TW202408583A - 使用抗組織因子抗體－藥物共軛體以治療癌症之方法 - Google Patents

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簡汀 巴克瑪
伊斯爾 布雷吉
里內克 文
易卜拉 蘇瑪蘿
杰弗里 哈里斯
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丹麥商珍美寶股份有限公司
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本揭露提供與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體(例如泰舒圖單抗維多汀)及其於治療癌症諸如頭頸鱗狀細胞癌或婦科癌之方法中的用途，該用途包括與放射療法之組合。本揭露亦提供與TF結合之抗體-藥物共軛體用於與額外化學治療劑諸如鉑基底藥劑(例如卡鉑或順鉑)組合，其包括與放射療法組合以治療癌症。

Description

使用抗組織因子抗體－藥物共軛體以治療癌症之方法
本發明關於以抗組織因子(抗TF)抗體-藥物共軛體治療癌症之方法，其包括與放射療法或化學放射療法組合。
組織因子(TF)又稱凝血質、因子III或CD142，是一種存在內皮下組織、血小板及白血球，為起始自酶原凝血酶原形成凝血酶所需的蛋白質。凝血酶形成最終導致血液凝血。TF致能起始血液凝血級聯之細胞且作用為凝血因子VIIa(FVIIa，一種絲胺酸蛋白酶)之高親和性受體。所得之複合體藉由特異性限制蛋白分解提供負責起始凝血蛋白酶級聯之酶催化性事件。TF與這些蛋白酶級聯的其他作為非功能性前驅物循環的輔因子不同之處在於，TF表現在細胞表面上時係具有完整功能性之有效起始劑。
TF係絲胺酸蛋白酶因子VIIa(FVIIa)的細胞表面受體。FVIIa與TF的結合開始於細胞內的傳訊過程，該傳訊功能在血管生成中發揮作用。雖然血管生成係生長發育以及傷口癒合的正常過程，其亦為腫瘤自蟄伏狀態轉變成惡性狀態的基本步驟。當癌細胞獲得產生參與血管生成之蛋白質(即，血管生成生長因子)的能力時，這些蛋白質被腫瘤釋放至鄰近組織，藉此刺激新血管自現存健康血管朝向腫瘤芽生或芽生至腫瘤中。一旦新血管進入腫瘤之後，腫瘤的大小可快速擴增且侵犯局部組織及器官。透過新血管，癌細胞可進一步逃脫至循環中且停留在其他器官中形成新的腫瘤，亦稱為轉移。
TF表現在許多類型的癌症中觀察到，包括頭頸鱗狀細胞癌，且係與較侵略性疾病相關聯(見例如Jacobs et al., 2012, J. Clin. Oncol.30(15) suppl.)。此外，人類TF亦以可溶性替代剪接形式asHTF存在。已發現asHTF促進腫瘤生長(Hobbs et al., 2007, Thrombosis Res.120(2):S13-S21)。
仍需要具有可接受之安全性輪廓及高癌症療效之改善的療法，特別是用於治療表現組織因子之癌症，包括婦科癌及頭頸癌。本發明藉由提供以抗組織因子(抗TF)抗體-藥物共軛體及放射療法之組合治療癌症諸如婦科癌及頭頸癌之方法來符合此需求。
本文所引證之所有參考文獻包括專利申請案、專利公開案及科學文獻皆以引用方式完整併入本文中，猶如個別參考文獻係特別且個別指示以引用方式併入本文中。
本發明提供治療個體的癌症之方法，該方法包含：(i)向個體投予放射療法；及(ii)向個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，耳抑素係單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物。在一些實施態樣中，耳抑素係單甲基耳抑素E(MMAE)。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體係以約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量範圍投予。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體係以約0.9 mg/kg至約1.7 mg/kg的劑量範圍投予。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體係以約1.3 mg/kg的劑量投予。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體係以約1.7 mg/kg的劑量投予。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體係以約2.0 mg/kg的劑量投予。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體約每1週投予一次、約每2週投予一次、約每3週投予一次或約每4週投予一次。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體約每2週投予一次。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體約每3週投予一次。在一些實施態樣中，放射療法係介於約1 Gy與約100 Gy之間的劑量，諸如介於約10 Gy與約70 Gy之間的劑量，諸如介於約30 Gy與約60 Gy之間的劑量，諸如介於約40 Gy與約50 Gy之間的劑量。在一些實施態樣中，放射療法係選自由強度調節放射療法(IMRT)、影像引導放射療法(IGRT)、螺旋刀(tomotherapy)、立體定位放射手術、立體定位身體放射療法、光子束、電子束及質子療法所組成之群組。
在方法之一些實施態樣中，方法進一步包含向個體投予化學治療劑。在一些實施態樣中，化學治療劑係鉑基底藥劑。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑係以介於約AUC=4與約AUC=6之間的劑量投予。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑係以約AUC=5的劑量投予。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑約每1週投予一次、約每2週投予一次、約每3週投予一次或約每4週投予一次。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑約每3週投予一次。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑約每4週投予一次。
在方法之一些實施態樣中，癌症係實體腫瘤。在一些實施態樣中，癌症係頭頸鱗狀細胞癌。在一些實施態樣中，癌症係婦科癌。在一些實施態樣中，癌症係選自由卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、會陰組織癌、輸卵管癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌及妊娠滋養層疾病癌所組成之清單。在一些實施態樣中，癌症係與組織因子陽性之原發腫瘤相關聯。在一些實施態樣中，癌症係早期癌症。在一些實施態樣中，癌症係第I期或第II期癌症。在一些實施態樣中，癌症不是再發性癌症。在一些實施態樣中，癌症不是局部晚期。在一些實施態樣中，癌症不是轉移性。在一些實施態樣中，癌症係局部晚期。
在方法之一些實施態樣中，治療之方法係癌症的新輔助治療。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體及放射療法係在癌症的手術介入之前投予。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑係進一步在癌症的手術介入之前投予。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體及放射療法係在手術移除與癌症相關聯之一或多個腫瘤之前投予。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑係進一步在手術移除與癌症相關聯之一或多個腫瘤之前投予。在一些實施態樣中，個體未曾接受癌症的先前療法。
在方法之一些實施態樣中，治療之方法係癌症的輔助療法。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體及放射療法係在癌症的手術介入之後投予。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑係進一步在癌症的手術介入之後投予。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體及放射療法係在手術移除與癌症相關聯之一或多個腫瘤之後投予。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑係進一步在手術移除與癌症相關聯之一或多個腫瘤之後投予。
在方法之一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體之抗TF抗體或其抗原結合片段係單株抗體或其單株抗原結合片段。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體之抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中重鏈可變區包含：(i)CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列；(ii)CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列；及(iii)CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列；且其中輕鏈可變區包含：(i)CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列；(ii)CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列；及(iii)CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列，其中抗TF抗體或其抗原結合片段之該等CDR係由IMGT編號方案定義。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體之抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列具有至少85%同一性之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少85%同一性之胺基酸序列。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體之抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體之抗TF抗體係泰舒圖單抗。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體進一步包含介於抗TF抗體或其抗原結合片段與耳抑素之間的連接子。在一些實施態樣中，該連接子係可切割肽連接子。在一些實施態樣中，該可切割肽連接子具有式-MC-vc-PAB-，其中： a)MC係： 、 b)vc係雙肽纈胺酸-瓜胺酸，且 c)PAB係：
在一些實施態樣中，連接子係附接至抗TF抗體之巰基殘基，該巰基殘基係藉由部分還原或完全還原抗TF抗體或其抗原結合片段所獲得。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體具有下式結構： 其中p表示1至8的數，S代表該抗TF抗體之巰基殘基且Ab指定該抗TF抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，在抗體-藥物共軛體之群體中p的平均值係約4。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體之投予途徑係靜脈內。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑係選自由卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及奈達鉑(nedaplatin)所組成之群組。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑係卡鉑。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑係順鉑。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑之投予途徑係靜脈內。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑及抗體-藥物共軛體係依序投予。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑及抗體-藥物共軛體係同時投予。在一些實施態樣中，個體係人類。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含抗體-藥物共軛體及醫藥上可接受之載劑。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含鉑基底藥劑及醫藥上可接受之載劑。
本揭露提供與組織因子(TF)結合之抗TF抗體-藥物共軛體用於治療癌症之方法，該方法包含向患有該癌症之個體投予抗體-藥物共軛體。在一些實施態樣中，方法進一步包含向個體投予放射療法。在一些實施態樣中，方法進一步包含投予放射療法及額外化學治療藥物，諸如鉑基底藥物(例如順鉑或卡鉑)。在一些實施態樣中，癌症係組織因子陽性之癌症。在一些實施態樣中，至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%來自個體的癌細胞表現TF。在一些實施態樣中，至少0.1%、至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%來自個體的癌細胞表現TF。在一些實施態樣中，表現TF之細胞的百分比使用免疫組織化學(IHC)判定。在一些實施態樣中，表現TF之細胞的百分比使用流動式細胞測量術判定。在一些實施態樣中，表現TF之細胞的百分比使用酶連接免疫吸附測定(ELISA)判定。在一些實施態樣中，癌症係頭頸癌，諸如頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)。在一些實施態樣中，癌症係婦科癌。在一些實施態樣中，所欲治療之個體係人類。 I. 定義
為了可更清楚地瞭解本揭露，首先定義一些用語。如在本申請案中所使用，除了在本文中另外明示提供者，下列各用語應具有以下闡述之意義。額外定義闡述在整個申請案。
在本文中使用之用語「及/或」應被視為特定揭露二個指明特徵或組分之各者無論有或無另一者。因此，當使用於本文諸如「A及/或B」之用詞中，用語「及/或」係意圖包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)及「B」(單獨)。同樣地，當使用於本文諸如「A、B及/或C」之用詞中，用語「及/或」係意圖包含下列態樣之各者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A(單獨)；B(單獨)；及C(單獨)。
應理解本文所述之本發明的態樣及實施態樣包括「包含(comprising)」、「組成(consisting)」及「基本上由組成(consisting essentially of)」態樣及實施態樣。
除非另行定義，此處所使用之所有技術及科學用語和本揭露相關技術領域中具有通常知識者所通常瞭解之意義相同。例如，Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press；及Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press提供所屬技術領域中具有通常知識者本揭露所使用之許多用語的一般字典。
單位、前綴及符號表示為彼等之國際單位制(SI)接受形式。數值範圍包含界定該範圍之數值。在本文中提供之標題不是本揭露之各種態樣的限制，其可參照說明書作為整體提供。因此，其下定義之用語參照說明書整體將更完整定義。
用語「組織因子」、「TF」、「CD142」、「組織因子抗原」、「TF抗原」及「CD142抗原」在本文中可互換使用，且除非另外指明，包括由細胞天然表現或表現在經組織因子基因轉染之細胞上的人組織因子之任何變體、異構體及物種同源物。在一些實施態樣中，組織因子包含在Genbank寄存編號NP_001984下發現的胺基酸序列。
用語「免疫球蛋白(immunoglobulin)」係指一類結構相關的糖蛋白，該等糖蛋白係由二對多肽鏈所組成，即一對低分子量輕(L)鏈及一對重(H)鏈，所有四個鏈藉由雙硫鍵互相連接。免疫球蛋白之結構已有詳細介紹。見例如Fundamental Immunology Ch. 7(Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N. Y.(1989))。簡言之，各重鏈一般包含重鏈可變區(在本文中縮寫為V H或VH)及重鏈恆定區(C H或CH)。重鏈恆定區一般包含三個結構域C H1、C H2及C H3。重鏈通常在所謂的「鉸鏈區」經由雙硫鍵互相連接。各輕鏈一般包含輕鏈可變區(在本文中縮寫為V L或VL)及輕鏈恆定區(C L或CL)。輕鏈恆定區一般包含一個結構域C L。CL可為κ(kappa)或λ(lambda)同型。用語「恆定結構域」及「恆定區」在本文中可互相交換使用。除非另外說明，恆定區中胺基酸殘基的編號係根據Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.(1991)中描述之EU索引。免疫球蛋白可衍生自任何公知同型，包括但不限於IgA、分泌性IgA、IgG及IgM。IgG亞型亦為所屬技術領域中具有通常知識者所廣為周知及包括但不限於人IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。「同型」係指由重鏈恆定區基因所編碼之抗體類型或亞型(例如，IgM或IgG1)。
用語「可變區(variable region)」或「可變結構域(variable domain)」係指涉及抗體與抗原結合之抗體重鏈或輕鏈的結構域。天然抗體之重鏈及輕鏈的可變區(分別為V H及V L)可進一步細分成穿插於較為保守的區域(稱為架構區(FR))之間的超變異性區域(或超變異區，其在結構定義圈環之序列及/或形式上可為超變異)，又稱為互補決定區(CDR)。用語「互補決定區(complementarity determining region)」及「CDR」與「超變異區(hypervariable region)」或「HVR」同義，係所屬技術領域中已知且係指抗體可變區內授予抗原特異性及/或結合親和性之非毗連胺基酸序列。一般來說，每個重鏈可變區中有三個CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)及每個輕鏈可變區中有三個CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。「架構區(Framework region)」及「FR」係所屬技術領域中已知，係指重鏈及輕鏈可變區的非CDR部分。一般來說，每個全長重鏈可變區中有四個FR(FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4)及每個全長輕鏈可變區中有四個FR(FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4)。在各V H及V L中，三個CDR及四個FR通常以下列順序自胺基端至羧基端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4(亦見Chothia and Lesk J. Mot. Biol., 195, 901-917(1987))。
在本發明之情況中的用語「抗體(antibody)」(Ab)係指免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子之片段或彼等任一之衍生物，其具有在典型生理條件下以顯著期間之半衰期與抗原特異性結合之能力，該半衰期諸如至少約30 min、至少約45 min、至少約一小時(h)、至少約二小時、至少約四小時、至少約八小時、至少約12小時(h)、約24小時或多於24小時、約48小時或多於48小時、約三、四、五、六、七或多於七天等或任何其他相關的功能定義期間(諸如足以誘導、促進、增強及/或調節與抗體結合抗原相關之生理反應的時間及/或足以供抗體招募效應物活性的時間)。免疫球蛋白分子之重鏈及輕鏈之可變區包含與抗原交互作用之結合結構域。抗體(Ab)之恆定區可媒介免疫球蛋白與宿主組織或因子之結合，包括免疫系統之各種細胞(例如效應細胞)及補體系統之組分諸如C1q(補體活化典型途徑中之第一組分)。抗體亦可為雙特異性抗體、雙體抗體、多特異性抗體或類似分子。
本文中使用之用語「單株抗體(monoclonal antibody)」係指以單一一級胺基酸序列重組產生之抗體分子的製劑。單株抗體組成物展示對特定表位之單一結合特異性及親和性。因此，用語「人單株抗體」係指顯示單一結合特異性之抗體，其具有衍生自人種系免疫球蛋白序列之可變及恆定區。人單株抗體可藉由包括B細胞之融合瘤產製，該B細胞獲自具有包含人重鏈轉殖基因及輕鏈轉殖基因之基因體的基因轉殖或染色體轉殖非人動物(諸如基因轉殖小鼠)並融合至永生化細胞。
「經單離之抗體(isolated antibody)」係指實質上不含其他具有不同抗原特異性之抗體的抗體(例如與TF特異性結合之經單離之抗體實質上不含與TF以外之抗原特異性結合之抗體)。然而，與TF特異性結合之經單離之抗體可具有對其他抗原(諸如不同物種之TF分子)之交叉反應性。此外，經單離之抗體可實質上不含其他細胞材料及/或化學物。在一實施態樣中，經單離之抗體包括與另一藥劑(例如小分子藥物)附接之抗體共軛體。在一些實施態樣中，經單離之抗TF抗體包括抗TF抗體與小分子藥物(例如MMAE或MMAF)之共軛體。
「人類抗體(human antibody)」(HuMAb)係指具有可變區且其中的FR及CDR皆源自人類種系免疫球蛋白序列之抗體。另外，如果抗體含有恆定區，該恆定區亦衍生自人種系免疫球蛋白序列。本發明之人類抗體可包括非由人類種系免疫球蛋白序列所編碼之胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或定點突變形成或藉由活體內體突變導入之突變)。然而，如本文中所使用之用語「人類抗體(human antibody)」無意包括其中衍生自另一哺乳動物物種(諸如小鼠)之種系的CDR序列被移植至人類架構序列之抗體。用語「人類抗體」及「全人類抗體(fully human antibody)」係同義使用。
如本文中所使用之用語「人源化抗體(humanized antibody)」係指經基因工程改造之非人類抗體，其含有人類抗體恆定結構域及經修飾以含有與人類可變結構域具有高度序列同源性之非人類可變結構域。此可藉由將六個一起形成抗原結合部位之非人類抗體互補決定區(CDR)移植至同源人類受體架構區(FR)上達成(見WO92/22653及EP0629240)。為了完全重構親代抗體的結合親和性及特異性，可能需要將來自親代抗體(即非人類抗體)的架構殘基取代成人類架構區(回復突變)。結構同源性模型構建可能有助於識別架構區中對於抗體的結合性質為重要的胺基酸殘基。因此，人源化抗體可包含非人類CDR序列、主要是人類架構區(可選地包含一或多個胺基酸回復突變成非人類胺基酸序列)及全人類恆定區。可選地，可施用額外的胺基酸修飾(不一定是回復突變)以獲得具有較佳特徵(諸如親和力及生化性質)之人源化抗體。
如本文中所使用之用語「嵌合抗體(chimeric antibody)」係指其中可變區衍生自非人物種(例如衍生自齧齒動物)且恆定區衍生自不同物種(諸如人)之抗體。嵌合抗體可藉由抗體工程改造來產製。「抗體工程改造(Antibody engineering)」係一通俗使用於不同種類的抗體修飾的用語，且其係所屬技術領域中具有通常知識者廣為周知之過程。具體而言，嵌合抗體可使用如Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning: A laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, Ch. 15所述之標準DNA技術產製。因此，嵌合抗體可為經基因或經酶催化工程改造之重組抗體。產生嵌合抗體係所屬技術領域中具有通常知識者之知識範圍以內，因此產生根據本發明之嵌合抗體可藉由非本文所述之其他方法實施。開發用於治療應用之嵌合單株抗體是為了減少抗體免疫原性。彼等一般可含有非人(例如鼠)可變區(對受到關注之抗原具特異性)及人恆定抗體重鏈及輕鏈結構域。用於嵌合抗體之情況中的用語「可變區(variable region)」或「可變結構域(variable domain)」係指包含免疫球蛋白之重鏈及輕鏈兩者的CDR及架構區之區域。
「抗-抗原抗體(anti-antigen antibody)」係指與抗原結合之抗體。例如，抗TF抗體係與抗原TF結合之抗體。
抗體之「抗原結合部分(antigen-binding portion)」或「抗原結合片段(antigen-binding fragment)」係指抗體之一或多個片段，該一或多個片段保留完整抗體與抗原特異性結合的結合能力。抗體片段(例如抗原結合片段)的實例包括但不限於Fv、Fab、Fab'、Fab’-SH、F(ab') 2；雙價抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如scFv)；及由抗體片段所形成的多特異性抗體。以木瓜酶消化抗體產生二個相同的各具有單一抗原結合部位的抗原結合片段(稱為「Fab」片段)及一個殘餘的「Fc」片段(其名稱反映其容易結晶之能力)。胃蛋白酶處理產生具有二個抗原結合部位且仍能夠與抗原交聯的F(ab’) 2片段。
相對於參考多肽序列的「序列同一性百分比(Percent(%) sequence identity)」係定義為在排比序列及導入空位(若需要)以達成最大序列同一性百分比，且不考慮任何保守性取代作為序列同一性之一部分之後，候選序列中與參考多肽序列中之胺基酸殘基相同的胺基酸殘基之百分比。為達判定胺基酸序列同一性百分比目的之排比可以所屬技術領域中之各種方式達成，例如使用提供給大眾的電腦軟體諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)軟體。所屬技術領域中具有通常知識者可判定排比序列之適當參數，包括要達成比較序列全長的最大排比所需的任何演算法。例如，給定胺基酸序列A與、和或相對於給定胺基酸序列B之序列同一性%(可替代地措辭為與、和或相對於給定胺基酸序列B具有或包含特定序列同一性%之給定胺基酸序列A)計算如下： 100乘以分數X/Y 其中X係在A與B之程式排比中由序列評分為同一性匹配之胺基酸殘基數，且其中Y係B中胺基酸殘基之總數。將瞭解，若胺基酸序列A之長度不等於胺基酸序列B之長度，則A相對於B之序列同一性%將不等於B相對於A之序列同一性%。
如本文中所使用，用語「結合(binding、binds)」或「特異性結合(specifically binds)」在抗體與預定抗原結合之情況中通常係具有對應當藉由例如生物膜干涉術(BLI)技術於Octet HTX儀器中使用抗體作為配體及抗原作為分析物所判定約10 -6M或更小、例如10 -7M或更小、諸如約10 -8M或更小、諸如約10 -9M或更小、約10 -10M或更小或約10 -11M或甚至更小之K D之親和性的結合，且其中該抗體與預定抗原結合之親和性所對應之K D相較於其與除了預定抗原或密切相關抗原以外之非特異性抗原(例如BSA、酪蛋白)結合之K D至少十倍較低、諸如至少100倍較低、例如至少1,000倍較低、諸如至少10,000倍較低、例如至少100,000倍較低。結合之K D所降低的量取決於抗體的K D，因此當抗體的K D非常低時，與抗原結合之K D低於與非特異性抗原結合之K D的量可為至少10,000倍(也就是抗體具高度特異性)。
此處所使用之用語「K D」(M)係指特定抗體抗原交互作用之解離平衡常數。親和性(如本文中所使用)及K D係呈倒數相關，也就是說較高親和性意指較低K D而較低親和性意指較高K D。
用語「ADC」係指抗體-藥物共軛體，該用語在本發明之情況中係指與如本申請案所述之藥物部份(moiety)(例如MMAE或MMAF)偶合之抗TF抗體。
縮寫「vc」及「val-cit」係指雙肽纈胺酸-瓜胺酸。
縮寫「PAB」係指自毀型間隔子：
縮寫「MC」係指延伸子順丁烯二醯亞胺基己醯基：
用語「Ab-MC-vc-PAB-MMAE」係指透過MC-vc-PAB連接子與藥物MMAE共軛之抗體。
「鉑基底藥劑(platinum-based agent)」係指含有包含化學元素鉑之配位錯合物且用來作為化學療法藥物之分子或包含該分子之組成物。鉑基底藥劑通常藉由抑制DNA合成來作用且一些具有烷化活性。鉑基底藥劑涵蓋該些目前用來作為化學療法方案之一部分、該些目前在發展中及該些可在未來發展的鉑基底藥劑。
「癌症(Cancer)」係指一群廣泛的各種疾病，其特徵在於身體中異常細胞的不受控制生長。「癌症(cancer)」或「癌症組織(cancer tissue)」可包括腫瘤。未經調節之細胞分裂及生長導致侵犯鄰近組織的惡性腫瘤形成且亦可經由淋巴系統或血流轉移至身體的遠距部分。在轉移之後，可稱遠端腫瘤為「衍生自(derived from)」轉移前腫瘤。例如，衍生自子宮頸癌的腫瘤係指因為轉移的子宮頸癌所致之腫瘤。
個體的「治療(Treatment)」或「療法(therapy)」係指出於治癒、反轉、減輕、改善、抑制、延緩或預防與疾病相關之症狀、併發症、病況或生化徵象的開始、進展、發展、嚴重性或再發性之目的而在個體實施的任何類型的介入或過程或向個體投予活性劑。在一些實施態樣中，疾病係癌症。「新輔助(neoadjuvant)」治療或療法係在主要治療(例如手術介入)之前進行的治療或療法，以增加主要治療之較佳臨床結果諸如治癒的機會。在癌症之情況下，例如新輔助治療或療法可縮小腫瘤，從而允許治癒性手術介入。「輔助(adjuvant)」治療或療法係在主要治療之後(例如在手術介入之後)進行的治療或療法，以增加治癒之可能性。例如，在癌症之情況下，在移除較大原發腫瘤之後，輔助治療或療法可預防繼發腫瘤生長。
「個體(subject)」包括任何人類或非人類動物。用語「非人類動物(non-human animal)」包括但不限於脊椎動物諸如非人類靈長動物、綿羊、犬及齧齒動物諸如小鼠、大鼠及天竺鼠。在一些實施態樣中，個體係人類。用語「個體(subject)」及「患者(patient)」及「個體(individual)」在本文中可以互換使用。
藥物或治療劑的「有效量(effective amount)」或「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「治療有效劑量(therapeutically effective dosage)」係指當單獨使用或與另一治療劑組合使用時，如降低疾病症狀的嚴重性、增加疾病無症狀期的頻率及持續時間或預防因為罹患疾病造成之障礙或失能所示之保護個體防止疾病開始或促進疾病消退之任何量的藥物。治療劑促進疾病消退之能力可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之多種方法在諸如臨床試驗期間在人類個體中、在預測人類療效之動物模型系統中或藉由測定藥劑在體外測定之活性來評估。
以腫瘤治療為例，治療有效量之抗癌劑在經治療的個體中(例如，一或多位經治療的個體)相對於未經治療的個體(例如，一或多位未治療的個體)抑制至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、或至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%的細胞生長或腫瘤生長。在一些實施態樣中，治療有效量之抗癌劑在經治療的個體中(例如，一或多位經治療的個體)相對於未經治療的個體(例如，一或多位未治療的個體)抑制100%的細胞生長或腫瘤生長。
在本揭露之其他實施態樣中，腫瘤消退可觀察及持續一段至少約20天、至少約30天、至少約40天、至少約50天或至少約60天的期間。儘管這些治療有效性的最終測量值，免疫治療劑藥物的評估也必須考量「免疫相關反應模式」。
治療有效量之藥物(例如抗TF抗體-藥物共軛體或鉑基底藥劑)包括「預防有效量(prophylactically effective amount)」，預防有效量係指當單獨或與抗癌劑組合投予至具有發展癌症風險之個體(例如具有惡性前病況之個體)或具有癌症再發風險之個體時抑制癌症發展或再發之任何量的藥物。在一些實施態樣中，預防有效量完全預防癌症發展或再發。「抑制(Inhibiting)」癌症的發展或再發是指減少癌症發展或再發的可能性或完全預防癌症的發展或再發。
如本文中所使用，「亞治療劑量(subtherapeutic dose)」是指治療性化合物(例如，抗TF抗體-藥物共軛體或鉑基底藥劑)的劑量低於該治療性化合物單獨投予用於治療過度增生性疾病(例如癌症)時的平常或典型劑量。
「免疫相關反應模式(immune-related response pattern)」係指通常在經藉由誘導癌症特異性免疫反應或藉由調節天然免疫過程來產生抗腫瘤效應之免疫治療劑治療的癌症患者中觀察到的臨床反應模式。此反應模式的特徵為在初始腫瘤負荷增加或出現新病灶之後的有益治療效應，在傳統化學治療劑的評估中，此反應模式將被歸類為疾病進展且將與藥物失敗同義。因此，免疫治療劑的適當評估需要長期監測這些藥劑對於目標疾病的效應。
舉例來說，「抗癌劑(anti-cancer agent)」促進個體的癌症消退。在一些實施態樣中，治療有效量之藥物促進癌症消退至清除癌症的程度。「促進癌症消退(Promoting cancer regression)」是指單獨或與抗癌劑組合投予有效量的藥物導致腫瘤生長或大小減少、腫瘤壞死、至少一個疾病症狀的嚴重性降低、增加無疾病症狀期的頻率及持續時間或預防因為罹患疾病造成之障礙或失能。此外，有關治療之用語「有效(effective)」及「有效性(effectiveness)」包括藥理有效性及生理安全性。藥理有效性係指藥物促進病患癌症消退的能力。生理安全性係指投予藥物所導致之細胞性、器官及/或有機體層級上的毒性水準或其他不良生理效應(不良效應)。
「持續反應(Sustained response)」係指停止治療後減少腫瘤生長的持續效應。例如，腫瘤大小相較於投予期開始時的大小可維持相同或較小。在一些實施態樣中，持續反應具有與治療期間至少相同的期間或比治療期間長至少1.5、2.0、2.5或3倍。
如本文中所使用，「完全反應(complete response)」或「CR」係指所有目標病灶消失；「部分反應(partial response)」或「PR」係指目標病灶的最長直徑總和(SLD)參照基線SLD降低至少30%；及「穩定疾病」或「SD」係指參照自從治療開始的最小SLD，目標病灶的縮小不足以符合PR，增加也不足以符合PD。
如本文中所使用的「無進展存活期(progression free survival)」或「PFS」係指在治療期間及治療後所治療之疾病(例如癌症)沒有惡化的時間長度。無進展存活期可包括病患經歷完全反應或部分反應之時間的量以及病患經歷穩定疾病之時間的量。
如本文中所使用，「整體反應率(overall response rate)」或「ORR」係指完全反應(CR)率及部分反應(PR)率之總和。
如本文中所使用，「整體存活期(overall survival)」或「OS」係指一群個體中在特定時間期間之後可能活著的百分比。
在本文中之用語「基於體重劑量(weight-based dose)」是指基於個體的體重計算之向個體投予的劑量。例如，當60 kg體重之個體需要2.0 mg/kg的鉑基底藥劑或抗TF抗體-藥物共軛體時，可計算及使用適量的鉑基底藥劑或抗TF抗體-藥物共軛體(即120 mg)以向該個體投予。
有關本揭露之方法使用之用語「固定劑量(fixed dose)」是指二種或超過二種不同藥劑(例如鉑基底藥劑及抗TF抗體-藥物共軛體)以彼此特定(固定)比例向個體投予。在一些實施態樣中，固定劑量係基於藥劑的量(例如mg)。在某些實施態樣中，固定劑量係基於藥劑的濃度(例如mg/ml)。例如，以3:1比例之鉑基底藥劑對抗TF抗體-藥物共軛體向個體投予可指約240 mg之鉑基底藥劑及約80 mg之抗TF抗體-藥物共軛體或約3 mg/ml之鉑基底藥劑及約1 mg/ml之抗TF抗體-藥物共軛體係經投予至個體。
有關本揭露之方法及劑量使用之用語「均一劑量(flat dose)」是指不考慮個體體重或身體表面積(BSA)而向個體投予之劑量。因此均一劑量不提供為mg/kg劑量，而是藥物(例如，抗TF抗體-藥物共軛體及/或鉑基底藥劑)的絕對量。例如，60 kg體重之個體與100 kg體重之個體將接受相同劑量的抗體或抗體-藥物共軛體(例如240 mg的抗TF抗體-藥物共軛體或例如750 mg的鉑基底藥劑)。
用語「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」指示物質或組成物在化學及/或毒理學上必須與構成調配物之其他成分及/或其所治療之哺乳動物相容。
如本文中所使用之用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指本發明之化合物的醫藥上可接受之有機或無機鹽。例示性鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽「甲磺酸鹽」、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽(即，4,4’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽))、鹼金屬(例如，鈉及鉀)鹽、鹼土金屬(例如，鎂)鹽及銨鹽。醫藥上可接受之鹽可涉及包括另一分子，諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他相對離子。該相對離子可為使母體化合物上之電荷穩定的任何有機或無機部份。另外，醫藥上可接受之鹽的結構中可具有超過一個帶電原子。多個帶電原子係該醫藥上可接受之鹽的一部分的情況可具有多重相對離子。因此，醫藥上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
「投予(Administering或administration)」係指使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之任何各種方法及遞送系統將治療劑物理導入至個體。抗TF抗體-藥物共軛體及/或鉑基底藥劑之例示性投予途徑包括靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、脊椎或其他例如藉由注射或輸注之腸胃外投予途徑(例如靜脈輸注)。如本文中所使用之用語「腸胃外投予(parenteral administration)」係指除經腸及局部投予以外之通常藉由注射之投予模式，包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、脊椎鞘內、淋巴內、病灶內、囊內、眼眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下腔、脊椎內、硬膜外及胸骨內注射及輸注，以及活體內電穿孔。治療劑可經由非腸胃外途徑或口服投予。其他非腸胃外途徑包括局部、表皮或黏膜投予途徑，例如鼻內、經陰道、經直腸、舌下或局部。投予亦可例如實施一次、複數次及/或在一或多個延長的期間內實施。
在本文中可互換使用之用語「基線(baseline)」或「基線值(baseline value)」可指投予療法(例如，如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體及/或如本文所述之鉑基底藥劑)之前或開始投予療法時症狀的測量值或表徵。基線值可與參考值比較以判定在本文中考慮之疾病諸如在本文中考慮之TF相關疾病(例如癌症)的症狀之減少或改善。在本文中可互換使用之用語「參考(reference)」或「參考值(reference value)」可指投予療法(例如，如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體及/或如本文所述之鉑基底藥劑)之後症狀的測量值或表徵。參考值可在給藥方案或治療週期期間或完成給藥方案或治療週期時測量一或多次。「參考值」可為絕對值；相對值；具有上限及/或下限之值；一範圍的值；平均值(average value)；中位數值；平均值(mean value)；或相較於基線值之值。
類似地，「基線值」可為絕對值；相對值；具有上限及/或下限之值；一範圍的值；平均值；中位數值；平均值；或相較於參考值之值。參考值及/或基線值可獲自一名個體、兩名不同個體或一群個體(例如，一群二、三、四、五或超過五名個體)。
如本文中所使用之用語「單一療法(monotherapy)」是指抗TF抗體-藥物共軛體或鉑基底藥劑是在治療週期期間唯一向個體投予的抗癌劑。然而，可向個體投予其他治療劑。例如，向患有癌症之個體投予以治療與癌症相關但非實際癌症本身的症狀(包括例如發炎、疼痛、體重減輕及全身不適)的抗發炎劑或其他劑可在單一療法期間投予。
如本文中所使用之「不良事件(adverse event, AE)」係與醫學治療的使用相關之任何不利及通常非意圖或非所欲徵候(包括異常實驗室結果)、症狀或疾病。醫學治療可具有一或多個相關AE且各AE可具有相同或不同程度的嚴重性。提及能夠「改變不良事件(altering adverse events)」之方法是指一治療方案降低與使用不同治療方案相關之一或多個AE的發生率及/或嚴重性。
如本文中所使用之「嚴重不良事件(serious adverse event)」或「SAE」係符合下列標準之一的不良事件： • 致死或危及生命(在嚴重不良事件之定義中所使用的「危及生命(life-threatening)」係指病患在事件發生時有死亡風險的事件；不是指如果更為嚴重理論上可能造成死亡的事件。 • 導致持續或顯著失能/無能力 • 造成先天異常/先天缺陷 • 具醫學顯著性，即定義為危害患者或可能需要醫學或手術介入以防止上列結果之一的事件。必須進行醫學及科學判斷以決定AE是否具「醫學顯著性」 • 需要住院或延長目前的住院或，但排除下列：1)非與任何病況惡化相關的例行治療或監測實際疾病；2)與研究適應症不相關且在簽署知情同意書之後未惡化之既有病況的選擇性或預先計畫的治療；及3)在患者整體病況沒有任何惡化下的社會原因及喘息照顧。
使用替代物(例如，「或」)應理解為表示替代物之任一者、兩者或彼等之任何組合。如本文中所使用之不定冠詞「一(a或an)」應理解為指稱「一或多個」所引述或列舉之任何組分。
用語「約(about)」或「基本上包含(comprising essentially of)」係指在如所屬技術領域中具有通常知識者所判定之特定值或組成的可接受誤差範圍內，該可接受誤差範圍將部分取決於該值或組成是如何測量或判定的，即測量系統的限制。例如，「約」或「基本上包含」根據所屬技術領域之實務可指在1個標準差之內或超過1個標準差。替代地，「約」或「基本上包含」可指至多20%的範圍。另外，特別是關於生物系統或過程，該用語可指至多一個量級或至多5倍的值。當本申請案及請求項提供特定值或組成時，除非另行說明，否則「約」或「基本上包含」的意義應被假設為在該特定值或組成之可接受誤差範圍內。
如本文中所使用之用語「約每週一次」、「約每2週一次」或任何其他類似給藥間隔用語係指大約數量。「約每週一次」可包括每7天±1天，即每6天至每8天。「約每2週一次」可包括每14天±2天，即每12天至每16天。「約每3週一次」可包括每21天±3天，即每18天至每24天。類似近似適用於例如約每4週一次、約每5週一次、約每6週一次及約每12週一次。在一些實施態樣中，約每6週一次或約每12週一次的投藥間隔是指第一劑可在第1週的任一天投予，接著下一劑可分別在第6或第12週的任一天投予。在其他實施態樣中，約每6週一次或約每12週一次的投藥間隔是指第一劑係在第1週的某一天(例如星期一)投予，接著下一劑可分別在第6或第12週的相同天(即星期一)投予。
如本文所述，任何濃度範圍、百分比範圍、比例範圍或整數範圍應理解為包括所引述之範圍內的任何整數及(若適當)其分數(諸如整數的十分之一及百分之一)之值，除非另行指示。
本揭露之各種態樣係於下列子節進一步詳細描述。 II. 抗體 - 藥物共軛體
本揭露提供用於治療癌症之與TF結合之抗TF抗體-藥物共軛體，其中治療包含向患有該癌症之個體投予抗體-藥物共軛體，且在一些實施態樣中，其中方法進一步包含向個體投予放射療法。在一些實施態樣中，向包含放射療法之治療添加抗體-藥物共軛體增強放射療法之療效。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體包含與耳抑素(諸如單甲基耳抑素)或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，癌症係與組織因子陽性之腫瘤相關聯。在一些實施態樣中，癌症係頭頸癌。在一些實施態樣中，頭頸癌係頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)。在一些實施態樣中，癌症係婦科癌。在一些實施態樣中，婦科癌係選自卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、會陰組織癌、輸卵管癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌及妊娠滋養層疾病癌。在一些實施態樣中，婦科癌係卵巢癌。在一些實施態樣中，婦科癌係子宮內膜癌。在一些實施態樣中，婦科癌係子宮頸癌。在一些實施態樣中，婦科癌係會陰組織癌。在一些實施態樣中，婦科癌係輸卵管癌。在一些實施態樣中，癌症係子宮癌。在一些實施態樣中，婦科癌係陰道癌。在一些實施態樣中，婦科癌係外陰癌。在一些實施態樣中，婦科癌係妊娠滋養層疾病癌。在一些實施態樣中，癌症係早期癌症(諸如第I期或第II期)。在一些實施態樣中，癌症不是再發性。在一些實施態樣中，癌症係局部晚期。在一些實施態樣中，癌症不是轉移性。在一些實施態樣中，治療係新輔助治療(諸如在手術介入之前的療法)。在一些實施態樣中，治療係輔助療法(諸如在手術介入之後)。在一些實施態樣中，放射療法係選自由強度調節放射療法(IMRT)、影像引導放射療法(IGRT)、螺旋刀(tomotherapy)、立體定位放射手術、立體定位身體放射療法、光子束療法、電子束療法及質子療法所組成之群組。在一些實施態樣中，放射療法係強度調節放射療法(IMRT)。在一些實施態樣中，放射療法係影像引導放射療法(IGRT)。在一些實施態樣中，放射療法係螺旋刀。在一些實施態樣中，放射療法係立體定位放射手術。在一些實施態樣中，放射療法係立體定位身體放射療法。在一些實施態樣中，放射療法係光子束療法。在一些實施態樣中，放射療法係電子束療法。在一些實施態樣中，放射療法係質子束療法。
在一些實施態樣中，本揭露之抗體-藥物共軛體欲向已經接受、正在接受或將接受放射療法之患者投予。在一些實施態樣中，在外束放射療法中，可在個體體外產生高能量射線(例如γ射線或X射線)及/或能量/帶電粒子且遞送至與所欲治療之癌症相關聯之目標腫瘤。在束線路徑內之腫瘤細胞及健康細胞將吸收一些輻射。在一些實施態樣中，為了避免損害周圍健康組織(附帶組織傷害)，目標腫瘤區域可用自不同進入點(輻射之向量)投予之較低輻射水準治療。在一些實施態樣中，輻射劑量可藉由在一個分割劑量中遞送一部分的劑量，且在一般來自不同途徑向量或在不同時間(以使健康組織有時間恢復)之一或多個額外分割劑量中遞送剩餘劑量來「分割(fractionated)」。在一些實施態樣中，立體定位身體放射療法係用於施用通常為單次之影像引導、集中高劑量外束X射線輻射至小區域中之目標腫瘤。在一些實施態樣中，立體定位放射手術係用來作為遞送單一高劑量輻射至一般為腦、頭及/或頸之非手術方法，其使用會聚在腫瘤所在處之特定部位的高度集中γ射線或X射線束。在一些實施態樣中，手術中放射療法係用來作為遞送輻射之方法，其使用當部位在手術期間暴露時使用射向腫瘤部位的游離輻射束之集中高劑量輻射。
在一些實施態樣中，放射療法所使用之輻射可選自任何適用於治療癌症之類型。在一些實施態樣中，輻射可自身體以外的機器(體外輻射)或放在身體內之機器(體內輻射)遞送。在一些實施態樣中，所使用之輻射類型將取決於身體位置、欲穿透之健康組織的量、特定癌症及特定個體。在一些實施態樣中，多個輻射類型可用來作為放射療法之一部分。
放射療法所遞送之輻射劑量可在約1 Gy至約100 Gy及其間的任何值及範圍之範圍內。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約1 Gy至約100 Gy，包括約1 Gy至約60 Gy、約1 Gy至約50 Gy、約1 Gy至約40 Gy、約1 Gy至約30 Gy、約1 Gy至約20 Gy、約1 Gy至約10 Gy、約10 Gy至約90 Gy、約10 Gy至約80 Gy、約10 Gy至約70 Gy、約10 Gy至約60 Gy、約10 Gy至約50 Gy、約10 Gy至約40 Gy、約10 Gy至約30 Gy、約20 Gy至約90 Gy、約20 Gy至約80 Gy、約20 Gy至約70 Gy、約20 Gy至約60 Gy、約20 Gy至約50 Gy、約20 Gy至約40 Gy、約30 Gy至約90 Gy、約30 Gy至約80 Gy、約30 Gy至約70 Gy、約30 Gy至約60 Gy、約40 Gy至約90 Gy、約40 Gy至約80 Gy、約40 Gy至約70 Gy、約40 Gy至約60 Gy、約40 Gy至約50 Gy、約50 Gy至約90 Gy、約50 Gy至約80 Gy或約50 Gy至約70 Gy及其間的任何值及範圍。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係小於約100 Gy，諸如小於約90 Gy、小於約80 Gy、小於約70 Gy、小於約60 Gy、小於約50 Gy、小於約40 Gy、小於約30 Gy、小於約20 Gy及小於約10 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係小於約90 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係小於約80 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係小於約70 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係小於約60 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係小於約50 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係小於約40 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係小於約30 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係小於約20 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係小於約10 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約5 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約10 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約15 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約20 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約25 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約30 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約35 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約40 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約45 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約50 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約55 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約60 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約65 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約70 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約75 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約80 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約85 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約90 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約95 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係約100 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係5 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係10 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係15 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係20 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係25 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係30 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係35 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係40 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係45 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係50 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係55 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係60 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係65 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係70 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係75 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係80 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係85 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係90 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係95 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係100 Gy。在一些實施態樣中，所遞送之輻射劑量係作為劑量之一部分遞送的任何分割劑量之總和。在一些實施態樣中，輻射劑量可藉由遞送放射増敏劑至目標腫瘤或目標腫瘤部位而減少。
在一些實施態樣中，輻射劑量可以1至約60個分割劑量投予。在一些實施態樣中，輻射劑量係以1個劑量遞送。在一些實施態樣中，輻射劑量係經分割且以約2至約10個分割劑量遞送。在一些實施態樣中，輻射劑量係經分割且以約5至約60個分割劑量遞送。在一些實施態樣中，輻射劑量係經分割且以約1 Gy至約20 Gy之分割劑量遞送。在一些實施態樣中，分割劑量之間的間隔可大約為數分鐘、數小時、數天或數週。在一些實施態樣中，分割劑量係以小於10分鐘的間隔投予。在一些實施態樣中，分割劑量係以約1小時至約1週的間隔投予。在一些實施態樣中，分割劑量係以約1週至約26週的間隔投予。
在一些實施態樣中，放射源可選自γ射線及X射線。X射線可藉由直線加速器產生。在一些實施態樣中，γ射線可藉由選擇放射性同位素諸如鈷60產生。在一些實施態樣中，放射源係γ射線。在一些實施態樣中，放射源係X射線。在一些實施態樣中，放射源可為粒子束。粒子束可藉由直線加速器、同步加速器、電子迴旋加速器、迴旋加速器及類似物產生，其各自加速用於遞送至個體之粒子。在一些實施態樣中，粒子束可藉由直線加速器產生。在一些實施態樣中，粒子束可藉由同步加速器產生。在一些實施態樣中，粒子束可藉由電子迴旋加速器產生。在一些實施態樣中，粒子束可藉由迴旋加速器產生。在一些實施態樣中，粒子束可藉由電子或中子產生。
在一些實施態樣中，放射療法包含立體定位放射手術。在立體定位放射手術中，個體的頭可放在用於將高劑量放射束直接瞄準個體頭部的腫瘤之裝置中。在一些實施態樣中，成像系統可搭配加速器的移動使用以精準遞送輻射至目標腫瘤部位。在一些實施態樣中，放射療法可為立體定位身體放射療法，其使用與立體定位放射手術類似之方法，不同的是一般使用多個小劑量的輻射分割劑量而非一個大劑量，且遞送至身體的潛在目標位置。
在一些實施態樣中，放射療法包含強度調節放射療法(IMRT)。IMRT使用各種強度的放射束，諸如X射線束，以同時遞送不同劑量的輻射至小面積的組織。此方法允許遞送較高劑量至腫瘤且遞送較低劑量至周圍健康組織。 III. 抗 TF 抗體
大致上，本揭露之抗TF抗體與組織因子(TF，例如人類TF，CD142)結合，且對惡性細胞(諸如頭頸或婦科癌細胞)發揮細胞靜止及細胞毒性效應。本揭露之抗TF抗體較佳地係單株且可為多特異性、人類、人源化或嵌合抗體、單鏈抗體、Fab片段、F(ab')片段、由Fab表現庫產生之片段及上述任一者的TF結合片段。在一些實施態樣中，本揭露之抗TF抗體與TF特異性結合。本揭露之免疫球蛋白分子可為任何種類(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及IgY)、類型(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或亞型的免疫球蛋白分子。
在本揭露之某些實施態樣中，抗TF抗體係如本文所述之抗原結合片段(例如，人抗原結合片段)且包括但不限於Fab、Fab'及F(ab') 2、Fd、單鏈Fv(scFv)、單鏈抗體、雙硫鍵連接之Fv(sdFv)及包含V L或V H結構域之片段。抗原結合片段(包括單鏈抗體)可包含單獨的或與下列全部或一部分組合的可變區：鉸鏈區、CH1、CH2、CH3及CL結構域。本揭露亦包括包含可變區與鉸鏈區、CH1、CH2、CH3及CL結構域之任何組合的抗原結合片段。在一些實施態樣中，抗TF抗體或其抗原結合片段係人、鼠(例如小鼠及大鼠)、驢、綿羊、兔、山羊、天竺鼠、駱駝、馬或雞。
本揭露之抗TF抗體可為單特異性、雙特異性、三特異性或高於三的多特異性。多特異性抗體可具有對TF不同表位的特異性或可具有對TF以及異源性蛋白質的特異性。見例如PCT公開案WO 93/17715；WO 92/08802；WO 91/00360；WO 92/05793；Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69；美國專利號4,474,893；4,714,681；4,925,648；5,573,920；5,601,819；Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547 1553。
本揭露之抗TF抗體可就它們所包含的具體CDR方面描述或指明。給定CDR或FR之精確胺基酸序列邊界可使用一些廣為周知的任一方案輕易判定，包括該些如下所述者：Kabat et al.(1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD(「Kabat」編號方案)；Al-Lazikani et al.,(1997) JMB 273,927-948(「Chothia」編號方案)；MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745(1996), “Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography,” J. Mol. Biol. 262, 732-745.”(「Contact」編號方案)；Lefranc MP et al., “IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains,” Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77(「IMGT」編號方案)；Honegger A and Plückthun A, “Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool,” J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70(「Aho」編號方案)；及Martin et al., “Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm,” PNAS, 1989, 86(23):9268-9272 (「AbM」編號方案)。給定CDR之邊界可取決於用於識別之方案而變化。在一些實施態樣中，給定抗體或其區域(例如其可變區)的「CDR」或「互補決定區(complementary determining region)」或個別指明之CDR(例如CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)應理解為涵蓋前述任一方案所定義的(特定)CDR。例如，當說明具體CDR(例如CDR-H3)含有給定V H或V L區胺基酸序列中對應CDR之胺基酸序列時，應理解該CDR具有可變區內如前述任一方案所定義之對應CDR(例如CDR-H3)之序列。可指明識別具體CDR或CDR之方案，諸如藉由Kabat、Chothia、AbM或IMGT方法所定義之CDR。
本文提供之CDR序列中胺基酸殘基之編號係根據如Lefranc, M. P. et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27, 55-77所述之IMGT編號方案進行。本文提供之用於抗TF抗體-藥物共軛體之抗TF抗體的CDR序列係根據如Lefranc, M. P. et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27, 55-77所述之IMGT方法進行。
在某些實施態樣中，本揭露之抗體包含抗體011之一或多個CDR。見WO 2011/157741及WO 2010/066803。本揭露涵蓋包含重鏈或輕鏈可變結構域之抗體或其衍生物，該可變結構域包含(a)一組三個CDR，其中該組CDR係來自單株抗體011，及(b)一組四個架構區，其中該組架構區與單株抗體011中之架構區組不同且其中該抗體或其衍生物與TF結合。在一些實施態樣中，該抗體或其衍生物與TF特異性結合。在某些實施態樣中，抗TF抗體係011。抗體011亦稱為泰舒圖單抗。
在一態樣中，與泰舒圖單抗競爭與TF結合之抗TF抗體亦於本文中提供。與泰舒圖單抗的相同表位結合之抗TF抗體亦於本文中提供。
在一態樣中，本文提供包含泰舒圖單抗之1、2、3、4、5或6個CDR序列之抗TF抗體。
在一態樣中，本文提供包含重鏈可變區及輕鏈可變區之抗TF抗體，其中該重鏈可變區包含：(i)CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列、(ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列、及(iii)CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列；且/或其中該輕鏈可變區包含：(i)CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列、(ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列、及(iii)CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列，其中抗TF抗體之該等CDR係由IMGT編號方案定義。
本文所述之抗TF抗體可包含任何合適架構可變結構域序列，前提是抗體保留與TF(例如人類TF)結合的能力。如本文中所使用，重鏈架構區被定名為「HC-FR1-FR4」且輕鏈架構區被定名為「LC-FR1-FR4」。在一些實施態樣中，抗TF抗體包含SEQ ID NO:9、10、11及12的重鏈可變結構域架構序列(分別為HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3及HC-FR4)。在一些實施態樣中，抗TF抗體包含SEQ ID NO:13、14、15及16的輕鏈可變結構域架構序列(分別為LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3及LC-FR4)。
在本文所述之抗TF抗體之一些實施態樣中，該重鏈可變結構域包含下列胺基酸序列： EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGDYTYYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPWGYYLDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)且該輕鏈可變結構域包含下列胺基酸序列：  DIQMTQSPPSLSASAGDRVTITCRASQGISSRLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO:8)。
在本文所述之抗TF抗體之一些實施態樣中，該重鏈CDR序列包含下列： a) CDR-H1(GFTFSNYA(SEQ ID NO:1))； b) CDR-H2(ISGSGDYT(SEQ ID NO:2))；及 c) CDR-H3(ARSPWGYYLDS(SEQ ID NO:3))。
在本文所述之抗TF抗體之一些實施態樣中，該重鏈FR序列包含下列： a) HC-FR1(EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:9))； b) HC-FR2(MSWVRQAPGKGLEWVSS(SEQ ID NO:10))； c) HC-FR3(YYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSL RAEDTAVYYC(SEQ ID NO:11))；及 d) HC-FR4(WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:12))。
在本文所述之抗TF抗體之一些實施態樣中，該輕鏈CDR序列包含下列： a) CDR-L1(QGISSR(SEQ ID NO:4))； b) CDR-L2(AAS(SEQ ID NO:5))；及 c) CDR-L3(QQYNSYPYT(SEQ ID NO:6))。
在本文所述之抗TF抗體之一些實施態樣中，該輕鏈FR序列包含下列： a) LC-FR1(DIQMTQSPPSLSASAGDRVTITCRAS(SEQ ID NO:13))； b) LC-FR2(LAWYQQKPEKAPKSLIY(SEQ ID NO:14))； c) LC-FR3(SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDF ATYYC(SEQ ID NO:15))；及 d) LC-FR4(FGQGTKLEIK(SEQ ID NO:16))。
在一些實施態樣中，本文提供與TF(例如人類TF)結合之抗TF抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該抗體包含： (a)重鏈可變結構域，其包含： (1) HC-FR1，其包含SEQ ID NO:9之胺基酸序列； (2) CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列； (3) HC-FR2，其包含SEQ ID NO:10之胺基酸序列； (4) CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列； (5) HC-FR3，其包含SEQ ID NO:11之胺基酸序列； (6) CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列；及 (7) HC-FR4，其包含SEQ ID NO:12之胺基酸序列， 及/或 (b)輕鏈可變結構域，其包含： (1) LC-FR1，其包含SEQ ID NO:13之胺基酸序列； (2) CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列； (3) LC-FR2，其包含SEQ ID NO:14之胺基酸序列； (4) CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列； (5) LC-FR3，其包含SEQ ID NO:15之胺基酸序列； (6) CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列；及 (7) LC-FR4，其包含SEQ ID NO:16之胺基酸序列。
在一態樣中，抗TF抗體包含：包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列之重鏈可變結構域，或包含：包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列之輕鏈可變結構域。在一態樣中，本文提供包含重鏈可變結構域且包含輕鏈可變結構域之抗TF抗體，該重鏈可變結構域包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列，且該輕鏈可變結構域包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，本文提供抗TF抗體，其包含重鏈可變結構域，該結構域包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性之胺基酸序列。在某些實施態樣中，包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性之胺基酸序列的重鏈可變結構域相對於參考序列含有取代(例如保守性取代)、插入或刪除且保留與TF(例如人類TF)結合之能力。在某些實施態樣中，SEQ ID NO:7中總共1至10個胺基酸經取代、插入及/或刪除。在某些實施態樣中，取代、插入或刪除(例如1、2、3、4或5個胺基酸)發生在CDR以外的區域(即在FR中)。在一些實施態樣中，抗TF抗體包含SEQ ID NO:7的重鏈可變結構域序列，包括該序列的轉譯後修飾。在一具體實施態樣中，重鏈可變結構域包含選自下列之一、二或三個CDR：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列、(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列及(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，本文提供抗TF抗體，其包含輕鏈可變結構域，該結構域包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性之胺基酸序列。在某些實施態樣中，包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性之胺基酸序列的輕鏈可變結構域相對於參考序列含有取代(例如保守性取代)、插入或刪除且保留與TF(例如人類TF)結合之能力。在某些實施態樣中，SEQ ID NO:8中總共1至10個胺基酸經取代、插入及/或刪除。在某些實施態樣中，取代、插入或刪除(例如1、2、3、4或5個胺基酸)發生在CDR以外的區域(即在FR中)。在一些實施態樣中，抗TF抗體包含SEQ ID NO:8的輕鏈可變結構域序列，包括該序列的轉譯後修飾。在一具體實施態樣中，輕鏈可變結構域包含選自下列之一、二或三個CDR：(a) CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列、(b) CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列及(c) CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，抗TF抗體包含如以上提供之任一實施態樣中的重鏈可變結構域及如以上提供之任一實施態樣中的輕鏈可變結構域。在一實施態樣中，抗體包含SEQ ID NO:7之重鏈可變結構域序列及SEQ ID NO:8之輕鏈可變結構域序列，包括該些序列的轉譯後修飾。
在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體之抗TF抗體包含：i)包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列的重鏈CDR1、包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列的重鏈CDR2、包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列的重鏈CDR3；及ii)包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列的輕鏈CDR1、包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列的輕鏈CDR2、及包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列的輕鏈CDR3，其中抗TF抗體之該等CDR係由IMGT編號方案定義。
在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體之抗TF抗體包含：i)與包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的重鏈可變區具有至少85%序列同一性之胺基酸序列，及ii)與包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的輕鏈可變區具有至少85%序列同一性之胺基酸序列。
在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體之抗TF抗體係單株抗體。
在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體之抗TF抗體係泰舒圖單抗，其亦已知為WO 2011/157741及WO 2010/066803中描述的抗體011。
本發明之抗TF抗體亦可就彼等與TF(例如人類TF，CD142)之結合親和性方面描述或指明。較佳結合親和性包括該些解離常數或Kd小於5 x10 -2M、10 -2M、5x10 -3M、10 -3M、5x10 -4M、10 -4M、5x10 -5M、10 -5M、5x10 -6M、10 -6M、5x10 -7M、10 -7M、5x10 -8M、10 -8M、5x10 -9M、10 -9M、5x10 -10M、10 -10M、5x10 -11M、10 -11M、5x10 -12M、10 -12M、5x10 -13M、10 -13M、5x10 -14M、10 -14M、5x10 -15M或10 -15M者。
免疫球蛋白有五種類型：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，分別具有定名為α、δ、ε、γ及μ之重鏈。γ及α類型進一步分成亞型，例如人類表現下列亞型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。IgG1抗體可存在多種稱為同種異型之多形性變體(在Jefferis and Lefranc 2009. mAbsVol 1 Issue 4 1-7中回顧)，其任一者皆適用於本文中之一些實施態樣。人類群體中常見的同種異型變體係該些以字母a、f、n、z或彼等之組合定名者。在本文中之任何實施態樣中，抗體可包含重鏈Fc區，該重鏈Fc區包含人IgG Fc區。在進一步實施態樣中，人IgG Fc區包含人IgG1。
抗體亦包括經修飾之衍生物，即藉由共價附接任何類型之分子至抗體，以使共價附接不防止抗體與TF結合或在HD細胞上發揮細胞靜止或細胞毒性效應。例如(但不限於此)，抗體衍生物包括經例如醣化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化(phosphylation)、醯胺化、藉由已知保護/阻斷基衍生化、蛋白分解切割、與細胞性配體或其他蛋白質鍵聯等修飾的抗體。許多化學修飾中任一者可藉由已知技術進行，包括但不限於特異性化學切割、乙醯化、甲醯化、代謝合成衣黴素等。此外，衍生物可含有一或多個非典型胺基酸。 IV. 抗體 - 藥物共軛體結構
在一些態樣中，本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體包含介於如本文所述之抗TF抗體或其抗原結合片段與細胞靜止或細胞毒性藥物之間的連接子。在一些實施態樣中，連接子係不可切割連接子。在一些實施態樣中，連接子係可切割連接子。
在一些實施態樣中，連接子係可切割肽連接子，其包含順丁烯二醯亞胺基己醯基(MC)、雙肽纈胺酸-瓜胺酸(vc)及對胺基苄基胺甲酸酯(PAB)。在一些實施態樣中，可切割肽連接子具有式-MC-vc-PAB-，其中： a) MC係： 、 b) vc係雙肽纈胺酸-瓜胺酸，且 c) PAB係： 。
在一些實施態樣中，連接子係包含順丁烯二醯亞胺基己醯基(MC)之可切割肽連接子。在一些實施態樣中，可切割肽連接子具有式MC-，其中： a) MC係： 。
在一些實施態樣中，連接子係附接至抗TF抗體或其抗原結合片段之巰基殘基，該巰基殘基係藉由部分或完全還原該抗TF抗體或其抗原結合片段所獲得。在一些實施態樣中，連接子係附接至抗TF抗體或其抗原結合片段之巰基殘基，該巰基殘基係藉由部分還原該抗TF抗體或其抗原結合片段所獲得。在一些實施態樣中，連接子係附接至抗TF抗體或其抗原結合片段之巰基殘基，該巰基殘基係藉由完全還原該抗TF抗體或其抗原結合片段所獲得。
在一些態樣中，本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體包含如本文所述之連接子，該連接子介於如本文所述之抗TF抗體或其抗原結合片段與細胞靜止或細胞毒性藥物之間。耳抑素已顯示可干擾微管動力學、GTP水解及核和細胞分裂(見Woyke et al(2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12): 3580-3584)且具有抗癌(見美國專利第5663149號)及抗真菌活性(見Pettit et al.,(1998) Antimicrob. Agents and Chemother.42: 2961-2965)。舉例來說，耳抑素E可分別與對乙醯基苯甲酸或苯甲醯戊酸反應以產生AEB及AEVB。其他典型耳抑素衍生物包括AFP、MMAF(單甲基耳抑素F)及MMAE(單甲基耳抑素E)。合適耳抑素及耳抑素類似物、衍生物及前藥以及用於將耳抑素與Ab共軛之合適連接子係描述於例如美國專利第5,635,483號、第5,780,588號及第6,214,345號及國際專利申請公開案WO02088172、WO2004010957、WO2005081711、WO2005084390、WO2006132670、WO03026577、WO200700860、WO207011968及WO205082023。在本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體之一些實施態樣中，細胞靜止或細胞毒性藥物係耳抑素或其功能類似物(例如，其功能性肽)或其功能衍生物。在一些實施態樣中，耳抑素係單甲基耳抑素或其功能類似物(例如，其功能性肽)或其功能衍生物。
在一實施態樣中，耳抑素係單甲基耳抑素E(MMAE)： 其中波浪線指示連接子的連接部位。
在一實施態樣中，耳抑素係單甲基耳抑素F(MMAF)： 其中波浪線指示連接子的連接部位。
在一實施態樣中，可切割肽連接子具有式-MC-vc-PAB-且附接至MMAE。所得之連接子-耳抑素MC-vc-PAB-MMAE亦定名為vcMMAE。vcMMAE藥物連接子部份及共軛方法係揭示於WO2004010957、US7659241、US7829531及US7851437。當vcMMAE係附接至如本文所述之抗TF抗體或其抗原結合片段時，所得結構係： 其中p表示1至8的數，例如1、2、3、4、5、6、7或8，例如p可為3至5，S代表該抗TF抗體之巰基殘基且Ab指定如本文所述之抗TF抗體或其抗原結合片段。在一實施態樣中，在抗體-藥物共軛體之群體中p的平均值係約4。在一些實施態樣中，p係藉由疏水性交互作用層析法(HIC)測量，例如基於遞增疏水性解析負載藥物物種，最不具疏水性、非共軛形式最先洗提且最具疏水性、8藥物形式最後洗提，尖峰面積百分比代表具體負載藥物之抗體-藥物共軛體物種的相對分布。見Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology(Methods and Protocols)。在一些實施態樣中，p係藉由逆相高效液相層析法(RP-HPLC)測量，例如首先實施還原反應以完全解離ADC的重鏈及輕鏈，接著將輕鏈及重鏈與彼等對應之負載藥物形式在RP管柱上分離，其中尖峰百分比係來自輕鏈及重鏈尖峰的積分，加上各尖峰設定的藥物負載係用於計算加權平均藥物對抗體比例。見Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology(Methods and Protocols)。
在一實施態樣中，可切割肽連接子具有式-MC-vc-PAB-且附接至MMAF。所得之連接子-耳抑素MC-vc-PAB-MMAF亦定名為vcMMAF。在另一實施態樣中，不可切割連接子MC係附接至MMAF。所得之連接子-耳抑素MC-MMAF亦定名為mcMMAF。vcMMAF及mcMMAF兩種藥物連接子部份及共軛方法係揭示於WO2005081711及US7498298。當vcMMAF或mcMMAF係附接至如本文所述之抗TF抗體或其抗原結合片段時，所得結構係： 或 其中p表示1至8的數，例如1、2、3、4、5、6、7或8，例如p可為3至5，S代表該抗TF抗體之巰基殘基且Ab或mAb指定如本文所述之抗TF抗體或其抗原結合片段。在一實施態樣中，在抗體-藥物共軛體之群體中p的平均值係約4。在一些實施態樣中，p係藉由疏水性交互作用層析法(HIC)測量，例如基於遞增疏水性解析負載藥物物種，最不具疏水性、非共軛形式最先洗提且最具疏水性、8藥物形式最後洗提，尖峰面積百分比代表具體負載藥物之抗體-藥物共軛體物種的相對分布。見Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols)。在一些實施態樣中，p係藉由逆相高效液相層析法(RP-HPLC)測量，例如首先實施還原反應以完全解離ADC的重鏈及輕鏈，接著將輕鏈及重鏈與彼等對應之負載藥物形式在RP管柱上分離，其中尖峰百分比係來自輕鏈及重鏈尖峰的積分，加上各尖峰設定的藥物負載係用於計算加權平均藥物對抗體比例。見Ouyang, J., 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology(Methods and Protocols)。
在一實施態樣中，抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。
產生抗TF抗體、連接子及抗TF抗體-藥物共軛體之方法係描述於美國專利第9,168,314號。
本文所述之抗TF抗體可藉由廣為周知之重組技術使用廣為周知之表現載體系統及宿主細胞製備。在一實施態樣中，抗體係使用如De la Cruz Edmunds et al., 2006, Molecular Biotechnology34; 179-190、EP216846、美國專利第5,981,216號、WO 87/04462、EP323997、美國專利第5,591,639號、美國專利第5,658,759號、EP338841、美國專利第5,879,936號及美國專利第5,891,693號所揭示之GS表現載體系統於CHO細胞中製備。
在使用所屬技術領域中廣為周知之技術自細胞培養基單離及純化抗TF抗體之後，彼等係經由如美國專利第9,168,314號所述之連接子與耳抑素共軛。
本文所述之單株抗TF抗體可例如藉由最先由Kohler et al., Nature, 256, 495(1975)描述之融合瘤方法產生或可藉由重組DNA方法產生。單株抗體亦可使用例如Clackson et al., Nature, 352, 624-628(1991)及Marks et al., J. Mol. Biol., 222(3):581-597(1991)所描述之技術自噬菌體抗體庫單離。單株抗體可獲自任何合適來源。因此，舉例來說，單株抗體可獲自由鼠脾B細胞製備之雜交瘤，該鼠脾B細胞獲自經受到關注之抗原以例如在表面表現抗原之細胞或編碼受到關注之抗原的核酸之形式免疫之小鼠。單株抗體亦可獲自衍生自經免疫的人或非人哺乳動物諸如大鼠、犬、靈長動物等的抗體表現細胞之雜交瘤。
在一實施態樣中，本發明之抗體(例如抗TF抗體)係人類抗體。針對TF之人類單株抗體可使用攜帶部分人類免疫系統而非小鼠系統之基因轉殖或染色體轉殖小鼠產製。該基因轉殖及染色體轉殖小鼠包括在本文中分別稱為HuMAb小鼠及KM小鼠之小鼠，且在本文中總稱為「基因轉殖小鼠(transgenic mice)」。
HuMAb小鼠含有編碼未重排人類重鏈(μ及γ)及κ輕鏈免疫球蛋白序列之人類免疫球蛋白基因小基因座，以及去活化內源性μ及κ鏈基因座之靶向突變(Lonberg, N. et al., Nature, 368, 856-859(1994))。因此，小鼠展現小鼠IgM或κ的減少表現且因應免疫接種，經導入的人類重鏈及輕鏈轉殖基因進行類型轉換及體突變以產製高親和性人類IgG κ單株抗體(Lonberg, N. et al.(1994)，同上；在Lonberg, N. Handbook of Experimental Pharmacology113, 49-101(1994)、Lonberg, N. and Huszar. D., Intern. Rev. Immunol, Vol. 13 65-93(1995)及Harding, F. and Lonberg, N. Ann, N.Y. Acad. Sci764:536-546(1995)中回顧)。HuMAb小鼠的製備係詳細描述於Taylor, L. et al., Nucleic Acids Research.20:6287-6295(1992)、Chen, J. et al., Internationa l Immunology.5:647-656(1993), Tuaillon at al., J. Immunol, 152:2912-2920(1994)、Taylor, L. et al., International Immunology,6:579-591(1994)、Fishwild, D. et al., Nature Biotechnology, 14:845-851(1996)。亦見美國專利第5,545,806號、美國專利第5,569,825號、美國專利第5,625,126號、美國專利第5,633,425號、美國專利第5,789,650號、美國專利第5,877,397號、美國專利第5,661,016號、美國專利第5,814,318號、美國專利第5,874,299號、美國專利第5,770,429號、美國專利第5,545,807號、WO 98/24884、WO 94/25585、WO 93/1227、WO 92/22645、WO 92/03918及WO 01/09187。
HCo7小鼠具有彼等之內源性輕鏈(κ)基因中的JKD中斷(如Chen et al, EMBO J. 12:821-830(1993)所述)、彼等之內源性重鏈基因中的CMD中斷(如WO 01/14424之實例1所述)、KCo5人類κ輕鏈轉殖基因(如Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851(1996)所述)及HCo7人類重鏈轉殖基因(如美國專利第5,770,429號所述)。
HCo12小鼠具有彼等之內源性輕鏈(κ)基因中的JKD中斷(如Chen et al., EMBO J. 12:821-830(1993)所述)、彼等之內源性重鏈基因中的CMD中斷(如WO 01/14424之實例1所述)、KCo5人類κ輕鏈轉殖基因(如Fishwild et al., Nature Biotechnology,14:845-851(1996)所述)及HCo12人類重鏈轉殖基因(如WO 01/14424之實例2所述)。
HCo17基因轉殖小鼠品系(亦見US 2010/0077497)係藉由共注射pHC2之80 kb插入物(Taylor et al.(1994) Int. Immunol., 6:579-591)、pVX6之Kb插入物及yIgH24染色體之−460 kb酵母菌人工染色體片段產製。此品系被定名為(HCo17) 25950。接著將(HCo17) 25950品系與包含CMD突變(描述於PCT公開案WO 01109187之實例1)、JKD突變(Chen et al,(1993) EMBO J. 12:811-820)及(KC05) 9272轉殖基因(Fishwild et al.(1996) Nature Biotechnology, 14:845-851)之小鼠配種。所得小鼠在中斷內源性小鼠重鏈及κ輕鏈基因座的背景同型接合子中表現人類免疫球蛋白重鏈及κ輕鏈轉殖基因。
HCo20基因轉殖小鼠品系係共注射下列之結果：小基因座30重鏈轉殖基因pHC2、含有種系可變區(Vh)之YAC yIgH10及小基因座建構體pVx6(描述於WO09097006)。接著將(HCo20)品系與包含CMD突變(描述於PCT公開案WO 01/09187之實例1)、JKD突變(Chen et al.(1993 ) EMBO J. 12:811-820)及(KCO5) 9272轉殖基因(Fishwild et al.(1996) Nature Biotechnology,14:845-851)之小鼠配種。所得小鼠在中斷內源性小鼠重鏈及κ輕鏈基因座的背景同型接合子中表現人10個免疫球蛋白重鏈及κ輕鏈轉殖基因。
為了產製具有Balb/c品系優點的HuMab小鼠，HuMab小鼠係與KCO05[MIK](Balb)小鼠雜交以產製如WO09097006所述之小鼠，該KCO05 [MIK](Balb)小鼠係藉由將KC05品系(如Fishwild et al.(1996) Nature Biotechnology, 14:845-851中所述)與野生型Balb/c小鼠回交產製。使用此回交的Balb/c，產製HCo12、HCo17及HCo20品系的雜交鼠。
在KM小鼠品系中，內源性小鼠κ輕鏈基因已如Chen et al., EMBO J.12:811-820(1993)所述經同型接合中斷且內源性小鼠重鏈基因已如WO 01/09187之實例1所述經同型接合中斷。此小鼠品系攜帶人κ輕鏈轉殖基因KCo5，如Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14:845-851(1996)所述。此小鼠品系亦攜帶人重鏈轉殖染色體，其如WO 02/43478所述由染色體14片段hCF(SC20)構成。
來自這些基因轉殖小鼠的脾細胞可根據廣為周知之技術用來產製分泌人單株抗體之雜交瘤。本發明之人單株或多株抗體或源自其他物種之本發明之抗體亦可透過產製經受到關注之免疫球蛋白重鏈及輕鏈序列基因轉殖且以可自其回收形式產生抗體之另一非人哺乳動物或植物來基因轉殖產製。關於哺乳動物中的基因轉殖生產，抗體可在山羊、牛或其他哺乳動物的乳汁中產生及回收。見例如美國專利第5,827,690號、美國專利第5,756,687號、美國專利第5,750,172號及美國專利第5,741,957號。
另外，本發明之人抗體或來自其他物種之本發明之抗體可透過展示型技術產製，包括但不限於噬菌體展示、反轉錄病毒展示、核糖體展示及其他使用所屬技術領域中廣知的技術之技術，且所得分子可進行額外成熟諸如親和性成熟，該等技術係所屬技術領域中廣知(見例如Hoogenboom et al., J. Mol, Biol. 227(2):381-388(1992)(噬菌體展示)、Vaughan et al., Nature Biotech, 14:309(1996) (噬菌體展示)、Hanes and Plucthau, PNAS USA94:4937-4942(1997)(核糖體展示)、Parmley and Smith, Gene, 73:305-318(1988)(噬菌體展示)、Scott, TIBS. 17:241-245(1992)、Cwirla et al., PNAS USA, 87:6378-6382(1990)、Russel et al., Nucl. Acids Research, 21:1081-4085(1993)、Hogenboom et al., Immunol, Reviews, 130:43-68(1992)、Chiswell and McCafferty, TIBTECH, 10:80-84(1992)及美國專利第5,733,743號)。如果利用展示技術產生非人類抗體，該抗體可經人源化。 V. 額外化學治療劑
除了投予抗體-藥物共軛體及放射療法之外，本揭露之方法在一些實施態樣中可進一步包含投予額外化學治療劑。在一些實施態樣中，額外化學治療劑係選自由下列所組成之群組：培美曲塞、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)、長春瑞濱、貝伐珠單抗、順鉑、卡鉑、太平洋紫杉醇、托泊替康、貝伐珠單抗與太平洋紫杉醇之組合、貝伐珠單抗與順鉑之組合、貝伐珠單抗與卡鉑之組合、太平洋紫杉醇與托泊替康之組合、貝伐珠單抗與托泊替康之組合、貝伐珠單抗、順鉑與太平洋紫杉醇之組合、貝伐珠單抗、卡鉑與太平洋紫杉醇之組合、及貝伐珠單抗、太平洋紫杉醇與托泊替康之組合。在一些較佳實施態樣中，額外化學治療劑係鉑基底藥劑。大致上，本揭露之鉑基底藥劑(platinum-based agent)係指含有包含化學元素鉑之配位錯合物且用來作為化學療法藥物之分子或包含該分子之組成物。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑與DNA共價結合且交聯股、抑制DNA合成及/或抑制轉錄物。鉑基底藥劑涵蓋該些目前用來作為化學療法方案之一部分、該些目前在發展中及該些可在未來發展的鉑基底藥劑。鉑基底藥劑包括但不限於卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、四硝酸三鉑、菲鉑、吡鉑及沙鉑。在一些較佳實施態樣中，鉑基底藥劑係卡鉑、順鉑、奧沙利鉑或奈達鉑。在特別較佳實施態樣中，鉑基底藥劑係卡鉑。在其他特別較佳實施態樣中，鉑基底藥劑係順鉑。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑係奧沙利鉑。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑係奈達鉑。 VI. 投予途徑
本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段及若使用之額外化學治療劑可藉由任何合適途徑及模式投予。合適投予途徑係所屬技術領域中所廣知且可由所屬技術領域中具有通常知識者選擇。在一個實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體及/或額外化學治療劑係腸胃外投予。腸胃外投予係指除經腸及局部投予以外之通常藉由注射之投予模式，且包括表皮、靜脈內、肌肉內、動脈內、脊椎鞘內、囊內、眼眶內、心內、皮內、腹膜內、肌腱內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下腔、脊椎內、顱內、胸腔內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。在一些實施態樣中，本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或抗原結合片段之投予途徑係靜脈注射或輸注。在一些實施態樣中，本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或抗原結合片段之投予途徑係靜脈輸注。在一些實施態樣中，本文所述之鉑基底藥劑之投予途徑係靜脈注射或輸注。在一些實施態樣中，本文所述之額外化學治療劑之投予途徑係靜脈輸注。 VII. 投予劑量及頻率
本揭露提供使用本文所述之特定劑量的抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段及放射療法治療患有如本文所述之癌症之個體的方法，其中個體係經特定頻率投予如本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段及可選地額外化學治療劑。
在本文提供之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段係以範圍約0.9 mg/kg個體體重至約2.1 mg/kg的劑量向個體投予。在某些實施態樣中，劑量係約0.9 mg/kg、約1.0 mg/kg、約1.1 mg/kg、約1.2 mg/kg、約1.3 mg/kg、約1.4mg/kg、約1.5 mg/kg、約1.6 mg/kg、約1.7 mg/kg、約1.8 mg/kg、約1.9 mg/kg、約2.0 mg/kg或約2.1 mg/kg。在一實施態樣中，劑量係約2.0 mg/kg。在某些實施態樣中，劑量係0.9 mg/kg、1.0 mg/kg、1.1 mg/kg、1.2 mg/kg、1.3 mg/kg、1.4mg/kg、1.5 mg/kg、1.6 mg/kg、1.7 mg/kg、1.8 mg/kg、1.9 mg/kg、2.0 mg/kg或2.1 mg/kg。在一實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg。在一些較佳實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且抗TF抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。在一實施態樣中，劑量係約1.3 mg/kg。在其他較佳實施態樣中，劑量係1.3 mg/kg。在一些實施態樣中，劑量係1.3 mg/kg且抗TF抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。在一些其他較佳實施態樣中，劑量係約1.7 mg/kg。在一些實施態樣中，劑量係1.7 mg/kg。在一些實施態樣中，劑量係1.7 mg/kg且抗TF抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。在一些實施態樣中，對於體重超過100 kg之個體，所投予之抗TF抗體-藥物共軛體的劑量係投予體重100 kg之個體的量。在一些實施態樣中，對於體重超過100 kg之個體，所投予之抗TF抗體-藥物共軛體的劑量係65 mg、90 mg、130 mg或200 mg。
在本文提供之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段約每1至4週向個體投予一次。在一些實施態樣中，療法係在手術之後的輔助療法且可與放射療法組合。在一些實施態樣中，療法係在手術之前的新輔助療法且可與放射療法組合。在一些實施態樣中，療法可與鉑基底藥物諸如卡鉑或順鉑組合。在某些實施態樣中，如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段約每1週投予一次、約每2週投予一次、約每3週投予一次或約每4週投予一次。在一實施態樣中，如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段約每3週投予一次。在一實施態樣中，如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.9 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.9 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.9 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約0.9 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.0 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.0 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.0 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.0 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.1 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.1 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.1 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.1 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.2 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.2 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.2 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.2 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.3 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.3 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.3 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.3 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.4 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.4 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.4 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.4 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.5 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.5 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.5 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.5 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.6 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.6 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.6 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.6 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.7 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.7 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.7 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.7 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.8 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.8 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.8 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.8 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.9 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.9 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.9 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約1.9 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約2.0 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約2.0 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約2.0 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約2.0 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約2.1 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約2.1 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約2.1 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約2.1 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.9 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.9 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.9 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係0.9 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.0 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.0 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.0 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.0 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.1 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.1 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.1 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.1 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.2 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.2 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.2 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.2 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.3 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.3 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.3 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.3 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.4 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.4 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.4 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.4 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.5 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.5 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.5 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.5 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.6 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.6 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.6 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.6 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.7 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.7 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.7 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.7 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.8 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.8 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.8 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.8 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.9 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.9 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.9 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.9 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.1 mg/kg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.1 mg/kg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.1 mg/kg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.1 mg/kg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且約每3週(例如，±3天)投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且每3週投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。在一些實施態樣中，劑量係2.0 mg/kg且每3週投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀，如果發生一或多起不良事件則將劑量降低至1.3 mg/kg。在一些實施態樣中，劑量係1.3 mg/kg且每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.3 mg/kg且每3週投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。在一些實施態樣中，劑量係1.3 mg/kg且每3週投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀，如果發生一或多起不良事件則將劑量降低至0.9 mg/kg。在一些實施態樣中，劑量係1.7 mg/kg且每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.7 mg/kg且每2週投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。在一些實施態樣中，劑量係1.7 mg/kg且每2週投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀，如果發生一或多起不良事件則將劑量降低至1.3 mg/kg。在一些實施態樣中，劑量係1.7 mg/kg且每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係1.7 mg/kg且每2週投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。在一些實施態樣中，上述抗體-藥物共軛體之此類投藥係提供為在手術介入之前的新輔助療法。在一些實施態樣中，上述抗體-藥物共軛體之此類投藥係提供為在手術介入之後的輔助療法。在一些實施態樣中，上述抗體-藥物共軛體之此類投藥係與放射療法組合且提供為在手術介入之前的新輔助療法。在一些實施態樣中，上述抗體-藥物共軛體之此類投藥係與放射療法組合且提供為在手術介入之後的輔助療法。在一些實施態樣中，上述抗體-藥物共軛體之此類投藥係與放射療法及鉑基底藥物(諸如順鉑或卡鉑)組合且提供為在手術介入之前的新輔助療法。在一些實施態樣中，上述抗體-藥物共軛體之此類投藥係與放射療法及鉑基底藥物(諸如順鉑或卡鉑)組合且提供為在手術介入之後的輔助療法。
在本文提供之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段係以約50 mg至約200 mg的均一劑量範圍向個體投予，諸如約50 mg的均一劑量或約60 mg的均一劑量或約70 mg的均一劑量或約80 mg的均一劑量或約90 mg的均一劑量或約100 mg的均一劑量或約110 mg的均一劑量或約120 mg的均一劑量或約130 mg的均一劑量或約140 mg的均一劑量或約150 mg的均一劑量或約160 mg的均一劑量或約170 mg的均一劑量或約180 mg的均一劑量或約190 mg的均一劑量或約200 mg的均一劑量。在一些實施態樣中，均一劑量係約每1至4週向個體投予一次。在某些實施態樣中，均一劑量係約每1週、約每2週、約每3週或約每4週向個體投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係約每3週(例如，±3天)向個體投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係每3週向個體投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量每3週向個體投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。
在本文提供之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段係以50 mg至200 mg的均一劑量範圍向個體投予，諸如50 mg的均一劑量或60 mg的均一劑量或70 mg的均一劑量或80 mg的均一劑量或90 mg的均一劑量或100 mg的均一劑量或110 mg的均一劑量或120 mg的均一劑量或130 mg的均一劑量或140 mg的均一劑量或150 mg的均一劑量或160 mg的均一劑量或170 mg的均一劑量或180 mg的均一劑量或190 mg的均一劑量或200 mg的均一劑量。在一些實施態樣中，均一劑量係約每1至4週向個體投予一次。在某些實施態樣中，均一劑量係約每1週、約每2週、約每3週或約每4週向個體投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係約每3週(例如，±3天)向個體投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係每3週向個體投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量每3週向個體投予一次且抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。
在本文提供之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，本文所述之鉑基底藥劑諸如卡鉑係以基於Calvert公式之劑量向個體投予： 鉑基底藥劑劑量(mg)=(目標AUC)x(GFR+25) 其中AUC代表「濃度對時間曲線下面積」(AUC以mg/mL∙min表示)且GFR代表「腎小球過濾率」(GFR以mL/min表示)。在一些實施態樣中，GFR係由經計算之肌酸廓清估計。在一些實施態樣中，血清肌酸係由IDMS方法測量。在一些實施態樣中，本文所述之鉑基底藥劑諸如卡鉑係以介於約AUC=4與約AUC=6之間的劑量投予(除了投予本文所述之抗體-藥物共軛體或本文所述之抗體-藥物共軛體及放射療法以外)。在一些實施態樣中，本文所述之鉑基底藥劑諸如卡鉑係約AUC=4、AUC=4.5、AUC=5、AUC=5.5或AUC=6中任一者。在一些實施態樣中，本文所述之鉑基底藥劑諸如卡鉑係約AUC=5。在一些實施態樣中，本文所述之鉑基底藥劑諸如卡鉑係AUC=5。在一些實施態樣中，劑量係約AUC=4且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約AUC=4且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約AUC=4且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約AUC=4且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約AUC=4.5且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約AUC=4.5且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約AUC=4.5且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約AUC=4.5且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約AUC=5且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約AUC=5且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約AUC=5且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約AUC=5且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約AUC=5.5且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約AUC=5.5且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約AUC=5.5且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約AUC=5.5且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約AUC=6且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約AUC=6且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約AUC=6且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係約AUC=6且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，本文所述之鉑基底藥劑諸如卡鉑係AUC=4、AUC=4.5、AUC=5、AUC=5.5或AUC=6中任一者。在一些實施態樣中，本文所述之鉑基底藥劑諸如卡鉑係AUC=5。在一些實施態樣中，本文所述之鉑基底藥劑諸如卡鉑係AUC=5。在一些實施態樣中，劑量係AUC=4且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=4且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=4且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=4且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=4.5且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=4.5且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=4.5且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=4.5且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=5且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=5且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=5且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=5且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=5.5且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=5.5且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=5.5且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=5.5且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=6且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=6且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=6且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=6且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=5且約每3週(例如，±3天)投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=5且每3週投予一次。在一些實施態樣中，劑量係AUC=5且每3週投予一次且鉑基底藥劑係卡鉑。
在本文提供之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，如本文所述之鉑基底藥劑係以約50 mg至約900 mg的均一劑量範圍向個體投予，諸如約50 mg的均一劑量或約60 mg的均一劑量或約70 mg的均一劑量或約80 mg的均一劑量或約90 mg的均一劑量或約100 mg的均一劑量或約120 mg的均一劑量或約140 mg的均一劑量或約160 mg的均一劑量或約180 mg的均一劑量或約200 mg的均一劑量或約220 mg的均一劑量或約240 mg的均一劑量或約260 mg的均一劑量或約280 mg的均一劑量或約300 mg的均一劑量或約320 mg的均一劑量或約340 mg的均一劑量或約360 mg的均一劑量或約380 mg的均一劑量或約400 mg的均一劑量或約420 mg的均一劑量或約440 mg的均一劑量或約460 mg的均一劑量或約480 mg的均一劑量或約500 mg的均一劑量或約520 mg的均一劑量或約540 mg的均一劑量或約560 mg的均一劑量或約580 mg的均一劑量或約600 mg的均一劑量或約620 mg的均一劑量或約640 mg的均一劑量或約660 mg的均一劑量或約680 mg的均一劑量或約700 mg的均一劑量或約720 mg的均一劑量或約740 mg的均一劑量或約750 mg的均一劑量或約760 mg的均一劑量或約780 mg的均一劑量或約800 mg的均一劑量或約820 mg的均一劑量或約840 mg的均一劑量或約860 mg的均一劑量或約880 mg的均一劑量或約900 mg的均一劑量。在本文提供之方法或用途或所使用之產品之一些實施態樣中，如本文所述之鉑基底藥劑係以50 mg至900 mg的均一劑量範圍向個體投予，諸如50 mg的均一劑量或60 mg的均一劑量或70 mg的均一劑量或80 mg的均一劑量或90 mg的均一劑量或100 mg的均一劑量或120 mg的均一劑量或140 mg的均一劑量或160 mg的均一劑量或180 mg的均一劑量或200 mg的均一劑量或220 mg的均一劑量或240 mg的均一劑量或260 mg的均一劑量或280 mg的均一劑量或300 mg的均一劑量或320 mg的均一劑量或340 mg的均一劑量或360 mg的均一劑量或380 mg的均一劑量或400 mg的均一劑量或420 mg的均一劑量或440 mg的均一劑量或460 mg的均一劑量或480 mg的均一劑量或500 mg的均一劑量或520 mg的均一劑量或540 mg的均一劑量或560 mg的均一劑量或580 mg的均一劑量或600 mg的均一劑量或620 mg的均一劑量或640 mg的均一劑量或660 mg的均一劑量或680 mg的均一劑量或700 mg的均一劑量或720 mg的均一劑量或740 mg的均一劑量或750 mg的均一劑量或760 mg的均一劑量或780 mg的均一劑量或800 mg的均一劑量或820 mg的均一劑量或840 mg的均一劑量或860 mg的均一劑量或880 mg的均一劑量或900 mg的均一劑量。在一些實施態樣中，均一劑量係750 mg。在一些實施態樣中，均一劑量係750 mg且鉑基底藥劑係卡鉑。在一些實施態樣中，均一劑量係約600 mg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係約600 mg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係約600 mg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係約600 mg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係約750 mg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係約750 mg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係約750 mg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係約750 mg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係600 mg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係600 mg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係600 mg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係600 mg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係750 mg且約每1週投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係750 mg且約每2週投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係750 mg且約每3週投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係750 mg且約每4週投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係750 mg且約每3週(例如，±3天)投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係750 mg且每3週投予一次。在一些實施態樣中，均一劑量係750 mg且每3週投予一次且鉑基底藥劑係卡鉑。
在本文提供之方法或用途或所使用之產品之一些實施態樣中，如本文所述之鉑基底藥劑及如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段係以固定劑量向個體投予。在一些實施態樣中，固定劑量係基於藥劑的量(例如mg)。在某些實施態樣中，固定劑量係基於藥劑的濃度(例如mg/ml)。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑的量(例如mg)對抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段的量(例如mg)之比例係約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約1:15、約1:20、約1:30、約1:40、約1:50、約1:60、約1:70、約1:80、約1:90、約1:100、約1:120、約1:140、約1:160、約1:180、約1:200、約200:1、約180:1、約160:1、約140:1、約120:1、約100:1、約90:1、約80:1、約70:1、約60:1、約50:1、約40:1、約30:1、約20:1、約15:1、約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1或約2:1。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑的濃度(例如mg/ml)對抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段的濃度(例如mg/ml)之比例係約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約1:15、約1:20、約1:30、約1:40、約1:50、約1:60、約1:70、約1:80、約1:90、約1:100、約1:120、約1:140、約1:160、約1:180、約1:200、約200:1、約180:1、約160:1、約140:1、約120:1、約100:1、約90:1、約80:1、約70:1、約60:1、約50:1、約40:1、約30:1、約20:1、約15:1、約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1或約2:1。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑的量(例如mg)對抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段的量(例如mg)之比例係1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:120、1:140、1:160、1:180、1:200、200:1、180:1、160:1、140:1、120:1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1或2:1。在一些實施態樣中，鉑基底藥劑的濃度(例如mg/ml)對抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段的濃度(例如mg/ml)之比例係1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:120、1:140、1:160、1:180、1:200、200:1、180:1、160:1、140:1、120:1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1或2:1。
在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體的劑量係2.0 mg/kg且約每3週(例如，±3天)投予一次且鉑基底藥劑的劑量係AUC=5且約每3週(例如，±3天)投予一次。在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體的劑量係2.0 mg/kg且每3週投予一次且鉑基底藥劑的劑量係AUC=5且每3週投予一次。在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體的劑量係2.0 mg/kg且每3週投予一次，該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀，且鉑基底藥劑的劑量係AUC=5且每3週投予一次，該鉑基底藥劑係卡鉑。在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體的劑量係2.0 mg/kg且每3週投予一次，該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀，且鉑基底藥劑的劑量係AUC=5且每3週投予一次，該鉑基底藥劑係順鉑。在一些實施態樣中，提供抗體-藥物共軛體及鉑基底藥劑作為在輻射及/或手術之後的輔助療法。
在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體的劑量係1.3 mg/kg且約每3週(例如，±3天)投予一次且鉑基底藥劑的劑量係AUC=5且約每3週(例如，±3天)投予一次。在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體的劑量係1.3 mg/kg且每3週投予一次且鉑基底藥劑的劑量係AUC=5且每3週投予一次。在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體的劑量係1.3 mg/kg且每3週投予一次，該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀，且鉑基底藥劑的劑量係AUC=5且每3週投予一次，該鉑基底藥劑係卡鉑。在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體的劑量係1.3 mg/kg且每3週投予一次，該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀，且鉑基底藥劑的劑量係AUC=5且每3週投予一次，該鉑基底藥劑係順鉑。在一些實施態樣中，提供抗體-藥物共軛體及鉑基底藥劑作為在輻射及/或手術之後的輔助療法。
在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體的劑量係1.7 mg/kg且約每2週(例如，±3天)投予一次且鉑基底藥劑的劑量係AUC=5且約每3週(例如，±3天)投予一次。在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體的劑量係1.7 mg/kg且每2週投予一次且鉑基底藥劑的劑量係AUC=5且每3週投予一次。在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體的劑量係1.7 mg/kg且每2週投予一次，該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀，且鉑基底藥劑的劑量係AUC=5且每3週投予一次，該鉑基底藥劑係卡鉑。在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體的劑量係1.7 mg/kg且每2週投予一次，該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀，且鉑基底藥劑的劑量係AUC=5且每3週投予一次，該鉑基底藥劑係順鉑。在一些實施態樣中，提供抗體-藥物共軛體及鉑基底藥劑作為在輻射及/或手術之後的輔助療法。
在一些實施態樣中，如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段係與如本文所述之鉑基底藥劑共投。在一些實施態樣中，共投係同時或依序。在一些實施態樣中，如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體與如本文所述之鉑基底藥劑係同時投予。在一些實施態樣中，同時是指抗TF抗體-藥物共軛體及鉑基底藥劑係相隔小於一小時諸如相隔小於約30分鐘、相隔小於約15分鐘、相隔小於約10分鐘或相隔小於約5分鐘向個體投予。在一些實施態樣中，如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體與如本文所述之鉑基底藥劑係依序投予。在一些實施態樣中，依序投予是指抗TF抗體-藥物共軛體及鉑基底藥劑係相隔至少1小時、相隔至少2小時、相隔至少3小時、相隔至少4小時、相隔至少5小時、相隔至少6小時、相隔至少7小時、相隔至少8小時、相隔至少9小時、相隔至少10小時、相隔至少11小時、相隔至少12小時、相隔至少13小時、相隔至少14小時、相隔至少15小時、相隔至少16小時、相隔至少17小時、相隔至少18小時、相隔至少19小時、相隔至少20小時、相隔至少21小時、相隔至少22小時、相隔至少23小時、相隔至少24小時、相隔至少2天、相隔至少3天、相隔至少4天、相隔至少5天、相隔至少5天、相隔至少7天、相隔至少2週、相隔至少3週或相隔至少4週投予。
本文所述之治療方法在各種實施態樣中可為新輔助或輔助治療。「新輔助(neoadjuvant)」治療係在主要治療之前給予作為第一次治療之治療，例如以在手術介入之前縮小腫瘤。「輔助(adjuvant)」治療係在主要治療之後給予之額外治療，例如以減少癌症再發之風險。
在一些實施態樣中，方法包含投予抗體-藥物共軛體作為新輔助療法。在一些實施態樣中，方法包含投予放射療法作為新輔助療法。在一些實施態樣中，方法包含投予抗體-藥物共軛體及放射療法作為新輔助療法。在一些實施態樣中，方法包含投予抗體-藥物共軛體及化學放射療法作為新輔助療法。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體及放射療法係向未曾接受癌症的先前治療之需要彼之個體投予。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體及化學放射療法係向未曾接受癌症的先前治療之需要彼之個體投予。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體及放射療法係在癌症的手術介入之前投予。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體及化學放射療法係在癌症的手術介入之前投予。在一些實施態樣中，手術介入包含手術移除與癌症相關聯之一或多個腫瘤。在一些實施態樣中，方法包含投予泰舒圖單抗維多汀及化學放射療法，其中化學療法係順鉑(作為新輔助療法)。在一些實施態樣中，方法包含投予泰舒圖單抗維多汀及化學放射療法，其中化學療法係卡鉑(作為新輔助療法)。在任何前述實施態樣之一些實施態樣中，化學輻射係化學療法(諸如鉑基底藥劑，諸如順鉑或卡鉑)與放射療法(如在本文中另外描述)之組合。
在一些實施態樣中，方法包含投予抗體-藥物共軛體作為輔助療法。在一些實施態樣中，方法包含投予放射療法作為輔助療法。在一些實施態樣中，方法包含投予抗體-藥物共軛體及放射療法作為輔助療法。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體及放射療法係在癌症的手術介入之後投予。在一些實施態樣中，方法包含投予抗體-藥物共軛體及化學放射療法作為輔助療法。在一些實施態樣中，抗體-藥物共軛體及化學放射療法係向未曾接受癌症的先前治療之需要彼之個體投予。在一些實施態樣中，手術介入包含手術移除與癌症相關聯之一或多個腫瘤。在一些實施態樣中，方法包含投予泰舒圖單抗維多汀及化學放射療法，其中化學療法係順鉑(作為輔助療法)。在一些實施態樣中，方法包含投予泰舒圖單抗維多汀及化學放射療法，其中化學療法係卡鉑(作為輔助療法)。在任何前述實施態樣之一些實施態樣中，化學輻射係化學療法(諸如鉑基底藥劑，諸如順鉑或卡鉑)與放射療法(如在本文中另外描述)之組合。
在一些實施態樣中，本文所述之治療方法或用途或使用產品進一步包含投予一或多種額外治療劑。在一些實施態樣中，一或多種額外治療劑與如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段(諸如泰舒圖單抗維多汀)及如本文所述之鉑基底藥劑(諸如卡鉑或順鉑)同時投予。在一些實施態樣中，一或多種額外治療劑與如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段(諸如泰舒圖單抗維多汀)及如本文所述之鉑基底藥劑(諸如卡鉑或順鉑)係依序投予且在之後或之前為放射療法。在一些實施態樣中，本文所述之治療方法或用途或使用產品包含使用如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體(諸如泰舒圖單抗維多汀)與鉑基底藥劑(諸如順鉑或卡鉑)組合且進一步與放射療法組合之治療。 VIII. 治療結果
在一個態樣中，使用如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段(諸如例如泰舒圖單抗維多汀)及如本文所述之放射療法治療癌症之方法(其中在一些實施態樣中治療進一步包含額外化學治療劑諸如鉑基底藥劑)導致改善個體在投予抗體-藥物共軛體及放射療法之後的一或多個治療效應。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係衍生自癌症的腫瘤大小、客觀反應率、反應持續時間、發生反應所需時間、無進展存活期、整體存活期或彼等之任何組合。在一實施態樣中，一或多個治療效應係衍生自癌症的腫瘤大小。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係腫瘤大小減小。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係穩定疾病。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係部分反應。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係完全反應。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係客觀反應率。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係反應持續時間。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係發生反應所需時間。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係無進展存活期。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係整體存活期。在一些實施態樣中，一或多個治療效應係癌症消退。
在本文提供之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，對如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段(諸如例如泰舒圖單抗維多汀)及如本文所述之放射療法之治療的反應可包括下列標準(RECIST標準1.1)：
   類別 標準
基於目標病灶 完全反應(CR) 所有目標病灶消失。任何病理性淋巴結的短軸必須減少至＜10 mm。
部分反應(PR) 目標病灶最長直徑(LD)的總和參照基線LD總和降低≥ 30%。
穩定疾病(SD) 參照參與試驗時的最小LD總和，縮小不足以符合PR，增加也不足以符合PD。
疾病進展(PD) 目標病灶的LD總和參照參與試驗時記錄的最小目標LD總和增加≥ 20%(且≥ 5 mm)，或出現一或多個新病灶。
基於非目標病灶 cr 所有非目標病灶消失且腫瘤標誌水準正常化。所有淋巴結的大小必須為非病理性(短軸＜10 mm)。
sd 一或多個非目標病灶持續存在或/及腫瘤標誌水準維持高於正常極限。
pd 出現一或多個新病灶及/或現存非目標病灶的明確進展。
在本文提供之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段(諸如例如泰舒圖單抗維多汀)及放射療法之治療的有效性係藉由測量客觀反應率評估。在一些實施態樣中，客觀反應率係腫瘤大小減少預先定義的量且維持一最短期間的病患比例。在一些實施態樣中，客觀反應率係基於RECIST v1.1。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約20%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約30%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約40%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約50%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約60%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約70%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約85%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約90%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約95%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約98%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少約99%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少20%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少30%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少40%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少50%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少60%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少70%至80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少80%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少85%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少90%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少95%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少98%。在一實施態樣中，客觀反應率係至少99%。在一實施態樣中，客觀反應率係100%。
在本文提供之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，對本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段(諸如例如泰舒圖單抗維多汀)及放射療法之治療的反應係藉由測量衍生自癌症的腫瘤大小評估。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小相對於投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之前的衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約10%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約20%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約30%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約40%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約50%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約60%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約70%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約85%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約90%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約95%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約98%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少約99%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小相對於投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之前的衍生自癌症的腫瘤大小減少至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少10%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少20%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少30%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少40%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少50%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少60%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少70%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少85%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少90%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少95%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少98%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少至少99%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小減少100%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小係由磁振造影(MRI)測量。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小係由電腦斷層攝影(CT)測量。在一些實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小相對於投予抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法之前的腫瘤大小減少。在一些實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小相對於投予抗TF抗體-藥物共軛體之前的腫瘤大小減少。在一些實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤大小相對於投予放射療法之前的腫瘤大小減少。
在本文描述提供之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，對本文所述之抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段(諸如例如泰舒圖單抗維多汀)及放射療法之治療的反應促進衍生自癌症的腫瘤消退。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤相對於投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之前的衍生自癌症的腫瘤大小消退至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約10%至約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約20%至約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約30%至約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約40%至約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約50%至約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約60%至約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約70%至約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約85%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約90%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約95%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約98%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少約99%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤相對於投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之前的衍生自癌症的腫瘤大小消退至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少10%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少20%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少30%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少40%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少50%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少60%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少70%至80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少80%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少85%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少90%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少95%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少98%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退至少99%。在一實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤消退100%。在一實施態樣中，腫瘤消退係藉由磁振造影(MRI)測量腫瘤大小判定。在一實施態樣中，腫瘤消退係藉由電腦斷層攝影(CT)測量腫瘤大小判定。在一些實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤相對於投予抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法之前的腫瘤大小消退。在一些實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤相對於投予抗TF抗體-藥物共軛體之前的腫瘤大小消退。在一些實施態樣中，衍生自癌症的腫瘤相對於投予放射療法之前的腫瘤大小消退。
在本文描述之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，對本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段(諸如例如泰舒圖單抗維多汀)及本文所述之放射療法之治療的反應係藉由測量投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後的無進展存活期的時間評估。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約18個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年或至少約五年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少約6個月的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少約一年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少約二年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少約三年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少約四年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少約五年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少二年、至少三年、至少四年或至少五年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少6個月的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少一年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少二年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少三年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少四年的無進展存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少五年的無進展存活期。在一些實施態樣中，對治療的反應係藉由測量投予抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法之後的無進展存活期的時間評估。在一些實施態樣中，對治療的反應係藉由測量投予抗TF抗體-藥物共軛體之後的無進展存活期的時間評估。在一些實施態樣中，對治療的反應係藉由測量投予放射療法之後的無進展存活期的時間評估。
在本文描述之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，對本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段(諸如例如泰舒圖單抗維多汀)及本文所述之放射療法之治療的反應係藉由測量投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後的整體存活期的時間評估。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約18個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年或至少約五年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少約6個月的整體存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少約一年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少約二年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少約三年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少約四年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少約五年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少二年、至少三年、至少四年或至少五年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少6個月的整體存活期。在一些實施態樣中，個體經投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後展現至少一年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少二年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少三年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少四年的整體存活期。在一些實施態樣中，個體展現投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少五年的整體存活期。在一些實施態樣中，對治療的反應係藉由測量投予抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法之後的整體存活期的時間評估。在一些實施態樣中，對治療的反應係藉由測量投予抗TF抗體-藥物共軛體之後的整體存活期的時間評估。在一些實施態樣中，對治療的反應係藉由測量投予放射療法之後的整體存活期的時間評估。
在本文描述之方法或用途或所使用之產品之一實施態樣中，對本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段(諸如例如泰舒圖單抗維多汀)及本文所述之放射療法之治療的反應係藉由測量投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後對抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法的反應持續時間評估。在一些實施態樣中，對抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法的反應持續時間係投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約18個月、至少約二年、至少約三年、至少約四年或至少約五年。在一些實施態樣中，對抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法的反應持續時間係投予抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少約6個月。在一些實施態樣中，對抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法的反應持續時間係投予抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少約一年。在一些實施態樣中，對抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法的反應持續時間係投予抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少約二年。在一些實施態樣中，對抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法的反應持續時間係投予抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少約三年。在一些實施態樣中，對抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法的反應持續時間係投予抗體-藥物共軛體之後至少約四年。在一些實施態樣中，對抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法的反應持續時間係投予抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少約五年。在一些實施態樣中，對抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法的反應持續時間係投予抗TF抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少18個月、至少二年、至少三年、至少四年或至少五年。在一些實施態樣中，對抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法的反應持續時間係投予抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少6個月。在一些實施態樣中，對抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法的反應持續時間係投予抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少一年。在一些實施態樣中，對抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法的反應持續時間係投予抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少二年。在一些實施態樣中，對抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法的反應持續時間係投予抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少三年。在一些實施態樣中，對抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法的反應持續時間係投予抗體-藥物共軛體之後至少四年。在一些實施態樣中，對抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法的反應持續時間係投予抗體-藥物共軛體及/或放射療法之後至少五年。在一些實施態樣中，反應持續期間係在投予抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法之後測量。在一些實施態樣中，反應持續期間係在投予抗TF抗體-藥物共軛體之後測量。在一些實施態樣中，反應持續期間係在投予放射療法之後測量。 IX. 組成物
在一些態樣中，本文中亦提供包含本文所述之任何抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段(諸如例如泰舒圖單抗維多汀)之組成物(例如醫藥組成物及治療性調配物)。組成物係用於與放射療法組合治療癌症之方法，或用於製造用於與放射療法組合治療癌症之方法的藥物。
治療性調配物係藉由混合具有所欲純度之活性成分與可選的醫藥上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑來製備以供儲存(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams & Wiklins, Pub., Gennaro Ed., Philadelphia, Pa. 2000)。
可接受的載劑、賦形劑或穩定劑在所採用的劑量及濃度下對接受者係無毒性且包括緩衝劑、抗氧化劑包括抗壞血酸、甲硫胺酸、維生素E、偏二亞硫酸鈉；保存劑、等張劑、穩定劑、金屬錯合物(例如Zn-蛋白質複合物)；螯合劑諸如EDTA及/或非離子界面活性劑。
緩衝劑可用於將pH控制在最佳化治療劑有效性的範圍內，特別是如果穩定性係pH依賴性。緩衝劑可以約50 mM至約250 mM的濃度範圍存在。用於本發明之合適緩衝劑包括有機酸、無機酸及其鹽。例如，檸檬酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽。此外，緩衝劑可包含組胺酸及三甲胺鹽諸如Tris。
可添加保存劑以防止微生物生長，且一般以約0.2%至1.0%(w/v)之範圍存在。用於本發明之合適保存劑包括十八基二甲基芐基氯化銨；氯化六烴季銨；苄烷銨鹵化物(例如，氯化物、溴化物、碘化物)、苄索氯銨；硫柳汞、苯酚、丁醇或苄醇；烷基對羥基苯甲酸酯諸如甲基或丙基對羥基苯甲酸酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇、3-戊醇及間甲酚。
張力劑有時稱為「穩定劑(stabilizer)」可存在以調整或維持組成物中的液體張力。當用於大型帶電生物分子諸如蛋白質及抗體，它們通常被稱為「穩定劑」，因為它們可與胺基酸側鏈之帶電基團交互作用，藉此減少分子間及分子內交互作用的可能性。張力劑可以介於約0.1重量%至約25重量%或介於約1重量%至約5重量%之間的任何量存在，考慮其他成分的相對量。在一些實施態樣中，張力劑包括多元糖醇、三元或更高級糖醇，諸如甘油、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨醇及甘露醇。
額外賦形劑包括可作用為下列一或多者之劑：(1)增量劑、(2)溶解度增強劑、(3)穩定劑、及(4)防止變性或黏附至容器壁之劑。此類賦形劑包括：多元糖醇(如上列舉)；胺基酸諸如丙胺酸、甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸、離胺酸、鳥胺酸、白胺酸、2-苯丙胺酸、麩胺酸、蘇胺酸等；有機糖或糖醇諸如蔗糖、乳糖、乳糖醇、海藻糖、水蘇糖、甘露糖、山梨糖、木糖、核糖、核糖醇、肌糖(myoinisitose)、肌醇(myoinisitol)、半乳糖、半乳糖醇、甘油、環多醇(例如，肌醇)、聚乙二醇；含硫還原劑諸如尿素、麩胱甘肽、硫辛酸、氫硫乙酸鈉、硫甘油、a-單硫代甘油及硫代硫酸鈉；低分子量蛋白質諸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白、明膠或其他免疫球蛋白；親水性聚合物諸如聚乙烯吡咯啶酮；單醣(例如，木糖、甘露糖、果糖、葡萄糖)；雙醣(例如，乳糖、麥芽糖、蔗糖)；三醣諸如棉子糖；及多醣諸如糊精或葡聚糖。
非離子界面活性劑或清潔劑(亦稱為「潤濕劑(wetting agent)」)可存在以幫助溶解治療劑以及保護治療蛋白質免於攪拌誘發之聚集，其亦允許配方暴露於表面剪應力而不引起活性治療性蛋白質或抗體變性。非離子界面活性劑以約0.05 mg/ml至約1.0 mg/ml或約0.07 mg/ml至約0.2 mg/ml之範圍存在。在一些實施態樣中，非離子界面活性劑以約0.001%至約0.1% w/v或約0.01%至約0.1% w/v或約0.01%至約0.025% w/v之範圍存在。
合適的非離子界面活性劑包括聚山梨醇酯(20、40、60、65、80等)、泊洛沙姆(polyoxamer)(184、188等)、PLURONIC®多元醇、TRITON®、聚氧乙烯去水山梨醇單醚(TWEEN®-20、TWEEN®-80等)、聚桂醇(lauromacrogol)400、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、50及60、單硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甲基纖維素及羧甲基纖維素。可使用之陰離子清潔劑包括硫酸月桂酯鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉及二辛基磺酸鈉。陽離子清潔劑包括氯化苄烷銨或苄索氯銨。
用於在本文中提供之治療方法的包含本文所述之抗TF抗體-共軛體的調配物係描述於WO2015/075201。在一些實施態樣中，本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體係於包含抗TF抗體-藥物共軛體、組胺酸、蔗糖及D-甘露醇之調配物中，其中該調配物具有約6.0的pH。在一些實施態樣中，本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體係於包含濃度約10 mg/ml之抗TF抗體-藥物共軛體、濃度約30 mM之組胺酸、濃度約88 mM之蔗糖及濃度約165 mM之D-甘露醇之調配物中，其中該調配物的pH為約6.0。在一些實施態樣中，本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體係於包含濃度10 mg/ml之抗TF抗體-藥物共軛體、濃度30 mM之組胺酸、濃度88 mM之蔗糖及濃度165 mM之D-甘露醇之調配物中，其中該調配物的pH為6.0。在一些實施態樣中，調配物包含濃度10 mg/ml之泰舒圖單抗維多汀、濃度30 mM之組胺酸、濃度88 mM之蔗糖及濃度165 mM之D-甘露醇之調配物中，其中該調配物的pH為6.0。
在本文提供之一些實施態樣中，包含本文所述之抗TF抗體-共軛體的調配物不包含界面活性劑(即，不含界面活性劑)。
為了用於活體內投予之調配物必須為無菌。調配物可藉由過濾通過無菌過濾膜達成無菌。本文之治療性組成物通常被置放於具有無菌接口之容器中，例如具有可被皮下注射針穿刺之塞子的靜脈溶液袋或小瓶。
投予途徑係根據已知且接受的方法，諸如藉由合適方式在一段長時間內進行單一或多次推注或輸注，例如藉由皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內、動脈內、病灶內或關節內途徑注射或輸注、局部投予、吸入或藉由持續釋放或緩釋手段。
本文之調配物亦可視所治療之特定適應症需要含有超過一種活性化合物，較佳地該些具有互補活性且不彼此不良影響的活性化合物。選擇性地或另外地，組成物可包含細胞毒性劑、細胞介素或生長抑制劑。該等分子係以有效達成意圖目的之量適當地組合存在。
本發明提供包含如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段之群體之組成物，該組成物用於如本文所述之治療癌症之方法。在一些態樣中，本文提供包含抗體-藥物共軛體之群體之組成物，其中抗體-藥物共軛體包含連接至MMAE之連接子，其中抗體-藥物共軛體具有下列結構： 其中p表示1至8的數，例如1、2、3、4、5、6、7或8，S代表該抗TF抗體或其抗原結合片段之巰基殘基且Ab指定如本文所述之抗TF抗體或其抗原結合片段諸如泰舒圖單抗。在一些實施態樣中，p表示3至5的數。在一些實施態樣中，組成物之p的平均值係約4。在一些實施態樣中，該群體係抗體-藥物共軛體的混合群體，其中各抗體-藥物共軛體之p從1至8不等。在一些實施態樣中，該群體係抗體-藥物共軛體的均質群體，其中各抗體-藥物共軛體具有相同p值。
在一些實施態樣中，包含如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體或其抗原結合片段(諸如例如泰舒圖單抗維多汀)之組成物係與包含如本文所述之額外化學治療劑諸如鉑基底藥劑之組成物共投。在一些實施態樣中，共投係同時或依序。在一些實施態樣中，如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體係與鉑基底藥劑係同時投予。在一些實施態樣中，同時是指抗TF抗體-藥物共軛體及鉑基底藥劑係相隔小於約一小時諸如相隔小於約30分鐘、相隔小於約15分鐘、相隔小於約10分鐘或相隔小於約5分鐘向個體投予。在一些實施態樣中，同時是指抗TF抗體-藥物共軛體及鉑基底藥劑係相隔小於一小時諸如相隔小於30分鐘、相隔小於15分鐘、相隔小於10分鐘或相隔小於5分鐘向個體投予。在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體與鉑基底藥劑係依序投予。在一些實施態樣中，依序投予是指抗TF抗體-藥物共軛體及鉑基底藥劑係相隔至少1小時、相隔至少2小時、相隔至少3小時、相隔至少4小時、相隔至少5小時、相隔至少6小時、相隔至少7小時、相隔至少8小時、相隔至少9小時、相隔至少10小時、相隔至少11小時、相隔至少12小時、相隔至少13小時、相隔至少14小時、相隔至少15小時、相隔至少16小時、相隔至少17小時、相隔至少18小時、相隔至少19小時、相隔至少20小時、相隔至少21小時、相隔至少22小時、相隔至少23小時、相隔至少24小時、相隔至少2天、相隔至少3天、相隔至少4天、相隔至少5天、相隔至少5天、相隔至少7天、相隔至少2週、相隔至少3週或相隔至少4週投予。在一些實施態樣中，包含如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體及/或如本文所述之鉑基底藥劑之組成物係與為了清除或減少一或多起不良事件的嚴重性之一或多種治療劑共投。在一些實施態樣中，包含如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體及/或如本文所述之鉑基底藥劑之組成物係與一或多種治療劑共投以預防不良事件的發展或減少不良事件的嚴重性。
在一些實施態樣中，包含如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體(諸如例如泰舒圖單抗維多汀)之組成物係與一種或額外治療劑共投。在一些實施態樣中，共投係同時或依序。在一些實施態樣中，如本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體係與一或多種額外治療劑同時投予。在一些實施態樣中，同時是指抗TF抗體-藥物共軛體及一或多種治療劑係相隔小於約一小時諸如相隔小於約30分鐘、相隔小於約15分鐘、相隔小於約10分鐘或相隔小於約5分鐘向個體投予。在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體係與一或多種額外治療劑依序投予。在一些實施態樣中，同時是指抗TF抗體-藥物共軛體及一或多種治療劑係相隔小於一小時諸如相隔小於30分鐘、相隔小於15分鐘、相隔小於10分鐘或相隔小於5分鐘向個體投予。在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體係與一或多種額外治療劑依序投予。在一些實施態樣中，依序投予是指抗TF抗體-藥物共軛體及一或多種額外治療劑係相隔至少1小時、相隔至少2小時、相隔至少3小時、相隔至少4小時、相隔至少5小時、相隔至少6小時、相隔至少7小時、相隔至少8小時、相隔至少9小時、相隔至少10小時、相隔至少11小時、相隔至少12小時、相隔至少13小時、相隔至少14小時、相隔至少15小時、相隔至少16小時、相隔至少17小時、相隔至少18小時、相隔至少19小時、相隔至少20小時、相隔至少21小時、相隔至少22小時、相隔至少23小時、相隔至少24小時、相隔至少2天、相隔至少3天、相隔至少4天、相隔至少5天、相隔至少5天、相隔至少7天、相隔至少2週、相隔至少3週或相隔至少4週投予。 X. 製造物品及套組
在另一態樣中，所提供之製造物品或套組包含本文所述之抗TF抗體-藥物共軛體，諸如例如泰舒圖單抗維多汀。製造物品或套組可進一步包含額外化學治療劑，諸如鉑基底藥劑。製造物品或套組可進一步包含在本發明之方法中使用抗TF抗體-藥物共軛體的說明。因此，在某些實施態樣中，製造物品或套組包含在治療個體的癌症之方法中使用抗TF抗體-藥物共軛體的指示說明，該方法包含向個體投予有效量的抗TF抗體-藥物共軛體及放射療法。在一些實施態樣中，癌症係組織因子陽性。在一些實施態樣中，癌症係頭頸癌，諸如頭頸鱗狀細胞癌。在一些實施態樣中，癌症係婦科癌。在一些實施態樣中，婦科癌係選自由卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、會陰組織癌、輸卵管癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌及妊娠滋養層疾病癌所組成之清單。在一些實施態樣中，婦科癌係卵巢癌。在一些實施態樣中，婦科癌係子宮內膜癌。在一些實施態樣中，婦科癌係子宮頸癌。在一些實施態樣中，婦科癌係會陰組織癌。在一些實施態樣中，婦科癌係輸卵管癌。在一些實施態樣中，癌症係子宮癌。在一些實施態樣中，婦科癌係陰道癌。在一些實施態樣中，婦科癌係外陰癌。在一些實施態樣中，婦科癌係妊娠滋養層疾病癌。
製造物品或套組可進一步包含容器。合適容器包括例如瓶、小瓶(例如，雙室小瓶)、注射器(諸如單室或雙室注射器)及試管。在一些實施態樣中，容器係小瓶。容器可自多種材料諸如玻璃或塑膠形成。容器容納調配物。
製造物品或套組可進一步包含在容器上或與容器相關之標籤或包裝仿單，其可標示重構及/或使用調配物的指示。標籤或包裝仿單可進一步指示調配物係用於或意圖用於皮下、靜脈內(例如，靜脈輸注)或其他用於治療個體的癌症之投予模式。容納調配物之容器可為單次使用小瓶或允許重複投予經重構的調配物之多次使用小瓶。製造物品或套組可進一步包含第二容器，該第二容器包含合適稀釋劑。製造物品或套組可進一步包括其他從商業性、治療性及使用者觀點來說所欲之材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭、注射器及載有使用說明的包裝仿單。
本文中之製造物品或套組可選地進一步包含容器，該容器包含第二藥物，其中抗TF抗體-藥物共軛體係第一藥物，且該物品或套組在標籤或包裝仿單上進一步包含使用有效量的第二藥物治療個體之指示說明。在一些實施態樣中，第二藥物係如本文所述之鉑基底藥劑。在一些實施態樣中，標籤或包裝仿單指示第一及第二藥物應如本文所述之依序或同時投予。
在一些實施態樣中，抗TF抗體-藥物共軛體係以冷凍乾燥粉末存在於容器中。在一些實施態樣中，冷凍乾燥粉末係於標示活性劑的數量之密封容器諸如小瓶、安瓿或小袋中。當該藥品係藉由注射投予時，可提供例如無菌注射用水或鹽水之安瓿(可選地作為套組之一部分)以使成分可在投予前混合。該套組可進一步包括若有需要之一或多種不同的習知醫藥組分，諸如例如所屬技術領域中具有通常知識者將顯而易知之具有一或多種醫藥上可接受之載劑的容器、額外容器等。印製為仿單或標籤形式之指示說明亦可包括於套組中，其標示應投予之組分數量、投予準則及/或混合組分之準則。 XI. 例示性實施態樣
本文提供之實施態樣為： A. 治療方法
實施態樣1A.一種治療個體的癌症之方法，該方法包含：(i)向個體投予放射療法；及(ii)向個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段。
實施態樣2A.如實施態樣1A之方法，其中該耳抑素係單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物。
實施態樣3A.如實施態樣1A或2A之方法，其中該耳抑素係單甲基耳抑素E(MMAE)。
實施態樣4A.如實施態樣1A至3A中任一者之方法，其中該抗體-藥物共軛體係以約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量範圍投予。
實施態樣5A.如實施態樣1A至4A中任一者之方法，其中該抗體-藥物共軛體係以約0.9 mg/kg至約1.7 mg/kg的劑量範圍投予。
實施態樣6A.如實施態樣4A或5A之方法，其中該抗體-藥物共軛體係以約1.3 mg/kg的劑量投予。
實施態樣7A.如實施態樣4A或5A之方法，其中該抗體-藥物共軛體係以約1.7 mg/kg的劑量投予。
實施態樣8A.如實施態樣4A之方法，其中該抗體-藥物共軛體係以約2.0 mg/kg的劑量投予。
實施態樣9A.如實施態樣1A至8A中任一者之方法，其中該抗體-藥物共軛體約每1週投予一次、約每2週投予一次、約每3週投予一次或約每4週投予一次。
實施態樣10A.如實施態樣1A至9A中任一者之方法，其中該抗體-藥物共軛體約每2週投予一次。
實施態樣11A.如實施態樣1A至9A中任一者之方法，其中該抗體-藥物共軛體約每3週投予一次。
實施態樣12A.如請求項1A至11A中任一者之方法，其中該放射療法係介於約1 Gy與約100 Gy之間的劑量，諸如介於約10 Gy與約70 Gy之間的劑量，諸如介於約30 Gy與約60 Gy之間的劑量，諸如介於約40 Gy與約50 Gy之間的劑量。
實施態樣13A.如實施態樣1A至12A中任一者之方法，其中該放射療法係選自由強度調節放射療法(IMRT)、影像引導放射療法(IGRT)、螺旋刀(tomotherapy)、立體定位放射手術、立體定位身體放射療法、光子束、電子束及質子療法所組成之群組。
實施態樣14A.如實施態樣1A至13A中任一者之方法，其中該方法進一步包含向該個體投予化學治療劑。
實施態樣15A.如實施態樣14A之方法，其中該化學治療劑係鉑基底藥劑。
實施態樣16A.如實施態樣15A之方法，其中該鉑基底藥劑係以介於約AUC=4與約AUC=6之間的劑量投予。
實施態樣17A.如實施態樣15A或16A之方法，其中該鉑基底藥劑係以約AUC=5的劑量投予。
實施態樣18A.如實施態樣15A至17A中任一者之方法，其中該鉑基底藥劑約每1週投予一次、約每2週投予一次、約每3週投予一次或約每4週投予一次。
實施態樣19A.如實施態樣15A至18A中任一者之方法，其中該鉑基底藥劑約每3週投予一次。
實施態樣20A.如實施態樣15A至18A中任一者之方法，其中該鉑基底藥劑約每4週投予一次。
實施態樣21A.如實施態樣1A至20A中任一者之方法，其中該癌症係實體腫瘤。
實施態樣22A.如實施態樣1A至21A中任一者之方法，其中該癌症係頭頸鱗狀細胞癌。
實施態樣23A.如實施態樣1A至21A中任一者之方法，其中該癌症係婦科癌。
實施態樣24A.如實施態樣1A至21A中任一者之方法，其中該癌症係選自由卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、會陰組織癌、輸卵管癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌及妊娠滋養層疾病癌所組成之清單。
實施態樣25A.如實施態樣1A至24A中任一者之方法，其中該癌症係與組織因子陽性之原發腫瘤相關聯。
實施態樣26A.如實施態樣1A至25A中任一者之方法，其中該癌症係早期癌症。
實施態樣27A.如實施態樣26A之方法，其中該癌症係第I期或第II期癌症。
實施態樣28A.如實施態樣26A或27A之方法，其中該癌症不是再發性癌症。
實施態樣29A.如實施態樣26A至28A中任一者之方法，其中該癌症不是局部晚期。
實施態樣30A.如實施態樣26A至29A中任一者之方法，其中該癌症不是轉移性。
實施態樣31A.如實施態樣26A至28A中任一者之方法，其中該癌症係局部晚期。
實施態樣32A.如實施態樣1A至31A中任一者之方法，其中該治療方法係該癌症的新輔助治療。
實施態樣33A.如實施態樣32A之方法，其中該抗體-藥物共軛體及放射療法係在該癌症的手術介入之前投予。
實施態樣34A.如實施態樣32A或33A之方法，其中進一步在該癌症的手術介入之前投予該鉑基底藥劑。
實施態樣35A.如實施態樣33A或34A之方法，其中該抗體-藥物共軛體及放射療法係在手術移除與該癌症相關聯之一或多個腫瘤之前投予。
實施態樣36A.如實施態樣33A至35A中任一者之方法，其中進一步在手術移除與該癌症相關聯之一或多個腫瘤之前投予該鉑基底藥劑。
實施態樣37A.如實施態樣1A至36A中任一者之方法，其中該個體未曾接受該癌症的先前療法。
實施態樣38A.如實施態樣1A至31A中任一者之方法，其中該治療方法係該癌症的輔助治療。
實施態樣39A.如實施態樣38A之方法，其中該抗體-藥物共軛體及放射療法係在該癌症的手術介入之後投予。
實施態樣40A.如實施態樣38A或39A之方法，其中進一步在該癌症的手術介入之後投予該鉑基底藥劑。
實施態樣41A.如實施態樣38A至40A中任一者之方法，其中該抗體-藥物共軛體及放射療法係在手術移除與該癌症相關聯之一或多個腫瘤之後投予。
實施態樣42A.如實施態樣38A至41A中任一者之方法，其中進一步在手術移除與該癌症相關聯之一或多個腫瘤之後投予該鉑基底藥劑。
實施態樣43A.如實施態樣1A至42A中任一者之方法，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段係單株抗體或其單株抗原結合片段。
實施態樣44A.如實施態樣1A至43A中任一者之方法，其中該抗體-藥物共軛體之抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中重鏈可變區包含：(i)CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列；(ii)CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列；及(iii)CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列；且其中輕鏈可變區包含：(i)CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列；(ii)CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列；及(iii)CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列，其中抗TF抗體或其抗原結合片段之該等CDR係由IMGT編號方案定義。
實施態樣45A.如實施態樣1A至44A中任一者之方法，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列具有至少85%同一性之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少85%同一性之胺基酸序列。
實施態樣46A.如實施態樣1A至45A中任一者之方法，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列。
實施態樣47A.如實施態樣1A至46A中任一者之方法，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體係泰舒圖單抗。
實施態樣48A.如實施態樣1A至47A中任一者之方法，其中該抗體-藥物共軛體進一步包含介於該抗TF抗體或其抗原結合片段與該耳抑素之間的連接子。
實施態樣49A.如實施態樣48A之方法，其中該連接子係可切割肽連接子。
實施態樣50A.如實施態樣49A之方法，其中該可切割肽連接子具有式-MC-vc-PAB-，其中： a) MC係： ， b) vc係雙肽纈胺酸-瓜胺酸，且 c) PAB係： 。
實施態樣51A.如實施態樣48A至50A中任一者之方法，其中該連接子係附接至該抗TF抗體之巰基殘基，該巰基殘基係藉由部分還原或完全還原該抗TF抗體或其抗原結合片段所獲得。
實施態樣52A.如實施態樣51A之方法，其中該連接子係附接至MMAE，其中該抗體-藥物共軛體具有下式結構： 其中p表示1至8的數，S代表該抗TF抗體之巰基殘基且Ab指定該抗TF抗體或其抗原結合片段。
實施態樣53A.如實施態樣52A之方法，其中在該抗體-藥物共軛體之群體中p的平均值係約4。
實施態樣54A.如實施態樣1A至53A中任一者之方法，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。
實施態樣55A.如實施態樣1A至54A中任一者之方法，其中該抗體-藥物共軛體之投予途徑係靜脈內。
實施態樣56A.如實施態樣15A至55A中任一者之方法，其中該鉑基底藥劑係選自由卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及奈達鉑(nedaplatin)所組成之群組。
實施態樣57A.如實施態樣15A至56A中任一者之方法，其中該鉑基底藥劑係卡鉑。
實施態樣58A.如實施態樣15A至56A中任一者之方法，其中該鉑基底藥劑係順鉑。
實施態樣59A.如實施態樣15A至58A中任一者之方法，其中該鉑基底藥劑之投予途徑係靜脈內。
實施態樣60A.如實施態樣15A至59A中任一者之方法，其中該鉑基底藥劑及該抗體-藥物共軛體係依序投予。
實施態樣61A.如實施態樣15A至59A中任一者之方法，其中該鉑基底藥劑及該抗體-藥物共軛體係同時投予。
實施態樣62A.如實施態樣1A至61A中任一者之方法，其中該個體係人類。
實施態樣63A.如實施態樣1A至62A中任一者之方法，其中該抗體-藥物共軛體係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含該抗體-藥物共軛體及醫藥上可接受之載劑。
實施態樣64A.如實施態樣15A至63A中任一者之方法，其中該鉑基底藥劑係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含該鉑基底藥劑及醫藥上可接受之載劑。 B. 所使用之抗體 - 藥物共軛體
實施態樣1B.一種用於治療個體的癌症之與TF結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係用於投予或欲與放射療法組合投予，其中該抗體-藥物共軛體包含與耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段。
實施態樣2B.如用於實施態樣1B之抗體-藥物共軛體，其中該耳抑素係單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物。
實施態樣3B.如用於實施態樣1B或2B之抗體-藥物共軛體，其中該耳抑素係單甲基耳抑素E(MMAE)。
實施態樣4B.如用於實施態樣1B至3B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係以約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量範圍投予。
實施態樣5B.如用於實施態樣1B至4B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係以約0.9 mg/kg至約1.7 mg/kg的劑量範圍投予。
實施態樣6B.如用於實施態樣4B或5B之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係以約1.3 mg/kg的劑量投予。
實施態樣7B.如實施態樣4B或5B之方法，其中該抗體-藥物共軛體係以約1.7 mg/kg的劑量投予。
實施態樣8B.如用於實施態樣4B之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係以約2.0 mg/kg的劑量投予。
實施態樣9B.如用於實施態樣1B至8B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體約每1週投予一次、約每2週投予一次、約每3週投予一次或約每4週投予一次。
實施態樣10B.如用於實施態樣1B至9B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體約每2週投予一次。
實施態樣11B.如用於實施態樣1B至9B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體約每3週投予一次。
實施態樣12B.如用於實施態樣1B至11B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該放射療法係介於約1 Gy與約100 Gy之間的劑量，諸如介於約10 Gy與約70 Gy之間的劑量，諸如介於約30 Gy與約60 Gy之間的劑量，諸如介於約40 Gy與約50 Gy之間的劑量。
實施態樣13B.如用於實施態樣1B至12B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該放射療法係選自由強度調節放射療法(IMRT)、影像引導放射療法(IGRT)、螺旋刀(tomotherapy)、立體定位放射手術、立體定位身體放射療法、光子束、電子束及質子療法所組成之群組。
實施態樣14B.如用於實施態樣1B至13B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該方法進一步包含向該個體投予化學治療劑。
實施態樣15B.如用於實施態樣14B之抗體-藥物共軛體，其中該化學治療劑係鉑基底藥劑。
實施態樣16B.如用於實施態樣15B之抗體-藥物共軛體，其中該鉑基底藥劑係以介於約AUC=4與約AUC=6之間的劑量投予。
實施態樣17B.如用於實施態樣15B或16B之抗體-藥物共軛體，其中該鉑基底藥劑係以約AUC=5的劑量投予。
實施態樣18B.如用於實施態樣15B至17B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該鉑基底藥劑約每1週投予一次、約每2週投予一次、約每3週投予一次或約每4週投予一次。
實施態樣19B.如用於實施態樣15B至18B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該鉑基底藥劑約每3週投予一次。
實施態樣20B.如用於實施態樣15B至18B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該鉑基底藥劑約每4週投予一次。
實施態樣21B.如用於實施態樣1B至20B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該癌症係實體腫瘤。
實施態樣22B.如用於實施態樣1B至21B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該癌症係頭頸鱗狀細胞癌。
實施態樣23B.如用於實施態樣1B至21B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該癌症係婦科癌。
實施態樣24B.如用於實施態樣1B至21B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該癌症係選自由卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、會陰組織癌、輸卵管癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌及妊娠滋養層疾病癌所組成之清單。
實施態樣25B.如用於實施態樣1B至24B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該癌症係與組織因子陽性之原發腫瘤相關聯。
實施態樣26B.如用於實施態樣1B至25B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該癌症係早期癌症。
實施態樣27B.如用於實施態樣26B之抗體-藥物共軛體，其中該癌症係第I期或第II期癌症。
實施態樣28B.如用於實施態樣26B或27B之抗體-藥物共軛體，其中該癌症不是再發性癌症。
實施態樣29B.如用於實施態樣26B至28B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該癌症不是局部晚期。
實施態樣30B.如用於實施態樣26B至29B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該癌症不是轉移性。
實施態樣31B.如用於實施態樣26B至28B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該癌症係局部晚期。
實施態樣32B.如用於實施態樣1B至31B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該治療方法係該癌症的新輔助治療。
實施態樣33B.如用於實施態樣32B之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體及放射療法係在該癌症的手術介入之前投予。
實施態樣34B.如用於實施態樣32B或33B之抗體-藥物共軛體，其中進一步在該癌症的手術介入之前投予該鉑基底藥劑。
實施態樣35B.如用於實施態樣33B或34B之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體及放射療法係在手術移除與該癌症相關聯之一或多個腫瘤之前投予。
實施態樣36B.如用於實施態樣33B至35B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中進一步在手術移除與該癌症相關聯之一或多個腫瘤之前投予該鉑基底藥劑。
實施態樣37B.如用於實施態樣1B至36B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該個體未曾接受癌症的先前療法。
實施態樣38B.如用於實施態樣1B至31B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中治療方法係該癌症的輔助治療。
實施態樣39B.如用於實施態樣38B之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體及放射療法係在該癌症的手術介入之後投予。
實施態樣40B.如用於實施態樣38B或39B之抗體-藥物共軛體，其中進一步在該癌症的手術介入之後投予該鉑基底藥劑。
實施態樣41B.如用於實施態樣38B至40B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體及放射療法係在手術移除與該癌症相關聯之一或多個腫瘤之後投予。
實施態樣42B.如用於實施態樣38B至41B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中進一步在手術移除與該癌症相關聯之一或多個腫瘤之後投予該鉑基底藥劑。
實施態樣43B.如用於實施態樣1B至42B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段係單株抗體或其單株抗原結合片段。
實施態樣44B.如用於實施態樣1B至43B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體之抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中重鏈可變區包含：(i)CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列；(ii)CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列；及(iii)CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列；且其中輕鏈可變區包含：(i)CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列；(ii)CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列；及(iii)CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列，其中該抗TF抗體或其抗原結合片段之該等CDR係由IMGT編號方案定義。
實施態樣45B.如用於實施態樣1B至44B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列具有至少85%同一性之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少85%同一性之胺基酸序列。
實施態樣46B.如用於實施態樣1B至45B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列。
實施態樣47B.如用於實施態樣1B至46B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體係泰舒圖單抗。
實施態樣48B.如用於實施態樣1B至47B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體進一步包含介於該抗TF抗體或其抗原結合片段與該耳抑素之間的連接子。
實施態樣49B.如用於實施態樣48B之抗體-藥物共軛體，其中該連接子係可切割肽連接子。
實施態樣50B.如用於實施態樣49B之抗體-藥物共軛體，其中該可切割肽連接子具有式-MC-vc-PAB-，其中： a) MC係： ， b) vc係雙肽纈胺酸-瓜胺酸，且 c) PAB係： 。
實施態樣51B.如用於實施態樣48B至50B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該連接子係附接至該抗TF抗體之巰基殘基，該巰基殘基係藉由部分還原或完全還原該抗TF抗體或其抗原結合片段所獲得。
實施態樣52B.如用於實施態樣51B之抗體-藥物共軛體，其中該連接子係附接至MMAE，其中該抗體-藥物共軛體具有下式結構： 其中p表示1至8的數，S代表該抗TF抗體之巰基殘基且Ab指定該抗TF抗體或其抗原結合片段。
實施態樣53B.如用於實施態樣52B之抗體-藥物共軛體，其中在該抗體-藥物共軛體之群體中p的平均值係約4。
實施態樣54B.如用於實施態樣1B至53B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。
實施態樣55B.如用於實施態樣1B至54B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體之投予途徑係靜脈內。
實施態樣56B.如用於實施態樣15B至55B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該鉑基底藥劑係選自由卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及奈達鉑(nedaplatin)所組成之群組。
實施態樣57B.如用於實施態樣15B至56B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該鉑基底藥劑係卡鉑。
實施態樣58B.如用於實施態樣15B至56B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該鉑基底藥劑係順鉑。
實施態樣59B.如用於實施態樣15B至58B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該鉑基底藥劑之投予途徑係靜脈內。
實施態樣60B.如用於實施態樣15B至59B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該鉑基底藥劑及該抗體-藥物共軛體係依序投予。
實施態樣61B.如用於實施態樣15B至59B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該鉑基底藥劑及該抗體-藥物共軛體係同時投予。
實施態樣62B.如用於實施態樣1B至61B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該個體係人類。
實施態樣63B.如用於實施態樣1B至62B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含該抗體-藥物共軛體及醫藥上可接受之載劑。
實施態樣64B.如用於實施態樣15B至63B中任一者之抗體-藥物共軛體，其中該鉑基底藥劑係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含該鉑基底藥劑及醫藥上可接受之載劑。 C. 抗體 - 藥物共軛體之用途
實施態樣1C.一種與TF結合之抗體-藥物共軛體用於製造用於治療個體的癌症之藥物的用途，其中該藥物係與放射療法組合使用，其中該抗體-藥物共軛體包含與耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段。
實施態樣2C.如實施態樣1C之用途，其中該耳抑素係單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物。
實施態樣3C.如實施態樣1C或2C之用途，其中該耳抑素係單甲基耳抑素E(MMAE)。
實施態樣4C.如實施態樣1C至3C中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體係以約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量範圍投予。
實施態樣5C.如實施態樣1C至4C中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體係以約0.9 mg/kg至約1.7 mg/kg的劑量範圍投予。
實施態樣6C.如實施態樣4C或5C之用途，其中該抗體-藥物共軛體係以約1.3 mg/kg的劑量投予。
實施態樣7C.如實施態樣4C或5C之方法，其中該抗體-藥物共軛體係以約1.7 mg/kg的劑量投予。
實施態樣8C.如實施態樣4C之用途，其中該抗體-藥物共軛體係以約2.0 mg/kg的劑量投予。
實施態樣9C.如實施態樣1C至8C中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體約每1週投予一次、約每2週投予一次、約每3週投予一次或約每4週投予一次。
實施態樣10C.如實施態樣1C至9C中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體約每2週投予一次。
實施態樣11C.如實施態樣1C至9C中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體約每3週投予一次。
實施態樣12C.如請求項1C至11C中任一者之用途，其中該放射療法係介於約1 Gy與約100 Gy之間的劑量，諸如介於約10 Gy與約70 Gy之間的劑量，諸如介於約30 Gy與約60 Gy之間的劑量，諸如介於約40 Gy與約50 Gy之間的劑量。
實施態樣13C.如實施態樣1C至12C中任一者之用途，其中該放射療法係選自由強度調節放射療法(IMRT)、影像引導放射療法(IGRT)、螺旋刀(tomotherapy)、立體定位放射手術、立體定位身體放射療法、光子束、電子束及質子療法所組成之群組。
實施態樣14C.如實施態樣1C至13C中任一者之用途，其中該方法進一步包含向該個體投予化學治療劑。
實施態樣15C.如實施態樣14C之用途，其中該化學治療劑係鉑基底藥劑。
實施態樣16C.如實施態樣15C之用途，其中該鉑基底藥劑係以介於約AUC=4與約AUC=6之間的劑量投予。
實施態樣17C.如實施態樣15C或16C之用途，其中該鉑基底藥劑係以約AUC=5的劑量投予。
實施態樣18C.如實施態樣15C至17C中任一者之用途，其中該鉑基底藥劑約每1週投予一次、約每2週投予一次、約每3週投予一次或約每4週投予一次。
實施態樣19C.如實施態樣15C至18C中任一者之用途，其中該鉑基底藥劑約每3週投予一次。
實施態樣20C.如實施態樣15C至18C中任一者之用途，其中該鉑基底藥劑約每4週投予一次。
實施態樣21C.如實施態樣1C至20C中任一者之用途，其中該癌症係實體腫瘤。
實施態樣22C.如實施態樣1C至21C中任一者之用途，其中該癌症係頭頸鱗狀細胞癌。
實施態樣23C.如實施態樣1C至21C中任一者之用途，其中該癌症係婦科癌。
實施態樣24C.如實施態樣1C至21C中任一者之用途，其中該癌症係選自由卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、會陰組織癌、輸卵管癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌及妊娠滋養層疾病癌所組成之清單。
實施態樣25C.如實施態樣1C至24C中任一者之用途，其中該癌症係與組織因子陽性之原發腫瘤相關聯。
實施態樣26C.如實施態樣1C至25C中任一者之用途，其中該癌症係早期癌症。
實施態樣27C.如實施態樣26C之用途，其中該癌症係第I期或第II期癌症。
實施態樣28C.如實施態樣26C或實施態樣27C之用途，其中該癌症不是再發性癌症。
實施態樣29C.如實施態樣26C至28C中任一者之用途，其中該癌症不是局部晚期。
實施態樣30C.如實施態樣26C至29C中任一者之用途，其中該癌症不是轉移性。
實施態樣31C.如實施態樣26C至28C中任一者之用途，其中該癌症係局部晚期。
實施態樣32C.如實施態樣1C至31C中任一者之用途，其中該治療方法係該癌症的新輔助治療。
實施態樣33C.如實施態樣32C之用途，其中該抗體-藥物共軛體及放射療法係在該癌症的手術介入之前投予。
實施態樣34C.如實施態樣32C或33C之用途，其中進一步在該癌症的手術介入之前投予該鉑基底藥劑。
實施態樣35C.如實施態樣33C或34C之用途，其中該抗體-藥物共軛體及放射療法係在手術移除與該癌症相關聯之一或多個腫瘤之前投予。
實施態樣36C.如實施態樣33C至35C中任一者之用途，其中進一步在手術移除與該癌症相關聯之一或多個腫瘤之前投予該鉑基底藥劑。
實施態樣37C.如實施態樣1C至36C中任一者之用途，其中該個體未曾接受該癌症的先前療法。
實施態樣38C.如實施態樣1C至31C中任一者之用途，其中治療方法係該癌症的輔助治療。
實施態樣39C.如實施態樣38C之用途，其中該抗體-藥物共軛體及放射療法係在該癌症的手術介入之後投予。
實施態樣40C.如實施態樣38C或39C之用途，其中進一步在該癌症的手術介入之後投予該鉑基底藥劑。
實施態樣41C.如實施態樣38C至40C中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體及放射療法係在手術移除與該癌症相關聯之一或多個腫瘤之後投予。
實施態樣42C.如實施態樣38C至41C中任一者之用途，其中進一步在手術移除與該癌症相關聯之一或多個腫瘤之後投予該鉑基底藥劑。
實施態樣43C.如實施態樣1C至42C中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段係單株抗體或其單株抗原結合片段。
實施態樣44C.如實施態樣1C至43C中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體之抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中重鏈可變區包含：(i)CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列；(ii)CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列；及(iii)CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列；且其中輕鏈可變區包含：(i)CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列；(ii)CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列；及(iii)CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列，其中抗TF抗體或其抗原結合片段之該等CDR係由IMGT編號方案定義。
實施態樣45C.如實施態樣1C至44C中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列具有至少85%同一性之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少85%同一性之胺基酸序列。
實施態樣46C.如實施態樣1C至45C中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列。
實施態樣47C.如實施態樣1C至46C中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體係泰舒圖單抗。
實施態樣48C.如實施態樣1C至47C中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體進一步包含介於該抗TF抗體或其抗原結合片段與該耳抑素之間的連接子。
實施態樣49C.如實施態樣48C之用途，其中該連接子係可切割肽連接子。
實施態樣50C.如實施態樣49C之用途，其中該可切割肽連接子具有式-MC-vc-PAB-，其中： a) MC係： ， b) vc係雙肽纈胺酸-瓜胺酸，且 c) PAB係： 。
實施態樣51C.如實施態樣48C至50C中任一者之用途，其中該連接子係附接至該抗TF抗體之巰基殘基，該巰基殘基係藉由部分還原或完全還原該抗TF抗體或其抗原結合片段所獲得。
實施態樣52C.如實施態樣51C之用途，其中該連接子係附接至MMAE，其中該抗體-藥物共軛體具有下式結構： 其中p表示1至8的數，S代表該抗TF抗體之巰基殘基且Ab指定該抗TF抗體或其抗原結合片段。
實施態樣53C.如實施態樣52C之用途，其中在該抗體-藥物共軛體之群體中p的平均值係約4。
實施態樣54C.如實施態樣1C至53C中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。
實施態樣55C.如實施態樣1C至54C中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體之投予途徑係靜脈內。
實施態樣56C.如實施態樣15C至55C中任一者之用途，其中該鉑基底藥劑係選自由卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及奈達鉑(nedaplatin)所組成之群組。
實施態樣57C.如實施態樣15C至56C中任一者之用途，其中該鉑基底藥劑係卡鉑。
實施態樣58C.如實施態樣15C至56C中任一者之用途，其中該鉑基底藥劑係順鉑。
實施態樣59C.如實施態樣15C至58C中任一者之用途，其中該鉑基底藥劑之投予途徑係靜脈內。
實施態樣60C.如實施態樣15C至59C中任一者之用途，其中該鉑基底藥劑及該抗體-藥物共軛體係依序投予。
實施態樣61C.如實施態樣15C至59C中任一者之用途，其中該鉑基底藥劑及該抗體-藥物共軛體係同時投予。
實施態樣62C.如實施態樣1C至61C中任一者之用途，其中該個體係人類。
實施態樣63C.如實施態樣1C至62C中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含該抗體-藥物共軛體及醫藥上可接受之載劑。
實施態樣64C.如實施態樣15C至63C中任一者之用途，其中該鉑基底藥劑係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含該鉑基底藥劑及醫藥上可接受之載劑。 D. 抗體 - 藥物共軛體之用途
實施態樣1D.一種與TF結合之抗體-藥物共軛體用於治療個體的癌症之用途，其中該用途係與放射療法組合，其中該抗體-藥物共軛體包含與耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段。
實施態樣2D.如實施態樣1D之用途，其中該耳抑素係單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物。
實施態樣3D.如實施態樣1D或2D之用途，其中該耳抑素係單甲基耳抑素E(MMAE)。
實施態樣4D.如實施態樣1D至3D中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體係以約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量範圍投予。
實施態樣5D.如實施態樣1D至4D中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體係以約0.9 mg/kg至約1.7 mg/kg的劑量範圍投予。
實施態樣6D.如實施態樣4D或5D之用途，其中該抗體-藥物共軛體係以約1.3 mg/kg的劑量投予。
實施態樣7D.如實施態樣4D或5D之方法，其中該抗體-藥物共軛體係以約1.7 mg/kg的劑量投予。
實施態樣8D.如實施態樣4D之用途，其中該抗體-藥物共軛體係以約2.0 mg/kg的劑量投予。
實施態樣9D.如實施態樣1D至8D中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體約每1週投予一次、約每2週投予一次、約每3週投予一次或約每4週投予一次。
實施態樣10D.如實施態樣1D至9D中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體約每2週投予一次。
實施態樣11D.如實施態樣1D至9D中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體約每3週投予一次。
實施態樣12D.如實施態樣1D至11D中任一者之用途，其中該放射療法係介於約1 Gy與約100 Gy之間的劑量，諸如介於約10 Gy與約70 Gy之間的劑量，諸如介於約30 Gy與約60 Gy之間的劑量，諸如介於約40 Gy與約50 Gy之間的劑量。
實施態樣13D.如實施態樣1D至12D中任一者之用途，其中該放射療法係選自由強度調節放射療法(IMRT)、影像引導放射療法(IGRT)、螺旋刀(tomotherapy)、立體定位放射手術、立體定位身體放射療法、光子束、電子束及質子療法所組成之群組。
實施態樣14D.如實施態樣1D至13D中任一者之用途，其中該方法進一步包含向該個體投予化學治療劑。
實施態樣15D.如實施態樣14D之用途，其中該化學治療劑係鉑基底藥劑。
實施態樣16D.如實施態樣15D之用途，其中該鉑基底藥劑係以介於約AUC=4與約AUC=6之間的劑量投予。
實施態樣17D.如實施態樣15D或16D之用途，其中該鉑基底藥劑係以約AUC=5的劑量投予。
實施態樣18D.如實施態樣15D至17D中任一者之用途，其中該鉑基底藥劑約每1週投予一次、約每2週投予一次、約每3週投予一次或約每4週投予一次。
實施態樣19D.如實施態樣15D至18D中任一者之用途，其中該鉑基底藥劑約每3週投予一次。
實施態樣20D.如實施態樣15D至18D中任一者之用途，其中該鉑基底藥劑約每4週投予一次。
實施態樣21D.如實施態樣1D至20D中任一者之用途，其中該癌症係實體腫瘤。
實施態樣22D.如實施態樣1D至21D中任一者之用途，其中該癌症係頭頸鱗狀細胞癌。
實施態樣23D.如實施態樣1D至21D中任一者之用途，其中該癌症係婦科癌。
實施態樣24D.如實施態樣1D至21D中任一者之用途，其中該癌症係選自由卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、會陰組織癌、輸卵管癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌及妊娠滋養層疾病癌所組成之清單。
實施態樣25D.如實施態樣1D至24D中任一者之用途，其中該癌症係與組織因子陽性之原發腫瘤相關聯。
實施態樣26D.如實施態樣1D至25D中任一者之用途，其中該癌症係早期癌症。
實施態樣27D.如實施態樣26D之用途，其中該癌症係第I期或第II期癌症。
實施態樣28D.如實施態樣26D或實施態樣27D之用途，其中該癌症不是再發性癌症。
實施態樣29D.如實施態樣26D至28D中任一者之用途，其中該癌症不是局部晚期。
實施態樣30D.如實施態樣26D至29D中任一者之用途，其中該癌症不是轉移性。
實施態樣31D.如實施態樣26D至28D中任一者之用途，其中該癌症係局部晚期。
實施態樣32D.如實施態樣1D至31D中任一者之用途，其中該治療方法係該癌症的新輔助治療。
實施態樣33D.如實施態樣32D之用途，其中該抗體-藥物共軛體及放射療法係在該癌症的手術介入之前投予。
實施態樣34D.如實施態樣32D或33D之用途，其中進一步在該癌症的手術介入之前投予該鉑基底藥劑。
實施態樣35D.如實施態樣33D或34D之用途，其中該抗體-藥物共軛體及放射療法係在手術移除與該癌症相關聯之一或多個腫瘤之前投予。
實施態樣36D.如實施態樣33D至35D中任一者之用途，其中進一步在手術移除與該癌症相關聯之一或多個腫瘤之前投予該鉑基底藥劑。
實施態樣37D.如實施態樣1D至36D中任一者之用途，其中該個體未曾接受該癌症的先前療法。
實施態樣38D.如實施態樣1D至31D中任一者之用途，其中治療方法係該癌症的輔助治療。
實施態樣39D.如實施態樣38D之用途，其中該抗體-藥物共軛體及放射療法係在該癌症的手術介入之後投予。
實施態樣40D.如實施態樣38D或39D之用途，其中進一步在該癌症的手術介入之後投予該鉑基底藥劑。
實施態樣41D.如實施態樣38D至40D中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體及放射療法係在手術移除與該癌症相關聯之一或多個腫瘤之後投予。
實施態樣42D.如實施態樣38D至41D中任一者之用途，其中進一步在手術移除與該癌症相關聯之一或多個腫瘤之後投予該鉑基底藥劑。
實施態樣43D.如實施態樣1D至42D中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段係單株抗體或其單株抗原結合片段。
實施態樣44D.如實施態樣1D至43D中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體之抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中重鏈可變區包含：(i)CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列；(ii)CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列；及(iii)CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列；且其中輕鏈可變區包含：(i)CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列；(ii)CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列；及(iii)CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列，其中抗TF抗體或其抗原結合片段之該等CDR係由IMGT編號方案定義。
實施態樣45D.如實施態樣1D至44D中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列具有至少85%同一性之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少85%同一性之胺基酸序列。
實施態樣46D.如實施態樣1D至45D中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列。
實施態樣47D.如實施態樣1D至46D中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體係泰舒圖單抗。
實施態樣48D.如實施態樣1D至47D中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體進一步包含介於該抗TF抗體或其抗原結合片段與該耳抑素之間的連接子。
實施態樣49D.如實施態樣48D之用途，其中該連接子係可切割肽連接子。
實施態樣50D.如實施態樣49D之用途，其中該可切割肽連接子具有式-MC-vc-PAB-，其中： a) MC係： ，b) vc係雙肽纈胺酸-瓜胺酸，且 c) PAB係： 。
實施態樣51D.如實施態樣48D至50D中任一者之用途，其中該連接子係附接至該抗TF抗體之巰基殘基，該巰基殘基係藉由部分還原或完全還原該抗TF抗體或其抗原結合片段所獲得。
實施態樣52D.如實施態樣51D之用途，其中該連接子係附接至MMAE，其中該抗體-藥物共軛體具有下式結構： 其中p表示1至8的數，S代表該抗TF抗體之巰基殘基且Ab指定該抗TF抗體或其抗原結合片段。
實施態樣53D.如實施態樣52D之用途，其中在該抗體-藥物共軛體之群體中p的平均值係約4。
實施態樣54D.如實施態樣1D至53D中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀。
實施態樣55D.如實施態樣1D至54D中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體之投予途徑係靜脈內。
實施態樣56D.如實施態樣15D至55D中任一者之用途，其中該鉑基底藥劑係選自由卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及奈達鉑(nedaplatin)所組成之群組。
實施態樣57D.如實施態樣15D至56D中任一者之用途，其中該鉑基底藥劑係卡鉑。
實施態樣58D.如實施態樣15D至56D中任一者之用途，其中該鉑基底藥劑係順鉑。
實施態樣59D.如實施態樣15D至58D中任一者之用途，其中該鉑基底藥劑之投予途徑係靜脈內。
實施態樣60D.如實施態樣15D至59D中任一者之用途，其中該鉑基底藥劑及該抗體-藥物共軛體係依序投予。
實施態樣61D.如實施態樣15D至59D中任一者之用途，其中該鉑基底藥劑及該抗體-藥物共軛體係同時投予。
實施態樣62D.如實施態樣1D至61D中任一者之用途，其中該個體係人類。
實施態樣63D.如實施態樣1D至62D中任一者之用途，其中該抗體-藥物共軛體係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含該抗體-藥物共軛體及醫藥上可接受之載劑。
實施態樣64D.如實施態樣15D至63D中任一者之用途，其中該鉑基底藥劑係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含該鉑基底藥劑及醫藥上可接受之載劑。 實例
藉由參考提供作為本申請案之例示性實施態樣的下列非限制性實例可更佳地理解本申請案。呈現下列實例是為了更完全地說明實施態樣，且絕不應被解讀為限制本申請案之廣泛範疇。雖然本申請案的某些實施態樣已在本文中顯示及敘述，但顯然此類實施態樣僅提供作為範例。在不偏離本發明的精神及範疇下，所屬技術領域中具有通常知識者可發想眾多變異、變化及取代。應理解本文所述之實施態樣的各種替代可用於實行本文所述之方法。 實例 1A ：上升的 CD142/ 組織因子表現係與衍生自頭頸鱗狀細胞癌之樣本相關聯
CD142亦稱為組織因子(TF)，係一種在實體腫瘤中表現之蛋白質。見於HNSCC患者中之腫瘤係源自於上呼吸消化道襯裡的鱗狀上皮細胞之實體腫瘤類型。在此實例中，實施實驗以藉由免疫組織化學(IHC)分析顯示許多收集自HNSCC患者之實體腫瘤樣本顯示TF表現。
方法：將來自頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)樣品(n=62)之經福馬林固定之石蠟包埋(FFPE)腫瘤嵌段切片至3 μm厚度、脫蠟並藉由在二甲苯及乙醇分級濃度中培育以復水。抗原修復係藉由在鈉/檸檬酸鹽緩衝劑(pH 6.0)中在微波爐中以900瓦加熱5分鐘，後續以450瓦再加熱10分鐘之熱誘導表位修復實施。內源性過氧化酶係藉由浸入0.3%過氧化氫於甲醇中達30分鐘來阻斷，之後將樣本以10%正常山羊血清(Dako, X0907)在室溫下阻斷30分鐘。將玻片在室溫下以5 µg/ml CD142-FITC殖株HTF-1(MACS Miltenyi Biotec, 130-098-853)或同型對照(IgG1-FITC, Biolegend, 400107)於抗體稀釋劑(磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)+0.1%及2%正常山羊血清(NGS))中培育1 h，接著在室溫下使用2.5 µg/ml兔抗FITC(Thermo Fisher, 71-1900)於抗體稀釋劑中30分鐘。將染色用聚HRP抗兔/小鼠IgG即用溶液(Immunologic DPVB55HRP, bright vision)在室溫下30分鐘且使用3,3'-二胺基聯苯胺(DAB, Sigma, D5637)來視覺化。將所有組織切片在水中短暫潤洗並用Mayer蘇木素(Merck, 092490500)對比染色1分鐘。接著將玻片在水中再次潤洗並以Kaiser甘油明膠(Merck, 1092420100)封片。
由HNSCC病理師在蘇木素及TF-DAB染色玻片上估計HNSCC患者腫瘤之腫瘤區域(具有最小100個腫瘤細胞)內的腫瘤細胞百分比。使用LEICA 6000 DM顯微鏡(LEICA, SOLMs, Germany)及Leica軟體拍攝免疫染色玻片之影像。有關患者樣本之細節概述於下表1中。
結果：觀察到組織樣本之間的TF表現有所差異。( 圖 1A)。TF表現水準可分成五個不同類別(桶)，其中I代表陰性TF表現且II至V展示增加量的TF分子(II：＞0至25%，III：＞25至50%，IV：＞50至75%，V：＞75%)。在所分析的樣本中，大約67%之腫瘤樣品顯示TF之表現( 圖 1B)。大部分TF陽性腫瘤顯示在腫瘤區域內最大25%陽性腫瘤細胞(II)。當存在時，TF主要定位於膜上，有時候與細胞質定位組合。 實例 1B ：組織因子 (TF) 係表現於 HNSCC 細胞培養模型中。
HNSCC源自於人類乳突瘤病毒(HPV)感染或外源性致癌物暴露。由HPV造成之HNSCC目前被視為分開的疾病實體。在此實例中，實施實驗以顯示HPV+或HPV-之HNSCC人類黏膜細胞系相較於非癌性初代細胞具有上升的TF表現。
方法：初代人類黏膜細胞係自藉由如先前所述之懸壅垂顎咽整形術治療之患者的切除腫瘤樣品單離且培養於含有5%胎牛血清(FBS)及2 mM L-麩醯胺酸之Dulbecco氏改良Eagle氏培養基(DMEM)中。
角質細胞係培養於補充有0.1%牛血清白蛋白(BSA, Biovision)、重組表皮生長因子(EGF)(Gibco, 10450-013)及牛腦下垂體萃取物(Gibco, 13028-014)之無血清角質細胞培養基(KSFM, Gibco, 17005-034)中。HNSCC細胞系係培養於含有5%胎牛血清(FBS, Gibco, 10270-106)及2 mM L-麩醯胺酸(Lonza, BE-17-605E)之Dulbecco氏改良Eagle氏培養基(DMEM)中。FaDu細胞系係購自ATCC。細胞系UM-SCC-14A、UM-SCC-14B、UM-SCC-22A、UM-SCC-22B、UM-SCC-47(HPV+)及UM-SCC-104(HPV+)係於先前描述(Lin et al., “Head and neck squamous cell carcinoma cell lines: established models and rationale for selection,” Head Neck2007; 29:163-88)。VU-SCC-017、VU-SCC-078、VU-SCC-080、VU-SCC-094、VU-SCC-096、VU-SCC-120、VU-SCC-1365、VU-SCC-OE及VU-SCC-RO細胞系亦於先前描述(Hermsen et al., “Centromeric breakage as a major cause of cytogenetic abnormalities in oral squamous cell carcinoma,” Genes Chromosomes Cancer1996;15:1-9；及van Zeeburg et al., “Generation and molecular characterization of head and neck squamous cell lines of fanconi anemia patients,” Cancer Res.2005;65:1271-6)。細胞系細節係描述於下表2。
藉由微小衛星體PCR分析及TP53定序驗證細胞系。藉由GP5+/6+ DNA PCR確認HPV狀態(Smeets et al., “A novel algorithm for reliable detection of human papillomavirus in paraffin embedded head and neck cancer specimen,” Int. J. Cancer2007;121:2465-72)。將所有細胞維持在37°C、5% CO 2下。
TF表現係藉由使用小鼠抗人類TF抗體(R&D Systems，殖株323514，MAB2339)偵測TF細胞表面表現來定量，且使用小鼠同型鼠IgG 2a(BD Pharmingen, 555571)作為陰性對照。表現係使用QIFIKIT分析(DAKO K0078)定量並在LSR-Fortessa™細胞分析儀(BD Biosciences, San Diego, CA)上測量且使用DIVA軟體版本8.0或FCS Express 6.0分析。
結果：除了VU-SCC-OE及VU-SCC-096以外，大部分測試HNSCC細胞系相較於用來作為正常細胞參考物之初代角質細胞及纖維母細胞顯示較高數量的TF分子( 圖 2)。發現UM-SCC-22B及UM-SCC-104中的TF表現最高( 圖 2)。 實例 1C ：泰舒圖單抗結合表現 TF 之 HNSCC 細胞。
方法：選擇具有各種TF表現水準之三種VU-SCC細胞系進行額外分析。經測定VU-SCC-OE具有類似於非癌性纖維母細胞之TF表現水準，且VU-SCC-078相較於VU-SCC-OE具有稍微較高的TF表現水準；VU-SCC-120係具有高TF表現水準之細胞系( 圖 2)。培養此等三種細胞系且後續檢定泰舒圖單抗結合。將細胞與抗人類TF單株抗體(泰舒圖單抗，2 µg/ml，IgG1-1015-011，Genmab)或同型對照IgG(Genmab IgG1-b12)培育。施加PE共軛之山羊(Fab’)2抗人類IgG二級抗體(1:50 Jackson, 109-116-098)且藉由流式細胞術分析細胞。
結果：在其細胞表面上具有各種TF分子水準之選定HNSCC細胞系上藉由流式細胞術驗證泰舒圖單抗(泰舒圖單抗維多汀之抗體部分)之結合( 圖 3)。泰舒圖單抗與HNSCC腫瘤細胞系VU-SCC-078(中間TF表現)及VU-SCC-120(高TF水準)穩健結合( 圖 3)。泰舒圖單抗仍能夠結合VU-SCC-OE，其代表具有較低TF表現水準之HNSCC細胞( 圖 3)。使用IgG同型對照染色用來作為背景對照。 實例 2 ： TV 誘導 HNSCC 細胞的劑量依賴性腫瘤細胞殺滅。
在先前實例中，顯示泰舒圖單抗能夠結合衍生自HNSCC之TF表現性細胞。抗體-藥物共軛體泰舒圖單抗維多汀(TV)對於培養中之HNSCC細胞的細胞毒性效應係顯示於此實例中。
方法：在第0天將細胞接種於96孔盤(1000至6000個細胞/孔，取決於細胞系)。在隔夜培養之後，添加增加濃度之泰舒圖單抗維多汀或陰性對照同型IgG 1-維多汀(IgG 1-c-b12-vc單甲基耳抑素E(MMAE))至不同孔。存活細胞之相對數量係在第5天根據製造商規程使用Cell Titer-Blue檢定(Promega, Leiden, The Netherlands, G8080)評估，並使用GloMax®多偵測系統(Promega)測量螢光。使用星孢菌素(5 µM，Sigma，UCN-01或56942)作為陽性對照以誘導最大細胞死亡，且亦使用未經處理之細胞作為陰性對照。在減去背景(僅培養基)之後，使用下列公式計算存活細胞百分比：存活細胞%=((平均螢光測試樣本-平均螢光星孢菌素樣本)/(平均螢光未經處理樣本–平均螢光星孢菌素樣本)) *100。圖代表對數轉換抗體濃度之非線性迴歸曲線，其使用Graphpad Prism版本9.1.0(GraphPad Software, San Diego, CA)。
結果：泰舒圖單抗維多汀(TV)顯示有效及劑量依賴性殺滅HNSCC細胞系( 圖 4A 至 4B)。在低濃度之TV下觀察到有效細胞殺滅( 圖 4A 至 C)。具有低TF表現之細胞諸如初代角質細胞及HNSCC細胞系VU-SCC-OE顯示超過0.025 µg/ml之平均IC50劑量，相較之下，具有中間及高TF表現水準之HNSCC細胞系的平均IC50值在0.0025至0.007 µg/ml範圍內( 圖 4A 至 4C)。非靶向同型IgG1-維多汀對照抗體不顯示HNSCC細胞系之細胞殺滅，除非使用相較於TV增加100倍的劑量( 圖 4A 至 4B)。這指示泰舒圖單抗維多汀與TF之結合係有效殺滅HNSCC腫瘤細胞所需。 實例 3A ：將 HNSCC 細胞注射至小鼠導致 TF 表現性實體腫瘤。
此實例顯示各種HNSCC細胞系可用於建立具有不同TF表現輪廓之異種移植物。
方法：藉由流式細胞術評估用於在小鼠誘導人類異種移植腫瘤之三種HNSCC細胞系的TF表現。將細胞用7.5 µg/ml人類抗TF抗體(CD142-FITC, Macs Miltenyi Biotec, 130-098-853)或同型對照小鼠IgG1-FITC (Biolegend, 400170)染色。三種選定細胞系皆顯示表現TF( 圖 5)。
將裸鼠(雌性，無胸腺nu/nu，年齡6至8週齡，來自Envigo, Horst, The Netherlands)飼養在無菌條件下、標準化環境條件下之頂部過濾器籠中。將HNSCC細胞系FaDu、VU-SCC-OE或VU-SCC-040皮下注射於兩側脇部(每側脇部2 x 10 6個細胞)。允許植入的腫瘤細胞生長至平均大小100 mm 3(範圍40至180 mm 3)。將小鼠用泰舒圖單抗維多汀或同型對照(IgG1-b12-c-vcMMAE)腹膜內(ip)治療( 圖 6)。當2側脇部之一的腫瘤體積達到開始腫瘤體積的5倍時及/或展示腫瘤潰瘍時，或當小鼠展示體重減輕≥ 20%或瀕死外觀時，犧牲小鼠。用電子卡尺測量腫瘤體積(V=(L×W x H)×0.5，其中V=體積，L=長度，W=寬度，H=高度)且計算為每隻小鼠(多個)腫瘤之平均值。分析排除開始體積低於40 mm 3且無生長徵候之腫瘤。收集來自未治療荷瘤小鼠之腫瘤且包埋於石蠟中以使用如先前實例所述之IHC分析進行TF表現之分析。TF表現係使用抗CD142-FITC或同型對照(IgG1-FITC)與兔抗FITC(Zymed)及BrightVision免疫組織化學(IHC)偵測套組偵測，且用經蘇木素對比染色之DAB視覺化。
結果：所有自異種移植小鼠單離之腫瘤皆顯示TF表現( 圖 7)。FaDu及VU-SCC-040在培養中顯示豐富TF表現，其對應於在活體內生長腫瘤內所見之高TF表現。FaDu及VU-SCC-040異種移植物展現TF表現V＞75%( 圖 7)。VU-SCC-OE細胞系一致地具有較低TF表現( 圖 2 及 5)，其亦顯示在異種移植腫瘤內較少TF陽性腫瘤細胞[TF表現桶II＞0至25%]( 圖 7)。 實例 3B ： TV 單一療法到第 7 天降低異種移植小鼠之腫瘤體積。
此實例顯示泰舒圖單抗維多汀(TV)單一療法抑制異種移植小鼠中之腫瘤生長。
如以上實例3A所述，將裸鼠注射HNSCC細胞且建立異種移植物。異種移植小鼠(每組5隻小鼠具有8至10個腫瘤)在第0、7及13天(FaDu)或在第0、7及14天(VU-SCC-OE及VU-SCC-040)經PBS、2及4 mg/kg泰舒圖單抗維多汀或4 mg/kg同型IgG1-維多汀治療( 圖 6)。如先前實例所述測量腫瘤體積。使用Graph Pad Prism版本9.1.0(GraphPad Software, San Diego, CA)實施資料分析。資料表示為平均值±SD或平均值±SEM。統計差異係使用Kruskal-Wallis檢定與多重比較檢定決定(＞2組)。使用Kaplan-Meier方法評估改善的整體存活期，且藉由對數等級檢定(Mantel-Cox)評估組別之間的差異。p值＜0.05被視為顯著(*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，****p＜0.0001，ns=不顯著)。
結果：經PBS或IgG1-維多汀治療之FaDu小鼠顯示快速腫瘤生長且大多數小鼠在第7天犧牲( 圖 8A 及 8B)。經2 mg/kg TV治療之小鼠相較於來自對照組之小鼠顯示腫瘤生長之顯著抑制，且在3次治療後觀察到腫瘤消退( 圖 8A)。在治療中止之後(最後一次治療在第13天)，腫瘤開始重新生長，其在開始初始治療之後30天可見。經4 mg/kg TV治療之小鼠在第一次治療之後顯示顯著且持續腫瘤消退( 圖 8A)。此外，觀察到此組的所有小鼠在30天內完全腫瘤消退，且直到實驗結束(第76天)無腫瘤生長再發( 圖 8A)。在第7天(所有治療組係完全時之最後一天)比較治療組之間的腫瘤體積確認經泰舒圖單抗維多汀治療之小鼠相較於同型對照或PBS顯著較低之腫瘤大小( 圖 8B)。
治療藉由注射低TF表現性VU-SCC-OE細胞系所誘導之荷瘤小鼠(第0、7及14天)在兩個對照組(經PBS或IgG 1-V治療之小鼠)顯示快速腫瘤生長，但當小鼠經低劑量TV(1 mg/kg)治療時亦若是 ( 圖 8C 及 8D)。2及4 mg/kg之較高治療劑量導致抑制腫瘤生長。
相較於經同型對照治療之小鼠，經4mg/kg TV治療之VU-SCC-040荷瘤小鼠在1次治療之後在第7天顯示減少腫瘤生長( 圖 8E 及 8F)。1 mg/kg TV單一療法相較於對照組不抑制腫瘤生長，但在2mg/kg且特別是4mg/kg TV劑量觀察到抑制腫瘤生長( 圖 8E 及 8F)。 實例 4 ： TV 在 HNSCC 異種移植模型中改善活體內化學放射療法 (CRT) 之抗腫瘤活性。
併用化學放射療法(CRT)係局部晚期口腔外HNSCC患者的目前標準照護。然而，儘管此高度侵入性治療，30至40%之患者經歷腫瘤再發。在此實例中，評估TV與標準化學放射療法組合時在HNSCC異種移植模型中臨床前抑制腫瘤生長及延長存活之能力。
方法：如以上實例3所述，在裸鼠(5至6隻小鼠/組)建立FaDu異種移植物。在組合療法中，做出調整以使當2側脇部之一的腫瘤體積達到10x開始腫瘤體積時及/或展示腫瘤潰瘍時，或當小鼠展示體重減輕≥ 20%或顯示瀕死外觀時，犧牲小鼠。
FaDu異種移植小鼠在CRT(CRT在第1及11天投予)之前24小時用在第0及10天投予之TV或同型對照治療。VU-SCC-OE異種移植小鼠在CRT(CRT在第1及8天投予)之前24小時用在第0及7天投予之TV或同型(IgG1-維多汀)對照治療。以接受CRT之小鼠而言，在投予順鉑(CDDP, 3 mg/kg)之後大約4小時施用全身照射(2 Gy；Varian TrueBeam™直線加速器)。腫瘤體積係如上述測量，且亦如上述對收集資料實施統計分析。
結果：來自陰性對照組(經PBS或IgG1-維多汀(IgG1-V)治療)之FaDu異種移植小鼠顯示快速腫瘤生長，且CRT或IgG1-V+CRT治療對腫瘤生長不具有顯著影響 ( 圖 9A 及 9B)。相比之下，經劑量2 mg/kg TV治療之小鼠相較於IgG1-維多汀對照組顯示減少腫瘤生長，雖然在治療動物內觀察到變異( 圖 9A)。雖然CRT本身在此模型中不抑制腫瘤生長，但當與TV組合時，在第一次治療之後第9天相較於接受IgG1-維多汀與CRT之組合的對照組觀察到腫瘤大小的顯著減少( 圖 9A 及 9B)。
在低TF表現性VU-SCC-OE異種移植腫瘤模型中，PBS治療小鼠與IgG 1-維多汀治療小鼠之間的腫瘤生長並無差異。用CRT(+/- IgG1-V)或2 mg/kg TV治療相較於對照治療組(PBS及IgG 1-維多汀)顯示腫瘤生長的一些抑制。相比之下，CRT與2 mg/kg TV之組合( 圖 9C 及 9D)誘導腫瘤消退。
在FaDu異種移植小鼠中，CRT與TV之組合相較於對照組或單獨的CRT或TV導致小鼠整體存活期顯著增加，如藉由Kaplan-Meir分析所示( 圖 9E)。亦在低TF表現性VU-SCC-OE異種移植腫瘤模型中，組合治療相較於對照組或單獨的CRT或TV導致顯著延長存活期( 圖 9F)。
這些資料顯示TV治療與標準化學放射療法在異種移植HNSCC模型中協同，其相較於單獨的化學放射療法或泰舒圖單抗維多汀顯著抑制荷瘤小鼠之腫瘤生長且延長存活期。 實例 5A ：異種移植小鼠經泰舒圖單抗維多汀與放射療法之組合治療時相較於單獨的放射療法具有減少之腫瘤大小及增強之存活結果。
在此實例中，評估TV與放射療法組合時在HNSCC異種移植模型中臨床前抑制腫瘤生長及延長存活之能力。
方法：泰舒圖單抗維多汀(TV)與放射療法(RT)之組合效應係藉由投予劑量1 mg/kg及2 mg/kg TV作為單一療法或與RT組合相較於單獨的RT來評估。如實例3所述，在裸鼠建立FaDu異種移植物。在第0天投予泰舒圖單抗維多汀(TV)或對照IgG1-維多汀(IgG1-V)。以接受RT之小鼠而言，在第1天投予2 Gy全身放射療法。每組包括最少8個腫瘤。
結果：相較於單獨的RT或與1 mg/kg TV一起投予(單獨或當與RT組合使用時)，經TV 2 mg/kg及TV 2 mg/kg+RT治療之小鼠在第7天具有最低腫瘤負荷( 圖 10A)。
以單獨的RT、IgG-V+RT或單獨的1 mg/kg TV治療相較於對照治療(PBS或IgG-V)不延長荷瘤小鼠之存活。在第7天，沒有一種IgG1-維多汀對照治療降低小鼠之腫瘤體積。當1 mg/kg TV及2 mg/kg TV與放射療法組合時觀察到降低腫瘤體積( 圖 10A)。值得注意的是，經2 mg/kg TV+RT治療之動物相較於經單獨的RT治療之動物觀察到顯著較佳存活時間(p＜0.001)( 圖 10B)。療法之存活率的中位數及範圍報告於下表3。接受2 mg/kg TV+RT之小鼠相較於單獨的2 mg/kg TV較可能存活。無法計算2 mg/kg TV+RT組合療法的中位存活期，因為在實驗結束時(第112天)尚未達到中位數。
雖然2 mg/kg TV單一療法(69.5天)與2 mg/kg TV+RT(在第112天實驗結束時未達到中位數)之間的中位存活期確實不同，但組別之間的存活期無顯著差異( 圖 10B ，表 3，見下)。來自此等活體內實驗的資料表明泰舒圖單抗維多汀可改善RT治療HNSCC之臨床療效。 實例 5B ：異種移植小鼠經泰舒圖單抗維多汀與化學療法之組合治療時相較於單獨的化學療法具有減少之腫瘤大小及增強之存活結果。
在此實例中，評估TV與化學療法組合時在HNSCC異種移植模型中臨床前抑制腫瘤生長及延長存活之能力。
方法：泰舒圖單抗維多汀(TV)與順鉑療法(CDDP，一種基於鉑之化學療法形式)之組合效應係藉由投予劑量1 mg/kg及2 mg/kg TV作為單一療法或與順鉑療法組合相對於單獨的順鉑療法來評估。如以上實例4所述，在裸鼠(6至7隻小鼠/組)建立FaDu異種移植物。小鼠在第0及7天經抗體治療及/或在第1及8天經3 mg/kg腹膜內順鉑(CDDP)化學療法(CT)治療 ( 圖 6)。在第0天投予TV或對照IgG-維多汀(IgG1-V)。以接受化學療法之小鼠而言，在第1天投予順鉑。每組包括最少8個腫瘤。
結果：此外，評估TV與順鉑治療之組合效應且觀察到添加2 mg/kg TV至順鉑療法在第7天顯著減少腫瘤負荷且相較於單獨的任一治療改善存活( 圖 10C 及 10D)。
[圖 1A]顯示基於增加TF表現之不同桶(bucket)(II至V)中所示HNSCC患者的組織因子(TF)陽性腫瘤(較深染色)之代表性影像。比例尺代表100 µm。
[圖 1B]顯示HNSCC患者之腫瘤活體組織切片的異質性組織因子(TF)表現。手動評分每個切片最少100個腫瘤細胞的TF表現(膜及細胞質染色一起評分)。在腫瘤區域內TF陽性細胞之百分比被分類為I=無TF陽性腫瘤細胞(0%，白色長)或TF陽性細胞(黑色長條))，II= ＞0至25%，III=25至50%，IV=50至75%，V= 75至100%。
[圖 2]顯示在所示HNSCC細胞系上組織因子表現之程度。藉由使用以二重複實施間接免疫螢光檢定之流式細胞術定量測定TF分子在所示HNSCC細胞系上之表面表現。在獨立實驗中在所示細胞系上表現的TF分子數量係以實心圓圈指示。各長條代表每個細胞類型獨立實驗之平均值。*指示HPV陽性細胞系。
[圖 3]顯示泰舒圖單抗可結合HNSCC細胞。TF在所示HNSCC細胞系之細胞表面表現，如使用臨床抗TF抗體泰舒圖單抗(黑色實心尖峰)或同型對照IgG1(IgG1-b12實心灰色尖峰)及PE共軛之山羊(Fab’)2抗人類IgG二級抗體之流式細胞術所評估。
[圖 4A]顯示泰舒圖單抗維多汀(TV)相較於IgG1-維多汀(IgG1-V)對照於所示細胞系如藉由存活細胞之百分比所評估之劑量依賴性細胞毒性。
[圖 4B]顯示泰舒圖單抗維多汀(TV)相較於IgG1-維多汀(IgG1-V)對照於所示細胞系如藉由存活細胞之百分比所評估之劑量依賴性細胞毒性。
[圖 4C]顯示TV對於各所示細胞類型之IC50值(μg/ml)。圖代表泰舒圖單抗維多汀於獨立實驗中之IC50值(μg/ml)。圓圈指示分開實驗之IC50；長條代表IC50之平均值±SEM(平均值之標準誤)。僅包括其中實施最少n=3個實驗之該些細胞系。*指示HPV陽性細胞系。
[圖 5]驗證HNSCC細胞系(用於誘導小鼠之腫瘤生長)上之TF表現，如以使用7.5 µg/ml人類抗TF抗體之流式細胞術評估(抗CD142-FITC；深灰色實心尖峰)或以同型對照-FITC(小鼠IgG1-FITC)染色(淺灰色尖峰)。
[圖 6]顯示小鼠腫瘤模型實驗之示意圖(「TV」係泰舒圖單抗維多汀；「RT」係放射療法；「CDDP」係順鉑)。
[圖 7]顯示衍生自HNSCC細胞系之腫瘤表現TF。收集經所示HNSCC細胞系注射之小鼠的腫瘤(無治療)且在經福馬林固定之石蠟包埋(FFPE)腫瘤切片上實施IHC分析，以使用抗CD142-FITC或同型對照(IgG1-FITC)與兔抗FITC及BrightVision免疫組織化學(IHC)偵測套組測定TF表現，並用經蘇木素對比染色之3,3'二胺基聯苯胺(DAB)視覺化。比例尺代表0至100 µm。
[圖 8A]顯示在FaDu荷瘤小鼠之不同治療組中隨時間測量之腫瘤體積。小鼠在第0、7及13天經媒劑對照(PBS)、所示濃度之泰舒圖單抗維多汀(TV)(1、2或4 mg/kg)或IgG1-維多汀(IgG1-V)(4 mg/kg)對照治療(黑色箭頭)。
[圖 8B]顯示FaDu荷瘤小鼠之不同治療組的平均腫瘤體積(mm 3)±SEM。小鼠經媒劑對照(PBS)、所示濃度之泰舒圖單抗維多汀(TV)(1、2或4 mg/kg)或IgG1-維多汀(IgG1-V)(4 mg/kg)治療。顯示當所有組仍完全時之結果(第7天)。使用Kaplan-Meier方法評估改善的整體存活期，且組別之間的差異如括弧所示係由對數等級檢定(Mantel-Cox)評估(*p＜0.05；**p＜0.01)。
[圖 8C]顯示在VU-SCC-OE荷瘤小鼠之不同治療組中隨時間測量之腫瘤體積。小鼠經媒劑對照(PBS)、所示濃度之泰舒圖單抗維多汀(TV)(1、2或4 mg/kg)或IgG1-維多汀(IgG1-V)(4 mg/kg)治療。治療天數係以黑色箭頭指示。
[圖 8D]顯示VU-SCC-OE荷瘤小鼠之不同治療組的平均腫瘤體積(mm 3)±SEM。小鼠經媒劑對照(PBS)、所示濃度之泰舒圖單抗維多汀(TV)(1、2或4 mg/kg)或IgG1-維多汀(IgG1-V)(4 mg/kg)治療。
[圖 8E]顯示在VU-SCC-040荷瘤小鼠之不同治療組中隨時間測量之腫瘤體積。小鼠在第0、7及14天經媒劑對照(PBS)、所示濃度之泰舒圖單抗維多汀(TV)(1、2或4 mg/kg)或IgG1-維多汀(IgG1-V)(4 mg/kg)治療(由黑色箭頭指示)。
[圖 8F]顯示VU-SCC-040荷瘤小鼠之不同治療組的平均腫瘤體積(mm 3)±SEM。小鼠經媒劑對照(PBS)、所示濃度之泰舒圖單抗維多汀(TV)(1、2或4 mg/kg)或IgG1-維多汀(IgG1-V)(4 mg/kg)治療。顯示當所有組仍完全時之結果(第6天)。
[圖 9A]顯示完全治療組相對於時間之FaDu腫瘤體積測量值係指示為每小鼠腫瘤平均值(mm 3)±SEM。帶有FaDu小鼠(5至6隻小鼠/組)在第0及10天(實心箭頭)經PBS、泰舒圖單抗維多汀(TV)(2 mg/kg，「TV2」)或IgG1-維多汀(IgG1-V)治療。標示「CRT」之組在第1及11天(如淺灰色箭頭所示)接受化學放射療法(CRT)。
[圖 9B]顯示在經PBS、泰舒圖單抗維多汀(TV)(2 mg/kg，寫為「TV 2」)或IgG1-維多汀(IgG1-V)治療之帶有FaDu小鼠(5至6隻小鼠/組)的不同治療組中之FaDu平均腫瘤體積(mm3)±SEM。指示「+CRT」之組接受化學放射療法。實施Kruskal-Wallis檢定以判定組別之間的統計顯著差異(*p＜0.05)。
[圖 9C]顯示完全治療組相對於時間之VU-SCC-OE(8隻小鼠/組)第9天腫瘤體積測量值，指示為每小鼠腫瘤平均值(mm 3)±SEM。小鼠在第0及10天(實心箭頭)經PBS、泰舒圖單抗維多汀(TV)(2 mg/kg，寫為「TV 2」)或IgG1-維多汀治療。標示「+CRT」之組在第1及11天(淺灰色箭頭)接受化學放射療法(CRT)。
[ 圖 9D]顯示在第0及10天經PBS、泰舒圖單抗維多汀(TV)(2 mg/kg)或IgG1-維多汀(IgG1-V)治療之帶有VU-SCC-OE小鼠的不同治療組中之VU-SCC-OE(8隻小鼠/組)第14天平均腫瘤體積(mm3)±SEM。指示「+CRT」之組在第1及11天接受化學放射療法。實施Kruskal-Wallis檢定以判定組別之間的統計顯著差異(*p＜0.05；****p ＜0.0001)。
[圖 9E]顯示在以PBS、泰舒圖單抗維多汀(TV)(2 mg/kg)或IgG1-維多汀治療之後之FaDu荷瘤小鼠存活圖。指示「+CRT」之組接受化學放射療法(單獨「CRT」指示PBS+CRT)。存活曲線係藉由對數等級(Mantel-Cox)分析比較。
[圖 9F]顯示在以PBS、泰舒圖單抗維多汀(TV)(2 mg/kg)或IgG1-維多汀(IgG1-V)治療之後之VU-SCC-OE荷瘤小鼠存活圖。指示「+CRT」之組接受化學放射療法。存活曲線係藉由對數等級(Mantel-Cox)分析比較。
[ 圖 10A]顯示所示治療組在經PBS、IgG1-維多汀、泰舒圖單抗維多汀(TV)(1 mg/kg或2 mg/kg)在有或無2戈雷(Gy)全身放射療法(「RT」)下或單獨放射療法(「RT 2 Gy」)治療後第7天的腫瘤體積測量值。實施Kruskal-Wallis檢定以判定組別之間的統計顯著差異(*p＜0.05；**p＜0.01)。
[圖 10B]顯示以百分比表現之不同治療組的存活曲線。存活曲線係藉由對數等級(Mantel-Cox)分析比較。「TV2」指示2 mg/kg之泰舒圖單抗維多汀且「RT」指示2戈雷(Gy)放射療法。
[圖 10C]顯示所示治療組在治療後第7天的腫瘤體積測量值。「TV1」及「TV2」分別指示1 mg/kg及2 mg/kg之泰舒圖單抗維多汀劑量。CDDP指示3 mg/kg順鉑治療(*p＜0.05；**p＜0.01)。
[圖 10D]顯示所示治療組在治療後第7天以存活百分比表現之存活曲線。「TV1」及「TV2」分別指示1 mg/kg及2 mg/kg之泰舒圖單抗維多汀劑量。「CDDP」或「+CT」指示3 mg/kg順鉑(CDDP，化學療法)治療。
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Claims (64)

  1. 一種治療個體的癌症之方法，該方法包含： (i)向該個體投予放射療法；及 (ii)向該個體投予與組織因子(TF)結合之抗體-藥物共軛體，其中該抗體-藥物共軛體包含與耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物共軛之抗TF抗體或其抗原結合片段。
  2. 如請求項1之方法，其中該耳抑素係單甲基耳抑素或其功能類似物或其功能衍生物。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該耳抑素係單甲基耳抑素E(MMAE)。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體係以約0.9 mg/kg至約2.1 mg/kg的劑量範圍投予。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體係以約0.9 mg/kg至約1.7 mg/kg的劑量範圍投予。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體係以約1.3 mg/kg的劑量投予。
  7. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體係以約1.7 mg/kg的劑量投予。
  8. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體係以約2.0 mg/kg的劑量投予。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體約每1週投予一次、約每2週投予一次、約每3週投予一次或約每4週投予一次。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體約每2週投予一次。
  11. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體約每3週投予一次。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該放射療法係介於約1 Gy與約100 Gy之間的劑量，諸如介於約10 Gy與約70 Gy之間的劑量，諸如介於約30 Gy與約60 Gy之間的劑量，諸如介於約40 Gy與約50 Gy之間的劑量。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該放射療法係選自由強度調節放射療法(IMRT)、影像引導放射療法(IGRT)、螺旋刀(tomotherapy)、立體定位放射手術、立體定位身體放射療法、光子束、電子束及質子療法所組成之群組。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該方法進一步包含向該個體投予化學治療劑。
  15. 如請求項14之方法，其中該化學治療劑係鉑基底藥劑。
  16. 如請求項15之方法，其中該鉑基底藥劑係以介於約AUC=4與約AUC=6之間的劑量投予。
  17. 如請求項15或16之方法，其中該鉑基底藥劑係以約AUC=5的劑量投予。
  18. 如請求項15至17中任一項之方法，其中該鉑基底藥劑約每1週投予一次、約每2週投予一次、約每3週投予一次或約每4週投予一次。
  19. 如請求項15至18中任一項之方法，其中該鉑基底藥劑約每3週投予一次。
  20. 如請求項15至18中任一項之方法，其中該鉑基底藥劑約每4週投予一次。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該癌症係實體腫瘤。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該癌症係頭頸鱗狀細胞癌。
  23. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該癌症係婦科癌。
  24. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該癌症係選自由卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、會陰組織癌、輸卵管癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌及妊娠滋養層疾病癌所組成之清單。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該癌症係與組織因子陽性之原發腫瘤相關聯。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該癌症係早期癌症。
  27. 如請求項26之方法，其中該癌症係第I期或第II期癌症。
  28. 如請求項26或27之方法，其中該癌症不是再發性癌症。
  29. 如請求項26至28中任一項之方法，其中該癌症不是局部晚期。
  30. 如請求項26至29中任一項之方法，其中該癌症不是轉移性。
  31. 如請求項26至28中任一項之方法，其中該癌症係局部晚期。
  32. 如請求項1至31中任一項之方法，其中該治療方法係該癌症的新輔助治療。
  33. 如請求項32之方法，其中該抗體-藥物共軛體及放射療法係在該癌症的手術介入之前投予。
  34. 如請求項32或33之方法，其中進一步在該癌症的手術介入之前投予該鉑基底藥劑。
  35. 如請求項33或34之方法，其中該抗體-藥物共軛體及放射療法係在手術移除與該癌症相關聯之一或多個腫瘤之前投予。
  36. 如請求項33至35中任一項之方法，其中進一步在手術移除與該癌症相關聯之一或多個腫瘤之前投予該鉑基底藥劑。
  37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該個體未曾接受該癌症的先前療法。
  38. 如請求項1至31中任一項之方法，其中該治療方法係該癌症的輔助療法。
  39. 如請求項38之方法，其中該抗體-藥物共軛體及放射療法係在該癌症的手術介入之後投予。
  40. 如請求項38或39之方法，其中進一步在該癌症的手術介入之後投予該鉑基底藥劑。
  41. 如請求項38至40中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體及放射療法係在手術移除與該癌症相關聯之一或多個腫瘤之後投予。
  42. 如請求項38至41中任一項之方法，其中進一步在手術移除與該癌症相關聯之一或多個腫瘤之後投予該鉑基底藥劑。
  43. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段係單株抗體或其單株抗原結合片段。
  44. 如請求項1至43中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含： (i) CDR-H1，其包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列； (ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列；及 (iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO:3之胺基酸序列；且 其中該輕鏈可變區包含： (i) CDR-L1，其包含SEQ ID NO:4之胺基酸序列； (ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO:5之胺基酸序列；及 (iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO:6之胺基酸序列，其中該抗TF抗體或其抗原結合片段之該等CDR係由IMGT編號方案定義。
  45. 如請求項1至44中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含與SEQ ID NO:7之胺基酸序列具有至少85%同一性之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO:8之胺基酸序列具有至少85%同一性之胺基酸序列。
  46. 如請求項1至45中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:8之胺基酸序列。
  47. 如請求項1至46中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體之該抗TF抗體係泰舒圖單抗(tisotumab)。
  48. 如請求項1至47中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體進一步包含介於該抗TF抗體或其抗原結合片段與該耳抑素之間的連接子。
  49. 如請求項48之方法，其中該連接子係可切割肽連接子。
  50. 如請求項49之方法，其中該可切割肽連接子具有式-MC-vc-PAB-，其中： a) MC係： ， b) vc係雙肽纈胺酸-瓜胺酸，且 c) PAB係： 。
  51. 如請求項48至50中任一項之方法，其中該連接子係附接至該抗TF抗體之巰基殘基，該巰基殘基係藉由部分還原或完全還原該抗TF抗體或其抗原結合片段所獲得。
  52. 如請求項51之方法，其中該連接子係附接至MMAE，其中該抗體-藥物共軛體具有下式結構： 其中p表示1至8的數，S代表該抗TF抗體之巰基殘基且Ab指定該抗TF抗體或其抗原結合片段。
  53. 如請求項52之方法，其中在該抗體-藥物共軛體之群體中p的平均值係約4。
  54. 如請求項1至53中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體係泰舒圖單抗維多汀(tisotumab vedotin)。
  55. 如請求項1至54中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體之投予途徑係靜脈內。
  56. 如請求項15至55中任一項之方法，其中該鉑基底藥劑係選自由卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及奈達鉑(nedaplatin)所組成之群組。
  57. 如請求項15至56中任一項之方法，其中該鉑基底藥劑係卡鉑。
  58. 如請求項15至56中任一項之方法，其中該鉑基底藥劑係順鉑。
  59. 如請求項15至58中任一項之方法，其中該鉑基底藥劑之投予途徑係靜脈內。
  60. 如請求項15至59中任一項之方法，其中該鉑基底藥劑及該抗體-藥物共軛體係依序投予。
  61. 如請求項15至59中任一項之方法，其中該鉑基底藥劑及該抗體-藥物共軛體係同時投予。
  62. 如請求項1至61中任一項之方法，其中該個體係人類。
  63. 如請求項1至62中任一項之方法，其中該抗體-藥物共軛體係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含該抗體-藥物共軛體及醫藥上可接受之載劑。
  64. 如請求項15至63中任一項之方法，其中該鉑基底藥劑係於醫藥組成物中，該醫藥組成物包含該鉑基底藥劑及醫藥上可接受之載劑。
TW112116601A 2022-05-06 2023-05-04 使用抗組織因子抗體－藥物共軛體以治療癌症之方法 TW202408583A (zh)

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