGF aqui descrito e o um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados pelo menos 1 hora separadamente, pelo menos 2 horas separadamente, pelo menos 3 horas separadamente, pelo menos 4 horas separadamente, pelo menos 5 horas separadamente, pelo menos 6 horas separadamente, pelo menos 7 horas separadamente, pelo menos 8 horas separadamente, pelo menos 9 horas separadamente, pelo menos 10 horas separadamente, pelo menos 11 horas separadamente, pelo menos 12 horas separadamente, pelo menos 13 horas separadamente, pelo menos 14 horas separadamente, pelo menos 15 horas separadamente, pelo menos 16 horas separadamente, pelo menos 17 horas separadamente, pelo menos 18 horas separadamente, pelo menos 19 horas separadamente, pelo menos 20 horas separadamente, pelo menos 21 horas separadamente, pelo menos 22 horas separadamente, pelo menos 23 horas separadamente, pelo menos 24 horas separadamente, pelo menos 2 dias separadamente, pelo menos 3 dias separadamente, pelo menos 4 dias separadamente, pelo menos 5 dias separadamente, pelo menos 5 dias separadamente, pelo menos 7 dias separadamente, pelo menos 2 semanas
154 / 232 separadamente, pelo menos 3 semanas separadamente ou pelo menos 4 semanas separadamente. Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo- fármaco anti-TF aqui descrito e/ou anticorpo anti-VEGF aqui descrito é administrado antes do um ou mais agentes terapêuticos para eliminar ou reduzir a severidade de um ou mais eventos adversos. Em algumas modalidades, o um ou mais agentes terapêuticos para eliminar ou reduzir a severidade de um ou mais eventos adversos é administrado antes do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou anticorpo anti- VEGF aqui descrito. VI. ARTIGOS DE FABRICAÇÃO E KITS
[00208] Em um outro aspecto, um artigo de fabricação ou kit é provido que compreende um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou um anticorpo anti-VEGF aqui descrito. O artigo de fabricação ou kit pode adicionalmente compreender instruções para o uso do conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou anticorpo anti-VEGF aqui descrito nos métodos da invenção. Assim, em certas modalidades, o artigo de fabricação ou kit compreende instruções para o uso de um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou um anticorpo anti-VEGF aqui descrito nos métodos para tratar câncer (por exemplo, câncer cervical) em um sujeito compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou anticorpo anti- VEGF aqui descrito. Em algumas modalidades, o câncer é câncer cervical. Em algumas modalidades, o câncer cervical é câncer cervical de estágio avançado. Em algumas modalidades, o câncer cervical de estágio avançado é câncer cervical metastático. Em algumas modalidades, o câncer cervical de estágio avançado é um câncer cervical de estágio 3 ou estágio 4. Em algumas modalidades, o câncer cervical é câncer metastático e câncer recorrente. Em algumas modalidades o câncer cervical é câncer recorrente. Em algumas modalidades, o sujeito não é um candidato para terapia curativa. Em algumas
155 / 232 modalidades, o sujeito é um ser humano.
[00209] O artigo de fabricação ou kit pode adicionalmente compreender um recipiente. Os recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos (por exemplo, frascos de câmara dual), seringas (tais como seringas de câmara única ou dupla) e tubos de teste. Em algumas modalidades, o recipiente é um frasco. O recipiente pode ser formado a partir de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico. O recipiente retém a formulação.
[00210] O artigo de fabricação ou kit pode adicionalmente compreender um rótulo ou um inserto de pacote, que está no ou associado com o recipiente, pode indicar diretrizes para reconstituição e/ou uso da formulação. O rótulo ou inserto de pacote pode adicionalmente indicar que a formulação é útil ou intencionada para subcutânea, intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa) ou outros modos de administração para tratar câncer em um sujeito tal como câncer cervical aqui descrito (por exemplo, câncer cervical avançado tal como grau 3 ou grau 4 ou câncer cervical metastático). O recipiente contendo a formulação pode ser um frasco de uso único ou um frasco de multiuso, que permite administrações repetidas da formulação reconstituída. O artigo de fabricação ou kit pode adicionalmente compreender um segundo recipiente compreendendo um diluente adequado. O artigo de fabricação ou kit pode adicionalmente incluir outros materiais desejáveis a partir de um ponto de vista comercial, terapêutico e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas e insertos de pacote com instruções para o uso.
[00211] O artigo de fabricação ou kit aqui opcionalmente compreende adicionalmente um recipiente compreendendo um segundo medicamento, em que o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF é um primeiro medicamento e que o artigo ou kit compreende adicionalmente instruções no rótulo ou inserto de embalagem para tratar o sujeito com o segundo medicamento, em uma
156 / 232 quantidade eficaz. Em algumas modalidades, o segundo medicamento é um anticorpo anti-VEGF como aqui descrito. Em algumas modalidades, o rótulo ou inserto de pacote indica que o primeiro e segundo medicamentos devem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente, como aqui descritos.
[00212] O artigo de fabricação ou kit aqui opcionalmente compreende adicionalmente um recipiente compreendendo um terceiro medicamento, em que o terceiro medicamento é para eliminar ou reduzir a severidade de um ou mais eventos adversos, em que o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito é um primeiro medicamento, o anticorpo anti-VEGF aqui descrito é um segundo medicamento e que o artigo ou kit compreende adicionalmente instruções no rótulo ou inserto de embalagem para tratar o sujeito com o terceiro medicamento, em uma quantidade eficaz. Em algumas modalidades, o rótulo ou inserto de embalagem indica que o primeiro, segundo e terceiro medicamentos devem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente, como aqui descrito, por exemplo em que o rótulo ou inserto de embalagem indica que o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito deva ser administrado primeiro, seguido pela administração do anticorpo anti-VEGF aqui descrito, seguido pela administração do terceiro medicamento.
[00213] Em algumas modalidades, o conjugado de anticorpo-fármaco anti-TF aqui descrito e/ou anticorpo anti-VEGF aqui descrito está presente no recipiente como um pó liofilizado. Em algumas modalidades, o pó liofilizado está em um recipiente hermeticamente selado, tal como um frasco, uma ampola ou saquinhos, indicando a quantidade do agente ativo. Onde o produto farmacêutico é administrado pela injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou solução salina pode ser, por exemplo, provida, opcionalmente como parte do kit, de modo que os ingredientes possam ser misturados antes da administração. Tais kits podem adicionalmente incluir, se desejado, um ou mais de vários componentes farmacêuticos convencionais, tais como, por
157 / 232 exemplo, recipientes com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., como estará facilmente evidente para aqueles versados na técnica. Instruções impressas, como insertos ou como rótulos, indicando as quantidades dos componentes a serem administrados, diretrizes para a administração e/ou diretrizes para misturar os componentes também podem estar incluídas no kit. VII. MODALIDADES EXEMPLIFICATIVAS
[00214] Entre as modalidades aqui providas estão:
1. Um método para tratar câncer cervical em um sujeito, o método compreendendo administrar ao sujeito um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e um conjugado de anticorpo-fármaco que se liga ao fator tecidual (TF), em que o conjugado de anticorpo-fármaco compreende um anticorpo anti-TF ou um fragmento de ligação ao antígeno conjugado a uma monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma ou um derivado funcional da mesma.
2. O método da modalidade 1, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose variando de cerca de 0,65 mg/kg a cerca de 2,1 mg/kg.
3. O método da modalidade 2, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 0,65 mg/kg.
4. O método da modalidade 2, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 0,65 mg/kg.
5. O método da modalidade 2, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 0,9 mg/kg.
6. O método da modalidade 2, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 0,9 mg/kg.
7. O método da modalidade 2, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 1,3 mg/kg.
8. O método da modalidade 2, em que o conjugado de
158 / 232 anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 1,3 mg/kg.
9. O método da modalidade 2, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 2,0 mg/kg.
10. O método da modalidade 2, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 2,0 mg/kg.
11. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 10, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado uma vez a cada cerca de 3 semanas.
12. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 10, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado uma vez a cada 3 semanas.
13. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 12, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose variando de cerca de 5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg.
14. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 13, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de cerca de 7,5 mg/kg.
15. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 13, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de 7,5 mg/kg.
16. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 13, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de cerca de 15 mg/kg.
17. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 13, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de 15 mg/kg.
18. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 17, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado uma vez a cada cerca de 3 semanas.
159 / 232
19. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 17, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado uma vez a cada 3 semanas.
20. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 19, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado pelo menos 30 minutos depois da administração do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
21. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 20, em que o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e não respondeu ao tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não são conjugados de anticorpo-fármaco.
22. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 20, em que o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e teve uma recaída depois do tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não são conjugados de anticorpo-fármaco.
23. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 20, em que o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e foi acometido com a progressão da doença durante o tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não são conjugados de anticorpo-fármaco.
24. O método de qualquer uma das modalidades 21 a 23, em que o um ou mais agentes terapêuticos são selecionados a partir do grupo consistindo em um agente quimioterápico, bevacizumabe, cisplatina, carboplatina, paclitaxel, topotecano, uma combinação de bevacizumabe e paclitaxel, uma combinação de bevacizumabe e cisplatina, uma combinação de bevacizumabe e carboplatina, uma combinação de paclitaxel e topotecano, uma combinação de bevacizumabe e topotecano, uma combinação de bevacizumabe, cisplatina e paclitaxel, uma combinação de bevacizumabe, carboplatina e paclitaxel e uma combinação de bevacizumabe, paclitaxel e topotecano.
160 / 232
25. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 24, em que o sujeito não é um candidato para terapia curativa.
26. O método da modalidade 25, em que a terapia curativa compreende radioterapia e/ou cirurgia exenterativa.
27. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 26, em que o câncer cervical é um adenocarcinoma, um carcinoma adenoescamoso ou um carcinoma de célula escamosa.
28. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 27, em que o câncer cervical é um câncer cervical de estágio avançado.
29. O método da modalidade 28, em que o câncer cervical de estágio avançado é um câncer cervical de estágio 3 ou estágio 4.
30. O método da modalidade 28 ou modalidade 29, em que o câncer cervical de estágio avançado é câncer cervical metastático.
31. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 30, em que o câncer cervical é câncer cervical recorrente.
32. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 31, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco é um anticorpo monoclonal ou um fragmento monoclonal de ligação ao antígeno.
33. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 32, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; e (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de
161 / 232 aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e em que a região variável de cadeia leve compreende: (i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (iii) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, em que as CDRs do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco são definidas pelo esquema de numeração IMGT.
34. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 33, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.
35. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 34, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.
36. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 35, em que o anticorpo anti-TF do conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe.
37. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 36, em que o conjugado de anticorpo-fármaco compreende adicionalmente um ligante entre o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno e a monometil auristatina.
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38. O método da modalidade 37, em que o ligante é um ligante de peptídeo clivável.
39. O método da modalidade 38, em que o ligante de peptídeo clivável tem uma fórmula: -MC-vc-PAB-, em que: a) MC é: , b) vc é o dipeptídeo de valina-citrulina e c) PAB é: .
40. O método de qualquer uma das modalidades 37 a 39, em que o ligante é afixado aos resíduos de sulfidrila do anticorpo anti-TF obtido pela redução parcial ou redução total do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno.
41. O método da modalidade 40, em que o ligante é afixado à monometil auristatina E (MMAE), em que o conjugado de anticorpo-fármaco tem a seguinte estrutura: p
163 / 232 em que p denota um número de 1 a 8, S representa um resíduo de sulfidrila do anticorpo anti-TF e Ab designa o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno.
42. O método da modalidade 41, em que o valor médio de p em uma população do conjugado de anticorpo-fármacos é de cerca de 4.
43. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 42, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
44. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 43, em que a via de administração para o conjugado de anticorpo-fármaco é a intravenosa.
45. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 44, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; e (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; e em que a região variável de cadeia leve compreende: (i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; e (iii) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, em que as CDRs do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno são definidas pelo esquema de numeração de Kabat.
46. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 45, em
164 / 232 que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31 e uma região variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:
32.
47. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 46, em que o anticorpo anti-VEGF compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31 e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32.
48. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 47, em que o anticorpo anti-VEGF compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34.
49. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 48, em que o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe.
50. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 48, em que o anticorpo anti-VEGF é um biossimilar de bevacizumabe.
51. O método da modalidade 50, em que o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe- awwb, bevacizumabe-bvzr, FKB238, BCD-021, BCD500, Krabeva, BI 695502, CT-P16, CHS-5217, DRZ_BZ, Cizumabe, Bevax, ONS-1045, PF- 06439535, HD204, Bevacirel e SB8.
52. O método da modalidade 50, em que o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe- awwb, bevacizumabe-bvzr, Krabeva, Cizumabe, Bevax e Bevacirel.
53. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 52, em
165 / 232 que a via de administração para o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é a intravenosa ou subcutânea.
54. O método da modalidade 53, em que a via de administração para o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é a intravenosa.
55. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 54, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e o conjugado de anticorpo-fármaco são sequencialmente administrados.
56. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 54, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e o conjugado de anticorpo-fármaco são simultaneamente administrados.
57. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 56, em que pelo menos cerca de 0,1%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% das células cancerosas expressam TF.
58. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 57, em que um ou mais efeitos terapêuticos no sujeito é/são melhorado(s) depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno em relação a uma linha de base.
59. O método da modalidade 58, em que o um ou mais efeitos terapêuticos são selecionados a partir do grupo consistindo em: tamanho de um tumor derivado do câncer, taxa de resposta objetiva, duração de resposta, tempo para resposta, sobrevivência livre de progressão e sobrevivência
166 / 232 global.
60. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 59, em que o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao tamanho do tumor derivado do câncer antes da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
61. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 60, em que a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%.
62. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 61, em que o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
63. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 62, em que o sujeito exibe sobrevivência global de pelo menos cerca de 1 mês, pelo
167 / 232 menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
64. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 63, em que a duração da resposta para o conjugado de anticorpo-fármaco é de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
65. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 64, em que o sujeito tem um ou mais eventos adversos e é adicionalmente administrado com um agente terapêutico adicional para eliminar ou reduzir a severidade do um ou mais eventos adversos.
66. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 65, em que o sujeito está em risco de desenvolver um ou mais eventos adversos e é adicionalmente administrado com um agente terapêutico adicional para prevenir ou reduzir a severidade do um ou mais eventos adversos.
67. O método da modalidade 65 ou modalidade 66, em que o
168 / 232 um ou mais eventos adversos é anemia, dor abdominal, hemorragia, hipertireoidismo, hipotireoidismo, hipocalemia, hiponatremia, epistaxe, fadiga, náusea, alopecia, conjuntivite, queratite, ulceração conjuntiva, constipação, apetite diminuído, diarreia, vômito, neuropatia periférica ou deterioração da saúde física geral.
68. O método de qualquer uma das modalidades 65 a 67, em que o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 3 ou maior.
69. O método de qualquer uma das modalidades 65 a 67, em que o um ou mais eventos adversos é um evento adverso sério.
70. O método da modalidade 65 ou modalidade 66, em que o um ou mais eventos adversos é conjuntivite, ulceração conjuntiva e/ou queratite e o agente adicional é um colírio lubrificante livre de conservante, um vasoconstritor ocular, antibiótico e/ou um colírio esteroide.
71. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 70, em que o sujeito é um ser humano.
72. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 71, em que o conjugado de anticorpo-fármaco está em uma composição farmacêutica compreendendo conjugado de anticorpo-fármaco e um carreador farmaceuticamente aceitável.
73. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 72, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno está em uma composição farmacêutica compreendendo o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e um carreador farmaceuticamente aceitável.
74. Um kit compreendendo: (a) uma dosagem variando de cerca de 5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno; (b) uma dosagem variando de cerca de 0,65 mg/kg a cerca de 2,1 mg/kg de um conjugado de anticorpo-fármaco que se liga ao fator tecidual
169 / 232 (TF), em que o conjugado de anticorpo-fármaco compreende um anticorpo anti-TF ou um fragmento de ligação ao antígeno conjugado a uma monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma ou um derivado funcional da mesma; e (c) instruções para usar o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e o conjugado de anticorpo-fármaco de acordo com o método de qualquer uma das modalidades 1 a 73.
75. O kit da modalidade 74, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é bevacizumabe.
76. O kit da modalidade 74 ou modalidade 75, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
77. Um conjugado de anticorpo-fármaco que se liga ao fator tecidual (TF) para o uso no tratamento de câncer cervical em um sujeito, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é para administração ou ser administrado em combinação com um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno, em que o conjugado de anticorpo-fármaco compreende um anticorpo anti-TF ou um fragmento de ligação ao antígeno conjugado a uma monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma ou um derivado funcional da mesma.
78. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso da modalidade 77, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose variando de cerca de 0,65 mg/kg a cerca de 2,1 mg/kg.
79. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso na modalidade 78, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 0,65 mg/kg.
80. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso na modalidade 78, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 0,65 mg/kg.
81. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso na
170 / 232 modalidade 78, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 0,9 mg/kg.
82. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso na modalidade 78, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 0,9 mg/kg.
83. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso na modalidade 78, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 1,3 mg/kg.
84. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso na modalidade 78, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 1,3 mg/kg.
85. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso na modalidade 78, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 2,0 mg/kg.
86. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso na modalidade 78, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 2,0 mg/kg.
87. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 86, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado uma vez a cada cerca de 3 semanas.
88. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 86, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado uma vez a cada 3 semanas.
89. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 88, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose variando de cerca de 5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg.
90. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 89, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento
171 / 232 de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de cerca de 7,5 mg/kg.
91. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 89, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de 7,5 mg/kg.
92. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 89, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de cerca de 15 mg/kg.
93. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 89, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de 15 mg/kg.
94. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 93, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado uma vez a cada cerca de 3 semanas.
95. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 93, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado uma vez a cada 3 semanas.
96. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 95, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado pelo menos 30 minutos depois da administração do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
97. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 96, em que o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e não respondeu ao tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não são conjugados de anticorpo-fármaco.
98. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 96, em que o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e teve uma recaída depois do tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não são conjugados de anticorpo- fármaco.
172 / 232
99. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 96, em que o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e foi acometido com a progressão da doença durante o tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não são conjugados de anticorpo-fármaco.
100. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 97 a 99, em que o um ou mais agentes terapêuticos são selecionados a partir do grupo consistindo em um agente quimioterápico, bevacizumabe, cisplatina, carboplatina, paclitaxel, topotecano, uma combinação de bevacizumabe e paclitaxel, uma combinação de bevacizumabe e cisplatina, uma combinação de bevacizumabe e carboplatina, uma combinação de paclitaxel e topotecano, uma combinação de bevacizumabe e topotecano, uma combinação de bevacizumabe, cisplatina e paclitaxel, uma combinação de bevacizumabe, carboplatina e paclitaxel e uma combinação de bevacizumabe, paclitaxel e topotecano.
101. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 100, em que o sujeito não é um candidato para terapia curativa.
102. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso da modalidade 101, em que a terapia curativa compreende radioterapia e/ou cirurgia exenterativa.
103. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 102, em que o câncer cervical é um adenocarcinoma, um carcinoma adenoescamoso ou um carcinoma de célula escamosa.
104. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 103, em que o câncer cervical é um câncer cervical de estágio avançado.
105. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso da
173 / 232 modalidade 104, em que o câncer cervical de estágio avançado é um câncer cervical de estágio 3 ou estágio 4.
106. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso da modalidade 104 ou modalidade 105, em que o câncer cervical de estágio avançado é câncer cervical metastático.
107. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 106, em que o câncer cervical é câncer cervical recorrente.
108. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 107, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco é um anticorpo monoclonal ou um fragmento monoclonal de ligação ao antígeno.
109. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 108, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; e (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e em que a região variável de cadeia leve compreende: (i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (iii) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos
174 / 232 da SEQ ID NO: 6, em que as CDRs do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco são definidas pelo esquema de numeração IMGT.
110. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 109, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.
111. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 110, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.
112. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 111, em que o anticorpo anti-TF do conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe.
113. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 112, em que o conjugado de anticorpo- fármaco compreende adicionalmente um ligante entre o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno e a monometil auristatina.
114. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso da modalidade 113, em que o ligante é um ligante de peptídeo clivável.
115. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso da modalidade 114, em que o ligante de peptídeo clivável tem uma fórmula: - MC-vc-PAB-, em que:
175 / 232 a) MC é: , b) vc é o dipeptídeo de valina-citrulina e c) PAB é: .
116. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 113 a 115, em que o ligante é afixado aos resíduos de sulfidrila do anticorpo anti-TF obtido pela redução parcial ou redução total do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno.
117. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso da modalidade 116, em que o ligante é afixado à monometil auristatina E (MMAE), em que o conjugado de anticorpo-fármaco tem a seguinte estrutura: p em que p denota um número de 1 a 8, S representa um resíduo de sulfidrila do anticorpo anti-TF e Ab designa o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno.
118. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso da modalidade 117, em que o valor médio de p em uma população do conjugado
176 / 232 de anticorpo-fármacos é de cerca de 4.
119. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 118, em que o conjugado de anticorpo- fármaco é tisotumabe vedotina.
120. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 119, em que a via de administração para o conjugado de anticorpo-fármaco é a intravenosa.
121. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 120, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; e (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; e em que a região variável de cadeia leve compreende: (i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; e (iii) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, em que as CDRs do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno são definidas pelo esquema de numeração de Kabat.
122. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 121, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável de cadeia
177 / 232 pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31 e uma região variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32.
123. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 122, em que o anticorpo anti-VEGF compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31 e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32.
124. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 123, em que o anticorpo anti-VEGF compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34.
125. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 124, em que o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe.
126. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 124, em que o anticorpo anti-VEGF é um biossimilar de bevacizumabe.
127. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso da modalidade 126, em que o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe-awwb, bevacizumabe-bvzr, FKB238, BCD-021, BCD500, Krabeva, BI 695502, CT-P16, CHS-5217, DRZ_BZ, Cizumabe, Bevax, ONS a 1045, PF-06439535, HD204, Bevacirel e SB8.
128. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso da modalidade 126, em que o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe-awwb, bevacizumabe-bvzr, Krabeva,
178 / 232 Cizumabe, Bevax e Bevacirel.
129. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 128, em que a via de administração para o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é a intravenosa ou subcutânea.
130. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso da modalidade 129, em que a via de administração para o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é a intravenosa.
131. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 130, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e o conjugado de anticorpo-fármaco são sequencialmente administrados.
132. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 130, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e o conjugado de anticorpo-fármaco são simultaneamente administrados.
133. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 132, em que pelo menos cerca de 0,1%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% das células cancerosas expressam TF.
134. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 133, em que um ou mais efeitos terapêuticos no sujeito é/são melhorado(s) depois da administração do
179 / 232 conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno em relação a uma linha de base.
135. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso da modalidade 134, em que o um ou mais efeitos terapêuticos são selecionados a partir do grupo consistindo em: tamanho de um tumor derivado do câncer, taxa de resposta objetiva, duração de resposta, tempo para resposta, sobrevivência livre de progressão e sobrevivência global.
136. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 135, em que o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao tamanho do tumor derivado do câncer antes da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
137. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 136, em que a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%.
138. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 137, em que o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo
180 / 232 menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
139. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 138, em que o sujeito exibe sobrevivência global de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
140. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 139, em que a duração da resposta ao conjugado de anticorpo-fármaco é de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
181 / 232
141. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 140, em que o sujeito tem um ou mais eventos adversos e é adicionalmente administrado com um agente terapêutico adicional para eliminar ou reduzir a severidade do um ou mais eventos adversos.
142. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 141, em que o sujeito está em risco de desenvolver um ou mais eventos adversos e é adicionalmente administrado com um agente terapêutico adicional para prevenir ou reduzir a severidade do um ou mais eventos adversos.
143. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso da modalidade 141 ou modalidade 142, em que o um ou mais eventos adversos é anemia, dor abdominal, hemorragia, hipertireoidismo, hipotireoidismo, hipocalemia, hiponatremia, epistaxe, fadiga, náusea, alopecia, conjuntivite, queratite, ulceração conjuntiva, constipação, apetite diminuído, diarreia, vômito, neuropatia periférica ou deterioração da saúde física geral.
144. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 141 a 143, em que o um ou mais eventos adversos são um evento adverso de grau 3 ou maior.
145. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 141 a 143, em que o um ou mais eventos adversos são um evento adverso sério.
146. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso da modalidade 141 ou modalidade 142, em que o um ou mais eventos adversos são conjuntivite, ulceração conjuntiva e/ou queratite e o agente adicional é um colírio lubrificante livre de conservante, um vasoconstritor ocular, antibiótico e/ou um colírio esteroide.
147. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 146, em que o sujeito é um ser humano.
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148. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 147, em que o conjugado de anticorpo- fármaco está em uma composição farmacêutica compreendendo conjugado de anticorpo-fármaco e um carreador farmaceuticamente aceitável.
149. O conjugado de anticorpo-fármaco para o uso em qualquer uma das modalidades 77 a 148, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno está em uma composição farmacêutica compreendendo o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e um carreador farmaceuticamente aceitável.
150. Uso de um conjugado de anticorpo-fármaco que se liga ao fator tecidual (TF) para a fabricação de um medicamento para tratar câncer cervical em um sujeito, em que o medicamento é para o uso em combinação com um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno, em que o conjugado de anticorpo-fármaco compreende um anticorpo anti-TF ou um fragmento de ligação ao antígeno conjugado a uma monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma ou um derivado funcional da mesma.
151. O uso da modalidade 150, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose variando de cerca de 0,65 mg/kg a cerca de 2,1 mg/kg.
152. O uso da modalidade 151, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 0,65 mg/kg.
153. O uso da modalidade 151, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 0,65 mg/kg.
154. O uso da modalidade 151, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 0,9 mg/kg.
155. O uso da modalidade 151, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 0,9 mg/kg.
156. O uso da modalidade 151, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 1,3 mg/kg.
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157. O uso da modalidade 151, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 1,3 mg/kg.
158. O uso da modalidade 151, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 2,0 mg/kg.
159. O uso da modalidade 151, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 2,0 mg/kg.
160. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 159, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado uma vez a cada cerca de 3 semanas.
161. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 159, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado uma vez a cada 3 semanas.
162. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 161, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose variando de cerca de 5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg.
163. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 162, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de cerca de 7,5 mg/kg.
164. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 162, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de 7,5 mg/kg.
165. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 162, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de cerca de 15 mg/kg.
166. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 162, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de 15 mg/kg.
167. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 166, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é
184 / 232 administrado uma vez a cada cerca de 3 semanas.
168. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 166, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado uma vez a cada 3 semanas.
169. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 168, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado pelo menos 30 minutos depois da administração do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
170. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 169, em que o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e não respondeu ao tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não são conjugados de anticorpo-fármaco.
171. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 169, em que o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e teve uma recaída depois do tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não são conjugados de anticorpo-fármaco.
172. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 169, em que o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e foi acometido com a progressão da doença durante o tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não são conjugados de anticorpo-fármaco.
173. O uso de qualquer uma das modalidades 170 a 172, em que o um ou mais agentes terapêuticos são selecionados a partir do grupo consistindo em um agente quimioterápico, bevacizumabe, cisplatina, carboplatina, paclitaxel, topotecano, uma combinação de bevacizumabe e paclitaxel, uma combinação de bevacizumabe e cisplatina, uma combinação de bevacizumabe e carboplatina, uma combinação de paclitaxel e topotecano, uma combinação de bevacizumabe e topotecano, uma combinação de bevacizumabe, cisplatina e paclitaxel, uma combinação de bevacizumabe, carboplatina e paclitaxel e uma combinação de bevacizumabe, paclitaxel e
185 / 232 topotecano.
174. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 173, em que o sujeito não é um candidato para terapia curativa.
175. O uso da modalidade 174, em que a terapia curativa compreende radioterapia e/ou cirurgia exenterativa.
176. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 175, em que o câncer cervical é um adenocarcinoma, um carcinoma adenoescamoso ou um carcinoma de célula escamosa.
177. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 176, em que o câncer cervical é um câncer cervical de estágio avançado.
178. O uso da modalidade 177, em que o câncer cervical de estágio avançado é um câncer cervical de estágio 3 ou estágio 4.
179. O uso da modalidade 177 ou modalidade 178, em que o câncer cervical de estágio avançado é câncer cervical metastático.
180. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 179, em que o câncer cervical é câncer cervical recorrente.
181. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 180, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco é um anticorpo monoclonal ou um fragmento monoclonal de ligação ao antígeno.
182. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 181, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; e
186 / 232 (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e em que a região variável de cadeia leve compreende: (i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (iii) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, em que as CDRs do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco são definidas pelo esquema de numeração IMGT.
183. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 182, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.
184. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 183, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.
185. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 184, em que o anticorpo anti-TF do conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe.
186. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 185, em que o conjugado de anticorpo-fármaco compreende adicionalmente um ligante entre o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno e a
187 / 232 monometil auristatina.
187. O uso da modalidade 186, em que o ligante é um ligante de peptídeo clivável.
188. O uso da modalidade 187, em que o ligante de peptídeo clivável tem uma fórmula: -MC-vc-PAB-, em que: a) MC é: , b) vc é o dipeptídeo de valina-citrulina e c) PAB é: .
189. O uso de qualquer uma das modalidades 186 a 188, em que o ligante é afixado aos resíduos de sulfidrila do anticorpo anti-TF obtido pela redução parcial ou redução total do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno.
190. O uso da modalidade 189, em que o ligante é afixado à monometil auristatina E (MMAE), em que o conjugado de anticorpo-fármaco tem a seguinte estrutura:
188 / 232 p em que p denota um número de 1 a 8, S representa um resíduo de sulfidrila do anticorpo anti-TF e Ab designa o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno.
191. O uso da modalidade 190, em que o valor médio de p em uma população do conjugado de anticorpo-fármacos é de cerca de 4.
192. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 191, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
193. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 192, em que a via de administração para o conjugado de anticorpo-fármaco é a intravenosa.
194. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 193, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; e (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; e em que a região variável de cadeia leve compreende: (i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; e
189 / 232 (iii) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, em que as CDRs do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno são definidas pelo esquema de numeração de Kabat.
195. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 194, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31 e uma região variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:
32.
196. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 195, em que o anticorpo anti-VEGF compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31 e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32.
197. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 196, em que o anticorpo anti-VEGF compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34.
198. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 197, em que o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe.
199. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 197, em que o anticorpo anti-VEGF é um biossimilar de bevacizumabe.
200. O uso da modalidade 199, em que o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe- awwb, bevacizumabe-bvzr, FKB238, BCD-021, BCD500, Krabeva, BI 695502, CT-P16, CHS-5217, DRZ_BZ, Cizumabe, Bevax, ONS a 1045, PF- 06439535, HD204, Bevacirel e SB8.
190 / 232
201. O uso da modalidade 199, em que o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe- awwb, bevacizumabe-bvzr, Krabeva, Cizumabe, Bevax e Bevacirel.
202. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 201, em que a via de administração para o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é a intravenosa ou subcutânea.
203. O uso da modalidade 202, em que a via de administração para o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é a intravenosa.
204. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 203, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e o conjugado de anticorpo-fármaco são sequencialmente administrados.
205. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 203, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e o conjugado de anticorpo-fármaco são simultaneamente administrados.
206. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 205, em que pelo menos cerca de 0,1%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% das células cancerosas expressam TF.
207. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 206, em que um ou mais efeitos terapêuticos no sujeito são melhorados depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno em relação a uma linha de base.
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208. O uso da modalidade 207, em que o um ou mais efeitos terapêuticos são selecionados a partir do grupo consistindo em: tamanho de um tumor derivado do câncer, taxa de resposta objetiva, duração de resposta, tempo para resposta, sobrevivência livre de progressão e sobrevivência global.
209. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 208, em que o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao tamanho do tumor derivado do câncer antes da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
210. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 209, em que a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%.
211. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 210, em que o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da
192 / 232 administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
212. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 211, em que o sujeito exibe sobrevivência global de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
213. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 212, em que a duração de resposta para o conjugado de anticorpo-fármaco é de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
214. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 213, em que o sujeito tem um ou mais eventos adversos e é adicionalmente administrado com um agente terapêutico adicional para eliminar ou reduzir a severidade do um ou mais eventos adversos.
215. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 214, em
193 / 232 que o sujeito está em risco de desenvolver um ou mais eventos adversos e é adicionalmente administrado com um agente terapêutico adicional para prevenir ou reduzir a severidade do um ou mais eventos adversos.
216. O uso da modalidade 214 ou modalidade 215, em que o um ou mais eventos adversos é anemia, dor abdominal, hemorragia, hipertireoidismo, hipotireoidismo, hipocalemia, hiponatremia, epistaxe, fadiga, náusea, alopecia, conjuntivite, queratite, ulceração conjuntiva, constipação, apetite diminuído, diarreia, vômito, neuropatia periférica ou deterioração da saúde física geral.
217. O uso de qualquer uma das modalidades 214 a 216, em que o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 3 ou maior.
218. O uso de qualquer uma das modalidades 214 a 216, em que o um ou mais eventos adversos é um evento adverso sério.
219. O uso da modalidade 214 ou modalidade 215, em que o um ou mais eventos adversos é conjuntivite, ulceração conjuntiva e/ou queratite e o agente adicional é um colírio lubrificante livre de conservante, um vasoconstritor ocular, antibiótico e/ou um colírio esteroide.
220. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 219, em que o sujeito é um ser humano.
221. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 220, em que o conjugado de anticorpo-fármaco está em uma composição farmacêutica compreendendo conjugado de anticorpo-fármaco e um carreador farmaceuticamente aceitável.
222. O uso de qualquer uma das modalidades 150 a 221, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno está em uma composição farmacêutica compreendendo o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e um carreador farmaceuticamente aceitável.
223. Um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao
194 / 232 antígeno para o uso no tratamento de câncer cervical em um sujeito, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é para administração ou ser administrado em combinação com um conjugado de anticorpo-fármaco que se liga ao fator tecidual (TF), em que o conjugado de anticorpo-fármaco compreende um anticorpo anti-TF ou um fragmento de ligação ao antígeno conjugado a uma monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma ou um derivado funcional da mesma.
224. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 223, em que o conjugado de anticorpo- fármaco é administrado em uma dose variando de cerca de 0,65 mg/kg a cerca de 2,1 mg/kg.
225. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 224, em que o conjugado de anticorpo- fármaco é administrado em uma dose de cerca de 0,65 mg/kg.
226. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 224, em que o conjugado de anticorpo- fármaco é administrado em uma dose de 0,65 mg/kg.
227. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 224, em que o conjugado de anticorpo- fármaco é administrado em uma dose de cerca de 0,9 mg/kg.
228. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 224, em que o conjugado de anticorpo- fármaco é administrado em uma dose de 0,9 mg/kg.
229. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 224, em que o conjugado de anticorpo- fármaco é administrado em uma dose de cerca de 1,3 mg/kg.
230. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 224, em que o conjugado de anticorpo- fármaco é administrado em uma dose de 1,3 mg/kg.
195 / 232
231. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 224, em que o conjugado de anticorpo- fármaco é administrado em uma dose de cerca de 2,0 mg/kg.
232. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 224, em que o conjugado de anticorpo- fármaco é administrado em uma dose de 2,0 mg/kg.
233. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 232, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado uma vez a cada cerca de 3 semanas.
234. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 232, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado uma vez a cada 3 semanas.
235. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 234, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose variando de cerca de 5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg.
236. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 235, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de cerca de 7,5 mg/kg.
237. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 235, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de 7,5 mg/kg.
238. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 235, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de cerca de 15 mg/kg.
196 / 232
239. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 235, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de 15 mg/kg.
240. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 239, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado uma vez a cada cerca de 3 semanas.
241. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 239, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado uma vez a cada 3 semanas.
242. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 241, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado pelo menos 30 minutos depois da administração do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
243. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 242, em que o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e não respondeu ao tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não são conjugados de anticorpo-fármaco.
244. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 242, em que o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e teve uma recaída depois do tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não são conjugados de anticorpo-fármaco.
245. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 242, em que o
197 / 232 sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e foi acometido com a progressão da doença durante o tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não são conjugados de anticorpo-fármaco.
246. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 243 a 245, em que o um ou mais agentes terapêuticos são selecionados a partir do grupo consistindo em um agente quimioterápico, bevacizumabe, cisplatina, carboplatina, paclitaxel, topotecano, uma combinação de bevacizumabe e paclitaxel, uma combinação de bevacizumabe e cisplatina, uma combinação de bevacizumabe e carboplatina, uma combinação de paclitaxel e topotecano, uma combinação de bevacizumabe e topotecano, uma combinação de bevacizumabe, cisplatina e paclitaxel, uma combinação de bevacizumabe, carboplatina e paclitaxel e uma combinação de bevacizumabe, paclitaxel e topotecano.
247. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 246, em que o sujeito não é um candidato para terapia curativa.
248. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 247, em que a terapia curativa compreende radioterapia e/ou cirurgia exenterativa.
249. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 248, em que o câncer cervical é um adenocarcinoma, um carcinoma adenoescamoso ou um carcinoma de célula escamosa.
250. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 249, em que o câncer cervical é um câncer cervical de estágio avançado.
251. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 250, em que o câncer cervical de estágio
198 / 232 avançado é um câncer cervical de estágio 3 ou estágio 4.
252. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 250 ou modalidade 251, em que o câncer cervical de estágio avançado é câncer cervical metastático.
253. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 252, em que o câncer cervical é câncer cervical recorrente.
254. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 253, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco é um anticorpo monoclonal ou um fragmento monoclonal de ligação ao antígeno.
255. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 254, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; e (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e em que a região variável de cadeia leve compreende: (i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e
199 / 232 (iii) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, em que as CDRs do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco são definidas pelo esquema de numeração IMGT.
256. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 255, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.
257. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 256, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.
258. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 257, em que o anticorpo anti-TF do conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe.
259. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 258, em que o conjugado de anticorpo-fármaco compreende adicionalmente um ligante entre o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno e a monometil auristatina.
260. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 259, em que o ligante é um ligante de
200 / 232 peptídeo clivável.
261. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 260, em que o ligante de peptídeo clivável tem uma fórmula: -MC-vc-PAB-, em que: a) MC é: , b) vc é o dipeptídeo de valina-citrulina e c) PAB é: .
262. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 259 a 261, em que o ligante é afixado aos resíduos de sulfidrila do anticorpo anti-TF obtido pela redução parcial ou redução total do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno.
263. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 262, em que o ligante é afixado ao monometil auristatina E (MMAE), em que o conjugado de anticorpo-fármaco tem a seguinte estrutura:
201 / 232 p em que p denota um número de 1 a 8, S representa um resíduo de sulfidrila do anticorpo anti-TF e Ab designa o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno.
264. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 263, em que o valor médio de p em uma população do conjugado de anticorpo-fármacos é de cerca de 4.
265. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 264, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
266. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 265, em que a via de administração para o conjugado de anticorpo-fármaco é a intravenosa.
267. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 266, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; e (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; e em que a região variável de cadeia leve compreende: (i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20;
202 / 232 (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; e (iii) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, em que as CDRs do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno são definidas pelo esquema de numeração de Kabat.
268. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 267, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31 e uma região variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:
32.
269. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 268, em que o anticorpo anti-VEGF compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31 e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32.
270. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 269, em que o anticorpo anti-VEGF compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34.
271. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 270, em que o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe.
272. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao
203 / 232 antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 270, em que o anticorpo anti-VEGF é um biossimilar de bevacizumabe.
273. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 272, em que o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe- awwb, bevacizumabe-bvzr, FKB238, BCD-021, BCD500, Krabeva, BI 695502, CT-P16, CHS-5217, DRZ_BZ, Cizumabe, Bevax, ONS a 1045, PF- 06439535, HD204, Bevacirel e SB8.
274. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 272, em que o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe- awwb, bevacizumabe-bvzr, Krabeva, Cizumabe, Bevax e Bevacirel.
275. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 274, em que a via de administração para o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é a intravenosa ou subcutânea.
276. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 275, em que a via de administração para o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é a intravenosa.
277. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 2223 a 276, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e o conjugado de anticorpo-fármaco são sequencialmente administrados.
278. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 276, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e o conjugado de anticorpo-fármaco são simultaneamente administrados.
279. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 278, em que
204 / 232 pelo menos cerca de 0,1%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% das células cancerosas expressam TF.
280. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 279, em que um ou mais efeitos terapêuticos no sujeito são melhorados depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno em relação a uma linha de base.
281. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 280, em que o um ou mais efeitos terapêuticos são selecionados a partir do grupo consistindo em: tamanho de um tumor derivado do câncer, taxa de resposta objetiva, duração de resposta, tempo para resposta, sobrevivência livre de progressão e sobrevivência global.
282. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 281, em que o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao tamanho do tumor derivado do câncer antes da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento
205 / 232 de ligação ao antígeno.
283. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 282, em que a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%.
284. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 283, em que o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
285. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 284, em que o sujeito exibe sobrevivência global de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de
206 / 232 anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
286. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 285, em que a duração de resposta para o conjugado de anticorpo-fármaco é de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
287. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 286, em que o sujeito tem um ou mais eventos adversos e é adicionalmente administrado com um agente terapêutico adicional para eliminar ou reduzir a severidade do um ou mais eventos adversos.
288. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 287, em que o sujeito está em risco de desenvolver um ou mais eventos adversos e é adicionalmente administrado com um agente terapêutico adicional para prevenir ou reduzir a severidade do um ou mais eventos adversos.
289. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 287 ou modalidade 288, em que o um ou mais eventos adversos é anemia, dor abdominal, hemorragia, hipertireoidismo, hipotireoidismo, hipocalemia, hiponatremia, epistaxe, fadiga, náusea, alopecia, conjuntivite, queratite, ulceração conjuntiva,
207 / 232 constipação, apetite diminuído, diarreia, vômito, neuropatia periférica ou deterioração da saúde física geral.
290. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 287 a 289, em que o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 3 ou maior.
291. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 287 a 289, em que o um ou mais eventos adversos é um evento adverso sério.
292. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso da modalidade 287 ou modalidade 288, em que o um ou mais eventos adversos é conjuntivite, ulceração conjuntiva e/ou queratite e o agente adicional é um colírio lubrificante livre de conservante, um vasoconstritor ocular, antibiótico e/ou um colírio esteroide.
293. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 292, em que o sujeito é um ser humano.
294. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 293, em que o conjugado de anticorpo-fármaco está em uma composição farmacêutica compreendendo conjugado de anticorpo-fármaco e um carreador farmaceuticamente aceitável.
295. O anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para o uso em qualquer uma das modalidades 223 a 294, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno está em uma composição farmacêutica compreendendo o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e um carreador farmaceuticamente aceitável.
296. Uso de um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno para a fabricação de um medicamento para tratar câncer cervical
208 / 232 em um sujeito, em que o medicamento é para o uso em combinação com um conjugado de anticorpo-fármaco que se liga ao fator tecidual (TF), em que o conjugado de anticorpo-fármaco compreende um anticorpo anti-TF ou um fragmento de ligação ao antígeno conjugado a uma monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma ou um derivado funcional da mesma.
297. O uso da modalidade 296, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose variando de cerca de 0,65 mg/kg a cerca de 2,1 mg/kg.
298. O uso da modalidade 297, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 0,65 mg/kg.
299. O uso da modalidade 297, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 0,65 mg/kg.
300. O uso da modalidade 297, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 0,9 mg/kg.
301. O uso da modalidade 297, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 0,9 mg/kg.
302. O uso da modalidade 297, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 1,3 mg/kg.
303. O uso da modalidade 297, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 1,3 mg/kg.
304. O uso da modalidade 297, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 2,0 mg/kg.
305. O uso da modalidade 297, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 2,0 mg/kg.
306. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 305, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado uma vez a cada cerca de 3 semanas.
307. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 305, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado uma vez a cada 3
209 / 232 semanas.
308. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 307, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose variando de cerca de 5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg.
309. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 308, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de cerca de 7,5 mg/kg.
310. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 308, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de 7,5 mg/kg.
311. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 308, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de cerca de 15 mg/kg.
312. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 308, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de 15 mg/kg.
313. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 312, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado uma vez a cada cerca de 3 semanas.
314. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 312, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado uma vez a cada 3 semanas.
315. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 314, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado pelo menos 30 minutos depois da administração do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
316. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 315, em que o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e não respondeu ao tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não
210 / 232 são conjugados de anticorpo-fármaco.
317. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 315, em que o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e teve uma recaída depois do tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não são conjugados de anticorpo-fármaco.
318. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 315, em que o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e foi acometido com a progressão da doença durante o tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não são conjugados de anticorpo-fármaco.
319. O uso de qualquer uma das modalidades 316 a 318, em que o um ou mais agentes terapêuticos são selecionados a partir do grupo consistindo em um agente quimioterápico, bevacizumabe, cisplatina, carboplatina, paclitaxel, topotecano, uma combinação de bevacizumabe e paclitaxel, uma combinação de bevacizumabe e cisplatina, uma combinação de bevacizumabe e carboplatina, uma combinação de paclitaxel e topotecano, uma combinação de bevacizumabe e topotecano, uma combinação de bevacizumabe, cisplatina e paclitaxel, uma combinação de bevacizumabe, carboplatina e paclitaxel e uma combinação de bevacizumabe, paclitaxel e topotecano.
320. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 319, em que o sujeito não é um candidato para terapia curativa.
321. O uso da modalidade 320, em que a terapia curativa compreende radioterapia e/ou cirurgia exenterativa.
322. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 321, em que o câncer cervical é um adenocarcinoma, um carcinoma adenoescamoso ou um carcinoma de célula escamosa.
323. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 322, em que o câncer cervical é um câncer cervical de estágio avançado.
324. O uso da modalidade 323, em que o câncer cervical de
211 / 232 estágio avançado é um câncer cervical de estágio 3 ou estágio 4.
325. O uso da modalidade 323 ou modalidade 324, em que o câncer cervical de estágio avançado é câncer cervical metastático.
326. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 325, em que o câncer cervical é câncer cervical recorrente.
327. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 326, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco é um anticorpo monoclonal ou um fragmento monoclonal de ligação ao antígeno.
328. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 327, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; e (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e em que a região variável de cadeia leve compreende: (i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (iii) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, em que as CDRs do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco são definidas pelo esquema de numeração IMGT.
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329. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 328, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.
330. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 319, em que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.
331. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 330, em que o anticorpo anti-TF do conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe.
332. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 331, em que o conjugado de anticorpo-fármaco compreende adicionalmente um ligante entre o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno e a monometil auristatina.
333. O uso da modalidade 332, em que o ligante é um ligante de peptídeo clivável.
334. O uso da modalidade 333, em que o ligante de peptídeo clivável tem uma fórmula: -MC-vc-PAB-, em que: a) MC é: ,
213 / 232 b) vc é o dipeptídeo de valina-citrulina e c) PAB é: .
335. O uso de qualquer uma das modalidades 332 a 334, em que o ligante é afixado aos resíduos de sulfidrila do anticorpo anti-TF obtido pela redução parcial ou redução total do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno.
336. O uso da modalidade 3335, em que o ligante é afixado à monometil auristatina E (MMAE), em que o conjugado de anticorpo-fármaco tem a seguinte estrutura: p em que p denota um número de 1 a 8, S representa um resíduo de sulfidrila do anticorpo anti-TF e Ab designa o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno.
337. O uso da modalidade 336, em que o valor médio de p em uma população do conjugado de anticorpo-fármacos é de cerca de 4.
338. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 337, em que o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
339. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 338, em que a via de administração para o conjugado de anticorpo-fármaco é a intravenosa.
340. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 339, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreende
214 / 232 uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; e (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; e em que a região variável de cadeia leve compreende: (i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; e (iii) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, em que as CDRs do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno são definidas pelo esquema de numeração de Kabat.
341. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 340, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31 e uma região variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:
32.
342. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 341, em que o anticorpo anti-VEGF compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31 e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32.
215 / 232
343. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 342, em que o anticorpo anti-VEGF compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34.
344. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 343, em que o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe.
345. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 343, em que o anticorpo anti-VEGF é um biossimilar de bevacizumabe.
346. O uso da modalidade 345, em que o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe- awwb, bevacizumabe-bvzr, FKB238, BCD-021, BCD500, Krabeva, BI 695502, CT-P16, CHS-5217, DRZ_BZ, Cizumabe, Bevax, ONS a 1045, PF- 06439535, HD204, Bevacirel e SB8.
347. O uso da modalidade 345, em que o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe- awwb, bevacizumabe-bvzr, Krabeva, Cizumabe, Bevax e Bevacirel.
348. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 347, em que a via de administração para o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é a intravenosa ou subcutânea.
349. O uso da modalidade 348, em que a via de administração para o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é a intravenosa.
350. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 349, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e o conjugado de anticorpo-fármaco são sequencialmente administrados.
351. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 349, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e o conjugado de anticorpo-fármaco são simultaneamente administrados.
352. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 351, em
216 / 232 que pelo menos cerca de 0,1%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% das células cancerosas expressam TF.
353. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 352, em que um ou mais efeitos terapêuticos no sujeito são melhorados depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno em relação a uma linha de base.
354. O uso da modalidade 353, em que o um ou mais efeitos terapêuticos são selecionados a partir do grupo consistindo em: tamanho de um tumor derivado do câncer, taxa de resposta objetiva, duração de resposta, tempo para resposta, sobrevivência livre de progressão e sobrevivência global.
355. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 354, em que o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao tamanho do tumor derivado do câncer antes da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
356. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 355, em que a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 20%, pelo menos
217 / 232 cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%.
357. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 356, em que o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
358. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 357, em que o sujeito exibe sobrevivência global de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
359. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 358, em que a duração de resposta para o conjugado de anticorpo-fármaco é de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3
218 / 232 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
360. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 359, em que o sujeito tem um ou mais eventos adversos e é adicionalmente administrado com um agente terapêutico adicional para eliminar ou reduzir a severidade do um ou mais eventos adversos.
361. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 360, em que o sujeito está em risco de desenvolver um ou mais eventos adversos e é adicionalmente administrado com um agente terapêutico adicional para prevenir ou reduzir a severidade do um ou mais eventos adversos.
362. O uso da modalidade 360 ou modalidade 361, em que o um ou mais eventos adversos é anemia, dor abdominal, hemorragia, hipertireoidismo, hipotireoidismo, hipocalemia, hiponatremia, epistaxe, fadiga, náusea, alopecia, conjuntivite, queratite, ulceração conjuntiva, constipação, apetite diminuído, diarreia, vômito, neuropatia periférica ou deterioração da saúde física geral.
363. O uso de qualquer uma das modalidades 360 a 362, em que o um ou mais eventos adversos é um evento adverso de grau 3 ou maior.
364. O uso de qualquer uma das modalidades 360 a 362, em que o um ou mais eventos adversos é um evento adverso sério.
365. O uso da modalidade 360 ou modalidade 361, em que o um ou mais eventos adversos é conjuntivite, ulceração conjuntiva e/ou queratite e o agente adicional é um colírio lubrificante livre de conservante,
219 / 232 um vasoconstritor ocular, antibiótico e/ou um colírio esteroide.
366. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 365, em que o sujeito é um ser humano.
367. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 366, em que o conjugado de anticorpo-fármaco está em uma composição farmacêutica compreendendo conjugado de anticorpo-fármaco e um carreador farmaceuticamente aceitável.
368. O uso de qualquer uma das modalidades 296 a 367, em que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno está em uma composição farmacêutica compreendendo o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00215] A invenção será mais completamente entendida por referência aos seguintes exemplos. Eles não devem, entretanto, ser interpretados como limitando o escopo da invenção. É entendido que os exemplos e modalidades aqui descritos são apenas para propósitos ilustrativos e que várias modificações ou mudanças à luz dos mesmos serão sugeridos para as pessoas versadas na técnica e devem estar incluídas dentro do espírito e alcance deste pedido e escopo das reivindicações anexas.
EXEMPLOS Exemplo 1: Atividade antitumoral da tisotumabe vedotina em combinação com bevacizumabe em um modelo de camundongo de câncer cervical
[00216] Bevacizumabe, um anticorpo antiangiogênico específico para fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), é usado para o tratamento de carcinoma cervical recorrente ou persistente de estágio IVB. Ver Bizzarri et al. Expert Opin. Biol. Ther. (2016). A combinação de tisotumabe vedotina com bevacizumabe foi aqui avaliada para o tratamento de câncer cervical em um modelo pré-clínico. A eficácia in vivo antitumoral de tisotumabe vedotina
220 / 232 em combinação com bevacizumabe foi avaliada em um modelo de camundongo de xenoenxerto derivado de paciente (PDX) em camundongos nus BALB/c fêmeas (Crown Bioscience [Taicang] Inc.). Os xenoenxertos foram derivados de espécimes de tumor a partir de pacientes com câncer.
Os fragmentos de tumor foram obtidos a partir de xenoenxertos em passagem serial em camundongos nus BALB/c.
Os tumores foram cortados em fragmentos de 2 a 4 mm de diâmetro e colocados em solução salina tamponada com fosfato (PBS) até a implantação subcutânea.
Um modelo PDX de carcinoma cervical (modelo de enxerto cervical HuPrime® CV2320; Crown Bioscience Inc.) foi usado neste experimento.
O tamanho do tumor foi determinado pela medição com paquímetro pelo menos duas vezes por semana e o volume de tumor foi calculado como 0,5 x comprimento x largura2. Quando os tumores atingiram um volume médio de 155 mm3, os camundongos foram randomizados em 7 grupos (10 camundongos por grupo de tratamento). O dia da randomização foi designado dia 0. Os camundongos foram tratados com os seguintes pelas injeções intravenosas: 1) tisotumabe vedotina sozinha em um nível de dose de 2 mg/kg ou 4 mg/kg, provido no dia 0, dia 7, dia 14 e dia 21; 2) bevacizumabe (Roche, lote no.
H0158B02) sozinho em uma dose de 15 mg/kg, provida no dia 0, dia 7, dia 14 e dia 21; 3) tisotumabe vedotina em um nível de dose de 2 mg/kg ou 4 mg/kg, provido no dia 0, dia 7, dia 14 e dia 21 em combinação com bevacizumabe em uma dose de 15 mg/kg, provida no dia 0, dia 7, dia 14 e dia 21; 4) controle de isotipo de IgG1 em uma dose de 4 mg/kg provida no dia 0, dia 7, dia 14 e dia 21; ou 5) controle de IgG1-MMAE em uma dose de 4 mg/kg provida no dia 0, dia 7, dia 14 e dia 21. Os camundongos foram observados quanto aos sinais clínicos de enfermidade.
Os camundongos foram alojados em gaiolas individualmente ventiladas (IVC), até um máximo de cinco camundongos por gaiola e identificados pelas etiquetas auriculares.
Para determinar se houve diferenças estatisticamente significantes entre os volumes de tumor em grupos de
221 / 232 controle e tratamento, os volumes de tumor nos grupos de tratamento foram comparados com aqueles no grupo de controle (por exemplo, grupos de tratamento vs controle de IgG1-MMAE) e grupos de tratamento de combinação foram comparados com grupos tratados com cada um dos compostos sozinhos, usando a análise de Mann-Whitney no último dia que todos os grupos foram intactos, isto é, dia 21 e dia 32, respectivamente. Para a análise do tempo de sobrevivência livre de progressão (corte do tamanho do tumor 500 mm3), a análise de Mantel-Cox foi realizada nas plotagens de Kaplan-Meier.
[00217] O tratamento com 4 mg/kg de tisotumabe vedotina em combinação com 15 mg/kg de bevacizumabe eficientemente realçou a atividade antitumoral e tempo de sobrevivência livre de progressão (corte do tamanho do tumor 500 mm3) quando comparado com a tisotumabe vedotina sozinha ou bevacizumabe sozinho, em um model PDX de camundongo para câncer cervical (FIG. 1A-C, Tabela 1). O tratamento com 4 mg/kg de tisotumabe vedotina em combinação com 15 mg/kg de bevacizumabe claramente superou todas as outras monoterapias e combinações no realce do tempo de sobrevivência livre de progressão (corte do tamanho do tumor 500 mm3) (FIG. 1C).
[00218] O tratamento com 2 mg/kg ou 4 mg/kg de tisotumabe vedotina sozinha não inibiu significantemente o crescimento do tumor, comparado ao controle de IgG1-MMAE (FIG. 1A-C, Tabela 1). O tratamento com bevacizumabe sozinho em uma dose de 15 mg/kg eficientemente inibiu o crescimento do tumor e realçou o tempo de sobrevivência livre de progressão (corte do tamanho do tumor 500 mm3) (FIG. 1A-C, Tabela 1). Tabela 1. Análise estatística Tratamento Volume de tumor Percentagem de médio camundongos com volume de tumor < 500 mm3 Valor P de Mann- Valor P de Whitney1 Mantel-Cox
222 / 232 Tisotumabe vedotina, 2 mg/kg vs IgG1-MMAE, 4 mg/kg 0,4359 0,266 Tisotumabe vedotina, 4 mg/kg vs IgG1-MMAE, 4 mg/kg 0,6842 0,583 Bevacizumabe, 15 mg/kg vs IgG1-MMAE, 4 mg/kg 0,0068 0,014 Tisotumabe vedotina, 2 mg/kg + bevacizumabe, 15 0,0003 0,000 mg/kg vs IgG1-MMAE, 4 mg/kg Tisotumabe vedotina, 4 mg/kg + bevacizumabe, 15 0,0003 0,000 mg/kg vs IgG1-MMAE, 4 mg/kg Tisotumabe vedotina, 2 mg/kg + bevacizumabe, 15 0,0002 0,000 mg/kg vs tisotumabe vedotina, 2 mg/kg Tisotumabe vedotina, 2 mg/kg + bevacizumabe, 15 0,0524 0,514 mg/kg vs bevacizumabe, 15 mg/kg Tisotumabe vedotina, 4 mg/kg + bevacizumabe, 15 0,0002 0,000 mg/kg vs tisotumabe vedotina, 4 mg/kg Tisotumabe vedotina, 4 mg/kg + bevacizumabe, 15 0,0288 0,018 mg/kg vs bevacizumabe, 15 mg/kg 1 A análise estatística foi realizada nos dados do dia 21 (tratamento vs controle de IgG1-MMAE) ou dados do dia 32 (tratamento de combinação vs monoterapia) Exemplo 2: Atividade antitumoral de tisotumabe vedotina em combinação com bevacizumabe em um modelo de camundongo de câncer cervical
[00219] Bevacizumabe, um anticorpo antiangiogênico específico para fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), é usado para o tratamento de carcinoma cervical recorrente ou persistente de estágio IVB. Ver Bizzarri et al. Expert Opin. Biol. Ther. (2016). A combinação de tisotumabe vedotina com bevacizumabe foi aqui avaliada para o tratamento de câncer cervical em um modelo pré-clínico. A eficácia antitumoral in vivo da tisotumabe vedotina em combinação com bevacizumabe foi avaliada em um modelo de camundongo de xenoenxerto derivado de paciente (PDX) em camundongos nus BALB/c fêmeas (Crown Bioscience [Taicang] Inc.). Os xenoenxertos foram derivados de espécimes de tumor a partir de pacientes com câncer. Os fragmentos de tumor foram obtidos a partir de xenoenxertos na passagem serial em camundongos nus BALB/c. Os tumores foram cortados em fragmentos de 2 a 3 mm de diâmetro e colocados em solução salina tamponada com fosfato (PBS) até a implantação subcutânea. Um modelo PDX de carcinoma cervical (modelo de xenoenxerto cervical HuPrime® CV1802; Crown Bioscience Inc.) foi usado neste experimento. O tamanho do tumor foi determinado pela medição com paquímetro pelo menos duas vezes
223 / 232 por semana e o volume de tumor foi calculado como 0,5 x comprimento x largura2. Quando os tumores atingiram um volume médio de 170 mm3, os camundongos foram randomizados em 7 grupos (10 camundongos por grupo de tratamento). O dia da randomização foi designado dia 0. Os camundongos foram tratados com os seguintes pelas injeções intravenosas: 1) tisotumabe vedotina sozinha em um nível de dose de 0,5 mg/kg ou 1 mg/kg, provido no dia 0, dia 7, dia 14 e dia 21; 2) bevacizumabe (Roche, lote no. H0158B02) sozinho em uma dose de 15 mg/kg, provida no dia 0, dia 7, dia 14 e dia 21; 3) tisotumabe vedotina em um nível de dose de 0,5 mg/kg ou 1 mg/kg, provido no dia 0, dia 7, dia 14 e dia 21 em combinação com bevacizumabe em uma dose de 15 mg/kg, provida no dia 0, dia 7, dia 14 e dia 21; 4) controle de isotipo de IgG1 em uma dose de 1 mg/kg provida no dia 0, dia 7, dia 14 e dia 21; ou 5) controle de IgG1-MMAE em uma dose de 1 mg/kg provida no dia 0, dia 7, dia 14 e dia 21. Os camundongos foram observados quanto aos sinais clínicos de enfermidade. Os camundongos foram alojados em gaiolas individualmente ventiladas (IVC), até um máximo de cinco camundongos por gaiola e identificados pelas etiquetas auriculares. Para determinar se houve diferenças estatisticamente significantes entre os volumes de tumor nos grupos de controle e tratamento, os volumes de tumor nos grupos de tratamento foram comparados com aqueles no grupo de controle (por exemplo, grupos de tratamento vs controle de IgG1-MMAE) e os grupos de tratamento de combinação foram comparados com os grupos tratados com cada um dos compostos sozinhos, usando a análise de Mann-Whitney no último dia que todos os grupos foram intactos, isto é, dia 14 e dia 25, respectivamente. Para a análise da sobrevivência livre de progressão (corte do tamanho do tumor 1.000 mm3), a análise de Mantel-Cox foi realizada nas plotagens de Kaplan-Meier.
[00220] O tratamento com 0,5 mg/kg ou 1 mg/kg de tisotumabe vedotina sozinha ou tratamento com 15 mg/kg de bevacizumabe sozinho
224 / 232 eficientemente inibiu o crescimento de tumor e realçou o tempo de sobrevivência livre de progressão (corte do tamanho do tumor 1.000 mm3) em um modelo de camundongo PDX para câncer cervical (FIG. 2A-C, Tabela 2). O tratamento com 0,5 mg/kg ou 1 mg/kg de tisotumabe vedotina em combinação com 15 mg/kg de bevacizumabe significantemente realçou o tempo de sobrevivência livre de progressão (corte do tamanho do tumor 1.000 mm3), quando comparado a cada tratamento sozinho (FIG. 2C, Tabela 2) e foi mais eficiente do que o tratamento com bevacizumabe sozinho na inibição do crescimento de tumor (FIG. 2A, FIG. 2B e Tabela 2). Surpreendentemente, no grupo tratado com 0,5 mg/kg ou 1 mg/kg de tisotumabe vedotina em combinação com 15 mg/kg de bevacizumabe, 2 e 8 dos 10 camundongos, respectivamente, não mostraram tumores maiores do que 1.000 mm3 até o último dia do experimento (dia 81, FIG. 2C). Tabela 2. Análise estatística Tratamento Volume de tumor Percentagem de médio camundongos com volume de tumor < 1.000 mm3 Valor P de Mann- Valor P de Whitney1 Mantel-Cox Tisotumabe vedotina, 0,5 mg/kg vs IgG1-MMAE, 1 mg/kg < 0,0001 0,000 Tisotumabe vedotina, 1 mg/kg vs IgG1-MMAE, 1 mg/kg < 0,0001 0,000 Bevacizumabe, 15 mg/kg vs IgG1-MMAE, 1 mg/kg < 0,0001 0,000
Tisotumabe vedotina, 0,5 mg/kg + bevacizumabe, 15 mg/kg < 0,0001 0,000 vs IgG1-MMAE, 1 mg/kg Tisotumabe vedotina, 1 mg/kg + bevacizumabe, 15 mg/kg < 0,0001 0,000 vs IgG1-MMAE, 1 mg/kg
Tisotumabe vedotina, 0,5 mg/kg + bevacizumabe, 15 mg/kg 0,6842 0,026 vs tisotumabe vedotina, 0,5 mg/kg Tisotumabe vedotina, 0,5 mg/kg + bevacizumabe, 15 mg/kg 0,0288 0,033 vs bevacizumabe, 15 mg/kg Tisotumabe vedotina, 1 mg/kg + bevacizumabe, 15 mg/kg 0,2176 0,000 vs tisotumabe vedotina, 1 mg/kg Tisotumabe vedotina, 1 mg/kg + bevacizumabe, 15 mg/kg < 0,0001 0,000 vs bevacizumabe, 15 mg/kg 1 A análise estatística foi realizada nos dados do dia 14 (tratamento vs controle de IgG1-MMAE) ou dados do dia 25 (tratamento de combinação vs monoterapia)
Exemplo 3: Um estudo clínico de fase I/II de tisotumabe vedotina em combinação com um anticorpo anti-VEGF em câncer cervical recorrente ou
225 / 232 Estágio IVB
[00221] Este é um teste de rótulo aberto, de centro múltiplo de tisotumabe vedotina em combinação com bevacizumabe em sujeitos com câncer cervical recorrente ou estágio IVB. A eficácia, segurança e tolerabilidade da tisotumabe vedotina em combinação com o anticorpo anti- VEGF bevacizumabe em sujeitos com câncer cervical recorrente ou Estágio IVB são aqui avaliadas. Métodos
[00222] Este é um teste de rótulo aberto, de centro múltiplo de tisotumabe vedotina em combinação com bevacizumabe em sujeitos com câncer cervical recorrente ou Estágio IVB. Este teste ocorrerá em sujeitos com câncer cervical que progrediram durante, depois do padrão de terapia de cuidado, são intolerantes ou inelegíveis para receber padrão de tratamentos de cuidado. O teste será conduzido pela escalação de doses tanto de tisotumabe vedotina quanto de bevacizumabe. Os sujeitos são alocados para um de três grupos de tratamento. Os sujeitos elegíveis são tratados com (1) tisotumabe vedotina 1,3 mg/kg 1Q3W + bevacizumabe 7,5 mg/kg 1Q3W, (2) tisotumabe vedotina 1,3 mg/kg 1Q3W + bevacizumabe 15 mg/kg 1Q3W ou (3) tisotumabe vedotina 2,0 mg/kg 1Q3W + bevacizumabe 1,5 mg/kg 1Q3W. Os ciclos de tratamento ocorrem a cada 21 dias (± 3 dias). Todos os componentes de tratamento são administrados intravenosamente. Os sujeitos são tratados até toxicidade inaceitável, retirada de consentimento ou evidência inicial de progressão radiográfica. Os sujeitos alistados no teste são ≥18 anos. A duração do teste é de aproximadamente 7 anos. Os critérios de inclusão e critérios de exclusão para sujeitos alistados no teste são mostrados na Tabela
3. Tabela 3. Lista de critérios de inclusão e exclusão Critérios de ● Devem ter carcinoma escamoso, adenoescamoso ou adenocarcinoma da cerviz e Inclusão progrediram no ou depois do padrão de tratamentos de cuidado ou são inelegíveis ou intolerantes para o padrão de cuidado para câncer cervical recorrente ou Estágio IVB. ● Devem ter doença mensurável pela linha de base por RECIST v1.1 Nota: As lesões situadas em uma área previamente irradiadas são consideradas
226 / 232 mensuráveis se a progressão foi demonstrada em tais lesões. ● Devem ter pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado. ● Devem demonstrar valores laboratoriais de triagem aceitáveis: Teste Lab Valor Função Renal Taxa de Filtração Glomerular (GFR) > 50 mL/min calculada (Cockcroft-Gault) Função Hepática Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × Limite Superior de Normal (ULN) (se tumor/metástases hepáticos estiverem presentes, depois ≤ 5 × ULN é permitido) Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × Limite Superior de Normal (ULN) (se tumor/metástases hepáticos estiverem presentes, depois ≤ 5 × ULN é permitido) Bilirrubina ≤ 1,5 × ULN a menos que bilirrubina direta ≤ ULN institucional, exceto em sujeitos diagnosticados com síndrome de Gilbert, bilirrubina direta ≤ 2 × ULN Situação hematológica* Contagem de neutrófilo absoluta ≥ 1500/μL (1,5 X 109/L) (ANC) Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/L (9,0 g/dL) *A situação hematológica aceitável deve ser atingida sem administração de eritropoietina e células sanguíneas vermelhas empacotadas (pRBC) transfusão dentro de 2 semanas de C1D1. Contagem de plaquetas >100 X109/L Situação de coagulação (Sujeitos não na terapia anticoagulante) tempo de tromboplastina parcial ≤ 1,25 × ULN ativada (aPTT) Para sujeitos recebendo heparina não fracionada: aPTT ≤ 1,5-2,0 ×ULN Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,2 Situação de coagulação (Terapia anticoagulante dentro de 2 semanas da primeira dose de medicação de estudo é proibida) (Sujeitos na terapia anticoagulante)** Tempo de tromboplastina parcial ≤ 1,25 X ULN ativada (aPTT) INR Sujeitos nos anticoagulantes que requerem avaliações de laboratório para titulação de dose (warfarin ou outros agentes anticoagulantes dependentes da Vitamina K) devem estar em uma dose constante (nenhuma titulação ativa) por ≥ 4 semanas antes da primeira dose planejada de tisotumabe vedotina e deve ter um INR ≤ 2,5 dentro de 5 dias antes
227 / 232 do ciclo 1 dia 1. Sujeitos nos anticoagulantes que não requerem avaliações de laboratório para a titulação de dose deve ter um INR de ≤ 1,2. Sujeitos NÃO precisam estar em uma dose estável por ≥ 4 semanas antes da primeira dose planejada de tisotumabe vedotina. **Nota: O uso crônico concorrente de ácido acetilsalicílico profilático (ASA) (por exemplo, aspirina) é proibido para sujeitos em qualquer tipo de terapia anticoagulação.
● Ter uma situação de desempenho de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. ● Ter uma expectativa de vida de ≥ 3 meses. ● Não estar grávida, amamentando ou esperando conceber criança dentro da duração projetada do teste e por pelo menos 6 meses depois da última administração de tratamento de teste e pelo menos uma das seguintes condições se aplica: ○ Não uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP). ○ Uma WOCBP deve concordar em usar contracepção adequada durante e por 6 meses depois da última dose da administração de tratamento do teste. A contracepção adequada para mulheres é definida como métodos altamente eficazes de contracepção. Dois métodos altamente eficazes de contracepção devem ser usados em países onde isto é requerido. ● Deve ser capaz de prover uma biópsia fresca de uma lesão não anteriormente irradiada. Para aqueles sujeitos para os quais biópsias frescas não podem ser obtidas (por exemplo, tumor inacessível ou por problemas de segurança) pode submeter uma biópsia arquivada no lugar da biópsia fresca. Nota: Aspirados não são aceitáveis. ● Deve ter recuperado de todos AEs devido às terapias sistêmicas anteriores para ≤ grau 1. Sujeitos com ≤ grau 2 de neuropatia podem ser elegível. ● Deve estar disposto e capaz de aderir às proibições e restrições especificadas neste protocolo. ● Deve assinar um formulário de consentimento informado (ICF) indicando que o sujeito entende o propósito de e os procedimentos requeridos para o teste e estar dispostos a participar no teste. Critérios de ● Ter hidronefrose bilateral clinicamente relevante que não possa ser aliviada pelos Exclusão stents ureterais ou drenagem percutânea. ● Ter sinais clínicos ou sintomas de obstrução gastrointestinal e requerer hidratação e/ou nutrição parenteral. Obstruções pós-operatórias dentro e 4 semanas da cirurgia abdominal são permitidas. ● Ter problemas ou risco de hemorragia clinicamente significante: ○ Conhecer o passado ou defeitos de coagulação correntes levando a um risco aumentado de hemorragia; ○ Difundir hemorragia alveolar a partir da vasculite; ○ Diátese hemorrágica conhecida; ○ Hemorragia maior em andamento; ○ Trauma com riso aumentado de hemorragia fatal; ○ História de trauma de cabeça severo ou cirurgia intracraniana dentro de 8 semanas da entrada no teste; ○ Invasão de tumor em um vaso sanguíneo que colocaria o sujeito em risco para hemorragia; ○ Histórico anterior (dentro de 3 mês) ou evidência corrente de hemoptise (1/2 colher de chá ou mais); Hemorragia gastrointestinal ou vaginal clinicamente significante recente (dentro de 4 semanas da primeira dose de tratamento de teste) requerendo transfusão de PRBC; ○ Evidência recente (dentro de 4 semanas da primeira dose de tratamento de teste) de complicações de cicatrização de ferimento que requeira intervenção médica. ● Ter uma doença de superfície ocular ativa na linha de base. Sujeitos com histórico
228 / 232 anterior de conjuntivite cicatricial são inelegíveis. ● Ter um histórico anterior da síndrome de Steven Johnson. ● Ter problema ou risco cardiovascular: ○ Doença cardíaca clinicamente significante incluindo angina instável, infartação miocárdica aguda dentro de 6 meses da primeira dose de tratamento de teste ou histórico anterior de miocardite relacionada com imunoterapia; ○ Qualquer histórico médico de insuficiência cardíaca congestiva (Grau III ou IV como classificado pela New York Heart Association); ○ Qualquer histórico médico de fração de ejeção cardíaca diminuída de < 45%; ○ Uma prolongação da linha de base marcada do intervalo QT/QTc (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc > 450 ms); ○ Um bloqueio da ramificação de feixe esquerdo completo (definido como um intervalo QRS ≥ 120 ms no formulário do bloco de ramo de feixe esquerdo) ou um bloqueio da ramificação de feixe esquerdo incompleto. ● Ter um histórico de hipertensão descontrolada clinicamente significante. ● Ter malignidade passada ou corrente conhecida outra que não o diagnóstico de inclusão, exceto para: célula basal não invasiva ou carcinoma de pele de célula escamosa; câncer de bexiga não invasivo, superficial e qualquer câncer com um CR de > 5 anos. ● Ter metástases do CNS ativa conhecida e/ou meningite carcinomatosa.
Sujeitos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar contanto que elas sejam radiologicamente estáveis, (isto é, sem evidência de progressão) por pelo menos 28 dias pela repetição de imageamento (note que o imageamento repetido deve ser realizado durante a triagem do teste). Os sujeitos devem estar clinicamente estáveis e não devem requerer tratamento com esteroide por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento de teste. ● Ter tido terapia anterior que atinge qualquer um dos seguintes critérios: ○ Qualquer tratamento anterior com fármacos derivados de MMAE. ○ Ter recebido radioterapia dentro de 7 dias do início do tratamento de teste.
Os sujeitos devem ter recuperado de todas as toxicidades relacionadas com a radiação clinicamente significantes, não requerer corticosteroides e não ter tido pneumonite de radiação. ○ Ter recebido terapia anticâncer sistêmica anterior incluindo agentes investigacionais dentro de 4 semanas (28 dias) antes da primeira dose de tratamento de teste.
Nota: Os sujeitos devem ter recuperado de todos os AEs devido às terapias anteriores para ≤ grau 1 ou linha de base.
Os sujeitos com neuropatia ≤ grau 2 podem ser elegíveis. ○ Ter recebido terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado para um outro receptor estimulador ou coinibidor de célula T (por exemplo, CTLA-4, OX40, CD137) E foi descontinuado do tratamento devido a um grau 3 ou AE mais alto de interesse especial (AESI). ○ Ter recebido uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose de tratamento de teste.
Os exemplos de vacinas vivas incluem, mas não são limitadas às seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette–Guérin (BCG) e vacina tifoide.
Vacinas da gripe sazonais para injeção são geralmente vacinas de vírus morto e são permitidas; entretanto, vacinas da gripe intranasais (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. ● Ter tido cirurgia maior ou menor dentro de 4 semanas (28 dias) da primeira dose de tratamento de teste.
Os sujeitos deve ter recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de começar o tratamento de teste.
Os sujeitos que planejaram cirurgia maior durante o período de tratamento também devem ser excluídos do teste. ● Ter um diagnóstico de imunodeficiência ou estar recebendo terapia de esteroide sistêmica (em dosagem excedendo 10 mg diariamente de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressiva dentro de 7 dias antes da primeira dose de tratamento de teste. ● Estar correntemente participando em ou ter participado em um teste de um agente investigacional ou ter usado um dispositivo investigacional dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de teste.
Nota: Sujeitos que entraram na fase de acompanhamento de um teste investigacional podem participar contanto que o mesmo tenha sido a 4 semanas depois da última
229 / 232 dose do agente investigacional anterior. ● Ter uma condição médica em andamento significante, não controlada; infecção viral, bacteriana ou fúngica ativa clinicamente significante requerendo tratamento IV ou oral (PO) com terapia antimicrobiana terminando menos do que 7 dias antes da primeira administração de tratamento de teste. Nota: Este critério não se aplica aos antibióticos orais para infecções do trato urinário, entretanto, antibióticos IV para UTIs precisariam terminar pelo menos 7 dias antes da primeira dose de tratamento de teste. ● Ter um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) e/ou histórico de infecção pela Hepatite B ou C infecções ou conhecido ser positivo para antígeno da Hepatite B (HBsAg)/ DNA do vírus da Hepatite B (HBV) ou Anticorpo ou RNA da Hepatite C. A Hepatite C ativa é definida por um resultado Ab Hep C positivo conhecido e resultados de RNA do HCV quantitativo conhecido maior do que os limites mais baixos de detecção do ensaio. Nota: Nenhum teste para HIV, Hepatite B ou Hepatite C é requerido a menos que exigido pela autoridade de saúde local. ● Ter alergias, hipersensibilidade ou intolerância conhecidas para qualquer parte do regime de tratamento de teste específico selecionado para o sujeito. ● Ter uma história ou evidência corrente de qualquer condição, terapia ou anormalidade de laboratório que poderia confundir os resultados do teste, interferir com a participação do sujeito pela duração completa do teste ou não está no melhor interesse do sujeito para participar, na opinião do investigador do tratamento. ● Ter distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substância conhecidos que interfeririam com a cooperação com as exigências do teste. ● Ter tido um transplante de tecido alogênico /órgão sólido. ● Ser uma WOCBP que tem um teste de gravides sérico positivo antes do tratamento. Sujeitos que estão na pós-menopausa ou permanentemente esterilizadas podem ser consideradas como não tendo potencial reprodutivo. ● Ter um histórico de uma fístula ou perfuração gastrointestinal clinicamente significante. ● Ter infiltração de tumor muscular e/ou mucósico de intestino ou bexiga. ● Requer terapia anticoagulação.
[00223] A Tisotumabe vedotina será suprida em frascos contendo 40 mg de tisotumabe vedotina como pó liofilizado. Tisotumabe vedotina (frascos liofilizados) deve ser armazenada em um refrigerador de 2°C a 8°C. O pó deve ser reconstituído com 4 mL de água para injeção levando a uma solução de 10 mg/mL. A tisotumabe vedotina reconstituída deve ser diluída em bolsa de infusão de 100 mL com 0,9% de NaCl de acordo com a dose calculada para o sujeito. A infusão deve ser completada dentro de 24 horas depois dos frascos de tisotumabe vedotina terem sido reconstituídos. Um filtro em linha de 0,2 µm deve ser usado para a infusão. O volume de infusão de 100 mL inteiro da bolsa de infusão preparada precisa ser administrado, nenhum volume morto é provido. Bevacizumabe será provido pelo Patrocinador.
[00224] Os objetivos e pontos finais são descritos na Tabela 4. Os sujeitos são tratados até a progressão de doença, toxicidade ou retirada de
230 / 232 consentimento. Os ciclos de tratamento ocorrerão a cada 21 dias (±3 dias). Todos os componentes de tratamento serão administrados intravenosamente. Os sujeitos serão tratados até toxicidade inaceitável, retirada de consentimento ou evidência inicial de progressão radiográfica.
[00225] O imageamento será obtido a cada 6 semanas durante as primeiras 31 semanas para sujeitos na parte de escalação de dose e a cada 6 semanas durante as primeiras 31 ou 37 semanas e depois a cada 12 semanas depois disso, calculado a partir da data da primeira dose. O imageamento no teste deve continuar até que o sujeito experiencie progressão radiográfica da doença, começando uma nova terapia anticâncer, retirada de consentimento ou o sujeito morre. A taxa de resposta objetiva (ORR) será analisada até 2 pontos de tempo: avaliação de futilidade e avaliação de eficácia primária. Tabela 4. Objetivos e pontos finais
OBJETIVOS PONTOS FINAIS Primário ● Para estabelecer a dose tolerada ● Incidência de toxicidades limitantes da dose mínima (MTD) e dose de fase 2 (DLTs), eventos adversos (AEs), eventos recomendada (RP2D) de adversos sérios (SAEs), AEs relacionados com tisotumabe vedotina em infusão, terminologia comum para eventos combinação com bevacizumabe em adversos (CTCAE) grau ≥ 3 AEs e AEs sujeitos com câncer cervical relacionados com tratamento de teste durante o avançado teste Secundário ● Avaliar segurança e ● Eventos adversos (AEs) e parâmetros tolerabilidade de tisotumabe laboratoriais de segurança vedotina em combinação com ● Taxa de resposta objetiva (ORR) pelo bevacizumabe RECIST v1.1 ● Avaliar a atividade antitumoral ● Duração de resposta (DOR) pelo RECIST ● Avaliar a durabilidade de v1.1 resposta de tisotumabe vedotina em ● Tempo para Resposta (TTR) pelo RECIST combinação com bevacizumabe v1.1 ● Avaliar a eficácia clínica com ● Sobrevivência livre de progressão (PFS) pelo tisotumabe vedotina em RECIST v1.1 combinação com bevacizumabe ● Sobrevivência global (OS) ● Para avaliar as farmacocinéticas ● As concentrações PK e anticorpos (PK) e imunogenicidade de antifármacos (ADA) associados com tisotumabe tisotumabe vedotina em vedotina combinação com bevacizumabe Exploratória ● Explorar a relação entre ● Expressão de TF em biópsias de tumor, TF biomarcadores e resposta clínica circulante, análise proteômica e assinaturas ● Avaliar os biomarcadores genômicas farmacodinâmicos potenciais ● TF circulante e análise proteômica
231 / 232
[00226] Para sujeitos que não toleram o programa de dosagem especificado no protocolo, reduções de dose são permitidas para tisotumabe vedotina de modo a permitir que o sujeito continue o tratamento com tisotumabe vedotina (Tabela 5). Tabela 5. Esquema de modificação de dose para tisotumabe vedotina Dose Corrente de Tisotumabe Vedotina Dose Reduzida de Tisotumabe Vedotina 2,0 mg/kg 1,3 mg/kg 1,3 mg/kg 0,9 mg/kg
[00227] A dose of bevacizumabe não pode ser reduzida, mas pode ser mantida. Reações adversas tais como sangramento e hemorragia aumentados, lacrimejamento aumentado, dermatite exfoliativa e rinite estão associadas com a administração de bevacizumabe e podem ser exacerbados pela administração de tisotumabe vedotina.
[00228] Tisotumabe vedotina pode causar reações relacionadas com a infusão (IRRs) incluindo hipersensibilidade severa ou anafilaxia. Sinais e sintomas usualmente desenvolvem durante ou logo depois da infusão do fármaco. Todos os sujeitos devem ser observados por 2 horas depois de terminar a sua primeira infusão de tisotumabe vedotina e 15 minutos para todos os ciclos subsequentes. No caso de qualquer IRR significante clínico ser observado durante ou depois da primeira infusão de tisotumabe vedotina ou nos ciclos de tratamento subsequente, o sujeito deve ser observado por 2 horas depois do final da administração de tisotumabe vedotina para todas as infusões subsequentes. Em todos os tempos durante a infusão, tratamento de emergência imediato de uma reação anafilática de acordo com padrões institucionais deve ser garantido. De modo a tratar possíveis reações anafiláticas, por exemplo, dexametasona 10 mg e epinefrina em uma diluição 1:1000 ou equivalentes devem sempre estar disponíveis junto com equipamento para ventilação assistida.
[00229] A descontinuação do tratamento de teste (todos os componentes do teste) não representa a retirada do teste. Os sujeitos devem
232 / 232 continuar a serem monitorados. Os sujeitos devem ser descontinuados do tratamento de teste se um dos seguintes critérios for atingido: ○ Progressão de doença radiográfica ○ Morte ○ AEs inaceitável requerendo descontinuação de tratamento ○ O investigador acredita que está no melhor interesse do sujeito parar o tratamento ○ Gravidez ○ Escolha do sujeito ○ Nova terapia anticâncer é iniciada
[00230] Quando o tratamento é descontinuado, os investigadores devem realizar a visita da descontinuação do tratamento e as visitas de acompanhamento de segurança requeridas. A vista de descontinuação do tratamento deve ser realizada tão logo quanto possível depois da descontinuação permanente de todos os componentes de teste do tratamento de teste (preferivelmente dentro de 7 dias depois da descontinuação do tratamento ter sido decidido) e antes do início de novo tratamento anticâncer. Na descontinuação do tratamento, os sujeitos continuarão ser seguidos para avaliações pós-tratamento até a morte ou retirada do teste.

Claims (82)

1 / 15 REIVINDICAÇÕES
1. Método para tratar câncer cervical em um sujeito, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e um conjugado de anticorpo-fármaco que se liga ao fator tecidual (TF), em que o conjugado de anticorpo-fármaco compreende um anticorpo anti-TF ou um fragmento de ligação ao antígeno conjugado a uma monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma ou um derivado funcional da mesma.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose variando de cerca de 0,65 mg/kg a cerca de 2,1 mg/kg.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 0,65 mg/kg.
4. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 0,65 mg/kg.
5. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 0,9 mg/kg.
6. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 0,9 mg/kg.
7. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 1,2 mg/kg.
8. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 1,2 mg/kg.
2 / 15
9. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 1,3 mg/kg.
10. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 1,3 mg/kg.
11. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de cerca de 2,0 mg/kg.
12. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em uma dose de 2,0 mg/kg.
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado uma vez a cada cerca de 3 semanas.
14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado uma vez a cada 3 semanas.
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado uma vez a cada cerca de 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por cerca de um período de repouso de 1 semana sem nenhuma administração do conjugado de anticorpo-fármaco de modo que cada tempo de ciclo seja de cerca de 28 dias incluindo o período de repouso.
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado uma vez a cada 1 semana por 3 semanas consecutivas seguido por um período de repouso de 1 semana sem nenhuma administração do conjugado de anticorpo-fármaco de modo que cada tempo de ciclo seja de 28
3 / 15 dias incluindo o período de repouso.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado em torno dos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de cerca de 4 semanas.
18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas.
19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose variando de cerca de 5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg.
20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de cerca de 7,5 mg/kg.
21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de 7,5 mg/kg.
22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de cerca de 15 mg/kg.
23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado em uma dose de 15 mg/kg.
24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado uma vez a cada cerca de 3 semanas.
25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é administrado uma vez a cada 3 semanas.
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26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco é administrado pelo menos 30 minutos depois da administração do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e não respondeu ao tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não são conjugados de anticorpo-fármaco.
28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e teve uma recaída depois do tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não são conjugados de anticorpo-fármaco.
29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que o sujeito foi previamente tratado com um ou mais agentes terapêuticos e foi acometido com a progressão da doença durante o tratamento, em que o um ou mais agentes terapêuticos não são conjugados de anticorpo-fármaco.
30. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes terapêuticos são selecionados a partir do grupo consistindo em um agente quimioterápico, bevacizumabe, cisplatina, carboplatina, paclitaxel, topotecano, uma combinação de bevacizumabe e paclitaxel, uma combinação de bevacizumabe e cisplatina, uma combinação de bevacizumabe e carboplatina, uma combinação de paclitaxel e topotecano, uma combinação de bevacizumabe e topotecano, uma combinação de bevacizumabe, cisplatina e paclitaxel, uma combinação de bevacizumabe, carboplatina e paclitaxel e uma combinação de bevacizumabe, paclitaxel e topotecano.
31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que o sujeito não é um candidato para terapia
5 / 15 curativa.
32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a terapia curativa compreende radioterapia e/ou cirurgia exenterativa.
33. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que o câncer cervical é um adenocarcinoma, um carcinoma adenoescamoso ou um carcinoma de célula escamosa.
34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que o câncer cervical é um câncer cervical de estágio avançado.
35. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o câncer cervical de estágio avançado é um câncer cervical de estágio 3 ou estágio 4.
36. Método de acordo com a reivindicação 34 ou reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o câncer cervical de estágio avançado é câncer cervical metastático.
37. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que o câncer cervical é câncer cervical recorrente.
38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco é um anticorpo monoclonal ou um fragmento monoclonal de ligação ao antígeno.
39. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos
6 / 15 da SEQ ID NO: 1; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; e (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; e em que a região variável de cadeia leve compreende: (i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (iii) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, em que as CDRs do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco são definidas pelo esquema de numeração IMGT.
40. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 85% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.
41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno do conjugado de anticorpo-fármaco compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7 e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8.
42. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1
7 / 15 a 41, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-TF do conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe.
43. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco compreende adicionalmente um ligante entre o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno e a monometil auristatina.
44. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o ligante é um ligante de peptídeo clivável.
45. Método de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o ligante de peptídeo clivável tem uma fórmula: -MC-vc- PAB-, em que: a) MC é: , b) vc é o dipeptídeo de valina-citrulina e c) PAB é: .
46. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 45, caracterizado pelo fato de que o ligante é afixado aos resíduos de sulfidrila do anticorpo anti-TF obtido pela redução parcial ou redução total do anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno.
47. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o ligante é afixado à monometil auristatina E (MMAE), em que o conjugado de anticorpo-fármaco tem a seguinte estrutura:
8 / 15 em que p denota um número de 1 a 8, S representa um resíduo de sulfidrila do anticorpo anti-TF e Ab designa o anticorpo anti-TF ou fragmento de ligação ao antígeno.
48. Método de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o valor médio de p em uma população do conjugado de anticorpo-fármacos é de cerca de 4.
49. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 48, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
50. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que a via de administração para o conjugado de anticorpo-fármaco é intravenosa.
51. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 50, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, em que a região variável de cadeia pesada compreende: (i) uma CDR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (ii) uma CDR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; e (iii) uma CDR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; e em que a região variável de cadeia leve compreende: (i) uma CDR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos
9 / 15 da SEQ ID NO: 20; (ii) uma CDR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; e (iii) uma CDR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, em que as CDRs do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno são definidas pelo esquema de numeração de Kabat.
52. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 51, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31 e uma região variável de cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos tendo pelo menos 85% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32.
53. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-VEGF compreende uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31 e uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32.
54. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-VEGF compreende uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33 e uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34.
55. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-VEGF é bevacizumabe.
56. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-VEGF é um biossimilar de bevacizumabe.
10 / 15
57. Método de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe-awwb, bevacizumabe-bvzr, FKB238, BCD-021, BCD500, Krabeva, BI 695502, CT-P16, CHS-5217, DRZ_BZ, Cizumabe, Bevax, ONS-1045, PF-06439535, HD204, Bevacirel e SB8.
58. Método de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o biossimilar de bevacizumabe é selecionado a partir do grupo consistindo em bevacizumabe-awwb, bevacizumabe-bvzr, Krabeva, Cizumabe, Bevax e Bevacirel.
59. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58, caracterizado pelo fato de que a via de administração para o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é intravenosa ou subcutânea.
60. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que a via de administração para o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é intravenosa.
61. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e o conjugado de anticorpo-fármaco são administrados sequencialmente.
62. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e o conjugado de anticorpo-fármaco são administrados simultaneamente.
63. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 62, caracterizado pelo fato de que pelo menos cerca de 0,1%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 3%, pelo menos cerca de 4%, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 6%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 8%, pelo menos cerca de 9%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo
11 / 15 menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% das células cancerosas expressam TF.
64. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado pelo fato de que um ou mais efeitos terapêuticos no sujeito é/são melhorado(s) depois da administração do conjugado de anticorpo- fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno em relação a uma linha de base.
65. Método de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que o um ou mais efeitos terapêuticos são selecionados a partir do grupo consistindo em: tamanho de um tumor derivado do câncer, taxa de resposta objetiva, duração de resposta, tempo para resposta, sobrevivência livre de progressão e sobrevivência global.
66. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 65, caracterizado pelo fato de que o tamanho de um tumor derivado do câncer é reduzido em pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80% em relação ao tamanho do tumor derivado do câncer antes da administração do conjugado de anticorpo- fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
67. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 66, caracterizado pelo fato de que a taxa de resposta objetiva é de pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70% ou pelo menos cerca de 80%.
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68. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 67, caracterizado pelo fato de que o sujeito exibe sobrevivência livre de progressão de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
69. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 68, caracterizado pelo fato de que o sujeito exibe sobrevivência global de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
70. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 69, caracterizado pelo fato de que a duração da resposta ao conjugado de anticorpo-fármaco é de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de
13 / 15 12 meses, pelo menos cerca de dezoito meses, pelo menos cerca de dois anos, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos ou pelo menos cerca de cinco anos depois da administração do conjugado de anticorpo-fármaco e do anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno.
71. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70, caracterizado pelo fato de que o sujeito tem um ou mais eventos adversos e é adicionalmente administrado com um agente terapêutico adicional para eliminar ou reduzir a severidade do um ou mais eventos adversos.
72. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 71, caracterizado pelo fato de que o sujeito está em risco de desenvolver um ou mais eventos adversos e é adicionalmente administrado com um agente terapêutico adicional para prevenir ou reduzir a severidade do um ou mais eventos adversos.
73. Método de acordo com a reivindicação 71 ou reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o um ou mais eventos adversos são anemia, dor abdominal, hemorragia, hipertireoidismo, hipotireoidismo, hipocalemia, hiponatremia, epistaxe, fadiga, náusea, alopecia, conjuntivite, queratite, ulceração conjuntiva, constipação, apetite diminuído, diarreia, vômito, neuropatia periférica ou deterioração da saúde física geral.
74. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 71 a 73, caracterizado pelo fato de que o um ou mais eventos adversos é um evento adverso grau 3 ou maior.
75. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 71 a 73, caracterizado pelo fato de que o um ou mais eventos adversos é um evento adverso sério.
76. Método de acordo com a reivindicação 71 ou reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o um ou mais eventos adversos é
14 / 15 conjuntivite, ulceração conjuntiva e/ou queratite e o agente adicional é um colírio lubrificante livre de conservante, um vasoconstritor ocular, antibiótico e/ou um colírio esteroide.
77. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 76, caracterizado pelo fato de que o sujeito é um ser humano.
78. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 77, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco está em uma composição farmacêutica compreendendo conjugado de anticorpo- fármaco e um carreador farmaceuticamente aceitável.
79. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 78, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno está em uma composição farmacêutica compreendendo o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e um carreador farmaceuticamente aceitável.
80. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma dosagem variando de cerca de 5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de um anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno; (b) uma dosagem variando de cerca de 0,65 mg/kg a cerca de 2,1 mg/kg de um conjugado de anticorpo-fármaco que se liga ao fator tecidual (TF), em que o conjugado de anticorpo-fármaco compreende um anticorpo anti-TF ou um fragmento de ligação ao antígeno conjugado a uma monometil auristatina ou um análogo funcional da mesma ou um derivado funcional da mesma; e (c) instruções para usar o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno e o conjugado de anticorpo-fármaco de acordo com o método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 79.
81. Kit de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-VEGF ou fragmento de ligação ao antígeno é bevacizumabe.
15 / 15
82. Kit de acordo com a reivindicação 80 ou reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo-fármaco é tisotumabe vedotina.
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