TW201922281A - 降低抗cd30抗體藥物綴合物療法之副作用之方法 - Google Patents
降低抗cd30抗體藥物綴合物療法之副作用之方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201922281A TW201922281A TW107135857A TW107135857A TW201922281A TW 201922281 A TW201922281 A TW 201922281A TW 107135857 A TW107135857 A TW 107135857A TW 107135857 A TW107135857 A TW 107135857A TW 201922281 A TW201922281 A TW 201922281A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- drug conjugate
- antibody drug
- administered
- antibody
- administration
- Prior art date
Links
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 title claims abstract description 243
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 title claims abstract description 243
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 157
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 68
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 66
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 54
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 34
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 69
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 49
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 49
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 49
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 44
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims description 42
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 34
- 240000001717 Vaccinium macrocarpon Species 0.000 claims description 32
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 32
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims description 32
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 32
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 23
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 claims description 22
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 22
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 claims description 21
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 21
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 21
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 20
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 20
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 18
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 18
- 235000012545 Vaccinium macrocarpon Nutrition 0.000 claims description 17
- 235000002118 Vaccinium oxycoccus Nutrition 0.000 claims description 17
- 235000004634 cranberry Nutrition 0.000 claims description 17
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 16
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 claims description 16
- 235000021019 cranberries Nutrition 0.000 claims description 15
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 14
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 14
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 14
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims description 14
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 13
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 10
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034580 Peripheral motor neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000002239 motor neuritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005545 motor peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 claims description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010061811 demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 claims description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims 4
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 claims 1
- 229960001915 hexamidine Drugs 0.000 claims 1
- -1 p-amino-benzyloxy Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 18
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 230000034994 death Effects 0.000 description 13
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 13
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 12
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 10
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 10
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 9
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 9
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 8
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 8
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 8
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 206010061924 Pulmonary toxicity Diseases 0.000 description 7
- 231100000374 pneumotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000007047 pulmonary toxicity Effects 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000011354 first-line chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000645 histamine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 4
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229940124293 CD30 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 206010051998 Febrile infection Diseases 0.000 description 3
- 108010044023 Ki-1 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- HJCUTNIGJHJGCF-UHFFFAOYSA-N 9,10-dihydroacridine Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3NC2=C1 HJCUTNIGJHJGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 208000031134 Meningeal disease Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical group [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000011483 Hodgkin lymphoma, nodular sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006404 Large Granular Lymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035967 Long Term Adverse Effects Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008717 T-cell large granular lymphocyte leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 208000020982 T-lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- NLMBVBUNULOTNS-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2s)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2s)-2-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-o Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]2CCCN2C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCC=2C=CC(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN3C(C=CC3=O)=O)C(C)C)=CC=2)C(C)C)OC)=CC=CC=C1 NLMBVBUNULOTNS-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000007213 cerebrovascular event Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000017740 grade III prostatic intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011337 individualized treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N itraconazole Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940087875 leukine Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 231100001142 manageable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 229940071846 neulasta Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005484 prostate carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 238000001273 protein sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N tunicamycin Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@@H](O)[C@@H](CC(O)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O1)O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N 0.000 description 1
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6867—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of a blood cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本發明大體上關於用於改進個體中之不良事件之方法,所述個體接受利用抗CD30抗體藥物綴合物進行之治療,視情況亦接受伴隨之化學療法。不良事件包含周邊神經病變及嗜中性球減少症。
Description
本發明通常關於減少接受視情況與具有小紅莓、長春花鹼及達卡巴嗪之化學療法方案組合之抗CD30抗體藥物綴合物療法之個體中的嗜中性球減少症及周邊神經病變的方法。
在過去半個世紀裏,患有晚期霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)之患者之結果已顯著地改進。1
儘管存在區域差異,但最常用的一線方案ABVD(小紅莓、博萊黴素、長春花鹼及達卡巴嗪)自其1975年原始描述以來未經過修正。
高達30%患有III/IV期霍奇金氏淋巴瘤之患者在一線ABVD之後出現難治性疾病或復發。2-4
視為具有ABVD之四種組分中之最低活性的博萊黴素與不可預測且有時致命之肺部毒性相關,且經常由於肺部症狀而自化學療法之後期週期中減少。5,6
最近的研究表明,由利用18F-氟代去氧葡萄糖之期中正電子發射斷層攝影法(PET)導引之反應適應性療法可提供更個別化之治療方法,在所述方法中視對治療之早期反應而定對治療強度進行去強化/增強。7,8
亦努力將新型藥物併入既定骨幹中以提高效力且降低毒性。9
CD30為在典型霍奇金氏淋巴瘤之Reed-Sternberg二氏細胞上表現之特徵性表面抗原。10
貝倫妥單抗維多汀(Brentuximab vedotin)為由抗CD30單株抗體構成之抗體-藥物綴合物,所述抗CD30單株抗體係由針對微管破裂劑(microtubule disrupting agent)單甲基奧瑞斯他汀E(monomethyl auristatin E)之蛋白酶可裂解連接子綴合。貝倫妥單抗維多汀已經批准用於在自體幹細胞移植(ASCT)失敗之後或在針對非ASCT候選患者之至少2種先前多藥劑化學療法方案失敗之後以及在對處於復發/進展高風險下之霍奇金氏淋巴瘤患者進行固結ASCT後時治療典型霍奇金氏淋巴瘤患者。11,12
其亦經批准以用於在至少一種先前多藥劑化學療法方案失敗之後之全身性未分化大細胞淋巴瘤。
晚期霍奇金氏淋巴瘤之先前第1階段劑量遞增研究評估與ABVD或AVD(小紅莓、長春花鹼、達卡巴嗪)組合之一線貝倫妥單抗維多汀[Younes A、Connors JM、Park SI等人,對於新診斷之霍奇金氏淋巴瘤患者,貝倫妥單抗維多汀與ABVD或AVD組合:第1階段,開放標籤,劑量遞增研究。《柳葉刀腫瘤學(Lancet Oncol)》2013;14:1348-56]。
本發明提供用於投予抗CD30抗體-藥物綴合物且減少接受抗CD30抗體藥物綴合物療法之個體中之不良事件的改進方法。在一些實施例中,藉由調節抗CD30抗體藥物綴合物之量及/或時序來降低諸如周邊神經病變之副作用。在其他實施例中,藉由共投予抗CD30抗體藥物綴合物與顆粒球生成刺激因子(granulopoiesis stimulating factor)來降低包含嗜中性球減少症、發熱性嗜中性球減少症或感染之副作用。
在一個態樣中,本發明提供以例如每兩週投予一次之0.9 mg/kg劑量將例如貝倫妥單抗維多汀之抗CD30藥物綴合物投予至需要其之個體之方法需要其之個體可能患有血液癌症,例如典型霍奇金氏淋巴瘤。在各種實施例中,本發明提供用於治療在開始1.2 mg/kg或更多劑量之抗CD30抗體藥物綴合物療法之後展現出2級或更高周邊神經病變之個體的方法,其包括以0.9 mg/kg劑量投予抗CD30抗體藥物綴合物。在各種實施例中,個體展現出2級或3級周邊神經病變。在各種實施例中,當個體展現出3級神經病變時,停止投予抗CD30抗體藥物綴合物直至周邊神經病變降至2級或更低,且隨後投予0.9 mg/kg抗CD30抗體藥物綴合物。
在各種實施例中,當個體展現出3級神經病變時,將抗CD30抗體藥物綴合物之投予減少至例如0.9 mg/kg直至周邊神經病變降至2級或更低,且隨後投予或維持0.9 mg/kg抗CD30抗體藥物綴合物。
在各種實施例中,個體在開始以每三週1.8 mg/kg劑量之貝倫妥單抗維多汀投予之後展現出2級或3級周邊神經病變。
在各種實施例中,個體在開始每兩週1.2 mg/kg劑量之抗CD30抗體藥物綴合物療法視情況與化學療法方案組合之後展現出2級或3級周邊神經病變。在此考慮了療法方案可包含癌症治療領域中已知之化學療法。例示性化學療法更詳細地揭示於具體實施方式中。在各種實施例中,本文中之方法包含包括基本上由小紅莓(A)、長春花鹼(V)及/或達卡巴嗪(D)療法組成之化學療法的治療。較佳每兩週投予一次抗CD30抗體藥物綴合物及AVD療法。
在各種實施例中,在2級或3級周邊神經病變改進至1級或更低之後,抗CD30抗體藥物綴合物之劑量自0.9 mg/kg增加至1.8 mg/kg或1.2 mg/kg,其中若劑量增加至1.2 mg/kg,則投予視情況與基本上由小紅莓、長春花鹼及/或達卡巴嗪療法組成之化學療法組合。較佳每兩週投予一次抗CD30抗體藥物綴合物及AVD療法。
在各種實施例中,使用本領域已知之標準分析法週期性地量測神經病變。
在各種實施例中,若患者經受腎或肝損傷,則可減少抗CD30抗體藥物綴合物之劑量。在各種實施例中,若個體經受輕度肝損傷(Child-Pugh A),則劑量減少至約0.9 mg/kg且每2週投予一次至最多每2週投予一次90 mg(視患者之體重而定)。在各種實施例中,若個體經受輕度(CrCL大於50-80 mL/min)或中度(CrCL 30-50 mL/min)腎損傷,則抗CD30抗體藥物綴合物之劑量維持在每兩週1.2 mg/kg至最多120 mg。
在各種實施例中,若抗CD30抗體藥物綴合物以1.2 mg/kg與AVD組合療法一起投予,則每兩週投予一次組合療法。在各種實施例中,組合療法在28天週期之第1天及第15天投予。在各種實施例中,投予抗CD30抗體藥物綴合物+AVD組合療法持續不超過六個週期。在各種實施例中,投予抗CD30抗體藥物綴合物+AVD組合療法持續四至六個週期。在各種實施例中,投予抗CD30抗體藥物綴合物+AVD療法持續4、5或6個週期。
在各種實施例中,投予療法直至PET掃描確定無腫瘤或無腫瘤進展。
在各種實施例中,神經病變為周邊運動神經病變或周邊感覺神經病變。在各種實施例中,治療減少選自由以下組成之群之周邊神經病變中之一或多種症狀:感覺異常、感覺遲鈍、多發性神經病變、肌肉無力及脫髓鞘性多發性神經病變。
在各種實施例中,若出現周邊神經病變,則抗CD30抗體藥物綴合物之劑量延遲一週或兩週,且當所述神經病變轉變或確定為2級或更低或1級或更低時,繼續投予療法。
在第二態樣中,本發明提供用於治療個體中之血液癌症之方法,其包括自第1週期投予抗CD30抗體藥物綴合物或首次投予抗CD30抗體藥物綴合物療法例如作為一級預防開始,共投予抗CD30抗體藥物綴合物與顆粒球生成刺激因子。在各種實施例中,顆粒球生成刺激因子亦可與任何標準或修正化學治療方案組合使用例如作為一線療法。舉例而言,自第1週期投予抗CD30抗體藥物綴合物例如作為一級預防開始之治療包含:其中在開始第1週期投予抗CD30抗體藥物綴合物之後1天內至7天內投予顆粒球生成刺激因子。在各種實施例中,在開始第1週期投予抗CD30抗體藥物綴合物之後1天或2天至5天內投予顆粒球生成刺激因子。在一些實施例中,顆粒球生成刺激因子與抗體藥物綴合物治療同一天投予。在各種實施例中,在每次投予或給藥抗CD30抗體藥物綴合物之後約24小時至約36小時內投予顆粒球生成刺激因子。在各種實施例中,在每次投予或給藥抗CD30抗體藥物綴合物之後24小時至36小時內投予顆粒球生成刺激因子。
在此第二態樣之各種實施例中,所述方法用於降低接受抗CD30抗體藥物綴合物之個體中之嗜中性球減少症或發熱性嗜中性球減少症之發生率。在各種實施例中,將顆粒球生成刺激因子投予至先前未接受抗CD30抗體藥物綴合物療法之個體或在個體經受治療中出現之嗜中性球減少症之前投予至個體。在各種實施例中,在抗CD30抗體藥物綴合物投予之後,個體未經受治療中出現之3-4級嗜中性球減少症。在各種實施例中,個體患有發熱性嗜中性球減少症且年齡為60歲或更大。
在此第二態樣之各種實施例中,所述方法用於在接受抗CD30抗體藥物綴合物之個體中降低感染發生率或用於降低其他不良事件之發生率。在各種實施例中,將顆粒球生成刺激因子投予至先前未接受抗CD30抗體藥物綴合物療法之個體或在個體經受治療中出現之嗜中性球減少症之前投予至個體。在各種實施例中,在抗CD30抗體藥物綴合物投予之後,個體未經受治療中出現之3-4級嗜中性球減少症。
在各種實施例中,在第二次或後續投予抗CD30抗體藥物綴合物之後1天至7天或1天至5天或2天至5天內投予顆粒球生成刺激因子。在一些實施例中,顆粒球生成刺激因子與第二次或後續抗體藥物綴合物治療同一天投予。在各種實施例中,在每次投予或在每次給藥抗CD30抗體藥物綴合物之後約24小時至約36小時內投予顆粒球生成刺激因子。在各種實施例中,在每次投予亦即在每次給藥抗CD30抗體藥物綴合物之後24小時至36小時內投予顆粒球生成刺激因子。
在各種實施例中,將顆粒球生成刺激因子投予至先前未接受抗CD30抗體藥物綴合物療法之個體或在個體經受治療中出現之嗜中性球減少症之前投予至個體。在各種實施例中,在抗CD30抗體藥物綴合物投予之後,個體未經受治療中出現之3-4級嗜中性球減少症。
在各種實施例中,顆粒球生成刺激因子為顆粒性白血球群落刺激因子(GCSF)。在各種實施例中,GCSF為長效GCSF或不為長效GCSF。在各種實施例中,顆粒球生成刺激因子為顆粒性白血球單核球群落刺激因子(granulocyte monocyte colony stimulating factor,GM-CSF)。在各種實施例中,GCSF為長效的且在抗CD30抗體藥物綴合物投予之後1、2或3天內以單劑量投予。在各種實施例中,在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物之後約24小時至約36小時內投予G-CSF。在各種實施例中,在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物之後24小時至36小時內投予G-CSF。在各種實施例中,刺激因子為GMCSF,或GCSF不為長效的,且在投予抗CD30抗體藥物綴合物持續至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多天之後,在第1、2、3、4、5、6或7天開始以多劑量(例如多日劑量)投予。在各種實施例中,顆粒球生成刺激因子為培非格司亭(pegfilgrastim)或非格司亭(filgrastim)。
在各種實施例中,每3週投予一次抗CD30抗體藥物綴合物。
在各種實施例中,每2週投予一次抗CD30抗體藥物綴合物。在各種實施例中,在28天週期之第1天及第15天投予抗CD30抗體藥物綴合物。在各種實施例中,投予抗CD30抗體藥物綴合物不超過六個週期。在各種實施例中,投予抗CD30抗體藥物綴合物四至六個週期。在各種實施例中,所述方法進一步包括與抗CD30抗體藥物綴合物療法同一天投予作為組合療法之基本上由小紅莓、長春花鹼及/或達卡巴嗪組成之化學療法,較佳A+AVD療法。
在各種實施例中,抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體包括i)SEQ ID NO: 4中列出之重鏈CDR1、SEQ ID NO: 6中列出之重鏈CDR2、SEQ ID NO: 8中列出之重鏈CDR3;及ii)SEQ ID NO: 12中列出之輕鏈CDR1、SEQ ID NO: 14中列出之輕鏈CDR2及SEQ ID NO: 16中列出之輕鏈CDR13。
在各種實施例中,抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體亦包括i)與SEQ ID NO: 2中列出之重鏈可變區具有至少85%同一性之胺基酸序列,及ii)與SEQ ID NO: 10中列出之輕鏈可變區具有至少85%同一性之胺基酸序列。在此考慮了胺基酸可變區序列可與SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 10具有90%、95%、96%、97%、98%或99%同一性。
在各種實施例中,抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體為單株抗CD30抗體。在各種實施例中,抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體為嵌合AC10抗體。
在各種實施例中,抗體藥物綴合物包括單甲基奧瑞斯他汀E及蛋白酶可裂解連接子。在各種實施例中,蛋白酶可裂解連接子包括硫醇反應性間隔子及二肽。在各種實施例中,蛋白酶可裂解連接子由硫醇反應性馬來醯亞胺己醯基間隔子、纈胺酸-瓜胺酸二肽及對胺基-芐氧基羰基間隔子組成。
在各種實施例中,抗體為IgG抗體,較佳IgG1抗體。
在各種實施例中,抗CD30抗體藥物綴合物為貝倫妥單抗維多汀。
在各種實施例中,個體亦接受作為組合療法之基本上由小紅莓、長春花鹼及達卡巴嗪(AVD)組成之化學療法。
在各種實施例中,抗CD30抗體藥物綴合物為貝倫妥單抗維多汀且以1.2 mg/kg投予,小紅莓以25 mg/m2
投予,長春花鹼以6 mg/m2
投予,且達卡巴嗪以375 mg/m2
投予。
在各種實施例中,例如G-CSF之顆粒球生成刺激因子在5至10微克/千克/天或300至600微克/天劑量範圍內投予。在各種實施例中,顆粒球生成刺激因子以6微克/劑之劑量投予。在各種實施例中,在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物之後約24小時至約36小時內投予G-CSF,其中個體亦接受AVD療法。
在各種實施例中,靜脈內或皮下給予顆粒球生成刺激因子。在各種實施例中,顆粒球生成刺激因子以單劑量或多劑量給予,舉例而言,長效GCSF可在同一天以單劑量或多劑量投予,且非長效GCSF可在多天內以多劑量給予。
在本文所揭示之態樣中之任一個中,個體患有血液癌症。在各種實施例中,血液癌症係選自由典型霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)及未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)組成之群。
在各種實施例中,血液癌症為典型霍奇金氏淋巴瘤。在各種實施例中,血液癌症為III期或IV期典型霍奇金氏淋巴瘤。在各種實施例中,個體之血液癌症尚未得到治療。
在各種實施例中,未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)為全身性未分化大細胞淋巴瘤(sALCL)。
在各種實施例中,皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為蕈樣黴菌病(MF)。在各種實施例中,蕈樣黴菌病(MF)為CD30陽性蕈樣黴菌病(MF)。
在各種實施例中,皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為原發性皮膚未分化大細胞淋巴瘤(pcALCL)。
在各種實施例中,個體已接受先前全身性療法。
在第三態樣中,本發明提供治療患有晚期典型霍奇金氏淋巴瘤之個體之方法,其包括作為一線治療投予有效量之包括與由小紅莓、長春花鹼及達卡巴嗪組成之AVD療法組合之貝倫妥單抗維多汀的組合物,其中較佳在28天週期之第1天及第15天將貝倫妥單抗維多汀以1.2 mg/kg每兩週投予一次,小紅莓以25 mg/m2
每兩週投予一次,長春花鹼以6 mg/m2
每兩週投予一次且達卡巴嗪以375 mg/m2
每兩週投予一次直至最多六個週期,且其中在投予AVD療法之後約1小時內投予貝倫妥單抗維多汀;視情況,個體之特徵在於以下中之一或多種:(1)4期霍奇金氏淋巴瘤、(2)t具有包含至少1個結外位點(例如至少1、2或3個結外位點)之HL、(3)小於60歲或小於65歲、(4)國際預後分數為4至7 [4、5、6、7]或(5)2次或更少治療前之美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)效能狀態。本文中之方法進一步提供將治療後個體之無進展存活率(progression free survival,PFS)維持超過1年。在各種實施例中,治療後之個體之無進展存活率(PFS)維持約2年。在某些實施例中,在四至六個週期A+AVD療法之後,個體之多維勒分數(Deauville score)為3或更低或2或更低。
在另一態樣中,本發明提供用於治療在開始1.2 mg/kg或更高劑量之抗CD30抗體藥物綴合物療法後展現出2級或更高周邊神經病變之個體的抗CD30抗體藥物綴合物,其中以0.9 mg/kg之劑量向所述患者投予抗CD30抗體藥物綴合物。
在另一態樣中,本文考慮了用於治療個體中之血液癌症之抗CD30抗體藥物綴合物,所述治療包括投予抗CD30抗體藥物綴合物及預防性地投予顆粒球生成刺激因子,其中在開始第1週期投予抗CD30抗體藥物綴合物之後1天至7天內投予刺激因子。
在一相關態樣中,亦考慮了用於降低接受利用抗CD30抗體藥物綴合物進行之治療之個體中之嗜中性球減少症、感染或其他不良事件的發生率的抗CD30抗體藥物綴合物,所述治療包括將顆粒球生成刺激因子預防性地投予至個體,其中在開始第1週期投予抗CD30抗體藥物綴合物之後1天至7天內投予刺激因子。在各種實施例中,在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物,視情況抗CD30抗體藥物綴合物與本文所描述之化學療法方案組合之後約24小時至約36小時內投予顆粒球生成刺激因子。在各種實施例中,顆粒球生成刺激因子為長效G-CSF。在各種實施例中,在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物之後24小時至36小時內投予G-CSF。
本文特定提供具有治療方法之上述本發明之所有態樣適用於抗CD30抗體藥物綴合物以用於上述病症中之任一種。
應理解,本文所描述之各特性或實施例或組合為本發明之態樣中之任一個的非限制性說明性實例,且因此意謂可與本文所描述之任何其他特性或實施例或組合進行組合。舉例而言,在用諸如「一個實施例」、「一些實施例」、「某些實施例」、「另一實施例」、「特定例示性實施例」及/或「另一實施例」之語言描述特性之情況下,此等類型之實施例中之每一個均為意欲與本文所描述且不必列出每個可能性組合之任何其他特性或特性組合進行組合之特性的非限制性實例。此等特性或特性組合應用於本發明之態樣中之任一個。在揭示落入範圍內之值之實例的情況下,考慮此等實例中之任一個作為範圍之可能性端點,考慮到此等端點之間之任何及所有數值,且設想具有上端點及下端點之任何及所有組合。
本發明提供用於改進與用抗CD30抗體藥物綴合物治療癌症相關之不良事件之方法。本文所描述之方案可有效減少治療患者中之周邊神經病變且改進嗜中性球減少症及/或發熱性嗜中性球減少症及/或與療法相關之感染的發生率。
定義
除非另外定義,否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之普通技術人員通常理解之意義相同之意義。以下參考文獻為本領域技術人員提供本發明中使用之許多術語之一般定義:Singleton等人,《微生物學及分子生物學辭典(DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY)》(第2版1994年);《劍橋科學及技術辭典(THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY)》(Walker 編輯,1988年);《遺傳學詞典(THE GLOSSARY OF GENETICS)》,第5版,R.Rieger等人(編輯),Springer Verlag(1991);及Hale及Marham,《哈珀柯林斯生物學辭典(THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY)》(1991)。
本文引用之各公開、專利申請、專利及其他參考文獻以與本發明不矛盾之程度以全文引用之方式併入。
除非上下文另外明確地說明,否則如本文及所附申請專利範圍中所使用之單數形式「一」、「及」及「所述」包含複數個提及物。因此,舉例而言,「一種衍生物」之提及包含複數個所述衍生物,且「一個個體」之提及包含對一或多個個體之提及等。
應進一步理解,在各種實施例之描述使用術語「包括」之情況下,本領域技術人員將理解,在一些特定情況下,可使用語言「基本上由……組成」或「由……組成」來替代地描述實施例。
除非另外定義,否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之普通技術人員通常理解之意義相同之意義。儘管與本文所描述之彼等方法及材料類似或等效之方法及材料可用於實踐所揭示之方法及組合物,但本文描述例示性方法、器件及材料。
如本文所使用之「治療有效量」係指有效產生預期之對健康具有有益影響之藥劑的量。
本文所使用之「抗體+AVD療法」或「A+AVD療法」係指利用與基本上由小紅莓、長春花鹼及達卡巴嗪(AVD療法)組成之化學療法組合的本文所描述之抗CD30抗體藥物綴合物對個體進行的治療。
如本文所使用之「淋巴瘤」為通常自淋巴源之過度增生性細胞發展而來之血液癌病變。淋巴瘤有時歸類為兩種主要類型:霍奇金氏淋巴瘤(HL)及非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。淋巴瘤亦可根據正常細胞類型進行分類,所述正常細胞類型最類似與表型、分子或細胞發生標記物相符之癌細胞。彼分類下之淋巴瘤子型包含但不限於成熟B細胞瘤、成熟T細胞及自然殺手(NK)細胞瘤、霍奇金氏淋巴瘤及免疫缺陷相關之淋巴增生性病症。淋巴瘤子型包含前驅體T細胞淋巴母細胞淋巴瘤(有時稱為淋巴母細胞白血病,因為T細胞淋巴母細胞產生於骨髓中)、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、B細胞慢性淋巴細胞淋巴瘤(有時稱為由於末梢血液涉及導致之白血病)、MALT淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、蕈樣黴菌病及其更具侵襲性變異體塞紮萊氏病(Sezary's disease)、未另行規定之周邊T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤之結節性硬化症及混合細胞性子型之霍奇金氏淋巴瘤
本文所使用之術語「白血病」為通常自骨髓源之過度增生性細胞發展而來之血液癌病變,且包含但不限於急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)及急性單核球性白血病(AMoL)。其他白血病包含毛細胞白血病(HCL)、T細胞淋巴白血病(T-PLL)、大顆粒淋巴細胞白血病及成人T細胞白血病。
本文所使用之「預防性」或「一級預防」係指在個體中之嗜中性球減少症或嗜中性球減少症症狀發作之前進行之諸如群落刺激因子或顆粒球生成刺激因子之試劑的投予。在此考慮了預防包含在第1週期投予抗CD30綴合物療法或首次投予抗CD30-抗體藥物綴合物療法開始時,投予顆粒球生成刺激因子,視情況與基本上由小紅莓、長春花鹼及/或達卡巴嗪(AVD療法)組成之化學療法組合。參考利用顆粒球生成刺激因子進行之治療,術語「自第1週期投予抗CD30抗體藥物綴合物開始」及「首次投予抗CD30抗體藥物綴合物」在本文中可互換使用。
如本文所使用之「顆粒球生成刺激因子」係指可誘導嗜中性球及其他顆粒球產生之諸如細胞介素或其他生長因子之試劑。例示性顆粒球生成刺激因子包含但不限於顆粒性白血球群落刺激因子(GCSF)及其衍生物(諸如非格司亭及長效GCSF PEG-非格司亭)或顆粒球-單核球群落刺激因子(GMCSF)。
如本文所使用之「嗜中性球減少症」係指血液中之異常低濃度之嗜中性球。「降低個體中之嗜中性球減少症之發生率」係指減低接受治療之個體中之嗜中性球減少症事故之數量及/或降低個體中之嗜中性球減少事故之嚴重性。「預防嗜中性球減少症」係指例如由於利用顆粒球生成刺激因子進行之預防性治療而預防或抑制嗜中性球減少症之發作。成人中之絕對嗜中性球計數(ANC)之正常參考範圍為每微升(µl)血液1500至8000個細胞。嗜中性球減少症可歸類如下:輕度嗜中性球減少症(1000<=ANC<1500);中度嗜中性球減少症(500<=ANC<1000);嚴重嗜中性球減少症(ANC<500)。Hsieh等人,《內科醫學年鑒(Ann. Intern. Med.)》146:486–92,2007。
本文所使用之術語「醫藥學上可接受之」係指在合理之醫學判斷範圍內適合於與人類及動物之組織接觸且沒有過量毒性、刺激性、過敏反應或與合理之益處/風險比率相稱之其他問題或併發症的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。術語「醫藥學上相容之成分」係指與抗體-藥物綴合物一起投予之醫藥學上可接受之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。
術語「特異性結合」及「特異性地結合」係指抗CD30抗體將以高度選擇性方式與其對應之靶標CD30反應但不與多種其他抗原反應。
術語「單株抗體」係指衍生自包含任何真核或原核細胞殖株或噬菌體殖株之單細胞殖株之抗體而不指產生其之方法。因此,如本文所使用之術語「單株抗體」不限於經由融合瘤技術產生之抗體。
在兩個或更多個核酸或多肽序列之上下文中,術語「相同」或「同一性百分比」係指當比較且比對以得到最大對應關係時,兩個或更多個相同或具有特定百分比之核苷酸或胺基酸殘基之序列或子序列,所述核苷酸或胺基酸殘基為相同的。為確定同一性百分比,出於最佳比較目的而比對序列(舉例而言,可在第一胺基酸序列或核酸序列中引入間隙以與第二胺基酸或核酸序列最佳比對)。隨後比較在對應之胺基酸位置或核苷酸位置處之胺基酸殘基或核苷酸。當第一序列中之位置被與第二序列中之相應位置處之胺基酸殘基或核苷酸相同之胺基酸殘基或核苷酸佔據時,則在彼位置處之分子為相同的。兩個序列之間之同一性百分比為所述序列共用之相同位置之數量的函數(亦即%同一性=相同位置之#/位置(例如重迭位置)之總#×100)。在某些實施例中,兩個序列長度相同。
在兩個核酸或多肽之上下文中,術語「基本上相同」係指具有以下之兩個或更多個序列或子序列:至少70%或至少75%同一性;更典型地至少80%或至少85%同一性;且甚至更典型地至少90%、至少95%或至少98%同一性(例如如使用以下闡述之方法中之一種所測定)。
可使用數學算法來測定兩個序列之間之同一性百分比。用於比較兩個序列之數學算法之較佳非限制性實例為Karlin及Altschul之算法,1990,《美國國家科學院院刊(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)》87:2264-2268,如Karlin及Altschul,1993,《美國國家科學院院刊(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)》90:5873-5877中所修正。此類算法併入Altschul等人之NBLAST及XBLAST程序中,1990,《分子生物學期刊(J. Mol. Biol.)》215:403-410。可用分數=100且字長=12之NBLAST程序進行BLAST核苷酸檢索以獲得與編碼受關注蛋白質之核酸同源之核苷酸序列。可用分數=50且字長=3之XBLAST程序進行BLAST蛋白質檢索以獲得與受關注蛋白質同源之胺基酸序列。為獲得用於比較目的之間隙比對,可如Altschul等人,1997,《核酸研究(Nucleic Acids Res.)》25:3389-3402中所描述利用間隙BLAST。可替代地,PSI-Blast可用於執行偵測分子(相同)之間之遠緣關係之迭代檢索。用於比較序列之數學算法之另一較佳非限制性實例為Myers及Miller,CABIOS(1989)之算法。此類算法併入ALIGN程序(版本2.0)中,所述程序為GCG序列比對套裝軟體之一部分。用於序列分析之額外的算法在本領域中已知且包含如Torellis及Robotti,1994,《生物科學中之電腦應用(Comput. Appl. Biosci.)》10:3-5中所描述之ADVANCE及ADAM;及Pearson及Lipman,1988,《美國國家科學院院刊(Proc. Natl. Acad. Sci.)》85:2444-8中所描述之FASTA。可替代地,可使用CLUSTAL W算法進行蛋白質序列比對,如Higgins等人,1996,《酶學方法(Methods Enzymol.)》266:383-402所描述。
縮寫「MMAE」係指單甲基奧瑞斯他汀E。
縮寫「vc」及「val-cit」係指二肽纈胺酸-瓜胺酸。
縮寫「PAB」係指自我分解型間隔子。
縮寫「MC」係指伸展子(stretcher)馬來醯亞胺己醯基:
cAC10-MC-vc-PAB-MMAE係指經由MC-vc-PAB連接子綴合至藥物MMAE之嵌合AC10抗體。
抗CD30 MC-vc-PAB-MMAE抗體-藥物綴合物係指經由包括二肽纈胺酸瓜胺酸及自我分解型間隔子PAB之連接子綴合至藥物MMAE之抗CD30抗體,如美國專利第9,211,319號之式(I)所示。抗體
藉由用霍奇金氏病(HD)細胞株或純化CD30抗原使小鼠免疫來產生本領域已知之鼠類抗CD30 mAb。起初稱為C10(Bowen等人,1993,《免疫學雜誌(J. Immunol.)》151:5896 5906)之AC10之特徵在於針對類人類NK之細胞株YT製備之此抗CD30 mab(Bowen等人,1993,《免疫學雜誌》151:5896 5906)。最初,此mab之信號傳導活性係藉由CD28及CD45分子之細胞表面表現之下調、細胞表面CD25表現之上調及C10與YT細胞結合後之同型黏著之誘導來證明。AC10抗體之序列列於SEQ ID NO: 1-16及下表A中。亦參見美國專利第7,090,843號,所述專利以引用之方式併入本文中,其揭示嵌合AC10抗體。
一般而言,本發明之抗體免疫特異性地結合CD30且對霍奇金氏病中之惡性細胞發揮細胞生長抑制及細胞毒性作用。本發明之抗體較佳為單株抗體且可為多特異性抗體、人類抗體、人類化抗體或嵌合抗體、單鏈抗體、Fab片段、F(ab')片段、Fab表現文庫產生之片段及任何上述者之CD30結合片段。如本文所使用之術語「抗體」係指免疫球蛋白分子及免疫球蛋白分子之免疫活性部分,亦即含有免疫特異性地結合CD30之抗原結合位點之分子。本發明之免疫球蛋白分子可為免疫球蛋白分子之任何類型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及IgY)、類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或子類別。
在本發明之某些實施例中,抗體為本發明之人類抗原結合抗體片段,且包含但不限於Fab、Fab'及F(ab')2
、Fd、單鏈Fv(scFv)、單鏈抗體、二硫化物連接之Fv(sdFv)及包括VL
或VH
結構域之片段。包含單鏈抗體之抗原結合抗體片段可單獨包括一或多個可變區或包括與以下中之全部或部分組合之可變區:鉸鏈區、CH1、CH2、CH3及CL結構域。本發明亦包含亦包括一或多個可變區與鉸鏈區、CH1、CH2、CH3及CL結構域之任何組合的抗原結合片段。抗體較佳為人類、鼠類(例如小鼠及大鼠)、驢、綿羊、兔、山羊、天竺鼠、駱駝科動物、馬或雞。如本文所使用之「人類」抗體包含具有人類免疫球蛋白之胺基酸序列之抗體,且包含分離自人類免疫球蛋白文庫、分離自人類B細胞或分離自針對一或多種人類免疫球蛋白基因轉殖之動物的抗體,如下文及例如Kucherlapati等人之美國專利第5,939,598號所描述。
本發明之抗體可為單特異性抗體、雙特異性抗體、三特異性抗體或具有更高多特異性。多特異性抗體可對CD30之不同表位具有特異性,或可對CD30以及異源蛋白質均具有特異性。參見例如PCT公開WO 93/17715;WO 92/08802;WO 91/00360;WO 92/05793;Tutt等人,1991,《免疫學雜誌》147:60 69;美國專利第4,474,893;4,714,681;4,925,648;5,573,920;5,601,819號;Kostelny等人,1992,《免疫學雜誌》148:1547 1553。
可就本發明之抗體所包括之特定CDR而言來描述或規定本發明之抗體。在某些實施例中,本發明之抗體包括AC10之一或多種CDR。本發明涵蓋包括重鏈或輕鏈可變結構域之抗體或其衍生物,所述可變結構域包括(a)一組三種CDR,其中所述CDR組來自單株抗體AC10;及(b)一組四種構架區,其中所述構架區組與單株抗體AC10中之構架區組不同,且其中所述抗體或其衍生物免疫特異性地結合CD30。
在一個特定實施例中,本發明涵蓋包括重鏈可變結構域之抗體或其衍生物,所述可變結構域包括(a)一組三種CDR,其中所述CDR組包括SEQ ID NO: 4、6或8;及(b)一組四種構架區,其中所述構架區組與單株抗體AC10中之構架區組不同,且其中所述抗體或其衍生物免疫特異性地結合CD30。
在各種實施例中,本發明涵蓋包括輕鏈可變結構域之抗體或其衍生物,所述可變結構域包括(a)一組三種CDR,其中所述CDR組包括SEQ ID NO: 12、14或16;及(b)一組四種構架區,其中所述構架區組與單株抗體AC10中之構架區組不同,且其中所述抗體或其衍生物免疫特異性地結合CD30。
另外,亦可就本發明之抗體之一級結構而言來描述或規定本發明之抗體。本發明亦包含與AC10之可變區具有至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%且最佳至少98%同一性(如使用本領域已知及本文所描述之方法所計算)之抗體,且較佳包含AC10之CDR。亦可就本發明之抗體針對CD30之結合親和力而言來描述或規定本發明之抗體。較佳結合親和力包含彼等解離常數或Kd小於5´102
M、10-2
M、5´10-3
M、10-3
M、5´10-4
M、10-4
M、5´10-5
M、10-5
M、5´10-6
M、10-6
M、5´10-7
M、10-7
M、5´10-8
M、10-8
M、5´10-9
M、10-9
M、5´10-10
M、10-10
M、5´10-11
M、10-11
M、5´10-12
M、10-12
M、5´10-13
M、10-13
M、5´10-14
M、10-14
M、5´10-15
M或10-15
M。
抗體亦包含經修飾之衍生物,所述修飾亦即藉由使任何類型之分子與抗體共價附接以使得共價附接不阻止抗體與CD30結合或對霍奇金氏病細胞發揮細胞生長抑制或細胞毒性作用來進行。例如但不限於抗體衍生物包含已經修飾之抗體,所述修飾例如藉由糖基化、乙醯化、PEG化、磷酸化、醯胺化、藉由已知保護/阻隔基進行之衍生化、蛋白質裂解、與細胞配位體或其他蛋白質之連接等來進行。許多化學修飾中之任一種都可藉由包含但不限於特定的化學裂解、乙醯化、甲醯化、衣黴素之代謝合成等之已知技術來進行。另外,所述衍生物可含有一或多種非典型胺基酸。
可藉由本領域已知之任何合適的方法來產生本發明之抗體。
本發明進一步提供包括編碼蛋白質之核苷酸序列之核酸,所述蛋白質包含但不限於本發明之蛋白質及其片段。本發明之核酸較佳編碼一或多種結合至CD30且對HD細胞發揮細胞毒性或細胞生長抑制作用之抗體之CDR。本發明之例示性核酸包括SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 13或SEQ ID NO: 15。本發明之可變區核酸包括SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 9。(參見表A)。表 A
在各種實施例中,抗體為IgG抗體,例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體,較佳IgG1抗體。抗體 - 藥物綴合物
本文考慮了使用包括經由MC-vc-PAB連接子共價連接至MMAE之抗CD30抗體之抗體藥物綴合物。將抗體藥物綴合物遞送至個體作為醫藥組合物。美國專利第9,211,319號中描述抗CD30抗體藥物綴合物,所述專利以引用之方式併入本文中。
在各種實施例中,本發明之抗CD30抗體-藥物綴合物具有下式:
或其醫藥學上可接受之鹽;其中:mAb為抗CD30抗體,S為所述抗體之硫原子,A-為伸展子單元,p為約3至約5。
藥物負荷由p表示,醫藥組合物中每抗體之藥物分子平均數量。舉例而言,若p為約4,則全部考慮進醫藥組合物中存在之抗體中之平均藥物負荷為約4。P在約3至約5、更佳約3.6至約4.4、甚至更佳約3.8至約4.2範圍內。P可為約3、約4或約5。綴合反應製備中之每抗體之平均藥物數量可由諸如質譜法、ELISA分析及HPLC之習知方法來表徵。亦可就p而言來確定抗體-藥物綴合物之定量分佈。在一些情況下,其中p為具有其他藥物負荷之抗體-藥物-綴合物之特定值之均質抗體-藥物-綴合物的分離、純化及表徵可藉由諸如逆相HPLC或電泳之方式來實現。
伸展子單元(A)能夠經由抗體之硫氫基將抗體單元與纈胺酸-瓜胺酸胺基酸單元連接。硫氫基可例如藉由還原抗CD30抗體之鏈間二硫鍵來產生。舉例而言,伸展子單元可經由由還原抗體之鏈間二硫鍵產生之硫原子來連接至抗體。在一些實施例中,伸展子單元僅經由由還原抗體之鏈間二硫鍵產生之硫原子來連接至抗體。在一些實施例中,硫氫基可藉由使抗CD30抗體之賴胺酸部分之胺基與2-亞胺基硫雜環戊烷(Traut試劑)或其他硫氫基生成試劑反應來產生。在某些實施例中,抗CD30抗體為重組抗體且經工程化以攜帶一或多種賴胺酸。在某些其他實施例中,重組抗CD30抗體經工程化以攜帶額外的硫氫基,例如額外的半胱胺酸。
MMAE之合成及結構描述於美國專利第6,884,869號中,出於所有目的其以全文引用之方式併入本文中。例示性伸展子單元之合成及結構以及用於製備抗體藥物綴合物之方法描述於例如美國公開第2006/0074008號及第2009/0010945號中,所述公開中之各者以全文引用之方式併入本文中。
代表性伸展子單元描述在美國專利9,211,319之式IIIa及IIIb之方括號內,且所述專利以引用之方式併入本文中。
在各種實施例中,抗CD30抗體藥物綴合物包括單甲基奧瑞斯他汀E及蛋白酶可裂解連接子。在此考慮了蛋白酶可裂解連接子包括硫醇反應性間隔子及二肽。在各種實施例中,蛋白酶可裂解連接子由硫醇反應性馬來醯亞胺己醯基間隔子、纈胺酸-瓜胺酸二肽及對胺基-芐氧基羰基間隔子組成。
在一較佳實施例中,抗CD30抗體藥物綴合物為貝倫妥單抗維多汀,其具有以下結構:
貝倫妥單抗維多汀為由以下三種組分組成之CD30定向之抗體-藥物綴合物:(i)嵌合IgG1抗體cAC10,對人類CD30具有特異性;(ii)微管破裂劑MMAE;及(iii)將MMAE共價附接至cAC10之蛋白酶可裂解連接子。藥物與抗體比率或藥物負荷由貝倫妥單抗維多汀之結構中之「p」表示,且範圍為1至8之整數值。醫藥組合物中之貝倫妥單抗維多汀之平均藥物負荷為約4。使用方法
本文提供用於投予抗CD30抗體-藥物綴合物之改進方法。本文揭示用於在投予視情況與化學療法方案組合之抗CD30抗體藥物綴合物期間減少患有血液癌症之個體中之不良事件之方法。在各種實施例中,化學療法方案基本上由小紅莓、長春花鹼及/或達卡巴嗪組成,較佳作為A+AVD療法。
額外的化學療劑揭示於下表中,且可單獨使用或與一或多種額外的化學療劑組合使用,所述化學療劑進而可與抗CD30抗體藥物綴合物組合進行投予。化學療劑
血液癌症係指在血液形成組織或在免疫系統之細胞中起始之癌症。表現CD30之血液癌症係指表現CD30抗原之血液癌症。CD30抗原在選擇淋巴瘤及白血病之腫瘤細胞上大量表現。諸如典型霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、未分化大細胞淋巴瘤及皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)之血液癌症為可藉由本發明方法治療之血液癌症之實例。
在本文中之態樣或實施例中之任一個中,提供本文中之方法以用於治療新診斷且先前未得到血液癌症治療之個體或復發之個體。在此考慮了個體患有晚期典型霍奇金氏淋巴瘤(例如III期或IV期)。
在各種實施例中,本發明提供治療患有晚期(3/4期)、新診斷之典型霍奇金氏淋巴瘤(HL)之個體之方法,所述方法包括投予有效量之包括與基本上由小紅莓、長春花鹼及達卡巴嗪(AVD療法)組成之化學療法組合之貝倫妥單抗維多汀(A)的組合物,其中貝倫妥單抗維多汀以1.2 mg/kg投予,小紅莓以25 mg/m2
投予,長春花鹼以6 mg/m2
投予,且達卡巴嗪以375 mg/m2
投予,且其中在投予AVD療法之後1小時內投予貝倫妥單抗維多汀。本文顯示,上述治療似乎在特徵在於以下中之一或多種之個體中具有增加之效力:(1)4期霍奇金氏淋巴瘤、(2)包含至少1個結外位點、例如至少1、2或3個結外位點之HL、(3)國際預後分數為4至7 [4、5、6、7]、(4)2次或更少治療前之美國東岸癌症臨床研究合作組織效能狀態、(5)小於60歲或小於65歲。本文中之方法進一步提供在治療維持超過1年之後之個體之無進展存活率(PFS)。在各種實施例中,治療後之個體之無進展存活率(PFS)維持約2年。在某些實施例中,在四至六個週期A+AVD療法之後,個體之多維勒分數為3或更低或2或更低。在某些實施例中,在兩個週期療法[亦即四次投予]之後,個體之多維勒分數為1或2。
周邊神經病變
周邊神經病變係由於用抗CD30抗體藥物綴合物進行治療期間之周邊神經系統受損而發展。症狀包含麻木或麻刺感、刺痛感(感覺異常)及肌肉無力。運動神經損傷最常與肌肉無力相關。
本文提供用於治療在開始以1.2 mg/kg或更高之劑量投予例如貝倫妥單抗維多汀之抗CD30抗體藥物綴合物之後展現出2級或更高周邊神經病變之個體之方法,其包括以0.9 mg/kg之劑量投予抗CD30抗體藥物綴合物。在各種實施例中,當個體展現出3級神經病變時,停止投予例如貝倫妥單抗維多汀之抗CD30抗體藥物綴合物直至周邊神經病變降至2級或更低,且隨後投予0.9 mg/kg抗CD30抗體藥物綴合物。在一些實施例中,將每2週0.9 mg/kg之減少的劑量增加至每2週最大劑量90 mg。
在各種實施例中,當個體展現出3級神經病變時,將抗CD30抗體藥物綴合物之投予減少至例如0.9 mg/kg直至周邊神經病變降至2級或更低,且隨後投予或維持0.9 mg/kg抗CD30抗體藥物綴合物。
在某些實施例中,在開始以1.8 mg/kg之劑量投予抗CD30抗體藥物綴合物之後,個體展現出2級或3級周邊神經病變。在各種實施例中,在開始以1.2 mg/kg之劑量投予抗CD30抗體藥物綴合物,視情況與基本上由小紅莓、長春花鹼及達卡巴嗪(AVD)組成之化學療法組合作為組合療法之後,個體展現出2級或3級周邊神經病變。
在某些實施例中,在2級或3級周邊神經病變升至1級或更低之後,將抗CD30抗體藥物綴合物之劑量增加至1.8 mg/kg或1.2 mg/kg,其中若劑量增加至1.2 mg/kg,則投予視情況與作為組合療法之基本上由小紅莓、長春花鹼及達卡巴嗪(AVD)組成之化學療法組合。在某些實施例中,當周邊神經病變為2級時,將每2週0.9 mg/kg之減少的劑量增加至每2週最大劑量90 mg。
用於量測神經病變之方法在本領域中已知,且由治療醫師用於監測及診斷接受抗CD30抗體藥物綴合物療法之個體中之神經病變。舉例而言,國家癌症資訊中心-通用毒性準則(the National Cancer Information Center -Common Toxicity Criteria,NCIC-CCT)描述了1級PN,其特徵在於輕度感覺異常及/或深腱屈曲喪失;2級PN之特徵在於輕度或中度客觀感覺喪失及/或中度感覺異常;3級PN之特徵在於干擾功能之感覺喪失及/或感覺異常。4級PN之特徵為麻痹。
在各種實施例中,若抗CD30抗體藥物綴合物以1.2 mg/kg與AVD組合療法一起投予,則每兩週投予一次組合療法。舉例而言,在28天週期之第1天及第15天投予組合療法。
在各種實施例中,投予抗CD30抗體藥物綴合物+AVD組合療法持續不超過六個週期,例如4至6個週期,或持續4、5或6個週期。
在此考慮了投予療法直至PET掃描確定無腫瘤或無腫瘤進展。若在治療結束後,例如4至6個週期,PET掃描仍顯示一些腫瘤,則治療醫師可根據需要重複治療過程直至PET掃描為陰性或顯示減慢的腫瘤進展或無腫瘤進展。重複週期可不中斷開始或在用A+AVD療法進行之初始治療後之1、2、3、4、5、6或更多週之後開始。
在各種實施例中,例如貝倫妥單抗維多汀之抗CD30抗體藥物綴合物療法係在30分鐘之過程中藉由靜脈內輸液來投予。在某些實施例中,抗CD30抗體藥物綴合物以1.2 mg/kg至最大120 mg與AVD療法組合一起投予。
所述治療可用於治療周邊運動神經病變或周邊感覺神經病變。所述治療減輕周邊神經病變之一或多種症狀,其包含但不限於感覺異常、感覺遲鈍、多發性神經病變、肌肉無力及脫髓鞘性多發性神經病變。
在各種實施例中,若周邊神經病變出現,則抗CD30抗體藥物綴合物之給藥延遲一週或兩週,且當神經病變轉變或確定為2級或更低或1級或更低時,治療繼續。
嗜中性球減少症
嗜中性球減少症為化學療法方案之常見副作用且由接受化學療法治療之患者之血液中之嗜中性球耗盡導致。在用貝倫妥單抗維多汀進行中治療中亦觀察到嗜中性球減少症。嗜中性球減少症通常基於血液中之嗜中性球含量來診斷。舉例而言,3級嗜中性球減少症係指絕對血液嗜中性球計數[ANC] <1.0× 10 9
/l);4級嗜中性球減少症係指絕對血液嗜中性球計數[ANC] <0.5 ×10 9
/l)。發熱性嗜中性球減少症係指伴有發熱之嗜中性球減少症,患有3/4級嗜中性球減少症之個體之單次口腔溫度≥38.3℃或≥38.0℃持續>1 h。
本文考慮了接受例如貝倫妥單抗維多汀之抗CD30抗體藥物綴合物或與諸如AVD組合療法之化學療法組合之抗CD30抗體藥物綴合物的個體預防性地接受顆粒球生成刺激因子,這自第1週期投予抗CD30抗體藥物綴合物例如作為一級預防開始。例示性顆粒球生成刺激因子包含顆粒性白血球群落刺激因子(GCSF)、GCSF之衍生物或顆粒性白血球單核球群落刺激因子(GMCSF)。在此考慮用於本文之市售GCSF為非格司亭(NEUPOGEN®)及培非格司亭(NEULASTA®)。市售GMCSF可以沙格司亭(LEUKINE®)形式獲得。
本文提供用於治療個體中之血液癌症之方法,其包括投予抗CD30抗體藥物綴合物及預防性地投予顆粒球生成刺激因子,這自第1週期投予抗CD30抗體藥物綴合物開始,其中在開始第1週期投予抗CD30抗體藥物綴合物之後1天內至7天內投予顆粒球生成刺激因子。在另外的實施例中,在開始第1週期投予抗CD30抗體藥物綴合物之後1天或2天內至5天內投予顆粒球生成刺激因子。在各種實施例中,在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物,視情況抗CD30抗體藥物綴合物與本文所描述之化學療法方案組合之後約24小時至約36小時內投予顆粒球生成刺激因子。在各種實施例中,在每次投予亦即在每次給藥抗CD30抗體藥物綴合物之後24小時至36小時內投予顆粒球生成刺激因子。
在一些實施例中,所述方法為用於減少與抗CD30抗體藥物綴合物投予相關之不良事件之方法,所述不良事件例如嗜中性球減少症、發熱性嗜中性球減少症、感染發生率、發燒、諸如便秘、嘔吐、腹瀉、口炎、腹痛之胃腸病症、諸如周邊感覺神經病變、周邊運動神經病變之神經系統病症、諸如骨痛、背痛之肌肉骨骼病症、諸如呼吸困難之呼吸病症以及諸如體重減輕、丙胺酸轉胺酶增加、食慾減退及/或失眠之其他不良事件。在一些實施例中,所述方法為用於減少與抗CD30抗體藥物綴合物投予相關之嗜中性球減少症及/或發熱性嗜中性球減少症及/或感染發生率之方法。
亦提供用於降低接受抗CD30抗體藥物綴合物之個體中之感染發生率之方法,其包括以有效減少感染之量向個體投予顆粒球生成刺激因子,其中在開始第1週期投予抗CD30抗體藥物綴合物之後1天至7天內投予顆粒球生成刺激因子。亦可在開始第1週期投予抗CD30抗體藥物綴合物之後1天至7天或1天或2天至5天內投予顆粒球生成刺激因子。在各種實施例中,在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物,視情況抗CD30抗體藥物綴合物與本文所描述之化學療法方案組合之後約24小時至約36小時內投予顆粒球生成刺激因子。在各種實施例中,在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物之後24小時至36小時內投予顆粒球生成刺激因子。
亦考慮了用於降低接受用抗CD30抗體藥物綴合物進行治療之個體中之嗜中性球減少症及/或發熱性嗜中性球減少症之發生率的方法,其包括向個體投予顆粒球生成刺激因子,其中自第1週期投予抗CD30抗體藥物綴合物開始之1天至7天內投予所述刺激因子,視情況在開始第1週期投予抗CD30抗體藥物綴合物之後1天或2天至5天內投予所述刺激因子。在各種實施例中,個體患有發熱性嗜中性球減少症且年齡為60歲或更大。在各種實施例中,在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物,視情況抗CD30抗體藥物綴合物與本文所描述之化學療法方案組合之後約24小時至約36小時內投予顆粒球生成刺激因子。在各種實施例中,在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物之後24小時至36小時內投予顆粒球生成刺激因子。
進一步考慮了其中在第二次或後續投予抗CD30抗體藥物綴合物之後1天至7天內投予顆粒球生成刺激因子之方法。在某些實施例中,在第二次或後續投予抗CD30抗體藥物綴合物之後1天或2天至5天內投予顆粒球生成刺激因子。在各種實施例中,在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物,視情況抗CD30抗體藥物綴合物與本文所描述之化學療法方案組合之後約24小時至約36小時內投予顆粒球生成刺激因子。在各種實施例中,在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物之後24小時至36小時內投予顆粒球生成刺激因子。
在各種實施例中,所述個體先前未接受抗CD30抗體藥物綴合物療法。在各種實施例中,在抗CD30抗體藥物綴合物投予之後,個體未經受治療中出現之3-4級嗜中性球減少症。
在此考慮了顆粒球生成刺激因子為顆粒性白血球群落刺激因子(GCSF)。在此考慮了GCSF為長效GCSF或不為長效GCSF。
在各種實施例中,當所述刺激因子不為長效GCSF,例如非格司亭時,其可在開始第1週期投予抗CD30抗體藥物綴合物之後1至7天、1至5天或1至3天內例如以日劑量進行投予。在某些實施例中,在抗CD30抗體藥物綴合物或A+AVD療法後第2、3、4、5、6及/或7天投予GCSF。在各種實施例中,非格司亭以5微克/千克/天至10微克/千克/天之劑量投予至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天之持續時間。
培非格司亭為具有較長活體內半衰期之長效PEG化形式之非格司亭。在各種實施例中,在抗CD30抗體藥物綴合物治療之後或視情況在A+AVD療法之後1天至5天內以6微克/劑投予培非格司亭。在某些實施例中,在抗CD30抗體藥物綴合物或A+AVD療法之同一天、之後第2天、第3天、第4天或第5天以單劑量或多劑量投予GCSF。在各種實施例中,在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物,視情況抗CD30抗體藥物綴合物與本文所描述之化學療法方案組合之後約24小時至約36小時內投予GCSF。在各種實施例中,在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物之後24小時至36小時內投予G-CSF。
在各種實施例中,靜脈內或皮下投予顆粒球生成刺激因子。在此考慮了顆粒球生成刺激因子以單劑量或多劑量投予,例如以多日劑量投予。
在此考慮了接受顆粒球生成刺激因子及抗CD30抗體藥物綴合物之個體亦可投予有抗生素以解決發熱性嗜中性球減少症及/或感染之問題。在此所考慮之例示性抗生素包含本領域已知之彼等抗生素,諸如頭孢菌素、美坐磺胺曲美普林(sulfamethoxazole-trimethoprim)、ACYCOLOVIR®、FLUCANOZOLE®或INTRACONAZOLE®。
在各種實施例中,每3週投予一次抗CD30抗體藥物綴合物。在各種實施例中,若個體每三週接受一次1.8 mg/kg抗CD30抗體藥物綴合物,則劑量可減少至每兩週1.2 mg/kg至每兩週最多120 mg以改進嗜中性球減少症,例如4級嗜中性球減少症。
在各種實施例中,例如在28天週期之第1天及第15天投予每2週投予一次抗CD30抗體藥物綴合物。在各種實施例中,投予抗CD30抗體藥物綴合物不超過六個週期。在各種實施例中,投予抗CD30抗體藥物綴合物四至六個週期。視情況,當每2週投予一次抗CD30抗體藥物綴合物時,所述方案亦包括在與抗CD30抗體療法同一天投予作為組合療法之基本上由小紅莓、長春花鹼及達卡巴嗪(AVD)組成之化學療法。
在各種實施例中,血液癌症係選自由典型霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)及未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)組成之群。
在各種實施例中,血液癌症為典型霍奇金氏淋巴瘤。在各種實施例中,血液癌症為III期或IV期典型霍奇金氏淋巴瘤。在各種實施例中,個體之血液癌症尚未得到治療。
在各種實施例中,未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)為全身性未分化大細胞淋巴瘤(sALCL)。
在各種實施例中,皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為蕈樣黴菌病(MF)。在各種實施例中,蕈樣黴菌病(MF)為CD30陽性蕈樣黴菌病(MF)。在各種實施例中,皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為原發性皮膚未分化大細胞淋巴瘤(pcALCL)。
在各種實施例中,個體已接受先前全身性治療或先前輻射。
在各種實施例中,使患有蕈樣黴菌病或原發性皮膚未分化大細胞淋巴瘤之個體投予有包括每三週1.8 mg/kg劑量之抗CD30抗體藥物綴合物之療法。
在此進一步考慮了在完成視情況與化學療法方案組合之用本文所描述之抗CD30抗體藥物綴合物進行之療法後,個體可接受額外的治療以解決在治療結束時保留或可能對本文中之療法具有頑抗性之一或多種癌症症狀。所述治療包含但不限於手術、輻射療法、質子射柱療法、幹細胞移植及/或額外的化學療法方案。
調配物
各種遞送系統可用於投予抗體-藥物綴合物。在本發明之某些較佳實施例中,抗體-藥物綴合物化合物之投予係藉由靜脈內輸液進行。在一些實施例中,投予係藉由靜脈內輸液30分鐘、1小時或兩小時進行。
抗體-藥物綴合物化合物可作為包括一或多種醫藥學上相容之成分的醫藥組合物來投予。舉例而言,所述醫藥組合物典型地包含一或多種醫藥學上可接受之載體,例如水基載體(例如無菌液體)。當靜脈內投予醫藥組合物時,水為更典型之載體。
若需要,則所述組合物亦可含有例如鹽水、緩衝劑、鹽、非離子清潔劑及/或糖。合適之醫藥載體之實例描述於E.W.Martin之《雷明登藥學大全(Remington's Pharmaceutical Sciences)》中。調配物對應於投予模式。
本發明提供例如包括治療有效量之抗體-藥物綴合物、緩衝劑、視情況選用之低溫保護劑、視情況選用之增積劑、視情況選用之鹽及視情況選用之界面活性劑之醫藥組合物。可將額外的試劑添加至所述組合物中。單個試劑可提供多種功能。舉例而言,諸如海藻糖之糖可充當低溫保護劑及增積劑。可根據本發明使用任何合適之醫藥學上可接受之緩衝劑、界面活性劑、低溫保護劑及增積劑。
除了提供用於治療血液癌症之方法之外,本發明亦提供包含已經受冷凍乾燥之藥物綴合物調配物或蛋白質保存之其他方法以及未經受冷凍乾燥之抗體藥物調配物之抗體藥物綴合物調配物。
在一些實施例中,抗體藥物綴合物調配物包括(i)約1-25 mg/ml、約3至約10 mg/ml或約5 mg/ml抗體-藥物綴合物(例如式I抗體-藥物綴合物或其醫藥學上可接受之鹽);(ii)約5-50 mm、較佳約10 mm至約25 mm選自檸檬酸鹽、磷酸鹽或組胺酸緩衝劑或其組合、較佳檸檬酸鈉、磷酸鉀、組胺酸、組胺酸鹽酸鹽或其組合之緩衝劑;(iii)約3%至約10%蔗糖或海藻糖或其組合;(iv)視情況選用之約0.05至2 mg/ml選自聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或其組合之界面活性劑;及(v)水,其中所述組合物之pH為約5.3至約7,較佳約6.6。
在一些實施例中,抗體藥物綴合物調配物將包括約1-25 mg/ml、約3至約10 mg/ml、較佳約5 mg/ml抗體-藥物綴合物;(ii)約10 mm至約25 mm選自檸檬酸鈉、磷酸鉀、組胺酸、組胺酸鹽酸鹽或其組合之緩衝劑;(iii)約3%至約7%海藻糖或蔗糖或其組合;視情況選用之(iv)約0.05至約1 mg/ml選自聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80之界面活性劑;及(v)水,其中所述組合物之pH為約5.3至約7,較佳約6.6。
在一些實施例中,抗體藥物綴合物調配物將包括約5 mg/ml抗體-藥物綴合物;(ii)約10 mm至約25 mm選自檸檬酸鈉、磷酸鉀、組胺酸、組胺酸鹽酸鹽或其組合之緩衝劑;(iii)約3%至約7%海藻糖;視情況選用之(iv)約0.05至約1 mg/ml選自聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80之界面活性劑;及(v)水,其中所述組合物之pH為約5.3至約7,較佳約6.6。
上述調配物中之任一種可以液體或冷凍形式儲存,且可視情況經受保存過程。在一些實施例中,將上述調配物冷凍乾燥,亦即使其經受冷凍乾燥。在一些實施例中,使上述調配物經受保存過程,例如冷凍乾燥,且隨後用例如水之合適的液體重組。冷凍乾燥意謂所述組合物在真空下進行冷凍乾燥。冷凍乾燥典型地藉由冷凍特定調配物以使得溶質與一或多種溶劑分離來達成。隨後藉由昇華(亦即初次乾燥)且接著藉由脫附(亦即二次乾燥)來移除溶劑。
本發明之調配物可與本文所描述之方法或與其他方法一起使用以用於治療疾病。抗體藥物綴合物調配物可在投予至個體之前進行進一步稀釋。在一些實施例中,調配物將用鹽水稀釋且在投予至個體之前保持在IV袋或注射器中。因此,在一些實施例中,用於治療個體中之血液癌症之方法將包括向有需要其之個體投予週劑量之醫藥組合物,所述醫藥組合物包括具有式I之抗體-藥物綴合物,其中抗體-藥物綴合物之投予劑量占個體體重約1.8 mg/kg或1.2 mg/kg至占個體體重之0.9 mg/kg,且投予所述醫藥組合物至少三週,且其中抗體藥物綴合物在投予至個體之前存在於包括以下之調配物中:(i)約1-25 mg/ml、較佳約3至約10 mg/ml抗體-藥物綴合物;(ii)約5-50 mm、較佳約10 mm至約25 mm選自檸檬酸鈉、磷酸鉀、組胺酸、組胺酸鹽酸鹽或其組合之緩衝劑;(iii)約3%至約10%蔗糖或海藻糖或其組合;(iv)視情況選用之約0.05至2 mg/ml選自聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或其組合之界面活性劑;及(v)水,其中所述組合物之pH為約5.3至約7、較佳約6.6。
提供包含小紅莓、長春花鹼及達卡巴嗪之考慮用於本文之化學療法之調配物以典型地用於治療癌症。舉例而言,小紅莓、長春花鹼及達卡巴嗪為可商購的且由美國FDA及其他管制機構批准用於治療患有多種類型癌症之患者。
本發明亦提供用於治療血液癌症之試劑盒。所述試劑盒可包括(a)含有抗體-藥物綴合物之容器及視情況選用之包括小紅莓、長春花鹼或達卡巴嗪中之一或多種之容器。若需要,則所述試劑盒可進一步包含各種習知藥物試劑盒組分中之一或多種,諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載體之容器、額外的容器等,如對於本領域技術人類員而言為顯而易見的。試劑盒中亦可包含印刷說明書作為插入物或標籤,指示待投予之組分之量、投予指南及/或用於混合組分之指南。 實例 實例1
此開放標籤之多中心第3階段試驗隨機分組之患有先前未治療之III/IV期典型霍奇金氏淋巴瘤之患者接受貝倫妥單抗維多汀、小紅莓、長春花鹼、達卡巴嗪(A+AVD;n=664)或小紅莓、博萊黴素、長春花鹼、達卡巴嗪(ABVD;n=670)。主端點為依照獨立審查機構之修正無進展存活率(PFS)且關鍵次端點為總體存活率。材料及方法
試驗設計:按1:1將患者隨機分組以在每個28天週期之第1天及第15天靜脈內接受A+AVD(貝倫妥單抗維多汀1.2 mg/kg,小紅莓25 mg/m2
,長春花鹼6 mg/m2
,達卡巴嗪375 mg/m2
)或ABVD(小紅莓25 mg/m2
,博萊黴素10單位/平方米,長春花鹼6 mg/m2
,達卡巴嗪375 mg/m2
)且持續多達6個週期。在AVD完成後約1小時內開始投予貝倫妥單抗維多汀超過30分鐘。劑量減少/修正描述於圖7中。患者按區域(美洲對歐洲對亞洲)及國際預後分數(IPS)15(0-1對2-3對4-7))進行分層。治療醫師可根據第2週期結束PET(PET2)結果逕自決定導引視情況轉換至替代性一線療法以用於多維勒分數16
為5之患者。
患者:根據《世界衛生組織分類(World Health Organisation Classification)》之患有組織學證實之晚期(安納保(Ann Arbor)III/IV期)17典型霍奇金氏淋巴瘤、先前未經全身性化學療法/輻射療法治療之18典型霍奇金氏淋巴瘤之患者(≥18歲)為符合條件的。患者需要具有美國東岸癌症臨床研究合作組織效能狀態≤2,19
及滿意的絕對嗜中性球及血小板計數、血紅蛋白含量及肝及腎功能標記含量(涉及髓或肝或捷倍耳氏症候群(Gilbert syndrome)之患者除外)。患有結節性淋巴細胞主導之霍奇金氏淋巴瘤之患者為不符合條件的,如患有周邊感覺/運動神經病變、陽性妊娠測試、已知的腦/腦膜疾病、來自另一癌病變之殘餘疾病之任何證據或首次給藥之前3年內另一癌病變之診斷或臨床相關之心血管病況的患者一樣。
端點:主端點為修正無進展存活率期(PFS),定義為進展時間、死亡或依照獨立審查機構(IRF)完成一線療法隨後進行後續抗癌療法之後的非CR之證據。修正事件之時序為一線療法完成後第一次PET掃描之日期,證明不存在CR,定義為多維勒分數≥3。在不存在疾病進展之情況下,在完成利用隨機化方案之治療之前出於任何原因向替代性一線療法之轉換不考慮為事件。
關鍵次端點為總體存活率(OS),定義為隨機分組之時間對由於任何原因導致之死亡。
評價:根據《惡性淋巴瘤之修訂反應準則(Revised Response Criteria for Malignant Lymphomas)》評估反應及進展。20
在第2週期後,在最後一劑一線療法之後及在追蹤期期間,第一年每3個月且此後每6個月,在篩選時進行計算機斷層攝影法。在第2週期結束及治療結束時進行PET掃描。
使用《監管活動醫學詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities)》(MedDRA;19.0版)及《國立癌症研究院不良事件常用術語標準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)》4.03版藉由不良事件之發生率以及藉由生命徵象變化及臨床實驗室結果來評估安全性。
統計分析:需要估計260個修正PFS事件之統計計算來偵測在0.025單側顯著性程度下風險比(HR)為0.67且功率為90%。所述研究係基於以下假設:A+AVD組患者之2年修正PFS為81%,且ABVD組患者為73%。計劃將約1240名患者隨機分組以實現(具有95%概率)260個修正PFS事件。主端點由卡本-麥爾方法總結且使用分層化對數等級測試進行評估。使用分層化Cox回歸模型來估計HR及95%信賴區間(CI)以用於治療效應。分層因素包含基線處之區域及IPS分數。若主端點測試為統計學上顯著的,則進行OS期中分析(單側0.025程度)。當112死亡發生時,將進行最終的OS分析。OS分析之總體類型I錯誤將使用具有Lan DeMets α耗費函數之O'Brien Fleming方法進行控制。
除非另外說明,否則所有效力評估均係使用意向治療群體來進行。在接受至少一劑研究藥物(安全群體)之患者中分析安全性。
結果
21個國家中之218個地點之1334名患者經受隨機分組以接受A+AVD(n=664)或ABVD(n=670)(意向治療群體)。總體而言,58%患者為男性,64%患有IV期疾病,62%在診斷時患有結外涉及,58%患有B症狀,且中值年齡為36歲(34%患者≥45歲)。基線特徵在兩組之間通常很好地平衡[圖2(表1)]。
在中間追蹤24.9個月(範圍為0.0至49.3)之後,依照IRF之修正PFS之主端點中存在統計學上顯著的差異以有利於A+AVD對ABVD(對於A+AVD及ABVD,2年修正PFS率分別為82.1%[95% CI,78.7至85.0]對77.2%[95% CI,73.7至80.4](HR,0.770;95% CI,0.603至0.982;P=0.035),對應於23%風險降低及A+AVD組中之117個事件及ABVD組中之146個事件(圖1A)。在A+AVD及ABVD組中修正PFS事件分別由疾病進展(90對102)、由於任何原因導致之死亡(18對22)或在完成一線療法時未能達成CR之後接受後續抗癌療法(9對22)組成[圖3(表2)]。後續抗癌療法之大部分(71%)由救助性化學療法(7/9 A+AVD;15/22 ABVD)及給予至雙組中之剩餘部分之輻射療法組成(圖8)。大多數事件與4或5治療結束時PET掃描多維勒分數相關,且符合依照調查者之進展事件之準則。
對於調查者確定之修正PFS,HR為0.725(95% CI,0.574至0.916;P=0.007;圖1B)。IRF與修正PFS事件之調查者確定之間存在91%一致性。藉由調查者評價,在A+AVD情況下之2年修正PFS事件發生率為81.0%(95% CI,77.6至83.9),而ABVD為74.4%(95% CI,70.7至77.7)。
對於大多數子組中之A+AVD對ABVD,修正PFS之預先規定子組分析顯示HR<1(圖1C)。在A+AVD對ABVD之情況下,特定子組患者似乎受益更多(來自北美之患者;涉及>1個結外位點之患者;IPS為4-7之患者;男性;患有IV期疾病之患者;患者年齡<60歲)。對於A+AVD,PET2+陰性率(多維勒分數1-3)為89%,而ABVD為86%。
A+AVD組中存在28例死亡(研究中存在9例[最後一劑一線療法之30天內]且追蹤期間存在19例[最後一劑一線療法之30天後]),且ABVD組中存在39例死亡(研究中存在13例,追蹤期間存在26例)。期中OS HR為0.721(95% CI,0.443至1.173;P=0.186)以有利於A+AVD對ABVD(圖6)。其他次端點顯示於圖4中(表3)。隨機分組成A+AVD之僅15/662患者及隨機分組成ABVD之9/659患者在一線療法期間因除進展性疾病以外之原因轉換為替代性化學療法(相應地,在1/15及4/9患者中之5多維勒分數評價,在12/15及1/9患者中之不良事件以及在2/15及4/9患者中之其他原因)(圖9)。
總體而言,較少A+AVD組患者接受後續抗癌療法。A+AVD及ABVD組之療法分別為輻射療法(每組n=52),化學療法(n=66對n=99),高劑量化學療法加移植(n=36對n=54),免疫療法(n=10對n=16),及化學療法加輻射(n=2對n=3)。
治療之中值持續時間及完成週期數在兩組之間類似(圖10)。如所預期且無諸如延遲/保持/減少之劑量修正之接受個別方案試劑之患者的比例顯示於圖10中。
雙組之安全性概況總結於圖5中(表4)。總體而言,嗜中性球減少症報導於58%接受A+AVD之患者及45%接受ABVD之患者中,且發熱性嗜中性球減少症分別報導於19%接受A+AVD之患者及8%接受ABVD之患者中。在兩組中,發熱性嗜中性球減少症之發生率相對於<60歲之患者在≥60歲患者中較高(相應地,A+AVD:37%對17%,且ABVD:17%對6%)以及相對於晚期療法週期在早期療法週期中較高(相應地,A+AVD:第1週期9%對第2-6週期累積地1-6%,且ABVD:第1週期4%對第2-6週期≤1%)。由於嗜中性球減少症或發熱性嗜中性球症減少症導致之研究藥物中止之發生率在兩組中均≤1%。
感染率(由MedDRA主要系統器官類術語『感染及蔓延』確定)在A+AVD組中為55%(361/662),且在ABVD組中為50%(331/659);≥3級感染率分別為18%(116/662)及10%(66/659)。基於發熱性嗜中性球減少症之更高發生率,與獨立資料監測委員會(Independent Data Monitoring Committee)之討論(76%入組完成之後)引起向接受A+AVD之新隨機分組之患者推薦顆粒性白血球群落刺激因子(G-CSF)一級預防。在A+AVD組中,在所有給予G-CSF一級預防(定義為研究治療之第5天使用G-CSF;n=83)之患者中,發熱性嗜中性球減少症之發生率降低(自21%[119/579]至11%[9/83])且≥3級感染及蔓延之出現率降低(自18%[107/579]至11%[9/83])。
周邊神經病變(由協定規定之標準化MedDRA查詢[SMQ]確定;圖11)出現在67%(442/662)接受A+AVD之患者中及43%(286/659)接受ABVD之患者中;≥3級出現在11%(70/662)A+AVD組(1名患者中為4級)患者與2%(11/659)ABVD組患者中,且相應地導致10%(44/442)與4%(11/286)研究藥物中止。在A+AVD組中,三分之二(295/442)經受周邊神經病變之患者在最後一次追蹤中已解決或改進(≥1級)周邊神經病變事件;在A+AVD組中,在最後一次追蹤中92%正在進行之周邊神經病變事件為1級(64%)或2級(29%)。相應地,如間質性肺病(SMQ)事件中所定義之肺毒性報導於12/662(2%)A+AVD組患者中,且報導於44/659(7%)ABVD組患者中;≥3級事件報導於5/662 [<1%]患者中,且報導於21/659 [3%]患者中。
A+AVD組中存在九例研究中死亡,且ABVD組中存在13例研究中死亡。在A+AVD組中,7/9死亡與嗜中性球減少症有關(全部均發生在嗜中性球減少症發作之前未接受G-CSF一級預防之患者中),且2例死於心肌梗塞。在ABVD組中存在13例研究中死亡,11例死於肺相關毒性或與肺相關毒性有關,一例死於肺炎/心跳停止,且1項原因未知。
患有III/IV期典型霍奇金氏淋巴瘤之新診斷患者中之大型國際隨機化第3階段ECHELON-1試驗顯示,與治療標準ABVD相比,在貝倫妥單抗維多汀加AVD情況下之修正PFS存在統計上顯著的及臨床上有意義的改進,如藉由IRF所量測之一級化學療法治療之失敗降低23%且藉由試驗調查者所量測降低28%。當與ABVD相比時,A+AVD為一線霍奇金氏淋巴瘤之第一方案顯示優異的結果,同時消除博萊黴素之曝露。
霍奇金氏淋巴瘤之一線化學療法之目標為在不需要額外的療法之情況下治癒患者。因為代謝上可偵測之殘餘疾病可信賴地預測危急進展,所以在一線療法結束時,基於PET陽性掃描,啟動後續化學療法/輻射療法為可接受之實踐。21-23
在此情況下,PFS之習知端點並未準確地評估一線化學療法之治癒性意向。因此,在ECHELON-1中,主端點為「修正」PFS,除疾病進展或死亡外,亦包含完成一線化學療法之後之非CR之證據(基於依照IRF之PET結果),隨後進行後續抗癌療法作為一事件,因此準確地評估一線化學療法之治癒性潛力。
OS之期中分析結果、關鍵次端點及傾向於有利於A+AVD之所有其他次效力終點進一步支持A+AVD比ABVD為用於晚期霍奇金氏淋巴瘤之更有效的一線治療之結論。此外,在大多數預先規定之子組中一貫地觀察到A+AVD之益處,所述子組包含涉及>1個結外位點及IPS 4-7之患者。ECHELON-1中之PET2陽性率較低,且與ABVD組相比,A+AVD組中存在較高的PET2陰性患者比例。
不良事件與個別方案組分一致。導致ABVD組中大多數研究中死亡之博萊黴素之肺毒性之性質為不可預測的,且已知減低不良肺事件之風險之唯一方法為中止博萊黴素。在RATHL研究所採用之反應適應性方法中,2週期後自ABVD中遺漏博萊黴素及期中PET的陰性結果引起肺毒性效應之發生率低於無顯著地降低之效力之持續ABVD。8
ECHELON-1表明,與ABVD相比,在A+AVD方案中添加貝倫妥單抗維多汀及自一線療法中消除博萊黴素降低肺毒性之發生率,同時提高效力。在A+AVD之情況下,未識別出新安全風險,但發熱性嗜中性球減少症之發生率高於預期發生率,且在A+AVD組中存在增加的感染發生率。大多數研究中死亡與發熱性嗜中性球減少症有關;然而,具有G CSF之一級預防似乎減低接受一級預防之83名患者之子組中之發熱性嗜中性球減少症及其相關後遺症之增加的風險,導致嗜中性球減少症、發熱性嗜中性球減少症及嚴重感染之發生率與ABVD組類似。與彼等經ABVD治療之患者相比,三分之一較少經A+AVD治療之患者接受後續救助性化學療法及高劑量化學療法以及移植,且因此不太可能經受與積極救助性療法相關之毒性。
考慮到提供A+AVD為老年患者安全地投予潛在地治癒性治療之機會,ECHELON-1之結果特別地重要,所述老年患者為考慮其疾病發病率(所有情況下~20%)、已知較低之治療效率及典型地較高之嚴重毒性(尤其與博萊黴素相關之肺毒性)率之特定群組。6,24,25
當選擇一線患者管理時,考慮來自救助性化學療法、輻射療法及ASCT(包含不孕症、肺毒性及心臟毒性及繼發性癌病變)之晚期及長期不良效應之壽命負擔亦很重要。26,27
ECHELON-1證實,對於晚期典型霍奇金氏淋巴瘤之一線治療,與AVD組合之貝倫妥單抗維多汀比ABVD更有效,且具有可管理之毒性概況,將A+AVD確立為新型一線護理標準。 實例2
在ECHELON-1試驗之追蹤中,進行調查上述實例中所闡述之用於晚期HL患者之G-CSF一級預防的影響的另一項研究。得到治療之患者的年齡至少為18歲,且為患有安納保3期或4期疾病之治療初期之HL患者。根據當前世界衛生組織(WHO)分類,個體為組織學上確認的典型HL,且如藉由輻射攝影技術所記錄,展現二維可量測之疾病。若滿足以下任何標準,則排除個體:結節性淋巴細胞主導之HL,第一劑量研究中2年內另一種癌病變之病史,藥物或先前診斷為癌病變之殘留疾病之任何證據;若其已經歷完全割除,則不排除患有任何類型之非黑色素瘤皮膚癌、侷限前列腺癌或原位癌之患者;在第一次研究藥物劑量之12週內,先前之免疫抑制化學療法、治療性放射或任何免疫療法;與潛在癌病變有關之活性腦/腦膜疾病;在第一劑量研究藥物之兩週內任何活性3級或更高級別之病毒、細菌或真菌感染(3級由國家癌症研究所之不良事件通用術語(the National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events),NCI CTCAE版本4.03定義);目前用其他全身性抗贅生性或試驗用藥劑之療法;與潛在癌病變無關之3級或更高級肺病;第一劑量研究藥物6個月內發生腦血管事件之病史;Child-Pugh B或C肝損傷;任何周邊感覺或運動神經病變;懷孕或哺乳之患者;會損害患者接受或容忍計劃治療及追蹤之能力之其他嚴重情況。
向患者投予與G-CSF組合之A+AVD療法,其中在A+AVD(貝倫妥單抗維多汀1.2 mg/kg、小紅莓25 mg/m2
、長春花鹼6 mg/m2
、達卡巴嗪375 mg/m2
)療法的每個週期後24至36小時內投予G-CSF持續6個治療週期(12個劑量,每28天週期之第1天及第15天)。評估之主端點包含藥物組合是否減少患者中經歷發熱性嗜中性球減少症、效力及劑量強度之副作用之患者數量。次端點包含對初級難治性反應率、完全反應率、無進展存活期、隨後之抗癌療法利用率、平均劑量強度及劑量減少及延遲率之分析。
預計在本文方案後投予G-CSF,例如在每次劑量/投予抗CD30抗體藥物綴合物組合療法後24-36小時預防性投予G-CSF將減少發熱性嗜中性球減少症及≥3級感染及患者A+AVD療法之感染之發生之發病率。
上述說明性實例中闡述之本發明中之許多修改及變體預期為熟習此項技術者所想到。因此,本發明應該僅受隨附申請專利範圍中所呈現之限制的限制。參考文獻
1. Engert A.晚期霍奇金氏淋巴瘤之ABVD或BEACOPP。《臨床腫瘤學雜誌(J Clin Oncol)》 2016;34:1167-9。 2. Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ,等人用MOPP、ABVD或MOPP與ABVD交替進行之晚期霍奇金氏病之化學療法。《新英格蘭醫學雜誌(N Engl J Med)》1992;327:1478-84。 3. Carde P, Karrasch M, Fortpied C,等人在III期至IV期中八個週期之ABVD相對於四個週期之BEACOPPescalated加四個週期之BEACOPPbaseline,國際預後分數>/= 3,高風險霍奇金氏淋巴瘤:第III階段EORTC 20012組間試驗之第一個結果。《臨床腫瘤學雜誌》2016;34:2028-36。 4. Gordon LI, Hong F, Fisher RI,等人ABVD相對於Stanford V在局部廣泛及晚期霍奇金氏淋巴瘤中進行或不進行放射治療之隨機第III階段臨床試驗:由東部腫瘤協作組(E2496)協調之一項組間研究。《臨床腫瘤學雜誌》2013;31:684-91。 5. Canellos GP, Duggan D, Johnson J, Niedzwiecki D.博萊黴素在阿黴素+博萊黴素+長春花鹼+達卡巴嗪方案中之重要性如何?《臨床腫瘤學雜誌》2004;22:1532-3。 6. Martin WG, Ristow KM, Habermann TM, Colgan JP, Witzig TE, Ansell SM.博萊黴素肺毒性對霍奇金氏淋巴瘤患者之預後有負面影響。《臨床腫瘤學雜誌》2005;23:7614-20。 7. Borchmann P, Goergen H, Kobe C, 等人晚期霍奇金氏淋巴瘤及陰性期中PET患者之治療減少:德國霍奇金研究組國際隨機第3階段試驗HD18之最終結果。於2017年6月22日至25日在西班牙馬德里(Madrid, Spain)舉行之第22屆歐洲血液學協會年會上發表。《血液學(Haematologica)》2017;102:摘要S150。 8. Johnson P, Federico M, Kirkwood A,等人由晚期霍奇金氏淋巴瘤中之期中PET-CT掃描引導之適應性治療。《新英格蘭醫學雜誌》2016;374:2419-29。 9. Borchmann P, Eichenauer DA, Pluetschow A,等人新診斷之晚期典型霍奇金氏淋巴瘤患者之靶向Beacopp變異:隨機第II階段研究之最終分析。於2015年12月5日至8日在佛羅里達州奧蘭多召開之美國血液學會第57屆年會上發表。Blood 2015;126。 10. Schwab U, Stein H, Gerdes J, 等人對霍奇金氏病之霍奇金及斯特恩伯格-里德細胞以及正常淋巴細胞亞群特異之單株抗體的產生。《自然(Nature)》1982;299:65-7。 11. ADCETRIS®(貝倫妥單抗維多汀)美國處方資訊。請訪問:http://www.seattlegenetics.com/application/files/9414/7621/9892/adcetris_USPI.pdf [最後訪問時間2017年8月10日]。 12. ADCETRIS®(貝倫妥單抗維多汀)產品特徵之EU綜述。請訪問:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/002455/WC500135055.pdf [最後訪問時間2017年8月10日]。 13. Younes A, Connors JM, Park SI,等人對於新診斷之霍奇金氏淋巴瘤患者,貝倫妥單抗維多汀與ABVD或AVD組合:第1階段,開放標籤,劑量遞增研究。《柳葉刀腫瘤學》2013;14:1348-56。 14. Connors JM, Ansell SM, Fanale M, Park SI, Younes A.用於晚期典型霍奇金氏淋巴瘤之貝倫妥單抗維多汀聯合ABVD或AVD之五年追蹤。《血液(Blood)》2017。 15. Hasenclever D, Diehl V.晚期霍奇金氏病之預後分數。關於晚期霍奇金氏病之國際預後因子項目。《新英格蘭醫學雜誌》1998;339:1506-14。 16. Meignan M, Gallamini A, Haioun C, Polliack A.關於2010年4月8日至9日在法國芒通舉行之第二屆淋巴瘤臨時正電子發射斷層攝影法國際研討會之報告。《白血病淋巴瘤(Leuk Lymphoma)》2010;51:2171-80。 17. Fauci AS, Braunwauld E, Kasper DL,等人《安納保霍奇金氏病分期系統(Ann Arbor Staging System for Hodgkin's Disease)》。《哈里森之醫學手冊(Harrison’s Manual of Medicine)》。第17版.紐約(New York), NY: McGraw-Hill;2009。 18. Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, Pileri S, Stein H, Jaffe ES.2008年世衛組織淋巴腫瘤及其他類別之分類:不斷發展之概念及實際應用。《血液》2011;117:5019-32。 19. Oken MM, Creech RH, Tormey DC,等人東部腫瘤協作組之毒性及反應標準。《美國臨床腫瘤學雜誌(Am J Clin Oncol)》1982;5:649-55。 20. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME,等人修訂的惡性淋巴瘤之反應標準。《臨床腫瘤學雜誌》2007;25:579-86。 21. Barnes JA, LaCasce AS, Zukotynski K,等人治療結束但不為臨時PET掃描預測非腫脹之有限階段霍奇金氏淋巴瘤之結果。《腫瘤學年鑒(Ann Oncol)》2011;22:910-5。 22. Engert A, Haverkamp H, Kobe C,等人晚期霍奇金氏淋巴瘤患者之降低強度化學療法及PET導引放射治療(HD15試驗):隨機、開放標籤、第3階段非劣效性試驗。《柳葉刀(Lancet)》2012;379:1791-9。 23. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P,等人一線治療後用[(18)F]-氟脫氧葡萄糖進行正電子發射斷層攝影法可區分需要額外治療之霍奇金氏病患者,其他治療為否意味著可避免之毒性?《英國血液學雜誌(Br J Haematol)》2001;115:272-8。 24. Engert A, Ballova V, Haverkamp H,等人老年患者之霍奇金氏淋巴瘤:來自德國霍奇金研究組之綜合回顧性分析。《臨床腫瘤學雜誌》2005;23:5052-60。 25. Shenoy P, Maggioncalda A, Malik N, Flowers CR.美國霍奇金氏淋巴瘤患者之發病模式及結局。《晚期血液學(Adv Hematol)》2011;2011:725219。 26. Matasar MJ, Ford JS, Riedel ER, Salz T, Oeffinger KC, Straus DJ.成年期所治療之霍奇金氏淋巴瘤患者之後期發病率及死亡率。《美國國立癌症研究所雜誌(J Natl Cancer Inst)》2015;107。 27. Ng AK, van Leeuwen FE.霍奇金氏淋巴瘤:治療之後期影響及監測指南。《血紅素(Semin Hematol)》2016;53:209-15。
圖1.意向治療群體中之修正無進展存活率。圖1A顯示根據獨立審查機構之由治療組進行之修正無進展存活率之卡本-麥爾估計值(Kaplan-Meier estimate)。圖1B顯示根據調查者之由治療組進行之修正無進展存活率之卡本-麥爾估計值。圖1C顯示根據關鍵預先指定之子組中之獨立審查機構之修正無進展存活率之森林圖分析(forest plot analysis)。意向治療群體包含所有經歷隨機化之患者。
圖2(表1).基線患者人口統計變項及臨床特徵(意向治療群體)。
圖3(表2).依照獨立審查機構之修正無進展存活率中記錄之事件及與試驗調查者記錄之事件之相關性的後續療法及治療結束時多維勒分數的總結(意向治療群體)。
圖4(表3).意向治療群體中之反應總結。
圖5(表4).安全群體中之不良事件之總結。
圖6.意向治療群體中之總體生存率之卡本-麥爾分析。
圖7.貝倫妥單抗維多汀劑量修正之明細。
圖8.針對在一線療法完成時未能達成完全反應之患者之首次後續化學療法的總結。
圖9.一線療法期間轉為替代化學療法之原因的總結(安全群體)。
圖10.曝露於個別方案組分及其劑量修正。
圖11.周邊神經病變(SMQ)之總結(安全群體)。
Claims (100)
- 一種用於治療個體之方法,所述個體在開始以1.2 mg/kg或更多之劑量用抗CD30抗體藥物綴合物療法進行治療之後展現出2級或更高之周邊神經病變,所述方法包括以0.9 mg/kg之劑量投予抗CD30抗體藥物綴合物療法。
- 如請求項1之方法,其中當所述個體展現出3級神經病變時,停止所述抗CD30抗體藥物綴合物療法之投予直至周邊神經病變降至2級或更低,且隨後投予0.9 mg/kg抗CD30抗體藥物綴合物療法。
- 如請求項1或2之方法,其中所述個體在開始1.8 mg/kg之劑量之抗CD30抗體藥物綴合物療法之後展現出2級或3級周邊神經病變。
- 如請求項1或2之方法,其中所述個體在開始1.2 mg/kg之劑量的抗CD30抗體藥物綴合物療法,視情況與基本上由小紅莓、長春花鹼及達卡巴嗪(AVD)組成之化學療法組合之後展現出2級或3級周邊神經病變。
- 如請求項1或2之方法,其中在所述2級或3級周邊神經病變升至1級或更低之後,所述抗CD30抗體藥物綴合物之劑量增加至1.8 mg/kg或1.2 mg/kg,其中若所述劑量增加至1.2 mg/kg,則所述投予視情況與基本上由小紅莓、長春花鹼及達卡巴嗪(AVD)組成之化學療法組合。
- 如請求項1或2之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物係以1.2 mg/kg進行投予,進一步包括向所述個體投予作為組合療法之基本上由小紅莓、長春花鹼及達卡巴嗪(AVD)組成之化學療法。
- 如請求項6之方法,其中所述組合療法每兩週投予一次。
- 如請求項7之方法,其中所述組合療法在28天週期之第1天及第15天投予。
- 如請求項7或8之方法,其中所述組合療法投予不超過六個週期。
- 如請求項7或8之方法,其中所述組合療法投予四至六個週期。
- 如請求項1至10中任一項之方法,其中投予所述療法直至PET掃描確定無腫瘤或無腫瘤進展。
- 如請求項1至11中任一項之方法,其中所述治療減少感覺異常、感覺遲鈍、多發性神經病變、肌肉無力及脫髓鞘性多發性神經病變。
- 如請求項1至12中任一項之方法,其中所述神經病變為周邊運動神經病變或周邊感覺神經病變。
- 如請求項1至13中任一項之方法,其中若出現周邊神經病變,則所述抗CD30抗體藥物綴合物之劑量延遲一週,且當所述神經病變轉變或確定為1級或更低時,療法繼續。
- 一種用於治療個體中之血液癌症之方法,其包括投予包括抗CD30抗體藥物綴合物之療法及預防性地投予顆粒球生成刺激因子,其中所述顆粒球生成刺激因子之投予始自第1週期所述抗CD30抗體藥物綴合物之投予。
- 如請求項15之方法,其中所述顆粒球生成刺激因子在開始第1週期所述抗CD30抗體藥物綴合物之投予之後1天至7天內投予。
- 如請求項16之方法,其中所述顆粒球生成刺激因子在開始第1週期所述抗CD30抗體藥物綴合物之投予之後2天至5天內投予。
- 如請求項15至17中任一項之方法,其中所述顆粒球生成刺激因子在第二次或後續投予抗CD30抗體藥物綴合物之後1天至7天內投予。
- 如請求項15至17中任一項之方法,其中所述顆粒球生成刺激因子在第二次或後續投予抗CD30抗體藥物綴合物之後2天至5天內投予。
- 如請求項15至19中任一項之方法,其中所述顆粒球生成刺激因子在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物之後約24小時至約36小時內投予。
- 如請求項15至20中任一項之方法,其中所述顆粒球生成刺激因子在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物之後24小時至36小時內投予。
- 如請求項15至21中任一項之方法,其中將所述顆粒球生成刺激因子投予至先前未接受抗CD30抗體藥物綴合物療法之個體。
- 如請求項15至22中任一項之方法,其中所述個體在抗CD30抗體藥物綴合物投予之後未經受治療中出現之3至4級嗜中性球減少症。
- 一種用於降低個體中之嗜中性球減少症之發生率之方法,所述個體接受利用包括抗CD30抗體藥物綴合物之療法進行的治療,所述方法包括向所述個體投予顆粒球生成刺激因子,其中所述顆粒球生成刺激因子之投予始自第1週期所述抗CD30抗體藥物綴合物之投予。
- 如請求項24之方法,其中所述嗜中性球減少症為發熱性嗜中性球減少症,且所述個體為60歲或更大。
- 如請求項15至25中任一項之方法,其中所述顆粒球生成刺激因子為顆粒性白血球群落刺激因子(GCSF)。
- 如請求項26之方法,其中所述GCSF為長效GCSF或非長效GCSF。
- 如請求項26或27之方法,其中所述GCSF為長效GCSF,且在開始第1週期所述抗CD30抗體藥物綴合物之投予之後1天或2天內投予。
- 如請求項28之方法,其中所述G-CSF在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物之後約24小時至約36小時內投予。
- 如請求項28或29之方法,其中所述G-CSF在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物之後24小時至36小時內投予。
- 如請求項26或27之方法,其中所述GCSF不為長效GCSF,且在開始第1週期所述抗CD30抗體藥物綴合物之投予之後1、2、3、4、5、6或7天內投予。
- 如請求項15至31中任一項之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物每3週投予一次。
- 如請求項15至31中任一項之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物每2週投予一次。
- 如請求項33之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物在28天週期之第1天及第15天投予。
- 如請求項15至34中任一項之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物投予不超過六個週期。
- 如請求項15至35中任一項之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物投予四至六個週期。
- 如請求項15至36中任一項之方法,其進一步包括投予作為組合療法之基本上由小紅莓、長春花鹼及達卡巴嗪(AVD)組成之化學療法。
- 如請求項1至37中任一項之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體包括 i)SEQ ID NO: 4中列出之重鏈CDR1、SEQ ID NO: 6中列出之重鏈CDR2、SEQ ID NO: 8中列出之重鏈CDR3;及 ii)SEQ ID NO: 12中列出之輕鏈CDR1、SEQ ID NO: 14中列出之輕鏈CDR2及SEQ ID NO: 16中列出之輕鏈CDR13。
- 如請求項1至38中任一項之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體包括 i)與SEQ ID NO: 2中列出之重鏈可變區具有至少85%同一性之胺基酸序列及 ii)與SEQ ID NO: 10中列出之輕鏈可變區具有至少85%同一性之胺基酸序列。
- 如請求項1至39中任一項之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體為單株抗CD30抗體。
- 如請求項1至39中任一項之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體為嵌合AC10抗體。
- 如請求項1至41中任一項之方法,其中所述抗體藥物綴合物包括單甲基奧瑞斯他汀E及蛋白酶可裂解連接子。
- 如請求項42之方法,其中所述蛋白酶可裂解連接子為包括硫醇反應性間隔子及二肽。
- 如請求項42或43之方法,其中所述蛋白酶可裂解連接子由硫醇反應性馬來醯亞胺己醯基間隔子、纈胺酸-瓜胺酸二肽及對胺基-芐氧基羰基間隔子組成。
- 如請求項1至44中任一項之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物為貝倫妥單抗維多汀。
- 如請求項45之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物為貝倫妥單抗維多汀且以1.2 mg/kg投予,小紅莓以25 mg/m2 投予,長春花鹼以6 mg/m2 投予,且達卡巴嗪以375 mg/m2 投予。
- 如請求項15至46中任一項之方法,其中所述顆粒球生成刺激因子以5至10微克/千克/天或300至600微克/天或6微克/劑之劑量範圍投予。
- 如請求項15至47中任一項之方法,其中將所述顆粒球生成刺激因子投予至先前未接受抗CD30抗體藥物綴合物療法之個體。
- 如請求項15至48中任一項之方法,其中所述個體在抗CD30抗體藥物綴合物投予之後未經受治療中出現之3至4級嗜中性球減少症。
- 如請求項15至49中任一項之方法,其中所述顆粒球生成刺激因子靜脈內或皮下給予。
- 如請求項15至50中任一項之方法,其中所述顆粒球生成刺激因子以單劑量或多劑量投予。
- 如請求項1至51中任一項之方法,其中所述個體患有血液癌症。
- 如請求項52之方法,其中所述血液癌症係選自由典型霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)及未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)組成之群。
- 如請求項53之方法,其中所述血液癌症為典型霍奇金氏淋巴瘤。
- 如請求項53之方法,其中所述血液癌症為III期或IV期典型霍奇金氏淋巴瘤。
- 如請求項53至55中任一項之方法,其中所述個體之所述血液癌症尚未得到治療。
- 一種用於降低個體中之感染之發生率的方法,所述個體接受包括抗CD30抗體藥物綴合物之療法,所述方法包括向所述個體投予可有效減少感染之量的顆粒球生成刺激因子,其中所述顆粒球生成刺激因子之投予始自第1週期所述抗CD30抗體藥物綴合物之投予。
- 如請求項57之方法,其中所述顆粒球生成刺激因子在開始第1週期所述抗CD30抗體藥物綴合物之投予之後1天或7天內投予。
- 如請求項57之方法,其中所述顆粒球生成刺激因子在開始第1週期所述抗CD30抗體藥物綴合物之投予之後2天或5天內投予。
- 如請求項57至59中任一項之方法,其中所述顆粒球生成刺激因子在第二次或後續投予抗CD30抗體藥物綴合物之後1天至7天內投予。
- 如請求項57至59中任一項之方法,其中所述顆粒球生成刺激因子在第二次或後續投予抗CD30抗體藥物綴合物之後2天至5天內投予。
- 如請求項57至61中任一項之方法,其中所述顆粒球生成刺激因子在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物之後約24小時至約36小時內投予。
- 如請求項57至62中任一項之方法,其中所述顆粒球生成刺激因子在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物之後24小時至36小時內投予。
- 如請求項57至63中任一項之方法,其中將所述顆粒球生成刺激因子投予至先前未接受抗CD30抗體藥物綴合物療法之個體。
- 如請求項57至63中任一項之方法,其中所述個體在抗CD30抗體藥物綴合物投予之後未經受治療中出現之3至4級嗜中性球減少症。
- 如請求項57至65中任一項之方法,其中所述顆粒球生成刺激因子為顆粒性白血球群落刺激因子GCSF。
- 如請求項66之方法,其中所述GCSF為長效GCSF或非長效GCSF。
- 如請求項66或67之方法,其中所述GCSF為長效GCSF,且在開始第1週期所述抗CD30抗體藥物綴合物之投予之後1天或2天內投予。
- 如請求項68之方法,其中所述G-CSF在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物之後約24小時至約36小時內投予。
- 如請求項68或69之方法,其中所述G-CSF在每次投予抗CD30抗體藥物綴合物之後24小時至36小時內投予。
- 如請求項66或67之方法,其中所述GCSF不為長效GCSF,且在開始第1週期所述抗CD30抗體藥物綴合物之投予之後1、2、3、4或最多7天內投予。
- 如請求項57至71中任一項之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物每3週投予一次。
- 如請求項57至71中任一項之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物每2週投予一次。
- 如請求項73之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物在28天週期之第1天及第15天投予。
- 如請求項73或74之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物投予不超過六個週期。
- 如請求項73至75中任一項之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物投予四至六個週期。
- 如請求項73至76中任一項之方法,其進一步包括投予作為組合療法之基本上由小紅莓、長春花鹼及達卡巴嗪(AVD)組成之化學療法。
- 如請求項57至77中任一項之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體包括 i)SEQ ID NO: 4中列出之重鏈CDR1、SEQ ID NO: 6中列出之重鏈CDR2、SEQ ID NO: 8中列出之重鏈CDR3;及 ii)SEQ ID NO: 12中列出之輕鏈CDR1、SEQ ID NO: 14中列出之輕鏈CDR2及SEQ ID NO: 16中列出之輕鏈CDR13。
- 如請求項57至78中任一項之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體包括 i)與SEQ ID NO: 2中列出之重鏈可變區具有至少85%同一性之胺基酸序列及 ii)與SEQ ID NO: 10中列出之輕鏈可變區具有至少85%同一性之胺基酸序列。
- 如請求項57至79中任一項之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體為單株抗CD30抗體。
- 如請求項57至79中任一項之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物之抗CD30抗體為嵌合AC10抗體。
- 如請求項57至81中任一項之方法,其中所述抗體藥物綴合物包括單甲基奧瑞斯他汀E及蛋白酶可裂解連接子。
- 如請求項82之方法,其中所述蛋白酶可裂解連接子包括硫醇反應性間隔子及二肽。
- 如請求項82或83之方法,其中所述蛋白酶可裂解連接子由硫醇反應性馬來醯亞胺己醯基間隔子、纈胺酸-瓜胺酸二肽及對胺基芐氧羰基間隔子組成。
- 如請求項57至84中任一項之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物為貝倫妥單抗維多汀。
- 如請求項85之方法,其中所述抗CD30抗體藥物綴合物為貝倫妥單抗維多汀且以1.2 mg/kg投予,小紅莓以25 mg/m2 投予,長春花鹼以6 mg/m2 投予,且達卡巴嗪以375 mg/m2 投予。
- 如請求項57至86中任一項之方法,其中所述顆粒球生成刺激因子以5至10微克/千克/天或300至600微克/天或6微克/劑之劑量範圍投予。
- 如請求項57至87中任一項之方法,其中所述顆粒球生成刺激因子靜脈內或皮下投予。
- 如請求項57至88中任一項之方法,其中所述顆粒球生成刺激因子以單劑量或多劑量投予。
- 如請求項1至89中任一項之方法,其中所述個體患有血液癌症。
- 如請求項90之方法,其中所述血液癌症係選自由典型霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)及未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)組成之群。
- 如請求項91之方法,其中所述血液癌症為典型霍奇金氏淋巴瘤。
- 如請求項92之方法,其中所述血液癌症為III期或IV期典型霍奇金氏淋巴瘤。
- 如請求項90至93中任一項之方法,其中所述個體之所述血液癌症尚未得到治療。
- 如請求項91之方法,其中所述未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)為全身性未分化大細胞淋巴瘤(sALCL)。
- 如請求項91之方法,其中所述皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為蕈樣黴菌病(MF)。
- 如請求項96之方法,其中所述蕈樣黴菌病(MF)為CD30陽性蕈樣黴菌病(MF)。
- 如請求項91之方法,其中所述皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)為原發性皮膚未分化大細胞淋巴瘤(pcALCL)。
- 如請求項98之方法,其中所述個體已接受先前全身性療法。
- 如請求項1至99中任一項之方法,其中所述個體為成人患者。
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762570901P | 2017-10-11 | 2017-10-11 | |
US62/570,901 | 2017-10-11 | ||
US201762580267P | 2017-11-01 | 2017-11-01 | |
US62/580,267 | 2017-11-01 | ||
US201862639308P | 2018-03-06 | 2018-03-06 | |
US62/639,308 | 2018-03-06 | ||
US201862764805P | 2018-08-16 | 2018-08-16 | |
US62/764,805 | 2018-08-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201922281A true TW201922281A (zh) | 2019-06-16 |
Family
ID=64477266
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW107135857A TW201922281A (zh) | 2017-10-11 | 2018-10-11 | 降低抗cd30抗體藥物綴合物療法之副作用之方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11795229B2 (zh) |
EP (1) | EP3694559A2 (zh) |
JP (2) | JP2020536916A (zh) |
KR (1) | KR20200066676A (zh) |
CN (1) | CN111526893A (zh) |
AU (1) | AU2018347406A1 (zh) |
BR (1) | BR112020006892A2 (zh) |
CA (1) | CA3078737A1 (zh) |
IL (1) | IL273874A (zh) |
MA (1) | MA50767A (zh) |
MX (1) | MX2020003664A (zh) |
SG (1) | SG11202003352SA (zh) |
TW (1) | TW201922281A (zh) |
WO (1) | WO2019075168A2 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20210149964A (ko) | 2020-06-02 | 2021-12-10 | 삼성디스플레이 주식회사 | 표시 패널 및 이를 구비하는 표시 장치 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4474893A (en) | 1981-07-01 | 1984-10-02 | The University of Texas System Cancer Center | Recombinant monoclonal antibodies |
US4714681A (en) | 1981-07-01 | 1987-12-22 | The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center | Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same |
US4925648A (en) | 1988-07-29 | 1990-05-15 | Immunomedics, Inc. | Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions |
US5601819A (en) | 1988-08-11 | 1997-02-11 | The General Hospital Corporation | Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding |
WO1991000360A1 (en) | 1989-06-29 | 1991-01-10 | Medarex, Inc. | Bispecific reagents for aids therapy |
EP1690935A3 (en) | 1990-01-12 | 2008-07-30 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
DE69130709T3 (de) | 1990-10-05 | 2005-12-22 | Celldex Therapeutics, Inc. | Gezielte immunostimulierung mit bispezifischen stoffen |
WO1992008802A1 (en) | 1990-10-29 | 1992-05-29 | Cetus Oncology Corporation | Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof |
ATE144624T1 (de) | 1991-04-26 | 1996-11-15 | Surface Active Ltd | Neue antikörper und verfahren zu ihrer verwendung |
WO1993017715A1 (en) | 1992-03-05 | 1993-09-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diagnostic and/or therapeutic agents, targeted to neovascular endothelial cells |
US7090843B1 (en) | 2000-11-28 | 2006-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof |
US6884869B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
AU2003263964C1 (en) | 2002-07-31 | 2010-08-19 | Seagen Inc. | Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease |
EP1725586B1 (en) | 2004-03-02 | 2015-01-14 | Seattle Genetics, Inc. | Partially loaded antibodies and methods of their conjugation |
WO2006067170A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Laboratoires Serono S.A. | G-csf polypeptides and uses thereof |
MX2010003977A (es) * | 2007-10-12 | 2010-04-30 | Seattle Genetics Inc | Terapia de combinacion con conjugados de anticuerpo-farmaco. |
CA3159253A1 (en) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Seagen Inc. | Weekly dosing regimens for anti-cd30 vc-pab-mmae antibody drug-conjugates |
-
2018
- 2018-10-11 EP EP18808554.2A patent/EP3694559A2/en active Pending
- 2018-10-11 MA MA050767A patent/MA50767A/fr unknown
- 2018-10-11 CA CA3078737A patent/CA3078737A1/en active Pending
- 2018-10-11 AU AU2018347406A patent/AU2018347406A1/en active Pending
- 2018-10-11 BR BR112020006892-6A patent/BR112020006892A2/pt unknown
- 2018-10-11 WO PCT/US2018/055354 patent/WO2019075168A2/en unknown
- 2018-10-11 CN CN201880075981.2A patent/CN111526893A/zh active Pending
- 2018-10-11 MX MX2020003664A patent/MX2020003664A/es unknown
- 2018-10-11 JP JP2020520535A patent/JP2020536916A/ja not_active Withdrawn
- 2018-10-11 US US16/755,403 patent/US11795229B2/en active Active
- 2018-10-11 SG SG11202003352SA patent/SG11202003352SA/en unknown
- 2018-10-11 KR KR1020207012961A patent/KR20200066676A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-10-11 TW TW107135857A patent/TW201922281A/zh unknown
-
2020
- 2020-04-07 IL IL273874A patent/IL273874A/en unknown
-
2023
- 2023-07-18 JP JP2023116434A patent/JP2023162163A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG11202003352SA (en) | 2020-05-28 |
KR20200066676A (ko) | 2020-06-10 |
US20210221901A1 (en) | 2021-07-22 |
BR112020006892A2 (pt) | 2020-10-06 |
WO2019075168A3 (en) | 2019-05-23 |
JP2023162163A (ja) | 2023-11-08 |
MA50767A (fr) | 2020-08-19 |
CA3078737A1 (en) | 2019-04-18 |
IL273874A (en) | 2020-05-31 |
EP3694559A2 (en) | 2020-08-19 |
JP2020536916A (ja) | 2020-12-17 |
WO2019075168A2 (en) | 2019-04-18 |
US11795229B2 (en) | 2023-10-24 |
CN111526893A (zh) | 2020-08-11 |
MX2020003664A (es) | 2020-10-12 |
AU2018347406A1 (en) | 2020-04-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2085095B1 (en) | Combination of an anti-EDb fibronectin antibody-IL-2 fusion protein, and a molecule binding to B cells, B cell progenitors and/or their cancerous counterpart | |
TW201806616A (zh) | 抗-pd-1抗體與輻射治療癌症之組合 | |
TW201311274A (zh) | 包含抗-cd19類美登素(maytansinoid)免疫結合物及利妥昔單抗(rituximab)之用於治療cd19+b-細胞惡性症狀之組合療法 | |
JP2019218359A (ja) | Gd2陽性がんを処置するための製剤および方法 | |
US20240245753A1 (en) | Methods of reducing side effects of anti-cd30 antibody drug conjugate therapy | |
JP2018516950A (ja) | がん治療のための集中インターフェロン免疫療法 | |
JP2023162163A (ja) | 抗cd30抗体薬物複合体療法の副作用を軽減する方法 | |
US20200102399A1 (en) | Methods of Treating Peripheral T Cell Lymphoma Using Anti-CD30 Antibody Drug Conjugate Therapy | |
CN117222663A (zh) | 使用结合nkg2d、cd16和肿瘤相关抗原的多特异性结合蛋白治疗癌症的方法 | |
US20220347313A1 (en) | Combination Anti-CD30 ADC, Anti-PD-1 and Chemotherapeutic for Treatment of Hematopoietic Cancers | |
TW202028226A (zh) | Il-15蛋白複合物聯合pd-l1抗體用於治療腫瘤疾病的用途 |