ES2129029T5 - Inmunoestimulacion dirigida con reactivos biespecificos. - Google Patents
Inmunoestimulacion dirigida con reactivos biespecificos.Info
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Abstract
UNA RESPUESTA INMUNE CONTRA UN ANTIGENO ES SIMULADA MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE ANTIGENO EN CONJUNCION CON UN ELEMENTO DE LIGADURA ESPECIFICO PARA UNA CELULA QUE TIENE PRESENTE EL ANTIGENO TAL COMO UNA CELULA MACROFAGA. EL AGENTE DE LIGADURA ESPECIFICAMENTE LIGA A UN RECEPTOR DE LA CELULA QUE TIENE PRESENTE EL ANTIGENO, TALES COMO UN RECEPTOR FC, SIN QUE SEA BLOQUEADO POR EL LIGANTE ENDOGENO PARA EL RECEPTOR.
Description
Inmunoestimulación dirigida con reactivos
biespecíficos.
Las moléculas de antígenos son reconocidas por el
sistema inmune después de un procesamiento interno por células
presentadoras de antígenos (en lo sucesivo APC por sus iniciales en
inglés "antigen-presenting cells"),
generalmente células fagocíticas mononucleares, tales como los
macrófagos. Para presentar un antígeno proteínico, la célula
presentadora de antígenos internaliza en primer lugar el antígeno
que a continuación es descompuesto en pequeños fragmentos peptídicos
por enzimas contenidas en vesículas en el citoplasma de las células
presentadoras de antígenos. Después de la fragmentación, los
péptidos son unidos a moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad celular (MHC) y presentados sobre la superficie
de la célula presentadora al sistema inmune. Los péptidos
presentados de este modo son reconocidos por el receptor de las
células T que emplea linfocitos T en la respuesta inmune frente a
este antígeno. Esta presentación de antígenos también estimula los
linfocitos B para la producción de anticuerpos específicos.
Se han utilizado complejos de anticuerpo y
antígeno para estimular una respuesta inmune frente al antígeno. La
absorción del antígeno por conjugados
antígeno-anticuerpo unidos a Fc\gammaR aumenta la
eficacia de la presentación del antígeno y con ello la activación de
las células T específicas del antígeno por macrófagos humanos y de
ratón. Celis, E. y Chang, T.W. (1984) Science
224:297-299; Chang, T.W. (1985) Immunol.
Today 6: 245-259; Manca, R. et al.
(1988) Immunol. 140: 2893-2898;
Schalke, B.C.G. et al. (1985) J. Immunol. 134: 3643; y
Snider, D. P. y Segal, D.M. (1987) J. Immunol.
139:1053-1059. La unión de estos complejos a
Fc\gammaR está mediada por la región Fc del anticuerpo. Esta unión
es susceptible de inhibición por los niveles fisiológicos de
IgG.
El documento WO 91/00360 es un documento que sólo
está disponible bajo el artículo 54(3) del Convenio de la
Patente Europea. El documento se refiere a:
- moléculas biespecíficas que reaccionan tanto con el receptor Fc\gamma de alta afinidad de las células efectoras humanas como con un virus o componente de virus. La unión de las moléculas a los receptores Fc encontrada en las células efectoras no es bloqueada por la inmunoglobulina G humana. Las moléculas son útiles para dirigir células efectoras humanas (por ejemplo macrófagos) contra una diana vírica (por ejemplo HIV o célula infectada con HIV). Para este fin, pueden construirse moléculas biespecíficas que contienen la región de ligamiento procedente de un anticuerpo anti-receptor Fc\gamma y la molécula CD4 o el dominio de ligamiento CD4 de la glicoproteína de la envolvente gp120 de HIV. Alternativamente, pueden construirse anticuerpos biespecíficos o hetero-anticuerpos que contienen la región de ligamiento procedente de un anticuerpo anti-receptor Fc y la región de ligamiento del anticuerpo específico para HIV, tal como el anticuerpo anti-gp120. Pueden utilizarse células efectoras dirigidas para destruir el virus por citolisis dependiente de anticuerpos mediada por células.
La patente de EE.UU. 4.950.480 describe un método
indicado para provocar la respuesta del anticuerpo IgG a proteínas o
péptidos sintéticos sin el requisito del uso de adyuvantes,
confiriendo con ello de forma más fácil y segura protección frente a
organismo patógenos. El antígeno se acopla a un anticuerpo
monoclonal, específico para determinantes de las membranas
expresados en ciertos tipos de células receptoras de mamífero,
denominadas células presentadoras de antígenos. El anticuerpo
monoclonal actúa como un "vector" o "vehículo
suministrador" para dirigir antígenos extraños a dichas células
receptoras. Esta acción de dirección facilita el reconocimiento
subsiguiente del antígeno por células T auxiliares, que son
esenciales para ayudar a la inducción de las respuestas de IgG
específicas del antígeno.
J. Experimental Medicine, Vol. 171, junio 1990,
páginas 1957-1963 (Snider et al) se refiere a
la inmunogenicidad mejorada de antígenos inducida por anticuerpos
biespecíficos. Las células reconocen y responden a antígenos
transformados unidos a moléculas MHC de la clase II sobre las
superficies de APC (Chestnut et al, CRC Crit. Rev. Immunol.
5:236 (1985); Allen et al. Immunol. Rev. 98: 171 (1987)).
In vitro, la dirección del antígeno a superficies de APC por
anticuerpos biespecíficos heterorreticulados (HBA) aumenta mucho la
eficacia con la que APC produce la endocitosis, elabora y presenta
antígeno a las células T (Snider et al., J. Immunol 139: 1609
(1987); Snider et al., J. Immunol. 143:59 (1989) Ozaki et
al., J. Immunol. 138:4133 (1987)). Puesto que las respuestas de
anticuerpos frente a la mayoría de los antígenos proteínicos
requiere la ayuda de células T in vivo, los autores de la
presente invención se han preguntado si los HBA podrían también
mejorar la capacidad de un antígeno, en este caso la lisozima de
huevo de gallina (HEL), para inducir una respuesta de anticuerpos en
ratones. Se prepararon los HBA reticulando químicamente un
anticuerpo con especificidad para HEL a otros diversos anticuerpos,
cada uno específico para un componente de la superficie de la APC
particular. Normalmente la generación de respuestas inmunes después
de inmunización con vacunas y otros antígenos requiere cantidades
relativamente grandes de antígeno, inyecciones múltiples y, en
animales experimentales adyuvantes (6,7). En contraste, los autores
de la presente invención han mostrado que los HBA, cuando se
administran una vez con cantidades de nanogramos de antígeno, en
ausencia de adyuvante, inducen altos títulos de anticuerpos en
ratones, y ceban ratones para una respuesta secundaria de anticuerpo
IgG cuando se vuelven a provocar con antígeno soluble.
La invención se refiere a un complejo molecular
para estimular una respuesta inmune a un antígeno según la
reivindicación 1. La presente invención se refiere también a una
composición de vacuna que comprende el complejo molecular en un
vehículo farmacéuticamente aceptable y al uso del complejo molecular
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad por estimulación de la respuesta inmune frente al
antígeno.
El agente ligante biespecífico se une
especialmente al receptor Fc de una célula presentadora de antígeno
para la inmunoglobulina G (IgG) sin ser bloqueado por IgG. En una
realización particularmente preferida, el agente se une
específicamente al receptor Fc de alta afinidad para la
inmunoglobulina G (Fc\gammaRI).
El antígeno que va a ser dirigido puede proceder
de un agente patógeno extraño o puede proceder de células
hospedantes enfermas endógenas, tales como células tumorales. El
antígeno se administra como un complejo preformado con el reactivo
biespecífico.
El antígeno se une directamente a un agente
ligante de receptores para crear moléculas biespecíficas. Por
ejemplo, el antígeno puede acoplarse covalentemente a un anticuerpo
que se une al receptor Fc sin ser bloqueado por IgG.
El método y las composiciones de esta invención
pueden utilizarse para tratar o evitar enfermedades infecciosas,
para neutralizar la fase aguda de una infección por un organismo
patógeno, para estimular el sistema inmune en casos de infección
crónica de dicho organismo y para tratar tumores.
La Figura 1 ilustra la presentación mejorada de
antígenos dirigiendo el antígeno a Fc\gammaR humano.
En el método de esta invención, se dirige un
antígeno a una célula presentadora de antígenos para mejorar el
procesamiento de internalización y presentación por estas células.
El agente ligante biespecífico se une, al mismo tiempo, a un
receptor superficial de una célula presentadora de antígenos que
puede internalizar el antígeno para su procesamiento y presentación.
El componente ligante del receptor del agente ligante biespecífico
(y por consiguiente el agente ligante biespecífico propiamente
dicho) se une al receptor de la célula presentadora de antígenos sin
ser bloqueado sustancialmente por el ligando natural para el
receptor. Como resultado, la dirección del antígeno al receptor no
será evitada por niveles fisiológicos del ligando y el receptor que
actúa como diana se mantendrá capaz de unirse al ligando y
actuar.
Los receptores superficiales preferidos de las
células presentadoras de antígenos para que actúen como diana son
los receptores para la región Fc de la IgG (Fc\gammaR). Estos
receptores pueden mediar la internalización de los antígenos
complejados con los anticuerpos. La diana más preferida es el
receptor Fc de alta afinidad (Fc\gammaRI). Como se describe con
más detalle a continuación, los agentes ligantes biespecíficos están
constituidos generalmente por anticuerpos, fragmentos de anticuerpo
o análogos de anticuerpos que contienen regiones (variables) de
ligamiento de antígenos derivadas de anticuerpos. Los anticuerpos
que se unen a los receptores Fc sobre las células presentadoras de
antígenos, y cuya unión al receptor no es bloqueada por el ligando
natural, pueden ser producidos por metodología convencional de
anticuerpos monoclonales por ejemplo, la técnica de hibridación de
células somáticas típica de Kohler y Milstein (1975) Nature
256: 459. Aunque se prefieren los procesos de hibridación de
células somáticas, en principio, pueden emplearse otras técnicas
para producir anticuerpos monoclonales, por ejemplo transformación
vírica u oncogénica de linfocitos B.
En general, un animal se inmuniza con una célula
que lleva Fc\gammaR, una de sus porciones que lleva receptor o la
molécula del receptor Fc en forma purificada o parcialmente
purificada. Se seleccionan anticuerpos que se unen a un epítopo del
Fc\gammaR que está situado fuera del dominio de ligamiento (es
decir, Fc) del ligando del receptor. Esta unión no es inhibida por
la IgG y, a su vez, no inhibe la unión de la IgG ni la función del
receptor Fc.
La producción y caracterización de anticuerpos
monoclonales que se unen a Fc\gammaRI sin ser bloqueados por la
IgG humana han sido descritas por Fanger et al. en la
solicitud PCT WO 88/00052 y en la patente de EE.UU. No.
4.954.617.
El documento WO 88/00052 describe la producción
de anticuerpos monoclonales como sigue:
Citocromo c tipo VI,
superóxido-dismutasa, pepstatina, quimostatina,
leupeptina, antipaína, actina del músculo de conejo y fluoruro de
fenilmetilsulfonilo (PMSF) fueron adquiridos a Sigma Chemical Co.,
St. Louis, MO; Dextran T500, Ficoll-Hypaque,
Sepharose 4B, Sepharose activada con CNBr, proteína
A-Sepharose CL-4B a Pharmacia Fine
Chemicals, Piscataway, NJ; toxina tetánica,
octil-b-D-glucopiranosido
(octil-glucósido) y papaína a Calbiochem, La Jolla,
CA; anticuerpo anti-toxina tetánica humano
(HyperTet®) a Cutter Laboratories, Berkeley, CA; cloroglicourilo a
Pierce Chemical Co., Rockford, IL; I^{125} exento de soporte (IMS.
300) a Amersham, Arlington Heights, IL; citocalasina B a Aldrich
Chemical Co., Milwaukee, WI; anti-Ig de múrido
(anti-mIg) de F(ab')2 de cabra, tanto
conjugado con isotiocianato de fluoresceína (FITC) como no
conjugado, a Cappel, West Chester, PA, a menos que se indique otra
cosa; RPMI 1640 a Gibco, Grand Island, NY, y a K C Biologicals,
lenexa, KS; suero fetal bovino (FBS) a Sterile Systems, Logan, UT; y
una mezcla de marcadores de bajo peso molecular a Biorad, Richard,
CA. El gamma- interferón recombinante fue donado amablemente por
Genentech, South San Francisco, CA.
1,25-dihidroxicolelcalciferol (1,25
(OH)_{2}D_{3}) fue un regalo de Hoffran LaRoche, Nutley,
NJ. Otros productos químicos eran de calidad analítica y fueron
obtenidos comercialmente.
El tampón de lisis NP40 contenía 1% de NP40, NaCl
110 mM, EDTA 10 mM, PMSF 2 mM, 10 \mug/ml de pepstatina, 10
\mug/ml de quimostatina, 10 \mug/ml de leupeptina y 10 \mug/ml
de antipaína en tampón Tris 20 mM, pH 7,1. El tampón fosfato de
Krebs Ringer con glucosa (KRPglu) consistía en NaCl 135 mM, KCl 5
mM, MgSO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 1 mM, glucosa 4,3 mM en tampón de
fosfato sódico 10 mM, pH 7,4. La solución salina tamponada con
fosfato (PBS) era NaCl 145 mM en tampón fosfato 20 mM, pH 7,0.
PBS-K contenía NaCl 130 mM y KCl 5 mM en tampón
fosfato 10 mM, pH 7,4.
El anticuerpo monoclonal frente a FcR de alta
afinidad (designado en la presente memoria mab 32 y cuando se
subclonó, 32.2) se preparó como sigue: Se obtuvo un lisado con
detergente parcialmente purificado del FcR de alta afinidad a partir
de células U 937 de manera similar a un método publicado (véase
Anderson, C.K., et al., (1984) J. Immunol.
134:465-470). Se lisaron células U 937 en 1%
de NP40 y el lisado se dejó incubar con Sepharose hIgG durante 8
horas. El adsorbente se lavó totalmente y se eluyó con ácido acético
0,5 M en octilglucosido 30 mM. El eluato se neutralizó rápidamente
con Tris 2M y la cantidad de proteína eluida se determinó por ensayo
de Folin (Peterson, G.L. (1977) Anal. Biochem. 85:
346-356). Los tubos que contenían la mayor parte de
la proteína se reunieron, se concentraron por diálisis a vacío
utilizando un filtro Amicon YM-10 y un aparato
Minicon hasta 0,5 ml y se emulsionaron con un volumen igual de
adyuvante de Freund, bien completo para la primera inyección o
incompleto para las siguientes. Se inmunizó intraperitonealmente
cuatro veces un ratón a intervalos de aproximadamente 4 semanas,
utilizando las dos últimas inmunizaciones antígeno derivado de las
células U 937 cultivadas 72 horas en IFN-gamma, 100
URI/ml, para aumentar el rendimiento de FcR (Guyre, P.M., et
al. (1983) J. Clin. Invest. 72:
393-397). Cinco días después de la última
inmunización, se fusionaron los esplenocitos con células de la línea
de mieloma NSI por técnicas típicas (Kohler, G. y Milstein, C.
(1975) Nature, 256:495; Ball, E.D., et al., (1982) PNAS
79:5374-5378). Se seleccionaron los líquidos
sobrenadantes de los híbridos por su capacidad para unirse a las
células U 937 por un ensayo de inmunofluorescencia indirecto
utilizando un citómetro de flujo. Se clonaron los híbridos elegidos
por una dilución limitante, se volvieron a seleccionar y se
extendieron en fluido de cultivo o ascítico. Se encontró que la
proteína procedente del clon mab 32 era un anticuerpo IgG1 por un
ensayo de inmunotransferencia utilizando antisueros específicos de
isotipos. Se precipitó la IgG de este clon a partir del fluido
ascítico llevando la solución al 40% en sulfato amónico. El
precipitado se volvió a disolver y se dializó frente al tampón Tris
20 mM, pH 8,6. Se realizó una cromatografía de intercambio iónico de
alta resolución (HPLC) en una columna
semi-preparatoria de
PROTEÍNA-PAK-5PW (Waters, Milford,
MA). El tampón eluyente inicial era Tris 20 mM, pH 8,6 suministrado
por la bomba A. Tris 20 mM, NaCl 0,3 M, pH 8,6 y fue suministrada
por la bomba B. Para la elución se utilizó un gradiente lineal de
sesenta minutos, 0-100% de B, a un caudal de 8
ml/min. Se reunió el pico principal correspondiente a la IgG. Para
algunos experimentos, la IgG purificada se hizo pasar sobre una
columna de SepharoseProteína A para eliminar las trazas de IgG 2a
hasta menos de 0,005%. La digestión con pepsina del anticuerpo
completo se realizó esencialmente como ha sido descrito por Parham
(Véase Parham, P. (1983) J. Immunol. 131:
2895-2902) excepto que el tiempo de digestión era 3
horas y el pH 3,6. Se purificó F (ab')_{2} por cromatografía de
filtración en gel de alta resolución utilizando una columna TSK 250
(Biorad). Fab' se preparó a partir de F(ab')_{2} por
reducción con ditiotreitol 1 mM durante 1 hora a la temperatura
ambiente y alquilación con un exceso de yodoacetamida. El Fab' se
purificó por HPLC utilizando la columna TSK250.
La preparación de mab 22, mab 44, mab 62 y mab
197 era como se ha descrito anteriormente, excepto que para los mab
22, 44 y 197 el inmunógeno fueron células U 937 activadas con
IFN-gamma y dexametasona. Todos los procedimientos y
preparaciones fueron las mismas que para mab 32.
Estos anticuerpos se unen a un epítopo de
Fc\gammaRI que es distinto del sitio de ligamiento Fc del
receptor y, por consiguiente, su unión no es bloqueada
sustancialmente por niveles fisiológicos de IgG. Los anticuerpos
anti-Fc\gammaRI específicos útiles en esta
invención son mab 22, mab 32, mab 44, mab 62 y mab 197. El hibridoma
que produce mab 32 es proporcionado por American Type Culture
Collection, Rockville, MD, ATCC No. HB9469.
Los anticuerpos biespecíficos son anticuerpos
divalentes sencillos, que tienen dos sitios de ligamiento de
antígenos diferentes (regiones variables). Estos anticuerpos pueden
ser producidos por técnicas químicas (véase, por ejemplo, Kranz,
D.M. et al. (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
78: 5807), por técnicas de "polidoma" (véase la patente
de EE.UU. 4.474.893 de Reading) o por técnica de DNA
recombinantes.
Los heteroanticuerpos son dos o más anticuerpos o
fragmentos ligantes de anticuerpos (Fv, Fab, Fab' o
F(ab')_{2}) de diferentes especificidad de ligamiento
unidos entre sí. Los heteroanticuerpos puede prepararse conjugando
juntos dos o más anticuerpos o fragmentos de anticuerpo. Los
heteroanticuerpos preferidos están constituidos por fragmentos Fab
reticulados. Para conjugar los anticuerpos puede utilizarse una
variedad de agentes de acoplamiento o reticulación. Son ejemplos
proteína A, carboimida,
N-succinimidil-S-acetil-tioacetato
(SATA) y
N-succinimidil-3-(2-piridil-ditio)propionato
(SPDP). Véase por ejemplo Karpovsky et al. (1984) J. Exp.
Med. 160: 1686; Liu, M.A. et al. (1985) Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 82: 8648. Otros métodos incluyen los
descritos por Paulus, H. Behring Inst. Mitt., No. 78,
118-132 (1985); Brennan et al. (1985)
Science 229: 81-83 o Glennie et
al. (1987) J. Immunol. 139:
2367-2375.
Los agentes ligantes biespecíficos pueden
prepararse también a partir de anticuerpos monocatenarios. Véase,
por ejemplo, Huston, J.S. et al. (1988) Proc. Natl. Acad.
Sci. 85: 5879; Skerra, A. y Plucthun, A. (1988)
Science 240: 1038. Son análogos a las regiones
variables de anticuerpos producidas como una única cadena
polipeptídica. Para formar el agente ligante biespecífico, los
anticuerpos monocatenarios pueden acoplarse juntos químicamente o
por métodos de ingeniería genética.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término antígeno significa cualquier sustancia antígena natural o
sintética, un fragmento o porción de una sustancia antígena, un
epítopo peptídico o un hapteno. Anticuerpos adecuados contra una
amplia variedad de antígenos para la construcción de los agentes
ligantes biespecíficos están disponibles o pueden prepararse
fácilmente por técnicas típicas.
En algunos casos, puede ser deseable acoplar una
sustancia que es débilmente antígena o no antígena en sí misma (tal
como un hapteno) a una molécula soporte, tal como una proteína
inmunógena grande (por ejemplo, una toxina bacteriana) para su
administración. En estos casos, el reactivo ligante biespecífico
puede realizarse para unirse a un epítopo del soporte al que se
acopla la sustancia, en lugar de a un epítopo de la sustancia
propiamente dicha.
En otra realización de la invención, el antígeno
puede acoplarse directamente al agente ligante para el receptor. Por
ejemplo, un antígeno puede acoplarse a un anticuerpo, o uno de sus
fragmentos, específico para un receptor Fc de una célula
presentadora de antígenos. Los antígenos proteínicos pueden
acoplarse por los métodos antes descritos o por otros métodos.
El antígeno dirigido para el método de esta
invención puede ser soluble o en partículas; puede llevar epítopos
de las células B, epítopos de las células T o ambos. El antígeno
puede ser de origen bacteriano, vírico o parásito. Con frecuencia,
el antígeno comprenderá un componente de la estructura superficial
de un organismo patógeno. Por ejemplo, el antígeno puede comprender
una estructura superficial vírica, tal como una glicoproteína de la
envolvente del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) o el
antígeno superficial del virus de la hepatitis. Además, el antígeno
puede asociarse con una célula enferma, tal como una célula tumoral,
frente a la cual puede provocarse una respuesta inmune para el
tratamiento de la enfermedad. El antígeno puede comprender un
antígeno específico de tumores o asociado a tumores, tal como el
producto proto-oncógeno Her-2/neu
que se expresa en las células cancerígenas de mama y ovario humanas
(Slamon, D.J. et al. (1989) Science 244:
707).
La inmunoestimulación dirigida puede realizarse
in vitro o in vivo. El agente ligante biespecífico
puede utilizarse para dirigir un antígeno a células presentadoras de
antígenos en cultivo. Las células inmunocompetentes se separan y
purifican de la sangre del paciente. Las célula se exponen al
antígeno y al agente ligante. Las células presentadoras del antígeno
dirigido procesarán el antígeno y presentarán sus fragmentos sobre
su superficie. Después de la estimulación, las células pueden
devolverse al paciente.
Para provocar una respuesta inmune in
vivo, el antígeno se administra a un hospedante junto al agente
ligante. El complejo se forma incubando el antígeno y el agente
ligante biespecífico a una relación molar deseada en condiciones que
permita la unión de las dos especies.
El complejo se administra en una solución
fisiológicamente aceptable a una dosificación que provoque una
respuesta inmune frente al antígeno. La dosis óptima de antígeno,
así como la relación molar de antígeno y agente ligante, puede
variar dependiendo de factores tales como el tipo de antígeno, el
estado inmune del hospedante, el tipo de infección u otra enfermedad
que ha de ser tratada, etc. En la mayoría de los casos, la dosis de
antígeno requerida para provocar una respuesta inmune (determinada
por cualquier método típico para valoración de la respuesta inmune)
debe ser menor que la que se requeriría si el antígeno se
administrara sólo o como un complejo con un anticuerpo
monoespecífico para el antígeno.
El método de esta invención puede utilizarse para
mejorar o reforzar la respuesta inmune a un antígeno. Por ejemplo,
el método es valioso para el tratamiento de infecciones crónicas,
tales como hepatitis y SIDA, en las que el sistema inmune solo es
incapaz de superar la infección. También puede utilizarse en el
tratamiento de las etapas agudas de infección cuando puede ser
necesario el refuerzo de la respuesta inmune frente al organismo
invasor.
El método puede utilizarse para reducir la dosis
de antígeno requerida para obtener una respuesta inmune protectora o
terapéutica o en casos en los que el hospedante no responda o
responda mínimamente al antígeno. Aunque generalmente deseable,
puede ser especialmente aconsejable la disminución de la dosis
eficaz cuando el antígeno es tóxico para el hospedante.
El método de inmunoestimulación dirigida puede
también utilizarse en terapia de enfermedades. Por ejemplo, el
agente ligante biespecífico puede usarse para dirigir un antígeno
asociado a tumores (o específico de tumores) a una célula
presentadora de antígenos para provocar o mejorar una respuesta
inmune frente al tumor.
La invención es ilustrada además por los
siguientes ejemplos:
(De
referencia)
Se preparó un heteroanticuerpo biespecífico a
partir de un anticuerpo monoclonal frente a eritrocitos humanos
(mono-D, un anticuerpo anti-RhD
humano) y anticuerpo anti-Fc\gammaRI 32, por un
protocolo anteriormente descrito. Shen, C. et al. (1986)
J. Immunol. 137: 3378. Se lavaron eritrocitos humanos
tres veces en solución tampón y a continuación se incubaron durante
60 minutos a 37ºC en solución del heteroanticuerpo. Después de la
incubación y de tres lavados, los eritrocitos revestidos con
heteroanticuerpo se diluyeron a 5 x 10^{7} células por milímetro
en tampón de Hank y a continuación se incubaron con monocitos
adherentes (macrófagos) a la relación de 100:1 durante 1 hora a
37ºC. A continuación se lavaron las células en solución salina
tamponada de fosfato (PBS), se fijaron durante 1 minuto en etanol y
se tiñeron con Giemsa para observación a través de un microscopio
óptico.
La internalización de los eritrocitos se observó
fácilmente como esferas no teñidas en el citoplasma del macrófago.
Se recontó el número de macrófagos que internalizó al menos un
eritrocito. Este experimento se repitió numerosas veces con y sin el
heteroanticuerpo presente. En cada experimento, no se observó la
internalización de eritrocitos en macrófagos que fueron incubados
con eritrocitos en ausencia del heteroanticuerpo.
Además, se realizaron experimentos después del
tratamiento de monocitos adherentes (macrófagos) con diversas
concentraciones de gamma-interferón que se sabe que
aumenta el número de receptores Fc\gammaRI sobre la superficie de
los macrófagos. Petroni, K.C. et al. (1988) J.
Immunol. 140:3467. Como se muestra en la tabla siguiente,
el número de macrófagos que internalizó eritrocitos aumentó en una
relación directa a la concentración de
gamma-interferón.
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Concentración de gamma-interferón \+ \hskip1.5cm \+ Porcentaje de macrófagos que tienen internalizado \cr ( \mu g/ml) \+ \+ al menos un eritrocito (%) \cr 1000 \+ \+ 40\cr 100 \+ \+ 25\cr 10 \+ \+ 6\cr}
Estos datos muestran que el heteroanticuerpo
puede desencadenar la internalización del antígeno por los
macrófagos.
El anticuerpo monoclonal 22 (mAb 22) es
específico para el receptor Fc\gamma de alta afinidad y su unión
al receptor no es bloqueada por IgG Fc. Véase la patente de EE.UU.
No. 4.954.617. Se conjugó TT a F(ab')_{2} de mAb 22. Para
determinar el papel potencial del isotipo del anticuerpo humano
(Ab), se conjugó TT a HIgG^{1} no específico. Se unió TT (obtenido
de Accurate Chemical Co., Westburg, NY) a anticuerpo o fragmentos de
anticuerpos por el procedimiento de
SATA-malemida.
Los experimentos se realizaron en el medio AIM V
exento de suero (Gibco, Grand Island, NY) para minimizar la
contribución de los componentes no definidos, tales como hormonas,
linfoquinas o inmunoglobulinas monómeras y polímeras. El uso de AIM
V reduce las respuestas no específicas de las células T aunque
manteniendo las respuestas específicas al Ag igual a las observadas
con otros medios ensayados. Este medio permite estudios más
definitivos de la presentación in vitro del antígeno mejorado
con el receptor Fc. Si el antígeno es dirigido a los receptores Fc
utilizando mAb que se unen a los receptores Fc independientemente de
la presencia de IgG humana, este medio no es un requisito para
observar la presentación mejorada del Ag.
Las células T utilizadas en el ensayo se cebaron
con TT. Cuando las células T se toman recientemente de un individuo
existen células T presentes que pueden responder potencialmente a
muchas cosas (componentes del suero, Ig de ratón, etc). Cebando las
células in vitro (es decir, añadiendo TT a monocitos
recientes y células T), solo crecen las células T que reconocen TT.
Así, las células son específicas para TT.
Las células T se tomaron del mismo donante que
los monocitos. La gran mayoría (> 85%) son CD4+, células T
auxiliares específicas de TT. Son policlonales que significa que
probablemente reconocen muchas partes de TT (es decir, muchos
segmentos diferentes de 10-20 aminoácidos de TT como
extraños). Este es el tipo de respuesta (policlonal) que podría
esperarse in vivo.
5 x 10^{4} monocitos purificados por agregación
en frío y 5 x 10^{4} células T (cebadas una vez con TT, como se ha
descrito) se añadieron al medio AIM V a pocillos de una placa de 96
pocillos. Subsiguientemente, se añadieron A, TT,
TT-Ab, o anti-TT A + TT. Se
incubaron placas durante 72 horas a 37ºC en cuyo momento se añadió
durante la noche [^{3}H] timidina. A continuación se recogieron
las células y se contaron.
La figura 1 muestra los resultados de estos
experimentos. Los datos se expresan como cuentas/minuto (CPM) \pm
SD. Como puede verse, TT conjugado a mAb 22 dio como resultado la
proliferación mejorada de células T con relación a la obtenida con
TT sólo, HIgG-TT o el complejo
anti-TT:TT. Ab sólo no indujo la proliferación de
células T.
Los expertos en la técnica reconocerán, o podrán
averiguar, utilizando únicamente la experimentación rutinaria,
muchos equivalentes a las realizaciones específicas de la invención
aquí descritas. Se pretende que dichos equivalentes sean abarcados
por las siguientes reivindicaciones.
Claims (13)
1. Un método para preparar un complejo molecular
para estimular una respuesta inmune a un antígeno, que comprende el
antígeno unido covalentemente a un agente ligante, que se une a un
receptor superficial de una célula presentadora de antígenos sin ser
bloqueado sustancialmente por el ligando natural para el receptor,
en el que el receptor superficial de la célula presentadora de
antígenos es un receptor Fc.
2. El método de la reivindicación 1, en el que el
antígeno se selecciona de un antígeno vírico, bacteriano, parásito y
asociado a un tumor.
3. El método de la reivindicación 1 ó 2, en el
que antígeno se selecciona del grupo que comprende: un antígeno de
la hepatitis, opcionalmente un antígeno de la hepatitis B; un
antígeno superficial de la hepatitis; un antígeno del HIV; una
toxina tetánica; un antígeno asociado a cáncer de mama; un antígeno
asociado a cáncer de ovario, opcionalmente un
Her-2/neu.
4. El método de la reivindicación 1, en el que el
receptor Fc es un receptor Fc\gamma.
5. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la célula presentadora de
antígenos es un fagocito mononuclear derivado de una célula
presentadora de antígeno.
6. El método de la reivindicación 1, en el que el
sitio de ligamiento del antígeno específico para un receptor Fc para
la inmunoglobulina G es del anticuerpo monoclonal 32 producido por
el hibridoma que tiene el número de depósito en ATCC HB9469.
7. El método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que un sitio de ligamiento del
antígeno se produce de forma recombinante.
8. El método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que los sitios de ligamiento del
antígeno están en anticuerpos o sus fragmentos que están acoplados
químicamente.
9. El método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que el agente ligante se produce
de forma recombinante.
10. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores que se produce de forma
recombinante.
11. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones para uso en terapia.
12. Una composición para vacuna, que comprende el
complejo molecular producible por el método de una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
13. El uso de un complejo molecular producible
por el método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
una enfermedad estimulando la respuesta inmune frente al
antígeno.
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