CN116490213A - 用于治疗癌症的人源化抗liv1抗体 - Google Patents

Abstract

本发明提供使用抗LIV1抗体及抗体‑药物偶联物(包括抗LIV1抗体‑药物偶联物)以抑制细胞增生以及用于治疗癌症(诸如，例如前列腺癌及黑色素瘤)的方法。

Description

用于治疗癌症的人源化抗LIV1抗体

相关申请的交互参照

本申请主张于2020年9月28日提出申请的美国临时申请第63/084,444号及2021年9月10日提出的第63/243,025号的优先权，其全文以引用方式并入本文中。

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技术领域

本发明涉及基于抗体的癌症治疗剂的领域。具体而言，本发明涉及人源化抗LIV1抗体及其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如LIV1抗体-药物偶联物(LIV1-ADC))治疗癌症(例如实体肿瘤，诸如，例如局部晚期或转移性实体肿瘤(例如前列腺癌及黑色素瘤))的用途。

背景技术

LIV1(SLC39A6)是溶质载剂家族的成员，其是一种具有假定锌转运蛋白及金属蛋白酶活性的多跨膜蛋白。LIV1最先被识别为乳腺癌细胞系ZR-75-1中的雌激素诱导基因。LIV1是表达于转移性乳腺癌的大多数亚型中。

癌症仍是人类健康最具致死性的威胁的一。在美国，癌症每年影响近130万名新患者，且是仅次于心脏疾病的第二大主要死因，占大约每4起死亡中1起。亦预测癌症可能在5年内超越心血管疾病成为第一大死因。实体肿瘤是造成大多数癌症死亡的原因。虽然某些癌症的医学治疗已有显著进步，但过去20年所有癌症的整体5年存活率仅改善约10％。癌症或恶性肿瘤以不受控制的方式快速转移及生长，使得及时检测及治疗极度困难。

前列腺癌是在前列腺中发展的癌症的形式。以全球而言，前列腺癌是第二常见的癌症。其在男性的癌症相关死亡的第五大原因。在2018年，120万人经诊断且造成359,000起死亡。前列腺癌细胞可借由自前列腺肿瘤逃离而扩散。它们可经由血管或淋巴结移行以达到身体的其他部分。在扩散之后，癌细胞可附着至其他组织且生长以形成新肿瘤，造成其着陆处的损害。许多案例以主动监测或小心等待管理。其他治疗可包括手术、放射疗法、荷尔蒙疗法或化学疗法的组合。癌症化学治疗剂多烯紫杉醇(docetaxel)已用作去势抗性前列腺癌(CRPC)的治疗，其中位存活期效益为2至3个月。第二线化学疗法治疗是卡巴他赛(cabazitaxel)。贝伐珠单抗(bevacizumab)、多烯紫杉醇、沙利度胺(thalidomide)及泼尼松(prednisone)的组合似乎在CRPC的治疗中有效。西普鲁塞-T(sipuleucel-T)的免疫疗法治疗在CRPC中增加存活期4个月。第二线荷尔蒙疗法阿比特龙(abiraterone)增加存活期4.6个月。恩杂鲁胺(Enzalutamide)是另一第二线荷尔蒙药剂，具有5个月存活期优点。阿比特龙及恩杂鲁胺两者目前皆在先前未曾接受过化学疗法的CRPC患者进行临床试验。需要针对这些局部晚期或全身性疾病患者的更有效的治疗。

黑色素瘤(亦称为恶性黑色素瘤)是自称为黑色素细胞的色素生产细胞发展的皮肤癌症类型。黑色素瘤一般发生在皮肤，但可罕见地发生在口、小肠或眼(葡萄膜黑色素瘤)。女性最常发生在腿，然而男性最常发生在背部。约25％的黑色素瘤自黑痣(mole)发展。可指示黑色素瘤的痣的变化包括大小增加、不规则边缘、颜色变化、搔痒或皮肤破损。治疗一般是借由手术移除。在具有稍微较大癌症中，可测试附近淋巴结有无扩散(转移)。如果扩散未发生，大多数人被治愈。对于黑色素瘤已扩散者，免疫疗法、生物疗法、放射疗法或化学疗法可改善存活。经过治疗，美国患有局部疾病者的5年存活率为99％，疾病扩散至淋巴结者为65％及远程扩散者为25％。黑色素瘤是最危险的皮肤癌类型。以全球而言，其在2012年新发生于232,000人。在2015年，310万人患有活动性疾病，其导致59,800起死亡。澳洲及新西兰具有全世界最高的黑色素瘤比例。北欧及北美的比例也高，然而在亚洲、非洲及拉丁美洲较不常见。在美国，黑色素瘤较常在男性发生，约为女性的1.6倍。有四种主要类型的黑色素瘤，表浅扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、小痣性恶性黑色素瘤及肢端小痣性黑色素瘤。化学疗法药物例如达喀尔巴嗪(Dacarbazine)自从FDA于1975年核准之后即为转移性黑色素瘤治疗的主干，然而其就存活方面的疗效未曾在随机分组对照试验中证实。小分子靶向疗法也用于治疗黑色素瘤。主要治疗是BRAF、C-Kit及NRAS抑制剂。BRAF抑制剂例如威罗菲尼(vemurafenib)及达拉菲尼(dabrafenib)及MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)是BRAF阳性黑色素瘤最有效、经核准的治疗。达拉菲尼及曲美替尼的疗法组合具有23％的3年PFS及13％的5年PFS。

对于实体肿瘤，特别是局部晚期或转移性实体肿瘤例如前列腺癌及黑色素瘤，有清楚的有效治疗的显著需求。本发明借由提供高特异性及有效抗LIV1抗体-药物偶联物来符合改善实体肿瘤诸如例如局部晚期或转移性实体肿瘤(例如前列腺癌及黑色素瘤)的治疗需求。

本文所引证的所有参考文献包括专利申请、专利公开及科学文献皆以引用方式完整并入本文中，犹如每个单独的参考文献是特别且单独指出以引用方式并入本文中。

发明内容

本文提供治疗罹患癌症或具有罹患癌症风险的受试者的方法，其包含向受试者施用治疗有效剂量的与人LIV1特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)及轻链可变区(LCVR)，重链可变区与SEQ ID NO:1具有至少95％同一性且轻链可变区与SEQ ID NO:2具有至少95％同一性，其中癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是转移性。在一些实施方案中，前列腺癌是去势抗性前列腺癌。在一些实施方案中，受试者先前未曾用去势抗性前列腺癌的化学疗法治疗。在一些实施方案中，受试者先前未曾用放射性同位素疗法治疗。在一些实施方案中，受试者先前已经用不超过一种在线雄性激素受体靶向疗法治疗。在一些实施方案中，雄性激素受体靶向疗法选自由阿比特龙乙酸酯(abiraterone acetate)、恩杂鲁胺、阿珀鲁酰胺(apalutamide)及达隆鲁胺(darolutamide)所组成的组。在一些实施方案中，受试者不具有BRCA突变。在一些实施方案中，前列腺癌是前列腺的腺癌。

本文亦提供治疗罹患癌症或具有罹患癌症风险的受试者的方法，其包含向受试者施用治疗有效剂量的与人LIV1特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)及轻链可变区(LCVR)，重链可变区与SEQ ID NO:1具有至少95％同一性且轻链可变区与SEQ ID NO:2具有至少95％同一性，其中癌症是黑色素瘤。在一些实施方案中，癌症是局部晚期无法切除或转移性。在一些实施方案中，受试者先前未曾用细胞毒性化学疗法治疗。在一些实施方案中，受试者先前已经用不超过2种晚期疾病的现有全身性疗法治疗。在一些实施方案中，黑色素瘤是皮肤恶性黑色素瘤。在一些实施方案中，受试者先前已经用抗PD-L1或抗PD-1疗法治疗。在一些实施方案中，受试者用伊匹单抗(ipilimumab)与抗PD-L1或抗PD-1疗法组合治疗。在一些实施方案中，受试者具有BRAF突变。在一些实施方案中，受试者在经抗PD-L1或抗PD-1疗法治疗之前用BRAF抑制剂治疗。在一些实施方案中，受试者用MEK抑制剂与BRAF抑制剂组合治疗。

在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段的重链可变区包含SEQ ID NO:1的三个互补决定区(CDR)，且抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含SEQ ID NO:2的三个CDR。在一些实施方案中，重链可变区与SEQ ID NO:1具有至少98％同一性，且轻链可变区与SEQID NO:2具有至少98％同一性。在一些实施方案中，重链可变区与SEQ ID NO:1具有至少99％同一性，且轻链可变区与SEQ ID NO:2具有至少99％同一性。在一些实施方案中，重链可变区包含SEQ ID NO:1的序列，且轻链可变区包含SEQ ID NO:2的序列。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段与单甲基瑞奥西汀E(MMAE)偶联：

在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段与缬氨酸-瓜氨酸-单甲基瑞奥西汀E(vcMMAE)偶联：

在一些实施方案中，vcMMAE对抗体或其抗原结合片段的比例为约1至约8。在一些实施方案中，vcMMAE对抗体或其抗原结合片段的比例为约4。在一些实施方案中，施用的剂量是每治疗周期小于约200mg的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，剂量为约1.0mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，施用的剂量是每治疗周期小于约100mg的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，剂量为约1.25mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，施用的剂量是每治疗周期小于约125mg的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，治疗周期是Q1W治疗周期。在一些实施方案中，受试者先前已经用一或多种治疗剂治疗且对该治疗无反应，其中一或多种治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，受试者先前已经用一或多种治疗剂治疗且在该治疗之后复发，其中一或多种治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，受试者先前已经用一或多种治疗剂治疗且在治疗期间经历疾病进展，其中一或多种治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，癌症是晚期癌症。在一些实施方案中，晚期癌症是第3期或第4期癌症。在一些实施方案中，癌症是复发性癌症。在一些实施方案中，癌症是无法切除。在一些实施方案中，受试者曾接受癌症标准照护疗法的先前治疗且先前治疗失败。在一些实施方案中，至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的癌细胞表达LIV1。在一些实施方案中，受试者的一或多个治疗效果在施用抗体或其抗原结合片段之后相对于基线改善。在一些实施方案中，一或多个治疗效果选自由下列所组成的组：衍生自该癌症的肿瘤大小、客观反应率、反应持续时间、发生反应所需时间、无进展存活期、整体存活期、前列腺特异性抗原(PSA)水平、PSA反应持续时间及PSA-PFS。在一些实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小相对于施用抗体或其抗原结合片段之前的衍生自癌症的肿瘤大小减少至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一些实施方案中，客观反应率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一些实施方案中，受试者在施用抗体或其抗原结合片段之后展现至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约二年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的无进展存活期。在一些实施方案中，受试者在施用抗体或其抗原结合片段的后展现至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约二年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的整体存活期。在一些实施方案中，施用抗体或其抗原结合片段之后对抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约二年、至少约三年、至少约四年或至少约五年。在一些实施方案中，癌症为前列腺癌且受试者的PSA水平相对于施用抗体或其抗原结合片段之前的受试者的PSA水平减少至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一些实施方案中，癌症为前列腺癌且受试者在施用抗体或其抗原结合片段之后展现至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约二年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的PSA无进展存活期。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌且在施用抗体或其抗原结合片段之后对抗体-药物偶联物的PSA反应持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约二年、至少约三年、至少约四年或至少约五年。在一些实施方案中，受试者具有一或多起不良事件且经进一步施用额外治疗剂以清除或减少该一或多起不良事件的严重性。在一些实施方案中，受试者具有发展一或多起不良事件的风险且经进一步施用额外治疗剂以预防或减少该一或多起不良事件的严重性。在一些实施方案中，一或多起不良事件为第3级或高于第3级不良事件。在一些实施方案中，一或多起不良事件为严重不良事件。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段的施用途径是静脉内输注。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段作为单一疗法施用。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段与检查点抑制剂组合施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、B7-DC-Fc、LAG3或TIM3。在一些实施方案中，检查点抑制剂选自由MEDI0680、AMP-224、纳武单抗、派姆单抗、匹利珠单抗、MEDI4736、MPDL3280A、伊匹单抗及曲美木单抗所组成的组。在一些实施方案中，检查点抑制剂是派姆单抗。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段是在医药组合物中，该医药组合物包含抗体或其抗原结合片段及医药上可接受的载剂。在一些实施方案中，受试者是人类。

本文亦提供试剂盒，其包含剂量在约0.5mg/kg至约2.8mg/kg范围内的结合LIV1的抗体或其抗原结合片段，及使用如本文的任何实施方案所述的抗体或其抗原结合片段的说明书。

应理解，可组合本文所述的各种实施方案的一个、一些或所有性质以形成本发明的其他实施方案。本发明的这些及其他方面方面将为本领域技术人员所显见。本发明的这些及其他实施方案借由以下实施方式进一步描述。

实施方式

为了使本发明可被更容易理解，某些技术及科学用语特别定义于下。除非在本文件他处特别定义，此处所使用的所有其他技术及科学用语具有本发明本领域中的技术人员所通常了解的含义。

I.定义

如本文中(包括随附的权利要求)所使用，单数形式的文字例如「一(a,an)」及「该(the)」包括那些对应的复数指代物，除非上下文另外清楚地说明。

「抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate)」或「ADC」指与细胞毒性剂或细胞抑制剂偶联的抗体。一般而言，抗体-药物偶联物与细胞表面上的靶抗原(例如，LIV1)结合，随后抗体-药物偶联物被内化至细胞中及药物后续释放至细胞中。在某些例示性实施方案中，抗体-药物偶联物是LIV1-ADC。

「多肽(polypeptide)」或「多肽链(polypeptide chain)」借由肽键连接的氨基酸残基的聚合物，不论为天然或合成产生。少于约10个氨基酸残基的多肽通常称为「肽(peptides)」。

「蛋白质(protein)」包含一或多个多肽链的大分子。蛋白质也可包含非肽组分，例如碳水化合物基团。碳水化合物及其他非肽取代基可被其中产生蛋白质的细胞添加至该蛋白质，且将随细胞类型而异。蛋白质在本文中就其氨基酸主链结构来定义。取代基例如碳水化合物基团通常不予指明，但仍可存在。

用语「氨基端(amino-terminal)」及「羧基端(carboxy-terminal)」表示多肽内的位置。当上下文允许时，这些用语参照多肽的特定序列或部分使用以表示靠近或相对位置。例如，位于多肽内参考序列的羧基端的某些序列位于靠近参考序列的羧基端，但不一定是在完整多肽的羧基端。

为了分类氨基酸取代为保守性或非保守性的目的，下列氨基酸取代被认为是保守性取代：丝氨酸被苏氨酸、丙氨酸或天冬酰胺取代；苏氨酸被脯氨酸或丝氨酸取代；天冬酰胺被天冬氨酸、组氨酸或丝氨酸取代；天冬氨酸被谷氨酸或天冬酰胺取代；谷氨酸被谷氨酰胺、赖氨酸或天冬氨酸取代；谷氨酰胺被精氨酸、赖氨酸或谷氨酸取代；组氨酸被酪氨酸或天冬酰胺取代；精氨酸被赖氨酸或谷氨酰胺取代；甲硫氨酸被异亮氨酸、亮氨酸或缬氨酸取代；异亮氨酸被亮氨酸、缬氨酸或甲硫氨酸取代；亮氨酸被缬氨酸、异亮氨酸或甲硫氨酸取代；苯丙氨酸被酪氨酸或色氨酸取代；酪氨酸被色氨酸、组氨酸或苯丙氨酸取代；脯氨酸被苏氨酸取代；丙氨酸被丝氨酸取代；赖氨酸被谷氨酸、谷氨酰胺或精氨酸取代；缬氨酸被甲硫氨酸、异亮氨酸或亮氨酸取代；及色氨酸被苯丙氨酸或酪氨酸取代。保守性取代也可指在同一类型中的氨基酸之间的取代。类型如下：第一组(疏水性侧链)：Met、Ala、Val、Leu、Ile；第二组(中性亲水性侧链)：Cys、Ser、Thr；第三组(酸性侧链)：Asp、Glu；第四组(碱性侧链)：Asn、Gln、His、Lys、Arg；第五组(影响链方向性的残基)：Gly、Pro；及第六组(芳香族侧链)：Trp、Tyr、Phe。

如果两个氨基酸序列经比对以达最高对应性时的氨基酸残基相同时，则该两个氨基酸序列具有「100％氨基酸序列同一性(100％amino acid sequence identity)」。序列比较可使用标准软件程序实施，例如该些包括于DNASTAR(Madison,Wisconsin)所生产的LASERGENE生物信息学计算组件中的标准软件程序。其他借由判定最佳比对来比较两个核苷酸或氨基酸序列的方法是本领域技术人员所熟知的。(参见例如，Peruski and Peruski,The Internet and the New Biology:Tools for Genomic and Molecular Research(ASMPress,Inc.1997)；Wu et al.(eds.),“Information Superhighway and ComputerDatabases of Nucleic Acids and Proteins,”in Methods in Gene Biotechnology123-151(CRC Press,Inc.1997)；Bishop(ed.),Guide to Human Genome Computing(2nded.,Academic Press,Inc.1998)。)如果两个序列相对于彼此具有至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％序列同一性，则该两个氨基酸序列被认为具有「实质序列同一性(substantial sequence identity)」。

序列同一性百分比借由Kabat编号规则最佳比对的抗体序列来判定。在比对后，如果主题抗体区域(例如，重链或轻链的整个可变结构域)与参考抗体的相同区域比较，则该主题与参考抗体区域之间的序列同一性百分比是将该主题及参考抗体区域二者当中由相同氨基酸占据的位置数量除以二个区域的比对位置的总数量(空缺(gap)不予计算)，并乘以100以换算成百分比。

「包含(comprising)」一或多个列举组件的组合物或方法可包括未具体列举的其他组件。举例来说，包含抗体的组合物可含有单独的该抗体或含有该抗体与其他成分的组合。

指定数值的范围包括在该范围内或定义该范围的所有整数。

在本文所述的抗体或其他蛋白质中，提及对应该些由SEQ ID NO指明的氨基酸残基包括该些残基的翻译后的修饰。

用语「抗体(antibody)」表示由身体因对抗原的存在所产生的免疫球蛋白，其与抗原结合，也表示其抗原结合片段及其工程化改造的变体。因此，用语「抗体」包括例如，完整单克隆抗体(例如，使用杂交瘤技术产生的抗体)及抗原结合抗体片段，例如F(ab’)₂、Fv片段、双体抗体(diabody)、单链抗体、scFv片段或scFv-Fc。亦包括经基因工程改造的完整抗体及片段，例如嵌合抗体、人源化抗体、单链Fv片段、单链抗体、双体抗体、微型抗体(minibody)、线性抗体、多价或多特异性(例如，双特异性)杂交抗体及类似物。因此，用语「抗体」广泛使用以包括任何包含抗体的抗原结合部位且能够与其抗原特异性结合的蛋白质。

用语抗体或其抗原结合片段包括「偶联(conjugated)」抗体或其抗原结合片段或「抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)」，其中抗体或其抗原结合片段为与药品(例如，细胞抑制药物或细胞毒性药物)共价或非共价结合。

用语「经基因工程改造的抗体」指其氨基酸序列已经与天然或亲本抗体不同的抗体。可能的变异有许多，且从仅变更一个或数个案基酸至完全重新设计例如可变或恒定区不等。恒定区的变化一般来说用来改善或改变特征，诸如，例如补体结合及其他效应功能。一般而言，可变区的变化用来改善抗原结合特征、改善可变区稳定性及/或减少免疫原性的风险。

用语「嵌合抗体(chimeric antibody)」指其中重链及/或轻链的一部分与衍生自特定物种(例如，人)的抗体的对应序列相同或同源或属于特定抗体类型或亚型，然而该链的其余部份与衍生自另一物种(例如，小鼠)的抗体的对应序列相同或同源或属于另一抗体类型或亚型的抗体以及这些抗体的片段，只要该些片段展现理想的生物活性。

「抗体的抗原结合部位(antigen-binding site of an antibody)」是抗体中足以与其抗原结合的部分。一般而言，此类区域最小典型是可变结构域或其基因工程改造变体。单结构域结合位点可自骆驼抗体(见Muyldermans and Lauwereys,Mol.Recog.12:131-140,1999；Nguyen et al.,EMBO J.19:921-930,2000)或自其他物种的VH结构域生成以产生单结构域抗体(「dAbs」，见Ward et al.,Nature 341:544-546,1989；Winter et al的美国专利第6,248,516号)。通常，抗体的抗原结合部位包含与共同表位结合的重链可变(VH)结构域及轻链可变(VL)结构域两者。在本发明的情境中，抗体可包括除抗原结合部位以外的一或多个组分，诸如例如，抗体的第二抗原结合部位(其可与相同或不同表位或与相同或不同抗原结合)、肽接头、免疫球蛋白恒定区、免疫球蛋白铰链、两亲性螺旋(见Pack及Pluckthun,Biochem.31:1579-1584,1992)、非肽接头、寡核苷酸(见Chaudri et al.,FEBSLetters 450:23-26,1999)、细胞抑制药物或细胞毒性药物及类似物，且可为单体或多聚体蛋白质。包含抗体的抗原结合部位的分子实例是本领域中已知且包括例如，Fv、单链Fv(scFv)、Fab、Fab’、F(ab’)2、F(ab)c、双体抗体、微型抗体、纳米抗体、Fab-scFv融合、双特异性(scFv)4-IgG及双特异性(scFv)2-Fab。(见例如，Hu et al,Cancer Res.56:3055-3061,1996；Atwell et al.,Molecular Immunology 33:1301-1312,1996；Carter andMerchant,Curr.Op.Biotechnol.8:449-454,1997；Zuo et al.,Protein Engineering 13:361-367,2000；及Lu etal.,J.Immunol.Methods 267:213-226,2002。)

用语「免疫球蛋白(immunoglobulin)」指由一或多个实质上由免疫球蛋白基因所编码的多肽所组成的蛋白质。一种免疫球蛋白的形式构成在脊椎动物中的天然(即，天然或亲代)抗体的基本结构单位。此形式是四聚体且由两对相同的免疫球蛋白链组成，各对具有一个轻链及一个重链。在各对中，轻链及重链可变区(VL及VH)一起主要负责与抗原结合，且恒定区主要负责抗体效应功能。在高等脊椎动物中已识别出五种免疫球蛋白类型(IgG、IgA、IgM、IgD及IgE)。IgG构成主要类型，且其正常存在为血浆中发现的第二最丰富的蛋白质。在人类中，IgG由四种命名为IgG1、IgG2、IgG3及IgG4的亚型组成。各免疫球蛋白重链拥有恒定区，该恒定区由恒定区蛋白质结构域(CH1、铰链、CH2及CH3；IgG3亦含有CH4结构域)所组成，且该恒定区蛋白质结构域在一物种的给定亚型中是基本上不变。

编码人及非人免疫球蛋白链的DNA序列是本领域中已知。(参见例如，Ellison etal,DNA 1:11-18,1981；Ellison et al,Nucleic Acids Res.10:4071-4079,1982；Kentenet al.,Proc.Natl.Acad.Set USA 79:6661-6665,1982；Seno et al.,Nucl.AcidsRes.11:719-726,1983；Riechmann et al.,Nature 332:323-327,1988；Amster et al.,Nucl.Acids Res.8:2055-2065,1980；Rusconi and Kohler,Nature 314:330-334,1985；Boss et al.,Nucl.Acids Res.12:3791-3806,1984；Bothwell et al.,Nature 298:380-382,1982；van der Loo et al.,Immunogenetics 42:333-341,1995；Karlin et al.,J.Mol.Evol.22:195-208,1985；Kindsvogel et al.,DNA 1:335-343,1982；Breiner etal.,Gene 18:165-174,1982；Kondo et al.,Eur.J.Immunol.23:245-249,1993；及GenBankAccession No.J00228。)有关免疫球蛋白结构及功能的回顾请见Putnam,The PlasmaProteins,Vol V,Academic Press,Inc.,49-140,1987；及Padlan,Mol.Immunol.31:169-217,1994。用语「免疫球蛋白」在本文中以其常见意义使用，视上下文表示完整抗体、其组分链或链的片段。

全长免疫球蛋白「轻链(light chain)」(约25kDa或214个氨基酸)由氨基端的可变区基因(编码约110个氨基酸)及羧基端的κ或λ恒定区基因所编码。全长免疫球蛋白「重链(heavy chain)」(约50kDa或446个氨基酸)由可变区基因(编码约116个氨基酸)及γ、μ、α、δ或ε恒定区基因(编码约330个氨基酸)所编码，后者分别定义抗体的同型为IgG、IgM、IgA、IgD或IgE。在轻链及重链中，可变区及恒定区由约12或超过12个氨基酸的「J」区联结，且重链也包括约10或超过10个氨基酸的「D」区。(大致上见Fundamental Immunology(Paul,ed.,Raven Press,N.Y.,2nd ed.1989),Ch.7)。

免疫球蛋白轻链或重链可变区(在本文中也分别称为「轻链可变结构域」(「VL结构域」)或「重链可变结构域」(「VH结构域」)由被三个「互补决定区」或「CDR」中断的「架构(framework)」区组成。架构区作用为比对CDR以达与抗原的表位特异性结合。因此，用语「CDR」指抗体中主要负责与抗原结合的氨基酸残基。自氨基端至羧基端，VL及VH结构域两者皆包含下列架构(FR)区及CDR区：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。

分配氨基酸至各可变区结构域根据Kabat,Sequences of Proteins ofImmunological Interest(National Institutes of Health,Bethesda,MD,1987and1991)的定义。Kabat也提供广泛使用的编号规则(Kabat编号)，其中在不同重链可变区之间或在不同轻链可变区之间的对应残基被分配相同编号。VL结构域的CDR 1、2及3在本文中也分别称为CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。VH结构域的CDR 1、2及3在本文中也分别称为CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。如果如此标注，则CDR的分配可根据(Lefranc et al.,Developmental&Comparative Immunology 27:55-77；2003)而非Kabat。

重链恒定区的编号经由如Kabat所阐述的EU索引(Kabat,Sequences of Proteinsof Immunological Interest,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1987and1991)。

除非上下文另外说明，否则用语「单克隆抗体(monoclonal antibody)」不限于经由融合瘤技术产生的抗体。用语「单克隆抗体」可包括衍生自单一克隆(包括任何真核、原核或噬菌体克隆)的抗体。在具体实施方案中，本文所述的抗体是单克隆抗体。

用语「人源化VH结构域(humanized VH domain)」或「人源化VL结构域(humanizedVL domain)」指包含完全或实质上来自非人供体免疫球蛋白(例如，小鼠或大鼠)的一些和所有CDR及完全或实质上来自人免疫球蛋白序列的可变结构域架构序列的免疫球蛋白VH或VL结构域。提供CDR的非人免疫球蛋白称为「供体」而提供架构的人免疫球蛋白称为「接受体」。在一些情况下，人源化抗体将在人可变结构域架构区内保留一些非人残基以增强适当结合特征(例如，当抗体是经人源化时，可能需要在架构中的突变以保留结合亲和性)。

「人源化抗体」是包含人源化VH结构域及人源化VL结构域中一或二者的抗体。免疫球蛋白恒定区不需要存在，但如果存在的话，它们完全或实质上来自人免疫球蛋白恒定区。

人源化抗体是经基因工程改造的抗体，其中来自非人「供体」抗体的CDR被植入人「接受体」抗体序列中(见例如，Queen,US 5,530,101及5,585,089；Winter,US 5,225,539；Carter,US 6,407,213；Adair,US 5,859,205；及Foote,US 6,881,557)。接受体抗体序列可为例如成熟人抗体序列，这些序列的组合物、人抗体序列的共同序列或种系区序列。

可选择在可变区架构中与供体序列具有高度序列同一性的人接受体序列以符合接受体CDR与供体CDR之间的标准形式等其他标准。因此，人源化抗体是具有完全或实质上来自供体抗体的CDR及如果存在的话完全或实质上来自人抗体序列的可变区架构序列及恒定区的抗体。类似地，人源化重链一般具有完全或实质上来自供体抗体重链的所有三个CDR及如果存在的话实质上来自人重链可变区架构及恒定区序列的重链可变区架构序列及重链恒定区。类似地，人源化轻链一般具有完全或实质上来自供体抗体轻链的所有三个CDR及如果存在的话实质上来自人轻链可变区架构及恒定区序列的轻链可变区架构序列及轻链恒定区。

当各自CDR之间至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的对应残基(如由Kabat编号所定义)或其中约100％的对应残基(如由Kabat编号所定义)相同时，人源化抗体中的CDR实质上来自非人抗体中的对应CDR。当至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的对应残基(如由用于可变区的Kabat编号及用于恒定区的EU编号所定义)或约100％的对应残基(如由用于可变区的Kabat编号及用于恒定区的EU编号所定义)相同时，抗体链的可变区架构序列或抗体链的恒定区实质上分别来自人可变区架构序列或人恒定区。

虽然人源化抗体通常纳入所有六个来自小鼠抗体的CDR(优选地如由Kabat或所定义)，它们也可由少于所有六个来自小鼠抗体的CDR(例如，至少3、4或5个CDR)制成(例如，Pascalis et al.,J.Immunol.169:3076,2002；Vajdos et al.,Journal ofMolecular Biology,320:415-428,2002；Iwahashi et al.,Mol.Immunol.36:1079-1091,1999；Tamura et al,Journal of Immunology,164:1432-1441,2000)。

当各自CDR之间至少60％、至少85％、至少90％、至少95％或100％的对应残基(如由Kabat(或IMGT)所定义)相同时，人源化抗体中的CDR是「实质上来自」非人抗体中的对应CDR。在其中CDR实质上来自非人免疫球蛋白的人源化VH或VL结构域的具体变异中，人源化VH或VL结构域的CDR在所有三个CDR中相对于对应的非人VH或VL CDR具有不超过六个(例如，不超过五个、不超过四个、不超过三个、不超过二个或不超过一个)氨基酸取代(优选地，保守性取代)。当至少约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的对应残基(如由用于可变区的Kabat编号及用于恒定区的EU编号所定义)或约100％的对应残基(如由用于可变区的Kabat编号及用于恒定区的EU编号所定义)相同时，抗体VH或VL结构域的可变区架构序列或如果存在的话免疫球蛋白恒定区的序列分别「实质上来自」人VH或VL架构序列或人恒定区。因此，人源化抗体的所有部分(除了CDR以外)一般完全或实质上来自天然人免疫球蛋白序列的对应部分。

抗体一般以分离的形式提供。这表示抗体一般为至少约50％w/w不含在其生产或纯化所产生的干扰蛋白质及其他污染物，但不排除该抗体与多余的医药上可接受的载剂或其他媒剂组合以促进其使用的可能性。有时抗体为至少约60％、约70％、约80％、约90％、约95或约99％w/w不含来自生产或纯化的干扰蛋白质及污染物。抗体(包括分离的抗体)可与细胞毒性剂偶联且提供作为抗体-药物偶联物。

抗体与其靶抗原的特异性结合一般指至少约10⁶、约10⁷、约10⁸、约10⁹或约10¹⁰M^-1的亲和性。特异性结合相较于发生在至少一种非特异性靶点的非特异性结合可检测地在量级上较高且可区分。特异性结合可为在特定团或特定空间契合(例如锁及钥匙类型)之间形成键结的结果，然而非特异性结合一般是范德华力的结果。

用语「表位(epitope)」指抗体所结合的抗原的位点。表位可自连续氨基酸或借由三级折叠一或多个蛋白质而并列的非连续氨基酸形成。由连续氨基酸形成的表位一般在暴露于变性剂(例如，溶剂)之后保留，然而由三级折叠形成的表位一般在变性剂(例如，溶剂)处理之后丧失。表位一般包括至少约3个及更常地至少约5、至少约6、至少约7或约8至10个呈独特空间构形的氨基酸。判定表位的空间构形的方法包括例如x光结晶学及二维核磁共振。参见例如Epitope Mapping Protocols,in Methods in Molecular Biology,Vol.66,Glenn E.Morris,Ed.(1996)。

辨识相同或重叠表位的抗体可在显示一个抗体与另一个抗体竞争与靶抗原结合的能力的简单免疫测定中识别。抗体的表位也可借由与其抗原结合的抗体的X光结晶学定义以识别接触残基。

替代地，如果抗原中会减少或消除一个抗体的结合的所有氨基酸突变，也会减少或消除另一个抗体的结合，则两个抗体具有相同表位(前提是这些突变不产生抗原结构的整体改变)。如果减少或消除一个抗体的结合的一些氨基酸突变减少或消除另一个抗体的结合，则该两个抗体具有重叠的表位。

抗体之间的竞争可借由测定判定，其中测试抗体抑制参考抗体与共同抗原的特异性结合(见例如Junghans et al.,Cancer Res.50:1495,1990)。如果过量的测试抗体抑制参考抗体的结合，则测试抗体与参考抗体竞争。

由竞争测定所识别的抗体(竞争抗体)包括与参考抗体的相同表位结合的抗体及与参考抗体所结合的表位足够靠近的邻近表位结合而发生空间位阻的抗体。由竞争测定所识别的抗体还包括那些与参考抗体间接竞争的抗体，其方式为造成靶蛋白的构形变更，由此防止参考抗体与不同于测试抗体所结合的表位的表位结合。

抗体效应功能指由Ig的Fc区所贡献的功能。这些功能可为例如抗体依赖性细胞性细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞性吞噬作用(ADCP)或补体依赖性细胞毒性(CDC)。这些功能可借由例如Fc区与具有吞噬细胞活性或溶解活性的免疫细胞上的Fc受体结合或借由Fc区与补体系统的组分结合而被影响。一般而言，由Fc结合细胞或补体组分所介导的效应导致抑制及/或删除靶向LIV1的细胞。抗体的Fc区可吸引表达Fc受体(FcR)的细胞并使这些细胞与抗体包覆靶细胞并列。表达IgG的表面FcR包括FcγRIII(CD16)、FcγRII(CD32)及FcγRI(CD64)的细胞可作为效应细胞以摧毁被IgG包覆的细胞。这些效应细胞包括单核球、巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞、嗜中性粒细胞及嗜酸性粒细胞。FcγR被IgG衔接而活化ADCC或ADCP。ADCC由CD16+效应细胞经由分泌膜孔形成蛋白质及蛋白酶所介导，而吞噬作用由CD32+及CD64+效应细胞所介导(见Fundamental Immunology,4^thed.,Paul ed.,Lippincott-Raven,N.Y.,1997,Chapters 3,17 and 30；Uchida et al.,J.Exp.Med.199:1659-69,2004；Akewanlop et al.,Cancer Res.61:4061-65,2001；Watanabe et al.,BreastCancer Res.Treat.53:199-207,1999)。

除了ADCC及ADCP的外，细胞结合抗体的Fc区还可活化补体经典途径以诱发CDC。当抗体与抗原复合时，补体系统的C1q与抗体的Fc区结合。C1q与细胞结合抗体的结合可起动涉及C4及C2的蛋白水解活化以产制C3转换酶的事件级联。借由C3转换酶将C3切割成C3b使终末补体组分(包括C5b、C6、C7、C8及C9)得以被活化。这些蛋白质集体在抗体包覆细胞上形成膜攻击复合体孔。这些孔破坏细胞膜的完整性，从而杀灭靶细胞(见Immunobiology,6^thed.,Janeway et al,Garland Science,N.Y.,2005,Chapter 2)。

用语「抗体依赖性细胞性细胞毒性」或「ADCC」指一种用于诱导细胞死亡的机制，该机制取决于抗体包覆靶细胞与拥有溶解活性的免疫细胞(也称为效应细胞)的交互作用。这些效应细胞包括自然杀伤细胞、单核细胞/巨噬细胞及嗜中性粒细胞。效应细胞连接至经由这些抗原组合部位结合靶细胞的Ig的Fc区。抗体包覆靶细胞的死亡因为效应细胞活性而发生。在某些例示性实施方案中，本发明的抗LIV1 IgG1抗体相对于亲代抗体及/或相对于抗LIV1 IgG3抗体介导相等或增加的ADCC。

用语「抗体依赖性细胞性吞噬作用」或「ADCP」指抗体包覆细胞被结合Ig的Fc区的吞噬细胞性免疫细胞(例如，巨噬细胞、嗜中性粒细胞及/或树突细胞)内化(不论整体或部分)的过程。在某些例示性实施方案中，本发明的抗LIV1 IgG1抗体相对于亲代抗体及/或相对于抗LIV1 IgG3抗体介导相等或增加的ADCP。

用语「补体依赖性细胞毒性」或「CDC」指一种诱导细胞死亡的机制，其中靶点结合抗体的Fc区活化最终在靶细胞膜上形成孔的一系列酶反应。

一般而言，抗原-抗体复合体(例如该些在抗体包覆靶细胞上的抗原-抗体复合体)结合并活化补体组分C1q，其进而活化导致靶细胞死亡的补体级联。补体的活化还可导致补体组分沉积在靶细胞表面上，其借由结合白血球上的补体受体(例如，CR3)而促进ADCC。

「细胞毒性效应(cytotoxic effect)」指除尽、消除及/或杀灭靶细胞。「细胞毒性剂(cytotoxic agent)」指对细胞具有细胞毒性效应的化合物，由此介导除尽、消除及/或杀灭靶细胞。在某些实施方案中，细胞毒性剂与抗体偶联或与抗体组合施用。合适细胞毒性剂在本文中进一步描述。

「细胞抑制效应(cytostatic effect)」指抑制细胞增生。「细胞抑制剂(cytostatic agent)」指对细胞具有细胞抑制效应的化合物，由此介导抑制特定细胞类型及/或细胞亚群的生长及/或扩增。合适细胞抑制剂在本文中进一步描述。

用语「患者(patient)」或「受试者(subject)」包括接受预防性或治疗性治疗的人及其他哺乳动物受试者，例如非人灵长动物、兔、大鼠、小鼠及类似者及其转基因物种。

在借由施用如本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段(例如，LIV1-ADC)来治疗表达LIV1的病症的情境中，用语「有效量(effective amount)」指足以抑制LIV1相关病症(例如，表达LIV1的癌症)的一或多个症状的发生或改善该一或多个症状的该抗体或其抗原结合片段的量。有效量的抗体以「有效方案」施用。用语「有效方案(effective regimen)」指施用抗体的量与适合达成病症的预防性或治疗性治疗(例如，表达LIV1的癌症的预防性或治疗性治疗)的剂量频率的组合。

用语「医药上可接受(pharmaceutically acceptable)」指经美国联邦或州政府主管机关核准或可核准，或经列示于美国药典或其他公认药典中以使用于动物及更特别是人。用语「医药上兼容成分(pharmaceutically compatible ingredient)」指与抗LIV1抗体(例如，LIV1-ADC)一起调配的医药上可接受的稀释剂、佐剂、赋形剂、或媒剂。

用语「医药上可接受的盐(pharmaceutically acceptable salt)」指医药上可接受的有机或无机盐。例示性盐包括硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐(即，1,1’-亚甲基双-(2羟基-3-萘甲酸盐))。医药上可接受的盐可进一步包含额外分子，诸如，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他相对离子。相对离子可为使母体化合物上的电荷稳定的任何有机或无机部份。另外，医药上可接受的盐的结构中可具有超过一个带电原子。多个带电原子的该医药上可接受的盐的一部分的情况可具有多重相对离子。因此，医药上可接受的盐可具有一或多个带电原子及/或一或多个相对离子。

「基于铂的疗法(platinum-based therapy)」指使用基于铂的药剂治疗。「基于铂的药剂(platinum-based agent)」指含有包含化学元素铂的配位复合物且用来作为化学疗法药物的分子或包含该分子的组合物。基于铂的药剂通常借由抑制DNA合成来作用且一些具有烷化活性。基于铂的药剂涵盖那些目前用来作为化学疗法方案的一部分、那些目前在发展中及那些可在未来发展的基于铂的药剂。

除非上下文另外清楚说明，否则当数值表示为「约(about)」X或「大约(approximately)」X时，X的所述数值±10％将理解为正确。

溶剂合物在本发明的情境中是本发明的化合物经由与溶剂分子配位而形成呈固体或液体状态的复合物的该些形式。水合物是一个特定形式的溶剂合物，其中与水发生配位。在某些例示性实施方案中，在本发明的情境中的溶剂合物是水合物。

II.抗LIV1抗体、抗原结合片段及抗体-药物偶联物

本发明提供经分离的、重组及/或合成的人、灵长动物、啮齿动物、哺乳动物、嵌合、人源化及/或CDR植入抗体及其抗原结合片段及抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以及包含至少一个编码一个抗体分子的至少一部分的多核苷酸的组合物及核酸分子。本发明进一步包括但不限于制造及使用这些核酸及抗体的方法，包括诊断及治疗组合物、方法及装置。在某些例示性实施方案中，提供人源化抗LIV1 IgG1抗体。在其他例示性实施方案中，提供人源化抗LIV1 IgG1抗体-药物偶联物。

在一些实施方案中，本发明提供用于治疗癌症的抗体-药物偶联物。在一些实施方案中，抗体-药物偶联物包含与瑞奥西汀(auristatin)偶联的抗体。在一些实施方案中，瑞奥西汀是单甲基瑞奥西汀。在一些实施方案中，单甲基瑞奥西汀是单甲基瑞奥西汀E。

除非另外指示，否则抗LIV1抗体-药物偶联物(即，LIV1-ADC)包括与细胞毒性剂偶联的对人LIV1蛋白质具特异性的抗体。

SGN-LIV1A是抗LIV1人源化抗体(也称为hLIV22)，其经由蛋白酶可切割接头(即，缬氨酸-瓜氨酸接头)偶联至单甲基瑞奥西汀E(MMAE)。在与表达LIV1的细胞结合后，SGN-LIV1A经内化且释放MMAE，其破坏微管蛋白且诱导细胞凋亡。SGN-LIV1A也被称为纬拉妥珠单抗(ladiratuzumab vedotin)。

SGN-LIV1A包含人源化形式的小鼠BR2-22a抗体(于美国专利第9,228,026号中描述)。制造SGN-LIV1A抗体的方法也公开在美国专利第9,228,026号，其整体以引用方式并入本文中以符合所有目的。

本申请提供的SGN-LIV1A的重链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:1。本申请提供的SGN-LIV1A的轻链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:2。药物接头vcMMAE的合成及偶联(如下所示；亦称为1006)进一步描述于美国专利第9,228,026号及美国专利公开号2005/0238649，其整体以引用方式并入本文中以符合所有目的。

表1.SGN-LIV1A的HCVR(SEQ ID NO:1)。

表2.SGN-LIV1A的LCVR(SEQ ID NO:2)。

根据某些例示性实施方案，LIV1-ADC包含单甲基瑞奥西汀E(MMAE)(PubChem CID:53297465)：

根据某些例示性实施方案，LIV1-ADC包含与其偶联的vcMMAE。vcMMAE是用于ADC的具有有效抗肿瘤活性的药物-接头偶联物，其包含经由溶酶体可切割的双肽缬氨酸-瓜氨酸(vc)连接的抗有丝分裂剂MMAE：

美国专利第9,228,026号揭示将vcMMAE偶联至hLIV22的方法。

根据某些例示性实施方案的vcMMAE-抗体偶联物(例如，LIV1-ADC)阐述如下。

根据某些例示性实施方案，提供如上所阐述的vcMMAE-抗体偶联物(例如，LIV1-ADC)，其中Ab可包括抗LIV1抗体或其抗原结合片段(例如，hLIV22)，且其中p可为从约1至约8的任何整数。在一些实施方案中，提供如上所阐述的vcMMAE-抗体偶联物(例如，LIV1-ADC)，其中Ab可包括抗LIV1抗体或其抗原结合片段(例如，hLIV22)，且其中p是1，代表vcMMAE对抗体或其抗原结合片段的比例为1。在一些实施方案中，提供如上所阐述的vcMMAE-抗体偶联物(例如，LIV1-ADC)，其中Ab可包括抗LIV1抗体或其抗原结合片段(例如，hLIV22)，且其中p是2、3、4、5、6、7、8、9或10，代表vcMMAE对抗体或其抗原结合片段的比例(也称为「药物抗体比」或「DAR」)分别是2、3、4、5、6、7、8、9或10。因此，在一些实施方案中，提供如上所阐述的vcMMAE-抗体偶联物(例如，LIV1-ADC)，其中vcMMAE对抗体或其抗原结合片段的比例为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些例示性实施方案中，提供如上所阐述的vcMMAE-抗体偶联物(例如，LIV1-ADC)，其中Ab可包括抗LIV1抗体或其抗原结合片段(例如，hLIV22)，且其中p是4，代表vcMMAE对抗体或其抗原结合片段的比例为4。因此，在某些例示性实施方案中，提供如上所阐述的vcMMAE-抗体偶联物(例如，LIV1-ADC)，其中vcMMAE对抗体或其抗原结合片段的比例为4。

SGN-LIV1A可以抑制癌细胞生长同时为受试者耐受的水平施用至受试者。

在某些例示性实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段包含来自如SEQ ID NO:1所示的HCVR的CDR及/或来自如SEQ ID NO:2所示的LCVR的CDR。在某些例示性实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段包含如SEQ ID NO:1所示的HCVR及/或如SEQ ID NO:2所示的LCVR。在其他实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段包含HCVR/LCVR对SEQ ID NO:1/SEQ ID NO:2。在其他实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:1具有至少约80％同源性或同一性(例如，80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)的HCVR及/或包含与SEQ ID NO:2具有至少约80％同源性或同一性(例如，80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)的LCVR。

本文所述的抗体及其抗原结合片段及抗体-药物偶联物(例如，抗LIV1抗体或LIV1-ADC)可表达为经修饰的形式。例如，额外氨基酸特别是带电氨基酸的区域可被添加至抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的N端以改善在宿主细胞中、在纯化期间或在后续操作及储存期间的稳定性及持续性。此外，可将肽部份添加至本发明的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以促进纯化。这些区域可在抗体分子或其至少一个片段的最终制备之前移除。这些方法描述于许多标准实验室手册，例如Sambrook(同上)；Ausubel,et al.,ed.,Current Protocols In Molecular Biology,John Wiley&Sons,Inc.,NY,N.Y.(1987-2001)。

本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，抗LIV1抗体或LIV1-ADC)一般以如使用标准结合测定(例如，基于Biacore的结合测定)所测量的约≦1μM(例如约≦100nM、约≦10nM或约≦1nM)的平衡结合常数与靶抗原(例如，LIV1)结合。

本发明的抗体分子可相对于参考抗LIV1抗体(例如，BR2-22a)表征。抗体BR2-22a描述于U.S.8,591,863中且可购自美国菌种保存中心(American Type CultureCollection)。

抗体-药物偶联物

在某些实施方案中，本发明的抗体(例如，抗LIV1抗体)可与药物偶联以形成抗体-药物偶联物(ADC)。例示性抗LIV1-ADC抗体是SGN-LIV1A。特定ADC可包含细胞毒性剂(例如化学治疗剂)、前药转换酶、放射性同位素或化合物、或毒素(这部分被统称为治疗剂)。举例来说，ADC可与细胞毒性剂例如化学治疗剂或毒素(例如细胞抑制剂或杀细胞剂例如相思豆毒素(abrin)、蓖麻毒蛋白(ricin)A、假单胞菌外毒素、或白喉毒素)偶联。可用的细胞毒性剂的类型实例包括例如DNA小沟结合剂、DNA复制抑制剂、化学疗法致敏剂、DNA烷化剂及微管蛋白抑制剂。其他例示性细胞毒性剂类型包括蒽环类、瑞奥西汀、喜树碱、双联霉素(duocarmycin)、依扥泊苷(etoposide)、类美坦素(maytansinoid)及长春花生物碱。一些例示性细胞毒性剂包括瑞奥西汀(例如，瑞奥西汀T、瑞奥西汀E、AFP、单甲基瑞奥西汀F(MMAF)、亲脂性单甲基瑞奥西汀F、单甲基瑞奥西汀E(MMAE))、DNA小沟结合剂(例如，烯二炔及莱克西托素(lexitropsin))、双联霉素(duocarmycin)、紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多烯紫杉醇(docetaxel))、长春花生物碱、烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂(NAMPTi)、微管溶素M(tubulysin M)、多柔比星(doxorubicin)、吗啉基-多柔比星及氰基吗啉基-多柔比星。

细胞毒性剂可为化学治疗剂例如，举例来说多柔比星、太平洋紫杉醇、美法仑(melphalan)、长春花生物碱、甲胺喋呤(methotrexate)、丝裂霉素C或依扥泊苷。该剂也可为CC-1065类似物、卡利奇霉素(calicheamicin)、美坦素(maytansine)、海兔毒素10(dolastatin 10)的类似物、利索新(rhizoxin)或沙海葵毒素(palytoxin)。

细胞毒性剂还可为瑞奥西汀。瑞奥西汀可为瑞奥西汀E衍生物，例如瑞奥西汀E与酮酸之间形成的酯。举例来说，瑞奥西汀E可分别与对乙酰基苯甲酸或苯甲酰戊酸反应以产生AEB及AEVB。其他典型瑞奥西汀包括瑞奥西汀T、AFP、MMAF及MMAE。各种瑞奥西汀的合成及结构系描述于例如US 2005-0238649及US2006-0074008。

细胞毒性剂可为DNA小沟结合剂。(见例如美国专利第6,130,237号。)举例来说，小沟结合剂可为CBI化合物或烯二炔(例如，卡利奇霉素)。

细胞毒性或细胞抑制剂可为抗微管蛋白剂。抗微管蛋白剂的实例包括紫杉烷类(例如，(太平洋紫杉醇(paclitaxel))、/>(多烯紫杉醇(docetaxel))、T67(Tularik)、长春花生物碱(例如，长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)及长春瑞滨(vinorelbine))及瑞奥西汀(例如，瑞奥西汀E、AFP、MMAF、MMAE、AEB、AEVB)。其他适当的抗微管蛋白剂包括例如，浆果赤霉素(baccatin)衍生物、紫杉烷类似物(例如埃博霉素(epothilone)A及B)、噻氨酯哒唑(nocodazole)、秋水仙碱(colchicine)及秋水仙酰胺(colcimid)、雌二醇氮芥(estramustine)、念珠藻素(cryptophysin)、西马多丁(cemadotin)、类美坦素、康普瑞汀(combretastatin)、圆皮海绵内酯(discodermoide)、及艾榴塞洛素(eleuthrobin)。

细胞毒性剂可为另一群抗微管蛋白剂类美坦素(例如DM1、DM2、DM3、DM4)。举例来说，类美坦素可为美坦素或含美坦素的药物接头例如DM-1或DM-4(ImmunoGen,Inc.；亦见Chari et al.,1992,Cancer Res.)。

ADC可与前药转换酶偶联。前药转换酶可利用已知方法与抗体重组融合或与其化学偶联。例示性前药转换酶为羧基肽酶G2、β-葡萄醣醛酸酶、青霉素-V-酰胺酶、青霉素-G-酰胺酶、β-内酰胺酶、β-葡萄糖苷酶、硝基还原酶及羧基肽酶A。

用于偶联治疗剂至蛋白质(特别是抗体)的技术是广为周知的。(见例如Alleyetal.,Current Opinion in Chemical Biology 2010 14:1-9；Senter,Cancer J.,2008,14(3):154-169。)治疗剂可以减少其活性的方式偶联，除非其自抗体被切割(例如，借由水解、借由蛋白水解降解或借由切割剂)。在一些方面方面中，治疗剂用可切割接头连接至抗体，该可切割接头在表达LIV1的癌细胞的胞内环境中对切割敏感，但在胞外环境则实质上不敏感，因此当偶联物被表达LIV1的癌细胞内化后(例如在核内体中或例如借由pH敏感性或蛋白酶敏感性在溶酶体环境中或在细胞质膜微囊环境中)自抗体切割。在一些实施方案中，治疗剂也可用不可切割接头连接至抗体。

在某些例示性实施方案中，ADC可包括介于细胞毒性或细胞抑制剂与抗体之间的接头区。如上所述，一般来说，接头可在胞内条件下切割，以使在胞内环境中的接头切割自抗体释放治疗剂(例如在溶酶体或核内体或细胞质膜微囊之内)。接头可为例如借由胞内肽酶或蛋白酶(包括溶酶体或核内体蛋白酶)切割的肽基接头。切割剂可包括组织蛋白酶B、组织蛋白酶D及纤维蛋白溶酶(见例如Dubowchik and Walker,Pharm.Therapeutics83:67-123,1999)。最典型的是可被存在于表达LIV1的细胞中的酶切割的肽基接头。举例来说，可使用可被硫醇依赖性蛋白酶组织蛋白酶B(其高度表达于癌性组织中)切割的肽基接头(例如包含Phe-Leu或Val-Cit肽的接头)。

可切割接头可为pH敏感，即在特定pH值下对水解敏感。一般而言，pH敏感接头可在酸性条件下被水解。举例来说，可使用可在溶酶体中水解的酸不稳定接头(例如，腙、半卡巴腙、硫半卡巴腙、顺乌头酰胺、原酯、缩醛、缩酮或类似物)。(见例如美国专利第5,122,368号、第5,824,805号、第5,622,929号；Dubowchik and Walker,Pharm.Therapeutics 83:67-123,1999；Neville et al,Biol.Chem.264:14653-14661,1989。)这些接头在中性pH条件下(例如在血液中)相对稳定，但在低于pH 5.5或5.0下(溶酶体的大约pH)不稳定。

其他接头在还原条件下是可切割的(例如二硫化物接头)。二硫化物接头包括那些可使用SATA(N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰基硫乙酸酯)、SPDP(N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫)丙酸酯)、SPDB(N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫)丁酸酯)及SMPT(N-琥珀酰亚胺基-氧基羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基-二硫)甲苯)、SPDB及SMPT形成者。(见例如，Thorpe etal.,Cancer Res.47:5924-5931,1987；Wawrzynczak et al.,In Immunoconjugates:Antibody Conjugates in Radioimagery and Therapy of Cancer(C.W.Vogel ed.,Oxford U.Press,1987。也可参见美国专利第4,880,935号。)

接头也可为丙二酸酯接头(Johnson et al.,Anticancer Res.15:1387-93,1995)、顺丁烯二酰亚胺基苯甲酰基接头(Lau et al.,Bioorg-Med-Chem.3:1299-1304,1995)或3’-N-酰胺类似物(Lau et al.,Bioorg-Med-Chem.3:1305-12,1995)。

接头还可为不可切割接头，例如与治疗剂直接连接且借由抗体的蛋白水解降解释放的顺丁烯二酰亚胺基-烯烃基或顺丁烯二酰亚胺-芳基接头。

一般而言，接头对胞外环境实质上不敏感，表示当ADC存在于胞外环境(例如血浆)中时，ADC样本中不超过约20％、通常不超过约15％、更常不超过约10％、甚至更常不超过约5％、不超过约3％或不超过约1％的接头是经切割的。接头是否对胞外环境实质上不敏感可借由例如以下确定：使血浆与(a)ADC(「ADC样本」)及(b)等摩尔量的未偶联抗体或治疗剂(「对照样本」)独立培育一段预定时间(例如，2、4、8、16或24小时)，接着比较借由例如高效液相层析测量的存在于ADC样本及存在于对照样本中的未经偶联的抗体或治疗剂的量。

当例如与治疗剂偶联时，接头也可促进细胞性内化作用(即，在如本文所述的ADC或ADC衍生物的接头-治疗剂部份环境中)。或者，当与治疗剂及抗体二者偶联时，接头可促进细胞性内化作用(即，在如本文所述的ADC环境中)。

抗体(例如，抗LIV1抗体)可经由抗体的杂原子与接头偶联。这些杂原子可以其天然状态存在于抗体上或可导入抗体中(例如，抗LIV1抗体)。在一些方面中，抗体(例如，抗LIV1抗体)将经由半胱氨酸残基的硫原子偶联至接头。将接头及药物-接头偶联至抗体的方法是本领域中已知的。

例示性抗体-药物偶联物包括基于瑞奥西汀的抗体-药物偶联物，表示该药物组分是瑞奥西汀药物。瑞奥西汀与微管蛋白结合，已经显示干扰微管动力学、核分裂及细胞分裂，且具有抗癌活性。一般而言，基于瑞奥西汀的抗体-药物偶联物包含在瑞奥西汀药物与抗体(例如，抗LIV1抗体)之间的接头。接头可为例如可切割接头(例如肽基接头)或不可切割接头(例如借由降解抗体释放的接头)。瑞奥西汀包括MMAF及MMAE。例示性瑞奥西汀的合成及结构描述于美国专利第7,659,241号、第7,498,298号、第7,968,687号、及美国专利公开案2009/0111756及2009/0018086，其整体以引用方式并入本文中以符合所有目的。

在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段可与药物偶联以形成抗体-药物偶联物(ADC)且可具有每抗体约1至约8的药物部份的比例。在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段(例如，抗LIV1抗体)可与药物偶联以形成ADC且可具有每抗体约2至约5的药物部份的比例。在一些实施方案中，每抗体的药物部份的比例为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些例示性实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段可与药物偶联以形成ADC且具有每抗体约4的药物部份的比例。在一些实施方案中，在抗体-药物偶联物群体中每抗体的药物部份的平均数量是约1至约8。在一些实施方案中，在抗体-药物偶联物群体中每抗体的药物部份的平均数量是约4。判定ADC的每抗体或其抗原结合片段的药物部份的比例的方法是本领域技术人员所广为周知的。

III.治疗性应用

本发明提供治疗癌症的方法。在癌细胞中表达LIV1。在一方面中，本发明提供人源化抗LIV1抗体及其抗原结合片段或其偶联物(例如抗LIV1抗体-药物偶联物(抗LIV1-ADC))用于治疗癌症，例如实体肿瘤，诸如例如局部晚期或转移性实体肿瘤(例如前列腺癌及黑色素瘤)的用途。

如本文中所使用，用语「受试者」及「患者」指本发明的方法所欲治疗的生物体。该类生物体优选地包括但不限于哺乳动物(例如，鼠、猴、马、牛、猪、犬、猫及类似物)且更优选地是包括人。如本文中所使用，用语「治疗(treat/treatment/treating)」包括导致病况、疾病、病症及类似物改善或改善其症状的任何任何效应(例如，减轻、减少、调节、改善或清除)，诸如例如，减少癌细胞数量、减少肿瘤大小、减少癌细胞浸润至周边器官的速率或减少肿瘤转移或肿瘤生长的速率。

癌症的正面治疗效果可以一些方式测量(见W.A.Weber,J.Null.Med.50:1S-10S(2009)；Eisenhauer et al.，同上)。在某些例示性实施方案中，对抗LIV1抗体或其抗原结合片段(例如，LIV1-ADC)的反应使用RECIST 1.1标准评估。在一些实施方案中，治疗有效量达成的治疗是部分反应(PR)、完全反应(CR)、无进展存活期(PFS)、无疾病存活期(DFS)、客观反应(OR)或整体存活期(OS)中任一者。有效治疗癌症患者的本文所述的疗法的剂量方案可根据例如患者的疾病状态、年龄及体重、及疗法在受试者中诱发抗癌反应的能力的因素而异。虽然本发明的治疗方法、药物及用途的实施方案可能无法在每一个受试者中有效达成正面治疗效果，但应在如借由本领域中已知的任何统计检验确定的有统计显著性数量的受试者中进行，例如Student’s t检定、chi²检定、根据Mann及Whitney的U检定、Kruskal-Wallis检定(H检定)、Jonckheere-Terpstra检定及Wilcoxon检定。

在本文中使用的「RECIST 1.1反应标准」是指在Eisenhauer et al.,E.A.et al.,Eur.J Cancer 45:228-247(2009)中所阐述的基于测量反应的情境，视情况针对目标病灶或非目标病灶的定义。

「肿瘤(tumor)」在其应用于经诊断、或疑似患有癌症(例如前列腺癌或黑色素瘤)的受试者时指任何大小的恶性或潜在恶性肿瘤或组织团块。

「肿瘤负荷(tumor burden)」也称为「肿瘤负载(tumor load)」指分布在全身的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷指在全身(包括淋巴结及骨髓)的癌细胞总数或肿瘤的总体大小。肿瘤负荷可借由多种本领域中已知的方法判定，诸如例如，自受试者移除后例如使用卡尺，或在体内时使用成像技术例如超音波、骨扫描、计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)扫描来测量肿瘤尺寸。

用语「肿瘤大小(tumor size)」指肿瘤的总体大小，其可测量为肿瘤的长度及宽度。肿瘤大小可借由多种本领域中已知的方法确定，诸如例如，自受试者移除后例如使用卡尺，或在体内时使用成像技术例如骨扫描、超音波、CT或MRI扫描来测量肿瘤尺寸。

如本文中所使用，用语「有效量」指足以致效有益或目标结果的化合物(例如，抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物)的量。有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)可以一或多种施用方式、应用方式或剂量施用且无意限制于特定制剂或施用途径。大致上，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)在0.2mg/kg至3.5mg/kg受试者体重的范围中。在一些实施方案中，最大剂量为约100mg、约125mg、约200mg或约250mg。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)在0.5mg/kg至2.8mg/kg的范围中，最大剂量为约100mg、约125mg、约200mg或约250mg。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)在0.5mg/kg至3.0mg/kg受试者体重的范围中，最大剂量为约200mg。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)在0.5mg/kg至2.0mg/kg受试者体重的范围中。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)在0.75mg/kg至1.67mg/kg受试者体重的范围中。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)在0.5mg/kg至3.0mg/kg受试者体重的范围中。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)在1.0mg/kg至2.5mg/kg受试者体重的范围中。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)为约0.75mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)为0.75mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)为约1.0mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)是1.0mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)为约1.25mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)为1.25mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)为约1.5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)为1.5mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)为约1.67mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)为1.67mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)为约1.75mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)为1.75mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)为约2.0mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)为2.0mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)为约2.25mg/kg受试者体重。在一些实施方案中，治疗有效量的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)为2.5mg/kg受试者体重。施用的剂量可取决于已知因素而异，例如特定剂的药效动力学特征及其施用模式及途径；接受者的年龄、健康及体重；待治疗的疾病或适应症的类型及程度；症状的本质及程度；并用治疗的种类、治疗频率及目标效果。可增加初始剂量超过上限水平，以快速达成目标血液水平或组织水平。或者，初始剂量可小于最佳剂量，且可在治疗疗程期间逐渐增加每日剂量。投药频率可取决于例如施用途径、剂量的量、抗体的血清半衰期及所欲治疗的疾病的因素而变化。例示性投药频率是每天一次、每周一次、每二周一次及每三周一次。调配基于单克隆抗体的药物是本领域中的常规技术。在一些实施方案中，单克隆抗体是经冷冻干燥，接着在施用之时以缓冲盐水重构。

在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)是施用至在先前疗法之后无法达成持续反应(例如，在非抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的全身性抗癌疗法失败或无效疗法之后)，即是有癌症治疗经历的的患者。

在一些实施方案中，如上述包含抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的药物可提供作为液体制剂或借由在使用前以无菌注射用水重构冷冻干燥粉末来制备。

在某些实施方案中，投药方案将包含施用抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)约每周一次、约每二周一次、约每三周一次或约每个月一次。

在某些实施方案中，投药方案将包含在整个治疗疗程中以约21天(±2天)的间隔约2.5mg/kg受试者体重的剂量施用抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)。在某些实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段(例如，LIV1-ADC)以每3周小于约200mg的剂量使用。

在某些实施方案中，投药方案将包含在整个治疗疗程中以约7天(±1天)的间隔约1.0mg/kg受试者体重的剂量施用抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)。在某些实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段(例如，LIV1-ADC)以每1周小于约100mg的剂量使用。在某些实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段(例如，LIV1-ADC)以每1周小于约200mg的剂量使用。

在某些实施方案中，投药方案将包含在整个治疗疗程中以约7天(±1天)的间隔约1.25mg/kg受试者体重的剂量施用抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)。在某些实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段(例如，LIV1-ADC)以每1周小于约125mg的剂量使用。在某些实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段(例如，LIV1-ADC)以每1周小于约200mg的剂量使用。

在某些实施方案中，投药方案将包含在整个治疗疗程中以约21天(±2天)的间隔约2.5mg/kg受试者体重的剂量施用抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)。在某些实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以每3周小于或等于约250mg的剂量使用。在某些实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以每3周小于或等于250mg的剂量使用。在某些实施方案中，受试者经进一步施用颗粒球群落刺激因子(G-CSF)。在某些实施方案中，如果抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以每3周大于或等于约200mg且小于或等于约250mg的剂量使用，则受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，如果抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以每3周大于或等于200mg且小于或等于250mg的剂量使用，则受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，G-CSF是预防性施用。在某些实施方案中，G-CSF是重组人类G-CSF。在某些实施方案中，G-CSF是非格司亭(filgrastim)在某些实施方案中，G-CSF是PEG-非格司亭/>在某些实施方案中，G-CSF是来格司亭(lenograstim)在某些实施方案中，G-CSF是tbo-非格司亭(filgrastim)/>

在某些实施方案中，投药方案将包含在整个治疗疗程中以约7天(±1天)的间隔约1.0mg/kg受试者体重的剂量施用抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)。在某些实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以每1周小于或等于约200mg的剂量使用。在某些实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以每1周小于或等于200mg的剂量使用。在某些实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以每1周小于或等于约100mg的剂量使用。在某些实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以每1周小于或等于100mg的剂量使用。在某些实施方案中，受试者经进一步施用颗粒球群落刺激因子(G-CSF)。在某些实施方案中，如果抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以每1周大于或等于约80mg且小于或等于约100mg的剂量使用，则受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，如果抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以每1周大于或等于80mg且小于或等于100mg的剂量使用，该受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，G-CSF是预防性施用。在某些实施方案中，G-CSF是重组人类G-CSF。在某些实施方案中，G-CSF是非格司亭(filgrastim)在某些实施方案中，G-CSF是PEG-非格司亭在某些实施方案中，G-CSF是来格司亭(lenograstim)/>在某些实施方案中，G-CSF是tbo-非格司亭(filgrastim)/>

在某些实施方案中，投药方案将包含在整个治疗疗程中以约7天(±1天)的间隔约1.25mg/kg受试者体重的剂量施用抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)。在某些实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以每1周小于或等于约200mg的剂量使用。在某些实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以每1周小于或等于200mg的剂量使用。在某些实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以每1周小于或等于约125mg的剂量使用。在某些实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以每1周小于或等于125mg的剂量使用。在某些实施方案中，受试者经进一步施用颗粒球群落刺激因子(G-CSF)。在某些实施方案中，如果抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以每1周大于或等于约100mg且小于或等于约125mg的剂量使用，则受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，如果抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以每1周大于或等于100mg且小于或等于125mg的剂量使用，该受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，G-CSF是预防性施用。在某些实施方案中，G-CSF是重组人类G-CSF。在某些实施方案中，G-CSF是非格司亭(filgrastim)在某些实施方案中，G-CSF是PEG-非格司亭/>在某些实施方案中，G-CSF是来格司亭(lenograstim)/>在某些实施方案中，G-CSF是tbo-非格司亭(filgrastim)/>

在某些实施方案中，投药方案将包含施用抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)约每周一次、约每二周一次、约每三周一次或约每个月一次。在某些实施方案中，受试者经进一步施用颗粒球群落刺激因子(G-CSF)。在某些实施方案中，如果剂量大于或等于约200mg且小于或等于约250mg Q3W或Q21D，则受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，如果剂量大于或等于200mg且小于或等于250mg，则受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，G-CSF是预防性施用。在某些实施方案中，G-CSF是重组人类G-CSF。在某些实施方案中，G-CSF是非格司亭(filgrastim)在某些实施方案中，G-CSF是PEG-非格司亭在某些实施方案中，G-CSF是来格司亭(lenograstim)/>在某些实施方案中，G-CSF是tbo-非格司亭(filgrastim)/>

在某些实施方案中，投药方案将包含在整个治疗疗程中以约7天(±1天)的间隔约0.5mg/kg至约2.0mg/kg受试者体重的剂量施用抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)。

在本发明的具体实施方案中，抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以选自由下列所组成的组的剂量向受试者施用：每周或每7天(±1天)约0.5mg/kg体重、每周或每7天(±1天)约0.6mg/kg体重、每周或每7天(±1天)约0.7mg/kg体重、每周或每7天(±1天)约0.75mg/kg体重、每周或每7天(±1天)约0.8mg/kg体重、每周或每7天(±1天)约0.9mg/kg体重、每周或每7天(±1天)约1.0mg/kg体重、每周或每7天(±1天)约1.1mg/kg体重、每周或每7天(±1天)约1.2mg/kg体重、每周或每7天(±1天)约1.25mg/kg体重、每周或每7天(±1天)约1.3mg/kg体重、每周或每7天(±1天)约1.4mg/kg体重、每周或每7天(±1天)约1.5mg/kg体重、每周或每7天(±1天)约1.6mg/kg体重、每周或每7天(±1天)约1.67mg/kg体重、每周或每7天(±1天)约1.7mg/kg体重、每周或每7天(±1天)约1.75mg/kg体重、每周或每7天(±1天)约1.8mg/kg体重、每周或每7天(±1天)约1.9mg/kg体重及每周或每7天(±1天)约2.0mg/kg体重，且任何这些剂量的最大等效剂量诸如例如每周或每7天(±1天)小于约200mg。

在本发明的具体实施方案中，抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以选自由下列所组成的组的剂量向受试者施用：每周或每7天(±1天)0.5mg/kg体重、每周或每7天(±1天)0.6mg/kg体重、每周或每7天(±1天)0.7mg/kg体重、每周或每7天(±1天)0.75mg/kg体重、每周或每7天(±1天)0.8mg/kg体重、每周或每7天(±1天)0.9mg/kg体重、每周或每7天(±1天)1.0mg/kg体重、每周或每7天(±1天)1.1mg/kg体重、每周或每7天(±1天)1.2mg/kg体重、每周或每7天(±1天)1.25mg/kg体重、每周或每7天(±1天)1.3mg/kg体重、每周或每7天(±1天)1.4mg/kg体重、每周或每7天(±1天)1.5mg/kg体重、每周或每7天(±1天)1.6mg/kg体重、每周或每7天(±1天)1.67mg/kg体重、每周或每7天(±1天)1.7mg/kg体重、每周或每7天(±1天)1.75mg/kg体重、每周或每7天(±1天)1.8mg/kg体重、每周或每7天(±1天)1.9mg/kg体重及每周或每7天(±1天)2.0mg/kg体重，且任何这些剂量的最大等效剂量诸如例如每周或每7天(±1天)小于约200mg。

在本发明的具体实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以液体药物以选自由下列所组成的组的剂量向受试者施用：每三周(Q3W,Q3wk)或每21天(Q21D)约0.5mg/kg体重、约1.0mg/kg体重Q3W或Q21D、约1.5mg/kg体重Q3W或Q21D、约2.0mg/kg体重Q3W或Q21D、约2.5mg/kg体重Q3W或Q21D、约2.8mg/kg体重Q3W或Q21D、约3.0mg/kg体重Q3W或Q21D、约3.2mg/kg体重或Q3W或Q21D、或约3.5mg/kg体重Q3W或Q21D，且任何这些剂量的最大等效剂量诸如例如小于约200mg Q3W或Q21D。

在本发明的具体实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以液体药物以选自由下列所组成的组的剂量向受试者施用：每三周(Q3W)或每21天(Q21D)约0.5mg/kg体重、约1.0mg/kg体重Q3W或Q21D、约1.5mg/kg体重Q3W或Q21D、约2.0mg/kg体重Q3W或Q21D、约2.5mg/kg体重Q3W或Q21D、约2.8mg/kg体重Q3W或Q21D、约3.0mg/kg体重Q3W或Q21D、约3.2mg/kg体重或Q3W或Q21D、或约3.5mg/kg体重Q3W或Q21D，且任何这些剂量的最大等效剂量诸如例如小于或等于约250mg Q3W或Q21D。在某些实施方案中，受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，如果剂量大于或等于约200mg且小于或等于约250mg Q3W或Q21D，则受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，如果剂量大于或等于200mg且小于或等于250mg Q3W或Q21D，则受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，G-CSF是预防性施用。在某些实施方案中，G-CSF是重组人类G-CSF。在某些实施方案中，G-CSF是非格司亭(filgrastim)在某些实施方案中，G-CSF是PEG-非格司亭/>在某些实施方案中，G-CSF是来格司亭(lenograstim)在某些实施方案中，G-CSF是tbo-非格司亭(filgrastim)/>

在本发明的具体实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以液体药物以选自由下列所组成的组的剂量向受试者施用：每一周(Q1W,Q1wk)或每7天(Q7D)约0.25mg/kg体重、约0.50mg/kg体重Q1W或Q7D、约0.75mg/kg体重Q1W或Q7D、约1.0mg/kg体重Q1W或Q7D、约1.25mg/kg体重Q1W或Q7D、约1.5mg/kg体重Q1W或Q7D、或约1.75mg/kg体重Q1W或Q7D，且任何这些剂量的最大等效剂量诸如例如小于约100mg Q1W或Q7D或小于约125mg Q1W或Q7D或小于约200mg Q1W或Q7D。

在本发明的具体实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以液体药物以选自由下列所组成的组的剂量向受试者施用：每一周(Q1W)或每7天(Q7D)约0.25mg/kg体重、约0.5mg/kg体重Q1W或Q7D、约0.75mg/kg体重Q1W或Q7D、约1.0mg/kg体重Q1W或Q7D、约1.25mg/kg体重Q1W或Q7D、约1.5mg/kg体重或Q1W或Q7D、或约1.75mg/kg体重Q1W或Q7D，且任何这些剂量的最大等效剂量诸如例如小于或等于约100mgQ1W或Q7D或小于约125mg Q1W或Q7D或小于约200mg Q1W或Q7D。在某些实施方案中，受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，如果剂量大于或等于约80mg且小于或等于约100mg Q1W或Q7D，则受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，如果剂量大于或等于80mg且小于或等于100mg Q1W或Q7D，则受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，如果剂量大于或等于约100mg且小于或等于约125mg Q1W或Q7D，则受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，如果剂量大于或等于100mg且小于或等于125mg Q1W或Q7D，则受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，G-CSF是预防性施用。在某些实施方案中，G-CSF是重组人类G-CSF。在某些实施方案中，G-CSF是非格司亭(filgrastim)在某些实施方案中，G-CSF是PEG-非格司亭/>在某些实施方案中，G-CSF是来格司亭(lenograstim)/>在某些实施方案中，G-CSF是tbo-非格司亭(filgrastim)/>

在一些实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以约10mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约191mg、约192mg、约193mg、约194mg、约195mg、约196mg、约197mg、约198mg、约199mg或约200mg的剂量提供。在某些例示性实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以小于约200mg的剂量，例如以约200mg的剂量、以约199mg、约198mg、约197mg、约196mg、约195mg、约190mg、约185mg、约180mg、约175mg、约170mg、约165mg、约160mg、约155mg、约150mg、约145mg、约140mg、约135mg、约130mg、约125mg、约120mg、约115mg、约110mg、约105mg、约100mg、约90mg、约80mg、约75mg、约60mg、约50mg、约40mg、约30mg、约25mg、约20mg或约10mg的剂量提供。

在一些实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以约10mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约245mg或约250mg的剂量提供。在某些例示性实施方案中，抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以小于或等于约250mg的剂量，例如以约250mg的剂量、以约245mg、约240mg、约235mg、约230mg、约225mg、约220mg、约215mg、约210mg、约205mg、约200mg、约195mg、约190mg、约185mg、约180mg、约175mg、约170mg、约165mg、约160mg、约155mg、约150mg、约145mg、约140mg、约135mg、约130mg、约125mg、约120mg、约115mg、约110mg、约105mg、约100mg、约90mg、约80mg、约75mg、约60mg、约50mg、约40mg、约30mg、约25mg、约20mg或约10mg的剂量提供。

在某些例示性实施方案中，本发明提供一种用于治疗细胞、组织、器官、动物或患者中的癌症的方法。在某些例示性实施方案中，本发明提供一种用于治疗人类中的实体肿瘤的方法。在某些例示性实施方案中，本发明提供一种用于治疗人类中的前列腺癌的方法。在具体例示性实施方案中，前列腺癌是局部晚期或转移性。在某些例示性实施方案中，本发明提供一种用于治疗人类中的黑色素瘤的方法。在具体例示性实施方案中，黑色素瘤是局部晚期或转移性。

在某些实施方案中，受试者将被施用肠胃外投药，例如静脉内(IV)输注包含抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的药物。

在某些例示性实施方案中，抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)作为单一疗法施用。在某些例示性实施方案中，抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)与曲妥珠单抗组合施用。在某些例示性实施方案中，抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)与检查点抑制剂组合施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、B7-DC-Fc、LAG3或TIM3。在一些实施方案中，检查点抑制剂选自由MEDI0680、AMP-224、纳武单抗、派姆单抗、匹利珠单抗、MEDI4736、MPDL3280A、伊匹单抗及曲美木单抗所组成的组。在一些实施方案中，检查点抑制剂是派姆单抗。

在一些实施方案中，受试者先前已经接受前列腺癌或黑色素瘤的治疗。在一些实施方案中，受试者对该治疗无反应(例如，受试者在治疗期间经历疾病进展)。在一些实施方案中，受试者在治疗之后复发。在一些实施方案中，受试者在治疗之后经历疾病进展。在一些实施方案中，先前向受试者施用的治疗不是如本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段。

某些前列腺癌或黑色素瘤显示以蛋白(例如借由使用例示性抗体的一者的免疫测定)或mRNA水平测量的可检测水平的LIV1。在某些实施方案中，前列腺癌或黑色素瘤相对于相同类型的非癌性组织或细胞例如来自相同患者的前列腺或皮肤细胞或组织显示上升水平的LIV1。在其他实施方案中，前列腺癌或黑色素瘤相对于相同类型例如来自相同患者的非癌性前列腺癌或黑色素瘤细胞显示类似水平的LIV1。

应接受治疗的前列腺癌或黑色素瘤细胞的LIV1蛋白例示水平是每细胞5,000至150,000个LIV1蛋白，虽然可治疗更高或更低的量。可选地，受试者的前列腺癌或黑色素瘤的LIV1水平(例如LIV1蛋白水平)在实施治疗之前测量。在一些实施方案中，至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的癌细胞表达LIV1。

A.前列腺癌

前列腺癌是在前列腺中发展的癌症的形式。以全球而言，前列腺癌是第二常见的癌症。其在男性中是癌症相关死亡的第五大原因。在2018年，120万人经诊断且造成359,000起死亡。前列腺癌细胞可借由自前列腺肿瘤脱离而扩散。它们可经由血管或淋巴结移行以达到身体的其他部分。在扩散之后，癌细胞可附着至其他组织且生长以形成新肿瘤，造成其着陆处的损害。许多案例以主动监测或小心等待管理。其他治疗可包括手术、放射疗法、荷尔蒙疗法或化学疗法的组合。癌症化学治疗剂多烯紫杉醇(docetaxel)已用来作为去势抗性前列腺癌(CRPC)的治疗，其中位存活期效益为2至3个月。第二线化学疗法治疗是卡巴他赛(cabazitaxel)。贝伐珠单抗(bevacizumab)、多烯紫杉醇、沙利度胺(thalidomide)及泼尼松(prednisone)的组合似乎在CRPC的治疗中有效。西普亮塞-T(sipuleucel-T)的免疫疗法治疗在CRPC中增加存活期4个月。第二线荷尔蒙疗法阿比特龙(abiraterone)增加存活期4.6个月。恩杂鲁胺(Enzalutamide)是另一第二线荷尔蒙药剂，具有5个月存活期优点。阿比特龙及恩杂鲁胺两者目前皆在先前未曾接受过化学疗法的CRPC患者进行临床试验。需要针对这些局部晚期或全身性疾病患者的更有效的治疗。

本发明提供使用本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)治疗前列腺癌的方法。在一方面中，本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)是用于治疗受试者中的前列腺癌的方法。在一些实施方案中，受试者的美国东岸癌症临床研究合作组织(ECOG)分数为0或1。在一些实施方案中，受试者的ECOG分数为0。在一些实施方案中，受试者的ECOG分数为1。在一些实施方案中，前列腺癌是前列腺的腺癌。在一些实施方案中，前列腺癌是转移性。在一些实施方案中，前列腺癌是去势抗性前列腺癌。在一些实施方案中，受试者先前未曾接受去势抗性前列腺癌的化学疗法的治疗。在一些实施方案中，受试者先前未曾接受放射性同位素疗法的治疗。在一些实施方案中，受试者先前已经接受不超过一种在线雄性激素受体靶向疗法的治疗。在一些实施方案中，受试者先前已经接受一种在线雄性激素受体靶向疗法的治疗。在一些实施方案中，受试者先前未曾接受雄性激素受体靶向疗法的治疗。在一些实施方案中，雄性激素受体靶向疗法选自由阿比特龙乙酸酯(abiraterone acetate)、恩杂鲁胺、阿珀鲁酰胺(apalutamide)及达隆鲁胺(darolutamide)所组成的组。在一些实施方案中，雄性激素受体靶向疗法是阿比特龙乙酸酯。在一些实施方案中，雄性激素受体靶向疗法是恩杂鲁胺。在一些实施方案中，雄性激素受体靶向疗法是阿珀鲁酰胺。在一些实施方案中，雄性激素受体靶向疗法是达隆鲁胺。在一些实施方案中，受试者先前未曾接受为治疗该转移性前列腺癌的化学疗法的治疗。在一些实施方案中，受试者不具有BRCA突变。在一些实施方案中，受试者先前已经接受一或多种治疗剂的治疗且对治疗无反应，其中一或多种治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，受试者先前已经接受一或多种治疗剂的治疗且在治疗之后复发，其中一或多种治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，受试者先前已经接受一或多种治疗剂的治疗且在治疗期间经历疾病进展，其中一或多种治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，癌症是晚期癌症。在一些实施方案中，晚期癌症是第3期或第4期癌症。在一些实施方案中，癌症是复发性癌症。在一些实施方案中，癌症是无法切除。在一些实施方案中，受试者曾接受癌症标准照护疗法的先前治疗且先前治疗失败。在一些实施方案中，本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)借由静脉内输注施用。在一些实施方案中，本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)作为单一疗法施用。在一些实施方案中，本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)借由静脉内输注施用。在一些实施方案中，本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)与检查点抑制剂组合施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、B7-DC-Fc、LAG3或TIM3。在一些实施方案中，检查点抑制剂选自由MEDI0680、AMP-224、纳武单抗、派姆单抗、匹利珠单抗、MEDI4736、MPDL3280A、伊匹单抗及曲美木单抗所组成的组。在一些实施方案中，检查点抑制剂是派姆单抗。在具体实施方案中，受试者是人类。

B.黑色素瘤

黑色素瘤(亦称为恶性黑色素瘤)是被称为黑色素细胞的色素生产细胞发展的皮肤癌症类型。黑色素瘤一般发生在皮肤，但可罕见地发生在口、小肠或眼(葡萄膜黑色素瘤)。女性最常发生在腿，然而男性最常发生在背部。约25％的黑色素瘤自黑痣(mole)发展。可指示黑色素瘤的痣的变化包括大小增加、不规则边缘、颜色变化、搔痒或皮肤破损。治疗一般借由手术移除。在具有稍微较大癌症者，可测试附近淋巴结有无扩散(转移)。如果扩散未发生，大多数人是治愈的。对于黑色素瘤已扩散者，免疫疗法、生物疗法、放射疗法或化学疗法可改善存活。经过治疗，美国患有局部疾病者的5年存活率系99％，疾病扩散至淋巴结者为65％及远程扩散者为25％。黑色素瘤是最危险的皮肤癌类型。以全球而言，其在2012年新发生于232,000人。在2015年，310万人患有活动性疾病，其导致59,800起死亡。澳洲及新西兰具有全世界最高的黑色素瘤比例。北欧及北美的比例亦高，然而在亚洲、非洲及拉丁美洲较不常见。在美国，黑色素瘤较常在男性发生，约为女性的1.6倍。有四种主要类型的黑色素瘤，表浅扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、小痣性恶性黑色素瘤及肢端小痣性黑色素瘤。化学疗法药物例如达喀尔巴嗪(Dacarbazine)自从FDA于1975年核准之后即为转移性黑色素瘤治疗的主干，然而其就存活方面的疗效未曾在随机分组对照试验中证实。小分子靶向疗法亦用于治疗黑色素瘤。主要治疗是BRAF、C-Kit及NRAS抑制剂。BRAF抑制剂例如威罗菲尼(vemurafenib)及达拉菲尼(dabrafenib)及MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)是BRAF阳性黑色素瘤最有效、经核准的治疗。达拉菲尼及曲美替尼的疗法组合具有23％的3年PFS及13％的5年PFS。

本发明提供使用本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)治疗黑色素瘤的方法。在一方面中，本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)用于治疗受试者中的黑色素瘤的方法。在一些实施方案中，受试者的美国东岸癌症临床研究合作组织(ECOG)分数为0或1。在一些实施方案中，受试者的ECOG分数为0。在一些实施方案中，受试者的ECOG分数为1。在一些实施方案中，黑色素瘤是转移性的。在一些实施方案中，黑色素瘤是局部晚期无法切除黑色素瘤。在一些实施方案中，黑色素瘤是局部晚期。在一些实施方案中，黑色素瘤是无法切除。在一些实施方案中，受试者先前未曾接受细胞毒性化学疗法的治疗。在一些实施方案中，受试者先前已经接受不超过2种晚期疾病的现有全身性疗法的治疗。在一些实施方案中，受试者先前未曾接受过晚期疾病的先前全身性疗法。在一些实施方案中，受试者先前已经接受1种晚期疾病的现有全身性疗法的治疗。在一些实施方案中，受试者先前已经接受2种晚期疾病的现有全身性疗法的治疗。在一些实施方案中，黑色素瘤是皮肤恶性黑色素瘤。在一些实施方案中，黑色素瘤是表浅扩散性黑色素瘤。在一些实施方案中，黑色素瘤是表浅结节性黑色素瘤。在一些实施方案中，黑色素瘤是小痣性恶性黑色素瘤。在一些实施方案中，黑色素瘤是肢端小痣性黑色素瘤。在一些实施方案中，受试者先前已经接受不超过一种在线先前基于铂的细胞毒性疗法的治疗。在一些实施方案中，受试者先前未曾接受过先前基于铂的细胞毒性疗法的治疗。在一些实施方案中，受试者先前已经接受一种在线先前基于铂的细胞毒性疗法的治疗。在一些实施方案中，受试者先前已经接受抗PD-L1或抗PD-1疗法的治疗。在一些实施方案中，受试者先前已经接受抗PD-L1疗法的治疗。在一些实施方案中，受试者先前已经接受抗PD-1疗法的治疗。在一些实施方案中，受试者先前已经接受伊匹单抗的治疗。在一些实施方案中，受试者经伊匹单抗(ipilimumab)与抗PD-L1或抗PD-1疗法的组合的治疗。在一些实施方案中，受试者具有BRAF突变。在一些实施方案中，受试者在经抗PD-L1或抗PD-1疗法治疗之前经BRAF抑制剂的治疗。在一些实施方案中，受试者接受MEK抑制剂的治疗。在一些实施方案中，受试者接受BRAF抑制剂的治疗。在一些实施方案中，受试者经MEK抑制剂与BRAF抑制剂的组合的治疗。在一些实施方案中，受试者先前已经接受一或多种治疗剂的治疗且对治疗无反应，其中一或多种治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，受试者先前已经接受一或多种治疗剂的治疗且在治疗之后复发，其中一或多种治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，受试者先前已经接受一或多种治疗剂的治疗且在治疗期间经历疾病进展，其中一或多种治疗剂不是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，癌症是晚期癌症。在一些实施方案中，晚期癌症系第3期或第4期癌症。在一些实施方案中，癌症是复发性癌症。在一些实施方案中，癌症是无法切除的。在一些实施方案中，受试者曾接受癌症标准照护疗法的先前治疗且先前治疗失败。在一些实施方案中，本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)借由静脉内输注施用。在一些实施方案中，本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)作为单一疗法施用。在一些实施方案中，本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)借由静脉内输注施用。在一些实施方案中，本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)系与检查点抑制剂组合施用。在一些实施方案中，检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、B7-DC-Fc、LAG3或TIM3。在一些实施方案中，检查点抑制剂选自由MEDI0680、AMP-224、纳武单抗、派姆单抗、匹利珠单抗、MEDI4736、MPDL3280A、伊匹单抗及曲美木单抗所组成的组。在一些实施方案中，检查点抑制剂是派姆单抗。在具体实施方案中，受试者是人类。

C.不良事件

在一方面中，使用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)治疗癌症(例如实体肿瘤，例如局部晚期或转移性实体肿瘤(例如前列腺癌及黑色素瘤)的方法导致受试者发展一或多起不良事件。在一些实施方案中，受试者经施用额外治疗剂以清除或减少不良事件的严重性。在一些实施方案中，一或多起不良事件是第1级或高于第1级不良事件。在一些实施方案中，一或多起不良事件是第2级或高于第2级不良事件。在一些实施方案中，一或多起不良事件是第3级或高于第3级不良事件。在一些实施方案中，一或多起不良事件是第1级不良事件。在一些实施方案中，一或多起不良事件是第2级不良事件。在一些实施方案中，一或多起不良事件是第3级不良事件。在一些实施方案中，一或多起不良事件是第4级不良事件。在一些实施方案中，一或多起不良事件是严重不良事件。在本文任何实施方案的一些中，受试者经施用额外治疗剂的治疗以清除或减少不良事件的严重性。在一些实施方案中，一或多起不良事件是复发性输注相关反应且额外治疗剂是抗组织胺、乙酰胺苯酚及/或皮质类固醇。在一些实施方案中，一或多起不良事件是嗜中性粒细胞减少症且额外治疗剂是生长因子支持物(例如颗粒球群落刺激因子[G-CSF])。

在一方面中，经本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)治疗的受试者具有发展一或多起不良事件的风险。在一些实施方案中，受试者经施用额外治疗剂以预防不良事件的发展或减少不良事件的严重性。在一些实施方案中，一或多起不良事件是第1级或高于第1级不良事件。在一些实施方案中，一或多起不良事件是第2级或高于第2级不良事件。在一些实施方案中，一或多起不良事件是第3级或高于第3级不良事件。在一些实施方案中，一或多起不良事件是第1级不良事件。在一些实施方案中，一或多起不良事件是第2级不良事件。在一些实施方案中，一或多起不良事件是第3级不良事件。在一些实施方案中，一或多起不良事件是第4级不良事件。在一些实施方案中，一或多起不良事件是严重不良事件。在本文任何实施方案的一些中，受试者经施用额外治疗剂的治疗以预防不良事件的发展或减少不良事件的严重性。在一些实施方案中，一或多起不良事件是复发性输注相关反应且额外治疗剂是抗组织胺、乙酰胺苯酚及/或皮质类固醇。在一些实施方案中，一或多起不良事件是嗜中性粒细胞减少症且额外治疗剂是生长因子支持物(G-CSF)。

D.治疗结果

在一方面中，使用如本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)治疗实体肿瘤例如前列腺癌或黑色素瘤的方法导致受试者的一或多个治疗效果经施用抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后相对于基线改善。在一些实施方案中，一或多个治疗效果衍生自癌症(例如前列腺癌或黑色素瘤)的肿瘤大小、客观反应率、反应持续时间、发生反应所需时间、无进展存活期、整体存活期、前列腺特异性抗原(PSA)水平、PSA反应持续时间、PSA-PFS或这些的任何组合。在一实施方案中，一或多个治疗效果衍生自癌症(例如前列腺癌或黑色素瘤)的肿瘤大小。在一些实施方案中，一或多个治疗效果是肿瘤大小减小。在一些实施方案中，一或多个治疗效果是稳定疾病。在一些实施方案中，一或多个治疗效果是部分反应。在一些实施方案中，一或多个治疗效果是完全反应。在一些实施方案中，一或多个治疗效果是客观反应率。在一些实施方案中，一或多个治疗效果是反应持续时间。在一些实施方案中，一或多个治疗效果是发生反应所需时间。在一些实施方案中，一或多个治疗效果是无进展存活期。在一些实施方案中，一或多个治疗效果是整体存活期。在一些实施方案中，一或多个治疗效果是PSA水平。在一些实施方案中，一或多个治疗效果是癌症消退。

在本文提供的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，对如本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如例如，LIV1-ADC)的治疗的反应可包括下列标准(RECIST标准1.1)：

在本文提供的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，如本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如例如，LIV1-ADC)的治疗的有效性借由测量客观反应率评估。在一些实施方案中，客观反应率是肿瘤大小减少预先定义的量且维持一最短期间的患者比例。在一些实施方案中，客观反应率基于RECIST v1.1。在一实施方案中，客观反应率是至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一实施方案中，客观反应率是至少约20％至80％。在一实施方案中，客观反应率是至少约30％至80％。在一实施方案中，客观反应率是至少约40％至80％。在一实施方案中，客观反应率是至少约50％至80％。在一实施方案中，客观反应率是至少约60％至80％。在一实施方案中，客观反应率是至少约70％至80％。在一实施方案中，客观反应率是至少约80％。在一实施方案中，客观反应率是至少约85％。在一实施方案中，客观反应率是至少约90％。在一实施方案中，客观反应率是至少约95％。在一实施方案中，客观反应率是至少约98％。在一实施方案中，客观反应率是至少约99％。在一实施方案中，客观反应率是至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在一实施方案中，客观反应率是至少20％至80％。在一实施方案中，客观反应率是至少30％至80％。在一实施方案中，客观反应率是至少40％至80％。在一实施方案中，客观反应率是至少50％至80％。在一实施方案中，客观反应率是至少60％至80％。在一实施方案中，客观反应率是至少70％至80％。在一实施方案中，客观反应率是至少80％。在一实施方案中，客观反应率是至少85％。在一实施方案中，客观反应率是至少90％。在一实施方案中，客观反应率是至少95％。在一实施方案中，客观反应率是至少98％。在一实施方案中，客观反应率是至少99％。在一实施方案中，客观反应率是100％。

在本文提供的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，对如本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如例如，LIV1-ADC)的治疗的反应借由测量衍生自癌症(例如前列腺癌或黑色素瘤)的肿瘤大小来评估。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小相对于施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之前的衍生自癌症的肿瘤大小减少至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一个实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少约10％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少约20％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少约30％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少约40％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少约50％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少约60％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少约70％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少约80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少约85％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少约90％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少约95％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少约98％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少约99％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小相对于施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之前的衍生自癌症的肿瘤大小减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少10％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少20％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少30％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少40％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少50％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少60％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少70％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少85％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少90％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少95％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少98％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少至少99％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小减少100％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小由磁共振成像(MRI)测量。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小由计算机断层扫描(CT)测量。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小由正子放射造影(PET)测量。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤大小由超音波测量。

在本文所述提供的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的治疗的反应促进衍生自癌症(例如前列腺癌或黑色素瘤)的肿瘤消退。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤相对于施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之前的衍生自癌症的肿瘤大小消退至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少约10％至约80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少约20％至约80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少约30％至约80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少约40％至约80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少约50％至约80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少约60％至约80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少约70％至约80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少约80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少约85％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少约90％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少约95％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少约98％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少约99％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤相对于施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之前的衍生自癌症的肿瘤大小消退至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少10％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少20％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少30％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少40％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少50％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少60％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少70％至80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少80％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少85％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少90％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少95％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少98％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退至少99％。在一实施方案中，衍生自癌症的肿瘤消退100％。在一实施方案中，肿瘤消退借由磁共振成像(MRI)测量肿瘤大小判定。在一实施方案中，肿瘤消退借由计算机断层扫描(CT)测量肿瘤大小判定。在一实施方案中，肿瘤消退借由正子放射造影(PET)测量肿瘤大小判定。在一实施方案中，肿瘤消退借由超音波测量肿瘤大小判定。

在本文描述的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的治疗的反应借由测量施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后的无进展存活期时间评估。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约二年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约6个月的无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约一年的无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约二年的无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约三年的无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约四年的无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约五年的无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少18个月、至少二年、至少三年、至少四年或至少五年的无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少6个月的无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少一年的无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少二年的无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少三年的无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少四年的无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少五年的无进展存活期。

在本文描述的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的治疗的反应借由测量施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后的整体存活期时间评估。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约二年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的整体存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约6个月的整体存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约一年的整体存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约二年的整体存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约三年的整体存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约四年的整体存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约五年的整体存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少18个月、至少二年、至少三年、至少四年或至少五年的整体存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少6个月的整体存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少一年的整体存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少二年的整体存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少三年的整体存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少四年的整体存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段(例如，LIV1-ADC)之后展现至少五年的整体存活期。

在本文描述的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的治疗的反应借由测量施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的反应持续时间评估。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的反应持续时间经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约二年、至少约三年、至少约四年或至少约五年。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少约6个月。在一些实施方案中，对本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的反应持续时间是经施用本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少约一年。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少约二年。在一些实施方案中，对本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少约三年。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少约四年。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的反应持续时间系经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少约五年。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的反应持续时间系经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少18个月、至少二年、至少三年、至少四年或至少五年。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少6个月。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少一年。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少二年。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少三年。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少四年。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少五年。

在本文所述的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的治疗的反应是借由测量前列腺癌受试者的PSA水平来评估。在一实施方案中，PSA水平相对于施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之前的PSA水平减少至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一些实施方案中，PSA水平相对于施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如LIV1-ADC)之前的PSA水平减少至少约10％。在一些实施方案中，PSA水平相对于施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如LIV1-ADC)之前的PSA水平减少至少约15％。在一些实施方案中，PSA水平相对于施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如LIV1-ADC)之前的PSA水平减少至少约20％。在一些实施方案中，PSA水平相对于施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如LIV1-ADC)之前的PSA水平减少至少约25％。在一些实施方案中，PSA水平相对于施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如LIV1-ADC)之前的PSA水平减少至少约30％。在一些实施方案中，PSA水平相对于施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如LIV1-ADC)之前的PSA水平减少至少约35％。在一些实施方案中，PSA水平相对于施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如LIV1-ADC)之前的PSA水平减少至少约40％。在一些实施方案中，PSA水平相对于施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如LIV1-ADC)之前的PSA水平减少至少约45％。在一些实施方案中，PSA水平相对于施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如LIV1-ADC)之前的PSA水平减少至少约50％。在一些实施方案中，PSA水平相对于施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如LIV1-ADC)之前的PSA水平减少至少约55％。在一些实施方案中，PSA水平相对于施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如LIV1-ADC)之前的PSA水平减少至少约60％。在一些实施方案中，PSA水平相对于施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如LIV1-ADC)之前的PSA水平减少至少约65％。在一些实施方案中，PSA水平相对于施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如LIV1-ADC)之前的PSA水平减少至少约70％。在一些实施方案中，PSA水平相对于施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如LIV1-ADC)之前的PSA水平减少至少约75％。在一些实施方案中，PSA水平相对于施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如LIV1-ADC)之前的PSA水平减少至少约80％。

在本文描述的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的治疗的反应借由测量施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后的PSA无进展存活期时间评估。在一些实施方案中，PSA无进展存活期定义为从研究治疗开始到第一次发生PSA进展或死亡的时间，以先到者为准。在一些实施方案中，PSA自基线下降的前列腺癌受试者中的PSA进展定义为增加≥25％且超过最低点值至少2ng/mL，其借由至少3周后的第二PSA值确认。在一些实施方案中，PSA不自基线下降的前列腺癌受试者中的PSA进展定义为PSA增加超过基线水平25％(至少2ng/mL)，其借由相隔至少3周的第二PSA值确认。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约二年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的PSA无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约6个月的PSA无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约一年的PSA无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约二年的PSA无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约三年的PSA无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约四年的PSA无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少约五年的PSA无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少18个月、至少二年、至少三年、至少四年或至少五年的PSA无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少6个月的PSA无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少一年的PSA无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少二年的PSA无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少三年的PSA无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少四年的PSA无进展存活期。在一些实施方案中，受试者经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后展现至少五年的PSA无进展存活期。

在本文描述的方法或用途或所使用的产品的一个实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的治疗的反应借由测量施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的PSA反应持续时间评估。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的PSA反应持续时间经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约二年、至少约三年、至少约四年或至少约五年。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的PSA反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少约6个月。在一些实施方案中，对本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的PSA反应持续时间是经施用本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少约一年。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的PSA反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少约二年。在一些实施方案中，对本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的PSA反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少约三年。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的PSA反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少约四年。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的PSA反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少约五年。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的PSA反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少18个月、至少二年、至少三年、至少四年或至少五年。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的PSA反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少6个月。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的PSA反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少一年。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的PSA反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少二年。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的PSA反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少三年。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的PSA反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少四年。在一些实施方案中，对本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的PSA反应持续时间是经施用本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)之后至少五年。

IV.医药组合物及制剂

对于治疗用途，抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)与医药上可接受的载剂组合。如本文中所使用，「医药上可接受的载剂(pharmaceuticallyacceptable carrier)」指适合用于与人类及动物的组织接触，而无过多毒性、刺激、过敏性反应或其他问题或并发症，符合合理的利益/风险比的缓冲剂、载剂及赋形剂。载剂在与制剂的其他成分兼容且不会对接受者有害的意义上应是「可接受的」。医药上可接受的载剂包括与医药施用相容的缓冲剂、溶剂、分散介质、包覆剂、等张剂、吸收推迟剂及类似物。这些用于医药活性物质的介质及药剂的用途是为本领域已知的。

因此，本发明的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)组合物可包含至少一种任何合适的赋形剂，例如但不限于稀释剂、黏合剂、稳定剂、缓冲剂、盐、亲脂性溶剂、防腐剂、佐剂或类似物。医药上可接受的赋形剂是优选的。无菌溶液的非限制性实例及其制备方法是本领域中广知的，例如但不限于那些于Gennaro,Ed.,Remington’sPharmaceutical Sciences,18th Edition,Mack Publishing Co.(Easton,Pa.)1990所述的。可例行地选择本领域所广知或如本文所述的适合抗体分子、片段或变体组合物的施用模式、溶解度及/或稳定性的医药上可接受的载剂。

适用于根据本发明的抗体分子组合物的医药赋形剂及/或添加剂是本领域中已知的，例如列于“Remington:The Science&Practice of Pharmacy,”19th ed.,Williams&Williams,(1995)及“Physician’s Desk Reference,”52nd ed.,Medical Economics,Montvale,N.J.(1998)。

含有如本文中揭示的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的医药组合物可呈现为剂量单位形式且可借由任何合适方法制备。医药组合物应经调配为与其意欲施用途径相容。施用途径的实例是静脉内(IV)、皮内、吸入、经皮、局部、经黏膜及直肠施用。单克隆抗体的优选施用途径是IV输注。有用的制剂可借由医药领域已知的方法制备。例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)(同上)。适用于肠胃外施用的制剂组分可包括无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂例如苄醇或甲基苯甲酸酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如EDTA；缓冲剂例如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；及用于张力调节剂例如氯化钠或葡萄糖。

对于静脉施用，合适载剂包括生理盐水、制菌水、Cremophor EL^TM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸缓冲盐水(PBS)。载剂在制造及储存的条件下应稳定且应抗微生物保存。载剂可为溶剂或分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇)及其合适的混合物。

医药制剂优选地是无菌的。灭菌可借由任何合适方法完成，例如经由无菌过滤膜过滤。当组合物是经冷冻干燥时，可在冷冻干燥及重构之前或之后进行过滤灭菌。

本发明的组合物可呈现各种形式。这些形式包括例如液体、半固体及固体剂型，例如液体溶液(例如注射用及输注用溶液)、分散液、悬浮液或脂质体。具体形式取决于意欲施用模式及治疗应用。在例示性实施方案中，所提供的组合物呈注射用或输注用溶液的形式。例示性施用是肠胃外(例如静脉内、皮下、眼内、腹膜内、肌肉内)。在一例示性实施方案中，制剂是借由静脉内输注或注射施用。在另一优选的实施方案中，制剂借由肌肉内或皮下注射施用。

本文中所使用的用语「肠胃外施用(parenteral administration/administeredparenterally)」指除经肠及局部施用以外的通常借由注射的施用模式，包括但不限于静脉内、肌肉内、皮下、动脉内、脊椎鞘内、囊内、眼眶内、玻璃体内、心内、皮内、腹膜内、经气管、吸入、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下腔、脊椎内、硬膜外及胸骨内注射及输注。

抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的例示性剂量是约0.5mg/kg受试者体重、约0.75mg/kg受试者体重、约1.0mg/kg受试者体重、约1.25mg/kg受试者体重、约1.5mg/kg受试者体重、约1.67mg/kg受试者体重、约1.75mg/kg受试者体重、约2.0mg/kg受试者体重、约2.25mg/kg受试者体重、约2.5mg/kg受试者体重、约2.75mg/kg受试者体重或约2.8mg/kg受试者体重。在一具体实施方案中，LIV1-ADC的例示性剂量是约0.75mg/kg受试者体重。在另一具体实施方案中，LIV1-ADC的例示性剂量是约1.0mg/kg受试者体重。在另一具体实施方案中，LIV1-ADC的例示性剂量是约1.25mg/kg受试者体重。在另一具体实施方案中，LIV1-ADC的例示性剂量是约1.5mg/kg受试者体重。在另一具体实施方案中，LIV1-ADC的例示性剂量是约1.67mg/kg受试者体重。在另一具体实施方案中，LIV1-ADC的例示性剂量是约1.75mg/kg受试者体重。在另一具体实施方案中，LIV1-ADC的例示性剂量是约2.0mg/kg受试者体重。在另一具体实施方案中，LIV1-ADC的例示性剂量是约2.25mg/kg受试者体重。在另一具体实施方案中，LIV1-ADC的例示性剂量是约2.5mg/kg受试者体重。在另一具体实施方案中，LIV1-ADC的例示性剂量是约2.75mg/kg受试者体重。在另一具体实施方案中，LIV1-ADC的例示性剂量是约2.8mg/kg受试者体重。在另一具体实施方案中，LIV1-ADC的最大例示性剂量是每周期约100mg。在另一具体实施方案中，LIV1-ADC的最大例示性剂量是每周期约125mg。在另一具体实施方案中，LIV1-ADC的最大例示性剂量是每周期约200mg。在另一具体实施方案中，LIV1-ADC的最大例示性剂量是每周期约250mg。

在某些例示性实施方案中，受试者经施用每三周一次约2.5mg/kg的剂量且最大剂量为约200mg。在某些例示性实施方案中，受试者经施用每三周一次约2.5mg/kg的静脉内剂量且最大剂量为约200mg。

在某些例示性实施方案中，受试者经施用每三周一次约2.5mg/kg的剂量且最大剂量为约250mg。在某些例示性实施方案中，受试者经施用每三周一次约2.5mg/kg的静脉内剂量且最大剂量为约250mg。

在某些例示性实施方案中，受试者经施用每一周一次约1.0mg/kg的剂量且最大剂量为约100mg。在某些例示性实施方案中，受试者经施用每一周一次约1.0mg/kg的静脉内剂量且最大剂量为约100mg。

在某些例示性实施方案中，受试者经施用每一周一次约1.25mg/kg的剂量且最大剂量为约125mg。在某些例示性实施方案中，受试者经施用每一周一次约1.25mg/kg的静脉内剂量且最大剂量为约125mg。

在某些例示性实施方案中，受试者经施用每一周一次约1.0mg/kg的剂量且最大剂量为约200mg。在某些例示性实施方案中，受试者经施用每一周一次约1.0mg/kg的静脉内剂量且最大剂量为约200mg。

在某些例示性实施方案中，受试者经施用每一周一次约1.25mg/kg的剂量且最大剂量为约200mg。在某些例示性实施方案中，受试者经施用每一周一次约1.25mg/kg的静脉内剂量且最大剂量为约200mg。

在某些例示性实施方案中，受试者经施用每三周一次约2.5mg/kg的剂量且最大剂量为约250mg。在某些例示性实施方案中，受试者经施用每三周一次约2.5mg/kg的静脉内剂量且最大剂量为约250mg。在某些例示性实施方案中，受试者经进一步施用G-CSF。在某些例示性实施方案中，如果抗LIV1抗体或其抗原结合片段(例如，LIV1-ADC)以每三周一次大于或等于约200mg且小于或等于约250mg的剂量使用，则受试者经进一步施用G-CSF。在某些例示性实施方案中，如果抗LIV1抗体或其抗原结合片段(例如，LIV1-ADC)以每三周一次大于或等于200mg且小于或等于250mg的剂量使用，则受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，G-CSF预防性施用的。在某些实施方案中，G-CSF是重组人类G-CSF。在某些实施方案中，G-CSF是非格司亭(filgrastim)在某些实施方案中，G-CSF是PEG-非格司亭/>在某些实施方案中，G-CSF是来格司亭(lenograstim)在某些实施方案中，G-CSF是tbo-非格司亭(filgrastim)/>

在某些例示性实施方案中，受试者经施用每一周一次约1.0mg/kg的剂量且最大剂量为约100mg。在某些例示性实施方案中，受试者经施用每一周一次约1.0mg/kg的静脉内剂量且最大剂量为约100mg。在某些例示性实施方案中，受试者经进一步施用G-CSF。在某些例示性实施方案中，如果抗LIV1抗体或其抗原结合片段(例如，LIV1-ADC)以每一周一次大于或等于约80mg且小于或等于约100mg的剂量使用，则受试者经进一步施用G-CSF。在某些例示性实施方案中，如果抗LIV1抗体或其抗原结合片段(例如，LIV1-ADC)以每一周一次大于或等于80mg且小于或等于100mg的剂量使用，则受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，G-CSF是预防性施用。在某些实施方案中，G-CSF是重组人类G-CSF。在某些实施方案中，G-CSF是非格司亭(filgrastim)在某些实施方案中，G-CSF是PEG-非格司亭/>在某些实施方案中，G-CSF是来格司亭(lenograstim)/>在某些实施方案中，G-CSF是tbo-非格司亭(filgrastim)/>

在某些例示性实施方案中，受试者经施用每一周一次约1.25mg/kg的剂量且最大剂量为约125mg。在某些例示性实施方案中，受试者经施用每一周一次约1.25mg/kg的静脉内剂量且最大剂量为约125mg。在某些例示性实施方案中，受试者经进一步施用G-CSF。在某些例示性实施方案中，如果抗LIV1抗体或其抗原结合片段(例如，LIV1-ADC)以每一周一次大于或等于约100mg且小于或等于约125mg的剂量使用，则受试者经进一步施用G-CSF。在某些例示性实施方案中，如果抗LIV1抗体或其抗原结合片段(例如，LIV1-ADC)以每一周一次大于或等于100mg且小于或等于125mg的剂量使用，则受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，G-CSF是预防性施用的。在某些实施方案中，G-CSF是重组人类G-CSF。在某些实施方案中，G-CSF是非格司亭(filgrastim)在某些实施方案中，G-CSF是PEG-非格司亭/>在某些实施方案中，G-CSF是来格司亭(lenograstim)在某些实施方案中，G-CSF是tbo-非格司亭(filgrastim)/>

在某些例示性实施方案中，受试者经每7天(±1天)一次以约0.75mg/kg体重的剂量施用LIV1-ADC。在某些例示性实施方案中，受试者经每7天(±1天)一次以约1.0mg/kg体重的剂量施用LIV1-ADC。在某些例示性实施方案中，受试者经每7天(±1天)一次以约1.25mg/kg体重的剂量施用LIV1-ADC。在某些例示性实施方案中，受试者经每7天(±1天)一次以约1.5mg/kg体重的剂量施用LIV1-ADC。在某些例示性实施方案中，受试者经每7天(±1天)一次以约1.67mg/kg体重的剂量施用LIV1-ADC。

在某些例示性实施方案中，受试者经进一步施用G-CSF。在某些例示性实施方案中，如果抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以大于或等于约200mg且小于或等于约250mg的剂量使用，则受试者经进一步施用G-CSF。在某些例示性实施方案中，如果抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)以大于或等于200mg且小于或等于250mg的剂量使用，则受试者经进一步施用G-CSF。在某些实施方案中，G-CSF是预防性施用。在某些实施方案中，G-CSF是重组人类G-CSF。在某些实施方案中，G-CSF是非格司亭(filgrastim)在某些实施方案中，G-CSF是PEG-非格司亭/>在某些实施方案中，G-CSF是来格司亭(lenograstim)在某些实施方案中，G-CSF是tbo-非格司亭(filgrastim)/>

本发明提供试剂盒，其包含包装材料及至少一个小瓶，该小瓶包含至少一种抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的溶液与处方缓冲剂及/或可选地在水性稀释剂中的保存剂。使用于制剂中的保存剂浓度足以产生抗微生物效应的浓度。该浓度取决于所选择的保存剂且可由本领域技术人员轻易判定。

可使用各种递送系统以向受试者施用抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物。在某些例示性实施方案中，抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)借由静脉内输注施用。

任何上述制剂可以液体或冷冻形式储存且可选地可进行保存过程。在一些实施方案中，上述的制剂是经冷冻干燥，即使它们进行冷冻干燥。在一些实施方案中，使上述的制剂进行保存过程(例如冷冻干燥)且后续以合适液体(例如，水)重构。所谓冷冻干燥是指组合物在真空下冷冻干燥。冷冻干燥一般借由冷冻特定制剂以使溶质与溶剂分离而完成。溶剂接着借由升华(即，一级干燥)及接下来的去吸附(即，二级干燥)移除。

本发明的制剂可与本文所述的方法或与其他用于治疗疾病的方法一起使用。抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)制剂可在向受试者施用之前进一步稀释。在一些实施方案中，制剂将用盐水稀释且在向受试者施用之前保持在IV袋子或注射器中。因此，在一些实施方案中，用于治疗受试者的癌症(例如，表达LIV1的癌症)的方法将包含向有此需要的受试者施用每周剂量的包含抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)的医药组合物。

V.制品及试剂盒

在另一方面中，提供制品或试剂盒，其包含本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)。制品或试剂盒可进一步包含本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)在本发明的方法中的使用说明。因此，在某些实施方案中，制品或试剂盒包含本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段(例如，LIV1-ADC)在治疗受试者的癌症(例如前列腺癌或黑色素瘤)的方法中的使用说明，其包含向受试者施用有效量的本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)。在一些实施方案中，癌症是局部晚期癌症。在一些实施方案中，癌症是转移性癌症。在一些实施方案中，癌症是如本文所述的前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是如本文所述的黑色素瘤。在一些实施方案中，受试者是人类。

制品或试剂盒可进一步包含容器。合适容器包括例如瓶、小瓶(例如，双室小瓶)、注射器(例如单室或双室注射器)及试管。在一些实施方案中，容器是小瓶。容器可自多种材料例如玻璃或塑料形成。容器容纳制剂。

制品或试剂盒可进一步包含在容器上或与容器相关的标签或包装插页，其可标示重构及/或使用制剂的指示。标签或包装插页可进一步指示制剂用于或意图用于皮下、静脉内(例如静脉内输注)或其他用于治疗受试者的如本文所述的癌症(例如前列腺癌或黑色素瘤)的施用模式。容纳制剂的容器可为单次使用小瓶或允许重复施用经重构的制剂的多次使用小瓶。制品或试剂盒可进一步包含第二容器，该第二容器包含合适稀释剂。制品或试剂盒可进一步包括其他从商业性、治疗性及使用者观点来说理想的材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器及载有使用说明的包装插页。

本文中的制品或试剂盒可选地进一步包含容器，该容器包含第二药剂，其中本文所述的抗LIV1抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)是第一药剂，且该物品或试剂盒在标签或包装插页上进一步包含使用有效量的第二药剂治疗受试者的说明。在一些实施方案中，标签或包装插页指示第一及第二药物应如本文所述的依序或同时施用。在一些实施方案中，标签或包装插页指示第一药剂应在施用第二药剂之前施用。在一些实施方案中，标签或包装插页指示第二药剂应在第一药剂之前施用。

本文中的制品或试剂盒可选地进一步包含容器，该容器包含第二药剂，其中第二药剂用于清除或减少一或多起不良事件的严重性，其中本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)是第一药剂，且该物品或试剂盒在标签或包装插页上进一步包含使用有效量的第二药剂治疗受试者的说明。在一些实施方案中，标签或包装插页指示第一及第二药物应如本文所述的依序或同时施用。在一些实施方案中，标签或包装插页指示第一药剂应在施用第二药剂之前施用。在一些实施方案中，标签或包装插页指示第二药剂应在第一药剂之前施用。

在一些实施方案中，本文所述的抗体或其抗原结合片段或抗体-药物偶联物(例如，LIV1-ADC)存在于容器中作为冷冻干燥粉末。在一些实施方案中，冷冻干燥粉末是在标示活性剂的数量的密封容器例如小瓶、安瓿或小袋中。当该药品借由注射施用时，可提供例如无菌注射用水或盐水的安瓿(可选地作为试剂盒的一部分)以使成分可在施用前混合。该试剂盒可进一步包括若有需要的一或多种不同的常规医药组分，诸如例如对于本领域技术人员显而易见的具有一或多种医药上可接受的载剂的容器、额外容器等。印制为插页或标签形式的说明还可包括在试剂盒中，其标示应施用的组分数量、施用准则及/或混合组分的准则。

在整个说明书中，当组合物及试剂盒描述为具有、包括或包含特定组分时，或当过程及方法描述为具有、包括或包含特定步骤时，设想额外有基本上由引述组分组成或由引述组分组成的本发明的组合物及试剂盒，且有基本上由引述处理及方法步骤组成或由引述处理及方法步骤组成的根据本发明的过程及方法。

对本领域技术人员将显而易见的是，本文所述的方法的其他合适修饰及调适可使用合适等效物进行而不背离在本文中揭示的实施方案的范畴。现已详细描述某些实施方案，参照下列仅为了说明的目的而包括且无限制意图的实例将更清楚理解相同物。本文所述的所有专利、专利申请及参考文献以其全文引用方式并入本文中以符合所有目的。

实施例

实施例1：拉迪朗妥珠单抗维多汀于晚期前列腺癌及黑色素瘤的第II期研究

拉迪朗妥珠单抗维多汀(LV)是一种抗体-药物偶联物，其包含经由蛋白酶可切割的缬氨酸瓜氨酸接头与药物单甲基瑞奥西汀E(MMAE，一种海兔毒素10类似物)偶联的靶向LIV1的人单克隆免疫球蛋白。海兔毒素及瑞奥西汀属于作用为微管破坏剂的化学疗法类型。

本研究评估1.0mg/kg或1.25mg/kg拉迪朗妥珠单抗维多汀于局部晚期或转移性前列腺癌或黑色素瘤患者的疗效、安全性及耐受性。在第一线及后续在线治疗之后其疾病已进展的局部晚期或转移性前列腺癌或黑色素瘤患者对于可有意义地改善他们的预后的疗法具有显著未满足的医疗需求。基于下表所示的特征，前列腺癌及黑色素瘤系是拉迪朗妥珠单抗维多汀治疗的有希望的候选者。

表3.黑色素瘤及前列腺癌特征

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多种MMAE ADC(大多采用Q3W时程)已于前列腺癌及黑色素瘤中评估。抗PSMA、抗SLC44A4、抗STEAP1及抗组织因子ADC已于转移性前列腺癌中测试且产生在0％至10％范围内的客观反应率。抗ETBR及抗gpNNB ADC已于黑色素瘤中测试且产生11％的客观反应率。

方法

此全球性、开放标签、多中心试验是经设计以评估拉迪朗妥珠单抗维多汀用于治疗所选择的前列腺癌及黑色素瘤的安全性、耐受性及活性。有资格参与的患者年龄至少18岁，患有无法切除、局部晚期或转移性癌症。基于肿瘤类型包括前列腺癌及黑色素瘤，将患者纳入至2个研究群组中的一个。不进行基于LIV1表达的患者的生物标记预选择。

在所有有资格参与的患者中，拉迪朗妥珠单抗维多汀以1.0mg/kg或1.25mg/kg的剂量作为30分钟静脉内输注在各7天周期的第1天(Q1W)施用。投药基于受试者在各周期测量的体重。最大剂量将为每次输注200mg。反应评估在前24周每7周(±7天)一次，之后每12周(±7天)一次。对于前列腺癌，研究者使用前列腺癌临床试验工作小组3(PCWG3)改良版RECIST v1.1来评分主要及次要终点以及进展的反应。对于黑色素瘤，研究者使用RECISTv1.1来评分主要及次要终点以及进展的反应。在第一次记录反应之后4至6周以重复扫描确认客观反应。对于前列腺癌受试者，应实施骨扫描以评估基线疾病。对于前列腺癌受试者，将在每3周(±3天)、治疗结束时及之后每12周(±7天)评估前列腺特异性抗原(PSA)。PSA反应定义为经相隔≥3周确认自基线PSA水平减少至少50％。成像评估(骨扫描/CT/MRI)在前24周将每8至9周(±3天)实施一次，之后每12周(±7天)一次。安全性将在整个研究期间评估，且将使用美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)不良事件常见用语标准(NCI CTCAE)第5版分级不良事件(AE)严重性。

研究的主要分析将在研究群组中所有经治疗的受试者已经追踪至少6个月或离开研究时(以先到者为准)针对各研究群组分开实施。按照RECIST v1.1的确认ORR的主要疗效终点将基于包含所有接受任何研究治疗量的受试者的全分析集(FAS)针对各研究群组估计。将使用Clopper-Pearson方法针对各研究群组提供ORR点估计值及90％确信区间(CI)。

在给定研究群组中至少12位受试者已经治疗且在基线后疗效可评估之后，将针对各研究群组分开实施期间无益分析。将使用贝氏预测机率方案来判定无益标准。在各期间分析之时，将计算预测的成功机率(PPoS)。PPoS<10％指示鉴于期间结果，在研究结束时ORR不太可能优于目前标准照护的反应率。基于疗效及安全性资料连同PPoS，试验委托者可提前结束研究群组。

本试验的患者收案纳入标准及排除标准显示于表4。

表4.纳入及排除标准清单

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LV是无菌、不含防腐剂、用于重构以进行IV施用的白色至灰白色冷冻干燥饼状物或粉末。LV供应于单次使用玻璃小瓶中。各药品小瓶含有注射用LV、海藻糖、组氨酸及聚山梨酯80。药品小瓶标示为40mg/小瓶的标称含量。各小瓶含有45mg的LV。包括足够的过度填充，以允许抽出40mg的LV以供使用。

当使用8.8mL注射用水(WFI)(美国药典(USP)等级或等效物)重构时，经重构的LV产物的浓度为5mg/mL。经重构的药品是无可见颗粒物质的透明至微乳光、无色至浅黄色溶液。pH是大约6.0。经重构的溶液后续经注射用无菌0.9％氯化钠(USP等级或等效物)稀释以用于IV施用。

LV治疗相关毒性的剂量调整描述于表5。调整后的最大剂量为：

·减少至1.0mg/kg的受试者为100mg

·减少至0.75mg/kg的受试者为75mg

表5.剂量水平

因LV相关毒性而减少的剂量不应重新升高。

如果受试者在周期2(C2)第1天或之后出现临床显著、未缓解的AE，则周期的开始可延迟。

如果受试者无法耐受他们的剂量水平，则额外的治疗周期(C2或以后)可在获得医疗监测员核准后以降低的剂量水平施用。

目标及终点描述于表6。确认客观反应率(ORR)定义为达成如研究者根据RECISTv1.1所评估的确认完全反应(CR)或部分反应(PR)的受试者比例。对于前列腺癌，确认客观反应率(ORR)定义为达成如研究者根据PCWG3改良的RECIST v1.1所评估的确认完全反应(CR)或部分反应(PR)的受试者比例。不具有至少2次基线后反应评估(初始反应及确认扫描)的受试者将被计算为无反应者。对于转移性、去势抗性前列腺癌(mCRPC)患者，借由计算机断层扫描或磁共振扫描(CT/MRI)的软组织肿瘤评估及骨扫描根据PCWG3(前列腺癌特异性改良版RECIST v1.1标准)。

确认PSA反应率定义为自基线PSA水平减少的受试者比例至少50％，其相隔≥3周测量二次。PSA反应率将按照PCWG3评估。

疾病控制率(DCR)定义为达成如研究者根据RECIST v1.1所评估的确认CR或PR、或在开始研究治疗之后最小6周间隔符合SD标准至少一次的受试者比例。不具有至少1次基线后反应评估的受试者将被计算为无反应者。

反应持续时间(DOR)定义为从第一次记录客观反应(后续确认的CR或PR)到第一次记录PD或因任何原因死亡的时间，以先到者为准。

DOR资料将如下述设限：

·在分析之时不具有PD且仍参与研究的受试者将设限在上一次疾病评估记录为无PD的日期。

·在记录PD之前开始新的抗癌治疗的受试者将设限在开始新治疗之前上一次疾病评估的日期。

·在记录PD之前移出研究的受试者将设限在上一次疾病评估记录为无PD的日期。

·将仅计算达成确认CR或PR的受试者的DOR。

无进展存活期(PFS)定义为从研究治疗开始到基于RECIST v1.2的第一次记录PD或临床PD或基于PSA进展(前列腺癌研究群组)或因任何原因死亡的时间，以先到者为准。

相同的DOR设限规则将适用于PFS。在他们的第一剂研究药物之后缺乏肿瘤反应评估的受试者将使他们的事件时间设限在第1天。

整体存活期(OS)定义为从开始研究治疗到因任何原因死亡的日期的时间，以先到者为准。在死亡不存在下，存活时间将设限在上一次已知受试者活着的日期(即，上一次联系的日期)。

前列腺血清抗原无进展存活期(PSA-PFS)定义为从研究治疗开始到第一次发生PSA进展或死亡的时间，以先到者为准。PSA进展定义为：

1.在PSA自基线下降的受试者中：增加≥25％且超过最低点值至少2ng/mL，其借由至少3周后的第二PSA值确认；

2.在PSA不自基线下降的受试者中：

a.PSA增加超过基线水平25％(至少2ng/mL)，其借由相隔至少3周的第二PSA值确认。PSA的早期上升只有在其与疾病进展的另一征候相关或其持续超过12周时才指示进展。

表6.目标及终点

对于前列腺癌研究群组，亦将呈现确认PSA反应率及90％确信区间(CI)。

实例2：拉迪朗妥珠单抗维多汀在前列腺癌患者中的抗肿瘤活性

患有无法切除、局部晚期或转移性前列腺癌的人类患者将经拉迪朗妥珠单抗维多汀(LV)治疗。患者将具有去势抗性前列腺癌且先前已经接受雄性激素受体靶向疗法。患者将未曾接受针对转移性去势抗性前列腺的先前化学疗法。

LV将以1.0mg/kg或1.25mg/kg的剂量在各7天周期的第1天借由静脉内(IV)输注施用。投药不可超过每次输注200mg。个体剂量可基于治疗相关AE修改。根据前列腺癌临床试验工作小组3(PCWG3)改良版RECIST v1.1的肿瘤评估在前24周将每7周(±7天)实施一次，之后每12周(±7天)一次。将在第一次记录反应之后4至6周以重复扫描确认客观反应。LV将以1.0mg/kg或1.25mg/kg的剂量作为30分钟IV输注每7天施用一次。

对于前列腺癌受试者，PSA将每3周(±3天)评估一次。根据PCWG3标准的借由计算机断层扫描或磁共振扫描(CT/MRI)的软组织肿瘤评估及骨扫描将在前24周每8周(±7天)评估一次，接着之后每12周(±7天)一次。

实例3：拉迪朗妥珠单抗维多汀在黑色素瘤患者中的抗肿瘤活性

患有无法切除、局部晚期或转移性黑色素瘤的人类患者将经拉迪朗妥珠单抗维多汀(LV)治疗。患者将先前未曾接受化学疗法治疗。患者先前已经接受抗PD(L)1±伊匹单抗、使用BRAF抑制剂±MEK抑制剂的后治疗。

LV将以1.0mg/kg或1.25mg/kg的剂量在各7天周期的第1天借由静脉内(IV)输注施用。投药每次输注不可超过200mg。个体剂量可基于治疗相关AE修改。根据RECIST v1.1的肿瘤评估在前12个月将每6周(±3天)实施一次，之后每12周(±7天)一次。将在第一次记录反应之后4至6周以重复扫描确认客观反应。LV将以1.0mg/kg或1.25mg/kg的剂量作为30分钟IV输注每7天施用一次。

实例4：每周(Q1W)或每三周(Q3W)施用的拉迪朗妥珠单抗维多汀的抗肿瘤活性

此系全球性、2部分、开放标签、多中心第2期研究，其评估每周LV(Q1W)投药(每3周周期的第1、8及15天)相较于LV(Q3W)每21天投药于具有各种LIV-1表达的晚期实体肿瘤包括转移性去势抗性前列腺癌(mCRPC)及黑色素瘤患者的安全性及疗效。

具体而言，罹患(i)无法切除、局部晚期或转移性前列腺癌或(ii)无法切除、局部晚期或转移性黑色素瘤的人类患者是在下面描述的2部分研究中经拉迪朗妥珠单抗维多汀(LV)治疗。在A部分中，患者将被施用LV 2.5mg/kg IV每3周一次(n＝至多72)；且在B部分中，患者将被施用LV 1.0或1.25mg/kg Q1W(n＝总共至多252)。除mCRPC以外的所有研究群组要求患者具有按照实体肿瘤反应评估标准(RECIST)1.1可测量的疾病。所有患者必须具有美国东岸癌症临床研究合作组织分数≤1及适当器官功能。主要研究目标是所有研究群组的客观肿瘤反应率加上mCRPC研究群组的前列腺特异性抗原反应率。关键次要目标包括安全性、无进展存活期及整体存活期。

SEQUENCE LISTING

<110> 思进股份有限公司

<120> 用于治疗癌症的人源化抗LIV1抗体

<130> 76168-20046.40

<140> Not Yet Assigned

<141> Concurrently Herewith

<150> US 63/243,025

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<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Synthetic Construct

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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Leu Thr Ile Glu Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Gly Pro Lys Phe

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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Arg

Claims (66)

1.一种治疗罹患癌症或具有罹患癌症风险的受试者的方法，其包含：

向该受试者施用治疗有效剂量的与人类LIV1特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)及轻链可变区(LCVR)，该重链可变区与SEQ ID NO:1具有至少95％同一性且该轻链可变区与SEQ ID NO:2具有至少95％同一性，

其中该癌症系前列腺癌。

2.如权利要求1的方法，其中该癌症系转移性。

3.如权利要求1或2的方法，其中该前列腺癌是去势抗性前列腺癌。

4.如权利要求3的方法，其中该受试者先前未曾用针对该去势抗性前列腺癌的化学疗法治疗。

5.如权利要求1至4中任一项的方法，其中该受试者先前未曾用放射性同位素疗法治疗。

6.如权利要求1至5中任一项的方法，其中该受试者先前已经用不超过一种在线雄性激素受体靶向疗法治疗。

7.如权利要求6的方法，其中该雄性激素受体靶向疗法是选自由阿比特龙乙酸酯(abiraterone acetate)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、阿珀鲁酰胺(apalutamide)及达隆鲁胺(darolutamide)所组成的组。

8.如权利要求1至7中任一项的方法，其中该受试者先前未曾用为治疗该转移性前列腺癌的化学疗法治疗。

9.如权利要求1至8中任一项的方法，其中该受试者不具有BRCA突变。

10.如权利要求1至9中任一项的方法，其中该前列腺癌是前列腺的腺癌。

11.一种治疗罹患癌症或具有罹患癌症风险的受试者的方法，其包含：

向该受试者施用治疗有效剂量的与人类LIV1特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)及轻链可变区(LCVR)，该重链可变区与SEQ ID NO:1具有至少95％同一性且该轻链可变区与SEQ ID NO:2具有至少95％同一性，

其中该癌症系黑色素瘤。

12.如权利要求11的方法，其中该癌症是局部晚期无法切除或转移性。

13.如权利要求11或12的方法，其中该受试者先前未曾用细胞毒性化学疗法治疗。

14.如权利要求11至13中任一项的方法，其中该受试者先前已经用不超过2种晚期疾病的先前全身性疗法治疗。

15.如权利要求11至14中任一项的方法，其中该黑色素瘤是皮肤恶性黑色素瘤。

16.如权利要求11至15中任一项的方法，其中该受试者先前已经用抗PD-L1或抗PD-1疗法治疗。

17.如权利要求16的方法，其中该受试者是经伊匹单抗(ipilimumab)与该抗PD-L1或抗PD-1疗法组合的治疗。

18.如权利要求16或17的方法，其中该受试者具有BRAF突变。

19.如权利要求18的方法，其中该受试者在用该抗PD-L1或抗PD-1疗法治疗之前用BRAF抑制剂治疗。

20.如权利要求19的方法，其中该受试者是经MEK抑制剂与该BRAF抑制剂组合的治疗。

21.如权利要求1至20中任一项的方法，其中该抗体或其抗原结合片段的该重链可变区包含SEQ ID NO:1的三个互补决定区(CDR)且该抗体或其抗原结合片段的该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的三个CDR。

22.如权利要求1至21中任一项的方法，其中该重链可变区与SEQ ID NO:1具有至少98％同一性且该轻链可变区与SEQ ID NO:2具有至少98％同一性。

23.如权利要求1至21中任一项的方法，其中该重链可变区与SEQ ID NO:1具有至少99％同一性且该轻链可变区与SEQ ID NO:2具有至少99％同一性。

24.如权利要求1至21中任一项的方法，其中该重链可变区包含SEQ ID NO:1的序列，且该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的序列。

25.如权利要求1至24中任一项的方法，其中该抗体或其抗原结合片段与单甲基瑞奥西汀瑞奥西汀E(MMAE)偶联：

26.如权利要求1至25中任一项的方法，其中该抗体或其抗原结合片段与缬氨酸-瓜氨酸-单甲基瑞奥西汀E(vcMMAE)偶联：

27.如权利要求26的方法，其中vcMMAE对抗体或其抗原结合片段的比例为约1至约8。

28.如权利要求27的方法，其中该vcMMAE对抗体或其抗原结合片段的比例为约4。

29.如权利要求1至28中任一项的方法，其中该施用的剂量是每个治疗周期小于约200mg的该抗体或其抗原结合片段。

30.如权利要求1至29中任一项的方法，其中该剂量为约1.0mg/kg受试者体重。

31.如权利要求30的方法，其中该施用的剂量为每个治疗周期小于约100mg的该抗体或其抗原结合片段。

32.如权利要求1至29中任一项的方法，其中该剂量为约1.25mg/kg受试者体重。

33.如权利要求32的方法，其中该施用的剂量为每个治疗周期小于约125mg的该抗体或其抗原结合片段。

34.如权利要求1至33中任一项的方法，其中该治疗周期为Q1W治疗周期。

35.如权利要求1至34中任一项的方法，其中该受试者先前已经用一或多种治疗剂治疗且对该治疗无反应，其中该一或多种治疗剂不是该抗体或其抗原结合片段。

36.如权利要求1至34中任一项的方法，其中该受试者先前已经用一或多种治疗剂治疗且在该治疗之后复发，其中该一或多种治疗剂不是该抗体或其抗原结合片段。

37.如权利要求1至34中任一项的方法，其中该受试者先前已经用一或多种治疗剂治疗且在治疗期间经历疾病进展，其中该一或多种治疗剂不是该抗体或其抗原结合片段。

38.如权利要求1至37中任一项的方法，其中该癌症是晚期癌症。

39.如权利要求38的方法，其中该晚期癌症是第3期或第4期癌症。

40.如权利要求1至39中任一项的方法，其中该癌症是复发性癌症。

41.如权利要求1至40中任一项的方法，其中该癌症是无法切除。

42.如权利要求1至41中任一项的方法，其中该受试者接受该癌症的标准照护疗法的先前治疗且该先前治疗失败。

43.如权利要求1至42中任一项的方法，其中至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的癌细胞表达LIV1。

44.如权利要求1至43中任一项的方法，其中该受试者的一或多个治疗效果在施用该抗体或其抗原结合片段之后相对于基线改善。

45.如权利要求44的方法，其中该一或多个治疗效果选自由下列所组成的组：衍生自该癌症的肿瘤大小、客观反应率、反应持续时间、发生反应所需时间、无进展存活期、整体存活期、前列腺特异性抗原(PSA)水平、PSA反应持续时间及PSA-PFS。

46.如权利要求1至45中任一项的方法，其中衍生自该癌症的肿瘤大小相对于施用该抗体或其抗原结合片段之前的衍生自该癌症的该肿瘤大小减少至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。

47.如权利要求1至46中任一项的方法，其中该客观反应率是至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。

48.如权利要求1至47中任一项的方法，其中该受试者经施用该抗体或其抗原结合片段之后展现至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约二年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的无进展存活期。

49.如权利要求1至48中任一项的方法，其中该受试者经施用该抗体或其抗原结合片段之后展现至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约二年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的整体存活期。

50.如权利要求1至49中任一项的方法，其中经施用该抗体或其抗原结合片段之后，对该抗体-药物偶联物的反应持续时间是至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约二年、至少约三年、至少约四年或至少约五年。

51.如权利要求1至50中任一项的方法，其中该癌症是前列腺癌且该受试者的PSA水平相对于施用该抗体或其抗原结合片段之前的该受试者的PSA水平减少至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。

52.如权利要求1至51中任一项的方法，其中该癌症是前列腺癌且该受试者经施用该抗体或其抗原结合片段之后展现至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约二年、至少约三年、至少约四年或至少约五年的PSA无进展存活期。

53.如权利要求1至49中任一项的方法，其中该癌症是前列腺癌且经施用该抗体或其抗原结合片段之后对该抗体-药物偶联物的PSA反应持续时间是至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约二年、至少约三年、至少约四年或至少约五年。

54.如权利要求1至53中任一项的方法，其中该受试者具有一或多起不良事件且经进一步施用额外治疗剂以消除或减少该一或多起不良事件的严重性。

55.如权利要求1至54中任一项的方法，其中该受试者具有发展一或多起不良事件的风险且经进一步施用额外治疗剂以预防或减少该一或多起不良事件的严重性。

56.如权利要求54或55的方法，其中该一或多起不良事件是第3级或高于第3级不良事件。

57.如权利要求54或55的方法，其中该一或多起不良事件是严重不良事件。

58.如权利要求1至57中任一项的方法，其中该抗体或其抗原结合片段的施用途径是静脉内输注。

59.如权利要求1至58中任一项的方法，其中该抗体或其抗原结合片段是作为单一疗法施用。

60.如权利要求1至58中任一项的方法，其中该抗体或其抗原结合片段是与检查点抑制剂组合施用。

61.如权利要求60的方法，其中该检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、B7-DC-Fc、LAG3或TIM3。

62.如权利要求61的方法，其中该检查点抑制剂选自由MEDI0680、AMP-224、尼沃鲁单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、匹利珠单抗(pidilizumab)、MEDI4736、MPDL3280A、伊匹单抗(ipilimumab)及曲美木单抗(tremelimumab)所组成的组。

63.如权利要求62的方法，其中该检查点抑制剂是派姆单抗。

64.如权利要求1至63中任一项的方法，其中该抗体或其抗原结合片段是在医药组合物中，该医药组合物包含该抗体或其抗原结合片段及医药上可接受的载剂。

65.如权利要求1至64中任一项的方法，其中该受试者是人类。

66.一种试剂盒，其包含：

(a)剂量范围约0.5mg/kg至约2.8mg/kg的与LIV1结合的抗体或其抗原结合片段；及

(b)根据权利要求1至65中任一项的方法使用该抗体或其抗原结合片段的说明书。