KR20200066676A - 항-cd30 항체 약물 콘주게이트 요법의 부작용을 감소시키는 방법 - Google Patents

항-cd30 항체 약물 콘주게이트 요법의 부작용을 감소시키는 방법 Download PDF

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KR20200066676A
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토마스 맨리
닐 조셉슨
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시애틀 지네틱스, 인크.
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Abstract

본 개시내용은, 일반적으로 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 이용해 치료를 받는 대상체, 임의로 또한 동반 화학요법을 받는 대상체에서 이상반응을 개선시키기 위한 방법에 관한 것이다. 이상반응은 말초 신경병증 및 호중구 감소증을 포함한다.

Description

항-CD30 항체 약물 콘주게이트 요법의 부작용을 감소시키는 방법
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017년 10월 11일 출원된 미국 특허 가출원 번호 제62/570,901호, 2017년 11월 1일 출원된 미국 특허 가출원 번호 제62/580,267호, 2018년 3월 6일 출원된 미국 특허 가출원 번호 제62/639,308호, 및 2018년 8월 16일 출원된 미국 특허 가출원 번호 제62/764,805호의 우선권 이익을 주장하며, 이 각각의 문헌은 본원에 참조로서 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로, 임의로 독소루비신, 빈블라스틴, 및 디카바진의 화학요법 섭생(regimen)과 조합하여, 항-CD3 항체 약물 콘주게이트 요법을 받는 대상체에서 호중구 감소증(neutropenia) 및 말초 신경병증(peripheral neuropathy) 을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
지난 반 세기에 걸쳐 진행성-단계의 호지킨 림프종을 갖는 환자의 결과가 극적으로 개선되어 왔다.1 지역적 차이가 존재하지만, 가장 일반적으로 사용되는 제1선(frontline) 섭생인, ABVD(독소루비신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 및 다카바진)는 1975년의 최초의 설명 이후로 변형되지 않았다.
단계 III/IV 호지킨 림프종 환자의 30%까지는 불응성(refractory) 질환을 갖고 있거나 제1선 ABVD 후에 재발한다.2-4 ABVD의 4가지 성분 중 최소한의 활성을 갖는 것으로 간주되는 블레오마이신은 예측할 수 없고 때때로 치명적인 폐 독성과 관련이 있으며, 폐 증상으로 인해 화학요법의 주기 후반부(later cycle)에서 흔히 중단된다.5,6 최근의 연구는 18F-플루오로데옥시글루코스와 함께 중간 양전자 방출 단층촬영(interim positron-emission tomography)에 의해 가이드되는 반응-적응 요법(response-adapted therapy)이, 치료에 대한 초기 반응에 따라 치료 강도가 점감/강화되는, 더 개인맞춤화된 치료 접근법을 제공할 수 있다는 사실을 시사한다.7,8 효능을 개선하고 독성을 감소시키기 위해, 확립된 백본(backbone) 내로 신규한 약물을 포함시키도록 하는 노력이 또한 이루어지고 있다.9
CD30은 고전적 호지킨 림프종의 리드-슈테른베르크 세포(Reed-Sternberg cell) 상에서 발현되는 특징적인 표면 항원이다.10 브렌툭시맙 베도틴은 프로테아제-절단가능한 링커에 의해 미세소관 저해제(microtubule disrupting agent)인, 모노메틸 아우리스타틴 E에 콘주게이트된 항-CD30 단일클론성 항체로 구성된 항체-약물 콘주게이트이다. 브렌툭시맙 베도틴은 자가 줄기 세포 이식(ASCT)의 실패 후 또는 ASCT 후보자가 아닌 환자에서 적어도 2회의 사전 다중-작용제 화학요법(prior multi-agent chemotherapy) 섭생의 실패 후에, 및 증가된 재발/진행의 위험이 있는 호지킨 림프종 환자를 위한 ASCT-후 강화로서, 고전적 호지킨 림프종 환자의 치료를 위해 승인되었다.11, 12 이것은 또한 적어도 1회의 사전 다중-작용제 화학요법 섭생의 실패 후의 전신 역형성 큰 세포 림프종(systemic anaplastic large cell lymphoma)을 위해 승인되었다.
진행성 호지킨 림프종에서의 이전의 1상, 용량-증가 요법 연구(dose-escalation study)는 ABVD 또는 AVD(독소루비신, 빈블라스틴, 다카바진)중 어느 1개와 조합된 제1선 브렌툭시맙 베도틴을 평가하였다(문헌 [Younes A, Connors JM, Park SI, et al. Brentuximab vedotin combined with ABVD or AVD for patients with newly diagnosed Hodgkin's lymphoma: a phase 1, open-label, dose-escalation study. Lancet Oncol 2013;14:1348-56]).
본 개시내용은 항-CD30 항체-약물 콘주게이트 요법을 받는 대상체에서 항-CD30 항체-약물 콘주게이트를 투여하고 이상반응(adverse event)을 감소시키기 위한 개선된 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 양 및/또는 시기를 조정함으로써 말초 신경병증과 같은 부작용이 감소된다. 다른 구현예에서, 호중구 감소증, 열성 호중구 감소증(febrile neutropenia) 또는 감염을 포함하는 부작용은 항-CD30 항체 약물 콘주게이트와 과립구형성 자극 인자(granulopoiesis stimulating factor)와의 공동-투여에 의해 감소된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 항-CD30 약물 콘주게이트, 예를 들어, 2주마다 투여되는, 브렌툭시맙 베도틴을, 0.9 mg/kg의 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 방법을 제공한다. 이를 필요로 하는 대상체는 혈액 암, 예를 들어 고전적 호지킨 림프종을 가질 수 있다. 다양한 구현예에서, 본 개시내용은 1.2 mg/kg 이상의 용량으로 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 요법을 개시한 후 2등급(Grade 2) 이상의 말초 신경병증을 나타내었던 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이는 0.9 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서, 대상체는 2등급 또는 3등급 말초 신경병증을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 대상체가 3등급 신경병증을 나타내는 경우, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여는, 말초 신경병증이 2등급 이하로 감소될 때까지 보류되고 그후에 0.9 mg/kg 항-CD30 항체 약물 콘주게이트가 투여된다.
다양한 구현예에서, 대상체가 3등급 신경병증을 나타내는 경우, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여는, 말초 신경병증이 2등급 이하로 감소될 때까지, 예를 들어, 0.9 mg/kg로 감소되고 그후에 0.9 mg/kg 항-CD30 약물 콘주게이트가 투여되거나 유지된다.
다양한 구현예에서, 3주마다 1.8 mg/kg의 용량으로 브렌툭시맙 베도틴 투여를 개시한 후 대상체는 2 또는 3등급 말초 신경병증을 나타내었다.
다양한 구현예에서, 임의로 화학요법 섭생과 조합하여, 2주마다 1.2 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 요법을 개시한 후, 대상체는 2 또는 3등급 말초 신경병증을 나타내었다. 치료 섭생은 암 치료 분야에 공지된 화학요법제를 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 예시적인 화학요법제는 상세한 설명에 보다 자세하게 개시되어 있다. 다양한 구현예에서, 본원의 방법은 독소루비신(A), 빈블라스틴(V), 및/또는 다카바진(D) 요법으로 본질적으로 이루어진 화학요법을 포함하는 치료를 포함한다. 바람직하게는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 및 AVD 요법이 2 주마다 투여된다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 용량은 2등급 또는 3등급 말초 신경병증이 1등급 이하로 개선된 후 0.9 mg/kg에서 1.8 mg/kg 또는 1.2 mg/kg으로 증가하며, 상기 투여가 1.2 mg/kg으로 증가하는 경우, 투여는 임의로 독소루비신, 빈블라스틴, 및/또는 다카바진 요법으로 본질적으로 이루어진 화학요법과 조합된 것이다. 바람직하게는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 및 AVD 요법은 2주마다 투여된다.
다양한 구현예에서, 신경병증은 당해 분야에 공지된 표준 검정법을 사용하여 주기적으로 측정된다.
다양한 구현예에서, 환자가 신장 또는 간 손상을 경험하는 경우에, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 용량이 감소될 수 있다. 다양한 구현예에서, 대상체가 경증 간 손상(차일드-퓨(child-pugh) A)을 경험하는 경우에, 용량은 대략 0.9 mg/kg으로 감소되고 2주마다 투여되되, 2주마다 투여되는 (환자의 체중에 따라) 최대 90 mg까지 투여된다. 다양한 구현예에서, 대상체가 경증(50-80 mL/분 초과의 CrCL) 또는 중등(CrCL 30-50 mL/분) 신장 손상을 경험하는 경우에, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 용량은 2주마다 1.2 mg/kg로 최대 120 mg까지 유지된다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트가 AVD 조합 요법과 함께 1.2 mg/kg으로 투여되는 경우에, 조합 요법은 2주마다 투여된다. 다양한 구현예에서, 조합 요법은 28일 주기의 1일 및 15일에 투여된다. 다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 + AVD 조합 요법은 6회 이하 주기 동안 투여된다. 다양한 구현예에서, 항-Cd30 항체 약물 콘주게이트 + AVD 조합 요법은 4회 내지 6회 주기 동안 투여된다. 다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 + AVD 요법은 4회, 5회 또는 6회 주기 동안 투여된다.
다양한 구현예에서, 요법은 PET 스캔이 종양 또는 종양의 진행이 없음을 결정할 때까지 투여된다.
다양한 구현예에서, 신경병증은 말초 운동 신경병증 또는 말초 감각 신경병증이다. 다양한 구현예에서, 치료는 감각이상(paresthesia), 감각저하(hypoesthesia), 다발신경병증(polyneuropathy), 근력 약화(muscular weakness), 및 탈수초성 다발신경병증(demyelinating polyneuropathy)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 말초 신경병증의 1개 이상의 증상을 감소시킨다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 복용은, 말초 신경병증이 나타나는 경우에, 1주 또는 2주 지연되고, 신경병증이 2등급 이하, 또는 1등급 이하인 것으로 해결되거나 결정되는 경우 요법이 계속된다.
제2 양태에서, 본 개시내용은 예를 들어, 1차 예방으로서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기, 또는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 요법의 1차 투여와 함께 시작하여, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 과립구형성 자극 인자와 공동투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈액 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 임의의 표준 또는 변형된 화학요법 섭생과 조합하여, 예를 들어 제1선 요법으로서 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작하는 치료는, 예를 들어, 1차 예방으로서, 상기 과립구형성 자극 인자가 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작한 후 1일 이내 내지 7일 이내에 투여되는 것을 포함한다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작한 후 1일 또는 2일 이내 내지 5일 이내에 투여된다. 일부 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항체 약물 콘주게이트 치료와 동일한 날에 투여된다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여, 또는 복용 후 약 24시간 내지 약 36시간 투여된다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여, 또는 복용 후 24시간 내지 36시간 투여된다.
이 제2 양태의 다양한 구현예에서, 본 방법은 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 받는 대상체에서 호중구 감소증 또는 열성 호중구 감소증의 발생률을 감소시키기 위한 것이다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 요법을 이전에 받지 않았던 대상체에, 또는 대상체가 치료-유발(treatment-emergent) 호중구 감소증을 경험하기 전에 대상체에 투여된다. 다양한 구현예에서, 대상체는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 투여 후 치료-유발 3 내지4등급 호중구 감소증을 경험하지 않았다. 다양한 구현예에서, 대상체는 열성 호중구 감소증을 가지며 60세 이상이다.
이 제2 양태의 다양한 구현예에서, 본 방법은 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 받는 대상체에서, 감염의 발생률을 감소시키거나, 다른 이상반응의 발생률을 감소시키기 위한 것이다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 요법을 이전에 받지 않았던 대상체에, 또는 대상체가 치료-유발 호중구 감소증을 경험하기 전에 대상체에 투여된다. 다양한 구현예에서, 대상체는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 투여 후 치료-유발 3 내지 4등급 호중구 감소증을 경험하지 않았다.
다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 2차 또는 후속 투여 후, 1일 내지 7일, 또는 1일 내지 5일, 또는 2일 내지 5일 투여된다. 일부 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 2차 또는 후속 항체 약물 콘주게이트 치료와 동일한 날에 투여된다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후, 또는 각각의 복용 후 약 24시간 내지 약 36시간 투여된다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후, 즉, 각각의 복용 후 24시간 내지 36시간 투여된다.
다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 요법을 이전에 받지 않았던 대상체에, 또는 대상체가 치료-유발 호중구 감소증을 경험하기 전에 대상체에 투여된다. 다양한 구현예에서, 대상체는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 투여 후 치료-유발 3 내지 4등급 호중구 감소증을 경험하지 않았다.
다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 과립구 콜로니 자극 인자(granulocyte colony stimulating factor; GCSF)이다. 다양한 구현예에서, GCSF는 지속성 GCSF이거나 지속성 GCSF가 아니다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 과립구 단핵구 콜로니 자극 인자(granulocyte monocyte colony stimulating factor; GM-CSF)이다. 다양한 구현예에서, GCSF는 지속성이며, 단일 용량으로 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 투여 후 1일, 2일 또는 3일 투여된다. 다양한 구현에에서, G-CSF는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 약 24시간 내지 약 36시간 투여된다. 다양한 구현예에서, G-CSF는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 24시간 내지 36시간 투여된다. 다양한 구현예에서, 자극 인자는 GMCSF이거나, GCSF는 지속성이 아니며, 적어도 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일 이상의 지속 기간 동안의 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 투여 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일째에 개시하는 다중 용량(예를 들어 다중 일용량)으로 투여된다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 페그필그라스팀(pegfilgrastim) 또는 필그라스팀(filgrastim)이다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 3주마다 투여된다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 2주마다 투여된다. 다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 28일 주기의 1일 및 15일에 투여된다. 다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 6회 이하 주기 동안 투여된다. 다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 4회 내지 6회 주기 동안 투여된다. 다양한 구현예에서, 본 방법은 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 요법과 동일한 날에, 조합 요법으로서, 바람직하게는 A + AVD 요법으로서 독소루비신, 빈블라스틴, 및/또는 다카바진으로 본질적으로 이루어진 화학요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 항-CD30 항체는 i) 서열번호 4에 제시된 중쇄 CDR1, 서열번호 6에 제시된 중쇄 CDR2, 서열번호 8에 제시된 중쇄 CDR3; 및 서열번호 12에 제시된 경쇄 CDR1, 서열번호 14에 제시된 경쇄 CDR2, 및 서열번호 16에 제시된 경쇄 CDR13을 포함한다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 항-CD30 항체는 i) 서열번호 2에 제시된 중쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열 및 ii) 서열번호 10에 제시된 경쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 또한 포함한다. 아미노산 가변 영역 서열은 서열번호 2 또는 서열번호 10 중 어느 1개와 90%, 95%, 96% 97%, 98% 또는 99% 동일할 수 있는 것으로 고려된다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 항-CD30 항체는 단일클론성 항-CD30 항체이다. 다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 항-CD30 항체는 키메라 AC10 항체이다.
다양한 구현예에서, 항체 약물 콘주게이트는 모노메틸 아우리스타틴 E 및 프로테아제-절단가능한 링커를 포함한다. 다양한 구현예에서, 프로테아제 절단가능한 링커는 티올반응성 스페이서(thiolreactive spacer) 및 디펩티드를 포함한다. 다양한 구현예에서, 프로테아제 절단가능한 링커는 티올반응성 말레이미도카프로일 스페이서, 발린-시트룰린 디펩티드, 및 p-아미노-벤질옥시카보닐 스페이서로 이루어진다.
다양한 구현예에서, 항체는 IgG 항체, 바람직하게는 IgG1 항체이다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 브렌툭시맙 베도틴이다.
다양한 구현예에서, 대상체는 조합 요법으로서 독소루비신, 빈블라스틴, 및 다카바진(AVD)으로 본질적으로 이루어진 화학요법을 또한 받고 있다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 브렌툭시맙 베도틴이고, 1.2 mg/kg으로 투여되고, 독소루비신은 25 mg/m2으로 투여되고, 빈블라스틴은 6 mg/m2으로 투여되며, 다카바진은 375 mg/m2으로 투여된다.
다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자, 예를 들어, G-CSF는 5 내지 10 mcg/kg/일, 또는 300 내지 600 mcg/일의 용량 범위로 투여된다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 6 mg/용량의 용량으로 투여된다. 다양한 구현예에서, G-CSF는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 약 24시간 내지 약 36시간 투여되며, 상기 대상체는 AVD 요법을 또한 받고 있다.
다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 정맥내 또는 피하로 제공된다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공되고, 예를 들어, 지속성 GCSF는 동일한 날에 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있으며, 비-지속성 GCSF는 여러 날에 걸쳐 다중 용량으로 제공될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 양태에서, 대상체는 혈액 암을 갖는다. 다양한 구현예에서, 혈액 암은 고전적 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종 (CTCL), 및 역형성 큰 세포 림프종(ALCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 혈액 암은 고전적 호지킨 림프종이다. 다양한 구현예에서, 혈액 암은 단계 III 또는 IV 고전적 호지킨 림프종이다. 다양한 구현예에서, 대상체의 혈액 암은 치료되지 않았다.
다양한 구현예에서, 역형성 큰 세포 림프종(ALCL)은 전신 역형성 큰 세포 림프종(sALCL)이다.
다양한 구현예에서, 피부 T 세포 림프종(CTCL)은 균상 식육종(mycosis fungoides; MF)이다. 다양한 구현예에서, 균상 식육종(MF)은 CD30-양성 균상 식육종(MF)이다.
다양한 구현예에서, 피부 T 세포 림프종(CTCL)은 원발 피부 역형성 큰 세포 림프종(pcALCL)이다.
다양한 구현예에서, 대상체는 사전 전신 요법을 받았다.
제3 양태에서, 본 개시내용은 독소루비신, 빈블라스틴, 및 다카바진으로 이루어진 AVD 요법과 조합하여, 브렉툭시맙 베도틴을 포함하는 유효량의 조성물을 제1선 치료로서 투여하는 단계를 포함하는, 진행성 고전적 호지킨 림프종을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 브렌툭시맙 베도틴은 최대 6회 주기까지 2주마다 1.2 mg/kg으로 투여되고, 독소루비신은 2주마다 25 mg/m2으로 투여되고, 빈블라스틴은 2주마다 6 mg/m2으로 투여되고, 다카바진은 2주마다, 바람직하게는 28일 주기의 1일 및 15일에 375 mg/m2으로 투여되며, 상기 브렌툭시맙 베도틴은 AVD 요법의 투여 후 약 1시간 이내에 투여되고; 임의로 대상체는 다음 중 1개 이상으로 특징지어진다: (1) 단계 4 호지킨 림프종, (2) t는 적어도 1개의 림프절외 부위, 예를 들어, 적어도 1개, 2개 또는 3개의 림프절외 부위와 연관된 HL을 가짐, (3) 60세 미만 또는 65세 미만, (4) 4 내지 7[4, 5, 6, 7]의 국제 예후 점수(International Prognostic Score), 또는 (5) 요법에 앞서 2 이하의 동부 암 협동연구 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group; ECOG) 수행능력 상태. 본원의 방법은 요법 후 대상체의 무진행 생존기간(PFS)이 1년 초과 동안 유지되는 것을 추가로 제공한다. 다양한 구현예에서, 요법 후 대상체의 무진행 생존기간(PFS)은 대략 2년 동안 유지된다. 특정한 구현예에서, A + AVD 요법의 4회 내지 6회 주기 후 대상체는 3 이하, 또는 2 이하의 도빌 점수(Deauville score)를 갖는다.
또다른 양태에서, 본 개시내용은 1.2 mg/kg 이상의 용량으로 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 요법을 개시한 후 2등급 이상의 말초 신경병증을 나타내었던 대상체를 치료하는 데에 사용하기 위한 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 제공하며, 여기서 상기 환자는 0.9 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 콘주게이트가 투여된다.
추가의 양태에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 투여하는 단계 및 과립 구형성 자극 인자를 예방적으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈액 암을 치료하는 데에 사용하기 위한 항-CD30 항체 약물 콘주게이트가 본원에서 고려되며, 상기 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작한 후 1일 내지 7일 투여된다.
관련된 양태에서, 대상체에 과립구형성 자극 인자를 예방적으로 투여하는 단계를 포함하는, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 이용해 치료를 받은 대상체에서 호중구 감소증, 감염 또는 다른 이상반응의 발생률을 감소시키는 데에 사용하기 위한 항-CD30 항체 약물 콘주게이트가 또한 고려되며, 상기 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작한 후 1일 내지 7일 투여된다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트, 임의로 본원에 기재된 화학요법 섭생과 조합하여 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 약 24시간 내지 약 36시간 투여된다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 지속성 G-CSF이다. 다양한 구현예에서, G-CSF는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 24시간 내지 36시간 투여된다.
치료 방법과 함께 상기에 기재된 개시내용의 모든 양태가, 상기에 기재된 임의의 징후에 사용하기 위한 항-CD30 항체 약물 콘주게이트에 적용가능하다는 사실이 본원에 구체적으로 제공된다.
본원에 기재된, 각각의 특징 또는 구현예, 또는 조합은 본 발명의 임의의 양태의 비제한적이고 예시적인 예이며, 그러니까, 본원에 기재된, 임의의 다른 특징 또는 구현예, 또는 조합과 조합가능한 것으로 여겨진다. 예를 들어, "일 구현예", "일부 구현예", "특정한 구현예", "추가의 구현예", "특정한 예시적인 구현예", 및/또는 "또다른 구현예"와 같은 표현으로 특징이 기재되는 경우, 각각의 이들 유형의 구현예는 모든 가능한 조합을 나열할 필요 없이, 본원에 기재된, 임의의 다른 특징, 또는 특징의 조합과 조합되도록 의도되는 특징의 비제한적인 예이다. 이러한 특징 또는 특징의 조합은 본 발명의 임의의 양태에 적용된다. 범위 내에 속하는 값의 예가 개시된 경우, 임의의 이들 예는 범위의 가능한 평가변수로 고려되고, 이러한 평가변수 사이의 임의의 및 모든 숫자 값이 고려되며, 평가변수의 상한 및 하한의 임의의 및 모든 조합이 계획된다.
도 1. 배정된 대로 분석(intent-to-treat) 집단에서의 변형된 무진행 생존기간. 도 1a는 독립 검토 기관(review facility)에 따른, 치료군에 의한, 변형된 무진행 생존기간의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 추정을 나타낸다. 도 1b는 연구자에 따른 치료군에 의한, 변형된 무진행 생존기간의 카플란-마이어 추정을 나타낸다. 도 1c는 중요한 사전-지정된 하위군에서 독립 검토 기관에 따른, 변형된 무진행 생존기간의 숲 그림(forest plot) 분석을 나타낸다. 배정된 대로 분석 집단은 무작위배정을 받은 모든 환자를 포함하였다.
도 2(표 1). 기준점 환자 인구 통계(Baseline Patient Demographics) 및 임상 특성(배정된 대로 분석 집단).
도 3(표 2). 독립 검토 기관 당 변형된 무진행 생존기간에 기록된 사건에 대한 후속 요법 및 치료 종료시점(End-of-treatment) 도빌 점수의 요약 및 시험 연구자에 의해 기록된 사건과의 상관관계(배정된 대로 분석 집단).
도 4(표 3). 배정된 대로 분석 집단에서의 반응의 요약.
도 5(표 4). 안전성 집단에서의 이상반응의 요약.
도 6. 배정된 대로 분석 집단에서의 전체 생존기간(overall survival)의 카플란-마이어 분석.
도 7. 브렌툭시맙 베도틴 용량 변형의 세부내용.
도 8. 제1선 요법 완료 시 완전 관해(complete response)를 달성하는 데에 실패한 환자를 위한 1차 후속 화학요법의 요약.
도 9. 제1선 요법 동안 대안적인 화학요법으로 전환한 이유의 요약(안전성 집단).
도 10. 개별적인 섭생 성분에의 노출 및 이의 복용 변형.
도 11. 말초 신경병증(SMQ)의 요약(안전성 집단).
본 개시내용은 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 이용한 암의 치료와 관련이 있는 이상반응을 개선시키기 위한 방법을 제공한다. 본원에 기재된 섭생은 치료된 환자에서 말초 신경병증을 감소시키는 데에뿐만 아니라 호중구 감소증, 및/또는 열성 호중구 감소증, 및/또는 요법과 관련이 있는 감염의 발생률을 개선시키는 데에 효과적이다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 이 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 다음의 참조문헌은 이 발명에서 사용되는 많은 용어의 일반적인 정의를 숙련자에게 제공한다: 문헌 [Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY (2d ed. 1994)]; [THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY (Walker ed., 1988)]; [THE GLOSSARY OF GENETICS, 5TH ED., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991)]; 및 [Hale & Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY (1991)].
본원에 인용된 각각의 간행물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참조문헌은, 본 개시내용과 상충되지 않는 정도까지 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본원과 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a", "and" 및 "the")는 문맥이 명백하게 다르게 나타내지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 이에 따라, 예를 들어, "유도체"라고 하는 언급 대상은 복수의 그러한 유도체를 포함하며, "대상체"라고 하는 언급 대상은 1명 이상의 대상체 등이라고 하는 언급 대상을 포함한다.
다양한 구현예에 대한 기재가 용어 "포함하는"을 사용하는 경우, 당업자는 일부 특정한 경우에서 표현 "로 본질적으로 이루어지는" 또는 "로 이루어지는"을 사용하여 구현예가 대안적으로 기재될 수 있다고 이해한다는 점이 추가로 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 이 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 개시된 방법 및 조성물의 실행 시 사용될 수 있지만, 예시적인 방법, 장치 및 재료가 본원에 기재된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "치료적으로 유효량"은 건강 상에 의도된 유익한 효과를 생산하는 데에 효과적인 제제의 그 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "항체 + AVD 요법", 또는 "A + AVD 요법"은 독소루비신, 빈블라스틴, 및 다카바진으로 본질적으로 이루어진 화학요법(AVD 요법)과 조합하여 본원에 기재된 바와 같이 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 이용해 대상체를 치료하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "림프종"은 대개 림프계 기원의 과증식 세포로부터 발생하는 혈액 악성종양(hematologic malignancy)이다. 림프종은 때때로 2개의 주요한 유형으로 분류된다: 호지킨 림프종(HL) 및 비호지킨 림프종(NHL). 림프종은 표현형, 분자 또는 세포형성 마커(phenotypic, molecular or cytogenic marker)에 부합되게 암 세포와 가장 유사한 정상 세포 유형에 따라 또한 분류할 수 있다. 이 분류 하의 림프종 하위유형은 성숙 B 세포 종양, 성숙 T 세포 및 자연 살해(NK) 세포 종양, 호지킨 림프종 및 면역결핍-관련 림프구 증식성 장애(immunodeficiency-associated lympho-proliferative)를 제한 없이 포함한다. 림프종 하위유형은 전구체 T 세포 림프모구 림프종(T 세포 림프모구가 골수에서 생산되기 때문에 때때로 림프모구 백혈병으로 지칭됨), 소포림프종(follicular lymphoma), 광범위 큰 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma), B 세포 만성 림프구 림프종(말초 혈액 병발(involvement)로 인해 때때로 백혈병으로 지칭됨), MALT 림프종, 버킷 림프종, 균상식 육종 및 이의 보다 공격적인 변이 세자리병(Sezary's disease), 달리 명시되지 않는 말초 T 세포 림프종, 호지킨 림프종의 결절 경화(nodular sclerosis), 및 호지킨 림프종의 혼합 세포형(mixed-cellularity) 하위유형을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어로서 "백혈병"은 대개 골수 기원의 과증식 세포로부터 발병하는 혈액 악성종양이며, 급성 림프모구 백혈병(acute lymphoblastic leukemia; ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia; AML), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia; CLL), 만성 골수성(chronic myelogenous leukemia; CML) 및 급성 단구성 백혈병(acute monocyctic leukemia; AMoL)을 제한 없이 포함한다. 다른 백혈병은 털세포 백혈병(hairy cell leukemia; HCL), T 세포 림프구성 백혈병(T-cell lymphatic leukemia; T-PLL), 거대 과립 림프구성 백혈병 및 성인 T 세포 백혈병을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "예방적" 또는 "1차 예방"은, 대상체에서 호중구 감소증의 발병 또는 호중구 감소증의 증상에 앞서, 제제, 예컨대 콜로니 자극 인자 또는 과립구형성 자극 인자를 투여하는 것을 지칭한다. 예방은 임의로 독소루비신, 빈블라스틴, 및/또는 디카바진으로 본질적으로 이루어진 화학요법(AVD 요법)과 조합하여, 항-CD30 콘주게이트 요법의 투여의 1회 주기, 또는 항-CD30-항체 약물 콘주게이트 요법의 1차 투여와 함께 시작할 시 과립구형성 자극 인자의 투여를 포함하는 것으로 고려된다. 용어 "항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작" 및 "항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 1차 투여"는 과립구형성 자극 인자를 이용한 치료와 관련하여 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "과립구형성 자극 인자"는 호중구 및 다른 과립구의 생산을 유도할 수 있는 제제, 예컨대 시토카인 또는 다른 성장 인자를 지칭한다. 예시적인 과립구형성 자극 인자는 과립구-콜로니 자극 인자(GCSF) 및 이의 유도체, 예컨대 필그라스팀 및 지속성 GCSF PEG-필그라스팀, 또는 과립구-단핵구 콜로니 자극 인자(GMCSF)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "호중구 감소증"은 혈액 중 호중구의 비정상적으로 낮은 농도를 지칭한다. "대상체에서 호중구 감소증의 발생률을 감소시키는 것"은 치료를 받고 있는 대상체에서 호중구 감소증 사건의 수를 감소시키고/시키거나 대상체에서 호중구 감소성 사건의 중증도를 감소시키는 것을 지칭한다. "호중구 감소증을 예방하는 것"은, 예를 들어, 과립구형성 자극 인자를 이용한 예방적 치료의 결과로서, 호중구 감소증의 발병을 예방 또는 억제하는 것을 지칭한다. 성인에서 절대 호중구 수(ANC)에 대한 정상 참조 범위는 혈액의 마이크로리터(μl) 당 1500개 내지 8000개 세포이다. 호중구 감소증은 다음과 같이 카테고리화될 수 있다: 경증 호중구 감소증(1000 <= ANC < 1500); 중등(moderate) 호중구 감소증(500 <= ANC < 1000); 중증 호중구 감소증(ANC < 500). 문헌 [Hsieh et al., Ann. Intern. Med. 146:486-92, 2007].
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "약제학적으로 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비율과 비례하는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적합한 그 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 복용 형태를 지칭한다. 용어 "약제학적으로 호환성인(compatible) 구성요소"는 항체-약물 콘주게이트와 함께 투여되는, 약제학적으로 허용가능한 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다.
용어 "특이적 결합" 및 "특이적으로 결합한다"는 항-CD30 항체가, 매우 선택적인 방식으로, 다수의 다른 항원이 아닌, 이의 상응하는 표적인 CD30과 반응할 것임을 의미한다.
용어 "단일클론성 항체"는, 이것이 생산되는 방법이 아닌, 임의의 진핵 또는 원핵 세포 클론(clone), 또는 파지 클론을 포함하는, 단일 세포 클론으로부터 유래된 항체를 지칭한다. 이에 따라, 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "단일클론성 항체"는 하이브리도마(hybridoma) 기술을 통해 생산된 항체에 제한되지 않는다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열의 맥락에서, 용어 "동일한" 또는 "백분율 동일성(percent identity)"은, 최대 관련성에 대해 비교되고 정렬되는 경우, 동일하거나, 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기의 명시된 백분율을 갖는 갖는 2개 이상의 서열 또는 부분서열(subsequence)을 지칭한다. 백분율 동일성을 결정하기 위해, 서열은 최적의 비교 목적으로 정렬된다(예를 들어, 갭(gap)은 제2 아미노산 또는 핵산 서열과의 최적 정렬을 위해 제1 아미노산 또는 핵산 서열의 서열 내에 도입될 수 있다). 그후에, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드가 비교된다. 제1 서열 내의 위치가 제2 서열 내의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드에 의해 점유되는 경우, 그러면 분자는 그 위치에서 동일하다. 2개 서열 사이의 백분율 동일성은 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 개수의 함수이다(즉, % 동일성 = 동일한 위치의 개수(#)/총 위치의 개수(#)(예를 들어, 중첩 위치)×100). 특정한 구현예에서, 2개의 서열은 동일한 길이이다.
2개의 핵산 또는 폴리펩티드의 맥락에서, 용어 "실질적으로 동일한"은 적어도 70% 또는 적어도 75%의 동일성; 보다 전형적으로는 적어도 80% 또는 적어도 85% 동일성; 및 보다 더 전형적으로는 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일성을 갖는 2개 이상의 서열 또는 부분서열을 지칭한다(예를 들어, 하기에 제시된 방법 중 1개를 사용하여 결정된 바와 같이).
2개 서열 사이의 백분율 동일성의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. 2개 서열의 비교를 위해 이용되는 수학적 알고리즘의 바람직한, 비제한적인 예는 문헌 [Karlin and Altschul, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877]에서와 같이 변형된, 문헌 [Karlin and Altschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268]의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘은 문헌 [Altschul, et al., 1990, J. Mol. Biol. 215:403-410]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램에 포함된다. BLAST 뉴클레오티드 검색은 NBLAST 프로그램, 점수 = 100, 워드 길이(word length) = 12를 이용해 수행하여 관심있는 단백질을 암호화하는 핵산에 상동성인 뉴클레오티드 서열을 수득할 수 있다. BLAST 단백질 검색은 XBLAST 프로그램, 점수 = 50, 단어 길이 = 3을 이용해 수행하여 관심있는 단백질에 상동성인 아미노산 서열을 얻을 수 있다. 비교 목적으로 갭핑된(gapped) 정렬을 수득하기 위해, 갭핑된 BLAST를 문헌 [Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에 기재된 바와 같이 이용할 수 있다. 대안적으로, PSI-Blast는 분자 사이의 연원 관계(distant relationship)(Id.)를 검출하는 반복 검색을 수행하는 데에 사용될 수 있다. 서열의 비교를 위해 이용되는 수학적 알고리즘의 또다른 바람직한, 비제한적인 예는 문헌 [Myers and Miller, CABIOS (1989)]의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘은 GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부인 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 포함된다. 서열 분석을 위한 추가적인 알고리즘은 당해 분야에 공지되어 있으며 문헌 [Torellis and Robotti, 1994, Comput. Appl. Biosci. 10:3-5]에 기재된 바와 같이 ADVANCE 및 ADAM; 및 문헌 [Pearson and Lipman, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. 85:2444-8]에 기재된 FASTA를 포함한다. 대안적으로, 단백질 서열 정렬은 문헌 [Higgins et al., 1996, Methods Enzymol. 266:383-402]에 기재된 바와 같이, CLUSTAL W 알고리즘을 사용하여 수행될 수 있다.
약어 "MMAE"는 모노메틸 아우리스타틴 E를 지칭한다.
약어 "vc" 및 "val-cit"는 디펩티드 발린-시트룰린을 지칭한다.
약어 "PAB"는 자기-희생(self-immolative) 스페이서를 지칭한다:
Figure pct00001
.
약어 "MC"는 스트레쳐(stretcher) 말레이미도카프로일을 지칭한다:
Figure pct00002
.
cAC10-MC-vc-PAB-MMAE는 MC-vc-PAB 링커를 통해 약물 MMAE에 콘주게이트된 키메라 AC10 항체를 지칭한다.
항-CD30 MC-vc-PAB-MMAE 항체-약물 콘주게이트는 미국 특허 번호 제9,211,319호의 화학식 (I)에 나타난 바와 같이 디펩티드 발린 시트룰린 및 자기-희생 스페이서 PAB를 포함하는 링커를 통해 약물 MMAE에 콘주게이트된 항-CD30 항체를 지칭한다.
항체
당해 분야에 공지된 뮤린 항-CD30 mAb는 호지킨병(HD) 세포주 또는 정제된 CD30 항원을 이용한 마우스의 면역화(immunization)에 의해 생성되었다. 원래 C10으로 명명된 AC10(문헌 [Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896 5906])은 인간 NK-유사 세포주인 YT에 대해 제조된 이러한 항-CD30 mAb라는 점에서 뚜렷하게 구분된다(문헌 [Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896 5906]. 초기에, 이 mAb의 신호전달 활성이 CD28 및 CD45 분자의 세포 표면 발현의 하향 조절, 세포 표면 CD25 발현의 상향 조절 및 C10의 YT 세포에 대한 결합 후의 동형 접착의 유도에 의해 입증되었다. AC10 항체의 서열은 서열번호 1 내지 16 및 하기의 표 A에 제시되어 있다. 키메라 AC10 항체를 개시하는, 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 제7,090,843호를 또한 참조한다.
일반적으로, 본 개시내용의 항체는 CD30에 면역특이적으로 결합하고 호지킨병에서 악성 세포에 세포 정지(cytostatic) 및 세포 독성 효과를 가한다. 본 개시내용의 항체는 바람직하게는 단일클론성이며, 다중특이적, 인간, 인간화 또는 키메라 항체, 단쇄 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, Fab 발현 라이브러리(library)에 의해 생산된 단편, 및 상기한 것들의 임의의 CD30 결합 단편일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분, 즉 CD30에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 함유하는 분자를 지칭한다. 본 개시내용의 면역글로불린 분자는 면역글로불린 분자의 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 부류(class)(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류(subclass)의 것일 수 있다.
본 개시내용의 특정한 구현예에서, 항체는 본 개시내용의 인간 항원-결합 항체 단편이고, Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, 단쇄 Fvs(scFv), 단쇄 항체, 이황화-연결된 Fvs(sdFv) 및 VL 또는 VH 도메인 중 어느 1개를 포함하는 단편을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 단쇄 항체를 포함하는 항원-결합 항체 단편은 가변 영역(들)을 단독으로 또는 다음의 전체 또는 부분과 조합하여 포함할 수 있다: 힌지 영역(hinge region), CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인. 가변 영역(들)과, 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인과의 임의의 조합을 또한 포함하는 항원-결합 단편이 본 개시내용에 또한 포함된다. 바람직하게는, 항체는 인간, 뮤린(예를 들어, 마우스 및 래트), 당나귀, 양, 토끼, 염소, 기니피그, 낙타과(camelid), 말, 또는 닭이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "인간" 항체는 인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 항체를 포함하고, 아래 기재된 바와 같이, 예를 들어 구철라파티 등(Kucherlapati et al.)에 의한 미국 특허 번호 제5,939,598호에서의, 인간 면역글로불린 라이브러리로부터 단리된 항체, 인간 B 세포로부터 단리된 항체, 또는 1개 이상의 인간 면역글로불린에 대해 유전자 도입된 동물로부터 단리된 항체를 포함한다.
본 개시내용의 항체는 단일특이적, 이중특이적, 삼중특이적이거나 더 큰 다중특이적일 수 있다. 다중특이적 항체는 CD30의 상이한 에피토프에 대해 특이적일 수 있거나 양 CD30 뿐만 아니라 이종 단백질에 대해 특이적일 수 있다. 예를 들어, PCT 공개 WO 93/17715호; WO 92/08802호; WO 91/00360호; WO 92/05793호; [Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69]; 미국 특허 번호 제4,474,893호; 제4,714,681호; 제4,925,648호; 제5,573,920호; 제5,601,819호; [Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547 1553]을 참조한다.
본 개시내용의 항체는 이들이 포함하는 특정 CDR에 관하여 기재되거나 명시될 수 있다. 특정한 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 AC10의 1개 이상의 CDR을 포함한다. 본 개시내용은 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 유도체를 아우르며, 상기 가변 도메인은 (a) 3개 CDR의 세트로서, 상기 CDR의 세트가 단일클론성 항체 AC10으로부터 유래된 것인 3개 CDR의 세트, 및 (b) 4개 프레임워크(framework) 영역의 세트로서, 상기 프레임워크 영역의 세트가 단일클론성 항체 AC10 내 프레임워크 영역의 세트와 상이한, 4개 프레임워크 영역의 세트를 포함하고, 상기 항체 또는 이의 유도체가 CD30에 면역특이적으로 결합한다.
특정한 구현예에서, 본 개시내용은 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 유도체를 아우르며, 상기 가변 도메인은 (a) 3개 CDR의 세트로서, 상기 CDR의 세트가 서열번호 4, 6, 또는 8을 포함하는 3개 CDR 세트 및 (b) 4개 프레임워크 영역의 세트로서, 상기 프레임워크 영역의 세트가 단일클론성 항체 AC10 내 프레임워크 영역의 세트와 상이한, 4개 프레임워크 영역의 세트를 포함하고, 상기 항체 또는 이의 유도체가 CD30에 면역특이적으로 결합한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 이의유도체를 아우르며, 상기 가변 도메인은 (a) 3개 CDR의 세트로서, 상기 CDR의 세트가 서열번호 12, 14 또는 16을 포함하는 3개 CDR 세트, 및 (b) 4개 프레임워크 영역의 세트로서, 상기 프레임워크 영역의 세트가 단일클론성 항체 AC10 내 프레임워크 영역의 세트와 상이한, 4개 프레임워크 영역의 세트를 포함하고, 상기 항체 또는 이의 유도체가 CD30에 면역특이적으로 결합한다.
추가적으로, 본 개시내용의 항체는 이들의 1차 구조에 관하여 또한 기재되거나 명시될 수 있다. AC10의 가변 영역에 대해 (당해 분야에 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 계산된 바와 같이) 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 및 가장 바람직하게는 적어도 98% 동일성을 갖는 항체가 본 발명에 또한 포함되며, 바람직하게는 AC10의 CDR을 포함한다. 본 발명의 항체는 CD30에 대한 이들의 결합 친화성(affinity)에 관하여 또한 기재되거나 명시될 수 있다. 바람직한 결합 친화성은 5x102 M, 10-2 M, 5x10-3 M, 10-3 M, 5x10-4 M, 10-4 M, 5x10-5 M, 10-5 M, 5x10-6 M, 10-6 M, 5x10-7 M, 10-7 M, 5x10-8 M, 10-8M, 5x10-9 M, 10-9 M, 5x10-10 M, 10-10 M, 5x10-11 M, 10-11 M, 5x10-12 M, 10-12 M, 5x10-13 M, 10-13 M, 5x10-14 M, 10-14 M, 5x10-15 M, 또는 10-15 M 미만의 해리 상수 또는 Kd를 갖는 것들을 포함한다.
항체는 변형된, 즉 공유 접합(covalent attachment)이 항체가 CD30에 결합하는 것을 예방하지 않거나 호지킨병 세포에 세포 정지 또는 세포 독성 효과를 가하는 것을 예방하도록 하는, 항체에 대한 임의의 유형의 분자의 공유 접합에 의해 변형된 유도체를 또한 포함한다. 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 항체 유도체는 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, 페길화(PEGylation), 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단 기(group)에 의한 유도체화, 단백분해 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에의 연결 등에 의해 변형되어온 항체를 포함한다. 임의의 많은 화학적 변형이, 특이적 화학적 절단, 아세틸화, 포밀화(formylation), 튜니카마이신(tunicamycin)의 대사 합성 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 추가적으로, 유도체는 1개 이상의 비-고전적 아미노산을 함유할 수 있다.
본 발명의 항체는 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 생성될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 단백질 및 이의 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 추가로 제공한다. 본 발명의 핵산은 바람직하게는, CD30에 결합하고 HD 세포에 세포 독성 또는 세포 정지 효과를 가하는 항체의 1개 이상의 CDR을 암호화한다. 본 발명의 예시적인 핵산은 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 11, 서열번호 13, 또는 서열번호 15를 포함한다. 본 발명의 가변 영역 핵산은 서열번호 1 또는 서열번호 9를 포함한다(표 A 참조).
[표 A]
Figure pct00003
다양한 구현예에서, 항체는 IgG 항체, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체, 바람직하게는 IgG1 항체이다.
항체-약물 콘주게이트
MC-vc-PAB 링커를 통해 MMAE에 공유적으로 연결된, 항-CD30 항체를 포함하는 항체 약물 콘주게이트의 용도가 본원에서 고려된다. 항체 약물 콘주게이트는 약제학적 조성물로서 대상체에 전달된다. 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 제9,211,319호에 기재되어 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 항-CD30 항체-약물 콘주게이트는 하기의 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct00004
상기 식에서, mAb는 항-CD30 항체이고, S는 항체의 황 원자이고 A는 스트레쳐 단위(unit)이고, p는 약 3 내지 약 5이다.
약물 로딩(loading)은 약제학적 조성물 중의 항체 당 약물 분자의 평균 수인 p로 표시된다. 예를 들어, p가 약 4인 경우에, 약제학적 조성물 중에 존재하는 모든 항체를 고려한 평균 약물 로딩은 약 4이다. P는 약 3 내지 약 5, 보다 바람직하게는 약 3.6 내지 약 4.4, 보다 더 바람직하게는 약 3.8 내지 약 4.2의 범위이다. P는 약 3, 약 4, 또는 약 5 일 수 있다. 콘주게이션(conjugation) 반응의 제조 시 항체 당 약물의 평균 수는 질량 분광학, ELISA 검정법, 및 HPLC와 같은 종래의 수단에 의해 특징지어질 수 있다. p에 관하여 항체-약물 콘주게이트의 정량 분포(quantitative distribution)가 또한 결정될 수 있다. 일부 예에서, p가 다른 약물 로딩을 갖는 항체-약물 콘주게이트로부터의 특정한 값인, 균질한 항체-약물-콘주게이트의 분리, 정제, 및 특성화는 역상 HPLC 또는 전기영동과 같은 수단에 의해 달성될 수 있다.
스트레쳐 유닛(A)은 항체 유닛을 항체의 설프히드릴기를 통해 발린-시트룰린 아미노산 유닛에 연결할 수 있다. 설프히드릴기는, 예를 들어, 항-CD30 항체의 쇄간 이황화 결합의 환원에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 스트레쳐 유닛은 항체의 쇄간 이황화 결합의 환원으로부터 생성된 황 원자를 통해 항체에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 스트레쳐 유닛은 항체의 쇄간 이황화 결합의 환원으로부터 생성된 황 원자를 통해서만 항체에 연결된다. 일부 구현예에서, 설프히드릴기는 항-CD30 항체의 리신 모이어티(moiety)의 아미노기와, 2-이미노티올란(트라우트 시약(Traut's reagent)) 또는 다른 설프히드릴 생성 시약과의 반응에 의해 생성될 수 있다. 특정한 구현예에서, 항-CD30 항체는 재조합 항체이고 1개 이상의 리신을 지니도록 조작된다. 특정한 다른 구현예에서, 재조합 항-CD30 항체는 추가적인 설프히드릴기, 예를 들어, 추가적인 시스테인을 지니도록 조작된다.
MMAE의 합성 및 구조는, 전문이 및 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 제6,884,869호에 기재되어 있다. 예시적인 스트레쳐 유닛의 합성 및 구조 및 항체 약물 콘주게이트를 제조하기 위한 방법은, 예를 들어, 각각의 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 공개 번호 제2006/0074008호 및 제2009/0010945호에 기재되어 있다.
대표적인 스트레쳐 유닛은 미국 특허 제9,211,319호의 화학식 IIIa 및 IIIb의 꺽쇠괄호 내에 기재되어 있으며, 본원에 참조로 포함된다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 모노메틸 아우리스타틴 E 및 프로테아제-절단가능한 링커를 포함한다. 프로테아제 절단가능한 링커는 티올반응성 스페이서 및 디펩티드를 포함하는 것으로 고려된다. 다양한 구현예에서, 프로테아제 절단가능한 링커는 티올반응성 말레이미도카프로일 스페이서, 발린-시트룰린 디펩티드, 및 p-아미노-벤질옥시카보닐 스페이서로 이루어진다.
바람직한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 브렌툭시맙 베도틴이며, 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00005
.
브렌툭시맙 베도틴은 3가지 성분: (i) 인간 CD30에 특이적인, 키메라 IgG1 항체 cAC10, (ii) 미세소관 저해제 MMAE, 및 (iii) MMAE를 cAC10에 공유적으로 부착하는 프로테아제-절단가능한 링커로 이루어진 CD30-지시된 항체-약물 콘주게이트이다. 약물 대 항체 비율 또는 약물 로딩은 브렌툭시맙 베도틴의 구조에서 "p"로 표시되며 1 내지 8의 정수 값의 범위이다. 약제학적 조성물 중 평균 약물 로딩 브렌툭시맙 베도틴은 약 4이다.
사용 방법
항-CD30 항체-약물 콘주게이트를 투여하기 위한 개선된 방법이 본원에 제공된다. 임의로 화학요법 섭생과 조합하여, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여 동안 혈액 암을 갖는 대상체에서 이상반응을 감소시키기 위한 방법이 본원에 개시된다. 다양한 구현예에서, 화학요법 섭생은 바람직하게는 A + AVD 요법으로서, 독소루비신, 빈블라스틴, 및/또는 다카바진으로 본질적으로 이루어진다.
추가적인 화학요법제는 하기 표에 개시되어 있고, 단독으로 또는 1개 이상의 추가적인 화학요법제와 조합하여 사용될 수 있으며, 이는 결국 항-CD30 항체 약물 콘주게이트와 조합하여 또한 투여될 수 있다.
화학요법제
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
혈액 암은 혈액 형성 조직에서, 또는 면역계의 세포에서 개시하는 암을 지칭한다. CD30-발현 혈액 암은 CD30 항원을 발현하는 혈액 암을 지칭한다. CD30 항원은 추려낸 림프종 및 백혈병의 종양 세포에서 많은 수로 발현된다. 혈액 암, 예컨대 고전적 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 역형성 큰 세포 림프종, 및 피부 T 세포 림프종(CTCL)은 본 방법에 의해 치료될 수 있는 혈액 암의 예이다.
본원의 임의의 양태 또는 구현예에서, 본원의 방법은 새롭게 진단되고 혈액 암을 위해 이전에 치료받지 않았던 대상체, 또는 재발한 대상체를 위해 치료하는 것을 제공한다. 대상체는 진행성 고전적 호지킨 림프종(예를 들어, 단계 III 또는 단계 IV)을 갖는 것으로 고려된다.
다양한 구현예에서, 본 개시내용은 브렌툭시맙 베도틴(A)을 포함하는 유효량의 조성물을 독소루비신, 빈블라스틴, 및 다카바진으로 본질적으로 이루어진 화학요법(AVD 요법)과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 진행성(3/4등급), 새롭게 진단된 고전적 호지킨 림프종(HL)을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 브렌툭시맙 베도틴은 1.2 mg/kg으로 투여되고, 독소루비신은 25 mg/m2으로 투여되고, 빈블라스틴은 6 mg/m2으로 투여되고, 다카바진은 375 mg/m2으로 투여되며, 상기 브렌툭시맙 베도틴은 AVD 요법의 투여 후 1시간 이내에 투여된다. 상기한 치료가 다음 중 1개 이상으로 특징지어지는 대상체에서 증가된 효능을 가지는 것으로 나타나는 것을 본원에서 나타낸다: (1) 단계 4 호지킨 림프종, (2) 적어도 1개의 림프절외 부위, 예를 들어, 적어도 1개, 2개 또는 3개의 림프절외 부위와 연관된 HL, (3) 4 내지 7[4, 5, 6, 7]의 국제 예후 점수, (4) 요법에 앞서 2 이하의 동부 암 협동연구 그룹(ECOG) 수행능력 상태, (5) 60세 미만 또는 65세 미만. 본원의 방법은 요법 후 대상체의 무진행 생존기간(PFS)이 1년 초과동안 유지되는 것을 추가로 제공한다. 다양한 구현예에서, 요법 후 대상체의 무진행 생존기간(PFS)은 대략 2년 동안 유지된다. 특정한 구현예에서, A + AVD 요법의 4회 내지 6회 주기 후 대상체는 3 이하, 또는 2 이하의 도빌 점수를 갖는다. 특정한 구현예에서, 요법의 2회 주기(즉, 4회 투여) 후, 대상체는 1 또는 2의 도빌 점수를 갖는다.
말초 신경병증
말초 신경병증은 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 이용해 치료하는 동안 말초 신경계에 대한 손상의 결과로서 발병한다. 증상은 무감각(numbness) 또는 저림(tingling), 따끔따끔한(pricking) 감각(감각이상), 및 근력 약화를 포함한다. 운동 신경 손상은 가장 일반적으로 근력 약화와 관련이 있다.
1.2 mg/kg 이상의 용량으로, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트, 예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴의 투여를 개시한 후 2등급 이상의 말초 신경병증을 나타내었던 대상체를 치료하기 위한 방법이 본원에서 제공되며, 이는 0.9 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서, 대상체가 3등급 신경병증을 나타내는 경우, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트, 예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴의 투여는 말초 신경병증이 2등급 이하로 감소할 때까지 보류되고 그후에 0.9 mg/kg의 항-CD30 항체 약물 콘주게이트가 투여된다. 일부 구현예에서, 0.9 mg/kg의 감소된 용량은 2주마다 90 mg의 최대 용량까지 제공된다.
다양한 구현예에서, 대상체가 3등급 신경병증을 나타내는 경우, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여는 말초 신경병증이 2등급 이하로 감소할 때까지, 예를 들어, 0.9 mg/kg으로 감소되고 그후에 0.9 mg/kg 항-CD30 항체 약물 콘주게이트가 투여되거나 유지된다.
특정한 구현예에서, 대상체는 1.8 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 투여를 개시한 후 2 또는 3등급 말초 신경병증을 나타내었다. 다양한 구현예에서, 대상체는, 임의로 조합요법으로서 독소루비신, 빈블라스틴, 및 다카바진(AVD)으로 본질적으로 이루어진 화학요법과 조합하여, 1.2 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 투여를 개시한 후 2 또는 3등급 말초 신경병증을 나타내었다.
특정한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 용량은 2등급 또는 3등급 말초 신경병증이 1등급 이하로 개선한 후 1.8 mg/kg 또는 1.2 mg/kg으로 증가되며, 상기 용량이 1.2 mg/kg으로 증가되는 경우에, 투여는 임의로 조합 요법으로서 독소루비신, 빈블라스틴, 및 다카바진(AVD)으로 본질적으로 이루어진 화학요법과 조합한 것이다. 특정한 구현예에서, 말초 신경병증이 2등급인 경우, 0.9 mg/kg의 감소된 용량은 2주마다 90 mg의 최대 용량까지 제공된다.
신경병증을 측정하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있고 치료하는 의사에 의해 이용되어 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 요법을 받는 대상체에서 신경병증을 모니터링 및 진단한다. 예를 들어, 국립 암 정보 센터(National Cancer Information Center)-공통 독성 기준(Common Toxicity Criteria)(NCIC-CCT)은 경증 감각 이상 및/또는 깊은 힘줄 굽힘(deep tendon flexion)의 상실로 특징지는 것으로 1등급 PN을 기재한다; 2등급 PN은 경증 또는 중등 객관적 감각 상실(objective sensory loss) 및/또는 중등 감각이상으로 특징지어지며; 3등급 PN은 기능을 손상시키는 감각 상실 및/또는 감각이상으로 특징지어진다. 4등급 PN은 마비로 특징지어진다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트가 AVD 조합 요법과 함께 1.2 mg/kg으로 투여되는 경우에, 조합 요법은 2주마다 투여된다. 예를 들어, 조합 요법은 28일 주기의 1일 및 15일에 투여된다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 + AVD 조합 요법은 6회 이하의 주기, 예를 들어 4회 내지 6회 주기 동안, 또는 4회, 5회 또는 6회 주기 동안 투여된다.
PET 스캔이 종양 또는 종양의 진행이 없음을 결정할 때까지 요법이 투여되는 것으로 고려된다. 치료 종료시점 후, 예를 들어, 4회 내지 6회 주기 후, PET 스캔이 여전히 일부 종양을 나타내는 경우에, 치료하는 의사는 PET 스캔이 음성이거나 느린 종양 진행 또는 종양 진행이 없음을 나타낼 때까지 필요에 따라 치료의 과정을 반복할 수 있다. A + AVD 요법을 이용한 초기의 치료 후, 중단 없이 후 또는 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주 이상 후 주기의 반복이 시작될 수 있다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트, 예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴 요법은 30분의 진행에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 특정한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 AVD 요법과 조합하여 최대 120 mg까지 1.2 mg/kg으로 투여된다.
치료는 말초 운동 신경병증 또는 말초 감각 신경병증을 치료하는 데에 유용하다. 치료는 감각이상, 감각저하, 다발신경병증, 근력 약화, 및 수초성 다발신경병증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 말초 신경병증의 1개 이상의 증상을 감소시킨다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 복용은, 말초 신경병증이 나타나는 경우에, 1주, 또는 2주 지연되고, 신경병증이 2등급 이하 또는 1등급 이하인 것으로 해결되거나 결정되는 경우 요법이 계속된다.
호중구 감소증
호중구 감소증은 화학요법 섭생의 일반적인 부작용이며 화학요법 치료를 받는 환자의 혈액 중 호중구의 감소에 기인한다. 호중구 감소증은 브렌툭시맙 베도틴을 이용한 치료 시 또한 관찰된다. 호중구 감소증은 일반적으로 혈액 중 호중구의 수준에 기반하여 진단된다. 예를 들어, 3등급 호중구 감소증은 절대 혈액 호중구 수[ANC] < 1.0 × 109/l)를 지칭하고; 4등급 호중구 감소증은 절대 혈액 호중구 수[ANC] < 0.5 × 109/l)를 지칭한다, 열성 호중구 감소증은 열이 있는 호중구 감소증을 지칭하며, 여기서 대상체는 3/4등급 호중구 감소증과 함께, >1h 동안, 단일 구강 온도 ≥38.3℃ 또는 ≥38.0℃을 갖는다.
항-CD30 항체 약물 콘주게이트, 예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴, 또는 화학요법, 예컨대 AVD 조합 요법과 조합하여 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 받는 대상체는, 예를 들어, 1차 예방으로서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 예방적으로 시작하는 과립구형성 자극 인자를 받는 것으로 본원에서 고려된다. 예시적인 과립구형성 자극 인자는 과립구 콜로니 자극 인자(GCSF), GCSF의 유도체, 또는 과립구 단핵구 콜로니 자극 인자(GMCSF)를 포함한다. 본원에서 사용하기 위해 고려되는 상업적으로 이용가능한 GCSF는 필그라스팀(뉴포젠®(NEUPOGEN®)) 및 페그필그라스팀(뉴라스타®(NEULASTA®))이다. 상업적으로 이용가능한 GMCSF는 살그라모스팀(류카인®(LEUKINE®))으로서 이용가능하다.
항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 투여하는 단계 및 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작하는 과립구형성 자극 인자를 예방적으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈액 암을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 상기 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작한 후 1일 이내 내지 7일 이내에 투여된다. 추가의 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작한 후 1일 또는 2일 이내 내지 5일 이내에 투여된다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트, 임의로 본원에 기재된 화학요법 섭생과 조합하여 항-CD 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 약 24시간 내지 약 36시간 투여된다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후, 즉, 각각의 복용 후 24시간 내지 36시간 투여된다.
일부 구현예에서, 본 방법은 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 투여와 관련이 있는 이상반응, 예를 들어, 호중구 감소증, 열성 호중구 감소증, 감염의 발생률, 열(pyrexia), 위장관 장애, 예컨대 변비, 구토, 설사, 구내염, 복통, 신경계 장애, 예컨대 말초 감각 신경병증, 말초 운동 신경병증, 근골격 장애, 예컨대 뼈 통증, 등 통증, 호흡 장애, 예컨대 호흡곤란, 및 다른 이상반응, 예컨대 감소된 체중, 증가된 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 감소된 식욕 및/또는 불면증을 감소시키기 위한 방법이다. 일부 구현예에서, 본 방법은 호중구 감소증 및/또는 열성 호중구 감소증 및/또는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 투여와 관련이 있는 감염의 발생률을 감소시키기 위한 방법이다.
또한, 과립구형성 자극 인자를 감염을 감소시키기 위한 유효량으로 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 받는 대상체에서 감염의 발생률을 감소시키기 위한 방법이 제공되며, 상기 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작한 후 1일 내지 7일 투여된다. 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작한 후, 또한 1일 내지 7일, 또는 1일 또는 2일 내지 5일 투여될 수 있다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트, 임의로 본원에 기재된 화학요법 섭생과 조합하여 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 약 24시간 내지 약 36시간 투여된다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 24시간 내지 36시간 투여된다.
대상체에 과립구형성 자극 인자를 투여하는 단계를 포함하는, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 이용해 치료를 받는 대상체에서 호중구 감소증 및/또는 열성 호중구 감소증의 발생률을 감소시키기 위한 방법이 또한 고려되며, 상기 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작한 후 1일 내지 7일, 임의로 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작한 후 1일 또는 2일 내지 5일 투여된다. 다양한 구현예에서, 대상체는 열성 호중구 감소증을 가지며 60세 이상이다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트, 임의로 본원에 기재된 화학요법 섭생과 조합하여 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 약 24시간 내지 약 36시간 투여된다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 24시간 내지 36시간 투여된다.
과립구형성 자극 인자가 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 2차, 또는 후속 투여 후 1일 내지 7일 투여되는 방법이 추가로 고려된다. 특정한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 2차 또는 후속 투여 후 1일 또는 2일 내지 5일 투여된다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트, 임의로 본원에 기재된 화학요법 섭생과 조합하여 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 약 24시간 내지 약 36시간 투여된다. 다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 24시간 내지 36시간 투여된다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 요법을 이전에 받지 않았던 대상체. 다양한 구현예에서, 대상체는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 투여 후 치료-유발 3 내지 4등급 호중구 감소증을 경험하지 않았다.
과립구형성 자극 인자는 과립구 콜로니 자극 인자(GCSF)인 것으로 고려된다. GCSF는 지속성 GCSF이거나 지속성 GCSF가 아닌 것으로 고려된다.
다양한 구현예에서, 자극 인자가 지속성 GCSF, 예를 들어, 필그라스팀이 아닌 경우, 이것은 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의, 예를 들어 일용량으로 투여의 1회 주기와 함께 시작한 후 1일 내지 7일, 1일 내지 5일, 또는 1일 내지 3일에 개시하여 투여될 수 있다. 특정한 구현예에서, GCSF는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 또는 A + AVD 요법 후 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 및/또는 7일에 투여된다. 다양한 구현예에서, 필그라스팀은 적어도 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일의 지속 기간 동안 5 ug/kg/일 내지 10 ug/kg/일의 용량으로 투여된다.
페그필그라스팀은 더 긴 생체 내 반감기를 갖는 필그라스팀의 지속적인, 페길화된(PEGylated) 형태이다. 다양한 구현예에서, 페그필그라스팀은 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 치료 후, 또는 임의로 A + AVD 요법 후 6 mg/용량으로 1일 내지 5일 투여된다. 특정한 구현예에서, GCSF는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 또는 A + AVD 요법 후 동일한 날에, 2일, 3일, 4일 또는 5일에 단일 용량, 또는 다중 용량으로 투여된다. 다양한 구현예에서, GCSF는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트, 임의로 본원에 기재된 화학요법 섭생과 조합하여 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 약 24시간 내지 약 36시간 투여된다. 다양한 구현예에서, G-CSF는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 24시간 내지 36시간 투여된다.
다양한 구현예에서, 과립구형성 자극 인자는 정맥내 또는 피하로 투여된다. 과립구형성 자극 인자는 단일 용량 또는 다중 용량, 예를 들어 다중 일용량으로 제공되는 것으로 고려된다.
과립구형성 자극 인자 및 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 받는 대상체는 열성 호중구 감소증 및/또는 감염의 문제를 처리하기 위해 항생제가 또한 투여될 수 있는 것으로 고려된다. 고려되는 예시적인 항생제는 당해 분야에 공지된 것들, 예컨대 세팔로스포린, 설파메톡사졸 ― 트리메토프림, 아시콜로버®(ACYCOLOVIR®), 플루카노졸®(FLUCANOZOLE®), 또는 인트라코나졸®(INTRACONAZOLE®)을 포함한다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 3주마다 투여된다. 다양한 구현예에서, 대상체가 3주마다 1.8 mg/kg의 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 받고 있는 경우에, 용량은 2주마다 최대 120 mg까지 1.2 mg/kg으로 감소되어 호중구 감소증, 예를 들어, 4등급 호중구 감소증을 개선시킬 수 있다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 2주마다, 예를 들어 28일 주기의 1일 및 15일에 투여된다. 다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 6회 이하 주기 동안 투여된다. 다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 4회 내지 6회 주기 동안 투여된다. 임의로, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트가 2주마다 투여되는 경우, 섭생은, 항-CD30 항체 요법과 동일한 날에, 조합 요법으로서 독소루비신, 빈블라스틴, 및 다카바진(AVD)으로 본질적으로 이루어진 화학요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
다양한 구현예에서, 혈액 암은 고전적 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 피부 T 세포 림프종(CTCL), 및 역형성 큰 세포 림프종(ALCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 혈액 암은 고전적 호지킨 림프종이다. 다양한 구현예에서, 혈액 암은 단계 III 또는 IV 고전적 호지킨 림프종이다. 다양한 구현예에서, 대상체의 혈액 암은 치료되지 않았다.
다양한 구현예에서, 역형성 큰 세포 림프종(ALCL)은 전신 역형성 큰 세포 림프종(sALCL)이다.
다양한 구현예에서, 피부 T 세포 림프종(CTCL)은 균상식 육종(MF)이다. 다양한 구현예에서, 균상식 육종(MF)은 CD30-양성 균상식 육종(MF)이다. 다양한 구현예에서, 피부 T 세포 림프종(CTCL)은 원발 피부 역형성 큰 세포 림프종(pcALCL)이다.
다양한 구현예에서, 대상체는 사전 전신 요법 또는 사전 방사선을 받았다.
다양한 구현예에서, 균상식 육종 또는 원발 피부 역형성 큰 세포 림프종을 갖는 대상체는 3주마다 1.8 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 포함하는 요법이 투여된다.
추가로 본원에 기재된 바와 같이, 임의로 화학요법 섭생과 조합하여, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 이용한 요법이 완료되면, 대상체는 치료 종료시점 시 남아있는 암의 1개 이상의 증상을 처리하기 위해 추가의 치료를 받을 수 있거나, 본원에서의 요법에 대해 불응성일 수 있는 것으로 고려된다. 이러한 치료는 수술, 방사선 요법, 양성자 빔 요법, 줄기 세포 이식, 및/또는 추가적인 화학요법 섭생을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
제형
다양한 전달 시스템이 항체-약물 콘주게이트를 투여하는 데에 사용될 수 있다. 본 발명의 특정한 바람직한 구현예에서, 항체-약물 콘주게이트 화합물의 투여는 정맥내 주입에 의한 것이다. 일부 구현예에서, 투여는 30분, 1시간 또는 2시간 정맥내 주입에 의한 것이다.
항체-약물 콘주게이트 화합물은 1개 이상의 약제학적으로 호환성인 구성요소를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 전형적으로 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 수계(water-based) 담체(예를 들어, 멸균 액체(sterile liquid))를 포함한다. 약제학적 조성물이 정맥내 투여되는 경우 물이 보다 전형적인 담체이다.
바람직한 경우에, 조성물은, 예를 들어, 식염수 염, 완충액, 염, 비이온성 계면활성제, 및/또는 당을 또한 함유할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예는 E. W. 마틴(E. W. Martin)의 문헌 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기재되어 있다. 제형은 투여의 방식에 상응한다.
본 개시내용은, 예를 들어, 치료적으로 유효량의 항체-약물 콘주게이트, 완충제, 임의로 동결보호제, 임의로 증량제(bulking agent), 임의로 염, 및 임의로 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가적인 제제가 조성물에 첨가될 수 있다. 단일 제제가 다수의 기능을 제공할 수 있다. 예를 들어, 당, 예컨대 트레할로오스는 동결보호제 및 증량제 둘 다로서 작용할 수 있다. 임의의 적합한 약제학적으로 허용되는 완충제, 계면활성제, 동결보호제 및 증량제가 본 발명에 부합되게 사용될 수 있다.
혈액 암을 치료하기 위한 방법을 제공하는 것에 더하여, 본 발명은 동결 건조, 또는 다른 단백질 보존 방법을 겪은 약물 콘주게이트 제형뿐만 아니라 동결 건조를 겪지 않은 항체 약물 제형을 포함하는 항체 약물 콘주게이트 제형을 제공한다.
일부 구현예에서, 항체 약물 콘주게이트 제형은 (i) 항체-약물 콘주게이트(예를 들어, 화학식 I의 항체-약물 콘주게이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 약 1 내지 25 mg/ml, 약 3 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml, (ii) 시트르산염, 인산염, 또는 히스티딘 완충액 또는 이들의 조합물, 바람직하게는 시트르산나트륨, 인산칼륨, 히스티딘, 히스티딘 염산염, 또는 이들의 조합물로부터 선택된 완충액의 약 5 내지 50 mM, 바람직하게는 약 10 mM 내지 약 25 mM, (iii) 약 3% 내지 약 10% 수크로오스 또는 트레할로오스 또는 이들의 조합물, (iv) 임의로 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 계면활성제의 약 0.05 내지 2 mg/ml; 및 (v) 물을 포함하며, 상기 조성물의 pH는 약 5.3 내지 약 7, 바람직하게는 약 6.6이다.
일부 구현예에서, 항체 약물 콘주게이트 제형은 항체-약물 콘주게이트의 약 1 내지 25 mg/ml, 약 3 내지 약 10 mg/ml, 바람직하게는 약 5 mg/ml, (ii) 시트르산나트륨, 인산칼륨, 히스티딘, 히스티딘 염산염 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 완충액의 약 10 mM 내지 약 25 mM, (iii) 약 3% 내지 약 7% 트레할로오스 또는 수크로오스 또는 이들의 조합물, 임의로 (iv) 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는 계면활성제의 약 0.05 내지 약 1 mg/ml, 및 (v) 물을 포함할 것이며, 상기 조성물의 pH는 약 5.3 내지 약 7, 바람직하게는 약 6.6이다.
일부 구현예에서, 항체 약물 콘주게이트 제형은 항체-약물 콘주게이트의 약 5 mg/ml, (ii) 시트르산나트륨, 인산칼륨, 히스티딘, 히스티딘 염산염 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 완충액의 약 10 mM 내지 약 25 mM, (iii) 약 3% 내지 약 7% 트레할로오스, 임의로 (iv) 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는 계면활성제의 약 0.05 내지 약 1 mg/ml, 및 (v) 물을 포함할 것이며, 상기 조성물의 pH는 약 5.3 내지 약 7, 바람직하게는 약 6.6이다.
상기에 기재된 임의의 제형은 액체 또는 냉동된 형태로 저장될 수 있고 임의로 보존 공정을 겪을 수 있다. 일부 구현예에서, 상기에 기재된 제형은 동결 건조된다, 즉, 이들은 동결 건조를 겪는다. 일부 구현예에서, 상기에 기재된 제형은 보존 공정, 예를 들어 동결 건조를 겪고, 후속으로 적합한 액체, 예를 들어 물로 복원된다. 이는 동결 건조에 의해 조성물이 진공 하에서 동결-건조된 것을 의미한다. 동결 건조는 용질이 용매(들)로부터 분리되도록 특정한 제형을 동결시킴으로써 전형적으로 달성된다. 그후에 용매를 승화(즉, 1차 건조)에 의해 및 이어서 탈착 (즉, 2차 건조)에 의해 제거한다.
본 발명의 제형은 본원에 기재된 방법과 함께 또는 질환을 치료하기 위한 다른 방법과 함께 사용될 수 있다. 항체 약물 콘주게이트 제형은 대상체에 투여하기 전에 추가로 희석될 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 대상체에 투여하기 전 식염수로 희석되고 IV 백(bag) 또는 주사기에 수용될 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 대상체에서 혈액 암을 치료하기 위한 방법은, 이를 필요로 하는 대상체에 화학식 I을 갖는 항체-약물 콘주게이트를 포함하는 약제학적 조성물의 주당 용량을 투여하는 단계를 포함할 것이며, 상기 항체-약물 콘주게이트의 투여되는 용량은 대상체의 체중의 약 1.8 mg/kg 또는 1.2 mg/kg 내지 대상체의 체중의 0.9 mg/kg이고 약제학적 조성물은 적어도 3주 동안 투여되며, 대상체로의 투여에 앞서 상기 항체 약물 콘주게이트는 (i) 항체-약물 콘주게이트의 약 1 내지 25 mg/ml, 바람직하게는 약 3 내지 약 10 mg/ml, (ii) 시트르산나트륨, 인산칼륨, 히스티딘, 히스티딘 염산염, 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 완충액의 약 5 내지 50 mM, 바람직하게는 약 10 mM 내지 약 25 mM, (iii) 약 3% 내지 약 10% 수크로오스 또는 트레할로오스 또는 이들의 조합물, (iv) 임의로 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 계면활성제의 약 0.05 내지 2 mg/ml; 및 (v) 물을 포함하는 제형으로 존재하였으며, 상기 조성물의 pH는 약 5.3 내지 약 7, 바람직하게는 약 6.6이다.
독소루비신, 빈블라스틴, 및 다카바진을 포함하여 본원에서 사용하기 위해 고려되는 화학요법제의 제형은 암 치료에 전형적으로 사용되는 바와 같이 제공된다. 예를 들어, 독소루비신, 빈블라스틴, 및 다카바진은 다수의 유형의 암을 갖는 환자를 치료하는 데에 사용하기 위해 미국 FDA 및 기타 관리 기관에 의해 상업적으로 이용가능하고 승인되어 있다.
본 발명은 혈액 암의 치료를 위한 키트를 또한 제공한다. 본 키트는 (a) 항체-약물 콘주게이트를 함유하는 용기, 및 임의로 1개 이상의 독소루비신, 빈블라스틴, 또는 다카바진을 포함하는 용기를 포함할 수 있다. 바람직한 경우에, 이러한 키트는, 당업자에게 용이하게 명백해질 바와 같이, 1개 이상의 다양한 종래의 약제학적 키트 성분, 예컨대, 예를 들어, 1개 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 갖는 용기, 추가적인 용기 등을 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여를 위한 가이드라인, 및/또는 성분을 혼합하기 위한 가이드라인을 나타내는 인쇄된 설명서가 삽입물로서 또는 라벨로서 키트에 또한 포함될 수 있다.
실시예
실시예 1
이 오픈-라벨(open-label), 다기관(multicenter), 3상 시험은 이전에 비치료된 단계 III/IV 고전적 호지킨 림프종을 갖는 환자를 무작위배정하여 브렌툭시맙 베도틴, 독소루비신, 빈블라스틴, 다카바진(A + AVD; n = 664) 또는 독소루비신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카바진(ABVD; n = 670)을 받도록 하였다. 1차 평가변수는 독립 검토 기관 당 변형된 무진행 생존기간(PFS) 및 중요한 2차 평가변수, 전체 생존기간이었다.
재료 및 방법
시험 설계: 환자를 1:1 무작위배정하여 A + AVD(브렌툭시맙 베도틴 1.2 mg/kg, 독소루비신 25 mg/m2, 빈블라스틴 6 mg/m2, 다카바진 375 mg/m2) 또는 ABVD (독소루비신 25 mg/m2, 블레오마이신 10 유닛/m2, 빈블라스틴 6 mg/m2, 다카바진 375 mg/m2)을 6회 주기까지 각각의 28일 주기의 1일 및 15일에 정맥내로 받도록 하였다. 브렌툭시맙 베도틴은 AVD 완료 후 대략 1시간 이내에 개시하여, 30분에 걸쳐 투여되었다. 용량 감소/변형은 도 7에 기재되어 있다. 환자는 지역(미국 대 유럽 대 아시아)과 국제 예후 점수(IPS) 15(0 내지 1 대 2 내지 3 대 4 내지 7)에 의해 계층화하였다. 2회 주기 종료시점 PET(PET2) 결과가 5의 도빌 점수16를 갖는 환자에 대해 치료하는 의사의 재량에 따라 대안적인 제1선 요법으로의 임의의 전환을 좌우하였다.
환자: 세계 보건 기구 분류에 따라 조직학적으로 확인된 진행성(앤 아버 단계 III/IV) 17 고전적 호지킨 림프종을 갖고, 18 전신 화학요법/방사선요법을 이용해 이전에 치료받지 않았던 환자(≥18세의 연령)가 적격자였다. 환자는 ≤2의 동부 암 협동연구 그룹 수행능력 상태19, 및 충분한 절대 호중구 및 혈소판 수, 헤모글로빈 수준, 및 간 및 신장 기능 마커 수준를 갖도록 요구되었다(골수 또는 간 또는 길버트 증후군의 병발을 갖는 환자는 제외함). 결절성 림프구 우세형(nodular lymphocyte-predominant) 호지킨 림프종을 갖는 환자는, 이들이 말초 감각/운동 신경병증, 양성의 임신 검사, 공지된 뇌/수막 질환, 또다른 악성종양으로부터의 잔존 질환의 임의의 증거 또는 1차 복용 전 3년 이내의 또다른 악성종양의 진단, 또는 임상적으로 관련있는 심혈관 상태를 갖는 이들이었으므로, 부적격자였다.
평가변수: 1차 평가변수는, 독립 검토 기관(IRF) 당 제1선 요법의 완료에 뒤이어 후속 항암 요법이 진행된 후, 진행, 사망, 또는 비-CR의 증거에 대한 시간으로 정의된, 변형된 무진행 생존기간(PFS)이었다. 변형된 사건의 시기는, ≥3의 도빌 점수로 정의된, CR의 부재를 입증하는 제1선 요법 완료 후의 1차 PET 스캔의 날짜였다. 질환 진행이 부재 시, 임의의 이유로, 무작위배정된 섭생을 이용한 치료의 완료에 앞서 대안적인 제1선 요법으로의 전환은 사건으로 고려되지 않았다.
중요한 2차 평가변수는 무작위배정부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의되는 전체 생존기간(OS)이었다.
평가: 반응 및 진행은 악성 림프종에 대한 개정된 반응 기준(Revised Response Criteria for Malignant Lymphomas)에 따라 평가되었다.20 컴퓨터 단층 촬영은 제1선 요법의 마지막 복용 후, 2회 주기 후에, 및 추적관찰 기간(follow-up period) 기간 동안, 1년 간 3개월마다 및 그후로 6개월마다 스크리닝에서 수행되었다. PET 스캔은 2회 주기 종료시점 및 치료 종료시점 시 수행되었다.
안전성은 국제의약용어(Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA; v19.0)), 및 국립 암 연구소의 이상반응 표준용어 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) v4.03를 사용하여, 및 활력 징후의 변화, 및 임상 실험 결과에 의한 이상반응의 발생률에 의해 평가되었다.
통계적 분석: 통계적 계산은 0.025의 단측(1-sided) 유의적인 수준에서 90% 검정력(power)으로 0.67의 위험비(HR)를 검출하기 위해 260건의 변형된 PFS 사건이 요구된다고 추정하였다. 이 연구는 다음의 가정 상에서 추진된다: A + AVD 부문(arm)에서의 환자에 대해 81% 및 ABVD 부문에서의 환자에 대해 73%의 2년 변형된 PFS. 대략 1240명의 환자들이 260건의 변형된 PFS 사건을 (95%의 확률과 함께) 달성하도록 무작위배정되게 계획되었다. 1차 평가변수는 카플란-마이어 방법에 의해 요약되었고 계층화된 로그순위법을 사용하여 평가되었다. 계층화된 콕스 회귀 모델(Cox regression model)을 치료 효과에 대한 HR 및 95% 신뢰 구간(CI)을 추정하는 데에 사용하였다. 계층화 인자는(stratification factor) 기준점에서의 지역 및 IPS 점수를 포함하였다. 1차 평가변수 시험이 통계적으로 유의적인 경우에 OS 중간 분석을 수행하였다(단측 0.025 수준). 112건의 사망이 발생한 경우 최종 OS 분석이 수행될 것이다. OS 분석에 대한 전체 유형 I 오류는 란-디메츠 알파 분배율 함수(Lan DeMets alpha spending function)와 함께 오브라이언-플레밍 방법(O'Brien Fleming method)을 사용하여 관리될 것이다.
달리 명시되지 않는 한 모든 효능 평가는 배정된 대로 분석 집단을 사용하여 수행되었다. 안정성은 적어도 1회 용량의 연구 약물을 받은 환자(안정성 집단)에서 분석되었다.
결과
21개국의 218개 장소에서 1334명의 환자가 A + AVD(n = 664) 또는 ABVD(n = 670)를 받도록 무작위배정을 받았다(배정된 대로 분석 집단). 전반적으로, 환자의 58%는 남성이었고, 64%가 단계 IV 질환을 가졌고, 62%가 진단 시 림프절외 병발을 가졌고, 58%가 B 증상을 가졌으며, 중간값 연령은 36세(≥45세 환자의 34%)였다. 기준점 특성은 일반적으로 두 그룹 사이에서 균형이 잘 맞았다[도 2 (표 1)].
24.9개월의 중간값 추적관찰(범위, 0.0 내지 49.3) 후, ABVD에 비해 A + AVD에 유리하게, IRF 당 변형된 PFS의 1차 평가변수에서 통계적으로 유의적인 차이가 있었으며(A + AVD 및 ABVD에 대해 각각, 2년 변형된 PFS 비율 82.1 %[95% CI, 78.7 내지 85.0] 대 77.2%[95% CI, 73.7 내지 80.4](HR, 0.770; 95% CI, 0.603 내지 0.982; P = 0.035), 이는 A + AVD 부문에서 117건, ABVD 부문에서 146건의 사건과 함께 23% 위험 감소에 상응한다(도 1a). 변형된 PFS 사건은, A + AVD 및 ABVD 부문에서 각각, 질환 진행(90 대 102), 임의의 원인으로 인한 사망(18 대 22), 또는 제1선 요법의 완료 시 CR을 달성하는 데에 실패한 후를 위한 후속 항암 요법의 수령(9 대 22)으로 이루어졌다[도 3(표 2)]. 후속 항암 요법의 대다수(71%)는 양 부문의 나머지에 제공된 방사선요법과 함께, 구제 화학요법(7/9 A + AVD; 15/22 ABVD)으로 이루어졌다(도 8). 대부분의 사건은 치료 종료시점 PET 스캔 도빌 점수 4 또는 5와 관련이 있으며 연구자 당 진행 사건에 대한 기준을 충족하였다.
연구자-결정된 변형된 PFS의 경우, HR은 0.725(95% CI, 0.574 내지 0.916; P = 0.007; 도 1b)였다. 변형된 PFS 사건의 IRF 및 연구자 결정 사이에 91% 일치가 있었다. 연구자 평가에 따르면, 2년 변형된 PFS 사건 비율은 A + AVD에 있어서 81.0%(95% CI, 77.6 내지 83.9) 대 ABVD에 있어서 74.4%(95% CI, 70.7 내지 77.7)였다.
변형된 PFS의 사전-명시된 하위군 분석은 대다수의 하위군에서 A + AVD 대 ABVD에 대해 HR<1을 나타내었다(도 1c). 환자들의 특정한 하위군은 ABVD에 비해 A + AVD에 있어서 더 유익한 것으로 나타났다(북아메리카의 환자; >1개 림프절외 부위의 병발을 갖는 환자; IPS 4 내지 7을 갖는 환자; 남성; 단계 IV 질환을 갖는 환자; <60세 연령의 환자). PET2-음성 비율(도빌 점수 1 내지 3)은 A + AVD에 있어서 89% 대 ABVD에 있어서 86%였다.
A + AVD 부문에서 28건(연구 중 9건[제1선 요법의 최종 복용의 30일 이내에] 및 추적관찰 동안 19건[제1선 요법의 최종 복용의 30일 후에])이, ABVD 부문에서는 39건(연구 중 13건, 추적관찰 동안 26건)의 사망이 있었다. 중간 OS HR은 ABVD에 비해 A + AVD에 유리하게 0.721(95% CI, 0.443 내지 1.173; P = 0.186)이었다(도 6). 다른 2차 평가변수는 도 4에 나타낸다(표 3). A + AVD에 무작위배정된 환자의 15/662와 ABVD에 무작위배정된 이들의 9/659만이 진행 질환 이외의 이유로 제1선 요법 동안 대안적인 화학요법으로 전환되었다(각각 1/15 및 4/9 환자에서의 5의 도빌 점수 평가, 12/15 및 1/9 환자에서의 이상반응, 및 2/15 및 4/9에서의 다른 이유)(도 9).
전반적으로, A + AVD 부문 상의 더 적은 환자가 후속 항암 요법을 받았다. A + AVD 및 ABVD 부문에서의 요법은 각각 방사선(각각은 n = 52), 화학요법(n = 66 대 n = 99), 고용량 화학요법 더하기 이식(n = 36 대 n = 54), 면역요법(n = 10 대 n = 16), 및 화학요법 더하기 방사선(n = 2 대 n = 3)이었다.
치료의 중간값 지속 기간과 완료된 주기의 수는 전 부문에 걸쳐 유사하였다(도 10). 지연/유지/감소와 같은 복용 변형 없이, 의도된 바와 같이 개별적인 섭생 제제를 받는 환자의 비율이 도 10에 나타나있다.
양 부문의 안전성 프로파일이 도 5에 요약되어 있다(표 4). 전반적으로, 호중구 감소증은 A + AVD을 받은 환자의 58%에서, 및 ABVD를 받은 환자의 45%에서, 및 각각 19% 및 8%에서의 열성 호중구가 보고되었다. 양 부문에서, <60세에 비해 ≥60세 연령의 환자에서(각각 A + AVD: 37% 대 17%, 및 ABVD: 17% 대 6%), 및 요법의 주기 후반부에 비해 초반부에서(각각 A + AVD: 1회 주기에서 9% 대 2회 내지 6회 주기에서 점증적으로 1% 내지 6%, 및 ABVD: 1회 주기에서 4% 대 2회 내지 6회 주기에서 ≤1%) 열성 호중구 감소증의 발생률이 더 높았다. 호중구 감소증 또는 열성 호중구 감소증으로 인한 연구 약물 중단의 발생률은 양 부문에서 ≤1%였다.
감염률('감염 및 감염증(infestation)'의 MedDRA 1차 기관계 대분류 용어(primary system organ class term)에 의해 결정됨)은 A + AVD 부문에서 55%(361/662), 및 ABVD 부문에서 50%(331/659)였고; ≥3등급 감염률은 각각 18%(116/662) 및 10%(66/659)였다. (76% 등록 완료 후) 독립적인 데이터 모니터링 위원회와의 논의는 열성 호중구 감소증의 더 높은 발생률에 기반하여 A + AVD를 받는 새롭게 무작위배정된 환자를 위해 과립구 콜로니-자극 인자(G-CSF) 1차 예방의 권고를 초래하였다. A + AVD 부문에서, G-CSF 1차 예방(연구 치료의 5일까지의 G-CSF 사용으로 정의됨; n = 83)이 제공된 모든 환자들 중에서 열성 호중구 감소증의 발생률이 감소하였고(21%[119/579]에서 11%[9/83]로) ≥3등급 감염 및 감염증의 발생이 감소하였다(18%[107/579]에서 11%[9/83]로).
말초 신경병증(프로토콜-명시된 표준화 MedDRA 쿼리(query)[SMQ]에 의해 결정됨; 도 11)은 A + AVD를 받는 환자의 67%(442/662) 및 ABVD를 받는 43%(286/659)에서 발생하였다: A + AVD 부문에서 환자의 11%(70/662)(1명의 환자에서 4등급) 대 ABVD 부문에서 환자의 2%(11/659)로 ≥3등급 환자 및 각각 10%(44/442) 대 4%(11/286)로 연구 약물 중단을 초래함. A + AVD 부문에서 말초 신경병증을 경험하는 환자의 2/3(295/442)는 마지막 추적관찰 시 말초 신경병증 사건의 해결 또는 개선(≥1등급까지)을 가졌다; 마지막 추적관찰 시 지속적인 말초 신경병증 사건의 92%는 A + AVD 부문에서 1 (64%) 또는 2등급(29%)이었다. 간질성 폐질환(SMQ) 사건에서 정의된 바와 같이, 폐 독성은 A + AVD 부문에서 12/662(2%) 환자 대 ABVD 부문에서 44/659(7%)로 보고되었다; ≥3등급 사건은 각각 5/662[<1%] 대 21/659[3%] 환자에서 보고되었다.
A + AVD 부문에서 9건 및 ABVD 부문에서 13건의 연구 중 사망이 있었다. A + AVD 부문에서, 7/9 사망은 (모두 호중구 감소증 발병 전 G-CSF 1차 예방을 받지 않았던 환자에서 발생된) 호중구 감소증과 관련이 있었고, 2건은 심근경색증으로 인한 것이었다. ABVD 부문에서 연구 중 사망 13건 중 11건이 폐-관련 독성 때문이었거나 이와 관련이 있었으며, 1건은 폐렴/심정지로 인한 것이었고 1건의 원인은 알 수 없었다.
단계 III/IV 고전적 호지킨 림프종을 갖는, 새롭게 진단된 환자의 대규모, 국제적, 무작위배정된 3상 에셜론-1(ECHELON-1) 시험은, 치료 표준인 ABVD와 비교하여 브렌툭시맙 베도틴 더하기 AVD를 이용해 변형된 PFS에서 통계적으로 유의적이고 임상적으로 의미있는 개선을 나타내었으며, 이는 IRF에 의해 측정된 바와 같이 1차 화학요법 치료 실패에서의 23% 감소 및 시험 연구자에 의해 측정된 바와 같이 28% 감소에 상응한다. A + AVD는 블레오마이신에 대한 노출을 제거하는 동시에 ABVD와 비교하는 경우 우수한 결과를 나타내는 제1선 호지킨 림프종의 1차 섭생이다.
호지킨 림프종에 대한 제1선 화학요법의 목표는 추가적인 요법의 필요 없이 환자를 치료하는 것이다. 대사적으로 검출가능한 잔존 질환은 임박한 진행을 확실하게 예측하기 때문에, 제1선 치료 종료시점 시 PET-양성 스캔에 기반하여 후속 화학요법/방사선요법을 개시하는 것이 허용된다.21-23 이 환경에서, PFS의 종래의 평가변수는 제1선 화학요법의 치료적 의도를 정확하게 평가하지 않는다. 이에 따라, 에셜론-1에서 1차 평가변수는 '변형된' PFS였으며, 이는 질환 진행 또는 사망에 더하여, 제1선 화학요법에 뒤이어 사건으로서 후속 항암 요법의 완료 후 비-CD의 증거(IRF 당 PET 결과에 기반하여)를 포함하며, 이에 따라 제1선 화학요법의 치료적 가능성을 정확하게 평가한다.
OS, 중요한 2차 평가변수, 및 다른 모든 2차 효능 평가변수의 중간 분석 결과는 A + AVD에 유리한 경향이 있었고, A + AVD가 ABVD보다 진행성 호지킨 림프종에 대한 보다 효과적인 제1선 치료라는 결론을 추가로 지지하였다. 게다가, A + AVD의 이익은, >1 림프절외 부위의 병발 및 IPS 4 내지 7을 갖는 환자를 포함하여 대다수의 사전명시된 하위군에서 일관되게 관찰되었다. 에셜론-1의 PET2-양성 비율은 낮았고, ABVD 부문과 비교하여 A + AVD 부문에서 PET2-음성 환자의 비율이 더 높았다.
이상반응은 개별적인 섭생 성분과 일치하였다. ABVD 부문에서 대다수의 연구 중 사망을 유발한 블레오마이신의 폐 독성의 특성은 예측할 수 없으며, 부정적인 폐 사건의 위험을 완화시키는 것으로 공지된 유일한 접근법은 블레오마이신을 중단하는 것이다. RATHL 연구에 의해 차용된 반응-적응 접근법에서, 2회 주기 및 중간 PET 상의 음성 결과 후 ABVD로부터의 블레오마이신의 생략은 계속되는 ABVD를 이용한 것보다 현저하게 더 낮은 효능 없이 폐 독성 효과의 더 낮은 발생률을 유발하였다.8 에셜론-1은 A + AVD 섭생에서 브렌툭시맙 베도틴의 첨가 및 제1선 요법으로부터의 블레오마이신의 제거가 ABVD과 비교하여 효능을 개선시키면서 폐 독성의 발생률을 낮춘다는 것을 입증한다. A + AVD를 이용하면, A + AVD 부문에서의 열성 호중구 감소증의 발생률이 예상했던 것보다 더 높았고 감염의 발생률이 증가하였음에도, 신규한 안정성 위험은 확인되지 않았다. 대다수의 연구 중 사망은 열성 호중구 감소증과 관련이 있었다; 그러나, G CSF를 이용한 1차 예방은 1차 예방을 받은 83명의 환자의 하위군에서 열성 호중구 감소증 및 이의 관련이 있는 후유증의 증가된 위험을 완화시키는 것으로 나타났고, 이는 ABVD 부문과 유사했던 호중구 감소증, 열성 호중구 감소증, 및 심각한 감염의 비율을 유발한다. A + AVD를 이용하여 치료된 환자의 1/3보다 소수의 사람들이 ABVD를 이용하여 치료된 환자와 비교하여 후속 구제 화학요법 및 고용량 화학요법 및 이식을 받았고 그러므로 공격적인 구제 화학요법과 관련이 있는 독성을 경험할 가능성이 더 적었다.
에셜론-1의 결과는, A + AVD가, 고령 환자들의 질환 발생률(모든 경우의 ~20%), 공지된 낮은 치료 효능 비율, 및 전형적으로 중증 독성, 특별히 블레오마이신과 관련이 있는 폐 독성의 더 높은 비율을 고려하여 특별한 군, 고령 환자에게 잠재적으로 치료적 치료를 안전하게 투여하는 것을 제공할 기회를 고려할 때 특히 중요하다.6,24,25 제1선 환자 관리를 선택하는 경우, (불임, 폐 및 심장 독성, 및 2차 악성종양을 포함하여) 구제 화학요법, 방사선요법, 및 ASCT로부터의 만기 및 장기간 부작용의 평생 부담(lifetime burden)을 고려하는 것도 또한 중요하다.26,27 에셜론-1은 진행성 단계의 고전적 호지킨 림프종의 제1선 치료를 위해서 AVD와 조합한 브렌툭시맙 베도틴이 ABVD보다 더 효과적이며, 관리가능한 독성 프로파일을 가진다는 것을 입증하여, 신규한 제1선 표준 치료제(standard of care)로서 A + AVD를 확립하였다.
실시예 2
에셜론-1 시험에 대한 추적관찰에서, 상기한 실시예에서 제시된 바와 같이 진행성 단계 HL 환자에 대한 G-CSF 1차 예방의 효과를 조사하는 추가적인 연구가 수행된다. 치료받는 환자는 적어도 18세의 연령이고 앤 아버 단계 3 또는 4 질환을 갖는, 치료 경험이 없는 HL 환자이다. 대상체들은 현재의 세계 보건기구(WHO) 분류에 따라 조직학적으로 확인된 고전적 HL이며 방사선 기술에 의해 기록된 바와 같이 2차원의 측정가능한 질환을 나타낸다. 대상체는 다음의 기준 중 임의의 것을 충족하는 경우에 배제된다: 결절성 림프구 우세형 HL, 연구의 1차 복용의 2년 이내의 또다른 악성종양의 병력, 약물 또는 이전에 진단된 악성종양으로부터의 잔존 질환의 임의의 증거; 비흑색종 피부암, 국소 전립선 암, 또는 임의의 유형의 동소(in situ) 암종을 갖는 환자는 완전한 절제를 겪은 경우에 배제되지 않는다; 1차 연구 약물 복용의 12주 이내의 사전 면역억제성 화학요법, 치료적 방사선, 또는 임의의 면역요법; 기저(underlying) 악성종양과 관련된 활성 뇌/수막 질환; 연구 약물의 1차 복용의 2주 이내의 임의의 활성 3등급(국립 암 연구소의 이상반응 표준용어 기준, NCI CTCAE 버전 4.03에 의해 정의된 3등급) 이상의 바이러스, 박테리아, 또는 진균 감염; 다른 전신 항신생물제 또는 시험용 제제를 이용한 현재의 요법; 기저 악성종양과 무관한 3등급 이상의 폐 질환; 연구 약물의 1차 투여의 6개월 이내의 뇌혈관 사건의 병력; 차일드-푸 B 또는 C 간 장애; 임의의 말초 감각 또는 운동 신경병증; 임신 중이거나 모유 수유 중인 환자; 계획된 치료 및 추적관찰을 받거나 견딜 수 있는 환자의 능력을 손상시키는 다른 심각한 상태.
환자는 치료의 6회 주기 동안 G-CSF와 조합하여 A + AVD 요법을 투여받으며, 상기 G-CSF는 A + AVD(브렌툭시맙 베도틴 1.2 mg/kg, 독소루비신 25 mg/m2, 빈블라스틴 6 mg/m2, 다카바진 375 mg/m2) 요법의 주기 후마다 24시간 내지 36시간 투여된다(12회 복용, 각각의 28일 주기의 1일 및 15일). 평가된 1차 평가변수는 약물 조합이 열성 호중구 감소중의 부작용을 경험하는 환자의 수, 효능, 및 환자에서의 용량 강도를 감소시키는지 아닌지를 포함한다. 2차 평가변수는 1차 불응성 반응 비율, 완전 관해 비율, 무진행 생존기간, 후속 항암 요법 이용 비율, 평균 용량 강도, 및 복용 감소 및 지연의 비율의 분석을 포함한다.
본원의 섭생에 뒤이은 G-CSF의 투여, 예를 들어, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 조합 요법의 각각의 복용/투여 후 24시간 내지 36시간 제공된 G-CSF의 예방 적 투여는 환자 A + AVD 요법에서 열성 호중구 감소증의 발생률 및 ≥3등급 감염 및 감염증의 발생을 감소시킬 것이다.
상기한 예시적인 실시예에 제시된 바와 같이 본 발명의 다양한 변형 및 변화가 당업자에 의해 발생할 수 있을 것으로 예상된다. 그 결과, 첨부된 청구범위에 나타난 바와 같이 단지 이러한 제한이 본 발명에 배치되어야 한다.
참조문헌
Figure pct00009
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SEQUENCE LISTING <110> Seattle Genetics, Inc. <120> COMBINATION THERAPY WITH ANTI-CD30 ANTIBODY <130> 32850/52490 <150> US 62/570,907 <151> 2017-10-11 <150> US 62/580,267 <151> 2017-11-01 <150> US 62/639,308 <151> 2018-03-06 <150> US 62/764,805 <151> 2018-08-16 <160> 16 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 1 cag atc cag ctg cag cag tct gga cct gag gtg gtg aag cct ggg gct 48 Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ata tcc tgc aag gct tct ggc tac acc ttc act gac tac 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 tat ata acc tgg gtg aag cag aag cct gga cag gga ctt gag tgg att 144 Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tgg att tat cct gga agc ggt aat act aag tac aat gag aag ttc 192 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ttg act gta gac aca tcc tcc agc aca gcc ttc 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 atg cag ctc agc agc ctg aca tct gag gac act gct gtc tat ttc tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 gcg aac tat ggt aac tac tgg ttt gct tac tgg ggc caa ggg act cag 336 Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln 100 105 110 gtc act gtc tct gca 351 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 2 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 2 Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 3 <211> 15 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 3 gactactata taacc 15 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 4 Asp Tyr Tyr Ile Thr 1 5 <210> 5 <211> 51 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 5 tggatttatc ctggaagcgg taatactaag tacaatgaga agttcaaggg c 51 <210> 6 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 6 Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 7 <211> 24 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 7 tatggtaact actggtttgc ttac 24 <210> 8 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 8 Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr 1 5 <210> 9 <211> 333 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> CDS <222> (1)..(333) <400> 9 gac att gtg ctg acc caa tct cca gct tct ttg gct gtg tct cta ggg 48 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 cag agg gcc acc atc tcc tgc aag gcc agc caa agt gtt gat ttt gat 96 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp 20 25 30 ggt gat agt tat atg aac tgg tac caa cag aaa cca gga cag cca ccc 144 Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 aaa gtc ctc atc tat gct gca tcc aat cta gaa tct ggg atc cca gcc 192 Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 agg ttt agt ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc acc ctc aac atc cat 240 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 cct gtg gag gag gag gat gct gca acc tat tac tgt cag caa agt aat 288 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 gag gat ccg tgg acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 333 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 10 <211> 111 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 10 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp 20 25 30 Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 11 <211> 45 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 11 aaggccagcc aaagtgttga ttttgatggt gatagttata tgaac 45 <210> 12 <211> 15 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 12 Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn 1 5 10 15 <210> 13 <211> 21 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 13 gctgcatcca atctagaatc t 21 <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 14 Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 15 <211> 27 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 15 cagcaaagta atgaggatcc gtggacg 27 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 16 Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr 1 5

Claims (100)

1.2 mg/kg 이상의 용량으로 항-CD 항체 약물 콘주게이트 요법을 이용해 치료를 개시한 후 2등급 이상의 말초 신경병증을 나타내었던 대상체를 치료하기 위한 방법으로서,
0.9 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 요법을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체가 3등급 신경병증을 나타내는 경우, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 요법의 투여는 말초 신경병증이 2등급 이하로 감소될 때까지 보류되고 그후에 0.9 mg/kg 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 요법이 투여되는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상체는 1.8 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 요법을 개시한 후 2 또는 3등급 말초 신경병증을 나타내었던, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상체는, 임의로 독소루비신, 빈블라스틴, 및 다카바진(AVD)으로 본질적으로 이루어진 화학요법과 조합하여, 1.2 mg/kg의 용량으로 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 요법과 함께 개시한 후 2 또는 3등급 말초 신경병증을 나타내었던, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 용량이 2등급 또는 3등급 말초 신경병증이 1등급 이하로 개선된 후 1.8 mg/kg 또는 1.2 mg/kg으로 증가되며, 상기 용량이 1.2 mg/kg으로 증가되는 경우에, 투여는 임의로독소루비신, 빈블라스틴, 및 다카바진(AVD)으로 본질적으로 이루어진 화학요법과 조합한 것인, 방법
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트가 1.2 mg/kg으로 투여되며, 조합 요법으로서 독소루비신, 빈블라스틴, 및 다카바진(AVD)으로 본질적으로 이루어진 화학요법을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제6항에 있어서, 상기 조합 요법은 2주마다 투여되는, 방법.
제7항에 있어서, 상기 조합 요법이 28일 주기의 1일 및 15일에 투여되는, 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 조합 요법이 6회 이하의 주기 동안 투여되는, 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 조합 요법이 4회 내지 6회 주기 동안 투여되는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 요법은 PET 스캔이 종양 또는 종양의 진행이 없다고 결정할 때까지 투여되는, 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 감각이상(paresthesia), 감각저하(hypoesthesia), 다발신경병증(polyneuropathy), 근력 약화(muscular weakness), 및 탈수초성 다발신경병증(demyelinating polyneuropathy)을 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경병증은 말초 운동 신경병증 또는 말초 감각 신경병증인, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD 항체 약물 콘주게이트의 복용은, 말초 신경병증이 나타난 경우에 1주 지연되고, 신경병증이 1등급 이하인 것으로 해결되거나 결정되는 경우 요법이 계속되는, 방법.
항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 포함하는 요법을 투여하는 단계 및 과립구형성 자극 인자를 예방적으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈액 암을 치료하기 위한 방법으로서,
상기 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작하여 투여되는, 방법.
제15항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작한 후 1일 내지 7일 투여되는, 방법.
제16항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작한 후 2일 내지 5일 투여되는, 방법.
제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의, 2차 또는 후속 투여 후 1일 내지 7일 투여되는, 방법.
제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 2차 또는 후속 투여 후 2일 내지 5일 투여되는, 방법.
제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 약 24시간 내지 약 36시간 투여되는, 방법.
제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 24시간 내지 36시간 투여되는, 방법.
제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 요법을 이전에 받지 않았던 대상체에 투여되는, 방법.
제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 투여 후 치료-유발 3 내지 4등급 호중구 감소증을 경험하지 않았던, 방법.
대상체에 과립구형성 자극 인자를 투여하는 단계를 포함하는, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 포함하는 요법을 이용한 치료를 받는 대상체에서 호중구 감소증의 발생률을 감소시키기 위한 방법으로서,
상기 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작하여 투여되는, 방법.
제24항에 있어서, 상기 호중구 감소증은 열성 감소증이고, 대상체는 60세 이상인, 방법.
제15항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 과립구-콜로니 자극 인자(granulocyte colony stimulating factor; GCSF)인, 방법.
제26항에 있어서, 상기 GCSF는 지속성 GCSF 또는 비지속성 GCSF인, 방법.
제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 GCSF는 지속성 GCSF이고, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작한 후 1일 또는 2일 투여되는, 방법.
제28항에 있어서, 상기 G-CSF는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 약 24시간 내지 약 36시간 투여되는, 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 G-CSF는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 24시간 내지 36시간 투여되는, 방법.
제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 GCSF는 지속성이 아니고, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작한 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 투여되는, 방법.
제15항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 3주마다 투여되는, 방법.
제15항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 2주마다 투여되는, 방법.
제33항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 28일 주기의 1일 및 15일에 투여되는, 방법.
제15항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 6회 이하의 주기 동안 투여되는, 방법.
제15항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 4회 내지 6회 주기 동안 투여되는, 방법.
제15항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 조합 요법으로서 독소루비신, 빈블라스틴, 및 다카바진(AVD)으로 본질적으로 이루어진 화학요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 항-CD30 항체는
i) 서열번호 4에 제시된 중쇄 CDR1, 서열번호 6에 제시된 중쇄 CDR2, 서열번호 8에 제시된 중쇄 CDR3; 및
ii) 서열번호 12에 제시된 경쇄 CDR1, 서열번호 14에 제시된 경쇄 CDR2, 및 서열번호 16에 제시된 경쇄 CDR13을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 항-CD30 항체는
i) 서열번호 2에 제시된 중쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열 및
ii) 서열번호 10에 제시된 경쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 항-CD30 항체는 단일클론성 항-CD30 항체인, 방법.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 항-CD30 항체는 키메라 AC10 항체인, 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 약물 콘주게이트는 모노메틸 아우리스타틴 E 및 프로테아제-절단가능한 링커를 포함하는, 방법.
제42항에 있어서, 상기 프로테아제 절단가능한 링커는 티올반응성 스페이서(thiolreactive spacer) 및 디펩티드를 포함하는, 방법.
제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 프로테아제 절단가능한 링커는 티올반응성 말레이미도카프로일 스페이서, 발린-시트룰린 디펩티드, 및 p-아미노-벤질옥시카보닐 스페이서로 이루어지는, 방법.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 브렌툭시맙 베도틴인, 방법.
제45항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 브렌툭시맙 베도틴이고, 1.2 mg/kg으로 투여되고, 독소루비신은 25 mg/m2으로 투여되고, 빈블라스틴은 6 mg/m2으로 투여되며, 다카바진은 375 mg/m2으로 투여되는, 방법.
제15항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 5 내지 10 mcg/kg/일, 또는 300 내지 600 mcg/일, 또는 6 mg/용량의 용량 범위로 투여되는, 방법.
제15항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 요법을 이전에 받지 않았던 대상체에 투여되는, 방법.
제15항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 투여 후 치료-유발 3 내지 4등급 호중구 감소증을 경험하지 않았던, 방법.
제15항 내지 제49항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 정맥내 또는 피하로 제공되는, 방법.
제15항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공되는, 방법.
제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 혈액 암을 갖는, 방법.
제52항에 있어서, 상기 혈액 암은 고전적 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 피부 T 세포 림프종(CTCL), 및 역형성 큰 세포 림프종(ALCL)으로 이루어진 군으로부터 선택한, 방법.
제53항에 있어서, 상기 혈액 암은 고전적 호지킨 림프종인, 방법.
제53항에 있어서, 상기 혈액 암은 단계 III 또는 IV 고전적 호지킨 림프종인, 방법.
제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 혈액 암은 치료되지 않았던, 방법.
과립구형성 자극 인자를 감염을 감소시키기 위한 유효량으로 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트를 포함하는 요법을 받는 대상체에서, 감염의 발생률을 감소시키기 위한 방법으로서,
상기 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작하여 투여되는, 방법.
제57항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작한 후 1일 내지 7일 투여되는, 방법.
제57항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작한 후 2일 내지 5일 투여되는, 방법.
제57항 내지 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의, 2차 또는 후속 투여 후 1일 내지 7일 투여되는, 방법.
제57항 내지 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 2차 또는 후속 투여 후 2일 내지 5일 투여되는, 방법.
제57항 내지 61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 약 24시간 내지 약 36시간 투여되는, 방법.
제57항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 24시간 내지 36시간 투여되는, 방법.
제57항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 요법을 이전에 받지 않은 대상체에 투여되는, 방법.
제57항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트 투여 후 치료-유발 3 내지 4등급 호중구 감소증을 경험하지 않았던, 방법.
제57항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 과립구-콜로니 자극 인자 GCSF인, 방법.
제66항에 있어서, 상기 GCSF는 지속성 GCSF 또는 비지속성 GCSF인, 방법.
제66항 또는 제67항에 있어서, 상기 GCSF는 지속성이고, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작한 후 1일 또는 2일 투여되는, 방법.
제68항에 있어서, 상기 G-CSF는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 약 24시간 내지 약 36시간 투여되는, 방법.
제68항 또는 제69항에 있어서, 상기 G-CSF는 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 각각의 투여 후 24시간 내지 36시간 투여되는, 방법.
제66항 또는 제67항에 있어서, 상기 GCSF는 지속성이 아니고, 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 투여의 1회 주기와 함께 시작한 후 1일, 2일, 3일, 4일 또는 7일까지 투여되는, 방법.
제57항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 3주마다 투여되는, 방법.
제57항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 2주마다 투여되는, 방법.
제73항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 28일 주기의 1일 및 15일에 투여되는, 방법.
제73항 또는 제74항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 6회 이하의 주기 동안 투여되는, 방법.
제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 4회 내지 6회 주기 동안 투여되는, 방법.
제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 조합 요법으로서 독소루비신, 빈블라스틴, 및 다카바진(AVD)으로 본질적으로 이루어진 화학요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제57항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 항-CD30 항체는
i) 서열번호 4에 제시된 중쇄 CDR1, 서열번호 6에 제시된 중쇄 CDR2, 서열번호 8에 제시된 중쇄 CDR3; 및
ii) 서열번호 12에 제시된 경쇄 CDR1, 서열번호 14에 제시된 경쇄 CDR2, 및 서열번호 16에 제시된 경쇄 CDR13을 포함하는, 방법.
제57항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 항-CD30 항체는
i) 서열번호 2에 제시된 중쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열 및
ii) 서열번호 10에 제시된 경쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
제57항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 항-CD30 항체는 단일클론성 항-CD30 항체인, 방법.
제57항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트의 항-CD30 항체는 키메라 AC10 항체인, 방법.
제57항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 약물 콘주게이트는 모노메틸 아우리스타틴 E 및 프로테아제-절단가능한 링커를 포함하는, 방법.
제82항에 있어서, 상기 프로테아제 절단가능한 링커는 티올반응성 스페이서 및 디펩티드를 포함하는, 방법.
제82항 또는 제83항에 있어서, 상기 프로테아제 절단가능한 링커는 티올반응성 말레이미도카프로일 스페이서, 발린-시트룰린 디펩티드, 및 p-아미노-벤질옥시카보닐 스페이서로 이루어지는, 방법.
제57항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 브렌툭시맙 베도틴인, 방법.
제85항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 콘주게이트는 브렌툭시맙 베도틴이고, 1.2 mg/kg으로 투여되고, 독소루비신은 25 mg/m2으로 투여되고, 빈블라스틴은 6 mg/m2으로 투여되며, 다카바진은 375 mg/m2으로 투여되는, 방법.
제57항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 5 내지 10 mcg/kg/일, 또는 300 내지 600 mcg/일, 또는 6 mg/용량의 용량 범위로 투여되는, 방법.
제57항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 정맥내 또는 피하로 제공되는, 방법.
제57항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립구형성 자극 인자는 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공되는, 방법.
제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 혈액 암을 갖는, 방법.
제90항에 있어서, 상기 혈액 암은 고전적 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 피부 T 세포 림프종(CTCL), 및 역형성 큰 세포 림프종(ALCL)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제91항에 있어서, 상기 혈액 암은 고전적 호지킨 림프종인, 방법.
제92항에 있어서, 상기 혈액 암은 단계 III 또는 IV 고전적 호지킨 림프종인, 방법.
제90항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 혈액 암은 치료되지 않았던, 방법.
제91항에 있어서, 상기 역형성 큰 세포 림프종(ALCL)은 전신 역형성 큰 세포 림프종(sALCL)인, 방법.
제91항에 있어서, 상기 피부 T 세포 림프종(CTCL)은 균상 식육종(mycosis fungoides; MF)인, 방법.
제96항에 있어서, 상기 균상 식육종(MF)은 CD30-양성 균상 식육종(MF)인, 방법.
제91항에 있어서, 상기 피부 T 세포 림프종(CTCL)은 원발 피부 역형성 큰 세포 림프종(pcALCL)인, 방법.
제98항에 있어서, 상기 대상체는 사전 전신 요법을 받았던, 방법.
제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 성인 환자인, 방법.
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