UA127902C2 - Застосування комбінації антитіла проти vegf і кон'югата антитіло проти тканинного фактора-лікарський засіб для лікування раку - Google Patents

Застосування комбінації антитіла проти vegf і кон'югата антитіло проти тканинного фактора-лікарський засіб для лікування раку Download PDF

Info

Publication number
UA127902C2
UA127902C2 UAA202101818A UAA202101818A UA127902C2 UA 127902 C2 UA127902 C2 UA 127902C2 UA A202101818 A UAA202101818 A UA A202101818A UA A202101818 A UAA202101818 A UA A202101818A UA 127902 C2 UA127902 C2 UA 127902C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
antibody
dose
drug conjugate
mese
administered
Prior art date
Application number
UAA202101818A
Other languages
English (en)
Inventor
Решма Абдулла Рангвала
Сандра Верплоєген
Сандра Верплоеген
Естер С.В. Бреідж
Эстер С.В. Бреидж
Ойевале О. Абідойе
Ойевале О. Абидойе
Леонардо Віана Нікаціо
Леонардо Виана Никацио
Original Assignee
Генмаб А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Генмаб А/С filed Critical Генмаб А/С
Publication of UA127902C2 publication Critical patent/UA127902C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6869—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of the reproductive system: ovaria, uterus, testes, prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/36—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against blood coagulation factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід стосується антитіла анти-VEGF (наприклад, бевацизумабу) в комбінації з кон'югатом антитіло-лікарський засіб, який зв'язується з тканинним фактором (TF) (наприклад, тізотумабом ведотином), і їх застосування у способах лікування раку, такого як рак шийки матки.

Description

(54) ЗАСТОСУВАННЯ КОМБІНАЦІЇ АНТИТІЛА ПРОТИ УЕСЕ І КОН'ЮГАТА АНТИТІЛО ПРОТИ
ТКАНИННОГО ФАКТОРА-ЛІКАРСЬКИИЙ ЗАСІБ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ (57) Реферат:
Винахід стосується антитіла анти-МЕСЕ (наприклад, бевацизумабу) в комбінації з кон'югатом антитіло-лікарський засіб, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ) (наприклад, тізотумабом ведотином), і їх застосування у способах лікування раку, такого як рак шийки матки. 2000 ш- Ж як че м: в ява ті
В | кВ ж хОонею дл х д сщ Е ОО с вкх дкх ї я. я ще дл й т . шо ЖЖ де так Е СН: он романа ОВ - обо со ук и зх ро феннееннннтюекрохтюохстсхсх о рссхссхссхсрокссхсксскко ріс в 1 КВ Зо ща
Лобапіля першо обробки
ЧЕ Контроль С. З матке
Я Контроль СІ -ММАЕ, 4 мог
С Тізотумаб ведатин. мкг
Ж тізотумав ведотим. ми ке чан Бенанизумай, 13 мет "ЖЕ Тізотумаб недетни; З можкр нбевзиніумаб іл кг
З Тоотумаб ведотнно і пкт бевзпизумає, 13 мкг "Ве Тізоту 4 мк у я Обробка «ріг. 1А
Посилання на споріднені заявки
Відповідно до цієї заявки заявляється пріоритет відповідно заявці, яка знаходиться на розгляді, на видачу патенту США Мо 62/752904, поданої ЗО жовтня 2018 року, зміст якої включено в цей документ за допомогою посилання в повному своєму обсязі.
Подання переліку послідовностей в текстовому файлі АЗСІЇ
Вміст наступних наданих матеріалів в текстовому файлі АЗСІЇ включено в цей документ за допомогою посилання в повному своєму обсязі: форма переліку послідовностей, що може читатися машиною (СКЕ) (назва файлу: 7616820010405ЕО1І І5Т.ТХТ, дата запису: 14 жовтня 2019 року, розмір: 17 кбайт).
Область техніки, до якої відноситься цей винахід
Цей винахід відноситься до способів лікування раку, такого як рак шийки матки, комбінацією антитіла проти УЕСЕ і кон'югата антитіло проти тканинного фактора (проти ТЕ) -лікарській засіб.
Попередній рівень техніки цього винаходу
Тканинний фактор (ТЕ), також званий тромбопластином, фактором ПШ або СО142, являє собою білок, присутній в субендотеліальній тканині, тромбоцитах і лейкоцитах, необхідний для ініціації утворення тромбіну із зімогенів протромбіну. Утворення тромбіну нарешті призводить до згортання крові. ТЕ дозволяє клітинам ініціювати каскади згортання крові і функціонує як високоафінний рецептор для фактора згортання крові МІ! (ЕМІІ), серинової протеази. Отриманий комплекс забезпечує каталітичну подію, яка відповідає за ініціювання каскадів протеаз згортання за рахунок специфічного обмеженого протеолізу. На відміну від інших кофакторів цих каскадів протеаз, які циркулюють як нефункціональні попередники, ТЕ є потужним ініціатором, який є повністю функціональним при експресії на поверхні клітин.
ТЕ являє собою рецептор клітинної поверхні для фактора серинової протеази Ма (ЕМІа).
Зв'язування ЕМіІїа з ТЕ запускає процеси передачі сигналів усередині клітини, при цьому зазначена функція передачі сигналів відіграє роль в ангіогенезі. У той час як ангіогенез являє собою нормальний процес зростання і розвитку, а також загоєння ран, він також є фундаментальною стадією переходу пухлин зі стану спокою у злоякісний стан. Коли ракові клітини набувають здатність продукувати білки, які беруть участь у ангіогенезі (тобто, ангіогенні фактори росту), ці білки вивільняються пухлиною в довколишні тканини, тим самим стимулюючи
Зо проростання нових кровоносних судин з існуючих здорових кровоносних судин до пухлини і всередину неї. Як тільки в пухлину потрапляють нові кровоносні судини, пухлина може швидко збільшуватися в розмірах і проникати в довколишні тканини і органи. Через нові кровоносні судини ракові клітини можуть проникати в кровотік і осідати в інших органах, утворюючи нові пухлини, також відомі як метастази.
Експресія ТЕ спостерігається при багатьох типах раку, що включають до себе рак шийки матки, і пов'язана з більш агресивним захворюванням. Крім того, людський ТЕ також існує в розчинній альтернативно сплайсованій формі а5зНТЕ. Нещодавно виявили, що азНТЕ сприяє зростанню пухлини (Ноббз еї аї., 2007, Тиготбов5і5 Кев5. 120(2):513-521).
Інгібітори ангіогенезу виявилися ефективною спрямованою терапією при лікуванні хворих із багатьма типами раку. Бевацизумаб, що нейтралізує антитіло проти фактора росту ендотелію судин, був схвалений окремо або в комбінації для лікування широкого спектру типів пухлин в різних дозах і схемах. Бевацизумаб продемонстрував помірну активність монотерапії при рецидивуючому раку шийки матки, який піддавався інтенсивному попередньою лікуванню.
Ефективність, яка спостерігається у 49 хворих, які отримували лікування бевацизумабом дозою 15 мг/кг кожні 21 добу, включала до себе ОК 10,9 95, середню тривалість відповіді 6,21 місяця і середню РЕЗ 3,4 місяця. Додавання бевацизумабу дозою 15 мг/кг 103 до цисплатину/паклітакселу або паклітакселу/топотекану призвело до значних поліпшень загальної виживаності, зробивши ці режими стандартними для лікування 1! хворих з рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки.
Рак шийки матки являє собою серйозну медичну проблему в усьому світі з передбачуваною захворюваністю більш 500000 нових випадків і 250000 смертей щорічно. Див. Теумагі еї а!., 2014,
М Епаї У Меа., 370:734-743. У Європейському Союзі щорічно спостерігають близько 34000 нових випадків раку шийки матки та 13000 випадків смерті. Див. Нійетапп5 еї аї., 2016, Опсої. Кев.
Тгеаї. 39:501-506. Основними типами раку шийки матки є плоскоклітинна карцинома і аденокарцинома. Тривалі інфекції, викликані вірусом папіломи людини (НРУ) типу 16 ії 18, є причиною більшості випадків раку шийки матки. Стандартною терапією першої лінії для раку шийки матки була терапія на основі платини плюс терапія на основі таксанів. Бевацизумаб, антитіло проти МЕСЕ, було схвалено Управлінням з контролю за продуктами і лікарськими засобами США для використання в поєднанні з хіміотерапією при лікуванні раку шийки матки, бо що поліпшило загальну виживаність в клінічних випробуваннях. Лікування першої лінії (1!) для запущеного раку шийки матки складається з бевацизумабу в поєднанні з паклітакселом плюс платина (наприклад, цисплатин або карбоплатин) або паклітаксел плюс топотекан. Незважаючи на 48 95 частоту об'єктивної відповіді (ОРЕ) і медіанну загальну виживаність (05) близько 18 місяців, на жаль, майже у всіх хворих спостерігається рецидив після цього лікування 11. Див.
Теуагі еї аї!., 2014, М Епа! У Мед., 370:734-743. Для лікування другої лінії (2) немає схваленої терапії, і хворі часто лікуються за допомогою одного засобу, що включає до себе без обмеження пеметрексед, топотекан, доцетаксел, наб-паклітаксел, вінорельбін і в деяких випадках бевацизумаб. Метааналіз лікування одним засобом демонструє помірну частоту відповіді всього 10,9 95 (тобто, 60 є такими, що відповідають, з 552 хворих) і медіанну загальну виживаність (05) близько 7 місяців. Відносна п'ятирічна виживаність при раку шийки матки ІМ стадії становить всього 15 95, що свідчить про гостру потребу в покращеній терапії раку шийки матки.
Зберігається потреба в комбінованих терапевтичних засобах з прийнятним профілем безпеки і високою ефективністю для лікування раку, зокрема, для лікування раку шийки матки.
Цей винахід задовольняє цю потребу, пропонуючи способи лікування раку, такого як рак шийки матки, за допомогою комбінації антитіла проти МЕСЕ, такого як бевацизумаб, і кон'югата антитіло проти тканинного фактора (проти ТЕ)-лікарський засіб, такого як, наприклад, тізотумаб ведотин.
Усі посилання, цитовані в цьому документі, в тому числі заявки на видачу патентів, патентні публікації і наукову літературу, включені в цей документ за допомогою посилання в повному своєму обсязі, як, якби кожне окреме посилання було спеціально і індивідуально вказане для включення за допомогою посилання.
Сутність цього винаходу
У цьому документі представлений спосіб лікування раку шийки матки у суб'єкта, при цьому спосіб передбачає введення суб'єкту антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента і кон'югата антитіло-лікарський засіб, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб містить антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, кон'юговані з монометилауристатином, або його функціональним аналогом, або його функціональним похідним. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою в діапазоні від приблизно 0,65 мг/кг до приблизно 2,1 мг/кг. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою приблизно 0,65 мг/кг. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою 0,65 мг/кг. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою приблизно 0,9 мг/кг. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою 0,9 мг/кг. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою приблизно 1,3 мг/кг. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою 1,3 мг/кг. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою приблизно 2,0 мг/кг. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло- лікарський засіб вводять дозою 2,0 мг/кг. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять один раз кожні З тижні. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводять дозою в діапазоні від приблизно 5 мг/кг до приблизно 20 мг/кг. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводять дозою приблизно 7,5 мг/кг. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводять дозою 7,5 мг/кг. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводять дозою приблизно 15 мг/кг. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводять дозою 15 мг/кг. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводять один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводять один раз кожні
З тижні. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять щонайменше через 30 хвилин після введення антитіла проти
МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення суб'єкт попередньо отримував лікування одним або декількома бо терапевтичними засобами і не відповідав на лікування, при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло-лікарський засіб. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення суб'єкт попередньо отримував лікування одним або декількома терапевтичними засобами і відчував рецидив після лікування, при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло-лікарський засіб. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення суб'єкт попередньо отримував лікування одним або декількома терапевтичними засобами і відчував прогресування захворювання під час лікування, при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло-лікарський засіб. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення один або більше терапевтичних засобів є вибраними із групи, що складається з хіміотерапевтичного засобу, бевацизумабу, цисплатину, карбоплатину, паклітакселу, топотекану, комбінації бевацизумабу і паклітакселу, комбінації бевацизумабу і цисплатину, комбінації бевацизумабу і карбоплатину, комбінації паклітакселу і топотекану, комбінації бевацизумабу і топотекану, комбінації бевацизумабу, цисплатину і паклітакселу, комбінації бевацизумабу, карбоплатину і паклітакселу, а також комбінації бевацизумабу, паклітакселу і топотекану. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення суб'єкт не є кандидатом для радикальної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення радикальна терапія містить радіотерапію і/або хірургічне втручання з екзентерацією.
Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення рак шийки матки являє собою аденокарциному, аденосквамозну карциному або плоскоклітинну карциному.
Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення рак шийки матки являє собою рак шийки матки пізньої стадії. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак шийки матки пізньої стадії являє собою рак шийки матки З стадії або 4 стадії. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення рак шийки матки пізньої стадії являє собою метастатичний рак шийки матки. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення рак шийки матки являє собою рецидивуючий рак шийки матки. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб являє собою моноклональне антитіло або його моноклональний антигензв'язуючий фрагмент. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти ТЕ або його
Зо антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 1; (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 2; і (ії СОВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 3; і при цьому варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 4; (ії) СОВ-12, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 5; і (ії) СОВ-І 3, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 6, причому СОК-області антитіла проти ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента кон'югата антитіло-лікарський засіб визначаються за схемою нумерації ІМОТ. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, щонайменше на 85 95 ідентичну амінокислотній послідовності під
ЗЕО ІЮ МО: 7, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, щонайменше на 85 95 ідентичну амінокислотній послідовності під ЗЕО ІЮ МО: 8. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 7, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 8. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти ТЕ кон'югата антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб додатково містить лінкер між антитілом проти ТЕ або його антигензв'язуючим фрагментом і монометилауристатином.
Відповідно до деяких варіантів здійснення лінкер являє собою пептидний лінкер, що розщеплюється. Відповідно до деяких варіантів здійснення пептидний лінкер, що розщеплюється, характеризується формулою -МО-мс-РАВ-, в якій а) МС являє собою о єтиттУря о о р) мс являє собою дипептид валін-цитрулін, і с) РАВ являє собою о ру ві
Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення лінкер є приєднаним до сульфгідрильних залишків антитіла проти ТЕ, отриманого за допомогою часткового відновлення або повного відновлення антитіла проти ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. Відповідно до деяких варіантів здійснення лінкер є приєднаним до монометилауристатину Е (ММА), при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб характеризується такою структурою о о
АБ6-ї-5 о Н он о у по 55 очи Ж
Уансікм о о 9 оо о р 1 5 АБ-МОС-мо-РАВ-ММАЕ в якій р означає число від 1 до 8, 5 являє собою сульфгідрильний залишок антитіла проти
ТЕ, ії АБ позначає антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент. Відповідно до деяких варіантів здійснення середнє значення р в популяції кон'югатів антитіло-лікарський засіб становить приблизно 4. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення шлях введення для кон'югата антитіло-лікарський засіб є внутрішньовенним. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 17; (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 18; і (ії СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 19; і при цьому
Зо варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮ МО: 20; (ії) СОВ-12, що містить амінокислотну послідовність під ХЕО ІЮО МО: 21; і (ії СОК-ІЇ3, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 22, причому СОВК- області антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента визначаються за схемою нумерації Караї. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей відносно амінокислотної послідовності під 5ЕО ІЮО МО: 31, |і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 8595 ідентичністю послідовностей відносно амінокислотної послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 32. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 31, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 32. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ містить важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕ ІЮ МО: 33, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 34. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ являє собою біоаналог бевацизумабу. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-амлмр, бевацизумабу-бми2і, ЕКВ238, ВСО-021, ВСОБ5О00, Ктарема, ВІ 695502, СТ-Р16, СН5-5217,
ОВ ВІ, Сігитавб, Вемах, ОМ5-1045, РЕ-06439535, НО204, Вемасіге! і 588. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-аму"», бевацизумабу-Бм2т, Ктарема, Сігитар, Вемах і
ВемасігеІ. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення шлях введення для антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента є внутрішньовенним або підшкірним. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення шлях введення для антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента є внутрішньовенним. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент і кон'югат антитіло- лікарський засіб вводять послідовно. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент і кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять одночасно. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення щонайменше приблизно 0,1 95, щонайменше приблизно 1 95, щонайменше приблизно 295, щонайменше приблизно 395, щонайменше приблизно 4 95, щонайменше приблизно 595, щонайменше приблизно 695, щонайменше приблизно 7 95, щонайменше приблизно 895, щонайменше приблизно 995, щонайменше приблизно 10 95, щонайменше приблизно 15 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 25 95, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, щонайменше приблизно 4595, щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 95,
Зо щонайменше приблизно 70 95 або щонайменше приблизно 80 95 ракових клітин експресують ТЕ.
Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення один або більше терапевтичних ефектів у суб'єкта поліпшуються після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента порівняно з вихідним рівнем. Згідно з деякими варіантами здійснення один або більше терапевтичних ефектів обрані з групи, що складається з розміру пухлини, що походить від раку, частоти об'єктивної відповіді, тривалості відповіді, часу до відповіді, виживаності без прогресування і загальної виживаності.
Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 10 95, щонайменше на приблизно 1595, щонайменше на приблизно 20 95, щонайменше на приблизно 25 95, щонайменше на приблизно 30 95, щонайменше на приблизно 3595, щонайменше на приблизно 40 965, щонайменше на приблизно 45 95, щонайменше на приблизно 50 9565, щонайменше на приблизно 6096, щонайменше на приблизно 7095 або щонайменше на приблизно 8095 порівняно з розміром пухлини, що походить від раку, до введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 25 95, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, по меншій міру приблизно 45 95, щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 70 95 або щонайменше приблизно 80 95. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно 6 місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність 60 щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло- лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіло-лікарський засіб становить щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення у суб'єкта спостерігається одне або більше небажаних явищ, і йому додатково вводять додатковий терапевтичний засіб для усунення або зменшення тяжкості одного або декількох небажаних явищ. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення суб'єкт є схильним до ризику розвитку одного або декількох небажаних явищ, і йому додатково вводять додатковий терапевтичний засіб для попередження або зменшення тяжкості одного або декількох небажаних явищ. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою анемію, біль в області живота, кровотечу, гіпертиреоз, гіпотиреоз, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, втому, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, кератит, кон'юнктивальну виразку, запор, зниження апетиту, діарею, блювоту, периферичну невропатію або загальне погіршення фізичного стану здоров'я.
Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 3 або більш високого ступеня. Відповідно до
Зо деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, кон'юнктивальну виразку і/або кератит, а додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик іабо стероїдні очні краплі. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення суб'єкт являє собою людину. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб знаходиться у фармацевтичній композиції, що містить кон'югат антитіло-лікарський засіб і фармацевтично прийнятний носій.
Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент знаходиться у фармацевтичній композиції, що містить антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент і фармацевтично прийнятний носій.
Також у цьому документі представлено набір, що містить: (а) дозу в діапазоні від приблизно 5 мг/кг до приблизно 20 мг/кг антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента; (Б) дозу в діапазоні від приблизно 0,65 мг/кг до приблизно 2,1 мг/кг кон'югата антитіло- лікарський засіб, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб містить антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, кон'юговані з монометилауристатином, або його функціональним аналогом, або його функціональним похідним; і (с) інструкції по застосуванню антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента і кон'югата антитіло-лікарський засіб відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент являє собою бевацизумаб. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин.
Короткий опис креслень
На фіг. 1А-С представлено ряд графіків, які демонструють протипухлинну активність комбінації тізотумаб ведотину і бевацизумабу на мишачій моделі ксенотрансплантату раку шийки матки. Фіг. ТА: Середній розмір пухлини у мишей після лікування за допомогою 4 мг/кг контролю ІдОе1 (незаштриховане коло), 4 мг/кг контролю Ідо1-ММАЕ (заштриховане коло), 2 мг/кг тізотумабу ведотину (незаштрихований квадрат), 4 мг/кг тізотумабу ведотину 60 (заштрихований квадрат), 15 мг/кг бевацизумабу (незаштрихований ромб), 2 мг/кг тізотумабу ведотину в комбінації з 15 мг/кг бевацизумабу (незаштрихований трикутник) або 4 мг/кг тізотумабу ведотину в комбінації з 15 мг/кг бевацизумабу (заштрихований трикутник). Стрілками вказані доби лікування. Пухлинне навантаження оцінювали за допомогою вимірювань штангенциркулем. Планки похибок показують стандартну помилку середнього. Фіг. 18: Середній розмір пухлини у мишей на добу 21 після першого лікування за допомогою 4 мг/кг контролю
Ід21-ММАЕ (заштриховане коло), 2 мг/кг тізотумабу ведотину (незаштрихований квадрат), 4 мг/кг тізотумабу ведотину (заштрихований квадрат), 15 мг/кг бевацизумабу (незаштрихований ромб), 2 мг/кг тізотумабу ведотину в комбінації з 15 мг/кг бевацизумабу (незаштрихований трикутник) або 4 мг/кг тізотумабу ведотину в комбінації з 15 мг/кг бевацизумабу (заштрихований трикутник). Фіг. 1С: Відсоток виживаності без прогресування з граничним значенням розміру пухлини 500 мм3 у мишей, оброблюваних за допомогою 4 мг/кг контролю Ідо1 (незаштриховане коло), 4 мг/кг контролю ІдсС1-ММАЕ (заштриховане коло), 2 мг/кг тізотумабу ведотину (незаштрихований квадрат), 4 мг/кг тізотумабу ведотину (заштрихований квадрат), 15 мг/кг бевацизумабу (незаштрихований ромб), 2 мг/кг тізотумабу ведотину в комбінації з 15 мг/кг бевацизумабу (незаштрихований трикутник) або 4 мг/кг тізотумабу ведотину в комбінації з 15 мг/кг бевацизумабу (заштрихований трикутник).
На фіг. 2А-С представлено ряд графіків, які демонструють протипухлинну активність комбінації тізотумабу ведотину і бевацизумабу на мишачій моделі ксенотрансплантату раку шийки матки. Фіг. 2А: Середній розмір пухлини у мишей після лікування за допомогою 4 мг/кг контролю ІдДС1 (незаштриховане коло), 1 мг/кг контролю Ідс1-ММАЕ (заштриховане коло), 0,5 мг/кг тізотумабу ведотину (незаштрихований квадрат), 1 мг/кг тізотумабу ведотину (заштрихований квадрат), 15 мг/кг бевацизумабу (незаштрихований ромб), 0,5 мг/кг тізотумабу ведотину в комбінації з 15 мг/кг бевацизумабу (незаштрихований трикутник) або 1 мг/кг тізотумабу ведотину в комбінації з 15 мг/кг бевацизумабу (заштрихований трикутник). Стрілками вказані доби лікування. Пухлинне навантаження оцінювали за допомогою вимірювань штангенциркулем. Планки похибок показують стандартну помилку середнього. Фіг. 28: Середній розмір пухлини у мишей на добу 14 після першого лікування за допомогою 1 мг/кг контролю 991 (незаштриховане коло), 1 мг/кг контролю ІдсС1-ММАЄЕ (заштриховане коло), 0,5 мг/кг тізотумабу ведотину (незаштрихований квадрат), 1 мг/кг тізотумабу ведотину (заштрихований
Зо квадрат), 15 мг/кг бевацизумабу (незаштрихований ромб), 0,5 мг/кг тізотумабу ведотину в комбінації з 15 мг/кг бевацизумабу (незаштрихований трикутник) або 1 мг/кг тізотумабу ведотину в комбінації з 15 мг/кг бевацизумабу (заштрихований трикутник). Фіг. 2С: Відсоток виживаності без прогресування з граничним значенням розміру пухлини 1000 мм3 у мишей, оброблюваних за допомогою 1 мг/кг контролю ІдС1 (незаштриховане коло), 1 мг/кг контролю Ідв1-ММАЕ (заштриховане коло), 0,5 мг/кг тізотумабу ведотину (незаштрихований квадрат), 1 мг/кг тізотумабу ведотину (заштрихований квадрат), 15 мг/кг бевацизумабу (незаштрихований ромб), 0,5 мг/кг тізотумабу ведотину в комбінації з 15 мг/кг бевацизумабу (незаштрихований трикутник) або 1 мг/кг тізотумабу ведотину в комбінації з 15 мг/кг бевацизумабу (заштрихований трикутник).
Детальне розкриття цього винаходу
І. Визначення
Для полегшення розуміння цього розкриття спочатку наводяться визначення деяких термінів. Кожен із наступних термінів, які використовуються в цій заявці, за винятком випадків, коли в цьому документі прямо передбачено інше, має значення, викладене нижче. Додаткові визначення наводяться далі по всій цій заявці.
Термін "і/або" при використанні в цьому документі слід розуміти як конкретне розкриття кожного із двох зазначених ознак або компонентів з іншим або без іншого. Таким чином, термін "Мабо", який використовується у фразі, такий як "А і/або В", призначений для включення "А і В", "А або В", "А" (окремо) і "В" (окремо). Подібним чином, термін "і/або", який використовується у фразі, такий як "А, В і/або С", призначений для охоплення кожного з таких аспектів: А, В і С; А, В або С; А або С; А або В; В або С; А та С; А та В; В і С; А (окремо); В (окремо) і С (окремо).
Слід враховувати, що аспекти і варіанти здійснення цього винаходу, описуваного в цьому документі, "містять", "складаються з" і "складаються по суті з" аспектів і варіантів здійснення.
Якщо не вказано інше, всі технічні та наукові терміни, які використовуються в цьому документі, мають те ж значення, яке зазвичай розуміється фахівцем у цій галузі, до якої відноситься це розкриття. Наприклад, Пе Сопсізе Оісіопагу ої Віотеаісіпе апа Мо!іесшіаг
Віоіоду, Усно, Реі-Зпом, 2па єд., 2002, САС Ргезв; Те Оісііопагу ої СеїЇ апа МоїІесціаг Віоіоду, Зга ед., 1999, Асадетіс Рге55; і Тпе Охіога бісіопагу ОЇ Віоспетізігу Апа МоїІесшіаг Віоіоду, Кемізеа, 2000, Охіога Опімегейу Ргебз5, надають фахівцям загальний словник багатьох термінів, які використовуються в цьому розкритті. бо Одиниці, приставки та символи представлені в їх прийнятій формі відповідно до Зузієте
Іптептаййопаї де Опйцез (51). Числові діапазони містять числа, що визначають діапазон. Заголовки, представлені в цьому документі, не є обмеженнями різних аспектів цього розкриття, які можуть мати посилання на опис в цілому. Відповідно, терміни, що визначаються безпосередньо нижче, більш повно визначені з посиланням на опис в цілому.
Терміни "тканинної фактор", "ТЕ", "С0142", "антиген тканинного фактора", "антиген ТЕ" і "антиген СО142" використовуються в цьому документі як взаємозамінні і, якщо не вказано інше, містять будь-які варіанти, ізоформи і видові гомологи людського тканинного фактора, які в природних умовах експресуються клітинами або експресуються в клітинах, трансфікованих геном тканинного фактора. Відповідно до деяких варіантів здійснення тканинний фактор містить амінокислотну послідовність, що знаходиться під номером доступу в зепрапк МР 001984.
Термін "імуноглобулін" відноситься до класу структурно споріднених глікопротеїнов, що складаються з двох частин поліпептидних ланцюгів, однієї пари легких (Г) низькомолекулярних ланцюгів і однієї пари важких (Н) ланцюгів, всі чотири з яких взаємопов'язані дисульфідними зв'язками. Структура імуноглобулінів була добре охарактеризована. Див., наприклад,
Еипдатенпіа! Іттипооду Сп. 7 (Рашці, МУ., єд., 214 ей. Камеп Ргезз, М.У. (1989)). Якщо коротко, кожен важкий ланцюг, як правило, складається з варіабельної області важкого ланцюга (скорочено в цьому документі МН або МН) і константної області важкого ланцюга (СН або СН).
Константна область важкого ланцюга, як правило, складається з трьох доменів, СНІ, СНЕ2 і
СНЗ. Важкі ланцюги зазвичай взаємопов'язані за допомогою дисульфідних зв'язків в так звану "шарнірну область". Кожен легкий ланцюг, як правило, складається з варіабельної області легкого ланцюга (скорочено в цьому документі МІ. або МІ) і константної області легкого ланцюга (СІ або СІ). Константна область легкого ланцюга, як правило, складається з одного домену,
СІ. Сі може належати ізотипу к (каппа) або л (лямбда). Терміни "константний домен" і "константна область" використовуються в цьому документі як взаємозамінні. Імуноглобулін може походити з будь-якого із загальновідомих ізотипів, в тому числі без обмеження ІдА, секреторний ІдА, Ідс і ІДМ. Підкласи ідо також добре відомі фахівцям у цій галузі і містять без обмеження людські Ідс1, Ідс2, ІдсоеЗ і Ідс4. Термін "ізотип" відноситься до класу або підкласу антитіла (наприклад, М або Ідс1), який кодується генами константної області важкого ланцюга.
Зо Термін "варіабельна область" або "варіабельний домен" відноситься до домену важкого або легкого ланцюга антитіла, яка залучена в зв'язування антитіла з антигеном. Варіабельні області важкого ланцюга і легкого ланцюга (МН і Мі відповідно) нативного антитіла можуть бути додатково підрозділені на області гіперваріабельності (або гіперваріабельні області, які можуть бути гіперваріабельні в послідовності і/або можуть утворювати структурно певні петлі), також звані визначальними комплементарність областями (СОК), що чергуються з областями, які є більш консервативними, званими каркасними областями (ЕК). Терміни "області, що визначають комплементарність" та "СОК", синонімічні з "гіперваріабельними областями" або "НМА", відомі в рівні техніки відносно до послідовностей амінокислот, що не є суміжними, в варіабельних областях антитіла, які забезпечують специфічність і/або афінність зв'язування відносно до антигену. В цілому, є три СОК в кожній варіабельній області важкого ланцюга (СОК-НІ, СОВ-
Нг, СОВ-НЗ) та три СОК в кожній варіабельній області легкого ланцюга (СОК-1 1, СОВ-12, СОВ-
І3). Терміни "каркасні області" та "ЕК" відомі в рівні техніки відносно до частин варіабельних областей, які не є СОЖК, важкого і легкого ланцюгів. В цілому, є чотири СОЖК в кожній повнорозмірній варіабельній області важкого ланцюга (ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ ї ЕБ-Н4) та чотири
СО в кожній повнорозмірній варіабельній області легкого ланцюга (ЕК-11, ЕВ-12, ЕВ-ІЗ і ЕК-
Ї4). У кожній МН ї Мі три СОК і чотири ЕК, як правило, розташовані від амінокінця до карбоксикінця в такому порядку: ЕКТ, СОМК1, ЕК2, СОК2, ЕКЗ, СОКЗ, ЕКА (Див. також Споїпіа апа І е5кК У. Мої. Віо!., 195, 901-917 (1987)).
Термін "антитіло" (АБ) в контексті цього винаходу відноситься до молекули імуноглобуліну, фрагмента молекули імуноглобуліну або похідному будь-яких з них, які мають здатність специфічно зв'язуватися 3 антигеном при типових фізіологічних умовах з періодом напіввиведення значної тривалості, наприклад, щонайменше приблизно 30 хвилин, щонайменше приблизно 45 хвилин, щонайменше приблизно одну годину (год.), щонайменше приблизно дві години, щонайменше приблизно чотири години, щонайменше приблизно вісім годин, щонайменше приблизно 12 годин (год.), приблизно 24 години або більше, приблизно 48 годин або більше, приблизно три, чотири, п'ять, шість, сім або більше діб і т.д., або будь-який інший відповідний функціонально певний період (наприклад, час, достатній для індукування, забезпечення, посилення і/або модулювання фізіологічної відповіді, асоційованої з антитілом, що зв'язується з антигеном, і/або час, достатній для набуття антитілом ефекторної активності). бо Варіабельні області важкого і легкого ланцюгів молекули імуноглобуліну містять зв'язуючий домен, який взаємодіє з антигеном. Константні області антитіл (АБ) можуть опосередковувати зв'язування імуноглобуліну з тканинами або факторами хазяїна, в тому числі з різними клітинами імунної системи (такими як ефекторні клітини) і компонентами системи комплементу, такими як СТд4, перший компонент в класичному шляху активації комплементу. Антитіло також може являти собою біспецифічне антитіло, діатіло, мультиспецифічне антитіло або подібну молекулу.
Використовуваний у цьому документі термін "моноклональне антитіло" відноситься до препарату молекул антитіл, які рекомбінантно отримують з однієї первинною амінокислотною послідовністю. Композиція моноклонального антитіла демонструє одну специфічність |і афінність зв'язування відносно до конкретного епітопа. Відповідно, термін "людське моноклональне антитіло" відноситься до антитіл, що демонструють одну специфічність зв'язування, які мають варіабельні і константні області, отримані з послідовностей імуноглобуліну зародкової лінії людини. Людські моноклональні антитіла можуть бути створені за допомогою гібридоми, яка містить В-клітину, отриману від трансгенної або трансхромосомної відмінної від людини тварини, такої як трансгенна миша, що має геном, який містить трансген важкого ланцюга людини і трансген легкого ланцюга, злиті з іморталізованою клітиною.
Термін "виділене антитіло" відноситься до антитіла, яке, по суті, не містить інші антитіла, що володіють іншими антигенними специфічностями (наприклад, виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з ТЕ, по суті, не містить антитіла, які специфічно зв'язуються з антигенами, відмінними від ТЕ). Однак виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з ТЕ, може мати перехресну реактивність з іншими антигенами, такими як молекули ТЕ інших видів. Більш того, виділене антитіло може, по суті, не містити іншого клітинного матеріалу і/або хімікатів.
Відповідно до одного варіанту здійснення виділене антитіло містить кон'югат антитіла, приєднаний до іншого засобу (наприклад, низькомолекулярному лікарському засобу).
Відповідно до деяких варіантів здійснення виділене антитіло проти ТЕ містить кон'югат антитіла проти ТЕ з низькомолекулярним лікарським засобом (наприклад, ММАЕ або ММАР).
Термін "людське антитіло" (НИМАБ) відноситься до антитіла, що має варіабельні області, в якому і ЕК, ії СОК походять із послідовностей імуноглобуліну зародкової лінії людини. Більш того, якщо антитіло містить константну область, то константна область також походить із послідовностей імуноглобуліну зародкової лінії людини. Людські антитіла відповідно до цього розкриття можуть включати до себе амінокислотні залишки, що не кодуються послідовностями імуноглобуліну зародкової лінії людини (наприклад, мутації, введені за допомогою довільного або сайтспецифічного мутагенезу іп міго або за допомогою соматичної мутації іп мімо). Однак використовуваний у цьому документі термін "людське антитіло" не є призначеним для охоплення антитіл, в яких послідовності СОК, отримані з зародкової лінії інших видів ссавців, таких як миша, були щеплені на людські каркасні послідовності. Терміни "людські антитіла" і "повністю людські антитіла" використовують синонімічно.
Використовуваний у цьому документі термін "гуманізоване антитіло" відноситься до генетично сконструйованого антитіла, що не є людським, яке містить константні домени людського антитіла і варіабельні домени, що не є людськими, модифіковані для забезпечення високого рівня гомології послідовностей відповідно до людських варіабельних доменів. Це може бути досягнуто шляхом щеплення шести областей, що визначають комплементарність (СОК), антитіла, що не є людським, які разом утворюють антигензв'язуючий сайт, в гомологічну людську акцепторну каркасну область (ЕК) (див. М/О92/22653 і ЕРОб29240). Для повного відновлення афінності зв'язування і специфічності вихідного антитіла може знадобитися заміна каркасних залишків з вихідного антитіла (тобто, антитіла, що не є людським) в людських каркасних областях (зворотні мутації). Моделювання структурної гомології може допомогти ідентифікувати амінокислотні залишки в каркасних областях, які важливі для зв'язувальних властивостей антитіла. Таким чином, гуманізоване антитіло може містити послідовності СОК, що не є людськими, головним чином людські каркасні області, що необов'язково містять одну або більше зворотних мутацій амінокислот в амінокислотній послідовності, що не є людською, і повністю людські константні області. Необов'язково, додаткові модифікації амінокислот, які не обов'язково є зворотними мутаціями, можуть бути застосовані для отримання гуманізованого антитіла з прийнятнішими характеристиками, такими як афінність і біохімічні властивості.
Використовуваний у цьому документі термін "химерне антитіло" відноситься до антитіла, в якому варіабельна область походить від відмінного від людини виду (наприклад, походить від гризунів), і константна область походить від іншого виду, такого як людина. Химерні антитіла можуть бути створені шляхом конструювання антитіл. Термін "конструювання антитіл" є терміном, характерним для різних видів модифікацій антитіл, і відноситься до процесу, добре бо відомого фахівцеві. Зокрема, химерне антитіло може бути отримано з використанням стандартних методик на основі ДНК, описаних в ЗатрбгоокК еї а!., 1989, МоїІесшаг Сіопіпд: А
Іарогаїогу Мапиаї, Мем Могк: Соїа Зргіпд Нагбог І арогагогу Рге55, СП. 15. Таким чином, химерне антитіло може бути генетично або ферментативно сконструйованим рекомбінантним антитілом.
Фахівцеві відомо про створення химерного антитіла, і, таким чином, створення химерного антитіла відповідно до цього винаходу може бути виконано іншими способами, крім описаних в цьому документі. Химерні моноклональні антитіла для терапевтичних застосувань є розробленими для зниження імуногенності антитіл. Зазвичай вони можуть містити варіабельні області, що не є людськими (наприклад, мишачі), які є специфічними для антигену, що представляє інтерес, і людські константні домени важкого і легкого ланцюгів антитіла. Терміни "варіабельна область" або "варіабельні домени", використовувані в контексті химерних антитіл, відносяться до області, яка містить СОК і каркасні області як важкого, так і легкого ланцюгів імуноглобуліну.
Термін "антитіло проти антигену" відноситься до антитіла, яке зв'язується з антигеном.
Наприклад, антитіло проти ТЕ являє собою антитіло, яке зв'язується з антигеном ТЕ. Як інший приклад, антитіло проти МЕСЕ являє собою антитіло, яке зв'язується з антигеном МЕС.
Термін "антигензв'язуюча частина" або "антигензв'язуючий фрагмент" антитіла відноситься до одного або декількох фрагментів антитіла, які зберігають здатність специфічного зв'язування з антигеном, що зв'язується цілим антитілом. Приклади фрагментів антитіла (наприклад, антигензв'язуючого фрагмента) містять без обмеження Ем, Раб, Раб", Рар'-ЗН, Е(аб)2; діатіла; лінійні антитіла; одноланцюгові молекули антитіл (наприклад, 5сЕм) і мультиспецифічні антитіла, утворені з фрагментів антитіла. Розщеплення антитіл папаїном дає два ідентичних антигензв'язуючих фрагмента, званих "Бар»-фрагменти, кожен з одним антигензв'язуючим сайтом, і залишковий "Ес"-фрагмент, назва якого відображає його здатність легко кристалізуватися. Обробка пепсином дає Е(ар")2-фрагмент, який має два антигензв'язуючих сайти і все ще здатний перехресно зв'язувати антиген.
Термін "відсоток (95) ідентичності послідовностей" відповідно до еталонної поліпептидної послідовності визначають як відсоток амінокислотних залишків в кандидатній послідовності, які ідентичні амінокислотним залишкам в еталонній поліпептидній послідовності, після вирівнювання послідовностей і введення гепів, при необхідності, для досягнення максимального
Зо відсотка ідентичності послідовностей і без урахування будь-яких консервативних замін як частини ідентичності послідовностей. Вирівнювання з метою визначення відсотка ідентичності амінокислотної послідовності може бути досягнуто різними способами, які відомі фахівцям у цій галузі наприклад, з використанням загальнодоступного комп'ютерного програмного забезпечення, такого як програмне забезпечення ВІАБТ, ВІ АБТ-2, АЦОМ або Меоаїїдн (ОМАБТАК). Фахівці в цій галузі можуть визначити відповідні параметри для вирівнювання послідовностей, включаючи будь-які алгоритми, необхідні для досягнення максимального вирівнювання по всій довжині порівнюваних послідовностей. Наприклад, 95 ідентичності послідовності цієї амінокислотної послідовності А з цією амінокислотною послідовністю В або відносно такої (що, як альтернатива, може бути сформульовано як ця амінокислотна послідовність А, яка має певний 95 ідентичності послідовностей або характеризується певним 95 ідентичності послідовностей з цією амінокислотною послідовністю В або відносно такої) розраховується таким чином: 100 помножити на дріб Х/У, при цьому Х являє собою число амінокислотних залишків, які оцінюються як ідентичні збіги за послідовністю в цій програмі при вирівнюванні А і В, і при цьому У являє собою загальне число амінокислотних залишків в В. Слід враховувати, що, якщо довжина амінокислотної послідовності А не дорівнює довжині амінокислотної послідовності В, то 95 ідентичності послідовностей А і В не дорівнюватиме 95 ідентичності послідовностей В і А.
Використовувані в цьому документі терміни "зв'язування", "зв'язує" або "специфічно зв'язує" в контексті зв'язування антитіла з попередньо визначеним антигеном зазвичай являє собою зв'язування з афінністю, відповідній КО приблизно 106 М або менше, наприклад 107 М або менше, наприклад, приблизно 108 М або менше, наприклад, приблизно 109 М або менше, приблизно 1010 М або менше, або приблизно 1011 М або навіть менше, при визначенні, наприклад, за допомогою технології біослойної інтерферометрії (ВІЇ) на приладі Осієї НТХ з використанням антитіла в якості ліганду і антигену в якості аналіту, і при цьому антитіло зв'язується з попередньо визначеним антигеном з афінністю, відповідній КО, яка щонайменше в десять разів нижче, наприклад, щонайменше в 100 разів нижче, наприклад щонайменше в 1000 разів нижче, наприклад, щонайменше в 10000 раз нижче, наприклад, щонайменше в 100000 разів нижче, ніж його КО зв'язування з неспецифічним антигеном (наприклад, ВЗА, казеїном), 60 відмінним від попередньо визначеного антигену або близькоспорідненого антигену. Величина,
на яку КО зв'язування є більш низькою, залежить від КО антитіла, так що, якщо КО антитіла дуже низька, то величина, на яку КО зв'язування з антигеном є більш низкою, ніж КО зв'язування з неспецифічним антигеном, може бути щонайменше 10000-кратною (тобто, антитіло є високоспецифічним).
Використовуваний у цьому документі термін "КО" (М) відноситься до рівноважної константи дисоціації конкретної взаємодії антитіла з антигеном. Афінність, використовувана в цьому документі, і КО знаходяться у зворотній залежності, тобто, більш висока афінність має на увазі більш низьку КО, а більш низька афінність має на увазі більш високу КО.
Термін "ХДОС" відноситься до кон'югата антитіло-лікарський засіб, який в контексті цього винаходу відноситься до антитіла проти ТЕ, яке пов'язане з фрагментом лікарського засобу (наприклад, ММАЕ або ММАР,, як описано в цій заявці.
Скорочення "мс" і "маІ-сі" відносяться до дипептиду валін-цитрулін.
Скорочення "РАВ" відноситься до спейсера, що розщеплюється самостійно: о ру м 15 .
Скорочення "МС" відноситься до подовжувача малеїмідокапроїлу: о єиттУря о о 20 .
Термін "АБ6-МО-мо-РАВ-ММАЕ" відноситься до антитіла, кон'югованого з лікарським засобом
ММАЕ через лінкер МСО-мо-РАВ.
Термін "рак" відноситься до великої групи різних захворювань, які характеризуються неконтрольованим ростом аномальних клітин в організмі. Термін "рак" або "ракова тканина" може включати до себе пухлину. Нерегульовані поділ і ріст клітин призводять до утворення злоякісних пухлин, що проростають в сусідні тканини, а також можуть метастазувати в дистальні частини організму через лімфатичну систему або кровотік. Після метастазування можна сказати, що дистальні пухлини "походять від" пухлини, що є передметастазуючою.
Наприклад, "пухлина, що походить з" раку шийки матки, відноситься до пухлини, яка є
Зо результатом метастатичного раку шийки матки.
Термін "лікування" або "терапія" суб'єкта відноситься до будь-якого типу виконуваного втручання або процесу, або до введення активного засобу суб'єкту з метою звернення, полегшення, ослаблення, пригнічення, уповільнення або попередження виникнення, прогресування, розвитку, тяжкості або рецидиву симптому, ускладнення, стану або біохімічних показників, пов'язаних із захворюванням. Відповідно до деяких варіантів здійснення захворювання являє собою рак.
Термін "суб'єкт" включає будь-яку людину або відмінну від людини тварину. Термін "відмінна від людини тварина" включає без обмеження хребетних, таких як відмінні від людини примати, вівці, собаки і гризуни, такі як миші, щури та морські свинки. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт являє собою людину. Терміни "суб'єкт", "хворий" і "індивідуум" використовуються в цьому документі як взаємозамінні.
Термін "ефективна кількість", або "терапевтично ефективна кількість", або "терапевтично ефективна доза" лікарського засобу або терапевтичного засобу являє собою будь-яку кількість лікарського засобу, яке при використанні окремо або в комбінації з іншим терапевтичним засобом захищає суб'єкта від початку захворювання або сприяє регресії захворювання, про що свідчить зменшення тяжкості симптомів захворювання, збільшення частоти і тривалості періодів без симптомів захворювання або попередження погіршення або інвалідності через захворювання. Здатність терапевтичного засобу стимулювати регресію захворювання може бути оцінена з використанням різних способів, відомих кваліфікованому практикуючому фахівцеві, наприклад, на людях під час клінічних випробувань, на тваринних модельних системах, які передбачають ефективність у людей, або шляхом аналізу активності засобу в аналізах іп міїго.
Як приклад лікування пухлин, терапевтично ефективна кількість протиракового засобу пригнічує ріст клітин або ріст пухлини щонайменше на приблизно 10 95, щонайменше на приблизно 2095, щонайменше на приблизно 3095, щонайменше на приблизно 40 965, щонайменше на приблизно 50 95, щонайменше на приблизно 60 9565, щонайменше на приблизно 70 95, або щонайменше на приблизно 80 95, щонайменше на приблизно 90 95, щонайменше на приблизно 9595, щонайменше на приблизно 9695, щонайменше на приблизно 97 965, щонайменше на приблизно 98 95 або щонайменше на приблизно 99 95 у суб'єкта(ів), який) отримує(ють) лікування (наприклад, одного або декількох суб'єктів, які отримують лікування) порівняно з суб'єктом(ами), який() не отримує(ють) лікування (наприклад, з одним або декількома суб'єктами, які не отримують лікування). Відповідно до деяких варіантів здійснення терапевтично ефективна кількість протиракового засобу пригнічує ріст клітин або ріст пухлини на 10095 у суб'єкта(ів), який(ї) отримує(ють) лікування (наприклад, одного або декількох суб'єктів, які отримують лікування) порівняно з суб'єктом(ами), який(ї) не отримує(ють) лікування (наприклад, з одним або декількома суб'єктами, які не отримують лікування).
Відповідно до інших варіантів здійснення цього розкриття регресія пухлини може спостерігатися і тривати протягом періоду щонайменше приблизно 20 діб, щонайменше приблизно 30 діб, щонайменше приблизно 40 діб, щонайменше приблизно 50 діб або щонайменше приблизно 60 діб.
Терапевтично ефективна кількість лікарського засобу (наприклад, кон'югата антитіло проти
ТЕ-лікарський засіб або антитіла проти МЕСЕ) містить "профілактично ефективну кількість", що являє собою будь-яку кількість лікарського засобу, яка при введенні окремо або в комбінації з протираковим засобом суб'єкту з ризиком розвитку раку (наприклад, суб'єкту з передраковим станом) або тому, хто страждає на рецидив раку, пригнічує розвиток або рецидив раку.
Відповідно до деяких варіантів здійснення профілактично ефективна кількість попереджає
Зо розвиток або рецидив раку повністю. Термін "пригнічення" розвитку або рецидиву раку означає або зниження ймовірності розвитку або рецидиву раку, або попередження розвитку або рецидиву раку повністю.
Використовуваний у цьому документі термін "субтерапевтична доза" означає дозу терапевтичної сполуки (наприклад, кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або антитіла проти МЕСЕ), яка є нижчою за звичайну або типову дозу терапевтичної сполуки при введенні окремо для лікування гіперпроліферативного захворювання (наприклад, раку).
Термін "патерн імуноопосередкованої відповіді" відноситься до патерна клінічної відповіді, що часто спостерігається у ракових хворих, які отримували лікування імунотерапевтичними засобами, які забезпечують протипухлинні ефекти шляхом індукування специфічних відносно раку імунних відповідей або шляхом модифікації нативних імунних процесів. Такий патерн відповіді характеризується корисним терапевтичним ефектом, що прямує за початковим збільшенням пухлинного навантаження або появою нових вогнищ уражень, що при оцінці традиційних хіміотерапевтичних засобів було класифіковано як прогресування захворювання і було синонімом неефективності лікарського засобу. Відповідно, для належної оцінки імунотерапевтичних засобів може знадобитися тривалий моніторинг ефектів цих засобів відносно цільового захворювання.
Як приклад, "протираковий засіб" сприяє регресії раку у суб'єкта. Відповідно до деяких варіантів здійснення терапевтично ефективна кількість лікарського засобу сприяє регресії раку до точки його усунення. Термін "сприяння регресії раку" означає, що введення ефективної кількості лікарського засобу, окремо або в комбінації з протиракову засобом, призводить до зменшення росту або розміру пухлини, некрозу пухлини, зниження тяжкості щонайменше одного симптому захворювання, збільшення частоти і тривалості безсимптомних періодів захворювання або попередження погіршення або інвалідності через ураження захворюванням.
Крім того, терміни "ефективний" і "ефективність" відносно лікування містять як фармакологічну ефективність, так і фізіологічну безпеку. Фармакологічна ефективність відноситься до здатності лікарського засобу сприяти регресії раку у хворого. Фізіологічна безпека відноситься до рівня токсичності або інших несприятливих фізіологічних ефектів на клітинному рівні, рівні органів і/або організму (несприятливі ефекти), що виникають у результаті введення лікарського засобу.
Термін "стійка відповідь" відноситься до стійкого ефекту відносно зниження росту пухлини бо після припинення лікування. Наприклад, розмір пухлини може залишатися таким же або меншим порівняно з розміром на початку фази введення. Відповідно до деяких варіантів здійснення стійка відповідь має тривалість, яка щонайменше дорівнює тривалості лікування або щонайменше в 1,5, 2,0, 2,5 або З рази перевищує тривалість лікування.
Використовуваний у цьому документі термін "повна відповідь" або "СК" відноситься до зникнення всіх цільових вогнищ ураження; термін "часткова відповідь" або "РЕ" відноситься щонайменше до 30 956 зменшення суми найдовших діаметрів (510) цільових вогнищ уражень, з урахуванням як еталона вихідного 50; і термін "стабільне захворювання" або "50" не відноситься ні до достатнього зменшення цільових вогнищ уражень, щоб кваліфікуватися як РЕ, ні до достатнього збільшення, щоб кваліфікуватися як РО, з урахуванням як еталона найменшого 51 О з моменту початку лікування.
Використовуваний у цьому документі термін "виживаність без прогресування" або "РЕ5" відноситься до відрізку часу в ході лікування і після лікування, протягом якого захворювання, яке підлягає лікуванню (наприклад, рак), не погіршується. Виживаність без прогресування може включати до себе кількість часу, протягом якого хворі відчували повну відповідь або часткову відповідь, а також кількість часу, протягом якого хворі переживали стабільне захворювання.
Використовуваний у цьому документі термін "загальна частота відповіді" або "ОК" відноситься до суми частоти повної відповіді (СЕК) і частоти часткової відповіді (РК).
Використовуваний у цьому документі термін "загальна виживаність" або "05" відноситься до відсотку індивідуумів в групі, які, ймовірно, будуть живі після певного періоду часу.
Використовуваний у цьому документі термін "доза на основі маси" означає, що дозу, що вводиться суб'єкту, розраховують на основі маси суб'єкта. Наприклад, якщо суб'єкту з масою тіла 60 кг потрібно 2,0 мг/кг антитіла проти МЕСЕ або кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, то можна розрахувати і використовувати відповідну кількість антитіла проти МЕСЕ або кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб (тобто, 120 мг) для введення вказаному суб'єкту.
Використання терміну "фіксована доза" стосовно способу відповідно до цього розкриття означає, що суб'єкту вводять два або більше різних антитіла (наприклад, антитіло проти МЕСЕ і кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб) в конкретних (фіксованих) відношеннях одного до іншого. Відповідно до деяких варіантів здійснення фіксована доза заснована на кількості (наприклад, мг) антитіл. Відповідно до деяких варіантів здійснення фіксована доза заснована на
Зо концентрації (наприклад, мг/мл) антитіл. Наприклад, відношення 3:1 антитіла проти МЕСЕ до кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, що вводяться суб'єкту, може означати що суб'єкту вводять приблизно 240 мг антитіла проти МЕСЕ і приблизно 80 мг кон'югата антитіло проти ТЕ- лікарський засіб або приблизно З мг/мл антитіла проти МЕСЕ і приблизно 1 мг/мл кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб.
Використання терміна "постійна доза" відносно способів і доз відповідно до цього розкриття означає дозу, яку вводять суб'єкту без урахування маси або площі поверхні тіла (В5А) суб'єкта.
Тому постійну дозу забезпечують не як дозу в мг/кг, а як абсолютну кількість засобу (наприклад, кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб та/або антитіла проти МЕСЕ). Наприклад, суб'єкт з масою тіла 60 кг і суб'єкт з масою тіла 100 кг отримуватимуть однакову дозу антитіла або кон'югата антитіло-лікарський засіб (наприклад, 240 мг кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або, наприклад, 240 мг антитіла проти МЕСЕ).
Фраза "фармацевтично прийнятний" вказує на те, що речовина або композиція повинні бути хімічно і/або токсикологічно сумісними з іншими інгредієнтами, що входять до складу, і/або зі ссавцем, який підлягає лікуванню такими.
Використовувана в цьому документі фраза "фармацевтичні прийнятна сіль" відноситься до фармацевтично прийнятних органічних або неорганічних солей сполуки відповідно до цього винаходу. Приклади солей містять без обмеження солі сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромід, йодид, нітрат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ізонікотінат, лактат, саліцилат, кислий цитрат, тартрат, олеат, танат, пантотенат, бітартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронати, сахарат, форміат, бензоат, глутамат, метансульфонат "мезілат", етансульфонат, бензолсульфоната, п-толуолсульфонат, памоат (тобто, 4,4-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)), солі лужних металів (наприклад, натрію і калію), солі лужноземельних металів (наприклад, магнію) і солі амонію. Фармацевтично прийнятна сіль може мати включення іншої молекули, такої як ацетат-іон, сукцинат-іон або інший протиїон.
Протиїон може бути будь-яким органічним або неорганічним фрагментом, який стабілізує заряд вихідної сполуки. Більш того, фармацевтична прийнятна сіль може мати в своїй структурі більш одного зарядженого атома. У випадках, коли кілька заряджених атомів являють собою частину фармацевтично прийнятної солі, може бути кілька протиіїонів. Отже, фармацевтично прийнятна сіль може мати один або більше заряджених атомів і/або один або більше протиїіонів. 60 Термін "процес введення" або "введення" відноситься до фізичного введення терапевтичного засобу суб'єкту з використанням будь-якого з різних способів і систем доставки, відомих фахівцям у цій галузі. Ілюстративні шляхи введення для кон'югата антитіло проти ТЕ- лікарський засіб та/або антитіла проти МЕСЕ містять внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, підшкірний, внутрішньочеревний, спінальний або інші парентеральні шляхи введення, наприклад, ін'єкційний або інфузійний шлях (наприклад, внутрішньовенна інфузія).
Використовувана в цьому документі фраза "парентеральне введення" означає способи введення, відмінні від ентерального і місцевого введення, зазвичай шляхом ін'єкції, і містить без обмеження внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньоартеріальну, інтратекальну, внутрішньолімфатичну, внутрішньоосередкову, внутрішнькапсулярну, внутрішньоочну, внутрішньосерцеву, внутрішньошкірну, внутрішньочеревну, транстрахеальну, підшкірну, субкутикулярну, внутрішньосуглобову, субкапсулярну, субарахноїдальну, внутрішньоспінальну, епідуральну і внутрішньогрудинну ін'єкцію і інфузію, а також електропорацію іп мімо.
Терапевтичний засіб можна вводити непарентеральним шляхом або перорально. Інші непарентеральні шляхи містять місцевий, епідермальний або слизовий шлях введення, наприклад, інтраназальний, вагінальний, ректальний, сублінгвальний або місцевий. Введення також може бути виконано, наприклад, один раз, безліч разів і/або протягом одного або декількох тривалих періодів.
Використовувані в цьому документі як взаємозамінні терміни "вихідний" або "вихідне значення" можуть відноситися до вимірювання або характеристиці симптому перед введенням терапії (наприклад, кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі) або на початку введення терапії. Вихідне значення можна порівнювати з еталонним значенням, щоб визначити зменшення або поліпшення симптому асоційованого з ТЕ захворювання і/або асоційованого з
МЕСЕ захворювання, що розглядається в цьому документі (наприклад, раку шийки матки).
Використовувані в цьому документі як взаємозамінні терміни "еталон" або "еталонне значення" можуть відноситися до вимірювання або характеристиці симптому після введення терапії (наприклад, кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі). Еталонне значення може бути виміряно один або більше разів під час режиму введення дози або циклу лікування або після закінчення
Зо режиму введення дози або циклу лікування. Термін "еталонне значення" може являти собою абсолютне значення, відносне значення, значення, що має верхню і/або нижню межу, діапазон значень, середнє значення, медіанне значення, усереднене значення або значення, що порівнюється з вихідним значенням.
Подібним чином, термін "вихідне значення" може являти собою абсолютне значення, відносне значення, значення, що має верхню і/або нижню межу, діапазон значень, середнє значення, медіанне значення, усереднене значення або значення, що порівнюється з еталонним значенням. Еталонне значення і/або вихідне значення може бути отримано від одного індивідуума, від двох різних індивідуумів або від групи індивідуумів (наприклад, групи з двох, трьох, чотирьох, п'яти або більше індивідуумів).
Використовуваний у цьому документі термін "монотерапія" означає, що кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або антитіло проти МЕСЕ являє собою єдиний протираковий засіб, що вводиться суб'єкту під час циклу лікування. Однак суб'єкту можна вводити інші терапевтичні засоби. Наприклад, протизапальні засоби або інші засоби, що вводяться суб'єкту з раком для лікування симптомів, пов'язаних з раком, але не самого основного раку, в тому числі, наприклад, запалення, болю, втрати маси і загального нездужання, можна вводити протягом періоду монотерапії.
Використовуваний у цьому документі термін "небажане явище" (АЕ) являє собою будь-яку несприятливу і зазвичай ненавмисну або небажану ознаку (що включає до себе аномальні лабораторні дані), симптом або захворювання, асоційовані із застосуванням медичного лікування. Медичне лікування може призводити до одного або декількох асоційованим АБ, і кожне АЕ може мати однаковий або різний рівень тяжкості. Посилання на способи, здатні "змінити небажані явища", означає режим лікування, який знижує частоту і/або тяжкість одного або декількох АЕ, асоційованих із застосуванням іншого режиму лікування.
Використовуваний у цьому документі термін "звражкее небажане явище" або "ЗАЕ" являє собою небажане явище, яке відповідає одному з таких критеріїв. - Є смертельним або небезпечним для життя (у визначенні важкого небажаного явища "небезпечний для життя" відноситься до події, при якому хворий піддавався ризику смерті під час події; це не відноситься до події, яка гіпотетично могла б викликати смерть, якби вона було більш серйозною). 60 - Призводить до стійкої або значної інвалідності/непрацездатності.
- Є вродженою патологією/вродженим дефектом. - Є значущим з медичної точки зору, тобто, визначається як подія, що становить небезпеку для хворого або може вимагати медичного або хірургічного втручання для попередження одного з перерахованих вище результатів. При прийнятті рішення про те, чи є АЕ "значущим з медичної точки зору", необхідно використовувати медичне і наукове судження. - Потребується стаціонарна госпіталізація або продовження існуючої госпіталізації, за винятком наступного: 1) планове лікування або спостереження за основним захворюванням, не пов'язаним із будь-яким погіршенням стану; 2) планове або попередньо заплановане лікування раніше наявного стану, яке не пов'язане з досліджуваним показанням і не погіршилось з моменту підписання інформованої згоди; і 3) соціальні причини і короткостроковий догляд за відсутності будь-якого погіршення загального стану хворого.
Використання альтернативи (наприклад, "або") слід розуміти як одну, обидві або будь-яку комбінацію альтернатив. Використовувану в цьому документі однину слід розуміти як "один або декілька" будь-яких зі згаданих або перерахованих компонентів.
Терміни "приблизно" або "що складається по суті 3" відносяться до значення або композиції, які знаходяться в межах допустимого діапазону помилок для конкретного значення або композиції, що визначається фахівцем у цій галузі, що буде частково залежати від того, як значення або композицію вимірюють або визначають, тобто, від меж системи вимірювання.
Наприклад, терміни "приблизно" або "що складається по суті з" можуть означати в межах 1 або більше ніж 1 стандартне відхилення відповідно до практики в рівні техніки. Як альтернатива, терміни "приблизно" або "що складається по суті з" можуть означати діапазон до 20 95. Більш того, особливо щодо біологічних систем або процесів, ці терміни можуть означати до порядку величини або до 5-кратного значення. Якщо в цій заявці і формулі винаходу представлені конкретні значення або композиції, якщо не вказано інше, то слід враховувати, що значення термінів "приблизно" або "що складається по суті з" знаходиться в межах допустимого діапазону помилок для цих конкретних значення або композиції.
Використовувані в цьому документі терміни "один раз приблизно кожен тиждень", "один раз приблизно кожні два тижні" або будь-які інші аналогічні терміни інтервалів введення дози означають приблизні числа. Термін "один раз приблизно кожен тиждень" може включати до
Зо себе кожні сім діб ж одну добу, тобто, кожні шість діб або кожні вісім діб. Термін "один раз приблизно кожні два тижні" може включати до себе кожні чотирнадцять діб х дві доби, тобто, від кожних дванадцяти діб до кожних шістнадцяти діб. Термін "один раз приблизно кожні три тижні" може включати до себе кожні двадцять одну добу х три доби, тобто, від кожних вісімнадцяти діб до кожних двадцяти чотирьох діб. Подібні наближення застосовують, наприклад, до фраз "один раз приблизно кожні чотири тижні", "один раз приблизно кожні п'ять тижнів", "один раз приблизно кожні шість тижнів" і "один раз приблизно кожні дванадцять тижнів". Відповідно до деяких варіантів здійснення інтервал введення дози один раз приблизно кожні шість тижнів або один раз приблизно кожні дванадцять тижнів означає, що першу дозу можна вводити в будь-яку добу першого тижня, а потім наступну дозу можна вводити в будь-яку добу на шостому або дванадцятому тижні відповідно. Відповідно до інших варіантів здійснення інтервал введення дози один раз приблизно кожні шість тижнів або один раз приблизно кожні дванадцять тижнів означає, що першу дозу вводять в певну добу першого тижня (наприклад, в понеділок), а потім наступну дозу вводять в ту ж добу шостого або дванадцятого тижня (тобто, в понеділок) відповідно.
Як описується в цьому документі, будь-який діапазон концентрацій, процентний діапазон, діапазон співвідношень або діапазон цілих чисел слід розуміти як такий, що включає до себе значення будь-якого цілого числа у згаданому діапазоні і, при необхідності, його дробі (такі як одна десята і одна сота цілого числа), якщо не вказано інше.
Різні аспекти цього розкриття більш детально описані в наступних підрозділах.
І. Комбінована терапія
Відповідно до одного аспекту цього винаходу представлені кон'югати антитіло проти ТЕ- лікарський засіб, що зв'язуються з ТЕ, для застосування в лікуванні раку шийки матки, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб є призначеним для введення або підлягає введенню в комбінації з антитілом проти МЕСЕ або його антигензв'язуючим фрагментом, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб містить антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючим фрагмент, кон'юговані з монометилауристатином, або його функціональним аналогом, або його функціональним похідним. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить області, що визначають комплементарність (СОК), тізотумабу або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти ТЕ бо або його антигензв'язуючий фрагмент містить області, що визначають комплементарність
(СОК), тізотумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга тізотумабу або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга тізотумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти ТЕ являє собою тізотумаб. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить області, що визначають комплементарність (СОК), бевацизумабу або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить області що визначають комплементарність (СОК), бевацизумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга бевацизумабу або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга бевацизумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак шийки матки являє собою рак шийки матки пізньої стадії (наприклад, рак шийки матки З стадії, або рак шийки матки 4 стадії, або метастатичний рак шийки матки). Відповідно до деяких варіантів здійснення запущений рак шийки матки являє собою метастатичний рак. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт має повторний, рецидивуючий і/або метастатичний рак шийки матки.
Відповідно до іншого аспекту цей винахід відноситься до антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента для застосування в лікуванні раку шийки матки, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент призначений для введення або підлягає введенню в комбінації з кон'югатом антитіло-лікарський засіб, який зв'язується з ТЕ, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб містить антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, кон'юговані з монометилауристатином, або його функціональним аналогом, або його функціональним похідним. Відповідно до деяких варіантів здійснення
Зо антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить області, що визначають комплементарність (СОК), тізотумабу або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить області, що визначають комплементарність (СОК), тізотумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга тізотумабу або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга тізотумабу.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти ТЕ являє собою тізотумаб. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить області що визначають комплементарність (СОК), бевацизумабу або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти
МЕСБЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить області, що визначають комплементарність (СОК), бевацизумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга бевацизумабу або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга бевацизумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСОЕ являє собою бевацизумаб. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак шийки матки являє собою рак шийки матки пізньої стадії (наприклад, рак шийки матки З стадії, або рак шийки матки 4 стадії, або метастатичний рак шийки матки). Відповідно до деяких варіантів здійснення запущений рак шийки матки являє собою метастатичний рак. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт має повторний, рецидивуючий і/або метастатичний рак шийки матки.
А. Антитіло проти ТЕ
Зазвичай антитіла проти ТЕ відповідно до цього розкриття зв'язують ТЕ, наприклад, людський ТЕ, і надають цитостатичні і цитотоксичні ефекти на злоякісні клітини, такі як клітини раку шийки матки. Антитіла проти ТЕ відповідно до цього розкриття переважно є моноклональними і можуть бути мультиспецифічними, людськими, гуманізованими або бо хімерними антитілами, одноланцюговими антитілами, Рар-фрагментами, Е(ар')-фрагментами,
фрагментами, отриманими за допомогою бібліотеки експресії Бар, і зв'язуючими ТЕ фрагментами будь-якого з перерахованих вище. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіла проти ТЕ відповідно до цього розкриття специфічно зв'язують ТЕ. Молекули імуноглобуліну відповідно до цього розкриття можуть належати будь-якому типу (наприклад,
Ідс, ЧЕ, І9М, дО, ІдА і ІдхУ), класу (наприклад, ІдС1, Ідс2, ІдЗ, Ід04, ІДдДА1 і ІдАг) або підкласу молекули імуноглобуліну.
Відповідно до деяких варіантів здійснення цього розкриття антитіла проти ТЕ являють собою антигензв'язуючі фрагменти (наприклад, людські антигензв'язуючі фрагменти), описувані в цьому документі, і містять без обмеження Бар, Рар'та Е(ав)2, Ба, одноланцюгові Ем(5сЕм), одноланцюгові антитіла, зв'язані дисульфідом Ем (закгу) і фрагменти, що містять або МІ, або МН домен. Антигензв'язуючі фрагменти, в тому числі одноланцюгові антитіла, можуть включати до себе варіабельну (і) область (області) окремо або в комбінації з цілими або частковими з таких: шарнірна область, СНІ, СН2, СНЗ і Сі домени. У цей опис також включені антигензв'язуючі фрагменти, що містять будь-яку комбінацію варіабельної (их) області (ей) з шарнірної областю,
СНІ, СН2, СНЗ і СІ доменами. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіла проти ТЕ або їх антигензв'язуючі фрагменти походять від людини, мишачих (наприклад, миші та щура), віслюка, вівці, кролика, кози, морської свинки, верблюжих, коня або курки.
Антитіла проти ТЕ відповідно до цього розкриття можуть бути моноспецифічними, біспецифічними, триспецифічними або можуть мати більшу мультиспецифічність.
Мультиспецифічні антитіла можуть бути специфічними відносно різних епітопів ТЕ або можуть бути специфічними як відносно ТЕ, так і відносно гетерологічного білка. Див., наприклад, публікації РСТ УМУО93/17715, УМО92/08802, УМО91/00360, УМО92/05793, Тий, еї аї.,, 1991, 3.
Іттипої. 147:60 69, патенти США МоМо 4474893, 4714681, 4925648, 5573920, 5601819, КовіеіІпу еї а!., 1992, 9. Іттипої. 148:1547 1553.
Антитіла проти ТЕ відповідно до цього розкриття можуть бути описані або вказані з урахуванням конкретних СОК, які вони містять. Точні межі амінокислотної послідовності цієї
СОК або ЕК можна легко визначити за допомогою будь-якої з низки добре відомих схем, в тому числі схем, описаних в КарБбаї еї аї. (1991), "Зедиепсез ої Ргоїеїп5 ої Іттипої!одісаї Іпіегеві, " Бій
Е9. Рибіїс Неайй 5егмісе, Маїйопаї Іпзійшез ої Неакнй, Веїпезаа, МО (схема нумерації "Караї"); АЇІ-
Зо Ї агікапі сеї аї., (1997) УМВ 273,927-948 (схема нумерації "Споїйпіа"); МасСаїїшт еї аї., У. Мої. Віої. 262:732-745 (1996), "Апіїроду-апіїдеп іпіегасіопв: Сопіасі апаїувів апа Біпаїпа 5йе (ородгарпу, " У.
МОЇ. Віоі!. 262, 732-745" (схема нумерації "Сопіасі"), І еїтапс МР еї аї., ""МОТ ипідне питрбегіпд ог іттиподіобиїйп апа Т сеї! гесеріог мапабіє дотаїпз5 апа Ід зирепатійіу М-НйКе аотаїп5, " Оем Сотр
Ітітипої, 2003 дап;27(1):55-77 (схема нумерації "ІМОТ"), Нопеддег А апа РійсКі(йип А, "ХУеї апоїйег питбетіпд 5зспете ог іттиподіориїйп мапабів дотаїпе: ап ашотаїйс тодаеїїпд апа апаїувів 1001, " У Мої Віої, 2001 дип 8;309(3):657-70 (схема нумерації "Айпо"), и Магіп еї аї., "Модеїїпа апіроду Нурегмагіабіе Іюорв: а сотбріпей аідогййт, " РМАБ, 1989, 86(23):9268-9272 (схема нумерації "АБМ"). Межі цієї СОК можуть варіювати в залежності від схеми, використовуваної для ідентифікації. Відповідно до деяких варіантів здійснення терміни "СОК", або "область, що визначає комплементарність", або окремі задані СОК (наприклад, СОБК-НІ, СОВ-Н2, СОВ-НЗ) цього антитіла або його області (наприклад, його варіабельної області) слід розуміти, як такі, що охоплюють одну (або конкретну) СОМ, як визначено будь-якою зі згаданих вище схем.
Наприклад, якщо вказано, що конкретна СОК (наприклад, СОК-НЗ) містить амінокислотну послідовність відповідної СОК в цій амінокислотній послідовності МН або УМ. області, то слід враховувати, що така СОК має послідовність відповідної СОК (наприклад, СОК-НЗ) у варіабельній області, як визначено будь-якою зі згаданих вище схем. Може бути визначена схема ідентифікації конкретної СОМ або декількох СОК, наприклад, СОР, яка визначається способом КаБбаї, Споїпіа, АВМ або ІМСТ.
Послідовності СОК антитіл проти ТЕ у кон'югатах антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, представлених у цьому документі, відповідають схемі нумерації ІМОТ, описаній в роботі І еїгапс,
М. Р. єї аї., Оєму. Сотр. Іттипої., 2003, 27, 55-77.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіла відповідно до цього розкриття містять одну або більше СОК антитіла 011. Див. УМО2011/157741 і М/О2010/066803. Це розкриття охоплює антитіло або його похідне, що включає до себе варіабельний домен важкого або легкого ланцюга, при цьому вказаний варіабельний домен містить (а) сукупність з трьох СОК, при цьому зазначена сукупність СОК походить з моноклонального антитіла 011, і (б) сукупність з чотирьох каркасних областей, при цьому зазначена сукупність каркасних областей відрізняється від сукупності каркасних областей у моноклональному антитілі 011, і при цьому вказане антитіло або його похідне зв'язується з ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення вказане 60 антитіло або його похідне специфічно зв'язується з ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти ТЕ являє собою 011. Антитіло 011 також відомо як тізотумаб.
Відповідно до одного аспекту антитіла проти ТЕ, які конкурують з тізотумабом за зв'язування з ТЕ, також представлені в цьому документі. Антитіла проти ТЕ, які зв'язуються з тим же епітопом, що і тізотумаб, також представлені в цьому документі.
Відповідно до одного аспекту в цьому документі представлено антитіло проти ТЕ, що включає до себе 1, 2, 3, 4, 5 або 6 послідовностей СОК тізотумабу.
Відповідно до одного аспекту в цьому документі представлено антитіло проти ТЕ, що включає до себе варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить (ї) СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 1, (ії) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність під зЕО ІЮ
МО: 2, і (ії) СОВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 3; і/або при цьому варіабельна область легкого ланцюга містить () СОМК-І1, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 4, (її) СОВ-12, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ
МО: 5, і (її) СОВ-І 3, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 6, при цьому СОМ антитіла проти ТЕ визначаються за схемою нумерації ІМОТ.
Антитіло проти ТЕ, описуване в цьому документі, може включати до себе будь-яку відповідну каркасну послідовність варіабельного домену, за умови, що антитіло зберігає здатність зв'язувати ТЕ (наприклад, людський ТЕ). Використовувані в цьому документі каркасні області важкого ланцюга позначають "НОС-ЕНВ1-ЕК4", а каркасні області легкого ланцюга позначають "ГС-ЕВ1-ЕКА4". Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти ТЕ містить каркасну послідовність варіабельного домену важкого ланцюга під 5ЕО ІЮО МО: 9, 10, 11 ї 12 (НС-ЕВТ, НО-ЕВ2, НО-ЕКЗ ї НО-ЕКА4 відповідно). Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти ТЕ містить каркасну послідовність варіабельного домену легкого ланцюга під
ЗЕО ІЮО МО: 13, 14, 15 і 16 (С-ЕНА1, І С-ЕН2, І С-ЕКЗ і І С-ЕКА відповідно).
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіл проти ТЕ, описуваних в цьому документі, варіабельний домен важкого ланцюга містить амінокислотну послідовність
ЕМО ГГ ЕЗОСИЇ МОРОИБІ ВІ БСААБСОЕТЕЗМУАМОУУУВОАРОаКИаї ЕМ У5ІЗОЗОрУТУУТОБУК
САЕТІЗВОМЗКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАМУМСАВЗРУСУМІ ОБУ СОСТІ МТУ (5ЕО ІЮ МО: 7), а варіабельний домен легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність
Зо ІОМТО5РРБОІ БАБАСОВМТІТСВАБОСІЗОВІ АЮ МООКРЕКАРКОІ ІМАА5бБІ ОБОИМРОНЕбО5Оа5
СТОР ТІ ТІ ОРЕОБАТУУСООУМЗУРУТЕСОИТКІ ЕК (ЗЕО ІО МО: 8).
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіл проти ТЕ, описуваних в цьому документі, послідовності СОК важкого ланцюга містять такі: а) СОВ-НІ (СЕТЕБЗММУА (5ЕО ІО МО: 1)), р) СОВ-Н2 (І5О5ООМТ (5ЕО І МО: 2)) і с) СОВ-НЗ (АВЗ5РМ/СУМІ 05 (ЗЕО ІО МО: 3)).
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіл проти ТЕ, описуваних в цьому документі, послідовності ЕК важкого ланцюга містять такі: а) НС-ЕВТ (ЕМО ЕЗБОСОЇ МОРОСБІ ВІ ЗСААБЗ (5ЕО І МО: 9)),
Б) НС-ЕРВ2 (МОЕМУМАОАРИКаї ЕМ У55 (ЗЕО ІЮО МО: 10)), с) НС-ЕКЗ (УУТО5УКОКЕТІЗКОМЗКМТІ МІ ОММ5І КАЕОТАМУМС (ЗЕО ІО МО: 11)) і а) НС-ЕВНА (МУСОСТІ МГУ55 (ЗЕО ІЮ МО: 12)).
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіл проти ТЕ, описуваних в цьому документі, послідовності СОК легкого ланцюга містять такі: а) СОВ-І 1 (ОСА (ЗЕО ІО МО: 4)).
Б) СОВ-І2 (ААЗ (ЗЕО ІЮ МО: 5)) і с) СОВ-ІЇ З (ОБУМЗУРМТ (ЗЕО ІО МО: 6)).
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіл проти ТЕ, описуваних в цьому документі, послідовності ЕК легкого ланцюга містять такі: а) ГО-ЕВ1 (ОПІЮОМТО5РРБІ БАБАСОВМТІТСВАЗ (ЗЕО ІЮ МО: 13)).
Б) ГО-ЕВ82 ПП АМУООКРЕКАРКЗБІ ІМ (5ЕО ІЮ МО: 14)). с) ГО-ЕКЗ (5І|'О5ОУРЗКЕЗОЗОЗОТОВЕТІ ТІЗБІ ОРЕОРБАТУМУС (5ЕО ІЮО МО: 15)) і а) б-еВ4 (ЕСОСТКІ ЕК (5ЕО ІЮ МО: 16)).
Відповідно до деяких варіантів здійснення в цьому документі представлено антитіло проти
ТЕ, яке зв'язується з ТЕ (наприклад, людським ТЕ), при цьому антитіло містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому антитіло містить: (а) варіабельний домен важкого ланцюга, що включає до себе: (1) НОС-ЕКТ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 9, (2) СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під ХЕО ІЮО МО: 1, 60 (3) НС-ЕК2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 10,
(4) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під ХЕО ІЮО МО: 2, (5) НС-ЕКЗ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 11, (6) СОВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під ХЕО ІО МО: 3, і (7) НС-ЕКА, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 12, імабо (р) варіабельний домен легкого ланцюга, що включає до себе: (1) ГО-ЕК, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 13, (2) СОВ-І11, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 4, (3) І С-ЕК2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 14, (43 СОВ-І2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 5, (5) І С-ЕКЗ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 15, (6) СОВ-І 3, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 6, і (7) Г0-ЕК4, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 16.
Відповідно до одного аспекту в цьому документі представлено антитіло проти ТЕ, що включає до себе варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІО МО: 7, або включає до себе варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮО МО: 8. Відповідно до одного аспекту в цьому документі представлено антитіло проти ТЕ, що включає до себе варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 7, і включає до себе варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 8.
Відповідно до деяких варіантів здійснення в цьому документі представлено антитіло проти
ТЕ, що включає до себе варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95, 86 о, 87 У, 88 95, 89 95, 90 бо, 91 9, 92 96, 93 95, 94 96, 9595, 96 96, 97 95, 9895 або 99 95 ідентичністю послідовностей відносно амінокислотної послідовності під 5ЕО ІЮО МО: 7. Відповідно до деяких варіантів здійснення варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95, 86 о, 87 о, 88 о, 89 о, 90 90, 91 Уо, 92 Ую, 93 Фо, 94 9о, 9595, 9695, 97 95, 9895 або 9995 ідентичністю послідовностей відносно амінокислотної послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 7, містить заміни (наприклад, консервативні заміни), вставки або делеції відносно еталонної послідовності і зберігає здатність зв'язуватися з ТЕ (наприклад, людським ТЕ). Відповідно до деяких варіантів здійснення всього від 1 до 10 амінокислот було замінено, вставлено і/або делетовано в 5ЕБО ІЮО МО: 7. Відповідно до деяких варіантів здійснення заміни, вставки або делеції (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислот) відбуваються в областях за межами СОК (тобто, в ЕК). Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти ТЕ містить послідовність варіабельного домену важкого ланцюга під 5ЕО ІЮ МО: 7, що включає до себе післятрансляційні модифікації цієї послідовності. Відповідно до конкретного варіанту здійснення варіабельний домен важкого ланцюга містить одну, дві або три СОК, вибрані з: (а) СОБК-НІ, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮО МО: 1, (в) СОК-НаІ, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ОО МО: 2, ії (с) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 3.
Відповідно до деяких варіантів здійснення в цьому документі представлено антитіло проти
ТЕ, що включає до себе варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95, 86 о, 87 У, 88 95, 89 95, 90 бо, 91 9о, 92 96, 93 95, 94 96, 9595, 96 96, 97 95, 9895 або 99 95 ідентичністю послідовностей відносно амінокислотної послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 8. Відповідно до деяких варіантів здійснення варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95, 86 о, 87 о, 88 о, 89 о, 90 90, 91 Уо, 92 Ую, 93 Фо, 94 9о, 9595, 9695, 97 95, 9895 або 9995 ідентичністю послідовностей відносно амінокислотної послідовності під 5ЕО ІЮО МО: 8, містить заміни (наприклад, консервативні заміни), вставки або делеції відносно еталонної послідовності і зберігає здатність зв'язуватися з ТЕ (наприклад, людським ТЕ). Відповідно до деяких варіантів здійснення всього від 1 до 10 амінокислот було замінено, вставлено і/або делетовано в 5ЕБО І МО: 8. Відповідно до деяких варіантів здійснення заміни, вставки або делеції (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислот) відбуваються в областях за межами СОК (тобто, в ЕК). Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти ТЕ містить послідовність варіабельного домену легкого ланцюга під ЗЕО ІЮ МО: 8, що включає до себе післятрансляційні модифікації цієї послідовності. Відповідно до конкретного варіанту здійснення варіабельний домен легкого ланцюга містить одну, дві або три СОК, вибрані з: (а) СОК-І1, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 4, (в) СОК-І2, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 5, ії (с) СОК-І 3, що містить амінокислотну 60 послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 6.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти ТЕ містить варіабельний домен важкого ланцюга, як в будь-якому з варіантів здійснення, представлених вище, і варіабельний домен легкого ланцюга, як в будь-якому з варіантів здійснення, представлених вище. Відповідно до одного варіанту здійснення антитіло містить послідовність варіабельного домену важкого ланцюга під 5ЕО ІО МО: 7 і послідовність варіабельного домену легкого ланцюга під ЗЕО ІЮ МО: 8, в тому числі післятрансляційні модифікації цих послідовностей.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти ТЕ з кон'югата антитіло проти ТЕ- лікарський засіб містить: ї)) важкий ланцюг СОКІ1, що містить амінокислотну послідовність під
ЗЕО ІЮО МО: 1, важкий ланцюг СОК2, що містить амінокислотну послідовність під з5ЕО ІЮ МО: 2, важкий ланцюг СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність під 5Е0О ІЮ МО: 3, ії її) легкий ланцюг СОКТ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 4, легкий ланцюг СОМ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 5, і легеий ланцюг СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 6, при цьому СОК антитіла проти ТЕ визначаються за схемою нумерації ІМОТ.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти ТЕ з кон'югата антитіло проти ТЕ- лікарський засіб містить: ї) амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей відносно варіабельної області важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ОО МО: 7, і її) амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 8595 ідентичністю послідовностей відносно варіабельної області легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 8.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти ТЕ з кон'югата антитіло проти ТЕ- лікарський засіб являє собою моноклональне антитіло.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти ТЕ з кон'югата антитіло проти ТЕ- лікарський засіб являє собою тізотумаб, який також відомий як антитіло 011, описане в
МО2011/157741 і МО2010/066803.
Антитіла проти ТЕ відповідно до цього винаходу також можуть бути описані або визначені з урахуванням їх афінності зв'язування з ТЕ (наприклад, людським ТЕ). Прийнятніші афінності зв'язування містять такі з константою дисоціації або Ка менше ніж 5х10-2 М, 10-2 М, 5х10-3 М, 10-3 М, 5х10-4 М, 10-4 М, 5х10-5 М, 10-5 М, 5х10-6 М, 10-6 М, 5х10-7 М, 10-7 М, 5х10-8 М, 10-
Зо ЗМ, 5х10-9 М, 10-9 М, 5х10-10 М, 10-10 М, 5х10-11 М, 10-11 М, 5х10-12 М, 10-12 М, 5х10-13 М, 10-13 М, 5х10-14 М, 10-14 М, 5х10-15 М або 10-15 М.
Нараховують п'ять класів імуноглобулінів: ІдА, дО, ІДЕ, дос і (ДМ, що мають важкі ланцюги, що позначаються а, б, є, у і М відповідно. Класи у ї « додатково поділяються на підкласи, наприклад, у людей експресуються такі підкласи: Ідс1, Ідсо2, доз, дя, ІДА1 і ІдДА2. Антитіла
Ід91 можуть існувати в декількох поліморфних варіантах, званих алотипами (огляд в роботі
Уенегіз апа І еїгтапс 2009. тАбрв Мої! 1 Івзце 4 1-7), будь-які з яких підходять для застосування відповідно до деяких з варіантів здійснення в цьому документі. Поширені алотипові варіанти в людських популяціях позначаються буквами а, Її, п, 7 або їх комбінаціями. Відповідно до будь- яких із варіантів здійснення в цьому документі антитіло може включати до себе Есо-область важкого ланцюга, що включає до себе Ес-область людського до. Відповідно до таких варіантів здійснення Ес-область людського до містить людський Ідс1.
Антитіла також містять похідні, які є модифікованими, тобто, шляхом ковалентного приєднання будь-якого типу молекули до антитіла, так що ковалентне приєднання не перешкоджає зв'язуванню антитіла з ТЕ або наданню цитостатичної або цитотоксичної дії на клітини НО. Наприклад, без обмеження похідні антитіл містять антитіла, які були модифіковані, наприклад, глікозилюванням, ацетилюванням, пегілюванням, фосфорилюванням, амідуванням, дериватизацією відомими захисними/блокуючими групами, протеолітичним розщепленням, зв'язуванням з клітинним лігандом або іншим білком і т.д. Будь-яка з численних хімічних модифікацій може бути виконана відомими методиками, що включають до себе без обмеження специфічне хімічне розщеплення, ацетилювання, формілювання, метаболічний синтез тунікаміцину і т.д. Крім того, похідне може містити одну або більше некласичних амінокислот.
В. Структура кон'югата антитіло-лікарський засіб
Відповідно до деяких аспектів кон'югати антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описувані в цьому документі, містять лінкер між антитілом проти ТЕ або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі, і цитостатичним або цитотоксичним лікарським засобом. Відповідно до деяких варіантів здійснення лінкер являє собою лінкер, що не розщеплюється. Відповідно до деяких варіантів здійснення лінкер являє собою лінкер, що розщеплюється.
Відповідно до деяких варіантів здійснення лінкер являє собою пептидний лінкер, що бо розщеплюється, що включає до себе малеїмідокапроїл (МС), дипептид валін-цитрулін (мс) і п-
амінобензілкарбамат (РАВ). Відповідно до деяких варіантів здійснення пептидний лінкер, що розщеплюється, характеризується формулою -МО-мс-РАВ-, в якій: а) МС являє собою о єр о
Б о ; р) мс являє собою дипептид валін-цитрулін, і с) РАВ являє собою о ру м 10 .
Відповідно до деяких варіантів здійснення лінкер являє собою пептидний лінкер, що розщеплюється, що включає до себе малеїмідокапроїл (МС). Відповідно до деяких варіантів здійснення пептидний лінкер, що розщеплюється, характеризується формулою -МО-, в якій: а) МС являє собою о єиттУр о о .
Відповідно до деяких варіантів здійснення лінкер є приєднаним до сульфгідрильних залишків антитіла проти ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента, отриманого шляхом часткового або повного відновлення антитіла проти ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента.
Відповідно до деяких варіантів здійснення лінкер є приєднаним до сульфгідрильних залишків антитіла проти ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента, отриманого шляхом часткового відновлення антитіла проти ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. Відповідно до деяких варіантів здійснення лінкер є приєднаним до сульфгідрильних залишків антитіла проти ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента, отриманого шляхом повного відновлення антитіла проти
ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента.
Відповідно до деяких аспектів кон'югати антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описувані в цьому документі, містять лінкер, описуваний в цьому документі, між антитілом проти ТЕ або
Зо його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі, і цитостатичним або цитотоксичним лікарським засобом. Було показано, що ауристатини впливають на динаміку мікротрубочок, гідроліз СТР і ядерний і клітинний розподіл (див. УусуКе еї аї (2001) Апійтпісгобр.
Адепі5 апа СпетоїНег. 45(12): 3580-3584), мають протиракову (див. патент США Мо 5663149) і протигрибкову активність (див. Рейії єї аї., (1998) Апійтісгор. Адепі5 апа СпетоїїПег. 42: 2961- 2965). Наприклад, ауристатин Е може реагувати з пара-ацетилбензойною кислотою або бензоїлвалеріановою кислотою з утворенням АЕВ і АЕМВ відповідно. Інші типові похідні ауристатина містять АЕР, ММАЕ (монометилауристатин Е) і ММАЕ (монометилауристатин Е).
Відповідні ауристатини і аналоги, похідні і проліки ауристатина, а також відповідні лінкери для кон'югування ауристатинів з АБ описані, наприклад, в патентах США МоМо 5635483, 5780588 та 6214345, а також у публікаціях міжнародних заявок на видачу патентів У/002088172,
МО2004010957, МО2005081711, М/О2005084390, МО2006132670, Му003026577, ММО200700860,
УМО207011968 ії М/О205082023. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югатів антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваних у цьому документі, цитостатичний або цитотоксичний лікарський засіб являє собою ауристатин або його функціональний аналог (наприклад, його функціональний пептид) або його функціональне похідне. Відповідно до деяких варіантів здійснення ауристатин являє собою монометилауристатин або його функціональний аналог (наприклад, його функціональний пептид) або його функціональне похідне.
Відповідно до одного варіанту здійснення ауристатин являє собою монометилауристатин Е (ММАЕ): о он перавашева»
Ї С о ма о ма о
ММАЕ в якому хвилястою лінією показаний сайт приєднання для лінкера.
Відповідно до одного варіанту здійснення ауристатин являє собою монометилауристатин ЕЕ (ММАБЕ): о
ТОСТИ,
Ї г Ї МО о бу о о он
ММА в якому хвилястою лінією показаний сайт приєднання для лінкера.
Відповідно до одного варіанту здійснення пептидний лінкер, що розщеплюється, характеризується формулою МС-мо-РАВ-, і є приєднаним до ММАЕ. Отриманий в результаті лінкер-ауристатин, МС-мс-РАВ-ММАЕ, також позначається мсмММАЕ. Фрагмент лінкер-лікарський засіб «сСММАЕ і способи кон'югації розкриваються в УМО2004010957, 57659241, О57829531 і
О57851437. Якщо меММАЕ є приєднаним до антитіла проти ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента, описуваного в цьому документі, то отримана в результаті структура являє собою: о о
АЬ-й-5 о Н он
ОД ау вики
Мансісм о оо 9. о о р
АБ-МОС-мо-РАВ-ММАЕ в якій р означає число від 1 до 8, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, наприклад, р може дорівнювати 3-5, 5 являє собою сульфгідрильний залишок антитіла проти ТЕ, і АБ означає
Зо антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі.
Відповідно до одного варіанту здійснення середнє значення р в популяції кон'югатів антитіло- лікарський засіб становить приблизно 4. Відповідно до деяких варіантів здійснення р вимірюють хроматографією з гідрофобною взаємодією (НІС), наприклад, шляхом поділу завантажених лікарським засобом сполук на підставі зростаючої гідрофобності, при цьому найменш гідрофобна, некон'югована форма елююється першою, а найбільш гідрофобна форма 8- лікарський засіб елююється останньою, при цьому відсоток площі піку представляє відносний розподіл конкретних завантажених лікарським засобом сполук кон'югата антитіло-лікарський засіб. Див. Оцуапо, «., 2013, Апііроду-Огид Сопійдаїез, Меїнод3з іп Моіесшціаг Віоіоду (Меїнод апа
РгоїосоІ5). Відповідно до деяких варіантів здійснення р вимірюють за допомогою високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою (ЕР-НРІ С), наприклад, спочатку виконуючи реакцію відновлення для повної дисоціації важкого і легкого ланцюгів АОС, потім розділяючи легкий і важкий ланцюга, а також їх відповідні завантажені лікарським засобом форми на колонці КР, при цьому процентний пік, який є результатом інтеграції піків легкого ланцюга і важкого ланцюга, в комбінації із заданою завантаженням лікарським засобом для кожного піку, використовують для розрахунку середньозваженого співвідношення лікарського засобу до антитіла. Див. Опуапао, у., 2013, Апіроду-Ога Сопідаїтез, Меїподз іп МоіІєсшціаг Віоі(оду (Метод апа Ргоїосо!5).
Відповідно до одного варіанту здійснення пептидний лінкер, що розщеплюється, характеризується формулою МС-мо-РАВ-, і приєднується до ММАРЕ. Отриманий в результаті лінкер-ауристатин МС-мс-РАВ-ММАЕ також позначають мхсмММАБЕ. Відповідно до іншого варіанту здійснення лінкер МС, що не розщеплюється, приєднується до ММАЕ. Отриманий в результаті лінкер-ауристатин МС-ММАРЕ також позначають тоММАБР. Фрагменти лінкер-лікарський засіб
МСММАЕ ії тоММАРЕ, а також способи кон'югації розкриваються в М/О2005081711 і 57498298.
Якщо мсмММАРЕ або тсММАЕ є приєднаним до антитіла проти ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента, описуваного в цьому документі, то отримана в результаті структура являє собою: о о о
Ав--4-5 Н очи ро о о о а
Ї мансінм - о. о о он
АрБ-МОС-мо-РАВ-ММАРГ "
Або о о оо ск Ж М й
М М. Н
В о о осн, 9 Ії а
Осн, о он р тАБ-МО-ММАЕ, в якій р означає число від 1 до 8, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, наприклад, р може дорівнювати 3-5, 5 являє собою сульфгідрильний залишок антитіла проти ТЕ, а АБ або тАБ означає антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі.
Відповідно до одного варіанту здійснення середнє значення р в популяції кон'югатів антитіло- лікарський засіб становить приблизно 4. Відповідно до деяких варіантів здійснення р вимірюють хроматографією з гідрофобною взаємодією (НІС), наприклад, шляхом поділу завантажених лікарським засобом сполук на підставі зростаючої гідрофобності, при цьому найменш гідрофобна, некон'югована форма елююється першою, а найбільш гідрофобна форма 8- лікарський засіб елююється останньою, при цьому відсоток площі піку представляє відносний розподіл конкретних завантажених лікарським засобом сполук кон'югата антитіло-лікарський засіб. Див. Оцуапо, «., 2013, Апірбоду-Огид Сопійдаїез, Меїнод3з іп Моїесшціаг Віоіоду (МеїШодз апа
РгоїосоІ5). Відповідно до деяких варіантів здійснення р вимірюють за допомогою високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою (КР-НРІ С), наприклад, спочатку виконуючи реакцію відновлення для повної дисоціації важкого і легкого ланцюгів АОС, потім розділяючи легкий і важкий ланцюга, а також їх відповідні завантажені лікарським засобом форми на колонці КР, при цьому процентний пік, який є результатом інтеграції піків легкого ланцюга і важкого ланцюга, в комбінації із заданою завантаженням лікарським засобом для кожного піку, використовують для розрахунку середньозваженого співвідношення лікарського засобу до антитіла. Див. Опуапао, у., 2013, Апііроду-Ога Сопідаїтез, Меїподз іп МоіІєсшціаг Віоі(оду (Метод апа Ргоїосо!5).
Відповідно до одного варіанту здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин.
С. Антитіло проти МЕСЕ
Зазвичай антитіла проти МЕСЕ або їх антигензв'язуючі фрагменти відповідно до цього розкриттям зв'язуються з МЕСЕ, наприклад, з людським МЕСЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить області, що визначають комплементарність (СОК), бевацизумабу або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить області, що визначають комплементарність (СОМ), бевацизумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга бевацизумабу або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСОЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга бевацизумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 17, (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 18, (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 19, їі при цьому варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮ МО: 20, (ії) СОВ-12, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮО МО: 21, і (ії СОК-І3, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 22. Відповідно до деяких варіантів здійснення СОК антитіла проти МЕСЕ визначають з використанням схеми нумерації Кабаї (Кабаї, Е. А., єї а. (1991) Зедиепсез ої Ргоївіп5 ої Іттипоїіодісаї Іпіегеві, Бїййп
Еайоп, 0.5. Оерайтенпі ої Неанй апа Нитап 5егмісез, МТН Рибіїсайоп Мо. 91-3242).
Антитіла проти МЕСЕ відповідно до цього розкриття переважно є моноклональними і можуть бути мультиспецифічними, людськими, гуманізованими або хімерними антитілами, одноланцюговими антитілами, ЕРар-фрагментами, Е(аб)-фрагментами, фрагментами, отриманими за допомогою бібліотеки експресії Раб, і зв'язуючими МЕСЕ фрагментами будь- якого з перерахованих вище. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСБЕ, описуване в цьому документі, специфічно зв'язується з МЕСЕ (наприклад, людським МЕС).
Молекули імуноглобуліну відповідно до цього розкриття можуть належати будь-якому типу (наприклад, дос, ІДЕ, І9М, дО, ІдА і ІдхУ), класу (наприклад, Ід, Ідс2, ІдЗ, Ідс4, ІдДА1 і ІдЧА2) або підкласу молекули імуноглобуліну.
Відповідно до деяких варіантів здійснення цього розкриття антитіла являють собою антигензв'язуючі фрагменти (наприклад, людські антигензв'язуючі фрагменти), описувані в цьому документі, і містять без обмеження Бар, РБар'та Е(ар)2, Ба, одноланцюгові Ем(зсгЕм), одноланцюгові антитіла, зв'язані дисульфідом Ем (закгм) і фрагменти, що містять або Мі, або МН домен. Антигензв'язуючі фрагменти, в тому числі одноланцюгові антитіла, можуть включати до
Зо себе варіабельну (ї) область (області) окремо або в комбінації з цілими або частковими з таких: шарнірна область, СНІ, СН2, СНЗ і Сі домени. У цей опис також включені антигензв'язуючі фрагменти, що містять будь-яку комбінацію варіабельної (их) області (ей) з шарнірної областю,
СНІ, СНО, СНЗ і СЇ доменами. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіла проти МЕСЕ або їх антигензв'язуючі фрагменти походять від людини, мишачих (наприклад, миші та щура), віслюка, вівці, кролика, кози, морської свинки, верблюжих, коня або курки.
Антитіла проти МЕСЕ відповідно до цього розкриття можуть бути моноспецифічними, біспецифічними, триспецифічними або можуть мати більшу мультиспецифічність.
Мультиспецифічні антитіла можуть бути специфічними відносно різних епітопів МЕСЕ або можуть бути специфічними як відносно МЕСЕ, так і відносно гетерологічного білка. Див., наприклад, публікації РСТ УУМО93/17715, МУМО92/08802, ММО91/00360, М/О92/05793, Тий, еї аї., 1991, 9. Іттипої. 147:60 69, патенти США МоМо 4474893, 4714681, 4925648, 5573920, 5601819,
Ковівіпу еї аї., 1992, 9. Іттипої. 148:1547 1553.
Антитіла проти МЕСЕ відповідно до цього розкриття можуть бути описані або вказані з урахуванням конкретних СОК, які вони містять. Точні межі амінокислотної послідовності цієї
СОК або ЕК можна легко визначити за допомогою будь-якої з низки добре відомих схем, в тому числі схем, описаних в КарБбаї еї аї. (1991), "Зедиепсез ої Ргоїеїп5 ої Іттипої!одісаї Іпіегеві, " Бій
Еа. Рибріїс Неайй з5егмісе, Мабопаї Іпзійшез ої Неак, Веїпезаа, МО (схема нумерації "Кара"; АІ-
Ї агікапі еї аї., (1997) УМВ 273,927-948 (схема нумерації "Споїпіа"); МасСайПшт еї аї., У). Мої. Віої. 262:732-745 (1996), "Апііроду-апідеп іпіегасіоп5: Сопіасі апаїузі5 апа ріпаїпуд зйе (ородгарпу, " 9.
МОЇ. Віої. 262, 732-745" (схема нумерації "Сопіасі"), І еїзгапс МР еї аї., "ІМСТ ипідне питбегіпа г іттиподіобиїйп апа Т сеї! гесеріог мапабіє дотаїпз5 апа Ід зирепатійіу М-НйКе аотаїп5, " Оем Сотр
Ітітипої, 2003 дап;27(1):55-77 (схема нумерації "ІМОТ"); Нопеддег А апа Рійскійтип А, "Уеї апоїйег питбретгіпд зспете ог іттиподіориїйп мапарів дотаїпе: ап ашотаїйс тодаеїйпд апа апаїувів 1001, " У Мої Віої, 2001 дип 8;309(3):657-70 (схема нумерації "Айпо"), и Магіп еї аї., "Модеїїпа апіроду Ппурегмагіаріе Іюор5: а сотбіпей аІдогййтт, " РМАБ, 1989, 86(23):9268-9272 (схема нумерації "АБМ"). Межі цієї СОК можуть варіювати в залежності від схеми, використовуваної для ідентифікації. Відповідно до деяких варіантів здійснення терміни "СОК", або "область, що визначає комплементарність", або окремі задані СОК (наприклад, СОБК-НІ, СОВ-Н2, СОВ-НЗ) цього антитіла або його області (наприклад, його варіабельної області) слід розуміти, як такі, що бо охоплюють одну (або конкретну) СОЖК, як визначено будь-якою зі згаданих вище схем.
Наприклад, якщо вказано, що конкретна СОК (наприклад, СОК-НЗ) містить амінокислотну послідовність відповідної СОК в цій амінокислотній послідовності МН або УМ. області, то слід враховувати, що така СОЖК має послідовність відповідної СОК (наприклад, СОК-НЗ) у варіабельній області, як визначено будь-якою зі згаданих вище схем. Може бути визначена схема ідентифікації конкретної СОМ або декількох СОК, наприклад, СОР, яка визначається способом КаБбаї, Споїпіа, АВМ або ІМСТ.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіла проти МЕСЕ відповідно до цього розкриття містять СОК антитіла бевацизумаб, яке також відоме як А4.6.1. Див. патент США Мо 6884879. Відповідно до деяких варіантів здійснення СОК антитіла бевацизумаб визначають з використанням схеми нумерації Кабаї (Кабраї, Е. А., еї аЇ. (1991) бБедиепсе5 ої Ргоїеіп5 ої
Іттипоіодіса! Іпіегевзі, РійН ЄЕайіоп, 0.5. ЮОерайтепі ої Неай апа Нитап 5бегмісез5, МТН
Рибіїсайоп Мо. 91-3242). Це розкриття охоплює антитіло або його похідне, що включає до себе варіабельний домен важкого або легкого ланцюга, при цьому вказаний варіабельний домен містить (а) сукупність з трьох СОЖК, при цьому зазначена сукупність СОК походить з моноклонального антитіла бевацизумабу, і (5) сукупність з чотирьох каркасних областей, при цьому зазначена сукупність каркасних областей відрізняється від сукупності каркасних областей у моноклональному антитілі бевацизумаб, і при цьому вказане антитіло проти МЕСЕ або його похідне зв'язується з МЕСРЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб. Антитіло бевацизумаб також відомо як АМАБТІМФ)
Відповідно до одного аспекту в цьому документі представлено антитіло проти МЕСЕ, що включає до себе варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить (ї) СОК-НІ, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮ МО: 17, (і) СОК-Н2, що містить амінокислотну послідовність під з»Е
ІО МО: 18, і (ії) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під зЕО ІЮО МО: 19; і при цьому варіабельна область легкого ланцюга містить () СОК-11, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 20, (ії) СОК-І 2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ
МО: 21, і (ії) СОК-І 3, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 22. Відповідно до деяких варіантів здійснення СОК антитіла проти МЕСЕ визначають з використанням схеми нумерації Кабаї.
Відповідно до одного варіанту здійснення антитіло проти МЕСЕ містить варіабельний домен легкого ланцюга, що включає до себе каркасну послідовність і гіперваріабельні області, при цьому каркасна послідовність містить амінокислотні послідовності ГС-ЕВ1-ІС-ЕК4 під ЗЕО ІЮ
МО: 27 (0-ЕВ1), 5ЕО 10 МО: 28 (.ОС-ЕН2г), 5ЕО ІЮ МО: 29 (І 0-РКЗ) і ЗЕО І МО: 30 (І С-ЕВа4) відповідно; СОК-І 1 містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: (20); СОК-12 містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮ МО: (21); і СОК-ІЗ містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 22. Відповідно до деяких варіантів здійснення СОК антитіла проти МЕСЕ визначають з використанням схеми нумерації Кабаї.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіл проти МЕСЕ, описуваних в цьому документі, варіабельний домен важкого ланцюга містить амінокислотну послідовність
ЕМОЇ МЕЗО МОРОИБІ ВІ БСААБОаМ ТЕТМУЯММУУУВОАРОКаТї ЕМ МСУМІМГУТИаЕРТМААРЕК
АВЕТЕ5І ОТЗКОТАМІ ОММ5ЗІ ВАЕОТАМУУСАКУРНУМОаЗОЗНУУМЕрУМУсСОСТІ МТМ55 (5БЕО Ір
МО: 31), а варіабельний домен легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність
РІОМТО5РБОБІ БАБМИаО ВМТ СЗАБОВІЗММУІ МУМООКРОаКАРКМИМЕТ55І НВОУРЗНнЕЗОаБИаБО
ТОРТІ ТІ ОРЕОБАТУМСООМЗТУРМТРС,ОСТКМЕЇІКА (5ЕО ІО МО: 32).
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіл проти МЕСЕ, описуваних в цьому документі, послідовності СОК важкого ланцюга містять такі: а) СОВ-НІ (2УТЕТММОаМмМ (5ЕО ІО МО: 17)), р) СОВ-Н2 СМІМТУТОЕРТУААОЕКК (5ЕО ІЮ МО: 18)) і с) СОВ-НЗ (УРНУМОЗБ5НУУУЕОМ (5БО ОО МО: 19)). Відповідно до деяких варіантів здійснення СОК антитіла проти МЕСЕ визначають з використанням схеми нумерації Кабраї.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіл проти МЕСЕ, описуваних в цьому документі, послідовності ЕК важкого ланцюга містять такі: а) НС-ЕВТ (ЕМО МЕЗСОССИСІЇ МОРОСБІ ВІ ЗСААБЗ (ЗЕО І МО: 23)),
Б) НС-РВ2 (М/ІМАОАРИаКаї ЕМ/Ма (5ЕО ІЮ МО: 24)), с) НС-ЕКЗ (КЕЕТЕЗІ ОТ5КЗТАМІ ОММ5І КАЕОТАМУУСАК (ЗЕО ІЮ МО: 25)) і а) НС-ЕВНА (МУСОСТІ МГУ55 (ЗЕО ІЮ МО: 26)).
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіл проти МЕСЕ, описуваних в цьому документі, послідовності СОК легкого ланцюга містять такі: а) СОВ-І 1 (ЗАБОВІЗММІ М (ЗЕО ІО МО: 20)), 60 р) СОВ-І2 (ЕТ55І НЗ (ЗЕО ІЮ МО: 21)) і с) СОВ-ІЇ З (ФОМЗТМРУМТ (ЗЕО ІЮ МО: 22)). Відповідно до деяких варіантів здійснення СОК антитіла проти МЕСЕ визначають з використанням схеми нумерації Кабаї.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіл проти МЕСЕ, описуваних в цьому документі, послідовності ЕК легкого ланцюга містять такі: а) ГО-ЕВ1 (ОІЮОМТО5РБОБІ БАБМОИарВМТтІТО (ЗЕО ІЮ МО: 27)),
Б) ГО-е82 (М/МООКРОКАРКМИМ (ЗЕО І МО: 28)), с) ГО-ЕКЗ (СМРОКЕЗОЗОБОТОЕТІ ТІЗБІ ОРЕОРБАТУМС (ЗЕО ІО МО: 29)) і а) б-еВ4 (ЕБОСТКУЕЇІКА (5ЕО ІЮ МО: 30)).
Відповідно до деяких варіантів здійснення в цьому документі представлено антитіло проти
МЕСРЕ, яке зв'язується з МЕОЕ (наприклад, людським МЕСЕ), при цьому антитіло містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому антитіло містить: (а) варіабельний домен важкого ланцюга, що включає до себе: (1) НС-ЕКТ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 23, (2) СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮ МО: 17, (3) НС-ЕК2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 24, (4) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮ МО: 18, (5) НС-ЕКЗ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 25, (6) СОВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під ХЕО ІЮО МО: 19, Її (7) НС-ЕКА, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 26, імабо (р) варіабельний домен легкого ланцюга, що включає до себе: (1) ГО-ЕК, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 27, (2) СОВ-І11, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 20, (3) І С-ЕК2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 28, (4) СОВ-І2, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮО МО: 21, (5) І С-ЕКЗ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 29, (6) СОВ-І 3, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 22, і (7) С-ЕКА4, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 30. Відповідно до деяких
Зо варіантів здійснення СОК антитіла проти МЕСЕ визначають з використанням схеми нумерації
Кабаї.
Відповідно до одного аспекту в цьому документі представлено антитіло проти МЕСЕ, що включає до себе варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮО МО: 31, або включає до себе варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 32. Відповідно до одного аспекту в цьому документі представлено антитіло проти МЕСЕ, що включає до себе варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 31, і включає до себе варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮО МО: 32.
Відповідно до деяких варіантів здійснення в цьому документі представлено антитіло проти
МЕСЕ, що включає до себе варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95, 86 о, 87 У, 88 95, 89 95, 90 бо, 91 9о, 92 96, 93 95, 94 96, 9595, 96 96, 97 95, 9895 або 99 95 ідентичністю послідовностей відносно амінокислотної послідовності під ЗЕ ІЮ МО: 31. Відповідно до деяких варіантів здійснення варіабельний домен важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95, 86 95, 87 Ус, 88 95, 89 95, 90 о, 91 Ую, 92 ую, 93 90, 94 Ор, 9595, 9695, 97 95, 9895 або 9995 ідентичністю послідовностей відносно амінокислотної послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 31, містить заміни (наприклад, консервативні заміни), вставки або делеції відносно еталонної послідовності і зберігає здатність зв'язуватися з МЕСЕ (наприклад, людським МЕСЕ). Відповідно до деяких варіантів здійснення всього від 1 до 10 амінокислот
БО було замінено, вставлено і/або делетовано в 5ЕО ІЮ МО: 31. Відповідно до деяких варіантів здійснення заміни, вставки або делеції (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислот) відбуваються в областях за межами СОК (тобто, в ЕК). Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ містить послідовність варіабельного домену важкого ланцюга під ЗЕО ІЮО МО: 31, що включає до себе післятрансляційні модифікації цієї послідовності. Відповідно до конкретного варіанту здійснення варіабельний домен важкого ланцюга містить одну, дві або три СОБК, вибрані з: (а) СОБК-НІ, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 17, (в) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕ 10 МО: 18, і (с) СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під зЕО ІО МО: 19. Відповідно до деяких варіантів здійснення СОК антитіла проти МЕСЕ визначають з використанням схеми нумерації Кабаї. 60 Відповідно до деяких варіантів здійснення в цьому документі представлено антитіло проти
МЕСЕ, що включає до себе варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95, 86 о, 87 У, 88 95, 89 95, 90 бо, 91 9о, 92 96, 93 95, 94 96, 9595, 96 96, 97 95, 9895 або 99 95 ідентичністю послідовностей відносно амінокислотної послідовності під ЗЕ ІЮ МО: 32. Відповідно до деяких варіантів здійснення варіабельний домен легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95, 86 о, 87 о, 88 о, 89 о, 90 90, 91 Уо, 92 Ую, 93 Фо, 94 9о, 9595, 9695, 97 95, 9895 або 9995 ідентичністю послідовностей відносно амінокислотної послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 32, містить заміни (наприклад, консервативні заміни), вставки або делеції відносно еталонної послідовності і зберігає здатність зв'язуватися з МЕСЕ (наприклад, людським МЕСЕ). Відповідно до деяких варіантів здійснення всього від 1 до 10 амінокислот було замінено, вставлено і/або делетовано в 5ЕО ІЮ МО: 32. Відповідно до деяких варіантів здійснення заміни, вставки або делеції (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5 амінокислот) відбуваються в областях за межами СОК (тобто, в ЕК). Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ містить послідовність варіабельного домену легкого ланцюга під 5ЕО ІЮ МО: 32, що включає до себе післятрансляційні модифікації цієї послідовності. Відповідно до конкретного варіанту здійснення варіабельний домен легкого ланцюга містить одну, дві або три СОК, вибрані з: (а) СОВ-І 1, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 20, (в) СОК-12, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮО МО: 21, і (с) СОК-ІЇЗ3, що містить амінокислотну послідовність під зЕО ІО МО: 22. Відповідно до деяких варіантів здійснення СОК антитіла проти МЕСЕ визначають з використанням схеми нумерації Кабаї.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти УМЕСЕ містить варіабельний домен важкого ланцюга, як в будь-якому з варіантів здійснення, представлених вище, і варіабельний домен легкого ланцюга, як в будь-якому з варіантів здійснення, представлених вище. Відповідно до одного варіанту здійснення антитіло містить послідовність варіабельного домену важкого ланцюга під 5ЕО ІЮ МО: 31 і послідовність варіабельного домену легкого ланцюга під ЗЕО ІЮ
МО: 32, в тому числі післятрансляційні модифікації цих послідовностей.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ містить: ї) важкий ланцюг
СОКІЛ, що містить амінокислотну послідовність під зЕО ІЮО МО: 17, важкий ланцюг СОК2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ОО МО: 18, важкий ланцюг СОКЗ, що містить
Зо амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 19, ії ії) легкий ланцюг СОКІ, що містить амінокислотну послідовність під зЗЕО ІЮО МО: 20, легкий ланцюг СОК2, що містить амінокислотну послідовність під зЕО ІЮ МО: 21, і легий ланцюг СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 22. Відповідно до деяких варіантів здійснення СОК антитіла проти МЕСЕ визначають з використанням схеми нумерації Кабаї.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ містить: ії) амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей відносно варіабельної області важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під зЗЕО ІЮ МО: 31, ї ії) амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей відносно варіабельної області легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 32.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіл проти МЕСЕ, описуваних у цьому документі, важкий ланцюг містить амінокислотну послідовність
ЕМОЇ МЕССІ МОРОСБІ ВІ БСААБОИМТЕТММаММУМУУАОСАРОаКаИТгЕМ МС МТУТаЕРТУААОЕК
ВАЕТЕЗГ ОТ5КОТАМІ ОММ5І ВАЕОТАМУУСАКУРНУМа5БОНИМЕрУМаОатІ МГУБ5БАВТКа РОМ
ЕРІ АРО5КОТ5ИастААІ асі МКОМЕРЕРУТУБММЗИаАІ Т5аМНТЕРАМІ О55БИІ М5І 55 МР г атотМмісММнкРЗМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСОСРРСОРАРЕ СОРОМ ЕЇ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТ
СУМУМОУЗ5НЕОРЕМКЕММУ УУраМЕМНМАКТКРАЕЄЕОУМЗТУНУМБМІ ТМ НОМ МЕОКЕУКСКМУМ
КАГРАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРОВЕЕМТКМОМБІ ТС МКЕЕУРБОІАМЕМЕЗМООРЕММУКТ
ТРРМ'Ю5БОаОБЕРІ ЗК ТМОКЗАУМОСОММЕ5СЗММНЕАЇНМНУТОКБІ 5І РО (ЗЕО ІО МО: 33), а легкий ланцюг містить амінокислотну послідовність
РІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТ СБАБОВІЗММІ ММУМООКРОКАРКМІ ІМЕТ551 НЗБИМРЗВнЕЗОВИБИ
ТОЕТІ ТІББІ ОРЕОБГАТУУСООУ5ТУРМУТРЧОСТКМЕІКАТМААРБОМЕРІЕРРБОЕОЇ КИ ТАБУМСІІ М
МЕМРАЕАКМОМУКМОМАЇ ОБЕМ5ОЕЗМТЕООБКОБЗТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55
РУТКЗЕМАСЕС (5ЕО ІО МО: 34).
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ являє собою моноклональне антитіло.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб, який також відомий як АМА5ТІМО і антитіло А.4.6.1, як описується в патенті США Мо 6884879 і в
Ргезіа вії а!., Сапсег Нез., 1997, 57:4593-4599. 60 Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ являє собою біоаналог бевацизумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-амлми (Атдеп, США), бевацизумабу-Бма2г (Ріїгег, США),
ЕКВ238 (Авігалепеса/Еціййт Куома Кігіп Віоіодіє5, США/Японія), ВСО-021 (Віосай, Росія),
ВвСО500 (ВІОСМО, Південна Корея), Ктгарема (Віосоп, Індія), ВІ 695502 (Воепгіпдег Іпдеїпеїт,
Німеччина), СТ-Р16 (Сеїйгіоп, Південна Корея), СН5З-5217 (Сопеги5, США), ОК ВА (Ог Кеаауз
І арогаїфогіе5, Індія), Сілитар (Неїего (І иріп), Індія), Вемах (тАБбрхіепсе, Іспанія), ОМ5-1045 (Опсобіоіодісз/Мігорго, США), РЕ-06439535 (Ріїгег, США), НО2О04 (Ргезіїде Віорпагтта, Сінгапур),
Вемасіге! (Кеїапсе І їе Зсіепсез/І иріп, Індія) і 588 (Затзипоа Віоеріз (Віодеп/Затзипоа)/Мегск,
Південна Корея, США). Відповідно до деяких варіантів здійснення біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-амлиь, бевацизумабу-рми2і, ЕКВ238, ВОСО- 021, ВСОБ5О0, Ктабема, ВІ 695502, СТ-РІб6, СН5-5217, 08 ВІ, Сі7итабр, Вемах, ОМ5-1045, РЕ- 06439535, НО204, Вемасіге! і 5В8. Відповідно до деяких варіантів здійснення біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-аму"ь, бевацизумабу-Бмат,
Ктарема, Сігитар, Вемах і ВемасігеІ. Відповідно до деяких варіантів здійснення біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-аму"ь, бевацизумабу-Бмат,
Ктгарема, Сігитаб, Вемах і ВемасігеІ. Бевацизумаб-амлир також відомий як Ммахіб і АВР 215.
Бевацизумаб-Бм2тг також відомий як 2ігаремо)
Антитіла проти МЕСЕ відповідно до цього винаходу також можуть бути описані або визначені з урахуванням їх афінності зв'язування з МЕСЕ (наприклад, людським МЕСБЕ).
Прийнятніші афінності зв'язування містять такі з константою дисоціації або Ка менше ніж 5х10-2
М, 10-2 М, 5х10-3 М, 10-3 М, 5х10-4 М, 10-4 М, 5х10-5 М, 10-5 М, 5х10-6 М, 10-6 М, 5х10-7 М, 10-7 М, 5х10-8 М, 10-8М, 5х10-9 М, 10-9 М, 5х10-10 М, 10-10 М, 5х10-11 М, 10-11 М, 5х10-12 М, 10-12 М, 5х10-13 М, 10-13 М, 5х10-14 М, 10-14 М, 5х10-15 М або 10-15 М.
Нараховують п'ять класів імуноглобулінів: ІдА, дО, ІДЕ, дос і (ДМ, що мають важкі ланцюги, що позначаються а, б, є, у і М відповідно. Класи у ї « додатково поділяються на підкласи, наприклад, у людей експресуються такі підкласи: Ідс1, Ідсо2, доз, дя, ІДА1 і ІдДА2. Антитіла
Ід091 можуть існувати в декількох поліморфних варіантах, званих алотипами (огляд в роботі
Уенегіз апа І еїгтапс 2009. тАбрв Мої! 1 Івзце 4 1-7), будь-які з яких підходять для застосування відповідно до деяких з варіантів здійснення в цьому документі. Поширені алотипові варіанти в
Зо людських популяціях позначаються буквами а, ї, п, 7 або їх комбінаціями. Відповідно до будь- яких із варіантів здійснення в цьому документі антитіло може включати до себе Есо-область важкого ланцюга, що включає до себе Ес-область людського до. Відповідно до таких варіантів здійснення Ес-область людського дО містить людський Ідс1.
Антитіла також містять похідні, які є модифікованими, тобто, шляхом ковалентного приєднання будь-якого типу молекули до антитіла, так що ковалентне приєднання не перешкоджає зв'язуванню антитіла з МЕСЕ. Наприклад, без обмеження похідні антитіл містять антитіла, які були модифіковані, наприклад, глікозилюванням, ацетилюванням, пегілюванням, фосфорилюванням, амідуванням, дериватизацією відомими захисними/блокуючими групами, протеолітичним розщепленням, зв'язуванням з клітинним лігандом або іншим білком і т.д. Будь- яка з численних хімічних модифікацій може бути виконана відомими методиками, що включають до себе без обмеження специфічне хімічне розщеплення, ацетилювання, формілювання, метаболічний синтез тунікаміцину і т.д. Крім того, похідне може містити одну або більше некласичних амінокислот. р. Нуклеїнові кислоти, клітини-хазяї і способи отримання
Відповідно до деяких аспектів також представлені в цьому документі нуклеїнові кислоти, що кодують антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, або антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі.
Крім того, в цьому документі представлені вектори, що включають до себе нуклеїнові кислоти, що кодують антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, або антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі. Крім того, в цьому документі представлені клітини-хазяї, що експресують нуклеїнові кислоти, що кодують антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, або антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі. Крім того, в цьому документі представлені клітини-хазяї, що включать до себе вектори, що включають до себе нуклеїнові кислоти, що кодують антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, або антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі. Способи отримання антитіла проти
ТЕ, лінкера і кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб описані в патенті США Мо 9168314.
Антитіла проти ТЕ, описувані в цьому документі, або антитіла проти МЕСЕ, описувані в бо цьому документі, можуть бути отримані за допомогою добре відомих рекомбінантних методик із використанням добре відомих систем вектора експресії і клітин-хазяїв. Відповідно до одного варіанту здійснення антитіла отримують в клітинах СНО з використанням системи вектора експресії (5, як описано в роботі Ое Іа Сги7 ЕдтипаФз еї аї!., 2006, МоїІесшаг Віоїеснпоіоаду З4; 179-190, ЕР216846, патенті США Мо 5981216, УУО87/04462, ЕР323997, патенті США Мо 5591639, патенті США Мо 5658759, ЕРЗ338841, патенті США Мо 5879936 та патенті США Мо 5891693.
Після виділення і очищення антитіла проти ТЕ із клітинного середовища з використанням добре відомих в рівні техніки методик їх кон'югують з ауристатином через лінкер, як описано в патенті США Мо 9168314.
Моноклональні антитіла проти ТЕ, описувані в цьому документі, або антитіла проти МЕСБЕ, описувані в цьому документі, можуть бути, наприклад, отримані за допомогою гібридомного способу, вперше описаного КопПіег еї аї., Маїиге, 256, 495 (1975), або можуть бути отримані за допомогою способів з використанням рекомбінантної ДНК. Моноклональні антитіла також можуть бути виділені з фагових бібліотек антитіл із використанням методик, описаних, наприклад, в Сіаскзхоп еї аї!., Масиге, 352, 624-628 (1991), і Магкз еї аї., УМої, Віо!., 222(3):581-597 (1991). Моноклональні антитіла можуть бути отримані з будь-якого відповідного джерела. Таким чином, наприклад, моноклональні антитіла можуть бути отримані з гібридом, отриманих з мишачих селезінкових В-клітин, отриманих від миші, імунізованої антигеном, що представляє інтерес, наприклад, у формі клітин, що експресують антиген на поверхні, або нуклеїнової кислоти, що кодує антиген, що представляє інтерес. Моноклональні антитіла також можуть бути отримані з гібридом, що походять з клітин, що експресують антитіла, імунізованих людей або відмінних від людини ссавців, таких як щури, собаки, примати і т.д.
Відповідно до одного варіанту здійснення антитіло (наприклад, антитіло проти ТЕ або антитіло проти МЕСЕ) відповідно до цього винаходу являє собою людське антитіло. Людські моноклональні антитіла, направлені проти ТЕ або МЕСЕ, можуть бути створені з використанням трансгенних або трансхромосомних мишей, які несуть частини людської імунної системи, а не мишачої системи. Такі трансгенні і трансхромосомні миші включать мишей, званих в цьому документі мишами НиМмМАБр і мишами КМ відповідно, і спільно званих в цьому документі "трансгенними мишами".
Миша НиМАБ містить мінілокус гена імуноглобуліну людини, який кодує неперегруповані
Зо послідовності людського важкого (н і у) і легкого ланцюга к імуноглобуліну разом з цільовими мутаціями, які інактивують ендогенні локуси ланцюга | і к (Гопбрего, М. еї аї., Маїиге, 368, 856-859 (1994)). Відповідно миші демонструють знижену експресію мишачого ІДМ або к і у відповідь на імунізацію введені трансгени людського важкого і легкого ланцюгів піддаються переключенню класів і соматичній мутації з утворенням високоаффінних ІдсС, к моноклональних антитіл людини (І опрегод, М. еї аІ. (1994), вище; огляд у роботах І опрегуд, М. НапдроокК ої Ехрегітепіаї!
Рпаптасоїоду 113, 49-101 (1994), І опрего, М. апа Низлаг. 0., Іптет. Неу. Іттипої, Мої. 13 65-93 (1995), і Нагаїіпо, Р. апа Гопрего, М. Апп, М.У. Асад. сі 764:536-546 (1995)). Отримання мишей
НиМАБ докладно описано в роботах Тауїйог, Ї. еї а!., Мисієїс Асід5 Кезеагсп. 20:6287-6295 (1992),
Спеп, «. еї аї., Іпіегпайопа! Іттипоіоду. 5:647-656 (1993), Тиайоп аї аї., у. Іттипої, 152:2912- 2920 (1994), Таупог, Ї.. єї аї., Іптетаїйопаї! Іттипоіоду, 6:579-591 (1994), Рівпм/йа, 0. еї а!., Маїшйге
Віотесппоіоду, 14:845-851 (1996). Див. також патент США Мо 5545806, патент США Мо 5569825, патент США Мо 5625126, патент США Мо 5633425, патент США Мо 5789650, патент США Мо 5877397, патент США Мо 5661016, патент США Мо 5814318, патент США Мо 5874299, патент
США Мо 5770429, патент США Мо 5545807, ММО98/24884, ММО94/25585, УМО93/1227, УМО92/22645,
МО92/03918 і УУМО01/09187.
Миші НСо7 мають порушення УКО в їх ендогенних генах легкого ланцюга (каппа) (як описано в роботі Спеп еї аі, ЕМВО .-). 12:821-830 (1993)), порушення СМО в їх ендогенних генах важкого ланцюга (як описано в прикладі 1 з МУ/О01/14424), трансгени КСо5 легкого ланцюга каппа людини (як описано в роботі Рібпм/йа еї аї., Маїшге ВіосесппоЇІоду, 14:845-851 (1996)) та трансгени НСо7 важкого ланцюга людини (як описано в патенті США Мо 5770429).
Миші НСо12 мають порушення УКО в їх ендогенних генах легкого ланцюга (каппа) (як описано в роботі Спеп еї аі, ЕМВО .-). 12:821-830 (1993)), порушення СМО в їх ендогенних генах важкого ланцюга (як описано в прикладі 1 з МУО01/14424), трансгени КСо5 легкого ланцюга каппа людини (як описано в роботі Різпу/йа еї аї., Майшге Віоїєснпоіоду, 14:845-851 (1996)) та трансгени НСо12 важкого ланцюга людини (як описано в прикладі 2 з ММО01/14424).
Штам трансгенних мишей НсСо17 (див. також О5 2010/0077497) створювали шляхом спільної ін'єкції вставки 80 тисяч основ рНС2 (Тауїйог еї аї. (1994) Іпії. Іттипої., 6:579-591), вставки тисяч основ рУХб і фрагмента дріжджової штучної хромосоми - 460 тисяч основ хромосоми уЇднага4.
Цю лінію назвали (НСо17) 25950. Потім лінію (НСо17) 25950 схрещували з мишами, що мають бо мутацію СМО (описану в прикладі 1 з публікації РСТ М/О01109187), мутацію УКО (Спеп еї аї,
(1993) ЕМВО 3. 12:811-820) і трансген (КСО5) 9272 (Різпм/йа еї аї. (1996) Майшге Віоїесппоїіоду, 14:845-851). Отримані в результаті миші експресують трансгени важкого ланцюга і легкого ланцюга каппа імуноглобуліну людини на тлі, гомозиготному за руйнуванням ендогенних локусів важкого ланцюга і легкого ланцюга каппа миші.
Штам трансгенних мишей НсСог0 є результатом спільної ін'єкції трансгена важкого ланцюга мінілокуса 30 рнНОС2г, що містить варіабельну область зародкової лінії (Мп) МАС уїЇдЧчнІ0 і конструкції мінілокуса рухб (описаної в М/009097006). Потім лінію (НСо20) схрещували з мишами, що мають мутацію СМО (описану в прикладі 1 публікації РСТ УМО01/09187), мутацію
УКО (Снеп сеї а!ї. (1993) ЕМВО 3. 12:811-820) і трансген (КСО5) 9272 (Різпм/а еї аї. (1996) Маїиге
Віотесппоіоду, 14:845-851). Отримані в результаті миші експресують трансгени важкого ланцюга і легкого ланцюга каппа імуноглобуліну людини на тлі, гомозиготному за руйнуванням ендогенних локусів важкого ланцюга і легкого ланцюга каппа миші.
Для створення мишей НиМар з корисними ефектами штаму Ваір/с мишей НиМар схрещували з мишами КСОО5 |МІК) (ВаїБ), які були отримані шляхом зворотного схрещування штаму КСО5 (як описано в роботі Різпулйа еї (1996) Маїиге Віоїесппоіоду, 14:845-851) з мишами
Ва!р/с дикого типу для створення мишей, як описано в М/009097006. З використанням цього схрещування створювали гібриди ВаїБр/с для штамів НСо12, НСо17 і НСог20.
У мишачому штамі КМ ендогенний ген легкого ланцюга каппа миші був гомозиготного зруйнований, як описано в роботі Спеп еї аІ., ЕМВО 4. 12:811-820 (1993), а ендогенний ген важкого ланцюга миші був гомозиготного зруйнований, як описано в прикладі 1 з М/О01/09187.
Цей мишачий штам несе трансген легкого ланцюга каппа людини, КСо5, як описано в роботі
ЕівПУлій еї аї., Маїцте Віоїесппоіоду, 14:845-851 (1996). Цей мишачий штам також несе трансхромосому важкого ланцюга людини, що складається з фрагмента хромосоми 14 пСЕ (5020), як описано в УУМО02/43478.
Спленоцити цих трансгенних мишей можуть бути використані для створення гібридом, які секретують людські моноклональні антитіла, відповідно до добре відомих методик. Також можуть бути отримані людські моноклональні або поліклональні антитіла відповідно до цього винаходу або антитіла відповідно до цього винаходу, що походять від інших видів, трансгенно за допомогою створення іншого відмінного від людини ссавця або рослини, яке є трансгенним
Зо по послідовностям важкої і легкої ланцюгів імуноглобуліну, що представляють інтерес, і отримання антитіла в формі, що вилучається з них. Що стосується трансгенного продукування у ссавців, антитіла можуть бути отримані і вилучені з молока кіз, корів або інших ссавців. Див., наприклад, патент США Мо 5827690, патент США Мо 5756687, патент США Мо 5750172 і патент
США Мо 5741957.
Крім того, людські антитіла відповідно до цього винаходу або антитіла відповідно до цього винаходу від інших видів можуть бути отримані за допомогою технологій типу дисплея, що включають до себе без обмеження фаговий дисплей, ретровірусний дисплей, рибосомний дисплей і інші методики, з використанням методик, добре відомих у рівні техніки, і отримані в результаті молекули можуть бути піддані додатковому дозріванню, наприклад, дозріванню афінності, оскільки такі методики добре відомі в рівні техніки (див., наприклад, Ноодепроот еї а!., У. Мої, Віої. 227(2):381-388 (1992) (фаговий дисплей), Мацшунап еї аї., Маїиге Віоїесі, 14:309 (1996) (фаговий дисплей), Напе5 апа Рінсійач, РМАЗ ОА 94:4937-4942 (1997) (рибосомний дисплей), Рагтієу апа Зтіїй, Сепе, 73:305-318 (1988) (фаговий дисплей), Зсой, ТІВ5. 17:241- 245 (1992), См/іпа еї аі., РМАБ ОБА, 87:6378-6382 (1990), Вив5еї еї аї., Мисі. Асідв Везеагси, 21:1081-4085 (1993), Нодепроот єї аї., Іттипої, ВНемієм5, 130:43-68 (1992), СпізужеїЇ апа
МсСанйнепу, ТІВТЕСН, 10:80-84 (1992), а також патент США Мо 5733743). Якщо дисплейні технології використовують для отримання антитіл, які не є людськими, то такі антитіла можуть бути гуманізовані.
ІП. Аналізи зв'язування та інші аналізи
Відповідно до одного аспекту антитіло відповідно до цього винаходу тестують на предмет його антигензв'язуючої активності, наприклад, відомими способами, такими як імуноферментний аналіз (ЕГІ5БА), імуноблотинг (наприклад, вестерн-блотинг), проточна цитометрія (наприклад, ЕАС5З М), імуногістохімія, імунофлуоресценція і т.д.
Відповідно до іншого аспекту конкурентні аналізи можна використовувати для ідентифікації антитіла, яке конкурує з будь-яким з описаних у цьому документі антитіл за зв'язування з ТЕ (наприклад, тізотумабом) або МЕСЕ (наприклад, бевацизумабом). Перехресно-конкуруючі антитіла можна легко ідентифікувати на підставі їх здатності до перехресної конкуренції в стандартних аналізах зв'язування ТЕ або МЕСБЕ, таких як аналіз Віасоге, аналізи ЕГІЗА або проточна цитометрія (див., наприклад, УМО2013/173223). Відповідно до деяких варіантів бо здійснення таке конкуруюче антитіло зв'язується з тим же епітопом (наприклад, лінійним або
Зо конформаційним епітопом), з яким зв'язується будь-яке з антитіл, описуваних у цьому документі (наприклад, тізотумаб або бевацизумаб). Докладні ілюстративні способи картування епітопів, з яким зв'язується антитіло, представлені в роботі Моїті5 "Ерйоре Марріпд Ргоїосої5, " в Мешоадв іп Моїесшіаг Віоіоду Мої. 66 (Нитапа Ргез5, Тома, МУ, 1996).
В ілюстративному конкурентному аналізі іммобілізований МЕСЕ інкубують у розчині, що включає до себе перше мічене антитіло, яке зв'язується з МЕСЕ (наприклад, бевацизумаб), і друге немічене антитіло, яке підлягає тестуванню на предмет його здатності конкурувати з першим антитілом за зв'язування з МЕСЕ. Друге антитіло може бути присутнім в гібридомній надосадковій рідини. Як контроль іммобілізований МЕСЕ інкубують у розчині, що включає до себе перше мічене антитіло, але не друге немічене антитіло. Після інкубація за умов, що дозволяють зв'язування першого антитіла з МЕСЕ, надмірне незв'язане антитіло видаляють і вимірюють кількість мітки, асоційованої з іммобілізованим МЕСЕ. Якщо кількість мітки, асоційованої з іммобілізованим МЕСЕ, значно знижується в тестованому зразку порівняно з контрольним зразком, то це вказує на те, що друге антитіло конкурує з першим антитілом за зв'язування з МЕСЕ. Див., наприклад, Нагіом/ еї аІ. Апіроадієв: А Гарогаїгу Мапиа!. Сп.14 (Соїд зргіпд Нагбог Іарогаїогу, Соїй Зргіпд Нагрог, МУ, 1988). Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ конкурує за зв'язування з МЕСЕ з іншим антитілом проти МЕСЕ (наприклад, бевацизумабом), якщо антитіло блокує зв'язування іншого антитіла з МЕСЕ в конкурентному аналізі на більш ніж 20 95, більш ніж 25 95, більш ніж 30 95, більш ніж 35 95, більш ніж 40 95, більш ніж 45 95, більш ніж 50 95, більш ніж 55 95, більш ніж 60 95, більш ніж 65 95, більш ніж 70 95, більш ніж 75 95, більш ніж 80 95, більш ніж 85 95, більш ніж 90 95 або більше ніж 95 95.
Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ не конкурує за зв'язування з
МЕСЕ з іншим антитілом проти МЕСЕ (наприклад, бевацизумабом), якщо антитіло блокує зв'язування іншого антитіла з МЕСЕ в конкурентному аналізі на менш ніж 20 9о, менше ніж 15 95, менше ніж 10 95, менш ніж 9 95, менше ніж 8 9о, менше ніж 7 96, менше ніж 6 95, менше ніж 5 95, менше ніж 4 95, менше ніж 3 906, менше ніж 295 або менше ніж 1 95. Відповідно до деяких варіантів здійснення МЕСЕ являє собою людський МЕОБЕ.
Подібні конкурентні аналізи можна виконувати для визначення того, чи конкурує антитіло проти ТЕ з тізотумабом за зв'язування з ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло
Зо проти ТЕ конкурує за зв'язування з ТЕ з іншим антитілом проти ТЕ (наприклад, тізотумабом), якщо антитіло блокує зв'язування іншого антитіла з ТЕ в конкурентному аналізі на більш ніж 20 95, більш ніж 25 95, більш ніж 30 95, більш ніж 35 95, більш ніж 40 95, більш ніж 45 95, більш ніж 50 95, більш ніж 55 95, більш ніж 60 95, більш ніж 65 95, більш ніж 70 95, більш ніж 75 95, більш ніж 80 95, більш ніж 85 95, більш ніж 90 95 або більше ніж 95 95. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти ТЕ не конкурує за зв'язування з ТЕ з іншим антитілом проти ТЕ (наприклад, тізотумабом), якщо антитіло блокує зв'язування іншого антитіла з ТЕ в конкурентному аналізі на менш ніж 20 956, менше ніж 15 95, менше ніж 10 95, менш ніж 9 95, менше ніж 8 96, менше ніж 7 95, менше ніж 6 9о, менше ніж 5 95, менше ніж 4 95, менше ніж З 95, менше ніж 2 95 або менше ніж 1 95. Відповідно до деяких варіантів здійснення ТЕ являє собою людський ТЕ.
ЇМ. Способи лікування
А. Рак шийки матки
Рак шийки матки залишається однією з провідних причин пов'язаної з раком смерті серед жінок, незважаючи на досягнення в області скринінгу, діагностики, профілактики та лікування.
На його частку припадає --4 95 від загального числа знову діагностованих випадків раку і 4 95 від загального числа смертей від раку. Див. 2Пи еї аї!., 2016, Огид Ое5. Юемеї. Тег. 10:1885-1895.
Рак шийки матки займає 7-е місце за поширеністю серед жінок у всьому світі і 16-е місце в
Європейському Союзі. Залежно від стадії при первинному зверненні рак шийки матки рецидивує у 25-61 95 жінок. Див. Тепріег еї а!., 2016, Опсої. Ке5. Тгеаї. 39:525-533. У більшості випадків рецидив захворювання діагностується протягом 2 років після початкового лікування і може спостерігатися в різних ділянках. Хіміотерапія є стандартним лікуванням для таких хворих. Див. «пи еї аІ.,, 2016, Огид Оев5. Оемеї. Тпег. 10: 1885-1895. Медіанна загальна виживаність в теперішній час перевищує один рік, проте п'ятирічна відносна виживаність при раку шийки матки ЇМ стадії становить всього лише 15 95, що свідчить про гостру потребу в поліпшених способах лікування раку шийки матки.
Цей винахід відноситься до способів лікування раку шийки матки у суб'єкта за допомогою кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і антитіла проти
МЕСРЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб містить області, що визначають комплементарність (СОК), 60 тізотумабу ведотину або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб містить області, що визначають комплементарність (СОК), тізотумабу ведотину. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ- лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга тізотумабу ведотину або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга тізотумабу ведотину. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 1, (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 2, їі (ії СОВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 3, і при цьому варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮО МО: 4, (ії) СОВ-12, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 5, і (ії) СОК-І 3, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 6. Відповідно до деяких варіантів здійснення СОК кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб визначаються з використанням схеми нумерації ІМТ. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить області, що визначають комплементарність (СОК), бевацизумабу або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить області, що визначають комплементарність (СОМ), бевацизумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга бевацизумабу або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСОЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга бевацизумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого
Зо ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 17, (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 18, (ії СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 19, і при цьому варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮ МО: 20, (ії) СОВ-12, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮО МО: 21, і (ії СОК-І3, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 22. Відповідно до деяких варіантів здійснення СОК антитіла проти МЕСЕ визначають з використанням схеми нумерації Каваї. Відповідно до одного аспекту антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб.
Відповідно до іншого аспекту антитіло проти МЕСЕ являє собою біоаналог бевацизумабу.
Відповідно до деяких варіантів здійснення біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-амуи», бевацизумабу-бм2г, ЕКВ238, ВСО-021, ВСОБ5О0, Кгарема, ВІ 695502, СТ-Р16, СН5-5217, ОН В, Сігитаб, Вемах, ОМ5-1045, РЕ-06439535, НОгО4, Вемасіге! і ЗВ8. Відповідно до деяких варіантів здійснення біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-аммь, бевацизумабу-рм2ї, ЕКВ238, ВСО-021, ВСО5О0, Ктарема,
ВІ 695502, СТ-РІб6, СН5-5217, 08 В, Сігитар, Вемах, ОМ5-1045, РЕ-0О6439535,. НОгО4,
Вемасіге! і 588. Відповідно до деяких варіантів здійснення біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-аммь, бевацизумабу-рма2т, Кгарема, Сігитар, Вемах і
БО ВемасігеІ. Відповідно до деяких варіантів здійснення біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-амлиб, бевацизумабу-рм2г, Ктгарема, Сі7итаб, Вемах і
ВемасігеІ. Бевацизумаб-амлур також відомий як Ммазіє і АВР 215. Бевацизумаб-рм7г також відомий як 7ігарем?Ф). Відповідно до конкретного варіанту здійснення суб'єкт являє собою людину.
Відповідно до іншого аспекту цей винахід відноситься до кон'югата антитіло-лікарський засіб, який зв'язується з ТЕ, описуваного в цьому документі, для застосування в лікуванні раку шийки матки, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб призначений для введення або підлягає введенню в комбінації з антитілом проти МЕСЕ або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат бо антитіло проти ТЕ-лікарський засіб містить області, що визначають комплементарність (СОК),
тізотумабу ведотину або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб містить області, що визначають комплементарність (СОК), тізотумабу ведотину. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ- лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга тізотумабу ведотину або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга тізотумабу ведотину. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 1, (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО 2, (ії СОВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 3, і при цьому варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮО МО: 4, (ії) СОВ-12, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 5, і (ії) СОК-І 3, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 6. Відповідно до деяких варіантів здійснення СОК кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб визначаються з використанням схеми нумерації ІМОТ. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент інгібує активність МЕСЕ, і при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить області, що визначають комплементарність (СОК), бевацизумабу або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить області, що визначають комплементарність (СОК), бевацизумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга бевацизумабу або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга бевацизумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 17, (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 18, (ії СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 19, і при цьому варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮ МО: 20, (ії) СОВ-12, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮО МО: 21, і (ії СОК-І3, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 22. Відповідно до деяких варіантів здійснення СОК антитіла проти МЕСЕ визначають з використанням схеми нумерації Кабаї. Відповідно до одного аспекту антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб.
Відповідно до іншого аспекту антитіло проти МЕСЕ являє собою біоаналог бевацизумабу.
Відповідно до деяких варіантів здійснення біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-амуи», бевацизумабу-бм2г, ЕКВ238, ВСО-021, ВСОБ5О0, Кгарема, ВІ 695502, СТ-Р16, СН5-5217, ОН В, Сігитаб, Вемах, ОМ5-1045, РЕ-06439535, НОгО4, Вемасіге! і 588. Відповідно до деяких варіантів здійснення біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-аммь, бевацизумабу-рм2ї, ЕКВ238, ВСО-021, ВСО5О0, Ктарема,
ВІ 695502, СТ-РІб6, СН5-5217, 08 В, Сігитар, Вемах, ОМ5-1045, РЕ-0О6439535,. НОгО4,
БО Вемасіге! і 588. Відповідно до деяких варіантів здійснення біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-аммь, бевацизумабу-рма2т, Кгарема, Сігитар, Вемах і
ВемасігеІ. Відповідно до деяких варіантів здійснення біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-амлиб, бевацизумабу-рм2г, Ктгарема, Сі7итаб, Вемах і
ВемасігеІ. Бевацизумаб-амлур також відомий як Ммазіє і АВР 215. Бевацизумаб-рм7г також відомий як 7ігаремФ). Відповідно до конкретного варіанту здійснення суб'єкт являє собою людину.
Відповідно до іншого аспекту цей винахід відноситься до антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента, описуваного в цьому документі, для застосування в лікуванні раку шийки матки, при цьому антитіло проти МЕСЕ призначене для введення або підлягає бо введенню в комбінації з кон'югатом антитіло-лікарський засіб, який зв'язується з ТЕ, описуваним у цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ- лікарський засіб містить області, що визначають комплементарність (СОК), тізотумабу ведотину або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ- лікарський засіб містить області, що визначають комплементарність (СОК), тізотумабу ведотину. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга тізотумабу ведотину або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга тізотумабу ведотину. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 1, (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 2, їі (ії СОВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 3, і при цьому варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮО МО: 4, (ії) СОВ-12, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 5, і (ії) СОК-І 3, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 6. Відповідно до деяких варіантів здійснення СОК кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб визначаються з використанням схеми нумерації ІМТ. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент інгібує активність МЕСЕ, і при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить області, що визначають комплементарність (СОК), бевацизумабу або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить області, що визначають комплементарність (СОМ), бевацизумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга бевацизумабу або його біоаналогу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСОЕ або його
Зо антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга бевацизумабу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 17, (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 18, (ії СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 19, і при цьому варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮ МО: 20, (ії) СОВ-12, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮО МО: 21, і (ії СОК-І3, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 22. Відповідно до деяких варіантів здійснення СОК антитіла проти МЕСЕ визначають з використанням схеми нумерації Кабаї. Відповідно до одного аспекту антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб.
Відповідно до іншого аспекту антитіло проти МЕСЕ являє собою біоаналог бевацизумабу.
Відповідно до деяких варіантів здійснення біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-амуи», бевацизумабу-бм2г, ЕКВ238, ВСО-021, ВСОБ5О0, Кгарема, ВІ 695502, СТ-Р16, СН5-5217, 08 В, Сігитаб, Вемах, ОМ5-1045, РЕ-06439535, НОгО4, Вемасіге! і 588. Відповідно до деяких варіантів здійснення біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-аммь, бевацизумабу-рм2ї, ЕКВ238, ВСО-021, ВСО5О0, Ктарема,
ВІ 695502, СТ-РІб6, СН5-5217, 08 В, Сігитар, Вемах, ОМ5-1045, РЕ-0О6439535,. НОгО4,
Вемасіге! і 588. Відповідно до деяких варіантів здійснення біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-амлмь, бевацизумабу-рм2г, Ктарема, Сігитаб, Вемах і
ВемасігеІ. Відповідно до деяких варіантів здійснення біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-амлиб, бевацизумабу-рм2г, Ктгарема, Сі7итаб, Вемах і
ВемасігеІ. Бевацизумаб-амлию також відомий як Ммазкю і АВР 215. Бевацизумаб-рм7г також відомий як 7ігаремФ). Відповідно до конкретного варіанту здійснення суб'єкт являє собою людину.
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт попередньо отримував лікування хіміотерапією і/або радіаційної терапією. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт не є 60 кандидатом для радикальної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення радикальна терапія являє собою радіотерапію та/або екзентераційну терапію. Відповідно до деяких варіантів здійснення радикальна терапія являє собою радіотерапію. Відповідно до деяких варіантів здійснення радикальна терапія являє собою екзентераційну терапію. Відповідно до конкретного варіанту здійснення суб'єкт являє собою людину.
Відповідно до деяких варіантів здійснення способів, або застосувань, або продукту для застосувань, представлених у цьому документі, рак шийки матки являє собою аденокарциному, аденосквамозну карциному, плоскоклітинну карциному, дрібноклітинну карциному, нейроендокринну пухлину, скловидноклітинну карциному або віллогландулярну аденокарциному. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак шийки матки являє собою аденокарциному, аденосквамозну карциному або плоскоклітинну карциному. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак шийки матки являє собою аденокарциному. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак шийки матки являє собою аденосквамозну карциному.
Відповідно до деяких варіантів здійснення рак шийки матки являє собою плоскоклітинну карциному.
Відповідно до деяких варіантів здійснення щонайменше приблизно 0,1 9565, щонайменше приблизно 195, щонайменше приблизно 295, щонайменше приблизно З 95, щонайменше приблизно 495, щонайменше приблизно 595, щонайменше приблизно 695, щонайменше приблизно 795, щонайменше приблизно 895, щонайменше приблизно 995, щонайменше приблизно 10 95, щонайменше приблизно 15 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 25 95, щонайменше приблизно 30 9565, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, щонайменше приблизно 45 95, щонайменше приблизно 50 9565, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 70 96 або щонайменше приблизно 80 95 клітин раку шийки матки від суб'єкта експресують ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення щонайменше приблизно 0,195, щонайменше 195, щонайменше 295, щонайменше 3 95, щонайменше 4 95, щонайменше 5 956, щонайменше 6 9о, щонайменше 7 96, щонайменше 8 965, щонайменше 995, щонайменше 1095, щонайменше 1595, щонайменше 2095, щонайменше 25 956, щонайменше 30 95, щонайменше 35 95, щонайменше приблизно 40 95, щонайменше 45 95, щонайменше 50 96, щонайменше 60 9565, щонайменше 70 95 або щонайменше 80 95 клітин раку шийки матки від суб'єкта експресують ТЕ. Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток
Зо клітин, які експресують ТЕ, визначають з використанням імуногістохімії (ІНС). Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, які експресують ТЕ, визначають з використанням проточної цитометрії. Відповідно до деяких варіантів здійснення відсоток клітин, які експресують
ТЕ, визначають з використанням імуноферментного аналізу (ЕГІЗА).
Відповідно до деяких варіантів здійснення способів, або застосувань, або продукту для застосувань, представлених у цьому документі, рак шийки матки являє собою рак шийки матки 0, 1, 2, З або 4 стадії. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак шийки матки являє собою рак шийки матки 0, ТА, 18, 2А, 28, ЗА, ЗВ, 4А або 4В стадії. Відповідно до деяких варіантів здійснення стадію раку шийки матки визначають за допомогою системи стадіювання
Міжнародної федерації гінекології і акушерства (БІО). Відповідно до деяких варіантів здійснення стадіювання засноване на клінічному обстеженні. Відповідно до деяких варіантів здійснення при раку шийки матки 0 стадії карцинома обмежена поверхневим шаром (клітинами, що вистилають) шийки матки. Відповідно до деяких варіантів здійснення при раку шийки матки 1 стадії карцинома глибше проникла в шийку матки, але ще не поширилася за її межі. Відповідно до деяких варіантів здійснення при раку шийки матки ТА стадії інвазивна карцинома може бути діагностована тільки за допомогою мікроскопії, і при цьому найглибша інвазія становить менше 5 мм, а найбільша протяжність становить менше 7 мм. Відповідно до деяких варіантів здійснення при раку шийки матки 1В стадії ураження клінічно наявні і обмежені шийкою матки.
Відповідно до деяких варіантів здійснення при раку шийки матки 2 стадії карцинома шийки матки проникла за межі матки, але не в стінку таза або нижню третину піхви. Відповідно до деяких варіантів здійснення цього винаходу при раку шийки матки 2А стадії параметріальнаа інвазія відсутня. Відповідно до деяких варіантів здійснення при раку шийки матки 2В стадії присутня параметріальна інвазія. Відповідно до деяких варіантів здійснення при раку шийки матки З стадії пухлина поширюється до стінки таза, і/або зачіпає нижню третину піхви, і/або викликає гідронефроз або нефункціонуючу нирку. Відповідно до деяких варіантів здійснення цього винаходу при раку шийки матки ЗА стадії пухлина вражає нижню третину піхви, але не поширюється на стінку таза. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак шийки матки ЗВ стадії поширюється на стінку таза і/або викликає гідронефроз або нефункціонуючу нирку.
Відповідно до деяких варіантів здійснення при раку шийки матки 4 стадії карцинома поширилася за межі справжнього таза або зачепила слизову оболонку сечового міхура або прямої кишки. 60 Відповідно до деяких варіантів здійснення цього винаходу при раку шийки матки 4А стадії пухлина поширилася на сусідні органи. Відповідно до деяких варіантів здійснення цього винаходу при раку шийки матки 4В стадії пухлина поширилася на віддалені органи. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак шийки матки являє собою рак шийки матки пізньої стадії.
Відповідно до деяких варіантів здійснення цього винаходу рак шийки матки пізньої стадії являє собою рак шийки матки З або 4 стадії. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак шийки матки пізньої стадії являє собою метастатичний рак шийки матки. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак шийки матки являє собою метастатичний і рецидивуючий рак шийки матки. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак шийки матки являє собою метастатичний рак шийки матки. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак шийки матки являє собою рецидивуючий рак шийки матки.
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт попередньо отримував лікування з приводу раку шийки матки. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт попередньо отримував лікування одним або декількома терапевтичними засобами і не відповідав на лікування. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт попередньо отримував лікування одним або декількома терапевтичними засобами і відчував рецидив після лікування. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт попередньо отримував лікування одним або декількома терапевтичними засобами і відчував прогресування захворювання під час лікування. Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше терапевтичних засобів є вибраними з групи, що складається з хіміотерапевтичного засобу, пеметрекседу, наб-паклітакселу, вінорелбіну, бевацизумабу, цисплатину, карбоплатину, паклітакселу, топотекану, комбінації бевацизумабу і паклітакселу, комбінації бевацизумабу і цисплатину, комбінації бевацизумабу і карбоплатину, комбінації паклітакселу і топотекану, комбінації бевацизумабу і топотекану, комбінації бевацизумабу, цисплатину і паклітакселу, комбінації бевацизумабу, карбоплатину і паклітакселу, а також комбінації бевацизумабу, паклітакселу і топотекану. Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше терапевтичних засобів являють собою хіміотерапевтичний засіб. Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше терапевтичних засобів являють собою бевацизумаб. Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше терапевтичних засобів являють собою цисплатин. Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше терапевтичних засобів являють собою карбоплатин.
Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше терапевтичних засобів являють собою паклітаксел. Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше терапевтичних засобів являють собою топотекан. Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше терапевтичних засобів являють собою комбінацію бевацизумабу і паклітакселу. Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше терапевтичних засобів являють собою комбінацію бевацизумабу і цисплатину. Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше терапевтичних засобів являють собою комбінацію бевацизумабу і карбоплатину. Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше терапевтичних засобів являють собою комбінацію паклітакселу і топотекану. Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше терапевтичних засобів являють собою комбінацію бевацизумабу і топотекану. Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше терапевтичних засобів являють собою комбінацію бевацизумабу, цисплатину і паклітакселу. Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше терапевтичних засобів являють собою комбінацію бевацизумабу, карбоплатину і паклітакселу. Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше терапевтичних засобів являють собою комбінацію бевацизумабу, паклітакселу і топотекану. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт попередньо отримував лікування хіміотерапією і/або радіаційної терапією. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт не відповідав на лікування хіміотерапією та радіаційною терапією. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримував лікування з приводу раку шийки матки хіміотерапією і не відповідав на хіміотерапію.
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримував лікування з приводу раку шийки матки опроміненням і не відповідав на опромінення. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт відчував рецидив після лікування хіміотерапією та радіаційною терапією. Відповідно до деяких варіантів ми здійснення суб'єкт отримував лікування з приводу раку шийки матки хіміотерапією і відчував рецидив після лікування хіміотерапією. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримував лікування з приводу раку шийки матки опроміненням і відчував рецидив після лікування опроміненням. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт відчував прогресування захворювання після лікування хіміотерапією і/або радіаційною терапією.
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримував лікування з приводу раку шийки матки хіміотерапією і відчував прогресування захворювання після лікування хіміотерапією.
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт отримував лікування з приводу раку шийки бо матки опроміненням і відчував прогресування захворювання після лікування опроміненням.
Зб
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт не є кандидатом для радикальної терапії.
Відповідно до деяких варіантів здійснення радикальна терапія являє собою радіотерапію та/або екзентераційну терапію. Відповідно до деяких варіантів здійснення радикальна терапія являє собою радіотерапію. Відповідно до деяких варіантів здійснення радикальна терапія являє собою екзентераційну терапію. Відповідно до конкретного варіанту здійснення суб'єкт являє собою людину.
В. Шляхи введення
Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, або кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, можуть бути введені будь-яким відповідним шляхом і способом.
Відповідні шляхи введення антитіл і/або кон'югата антитіло-лікарський засіб відповідно до цього винаходу добре відомі в рівні техніки і можуть бути обрані рядовим фахівцем у цій галузі.
Відповідно до одного варіанту здійснення антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, мМабо кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, вводять парентерально. Парентеральне введення відноситься до способів введення, відмінних від ентерального і місцевого введення, зазвичай за допомогою ін'єкції, ії включають епідермальну, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньоартеріальну, інтратекальну, внутрішньокапсульну, внутрішньоочну, внутрішньосерцеву, внутрішньошкірну, внутрішньоочеревинну, внутрішньосухожильну, транстрахеальну, підшкірну, субкутикулярну, внутрішньосуглобову, субкапсулярну, субарахноїдальну, внутрішньоспінальну, внутрішньочерепну, внутрішньогрудну, епідуральну і внутрішньогрудинну ін'єкцію і інфузію.
Відповідно до деяких варіантів здійснення шлях введення кон'югата антитіло проти ТЕ- лікарський засіб або антигензв'язуючого фрагмента, описуваного в цьому документі, являє собою внутрішньовенну ін'єкцію або інфузію. Відповідно до деяких варіантів здійснення шлях введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або антигензв'язуючого фрагмента, описуваного в цьому документі, являє собою внутрішньовенну інфузію. Відповідно до деяких варіантів здійснення шлях введення антитіла проти МЕСЕ або антигензв'язуючого фрагмента, описуваного в цьому документі, являє собою внутрішньовенну ін'єкцію або інфузію. Відповідно до деяких варіантів здійснення шлях введення антитіла проти МЕСЕ або антигензв'язуючого
Зо фрагмента, описуваного в цьому документі, являє собою внутрішньовенну інфузію.
С. Доза і частота введення
Відповідно до одного аспекту цей винахід відноситься до способів лікування суб'єкта з раком, описуваним у цьому документі, конкретною дозою кон'югата антитіло проти ТЕ- лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, описуваного в цьому документі, і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента, описуваного в цьому документі, при яких суб'єкту вводять кон'югат антитіло-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описуваний у цьому документі, і антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, з конкретними частотами.
Відповідно до одного варіанту здійснення способів, або застосувань, або продукту для застосувань, представлених в цьому документі, кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту в дозі в діапазоні від приблизно 0,65 мг/кг до приблизно 2,1 мг/кг маси тіла суб'єкта. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,65 мг/кг, приблизно 0,7 мг/кг, приблизно 0,75 мг/кг, приблизно 0,8 мг/кг, приблизно 0,85 мг/кг, приблизно 0,9 мг/кг, приблизно 1,0 мг/кг, приблизно 1,1 мг/кг, приблизно 1,2 мг/кг, приблизно 1,3 мг/кг, приблизно 1,4 мг/кг, приблизно 1,5 мг/кг, приблизно 1,6 мг/кг, приблизно 1,7 мг/кг, приблизно 1,8 мг/кг, приблизно 1,9 мг/кг, приблизно 2,0 мг/кг або приблизно 2,1 мг/кг. Відповідно до одного варіанту здійснення доза становить приблизно 0,65 мг/кг. Відповідно до одного варіанту здійснення доза становить приблизно 0,9 мг/кг. Відповідно до одного варіанту здійснення доза становить приблизно 1,3 мг/кг. Відповідно до одного варіанту здійснення доза становить приблизно 2,0 мг/кг. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,65 мг/кг, 0,7 мг/кг, 0,75 мг/кг, 0,8 мг/кг, 0,85 мг/кг, 0,9 мг/кг, 1,0 мг/кг, 1,1 мг/кг, 1,2 мг/кг, 1,3 мг/кг, 1,4мг/кг, 1,5 мг/кг, 1,6 мг/кг, 1,7 мг/кг, 1,8 мг/кг, 1,9 мг/кг, 2,0 мг/кг або 2,1 мг/кг. Відповідно до одного варіанту здійснення доза становить 0,65 мг/кг. Відповідно до одного варіанту здійснення доза становить 0,9 мг/кг.
Відповідно до одного варіанту здійснення доза становить 1,3 мг/кг. Відповідно до одного варіанту здійснення доза становить 2,0 мг/кг. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,65 мг/кг, і кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб являє собою тізотумабу ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,9 мг/кг, і кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб являє собою тізотумабу ведотин. Відповідно до деяких варіантів 60 здійснення доза становить 1,3 мг/кг, і кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб являє собою тізотумабу ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,0 мг/кг, і кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб являє собою тізотумабу ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення для суб'єкта масою більш ніж 100 кг доза кон'югата антитіло проти
ТЕ-лікарський засіб, що вводиться, являє собою кількість, яку можна було б вводити, якби суб'єкт важив 100 кг. Відповідно до деяких варіантів здійснення для суб'єкта масою більш ніж 100 кг доза кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, що вводиться, становить 65 мг, 90 мг, 130 мг або 200 мг.
Відповідно до одного варіанту здійснення способів, або застосувань, або продукту для застосувань, представлених в цьому документі, кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту один раз приблизно кожні 1-4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення, кон'югат антитіло проти
ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять один раз приблизно кожен 1 тиждень, один раз приблизно кожні 2 тижні, один раз приблизно кожні З тижні або один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до одного варіанту здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до одного варіанту здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять один раз кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,65 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,65 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,65 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,65 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,75 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,75 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,75 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,75 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,85 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,85 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,85 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,85 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до 60 деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,2 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,2 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,2 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,2 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,3 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,3 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,3 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,3 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,4 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,4 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,4 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,4 мг/кгі вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,6 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,6 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,6 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,6 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 2,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 2,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 2,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 2,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 2,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 2,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 2,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 2,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,65 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,65 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,65 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення
60 доза становить 0,65 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,75 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,75 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,75 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,75 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,85 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,85 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,85 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,85 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,2 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,2 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,2 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,2 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,3 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,3 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,3 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,3 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,4 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,4 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,4 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,4 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,6 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,6 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,6 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза 60 становить 1,6 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,1 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні (наприклад, ж
З доби). Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,0 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,0 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 2,0 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин, і при цьому доза знижується до 1,3 мг/кг, якщо виникають одне або більше небажаних явищ. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,3 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,3 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,3 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин, і при цьому доза знижується до 0,9 мг/кг, якщо виникають одне або більше небажаних явищ. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен тиждень, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,9 мг/кг і вводиться один раз кожен тиждень, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,9 мг/кг і вводиться приблизно на добу 1, 8 ії 15 приблизно 4-тижневого циклу, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,9 мг/кг і вводиться на добу 1, 8 і 15 4-тижневого циклу, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,9 мг/кг і вводиться приблизно на добу 1, 8 і 15 приблизно 4-тижневого циклу, і кон'югат антитіло- лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,9 мг/кг і вводиться на добу 1, 8 і 15 4-тижневого циклу, і кон'югат антитіло- лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,9 мг/кг і вводиться приблизно на добу 1, 8 і 15 приблизно 4-тижневого циклу, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин, і при цьому доза знижується до 0,65 мг/кг, якщо виникають одне або більше небажаних явищ. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,9 мг/кг і вводиться на добу 1, 8 і 15 4-тижневого циклу, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин, і при цьому доза знижується до 0,65 мг/кг, якщо виникають одне або більше небажаних явищ. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 0,65 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен тиждень, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких 60 варіантів здійснення доза становить 0,65 мг/кг і вводиться один раз кожен тиждень, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,65 мг/кг і вводиться приблизно на добу 1, 8 і 15 приблизно 4- тижневого циклу, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,65 мг/кг і вводиться на добу 1, 8 і 15 4--ижневого циклу, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,2 мг/кг і вводиться приблизно на добу 1, 8 і 15 приблизно 4-тижневого циклу, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 1,2 мг/кг і вводиться на добу 1, 8 і 15 4-тижневого циклу, і кон'югат антитіло- лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,2 мг/кг і вводиться приблизно на добу 1, 8 і 15 приблизно 4-тижневого циклу, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,2 мг/кг і вводиться на добу 1, 8 і 15 4-тижневого циклу, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення для суб'єкта масою більш ніж 100 кг доза кон'югата антитіло проти ТЕ- лікарський засіб, що вводиться, являє собою кількість, яку можна було б вводити, якби суб'єкт важив 100 кг. Відповідно до деяких варіантів здійснення для суб'єкта масою більш ніж 100 кг доза кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, що вводиться, становить 65 мг, 90 мг, 130 мг або 200 мг.
Відповідно до одного варіанту здійснення способів, або застосувань, або продукту для застосувань, представлених в цьому документі, кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту один раз приблизно кожен 1 тиждень протягом З послідовних тижнів з Подальшим приблизно 1-тижневим періодом відпочинку без будь-якого введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, так що час кожного циклу становить приблизно 28 діб, включаючи період відпочинку. Відповідно до одного варіанту здійснення способів, або застосувань, або продукту для застосувань, представлених в цьому документі, кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту один раз кожен 1 тиждень протягом З послідовних тижнів з подальшим 1-тижневим періодом відпочинку без будь-якого введення кон'югата антитіло проти
ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, так що час кожного циклу становить 28 діб, включаючи період відпочинку. Таким чином, забезпечують режим введення дози, при якому суб'єкту, якого лікують, вводять одноразову щотижневу дозу протягом трьох послідовних тижнів з наступним тижнем відпочинку. Ця схема лікування також може називатися в цьому документі "ущільненою схемою ведення доз" і є такою ж, як "4-тижневий (28-добовий) цикл" і "ЗО4МУ". Відповідно до одного варіанту здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту приблизно на добу 1, 8 ії 15 приблизно 4-тижневого циклу. Відповідно до одного варіанту здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту на добу 1, 8 і 15 4-тижневого циклу. Цей винахід охоплює варіанти здійснення, при яких суб'єкт залишається на циклі лікування ЗО4МУ протягом щонайменше 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 або більше циклів. Відповідно до іншого варіанту здійснення суб'єкт залишається на циклі лікування 304УМ на протязі від 2 до 48 циклів, наприклад, від 2 до 36 циклів, наприклад, від 2 до 24 циклів, наприклад, від 2 до 15 циклів, наприклад, від 2 до 12 циклів, наприклад, 2 циклів, З циклів, 4 циклів, 5 циклів, 6 циклів, 7 циклів, 8 циклів, 9 циклів, 10 циклів, 11 циклів або 12 циклів, при цьому кожен цикл становить 28 діб, як описується вище. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт залишається на циклі лікування ЗО4МУ протягом 12 циклів або більше, наприклад, 16 циклів або більше, наприклад, 24 циклів або більше, наприклад, 36 циклів або більше. Відповідно до деяких варіантів здійснення
БО цикл лікування З0О4МУ здійснюють на протязі не більше ніж 3, не більше ніж 4, не більше ніж 5 або не більше ніж 6 чотиритижневих циклів лікування. Число циклів лікування, що підходить для будь-якого конкретного суб'єкта або групи суб'єктів, може бути визначено фахівцем у цій галузі, як правило, терапевтом. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ- лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі приблизно 1,2 мг/кг один раз приблизно кожен 1 тиждень протягом З послідовних тижнів з подальшим приблизно 1-тижневим періодом відпочинку без будь-якого введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, так що час кожного циклу становить приблизно 28 діб, включаючи період відпочинку. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його бо антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі приблизно
1,2 мг/кг один раз кожен 1 тиждень протягом З послідовних тижнів з подальшим 1-тижневим періодом відпочинку без будь-якого введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, так що час кожного циклу становить 28 діб, включаючи період відпочинку. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ- лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі приблизно 1,2 мг/кг приблизно на добу 1, 8 і 15 приблизно 4-тижневого циклу.
Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі приблизно 1,2 мг/кг на добу 1, 8 і 15 приблизно 4-тижневого циклу. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі 1,2 мг/кг один раз приблизно кожен 1 тиждень протягом З послідовних тижнів з подальшим приблизно 1-тижневим періодом відпочинку без будь-якого введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, так що час кожного циклу становить приблизно 28 діб, включаючи період відпочинку. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий Фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі 1,2 мг/кг один раз кожен 1 тиждень протягом З послідовних тижнів з подальшим 1-тижневим періодом відпочинку без будь-якого введення кон'югата антитіло проти
ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, так що час кожного циклу становить 28 діб, включаючи період відпочинку. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі 1,2 мг/кг приблизно на добу 1, 8 і 15 приблизно 4- тижневого циклу. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ- лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі 1,2 мг/кг на добу 1, 8 і 15 приблизно 4-тижневого циклу. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі приблизно 0,9 мг/кг один раз приблизно кожен 1 тиждень протягом З послідовних тижнів з подальшим приблизно 1-тижневим періодом відпочинку без будь-якого введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або
Зо його антигензв'язуючого фрагмента, так що час кожного циклу становить приблизно 28 діб, включаючи період відпочинку. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий Фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі приблизно 0,9 мг/кг один раз кожен 1 тиждень протягом З послідовних тижнів з подальшим 1-тижневим періодом відпочинку без будь-якого введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, так що час кожного циклу становить 28 діб, включаючи період відпочинку. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі приблизно 0,9 мг/кг приблизно на добу 1, 8 і 15 приблизно 4-тижневого циклу. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі приблизно 0,9 мг/кг на добу 1, 8 ії 15 приблизно 4-тижневого циклу.
Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі 0,9 мг/кг один раз приблизно кожен 1 тиждень протягом З послідовних тижнів з подальшим приблизно 1- тижневим періодом відпочинку без будь-якого введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, так що час кожного циклу становить приблизно 28 діб, включаючи період відпочинку. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі 0,9 мг/кг один раз кожен 1 тиждень протягом З послідовних тижнів з подальшим 1-тижневим періодом відпочинку без будь-якого введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, так що час кожного циклу становить 28 діб, включаючи період відпочинку. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі 0,9 мг/кг приблизно на добу 1, 8 і 15 приблизно 4-тижневого циклу. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі 0,9 мг/кг на добу 1, 8 і 15 приблизно 4-тижневого циклу. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі приблизно 60 0,65 мг/кг один раз приблизно кожен 1 тиждень протягом З послідовних тижнів з подальшим приблизно 1-тижневим періодом відпочинку без будь-якого введення кон'югата антитіло проти
ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, так що час кожного циклу становить приблизно 28 діб, включаючи період відпочинку. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі приблизно 0,65 мг/кг один раз кожен 1 тиждень протягом З послідовних тижнів з подальшим 1-тижневим періодом відпочинку без будь- якого введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, так що час кожного циклу становить 28 діб, включаючи період відпочинку.
Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі приблизно 0,65 мг/кг приблизно на добу 1, 8 і 15 приблизно 4-тижневого циклу. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі приблизно 0,65 мг/кг на добу 1, 8 ї 15 приблизно 4-тижневого циклу. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі 0,65 мг/кг один раз приблизно кожен 1 тиждень протягом З послідовних тижнів з подальшим приблизно 1-тижневим періодом відпочинку без будь-якого введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, так що час кожного циклу становить приблизно 28 діб, включаючи період відпочинку. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі 0,65 мг/кг один раз кожен 1 тиждень протягом З послідовних тижнів з подальшим 1-тижневим періодом відпочинку без будь-якого введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, так що час кожного циклу становить 28 діб, включаючи період відпочинку. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі 0,65 мг/кг приблизно на добу 1, 8 і 15 приблизно 4-тижневого циклу. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при дозі 0,65 мг/кг на добу 1, 8 і 15 приблизно 4-тижневого циклу. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,9 мг/кг ії вводиться приблизно на добу 1, 8 і 15 приблизно 4-тижневого циклу, і кон'югат антитіло- лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,9 мг/кг і вводиться на добу 1, 8 і 15 4-тижневого циклу, і кон'югат антитіло- лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,9 мг/кг і вводиться приблизно на добу 1, 8 і 15 приблизно 4-тижневого циклу, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин, і при цьому доза знижується до 0,65 мг/кг, якщо виникають одне або більше небажаних явищ. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,9 мг/кг і вводиться на добу 1, 8 і 15 4-тижневого циклу, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин, і при цьому доза знижується до 0,65 мг/кг, якщо виникають одне або більше небажаних явищ. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,2 мг/кг і вводиться приблизно на добу 1, 8 ії 15 приблизно 4- тижневого циклу, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 1,2 мг/кг і вводиться на добу 1, 8 і 15 4--тижневого циклу, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,65 мг/кг і вводиться приблизно на добу 1, 8 ї 15 приблизно 4-тижневого циклу, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 0,65 мг"г/кг і вводиться на добу 1, 8 і 15 4-тижневого циклу, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення для суб'єкта масою більш ніж 100 кг доза кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, що вводиться, являє собою кількість, яку можна було б вводити, якби суб'єкт важив 100 кг. Відповідно до деяких варіантів здійснення для суб'єкта масою більш ніж 100 кг доза кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, що вводиться, становить 65 мг, 90 мг, 130 мг або 200 мг.
Відповідно до одного варіанту здійснення способів, або застосувань, або продукту для застосувань, представлених в цьому документі, кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при постійній дозі в діапазоні від приблизно 50 мг до приблизно 200 мг, наприклад, при постійній дозі приблизно 50 мг, або при постійній дозі приблизно 60 мг, або при постійній дозі приблизно 70 мг, або при постійній дозі приблизно 80 мг, або при постійній дозі приблизно 90 мг, або при 60 постійній дозі приблизно 100 мг, або при постійній дозі приблизно 110 мг, або при постійній дозі приблизно 120 мг, або при постійній дозі приблизно 130 мг, або при постійній дозі приблизно 140 мг, або при постійній дозі приблизно 150 мг, або при постійній дозі приблизно 160 мг, або при постійній дозі приблизно 170 мг, або при постійній дозі приблизно 180 мг, або при постійній дозі приблизно 190 мг, або при постійній дозі приблизно 200 мг. Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту один раз приблизно кожні 1-4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту один раз приблизно кожен 1 тиждень, один раз приблизно кожні 2 тижні, один раз приблизно кожні З тижні або один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту один раз приблизно кожні З тижні (наприклад, х З доби). Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту один раз кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту один раз кожні З тижні, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту один раз приблизно кожен тиждень (наприклад, ї 1 добу). Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту один раз кожен тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту один раз приблизно кожен 1 тиждень протягом З послідовних тижнів з подальшим приблизно 1-тижневим періодом відпочинку без будь-якого введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, так що час кожного циклу становить приблизно 28 діб, включаючи період відпочинку. Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту один раз кожен 1 тиждень протягом З послідовних тижнів з подальшим 1-тижневим періодом відпочинку без будь-якого введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, так що час кожного циклу становить 28 діб, включаючи період відпочинку. Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту приблизно на добу 1, 8 ії 15 приблизно 4-тижневого циклу. Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту на добу 1, 8 і 15 4-тижневого циклу. Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту на добу 1, 8 і 15 4-тижневого циклу, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин.
Відповідно до одного варіанту здійснення способів, або застосувань, або продукту для застосувань, представлених в цьому документі, кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або
Зо його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при постійній дозі в діапазоні від 50 мг до 200 мг, наприклад, при постійній дозі 50 мг, або при постійній дозі 60 мг, або при постійній дозі 70 мг, або при постійній дозі 80 мг, або при постійній дозі 90 мг, або при постійній дозі 100 мг, або при постійній дозі 110 мг, або при постійній дозі 120 мг, або при постійній дозі 130 мг, або при постійній дозі 140 мг, або при постійній дозі 150 мг, або при постійній дозі 160 мг, або при постійній дозі 170 мг, або при постійній дозі 180 мг, або при постійній дозі 190 мг, або при постійній дозі 200 мг. Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту один раз приблизно кожні 1-4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту один раз приблизно кожен 1 тиждень, один раз приблизно кожні 2 тижні, один раз приблизно кожні З тижні або один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту один раз приблизно кожні З тижні (наприклад, хх З доби). Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту один раз кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту один раз кожні З тижні, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту один раз приблизно кожен тиждень (наприклад, ї- 1 добу). Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту один раз кожен тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту один раз приблизно кожен 1 тиждень протягом З послідовних тижнів з подальшим приблизно 1-тижневим періодом відпочинку без будь-якого введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, так що час кожного циклу становить приблизно 28 діб, включаючи період відпочинку. Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту один раз кожен 1 тиждень протягом З послідовних тижнів з подальшим 1-тижневим періодом відпочинку без будь-якого введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, так що час кожного циклу становить 28 діб, включаючи період відпочинку. Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту приблизно на добу 1, 8 і 15 приблизно 4-тижневого циклу. Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту на добу 1, 8 і 15 4-тижневого циклу. Відповідно до деяких варіантів здійснення постійну дозу вводять суб'єкту на добу 1, 8 і 15 4-тижневого циклу, і кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. 60 Відповідно до одного варіанту здійснення способів, або застосувань, або продукту для застосувань, представлених в цьому документі, антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту в дозі в діапазоні від приблизно 5 мг/кг до приблизно 20 мг/кг маси тіла суб'єкта. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 5 мг/кг, приблизно 6 мг/кг, приблизно 7 мг/кг, приблизно 7,5 мг/кг, приблизно 8 мг/кг, приблизно 9 мг/кг, приблизно 10 мг/кг, приблизно 11 мг/кг, приблизно 12 мг/кг, приблизно 13 мг/кг, приблизно 14 мг/кг, приблизно 15 мг/кг, приблизно 16 мг/кг, приблизно 17 мг/кг, приблизно 18 мг/кг, приблизно 19 мг/кг або приблизно 20 мг/кг.
Відповідно до одного варіанту здійснення доза становить приблизно 7,5 мг/кг. Відповідно до одного варіанту здійснення доза становить приблизно 7,5 мг/кг, і антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб. Відповідно до одного варіанту здійснення доза становить приблизно 15 мг/кг, і антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб. Відповідно до одного варіанту здійснення доза становить приблизно 15 мг/кг. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 5 мг/кг, б мг/кг, 7 мг/кг, 7,5 мг/кг, 8 мг/кг, 9 мг/кг, 10 мг/кг, 11 мг/кг, 12 мг/кг, 13 мг/кг, 14 мг/кг, 15 мг/кг, 16 мг/кг, 17 мг/кг, 18 мг/кг, 19 мг/кг або 20 мг/кг. Відповідно до одного варіанту здійснення доза становить 7,5 мг/кг. Відповідно до одного варіанту здійснення доза становить 15 мг/кг. Відповідно до одного варіанту здійснення доза становить 7,5 мг/кг, і антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб. Відповідно до одного варіанту здійснення доза становить 15 мг/кг, і антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб.
Відповідно до одного варіанту здійснення способів, або застосувань, або продукту для застосувань, представлених в цьому документі, антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту один раз приблизно кожні 1-4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення, антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять один раз приблизно кожен 1 тиждень, один раз приблизно кожні 2 тижні, один раз приблизно кожні З тижні або один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до одного варіанту здійснення антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до одного варіанту здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять один раз кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно б мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 6 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 6 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 6 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 7,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 7,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 7,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 7,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів 60 здійснення доза становить приблизно 9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 10 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 10 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 10 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 10 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 11 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 11 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 11 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 11 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 12 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 12 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 12 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 12 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 13 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 13 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 13 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 13 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 14 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 14 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 14 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 14 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 15 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 15 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 15 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 15 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 16 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 16 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 16 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 16 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 17 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 17 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 17 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 17 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 18 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 18 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 18 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 18 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 19 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 19 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 19 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 19 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 20 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 20 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 20 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить приблизно 20 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів 60 здійснення доза становить 5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить б мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить б мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить б мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 6 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 7 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 7,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 7,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 7,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 7,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 8 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 9 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 10 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 10 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 10 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 10 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 11 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 11 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 11 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 11 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 12 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 12 мг/кгі вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 12 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 12 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 13 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 13 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 13 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 13 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 14 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 14 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 14 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 14 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 15 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 15 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 15 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 15 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза 60 становить 16 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 16 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 16 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 16 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 17 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 17 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 17 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 17 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 18 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 18 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 18 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 18 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 19 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 19 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 19 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 19 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 20 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожен 1 тиждень. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 20 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 2 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 20 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 20 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 7,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні (наприклад, ж З доби).
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 7,5 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 7,5 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні, і антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 15 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні (наприклад, х З доби). Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 15 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза становить 15 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні, і антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб.
Відповідно до деяких варіантів здійснення способів, або застосувань, або продукту для застосувань, представлених в цьому документі, антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, і кон'югат антитіло проти ТЕ- лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять суб'єкту при фіксованій дозі. Відповідно до деяких варіантів здійснення фіксована доза заснована на кількості (наприклад, мг) антитіл. Відповідно до деяких варіантів здійснення фіксована доза заснована на концентрації (наприклад, мг/мл) антитіл. Відповідно до деяких варіантів здійснення відношення кількості (наприклад, мг) антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента, описуваного в цьому документі, до кількості (наприклад, мг) кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, описуваного в цьому документі, становить приблизно 1:1, приблизно 1:2, приблизно 1:3, приблизно 1:4, приблизно 1:5, приблизно 1:6, приблизно 1:7, приблизно 1:8, приблизно 1:9, приблизно 1:10, приблизно 1:15, приблизно 1:20, приблизно 1:30, приблизно 1:40, приблизно 1:50, приблизно 1:60, приблизно 1:70, приблизно 1:80, приблизно 1:90, приблизно 1:100, приблизно 1:120, приблизно 1:140, приблизно 1:160, приблизно 1:180, приблизно 1:200, приблизно 200:1, приблизно 180:1, приблизно 160:1, приблизно 140:1, приблизно 1201, приблизно 100:1, приблизно 90:1, приблизно 80:1, приблизно 70:1, приблизно 60:1, приблизно
БО 50:11, приблизно 40:1, приблизно 30:11, приблизно 20:11, приблизно 15:1, приблизно 10:1, приблизно 9:1, приблизно 8:1, приблизно 7:1, приблизно 6:1, приблизно 5:1, приблизно 4:1, приблизно 3:11 або приблизно 2:1. Відповідно до деяких варіантів здійснення відношення кількості (наприклад, мг) антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента, описуваного в цьому документі, до кількості (наприклад, мг) кон'югата антитіло проти ТЕ- лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, описуваного в цьому документі, становить 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1100, 1:120, 1:140, 1:160, 1:180, 1:200, 20071, 18071, 160:1, 14071, 1201, 1007, 9071, 80:71, 70:11, 60:11, 50:11, 40:11, 30:11, 20:11, 15:11, 10:11, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 41, 371 або 2:1. Відповідно до деяких варіантів здійснення відношення концентрації (наприклад, мг/мл) антитіла проти МЕСЕ бо або його антигензв'язуючого фрагмента, описуваного в цьому документі, до концентрації
(наприклад, мг/мл) кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, описуваного в цьому документі, становить приблизно 1:1, приблизно 1:2, приблизно 1:3, приблизно 1:4, приблизно 1:5, приблизно 1:6, приблизно 1:7, приблизно 1:8, приблизно 1:9, приблизно 1:10, приблизно 1:15, приблизно 1:20, приблизно 1:30, приблизно 1:40, приблизно 1:50, приблизно 1:60, приблизно 1:70, приблизно 1:80, приблизно 1:90, приблизно 1:100, приблизно 1:120, приблизно 1:140, приблизно 1:160, приблизно 1:180, приблизно 1:200, приблизно 200:1, приблизно 180:1, приблизно 160:1, приблизно 140:1, приблизно 1201, приблизно 100:1, приблизно 90:1, приблизно 80:1, приблизно 70:1, приблизно 60:1, приблизно 50:11, приблизно 40:11, приблизно 30:11, приблизно 20:11, приблизно 15:1, приблизно 10:11, приблизно 9:1, приблизно 8:1, приблизно 7:1, приблизно 6:1, приблизно 5:1, приблизно 4:1, приблизно 3:11 або приблизно 2:1. Відповідно до деяких варіантів здійснення відношення концентрації (наприклад, мг/мл) антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента, описуваного в цьому документі, до концентрації (наприклад, мг/мл) кон'югата антитіло проти ТЕ- лікарський засіб або його антигензв'язуючого фрагмента, описуваного в цьому документі, становить 11, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:68, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1100, 1:120, 1:140, 1:160, 1:180, 1:200, 20071, 18071, 160:1, 14071, 1201, 1007, 9071, 80:71, 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, А:1, 3:11 або 2:1.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, становить 2,0 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні
З тижні (наприклад, їх З доби), а доза антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі, становить 15 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні (наприклад, ж З доби).
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, становить 2,0 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні, і доза антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі, становить 15 мг/кг ії вводиться один раз кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза кон'югата антитіло проти ТЕ- лікарський засіб становить 2,0 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні, і кон'югат антитіло- лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин, а доза антитіла проти МЕСЕ становить 15 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні, і антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, становить 1,3 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні
З тижні (наприклад, ї З доби), а доза антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі, становить 7,5 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні (наприклад, - З доби).
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, становить 1,3 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні, а доза антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі, становить 7,5 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза кон'югата антитіло проти ТЕ- лікарський засіб становить 1,3 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні, і кон'югат антитіло- лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин, а доза антитіла проти МЕСЕ становить 7,5 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні, і антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб.
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, становить 1,3 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні
З тижні (наприклад, ї З доби), а доза антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі, становить 15 мг/кг і вводиться один раз приблизно кожні З тижні (наприклад, - З доби).
Відповідно до деяких варіантів здійснення доза кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, становить 1,3 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні, а доза антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі, становить 15 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення доза кон'югата антитіло проти ТЕ- лікарський засіб становить 1,3 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні, і кон'югат антитіло- лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин, а доза антитіла проти МЕСЕ становить 15 мг/кг і вводиться один раз кожні З тижні, і антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб.
Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, і антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять спільно. Відповідно до деяких варіантів здійснення спільне введення є одночасним або послідовним. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, вводять одночасно з антитілом проти МЕСЕ, описуваним у цьому документі.
Відповідно до деяких варіантів здійснення "одночасний" означає, що кон'югат антитіло проти
ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, вводять суб'єкту з інтервалом менше ніж приблизно одну годину, наприклад, з бо інтервалом менше ніж приблизно 30 хвилин, з інтервалом менше ніж приблизно 15 хвилин, з інтервалом менше ніж приблизно 10 хвилин або менше з інтервалом приблизно 5 хвилин.
Відповідно до деяких варіантів здійснення "одночасний" означає, що кон'югат антитіло проти
ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, вводять суб'єкту з інтервалом менше ніж одну годину, наприклад, з інтервалом менше ніж 30 хвилин, з інтервалом менше ніж 15 хвилин, з інтервалом менше ніж 10 хвилин або з інтервалом менше ніж 5 хвилин. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, вводять послідовно з антитілом проти
МЕСРЕ, описуваним у цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення "послідовне" введення означає, що кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, вводять з інтервалом щонайменше 1 годину, з інтервалом щонайменше 2 години, з інтервалом щонайменше З години, з інтервалом щонайменше 4 години, з інтервалом щонайменше 5 годин, з інтервалом щонайменше 6 годин, з інтервалом щонайменше 7 годин, з інтервалом щонайменше 8 годин, з інтервалом щонайменше 9 годин, з інтервалом щонайменше 10 годин, з інтервалом щонайменше 11 годин, з інтервалом щонайменше 12 годин, з інтервалом щонайменше 13 годин, з інтервалом щонайменше 14 годин, з інтервалом щонайменше 15 годин, з інтервалом щонайменше 16 годин, з інтервалом щонайменше 17 годин, з інтервалом щонайменше 18 годин, з інтервалом щонайменше 19 годин, з інтервалом щонайменше 20 годин, з інтервалом щонайменше 21 годині, з інтервалом щонайменше 22 години, з інтервалом щонайменше 23 години, з інтервалом щонайменше 24 години, з інтервалом щонайменше 2 доби, з інтервалом щонайменше З доби, з інтервалом щонайменше 4 доби, з інтервалом щонайменше 5 діб, з інтервалом щонайменше 6 діб, з інтервалом щонайменше 7 діб, з інтервалом щонайменше 2 тижні, з інтервалом щонайменше 3 тижні або з інтервалом щонайменше 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення спосіб лікування або застосування, описуваний у цьому документі, додатково передбачає введення одного або декількох додаткових терапевтичних засобів. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше додаткових терапевтичних засобів вводять одночасно з кон'югатом антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі, таким як тізотумаб ведотин, і антитілом проти МЕСЕ або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому
Зо документі, таким як бевацизумаб. Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше додаткових терапевтичних засобів і кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, і антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, вводять послідовно. р. Результат лікування
Відповідно до одного аспекту спосіб лікування раку кон'югатом антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі, і антитілом проти
МЕСЕ або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі, призводить до поліпшення одного або декількох терапевтичних ефектів у суб'єкта після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб порівняно з вихідним рівнем. Відповідно до деяких варіантів здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою розмір пухлини, що походить від раку (наприклад, раку шийки матки), частоту об'єктивної відповіді, тривалість відповіді, час до відповіді, виживаність без прогресування, загальну виживаність або будь-яку їх комбінацію. Відповідно до одного варіанту здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою розмір пухлини, що походить від раку. Відповідно до одного варіанту здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою зменшення розміру пухлини. Відповідно до одного варіанту здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою стабільність захворювання. Відповідно до одного варіанту здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою часткову відповідь. Відповідно до одного варіанту здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою повну відповідь. Відповідно до одного варіанту здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою частоту об'єктивної відповіді. Відповідно до одного варіанту здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою тривалість відповіді. Відповідно до одного варіанту здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою час до відповіді. Відповідно до одного варіанту здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою виживаність без прогресування. Відповідно до одного варіанту здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою загальну виживаність. Відповідно до одного варіанту здійснення один або більше терапевтичних ефектів являють собою регресію раку.
Відповідно до одного варіанту здійснення способів, або застосувань, або продукту для застосувань, представлених в цьому документі, відповідь на лікування кон'югатом антитіло бо проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі, і антитілом проти МЕСЕ або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі, може включати до себе такі критерії (критерії КЕСІЗТ 1.1). 1111100 Катеорія./// | 77777777 Критерій/:/ (С: . . Зникнення всіх цільових утворень. Будь-які патологічні
Повна відповідь . . : . и. «10 мм.
РА уражень, з урахуванням як еталону вихідної суми І.О.
На підставі Відсутність достатнього зменшення, щоб претендувати на цільових Стабільність РЕ, відсутність достатнього збільшення, щоб претендувати уражень захворювання (50) | на РО, з урахуванням як еталону найменшої суми ГО в ході випробування.
Збільшення суми І 0 цільових уражень на 2 20965 (і 2 5 мм), з
Прогрессування урахуванням як еталону найменшої суми цільових ГО, захворювання (РО) | зареєстрованих в ході випробування, або поява одного або декількох нових уражень.
Зникнення всіх нецільових уражень і нормалізація вмісту
СА маркера пухлини. Всі лімфатичні вузли не повинні мати
На пі . патологічний розмір (коротка вісь « 10 мм). не лдстан Збереження одного або декількох нецільових ураження уражень 5О або/га підтримання вмісту маркера пухлини вище нормальних меж. ее шення прогресування існуючих нецільових уражень.
Відповідно до одного варіанту здійснення способів, або застосувань, або продукту для застосувань, представлених в цьому документі, ефективність лікування кон'югатом антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі, і антитілом проти МЕСЕ або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі, оцінюють шляхом вимірювання частоти об'єктивної відповіді. Відповідно до деяких варіантів здійснення частота об'єктивної відповіді являє собою частку хворих, у яких розмір пухлини зменшився на попередньо визначену величину і протягом мінімального періоду часу. Відповідно до деяких варіантів здійснення частота об'єктивної відповіді заснована на
ЕЕСІЗТ м. 1.1. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 25 95, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, по меншій міру приблизно 45 95, щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 70 95 або щонайменше приблизно 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше приблизно 2095 - 8095. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше приблизно 3090 - 80 95.
Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше приблизно 40 92 - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше приблизно 5095 - 8095. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше приблизно 60 Зо - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше приблизно 70 9ь - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше приблизно 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше приблизно 85 95. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше приблизно 90 95. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше приблизно 95 95.
Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше приблизно 9895. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше приблизно 99 95. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 2095, щонайменше 2595, щонайменше 30 95, щонайменше 35 956, щонайменше 40 95, по меншій міру 45 95, щонайменше 50 956, щонайменше 60965, щонайменше 7095 або щонайменше 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 20 95 - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 30 Зо - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 40 925 - 80 95.
Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 50 Зо - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 60905 - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 70 95 - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 8595. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 90 95. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 95 95. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 98 95.
Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить щонайменше 99 95. Відповідно до одного варіанту здійснення частота об'єктивної відповіді становить 100 95.
Відповідно до одного варіанту здійснення способів, або застосувань, або продукту для застосувань, представлених в цьому документі, відповідь на лікування кон'югатом антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі, і антитілом проти МЕСЕ або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі, оцінюють шляхом вимірювання розміру пухлини, що походить від раку (наприклад, раку шийки матки). Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 10 95, щонайменше на приблизно 1595, щонайменше на приблизно 20 95, щонайменше на приблизно 25 95, щонайменше на приблизно 30 95, щонайменше на приблизно 3595, щонайменше на приблизно 40 965, щонайменше на приблизно 45 95, щонайменше на приблизно 50 9565, щонайменше на приблизно 6096, щонайменше на приблизно 7095 або щонайменше на приблизно 8095 порівняно з розміром пухлини, що походить від раку, до введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 10 925 - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 20 95 - 80 9.
Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 3095 - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір
Зо пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 40 95 - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 5095 - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 60 95 - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 70 925 - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 85 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 90 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 95 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 98 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 99 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на 1095, щонайменше на 1595, щонайменше на 20 95, щонайменше на 2595, щонайменше на 30 956, щонайменше на 35 95, щонайменше на 40 95, щонайменше на 45 95, щонайменше на 50 95, щонайменше на 60 95, щонайменше на 70 95 або щонайменше на 80905 порівняно з розміром пухлини, що походить від раку, до введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на 10 95 - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на 20 95 - 8095. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на 30 95 - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на 40 95 - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на 50 95 - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на 60 95 - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на 70 95 - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на 80 ор. 60 Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на 85 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на 90 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на 95 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на 98 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на 99 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується на 100 95. Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, вимірюють за допомогою магнітно-резонансної візуалізації (МКІ). Відповідно до одного варіанту здійснення розмір пухлини, що походить від раку, вимірюють за допомогою комп'ютерної томографії (СТ). Відповідно до деяких варіантів здійснення розмір пухлини, що походить від раку шийки матки, вимірюють за допомогою вагінального обстеження. См. Свої еї а!., 2008, 9. Супесої. Опсої. 19(3):205. Відповідно до деяких варіантів здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується порівняно з розміром пухлини до введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується порівняно з розміром пухлини до введення кон'югата антитіло проти ТЕ- лікарський засіб, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення розмір пухлини, що походить від раку, знижується порівняно з розміром пухлини до введення антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі.
Відповідно до одного варіанту здійснення способів, або застосувань, або продукту для застосувань, представлених в цьому документі, відповідь на лікування кон'югатом антитіло- лікарський засіб або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі, таким як, наприклад, тізотумаб ведотин, і антитілом проти МЕСЕ або його антигензв'язуючийи фрагментом, описуваним у цьому документі, таким як, наприклад, бевацизумаб, забезпечує регресію пухлини, отриманої з раку (наприклад, раку шийки матки). Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, що походить з раку, регресує щонайменше на приблизно 10 95, щонайменше на приблизно 15 95, щонайменше на приблизно 20 9565, щонайменше на приблизно 25595, щонайменше на приблизно 30 95, щонайменше на приблизно 3595, щонайменше на приблизно 4095, щонайменше на приблизно 4595, щонайменше на приблизно 50 95,
Зо щонайменше на приблизно 6095, щонайменше на приблизно 7095 або щонайменше на приблизно 80 95 порівняно з розміром пухлини, що походить від раку, до введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСБЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на від приблизно 10 95 до приблизно 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на від приблизно 20 95 до приблизно 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на від приблизно 30 95 до приблизно 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на від приблизно 40 95 до приблизно 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на від приблизно 50 95 до приблизно 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на від приблизно 60 95 до приблизно 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на від приблизно 70 95 до приблизно 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на приблизно 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на приблизно 85 95. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на приблизно 90 95. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на приблизно 95 95. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на приблизно 9895. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на приблизно 99 95. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, що походить від раку, регресує щонайменше на 10 95, щонайменше на 15 95, щонайменше на 20956, щонайменше на 25 95, щонайменше на 30 95, щонайменше на 35 95, щонайменше на 40 95, щонайменше на 45 95, щонайменше на 50 95, щонайменше на 60 95, щонайменше на 70 95 або щонайменше на 80 95 порівняно з розміром пухлини, що походить від раку, до введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на 10 95 - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на 20 95 - 80 95. Відповідно до бо одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на 30 95 - 80 95.
Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на 4095 - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на 50 95 - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на 60 бо - 80 90. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на 70 925 - 80 95. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на 80 95.
Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на 85 95. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на 90 95. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на 9595. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на 98 95. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує щонайменше на 99 95. Відповідно до одного варіанту здійснення пухлина, яка походить з раку, регресує на 100 95. Відповідно до одного варіанту здійснення регресію пухлини визначають шляхом вимірювання розміру пухлини за допомогою магнітно-резонансної візуалізації (МК). Відповідно до одного варіанту здійснення регресію пухлини визначають шляхом вимірювання розміру пухлини за допомогою комп'ютерної томографії (СТ). Відповідно до деяких варіантів здійснення регресію пухлини визначають шляхом вимірювання розміру пухлини за допомогою вагінального обстеження. См. Спої еї аї., 2008, 9. Супесої. Опсої. 19(3):205. Відповідно до деяких варіантів здійснення пухлина, що походить з раку, регресує порівняно з розміром пухлини до введення кон'югата антитіло проти
ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення пухлина, що походить від раку, регресує порівняно з розміром пухлини до введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення пухлина, що походить від раку, регресує знижується порівняно з розміром пухлини до введення антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі.
Відповідно до одного варіанту здійснення способів, або застосувань, або продуктів для застосувань, описуваних в цьому документі, відповідь на лікування кон'югатом антитіло проти
ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі, і
Зо антитілом проти МЕСЕ або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі, оцінюють шляхом вимірювання часу виживаності без прогресування після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСБЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно 3 місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно 6 місяців після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно один рік після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно два роки після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно три роки після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно чотири роки після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі.
Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський бо засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше 1 місяць, щонайменше 2 місяці щонайменше 3 місяці, щонайменше 4 місяці, щонайменше 5 місяців, щонайменше 6 місяців, щонайменше 7 місяців, щонайменше 8 місяців, щонайменше 9 місяців, щонайменше 10 місяців, щонайменше 11 місяців, щонайменше 12 місяців, щонайменше вісімнадцять місяців, щонайменше два роки, щонайменше три роки, щонайменше чотири роки або щонайменше п'ять років після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше б місяців після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСБЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше один рік після введення кон'югата антитіло проти
ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше два роки після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше три роки після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше чотири роки після введення кон'югата антитіло проти Т Е-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше п'ять років після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення відповідь на лікування оцінюють шляхом вимірювання часу виживаності без прогресування після введення кон'югата антитіло проти ТЕ- лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення відповідь на лікування оцінюють шляхом
Зо вимірювання часу виживаності без прогресування після введення кон'югата антитіло проти ТЕ- лікарський засіб, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення відповідь на лікування оцінюють шляхом вимірювання часу виживаності без прогресування після введення антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі.
Відповідно до одного варіанту здійснення способів, або застосувань, або продуктів для застосувань, описуваних в цьому документі, відповідь на лікування кон'югатом антитіло проти
ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі, і антитілом проти МЕСЕ або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі, оцінюють шляхом вимірювання часу загальної виживаності після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСБЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно 6 місяців після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно один рік після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно два роки після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно три роки після бо введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно чотири роки після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше 1 місяць, щонайменше 2 місяці, щонайменше З місяці, щонайменше 4 місяці, щонайменше 5 місяців, щонайменше 6 місяців, щонайменше 7 місяців, щонайменше 8 місяців, щонайменше 9 місяців, щонайменше 10 місяців, щонайменше 11 місяців, щонайменше 12 місяців, щонайменше вісімнадцять місяців, щонайменше два роки, щонайменше три роки, щонайменше чотири роки або щонайменше п'ять років після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше 6 місяців після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше один рік після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше два роки після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСБЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше три роки після введення кон'югата антитіло проти ТЕ- лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше чотири роки після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт демонструє загальну виживаність
Зо щонайменше п'ять років після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі.
Відповідно до деяких варіантів здійснення відповідь на лікування оцінюють шляхом вимірювання часу загальної виживаності після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі.
Відповідно до деяких варіантів здійснення відповідь на лікування оцінюють шляхом вимірювання часу загальної виживаності після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення відповідь на лікування оцінюють шляхом вимірювання часу загальної виживаності після введення антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі.
Відповідно до одного варіанту здійснення способів, або застосувань, або продуктів для застосувань, описуваних в цьому документі, відповідь на лікування кон'югатом антитіло проти
ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі, і антитілом проти МЕСЕ або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі, оцінюють шляхом вимірювання тривалості відповіді на кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, становить щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці щонайменше приблизно 3 місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно 6 місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти МЕСЕ, описуване в бо цьому документі, становить щонайменше приблизно б місяців після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСБЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти
МЕСРЕ, описуване в цьому документі, становить щонайменше приблизно один рік після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти
МЕСЕ, описуване в цьому документі, становить щонайменше приблизно два роки після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, становить щонайменше приблизно три роки після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, становить щонайменше приблизно чотири роки після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі.
Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіло проти ТЕ- лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, становить щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло- лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти МЕСБЕ, описуване в цьому документі, становить щонайменше 1 місяць, щонайменше 2 місяці, щонайменше З місяці, щонайменше 4 місяці, щонайменше 5 місяців, щонайменше 6 місяців, щонайменше 7 місяців, щонайменше 8 місяців, щонайменше 9 місяців, щонайменше 10 місяців, щонайменше 11 місяців, щонайменше 12 місяців, щонайменше вісімнадцять місяців, щонайменше два роки, щонайменше три роки, щонайменше чотири роки або щонайменше п'ять
Зо років після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, становить щонайменше 6 місяців після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, становить щонайменше один рік після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, становить щонайменше два роки після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, становить щонайменше три роки після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, становить щонайменше чотири роки після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді на кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, становить щонайменше п'ять років після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді виміряють після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді виміряють після введення кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі. 60 Відповідно до деяких варіантів здійснення тривалість відповіді виміряють після введення антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі.
Е. Небажані явища
Відповідно до одного аспекту спосіб лікування раку (наприклад, раку шийки матки) кон'югатами антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або їх антигензв'язуючими фрагментами, описуваними в цьому документі, і антитілом проти МЕСЕ або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі, призводить до розвитку у суб'єкта одного або декількох небажаних явищ. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкту вводять додатковий терапевтичний засіб для усунення або зниження тяжкості небажаного явища.
Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ, які розвиваються у суб'єкта, являють собою анемію, біль в області живота, кровотечу, гіпертиреоз, гіпотиреоз, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, втому, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, кератит, кон'юнктивальну виразку, запор, зниження апетиту, діарею, блювоту, периферичну невропатію або загальне погіршення фізичного стану здоров'я, або будь-яку їх комбінацію. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 1 або більш високого ступеня. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 2 або більш високого ступеня. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище
З або більш високого ступеня. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 1 ступеня. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 2 ступеня.
Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище З ступеня. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 4 ступеня. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою важке небажане явище.
Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, кон'юнктивальну виразку і/або кератит, і додатковий терапевтичний засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик, стероїдні очні краплі або будь-яку їх комбінацію. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, кон'юнктивальну виразку і кератит, і
Зо додатковий терапевтичний засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик, стероїдні очні краплі або будь-яку їх комбінацію.
Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт і кератит, і додатковий терапевтичний засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик, стероїдні очні краплі або будь- яку їх комбінацію. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, і додатковий терапевтичний засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик, стероїдні очні краплі або будь-яку їх комбінацію. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кератит, і додатковий терапевтичний засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик, стероїдні очні краплі або будь-яку їх комбінацію. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення суб'єкт отримує лікування додатковим терапевтичним засобом для усунення або зниження тяжкості небажаного явища (наприклад, кон'юнктивіту, кон'юнктивальної виразки і/або кератиту). Відповідно до деяких варіантів здійснення лікування передбачає охолоджувальні накладки для очей (наприклад, ТНЕКА РЕАКІ Еуе МахК або подібні). Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою рецидивуючу пов'язану з інфузією реакцію, і додатковий терапевтичний засіб являє собою антигістамін, ацетамінофен і або кортикостероїд. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою нейтропенію, і додатковий терапевтичний засіб являє собою підтримуючий засіб на основі фактора росту (5-С5Е). Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою гіпертиреоз, а додатковий засіб являє собою неселективні бета-блокатори (наприклад, пропранолол) або тіонаміди. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою гіпотиреоз, а додатковий засіб являє собою замісну терапію гормонами щитоподібної залози (наприклад, левотироксин або ліотиронін).
Відповідно до одного аспекту суб'єкт, який отримував лікування кон'югатами антитіло проти
ТЕ-лікарський засіб або їх антигензв'язуючими фрагментами, описуваними в цьому документі, і антитілом проти МЕСЕ або його антигензв'язуючим фрагментом, описуваним у цьому документі, є схильним до ризику розвитку одного або декількох небажаних явищ. Відповідно до деяких 60 варіантів здійснення суб'єкту вводять додатковий терапевтичний засіб для попередження розвитку небажаного явища або для зниження тяжкості небажаного явища. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ у суб'єкта являють собою ризик розвитку анемії, болі в області живота, кровотечі, гіпертиреозу, гіпотиреозу, гіпокаліємії, гіпонатріємії, носової кровотечі, втоми, нудоти, алопеції, кон'юнктивіту, кератиту, кон'юнктивальної виразки, запору, зниження апетиту, діареї, блювоти, периферичної невропатії або загального погіршення фізичного стану здоров'я, або будь-якої їх комбінації. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 1 або більш високого ступеня. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 2 або більш високого ступеня. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище
З або більш високого ступеня. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 1 ступеня. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 2 ступеня.
Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище З ступеня. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 4 ступеня. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою важке небажане явище.
Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, кон'юнктивальну виразку і/або кератит, а додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик, стероїдні очні краплі або будь-яку їх комбінацію. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт і кератит, а додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик, стероїдні очні краплі або будь-яку їх комбінацію. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, а додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик, стероїдні очні краплі або будь-яку їх комбінацію. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою кератит, а додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик,
Зо стероїдні очні краплі або будь-яку їх комбінацію. Відповідно до деяких із наведених у цьому документі варіантів здійснення суб'єкт отримує лікування додатковим терапевтичним засобом для попередження розвитку небажаного явища або для зниження тяжкості небажаного явища (наприклад, кон'юнктивіту, кон'Юнктивальної виразки і/або кератиту). Відповідно до деяких варіантів здійснення лікування передбачає охолоджувальні накладки для очей (наприклад,
ТНЕКА РЕАКІЇ Еуе Махк або подібні). Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою рецидивуючу пов'язану з інфузією реакцію, і додатковий терапевтичний засіб являє собою антигістамін, ацетамінофен і/або кортикостероїд.
Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою нейтропенію, і додатковий терапевтичний засіб являє собою підтримуючий засіб на основі фактора росту (5-С5Е). Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою гіпертиреоз, а додатковий засіб являє собою неселективні бета-блокатори (наприклад, пропранолол) або тіонаміди. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше небажаних явищ являють собою гіпотиреоз, а додатковий засіб являє собою замісну терапію гормонами щитоподібної залози (наприклад, левотироксин або ліотиронін).
М. Композиції
Відповідно до деяких аспектів також в цьому документі представлені композиції (наприклад, фармацевтичні композиції і терапевтичні склади), що включають до себе будь-які кон'югати антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або їх антигензв'язуючі фрагменти, описувані в цьому документі, і/або антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючі фрагменти, описувані в цьому документі.
Терапевтичні склади готують для зберігання шляхом змішування активного інгредієнта, що володіє бажаним ступенем чистоти, з необов'язковими фармацевтично прийнятними носіями, допоміжними засобами або стабілізаторами (Кетіпдіоп: Тпе 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, 201п Еа., Гірріпсой УМ їат»в 5 УМіКітпв, Риб., Сеппаго Еа., Рпйаадеїрпіа, Ра. 2000).
Прийнятні носії, допоміжні засоби або стабілізатори є нетоксичними для реципієнтів при використовуваних дозах і концентраціях і містять буфери, антиоксиданти, в тому числі аскорбінову кислоту, метіонін, вітамін Е, метабісульфіт натрію, консерванти, ізотонуючі засоби, стабілізатори, комплекси металів (наприклад, комплекси 2п-білок), хелатуючі засоби, такі як
ЕОТА, і/або неіонні поверхнево-активні засоби. бо Буфери можуть бути використані для контролю рнН в діапазоні, який оптимізує терапевтичну бо ефективність, особливо якщо стабільність залежить від рН. Буфери можуть бути присутніми при концентраціях в діапазоні від приблизно 50 мМ до приблизно 250 мМ. Відповідні буферні засоби для застосування відповідно до цього винаходу містять як органічні, так і неорганічні кислоти і їх солі. Наприклад, цитрат, фосфат, сукцинат, тартрат, фумарат, глюконат, оксалат, лактат, ацетат. Крім того, буфери можуть складатися з гістидину і солей триметиламіну, таких як Ттгів.
Консерванти можуть бути додані для попередження росту мікроорганізмів і, як правило, присутні в діапазоні від приблизно 0,2 95 до 1,0 95 (маса/об'єм). Відповідні консерванти для застосування відповідно до цього винаходу містять хлорид октадецилдиметилбензиламонію, хлорид гаксаметонію, галогеніди бензалконію (наприклад, хлорид, бромід, йодид), хлорид бензетонію, тімеросал, фенол, бутиловий або бензиловий спирт, алкілпарабени, такі як метил або пропілпарабен, катехол, резорцинол, циклогексанол, З-пентанол і м-крезол.
Регулюючі тонічність засоби, іноді звані "стабілізаторами", можуть бути присутніми для регулювання або підтримки тонічності рідини в композиції. При використанні з великими зарядженими біомолекулами, такими як білки і антитіла, їх часто називають "стабілізаторами", тому що вони можуть взаємодіяти із зарядженими групами бічних ланцюгів амінокислот, тим самим зменшуючи можливість міжмолекулярних і внутрішньомолекулярних взаємодій.
Регулюючі тонічність засоби можуть бути присутніми в будь-якій кількості від приблизно 0,1 95 до приблизно 25 95 за масою або від приблизно 1 95 до приблизно 5 95 за масою, з урахуванням відносних кількостей інших інгредієнтів. Відповідно до деяких варіантів здійснення регулюючі тонічність засоби містять багатоатомні цукрові спирти, трьоохатомні або вищі цукрові спирти, такі як гліцерин, еритрит, арабіт, ксиліт, сорбіт і маніт.
Додаткові допоміжні засоби містять засоби, які можуть слугувати одним або декількома з наступних: (1) об'ємоутворюючі засоби, (2) підсилювачі розчинності, (3) стабілізатори і (4) |і засоби, що запобігають денатурації або прилипанню до стінки контейнера. Такі допоміжні засоби містять багатоатомні цукрові спирти (перераховані вище); амінокислоти, такі як аланін, гліцин, глутамін, аспарагін, гістидин, аргінін, лізин, орнітин, лейцин, 2-фенілаланін, глутамінова кислота, треонін і т.д.; органічні цукри або цукрові спирти, такі як сахароза, лактоза, лактит, трегалоза, стахіоза, маноза, сорбоза, ксилоза, рибоза, рибітол, міоінізитоза, міоінізит, галактоза, галактит, гліцерин, циклітоли (наприклад, інозит), поліетиленгліколь; сірковмісні відновники, такі як сечовина, глутатіон, тіоктова кислота, тіогліколят натрію, тіогліцерин, а- монотіогліцерин і тіосульфат натрію; білки з низькою молекулярною масою, такі як сироватковий альбумін людини, бичачий сироватковий альбумін, желатин або інші імуноглобуліни; гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон; моносахариди (наприклад, ксилозу, манозу, фруктозу, глюкозу; дисахариди (наприклад, лактозу, мальтозу, сахарозу); трисахаріди, такі як рафіноза; і полісахариди, такі як декстрин або декстран.
Неїонні поверхнево-активні засоби або детергенти (також відомі як "зволожуючі засоби") можуть бути присутніми для забезпечення солюбілізації терапевтичного засосу, а також для захисту терапевтичного білка від викликаної збовтуванням агрегації, що також дозволяє піддавати склад впливу напруги зсуву на поверхні, не викликаючи денатурації активного терапевтичного білка або антитіла. Неіонні поверхнево-активні засоби присутні в діапазоні від приблизно 0,05 мг/мл до приблизно 1,0 мг/мл або від приблизно 0,07 мг/мл до приблизно 0,2 мг/мл. Відповідно до деяких варіантів здійснення неіїонні поверхнево-активні засоби присутні в діапазоні від приблизно 0,001 95 до приблизно 0,1 95 маса/об'єм, або від приблизно 0,01 95 до приблизно 0,1 95 маса/об'єм, або від приблизно 0,01 95 до приблизно 0,025 95 маса/об'єм.
Відповідні неіонні поверхнево-активні засоби містять полісорбати (20, 40, 60, 65, 80 і т.д.), поліоксамери (184, 188 їі т.д.), багатоатомні спирти РІ ШКОМІСФ, ТКІТОМФ, моноефіри поліоксиетиленсорбітану (ТМ/БЕЕМЕ'Е -20, ТУМЕЕМФ-80 і ін), лауромакрогол 400, поліоксил(40)стеарат, поліоксиетильовану гідрогенізовану касторову олію 10, 50 і 60, моностеарат гліцерину, ефір сахарози і жирної кислоти, метилцелюлозу (і« карбоксиметилцелюлозу. Аніоногенні детергенти, які можуть бути використані, містять лаурилсульфат натрію, діоктилнатрійсульфосукцінат і діоктилнатрійсульфонат. Катіонні детергенти містять хлорид бензалконію або хлорид бензетонію.
Склади, що включають до себе кон'югат антитіла проти ТЕ, описуваний у цьому документі, для застосування у способах лікування, представлених у цьому документі, описані в
ММО2015/075201. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ- лікарський засіб, описуваний у цьому документі, знаходиться у складі, що включає до себе кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, гістидин, сахарозу і О-маніт, при цьому склад має рН приблизно 6,0. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ- лікарський засіб, описуваний у цьому документі, знаходиться у складі, що включає до себе бо кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб при концентрації приблизно 10 мг/мл, гістидин при концентрації приблизно 30 мМ, сахарозу при концентрації приблизно 88 мМ, ЮО-маніт при концентрації приблизно 165 мМ, при цьому склад має рН приблизно 6,0. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, знаходиться у складі, що включає до себе кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб при концентрації 10 мг/мл, гістидин при концентрації 30 мМ, сахарозу при концентрації 88 мМ, О- маніт при концентрації 165 мМ, при цьому склад має рН 6,0. Відповідно до деяких варіантів здійснення склад містить тізотумаб ведотин при концентрації 10 мг/мл, гістидин при концентрації 30 мМ, сахарозу при концентрації 88 мМ, О-маніт при концентрації 165 мМ, при цьому склад має рН 6,0.
Відповідно до деяких варіантів здійснення в цьому документі представлений склад, що включає до себе кон'югат антитіла проти ТЕ, описуваний в цьому документі, який не містить поверхнево-активний засіб (тобто, не має поверхнево-активного засобу).
Щоб склади можна було використовувати для введення іп мімо, вони повинні бути стерильними. Склад можна зробити стерильним шляхом фільтрації через стерильні фільтруючі мембрани. Терапевтичні композиції в цьому документі зазвичай поміщають в контейнер, що має порт для стерильного доступу, наприклад, пакет з розчином для внутрішньовенного введення або флакон, що має пробку, яку можна проткнути голкою для підшкірних ін'єкцій.
Шлях введення відповідає відомим і прийнятим способам, таким як одноразовий або багаторазовий болюс або інфузія протягом тривалого періоду часу відповідним способом, наприклад, ін'єкція або інфузія підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньоочеревинним, внутрішньом'язовим, внутрішньоартеріальним, внутрішньоосередковим або внутрішньосуглобовим шляхами, місцевим введенням, інгаляцією або за допомогою засобів уповільненого вивільнення або пролонгованого вивільнення.
Склад, описуваний у цьому документі, може також містити більш ніж одну активну сполуку, якщо це необхідно для конкретного показання, що підлягає лікуванню, переважно з додатковими активностями, які не впливають негативно одна на одну. Як альтернатива або доповнення, композиція може включати до себе цитотоксичний засіб, цитокин або інгібуючий ріст засіб. Такі молекули відповідним чином присутні в комбінації в кількостях, ефективних для передбачуваної мети.
Цей винахід відноситься до композицій, що включають до себе популяцію кон'югатів антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або їх антигензв'язуючих фрагментів, описуваних у цьому документі, для застосування у способах лікування раку шийки матки, описуваних у цьому документі. Відповідно до деяких аспектів у цьому документі представлені композиції, що включають до себе популяцію кон'югатів антитіло-лікарський засіб, при цьому кон'югати антитіло-лікарський засіб містять лінкер, приєднаний до ММАЕ, при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб характеризується такою структурою
АВ 5 о Й Й он н
М.
Увісу о о о о о о р
АВБ-МО-мо-РАВ-ММАЕ ; в якій р означає число від 1 до 8, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, 5 являє собою сульфгідрильний залишок антитіла проти ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента, і Ар позначає антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі, наприклад, тізотумаб. Відповідно до деяких варіантів здійснення р означає число від З до 5.
Відповідно до деяких варіантів здійснення середнє значення р композиції становить приблизно 4. Відповідно до деяких варіантів здійснення популяція являє собою змішану популяцію кон'югатів антитіло-лікарський засіб, в яких р варіює від 1 до 8 у кожного кон'югата антитіло- лікарський засіб. Відповідно до деяких варіантів здійснення популяція являє собою однорідну популяцію кон'югатів антитіло-лікарський засіб, при цьому кожен кон'югат антитіло-лікарський засіб характеризується одним і тим же значенням р.
Відповідно до деяких варіантів здійснення композицію, що включає до себе кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб або його антигензв'язуючий фрагмент, описуваний у цьому документі, вводять спільно з композицією, що включає до себе антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, описувані в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення спільне введення є одночасним або послідовним. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, вводять одночасно з антитілом проти МЕСЕ, описуваним у цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення "одночасний" означає, що кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, вводять суб'єкту з інтервалом менше ніж приблизно одну годину, наприклад, з інтервалом менше ніж приблизно 30 хвилин, з інтервалом менше ніж приблизно 15 хвилин, з інтервалом менше ніж приблизно 10 хвилин або менше з інтервалом приблизно 5 хвилин. Відповідно до деяких варіантів здійснення "одночасний" означає, що кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, вводять суб'єкту з інтервалом менше ніж одну годину, наприклад, з інтервалом менше ніж 30 хвилин, з інтервалом менше ніж 15 хвилин, з інтервалом менше ніж 10 хвилин або з інтервалом менше ніж 5 хвилин. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, вводять послідовно з антитілом проти МЕСЕ, описуваним у цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення "послідовне" введення означає, що кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і антитіло проти
МЕСРЕ, описуване в цьому документі, вводять з інтервалом щонайменше 1 годину, з інтервалом щонайменше 2 години, з інтервалом щонайменше 3 години, з інтервалом щонайменше 4 години, з інтервалом щонайменше 5 годин, з інтервалом щонайменше 6 годин, з інтервалом щонайменше 7 годин, з інтервалом щонайменше 8 годин, з інтервалом щонайменше 9 годин, з інтервалом щонайменше 10 годин, з інтервалом щонайменше 11 годин, з інтервалом щонайменше 12 годин, з інтервалом щонайменше 13 годин, з інтервалом щонайменше 14 годин, з інтервалом щонайменше 15 годин, з інтервалом щонайменше 16 годин, з інтервалом щонайменше 17 годин, з інтервалом щонайменше 18 годин, з інтервалом щонайменше 19 годин, з інтервалом щонайменше 20 годин, з інтервалом щонайменше 21 годині, з інтервалом щонайменше 22 години, з інтервалом щонайменше 23 години, з інтервалом щонайменше 24 години, з інтервалом щонайменше 2 доби, з інтервалом щонайменше З доби, з інтервалом щонайменше 4 доби, з інтервалом щонайменше 5 діб, з інтервалом щонайменше 6 діб, з інтервалом щонайменше 7 діб, з інтервалом щонайменше 2 тижні, з інтервалом щонайменше З тижні або з інтервалом щонайменше 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, вводять після введення антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, вводять щонайменше через 30 хвилин після введення антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, вводять через 30 хвилин після введення антитіла проти
МЕСРЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, вводять через від приблизно 30 хвилин до приблизно З годин після введення антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, вводять через від приблизно 30 хвилин до приблизно 2 годин після введення антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, вводять через від приблизно 30 хвилин до приблизно 60 хвилин після введення антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, вводять через від 30 хвилин до З годин після введення антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, вводять через від 30 хвилин до 2 годин після введення антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, вводять через від 30 хвилин до 60 хвилин після введення антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення композицію, що включає до себе кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і/або антитіло проти МЕСБЕ, описуване в цьому документі, вводять спільно з одним або декількома терапевтичними засобами для усунення або зниження тяжкості одного або декількох небажаних явищ.
Відповідно до деяких варіантів здійснення композицію, що включає до себе кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і/або антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, вводять спільно з одним або декількома терапевтичними засобами для попередження розвитку небажаного явища або для зниження тяжкості небажаного явища.
Відповідно до деяких варіантів здійснення композицію, що включає до себе кон'югат бо антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і/або антитіло проти МЕСБЕ,
описуване в цьому документі, вводять спільно з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами. Відповідно до деяких варіантів здійснення спільне введення є одночасним або послідовним. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і/або антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, вводять одночасно з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами. Відповідно до деяких варіантів здійснення "одночасний" означає, що кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і/або антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, і один або більше терапевтичних засобів вводять суб'єкту з інтервалом менше ніж приблизно одну годину, наприклад, з інтервалом менше ніж приблизно 30 хвилин, з інтервалом менше ніж приблизно 15 хвилин, з інтервалом менше ніж приблизно 10 хвилин або з інтервалом менше ніж приблизно 5 хвилин. Відповідно до деяких варіантів здійснення "одночасний" означає, що кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і/або антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, і один або більше терапевтичних засобів вводять суб'єкту з інтервалом менше ніж одну годину, наприклад, з інтервалом менше ніж 30 хвилин, з інтервалом менше ніж 15 хвилин, з інтервалом менше ніж 10 хвилин або з інтервалом менше ніж 5 хвилин. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і/або антитіло проти
МЕСРЕ, описуване в цьому документі, вводять послідовно з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами. Відповідно до деяких варіантів здійснення "послідовне" введення означає, що кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і/або антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, і один або більше додаткових терапевтичних засобів вводять з інтервалом щонайменше 1 годину, з інтервалом щонайменше 2 години, з інтервалом щонайменше З години, з інтервалом щонайменше 4 години, з інтервалом щонайменше 5 годин, з інтервалом щонайменше 6 годин, з інтервалом щонайменше 7 годин, з інтервалом щонайменше 8 годин, з інтервалом щонайменше 9 годин, з інтервалом щонайменше 10 годин, з інтервалом щонайменше 11 годин, з інтервалом щонайменше 12 годин, з інтервалом щонайменше 13 годин, з інтервалом щонайменше 14 годин, з інтервалом щонайменше 15 годин, з інтервалом щонайменше 16 годин, з інтервалом щонайменше 17 годин, з інтервалом щонайменше 18 годин, з інтервалом щонайменше 19 годин, з інтервалом
Зо щонайменше 20 годин, з інтервалом щонайменше 21 годині, з інтервалом щонайменше 22 години, з інтервалом щонайменше 23 години, з інтервалом щонайменше 24 години, з інтервалом щонайменше 2 доби, з інтервалом щонайменше З доби, з інтервалом щонайменше 4 доби, з інтервалом щонайменше 5 діб, з інтервалом щонайменше 6 діб, з інтервалом щонайменше 7 діб, з інтервалом щонайменше 2 тижні, з інтервалом щонайменше 3 тижні або з інтервалом щонайменше 4 тижні.
Відповідно до деяких варіантів здійснення композицію, що включає до себе кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і/або антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, вводять спільно з одним або декількома терапевтичними засобами для усунення або зниження тяжкості одного або декількох небажаних явищ.
Відповідно до деяких варіантів здійснення спільне введення є одночасним або послідовним.
Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і/або антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, вводять одночасно з одним або декількома терапевтичними засобами для усунення або зниження тяжкості одного або декількох небажаних явищ. Відповідно до деяких варіантів здійснення "одночасний" означає, що кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і/або антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, і один або більше терапевтичних засобів для усунення або зниження тяжкості одного або декількох небажаних явищ вводять суб'єкту з інтервалом менше ніж приблизно одну годину, наприклад, з інтервалом менше ніж приблизно 30 хвилин, з інтервалом менше ніж приблизно 15 хвилин, з інтервалом менше ніж приблизно 10 хвилин або з інтервалом менше ніж приблизно 5 хвилин. Відповідно до деяких варіантів здійснення "одночасний" означає, що кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і/або антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, і один або більше терапевтичних засобів для усунення або зниження тяжкості одного або декількох небажаних явищ вводять суб'єкту з інтервалом менше ніж одну годину, наприклад, з інтервалом менше ніж 30 хвилин, з інтервалом менше ніж 15 хвилин, з інтервалом менше ніж 10 хвилин або з інтервалом менше ніж 5 хвилин. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і/або антитіло проти
МЕСЕ, описуване в цьому документі, вводять послідовно з одним або декількома терапевтичними засобами для усунення або зниження тяжкості одного або декількох небажаних 60 явищ. Відповідно до деяких варіантів здійснення "послідовне" введення означає, що кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і/або антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, і один або більше додаткових терапевтичних засобів вводять з інтервалом щонайменше 1 годину, з інтервалом щонайменше 2 години, з інтервалом щонайменше 3 години, з інтервалом щонайменше 4 години, з інтервалом щонайменше 5 годин, з інтервалом щонайменше б годин, з інтервалом щонайменше 7 годин, з інтервалом щонайменше 8 годин, з інтервалом щонайменше 9 годин, з інтервалом щонайменше 10 годин, з інтервалом щонайменше 11 годин, з інтервалом щонайменше 12 годин, з інтервалом щонайменше 13 годин, з інтервалом щонайменше 14 годин, з інтервалом щонайменше 15 годин, з інтервалом щонайменше 16 годин, з інтервалом щонайменше 17 годин, з інтервалом щонайменше 18 годин, з інтервалом щонайменше 19 годин, з інтервалом щонайменше 20 годин, з інтервалом щонайменше 21 годині, з інтервалом щонайменше 22 години, з інтервалом щонайменше 23 години, з інтервалом щонайменше 24 години, з інтервалом щонайменше 2 доби, з інтервалом щонайменше 3 доби, з інтервалом щонайменше 4 доби, з інтервалом щонайменше 5 діб, з інтервалом щонайменше 5 діб, з інтервалом щонайменше 7 діб, з інтервалом щонайменше 2 тижні, з інтервалом щонайменше 3 тижні або з інтервалом щонайменше 4 тижні. Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ- лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і/або антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, вводять перед одним або декількома терапевтичними засобами для усунення або зниження тяжкості одного або декількох небажаних явищ. Відповідно до деяких варіантів здійснення одне або більше терапевтичних засобів для усунення або зниження тяжкості одного або декількох небажаних явищ вводять до кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі.
МІ. Готові вироби і набори
Відповідно до іншого аспекту представлені готовий виріб або набір, які містять кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і/або антитіло проти МЕСБЕ, описуване в цьому документі. Готовий виріб або набір може додатково включати до себе інструкції по застосуванню кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі, у способах відповідно до цього винаходу. Таким чином, відповідно до деяких варіантів здійснення готовий виріб або набір
Зо містить інструкції по застосуванню кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі, у способах лікування раку (наприклад, раку шийки матки) у суб'єкта, що передбачають введення суб'єкту ефективної кількості кон'югата антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваного в цьому документі, і/або антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак являє собою рак шийки матки. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак шийки матки являє собою рак шийки матки пізньої стадії. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак шийки матки пізньої стадії являє собою метастатичний рак шийки матки. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак шийки матки пізньої стадії являє собою рак шийки матки З стадії або 4 стадії. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак шийки матки являє собою метастатичний та рецидивуючий рак. Відповідно до деяких варіантів здійснення рак шийки матки являє собою рецидивуючий рак. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт не є кандидатом для радикальної терапії. Відповідно до деяких варіантів здійснення суб'єкт являє собою людину.
Готовий виріб або набір може додатково включати до себе контейнер. Відповідні контейнери містять, наприклад, пляшки, флакони (наприклад, двокамерні флакони), шприци (такі як однокамерні або двокамерні шприци) і тестові пробірки. Відповідно до деяких варіантів здійснення контейнер являє собою флакон. Контейнер може бути виконаний з низки матеріалів, таких як скло або пластмаса. Контейнер містить склад.
Готовий виріб або набір може додатково включати до себе етикетку або листок-вкладиш в упаковці, які знаходяться на контейнері або пов'язані з ним, можуть містити вказівки по відновленню і/або застосуванню складу. Етикетка або листок-вкладиш в упаковці можуть додатково вказувати, що склад застосовується або призначається для підшкірного, внутрішньовенного (наприклад, інфузії) або інших способів введення для лікування раку у суб'єкта, такого як рак шийки матки, описуваного в цьому документі (наприклад, запущеного раку шийки матки, такого як З ступеня, або 4 ступеня, або метастатичного раку шийки матки).
Контейнер, що містить склад, може являти собою флакон для одноразового використання або флакон для багаторазового використання, що дозволяє повторно вводити розведений склад.
Готовий виріб або набір може додатково включати до себе другий контейнер, що включає до себе відповідний розчинник. Готовий виріб або набір може додатково включати до себе інші бо матеріали, бажані з комерційної, терапевтичної та користувальницької точок зору, що включають до себе інші буфери, розріджувачі, фільтри, голки, шприци і листки-вкладиші в упаковці з інструкціями по застосуванню.
Готовий виріб або набір у цьому документі не обов'язково додатково містить контейнер, що включає до себе другий медикамент, при цьому кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб являє собою перший медикамент, і при цьому виріб або набір додатково містить інструкції на етикетці або в листку-вкладиші в упаковці по лікуванню суб'єкта другим медикаментом в ефективній кількості. Відповідно до деяких варіантів здійснення другий медикамент являє собою антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі. Відповідно до деяких варіантів здійснення на етикетці або в листку-вкладиші в упаковці вказується, що перший і другий медикаменти підлягають введенню послідовно або одночасно, як описується в цьому документі.
Готовий виріб або набір у цьому документі не обов'язково додатково містить контейнер, що включає до себе третій медикамент, при цьому третій медикамент призначений для усунення або зниження тяжкості одного або декількох небажаних явищ, при цьому кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, являє собою перший медикамент, антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, являє собою другий медикамент, і при цьому виріб або набір додатково містить інструкції на етикетці або в листку-вкладиші в упаковці по лікуванню суб'єкта третім медикаментом в ефективній кількості. Відповідно до деяких варіантів здійснення на етикетці або в листку-вкладиші в упаковці вказується, що перший, другий і третій медикаменти підлягають введенню послідовно або одночасно, як описується в цьому документі, наприклад, при цьому на етикетці або листку-вкладиші в упаковці вказується, що кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, слід вводити першим, після чого відбувається введення антитіла проти МЕСЕ, описуваного в цьому документі, з подальшим введенням третього медикаменту.
Відповідно до деяких варіантів здійснення кон'югат антитіло проти ТЕ-лікарський засіб, описуваний у цьому документі, і/або антитіло проти МЕСЕ, описуване в цьому документі, знаходяться в контейнері у вигляді порошку. Відповідно до деяких варіантів здійснення ліофілізований порошок знаходиться в герметично закупореному контейнері, такому як флакон, ампула або саше, із зазначенням кількості активного засобу. Якщо фармацевтичний склад вводять ін'єкцією, то може бути забезпечена ампула стерильної води для ін'єкції або сольового
Зо розчину, наприклад, необов'язково як частина набору, так що інгредієнти можуть бути змішані перед введенням. Такі набори додатково можуть включати до себе, при необхідності, один або більше з різних традиційних фармацевтичних компонентів, наприклад, контейнери з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери і т.д., що буде очевидно фахівцям у цій галузі. Надруковані інструкції, або у вигляді вкладишів, або у вигляді етикеток, із зазначенням кількості компонентів, що підлягають введенню, вказівками по введенню і/або вказівками по змішуванню компонентів також можуть бути включені в набір. мі. Ілюстративні варіанти здійснення
Серед представлених в цьому документі варіантів здійснення: 1. Спосіб лікування раку шийки матки у суб'єкта, при цьому спосіб передбачає введення суб'єкту антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента і кон'югата антитіло- лікарський засіб, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб містить антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, кон'юговані з монометилауристатином, або його функціональним аналогом, або його функціональним похідним. 2. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 1, при якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою в діапазоні від приблизно 0,65 мг/кг до приблизно 2,1 мг/кг. 3. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 2, при якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою приблизно 0,65 мг/кг. 4. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 2, при якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою 0,65 мг/кг. 5. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 2, при якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою приблизно 0,9 мг/кг. 6. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 2, при якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою 0,9 мг/кг. 7. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 2, при якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою приблизно 1,3 мг/кг. 8. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 2, при якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою 1,3 мг/кг. 9. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 2, при якому кон'югат антитіло-лікарський засіб 60 вводять дозою приблизно 2,0 мг/кг.
10. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 2, при якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою 2,0 мг/кг. 11. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-10, при якому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводять один раз приблизно кожні З тижні. 12. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-10, при якому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводять один раз кожні З тижні. 13. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-12, при якому антитіло проти
МЕСБЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводять дозою в діапазоні від приблизно 5 мг/кг до приблизно 20 мг/кг. 14. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-13, при якому антитіло проти
МЕСБЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводять дозою приблизно 7,5 мг/кг. 15. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-13, при якому антитіло проти
МЕСБЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводять дозою 7,5 мг/кг. 16. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-13, при якому антитіло проти
МЕСБЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводять дозою приблизно 15 мг/кг. 17. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-13, при якому антитіло проти
МЕСБЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводять дозою 15 мг/кг. 18. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-17, при якому антитіло проти
МЕСБЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводять один раз приблизно кожні З тижні. 19. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-17, при якому антитіло проти
МЕСБЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводять один раз кожні З тижні. 20. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-19, при якому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводять щонайменше через 30 хвилин після введення антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 21. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-20, при якому суб'єкт раніше отримував лікування одним або декількома терапевтичними засобами і не відповідав на лікування, при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло- лікарський засіб. 22. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-20, при якому суб'єкт раніше
Зо отримував лікування одним або декількома терапевтичними засобами і відчував рецидив після лікування, при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло- лікарський засіб. 23. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-20, при якому суб'єкт раніше отримував лікування одним або декількома терапевтичними засобами і відчував прогресування захворювання під час лікування, при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло-лікарський засіб. 24. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 21-23, при якому один або більше терапевтичних засобів є вибраними із групи, що складається з хіміотерапевтичного засобу, бевацизумабу, цисплатину, карбоплатину, паклітакселу, топотекану, комбінації бевацизумабу і паклітакселу, комбінації бевацизумабу і цисплатину, комбінації бевацизумабу і карбоплатину, комбінації паклітакселу і топотекану, комбінації бевацизумабу і топотекану, комбінації бевацизумабу, цисплатину і паклітакселу, комбінації бевацизумабу, карбоплатину і паклітакселу, а також комбінації бевацизумабу, паклітакселу і топотекану. 25. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-24, при якому суб'єкт не є кандидатом для радикальної терапії. 26. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 25, при якому радикальна терапія містить радіотерапію і/або хірургічне втручання з екзентерацією. 27. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-26, при якому рак шийки матки являє собою аденокарциному, аденосквамозну карциному або плоскоклітинну карциному. 28. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-27, при якому рак шийки матки являє собою рак шийки матки пізньої стадії. 29. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 28, при якому рак шийки матки пізньої стадії являє собою рак шийки матки З стадії або 4 стадії. 30. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 28 або варіанту здійснення 29, при якому рак шийки матки пізньої стадії являє собою метастатичний рак шийки матки. 31. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-30, при якому рак шийки матки являє собою рецидивуючий рак шийки матки. 32. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-31, при якому антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб являє собою бо моноклональне антитіло або його моноклональний антигензв'язуючий фрагмент.
33. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-32, при якому антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить:
() СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 1;
(ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 2; і
(ії СОВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 3; і при цьому варіабельна область легкого ланцюга містить:
() СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮО МО: 4;
(ії) СОВ-12, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 5; і
(ії СОК-ІЇ3, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 6, при цьому СОВ антитіла проти ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента кон'югата антитіло-лікарський засіб визначаються за схемою нумерації ІМОТ.
34. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-33, при якому антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність щонайменше на 8595 ідентичну амінокислотній послідовності під 5ЕО ІО МО: 7, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, щонайменше на 85595 ідентичну амінокислотній послідовності під 52ЕО ІЮ МО: 8.
35. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-34, при якому антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО. 7, їі варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 8.
36. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-35, при якому антитіло проти ТЕ кон'югата антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб.
37. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-36, при якому кон'югат антитіло- лікарський засіб додатково містить лінкер між антитілом проти ТЕ або його антигензв'язуючим фрагментом і монометилауристатином.
38. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 37, при якому лінкер являє собою пептидний лінкер, що розщеплюється.
39. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 38, при якому пептидний лінкер, що розщеплюється, характеризується формулою -МО-мс-РАВ-, в якій:
а) МС являє собою о єр о о з р) мс являє собою дипептид валін-цитрулін, і с) РАВ являє собою о ру м
40. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 37-39, при якому лінкер є приєднаним до сульфгідрильних залишків антитіла проти ТЕ, отриманого за допомогою часткового відновлення або повного відновлення антитіла проти ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента.
41. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 40, при якому лінкер є приєднаним до монометилауристатину Е (ММА), опри цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб характеризується такою структурою о Г п он
АВ--4-5 Н и ен о о. о 1 5 о р
АБ-МОС-мо-РАВ-ММАЕ в якій р означає число від 1 до 8, 5 являє собою сульфгідрильний залишок антитіла проти
ТЕ, ії АБ позначає антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент. 42. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 41, при якому середнє значення р в популяції кон'югатів антитіло-лікарський засіб становить приблизно 4. 43. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-42, при якому кон'югат антитіло- лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. 44. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-43, при якому шлях введення для кон'югата антитіло-лікарський засіб є внутрішньовенним. 45. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-44, при якому антитіло проти
МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 17; (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 18; і (ії СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 19; і при цьому варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮ МО: 20; (ії) СОВ-12, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 21; і (ії) СОК-І3, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 22, при цьому СОВ антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента визначаються за схемою нумерації Кабаї. 46. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-45, при якому антитіло проти
МЕСБЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей відносно амінокислотної послідовності під 560 10 МО: 31, і варіабельну область
Зо легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей відносно амінокислотної послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 32. 47. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-46, при якому антитіло проти
МЕСЕ містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 31, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 32. 48. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-47, при якому антитіло проти
МЕСЕ містить важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність під БЕ ІЮ МО: 33, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність під 5БЕО ІЮ МО: 34. 49. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-48, при якому антитіло проти
МЕСБЕ являє собою бевацизумаб. 50. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-48, при якому антитіло проти
МЕСЕ являє собою біоаналог бевацизумабу. 51. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 50, при якому біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-амлиь, бевацизумабу-рми2і, ЕКВ238, ВОСО- 021, ВСОБ5О0, Ктабема, ВІ 695502, СТ-РІб6, СН5-5217, 08 ВІ, Сігитаб, Вемах, ОМ5-1045, РЕ- 06439535, НО204, Вемасігеї! і 588. 52. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 50, при якому біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-амлуиб, бевацизумабу-рм2!, Кгарема,
Сі7итарб, Вемах і Вемасіге|. 53. Спосіб відповідно будь-якого з варіантів здійснення 1-52, при якому шлях введення для антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента є внутрішньовенним або підшкірним. 54. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 53, при якому шлях введення для антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента є внутрішньовенним. 55. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-54, при якому антитіло проти
МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент і кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять послідовно. 56. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-54, при якому антитіло проти
МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент і кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять одночасно. 57. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-56, при якому щонайменше приблизно 0,195, щонайменше приблизно 195, щонайменше приблизно 2 95, щонайменше приблизно З 95, щонайменше приблизно 495, щонайменше приблизно 595, щонайменше приблизно 695, щонайменше приблизно 795, щонайменше приблизно 895, щонайменше приблизно 995, щонайменше приблизно 1095, щонайменше приблизно 15 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 25 95, щонайменше приблизно 30 956, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, щонайменше приблизно 4595, щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 70 95 або щонайменше приблизно 80 95 ракових клітин експресують ТЕ. 58. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-57, при якому один або більше терапевтичних ефектів у суб'єкта поліпшуються після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента порівняно з вихідним рівнем. 59. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 58, при якому один або більше терапевтичних ефектів обрані з групи, що складається з розміру пухлини, що походить від раку, частоти об'єктивної відповіді, тривалості відповіді, часу до відповіді, виживаності без прогресування і загальної виживаності. 60. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-59, при якому розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 10 95, щонайменше на приблизно 1595, щонайменше на приблизно 20 95, щонайменше на приблизно 25 95, щонайменше на приблизно 30 95, щонайменше на приблизно 3595, щонайменше на приблизно 40 965, щонайменше на приблизно 45 95, щонайменше на приблизно 50 9565, щонайменше на приблизно 6096, щонайменше на приблизно 7095 або щонайменше на приблизно 8095 порівняно з розміром пухлини, що походить від раку, до введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і
Зо антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 61. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-60, при якому частота об'єктивної відповіді становить щонайменше приблизно 20 956, щонайменше приблизно 25 95, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, по меншій міру приблизно 4595, щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 70 95 або щонайменше приблизно 80 95. 62. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-61, при якому суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно 6 місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 63. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-62, при якому суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 64. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-63, при якому тривалість відповіді на кон'югат антитіло-лікарський засіб становить щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше 60 приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців,
щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 65. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-64, при якому суб'єкт має одне або більше небажаних явищ, і йому додатково вводять додатковий терапевтичний засіб для усунення або зменшення тяжкості одного або декількох небажаних явищ. 66. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-65, при якому суб'єкт є схильним до ризику розвитку одного або декількох небажаних явищ, і йому додатково вводять додатковий терапевтичний засіб для попередження або зменшення тяжкості одного або декількох небажаних явищ. 67. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 65 або варіанту здійснення 66, при якому одне або більше небажаних явищ являють собою анемію, біль в області живота, кровотечу, гіпертиреоз, гіпотиреоз, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, втому, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, кератит, кон'юнктивальну виразку, запор, зниження апетиту, діарею, блювоту, периферичну невропатію або загальне погіршення фізичного стану здоров'я. 68. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 65-67, при якому одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище З або більш високого ступеня. 69. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 65-67, при якому одне або більше небажаних явищ являють собою являють собою важке небажане явище. 70. Спосіб відповідно до варіанту здійснення 65 або варіанту здійснення 66, при якому одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, кон'юнктивальну виразку і/або кератит, а додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик і/або стероїдні очні краплі. 71. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-70, при якому суб'єкт являє собою людину. 72. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-71, при якому кон'югат антитіло- лікарський засіб знаходиться у фармацевтичній композиції, що містить кон'югат антитіло-
Зо лікарський засіб і фармацевтично прийнятний носій. 73. Спосіб відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-72, при якому антитіло проти
МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент знаходиться у фармацевтичній композиції, що містить антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент і фармацевтично прийнятний носій. 74. Набір, що містить: (а) дозу в діапазоні від приблизно 5 мг/кг до приблизно 20 мг/кг антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента; (Б) дозу в діапазоні від приблизно 0,65 мг/кг до приблизно 2,1 мг/кг кон'югата антитіло- лікарський засіб, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб містить антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, кон'юговані з монометилауристатином, або його функціональним аналогом, або його функціональним похідним; і (с) інструкції по застосуванню антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента і кон'югата антитіло-лікарський засіб відповідно до способу відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-73. 75. Набір відповідно до варіанту здійснення 74, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент являє собою бевацизумаб. 76. Набір відповідно до варіанту здійснення 74 або варіанту здійснення 75, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. 77. Кон'югат антитіло-лікарський засіб, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), для застосування в лікуванні раку шийки матки у суб'єкта, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб є призначеним для введення або підлягає введенню в комбінації з антитілом проти МЕСЕ або його антигензв'язуючим фрагментом, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб містить антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючим фрагмент, кон'юговані З монометилауристатином, або його функціональним аналогом, або його функціональним похідним. 1718. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення 77, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться дозою в діапазоні від приблизно 0,65 мг/кг до приблизно 2,1 мг/кг. 60 79. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення
178, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться дозою приблизно 0,65 мг/кг.
80. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення 78, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться дозою 0,65 мг/кг.
81. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення
78, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться дозою приблизно 0,9 мг/кг.
82. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення 178, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться дозою 0,9 мг/кг.
83. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення 78, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться дозою приблизно 1,3 мг/кг.
84. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення 178, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться дозою 1,3 мг/кг.
85. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення 78, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться дозою приблизно 2,0 мг/кг.
86. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення
178, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться дозою 2,0 мг/кг.
87. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-86, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться один раз приблизно кожні З тижні.
88. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-86, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться один раз кожні З тижні.
89. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-88, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться дозою в діапазоні від приблизно 5 мг/кг до приблизно 20 мг/кг.
90. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-89, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться дозою приблизно 7,5 мг/кг.
91. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-89, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться дозою 7,5 мг/кг.
92. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-89, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться дозою приблизно 15 мг/кг.
93. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-89, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться дозою 15 мг/кг.
94. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-93, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться один раз приблизно кожні З тижні.
95. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-93, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться один раз кожні З тижні.
96. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-95, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться щонайменше через
30 хвилин після введення антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента.
97. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-96, при цьому суб'єкт раніше отримував лікування одним або декількома терапевтичними засобами і не відповідав на лікування, при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло-лікарський засіб.
98. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-96, при цьому суб'єкт раніше отримував лікування одним або декількома терапевтичними засобами і відчував рецидив після лікування, при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло-лікарський засіб.
99. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-96, при цьому суб'єкт раніше отримував лікування одним або декількома терапевтичними засобами і відчував прогресування захворювання під час лікування, при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло-лікарський засіб.
100. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 97-99, при цьому один або більше терапевтичних засобів є вибраними із
60 групи, що складається з хіміотерапевтичного засобу, бевацизумабу, цисплатину, карбоплатину,
паклітакселу, топотекану, комбінації бевацизумабу і паклітакселу, комбінації бевацизумабу і цисплатину, комбінації бевацизумабу і карбоплатину, комбінації паклітакселу і топотекану, комбінації бевацизумабу і топотекану, комбінації бевацизумабу, цисплатину і паклітакселу, комбінації бевацизумабу, карбоплатину і паклітакселу, а також комбінації бевацизумабу, паклітакселу і топотекану. 101. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-100, при цьому суб'єкт не є кандидатом для радикальної терапії. 102. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення 101, при цьому радикальна терапія містить радіотерапію і/або хірургічне втручання з екзентерацією. 103. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-102, при цьому рак шийки матки являє собою аденокарциному, аденосквамозну карциному або плоскоклітинну карциному. 104. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-103, при цьому рак шийки матки являє собою рак шийки матки пізньої стадії. 105. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення 104, при цьому рак шийки матки пізньої стадії являє собою рак шийки матки З стадії або 4 стадії. 106. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення 104 або варіанту здійснення 105, при цьому рак шийки матки пізньої стадії являє собою метастатичний рак шийки матки. 107. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-106, при цьому рак шийки матки являє собою рецидивуючий рак шийки матки. 108. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-107, при цьому антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб являє собою моноклональне антитіло або його моноклональний антигензв'язуючий фрагмент. 109. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з
Зо варіантів здійснення 77-108, при цьому антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 1; (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 2; і (ії СОВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 3; і при цьому варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮ МО: 4; (ії) СОВ-12, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 5; і (ії СОК-ІЇ3, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 6, при цьому СОВ антитіла проти ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента кон'югата антитіло-лікарський засіб визначаються за схемою нумерації ІМОТ. 110. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-109, при цьому антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, щонайменше на 85 95 ідентичну амінокислотній послідовності під
ЗЕО ІЮ МО: 7, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, щонайменше на 85 95 ідентичну амінокислотній послідовності під «ЕО ІЮ МО: 8. 111. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-110, при цьому антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 7, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 8. 112. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-111, при цьому антитіло проти ТЕ кон'югата антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб. 113. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-112, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб додатково містить лінкер між антитілом проти ТЕ або його антигензв'язуючим фрагментом (РІ монометилауристатином. 60 114. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення
113, при цьому лінкер являє собою пептидний лінкер, що розщеплюється. 115. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення 114, при цьому пептидний лінкер, що розщеплюється, характеризується формулою -МО-мсо-РАВ- , В якій: а) МС являє собою о єиттУр о о р) мс являє собою дипептид валін-цитрулін, і с) РАВ являє собою о ру я 116. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 113-115, при цьому лінкер є приєднаним до сульфгідрильних залишків антитіла проти ТЕ, отриманого за допомогою часткового відновлення або повного відновлення антитіла проти ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 117. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення 116, при цьому лінкер є приєднаним до монометилауристатину Е (ММАЕ), при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб характеризується такою структурою о о
АБ-4-5 о н он ро по о очи ЖД
Уансікм о о 9 оо о р
АБ-МОС-мо-РАВ-ММАЕ в якій р означає число від 1 до 8, 5 являє собою сульфгідрильний залишок антитіла проти
ТЕ, ї АБ позначає антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент. 118. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення 117, при цьому середнє значення р в популяції кон'югатів антитіло-лікарський засіб становить приблизно 4. 119. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з
Зо варіантів здійснення 77-118, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. 120. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-119, при цьому шлях введення для кон'югата антитіло-лікарський засіб є внутрішньовенним. 121. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-120, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 17; (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 18; і (ії СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 19; і при цьому варіабельна область легкого ланцюга містить:
() СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮ МО: 20;
(ії) СОВ-12, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮО МО: 21; і
(ії) СОК-І3, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 22, при цьому СОВ антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента визначаються за схемою нумерації Кабаї.
122. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-121, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей відносно амінокислотної послідовності під ЗЕО ІЮ МО: 31, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей відносно амінокислотної послідовності під ЗЕО ІЮ МО: 32.
123. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-122, при цьому антитіло проти МЕСЕ містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮО МО: 31, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 32.
124. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-123, при цьому антитіло проти МЕСЕ містить важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 33, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 34.
125. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-124, при цьому антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб.
126. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-124, при цьому антитіло проти МЕСЕ являє собою біоаналог бевацизумабу.
127. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення 126, при цьому біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу- ам, бевацизумабу-бм2і, ЕКВ238, ВСО-021, ВСОБ5О0, Ктабреєма, ВІ 695502, СТ-Р1Іб, СН5-5217, 07 ВА, Сігитаб, Вемах, ОМ5-1045, РЕ-06439535, НО2О04, Вемасігеї і 5В8.
128. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 126, при цьому біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-амиь, бевацизумабу-Бма2г, Кгабема, Сі7итаб, Вемах і Вемасіге|.
129. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-128, при цьому шлях введення для антитіла проти МЕСОЕ або його антигензв'язуючого фрагмента є внутрішньовенним або підшкірним.
130. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення 129, при цьому шлях введення для антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента є внутрішньовенним.
131. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-130, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент і кон'югат антитіло-лікарський засіб вводяться послідовно.
132. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-130, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент і кон'югат антитіло-лікарський засіб вводяться одночасно.
133. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-132, при цьому щонайменше приблизно 0,1 95, щонайменше приблизно 195, щонайменше приблизно 2 95, щонайменше приблизно З 95, щонайменше приблизно 4 95, щонайменше приблизно 595, щонайменше приблизно 695, щонайменше приблизно 7 95, щонайменше приблизно 895, щонайменше приблизно 995, щонайменше приблизно 10 95,
щонайменше приблизно 15 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 25 95, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, щонайменше приблизно 4595, щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 70 95 або щонайменше приблизно 80 95 ракових клітин експресують ТЕ.
134. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-133, при цьому один або більше терапевтичних ефектів у суб'єкта поліпшуються після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента порівняно з вихідним рівнем.
135. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення 134, при цьому один або більше терапевтичних ефектів обрані з групи, що складається з
60 розміру пухлини, що походить від раку, частоти об'єктивної відповіді, тривалості відповіді, часу до відповіді, виживаності без прогресування і загальної виживаності. 136. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-135, при цьому розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 10 95, щонайменше на приблизно 15 9565, щонайменше на приблизно 2095, щонайменше на приблизно 25 95, щонайменше на приблизно 30 95, щонайменше на приблизно 3595, щонайменше на приблизно 4095, щонайменше на приблизно 45 965, щонайменше на приблизно 50 95, щонайменше на приблизно 60 956, щонайменше на приблизно 70 95 або щонайменше на приблизно 80 95 порівняно з розміром пухлини, що походить від раку, до введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 137. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-136, при цьому частота об'єктивної відповіді становить щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 25 95, щонайменше приблизно 30 956, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, по меншій міру приблизно 45 95, щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 70 95 або щонайменше приблизно 80 95. 138. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-137, при цьому суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло- лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 139. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-138, при цьому суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці,
Зо щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно 6 місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 140. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-139, при цьому тривалість відповіді на кон'югат антитіло-лікарський засіб становить щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 141. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-140, при цьому суб'єкт має одне або більше небажаних явищ, і йому додатково вводиться додатковий терапевтичний засіб для усунення або зменшення тяжкості одного або декількох небажаних явищ. 142. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-141, при цьому суб'єкт є схильним до ризику розвитку одного або декількох небажаних явищ, і йому додатково вводиться додатковий терапевтичний засіб для попередження або зменшення тяжкості одного або декількох небажаних явищ. 143. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення 141 або варіанту здійснення 142, при цьому одне або більше небажаних явищ являють собою анемію, біль в області живота, кровотечу, гіпертиреоз, гіпотиреоз, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, втому, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, кератит, кон'юнктивальну виразку, бо запор, зниження апетиту, діарею, блювоту, периферичну невропатію або загальне погіршення фізичного стану здоров'я. 144. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 141-143, при цьому одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище З або більш високого ступеня. 145. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 141-143, при цьому одне або більше небажаних явищ являють собою важке небажане явище. 146. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до варіанту здійснення 141 або варіанту здійснення 142, при цьому одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, кон'юнктивальну виразку і/або кератит, а додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик і/або стероїдні очні краплі. 147. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-146, при цьому суб'єкт являє собою людину. 148. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-147, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб знаходиться у фармацевтичній композиції, що містить кон'югат антитіло-лікарський засіб і фармацевтично прийнятний носій. 149. Кон'югат антитіло-лікарський засіб для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 77-148, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент знаходиться у фармацевтичній композиції, що містить антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент і фармацевтично прийнятний носій. 150. Застосування кон'югата антитіло-лікарський засіб, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), для виготовлення медикаменту для лікування раку шийки матки у суб'єкта, при цьому медикамент є призначеним для застосування в комбінації з антитілом проти МЕСЕ або його антигензв'язуючим фрагментом, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб містить антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, кон'юговані З монометилауристатином, або його функціональним аналогом, або його функціональним похідним.
Зо 151. Застосування відповідно до варіанту здійснення 150, при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводиться дозою в діапазоні від приблизно 0,65 мг/кг до приблизно 2,1 мг/кг. 152. Застосування відповідно до варіанту здійснення 151, при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводиться дозою приблизно 0,65 мг/кг. 153. Застосування відповідно до варіанту здійснення 151, при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводиться дозою 0,65 мг/кг. 154. Застосування відповідно до варіанту здійснення 151, при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводиться дозою приблизно 0,9 мг/кг. 155. Застосування відповідно до варіанту здійснення 151, при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводиться дозою 0,9 мг/кг. 156. Застосування відповідно до варіанту здійснення 151, при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводиться дозою приблизно 1,3 мг/кг. 157. Застосування відповідно до варіанту здійснення 151, при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводиться дозою 1,3 мг/кг. 158. Застосування відповідно до варіанту здійснення 151, при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводиться дозою приблизно 2,0 мг/кг. 159. Застосування відповідно до варіанту здійснення 151, при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводиться дозою 2,0 мг/кг. 160. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-159, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться один раз приблизно кожні З тижні. 161. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-159, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться один раз кожні З тижні. 162. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-161, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться дозою в діапазоні від приблизно 5 мг/кг до приблизно 20 мг/кг. 163. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-162, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться дозою приблизно 7,5 мг/кг. 164. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-162, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться дозою 7,5 мг/кг. 60 165. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-162, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться дозою приблизно 15 мг/кг. 166. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-162, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться дозою 15 мг/кг. 167. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-166, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться один раз приблизно кожні З тижні. 168. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-166, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться один раз кожні З тижні. 169. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-168, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться щонайменше через 30 хвилин після введення антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 170. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-169, при цьому суб'єкт раніше отримував лікування одним або декількома терапевтичними засобами і не відповідав на лікування, при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло-лікарський засіб. 171. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-169, при цьому суб'єкт раніше отримував лікування одним або декількома терапевтичними засобами і відчував рецидив після лікування, при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло-лікарський засіб. 172. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-169, при цьому суб'єкт раніше отримував лікування одним або декількома терапевтичними засобами і відчував прогресування захворювання під час лікування, при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло-лікарський засіб. 173. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 170-172, при цьому один або більше терапевтичних засобів є вибраними із групи, що складається з хіміотерапевтичного засобу, бевацизумабу, цисплатину, карбоплатину, паклітакселу, топотекану, комбінації бевацизумабу і паклітакселу, комбінації бевацизумабу і цисплатину, комбінації бевацизумабу і карбоплатину, комбінації паклітакселу і топотекану, комбінації бевацизумабу і топотекану,
Зо комбінації бевацизумабу, цисплатину і паклітакселу, комбінації бевацизумабу, карбоплатину і паклітакселу, а також комбінації бевацизумабу, паклітакселу і топотекану. 174. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-173, при цьому суб'єкт не є кандидатом для радикальної терапії. 175. Застосування відповідно до варіанту здійснення 174, при цьому радикальна терапія містить радіотерапію і/або хірургічне втручання з екзентерацією. 176. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-175, при цьому рак шийки матки являє собою аденокарциному, аденосквамозну карциному або плоскоклітинну карциному. 177. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-176, при цьому рак шийки матки являє собою рак шийки матки пізньої стадії. 178. Застосування відповідно до варіанту здійснення 177, при цьому рак шийки матки пізньої стадії являє собою рак шийки матки З стадії або 4 стадії. 179. Застосування відповідно до варіанту здійснення 177 або варіанту здійснення 178, при цьому рак шийки матки пізньої стадії являє собою метастатичний рак шийки матки. 180. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-179, при цьому рак шийки матки являє собою рецидивуючий рак шийки матки. 181. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-180, при цьому антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб являє собою моноклональне антитіло або його моноклональний антигензв'язуючий фрагмент. 182. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-181, при цьому антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 1; (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 2; і (ії СОВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 3; і при цьому варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність під ХЕО ІЮО МО: 4; (ії) СОВ-12, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 5; і 60 (ії СОК-ІЇ3, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 6, при цьому СОВ антитіла проти ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента кон'югата антитіло-лікарський засіб визначаються за схемою нумерації ІМОТ. 183. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-182, при цьому антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, щонайменше на 85 95 ідентичну амінокислотній послідовності під ЗЕО ІЮ МО: 7, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, щонайменше на 85 95 ідентичну амінокислотній послідовності під ЗЕО ІЮ МО: 8. 184. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-183, при цьому антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО
ІО МО: 7, ії варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під
ЗЕОІЮО МО: 8. 185. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-184, при цьому антитіло проти ТЕ кон'югата антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб. 186. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-185, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб додатково містить лінкер між антитілом проти ТЕ або його антигензв'язуючим фрагментом і монометилауристатином. 187. Застосування відповідно до варіанту здійснення 186, при цьому лінкер являє собою пептидний лінкер, що розщеплюється. 188. Застосування відповідно до варіанту здійснення 187, при цьому пептидний лінкер, що розщеплюється, характеризується формулою -МО-мс-РАВ-, в якій: а) МС являє собою о єтиттУря о о ; р) мс являє собою дипептид валін-цитрулін, і с) РАВ являє собою о ру ві 30 . 189. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 186-188, при цьому лінкер є приєднаним до сульфгідрильних залишків антитіла проти ТЕ, отриманого за допомогою часткового відновлення або повного відновлення антитіла проти ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 190. Застосування відповідно до варіанту здійснення 189, при цьому лінкер є приєднаним до монометилауристатину Е (ММА), опри цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб характеризується такою структурою о о
АВ--5 о н он рова сс о коки
Максим о оо оо о р
АВ-МС-мсо-РАВ-ММАЕ в якій р означає число від 1 до 8, 5 являє собою сульфгідрильний залишок антитіла проти
ТЕ, ії АБ позначає антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент. 191. Застосування відповідно до варіанту здійснення 190, при цьому середнє значення р в популяції кон'югатів антитіло-лікарський засіб становить приблизно 4. 192. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-191, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. 193. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-192, при цьому шлях введення для кон'югата антитіло-лікарський засіб є внутрішньовенним. 194. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-193, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 17; (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 18; і (ії СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 19; і при цьому варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮ МО: 20; (ії) СОВ-12, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮО МО: 21; і (ії) СОК-І3, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 22, при цьому СОВ антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента визначаються за схемою нумерації Кабаї. 195. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-194, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей відносно амінокислотної послідовності під 5ЕО ІО МО: 31, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 8595 ідентичністю послідовностей відносно амінокислотної послідовності під зЕО ІЮ МО: 32. 196. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-195, при цьому антитіло проти МЕСЕ містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну
Зо послідовність під 5ЕО 10 МО: 31, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 32. 197. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-196, при цьому антитіло проти МЕСЕ містить важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність під 560
ІО МО: 33, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 34. 198. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-197, при цьому антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб. 199. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-197, при цьому антитіло проти МЕСЕ являє собою біоаналог бевацизумабу. 200. Застосування відповідно до варіанту здійснення 199, при цьому біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-аму"ь, бевацизумабу-Бмат,
ЕКВ2г38, ВСО-021, ВСОБО0, Ктарема, ВІ 695502, СТ-Р16, СН5-5217, 08 В, Сі2итаб, Вемах,
ОМ5-1045, РЕ-06439535, НО2О4, Вемасігеї і 5В8. 201. Застосування відповідно до варіанту здійснення 199, при цьому біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-аму"ь, бевацизумабу-Бмат,
Ктарема, Сігитаб, Вемах і Вемасігеї. 202. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-201, при цьому шлях введення для антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента є внутрішньовенним або підшкірним. 203. Застосування відповідно до варіанту здійснення 202, при цьому шлях введення для антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента є внутрішньовенним. 204. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-203, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент і кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять послідовно. 205. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-203, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент і кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять одночасно. 206. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-205, при цьому щонайменше приблизно 0,195, щонайменше приблизно 195, щонайменше приблизно 2 95, щонайменше приблизно 395, щонайменше приблизно 495, щонайменше приблизно 5 95, 60 щонайменше приблизно б 95, щонайменше приблизно 795, щонайменше приблизно 8 95,
щонайменше приблизно 995, щонайменше приблизно 1095, щонайменше приблизно 15 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 25 95, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, щонайменше приблизно 45 95, щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 70 95 або щонайменше приблизно 80 95 ракових клітин експресують ТЕ. 207. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-206, при цьому один або більше терапевтичних ефектів у суб'єкта поліпшуються після введення кон'югата антитіло- лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента порівняно з вихідним рівнем. 208. Застосування відповідно до варіанту здійснення 207, при цьому один або більше терапевтичних ефектів обрані з групи, що складається з розміру пухлини, що походить від раку, частоти об'єктивної відповіді, тривалості відповіді часу до відповіді, виживаності без прогресування і загальної виживаності. 209. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-208, при цьому розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 10 95, щонайменше на приблизно 15 95, щонайменше на приблизно 20 9565, щонайменше на приблизно 25595, щонайменше на приблизно 30 95, щонайменше на приблизно 3595, щонайменше на приблизно 4095, щонайменше на приблизно 4595, щонайменше на приблизно 50 95, щонайменше на приблизно 6095, щонайменше на приблизно 7095 або щонайменше на приблизно 80 95 порівняно з розміром пухлини, що походить від раку, до введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 210. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-209, при цьому частота об'єктивної відповіді становить щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 2595, щонайменше приблизно 30 9565, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, по меншій міру приблизно 45 95, щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 70 95 або щонайменше приблизно 80 95. 211. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-210, при цьому суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4
Зо місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 212. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-211, при цьому суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно 6 місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 213. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-212, при цьому тривалість відповіді на кон'югат антитіло-лікарський засіб становить щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно 6 місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 214. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-213, при цьому суб'єкт має одне або більше небажаних явищ, і йому додатково вводиться додатковий терапевтичний засіб для усунення або зменшення тяжкості одного або декількох небажаних бо явищ.
215. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-214, при якому суб'єкт є схильним до ризику розвитку одного або декількох небажаних явищ, і йому додатково вводиться додатковий терапевтичний засіб для попередження або зменшення тяжкості одного або декількох небажаних явищ. 216. Застосування відповідно до варіанту здійснення 214 або варіанту здійснення 215, при цьому одне або більше небажаних явищ являють собою анемію, біль в області живота, кровотечу, гіпертиреоз, гіпотиреоз, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, втому, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, кератит, кон'юнктивальну виразку, запор, зниження апетиту, діарею, блювоту, периферичну невропатію або загальне погіршення фізичного стану здоров'я. 217. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 214-216, при цьому одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище З або більш високого ступеня. 218. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 214-216, при цьому одне або більше небажаних явищ являють собою являють собою важке небажане явище. 219. Застосування відповідно до варіанту здійснення 214 або варіанту здійснення 215, при цьому одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, кон'юнктивальну виразку і/або кератит, а додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик і/або стероїдні очні краплі. 220. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-219, при цьому суб'єкт являє собою людину. 221. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-220, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб знаходиться у фармацевтичній композиції, що містить кон'югат антитіло-лікарський засіб і фармацевтично прийнятний носій. 222. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 150-221, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент знаходиться у фармацевтичній композиції, що містить антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент і фармацевтично прийнятний носій. 223. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування в лікуванні раку шийки матки у суб'єкта, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент призначені для введення, або підлягають введенню в комбінації з
Зо кон'югатом антитіло-лікарський засіб, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб містить антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, кон'юговані з монометилауристатином, або його функціональним аналогом, або його функціональним похідним. 224. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до варіанту здійснення 223, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться дозою в діапазоні від приблизно 0,65 мг/кг до приблизно 2,1 мг/кг. 225. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до варіанту здійснення 224, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться дозою приблизно 0,65 мг/кг. 226. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до варіанту здійснення 224, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться дозою 0,65 мг/кг. 227. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до варіанту здійснення 224, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться дозою приблизно 0,9 мг/кг. 228. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до варіанту здійснення 224, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться дозою 0,9 мг/кг. 229. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до варіанту здійснення 224, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться дозою приблизно 1,3 мг/кг. 230. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до варіанту здійснення 224, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться дозою 1,3 мг/кг. 231. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до варіанту здійснення 224, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться дозою приблизно 2,0 мг/кг. 232. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до варіанту здійснення 224, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться 60 дозою 2,0 мг/кг.
233. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-232, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться один раз приблизно кожні З тижні.
234. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-232, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться один раз кожні З тижні.
235. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-234, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться дозою в діапазоні від приблизно 5 мг/кг до приблизно 20 мг/кг.
236. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-235, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться дозою приблизно 7,5 мг/кг.
237. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-235, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться дозою 7,5 мг/кг.
238. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-235, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться дозою приблизно 15 мг/кг.
239. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-235, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться дозою 15 мг/кг.
240. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-239, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться один раз приблизно кожні З тижня.
241. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-239, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться один раз кожні З тижня.
242. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-241, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться щонайменше через 30 хвилин після введення антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента.
243. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-242, при цьому суб'єкт раніше отримував лікування одним або декількома терапевтичними засобами і не відповідав на лікування, при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло-лікарський засіб.
244. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-242, при цьому суб'єкт раніше отримував лікування одним або декількома терапевтичними засобами і відчував рецидив після лікування,
при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло-лікарський засіб.
245. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-242, при цьому суб'єкт раніше отримував лікування одним або декількома терапевтичними засобами і відчував прогресування захворювання під час лікування, при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло-лікарський засіб.
246. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 243-245, при цьому один або більше терапевтичних засобів є вибраними із групи, що складається з хіміотерапевтичного засобу, бевацизумабу, цисплатину, карбоплатину, паклітакселу, топотекану, комбінації бевацизумабу і паклітакселу, комбінації бевацизумабу і цисплатину, комбінації бевацизумабу і карбоплатину, комбінації паклітакселу і топотекану, комбінації бевацизумабу і топотекану, комбінації бевацизумабу, цисплатину і паклітакселу, комбінації бевацизумабу, карбоплатину і паклітакселу, а також комбінації бевацизумабу, паклітакселу і топотекану.
247. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-246, при цьому суб'єкт не є кандидатом для радикальної терапії.
248. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до варіанту здійснення 247, при цьому радикальна терапія містить радіотерапію і/або хірургічне втручання з екзентерацією.
бо 249. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-248, при цьому рак шийки матки являє собою аденокарциному, аденосквамозну карциному або плоскоклітинну карциному. 250. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-249, при цьому рак шийки матки являє собою рак шийки матки пізньої стадії. 251. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до варіанту здійснення 250, при цьому рак шийки матки пізньої стадії являє собою рак шийки матки З стадії або 4 стадії. 252. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до варіанту здійснення 250 або варіанту здійснення 251, при цьому рак шийки матки пізньої стадії являє собою метастатичний рак шийки матки. 253. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-252, при цьому рак шийки матки являє собою рецидивуючий рак шийки матки. 254. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-253, при цьому антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб являє собою моноклональне антитіло або його моноклональний антигензв'язуючий фрагмент. 255. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-254, при цьому антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 1; (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під зЗЕО ІЮ МО 2; (ії СОВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 3; і при цьому варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮО МО: 4; (ії) СОВ-1 2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 5; і
Зо (ії СОК-ІЇ3, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 6, при цьому СОВ антитіла проти ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента кон'югата антитіло-лікарський засіб визначаються за схемою нумерації ІМОТ. 256. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-255, при цьому антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність щонайменше на 85 95 ідентичну амінокислотній послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 7, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, щонайменше на 85595 ідентичну амінокислотній послідовності під 5хЕО ІЮ МО: 8. 257. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-256, при цьому антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 7, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 8. 258. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-257, при цьому антитіло проти ТЕ кон'югата антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб. 259. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-258, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб додатково містить лінкер між антитілом проти ТЕ або його антигензв'язуючим фрагментом і монометилауристатином. 260. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до варіанту здійснення 259, при цьому лінкер являє собою пептидний лінкер, що розщеплюється. 261. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до варіанту здійснення 260, при цьому пептидний лінкер, що розщеплюється, характеризується формулою -МО-мс-РАВ-, в якій: а) МС являє собою о єтиттУря о о р) мс являє собою дипептид валін-цитрулін, і с) РАВ являє собою о ру іх 262. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 259-261, при цьому лінкер є приєднаним до сульфгідрильних залишків антитіла проти ТЕ, отриманого за допомогою часткового відновлення або повного відновлення антитіла проти ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 263. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до варіанту здійснення 262, при цьому лінкер є приєднаним до монометилауристатину Е (ММА), при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб характеризується такою структурою о о
АБ-4-5 о н он ост и ко Ж
Уаісі-м 9 зо о. о о р
Ар-МО-мо-РАВ-ММАЄЕ в якій р означає число від 1 до 8, 5 являє собою сульфгідрильний залишок антитіла проти
ТЕ, ї АБ позначає антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент. 264. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до варіанту здійснення 263, при цьому середнє значення р в популяції кон'югатів антитіло-лікарський засіб становить приблизно 4. 265. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-264, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. 266. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-265, при цьому шлях введення для кон'югата антитіло-лікарський засіб є внутрішньовенним.
Зо 267. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-266, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 17; (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 18; і (ії СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 19; і при цьому варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮ МО: 20; (ії) СОВ-12, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮО МО: 21; і (ії) СОК-І3, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 22, при цьому СОВ антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента визначаються за схемою нумерації Кабаї.
268. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-267, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 8595 ідентичністю послідовностей відносно амінокислотної послідовності під ЗЕО ІЮ МО: 31, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей відносно амінокислотної послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 32. 269. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-268, при цьому антитіло проти МЕСЕ містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО
ІО МО: 31, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під
ЗЕО І МО: 32. 270. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-269, при цьому антитіло проти МЕСЕ містить важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕ ІЮ МО: 33, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 34. 271. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-270, при цьому антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб. 2712. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-270, при цьому антитіло проти МЕСЕ являє собою біоаналог бевацизумабу. 273. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до варіанту здійснення 272, при цьому біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-аммь, бевацизумабу-рм2ї, ЕКВ238, ВСО-021, ВСО5О0, Ктарема,
ВІ 695502, СТ-РІб6, СН5-5217, 08 В, Сіглитар, Вемах, ОМ5-1045, РЕ-0О6439535,. НОгО4,
Вемасігеї! і 588. 274. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 272, при цьому біоаналог бевацизумабу є
Зо вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-амлиб, бевацизумабу-рм2!, Кгарема,
Сі7итарб, Вемах і Вемасіге|. 275. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-274, при цьому шлях введення для антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента є внутрішньовенним або підшкірним. 276. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до варіанту здійснення 275, при цьому шлях введення для антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента є внутрішньовенним. 277. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 2223-276, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент і кон'югат антитіло-лікарський засіб вводяться послідовно. 278. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-276, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент і кон'югат антитіло-лікарський засіб вводяться одночасно. 279. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-278, при цьому щонайменше приблизно 0,1 95, щонайменше приблизно 1 95, щонайменше приблизно 2 95, щонайменше приблизно 3 95, щонайменше приблизно 495, щонайменше приблизно 595, щонайменше приблизно 6 95, щонайменше приблизно 795, щонайменше приблизно 895, щонайменше приблизно 9 95, щонайменше приблизно 10 95, щонайменше приблизно 15 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 25 95, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, щонайменше приблизно 45 95, щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 70 95 або щонайменше приблизно 80 95 ракових клітин експресують ТЕ. 280. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-279, при цьому один або більше терапевтичних ефектів у суб'єкта поліпшуються після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента порівняно з вихідним рівнем. 281. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування бо відповідно до варіанту здійснення 280, при цьому один або більше терапевтичних ефектів обрані з групи, що складається з розміру пухлини, що походить від раку, частоти об'єктивної відповіді, тривалості відповіді, часу до відповіді, виживаності без прогресування і загальної виживаності. 282. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-281, при цьому розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 10 95, щонайменше на приблизно 1595, щонайменше на приблизно 20 95, щонайменше на приблизно 25 95, щонайменше на приблизно 30 95, щонайменше на приблизно 3595, щонайменше на приблизно 40 965, щонайменше на приблизно 45 95, щонайменше на приблизно 50 9565, щонайменше на приблизно 6096, щонайменше на приблизно 7095 або щонайменше на приблизно 8095 порівняно з розміром пухлини, що походить від раку, до введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 283. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-282, при цьому частота об'єктивної відповіді становить щонайменше приблизно 2095, щонайменше приблизно 2595, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, по меншій міру приблизно 45 95, щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 956, щонайменше приблизно 70 95 або щонайменше приблизно 80 95. 284. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-283, при цьому суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента.
Зо 285. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-284, при цьому суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно 6 місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 286. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-285, при цьому тривалість відповіді на кон'югат антитіло-лікарський засіб становить щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно 6 місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 287. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-286, при цьому суб'єкт має одне або більше небажаних явищ, і йому додатково вводиться додатковий терапевтичний засіб для усунення або зменшення тяжкості одного або декількох небажаних явищ. 288. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-287, при цьому суб'єкт є схильним до ризику розвитку одного або декількох небажаних явищ, і йому додатково вводиться додатковий терапевтичний засіб для попередження або зменшення тяжкості одного або декількох небажаних явищ. бо 289. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до варіанту здійснення 287 або варіанту здійснення 288, при цьому одне або більше небажаних явищ являють собою анемію, біль в області живота, кровотечу, гіпертиреоз, гіпотиреоз, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, втому, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, кератит, кон'юнктивальну виразку, запор, зниження апетиту, діарею, блювоту, периферичну невропатію або загальне погіршення фізичного стану здоров'я. 290. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 287-289, при цьому одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 3 або більш високого ступеня. 291. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 287-289, при цьому одне або більше небажаних явищ являють собою важке небажане явище. 292. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до варіанту здійснення 287 або варіанту здійснення 288, при цьому одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, кон'юЮюнктивальну виразку і/або кератит, а додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик і/або стероїдні очні краплі. 293. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-292, при цьому суб'єкт являє собою людину. 294. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-293, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб знаходиться у фармацевтичній композиції, що містить кон'югат антитіло-лікарський засіб і фармацевтично прийнятний носій. 295. Антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент для застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 223-294, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент знаходиться у фармацевтичній композиції, що містить антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент і фармацевтично прийнятний носій. 296. Застосування антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента для виготовлення медикаменту для лікування раку шийки матки у суб'єкта, при цьому медикамент призначений для застосування в комбінації з кон'югатом антитіло-лікарський засіб, який
Зо зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб містить антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, кон'юговані З монометилауристатином, або його функціональним аналогом, або його функціональним похідним. 297. Застосування відповідно до варіанту здійснення 296, при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводиться дозою в діапазоні від приблизно 0,65 мг/кг до приблизно 2,1 мг/кг. 298. Застосування відповідно до варіанту здійснення 297, при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводиться дозою приблизно 0,65 мг/кг. 299. Застосування відповідно до варіанту здійснення 297, при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводиться дозою 0,65 мг/кг. 300. Застосування відповідно до варіанту здійснення 297, при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводиться дозою приблизно 0,9 мг/кг. 301. Застосування відповідно до варіанту здійснення 297, при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводиться дозою 0,9 мг/кг. 302. Застосування відповідно до варіанту здійснення 297, при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводиться дозою приблизно 1,3 мг/кг. 303. Застосування відповідно до варіанту здійснення 297, при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводиться дозою 1,3 мг/кг. 304. Застосування відповідно до варіанту здійснення 297, при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводиться дозою приблизно 2,0 мг/кг. 305. Застосування відповідно до варіанту здійснення 297, при цьому кон'югат антитіло- лікарський засіб вводиться дозою 2,0 мг/кг. 306. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-305, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться один раз приблизно кожні З тижні. 307. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-305, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться один раз кожні З тижні. 308. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-307, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться дозою в діапазоні від приблизно 5 мг/кг до приблизно 20 мг/кг. 309. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-308, при цьому бо антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться дозою приблизно 7,5 мг/кг. 310. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-308, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться дозою 7,5 мг/кг. 311. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-308, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться дозою приблизно 15 мг/кг. 312. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-308, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться дозою 15 мг/кг. 313. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-312, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться один раз приблизно кожні З тижні. 314. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-312, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент вводиться один раз кожні З тижні. 315. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-314, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводиться щонайменше через 30 хвилин після введення антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 316. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-315, при цьому суб'єкт раніше отримував лікування одним або декількома терапевтичними засобами і не відповідав на лікування, при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло-лікарський засіб. 317. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-315, при цьому суб'єкт раніше отримував лікування одним або декількома терапевтичними засобами і відчував рецидив після лікування, при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло-лікарський засіб. 318. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-315, при цьому суб'єкт раніше отримував лікування одним або декількома терапевтичними засобами і відчував прогресування захворювання під час лікування, при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло-лікарський засіб. 319. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 316-318, при цьому один
Зо або більше терапевтичних засобів є вибраними із групи, що складається з хіміотерапевтичного засобу, бевацизумабу, цисплатину, карбоплатину, паклітакселу, топотекану, комбінації бевацизумабу і паклітакселу, комбінації бевацизумабу і цисплатину, комбінації бевацизумабу і карбоплатину, комбінації паклітакселу і топотекану, комбінації бевацизумабу і топотекану, комбінації бевацизумабу, цисплатину і паклітакселу, комбінації бевацизумабу, карбоплатину і паклітакселу, а також комбінації бевацизумабу, паклітакселу і топотекану. 320. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-319, при цьому суб'єкт не є кандидатом для радикальної терапії. 321. Застосування відповідно до варіанту здійснення 320, при цьому радикальна терапія містить радіотерапію і/або хірургічне втручання з екзентерацією. 322. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-321, при цьому рак шийки матки являє собою аденокарциному, аденосквамозну карциному або плоскоклітинну карциному. 323. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-322, при цьому рак шийки матки являє собою рак шийки матки пізньої стадії. 324. Застосування відповідно до варіанту здійснення 323, при цьому рак шийки матки пізньої стадії являє собою рак шийки матки З стадії або 4 стадії. 325. Застосування відповідно до варіанту здійснення 323 або варіанту здійснення 324, при цьому рак шийки матки пізньої стадії являє собою метастатичний рак шийки матки. 326. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-325, при цьому рак шийки матки являє собою рецидивуючий рак шийки матки. 327. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-326, при цьому антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб являє собою моноклональне антитіло або його моноклональний антигензв'язуючий фрагмент. 328. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-327, при цьому антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 1; (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 2; і 60 (ії СОВК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 3; і при цьому варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮО МО: 4; (ії) СОВ-12, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 5; і (ії СОК-ІЇ3, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮ МО: 6, при цьому СОК антитіла проти ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента кон'югата антитіло-лікарський засіб визначаються за схемою нумерації ІМОТ. 329. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-328, при цьому антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, щонайменше на 85 95 ідентичну амінокислотній послідовності під ЗЕО ІЮ МО: 7, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність щонайменше на 85 95 ідентичну амінокислотній послідовності під ЗЕО ІЮ МО: 8. 330. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-319, при цьому антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО
ІО МО: 7, ії варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під
ЗЕОІЮО МО: 8. 331. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-330, при цьому антитіло проти ТЕ кон'югата антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб. 332. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-331, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб додатково містить лінкер між антитілом проти ТЕ або його антигензв'язуючим фрагментом і монометилауристатином. 333. Застосування відповідно до варіанту здійснення 332, при цьому лінкер являє собою пептидний лінкер, що розщеплюється. 334. Застосування відповідно до варіанту здійснення 333, при цьому пептидний лінкер, що розщеплюється, характеризується формулою -МО-мс-РАВ-, в якій: а) МС являє собою о єр о о
Зо р) мс являє собою дипептид валін-цитрулін, і с) РАВ являє собою о ру я 335. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 332-334, при цьому лінкер є приєднаним до сульфгідрильних залишків антитіла проти ТЕ, отриманого за допомогою часткового відновлення або повного відновлення антитіла проти ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 336. Застосування відповідно до варіанту здійснення 3335, при цьому лінкер є приєднаним до монометилауристатину Е (ММА), при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб характеризується такою структурою о Г п он
Ав-Йн-5 н оо упав
М о о о
Маск т- о. о о р
АБ-МОС-мо-РАВ-ММАЕ в якій р означає число від 1 до 8, 5 являє собою сульфгідрильний залишок антитіла проти
ТЕ, ії АБ позначає антитіло проти ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент. 337. Застосування відповідно до варіанту здійснення 336, при цьому середнє значення р в популяції кон'югатів антитіло-лікарський засіб становить приблизно 4. 338. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-337, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин. 339. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-338, при цьому шлях введення для кон'югата антитіло-лікарський засіб є внутрішньовенним. 340. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-339, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга, при цьому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 17; (ї) СОВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 18; і (ії СОК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 19; і при цьому варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮ МО: 20; (ії) СОВ-12, що містить амінокислотну послідовність під БЕО ІЮО МО: 21; і (ії) СОК-І3, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮО МО: 22, при цьому СОВ антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента визначаються за схемою нумерації Кабаї. 341. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-340, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 85 95 ідентичністю послідовностей відносно амінокислотної послідовності під 5ЕО ІЮ МО: 31, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, що характеризується щонайменше 8595 ідентичністю послідовностей відносно амінокислотної
Зо послідовності під зЕО ІЮ МО: 32. 342. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-341, при цьому антитіло проти МЕСЕ містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО 10 МО: 31, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 32. 343. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-342, при цьому антитіло проти МЕСЕ містить важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність під 560
ІО МО: 33, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 34. 344. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-343, при цьому антитіло проти МЕСЕ являє собою бевацизумаб. 345. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-343, при цьому антитіло проти МЕСЕ являє собою біоаналог бевацизумабу. 346. Застосування відповідно до варіанту здійснення 345, при цьому біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-аму"ь, бевацизумабу-Бмат,
ЕКВ2г38, ВСО-021, ВСОБО0, Ктарема, ВІ 695502, СТ-Р16, СН5-5217, 08 В, Сі7итаб, Вемах,
ОМ5-1045, РЕ-06439535, НО2О4, Вемасігеї і 5В8. 347. Застосування відповідно до варіанту здійснення 345, при цьому біоаналог бевацизумабу є вибраним із групи, що складається з бевацизумабу-аму"ь, бевацизумабу-Бмат,
Кгабрема, Сі7итарб, Вемах і Вемасігеї!. 348. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-347, при цьому шлях введення для антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента є внутрішньовенним або підшкірним. 349. Застосування відповідно до варіанту здійснення 348, при цьому шлях введення для антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента є внутрішньовенним. 350. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-349, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент і кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять послідовно.
351. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-349, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий Фрагмент і кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять одночасно.
352. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-351, при цьому щонайменше приблизно 0,195, щонайменше приблизно 195, щонайменше приблизно 2 95, щонайменше приблизно 395, щонайменше приблизно 495, щонайменше приблизно 5 95, щонайменше приблизно б 95, щонайменше приблизно 795, щонайменше приблизно 8 95, щонайменше приблизно 995, щонайменше приблизно 1095, щонайменше приблизно 15 95,
щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 25 95, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, щонайменше приблизно 45 95, щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 70 95 або щонайменше приблизно 80 95 ракових клітин експресують ТЕ.
353. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-352, при цьому один або більше терапевтичних ефектів у суб'єкта поліпшуються після введення кон'югата антитіло- лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента порівняно з вихідним рівнем.
354. Застосування відповідно до варіанту здійснення 353, при цьому один або більше терапевтичних ефектів обрані з групи, що складається з розміру пухлини, що походить від раку,
частоти об'єктивної відповіді, тривалості відповіді, часу до відповіді, виживаності без прогресування і загальної виживаності.
355. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-354, при цьому розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 10 95, щонайменше на приблизно 15 95, щонайменше на приблизно 20 9565, щонайменше на приблизно
25595, щонайменше на приблизно 30 95, щонайменше на приблизно 3595, щонайменше на приблизно 4095, щонайменше на приблизно 4595, щонайменше на приблизно 50 95, щонайменше на приблизно 6095, щонайменше на приблизно 7095 або щонайменше на приблизно 80 95 порівняно з розміром пухлини, що походить від раку, до введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента.
356. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-355, при цьому частота об'єктивної відповіді становить щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 2595, щонайменше приблизно 30 9565, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, по меншій міру приблизно 45 95, щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 70 95 або щонайменше приблизно 80 95.
357. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-356, при цьому суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців,
щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента.
358. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-357, при цьому суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно 6 місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента.
359. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-358, при цьому тривалість відповіді на кон'югат антитіло-лікарський засіб становить щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 бо місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно вісімнадцять місяців, щонайменше приблизно два роки, щонайменше приблизно три роки, щонайменше приблизно чотири роки або щонайменше приблизно п'ять років після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла проти МЕСЕ або його антигензв'язуючого фрагмента. 360. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-359, при цьому суб'єкт має одне або більше небажаних явищ, і йому додатково вводиться додатковий терапевтичний засіб для усунення або зменшення тяжкості одного або декількох небажаних явищ. 361. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-360, при цьому суб'єкт є схильним до ризику розвитку одного або декількох небажаних явищ, і йому додатково вводиться додатковий терапевтичний засіб для попередження або зменшення тяжкості одного або декількох небажаних явищ. 362. Застосування відповідно до варіанту здійснення 360 або варіанту здійснення 361, при цьому одне або більше небажаних явищ являють собою анемію, біль в області живота, кровотечу, гіпертиреоз, гіпотиреоз, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, втому, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, кератит, кон'юнктивальну виразку, запор, зниження апетиту, діарею, блювоту, периферичну невропатію або загальне погіршення фізичного стану здоров'я. 363. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 360-362, при цьому одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище З або більш високого ступеня. 364. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 360-362, при цьому одне або більше небажаних явищ являють собою являють собою важке небажане явище. 365. Застосування відповідно до варіанту здійснення 360 або варіанту здійснення 361, при цьому одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, кон'юнктивальну виразку і/або кератит, а додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик і/або стероїдні очні краплі. 366. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-365, при цьому суб'єкт являє собою людину. 367. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-366, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб знаходиться у фармацевтичній композиції, що містить
Зо кон'югат антитіло-лікарський засіб і фармацевтично прийнятний носій. 368. Застосування відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 296-367, при цьому антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент знаходиться у фармацевтичній композиції, що містить антитіло проти МЕСЕ або його антигензв'язуючий фрагмент і фармацевтично прийнятний носій.
Цей винахід буде легше зрозуміти при зверненні до таких прикладів. Однак їх не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг цього винаходу. Слід враховувати, що приклади і варіанти здійснення, описувані в цьому документі, призначені виключно для ілюстративних цілей, і що різні модифікації або зміни в них будуть запропоновані фахівцям у цій галузі і повинні бути включені в сутність і обсяг цієї заявки, а також в обсяг формули винаходу, що додається.
Приклади
Приклад 1. Протипухлинна активність тізотумабу ведотину в комбінації з бевацизумабом на мишачій моделі раку шийки матки
Бевацизумаб, протиангіогенне антитіло, специфічне по відношенню до фактору росту ендотелію судин (МЕСЕ), використовували для лікування рецидивуючої або персистуючої карциноми шийки матки ІМВ стадії. Див. Віг7аїті еї аІ. Ехрегі Оріп. Віої!. пег. (2016). Комбінацію тізотумабу ведотину з бевацизумабом оцінювали в цьому документі для лікування раку шийки матки на доклінічній моделі. Протипухлинну ефективність іп мімо тізотумабу ведотину в комбінації з бевацизумабом оцінювали на мишачій моделі отриманого від хворого ксенотрансплантату (РОХ) у самок голих мишей ВАЇВ/с (Стом/п Віозсіеєпсе |Таїсапо)| Іпс.).
Ксенотрансплантати отримували із зразків пухлини від ракових хворих. Фрагменти пухлини отримували зі ксенотрансплантатів при серійних пасажах у голих мишей ВАЇВ/с. Пухлини розрізали на фрагменти діаметром 2-4 мм і поміщали в забуферений фосфатом сольовий розчин (РВ5) до підшкірної імплантації. У цьому експерименті використовували модель карциноми шийки матки РОХ (модель ксенотрансплантату шийки матки СМ2320 НиР'гітеф;
Стгомуп Віобсіепсе Іпс.). Розмір пухлини визначали шляхом вимірювання штангенциркулем щонайменше два рази на тиждень і об'єм пухлини обчислювали таким чином:
О,бхдовжинахширина2. При досягненні пухлинами середнього об'єму 155 мм3 мишей рандомізували на 7 груп (по 10 мишей на групу, що отримувала обробку). Добу рандомізації 60 позначали добою 0. Мишей обробляли такими внутрішньовенними ін'єкціями: 1) тізотумаб ведотин окремо при рівні дози 2 мг/кг або 4 мг/кг, що вводили на добу 0, добу 7, добу 14 і добу 21; 2) бевацизумаб (Коспе, Мо партії НО158802) окремо в дозі 15 мг/кг, що вводили на добу 0, добу 7, добу 14 і добу 21; 3) тізотумаб ведотин при рівні дози 2 мг/кг або 4 мг/кг, що вводили на добу 0, добу 7, добу 14 і добу 21, у комбінації з бевацизумабом в дозі 15 мг/кг, що вводили на добу 0, добу 7, добу 14 і добу 21; 4) ізотиповий контроль Ідс1 при рівні дози 4 мг/кг, що вводили на добу 0, добу 7, добу 14 і добу 21; або 5) контроль ІЇд01-ММАЕ в дозі 4 мг/кг, що вводили на добу 0, добу 7, добу 14 і добу 21. Мишей спостерігали відносно клінічних ознак захворювання.
Мишей розміщували в індивідуальних вентильованих (ІМС) клітках, максимум по п'ять мишей на клітку і ідентифікували за вушними бирками. Для визначення наявності статистично значущих відмінностей в об'ємах пухлин в контрольних групах і групах, що отримували обробку, порівнювали об'єми пухлин у групах, що отримували обробку, з такими у контрольної групи (наприклад, групи, що отримувала обробку, порівняно з контролем ІдсС1-ММАЕ), а групи, що отримували комбіновану обробку, порівнювали з групами, що отримували обробку однією із сполук окремо, з використанням аналізу Манна-Уїтні в останню добу, коли всі групи були інтактними, тобто, на добу 21 і добу 32 відповідно. Для аналізу часу виживаності без прогресування (пороговий розмір пухлини 500 мм3) виконували аналіз Мантела-Кокса на графіках Каплана-Мейєра.
Обробка за допомогою 4 мг/кг тізотумабу ведотину в комбінації з 15 мг/кг бевацизумабу ефективно підвищувала протипухлинну активність і час виживаності без прогресування (пороговий розмір пухлини 500 мм3) порівняно з тізотумабом ведотином окремо або бевацизумабом окремо на мишачій моделі РОХ раку шийки матки (фіг. ТА-С, таблиця 1).
Обробка за допомогою 4 мг/кг тізотумабу ведотину в комбінації з 15 мг/кг бевацизумабу явно перевершувала всі інші монотерапії і комбінації в підвищенні часу виживаності без прогресування (пороговий розмір пухлини 500 мм3) (фіг. 10).
Обробка за допомогою 2 мг/кг або 4 мг/кг тізотумабу ведотину окремо істотно не пригнічувала ріст пухлини порівняно з контролем Ідс1-ММАЕ (фіг. ТА-С, таблиця 1). Обробка за допомогою бевацизумабу окремо в дозі 15 мг/кг ефективно пригнічувала ріст пухлини і підвищувала час виживаності без прогресування (пороговий розмір пухлини 500 мм3) (фіг. 1А-
С, таблиця 1).
Зо
Таблиця 1
Статистичний аналіз
Середній об'єм підсоток мишей з пухлини об'ємом пухлини «
Обробка 500 мм
Р-значення за Р-значення за
Манном-Уітні" Мантелом-Коксом півотумаб ведотин, 2 мг/кг порівняно з Їд1-ММАЕ, 4 04359 0,266 півотумаб ведотин, 4 мг/кг порівняно з Їде1-ММАЕ, 4 0,6842 0,583
Бевацизумаб, 15 мг/кг порівняно з Ід1-ММАЕ, 4 мг/кг 0,0068 0,014
Тізотумаб ведотин, 2 мг/кг - бевацизумаб, 15 мг/кг порівняно з І9С1-ММАЕ, 4 мг/кг 0,0003 0,000
Тізотумаб ведотин, 4 мг/кг - бевацизумаб, 15 мг/кг порівняно з І9С1-ММАЕ, 4 мг/кг 0,0003 0,000 нини
Тізотумаб ведотин, 2 мг/кг - бевацизумаб, 15 мг/кг бою 000б0ю порівняно з тізотумабом ведотином, 2 мг/кг 0,0002 0,000
Тізотумаб ведотин, 2 мг/кг - бевацизумаб, 15 мг/кг порівняно з бевацизумабом, 15 мг/кг 0,0524 0,514
Тізотумаб ведотин, 4 мг/кг - бевацизумаб, 15 мг/кг порівняно з тізотумабом ведотином, 4 мг/кг 0,0002 0,000
Тізотумаб ведотин, 4 мг/кг - бевацизумаб, 15 мг/кг порівняно з бевацизумабом, 15 мг/кг 0,0288 0,018 "Статистичний аналіз виконували за даними на добу 21 (обробка порівняно з контролем іда1- тмтає) або за даними на добу 32 (комбінована обробка порівняно з монотерапією)
Приклад 2. Протипухлинна активність тізотумабу ведотину в комбінації з бевацизумабом на мишачій моделі раку шийки матки
Бевацизумаб, протиангіогенне антитіло, специфічне по відношенню до фактору росту ендотелію судин (МЕСЕ), використовували для лікування рецидивуючої або персистуючої карциноми шийки матки ІМВ стадії. Див. Віг7аїті еї аІ. Ехрегі Оріп. Віої!. пег. (2016). Комбінацію тізотумабу ведотину з бевацизумабом оцінювали в цьому документі для лікування раку шийки матки на доклінічній моделі. Протипухлинну ефективність іп мімо тізотумабу ведотину в комбінації з бевацизумабом оцінювали на мишачій моделі отриманого від хворого ксенотрансплантату (РОХ) у самок голих мишей ВАЇВ/с (Стом/п Віозсіеєпсе |Таїсапо)| Іпс.).
Ксенотрансплантати отримували із зразків пухлини від ракових хворих. Фрагменти пухлини отримували зі ксенотрансплантатів при серійних пасажах у голих мишей ВАЇВ/с. Пухлини розрізали на фрагменти діаметром 2-3 мм і поміщали в забуферений фосфатом сольовий розчин (РВ5) до підшкірної імплантації. У цьому експерименті використовували модель карциноми шийки матки РОХ (модель ксенотрансплантату шийки матки СМ1802 НиР'іітеф;
Стгомуп Віобсіепсе Іпс.). Розмір пухлини визначали шляхом вимірювання штангенциркулем щонайменше два рази на тиждень і об'єм пухлини обчислювали таким чином:
О,бхдовжинахширина2. При досягненні пухлинами середнього об'єму 170 мм3 мишей рандомізували на 7 груп (по 10 мишей на групу, що отримувала обробку). Добу рандомізації позначали добою 0. Мишей обробляли такими внутрішньовенними ін'єкціями: 1) тізотумаб ведотин окремо при рівні дози 0,5 мг/кг або 1 мг/кг, що вводили на добу 0, добу 7, добу 14 і добу 21; 2) бевацизумаб (Коспе, Мо партії НО158802) окремо в дозі 15 мг/кг, що вводили на добу 0, добу 7, добу 14 і добу 21; 3) тізотумаб ведотин при рівні дози 0,5 мг/кг або 1 мг/кг, що вводили надобу 0, добу 7, добу 14 і добу 21, у комбінації з бевацизумабом в дозі 15 мг/кг, що вводили на добу 0, добу 7, добу 14 і добу 21; 4) ізотиповий контроль Ідс1 при рівні дози 1 мг/кг, що вводили на добу 0, добу 7, добу 14 і добу 21; або 5) контроль ІЇд01-ММАЕ в дозі 1 мг/кг, що вводили на добу 0, добу 7, добу 14 і добу 21. Мишей спостерігали відносно клінічних ознак захворювання.
Мишей розміщували в індивідуальних вентильованих (ІМС) клітках, максимум по п'ять мишей на клітку і ідентифікували за вушними бирками. Для визначення наявності статистично значущих
Зо відмінностей в об'ємах пухлин в контрольних групах і групах, що отримували обробку, порівнювали об'єми пухлин у групах, що отримували обробку, з такими у контрольної групи (наприклад, групи, що отримувала обробку, порівняно з контролем ІдсС1-ММАЕ), а групи, що отримували комбіновану обробку, порівнювали з групами, що отримували обробку однією із сполук окремо, з використанням аналізу Манна-Уїтні в останню добу, коли всі групи були інтактними, тобто, на добу 14 і добу 25 відповідно. Для аналізу виживаності без прогресування (пороговий розмір пухлини 1000 мм3) виконували аналіз Мантела-Кокса на графіках Каплана-
Мейєра.
Обробка за допомогою або 0,5 мг/кг, або 1 мг/кг тізотумабу ведотину окремо або обробка за допомогою 15 мг/кг бевацизумабу окремо ефективно пригнічувала ріст пухлини і підвищувала час виживаності без прогресування (пороговий розмір пухлини 1000 мм3) на мишачій моделі
РОХ раку шийки матки (фіг. 2А-С, таблиця 2). Обробка за допомогою 0,5 мг/кг або 1 мг/кг тізотумабу ведотину в комбінації з 15 мг/кг бевацизумабу істотно підвищувала час виживаності без прогресування (пороговий розмір пухлини 1000 мм3) порівняно з будь-якою обробкою окремим засобом (фіг. 2С, таблиця 2) і була більш ефективною, ніж обробка за допомогою бевацизумабу окремо, у пригніченні росту пухлини (фіг. 2А, фіг. 28 і таблиця 2). Цікаво, що в групі, яка отримувала обробку за допомогою 0,5 мг/кг або 1 мг/кг тізотумабу ведотину в комбінації з 15 мг/кг бевацизумабу, у 2 і 8 з 10 мишей відповідно, не спостерігали пухлини більш ніж 1000 мм3 до останньої доби експерименту (доби 81, фіг. 20).
Таблиця 2
Статистичний аналіз
Середній об'єм підсоток мишей з пухлини об'ємом пухлини «
Обробка 1000 мм
Манном-Уіїтні! Мантелом-Коксом гвотумаб ведотин, 0,5 мг/кг порівняно з Ід(1-ММАЕ, 1 - 0,0001 0,000 півотумаб ведотин, 1 мг/кг порівняно з Ід1-ММАЕ, 1 - 0,0001 0,000
Бевацизумаб, 15 мг/кг порівняно з Їдс1-ММАЕ, 1 мг/кг « 0,0001 0,000 н;/ШТИЬЬЬЬКНННННПжПНШШшШшШІЯ Пн
Тізотумаб ведотин, 0,5 мг/кг - бевацизумаб, 15 мг/кг порівняно з І9С1-ММАЕ, 1 мг/кг - 0,0001 0,000
Тізотумаб ведотин, 1 мг/кг - бевацизумаб, 15 мг/кг порівняно з І9С1-ММАЕ, 1 мг/кг - 0,0001 0,000 н"'ШТІЕІБВИТИЬТКНВІІІОООВТЛВОЛІОЛОВВНИНИНЦИНИИНШВООВТВООЛООВВВОТТТТЯ
Тізотумаб ведотин, 0,5 мг/кг - бевацизумаб, 15 мг/кг порівняно з тізотумабом ведотином, 0,5 мг/кг 0,6842 0,026
Тізотумаб ведотин, 0,5 мг/кг - бевацизумаб, 15 мг/кг порівняно з бевацизумабом, 15 мг/кг 0,0288 0,033
Тізотумаб ведотин, 1 мг/кг - бевацизумаб, 15 мг/кг порівняно з тізотумабом ведотином, 1 мг/кг 02176 0,000
Тізотумаб ведотин, 1 мг/кг - бевацизумаб, 15 мг/кг порівняно з бевацизумабом, 15 мг/кг - 0,0001 0,000 "Статистичний аналіз виконували за даними на добу 14 (обробка порівняно з контролем
І2С1-ММАЕ) або за даними на добу 25 (комбінована обробка порівняно з монотерапією).
Приклад 3. Клінічне дослідження А ІЛІ фази тізотумабу ведотину в комбінації з антитілом проти МЕСЕ при рецидивуючому раку шийки матки або раку шийки матки ІМВ стадії
Це відкрите багатоцентрове випробування тізотумабу ведотину в комбінації з бевацизумабом у суб'єктів з рецидивуючим раком шийки матки або раком шийки матки ІМВ стадії. У цьому документі оцінювали ефективність, безпеку і переносимість тізотумабу ведотину в комбінації з антитілом проти МЕСЕ бевацизумабом у суб'єктів з рецидивуючим раком шийки матки або раком шийки матки ІМВ стадії.
Способи
Це відкрите багатоцентрове випробування тізотумабу ведотину в комбінації з бевацизумабом у суб'єктів з рецидивуючим раком шийки матки або раком шийки матки І МВ стадії. Це випробування буде проводитися серед суб'єктів з раком шийки матки, які прогресували під час стандартної лікувальної терапії або після неї, не переносять або не відповідають критеріям отримання стандартного лікування. Випробування проводитиметься шляхом підвищення доз і тізотумабу ведотину, і бевацизумабу. Суб'єктів розподіляють в одну із трьох груп, які отримують лікування. Суб'єкти, що відповідають критеріям, отримують лікування (1) тізотумабом ведотином, 1,3 мг/кг 193УМ ж бевацизумаб, 7,5 мг/кг Т1ОЗМУ, (2) тізотумабом ведотином, 1,3 мг/кг 1ОЗ3УУ ж бевацизумаб, 15 мги/кг 1ОЗМУ, або (3) тізотумабом ведотином, 2,0 мг/кг 1О3УУ т бевацизумаб, 1,5 мг/кг ТОЗМУ. Цикли лікування проводяться кожну 21 добу (5 З доби). Всі компоненти лікування вводять внутрішньовенно. Суб'єктів лікують до неприйнятною токсичності, відкликання згоди або початкових ознак рентгенологічного прогресування. Вік випробуваних, включених до дослідження, становить (18 років. Тривалість випробування становить приблизно 7 років. Критерії включення і критерії виключення суб'єктів, включених у дослідження, показані в таблиці 3.
Таблиця З
Перелік критеріїв включення і виключення
Критерії | - Повинні мати плоскоклітинну, аденосквамозну або аденокарциному шийки матки і вклю- |прогресувати при стандартному лікуванні або після нього, або не відповідають чення |критеріям, або не переносять стандарт лікування рецидивуючого раку шийки матки або раку шийки матки ІМВ стадії. - Повинні мати захворювання, що піддається вимірюванню на вихідному візиті відповідно до КЕСІ5Т м1.1
Примітка: ураження, розміщене в раніше опроміненій області, вважаються таким, що піддається вимірюванню, якщо було продемонстровано прогресування таких уражень. - У добу підписання інформованої згоди вік повинен становити щонайменше 18 років. - Повинні бути продемонстровані прийнятні лабораторні показники скринінгу:
Розрахована (за » 50 мл/хвилина. формулою Кокрофта-
Голта) швидкість клубочкової фільтрації аЕВ
Аланінамінотрансфера!/| х 2,5хверхня межа норми (ШІ М) (при наявності за (АІТ) пухлини/метастазів в печінці допускається х ох ОМ).
Аспартатамінотрансфе!| х 2,5хверхня межа норми (ШІ М) (при наявності раза (АТ) пухлини/метастазів в печінці допускається х ох ОМ).
Білірубін х 1,5хОЇ М, за винятком випадків, коли прямий білірубін х встановленого ЦІ М, за винятком суб'єктів з діагнозом синдрому Гілберта, прямий білірубін х 2х ОЇ М. нейтрофілів (АМС
Гемоглобін 2 5,6 ммоль/л (9,0 г/дл). " Прийнятний гематологічний статус повинен бути досягнутий без введення еритропоетину і переливання еритроцитарної маси (рКВС) протягом 2 тижнів після С10О1. (Суб'єкти, які не отримують антикоагулянтну терапію)
Час утворення і - 1,25хОЇ М. активності Для суб'єктів, які отримують нефракційований тромбопластину гепарин: аРТТ х 1,5-2,0х ОЇ М. аРтТт
Міжнародний к 1,2. коефіцієнт нормалізації (ІМК)
Коагуляційний статус (Антикоагулянтна терапія в межах 2 тижнів після першої дози досліджуваного медичного препарату заборонена) (Суб'єкти, які отримують антикоагулянтну терапію)
Час утворення і - 1,25хОЇ М. активності тромбопластину аРтт
Таблиця З
Перелік критеріїв включення і виключення
ІМА Суб'єкти, які приймають антикоагулянти, яким потрібні лабораторні оцінки для підбору дози (варфарин або інші залежні від вітаміну К антикоагулянтні засоби), повинні отримувати постійну дозу (без активного підбору) протягом 2 4 тижнів до першої запланованої дози тізотумабу ведотину і повинні мати ІМЕ х 2,5 за 5 діб до доби 1 циклу 1.
Суб'єкти, які приймають антикоагулянти, яким не потрібні лабораторні оцінки для підбору дози, повинні мати ІМК х 1,2. Суб'єктам НЕ потрібно отримувати стабільну дозу протягом 2 4 тижнів до першої запланованої дози тизотумабу ведотину. "Примітка: одночасне хронічне застосування профілактичної ацетилсаліцилової кислоти (АБА) (наприклад, аспірину) заборонено суб'єктам, які отримують антикоагулянтну терапію будь-якого типу. - Мати показник загального стану 0 або 1 відповідно до Східної об'єднаної групи онкологів (ЕСО С). - Мати очікувану тривалість життя 2 З місяців. - Не бути вагітною, не бути такою, яка годує груддю, і не планувати зачаття дитини протягом запланованого терміну випробування і протягом щонайменше 6 місяців після останнього введення випробовуваного препарату, і відповідати щонайменше одному з наступних умов: - Не бути жінкою дітородного віку (УМОСВР). - МОСВР повинна дати згоду на використання адекватної контрацепції під час введення і протягом 6 місяців після випробовуваного препарату. Адекватна контрацепція для жінок визначається як високоефективні способи контрацепції. У країнах, де це потрібно, необхідно використовувати два високоефективних способи контрацепції. - Можливість надання свіжого біоптату з ураження, що раніше не було опромінене. Ті суб'єкти, у яких неможливо отримати свіжі біоптати (наприклад, через недоступну пухлину або з міркувань безпеки), можуть відправити архівний біоптат замість свіжого біоптату.
Примітка: аспірати не приймаються. - Повинно бути відновлення від всіх АЕ в зв'язку з попередніми системними терапевтичними засобами до ступеня х 1.
Суб'єкти з нейропатією «х 2 ступеня можуть відповідати критеріям. - Повинні бути готові і здатні дотримуватися заборон і обмежень, зазначених у цьому протоколі. - Повинні підписати форму інформованої згоди (ІСЕ), в якій вказується, що суб'єкт випробування розуміє мету випробування і процедури, необхідні для випробування, і бажає брати участь у випробуванні.
Критерії | - Має клінічно значущий двосторонній гідронефроз, який не може бути купований виклю- |сечовідними стентами або черезшкірним дренуванням. чення /|- Має клінічні ознаки або симптоми шлунково-кишкової непрохідності і вимагає парентерального введення рідини і/або харчування. Післяопераційні непрохідності протягом 4 тижнів після хірургічного втручання на черевній порожнині допускаються. - Має клінічно значущі кровотечі або ризики: - відомі минулі або поточні дефекти коагуляції, що призводять до підвищеного ризику кровотечі; - дифузний альвеолярний крововилив через васкуліт; - відомий діатез, що кровоточить; - триваюча сильна кровотеча; - травми з підвищеним ризиком небезпечної для життя кровотечі;
Таблиця З
Перелік критеріїв включення і виключення - в анамнезі важка травма голови або внутрішньочерепне хірургічне втручання в межах 8 тижнів до початку дослідження; - інвазія пухлини в кровоносну судину, яка може поставити суб'єкта під ризик кровотечі; - попередній анамнез (в межах З місяців) або поточні докази гемоптизису (1/2 чайної ложки або більше); - нещодавня (в межах 4 тижнів до першої дози випробуваного препарату) клінічно значуща шлунково-кишкова або вагінальна кровотеча, що вимагає переливання РКВС; - нещодавні (в межах 4 тижнів до першої дози випробуваного препарату) свідоцтва про ускладнення загоєння ран, які потребують медичного втручання. - При вихідному візиті має активне захворювання очної поверхні. Суб'єкти, у яких в анамнезі був рубцевий кон'юнктивіт, не відповідають критеріям. - Має в анамнезі синдром Стівенса-Джонсона. - Має серцево-судинні проблеми або ризик: - клінічно значущого захворювання серця, що включає до себе нестабільну стенокардію, гострий інфаркт міокарда в межах 6 місяців до першої дози випробуваного препарату або в анамнезі міокардит, пов'язаний з імунотерапією; - будь-яка історія хвороби із застійною серцевою недостатністю (ступінь І або ІМ за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації). - будь-якої історії хвороби зі зниженою фракцією викиду серця х 45 9ро; - помітного вихідного подовження інтервалу ОТ/ОТс (наприклад, повторної демонстрації інтервалу ОТс » 450 мс); - повної блокади лівої ніжки передсердно-шлуночкового пучка (яка визначається як інтервал ОКЗ5З 2 120 мс у формі блокади лівої ніжки передсердно-шлуночкового пучка) або неповної блокади лівої ніжки передсердно-шлуночкового пучка. - Має в анамнезі неконтрольовану клінічно значущу гіпертензію. - Має відоме минуле або поточне злоякісне новоутворення, відмінне від діагнозу критерію включення, за винятком неінвазивної базально-клітинної або плоскоклітинної карциноми шкіри; неінвазивного поверхневого раку сечового міхура і будь-якого раку з
СЕ » 5 років. - Має відомі активні метастази в ЦНС і/або карціноматозний менінгіт. Суб'єкти з раніше пролікованими метастазами в головний мозок можуть брати участь за умови, що вони рентгенологічно стабільні (тобто, без ознак прогресування) протягом щонайменше 28 діб при використанні повторної візуалізації (слід зазначити, що повторна візуалізація повинна виконуватися під час скринінгу випробування). Суб'єкти повинні бути клінічно стабільними і не повинні мати потреби в лікуванні стероїдами протягом щонайменше 14 діб до першої дози випробуваного препарату. - Отримував попередню терапію, що відповідає будь-якому з наступних критеріїв: - будь-яке попереднє лікування лікарськими засобами, похідними від ММАЕ; - отримання радіотерапії в межах 7 діб до початку випробуваного препарату; суб'єкти повинні відновитися після всіх клінічно значущих токсичних впливів, пов'язаних з радіацією, їм не потрібні були кортикостероїди, і вони не хворіли променевим пневмонітом; - отримання попередньої системної протиракової терапії, що включає до себе досліджувані засоби, протягом 4 тижнів (28 діб) до першої дози випробуваного препарату;
Примітка: суб'єкти повинні відновитися від всіх АЕ в результаті попередніх терапевтичних засобів до ступеня х 1 або до вихідного рівня. Суб'єкти з нейропатією х 2 ступеня можуть відповідати критеріям. - отримання попередньої терапії за допомогою засобу проти РО-1, проти РО-І1 або проти РО 12 або засобу, спрямованого на інший стимуляторний або коінгібуючий Т- клітинний рецептор (наприклад, СТІ А-4, ОХ40, СО137), і припинення лікування через
АЕ З або більш високого ступеня (АЕ5І), що представляє особливий інтерес; - отримання живої вакцини в межах 30 діб до першої дози випробуваного препарату; приклади живих вакцин містять без обмеження такі: вакцини проти кору, епідемічного паротиту, краснухи, вітрянки/оперізуючого герпесу (вітряної віспи), жовтої лихоманки, сказу, бацили Кальметта-Герена (ВС) і черевного тифу; вакцини проти сезонного
Таблиця З
Перелік критеріїв включення і виключення грипу для ін'єкцій, як правило, є вакцинами убитого вірусу і дозволені; проте інтраназальні вакцини проти грипу (наприклад, РішМівів) є живими атенуйованими вакцинами і не допускаються. - Переніс серйозне або незначне хірургічне втручання в межах 4 тижнів (28 діб) після першої дози випробуваного препарату. Суб'єкти повинні адекватно відновлюватися від токсичності і/або ускладнень, викликаних втручанням, до початку випробуваного препарату. Суб'єкти, у яких на період лікування заплановано серйозне хірургічне втручання, також повинні бути виключені з дослідження. - Має діагноз імунодефіциту або отримує системну стероїдну терапію (при введенні дози, що перевищує 10 мг преднізону або його еквівалента на добу) або будь-яку іншу форму імуносупресивної терапії в межах 7 діб до першої дози випробуваного препарату. - На цей момент бере участь або брав участь у випробуванні досліджуваного засобу або використовував досліджуваний пристрій в межах 4 тижнів до першої дози випробуваного препарату.
Примітка: суб'єкти, які увійшли в фазу подальшого спостереження в дослідницькому випробуванні, можуть брати участь, якщо пройшло 4 тижні після останньої дози попереднього досліджуваного засобу. - Має триваючий тяжкий неконтрольований медичний стан; клінічно значущу активну вірусну, бактеріальну або грибкову інфекцію, що вимагає внутрішньовенного (ІМ) або перорального (РО) лікування із застосуванням антимікробної терапії, що закінчується менш ніж за 7 діб до першого введення випробовуваного препарату. - Примітка: цей критерій не застосовується до пероральних антибіотиків при інфекціях сечовивідних шляхів, проте внутрішньовенні антибіотики при ОТІ необхідно припинити щонайменше за 7 діб до першої дози випробуваного препарату. - Має у відомому анамнезі інфекцію вірусу імунодефіциту людини (НІМ) і/або інфекцію вірусу гепатиту В або С, або відомо, що є позитивним за антигеном вірусу гепатиту В (НВ5ЗАО)/ДНК вірусу гепатиту В (НВУ) або антитілом проти вірусу гепатиту С або РНК вірусу гепатиту С. Активний гепатит С визначають за відомим позитивним результатом антитіл проти вірусу гепатиту С і за відомими кількісними результатами за РНК вірусу гепатиту С, що перевищує нижні межі виявлення аналізу.
Примітка: тестування на НІМ, вірус гепатиту В або вірус гепатиту С не потрібне, якщо тільки це не призначено місцевими органами охорони здоров'я. - Має відому алергію, гіперчутливість або непереносимість по відношенню до будь-якої частини конкретного режиму лікування, обраного для суб'єкта. - Має в анамнезі або поточні докази будь-якого стану, терапії або лабораторних патологій, які можуть спотворити результати випробування, перешкодити участі суб'єкта протягом усього періоду випробування або максимально не відповідають інтересам суб'єкта в участі на думку дослідника, який займається лікуванням. - Має відомі психіатричні порушення або порушення, пов'язані зі зловживанням речовинами, які можуть перешкодити виконанню вимог випробування. - Переніс алогенну трансплантацію тканин/солідних органів. - Являє собою МОСВР, у якій до лікування був позитивний сироватковий тест на вагітність. Суб'єкти, що знаходяться в постменопаузі або необоротно стерилізовані, можуть вважатися такими, які не мають репродуктивного потенціалу. - Має в анамнезі клінічно значущий свищ або перфорацію шлунково-кишкового тракту. - Має пухлинну інфільтрацію м'язів і/або слизових оболонок кишечника або сечового міхура. - Потрібна антикоагулянтна терапія.
Тізотумаб ведотин буде поставлятися у флаконах, що містять 40 мг тізотумабу ведотіну в вигляді порошку. Тізотумаб ведотин (ліофілізовані флакони) слід зберігати в холодильнику при температурі від 2"С до 8 "С. Порошок необхідно розбавляти 4 мл води для ін'єкцій, щоб отримати розчин 10 мг/мл. Відновлений тізотумаб ведотин необхідно розбавляти в інфузійному пакеті 100 мл 0,995 розчином Масі відповідно до дози, розрахованої для суб'єкта. Інфузія повинна бути завершена протягом 24 годин після розведення флаконів із тізотумабом ведотином. Для інфузії необхідно використовувати вбудований 0,2-мкм фільтр. Необхідно ввести весь обсяг інфузії 100 мл з підготовленого інфузійного пакету, мертвий об'єм не враховують. Бевацизумаб буде надано спонсором.
Цілі і кінцеві точки описані в таблиці 4. Суб'єктів лікують до прогресування захворювання, токсичності або відкликання згоди. Цикли лікування проводитимуться кожну 21 добу (ж З доби).
Всі компоненти лікування будуть вводитися внутрішньовенно. Суб'єкти отримуватимуть лікування до неприйнятної токсичності, відкликання згоди або перших ознак рентгенологічного прогресування.
Візуалізацію здійснюватимуть кожні б тижнів протягом першого 31 тижня для суб'єктів в частині підвищення дози і кожні б тижнів протягом перших 31 або 37 тижнів, а потім кожні 12 тижнів після цього, рахуючи від дати введення першої дози. Отримання зображень в ході випробувань повинно тривати доти, доки у суб'єкта не буде рентгенологічно виявлено прогресування захворювання, до початку нової протиракової терапії, відкликання згоди, або доки суб'єкт не помре. Частоту об'єктивної відповіді (ОКК) аналізуватимуть до двох моментів часу: оцінка відсутності ефективності та оцінка первинної ефективності.
Таблиця 4
Цілі їі кінцеві точки - Частоти виникнення обмежуючих дозу - Встановити мінімальну переносиму дозу токсичностей (ОТ), небажаних явищ (АЕ), (МТО) і рекомендовану дозу 2 фази (КР2О) важких небажаних явищ (ЗАЕ), АЕ, пов'язаних з дослідження тізотумабу ведотину в комбінації | інфузією, загальна термінологія для небажаних з бевацизумабом у суб'єктів з запущеним явищ (СТСАЕ) 2 З ступеня АЕ і АЕ, пов'язаних з раком шийки матки. випробовуваним препаратом у ході випробування. - Небажані явища (АЕ) і лабораторні параметри - Оцінити безпеку і переносимість тізотумабу безпеки. 2. г. . . ; - Частота об'єктивної відповіді (ОКЕ) відповідно ведотину в поєднанні з бевацизумабом. о РЕСІЄТ У 1 - Оцінити протипухлинну активність. д ; у, . . . : , ., . - Тривалість відповіді (ОК) відповідно до - Оцінити тривалість відповіді на тізотумаб ВЕСІЄТ М 1. ведотин в комбінації з бевацизумабом. - Час до відповіді (ТТЕ) відповідно до РЕСІЗТ - Оцінити клінічну ефективність тізотумабу м ведотину в комбінації З бевацизумабом. - Виживаність без прогресування (РЕ5) - Оцінити фармакокінетичні характеристики . . 5. . : відповідно до КЕСІЗТ м1.1. (РК) й імуногенність тізотумабу ведотину в ; комбінації з бевацизумабом. - Загальна виживаність (05). . - РК-концентрації і антитіла проти лікарських засобів (АБА), пов'язані з тізотумабом ведотином. - Вивчити взаємозв'язок між біомаркерами і - Експресія ТЕ в пухлинних біоптатах, клінічною відповіддю. циркулюючий ТЕ, протеомні аналізи і геномні - Оцінити потенційні фармакодинамічні сигнатури. біомаркери. - Циркулюючий ТЕ і протеомні аналізи.
Для суб'єктів, які не переносять вказану у протоколі схему введення дози, допускається зниження дози тізотумабу ведотину, щоб дозволити суб'єкту продовжити лікування тізотумабом ведотином (таблиця 5).
Таблиця 5
Схема модифікації дози для тізотумабу ведотину
Дозу бевацизумабу не можна знижувати, але її можна підтримувати. Побічні реакції, такі як посилена кровотеча і крововилив, посилені сльозотечі, ексфоліативний дерматит і риніт, пов'язані із введенням бевацизумабу і можуть посилюватися введенням тізотумабу ведотину.
Тізотумаб ведотин може викликати реакції, пов'язані з інфузією (ІК), включаючи важку гіперчутливість або анафілаксію. Ознаки та симптоми зазвичай розвиваються під час або незабаром після інфузії лікарського засобу. За всіма суб'єктами слід спостерігати протягом 2 годин після закінчення першої інфузії тізотумабу ведотину і 15 хвилин при всіх подальших циклах. У разі, якщо під час або після першої інфузії тізотумабу ведотину або при наступних циклах спостерігається якась клінічно значуща ІКК, за суб'єктом слід спостерігати протягом 2 годин після закінчення введення тізотумабу ведотину для всіх наступних інфузій. У будь-який час під час інфузії повинно бути забезпечено негайне невідкладне лікування анафілактичної реакції відповідно до інституційних стандартів. Для лікування можливих анафілактичних реакцій завжди повинні бути доступні, наприклад, дексаметазон 10 мг і адреналін в розведенні 1:1000 або еквіваленти разом з обладнанням для допоміжної вентиляції легень.
Припинення випробуваного препарату (всіх випробуваних компонентів) не означає відмову від участі у випробуванні. За суб'єктами слід продовжувати спостереження. Суб'єкти повинні бути відсторонені від випробовуваного препарату, якщо дотримується один із таких критеріїв: - рентгенографічно виявлене прогресування захворювання; - смерть; - неприйнятні АЕ, що вимагають припинення лікування; - думка дослідника про те, що в інтересах суб'єкта слід припинити лікування; - вагітність; - вибір суб'єкта; - початок нової протиракової терапії.
При припиненні лікування дослідники повинні виконати візит для припинення лікування та необхідні візити подальшого спостереження для забезпечення безпеки. Візит для припинення лікування повинен бути виконаний якнайскоріше після остаточного припинення прийому всіх випробуваних компонентів (переважно протягом 7 діб після прийняття рішення про припинення лікування) і до початку нового протиракового лікування. Після припинення лікування за суб'єктами продовжать спостереження з метою оцінки стану після лікування до смерті або припинення участі у випробуванні.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 ГЕНМАБ А/С «1205 СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ РАКУ ЗА ДОПОМОГОЮ КОМБІНАЦІЇ АНТИТІЛА ПРОТИ УЕСЕ І
КОН'ЮГАТА АНТИТІЛО ПРОТИ ТКАНИННОГО ФАКТОРА-ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ «130» 76168-20010.40
Зо «1405 Ще не присвоєно «1415 Одночасно з цим «1505 785 62/752904 «1515 30 жовтня 2018 р. «1605 34 «1705 РБавЕеБ5ЕО для Міпдоме версія 4.0 «21051 «2115 8 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 1 б1у Рпе ТПг Рпе бБег Авп Туг Аїа 1 5 «2105 2 «2115 8 «212» Білок «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція бо «4005 2
І1е бек біу бек б1у Авр Тук ТЕПг
1 5 «2105 З «2115 11 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 З
Аза Акуд бек Рго Тгр біу Тук Тук Гец Авр 5ег 1 5 10 «2105 4 «2115 6 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 4 біп б1у І1е бек бБег Аг4д 1 5 «2105 5 «2115 З «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 5
Аза Аїа 5ег 1 «2105 6 «2115 9 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 6 біп бі1іп Тук Авп бБег Тук Рго Туг ТПг 1 5 «2105 7 «2115 118 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 7 бо сій Маї біп Гецп Гей бій бек сіу сбіу сб1у Геп Уаі сбіп Рго сб1у С01У 1 5 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув А1ї1а Аїа бек біу Рпе ТПг Рібе бБег Авп Туг 20 25 30
А1їа Меє бек Тер Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1іу Гей бій Тер Уаї 35 40 45
Ззек бек І1е бек с1і1у бек с1у Авр Тук ТПг Тук Тук ТіБг Авр бек Уаї 50 55 бо
Тпув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
Аза Агуд бек Рго Тгр бі1у Тук Туг Іец Авр бек Тгр С1у біп с1у ТЕПг 100 105 110 їеч Ма! ТПг Уаї бек 5ег 115 «2105 8 «2115 107 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 8
Авр чІ1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго Рго бек ІТей бек Азїа бек Аїа с1Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е ТПг Сув Агуд Азїа бек біп с1у Іїе Бек бБег Аг4д 20 25 30
Тец А1їа Тер Ту біп біп пув Рго бій пув Аїа Рго пуб бек Іец І1е
Зо 35 40 45
Туг Аїа Аїа бек бБекг ІТец біп бек біу Уаі Ркго Бек Агд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 сі Авр Рпе Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп Тук Авп бек Тук Рго Туг 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіп біу ТПгЕ Гув Гец біц І11е Гув 100 105 «2105 9 «2115 25 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 9 бі Маї бі1іп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1і сіп Рго с1і1у с1У 1 2 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аїа 5ег 20 25 «2105 10 «2115 17 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «220» бо «223» Синтетична конструкція
«4005 10
Ме бек Тгр Уаі Акуд сіп Аза Рго сіу Ппув біу Гец біцп Тер Уаї 5ег 1 5 10 15 зег «2105 11 «2115 38 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 11
Тук Тук ТПг Авр бек Уаї пув сіу Акуд Робе ТПг І1е Бек Агд Авр Авп 1 5 10 15 зек Мпув Авп о ТПг ІТец Тук Гей біп Меє А5зп бек Гей Агуд Аїа бій Авр 20 ТПгЕ Аїа Уа1і Тук Тук Сув «2105 12 «2115 11 25 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція
Зо «4005 12
ТЕр б1у біп сіу ТБг Гец Уа1! ТПг Уаї бек 5ег 1 5 10 35 «2105 13 «2115» 26 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 13
Авр І1е сіп Месє ТПг біп бек Рго Рго бек ІТецй бек Аза бБег Аїа 0Щ1У 1 2 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа 5ег 20 25 «2105» 14 «2115 17 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 14
Тец А1їа Тер Ту біп біп пув Рго бій пув Аїа Рго пуб бек Іец І1е 1 5 10 15 бо ТУЄ
«2105 15 «2115 36 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 15 зек Гей біп бек біу Маії Ркго Бек Агуд Рпе бек сіу бек сіу бек 01У 1 5 10 15
ТПЕ Авр Рпе ТПг Ггец ТПг І1е бек бек Гец біп Рго б1п АвБр Рпе Аїа 20 25 30
ТПЕ Тук Тук Сув 35 «2105 16 «2115 10 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 16
Рпе сі1у біп сіу ТП Гув Гей біц І11е Гув 1 5 10
Зо «2105 17 «2115 10 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 17 б1у Тук ТПг Рпе ТПг Ап Тук с1у Меє Авп 1 2 10 «2105 18 «2115 17 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 18
ТЕр Іїе Авп ТПг Тук ТПг б1іу бій Ркго ТПпг Туг Аза Аза Авр Ріе ув 1 5 10 15
Ахгд «2105 19 «2115 14 «212» Білок «2135 Штучна послідовність 60 «2205
«223» Синтетична конструкція «4005 19
Тук Рго Нів Тук Тук біу бек бек Нів Тгр Тук Рпе Авр Уаї 1 2 10 «2105 20 «2115 11 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 20 зек Аїа бек біп Авр І1е бек Авп Тук Іеч Авп 1 5 10 «2105 21 «2115 7 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 21
Рпе ТПг бек бек Іецй Нів 5бег 1 5
Зо «2105 22 «2115 9 «212» Білок «2135 Штучна послідовність
З5 «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 22 сіп біп Тук Бек ТПг Уа1! Рго Тгр ТПг 1 5 «2105 23 «2115 25 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 23 бі Маї біп Ге Уаі сій бек сі1у сіу сі1у Гей Уаі сбіп Рго б01у щу 1 5 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аїа 5ег 20 25 «2105 24 «2115 14 «212» Білок 6о0 «213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція «4005 24
Тер Маі Агуд сбіп Азїа Рго сіу Ппув с1у Гей бі Тер Уаі 1У 1 5 10 «2105 25 «2115 32 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 25
Акуд Рпе ТПг Рібе бек Іец Авр ТПг бек пув Бек ТПг Аїа Тукг Гец сіп 1 5 10 15
Ме Авп бек гей Агуд Аїа сій Авр ТпПг Аїа Уа1! Тук Тук Сув Аза Гув 20 25 30 «2105» 26 «2115 11 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція
Зо «4005 26
ТЕр б1у біп сіу ТБг Гец Уаі! ТПг Уаї бек 5ег 1 5 10 «2105 27 «2115 23 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 27
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі Щ1У 1 5 10 15
Авр Агуд Уаі ТПг І1е ТПкг Сув 20 «2105 28 «2115» 15 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 28
ТЕр Тук біп сіп Пув Рго біу Ппув Аза Ркго їув Уаії Іеп І1е Туг 1 5 10 15 бо «2105 29 «2115 32
«212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 29 бі1у Маї Рго Бек Агуд Рпе бек сіу Бек сіу Бек с1іу ТБг Авр Рое ТЕПг 1 5 10 15
Тем ТіПг І1е бек бек Гей біп Рго бій Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув 20 25 30 «2105 30 «2115 11 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 30
Рпе сі1у біп б1у ТПг Ггув Уаі біцп І1е Гув Аг4д 1 5 10 «2105 31 «2115» 123 «212» Білок «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 31 бі Маї бі1іп Гей Уаі бі Бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1і сіп Рго с1і1у с1У 1 2 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Азї1а Аза бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Авп о Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тгр Уаі Агуд сбіп Аза Рго сіу Ппув сіу Гец біц Тгр Уаї 35 40 45 с1у Тер І1е АвБп ТПг Тук ТПг с1іу бій Рго ТПг Туг Аїа Азїа Авр РіГе 50 55 бо
Тув Агуд Агуд Рпе ТПг Рпе бек Гей Авр ТПг бек Ппув бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа Ппув Тук Рго Нів Тук Тук біу бек бек Нів Тгр Тук Рпе Авр Уаї 100 105 110
ТЕр б1у біп сіу ТБг Гец Уаі! ТПг Уаї бек 5ег 115 120 «2105 32 «2115» 108 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 32 бо Авр чІ1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго бек бек ІГей бек Азїа бек Уа1і с1Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е ТПг Сув Бест Аза бек біп Авр І1е Бек Авп Туг 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Уаї Іецй І1е 35 40 45
Тук Ррпе ТПг бек бек Гецй Нів бек сіу Уа1і Рго бБег Агд Рпе бек 01Уу 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аза ТПг Тук Тук Сув біп біп Тук бек ТПг Уаї Рго Тгр 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіп сіу ТБг Гуз Уа1 сіц І1е пув Агд 100 105 «2105 33 «2115» 452 «2125» Білок «2135 Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 33 бі Маї бі1іп Гей Уаі бі Бек сі1у сіу с1у Гей Уаі1і сіп Рго с1і1у с1У 1 5 10 15 зек Геп Акуд Гей бек Сув Аїа Аза бек біу Тук ТПг Рібе ТПг Ап Туг 20 25 30 бі1у Меє АвБп Тгр Уаі Агуд сбіп Аза Рго сіу Ппув сіу Гец біц Тгр Уаї сб1у Тер І1е АвБп ТПг Туг ТПг с1у бій Рго ТПг Ту Аї1а А1ї1а Авр РПе
Зо 50 З бо
Тув Агуд Агуд Рпе ТПг Рпе бек Гей Авр ТПг бек Ппув бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95 35 А1їа Ппув Тук Рго Нів Тук Тук сіу бек бек Нів Тгр Тук Ропе Авр Уаї 100 105 110
ТЕр б1у біп сіу ТБг Тец Уаії ТБПг Уаї Бек Бек Аза бек ТПг пув 01У 115 120 125
Ркго бек Уаі РПе Рго Іїецй Аза Ркго бек бек Гув Бек ТПг Бек б1у ШУ 40 130 135 140
ТпПг Аїа Аїа Гей сіу Сув ІТец Уа1! пув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уаї 145 150 155 160
ТПг Уа1 Бек Тер Авп бек біу Аза Гец ТПг бек біу Маї Нів ТПг РБПе 165 170 175 45 Рго Аїа Уа1і Гей сіп бек бек с1іу Гей Тук бек Гей бек бек Уаії! Уаї 180 185 190
ТПг Уа1 Ркго бек бек бек ІТец сіу ТПг біп ТПг Тук І1е Сув Авп Уаї 195 200 205
АвпоНів пуб Рго Бек Авп о ТПг пув Уаі Авр о Гпув Ппув Уаї біц Рго Гу 210 215 220 зек Сув Авр Гув ТПг Нів ТПг о Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго сій ГІец 225 230 235 240
Тец б1у б1у Ркго Бек Уа1і Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг 245 250 255
Пен Меєс І1е бек Агуд ТПг Рго біц Уаї ТПг Сув Уаї Уа1 Уаї Авр Уаї 260 265 270 зек Нів біц Авр Ркго бій Уаії Ппув Рпе Авп Тер Туг Уаї Авр с1у Уаї 275 280 285 бі Маї Нів Авп Аза Ппув ТПг Ппув Рго Агуд бій бій біп Туг Авп бег бо 290 295 300
ТПг Тук Акуд Уаї Уаї бек Уаії Іїецп ТПг Уаії Гей Нів сіп Авр Тгр Іей
305 310 315 320
Авп осіу Мпув біц Тук Гув Сув Ппув Уаі бек АвБп Гпув Аїа Гей Рго Аїа 325 330 335
Рго Іїе біц пуб ТПг І1е бек Ппув Аза пув с1у сбіп Рго Агд бій Рго 340 345 350 біп Маї Тук ТПг Гей Рго Рго Бек Агуд біш біц Меє ТБбг пуб Авп о біп 355 3З6о 365
Уаї бек Гей ТпПг Сув Гей Уаї пув бі1у Рпе Туг Рго бБег Ар Іїе Аї1а 370 375 380
Уаї біш Тер бій бек Авп о б1у біп Рго бій Авп Авп Туг Ппув ТП Тбг 385 390 395 400
Ркго Рго Уаії Іец Авр бек Авр сіу Бек Рпе Рпе Гей Тукг бек Гпув Іей 405 410 415
ТПЕ Уа1 Авр Пув бек Агд Тгр біп сбіп б1іу Авп Уа! Ріре бек Сув бег 420 425 430
Ууаї Меє Нів сбіш Аза Гей Нібв Авп о Нів Тук ТПг біп Гув бек Іец 5ег 435 440 445
Тец бек Рго Щ1У 450 «2105 34 «2115» 214 «2125» Білок «2135 Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 34
Зо Авр чІ1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго бек бек ІТей бек Аїа бек Уа1і с1Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е ТПг Сув Бест Аза бек біп Авр І1е Бек Авп Туг 20 25 30
Тец АБп Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Уаї Іецй І1е
З5 35 40 45
Тук Рпе ТПг бек бек Іец Нів бек біу Уаі Рго Бек Агд Рпе Бех 0Щ1У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 сі Авр Рпе Аза ТПг Тугк Тук Сув біп сбіп Тук бек ТПг Уаї Рго Тер 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіп сіу ТБг Гуз Уа1 сіц І1е Ггубв5 Агд ТПпг Уаі Аза Аїа 100 105 110
Ркго бек Уаії Ріпе І1е Рпе Рго Рго бБег Авр бій біп Гей Гпув бек щ1Уу 115 120 125
ТПг АТїа бек Уа1ї Уаї Сув Іїец Гей Авп Авп Робе Туг Рго Агд сій Аїа 130 135 140
Тпув Маї біп Тер пув Уаі Авр АвБп Аза Гей біп бек с1у Авп бек біп 145 150 155 160 сій бек Уаії ТПг сій біп Авр бек Пув Авр бек ТПг Туг бек Гей 5ег 165 170 175 зек ТПг Гец ТПг Іец бек Гпув Аза Авр Тук біп Ппув Нів Ппув Уа1 Туг 180 185 190
Аза Сув біц Уаї ТПгЕ Ні біп сіу Іецй бек бек Рго Уа1і ТПг Ппув бег 195 200 205
Рпе Авп Агд сбіу б1іц Сув 210

Claims (75)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Застосування кон'югата антитіло-лікарський засіб, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), для лікування раку шийки матки у суб'єкта, у комбінації з анти-МЕСЕ антитілом, де кон'югат антитіло-лікарський засіб включає анти-ТЕ антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент, кон'юговані з ауристатином; де анти-ТЕ антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга, причому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 1; (ї) СОВ-Н2, що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 2; та (її) СОВ-НЗ, що включає амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 3; та де варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 4; (ії) СОВ-12, що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 5; та (її) СОВ-І 3, що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 6; та де анти-МЕСЕ антитіло являє собою бевацизумаб.
2. Застосування за п. 1, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою в діапазоні від приблизно 0,65 мг/кг до приблизно 2,1 мг/кг.
3. Застосування за п. 2, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою приблизно 0,65 мг/кг.
4. Застосування за п. 2, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою 0,65 мг/кг.
5. Застосування за п. 2, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою приблизно 0,9 мг/кг.
6. Застосування за п. 2, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою 0,9 мг/кг.
7. Застосування за п. 2, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою приблизно 1,2 мг/кг.
8. Застосування за п. 2, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою 1,2 мг/кг.
9. Застосування за п. 2, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою приблизно 1,3 мг/кг.
10. Застосування за п. 2, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою 1,3 мг/кг.
11. Застосування за п. 2, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою приблизно 2,0 мг/кг.
12. Застосування за п. 2, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять дозою 2,0 мг/кг.
13. Застосування за будь-яким із пп. 1-12, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять один раз приблизно кожні З тижні.
14. Застосування за будь-яким із пп. 1-12, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять один раз кожні З тижні.
15. Застосування за будь-яким із пп. 1-12, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять один раз приблизно кожен 1 тиждень протягом З послідовних тижнів з подальшим приблизно 1- тижневим періодом відпочинку без будь-якого введення кон'югата антитіло-лікарський засіб, так що час кожного циклу становить приблизно 28 діб, включаючи період відпочинку.
16. Застосування за будь-яким із пп. 1-12, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять один раз кожен 1 тиждень протягом З послідовних тижнів з подальшим 1-тижневим періодом відпочинку без будь-якого введення кон'югата антитіло-лікарський засіб, так що час кожного циклу становить 28 діб, включаючи період відпочинку.
17. Застосування за будь-яким із пп. 1-12, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять приблизно на добу 1, 8 і 15 приблизно 4-тижневого циклу.
18. Застосування за будь-яким із пп. 1-12, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять на добу 1, 8 і 15 4-тижневого циклу.
19. Застосування за будь-яким із пп. 1-18, в якому антитіло анти-МЕСЕ вводять дозою в діапазоні від приблизно 5 мг/кг до приблизно 20 мг/кг.
20. Застосування за будь-яким із пп. 1-19, в якому антитіло анти-МЕСЕ вводять дозою приблизно 7,5 мг/кг.
21. Застосування за будь-яким із пп. 1-19, в якому антитіло анти-МЕСЕ вводять дозою 7,5 мг/кг.
22. Застосування за будь-яким із пп. 1-19, в якому антитіло анти-МЕСЕ вводять дозою приблизно 15 мг/кг.
23. Застосування за будь-яким із пп. 1-19, в якому антитіло анти-МЕСЕ вводять дозою 15 мг/кг.
24. Застосування за будь-яким із пп. 1-23, в якому антитіло анти-МЕСЕ вводять один раз приблизно кожні З тижня.
25. Застосування за будь-яким із пп. 1-23, в якому антитіло анти-МЕСЕ вводять один раз кожні З тижня.
26. Застосування за будь-яким із пп. 1-25, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб вводять щонайменше через 30 хвилин після введення антитіла анти-МЕСЕ.
27. Застосування за будь-яким із пп. 1-26, в якому суб'єкт раніше отримував лікування одним або більше терапевтичними засобами і не відповідав на лікування, при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло-лікарський засіб.
28. Застосування за будь-яким із пп. 1-26, в якому суб'єкт раніше отримував лікування одним або більше терапевтичними засобами і відчував рецидив після лікування, при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло-лікарський засіб.
29. Застосування за будь-яким із пп. 1-26, в якому суб'єкт раніше отримував лікування одним або більше терапевтичними засобами і відчував прогресування захворювання під час лікування, при цьому один або більше терапевтичних засобів не є кон'югатом антитіло-лікарський засіб.
30. Застосування за будь-яким із пп. 27-29, в якому один або більше терапевтичних засобів є вибраними із групи, що складається з хіміотерапевтичного засобу, бевацизумабу, цисплатину, карбоплатину, паклітакселу, топотекану, комбінації бевацизумабу і паклітакселу, комбінації бевацизумабу і цисплатину, комбінації бевацизумабу і карбоплатину, комбінації паклітакселу і топотекану, комбінації бевацизумабу і топотекану, комбінації бевацизумабу, цисплатину і паклітакселу, комбінації бевацизумабу, карбоплатину і паклітакселу, а також комбінації бевацизумабу, паклітакселу і топотекану.
31. Застосування за будь-яким із пп. 1-30, в якому суб'єкт не є кандидатом для радикальної терапії.
32. Застосування за п. 31, в якому радикальна терапія містить радіотерапію і/або хірургічне втручання з екзентерацією.
33. Застосування за будь-яким із пп. 1-32, в якому рак шийки матки являє собою аденокарциному, аденосквамозну карциному або плоскоклітинну карциному.
34. Застосування за будь-яким із пп. 1-33, в якому рак шийки матки являє собою рак шийки матки пізньої стадії.
35. Застосування за п. 34, в якому рак шийки матки пізньої стадії являє собою рак шийки матки Зо З стадії або 4 стадії.
36. Застосування за п. 34 або 35, в якому рак шийки матки пізньої стадії являє собою метастатичний рак шийки матки.
37. Застосування за будь-яким із пп. 1-36, в якому рак шийки матки являє собою рецидивуючий рак шийки матки.
38. Застосування за будь-яким із пп. 1-37, в якому антитіло анти-ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб являє собою моноклональне антитіло або його моноклональний антигензв'язуючий фрагмент.
39. Застосування за будь-яким із пп. 1-38, в якому антитіло анти-ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, щонайменше на 85 95 ідентичну амінокислотній послідовності під 5ЕБЕО ІО МО: 7, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність, щонайменше на 85 95 ідентичну амінокислотній послідовності під ЗЕОІЮО МО: 8.
40. Застосування за будь-яким із пп. 1-39, в якому антитіло анти-ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під ЗЕО ІЮ МО: 7, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність під 5ЕО ІЮО МО: 8.
41. Застосування за будь-яким із пп. 1-40, в якому антитіло анти-ТЕ кон'югата антитіло- лікарський засіб являє собою тізотумаб.
42. Застосування за будь-яким із пп. 1-41, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб додатково містить лінкер між антитілом анти-ТЕ або його антигензв'язуючим фрагментом і ауристатином.
43. Застосування за будь-яким із пп. 1-42, де зазначений ауристатин є монометил- ауристатином, необов'язково монометил-ауристатином Е.
44. Застосування за п. 42, в якому лінкер являє собою пептидний лінкер, що розщеплюється.
45. Застосування за п. 44, в якому пептидний лінкер, що розщеплюється, характеризується формулою -МО-мс-РАВ-, в якій: а) МС являє собою о єтиттУря о о р) мс являє собою дипептид валін-цитрулін, і с) РАВ являє собою о ру я
46. Застосування за будь-яким із пп. 42-45, в якому лінкер є приєднаним до сульфгідрильних залишків антитіла анти-ТЕ, отриманого за допомогою часткового відновлення або повного відновлення антитіла анти-ТЕ або його антигензв'язуючого фрагмента.
47. Застосування за п. 46, в якому лінкер є приєднаним до монометилауристатину Е (ММАЕ), при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб характеризується такою структурою: о о о АБ--5 н он ВА рома по о с
М . о о. о -сі- - Увном о о о 1 о Ар-МО-мс-РАВ-ММАЕ в якій р означає число від 1 до 8, 5 являє собою сульфгідрильний залишок антитіла анти-ТЕ, і АБ позначає антитіло анти-ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент.
48. Застосування за п. 47, в якому середнє значення р в популяції кон'югатів антитіло- лікарський засіб становить приблизно 4.
49. Застосування за будь-яким із пп. 1-48, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин.
50. Застосування за будь-яким із пп. 1-49, в якому шлях введення для кон'югата антитіло- лікарський засіб є внутрішньовенним.
51. Застосування за будь-яким із пп. 1-50, в якому шлях введення для антитіла анти-МЕСЕ є внутрішньовенним або підшкірним.
52. Застосування за п. 51, в якому шлях введення для антитіла анти-МЕСЕ є внутрішньовенним.
53. Застосування за будь-яким із пп. 1-52, в якому антитіло анти-МЕСЕ і кон'югат антитіло- лікарський засіб вводять послідовно.
54. Застосування за будь-яким із пп. 1-52, в якому антитіло анти-МЕСЕ і кон'югат антитіло- лікарський засіб вводять одночасно.
55. Застосування за будь-яким із пп. 1-54, в якому щонайменше приблизно 0,1 95, щонайменше приблизно 1 95, щонайменше приблизно 2 95, щонайменше приблизно 3 95, щонайменше приблизно 4 95, щонайменше приблизно 5 95, щонайменше приблизно б 956, щонайменше приблизно 7 95, щонайменше приблизно 8 95, щонайменше приблизно 9 95, щонайменше Зо приблизно 10 95, щонайменше приблизно 15 95, щонайменше приблизно 20 95, щонайменше приблизно 25 95, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, щонайменше приблизно 45 95, щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 9565, щонайменше приблизно 70 95 або щонайменше приблизно 80 95 ракових клітин експресують ТЕ.
56. Застосування за будь-яким із пп. 1-55, в якому один або більше терапевтичних ефектів у суб'єкта поліпшуються після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла анти-МЕСЕ порівняно з вихідним рівнем.
57. Застосування за п. 56, в якому один або більше терапевтичних ефектів вибрані з групи, що складається з розміру пухлини, що походить від раку, частоти об'єктивної відповіді, тривалості відповіді, часу до відповіді, виживаності без прогресування і загальної виживаності.
58. Застосування за будь-яким із пп. 1-57, в якому розмір пухлини, що походить від раку, знижується щонайменше на приблизно 10 95, щонайменше на приблизно 15 95, щонайменше на приблизно 20 95, щонайменше на приблизно 25 95, щонайменше на приблизно 30 95, щонайменше на приблизно 35 95, щонайменше на приблизно 40 9565, щонайменше на приблизно 45 956, щонайменше на приблизно 50 95, щонайменше на приблизно 60 95, щонайменше на приблизно 70 965 або щонайменше на приблизно 80 95 порівняно з розміром пухлини, що походить від раку, до введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла анти-МЕСЕ.
59. Застосування за будь-яким із пп. 1-58, в якому частота об'єктивної відповіді становить щонайменше приблизно 20 96, щонайменше приблизно 25 9565, щонайменше приблизно 30 95, щонайменше приблизно 35 95, щонайменше приблизно 40 95, по меншій міру приблизно 45 95, щонайменше приблизно 50 95, щонайменше приблизно 60 95, щонайменше приблизно 70 95 або щонайменше приблизно 80 965.
60. Застосування за будь-яким із пп. 1-59, в якому суб'єкт демонструє виживаність без прогресування щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно 18 місяців, щонайменше приблизно 2 роки, щонайменше приблизно 3 роки, щонайменше приблизно 4 роки або щонайменше приблизно 5 років після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла анти-МЕСЕ.
61. Застосування за будь-яким із пп. 1-60, в якому суб'єкт демонструє загальну виживаність щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно 18 місяців, щонайменше приблизно 2 роки, щонайменше приблизно З роки, щонайменше приблизно 4 роки або щонайменше приблизно 5 років після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла анти-МЕСЕ.
62. Застосування за будь-яким із пп. 1-61, в якому тривалість відповіді на кон'югат антитіло- Зо лікарський засіб становить щонайменше приблизно 1 місяць, щонайменше приблизно 2 місяці, щонайменше приблизно З місяці, щонайменше приблизно 4 місяці, щонайменше приблизно 5 місяців, щонайменше приблизно б місяців, щонайменше приблизно 7 місяців, щонайменше приблизно 8 місяців, щонайменше приблизно 9 місяців, щонайменше приблизно 10 місяців, щонайменше приблизно 11 місяців, щонайменше приблизно 12 місяців, щонайменше приблизно 18 місяців, щонайменше приблизно 2 роки, щонайменше приблизно З роки, щонайменше приблизно 4 роки або щонайменше приблизно 5 років після введення кон'югата антитіло-лікарський засіб і антитіла анти-МЕСЕ.
63. Застосування за будь-яким із пп. 1-62, в якому суб'єкт має одне або більше небажаних явищ і йому додатково вводять додатковий терапевтичний засіб для усунення або зменшення тяжкості одного або більше небажаних явищ.
64. Застосування за будь-яким із пп. 1-63, в якому суб'єкт є схильним до ризику розвитку одного або більше небажаних явищ і де йому додатково вводять додатковий терапевтичний засіб для попередження або зменшення тяжкості одного або більше небажаних явищ.
65. Застосування за п. 59 або 60, в якому одне або більше небажаних явищ являють собою анемію, біль в області живота, кровотечу, гіпертиреоз, гіпотиреоз, гіпокаліємію, гіпонатріємію, носову кровотечу, втому, нудоту, алопецію, кон'юнктивіт, кератит, кон'юнктивальну виразку, запор, зниження апетиту, діарею, блювоту, периферичну невропатію або загальне погіршення фізичного стану здоров'я.
66. Застосування за будь-яким із пп. 63-65, в якому одне або більше небажаних явищ являють собою небажане явище 3-го ступеня або вище.
67. Застосування за будь-яким із пп. 63-65, в якому одне або більше небажаних явищ являють собою важке небажане явище.
68. Застосування за п. 63 або 64, в якому одне або більше небажаних явищ являють собою кон'юнктивіт, кон'юнктивальну виразку і/або кератит, а додатковий засіб являє собою змащувальні очні краплі без консервантів, очний судинозвужувальний засіб, антибіотик і/або стероїдні очні краплі.
69. Застосування за будь-яким із пп. 1-68, в якому суб'єкт являє собою людину.
70. Застосування за будь-яким із пп. 1-69, в якому кон'югат антитіло-лікарський засіб знаходиться у фармацевтичній композиції, що містить кон'югат антитіло-лікарський засіб і бо фармацевтично прийнятний носій.
71. Застосування за будь-яким із пп. 1-70, в якому антитіло анти-МЕСЕ знаходиться у фармацевтичній композиції, що містить антитіло анти-МЕСЕ і фармацевтично прийнятний носій.
72. Застосування анти-МЕСЕ антитіла для лікування раку шийки матки у суб'єкта в комбінації з кон'югатом антитіло-лікарський засіб, що зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), де кон'югат антитіло-лікарський засіб містить анти-ТЕ антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент, кон'югований з ауристатином; де анти-ТЕ антитіло або його антигензв'язуючий область кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга, причому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 1; (ї) СОВ-Н2, що включає амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 2; та (її) СОВ-НЗ, що включає амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 3; та де варіабельна область легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що включає амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 4; (ї) СОВ-1/2, що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 5; та (її) СОВ-І 3, що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 6; та де анти-МЕСЕ антитіло являє собою бевацизумаб.
73. Набір для лікування раку шийки матки, що містить: (а) дозу в діапазоні від приблизно 5 мг/кг до приблизно 20 мг/кг антитіла анти-МЕСЕ; (Б) дозу в діапазоні від приблизно 0,65 мг/кг до приблизно 2,1 мг/кг кон'югата антитіло- лікарський засіб, який зв'язується з тканинним фактором (ТЕ), причому кон'югат антитіло- лікарський засіб містить антитіло анти-ТЕ або його антигензв'язуючий фрагмент, кон'юговані з ауристатином; і (с) інструкції з застосування антитіла анти-МЕСЕ і кон'югата антитіло-лікарський засіб відповідно до застосування за будь-яким із пп. 1-72; де анти-ТЕ антитіло або його антигензв'язуючий фрагмент кон'югата антитіло-лікарський засіб містить варіабельну область важкого ланцюга та варіабельну область легкого ланцюга, причому варіабельна область важкого ланцюга містить: () СОВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 1; (ї) СОВ-Н2, що включає амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 2; та Зо (її) СОВ-НЗ, що включає амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 3; та де варіабельна ділянка легкого ланцюга містить: () СОВ-11, що включає амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 4; (ї) СОВ-1/2, що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 5; та (її) СОВ-І 3, що включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 6; та де антитіло анти-МЕСЕ являє собою бевацизумаб.
174. Набір за п. 73, при цьому кон'югат антитіло-лікарський засіб являє собою тізотумаб ведотин.
75. Набір за будь-яким із пп. 73-74, де зазначений ауристатин є монометил-ауристатином, необов'язково монометил-ауристатином Е (ММАЕ).
Ох де т Ж и ої с А ва -- о у як - я з же ин У ЗХ ле К Б у то ово й - д? ж и В -к ще: ще мав ЕД я зей А і т по в Ж - с кб с ооо и ОВ зе 0 он ОСЬ - ОК он В че хо за яо се Кантрояь Твблі, Я мгкг Контроль ВСІ МОМАЕ, Я мг/кг Че Кізотумао ведотнн. о МІК Мт : г а Бех ЗК ізатумаб ведотни, З мкг чо Беваннзумай, із мгінт че Чізотумно недотино о мг/кг т яевацніумай, 1 ке "Ме Тізотумаб ведотин. змій ії бевацнзумаб Ра пк че Обробка (ріг. 1А
! ш « дн . зро с С 1 ее С ш ї З ал а їй пи» з ї ОХ пунк « У деесбоссці нем В май хе М М оку У 5 й Я т. Ж Е Е ще Ж Ж - - - а В ш -е Е Е З У ге - в Я З в 2 т ї В 5 5 5 її зе щ з а З З з ї я ОМ Та вх 2» їй ще що Ко й Ж З Ж че «а ве а ре» ре
Фіг. 1 ; ще б в. 1 ха Її В З же У М ВК ва ки Кз к . и Цій Ко з в г з ТТ шк к Я. оз х ї5 ло ех Я 5 5 щі Її Ше фін о жо 40 що о зо Доба після першої образки «в Контроль вті. З мг/кг «ШЕ Контроль Інбі-ММАЕ, Я мкг «М Тізотумаб ведотин, 2 мг/кг
«Й. Тізотумаб вгдотнн, З мг/кг чок Беванняилчаб, 15 мг/кг «ее Різотумао ведатин, о мі/кгої беванизумаю, 12 мібКг «ек Пзотумасй велотнн, З мг/кг о беванизумає, 15 ик
Фіг. 1С
З юки ра зам Ж - с іс ке к жо ! же З БУ те а У ВХ тк Е ж ж ще Ше Кая НУ хх Ж се «ек ВЕ ОХ ОХ Б я ОК ОК и под ХО м» же щ кни ОК а. Й як Он ар і ші Б МК нн нн НН В НН КЕ НВО Доба після першої сзрооки «Контроль Ідбсті. і мг/кг Я Контроль ІрСі- ММА, і мг/кг яю яр - ток - ЖК Тізотумаб велотин, 0.3 мікг МЕ Тізотумаб ведотин, і мг/кг зе Беванизумає, 15 микг ет зі веалотиц Й З мтікт ої беванизумнй 15 зак УЖ Гізотумаб ведотнн, ОЗ мг/кг ої Оевацизумає, 13 УКГ че Іізотумаб ведотин, і мгбкг от Оосвапцизумає, 15 міУкт з Обробжа
Фіг. 2А
«хх з - с р о в ча я злак з ит - Ох ЗБАНВ ЗВ щ з з КЕ ще - рф. У кЕ ЗЕ ШУ чк м НН 5 хе : й мк з 5 їв й і І з З я ще Е шо й ; т з несу вва; Сех У З 5 я З сс ЗВ я : їщ-я ЗБЕ т о. р бонус ен енонореннннКо м ї- - - - ї- ї- я- чан тд як ях пд ян труни ї- т-- їє ее їе ее - ку же ка я ме кі -х я-к ясен їгь я їі ЗА чх щ У Шх а я пек же тей цт КЕ я як же лк те ; щі ; чо це сх жк ш х ін 8 я КУ -к - ве хе хЕ ке сю зах Га хх ху с сх гак щ з - 2 те о що с щ ке я ще р ок Ко «й го е Ка ях -е т -- с 777 пе С іо ж я т - М ї- ї- -- лін х ле ую т іч хх - є КЗ із ей зе т щк дк ч я -- ще З ж щі як ГЯ - : ак 2 щ-е зах фіг. 28 ж -- і Я дня й щь ; ч і Уа ї 1 Я й з пос 5 ще 3 «Ж на, ! те ї її ін Я Дж зиск З я дже і ка ЕК мМ о гін Й « З ях ТЕ Я А х . р, С щі їр як Ве: Я З шнек МВ Я -- о п Щі Доба після першої оброюки Я Контроль Таб, І мг/кг Я Ковтрольїебі ММА, 1 мкг чК Тазотумас ведотин, ОЗ мгкК ЩЕ Тистумаб велотнн, І м/кк до о ї «ем Беваннизумаю. 13 мМЕ/ЛКг че Тізотумаб велотнн, 0 З мт/вг з бенапнзтумаб 15 мгікр че імотумао недетин, І мг/кг ов беванняумає, 15 мМЕ/Кг
Фіг. 20
UAA202101818A 2018-10-30 2019-10-28 Застосування комбінації антитіла проти vegf і кон'югата антитіло проти тканинного фактора-лікарський засіб для лікування раку UA127902C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862752904P 2018-10-30 2018-10-30
PCT/US2019/058300 WO2020092210A1 (en) 2018-10-30 2019-10-28 Methods of treating cancer with a combination of an anti-vegf antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127902C2 true UA127902C2 (uk) 2024-02-07

Family

ID=68582459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202101818A UA127902C2 (uk) 2018-10-30 2019-10-28 Застосування комбінації антитіла проти vegf і кон'югата антитіло проти тканинного фактора-лікарський засіб для лікування раку

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20210402003A1 (uk)
EP (1) EP3873533A1 (uk)
JP (1) JP2022513386A (uk)
KR (1) KR20210086671A (uk)
CN (1) CN113260385A (uk)
AR (1) AR116897A1 (uk)
AU (1) AU2019371816A1 (uk)
BR (1) BR112021008057A2 (uk)
CA (1) CA3114909A1 (uk)
EA (1) EA202190734A1 (uk)
IL (1) IL282646A (uk)
MX (1) MX2021004045A (uk)
SG (1) SG11202103039RA (uk)
TW (1) TW202034958A (uk)
UA (1) UA127902C2 (uk)
WO (1) WO2020092210A1 (uk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117279939A (zh) * 2020-11-03 2023-12-22 Ads医疗有限责任公司 眼部抗体-药物偶联物

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474893A (en) 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
US4714681A (en) 1981-07-01 1987-12-22 The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same
US5981216A (en) 1985-04-01 1999-11-09 Alusuisse Holdings A.G. Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same
WO1986005807A1 (en) 1985-04-01 1986-10-09 Celltech Limited Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US5750172A (en) 1987-06-23 1998-05-12 Pharming B.V. Transgenic non human mammal milk
GB8717430D0 (en) 1987-07-23 1987-08-26 Celltech Ltd Recombinant dna product
GB8809129D0 (en) 1988-04-18 1988-05-18 Celltech Ltd Recombinant dna methods vectors and host cells
US5879936A (en) 1988-04-18 1999-03-09 Aluguisse Holding A.G. Recombinant DNA methods, vectors and host cells
US4925648A (en) 1988-07-29 1990-05-15 Immunomedics, Inc. Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
EP0739904A1 (en) 1989-06-29 1996-10-30 Medarex, Inc. Bispecific reagents for aids therapy
US5633076A (en) 1989-12-01 1997-05-27 Pharming Bv Method of producing a transgenic bovine or transgenic bovine embryo
US5891693A (en) 1990-01-25 1999-04-06 Alusuisse Holdings A.G. Recombinant DNA methods vectors and host cells
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ES2108048T3 (es) 1990-08-29 1997-12-16 Genpharm Int Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
AU667460B2 (en) 1990-10-05 1996-03-28 Medarex, Inc. Targeted immunostimulation with bispecific reagents
DE69128253T2 (de) 1990-10-29 1998-06-18 Chiron Corp Bispezifische antikörper, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendungen
US5573920A (en) 1991-04-26 1996-11-12 Surface Active Limited Antibodies, and methods for their use
AU2235992A (en) 1991-06-14 1993-01-12 Genpharm International, Inc. Transgenic immunodeficient non-human animals
LU91067I2 (fr) 1991-06-14 2004-04-02 Genentech Inc Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines
DE69224906T2 (de) 1991-07-08 1998-10-29 Univ Massachusetts Thermotropes flüssig-kristallines segment-blockcopolymer
GB9203459D0 (en) 1992-02-19 1992-04-08 Scotgen Ltd Antibodies with germ-line variable regions
ES2193143T3 (es) 1992-03-05 2003-11-01 Univ Texas Uso de inmunoconjugados para la diagnosis y/o terapia de tumores vascularizaos.
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
JP3801196B2 (ja) 1993-03-09 2006-07-26 ジェンザイム・コーポレイション 乳からの対象化合物の単離
AU6819494A (en) 1993-04-26 1994-11-21 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
US5663149A (en) 1994-12-13 1997-09-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides
US6884879B1 (en) 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
JP2003516718A (ja) 1999-07-29 2003-05-20 メダレックス インク ＨＥＲ２／ｎｅｕに対するヒトモノクローナル抗体
CN1371416B (zh) 1999-08-24 2012-10-10 梅达里克斯公司 人ctla-4抗体及其应用
KR100857943B1 (ko) 2000-11-30 2008-09-09 메다렉스, 인코포레이티드 인간 항체의 제조를 위한 형질전환 트랜스염색체 설치류
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
AU2003216250A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Genentech, Inc. Antibody variants with faster antigen association rates
EP1545613B9 (en) 2002-07-31 2012-01-25 Seattle Genetics, Inc. Auristatin conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
US7605235B2 (en) * 2003-05-30 2009-10-20 Centocor, Inc. Anti-tissue factor antibodies and compositions
SG195524A1 (en) 2003-11-06 2013-12-30 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
DK1691837T3 (da) 2003-12-10 2012-10-01 Medarex Inc IP-10-antistoffer og anvendelse heraf
WO2005082023A2 (en) 2004-02-23 2005-09-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
AU2005218642B2 (en) 2004-03-02 2011-04-28 Seagen Inc. Partially loaded antibodies and methods of their conjugation
JP2008519863A (ja) 2004-11-12 2008-06-12 シアトル ジェネティクス インコーポレイティッド Ｎ末端にアミノ安息香酸単位を有するオーリスタチン
EP1898529A1 (en) 2005-06-28 2008-03-12 Pioneer Corporation Broadcast receiving apparatus, interference detecting apparatus and interference detecting method
WO2007011968A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Seattle Genetics, Inc. Beta-glucuronide-linker drug conjugates
ES2399768T3 (es) * 2006-09-29 2013-04-03 Astrazeneca Ab Combinación de ZD6474 y bevacizumab para terapia del cáncer
WO2009097006A2 (en) 2007-08-10 2009-08-06 Medarex, Inc. Hco32 and hco27 and related examples
UA109633C2 (uk) 2008-12-09 2015-09-25 Антитіло людини проти тканинного фактора
CN111012921A (zh) * 2010-06-15 2020-04-17 根马布股份公司 针对组织因子的人抗体药物缀合物
CA2873402C (en) 2012-05-15 2023-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
JP6590803B2 (ja) 2013-11-21 2019-10-16 ゲンマブ エー／エス 抗体−薬物コンジュゲート凍結乾燥製剤
JP6978409B2 (ja) * 2015-09-11 2021-12-08 ゲンマブ エー／エス 抗ｔｆ抗体薬物コンジュゲートの投薬レジメン
MY194127A (en) * 2016-01-11 2022-11-14 Univ Leland Stanford Junior Chimeric proteins and methods of immunotherapy

Also Published As

Publication number Publication date
EP3873533A1 (en) 2021-09-08
US20210402003A1 (en) 2021-12-30
SG11202103039RA (en) 2021-04-29
CA3114909A1 (en) 2020-05-07
JP2022513386A (ja) 2022-02-07
AU2019371816A1 (en) 2021-04-29
MX2021004045A (es) 2021-06-04
CN113260385A (zh) 2021-08-13
BR112021008057A2 (pt) 2021-08-10
WO2020092210A1 (en) 2020-05-07
EA202190734A1 (ru) 2021-10-15
KR20210086671A (ko) 2021-07-08
IL282646A (en) 2021-06-30
TW202034958A (zh) 2020-10-01
AR116897A1 (es) 2021-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7471227B2 (ja) 抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用
US20210107980A1 (en) Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
AU2019240073A1 (en) Methods of treating cancer with a combination of a platinum-based agent and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
JP7460608B2 (ja) 抗ｐｄ－１抗体と抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いるがんの治療方法
JP2021534165A (ja) 抗組織因子抗体−薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用
UA127902C2 (uk) Застосування комбінації антитіла проти vegf і кон'югата антитіло проти тканинного фактора-лікарський засіб для лікування раку
WO2023213960A1 (en) Methods of treating cancer with anti-tissue factor antibody-drug conjugates
EA046283B1 (ru) Способы лечения рака с помощью комбинации средства на основе платины и конъюгата антитела к тканевому фактору с лекарственным средством
TW202333783A (zh) 以抗pd-1抗體及抗cd30抗體藥物結合物之組合治療癌症之方法
WO2021090272A1 (en) Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
JP2023533937A (ja) 抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートおよびがん治療におけるその使用
TW202408583A (zh) 使用抗組織因子抗體－藥物共軛體以治療癌症之方法