TW202333783A - 以抗pd-1抗體及抗cd30抗體藥物結合物之組合治療癌症之方法 - Google Patents

以抗pd-1抗體及抗cd30抗體藥物結合物之組合治療癌症之方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202333783A
TW202333783A TW111140998A TW111140998A TW202333783A TW 202333783 A TW202333783 A TW 202333783A TW 111140998 A TW111140998 A TW 111140998A TW 111140998 A TW111140998 A TW 111140998A TW 202333783 A TW202333783 A TW 202333783A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
antibody
cancer
antigen
administered
months
Prior art date
Application number
TW111140998A
Other languages
English (en)
Inventor
萊恩 海瑟
斯科特 諾爾斯
馬庫斯 普爾曼
Original Assignee
美商思進公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商思進公司 filed Critical 美商思進公司
Publication of TW202333783A publication Critical patent/TW202333783A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明提供一種抗PD-1抗體及一種結合於CD30之抗體藥物結合物，以及其在治療實體腫瘤之方法中的用途。本發明亦提供包含該抗PD-1抗體及該結合於CD30之抗體藥物結合物的組合物及套組，其用於治療實體腫瘤。

Description

以抗PD-1抗體及抗CD30抗體藥物結合物之組合治療癌症之方法
本發明係關於以抗PD-1抗體及抗CD30抗體藥物結合物之組合治療實體腫瘤之方法。
CD30為一種120千道爾頓的膜醣蛋白(Froese等人, 1987, J. Immunol. 139: 2081-87)，且其為TNF-受體超家族之成員。CD30為霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)及退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)中之惡性細胞之經證實標誌物。CD30最初係使用單株抗體Ki-1在所培養之霍奇金氏里-斯(Hodgkin's-Reed Steinberg；H-RS)細胞上鑑別出(Schwab等人, 1982, Nature 299:65-67)。
CD30在人類之正常組織上之表現有限。此使得CD30成為癌症療法之引人注目之目標。然而，僅針對少數癌症鑑別出CD30表現。
人類癌症具有許多遺傳及表觀遺傳改變，產生潛在可由免疫系統識別之新抗原(Sjoblom等人, 2006, Science314:268-74)。由T及B淋巴細胞構成之適應性免疫系統具有強大的抗癌潛能，對不同腫瘤抗原作出反應的能力廣泛且特異性敏銳。另外，免疫系統展現相當大的可塑性及記憶分量。成功駕馭適應性免疫系統之所有此等特性將使得免疫療法在所有癌症治療模式當中成為獨一無二的。直至最近，癌症免疫療法已將大量精力集中於藉由活化效應細胞之授受轉移、針對相關抗原之免疫或提供諸如細胞介素之非特異性免疫刺激劑來增強抗腫瘤免疫反應的方法上。然而，在過去十年中，已開始花費大量精力來研發特定免疫檢查點路徑抑制劑，從而提供用於治療癌症之新免疫治療方法，包括研發抗體伊匹單抗(ipilimumab) (YERVOY®)，其結合且抑制CTLA-4以用於治療患有晚期黑色素瘤之患者(Hodi等人, 2010, N Engl J Med363:711-23)，以及研發抗體帕博利珠單抗(pembrolizumab) (以前稱為藍布洛利珠單抗(lambrolizumab)；USAN委員會聲明，2013年)，其特異性結合於計畫性死亡-1 (PD-1)受體且阻斷抑制性PD-1/PD-1配體路徑(Hamid及Carvajal, Expert Opin Biol Ther13(6):847-61 (2013)；及McDermott及Atkins, Cancer Med2(5):662-73 (2013))。
最初展現對檢查點抑制劑(CPI) (諸如帕博利珠單抗)之臨床反應的相當大比例的患者隨時間推移產生耐藥性。耐藥性之產生經假定係由於腫瘤微環境(TME)內為了逃避免疫療法之抗腫瘤作用而產生的補償性機制。
T調節細胞(Treg)為T細胞免疫反應之基本調節因子，其限制慢性發炎且保護正常組織免於自體免疫。T調節細胞亦涉及維持腫瘤微環境中之免疫抑制條件，消除細胞毒性抗腫瘤免疫監視。對臨床腫瘤樣品之分析已顯示腫瘤內Treg之密度增加與多種癌症類型中之不良臨床結果相關(Fridman, 2012, Nature Reviews Cancer；Charoentong,2017, Cell Reports 18: 248-262)。自乳癌、肺癌及大腸直腸癌組織分離之腫瘤內Treg之最新總轉錄本分析顯示TNFSFR8 (CD30)為與自相鄰正常組織分離且在血液中循環之Treg相比以不同方式上調的轉錄物(Plitas, 2016, Immunity, 45: 1122-1134；De Simone, 2016, Immunity, 45: 1135-1147)。Treg中升高的CD30轉錄物表現之功能意義尚不明確。鑒於Treg在促進正常組織中之免疫穩態方面的保護作用，研發優先靶向腫瘤內Treg同時避開非病變組織中之Treg的癌症治療劑存在相當大的益處。因此，出現了對於可選擇性地控制癌症發病機制中所涉及之免疫細胞之活性，諸如T調節細胞之活性的療法的需求。
調節免疫反應之多種非冗餘分子路徑之靶向療法可增強抗腫瘤免疫療法。然而，並非所有組合均具有可接受的安全性及/或功效。仍需要與單藥療法及其他免疫療法組合相比增強抗腫瘤免疫反應的具有可接受安全性概況及高功效的組合療法。
本文中所引用之所有參考文獻，包括專利申請案、專利公開案及科學文獻均以全文引用之方式併入本文中，如同各個別參考文獻特定地且個別地指示以引用之方式併入一般。
本文提供一種治療個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與抗PD-1抗體或其抗原結合片段及抗CD30抗體藥物結合物，其中該癌症為選自由以下組成之群之實體腫瘤：非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、頭頸癌、腎細胞癌、高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的癌症、膀胱癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、胃食道連接部癌、食道癌、子宮頸癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、皮膚鱗狀細胞癌、乳癌及高腫瘤突變負荷的癌症，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含： (i)     CDR-H1，其包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列； (ii)    CDR-H2，其包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；及 (iii)   CDR-H3，其包含SEQ ID NO:19之胺基酸序列；且 其中該輕鏈可變區包含： (i)     CDR-L1，其包含SEQ ID NO:20之胺基酸序列； (ii)    CDR-L2，其包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列；及 (iii)   CDR-L3，其包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段抑制PD-1之活性。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含有包含SEQ ID NO:31之胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:32之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段為帕博利珠單抗或其生物類似物。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段為帕博利珠單抗。在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物包含結合於治療劑之抗CD30抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物之抗CD30抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含： (i)     CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列； (ii)    CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列；及 (iii)   CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列；且 其中該輕鏈可變區包含： (i)     CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列； (ii)    CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列；及 (iii)   CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列。在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物之抗CD30抗體或其抗原結合片段包含有包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物之抗CD30抗體或其抗原結合片段為cAC10或其生物類似物。在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物之抗CD30抗體或其抗原結合片段為cAC10。在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物進一步包含抗CD30抗體或其抗原結合片段與治療劑之間的連接子。在一些實施例中，連接子為可裂解肽連接子。在一些實施例中，可裂解肽連接子具有下式：-MC-vc- PAB-，其中： a) MC為： ， b) vc為二肽纈胺酸-瓜胺酸，且 c) PAB為： 。在一些實施例中，治療劑為奧瑞他汀(auristatin)。在一些實施例中，奧瑞他汀為單甲基奧瑞他汀E。在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物為本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin)或其生物類似物。在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物為本妥昔單抗維多汀。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段以在約50 mg至約500 mg範圍內之均一劑量(flat dose)投與。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段以約200 mg之均一劑量投與。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段以200 mg之均一劑量投與。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段以約400 mg之均一劑量投與。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段以400 mg之均一劑量投與。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段約每1週投與一次、約每2週投與一次、約每3週投與一次、約每4週投與一次、約每5週投與一次或約每6週投與一次。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段約每3週投與一次。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段每3週投與一次。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段約每6週投與一次。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段每6週投與一次。在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物以每公斤個體體重約0.6 mg至約2.3 mg之劑量投與。在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物以每公斤個體體重約1.8 mg之劑量投與。在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物以每公斤個體體重1.8 mg之劑量投與。在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物約每1週投與一次、約每2週投與一次、約每3週投與一次、約每4週投與一次、約每5週投與一次或約每6週投與一次。在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物約每3週投與一次。在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物每3週投與一次。在一些實施例中，個體先前未針對癌症進行治療。在一些實施例中，個體先前已針對癌症進行治療且個體之治療失敗、對治療無反應、在治療時惡化或在一線治療之後復發。在一些實施例中，個體之治療失敗、對治療無反應、在治療時惡化或在用抗PD-1單株抗體治療之後復發。在一些實施例中，個體當前正進行PD-1檢查點抑制劑療法。在一些實施例中，個體在投與抗PD-1抗體或其抗原結合片段及抗CD30抗體藥物結合物之組合的90天內進行PD-1檢查點抑制劑療法作為最近的先前療法線。在一些實施例中，個體先前用手術治療癌症。在一些實施例中，個體在手術之後用PD-1檢查點抑制劑輔助療法進行治療。在一些實施例中，癌症為轉移性的。在一些實施例中，癌症為NSCLC。在一些實施例中，癌症為鱗狀NSCLC。在一些實施例中，癌症為非鱗狀NSCLC。在一些實施例中，癌症為原發性難治性NSCLC。在一些實施例中，個體在無先前客觀反應的情況下惡化或具有穩定疾病少於6個月。在一些實施例中，癌症為復發性NSCLC。在一些實施例中，個體在已出現完全反應或部分反應(CR/PR)之先前客觀反應至少3個月或具有穩定疾病至少6個月之後惡化。在一些實施例中，個體不具有已知的可靶向的EGFR、ALK、ROS1或BRAF突變。在一些實施例中，癌症為黑色素瘤。在一些實施例中，癌症為皮膚黑色素瘤。在一些實施例中，癌症為原發性難治性黑色素瘤。在一些實施例中，個體在無先前客觀反應的情況下惡化或具有穩定疾病少於6個月。在一些實施例中，癌症為復發性黑色素瘤。在一些實施例中，個體在已出現完全反應或部分反應(CR/PR)之先前客觀反應至少3個月或具有穩定疾病至少6個月之後惡化。在一些實施例中，個體不具有可靶向的基因突變。在一些實施例中，個體為靶向療法失敗的BRAF-V660E/V600K個體。在一些實施例中，癌症為頭頸癌。在一些實施例中，頭頸癌為鱗狀細胞癌。在一些實施例中，癌症為腎細胞癌。在一些實施例中，癌症為高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的癌症。在一些實施例中，癌症為高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的大腸直腸癌。在一些實施例中，癌症為膀胱癌。在一些實施例中，膀胱癌為尿道上皮癌。在一些實施例中，癌症為高風險的非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，癌症為大腸癌。在一些實施例中，癌症為直腸癌。在一些實施例中，癌症為胃癌。在一些實施例中，癌症為胃食道連接部癌。在一些實施例中，癌症為胃食道連接部腺癌。在一些實施例中，癌症為食道癌。在一些實施例中，癌症為子宮頸癌。在一些實施例中，癌症為肝細胞癌。在一些實施例中，癌症為子宮內膜癌。在一些實施例中，癌症為梅克爾細胞癌。在一些實施例中，癌症為皮膚鱗狀細胞癌。在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，乳癌為三陰性乳癌。在一些實施例中，癌症為高腫瘤突變負荷的癌症。在一些實施例中，個體先前未用抗CD30抗體藥物結合物進行治療。在一些實施例中，個體不具有已知的活動性中樞神經系統轉移及/或癌性腦膜炎。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段之投與途徑為靜脈內或皮下。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段之投與途徑為靜脈內。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段之投與途徑為皮下。在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物之投與途徑為靜脈內。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段及抗CD30抗體藥物結合物依序投與。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段及抗CD30抗體藥物結合物同時投與。在一些實施例中，來自個體之至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%癌細胞表現PD-L1。在一些實施例中，個體患有表現PD-L1 (TPS≥1)之腫瘤。在一些實施例中，個體患有具有高PD-L1表現(TPS≥50)之腫瘤。在一些實施例中，個體患有表現PD-L1 (CPS≥1)之腫瘤。在一些實施例中，源於癌症之腫瘤包含一或多個表現PD-L1、PD-L2或PD-L1及PD-L2兩者之細胞。在一些實施例中，來自個體之至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80% T細胞表現PD-1。在一些實施例中，來自個體之少於約0.1%、少於約0.5%、少於約1%、少於約2%、少於約3%、少於約4%或少於約5%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，來自個體之癌細胞不表現CD30。在一些實施例中，已測定來自個體之癌細胞不表現CD30。在一些實施例中，已評定來自個體之癌細胞的CD30表現。在一些實施例中，尚未評定來自個體之癌細胞的CD30表現。在一些實施例中，已篩查來自個體之癌細胞的CD30表現，且已測定癌細胞不表現CD30。在一些實施例中，尚未篩查來自個體之癌細胞的CD30表現。在一些實施例中，已篩查來自個體之癌細胞的CD30表現，且已測定少於約0.1%、少於約0.5%、少於約1%、少於約2%、少於約3%、少於約4%或少於約5%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，在投與抗CD30抗體藥物結合物及抗PD-1抗體或其抗原結合片段之後，個體中之一或多種治療效果相對於基線改善。在一些實施例中，該一或多種治療效果係選自由以下組成之群：源於癌症之腫瘤的尺寸、客觀反應率、反應持續時間、反應時間、無進展存活期及總存活期。在一些實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸相對於投與抗CD30抗體藥物結合物及抗PD-1抗體或其抗原結合片段之前源於癌症之腫瘤的尺寸減少了至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。在一些實施例中，客觀反應率為至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。在一些實施例中，在投與抗CD30抗體藥物結合物及抗PD-1抗體或其抗原結合片段之後，個體展現出至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約兩年、至少約三年、至少約四年或至少約五年之無進展存活期。在一些實施例中，在投與抗CD30抗體藥物結合物及抗PD-1抗體或其抗原結合片段之後，個體展現出至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約兩年、至少約三年、至少約四年或至少約五年之總存活期。在一些實施例中，對抗體藥物結合物之反應持續時間為在投與抗CD30抗體藥物結合物及抗PD-1抗體或其抗原結合片段之後至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約兩年、至少約三年、至少約四年或至少約五年。在一些實施例中，個體具有一或多個不良事件，且進一步投與額外治療劑以消除該一或多個不良事件或降低其嚴重程度。在一些實施例中，個體處於出現一或多個不良事件之風險下，且進一步投與額外治療劑以預防該一或多個不良事件或降低其嚴重程度。在一些實施例中，一或多個不良事件為3級或更高等級之不良事件。在一些實施例中，一或多個不良事件為嚴重不良事件。在一些實施例中，投與抗CD30抗體藥物結合物減少個體中之CD30+ T調節細胞(Treg)之數目。在一些實施例中，投與抗PD-1抗體或其抗原結合片段使得由Treg表現之CD30的量相對於投與抗PD-1抗體或其抗原結合片段之前由Treg表現之CD30的量上調至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。在一些實施例中，投與抗PD-1抗體或其抗原結合片段及抗CD30抗體藥物結合物減少個體中之髓源性抑制細胞(MDSC)之數目。在一些實施例中，投與抗PD-1抗體或其抗原結合片段及抗CD30抗體藥物結合物增加個體中之T細胞增殖。在一些實施例中，投與抗PD-1抗體或其抗原結合片段及抗CD30抗體藥物結合物增加癌症中之T細胞浸潤。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物呈包含抗CD30抗體藥物結合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物形式。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段呈包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物形式。
相關申請案之交互參考
本申請案主張2021年10月29日申請之美國臨時申請案第63/273,411號之權益，其出於所有目的以全文引用之方式併入。 I. 定義
為了使本發明更易理解，首先定義某些術語。如本申請案中所用，除非本文中另外明確提供，否則以下術語中之每一者應具有以下闡述之含義。額外的定義在整個申請案中均有闡述。
本文所用之術語「及/或」應視為兩種指定特徵或組分中之各者具有或不具有另一者之特定揭示內容。因此，如在本文中之諸如「A及/或B」之片語中所使用的術語「及/或」意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)及「B」(單獨)。類似地，如在諸如「A、B及/或C」之片語中所使用的術語「及/或」意欲涵蓋以下態樣中之各者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。
應理解，本文所描述之本發明之態樣及實施例包括「包含」態樣及實施例、「由」態樣及實施例「組成」及「基本上由」態樣及實施例「組成」。
除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解相同之含義。舉例而言，the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 第2版, 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 第3版, 1999, Academic Press；及the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 經修訂, 2000, Oxford University Press向此項技術者提供本發明中所用之許多術語的通用辭典。
單位、字首及符號以其國際單位制(Système International de Unites；SI)公認之形式表示。數值範圍包括界定該範圍之數字。本文提供之標題並非本發明之各種態樣的限制，其可作為整體由說明書提及。因此，下文緊接著定義之術語由整個說明書更充分定義。
術語「免疫球蛋白」係指由兩對多肽鏈、一對輕(L)低分子量鏈及一對重(H)鏈組成的一類結構上相關醣蛋白，所有四個鏈藉由二硫鍵互連。已充分表徵免疫球蛋白之結構。參見例如Fundamental Immunology第7章(Paul, W.編, 第2版 Raven Press, N .Y. (1989))。簡言之，各重鏈通常包含重鏈可變區(本文中縮寫為V H或VH)及重鏈恆定區(C H或CH)。重鏈恆定區通常包含三個域，亦即C H1、C H2及C H3。重鏈通常在所謂的「鉸鏈區」中經由二硫鍵互連。各輕鏈通常包含輕鏈可變區(本文中縮寫為V L或VL)及輕鏈恆定區(C L或CL)。輕鏈恆定區通常包含一個域C L。CL可為κ (kappa)或λ (lambda)同型。術語「恆定域」與「恆定區」在本文中可互換使用。除非另外陳述，否則恆定區中之胺基酸殘基之編號係根據EU索引，如Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版 公共衛生服務部(Public Health Service), 美國國家衛生研究院(National Institutes of Health), Bethesda, MD. (1991)中所描述。免疫球蛋白可源於任何通常已知同型，包括(但不限於) IgA、分泌性IgA、IgG及IgM。IgG亞類亦為熟習此項技術者所熟知，且包括(但不限於)人類IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。「同型」係指由重鏈恆定區基因編碼之抗體類別或亞類(例如IgM或IgG1)。
術語「可變區」或「可變域」係指涉及抗體與抗原之結合的抗體重鏈或輕鏈域。天然抗體之重鏈及輕鏈的可變區(分別為V H及V L)可進一步細分成高變區(region of hypervariability) (或高變區(hypervariable region)，其可在序列及/或結構上限定環之形式中高變)，亦稱為互補決定區(CDR)，穿插有更保守的區，稱為構架區(FR)。與「高變區」或「HVR」同義之術語「互補決定區」及「CDR」在此項技術中已知係指抗體可變區內之非連續胺基酸序列，其賦予抗原特異性及/或結合親和力。一般而言，各重鏈可變區中存在三個CDR (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，且各輕鏈可變區中存在三個CDR (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。「構架區」及「FR」在此項技術中已知係指重鏈及輕鏈之可變區的非CDR部分。一般而言，各全長重鏈可變區中存在四個FR (FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4)，且各全長輕鏈可變區中存在四個FR (FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4)。在各V H及V L內，三個CDR及四個FR通常按以下順序自胺基端排列至羧基端：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4 (亦參見Chothia及Lesk J. Mot. Biol., 195, 901-917 (1987))。
在本發明之上下文中，術語「抗體」(Ab)係指免疫球蛋白分子，免疫球蛋白分子之片段及其之衍生物，其能夠在典型的生理條件下以明顯時段之半衰期，諸如至少約30 min、至少約45 min、至少約一小時(h)、至少約兩小時、至少約四小時、至少約八小時、至少約12小時(h)、約24小時或更大、約48小時或更大、約三天、四天、五天、六天、七天或更多天或任何其他相關功能上限定之時段(諸如足以誘發、促進、提高及/或調節與結合於抗原的抗體相關聯之生理反應的時間及/或足以抗體招募效應子活性之時間)特異性結合於抗原。免疫球蛋白分子之重鏈及輕鏈的可變區含有與抗原相互作用之結合域。抗體(Ab)之恆定區可調節免疫球蛋白與宿主組織或因子的結合，包括免疫系統之各種細胞(諸如效應細胞)及補體系統之組分(諸如C1q，補體活化之經典路徑中的第一組分)。抗體亦可為雙特異性抗體、雙功能抗體、多特異性抗體或類似分子。
如本文所用，術語「單株抗體」係指以重組方式用單個初級胺基酸序列產生之抗體分子之製備。單株抗體組合物對於特定抗原決定基顯示單一結合特異性及親和力。因此，術語「人類單株抗體」係指顯示單個結合特異性之抗體，其具有源於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區。人類單株抗體可由融合瘤產生，該融合瘤包括融合至永生化細胞之由轉殖基因或轉殖染色體非人類動物(諸如轉殖基因小鼠)獲得的B細胞，其具有包含人類重鏈轉殖基因及人類輕鏈轉殖基因之基因體。
「經分離抗體」係指實質上不含具有不同抗原特異性之其他抗體的抗體(例如，特異性結合CD30或PD-1之經分離抗體實質上不含特異性結合除CD30或PD-1之外的抗原之抗體)。然而，特異性結合CD30或PD-1之經分離抗體可與其他抗原，諸如來自不同物種之CD30或PD-1分子具有交叉反應性。此外，經分離抗體可實質上不含其他細胞材料及/或化學物質。在一個實施例中，經分離抗體包括與另一藥劑(例如小分子藥物)連接之抗體結合物。在一些實施例中，經分離之抗CD30抗體包括抗CD30抗體與小分子藥物(例如MMAE或MMAF)之結合物。在一些實施例中，經分離之抗PD-1抗體包括抗PD-1抗體與小分子藥物(例如MMAE或MMAF)之結合物。
「人類抗體」(HuMAb)係指具有可變區之抗體，可變區中FR及CDR均源於人類生殖系免疫球蛋白序列。另外，若該抗體含有恆定區，則該恆定區亦源於人類生殖系免疫球蛋白序列。本發明之人類抗體可包括並非由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或定點誘變或藉由活體內體細胞突變引入之突變)。然而，如本文所使用之術語「人類抗體」不意欲包括源於另一哺乳動物物種(諸如小鼠)之生殖系之CDR序列已移植至人類構架序列上的抗體。術語「人類抗體」與「完全人類抗體」同義使用。
如本文所用，術語「人類化抗體」係指經基因工程改造之非人類抗體，其含有人類抗體恆定域及非人類可變域，該等非人類可變域經修飾以含有高水準之與人類可變域之序列同源性。此可藉由將六個非人類抗體互補決定區(CDR) (其一起形成抗原結合位點)移植至同源人類接受體構架區(FR)上來達成(參見WO92/22653及EP0629240)。為了充分重建親本抗體之結合親和力及特異性，可能需要將來自親本抗體(亦即非人類抗體)之構架殘基取代至人類構架區中(回復突變)。結構同源性模型化可有助於鑑定出構架區中對於抗體結合特性而言重要的胺基酸殘基。因此，人類化抗體可包含非人類CDR序列(主要為人類框架區，其可選地包含非人類胺基酸序列之一或多個胺基酸回復突變)及完全人類恆定區。可選地，可應用不一定為回復突變的其他胺基酸修飾以獲得具有較佳特徵(諸如親和性及生物化學特性)的人類化抗體。
如本文所用，術語「嵌合抗體」係指一種抗體，其中可變區源於非人類物種(例如源於嚙齒動物)且恆定區源於不同物種(諸如人類)。嵌合抗體可藉由抗體工程改造產生。「抗體工程改造」為一般用於抗體之不同種類的修飾之術語，且其為熟習此項技術者熟知的方法。特定言之，嵌合抗體可藉由使用如Sambrook等人, 1989, Molecular Cloning: A laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 第15章中所描述之標準DNA技術產生。因此，嵌合抗體可為經基因或酶工程改造之重組抗體。產生嵌合抗體為熟習此項技術者所瞭解，且因此根據本發明之嵌合抗體之產生可藉由本文所描述之外的其他方法進行。研發用於治療性應用之嵌合單株抗體以減小抗體免疫原性。其通常可含有對所關注抗原具有特異性之非人類(例如鼠類)可變區及人類恆定抗體重鏈及輕鏈域。如在嵌合抗體之上下文中所用之術語「可變區」或「可變域」係指包含免疫球蛋白之重鏈及輕鏈兩者的CDR及構架區的區域。
「抗-抗原抗體」係指結合於抗原之抗體。舉例而言，抗CD30抗體為結合於抗原CD30之抗體。在另一實例中，抗PD-1抗體為結合於抗原PD-1之抗體。
抗體之「抗原結合部分」或抗原結合片段係指抗體之保留特異性結合於整個抗體所結合之抗原之能力的一或多個片段。抗體片段(例如抗原結合片段)之實例包括(但不限於) Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab') 2；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如scFv)；及由抗體片段形成之多特異性抗體。抗體之木瓜蛋白酶消化產生兩個一致的抗原結合片段，稱為「Fab」片段，各自具有單一抗原結合位點；及殘餘「Fc」片段，其名字反映其容易結晶之能力。胃蛋白酶處理產生F(ab') 2片段，該片段具有兩個抗原組合位點且仍能夠與抗原發生交聯。
相對於參考多肽序列之「序列一致性百分比(%)」定義為在比對序列且必要時引入空位以達成最大序列一致性百分比之後，且不將任何保守性取代視為序列一致性之部分，候選序列中與參考多肽序列中之胺基酸殘基一致的胺基酸殘基之百分比。出於確定胺基酸序列一致性百分比之目的之比對可以此項技術之技能範圍內的各種方式達成，例如使用公開可用之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可確定適用於比對序列之參數，包括在所比較序列之全長內達成最大比對所需的任何算法。舉例而言，既定胺基酸序列A相對於、與或針對既定胺基酸序列B之序列一致性% (其可替代地表述為相對於、與或針對既定胺基酸序列B具有或包含某一序列一致性%之既定胺基酸序列A)計算如下： 100乘以分數X/Y 其中X為在A與B之程式比對中藉由序列評為一致匹配的胺基酸殘基之數目，且其中Y為B中之胺基酸殘基之總數目。應瞭解，在胺基酸序列A之長度與胺基酸序列B之長度不相等之情況下，A相對於B之序列一致性%與B相對於A之序列一致性%不相等。
如本文所用，在抗體與預定抗原結合之上下文中，術語「結合(binding)」、「結合(binds)」或「特異性結合」通常為當藉由例如使用抗體作為配體且使用抗原作為分析物的Octet HTX儀器中之生物膜層干涉量測術(BLI)技術測定時，以對應於約10 -6M或更小的K D之親和力的結合，例如10 -7M或更小、諸如約10 -8M或更小、諸如約10 -9M或更小、約10 -10M或更小、或約10 -11M或甚至更小，且其中抗體以對應於一K D之親和力與預定抗原結合，該K D相比於與除預定抗原或緊密相關的抗原以外之非特異性抗原(例如BSA、酪蛋白)結合之K D低至少十倍，諸如低至少100倍、例如低至少1,000倍、諸如低至少10,000倍、例如低至少100,000倍。結合K D為更低之量係視抗體之K D而定，使得當抗體之K D極低時，結合於抗原之K D低於結合非特異性抗原之K D的量可為至少10,000倍(亦即，抗體為高度特異性的)。
如本文所用，術語「K D」(M)係指特定抗體-抗原相互作用之解離平衡常數。如本文所用，親和力與K D為反相關的，亦即愈高親和力意欲指愈低K D，且愈低親和力意欲指愈高K D。
術語「ADC」係指抗體藥物結合物。
縮寫「vc」及「val-cit」係指二肽纈胺酸-瓜胺酸。
縮寫「PAB」係指自我分解型間隔子： 。
縮寫「MC」係指延伸子順丁烯二醯亞胺己醯基： 。
術語「Ab-MC-vc-PAB-MMAE」係指經由MC-vc-PAB連接子與藥物MMAE結合之抗體。
術語「cAC10-MC-vc-PAB-MMAE」係指經由MC-vc-PAB連接子與藥物MMAE結合之嵌合AC10抗體。
「抗CD30 vc-PAB-MMAE抗體藥物結合物」係指經由包含二肽纈胺酸瓜胺酸及自我分解型間隔子PAB之連接子與藥物MMAE結合之抗CD30抗體，如美國專利第9,211,319號之式(I)中所示。
「CD30」或「TNFRSF8」係指作為腫瘤壞死因子受體超家族之成員的受體。CD30為在經活化之CD4+及CD8+ T細胞及B細胞以及經病毒感染之淋巴細胞上表現的跨膜醣蛋白。CD30與TRAF2及TRAF3相互作用以介導引起NF-κB之活化的信號轉導。CD30充當細胞凋亡之正調節劑，且其已顯示可限制自反應性CD8效應T細胞之增殖潛力。CD30亦由各種形式之淋巴瘤表現，包括霍奇金氏淋巴瘤(CD30由里-斯細胞表現)及非霍奇金氏淋巴瘤(例如彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)及皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL))。
「計畫性死亡-1」(PD-1)係指屬於CD28家族之免疫抑制性受體。PD-1在活體內主要在先前活化之T細胞上表現，且結合至兩種配體PD-L1及PD-L2。如本文所用，術語「PD-1」包括人類PD-1 (hPD-1)、hPD-1之變異體、同功異型物及物種同源物，及與hPD-1具有至少一個共同抗原決定基之類似物。在一些實施例中，hPD-1包含見於GenBank寄存編號U64863之胺基酸序列。
「計畫性死亡配體-1」(PD-L1)為PD-1之兩種細胞表面醣蛋白配體之一(另一者為PD-L2)，其在結合至PD-1後下調T細胞活化及細胞介素分泌。如本文所用，術語「PD-L1」包括人類PD-L1 (hPD-L1)、hPD-L1之變異體、同功異型物及物種同源物，以及與hPD-L1具有至少一個共同抗原決定基之類似物。在一些實施例中，hPD-L1包含見於GenBank寄存編號Q9NZQ7之胺基酸序列。
「綜合陽性評分(combined positive score)」或「CPS」為在腫瘤細胞巢及附近支持基質內的PD-L1陽性腫瘤細胞及PD-L1陽性單核發炎細胞(MIC)之數目與腫瘤細胞總數(分母，亦即PD-L1陽性及PD-L1陰性腫瘤細胞之數目)的比率。
「腫瘤比例評分」或「TPS」為活腫瘤細胞之百分比，其展示免疫組織化學分析中任何強度之部分或完全PD-L1膜染色。
「癌症」係指特徵為異常細胞在體內不受控生長之一組廣泛的多種疾病。「癌症」或「癌症組織」可包括腫瘤。不受調控的細胞分裂及生長導致惡性腫瘤形成，該等惡性腫瘤侵入鄰近組織且亦可經由淋巴系統或血流轉移至身體之遠端部分。轉移之後，遠端腫瘤可稱為「源於」轉移前腫瘤。
術語「免疫療法」係指藉由包含誘導、增強、抑制或以其他方式調節免疫反應之方法來治療罹患疾病、處於感染疾病或遭受疾病復發之風險的個體。
個體之「治療」或「療法」係指對個體進行之任何類型之介入或過程，或向個體投與活性劑，目標為逆轉、緩解、改善、抑制、減緩或預防與疾病相關之症狀、併發症、病狀或生物化學標誌的發作、進展、發展、嚴重程度或復發。在一些實施例中，疾病為癌症。
「個體」包括任何人類或非人類動物。術語「非人類動物」包括(但不限於)脊椎動物，諸如非人類靈長類動物、綿羊、狗以及嚙齒動物，諸如小鼠、大鼠及天竺鼠。在一些實施例中，個體為人類。術語「個體(subject)」及「患者」及「個體(individual)」在本文中可互換使用。
藥物或治療劑之「有效量」或「治療有效量」或「治療有效劑量」為藥物在單獨或與另一治療劑組合使用時，保護個體避免疾病發作或促進疾病消退的任何量，疾病消退藉由以下證明：疾病症狀之嚴重程度降低、無疾病症狀期之頻率及持續時間增加或預防由疾病病痛引起之損傷或殘疾。治療劑促進疾病消退之能力可使用熟習此項技術者已知的多種方法評估，諸如在臨床試驗期間在人類個體中評估、在預測人體內之功效的動物模型系統中評估或藉由在活體外分析中分析藥劑活性評估。
藉助於實例，對於治療腫瘤，相對於未經治療個體(例如一或多個未經治療個體)，治療有效量之抗癌劑在經治療個體(例如一或多個經治療個體)中抑制細胞生長或腫瘤生長至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、或至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%。在一些實施例中，相對於未經治療個體(例如一或多個未經治療個體)，治療有效量之抗癌劑在經治療個體(例如一或多個經治療個體)中抑制細胞生長或腫瘤生長100%。
在本發明之其他實施例中，可觀測到腫瘤消退且繼續至少約20天、至少約30天、至少約40天、至少約50天或至少約60天之時間段。不管治療有效性之此等最終量測結果，免疫治療藥物的評估必須亦考慮到「免疫相關反應模式」。
治療有效量之藥物(例如，抗CD30抗體藥物結合物或抗PD-1抗體)包括「預防有效量」，其為當單獨或與抗癌劑組合向處於產生癌症之風險的個體(例如具有癌前病狀之個體)或處於遭受癌症復發之風險的個體投與時，抑制癌症之產生或復發的藥物之任何量。在一些實施例中，預防有效量完全地阻止癌症發展或復發。「抑制」癌症之發展或復發意謂降低癌症之發展或復發的可能性或完全地阻止癌症之發展或復發。
如本文所用，「亞治療劑量(subtherapeutic dose)」意謂低於治療性化合物(例如抗CD30抗體藥物結合物或抗PD-1抗體)在單獨投與以用於治療過度增生性疾病(例如癌症)時之常用或典型劑量的該治療性化合物之劑量。
「免疫相關反應模式」係指用藉由誘導癌症特異性免疫反應或藉由改良原生免疫過程而產生抗腫瘤作用的免疫治療劑治療的癌症患者中通常觀測到的臨床反應模式。此反應模式特徵為在腫瘤負荷之最初增加或新病灶出現(其在傳統化學治療劑的評估中將歸類為疾病進展且將與藥物失效同義)之後的有益治療效果。因此，免疫治療劑之適當評估可能需要長期監測此等試劑對目標疾病之作用。
舉例而言，「抗癌劑」促進個體內之癌症消退。在一些實施例中，治療有效量之藥物促進癌症消退至消除癌症之點。「促進癌症消退」意謂投與有效量的單獨或與抗癌劑組合的藥物，使得腫瘤生長或尺寸減小、腫瘤壞死、至少一種疾病症狀的嚴重程度降低、無疾病症狀期的頻率及持續時間增加，或防止由於疾病病痛而損傷或失能。另外，關於治療之術語「有效」及「有效性」包括藥理學有效性及生理學安全性兩者。藥理學效用係指藥物促進患者中之癌症消退之能力。生理學安全性係指由藥物投藥引起的毒性水準或細胞、器官及/或生物體水準下之其他不良生理學作用(副作用)。
「持續反應」係指在停止治療之後，對降低腫瘤生長之持續作用。舉例而言，與投藥階段開始時之尺寸相比，腫瘤尺寸可保持相同或更小。在一些實施例中，持續反應具有至少與治療持續時間相同或至少為治療持續時間之1.5、2.0、2.5或3倍長之持續時間。
如本文所用，「完全反應」或「CR」係指所有目標病灶消失；「部分反應」或「PR」係指目標病灶之最長直徑之總和(SLD)減少至少30%，以基線SLD作為參考；且「穩定疾病」或「SD」係指目標病灶既未充分縮小至符合PR，亦未充分增加至符合PD，以治療開始時之最小SLD作為參考。
如本文所用，「無進展存活期」或「PFS」係指治療期間及治療之後所治療之疾病(例如癌症)並未惡化的時長。無進展存活期可包括患者經歷完全反應或部分反應之時間量，以及患者經歷穩定疾病之時間量。
如本文所用，「客觀反應率」或「ORR」係指完全反應(CR)率與部分反應(PR)率之總和。
如本文所用，「總存活期」或「OS」係指組中在特定持續時間之後可能存活的個體之百分比。
如本文中所提及，術語「基於體重之劑量」意謂向個體投與之劑量係基於個體之體重計算的。
關於本發明之方法，術語「固定劑量(fixed dose)」之使用意謂兩種或更多種不同抗體(例如，抗PD-1抗體及抗CD30抗體藥物結合物)彼此以特定(固定)比率向個體投與。在一些實施例中，固定劑量係基於抗體之量(例如mg)。在某些實施例中，固定劑量係基於抗體濃度(例如mg/ml)。舉例而言，向個體投與3:1比率之抗PD-1抗體與抗CD30抗體藥物結合物可意謂向個體投與約240 mg之抗PD-1抗體及約80 mg之抗CD30抗體藥物結合物或約3 mg/ml之抗PD-1抗體及約1 mg/ml之抗CD30抗體藥物結合物。
關於本發明之方法及劑量，術語「均一劑量」之使用意謂在不考慮個體之體重或體表面積(BSA)的情況下向個體投與的劑量。因此，均一劑量不以mg/kg劑量形式提供，而是以藥劑(例如抗CD30抗體藥物結合物及/或抗PD-1抗體)之絕對量形式提供。舉例而言，60 kg體重之個體及100 kg體重之個體將接受相同劑量之抗體或抗體藥物結合物。
片語「醫藥學上可接受」指示物質或組合物必須與包含調配物之其他成分及/或正用其治療之哺乳動物化學上及/或毒理學上相容。
如本文中所用，片語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明之化合物的醫藥學上可接受之有機或無機鹽。例示性鹽包括(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽「甲磺酸鹽」、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽(亦即4,4'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))、鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鎂鹽)及銨鹽。醫藥學上可接受之鹽可涉及包含另一分子，諸如乙酸根離子、丁二酸根離子或其他相對離子。相對離子可為使母化合物上之電荷穩定之任何有機或無機部分。此外，醫藥學上可接受之鹽在其結構中可具有超過一個帶電原子。多個帶電原子為醫藥學上可接受之鹽之一部分的情況可具有多個相對離子。因此，醫藥學上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
「投與(administering)」或「投與(administration)」係指使用熟習此項技術者已知之多種方法及遞送系統中之任一者向個體實體引入治療劑。例示性投與途徑包括靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、脊椎或其他非經腸投與途徑，例如注射或輸注(例如靜脈內輸注)。如本文所用，片語「非經腸投與」意謂通常藉由注射之除腸及局部投與之外的投與模式，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、淋巴管內、病灶內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射及輸液，以及活體內電穿孔。治療劑可經由非經腸途徑或經口投與。其他非經腸途徑包括局部、表皮或黏膜投與途徑，例如鼻內、經陰道、經直腸、舌下或局部。投與亦可例如進行一次、複數次及/或進行一或多個延長的時段。
在本文中可互換使用之術語「基線」或「基線值」可指在投與療法之前或在開始投與療法時症狀之量測結果或表徵結果。基線值可與參考值相比較以確定症狀之減少或改善。在本文中可互換使用之術語「參考」或「參考值」可指在投與療法之後症狀之量測結果或表徵結果。在劑量方案或治療週期期間或在完成劑量方案或治療週期時可量測參考值一或多次。「參考值」可為絕對值；相對值；具有上限及/或下限之值；一系列值；平均值；中位值：均值；或相比於基線值之值。
類似地，「基線值」可為絕對值；相對值；具有上限及/或下限之值；一系列值；平均值；中位值；均值；或相比於基線值之值。參考值及/或基線值可自一名個體、自兩個不同個體或自一組個體(例如兩名、三名、四名、五名或更多名個體之組)獲得。
如本文所用之術語「單藥療法」意謂抗CD30抗體藥物結合物或抗PD-1抗體為在治療週期期間向個體投與之唯一抗癌劑。然而，可向個體投與其他治療劑。舉例而言，可在單藥療法之時段期間投與消炎劑或其他藥劑，該等消炎劑或其他藥劑向患有癌症之個體投與以治療與癌症相關的症狀，而非潛在的癌症本身，包括例如發炎、疼痛、體重減輕及全身不適。
如本文所用，「不良事件」(AE)為與醫學治療之使用相關之任何不利且一般不希望或不合意跡象(包括異常實驗室研究結果)、症狀或疾病。醫學治療可具有一或多個相關AE且各AE可具有相同或不同的嚴重程度水準。提及能夠「改變不良事件」之方法意謂降低與不同治療方案之使用相關之一或多個AE的發生率及/或嚴重程度的治療方案。
如本文中所用，「嚴重不良事件」或「SAE」為符合以下準則中之一者的不良事件： ●  為致死性或危及生命的(如嚴重不良事件之定義中所使用，「危及生命」係指其中患者在事件發生時處於死亡風險下的事件；其並非指假設在更嚴重時可能引起死亡之事件。) ●  導致持續或顯著殘疾/失能 ●  構成先天性異常/出生缺陷 ●  為醫學上顯著的，亦即定義為危及患者或可能需要醫學或手術介入以防止上文所列之結果中之一者的事件。在決定AE是否為「醫學上顯著」中必須執行醫學及科學判斷 ●  需要住院或延長現有住院，不包括以下：1)潛在疾病之常規治療或監測，不與病狀之任何惡化相關；2)對預先存在病狀之選擇性或預規劃治療，病狀與根據研究之指示不相關且自簽署知情同意書以來尚未惡化；及3)在不存在患者之一般病狀之任何惡化下的社會原因及暫時護理。
選擇性連接詞(例如「或」)之使用應理解為意謂替代選擇物中之一者、兩者或其任何組合。如本文所用，不定冠詞「一(a)」或「一(an)」應理解為係指任何所敍述或所列舉組分中之「一或多者」。
術語「約」或「基本上包含」係指如藉由一般熟習此項技術者所確定，在特定值或組合物之可接受誤差範圍內之值或組合物，其將部分地取決於如何量測或確定值或組合物，亦即量測系統之侷限性。舉例而言，「約」或「基本上包含」可意謂根據此項技術中之實踐在一個或大於一個標準偏差內。或者，「約」或「基本上包含」可意指至多20%之範圍。此外，尤其在生物系統或方法方面，該等術語可意謂值之至多一個數量級或至多5倍。當特定值或組合物提供於本申請案及申請專利範圍中時，除非另外陳述，否則「約」或「基本上包含」之含義應假設為在特定值或組合物之可接受的誤差範圍內。
如本文所用，術語「約每週一次」、「約每兩週一次」或任何其他類似給藥時間間隔術語意謂近似數值。「約每週一次」可包括每七天±一天，亦即每六天至每八天。「約每兩週一次」可包括每十四天±兩天，亦即每十二天至每十六天。「約每三週一次」可包括每二十一天±三天，亦即每十八天至每二十四天。類似近似值例如適用於約每四週一次、約每五週一次、約每六週一次及約每十二週一次。在一些實施例中，約每六週一次或約每十二週一次之給藥時間間隔意謂第一劑量可在第一週中之任一天投與且接著下一劑量可分別在第六週或第十二週中之任一天投與。在其他實施例中，約每六週一次或約每十二週一次之給藥時間間隔意謂第一劑量在第一週之特定天(例如星期一)投與且接著下一劑量分別在第六週或第十二週之相同天(亦即星期一)投與。
如本文所描述，除非另有指示，否則任何濃度範圍、百分比範圍、比率範圍或整數範圍應理解為包括在所列舉範圍內之任何整數值及(在適當時)其分數(諸如整數之十分之一及百分之一)。
在以下子章節中進一步詳細描述本發明之各種態樣。 II. 組合療法
本發明之一個態樣提供結合於CD30之抗CD30抗體藥物結合物，其用於治療癌症，其中抗體藥物結合物經投與或與抗PD-1抗體或其抗原結合片段組合投與，其中癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、頭頸癌、腎細胞癌、高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的癌症、膀胱癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、胃食道連接部癌、食道癌、子宮頸癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、梅克爾細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、乳癌及高腫瘤突變負荷的癌症。 A. 抗 CD30 抗體
在一個態樣中，本發明之療法利用抗CD30抗體或其抗原結合片段。CD30受體為涉及限制自反應性CD8效應T細胞之增殖潛力的腫瘤壞死因子受體超家族之成員。靶向CD30之抗體可潛在地為此等CD30介導之活性的促效劑或拮抗劑。在一些實施例中，抗CD30抗體結合於治療劑(例如抗CD30抗體藥物結合物)。
藉由用霍奇金氏病(HD)細胞株或經純化之CD30抗原對小鼠進行免疫接種來產生此項技術中已知之鼠類抗CD30 mAb。AC10 (原先稱為C10) (Bowen等人, 1993, J. Immunol. 151:58965906)之獨特之處在於針對人類NK樣細胞株YT (Bowen等人, 1993, J. Immunol. 151:5896 5906)製備的此抗CD30 mAb。最初，此mAb之信號傳導活性為藉由CD28及CD45分子之細胞表面表現之下調、細胞表面CD25表現之上調及C10與YT細胞結合後之同型黏附之誘導來證明。AC10抗體之序列闡述於SEQ ID NO: 1-16中。亦參見美國專利第7,090,843號，其以引用之方式併入本文中。
一般而言，本發明之抗CD30抗體結合CD30 (例如人類CD30)，且對表現CD30之細胞發揮細胞生長抑制及細胞毒性作用。本發明之抗CD30抗體較佳為單株抗體，且可為多特異性抗體、人類抗體、人類化抗體或嵌合抗體、單鏈抗體、Fab片段、F(ab')片段、由Fab表現庫產生之片段及上述中之任一者之CD30結合片段。在一些實施例中，本發明之抗CD30抗體特異性結合CD30。本發明之免疫球蛋白分子可為免疫球蛋白分子之任何類型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及IgY)、類別(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或亞類。
在本發明之某些實施例中，抗CD30抗體為如本文所描述之抗原結合片段(例如，人類抗原結合片段)，且包括(但不限於) Fab、Fab'及F(ab') 2、Fd、單鏈Fv (scFv)、單鏈抗體、二硫鍵連接之Fv (sdFv)及包含V L或V H域之片段。抗原結合片段(包括單鏈抗體)可包含單獨或與以下之全部或一部分組合的可變區：鉸鏈區、CH1、CH2、CH3及CL域。本發明中亦包括包含可變區與鉸鏈區、CH1、CH2、CH3及CL域之任何組合的抗原結合片段。在一些實施例中，抗CD30抗體或其抗原結合片段為人類、鼠類(例如小鼠及大鼠)、驢、綿羊、兔、山羊、天竺鼠、駱駝、馬或雞。
本發明之抗CD30抗體可為單特異性抗體、雙特異性抗體、三特異性抗體或具有更高多特異性。多特異性抗體可對CD30之不同抗原決定基具有特異性，或可對CD30以及異源蛋白質均具有特異性。參見例如PCT公開案WO 93/17715；WO 92/08802；WO 91/00360；WO 92/05793；Tutt等人, 1991, J. Immunol. 147:6069；美國專利第4,474,893號；第4,714,681號；第4,925,648號；第5,573,920號；第5,601,819號；Kostelny等人, 1992, J. Immunol. 148:15471553。
本發明之抗CD30抗體可根據其所包含之特定CDR來描述或指定。在某些實施例中，本發明之抗體包含AC10之一或多個CDR。給定CDR或FR之精確胺基酸序列邊界可使用多種熟知方案中之任一者容易地確定，包括由Kabat等人(1991), 「Sequences of Proteins of Immunological Interest」, 第5版 公共衛生服務部, 美國國家衛生研究院, Bethesda, MD (「Kabat」編號方案)；Al-Lazikani等人, (1997) JMB 273,927-948 (「Chothia」編號方案)；MacCallum等人, J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), 「Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography」, J. Mol. Biol. 262, 732-745 (「Contact」編號方案)；Lefranc MP等人, 「IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains」, Dev Comp Immunol, 2003年1月;27(1):55- 77 (「IMGT」編號方案)；Honegger A及Plückthun A, 「Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool」, J Mol Biol, 2001年6月8日;309(3):657-70, (「Aho」編號方案)；及Martin等人, 「Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm」, PNAS, 1989, 86(23):9268-9272, (「AbM」編號方案)描述的方案。給定CDR之邊界可視用於鑑別之方案而變化。在一些實施例中，給定抗體或其區(例如其可變區)之「CDR」或「互補決定區」或個別指定CDR (例如CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)應理解為涵蓋如由任何前述方案所定義之CDR (或特定CDR)。舉例而言，在陳述特定CDR (例如CDR-H3)含有給定VH或VL區胺基酸序列中之相應CDR之胺基酸序列時，應理解，此類CDR具有如由任何前述方案所定義的可變區內之相應CDR (例如CDR-H3)之序列。可指定用於鑑別一或多個特定CDR之方案，諸如如由Kabat、Chothia、AbM或IMGT方法所定義之CDR。
本發明涵蓋包含重鏈或輕鏈可變域之抗體或其衍生物，該可變域包含(a)一組三個CDR，其中該組CDR係來自單株抗體AC10；及(b)一組四個構架區，其中該構架區組與單株抗體AC10中之構架區組不同，且其中該抗體或其衍生物免疫特異性地結合CD30。
在一個態樣中，抗CD30抗體為AC10。在一些實施例中，抗CD30抗體為cAC10。cAC10為特異性結合CD30之嵌合IgG1單株抗體。cAC10活體外誘導CD30 +細胞株之生長停滯，且在霍奇金氏病之嚴重合併性免疫缺失(SCID)小鼠異種移植模型中具有明顯的抗腫瘤活性。參見Francisco等人, Blood 102(4):1458-64 (2003)。AC10抗體及cAC10抗體描述於美國專利第9,211,319號及美國專利第7,090,843號中。
在一個態樣中，提供與AC10抗體及/或cAC10抗體競爭結合CD30之抗CD30抗體。亦提供與AC10抗體及cAC10抗體結合於相同抗原決定基之抗CD30抗體。
在一個態樣中，本發明提供包含AC10抗體之CDR序列中之1、2、3、4、5或6者的抗CD30抗體。在一個態樣中，本發明提供包含cAC10抗體之CDR序列中之1、2、3、4、5或6者的抗CD30抗體。在一些實施例中，CDR為Kabat CDR或Chothia CDR。
在一個態樣中，本發明提供一種抗CD30抗體，其包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含：(i) CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列，(ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列，及(iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列；及/或其中該輕鏈可變區包含：(i) CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列，(ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列，及(iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列。
本文所描述之抗CD30抗體可包含任何適合之構架可變域序列，其限制條件為該抗體仍能夠結合CD30 (例如人類CD30)。如本文中所用，重鏈構架區命名為「HC-FR1至FR4」且輕鏈構架區命名為「LC-FR1至FR4」。在一些實施例中，抗CD30抗體包含SEQ ID NO:9、10、11及12之重鏈可變域構架序列(分別為HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3及HC-FR4)。在一些實施例中，抗CD30抗體包含SEQ ID NO:13、14、15及16之輕鏈可變域構架序列(分別為LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3及LC-FR4)。
在一個實施例中，抗CD30抗體包含重鏈可變域，其包含構架序列及高變區，其中該構架序列包含分別為SEQ ID NO:9 (HC-FR1)、SEQ ID NO:10 (HC-FR2)、SEQ ID NO:11 (HC-FR3)及SEQ ID NO:12 (HC-FR4)之HC-FR1至HC-FR4胺基酸序列；CDR-H1包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列；CDR-H2包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列；且CDR-H3包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列。
在一個實施例中，抗CD30抗體包含輕鏈可變域，其包含構架序列及高變區，其中該構架序列包含分別為SEQ ID NO:13 (LC-FR1)、SEQ ID NO:14 (LC-FR2)、SEQ ID NO:15 (LC-FR3)及SEQ ID NO:16 (LC-FR4)之LC-FR1至LC-FR4胺基酸序列；CDR-L1包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列；CDR-L2包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列；且CDR-L3包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列。
在本文所描述之抗CD30抗體之一些實施例中，重鏈可變域包含QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYYITWVKQKP GQGLEWIGWIYPGSGNTKYNEKFKGKATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCANYGNYWFAYWGQGTQVTVSA (SEQ ID NO:7)之胺基酸序列，且輕鏈可變域包含DIVLTQSPASLAVSLGQRATIS CKASQSVDFDGDSYMNWYQQKPGQPPKVLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:8)之胺基酸序列。
在本文所描述之抗CD30抗體之一些實施例中，重鏈CDR序列包含以下： a) CDR-H1 (DYYIT (SEQ ID NO:1))； b) CDR-H2 (WIYPGSGNTKYNEKFKG (SEQ ID NO:2))；及 c) CDR-H3 (YGNYWFAY (SEQ ID NO:3))。
在本文所描述之抗CD30抗體之一些實施例中，重鏈FR序列包含以下： a) HC-FR1 (QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFT (SEQ ID NO:9))； b) HC-FR2 (WVKQKPGQGLEWIG (SEQ ID NO:10))； c) HC-FR3 (KATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCAN (SEQ ID NO:11))；及 d) HC-FR4 (WGQGTQVTVSA (SEQ ID NO:12))。
在本文所描述之抗CD30抗體之一些實施例中，輕鏈CDR序列包含以下： a) CDR-L1 (KASQSVDFDGDSYMN (SEQ ID NO:4))； b) CDR-L2 (AASNLES (SEQ ID NO:5))；及 c) CDR-L3 (QQSNEDPWT (SEQ ID NO:6))。
在本文所描述之抗CD30抗體之一些實施例中，輕鏈FR序列包含以下： a) LC-FR1 (DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC (SEQ ID NO:13))； b) LC-FR2 (WYQQKPGQPPKVLIY (SEQ ID NO:14))； c) LC-FR3 (GIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYC (SEQ ID NO:15))；及 d) LC-FR4 (FGGGTKLEIK (SEQ ID NO:16))。
在一些實施例中，本文提供結合於CD30 (例如人類CD30)之抗CD30抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該抗體包含： (a)重鏈可變域，其包含： (1) HC-FR1，其包含SEQ ID NO:9之胺基酸序列； (2) CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列； (3) HC-FR2，其包含SEQ ID NO:10之胺基酸序列； (4) CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列； (5) HC-FR3，其包含SEQ ID NO:11之胺基酸序列； (6) CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列；及 (7) HC-FR4，其包含SEQ ID NO:12之胺基酸序列，及/或 (b)輕鏈可變域，其包含： (1) LC-FR1，其包含SEQ ID NO:13之胺基酸序列； (2) CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列； (3) LC-FR2，其包含SEQ ID NO:14之胺基酸序列； (4) CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列； (5) LC-FR3，其包含SEQ ID NO:15之胺基酸序列； (6) CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列；及 (7) LC-FR4，其包含SEQ ID NO:16之胺基酸序列。
在一個態樣中，本文提供抗CD30抗體，其包含重鏈可變域，該重鏈可變域包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列；及/或包含輕鏈可變域，該輕鏈可變域包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供抗CD30抗體，其包含重鏈可變域，該重鏈可變域包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的重鏈可變域含有相對於參考序列之取代(例如保守性取代)、插入或缺失，且仍能夠結合於CD30 (例如人類CD30)。在某些實施例中，SEQ ID NO:7中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失(例如1、2、3、4或5個胺基酸)發生在CDR外部之區中(亦即FR中)。在一些實施例中，抗CD30抗體包含SEQ ID NO:7之重鏈可變域序列，包括該序列之轉譯後修飾。在特定實施例中，重鏈可變域包含選自以下之一個、兩個或三個CDR：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列；及(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供抗CD30抗體，其包含輕鏈可變域，該輕鏈可變域包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的輕鏈可變域含有相對於參考序列之取代(例如保守性取代)、插入或缺失，且仍能夠結合於CD30 (例如人類CD30)。在某些實施例中，SEQ ID NO:8中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失(例如1、2、3、4或5個胺基酸)發生在CDR外部之區中(亦即FR中)。在一些實施例中，抗CD30抗體包含SEQ ID NO: 8之輕鏈可變域序列，包括該序列之轉譯後修飾。在特定實施例中，輕鏈可變域包含選自以下之一個、兩個或三個CDR：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；及(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗CD30抗體包含如上文所提供之任何實施例中之重鏈可變域及如上文所提供之任何實施例中之輕鏈可變域。在一個實施例中，抗體包含SEQ ID NO:7之重鏈可變域序列及SEQ ID NO:8之輕鏈可變域序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。
在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物之抗CD30抗體包含：i) SEQ ID NO: 1中所闡述之重鏈CDR1、SEQ ID NO: 2中所闡述之重鏈CDR2、SEQ ID NO: 3中所闡述之重鏈CDR3；及ii) SEQ ID NO: 4中所闡述之輕鏈CDR1、SEQ ID NO: 5中所闡述之輕鏈CDR2及SEQ ID NO: 6中所闡述之輕鏈CDR3。
在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物之抗CD30抗體包含：i)與SEQ ID NO: 7中所闡述之重鏈可變區至少85%一致的胺基酸序列；及ii)與SEQ ID NO: 8中所闡述之輕鏈可變區至少85%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物之抗CD30抗體為單株抗體。
在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物之抗CD30抗體為嵌合AC10抗體。
在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物之抗CD30抗體為本妥昔單抗或其生物類似物。在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物之抗CD30抗體為本妥昔單抗。
本發明之抗體亦可根據其對CD30之結合親和力來描述或指定。較佳結合親和力包括解離常數或Kd小於5 ×10 2M、10 -2M、5×10 -3M、10 -3M、5×10 -4M、10 -4M、5×10 -5M、10 -5M、5×10 -6M、10 -6M、5×10 -7M、10 -7M、5×10 -8M、10 -8M、5×10 -9M、10 -9M、5×10 -10M、10 -10M、5×10 -11M、10 -11M、5×10 -12M、10 -12M、5×10 -13M、10 -13M、5×10 -14M、10 -14M、5×10 -15M或10 -15M的彼等結合親和力。
存在五種類別之免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，其分別具有命名為α、δ、ε、γ及μ之重鏈。γ及α類別進一步分成亞類，例如人類表現以下亞類：IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl及IgA2。IgGl抗體可以多種稱為同種異型之多晶型變異體形式存在(綜述於Jefferis及Lefranc 2009. mAbs 第1卷, 第4期1-7中)，其中任一者均適用於本文中之一些實施例。人類群體中之常見同種異型變異體為由字母a、f、n、z或其組合指定之變異體。在本文中之實施例中之任一者中，抗體可包含重鏈Fc區，該重鏈Fc區包含人類IgG Fc區。在其他實施例中，人類IgG Fc區包含人類IgGl。
在本發明之一個態樣中，提供編碼抗CD30抗體(諸如本文所描述之彼等抗CD30抗體)之聚核苷酸。在某些實施例中，提供包含編碼如本文所描述之抗CD30抗體之聚核苷酸的載體。在某些實施例中，提供包含此類載體之宿主細胞。在本發明之另一態樣中，提供組合物，其包含本文所描述之抗CD30抗體或編碼本文所描述之抗CD30抗體之聚核苷酸。
抗體亦包括經修飾之衍生物，亦即藉由使任何類型之分子與抗體共價連接以使得共價連接不阻止抗體與CD30結合或對HD細胞發揮細胞生長抑制或細胞毒性作用。舉例而言(但不以限制方式)，抗體衍生物包括已經修飾之抗體，修飾例如藉由糖基化、乙醯化、PEG化、磷酸化、醯胺化、由已知保護/阻斷基團進行之衍生化、蛋白水解裂解、與細胞配體或其他蛋白質連接等進行。許多化學修飾中之任一者可藉由已知技術進行，包括(但不限於)特異性化學裂解、乙醯化、甲醯化、衣黴素之代謝合成等。另外，衍生物可含有一或多個非典型胺基酸。 B. 抗體藥物結合物結構
在一些實施例中，抗CD30抗體結合於治療劑(例如抗CD30抗體藥物結合物)。在一些實施例中，治療劑包含抗贅生劑(例如抗有絲分裂劑)。在某些實施例中，治療劑為奧瑞他汀。在某些實施例中，治療劑係選自由以下組成之群：單甲基奧瑞他汀E (MMAE)、單甲基奧瑞他汀F (MMAF)、奧瑞他汀藥物類似物、類坎坦素(cantansinoid)、類美登素(maytansinoid) (例如美登素；DM)、海兔毒素(dolastatin)、念珠藻素(cryptophycin)、倍癌黴素(duocarmycin)、倍癌黴素衍生物、埃斯培拉黴素(esperamicin)、卡奇黴素(calicheamicin)、吡咯并苯并二氮呯(pyrolobenodiazepine；PBD)及其任何組合。在一些實施例中，治療劑為需要MDR1之表現的外排泵之基質。MMAE為需要MDR1之表現的外排泵之基質。在一些實施例中，相比於其他T細胞群體，治療劑對T調節細胞具有增加之細胞毒性。在一個特定實施例中，抗CD30抗體結合於MMAE。抗體可結合於治療劑(例如MMAE)之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個分子。在一個實施例中，抗CD30抗體結合於治療劑之四個分子，例如MMAE之四個分子。在一個特定實施例中，抗CD30抗體結合於MMAF。抗體可結合於治療劑(例如MMAF)之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個或至少十個分子。在一個實施例中，抗CD30抗體結合於治療劑之四個分子，例如MMAF之四個分子。
在一個實施例中，奧瑞他汀為單甲基奧瑞他汀E (MMAE)： 其中波浪線指示連接子之連接位點。
在一個實施例中，奧瑞他汀為單甲基奧瑞他汀F (MMAF)： 其中波浪線指示連接子之連接位點。
在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物進一步包含治療劑與抗體之間的連接子。在一些實施例中，連接子包含一或多個天然存在之胺基酸、一或多個非天然存在(例如合成)之胺基酸、化學連接子或其任何組合。在某些實施例中，連接子為可裂解連接子，例如蛋白酶可裂解連接子。在某些實施例中，連接子在由目標細胞吸收後，例如在由表現CD30之細胞吸收後特異性裂解。在某些實施例中，連接子為具有下式之可裂解肽連接子：「-MC-vc-PAB-」或「-MC-val-cit-PAB-」，其中「MC」係指具有以下結構之延伸子順丁烯二醯亞胺己醯基： ， 「vc」及「val-cit」係指二肽纈胺酸-瓜胺酸，且PAB係指具有以下結構之自我分解型間隔子： 。
在一些實施例中，連接子之裂解活化治療劑之細胞毒活性。在某些實施例中，連接子為不可裂解連接子。在某些實施例中，不可裂解連接子具有下式：「-MC-」，其中「MC」係指具有以下結構之延伸子順丁烯二醯亞胺己醯基： 。
在一些實施例中，抗體藥物結合物包含經由vc-PAB連接子共價連接至MMAE之抗CD30抗體。在一些實施例中，抗體藥物結合物以醫藥組合物形式遞送至個體。在一些實施例中，本文中涵蓋之CD30抗體藥物結合物如美國專利第9,211,319號中所描述，其以引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，抗CD30抗體藥物結合物包含本妥昔單抗維多汀。在一個特定實施例中，抗CD30抗體藥物結合物為本妥昔單抗維多汀或其生物類似物。在一個特定實施例中，抗CD30抗體藥物結合物為本妥昔單抗維多汀。本妥昔單抗維多汀(BV；亦稱為「ADCETRIS®」)為針對CD30之抗體藥物結合物(ADC)，其包含嵌合抗CD30抗體(cAC10)、治療劑(MMAE)及cAC10與MMAE之間的蛋白酶可裂解連接子，如以下結構中所示： 。 藥物與抗體比率或藥物負荷由本妥昔單抗維多汀之結構中之「p」表示，且範圍為1至8之整數值。醫藥組合物中之本妥昔單抗維多汀之平均藥物負荷為約4。ADCETRIS ®經FDA批准用於治療自體幹細胞移植(ASCT)失敗之後或並非ASCT候選者之患者至少兩種先前多藥劑化學療法方案失敗之後的霍奇金氏淋巴瘤患者，且用於治療至少一種先前多藥劑化學療法方案失敗之後的全身性退行性大細胞淋巴瘤患者。已報導本妥昔單抗維多汀及MMAE之作用機制，包括對各種T細胞群體及免疫原性細胞死亡(諸如T調節細胞)之作用。參見WO2019/183438及WO2019/075188。
在一個實施例中，抗CD30抗體為與cAC10結合於相同抗原決定基，例如與本妥昔單抗維多汀結合於相同抗原決定基的抗CD30抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，抗CD30抗體為與cAC10具有相同CDR，例如與本妥昔單抗維多汀具有相同CDR的抗體。預期結合於相同抗原決定基之抗體藉助於結合於CD30之相同抗原決定區而具有極類似於cAC10之彼等功能特性的功能特性。此等抗體可基於其在標準CD30結合分析，諸如Biacore分析、ELISA分析或流式細胞分析技術中例如與cAC10交叉競爭之能力而容易地鑑別。
在某些實施例中，與cAC10交叉競爭結合於人類CD30或與cAC10結合於人類CD30之相同抗原決定區的抗體為單株抗體。為了向人類個體投與，此等交叉競爭抗體可為嵌合抗體，或可為人類化或人類抗體。此類嵌合、人類化或人類單株抗體可藉由此項技術中熟知之方法來製備及分離。可用於所揭示發明之方法中的抗CD30抗體亦包括上述抗體之抗原結合部分。
在其他實施例中，抗CD30抗體或其抗原結合部分為嵌合、人類化或人類單株抗體或其部分。在某些實施例中，為治療人類個體，抗體為人類化抗體。在其他實施例中，為治療人類個體，抗體為人類抗體。可使用IgGl、IgG2、IgG3或IgG4同型之抗體。
在一個實施例中，抗體藥物結合物為本妥昔單抗維多汀或其生物類似物。在一個實施例中，抗體藥物結合物為本妥昔單抗維多汀。 C. 抗 PD-1 抗體
在一個態樣中，本發明之療法利用抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
一般而言，本發明之抗PD-1抗體或其抗原結合片段結合於PD-1，例如人類PD-1。本發明之抗PD-1抗體較佳為單株抗體，且可為多特異性抗體、人類抗體、人類化抗體或嵌合抗體、單鏈抗體、Fab片段、F(ab')片段、由Fab表現庫產生之片段及上述中之任一者之PD-1結合片段。在一些實施例中，本文所描述之抗PD-1抗體包含帕博利珠單抗之CDR且特異性結合於PD-1 (例如人類PD-1)。本發明之免疫球蛋白分子可為免疫球蛋白分子之任何類型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及IgY)、類別(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或亞類。
在本發明之某些實施例中，抗體為如本文所描述之抗原結合片段(例如，人類抗原結合片段)，且包括(但不限於) Fab、Fab'及F(ab') 2、Fd、單鏈Fv (scFv)、單鏈抗體、二硫鍵連接之Fv (sdFv)及包含V L或V H域之片段。抗原結合片段(包括單鏈抗體)可包含單獨或與以下之全部或一部分組合的可變區：鉸鏈區、CH1、CH2、CH3及CL域。本發明中亦包括包含可變區與鉸鏈區、CH1、CH2、CH3及CL域之任何組合的抗原結合片段。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段為人類、鼠類(例如小鼠及大鼠)、驢、綿羊、兔、山羊、天竺鼠、駱駝、馬或雞。
本發明之抗PD-1抗體可為單特異性抗體、雙特異性抗體、三特異性抗體或具有更高多特異性。多特異性抗體可對PD-1之不同抗原決定基具有特異性，或可對PD-1以及異源蛋白質均具有特異性。參見例如PCT公開案WO 93/17715；WO 92/08802；WO 91/00360；WO 92/05793；Tutt等人, 1991, J. Immunol. 147:60 69；美國專利第4,474,893號；第4,714,681號；第4,925,648號；第5,573,920號；第5,601,819號；Kostelny等人, 1992, J. Immunol. 148:1547 1553。
本發明之抗PD-1抗體可根據其所包含之特定CDR來描述或指定。給定CDR或FR之精確胺基酸序列邊界可使用多種熟知方案中之任一者容易地確定，包括由Kabat等人(1991), 「Sequences of Proteins of Immunological Interest」, 第5版 公共衛生服務部, 美國國家衛生研究院, Bethesda, MD (「Kabat」編號方案)；Al-Lazikani等人, (1997) JMB 273,927-948 (「Chothia」編號方案)；MacCallum等人, J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), 「Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography」, J. Mol. Biol. 262, 732-745 (「Contact」編號方案)；Lefranc MP等人, 「IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains」, Dev Comp Immunol, 2003年1月;27(1):55- 77 (「IMGT」編號方案)；Honegger A及Plückthun A, 「Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool」, J Mol Biol, 2001年6月8日;309(3):657-70, (「Aho」編號方案)；及Martin等人, 「Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm」, PNAS, 1989, 86(23):9268-9272, (「AbM」編號方案)描述的方案。給定CDR之邊界可視用於鑑別之方案而變化。在一些實施例中，給定抗體或其區(例如其可變區)之「CDR」或「互補決定區」或個別指定CDR (例如CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)應理解為涵蓋如由任何前述方案所定義之CDR (或特定CDR)。舉例而言，在陳述特定CDR (例如CDR-H3)含有給定V H或V L區胺基酸序列中之相應CDR之胺基酸序列時，應理解，此類CDR具有如由任何前述方案所定義的可變區內之相應CDR (例如CDR-H3)之序列。可指定用於鑑別一或多個特定CDR之方案，諸如如由Kabat、Chothia、AbM或IMGT方法所定義之CDR。
本文所提供之抗PD-1抗體及抗原結合片段之CDR序列中的胺基酸殘基之編號通常係根據如Kabat E. A.等人, 1991, Sequences of proteins of Immunological interest, 於 NIH 公開案第 91-3242 號中, 美國衛生與公眾服務部, Bethesda, MD中所描述之Kabat編號方案。
在一些實施例中，本發明之抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含選自由以下組成之群之抗體或抗原結合片段的互補決定區(CDR)：帕博利珠單抗、納武單抗(nivolumab)、Amp-514、替雷利珠單抗(tislelizumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、TSR-042、JNJ-63723283、CBT-501、PF-06801591、JS-001、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、PDR001、BCD-100、AGEN2034、IBI-308、BI-754091、GLS-010、LZM-009、AK-103、MGA-012、Sym-02l及CS1003，或其生物類似物。在一些實施例中，本發明之抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含選自由以下組成之群之抗體或抗原結合片段的互補決定區(CDR)：帕博利珠單抗、納武單抗、Amp-514、替雷利珠單抗、西米普利單抗、TSR-042、JNJ-63723283、CBT-501、PF-06801591、JS-001、卡瑞利珠單抗、PDR001、BCD-100、AGEN2034、IBI-308、BI-754091、GLS-010、LZM-009、AK-103、MGA-012、Sym-02l及CS1003。
在一些實施例中，本發明之抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含抗體帕博利珠單抗之CDR。參見美國專利第8,354,509號及第8,900,587號。本發明涵蓋包含重鏈或輕鏈可變域之抗PD-1抗體或其衍生物，該可變域包含(a)一組三個CDR，其中該組CDR係來自單株抗體帕博利珠單抗；及(b)一組四個構架區，其中該構架區組與單株抗體帕博利珠單抗中之構架區組不同，且其中該抗PD-1抗體或其衍生物結合於PD-1。在某些實施例中，抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。抗體帕博利珠單抗亦稱為KEYTRUDA®。(Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA)。
在一個態樣中，本文提供一種抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含：(i) CDR-H1，其包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列，(ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列，及(iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO:19之胺基酸序列；且其中該輕鏈可變區包含：(i) CDR-L1，其包含SEQ ID NO:20之胺基酸序列，(ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列，及(iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列，其中抗PD-1抗體之CDR一般由Kabat編號方案定義。
在一個實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變域，其包含構架序列及高變區，其中該構架序列包含分別為SEQ ID NO:23 (HC-FR1)、SEQ ID NO:24 (HC-FR2)、SEQ ID NO:25 (HC-FR3)及SEQ ID NO:26 (HC-FR4)之HC-FR1至HC-FR4胺基酸序列；CDR-H1包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列；CDR-H2包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；且CDR-H3包含SEQ ID NO:19之胺基酸序列。
在一個實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含輕鏈可變域，其包含構架序列及高變區，其中該構架序列包含分別為SEQ ID NO:27 (LC-FR1)、SEQ ID NO:28 (LC-FR2)、SEQ ID NO:29 (LC-FR3)及SEQ ID NO:30 (LC-FR4)之LC-FR1至LC-FR4胺基酸序列；CDR-L1包含SEQ ID NO:20之胺基酸序列；CDR-L2包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列；且CDR-L3包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列。
在本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之一些實施例中，重鏈可變域包含QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCK ASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:31)之胺基酸序列，且輕鏈可變域包含EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:32)之胺基酸序列。
在本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之一些實施例中，重鏈CDR序列包含以下： a) CDR-H1 (NYYMY (SEQ ID NO:17))； b) CDR-H2 (GINPSNGGTNFNEKFKN (SEQ ID NO:18))；及 c) CDR-H3 (RDYRFDMGFDY (SEQ ID NO:19))。
在本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之一些實施例中，重鏈FR序列包含以下： a) HC-FR1 (QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFT (SEQ ID NO:23))； b) HC-FR2 (WVRQAPGQGLEWMG (SEQ ID NO:24))； c) HC-FR3 (RVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCAR (SEQ ID NO:25))；及 d) HC-FR4 (WGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:26))。
在本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之一些實施例中，輕鏈CDR序列包含以下： a) CDR-L1 (RASKGVSTSGYSYLH (SEQ ID NO:20))； b) CDR-L2 (LASYLES (SEQ ID NO:21))；及 c) CDR-L3 (QHSRDLPLT (SEQ ID NO:22))。
在本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之一些實施例中，輕鏈FR序列包含以下： a) LC-FR1 (EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO:27))； b) LC-FR2 (WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO:28))； c) LC-FR3 (GVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO:29))；及 d) LC-FR4 (FGGGTKVEIK (SEQ ID NO:30))。
在一些實施例中，本文提供結合於PD-1 (例如人類PD-1)之抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該抗體包含： (a)重鏈可變域，其包含： (1) HC-FR1，其包含SEQ ID NO:23之胺基酸序列； (2) CDR-H1，其包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列； (3) HC-FR2，其包含SEQ ID NO:24之胺基酸序列； (4) CDR-H2，其包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列； (5) HC-FR3，其包含SEQ ID NO:25之胺基酸序列； (6) CDR-H3，其包含SEQ ID NO:19之胺基酸序列；及 (7) HC-FR4，其包含SEQ ID NO:26之胺基酸序列， 及/或 (b)輕鏈可變域，其包含： (1) LC-FR1，其包含SEQ ID NO:27之胺基酸序列； (2) CDR-L1，其包含SEQ ID NO:20之胺基酸序列； (3) LC-FR2，其包含SEQ ID NO:28之胺基酸序列； (4) CDR-L2，其包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列； (5) LC-FR3，其包含SEQ ID NO:29之胺基酸序列； (6) CDR-L3，其包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列；及 (7) LC-FR4，其包含SEQ ID NO:30之胺基酸序列。
在一個態樣中，本文提供抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變域，該重鏈可變域包含SEQ ID NO:31之胺基酸序列；或包含輕鏈可變域，該輕鏈可變域包含SEQ ID NO:32之胺基酸序列。在一個態樣中，本文提供抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變域，該重鏈可變域包含SEQ ID NO:31之胺基酸序列；且包含輕鏈可變域，該輕鏈可變域包含SEQ ID NO:32之胺基酸序列。在一個態樣中，本文提供抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變域之CDR，該重鏈可變域包含SEQ ID NO:31之胺基酸序列；且包含輕鏈可變域之CDR，該輕鏈可變域包含SEQ ID NO:32之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變域，該重鏈可變域包含與SEQ ID NO:31之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，包含與SEQ ID NO:31之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的重鏈可變域含有相對於參考序列之取代(例如保守性取代)、插入或缺失，且仍能夠結合於PD-1 (例如人類PD-1)。在某些實施例中，SEQ ID NO:31中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失(例如1、2、3、4或5個胺基酸)發生在CDR外部之區中(亦即FR中)。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO:31之重鏈可變域序列，包括該序列之轉譯後修飾。在特定實施例中，重鏈可變域包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列，(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列，及(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO:19之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其包含輕鏈可變域，該輕鏈可變域包含與SEQ ID NO:32之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，包含與SEQ ID NO:32之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的輕鏈可變域含有相對於參考序列之取代(例如保守性取代)、插入或缺失，且仍能夠結合於PD-1 (例如人類PD-1)。在某些實施例中，SEQ ID NO:32中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失(例如1、2、3、4或5個胺基酸)發生在CDR外部之區中(亦即FR中)。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO:32之輕鏈可變域序列，包括該序列之轉譯後修飾。在特定實施例中，輕鏈可變域包含：(a) CDR-L1，其包含SEQ ID NO:20之胺基酸序列，(b) CDR-L2，其包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列，及(c) CDR-L3，其包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含如上文所提供之任何實施例中之重鏈可變域及如上文所提供之任何實施例中之輕鏈可變域。在一個實施例中，抗體包含SEQ ID NO:31之重鏈可變域序列及SEQ ID NO:32之輕鏈可變域序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。
在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含：i)重鏈CDR1，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列；重鏈CDR2，其包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列；重鏈CDR3，其包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列；及ii)輕鏈CDR1，其包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列；輕鏈CDR2，其包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列；及輕鏈CDR3，其包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列，其中抗PD-1抗體之CDR一般由Kabat編號方案定義。
在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含：i)與包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列之重鏈可變區具有至少85%序列一致性的胺基酸序列；及ii)與包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列之輕鏈可變區具有至少85%序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，抗PD-1抗體包含：重鏈，其包含QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG (SEQ ID NO:33)之胺基酸序列；及輕鏈，其包含EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGY  SYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:34)之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供抗PD-1抗體，其包含重鏈，該重鏈包含與SEQ ID NO:33之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，包含與SEQ ID NO:33之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的重鏈含有相對於參考序列之取代(例如保守性取代)、插入或缺失，且仍能夠結合於PD-1 (例如人類PD-1)。在某些實施例中，SEQ ID NO:33中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失(例如1、2、3、4或5個胺基酸)發生在CDR外部之區中(亦即FR中)。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含SEQ ID NO:33之重鏈序列，包括該序列之轉譯後修飾。在特定實施例中，重鏈包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列，(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列，及(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO:19之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供抗PD-1抗體，其包含輕鏈，該輕鏈包含與SEQ ID NO:34之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，包含與SEQ ID NO:34之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的輕鏈含有相對於參考序列之取代(例如保守性取代)、插入或缺失，且仍能夠結合於PD-1 (例如人類PD-1)。在某些實施例中，SEQ ID NO:34中總共1至10個胺基酸已經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失(例如1、2、3、4或5個胺基酸)發生在CDR外部之區中(亦即FR中)。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含SEQ ID NO:34之輕鏈序列，包括該序列之轉譯後修飾。在特定實施例中，輕鏈包含：(a) CDR-L1，其包含SEQ ID NO:20之胺基酸序列，(b) CDR-L2，其包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列，及(c) CDR-L3，其包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含帕博利珠單抗之CDR且為單株抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段抑制PD-1之活性。
在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段為帕博利珠單抗或其生物類似物。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合片段為帕博利珠單抗，其亦稱為抗體KEYTRUDA®，如美國專利第8,354,509號及第8,900,587號中所描述。
包含帕博利珠單抗之CDR的本發明之抗PD-1抗體或其抗原結合片段亦可根據其對PD-1 (例如人類PD-1)之結合親和力來描述或指定。較佳結合親和力包括解離常數或Kd小於5 ×10 -2M、10 -2M、5×10 -3M、10 -3M、5×10 -4M、10 -4M、5×10 -5M、10 -5M、5×10 -6M、10 -6M、5×10 -7M、10 -7M、5×10 -8M、10 -8M、5×10 -9M、10 -9M、5×10 -10M、10 -10M、5×10 -11M、10 -11M、5×10 -12M、10 -12M、5×10 -13M、10 -13M、5×10 -14M、10 -14M、5×10 -15M或10 -15M的彼等結合親和力。
存在五種類別之免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，其分別具有命名為α、δ、ε、γ及μ之重鏈。γ及α類別進一步分成亞類，例如人類表現以下亞類：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。IgG1抗體可以多種稱為同種異型之多晶型變異體形式存在(綜述於Jefferis及Lefranc 2009. mAbs第1卷, 第4期1-7中)，其中任一者均適用於本文中之一些實施例。人類群體中之常見同種異型變異體為由字母a、f、n、z或其組合指定之變異體。在本文中之實施例中之任一者中，抗體可包含重鏈Fc區，該重鏈Fc區包含人類IgG Fc區。在其他實施例中，人類IgG Fc區包含人類IgG1。
抗體亦包括經修飾之衍生物，亦即藉由使任何類型之分子與抗體共價連接以使得共價連接不阻止抗體與PD-1結合。舉例而言(但不以限制方式)，抗體衍生物包括已經修飾之抗體，修飾例如藉由糖基化、乙醯化、PEG化、磷酸化、醯胺化、由已知保護/阻斷基團進行之衍生化、蛋白水解裂解、與細胞配體或其他蛋白質連接等進行。許多化學修飾中之任一者可藉由已知技術進行，包括(但不限於)特異性化學裂解、乙醯化、甲醯化、衣黴素之代謝合成等。另外，衍生物可含有一或多個非典型胺基酸。 D. 核酸、宿主細胞及產生方法
在一些態樣中，本文亦提供編碼如本文所描述之抗CD30抗體或其抗原結合片段或如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的核酸。本文進一步提供載體，其包含編碼如本文所描述之抗CD30抗體或其抗原結合片段或如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的核酸。本文進一步提供宿主細胞，其表現編碼如本文所描述之抗CD30抗體或其抗原結合片段或如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的核酸。本文進一步提供包含載體之宿主細胞，該等載體包含編碼如本文所描述之抗CD30抗體或其抗原結合片段或如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的核酸。產生抗CD30抗體、連接子及抗CD30抗體藥物結合物之方法描述於美國專利第9,211,319號中。
本文所描述之抗CD30抗體或本文所描述之抗PD-1抗體可藉由熟知重組技術使用熟知表現載體系統及宿主細胞來製備。在一個實施例中，使用GS表現載體系統在CHO細胞中製備抗體，如De la Cruz Edmunds等人, 2006, Molecular Biotechnology34; 179-190、EP216846、美國專利第5,981,216號、WO 87/04462、EP323997、美國專利第5,591,639號、美國專利第5,658,759號、EP338841、美國專利第5,879,936號及美國專利第5,891,693號中所揭示。
在使用此項技術中之熟知技術自細胞培養基分離及純化抗CD30抗體之後，其經由連接子與單甲基奧瑞他汀E結合。
本文所描述之單株抗CD30抗體或本文所描述之抗PD-1抗體可例如藉由Kohler等人, Nature, 256, 495 (1975)首次描述之融合瘤方法產生，或可藉由重組DNA方法產生。單株抗體亦可使用例如Clackson等人, Nature, 352, 624-628 (1991)及Marks等人, J. Mol. Biol., 222(3):581-597 (1991)中所描述之技術自噬菌體抗體庫分離。單株抗體可自任何適合之來源獲得。因此，例如，單株抗體可自融合瘤獲得，該等融合瘤由自經所關注的抗原(例如呈在表面上表現抗原之細胞或編碼所關注的抗原之核酸形式)免疫接種之小鼠所獲得之鼠類脾臟B細胞製備。單株抗體亦可自源於經免疫人類或非人類哺乳動物(諸如，大鼠、狗、靈長類動物等)之表現抗體的細胞之融合瘤獲得。
在一個實施例中，本發明之抗體(例如抗CD30抗體或抗PD-1抗體)為人類抗體。針對CD30或PD-1之人類單株抗體可使用帶有部分人類免疫系統而非小鼠系統之轉殖基因或轉染色體小鼠來產生。此類轉殖基因及轉染色體小鼠包括在本文中分別稱為HuMAb小鼠及KM小鼠之小鼠，且在本文中統稱為「轉殖基因小鼠」。
HuMAb小鼠含有編碼未重排之人類重鏈(μ及γ)及κ輕鏈免疫球蛋白序列之人類免疫球蛋白基因微型基因座，以及使內源性μ及κ鏈基因座失活之靶向突變(Lonberg, N.等人, Nature, 368, 856-859 (1994))。因此，小鼠展現減少的小鼠IgM或κ表現，且回應於免疫接種，所引入之人類重鏈及輕鏈轉殖基因經歷類別轉換及體細胞突變以產生高親和力人類IgG,κ單株抗體(Lonberg, N.等人 (1994), 同前文獻；綜述於Lonberg, N. Handbook of Experimental Pharmacology113, 49-101 (1994)、Lonberg, N.及Huszar. D., Intern. Rev. Immunol, 第13卷 65-93 (1995)以及Harding, F.及Lonberg, N. Ann, N.Y. Acad. Sci764:536-546 (1995)中)。HuMAb小鼠之製備詳細描述於Taylor, L.等人, Nucleic Acids Research.20:6287-6295 (1992)、Chen, J.等人, International Immunology.5:647-656 (1993)、Tuaillon等人, J. Immunol, 152:2912-2920 (1994)、Taylor, L.等人, International Immunology,6:579-591 (1994)、Fishwild, D.等人, Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)中。亦參見美國專利第5,545,806號、美國專利第5,569,825號、美國專利第5,625,126號、美國專利第5,633,425號、美國專利第5,789,650號、美國專利第5,877,397號、美國專利第5,661,016號、美國專利第5,814,318號、美國專利第5,874,299號、美國專利第5,770,429號、美國專利第5,545,807號、WO 98/24884、WO 94/25585、WO 93/1227、WO 92/22645、WO 92/03918及WO 01/09187。
HCo7小鼠具有其內源性輕鏈(κ)基因之JKD破壞(如Chen等人, EMBO J. 12:821-830 (1993)中所描述)、其內源性重鏈基因之CMD破壞(如WO 01/14424之實例1中所描述)、KCo5人類κ輕鏈轉殖基因(如Fishwild等人, Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)中所描述)及HCo7人類重鏈轉殖基因(如美國專利第5,770,429號中所描述)。
HCo12小鼠具有其內源性輕鏈(κ)基因之JKD破壞(如Chen等人, EMBO J. 12:821-830 (1993)中所描述)、其內源性重鏈基因之CMD破壞(如WO 01/14424之實例1中所描述)、KCo5人類κ輕鏈轉殖基因(如Fishwild等人, Nature Biotechnology,14:845-851 (1996)中所描述)及HCo12人類重鏈轉殖基因(如WO 01/14424之實例2中所描述)。
HCo17轉殖基因小鼠品系(亦參見US 2010/0077497)藉由pHC2之80 kb插入序列(Taylor等人(1994) Int. Immunol., 6:579-591)、pVX6之Kb插入序列及yIgH24染色體之-460 kb酵母人工染色體片段之共注射來產生。此品系被命名為(HCo17) 25950。(HCo17) 25950品系隨後與包含CMD突變(PCT公開案WO 01109187之實例1中所描述)、JKD突變(Chen等人， (1993) EMBO J. 12:811-820)及(KC05) 9272轉殖基因(Fishwild等人(1996) Nature Biotechnology, 14:845-851)之小鼠交配繁殖。所得小鼠在破壞內源性小鼠重鏈及κ輕鏈基因座之背景純合子中表現人類免疫球蛋白重鏈及κ輕鏈轉殖基因。
HCo20轉殖基因小鼠品系為微型基因座30重鏈轉殖基因pHC2、含生殖系可變區(Vh)之YAC yIgH10及微型基因座構築體pVx6 (WO09097006中所描述)之共注射的結果。(HCo20)品系隨後與包含CMD突變(PCT公開案WO 01/09187之實例1中所描述)、JKD突變(Chen等人(1993) EMBO J. 12:811-820)及(KCO5) 9272轉殖基因(Fishwild等人(1996) Nature Biotechnology,14:845-851)之小鼠交配繁殖。所得小鼠在破壞內源性小鼠重鏈及κ輕鏈基因座之背景純合子中表現人類10免疫球蛋白重鏈及κ輕鏈轉殖基因。
為了產生具有Balb/c品系之有益作用的HuMab小鼠，使HuMab小鼠與KCO05 [MIK] (Balb)小鼠雜交，該等KCO05 [MIK] (Balb)小鼠係藉由使KC05品系(如Fishwild等人(1996) Nature Biotechnology, 14:845-851中所描述)回交至野生型Balb/c小鼠以產生如WO09097006中所描述之小鼠來產生。使用此雜交，產生HCo12、HCo17及HCo20品系之Balb/c雜交體。
在KM小鼠品系中，內源性小鼠κ輕鏈基因已如Chen等人, EMBO J.12:811-820 (1993)中所描述純合破壞，且內源性小鼠重鏈基因已如WO 01/09187之實例1中所描述純合破壞。此小鼠品系攜帶人類κ輕鏈轉殖基因KCo5，如Fishwild等人, Nature Biotechnology, 14:845-851 (1996)中所描述。此小鼠品系亦攜帶由染色體14片段hCF (SC20)構成之人類重鏈轉染色體，如WO 02/43478中所描述。
來自此等轉殖基因小鼠之脾細胞可用於根據熟知技術產生分泌人類單株抗體之融合瘤。本發明之人類單株或多株抗體或源於其他物種之本發明抗體亦可經由以下步驟以轉殖基因方式產生：產生針對所關注之免疫球蛋白重鏈及輕鏈序列轉殖基因的另一非人類哺乳動物或植物，以及自其產生可回收形式之抗體。關於哺乳動物中之轉殖基因產生，抗體可在山羊、奶牛或其他哺乳動物之奶中產生且自其回收。參見例如美國專利第5,827,690號、美國專利第5,756,687號、美國專利第5,750,172號及美國專利第5,741,957號。
此外，本發明之人類抗體或來自其他物種之本發明抗體可經由顯示類型技術，包括(但不限於)噬菌體顯示、反轉錄病毒顯示、核糖體顯示及其他技術，使用此項技術中熟知之技術產生，且所得分子可經歷額外成熟，諸如親和力成熟，此類技術為此項技術中熟知的(參見例如Hoogenboom等人, J. Mol, Biol. 227(2):381-388 (1992) (噬菌體顯示)、Vaughan等人, Nature Biotech, 14:309 (1996) (噬菌體顯示)、Hanes及Plucthau, PNAS USA94:4937-4942 (1997) (核糖體顯示)、Parmley及Smith, Gene, 73:305-318 (1988) (噬菌體顯示)、Scott, TIBS. 17:241-245 (1992)、Cwirla等人, PNAS USA, 87:6378-6382 (1990)、Russel等人, Nucl. Acids Research, 21:1081-4085 (1993)、Hogenboom等人, Immunol, Reviews, 130:43-68 (1992)、Chiswell及McCafferty, TIBTECH, 10:80-84 (1992)及美國專利第5,733,743號)若利用顯示技術來產生非人類抗體，則此類抗體可人類化。 III. 結合分析及其他分析
在一個態樣中，本發明抗體之抗原結合活性例如藉由已知方法來測試，諸如酶聯結免疫吸附分析(ELISA)、免疫墨點法(例如西方墨點法)、流式細胞分析技術(例如FACS™)、免疫組織化學、免疫螢光法等。
在另一態樣中，可使用競爭分析來鑑別與本文所描述之任一抗體競爭結合至CD30 (例如本妥昔單抗)或PD-1 (例如帕博利珠單抗)之抗體。交叉競爭抗體可基於其在標準CD30或PD-1結合分析，諸如Biacore分析、ELISA分析或流式細胞分析技術中交叉競爭之能力而容易地鑑別(參見例如WO 2013/173223)。在某些實施例中，此類競爭抗體結合於與本文所揭示之任一抗體(例如本妥昔單抗或帕博利珠單抗)所結合相同之抗原決定基(例如線性或構形抗原決定基)。用於對抗體所結合之抗原決定基進行定位的詳細例示性方法提供於Morris 「Epitope Mapping Protocols」, Methods in Molecular Biology 第66卷(Humana Press, Totowa, NJ, 1996)中。
在例示性競爭分析中，在包含結合至PD-1之第一經標記抗體(例如帕博利珠單抗)及第二未標記抗體之溶液中培育經固定之PD-1，其中測試該第二未標記抗體與第一抗體競爭結合於PD-1之能力。第二抗體可存在於融合瘤上清液中。作為對照，在包含第一經標記抗體但無第二未標記抗體之溶液中培育經固定之PD-1。在允許第一抗體結合至PD-1之條件下進行培育之後，移除過量的未結合抗體，且量測與經固定之PD-1締合之標記的量。若測試樣品中與經固定之PD-1締合之標記的量相對於對照樣品中實質上減少，則其指示第二抗體與第一抗體競爭結合於PD-1。參見例如Harlow等人 Antibodies: A Laboratory Manual. 第14章(Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, 1988)。在一些實施例中，若抗PD-1抗體在競爭分析中阻斷另一PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)與PD-1之結合超過20%、超過25%、超過30%、超過35%、超過40%、超過45%、超過50%、超過55%、超過60%、超過65%、超過70%、超過75%、超過80%、超過85%、超過90%、超過95%，則該抗體與該另一抗體競爭結合於PD-1。在一些實施例中，若抗PD-1抗體在競爭分析中阻斷另一PD-1抗體(例如帕博利珠單抗)與PD-1之結合少於20%、少於15%、少於10%、少於9%、少於8%、少於7%、少於6%、少於5%、少於4%、少於3%、少於2%、少於1%，則該抗體不與該另一抗體競爭結合於PD-1。在一些實施例中，PD-1為人類PD-1。
可進行類似競爭分析以判定抗CD30抗體是否與本妥昔單抗競爭結合於CD30。在一些實施例中，若抗CD30抗體在競爭分析中阻斷另一CD30抗體(例如本妥昔單抗)與CD30之結合超過20%、超過25%、超過30%、超過35%、超過40%、超過45%、超過50%、超過55%、超過60%、超過65%、超過70%、超過75%、超過80%、超過85%、超過90%、超過95%，則該抗體與該另一抗體競爭結合於CD30。在一些實施例中，若抗CD30抗體在競爭分析中阻斷另一CD30抗體(例如本妥昔單抗)與CD30之結合少於20%、少於15%、少於10%、少於9%、少於8%、少於7%、少於6%、少於5%、少於4%、少於3%、少於2%、少於1%，則該抗體不與該另一抗體競爭結合於CD30。在一些實施例中，CD30為人類CD30。 IV. 治療方法
本發明提供用本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體來治療個體之癌症的方法，其中癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、頭頸癌、腎細胞癌、高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的癌症、膀胱癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、胃食道連接部癌、食道癌、子宮頸癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、梅克爾細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、乳癌及高腫瘤突變負荷的癌症。在一個態樣中，抗體藥物結合物為本妥昔單抗維多汀。在一個態樣中，抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。在特定實施例中，個體為人類。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之結合於CD30之抗體藥物結合物，其用於治療癌症，其中該抗體藥物結合物經投與或與如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段組合投與，其中癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、頭頸癌、腎細胞癌、高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的癌症、膀胱癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、胃食道連接部癌、食道癌、子宮頸癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、梅克爾細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、乳癌及高腫瘤突變負荷的癌症。在一個態樣中，抗體藥物結合物為本妥昔單抗維多汀。在一個態樣中，抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。在特定實施例中，個體為人類。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其用於治療癌症，其中該抗PD-1抗體經投與或與結合於CD30之抗體藥物結合物組合投與，其中癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、頭頸癌、腎細胞癌、高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的癌症、膀胱癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、胃食道連接部癌、食道癌、子宮頸癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、梅克爾細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、乳癌及高腫瘤突變負荷的癌症。在一個態樣中，抗體藥物結合物為本妥昔單抗維多汀。在一個態樣中，抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。在特定實施例中，個體為人類。
在一些態樣中，本發明提供一種治療個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與抗PD-1抗體或其抗原結合片段及抗CD30抗體藥物結合物，其中癌症為選自由以下組成之群之實體腫瘤：非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、頭頸癌、腎細胞癌、高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的癌症、膀胱癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、胃食道連接部癌、食道癌、子宮頸癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、梅克爾細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、乳癌及高腫瘤突變負荷的癌症。
在一些實施例中，癌症為轉移性的。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，癌症為鱗狀NSCLC。在一些實施例中，癌症為非鱗狀NSCLC。在一些實施例中，癌症為原發性難治性NSCLC。在一些實施例中，個體在無先前客觀反應的情況下惡化或具有穩定疾病少於6個月。在一些實施例中，癌症為復發性NSCLC。在一些實施例中，個體在已出現完全反應或部分反應(CR/PR)之先前客觀反應至少3個月或具有穩定疾病至少6個月之後惡化。在一些實施例中，個體不具有已知的可靶向的EGFR、ALK、ROS1或BRAF突變。在一些實施例中，個體不具有已知的可靶向的EGFR突變。在一些實施例中，個體不具有已知的可靶向的ALK突變。在一些實施例中，個體不具有已知的可靶向的ROS1突變。在一些實施例中，個體不具有已知的可靶向的BRAF突變。在一些實施例中，癌症為黑色素瘤。在一些實施例中，癌症為皮膚黑色素瘤。在一些實施例中，癌症為原發性難治性黑色素瘤。在一些實施例中，個體在無先前客觀反應的情況下惡化或具有穩定疾病少於6個月。在一些實施例中，癌症為復發性黑色素瘤。在一些實施例中，黑色素瘤為不可切除的。在一些實施例中，個體在已出現完全反應或部分反應(CR/PR)之先前客觀反應至少3個月或具有穩定疾病至少6個月之後惡化。在一些實施例中，個體不具有可靶向的基因突變。在一些實施例中，個體為靶向療法失敗的BRAF-V660E/V600K個體。在一些實施例中，個體為靶向療法失敗的BRAF-V660E個體。在一些實施例中，個體為靶向療法失敗的BRAF-V600K個體。在一些實施例中，癌症為頭頸癌。在一些實施例中，頭頸癌為鱗狀細胞癌。在一些實施例中，癌症為腎細胞癌。在一些實施例中，癌症為高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的癌症。在一些實施例中，癌症為高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的大腸直腸癌。在一些實施例中，高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的大腸直腸癌為不可切除的。在一些實施例中，癌症為膀胱癌。在一些實施例中，膀胱癌為尿道上皮癌。在一些實施例中，癌症為高風險的非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，癌症為大腸癌。在一些實施例中，癌症為直腸癌。在一些實施例中，癌症為胃癌。在一些實施例中，癌症為胃食道連接部癌。在一些實施例中，癌症為胃食道連接部腺癌。在一些實施例中，癌症為食道癌。在一些實施例中，癌症為子宮頸癌。在一些實施例中，癌症為肝細胞癌。在一些實施例中，癌症為子宮內膜癌。在一些實施例中，子宮內膜癌不為高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的。在一些實施例中，癌症為梅克爾細胞癌。在一些實施例中，癌症為皮膚鱗狀細胞癌。在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，癌症為三陰性乳癌。在一些實施例中，癌症為高腫瘤突變負荷的癌症。
在一些實施例中，個體不具有已知的活動性中樞神經系統轉移及/或癌性腦膜炎。在一些實施例中，個體不具有已知的活動性中樞神經系統轉移及癌性腦膜炎。在一些實施例中，個體不具有已知的活動性中樞神經系統轉移或癌性腦膜炎。在一些實施例中，個體不具有已知的活動性中樞神經系統轉移。在一些實施例中，個體不具有癌性腦膜炎。
在一些實施例中，來自個體之癌細胞不表現CD30。在一些實施例中，來自個體之少於約0.1%、少於約0.5%、少於約1%、少於約2%、少於約3%、少於約4%、少於約5%、少於約6%、少於約7%、少於約8%、少於約9%、少於約10%、少於約15%、少於約20%、少於約25%、或少於約30%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，來自個體之少於約0.1%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，來自個體之少於約0.5%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，來自個體之少於約1.0%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，來自個體之少於約2.0%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，來自個體之少於約3.0%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，來自個體之少於約4.0%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，來自個體之少於約5.0%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，來自個體之少於0.1%、少於0.5%、少於1%、少於2%、少於3%、少於4%、少於5%、少於6%、少於7%、少於8%、少於9%、少於10%、少於15%、少於20%、少於25%、或少於30%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，來自個體之少於0.1%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，來自個體之少於0.5%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，來自個體之少於1.0%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，來自個體之少於2.0%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，來自個體之少於3.0%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，來自個體之少於4.0%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，來自個體之少於5.0%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，表現CD30之癌細胞百分比係使用免疫組織化學(IHC)測定。在一些實施例中，表現CD30之癌細胞百分比係使用流式細胞分析技術測定。在一些實施例中，表現CD30之癌細胞百分比係使用酶聯結免疫吸附分析(ELISA)測定。
在一些實施例中，已測定來自個體之癌細胞不表現CD30。在一些實施例中，已評定來自個體之癌細胞的CD30表現。在一些實施例中，尚未評定來自個體之癌細胞的CD30表現。在一些實施例中，已篩查來自個體之癌細胞的CD30表現，且已測定癌細胞不表現CD30。在一些實施例中，尚未篩查來自個體之癌細胞的CD30表現。在一些實施例中，已篩查來自個體之癌細胞的CD30表現，且已測定少於約0.1%、少於約0.5%、少於約1%、少於約2%、少於約3%、少於約4%或少於約5%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，已篩查來自個體之癌細胞的CD30表現，且已測定少於約0.1%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，已篩查來自個體之癌細胞的CD30表現，且已測定少於約0.5%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，已篩查來自個體之癌細胞的CD30表現，且已測定少於約1%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，已篩查來自個體之癌細胞的CD30表現，且已測定少於約2%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，已篩查來自個體之癌細胞的CD30表現，且已測定少於約3%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，已篩查來自個體之癌細胞的CD30表現，且已測定少於約4%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，已篩查來自個體之癌細胞的CD30表現，且已測定少於約5%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，已篩查來自個體之癌細胞的CD30表現，且已測定少於0.1%、少於0.5%、少於1%、少於2%、少於3%、少於4%或少於5%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，已篩查來自個體之癌細胞的CD30表現，且已測定少於0.1%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，已篩查來自個體之癌細胞的CD30表現，且已測定少於0.5%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，已篩查來自個體之癌細胞的CD30表現，且已測定少於1%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，已篩查來自個體之癌細胞的CD30表現，且已測定少於2%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，已篩查來自個體之癌細胞的CD30表現，且已測定少於3%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，已篩查來自個體之癌細胞的CD30表現，且已測定少於4%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，已篩查來自個體之癌細胞的CD30表現，且已測定少於5%癌細胞表現CD30。在一些實施例中，表現CD30之癌細胞百分比係使用免疫組織化學(IHC)測定。在一些實施例中，表現CD30之癌細胞百分比係使用流式細胞分析技術測定。在一些實施例中，表現CD30之癌細胞百分比係使用酶聯結免疫吸附分析(ELISA)測定。
在一些實施例中，方法進一步包含評定來自個體之癌細胞中之CD30表現。在一些實施例中，方法進一步包含針對來自個體之癌細胞中之CD30表現對個體進行篩查。在一些實施例中，來自個體之癌細胞不表現CD30。在一些實施例中，CD30表現係使用免疫組織化學(IHC)測定。在一些實施例中，CD30表現係使用流式細胞分析技術測定。在一些實施例中，表現CD30之癌細胞百分比係使用酶聯結免疫吸附分析(ELISA)測定。
在一些實施例中，來自個體之至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80% Treg表現CD30。在一些實施例中，來自個體之至少0.1%、至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80% Treg表現CD30。在一些實施例中，表現CD30之細胞百分比係使用免疫組織化學(IHC)測定。在一些實施例中，表現CD30之細胞百分比係使用流式細胞分析技術測定。在一些實施例中，表現CD30之細胞百分比係使用酶聯結免疫吸附分析(ELISA)測定。
在一些實施例中，來自個體之至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%癌細胞表現PD-L1。在一些實施例中，來自個體之至少0.1%、至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%癌細胞表現PD-L1。在本文中之任何實施例中之一些中，個體之腫瘤表現腫瘤比例評分(TPS) ≥1%之PD-L1。在本文實施例中之一些中，個體之腫瘤具有高PD-L1表現(TPS≥50%)。在本文中之一些實施例中，個體之腫瘤表現綜合陽性評分(CPS) ≥1%之PD-L1。參見US 2017/0285037。在本文中之一些實施例中，個體之腫瘤表現綜合陽性評分(CPS) ≥10%之PD-L1。在一些實施例中，表現PD-L1之細胞百分比係使用免疫組織化學(IHC)測定。在一些實施例中，表現PD-L1之細胞百分比係使用流式細胞分析技術測定。在一些實施例中，表現PD-L1之細胞百分比係使用酶聯結免疫吸附分析(ELISA)測定。
在一些實施例中，源於癌症之腫瘤包含一或多個表現PD-L1、PD-L2或PD-L1及PD-L2兩者之細胞。
在一些實施例中，來自個體之至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80% T細胞表現PD-1。在一些實施例中，來自個體之至少0.1%、至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80% T細胞表現PD-1。在一些實施例中，表現PD-1之細胞百分比係使用免疫組織化學(IHC)測定。在一些實施例中，表現PD-1之細胞百分比係使用流式細胞分析技術測定。在一些實施例中，表現PD-1之細胞百分比係使用酶聯結免疫吸附分析(ELISA)測定。
在本文所提供之方法或用途或供使用產物之一些實施例中，個體先前未針對癌症進行治療。在一些實施例中，個體先前已針對癌症進行治療且個體之治療失敗、對治療無反應、在治療時惡化或在一線治療之後復發。在一些實施例中，個體之治療失敗、對治療無反應、在治療時惡化或在用抗PD-1單株抗體治療之後復發。在一些實施例中，個體當前正進行PD-1檢查點抑制劑療法。在一些實施例中，個體在投與抗PD-1抗體或其抗原結合片段及抗CD30抗體藥物結合物之組合的90天內進行PD-1檢查點抑制劑療法作為最近的先前療法線。在一些實施例中，個體先前用手術治療癌症。在一些實施例中，個體在手術之後用PD-1檢查點抑制劑輔助療法進行治療。
在本文所提供之方法或用途或供使用產物之一些實施例中，個體尚未接受過針對癌症之先前療法。在一些實施例中，個體先前未用抗CD30抗體藥物結合物進行治療。在一些實施例中，個體先前已用化學療法及/或輻射療法進行治療。在一些實施例中，個體對化學療法及輻射療法之治療無反應。在一些實施例中，個體接受用化學療法來治療癌症且對化學療法無反應。在一些實施例中，個體接受用照射來治療癌症且對照射無反應。在一些實施例中，個體在用化學療法及輻射療法治療之後復發。在一些實施例中，個體接受用化學療法來治療癌症且在用化學療法治療之後復發。在一些實施例中，個體接受用照射來治療癌症且在用照射治療之後復發。在一些實施例中，個體在用化學療法及/或輻射療法治療之後經歷疾病惡化。在一些實施例中，個體接受用化學療法來治療癌症且在用化學療法治療之後經歷疾病惡化。在一些實施例中，個體接受用照射來治療癌症且在用照射治療之後經歷疾病惡化。在一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑來治療癌症。在一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑進行治療且對治療無反應。在一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑進行治療且在治療之後復發。在一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑進行治療且在治療期間經歷疾病惡化。在一些實施例中，個體並非治癒性療法之候選者。在一些實施例中，治癒性療法為放射療法及/或內臟摘除療法。在一些實施例中，治癒性療法為放射療法。在一些實施例中，治癒性療法為內臟摘除療法。在特定實施例中，個體為人類。 A. 投與途徑
本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段或本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段可藉由任何適合的途徑及模式投與。投與本發明之抗體及/或抗體藥物結合物之適合途徑為此項技術中所熟知的，且可由一般熟習此項技術者選擇。在一個實施例中，本文所描述之抗PD-1抗體及/或本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物非經腸投與。非經腸投與係指除經腸及局部投與外之通常藉由注射的投與模式，且包括表皮、靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、肌腱內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內、顱內、胸內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或抗原結合片段之投與途徑為靜脈內注射或輸注。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或抗原結合片段之投與途徑為靜脈內輸注。在一些實施例中，本文所描述之抗PD-1抗體或抗原結合片段之投與途徑為靜脈內注射或輸注。在一些實施例中，本文所描述之抗PD-1抗體或抗原結合片段之投與途徑為靜脈內輸注。在一些實施例中，本文所描述之抗PD-1抗體或抗原結合片段之投與途徑為皮下。 B. 投與劑量及頻率
在一個態樣中，本發明提供用特定劑量的如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段來治療患有如本文所描述之癌症之個體的方法，其中以特定頻率向該個體投與如本文所描述之抗體藥物結合物或其抗原結合片段及如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
在本文所提供之方法或用途或供使用產物之一個實施例中，如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段以在每公斤個體體重約0.6 mg至約2.3 mg範圍內之劑量向個體投與。在某些實施例中，劑量為約0.6 mg/kg、約0.65 mg/kg、約0.7 mg/kg、約0.75 mg/kg、約0.8 mg/kg、約0.85 mg/kg、約0.9 mg/kg、約0.95 mg/kg、約1.0 mg/kg、約1.05 mg/kg、約1.1 mg/kg、約1.15 mg/kg、約1.2 mg/kg、約1.25 mg/kg、約1.3 mg/kg、約1.35 mg/kg、約1.4 mg/kg、約1.5 mg/kg、約1.6 mg/kg、約1.7 mg/kg、約1.8 mg/kg、約1.9 mg/kg、約2.0 mg/kg、約2.1 mg/kg、約2.2 mg/kg、或約2.3 mg/kg。在一個實施例中，劑量為約1.2 mg/kg。在一個實施例中，劑量為約1.8 mg/kg。
在某些實施例中，劑量為0.6 mg/kg、0.65 mg/kg、0.7 mg/kg、0.75 mg/kg、0.8 mg/kg、0.85 mg/kg、0.9 mg/kg、0.95 mg/kg、1.0 mg/kg、1.05 mg/kg、1.1 mg/kg、1.15 mg/kg、1.2 mg/kg、1.25 mg/kg、1.3 mg/kg、1.35 mg/kg、1.4 mg/kg、1.5 mg/kg、1.6 mg/kg、1.7 mg/kg、1.8 mg/kg、1.9 mg/kg、2.0 mg/kg、2.1 mg/kg、2.2 mg/kg、或2.3 mg/kg。在一個實施例中，劑量為0.65 mg/kg。在一個實施例中，劑量為0.9 mg/kg。在一個實施例中，劑量為1.2 mg/kg。在一個實施例中，劑量為1.8 mg/kg。在一些實施例中，劑量為0.9 mg/kg且抗CD30抗體藥物結合物為本妥昔單抗維多汀。在一些實施例中，劑量為1.2 mg/kg且抗CD30抗體藥物結合物為本妥昔單抗維多汀。在一些實施例中，劑量為1.8 mg/kg且抗CD30抗體藥物結合物為本妥昔單抗維多汀。在一些實施例中，對於體重超過100 kg之個體，所投與之抗CD30抗體藥物結合物之劑量為在個體體重100 kg的情況下將投與的量。在一些實施例中，對於體重超過100 kg之個體，所投與之抗CD30抗體藥物結合物之劑量為90 mg。在一些實施例中，對於體重超過100 kg之個體，所投與之抗CD30抗體藥物結合物之劑量為120 mg。在一些實施例中，對於體重超過100 kg之個體，所投與之抗CD30抗體藥物結合物之劑量為180 mg。
在本文所提供之方法或用途或供使用產物之一個實施例中，如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段約每1至4週向個體投與一次。在某些實施例中，如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段約每1週投與一次、約每2週投與一次、約每3週投與一次、或約每4週投與一次。在一個實施例中，如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段約每2週投與一次。在一個實施例中，如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段每2週投與一次。在一個實施例中，如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段約每3週投與一次。在一個實施例中，如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.65 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.65 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.65 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.65 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.7 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.7 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.7 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.7 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.75 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.75 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.75 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.75 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.8 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.8 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.8 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.8 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.85 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.85 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.85 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.85 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.9 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.9 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.9 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.9 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.95 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.95 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.95 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約0.95 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.0 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.0 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.0 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.0 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.05 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.05 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.05 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.05 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.1 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.1 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.1 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.1 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.15 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.15 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.15 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.15 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.2 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.2 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.2 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.2 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.25 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.25 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.25 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.25 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.3 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.3 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.3 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.3 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.35 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.35 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.35 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.35 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.4 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.4 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.4 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.4 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.5 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.5 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.5 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.5 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.6 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.6 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.6 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.6 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.7 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.7 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.7 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.7 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.8 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.8 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.8 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.8 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.9 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.9 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.9 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約1.9 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約2.0 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約2.0 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約2.0 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約2.0 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約2.1 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約2.1 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約2.1 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約2.1 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約2.2 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約2.2 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約2.2 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約2.2 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為約2.3 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約2.3 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為約2.3 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為約2.3 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.65 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.65 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.65 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.65 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.7 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.7 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.7 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.7 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.75 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.75 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.75 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.75 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.8 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.8 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.8 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.8 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.85 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.85 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.85 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.85 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.9 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.9 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.9 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.9 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.95 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.95 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.95 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為0.95 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.0 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.0 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.0 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.0 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.05 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.05 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.05 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.05 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.1 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.1 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.1 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.1 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.15 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.15 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.15 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.15 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.2 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.2 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.2 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.2 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.25 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.25 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.25 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.25 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.3 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.3 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.3 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.3 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.4 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.4 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.4 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.4 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.5 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.5 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.5 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.5 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.6 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.6 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.6 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.6 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.7 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.7 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.7 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.7 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.8 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.8 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.8 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.8 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.9 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.9 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.9 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.9 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為2.0 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為2.0 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為2.0 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為2.0 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為2.1 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為2.1 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為2.1 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為2.1 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為2.2 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為2.2 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為2.2 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為2.2 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為2.3 mg/kg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為2.3 mg/kg且約每2週投與一次。在一些實施例中，劑量為2.3 mg/kg且約每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為2.3 mg/kg且約每4週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.8 mg/kg且約每3週(例如± 3天)投與一次。在一些實施例中，劑量為1.8 mg/kg且每3週投與一次。在一些實施例中，劑量為1.8 mg/kg且每3週投與一次，且抗體藥物結合物為本妥昔單抗維多汀。在一些實施例中，劑量為1.8 mg/kg且在約21天治療週期之約第1天投與，且抗體藥物結合物為本妥昔單抗維多汀。本發明涵蓋其中個體維持21天治療週期持續至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多個週期之實施例。在另一實施例中，個體維持21天治療週期持續2與48個週期之間，諸如2與35個週期之間，諸如2與24個週期之間，諸如2與15個週期之間，諸如2與12個週期之間，諸如2個週期、3個週期、4個週期、5個週期、6個週期、7個週期、8個週期、9個週期、10個週期、11個週期或12個週期。在一些實施例中，個體維持21天治療週期持續12個週期或更多個週期，諸如16個週期或更多個週期，諸如24個週期或更多個週期，諸如36個週期或更多個週期。在一些實施例中，投與21天治療週期持續不超過3個、不超過4個、不超過5個、或不超過6個三週治療週期。適合於任何特定個體或個體群組之治療週期之數目可由熟習此項技術者(通常醫師)確定。在一些實施例中，對於體重超過100 kg之個體，所投與之抗CD30抗體藥物結合物之劑量為在個體體重100 kg的情況下將投與的量。在一些實施例中，對於體重超過100 kg之個體，所投與之抗CD30抗體藥物結合物之劑量為90 mg。在一些實施例中，對於體重超過100 kg之個體，所投與之抗CD30抗體藥物結合物之劑量為120 mg。在一些實施例中，對於體重超過100 kg之個體，所投與之抗CD30抗體藥物結合物之劑量為180 mg。
在本文所提供之方法或用途或供使用產物之一個實施例中，如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段以在約50 mg至約500 mg範圍內之均一劑量，諸如以約50 mg之均一劑量、或約60 mg之均一劑量、或約70 mg之均一劑量、或約80 mg之均一劑量、或約90 mg之均一劑量、或約100 mg之均一劑量、或約120 mg之均一劑量、或約140 mg之均一劑量、或約160 mg之均一劑量、或約180 mg之均一劑量、或約200 mg之均一劑量、或約220 mg之均一劑量、或約240 mg之均一劑量、或約260 mg之均一劑量、或約280 mg之均一劑量、或約300 mg之均一劑量、或約320 mg之均一劑量、或約340 mg之均一劑量、或約360 mg之均一劑量、或約380 mg之均一劑量、或約400 mg之均一劑量、或約420 mg之均一劑量、或約440 mg之均一劑量、或約460 mg之均一劑量、或約480 mg之均一劑量、或約500 mg之均一劑量向個體投與。在一些實施例中，均一劑量為約200 mg。在一些實施例中，均一劑量為約400 mg。在本文所提供之方法或用途或供使用產物之一些實施例中，如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段以在50 mg至500 mg範圍內之均一劑量，諸如以50 mg之均一劑量、或60 mg之均一劑量、或70 mg之均一劑量、或80 mg之均一劑量、或90 mg之均一劑量、或100 mg之均一劑量、或120 mg之均一劑量、或140 mg之均一劑量、或160 mg之均一劑量、或180 mg之均一劑量、或200 mg之均一劑量、或220 mg之均一劑量、或240 mg之均一劑量、或260 mg之均一劑量、或280 mg之均一劑量、或300 mg之均一劑量、或320 mg之均一劑量、或340 mg之均一劑量、或360 mg之均一劑量、或380 mg之均一劑量、或400 mg之均一劑量、或420 mg之均一劑量、或440 mg之均一劑量、或460 mg之均一劑量、或480 mg之均一劑量、或500 mg之均一劑量向個體投與。在一些實施例中，均一劑量為200 mg。在一些實施例中，均一劑量為200 mg且抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。在一些實施例中，均一劑量為400 mg。在一些實施例中，均一劑量為400 mg且抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。在一些實施例中，均一劑量為約140 mg且約每1週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約140 mg且約每2週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約140 mg且約每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約140 mg且約每4週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約160 mg且約每1週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約160 mg且約每2週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約160 mg且約每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約160 mg且約每4週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約180 mg且約每1週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約180 mg且約每2週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約180 mg且約每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約180 mg且約每4週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約200 mg且約每1週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約200 mg且約每2週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約200 mg且約每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約200 mg且約每4週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約220 mg且約每1週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約220 mg且約每2週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約220 mg且約每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約220 mg且約每4週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約240 mg且約每1週投與一次。在一些實施例中，劑量為約240 mg且約每2週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約240 mg且約每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約240 mg且約每4週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約260 mg且約每1週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約260 mg且約每2週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約260 mg且約每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約260 mg且約每4週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約360 mg且約每1週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約360 mg且約每2週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約360 mg且約每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約360 mg且約每4週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約360 mg且約每5週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約360 mg且約每6週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約400 mg且約每1週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約400 mg且約每2週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約400 mg且約每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約400 mg且約每4週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約400 mg且約每5週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約400 mg且約每6週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約440 mg且約每1週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約440 mg且約每2週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約440 mg且約每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約440 mg且約每4週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約440 mg且約每5週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為約440 mg且約每6週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為140 mg且約每1週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為140 mg且約每2週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為140 mg且約每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為140 mg且約每4週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為160 mg且約每1週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為160 mg且約每2週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為160 mg且約每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為160 mg且約每4週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為180 mg且約每1週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為180 mg且約每2週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為180 mg且約每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為180 mg且約每4週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為200 mg且約每1週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為200 mg且約每2週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為200 mg且約每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為200 mg且約每4週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為220 mg且約每1週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為220 mg且約每2週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為220 mg且約每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為220 mg且約每4週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為240 mg且約每1週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為240 mg且約每2週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為240 mg且約每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為240 mg且約每4週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為260 mg且約每1週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為260 mg且約每2週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為260 mg且約每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為260 mg且約每4週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為360 mg且約每1週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為360 mg且約每2週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為360 mg且約每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為360 mg且約每4週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為360 mg且約每5週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為360 mg且約每6週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為400 mg且約每1週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為400 mg且約每2週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為400 mg且約每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為400 mg且約每4週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為400 mg且約每5週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為400 mg且約每6週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為440 mg且約每1週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為440 mg且約每2週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為440 mg且約每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為440 mg且約每4週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為440 mg且約每5週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為440 mg且約每6週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為200 mg且約每3週(例如± 3天)投與一次。在一些實施例中，均一劑量為200 mg且每3週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為200 mg且每3週投與一次，且抗體為帕博利珠單抗。在一些實施例中，均一劑量為400 mg且約每6週(例如± 6天)投與一次。在一些實施例中，均一劑量為400 mg且每6週投與一次。在一些實施例中，均一劑量為400 mg且每6週投與一次，且抗體為帕博利珠單抗。
在本文所提供之方法或用途或供使用產物之一些實施例中，如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段及如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段以固定劑量向個體投與。在一些實施例中，固定劑量係基於抗體之量(例如mg)。在某些實施例中，固定劑量係基於抗體濃度(例如mg/ml)。在一些實施例中，如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之量(例如mg)與如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段之量(例如mg)的比率為約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約1:15、約1:20、約1:30、約1:40、約1:50、約1:60、約1:70、約1:80、約1:90、約1:100、約1:120、約1:140、約1:160、約1:180、約1:200、約200:1、約180:1、約160:1、約140:1、約120:1、約100:1、約90:1、約80:1、約70:1、約60:1、約50:1、約40:1、約30:1、約20:1、約15:1、約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1、或約2:1。在一些實施例中，如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之量(例如mg)與如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段之量(例如mg)的比率為1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:120、1:140、1:160、1:180、1:200、200:1、180:1、160:1、140:1、120:1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、或2:1。在一些實施例中，如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之濃度(例如mg/ml)與如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段之濃度(例如mg/ml)的比率為約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約1:15、約1:20、約1:30、約1:40、約1:50、約1:60、約1:70、約1:80、約1:90、約1:100、約1:120、約1:140、約1:160、約1:180、約1:200、約200:1、約180:1、約160:1、約140:1、約120:1、約100:1、約90:1、約80:1、約70:1、約60:1、約50:1、約40:1、約30:1、約20:1、約15:1、約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1、或約2:1。在一些實施例中，本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之濃度(例如mg/ml)與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段之濃度(例如mg/ml)的比率為1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:120、1:140、1:160、1:180、1:200、200:1、180:1、160:1、140:1、120:1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、或2:1。
在一些實施例中，本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物之劑量為1.8 mg/kg且約每3週(例如± 3天)投與一次，且本文所描述之抗PD-1抗體之劑量為200 mg且約每3週(例如± 3天)投與一次。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物之劑量為1.8 mg/kg且每3週投與一次，且本文所描述之抗PD-1抗體之劑量為200 mg且每3週投與一次。在一些實施例中，抗CD30抗體藥物結合物之劑量為1.8 mg/kg且每3週投與一次，且該抗體藥物結合物為本妥昔單抗維多汀，且抗PD-1抗體之劑量為200 mg且每3週投與一次，且該抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。
在一些實施例中，如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段共同投與。在一些實施例中，共同投與為同時或依序的。在一些實施例中，如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物與如本文所描述之抗PD-1抗體同時投與。在一些實施例中，同時意謂如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及如本文所描述之抗PD-1抗體相隔少於約一小時，諸如相隔少於約30分鐘、相隔少於約15分鐘、相隔少於約10分鐘、或相隔少於約5分鐘向個體投與。在一些實施例中，同時意謂如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及如本文所描述之抗PD-1抗體相隔少於一小時，諸如相隔少於30分鐘、相隔少於15分鐘、相隔少於10分鐘、或相隔少於5分鐘向個體投與。在一些實施例中，如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物與如本文所描述之抗PD-1抗體依序投與。在一些實施例中，依序投與意謂如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及如本文所描述之抗PD-1抗體相隔至少1小時、相隔至少2小時、相隔至少3小時、相隔至少4小時、相隔至少5小時、相隔至少6小時、相隔至少7小時、相隔至少8小時、相隔至少9小時、相隔至少10小時、相隔至少11小時、相隔至少12小時、相隔至少13小時、相隔至少14小時、相隔至少15小時、相隔至少16小時、相隔至少17小時、相隔至少18小時、相隔至少19小時、相隔至少20小時、相隔至少21小時、相隔至少22小時、相隔至少23小時、相隔至少24小時、相隔至少2天、相隔至少3天、相隔至少4天、相隔至少5天、相隔至少6天、相隔至少7天、相隔至少2週、相隔至少3週、或相隔至少4週投與。在一些實施例中，本文所描述之抗PD-1抗體在本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物之前投與。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物在本文所描述之抗PD-1抗體之前投與。
在一些實施例中，本文所描述之治療或使用方法進一步包含投與一或多種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑與如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段(諸如本妥昔單抗維多汀)及如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段(諸如帕博利珠單抗)同時投與。在一些實施例中，一或多種額外治療劑與如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段依序投與。 C. 治療結果
在一個態樣中，用如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段來治療癌症之方法使得在投與抗體藥物結合物之後個體中之一或多種治療效果相對於基線改善。在一些實施例中，一或多種治療效果為源於實體腫瘤之腫瘤的尺寸、客觀反應率、反應持續時間、反應時間、無進展存活期、總存活期或其任何組合。在一個實施例中，一或多種治療效果為源於癌症之腫瘤的尺寸。在一個實施例中，一或多種治療效果為腫瘤尺寸減小。在一個實施例中，一或多種治療效果為穩定疾病。在一個實施例中，一或多種治療效果為部分反應。在一個實施例中，一或多種治療效果為完全反應。在一個實施例中，一或多種治療效果為客觀反應率。在一個實施例中，一或多種治療效果為反應持續時間。在一個實施例中，一或多種治療效果為反應時間。在一個實施例中，一或多種治療效果為無進展存活期。在一個實施例中，一或多種治療效果為總存活期。在一個實施例中，一或多種治療效果為癌症消退。
在本文所提供之方法或用途或供使用產物之一個實施例中，對用如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段進行之治療的反應可包括以下準則(RECIST準則1.1)：
   類別 準則
基於目標病灶 完全反應(CR) 所有目標病灶消失。任何病理學淋巴結之短軸必須減小至＜ 10 mm。
部分反應(PR) 目標病灶之最長直徑(LD)總和減小≥ 30%，以基線LD總和作為參考。
穩定疾病(SD) 既未充分縮小至符合PR亦未充分增加至符合PD，以試驗時之最小LD總和作為參考。
進行性疾病(PD) 目標病灶之LD總和增加≥ 20% (且≥ 5 mm)，以在試驗時記錄的目標LD之最小總和作為參考；或出現一或多個新病灶。
基於非目標病灶 CR 所有非目標病灶消失且腫瘤標誌物水準標準化。所有淋巴結之尺寸必須為非病理性的(短軸＜ 10 mm)。
SD 一或多個非目標病灶之持續或/及腫瘤標誌物水準維持高於正常限值。
PD 出現一或多個新病灶及/或現有非目標病灶明確進展。
在本文所提供之方法或用途或供使用產物之一個實施例中，用本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段進行之治療的有效性藉由量測客觀反應率來評定。在一些實施例中，客觀反應率為腫瘤尺寸減小預定義量且持續最小時間段之患者的比例。在一些實施例中，客觀反應率係基於RECIST v1.1。在一個實施例中，客觀反應率為至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。在一個實施例中，客觀反應率為至少約20%-80%。在一個實施例中，客觀反應率為至少約30%-80%。在一個實施例中，客觀反應率為至少約40%-80%。在一個實施例中，客觀反應率為至少約50%-80%。在一個實施例中，客觀反應率為至少約60%-80%。在一個實施例中，客觀反應率為至少約70%-80%。在一個實施例中，客觀反應率為至少約80%。在一個實施例中，客觀反應率為至少約85%。在一個實施例中，客觀反應率為至少約90%。在一個實施例中，客觀反應率為至少約95%。在一個實施例中，客觀反應率為至少約98%。在一個實施例中，客觀反應率為至少約99%。在一個實施例中，客觀反應率為至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%。在一個實施例中，客觀反應率為至少20%-80%。在一個實施例中，客觀反應率為至少30%-80%。在一個實施例中，客觀反應率為至少40%-80%。在一個實施例中，客觀反應率為至少50%-80%。在一個實施例中，客觀反應率為至少60%-80%。在一個實施例中，客觀反應率為至少70%-80%。在一個實施例中，客觀反應率為至少80%。在一個實施例中，客觀反應率為至少85%。在一個實施例中，客觀反應率為至少90%。在一個實施例中，客觀反應率為至少95%。在一個實施例中，客觀反應率為至少98%。在一個實施例中，客觀反應率為至少99%。在一個實施例中，客觀反應率為100%。
在本文所提供之方法或用途或供使用產物之一個實施例中，對用本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段進行之治療的反應藉由量測源於實體腫瘤之腫瘤的尺寸來評定。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸相對於投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之前的源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少約10%-80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少約20%-80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少約30%-80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少約40%-80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少約50%-80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少約60%-80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少約70%-80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少約80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少約85%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少約90%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少約95%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少約98%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少約99%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸相對於投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之前的源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少10%-80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少20%-80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少30%-80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少40%-80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少50%-80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少60%-80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少70%-80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少85%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少90%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少95%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少98%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小至少99%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸減小100%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸藉由磁共振成像(MRI)來量測。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸藉由電腦斷層攝影(CT)來量測。在一些實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸相對於投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體之前的腫瘤之尺寸減小。在一些實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸相對於投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物之前的腫瘤之尺寸減小。在一些實施例中，源於癌症之腫瘤的尺寸相對於投與本文所描述之抗PD-1抗體之前的腫瘤之尺寸減小。
在本文所描述之方法或用途或供使用產物之一個實施例中，對用本文所描述之抗體藥物結合物或其抗原結合片段(諸如本妥昔單抗維多汀)及本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段(諸如帕博利珠單抗)進行之治療的反應促進源於癌症之腫瘤的消退。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤相對於投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之前的源於癌症之腫瘤的尺寸消退至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少約10%至約80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少約20%至約80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少約30%至約80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少約40%至約80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少約50%至約80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少約60%至約80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少約70%至約80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少約80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少約85%。在一個實施例中，來源於癌症之腫瘤消退至少約90%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少約95%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少約98%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少約99%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤相對於投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之前的源於癌症之腫瘤的尺寸消退至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少10%至80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少20%至80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少30%至80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少40%至80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少50%至80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少60%至80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少70%至80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少80%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少85%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少90%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少95%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少98%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退至少99%。在一個實施例中，源於癌症之腫瘤消退100%。在一個實施例中，腫瘤之消退藉由利用磁共振成像(MRI)量測腫瘤之尺寸來判定。在一個實施例中，腫瘤之消退藉由利用電腦斷層攝影(CT)量測腫瘤之尺寸來判定。在一些實施例中，源於癌症之腫瘤相對於投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體之前的腫瘤之尺寸消退。在一些實施例中，源於癌症之腫瘤相對於投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物之前的腫瘤之尺寸消退。在一些實施例中，源於癌症之腫瘤相對於投與本文所描述之抗PD-1抗體之前的腫瘤之尺寸消退。
在本文所描述之方法或用途或供使用產物之一個實施例中，對用本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段進行之治療的反應藉由量測在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後的無進展存活期之時間來評定。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約兩年、至少約三年、至少約四年或至少約五年之無進展存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少約6個月之無進展存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少約一年之無進展存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少約兩年之無進展存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少約三年之無進展存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少約四年之無進展存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少約五年之無進展存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少十八個月、至少兩年、至少三年、至少四年或至少五年之無進展存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少6個月之無進展存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少一年之無進展存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少兩年之無進展存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少三年之無進展存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少四年之無進展存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少五年之無進展存活期。在一些實施例中，對治療之反應藉由量測在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體之後的無進展存活期之時間來評定。在一些實施例中，對治療之反應藉由量測在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物之後的無進展存活期之時間來評定。在一些實施例中，對治療之反應藉由量測在投與本文所描述之抗PD-1抗體之後的無進展存活期之時間來評定。
在本文所描述之方法或用途或供使用產物之一個實施例中，對用本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段進行之治療的反應藉由量測在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後的總存活期之時間來評定。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約兩年、至少約三年、至少約四年或至少約五年之總存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少約6個月之總存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少約一年之總存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少約兩年之總存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少約三年之總存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少約四年之總存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少約五年之總存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少約12個月、至少十八個月、至少兩年、至少三年、至少四年或至少五年之總存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少6個月之總存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少一年之總存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少兩年之總存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少三年之總存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少四年之總存活期。在一些實施例中，在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後，個體展現出至少五年之總存活期。在一些實施例中，對治療之反應藉由量測在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體之後的總存活期之時間來評定。在一些實施例中，對治療之反應藉由量測在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物之後的總存活期之時間來評定。在一些實施例中，對治療之反應藉由量測在投與本文所描述之抗PD-1抗體之後的總存活期之時間來評定。
在本文所描述之方法或用途或供使用產物之一個實施例中，對用本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段進行之治療的反應藉由量測在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後對本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體的反應持續時間來評定。在一些實施例中，對本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體的反應持續時間為在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約兩年、至少約三年、至少約四年或至少約五年。在一些實施例中，對本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體的反應持續時間為在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後至少約6個月。在一些實施例中，對本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體的反應持續時間為在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後至少約一年。在一些實施例中，對本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體的反應持續時間為在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後至少約兩年。在一些實施例中，對本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體的反應持續時間為在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後至少約三年。在一些實施例中，對本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體的反應持續時間為在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後至少約四年。在一些實施例中，對本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體的反應持續時間為在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後至少約五年。在一些實施例中，對本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體的反應持續時間為在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少十八個月、至少兩年、至少三年、至少四年或至少五年。在一些實施例中，對本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體的反應持續時間為在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後至少6個月。在一些實施例中，對本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體的反應持續時間為在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後至少一年。在一些實施例中，對本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體的反應持續時間為在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後至少兩年。在一些實施例中，對本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體的反應持續時間為在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後至少三年。在一些實施例中，對本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體的反應持續時間為在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後至少四年。在一些實施例中，對本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體的反應持續時間為在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之後至少五年。在一些實施例中，反應持續時間在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體之後量測。在一些實施例中，反應持續時間在投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物之後量測。在一些實施例中，反應持續時間在投與本文所描述之抗PD-1抗體之後量測。
在本文所描述之方法或用途或供使用產物之一個實施例中，用本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段進行之治療減少個體中之CD30+ T調節細胞(Treg)之數目。在一些實施例中，CD30+ Treg之數目相對於投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段之前的CD30+ Treg之數目減少至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%。在一些實施例中，CD30+ Treg之數目相對於投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段之前的CD30+ Treg之數目減少至少0.1%、至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。
在本文所描述之方法或用途或供使用產物之一個實施例中，用本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段進行之治療引起由Treg表現之CD30的量相對於投與抗PD-1抗體或其抗原結合片段之前的由Treg表現之CD30的量上調至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。在一些實施例中，用本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段進行之治療引起由Treg表現之CD30的量相對於投與抗PD-1抗體或其抗原結合片段之前的由Treg表現之CD30的量上調至少0.1%、至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%。
在本文所描述之方法或用途或供使用產物之一個實施例中，用本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及/或本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段進行之治療減少個體中之髓源性抑制細胞(MDSC)之數目。在一些實施例中，MDSC之數目相對於投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及/或本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之前的MDSC之數目減少至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%。在一些實施例中，MDSC之數目相對於投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及/或本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之前的MDSC之數目減少至少0.1%、至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。
在本文所描述之方法或用途或供使用產物之一個實施例中，用本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及/或本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段進行之治療增加個體中之T細胞增殖。在一些實施例中，T細胞增殖相對於投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及/或本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之前的T細胞增殖增加至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約100%、至少約200%、至少約300%或至少約400%。在一些實施例中，T細胞增殖相對於投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及/或本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之前的T細胞增殖增加至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少200%、至少300%、至少400%。
在本文所描述之方法或用途或供使用產物之一個實施例中，用本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及/或本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段進行之治療增加癌症中之T細胞浸潤。在一些實施例中，T細胞浸潤相對於投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及/或本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之前的T細胞浸潤增加至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約100%、至少約200%、至少約300%或至少約400%。在一些實施例中，T細胞浸潤相對於投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及/或本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段之前的T細胞浸潤增加至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少200%、至少300%、至少400%。 D. 不良事件
在一個態樣中，用本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段治療癌症之方法使得個體出現一或多個不良事件。在一些實施例中，向個體投與額外治療劑以消除不良事件或降低其嚴重程度。在一些實施例中，個體出現之一或多個不良事件為噁心、疲勞、輸注相關反應、搔癢、頭痛、腹瀉、皮疹、嘔吐、咳嗽、呼吸困難、發熱、鼻塞、焦慮、肌痛、發冷、胸悶、眩暈、癢疹、禿髮、關節痛、潮紅、周邊神經病變或其任何組合。在一些實施例中，一或多個不良事件為1級或更高等級之不良事件。在一些實施例中，一或多個不良事件為2級或更高等級之不良事件。在一些實施例中，一或多個不良事件為3級或更高等級之不良事件。在一些實施例中，一或多個不良事件為1級不良事件。在一些實施例中，一或多個不良事件為2級不良事件。在一些實施例中，一或多個不良事件為3級不良事件。在一些實施例中，一或多個不良事件為4級不良事件。在一些實施例中，一或多個不良事件為嚴重不良事件。
在一個態樣中，用本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段治療之個體處於出現一或多個不良事件之風險下。在一些實施例中，向個體投與額外治療劑以預防不良事件之出現或降低不良事件之嚴重程度。在一些實施例中，個體有風險出現的一或多個不良事件為噁心、疲勞、輸注相關反應、搔癢、頭痛、腹瀉、皮疹、嘔吐、咳嗽、呼吸困難、發熱、鼻塞、焦慮、肌痛、發冷、胸悶、眩暈、癢疹、禿髮、關節痛、潮紅、周邊神經病變或其任何組合。在一些實施例中，一或多個不良事件為1級或更高等級之不良事件。在一些實施例中，一或多個不良事件為2級或更高等級之不良事件。在一些實施例中，一或多個不良事件為3級或更高等級之不良事件。在一些實施例中，一或多個不良事件為1級不良事件。在一些實施例中，一或多個不良事件為2級不良事件。在一些實施例中，一或多個不良事件為3級不良事件。在一些實施例中，一或多個不良事件為4級不良事件。在一些實施例中，一或多個不良事件為嚴重不良事件。 V.  組合物
在一些態樣中，本文亦提供組合物(例如醫藥組合物及治療性調配物)，其包含本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段及/或本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段中之任一者。
藉由混合具有所需純度之活性成分與視情況存在之醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑來製備用於儲存之治療性調配物(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, Lippincott Williams & Wiklins出版, Gennaro編, Philadelphia, Pa. 2000)。
可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒性，且包括緩衝液、抗氧化劑(包括抗壞血酸、甲硫胺酸、維生素E、偏亞硫酸氫鈉)、防腐劑、等張劑、穩定劑、金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)、螯合劑(諸如EDTA)及/或非離子界面活性劑。
緩衝液可用於將pH控制在最佳化治療有效性之範圍內，尤其在穩定性為pH依賴性之情況下。緩衝液可以約50 mM至約250 mM範圍內之濃度存在。適用於本發明之緩衝劑包括有機酸及無機酸以及其鹽。舉例而言，檸檬酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽。另外，緩衝液可包含組胺酸及三甲胺鹽，諸如Tris。
可添加防腐劑以防止微生物生長，且通常以約0.2%-1.0% (w/v)之範圍存在。適用於本發明之防腐劑包括氯化十八烷基二甲基苯甲基銨；氯化六羥季銨；苯甲烴銨鹵化物(例如氯化物、溴化物、碘化物)、苄索氯銨；硫柳汞、酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇、3-戊醇及間甲酚。
可存在張力劑(有時稱為「穩定劑」)以調節或維持液體在組合物中之張力。當與大型帶電生物分子(諸如蛋白質及抗體)一起使用時，其通常稱為「穩定劑」，因為其可與胺基酸側鏈之帶電基團相互作用，藉此減小分子間及分子內相互作用之可能性。考慮其他成分之相對量，張力劑可以約0.1重量%至約25重量%之間或約1重量%至約5重量%之間的任何量存在。在一些實施例中，張力劑包括多羥基糖醇、三元醇或高級糖醇，諸如甘油、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇及甘露糖醇。
額外賦形劑包括可充當以下中之一或多者之試劑：(1)增積劑，(2)溶解度增強劑，(3)穩定劑，及(4)防止變性或黏著於容器壁之試劑。此類賦形劑包括：多羥基糖醇(上文所列舉)；胺基酸，諸如丙胺酸、甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸、離胺酸、鳥胺酸、白胺酸、2-苯丙胺酸、麩胺酸、蘇胺酸等；有機糖或糖醇，諸如蔗糖、乳糖、乳糖醇、海藻糖、水蘇糖、甘露糖、山梨糖、木糖、核糖、核糖醇、肌肉肌糖(myoinisitose)、肌肉肌醇(myoinisitol)、半乳糖、半乳糖醇、甘油、環醇(例如肌醇)、聚乙二醇；含硫還原劑，諸如脲、麩胱甘肽、硫辛酸、硫代乙酸鈉、硫代甘油、a-單硫代甘油及硫代硫酸鈉；低分子量蛋白質，諸如人類血清白蛋白、牛血清白蛋白、明膠或其他免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；單醣(例如木糖、甘露糖、果糖、葡萄糖；雙醣(例如乳糖、麥芽糖、蔗糖)；三醣，諸如棉子糖；及多醣，諸如糊精或聚葡萄糖。
可存在非離子界面活性劑或洗滌劑(亦稱為「濕潤劑」)以幫助溶解治療劑以及保護治療性蛋白質避免攪拌誘導之聚集，其亦允許調配物暴露於剪切表面應力而不引起活性治療性蛋白質或抗體之變性。非離子界面活性劑係以約0.05 mg/ml至約1.0 mg/ml、或約0.07 mg/ml至約0.2 mg/ml之範圍存在。在一些實施例中，非離子界面活性劑係以約0.001%至約0.1% w/v、或約0.01%至約0.1% w/v、或約0.01%至約0.025% w/v之範圍存在。
適合的非離子界面活性劑包括聚山梨醇酯(20、40、60、65、80等)、聚氧化物(polyoxamer) (184、188等)、PLURONIC®多元醇、TRITON®、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單醚(TWEEN®-20、TWEEN®-80等)、聚桂醇400、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、50及60、甘油單硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、甲基纖維素及羧甲基纖維素。可使用的陰離子洗滌劑包括月桂基硫酸鈉、二辛基磺基丁二酸鈉及二辛基磺酸鈉。陽離子洗滌劑包括苯紮氯銨(benzalkonium chloride)或苄索氯銨。
在本文所提供之一些實施例中，包含本文所描述之抗CD30抗體結合物或本文所描述之抗PD-1抗體的調配物不包含界面活性劑(亦即，不含界面活性劑)。
為了使調配物用於活體內投與，其必須為無菌的。可藉由經由無菌過濾膜過濾而使調配物為無菌的。本文中之治療性組合物通常置放於具有無菌存取口之容器中，例如具有可藉由皮下注射針刺穿之塞子之靜脈內溶液袋或小瓶。
投與途徑係根據已知及可接受之方法，諸如藉由以適合的方式在長時段內之單次或多次彈丸注射或輸注，例如藉由皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內、動脈內、病灶內或關節內途徑之注射或輸注，局部投與，吸入或藉由持續釋放或緩釋方式。
本文中之調配物亦可含有超過一種為所治療之特定適應症所必需的活性化合物，較佳為具有不會對彼此產生不利影響之互補活性的活性化合物。或者或另外，組合物可包含細胞毒性劑、細胞介素或生長抑制劑。此類分子適合地以對預期目的有效之量存在於組合中。
本發明提供包含如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段之群體的組合物，其用於治療如本文所描述之實體腫瘤的方法中。在一些態樣中，本文提供包含抗體藥物結合物之群體的組合物，其中抗體藥物結合物包含連接至MMAE之連接子，其中抗體藥物結合物具有以下結構： 其中p表示1至8之數目，例如1、2、3、4、5、6、7或8，S表示抗CD30抗體或其抗原結合片段之硫氫基殘基，且Ab表示如本文所描述之抗CD30抗體或其抗原結合片段，諸如本妥昔單抗。在一些實施例中，p表示3至5之數目。在一些實施例中，組合物中p之平均值為約4。在一些實施例中，群體為抗CD30抗體藥物結合物之混合群體，其中各抗CD30抗體藥物結合物之p在1至8之間變化。在一些實施例中，群體為抗CD30抗體藥物結合物之均質群體，其中各抗CD30抗體藥物結合物之p值相同。
在一些實施例中，包含如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物或其抗原結合片段的組合物與包含如本文所描述之抗PD-1抗體或其抗原結合片段的組合物共同投與。在一些實施例中，共同投與為同時或依序的。在一些實施例中，如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物與如本文所描述之抗PD-1抗體同時投與。在一些實施例中，同時意謂本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體相隔少於約一小時，諸如相隔少於約30分鐘、相隔少於約15分鐘、相隔少於約10分鐘、或相隔少於約5分鐘向個體投與。在一些實施例中，同時意謂本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體相隔少於一小時，諸如相隔少於30分鐘、相隔少於15分鐘、相隔少於10分鐘、或相隔少於5分鐘向個體投與。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物與本文所描述之抗PD-1抗體依序投與。在一些實施例中，依序投與意謂本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及本文所描述之抗PD-1抗體相隔至少1小時、相隔至少2小時、相隔至少3小時、相隔至少4小時、相隔至少5小時、相隔至少6小時、相隔至少7小時、相隔至少8小時、相隔至少9小時、相隔至少10小時、相隔至少11小時、相隔至少12小時、相隔至少13小時、相隔至少14小時、相隔至少15小時、相隔至少16小時、相隔至少17小時、相隔至少18小時、相隔至少19小時、相隔至少20小時、相隔至少21小時、相隔至少22小時、相隔至少23小時、相隔至少24小時、相隔至少2天、相隔至少3天、相隔至少4天、相隔至少5天、相隔至少5天、相隔至少7天、相隔至少2週、相隔至少3週、或相隔至少4週投與。在一些實施例中，本文所描述之抗PD-1抗體在本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物之前投與。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物在本文所描述之抗PD-1抗體之前投與。
在一些實施例中，包含如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或如本文所描述之抗PD-1抗體的組合物與一或多種額外治療劑共同投與。在一些實施例中，共同投與為同時或依序的。在一些實施例中，如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或如本文所描述之抗PD-1抗體與一或多種額外治療劑同時投與。在一些實施例中，同時意謂本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體與一或多種治療劑相隔少於約一小時，諸如相隔少於約30分鐘、相隔少於約15分鐘、相隔少於約10分鐘、或相隔少於約5分鐘向個體投與。在一些實施例中，同時意謂本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體與一或多種治療劑相隔少於一小時，諸如相隔少於30分鐘、相隔少於15分鐘、相隔少於10分鐘、或相隔少於5分鐘向個體投與。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體與一或多種額外治療劑依序投與。在一些實施例中，依序投與意謂本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體與一或多種額外治療劑相隔至少1小時、相隔至少2小時、相隔至少3小時、相隔至少4小時、相隔至少5小時、相隔至少6小時、相隔至少7小時、相隔至少8小時、相隔至少9小時、相隔至少10小時、相隔至少11小時、相隔至少12小時、相隔至少13小時、相隔至少14小時、相隔至少15小時、相隔至少16小時、相隔至少17小時、相隔至少18小時、相隔至少19小時、相隔至少20小時、相隔至少21小時、相隔至少22小時、相隔至少23小時、相隔至少24小時、相隔至少2天、相隔至少3天、相隔至少4天、相隔至少5天、相隔至少5天、相隔至少7天、相隔至少2週、相隔至少3週、或相隔至少4週投與。
在一些實施例中，包含如本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或如本文所描述之抗PD-1抗體的組合物與用以消除一或多個不良事件或降低其嚴重程度的一或多種治療劑共同投與。在一些實施例中，共同投與為同時或依序的。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體與用以消除一或多個不良事件或降低其嚴重程度的一或多種治療劑同時投與。在一些實施例中，同時意謂本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體與用以消除一或多個不良事件或降低其嚴重程度的一或多種治療劑相隔少於約一小時，諸如相隔少於約30分鐘、相隔少於約15分鐘、相隔少於約10分鐘、或相隔少於約5分鐘向個體投與。在一些實施例中，同時意謂本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體與用以消除一或多個不良事件或降低其嚴重程度的一或多種治療劑相隔少於一小時，諸如相隔少於30分鐘、相隔少於15分鐘、相隔少於10分鐘、或相隔少於5分鐘向個體投與。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體與用以消除一或多個不良事件或降低其嚴重程度的一或多種治療劑依序投與。在一些實施例中，依序投與意謂本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體與一或多種額外治療劑相隔至少1小時、相隔至少2小時、相隔至少3小時、相隔至少4小時、相隔至少5小時、相隔至少6小時、相隔至少7小時、相隔至少8小時、相隔至少9小時、相隔至少10小時、相隔至少11小時、相隔至少12小時、相隔至少13小時、相隔至少14小時、相隔至少15小時、相隔至少16小時、相隔至少17小時、相隔至少18小時、相隔至少19小時、相隔至少20小時、相隔至少21小時、相隔至少22小時、相隔至少23小時、相隔至少24小時、相隔至少2天、相隔至少3天、相隔至少4天、相隔至少5天、相隔至少5天、相隔至少7天、相隔至少2週、相隔至少3週、或相隔至少4週投與。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體在用以消除一或多個不良事件或降低其嚴重程度的一或多種治療劑之前投與。在一些實施例中，用以消除一或多個不良事件或降低其嚴重程度的一或多種治療劑在本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體之前投與。 VI. 製品及套組
在另一態樣中，提供包含本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體的製品或套組。製品或套組可進一步包含本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體在本發明之方法中的使用說明書。因此，在某些實施例中，製品或套組包含本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體在用於治療個體之癌症的方法中的使用說明書，其包含向該個體投與有效量的本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體，其中癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為轉移性的。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，癌症為鱗狀NSCLC。在一些實施例中，癌症為非鱗狀NSCLC。在一些實施例中，癌症為原發性難治性NSCLC。在一些實施例中，個體在無先前客觀反應的情況下惡化或具有穩定疾病少於6個月。在一些實施例中，癌症為復發性NSCLC。在一些實施例中，個體在已出現完全反應或部分反應(CR/PR)之先前客觀反應至少3個月或具有穩定疾病至少6個月之後惡化。在一些實施例中，個體不具有已知的可靶向的EGFR、ALK、ROS1或BRAF突變。在一些實施例中，個體不具有已知的可靶向的EGFR突變。在一些實施例中，個體不具有已知的可靶向的ALK突變。在一些實施例中，個體不具有已知的可靶向的ROS1突變。在一些實施例中，個體不具有已知的可靶向的BRAF突變。在一些實施例中，癌症為黑色素瘤。在一些實施例中，癌症為皮膚黑色素瘤。在一些實施例中，癌症為原發性難治性黑色素瘤。在一些實施例中，個體在無先前客觀反應的情況下惡化或具有穩定疾病少於6個月。在一些實施例中，癌症為復發性黑色素瘤。在一些實施例中，黑色素瘤為不可切除的。在一些實施例中，個體在已出現完全反應或部分反應(CR/PR)之先前客觀反應至少3個月或具有穩定疾病至少6個月之後惡化。在一些實施例中，個體不具有可靶向的基因突變。在一些實施例中，個體為靶向療法失敗的BRAF-V660E/V600K個體。在一些實施例中，個體為靶向療法失敗的BRAF-V660E個體。在一些實施例中，個體為靶向療法失敗的BRAF-V600K個體。在一些實施例中，癌症為頭頸癌。在一些實施例中，頭頸癌為鱗狀細胞癌。在一些實施例中，癌症為腎細胞癌。在一些實施例中，癌症為高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的癌症。在一些實施例中，癌症為高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的大腸直腸癌。在一些實施例中，高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的大腸直腸癌為不可切除的。在一些實施例中，癌症為膀胱癌。在一些實施例中，膀胱癌為尿道上皮癌。在一些實施例中，癌症為高風險的非肌肉侵襲性膀胱癌。在一些實施例中，癌症為大腸癌。在一些實施例中，癌症為直腸癌。在一些實施例中，癌症為胃癌。在一些實施例中，癌症為胃食道連接部癌。在一些實施例中，癌症為胃食道連接部腺癌。在一些實施例中，癌症為食道癌。在一些實施例中，癌症為子宮頸癌。在一些實施例中，癌症為肝細胞癌。在一些實施例中，癌症為子宮內膜癌。在一些實施例中，子宮內膜癌不為高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的。在一些實施例中，癌症為梅克爾細胞癌。在一些實施例中，癌症為皮膚鱗狀細胞癌。在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，癌症為三陰性乳癌。在一些實施例中，癌症為高腫瘤突變負荷的癌症。在一些實施例中，個體為人類。
製品或套組可進一步包含容器。適合容器包括例如瓶子、小瓶(例如雙腔室小瓶)、注射器(諸如單腔室注射器或雙腔室注射器)及試管。在一些實施例中，容器為小瓶。容器可由各種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。容器容納調配物。
製品或套組可進一步包含位於容器上或與容器締合之標籤或藥品說明書，其可指示復原及/或使用調配物之指導。標籤或藥品說明書可進一步指示調配物適用於或意欲用於皮下、靜脈內(例如，靜脈內輸注)或其他投與模式以用於治療本文所描述之個體之實體腫瘤。容納調配物之容器可為單次使用型小瓶或多次使用型小瓶，其允許重複投與經復原之調配物。製品或套組可進一步包含第二容器，其包含適合稀釋劑。製品或套組可進一步包括自商業、治療性及使用者觀點來看所需之其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器及具有使用說明之藥品說明書。
本文中之製品或套組視情況進一步包含有包含第二藥劑之容器，其中本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物為第一藥劑，且該製品或套組進一步包含在標籤或藥品說明書上之用於以有效量用第二藥劑治療個體的說明書。在一些實施例中，第二藥劑為如本文所描述之抗PD-1抗體。在一些實施例中，標籤或藥品說明書指示第一藥劑及第二藥劑將如本文所描述依序或同時投與。
本文中之製品或套組視情況進一步包含有包含第三藥劑之容器，其中該第三藥劑用於消除一或多個不良事件或降低其嚴重程度，其中本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物為第一藥劑，本文所描述之抗PD-1抗體為第二藥劑，且該製品或套組進一步包含在標籤或藥品說明書上之用於以有效量用第三藥劑治療個體的說明書。在一些實施例中，標籤或藥品說明書指示第一藥劑、第二藥劑及第三藥劑將如本文所描述依序或同時投與，例如其中標籤或藥品說明書指示將首先投與本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物，接著投與本文所描述之抗PD-1抗體，接著投與第三藥劑。
在一些實施例中，本文所描述之抗CD30抗體藥物結合物及/或本文所描述之抗PD-1抗體以凍乾粉末形式存在於容器中。在一些實施例中，凍乾粉末於密閉性密封容器中，諸如小瓶、安瓿或藥囊，指示活性劑之量。在藉由注射投與醫藥時的情況下，一安瓿用於注射之無菌水或生理鹽水可例如視情況作為套組之部分形式提供，以使得成分可在投與之前混合。若需要，則此類套組可進一步包括各種習知醫藥組分中之一或多者，諸如(例如)具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、額外的容器等，如對於熟習此項技術者而言顯而易見的。套組中亦可包括呈插頁或呈標籤形式之印刷說明書，指示待投與之組分之量、投與指南及/或用於混合組分之指南。
參考以下實例將更充分理解本發明。然而，該等實例不應解釋為限制本發明之範疇。應瞭解，本文所描述之實例及實施例僅出於說明之目的，且根據其之各種修改或變化將由熟習此項技術者提出且包括在本申請案之精神及範圍以及所附申請專利範圍之範疇內。 實例 實例 1 ： 本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合在患有轉移性實體惡性疾病之個體中的 II 期 試驗
此為正在進行中的開放標籤、多隊列、多中心、2期臨床試驗，其經設計以評估本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合用於治療患有轉移性NSCLC之個體(不具有已知的可靶向的EGFR、ALK、ROS1或BRAF突變)或患有轉移性皮膚黑色素瘤之個體(包括不具有可靶向的基因突變的個體及靶向療法失敗的BRAF-V600E/V600K個體)的安全性及抗腫瘤活性，該等個體在用PD-1抑制劑療法作為最近的先前療法線治療時或治療後惡化。
基於病症(NSCLC或黑色素瘤)及疾病對於先前PD-1治療而言為復發性/難治性之個體，將個體分成每隊列大約15名個體之4個隊列。所有個體皆用每3週經靜脈內輸注之1.8 mg/kg之本妥昔單抗維多汀與每3週200 mg帕博利珠單抗之組合來治療，持續最多35個週期。已有15/15患有復發性黑色素瘤之個體及9/15患有復發性NSCLC之個體參與，且如此實例中所描述投與本妥昔單抗維多汀及帕博利珠單抗。已有4/15患有原發性難治性黑色素瘤之個體及5/15患有原發性難治性NSCLC之個體參與，且如此實例中所描述投與本妥昔單抗維多汀及帕博利珠單抗。
在各21天週期之第1天，藉由歷時大約30分鐘進行IV輸注來投與1.8 mg/kg之本妥昔單抗維多汀。在不存在輸注相關反應的情況下，應計算所有個體之輸注速率，以達成30分鐘輸注時段。研究性藥劑不得以IV推注或彈丸注射之形式投與。研究性藥劑不應與其他藥劑混合。本妥昔單抗維多汀之投與在帕博利珠單抗之輸注完成後至少30分鐘開始。
基於體重之給藥係基於個體實際體重。對於體重相對於基線之變化≥10%的個體，必須調整劑量。必須在如事件時程中所描述之所有相關評定窗期間量測個體體重。體允許根據機構標準進行針對體重變化之其他劑量調整。在標稱劑量之5%內容許四捨五入。體重超過100 kg之個體不適用基於體重之給藥；此等個體之劑量將基於100 kg。在此研究中每週期計算之本妥昔單抗維多汀最大劑量為180 mg。
表1描述針對所有個體之研究治療相關毒性的建議劑量修改。當本妥昔單抗維多汀給藥在個體獲得臨床益處的情況下經修改或終止時，帕博利珠單抗給藥可繼續。然而，中斷帕博利珠單抗之個體亦將中斷本妥昔單抗維多汀。
針對治療相關毒性降低的劑量不應在不與試驗委託者討論之情況下再遞增。關於劑量延遲/修改之詳細建議，請參考本妥昔單抗維多汀藥品說明書。 表1：  針對本妥昔單抗維多汀相關毒性的建議劑量修改
毒性 1 級 2 級 3 級 4 級
周邊神經病變 在相同劑量水準下繼續 停藥直至毒性消退至1級或基線，隨後以1.2 mg/kg恢復治療 a 中斷治療
非血液病(除周邊神經病變以外) 在相同劑量水準下繼續 在相同劑量水準下繼續 停止給藥直至毒性≤ 2級或已返回至基線，隨後以相同劑量水準恢復治療 b。 停止給藥直至毒性≤2級或已恢復至基線，隨後將劑量減少至1.2 mg/kg且恢復治療，或在研究者判斷下中斷治療 a 、 b 、 c。
血液病 d 在相同劑量水準下繼續 在相同劑量水準下繼續 停藥直至毒性消退至≤ 2級或基線，隨後以相同劑量水準恢復治療 e。對於3級或4級嗜中性白血球減少症，應考慮生長因子支持(G-CSF或GM-CSF)用於後續週期。若在生長因子支持的情況下仍反覆出現4級嗜中性白血球減少症，則考慮中斷治療或將劑量減少至1.2 mg/kg。
a不允許低於1.2 mg/kg之劑量減少，且應藉由劑量延遲來管理毒性。 b出現3級或4級電解質實驗室異常的個體可在不中斷的情況下繼續研究治療。 c出現4級輸注相關反應的個體應中斷治療。 d根據機構標準護理進行血液產品輸血支持。 e出現3級或4級淋巴球減少症之個體可在不中斷的情況下繼續研究治療。
在各21天週期之第1天投與帕博利珠單抗之研究治療。帕博利珠單抗將使用30分鐘IV輸注以200 mg之劑量投與；帕博利珠單抗之投與應在輸注本妥昔單抗維多汀之前至少30分鐘完成。場所應盡一切努力以使輸注時間儘可能接近30分鐘。然而，鑒於場所間輸注泵之變化性，准許-5分鐘及+10分鐘之窗口(亦即輸注時間為30分鐘-5分鐘/+10分鐘)。
若帕博利珠單抗給藥中斷，則應中斷本妥昔單抗維多汀給藥。然而，若個體獲得臨床益處，則中斷本妥昔單抗維多汀的個體可繼續接受帕博利珠單抗。
與帕博利珠單抗相關之irAE的劑量修改及毒性管理指南提供於表2中。 表 2 ： 與帕博利珠單抗相關之免疫相關 AE 的 劑量修改及毒性管理指南
一般說明： 1. 嚴重且危及生命的irAE應該用IV皮質類固醇接著用口服類固醇治療。若irAE不受皮質類固醇控制，則應開始其他免疫抑制治療。 2. 若irAE未消退或在最後帕博利珠單抗治療之12週內皮質類固醇劑量不為≤10毫克/天，則必須永久中斷帕博利珠單抗。 3. 當irAE ≤ 1級且持續至少4週時，應開始皮質類固醇遞減。 4.  若已停止帕博利珠單抗，則帕博利珠單抗可在irAE降低至≤ 1級之後在皮質類固醇遞減之後恢復。
irAE 毒性等級 (CTCAE V5.0) 帕博利珠單抗之行為 皮質類固醇及 / 或其他療法 監測及追蹤
肺炎 2級 停藥 投與皮質類固醇(初始劑量為1 mg/kg至2 mg/kg普賴松(prednisone)或等效物)，隨後遞減 針對機會性感染添加預防性抗生素 監測參與者之肺炎病徵及症狀 用放射照相成像來評估疑似肺炎之參與者，且開始皮質類固醇治療
復發性2級、3級或4級 永久中斷
腹瀉/結腸炎 2級或3級 停藥 投與皮質類固醇(初始劑量為1 mg/kg至2 mg/kg普賴松或等效物)，隨後遞減 監測參與者之小腸結腸炎病徵及症狀(亦即腹瀉、腹痛、大便帶血或黏液，伴隨或不伴隨發熱)及腸穿孔病徵及症狀(亦即腹膜病徵及腸梗阻) 具有≥2級腹瀉的疑似結腸炎的參與者應考慮GI就診且進行內視鏡檢以除外結腸炎 患有腹瀉/結腸炎之參與者應建議飲用充足數量之純淨流體。若足夠的口服流體攝入不可行，則應經由IV輸注來取代流體及電解質
復發性3級或4級 永久中斷
AST或ALT升高或膽紅素升高 2級 a 停藥 投與皮質類固醇(初始劑量為0.5 mg/kg至1 mg/kg普賴松或等效物)，隨後遞減 監測肝功能檢查(考慮每週或更高頻率檢查，直至肝酶值返回至基線或穩定)
3級 b或4級 c 永久中斷 投與皮質類固醇(初始劑量為1 mg/kg至2 mg/kg普賴松或等效物)，隨後遞減
1型糖尿病(T1DM)或高血糖症 新發T1DM，或伴隨β細胞衰竭跡象之3級或4級高血糖症 停藥 d 對於患有T1DM之參與者，開始胰島素替代療法 在患有高血糖症之參與者中投與抗高血糖藥 監測參與者之高血糖症或糖尿病之其他病徵及症狀
垂體炎 2級 停藥 投與皮質類固醇且如臨床所指示開始激素替代 監測垂體炎病徵及症狀(包括垂體機能減退及腎上腺功能不全)
3級或4級 停藥或永久中斷 d
甲狀腺高能症 2級 繼續 視需要用非選擇性β阻斷劑(例如普萘洛爾(propranolol))或硫醯胺(thionamide)來治療 監測甲狀腺病症之病徵及症狀
3級或4級 停藥或永久中斷 d
甲狀腺低能症 2級、3級或4級 繼續 根據標準護理開始甲狀腺替代激素(例如左旋甲狀腺素(levothyroxine)或碘塞羅寧(liothyronine)) 監測甲狀腺病症之病徵及症狀
腎炎：根據肌酸酐升高或急性腎損傷來定級 2級 停藥 投與皮質類固醇(1 mg/kg至2 mg/kg普賴松或等效物)，隨後遞減 監測腎功能之變化
3級或4級 永久中斷
神經毒性 2級 停藥 基於AE之嚴重程度，投與皮質類固醇 確保充分評估以確認病原及/或排除其他病因
3級或4級 永久中斷
心肌炎 2級、3級或4級 永久中斷 基於AE之嚴重程度，投與皮質類固醇 確保充分評估以確認病原及/或排除其他病因
剝脫性皮膚病狀 疑似SJS、TEN或DRESS 停藥 基於AE之嚴重程度，投與皮質類固醇 確保充分評估以確認病原或排除其他病因
確診SJS、TEN或DRESS 永久中斷
所有其他irAE 持久性2級 停藥 基於AE之嚴重程度，投與皮質類固醇 確保充分評估以確認病原或排除其他病因
3級 基於事件停藥或中斷 e
復發性3級或4級 永久中斷
AE=不良事件；ALT=丙胺酸轉胺酶；AST=天冬胺酸轉胺酶；CTCAE=不良事件通用術語準則；DRESS=伴隨嗜酸性球增多及全身症狀之藥疹；GI=胃腸；IO=免疫腫瘤學；ir=免疫相關；IV=靜脈內；SJS=Stevens-Johnson二氏症候群；T1DM=1型糖尿病；TEN=中毒性表皮壞死鬆解症；ULN=正常值上限。 注意 ： 將遵循臨床實踐建議 ， 視需要管理非 irAE 。 aAST/ALT：若基線正常，則為＞3.0至5.0×ULN；若基線異常，則為＞3.0至5.0×基線； 膽紅素：若基線正常，則為＞1.5至3.0×ULN；若基線異常，則為＞1.5至3.0×基線 bAST/ALT：若基線正常，則為＞5.0至20.0×ULN；若基線異常，則為＞5.0至20.0×基線； 膽紅素：若基線正常，則為＞3.0至10.0×ULN；若基線異常，則為＞3.0至10.0×基線 cAST/ALT：若基線正常，則為＞20.0×ULN；若基線異常，則為＞20.0×基線； 膽紅素：若基線正常，則為＞10.0×ULN；若基線異常，則為＞10.0×基線 d停止或永久中斷帕博利珠單抗之決定係根據研究者或治療醫師之判斷。若達成控制或≤2級，則可恢復帕博利珠單抗。 e需要中斷之事件包括(但不限於)：腦炎及其他臨床上重要的irAE (例如血管炎及硬化性膽管炎)。
關於帕博利珠單抗相關輸注反應的劑量修改及毒性管理指南提供於表3中。 表 3 ： 帕博利珠單抗輸注反應劑量修改及治療指南
NCI CTCAE 等級 治療 後續給藥之前驅給藥
1 級輕度反應；未指示輸注中斷；未指示干預 如醫學上所指示加大對生命體徵之監測直至參與者在研究者之觀點中視為醫學上穩定的。 無
2 級需要療法或輸注中斷，但對對症治療(例如抗組織胺、NSAID、麻醉劑、IV流體)有迅速反應；指示預防性藥劑≤24小時。 ●    停止輸注。 ●    額外的適當醫學療法可包括(但不限於)： -    IV流體 -    抗組織胺 -    NSAID -    乙醯胺苯酚 -    麻醉劑 ●    如醫學上所指示加大對生命體徵之監測直至參與者在研究者之觀點中視為醫學上穩定的。 ●    若症狀在停止藥物輸注1小時內消退，則輸注可以50%原始輸注速率(例如100 mL/h至50 mL/h)重新開始。另外，將保持給藥直至症狀消退且參與者應針對下一安排之劑量進行前驅給藥。 在充分前驅給藥的情況下仍出現2級毒性的參與者應永久中斷進一步研究藥物治療 參與者可在輸注前1.5小時(±30分鐘)進行前驅給藥： ●    苯海拉明(diphenhydramine) 50 mg po (或等效劑量之抗組胺劑)。 ●    乙醯胺苯酚500-1000 mg po (或等效劑量之鎮痛劑)。
3 級 或 4 級   3 級：長期(亦即，對對症藥劑無快速反應及/或短暫中斷輸注)；初始改善之後症狀復發；針對其他臨床後遺症(例如，腎損傷、肺浸潤)指示住院 4 級 ：危及生命；指示升壓劑或呼吸機支持 ●    停止輸注。 ●    額外的適當醫學療法可包括(但不限於)： -    腎上腺素** -    IV流體 -    抗組織胺 -    NSAID -    乙醯胺苯酚 -    麻醉劑 -    氧氣 -    升壓劑 -    皮質類固醇 ●    如醫學上所指示加大對生命體徵之監測直至參與者在研究者之觀點中視為醫學上穩定的。 ●    可指示住院。 **在嚴重過敏的情況下，應立即使用腎上腺素。 參與者永久中斷進一步研究藥物治療。 無後續給藥
適當的復蘇設備應在床邊提供，且醫師在藥物投與時段期間容易使用。
進行PD-1抑制劑療法時具有以放射照相方式確認之惡化的符合條件個體所分成的隊列如下： 隊列1：個體患有原發性難治性轉移性NSCLC (不具有已知的可靶向的EGFR、ALK、ROS1或BRAF突變)，且在進行抗PD-1輔助療法時惡化或在進行各含有抗PD-1之先前療法線時具有SD ＜6個月 隊列2：個體患有復發性轉移性NSCLC (不具有已知的可靶向的EGFR、ALK、ROS1或BRAF突變)，且在針對任何含有PD-1之先前療法線出現CR/PR之先前客觀反應至少3個月或具有SD至少6個月之後惡化。不具有可量測疾病之輔助療法療程不適用於SD持續至少6個月準則 隊列3：個體患有原發性難治性轉移性皮膚黑色素瘤(包括不具有可靶向的基因突變的個體及靶向療法失敗的BRAF-V600E/V600K個體)，且在進行抗PD-1輔助療法時惡化或在進行各含有抗PD-1之先前療法線時具有SD ＜6個月 隊列4：個體患有復發性轉移性皮膚黑色素瘤(包括不具有可靶向的基因突變的個體及靶向療法失敗的BRAF-V600E/V600K個體)，且在針對任何含有PD-1之先前療法線出現CR/PR之先前客觀反應至少3個月或具有SD至少6個月之後惡化。不具有可量測疾病之輔助療法療程不適用於SD持續至少6個月準則
基於抗腫瘤活性及安全性資料，各隊列可具有擴展階段(多達每隊列額外40名個體)以進一步表徵本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之安全性及抗腫瘤活性。
自第一次給藥起直至第48週，每6週藉由電腦斷層攝影(CT)掃描或磁共振成像(MRI)評定所有個體之反應，其後每12週進行評定直至疾病惡化。將對胸部、腹部及骨盆進行具有及不具有對比之CT掃描。具有腦轉移史之個體應自第一次給藥日期起或在臨床上指示時自更早時間起大約每12週進行具有對比之腦MRI。將在最後一次研究藥物給藥之後追蹤個體之安全性持續30天。已如此實例中所描述評估11/15患有復發性黑色素瘤之個體及6/15患有復發性NSCLC之個體的功效。已如此實例中所描述評估4/15患有原發性難治性黑色素瘤之個體及1/15患有原發性難治性NSCLC之個體的功效。 納入準則1. 個體患有復發性或難治性轉移性鱗狀或非鱗狀NSCLC (不具有已知的可靶向的EGFR、ALK、ROS1或BRAF突變)或轉移性皮膚黑色素瘤(包括不具有可靶向的基因突變的個體及靶向療法失敗的BRAF-V600E/V600K個體)。 2. 個體必須當前正進行PD-1檢查點抑制劑(CPI)療法(例如納武單抗或帕博利珠單抗)，或在參與之前90天內進行最後一次PD-1 CPI療法給藥；PD-1抑制劑療法必須為最近的先前療法線。 3. 患有根據RECIST 1.1可量測之疾病，如藉由當地場所研究者/放射學所評定。若在位於先前照射區域中之病灶中展現進展，則此類病灶被視為可量測的 4A 或 4B 4A. 個體必須在用作為單藥療法投與或與其他檢查點抑制劑或其他療法組合投與的抗PD-1單株抗體(mAb)進行治療時惡化。PD-1治療進展由符合所有以下準則來定義。 a. 患有難治性疾病之個體必須在進行抗PD-1輔助療法時惡化，或對於具有可量測疾病之彼等個體，個體在進行各含有抗PD1之先前療法線時不具有先前客觀反應或具有SD持續＜6個月。 b. 患有復發性疾病之個體必須在針對任何含有PD-1之先前療法線出現CR/PR之先前客觀反應至少3個月或具有SD至少6個月之後惡化。不具有可量測疾病之輔助療法療程不適用於SD持續至少6個月準則。 4B. 個體必須在轉移性情況中用作為單藥療法投與或與其他檢查點抑制劑或其他療法組合投與的抗PD-1單株抗體(mAb)進行治療時惡化。PD-1治療進展由符合所有以下準則來定義。 a.  患有難治性疾病之個體必須在3個月內在先前PD-1抑制劑療法期間或之後在無先前客觀反應的情況下惡化或具有SD ＜6個月。 或 b. 患有復發性疾病之個體必須在出現CR/PR之先前客觀反應至少3個月或具有SD至少6個月之後惡化。 以及 c.  已接受經批准之抗PD-1 mAb之至少2次給藥。 i.  在PD-1之後展現如由RECIST v1.1所定義之疾病進展(PD)。自最後一次抗PD-1 mAb給藥起90天內已記錄進行性疾病。 ii. 對於進行含有抗PD-1之療法＜12週的患者，根據iRECIST來判定參與之前的進行性疾病。對於具有＜12週之含有抗PD-1之療法的患者，在不存在快速臨床進展的情況下，將藉由距首次記錄之PD日期不少於4週之第二評定來確認PD之起始證據。 iii.        此判定由研究者作出。一旦確認PD，則將PD記錄之起始日期視為疾病日期。 5. 在參與之前需要在3個月內獲得之腫瘤組織樣品。骨活檢體及抽吸物不為腫瘤組織之可接受來源。若存檔腫瘤樣品不可用，則必須在研究藥物之第一次給藥之前收集新鮮的活檢樣品，除非醫學上不可行且醫學監測者事前同意。 6. 年齡為18歲或更大。 7. 東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)機能狀態評分等於或小於1。 8. 開始研究治療之前10天內的以下基線實驗室資料： ●  絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥1500/µL ●  血小板計數 ≥100,000/μL ●  紅血球蛋白≥9.0 g/dL或≥5.6 mmol/L ●  對於總膽紅素水準＞1.5×ULN的參與者，血清膽紅素≤1.5×正常值上限(ULN)或直接膽紅素≤ULN ●  適用時使用腎病飲食調整(Modification of Diet in Renal Disease；MDRD)研究等式估算之腎小球濾過率(GFR) ≥45 mL/min/1.73 m 2。 ●  丙胺酸轉胺酶(ALT)及天冬胺酸轉胺酶(AST) ≤2.5×ULN (或對於具有肝臟轉移之參與者，≤5×ULN) ●  國際標準化比值(INR)或凝血酶原時間(PT) ≤1.5×ULN，除非參與者正接受抗凝血劑療法，且只要PT或活化部分凝血活酶時間(aPTT)在抗凝劑之預期用途的治療範圍內即可 9. 針對人類免疫缺乏病毒(HIV)陽性的個體具有以下要求： ●  CD4+ T細胞計數≥350個細胞/微升 ●  在過去12個月內無AIDS定義之機會性感染 ●  進行已確立的高效抗反轉錄病毒療法(HAART)，且已達成且維持病毒抑制，定義為所確認之HIV RNA水準低於50個複本/毫升 10.      有生育潛力之個體，在以下條件下： a.  在研究藥物之第一次給藥前7天內，必須具有陰性血清或尿液妊娠測試(最低敏感性25 mIU/mL或等效單位的β人類絨毛膜激性腺素[β-hCG])結果。具有假陽性結果且記錄證明個體未懷孕之個體符合參與條件 b. 必須同意在研究期間及帕博利珠單抗或本妥昔單抗維多汀(以較遲者為準)之最後一次給藥後至少120天內不嘗試懷孕 c.  必須同意自知情同意時開始且持續至帕博利珠單抗或本妥昔單抗維多汀(以較遲者為準)之最後一次給藥後120天不母乳餵養或捐獻卵子。 d. 若以可導致妊娠之方式進行性行為，則自知情同意時開始且持續至整個研究期間及在帕博利珠單抗或本妥昔單抗維多汀(以較遲者為準)之最後一次給藥後至少120天內必須始終使用2種高效的節育方法 11.      可成為孩子父親的個體，在以下條件下： a.  必須同意自知情同意時開始且持續至整個研究時段期間及在帕博利珠單抗或本妥昔單抗維多汀(以較遲者為準)之最後一次給藥後至少120天內不捐獻精子。 b. 若以可導致妊娠之方式與有生育潛力之人員進行性行為，則自知情同意時開始且持續至整個研究期間及在帕博利珠單抗或本妥昔單抗維多汀(以較遲者為準)之最後一次給藥後至少120天內必須始終使用2種高效的節育方法。 c.  若與懷孕或哺乳人員進行性行為，則自知情同意時開始且持續至整個研究期間及在帕博利珠單抗或本妥昔單抗維多汀(以較遲者為準)之最後一次給藥後至少120天內必須始終使用2種避孕選項中之一者。 排除準則1.   患有已知的活動性CNS轉移及/或癌性腦膜炎。具有先前治療之腦轉移的參與者可參與，其限制條件為其為放射學穩定的，亦即根據重複成像至少4週無惡化跡象(應注意，重複成像應在研究篩選期間進行)、臨床上穩定且在研究治療之第一次給藥前至少14天內不需要類固醇治療。 2.   在第一次研究藥物給藥之4週內進行過先前免疫抑制化學療法、治療輻射或任何免疫療法(例如免疫球蛋白替代、其他單株抗體療法)。 3.   在研究藥物之第一次給藥前3年內有另一惡性疾病的病史，或有先前診斷之惡性疾病之殘留疾病的任何跡象。例外為具有可忽略的轉移或死亡風險(例如5年總存活率≥90%)之惡性疾病，諸如經充分治療之子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部前列腺癌、乳腺管原位癌或I期子宮癌。 4.   進行性多病灶腦白質病(PML)病史。 5.   與潛在惡性疾病相關的活動性腦/腦膜疾病。若先前CNS疾病已得到確定治療，則允許有與基礎惡性疾病相關之腦/腦膜疾病病史的個體。 6.   在研究藥物之第一次給藥前2週內具有任何不受控制的3級或更高等級(根據美國國家癌症研究所之不良事件通用術語準則，NCI CTCAE版本5.0)病毒、細菌或真菌感染。允許常規的抗微生物防治。 7.   哺乳期個體。 8.   已知對本妥昔單抗維多汀或帕博利珠單抗之藥物調配物中所含之任何賦形劑過敏。 9.   根據表面抗原表現，已知B型肝炎陽性。已知C型肝炎感染陽性(根據聚合酶鏈反應呈陽性，或在最近6個月內進行針對C型肝炎之抗病毒療法)。若已針對C型肝炎感染接受治療的個體已記錄有12週的持續病毒反應，則允許該等個體。 10.  先前用本妥昔單抗維多汀治療。 11.  當前用其他全身性抗贅生劑或研究性藥劑進行的療法。 12.  與基礎惡性疾病無關的3級或更高等級肺病。 13.  在其本妥昔單抗維多汀之第一次給藥前6個月內有腦血管事件(中風或短暫性缺血發作)、不穩定絞痛症、心肌梗塞或符合紐約心臟協會III-IV級之心臟症狀的記錄病史。 14.  根據紐約心臟協會準則之III級或IV級充血性心臟衰竭。 15.  在基線時2級或更高等級之周邊感覺或運動神經病變。 16.  特發性間質性肺炎或肺一氧化碳彌散量(DLCO；調節紅血球蛋白) ＜50%預測值。 17.  診斷患有免疫缺乏，或在研究藥物之第一次給藥前7天內接受慢性全身性類固醇療法(超過每日10 mg之普賴松等效劑量)或任何其他形式之免疫抑制療法。 18.  具有在過去2年內需要進行全身性治療(亦即，使用疾病調節劑、皮質類固醇或免疫抑制藥物)之活動性自體免疫疾病。替代療法(例如針對腎上腺或垂體不足之甲狀腺素、胰島素或生理學皮質類固醇替代療法)可不考慮為全身性治療形式且予以允許。 19.  具有Kaposi氏肉瘤及/或多中心性Castleman氏病病史的感染HIV之參與者。 20.  在開始研究治療之2週內接受過先前放射療法。參與者必須已自所有輻射相關毒性中恢復，不需要皮質類固醇，且不具有輻射肺炎。對於針對非CNS疾病之姑息性輻射(≤2週放射療法)，准許1週清除。 21.  在研究藥物之第一次給藥前30天內已接受活疫苗。活疫苗之實例包括(但不限於)以下：麻疹、流行性腮腺炎、風疹、水痘/帶狀疱疹(雞痘)、黃熱病、狂犬病、卡介(Bacillus Calmette-Guérin；BCG)及傷寒疫苗。用於注射之季節性流感疫苗一般為滅活病毒疫苗且予以允許；然而，鼻內流感疫苗(例如FluMist®)為減毒活疫苗且不予允許。 22.  具有需要類固醇之肺炎病史(非感染性)或目前患有肺炎。 23.  對於NSCLC個體：在試驗治療之第一次給藥之6個月內接受過＞30 Gy的針對肺之輻射療法 24.  具有在治療研究者看來可能混淆研究結果、干擾參與者在整個研究持續時間之參與或並不符合參與者參與之最佳益處的任何病狀、療法或實驗室異常之病史或當前證據。 25.  具有將干擾參與者與研究之要求合作之能力的已知精神或藥物濫用病症。 26.  進行過同種異體組織/實體器官移植。 27.  已接受使用抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥劑或使用針對另一刺激性或共抑制性T細胞受體(例如CTLA-4、OX 40、CD137)之藥劑的先前療法，且由於3級或更高等級之免疫相關不良事件(irAE)而中斷該治療。 28.  在研究者看來，會減弱個體接受或耐受計劃治療及追蹤之能力的其他嚴重潛在醫學病狀。 反應 / 功效評定
每6週藉由放射照相腫瘤評估來評定反應，直至第48週，其後每12週進行評定直至疾病惡化。應自第1週期第1天計算反應評定。
藉由胸部、腹部及骨盆之CT掃描進行腫瘤評估。若有涉及頸部之記錄或疑似涉及頸部，則亦必須獲得頸部之CT。CT掃描必須具有診斷品質，且除非醫學上禁忌，否則必須使用IV對比。若個體不能藉由CT評估，則允許針對所有方案所需之反應/功效評定一致地使用MRI。具有腦轉移史之個體應自第一次給藥日期起或在臨床上指示時自更早時間起大約每12週進行具有對比之腦MRI。
在方案指定時間點收集末梢血液及腫瘤活檢體。在基線及第一次給藥後6週(±1週；較佳給藥後至少1週)時需要進行活檢。若第6週時之活檢不可行，則可在與醫學監測者討論之後免除該活檢。若在參與前3個月內且在任何全身性療法之後收集有腫瘤組織，則在基線時可接受存檔腫瘤組織。若存檔腫瘤組織不可用，則需要進行基線腫瘤活檢，除非醫學上不可行且醫學監測者事前同意。視情況將在疾病惡化或治療結束時收集腫瘤活檢體。僅可接受軟組織活檢(例如切除、芯針、穿刺)。細針抽吸及骨活檢為不可接受的。
在用本妥昔單抗維多汀及CPI療法治療之前及期間評估與反應、抗性或安全性觀測結果相關之探究性、預測性及預後生物標誌物。在治療時，使用活檢來表徵本妥昔單抗維多汀加帕博利珠單抗療法之MOA及抗性機制。
末梢血液中之生物標誌物評定可包括(但不限於)量測循環血細胞亞群(CD8、CD4、Treg及MDSC)、免疫介體(細胞介素、趨化激素及其他可溶性因子，諸如sCD30、sCD153、sPD-1及sPD-L1)及循環疾病標誌物之基線及藥物誘導變化。亦可監測本妥昔單抗維多汀與周邊血細胞及組織之相互作用。分析可包括(但不限於)流式細胞分析技術、ELISA、Luminex、下一代定序、蛋白質體方法及其他免疫分析。用於評估Treg、MDSC以及活化及增殖之CD4及CD8 T細胞的流式細胞分析技術染色組列於下方： Treg組：CD3/CD4/CD8/CD25/CD127/CD30/CD153/CD183/CD194/ CD196 MDSC組：CD33/CD3-CD19-CD56/CD15/CD16/CD14/HLA-DR/CD11b/CD66b/CD45 CD4及CD8組：CD3/CD4/CD8/Ki67/HLA-DR/CD30/CD153/PD-1/PD-L1
腫瘤組織中之生物標誌物評定可包括(但不限於)CD30、PD-L1、Foxp3 (Treg)、CD8、MDSC及其他免疫細胞或腫瘤細胞標誌物、本妥昔單抗維多汀及其潛在代謝物之量測，以及腫瘤微環境、腫瘤再分型、癌症中通常改變之基因或RNA之體細胞突變或改變的分佈以及藥物作用之表徵。分析可包括(但不限於)免疫組織化學染色及RNA及DNA之下一代定序。
安全性評定中包括用至少一次劑量之任一研究藥物給藥之個體。安全性評定由不良事件之監視及記錄以及體檢結果及實驗室測試之量測組成。
研究目標及相應終點概述於表4中。 表 4 ： 目標及相應終點
主要目標 相應主要終點
●    評估本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合的客觀反應率(ORR) ●    使用RECIST 1.1準則基於研究者評定來確認ORR
次要目標 相應次要終點
●    評估本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合的反應持續時間(DOR) ●    使用RECIST 1.1準則基於研究者評定之DOR
●    評估本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合的無進展存活期(PFS) ●    自第一次給藥日期起至第一次疾病惡化或因任何原因所致之死亡，使用RECIST 1.1準則基於研究者評定之PFS。
●    依據針對基於免疫之治療劑的經修改RECIST v1.1 (iRECIST)來評估ORR及DOR ●    藉由研究者評定根據iRECIST之ORR及DOR
●    評估本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合的安全性 ●    根據美國國家癌症研究所不良事件通用術語準則(NCI CTCAE)版本5.0之治療引發不良事件(AE)的發生率、嚴重程度、嚴重性及相關性
探究性目標 相應探究性終點
●    評估總存活期(OS) ●    OS
●    評估末梢血液及腫瘤組織中之Treg及MDSC水準之變化 ●    評估末梢血液及腫瘤組織中之CD8+ T細胞水準之變化 ●    治療之前及之後的末梢血液及腫瘤組織中之Treg及MDSC水準 ●    治療之前及之後的末梢血液中之CD8+ T細胞增殖及腫瘤組織中之浸潤
●    評估CD30及PD-L1表現與臨床反應之潛在相關性 ●    在不同CD30及PD-L1表現量下腫瘤中之功效結果
●    基於使用EQ-5D-5L問卷收集之健康狀況，評估本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合的健康相關生活品質 ●    藉由EQ-5D-5L問卷評定之患者報告結果
此研究之主要終點為基於研究者評定根據RECIST v1.1確認之ORR。根據RECIST v1.1確認之ORR定義為最佳總體反應係根據RECIST v1.1確認之CR或PR的個體之比例。不具有至少2個(初始反應及確認掃描)基線後反應評定之個體將評分為無反應者以用於計算經確認之ORR。亦將分析根據iRECIST之ORR之單獨次要終點，其概述具有基於iRECIST準則確認之CR或PR的個體之比例。
根據RECIST v1.1之DOR定義為自首次記錄根據RECIST v1.1之確認客觀腫瘤反應(CR或PR)至首次記錄PD (根據RECIST v1.1)或至因任何原因所致之死亡(以最先發生者為準)的時間。將審查根據RECIST v1.1無進展或死亡之個體；詳情將提供於統計分析計劃(SAP)中。將僅針對達成CR或PR之個體子集計算根據RECIST v1.1之DOR。
亦分析根據iRECIST之DOR之單獨端點，其中根據iRECIST之DOR定義為自首次記錄藉由研究者評定基於iRECIST準則之確認客觀反應(CR或PR)至首次記錄藉由研究者評定根據iRECIST之確認客觀腫瘤進展或至因任何原因所致之死亡(以最先發生者為準)的時間。
PFS定義為自研究治療開始至首次記錄客觀腫瘤進展(根據RECIST v1.1之PD)或至因任何原因所致之死亡(以最先發生者為準)的時間。對於在分析時沒有客觀腫瘤進展且仍在研究中、接受除研究治療以外之抗腫瘤治療或在記錄客觀腫瘤進展之前自研究移除之個體，PFS資料將在所量測病灶之最後一次放射評定日進行審查，記錄無PD。在第一次給藥之後未進行腫瘤反應評估之個體將在1天時審查其事件時間。
總存活期(OS)定義為自第一次給藥至因任何原因所致之死亡的時間。特定言之， OS = 死亡日期 - 第一次給藥日期 + 1 對於到研究追蹤結束時不知曉已死亡之個體，根據最後已知個體活著之日期(亦即，最後接觸之日期)審查OS觀測結果。缺少第一次給藥日以外之資料的個體將根據第一次給藥日期審查其存活時間(亦即，1天之OS持續時間)。
分析末梢血液及腫瘤組織兩者中之生物標誌物。在基線及治療後不同時間點收集末梢血液。使用已確立的染色組藉由流式細胞分析技術來量測T調節細胞(Treg)、髓源性抑制細胞(MDSC)、CD8 T細胞及其他免疫子集之水準。評估各免疫子集之百分比或絕對數目隨時間推移之潛在變化。在腫瘤組織中，使用免疫組織化學(IHC)染色及基因表現分析來量測CD30、PD-L1、Treg及CD8 T細胞之水準。針對腫瘤微環境中之潛在變化，比較基線樣品與處理後活檢樣品之間的CD30、Treg、PD-L1及CD8水準。研究CD30之基線腫瘤表現與ORR之間的潛在相關性。 結果
圖1A及圖1E展示已評估功效的患有難治性轉移性皮膚黑色素瘤之個體之腫瘤量測結果相對於基線之變化百分比。對於圖1A中之最佳總體反應，兩名個體展現SD且兩名個體展現PD。圖1B及圖1F展示已評估功效的患有復發性轉移性皮膚黑色素瘤之個體之腫瘤量測結果相對於基線之變化百分比。對於圖1B中之最佳總體反應，三名個體展現PR，七名個體展現SD，且一名個體展現PD。圖1C及圖1G展示已評估功效的患有難治性NSCLC之個體之腫瘤量測結果相對於基線之變化百分比。對於圖1C中之最佳總體反應，一名個體展現PD。圖1D及圖1H展示已評估功效的患有復發性NSCLC之個體之腫瘤量測結果相對於基線之變化百分比。對於圖1D中之最佳總體反應，一名個體展現PR，四名個體展現SD，且一名個體展現PD。圖1A至圖1H中之各線表示個別個體。 實例2：本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合在患有轉移性頭頸癌之個體中的II期試驗
設計額外的開放標籤、多隊列、多中心2期臨床試驗以評估本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合用於治療患有復發性轉移性頭頸部鱗狀細胞癌之個體的安全性及抗腫瘤活性。個體將用每3週經靜脈內輸注之1.8 mg/kg之本妥昔單抗維多汀與每3週200 mg帕博利珠單抗之組合來治療，如實例1中所描述。反應及功效將如實例1中所描述進行評估。目標及相應終點將如實例1中所描述。 實例3：本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合在患有轉移性腎細胞癌之個體中的II期試驗
設計額外的開放標籤、多隊列、多中心2期臨床試驗以評估本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合用於治療患有復發性轉移性腎細胞癌之個體的安全性及抗腫瘤活性。個體將用每3週經靜脈內輸注之1.8 mg/kg之本妥昔單抗維多汀與每3週200 mg帕博利珠單抗之組合來治療，如實例1中所描述。反應及功效將如實例1中所描述進行評估。目標及相應終點將如實例1中所描述。 實例4：本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合在患有轉移性膀胱癌之個體中的II期試驗
設計額外的開放標籤、多隊列、多中心2期臨床試驗以評估本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合用於治療患有復發性轉移性膀胱癌之個體的安全性及抗腫瘤活性。個體將用每3週經靜脈內輸注之1.8 mg/kg之本妥昔單抗維多汀與每3週200 mg帕博利珠單抗之組合來治療，如實例1中所描述。反應及功效將如實例1中所描述進行評估。目標及相應終點將如實例1中所描述。 實例5：本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合在患有高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的癌症之個體中的II期試驗
設計額外的開放標籤、多隊列、多中心2期臨床試驗以評估本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合用於治療患有高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的個體的安全性及抗腫瘤活性。個體將用每3週經靜脈內輸注之1.8 mg/kg之本妥昔單抗維多汀與每3週200 mg帕博利珠單抗之組合來治療，如實例1中所描述。反應及功效將如實例1中所描述進行評估。目標及相應終點將如實例1中所描述。 實例6：本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合在患有轉移性大腸直腸癌之個體中的II期試驗
設計額外的開放標籤、多隊列、多中心2期臨床試驗以評估本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合用於治療患有復發性轉移性大腸直腸癌之個體的安全性及抗腫瘤活性。個體將用每3週經靜脈內輸注之1.8 mg/kg之本妥昔單抗維多汀與每3週200 mg帕博利珠單抗之組合來治療，如實例1中所描述。反應及功效將如實例1中所描述進行評估。目標及相應終點將如實例1中所描述。 實例7：本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合在患有轉移性胃癌之個體中的II期試驗
設計額外的開放標籤、多隊列、多中心2期臨床試驗以評估本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合用於治療患有復發性轉移性胃癌之個體的安全性及抗腫瘤活性。個體將用每3週經靜脈內輸注之1.8 mg/kg之本妥昔單抗維多汀與每3週200 mg帕博利珠單抗之組合來治療，如實例1中所描述。反應及功效將如實例1中所描述進行評估。目標及相應終點將如實例1中所描述。 實例8：本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合在患有轉移性食道癌之個體中的II期試驗
設計額外的開放標籤、多隊列、多中心2期臨床試驗以評估本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合用於治療患有復發性轉移性食道癌之個體的安全性及抗腫瘤活性。個體將用每3週經靜脈內輸注之1.8 mg/kg之本妥昔單抗維多汀與每3週200 mg帕博利珠單抗之組合來治療，如實例1中所描述。反應及功效將如實例1中所描述進行評估。目標及相應終點將如實例1中所描述。 實例9：本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合在患有轉移性子宮頸癌之個體中的II期試驗
設計額外的開放標籤、多隊列、多中心2期臨床試驗以評估本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合用於治療患有復發性轉移性子宮頸癌之個體的安全性及抗腫瘤活性。個體將用每3週經靜脈內輸注之1.8 mg/kg之本妥昔單抗維多汀與每3週200 mg帕博利珠單抗之組合來治療，如實例1中所描述。反應及功效將如實例1中所描述進行評估。目標及相應終點將如實例1中所描述。 實例10：本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合在患有轉移性肝細胞癌之個體中的II期試驗
設計額外的開放標籤、多隊列、多中心2期臨床試驗以評估本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合用於治療患有復發性轉移性肝細胞癌之個體的安全性及抗腫瘤活性。個體將用每3週經靜脈內輸注之1.8 mg/kg之本妥昔單抗維多汀與每3週200 mg帕博利珠單抗之組合來治療，如實例1中所描述。反應及功效將如實例1中所描述進行評估。目標及相應終點將如實例1中所描述。 實例11：本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合在患有轉移性子宮內膜癌之個體中的II期試驗
設計額外的開放標籤、多隊列、多中心2期臨床試驗以評估本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合用於治療患有復發性轉移性子宮內膜癌之個體的安全性及抗腫瘤活性。個體將用每3週經靜脈內輸注之1.8 mg/kg之本妥昔單抗維多汀與每3週200 mg帕博利珠單抗之組合來治療，如實例1中所描述。反應及功效將如實例1中所描述進行評估。目標及相應終點將如實例1中所描述。 實例12：本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合在患有轉移性梅克爾細胞癌之個體中的II期試驗
設計額外的開放標籤、多隊列、多中心2期臨床試驗以評估本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合用於治療患有復發性轉移性梅克爾細胞癌之個體的安全性及抗腫瘤活性。個體將用每3週經靜脈內輸注之1.8 mg/kg之本妥昔單抗維多汀與每3週200 mg帕博利珠單抗之組合來治療，如實例1中所描述。反應及功效將如實例1中所描述進行評估。目標及相應終點將如實例1中所描述。 實例13：本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合在患有轉移性皮膚鱗狀細胞癌之個體中的II期試驗
設計額外的開放標籤、多隊列、多中心2期臨床試驗以評估本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合用於治療患有復發性轉移性皮膚鱗狀細胞癌之個體的安全性及抗腫瘤活性。個體將用每3週經靜脈內輸注之1.8 mg/kg之本妥昔單抗維多汀與每3週200 mg帕博利珠單抗之組合來治療，如實例1中所描述。反應及功效將如實例1中所描述進行評估。目標及相應終點將如實例1中所描述。 實例14：本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合在患有轉移性乳癌之個體中的II期試驗
設計額外的開放標籤、多隊列、多中心2期臨床試驗以評估本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合用於治療患有復發性轉移性乳癌之個體的安全性及抗腫瘤活性。個體將用每3週經靜脈內輸注之1.8 mg/kg之本妥昔單抗維多汀與每3週200 mg帕博利珠單抗之組合來治療，如實例1中所描述。反應及功效將如實例1中所描述進行評估。目標及相應終點將如實例1中所描述。 實例15：本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合在患有轉移性高腫瘤突變負荷的癌症之個體中的II期試驗
設計額外的開放標籤、多隊列、多中心2期臨床試驗以評估本妥昔單抗維多汀與帕博利珠單抗之組合用於治療患有復發性轉移性高腫瘤突變負荷的癌症之個體的安全性及抗腫瘤活性。個體將用每3週經靜脈內輸注之1.8 mg/kg之本妥昔單抗維多汀與每3週200 mg帕博利珠單抗之組合來治療，如實例1中所描述。反應及功效將如實例1中所描述進行評估。目標及相應終點將如實例1中所描述。 實例 16 ： CD30 表現限於同基因型 A20 腫瘤中之經活化 Treg
將A20腫瘤皮下(s.c.)植入經工程改造以表現一個人類CD30 (TNFRSF8)複本代替鼠類CD30的小鼠(huCD30 Tg +/-小鼠)之左側腹中。當腫瘤達到200 mm 3時，自小鼠收穫腫瘤及脾臟，且藉由流式細胞分析技術來分析CD4 Treg及非Treg上之CD30表現。基於FOXP3及CD25表現(圈選1至4)對Treg及非Treg亞群之群組進行圈選。如圖2中所展示，與腫瘤中之較低活化Treg或非Treg CD4 (組1至3)或脾臟CD4 T細胞(組1至4)相比，組1腫瘤Treg FOXP3 hiCD25 hi顯示高CD30表現量。CD30表現限於A20模型中之腫瘤中之高度活化Treg子集。 實例 17 ： 靶向 CD30 之 ADC 顯著 減緩腫瘤生長
將CT26同基因型大腸癌腫瘤細胞皮下植入huCD30 Tg +/-小鼠之左側腹中。小鼠間隔4天接受兩次劑量的1 mg/kg之靶向人類CD30之ADC (CD30-ADC)或5 mg/kg之非特異性對照ADC，其中在腫瘤體積平均為50 mm 3時投與第一劑量。監測腫瘤體積直至對照組平均值超過800 mm 3。在此模型中，所植入之CT26細胞並未表現人類或小鼠CD30，且僅預期huCD30由免疫細胞內源性表現。如圖3中所展示，靶向人類CD30之ADC顯著減緩CT26同基因型大腸癌腫瘤細胞之腫瘤生長。 實例 18 ： CD30 表現富集於解離的 NSCLC 腫瘤中之 T 調節細胞上且在用 PD1 阻斷抗體處理之後上調
解離成單細胞懸浮液之NSCLC腫瘤係購自Discovery Life Sciences。將解離的腫瘤細胞(DTC)再懸浮於RPMI + 10% FCS中且接種於非黏附96孔圓底培養盤中以形成DTC球狀體。細胞不經處理或用20 μg/ml之抗PD1阻斷抗體處理。在37℃下培養4天之後，對DTC球狀體進行染色以用於FACS分析。DTC用活性染料及靶向CD3、CD2、CD4、CD8、CD30、FoxP3及CD25之經螢光標記抗體染色以區分CD4、CD8及Treg (CD4+、FOXP3+、CD25+) T細胞及表現CD30之細胞比例。在DTC培養物中，CD30表現相對於CD4及CD8 T細胞富集於Treg上(圖4A)。用抗PD-1阻斷抗體處理之DTC球狀體顯示5/7的樣品中表現CD30之Treg比例增加，而CD4及CD8 T細胞未顯示出增加的CD30表現(圖4C)。
圖 1A 至圖 1H為展示在各種適應症中，用本妥昔單抗維多汀及帕博利珠單抗之組合治療的個體之腫瘤量測結果相對於基線之變化百分比的一系列曲線圖。圖1A及圖1E為難治性轉移性皮膚黑色素瘤。圖1B及圖1F為復發性轉移性皮膚黑色素瘤。圖1C及圖1G為難治性非小細胞肺癌(NSCLC)。圖1D及圖1H為復發性NSCLC。
圖 2為展示各種T細胞群體中之CD30表現的一系列圖。
圖 3為展示在用對照抗體藥物結合物或抗CD30抗體藥物結合物治療之後，植入有CT26同基因型大腸癌腫瘤細胞之huCD30+/-小鼠中腫瘤體積隨時間推移之變化的曲線圖。
圖 4A 至圖 4C為展示CD30表現富集於解離的NSCLC腫瘤中之T調節細胞上且在用抗PD-1阻斷抗體處理之後上調的一系列圖。
TW202333783A_111140998_SEQL.xml

Claims (120)

  1. 一種治療個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與抗PD-1抗體或其抗原結合片段及抗CD30抗體藥物結合物，其中該癌症為選自由以下組成之群之實體腫瘤：非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、頭頸癌、腎細胞癌、高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的癌症、膀胱癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、胃食道連接部癌、食道癌、子宮頸癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、皮膚鱗狀細胞癌、乳癌及高腫瘤突變負荷的癌症，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含： (i)     CDR-H1，其包含SEQ ID NO:17之胺基酸序列； (ii)    CDR-H2，其包含SEQ ID NO:18之胺基酸序列；及 (iii)   CDR-H3，其包含SEQ ID NO:19之胺基酸序列；且 其中該輕鏈可變區包含： (i)     CDR-L1，其包含SEQ ID NO:20之胺基酸序列； (ii)    CDR-L2，其包含SEQ ID NO:21之胺基酸序列；及 (iii)   CDR-L3，其包含SEQ ID NO:22之胺基酸序列。
  2. 如請求項1之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段抑制PD-1之活性。
  3. 如請求項1或請求項2之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含有包含SEQ ID NO:31之胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:32之胺基酸序列的輕鏈可變區。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段為帕博利珠單抗(pembrolizumab)或其生物類似物。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段為帕博利珠單抗。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗CD30抗體藥物結合物包含結合於治療劑之抗CD30抗體或其抗原結合片段。
  7. 如請求項6之方法，其中該抗CD30抗體藥物結合物之該抗CD30抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含： (i)     CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列； (ii)    CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列；及 (iii)   CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列；且 其中該輕鏈可變區包含： (i)     CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列； (ii)    CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列；及 (iii)   CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列。
  8. 如請求項6或請求項7之方法，其中該抗CD30抗體藥物結合物之該抗CD30抗體或其抗原結合片段包含有包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列的重鏈可變區及包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列的輕鏈可變區。
  9. 如請求項6至8中任一項之方法，其中該抗CD30抗體藥物結合物之該抗CD30抗體或其抗原結合片段為cAC10或其生物類似物。
  10. 如請求項6至9中任一項之方法，其中該抗CD30抗體藥物結合物之該抗CD30抗體或其抗原結合片段為cAC10。
  11. 如請求項6至10中任一項之方法，其中該抗CD30抗體藥物結合物進一步包含該抗CD30抗體或其抗原結合片段與該治療劑之間的連接子。
  12. 如請求項11之方法，其中該連接子為可裂解肽連接子。
  13. 如請求項12之方法，其中該可裂解肽連接子具有下式：-MC-vc- PAB-，其中： a) MC為： ， b) vc為二肽纈胺酸-瓜胺酸，且 c) PAB為： 。
  14. 如請求項6至13中任一項之方法，其中該治療劑為奧瑞他汀(auristatin)。
  15. 如請求項14之方法，其中該奧瑞他汀為單甲基奧瑞他汀E。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該抗CD30抗體藥物結合物為本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin)或其生物類似物。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該抗CD30抗體藥物結合物為本妥昔單抗維多汀。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段以在約50 mg至約500 mg範圍內之均一劑量投與。
  19. 如請求項18之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段以約200 mg之均一劑量投與。
  20. 如請求項18之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段以200 mg之均一劑量投與。
  21. 如請求項18之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段以約400 mg之均一劑量投與。
  22. 如請求項18之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段以400 mg之均一劑量投與。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段約每1週投與一次、約每2週投與一次、約每3週投與一次、約每4週投與一次、約每5週投與一次或約每6週投與一次。
  24. 如請求項23之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段約每3週投與一次。
  25. 如請求項23之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段每3週投與一次。
  26. 如請求項23之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段約每6週投與一次。
  27. 如請求項23之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段每6週投與一次。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該抗CD30抗體藥物結合物以每公斤個體體重約0.6 mg至約2.3 mg之劑量投與。
  29. 如請求項28之方法，其中該抗CD30抗體藥物結合物以每公斤個體體重約1.8 mg之劑量投與。
  30. 如請求項28之方法，其中該抗CD30抗體藥物結合物以每公斤個體體重1.8 mg之劑量投與。
  31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該抗CD30抗體藥物結合物約每1週投與一次、約每2週投與一次、約每3週投與一次、約每4週投與一次、約每5週投與一次或約每6週投與一次。
  32. 如請求項31之方法，其中該抗CD30抗體藥物結合物約每3週投與一次。
  33. 如請求項31之方法，其中該抗CD30抗體藥物結合物每3週投與一次。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該個體先前未針對癌症進行治療。
  35. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該個體先前已針對癌症進行治療且該個體之治療失敗、對治療無反應、在治療時惡化或在一線治療之後復發。
  36. 如請求項35之方法，其中該個體之治療失敗、對治療無反應、在治療時惡化或在用抗PD-1單株抗體治療之後復發。
  37. 如請求項35或請求項36之方法，其中該個體當前正進行PD-1檢查點抑制劑療法。
  38. 如請求項35或請求項36之方法，其中該個體在投與該抗PD-1抗體或其抗原結合片段及該抗CD30抗體藥物結合物之組合的90天內進行PD-1檢查點抑制劑療法作為最近的先前療法線。
  39. 如請求項35或請求項36之方法，其中該個體先前用手術治療癌症。
  40. 如請求項39之方法，其中該個體在手術之後用PD-1檢查點抑制劑輔助療法進行治療。
  41. 如請求項1至40中任一項之方法，其中該癌症為轉移性的。
  42. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該癌症為NSCLC。
  43. 如請求項42之方法，其中該癌症為鱗狀NSCLC。
  44. 如請求項42之方法，其中該癌症為非鱗狀NSCLC。
  45. 如請求項42至44中任一項之方法，其中該癌症為原發性難治性NSCLC。
  46. 如請求項45之方法，其中該個體在無先前客觀反應的情況下惡化或具有穩定疾病少於6個月。
  47. 如請求項42至44中任一項之方法，其中該癌症為復發性NSCLC。
  48. 如請求項47之方法，其中該個體在已出現完全反應或部分反應(CR/PR)之先前客觀反應至少3個月或具有穩定疾病至少6個月之後惡化。
  49. 如請求項42至48中任一項之方法，其中該個體不具有已知的可靶向的EGFR、ALK、ROS1或BRAF突變。
  50. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該癌症為黑色素瘤。
  51. 如請求項50之方法，其中該癌症為皮膚黑色素瘤。
  52. 如請求項50或請求項51之方法，其中該癌症為原發性難治性黑色素瘤。
  53. 如請求項52之方法，其中該個體在無先前客觀反應的情況下惡化或具有穩定疾病少於6個月。
  54. 如請求項50或請求項51之方法，其中該癌症為復發性黑色素瘤。
  55. 如請求項54之方法，其中該個體在已出現完全反應或部分反應(CR/PR)之先前客觀反應至少3個月或具有穩定疾病至少6個月之後惡化。
  56. 如請求項50至55中任一項之方法，其中該個體不具有可靶向的基因突變。
  57. 如請求項50至55中任一項之方法，其中該個體為靶向療法失敗的BRAF-V660E/V600K個體。
  58. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該癌症為頭頸癌。
  59. 如請求項58之方法，其中該頭頸癌為鱗狀細胞癌。
  60. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該癌症為腎細胞癌。
  61. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該癌症為高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的癌症。
  62. 如請求項61之方法，其中該癌症為高微衛星不穩定性或錯配修復缺失的大腸直腸癌。
  63. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該癌症為膀胱癌。
  64. 如請求項63之方法，其中該膀胱癌為尿道上皮癌。
  65. 如請求項63或請求項64之方法，其中該癌症為高風險的非肌肉侵襲性膀胱癌。
  66. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該癌症為大腸癌。
  67. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該癌症為直腸癌。
  68. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該癌症為胃癌。
  69. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該癌症為胃食道連接部癌。
  70. 如請求項69之方法，其中該癌症為胃食道連接部腺癌。
  71. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該癌症為食道癌。
  72. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該癌症為子宮頸癌。
  73. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該癌症為肝細胞癌。
  74. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該癌症為子宮內膜癌。
  75. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該癌症為梅克爾細胞癌。
  76. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該癌症為皮膚鱗狀細胞癌。
  77. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該癌症為乳癌。
  78. 如請求項77之方法，其中該癌症為三陰性乳癌。
  79. 如請求項1至41中任一項之方法，其中該癌症為高腫瘤突變負荷的癌症。
  80. 如請求項1至79中任一項之方法，其中該個體先前未用抗CD30抗體藥物結合物進行治療。
  81. 如請求項1至80中任一項之方法，其中該個體不具有已知的活動性中樞神經系統轉移及/或癌性腦膜炎。
  82. 如請求項1至81中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段之投與途徑為靜脈內或皮下。
  83. 如請求項82之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段之投與途徑為靜脈內。
  84. 如請求項82之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段之投與途徑為皮下。
  85. 如請求項1至84中任一項之方法，其中該抗CD30抗體藥物結合物之投與途徑為靜脈內。
  86. 如請求項1至85中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段及該抗CD30抗體藥物結合物依序投與。
  87. 如請求項1至85中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段及該抗CD30抗體藥物結合物同時投與。
  88. 如請求項1至87中任一項之方法，其中來自該個體之至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%癌細胞表現PD-L1。
  89. 如請求項1至88中任一項之方法，其中該個體患有表現PD-L1 (TPS≥1)之腫瘤。
  90. 如請求項1至88中任一項之方法，其中該個體患有具有高PD-L1表現(TPS≥50)之腫瘤。
  91. 如請求項1至90中任一項之方法，其中該個體患有表現PD-L1 (CPS≥1)之腫瘤。
  92. 如請求項1至91中任一項之方法，其中源於癌症之腫瘤包含一或多個表現PD-L1、PD-L2或PD-L1及PD-L2兩者之細胞。
  93. 如請求項1至92中任一項之方法，其中來自該個體之至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80% T細胞表現PD-1。
  94. 如請求項1至93中任一項之方法，其中來自該個體之少於約0.1%、少於約0.5%、少於約1%、少於約2%、少於約3%、少於約4%或少於約5%癌細胞表現CD30。
  95. 如請求項1至93中任一項之方法，其中來自該個體之癌細胞不表現CD30。
  96. 如請求項1至93中任一項之方法，其中已測定來自該個體之癌細胞不表現CD30。
  97. 如請求項1至93中任一項之方法，其中已評定來自該個體之癌細胞的CD30表現。
  98. 如請求項1至93中任一項之方法，其中尚未評定來自該個體之癌細胞的CD30表現。
  99. 如請求項1至93中任一項之方法，其中已篩查來自個體之癌細胞的CD30表現，且已測定癌細胞不表現CD30。
  100. 如請求項1至93中任一項之方法，其中尚未篩查來自該個體之癌細胞的CD30表現。
  101. 如請求項1至93中任一項之方法，其中已篩查來自該個體之癌細胞的CD30表現，且已測定少於約0.1%、少於約0.5%、少於約1%、少於約2%、少於約3%、少於約4%或少於約5%癌細胞表現CD30。
  102. 如請求項1至101中任一項之方法，在投與該抗CD30抗體藥物結合物及該抗PD-1抗體或其抗原結合片段之後，該個體中之一或多種治療效果相對於基線改善。
  103. 如請求項102之方法，其中該一或多種治療效果係選自由以下組成之群：源於該癌症之腫瘤的尺寸、客觀反應率、反應持續時間、反應時間、無進展存活期及總存活期。
  104. 如請求項1至103中任一項之方法，其中源於該癌症之腫瘤的尺寸相對於投與該抗CD30抗體藥物結合物及該抗PD-1抗體或其抗原結合片段之前的源於該癌症之該腫瘤的尺寸減小至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。
  105. 如請求項1至104中任一項之方法，其中該客觀反應率為至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。
  106. 如請求項1至105中任一項之方法，其中在投與該抗CD30抗體藥物結合物及該抗PD-1抗體或其抗原結合片段之後，該個體展現出至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約兩年、至少約三年、至少約四年或至少約五年之無進展存活期。
  107. 如請求項1至106中任一項之方法，其中在投與該抗CD30抗體藥物結合物及該抗PD-1抗體或其抗原結合片段之後，該個體展現出至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約兩年、至少約三年、至少約四年或至少約五年之總存活期。
  108. 如請求項1至107中任一項之方法，其中對該抗體藥物結合物之該反應持續時間為在投與該抗CD30抗體藥物結合物及該抗PD-1抗體或其抗原結合片段之後至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約十八個月、至少約兩年、至少約三年、至少約四年或至少約五年。
  109. 如請求項1至108中任一項之方法，其中該個體具有一或多個不良事件，且進一步投與額外治療劑以消除該一或多個不良事件或降低其嚴重程度。
  110. 如請求項1至109中任一項之方法，其中該個體處於出現一或多個不良事件之風險下，且進一步投與額外治療劑以預防該一或多個不良事件或降低其嚴重程度。
  111. 如請求項109或請求項110之方法，其中該一或多個不良事件為3級或更高等級之不良事件。
  112. 如請求項109至111中任一項之方法，其中該一或多個不良事件為嚴重不良事件。
  113. 如請求項1至112中任一項之方法，其中投與該抗CD30抗體藥物結合物減少該個體中之CD30+ T調節細胞(Treg)之數目。
  114. 如請求項1至113中任一項之方法，其中投與該抗PD-1抗體或其抗原結合片段使得由Treg表現之CD30的量相對於投與該抗PD-1抗體或其抗原結合片段之前由Treg表現之CD30的量上調至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。
  115. 如請求項1至114中任一項之方法，其中投與該抗PD-1抗體或其抗原結合片段及該抗CD30抗體藥物結合物減少該個體中之髓源性抑制細胞(MDSC)之數目。
  116. 如請求項1至115中任一項之方法，其中投與該抗PD-1抗體或其抗原結合片段及該抗CD30抗體藥物結合物增加該個體中之T細胞增殖。
  117. 如請求項1至116中任一項之方法，其中投與該抗PD-1抗體或其抗原結合片段及該抗CD30抗體藥物結合物增加該癌症中之T細胞浸潤。
  118. 如請求項1至117中任一項之方法，其中該個體為人類。
  119. 如請求項1至118中任一項之方法，其中該抗CD30抗體藥物結合物呈包含該抗CD30抗體藥物結合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物形式。
  120. 如請求項1至119中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段呈包含該抗PD-1抗體或其抗原結合片段及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物形式。
TW111140998A 2021-10-29 2022-10-28 以抗pd-1抗體及抗cd30抗體藥物結合物之組合治療癌症之方法 TW202333783A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163273411P 2021-10-29 2021-10-29
US63/273,411 2021-10-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202333783A true TW202333783A (zh) 2023-09-01

Family

ID=84370103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111140998A TW202333783A (zh) 2021-10-29 2022-10-28 以抗pd-1抗體及抗cd30抗體藥物結合物之組合治療癌症之方法

Country Status (4)

Country Link
AU (1) AU2022377628A1 (zh)
CA (1) CA3236735A1 (zh)
TW (1) TW202333783A (zh)
WO (1) WO2023076989A1 (zh)

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4714681A (en) 1981-07-01 1987-12-22 The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same
US4474893A (en) 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
JP2532858B2 (ja) 1985-04-01 1996-09-11 セルテツク リミテツド 形質転換したミエロ―マ細胞系
US5981216A (en) 1985-04-01 1999-11-09 Alusuisse Holdings A.G. Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US5750172A (en) 1987-06-23 1998-05-12 Pharming B.V. Transgenic non human mammal milk
GB8717430D0 (en) 1987-07-23 1987-08-26 Celltech Ltd Recombinant dna product
GB8809129D0 (en) 1988-04-18 1988-05-18 Celltech Ltd Recombinant dna methods vectors and host cells
US5879936A (en) 1988-04-18 1999-03-09 Aluguisse Holding A.G. Recombinant DNA methods, vectors and host cells
US4925648A (en) 1988-07-29 1990-05-15 Immunomedics, Inc. Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
DK0479909T3 (da) 1989-06-29 1997-04-07 Medarex Inc Bispecifikke reagenser til AIDS-behandling
US5633076A (en) 1989-12-01 1997-05-27 Pharming Bv Method of producing a transgenic bovine or transgenic bovine embryo
US5891693A (en) 1990-01-25 1999-04-06 Alusuisse Holdings A.G. Recombinant DNA methods vectors and host cells
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
DK0546073T3 (da) 1990-08-29 1998-02-02 Genpharm Int Frembringelse og anvendelse af transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
ATE175118T1 (de) 1990-10-05 1999-01-15 Medarex Inc Gezielte immunostimulierung mit bispezifischen stoffen
DE69128253T2 (de) 1990-10-29 1998-06-18 Chiron Corp Bispezifische antikörper, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendungen
DE69214709T2 (de) 1991-04-26 1997-02-20 Surface Active Ltd Neue Antikörper und Verfahren zu ihrer Verwendung
WO1992022645A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Transgenic immunodeficient non-human animals
DK0590058T3 (da) 1991-06-14 2004-03-29 Genentech Inc Humaniseret heregulin-antistof
CA2113113A1 (en) 1991-07-08 1993-01-21 Simon W. Kantor Thermotropic liquid crystal segmented block copolymer
GB9203459D0 (en) 1992-02-19 1992-04-08 Scotgen Ltd Antibodies with germ-line variable regions
CA2131528C (en) 1992-03-05 2004-07-13 Philip E. Thorpe Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
AU693436B2 (en) 1993-03-09 1998-07-02 Genzyme Corporation Isolation of components of interest from milk
AU6819494A (en) 1993-04-26 1994-11-21 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
IL147765A0 (en) 1999-07-29 2002-08-14 Medarex Inc HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO HER2/neu
DE60033530T2 (de) 1999-08-24 2007-10-31 Medarex Inc. Humane antikörper gegen ctla-4 und deren verwendungen
US7090843B1 (en) 2000-11-28 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
AU3942202A (en) 2000-11-30 2002-06-11 Medarex Inc Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies
MXPA06005941A (es) 2003-12-10 2006-08-23 Medarex Inc Anticuerpos ip-10 y sus usos.
EP2535354B1 (en) 2007-06-18 2017-01-11 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor pd-1
EP3255144A1 (en) 2007-08-10 2017-12-13 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Recombineering construct for preparing transgenic mice capable of producing human immunoglobulin
US9211319B2 (en) 2009-01-09 2015-12-15 Seattle Genetics, Inc. Weekly dosing regimens for anti-CD30 VC-PAB-MMAE antibody drug-conjugates
US8446101B2 (en) 2009-07-20 2013-05-21 Gallen Ka Leung Tsui Control switch
US9856320B2 (en) 2012-05-15 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling
US10613092B2 (en) 2016-04-01 2020-04-07 Agilent Technologies, Inc. Scoring methods for anti-PD therapy eligibility and compositions for performing same
CN111683677A (zh) 2017-10-13 2020-09-18 西雅图基因公司 使用抗体-药物缀合物调节免疫应答
AU2019240403A1 (en) 2018-03-23 2020-10-08 Seagen Inc. Use of antibody drug conjugates comprising tubulin disrupting agents to treat solid tumor

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022377628A1 (en) 2024-04-11
WO2023076989A1 (en) 2023-05-04
CA3236735A1 (en) 2023-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11498972B2 (en) Anti-OX40 antibody and use thereof
JP6586087B2 (ja) Ｐｄ−１アンタゴニストとジナシクリブとの組合せでの癌治療
JP2019214589A (ja) 癌を治療するためのｐｄ−１アンタゴニストおよびｉｄｏ１阻害剤の組み合わせ
JP2018521019A (ja) 抗ｏｘ４０抗体を使用して癌を治療する方法
KR20230047498A (ko) 결장직장암을 갖는 환자의 치료에서의 항-pd-1 항체의 용도
KR20190008962A (ko) 림프종 치료에서의 항-cd30 항체와 조합된 항-pd-1 항체의 용도
WO2021228178A1 (en) Compositions and methods for treating cancer
US20210030888A1 (en) Anti-tissue factor antibody-drug conjugates and their use in the treatment of cancer
EP4114863A1 (en) Methods for treating cancer or infection using a combination of an anti-pd-1 antibody, an anti-ctla4 antibody, and an anti-tigit antibody
JP2021534165A (ja) 抗組織因子抗体−薬物コンジュゲートおよびがんの治療におけるその使用
JP7460608B2 (ja) 抗ｐｄ－１抗体と抗組織因子抗体－薬物コンジュゲートとの組み合わせを用いるがんの治療方法
WO2019217457A1 (en) Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
TW202313695A (zh) 抗ｂｔｎ３ａ抗體在製備用於治療腫瘤的藥物的用途
US20210402003A1 (en) Methods of treating cancer with a combination of an anti-vegf antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
TW202333783A (zh) 以抗pd-1抗體及抗cd30抗體藥物結合物之組合治療癌症之方法
US20240092934A1 (en) Assessment of ceacam1 expression on tumor infiltrating lymphocytes
US20240076394A1 (en) Modulating the immune response using anti-cd30 antibody-drug conjugates
US20230365691A1 (en) Use of anti-pd-1 antibody in treatment of nasopharyngeal carcinoma
US20240190970A1 (en) Anti-galectin-9 antibodies and therapeutic uses thereof
EP4054647A1 (en) Anti-cd30 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of hiv infection