KR20210069679A - 항-cd30 항체 약물 컨쥬게이트 요법을 사용하여 말초 t 세포 림프종을 치료하는 방법 - Google Patents

항-cd30 항체 약물 컨쥬게이트 요법을 사용하여 말초 t 세포 림프종을 치료하는 방법 Download PDF

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네일 조지프슨
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 말초 T 세포 림프종을 치료하는 방법으로서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 수반되는 화학요법과 병용 투여하여 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트 요법을 사용하여 말초 T 세포 림프종을 치료하는 방법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2018년 10월 1일자 출원된 미국 가출원 제62/739,631호를 우선권 주장하며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
본 개시내용은 일반적으로 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트(antibody drug conjugate) 요법을 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 독소루비신(doxorubicin) 및 프레드니손(prednisone)의 화학요법과 병용 투여하는 방식으로, 말초 T 세포 림프종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
말초 T 세포 림프종(PTCL)은 공격성 비호지킨 림프종(NHL)의 이종 그룹이다. PTCL은 미국과 유럽에서 모든 NHL 사례의 약 10%를 차지하며, 아시아에서는 24%까지 이를 수 있다. 비특정형 PTCL(PTCL-not otherwise specified, PTCL-NOS), 혈관면역모세포 T 세포 림프종(AITL) 및 역형성 림프종 키나아제(ALK)-양성/음성 역형성 거대세포 림프종(ALCL)을 포함하는 가장 흔한 PTCL 하위유형이 PTCL 사례의 절반 이상을 차지하며, 유사하게 치료된다1. CD30 양성 말초 T 세포 림프종(PTCL)은 종종 진행된 단계의 증상이 있는 질환으로 나타나는 공격성 림프 신생물이다. 이러한 유형의 림프종은 치료하기가 어렵고, 종종 이의 전반적으로 참담한 결과를 기반으로 임상 시험에 등록하기 위해 함께 그룹화된다. 1,300명이 넘는 환자의 국제 말초 T 세포 및 자연 살해/T 세포 림프종 연구(International Peripheral T-Cell and Natural Killer/T-Cell Lymphoma Study)에서, 5년 전체 생존율(OS)은 조직학적 하위유형에 따라 12% 내지 49% 범위였다1. 초기 진단에서 진행, 반응 후 재발 또는 임의의 원인에 의한 사망에 이르기까지의 시간으로 정의되는 5년 무실패 생존율(failure-free survival)은, 6% 내지 36% 범위였다. 다른 연구에 따르면, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴(vincristine) 및 프레드니손 (CHOP) 화학요법에 대한 완전 관해율(CR)은 40% 내지 50% 범위로 보고되었다3. 또한, [Mercadal et al. (2008) Ann Oncol 19(5): 958-63] 참조.
PTCL의 가장 흔한 최전선 치료는 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(CHOP), 또는 CHOP 유사 요법을 이용한 안트라시클린 기반 화합요법으로, 이는 대부분의 환자에서 지속적인 관해를 유도하지 않는다. PTCL로 새로 진단된 환자를 대상으로 한 몇 가지 연구에서, 안트라시클린 함유 요법은 낮은 수의 완전 관해와 함께 최적이 아닌 39% 내지 84% 범위의 전체 반응률을 나타냈다.2-4 후향적 분석에서, 표준 CHOP 요법에의 에토포시드의 부가(CHOEP)는 정상적인 락테이트 데히드로게나아제를 갖는 젊은 ALK-양성 sALCL 환자(60세 미만)에서 3년 무사건 생존율(event-free survival)을 개선시켰으며; 전체 생존율의 차이는 관찰되지 않았다5. 부분적으로는, 이전의 연구가 후향적 연구 설계, 다양한 예후를 가진 하위그룹의 포함 및 적은 피험자 수로 제한되었기 때문에, PTCL에 대한 최적의 요법은 확인되지 않았다2,6-11. 지금까지 가장 큰 후향적 연구는 국제 말초 T 세포 림프종 프로젝트(International Peripheral T-cell Lymphoma Project)이다1. 상기 연구는 결절성 하위유형으로 PTCL-NOS, AITL, ALK-음성 ALCL 및 ALK-양성 ALCL을 발견하였으며, 5년 전체 생존율은, 각각, 32%, 32%, 49% 및 70%였다. 최전선 요법에 반응하는 환자들에서의 높은 후속 질환 진행률로 인해, 일부 연구자들은 장기 결과를 개선시키기 위한 수단으로 줄기 세포 이식(SCT)을 이용했지만; 무작위 배정 연구는 수행되지 않았다. 에토포시드 또는 이식을 포함하는 최전선 요법에 대한 강화된 접근법에도 불구하고, 대부분의 환자는 반응하지 않았다8,12.
본 개시내용은 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 화학요법과 병용 투여하는 것을 포함하는 말초 T 세포 림프종을 치료하는 방법을 제공한다. 치료 요법은 암 치료 분야에 공지된 화학요법제를 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 예시적인 화학요법제는 발명의 상세한 설명에 보다 상세하게 개시되어 있다. 다양한 구현예에서, 본원의 방법은 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손(CHP)으로 이루어진 화학요법을 포함하는 치료를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 개시내용은 항-CD30 약물 컨쥬게이트, 예를 들어 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin)을 말초 T 세포 림프종을 앓고 있는 대상에게 3주마다 투여하는 방법을 제공한다. 말초 T 세포 림프종은 보다 특히, 예를 들어 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL), 혈관면역모세포 T 세포 림프종(AITL), 비특정형 말초 T 세포 림프종(PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종(EATL) 및 간비장 T 세포 림프종으로 진단될 수 있다. 다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트는 1.8 mg/kg의 용량으로 투여된다.
다양한 구현예에서, PTCL은 sALCL이다. 다양한 구현예에서, sALCL은 역형성 림프종 키나아제 양성 (ALK+) sALCL 및 역형성 림프종 키나아제 음성 (ALK-) sALCL로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, sALCL은 ALK+ sALCL이다. 다양한 구현예에서, sALCL은 ALK- sALCL이다.
다양한 구현예에서, PTCL은 sALCL이 아니다. 다양한 구현예에서, PTCL은 혈관면역모세포 T 세포 림프종(AITL), 비특정형 말초 T 세포 림프종(PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종(EATL) 및 간비장 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, PTCL은 AITL이 아니다. 다양한 구현예에서, PTCL은 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL), 비특정형 말초 T 세포 림프종(PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종(EATL) 및 간비장 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 대상의 국제 예후 지수(International Prognostic Index, IPI) 점수는 0 또는 1이다. 다양한 구현예에서, 대상의 국제 예후 지수(IPI) 점수는 2 이상이다. 다양한 구현예에서, 대상의 국제 예후 지수(IPI) 점수는 2 또는 3이다. 다양한 구현예에서, 대상의 국제 예후 지수(IPI) 점수는 4 이상이다. 다양한 구현예에서, 대상의 국제 예후 지수(IPI) 점수는 4 또는 5이다.
다양한 구현예에서, 대상의 기준 ECOG 활동도는 0 또는 1이다. 다양한 구현예에서, 대상의 기준 ECOG 활동도는 2이다.
다양한 구현예에서, 대상은 PTCL로 새로 진단되고/되거나 이전에 혈액암에 대한 치료를 받은 적이 없다. 다양한 구현예에서, 대상은 이전에 혈액암에 대한 치료를 받은 적이 있다. 다양한 구현예에서, 상기 암은 재발성 또는 난치성이다.
다양한 구현예에서, PTCL은 3기 또는 4기 PTCL이다.
다양한 구현예에서, PTCL은 CD30-발현 PTCL 종양이다. 다양한 구현예에서, PTCL은 CD30-발현 PTCL이고, CD30 발현은 림프종 세포의 10% 이상이다.
다양한 구현예에서, CD30 발현은 FDA 승인 시험에 의해 측정된다. 예시적인 시험은 CD30-인증 실험실에서의 국소 병리학 평가를 포함하며; 면역조직화학을 사용하여 진단 생검에서 CD30 양성을 확인하는 것이다. CD30 양성을 선언하는데 하기 3가지 기준이 사용되었다:
1) 10% 이상의 신생물 세포에서 CD30이 검출됨(신생물 세포의 수 측정이 불가능한 경우, 총 림프구가 사용될 수 있음).
2) 배경 위 임의의 강도로의 CD30 염색.
3) CD30 항원 발현의 막, 세포질 및/또는 골지 패턴.
다양한 구현예에서, 병용 요법은 3주마다 투여된다. 다양한 구현예에서, 병용 요법은 21일 주기의 1일차에 투여된다. 다양한 구현예에서, ADC + CHP 병용 요법은 8주기 이하 동안 투여된다. 다양한 구현예에서, ADC + CHP 병용 요법은 6 내지 8주기 동안 투여된다. 다양한 구현예에서, A + CHP 요법은 4, 5, 6, 7 또는 8주기 동안 투여된다. 선택적으로, 대상은 총 16주기 중 8 내지 10회 추가 주기 동안 단일 작용제 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트, 예를 들어 브렌툭시맙 베도틴을 투여받는다. 다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트는 CHP 병용 요법과 함께 1.8 mg/kg으로 투여된다.
다양한 구현예에서, ADC 또는 병용 요법은 PET 스캔으로 종양이 없거나 종양의 진행이 없다고 결정될 때까지 투여된다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는, i) 서열번호 4에 제시된 중쇄 CDR1, 서열번호 6에 제시된 중쇄 CDR2 및 서열번호 8에 제시된 중쇄 CDR3; 및 ii) 서열번호 12에 제시된 경쇄 CDR1, 서열번호 14에 제시된 경쇄 CDR2 및 서열번호 16에 제시된 경쇄 CDR13을 포함한다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 또한, i) 서열번호 2에 제시된 중쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열, 및 ii) 서열번호 10에 제시된 경쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 아미노산 가변 영역 서열은 서열번호 2 또는 서열번호 10과 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일할 수 있는 것으로 고려된다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 단일클론 항-CD30 항체이다. 다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체는 키메라 AC10 항체이다.
다양한 구현예에서, 항체 약물 컨쥬게이트는 모노메틸 아우리스타틴 E(monomethyl auristatin E) 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함한다. 다양한 구현예에서, 프로테아제 절단 가능 링커는 티올반응성 스페이서 및 디펩티드를 포함한다. 다양한 구현예에서, 프로테아제 절단 가능 링커는 티올반응성 말레이미도카프로일 스페이서, 발린-시트룰린 디펩티드 및 p-아미노-벤질옥시카르보닐 스페이서로 이루어진다.
다양한 구현예에서, 항체는 IgG 항체이고, 바람직하게는 IgG1 항체이다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이다.
다양한 구현예에서, 대상은 또한 병용 요법으로서 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손(CHP)으로 이루어진 화학요법을 받고 있다. 다양한 구현예에서, 21일 주기 중 1 내지 5일차에, 시클로포스파미드는 750 mg/m2으로 투여되고, 독소루비신은 50 mg/m2으로 투여되고, 프레드니손은 100 mg으로 투여된다.
다양한 구현예에서, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙 베도틴이며, 21일 주기 중 1 내지 5일차에, 1.8 mg/kg으로 투여되고, 시클로포스파미드는 750 mg/m2으로 투여되고, 독소루비신은 50 mg/m2으로 투여되고, 프레드니손은 100 mg으로 투여된다.
제3 양태에서, 본 개시내용은 말초 T 세포 림프종을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손(CHP)으로 이루어진 화학요법과 조합으로 브렌툭시맙 베도틴(A)을 포함하는 조성물의 유효량을 최전선 치료로서 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 최대 8주기까지, 브렌툭시맙 베도틴은 2주마다 1.8 mg/kg으로 투여되고, 시클로포스파미드는 21일 주기의 1일차에 750 mg/m2으로 투여되고, 독소루비신은 21일 주기의 1일차에 50 mg/m2으로 투여되고, 프레드니손은 21일 주기 중 1 내지 5일차에 100 mg으로 투여되고, 브렌툭시맙 베도틴은 CHP 요법의 투여 후 약 1시간 내에 투여되며; 선택적으로 대상이 하기 중 하나 이상을 특징으로 하는 방법을 제공한다: (1) IPI 점수가 2 이상인 ALK-양성 sALCL, ALK-음성 sALCL, PTCL-NOS, AITL, 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL; 급성 및 림프종 유형만, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 1에 대하여 양성이어야 함), 장병증 관련 T 세포 림프종(EATL), 간비장 T 세포 림프종; (2) PET에 의한 플루오로데옥시글루코오스(FDG)-흡수 질환 및 CT에 의해 적어도 1.5 cm의 측정 가능한 질환, 또는 (3) 요법 전 2 이하의 미동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 활동도. 본원의 방법은 요법 후 대상의 무진행 생존기간(progression free survival, PFS)이 1년 초과 동안 유지되는 것을 추가로 제공한다. 다양한 구현예에서, 요법 후 대상의 무진행 생존기간(PFS)은 대략 2년 동안 유지된다. 특정 구현예에서, A+CHP 요법의 6 내지 8주기 후, 대상의 도빌 점수는 3 이하 또는 2 이하이다.
치료 방법과 함께 상기 기재된 본 개시내용의 모든 양태는, 상기 기재된 임의의 적응증에 사용하기 위한 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트에 적용 가능한 것으로 본원에 구체적으로 제공된다.
본원에 기재된 각각의 특징 또는 구현예 또는 조합은 비제한적이고, 본 발명의 임의의 양태의 예시적인 예이며, 따라서 본원에 기재된 임의의 다른 특징 또는 구현예 또는 조합과 조합될 수 있다고 이해된다. 예를 들어, 특징이 "하나의 구현예", "일부 구현예", "특정 구현예", "추가의 구현예", "특정 예시적인 구현예" 및/또는 "또 다른 구현예"와 같은 언어로 기재되는 경우, 이들 유형의 구현예는 각각, 모든 가능한 조합을 열거할 필요 없이, 본원에 기재된 임의의 다른 특징 또는 특징의 조합과 조합될 수 있다고 의도되는 특징의 비제한적인 예이다. 이러한 특징 또는 특징의 조합은 본 발명의 임의의 양태에 적용된다. 범위에 속하는 값의 예가 개시되는 경우, 이러한 예 중 임의의 것이 범위의 가능한 종점으로 고려되고, 이러한 종점들 사이의 임의의 및 모든 수치가 고려되며, 종점의 상한과 하한의 임의의 및 모든 조합이 예상된다.
본 개시내용은 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 선택적으로 화학요법과 병용하여 투여하는 것을 포함하는 말초 T 세포 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 발명에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 하기 참고문헌은 당업자에게 본 발명에 사용된 다수의 용어의 일반 정의를 제공한다: [Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY (2d ed. 1994)]; [THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY (Walker ed., 1988)]; [THE GLOSSARY OF GENETICS, 5TH ED., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991)]; 및 [Hale & Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY (1991)].
본원에 인용된 각각의 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은, 본 개시내용과 모순되지 않는 범위까지 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태의 표현은, 문맥에서 명백하게 달리 지시되지 않는 한, 복수의 언급대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "유도체"에 대한 언급은 복수의 이러한 유도체를 포함하고, "대상"에 대한 언급은 하나 이상의 대상에 대한 언급 등을 포함한다.
나아가, 다양한 구현예의 설명이 "포함하는"이라는 용어를 사용하는 경우, 당업자는, 일부 특정한 예에서, 구현예가 "~로 본질적으로 이루어진" 또는 "~로 이루어진"이라는 언어를 사용하여 대안적으로 기재될 수 있다는 것을 이해할 것이라고 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 바와 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본원에 개시된 방법 및 조성물의 실시에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법, 장치 및 물질이 본원에 기재된다.
본원에 사용된 "치료적 유효량"은, 건강에 대하여 의도된 유익한 효과를 생성하는데 효과적인 작용제의 양을 나타낸다.
본원에 사용된 "요법"은, 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 이용한 단일 작용제 요법, 또는 화학요법과 조합으로 항-CD30 약물 컨쥬게이트를 포함하는 병용 요법을 나타낸다. 바람직한 구현예는 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손으로 이루어진 화학요법(CHP 요법)과 함께 투여하는 것을 포함하는 병용 요법을 포함한다.
본원에 사용된 "항체+CHP 요법" 또는 "A+CHP 요법"은, 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손으로 이루어진 화학요법 요법(CHP 요법)과 병용하여 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트로 대상을 치료하는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 "림프종"은, 일반적으로 림프 기원의 과증식성 세포로부터 발달되는 혈액학적 악성종양이다. 림프종은 때때로 호지킨 림프종(HL)과 비호지킨 림프종(NHL)의 2가지 주요 유형으로 분류된다. 림프종은 또한 표현형, 분자 또는 세포생산 마커에 따라 암 세포와 가장 유사한 정상 세포 유형에 따라 분류될 수 있다. 이러한 분류 하의 림프종 하위유형에는, 비제한적으로, 성숙 B 세포 신생물, 성숙 T 세포 및 자연 살해(NK) 세포 신생물, 호지킨 림프종 및 면역결핍 관련 림프 증식성 장애가 포함된다. 림프종 하위유형에는, 전구체 T 세포 림프아구성 림프종(때때로 T 세포 림프아구가 골수에서 생성되기 때문에 림프아구성 백혈병으로 지칭됨), 여포성 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, B 세포 만성 림프구성 림프종(때때로 말초혈액 침범으로 인해 백혈병으로 지칭됨), MALT 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 균상식육종 및 이의 보다 침습성 변형인 세자리(Sezary)병, 비특정형 말초 T 세포 림프종, 호지킨 림프종의 결절 경화증 및 호지킨 림프종의 혼합-세포형 하위유형이 포함된다.
"말초 T 세포 림프종"은, 이질성 침습성 비호지킨 림프종(NHL)의 하위유형을 나타낸다. 본원에 사용된 "말초"는 말단을 나타내는 것이 아니라, PTCL을 림프절, 비장, 위장관 및 피부와 같은 골수 외부의 림프양 조직에서 발생하는 암(예를 들어, 피부 말초 T 세포 림프종)으로 식별한다. (림프종 연구 재단 (Lymphoma Research Foundation) https://www.lymphoma.org/aboutlymphoma/nhl/ptcl/) PTCL은 T 세포 및 자연 살해(NK) 세포의 침범을 포함할 수 있다. PTCL은 피부에서 비롯되는 피부 T 세포 림프종(cutaneous T cell lymphoma, CTCL)과 다르다. 말초 T 세포 림프종에는, 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL), 혈관면역모세포 T 세포 림프종(AITL), 비특정형 말초 T 세포 림프종(PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종(EATL) 및 간비장 T 세포 림프종이 포함된다. 하기 참조.
Figure pct00001
본원에서 사용된 "백혈병"이라는 용어는, 일반적으로 골수 기원의 과증식성 세포에서 발달하는 혈액학적 악성종양이며, 이에는, 비제한적으로, 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML) 및 급성 단핵구성 백혈병(AMoL)이 포함된다. 다른 백혈병에는, 모발 세포 백혈병(HCL), T 세포 림프 백혈병(T-PLL), 거대 과립 림프구성 백혈병 및 성인 T 세포 백혈병이 포함된다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는, 타당한 의학적 판단 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합당한 유익/유해 비율에 상응하는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉시키는데 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여량 형태를 나타낸다. "약학적으로 상용 가능한 성분"이라는 용어는, 항체 약물 컨쥬게이트와 함께 투여되는 약학적으로 허용 가능한 희석제, 아쥬반트, 부형제 또는 비히클을 나타낸다.
"특이적 결합" 및 "특이적으로 결합한다"라는 용어는, 항-CD30 항체가 다수의 다른 항원이 아닌 이의 상응하는 표적인 CD30과 고도로 선택적인 방식으로 반응한다는 것을 의미한다.
"단일클론 항체"라는 용어는, 임의의 진핵생물 또는 원핵생물 세포 클론, 또는 파지 클론을 포함하는 단일 세포 클론에서 유도된 항체를 나타내며, 이것이 생성되는 방법을 나타내지는 않는다. 따라서, 본원에 사용된 "단일클론 항체"라는 용어는 하이브리도마 기법을 통해 생성된 항체에 제한되지 않는다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열의 맥락에서 "동일한" 또는 "동일성 백분율(%동일성)"이라는 용어는, 최대 대응을 위해 비교 및 정렬될 때, 동일하거나, 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기를 특정 백분율로 갖는 2개 이상의 서열 또는 하위서열을 나타낸다. 동일성 백분율을 결정하기 위해, 서열은 최적의 비교를 위해 정렬된다 (예를 들어, 제2 아미노산 또는 핵산 서열과의 최적의 정렬을 위해 제1 아미노산 또는 핵산 서열에 갭이 도입될 수 있음). 이어서, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드가 비교된다. 제1 서열의 위치가 제2 서열의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드에 의해 점유되는 경우, 분자는 그러한 위치에서 동일하다. 2개의 서열 사이의 동일성 백분율은 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다 (즉, 동일성%= 동일한 위치의 수/위치의 총수(예를 들어, 중첩되는 위치)x100). 특정 구현예에서, 2개의 서열은 동일한 길이를 갖는다.
2개의 핵산 또는 폴리펩티드의 맥락에서 "실질적으로 동일한"이라는 용어는, 적어도 70% 또는 적어도 75%의 동일성; 보다 전형적으로 적어도 80% 또는 적어도 85%의 동일성; 및 보다 더 전형적으로 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 98%의 동일성(예를 들어, 하기 제시되는 방법 중 하나를 사용하여 결정됨)을 갖는 2개 이상의 서열 또는 하위서열을 나타낸다.
2개의 서열 사이의 동일성 백분율의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. 2개의 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리즘의 바람직한 비제한적인 예는, [Karlin and Altschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268]의 알고리즘이며, 이는 [Karlin and Altschul, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877]에 개정되어 있다. 이러한 알고리즘은 [Altschul, et al., 1990, J. Mol. Biol. 215:403-410]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램으로 통합된다. NBLAST 프로그램(점수=100, 단어길이=12)으로 BLAST 뉴클레오티드 검색을 수행하여 관심 단백질을 인코딩하는 핵산에 상동인 뉴클레오티드 서열을 수득할 수 있다. XBLAST 프로그램(점수=50, 단어길이=3)으로 BLAST 단백질 검색을 수행하여 관심 단백질에 상동인 아미노산 서열을 수득할 수 있다. 비교 목적으로 갭이 있는 정렬을 수득하기 위해, [Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에 기재된 바와 같이 Gapped BLAST를 이용할 수 있다. 대안적으로, 분자 사이의 먼 관계를 검출하는 반복 검색을 수행하기 위해 PSI-Blast가 사용될 수 있다(Id.). 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리즘의 또 다른 바람직한 비제한적인 예는 [Myers and Miller, CABIOS (1989)]의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘은 GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부인 ALIGN 프로그램(version 2.0)으로 통합된다. 서열 분석을 위한 추가의 알고리즘은 당업계에 공지되어 있으며, [Torellis and Robotti, 1994, Comput. Appl. Biosci. 10:3-5]에 기재된 ADVANCE 및 ADAM; 및 [Pearson and Lipman, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. 85:2444-8]에 기재된 FASTA를 포함한다. 대안적으로, 단백질 서열 정렬은 [Higgins et al., 1996, Methods Enzymol. 266:383-402]에 기재된 바와 같이 CLUSTAL W 알고리즘을 사용하여 수행될 수 있다.
"MMAE"라는 약어는, 모노메틸 아우리스타틴 E를 나타낸다.
"vc" 및 "val-cit"라는 약어는, 디펩티드 발린-시트룰린을 나타낸다.
"PAB"라는 약어는, 자가 희생 스페이서를 나타낸다:
Figure pct00002
"MC"라는 약어는 스트레처(stretcher) 말레이미도카프로일을 나타낸다.
Figure pct00003
cAC10-MC-vc-PAB-MMAE는, MC-vc-PAB 링커를 통해 약물 MMAE에 컨쥬게이션된 키메라 AC10 항체를 나타낸다.
항-CD30 vc-PAB-MMAE 항체-약물 컨쥬게이트는, 미국 특허 제9,211,319호의 화학식 (I)에 제시된 바와 같은, 디펩티드 발린 시트룰린 및 자가 희생 스페이서 PAB를 포함하는 링커를 통해 약물 MMAE에 컨쥬게이션된 항-CD30 항체를 나타낸다.
항체
당업계에 공지된 쥣과 항-CD30 mAbs는 호지킨병(HD) 세포주 또는 정제된 CD30 항원을 갖는 마우스의 면역화에 의해 생성된 것이다. 본래 C10로 명명된 AC10([Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896 5906])은, 인간 NK-유사 세포주인 YT에 대하여 제조되었다는 점에서 이러한 항-CD30 mAb와 구별된다([Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896 5906]). 초기에, 이러한 mAb의 신호전달 활성은 CD28 및 CD45 분자의 세포 표면 발현의 하향 조절, 세포 표면 CD25 발현의 상향 조절 및 YT 세포에의 C10의 결합 후 동형성 접착의 유도에 의해 입증되었다. AC10 항체의 서열은 서열번호 1 내지 16 및 하기 표 A에 제시되어 있다. 또한, 키메라 AC10 항체가 개시되어 있는 미국 특허 제7,090,843호를 참조하며, 상기 문헌은 본원에 참조로서 인용된다.
일반적으로, 본 개시내용의 항체는 CD30에 면역특이적으로 결합하여, 호지킨병 및 성숙 T 세포 림프종의 악성 세포에 세포증식억제 및 세포독성 효과를 발휘한다. 본 개시내용의 항체는 바람직하게는 단일클론이며, 다중특이적, 인간, 인간화 또는 키메라 항체, 단일 사슬 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생성된 단편, 및 상기 중 임의의 것의 CD30 결합 단편일 수 있다. 본원에 사용된 "항체"라는 용어는, 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분, 즉, CD30에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 함유하는 분자를 나타낸다. 본 개시내용의 면역글로불린 분자는 면역글로불린 분자의 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류일 수 있다.
본 개시내용의 특정 구현예에서, 항체는 본 개시내용의 인간 항원 결합 항체 단편이며, 이에는, 비제한적으로, Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, 단일 사슬 Fvs(scFv), 단일 사슬 항체, 디설파이드 연결된 Fvs(sdFv), 및 VL 또는 VH 도메인을 포함하는 단편이 포함된다. 단일 사슬 항체를 포함하는 항원 결합 항체 단편은, 가변 영역(들)을 단독으로, 또는 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인의 전부 또는 일부와 조합으로 포함할 수 있다. 가변 영역(들)과, 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인의 임의의 조합을 또한 포함하는 항원 결합 단편이 또한 본 개시내용에 포함된다. 바람직하게는, 항체는 인간, 쥣과(예를 들어, 마우스 및 래트), 당나귀, 양, 토끼, 염소, 기니피그, 낙타, 말 또는 닭 항체이다. 본원에 사용된 "인간" 항체는, 인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 항체를 포함하며, 하기, 및 예를 들어 Kucherlapati 등의 미국 특허 제5,939,598호에 기재된 바와 같이, 인간 면역글로불린 라이브러리, 인간 B 세포 또는 하나 이상의 인간 면역글로불린에 대하여 형질전환된 동물로부터 단리된 항체를 포함한다.
본 개시내용의 항체는 단일특이적, 이중특이적, 삼중특이적 또는 그 이상의 다중특이적일 수 있다. 다중특이적 항체는 CD30의 상이한 에피토프에 대하여 특이적일 수 있거나, CD30뿐 아니라 이종 단백질에 대하여 특이적일 수 있다. 예를 들어, PCT 공보 WO 93/17715; WO 92/08802; WO 91/00360; WO 92/05793; [Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69]; 미국 특허 제4,474,893호; 제4,714,681호; 제4,925,648호; 제5,573,920호; 제5,601,819호; [Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547 1553]를 참조한다.
본 개시내용의 항체는 이들이 포함하는 특정 CDR의 관점에서 기재 또는 명시될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 AC10의 하나 이상의 CDR을 포함한다. 본 개시내용은 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 유도체를 포함하며, 상기 가변 도메인은 (a) 3개의 CDR 세트로서, 단일클론 항체 AC10에서 유래된 CDR 세트, 및 (b) 4개의 프레임워크 영역 세트로서, 단일클론 항체 AC10의 프레임워크 영역 세트와 상이하고, 상기 항체 또는 이의 유도체가 CD30에 면역특이적으로 결합하는 프레임워크 영역 세트를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 유도체를 포함하며, 상기 가변 도메인은 (a) 3개의 CDR 세트로서, 서열번호 4, 6 또는 8을 포함하는 CDR 세트, 및 (b) 4개의 프레임워크 영역 세트로서, 단일클론 항체 AC10의 프레임워크 영역 세트와 상이하고, 상기 항체 또는 이의 유도체가 CD30에 면역특이적으로 결합하는 프레임워크 영역 세트를 포함한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 유도체를 포함하며, 상기 가변 도메인은 (a) 3개의 CDR 세트로서, 서열번호 12, 14 또는 16을 포함하는 CDR 세트, 및 (b) 4개의 프레임워크 영역 세트로서, 단일클론 항체 AC10의 프레임워크 영역 세트와 상이하고, 상기 항체 또는 이의 유도체가 CD30에 면역특이적으로 결합하는 프레임워크 영역 세트를 포함한다.
또한, 본 개시내용의 항체는 이의 1차 구조의 관점에서 기재 또는 명시될 수 있다. AC10의 가변 영역에 대하여 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 및 가장 바람직하게는 적어도 98%의 동일성 (당업계에 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 계산됨)을 갖는 항체가 또한 본 발명에 포함되며, 이는 바람직하게는 AC10의 CDR을 포함한다. 본 발명의 항체는 또한 CD30에 대한 이의 결합 친화성의 관점에서 기재 또는 명시될 수 있다. 바람직한 결합 친화성은 5x10-2 M, 10-2 M, 5x10-3 M, 10-3 M, 5x10-4 M, 10-4 M, 5x10-5 M, 10-5 M, 5x10-6 M, 10-6 M, 5x10-7 M, 10-7 M, 5x10-8 M, 10-8M, 5x10-9 M, 10-9 M, 5x10-10 M, 10-10 M, 5x10-11 M, 10-11 M, 5x10-12 M, 10-12 M, 5x10-13 M, 10-13 M, 5x10-14 M, 10-14 M, 5x10-15 M 또는 10-15 M 미만의 해리 상수 또는 Kd를 갖는 것들을 포함한다.
항체는 또한, 공유결합적 부착이 항체가 CD30에 결합하는 것, 또는 호지킨병 세포에 세포증식억제 또는 세포독성 효과를 발휘하는 것을 막지 않도록, 항체에의 임의의 유형의 분자의 공유결합적 부착에 의해 변형된 유도체를 포함한다. 예를 들어, 비제한적으로, 항체 유도체는, 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백질분해 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에의 연결 등에 의해 변형된 항체를 포함한다. 임의의 수많은 화학적 변형이, 비제한적으로, 특정한 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신의 대사 합성 등을 포함하는 공지된 기법에 의해 수행될 수 있다. 또한, 유도체는 하나 이상의 비(非)고전적 아미노산을 함유할 수 있다.
본 발명의 항체는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 생성될 수 있다.
본 발명은, 비제한적으로, 본 발명의 단백질 및 이의 단편을 포함하는 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 추가로 제공한다. 본 발명의 핵산은 바람직하게는 CD30에 결합하고, HD 세포에 세포독성 또는 세포증식억제 효과를 발휘하는 항체의 하나 이상의 CDR을 인코딩한다. 본 발명의 예시적인 핵산은 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 11, 서열번호 13 또는 서열번호 15를 포함한다. 본 발명의 가변 영역 핵산은 서열번호 1 또는 서열번호 9를 포함한다. (표 A 참조).
Figure pct00004
다양한 구현예에서, 항체는 IgG 항체, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체, 바람직하게는 IgG1 항체이다.
항체-약물 컨쥬게이트
vc-PAB 링커를 통해 MMAE에 공유결합적으로 연결된 항-CD30 항체를 포함하는 항체 약물 컨쥬게이트의 용도가 본원에서 고려된다. 항체 약물 컨쥬게이트는 약학적 조성물로서 대상에게 전달된다. CD30 항체 약물 컨쥬게이트는 미국 특허 제9,211,319호에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로서 인용된다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 항체-약물 컨쥬게이트는 하기 화학식:
Figure pct00005
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 가지며; 식 중, mAb는 항-CD30 항체이고, S는 항체의 황 원자이고, A-는 스트레처 유닛이고, p는 약 3 내지 약 5이다.
약물 로딩(drug loading)은 약학적 조성물에서 항체 당 약물 분자의 평균 수인 p로 표시된다. 예를 들어, p가 약 4인 경우, 약학적 조성물에 존재하는 모든 항체를 고려한 평균 약물 로딩은 약 4이다. p는 약 3 내지 약 5, 보다 바람직하게는 약 3.6 내지 약 4.4, 보다 더 바람직하게는 약 3.8 내지 약 4.2 범위이다. p는 약 3, 약 4 또는 약 5일 수 있다. 컨쥬게이션 반응의 준비에서 항체 당 약물의 평균 수는, 질량 분석법, ELISA 검정 및 HPLC와 같은 통상적인 방법에 의해 특징분석될 수 있다. p의 관점에서 항체 약물 컨쥬게이트의 정량적 분포가 또한 결정될 수 있다. 일부 경우에, p가 다른 약물 로딩을 갖는 항체 약물 컨쥬게이트로부터의 특정 값인 균질한 항체 약물 컨쥬게이트의 분리, 정제 및 특징분석은, 역상 HPLC 또는 전기영동과 같은 수단에 의해 달성될 수 있다.
스트레처 유닛(A)은, 항체의 설프히드릴기를 통해 항체 유닛을 발린-시트룰린 아미노산 유닛에 연결할 수 있다. 설프히드릴기는, 예를 들어 항-CD30 항체의 사슬 간 디설파이드 결합의 환원에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 스트레처 유닛은 항체의 사슬 간 디설파이드 결합의 환원에 의해 생성된 황 원자를 통해 항체에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 스트레처 유닛은 항체의 사슬 간 디설파이드 결합의 환원에 의해 생성된 황 원자를 통해서만 항체에 연결된다. 일부 구현예에서, 설프히드릴기는 항-CD30 항체의 리신 모이어티의 아미노기와 2-이미노티올란(트라우트 시약(Traut's reagent)) 또는 다른 설프히드릴 생성 시약의 반응에 의해 생성될 수 있다. 특정 구현예에서, 항-CD30 항체는 재조합 항체이며, 하나 이상의 리신을 운반하도록 조작된다. 특정한 다른 구현예에서, 재조합 항-CD30 항체는 추가의 설프히드릴기, 예를 들어 추가의 시스테인을 운반하도록 조작된다.
MMAE의 합성 및 구조는 미국 특허 제6,884,869호에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 모든 목적을 위하여 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 예시적인 스트레처 유닛의 합성 및 구조, 및 항체 약물 컨쥬게이트의 제조 방법은, 예를 들어 미국 특허출원 공보 제2006/0074008호 및 제2009/0010945호에 기재되어 있으며, 상기 문헌들은 각각 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
대표적인 스트레처 유닛은 미국 특허 제9,211,319호의 화학식 IIIa 및 IIIb의 꺽쇠괄호 내 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로서 인용된다.
다양한 구현예에서, 항체 약물 컨쥬게이트는 모노메틸 아우리스타틴 E 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함한다. 프로테아제 절단 가능 링커는 티올반응성 스페이서 및 디펩티드를 포함하는 것으로 고려된다. 다양한 구현예에서, 프로테아제 절단 가능 링커는 티올반응성 말레이미도카프로일 스페이서, 발린-시트룰린 디펩티드 및 p-아미노-벤질옥시카르보닐 스페이서로 이루어진다.
바람직한 구현예에서, 항체 약물 컨쥬게이트는 하기 구조를 갖는 항체 약물 컨쥬게이트인 브렌툭시맙 베도틴이다:
Figure pct00006
브렌툭시맙 베도틴은 3가지 구성요소로 이루어진 CD30-지향 항체 약물 컨쥬게이트이다: (i) 인간 CD30에 특이적인 키메라 IgG1 항체cAC10, (ii) 미세소관 저해제 MMAE, 및 (iii) MMAE를 cAC10에 공유결합적으로 부착시키는 프로테아제 절단 가능 링커. 약물 대 항체 비 또는 약물 로딩은 브렌툭시맙 베도틴의 구조에서 "p"로 표시되며, 1 내지 8의 정수 값 범위이다. 약학적 조성물에서 브렌툭시맙 베도틴의 평균 약물 로딩은 약 4이다.
사용 방법
항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 말초 T 세포 림프종을 앓고 있는 대상에게 투여하는 개선된 방법이 본원에 제공된다. 다양한 구현예에서, 화학요법은, 바람직하게는 A+CHP 요법으로서, 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및/또는 프레드니손으로 이루어진다.
추가의 화학요법제가 하기 표에 개시되어 있고, 이는 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 화학요법제와 병용하여 사용될 수 있으며, 이는 결국 또한 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트와 병용 투여될 수 있다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
말초 T 세포 림프종 (PTCL)은, CD30 항원을 발현하는 혈액암을 나타낸다. CD30 항원은 IPI 점수 2 이상의 ALK-양성 sALCL, ALK-음성 sALCL, PTCL-NOS, AITL, 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL; 급성 및 림프종 유형만, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 1에 대하여 양성이어야 함), 간비장 T 세포 림프종 및 장병증 관련 T 세포 림프종을 포함하는 선택된 PTCL의 종양 세포에서 다수 발현된다.
본원의 임의의 양태 또는 구현예에서, 본원의 방법은 새로 진단되고/되거나 이전에 말초 T 세포 림프종에 대하여 치료를 받은 적이 없는 대상, 또는 이전에 말초 T 세포 림프종에 대하여 치료를 받은 적이 있지만, 재발하였거나 PTCL이 난치성인 대상을 치료하는 방법을 제공한다.
다양한 구현예에서, 본 개시내용은 새로 진단된 말초 T 세포 림프종을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본질적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손으로 이루어진 화학요법(CHP 요법)과 조합으로 브렌툭시맙 베도틴을 포함하는 병용 요법의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 21일 주기 중 1 내지 5일차에, 브렌툭시맙 베도틴은 1.8 mg/kg으로 투여되고, 시클로포스파미드는 750 mg/m2으로 투여되고, 독소루비신은 50 mg/m2으로 투여되고, 프레드니손은 100 mg으로 투여되는 방법을 제공한다. 본원의 방법은, 요법이 6개월 또는 1년 초과 동안 유지된 후, 대상의 무진행 생존기간(PFS)을 제공하는 것으로 고려된다. 다양한 구현예에서, 요법 후 대상의 무진행 생존기간(PFS)은 대략 2년 동안 유지된다. 특정 구현예에서, A+CHP 요법의 6 내지 8주기 후, 대상의 도빌 점수는 3 이하 또는 2 이하이다.
선택적으로 화학요법과 조합으로, 본원에 기재된 바와 같은 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 요법의 완료 시, 대상은 본원의 요법에 대하여 난치성일 수 있거나, 치료의 종료 시 남아있는 하나 이상의 암 증상을 해소하기 위해 추가의 치료를 받을 수 있다고 추가로 고려된다. 이러한 치료에는, 비제한적으로, 수술, 방사선 요법, 양성자 빔 요법, 줄기 세포 이식 및/또는 추가의 화학요법이 포함된다.
제형
항체 약물 컨쥬게이트를 투여하기 위해 다양한 전달 시스템이 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 바람직한 구현예에서, 항체 약물 컨쥬게이트 화합물의 투여는 정맥내 주입에 의해 이루어진다. 일부 구현예에서, 투여는 30분, 1시간 또는 2시간 정맥내 주입에 의해 이루어진다.
항체 약물 컨쥬게이트 화합물은 하나 이상의 약학적으로 상용성인 성분을 포함하는 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 전형적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 수계 담체(예를 들어, 멸균 액체)를 포함한다. 약학적 조성물이 정맥내로 투여되는 경우에는 물이 보다 전형적인 담체이다.
목적하는 경우, 상기 조성물은 또한, 예를 들어 식염수, 완충액, 염, 비이온성 세제 및/또는 당류를 함유할 수 있다. 적합한 약학적 담체의 예는, ["Remington's Pharmaceutical Sciences", E. W. Martin]에 기재되어 있다. 제형은 투여 방식에 따라 달라진다.
본 개시내용은, 예를 들어 치료적 유효량의 항체 약물 컨쥬게이트, 완충액, 선택적으로 동결보호제, 선택적으로 증량제, 선택적으로 염, 및 선택적으로 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 추가의 작용제가 상기 조성물에 첨가될 수 있다. 단일 작용제가 다수의 기능을 제공할 수 있다. 예를 들어, 트레할로오스와 같은 당은, 동결보호제와 증량제 둘 모두로서 작용할 수 있다. 임의의 적합한 약학적으로 허용 가능한 완충액, 계면활성제, 동결보호제 및 증량제가 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
CD30-발현 암을 치료하는 방법을 제공하는 것에 더하여, 본 발명은 동결 건조 또는 다른 단백질 보존 방법을 거친 항체 약물 컨쥬게이트 제형뿐 아니라, 동결 건조를 거치지 않은 항체 약물 컨쥬게이트 제형을 포함하는 항체 약물 컨쥬게이트 제형을 제공한다.
일부 구현예에서, 항체 약물 컨쥬게이트 제형은, (i) 항체 약물 컨쥬게이트(예를 들어 화학식 I의 항체 약물 컨쥬게이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 약 1 내지 25 mg/ml, 약 3 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml, (ii) 시트르산염, 인산염 또는 히스티딘 완충액, 또는 이들의 조합, 바람직하게는 시트르산나트륨, 인산칼륨, 히스티딘, 히스티딘 히드로클로라이드 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 완충액 약 5 내지 50 mM, 바람직하게는 약 10 mM 내지 약 25 mM, (iii) 수크로오스 또는 트레할로오스, 또는 이들의 조합 약 3% 내지 약 10%, (iv) 선택적으로, 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 계면활성제 약 0.05 내지 2 mg/ml; 및 (v) 물을 포함하며, 여기서 상기 조성물의 pH는 약 5.3 내지 약 7, 바람직하게는 약 6.6이다.
일부 구현예에서, 항체 약물 컨쥬게이트 제형은, 항체 약물 컨쥬게이트 약 1 내지 25 mg/ml, 약 3 내지 약 10 mg/ml, 바람직하게는 약 5 mg/ml, (ii) 시트르산나트륨, 인산칼륨, 히스티딘, 히스티딘 히드로클로라이드 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 완충액 약 10 mM 내지 약 25 mM, (iii) 트레할로오스 또는 수크로오스, 또는 이들의 조합 약 3% 내지 약 7%, 선택적으로 (iv) 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는 계면활성제 약 0.05 내지 약 1 mg/ml, 및 (v) 물을 포함할 것이며, 여기서 상기 조성물의 pH는 약 5.3 내지 약 7, 바람직하게는 약 6.6이다.
일부 구현예에서, 항체 약물 컨쥬게이트 제형은, 항체 약물 컨쥬게이트 약 5 mg/ml, (ii) 시트르산나트륨, 인산칼륨, 히스티딘, 히스티딘 히드로클로라이드 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 완충액 약 10 mM 내지 약 25 mM, (iii) 트레할로오스 약 3% 내지 약 7%, 선택적으로 (iv) 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는 계면활성제 약 0.05 내지 약 1 mg/ml, 및 (v) 물을 포함할 것이며, 여기서 상기 조성물의 pH는 약 5.3 내지 약 7, 바람직하게는 약 6.6이다.
상기 기재된 임의의 제형은 액체 또는 동결된 형태로 저장될 수 있고, 선택적으로 보존 과정에 적용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 기재된 제형은 동결 건조되며, 즉 동결 건조에 적용된다. 일부 구현예에서, 상기 기재된 제형은 보존 과정, 예를 들어 동결 건조에 적용되며, 이후에 적합한 액체, 예를 들어 물로 재구성된다. 동결 건조된 것은, 조성물이 진공 하에서 동결-건조되었다는 것을 의미한다. 동결 건조는 전형적으로 용질이 용매(들)로부터 분리되도록 특정한 제형을 동결시킴으로써 달성된다. 이어서, 용매가 승화(즉, 1차 건조)에 의해 제거되고, 다음으로 탈착(즉, 2차 건조)에 의해 제거된다.
본 개시내용의 제형은 본원에 기재된 방법과 함께 또는 질환을 치료하기 위한 다른 방법과 함께 사용될 수 있다. 항체 약물 컨쥬게이트 제형은 대상에게의 투여 전에 추가로 희석될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 제형은 대상에게의 투여 전에 염수로 희석되고, IV 백 또는 시린지에 보관될 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 대상에서 성숙 T 세포 림프종을 치료하는 방법은 화학식 I의 항체 약물 컨쥬게이트를 포함하는 약학적 조성물의 주당 용량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함할 것이며, 여기서 항체 약물 컨쥬게이트의 투여 용량은 대상의 체중의 약 1.8 mg/kg 또는 1.2 mg/kg 내지 대상의 체중의 0.9 mg /kg이고, 약학적 조성물은 적어도 3주 동안 투여되고, 항체 약물 컨쥬게이트는, 대상에게의 투여 전, (i) 항체 약물 컨쥬게이트 약 1 내지 25 mg/ml, 바람직하게는 약 3 내지 약 10 mg/ml, (ii) 시트르산나트륨, 인산칼륨, 히스티딘, 히스티딘 히드로클로라이드, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 완충액 약 5 내지 50 mM, 바람직하게는 약 10 mM 내지 약 25 mM, (iii) 수크로오스 또는 트레할로오스 또는 이들의 조합 약 3% 내지 약 10%, (iv) 선택적으로, 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 계면활성제 약 0.05 내지 2 mg/ml; 및 (v) 물을 포함하는 제형으로 존재하며, 여기서 상기 조성물의 pH는 약 5.3 내지 약 7, 바람직하게는 약 6.6이다.
시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손을 포함하는, 본원에서 사용하기 위해 고려되는 화학요법제의 제형은, 전형적으로 암의 치료에 사용되는 바와 같이 제공된다. 예를 들어, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손은 여러 유형의 암을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용하도록 미국 FDA 및 다른 규제 기관에 의해 승인되어 있으며 상업적으로 입수 가능하다. 빈크리스틴은 여러 유형의 암을 앓고 있는 환자에서 사용하도록 미국 FDA 및 다른 규제 기관에 의해 승인되어 있으며 상업적으로 입수 가능하다.
연구 치료제의 투여는 협회 표준에 따라야 한다. 투약은 현장에서 협회 표준 당 환자의 기준(사전용량, 제1주기 1일차) 키와 몸무게를 기준으로 해야 한다. 빈크리스틴은 전형적으로 IV 푸쉬로 투여되며, 각 21일 주기의 1일차에 제공될 것이다. 투약은 현장에서 협회 표준 당 환자의 기준(사전용량, 제1주기 1일차) 키와 몸무게를 기준으로 해야 한다.
본 개시내용은 또한 성숙 T 세포 림프종의 치료를 위한 키트를 제공한다. 키트는 (a) 항체 약물 컨쥬게이트를 함유하는 용기, 및 선택적으로 시클로포스파미드, 독소루비신 및/또는 프레드니손 중 하나 이상을 포함하는 용기를 포함할 수 있다. 이러한 키트는, 목적하는 경우, 당업자에게 쉽게 명백한 바와 같이, 예를 들어 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 용기, 추가의 용기 등과 같은 하나 이상의 다양한 통상적인 약물학적 키트 구성요소를 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여 지침 및/또는 성분 혼합 지침을 나타내는 인쇄된 설명서가, 삽입물 또는 라벨로서, 또한 키트에 포함될 수 있다.
실시예
다중 작용제 화학요법으로 순차적으로 및 동시에 투여된 브렌툭시맙 베도틴의 임상 안전성 및 활성은, sALCL을 포함하여 새로 진단된 CD30-양성 성숙 T 세포 및 NK 세포 신생물을 갖는 환자의 임상 1상 연구에서 이전에 평가되었다(연구 SGN35-011). 이러한 임상 1상 연구는 브렌툭시맙 베도틴과 CHOP 또는 CHP 화학요법의 순차적 및 조합된 최전선 치료 접근법의 안전성 및 활성을 결정하기 위해 구현되었다. 브렌툭시맙 베도틴의 최대 허용 용량은 CHP와 동시에 제공 시 1.8 mg/kg이었다. 이러한 연구에서 중간 분석(T 세포 림프종 포럼(T-Cell Lymphoma Forum) 2012에서 제시된 데이터)에서, 이 연구의 20명의 환자는 6주기 동안 CHP와 동시에 제공된 1.2 또는 1.8 mg/kg의 브렌툭시맙 베도틴으로 치료를 받은 후, 반응하는 환자의 경우 최대 10회의 추가 주기 동안 3주마다 브렌툭시맙 베도틴으로 계속 치료를 받았다.
재발성 및 난치성 설정에서 브렌툭시맙 베도틴으로 치료한 결과, 및 임상 1상 연구에서 CHP와 조합될 때의 이의 입증된 안정성을 고려하면, 다중 작용제 최전선 유도 요법의 일부로서 브렌툭시맙 베도틴을 포함하는 성인에서의 치료 접근법은 무진행 생존기간(PFS) 및 전체 생존기간(OS) 유익을 얻을 수 있다고 가정된다. 또한, 이전에 관찰된 활성으로 인해 빈크리스틴을 브렌툭시맙 베도틴으로 대체한 것을 평가하는 것이 합리적이다. 비(非)표적화 미세소관 저해제를 강력한 미세소관 저해제를 전달하는 CD30-지향 ADC로 대체함으로써, 동일한 요법으로 두 가지 작용제를 모두 전달하는데 내재된 말초 신경병증의 잠재적 중복 독성이 회피된다.
새로 진단된 CD30-양성 말초 T 세포 림프종의 치료에서, 최전선 요법으로서, 브렌툭시맙 베도틴을 포함하는 것에 대한 효능 및 안전성을 평가하기 위해 설계된, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 임상 3상 시험이 하기에 기재되어 있다.
1차 평가 변수는 무작위 배정 날짜에서 진행성 질환17, 임의의 원인으로 인한 사망, 또는 잔류 또는 진행성 T 세포 림프종의 치료를 위한 후속 항암 요법의 수령(이 중 가장 먼저 발생한 것) 날짜까지의 시간으로 정의되는, 독립 검토 기관에 따른 무진행 생존기간이었다. 후자의 결과는 PTCL의 최전선 치료의 치료 의도 실패를 나타내기 때문에, 사건으로 간주된다. 진행성 질환의 부재 하에서의 치료후 방사선요법, 말초 혈액 줄기 세포를 동원하기 위한 치료후 화학요법, 통합 자가 또는 동종이계 SCT는, 사건으로 간주되지 않았다. 핵심 2차 평가 변수는 sALCL을 앓고 있는 대상에 대한 독립 검토 기관에 따른 무진행 생존기간, 연구 치료의 완료 후 독립 검토 기관에 따른 완전 관해율, 및 객관적 반응률(완전 반응 + 부분 반응)이었다.
PFS는 무작위 배정 날짜에서 진행성 질환(PD), 임의의 원인으로 인한 사망, 또는 잔류 또는 진행성 질환의 치료를 위한 후속 항암 화학요법의 수령(이 중 가장 먼저 발생한 것)의 최초 기록 날짜까지의 시간으로 정의되었다. PFS는 종양 성장의 직접적인 반영이며, 생존 유익의 결정 전에 평가될 수 있다. 나아가, PFS는 임의의 원인으로 인한 사망을 포함하기 때문에, 이는 이 연구의 2차 평가 변수인 OS와 상관관계가 있을 수 있다. PFS의 추가의 이점은, 이의 결정이 후속 요법에 영향을 미치지 않는다는 점이다. 이 연구에서, 치료후 통합 방사선요법, 말초 혈액 줄기 세포를 동원하기 위한 치료후 화학요법, 또는 통합 자가 또는 동종이계 SCT는, 이들이 진행성 질환을 치료하기 위해 투여되지 않기 때문에, 새로운 후속 항암 치료로 간주되지 않았다.
림프종 반응 및 진행은 악성 림프종에 대한 개정된 반응 기준(Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma) (Cheson 2007)을 사용하여 평가되었다. 이러한 기준의 일관된 편견없는 적용을 보장하기 위해, 연구 동안 질환 상태를 확인하고 진행을 평가하기 위해 수행된 모든 영상 연구는 맹검 검토를 위해 독립적인 제3자 영상 중심 실험실에 제출되며, 모든 환자는 동일한 스케쥴에 따라 수행된 진행에 대하여 평가를 받게 될 것이다.
물질 및 방법
시험 설계: 이러한 무작위 배정, 이중 맹검, 활성 대조, 다기관, 3상 시험에서, 이전에 치료되지 않은 CD30-양성 PTCL을 앓고 있는 대상은 1:1로 무작위 배정되어, 브렌툭시맙 베도틴 + 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손(A+CHP), 또는 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(CHOP)을 21일 주기로 6회 내지 8회 투여받았다. 병기 및 국제 예후 지수(IPI)를 포함하는 대상 특이적 특징을 기반으로, 연구자의 결정에 따라 6회 내지 8회 치료 주기 목표로 투여되었다.
IPI는 치료 결과를 예측하는데 유용한 채점 시스템이다. 환자가 나타내는 하기 요인 각각에 대해 점수가 부여된다: 60세 초과, 암 병기 IV 기 중 III기, 질환에 관여하는 림프절이 하나 초과임, 혈청 락테이트 데히드로게나아제 상승, 및 일일 활동 성과의 성과 척도.
환자: 국소 평가에 의한 개정된 유럽-미국 림프종 WHO 2008 분류에 따라 새로 진단된 CD30-양성 말초 T 세포 림프종을 앓고 있는 환자들을 본 연구에 포함시켰다. 적격한 조직학은 하기에 제한된다: IPI 점수 2 이상인 ALK-양성 sALCL; ALK-음성 sALCL; PTCL-NOS; AITL; 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL; 급성 및 림프종 유형만, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 1에 대하여 양성이어야 함); 장병증 관련 T 세포 림프종(EATL); 간비장 T 세포 림프종; PET에 의한 플루오로데옥시글루코오스(FDG)-흡수 질환, 및 현장 방사선 전문의에 의해 평가 시 CT에 의해 적어도 1.5 cm의 측정 가능한 질환, 및 18세 이상의 연령. 환자는 2 이하의 미동부 종양학 협력 그룹 활동도, 만족스러운 절대 호중구 및 혈소판 수, 헤모글로빈 수치, 및 간 및 신장 기능 마커 수준을 가져야 했다.
제외 기준은 적어도 3년 동안 관해되지 않았던 또 다른 원발성 침습성 암, 혈액학적 악성종양 또는 골수이형성 증후군의 이력을 포함한다. 대상은 하기 중 어떤 것으로도 당시에 진단받지 않아야 한다: 원발성 피부 CD30-양성 T 세포 림프증식성 장애 및 림프종. 국소 림프절 외로 전이된 피부외 종양을 포함하는 피부 ALCL이 적격임(피부 및 국소 질환을 해결하기 위한 이전의 단일 작용제 치료가 허용됨), 균상식육종(MF) (변형된 MF 포함), 진행성 다초점 백혈병증(PML)의 이력, 기저 악성종양과 관련된 뇌/뇌막 질환, 브렌툭시맙 베도틴을 이용한 이전 치료, 기준 말초 신경병증 2등급 이상(NCI CTCAE, Version 4.03에 따라) 또는 탈수초성 형태의 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 증후군을 앓고 있는 환자.
평가 변수: 1차 평가 변수는 독립 검토 기관(Independent Review Facility, IRF)에 따라 최전선 요법의 완료 후, 진행, 사망 또는 비(非)-CR의 증거까지의 시간으로 정의되는, 변형된 무진행 생존기간(PFS)이다. 변형된 사건의 시기는, 도빌 점수 3 이상으로 정의되는 CR의 부재를 나타내는 최전선 요법의 완료 후 제1 PET 스캔 날짜이다. 질환 진행이 없는 경우, 임의의 이유로 무작위 배정 요법으로 치료를 완료하기 전 대안적인 최전선 요법으로의 전환은, 사건으로 간주되지 않았다.
2차 평가 변수에는, sALCL를 앓고 있는 환자에 대한 IRF에 따른 PFS, 연구 치료의 완료 후 IRF에 따른 완전 관해(CR)율, 무작위 배정에서 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의되는 전체 생존기간(OS), 연구 치료의 완료 후 IRF에 따른 객관적 반응률(ORR), 부작용의 유형, 발생률, 중증도, 심각도 및 관련성이 포함된다. 완전 관해(CR)율은 악성 림프종에 대한 개정된 반응 기준(Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma) (Cheson 2007)에 따라, 치료의 종료 시 IRF에 따른 CR을 나타내는 환자의 비율로 정의된다. 질환 반응을 평가할 수 없는 환자는 CR율을 계산하기 위해 무반응자로서 평가될 것이다.
전체 생존기간(OS)은 무작위 배정에서 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의된다. 구체적으로, OS = 사망일 - 무작위 배정일 + 1. 연구 추적 관찰의 종료에 의해 사망한 것으로 알려지지 않은 환자의 경우, OS의 관찰은 환자가 마지막으로 생존한 것으로 알려진 날짜로 검열된다(즉, 마지막 연락일). 무작위 배정일 이후의 데이터가 없는 환자는 무작위 배정일로 검열된 생존기간을 가질 것이다(즉, 1일의 OS 기간). IRF에 따른 ORR은 악성 림프종에 대한 개정된 반응 기준(Cheson 2007)에 따라 연구 치료의 완료 후(EOT에서) IRF에 따라 CR 또는 부분 관해(PR)를 나타내는 환자의 비율로 정의된다.
추가의 평가 변수는, 브렌툭시맙 베도틴에 대한 항-치료 항체(ATA)의 발생률(연구 중 임의의 시간에서 ATA를 발생시키는 환자의 비율로 정의됨), 의학적 치료 횟수를 기반으로 한 의료 자원 이용률, 유럽 암 연구 및 치료 기구(European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC)의 삶의 질 설문지(QLQ-C30)에 의해 측정된 삶의 질 및 유럽 삶의 질 5차원 측정도구(EQ-5D)를 포함한다.
평가: 상기 제시된 바와 같이 반응 및 진행이 평가된다. 컴퓨터 단층 촬영은 스크리닝 시, 제4 주기 후, 최전선 요법의 마지막 용량 후, 및 추적 관찰 기간 동안, 처음 2년 동안 3개월마다 및 6개월 후에 수행된다. PET 스캔은 스크리닝 시, 제4 주기의 종료 및 치료의 종료 시에 수행된다.
안전성은 국제 공통 의약용어(Medical Dictionary for Regulatory Activities) (MedDRA; v19.0), 및 국립 암 연구소의 부작용에 대한 공통 용어 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) v4.03을 사용하여 부작용의 발생률, 및 활력 징후의 변화, 및 임상 실험실 결과로 평가된다.
환자가 보고한 결과 설문지는 치료 전반에 걸쳐, 예를 들어 매주기마다 주기적으로 수행된다. 유럽 삶의 질(EuroQOL) EQ-5D는, 0(최악으로 상상할 수 있는 건강 상태)에서 100(최상으로 상상할 수 있는 건강 상태)까지 범위의 "온도계"식 시각적 상사 척도를 갖는 5항목 설문지이다.
FACT/GOG-NTX는 삶의 질 변화 및 치료-유발 신경학적 증상(감각, 청각, 운동 및 기능장애)의 평가를 위한 자기 기입식 설문지이다. 환자는 주어진 진술과 관련된 빈도를 선택함으로써 그들의 웰빙 점수를 매긴다(0은 "전혀 없음", 최대 4는 "매우 그러함"). 신경독성 하위척도는 11개의 설문으로 이루어져 있다.
EORTC QLQ-C30은 암환자의 삶의 질을 평가하기 위해 개발된 설문지이다. QLQ-C30은 9가지 다중항목 척도를 통합한 것이다: 5가지 기능 척도(신체, 역할, 인지, 정서 및 사회성), 3가지 증상 척도(피로, 통증, 및 구역과 구토), 및 전반적인 건강 및 삶의 질 척도(Aaronson 1993).
달리 명시되지 않는 한, 모든 효능 평가는 치료 의향 집단을 사용하여 수행된다. 안전성은 연구 약물의 적어도 1회 용량을 투여 받은 환자(안전성 집단)에서 분석된다.
통계 분석
무진행 생존율 및 독립 검토 기관에 따른 핵심 2차 평가 변수에 대해 공식적인 통계 분석을 수행하였다. 핵심 2차 평가 변수에 대한 제1종 오류 제어를 보장하기 위해, 이전의 모든 귀무 가설이 거부되는 한 조정되지 않은 알파 수준에서 검사가 순차적으로 수행되는 고정 시퀀스 검사 절차18가 사용되었다(검사 순서: 1] sALCL이 중추에서 확인된 대상에 대한 독립 검토 기관에 따른 무진행 생존율; 2] 독립 검토 기관에 따른 완전 반응률; 3] 전체 생존율; 및 4] 독립 검토 기관에 따른 객관적 반응률).
결과 및 논의
총 452명의 대상을 연구에서 무작위 배정하였다: 226명은 A+CHP 군, 및 226명은 CHOP 군. 총 370명의 대상(82%)이 치료를 완료하였다; A+CHP 군에서 192명의 대상(85%) 및 CHOP 군에서 178명의 대상(79%). 2018년 8월 15일 데이터 마감일에, 296명의 대상(65%)이 장기 추적 관찰을 유지하였다; A+CHP 군에서 157명의 대상(69%) 및 CHOP 군에서 139명의 대상(62%). 전체 중위 연령은 58세(범위, 18 내지 85세)였다. 대부분의 대상은 남성이었고(63%), 백인이었다(62%). 프로토콜은 이러한 집단에서 PFS의 2차 평가 변수를 뒷받침하기 위해서 대상의 75% ± 5%가 sALCL로 진단된 것을 필요로 했으며; 따라서, 452명의 등록 대상 중 316명(70%)이 국소 평가에 따라 sALCL을 진단받았다. sALCL을 앓고 있는 316명의 대상 중에서, 218명(69%)은 ALK-음성이었다(무작위 배정된 총 대상의 48%). 초기 질환 진단에서 연구 치료의 제1 투여까지의 중위 시간은 0.9개월이었다(범위, 0 내지 19개월). 전체적으로, 대상의 53%가 초기 진단에서 4기 질환을 앓고 있었다. 치료군 간 인구 통계와 기준 특성에는 유의미한 차이가 없었다.
6 또는 8주기 동안 A+CHP 또는 CHOP를 21일 주기로 투여받도록 대상을 1:1 비율로 무작위 할당하였으며, 여기서 주기의 수는 처음에 연구자 재량을 기반으로 결정되었다. 추가의 신경독성에 대한 가능성을 제거하기 위해 브렌툭시맙 베도틴을 이용한 병용 치료에서 빈크리스틴을 생략하였다. 모든 대상에게 CHOP 요법 중 CHP 성분을 투여하였다(시클로포스파미드 750 mg/m2와 독소루비신 50 mg/m2을 각 주기의 1일차에 IV 로 투여하였고; 프레드니손 100 mg을 각 주기의 1 내지 5일차에 매일 경구 투여하였음). CHP 후 브렌툭시맙 베도틴(A+CHP 군; 1.8 mg/kg을 각 주기의 1일차에 IV 로 투여하였음) 또는 빈크리스틴(CHOP 군; 1.4 mg/m2 [최대 2.0 mg]을 각 주기의 1일차에 IV 로 투여하였음)을 대상에게 이중 맹검, 활성 대조 방식으로 분배하였다(대상은 브렌툭시맙 베도틴과 빈크리스틴 위약, 또는 빈크리스틴과 브렌툭시맙 베도틴 위약을 투여받았음). 연구 치료제가 적어도 6주기 투여된 후, 연구자의 재량에 따라 치료후 통합 SCT 또는 방사선 요법이 허용되었다(의도는 사전 지정되었음).
무작위 배정을 국소 병리 평가(ALK-양성 sALCL 대 모든 다른 조직학) 및 기준 국제 예후 지수(IPI) 점수16(0 내지 1 대 2 내지 3 대 4 내지 5)에 따라 조직학적 하위유형으로 계층화하였다.
본 연구의 1차 및 모든 핵심 2차 평가 변수가 충족되었고, 통계적으로 유의하였다. 본 연구의 1차 평가 변수인, 독립 검토 기관(IRF)에 따른 무진행 생존기간(PFS)은, 무작위 배정 날짜에서 진행성 질환(PD), 임의의 원인으로 인한 사망, 또는 잔류 또는 진행성 질환의 치료를 위한 후속 항암 화학요법의 수령(이 중 가장 먼저 발생한 것)의 최초 기록 날짜까지의 시간으로 정의되었다. 치료후 통합 방사선요법, 말초 줄기 세포 동원을 위한 치료후 화학요법, 또는 통합 자가 또는 동종이계 SCT의 수령은, 질환 진행 또는 새로운 항암 요법의 시작으로 간주되지 않았다.
연구 결과는, IRF에 따른 PFS가 CHOP 군에 비해 A+CHP 군에서 유의하게 개선되었다는 것을 보여준다(계층화된 HR 0.71 [95% CI: 0.54, 0.93], P=0.011). 그 차이는 CHOP에 비해 A+CHP에서 PFS 사건(질환 진행, 사망 또는 새로운 요법의 수령)의 위험이 29% 감소된 것과 같다.
2차 평가 변수 분석
CHOP 군에 비해 A+CHP 군에서 sALCL을 앓고 있는 대상의 하위집단의 IRF에 따른 PFS 사건의 위험이 41% 감소되었으며(HR 0.59 [95% CI: 0.42, 0.84], P=0.0031), 이는 1차 분석의 결과와 일치하였다.
IRF 평가에 의한 치료 종료(EOT) 시 완전 반응(CR)률은 CHOP 군에 있는 대상의 경우 56%(95% CI: 49.0, 62.3)였던 것에 비해 A+CHP 군에 있는 대상의 경우 68%(95% CI: 61.2, 73.7)였다. 군간 CR률 차이는 계층화된 코크란-만텔-핸젤(Cochran-Mantel-Haenszel, CMH) 시험에 의해 통계적으로 유의하였다(P=0.0066). 전체 생존기간(OS)은 CHOP에 비해 A+CHP에서 유의하게 개선되었다(P=0.024). 계층화된 HR은 0.66(95% CI: 0.46, 0.95)이었으며, 이는 CHOP에 비해 A+CHP로 치료를 받은 대상에서 사망 위험이 34% 감소된 것과 같다. 1차 분석 시점에서, 124명의 대상(27%)이 사망했다: A+CHP 군에서 51명의 대상(23%)과 CHOP 군에서 73명의 대상(32%).
IRF 평가에 의한 EOT에서의 전체 반응률(ORR)은, CHOP 군에서의 대상의 경우 72%(95% CI: 65.8, 77.9)였던 것에 비해 A+CHP 군에서의 대상의 경우 83%(95% CI: 77.7, 87.8)였다. 반응률 차이는 계층화된 CMH 시험에 의해 통계적으로 유의하였다(P=0.0032).
하기 표 1 내지 6은, 다양한 하위군별 IRF에 따른 PFS 및 OS에 대한 상세한 분석을 나타낸다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
시험 결과는, ADCETRIS + CHP를 이용한 병용 치료가 독립 검토 기관에 의한 평가(IRF; 위험비=0.71; p-값=0.0110) 시 PFS에 대하여 대조군보다 우수함을 입증하였다. ADCETRIS + CHP 군은 또한, CHOP(위험비=0.66; p-값=0.0244)에 비해 핵심 2차 평가 변수인 전체 생존기간이 우수함을 입증하였다. 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL)을 앓고 있는 환자에서의 PFS, 완전 관해율 및 객관적 반응률을 포함하는 모든 다른 핵심 2차 평가 변수는, ADCETRIS + CHP 군에서 유리하여 통계적으로 유의하였다. 이러한 임상 시험에서 ADCETRIS + CHP의 안전성 프로파일은 CHOP에 필적하였으며, 화학요법과 조합된 ADCETRIS의 확립된 안전성 프로파일과 일치하였다.
당업자는 상기 예시적인 실시예에 제시된 바와 같은 본 발명의 다수의 변형 및 변화가 일어날 수 있다는 것을 예상한다. 결과적으로, 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같은 제한만이 본 발명에 적용되어야 한다.
참고문헌
1. Vose J, Armitage J, Weisenburger D, International T-Cell Lymphoma Project. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol 2008;26:4124-30.
2. Savage KJ, Chhanabhai M, Gascoyne RD, Connors JM. Characterization of peripheral T-cell lymphomas in a single North American institution by the WHO classification. Ann Oncol 2004;15:1467-75.
3. Simon A, Peoch M, Casassus P, et al. Upfront VIP-reinforced-ABVD (VIP-rABVD) is not superior to CHOP/21 in newly diagnosed peripheral T cell lymphoma. Results of the randomized phase III trial GOELAMS-LTP95. Br J Haematol 2010;151:159-66.
4. Mahadevan D, Unger JM, Spier CM, et al. Phase 2 trial of combined cisplatin, etoposide, gemcitabine, and methylprednisolone (PEGS) in peripheral T-cell non-Hodgkin lymphoma: Southwest Oncology Group Study S0350. Cancer 2013;119:371-9.
5. Schmitz N, Trumper L, Ziepert M, et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood 2010;116:3418-25.
6. Savage KJ, Harris NL, Vose JM, et al. ALK- anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: report from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood 2008;111:5496-504.
7. Weisenburger DD, Savage KJ, Harris NL, et al. Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: a report of 340 cases from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project. Blood 2011;117:3402-8.
8. Reimer P, Rudiger T, Geissinger E, et al. Autologous stem-cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas: results of a prospective multicenter study. J Clin Oncol 2009;27:106-13.
9. Zaja F, Russo D, Silvestri F, et al. Retrospective analysis of 23 cases with peripheral T-cell lymphoma, unspecified: clinical characteristics and outcome. Haematologica 1997;82:171-7.
10. Jantunen E, Boumendil A, Finel H, et al. Autologous stem cell transplantation for enteropathy-associated T-cell lymphoma: a retrospective study by the EBMT. Blood 2013;121:2529-32.
11. Perrone G, Corradini P. Autologous stem cell transplantation for T-cell lymphomas. Seminars in hematology 2014;51:59-66.
12. d'Amore F, Relander T, Lauritzsen GF, et al. Up-front autologous stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: NLG-T-01. J Clin Oncol 2012;30:3093-9.
13. Bossard C, Dobay MP, Parrens M, et al. Immunohistochemistry as a valuable tool to assess CD30 expression in peripheral T-cell lymphomas: high correlation with mRNA levels. Blood 2014;124:2983-6.
14. Onaindia A, Martinez N, Montes-Moreno S, et al. Cd30 expression by B and T cells: A frequent finding in angioimmunoblastic T-cell lymphoma and peripheral T-cell lymphoma-not otherwise specified. Am J Surg Pathol 2016;40:378-85.
15. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed.: IARC; 2008.
16. Shipp MA, Harrington DP, Anderson JR, et al. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993;329:987-94.
17. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007;25:579-86.
18. Westfall PH, Krishen A. Optimally weighted, fixed sequence and gatekeeper multiple testing procedures. Journal of Statistical Planning and Inference 2001;99:25-40.
19. Clopper CJ, Pearson ES. The use of confidence or fiducial limits illustrated in the case of the binomial. Biometrika 1934;26:404-13.
SEQUENCE LISTING <110> Seattle Genetics, Inc. <120> METHODS OF TREATING PERIPHERAL T CELL LYMPHOMA USING ANTI-CD30 ANTIBODY DRUG CONJUGATE THERAPY <130> 32850/53498 <150> US 62/739,631 <151> 2018-10-01 <160> 16 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 1 cag atc cag ctg cag cag tct gga cct gag gtg gtg aag cct ggg gct 48 Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ata tcc tgc aag gct tct ggc tac acc ttc act gac tac 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 tat ata acc tgg gtg aag cag aag cct gga cag gga ctt gag tgg att 144 Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tgg att tat cct gga agc ggt aat act aag tac aat gag aag ttc 192 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ttg act gta gac aca tcc tcc agc aca gcc ttc 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 atg cag ctc agc agc ctg aca tct gag gac act gct gtc tat ttc tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 gcg aac tat ggt aac tac tgg ttt gct tac tgg ggc caa ggg act cag 336 Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln 100 105 110 gtc act gtc tct gca 351 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 2 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 2 Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 3 <211> 15 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 3 gactactata taacc 15 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 4 Asp Tyr Tyr Ile Thr 1 5 <210> 5 <211> 51 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 5 tggatttatc ctggaagcgg taatactaag tacaatgaga agttcaaggg c 51 <210> 6 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 6 Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 7 <211> 24 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 7 tatggtaact actggtttgc ttac 24 <210> 8 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 8 Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr 1 5 <210> 9 <211> 333 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> CDS <222> (1)..(333) <400> 9 gac att gtg ctg acc caa tct cca gct tct ttg gct gtg tct cta ggg 48 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 cag agg gcc acc atc tcc tgc aag gcc agc caa agt gtt gat ttt gat 96 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp 20 25 30 ggt gat agt tat atg aac tgg tac caa cag aaa cca gga cag cca ccc 144 Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 aaa gtc ctc atc tat gct gca tcc aat cta gaa tct ggg atc cca gcc 192 Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 agg ttt agt ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc acc ctc aac atc cat 240 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 cct gtg gag gag gag gat gct gca acc tat tac tgt cag caa agt aat 288 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 gag gat ccg tgg acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 333 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 10 <211> 111 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 10 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp 20 25 30 Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 11 <211> 45 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 11 aaggccagcc aaagtgttga ttttgatggt gatagttata tgaac 45 <210> 12 <211> 15 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 12 Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn 1 5 10 15 <210> 13 <211> 21 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 13 gctgcatcca atctagaatc t 21 <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 14 Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 15 <211> 27 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 15 cagcaaagta atgaggatcc gtggacg 27 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 16 Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr 1 5

Claims (32)

  1. 본질적으로 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 독소루비신(doxorubicin) 및 프레드니손(prednisone) (CHP)으로 이루어진 화학요법과 병용하여 3주마다 항-CD30 항체 약물 컨쥬케이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 말초 T 세포 림프종(PTCL)을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 PTCL이 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL), 혈관면역모세포 T 세포 림프종(AITL), 비특정형 말초 T 세포 림프종(PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종(EATL) 및 간비장 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 PTCL이 sALCL인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 sALCL이 역형성 림프종 키나아제 양성(ALK+) sALCL 및 역형성 림프종 키나아제 음성(ALK-) sALCL로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 sALCL이 ALK+ sALCL인, 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 PTCL이 sALCL이 아닌, 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 PTCL이 혈관면역모세포 T 세포 림프종(AITL), 비특정형 말초 T 세포 림프종(PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종(EATL) 및 간비장 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 PTCL이 AITL이 아닌, 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 PTCL이 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL), 비특정형 말초 T 세포 림프종(PTCL-NOS), 성인 T 세포 백혈병/림프종(ATLL), 장병증 관련 T 세포 림프종(EATL) 및 간비장 T 세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상의 국제 예후 지수(International Prognostic Index, IPI) 점수가 2이상인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 이전에 혈액암에 대한 치료를 받은 적이 없는, 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 이전에 혈액암에 대한 치료를 받은 적이 있으며, 상기 암이 재발했거나 난치성인, 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PTCL이 3기 또는 4기 PTCL인, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PTCL이 CD30-발현 PTCL인, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PTCL이 CD30-발현 PTCL이고, CD30 발현이 10% 이상인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 CD30 발현이 FDA 승인 시험에 의해 측정되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병용 요법이 3주마다 투여되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 병용 요법이 21일 주기의 1일차에 투여되는, 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 병용 요법이 6 내지 8 이하의 주기 동안 투여되는, 방법.
  20. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 병용 요법이 8주기 동안 투여되는, 방법.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 총 16주기 중 8 내지 10회의 추가 주기 동안 단일 작용제 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트를 투여받는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬케이트가 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병용 요법이, PET 스캔으로 종양이 없거나 종양의 진행이 없다고 결정될 때까지 투여되는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체가
    i) 서열번호 4에 제시된 중쇄 CDR1, 서열번호 6에 제시된 중쇄 CDR2 및 서열번호 8에 제시된 중쇄 CDR3; 및
    ii) 서열번호 12에 제시된 경쇄 CDR1, 서열번호 14에 제시된 경쇄 CDR2 및 서열번호 16에 제시된 경쇄 CDR13을 포함하는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체가
    i) 서열번호 2에 제시된 중쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열, 및
    ii) 서열번호 10에 제시된 경쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체가 단일클론 항-CD30 항체인, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트의 항-CD30 항체가 키메라 AC10 항체인, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 약물 컨쥬게이트가 모노메틸 아우리스타틴 E(monomethyl auristatin E) 및 프로테아제 절단 가능 링커를 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 프로테아제 절단 가능 링커가 티올반응성 스페이서 및 디펩티드를 포함하는, 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 프로테아제 절단 가능 링커가 티올반응성 말레이미도카프로일 스페이서, 발린-시트룰린 디펩티드 및 p-아미노-벤질옥시카르보닐 스페이서로 이루어진, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트가 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin)인, 방법.
  32. 제1항에 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD30 항체 약물 컨쥬게이트가 브렌툭시맙 베도틴이며, 21일 주기 중 1 내지 5일차에 1.8 mg/kg으로 투여되고, 시클로포스파미드가 750 mg/m2으로 투여되고, 독소루비신이 50 mg/m2으로 투여되고, 프레드니손이 100 mg으로 투여되는, 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4149559A1 (en) * 2020-05-13 2023-03-22 Seagen Inc. Methods of treating cancer using a combination of anti-cd30 antibody-drug conjugates
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Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474893A (en) 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
US4714681A (en) 1981-07-01 1987-12-22 The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same
US4925648A (en) 1988-07-29 1990-05-15 Immunomedics, Inc. Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
EP0479909B1 (en) 1989-06-29 1996-10-30 Medarex, Inc. Bispecific reagents for aids therapy
JP3068180B2 (ja) 1990-01-12 2000-07-24 アブジェニックス インコーポレイテッド 異種抗体の生成
WO1992005793A1 (en) 1990-10-05 1992-04-16 Medarex, Inc. Targeted immunostimulation with bispecific reagents
AU8727291A (en) 1990-10-29 1992-06-11 Cetus Oncology Corporation Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof
EP0511011B1 (en) 1991-04-26 1996-10-23 Surface Active Limited Novel antibodies and methods for their use
DK0627940T3 (da) 1992-03-05 2003-09-01 Univ Texas Anvendelse af immunokonjugater til diagnose og/eller terapi af vaskulariserede tumorer
US7090843B1 (en) 2000-11-28 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
ES2544527T3 (es) 2002-07-31 2015-09-01 Seattle Genetics, Inc. Conjugados de fármacos y su uso para tratar el cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa
EP1725586B1 (en) 2004-03-02 2015-01-14 Seattle Genetics, Inc. Partially loaded antibodies and methods of their conjugation
CA3051090C (en) 2009-01-09 2022-04-12 Seattle Genetics, Inc. Weekly dosing regimens for anti-cd30 vc-pab-mmae antibody drug-conjugates
JP2019533711A (ja) * 2016-11-14 2019-11-21 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 非成人のヒトに対する抗ｃｄ３０抗体−薬物コンジュゲートの投与
AU2018359546A1 (en) * 2017-11-01 2020-05-28 Seagen Inc. Methods of reducing side effects of anti-CD30 antibody drug conjugate therapy

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