JP2022533009A - 抗ｃｄ１２３免疫複合体を含む治療的組み合わせ - Google Patents
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Abstract
ＣＤ１２３（例えば、ＩＭＧＮ６３２）に結合する免疫複合体の、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、及び／または低メチル化剤（例えば、アザシチジンもしくはデシタビン）との治療的組み合わせが提供される。臨床的有効性及び／または毒性の低下を伴う血液悪性腫瘍を治療するための組み合わせの投与方法も提供される。ＣＤ１２３（例えば、ＩＭＧＮ６３２）に結合する免疫複合体を使用して、最小残存疾患として存在する血液悪性腫瘍の治療方法も提供される。【選択図】なし
Description
本発明の分野は、概して、血液悪性腫瘍の治療における組み合わせの使用としての、抗ＣＤ１２３免疫複合体の、低メチル化剤（ＨＭＡ）及び／またはＢ細胞白血病／リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）アンタゴニストとの組み合わせに関する。
がんは、先進国でも有数の死因のうちの１つであり、米国だけで年間１００万人以上ががんと診断され、５０万人が死亡している。全体として、３人に１人より多くが、一生の間に何らかの形態のがんを発症すると推定されている。
ＣＤ１２３は、インターロイキン－３受容体のアルファサブユニット（ＩＬ－３Ｒα）である。ＣＤ１２３発現は、正常な造血幹細胞において低い（Ｔｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ Ｒｅｓ．，１０；２（１）：４．（２０１４）、Ｊｏｒｄａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１４（１０）：１７７７－８４（２０００））。しかしながら、ＣＤ１２３は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、急性転化／急性転化期における慢性骨髄性白血病（ＢＰ－ＣＭＬ）、及び芽球性形質細胞様樹状細胞新生物（ＢＰＤＣＮ）を含む、骨髄性及びリンパ性の両方に起源を有する複数の血液悪性腫瘍において過剰発現される（Ｔｅｓｔａ ２０１４）。インターロイキン－３は、活性化Ｔリンパ球によって産生される。ＩＬ－３は、他の成長因子とともに、骨髄における幅広い造血細胞の発達を刺激し、生存を媒介する（Ｔｅｓｔａ ２０１４）。正常な造血幹細胞上のＣＤ１２３レベルは非常に低いが、初期の一般的な骨髄系前駆体は、より高いＣＤ１２３レベルを発現する（Ｔｅｓｔａ ２０１４、Ｊｏｒｄａｎ ２０００）。正常組織上のＣＤ１２３の中～高発現は、形質細胞様樹状細胞及び好塩基球などの白血球の希少集団に限定される（Ｊｏｒｄａｎ ２０００、Ｔｅｓｔａ ２０１４）。
急性骨髄性白血病は、成人の間で最も一般的な急性白血病の形態であり、米国では白血病による死亡者数が最も多い。２０１７年には、年間で推定２１，３８０人がＡＭＬと診断され、１０，５９０人の患者がこの疾患で死亡するであろう（Ｓｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．２０１７；６７（１）：７－３０（２０１７））。診断の年齢中央値は、６６歳である。ＡＭＬにおける前線化学療法は、６０歳以下の患者の７０％～８０％、及び高齢患者のおよそ５０％において完全奏効（ＣＲ）を誘導することが報告されている。「適合」患者は、集中治療に耐えることができると判断され、しばしば若く（６０歳未満）、典型的には「７＋３」、シタラビン及びアントラサイクリンの組み合わせ、典型的にはダウノルビシンで１～２サイクルの導入を受ける。これに続いて、これらの適合患者は、１サイクル以上の間、高用量シタラビンを受け、幹細胞移植を受け得る。標準的な導入療法及び導入後療法は、およそ１年間の寛解期間の中央値、及び患者の２５％～３５％の潜在的な治癒をもたらす。しばしば高齢の「不適合」患者は、典型的には、ベネトクラクス、アザシチジン、低メチル化剤を受ける。ＡＭＬ患者の大部分は最終的に再発し、ＡＭＬサルベージレジメンは、有意な毒性を伴う不良な転帰を提供する。したがって、この再発集団における毒性が限定された新規の療法が必要である。
芽球性形質細胞様樹状細胞新生物は、骨髄性樹状細胞前駆体に由来する稀な侵襲性血液悪性腫瘍であり、リンパ節、血液、及び骨髄の関与に加えて皮膚病変を伴って現れることが多い。他のマーカーの中でも、ＣＤ４、ＣＤ５６、及びＣＤ１２３の発現を特徴とするＢＰＤＣＮ芽球は、高レベルのＣＤ１２３を発現する。残念ながら、ＢＰＤＣＮには標準治療がなく、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）及びＡＭＬレジメンの両方が前線治療で使用されている。前線疾患におけるＣＲ率が４７％～８６％であるにもかかわらず、全生存期間の中央値は、およそ１２～１６ヶ月である。ＢＰＤＣＮ患者の大部分は、標準的な治療オプションなしで最終的に再発する。
急性リンパ芽球性白血病は、リンパ系前駆体に由来する稀な侵襲性血液悪性腫瘍であり、リンパ節、血液、及び骨髄の関与を伴って現れることが多い。Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病及びいくつかのＴ細胞急性リンパ芽球性白血病芽球は、ＡＭＬ芽球と同様のレベルでＣＤ１２３を発現する。初期寛解率は高いが、６０歳未満の患者の長期生存率は３５％～４０％であり、高齢の患者の場合は１０％未満である（Ｇｏｌｄｓｔｏｎｅ ２００８）。再発ＡＬＬの患者には、いくつかの化学療法オプションがあり、米国食品医薬品局が承認した抗ＣＤ１９二重特異性ブリナツモマブによる免疫療法もある。しかしながら、これらの患者の長期生存率は低いままである。
現在利用可能な治療薬が多くの血液悪性腫瘍を治療することができないことを考慮すると、より効果的な介入が必要である。
現在利用可能な治療薬が多くの血液悪性腫瘍を治療することができないことを考慮すると、より効果的な介入が必要である。
Ｔｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ Ｒｅｓ．，１０；２（１）：４．（２０１４）
Ｊｏｒｄａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１４（１０）：１７７７－８４（２０００）
Ｓｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ．２０１７；６７（１）：７－３０（２０１７）
抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）の、ＢＣＬ－２阻害剤及び／または低メチル化剤との組み合わせが、本明細書に提供される。そのような組み合わせを使用して、がん患者を治療する方法も本明細書に提供する。
ある特定の事例では、対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする対象に、ＣＤ１２３に結合する免疫複合体（この免疫複合体は、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、抗体もしくはその抗原結合断片を含む）と、ＢＣＬ－２阻害剤、低メチル化剤、またはそれらの組み合わせと、を投与することを含む。ある特定の事例では、免疫複合体は、ＢＣＬ－２阻害剤と組み合わせて投与される。ある特定の事例では、免疫複合体は、低メチル化剤と組み合わせて投与される。ある特定の事例では、免疫複合体は、ＢＣＬ－２阻害剤及び低メチル化剤と組み合わせて投与される。
ある特定の事例では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び／または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある特定の事例では、抗体または抗原結合断片は、重鎖定常領域及び／または軽鎖定常領域を含む。ある特定の事例では、抗体または抗原結合断片は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含む重鎖、及び／または配列番号４に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ある特定の事例では、免疫複合体は、細胞毒素を含む。ある特定の事例では、細胞毒素は、ＤＮＡアルキル化剤である。ある特定の事例では、ＤＮＡアルキル化剤は、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）ＤＮＡアルキル化薬である。ある特定の事例では、免疫複合体は、ペプチドリンカーを含む。ある特定の事例では、免疫複合体は、ＩＭＧＮ６３２である。ある特定の事例では、免疫複合体は、以下の構造を有する免疫複合体を含む薬学的組成物中で投与される。
Ｇ４７２３Ａは、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ある特定の事例では、投与は、前線療法である。ある特定の事例では、免疫複合体は、静脈内投与される。
ある特定の事例では、免疫複合体の、ＢＣＬ－２阻害剤、低メチル化剤、またはそれらの組み合わせとの投与は、相乗効果を生じる。ある特定の事例では、免疫複合体及びＢＣＬ－２阻害剤の投与は、免疫複合体単独またはＢＣＬ－２阻害剤単独の投与よりも多くの毒性を生じない。ある特定の事例では、免疫複合体及び低メチル化剤の投与は、免疫複合体単独または低メチル化剤単独の投与よりも多くの毒性を生じない。ある特定の事例では、免疫複合体、ＢＣＬ－２阻害剤、及び低メチル化剤の投与は、免疫複合体、ＢＣＬ－２阻害剤、及び／または低メチル化剤の投与よりも多くの毒性を生じない。
ある特定の事例では、免疫複合体は、２１日サイクルで１回投与される。ある特定の事例では、免疫複合体は、２１日サイクルで１回、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の事例では、免疫複合体は、２１日サイクルで１回、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の事例では、用量は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０９ｍｇ／ｋｇである。ある特定の事例では、用量は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１３５ｍｇ／ｋｇである。ある特定の事例では、用量は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇである。ある特定の事例では、用量は、約０．０３ｍｇ／ｋｇである。
ある特定の事例では、免疫複合体は、２１日サイクルで３回投与される。特定の事例では、２１日サイクルで投与される免疫複合体の総量は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、または約０．１８ｍｇ／ｋｇである。ある特定の事例では、２１日サイクルで投与される免疫複合体の総量は、約０．１３５ｍｇ／ｋｇである。ある特定の事例では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中の３回の各々で投与される。ある特定の事例では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇが、２１日サイクル中の３回の各々で投与される。ある特定の事例では、約０．０４５ｍｇ／ｋｇが、２１日サイクル中の３回の各々で投与される。ある特定の事例では、免疫複合体の第１の投与は、２１日サイクルの７日目である。ある特定の事例では、免疫複合体の第２の投与は、２１日サイクルの１０日目である。ある特定の事例では、第３の投与は、２１日サイクルの１４日目である。ある特定の事例では、第１、第２、及び第３の投与は、それぞれ、２１日サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目である。
ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクスである。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、４００ｍｇの用量で投与される。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクスである。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２００ｍｇの用量で投与される。
ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２１日サイクルで毎日投与される。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２１日サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、２１日サイクルの２日目に２００ｍｇの用量で、かつ２１日サイクルの３～２１日目に４００ｍｇの用量で投与される。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２１日サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、２１日サイクルの２日目に２００ｍｇの用量で、かつ２１日サイクルの３～７日目または３～１４日目に４００ｍｇの用量で投与される。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２１日サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、かつ２１日サイクルの２～２１日目、２～１４日目、または２～７日目に２００ｍｇの用量で投与される。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２１日サイクルの１～７日目に投与される。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２１日サイクルの１～８日目に投与される。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２１日サイクルの１～１４日目に投与される。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２１日サイクルの１～１８日目に投与される。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２１日サイクルの１～２１日目に投与される。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、経口投与される。
ある特定の事例では、免疫複合体の投与は、ＢＣＬ－２阻害剤の投与の開始の６日後に開始される。
ある特定の事例では、免疫複合体は、２８日サイクルで１回投与される。ある特定の事例では、免疫複合体は、２８日サイクルで１回、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の事例では、免疫複合体は、２８日サイクルで１回、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の事例では、用量は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０９ｍｇ／ｋｇである。ある特定の事例では、用量は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１３５ｍｇ／ｋｇである。ある特定の事例では、用量は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇである。ある特定の事例では、用量は、約０．０３ｍｇ／ｋｇである。
ある特定の事例では、免疫複合体は、２８日サイクルで３回投与される。特定の事例では、２８日サイクルで投与される免疫複合体の総量は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、または約０．１８ｍｇ／ｋｇである。ある特定の事例では、２８日サイクルで投与される免疫複合体の総量は、約０．１３５ｍｇ／ｋｇである。ある特定の事例では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２８日サイクル中の３回の各々で投与される。ある特定の事例では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２８日サイクル中の３回の各々で投与される。ある特定の事例では、約０．１３５ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２８日サイクル中の３回の各々で投与される。ある特定の事例では、免疫複合体の第１の投与は、２８日サイクルの７日目である。ある特定の事例では、免疫複合体の第２の投与は、２８日サイクルの１０日目である。ある特定の事例では、免疫複合体の第３の投与は、２８日サイクルの１４日目である。ある特定の事例では、免疫複合体の第１、第２、及び第３の投与は、それぞれ、２８日サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目である。
ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクスである。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、４００ｍｇの用量で投与される。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２００ｍｇの用量で投与される。
ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２８日サイクルで毎日投与される。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２８日サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、２８日サイクルの２日目に２００ｍｇの用量で、かつ２８日サイクルの３～２８日目に４００ｍｇの用量で投与される。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２８日サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、２８日サイクルの２日目に２００ｍｇの用量で、かつ２８日サイクルの３～７日目または３～１４日目に４００ｍｇの用量で投与される。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２８日サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、かつ２８日サイクルの２～２８日目、２～１４日目、または２～７日目に２００ｍｇの用量で投与される。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２８日サイクルの１～７日目に投与される。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２８日サイクルの１～８日目に投与される。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２８日サイクルの１～１４日目に投与される。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２８日サイクルの１～１８日目に投与される。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２８日サイクルの１～２１日目に投与される。ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２１日サイクルの１～２８日目に投与される。
ある特定の事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、経口投与される。ある特定の事例では、免疫複合体の投与は、ＢＣＬ－２阻害剤の投与の開始の６日後に開始される。
ある特定の事例では、低メチル化剤は、アザシチジンである。ある特定の事例では、アザシチジンは、２８日サイクルで投与される。ある特定の事例では、アザシチジンは、２８日サイクルの１～７日目に１日１回投与される。ある特定の事例では、アザシチジンは、２８日サイクルの３～７日目に１日１回投与される。ある特定の事例では、アザシチジンは、２８日サイクルの１～５日目に１日１回投与される。ある特定の事例では、アザシチジンは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。ある特定の事例では、アザシチジンは、皮下投与される。ある特定の事例では、アザシチジンは、静脈内投与される。
ある特定の事例では、低メチル化剤は、デシタビンである。ある特定の事例では、デシタビンは、静脈内投与される。
ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、最小残存疾患（ＭＲＤ）として対象に存在する。
ある特定の事例では、ヒト対象において最小残存疾患として存在する血液悪性腫瘍の治療方法は、細胞毒性剤に連結した抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を対象に投与することを含む。ある特定の事例では、免疫複合体は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．１８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の事例では、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１３５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１８ｍｇ／ｋｇが、対象に投与される。ある特定の事例では、約０．０４５ｍｇ／ｋｇが、対象に投与される。ある特定の事例では、約０．０３ｍｇ／ｋｇが、対象に投与される。ある特定の事例では、免疫複合体は、静脈内投与される。ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、白血病である。ある特定の事例では、免疫複合体は、２１日サイクルで１回、対象に投与される。
ある特定の事例では、投与は、１サイクルである。ある特定の事例では、投与は、２サイクル以上である。ある特定の事例では、投与は、少なくとも２サイクル、少なくとも３サイクル、少なくとも４サイクル、少なくとも５サイクル、少なくとも６サイクル、少なくとも７サイクル、少なくとも８サイクル、少なくとも９サイクル、または少なくとも１０サイクルである。ある特定の事例では、投与は、約２～４サイクル、約２～６サイクル、約２～８サイクル、約２～１０サイクル、または約２～１２サイクルである。
ある特定の事例では、本方法は、用量制限毒性が、対象において発生し、ベースラインまたはグレード２以下に低減された後、低減された用量の免疫複合体を投与することをさらに含む。
ある特定の事例では、免疫複合体は、維持療法としてさらに投与される。
ある特定の事例では、維持療法は、２１日サイクルで１回、免疫複合体を投与することを含む。ある特定の事例では、維持療法は、２１日サイクルで１回、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で免疫複合体を投与することを含む。ある特定の事例では、維持療法は、２１日サイクルで１回、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇの用量で免疫複合体を投与することを含む。ある特定の事例では、維持療法は、２１日サイクルで１回、０．０１５ｍｇ／ｋｇの用量で免疫複合体を投与することを含む。ある特定の事例では、維持療法は、２１日サイクルで１回、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの用量で免疫複合体を投与することを含む。ある特定の事例では、維持療法は、２１日サイクルで１回、約０．０３ｍｇ／ｋｇの用量で免疫複合体を投与することを含む。ある特定の事例では、維持療法は、２１日サイクルで１回、約０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で免疫複合体を投与することを含む。ある特定の事例では、維持療法は、２１日サイクルで１回、約０．１３５ｍｇ／ｋｇの用量で免疫複合体を投与することを含む。ある特定の事例では、維持療法は、２１日サイクルで３回、免疫複合体を投与することを含む。ある特定の事例では、維持療法中、２１日サイクルで投与される免疫複合体の総量は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、または約０．１８ｍｇ／ｋｇである。ある特定の事例では、維持療法中、２１日サイクルで投与される免疫複合体の総量は、約０．１３５ｍｇ／ｋｇである。ある特定の事例では、維持療法中、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中の３回の各々で投与される。ある特定の事例では、維持療法中、約０．０１５ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中の３回の各々で投与される。ある特定の事例では、維持療法中、約０．０３ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中の３回の各々で投与される。ある特定の事例では、維持療法中、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中の３回の各々で投与される。ある特定の事例では、維持療法中、約０．０６ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中の３回の各々で投与される。
ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、再発血液悪性腫瘍である。ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、難治性血液悪性腫瘍である。ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、急性転化／急性転化期における慢性骨髄性白血病（ＢＰ－ＣＭＬ）、及び芽球性形質細胞様樹状細胞新生物（ＢＰＤＣＮ）である。ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。ある特定の事例では、ＡＭＬは、再発ＡＭＬである。ある特定の事例では、ＡＭＬは、難治性ＡＭＬである。ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、ＢＰＤＣＮである。ある特定の事例では、ＢＰＤＣＮは、再発ＢＰＤＣＮである。ある特定の事例では、ＢＰＤＣＮは、再発ＢＰＤＣＮである。ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、ＡＬＬである。ある特定の事例では、ＡＬＬは、再発ＡＬＬである。ある特定の事例では、ＡＬＬは、難治性ＡＬＬである。ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。ある特定の事例では、ＣＭＭＬは、再発ＣＭＭＬである。ある特定の事例では、ＣＭＭＬは、難治性ＣＭＭＬである。ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、骨髄線維症（ＭＦ）である。ある特定の事例では、ＭＦは、再発ＭＦである。ある特定の事例では、ＭＦは、難治性ＭＦである。ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。ある特定の事例では、ＭＤＳは、再発ＭＤＳである。ある特定の事例では、ＭＤＳは、難治性ＭＤＳである。
ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、ＣＤ１２３を発現する血液悪性腫瘍である。ある特定の事例では、ＣＤ１２３は、投与前に血液悪性腫瘍から得られた試料中で検出されている。ある特定の事例では、ＣＤ１２３は、フローサイトメトリーを使用して検出された。ある特定の事例では、本方法は、投与前に血液悪性腫瘍から得られた試料中のＣＤ１２３を検出することをさらに含む。
ある特定の事例では、血液悪性腫瘍中の細胞の少なくとも８０％が、ＣＤ１２３を発現する。ある特定の事例では、ＣＤ１２３は、投与前に血液悪性腫瘍から得られた試料中の細胞の少なくとも８０％において検出されている。ある特定の事例では、本方法は、投与前に血液悪性腫瘍から得られた試料中の細胞の少なくとも８０％においてＣＤ１２３を検出することをさらに含む。
ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、ＩＭＧＮ６３２に耐性である。
ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、多剤耐性１（ＭＤＲ１）を発現する。ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）を発現する。ある特定の事例では、対象は、５００／μＬを超える好中球絶対数を有する。
ある特定の事例では、対象は、少なくとも１つの以前の療法を受けた。ある特定の事例では、対象は、少なくとも２つの以前の療法を受けた。ある特定の事例では、対象は、少なくとも３つの以前の療法を受けた。ある特定の事例では、がんは、以前にベネトクラクスで治療されたことがある。ある特定の事例では、がんは、以前にベネトクラクスで治療されていない。ある特定の事例では、以前に低メチル化剤で治療されたことがある。ある特定の事例では、がんは、以前に低メチル化剤で治療されていない。
ある特定の事例では、対象は、免疫複合体の投与前にコルチコステロイドで前治療されている。いくつかの事例では、本方法は、免疫複合体の投与前に、対象をコルチコステロイドで前治療することをさらに含む。ある特定の事例では、コルチコステロイドは、ジフェンヒドラミン、アセトアミノフェン、パラセタモール、デキサメタゾン、またはそれらの組み合わせである。
ある特定の事例では、免疫複合体及びＢＣＬ－２阻害剤、低メチル化剤、またはそれらの組み合わせは、別個の薬学的組成物中で投与される。
ある特定の事例では、免疫複合体及びＢＣＬ－２阻害剤、低メチル化剤、またはそれらの組み合わせは、別個の薬学的組成物中で投与される。
ある特定の事例では、対象は、ヒトである。
ある特定の事例では、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする対象に、２１日サイクルでＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスを投与することを含み、ＩＭＧＮ６３２は、サイクルの７日目に約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され（任意選択で、用量は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０９ｍｇ／ｋｇである）、ベネトクラクスは、サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、サイクルの２日目に２００ｍｇの用量で、かつサイクルの３～２１日目に４００ｍｇの用量で経口投与される。
ある特定の事例では、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする対象に、２１日サイクルでＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスを投与することを含み、ＩＭＧＮ６３２は、サイクルの７日目に約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され（任意選択で、用量は、約０．１３５ｍｇ／ｋｇである）、ベネトクラクスは、サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、サイクルの２日目に２００ｍｇの用量で、かつサイクルの３～２１日目に４００ｍｇの用量で経口投与される。
ある特定の事例では、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする対象に、２１日サイクルでＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスを投与することを含み、ＩＭＧＮ６３２は、サイクルの７日目に約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され（任意選択で、用量は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０９ｍｇ／ｋｇである）、ベネトクラクスは、４００ｍｇの経口日用量で投与される。
ある特定の事例では、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする対象に、２１日サイクルでＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスを投与することを含み、ＩＭＧＮ６３２は、サイクルの７日目に約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、ベネトクラクスは、４００ｍｇの経口日用量で投与される。ある特定の事例では、ベネトクラクスは、２１日サイクルの１～７日目に投与される。ある特定の事例では、ベネトクラクスは、２１日サイクルの１～８日目に投与される。ある特定の事例では、ベネトクラクスは、２１日サイクルの１～１４日目に投与される。ある特定の事例では、ベネトクラクスは、２１日サイクルの１～１８日目に投与される。ある特定の事例では、ベネトクラクスは、２１日サイクルの１～２１日目に投与される。ある特定の事例では、ＩＭＧＮ６３２は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の事例では、ＩＭＧＮ６３２は、約０．０３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の事例では、ＩＭＧＮ６３２は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
ある特定の事例では、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする対象に、２１日サイクルでＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスを投与することを含み、ＩＭＧＮ６３２は、サイクルの７日目に約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され（任意選択で、用量は、約０．１３５ｍｇ／ｋｇである）、ベネトクラクスは、４００ｍｇの経口日用量で投与される。
ある特定の事例では、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする対象に、２１日サイクルでＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスを投与することを含み、ＩＭＧＮ６３２は、サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目に約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され（任意選択で、用量は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇである）、ベネトクラクスは、サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、サイクルの２日目に２００ｍｇの用量で、かつサイクルの３～２１日目に４００ｍｇの用量で経口投与される。
ある特定の事例では、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする対象に、２１日サイクルでＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスを投与することを含み、ＩＭＧＮ６３２は、サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目に約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され（任意選択で、用量は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇである）、ベネトクラクスは、４００ｍｇの経口日用量で投与される。
ある特定の事例では、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする対象に、２８日サイクルでＩＭＧＮ６３２及びアザシチジンを投与することを含み、ＩＭＧＮ６３２は、サイクルの７日目に約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され（任意選択で、用量は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０９ｍｇ／ｋｇである）、アザシチジンは、サイクルの１～７日目に７５ｍｇ／ｍ２の用量で皮下または静脈内投与される。
ある特定の事例では、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする対象に、２８日サイクルでＩＭＧＮ６３２及びアザシチジンを投与することを含み、ＩＭＧＮ６３２は、サイクルの７日目に約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され（任意選択で、用量は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０９ｍｇ／ｋｇである）、アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ２の用量で皮下または静脈内投与される。ある特定の事例では、アザシチジンは、サイクルの１～７日目に投与される。ある特定の事例では、アザシチジンは、サイクルの１～５日目に投与される。ある特定の事例では、ＩＭＧＮ６３２は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の事例では、ＩＭＧＮ６３２は、約０．０３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
ある特定の事例では、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする対象に、２８日サイクルでＩＭＧＮ６３２及びアザシチジンを投与することを含み、ＩＭＧＮ６３２は、サイクルの７日目に約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され（任意選択で、用量は、約０．１３５ｍｇ／ｋｇである）、アザシチジンは、サイクルの１～７日目に７５ｍｇ／ｍ２の用量で皮下または静脈内投与される。
ある特定の事例では、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする対象に、２８日サイクルでＩＭＧＮ６３２及びアザシチジンを投与することを含み、ＩＭＧＮ６３２は、サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目に約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され（任意選択で、用量は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇである）、アザシチジンは、サイクルの１～７日目に７５ｍｇ／ｍ２の用量で皮下または静脈内投与される。
ある特定の事例では、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする対象に、２８日サイクルでＩＭＧＮ６３２及びアザシチジンを投与することを含み、ＩＭＧＮ６３２は、サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目に約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ２の用量で皮下または静脈内投与される。ある特定の事例では、アザシチジンは、サイクルの１～７日目に投与される。ある特定の事例では、アザシチジンは、サイクルの１～５日目に投与される。ある特定の事例では、ＩＭＧＮ６３２は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある特定の事例では、ＩＭＧＮ６３２は、約０．０３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
ある特定の事例では、本方法は、ベネトクラクスを投与することをさらに含む。ある特定の事例では、ベネトクラクスは、２８日サイクルの１～７日目に投与される。ある特定の事例では、ベネトクラクスは、２８日サイクルの１～８日目に投与される。ある特定の事例では、ベネトクラクスは、２８日サイクルの１～１４日目に投与される。ある特定の事例では、ベネトクラクスは、２８日サイクルの１～１８日目に投与される。ある特定の事例では、ベネトクラクスは、２８日サイクルの１～２１日目に投与される。ある特定の事例では、ベネトクラクスは、２８日サイクルの１～２８日目に投与される。
ある特定の事例では、本方法は、サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、サイクルの２日目に２００ｍｇの用量で、かつサイクルの３～２８日目に４００ｍｇの用量で、ベネトクラクスを経口投与することをさらに含む。ある特定の事例では、本方法は、４００ｍｇの経口日用量でベネトクラクスを投与することをさらに含む。
ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、ＢＰＤＣＮである。ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、ＡＬＬである。ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、骨髄線維症（ＭＦ）である。ある特定の事例では、血液悪性腫瘍は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
本発明は、抗ＣＤ１２３免疫複合体の、低メチル化剤（ＨＭＡ）及び／またはＢ細胞白血病／リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）アンタゴニストとの組み合わせ、ならびに血液悪性腫瘍の治療におけるその組み合わせの使用を提供する。本発明はまた、最小残存疾患として存在する血液悪性腫瘍の治療のための抗ＣＤ１２３免疫複合体（任意選択で、ＨＭＡ及び／またはＢＣＬ－２アンタゴニストと組み合わせて）を提供する。
Ｉ．定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語及び語句を以下に定義する。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語及び語句を以下に定義する。
本明細書で互換的に使用される「ＩＬ－３Ｒα」、「インターロイキン－３受容体α」、及び「ＣＤ１２３」という用語は、別段の指示がない限り、天然のＣＤ１２３ポリペプチド及びＣＤ１２３ポリペプチドのアイソフォームを含むが、これらに限定されない哺乳動物ＣＤ１２３ポリペプチドを指す。これらの用語は、「全長」のプロセシングされていないＣＤ１２３ポリペプチド、及び細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＣＤ１２３ポリペプチドを包含する。この用語はまた、ＣＤ１２３の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント及び対立遺伝子バリアントによってコードされるバリアントも包含する。本明細書に記載されるＣＤ１２３ポリペプチドは、ヒト組織タイプもしくは別の供給源などの様々な供給源から単離することができるか、または組換えもしくは合成方法によって調製することができる。具体的に示される場合、「ＣＤ１２３」は、ＣＤ１２３ポリペプチドをコードする核酸を指すために使用され得る。ヒトＣＤ１２３配列は既知であり、例えば、ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００２１７４及びＮＭ＿００２１８３（ヒトＣＤ１２３バリアント１のタンパク質及び核酸配列）、ならびにＮＰ＿００１２５４６４２及びＮＭ＿００１２６７７１３（ヒトＣＤ１２３バリアント２のタンパク質及び核酸配列）と関連付けられる配列を含む。本明細書で使用される場合、「ヒトＣＤ１２３」という用語は、配列番号１１または配列番号１２の配列を含むＣＤ１２３を指す。
ＭＶＬＬＷＬＴＬＬＬ ＩＡＬＰＣＬＬＱＴＫ ＥＤＰＮＰＰＩＴＮＬ ＲＭＫＡＫＡＱＱＬＴ ＷＤＬＮＲＮＶＴＤＩ ＥＣＶＫＤＡＤＹＳＭ ＰＡＶＮＮＳＹＣＱＦ ＧＡＩＳＬＣＥＶＴＮ ＹＴＶＲＶＡＮＰＰＦ ＳＴＷＩＬＦＰＥＮＳ ＧＫＰＷＡＧＡＥＮＬ ＴＣＷＩＨＤＶＤＦＬ ＳＣＳＷＡＶＧＰＧＡ ＰＡＤＶＱＹＤＬＹＬ ＮＶＡＮＲＲＱＱＹＥ ＣＬＨＹＫＴＤＡＱＧ ＴＲＩＧＣＲＦＤＤＩ ＳＲＬＳＳＧＳＱＳＳ ＨＩＬＶＲＧＲＳＡＡ ＦＧＩＰＣＴＤＫＦＶ ＶＦＳＱＩＥＩＬＴＰ ＰＮＭＴＡＫＣＮＫＴ ＨＳＦＭＨＷＫＭＲＳ ＨＦＮＲＫＦＲＹＥＬ ＱＩＱＫＲＭＱＰＶＩ ＴＥＱＶＲＤＲＴＳＦ ＱＬＬＮＰＧＴＹＴＶ ＱＩＲＡＲＥＲＶＹＥ ＦＬＳＡＷＳＴＰＱＲ ＦＥＣＤＱＥＥＧＡＮ ＴＲＡＷＲＴＳＬＬＩ ＡＬＧＴＬＬＡＬＶＣ ＶＦＶＩＣＲＲＹＬＶ ＭＱＲＬＦＰＲＩＰＨ ＭＫＤＰＩＧＤＳＦＱ ＮＤＫＬＶＶＷＥＡＧ ＫＡＧＬＥＥＣＬＶＴ ＥＶＱＶＶＱＫＴ（配列番号１１）
ＭＶＬＬＷＬＴＬＬＬ ＩＡＬＰＣＬＬＱＴＫ ＥＧＧＫＰＷＡＧＡＥ ＮＬＴＣＷＩＨＤＶＤ ＦＬＳＣＳＷＡＶＧＰ ＧＡＰＡＤＶＱＹＤＬ ＹＬＮＶＡＮＲＲＱＱ ＹＥＣＬＨＹＫＴＤＡ ＱＧＴＲＩＧＣＲＦＤ ＤＩＳＲＬＳＳＧＳＱ ＳＳＨＩＬＶＲＧＲＳ ＡＡＦＧＩＰＣＴＤＫ ＦＶＶＦＳＱＩＥＩＬ ＴＰＰＮＭＴＡＫＣＮ ＫＴＨＳＦＭＨＷＫＭ ＲＳＨＦＮＲＫＦＲＹ ＥＬＱＩＱＫＲＭＱＰ ＶＩＴＥＱＶＲＤＲＴ ＳＦＱＬＬＮＰＧＴＹ ＴＶＱＩＲＡＲＥＲＶ ＹＥＦＬＳＡＷＳＴＰ ＱＲＦＥＣＤＱＥＥＧ ＡＮＴＲＡＷＲＴＳＬ ＬＩＡＬＧＴＬＬＡＬ ＶＣＶＦＶＩＣＲＲＹ ＬＶＭＱＲＬＦＰＲＩ ＰＨＭＫＤＰＩＧＤＳ ＦＱＮＤＫＬＶＶＷＥ ＡＧＫＡＧＬＥＥＣＬ ＶＴＥＶＱＶＶＱＫＴ（配列番号１２）
ＭＶＬＬＷＬＴＬＬＬ ＩＡＬＰＣＬＬＱＴＫ ＥＤＰＮＰＰＩＴＮＬ ＲＭＫＡＫＡＱＱＬＴ ＷＤＬＮＲＮＶＴＤＩ ＥＣＶＫＤＡＤＹＳＭ ＰＡＶＮＮＳＹＣＱＦ ＧＡＩＳＬＣＥＶＴＮ ＹＴＶＲＶＡＮＰＰＦ ＳＴＷＩＬＦＰＥＮＳ ＧＫＰＷＡＧＡＥＮＬ ＴＣＷＩＨＤＶＤＦＬ ＳＣＳＷＡＶＧＰＧＡ ＰＡＤＶＱＹＤＬＹＬ ＮＶＡＮＲＲＱＱＹＥ ＣＬＨＹＫＴＤＡＱＧ ＴＲＩＧＣＲＦＤＤＩ ＳＲＬＳＳＧＳＱＳＳ ＨＩＬＶＲＧＲＳＡＡ ＦＧＩＰＣＴＤＫＦＶ ＶＦＳＱＩＥＩＬＴＰ ＰＮＭＴＡＫＣＮＫＴ ＨＳＦＭＨＷＫＭＲＳ ＨＦＮＲＫＦＲＹＥＬ ＱＩＱＫＲＭＱＰＶＩ ＴＥＱＶＲＤＲＴＳＦ ＱＬＬＮＰＧＴＹＴＶ ＱＩＲＡＲＥＲＶＹＥ ＦＬＳＡＷＳＴＰＱＲ ＦＥＣＤＱＥＥＧＡＮ ＴＲＡＷＲＴＳＬＬＩ ＡＬＧＴＬＬＡＬＶＣ ＶＦＶＩＣＲＲＹＬＶ ＭＱＲＬＦＰＲＩＰＨ ＭＫＤＰＩＧＤＳＦＱ ＮＤＫＬＶＶＷＥＡＧ ＫＡＧＬＥＥＣＬＶＴ ＥＶＱＶＶＱＫＴ（配列番号１１）
ＭＶＬＬＷＬＴＬＬＬ ＩＡＬＰＣＬＬＱＴＫ ＥＧＧＫＰＷＡＧＡＥ ＮＬＴＣＷＩＨＤＶＤ ＦＬＳＣＳＷＡＶＧＰ ＧＡＰＡＤＶＱＹＤＬ ＹＬＮＶＡＮＲＲＱＱ ＹＥＣＬＨＹＫＴＤＡ ＱＧＴＲＩＧＣＲＦＤ ＤＩＳＲＬＳＳＧＳＱ ＳＳＨＩＬＶＲＧＲＳ ＡＡＦＧＩＰＣＴＤＫ ＦＶＶＦＳＱＩＥＩＬ ＴＰＰＮＭＴＡＫＣＮ ＫＴＨＳＦＭＨＷＫＭ ＲＳＨＦＮＲＫＦＲＹ ＥＬＱＩＱＫＲＭＱＰ ＶＩＴＥＱＶＲＤＲＴ ＳＦＱＬＬＮＰＧＴＹ ＴＶＱＩＲＡＲＥＲＶ ＹＥＦＬＳＡＷＳＴＰ ＱＲＦＥＣＤＱＥＥＧ ＡＮＴＲＡＷＲＴＳＬ ＬＩＡＬＧＴＬＬＡＬ ＶＣＶＦＶＩＣＲＲＹ ＬＶＭＱＲＬＦＰＲＩ ＰＨＭＫＤＰＩＧＤＳ ＦＱＮＤＫＬＶＶＷＥ ＡＧＫＡＧＬＥＥＣＬ ＶＴＥＶＱＶＶＱＫＴ（配列番号１２）
「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位を介して、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、または前述の組み合わせなどの標的を認識し、特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、インタクトなポリクローナル抗体、インタクトなモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体を含む融合タンパク質、及び任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含するが、これらの抗体が所望の生物学的活性を示す限りである。抗体は、免疫グロブリンの５つの主要なクラスのいずれかであり得る：それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと称されるそれらの重鎖定常ドメインの同一性に基づいて、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ、またはそれらのサブクラス（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なる周知のサブユニット構造及び三次元構成を有する。抗体は、裸であり得るか、または毒素、放射性同位体などの他の分子にコンジュゲートすることができる。
「抗ＣＤ１２３抗体」または「ＣＤ１２３に結合する抗体」という用語は、抗体がＣＤ１２３（例えば、ＩＭＧＮ６３２における抗体）を標的とする際の診断及び／または治療剤として有用であるように、十分な親和性でＣＤ１２３に結合することができる抗体を指す。無関係の非ＣＤ１２３タンパク質への抗ＣＤ１２３抗体の結合の程度は、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定したＣＤ１２３への抗体の結合の約１０％未満であり得る。
「抗体断片」という用語は、陽イオン交換樹脂に結合するのに十分な正電荷を有する無傷の抗体の一部分を指す。「抗原結合断片」は、抗原に結合し、陽イオン交換樹脂に結合するのに十分な正電荷を有する無傷の抗体の一部分を指す。抗原結合断片は、インタクトな抗体の抗原決定可変領域を含有することができる。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片、線状抗体、及び一本鎖抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
「システイン操作された」抗体またはその抗原結合断片という用語は、抗体またはその抗原結合断片の軽鎖または重鎖の所与の残基に通常存在しない少なくとも１つのシステイン（「Ｃｙｓ」）を有する抗体またはその抗原結合断片を含む。「操作されたＣｙｓ」とも称され得るそのようなＣｙｓは、任意の従来の分子生物学または組換え技術を使用して（例えば、標的残基における非Ｃｙｓ残基のコード配列をＣｙｓのコード配列で置き換えることによって）操作され得る。例えば、元の残基が５’－ＵＣＵ－３’のコード配列を有するＳｅｒである場合、コード配列は、Ｃｙｓをコードする５’－ＵＧＵ－３’に（例えば、部位特異的変異誘発によって）変異させることができる。ある特定の実施形態では、Ｃｙｓ操作抗体またはその抗原結合断片は、重鎖に操作されたＣｙｓを有する。ある特定の実施形態では、操作されたＣｙｓは、重鎖のＣＨ３ドメイン内またはその近くにある。ある特定の実施形態では、操作されたＣｙｓは、重鎖の残基４４２にある（ＥＵ／ＯＵ番号付け；ＥＵインデックス、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．，ＮＩＨ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２，１９９１、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる）。ある特定の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＥＵインデックスによって番号付けされる、位置２３９、２８２、２８９、２９７、３１２、３２４、３３０、３３５、３３７、３３９、３５６、３５９、３６１、３８３、３８４、３９８、４００、４４０、４２２、及び４４２のうちの１つ以上にシステインを含む。ある特定の実施形態では、以下の残基のうちのいずれか１つ以上は、システインで置換されてもよい。軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）、重鎖のＡ１１８（ＥＵ番号付け）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）。ある特定の実施形態では、例えば、ｓｃＦｖの可変軽鎖ドメインは、Ｋａｂａｔ位置１００にシステインを有する。ある特定の実施形態では、例えば、ｓｃＦｖの可変重鎖ドメインは、Ｋａｂａｔ位置４４にシステインを有する。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号、米国特許第７，８５５，２７５号、米国公開出願第２０１１／００３３３７８号及びＷＯ２０１１／００５４８１に記載されているように生成されてもよい。
「モノクローナル」抗体またはその抗原結合断片は、単一の抗原決定基、またはエピトープの高度に特異的な認識及び結合に関与する均質な抗体または抗原結合断片集団を指す。これは、典型的には、異なる抗原決定基に対して指向される異なる抗体を含むポリクローナル抗体とは対照的である。「モノクローナル」抗体またはその抗原結合断片という用語は、インタクト及び全長モノクローナル抗体、ならびに抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）の両方、一本鎖（ｓｃＦｖ）変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、ならびに抗原認識部位を含む任意の他の修飾免疫グロブリン分子を包含する。さらに、「モノクローナル」抗体またはその抗原結合断片は、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え発現、及びトランスジェニック動物を含むがこれらに限定されない、任意の数の方法で作製されるそのような抗体及びその抗原結合断片を指す。
「ヒト化」抗体またはその抗原結合断片という用語は、特定の免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン、または最小限の非ヒト（例えば、マウス）配列を含有するそれらの断片である、非ヒト（例えば、マウス）抗体または抗原結合断片の形態を指す。典型的には、ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、相補的決定領域（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特異性、親和性、及び能力（「移植されたＣＤＲ」）を有する非ヒト種（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター）のＣＤＲからの残基によって置き換えられたヒト免疫グロブリンである（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２７（１９８８）、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４－１５３６（１９８８））。いくつかの事例では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、所望の特異性、親和性、及び能力を有する非ヒト種由来の抗体または断片における対応する残基で置き換えられる。ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、Ｆｖフレームワーク領域内及び／または置換された非ヒト残基内のいずれかの追加の残基の置換によってさらに修飾されて、抗体またはその抗原結合断片の特異性、親和性、及び／または能力を精錬及び最適化することができる。一般に、ヒト化抗体またはその抗原結合断片は、非ヒト免疫グロブリンに対応するすべてまたは実質的にすべてのＣＤＲ領域を含む少なくとも１つの、典型的には２つまたは３つの可変ドメインの実質的にすべてを含むが、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体またはその抗原結合断片はまた、免疫グロブリン定常領域またはドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものを含むことができる。ヒト化抗体を生成するために使用される方法の例は、米国特許第５，２２５，５３９号、Ｒｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９１（３）：９６９－９７３（１９９４）、及びＲｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．９（１０）：８９５－９０４（１９９６）に記載されている。いくつかの実施形態では、「ヒト化抗体」は、再表面形成された抗体である。
抗体の「可変領域」は、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を、単独または組み合わせのいずれかで指す。重鎖及び軽鎖の可変領域は各々、超可変領域としても知られる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続された４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。各鎖中のＣＤＲは、ＦＲによって近接して一緒に保持され、他の鎖からのＣＤＲとともに、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲを決定するための少なくとも２つの技法がある：（１）種間配列可変性に基づくアプローチ（すなわち、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，（５ｔｈ ｅｄ．，１９９１，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｍｄ．），「Ｋａｂａｔ」））、及び（２）抗原－抗体複合体の結晶学的研究に基づくアプローチ（Ａｌ－ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－９４８（１９９７））。加えて、これらの２つのアプローチの組み合わせは、ＣＤＲを決定するために当技術分野で使用されることがある。
Ｋａｂａｔ番号付けシステムは、一般に、可変ドメイン内の残基（およそ軽鎖の残基１～１０７及び重鎖の残基１～１１３）（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．（５ｔｈ Ｅｄ．，１９９１，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）（「Ｋａｂａｔ」）を指す際に使用される。
Ｋａｂａｔにおけるアミノ酸位置番号付けは、Ｋａｂａｔら（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．（５ｔｈ Ｅｄ．，１９９１，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．），「Ｋａｂａｔ」）における抗体の編集の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲまたはＣＤＲの短縮または挿入に対応するより少ないまたは追加のアミノ酸を含有することができる。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入物（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）、及び重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ等）を含むことができる。残基のＫａｂａｔ番号付けは、抗体の配列と「標準的な」Ｋａｂａｔ番号付け配列との相同性の領域でのアラインメントによって、所与の抗体について決定することができる。代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは、構造ループの場所を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。Ｋａｂａｔ番号付け規則を使用して番号付けされたときのＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループの終端は、ループの長さに応じて、Ｈ３２とＨ３４との間で変化する（これは、Ｋａｂａｔ番号付けスキームが挿入をＨ３５Ａ及びＨ３５Ｂに配置するためである。３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループは３２で終了する。３５Ａのみが存在する場合、ループは３３で終了する。３５Ａ及び３５Ｂの両方が存在する場合、ループは３４で終了する）。ＡｂＭ超可変領域は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループとの間の折衷を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。
「ヒト」抗体またはその抗原結合断片という用語は、ヒトにより産生された抗体もしくはその抗原結合断片、または当該技術分野において既知の任意の技法を使用して作製されたヒトによって産生された抗体もしくはその抗原結合断片に対応するアミノ酸配列を有する抗体もしくはその抗原結合断片を意味する。ヒト抗体またはその抗原結合断片のこの定義は、インタクトまたは全長の抗体及びその断片を含む。
「キメラ」抗体またはその抗原結合断片という用語は、アミノ酸配列が２つ以上の種に由来する抗体またはその抗原結合断片を指す。典型的には、軽鎖及び重鎖の両方の可変領域は、所望の特異性、親和性、及び能力を有するある種の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ等）に由来する抗体またはその抗原結合断片の可変領域に対応するが、定常領域は、別の種（通常はヒト）に由来する抗体またはその抗原結合断片の配列に相同であり、その種における免疫応答を誘発しない。
「エピトープ」または「抗原決定基」という用語は、本明細書では互換的に使用され、特定の抗体によって認識され、特異的に結合することができる抗原の部分を指す。抗原がポリペプチドである場合、エピトープは、タンパク質の三次フォールディングによって並置された連続アミノ酸及び非連続アミノ酸の両方から形成され得る。連続したアミノ酸から形成されるエピトープは、典型的には、タンパク質変性時に保持されるが、三次フォールディングによって形成されるエピトープは、典型的には、タンパク質変性時に失われる。エピトープは、典型的には、固有の空間立体配座に少なくとも３個、より通常は少なくとも５個または８～１０個のアミノ酸を含む。
「結合親和性」は、一般に、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位と、その結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有相互作用の合計の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載されるものを含む、当該技術分野で既知の一般的な方法によって測定され得る。低親和性抗体は、一般に、抗原にゆっくりと結合し、容易に解離する傾向があるが、高親和性抗体は、一般に、抗原により速く結合し、より長く結合したままである傾向がある。結合親和性を測定する様々な方法は、当該技術分野で既知であり、それらのいずれも、本開示の目的のために使用することができる。具体的な例示的実施形態は、以下に説明される。
「またはより良い」は、結合親和性を指すように本明細書で使用される場合、分子とその結合パートナーとの間のより強力な結合を指す。「またはより良い」は、本明細書で使用される場合、より小さい数値Ｋｄ値によって表される、より強い結合を指す。例えば、「０．６ｎＭ以上」の抗原に対する親和性を有する抗体であって、抗原に対する抗体の親和性は、０．６ｎＭ未満、すなわち、０．５９ｎＭ、０．５８ｎＭ、０．５７ｎＭ等、または０．６ｎＭ未満の任意の値である。
「特異的に結合する」とは、一般に、抗体がその抗原結合ドメインを介してエピトープに結合し、その結合が抗原結合ドメインとエピトープとの間のある程度の相補性を伴うことを意味する。この定義によれば、抗体は、そのエピトープに結合するときに、その抗原結合ドメインを介して、ランダムで無関係なエピトープに結合するよりも容易に、エピトープに「特異的に結合する」と言われる。「特異性」という用語は、本明細書において、ある特定の抗体がある特定のエピトープに結合する相対的親和性を修飾するために使用される。例えば、抗体「Ａ」は、抗体「Ｂ」よりも所与のエピトープに対して高い特異性を有すると見なされ得るか、または抗体「Ａ」は、関連するエピトープ「Ｄ」に対してより高い特異性でエピトープ「Ｃ」に結合すると言われ得る。
「優先的に結合する」とは、抗体が関連する、同様の、相同の、または類似のエピトープに結合するよりも容易にエピトープに特異的に結合することを意味する。したがって、所与のエピトープに「優先的に結合する」抗体は、関連するエピトープよりも、そのエピトープに結合する可能性が高いであろうが、そのような抗体は、関連するエピトープと交差反応してもよい。
「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、本明細書において、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指すように互換的に使用される。ポリマーは、直鎖状または分岐状であり得、修飾アミノ酸を含み得、非アミノ酸によって中断され得る。これらの用語はまた、天然にまたは介入によって修飾されたアミノ酸ポリマー、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または標識成分とのコンジュゲーションなどの任意の他の操作もしくは修飾を包含する。定義には、例えば、アミノ酸の１つ以上の類似体（例えば、不自然なアミノ酸等を含む）、ならびに当該技術分野で既知の他の修飾を含むポリペプチドも含まれる。本開示のポリペプチドは抗体に基づくため、ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、単鎖または関連鎖として生じ得ることが理解される。
本明細書で使用される場合、「免疫複合体」または「複合体」という用語は、細胞結合剤（すなわち、抗ＣＤ１２３抗体またはその断片）に連結され、以下の一般式によって定義される化合物またはその誘導体を指す：Ｃ－Ａ（Ｃ＝細胞毒素（例えば、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）ＤＮＡアルキル化薬（例えば、ＤＧＮ５４９－Ｃ））、及びＡ＝抗体またはその抗原結合断片、例えば、抗ＣＤ１２３抗体または抗体断片）。免疫複合体は、任意選択で、リンカーを含有することができ、一般式Ｃ－Ｌ－Ａによって定義することができる（Ｃ＝細胞毒素、Ｌ＝リンカー、及びＡ＝抗体またはその抗原結合断片、例えば、抗ＣＤ１２３抗体または抗体断片）。免疫複合体はまた、一般式によって逆の順序で定義され得る：Ｃ－ＡまたはＡ－Ｌ－Ｃ。免疫複合体はまた、抗体もしくはその抗原結合断片（Ａ）当たり複数の細胞毒素（Ｃ）、または抗体もしくはその抗原結合断片（Ａ）当たり複数の細胞毒素（Ｃ）及びリンカー（Ｌ）を含有することができる。
「リンカー」は、化合物、通常は薬物（ＩＧＮ ＤＮＡアルキル化薬など）を、安定した共有結合的な様式で細胞結合剤（抗ＣＤ１２３抗体またはその断片など）に連結させることができる任意の化学部分である。リンカーは、化合物または抗体が活性を維持する条件下で、酸誘導性切断、光誘導性切断、ペプチダーゼ誘導性切断、エステラーゼ誘導性切断、及びジスルフィド結合切断に感受性であり得るか、または実質的に耐性であり得る。好適なリンカーは、当該技術分野で周知であり、例えば、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定基、光不安定基、ペプチダーゼ不安定基、及びエステラーゼ不安定基を含む。リンカーはまた、本明細書に記載され、当該技術分野において既知の荷電リンカー、及びそれらの親水性形態を含む。本明細書で開示されるいくつかの実施形態では、リンカーは、ペプチドリンカーである。
「ＩＭＧＮ６３２」という用語は、図６Ａ及び６Ｂに示される免疫複合体組成物を指す。免疫複合体組成物は、スルホン化バージョンのｈｕＣＤ１２３－６Ｇｖ４．７（「Ｇ４７２３Ａ」）抗体当たり平均１．５～２．１ ＤＧＮ５４９－Ｃ細胞毒性剤を含む免疫複合体を含む（図１Ａ）。免疫複合体組成物はまた、スルホン化されていない免疫複合体（図１Ｂに示されるモノイミン構造）を含むことができる。
「ＢＣＬ－２阻害剤」という用語は、Ｂ細胞白血病／リンパ腫－２（「ＢＣＬ－２」）の活性を阻害することができる薬剤を指す。例えば、ＢＣＬ－２阻害剤は、ＢＣＬ－２に結合し、ＢＣＬ－２とプロアポトーシスタンパク質（例えば、ＢＨ３のみのタンパク質）との相互作用を低減することができる。ベネトクラクスは、例示的なＢＣＬ－２阻害剤である。
「低メチル化剤」または「ＨＭＡ」という用語は、ＤＮＡメチル化を阻害する薬剤を指す。例えば、ＨＭＡは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害することによって作用することができる。アザシチジン及びデシタビンは、例示的なＨＭＡである。
「がん」及び「がん性」という用語は、細胞の集団が制御されていない細胞成長を特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指す、または説明する。がんの例としては、がん、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。「腫瘍」及び「新生物」は、がん化前病変を含む、良性（非がん性）または悪性（がん性）のいずれかの過剰な細胞成長または増殖から生じる１つ以上の細胞を指す。本明細書に開示されるがんは、血液悪性腫瘍であり得る。血液悪性腫瘍の例としては、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）などの急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ ＡＬＬ）、混合系白血病ＡＬＬ（ＭＬＬ－ＡＬＬ）、Ｂ細胞前駆体ＡＬＬ（ＢＣＰ－ＡＬＬ）、Ｐｈ＋ＡＬＬ、Ｐｈ－様ＡＬＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性転化／急性転化期における慢性骨髄性白血病（ＢＰ－ＣＭＬ）、及び芽球性形質細胞様樹状細胞新生物（ＢＰＤＣＮ）が挙げられる。「がん」のさらなる例としては、ＮＨＬを含むＢ細胞リンパ腫、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫、及びＢ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）などの成熟Ｂ細胞腫瘍、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、低グレード、中間グレード、及び高グレードＦＬを含む濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴ型、結節型、及び脾臓型）、有毛細胞白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、形質細胞腫、形質細胞骨髄腫、移植後リンパ増殖性障害、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及び未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）が挙げられる。がんは、ＣＤ１２３を発現するがん（「ＣＤ１２３発現がん」）であり得る。
「がん細胞」、「腫瘍細胞」、及び文法的に等価な用語は、腫瘍細胞集団の大部分を占める非腫瘍原性細胞、及び腫瘍原性幹細胞（がん幹細胞）の両方を含む、腫瘍または前がん病変に由来する細胞の総集団を指す。本明細書で使用される場合、「腫瘍細胞」という用語は、これらの腫瘍細胞をがん幹細胞から区別するために更新及び分化する能力を欠く腫瘍細胞のみを指す場合、「非腫瘍原性」という用語によって修飾される。
「難治性」がんは、化学療法などの抗がん剤治療ががん患者に投与されても進行するものである。がんは、治療の開始時に耐性であり得るか、または治療中に耐性となり得る。
「原発性難治性」がんは、患者が２サイクルの強力な化学療法を受けた後に完全寛解（ＣＲ）または不完全な回復を伴う完全寛解（ＣＲｉ）を達成しないがんである。
「再発」がんは、がんまたはがんの兆候及び症状が、ある期間の改善の後に戻るものである。
本明細書で使用される場合、「適合ＡＭＬ」という用語は、強化療法の対象であるＡＭＬを有する対象を指す。適合ＡＭＬを有する対象を決定するための尺度としては、例えば、身体的パフォーマンス（例えば、米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ ＰＳ）、カルノフスキーパフォーマンスステータス（ＫＰＳ）、及び短い身体的パフォーマンスバッテリー（ＳＰＰＢ）によって決定される）、併発状態（チャールソン併存疾患指数（ＣＣＩ）または造血細胞移植特異的併存疾患指数（ＨＣＴ－ＣＩ）によって決定される）、認知機能、及び予後モデル（細胞遺伝学的グループ、年齢、白血球数、ＬＤＨ、ＡＭＬの種類を含むがこれらに限定されない）が挙げられる。いくつかの事例では、適合ＡＭＬ対象は、６０歳以下の対象である。
本明細書で使用される場合、「不適合ＡＭＬ」という用語は、強化療法の対象でないＡＭＬを有する対象を指す。不適合ＡＭＬを有する対象を決定するための尺度としては、例えば、身体的パフォーマンス（例えば、米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ ＰＳ）、カルノフスキーパフォーマンスステータス（ＫＰＳ）、及び短い身体的パフォーマンスバッテリー（ＳＰＰＢ）によって決定される）、併発状態（チャールソン併存疾患指数（ＣＣＩ）または造血細胞移植特異的併存疾患指数（ＨＣＴ－ＣＩ）によって決定される）、認知機能、及び予後モデル（細胞遺伝学的グループ、年齢、白血球数、ＬＤＨ、ＡＭＬの種類を含むがこれらに限定されない）が挙げられる。いくつかの事例では、不適合ＡＭＬ対象は、６０歳超の対象である。
特定の腫瘍、組織、または細胞試料における「増加した発現」または「過剰発現」ＣＤ１２３という用語は、同じタイプまたは起源の健常または非疾患（天然、野生型）組織または細胞中に存在するものよりも高いレベルで存在するＣＤ１２３を指す。
「治療する」または「治療」または「治療すること」または「緩和する」または「緩和すること」などの用語は、診断された病理学的状態もしくは障害を治癒する、緩和する、症状を軽減する、及び／または進行を停止する治療措置を指す。したがって、治療を必要とする者には、既に障害と診断されているか、または障害を有する疑いがある者が含まれる。
「治療有効量」という用語は、対象または哺乳動物における疾患または障害を「治療する」のに有効な抗体、免疫複合体、または他の薬物の量を指す。がんの場合、治療有効量の薬物は、がん細胞の数を低減することができ、腫瘍サイズまたは負荷を低減することができ、末梢臓器へのがん細胞浸潤を阻害することができ（すなわち、ある程度遅く、かつある特定の実施形態では、停止することができる）、がんと関連付けられる症状のうちの１つ以上をある程度緩和することができ、及び／または完全寛解（ＣＲ）、不完全な回復を伴う完全寛解（ＣＲｉ）、部分的な血液学的回復を伴う完全寛解（ＣＲｈ）、最小残存疾患を伴わないＣＲ（ＣＲＭＲＤ－）、臨床的完全寛解（ＣＲｃ）、形態学的白血病でない状態（ＭＬＦＳ）、部分寛解（ＰＲ）、応答持続時間（ＤＯＲ）、及び進行性疾患（ＰＤ）の減少などの好ましい応答をもたらすことができる。
「好ましく応答する」という用語は、一般に、対象において有益な状態を引き起こすことを指す。がん治療に関して、この用語は、対象に治療効果を提供することを指す。がんにおける陽性治療効果は、いくつかの方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）を参照）。好ましい応答は、例えば、完全寛解（ＣＲ）、不完全な回復を伴う完全寛解（ＣＲｉ）、最小残存疾患を伴わないＣＲ（ＣＲＭＲＤ－）、臨床的完全寛解（ＣＲｃ）、形態学的白血病でない状態、部分寛解（ＰＲ）、進行性疾患（ＰＤ）の減少、またはそれらの任意の組み合わせによって評価され得る。
「完全奏効」または「完全寛解」または「ＣＲ」は、治療に応答して、腫瘍またはがんのすべての徴候が消失することを示す。これは、必ずしもがんが治癒したことを意味するわけではない。「ＣＲｉ」は、不完全な血液学的（血球数）回復を伴う形態学的に完全な寛解を指す。「ＣＲＭＲＤ－」は、測定可能な残存疾患を伴わない完全な回復を指す。
「最小残存疾患」、「ＭＲＤ」、または「ＭＲＤ＋」は、形態学的検出以下のレベルでのがん（例えば、白血病）細胞の治療後の持続性を指す。ＭＲＤは、例えば、中央フローサイトメトリーを使用して評価され得る。ＭＲＤ＋ステータスは再発の予測因子であり、ＡＭＬ患者の生存率の低下と関連付けられている。
「部分的応答」または「ＰＲ」は、治療に応答して、１つ以上の腫瘍もしくは病変のサイズもしくは体積、または体内のがんの程度の減少を指す。
「進行性疾患」とは、１つ以上の新しい病変もしくは腫瘍の出現、及び／または既存の非標的病変の明確な進行を指す。進行性疾患は、腫瘍の質量の増加または腫瘍の拡散のいずれかに起因する、治療を開始してからの２０％超の腫瘍成長を指すこともできる。
「治療」または「療法」という用語は、手術、放射線療法、化学療法、分化療法、生体療法、免疫療法、導入療法、強化療法、移植、維持療法、または１つ以上の抗がん剤（例えば、細胞毒性剤及び／または抗増殖性化合物）の投与を含むことができるが、これらに限定されない治療レジメンを指す。
「第一選択治療」、「第一選択療法」、及び「前線療法」という用語は、特定の状態、例えば、導入療法、強化療法、移植、維持療法のための好ましい標準的な初期治療を指す。これらの治療法は、第一選択療法が十分に機能しない場合に試みられる「第二選択」療法とは異なる。「第三選択」療法は、第一選択療法及び第二選択療法が十分に機能しない場合に試みられる。「サルベージ療法」または「サルベージレジメン」は、がんが他の治療に応答していない場合に試みられる治療である。
例えば、本明細書に提供されるＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）の、ＢＣＬ－２阻害剤、及び／またはＨＭＡとの組み合わせは、第一選択療法、第二選択療法、または第三選択療法として与えられ得る。本明細書に提供されるＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）の、ＢＣＬ－２阻害剤、及び／またはＨＭＡとの組み合わせは、本明細書に提供されるＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）の、ＢＣＬ－２阻害剤、及び／またはＨＭＡとの組み合わせによる治療の前に、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの療法（例えば、前線療法及び１つのサルベージ療法）を受けた患者の療法として与えられ得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）の、ＢＣＬ－２阻害剤、及び／またはＨＭＡとの組み合わせは、１つ以下、２つ以下、３つ以下、４つ以下、５つ以下、または６つ以下の療法を受けた患者において、療法として与えられ得る。
「維持療法」という用語は、初期療法後にがんが消失した後にがんが再発するのを防ぐために与えられる療法を指す。
「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物が、化学的及び／または毒性学的に、製剤を含む他の成分、及び／または製剤で治療される哺乳動物と適合性でなければならないことを示す。
「薬学的製剤」という用語は、活性成分の生物学的活性が有効であることを可能にするような形態であり、製剤が投与される対象に対して許容できないほど毒性を有する追加の成分を含有しない調製物を指す。製剤は、無菌であり得る。
「対象」という用語は、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類等を含むが、これらに限定されず、特定の治療のレシピエントとなる任意の動物（例えば、哺乳動物）を指す。典型的には、「対象」及び「患者」という用語は、ヒト対象に関して本明細書で互換的に使用される。
１つ以上のさらなる治療薬との「組み合わせ」投与は、任意の順序での同時（並行）または連続投与を含む。
併用療法は、「相乗効果」を提供し、「相乗効果」、すなわち、一緒に使用される活性成分が、化合物を別個に使用することから生じる効果の合計よりも大きい場合に達成される効果を証明することができる。活性成分が、（１）同時に製剤化され、組み合わせた単位投与量製剤中で同時に投与もしくは送達されるか、（２）連続して、交互に、もしくは別個の製剤として並行して送達されるか、または（３）いくつかの他のレジメンによって送達される場合、相乗効果を得ることができる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば、別個の注射器での異なる注射によって順次投与または送達される場合に得ることができる。
「指示する」という用語は、適用可能な療法、薬剤、治療、治療レジメン等について、任意の手段によって、例えば、パッケージ挿入物または他の書面による宣伝資料の形態など、書面で指示を提供することを意味する。
本明細書に開示される抗体、免疫複合体、または他の薬物の「有効量」は、具体的に記載される目的を実行するのに十分な量である。「有効量」は、記載された目的に関連して、経験的かつ日常的に決定することができる。
「単離される」ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、自然界に見出されない形態のポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物である。単離されたポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、それらがもはや自然界に見られる形態ではない程度に精製されたものを含む。いくつかの実施形態では、単離される抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、または組成物は、実質的に純粋である。
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」とは、少なくとも５０％純粋（すなわち、汚染物質を含まない）、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９８％純粋、または少なくとも９９％純粋である材料を指す。
本開示及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明示的に別様に示さない限り、複数形を含む。
本明細書において実施形態が「含む」という言語で説明される場合、そうでなければ「からなる」及び／または「から本質的になる」という言葉で説明される類似の実施形態もまた提供されることを理解されたい。
本明細書の「Ａ及び／またはＢ」などの語句で使用される「及び／または」という用語は、「Ａ及びＢ」の両方、「ＡまたはＢ」、「Ａ」及び「Ｂ」を含むことが意図されている。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの語句で使用される「及び／または」という用語は、以下の実施形態の各々を包含することが意図されている。Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。
ＩＩ．抗ＣＤ１２３免疫複合体
他の薬剤と組み合わせてＣＤ１２３（例えば、ＩＭＧＮ６３２）に特異的に結合する免疫複合体を投与する方法を本明細書に記載する。ＣＤ１２３に特異的に結合する免疫複合体は、本明細書において、「ＣＤ１２３－免疫複合体」または「抗ＣＤ１２３免疫複合体」と称される。そのような免疫複合体は、抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片、及び薬物（例えば、細胞毒性剤）を含む。薬物（例えば、細胞毒性剤）は、リンカーによって抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片に付着することができる。
他の薬剤と組み合わせてＣＤ１２３（例えば、ＩＭＧＮ６３２）に特異的に結合する免疫複合体を投与する方法を本明細書に記載する。ＣＤ１２３に特異的に結合する免疫複合体は、本明細書において、「ＣＤ１２３－免疫複合体」または「抗ＣＤ１２３免疫複合体」と称される。そのような免疫複合体は、抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片、及び薬物（例えば、細胞毒性剤）を含む。薬物（例えば、細胞毒性剤）は、リンカーによって抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片に付着することができる。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体または断片は、再表面形成された抗体またはその抗原結合断片である。他の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、完全ヒト抗体またはその抗原結合断片である。
一実施形態では、免疫複合体は、以下の式によって表され、
、
式中、ＣＢＡは、システイン残基を介してＣｙＣ１に共有結合した抗ＣＤ１２３抗体または抗原結合断片またはポリペプチドであり、ＷＣは、１または２である。
式中、ＣＢＡは、システイン残基を介してＣｙＣ１に共有結合した抗ＣＤ１２３抗体または抗原結合断片またはポリペプチドであり、ＷＣは、１または２である。
上記の式において、Ｃｙｃ１は、以下の式、
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ＮとＣとの間の二重線
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、存在せず、Ｙは、－Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、単結合である場合、Ｘは、－Ｈまたはアミン保護部分であり、Ｙは、－ＯＨまたは－ＳＯ３Ｍであり、Ｍは、Ｈ＋またはカチオンであり、
Ｒ５は、－Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、
Ｐは、アミノ酸残基または２～２０個のアミノ酸残基を含むペプチドであり、
Ｒａ及びＲｂは、各出現において、独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン化可能な基Ｑであり、
Ｗ’は、－ＮＲｅ’であり、
Ｒｅ’は、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－Ｒｋであり、
ｎは、２～６の整数であり、
Ｒｋは、－Ｈまたは－Ｍｅであり、
Ｒｘ３は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、
Ｌｃは、
によって表され、ｓ１は、ＣＢＡに共有結合された部位であり、ｓ２は、ＣｙＣ１上の－Ｃ（＝Ｏ）－基に共有結合された部位であり、
Ｒ１９及びＲ２０は、各出現において、独立して、－Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、
ｍ”は、１～１０の間の整数であり、
Ｒｈは、－Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。
Ｒ５は、－Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、
Ｐは、アミノ酸残基または２～２０個のアミノ酸残基を含むペプチドであり、
Ｒａ及びＲｂは、各出現において、独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、または荷電置換基もしくはイオン化可能な基Ｑであり、
Ｗ’は、－ＮＲｅ’であり、
Ｒｅ’は、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－Ｒｋであり、
ｎは、２～６の整数であり、
Ｒｋは、－Ｈまたは－Ｍｅであり、
Ｒｘ３は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、
Ｌｃは、
Ｒ１９及びＲ２０は、各出現において、独立して、－Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり、
ｍ”は、１～１０の間の整数であり、
Ｒｈは、－Ｈまたは（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、両方ともＨであり、Ｒ５は、ＨまたはＭｅである。
ある特定の実施形態では、Ｐは、２～５個のアミノ酸残基を含有するペプチドである。例えば、Ｐは、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ、Ａｌａ－Ｖａｌ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ａｌａ、Ｐｈｅ－Ｎ９－トシル－Ａｒｇ、Ｐｈｅ－Ｎ９－ニトロ－Ａｒｇ、Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、β－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ、Ｖａｌ－Ａｒｇ、Ａｒｇ－Ｖａｌ、Ａｒｇ－Ａｒｇ、Ｖａｌ－Ｄ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ｄ－Ｌｙｓ、Ｖａｌ－Ｄ－Ａｒｇ、Ｄ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｄ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｖａｌ－Ａｒｇ、Ｄ－Ｖａｌ－Ｄ－Ｃｉｔ、Ｄ－Ｖａｌ－Ｄ－Ｌｙｓ、Ｄ－Ｖａｌ－Ｄ－Ａｒｇ、Ｄ－Ａｒｇ－Ｄ－Ａｒｇ、Ａｌａ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ｄ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ－Ｄ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ｍｅｔ、及びＭｅｔ－Ａｌａから選択され得る。ある特定の実施形態では、Ｐは、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ、Ａｌａ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ｄ－Ａｌａ、Ｄ－Ａｌａ－Ａｌａ、またはＤ－Ａｌａ－Ｄ－Ａｌａである。ある特定の実施形態では、Ｑは、－ＳＯ３Ｍである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１９及びＲ２０は、両方ともＨであり、ｍ”は、１～６の整数である。
ある特定の実施形態では、－Ｌｃ－は、以下の式によって表される。
ある特定の実施形態では、免疫複合体は、以下の式
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ＮとＣとの間の二重線
は、単結合または二重結合を表すが、但し、二重結合である場合、Ｘは、存在せず、Ｙは、－Ｈであり、単結合である場合、Ｘは、－Ｈであり、Ｙは、－ＯＨまたは－ＳＯ３Ｍである。
例として、抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、本方法で使用される免疫複合体中に存在することができる。抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片が記載されている（例えば、米国特許第１０，０７７，３１３ Ｂ２号を参照、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、ｈｕＣＤ１２３－６Ｇｖ４．７（「Ｇ４７２３Ａ」）抗体（ＷＯ２０１７／００４０２５、ＷＯ２０１７／００４０２６、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０５２２１２を参照、各々の内容は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる）であり得るか、または例えば、以下の表１～３に示されるように、Ｇ４７２３Ａ抗体の配列を含有し得る。例えば、本明細書に提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号５、６、及び７の配列を含む可変重鎖ＣＤＲ－１、ＣＤＲ－２、及びＣＤＲ－３、及び／またはそれぞれ配列番号８、９、及び１０の配列を含む可変軽鎖ＣＤＲ－１、ＣＤＲ－２、及びＣＤＲ－３を含むことができる。本明細書に提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１に示される配列を含む可変重鎖ドメインを含むことができる。本明細書に提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２に示される配列を含む可変軽鎖ドメインを含むことができる。本明細書に提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１に示される配列を含む可変重鎖ドメイン及び配列番号２に示される配列を含む可変軽鎖ドメインを含むことができる。本明細書に提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３に示される配列を含む重鎖を含むことができる。本明細書に提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、配列番号４に示される配列を含む軽鎖を含むことができる。本明細書に提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３に示される配列を含む重鎖及び配列番号４に示される配列を含む軽鎖を含むことができる。
本明細書に提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＣＤ１２３のアミノ酸２０５～３４６内のエピトープに結合することができる。
本明細書に提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、組換え的に産生され得る。例えば、本明細書に提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、哺乳動物細胞株、例えば、ＣＨＯ細胞において産生することができる。
本明細書に提供される方法で使用するための抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片は、システイン操作抗体または断片であり得る。システイン操作抗体は、目的の細胞毒性剤に共有結合して、免疫複合体を生成することができる。
本明細書で使用される場合、「細胞結合剤に連結した」または「抗ＣＤ１２３抗体または断片に連結した」という表現は、好適な連結基、またはその前駆体を介して、細胞結合剤、例えば、抗ＣＤ１２３抗体または断片に結合した少なくとも１つの細胞毒性剤を含む共役分子を指す。リンカーとしては、例えば、ペプチドリンカーが挙げられる。
免疫複合体は、抗体またはその抗原結合断片に結合した複数の細胞毒性剤を含有することができる。本明細書で提供されるように、ある特定の事例では、約１～約３個の薬物分子、例えば、細胞毒性剤は、抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片に連結される。一態様では、免疫複合体は、抗体またはその抗原結合断片当たり１、２、または３つの細胞毒性剤を含む。
免疫複合体を含む組成物は、抗体またはその抗原結合断片当たりの結合した細胞毒性剤の数が異なる免疫複合体を含有することができる。したがって、免疫複合体を含む組成物は、抗体またはその抗原結合断片当たりの結合した細胞毒性剤の平均数を含有することができる。一態様では、抗ＣＤ１２３免疫複合体を含む薬学的組成物は、抗ＣＤ１２３抗体もしくはその抗原結合断片当たり約１～約３個の細胞毒性剤、抗ＣＤ１２３抗体もしくはその抗原結合断片当たり約１．５～約２．５個の細胞毒性剤、抗ＣＤ１２３抗体もしくはその抗原結合断片当たり約１．５～約２．１個の細胞毒性剤、または抗ＣＤ１２３抗体もしくはその抗原結合断片当たり約１．５～約２．０個の細胞毒性剤を含む。
ある特定の事例では、本明細書に提供される方法で使用するための薬学的組成物は、例えば、抗体またはその抗原結合断片当たり約１～約３個の細胞毒性剤を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を含み、抗体またはその抗原結合断片当たりの細胞毒性剤の平均数は、約１～約３（例えば、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０）である。
ある特定の事例では、本明細書に提供される方法で使用するための薬学的組成物は、抗体またはその抗原結合断片当たり平均約１±０．２、約１．１±０．２、約１．２±０．２、約１．３±０．２、約１．４±０．２、約１．５±０．２、約１．６±０．２、約１．７±０．２、約１．８±０．２、約１．９±０．２、約２．０±０．２、約２．１±０．２、２．２±０．２、２．３±０．２、２．４±０．２、２．５±０．２、または２．６±０．２個の薬物分子（例えば、細胞毒性剤）が付着した抗ＣＤ１２３免疫複合体を含む。ある特定の態様では、本発明に提供される薬学的組成物は、抗体当たり平均約１．５～２．１個の薬物分子（例えば、細胞毒性剤）を有する抗ＣＤ１２３免疫複合体を含む。
本開示で使用するための抗体またはその抗原結合断片は、例えば、Ｌｙｓ側鎖アミノ基、Ｃｙｓ側鎖チオール基、または酸化Ｎ末端Ｓｅｒ／Ｔｈｒとの連結を介して、細胞毒性剤に連結され得る。細胞毒性剤としては、例えば、インドリノ－ベンゾジアゼペン（ＩＧＮ）ＤＮＡアルキル化薬などのＤＮＡアルキル化剤が挙げられる。ある特定の事例では、細胞毒性剤は、インドリノ－ベンゾジアゼピン偽二量体である。ある特定の事例では、本開示で使用するための抗ＣＤ１２３免疫複合体は、ＤＧＮ５４９－Ｃを含む。
ＩＩＩ．ＢＣＬ－２阻害剤
本明細書に記載されるのは、ＩＭＧＮ６３２などの抗ＣＤ１２３免疫複合体をＢＣＬ－２阻害剤と組み合わせて投与する方法である。ＢＣＬ－２の過剰発現は、ＣＬＬ及びＡＭＬ細胞において実証されており、ここで、ＢＣＬ－２は、腫瘍細胞の生存を媒介し、化学療法剤に対する耐性と関連付けられている。ＢＣＬ－２阻害剤は、例えば、アポトーシスを促進することによって、この効果を逆転させることができる。
本明細書に記載されるのは、ＩＭＧＮ６３２などの抗ＣＤ１２３免疫複合体をＢＣＬ－２阻害剤と組み合わせて投与する方法である。ＢＣＬ－２の過剰発現は、ＣＬＬ及びＡＭＬ細胞において実証されており、ここで、ＢＣＬ－２は、腫瘍細胞の生存を媒介し、化学療法剤に対する耐性と関連付けられている。ＢＣＬ－２阻害剤は、例えば、アポトーシスを促進することによって、この効果を逆転させることができる。
ＢＣＬ－２阻害剤としては、例えば、ベネトクラクス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標））、ＧＸ１５－０７０（ＧｅｍｉｎＸ）、ＡＴ－１０１（Ａｓｃｅｎｔａ）、及びＡＢＴ－２６３（Ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ、Ａｂｂｏｔｔ）が挙げられる。
ベネトクラクス（４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキシ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミドとしても知られる）は、ＢＣＬ－２の選択的阻害剤である。ベネトクラクスは、ＢＣＬ－２タンパク質に直接結合し、ＢＩＭのようなアポトーシス前タンパク質を置換し、ミトコンドリア外膜の透過及びカスパーゼの活性化を引き起こすことによって、アポトーシスのプロセスを復元するのに役立つと考えられている。ベネトクラクスは、経口投与用の錠剤として提供されるＶｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）の有効成分である。
いくつかの実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、小分子である。いくつかの実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクスである。
ＩＶ．低メチル化剤
本明細書に記載されるのは、抗ＣＤ１２３免疫複合体、例えば、ＩＭＧＮ６３２を、低メチル化剤、例えば、アザシチジンまたはデシタビンと組み合わせて投与する方法である。
本明細書に記載されるのは、抗ＣＤ１２３免疫複合体、例えば、ＩＭＧＮ６３２を、低メチル化剤、例えば、アザシチジンまたはデシタビンと組み合わせて投与する方法である。
アザシチジン（「４－アミノ－１－β－Ｄ－リボフラノシル－ｓ－トリアジン－２（１Ｈ）－オン」または「５－アザシチン」としても知られる）は、ピリミジンヌクレオシド類似体である。ＤＮＡの低メチル化を引き起こす、低用量でのＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害、及び細胞死をもたらす、高用量でのＤＮＡ及びＲＮＡへの組み込みによる骨髄内の異常な造血細胞における直接細胞傷害という２つの機序を介して抗新生物活性を誘導すると考えられている。アザシチンは、皮下注射用の懸濁液として再構築するため、または静脈内投与用のさらなる希釈を伴う溶液として再構築するための滅菌形態として提供される、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）における有効成分である。
デシタビン（４－アミノ－１－（２－デオキシ－β－Ｄ－エリスロ－ペントフラノシル）－１，３，５－トリアジン２（１Ｈ）－オンとしても知られる）は、ヌクレオシド２’－デオキシシチジンの類似体である。リン酸化、及びＤＮＡへの直接組み込み、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害後に抗新生物効果を発揮し、ＤＮＡの低メチル化、及び細胞分化、またはアポトーシスを引き起こすと考えられている。デシタビンは、静脈内投与のための再構築のための滅菌凍結乾燥粉末として提供される、Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）における有効成分である。
ＨＭＡを抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）と組み合わせて投与することにより、同じ有効性を達成するために必要なＨＭＡの量及び／または頻度を低減し、それによって療法の毒性を低減することができる。抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）と組み合わせたＨＭＡの投与もまた、療法の有効性を増大させることができる。
いくつかの実施形態では、ＨＭＡは、低分子である。いくつかの実施形態では、ＨＭＡは、アザシチジンである。いくつかの実施形態では、ＨＭＡは、デシタビンである。
Ｖ．薬学的組成物及びキット
本明細書に提供されるように、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）は、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）及び／または低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、アザシチジンもしくはデシタビン）と組み合わせて使用して、がんを治療することができる。
本明細書に提供されるように、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）は、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）及び／または低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、アザシチジンもしくはデシタビン）と組み合わせて使用して、がんを治療することができる。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、同じ薬学的組成物内に含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、単一のキット内の２つの別個の薬学的組成物内に含まれる。他の実施形態では、キットは、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）、ならびに抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を投与するための説明書を含む。他の実施形態では、キットは、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、ならびにＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）及び抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を投与するための説明書を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）は、同じ薬学的組成物内に含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）は、単一のキット内の２つの別個の薬学的組成物内に含まれる。他の実施形態では、キットは、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）、ならびに抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）を投与するための説明書を含む。他の実施形態では、キットは、ＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）、ならびにＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）及び抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を投与するための説明書を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、及びＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）は、同じ薬学的組成物内に含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、及びＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）は、単一のキット内の２つまたは３つの別個の薬学的組成物内に含まれる。
他の実施形態では、キットは、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）、ならびに抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）及びＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）とともに投与するための説明書を含む。他の実施形態では、キットは、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、ならびにＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）とともに投与するための説明書を含む。他の実施形態では、キットは、ＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）、ならびにＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）を、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）及び抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）とともに投与するための説明書を含む。
他の実施形態では、キットは、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、ならびに抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を、ＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）とともに投与するための説明書を含む。他の実施形態では、キットは、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）、ＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）、ならびに抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）を、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）とともに投与するための説明書を含む。他の実施形態では、キットは、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、ＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）、ならびに抗ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、ＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）を、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）とともに投与するための説明書を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される薬学的組成物は、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、及び／またはＨＭＡ（例えば、アザシチジンもしくはデシタビン）、ならびに薬学的に許容されるビヒクルを含む。これらの薬学的組成物は、対象（例えば、ヒト患者）における腫瘍成長の阻害及びがんの治療に使用される。
本明細書に提供される使用のための薬学的組成物は、生理学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤中の所望の純度を有する抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）、及び／またはＨＭＡ（例えば、アザシチジンもしくはデシタビン）を有することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに無毒である。（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｗｉｔｈ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ：Ｄｒｕｇｆａｃｔｓ Ｐｌｕｓ，２０ｔｈ ｅｄ．（２００３）、Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００４）、Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０００）を参照）。インビボ投与に使用される組成物は、滅菌され得る。これは、例えば、滅菌濾過膜を通して濾過することによって容易に達成される。
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及び／またはＨＭＡ（例えば、アザシチジンもしくはデシタビン）を含む薬学的組成物は、非経口（例えば、静脈内）投与のために製剤化される。
ある特定の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を含む薬学的組成物は、経口投与のために、例えば、錠剤として製剤化される。
ＶＩ．使用方法
本明細書に提供されるように、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）は、血液癌を治療するために、ＢＣＬ－２阻害剤及び／または低メチル化剤（ＨＭＡ）と組み合わせて使用され得る。
本明細書に提供されるように、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）は、血液癌を治療するために、ＢＣＬ－２阻害剤及び／または低メチル化剤（ＨＭＡ）と組み合わせて使用され得る。
ＶＩ（Ａ）．がんの選択
本明細書に提供される方法によって治療され得るがんとしては、血液癌が挙げられる。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、骨髄由来である。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、リンパ由来である。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、骨髄由来及びリンパ由来の両方である。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＣＤ１２３を発現する血液悪性腫瘍である。
本明細書に提供される方法によって治療され得るがんとしては、血液癌が挙げられる。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、骨髄由来である。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、リンパ由来である。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、骨髄由来及びリンパ由来の両方である。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＣＤ１２３を発現する血液悪性腫瘍である。
ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ ＡＬＬ）、急性転化／急性転化期における慢性骨髄性白血病（ＢＰ－ＣＭＬ）、及び芽球性形質細胞様樹状細胞新生物（ＢＰＤＣＮ）からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、骨髄線維症（ＭＦ）である。
ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、再発血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、難治性血液悪性腫瘍である。
ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。ある特定の実施形態では、ＡＭＬは、再発ＡＭＬである。ある特定の実施形態では、ＡＭＬは、難治性ＡＭＬである。ある特定の実施形態では、ＡＭＬは、二次ＡＭＬではない。ある特定の実施形態では、ＡＭＬは、適合ＡＭＬである。ある特定の実施形態では、ＡＭＬは、不適合ＡＭＬである。
ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＢＰＤＣＮである。ある特定の実施形態では、ＢＰＤＣＮは、再発ＢＰＤＣＮである。ある特定の実施形態では、ＢＰＤＣＮは、難治性ＢＰＤＣＮである。
ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＡＬＬである。ある特定の実施形態では、ＡＬＬは、再発ＡＬＬである。ある特定の実施形態では、ＡＬＬは、難治性ＡＬＬである。
ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＭＤＳである。ある特定の実施形態では、ＭＤＳは、高リスクＭＤＳである。
ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。
ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、骨髄線維症（ＭＦ）である。
ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、化学療法耐性である。
ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、化学療法感受性である。
ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、多剤耐性１（ＭＤＲ１）を発現する。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、多剤耐性（ＭＤＲ）関連Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）を発現する。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＭＤＲ１及びＰ－ｇｐを過剰発現する。
ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍または血液悪性腫瘍を有する対象は、ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異を有する。ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍または血液悪性腫瘍を有する対象は、ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異を有しない。
ある特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、最小残存疾患（ＭＲＤ）として対象に存在する。ある特定の実施形態では、ＭＲＤ＋患者は、適合ＡＭＬを有する。ある特定の実施形態では、ＭＲＤ＋患者は、不適合ＡＭＬを有する。本明細書に提供される方法は、ＭＲＤ＋患者をＭＲＤ－患者に変換することができる。本明細書に提供される方法は、ＭＲＤ＋患者における無再発生存期間（例えば、無再発生存時間の中央値）を増加させることもできる。
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍の細胞の少なくとも約８０％は、ＣＤ１２３＋である（例えば、局所フローサイトメトリーまたは免疫組織化学によって決定される）。
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍の少なくとも８０％の細胞がＣＤ１２３陽性であることが投与前に決定されている（例えば、局所フローサイトメトリーまたは免疫組織化学によって決定される）。
ある特定の事例では、がんは、以前に治療されていない。
ある特定の事例では、ヒト対象は、がんのための少なくとも１つの以前の治療レジメンを受けている。ある特定の事例では、ヒト対象は、がんのための１つの以前の治療レジメンを受けている。ある特定の事例では、ヒト対象は、がんのための２つの以前の治療レジメンを受けている。ある特定の事例では、ヒト対象は、がんのための２つの以前の治療レジメンを受けている。ある特定の事例では、ヒト対象は、がんのための６つ以下の以前の治療レジメンを受けている。ある特定の事例では、ヒト対象は、がんのための少なくとも１つの以前の治療、但し６つ以下の以前の治療レジメンを受けている。
一事例では、がんは、以前にＢＣＬ－２阻害剤で治療されたことがある。一事例では、がんは、以前にＢＣＬ－２阻害剤で治療されていない（すなわち、患者は「ＢＣＬ－２阻害剤ナイーブ」である）。
一事例では、がんは、以前にベネトクラクスで治療されたことがある。一事例では、がんは、以前にベネトクラクスで治療されていない（すなわち、患者は「ベネトクラクスナイーブ」である）。
一事例では、がんは、以前に低メチル化剤で治療されたことがある。一事例では、がんは、以前に低メチル化剤で治療されていない（すなわち、患者は「低メチル化剤ナイーブ」である）。
一事例では、がんは、以前にアザシチジンで治療されたことがある。一事例では、がんは、以前にアザシチジンで治療されていない（すなわち、患者は「アザシチジンナイーブ」である）。
一事例では、がんは、以前にデシタビンで治療されたことがある。一事例では、がんは、以前にデシタビンで治療されていない（すなわち、患者は「デシタビンナイーブ」である）。
ＶＩ（Ｂ）．投薬
本明細書に提供されるように、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）は、特定の用量及び／または特定の時間間隔で投与され得る。抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）の投与は、例えば、静脈内であり得る。
本明細書に提供されるように、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）は、特定の用量及び／または特定の時間間隔で投与され得る。抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）の投与は、例えば、静脈内であり得る。
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）は、３週間（２１日）サイクルで１回投与される。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）は、３週間サイクルで３回投与され、例えば、第１の投与は、初日（例えば、１日目）であり、第２の投与は、第１の投与の３日後（例えば、４日目）であり、第３の投与は、２１日サイクルの第２の投与の４日後（例えば、７日目）である。例として、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）の第１の投与が２１日サイクルの７日目であるとき（例えば、免疫複合体がＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）と組み合わせて投与されるとき）、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）は、２１日サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目に投与され得る。
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）は、４週間（２８日）サイクルで１回投与される。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）は、４週間サイクルで３回投与され、例えば、第１の投与は、初日（例えば、１日目）であり、第２の投与は、第１の投与の３日後（例えば、４日目）であり、第３の投与は、２８日サイクルの第２の投与の４日後（例えば、７日目）である。例として、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）の第１の投与が２８日サイクルの７日目であるとき（例えば、免疫複合体が、ＨＭＡ（例えば、アザシチジン）と組み合わせて、またはＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）及びＨＭＡ（例えば、アザシチジン）と組み合わせて投与されるとき）、免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）は、２８日サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目に投与され得る。
ある特定の実施形態では、１サイクルの治療が、治療的に有効である。ある特定の実施形態では、２サイクルの治療が、治療的に有効である。ある特定の実施形態では、１～４サイクルの治療が、治療的に有効である。ある特定の実施形態では、２～１２サイクルの治療
いくつかの実施形態では、患者は、１サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、サイクル中に１回またはサイクル中に３回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも２サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、１サイクル当たり１回または１サイクル当たり３回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも３サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、１サイクル当たり１回または１サイクル当たり３回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも４サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、１サイクル当たり１回または１サイクル当たり３回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも５サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、１サイクル当たり１回または１サイクル当たり３回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも６サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、１サイクル当たり１回または１サイクル当たり３回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも７サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、１サイクル当たり１回または１サイクル当たり３回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも８サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、１サイクル当たり１回または１サイクル当たり３回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも９サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、１サイクル当たり１回または１サイクル当たり３回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１０サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、１サイクル当たり１回または１サイクル当たり３回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１１サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、１サイクル当たり１回または１サイクル当たり３回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１２サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、１サイクル当たり１回または１サイクル当たり３回投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、１～１０サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体を１サイクルに１回または３回投与することができる。いくつかの実施形態では、患者は、２～１０サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、１サイクル当たり１回または１サイクル当たり３回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、３～１０サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、１サイクル当たり１回または１サイクル当たり３回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、４～１０サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、１サイクル当たり１回または１サイクル当たり３回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５～１０サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、１サイクル当たり１回または１サイクル当たり３回投与される。
いくつかの実施形態では、患者は、１～１２サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、１サイクル当たり１回または１サイクル当たり３回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、２～１２サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、１サイクル当たり１回または１サイクル当たり３回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、３～１２サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、１サイクル当たり１回または１サイクル当たり３回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、４～１２サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、１サイクル当たり１回または１サイクル当たり３回投与される。いくつかの実施形態では、患者は、５～１２サイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）で治療することができ、例えば、免疫複合体は、１サイクル当たり１回または１サイクル当たり３回投与される。
ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間（２１日）サイクルで１回投与する。ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間（２８日）サイクルで１回投与する。ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間（２１日）サイクルで１回投与する。ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間（２８日）サイクルで１回投与する。
ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０４５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間（２１日）サイクルで１回投与する。ある特定の実施形態では、約０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間（２１日）サイクルで１回投与する。ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０４５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間（２８日）サイクルで１回投与する。ある特定の実施形態では、約０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間（２８日）サイクルで１回投与する。
ある特定の実施形態では、０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間（２１日）サイクルで１回投与する。ある特定の実施形態では、０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間（２８日）サイクルで１回投与する。
ある特定の実施形態では、０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間（２１日）サイクルで１回投与する。ある特定の実施形態では、０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間（２８日）サイクルで１回投与する。
ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間（２１日）または４週間（２８日）サイクルで１回投与する。ある特定の実施形態では、約０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間（２１日）または４週間（２８日）サイクルで１回投与する。ある特定の実施形態では、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間（２１日）または４週間（２８日）サイクルで１回投与する。ある特定の実施形態では、約０．０９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間（２１日）または４週間（２８日）サイクルで１回投与する。ある特定の実施形態では、約０．１３５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間（２１日）または４週間（２８日）サイクルで１回投与する。
ある特定の実施形態では、総用量０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．１８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクルまたは４週間サイクルの経過にわたって投与され、この総用量は、３つの別個の投与に分割される（例えば、サイクルの１日目、４日目、及び８日目、または７日目、１０日目、及び１４日目）。したがって、ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクルまたは４週間サイクルで３回、例えば、サイクルの１日目、４日目、及び８日目、または７日目、１０日目、及び１４日目に投与される。ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクルまたは４週間サイクルで３回、例えば、サイクルの１日目、４日目、及び８日目、または７日目、１０日目、及び１４日目に投与される。ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクルまたは４週間サイクルで３回、例えば、サイクルの１日目、４日目、及び８日目、または７日目、１０日目、及び１４日目に投与される。ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクルまたは４週間サイクルで３回、例えば、サイクルの１日目、４日目、及び８日目、または７日目、１０日目、及び１４日目に投与される。ある特定の実施形態では、約０．０３ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクルまたは４週間サイクルで３回、例えば、サイクルの１日目、４日目、及び８日目、または７日目、１０日目、及び１４日目に投与される。
ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクルまたは４週間サイクルで３回、例えば、サイクルの１日目、４日目、及び８日目、または７日目、１０日目、及び１４日目に投与される。ある特定の実施形態では、約０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクルまたは４週間サイクルで３回、例えば、サイクルの１日目、４日目、及び８日目、または７日目、１０日目、及び１４日目に投与される。ある特定の実施形態では、約０．０６ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクルまたは４週間サイクルで３回、例えば、サイクルの１日目、４日目、及び８日目、または７日目、１０日目、及び１４日目に投与される。ある特定の実施形態では、約０．０９ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクルまたは４週間サイクルで３回、例えば、サイクルの１日目、４日目、及び８日目、または７日目、１０日目、及び１４日目に投与される。ある特定の実施形態では、約０．１３５ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクルまたは４週間サイクルで３回、例えば、サイクルの１日目、４日目、及び８日目、または７日目、１０日目、及び１４日目に投与される。
本明細書で提供されるように、ＢＣＬ－２阻害剤は、特定の用量及び／または特定の時間間隔で投与され得る。ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）の投与は、例えば、経口（例えば、錠剤形態）であり得る。
ある特定の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、４００ｍｇの日用量で投与される。ある特定の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、２００ｍｇの日用量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、２１日サイクルで投与される。ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、例えば、２１日サイクルの１～７日目、１～８日目、１～１４日目、１～１８日目、または１～２１日目に投与され得る。ある特定の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、２８日サイクルで投与される。ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、例えば、２８日サイクルの１～７日目、１～８日目、１～１４日目、１～１８日目、１～２１日目、または１～２８日目に投与され得る。
ある特定の実施形態では、例えば、第１のサイクルにおいて、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつサイクルの後続のすべての日、例えば、２１日サイクルの３～２１日目または２８日サイクルの３～２８日目に４００ｍｇで経口投与される（ＰＯ）。
ある特定の実施形態では、例えば、第１のサイクルにおいて、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、２１日サイクルまたは２８日サイクルの１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつ及び３～１８日目に４００ｍｇで経口投与される（ＰＯ）。ある特定の実施形態では、例えば、第１のサイクルにおいて、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、２１日サイクルまたは２８日サイクルの１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつ３～１４日目に４００ｍｇで経口投与される（ＰＯ）。ある特定の実施形態では、例えば、第１のサイクルにおいて、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、２１日サイクルまたは２８日サイクルの１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつ３～８日目に４００ｍｇで経口投与される（ＰＯ）。ある特定の実施形態では、例えば、第１のサイクルにおいて、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、２１日サイクルまたは２８日サイクルの１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつ３～７日目に４００ｍｇで経口投与される（ＰＯ）。
ある特定の実施形態では、例えば、第１のサイクルにおいて、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、１日目に１００ｍｇ、かつサイクルの後続のすべての日、例えば、２１日サイクルの２～２１日目または２８日サイクルの２～２８日目に２００ｍｇで経口投与される（ＰＯ）。ある特定の実施形態では、例えば、第１のサイクルにおいて、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、２１日サイクルまたは２８日サイクルの１日目に１００ｍｇ、かつ２～１８日目に２００ｍｇで経口投与される（ＰＯ）。ある特定の実施形態では、例えば、第１のサイクルにおいて、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、２１日サイクルまたは２８日サイクルの１日目に１００ｍｇ、かつ２～１４日目に２００ｍｇで経口投与される（ＰＯ）。ある特定の実施形態では、例えば、第１のサイクルにおいて、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、２１日サイクルまたは２８日サイクルの１日目に１００ｍｇ、かつ２～８日目に２００ｍｇで経口投与される（ＰＯ）。ある特定の実施形態では、例えば、第１のサイクルにおいて、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、２１日サイクルまたは２８日サイクルの１日目に１００ｍｇ、かつ２～７日目に２００ｍｇで経口投与される（ＰＯ）。
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）の投与は、第７のＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）用量後の７日目に開始される。
抗ＣＤ１２３免疫複合体及びＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）の投与のサイクル（例えば、２１日サイクルまたは２８日サイクル）を、例えば、２～１２サイクル繰り返すことができる。
ある特定の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日投与する。ある特定の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を経口投与する。ある特定の実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日経口投与する。
ある特定の実施形態では、４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日投与する。ある特定の実施形態では、４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を経口投与する。ある特定の実施形態では、４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日経口投与する。
抗ＣＤ１２３免疫複合体及びＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）の投与後、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を維持療法として投与することができる。
本明細書で提供されるように、ＨＭＡは、特定の用量及び／または特定の時間間隔で投与され得る。ＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）の投与は、例えば、皮下または静脈内であり得る。
ある特定の実施形態では、アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ２で皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与され得る。ある特定の実施形態では、アザシチジンは、７日間連続して毎日、７５ｍｇ／ｍ２で皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与され得る。ある特定の実施形態では、アザシチジンは、２８日サイクルで７日間連続して毎日、７５ｍｇ／ｍ２で皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与され得る。ある特定の実施形態では、アザシチジンは、５日間連続して毎日、７５ｍｇ／ｍ２で皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与され得る。ある特定の実施形態では、アザシチジンは、２８日サイクルで５日間連続して毎日、７５ｍｇ／ｍ２の皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与され得る。
ある特定の実施形態では、ＨＭＡ（例えば、アザシチジン）は、７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。ある特定の実施形態では、ＨＭＡ（例えば、アザシチジン）は、１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＨＭＡ（例えば、アザシチジン）は、４週間ごとに７日間、毎日投与される。ある特定の実施形態では、ＨＭＡ（例えば、アザシチジン）は、４週間ごとに５日間、毎日投与される。
ある特定の実施形態では、７５ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）が、４週間ごとに７日間、毎日投与される。ある特定の実施形態では、１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）が、４週間ごとに７日間、毎日投与される。ある特定の実施形態では、７５ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）が、４週間ごとに５日間、毎日投与される。ある特定の実施形態では、１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）が、４週間ごとに５日間、毎日投与される。
ある特定の実施形態では、７５ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）が、４週間ごとに７日間、毎日皮下または静脈内投与される。ある特定の実施形態では、１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）が、４週間ごとに７日間、毎日皮下または静脈内投与される。ある特定の実施形態では、７５ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）が、４週間ごとに５日間、毎日皮下または静脈内投与される。ある特定の実施形態では、１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）が、４週間ごとに５日間、毎日皮下または静脈内投与される。
抗ＣＤ１２３免疫複合体及びＨＭＡ（例えば、アザシチジン）の投与後、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を維持療法として投与することができる。
ある特定の実施形態では、ＨＭＡ（例えば、デシタビン）は、１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。ある特定の実施形態では、ＨＭＡ（例えば、デシタビン）は、２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＨＭＡ（例えば、デシタビン）は、３時間にわたって静脈内注入により投与され、８時間ごとに３日間繰り返され、６週間ごとに繰り返される。ある特定の実施形態では、ＨＭＡ（例えば、デシタビン）は、５日間１時間にわたって静脈内注入により投与され、４週間ごとに繰り返される。
ある特定の実施形態では、１５ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）は、３時間にわたって静脈内注入により投与され、８時間ごとに３日間繰り返され、６週間ごとに繰り返される。ある特定の実施形態では、２０ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）は、５日間１時間にわたって静脈内注入により投与され、４週間ごとに繰り返される。
抗ＣＤ１２３免疫複合体及びＨＭＡ（例えば、デシタビン）の投与後、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を維持療法として投与することができる。
ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０４５、または０．０９ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間または４週間ごとに１回投与し、４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日投与する。ある特定の実施形態では、０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間または４週間ごとに１回投与し、４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日投与する。ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０４５、または０．０９ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間または４週間ごとに１回静脈内投与し、４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日経口投与する。ある特定の実施形態では、０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間または４週間ごとに１回静脈内投与し、４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日経口投与する。ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、２１日（３週間）サイクルの１～７日目、１～８日目、１～１４日目、１～１８日目、または１～２１日目に毎日投与され得る。ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、２８日（４週間）サイクルの１～７日目、１～８日目、１～１４日目、１～１８日目、１～２１日目、または１～２８日目に毎日投与され得る。
ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１３５ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間または４週間ごとに１回投与し、４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日投与する。ある特定の実施形態では、０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間または４週間ごとに１回投与し、４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日投与する。ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１３５ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間または４週間ごとに１回静脈内投与し、４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日経口投与する。ある特定の実施形態では、０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間または４週間ごとに１回静脈内投与し、４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日経口投与する。ある特定の実施形態では、０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間または４週間ごとに１回静脈内投与し、４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日経口投与する。ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、２１日（３週間）サイクルの１～７日目、１～８日目、１～１４日目、１～１８日目、または１～２１日目に毎日投与することができる。ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、２８日（４週間）サイクルの１～７日目、１～８日目、１～１４日目、１～１８日目、１～２１日目、または１～２８日目に毎日投与することができる。
ある特定の実施形態では、総用量０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．１８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、３週間サイクルの経過にわたって投与され、この総用量は、３つの別個の投与に分割され（例えば、サイクルの１日目、４日目、及び８日目、または７日目、１０日目、及び１４日目）、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、毎日投与される。したがって、ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０３、または０．０６ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を２１日サイクルで３回（例えば、２１日サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目）投与し、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日投与する。ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０３、または０．０６ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を２１日サイクルで３回（例えば、２１日サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目）静脈内投与し、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日経口投与する。ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び／または４００ｍｇの用量で投与することができる。ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、２１日サイクル（例えば、最初の２１日サイクル）の１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつ３～２１日目に４００ｍｇの用量で投与することができる。ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、２１日サイクル（例えば、最初の２１日サイクル）の１日目に１００ｍｇ、２～２１日目に２００ｍｇの用量で投与することができる。ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、２１日サイクルのすべての日（例えば、１～２１日目）に４００ｍｇの経口日用量として投与することができる。ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）は、２１日サイクルのすべての日（例えば、１～２１日目）に２００ｍｇの経口日用量として投与することができる。
ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０４５、または０．０９ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回投与し、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を４週間ごとに７日間、毎日投与する。ある特定の実施形態では、０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回投与し、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を４週間ごとに７日間、毎日投与する。ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０４５、または０．０９ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回静脈内投与し、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を４週間ごとに７日間、毎日皮下または静脈内投与する。ある特定の実施形態では、０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回静脈内投与し、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を４週間ごとに７日間、毎日皮下または静脈内投与する。
ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０４５、または０．０９ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回投与し、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を４週間ごとに５日間、毎日投与する。ある特定の実施形態では、０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回投与し、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を４週間ごとに５日間、毎日投与する。ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０４５、または０．０９ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回静脈内投与し、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を４週間ごとに５日間、毎日皮下または静脈内投与する。ある特定の実施形態では、０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回静脈内投与し、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を４週間ごとに５日間、毎日皮下または静脈内投与する。
ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１３５ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回投与し、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を４週間ごとに７日間、毎日投与する。ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１３５ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回静脈内投与し、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を４週間ごとに７日間、毎日皮下または静脈内投与する。
ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１３５ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回投与し、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を４週間ごとに５日間、毎日投与する。ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１３５ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回静脈内投与し、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を４週間ごとに５日間、毎日皮下または静脈内投与する。
ある特定の実施形態では、総用量０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．１８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、４週間サイクルの経過にわたって投与され、この総用量は、３つの別個の投与に分割され（例えば、サイクルの１日目、４日目、及び８日目、または７日目、１０日目、及び１４日目）、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）が４週間ごとに７日間、毎日投与される。ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０３、または０．０６ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を２１日サイクルで３回（例えば、２８日サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目に）投与し、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を４週間ごとに７日間、毎日投与する。ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０３、または０．０６ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を２８日サイクルで３回（例えば、２８日サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目に）静脈内投与し、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を４週間ごとに７日間、毎日皮下または静脈内投与する。
ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０４５、または０．０９ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間ごとに１回投与し、１５ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）を３時間にわたって投与し、８時間ごとに３日間繰り返し、６週間ごとに繰り返す。ある特定の実施形態では、約０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間ごとに１回投与し、１５ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）を３時間にわたって投与し、８時間ごとに３日間繰り返し、６週間ごとに繰り返す。ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０４５、または０．０９ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間ごとに１回静脈内投与し、１５ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）を３時間にわたって静脈内注入により投与し、８時間ごとに３日間繰り返し、６週間ごとに繰り返す。ある特定の実施形態では、約０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間ごとに１回静脈内投与し、１５ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）を３時間にわたって静脈内注入により投与し、８時間ごとに３日間繰り返し、６週間ごとに繰り返す。
ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１３５ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間ごとに１回投与し、１５ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）を３時間にわたって投与し、８時間ごとに３日間繰り返し、６週間ごとに繰り返す。ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１３５ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を３週間ごとに１回静脈内投与し、１５ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）を３時間にわたって静脈内注入により投与し、８時間ごとに３日間繰り返し、６週間ごとに繰り返す。
ある特定の実施形態では、総用量０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．１８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、４週間サイクルの経過にわたって投与され、この総用量は、３つの別個の投与に分割され（例えば、サイクルの１日目、４日目、及び８日目、または７日目、１０日目、及び１４日目）、１５ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）が３時間にわたって投与され、８時間ごとに３日間繰り返され、６週間ごとに繰り返される。ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０３、または０．０６ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を２１日サイクルで３回（例えば、２１日サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目に）投与し、１５ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）を３時間にわたって投与し、８時間ごとに３日間繰り返し、６週間ごとに繰り返す。ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１３５ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を２１日サイクルで３回（例えば、２１日サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目に）投与し、１５ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）を３時間にわたって投与し、８時間ごとに３日間繰り返し、６週間ごとに繰り返す。ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０４５、または０．０９ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を２１日サイクルで３回（例えば、２１日サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目に）、１５ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）を３時間にわたって静脈内注入により投与し、８時間ごとに３日間繰り返し、６週間ごとに繰り返す。
ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０４５、または０．０９ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回投与し、２０ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）を１時間にわたって５日間投与し、４週間ごとに繰り返す。ある特定の実施形態では、約０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回投与し、２０ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）を１時間にわたって５日間投与し、４週間ごとに繰り返す。ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０４５、または０．０９ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回静脈内投与し、２０ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）を１時間にわたって５日間、静脈内注入により投与し、４週間ごとに繰り返す。ある特定の実施形態では、約０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回静脈内投与し、２０ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）を１時間にわたって５日間、静脈内注入により投与し、４週間ごとに繰り返す。
ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１３５ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回投与し、２０ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）を１時間にわたって５日間投与し、４週間ごとに繰り返す。ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１３５ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回静脈内投与し、２０ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）を１時間にわたって５日間、静脈内注入により投与し、４週間ごとに繰り返す。
ある特定の実施形態では、総用量０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．１８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、４週間サイクルの経過にわたって投与され、この総用量は、３つの別個の投与に分割され（例えば、サイクルの１日目、４日目、及び８日目、または７日目、１０日目、及び１４日目）、２０ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）が１時間にわたって５日間投与し、４週間ごとに繰り返す。ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０３、または０．０６ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を２８日サイクルで３回（例えば、２１日サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目に）投与し、２０ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）を１時間にわたって５日間投与し、４週間ごとに繰り返す。ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０３、または０．０６ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を２８日サイクルで３回（例えば、２１日サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目に）静脈内投与し、２０ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、デシタビン）を１時間にわたって５日間、静脈内注入により投与し、４週間ごとに繰り返す。
ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０４５、または０．０９ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回投与し、１００、２００、及び／または４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日投与し（例えば、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつ３～２８日目に４００ｍｇ、その後のサイクルで１～２８日目に毎日４００ｍｇ）、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を毎日（例えば、１～７日目に）投与する。ある特定の実施形態では、０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回投与し、１００、２００、及び／または４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日投与し（例えば、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつ３～２８日目に４００ｍｇ、その後のサイクルで１～２８日目に毎日４００ｍｇ）、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を毎日（例えば、１～７日目に）投与する。ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０４５、または０．０９ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回静脈内投与し、１００、２００、及び／または４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日経口投与し（例えば、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつ３～２８日目に４００ｍｇ、その後のサイクルで１～２８日目に毎日４００ｍｇ）、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を７日間、毎日（例えば、１～７日目に）皮下または静脈内投与する。ある特定の実施形態では、０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回静脈内投与し、１００、２００、及び／または４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日経口投与し（例えば、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつ３～２８日目に４００ｍｇ、その後のサイクルで１～２８日目に毎日４００ｍｇ）、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を７日間、毎日（例えば、１～７日目に）皮下または静脈内投与する。
ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０３、０．０４５、または０．０９ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回投与し、１００、２００、及び／または４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日投与し（例えば、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつ３～７日目、３～８日目、３～１４日目、３～１８日目、または３～２１日目、または３～２８日目に４００ｍｇ、その後のサイクルで１～７日目、１～８日目、１～１４日目、１～１８日目、１～２１日目、または１～２８日目に毎日４００ｍｇ）、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を毎日（例えば、１～５日目または１～７日目に）投与する。ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０３、０．０４５、または０．０９ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回静脈内投与し、１００、２００、及び／または４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日経口投与し（例えば、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつ３～７日目、３～８日目、３～１４日目、３～１８日目、または３～２１日目、または３～２８日目に４００ｍｇ、その後のサイクルで１～７日目、１～８日目、１～１４日目、１～１８日目、１～２１日目、または１～２８日目に毎日４００ｍｇ）、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を７日間、毎日（例えば、１～５日目もしくは１～７日目に）皮下または静脈内投与する。
ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１３５ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回投与し、１００、２００、及び／または４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日投与し（例えば、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつ３～２８日目に４００ｍｇ、その後のサイクルで１～２８日目に毎日４００ｍｇ）、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を毎日（例えば、１～７日目に）投与する。ある特定の実施形態では、０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．１３５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１３５ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を４週間ごとに１回静脈内投与し、１００、２００、及び／または４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日経口投与し（例えば、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつ３～２８日目に４００ｍｇ、その後のサイクルで１～２８日目に毎日４００ｍｇ）、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を７日間、毎日（例えば、１～７日目に）皮下または静脈内投与する。
ある特定の実施形態では、総用量０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．１８ｍｇ／ｋｇの抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）が、４週間サイクルの経過にわたって投与され、この総用量は、３つの別個の投与に分割され（例えば、サイクルの１日目、４日目、及び８日目、または７日目、１０日目、及び１４日目）、１００、２００、及び／または４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）が毎日投与され（例えば、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつ３～２８日目に４００ｍｇ、その後のサイクルで１～２８日目に４００ｍｇ）、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）が７日間、毎日（例えば、１～７日目に）投与される。ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０３、または０．０６ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を２８日サイクルで３回（例えば、２８日サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目に）投与し、１００、２００、及び／または４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日投与し（例えば、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつ３～２８日目に４００ｍｇ、その後のサイクルで１～２８日目に毎日４００ｍｇ）、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を７日間、毎日（例えば、１～７日目に）投与する。ある特定の実施形態では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０１５、０．０３、または０．０６ｍｇ／ｋｇ）の抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を２８日サイクルで３回（例えば、２８日サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目）静脈内投与し、１００、２００、及び／または４００ｍｇのＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を毎日経口投与し（例えば、サイクル１の１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつ３～２８日目に４００ｍｇ、その後のサイクルで１～２８日目に毎日４００ｍｇ）、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２のＨＭＡ（例えば、アザシチジン）を７日間、毎日（例えば、１～７日目に）皮下または静脈内投与する。
抗ＣＤ１２３免疫複合体、ＢＣＬ－２阻害剤、及びＨＭＡ（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）の投与後、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）を維持療法として投与することができる。
一事例では、ＣＤ１２３（例えば、ＩＭＧＮ６３２）に結合する免疫複合体及びＢＣＬ－２阻害剤は、同時に投与される。一事例では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤は、別個の薬学的組成物中で投与される。一事例では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤は、順次投与される。一事例では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ある期間にわたって投与され、この後にＢＣＬ－２阻害剤及び抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）の両方が（同時または順次のいずれかで）投与される。そのような場合、ＨＭＡは、任意選択で、同時（同じ薬学的組成物もしくは別個の薬学的組成物中で）または抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）もしくはＢＣＬ－２阻害剤と順次投与することができる。
一事例では、ＣＤ１２３（例えば、ＩＭＧＮ６３２）に結合する免疫複合体及びＨＭＡは、同時に投与される。一事例では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＨＭＡは、同じ薬学的組成物中で投与される。一事例では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＨＭＡは、別個の薬学的組成物中で投与される。一事例では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＨＭＡは、順次投与される。一事例では、ＨＭＡは、ある期間にわたって投与され、この後にＨＭＡ及び抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）の両方が（同時または順次のいずれかで）投与される。そのような場合、ＢＣＬ－２阻害剤は、任意選択で、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）またはＨＭＡと同時もしくは順次投与され得る。
ＶＩ（Ｃ）．評価及びモニタリング
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤及び／またはＨＭＡの組み合わせは、腫瘍成長を阻害するために有用である。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤及び／またはＨＭＡの組み合わせは、腫瘍体積を低減するために有用である。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤及び／またはＨＭＡの組み合わせは、生存率を増加させるために有用である。
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤及び／またはＨＭＡの組み合わせは、腫瘍成長を阻害するために有用である。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤及び／またはＨＭＡの組み合わせは、腫瘍体積を低減するために有用である。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤及び／またはＨＭＡの組み合わせは、生存率を増加させるために有用である。
例えば、いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤及び／またはＨＭＡの組み合わせでの治療は、約５０％未満、約４５％未満、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、または約５％未満である％Ｔ／Ｃ値をもたらす。
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤及び／またはＨＭＡの組み合わせは、ＥＯＬ－１皮下異種移植片モデルにおける腫瘍成長を阻害することができる。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤及び／またはＨＭＡの組み合わせは、ＫＧ－１皮下異種移植片モデルにおける腫瘍成長を阻害することができる。
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤及び／またはＨＭＡの組み合わせは、ＭＯＬＭ－１播種性異種移植片モデルにおける生存率を増加させることができる。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤及び／またはＨＭＡの組み合わせは、ＭＶ４－１１播種性異種移植片モデルにおける生存率を増加させることができる。
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤及び／またはＨＭＡの組み合わせは、相乗効果を生じる。
ある特定の実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤及び／またはＨＭＡの組み合わせの投与は、ＢＣＬ－２阻害剤及び／またはＨＭＡの投与よりも多くの毒性を生じない。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤及び／またはＨＭＡの組み合わせの投与は、抗ＣＤ１２３免疫複合体の投与よりも多くの毒性を生じない。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１２３免疫複合体（例えば、ＩＭＧＮ６３２）及びＢＣＬ－２阻害剤及び／またはＨＭＡの組み合わせの投与は、抗ＣＤ１２３免疫複合体またはＢＣＬ－２阻害剤及び／またはＨＭＡのいずれかの投与よりも多くの毒性を生じない。
ＶＩ（Ｄ）．追加療法
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）及び／または低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）と組み合わせて抗ＣＤ１２３免疫複合体を受ける患者は、コルチコステロイドによる前治療を受けた。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、抗ＣＤ１２３免疫複合体を患者に投与する前に、コルチコステロイドを患者に投与することを含む。ある特定の事例では、コルチコステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベクラメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、及びトリアムシノロンからなる群から選択され得る。ある特定の事例では、コルチコステロイドは、静脈内投与される。ある特定の事例では、ステロイドは、経口投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）及び／または低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）と組み合わせて抗ＣＤ１２３免疫複合体を受ける患者は、コルチコステロイドによる前治療を受けた。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、抗ＣＤ１２３免疫複合体を患者に投与する前に、コルチコステロイドを患者に投与することを含む。ある特定の事例では、コルチコステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベクラメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、及びトリアムシノロンからなる群から選択され得る。ある特定の事例では、コルチコステロイドは、静脈内投与される。ある特定の事例では、ステロイドは、経口投与される。
例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）及び／または低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）と組み合わせて抗ＣＤ１２３免疫複合体を受ける患者は、ジフェンヒドラミンによる前治療を受けた。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）及び／または低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）と組み合わせて抗ＣＤ１２３免疫複合体を受ける患者は、２５～５０ｍｇのジフェンヒドラミンによる前治療を受けた。いくつかの実施形態では、ジフェンヒドラミンは、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ジフェンヒドラミンは、経口投与される。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、抗ＣＤ１２３免疫複合体を患者に投与する前に、ジフェンヒドラミンを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）及び／または低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）と組み合わせて抗ＣＤ１２３免疫複合体を受ける患者は、アセトアミノフェンによる前治療を受けた。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）及び／または低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）と組み合わせて抗ＣＤ１２３免疫複合体を受ける患者は、３２５～６５０ｍｇのアセトアミノフェンによる前治療を受けた。いくつかの実施形態では、アセトアミノフェンは、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、アセトアミノフェンは、経口投与される。したがって、いくつかの実施形態では、本発明に提供される方法は、抗ＣＤ１２３免疫複合体を患者に投与する前に、アセトアミノフェンを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）及び／または低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）と組み合わせて抗ＣＤ１２３免疫複合体を受ける患者は、パラセタモールによる前治療を受けた。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）及び／または低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）と組み合わせて抗ＣＤ１２３免疫複合体を受ける患者は、３２５～６５０ｍｇのパラセタモールによる前治療を受けた。いくつかの実施形態では、パラセタモールは、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、パラセタモールは、経口投与される。したがって、いくつかの実施形態では、本発明に提供される方法は、抗ＣＤ１２３免疫複合体を患者に投与する前に、パラセタモールを患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）及び／または低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）と組み合わせて抗ＣＤ１２３免疫複合体を受ける患者は、デキサメタゾンによる前治療を受けた。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）及び／または低メチル化剤（ＨＭＡ）（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）と組み合わせて抗ＣＤ１２３免疫複合体を受ける患者は、８ｍｇのデキサメタゾンによる前治療を受けた。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンは、経口投与される。したがって、いくつかの実施形態では、本発明に提供される方法は、抗ＣＤ１２３免疫複合体を患者に投与する前に、デキサメタゾンを患者に投与することを含む。
本開示の実施形態は、以下の非限定的な実施例を参照することによってさらに定義することができる。材料及び方法の両方に対する多くの修正が、本開示の範囲から逸脱することなく実施され得ることは、当業者には明らかであろう。
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示的な目的のためにのみ記載され、それらに照らして様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲内に含まれることが理解される。
実施例１
ＡＭＬ細胞株におけるＩＭＧＮ６３２とベネトクラクスの組み合わせのインビトロ試験
ＩＭＧＮ６３２単独、ベネトクラクス単独、及びＩＭＧＮ６３２とベネトクラクスの組み合わせの活性を、４つの異なる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株：ＥＯＬ－１、ＫＧ－１、Ｍｏｌｍ－１３、及びＭＶ４－１１におけるインビトロ細胞毒性アッセイで調査した。
ＡＭＬ細胞株におけるＩＭＧＮ６３２とベネトクラクスの組み合わせのインビトロ試験
ＩＭＧＮ６３２単独、ベネトクラクス単独、及びＩＭＧＮ６３２とベネトクラクスの組み合わせの活性を、４つの異なる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株：ＥＯＬ－１、ＫＧ－１、Ｍｏｌｍ－１３、及びＭＶ４－１１におけるインビトロ細胞毒性アッセイで調査した。
ＥＯＬ－１、ＫＧ－１、Ｍｏｌｍ－１３、及びＭＶ４－１１細胞株を低経路（１０経路未満）で取得し、それらのサプライヤーの推奨に従って細胞培養を維持した。対数増殖期の細胞培養物から細胞を収集し、自動血球測定器によってカウントし、各ウェルがウェル当たり５，０００個の生細胞を含むように、９６ウェルプレート中のウェルに均一に分布させた。各ウェルは、最終ウェル体積（２００μＬ）が１００ｎＭでｃｈＫＴＩを含有するように、Ｆｃ受容体遮断、非哺乳動物標的ｃｈＫＴＩモノクローナル抗体を含有した。次いで、ＩＭＧＮ６３２単独、ベネトクラクス単独、及びＩＭＧＮ６３２＋ベネトクラクス（ベネトクラクスの場合、それぞれのＤＭＳＯ対照とともに）の用量範囲を、アッセイされる細胞株に適切な培地中で調製した。
希釈物を調製し、次いで、細胞を播種した同じ日に、９６ウェルプレート中の細胞に添加した。最終ウェル体積が常に２００μＬであるように、細胞及び薬物の添加を行った。各処理条件は、各アッセイ実行のために３回に分けて調製した。処理された９６ウェルプレートを、９０％湿度及び１０％ ＣＯ２で４日間（ＥＯＬ－１、Ｍｏｌｍ－１３；ＭＶ４－１１）または５日間（ＫＧ－１）、暗い３７℃インキュベーター内で放置した。４日目または５日目に、２０μＬのＷＳＴ－８を各ウェルに添加し、９６ウェルプレートをインキュベーター内で２時間（ＥＯＬ－１；Ｍｏｌｍ－１３）～７時間（ＭＶ４－１１；ＫＧ－１）交換して発達させた。発達時に、プレートを分光光度計で読み取り、読み取りは６５０ｎｍの吸光度で行った。各用量設定アッセイの実行を１回行った。各組み合わせアッセイの実行を３回（ＥＯＬ－１、Ｍｏｌｍ－１３、ＭＶ４－１１）または４回（ＫＧ－１）繰り返した。
収集されたデータに対して２段階の計算を行った。平均培地のみの対照吸光度を、細胞が含まれる各条件から減算し、背景補正された吸光度を、それらの処置されていない対照対応物の平均背景補正された吸光度にインデックス付けした。これらの計算値を、バイオレプリケートアッセイの実行にわたる技術的複製の平均及び標準偏差として、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ内でプロットした。ＧｒａｐｈＰａｄに入力された同じ最終計算値を、ＣａｌｃｕＳｙｎを介した相乗効果の評価のためにさらに処理した。各条件からの平均「生存率」を１から減算して、各条件からの平均「抑制率」（Ｆａ）を得た。これらのＦａ値を、薬物用量とともにＣａｌｃｕＳｙｎに入力した（ＮＢ：０＜ｘ＜１が使用可能な値「ｘ」のみ）。入力値を使用して、観察された薬物と予想される効果を測定する組み合わせ指数（ＣＩ）、及び併用治療アイソボログラムで使用される正規化された抑制率値の両方を計算した。
ＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクス単独のインビトロ細胞毒性アッセイの結果を図２Ａ～２Ｄに示す。ＩＭＧＮ６３２（図２Ａ）及びベネトクラクス（図２Ｂ）用量の広範な用量範囲を、３つのＡＭＬ細胞株（ＥＯＬ－１、ＭＶ４－１１、ＫＧ－１）に対する効力について試験した。これらの感受性曲線の屈曲点付近の用量を、ＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスの組み合わせアッセイで使用するために選択した。ＩＭＧＮ６３２（図２Ｃ）及びベネトクラクス（図２Ｄ）用量のより狭い範囲を、組み合わせ試験のための単剤対照として実行し、これらの用量は、薬効の動的範囲を表す。図３Ａ～３Ｄは、４つのＡＭＬ細胞株：ＥＯＬ－１（図３Ａ）、ＭＶ４－１１（図３Ｂ）、ＫＧ－１（図３Ｃ）、及びＭｏｌｍ－１３（図３Ｄ）において評価されたＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスの組み合わせの結果を示す。評価された４つのＡＭＬ細胞株の各々において、ＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスは、用量依存的様式で、ＩＭＧＮ６３２単独よりも組み合わせで多くの細胞を死滅させる。図４Ａ～４Ｌは、図３Ａ～３Ｄの観察された組み合わせ結果を、図２Ｃ及び２Ｄの単剤治療結果に基づいて予想される組み合わせ結果と比較する、ＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスの組み合わせのための併用有効性読み出しを示す。各ＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクス用量ペアリングについて、組み合わせ指数値及び正規化された相対効果値を生成した。正規化スケール（図４Ｃ、４Ｆ、４Ｉ、及び４Ｌ）において、薬物用量の関数としての併用有効性（図４Ａ、４Ｄ、４Ｇ、及び４Ｊ）、治療効果の関数としての併用有効性（図４Ｂ、４Ｅ、４Ｈ、及び４Ｋ）、ならびに予想される用量効果に対する併用有効性を示すように結果をプロットした。各行は、単一の細胞株：ＥＯＬ－１（図４Ａ～４Ｃ）、ＭＶ４－１１（図４Ｄ～４Ｆ）、ＫＧ－１（図４Ｇ～４Ｉ）、またはＭｏｌｍ－１３（図４Ｊ～４Ｌ）からの結果を表す。
ＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスで処理したＡＭＬ細胞株のインビトロ細胞毒性アッセイからの結果は、この組み合わせの付加的対相乗的組み合わせ細胞毒性効果を示す。
実施例２
皮下及び播種性異種移植片モデルに使用される材料及び方法
すべての皮下異種移植片モデルについて、マウスの体重を週に２回測定し、試験期間を通じて臨床徴候をモニタリングした。動物は、後ろ足麻痺が存在したとき、体重が治療前の重量の２０％超減少したとき、腫瘍潰瘍が発生したとき、または任意の苦痛の兆候が見られたときに安楽死させた。
皮下及び播種性異種移植片モデルに使用される材料及び方法
すべての皮下異種移植片モデルについて、マウスの体重を週に２回測定し、試験期間を通じて臨床徴候をモニタリングした。動物は、後ろ足麻痺が存在したとき、体重が治療前の重量の２０％超減少したとき、腫瘍潰瘍が発生したとき、または任意の苦痛の兆候が見られたときに安楽死させた。
皮下異種移植片モデルの腫瘍体積は、キャリパーを使用して週に１～２回、３次元で測定した。腫瘍体積は、式Ｖ＝長さ×幅×高さ×１／２を使用してｍｍ３で表した（Ｔｏｍａｙｋｏ ａｎｄ Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：１４８－５４（１９８９））。活性は、Ｂｉｓｓｅｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５１：４８４５－５２（１９９１）に記載されるように評価した。
腫瘍成長阻害（Ｔ／Ｃ値）は、皮下異種移植片モデルにおいて、以下の式を使用して評価した：Ｔ／Ｃ（％）＝（治療した腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値）×１００％。ビヒクル対照の腫瘍体積が所定のサイズに達したときに、治療（Ｔ）群及びビヒクル対照（Ｃ）群について腫瘍体積を同時に決定した（Ｂｉｓｓｅｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ，Ｒｅｓ．５１：４８４５－５２（１９９１）。無腫瘍マウス（０ｍｍ３）を含む、各治療群の１日の腫瘍体積の中央値を決定した。米国国立がん研究所（ＮＣＩ）の基準によれば、Ｔ／Ｃ≦４２％は、抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫瘍活性レベルとみなされる。
すべての播種された異種移植片モデルについて、マウスの体重を週に２回測定し、試験期間を通じて臨床徴候をモニタリングした。測定したエンドポイントは、生存率であった。動物は、後ろ足麻痺が存在したとき、体重が治療前の重量の２０％超減少したとき、目に見える腫瘍が現れたとき、または任意の苦痛の兆候が見られたときに安楽死させた。自然死は、それらが観察されたときに記録した。
播種された異種移植片モデルにおける腫瘍成長遅延をＴ－Ｃとして計算し、Ｔは、治療群の生存期間中央値（日数）であり、Ｃは、ビヒクル対照群の生存期間中央値（日数）である。播種モデルのパーセント増加寿命（％ＩＬＳ）は、以下の式を使用して計算した：％ＩＬＳ＝（Ｔ－Ｃ）／Ｃ×１００％。抗腫瘍活性を、播種モデルのＮＣＩ基準に従って評価した：ＩＬＳ＜２５％は不活性であり、ＩＬＳ≧２５％は最小活性であり、ＩＬＳ＞４０％は活性であり、ＩＬＳ≧５０％は高度活性である。
実施例３
ＥＯＬ－１皮下モデルにおけるＩＭＧＮ６３２（単回用量）及びベネトクラクス（ＱＤ×２８）の組み合わせのインビボ有効性
ＩＭＧＮ６３２、ベネトクラクス、またはこれら２つの薬剤の組み合わせの有効性を、インビボで腫瘍負荷を減少させる能力について試験するために、以下のプロトコルに記載されるように、皮下腫瘍モデルを使用した。
ＥＯＬ－１皮下モデルにおけるＩＭＧＮ６３２（単回用量）及びベネトクラクス（ＱＤ×２８）の組み合わせのインビボ有効性
ＩＭＧＮ６３２、ベネトクラクス、またはこれら２つの薬剤の組み合わせの有効性を、インビボで腫瘍負荷を減少させる能力について試験するために、以下のプロトコルに記載されるように、皮下腫瘍モデルを使用した。
雌無胸腺ヌードマウス各々に、１００μｌの５０％マトリゲル：５０％無血清培地（ｖ／ｖ）中の１×１０７個のＥＯＬ－１細胞（ヒトＡＭＬ細胞株）を右脇腹に皮下的に接種した。複合体治療を（単独またはベネトクラクスとの組み合わせのいずれかで）受ける群の複合体投与の２４時間前である９日目に、これらの治療群のすべてのマウスに、１５０ｍｇ／ｋｇの非標的ｃｈＫＴＩ抗体を腹腔内注射して、ＥＯＬ－１ ＡＭＬ細胞上のＦｃ受容体をブロックし、複合体の非特異的な取り込みを防止した。ＥＯＬ－１接種後９日目に、マウスを、腫瘍体積に基づいて試験群に無作為化した。
ＥＯＬ－１接種後１０日目に、マウスは、外側尾静脈に、ビヒクル、または１μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ５４９により；ｈｕＣＤ１２３Ａｂにより０．０８０ｍｇ／ｋｇ）ＩＭＧＮ６３２、または０．５μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ５４９により；ｈｕＣＤ１２３Ａｂにより０．０４０ｍｇ／ｋｇ）ＩＭＧＮ６３２のいずれかの単回静脈内注射を受けた。ベネトクラクス投与も１０日目に開始し、ベネトクラクスを受けるマウスには、１０～３７日目の各日に、細胞移植後を含めて合計２８日間連続投与で１００ｍｇ／ｋｇのベネトクラクスの単回経口用量を与えた。併用群では、マウスは、上記で概説したように、ＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスの両方の投与を受けた。
結果を表４（下記）及び図５に報告する。
１μｇ／ｋｇまたは０．５μｇ／ｋｇのＩＭＧＮ６３２の単回用量は、それぞれ、１０．７％（活性）または４５．０％（不活性）のＴ／Ｃ値をもたらし、試験の終了時（８５日目）に、それぞれ、２／６または０／６の長期完全退縮（無腫瘍生存者、ＴＦＳ）をもたらした。
ベネトクラクス１００ｍｇ／ｋｇの１日１回（ＱＤ）２８日間（×２８）のレジメンは不活性であり、８５日目にＴ／Ｃが６９．１％、ＴＦＳが１／６となった。
１μｇ／ｋｇのＩＭＧＮ６３２の単回用量とベネトクラクスのＱＤ×２８レジメンとの組み合わせは、高活性であり、８５日目にＴ／Ｃが０％、ＴＦＳが４／６となり、これは、ＩＭＧＮ６３２の単剤治療で得られたものよりも２ＴＦＳ多いものであり、併用治療の追加の利益を実証した。０．５μｇ／ｋｇのＩＭＧＮ６３２の単回用量とベネトクラクスのＱＤ×２８レジメンとの組み合わせは、活性であり、８５日目にＴ／Ｃが２１．１％、ＴＦＳが１／６となり、これは、０．５ｕｇ／ｋｇのＩＭＧＮ６３２単独（４５％）またはベネトクラクス単独（６９．１％）のいずれかによって生成されるよりも低い％Ｔ／Ｃ値であり、この組み合わせが、対応する単独療法のいずれかよりも腫瘍成長を遅くすることができたことを示す。
実施例４
ＫＧ－１皮下モデルにおけるＩＭＧＮ６３２（ＱＷ×３）及びベネトクラクス（ＱＤ×２８）の組み合わせのインビボ有効性
ＩＭＧＮ６３２、ベネトクラクス、またはこれら２つの薬剤の組み合わせの有効性を、インビボで腫瘍負荷を減少させる能力について試験するために、以下のプロトコルに記載されるように、皮下腫瘍モデルを使用した。
ＫＧ－１皮下モデルにおけるＩＭＧＮ６３２（ＱＷ×３）及びベネトクラクス（ＱＤ×２８）の組み合わせのインビボ有効性
ＩＭＧＮ６３２、ベネトクラクス、またはこれら２つの薬剤の組み合わせの有効性を、インビボで腫瘍負荷を減少させる能力について試験するために、以下のプロトコルに記載されるように、皮下腫瘍モデルを使用した。
雌Ｃ．Ｂ１７ ＳＣＩＤマウス各々に、１００μｌの５０％マトリゲル：５０％無血清培地（ｖ／ｖ）中の１×１０７個のＫＧ－１細胞（相対的にＩＭＧＮ６３２耐性のヒトＡＭＬ細胞株）を右脇腹に皮下的に接種した。複合体治療を（単独またはベネトクラクスとの組み合わせのいずれかで）受ける群の各複合体投与日の２４時間前である１７、２４、及び３１日目に、これらの治療群のすべてのマウスに、１５０ｍｇ／ｋｇの非標的ｃｈＫＴＩ抗体を腹腔内注射して、ＫＧ－１ ＡＭＬ細胞上のＦｃ受容体をブロックし、複合体の非特異的な取り込みを防止した。ＫＧ－１接種後１７日目に、マウスを、腫瘍体積に基づいて試験群に無作為化した。
ＫＧ－１接種後１８、２５、及び３２日目に、マウスは、外側尾静脈に、ビヒクル、３μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ５４９により；ｈｕＣＤ１２３Ａｂにより０．２４ｍｇ／ｋｇ）ＩＭＧＮ６３２、または１０μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ５４９により；ｈｕＣＤ１２３Ａｂにより０．８０ｍｇ／ｋｇ）ＩＭＧＮ６３２のいずれかの単回静脈内注射を受けた。ベネトクラクス投与も１８日目に開始し、ベネトクラクスを受けるマウスには、２８日間連続（１８～４５日目）の各日に１００ｍｇ／ｋｇのベネトクラクスの単回経口用量を投与した。併用群では、マウスは、上記で概説したように、ＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスの両方の投与を受けた。
結果を表５（下記）及び図６に報告する。
この試験では、ＩＭＧＮ６３２を３μｇ／ｋｇとするＱＷ×３レジメンは不活性であり、試験終了時点（５６日目）のＴ／Ｃ値が７８％及び長期完全退縮（無腫瘍生存者、ＴＦＳ）が０／６となった。同様に、ＩＭＧＮ６３２を１０μｇ／ｋｇとするＱＷ×３レジメンは、この試験では不活性であり、Ｔ／Ｃ値が７３％及びＴＦＳが０／６となった。ベネトクラクス１００ｍｇ／ｋｇ、１日１回（ＱＤ）２８日間（×２８）のレジメンも不活性であり、Ｔ／Ｃが８２％及びＴＦＳが０／６となった。
３μｇ／ｋｇのＩＭＧＮ６３２、ＱＷ×３、及びベネトクラクスのＱＤ×２８レジメンの組み合わせも不活性であり、Ｔ／Ｃが７６％及びＴＦＳが０／６となった。しかしながら、１０μｇ／ｋｇのＩＭＧＮ６３２、ＱＷ×３、及びベネトクラクスのＱＤ×２８レジメンの組み合わせも活性であり、Ｔ／Ｃが４０％及びＴＦＳが０／６となった。これらの結果は、いずれかの薬剤単独が不活性である場合でも、併用治療が有効であることを実証する。
結論として、ＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスの組み合わせは、インビトロでの相乗的な細胞毒性、より大きな腫瘍成長阻害、及びインビボでの生存期間の延長を示した。
実施例５
Ｍｏｌｍ－１３播種モデルにおけるＩＭＧＮ６３２（ＱＷ×３）及びアザシチジン（ＱＤ×５）の組み合わせのインビボ有効性
ＩＭＧＮ６３２、アザシチジン、またはこれら２つの薬剤の組み合わせの有効性を、インビボで腫瘍負荷を減少させる能力について試験するために、以下のプロトコルに記載されるように、播種腫瘍モデルを使用した。
Ｍｏｌｍ－１３播種モデルにおけるＩＭＧＮ６３２（ＱＷ×３）及びアザシチジン（ＱＤ×５）の組み合わせのインビボ有効性
ＩＭＧＮ６３２、アザシチジン、またはこれら２つの薬剤の組み合わせの有効性を、インビボで腫瘍負荷を減少させる能力について試験するために、以下のプロトコルに記載されるように、播種腫瘍モデルを使用した。
雌ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスを１５０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドで前治療し、骨髄を部分的に除去して、Ｍｏｌｍ－１３細胞の生着を改善した。シクロホスファミド（Ｓｉｇｍａ、Ｃ０７６８、ロット番号ＭＫＢＸ１８２２Ｖ）を０．９％ ＮａＣｌに溶解し、０日目のＭｏｌｍ－１３細胞接種の２日前にマウスに腹腔内投与した。
上述のシクロホスファミド治療後、試験の０日目に１００μｌの無血清培地中の２×１０５個のＭｏｌｍ－１３細胞（ヒトＡＭＬ細胞株）を、各マウスの外側尾静脈内に静脈内注射した。Ｍｏｌｍ接種後６日目に、マウスを、体重に基づいて試験群に無作為化した。各複合体投与の２４時間前に、複合体治療を（単独またはアザシチジンとの組み合わせのいずれかで）受けるすべての群について、マウスに１５０ｍｇ／ｋｇの非標的ｃｈＫＴＩ抗体を腹腔内注射して、Ｍｏｌｍ－１３ ＡＭＬ細胞上のＦｃ受容体をブロックし、複合体の非特異的な取り込みを防止した。
マウスは、３つの異なるＩＭＧＮ６３２投薬スケジュールに従い、ＩＭＧＮ６３２を、ＤＧＮ５４９により０．３μｇ／ｋｇ（ｈｕＣＤ１２３Ａｂにより０．０２４ｍｇ／ｋｇ）の用量で、１週間に１回（ＱＷ）３用量（×３）を単独でまたはアザシチジンと組み合わせて受けた。これらの３つの異なるＩＭＧＮ６３２投与スケジュールは、ｉ）７日目、１４日目、及び２１日目（ＩＭＧＮ６３２について「７日目」と称される）、ｉｉ）１１日目、１８日目、及び２５日目（ＩＭＧＮ６３２について「１１日目」と称される）、及びｉｉｉ）１４日目、２１日目、及び２８日目（ＩＭＧＮ６３２について「１４日目」と称される）であり、ここで、記載されているＩＭＧＮ６３２治療の開始日は、試験タイムラインの０日目（Ｍｏｌｍ－１３接種の日）から徐々に遠ざけられた。
アザシチジンは、１日１回（ＱＤ）、３．５ｍｇ／ｋｇの用量で５日間連続して（×５；７日目、８日目、９日目、１０日目、及び１１日目；「７日目」スケジュール）、単独でまたはＩＭＧＮ６３２と組み合わせて投与した。
マウスを、２つの薬物を組み合わせるための３つの異なる投薬スケジュールのうちの１つに従い、ＩＭＧＮ６３２（ＱＷ×３）及び３．５ｍｇ／ｋｇアザシチジン（ＱＤ×５）の併用レジメンで治療した：ｉ）ＩＭＧＮ６３２の７日目スケジュール及びアザシチジンの７日目スケジュール（Ｆ群）、ｉｉ）ＩＭＧＮ６３２の１１日目スケジュール及びアザシチジンの７日目スケジュール（Ｇ群）、及びｉｉｉ）ＩＭＧＮ６３２の１４日目スケジュール及びアザシチジンの７日目スケジュール（Ｈ群）。
結果を表６（下記）及び図７に示す。
７日目スケジュールに従って３．５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×５で投与されたアザシチジン単剤（Ｂ群）は、この試験において最小活性であり、ビヒクル治療と比較して６日間の腫瘍成長遅延（Ｔ－Ｃ値）及びＩＬＳ ３０％（寿命の増加）をもたらした。単剤ＩＭＧＮ６３２の３つの異なる治療スケジュールは、本試験では高活性（「７日目」もしくは「１１日目」）または最小活性（「１４日目」）のいずれかであり、以下のＴ－Ｃ値及び％ＩＬＳをもたらした：ｉ）ＩＭＧＮ６３２の７日目スケジュール（群Ｃ）は、Ｔ－Ｃが１０１日超、ＩＬＳが５０５％超（高活性）であった；ｉｉ）ＩＭＧＮ６３２の１１日目スケジュール（群Ｄ）は、Ｔ－Ｃが９．５日、ＩＬＳが４７．５％（高活性）であった；ｉｉｉ）ＩＭＧＮ６３２の１４日目スケジュール（群Ｅ）は、Ｔ－Ｃが６．５日、ＩＬＳが３２．５％（最小活性）であった。
上記に概説した３つの異なるアザシチジン＋ＩＭＧＮ６３２併用療法レジメンは、以下の抗腫瘍活性をもたらした：ｉ）ＩＭＧＮ６３２の７日目スケジュール＋アザシチジンの組み合わせ（Ｆ群）の場合、Ｔ－Ｃ値２３．５日及びＩＬＳ １１７．５％（高活性）；ｉｉ）ＩＭＧＮ６３２の１１日目スケジュール＋アザシチジンの組み合わせ（Ｇ群）の場合、Ｔ－Ｃ値６０．５日及びＩＬＳ ３０２．５％（高活性）；ｉｉｉ）ＩＭＧＮ６３２の１４日目スケジュール＋アザシチジンの組み合わせ（Ｈ群）の場合、Ｔ－Ｃ値３７日及びＩＬＳ １８５％（高活性）。３つの組み合わせスケジュールすべてを比較すると、最も高い％ＩＬＳをもたらす組み合わせスケジュールはＧ群（ＩＬＳ ３０２．５％）であり、ここで、ＩＭＧＮ６３２治療は、最後のアザシチジン投与日（１１日目）に開始した。
注目すべきは、試験したＩＭＧＮ６３２＋アザシチジン併用薬物投与スケジュールの３つすべてが、高活性な組み合わせをもたらしたが、対応するＩＭＧＮ６３２単剤レジメン（それぞれＤ群、「１１日目」：ＩＬＳ ４７．５％、及びＥ群、「１４日目」：ＩＬＳ ３２．５％）よりも優れた％ＩＬＳをもたらしたのはＧ群（ＩＬＳ ３０２．５％）及びＨ群（ＩＬＳ １８５％）スケジュールのみであった（ここで、ＩＭＧＮ６３２治療の開始は、アザシチジン治療の開始に対して遅らせた）。対照的に、Ｆ群薬物併用投与スケジュール（ＩＭＧＮ６３２及びアザシチジンの両方の場合、同じ開始日を使用した、７日目）は、ＩＬＳが１１７．５％となり、これは、高活性であったが、対応するＩＭＧＮ６３２単剤群（Ｃ群、「７日目」）よりも顕著に低く、ＩＬＳが５０５％超となった。
実施例６
Ｍｏｌｍ－１３播種モデルにおけるＩＭＧＮ６３２（ＱＷ×３）及びアザシチジン（ＱＤ×５）の組み合わせのインビボ有効性
ＩＭＧＮ６３２、デシタビン、またはこれら２つの薬剤の組み合わせの有効性を、インビボで腫瘍負荷を減少させる能力について試験するために、以下のプロトコルに記載されるように、播種腫瘍モデルを使用した。
Ｍｏｌｍ－１３播種モデルにおけるＩＭＧＮ６３２（ＱＷ×３）及びアザシチジン（ＱＤ×５）の組み合わせのインビボ有効性
ＩＭＧＮ６３２、デシタビン、またはこれら２つの薬剤の組み合わせの有効性を、インビボで腫瘍負荷を減少させる能力について試験するために、以下のプロトコルに記載されるように、播種腫瘍モデルを使用した。
雌ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスを１５０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドで前治療し、骨髄を部分的に除去して、Ｍｏｌｍ－１３細胞の生着を改善した。シクロホスファミド（Ｓｉｇｍａ、Ｃ０７６８、ロット番号ＭＫＢＸ１８２２Ｖ）を０．９％ ＮａＣｌに溶解し、０日目のＭｏｌｍ－１３細胞接種の２日前にマウスに腹腔内投与した。
上述のシクロホスファミド治療後、試験の０日目に１００μｌの無血清培地中の２×１０５個のＭｏｌｍ－１３細胞（ヒトＡＭＬ細胞株）を、各マウスの外側尾静脈内に静脈内注射した。Ｍｏｌｍ接種後５日目に、マウスを、体重に基づいて試験群に無作為化した。各複合体投与の２４時間前に、複合体治療を（単独またはデシタビンとの組み合わせのいずれかで）受けるすべての群について、マウスに１５０ｍｇ／ｋｇの非標的ｃｈＫＴＩ抗体を腹腔内注射して、Ｍｏｌｍ－１３ ＡＭＬ細胞上のＦｃ受容体をブロックし、複合体の非特異的な取り込みを防止した。
マウスは、３つの異なるＩＭＧＮ６３２投薬スケジュールに従い、ＩＭＧＮ６３２を、ＤＧＮ５４９により０．３μｇ（ｈｕＣＤ１２３Ａｂにより０．０２４ｍｇ／ｋｇ）の用量で、１週間に１回（ＱＷ）３用量（×３）を単独でまたはデシタビンと組み合わせて受けた。これらの３つの異なるＩＭＧＮ６３２投与スケジュールは、ｉ）７日目、１４日目、及び２１日目（ＩＭＧＮ６３２について「７日目」と称される）、ｉｉ）１１日目、１８日目、及び２５日目（ＩＭＧＮ６３２について「１１日目」と称される）、及びｉｉｉ）１４日目、２１日目、及び２８日目（ＩＭＧＮ６３２について「１４日目」と称される）であり、ここで、記載されているＩＭＧＮ６３２治療の開始日は、試験タイムラインの０日目（Ｍｏｌｍ－１３接種の日）から徐々に遠ざけられた。
デシタビンは、１日１回（ＱＤ）、０．７５ｍｇ／ｋｇの用量で５日間連続して（×５；７日目、８日目、９日目、１０日目、及び１１日目；「７日目」スケジュール）、単独でまたはＩＭＧＮ６３２と組み合わせて投与した。
マウスを、２つの薬物を組み合わせるための３つの異なる投薬スケジュールのうちの１つに従い、ＩＭＧＮ６３２（ＱＷ×３）及び０．７５ｍｇ／ｋｇデシタビン（ＱＤ×５）の併用レジメンで治療した：ｉ）ＩＭＧＮ６３２の７日目スケジュール及びデシタビンの７日目スケジュール（Ｆ群）、ｉｉ）ＩＭＧＮ６３２の１１日目スケジュール及びデシタビンの７日目スケジュール（Ｇ群）、及びｉｉｉ）ＩＭＧＮ６３２の１４日目スケジュール及びデシタビンの７日目スケジュール（Ｈ群）。
結果を表７（下記）及び図８に示す。
７日目スケジュールに従って０．７５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×５で投与されたデシタビン単剤（Ｂ群）は、この試験において最小活性であり、ビヒクル治療と比較して６日間の腫瘍成長遅延（Ｔ－Ｃ値）及び２８．６％ ＩＬＳ（寿命の増加）をもたらした。単剤ＩＭＧＮ６３２の３つの異なる治療スケジュールは、本試験では高活性（「７日目」もしくは「１１日目」）または不活性（「１４日目」）のいずれかであり、以下のＴ－Ｃ値及び％ＩＬＳをもたらした：ｉ）ＩＭＧＮ６３２の７日目スケジュール（群Ｃ）は、Ｔ－Ｃが４９．５日、ＩＬＳが２３５．７％（高活性）であった；ｉｉ）ＩＭＧＮ６３２の１１日目スケジュール（群Ｄ）は、Ｔ－Ｃが２０日、ＩＬＳが９５．２％（高活性）であった；ｉｉｉ）ＩＭＧＮ６３２の１４日目スケジュール（群Ｅ）は、Ｔ－Ｃが０日、ＩＬＳが０％（不活性）であった。
上記に概説した３つの異なるデシタビン＋ＩＭＧＮ６３２併用療法レジメンは、以下の抗腫瘍活性をもたらした：ｉ）ＩＭＧＮ６３２の７日目スケジュール＋デシタビンの組み合わせ（Ｆ群）の場合、Ｔ－Ｃ値は３４日、ＩＬＳは１６１．９％（高活性）；ｉｉ）ＩＭＧＮ６３２の１１日目スケジュール＋デシタビンの組み合わせ（Ｇ群）の場合、Ｔ－Ｃ値は３８．５日、ＩＬＳは１８３．３％（高活性）；ｉｉｉ）ＩＭＧＮ６３２の１４日目スケジュール＋デシタビンの組み合わせ（Ｈ群）の場合、Ｔ－Ｃ値は２２日、ＩＬＳは１０４．８％（高活性）であった。３つの組み合わせスケジュールすべてを比較すると、最も高い％ＩＬＳをもたらす組み合わせスケジュールは、Ｇ群（ＩＬＳ １８３．３％）であり、ここでＩＭＧＮ６３２治療は、最後のデシタビン投与日（１１日目）に開始した。
注目すべきは、試験したＩＭＧＮ６３２＋デシタビン併用薬物投与スケジュールの３つすべてが、高活性な組み合わせをもたらしたが、対応するＩＭＧＮ６３２単剤レジメン（それぞれＤ群、「１１日目」：９５．２％のＩＬＳ、及びＥ群、「１４日目」：ＩＬＳ ０％）よりも優れた％ＩＬＳをもたらしたのはＧ群（ＩＬＳ １８３．３％）及びＨ群（ＩＬＳ １０４．８％）スケジュールのみであった（ここでＩＭＧＮ６３２治療の開始は、デシタビン治療の開始に対して遅らせた）。対照的に、Ｆ群薬物併用投与スケジュール（ＩＭＧＮ６３２及びデシタビンの両方の場合、同じ開始日を使用した、７日目）は、１６１．９％のＩＬＳをもたらし、これは、高活性であったが、対応するＩＭＧＮ６３２単剤群（Ｃ群、「７日目」）よりも顕著に低く、２３５．７％を超えるＩＬＳをもたらした。
実施例７
ＥＯＬ－１皮下モデルにおけるＩＭＧＮ６３２（単回用量）及びアザシチジン（ＱＤ×５）及びベネトクラクス（ＱＤ×２８）の組み合わせのインビボ有効性
ＩＭＧＮ６３２、アザシチジン及びベネトクラクスの組み合わせ、またはこれら３つの薬剤の組み合わせの有効性を、インビボで腫瘍負荷を減少させる能力について試験するために、以下のプロトコルに記載されるように、皮下腫瘍モデルを使用した。
ＥＯＬ－１皮下モデルにおけるＩＭＧＮ６３２（単回用量）及びアザシチジン（ＱＤ×５）及びベネトクラクス（ＱＤ×２８）の組み合わせのインビボ有効性
ＩＭＧＮ６３２、アザシチジン及びベネトクラクスの組み合わせ、またはこれら３つの薬剤の組み合わせの有効性を、インビボで腫瘍負荷を減少させる能力について試験するために、以下のプロトコルに記載されるように、皮下腫瘍モデルを使用した。
雌無胸腺ヌードマウス各々に、１００μｌの５０％マトリゲル：５０％無血清培地（ｖ／ｖ）中の１×１０７ ＥＯＬ－１細胞（ヒトＡＭＬ細胞株）を右脇腹に皮下的に接種した。複合体治療を（単独またはアザシチジン＋ベネトクラクスとの組み合わせのいずれかで）受ける群の複合体投与の２４時間前である１２日目に、これらの治療群のすべてのマウスに、１５０ｍｇ／ｋｇの非標的ｃｈＫＴＩ抗体を腹腔内注射して、ＥＯＬ－１ ＡＭＬ細胞上のＦｃ受容体をブロックし、複合体の非特異的な取り込みを防止した。ＥＯＬ－１接種後１２日目に、マウスを、腫瘍体積に基づいて試験群に無作為化した。
ＥＯＬ－１接種後１３日目に、マウスは、外側尾静脈に、ビヒクル、または１μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ５４９により；ｈｕＣＤ１２３Ａｂにより０．０８０ｍｇ／ｋｇ）のＩＭＧＮ６３２のいずれかの単回静脈内注射を受けた。ベネトクラクス投与も１３日目に開始し、ベネトクラクスを受けるマウスには、１３～４０日目の各日に、細胞移植後を含めて合計２８日間連続（×２８）の毎日（ＱＤ）投与で１００ｍｇ／ｋｇのベネトクラクスの単回経口用量を与えた。アザシチジン投与も１３日目に開始し、アザシチジンを受けるマウスには、５日連続（×５）の各日に、３ｍｇ／ｋｇのアザシチジンの単回腹腔内用量を毎日（ＱＤ）与えた。組み合わせ群において、マウスは、上記に概説したように、ＩＭＧＮ６３２、及びベネトクラクス＋アザシチジン、または単にアザシチジンのいずれかの投与を受けた。
結果を表８及び図９に示す。
ＩＭＧＮ６３２単剤１μｇ／ｋｇの単回用量は、試験の終了時（７７日目）に、６４％（不活性）のＴ／Ｃ値及び２／６の長期完全退縮（無腫瘍生存者、ＴＦＳ）をもたらした。アザシチジン３ｍｇ／ｋｇ、１日１回（ＱＤ）、５日間（×５）の単剤レジメンは不活性であり、７７日目にはＴ／Ｃが９６％、ＴＦＳが０／６であった。アザシチジン（ＱＤ×５）及びベネトクラクス（ＱＤ×２８）の２剤併用は不活性であり、７７日目にはＴ／Ｃが４６％、ＴＦＳが１／６であった。
ＩＭＧＮ６３２、アザシチジン、及びベネトクラクスの３剤併用は高活性であり、試験終了時にはＴ／Ｃが０％、ＴＦＳが５／６であった。３剤併用は、ＩＭＧＮ６３２単剤（６４％）またはアザシチジン＋ベネトクラクスの２剤併用（４６％）のいずれかによってもたらされたものよりも％Ｔ／Ｃが小さく（０％）、３剤併用は、ＩＭＧＮ６３２単独またはアザシチジン＋ベネトクラクスの２剤併用よりも腫瘍成長を遅らせるのにより効果的であることを示した。
ＩＭＧＮ６３２及びアザシチジンの２剤併用もまた高活性であり、試験終了時にはＴ／Ｃが０％、ＴＦＳが４／６であった。ＩＭＧＮ６３２及びアザシチジンの２剤併用は、ＩＭＧＮ６３２単剤（６４％）またはアザシチジン単剤（９６％）のいずれかによってもたらされたものよりも％Ｔ／Ｃが小さく（０％）、２剤併用は、対応する単剤治療よりも腫瘍成長を遅らせるのにより効果的であることを示した。
実施例８
Ｍｏｌｍ－１３播種モデルにおけるＩＭＧＮ６３２（ＱＷ×３）、アザシチジン（ＱＤ×５）、及びベネトクラクス（ＱＤ×２８）の組み合わせのインビボ有効性
ＩＭＧＮ６３２、ベネトクラクス、アザシチジン＋ベネトクラクスの組み合わせ、ＩＭＧＮ６３２＋ベネトクラクスの組み合わせ、またはＩＭＧＮ６３２、アザシチジン、及びベネトクラクスの三重併用の、インビボで腫瘍負荷を減少させる能力に対する有効性を試験するために、以下のプロトコルに記載されるように、播種性腫瘍モデルを使用した。
Ｍｏｌｍ－１３播種モデルにおけるＩＭＧＮ６３２（ＱＷ×３）、アザシチジン（ＱＤ×５）、及びベネトクラクス（ＱＤ×２８）の組み合わせのインビボ有効性
ＩＭＧＮ６３２、ベネトクラクス、アザシチジン＋ベネトクラクスの組み合わせ、ＩＭＧＮ６３２＋ベネトクラクスの組み合わせ、またはＩＭＧＮ６３２、アザシチジン、及びベネトクラクスの三重併用の、インビボで腫瘍負荷を減少させる能力に対する有効性を試験するために、以下のプロトコルに記載されるように、播種性腫瘍モデルを使用した。
雌ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスを１５０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドで前治療し、骨髄を部分的に除去して、Ｍｏｌｍ－１３細胞の生着を改善した。シクロホスファミド（Ｓｉｇｍａ、Ｃ０７６８、ロット番号ＭＫＢＸ１８２２Ｖ）を０．９％ ＮａＣｌに溶解し、０日目のＭｏｌｍ－１３細胞接種の２日前にマウスに腹腔内投与した。
上述のシクロホスファミド治療後、試験の０日目に１００μｌの無血清培地中の２×１０５個のＭｏｌｍ－１３細胞（ヒトＡＭＬ細胞株）を、各マウスの外側尾静脈内に静脈内注射した。各複合体投与の２４時間前に、複合体治療を（単独、またはベネトクラクスとの組み合わせ、またはアザシチジン＋ベネトクラクスとの組み合わせのいずれかで）受けるすべての群について、マウスに１５０ｍｇ／ｋｇの非標的ｃｈＫＴＩ抗体を腹腔内注射して、Ｍｏｌｍ－１３ ＡＭＬ細胞上のＦｃ受容体をブロックし、複合体の非特異的な取り込みを防止した。
Ｍｏｌｍ－１３接種後１１日目、１８日目、及び２５日目に、マウスは、外側尾静脈に、ビヒクルまたは０．３μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ５４９により；ｈｕＣＤ１２３Ａｂにより０．０２４ｍｇ／ｋｇ）のＩＭＧＮ６３２のいずれかの単回静脈内注射を受けた。ベネトクラクス投与は、細胞接種後７日目に開始し、ベネトクラクスを受けるマウスには、７～３４日目（７日目と３４日目を含めて）の各日に、合計２８日間連続（×２８）の毎日（ＱＤ）投与で１００ｍｇ／ｋｇのベネトクラクスの単回経口用量を与えた。アザシチジン投与も７日目に開始し、アザシチジンを受けるマウスには、５日連続（×５）の各日に、３．５ｍｇ／ｋｇのアザシチジンの単回腹腔内用量を毎日（ＱＤ）与えた。アザシチジン及びベネトクラクスの併用群または３剤すべての三重併用群において、マウスは、上記に概説したように、ＩＭＧＮ６３２、ベネトクラクス、及びアザシチジンの投与を受けた。
腫瘍細胞接種後８０日までの結果を表９Ａ（下記）及び図１０Ａに示す。
ＩＭＧＮ６３２単剤治療（Ｂ群）は、ビヒクル治療と比較して、５９．５日超の腫瘍成長遅延（Ｔ－Ｃ値）及び２７７％超の寿命の増加（％ＩＬＳ）をもたらした。ベネトクラクス単剤治療（Ｅ群）は、Ｔ－Ｃが１１．５日、ＩＬＳが５３．５％（高活性）となった。アザシチジン及びベネトクラクスの２剤併用（Ｃ群）は、Ｔ－Ｃが１４．５日、ＩＬＳが６７．４％（高活性）となった。ＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスの２剤併用（Ｆ群）は、Ｔ－Ｃが５９．５超、ＩＬＳが２７７％超（高活性）となり（ベネトクラクス単独によってもたらされた値よりもＴ－Ｃ及び％ＩＬＳの値が大きい）、ベネトクラクスへのＩＭＧＮ６３２の付加が、ベネトクラクス単剤治療と比較して、追加の利点をもたらすことを示す。ＩＭＧＮ６３２及びアザシチジン及びベネトクラクスの３剤併用（Ｄ群）は、Ｔ－Ｃが５９．５日超、ＩＬＳが２７７％超（高活性）となり（アザシチジン及びベネトクラクスの２剤併用によってもたらされた値よりもＴ－Ｃ及び％ＩＬＳの値が大きい）、アザシチジン及びベネトクラクスの２剤併用へのＩＭＧＮ６３２の付加が、単にアザシチジン及びベネトクラクスでの治療と比較して、追加の利点をもたらすことを示す。
腫瘍細胞接種後１０９日までの結果を表９Ｂ（下記）及び図１０Ｂに示す。ＩＭＧＮ６３２単剤治療（Ｂ群）は、ビヒクル治療と比較して、８７．５日超の腫瘍成長遅延（Ｔ－Ｃ値）及び４０７％超の寿命の増加（％ＩＬＳ）をもたらした。ベネトクラクス単剤治療（Ｅ群）は、Ｔ－Ｃが１１．５日、ＩＬＳが５３．５％（高活性）となった。アザシチジン及びベネトクラクスの２剤併用（Ｃ群）は、Ｔ－Ｃが１４．５日、ＩＬＳが６７．４％（高活性）となった。ＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスの２剤併用（Ｆ群）は、Ｔ－Ｃが８７．５超、ＩＬＳが４０７％超（高活性）となり（ベネトクラクス単独によってもたらされた値よりもＴ－Ｃ及び％ＩＬＳの値が大きい）、ベネトクラクスへのＩＭＧＮ６３２の付加が、ベネトクラクス単剤治療と比較して、追加の利点をもたらすことを示す。ＩＭＧＮ６３２及びアザシチジン及びベネトクラクスの３剤併用（Ｄ群）は、Ｔ－Ｃが８７．５日超、ＩＬＳが４０７％超（高活性）となり（アザシチジン及びベネトクラクスの２剤併用によってもたらされた値よりもＴ－Ｃ及び％ＩＬＳの値が大きい）、アザシチジン及びベネトクラクスの２剤併用へのＩＭＧＮ６３２の付加が、単にアザシチジン及びベネトクラクスでの治療と比較して、追加の利点をもたらすことを示す。
実施例９
ＭＶ４－１１播種モデルにおけるＩＭＧＮ６３２（ＱＷ×３）、アザシチジン（ＱＤ×５）、及びベネトクラクス（ＱＤ×２８）の組み合わせのインビボ有効性
ＩＭＧＮ６３２、アザシチジン及びベネトクラクスの組み合わせ、またはこれら３つの薬剤の組み合わせの有効性を、インビボで腫瘍負荷を減少させる能力について試験するために、下記のプロトコルに記載されるように、播種腫瘍モデルを使用した。
ＭＶ４－１１播種モデルにおけるＩＭＧＮ６３２（ＱＷ×３）、アザシチジン（ＱＤ×５）、及びベネトクラクス（ＱＤ×２８）の組み合わせのインビボ有効性
ＩＭＧＮ６３２、アザシチジン及びベネトクラクスの組み合わせ、またはこれら３つの薬剤の組み合わせの有効性を、インビボで腫瘍負荷を減少させる能力について試験するために、下記のプロトコルに記載されるように、播種腫瘍モデルを使用した。
雌ＮＯＤ ＳＣＩＤマウスを１５０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドで前治療し、骨髄を部分的に除去して、ＭＶ４－１１細胞の生着を改善した。シクロホスファミド（Ｓｉｇｍａ、Ｃ０７６８、ロット番号ＭＫＢＸ１８２２Ｖ）を０．９％ ＮａＣｌに溶解し、０日目にＭＶ４－１１細胞接種の３日前及び２日前にマウスに腹腔内投与した。
上述のシクロホスファミド治療後、試験の０日目に１００μｌの無血清培地中の３×１０６個のＭＶ４－１１細胞（ヒトＡＭＬ細胞株）を、各マウスの外側尾静脈内に静脈内注射した。ＭＶ４－１１接種後３日目に、マウスを体重に基づいて試験群に無作為化した。各複合体投与の２４時間前に、複合体治療を（単独またはアザシチジン及びベネトクラクスとの組み合わせのいずれかで）受けるすべての群について、マウスに１５０ｍｇ／ｋｇの非標的ｃｈＫＴＩ抗体を腹腔内注射して、ＭＶ４－１１ ＡＭＬ細胞上のＦｃ受容体をブロックし、複合体の非特異的な取り込みを防止した。
ＭＶ４－１１接種後２５日目、３２日目、及び３９日目に、マウスは、外側尾静脈に、ビヒクルまたは１μｇ／ｋｇ（ＤＧＮ５４９により；ｈｕＣＤ１２３Ａｂにより０．０８０ｍｇ／ｋｇ）のＩＭＧＮ６３２の単回静脈内注射を受けた。ベネトクラクス投与は、細胞接種後２１日目に開始し、ベネトクラクスを受けるマウスには、２１～４８日目（２１日目と４８日目を含めて）の各日に、合計２８日間連続（×２８）の毎日（ＱＤ）投与で１００ｍｇ／ｋｇのベネトクラクスの単回経口用量を与えた。アザシチジン投与も２１日目に開始し、アザシチジンを受けるマウスには、５日連続（×５）の各日に、４．５ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇのアザシチジンの単回腹腔内用量を毎日（ＱＤ）与えた。アザシチジン＋ベネトクラクスの併用群または３剤の三重併用群において、マウスは、上記に概説したように、ＩＭＧＮ６３２、ベネトクラクス、及びアザシチジンの投与を受けた。
結果を表１０及び図１１に示す。
ＩＭＧＮ６３２単剤治療（Ｂ群）は、ビヒクル治療と比較して、８１日超の腫瘍成長遅延（Ｔ－Ｃ値）及び１８０％超の寿命の増加（％ＩＬＳ）をもたらした。アザシチジン（４．５ｍｇ／ｋｇ）及びベネトクラクスの２剤併用（Ｃ群）は、Ｔ－Ｃが２８日、ＩＬＳが６２．２％（高活性）となった。ＩＭＧＮ６３２及びアザシチジン（４．５ｍｇ／ｋｇ）及びベネトクラクスの３剤併用（Ｄ群）は、Ｔ－Ｃが６４日、ＩＬＳが１４２．２％超（高活性）となり（アザシチジン（４．５ｍｇ／ｋｇ）及びベネトクラクスの２剤併用によってもたらされた値よりもＴ－Ｃ及び％ＩＬＳの値が大きい）、アザシチジン及びベネトクラクスの２剤併用へのＩＭＧＮ６３２の付加が、単にアザシチジン及びベネトクラクスでの治療と比較して、追加の利点をもたらすことを示す。
アザシチジン（３ｍｇ／ｋｇ）及びベネトクラクスの２剤併用（Ｅ群）は、Ｔ－Ｃが２０日間、ＩＬＳが４４．４％（活性）となった。ＩＭＧＮ６３２及びアザシチジン（３ｍｇ／ｋｇ）及びベネトクラクスの３剤併用（Ｄ群）は、Ｔ－Ｃが７６日、ＩＬＳが１６８．９％（高活性）となり（アザシチジン（３ｍｇ／ｋｇ）及びベネトクラクスの２剤併用によってもたらされた値よりもＴ－Ｃ及び％ＩＬＳの値が大きい）、アザシチジン及びベネトクラクスの２剤併用へのＩＭＧＮ６３２の付加が、単にアザシチジン及びベネトクラクスでの治療と比較して、追加の利点をもたらすことを示す。
実施例１０：
ヒトに対するＩＭＧＮ６３２の組み合わせの投与
不適合前線及び再発／難治性ＢＰＤＣＮ及び再発／難治性ＡＬＬ患者は、２１日サイクル（Ｑ３Ｗ）ごとに１回、０．０４５ｍｇ／ｋｇとしてＩＭＧＮ６３２単剤療法の推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）で治療される。上記の実験に基づいて、ヒト対象への投与のために、以下の３つの投与スケジュールを選択した。
ヒトに対するＩＭＧＮ６３２の組み合わせの投与
不適合前線及び再発／難治性ＢＰＤＣＮ及び再発／難治性ＡＬＬ患者は、２１日サイクル（Ｑ３Ｗ）ごとに１回、０．０４５ｍｇ／ｋｇとしてＩＭＧＮ６３２単剤療法の推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）で治療される。上記の実験に基づいて、ヒト対象への投与のために、以下の３つの投与スケジュールを選択した。
スケジュールＡ：ＩＭＧＮ６３２＋アザシチジン：
ＩＭＧＮ６３２及びアザシチジンのサイクルは、２８日である。この２８日サイクルにおいて、アザシチジンは、１～７日目に毎日、７５ｍｇ／ｍ２で皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与される。あるいは、アザシチジンは、１～５日目に毎日、７５ｍｇ／ｍ２で皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与され得る。ＩＭＧＮ６３２の投与は、最後のアザシチジン用量の７日目に開始される。ＩＭＧＮ６３２は、２８日サイクル当たり０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０４５ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、または０．１８ｍｇ／ｋｇの総用量で投与される。例えば、ＩＭＧＮ６３２は、２８日サイクルごとに１回（すなわち、７日目に）、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ＩＭＧＮ６３２はまた、２８日サイクルごとに１回（例えば、７日目に）、０．０３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。あるいは、ＩＭＧＮ６３２は、２８日サイクルごとに３回（すなわち、７日目、１０日目、及び１４日目に）、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、または０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
ＩＭＧＮ６３２及びアザシチジンのサイクルは、２８日である。この２８日サイクルにおいて、アザシチジンは、１～７日目に毎日、７５ｍｇ／ｍ２で皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与される。あるいは、アザシチジンは、１～５日目に毎日、７５ｍｇ／ｍ２で皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与され得る。ＩＭＧＮ６３２の投与は、最後のアザシチジン用量の７日目に開始される。ＩＭＧＮ６３２は、２８日サイクル当たり０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０４５ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、または０．１８ｍｇ／ｋｇの総用量で投与される。例えば、ＩＭＧＮ６３２は、２８日サイクルごとに１回（すなわち、７日目に）、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ＩＭＧＮ６３２はまた、２８日サイクルごとに１回（例えば、７日目に）、０．０３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。あるいは、ＩＭＧＮ６３２は、２８日サイクルごとに３回（すなわち、７日目、１０日目、及び１４日目に）、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、または０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
サイクル１の後、患者がアザシチジンと関連付けられる毒性（例えば、血球減少症）を経験する場合、アザシチジン投薬は、１日目及び２日目の治療を省略し、その後のサイクルで３～７日目にアザシチジンを投与することによって、５日間に低減してもよい。
合計２～１２サイクルの投与が可能である。次いで、ＩＭＧＮ６３２は、３週間ごとに１回（例えば、２１日サイクルの１日目に０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０４５ｍｇ／ｋｇ、もしくは０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で）または３週間ごとに３回（例えば、２１日サイクルの１日目、４日目、及び８日目に０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、もしくは０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で）、維持療法として投与され得る。
スケジュールＢ：ＩＭＧＮ６３２＋ベネトクラクス
ＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスのサイクルは、２１日である。第１のサイクルにおいて、ベネトクラクスは、１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつその後のすべての日（３～２１日目）に４００ｍｇで経口（ＰＯ）投与され、その後のサイクルでは、ベネトクラクスは、すべての日に最大用量（例えば、４００ｍｇ）で投与される）。ＩＭＧＮ６３２の投与は、７回目のベネトクラクス投与後７日目に開始される。ＩＭＧＮ６３２は、２１日サイクル当たり０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０４５ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、または０．１８ｍｇ／ｋｇの総用量で投与される。例えば、ＩＭＧＮ６３２は、２１日サイクルごとに１回（例えば、７日目に）、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ＩＭＧＮ６３２はまた、２８日サイクルごとに１回（例えば、７日目に）、０．０３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。あるいは、ＩＭＧＮ６３２は、２１日サイクルごとに３回（すなわち、７日目、１０日目、及び１４日目に）、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、または０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
ＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスのサイクルは、２１日である。第１のサイクルにおいて、ベネトクラクスは、１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつその後のすべての日（３～２１日目）に４００ｍｇで経口（ＰＯ）投与され、その後のサイクルでは、ベネトクラクスは、すべての日に最大用量（例えば、４００ｍｇ）で投与される）。ＩＭＧＮ６３２の投与は、７回目のベネトクラクス投与後７日目に開始される。ＩＭＧＮ６３２は、２１日サイクル当たり０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０４５ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、または０．１８ｍｇ／ｋｇの総用量で投与される。例えば、ＩＭＧＮ６３２は、２１日サイクルごとに１回（例えば、７日目に）、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ＩＭＧＮ６３２はまた、２８日サイクルごとに１回（例えば、７日目に）、０．０３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。あるいは、ＩＭＧＮ６３２は、２１日サイクルごとに３回（すなわち、７日目、１０日目、及び１４日目に）、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、または０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
ベネトクラクスＦＤＡ標識によれば、強力なシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ阻害剤、例えば、ボリコナゾール及びポサコナゾールは回避される。患者が中等度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（例えば、Ｃｒｅｓｅｍｂａ）を服用している場合、ベネトクラクス用量は、２００ｍｇを上限とする。
サイクル１の後、患者がベネトクラクスと関連付けられる毒性（例えば、血球減少症）を経験する場合、ベネトクラクス投薬は、１～１４日目（または１～７日目）に低減してもよい。ベネトクラクス投薬はまた、１～８日目に低減することもできる。
合計２～１２サイクルの投与が可能である。次いで、ＩＭＧＮ６３２は、３週間ごとに１回（例えば、２１日サイクルの１日目に０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０４５ｍｇ／ｋｇ、もしくは０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で）または３週間ごとに３回（例えば、２１日サイクルの１日目、４日目、及び８日目に０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、もしくは０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で）、維持療法として投与され得る。
スケジュールＣ：ＩＭＧＮ６３２＋アザシチジン＋ベネトクラクス
ＩＭＧＮ６３２、アザシチジン、及びベネトクラクスのサイクルは、２８日である。この２８日サイクルにおいて、アザシチジンは、１～７日目に毎日、７５ｍｇ／ｍ２で皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与される。あるいは、アザシチジンは、１～５日目に毎日、７５ｍｇ／ｍ２で皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与され得る。
ＩＭＧＮ６３２、アザシチジン、及びベネトクラクスのサイクルは、２８日である。この２８日サイクルにおいて、アザシチジンは、１～７日目に毎日、７５ｍｇ／ｍ２で皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与される。あるいは、アザシチジンは、１～５日目に毎日、７５ｍｇ／ｍ２で皮下（ＳＣ）または静脈内（ＩＶ）投与され得る。
第１のサイクルにおいて、ベネトクラクスは、１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつその後のすべての日（３～２８日目）に４００ｍｇで経口（ＰＯ）投与され、その後のサイクルでは、ベネトクラクスは、第１のサイクルにおいて最大用量（例えば、すべての日に４００ｍｇ）で経口（ＰＯ）投与される。あるいは、ベネトクラクスは、２８日サイクルの１日目に１００ｍｇ、２日目に２００ｍｇ、かつその後の３～８日目、３～１４日目、または３～２１日目に４００ｍｇで投与することができ、その後のサイクルでは、２８日サイクルの１～８日目、１～１４日目、１～１８日目、または１～２１日目に最大用量（例えば、４００ｍｇ）で経口（ＰＯ）投与することができる。
ＩＭＧＮ６３２の投与は、７日目に、例えば、７回目のベネトクラクス及びアザシチジン投与後に開始される。ＩＭＧＮ６３２は、２８日サイクル当たり０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０４５ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、または０．１８ｍｇ／ｋｇの総用量で投与される。例えば、ＩＭＧＮ６３２は、２８日サイクルごとに１回（例えば、７日目に）、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ＩＭＧＮ６３２はまた、２８日サイクルごとに１回（例えば、７日目に）、０．０３ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。あるいは、ＩＭＧＮ６３２は、２８日サイクルごとに３回（すなわち、７日目、１０日目、及び１４日目に）、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、または０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
合計２～１２サイクルの投与が可能である。次いで、ＩＭＧＮ６３２は、３週間ごとに１回（例えば、２１日サイクルの１日目に０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０４５ｍｇ／ｋｇ、もしくは０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で）または３週間ごとに３回（例えば、２１日サイクルの１日目、４日目、及び８日目に０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、もしくは０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で）、維持療法として投与され得る。ＩＭＧＮ６３２はまた、３週間ごとに１回（例えば、２１日サイクルの１日目に０．０３ｍｇ／ｋｇの用量で）、維持療法として投与することもできる。
実施例１１：
最小残存疾患を有するＩＭＧＮ６３２ヒト患者の投与
ＩＭＧＮ６３２の研究は、最小残存疾患（ＭＲＤ）を有する成人白血病患者におけるＩＭＧＮ６３２の静脈内投与の効果を評価するように設計された。患者には、適合患者及び不適合患者の両方が含まれる。ＭＲＤを有する患者は、他の患者よりも白血病負担が少なく、したがってＣＤ１２３が少ない場合がある。したがって、低用量（例えば、１５～４５ｍｃｇ／ｋｇ）が有効であり得るように、これらの患者において、他の患者よりも高いＩＭＧＮ６３２対ＣＤ１２３の比が存在し得る。
最小残存疾患を有するＩＭＧＮ６３２ヒト患者の投与
ＩＭＧＮ６３２の研究は、最小残存疾患（ＭＲＤ）を有する成人白血病患者におけるＩＭＧＮ６３２の静脈内投与の効果を評価するように設計された。患者には、適合患者及び不適合患者の両方が含まれる。ＭＲＤを有する患者は、他の患者よりも白血病負担が少なく、したがってＣＤ１２３が少ない場合がある。したがって、低用量（例えば、１５～４５ｍｃｇ／ｋｇ）が有効であり得るように、これらの患者において、他の患者よりも高いＩＭＧＮ６３２対ＣＤ１２３の比が存在し得る。
本試験に登録された患者は、完全寛解（ＣＲ／ＣＲｉ）であり、集中的な導入／強化療法の後にＭＲＤ＋でなければならず、適切な標準治療法が利用可能でない。中央フローサイトメトリーに基づく試験を使用して、ＭＲＤステータスを評価する。
患者は、各ＩＭＧＮ６３２注入の前に前投薬レジメンを受けることができる。前投薬には、（ｉ）２５～５０ｍｇのジフェンヒドラミン（ＩＶもしくは経口［ＰＯ］）、（ｉｉ）３２５～６５０ｍｇのアセトアミノフェンもしくはパラセタモール（ＩＶもしくはＰＯ）、及び／または（ｉｉｉ）８ｍｇのデキサメタゾン（ＰＯもしくはＩＶ）が含まれる。個々の患者が、注入反応（例えば、異なるコルチコステロイド、異なる用量の任意の薬剤）を予防するために、より集中的または代替的な治療を必要とする場合、レジメンは、標準的な施設慣行に従って修正されてもよい。
ＩＭＧＮ６３２は、３週間（２１日）ごとに１回、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０４５ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１３５ｍｇ／ｋｇ、または０．１８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
治療は、２つのサイクル（すなわち、合計６週間）からなり、患者の第２の用量は、第１の用量の少なくとも２１日後に投与される。例えば、合計で最大１０以上の追加のサイクルを、このレジメンから利益を得る患者に投与することができる。
抗白血病活性は、ＭＲＤ＋からＭＲＤ－への変換率を測定することによって実証される。無再発生存率（ＲＦＳ）及び無事象生存率（ＥＦＳ）もまた、抗腫瘍活性を示すために評価される。
本明細書に提供される例示的な事例
本明細書に提供される一事例（Ｉ１）では、対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする当該対象に、ＣＤ１２３に結合する免疫複合体（当該免疫複合体は、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、抗体もしくはその抗原結合断片を含む）と、ＢＣＬ－２阻害剤、低メチル化剤、またはそれらの組み合わせと、を投与することを含む。
本明細書に提供される一事例（Ｉ１）では、対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする当該対象に、ＣＤ１２３に結合する免疫複合体（当該免疫複合体は、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、抗体もしくはその抗原結合断片を含む）と、ＢＣＬ－２阻害剤、低メチル化剤、またはそれらの組み合わせと、を投与することを含む。
Ｉ１の一事例（Ｉ２）では、免疫複合体は、ＢＣＬ－２阻害剤と組み合わせて投与される。Ｉ１の一事例（Ｉ３）では、免疫複合体は、低メチル化剤と組み合わせて投与される。Ｉ１の一事例（Ｉ４）では、免疫複合体は、ＢＣＬ－２阻害剤及び低メチル化剤と組み合わせて投与される。
Ｉ１～Ｉ４のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ５）では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び／または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。Ｉ５の一事例（Ｉ６）では、抗体または抗原結合断片は、重鎖定常領域及び／または軽鎖定常領域を含む。
Ｉ１～Ｉ４のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ７）では、抗体または抗原結合断片は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含む重鎖、及び／または配列番号４に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
Ｉ１～Ｉ７のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ８）では、免疫複合体は、細胞毒素を含み、任意選択で、細胞毒素は、ＤＮＡアルキル化剤である。Ｉ８のいずれか１つの一事例（Ｉ９）では、ＤＮＡアルキル化剤は、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）ＤＮＡアルキル化薬である。
Ｉ１～Ｉ９のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１０）では、免疫複合体は、ペプチドリンカーを含む。
Ｉ１～Ｉ１０のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１１）では、免疫複合体は、ＩＭＧＮ６３２である。
Ｉ１～Ｉ０のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１２）では、免疫複合体は、以下の構造を有する免疫複合体を含む薬学的組成物中で投与され、
、式中、
Ｇ４７２３Ａは、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
Ｇ４７２３Ａは、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
Ｉ１～Ｉ１２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１３）では、投与は、前線療法である。
Ｉ１～Ｉ１３のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１４）では、免疫複合体は、静脈内投与される。
Ｉ１～Ｉ１４のうちのいずれか１つの一事例（１５）では、免疫複合体の、ＢＣＬ－２阻害剤、低メチル化剤、またはそれらの組み合わせとの投与が、相乗効果を生じる。
Ｉ１、Ｉ２、及びＩ４～Ｉ１５のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１６）では、免疫複合体及びＢＣＬ－２阻害剤の投与は、免疫複合体単独またはＢＣＬ－２阻害剤単独の投与よりも多くの毒性を生じない。Ｉ１及びＩ３～Ｉ１５のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１７）では、免疫複合体及び低メチル化剤の投与は、免疫複合体単独または低メチル化剤単独の投与よりも多くの毒性を生じない。Ｉ１及びＩ４～Ｉ１５のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１８）では、免疫複合体、ＢＣＬ－２阻害剤、及び低メチル化剤の投与は、免疫複合体、ＢＣＬ－２阻害剤、及び／または低メチル化剤の投与よりも多くの毒性を生じない。
Ｉ１、Ｉ２、及びＩ５～Ｉ１８のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１９）では、免疫複合体は、２１日サイクルで１回投与される。Ｉ１９の一事例（Ｉ２０）では、免疫複合体は、２１日サイクルで１回、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、任意選択で、用量は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０９ｍｇ／ｋｇである。
Ｉ１～Ｉ１８のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ２１）では、免疫複合体は、２１日サイクルで３回投与される。Ｉ２１の一事例（Ｉ２２）では、２１日サイクルで投与される免疫複合体の総量は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、または約０．１８ｍｇ／ｋｇである。Ｉ２２の一事例（Ｉ２３）では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中の３回の各々で投与され、任意選択で、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中の３回の各々で投与される。Ｉ２１～Ｉ２３のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ２４）では、免疫複合体の第１の投与は、２１日サイクルの７日目である。Ｉ２１～Ｉ２４のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ２５）では、免疫複合体の第２の投与は、２１日サイクルの１０日目である。Ｉ２１～Ｉ２５のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ２６）では、免疫複合体の第３の投与は、２１日サイクルの１４日目である。Ｉ２１～Ｉ２６のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ２７）では、第１、第２、及び第３の投与は、それぞれ、２１日サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目である。
Ｉ１、Ｉ２、及びＩ４～Ｉ２７のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ２８）では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクスである。
Ｉ１、Ｉ２、及びＩ４～Ｉ２８のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ２９）では、ＢＣＬ－２阻害剤は、４００ｍｇの用量で投与される。Ｉ１、Ｉ２、及びＩ４～Ｉ２８のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ３０）では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２００ｍｇの用量で投与される。
Ｉ１、Ｉ２、及びＩ４～Ｉ３０のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ３１）では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２１日サイクルで毎日投与される。Ｉ１、Ｉ２、及びＩ４～Ｉ２８のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ３２）では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２１日サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、２１日サイクルの２日目に２００ｍｇの用量で、かつ２１日サイクルの３～２１日目に４００ｍｇの用量で投与される。Ｉ１、Ｉ２、及びＩ４～Ｉ２８のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ３３）では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２１日サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、２１日サイクルの２日目に２００ｍｇの用量で、かつ２１日サイクルの３～７日目または３～１４日目に４００ｍｇの用量で投与される。Ｉ１、Ｉ２、及びＩ４～Ｉ２８のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ３４）では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２１日サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、かつ２１日サイクルの２～２１日目、２～１４日目、または２～７日目に２００ｍｇの用量で投与される。
Ｉ１、Ｉ２、及びＩ４～Ｉ３４のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ３５）では、ＢＣＬ－２阻害剤は、経口投与される。
Ｉ１、Ｉ２、及びＩ４～Ｉ３５のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ３６）では、免疫複合体の投与は、ＢＣＬ－２阻害剤の投与の開始の６日後に開始される。
Ｉ１及びＩ３～Ｉ１８のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ３７）では、免疫複合体は、２８日サイクルで１回投与される。Ｉ３７の一事例（Ｉ３８）では、免疫複合体は、２８日サイクルで１回、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、任意選択で、用量は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０９ｍｇ／ｋｇである。
Ｉ１～Ｉ１８のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ３９）では、免疫複合体は、２８日サイクルで３回投与される。Ｉ３９の一事例（Ｉ４０）では、２８日サイクルで投与される免疫複合体の総量は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、または約０．１８ｍｇ／ｋｇである。Ｉ４０の一事例（Ｉ４１）では、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２８日サイクル中の３回の各々で投与され、任意選択で、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２８日サイクル中の３回の各々で投与される。Ｉ３９～Ｉ４１のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ４２）では、免疫複合体の第１の投与は、２８日サイクルの７日目である。Ｉ３９～Ｉ４２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ４３）では、免疫複合体の第２の投与は、２８日サイクルの１０日目である。Ｉ３９～Ｉ４３のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ４４）では、免疫複合体の第３の投与は、２８日サイクルの１４日目である。Ｉ３９～Ｉ４４のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ４５）では、第１、第２、及び第３の投与は、それぞれ、２８日サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目である。
Ｉ３７～Ｉ４５のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ４６）では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクスである。Ｉ３７～Ｉ４６のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ４７）では、ＢＣＬ－２阻害剤は、４００ｍｇの用量で投与される。Ｉ３７～Ｉ４６のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ４８）では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２００ｍｇの用量で投与される。Ｉ３７～Ｉ４８のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ４９）では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２８日サイクルで毎日投与される。Ｉ３７～Ｉ４６のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ５０）では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２８日サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、２８日サイクルの２日目に２００ｍｇの用量で、かつ２８日サイクルの３～２８日目に４００ｍｇの用量で投与される。Ｉ３７～Ｉ４６のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ５１）では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２８日サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、２８日サイクルの２日目に２００ｍｇの用量で、かつ２８日サイクルの３～７日目または３～１４日目に４００ｍｇの用量で投与される。Ｉ３７～Ｉ４６のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ５２）では、ＢＣＬ－２阻害剤は、２８日サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、かつ２８日サイクルの２～２８日目、２～１４日目、または２～７日目に２００ｍｇの用量で投与される。Ｉ３７～Ｉ５２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ５３）では、ＢＣＬ－２阻害剤は、経口投与される。Ｉ３７～Ｉ５３のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ５４）では、免疫複合体の投与は、ＢＣＬ－２阻害剤の投与の開始の６日後に開始される。
Ｉ１、Ｉ３～Ｉ１８、及びＩ３７～Ｉ５４のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ５５）では、低メチル化剤は、アザシチジンである。Ｉ５５の一事例（Ｉ５６）では、アザシチジンは、２８日サイクルで投与される。Ｉ５５またはＩ５６の一事例（Ｉ５７）では、アザシチジンは、２８日サイクルの１～７日目に１日１回投与される。Ｉ５５またはＩ５６の一事例（Ｉ５８）では、アザシチジンは、２８日サイクルの３～７日目に１日１回投与される。Ｉ５６～Ｉ５８のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ５９）では、アザシチジンは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。Ｉ５６～Ｉ５９のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ６０）では、アザシチジンは、皮下または静脈内投与される。
Ｉ１及びＩ３～Ｉ５４のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ６１）では、低メチル化剤は、デシタビンである。Ｉ６１の一事例（Ｉ６２）では、デシタビンは、静脈内投与される。
Ｉ１～Ｉ６２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ６３）では、血液悪性腫瘍は、最小残存疾患（ＭＲＤ）として対象に存在する。
一事例（Ｉ６４）では、ヒト対象において最小残存疾患として存在する血液悪性腫瘍の治療方法は、細胞毒性剤に連結した抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を対象に投与することを含む。Ｉ６４の一事例（Ｉ６５）では、免疫複合体は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．１８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。Ｉ６４またはＩ６５の一事例（Ｉ６６）では、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１３５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１８ｍｇ／ｋｇが対象に投与される。Ｉ６４～Ｉ６６のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ６７）では、免疫複合体は、静脈内投与される。Ｉ６４～Ｉ６７のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ６８）では、血液悪性腫瘍は、白血病である。Ｉ６４～Ｉ６８のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ６９）では、免疫複合体は、対象に２１日サイクルで１回投与される。
Ｉ２０～Ｉ６３またはＩ６９のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ７０）では、投与は、１サイクルである。Ｉ２０～Ｉ６３またはＩ６９のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ７１）では、投与は、２サイクル以上である。Ｉ２０～Ｉ６３またはＩ６９のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ７２）では、投与は、少なくとも２サイクル、少なくとも３サイクル、少なくとも４サイクル、少なくとも５サイクル、少なくとも６サイクル、少なくとも７サイクル、少なくとも８サイクル、少なくとも９サイクル、または少なくとも１０サイクルである。Ｉ２０～Ｉ６３またはＩ６９のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ７３）では、投与は、約２～４サイクル、約２～６サイクル、約２～８サイクル、約２～１０サイクル、または約２～１２サイクルである。
Ｉ１～Ｉ７３のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ７４）では、方法は、用量制限毒性が、対象において発生し、ベースラインまたはグレード２以下に低減された後に、低減された用量の免疫複合体を投与することをさらに含む。
Ｉ１～Ｉ７３のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ７５）では、免疫複合体は、維持療法としてさらに投与される。Ｉ７５の一事例（Ｉ７６）では、維持療法は、２１日サイクルで１回、免疫複合体を投与することを含む。Ｉ７６の一事例（Ｉ７７）では、維持療法は、２１日サイクルで１回、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で免疫複合体を投与することを含み、任意選択で、用量は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０９ｍｇ／ｋｇである。Ｉ７５の一例（Ｉ７８）では、維持療法は、２１日サイクルで免疫複合体を３回投与することを含む。Ｉ７８の一事例（Ｉ７９）では、維持療法中、２１日サイクルで投与される免疫複合体の総量は、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、または約０．１８ｍｇ／ｋｇである。Ｉ７９の一事例（Ｉ８０）では、維持療法中、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中の３回の各々で投与され、任意選択で、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇの免疫複合体が、２１日サイクル中の３回の各々で投与される。Ｉ７８～Ｉ８０のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ８１）では、維持療法中、第１、第２、及び第３の投与は、それぞれ、２１日サイクルの１日目、４日目、及び８日目である。
Ｉ１～Ｉ１２、Ｉ１４～Ｉ６２、及びＩ６９～Ｉ８１のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ８２）では、血液悪性腫瘍は、再発血液悪性腫瘍である。
Ｉ１～Ｉ８２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ８３）では、血液悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、急性転化／急性転化期における慢性骨髄性白血病（ＢＰ－ＣＭＬ）、及び芽球性形質細胞様樹状細胞新生物（ＢＰＤＣＮ）である。
Ｉ１～Ｉ８２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ８４）では、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。Ｉ８４の一事例（Ｉ８５）では、ＡＭＬは、再発ＡＭＬである。Ｉ８４またはＩ８５の一事例（Ｉ８６）では、ＡＭＬは、難治性ＡＭＬである。
Ｉ１～Ｉ８２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ８７）では、血液悪性腫瘍は、ＢＰＤＣＮである。Ｉ８８の一事例（Ｉ８８）では、ＢＰＤＣＮは、再発ＢＰＤＣＮである。Ｉ８７またはＩ８８の一事例（Ｉ８９）では、ＢＰＤＣＮは、難治性ＢＰＤＣＮである。
Ｉ１～Ｉ８２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ９０）では、血液悪性腫瘍は、ＡＬＬである。Ｉ９０の一事例（Ｉ９１）では、ＡＬＬは、再発ＡＬＬである。Ｉ９０またはＩ９１の一事例（Ｉ９２）では、ＡＬＬは、難治性ＡＬＬである。
Ｉ１～Ｉ８２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ９３）では、血液悪性腫瘍は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。Ｉ９３の一事例（Ｉ９４）では、ＣＭＭＬは、再発ＣＭＭＬである。Ｉ９３またはＩ９４の一事例（Ｉ９５）では、ＣＭＭＬは、難治性ＣＭＭＬである。
Ｉ１～Ｉ８２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ９６）では、血液悪性腫瘍は、骨髄線維症（ＭＦ）である。Ｉ９６の一事例（Ｉ９７）では、ＭＦは、再発ＭＦである。Ｉ９６またはＩ９７の一事例（Ｉ９８）では、ＭＦは、難治性ＭＦである。
Ｉ１～Ｉ８２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ９９）では、血液悪性腫瘍は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。Ｉ９９の一事例（Ｉ１００）では、ＭＤＳは、再発ＭＤＳである。Ｉ９９またはＩ１００の一事例（Ｉ１０１）では、ＭＤＳは、難治性ＭＤＳである。
Ｉ１～Ｉ１０１のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１０２）では、血液悪性腫瘍は、ＣＤ１２３を発現する血液悪性腫瘍である。
Ｉ１～Ｉ１０２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１０３）では、ＣＤ１２３は、投与前に血液悪性腫瘍から得られた試料中で検出されている。Ｉ１０３の一事例（Ｉ１０４）では、ＣＤ１２３は、フローサイトメトリーを使用して検出された。
Ｉ１～Ｉ１０５のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１０５）では、本方法は、投与前に血液悪性腫瘍から得られた試料中のＣＤ１２３を検出することをさらに含む。
Ｉ１～Ｉ１０５のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１０６）では、血液悪性腫瘍中の細胞の少なくとも８０％が、ＣＤ１２３を発現する。Ｉ１～Ｉ１０６のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１０７）では、ＣＤ１２３は、投与前に血液悪性腫瘍から得られた試料中の細胞の少なくとも８０％において検出されている。
Ｉ１～Ｉ１０７のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１０８）では、本方法は、投与前に血液悪性腫瘍から得られた試料中の細胞の少なくとも８０％においてＣＤ１２３を検出することをさらに含む。
Ｉ１～Ｉ６３及びＩ６９～Ｉ１０８のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１０９）では、血液悪性腫瘍は、ＩＭＧＮ６３２に耐性である。
Ｉ１～Ｉ１０９のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１１０）では、血液悪性腫瘍は、多剤耐性１（ＭＤＲ１）を発現する。Ｉ１～Ｉ１１０のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１１１）では、血液悪性腫瘍は、Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）を発現する。Ｉ１～Ｉ１１１のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１１２）では、対象は、５００／μＬを超える好中球絶対数を有する。
Ｉ１～Ｉ１２及びＩ１４～Ｉ１１２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１１３）では、対象は、少なくとも１つの以前の療法を受けた。Ｉ１～Ｉ１２及びＩ１４～Ｉ１１２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１１４）では、対象は、少なくとも２つの以前の療法を受けた。Ｉ１～Ｉ１２及びＩ１４～Ｉ１１２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１１５）では、対象は、少なくとも３つの以前の療法を受けた。
Ｉ１～Ｉ１２及びＩ１４～Ｉ１１５のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１１６）では、がんは、以前にベネトクラクスで治療されたことがある。Ｉ１～Ｉ１１５のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１１７）では、がんは、以前にベネトクラクスで治療されていない。
Ｉ１～Ｉ１２及びＩ１４～Ｉ１１７のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１１８）では、がんは、以前に低メチル化剤で治療されたことがある。Ｉ１～Ｉ１１７のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１１９）では、がんは、以前に低メチル化剤で治療されていない。
Ｉ１～Ｉ１１９のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１２０）では、対象は、免疫複合体の投与前にコルチコステロイドで前治療されている。Ｉ１～Ｉ１１９のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１２１）では、本方法は、免疫複合体の投与前に、対象をコルチコステロイドで前治療することをさらに含む。Ｉ１２０またはＩ１２１の一事例（Ｉ１２２）では、コルチコステロイドは、ジフェンヒドラミン、アセトアミノフェン、パラセタモール、デキサメタゾン、またはそれらの組み合わせである。
Ｉ１～Ｉ６３及びＩ６９～Ｉ１２２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１２３）では、免疫複合体及びＢＣＬ－２阻害剤、低メチル化剤、またはそれらの組み合わせは、別個の薬学的組成物中で投与される。
Ｉ１～Ｉ１２３のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１２４）では、対象は、ヒトである。
一事例（Ｉ１２５）では、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする当該対象に、２１日サイクルでＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスを投与することを含み、ＩＭＧＮ６３２は、サイクルの７日目に約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され（任意選択で、用量は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０９ｍｇ／ｋｇである）、ベネトクラクスは、サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、サイクルの２日目に２００ｍｇの用量で、かつサイクルの３～２１日目に４００ｍｇの用量で経口投与される。
一事例（Ｉ１２６）では、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする当該対象に、２１日サイクルでＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスを投与することを含み、ＩＭＧＮ６３２は、サイクルの７日目に約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され（任意選択で、用量は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０９ｍｇ／ｋｇである）、ベネトクラクスは、４００ｍｇの経口日用量で投与される。
一事例（Ｉ１２７）では、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする当該対象に、２１日サイクルでＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスを投与することを含み、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇの用量のＩＭＧＮ６３２は、サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目の各々に静脈内投与され、任意選択で、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇは、各日に投与され、ベネトクラクスは、サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、サイクルの２日目に２００ｍｇの用量で、かつサイクルの３～２１日目に４００ｍｇの用量で経口投与される。
一事例（Ｉ１２８）では、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする当該対象に、２１日サイクルでＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスを投与することを含み、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ６３２の用量は、サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目の各々に静脈内投与され、任意選択で、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇは、各日に投与され、ベネトクラクスは、４００ｍｇの経口日用量で投与される。
一事例（Ｉ１２９）では、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする当該対象に、２８日サイクルでＩＭＧＮ６３２及びアザシチジンを投与することを含み、ＩＭＧＮ６３２は、サイクルの７日目に約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され（任意選択で、用量は、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０９ｍｇ／ｋｇである）、アザシチジンは、サイクルの１～７日目に７５ｍｇ／ｍ２の用量で皮下または静脈内投与される。
一事例（Ｉ１３０）では、ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療方法は、それを必要とする当該対象に、２８日サイクルでＩＭＧＮ６３２及びアザシチジンを投与することを含み、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０６ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ６３２が、サイクルの７日目、１０日目、及び１４日目の各々に静脈内投与され（任意選択で、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇの用量が、各日に投与される）、アザシチジンは、サイクルの１～７日目に７５ｍｇ／ｍ２の用量で皮下または静脈内投与される。
Ｉ１２９またはＩ１３０の一事例（Ｉ１３１）では、本方法は、サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、サイクルの２日目に２００ｍｇの用量で、サイクルの３～２８日目に４００ｍｇの用量で、ベネトクラクスを経口投与することをさらに含む。
Ｉ１２９またはＩ１３０の一事例（Ｉ１３２）では、本方法は、ベネトクラクスを４００ｍｇの経口日用量で投与することをさらに含む。
Ｉ１２５～Ｉ１３２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１３３）では、血液悪性腫瘍は、ＡＭＬである。Ｉ１２５～Ｉ１３２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１３４）では、血液悪性腫瘍は、ＢＰＤＣＮである。Ｉ１２５～Ｉ１３２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１３５）では、血液悪性腫瘍は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。Ｉ１２５～Ｉ１３２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１３６）では、血液悪性腫瘍は、骨髄線維症（ＭＦ）である。Ｉ１２５～Ｉ１３２のうちのいずれか１つの一事例（Ｉ１３７）では、血液悪性腫瘍は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
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概要及び要約のセクションではなく、詳細な説明のセクションが、特許請求の範囲を解釈するために使用されることを意図することを理解されたい。概要及び要約のセクションは、発明者によって企図されるように、本発明の１つ以上の、但しすべてではない例示的な実施形態を提示し、したがって、本発明及び添付の特許請求の範囲をいかなる方法でも限定することを意図しない。
本発明は、指定された機能の実装及びその関係性を示す機能的構成要素を用いて上述されてきた。これらの機能的構成要素の境界は、説明の便宜のために本明細書において任意に定義されている。指定された機能及びその関係が適切に実行されている限り、代替境界を定義することができる。
具体的な実施形態の前述の説明は、本発明の一般的な性質を完全に明らかにすることになるため、他の者は、当該技術分野内の知識を適用することによって、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、不要な実験なしに、そのような具体的な実施形態の様々な用途のために容易に修正及び／または適応することができる。したがって、そのような適応及び修正は、本明細書に提示される教示及びガイダンスに基づいて、開示される実施形態の等価物の意味及び範囲内であることが意図される。本明細書の用語または語句が、教示及びガイダンスに照らして当業者によって解釈されるように、本明細書における語句または用語は、説明の目的であり、限定の目的ではないことを理解されたい。
本発明の幅及び範囲は、上述の例示的な実施形態のうちのいずれによっても限定されるべきではなく、以下の特許請求の範囲及びその等価物に従ってのみ定義されるべきである。
Claims (108)
- 対象における血液悪性腫瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、ＣＤ１２３に結合する免疫複合体（前記免疫複合体は、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、ならびに配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、抗体もしくはその抗原結合断片を含む）と、ＢＣＬ－２阻害剤、低メチル化剤、またはそれらの組み合わせと、を投与することを含む、前記治療方法。
- 前記免疫複合体が、前記ＢＣＬ－２阻害剤と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、前記低メチル化剤と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、前記ＢＣＬ－２阻害剤及び前記低メチル化剤と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ及び／または配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗体または抗原結合断片が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び／または配列番号４に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、細胞毒素を含み、任意選択で、前記細胞毒素が、ＤＮＡアルキル化剤であり、任意選択で、前記ＤＮＡアルキル化剤が、インドリノ－ベンゾジアゼピン（ＩＧＮ）ＤＮＡアルキル化薬である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、ＩＭＧＮ６３２である、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、以下の構造を有する免疫複合体を含む薬学的組成物中で投与され、
Ｇ４７２３Ａが、配列番号３に示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。 - 前記投与が、前線療法である、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、静脈内投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記免疫複合体の、前記ＢＣＬ－２阻害剤、前記低メチル化剤、またはそれらの組み合わせとの投与が、相乗効果を生じる、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記免疫複合体及び前記ＢＣＬ－２阻害剤の投与が、前記免疫複合体単独または前記ＢＣＬ－２阻害剤単独の投与よりも多くの毒性を生じない、請求項１、２、及び４～１２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記免疫複合体及び前記低メチル化剤の投与が、前記免疫複合体単独または前記低メチル化剤単独の投与よりも多くの毒性を生じない、請求項１及び３～１２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記免疫複合体、前記ＢＣＬ－２阻害剤、及び前記低メチル化剤の投与が、前記免疫複合体、前記ＢＣＬ－２阻害剤、及び／または前記低メチル化剤の前記投与よりも多くの毒性を生じない、請求項１及び４～１２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、２１日サイクルで１回投与される、請求項１、２、及び５～１５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、前記２１日サイクルで１回、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、任意選択で、前記用量が、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０９ｍｇ／ｋｇである、請求項１６に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、前記２１日サイクルで１回、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１７に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、前記２１日サイクルで１回、約０．０３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１７に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、前記２１日サイクルで１回、約０．０１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１７に記載の方法。
- 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、２１日サイクルで毎日投与される、請求項１、２、及び４～２０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、２１日サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、前記２１日サイクルの２日目に２００ｍｇの用量で、かつ前記２１日サイクルの３～２１日目に４００ｍｇの用量で投与される、請求項１、２、及び４～２０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、２１日サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、前記２１日サイクルの２日目に２００ｍｇの用量で、かつ前記２１日サイクルの３～７日目または３～１４日目に４００ｍｇの用量で投与される、請求項１、２、及び４～２０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、２８日サイクルで１回投与される、請求項１及び３～１５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、前記２８日サイクルで１回、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、任意選択で、前記用量が、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０９ｍｇ／ｋｇである、請求項２４に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、前記２８日サイクルで１回、約０．０３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２４に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、前記２８日サイクルで１回、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２４に記載の方法。
- 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、ベネトクラクスである、請求項１、２、及び４～２７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、４００ｍｇの用量で投与される、請求項１、２、４～２１、及び２３～２８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、２００ｍｇの用量で投与される、請求項１、２、４～２１、及び２３～２８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、２８日サイクルで毎日投与される、請求項２３～３０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、前記サイクルの１～７日目に毎日投与される、請求項２１及び２８～３１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、前記サイクルの１～８日目に毎日投与される、請求項２１及び２８～３１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、前記サイクルの１～１４日目に毎日投与される、請求項２１及び２８～３１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、前記サイクルの１～１８日目に毎日投与される、請求項２１及び２８～３１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、前記サイクルの１～２１日目に毎日投与される、請求項２１及び２８～３１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、前記サイクルの１～２８日目に毎日投与される、請求項３１に記載の方法。
- 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、２８日サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、前記２８日サイクルの２日目に２００ｍｇの用量で、かつ前記２８日サイクルの３～２８日目に４００ｍｇの用量で投与される、請求項２４～２８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、２８日サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、前記２８日サイクルの２日目に２００ｍｇの用量で、かつ前記２８日サイクルの３～７日目または３～１４日目に４００ｍｇの用量で投与される、請求項２４～２８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、前記２８日サイクルの１日目に１００ｍｇの用量で、かつ前記２８日サイクルの２～２８日目、２～１４日目、または２～７日目に２００ｍｇの用量で投与される、請求項２４～２８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、経口投与される、請求項１、２、及び４～４０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記免疫複合体の投与が、前記ＢＣＬ－２阻害剤の前記投与の開始の６日後に開始される、請求項１、２、及び４～４１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記低メチル化剤が、アザシチジンである、請求項１、３～１５、及び２３～４２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記アザシチジンが、２８日サイクルで投与される、請求項４３に記載の方法。
- 前記アザシチジンが、２８日サイクルの１～７日目に１日１回投与される、請求項４３または４４に記載の方法。
- 前記アザシチジンが、２８日サイクルの１～５日目に１日１回投与される、請求項４３または４４に記載の方法。
- 前記アザシチジンが、２８日サイクルの３～７日目に１日１回投与される、請求項４３または４４に記載の方法。
- 前記アザシチジンが、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項４３～４７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記アザシチジンが、皮下または静脈内投与される、請求項４３～４８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記低メチル化剤が、デシタビンである、請求項１及び３～４２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記デシタビンが、静脈内投与される、請求項５０に記載の方法。
- 前記血液悪性腫瘍が、最小残存疾患（ＭＲＤ）として前記対象に存在する、請求項１～５１のいずれか１項に記載の方法。
- ヒト対象において最小残存疾患として存在する血液悪性腫瘍の治療方法であって、前記対象に、細胞毒性剤に連結した抗ＣＤ１２３抗体またはその抗原結合断片を含む抗ＣＤ１２３免疫複合体を投与することを含む、前記治療方法。
- 前記免疫複合体が、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ～約０．１８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項５３に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項５３に記載の方法。
- 約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１３５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１８ｍｇ／ｋｇが、前記対象に投与される、請求項５３または５４に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、静脈内投与される、請求項５３～５６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記血液悪性腫瘍が、白血病である、請求項５３～５７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、２１日サイクルで１回、前記対象に投与される、請求項５３～５８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記投与が、１サイクルである、請求項１６～５２または５９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記投与が、２サイクル以上であり、任意選択で、前記投与が、少なくとも２サイクル、少なくとも３サイクル、少なくとも４サイクル、少なくとも５サイクル、少なくとも６サイクル、少なくとも７サイクル、少なくとも８サイクル、少なくとも９サイクル、もしくは少なくとも１０サイクルであるか、または前記投与が、約２～４サイクル、約２～６サイクル、約２～８サイクル、約２～１０サイクル、もしくは約２～１２サイクルである、請求項１６～５２または５９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法が、用量制限毒性が、前記対象において発生し、ベースラインまたはグレード２以下に低減された後に、低減された用量の前記免疫複合体を投与することをさらに含む、請求項１～６１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記免疫複合体が、維持療法としてさらに投与される、請求項１～６２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記維持療法が、２１日サイクルで１回、前記免疫複合体を投与することを含む、請求項６３に記載の方法。
- 前記維持療法が、前記免疫複合体を前記２１日サイクルで１回、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含み、任意選択で、前記用量が、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０４５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０９ｍｇ／ｋｇである、請求項６４に記載の方法。
- 前記維持療法が、前記免疫複合体を前記２１日サイクルで１回、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む、請求項６４に記載の方法。
- 前記血液悪性腫瘍が、再発血液悪性腫瘍である、請求項１～９、１１～５０、及び６０～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記血液悪性腫瘍が、難治性血液悪性腫瘍である、請求項１～９、１１～５０、及び６０～６７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記血液悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、急性転化／急性転化期における慢性骨髄性白血病（ＢＰ－ＣＭＬ）、及び芽球性形質細胞様樹状細胞新生物（ＢＰＤＣＮ）である、請求項１～６８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記血液悪性腫瘍が、ＡＭＬである、請求項１～６８に記載の方法。
- 前記血液悪性腫瘍が、ＢＰＤＣＮである、請求項１～６８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記血液悪性腫瘍が、ＡＬＬである、請求項１～６８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記血液悪性腫瘍が、ＣＤ１２３を発現する血液悪性腫瘍である、請求項１～７２のいずれか１項に記載の方法。
- ＣＤ１２３が、前記投与前に前記血液悪性腫瘍から得られた試料中で検出されており、任意選択で、前記ＣＤ１２３が、フローサイトメトリーを使用して検出された、請求項１～７３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記投与前に前記血液悪性腫瘍から得られた試料中のＣＤ１２３を検出することをさらに含む、請求項１～７４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記血液悪性腫瘍中の細胞の少なくとも８０％が、ＣＤ１２３を発現する、請求項１～７５のいずれか１項に記載の方法。
- ＣＤ１２３が、前記投与前に前記血液悪性腫瘍から得られた試料中の細胞の少なくとも８０％において検出されている、請求項１～７６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記投与前に前記血液悪性腫瘍から得られた試料中の細胞の少なくとも８０％においてＣＤ１２３を検出することをさらに含む、請求項１～７７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記血液悪性腫瘍が、ＩＭＧＮ６３２に耐性である、請求項１～５２及び６０～７８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記血液悪性腫瘍が、多剤耐性１（ＭＤＲ１）を発現する、請求項１～７９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記血液悪性腫瘍が、Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）を発現する、請求項１～８０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、５００／μＬを超える好中球絶対数を有する、請求項１～８１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも１つの以前の療法、少なくとも２つの以前の療法、または少なくとも３つの以前の療法を受けた、請求項１～９及び１１～８２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記がんが、ベネトクラクスで以前に治療されたことがある、請求項１～９及び１１～８３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記がんが、ベネトクラクスで以前に治療されていない、請求項１～８３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記がんが、以前に低メチル化剤で治療されたことがある、請求項１～９及び１１～８５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記がんが、以前に低メチル化剤で治療されていない、請求項１～８５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、前記免疫複合体の投与前にコルチコステロイドで前治療されており、任意選択で、前記コルチコステロイドが、ジフェンヒドラミン、アセトアミノフェン、パラセタモール、デキサメタゾン、またはそれらの組み合わせである、請求項１～８７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象を、前記免疫複合体の投与前にコルチコステロイドで前治療することをさらに含み、任意選択で、前記コルチコステロイドが、ジフェンヒドラミン、アセトアミノフェン、パラセタモール、デキサメタゾン、またはそれらの組み合わせである、請求項１～８７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記免疫複合体及び前記ＢＣＬ－２阻害剤、前記低メチル化剤、またはそれらの組み合わせが、別個の薬学的組成物中で投与される、請求項１～５２及び６０～８９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項１～９０のいずれか１項に記載の方法。
- ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療方法であって、それを必要とする前記対象に、ＩＭＧＮ６３２及びベネトクラクスを２１日サイクルで投与することを含み、前記ＩＭＧＮ６３２が、前記サイクルの７日目に約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、前記ベネトクラクスが、４００ｍｇの経口日用量で投与される、前記治療方法。
- ＩＭＧＮ６３２が、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項９２に記載の方法。
- ＩＭＧＮ６３２が、約０．０３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項９２に記載の方法。
- ヒト対象における血液悪性腫瘍の治療方法であって、それを必要とする前記対象に、ＩＭＧＮ６３２及びアザシチジンを２８日サイクルで投与することを含み、前記ＩＭＧＮ６３２が、前記サイクルの７日目に約０．０１５ｍｇ／ｋｇ～約０．０９ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、前記アザシチジンが、７５ｍｇ／ｍ２の用量で皮下または静脈内投与される、前記治療方法。
- 前記アザシチジンが、前記サイクルの１～７日目に投与される、請求項９５に記載の方法。
- 前記アザシチジンが、前記サイクルの１～５日目に投与される、請求項９５に記載の方法。
- ＩＭＧＮ６３２が、約０．０４５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項９５～９７のいずれか１項に記載の方法。
- ＩＭＧＮ６３２が、約０．０３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項９５～９７のいずれか１項に記載の方法。
- ＩＭＧＮ６３２が、約０．０１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項９５～９７のいずれか１項に記載の方法。
- ベネトクラクスを、４００ｍｇの経口日用量で投与することをさらに含む、請求項９５～１００のいずれか１項に記載の方法。
- ベネトクラクスが、前記サイクルの１～７日目に投与される、請求項９２～９４及び１０１のいずれか１項に記載の方法。
- ベネトクラクスが、前記サイクルの１～８日目に投与される、請求項９２～９４及び１０１のいずれか１項に記載の方法。
- ベネトクラクスが、前記サイクルの１～１４日目に投与される、請求項９２～９４及び１０１のいずれか１項に記載の方法。
- ベネトクラクスが、前記サイクルの１～１８日目に投与される、請求項９２～９４及び１０１のいずれか１項に記載の方法。
- ベネトクラクスが、前記サイクルの１～２１日目に投与される、請求項９２～９４及び１０１のいずれか１項に記載の方法。
- ベネトクラクスが、前記サイクルの１～２８日目に投与される、請求項１０１に記載の方法。
- 前記血液悪性腫瘍が、ＡＭＬ、ＢＰＤＣＮ、またはＡＬＬである、請求項９２～１０７のいずれか１項に記載の方法。
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