BR112020006892A2 - métodos de reduzir efeitos colaterais de terapia de conjugado anticorpo anti-cd30 fármaco - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se, em geral, a métodos para melhorar eventos adversos em sujeitos recebendo tratamento com um conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, opcionalmente também recebendo quimioterapia associada. Os eventos adversos incluem neuropatia periférica e neutropenia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTO- DOS DE REDUZIR EFEITOS COLATERAIS DE TERAPIA DE CON- JUGADO DE ANTICORPO ANTI-CD30 E FÁRMACO",
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido de Patente Provisório US 62/570.901, depositado em 11 de outubro de 2017, Pedido de patente Provisório US 62/580.267, deposi- tado em 1 de novembro de 2017, Pedido de Patente Provisório US 62/639.308, depositado em 6 março de 2018, e Pedido de Patente Provisório US 62/764.805, depositado em 16 agosto de 2018, cada um dos quais é aqui incorporado por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se, em geral, a métodos para reduzir neutropenia e neuropatia periférica em sujeitos recebendo te- rapia de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, opcionalmente em combinação com um regime quimioterapêutico de doxorrubicina, vinblastina e dacarbazina.
ANTECEDENTES
[003] Resultados para pacientes com linfoma de Hodgkin de es- tágio avançado melhoraram dramaticamente durante o último meio século.* Embora existam diferenças regionais, o regime de linha de frente mais comumente usado, ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vin- blastina e dacarbazina), não foi modificado desde sua descrição origi- nal em 1975.
[004] Até 30% de pacientes com linfoma de Hodgkin de estágio IIVIV abrigam doença refratária ou recidiva em seguida a ABVD de |i- nha de frente.?º Bleomicina, considerada ter a menor atividade dos quatro componentes de ABVD, está associada a toxicidade pulmonar impreditível e às vezes fatal e é frequentemente abandonada em ciclos posteriores de quimioterapia devido a sintomas pulmonares.º Estudos recentes sugerem que a terapia adaptada à resposta, guiada pela to- mografia provisória de emissão de pósitron (PET) com 18F- fluorodeoxiglucose, pode fornecer uma abordagem de tratamento mais individualizada, na qual a intensidade de tratamento é reduzi- da/intensificada, dependendo da resposta precoce ao tratamento.” º Também estão sendo feitos esforços para incorporar novas fármacos em espinhas dorsais estabelecidas para melhorar a eficácia e reduzir a toxicidade.º
[005] CD30 é um antígeno de superfície característico expresso nas células Reed-Sternberg do linfoma de Hodgkin clássico.*º Brentu- ximabe vedotina é um conjugado anticorpo-fármaco composto por um anticorpo monoclional anti-CD30 conjugado por um ligante clivável por protease ao agente interruptor de microtúbulo, monometil auristatina E. Brentuximabe vedotina foi aprovado para o tratamento de pacientes de linfoma de Hodgkin clássico após falha do transplante autólogo de cé- lula tronco (ASCT) ou após falha de pelo menos 2 regimes quimioterá- picos prévios de múltiplos agentes em pacientes que não são candida- tos a ASCT e como consolidação pós-ASCT para pacientes de linfoma de Hodgkin em risco aumentado de recidiva/progressão.!*? Ele tam- bém foi aprovado para linfoma anaplásico sistêmico de células gran- des após falha de pelo menos um regime anterior de quimioterapia de múltiplos agentes.
[006] Um estudo de escalonamento de dose de fase 1 anterior em linfoma de Hodgkin avançado avaliou brentuximabe vedotina de linha de frente combinado com ABVD ou AVD (doxorrubicina, vinblas- tina, dacarbazina) [Younes A, Connors JM, Park Sl, et al. Brentuximab vedotin combined with ABVD or AVD for patients with newly diagnosed Hodgkin's Iymphoma: a phase 1, open-label, dose-escalation study. Lancet Oncol 2013;14:1348-56].
SUMÁRIO
[007] A presente invenção fornece métodos aprimorados para administrar um conjugado de anticorpo-anticorpo anti-CD30 fármaco e reduzir eventos adversos em um sujeito que recebe terapia de conju- gado de anticorpo anti-CD30 fármaco. Em algumas modalidades, efei- tos colaterais, tal como neuropatia periférica, são reduzidos ajustando a quantidade e/ou a cronologia do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco. Em outras modalidades, efeitos colaterais incluindo neutro- penia, neutropenia febril ou infecção são reduzidos por coadministra- ção do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco com um fator esti- mulador da granulopoiese.
[008] Em um aspecto, a descrição fornece um método para ad- ministrar um conjugado de anti-CD30 fármaco, por exemplo, brentuxi- mabe vedotina, a um sujeito em necessidade do mesmo a uma dose de 0,9 mg/kg administrada, por exemplo, a cada duas semanas. O sujeito em necessidade do mesmo pode ter um câncer hematológico, por exemplo, linfoma de Hodgkin clássico. Em várias modalidades, a descrição fornece um método para tratar um sujeito que exibiu neuro- patia periférica de Grau 2 ou maior após iniciar terapia de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco a uma dose de 1,2 mg/kg ou mais, compreendendo administrar conjugado de anticorpo anti-CD30 fárma- co a uma dose de 0,9 mg/kg. Em várias modalidades, o sujeito exibe neuropatia periférica Grau 2 ou Grau 3. Em várias modalidades, quando o sujeito exibe neuropatia Grau 3, a administração de conju- gado anticorpo anti-CD30 fármaco é retida até que a neuropatia perifé- rica diminua para Grau 2 ou menos e, então, 0,9 mg/kg de conjugado anticorpo anti-CD30 fármaco é administrado.
[009] Em várias modalidades, quando o sujeito exibe neuropatia Grau 3, a administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é reduzida, por exemplo, para 0,9 mg/kg, até a neuropatia periférica diminuir para Grau 2 ou menos e, então, 0,9 mg/kg de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é administrado ou mantido.
[0010] Em várias modalidades, o sujeito exibiu neuropatia periféri- ca Grau 2 ou 3 após iniciar administração de brentuximabe vedotina a uma dose de 1,8 mg/kg a cada três semanas.
[0011] Em várias modalidades, o sujeito exibiu neuropatia periféri- ca Grau 2 ou 3 após o início da terapia de conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco a uma dose de 1,2 mg/kg a cada duas semanas, opcio- nalmente em combinação com um regime quimioterapêutico. Está contemplado que o regime terapêutico pode incluir quimioterapêuticos conhecidos no campo de tratamento de câncer. Quimioterapêuticos exemplares são divulgados em mais detalhes na Descrição Detalhada. Em várias modalidades, os métodos aqui incluem tratamento compre- endendo uma quimioterapia consistindo essencialmente em terapia com doxorrubicina (A), vinblastina (V) e/ou dacarbazina (D). De prefe- rência, o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco e a terapia AVD são administrados a cada duas semanas.
[0012] Em várias modalidades, a dose de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é aumentada de 0,9 mg/kg para 1,8 mg/kg ou 1,2 mg/kg após a neuropatia periférica Grau 2 ou Grau 3 melhorar para Grau 1 ou menos, em que se a dose for aumentada para 1,2 mg/kg, a administração é opcionalmente em combinação com uma quimiotera- pia consistindo essencialmente em terapia de doxorrubicina, vinblasti- na e/ou dacarbazina. De preferência, o conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco e a terapia AVD são administrados a cada duas sema- nas.
[0013] Em várias modalidades, a neuropatia é medida periodica- mente usando ensaios padrão conhecidos na técnica.
[0014] Em várias modalidades, as doses do conjugado de anticor- po anti-CD30 fármaco podem ser reduzidas se o paciente experimen- tar comprometimento renal ou hepático. Em várias modalidades, se o indivíduo experimentar comprometimento hepático suave (Child-Pugh A), a dose é reduzida para aproximadamente 0,9 mg/kg e é adminis- trada a cada 2 semanas, até um máximo de 90 mg (dependendo do peso do paciente) administrados a cada 2 semanas. Em várias moda- lidades, se o sujeito experimentar comprometimento renal suave (CrCL maior que 50-80 mL/min.) ou moderada (CrCL 30-50 mL/min.), a dose de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é mantida em 1,2 mg/kg até um máximo de 120 mg a cada duas semanas.
[0015] Em várias modalidades, se o conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco for administrado a 1,2 mg/kg com terapia de combina- ção AVD, a terapia de combinação será administrada a cada duas se- manas. Em várias modalidades, a terapia de combinação é adminis- trada nos dias 1 e 15 de um ciclo de 28 dias. Em várias modalidades, a terapia combinada de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco + AVD é administrada por não mais que seis ciclos. Em várias modali- dades, a terapia de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco + AVD é administrada por quatro a seis ciclos. Em várias modalidades, a te- rapia de conjugado de anti-CD30 fármaco + AVD é administrada por 4, ou 6 ciclos.
[0016] Em várias modalidades, a terapia é administrada até que uma emissão de pósitrons (PET scan) determinar que não há tumor ou progressão de tumor.
[0017] Em várias modalidades, a neuropatia é neuropatia motora periférica ou neuropatia sensorial periférica. Em várias modalidades, o tratamento reduz um ou mais sintomas de neuropatia periférica seleci- onados do grupo que consiste em parestesia, hipoestesia, polineuro- patia, fraqueza muscular e polineuropatia desmielinizante.
[0018] Em várias modalidades, a dose do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é retardada em uma semana ou duas semanas se aparecer neuropatia periférica e a terapia é continuada quando a neu-
ropatia é resolvida ou determinada ser de Grau 2 ou menos, ou Grau 1 Ou menos.
[0019] Em um segundo aspecto, a descrição fornece um método para tratar um câncer hematológico em um sujeito compreendendo coadministrar um conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco com um fator estimulador de granulopoiese começando com ciclo 1 da adminis- tração do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, ou primeira ad- ministração da terapia de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, por exemplo, como profilaxia primária. Em várias modalidades, o fator estimulador da granulopoiese pode ser usado também em combinação com qualquer regime quimioterapêutico padrão ou modificado, por exemplo, como uma terapia de linha de frente. Por exemplo, o trata- mento que começa com o ciclo 1 da administração do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, por exemplo, como profilaxia primária, inclui em que o fator estimulador da granulopoiese é administrado desde dentro de 1 dia a dentro de 7 dias após o início com o ciclo 1 da administração do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco. Em vá- rias modalidades, o fator estimulador da granulopoiese é administrado desde dentro de 1 dia ou 2 dias a dentro de 5 dias após o início com o ciclo 1 da administração de um conjugado de anticorpo anti-CD30 fár- maco. Em algumas modalidades, o fator estimulador da granulopoiese é administrado no mesmo dia que o tratamento de conjugado de anti- corpo fármaco. Em várias modalidades, o fator estimulador da granu- lopoiese é administrado cerca de 24 horas a cerca de 36 horas após cada administração ou dose de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco. Em várias modalidades, o fator estimulador da granulopoi- ese é administrado 24 horas a 36 horas após cada administração ou dose de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco.
[0020] Em várias modalidades deste segundo aspecto, o método é para reduzir a incidência de neutropenia ou neutropenia febril em um
7I64 sujeito recebendo conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco. Em vá- rias modalidades, o fator estimulador da granulopoiese é administrado a um sujeito que não recebeu terapia de conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco anteriormente, ou a um sujeito antes de o sujeito ter experimentado neutropenia emergente de tratamento. Em várias mo- dalidades, o sujeito não experimentou neutropenia grau 3-4 emergente de tratamento após administração de conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco. Em várias modalidades, o sujeito tem neutropenia fe- bril e tem 60 anos ou mais.
[0021] Em várias modalidades deste segundo aspecto, o método é para diminuir a incidência de infecção, ou para diminuir a incidência de outros eventos adversos, em um sujeito que recebe conjugado de an- ticorpo anti-CD30 fármaco. Em várias modalidades, o fator estimula- dor da granulopoiese é administrado a um sujeito que não recebeu te- rapia de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco anteriormente, ou a um sujeito antes de o sujeito ter experimentado neutropenia emer- gente de tratamento. Em várias modalidades, o sujeito não experi- mentou neutropenia grau 3-4 emergente de tratamento após adminis- tração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco.
[0022] Em várias modalidades, o fator estimulador da granulopoi- ese é administrado de 1 dia a 7 dias, ou de 1 dia a 5 dias, ou de 2 dias a 5 dias, após uma segunda administração ou subsequente adminis- tração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco. Em algumas modalidades, o fator estimulador da granulopoiese é administrado no mesmo dia que o segundo ou subsequente tratamento de conjugado de anticorpo fármaco. Em várias modalidades, o fator estimulador da granulopoiese é administrado cerca de 24 horas a cerca de 36 horas após cada administração, ou após cada dose, de conjugado de anti- corpo anti-CD30 fármaco. Em várias modalidades, o fator estimulador da granulopoiese é administrado 24 horas a 36 horas após cada admi-
nistração, ou após cadas dose, de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco.
[0023] Em várias modalidades, o fator estimulador da granulopoi- ese é administrado a um sujeito que não recebeu terapia de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco anteriormente, ou a um sujeito antes de o sujeito ter experimentado neutropenia emergente de tratamento. Em várias modalidades, o sujeito não experimentou neutropenia grau 3-4 emergente de tratamento após administração de conjugado de an- ticorpo anti-CD30 fármaco.
[0024] Em várias modalidades, o fator estimulador de granulopoi- ese é o fator estimulador de colônia de granulócito (GCSF). Em várias modalidades, o GCSF é um GCSF de ação prolongada ou não é um GCSF de ação prolongada. Em várias modalidades, o fator estimula- dor de granulopoiese é o fator estimulador de colônia de monócito de granulócito (GM-CSF). Em várias modalidades, o GCSF é de ação prolongada e é administrado em uma dose única 1, 2 ou 3 dias após a administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco. Em vá- rias modalidades, o G-CSF é administrado cerca de 24 horas a cerca de 36 horas após cada administração de conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco. Em várias modalidades, o G-CSF é administrado 24 horas a 36 horas após cada administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco. Em várias modalidades, o fator estimulador é GMCSF, ou o GCSF não tem ação prolongada, e é administrado em doses múltiplas (por exemplo, doses múltiplas diariamente) partindo de 1,2, 3,4, 5, 6 ou 7 dias após administração de conjugado de anticorpo CD30 fármaco por uma duração de pelo menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou mais dias. Em várias modalidades, o fator estimulador da granulopoiese é pegfilgrastim ou filgrastim.
[0025] Em várias modalidades, o conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco é administrado a cada 3 semanas.
[0026] Em várias modalidades, o conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco é administrado a cada 2 semanas. Em várias modali- dades, o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é administrado no dia 1 e no dia 15 de um ciclo de 28 dias. Em várias modalidades, o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é administrado por não mais que seis ciclos. Em várias modalidades, o conjugado de anticor- po anti-CD30 fármaco é administrado por quatro a seis ciclos. Em vá- rias modalidades, o método compreende ainda administrar uma quimi- oterapia consistindo essencialmente em doxorrubicina, vinblastina e/ou dacarbazina como uma terapia de combinação, preferencialmente te- rapia A + AVD, no mesmo dia da terapia de conjugado anticorpo anti- CD30 fármaco.
[0027] Em várias modalidades, o anticorpo anti-CD30 do conjuga- do de anticorpo anti-CD30 fármaco compreende i) uma CDR1 de ca- deia pesada estabeledia em SEQ ID NO: 4, uma CDR?2 de cadeia pe- sada estabelecida em SEQ ID NO: 6, uma CDR3 de cadeia pesada estabelecida em SEQ ID NO: 8; e ii) uma CDR1 de cadeia leve estabe- lecida em SEQ ID NO: 12, uma CDR?2 de cadeia leve estabelecida em SEQ ID NO: 14 e uma CDR13 da cadeia leve estabelecida em SEQ ID NO: 16.
[0028] Em várias modalidades, o anticorpo anti-CD30 do conjuga- do de anticorpo anti-CD30 fármaco também compreende i) uma se- quência de aminoácido pelo menos 85% idêntica a uma região variável de cadeia pesada estabelecida em SEQ ID NO: 2 e ii) uma sequência de aminoácido pelo menos 85% idêntica a uma região variável de ca- deia leve estabelecida em SEQ ID NO: 10. É contemplado que a se- quência da região variável de aminoácido possa ser de 90%, 95%, 96% 97%, 98% ou 99% idêntica à qualquer de SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 10.
[0029] Em várias modalidades, o anticorpo anti-CD30 do conjuga-
do de anticorpo anti-CD30 dfármaco é um anticorpo anti-CD30 mono- clonal. Em várias modalidades, o anticorpo anti-CD30 do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é um anticorpo AC10 quimérico.
[0030] Em várias modalidades, o conjugado de anticorpo fármaco compreende monormetil auristatina E e um ligante clivável por pro- tease. Em várias modalidades, o ligante clivável por protease com- preende um espaçador tiolreativo e um dipeptídeo. Em várias modali- dades, o ligante clivável por protease consiste em um espaçador tiol- reativo maleimidocaproil, um dipeptídeo valina-citrulina e um espaça- dor p-amino-benziloxicarbonil.
[0031] Em várias modalidades, o anticorpo é um anticorpo IgG, preferencialmente um anticorpo Ig9G1.
[0032] Em várias modalidades, o conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco é brentuximabe vedotina.
[0033] Em várias modalidades, o sujeito também está recebendo uma quimioterapia consistindo essencialmente em doxorrubicina, vin- blastina e dacarbazina (AVD) como uma terapia de combinação.
[0034] Em várias modalidades, o conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco é brentuximabe vedotina e é administrado a 1,2 mg/kg, doxorrubicina é administrada a 25 mg/m?, vinblastina é administrada a 6 mg/m? e dacarbazina é administrada a 375 mg/m?.
[0035] Em várias modalidades, o fator estimulador de granulopoi- ese, por exemplo, G-CSF é administrado em uma faixa de dose de 5 a mceg/kg/dia, ou 300 a 600 mceg/dia. Em várias modalidades, o fator estimulador da granulopoiese é administrado a uma dose de 6 mg/dose. Em várias modalidades, o G-CSF é administrado cerca de 24 horas a cerca de 36 horas após cada administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, em que o sujeito também está rece- bendo terapida AVD.
[0036] Em várias modalidades, o fator estimulador da granulopoi-
ese é administrado intravenosamente ou subcutaneamente. Em várias modalidades, o fator estimulador da granulopoiese é dado em uma do- se única ou em doses múltiplas, por exemplo, um GCSF de ação pro- longada pode ser administrado em uma dose única ou em doses múl- tiplas no mesmo dia e um GCSF de ação não prolongada pode ser dado em doses múltiplas ao longo de múltiplos dias.
[0037] Em qualquer dos aspectos aqui divulgados, o sujeito tem um câncer hematológico. Em várias modalidades, o câncer hematoló- gico é selecionado do grupo que consiste em Linfoma de Hodgkin clássico, Linfoma não-Hodgkin, Linfoma de célula T cutâneo (CTCL) e linfoma de célula grande anaplásico (ALCL).
[0038] Em várias modalidades, o câncer hematológico é Linfoma de Hodgkin clássico. Em várias modalidades, o câncer hematológico é um Linfoma de Hodgkin clássico estágio Ill ou IV. Em várias modali- dades, o câncer hematológico do sujeito não foi tratado.
[0039] Em várias modalidades, o linfoma de célula grande anaplá- sico (ALCL) é um linfoma de célula grande anaplásico sistêmico (SALCL).
[0040] Em várias modalidades, o linfoma de célula T cutâneo (CTCL) é uma micose fungoide (MF). Em várias modalidades, a mico- se fungoide (MF) é uma micose fungoide (MF) CD30 positiva.
[0041] Em várias modalidades, o linfoma de célula T cutâneo (CTCL) é um linfoma de célula grande cutâneo anaplásico primário (PcALCL).
[0042] Em várias modalidades, o sujeito recebeu terapia sistêmica anterior.
[0043] Em um terceiro aspecto, a descrição fornece um método para tratar um sujeito tendo linfoma de Hodgkin clássico avançado compreendendo administrar como tratamento de linha de frente uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo bretuximabe vedotina em combinação com terapia AVD consistindo em doxorrubi- cina, vinblastina e dacarbazina, em que brentuximabe vedotina é ad- ministrado a 1,2 mg/kg a cada duas semanas, doxorrubicina é admi- nistrada a 25 mg/m? a cada duas semanas, vinblastina é administrada a 6 mg/m? a cada duas semanas e dacarbazina é administrada a 375 mg/m? a cada duas semanas, preferencialmente nos dias 1 e 15 de um ciclo de 28 dias, até um máximo de seis ciclos, e em que brentuximabe vedotina é administrado dentro de cerca de 1 hora após a administra- ção da terapia de AVD; opcionalmente, o sujeito é caracterizado por um ou mais dos seguintes: (1) Linfoma de Hodgkin Estágio 4, (2) t tem HL envolvendo pelo menos um sítio extranodal, por exemplo, pelo me- nos 1, 2 ou 3 sítios extranodais, (3) menos de 60 anos ou menos de 65 anos, (4) um Escore de Prognóstico Internacional de 4 a 7 [4, 5, 6, 7] ou (5) um estado de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa do Leste (ECOG) antes da terapia de 2 ou menos. Os métodos aqui apresentados ainda fornecem que a sobrevivência livre de progressão (PFS) do sujeito após a terapia é mantida por mais de 1 ano. Em vá- rias moalidades, a sobrevivência livre de progressão (PFS) do sujeito após a terapia é mantida por aproximadamente 2 anos. Em certas modalidades, após quatro a seis ciclos de terapia A + AVD, o sujeito tem um escore de Deauville de 3 ou menos, ou 2 ou menos.
[0044] Em outro aspecto, a descrição fornece um conjugado de anticorpo anti-CD30 para uso em tratar um sujeito que exibiu neuropa- tia periférica de Grau 2 ou maior após iniciar terapia de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco a uma dose de 1,2 mg/kg ou mais, em que ao referido paciente é administrado um conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco a uma dose de 0,9 mg/kg.
[0045] Em um aspecto adicional, é contemplado aqui um conjuga- do de anticorpo anti-CD30 fármaco para uso em tratar um câncer he- matológico em um sujeito compreendendo administrar um conjugado anticorpo anti-CD30 fármaco e administrar profilaticamente um fator estimulador de granulopoiese, em que o fator estimulador é adminis- trado de 1 dia a 7 dias após começar com o ciclo 1 da administração do conjugado anticorpo anti-CD30 fármaco.
[0046] Em um aspecto relacionado, também é contemplado um conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco para uso na redução da incidência de neutropenia, infecção ou outros eventos adversos em um sujeito recebendo tratamento com um conjugado anticorpo anti-CD30 fármaco compreendendo administrar profilaticamente ao sujeito um fator estimulador de granulopoiese, em que o fator estimulador é ad- ministrado de 1 dia a 7 dias após começar com o ciclo 1 da adminis- tração do conjugado anticorpo anti-CD30 fármaco. Em várias modali- dades, o fator estimulador da granulopoiese é administrado cerca de 24 horas a cerca de 36 horas após cada administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, opcionalmente, conjugado de anti- cropo anti-CD30 fármaco em combinação com um regime de quimiote- rapia descrito aqui... Em várias modalidades, o fator estimulador da granulopoiese é um G-CSF de ação prolongada. Em várias modalida- des, o G-CSF é administrado 24 horas a 36 horas após cada adminis- tração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco.
[0047] É aqui especificamente descrito que todos os aspectos da descrição descritos acima com os métodos de tratamento são aplicá- veis ao conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco para uso em qual- quer das indicações descritas acima.
[0048] Entende-se que cada característica ou modalidade ou com- binação aqui descrita é um exemplo ilustrativo não limitante de qual- quer um dos aspectos da invenção e, como tal, pretende ser combiná- vel com qualquer outra característica ou modalidade ou combinação descrita aqui. Por exemplo, onde as características são descritas com linguagem tal como "uma modalidade", "algumas modalidades", "cer-
tas modalidades", "modalidade adicional", "modalidades exemplificado- ras específicas" e/ou "outra modalidade", cada um destes tipos de mo- dalidades é um exemplo não limitativo de uma característica que se destina a ser combinada com qualquer outra característica ou combi- nação de características aqui descritas aqui sem ter de listar todas as combinações possíveis. Tais características ou combinações de carac- terísticas aplicam-se a qualquer um dos aspectos da invenção. Onde são apresentados exemplos de valores abrangidos em faixas, qual- quer um destes exemplos é contemplado como possíveis pontos finais de uma faixa, qualquer e todos os valores numéricos entre esses pon- tos finais são contemplados, e qualquer e todas as combinações de pontos finais superiores e inferiores são previstas.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0049] Figura 1. Sobrevivência Livre de Progressão Modificada na População com Intenção de Tratar. Figura 1A mostra estimativas de Kaplan-Meier de sobrevivência livre de progressão modificada, por grupo de tratamento, de acordo com a facilidade de revisão indepen- dente. Figura 1B mostra estimativas de Kaplan-Meier de sobrevivên- cia livre de progressão modificada, por grupo de tratamento, de acordo com investigadores. Figura 1C mostra a análise de gráfico de floresta de sobrevivência livre de progressão modificada de acordo com a faci- lidade de revisão independente em subgrupos pré-especificados cha- ves. A população com intenção de tratar incluiu todos os pacientes que se submeteram à randomização.
[0050] Figura 2 (Tabela 1). Demografia de Paciente de Linha de Base e Características Clínicas (População com Intenção de Tratar).
[0051] Figura 3 (Tabela 2). Sumário de Terapia Subsequente e Escores de Deauville de Final de Tratamento para Eventos Notados em Sobrevida Livre de Progressão Modificada por Facilidade de Revi- são Independente e Correlação com Eventos Notados pelos Investiga-
dores de Experimento (População com Intenção de Tratar).
[0052] Figura 4 (Tabela 3). Sumário de Resposta na População com Intenção de Tratar.
[0053] Figura 5 (Tabela 4). Sumário de Eventos Adversos na Po- pulação de Segurança.
[0054] Figura 6. Análise de Kaplan-Meier de Sobrevência Global na População com Intenção de Tratar.
[0055] Figura 7. Detalhes de Modificações de Dose de Brentuxi- mabe Vedotina.
[0056] Figura 8. Sumário da Primeira Quimioterapia Subsequente para Pacientes Deixando de Atingir uma Resposta Completa na Con- clusão de Terapia de Linha de Frente.
[0057] Figura 9. Sumário de Razões para Comutar para Quimiote- rapia Alternativa durante Terapia de Linha de Frente (População de Segurança).
[0058] Figura 10. Exposição a, e Modificações de Dose de, Com- ponentes de Regime Individual.
[0059] Figura 11. Sumário de Neuropatia Periférica (SMQ) (Popu- lação de Segurança).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0060] A presente invenção fornece métodos para melhorar even- tos adversos associados ao tratamento de cânceres com um conjuga- do de anticorpo anti-CD30 fármaco. Os regimes aqui descritos são eficazes para reduzir neuropatia periférica em pacientes tratados, bem como melhorar a incidência de neutropenia e/ou neutropenia febril e/ou infecção associada à terapia. Definições
[0061] A menos que definido de outra forma, todos os termos téc- nicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado como co- mumente entendido por um versado na técnica à qual esta invenção pertence. As referências a seguir fornecem aos especialistas uma de- finição geral de muitos dos termos usados nesta invenção: Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY (2d ed. 1994); THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY (Walker ed., 1988); THE GLOSSARY OF GENETICS, 5TH ED,, R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); e Hale & Mar- ham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY (1991).
[0062] Cada publicação, pedido de patente, patente e outra refe- rência citada aqui é incorporada por referência na sua totalidade, na medida em que não seja inconsistente com a presente invenção.
[0063] Conforme usado aqui e nas reivindicações anexas, as for- mas singulares "um", "e" e "o/a" incluem referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um derivado" inclui uma pluralidade de tais derivados e a referência a "um sujeito" inclui a referência a um ou mais sujeitos e assim por diante.
[0064] Será entendido ainda que, quando descrições de várias modalidades usam o termo "compreendendo", os versados na técnica entenderiam que, em alguns casos específicos, uma modalidade pode ser descrita alternativamente usando a linguagem "consistindo essen- cialmente em" ou "consistindo em".
[0065] A menos que definido de outra forma, todos os termos téc- nicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado como co- mumente entendido por um versado na técnica à qual esta descrição pertence. Embora métodos e materiais semelhantes ou equivalentes àgieles aqui descritos possam ser usados na prática dos métodos e das composições divulgadas, os métodos, dispositivos e materiais exemplares são aqui descritos.
[0066] "Quantidade terapeuticamente eficaz", conforme aqui utili- zada, se refere à quantidade de um agente eficaz para produzir o efei-
to benéfico pretendido na saúde.
[0067] "Terapia de anticorpo + AVD", ou "terapia A + AVD", con- forme usada aqui, se refere ao tratamento de um sujeito com um con- jugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, conforme descrito aqui em combinação com quimioterapia consistindo essencialmente em doxor- rubicina, vinblastina e dacarbazina (terapia AVD).
[0068] "Linfoma", como aqui utilizado, é malignidade hematológica que geralmente se desenvolve de células hiperproliferantes de origem linfoide. Linfomas são às vezes classificados em dois tipos principais: linfoma de Hodgkin (HL) e linfoma não Hodgkin (NHL). Os linfomas também podem ser classificados de acordo com o tipo de célula nor- mal que mais se assemelha às células de câncer, de acordo com mar- cadores fenotípicos, moleculares ou citogênicos. Subtipos de linfoma sob essa classificação incluem, sem limitação, neoplasias de célula B madura, neoplasias de célula T madura e célula natural killer (NK), lin- foma de Hodgkin e distúrbios linfo-proliferativos associados à imuno- deficiência. Subtipos de linfoma incluem linfoma linfoblástico de célula T precursa (às vezes chamado de leucemia linfoblástica, uma vez que os linfoblastos de célula T são produzidos na medula óssea), linfoma folicular, linfoma difuso de célula B grande, linfoma de célula do manto, linfoma linfocítico crônico de célula B (às vezes referido como leuce- mia devido ao envolvimento de sangue periférico), linfoma MALT, lin- foma de Burkitt, micose fungoide e sua variante mais agressiva doen- ça de Sezary, linfomas periféricos de célula T não de outro modo es- pecificados, esclerose nodular do linfoma de Hodgkin e subtipo de ce- lularidade mista de linfoma de Hodgkin.
[0069] "Leucemia", como o termo é usado aqui, é uma malignida- de hematológica que geralmente se desenvolve de células hiperprolife- rativas de origem mieloide e inclui, sem limitação, leucemia linfoblásti- ca aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielógena crônica (CLM) e leucemia monoci- tica aguda (AMoL). Outras leucemias incluem leucemia de célula pilo- sa (HCL), leucemia linfática de célula T (T-PLL), leucemia linfocítica granular grande e leucemia de célula T de adulto.
[0070] "Profilático" ou "profilaxia primária", conforme usado neste documento, se refere à administração de um agente, tal como um fator estimulador de colônia ou fator estimulador de granulopoiese, antes do início de neutropenia ou dos sintomas de neutropenia em um sujeito. É contemplado que a profilaxia inclui administração do fator estimula- dor da granulopoiese no início do ciclo 1 de administração de terapia de conjugado de anti-CD30, ou primeira administração da terapia de conjugadao de anticorpo anti-CD30 fármaco, opcionalmente em com- binação com uma quimioterapia consistindo essencialmente em doxor- rubicina, vinblastina e/ou dacarbazina (terapia AVD). O termo "come- çando com ciclo 1 da administração do conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco" e "primeira administração do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco" são usados aqui de forma intercambiável em refe- rência ao tratamento com fator estimulador da granulopoiese.
[0071] "Fator estimulador da granulopoiese", conforme usado aqui, se refere a um agente tal como uma citocina ou outro fator de cresci- mento que pode induzir a produção de neutrófilos e outros granulóci- tos. Fatores estimuladoers da granulopoiese exemplares incluem, mas não estão limitados a, fator estimulador de colônia de granulócito (GCSF) e derivados dos mesmos, tal como filgrastim e o PEG-filgastim de GCSF de longaduração, ou fator estimulador de colônia de granu- lócito-monócito (GMCSF).
[0072] "Neutropenia", conforme usada aqui, se refere a uma con- centração anormalmente baixa de neutrófilos no sangue. "Reduzir a incidência de neutropenia em um sujeito" se refere à diminuição do número de incidentes de neutropenia em um sujeito recebendo trata-
mento e/ou redução da severidade de incidentes neutropênicos em um sujeito. "Prevenção de neutropenia" se refere à prevenção ou inibição do início de neutropenia, por exemplo, como resultado do tratamento profilático com um fator estimulador da granulopoiese. A faixa de refe- rência normal para contagem de neutrófilo absoluta (ANC) em adultos é de 1.500 a 8.000 células por microlitro (ul) de sangue. Neutropenia pode ser categorizada da seguinte forma: neutropenia suave (1.000 <= ANC < 1.500); neutropenia moderada (500 <= ANC <1.000); neutrope- nia severa (ANC < 500). Hsieh et al., Ann. Intern. Med. 146:486-92,
2007.
[0073] A expressão "farmaceuticamente aceitável", como usada aqui se refere a esses compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico saudá- vel, adequados para contato com tecidos de humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outros problemas ou outras complicações excessivas, proporcionalmente a uma razão benefí- cio/risco razoável. O termo "ingrediente farmaceuticamente compatí- vel" se refere a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo farma- ceuticamente aceitável com o qual é administrado um conjugado anti- corpo-fármaco.
[0074] Os termos "ligação específica" e "liga especificamente" sig- nificam que o anticorpo anti-CD30 reagirá, de uma maneira altamente seletiva, com seu alvo correspondente, CD30, e não com a multiplici- dade de outros antígenos.
[0075] O termo "anticorpo monoclional" se refere a um anticorpo que é derivado de um clone de célula única, incluindo qualquer clone de célula eucariótica ou procariótica, ou um clone de fago, e não ao método pelo qual ele é produzido. Assim, o termo "anticorpo monoclo- nal" como aqui utilizado não é limitado a anticorpos produzidos através de tecnologia de hibridoma.
[0076] Os termos "idêntico" ou "identidade percentual", no contex- to de dois ou mais ácidos nucleicos ou sequências de polipeptídeo, se referem a duas ou mais sequências ou subsequências que são as mesmas ou têm uma percentagem especificada de nucleotídeos ou resíduos de aminoácidos que são os mesmos quando comparados e alinhados para máxima correspondência. Para determinar a percenta- gem de identidade, as sequências são alinhadas para fins de compa- ração ideal (por exemplo, gaps podem ser introduzidas na sequência de uma primeira sequência de aminoácido ou de ácido nucleico para alinhamento ideal com uma segunda sequência de aminoácido ou áci- do nucleico). Os resíduos de aminoácidos ou nucleotídeos em posi- ções de aminoácidos ou posições de nucleotídeos são, então, compa- rados. Quando uma posição na primeira sequência é ocupada pelo mesmo resíduo de aminoácido ou nucleotídeo que a posição corres- pondente na segunda sequência, então, as moléculas são idênticas nessa posição. A identidade pecentual entre as duas sequências é função do número de posições idênticas compartilhadas pelas se- quências (isto é, % de identidade = f de posições idênticas/% total de posições (por exemplo, posições sobrepostas)x100). Em certas moda- lidades, as duas sequências têm o mesmo comprimento.
[0077] O termo "substancialmente idêntico", no contexto de dois ácidos nucleicos ou polipeptídeos, se refere a duas ou mais sequên- cias ou subsequências que têm pelo menos 70%, ou pelo menos 75% de identidade; mais tipicamente pelo menos 80%, ou pelo menos 85% de identidade; e ainda mais tipicamente pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou pelo menos 98% de identidade (por exemplo, conforme de- terminado usando um dos métodos estabelecidos abaixo).
[0078] A determinação da identidade percentual entre duas se- quências pode ser realizada usando um algoritmo matemático. Um exemplo preferido não limitativo de um algoritmo matemático utilizado para a comparação de duas sequências é o algoritmo de Karlin e Al- tschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268, modifcado co- mo em Karlin and Altschul, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-
5877. Esse algoritmo é incorporado nos programas NBLAST e XBLAST de Altschul, et al., 1990, J. Mol. Biol. 215:403-410. As pesqui- sas de nucleotídeos BLAST podem ser realizadas com o programa NBLAST, escore = 100, comprimento de palavra = 12 para obter se- quências de nucleotídeo homólogas a um ácido nucleico que codifica uma proteína de interesse. As pesquisas de proteínas BLAST podem ser realizadas com o programa XBLAST, escore = 50, comprimento de palavra = 3, para obter sequências de aminoácidos homólogas à prote- íÍna de interesse. Para obter alinhamentos com gap para fins de com- paração, Gapped BLAST pode ser utilizado como descrito em Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402. Alternativamente, PSI- Blast pode ser usado para executar uma pesquisa iterada que detecta relações distantes entre moléculas (Id.). Outro exemplo preferido não limitativo de um algoritmo matemático utilizado para a comparação de sequências é o algoritmo de Myers e Miller, CABIOS (1989). Esse al- goritmo é incorporado ao programa ALIGN (versão 2.0), que é parte do pacote de software de alinhamento de sequência GCG. Algoritmos adicionais para análise de sequência são conhecidos na técnica e in- cluem ADVANCE e ADAM como descrito em Torellis e Robotti, 1994, Comput. Appl. Biosci. 10:3-5; e FASTA descrito em Pearson e Lipman, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. 85:2444-8. Alternativamente, o alinha- mento dw sequência de proteína pode ser realizado usando o algorit- mo CLUSTAL W, como descrito por Higgins et al., 1996, Methods Enzymol. 266:383-402.
[0079] A abreviatura "MMAE" se refere à monometil auristatina E.
[0080] As abreviaturas "vc" e "val-cit" se referem ao dipeptídeo va- lina-citrulina.
[0081] A abreviação "PAB'" se refere ao espaçador autoimolativo:
QE
[0082] A abreviatura "MC" se refere à maleimidocaproil esticador:
ÁIAA w
[0083] CAC10-MC-vc-PAB-MMAE se refere a um anticorpo AC10 quimérico conjugado a um fármaco MMAE através de um ligante MC- vVC-PAB.
[0084] Um conjugado de anticorpo anti-cCD30 MC-vc-PAB-MMAE fármaco se refere a um anticorpo anti-CD30 conjugado ao fármaco MMAE via um ligante compreendendo o dipeptídeo valina citrulina e o espaçador autoimolativo PAB, como mostrado na Fórmula (1) de Pa- tente US 9.211.319. Anticorpos
[0085] mAbs anti-CD30 murinos conhecidos na arte foram gerados por imunização de camundongos com linhagens de células da doença de Hodgkin (HD) ou antígeno CD30 purificado. AC10, originalmente denominado C10 (Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896 5906), é distinto em que este mAb anti-CD30 que foi preparado contra uma |i- nhagem de célula tipo NK humana, YT (Bowen et al., 1993, J. Immu- nol. 151:5896 5906). Inicialmente, a atividade de sinalização deste mAb foi evidenciada pela infrarregulação da expressão de superfície de célula de moléculas CD28 e CD45, pela suprarregulação da ex- pressão de CD25 de superfície de célula e pela indução de adesão homotípica emseguida à ligação de células C10 a YT. As sequências do anticorpo AC10 são estabelecidas em SEQ ID NO: 1-16 e na Tabe- la A abaixo. Ver também Patente US 7.090.843, aqui incorporada por referência, que divulga um anticorpo AC10 quimérico.
[0086] Geralmente, anticorpos da descrição ligam imunoespecifi- camente CD30 e exercem efeitos citostáticos e citotóxicos em células malignas na doença de Hodgkin. Anticorpos da descrição são prefe- rencialmente monoclonais e podem ser anticorpos multiespecíficos, humanos, humanizados ou quiméricos, anticorpos de cadeia simples, fragmentos Fab, fragmentos F(ab'), fragmentos produzidos por uma biblioteca de expressão Fab e fragmentos de ligação a CD30 de qual- quer dos acima. O termo "anticorpo", como aqui utilizado, se refere a moléculas de imunoglobulina e porções imunologicamente ativas de moléculas de imunoglobulina, isto é, moléculas que contêm um sítio de ligação ao antígeno que liga imunoespecificamente CD30. As molécu- las de imunoglobulina da descrição podem ser de qualquer tipo (por exemplo, IgG, IgE, IgM, 1gD, IgA e IgY), classe (por exemplo, 19G1, I9G2, I9G3, IgG4, IgA1 e IgA2) ou subclasse de molécula de imuno- globulina.
[0087] Em certas modalidades da descrição, os anticorpos são fragmentos de anticorpo de ligação ao antígeno humano da presente invenção e incluem, mas não estão limitados a, Fab, Fab' e F(ab')2, Fd, Fvs de cadeia simples (scFv), anticorpos de cadeia simples, Fvs liga- dos a dissulfeto (sdFv) e fragmentos compreendendo qualquer de um domínio V. ou Vnx. Fragmentos de anticorpo de ligação ao antígeno, incluindo anticorpos de cadeia simples, podem compreender a(s) regi- ào(ões) variável(is) sozinha(s) ou em combinação com a totalidade ou uma porção do seguinte: região de dobradiça, domínios CH1, CH2, CH3 e CL. Também são incluídos na descrição fragmentos de ligação ao antígeno também compreendendo qualquer combinação de regi- ào(ões) variável(is) com uma região de dobradiça, domínios CH1, CH2, CH3 e CL. De preferência, os anticorpos são humanos, murinos (por exemplo, camundongo e rato), de burro, ovelha, coelho, cabra,
porquinho da índia, camelídeos, de cavalo ou galinha. Como aqui utili- zado, anticorpos "humanos" incluem anticorpos tendo a sequência de aminoácido de uma imunoglobulina humana e incluem anticorpos iso- lados de bibliotecas de imunoglobulinas humanas, de células B huma- nas ou de animais transgênicos para uma ou mais imunoglobulinas humanas, como descrito infra e, por exemplo, na Patente US
5.939.598 por Kucherlapati et al.
[0088] Os anticorpos da presente invenção podem ser monoes- pecíficos, biespecíficos, triespecíficos ou de maior especificidade múl- tipla. Anticorpos multiespecíficos podem ser específicos para diferen- tes epítopos de CD30 ou podem ser específicos tanto para CD30 quanto para uma proteína heteróloga. Ver, por exemplo, publicações PCT WO 93/17715; WO 92/08802; WO 91/00360; WO 92/05793; Tutt et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69; Patente US 4.474.893; 4.714.681;
4.925.648; 5.573.920; 5.601.819; Kostelhy et al., 1992, J. Immunol. 148:1547 1553.
[0089] Anticorpos da presente invenção podem ser descritos ou especificados em termos das CDRs particulares que eles compreen- dem. Em certas modalidades, anticorpos da descrição compreendem uma ou mais CDRs de AC10. A descrição abrange um anticorpo ou derivado do mesmo compreendendo um domínio variável de cadeia pesada ou leve, o referido domínio variável compreendendo (a) um conjunto de três CDRs, no qual o referido conjunto de CDRs é de anti- corpo monoclonal AC1O0 e (b) um conjunto de quatro regiões fra- mework, nas quais o referido conjunto de regiões framework difere do conjunto de regiões framework no anticorpo monoclonal AC 10 e nas quais o referido anticorpo ou derivado do mesmo liga imunoespecifi- camente CD30.
[0090] Em uma modalidade específica, a descrição abrange um anticorpo ou derivado do mesmo compreendendo um domínio variável de cadeia pesada, o referido domínio variável compreendendo (a) um conjunto de três CDRs, no qual o referido conjunto de CDRs compre- ende SEQ ID NO4, 6 ou 8 e (b) um conjunto de quatro regiões fra- mework, nas quais o referido conjunto de regiões framework difere do conjunto de regiões framework no anticorpo monoclonal AC10 e nas quais o referido anticorpo ou derivado do mesmo liga imunoespecifi- camente CD30.
[0091] Em várias modalidades, a invenção abrange um anticorpo ou derivado do mesmo compreendendo um domínio variável de cadeia leve, o referido domínio variável compreendendo (a) um conjunto de três CDRs, no qual o referido conjunto de CDRs compreende SEQ ID NO:12, 14 ou 16 e (b) um conjunto de quatro regiões framework, nas quais o referido conjunto de regiões framework difere do conjunto de regiões framework no anticorpo monoclonal AC10 e nas quais o referi- do anticorpo ou derivado do mesmo liga imunoespecificamente CD30.
[0092] Adicionalmente, anticorpos da presente invenção também podem ser descritos ou especificados em termos de suas estruturas primárias. Anticorpos tendo pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pe- lo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% e mais preferencialmente pelo menos 98% de identidade (como calcula- do usando métodos conhecidos na técnica e descritos aqui) para as regiões variáveis de AC10 também estão incluídos na presente inven- ção e, preferencialmente, incluem as CDRs de AC10. Os anticorpos da presente invenção também podem ser descritos ou especificados em termos de sua afinidade de ligação a CD30. Afinidades de ligação pre- feridas incluem aquelas com uma constante de dissociação ou Kd me- nor que 5 x10 2 M, 10º M, 5x10º M, 103 M, 5x10º M, 10º M, 5x10º M, M, 5x10% M, 1086 M, 5x107 M, 107 M, 5xX10º M, 10ºM, 5x10º M, 10º M, 5x107º M, 10º M, 5x107 M, 10º M, 5x10? M, 10º? M, 5x10"
138 M, 103 M, 5x10º M, 10º M, 5x1075 M, ou 107º M.
[0093] Os anticorpos também incluem derivados que são modifi- cados, isto é, pela fixação covalente de qualquer tipo de molécula ao anticorpo, de modo que a fixação covalente não impeça o anticorpo de ligar a CD30 ou exercer um efeito citostático ou citotóxico em células da Doença de Hodgkin. Por exemplo, mas não a título de limitação, os derivados de anticorpos incluem anticorpos que foram modificados, por exemplo, por glicosilação, acetilação, PEGIilação, fosfilação, ami- dação, derivatização por grupos de proteção/bloqueio conhecidos, cli- vagem proteolítica, ligação a um ligando celular ou outra proteína, etc. Qualquer de inúmeras modificações químicas pode ser realizada por técnicas conhecidas incluindo, mas sem limitação, clivagem química específica, acetilação, formilação, síntese metabólica de tunicamicina, etc. Adicionalmente, o derivado pode conter um ou mais aminoácidos não clássicos.
[0094] Os anticorpos da presente invenção podem ser gerados por qualquer método adequado conhecido na técnica.
[0095] A invenção fornece ainda ácidos nucleicos compreendendo uma sequência de nucleotídeo que codifica uma proteína, incluindo, mas não se limitando a, uma proteína da invenção e fragmentos da mesma. Ácidos nucleicos da invenção codificam preferencialmente uma ou mais CDRs de anticorpos que ligam a CD30 e exercem efeitos citotóxicos ou citostáticos em células HD. Exemplos de ácidos nuclei- cos da invenção compreendem SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:13, ou SEQ ID NO:15. Ácidos nu- cleicos de região variável da invenção compreendem SEQ ID NO:1 ou SEQ ID NO:9. (Ver Tabela A).
TABELA A e AUEWokEDO(DNO
OU AMINOÁCIDO [CDR2 de Cadeia Pesada AC 10(H2) — | Aminoácido | 6 | [CDR3 de Cadeia Pesada AC 10(H3) — | Aminoácido | & [Região Variável de Cadeia Leve AC 10 | Nudeotideo | 9 [ Região Variável de Cadeia Leve AC 10 | Aminoácido | 1o | [CDRIdeCadeia leve ACIO(L1) — | Nudleotideo | 11 [CDRIdeCadeia leve AC 1O(L3) — | Aminoácido | 16 |
[0096] Em várias modalidades, o anticorpo é um anticorpo de IgG, por exemplo, um anticorpo de IgG1, IgG2, IgG3 ou IgGA4, preferencial- mente um anticorpo de Ig9G1. Conjugados Anticorpo-Fármaco
[0097] É contemplado aqui o uso de conjugados de anticorpo fár- maco compreendendo um anticorpo anti-CD30, covalentemente ligado a MMAE através de um ligante MC-vc-PAB. Os conjugados de anti- corpo fármaco são distribuídos ao sujeito como uma composição far- macêutica. Os conjugados de anticorpo anti-CD30 fármaco são des- critos na Patente US 9.211.319, aqui incorporada por referência.
[0098] Em várias modalidades, os conjugados de anticorpo anti- CD30 fármaco da presente invenção têm a seguinte fórmula:
À bh j ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: mAb é um anticorpo anti-CD30, S é um átomo de enxofre do anticorpo A- é uma unidade esticadora, p é de cerca de 3 a cerca de 5.
[0099] O carregamento de fármaco é representado por p, o nú- mero médio de moléculas de fármaco por anticorpo em uma composi- ção farmacêutica. Por exemplo, se p for de cerca de 4, o carregamento de fármaco médio levando em consideração todo o anticorpo presente na composição farmacêutica é de cerca de 4. P varia de cerca de 3 a cerca de 5, mais preferencialmente de cerca de 3,6 a cerca de 4,4, ainda mais preferencialmente de cerca de 3,8 a cerca de 4,2. P pode ser de cerca de 3, cerca de 4 ou cerca de 5. O número médio de fár- macos por anticorpo na preparação de reações de conjugação pode ser caracterizado por meios convencionais, tal como espectroscopia de massa, ensaio ELISA e HPLC. A distribuição quantitativa de conju- gados de anticorpo-fármaco em termos de p também pode ser deter- minada. Em alguns casos, separação, purificação e caracterização de conjugados de anticorpo-fármaco homogêneos, onde p é um certo va- lor de conjugados de anticorpo-fármaco com outros carregamentos de fármaco, podem ser alcançadas por meios tais como HPLC de fase reversa ou eletroforese.
[00100] A Unidade esticadora (A) é capaz de ligar uma unidade de anticorpo à unidade de aminoácido valina-citrulina via um grupo sulfi- dril do anticorpo. Grupos sulfidrila podem ser gerados, por exemplo, pela redução das ligações dissulfeto intercadeia de um anticorpo anti- CD30. Por exemplo, a Unidade esticadora pode ser ligada ao anticor- po via os átomos de enxofre gerados da redução das ligações dissulfe-
to intercadeia do anticorpo. Em algumas modalidades, as Unidades esticadoras são ligadas ao anticorpo unicamente via os átomos de en- xofre gerados da redução das ligações dissulfeto intercadeia do anti- corpo. Em algumas modalidades, grupos sulfidrila podem ser gerados por reação de um grupo amino de uma fração lisina de um anticorpo anti-CD30 com 2-iminotiolano (reagente de Traut) ou outros reagentes geradores de sulfidrila. Em certas modalidades, o anticorpo anti-CD30 é um anticorpo recombinante e é engenheirado para transportar uma ou mais lisinas. Em certas outras modalidades, o anticorpo anti-CD30 recombinante é engenheirado para transportar grupos sulfidrila adicio- nais, por exemplo, cisteínas adicionais.
[00101] A síntese e estrutura do MMAE é descrita na Patente US
6.884.869 incorporada por referência aqui em sua totalidade e para todos os fins. A síntese e a estrutura de Unidades Esticadoras e méto- dos exemplares para fazer conjugados de anticorpo fármaco são des- critas em, por exemplo, Publicações US 2006/0074008 e 2009/0010945, cada uma das quais é incorporada aqui por referência em sua totalidade.
[00102] Unidades Esticadoras representativas são descritas dentro dos colchetes das fórmulas Illa e Illb da patente US 9.211.319, e in- corporadas aqui por referência.
[00103] Em várias modalidades, o conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco compreende monometil auristatina E e um ligante clivá- vel por protease. É contemplado que o ligante clivável por protease compreende um espaçador tiolreativo e um dipeptídeo. Em várias modalidades, o ligante clivável por protease consiste em um espaça- dor tiolreativo maleimidocaproil, um dipeptídeo valina-citrulina e um espaçador p-amino-benziloxicarbonil.
[00104] “Numa modalidade preferida, o conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco é brentuximabe vedotina tendo a estrutura:
/ o Y TETAS A O os À dia bad IN MN /P
[00105] Brentuximabe vedotina é um conjugado de anticorpo- fármaco dirigido a a CD30 que consiste em três componentes: (i) o an- ticorpo de IgG1 quimérico cAC10, específico para CD30 humana, (ii) o agente de interrupção de microtúbulo MMAE e (iii) um ligante clivável por protease que covalentemente fica MMAE a cAC10. A razão fár- maco para anticorpo ou carregamento de fármaco é representada por "p" na estrutura de brentuximabe vedotina e varia em valores inteiros de 1a8. O carregamento de fármaco médio de brentuximabe vedoti- na em uma composição farmacêutica é de cerca de 4. Métodos de Uso
[00106] São aqui fornecidos métodos aprimorados para administrar conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco. São divulgados aqui mé- todos para reduzir eventos adversos em um sujeito tendo um câncer hematológico durante administração de um conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, opcionalmente em combinação com um regime de quimioterapia. Em várias modalidades, o regime de quimioterapia consiste essencialmente em doxorrubicina, vinblastina e/ou dacarbazi- na, preferencialmente como terapia A+AVD.
[00107] Agentes quimioterapêuticos adicionais são divulgados na tabela a seguir e podem ser usados sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais que, por sua vez, também podem ser administrados em combinação com um conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco.
Agentes Quimioterapêuticos Agentes alquilantes Produtos naturais Mostardas de nitrogênio Medicamentos antimitóticos mecloretamina ciclofosfamida Taxanos ifosfamida paclitaxel melfalano Alcaloides da Vinca clorambucil vinblastina (VLB) vincristina Nitrosoureias vindesina carmustina (BCNU) vinorrelbina lomustina (CCNU) Taxotere& (docetaxel) semustina (metil-CCNU) estramustina fosfato de estramustina Etilenimina/Metil-melamina trietilenomelamina (TEM) Epipodofilotoxinas trietileno tiofosforamida etoposido (tiotepa) teniposido hexametilmelamina (HMM, altretamina) Antibióticos actimomicina D sulfonatos de alquila daunomicina (rubido-micina) bussulfan doxorrubicina (adria-micina) mitoxantrona Triazinas idarrubicina dacarbazina (DTIC) epirrubicina valrubicina Antimetabólitos bleomicina Análogos de Ácido Fólico esplicamicina (mitramicina) metotrexato mitomicinaC
Trimetrexato dactinomicina Pemetrexed afidicolina (Antifolato multialvo) Enzimas Análogos de pirimidina L-asparaginase B-fluorouracil L-arginase fluorodesoxiurridina gencitabina Radiossensibilizadores citosina arabinosídeo metronidazol (AraC, citarabina) misonidazol B-azacitidina desmetilmisonidazo! 2,2'-difluorodeóxi-citidina pimonidazo| etanidazol Análogos de purina nimorazol 6-mercaptopurina RSU 1069 6-tioguanina EO9 azatioprina RB 6145 2'-deoxicoformicina SR4233 (pentostatina) nicotinamida eritro-hidroxinonil-adenina (EHNA) |5-bromodeoziuridina fosfato de fludarabina B-iododesoxiuridina 2-clorodesoxiadenosina bromodesoxicitidina (cladribina, 2-CdA) Agentes diversos Inibidores de Topoisomerase Ti. bisfosfonatos pol camptotecina Inibidor de RANKL topotecano denosumabe irinotecano Complexos de coordenação de
Modificadores de resposta bioló- platina gica cisplatina G-CSF carboplatina GM-CSF oxaliplatina antracenodiona Agentes de Diferenciação mitoxantrona derivados do ácido retinoico
Ureia substituída Hormônios e antagonistas hidroxiureia Adrenocorticosteroides/antagonistas calcitonina Derivados de metil-hidrazina prednisona e equivalentes N-metil-hidrazina (MIH) dexametasona procarbazina ainoglutetimida
Supressor Adrenocortical Progestinas mitotano (o,p-DDD) caproato de hidroxiprogesterona ainoglutetimida acetato de medroxiprogesterona acetato de megestrol Citocinas interferon (a, 8, y) Estrogênios interleucina-2 dietilestilbestrol etinil estradiol/ equivalentes Fotossensibilizadores derivados de hematoporfirina Antiestrogênio PhotofrinO& tamoxifeno derivados de benzoporfirina
Npe6 Andrógenos etioporfirina de estanho (SnET2) propionato de testosterona Feoboreto-a fluoximesterona/equivalentes bacterioclorofila-a naftalocianinas Antiandrogênios ftalocianinas flutamida ftalocianinas de zinco liberação de gonadotropina análogos hormonais Radiação leuprolida Raio X luz ultravioleta Antiandrogênios não esteroides radiação gama flutamida luz visível radiação infravermelha Inibidores de Histona Deacetilase radiação de micro-ondas Vorinostat Romidepsina
[00108] Um câncer hematológico se refere a um câncer que come- ça em tecido formador de sangue ou em células do sistema imune. Um câncer hematológico que expressa CD30 se refere a um câncer hematológico que expressa o antígeno CD30. O antígeno CD30 é ex- presso em grandes números em células tumorais de linfomas e leu- cemias selecionados. Cânceres hematológicos, tal como linfoma de Hodgkin clássico, linfoma não Hodgkin, linfoma de célula grande ana- plásico e linfoma de célula T cutâneo (CTCL), são exemplos de cânce- res hematológicos que podem ser tratados pelos presentes métodos.
[00109] Em qualquer dos aspectos ou modalidades deste documen- to, os métodos aqui permitem tratar um sujeito que é diagnosticado recentemente e que não foi tratado anteriormente para um câncer he- matológico ou um sujeito que teve recaída. Está contemplado que o sujeito tem Linfoma de Hodgkin clássico avançadp (por exemplo, Es- tágio Ill ou Estágio IV).
[00110] Em várias modalidades, a descrição fornece um método para tratar um sujeito tendo Linfoma de Hodgkin (HL) clássico recém- diagnosticado avançado (Grau 3/4) compreendendo administrar uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo brentuximabe vedotina (A) em combinação com uma quimioterapia consistindo es- sencialmente de doxorrubicina, vinblastina e dacarbazina (terapia AVD), em que brentuximabe vedotina é administrado a 1,2 mg/kg, do- xorrubicina é administrada a 25 mg/m?, vinblastina é administrada a 6 mg/m? e dacarbazina é administrada a 375 mg/m?, e em que o brentu- ximabe vedotina é administrado dentro de 1 hora após a administração da terapia AVD. É mostrado aqui que o tratamento acima parece ter eficácia aumentada em sujeitos caracterizados por um ou mais dos seguintes: (1) linfoma de Hodgkin Estágio 4, (2) HL envolvendo pelo menos 1 sítio extranodal, por exemplo, pelo menos 1, 2 ou 3 sítios ex- tranodais, (3) um Escore de Prognóstico Internacional de 4 a 7 [4,5,6, 7], (4) um esta de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa do Leste (ECOG) antes da terapia de 2 ou menos, (5) é de menos de 60 anos de idade ou menos de 65 anos de idade. Os métodos aqui ainda fornecem que a sobrevivência livre de progressão (PFS) do sujeito após a terapia é mantida por mais de 1 ano. Em várias moalidades, a sobrevivência livre de progressão (PFS) do sujeito após a terapia é mantida por aproximadamente 2 anos. Em certas modalidades, após quatro a seis ciclos de terapia A + AVD, o sujeito tem um escore de Deauville de 3 ou menos, ou 2 ou menos. Em certas modalidades, após dois ciclos de terapia [isto é, quatro administrações], o sujeito tem um escore de Deauville de 1 ou 2.
Neuropatia Periférica
[00111] Neuropatia periférica se desenvolve como resultado de da- nos ao sistema nervoso periférico durante tratamento com conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco. Os sintomas incluem dormência ou formigamento, sensações de picada (parestesia) e fraqueza muscular.
O dano do nervo motor é mais comumente associado à fraqueza mus- cular.
[00112] É fornecido aqui um método para tratar um sujeito que exi- biu neuropatia periférica de Grau 2 ou maior após iniciar a administra- ção de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, por exemplo, bren- tuximabe vedotina, a uma dose de 1,2 mg/kg ou mais, compreendendo administrar o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco a uma dose de 0,9 mg/kg. Em várias modalidades, quando o sujeito exibe neuro- patia Grau 3, a administração do conjugado anticorpo anti-CD30 fár- maco, por exemplo, bentuximabe vedotina, é retida até que a neuropa- tia periférica diminua para Grau 2 ou mais baixo e, então, 0,9 mg/kg do conjugado anticorpo anti-CD30 fármaco é administrado. Em algumas modalidades, a dose reduzida de 0,9 mg/kg é dada até uma dose má- xima de 90 mg a cada 2 semanas.
[00113] Em várias modalidades, quando o sujeito exibe neuropatia Grau 3, a administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é reduzida, por exemplo, para 0,9 mg/kg, até a neuropatia periférica diminuir para Grau 2 ou menos e, então, 0,9 mg/kg de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é administrado ou mantido.
[00114] Em certas modalidades, o sujeito exibiu neuropatia periféri- ca de Grau 2 ou 3 após iniciar a administração de conjugado de anti- corpo anti-CD30 fármaco a uma dose de 1,8 mg/kg. Em várias moda- lidades, o sujeito exibiu neuropatia periférica Grau 2 ou 3 após come- çar a administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco a uma dose de 1,2 mg/kg, opcionalmente em combinação com uma quimioterapia consistindo essencialmente em doxorrubicina, vinblasti- na e dacarbazina (AVD) como uma terapia de combinação.
[00115] Em certas modalidades, a dose de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é aumentada para 1,8 mg/kg ou 1,2 mg/kg após a neuropatia periférica Grau 2 ou Grau 3 melhorar para Grau 1 ou me-
nos, em que se a dose for aumentada para 1,2 mg/kg, a administração é opcionalmente em combinação com uma quimioterapia consistindo essencialmente em doxorrubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD) como uma terapia de combinação. Em certas modalidades, quando a neuropatia periférica é uma de Grau 2, a dose reduzida de 0,9 mg/kg é dada até uma dose máxima de 90 mg a cada 2 semanas.
[00116] Métodos para medir neuropatia são conhecidos na técnica e utilizados pelo médico assistente para monitorar e diagnosticar a neuropatia em um sujeito que recebe terapia de conjugado de anticor- po anti-CD30 fármaco. Por exemplo, o National Cancer Information Center -Common Toxicity Criteria (NCIC-CCT) descreve PN de Grau 1 como caracterizada por parestesia suave e/ou perda de flexão profun- da do tendão; PN de Grau 2 é caracterizada por perda sensorial obje- tiva suave ou moderada e/ou parestesia moderada; PN de Grau 3 é caracterizada por perda sensorial e/ou parestesia que interfere na fun- ção. PN de Grau 4 é caracterizada por paralisia.
[00117] Em várias modalidades, se o conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco for administrado a 1,2 mg/kg com terapia de combina- ção AVD, a terapia de combinação será administrada a cada duas se- manas. Por exemplo, a terapia de combinação é administrada nos di- as 1 e 15 de um ciclo de 28 dias.
[00118] Em várias modalidades, a terapia de combinação de conju- gado de anticorpo anti-CD30 fármaco + AVD é administrada por não mais que seis ciclos, por exemplo, de 4 a 6 ciclos, ou por 4, 5 ou 6 ci- clos.
[00119] É contemplado que a terapia é administrada até uma emis- são de pósitrons (PET scan) determinar que não há tumor ou progres- são de tumor. Se após o final do tratamento, por exemplo, 4 a 6 ci- clos, a emissão de pósitrons (PET scan) ainda mostrar algum tumor, o médico assistente pode repetir o curso de tratamento conforme neces-
sário até que a emissão de pósitrons (PET scan) seja negativa ou mostre uma progressão de tumor lenta ou nenhuma progressão. A repetição de ciclos pode começar após nenhum intervalo ou após 1,2, 3, 4, 5, 6 ou mais semanas após o tratamento inicial com terapia de A+AVD.
[00120] Em várias modalidades, terapia de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, por exemplo, brentuximabe vedotina, é adminis- trada por infusão intravenosa ao longo de 30 minutos. Em certas mo- dalidades, o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é administrado a 1,2 mg/kg até um máximo de 120 mg em combinação com terapia AVD.
[00121] O tratamento é útil para tratar neuropatia motora periférica ou neuropatia sensorial periférica. O tratamento reduz um ou mais sin- tomas de neuropatia periférica, incluindo, mas sem limitação, pareste- sia, hipoestesia, polineuropatia, fraqueza muscular e polineuropatia desmielinizante.
[00122] Em várias modalidades, a dose do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é retardada em uma semana ou duas semanas, se aparecer neuropatia periférica, e a terapia é continuada quando a neu- ropatia for resolvida ou determinada ser de Grau 2 ou menos ou Grau 1 ou menos. Neutropenia
[00123] A neutropenia é um efeito colateral comum de regimes de quimioterapia e resulta da depleção de neutrófilos no sangue de paci- entes recebendo tratamento quimioterapêutico. Neutropenia também é observada em tratamento com brentuximabe vedotina. Neutropenia é comumente diagnosticada com base em níveis de neutrófilos no sangue. Por exemplo, neutropenia de Grau 3 se refere a uma conta- gem absoluta de neutrófilos no sangue [ANC] <1,0 x10%/I); neutropenia de Grau 4 se refere à contagem absoluta de neutrófilos no sangue
[ANC] <0,5x10%/]), neutropenia febril se refere a neutropenia com fe- bre, o sujeito tendo uma temperatura oral única >38,3ºC ou >38,0ºC por >1 h, com neutropenia de Grau 3/4.
[00124] É contemplado aqui que sujeitos recebendo um conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, por exemplo, brentuximabe vedotina, ou conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco em combinação com quimioterapia, tal como terapia de combinação AVD, recebem fatores estimuladores de granulopoiese profilaticamente começando com o ciclo 1 da administração do conjugado de anticorpo anti-CD30 fárma- co, por exemplo, como profilaxia primária. Exemplos de fatores esti- muladores de granulopoiese incluem fator estimulador de colônia de granulócito (GCSF), derivados de GCSF ou fator estimulador de colô- nia de monócito de granulócitos (GMCSF). GCSF disponível comerci- almente contemplado para uso aqui é filgrastim (NEUPOGENO) e peg- filgrastim (NEULASTAO). GMCSF disponível comercialmente está disponível como sargramostim (LEUKINEG).
[00125] É fornecido aqui um método para tratar um câncer hemato- lógico em um sujeito compreendendo administrar um conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco e administrar profilaticamente um fator estimulador de granulopoiese começando com o ciclo 1 da administra- ção do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, em que o fator es- timulador da granulopoiese é administrado dentro de 1 dia a dentro de 7 dias após começar com o ciclo 1 da administração do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco. Em modalidades adicionais, o fator es- timulador da granulopoiese é administrado desde dentro de 1 dia ou 2 dias a dentro de 5 dias após o início com o ciclo 1 da administração do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco. Em várias modalidades, o fator estimulador da granulopoiese é administrado cerca de 24 horas a cerca de 36 horas após cada administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, opcionalmente, conjugado de anticropo anti-CD30 fármaco em combinação com um regime de quimioterapia descrito aqui. Em várias modalidades, o fator estimulador da granulopoiese é administrado 24 horas a 36 horas após cada administração, ou após cadas dose, de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco.
[00126] Em algumas modalidades, o método é um método para di- minuir eventos adversos associados à administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, por exemplo, neutropenia, neutropenia febril, incidência de infecção, pirexia, distúrbios gastrointestinais, tal como constipação, vômito, diarréia, estomatite, dor abdominal, distúr- bios do sistema nervoso, tal como neuropatia sensorial periférica, neu- ropatia motora periférica, distúrbios músculo-esqueléticos, tal como dor óssea, dor nas costas, distúrbios respiratórios, tal como dispnéia, e outros eventos adversos, tal como diminuição de peso, aumento da alanina aminotransferase, diminuição do apetite e/ou insônia. Em al- gumas modalidades, o método é um método para diminuir neutropenia e/ou neutropenia febril e/ou incidência de infecção associada à admi- nistração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco.
[00127] Também é fornecido um método para diminuir a incidência de infecção em um sujeito recebendo um o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco compreendendo administrar ao sujeito um fator es- timulador de granulopoiese em uma quantidade eficaz para reduzir in- fecções, em que o fator estimulador de granulopoiese é administrado de 1 dia a 7 dias após começar com o ciclo 1 da administração do con- jugado de anticorpo anti-CD30 fármaco. O fator estimulador da granu- lopoiese também pode ser administrado de 1 dia a 7 dias, ou de 1 dia, ou 2 dias a 5 dias após o início com o ciclo 1 da administração do con- jugado de anticorpo anti-CD30 fármaco. Em várias modalidades, o fator estimulador da granulopoiese é administrado cerca de 24 horas a cerca de 36 horas após cada administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, opcionalmente, conjugado de anticropo anti-CD30 fármaco em combinação com um regime de quimioterapia descrito aqui. Em várias modalidades, o fator estimulador da granulopoiese é administrado 24 horas a 36 horas após cada administração de conju- gado de anticorpo anti-CD30 fármaco.
[00128] Também é contemplado um método para reduzir a incidên- cia de neutropenia e/ou neutropenia febril em um sujeito recebendo tratamento com um conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco com- preendendo administrar ao sujeito um fator estimulador de granulopoi- ese, em que o fator estimulador é administrado de 1 dia a 7 dias co- meçando com o ciclo 1 da administração do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, opcionalmente de 1 dia ou 2 dias a 5 dias após o início com o ciclo 1 da administração do conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco. Em várias modalidades, o sujeito tem neutropenia fe- bril e tem 60 anos ou mais. Em várias modalidades, o fator estimula- dor da granulopoiese é administrado cerca de 24 horas a cerca de 36 horas após cada administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, opcionalmente, conjugado de anticropo anti-CD30 fármaco em combinação com um regime de quimioterapia descrito aqui. Em várias modalidades, o fator estimulador da granulopoiese é adminis- trado 24 horas a 36 horas após cada administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco.
[00129] Ainda contemplado é um método em que o fator estimula- dor da granulopoiese é administrado de 1 dia a 7 dias após uma se- gunda, ou subsequente, administração de conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco. Em certas modalidades, o fator estimulador da granu- lopoiese é administrado de 1 dia ou 2 dias a 5 dias após a segunda, ou subsequente, administração do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco. Em várias modalidades, o fator estimulador da granulopoi- ese é administrado cerca de 24 horas a cerca de 36 horas após cada administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, opcio-
nalmente, conjugado de anticropo anti-CD30 fármaco em combinação com um regime de quimioterapia descrito aqui. Em várias modalida- des, o fator estimulador da granulopoiese é administrado 24 horas a 36 horas após cada administração de conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco.
[00130] Em várias modalidades, o sujeito não recebeu terapia de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco anteriormente. Em várias modalidades, o sujeito não experimentou neutropenia Grau 3-4 emer- gente de tratamento após administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco.
[00131] É contemplado que o fator estimulador de granulopoiese é o fator estimulador de colônia de granulócito (GCSF). Está contem- plado que o GCSF é um GCSF de ação prolongada ou um GCSF de ação não prolongada.
[00132] Em várias modalidades, quando o fator estimulador não é GCSF de ação prolongada, por exemplo, filgrastim, ele pode ser admi- nistrado começando de 1 a 7 dias, de 1 a 5 dias ou 1 a 3 dias após o início com o ciclo 1 da administração do conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco, por exemplo, em doses diárias. Em certas modalida- des, o GCSF é administrado no dia 2, 3, 4, 5, 6 e/ou 7 após o conjuga- do de anticorpo anti-CD30 fármaco ou terapia AFAVD. Em várias mo- dalidades, o filgrastim é administrado na dose de 5 ug/kg/dia a 10 ug/kg/dia pela duração de pelo menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13 ou 14 dias.
[00133] Pegfilgrastim é uma forma PEGuilada duradoura de filgras- tim que tem uma meia-vida in vivo mais longa. Em várias modalida- des, pegfilgrastim é administrado em 6 mg/dose de 1 dia a 5 dias após tratamento de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco ou, opcio- nalmente, após terapia de AYAVD. Em certas modalidades, o GCSF é administrado em uma dose única ou em uma dose múltipla no mesmo dia, no dia 2, dia 3, dia 4 ou dia 5 após o conjugado de anticorpo anti- CD30 ou terapia AHAVD. Em várias modalidades, o GCSF é adminis- trado cerca de 24 horas a cerca de 36 horas após cada administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, opcionalmente, conju- gado de anticropo anti-CD30 fármaco em combinação com um regime de quimioterapia descrito aqui. Em várias modalidades, o G-CSF é administrado 24 horas a 36 horas após cada administração de conju- gado de anticorpo anti-CD30 fármaco.
[00134] Em várias modalidades, o fator estimulador da granulopoi- ese é administrado intravenosamente ou subcutaneamente. É con- templado que o fator estimulador da granulopoiese seja dado em uma dose única ou em doses múltiplas, por exemplo, em doses diárias múl- tiplas.
[00135] É contemplado que a um sujeito recebendo um fator esti- mulador da granulopoiese e um conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco também possa ser administrado um antibiótico para tratar problemas de neutropenia febril e/ou infecção. Antibióticos exempla- res contemplados incluem aqueles conhecidos na técnica, tal como cefalosporina, sulfametoxazol-trimetoprim, ACYCOLOVIRO, FLUCA- NOZOLEGO ou INTRACONAZOLEPO.
[00136] Em várias modalidades, o conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco é administrado a cada 3 semanas. Em várias modali- dades, se o sujeito estiver recebendo 1,8 mg/kg de conjugado de anti- corpo anti-CD30 fármaco a cada três semanas, a dose pode ser redu- zida para 1,2 mg/kg até um máximo de 120 mg a cada duas semanas para melhorar neutropenia, por exemplo, neutropenia Grau 4.
[00137] Em várias modalidades, o conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco é administrado a cada 2 semanas, por exemplo, nos dias 1 e 15 de um ciclo de 28 dias. Em várias modalidades, o conju- gado de anticorpo anti-CD30 fármaco é administrado por não mais que seis ciclos. Em várias modalidades, o conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco é administrado por quatro a seis ciclos. Opcionalmen- te, quando o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é administra- do a cada 2 semanas, o regime compreende ainda administrar uma quimioterapia consistindo essencialmente em doxorrubicina, vinblasti- na e dacarbazina (AVD) como uma terapia de combinação, no mesmo dia que a terapia de anticorpo anti-CD30.
[00138] Em várias modalidades, o câncer hematológico é selecio- nado do grupo que consiste em Linfoma de Hodgkin clássico, Linfoma não-Hodgkin, Linfoma de célula T cutâneo (CTCL) e linfoma de célula grande anaplásico (ALCL).
[00139] Em várias modalidades, o câncer hematológico é Linfoma de Hodgkin clássico. Em várias modalidades, o câncer hematológico é um Linfoma de Hodgkin clássico estágio Ill ou IV. Em várias modali- dades, o câncer hematológico do sujeito não foi tratado.
[00140] Em várias modalidades, o linfoma de célula grande anaplá- sico (ALCL) é um linfoma de célula grande anaplásico sistêmico (SALCL).
[00141] Em várias modalidades, o linfoma de célula T cutâneo (CTCL) é uma micose fungoide (MF). Em várias modalidades, a mico- se fungoide (MF) é uma micose fungoide (MF) CD30 positiva. Em vá- rias modalidades, o linfoma de célula T cutâneo (CTCL) é um linfoma de célula grande cutâneo anaplásico primário (pcALCL).
[00142] Em várias modalidades, o sujeito recebeu terapia sistêmica anterior ou radiação anterior.
[00143] Em várias modalidades, um sujeito com micose fungoide ou linfoma de célula grande anaplásico cutâneo primário é administrado com terapia compreendendo um conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco a uma dose de 1,8 mg/kg a cada três semanas.
[00144] É ainda contemplado que, mediante conclusão de terapia com conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, como descrito aqui, opcionalmente em combinação com um regime de quimioterapia, o sujeito pode receber um tratamento adicional para tratar um ou mais sintomas de câncer que permanecem no final do tratamento, ou pode ser refratário à terapia deste documento. Tais tratamentos incluem, mas não estão limitados a, cirurgia, terapia de radiação, terapia de fei- xe de prótons, transplante de célula tronco e/ou regimes quimiotera- pêuticos adicionais. Formulações
[00145] Vários sistemas de distribuição podem ser usados para administrar conjugados anticorpo-fármaco. Em certas modalidades preferidas da presente invenção, a administração do composto de con- jugado de anticorpo-fármaco é por infusão intravenosa. Em algumas modalidades, a administração é por uma infusão intravenosa de 30 minutos, 1 hora ou duas horas.
[00146] O composto de conjugado anticorpo-fármaco pode ser ad- ministrado como uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais ingredientes farmaceuticamente compatíveis. Por exemplo, a composição farmacêutica inclui tipicamente um ou mais transportado- res farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, veículos à base de água (por exemplo, líquidos estéreis). Água é um transportador mais típico quando a composição farmacêutica é administrada intravenosa- mente.
[00147] A composição, se desejado, também pode conter, por exemplo, sais salinos, tampões, sais, detergentes não iônicos e/ou açúcares. Exemplos de transportadores farmacêuticos adequados são descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. As formulações correspondem ao modo de administração.
[00148] A presente invenção fornece, por exemplo, composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente efi-
caz do conjugado de anticorpo-fármaco, um agente de tamponamento, opcionalmente um crioprotetor, opcionalmente um agente de aumento de volume, opcionalmente um sal e opcionalmente um surfactante. Agentes adicionais podem ser adicionados à composição. Um único agente pode servir a múltiplas funções. Por exemplo, um açúcar, tal como trealose, pode agir tanto como um crioprotetor quanto como uma agente de aumento de volume. Quaisquer agentes de tamponamento, surfactantes, crioprotetores e agentes de aumento de volume farma- ceuticamente aceitáveis adequados podem ser utilizados de acordo com a presente invenção.
[00149] Além de fornecer métodos para tratar um câncer hematoló- gico, a presente invenção fornece formulações de conjugado de anti- corpo fármaco, incluindo formulações de conjugado de fármaco que sofreram liofilização, ou outros métodos de preservação de proteína, bem como formulações de anticorpo fármaco que não sofreram liofili- zação.
[00150] Em algumas modalidades, a formulação de conjugado anti- corpo fármaco compreende (i) cerca de 1-25 mg/ml, cerca de 3 a cerca de 10 mg/ml de um conjugado anticorpo-fármaco, ou cerca de 5 mg/ml (por exemplo, um conjugado de anticorpo-fármaco de fórmula | ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), (ii) cerca de 5-50 mM, preferencialmente cerca de 10 mM a cerca de 25 mM de um tampão selecionado de um tampão de citrato, fosfato ou histidina ou combina- ções dos mesmos, de preferência citrato de sódio, fosfato de potássio, histidina, cloridrato de histidina ou combinações dos mesmos, (iii) cer- ca de 3% a cerca de 10% de sacarose ou trealose ou combinações das mesmas, (iv) opcionalmente cerca de 0,05 a 2 mg/ml de um sur- factante selecionado de polissorbato 20, ou polissorbato 80, ou combi- nações dos mesmos; e (v) água, em que o pH da composição é de cerca de 5,3 a cerca de 7, preferencialmente cerca de 6,6.
[00151] Em algumas modalidades, uma formulação de conjugado de anticorpo fármaco compreenderá cerca de 1-25 mg/ml, cerca de 3 a cerca de 10 mg/ml, preferencialmente cerca de 5 mg/ml de um conju- gado anticorpo-fármaco, (ii) cerca de 10 mM a cerca de 25 mM de um tampão selecionado de citrato de sódio, fosfato de potássio, histidina, cloridrato de histidina ou combinações dos mesmos, (iii) cerca de 3% a cerca de 7% de trealose ou sacarose ou combinações das mesmas, opcionalmente (iv) cerca de 0,05 a cerca de 1 mg/ml de um surfactante selecionado de polissorbato 20 ou polissorbato 80 e (v) água, em que o pH da composição é de cerca de 5,3 a cerca de 7, preferencialmente cerca de 6,6.
[00152] Em algumas modalidades, uma formulação de conjugado de anticorpo fármaco compreende cerca de 5 mg/ml de um conjugado anticorpo-fármaco, (ii) cerca de 10 mM a cerca de 25 mM de um tam- pão selecionado de citrato de sódio, fosfato de potássio, histidina, clo- ridrato de histidina ou combinações dos mesmos, (iii) cerca de 3% a cerca de 7% de trealose, opcionalmente (iv) cerca de 0,05 a cerca de 1 mg/ml de um surfactante selecionado de polissorbato 20 ou polissor- bato 80 e (v) água, em que o pH da composição é de cerca de 5,3 a cerca de 7, preferencialmente cerca de 6,6.
[00153] “Qualquer das formulações descritas acima pode ser arma- zenada em uma forma líquida ou congelada e pode ser opcionalmente submetida a um processo de preservação. Em algumas modalidades, as formulações descritas acima são liofilizadas, isto é, elas são sub- metidas a liofiização. Em algumas modalidades, as formulações des- critas acima são submetidas a um processo de preservação, por exemplo, liofilização e são subsequentemente reconstituídas com um líquido adequado, por exemplo, água. Por liofiizado queremos dizer que a composição foi liofilizada sob vácuo. A liofilização é tipicamente realizada congelando uma formulação particular, de modo que os solu-
tos sejam separados do(s) solvente(s). O solvente é, então, removido por sublimação (isto é, secagem primária) e depois por dessorção (isto é, secagem secundária).
[00154] As formulações da presente invenção podem ser usadas com os métodos aqui descritos ou com outros métodos para tratar do- ença. As formulações de conjugado anticorpo fármaco podem ser ain- da diluídas antes da administração a um sujeito. Em algumas modali- dades, as formulações serão diluídas com salina e mantidas em bol- sas ou seringas |V antes da administração a um sujeito. Por conse- guinte, em algumas modalidades, os métodos para tratar um câncer hematológico em um sujeito compreenderão administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos uma dose semanal de uma composição farmacêutica compreendendo conjugados anticorpo-fármaco tendo fórmula | em que a dose administrada de conjugados de anticorpo- fármaco é de cerca de 1,8 mg/kg ou 1,2 mg/kg do peso corporal do sujeito a 0,9 mg/kg do peso corporal do sujeito e a composição farma- cêutica é administrada por pelo menos três semanas e em que os con- jugados de anticorpo fármaco, antes da administração a um sujeito, estavam presentes em uma formulação compreendendo (i) cerca de 1- 25 mg/ml, preferencialmente cerca de 3 a cerca de 10 mg/ml do conju- gado de anticorpo-fármaco (ii) cerca de 5-50 mM, preferencialmente cerca de 10 mM a cerca de 25 mM de um tampão selecionado de ci- trato de sódio, fosfato de potássio, histidina, cloridrato de histidina, ou combinações dos mesmos, (iii) cerca de 3% a cerca de 10% de saca- rose ou trealose ou combinações dos mesmos, (iv) opcionalmente cer- ca de 0,05 a 2 mg/ml de um surfactante selecionado de polissorbato ou polissorbato 80, ou combinações dos mesmos; e (v) água, em que o pH da composição é de cerca de 5,3 a cerca de 7, preferencial- mente cerca de 6,6.
[00155] —Formulações de quimioterapêuticos contempladas para uso aqui, incluindo doxorrubicina, vinblastina e dacarbazina são fornecidas como tipicamente usadas no tratamento de cânceres. Por exemplo, doxorrubicina, vinblastina e dacarbazina estão disponíveis comercial- mente e aprovadas pela FDA dos Estados Unidos e outras agências reguladoras para uso no tratamento de pacientes com múltiplos tipos de câncer.
[00156] A presente invenção também fornece kits para o tratamento de um câncer hematológico. O kit pode compreender (a) um recipiente contendo o conjugado de anticorpo-fármaco e, opcionalmente, recipi- entes compreendendo um ou mais de doxorrubicina, vinblastina ou dacarbazina. Esses kits podem ainda incluir, se desejado, um ou mais de vários componentes de kit farmacêuticos convencionais, tal como, por exemplo, recipientes com um ou mais transportadores farmaceuti- camente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., como será prontamen- te aparente para os especialistas na arte. Instruções impressas, seja como insertos ou como etiquetas, indicando quantidades dos compo- nentes a serem administrados, diretrizes para administração e/ou dire- trizes para misturar os componentes, também podem ser incluídas no kit.
EXEMPLOS Exemplo 1
[00157] Este experimento de fase 3, multicêntrico, de etiqueta aber- ta randomizou pacientes com linfoma de Hodgkin clássico estágio III/IV não tratado anteriormente para receber brentuximabe vedotina, doxor- rubicina, vinblastina, dacarbazina (A+AVD; n=664) ou doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina (ABVD; n=670). O ponto extremo primário foi sobrevivência livre de progressão (PFS) modificada por facilidade de revisão independente e o ponto extremo secundário cha- ve, sobrevivência global. Materiais e Métodos
[00158] PROJETO DE EXPERIMENTO: Pacientes foram aleatori- zados 1:1 para receber A+AVD (brentuximabe vedotina 1,2 mg/kg, do- xorrubicina 25 mg/m?, vinblastina 6 mg/m?, dacarbazina 375 mg/m?) ou ABVD (doxorrubicina 25 mg/m?, bleomicina 10 unidades/m?, vinblasti- na 6 mg/m?, dacarbazina 375 mg/m2) intravenosamente nos dias 1 e de cada ciclo de 28 dias por até 6 ciclos. Brentuximabe vedotina foi administrado durante 30 minutos, começando dentro de aproximada- mente 1 hora após conclusão de AVD. Reduções/modificações de do- se estão descritas na Figura 7. Pacientes foram estratificados por regi- ão (Américas vs. Europa vs. Ásia) e Escore de Prognóstico Internacio- nal (IPS)15 (0-1 vs. 2—3 vs. 4—7). Resultados de PET de Fim de Ciclo 2 (PET2) orientaram uma comutação opcional para terapia de linha de frente alternativa à critério do médico assistente para pacientes com um escore de Deauville'º de 5.
[00159] PACIENTES: Pacientes (218 anos de idade) com linfoma de Hodgkin clássico avançado (Ann Arbor estágio III/IV)17 histologi- camente confirmado, de acordo com a Classificação da Organização Mundial da Saúde, 18 não previamente tratados com quimiotera- pia/radioterapia sistêmica eram elegíveis. Os pacientes foram obriga- dos a ter um estado de desempenho do Grupo de Oncologia Coopera- tiva do Leste <2,"* e contagens absolutas de neutrófilos e plaquetas, níveis de hemoglobina e níveis de marcadores de função hepática e renal satisfatórios (exceto para pacientes com envolvimento da medula ou fígado ou síndrome de Gilbert). Os pacientes com linfoma de Hod- gkin nodular predominante de linfócitos eram inelegíveis, assim como aqueles com neuropatia sensorial/motora periférica, um teste positivo de gravidez, doença cerebral/meníngea conhecida, qualquer evidência de doença residual de outra malignidade ou diagnóstico de outra ma- lignidade dentro de 3 anos antes da primeira dose ou condições cardi- ovasculares clinicamente relevantes.
[00160] PONTOS EXTREMOS: O ponto extremo primário foi sobre- vivência livre de progressão modificada (PFS), definida como tempo até progressão, morte ou evidência de não RC após conclusão de te- rapia de linha de frente por facilidade de revisão independente (IRF) seguida pela terapia anticâncer subsequente. A cronologia do evento modificado foi a data da primeira emissão de pósitrons (PET scan) após conclusão da terapia de linha de frente, demonstrando a ausên- cia de RC, definida como escore de Deauville de 23. Na ausência de progressão de doença, uma comutação para uma terapia de linha de frente alternativa, por qualquer razão, antes da conclusão do tratamen- to com o regime randomizado, não foi considerada um evento.
[00161] O ponto extremo secundário chave foi sobrevivência global (OS), definida como tempo da randomização até a morte devido a qualquer causa.
[00162] AVALIAÇÕES: A resposta e a progressão foram avaliadas de acordo com os Critérios de Resposta Revisados para Linfomas Ma- lignos.?º As varreduras de tomografia computadorizada foram realiza- das na triagem, após o Ciclo 2, após a última dose da terapia de linha de frente e, durante o período de acompanhamento, a cada 3 meses para o primeiro ano e 6 meses depois disso. emissões de pósitrons (PET scans) foram realizadas no final do Ciclo 2 e no final do trata- mento.
[00163] A segurança foi avaliada pela incidência de eventos adver- sos, usando o Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA; vV19.0) e os National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03, e por mudanças em sinais vitais e resultados laboratoriais clínicos.
[00164] ANÁLISE ESTATÍSTICA: Cálculos estatísticos estimaram que 260 eventos de PFS modificada foram necessários para detectar uma razão de risco (HR) de 0,67 com 90% de potência a um nível de significância de 1 lado de 0,025. O estudo é baseado na seguinte su- posição: uma PFS modificada de 2 anos de 81% para pacientes no braço A+AVD e 73% para pacientes no braço ABVD. Aproximadamen- te 1.240 pacientes foram planejados para serem randomizados para atingir (com 95% de probabilidade) 260 eventos de PFS modificada. O ponto extremo primário foi resumido pelo método Kaplan-Meier e ava- liado usando um teste classificação log estratificado. Um modelo de regressão Cox estratificado foi utilizado para estimar a HR e o intervalo de confiança (CI) de 95% para o efeito de tratamento. Os fatores de estratificação incluíram região e escore de IPS na linha de base. À análise de interim de OS seria realizada (nível de 0,025 de 1 lado) se o teste de ponto extremo primário fosse estatisticamente significativo. A análise de OS final será realizada quando 112 mortes tiverem ocorrido. O erro tipo | global para a análise de OS será controlado usando o mé- todo de O'Brien Fleming com uma função de gasto alfa de Lan De- Mets.
[00165] Todas as avaliações de eficácia foram realizadas usando a população com intenção de tratar, a menos que especificado de outra forma. A segurança foi analisada em pacientes que receberam pelo menos uma dose do fármaco de estudo (população de segurança). Resultados
[00166] 1.334 pacientes em 218 locais em 21 países sofreram ran- domização para receber A+AVD (n=664) ou ABVD (n=670) (população com intenção de tratar). No geral, 58% dos pacientes eram machos, 64% tinham doença de estágio IV, 62% tinham envolvimento extrano- dal no diagnóstico, 58% tinham sintomas de B e a idade mediana era de 36 anos (34% dos pacientes 245 anos). As características de linha de base foram geralmente bem equilibradas entre os dois grupos [Fi- gura 2 (Tabela 1)].
[00167] Após um acompanhamento mediano de 24,9 meses (faixa de 0,0 a 49,3), houve uma diferença estatisticamente significativa no ponto extremo primário da PFS modificada por IRF em favor de A+AVD versus ABVD (taxa de PFS modificada de 2 anos 82,1% [95% de CI, 78,7 a 85,0] versus 77,2% [95% de Cl, 73,7 a 80,4] para AYAVD e ABVD, respectivamente) (HR, 0,770; 95% de Cl, 0,603 a 0,982; P=0,035), correspondendo a redução de risco de 23%, com 117 even- tos no braço A+AVD e 146 no braço ABVD (Figura 1A). Eventos de PFS modificada consistiram em progressão de doença (90 vs. 102), morte devido a qualquer causa (18 vs. 22), ou recebimento de terapia anticâncer subsequente após falha na obtenção de um CR ao término da terapia de linha de frente (9 vs. 22) em braços A+AVD e ABVD, respectivamente [Figura 3 (Tabela 2)]. A maioria (71%) das terapias anticâncer subsequentes consistiu em quimioterapia de resgate (7/9 A+AVD; 15/22 ABVD), com radioterapia dada ao restante em ambos os braços (Figura 8). A maioria dos eventos estava associada a um escore de Deauville 4 ou 5 de emissão de pósitrons (PET scan) de fi- nal de tratamento e atendeu a critérios para um evento de progressão por investigador.
[00168] Para PFS modificada determinada por investigador, a HR foi de 0,725 (95% de Cl, 0,574 a 0,916; P=0,007; Figura 1B). Houve concordância de 91% entre a IRF e a determinação de investigador de um evento de PFS modificada. Por avaliação de investigador, a taxa de evento de PFS modificada de 2 anos foi de 81,0% (95% de CI, 77,6 a 83,9) com A+AVD versus 74,4% (95% de Cl, 70,7 a 77,7) com ABVD.
[00169] Análises de subgrupo pré-especificadas de PFS modificada mostraram uma HR <1 para A+AVD versus ABVD na maioria dos sub- grupos (Figura 1C). Certos subgrupos de pacientes parecem se bene- ficiar mais com A+AVD versus ABVD (pacientes da América do Norte; pacientes com envolvimento de >1 local extranodal; pacientes com IPS
4-7; homens; pacientes com doença de estágio IV; pacientes com ida- de <60 anos). A taxa de negatividade de PET2 (escore de Deauville 1—- 3) foi de 89% com A+AVD versus 86% com ABVD.
[00170] Houve 28 mortes no braço A+AVD (9 em estudo [dentro de dias após a última dose da terapia de linha de frente] e 19 durante o acompanhamento [após 30 dias da última dose da terapia de linha de frente]) e 39 nobraço ABVD (13 em estudo, 26 durante o acompa- nhamento). A HR de OS de interim foi de 0,721 (95% de Cl, 0,443 a 1,173; P=0,186) a favor de A+AVD versus ABVD (Figura 6). Outros pontos extremos secundários são mostrados na Figura 4 (Tabela 3). Apenas 15/662 pacientes randomizados para A+AVD e 9/659 rando- mizados para ABVD comutaram para quimioterapia alternativa durante a terapia de linha de frente por razões que não doença progressiva (avaliação de escore de Deauville de 5 em 1/15 e 4/9 pacientes, even- tos adversos em 12/15 e 1/9 pacientes, e outras razões em 2/15 e 4/9, respectivamente) (Figura 9).
[00171] No geral, menos pacientes no braço A+AVD receberam te- rapias anticâncer subsequentes. As terapias nos braços A+AVD e ABVD, respectivamente, foram radiação (cada n=52), quimioterapia (n=66 vs n=99), quimioterapia de alta dose mais transplante (n=36 vs n=54), imunoterapia (n=10 vs n=16) e quimioterapia mais radiação (n=2 vs n=3).
[00172] A duração mediana do tratamento e o número de ciclos completados foram semelhantes através dos braços (Figura 10). As proporções de pacientes recebendo os agentes de regime individual conforme pretendido, sem modificação da dose, tal como atra- sos/retenções/reduções, são mostradas na Figura 10.
[00173] Os perfisde segurança de ambos os braços estão resumi- dos na Figura 5 (Tabela 4). No geral, neutropenia foi relatada em 58% de pacientes recebendo A+AVD e 45% recebendo ABVD e neutrope-
nia febril em 19% e 8%, respectivamente. Em ambos os braços, a inci- dência de neutropenia febril foi mais alta em pacientes com idade >60 versus <60 anos (A+AVD: 37% vs. 17% e ABVD: 17% vs. 6%, respec- tivamente) e em ciclos de terapia anteriores versus posteriores (A+AVD: 9% no Ciclo 1 vs. 1-6% cumulativamente nos Ciclos 2-6 e ABVD: 4% no Ciclo 1 vs. $1% nos Ciclos 2—6, respectivamente). A in- cidência de descontinuações de fármaco de estudo devido a neutro- penia ou neutropenia febril foi 1% em ambos os braços.
[00174] A taxa de infecções (determinada pelo termo da classe de órgãos do sistema primário MedDRA de 'Infecções e infestações') foi de 55% (361/662) no braço A+AVD e 50% (331/659) no braço ABVD; as taxas de infecção de Grau >3 foram de 18% (116/662) e 10% (66/659), respectivamente. A discussão com o Comitê Independente de Monitoramento de Dados (após 76% de conclusão de inscrição) levou à recomendação de profilaxia primária de fator estimulador de colônia de granulócito (G-CSF) para pacientes recém-randomizados recebendo A+AVD com base em incidência mais alta de neutropenia febril. No braço A+AVD, dentre todos os pacientes que receberam pro- filaxia primária de G-CSF (definida como uso de G-CSF no dia 5 do tratamento de estudo; n=83), houve uma incidência reduzida de neu- tropenia febril (de 21% [119/579] para 11% [9/83]) e ocorrência de in- fecções e infestações Grau > 3 (de 18% [107/579] para 11% [9/83]).
[00175] Neuropatia periférica (determinada por uma consulta MedDRA padronizada especificada por protocolo [SMQ]; Figura 11) ocorreu em 67% (442/662) dos pacientes que receberam A+AVD e 43% (286/659) que receberam ABVD: Grau >3 em 11% (70/662) de pacientes no braço A+AVD (Grau 4 em 1 paciente) versus 2% (11/659) dos pacientes no braço ABVD e levando a descontinuações de fárma- co de estudo em 10% (44/442) versus 4% (11/286), respectivamente. Dois terços de pacientes (295/442) experimentando neuropatia perifé-
rica no braço A+AVD tiveram resolução ou melhoria (em 21 grau) de eventos de neuropatia periférica no último acompanhamento; 92% de eventos de neuropatia periférica em andamento no último acompa- nhamento eram de Grau 1 (64%) ou 2 (29%) no braço A+AVD. A toxi- cidade pulmonar, conforme definida em eventos de Doença Pulmonar Intersticial (SMQ), foi relatada em 12/662 (2%) pacientes no braço A+AVD versus 44/659 (7%) no braço ABVD; eventos de Grau 23 foram relatados em 5/662 [<1%] versus 21/659 [3%] pacientes, respectiva- mente.
[00176] Houve nove mortes em estudo no braço A+AVD e 13 no braço ABVD. No braço A+AVD, 7/9 mortes foram associadas a neutro- penia (todas ocorreram em pacientes que não tinham recebido profila- xia primária de G-CSF antes do início da neutropenia) e 2 foram devi- das a infarto do miocárdio. Das 13 mortes em estudo no braço da ABVD, 11 foram devidas ou associadas a toxicidade relativa pulmonar, uma foi devida a pneumonia/parada cardíaca e 1 causa foi desconhe- cida.
[00177] O experimento ECHELON-1 de fase 3 randomizado, inter- nacional, grande em pacientes recém-diagnosticados com linfoma de Hodgkin clássico de estágio III/IV mostrou uma melhora estatistica- mente significativa e clinicamente significativa em PFS modificada com brentuximabe vedotina mais AVD em comparação com o padrão de tratamento, ABVD, correspondente a uma redução de 23% na falha do tratamento quimioterápico primário, conforme medido pelo IRF e uma redução de 28% conforme medida pelos investigadores do experimen- to. A+AVD é o primeiro regime no linfoma de Hodgkin de linha de fren- te a mostrar resultados superiores quando comparado a ABVD, embo- ra eliminando exposição à bleomicina.
[00178] O objetivo da quimioterapia de linha de frente para linfoma de Hodgkin é curar pacientes sem a necessidade de terapia adicional.
Como a doença residual metabolicamente detectável prediz de forma confiável a progressão iminente, é prática aceita iniciar quimiotera- pia/radioterapia subsequente com base em uma emissão de pósitrons (PET scan) positiva no final do tratamento de linha de frente.2?* Neste cenário, o ponto extremo convencional da PFS não avalia com preci- são a intenção curativa da quimioterapia de linha de frente. Assim, no ECHELON-1, o ponto extremo primário foi PFS “modificada' que, além da progressão da doença ou morte, inclui evidência de não CR após conclusão da quimioterapia de linha de frente (com base nos resulta- dos de PET por IRF), seguido de terapia anticâncer subsequente como um evento, assim avaliando com precisão o potencial curativo da qui- mioterapia de linha de frente.
[00179] Os resultados da análise de interim de OS, o ponto extremo secundário chave e todos os outros objetivos secundários de eficácia tenderam a favor do A+AVD, apoiando ainda mais a conclusão de que A+AVD é um tratamento de linha de frente mais eficaz para linfoma de Hodgkin avançado do que ABVD. Além disso, o benefício de AY-AVD foi observado consistentemente na maioria dos subgrupos pré- especificados, incluindo pacientes com envolvimento de >1 local ex- tranodal e IPS 4-7. A taxa de positividade de PET2 no ECHELON-1 foi baixa e houve uma proporção mais alta de pacientes negativos para PET?2 no braço A+-AVD em comparação com o braço ABVD.
[00180] Os eventos adversos foram consistentes com os compo- nentes de regime individuais. A natureza da toxicidade pulmonar da bleomicina, que resultou na maioria das mortes em estudo no braço ABVD, é impreditível, e a única abordagem conhecida para mitigar o risco de eventos pulmonares adversos é descontinuar a bleomicina. Na abordagem adaptada à resposta adotada pelo estudo RATHL, a omissão de bleomicina de ABVD após 2 ciclos e os achados negativos na PET de interim resultaram em uma incidência mais baixa de efeitos tóxicos pulmonares do que com ABVD continuada sem eficácia signifi- cativamente mais baixa.º ECHELON-1 demonstra que a adição de brentuximabe vedotina e a eliminação de bleomicina da terapia de li- nha de frente no regime A+AVD abaixa a incidência de toxicidade pul- monar, embora melhorando a eficácia em comparação com ABVD. Com A+AVD, não havia nenhum novo risco de segurança, embora a incidência de neutropenia febril tenha sido mais alta que o esperado e houvesse uma elevada incidência de infecções no braço A+AVD. À maioria das mortes em estudo estava associada a neutropenia febril; no entanto, profilaxia primária com G CSF pareceu mitigar o risco au- mentado de neutropenia febril e suas sequelas associadas no subgru- po de 83 pacientes que receberam profilaxia primária, resultando em taxas de neutropenia, neutropenia febril e infecção séria que eram se- melhantes ao braço ABVD. Um terço a menos de pacientes tratados com A+AVD recebeu quimioterapia de resgate subsequente e quimio- terapia de alta dose e transplante em comparação com aqueles trata- dos com ABVD e, portanto, eram menos propensos a experimentar as toxicidades associadas às terapias de resgate agressivas.
[00181] Os resultados do ECHELON-1 são particularmente impor- tantes, considerando a oportunidade que A+AVD oferece para admi- nistrar tratamento potencialmente curativo com segurança a pacientes mais velhos, um grupo especial considerando sua incidência da doen- ça (-20% de todos os casos), taxas mais baixas conhecidas de eficá- cia de tratamento e tipicamente taxas mais altas de toxicidade severa, especialmente toxicidade pulmonar associada à bleomicina.624?S Também é importante considerar a carga vitalícia de efeitos adversos tardios e de longo prazo da quimioterapia de resgate, radioterapia e ASCT (incluindo infertilidade, toxicidades pulmonares e cardíacas e malignidades secundárias) ao escolher o tratamento de paciente de linha de frente.262?” O ECHELON-1 verifica que brentuximabe vedotina em combinação com AVD é mais eficaz que ABVD para o tratamento de linha de frente do linfoma clássico de Hodgkin de estágio avançado e tem um perfil de toxicidade gerenciável, estabelecendo AHAVD como um novo padrão de cuidado de linha de frente.
Exemplo 2
[00182] Em um acompanhamento do experimento ECHELON-1, um estudo adicional que investiga o impacto de profilaxia primária de G- CSF para pacientes de HL de estágio avançado, conforme estabeleci- do no Exemplo acima é empreendido. Os pacientes tratados têm pelo menos 18 anos de idade e são pacientes de HL naive em tratamento com doença de Estágio 3 ou 4 de Ann Arbor. Os sujeitos são confir- mados histologicamente com HL clássica de acordo com a Classifica- ção da Organização Mundial da Saúde (OMS) atual e exibem doença mensurável bidimensional conforme documentado por técnica radio- gráfica. Sujeitos são excluídos se qualquer dos seguintes critérios fo- rem atendidos: HL predominante de linfócito nodular, histórico de outra malignidade dentro de 2 anos da primeira dose do estudo, fármaco ou qualquer evidência de doença residual de uma malignidade diagnosti- cada anteriormente; pacientes com câncer de pele não melanoma, câncer de próstata localizado ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se eles tiverem sofrido ressecção completa; quimiotera- pia imunossupressora anterior, radiação terapêutica ou qualquer imu- noterapia dentro de 12 semanas da primeira dose de fármaco de estu- do; doença cerebral/meníngea ativa relacionada à malignidade subja- cente; qualquer infecção viral, bacteriana ou fúngica Grau 3 ou superi- or ativa dentro de duas semanas da primeira dose de fármaco de es- tudo (Grau 3 definido pelos Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos do National Cancer Institute, NCI CTCAE Versão
4.03); terapia atual com outros agentes antineoplásicos ou investigaci- onais sistêmicos; doença pulmonar grau 3 ou superior, não relaciona-
da à malignidade subjacente; histórico de um evento vascular cerebral dentro de 6 meses da primeira dose de fármaco de estudo; insuficiên- cia hepática de Child-Pugh B ou C; qualquer neuropatia sensorial ou motora periférica; pacientes que estão grávidas ou amamentando; ou- tra condição séria que prejudicaria a capacidade do paciente de rece- ber ou tolerar o tratamento e o acompanhamento planejados.
[00183] Aos pacientes é administrada terapia AFAVD em combina- ção com G-CSF, em que o G-CSF é administrado 24 a 36 horas após cada ciclo de terapia AYAVD (brentuximabe vedotina 1,2 mg/kg, doxor- rubicina 25 mg/m?, vinblastina 6 mg/m?, dacarbazina 375 mg/m?) por 6 ciclos de tratamento (12 doses, dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias). Os pontos extremos primparios avaliados incluem se a combinação de fármaco reduz o número de pacientes que experimentam o efeito cola- teral de neutropenia febril, eficácia e intensidade de dose em pacien- tes. Os pontos extremos secundários incluem análise de taxa de res- posta refratária primária, taxa de resposta completa, sobrevência livre de progressão, taxa de utilização de terapia anticâncer subsequente, intensidade de dose média e taxa de redução e atrasos de dose.
[00184] É predito que a administração de G-CSF seguindo o regime aqui descrito, por exemplo, administração profilática de G-CSF dada 24-36 horas após cada dose/administração de terapia de combinação de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, reduzirá a incidência de neutropenia febril e ocorrência de infecções e infestações Grau 23 em pacientes de terapia AHAVD.
[00185] Numerosas modificações e variações da invenção, confor- me estabelecida nos exemplos ilustrativos acima, são esperadas ocor- rer aos versados na técnica. Consequentemente, apenas tais limita- ções como aparecem nas reivindicações anexas devem ser colocadas na invenção.
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Claims (100)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para tratar um sujeito que exibiu neuropatia peri- férica Grau 2 ou superior após iniciar tratamento com terapia de conju- gado anticorpo anti-CD30 fármaco a uma dose de 1,2 mg/kg ou mais, compreendendo administrar terapia de conjugado anticorpo anti-CD30 fármaco a uma dose de 0,9 mg/kg.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que quando o sujeito exibe neuropatia Grau 3, a adminis- tração de terapia de conjugado anticorpo anti-CD30 fármaco é retida até que a neuropatia periférica diminua para Grau 2 ou menos e, en- tão, 0,9 mg/kg de terapia de conjugado anticorpo anti-CD30 fármaco é administrada.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que o sujeito exibiu neuropatia periférica Grau 2 ou 3 após começar terapia de conjugado anticorpo anti-CD30 fármaco a uma dose de 1,8 mg/kg.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que o sujeito exibiu neuropatia periférica Grau 2 ou 3 após começar terapia de conjugado anticorpo anti-CD30 fármaco a uma dose de 1,2 mg/kg, opcionalmente em combinação com uma quimioterapia consistindo essencialmente em doxorrubicina, vinblasti- na e dacarbazina (AVD).
5. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que a dose do conjugado anticorpo anti-CD30 fár- maco é aumentada para 1,8 mg/kg ou 1,2 mg/kg após a neuropatia periférica Grau 2 ou Grau 3 melhorar para Grau | ou menos, em que se a dose for aumentada para 1,2 mg/kg, a administração está opcio- nalmente em combinação com uma quimioterapia consistindo essen- cialmente em doxorrubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD).
6. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que o conjugado anticorpo anti-CD30 fármaco é ad- ministrado a 1,2 mg/kg, compreendendo ainda administrar ao sujeito uma quimioterapia consistindo essencialmente em doxorrubicina, vin- blastina e dacarbazina (AVD) como uma terapia de combinação.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a terapia de combinação é administrada a cada duas semanas.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a terapia de combinação é administrada nos dias 1 e de um ciclo de 28 dias.
9. Método, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracteri- zado pelo fato de que a terapia de combinação é administrada por não mais que seis ciclos.
10. Método, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracte- rizado pelo fato de que a terapia de combinação é administrada por quatro a seis ciclos.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a terapia é administrada até uma tomografia por emissão de pósitrons (PET scan) determinar que não há nenhum tumor ou nenhuma progressão de tumor.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o tratamento reduz pares- tesia, hipoestesia, polineuropatia, fraqueza muscular e polineuropatia desmielinizante.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a neuropatia é neuropatia motora periférica ou neuropatia sensorial periférica.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a dose de conjugado anti-
corpo anti-CD30 fármaco é retardada em uma semana se aparecer neuropatia periférica e a terapia é continuada quando a neuropatia é resolvida ou determinada ser Grau | ou menos.
15. Método para tratar um câncer hematológico em um su- jeito, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma te- rapia compreendendo um conjugado anticorpo anti-CD30 fármaco e administrar profilaticamente um fator estimulador de granulopoiese, em que o fator estimulador de granulopoiese é administrado começando com o ciclo 1 da administração de conjugado anticorpo anti-CD30 fár- maco.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- do pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é administra- do de 1 dia a 7 dias após o início do ciclo 1 da administração de con- jugado anticorpo anti-CD30 fármaco.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é administra- do de 2 dia a 5 dias após o início do ciclo 1 da administração de con- jugado anticorpo anti-CD30 fármaco.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 17, caracterizado pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é administrado de 1 dia a 7 dias após uma segunda ou subsequente administração de conjugado anticorpo anti-CD30 fárma- Co.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 17, caracterizado pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é administrado de 2 dias a 5 dias após uma segunda ou subsequente administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fár- maco.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 19, caracterizado pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é administrado cerca de 24 horas a cerca de 36 horas após cada administração de conjugado anticorpo anti-CD30 fármaco.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 20, caracterizado pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é administrado 24 horas a 36 horas após cada adminis- tração de conjugado anticorpo anti-CD30 fármaco.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 21, caracterizado pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é administrado a um sujeito que não recebeu terapia de conjugado anticorpo anti-CD30 fármaco anteriormente.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 22, caracterizado pelo fato de que o sujeito não experimen- tou neutropenia grau 34 emergente de tratamento após administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco.
24. Método para reduzir a incidência de neutropenia em um sujeito recebendo tratamento com uma terapia compreendendo um conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito um fator estimulador de granu- lopoiese, em que o fator estimulador de granulopoiese é administrado começando com ciclo 1 da administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracteriza- do pelo fato de que a neutropenia é neutropenia febril e o sujeito tem 60 anos de idade ou mais velho.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 25, caracterizado pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é um fator estimulador de colônia de granulócito (GCSF).
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracteriza- do pelo fato de que o GCSF é um GCSF de ação prolongada ou um GCSF de ação não prolongada.
28. Método, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, carac- terizado pelo fato de que o GCSF é GCSF de ação prolongada e é administrado 1 dia ou 2 dias após começar o ciclo 1 da administração do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracteriza- do pelo fato de que o G-CSF é administrado cerca de 24 horas a cerca de 36 horas após cada administração do conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco.
30. Método, de acordo com a reivindicação 28 ou 29, carac- terizado pelo fato de que o G-CSF é administrado 24 horas a 36 horas após cada administração do conjugado de anticorpo anti-CD30 fárma- Co.
31. Método, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, carac- terizado pelo fato de que o GCSF não é de ação prolongada e é admi- nistrado 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após o início do ciclo 1 da administra- ção do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 31, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é administrado a cada 3 semanas.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 31, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é administrado a cada 2 semanas.
34. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracteriza- do pelo fato de que o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é administrado no dia 1 e no dia 15 de um ciclo de 28 dias.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 34, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é administrado por não mais que seis ciclos.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 35, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é administrado por quatro a seis ciclos.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 36, caracterizado pelo fato de que compreende ainda admi- nistrar uma quimioterapia consistindo essencialmente em doxorrubici- na, vinblastina e dacarbazina (AVD) como uma terapia de combinação.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 37, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CD30 do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco compreende i) uma CDR1 de cadeia pesada estabelecida em SEQ ID NO: 4, uma CDR?2 de cadeia pesada estabelecida em SEQ ID NO: 6, uma CDR3 de cadeia pesada estabelecida em SEQ ID NO: 8; e ii) uma CDR1 de cadeia leve estabelecida em SEQ ID NO: 12, uma CDR?2 de cadeia leve estabelecida em SEQ ID NO: 14 e uma CDR13 de cadeia leve estabelecida em SEQ ID NO: 16.
39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 38, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CD30 do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco compreende i) uma sequência de aminoácido pelo menos 85% idêntica a uma região variável de cadeia pesada estabelecida em SEQ ID NO: 2 e ii) uma sequência de aminoácido pelo menos 85% idêntica a uma região variável de cadeia leve estabelecida em SEQ ID NO: 10.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CD30 do
7II4 conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é um anticorpo anti-CD30 monoclional.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 39, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CD30 do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é um anticorpo AC10 qui- mérico.
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções | a 41, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo fármaco compreende monometil-auristatina E e um ligante clivável de protease.
43. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracteriza- do pelo fato de que o ligante clivável de protease compreende um es- paçador tiolreativo e um dipeptídeo.
44. Método, de acordo com a reivindicação 42 ou 43, carac- terizado pelo fato de que o ligante clivável de protease consiste em um espaçador maleimidocaproila tiolreativo, um dipeptídeo valina-citrulina e um espaçador p-amino-benziloxicarbonil.
45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções | a 44, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é brentuximabe vedotina.
46. Método, de acordo com a reivindicação 45, caracteriza- do pelo fato de que o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é brentuximabe vedotina e é administrado a 1,2 mg/Kg, doxorrubicina é administrada a 25 mg/m?, vinblastina é administrada a 6 mg/m? e da- carbazina é administrada a 375 mg/m?.
47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 46, caracterizado pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é administrado em uma faixa de dose de 5 a 10 meg/kg/dia, ou 300 a 600 mcg/dia, ou 6 mg/dose.
48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 47, caracterizado pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é administrado a um sujeito que não recebeu terapia de conjugado anticorpo anti-CD30 fármaco anteriormente.
49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 48, caracterizado pelo fato de que o sujeito não experimen- tou neutropenia grau 34 emergente de tratamento após administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco.
50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 49, caracterizado pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é dado intravenosamente ou subcutaneamente.
51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 50, caracterizado pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é dado numa dose única ou em doses múltiplas.
52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 51, caracterizado pelo fato de que o sujeito tem um câncer hematológico.
53. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracteriza- do pelo câncer hematológico selecionado do grupo que consiste em Linfoma de Hodgkin clássico, Linfoma não-Hodgkin, Linfoma de célula T cutâneo (CTCL) e linfoma de célula grande anaplásico (ALCL).
54. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracteriza- do pelo fato de que o câncer hematológico é Linfoma de Hodgkin clás- sico.
55. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracteriza- do pelo fato de que o câncer hematológico é um Linfoma de Hodgkin clássico de estágio Ill ou IV.
56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 53 a 55, caracterizado pelo fato de que o câncer hematológico do sujeito não foi tratado.
57. Método para diminuir a incidência de infecção em um sujeito recebendo uma terapia compreendendo um conjugado de anti- corpo anti-CD30 fármaco, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito um fator estimulador de granulopoiese em uma quantidade eficaz para reduzir infecções, em que o fator estimulador de granulopoiese é administrado começando com ciclo 1 da adminis- tração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco.
58. Método, de acordo com a reivindicação 57, caracteriza- do pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é administra- do de 1 dia a 7 dias após o início do ciclo 1 da administração do con- jugado anticorpo anti-CD30 fármaco.
59. Método, de acordo com a reivindicação 57, caracteriza- do pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é administra- do de 2 dia a 5 dias após o início do ciclo 1 da administração de con- jugado anticorpo anti-CD30 fármaco.
60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 59, caracterizado pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é administrado de 1 dia a 7 dias após uma segunda ou subsequente administração de conjugado anticorpo anti-CD30 fárma- Co.
61. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 59, caracterizado pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é administrado de 2 dias a 5 dias após uma segunda ou subsequente administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fár- maco.
62. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 61, caracterizado pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é administrado cerca de 24 horas a cerca de 36 horas após cada administração de conjugado anticorpo anti-CD30 fármaco.
63. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 62, caracterizado pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é administrado 24 horas a 36 horas após cada adminis- tração de conjugado anticorpo anti-CD30 fármaco.
64. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 63, caracterizado pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é administrado a um sujeito que não recebeu terapia de conjugado anticorpo anti-CD30 fármaco anteriormente.
65. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 63, caracterizado pelo fato de que o sujeito não experimen- tou neutropenia grau 3-4 emergente de tratamento após administração de conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco.
66. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 65, caracterizado pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é um fator estimulador de colônia de granulócito GCSF.
67. Método, de acordo com a reivindicação 66, caracteriza- do pelo fato de que o GCSF é um GCSF de ação prolongada ou um GCSF de ação não prolongada.
68. Método, de acordo com a reivindicação 66 ou 67, carac- terizado pelo fato de que o GCSF é de ação prolongada e é adminis- trado 1 dia ou 2 dias após começar o ciclo 1 da administração do con- jugado de anticorpo anti-CD30 fármaco.
69. Método, de acordo com a reivindicação 68, caracteriza- do pelo fato de que o G-CSF é administrado cerca de 24 horas a cerca de 36 horas após cada administração do conjugado de anticorpo anti- CD30 fármaco.
70. Método, de acordo com a reivindicação 68 ou 69, carac- terizado pelo fato de que o G-CSF é administrado 24 horas a 36 horas após cada administração do conjugado de anticorpo anti-CD30 fárma- Co.
71. Método, de acordo com a reivindicação 66 ou 67, carac- terizado pelo fato de que o GCSF não é de ação prolongada e é admi- nistrado 1, 2, 3, 4 ou até 7 dias após o início do ciclo 1 da administra- ção do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco.
72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 71, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é administrado a cada 3 semanas.
73. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 71, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é administrado a cada 2 semanas.
74. Método, de acordo com a reivindicação 73, caracteriza- do pelo fato de que o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é administrado no dia 1 e no dia 15 de um ciclo de 28 dias.
75. Método, de acordo com a reivindicação 73 ou 74, carac- terizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é administrado por não mais que seis ciclos.
76. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 73 a 75, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é administrado por quatro a seis ciclos.
77. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 73 a 76, caracterizado pelo fato de que compreende ainda admi- nistrar uma quimioterapia consistindo essencialmente em doxorrubici- na, vinblastina e dacarbazina (AVD) como uma terapia de combinação.
78. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 77, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CD30 do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco compreende i) uma CDR1 de cadeia pesada estabelecida em SEQ ID NO: 4, uma CDR?2 de cadeia pesada estabelecida em SEQ ID NO: 6, uma CDR3 de cadeia pesada estabelecida em SEQ ID NO: 8; e ii) uma CDR1 de cadeia leve estabelecida em SEQ ID NO: 12, uma CDR?2 de cadeia leve estabelecida em SEQ ID NO: 14 e uma CDR13 de cadeia leve estabelecida em SEQ ID NO: 16.
79. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 78, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CD30 do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco compreende i) uma sequência de aminoácido pelo menos 85% idêntica a uma região variável de cadeia pesada estabelecida em SEQ ID NO: 2 e ii) uma sequência de aminoácido pelo menos 85% idêntica a uma região variável de cadeia leve estabelecida em SEQ ID NO: 10.
80. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 79, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CD30 do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é um anticorpo anti-CD30 monoclional.
81. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 79, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CD30 do conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é um anticorpo AC10 qui- mérico.
82. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 81, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo fármaco compreende monometil-auristatina E e um ligante clivável de protease.
83. Método, de acordo com a reivindicação 82, caracteriza- do pelo fato de que o ligante clivável de protease compreende um es- paçador tiolreativo e um dipeptídeo.
84. Método, de acordo com a reivindicação 82 ou 83, ca- racterizado pelo fato de que o ligante clivável de protease consiste em um espaçador maleimidocaproila tiolreativo, um dipeptídeo valina- citrulina e um espaçador p-amino-benziloxicarbonila.
85. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 84, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é brentuximabe vedotina.
86. Método, de acordo com a reivindicação 85, caracteriza- do pelo fato de que o conjugado de anticorpo anti-CD30 fármaco é brentuximabe vedotina e é administrado a 1,2 mg/kg, doxorrubicina é administrada a 25 mg/m?, vinblastina é administrada a 6 mg/m? e da- carbazina é administrada a 375 mg/m?.
87. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 86, caracterizado pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é administrado em uma faixa de dose de 5 a 10 meg/kg/dia, ou 300 a 600 mcg/dia, ou 6 mg/dose.
88. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 87, caracterizado pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é dado intravenosamente ou subcutaneamente.
89. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 88, caracterizado pelo fato de que o fator estimulador de granulopoiese é dado numa dose única ou em doses múltiplas.
90. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 89, caracterizado pelo fato de que o sujeito tem um câncer hematológico.
91. Método, de acordo com a reivindicação 90, caracteriza- do pelo fato de que o câncer hematológico é selecionado do grupo que consiste em Linfoma de Hodgkin clássico, Linfoma não-Hodgkin, Lin- foma de célula T cutâneo (CTCL) e linfoma de célula grande anaplási- co (ALCL).
92. Método, de acordo com a reivindicação 91, caracteriza- do pelo fato de que o câncer hematológico é Linfoma de Hodgkin clás- sico.
93. Método, de acordo com a reivindicação 92, caracteriza- do pelo fato de que o câncer hematológico é um Linfoma de Hodgkin clássico de estágio Ill ou IV.
94. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 90 a 93, caracterizado pelo fato de que o câncer hematológico do sujeito não foi tratado.
95. Método, de acordo com a reivindicação 91, caracteriza- do pelo fato de que o linfoma de célula grande anaplásico (ALCL) é um linfoma de célula grande anaplásico sistêmico (sSALCL).
96. Método, de acordo com a reivindicação 91, caracteriza- do pelo fato de que o linfoma de célula T cutâneo (CTCL) é uma mico- se fungoide (MF).
97. Método, de acordo com a reivindicação 96, caracteriza- do pelo fato de que a micose fungoide (MF) é uma micose fungoide (MF) CD30 positiva.
98. Método, de acordo com a reivindicação 91, caracteriza- do pelo fato de que o linfoma de célula T cutâneo (CTCL) é um linfoma de célula grande cutâneo anaplásico primário (pcALCL).
99. Método, de acordo com a reivindicação 98, caracteriza- do pelo fato de que o sujeito recebeu terapia sistêmica prévia.
100. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções | a 99, caracterizado pelo fato de que o sujeito é um paciente adulto.
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