ES2129029T5 - Inmunoestimulacion dirigida con reactivos biespecificos. - Google Patents

Inmunoestimulacion dirigida con reactivos biespecificos.

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Abstract

UNA RESPUESTA INMUNE CONTRA UN ANTIGENO ES SIMULADA MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE ANTIGENO EN CONJUNCION CON UN ELEMENTO DE LIGADURA ESPECIFICO PARA UNA CELULA QUE TIENE PRESENTE EL ANTIGENO TAL COMO UNA CELULA MACROFAGA. EL AGENTE DE LIGADURA ESPECIFICAMENTE LIGA A UN RECEPTOR DE LA CELULA QUE TIENE PRESENTE EL ANTIGENO, TALES COMO UN RECEPTOR FC, SIN QUE SEA BLOQUEADO POR EL LIGANTE ENDOGENO PARA EL RECEPTOR.

Description

Inmunoestimulación dirigida con reactivos biespecíficos.
Antecedentes
Las moléculas de antígenos son reconocidas por el sistema inmune después de un procesamiento interno por células presentadoras de antígenos (en lo sucesivo APC por sus iniciales en inglés "antigen-presenting cells"), generalmente células fagocíticas mononucleares, tales como los macrófagos. Para presentar un antígeno proteínico, la célula presentadora de antígenos internaliza en primer lugar el antígeno que a continuación es descompuesto en pequeños fragmentos peptídicos por enzimas contenidas en vesículas en el citoplasma de las células presentadoras de antígenos. Después de la fragmentación, los péptidos son unidos a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad celular (MHC) y presentados sobre la superficie de la célula presentadora al sistema inmune. Los péptidos presentados de este modo son reconocidos por el receptor de las células T que emplea linfocitos T en la respuesta inmune frente a este antígeno. Esta presentación de antígenos también estimula los linfocitos B para la producción de anticuerpos específicos.
Se han utilizado complejos de anticuerpo y antígeno para estimular una respuesta inmune frente al antígeno. La absorción del antígeno por conjugados antígeno-anticuerpo unidos a Fc\gammaR aumenta la eficacia de la presentación del antígeno y con ello la activación de las células T específicas del antígeno por macrófagos humanos y de ratón. Celis, E. y Chang, T.W. (1984) Science 224:297-299; Chang, T.W. (1985) Immunol. Today 6: 245-259; Manca, R. et al. (1988) Immunol. 140: 2893-2898; Schalke, B.C.G. et al. (1985) J. Immunol. 134: 3643; y Snider, D. P. y Segal, D.M. (1987) J. Immunol. 139:1053-1059. La unión de estos complejos a Fc\gammaR está mediada por la región Fc del anticuerpo. Esta unión es susceptible de inhibición por los niveles fisiológicos de IgG.
El documento WO 91/00360 es un documento que sólo está disponible bajo el artículo 54(3) del Convenio de la Patente Europea. El documento se refiere a:
moléculas biespecíficas que reaccionan tanto con el receptor Fc\gamma de alta afinidad de las células efectoras humanas como con un virus o componente de virus. La unión de las moléculas a los receptores Fc encontrada en las células efectoras no es bloqueada por la inmunoglobulina G humana. Las moléculas son útiles para dirigir células efectoras humanas (por ejemplo macrófagos) contra una diana vírica (por ejemplo HIV o célula infectada con HIV). Para este fin, pueden construirse moléculas biespecíficas que contienen la región de ligamiento procedente de un anticuerpo anti-receptor Fc\gamma y la molécula CD4 o el dominio de ligamiento CD4 de la glicoproteína de la envolvente gp120 de HIV. Alternativamente, pueden construirse anticuerpos biespecíficos o hetero-anticuerpos que contienen la región de ligamiento procedente de un anticuerpo anti-receptor Fc y la región de ligamiento del anticuerpo específico para HIV, tal como el anticuerpo anti-gp120. Pueden utilizarse células efectoras dirigidas para destruir el virus por citolisis dependiente de anticuerpos mediada por células.
La patente de EE.UU. 4.950.480 describe un método indicado para provocar la respuesta del anticuerpo IgG a proteínas o péptidos sintéticos sin el requisito del uso de adyuvantes, confiriendo con ello de forma más fácil y segura protección frente a organismo patógenos. El antígeno se acopla a un anticuerpo monoclonal, específico para determinantes de las membranas expresados en ciertos tipos de células receptoras de mamífero, denominadas células presentadoras de antígenos. El anticuerpo monoclonal actúa como un "vector" o "vehículo suministrador" para dirigir antígenos extraños a dichas células receptoras. Esta acción de dirección facilita el reconocimiento subsiguiente del antígeno por células T auxiliares, que son esenciales para ayudar a la inducción de las respuestas de IgG específicas del antígeno.
J. Experimental Medicine, Vol. 171, junio 1990, páginas 1957-1963 (Snider et al) se refiere a la inmunogenicidad mejorada de antígenos inducida por anticuerpos biespecíficos. Las células reconocen y responden a antígenos transformados unidos a moléculas MHC de la clase II sobre las superficies de APC (Chestnut et al, CRC Crit. Rev. Immunol. 5:236 (1985); Allen et al. Immunol. Rev. 98: 171 (1987)). In vitro, la dirección del antígeno a superficies de APC por anticuerpos biespecíficos heterorreticulados (HBA) aumenta mucho la eficacia con la que APC produce la endocitosis, elabora y presenta antígeno a las células T (Snider et al., J. Immunol 139: 1609 (1987); Snider et al., J. Immunol. 143:59 (1989) Ozaki et al., J. Immunol. 138:4133 (1987)). Puesto que las respuestas de anticuerpos frente a la mayoría de los antígenos proteínicos requiere la ayuda de células T in vivo, los autores de la presente invención se han preguntado si los HBA podrían también mejorar la capacidad de un antígeno, en este caso la lisozima de huevo de gallina (HEL), para inducir una respuesta de anticuerpos en ratones. Se prepararon los HBA reticulando químicamente un anticuerpo con especificidad para HEL a otros diversos anticuerpos, cada uno específico para un componente de la superficie de la APC particular. Normalmente la generación de respuestas inmunes después de inmunización con vacunas y otros antígenos requiere cantidades relativamente grandes de antígeno, inyecciones múltiples y, en animales experimentales adyuvantes (6,7). En contraste, los autores de la presente invención han mostrado que los HBA, cuando se administran una vez con cantidades de nanogramos de antígeno, en ausencia de adyuvante, inducen altos títulos de anticuerpos en ratones, y ceban ratones para una respuesta secundaria de anticuerpo IgG cuando se vuelven a provocar con antígeno soluble.
Sumario de la invención
La invención se refiere a un complejo molecular para estimular una respuesta inmune a un antígeno según la reivindicación 1. La presente invención se refiere también a una composición de vacuna que comprende el complejo molecular en un vehículo farmacéuticamente aceptable y al uso del complejo molecular para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad por estimulación de la respuesta inmune frente al antígeno.
El agente ligante biespecífico se une especialmente al receptor Fc de una célula presentadora de antígeno para la inmunoglobulina G (IgG) sin ser bloqueado por IgG. En una realización particularmente preferida, el agente se une específicamente al receptor Fc de alta afinidad para la inmunoglobulina G (Fc\gammaRI).
El antígeno que va a ser dirigido puede proceder de un agente patógeno extraño o puede proceder de células hospedantes enfermas endógenas, tales como células tumorales. El antígeno se administra como un complejo preformado con el reactivo biespecífico.
El antígeno se une directamente a un agente ligante de receptores para crear moléculas biespecíficas. Por ejemplo, el antígeno puede acoplarse covalentemente a un anticuerpo que se une al receptor Fc sin ser bloqueado por IgG.
El método y las composiciones de esta invención pueden utilizarse para tratar o evitar enfermedades infecciosas, para neutralizar la fase aguda de una infección por un organismo patógeno, para estimular el sistema inmune en casos de infección crónica de dicho organismo y para tratar tumores.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 ilustra la presentación mejorada de antígenos dirigiendo el antígeno a Fc\gammaR humano.
Descripción detallada de la invención
En el método de esta invención, se dirige un antígeno a una célula presentadora de antígenos para mejorar el procesamiento de internalización y presentación por estas células. El agente ligante biespecífico se une, al mismo tiempo, a un receptor superficial de una célula presentadora de antígenos que puede internalizar el antígeno para su procesamiento y presentación. El componente ligante del receptor del agente ligante biespecífico (y por consiguiente el agente ligante biespecífico propiamente dicho) se une al receptor de la célula presentadora de antígenos sin ser bloqueado sustancialmente por el ligando natural para el receptor. Como resultado, la dirección del antígeno al receptor no será evitada por niveles fisiológicos del ligando y el receptor que actúa como diana se mantendrá capaz de unirse al ligando y actuar.
Los receptores superficiales preferidos de las células presentadoras de antígenos para que actúen como diana son los receptores para la región Fc de la IgG (Fc\gammaR). Estos receptores pueden mediar la internalización de los antígenos complejados con los anticuerpos. La diana más preferida es el receptor Fc de alta afinidad (Fc\gammaRI). Como se describe con más detalle a continuación, los agentes ligantes biespecíficos están constituidos generalmente por anticuerpos, fragmentos de anticuerpo o análogos de anticuerpos que contienen regiones (variables) de ligamiento de antígenos derivadas de anticuerpos. Los anticuerpos que se unen a los receptores Fc sobre las células presentadoras de antígenos, y cuya unión al receptor no es bloqueada por el ligando natural, pueden ser producidos por metodología convencional de anticuerpos monoclonales por ejemplo, la técnica de hibridación de células somáticas típica de Kohler y Milstein (1975) Nature 256: 459. Aunque se prefieren los procesos de hibridación de células somáticas, en principio, pueden emplearse otras técnicas para producir anticuerpos monoclonales, por ejemplo transformación vírica u oncogénica de linfocitos B.
En general, un animal se inmuniza con una célula que lleva Fc\gammaR, una de sus porciones que lleva receptor o la molécula del receptor Fc en forma purificada o parcialmente purificada. Se seleccionan anticuerpos que se unen a un epítopo del Fc\gammaR que está situado fuera del dominio de ligamiento (es decir, Fc) del ligando del receptor. Esta unión no es inhibida por la IgG y, a su vez, no inhibe la unión de la IgG ni la función del receptor Fc.
La producción y caracterización de anticuerpos monoclonales que se unen a Fc\gammaRI sin ser bloqueados por la IgG humana han sido descritas por Fanger et al. en la solicitud PCT WO 88/00052 y en la patente de EE.UU. No. 4.954.617.
El documento WO 88/00052 describe la producción de anticuerpos monoclonales como sigue:
Materiales y métodos Productos químicos y reactivos
Citocromo c tipo VI, superóxido-dismutasa, pepstatina, quimostatina, leupeptina, antipaína, actina del músculo de conejo y fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) fueron adquiridos a Sigma Chemical Co., St. Louis, MO; Dextran T500, Ficoll-Hypaque, Sepharose 4B, Sepharose activada con CNBr, proteína A-Sepharose CL-4B a Pharmacia Fine Chemicals, Piscataway, NJ; toxina tetánica, octil-b-D-glucopiranosido (octil-glucósido) y papaína a Calbiochem, La Jolla, CA; anticuerpo anti-toxina tetánica humano (HyperTet®) a Cutter Laboratories, Berkeley, CA; cloroglicourilo a Pierce Chemical Co., Rockford, IL; I^{125} exento de soporte (IMS. 300) a Amersham, Arlington Heights, IL; citocalasina B a Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI; anti-Ig de múrido (anti-mIg) de F(ab')2 de cabra, tanto conjugado con isotiocianato de fluoresceína (FITC) como no conjugado, a Cappel, West Chester, PA, a menos que se indique otra cosa; RPMI 1640 a Gibco, Grand Island, NY, y a K C Biologicals, lenexa, KS; suero fetal bovino (FBS) a Sterile Systems, Logan, UT; y una mezcla de marcadores de bajo peso molecular a Biorad, Richard, CA. El gamma- interferón recombinante fue donado amablemente por Genentech, South San Francisco, CA. 1,25-dihidroxicolelcalciferol (1,25 (OH)_{2}D_{3}) fue un regalo de Hoffran LaRoche, Nutley, NJ. Otros productos químicos eran de calidad analítica y fueron obtenidos comercialmente.
El tampón de lisis NP40 contenía 1% de NP40, NaCl 110 mM, EDTA 10 mM, PMSF 2 mM, 10 \mug/ml de pepstatina, 10 \mug/ml de quimostatina, 10 \mug/ml de leupeptina y 10 \mug/ml de antipaína en tampón Tris 20 mM, pH 7,1. El tampón fosfato de Krebs Ringer con glucosa (KRPglu) consistía en NaCl 135 mM, KCl 5 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 1 mM, glucosa 4,3 mM en tampón de fosfato sódico 10 mM, pH 7,4. La solución salina tamponada con fosfato (PBS) era NaCl 145 mM en tampón fosfato 20 mM, pH 7,0. PBS-K contenía NaCl 130 mM y KCl 5 mM en tampón fosfato 10 mM, pH 7,4.
Anticuerpos
El anticuerpo monoclonal frente a FcR de alta afinidad (designado en la presente memoria mab 32 y cuando se subclonó, 32.2) se preparó como sigue: Se obtuvo un lisado con detergente parcialmente purificado del FcR de alta afinidad a partir de células U 937 de manera similar a un método publicado (véase Anderson, C.K., et al., (1984) J. Immunol. 134:465-470). Se lisaron células U 937 en 1% de NP40 y el lisado se dejó incubar con Sepharose hIgG durante 8 horas. El adsorbente se lavó totalmente y se eluyó con ácido acético 0,5 M en octilglucosido 30 mM. El eluato se neutralizó rápidamente con Tris 2M y la cantidad de proteína eluida se determinó por ensayo de Folin (Peterson, G.L. (1977) Anal. Biochem. 85: 346-356). Los tubos que contenían la mayor parte de la proteína se reunieron, se concentraron por diálisis a vacío utilizando un filtro Amicon YM-10 y un aparato Minicon hasta 0,5 ml y se emulsionaron con un volumen igual de adyuvante de Freund, bien completo para la primera inyección o incompleto para las siguientes. Se inmunizó intraperitonealmente cuatro veces un ratón a intervalos de aproximadamente 4 semanas, utilizando las dos últimas inmunizaciones antígeno derivado de las células U 937 cultivadas 72 horas en IFN-gamma, 100 URI/ml, para aumentar el rendimiento de FcR (Guyre, P.M., et al. (1983) J. Clin. Invest. 72: 393-397). Cinco días después de la última inmunización, se fusionaron los esplenocitos con células de la línea de mieloma NSI por técnicas típicas (Kohler, G. y Milstein, C. (1975) Nature, 256:495; Ball, E.D., et al., (1982) PNAS 79:5374-5378). Se seleccionaron los líquidos sobrenadantes de los híbridos por su capacidad para unirse a las células U 937 por un ensayo de inmunofluorescencia indirecto utilizando un citómetro de flujo. Se clonaron los híbridos elegidos por una dilución limitante, se volvieron a seleccionar y se extendieron en fluido de cultivo o ascítico. Se encontró que la proteína procedente del clon mab 32 era un anticuerpo IgG1 por un ensayo de inmunotransferencia utilizando antisueros específicos de isotipos. Se precipitó la IgG de este clon a partir del fluido ascítico llevando la solución al 40% en sulfato amónico. El precipitado se volvió a disolver y se dializó frente al tampón Tris 20 mM, pH 8,6. Se realizó una cromatografía de intercambio iónico de alta resolución (HPLC) en una columna semi-preparatoria de PROTEÍNA-PAK-5PW (Waters, Milford, MA). El tampón eluyente inicial era Tris 20 mM, pH 8,6 suministrado por la bomba A. Tris 20 mM, NaCl 0,3 M, pH 8,6 y fue suministrada por la bomba B. Para la elución se utilizó un gradiente lineal de sesenta minutos, 0-100% de B, a un caudal de 8 ml/min. Se reunió el pico principal correspondiente a la IgG. Para algunos experimentos, la IgG purificada se hizo pasar sobre una columna de SepharoseProteína A para eliminar las trazas de IgG 2a hasta menos de 0,005%. La digestión con pepsina del anticuerpo completo se realizó esencialmente como ha sido descrito por Parham (Véase Parham, P. (1983) J. Immunol. 131: 2895-2902) excepto que el tiempo de digestión era 3 horas y el pH 3,6. Se purificó F (ab')_{2} por cromatografía de filtración en gel de alta resolución utilizando una columna TSK 250 (Biorad). Fab' se preparó a partir de F(ab')_{2} por reducción con ditiotreitol 1 mM durante 1 hora a la temperatura ambiente y alquilación con un exceso de yodoacetamida. El Fab' se purificó por HPLC utilizando la columna TSK250.
La preparación de mab 22, mab 44, mab 62 y mab 197 era como se ha descrito anteriormente, excepto que para los mab 22, 44 y 197 el inmunógeno fueron células U 937 activadas con IFN-gamma y dexametasona. Todos los procedimientos y preparaciones fueron las mismas que para mab 32.
Estos anticuerpos se unen a un epítopo de Fc\gammaRI que es distinto del sitio de ligamiento Fc del receptor y, por consiguiente, su unión no es bloqueada sustancialmente por niveles fisiológicos de IgG. Los anticuerpos anti-Fc\gammaRI específicos útiles en esta invención son mab 22, mab 32, mab 44, mab 62 y mab 197. El hibridoma que produce mab 32 es proporcionado por American Type Culture Collection, Rockville, MD, ATCC No. HB9469.
Los anticuerpos biespecíficos son anticuerpos divalentes sencillos, que tienen dos sitios de ligamiento de antígenos diferentes (regiones variables). Estos anticuerpos pueden ser producidos por técnicas químicas (véase, por ejemplo, Kranz, D.M. et al. (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78: 5807), por técnicas de "polidoma" (véase la patente de EE.UU. 4.474.893 de Reading) o por técnica de DNA recombinantes.
Los heteroanticuerpos son dos o más anticuerpos o fragmentos ligantes de anticuerpos (Fv, Fab, Fab' o F(ab')_{2}) de diferentes especificidad de ligamiento unidos entre sí. Los heteroanticuerpos puede prepararse conjugando juntos dos o más anticuerpos o fragmentos de anticuerpo. Los heteroanticuerpos preferidos están constituidos por fragmentos Fab reticulados. Para conjugar los anticuerpos puede utilizarse una variedad de agentes de acoplamiento o reticulación. Son ejemplos proteína A, carboimida, N-succinimidil-S-acetil-tioacetato (SATA) y N-succinimidil-3-(2-piridil-ditio)propionato (SPDP). Véase por ejemplo Karpovsky et al. (1984) J. Exp. Med. 160: 1686; Liu, M.A. et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 8648. Otros métodos incluyen los descritos por Paulus, H. Behring Inst. Mitt., No. 78, 118-132 (1985); Brennan et al. (1985) Science 229: 81-83 o Glennie et al. (1987) J. Immunol. 139: 2367-2375.
Los agentes ligantes biespecíficos pueden prepararse también a partir de anticuerpos monocatenarios. Véase, por ejemplo, Huston, J.S. et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85: 5879; Skerra, A. y Plucthun, A. (1988) Science 240: 1038. Son análogos a las regiones variables de anticuerpos producidas como una única cadena polipeptídica. Para formar el agente ligante biespecífico, los anticuerpos monocatenarios pueden acoplarse juntos químicamente o por métodos de ingeniería genética.
Como se utiliza en la presente memoria, el término antígeno significa cualquier sustancia antígena natural o sintética, un fragmento o porción de una sustancia antígena, un epítopo peptídico o un hapteno. Anticuerpos adecuados contra una amplia variedad de antígenos para la construcción de los agentes ligantes biespecíficos están disponibles o pueden prepararse fácilmente por técnicas típicas.
En algunos casos, puede ser deseable acoplar una sustancia que es débilmente antígena o no antígena en sí misma (tal como un hapteno) a una molécula soporte, tal como una proteína inmunógena grande (por ejemplo, una toxina bacteriana) para su administración. En estos casos, el reactivo ligante biespecífico puede realizarse para unirse a un epítopo del soporte al que se acopla la sustancia, en lugar de a un epítopo de la sustancia propiamente dicha.
En otra realización de la invención, el antígeno puede acoplarse directamente al agente ligante para el receptor. Por ejemplo, un antígeno puede acoplarse a un anticuerpo, o uno de sus fragmentos, específico para un receptor Fc de una célula presentadora de antígenos. Los antígenos proteínicos pueden acoplarse por los métodos antes descritos o por otros métodos.
El antígeno dirigido para el método de esta invención puede ser soluble o en partículas; puede llevar epítopos de las células B, epítopos de las células T o ambos. El antígeno puede ser de origen bacteriano, vírico o parásito. Con frecuencia, el antígeno comprenderá un componente de la estructura superficial de un organismo patógeno. Por ejemplo, el antígeno puede comprender una estructura superficial vírica, tal como una glicoproteína de la envolvente del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) o el antígeno superficial del virus de la hepatitis. Además, el antígeno puede asociarse con una célula enferma, tal como una célula tumoral, frente a la cual puede provocarse una respuesta inmune para el tratamiento de la enfermedad. El antígeno puede comprender un antígeno específico de tumores o asociado a tumores, tal como el producto proto-oncógeno Her-2/neu que se expresa en las células cancerígenas de mama y ovario humanas (Slamon, D.J. et al. (1989) Science 244: 707).
La inmunoestimulación dirigida puede realizarse in vitro o in vivo. El agente ligante biespecífico puede utilizarse para dirigir un antígeno a células presentadoras de antígenos en cultivo. Las células inmunocompetentes se separan y purifican de la sangre del paciente. Las célula se exponen al antígeno y al agente ligante. Las células presentadoras del antígeno dirigido procesarán el antígeno y presentarán sus fragmentos sobre su superficie. Después de la estimulación, las células pueden devolverse al paciente.
Para provocar una respuesta inmune in vivo, el antígeno se administra a un hospedante junto al agente ligante. El complejo se forma incubando el antígeno y el agente ligante biespecífico a una relación molar deseada en condiciones que permita la unión de las dos especies.
El complejo se administra en una solución fisiológicamente aceptable a una dosificación que provoque una respuesta inmune frente al antígeno. La dosis óptima de antígeno, así como la relación molar de antígeno y agente ligante, puede variar dependiendo de factores tales como el tipo de antígeno, el estado inmune del hospedante, el tipo de infección u otra enfermedad que ha de ser tratada, etc. En la mayoría de los casos, la dosis de antígeno requerida para provocar una respuesta inmune (determinada por cualquier método típico para valoración de la respuesta inmune) debe ser menor que la que se requeriría si el antígeno se administrara sólo o como un complejo con un anticuerpo monoespecífico para el antígeno.
El método de esta invención puede utilizarse para mejorar o reforzar la respuesta inmune a un antígeno. Por ejemplo, el método es valioso para el tratamiento de infecciones crónicas, tales como hepatitis y SIDA, en las que el sistema inmune solo es incapaz de superar la infección. También puede utilizarse en el tratamiento de las etapas agudas de infección cuando puede ser necesario el refuerzo de la respuesta inmune frente al organismo invasor.
El método puede utilizarse para reducir la dosis de antígeno requerida para obtener una respuesta inmune protectora o terapéutica o en casos en los que el hospedante no responda o responda mínimamente al antígeno. Aunque generalmente deseable, puede ser especialmente aconsejable la disminución de la dosis eficaz cuando el antígeno es tóxico para el hospedante.
El método de inmunoestimulación dirigida puede también utilizarse en terapia de enfermedades. Por ejemplo, el agente ligante biespecífico puede usarse para dirigir un antígeno asociado a tumores (o específico de tumores) a una célula presentadora de antígenos para provocar o mejorar una respuesta inmune frente al tumor.
La invención es ilustrada además por los siguientes ejemplos:
Ejemplos Ejemplo 1
(De referencia)
Se preparó un heteroanticuerpo biespecífico a partir de un anticuerpo monoclonal frente a eritrocitos humanos (mono-D, un anticuerpo anti-RhD humano) y anticuerpo anti-Fc\gammaRI 32, por un protocolo anteriormente descrito. Shen, C. et al. (1986) J. Immunol. 137: 3378. Se lavaron eritrocitos humanos tres veces en solución tampón y a continuación se incubaron durante 60 minutos a 37ºC en solución del heteroanticuerpo. Después de la incubación y de tres lavados, los eritrocitos revestidos con heteroanticuerpo se diluyeron a 5 x 10^{7} células por milímetro en tampón de Hank y a continuación se incubaron con monocitos adherentes (macrófagos) a la relación de 100:1 durante 1 hora a 37ºC. A continuación se lavaron las células en solución salina tamponada de fosfato (PBS), se fijaron durante 1 minuto en etanol y se tiñeron con Giemsa para observación a través de un microscopio óptico.
La internalización de los eritrocitos se observó fácilmente como esferas no teñidas en el citoplasma del macrófago. Se recontó el número de macrófagos que internalizó al menos un eritrocito. Este experimento se repitió numerosas veces con y sin el heteroanticuerpo presente. En cada experimento, no se observó la internalización de eritrocitos en macrófagos que fueron incubados con eritrocitos en ausencia del heteroanticuerpo.
Además, se realizaron experimentos después del tratamiento de monocitos adherentes (macrófagos) con diversas concentraciones de gamma-interferón que se sabe que aumenta el número de receptores Fc\gammaRI sobre la superficie de los macrófagos. Petroni, K.C. et al. (1988) J. Immunol. 140:3467. Como se muestra en la tabla siguiente, el número de macrófagos que internalizó eritrocitos aumentó en una relación directa a la concentración de gamma-interferón.
TABLA 
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Concentración de gamma-interferón  \+
 \hskip1.5cm   \+  Porcentaje de macrófagos que tienen
internalizado \cr   ( \mu g/ml)  \+  \+  al menos un
eritrocito (%) \cr  1000 \+  \+ 40\cr  100 \+  \+ 25\cr  10 \+ 
\+
6\cr}
Estos datos muestran que el heteroanticuerpo puede desencadenar la internalización del antígeno por los macrófagos.
Ejemplo 2 Presentación mejorada del toxoide tetánico (TT) dirigiendo el TT a Fc\gammaR humano
El anticuerpo monoclonal 22 (mAb 22) es específico para el receptor Fc\gamma de alta afinidad y su unión al receptor no es bloqueada por IgG Fc. Véase la patente de EE.UU. No. 4.954.617. Se conjugó TT a F(ab')_{2} de mAb 22. Para determinar el papel potencial del isotipo del anticuerpo humano (Ab), se conjugó TT a HIgG^{1} no específico. Se unió TT (obtenido de Accurate Chemical Co., Westburg, NY) a anticuerpo o fragmentos de anticuerpos por el procedimiento de SATA-malemida.
Los experimentos se realizaron en el medio AIM V exento de suero (Gibco, Grand Island, NY) para minimizar la contribución de los componentes no definidos, tales como hormonas, linfoquinas o inmunoglobulinas monómeras y polímeras. El uso de AIM V reduce las respuestas no específicas de las células T aunque manteniendo las respuestas específicas al Ag igual a las observadas con otros medios ensayados. Este medio permite estudios más definitivos de la presentación in vitro del antígeno mejorado con el receptor Fc. Si el antígeno es dirigido a los receptores Fc utilizando mAb que se unen a los receptores Fc independientemente de la presencia de IgG humana, este medio no es un requisito para observar la presentación mejorada del Ag.
Las células T utilizadas en el ensayo se cebaron con TT. Cuando las células T se toman recientemente de un individuo existen células T presentes que pueden responder potencialmente a muchas cosas (componentes del suero, Ig de ratón, etc). Cebando las células in vitro (es decir, añadiendo TT a monocitos recientes y células T), solo crecen las células T que reconocen TT. Así, las células son específicas para TT.
Las células T se tomaron del mismo donante que los monocitos. La gran mayoría (> 85%) son CD4+, células T auxiliares específicas de TT. Son policlonales que significa que probablemente reconocen muchas partes de TT (es decir, muchos segmentos diferentes de 10-20 aminoácidos de TT como extraños). Este es el tipo de respuesta (policlonal) que podría esperarse in vivo.
5 x 10^{4} monocitos purificados por agregación en frío y 5 x 10^{4} células T (cebadas una vez con TT, como se ha descrito) se añadieron al medio AIM V a pocillos de una placa de 96 pocillos. Subsiguientemente, se añadieron A, TT, TT-Ab, o anti-TT A + TT. Se incubaron placas durante 72 horas a 37ºC en cuyo momento se añadió durante la noche [^{3}H] timidina. A continuación se recogieron las células y se contaron.
La figura 1 muestra los resultados de estos experimentos. Los datos se expresan como cuentas/minuto (CPM) \pm SD. Como puede verse, TT conjugado a mAb 22 dio como resultado la proliferación mejorada de células T con relación a la obtenida con TT sólo, HIgG-TT o el complejo anti-TT:TT. Ab sólo no indujo la proliferación de células T.
Equivalentes
Los expertos en la técnica reconocerán, o podrán averiguar, utilizando únicamente la experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las realizaciones específicas de la invención aquí descritas. Se pretende que dichos equivalentes sean abarcados por las siguientes reivindicaciones.

Claims (13)

1. Un método para preparar un complejo molecular para estimular una respuesta inmune a un antígeno, que comprende el antígeno unido covalentemente a un agente ligante, que se une a un receptor superficial de una célula presentadora de antígenos sin ser bloqueado sustancialmente por el ligando natural para el receptor, en el que el receptor superficial de la célula presentadora de antígenos es un receptor Fc.
2. El método de la reivindicación 1, en el que el antígeno se selecciona de un antígeno vírico, bacteriano, parásito y asociado a un tumor.
3. El método de la reivindicación 1 ó 2, en el que antígeno se selecciona del grupo que comprende: un antígeno de la hepatitis, opcionalmente un antígeno de la hepatitis B; un antígeno superficial de la hepatitis; un antígeno del HIV; una toxina tetánica; un antígeno asociado a cáncer de mama; un antígeno asociado a cáncer de ovario, opcionalmente un Her-2/neu.
4. El método de la reivindicación 1, en el que el receptor Fc es un receptor Fc\gamma.
5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la célula presentadora de antígenos es un fagocito mononuclear derivado de una célula presentadora de antígeno.
6. El método de la reivindicación 1, en el que el sitio de ligamiento del antígeno específico para un receptor Fc para la inmunoglobulina G es del anticuerpo monoclonal 32 producido por el hibridoma que tiene el número de depósito en ATCC HB9469.
7. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que un sitio de ligamiento del antígeno se produce de forma recombinante.
8. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que los sitios de ligamiento del antígeno están en anticuerpos o sus fragmentos que están acoplados químicamente.
9. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el agente ligante se produce de forma recombinante.
10. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que se produce de forma recombinante.
11. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones para uso en terapia.
12. Una composición para vacuna, que comprende el complejo molecular producible por el método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de un complejo molecular producible por el método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad estimulando la respuesta inmune frente al antígeno.
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Families Citing this family (265)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6018031A (en) * 1989-10-20 2000-01-25 Trustees Of Dartmouth College Binding agents specific for IgA receptor
AU5322494A (en) * 1992-10-02 1994-04-26 Trustees Of Dartmouth College Bispecific reagents for redirected targeting of low density lipoprotein
WO1995024220A1 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Medarex, Inc. Bispecific molecules having clinical utilities
US6111166A (en) * 1994-09-19 2000-08-29 Medarex, Incorporated Transgenic mice expressing human Fcα and β receptors
US6485726B1 (en) 1995-01-17 2002-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Receptor specific transepithelial transport of therapeutics
US7429646B1 (en) 1995-06-05 2008-09-30 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies to human tumor necrosis factor receptor-like 2
US6410690B1 (en) * 1995-06-07 2002-06-25 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies
US6365161B1 (en) 1995-06-07 2002-04-02 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-FC receptor binding agents
ES2309992T3 (es) 1995-10-20 2008-12-16 University Of Nebraska Board Of Regents Composiciones y procedimientos para incrementar las respuestas inmunes mediadas por celulas presentadoras de antigeno.
US7888466B2 (en) 1996-01-11 2011-02-15 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein chemokine receptor HSATU68
US6635743B1 (en) 1996-03-22 2003-10-21 Human Genome Sciences, Inc. Apoptosis inducing molecule II and methods of use
US7964190B2 (en) 1996-03-22 2011-06-21 Human Genome Sciences, Inc. Methods and compositions for decreasing T-cell activity
US8038994B2 (en) 1996-05-15 2011-10-18 Quest Pharmatech Inc. Combination therapy for treating disease
EP0808897A1 (en) * 1996-05-21 1997-11-26 I.D.M. Immuno-Designed Molecules New antigen presenting cells, a process for preparing the same and their use as cellular vaccines
US5922845A (en) * 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
EP0826696B1 (de) 1996-09-03 2002-05-29 GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit GmbH Verwendung bi-und trispezifischer Antikörper zur Induktion einer Tumorimmunität
AUPO280796A0 (en) * 1996-10-07 1996-10-31 Austin Research Institute, The Methods of activating or enhancing FC receptors
US6737057B1 (en) * 1997-01-07 2004-05-18 The University Of Tennessee Research Corporation Compounds, compositions and methods for the endocytic presentation of immunosuppressive factors
WO1999028349A2 (en) * 1997-12-02 1999-06-10 Medarex, Inc. CELLS EXPRESSING ANTI-Fc RECEPTOR BINDING COMPONENTS
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US7790856B2 (en) 1998-04-07 2010-09-07 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
WO1999047538A1 (en) 1998-03-19 1999-09-23 Human Genome Sciences, Inc. Cytokine receptor common gamma chain like
CA2320491A1 (en) * 1998-03-30 1999-10-07 I.D.M. Immuno-Designed Molecules Stimulated monocyte derived cells, their preparation and uses
US20020168347A1 (en) * 1998-04-09 2002-11-14 Jacques Bartholeyns Use of monocytes derived cells, antigens and antibodies for optimal induction of immunotherapeutic efficiency
DE19835633C1 (de) * 1998-08-06 1999-08-26 Gsf Forschungszentrum Umwelt Induktion einer Tumorimmunität durch Redirektion von Tumorzellen gegen Antigen-präsentierende Zellen
JP2002537769A (ja) 1999-02-26 2002-11-12 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒトエンドカインαおよび使用方法
EP1173485A1 (en) * 1999-05-03 2002-01-23 Medarex, Inc. Human antibodies to staphylococcus aureus
US20040001826A1 (en) 1999-06-30 2004-01-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Glycoprotein VI and uses thereof
US7291714B1 (en) 1999-06-30 2007-11-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Glycoprotein VI and uses thereof
EP1276756A4 (en) 2000-04-12 2004-06-09 Human Genome Sciences Inc ALBUMIN FUSION PROTEINS
JP2003532687A (ja) 2000-05-11 2003-11-05 アルタレックス コーポレイション 抗原−抗体複合体化および樹状細胞による提示を利用する治療法および組成物
US7700359B2 (en) 2000-06-02 2010-04-20 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Gene products differentially expressed in cancerous cells
US20030031675A1 (en) 2000-06-06 2003-02-13 Mikesell Glen E. B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation
WO2001096528A2 (en) 2000-06-15 2001-12-20 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor delta and epsilon
PT2281843T (pt) 2000-06-16 2017-01-02 Human Genome Sciences Inc Anticorpos que se ligam imunoespecificamente a blys
EP2027874B1 (en) 2000-11-28 2013-10-16 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing anti-rsv antibodies for prophylaxis and treatment
EP1355919B1 (en) 2000-12-12 2010-11-24 MedImmune, LLC Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof
US20030059834A1 (en) * 2001-02-01 2003-03-27 Chang Nancy T. Methods to generate and identify monoclonal antibodies to a large number of human antigens
EP1683865A3 (en) 2001-02-02 2006-10-25 Eli Lilly & Company Mammalian proteins and in particular CD200
AU2002250032B2 (en) 2001-02-09 2008-06-05 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein chemokine receptor (CCR5) HDGNR10
EP2228389B1 (en) 2001-04-13 2015-07-08 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies against vascular endothelial growth factor 2
EP1381384B1 (en) 2001-04-24 2011-05-25 Merck Patent GmbH COMBINATION THERAPY USING ANTI-ANGIOGENIC AGENTS AND TNFalpha
US6867189B2 (en) 2001-07-26 2005-03-15 Genset S.A. Use of adipsin/complement factor D in the treatment of metabolic related disorders
ES2545090T3 (es) 2001-12-21 2015-09-08 Human Genome Sciences, Inc. Proteínas de fusión de albúmina y GCSF
JP4376629B2 (ja) 2002-01-08 2009-12-02 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 癌性胸部細胞において差次的に発現された遺伝子産物およびその使用方法
US20040052773A1 (en) * 2002-01-18 2004-03-18 Inovio As Production of multi-chain protein from muscle
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
JP2005535572A (ja) 2002-04-12 2005-11-24 メディミューン，インコーポレーテッド 組換え抗インターロイキン−９抗体
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US8025873B2 (en) 2002-06-20 2011-09-27 Paladin Labs, Inc. Chimeric antigens for eliciting an immune response
US8029803B2 (en) 2002-06-20 2011-10-04 Paladin Labs, Inc. Chimeric antigens for eliciting an immune response
US7425619B2 (en) 2002-08-14 2008-09-16 Macrogenics, Inc. FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof
US7355008B2 (en) 2003-01-09 2008-04-08 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
ES2347959T3 (es) 2003-02-20 2010-11-26 Seattle Genetics, Inc. Conjugados de anticuerpos anti-cd70-farmaco y su uso para el tratamiento del cancer.
AU2004229501B2 (en) 2003-04-11 2011-08-18 Medimmune, Llc Recombinant IL-9 antibodies and uses thereof
US8007805B2 (en) 2003-08-08 2011-08-30 Paladin Labs, Inc. Chimeric antigens for breaking host tolerance to foreign antigens
WO2005058961A2 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Amgen Inc. Antibodies specific for human galanin, and uses thereof
PT1703893E (pt) 2003-12-23 2012-06-01 Genentech Inc Novos anticorpos anti-il 13 e as respectivas utilizações
HUE027902T2 (en) 2004-02-09 2016-11-28 Human Genome Sciences Inc Corp Service Company Albumin fusion proteins
JP5060293B2 (ja) 2004-08-03 2012-10-31 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 神経機能におけるｔａｊ
EP3073267A1 (en) 2004-09-21 2016-09-28 Medimmune, Inc. Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
US20060121042A1 (en) 2004-10-27 2006-06-08 Medimmune, Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
US8916165B2 (en) 2004-12-15 2014-12-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized Aβ antibodies for use in improving cognition
AU2006236225C1 (en) 2005-04-19 2013-05-02 Seagen Inc. Humanized anti-CD70 binding agents and uses thereof
US7422966B2 (en) 2005-05-05 2008-09-09 Micron Technology, Inc. Technique for passivation of germanium
EP1891111A1 (en) 2005-05-06 2008-02-27 ZymoGenetics, Inc. Il-31 monoclonal antibodies and methods of use
WO2006125076A2 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Trinity Biosystems, Inc. Methods and compositions for immunizing against chlamydia infection
WO2007002543A2 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Medimmune, Inc. Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles
EP1904652A2 (en) 2005-07-08 2008-04-02 Brystol-Myers Squibb Company Single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent edema and methods of use thereof
RS53058B (en) 2005-07-08 2014-04-30 Biogen Idec Ma Inc. SP35 ANTIBODIES AND THEIR APPLICATIONS
EP1920057A4 (en) 2005-08-03 2009-03-18 Grains Res & Dev Corp POLYSACCHARIDE synthases
ES2526811T3 (es) 2005-08-10 2015-01-15 Macrogenics, Inc. Identificación y modificación de anticuerpos con regiones Fc variantes y métodos de uso de estos
US7422899B2 (en) 2005-10-05 2008-09-09 Biogen Idec Ma Inc. Antibodies to the human prolactin receptor
AU2006344395B2 (en) 2005-10-13 2013-05-02 Human Genome Sciences, Inc. Methods and compositions for use in treatment of patients with autoantibody positive diseases
CA2624393C (en) 2005-11-04 2016-01-05 Genentech, Inc. Use of complement pathway inhibitors to treat ocular diseases
EA014900B1 (ru) 2005-11-07 2011-02-28 Зе Скрипс Ресеч Инститьют Композиции и способы контроля специфичности передачи сигналов, опосредуемой тканевым фактором
DOP2006000277A (es) 2005-12-12 2007-08-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Anticuerpos anti mn y métodos para su utilización
EP2335733B1 (en) 2006-01-18 2014-08-06 Merck Patent GmbH Specific therapy using integrin ligands for treating cancer
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
AU2007260687B2 (en) 2006-06-14 2013-12-12 Provention Bio, Inc. Methods for the treatment of autoimmune disorders using monoclonal antibodies with reduced toxicity
ES2599319T3 (es) 2006-06-26 2017-02-01 Macrogenics, Inc. Anticuerpos específicos de Fc RIIB y métodos de uso de éstos
US7572618B2 (en) 2006-06-30 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants
ES2548714T3 (es) 2006-09-01 2015-10-20 Zymogenetics, Inc. Anticuerpos monoclonales IL-31 y procedimientos de uso
EP2354254A1 (en) 2006-09-06 2011-08-10 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Biomarkers for assessing response to C-met treatment
EP2407548A1 (en) 2006-10-16 2012-01-18 MedImmune, LLC Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof
WO2008070593A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Seattle Genetics, Inc. Variant target binding agents and uses thereof
US7935791B2 (en) 2006-12-18 2011-05-03 Genentech, Inc. Antagonist anti-Notch3 antibodies and their use in the prevention and treatment of Notch3-related diseases
HUE036793T2 (hu) 2007-01-09 2018-07-30 Biogen Ma Inc SP35 antitestek és alkalmazásuk
CN101588812A (zh) 2007-01-18 2009-11-25 默克专利有限公司 使用整联蛋白配体治疗癌的特异疗法和药物
WO2008100995A1 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Vaccinex, Inc. Humanized anti-cd100 antibodies
WO2008118324A2 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Macrogenics, Inc. Composition and method of treating cancer with an anti-uroplakin ib antibody
US8003097B2 (en) 2007-04-18 2011-08-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of cerebral amyloid angiopathy
NO3072525T3 (es) 2007-05-14 2018-06-30
WO2009014708A2 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
PL2182983T3 (pl) 2007-07-27 2014-10-31 Janssen Alzheimer Immunotherap Leczenie chorób amyloidowych z wykorzystaniem humanizowanych przeciwciał specyficznych względem Abeta
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
ES2916498T3 (es) 2007-12-06 2022-07-01 Genalyte Inc Método para identificar una secuencia de nucleótidos en una especie desconocida de ácido nucleico; y dispositivo para llevar a cabo el método
AU2008341050B2 (en) 2007-12-26 2013-10-24 Vaccinex, Inc. Anti-C35 antibody combination therapies and methods
EP2260102A1 (en) 2008-03-25 2010-12-15 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Treating cancer by down-regulating frizzled-4 and/or frizzled-1
AU2009242453B2 (en) 2008-05-02 2014-12-04 Seagen Inc. Methods and compositions for making antibodies and antibody derivatives with reduced core fucosylation
WO2009148896A2 (en) 2008-05-29 2009-12-10 Nuclea Biotechnologies, LLC Anti-phospho-akt antibodies
EP2982695B1 (en) 2008-07-09 2019-04-03 Biogen MA Inc. Compositions comprising antibodies to lingo or fragments thereof
WO2010027818A2 (en) 2008-08-25 2010-03-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Conserved hemagglutinin epitope, antibodies to the epitope, and methods of use
EP3572796B8 (en) 2008-10-27 2023-01-18 Genalyte, Inc. Biosensors based on optical probing and sensing
JP6113404B2 (ja) 2008-10-29 2017-04-12 アブリンクス エン．ヴェー． 単一ドメイン抗原結合分子の精製方法
EP4104821A1 (en) 2008-10-29 2022-12-21 Ablynx N.V. Formulations of single domain antigen binding molecules
US9067981B1 (en) 2008-10-30 2015-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Hybrid amyloid-beta antibodies
EP2356251A1 (en) 2008-11-07 2011-08-17 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Teneurin and cancer
CN102438652B (zh) 2008-11-12 2014-08-13 米迪缪尼有限公司 抗体制剂
US20120003235A1 (en) 2008-12-31 2012-01-05 Biogen Idec Ma Inc. Anti-lymphotoxin antibodies
WO2010087927A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Medimmune, Llc Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
US20110014190A1 (en) 2009-02-12 2011-01-20 Human Genome Sciences, Inc. Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance
US20110311521A1 (en) 2009-03-06 2011-12-22 Pico Caroni Novel therapy for anxiety
EP2241323A1 (en) 2009-04-14 2010-10-20 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Tenascin-W and brain cancers
UY32560A (es) 2009-04-29 2010-11-30 Bayer Schering Pharma Ag Inmunoconjugados de antimesotelina y usos de los mismos
CN102458468B (zh) 2009-05-08 2018-05-18 瓦西尼斯公司 抗-cd100抗体和其使用方法
WO2010136168A2 (en) 2009-05-25 2010-12-02 Merck Patent Gmbh Continuous administration of integrin ligands for treating cancer
EA023179B1 (ru) 2009-08-13 2016-05-31 Круселл Холланд Б.В. Антитела против респираторного синцитиального вируса (pcb) и способы их применения
EP2292266A1 (en) 2009-08-27 2011-03-09 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Treating cancer by modulating copine III
US20120244170A1 (en) 2009-09-22 2012-09-27 Rafal Ciosk Treating cancer by modulating mex-3
EP2483289B1 (en) 2009-10-02 2019-03-20 Biogen MA Inc. Methods of preventing and removing trisulfide bonds
SI2486141T1 (en) 2009-10-07 2018-06-29 Macrogenics, Inc. FC REGION-CONTAINING POLYPETHYDE, AFFECTING A BETTERED EFFECTORAL FUNCTION, BY CHANGES IN THE SCOPE OF FUKOZILATION AND METHODS FOR THEIR USE
WO2011045352A2 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Novartis Forschungsstiftung Spleen tyrosine kinase and brain cancers
US20120213801A1 (en) 2009-10-30 2012-08-23 Ekaterina Gresko Phosphorylated Twist1 and cancer
WO2011107586A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research, Smoc1, tenascin-c and brain cancers
WO2011131611A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Modulating xrn1
US20130089538A1 (en) 2010-06-10 2013-04-11 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute forBiomedical Researh Treating cancer by modulating mammalian sterile 20-like kinase 3
NZ603488A (en) 2010-07-09 2015-02-27 Crucell Holland Bv Anti-human respiratory syncytial virus (rsv) antibodies and methods of use
WO2012009705A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Zyngenia, Inc. Ang-2 binding complexes and uses thereof
JP2013536175A (ja) 2010-07-16 2013-09-19 アブリンクス エン．ヴェー． 修飾された単一ドメイン抗原結合分子及びその使用
WO2012007137A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Merck Patent Gmbh Peptide for use in the treatment of breast cancer and/or bone metastases
JP6097690B2 (ja) 2010-09-02 2017-03-15 ヴァクシネックス， インコーポレイテッド 抗ｃｘｃｌ１３抗体およびそれを用いる方法
EP2614080A1 (en) 2010-09-10 2013-07-17 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Phosphorylated twist1 and metastasis
AU2011316917B2 (en) 2010-10-22 2016-02-25 Seagen Inc. Synergistic effects between auristatin-based antibody drug conjugates and inhibitors of the PI3K-AKT mTOR pathway
JP6167040B2 (ja) 2010-11-05 2017-07-19 ザイムワークス，インコーポレイテッド Ｆｃドメイン中に突然変異を有する、安定したヘテロ二量体抗体の設計
CA2816995C (en) 2010-11-05 2019-12-31 THE BOARD OF TRUSTEES OF THE UNIVERSITY OF ILLINOIS, a body corporate and politic Optical analyte detection systems and methods of use
WO2012065937A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Anti-fungal agents
MX361242B (es) 2011-03-30 2018-11-30 Ablynx Nv Anticuerpos de dominio sencillo contra tnf-alfa y usos de los mismos.
JP2014515753A (ja) 2011-04-21 2014-07-03 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 新規な結合剤−薬物複合体（ａｄｃ）およびそれらの使用
DK2707383T3 (en) 2011-05-13 2018-07-23 Biogen Ma Inc PROCEDURES FOR PREVENTION AND REMOVAL OF TRISULPHIDE BINDINGS
ES2704038T3 (es) 2011-05-24 2019-03-13 Zyngenia Inc Complejos multiespecíficos multivalentes y monovalentes y sus usos
EP2717911A1 (en) 2011-06-06 2014-04-16 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11 (ptpn11) and triple-negative breast cancer
US9561274B2 (en) 2011-06-07 2017-02-07 University Of Hawaii Treatment and prevention of cancer with HMGB1 antagonists
US9244074B2 (en) 2011-06-07 2016-01-26 University Of Hawaii Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma
AU2012332588B2 (en) 2011-11-01 2017-09-07 Bionomics, Inc. Methods of blocking cancer stem cell growth
US9221906B2 (en) 2011-11-01 2015-12-29 Bionomics Inc. Methods of inhibiting solid tumor growth by administering GPR49 antibodies
AU2012332593B2 (en) 2011-11-01 2016-11-17 Bionomics, Inc. Anti-GPR49 antibodies
US9220774B2 (en) 2011-11-01 2015-12-29 Bionomics Inc. Methods of treating cancer by administering anti-GPR49 antibodies
DK2773671T3 (da) 2011-11-04 2021-11-15 Zymeworks Inc Udformning af stabilt heterodimert antistof med mutationer i fc-domænet
EP2776022A1 (en) 2011-11-08 2014-09-17 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research New treatment for neurodegenerative diseases
EP2776838A1 (en) 2011-11-08 2014-09-17 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Early diagnostic of neurodegenerative diseases
US20150023989A1 (en) 2011-12-14 2015-01-22 Seattle Genetics, Inc. New antibody drug conjugates (adcs) and the use thereof
US20140363448A1 (en) 2012-01-02 2014-12-11 Novartis Ag Cdcp1 and breast cancer
CN108324943B (zh) 2012-02-10 2024-03-08 思进股份有限公司 Cd30+癌症的检测和治疗
KR102090969B1 (ko) 2012-03-02 2020-03-19 백시넥스 인코포레이티드 Ｂ 세포-매개 염증 질환의 치료 방법
EP2825885B1 (en) 2012-03-12 2021-05-12 The Board of Trustees of the University of Illinois Optical analyte detection systems with magnetic enhancement
WO2013144240A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Inhibition of interleukin- 8 and/or its receptor cxcrl in the treatment her2/her3 -overexpressing breast cancer
WO2013151649A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Sialix Inc Glycan-interacting compounds
WO2013169693A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer using an il-21 polypeptide and an anti-pd-1 antibody
WO2013166594A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Zymeworks Inc. Heteromultimer constructs of immunoglobulin heavy chains with mutations in the fc domain
JP6122948B2 (ja) 2012-05-15 2017-04-26 モルフォテック， インコーポレイテッド 胃癌の治療のための方法
IN2014KN02831A (es) 2012-05-24 2015-05-08 Mountgate Group Ltd
WO2014001482A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniererlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Treating diseases by modulating a specific isoform of mkl1
WO2014006114A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research New treatment for neurodegenerative diseases
WO2014006115A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Novartis Ag Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction
PL2888283T3 (pl) 2012-08-24 2019-03-29 The Regents Of The University Of California Przeciwciała i szczepionki do stosowania w leczeniu nowotworów z ekspresją ROR1 i w hamowaniu przerzutu
US20150376597A1 (en) 2013-02-08 2015-12-31 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research (Fmi) Novel methods for the targeted introduction of viruses into cells
WO2014137355A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Vaccinex, Inc. Anti-cxcl13 antibodies and associated epitope sequences
US9983206B2 (en) 2013-03-15 2018-05-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Methods and compositions for enhancing immunoassays
BR112015023752B1 (pt) 2013-03-15 2023-11-14 Zyngenia, Inc. Domínio de reconhecimento modular (mrd), complexo compreendendo mrd e cetuximabe, usos do complexo para inibir a angiogênese e tratar câncer e composição farmacêutica compreendendo o dito complexo
SG10201800800YA (en) 2013-05-06 2018-03-28 Scholar Rock Inc Compositions and methods for growth factor modulation
EP3030902B1 (en) 2013-08-07 2019-09-25 Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research New screening method for the treatment friedreich's ataxia
WO2015066027A2 (en) 2013-10-28 2015-05-07 Dots Devices, Inc. Allergen detection
JP6525474B2 (ja) 2013-12-06 2019-06-05 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． オーロラキナーゼ阻害剤と抗ｃｄ３０抗体の併用
MX2016008013A (es) 2013-12-23 2017-05-12 Bayer Pharma AG Conjugados de farmacos anticuerpo (adcs) con inhibidores de ksp.
AU2015240599B2 (en) 2014-04-04 2020-11-19 Bionomics, Inc. Humanized antibodies that bind LGR5
CN106456784A (zh) 2014-04-16 2017-02-22 拜康有限公司 包含摩尔过量的山梨醇的稳定蛋白质制剂
ES2869459T3 (es) 2014-05-16 2021-10-25 Medimmune Llc Moléculas con unión a receptor de fc de neonato alterada que tiene propiedades terapéuticas y de diagnóstico potenciadas
EP3154579A1 (en) 2014-06-13 2017-04-19 Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research New treatment against influenza virus
AU2015280436A1 (en) 2014-06-23 2017-02-02 Bionomics, Inc. Antibodies that bind LGR4
WO2015198202A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Methods for triggering de novo formation of heterochromatin and or epigenetic silencing with small rnas
US20170165261A1 (en) 2014-07-01 2017-06-15 Brian Arthur Hemmings Combination of a brafv600e inhibitor and mertk inhibitor to treat melanoma
US10961298B2 (en) 2014-08-21 2021-03-30 The Government Of The United States, Represented By The Secretary Of The Army Monoclonal antibodies for treatment of microbial infections
WO2016046768A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Lats and breast cancer
US9879087B2 (en) 2014-11-12 2018-01-30 Siamab Therapeutics, Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
MX2017006167A (es) 2014-11-12 2018-03-23 Siamab Therapeutics Inc Compuestos que interactúan con glicanos y métodos de uso.
WO2016081835A2 (en) 2014-11-21 2016-05-26 University Of Maryland, Baltimore Targeted structure-specific particulate delivery systems
EP3233127A1 (de) 2014-12-15 2017-10-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antikörper-wirkstoff-konjugate (adcs) von ksp-inhibitoren mit aglycosylierten anti-tweakrantikörpern
AU2016239331C1 (en) 2015-03-31 2020-01-30 Medimmune Limited A novel IL33 form, mutated forms of IL33, antibodies, assays and methods of using the same
SG11201710639YA (en) 2015-06-22 2018-01-30 Bayer Pharma AG Antibody drug conjugates (adcs) and antibody prodrug conjugates (apdcs) with enzymatically cleavable groups
CN107921145A (zh) 2015-06-23 2018-04-17 拜耳医药股份有限公司 Ksp抑制剂与抗‑tweakr抗体的抗体药物缀合物（adc）
JP6905941B2 (ja) 2015-06-23 2021-07-21 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト キネシンスピンドルタンパク質（ｋｓｐ）阻害剤の抗ｂ７ｈ３抗体との抗体薬物複合体
WO2017031353A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Rutgers, The State University Of New Jersey Novel methods of generating antibodies
KR20180042449A (ko) 2015-09-15 2018-04-25 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 T 세포 수용체(tcr) 결합 항체 및 이의 용도
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
US20180348224A1 (en) 2015-10-28 2018-12-06 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear Ch Tenascin-w and biliary tract cancers
MX2018005061A (es) 2015-11-12 2019-02-28 Siamab Therapeutics Inc Compuestos de interacción con glicanos y métodos de uso.
AU2017239038B2 (en) 2016-03-22 2024-06-27 Bionomics Inc Administration of an anti-LGR5 monoclonal antibody
SG10202008909VA (en) 2016-03-24 2020-10-29 Bayer Pharma AG Prodrugs of cytotoxic active agents having enzymatically cleavable groups
EP3919518A1 (en) 2016-06-15 2021-12-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Specific antibody-drug-conjugates (adcs) with ksp inhibitors and anti-cd123-antibodies
JP7161266B2 (ja) 2016-08-05 2022-10-26 メディミューン，エルエルシー 抗ｏ２抗体およびその使用
AU2017326751A1 (en) 2016-09-16 2019-03-14 Bionomics Limited Antibody and checkpoint inhibitor combination therapy
SG11201903063UA (en) 2016-10-19 2019-05-30 Medimmune Llc Anti-o1 antibodies and uses thereof
EP3541847A4 (en) 2016-11-17 2020-07-08 Seattle Genetics, Inc. COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCANE AND METHODS OF USE
KR102603681B1 (ko) 2016-12-07 2023-11-17 아게누스 인코포레이티드 항체 및 이의 사용방법
JP7066714B2 (ja) 2016-12-21 2022-05-13 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 酵素的に切断可能な基を有する抗体薬物コンジュゲート（ａｄｃ）
US11433140B2 (en) 2016-12-21 2022-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Specific antibody drug conjugates (ADCs) having KSP inhibitors
US20190351066A1 (en) 2016-12-21 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft Prodrugs of cytotoxic active agents having enzymatically cleavable groups
MX2019010202A (es) 2017-03-03 2019-10-02 Seattle Genetics Inc Compuestos que interactuan con glicano y metodos de uso.
CN110799529A (zh) 2017-04-22 2020-02-14 免疫治疗有限公司 改良lamp构建物
IL297073B2 (en) 2017-05-02 2023-12-01 Immunomic Therapeutics Inc LAMP constructs containing cancer antigens
KR102344616B1 (ko) 2017-05-30 2021-12-31 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 오클라호마 항-더블코르틴-유사 키나제 1 항체 및 사용 방법
KR102324568B1 (ko) 2017-06-21 2021-11-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 HIV gp120 및 CD3을 표적화하는 다중특이적 항체
EP3668969A1 (en) 2017-08-18 2020-06-24 Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research Novel methods for the targeted introduction of viruses into cells and tissues
BR112020006892A2 (pt) 2017-10-11 2020-10-06 Seattle Genetics, Inc. métodos de reduzir efeitos colaterais de terapia de conjugado anticorpo anti-cd30 fármaco
JP2021501800A (ja) 2017-11-01 2021-01-21 シアトル ジェネティクス，インコーポレイティド 抗ｃｄ３０抗体薬物複合体療法の副作用を軽減する方法
EP3706795A4 (en) 2017-11-09 2021-10-13 Pinteon Therapeutics Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR GENERATING AND USING HUMANIZED CONFORMATION SPECIFIC PHOSPHORYLATED TAU ANTIBODIES
US20200360531A1 (en) 2018-01-31 2020-11-19 Bayer Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (adcs) with nampt inhibitors
BR112020018948A2 (pt) 2018-03-23 2021-01-05 Seattle Genetics, Inc. Uso de conjugados de fármaco e anticorpo que compreendem agentes de interrupção de tubulina para tratar tumor sólido
JP2021521273A (ja) 2018-04-12 2021-08-26 メディアファーマ エス．アール．エル． Ｌｇａｌｓ３ｂｐ抗体−薬剤結合体及びがん治療のためのその使用
KR20210044183A (ko) 2018-05-07 2021-04-22 젠맵 에이/에스 항-pd-1 항체 및 항-조직 인자 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법
MX2020011176A (es) 2018-05-07 2020-11-12 Genmab As Metodos para tratar cancer con una combinacion de un anticuerpo anti-molecula de muerte programada 1 y un conjugado de anticuerpo anti-factor tisular-medicamento.
JP2021523185A (ja) 2018-05-15 2021-09-02 イミュノミック セラピューティックス， インコーポレイテッドＩｍｍｕｎｏｍｉｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． アレルゲンを含む改善されたｌａｍｐ構築物
EA202190059A1 (ru) 2018-06-18 2021-04-21 Байер Акциенгезельшафт Конъюгаты связующее-активное средство, направленные против cxcr5, имеющие ферментативно расщепляемые линкеры и улучшенный профиль активности
CA3102859A1 (en) 2018-07-03 2020-01-09 Gilead Sciences, Inc. Antibodies that target hiv gp120 and methods of use
CA3114922A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Seagen Inc. Methods of treating peripheral t cell lymphoma using anti-cd30 antibody drug conjugate therapy
WO2020092210A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Genmab A/S Methods of treating cancer with a combination of an anti-vegf antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
AU2020219732A1 (en) 2019-02-05 2021-08-05 Seagen Inc. Anti-CD228 antibodies and antibody-drug conjugates
CN113874392A (zh) 2019-03-28 2021-12-31 丹尼斯科美国公司 工程化抗体
WO2021013693A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (adcs) with nampt inhibitors
CN114867751A (zh) 2019-08-12 2022-08-05 阿帕特夫研究和发展有限公司 4-1bb和ox40结合蛋白及相关组合物和方法、抗-4-1bb抗体、抗-ox40抗体
US20220347313A1 (en) 2019-09-25 2022-11-03 Seagen, Inc. Combination Anti-CD30 ADC, Anti-PD-1 and Chemotherapeutic for Treatment of Hematopoietic Cancers
CA3155634A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 Seagen Inc. Anti-pd-l1 antibodies and antibody-drug conjugates
WO2021077051A1 (en) 2019-10-18 2021-04-22 Immunomic Therapeutics, Inc Improved lamp constructs comprising cancer antigens
KR20220121792A (ko) 2019-11-04 2022-09-01 씨젠 인크. 항-cd30 항체-약물 컨쥬게이트 및 hiv 감염 치료를 위한 이의 용도
EP4055051A1 (en) 2019-11-07 2022-09-14 Genmab A/S Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
TW202131954A (zh) 2019-11-07 2021-09-01 丹麥商珍美寶股份有限公司 利用鉑類劑與抗組織因子抗體－藥物共軛體之組合來治療癌症之方法
TW202138388A (zh) 2019-12-30 2021-10-16 美商西根公司 以非海藻糖苷化抗－ｃｄ７０抗體治療癌症之方法
US20230090868A1 (en) 2020-01-31 2023-03-23 Seagen Inc. Anti-cd30 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of non-hodgkin lymphoma
JP2023526236A (ja) 2020-05-13 2023-06-21 シージェン インコーポレイテッド 抗ｃｄ３０抗体－薬物コンジュゲートの組合せを使用する、がんを処置する方法
CA3189225A1 (en) 2020-08-04 2022-02-10 Seagen Inc. Anti-cd228 antibodies and antibody-drug conjugates
CA3192526A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Rutgers, The State University Of New Jersey Sars-cov-2 vaccines and antibodies
WO2022081436A1 (en) 2020-10-15 2022-04-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibody specific for sars-cov-2 receptor binding domain and therapeutic methods
WO2022087274A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies that neutralize type-i interferon (ifn) activity
CA3200671A1 (en) 2020-11-17 2022-05-27 Seagen Inc. Methods of treating cancer with a combination of tucatinib and an anti-pd-1/anti-pd-l1 antibody
JP2023551907A (ja) 2020-12-01 2023-12-13 アプティーボ リサーチ アンド デベロップメント エルエルシー 腫瘍関連抗原及びｃｄ３結合タンパク質、関連する組成物、及び方法
AU2022207708A1 (en) 2021-01-13 2023-07-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate
EP4277665A1 (en) 2021-01-13 2023-11-22 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anti-dll3 antibody-drug conjugate
WO2022251446A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods for detecting cm-tma biomarkers
CA3218481A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 argenx BV Anti-il-9 antibodies and methods of use thereof
WO2023278377A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Seagen Inc. Methods of treating cancer with a combination of a nonfucosylated anti-cd70 antibody and a cd47 antagonist
EP4370552A1 (en) 2021-07-13 2024-05-22 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
IL311771A (en) 2021-10-06 2024-05-01 BioNTech SE Multispecific binding agents against PD-L1 and CD137 in combination
IL312110A (en) 2021-10-29 2024-06-01 Seagen Inc Cancer treatment methods with a combination of anti-PD-1 antibody and antibody-CD30 conjugate
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
WO2023192436A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Singleplex or multiplexed assay for complement markers in fresh biological samples
WO2023201201A1 (en) 2022-04-10 2023-10-19 Immunomic Therapeutics, Inc. Bicistronic lamp constructs comprising immune response enhancing genes and methods of use thereof
WO2023213960A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Genmab A/S Methods of treating cancer with anti-tissue factor antibody-drug conjugates
WO2024054436A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Diagnostic and prognostic biomarker profiles in patients with hematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy (hsct-tma)
WO2024097816A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 Seagen Inc. Anti-avb6 antibodies and antibody-drug conjugates and their use in the treatment of cancer
WO2024105205A1 (en) 2022-11-17 2024-05-23 Bayer Aktiengesellschaft Antibody-drug conjugates (a2dcs) with enzymatically cleavable groups
US20240226313A1 (en) 2022-11-17 2024-07-11 Sanofi Ceacam5 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024115725A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 BioNTech SE Multispecific antibody against cd40 and cd137 in combination therapy with anti-pd1 ab and chemotherapy

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8610983D0 (en) * 1986-05-06 1986-06-11 Connaught Lab Enhancement of antigen immunogenicity
US4954617A (en) * 1986-07-07 1990-09-04 Trustees Of Dartmouth College Monoclonal antibodies to FC receptors for immunoglobulin G on human mononuclear phagocytes
DE3850542T2 (de) * 1987-09-23 1994-11-24 Bristol Myers Squibb Co Antikörper-Heterokonjugate zur Töting von HIV-infizierten Zellen.
WO1991000360A1 (en) * 1989-06-29 1991-01-10 Medarex, Inc. Bispecific reagents for aids therapy

Also Published As

Publication number Publication date
EP0553244B2 (en) 2005-04-06
WO1992005793A1 (en) 1992-04-16
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AU8869491A (en) 1992-04-28
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DE69130709T3 (de) 2005-12-22
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EP0553244A1 (en) 1993-08-04
DK0553244T4 (da) 2005-08-01
DE69130709T2 (de) 1999-07-22
CA2093022A1 (en) 1992-04-06
JPH06502410A (ja) 1994-03-17

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