CN113853217A - 包含抗cd123免疫缀合物的治疗组合 - Google Patents

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Abstract

提供了结合至CD123的免疫缀合物(例如IMGN632)与BCL‑2抑制剂(例如维奈托克)和/或低甲基化剂(例如阿扎胞苷或地西他滨)的治疗组合。还提供了施用所述组合以临床功效和/或降低的毒性治疗血液恶性肿瘤的方法。还提供了使用结合至CD123的免疫缀合物(例如IMGN632)治疗作为微小残留疾病存在的血液恶性肿瘤的方法。

Description

包含抗CD123免疫缀合物的治疗组合
技术领域
本发明的领域大体上涉及抗CD123免疫缀合物与低甲基化剂(HMA)和/或B细胞白血病/淋巴瘤-2(BCL-2)拮抗剂的组合，所述组合用于治疗血液恶性肿瘤。
背景技术
癌症是发达国家中死亡的主要原因之一，其中仅在美国，每年就有超过一百万人被诊断患有癌症和500,000人死亡。总之，估计3人中超过1人在其一生中会患上某种形式的癌症。
CD123是白细胞介素-3受体的α-亚基(IL-3Rα)。CD123在正常造血干细胞上的表达低(Testa等人,Biomark Res.,10；2(1):4.(2014)；Jordan等人,Leukemia,14(10):1777-84(2000))。然而，CD123在骨髓和淋巴来源的多种血液恶性肿瘤中过表达，所述血液恶性肿瘤包括急性髓系白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、B细胞急性淋巴母细胞性白血病(B-ALL)、处于急变期/阶段的慢性髓系白血病(BP-CML)和母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)(Testa 2014)。白细胞介素-3是由活化的T-淋巴细胞产生的。IL-3与其他生长因子一起刺激骨髓中多种造血细胞的发育并介导所述造血细胞的存活(Testa 2014)。正常造血干细胞上的CD123水平极低，但早期共同髓系祖细胞表达较高的CD123水平(Testa 2014,Jordan 2000)。正常组织上的CD123的中等至高表达限于稀少的白细胞群体(例如浆细胞样树突细胞和嗜碱性细胞)(Jordan 2000,Testa 2014)。
急性髓系白血病是成人中急性白血病的最常见形式，并且在美国占白血病死亡的最大数量。2017年，估计每年21,380人被诊断患有AML并且10,590名患者死于所述疾病(Siegel等人,CA Cancer J Clin.2017；67(1):7-30(2017))。诊断的中值年龄是66岁。据报导，AML的前线化学疗法在70％-80％的60岁或更年轻的患者中以及在大约50％的老年患者中诱导完全反应(CR)。“适合”患者被判断为能够耐受强化治疗，通常更年轻(<60岁)，并且通常接受一至两个周期的“7+3”诱导，所述“7+3”是阿糖胞苷(cytarabine)与蒽环(通常是道诺霉素(daunorubicin))的组合。在此之后，这些适合患者可接受高剂量的阿糖胞苷一个或多个周期，并且可接受干细胞移植。标准诱导和诱导后疗法产生大约一年的中值缓解持续时间，并且在25％-35％的患者中可能治愈。通常更年长的“不适合”患者通常接受维奈托克(venetoclax)、阿扎胞苷(azacitidine)(一种低甲基化剂)。大多数AML患者最终会复发，并且AML补救方案提供具有显著毒性的不良结果。因此，需要在这种复发群体中具有有限毒性的新型疗法。
母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤是一种源自髓样树突细胞前体的罕见的侵袭性血液恶性肿瘤，除了淋巴结、血液和骨髓受累之外，其通常还表现为皮肤病变。以CD4、CD56和CD123表达以及其他标志物为特征，BPDCN母细胞表达高水平的CD123。不幸的是，对于前线治疗中所用的急性淋巴母细胞性白血病(ALL)和AML方案二者，都无用于BPDCN的标准护理。尽管在前线疾病中CR率为47％-86％，但中值总体存活期为大约12-16个月。在无标准治疗选择的情况下，大多数BPDCN患者最终会复发。
急性淋巴母细胞性白血病是一种源自淋巴前体的罕见的侵袭性血液恶性肿瘤，其通常表现为淋巴结、血液和骨髓受累。B细胞急性淋巴母细胞性白血病和一些T细胞急性淋巴母细胞性白血病母细胞以与AML母细胞类似的水平表达CD123。尽管初始缓解率高，但在小于60岁的患者中长期存活率为35％-40％，并且老年患者小于10％(Goldstone 2008)。患有复发性ALL的患者具有若干化学治疗选择，以及利用美国食品药品管理局批准的抗CD19双特异性布利莫单抗(blinatumomab)的免疫疗法。然而，这些患者的长期存活仍然很差。
鉴于目前可用的治疗剂不能治疗许多血液恶性肿瘤，需要更有效介入。
发明内容
本文提供了抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)与BCL-2抑制剂和/或低甲基化剂的组合。本文还提供了使用这种组合治疗患有癌症的患者的方法。
在某些情况下，治疗受试者的血液恶性肿瘤的方法包括向有需要的受试者施用结合至CD123的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的重链可变区CDR1、包含氨基酸序列SEQID NO:6的重链可变区CDR2和包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的重链可变区CDR3，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的轻链可变区CDR1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:9的轻链可变区CDR2和包含氨基酸序列SEQ ID NO:10的轻链可变区CDR3；以及BCL-2抑制剂、低甲基化剂或其组合。在某些情况下，免疫缀合物与BCL-2抑制剂组合施用。在某些情况下，免疫缀合物与低甲基化剂组合施用。在某些情况下，免疫缀合物与BCL-2抑制剂和低甲基化剂组合施用。
在某些情况下，抗体或其抗原结合片段包括包含SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的VH和/或包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的VL。在某些情况下，抗体或抗原结合片段包含重链恒定区和/或轻链恒定区。在某些情况下，抗体或抗原结合片段包括包含SEQID NO:3中所示的氨基酸序列的重链和/或包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链。
在某些情况下，免疫缀合物包含细胞毒素。在某些情况下，细胞毒素是DNA烷基化剂。在某些情况下，DNA烷基化剂是吲哚啉基-苯并二氮杂卓(IGN)DNA烷基化剂。在某些情况下，免疫缀合物包含肽接头。在某些情况下，免疫缀合物是IMGN632。在某些情况下，免疫缀合物是以包含具有以下结构的免疫缀合物的药物组合物施用：
Figure BDA0003361614430000041
其中
G4723A包括包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链。
在某些情况下，施用是前线疗法。在某些情况下，免疫缀合物是经静脉内施用的。
在某些情况下，免疫缀合物与BCL-2抑制剂、低甲基化剂或其组合的施用产生协同效应。在某些情况下，免疫缀合物和BCL-2抑制剂的施用所产生的毒性不比单独免疫缀合物或单独BCL-2抑制剂的施用所产生的毒性大。在某些情况下，免疫缀合物和低甲基化剂的施用所产生的毒性不比单独免疫缀合物或单独低甲基化剂的施用所产生的毒性大。在某些情况下，免疫缀合物、BCL-2抑制剂和低甲基化剂的施用所产生的毒性不比免疫缀合物、BCL-2抑制剂和/或低甲基化剂的施用所产生的毒性大。
在某些情况下，免疫缀合物在21天周期中施用一次。在某些情况下，免疫缀合物在21天周期中以约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的剂量施用一次。在某些情况下，免疫缀合物在21天周期中以约0.015mg/kg至约0.135mg/kg的剂量施用一次。在某些情况下，剂量为约0.015mg/kg、约0.045mg/kg或约0.09mg/kg。在某些情况下，剂量为约0.015mg/kg、约0.045mg/kg或约0.135mg/kg。在某些情况下，剂量为约0.045mg/kg。在某些情况下，剂量为约0.03mg/kg。
在某些情况下，免疫缀合物在21天周期中施用三次。在某些情况下，21天周期中所施用的免疫缀合物的总量为约0.045mg/kg、约0.09mg/kg或约0.18mg/kg。在某些情况下，21天周期中所施用的免疫缀合物的总量为约0.135mg/kg。在某些情况下，在21天周期中的三次中的每一者时施用约0.015mg/kg至约0.06mg/kg的免疫缀合物。在某些情况下，在21天周期中的三次中的每一者时施用约0.015mg/kg、约0.03mg/kg或约0.06mg/kg。在某些情况下，在21天周期中的三次中的每一者时施用约0.045mg/kg。在某些情况下，免疫缀合物的第一次施用是在21天周期的第7天。在某些情况下，免疫缀合物的第二次施用是在21天周期的第10天。在某些情况下，第三次施用是在21天周期的第14天。在某些情况下，第一次施用、第二次施用和第三次施用分别是在21天周期的第7天、第10天和第14天。
在某些情况下，BCL-2抑制剂是维奈托克。在某些情况下，BCL-2抑制剂以400mg的剂量施用。在某些情况下，BCL-2抑制剂是维奈托克。在某些情况下，BCL-2抑制剂以200mg的剂量施用。
在某些情况下，BCL-2抑制剂在21天周期中每日施用。在某些情况下，BCL-2抑制剂在21天周期的第1天以100mg的剂量、在21天周期的第2天以200mg的剂量并且在21天周期的第3-21天以400mg的剂量施用。在某些情况下，BCL-2抑制剂在21天周期的第1天以100mg的剂量、在21天周期的第2天以200mg的剂量并且在21天周期的第3-7天或第3-14天以400mg的剂量施用。在某些情况下，BCL-2抑制剂在21天周期的第1天以100mg的剂量施用，并且在21天周期的第2-21、2-14或2-7天以200mg的剂量施用。在某些情况下，BCL-2抑制剂在21天周期的第1-7天施用。在某些情况下，BCL-2抑制剂在21天周期的第1-8天施用。在某些情况下，BCL-2抑制剂在21天周期的第1-14天施用。在某些情况下，BCL-2抑制剂在21天周期的第1-18天施用。在某些情况下，BCL-2抑制剂在21天周期的第1-21天施用。在某些情况下，BCL-2抑制剂是经口施用的。
在某些情况下，在BCL-2抑制剂的施用起始后六天，起始免疫缀合物的施用。
在某些情况下，免疫缀合物在28天周期中施用一次。在某些情况下，免疫缀合物在28天周期中以约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的剂量施用一次。在某些情况下，免疫缀合物在28天周期中以约0.015mg/kg至约0.135mg/kg的剂量施用一次。在某些情况下，剂量为约0.015mg/kg、约0.045mg/kg或约0.09mg/kg。在某些情况下，剂量为约0.015mg/kg、约0.045mg/kg或约0.135mg/kg。在某些情况下，剂量为约0.045mg/kg。在某些情况下，剂量为约0.03mg/kg。
在某些情况下，免疫缀合物在28天周期中施用三次。在某些情况下，28天周期中所施用的免疫缀合物的总量为约0.045mg/kg、约0.09mg/kg或约0.18mg/kg。在某些情况下，28天周期中所施用的免疫缀合物的总量为约0.135mg/kg。在某些情况下，在28天周期中的三次中的每一者时施用约0.015mg/kg至约0.06mg/kg的免疫缀合物。在某些情况下，在28天周期中的三次中的每一者时施用约0.015mg/kg、约0.03mg/kg或约0.06mg/kg的免疫缀合物。在某些情况下，在28天周期中的三次中的每一者时施用约0.135mg/kg的免疫缀合物。在某些情况下，免疫缀合物的第一次施用是在28天周期的第7天。在某些情况下，免疫缀合物的第二次施用是在28天周期的第10天。在某些情况下，免疫缀合物的第三次施用是在28天周期的第14天。在某些情况下，免疫缀合物的第一次施用、第二次施用和第三次施用分别是在28天周期的第7天、第10天和第14天。
在某些情况下，BCL-2抑制剂是维奈托克。在某些情况下，BCL-2抑制剂以400mg的剂量施用。在某些情况下，BCL-2抑制剂以200mg的剂量施用。
在某些情况下，BCL-2抑制剂在28天周期中每日施用。在某些情况下，BCL-2抑制剂在28天周期的第1天以100mg的剂量、在28天周期的第2天以200mg的剂量并且在28天周期的第3-28天以400mg的剂量施用。在某些情况下，BCL-2抑制剂在28天周期的第1天以100mg的剂量、在28天周期的第2天以200mg的剂量并且在28天周期的第3-7天或第3-14天以400mg的剂量施用。在某些情况下，BCL-2抑制剂在28天周期的第1天以100mg的剂量施用，并且在28天周期的第2-28、2-14或2-7天以200mg的剂量施用。在某些情况下，BCL-2抑制剂在28天周期的第1-7天施用。在某些情况下，BCL-2抑制剂在28天周期的第1-8天施用。在某些情况下，BCL-2抑制剂在28天周期的第1-14天施用。在某些情况下，BCL-2抑制剂在28天周期的第1-18天施用。在某些情况下，BCL-2抑制剂在28天周期的第1-21天施用。在某些情况下，BCL-2抑制剂在21天周期的第1-28天施用。
在某些情况下，BCL-2抑制剂是经口施用的。在某些情况下，在BCL-2抑制剂的施用起始后六天，起始免疫缀合物的施用。
在某些情况下，低甲基化剂是阿扎胞苷。在某些情况下，在28天周期中施用阿扎胞苷。在某些情况下，阿扎胞苷在28天周期的第1-7天每日施用一次。在某些情况下，阿扎胞苷在28天周期的第3-7天每日施用一次。在某些情况下，阿扎胞苷在28天周期的第1-5天每日施用一次。在某些情况下，阿扎胞苷以约75mg/m2的剂量施用。在某些情况下，阿扎胞苷是经皮下施用的。在某些情况下，阿扎胞苷是经静脉内施用的。
在某些情况下，低甲基化剂是地西他滨(decitabine)。在某些情况下，地西他滨是经静脉内施用的。
在某些情况下，血液恶性肿瘤作为微小残留疾病(MRD)存在于受试者中。
在某些情况下，用于治疗人类受试者中作为微小残留疾病存在的血液恶性肿瘤的方法包括向所述受试者施用包含连接至细胞毒性剂的抗CD123抗体或其抗原结合片段的抗CD123免疫缀合物。在某些情况下，免疫缀合物以约0.045mg/kg至约0.18mg/kg的剂量施用。在某些情况下，施用给受试者约0.045mg/kg、约0.09mg/kg、约0.135mg/kg或约0.18mg/kg。在某些情况下，施用给受试者约0.045mg/kg。在某些情况下，施用给受试者约0.03mg/kg。在某些情况下，免疫缀合物是经静脉内施用的。在某些情况下，血液恶性肿瘤是白血病。在某些情况下，免疫缀合物在21天周期中施用给受试者一次。
在某些情况下，施用持续一个周期。在某些情况下，施用持续超过一个周期。在某些情况下，施用持续至少2个周期、至少3个周期、至少4个周期、至少5个周期、至少6个周期、至少7个周期、至少8个周期、至少9个周期或至少10个周期。在某些情况下，施用持续约2-4个周期、约2-6个周期、约2-8个周期、约2-10个周期或约2-12个周期。
在某些情况下，所述方法还包括在受试者中发生剂量限制性毒性并且已经降低至基线或≤2级之后施用降低剂量的免疫缀合物。
在某些情况下，进一步施用免疫缀合物作为维持疗法。
在某些情况下，维持疗法包括在21天周期中施用免疫缀合物一次。在某些情况下，维持疗法包括在21天周期中施用约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的剂量的免疫缀合物一次。在某些情况下，维持疗法包括在21天周期中施用约0.015mg/kg至约0.135mg/kg的剂量的免疫缀合物一次。在某些情况下，维持疗法包括在21天周期中施用0.015mg/kg的剂量的免疫缀合物一次。在某些情况下，维持疗法包括在21天周期中施用约0.045mg/kg的剂量的免疫缀合物一次。在某些情况下，维持疗法包括在21天周期中施用约0.03mg/kg的剂量的免疫缀合物一次。在某些情况下，维持疗法包括在21天周期中施用约0.09mg/kg的剂量的免疫缀合物一次。在某些情况下，维持疗法包括在21天周期中施用约0.135mg/kg的剂量的免疫缀合物一次。在某些情况下，维持疗法包括在21天周期中施用免疫缀合物三次。在某些情况下，在维持疗法期间，21天周期中所施用的免疫缀合物的总量为约0.045mg/kg、约0.09mg/kg或约0.18mg/kg。在某些情况下，在维持疗法期间，21天周期中所施用的免疫缀合物的总量为约0.135mg/kg。在某些情况下，在维持疗法期间，在21天周期中的三次中的每一者时施用约0.015mg/kg至约0.06mg/kg的免疫缀合物。在某些情况下，在维持疗法期间，在21天周期中的三次中的每一者时施用约0.015mg/kg的免疫缀合物。在某些情况下，在维持疗法期间，在21天周期中的三次中的每一者时施用约0.03mg/kg的免疫缀合物。在某些情况下，在维持疗法期间，在21天周期中的三次中的每一者时施用约0.045mg/kg的免疫缀合物。在某些情况下，在维持疗法期间，在21天周期中的三次中的每一者时施用约0.06mg/kg的免疫缀合物。
在某些情况下，血液恶性肿瘤是复发性血液恶性肿瘤。在某些情况下，血液恶性肿瘤是难治性血液恶性肿瘤。在某些情况下，血液恶性肿瘤是急性髓系白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、B细胞急性淋巴母细胞性白血病(B-ALL)、处于急变期/阶段的慢性髓系白血病(BP-CML)和母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)。在某些情况下，血液恶性肿瘤是AML。在某些情况下，AML是复发性AML。在某些情况下，AML是难治性AML。在某些情况下，血液恶性肿瘤是BPDCN。在某些情况下，BPDCN是复发性BPDCN。在某些情况下，BPDCN是复发性BPDCN。在某些情况下，血液恶性肿瘤是ALL。在某些情况下，ALL是复发性ALL。在某些情况下，ALL是难治性ALL。在某些情况下，血液恶性肿瘤是慢性粒单核细胞白血病(CMML)。在某些情况下，CMML是复发性CMML。在某些情况下，CMML是难治性CMML。在某些情况下，血液恶性肿瘤是骨髓纤维化(MF)。在某些情况下，MF是复发性MF。在某些情况下，MF是难治性MF。在某些情况下，血液恶性肿瘤是骨髓增生异常综合征(MDS)。在某些情况下，MDS是复发性MDS。在某些情况下，MDS是难治性MDS。
在某些情况下，血液恶性肿瘤是表达CD123的血液恶性肿瘤。在某些情况下，在施用之前，已在从血液恶性肿瘤获得的样品中检测到CD123。在某些情况下，使用流式细胞术检测CD123。在某些情况下，所述方法还包括在施用之前检测从血液恶性肿瘤获得的样品中的CD123。
在某些情况下，血液恶性肿瘤中至少80％的细胞表达CD123。在某些情况下，在施用之前，已在从血液恶性肿瘤获得的样品中的至少80％的细胞中检测到CD123。在某些情况下，所述方法还包括在施用之前检测从血液恶性肿瘤获得的样品中的至少80％的细胞中的CD123。
在某些情况下，血液恶性肿瘤对IMGN632耐药。
在某些情况下，血液恶性肿瘤表达多重耐药性1(MDR1)。在某些情况下，血液恶性肿瘤表达P-糖蛋白(P-gp)。在某些情况下，受试者具有大于500/μL的绝对嗜中性粒细胞计数。
在某些情况下，受试者接受至少一线先前疗法。在某些情况下，受试者接受至少两线先前疗法。在某些情况下，受试者接受至少三线先前疗法。在某些情况下，癌症先前用维奈托克治疗。在某些情况下，癌症先前未用维奈托克治疗。在某些情况下，先前用低甲基化剂治疗。在某些情况下，癌症先前未用低甲基化剂治疗。
在某些情况下，在施用免疫缀合物之前，受试者已用皮质类固醇预治疗。在一些情况下，所述方法还包括在施用免疫缀合物之前用皮质类固醇预治疗受试者。在某些情况下，皮质类固醇是苯海拉明(diphenhydramine)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、扑热息痛(paracetamol)、地塞米松(dexamethasone)或其组合。
在某些情况下，免疫缀合物和BCL-2抑制剂、低甲基化剂或其组合在单独的药物组合物中施用。
在某些情况下，免疫缀合物和BCL-2抑制剂、低甲基化剂或其组合在单独的药物组合物中施用。
在某些情况下，受试者是人类。
在某些情况下，用于治疗人类受试者的血液恶性肿瘤的方法包括在21天周期中向有需要的受试者施用IMGN632和维奈托克，其中IMGN632在周期的第7天以约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的剂量静脉内施用(任选地，其中剂量为约0.015mg/kg、约0.045mg/kg或约0.09mg/kg)，并且其中维奈托克在周期的第1天以100mg的剂量、在周期的第2天以200mg的剂量和在周期的第3-21天以400mg的剂量经口施用。
在某些情况下，用于治疗人类受试者的血液恶性肿瘤的方法包括在21天周期中向有需要的受试者施用IMGN632和维奈托克，其中IMGN632在周期的第7天以约0.015mg/kg至约0.135mg/kg的剂量静脉内施用(任选地，其中剂量为约0.135mg/kg)，并且其中维奈托克在周期的第1天以100mg的剂量、在周期的第2天以200mg的剂量和在周期的第3-21天以400mg的剂量经口施用。
在某些情况下，用于治疗人类受试者的血液恶性肿瘤的方法包括在21天周期中向有需要的受试者施用IMGN632和维奈托克，其中IMGN632在周期的第7天以约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的剂量静脉内施用(任选地，其中剂量为约0.015mg/kg、约0.045mg/kg或约0.09mg/kg)，并且其中维奈托克以400mg的口服日剂量施用。
在某些情况下，用于治疗人类受试者的血液恶性肿瘤的方法包括在21天周期中向有需要的受试者施用IMGN632和维奈托克，其中IMGN632在周期的第7天以约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的剂量静脉内施用，并且其中维奈托克以400mg的口服日剂量施用。在某些情况下，维奈托克在21天周期的第1-7天施用。在某些情况下，维奈托克在21天周期的第1-8天施用。在某些情况下，维奈托克在21天周期的第1-14天施用。在某些情况下，维奈托克在21天周期的第1-18天施用。在某些情况下，维奈托克在21天周期的第1-21天施用。在某些情况下，IMGN632以约0.045mg/kg的剂量施用。在某些情况下，IMGN632以约0.03mg/kg的剂量施用。在某些情况下，IMGN632以约0.015mg/kg的剂量施用。
在某些情况下，用于治疗人类受试者的血液恶性肿瘤的方法包括在21天周期中向有需要的受试者施用IMGN632和维奈托克，其中IMGN632在周期的第7天以约0.015mg/kg至约0.135mg/kg的剂量静脉内施用(任选地，其中剂量为约0.135mg/kg)，并且其中维奈托克以400mg的口服日剂量施用。
在某些情况下，用于治疗人类受试者的血液恶性肿瘤的方法包括在21天周期中向有需要的受试者施用IMGN632和维奈托克，其中IMGN632在周期的第7、10和14天以约0.015mg/kg至约0.06mg/kg的剂量静脉内施用(任选地，其中剂量为约0.015mg/kg、约0.03mg/kg或约0.06mg/kg)，并且其中维奈托克在周期的第1天以100mg的剂量、在周期的第2天以200mg的剂量和在周期的第3-21天以400mg的剂量经口施用。
在某些情况下，用于治疗人类受试者的血液恶性肿瘤的方法包括在21天周期中向有需要的受试者施用IMGN632和维奈托克，其中IMGN632在周期的第7、10和14天以约0.015mg/kg至约0.06mg/kg的剂量静脉内施用(任选地，其中剂量为约0.015mg/kg、约0.03mg/kg或约0.06mg/kg)，并且其中维奈托克以400mg的口服日剂量施用。
在某些情况下，用于治疗人类受试者的血液恶性肿瘤的方法包括在28天周期中向有需要的受试者施用IMGN632和阿扎胞苷，其中IMGN632在周期的第7天以约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的剂量静脉内施用，任选地其中剂量为约0.015mg/kg、约0.045mg/kg或约0.09mg/kg，并且其中阿扎胞苷在周期的第1-7天以75mg/m2的剂量皮下或静脉内施用。
在某些情况下，用于治疗人类受试者的血液恶性肿瘤的方法包括在28天周期中向有需要的受试者施用IMGN632和阿扎胞苷，其中IMGN632在周期的第7天以约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的剂量静脉内施用，任选地其中剂量为约0.015mg/kg、约0.03mg/kg、约0.045mg/kg或约0.09mg/kg，并且其中阿扎胞苷以75mg/m2的剂量皮下或静脉内施用。在某些情况下，阿扎胞苷在周期的第1-7天施用。在某些情况下，阿扎胞苷在周期的第1-5天施用。在某些情况下，IMGN632以约0.045mg/kg的剂量施用。在某些情况下，IMGN632以约0.03mg/kg的剂量施用。
在某些情况下，用于治疗人类受试者的血液恶性肿瘤的方法包括在28天周期中向有需要的受试者施用IMGN632和阿扎胞苷，其中IMGN632在周期的第7天以约0.015mg/kg至约0.135mg/kg的剂量静脉内施用，任选地其中剂量为约0.135mg/kg，并且其中阿扎胞苷在周期的第1-7天以75mg/m2的剂量皮下或静脉内施用。
在某些情况下，用于治疗人类受试者的血液恶性肿瘤的方法包括在28天周期中向有需要的受试者施用IMGN632和阿扎胞苷，其中IMGN632在周期的第7、10和14天以约0.015mg/kg至约0.06mg/kg的剂量静脉内施用，任选地其中剂量为约0.015mg/kg、约0.03mg/kg或约0.06mg/kg，并且其中阿扎胞苷在周期的第1-7天以75mg/m2的剂量皮下或静脉内施用。
在某些情况下，用于治疗人类受试者的血液恶性肿瘤的方法包括在28天周期中向有需要的受试者施用IMGN632和阿扎胞苷，其中IMGN632在周期的第7、10和14天以约0.015mg/kg至约0.06mg/kg的剂量静脉内施用，并且其中阿扎胞苷以75mg/m2的剂量皮下或静脉内施用。在某些情况下，阿扎胞苷在周期的第1-7天施用。在某些情况下，阿扎胞苷在周期的第1-5天施用。在某些情况下，IMGN632以约0.045mg/kg的剂量施用。在某些情况下，IMGN632以约0.03mg/kg的剂量施用。
在某些情况下，所述方法还包括施用维奈托克。在某些情况下，维奈托克在28天周期的第1-7天施用。在某些情况下，维奈托克在28天周期的第1-8天施用。在某些情况下，维奈托克在28天周期的第1-14天施用。在某些情况下，维奈托克在28天周期的第1-18天施用。在某些情况下，维奈托克在28天周期的第1-21天施用。在某些情况下，维奈托克在28天周期的第1-28天施用。
在某些情况下，所述方法还包括在周期的第1天以100mg的剂量、在周期的第2天以200mg的剂量和在周期的第3-28天以400mg的剂量经口施用维奈托克。在某些情况下，所述方法还包括以400mg的口服日剂量施用维奈托克。
在某些情况下，血液恶性肿瘤是AML。在某些情况下，血液恶性肿瘤是BPDCN。在某些情况下，血液恶性肿瘤是ALL。在某些情况下，血液恶性肿瘤是慢性粒单核细胞白血病(CMML)。在某些情况下，血液恶性肿瘤是骨髓纤维化(MF)。在某些情况下，血液恶性肿瘤是骨髓增生异常综合征(MDS)。
附图说明
图1A显示IMGN632的化学结构。IMGN632是包含免疫缀合物的组合物，所述免疫缀合物含有在亚硫酸氢钠中与细胞毒性有效负载DGN549-C连接的抗CD123 G4723A抗体。组合物中的大多数免疫缀合物呈图1A中所示的磺化形式。
图1B显示含有与细胞毒性有效负载DGN549-C(单亚胺结构)连接的抗CD123G4723A抗体的免疫缀合物的未磺化形式，所述细胞毒性有效负载DGN549-C也可存在于IMGN632组合物中。
图2A显示宽范围剂量的IMGN632针对三种急性髓系白血病(AML)(EOL-1、MV4-11、KG-1)细胞系的抗肿瘤活性。
图2B显示宽范围剂量的维奈托克针对三种AML(EOL-1、MV4-11、KG-1)细胞系的抗肿瘤活性。
图2C显示较窄范围剂量的IMGN632针对四种AML(EOL-1、MV4-11、KG-1、Molm-13)细胞系的抗肿瘤活性。
图2D显示较窄范围剂量的维奈托克针对四种AML(EOL-1、MV4-11、KG-1、Molm-13)细胞系的抗肿瘤活性。
图3A显示IMGN632和增加剂量的维奈托克(0.625nM、1.25nM、2.5nM、5nM、10nM、20nM)针对EOL-1细胞系的抗肿瘤活性。
图3B显示IMGN632和增加剂量的维奈托克(0.625nM、1.25nM、2.5nM、5nM、10nM、20nM)在MV4-11细胞系中的抗肿瘤活性。
图3C显示IMGN632和增加剂量的维奈托克(0.625nM、1.25nM、2.5nM、5nM、10nM、20nM)在KG-1细胞系中的抗肿瘤活性。
图3D显示IMGN632和增加剂量的维奈托克(0.625nM、1.25nM、2.5nM、5nM、10nM、20nM)在Molm-13细胞系中的抗肿瘤活性。
图4A显示EOL-1细胞系中IMGN632与维奈托克的组合随剂量变化的组合功效读出。
图4B显示EOL-1细胞系中IMGN632与维奈托克的组合随治疗效果变化的组合功效读出。
图4C显示EOL-1细胞系中IMGN632与维奈托克的组合相对于归一化尺度的预期剂量效应的组合功效读出。
图4D显示MV4-11细胞系中IMGN632与维奈托克的组合随剂量变化的组合功效读出。
图4E显示MV4-11细胞系中IMGN632与维奈托克的组合随治疗效果变化的组合功效读出。
图4F显示MV4-11细胞系中IMGN632与维奈托克的组合相对于归一化尺度的预期剂量效应的组合功效读出。
图4G显示KG-1细胞系中IMGN632与维奈托克的组合随剂量变化的组合功效读出。
图4H显示KG-1细胞系中IMGN632与维奈托克的组合随治疗效果变化的组合功效读出。
图4I显示KG-1细胞系中IMGN632与维奈托克的组合相对于归一化尺度的预期剂量效应的组合功效读出。
图4J显示Molm-13细胞系中IMGN632与维奈托克的组合随剂量变化的组合功效读出。
图4K显示Molm-13细胞系中IMGN632与维奈托克的组合随治疗效果变化的组合功效读出。
图4L显示Molm-13细胞系中IMGN632与维奈托克的组合相对于归一化尺度的预期剂量效应的组合功效读出。
图5通过绘制中值肿瘤体积(mm3)随EOL-1细胞系接种后天数变化的曲线显示单一剂量的单独IMGN632(1μg/kg或0.5μg/kg)、单独维奈托克(QDx28；100mg/kg)以及IMGN632(1μg/kg或0.5μg/kg)与维奈托克(QDx28；100mg/kg)的组合的体内功效。
图6通过绘制中值肿瘤体积(mm3)随KG-1细胞系接种后天数变化的曲线显示单独IMGN632(QWx3；3μg/kg或10μg/kg)、单独维奈托克(QDx28；100mg/kg)以及IMGN632(QWx3；3μg/kg或10μg/kg)与维奈托克(QDx28；100mg/kg)的组合的体内功效。
图7显示随Molm-3肿瘤细胞接种后时间变化的小鼠的存活率。根据三个不同给药时间表，小鼠接受单独IMGN632(QWx3；0.3μg/kg)、单独阿扎胞苷(QDx5；3.5mg/kg)或IMGN632(QWx3；0.3μg/kg)与阿扎胞苷(QDx5；3.5mg/kg)的组合。
图8显示随Molm-3肿瘤细胞接种后时间变化的小鼠的存活率。根据三个不同给药时间表，小鼠接受单独IMGN632(QWx3；0.3μg/kg)、单独地西他滨(QDx5；0.75mg/kg)或IMGN632(QWx3；0.3μg/kg)与单独地西他滨(QDx5；0.75mg/kg)的组合。
图9通过绘制中值肿瘤体积(mm3)随EOL-1细胞系接种后天数变化的曲线显示单一剂量的单独IMGN632(1μg/kg)、维奈托克(QDx28；100mg/kg)和阿扎胞苷(QDx5；3mg/kg)或IMGN632(1μg/kg)与维奈托克(QDx28；100mg/kg)和阿扎胞苷(QDx5；3mg/kg)的组合的体内功效。
图10A和图10B显示随Molm-3肿瘤细胞接种后时间变化的小鼠的存活率。小鼠接受单独IMGN632(QWx3)、维奈托克(QDx28)和阿扎胞苷(QDx5)或IMGN632(QWx3)与维奈托克(QDx28)和阿扎胞苷(QDx5)的组合。
图11显示随MV4-11肿瘤细胞接种后时间变化的小鼠的存活率。小鼠接受单独IMGN632(QWx3)、维奈托克(QDx28)和阿扎胞苷(QDx5)或IMGN632(QWx3)与维奈托克(QDx28)和阿扎胞苷(QDx5)的组合。
具体实施方式
本发明提供了抗CD123免疫缀合物与低甲基化剂(HMA)和/或B细胞白血病/淋巴瘤-2(BCL-2)拮抗剂的组合和所述组合用于治疗血液恶性肿瘤的用途。本发明还提供了抗CD123免疫缀合物(任选地与HMA和/或BCL-2拮抗剂组合)，所述抗CD123免疫缀合物用于治疗作为微小残留疾病存在的血液恶性肿瘤。
I.定义
为便于理解本发明，下文定义多个术语和短语。
除非另有指示，否则如本文中可互换使用的术语“IL-3Rα”、“白细胞介素-3受体α”和“CD123”是指哺乳动物CD123多肽，包括但不限于天然CD123多肽和CD123多肽的同功型。所述术语涵盖未经处理的“全长”CD123多肽以及从细胞内处理产生的任何形式的CD123多肽。所述术语还涵盖CD123的天然存在变体，例如由剪接变体和等位基因变体编码的那些CD123多肽。本文所述的CD123多肽可从多种来源、例如从人类组织类型或从另一来源分离出，或通过重组或合成方法制备。在明确指示时，“CD123”可用于指编码CD123多肽的核酸。已知人类CD123序列并且包括(例如)与NCBI参考号NP_002174和NM_002183(人类CD123变体1的蛋白质和核酸序列)以及NP_001254642和NM_001267713(人类CD123变体2的蛋白质和核酸序列)相关的那些序列。如本文所用，术语“人类CD123”是指包含序列SEQ ID NO:11或SEQID NO:12的CD123。
Figure BDA0003361614430000181
Figure BDA0003361614430000191
术语“抗体”意指经由免疫球蛋白分子的可变区内的至少一个抗原识别位点识别并且特异性结合至靶标(例如蛋白质、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂质或前述的组合)的免疫球蛋白分子。如本文所用，术语“抗体”涵盖完整多克隆抗体、完整单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人类抗体、包含抗体的融合蛋白和任何其他被修饰的免疫球蛋白分子，只要抗体展现期望生物活性即可。抗体基于其重链恒定结构域的属性(分别称为α、δ、ε、γ和μ)可为5个主要类别的免疫球蛋白中的任一者：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM或其亚类(同型)(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。不同类别的免疫球蛋白具有不同且众所周知的亚基结构和三维构型。抗体可为裸露的或缀合至其他分子，例如毒素、放射性同位素等。
术语“抗CD123抗体”或“结合至CD123的抗体”是指能够以足够亲和力结合CD123的抗体，使得所述抗体可用作靶向CD123的诊断剂和/或治疗剂(例如，IMGN632中的抗体)。例如通过放射免疫测定法(RIA)所测量，抗CD123抗体与不相关的非CD123蛋白的结合程度可小于抗体与CD123的结合的约10％。
术语“抗体片段”是指具有足够正电荷以结合至阳离子交换树脂的完整抗体的一部分。“抗原结合片段”是指结合至抗原并且具有足够正电荷以结合至阳离子交换树脂的完整抗体的一部分。抗原结合片段可含有完整抗体的抗原决定可变区。抗体片段的实例包括(但不限于)Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段、线性抗体和单链抗体。
术语“半胱氨酸工程化的”抗体或其抗原结合片段包括具有至少一个半胱氨酸(“Cys”)的抗体或其抗原结合片段，所述半胱氨酸通常不存在于抗体或其抗原结合片段的轻链或重链的给定残基处。所述Cys也可称为“工程化的Cys”，可使用任何常规分子生物学或重组技术(例如，通过用Cys的编码序列代替靶残基处非Cys残基的编码序列)进行工程化。例如，如果原始残基是具有5'-UCU-3'的编码序列的Ser，则所述编码序列可突变(例如，通过定点诱变)成编码Cys的5'-UGU-3'。在某些实施方案中，Cys工程化的抗体或其抗原结合片段在重链中具有工程化的Cys。在某些实施方案中，工程化的Cys在重链的CH3结构域中或附近。在某些实施方案中，工程化的Cys在重链的残基442处(EU/OU编号；EU索引，Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,NIH出版物编号91-3242,1991，其全部内容通过引用并入本文)。在某些实施方案中，Fc区在如通过EU索引编号的位置239、282、289、297、312、324、330、335、337、339、356、359、361、383、384、398、400、440、422和442中的一者或多者处包含半胱氨酸。在某些实施方案中，以下残基中的任何一者或多者可用半胱氨酸取代：轻链的V205(Kabat编号)、重链的A118(EU编号)和重链Fc区的S400(EU编号)。在某些实施方案中，例如scFv的可变轻链结构域在Kabat位置100处具有半胱氨酸。在某些实施方案中，例如scFv的可变重链结构域在Kabat位置44处具有半胱氨酸。半胱氨酸工程化的抗体可如例如美国专利第7,521,541号、美国专利第7,855,275号、美国公开申请第20110033378号和WO 2011/005481中所述产生。
“单克隆”抗体或其抗原结合片段是指参与单一抗原决定子或表位的高度特异性识别和结合的均质抗体或抗原结合片段群体。这与通常包括针对不同抗原决定子的不同抗体的多克隆抗体形成对比。术语“单克隆”抗体或其抗原结合片段涵盖完整单克隆抗体和全长单克隆抗体二者以及抗体片段(例如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、单链(scFv)突变体、包含抗体部分的融合蛋白和包含抗原识别位点的任何其他被修饰的免疫球蛋白分子。此外，“单克隆”抗体或其抗原结合片段是指以任何数量的方式制备的此类抗体和其抗原结合片段，所述方式包括(但不限于)杂交瘤、噬菌体选择、重组表达和转基因动物。
术语“人源化”抗体或其抗原结合片段是指非人类(例如鼠类)抗体或抗原结合片段的形式，所述形式是含有最小非人类(例如，鼠类)序列的特异性免疫球蛋白链、嵌合免疫球蛋白或其片段。通常，人源化抗体或其抗原结合片段是人类免疫球蛋白，其中来自互补决定区(CDR)的残基由具有期望特异性、亲和力和能力的非人类物种(例如，小鼠、大鼠、兔、仓鼠)的CDR的残基代替(“CDR移植”)(Jones等人,Nature 321:522-525(1986)；Riechmann等人,Nature 332:323-327(1988)；Verhoeyen等人,Science 239:1534-1536(1988))。在一些情况下，人类免疫球蛋白的Fv框架区(FR)残基用具有期望特异性、亲和力和能力的非人类物种的抗体或片段中的相应残基代替。人源化抗体或其抗原结合片段可通过取代Fv框架区中和/或所代替的非人类残基内的额外残基来进一步修饰，以改进和优化抗体或其抗原结合片段的特异性、亲和力和/或能力。一般来说，人源化抗体或其抗原结合片段将包含基本上全部的至少一个并且通常两个或三个可变结构域，所述可变结构域含有全部或基本上全部对应于非人类免疫球蛋白的CDR区，而全部或基本上全部FR区是人类免疫球蛋白共有序列的那些FR区。人源化抗体或其抗原结合片段还可包含免疫球蛋白恒定区或结构域(Fc)的至少一部分，通常是人类免疫球蛋白的恒定区或结构域。用于产生人源化抗体的方法的实例阐述于以下中：美国专利5,225,539；Roguska等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,91(3):969-973(1994)，和Roguska等人,Protein Eng.9(10):895-904(1996)。在一些实施方案中，“人源化抗体”是表面重塑抗体。
抗体的“可变区”是指单独或组合的抗体轻链的可变区或抗体重链的可变区。重链和轻链的可变区各自由四个框架区(FR)组成，所述框架区由三个也称为高变区的互补决定区(CDR)连接。每条链中的CDR通过FR紧密地保持在一起，并且与来自另一条链的CDR一起促成抗体的抗原结合位点的形成。存在至少两种用于确定CDR的技术：(1)基于跨物种序列变异性的方法(即，Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,(第5版，1991,National Institutes of Health,Bethesda Md.)，“Kabat”)；和(2)基于抗原-抗体复合物的晶体学研究的方法(Al-Lazikani等人,J.Molec.Biol.273:927-948(1997))。此外，这两种方法的组合在本领域中有时用于确定CDR。
在提及可变结构域中的残基(大约轻链的残基1-107和重链的残基1-113)时，通常使用Kabat编号系统(例如，Kabat等人,Sequences of Immunological Interest.(第5版，1991,National Institutes of Health,Bethesda,Md.)(“Kabat”)。
如Kabat中的氨基酸位置编号是指Kabat等人(Sequences of ImmunologicalInterest.(第5版，1991,National Institutes of Health,Bethesda,Md.)，“Kabat”)中的抗体编译中用于重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。使用这种编号系统，实际线性氨基酸序列可含有更少或额外对应于可变结构域的FR或CDR的缩短或插入的氨基酸。例如，重链可变结构域可包括在H2的残基52之后的单一氨基酸插入(根据Kabat，残基52a)和在重链FR残基82之后的插入的残基(例如根据Kabat，残基82a、82b和82c等)。可通过在抗体序列的同源性的区与“标准”Kabat编号序列的比对来确定给定抗体的残基的Kabat编号。相反，Chothia是指结构环的位置(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。在使用Kabat编号惯例编号时，Chothia CDR-H1环的末端根据环的长度在H32与H34之间变化(这是因为Kabat编号方案将插入置于H35A和H35B处；如果35A和35B都不存在，则环于32处终止；如果仅存在35A，则环于33处终止；如果35A和35B二者都存在，则环于34处终止)。AbM高变区代表Kabat CDR与Chothia结构环之间的折衷，并且由Oxford Molecular的AbM抗体建模软件使用。
Figure BDA0003361614430000221
Figure BDA0003361614430000231
术语“人类”抗体或其抗原结合片段意指由人类产生的抗体或其抗原结合片段，或具有与由人类产生的抗体或其抗原结合片段相对应的氨基酸序列的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是使用本领域已知的任何技术制得。人类抗体或其抗原结合片段的这种定义包括完整抗体或全长抗体和其片段。
术语“嵌合”抗体或其抗原结合片段是指其中氨基酸序列源自两个或更多个物种的抗体或其抗原结合片段。通常，轻链和重链的可变区对应于具有期望特异性、亲和力和能力的源自一种哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔等)的抗体或其抗原结合片段的可变区，而恒定区与源自另一种哺乳动物(通常人类)的抗体或其抗原结合片段中的序列同源以避免在该物种中引发免疫反应。
术语“表位”或“抗原决定子”在本文中可互换使用，并且是指能够被特定抗体识别和特异性结合的抗原的部分。在抗原为多肽时，表位可由邻接氨基酸和非邻接氨基酸形成，所述邻接氨基酸和非邻接氨基酸通过蛋白质的三级折叠而并置。由邻接氨基酸形成的表位在蛋白质变性时通常得以保留，而通过三级折叠形成的表位在蛋白质变性时通常丢失。表位通常包括至少3个并且更通常至少5个或8-10个呈独特空间构象的氨基酸。
“结合亲和力”通常是指分子(例如抗体)的单一结合位点与其结合配偶体(例如抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另有说明，否则如本文所用的“结合亲和力”是指反映结合对成员(例如抗体和抗原)之间的1:1相互作用的固有结合亲和力。分子X对其配偶体Y的亲和力通常可由解离常数(Kd)表示。亲和力可通过本领域已知的常见方法(包括本文所述的那些方法)来测量。低亲和力抗体通常缓慢地结合抗原并且倾向于容易解离，而高亲和力抗体通常更快地结合抗原并且倾向于保持更长时间地结合。多种测量结合亲和力的方法是本领域中已知的，其中任一者都可用于本公开的目的。以下阐述具体阐释性实施方案。
“或更好”在本文中用于指结合亲和力时，是指分子与其结合配偶体之间的更强结合。“或更好”在本文中使用时是指由较小的Kd值表示的更强的结合。例如，对抗原具有“0.6nM或更好”的亲和力的抗体，抗体对抗原的亲和力<0.6nM，即0.59nM、0.58nM、0.57nM等，或小于0.6nM的任何值。
“特异性结合”通常意指抗体经由其抗原结合结构域结合至表位，并且所述结合需要抗原结合结构域与表位之间的一些互补性。根据此定义，在抗体经由其抗原结合结构域结合至表位比其结合至随机的不相关的表位更容易时，所述抗体被称为“特异性结合至”所述表位。术语“特异性”在本文中用于限定某种抗体与某种表位结合的相对亲和力。例如，可认为抗体“A”对给定表位的特异性高于抗体“B”，或者抗体“A”可称为以比其对相关表位“D”所具有更高的特异性结合至表位“C”。
“优先结合”意指抗体特异性结合至表位比其结合至相关、相似、同源或类似表位更容易。因此，“优先结合”至给定表位的抗体结合至所述表位将比结合至相关表位的可能性更大，即使这种抗体可与相关表位交叉反应。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，指任何长度的氨基酸的聚合物。聚合物可为直链或支链的，其可包含被修饰的氨基酸，并且其可间杂有非氨基酸。所述术语还涵盖已经天然或通过介入修饰的氨基酸聚合物；例如二硫键形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酸化或任何其他操作或修饰，例如与标记组分缀合。例如，含有一种或多种氨基酸类似物(包括例如非天然氨基酸等)以及本领域已知的其他修饰的多肽也包括在所述定义内。应理解，由于本公开的多肽是基于抗体，因此在某些实施方案中，多肽可作为单链或缔合链存在。
如本文所用的术语“免疫缀合物”或“缀合物”是指与细胞结合剂(即，抗CD123抗体或其片段)连接的化合物或其衍生物并由以下通式定义：C-A，其中C＝细胞毒素(例如，例如吲哚啉基-苯并二氮杂卓(IGN)DNA烷基化剂(例如，DGN549-C))并且A＝抗体或其抗原结合片段，例如抗CD123抗体或抗体片段。免疫缀合物可任选地含有接头并由通式C-L-A定义，其中C＝细胞毒素，L＝接头，并且A＝抗体或其抗原结合片段，例如抗CD123抗体或抗体片段。免疫缀合物也可通过相反顺序的通式定义：C-A或A-L-C。免疫缀合物也可每抗体或其抗原结合片段(A)含有多个细胞毒素(C)，或者每个抗体或其抗原结合片段(A)含有多个细胞毒素(C)和接头(L)。
“接头”是能够以稳定的共价方式将化合物(通常是药物，例如IGN DNA烷基化剂)连接至细胞结合剂(例如抗CD123抗体或其片段)的任何化学部分。在化合物或抗体保持活性的条件下，接头可对酸诱导的裂解、光诱导的裂解、肽酶诱导的裂解、酯酶诱导的裂解和二硫键裂解敏感或基本上具有抗性。合适的接头是本领域众所周知的，并且包括(例如)二硫化物基团、硫醚基团、酸不稳定基团、光不稳定基团、肽酶不稳定基团和酯酶不稳定基团。接头还包括如本文所述和本领域已知的带电接头和其亲水形式。在本文公开的一些实施方案中，接头是肽接头。
术语“IMGN632”是指图6A和图6B中所示的免疫缀合物组合物。免疫缀合物组合物包含呈磺化形式的免疫缀合物，其中每个huCD123-6Gv4.7(“G4723A”)抗体包含平均1.5至2.1个DGN549-C细胞毒性剂(图1A)。免疫缀合物组合物还可包含未磺化的免疫缀合物(图1B中所示的单亚胺结构)。
术语“BCL-2抑制剂”是指能够抑制B细胞白血病/淋巴瘤-2(“BCL-2”)的活性的剂。例如，BCL-2抑制剂可结合至BCL-2并且减少BCL-2与促凋亡蛋白(例如，仅BH3蛋白)的相互作用。维奈托克是示例性BCL-2抑制剂。
术语“低甲基化剂”或“HMA”是指抑制DNA甲基化的剂。例如，HMA可通过抑制DNA甲基转移酶而起作用。阿扎胞苷和地西他滨是示例性HMA。
术语“癌症”和“癌性”是指或阐述哺乳动物中的生理疾患，其中细胞群体的特征在于不受调控的细胞生长。癌症的实例包括(但不限于)癌瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病。“肿瘤”和“赘瘤”是指由过度细胞生长或增殖导致的一种或多种细胞，良性(非癌性)或恶性(癌性)，包括癌前病变。如本文所公开的癌症可为血液恶性肿瘤。血液恶性肿瘤的实例包括(例如)急性髓系白血病(AML)、慢性髓系白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)(例如B细胞急性淋巴母细胞性白血病(B-ALL)、T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T ALL)、混合谱系白血病ALL(MLL-ALL)、B细胞前体ALL(BCP-ALL)、Ph+ALL、Ph样ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、处于急变期/阶段的慢性髓系白血病(BP-CML)和母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)。“癌症”的额外实例包括B细胞淋巴瘤，包括NHL、前体B细胞淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤和成熟B细胞赘瘤，例如B细胞慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)(包括低级、中级和高级FL)、皮肤滤泡中心淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤(MALT型、结节和脾型)、毛细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、浆细胞瘤、浆细胞骨髓瘤、移植后淋巴增殖性病症、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。癌症可为表达CD123的癌症(“表达CD123的癌症”)。
术语“癌细胞”、“肿瘤细胞”和语法等同物是指源自肿瘤或癌前病变的细胞的总群体，包括构成肿瘤细胞群体的大部分的非致瘤细胞和致瘤干细胞(癌干细胞)。如本文所用，术语“肿瘤细胞”在仅指缺乏更新和分化能力的那些肿瘤细胞时，将由术语“非致瘤”修饰，以区分那些肿瘤细胞与癌干细胞。
“难治性”癌症是即使向癌症患者施用抗癌治疗(例如化学疗法)也进展的癌症。癌症可在治疗开始时是耐药性的，或者可在治疗期间变成耐药性的。
“原发性难治性”癌症是在患者接受2个周期的强化化学疗法后未实现完全缓解(CR)或完全缓解且恢复不完全(CRi)的癌症。
“复发性”癌症是其中癌症或癌症的体征和症状在改善一段时间后复发的癌症。
如本文所用，术语“适合AML”是指适合强化疗法的患有AML的受试者。用于确定患有适合AML的受试者的量度包括例如身体体能(如通过例如美国东岸癌症临床研究合作组织体能状态(ECOG PS)、Karnofsky体能状态(KPS)和简易身体体能量表(SPPB)确定)、共病疾患(如通过Charlson共病指数(CCI)或造血细胞移植特异性共病指数(HCT-CI)确定)、认知功能和预后模型(包括但不限于细胞遗传组、年龄、白细胞计数、LDH、AML类型)。在一些情形下，适合AML受试者是60岁或60岁以下的受试者。
如本文所用，术语“不适合AML”是指不适合强化疗法的患有AML的受试者。用于确定患有不适合AML的受试者的量度包括例如身体体能(如通过例如美国东岸癌症临床研究合作组织体能状态(ECOG PS)、Karnofsky体能状态(KPS)和简易身体体能量表(SPPB)确定)、共病疾患(如通过Charlson共病指数(CCI)或造血细胞移植特异性共病指数(HCT-CI)确定)、认知功能和预后模型(包括但不限于细胞遗传组、年龄、白细胞计数、LDH、AML类型)。在一些情形下，不适合AML受试者是超过60岁的受试者。
术语特定肿瘤、组织或细胞样品中的“增加的表达”或“过表达”CD123是指CD123以比相同类型或来源的健康或未患病(天然、野生型)组织或细胞中存在的水平更高的水平存在。
术语例如“治疗”(“treating”或“treatment”或“to treat”)或“缓和”(“alleviating”或“to alleviate”)是指治愈、减慢、减轻所诊断的病理疾患或病症的症状和/或停止所诊断的病理疾患或病症的进展的治疗措施。因此，需要治疗的那些患者包括已经诊断患有或疑似患有病症的那些患者。
术语“治疗有效量”是指有效“治疗”受试者或哺乳动物的疾病或病症的抗体、免疫缀合物或其他药物的量。在癌症的情形下，治疗有效量的药物可减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小或负荷；抑制(即，在一定程度上减慢并且在某一实施方案中停止)癌细胞浸润至外周器官中；在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状；和/或产生有利的反应，例如完全缓解(CR)、完全缓解且恢复不完全(CRi)；完全缓解且伴有部分血液学恢复(CRh)；CR而无微小残留疾病(CRMRD-)；临床完全缓解(CRc)；形态学无白血病状态(MLFS)；部分缓解(PR)；反应持续时间(DOR)；和进行性疾病(PD)的减少。
术语“有利地反应”通常是指在受试者中引起有益状态。关于癌症治疗，所述术语是指对受试者提供治疗效果。癌症中的积极治疗效果可以许多方式测量(参见W.A.Weber,J.Nucl.Med.50:1S-10S(2009))。有利的反应可例如通过完全缓解(CR)、完全缓解且恢复不完全(CRi)、CR而无微小残留疾病(CRMRD-)、临床完全缓解(CRc)、形态学无白血病状态、部分缓解(PR)、进行性疾病(PD)的减少或其任何组合来评价。
“完全反应”或“完全缓解”或“CR”指示肿瘤或癌症的所有体征响应于治疗而消失。这并不总是意味着癌症已经治愈。“CRi”是指形态学上完全缓解，伴有不完全的血液学(血细胞计数)恢复。“CRMRD-”是指完全恢复而无可测量的残存疾病。
“微小残留疾病”、“MRD”或“MRD+”是指治疗后癌(例如，白血病)细胞在低于形态学检测水平的持久性。MRD可使用例如中央流式细胞术进行评价。MRD+状态是复发的预测因子，并且其与AML患者中存活的降低相关。
“部分反应”或“PR”是指响应于治疗，体内一个或多个肿瘤或病灶的大小或体积或者癌症程度的减少。
“进行性疾病”是指一个或多个新病灶或肿瘤的出现和/或现有非靶病灶的明确进展。进行性疾病还可指自从治疗开始以来超过20％的肿瘤生长，这是由于肿瘤质量或扩散的增加。
术语“治疗线”或“疗法线”是指可包括(但不限于)手术、放射疗法、化学疗法、分化疗法、生物疗法、免疫疗法、诱导疗法、巩固疗法、移植、维持疗法或施用一种或多种抗癌剂(例如细胞毒性剂和/或抗增殖化合物)的治疗方案。
术语“一线治疗”、“一线疗法”和“前线疗法”是指用于特定疾患的优选和标准初始治疗，例如诱导疗法、巩固疗法、移植、维持疗法。这些治疗不同于“二线”疗法，在一线疗法不能充分工作时，尝试所述二线疗法。在一线疗法和二线疗法不能充分工作时，尝试“三线”疗法。“补救疗法”或“补救方案”是在癌症对其他治疗无反应时尝试的治疗。
例如，本文提供的CD123免疫缀合物(例如IMGN632)与BCL-2抑制剂和/或HMA的组合可作为一线疗法、二线疗法或三线疗法给予。本文提供的CD123免疫缀合物(例如IMGN632)与BCL-2抑制剂和/或HMA的组合在用本文提供的CD123免疫缀合物(例如IMGN632)与BCL-2抑制剂和/或HMA的组合治疗之前已接受至少1线、至少2线或至少3线疗法(例如，前线疗法和一种补救疗法)的患者中可作为疗法线给予。在一些实施方案中，本文提供的CD123免疫缀合物(例如IMGN632)与BCL-2抑制剂和/或HMA的组合在已接受不超过1线、不超过2线、不超过3线、不超过4线、不超过5线或不超过6线疗法的患者中可作为疗法线给予。
术语“维持疗法”是指给予以帮助防止癌症在其在初始疗法后消失后复发的疗法。
短语“药学上可接受的”指示物质或组合物必须与构成制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容。
术语“药物制剂”是指如下制剂：其所呈现形式允许其中活性成分的生物活性有效，并且不含对将施用所述制剂的受试者具有不可接受毒性的其他组分。制剂可为无菌的。
术语“受试者”是指任何动物(例如哺乳动物)，包括但不限于人类、非人类灵长类动物、啮齿类动物等，其为特定治疗的接受者。通常，术语“受试者”和“患者”在本文中关于人类受试者可互换使用。
“与一种或多种其他治疗剂组合”施用包括同时(并行)施用或以任何顺序连续施用。
组合疗法可提供“协同作用”并且证明“协同性”，即，在一起使用活性成分时所达到的效应大于单独使用化合物所产生效应的总和。在活性成分如下时获得协同效应：(1)在组合单位剂量制剂中共配制并且同时施用或递送；(2)作为单独制剂连续、交替或平行递送；或(3)通过一些其他方案。在以交替疗法递送时，在依序施用或递送(例如，通过单独注射器中的不同注射)化合物时可获得协同效应。
术语“指导”是指通过任何方式、例如以书面形式、例如以包装插页或其他书面宣传材料的形式，提供适用疗法、药物、治疗、治疗方案等的说明。
如本文所公开的抗体、免疫缀合物或其他药物的“有效量”是足以实施具体陈述目的的量。“有效量”可根据经验和以常规方式关于所陈述目的确定。
“分离的”多肽、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物是在自然界中未发现的形式的多肽、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物。分离的多肽、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物包括已纯化至其不再呈其在自然界中所发现的形式的程度的那些多肽、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物。在一些实施方案中，分离的抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物是基本上纯的。
如本文所用，“基本上纯”是指至少50％纯(即，不含污染物)、至少90％纯、至少95％纯、至少98％纯或至少99％纯的材料。
除非上下文另外清楚地指明，否则如本公开和权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数形式。
应理解，无论本文中在哪里以语言“包含”阐述实施方案，还提供以“由……组成”和/或“基本上由……组成”阐述的其他类似实施方案。
如本文短语例如“A和/或B”中使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”和“B”。同样，如短语例如“A、B和/或C”中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下实施方案中的每一者：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
II.抗CD123免疫缀合物
本文阐述与其他剂组合施用特异性结合CD123的免疫缀合物(例如，IMGN632)的方法。特异性结合至CD123的免疫缀合物在本文中称为“CD123-免疫缀合物”或“抗CD123免疫缀合物”。所述免疫缀合物包含抗CD123抗体或其抗原结合片段和药物(例如，细胞毒性剂)。药物(例如，细胞毒性剂)可通过接头连接至抗CD123抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，抗CD123抗体或其抗原结合片段是人源化抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，人源化抗体或片段是表面重塑抗体或其抗原结合片段。在其他实施方案中，抗体或其抗原结合片段是完全人类抗体或其抗原结合片段。
在一个实施方案中，免疫缀合物由下式表示：
Figure BDA0003361614430000321
其中CBA是经由半胱氨酸残基共价连接至CyC1的抗CD123抗体或抗原结合片段或多肽；并且WC是1或2。
在上式中，CyC1由下式表示：
Figure BDA0003361614430000322
Figure BDA0003361614430000331
或其药学上可接受的盐，其中N与C之间的双线
Figure BDA0003361614430000333
表示单键或双键，条件是在其为双键时，X不存在并且Y是-H或(C1-C4)烷基；并且在其为单键时，X是-H或胺保护部分，Y是-OH或-SO3M，并且M是H+或阳离子；
R5是-H或(C1-C3)烷基；
P是氨基酸残基或含有2至20个氨基酸残基的肽；
Ra和Rb在每次出现时独立是-H、(C1-C3)烷基或带电取代基或可电离基团Q；
W'是-NRe'，
Re'是-(CH2-CH2-O)n-Rk；
n是2至6的整数；
Rk是-H或-Me；
Rx3是(C1-C6)烷基；并且，
LC由
Figure BDA0003361614430000332
表示，s1是共价连接至CBA的位点，并且s2是共价连接至CyC1上的-C(＝O)-基团的位点；其中：
R19和R20在每次出现时独立是-H或(C1-C3)烷基；
m”是介于1与10之间的整数；并且
Rh是-H或(C1-C3)烷基。
在某些实施方案中，Ra和Rb二者都是H；并且R5是H或Me。
在某些实施方案中，P是含有2至5个氨基酸残基的肽。例如，P可选自Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-甲苯磺酰基-Arg、Phe-N9-硝基-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu、β-Ala-Leu-Ala-Leu、Gly-Phe-Leu-Gly、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met和Met-Ala。在某些实施方案中，P是Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala或D-Ala-D-Ala。在某些实施方案中，Q是-SO3M。
在某些实施方案中，R19和R20二者都是H；并且m”是1至6的整数。
在某些实施方案中，-LC-由下式表示：
Figure BDA0003361614430000341
在某些实施方案中，免疫缀合物由下式表示：
Figure BDA0003361614430000351
或其药学上可接受的盐，其中N与C之间的双线
Figure BDA0003361614430000352
表示单键或双键，条件是在其为双键时，X不存在并且Y是-H，并且在其为单键时，X是-H，并且Y是-OH或-SO3M。
举例来说，抗CD123抗体或其抗原结合片段可在本发明方法中所用的免疫缀合物中。已阐述抗CD123抗体或其抗原结合片段(例如，参见美国专利第10,077,313B2号，所述专利的内容通过引用整体并入本文)。抗CD123抗体或其抗原结合片段可为huCD123-6Gv4.7(“G4723A”)抗体(参见WO 2017/004025、WO 2017/004026和PCT/US2018/052212，所述文件的每一者的内容通过引用整体并入本文)或者可含有G4723A抗体的序列，例如如下文表1-3中所示。例如，用于本文提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可包含分别包含序列SEQ ID NO:5、6和7的可变重链CDR-1、CDR-2和CDR-3，和/或分别包含序列SEQ ID NO:8、9和10的可变轻链CDR-1、CDR-2和CDR-3。用于本文提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可包括包含SEQ ID NO:1中所示的序列的可变重链结构域。用于本文提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可包括包含SEQ ID NO:2中所示的序列的可变轻链结构域。用于本文提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可包括包含SEQ ID NO:1中所示的序列的可变重链结构域和包含SEQ ID NO:2中所示的序列的可变轻链结构域。用于本文提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可包括包含SEQ ID NO:3中所示的序列的重链。用于本文提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可包括包含SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链。用于本文提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可包括包含SEQ ID NO:3中所示的序列的重链和包含SEQ ID NO:4中所示的序列的轻链。
表1.huCD123-6Gv4.7重链和轻链可变区
Figure BDA0003361614430000361
Figure BDA0003361614430000371
表2.huCD123-6Gv4.7-C442全长重链和轻链
Figure BDA0003361614430000372
表3.huCD123-6Gv4.7可变重链和轻链互补决定区
Figure BDA0003361614430000373
Figure BDA0003361614430000381
用于本文提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可结合至人类CD123的氨基酸205至346内的表位。
用于本文提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可重组产生。例如，用于本文提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可在哺乳动物细胞系(例如CHO细胞)中产生。
用于本文提供的方法中的抗CD123抗体或其抗原结合片段可为半胱氨酸工程化的抗体或片段。半胱氨酸工程化的抗体可共价缀合至相关细胞毒性剂以生成免疫缀合物。
如本文所用，表述“连接至细胞结合剂”或“连接至抗CD123抗体或片段”是指包含经由合适的连接基团或其前体结合至细胞结合剂(例如抗CD123抗体或片段)的至少一种细胞毒性剂的缀合物分子。接头包括(例如)肽接头。
免疫缀合物可含有结合至抗体或其抗原结合片段的多种细胞毒性剂。如本文所提供，在某些情况下，约1至约3个药物分子(例如细胞毒性剂)连接至抗CD123抗体或其抗原结合片段。在一个方面，免疫缀合物包含每抗体或其抗原结合片段1、2或3个细胞毒性剂。
包含免疫缀合物的组合物可含有每抗体或其抗原结合片段结合的细胞毒性剂的数量变化的免疫缀合物。因此，包含免疫缀合物的组合物可含有平均数量的每抗体或其抗原结合片段结合的细胞毒性剂。在一个方面，包含抗CD123免疫缀合物的药物组合物包含每抗CD123抗体或其抗原结合片段约1至约3个细胞毒性剂、每抗CD123抗体或其抗原结合片段约1.5至约2.5个细胞毒性剂、每抗CD123抗体或其抗原结合片段约1.5至约2.1个细胞毒性剂，或每抗CD123抗体或其抗原结合片段约1.5至约2.0个细胞毒性剂。
在某些情况下，用于本文提供的方法中的药物组合物包含抗CD123免疫缀合物，所述抗CD123免疫缀合物包含每抗体或其抗原结合片段约1至约3个细胞毒性剂，例如，其中每抗体或其抗原结合片段的细胞毒性剂的平均数量为约1至约3(例如，1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0)。
在某些情况下，用于本文提供的方法中的药物组合物包含抗CD123免疫缀合物，其中每抗体或其抗原结合片段连接平均约1±0.2、约1.1±0.2、约1.2±0.2、约1.3±0.2、约1.4±0.2、约1.5±0.2、约1.6±0.2、约1.7±0.2、约1.8±0.2、约1.9±0.2、约2.0±0.2、约2.1±0.2、2.2±0.2、2.3±0.2、2.4±0.2、2.5±0.2或2.6±0.2个药物分子(例如，细胞毒性剂)。在某些方面，本文提供的药物组合物包含抗CD123免疫缀合物，其中每抗体平均约1.5至2.1个药物分子(例如，细胞毒性剂)。
用于本公开的抗体或其抗原结合片段可例如经由与Lys侧链氨基、Cys侧链硫醇基团或氧化N末端Ser/Thr的键联连接至细胞毒性剂。细胞毒性剂包括(例如)DNA烷基化剂，例如吲哚啉基-苯并二氮杂卓(IGN)DNA烷基化剂。在某些情况下，细胞毒性剂是吲哚啉基-苯并二氮杂卓假二聚体。在某些情况下，用于本公开的抗CD123免疫缀合物包含DGN549-C。
III.BCL-2抑制剂
本文阐述与BCL-2抑制剂组合施用抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)的方法。BCL-2的过表达已经在CLL和AML细胞中展现，其中其介导肿瘤细胞存活并且已经与对化学治疗剂的耐药性相关。BCL-2抑制剂可例如通过促进细胞凋亡来逆转这种效应。
BCL-2抑制剂包括(例如)维奈托克
Figure BDA0003361614430000401
GX15-070(GeminX)、AT-101(Ascenta)和ABT-263(Navitoclax；Abbott)。
维奈托克(也称为4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺))是BCL-2的选择性抑制剂。据认为维奈托克通过直接结合至BCL-2蛋白、置换促细胞凋亡蛋白(如BIM)、触发线粒体外膜可渗透化和半胱天冬酶的活化来帮助恢复细胞凋亡过程。维奈托克是
Figure BDA0003361614430000403
中的活性成分，所述
Figure BDA0003361614430000402
作为片剂提供用于口服施用。
在一些实施方案中，BCL-2抑制剂是小分子。在一些实施方案中，BCL-2抑制剂是维奈托克。
Ⅳ.低甲基化剂
本文阐述与低甲基化剂(例如，阿扎胞苷或地西他滨)组合施用抗CD123免疫缀合物(例如IMGN632)的方法。
阿扎胞苷(也称为“4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-s-三嗪-2(1H)-酮”或“5-氮杂胞苷”)是嘧啶核苷类似物。认为其经由两种机制诱导抗肿瘤活性：低剂量下抑制DNA甲基转移酶，从而导致DNA低甲基化，以及高剂量下经由将其结合至DNA和RNA中而在骨髓中的异常造血细胞中产生直接细胞毒性，从而导致细胞死亡。阿扎胞苷是
Figure BDA0003361614430000404
中的活性成分，所述
Figure BDA0003361614430000405
以无菌形式提供用于重构为用于皮下注射的悬浮液或重构为用于静脉内施用的进一步稀释的溶液。
地西他滨(也称为4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤-呋喃戊糖基)-1,3,5-三嗪2(1H)-酮)是核苷2'-脱氧胞苷的类似物。据认为其在磷酸化和直接结合至DNA中以及抑制DNA甲基转移酶后引起DNA的低甲基化和细胞分化或细胞凋亡，从而发挥其抗肿瘤效应。地西他滨是
Figure BDA0003361614430000406
中的活性成分，所述
Figure BDA0003361614430000407
作为无菌冻干粉末提供用于重构供静脉内施用。
HMA与抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)组合施用可降低实现相同功效所需的HMA的量和/或频率，从而降低疗法的毒性。HMA与抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)组合施用也可增加疗法的功效。
在一些实施方案中，HMA是小分子。在一些实施方案中，HMA是阿扎胞苷。在一些实施方案中，HMA是地西他滨。
V.药物组合物和药盒
如本文提供，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)可与BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和/或低甲基化剂(HMA)(例如，阿扎胞苷或地西他滨)组合用于治疗癌症。
在一些实施方案中，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)包含于同一药物组合物内。在一些实施方案中，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)包含于单一药盒内的两个单独药物组合物内。在其他实施方案中，药盒包含抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和施用抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)的说明书。在其他实施方案中，药盒包含BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和施用BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)的说明书。
在一些实施方案中，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)包含于同一药物组合物内。在一些实施方案中，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)包含于单一药盒内的两个单独药物组合物内。在其他实施方案中，药盒包含抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和施用抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)的说明书。在其他实施方案中，药盒包含HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)和施用HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)和抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)的说明书。
在一些实施方案中，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)、BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)包含于同一药物组合物内。在一些实施方案中，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)、BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)包含于单一药盒内的两个或三个单独药物组合物内。
在其他实施方案中，药盒包含抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和施用抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)与BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)的说明书。在其他实施方案中，药盒包含BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和施用BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)与抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)的说明书。在其他实施方案中，药盒包含HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)和施用HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)与BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)的说明书。
在其他实施方案中，药盒包含抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)、BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和施用抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)与HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)的说明书。在其他实施方案中，药盒包含抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)、HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)和施用抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)与BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)的说明书。在其他实施方案中，药盒包含BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)、HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)和施用抗BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)、HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)与抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)的说明书。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物包含抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)、BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和/或HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)和药学上可接受的媒介物。这些药物组合物在受试者(例如，人类患者)中可用于抑制肿瘤生长和治疗癌症。
如本文所提供使用的药物组合物可具有在生理上可接受的载体、赋形剂或稳定剂中的具有期望纯度的抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)、BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和/或HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)(Remington's Pharmaceutical Sciences(1990)Mack Publishing Co.,Easton,PA)。所采用剂量和浓度下的可接受的载体、赋形剂或稳定剂对接受者无毒。(例如，参见Gennaro,Remington:The Science and Practice ofPharmacy with Facts and Comparisons:Drugfacts Plus,第20版(2003)；Ansel等人,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版,LippencottWilliams and Wilkins(2004)；Kibbe等人,Handbook of Pharmaceutical Excipients,第3版,Pharmaceutical Press(2000))。待用于体内施用的组合物可为无菌的。这易于经由(例如)无菌过滤膜过滤来实现。
在某些实施方案中，包含抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和/或HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)的药物组合物被配制用于肠胃外(例如，静脉内)施用。
在某些实施方案中，包含BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)的药物组合物被配制用于口服施用，例如作为片剂。
VI.使用方法
如本文提供，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)可与BCL-2抑制剂和/或低甲基化剂(HMA)组合用于治疗血液癌。
VI(A).癌症选择
可通过本文提供的方法治疗的癌症包括血液癌。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤是骨髓来源。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤是淋巴来源。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤是骨髓和淋巴两种来源。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤是表达CD123的血液恶性肿瘤。
在某些实施方案中，血液恶性肿瘤选自由以下组成的组：急性髓系白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、B细胞急性淋巴母细胞性白血病(B-ALL)、T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T ALL)、处于急变期/阶段的慢性髓系白血病(BP-CML)和母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤是慢性粒单核细胞白血病(CMML)。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤是骨髓纤维化(MF)。
在某些实施方案中，血液恶性肿瘤是复发性血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤是难治性血液恶性肿瘤。
在某些实施方案中，血液恶性肿瘤是AML。在某些实施方案中，AML是复发性AML。在某些实施方案中，AML是难治性AML。在某些实施方案中，AML并非继发性AML。在某些实施方案中，AML是适合AML。在某些实施方案中，AML是不适合AML。
在某些实施方案中，血液恶性肿瘤是BPDCN。在某些实施方案中，BPDCN是复发性BPDCN。在某些实施方案中，BPDCN是难治性BPDCN。
在某些实施方案中，血液恶性肿瘤是ALL。在某些实施方案中，ALL是复发性ALL。在某些实施方案中，ALL是难治性ALL。
在某些实施方案中，血液恶性肿瘤是MDS。在某些实施方案中，MDS是高风险MDS。
在某些实施方案中，血液恶性肿瘤是慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在某些实施方案中，血液恶性肿瘤是骨髓纤维化(MF)。
在某些实施方案中，血液恶性肿瘤具有化学疗法耐药性。
在某些实施方案中，血液恶性肿瘤具有化学疗法敏感性。
在某些实施方案中，血液恶性肿瘤表达多重耐药性1(MDR1)。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤表达多重耐药性(MDR)相关的P-糖蛋白(P-gp)。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤过表达MDR1和P-gp。
在某些实施方案中，血液恶性肿瘤或患有血液恶性肿瘤的受试者具有FLT3-ITD突变。在某些实施方案中，血液恶性肿瘤或患有血液恶性肿瘤的受试者不具有FLT3-ITD突变。
在某些实施方案中，血液恶性肿瘤作为微小残留疾病(MRD)存在于受试者中。在某些实施方案中，MRD+患者患有适合AML。在某些实施方案中，MRD+患者患有不适合AML。本文提供的方法可将MRD+患者转化为MRD-患者。本文提供的方法还可延长MRD+患者的无复发存活时间(例如，中值无复发存活时间)。
在一些实施方案中，至少约80％的血液恶性肿瘤细胞是CD123+(例如，如通过局部流式细胞术或免疫组织化学所确定)。
在一些实施方案中，在施用之前已确定至少80％的血液恶性肿瘤细胞是CD123阳性(例如，如通过局部流式细胞术或免疫组织化学所确定)。
在某些情况下，癌症先前未经治疗。
在某些情况下，人类受试者已接受至少一个用于癌症的先前治疗方案。在某些情况下，人类受试者已接受一个用于癌症的先前治疗方案。在某些情况下，人类受试者已接受两个用于癌症的先前治疗方案。在某些情况下，人类受试者已接受两个用于癌症的先前治疗方案。在某些情况下，人类受试者已接受不超过六个用于癌症的先前治疗方案。在某些情况下，人类受试者已接受至少一次先前治疗，但不超过六个用于癌症的先前治疗方案。
在一种情况下，癌症先前已用BCL-2抑制剂治疗。在一种情况下，癌症先前未用BCL-2抑制剂治疗(即，患者“未接受过BCL-2抑制剂”)。
在一种情况下，癌症先前已用维奈托克治疗。在一种情况下，癌症先前未用维奈托克治疗(即，患者“未接受过维奈托克”)。
在一种情况下，癌症先前已用低甲基化剂治疗。在一种情况下，癌症先前未用低甲基化剂治疗(即，患者“未接受过低甲基化剂”)。
在一种情况下，癌症先前已用阿扎胞苷治疗。在一种情况下，癌症先前未用阿扎胞苷治疗(即，患者“未接受过阿扎胞苷”)。
在一种情况下，癌症先前已用地西他滨治疗。在一种情况下，癌症先前未用地西他滨治疗(即，患者“未接受过地西他滨”)。
VI(B).给药
如本文提供，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)可以特定剂量和/或以特定时间间隔施用。抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)的施用可为(例如)静脉内施用。
在某些实施方案中，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在三周(21天)周期中施用一次。在某些实施方案中，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在三周周期中施用三次，例如，其中第一次施用在21天周期的第一天(例如，第1天)，其中第二次施用在21天周期的第一次施用后三天(例如，第4天)，并且其中第三次施用在21天周期的第二次施用后四天(例如第7天)。举例来说，在免疫缀合物(例如，IMGN632)的第一次施用在21天周期的第7天时(例如，在免疫缀合物与BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)组合施用时)，免疫缀合物(例如，IMGN632)可在21天周期的第7天、第10天和第14天施用。
在某些实施方案中，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在四周(28天)周期中施用一次。在某些实施方案中，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在四周周期中施用三次，例如，其中第一次施用在28天周期的第一天(例如，第1天)，其中第二次施用在28天周期的第一次施用后三天(例如，第4天)，并且其中第三次施用在28天周期的第二次施用后四天(例如第7天)。举例来说，在免疫缀合物(例如，IMGN632)的第一次施用在28天周期的第7天时(例如，在免疫缀合物与HMA(例如，阿扎胞苷)或与BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和HMA(例如，阿扎胞苷)组合施用时)，免疫缀合物(例如，IMGN632)可在28天周期的第7天、第10天和第14天施用。
在某些实施方案中，一个治疗周期是治疗有效的。在某些实施方案中，两个治疗周期是治疗有效的。在某些实施方案中，一至四个治疗周期是治疗有效的。在某些实施方案中，二至十二个治疗周期
在一些实施方案中，可治疗患者一个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物在所述周期中施用一次或在所述周期中施用三次。在一些实施方案中，可治疗患者至少两个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。在一些实施方案中，可治疗患者至少三个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。在一些实施方案中，可治疗患者至少四个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。在一些实施方案中，可治疗患者至少五个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。在一些实施方案中，可治疗患者至少六个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。在一些实施方案中，可治疗患者至少七个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。在一些实施方案中，可治疗患者至少八个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。在一些实施方案中，可治疗患者至少九个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。在一些实施方案中，可治疗患者至少十个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。在一些实施方案中，可治疗患者至少十一个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。在一些实施方案中，可治疗患者至少十二个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。
在一些实施方案中，可治疗患者一至十个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。在一些实施方案中，可治疗患者二至十个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。在一些实施方案中，可治疗患者三至十个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。在一些实施方案中，可治疗患者四至十个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。在一些实施方案中，可治疗患者五至十个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。
在一些实施方案中，可治疗患者一至十二个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。在一些实施方案中，可治疗患者二至十二个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。在一些实施方案中，可治疗患者三至十二个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。在一些实施方案中，可治疗患者四至十二个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。在一些实施方案中，可治疗患者五至十二个周期(例如，21天周期或28天周期)，例如其中免疫缀合物每周期施用一次或每周期施用三次。
在某些实施方案中，约0.015mg/kg至约0.09mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在三周(21天)周期中施用一次。在某些实施方案中，约0.015mg/kg至约0.09mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在四周(28天)周期中施用一次。在某些实施方案中，约0.015mg/kg至约0.135mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在三周(21天)周期中施用一次。在某些实施方案中，约0.015mg/kg至约0.135mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在四周(28天)周期中施用一次。
在某些实施方案中，0.015mg/kg至约0.045mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在三周(21天)周期中施用一次。在某些实施方案中，约0.03mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在三周(21天)周期中施用一次。在某些实施方案中，0.015mg/kg至约0.045mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在四周(28天)周期中施用一次。在某些实施方案中，约0.03mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在四周(28天)周期中施用一次。
在某些实施方案中，0.045mg/kg至约0.09mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在三周(21天)周期中施用一次。在某些实施方案中，0.045mg/kg至约0.09mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在四周(28天)周期中施用一次。
在某些实施方案中，0.045mg/kg至约0.135mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在三周(21天)周期中施用一次。在某些实施方案中，0.045mg/kg至约0.135mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在四周(28天)周期中施用一次。
在某些实施方案中，约0.015mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在三周(21天)或四周(28天)周期中施用一次。在某些实施方案中，约0.03mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在三周(21天)或四周(28天)周期中施用一次。在某些实施方案中，约0.045mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在三周(21天)或四周(28天)周期中施用一次。在某些实施方案中，约0.09mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在三周(21天)或四周(28天)周期中施用一次。在某些实施方案中，约0.135mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)在三周(21天)或四周(28天)周期中施用一次。
在某些实施方案中，在三周周期或四周周期的过程中施用0.045mg/kg至约0.18mg/kg的总剂量的抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，其中将总剂量分成三次单独施用(例如，在周期的第1、4和8天或第7、10和14天)。因此，在某些实施方案中，在三周周期或四周周期中、例如在周期的第1、4和8天或第7、10和14天，施用三次约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)。在某些实施方案中，在三周周期或四周周期中、例如在周期的第1、4和8天或第7、10和14天，施用三次约0.015mg/kg至约0.135mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)。在某些实施方案中，在三周周期或4周周期中、例如在周期的第1、4和8天或第7、10和14天，施用三次约0.015mg/kg至约0.06mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)。在某些实施方案中，在三周周期或四周周期中、例如在周期的第1、4和8天或第7、10和14天，施用三次约0.015mg/kg至约0.03mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)。在某些实施方案中，在三周周期或四周周期中、例如在周期的第1、4和8天或第7、10和14天，施用三次约0.03mg/kg至约0.06mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)。
在某些实施方案中，在三周周期或四周周期中、例如在周期的第1、4和8天或第7、10和14天，施用三次约0.015mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)。在某些实施方案中，在三周周期或四周周期中、例如在周期的第1、4和8天或第7、10和14天，施用三次约0.03mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)。在某些实施方案中，在三周周期或四周周期中、例如在周期的第1、4和8天或第7、10和14天，施用三次约0.06mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)。在某些实施方案中，在三周周期或四周周期中、例如在周期的第1、4和8天或第7、10和14天，施用三次约0.09mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)。在某些实施方案中，在三周周期或四周周期中、例如在周期的第1、4和8天或第7、10和14天，施用三次约0.135mg/kg的抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)。
如本文提供，BCL-2抑制剂可以特定剂量和/或以特定时间间隔施用。BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)的施用可为(例如)口服施用(例如，以片剂形式)。
在某些实施方案中，BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)以400mg的日剂量施用。在某些实施方案中，BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)以200mg的日剂量施用。
在某些实施方案中，在21天周期中施用BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)。BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)可例如在21天周期的第1-7天、第1-8天、第1-14天、第1-18天或第1-21天施用。在某些实施方案中，在28天周期中施用BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)。BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)可例如在28天周期的第1-7天、第1-8天、第1-14天、第1-18天、第1-21天或第1-28天施用。
在某些实施方案中，例如，在第一周期中，BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)在第1天以100mg、在第2天以200mg和在周期的所有后续天(例如21天周期的第3-21天或28天周期的第3-28天)以400mg经口(PO)施用。
在某些实施方案中，例如，在第一周期中，BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)在21天周期或28天周期的第1天以100mg、在第2天以200mg和在第3-18天以400mg经口(PO)施用。在某些实施方案中，例如，在第一周期中，BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)在21天周期或28天周期的第1天以100mg、在第2天以200mg和在第3-14天以400mg经口(PO)施用。在某些实施方案中，例如，在第一周期中，BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)在21天周期或28天周期的第1天以100mg、在第2天以200mg和在第3-8天以400mg经口(PO)施用。在某些实施方案中，例如，在第一周期中，BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)在21天周期或28天周期的第1天以100mg、在第2天以200mg和在第3-7天以400mg经口(PO)施用。
在某些实施方案中，例如，在第一周期中，BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)在第1天以100mg和在周期的所有后续天(例如21天周期的第2-21天或28天周期的第2-28天)以200mg经口(PO)施用。在某些实施方案中，例如，在第一周期中，BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)在21天周期或28天周期的第1天以100mg和在第2-18天以200mg经口(PO)施用。在某些实施方案中，例如，在第一周期中，BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)在21天周期或28天周期的第1天以100mg和在第2-14天以200mg经口(PO)施用。在某些实施方案中，例如，在第一周期中，BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)在21天周期或28天周期的第1天以100mg和在第2-8天以200mg经口(PO)施用。在某些实施方案中，例如，在第一周期中，BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)在21天周期或28天周期的第1天以100mg和在第2-7天以200mg经口(PO)施用。
在某些实施方案中，在第七BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)剂量后的第7天起始抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)的施用。
抗CD123免疫缀合物和BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)的施用的周期(例如，21天周期或28天周期)可重复(例如)2-12个周期。
在某些实施方案中，每日施用BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)。在某些实施方案中，经口施用BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)。在某些实施方案中，每日经口施用BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)。
在某些实施方案中，每日施用400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)。在某些实施方案中，经口施用400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)。在某些实施方案中，每日经口施用400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)。
在施用抗CD123免疫缀合物和BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)之后，可施用抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)作为维持疗法。
如本文提供，HMA可以特定剂量和/或以特定时间间隔施用。HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)的施用可为(例如)皮下或静脉内施用。
在某些实施方案中，阿扎胞苷可以75mg/m2皮下(SC)或静脉内(IV)施用。在某些实施方案中，阿扎胞苷可以75mg/m2每日皮下(SC)或静脉内(IV)施用，连续7天。在某些实施方案中，在28天周期中，阿扎胞苷可以75mg/m2每日皮下(SC)或静脉内(IV)施用，连续7天。在某些实施方案中，阿扎胞苷可以75mg/m2每日皮下(SC)或静脉内(IV)施用，连续5天。在某些实施方案中，在28天周期中，阿扎胞苷可以75mg/m2每日皮下(SC)或静脉内(IV)施用，连续5天。
在某些实施方案中，HMA(例如，阿扎胞苷)以75mg/m2的剂量施用。在某些实施方案中，HMA(例如，阿扎胞苷)以100mg/m2的剂量施用。
在某些实施方案中，每4周持续7天每日施用HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，每4周持续5天每日施用HMA(例如，阿扎胞苷)。
在某些实施方案中，每4周持续7天每日施用75mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，每4周持续7天每日施用100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，每4周持续5天每日施用75mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，每4周持续5天每日施用100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。
在某些实施方案中，每4周持续7天每日皮下或静脉内施用75mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，每4周持续7天每日皮下或静脉内施用100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，每4周持续5天每日皮下或静脉内施用75mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，每4周持续5天每日皮下或静脉内施用100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。
在施用抗CD123免疫缀合物和HMA(例如，阿扎胞苷)后，可施用抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)作为维持疗法。
在某些实施方案中，HMA(例如，地西他滨)以15mg/m2的剂量施用。在某些实施方案中，HMA(例如，地西他滨)以20mg/m2的剂量施用。
在某些实施方案中，HMA(例如，地西他滨)经3小时通过静脉内输注施用，每8小时重复一次持续3天，并且每六周重复一次。在某些实施方案中，HMA(例如，地西他滨)经1小时通过静脉内输注施用，持续5天并且每四周重复一次。
在某些实施方案中，15mg/m2 HMA(例如，地西他滨)经3小时通过静脉内输注施用，每8小时重复一次持续3天，并且每六周重复一次。在某些实施方案中，20mg/m2 HMA(例如，地西他滨)经1小时通过静脉内输注施用，持续5天并且每四周重复一次。
在施用抗CD123免疫缀合物和HMA(例如，地西他滨)后，可施用抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)作为维持疗法。
在某些实施方案中，每三周或四周施用一次0.015mg/kg至约0.09mg/kg(例如，0.015、0.045或0.09mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每日施用400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)。在某些实施方案中，每三周或四周施用一次0.03mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每日施用400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)。在某些实施方案中，每三周或四周静脉内施用一次0.015mg/kg至约0.09mg/kg(例如，0.015、0.045或0.09mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每日经口施用400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)。在某些实施方案中，每三周或四周静脉内施用一次0.03mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每日经口施用400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)。BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)可在21天(三周)周期的第1-7天、第1-8天、第1-14天、第1-18天或第1-21天每日施用。BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)可在28天(四周)周期的第1-7天、第1-8天、第1-14天、第1-18天、第1-21天或第1-28天每日施用。
在某些实施方案中，每三周或四周施用一次0.015mg/kg至约0.135mg/kg(例如，0.135mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每日施用400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)。在某些实施方案中，每三周或四周施用一次0.03mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每日施用400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)。在某些实施方案中，每三周或四周静脉内施用一次0.015mg/kg至约0.135mg/kg(例如，0.135mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每日经口施用400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)。在某些实施方案中，每三周或四周静脉内施用一次0.03mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每日经口施用400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)。在某些实施方案中，每三周或四周静脉内施用一次0.03mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每日经口施用400mgBCL-2抑制剂(例如，维奈托克)。BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)可在21天(三周)周期的第1-7天、第1-8天、第1-14天、第1-18天或第1-21天每日施用。BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)可在28天(四周)周期的第1-7天、第1-8天、第1-14天、第1-18天、第1-21天或第1-28天每日施用。
在某些实施方案中，在三周周期的过程中施用0.045mg/kg至约0.18mg/kg的总剂量的抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，其中将总剂量分成三次单独施用(例如，在周期的第1、4和8天或第7、10和14天)，并且每日施用BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)。因此，在某些实施方案中，在21天周期中(例如，在21天周期的第7、10和14天)施用三次约0.015mg/kg至约0.06mg/kg(例如，0.015、0.03或0.06mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，每日施用BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)。在某些实施方案中，在21天周期中(例如，在21天周期的第7、10和14天)静脉内施用三次约0.015mg/kg至约0.06mg/kg(例如，0.015、0.03或0.06mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，并且每日经口施用BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)。BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)可以100mg、200mg和/或400mg的剂量施用。BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)可在21天周期(例如，第一个21天周期)的第1天以100mg的剂量、在第2天以200mg的剂量和在第3-21天以400mg的剂量施用。BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)可在21天周期(例如，第一个21天周期)的第1天以100mg的剂量和在第2-21天以200mg的剂量施用。BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)可在21天周期的所有天(例如，第1-21天)以400mg的每日口服剂量施用。BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)可在21天周期的所有天(例如，第1-21天)以200mg的每日口服剂量施用。
在某些实施方案中，每四周施用一次0.015mg/kg至约0.09mg/kg(例如，0.015、0.045或0.09mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每4周持续7天每日施用75mg/m2或100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，每四周施用一次0.03mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每4周持续7天每日施用75mg/m2或100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，每四周静脉内施用一次0.015mg/kg至约0.09mg/kg(例如，0.015、0.045或0.09mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每4周持续7天每日皮下或静脉内施用75mg/m2或100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，每四周静脉内施用一次0.03mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每4周持续7天每日皮下或静脉内施用75mg/m2或100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。
在某些实施方案中，每四周施用一次0.015mg/kg至约0.09mg/kg(例如，0.015、0.045或0.09mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每4周持续5天每日施用75mg/m2或100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，每四周施用一次0.03mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每4周持续5天每日施用75mg/m2或100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，每四周静脉内施用一次0.015mg/kg至约0.09mg/kg(例如，0.015、0.045或0.09mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每4周持续5天每日皮下或静脉内施用75mg/m2或100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，每四周静脉内施用一次0.03mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每4周持续5天每日皮下或静脉内施用75mg/m2或100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。
在某些实施方案中，每四周施用一次0.015mg/kg至约0.135mg/kg(例如，0.135mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每4周持续7天每日施用75mg/m2或100mg/m2HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，每四周静脉内施用一次0.015mg/kg至约0.135mg/kg(例如，0.135mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每4周持续7天每日皮下或静脉内施用75mg/m2或100mg/m2HMA(例如，阿扎胞苷)。
在某些实施方案中，每四周施用一次0.015mg/kg至约0.135mg/kg(例如，0.135mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每4周持续5天每日施用75mg/m2或100mg/m2HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，每四周静脉内施用一次0.015mg/kg至约0.135mg/kg(例如，0.135mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每4周持续5天每日皮下或静脉内施用75mg/m2或100mg/m2HMA(例如，阿扎胞苷)。
在某些实施方案中，在四周周期的过程中施用0.045mg/kg至约0.18mg/kg的总剂量的抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，其中将总剂量分成三次单独施用(例如，在周期的第1、4和8天或第7、10和14天)，并且每4周持续7天每日施用75mg/m2或100mg/m2HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，在21天周期中(例如，在28天周期的第7、10和14天)施用三次约0.015mg/kg至约0.06mg/kg(例如，0.015、0.03或0.06mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每4周持续7天每日施用75mg/m2或100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，在28天周期中(例如，在28天周期的第7、10和14天)静脉内施用三次约0.015mg/kg至约0.06mg/kg(例如，0.015、0.03或0.06mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且每4周持续7天每日皮下或静脉内施用75mg/m2或100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。
在某些实施方案中，每三周施用一次约0.015mg/kg至约0.09mg/kg(例如，0.015、0.045或0.09mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，并且经3小时施用15mg/m2 HMA(例如，地西他滨)，每8小时重复一次持续3天，并且每六周重复一次。在某些实施方案中，每三周施用一次约0.03mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，并且经3小时施用15mg/m2HMA(例如，地西他滨)，每8小时重复一次持续3天，并且每六周重复一次。在某些实施方案中，每三周静脉内施用一次约0.015mg/kg至约0.09mg/kg(例如，0.015、0.045或0.09mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，并且经3小时通过静脉内输注施用15mg/m2 HMA(例如，地西他滨)，每8小时重复一次持续3天，并且每六周重复一次。在某些实施方案中，每三周静脉内施用一次约0.03mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，并且经3小时通过静脉内输注施用15mg/m2 HMA(例如，地西他滨)，每8小时重复一次持续3天，并且每六周重复一次。
在某些实施方案中，每三周施用一次约0.015mg/kg至约0.135mg/kg(例如，0.135mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，并且经3小时施用15mg/m2 HMA(例如，地西他滨)，每8小时重复一次持续3天，并且每六周重复一次。在某些实施方案中，每三周静脉内施用一次约0.015mg/kg至约0.135mg/kg(例如，0.135mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，并且经3小时通过静脉内输注施用15mg/m2 HMA(例如，地西他滨)，每8小时重复一次持续3天，并且每六周重复一次。
在某些实施方案中，在四周周期的过程中施用0.045mg/kg至约0.18mg/kg的总剂量的抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，其中将总剂量分成三次单独施用(例如，在周期的第1、4和8天或第7、10和14天)，并且经3小时施用15mg/m2 HMA(例如，地西他滨)，每8小时重复一次持续3天，并且每六周重复一次。在某些实施方案中，在21天周期中(例如，在21天周期的第7、10和14天)施用三次约0.015mg/kg至约0.09mg/kg(例如，0.015、0.03或0.06mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且经3小时施用15mg/m2HMA(例如，地西他滨)，每8小时重复一次持续3天，并且每六周重复一次。在某些实施方案中，在21天周期中(例如，在21天周期的第7、10和14天)施用三次约0.015mg/kg至约0.135mg/kg(例如，0.135mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且经3小时施用15mg/m2 HMA(例如，地西他滨)，每8小时重复一次持续3天，并且每六周重复一次。在某些实施方案中，在21天周期中(例如，在21天周期的第7、10和14天)静脉内施用三次约0.015mg/kg至约0.06mg/kg(例如，0.015、0.045或0.09mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)并且经3小时通过静脉内输注施用15mg/m2 HMA(例如，地西他滨)，每8小时重复一次持续3天，并且每六周重复一次。
在某些实施方案中，每四周施用一次约0.015mg/kg至约0.09mg/kg(例如，0.015、0.045或0.09mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，并且经1小时施用20mg/m2 HMA(例如，地西他滨)，持续5天，并且每四周重复一次。在某些实施方案中，每四周施用一次约0.03mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，并且经1小时施用20mg/m2 HMA(例如，地西他滨)，持续5天，并且每四周重复一次。在某些实施方案中，每四周静脉内施用一次约0.015mg/kg至约0.09mg/kg(例如，0.015、0.045或0.09mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，并且经1小时通过静脉内输注施用20mg/m2HMA(例如，地西他滨)，持续5天，并且每四周重复一次。在某些实施方案中，每四周静脉内施用一次约0.03mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，并且经1小时通过静脉内输注施用20mg/m2HMA(例如，地西他滨)，持续5天，并且每四周重复一次。
在某些实施方案中，每四周施用一次约0.015mg/kg至约0.135mg/kg(例如，0.135mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，并且经1小时施用20mg/m2 HMA(例如，地西他滨)，持续5天，并且每四周重复一次。在某些实施方案中，每四周静脉内施用一次约0.015mg/kg至约0.135mg/kg(例如，0.135mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，并且经1小时通过静脉内输注施用20mg/m2HMA(例如，地西他滨)，持续5天，并且每四周重复一次。
在某些实施方案中，在四周周期的过程中施用0.045mg/kg至约0.18mg/kg的总剂量的抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，其中将总剂量分成三次单独施用(例如，在周期的第1、4和8天或第7、10和14天)，并且经1小时施用20mg/m2 HMA(例如，地西他滨)，持续5天，并且每四周重复一次。在某些实施方案中，在28天周期中(例如，在21天周期的第7、10和14天)施用三次约0.015mg/kg至约0.06mg/kg(例如，0.015、0.03或0.06mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，并且经1小时施用20mg/m2 HMA(例如，地西他滨)，持续5天，并且每四周重复一次。在某些实施方案中，在28天周期中(例如，在21天周期的第7、10和14天)静脉内施用三次约0.015mg/kg至约0.06mg/kg(例如，0.015、0.03或0.06mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，并且经1小时通过静脉内输注施用20mg/m2 HMA(例如，地西他滨)，持续5天，并且每四周重复一次。
在某些实施方案中，每四周施用一次0.015mg/kg至约0.09mg/kg(例如，0.015、0.045或0.09mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，每日施用100、200和/或400mgBCL-2抑制剂(例如，维奈托克)(例如，在周期1的第1天100mg、在第2天200mg和在第3-28天400mg以及在后续周期中的第1-28天每日400mg)，并且每日(例如，在第1-7天)施用75mg/m2或100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，每四周施用一次0.03mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，每日施用100、200和/或400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)(例如，在周期1的第1天100mg、在第2天200mg和在第3-28天400mg以及在后续周期中的第1-28天每日400mg)，并且每日(例如，在第1-7天)施用75mg/m2或100mg/m2HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，每四周静脉内施用一次0.015mg/kg至约0.09mg/kg(例如，0.015、0.045或0.09mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，每日经口施用100、200和/或400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)(例如，在周期1的第1天100mg、在第2天200mg和在第3-28天400mg以及在后续周期中的第1-28天每日400mg)，并且持续7天(例如，在第1-7天)每日皮下或静脉内施用75mg/m2或100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，每四周静脉内施用一次0.03mg/kg抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，每日经口施用100、200和/或400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)(例如，在周期1的第1天100mg、在第2天200mg和在第3-28天400mg以及在后续周期中的第1-28天每日400mg)，并且持续7天(例如，在第1-7天)每日皮下或静脉内施用75mg/m2或100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。
在某些实施方案中，每四周施用一次0.015mg/kg至约0.09mg/kg(例如，0.015、0.03、0.045或0.09mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，每日施用100、200和/或400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)(例如，在周期1的第1天100mg、在第2天200mg和在第3-7、3-8、3-14、3-18或3-21或3-28天400mg以及在后续周期中的第1-7、1-8、1-14、1-18、1-21或1-28天每日400mg)，并且每日(例如，在第1-5或1-7天)施用75mg/m2或100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，每四周静脉内施用一次0.015mg/kg至约0.09mg/kg(例如，0.015、0.03、0.045或0.09mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，每日经口施用100、200和/或400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)(例如，在周期1的第1天100mg、在第2天200mg和在第3-7、3-8、3-14、3-18或3-21或3-28天400mg以及在后续周期中的第1-7、1-8、1-14、1-18、1-21或1-28天每日400mg)，并且持续7天(例如，在第1-5或1-7天)每日皮下或静脉内施用75mg/m2或100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。
在某些实施方案中，每四周施用一次0.015mg/kg至约0.135mg/kg(例如，0.135mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，每日施用100、200和/或400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)(例如，在周期1的第1天100mg、在第2天200mg和在第3-28天400mg以及在后续周期中的第1-28天每日400mg)，并且每日(例如，在第1-7天)施用75mg/m2或100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，每四周静脉内施用一次0.015mg/kg至约0.135mg/kg(例如，0.135mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，每日经口施用100、200和/或400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)(例如，在周期1的第1天100mg、在第2天200mg和在第3-28天400mg以及在后续周期中的第1-28天每日400mg)，并且持续7天(例如，在第1-7天)每日皮下或静脉内施用75mg/m2或100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。
在某些实施方案中，在四周周期的过程中施用0.045mg/kg至约0.18mg/kg的总剂量的抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，其中将总剂量分成三次单独施用(例如，在周期的第1、4和8天或第7、10和14天)；每日施用100、200和/或400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)(例如，在周期1的第1天100mg、在第2天200mg和在第3-28天400mg以及在后续周期中的第1-28天每日400mg)，并且持续7天每日(例如，在第1-7天)施用75mg/m2或100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，在28天周期中(例如，在28天周期的第7、10和14天)施用三次约0.015mg/kg至约0.06mg/kg(例如，0.015、0.03或0.06mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，每日施用100、200和/或400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)(例如，在周期1的第1天100mg、在第2天200mg和在第3-28天400mg以及在后续周期中的第1-28天每日400mg)，并且持续7天每日(例如，在第1-7天)施用75mg/m2或100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。在某些实施方案中，在28天周期中(例如，在28天周期的第7、10和14天)静脉内施用三次约0.015mg/kg至约0.06mg/kg(例如，0.015、0.03或0.06mg/kg)抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)，每日经口施用100、200和/或400mg BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)(例如，在周期1的第1天100mg、在第2天200mg和在第3-28天400mg以及在后续周期中的第1-28天每日400mg)，并且持续7天(例如，在第1-7天)每日皮下或静脉内施用75mg/m2或100mg/m2 HMA(例如，阿扎胞苷)。
在施用抗CD123免疫缀合物、BCL-2抑制剂和HMA(例如，阿扎胞苷或地西他滨)后，可施用抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)作为维持疗法。
在一种情况下，同时施用结合至CD123的免疫缀合物(例如，IMGN632)和BCL-2抑制剂。在一种情况下，在单独药物组合物中施用抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和BCL-2抑制剂。在一种情况下，依序施用抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和BCL-2抑制剂。在一种情况下，在施用(同时或依序)BCL-2抑制剂和抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)两者后，施用BCL-2抑制剂持续一段时间。在这些情况下，HMA可任选地与抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)或BCL-2抑制剂同时施用(在同一药物组合物或单独药物组合物中)或依序施用。
在一种情况下，同时施用结合至CD123的免疫缀合物(例如，IMGN632)和HMA。在一种情况下，在同一药物组合物中施用抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和HMA。在一种情况下，在单独药物组合物中施用抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和HMA。在一种情况下，依序施用抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和HMA。在一种情况下，在施用(同时或依序)HMA和抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)两者后，施用HMA持续一段时间。在这些情况下，BCL-2抑制剂可任选地与抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)或HMA同时或依序施用。
VI(C).评价和监测
在某些实施方案中，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和BCL-2抑制剂和/或HMA的组合可用于抑制肿瘤生长。在某些实施方案中，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和BCL-2抑制剂和/或HMA的组合可用于减小肿瘤体积。在某些实施方案中，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和BCL-2抑制剂和/或HMA的组合可用于延长存活期。
例如，在一些实施方案中，用抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和BCL-2抑制剂和/或HMA的组合的治疗产生小于约50％、小于约45％、小于约40％、小于约35％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、或小于约5％的％T/C值。
在某些实施方案中，在EOL-1皮下异种移植物模型中，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和BCL-2抑制剂和/或HMA的组合可抑制肿瘤生长。在某些实施方案中，在KG-1皮下异种移植物模型中，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和BCL-2抑制剂和/或HMA的组合可抑制肿瘤生长。
在某些实施方案中，在MOLM-1播散性异种移植物模型中，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和BCL-2抑制剂和/或HMA的组合可延长存活期。在某些实施方案中，在MV4-11播散性异种移植物模型中，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和BCL-2抑制剂和/或HMA的组合可延长存活期。
在某些实施方案中，抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和BCL-2抑制剂和/或HMA的组合的组合可产生协同效应。
在某些实施方案中，施用抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和BCL-2抑制剂和/或HMA的组合不会产生比施用BCL-2抑制剂和/或HMA大的毒性。在一些实施方案中，施用抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和BCL-2抑制剂和/或HMA的组合不会产生比施用抗CD123免疫缀合物大的毒性。在一些实施方案中，施用抗CD123免疫缀合物(例如，IMGN632)和BCL-2抑制剂和/或HMA的组合不会产生比施用抗CD123免疫缀合物或BCL-2抑制剂和/或HMA大的毒性。
VI(D).额外疗法
在一些实施方案中，接受如本文公开的抗CD123免疫缀合物与BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和/或低甲基化剂(HMA)(例如，阿扎胞苷或地西他滨)的组合的患者已接受皮质类固醇预治疗。因此，在一些实施方案中，本文提供的方法包括在向患者施用抗CD123免疫缀合物之前向患者施用皮质类固醇。在某些情况下，皮质类固醇可选自由以下组成的组：泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、倍氯米松(beclamethasone)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松、氟氢可的松(fludrocortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)和曲安西龙(triamcinolone)。在某些情况下，静脉内施用皮质类固醇。在某些情况下，经口施用类固醇。
例如，在一些实施方案中，接受如本文公开的抗CD123免疫缀合物与BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和/或低甲基化剂(HMA)(例如，阿扎胞苷或地西他滨)的组合的患者已接受苯海拉明预治疗。在一些实施方案中，接受如本文公开的抗CD123免疫缀合物与BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和/或低甲基化剂(HMA)(例如，阿扎胞苷或地西他滨)的组合的患者已接受25-50mg苯海拉明预治疗。在一些实施方案中，静脉内给予苯海拉明。在一些实施方案中，经口给予苯海拉明。因此，在一些实施方案中，本文提供的方法包括在向患者施用抗CD123免疫缀合物之前向患者施用苯海拉明。
在一些实施方案中，接受如本文公开的抗CD123免疫缀合物与BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和/或低甲基化剂(HMA)(例如，阿扎胞苷或地西他滨)的组合的患者已接受对乙酰氨基酚预治疗。在一些实施方案中，接受如本文公开的抗CD123免疫缀合物与BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和/或低甲基化剂(HMA)(例如，阿扎胞苷或地西他滨)的组合的患者已接受325-650mg对乙酰氨基酚预治疗。在一些实施方案中，静脉内给予对乙酰氨基酚。在一些实施方案中，经口给予对乙酰氨基酚。因此，在一些实施方案中，本文提供的方法包括在向患者施用抗CD123免疫缀合物之前向患者施用对乙酰氨基酚。
在一些实施方案中，接受如本文公开的抗CD123免疫缀合物与BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和/或低甲基化剂(HMA)(例如，阿扎胞苷或地西他滨)的组合的患者已接受扑热息痛预治疗。在一些实施方案中，接受如本文公开的抗CD123免疫缀合物与BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和/或低甲基化剂(HMA)(例如，阿扎胞苷或地西他滨)的组合的患者已接受325-650mg扑热息痛预治疗。在一些实施方案中，静脉内给予扑热息痛。在一些实施方案中，经口给予扑热息痛。因此，在一些实施方案中，本文提供的方法包括在向患者施用抗CD123免疫缀合物之前向患者施用扑热息痛。
在一些实施方案中，接受如本文公开的抗CD123免疫缀合物与BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和/或低甲基化剂(HMA)(例如，阿扎胞苷或地西他滨)的组合的患者已接受地塞米松预治疗。在一些实施方案中，接受如本文公开的抗CD123免疫缀合物与BCL-2抑制剂(例如，维奈托克)和/或低甲基化剂(HMA)(例如，阿扎胞苷或地西他滨)的组合的患者已接受8mg地塞米松预治疗。在一些实施方案中，静脉内给予地塞米松。在一些实施方案中，经口给予地塞米松。因此，在一些实施方案中，本文提供的方法包括在向患者施用抗CD123免疫缀合物之前向患者施用地塞米松。
本发明的实施方案可通过参照以下非限制性实施例进一步定义。对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本公开的范围的情况下，可以对材料和方法实施许多修改。
实施例
应理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于阐释性目的，并且将向本领域技术人员建议鉴于本文所述的实施例和实施方案的各种修改或变化，并且所述修改或变化包括在本申请的精神和范围内。
实施例1
AML细胞系中IMGN632与维奈托克的组合的体外研究
在四种不同急性髓系白血病(AML)细胞系EOL-1、KG-1、Molm-13和MV4-11中，在体外细胞毒性测定中研究单独IMGN632、单独维奈托克和IMGN632与维奈托克的组合的活性。
以低传代(10代以下)获得EOL-1、KG-1、Molm-13和MV4-11细胞系，并且如其供应商所推荐维持细胞培养物。在对数生长期从细胞培养物收集细胞，通过自动血球计计数，并且均匀分布至96孔板中的孔中，使得每个孔将含有五千个活细胞/孔。每个孔含有Fc受体阻断、非哺乳动物靶向的chKTI单克隆抗体，使得最终孔体积(200μL)将含有100nM的chKTI。然后在适合于所分析的细胞系的培养基中制备单独IMGN632、单独维奈托克和IMGN632+维奈托克(在维奈托克的情形下，连同相应DMSO对照)的剂量范围。
制备稀释液，并且然后在细胞铺板的同一天添加至96孔板中的细胞中。添加细胞和药物，使得最终孔体积始终为200μL。对于每次测定操作，一式三份制备每个处理条件。将经处理的96孔板在90％湿度和10％CO2下在黑暗的37℃温育器中静置4天(EOL-1、Molm-13；MV4-11)或5天(KG-1)。在第4天或第5天，将20μL WST-8添加至每个孔中，并且在温育器中更换96孔板以便进行2小时(EOL-1；Molm-13)至7小时(MV4-11；KG-1)显影。显影后，在分光光度计中读取板，读数是在650nm下的吸光度。每个剂量发现测定操作实施一次。每个组合测定操作重复三次(EOL-1；Molm-13；MV4-11)或四次(KG-1)。
对收集的数据实施两步计算。从其中具有细胞的每个条件中减去仅培养基的对照吸光度平均值，并且将背景校正的吸光度与其未处理的对照对应物的平均背景校正的吸光度相关联。这些计算值在GraphPad Prism中绘制为生物重复测定操作中的技术重复的平均值和标准偏差。进一步处理输入至GraphPad中的相同的最终计算值，以经由CalcuSyn评估协同作用。从1中减去来自每个条件的平均“存活分数”，以获得来自每个条件的平均“受影响分数”(Fa)。这些Fa值与药物剂量一起输入CalcuSyn(NB：仅可使用0<x<1的值“x”)。输入值用于计算量度药物的观察效应对预期效应的组合指数(CI)和用于组合治疗等效线图中的归一化分数影响值。
单独IMGN632和维奈托克的体外细胞毒性测定的结果示于图2A-2D中。针对三种AML细胞系(EOL-1、MV4-11、KG-1)测试IMGN632(图2A)和维奈托克(图2B)剂量的宽剂量范围的效能。选择接近这些灵敏度曲线拐点的剂量用于IMGN632和维奈托克组合测定。IMGN632(图2C)和维奈托克(图2D)剂量的较窄范围作为组合研究的单剂对照进行，并且这些剂量代表药物效能的动态范围。图3A-3D显示在四种AML细胞系EOL-1(图3A)、MV4-11(图3B)、KG-1(图3C)和Molm-13(图3D)中评价的IMGN632和维奈托克的组合的结果。在所评价的四种AML细胞系中的每一者中，IMGN632和维奈托克的组合以剂量依赖性方式比单独IMGN632杀死更多细胞。图4A-4L显示IMGN632和维奈托克的组合的组合功效读出，所述组合功效读出比较了图3A-3D的观察组合结果与基于图2C和图2D的单剂治疗结果的预期组合结果。对于每个IMGN632和维奈托克剂量配对产生组合指数值和归一化相对效应值。将结果绘图以显示：随药物剂量变化的组合功效(图4A、图4D、图4G和图4J)、随治疗效果变化的组合功效(图4B、图4E、图4H和图4K)，以及相对于归一化尺度的预期剂量效应的组合功效(图4C、图4F、图4I和图4L)。每行代表来自单一细胞系的结果：EOL-1(图4A-4C)、MV4-11(图4D-4F)、KG-1(图4G-4I)或Molm-13(图4J-4L)。
用IMGN632和维奈托克处理的AML细胞系的体外细胞毒性测定的结果指示所述组合的相加-协同的组合细胞毒性效应。
实施例2
用于皮下和播散性异种移植物模型的材料和方法
对于所有皮下异种移植物模型，每周称重小鼠两次并且在整个研究期间监测临床体征。在出现后腿麻痹、体重降低了治疗前体重的20％以上、发生肿瘤溃疡时，或在可见任何痛苦体征时，将动物安乐死。
使用测径器每周一次至两次三维测量皮下异种移植物模型中的肿瘤体积。肿瘤体积使用式V＝长度×宽度×高度×1/2以mm3表示(Tomayko和Reynolds，CancerChemother.Pharmacol.24:148-54(1989))。如Bissery等人,Cancer Res.51:4845-52(1991)中所述评价活性。
在皮下异种移植物模型中使用下式评价肿瘤生长抑制(T/C值)：T/C(％)＝(经治疗的中值肿瘤体积/对照的中值肿瘤体积)×100％。在媒介物对照的肿瘤体积达到预定大小时，同时测定经治疗(T)和媒介物对照(C)组的肿瘤体积(Bissery等人,Cancer Res.51:4845-52(1991)。测定每个治疗组的每日中值肿瘤体积，包括无肿瘤小鼠(0mm3)。根据国家癌症研究所(NCI)标准，T/C≤42％是抗肿瘤活性的最低水平。将T/C<10％视为高抗肿瘤活性水平。
对于所有播散性异种移植物模型，每周称重小鼠两次，并且在整个研究期间监测临床体征。测量的终点是存活。在出现后腿麻痹、体重降低了治疗前体重的20％以上、出现可见肿瘤或可见任何痛苦体征时，将动物安乐死。在观察到自发死亡时记录下来。
播散性异种移植物模型中的肿瘤生长延迟计算为T-C，其中T是治疗组的中值存活时间(以天计)，并且C是媒介物对照组的中值存活时间(以天计)。使用下式计算播散模型的寿命延长百分比(ILS％)：ILS％＝(T-C)/C×100％。按照播散模型的NCI标准评估抗肿瘤活性：ILS<25％是无活性，ILS≥25％是最小活性，ILS>40％是有活性，并且ILS≥50％是高度活性。
实施例3
EOL-1皮下模型中IMGN632(单剂量)和维奈托克(QDx28)的组合的体内功效
为了测试IMGN632、维奈托克或这两种剂的组合在体内降低肿瘤负荷的能力的功效，使用如下文方案中所述的皮下肿瘤模型。
雌性无胸腺裸小鼠各自在右胁皮下接种100μl 50％Matrigel:50％无血清培养基(v/v)中的1×107个EOL-1细胞(人类AML细胞系)。在第9天(即对于接受缀合物治疗(单独或与维奈托克组合)的组，施用缀合物之前24小时)，这些治疗组中的所有小鼠经腹膜内注射150mg/kg非靶向chKTI抗体，以阻断EOL-1AML细胞上的Fc受体，从而防止缀合物的非特异性摄取。在EOL-1接种后第9天，基于肿瘤体积将小鼠随机分入研究组。
在EOL-1接种后第10天，小鼠在侧尾静脉接受单次静脉内注射媒介物或1μg/kg(对于DGN549；对于huCD123Ab，0.080mg/kg)IMGN632或0.5μg/kg(对于DGN549；对于huCD123Ab，0.040mg/kg)IMGN632。在第10天也起始维奈托克施用，并且在细胞植入后第10-37天的每一天(包括第10天和第37天)给予接受维奈托克的小鼠100mg/kg维奈托克的单次口服剂量，总共连续28次每日施用。在组合组中，如上所概述，小鼠接受IMGN632和维奈托克二者的施用。
结果报告在表4(下文)和图5中。
单剂量1μg/kg或0.5μg/kg的IMGN632分别产生10.7％(有活性)或45.0％(无活性)的T/C值，并且在研究结束时(第85天)分别产生2/6或0/6长期完全消退(无肿瘤存活者，TFS)。
100mg/kg维奈托克、每天一次(QD)持续28天(x28)的方案是无活性的，在第85天时产生69.1％的T/C和1/6TFS。
单剂量1μg/kg IMGN632和维奈托克的QDx28方案的组合是高度活性的，并且在第85天产生0％的T/C和4/6TFS，这比用IMGN632单一剂治疗获得的多2个TFS，展现组合治疗的额外益处。单剂量0.5μg/kg IMGN632和维奈托克的QDx28方案的组合是有活性的，在第85天产生21.1％的T/C和1/6TFS，这是比单独0.5ug/kg IMGN632产生的T/C％值(45％)或单独维奈托克产生的T/C％值(69.1％)更低的T/C％值，指示组合能够比任一相应单一疗法更大地减缓肿瘤生长。
表4：EOL-1皮下模型中IMGN632和维奈托克的组合的结果
Figure BDA0003361614430000721
实施例4
KG-1皮下模型中IMGN632(QWx3)和维奈托克(QD x 28)的组合的体内功效
为了测试IMGN632、维奈托克或这两种剂的组合在体内降低肿瘤负荷的能力的功效，使用如下文方案中所述的皮下肿瘤模型。
雌性C.B17 SCID小鼠各自在右胁皮下接种100μl 50％Matrigel:50％无血清培养基(v/v)中的1×107个KG-1细胞(相对IMGN632耐药性的人类AML细胞系)。在第17、24和31天(即对于接受缀合物治疗(单独或与维奈托克组合)的组，每一缀合物施用日之前24小时)，这些治疗组中的所有小鼠经腹膜内注射150mg/kg非靶向chKTI抗体，以阻断KG-1AML细胞上的Fc受体，从而防止缀合物的非特异性摄取。在KG-1接种后第17天，基于肿瘤体积将小鼠随机分入研究组。
在KG-1接种后第18、25和32天，小鼠在侧尾静脉接受单次静脉内注射媒介物、3μg/kg(对于DGN549；对于huCD123 Ab，0.24mg/kg)IMGN632或10μg/kg(对于DGN549；对于huCD123 Ab，0.80mg/kg)IMGN632。在第18天也起始维奈托克施用，并且在连续28天(第18至45天)的每一天给予接受维奈托克的小鼠100mg/kg维奈托克的单次口服剂量。在组合组中，如上所概述，小鼠接受IMGN632和维奈托克二者的施用。
结果报告在表5(下文)和图6中。
3μg/kg IMGN632的QWx3方案在本研究中是无活性的，在研究结束时(第56天)产生78％的T/C值和0/6长期完全消退(无肿瘤存活者，TFS)。类似地，10μg/kg IMGN632的QWx3方案在本研究中是无活性的，产生73％的T/C值和0/6TFS。100mg/kg维奈托克、每天一次(QD)持续28天(x28)的方案也是无活性的，产生82％的T/C和0/6TFS。
3μg/kg IMGN632(QWx3)和维奈托克的QDx28方案的组合也是无活性的，产生76％的T/C和0/6TFS。然而，10μg/kg IMGN632(QWx3)和维奈托克的QDx28方案的组合是有活性的，产生40％的T/C和0/6TFS。这些结果展现，即使其中任一单独剂是无活性的，组合治疗也可有效。
表5：KG-1皮下模型中IMGN632和维奈托克的组合的结果
Figure BDA0003361614430000741
总之，IMGN632和维奈托克的组合展现体外协同细胞毒性和更大的肿瘤生长抑制以及体内延长的存活。
实施例5
Molm-13播散模型中IMGN632(QWx3)和阿扎胞苷(QDx5)的组合的体内功效
为了测试IMGN632、阿扎胞苷或这两种剂的组合在体内降低肿瘤负荷的能力的功效，使用如下文方案中所述的播散性肿瘤模型。
用150mg/kg环磷酰胺预处理雌性NOD SCID小鼠以部分去除骨髓，从而改善Molm-13细胞的植入。将环磷酰胺(Sigma,C0768，批号MKBX1822V)溶解于0.9％NaCl中并且在第0天接种Molm-13细胞之前于第-2天经腹膜内施用于小鼠。
在如上所述的环磷酰胺处理后，在本研究的第0天，小鼠各自在侧尾静脉中静脉内注射100μl无血清培养基中的2×105个Molm-13细胞(人类AML细胞系)。在Molm-13接种后第6天，基于体重将小鼠随机分入研究组。对于接受缀合物处理(单独或与阿扎胞苷组合)的所有组，在每次缀合物施用之前24小时，向小鼠腹膜内注射150mg/kg非靶向chKTI抗体，以阻断Molm-13 AML细胞上的Fc受体，从而防止缀合物的非特异性摄取。
根据三个不同IMGN632给药时间表，小鼠接受0.3μg/kg(对于DGN549；对于huCD123Ab，0.024mg/kg)的剂量的IMGN632，每周一次(QW)达三个剂量(x3)，所述IMGN632单独或与阿扎胞苷组合。这三个不同IMGN632给药时间表是：i)第7、14和21天(对于IMGN632称为“第7天”)；ii)第11、18和25天(对于IMGN632称为“第11天”)；和iii)第14、21和28天(对于IMGN632称为“第14天”)，其中在研究时间线中，IMGN632治疗的所述起始日逐渐远离第0天(Molm-13接种日)。
阿扎胞苷以3.5mg/kg的剂量每天一次(QD)给予，连续5天(x5；第7、8、9、10和11天；“第7天”时间表)，单独或与IMGN632组合。
根据用于组合两种药物的三个不同给药时间表之一，用IMGN632(QWx3)和3.5mg/kg阿扎胞苷(QDx5)的组合方案处理小鼠：i)用于IMGN632的第7天时间表和用于阿扎胞苷的第7天时间表(组F)，ii)用于IMGN632的第11天时间表和用于阿扎胞苷的第7天时间表(组G)，以及iii)用于IMGN632的第14天时间表和用于阿扎胞苷的第7天时间表(组H)。
结果表示于表6(下文)和图7中。
根据第7天时间表，以3.5mg/kg、QDx5施用的阿扎胞苷单一剂(B组)在本研究中是极低活性的，与媒介物治疗相比，产生6天的肿瘤生长延迟(T-C值)，和30％的ILS(寿命延长)。在本研究中，单一剂IMGN632的三个不同治疗时间表是高度活性的(“第7天”或“第11天”)或极低活性的(“第14天”)，产生以下T-C值和ILS％：i)IMGN632的第7天时间表(C组)产生>101天的T-C和>505％的ILS(高度活性)；ii)IMGN632的第11天时间表(D组)产生9.5天的T-C和47.5％ILS(高度活性)；和iii)IMGN632的第14天时间表(E组)产生6.5天的T-C和32.5％ILS(极低活性)。
上文概述的三种不同的阿扎胞苷加IMGN632组合疗法方案产生以下抗肿瘤活性：i)对于IMGN632第7天时间表加阿扎胞苷的组合(组F)，23.5天的T-C值和117.5％的ILS(高度活性)；ii)对于IMGN632第11天时间表加阿扎胞苷的组合(组G)，60.5天的T-C值和302.5％的ILS(高度活性)；和iii)对于IMGN632第14天时间表加阿扎胞苷的组合(组H)，37天的T-C值和185％的ILS(高度活性)。比较所有三个组合时间表，产生最高ILS％的组合时间表是G组(302.5％ILS)，其中IMGN632治疗在最后的阿扎胞苷给药日(第11天)开始。
值得注意的是，尽管测试的所有三个IMGN632加阿扎胞苷组合药物施用时间表都产生高度活性的组合，但仅组G(302.5％ILS)和组H(185％ILS)时间表所产生的ILS％比相应IMGN632单一剂方案(分别组D，“第11天”：47.5％ILS，和组E，“第14天”：32.5％ILS)更大，其中组G和组H时间表中IMGN632治疗的开始相对于阿扎胞苷治疗的开始延迟。相比之下，组F药物组合施用时间表(其对于IMGN632和阿扎胞苷使用相同的起始日，第7天)产生117.5％的ILS，尽管高度活性，但所述ILS明显低于相应IMGN632单一剂组的ILS(组C，“第7天”，其产生>505％的ILS)。
表6：Molm-13播散模型中来自IMGN632和阿扎胞苷的组合的结果
Figure BDA0003361614430000771
实施例6
Molm-13播散模型中IMGN632(QWx3)和地西他滨(QDx5)的组合的体内功效
为了测试IMGN632、地西他滨或这两种剂的组合在体内降低肿瘤负荷的能力的功效，使用如下文方案中所述的播散性肿瘤模型。
用150mg/kg环磷酰胺预处理雌性NOD SCID小鼠以部分去除骨髓，从而改善Molm-13细胞的植入。将环磷酰胺(Sigma,C0768，批号MKBX1822V)溶解于0.9％NaCl中并且在第0天接种Molm-13细胞之前于第-2天经腹膜内施用于小鼠。
在如上所述的环磷酰胺处理后，在本研究的第0天，小鼠各自在侧尾静脉中静脉内注射100μl无血清培养基中的2×105个Molm-13细胞(人类AML细胞系)。在Molm-13接种后第5天，基于体重将小鼠随机分入研究组。对于接受缀合物处理(单独或与地西他滨组合)的所有组，在每次缀合物施用之前24小时，向小鼠腹膜内注射150mg/kg非靶向chKTI抗体，以阻断Molm-13 AML细胞上的Fc受体，从而防止缀合物的非特异性摄取。
根据三个不同IMGN632给药时间表，小鼠接受0.3μg/kg(对于DGN549；对于huCD123Ab，0.024mg/kg)的剂量的IMGN632，每周一次(QW)达三个剂量(x3)，所述IMGN632单独或与地西他滨组合。这三个不同IMGN632给药时间表是：i)第7、14和21天(对于IMGN632称为“第7天”)；ii)第11、18和25天(对于IMGN632称为“第11天”)；和iii)第14、21和28天(对于IMGN632称为“第14天”)，其中在研究时间线中，IMGN632治疗的所述起始日逐渐远离第0天(Molm-13接种日)。
地西他滨以0.75mg/kg的剂量每天一次(QD)给予，连续5天(x5；第7、8、9、10和11天；“第7天”时间表)，单独或与IMGN632组合。
根据用于组合两种药物的三个不同给药时间表之一，用IMGN632(QWx3)和0.75mg/kg地西他滨(QDx5)的组合方案处理小鼠：i)用于IMGN632的第7天时间表和用于地西他滨的第7天时间表(组F)，ii)用于IMGN632的第11天时间表和用于地西他滨的第7天时间表(组G)，或iii)用于IMGN632的第14天时间表和用于地西他滨的第7天时间表(组H)。
结果表示于表7(下文)和图8中。
根据第7天时间表，以0.75mg/kg、QDx5施用的地西他滨单一剂(B组)在本研究中是极低活性的，与媒介物治疗相比，产生6天的肿瘤生长延迟(T-C值)，和28.6％的ILS(寿命延长)。在本研究中，单一剂IMGN632的三个不同治疗时间表是高度活性的(“第7天”或“第11天”)或无活性的(“第14天”)，产生以下T-C值和ILS％：i)IMGN632的第7天时间表(C组)产生49.5天的T-C和235.7％的ILS(高度活性)；ii)IMGN632的第11天时间表(D组)产生20天的T-C和95.2％ILS(高度活性)；和iii)IMGN632的第14天时间表(E组)产生0天的T-C和0％ILS(无活性)。
上文概述的三种不同的地西他滨加IMGN632组合疗法方案产生以下抗肿瘤活性：i)对于IMGN632第7天时间表加地西他滨的组合(组F)，34天的T-C值和161.9％的ILS(高度活性)；ii)对于IMGN632第11天时间表加地西他滨的组合(组G)，38.5天的T-C值和183.3％的ILS(高度活性)；和iii)对于IMGN632第14天时间表加地西他滨的组合(组H)，22天的T-C值和104.8％的ILS(高度活性)。比较所有三个组合时间表，产生最高ILS％的组合时间表用于G组(183.3％ILS)，其中IMGN632治疗在最后的地西他滨给药日(其为第11天)开始。
值得注意的是，尽管测试的所有三个IMGN632加地西他滨组合药物施用时间表都产生高度活性的组合，但仅组G(183.3％ILS)和组H(104.8％ILS)时间表所产生的ILS％比相应IMGN632单一剂方案(分别组D，“第11天”：95.2％ILS，和组E，“第14天”：0％ILS)更大，其中组G和组H时间表中IMGN632治疗的开始相对于地西他滨治疗的开始延迟。相比之下，组F药物组合施用时间表(其对于IMGN632和地西他滨使用相同的起始日，第7天)产生161.9％的ILS，尽管高度活性，但所述ILS明显低于相应IMGN632单一剂组的ILS(组C，“第7天”，其产生235.7％的ILS)。
表7：Molm-13播散模型中来自IMGN632和地西他滨的组合的结果
Figure BDA0003361614430000801
实施例7
EOL-1皮下模型中IMGN632(单剂量)和阿扎胞苷(QDx5)和维奈托克(QDx28)的组合 的体内功效
为了测试IMGN632、阿扎胞苷与维奈托克的组合或这三种剂的组合在体内降低肿瘤负荷的能力的功效，使用如下文方案中所述的皮下肿瘤模型。
雌性无胸腺裸小鼠各自在右胁皮下接种100μl 50％Matrigel:50％无血清培养基(v/v)中的1×107个EOL-1细胞(人类AML细胞系)。在第12天(即对于接受缀合物治疗(单独或与阿扎胞苷加维奈托克组合)的组，施用缀合物之前24小时)，这些治疗组中的所有小鼠经腹膜内注射150mg/kg非靶向chKTI抗体，以阻断EOL-1AML细胞上的Fc受体，从而防止缀合物的非特异性摄取。在EOL-1接种后第12天，基于肿瘤体积将小鼠随机分入研究组。
在EOL-1接种后第13天，小鼠在侧尾静脉接受单次静脉内注射媒介物或1μg/kg(对于DGN549；对于huCD123Ab，0.080mg/kg)的IMGN632。在第13天也起始维奈托克施用，并且在细胞植入后第13-40天中的每一天(包括第13天和第40天)给予接受维奈托克的小鼠100mg/kg维奈托克的单次口服剂量，总共连续28次(x28)每日(QD)施用。在第13天也起始阿扎胞苷施用，并且在连续5天(x5)中的每一天，每日(QD)给予接受阿扎胞苷的小鼠3mg/kg阿扎胞苷的单次腹膜内剂量。在组合组中，如上所概述，小鼠接受IMGN632和维奈托克加阿扎胞苷或仅阿扎胞苷的施用。
结果表示于表8和图9中。
在研究结束时(第77天)，单剂量的单一剂1μg/kg的IMGN632产生64％的T/C值(无活性)和2/6长期完全消退(无肿瘤存活者，TFS)。3mg/kg阿扎胞苷、每天一次(QD)持续5天(x5)的单一剂方案是无活性的，在第77天产生96％的T/C和0/6TFS。阿扎胞苷(QDx5)和维奈托克(QDx28)的双药物组合是无活性的，在第77天产生46％的T/C和1/6TFS。
IMGN632、阿扎胞苷和维奈托克的三药物组合是高度活性的，在研究结束时产生0％的T/C和5/6TFS。三药物组合产生的T/C％(0％)小于IMGN632单一剂产生的T/C％(64％)或阿扎胞苷加维奈托克的双药物组合产生的T/C％(46％)，指示三药物组合在减缓肿瘤生长方面比单独IMGN632或阿扎胞苷加维奈托克的双药物组合更有效。
IMGN632和阿扎胞苷的双药物组合也是高度活性的，在研究结束时产生0％的T/C和4/6TFS。IMGN632和阿扎胞苷的双药物组合产生的T/C％(0％)小于由IMGN632单一剂产生的T/C％(64％)或阿扎胞苷单一剂产生的T/C％(96％)，指示所述双药物组合在减缓肿瘤生长方面比相应单一剂治疗更有效。
表8：EOL-1模型中来自IMGN632、阿扎胞苷、维奈托克的组合的结果
Figure BDA0003361614430000821
Figure BDA0003361614430000831
实施例8
Molm-13播散模型中IMGN632(QWx3)、阿扎胞苷(QDx5)和维奈托克(QDx28)的组合 的体内功效
为了测试IMGN632、维奈托克、阿扎胞苷加维奈托克的组合、IMGN632加维奈托克的组合或IMGN632、阿扎胞苷和维奈托克的三重组合在体内降低肿瘤负荷的能力的功效，使用如下文方案中所述的播散性肿瘤模型。
用150mg/kg环磷酰胺预处理雌性NOD SCID小鼠以部分去除骨髓，从而改善Molm-13细胞的植入。将环磷酰胺(Sigma,C0768，批号MKBX1822V)溶解于0.9％NaCl中并且在第0天接种Molm-13细胞之前于第-2天经腹膜内施用于小鼠。
在如上所述的环磷酰胺处理后，在本研究的第0天，小鼠各自在侧尾静脉中静脉内注射100μl无血清培养基中的2×105个Molm-13细胞(人类AML细胞系)。对于接受缀合物处理(单独或与维奈托克组合或与阿扎胞苷加维奈托克组合)的所有组，在每次缀合物施用之前24小时，向小鼠腹膜内注射150mg/kg非靶向chKTI抗体，以阻断Molm-13 AML细胞上的Fc受体，从而防止缀合物的非特异性摄取。
在Molm-13接种后第11、18和25天，小鼠在侧尾静脉接受单次静脉内注射媒介物或0.3μg/kg(对于DGN549；对于huCD123Ab，0.024mg/kg)的IMGN632。在细胞接种后第7天起始维奈托克施用，并且在第7-34天中的每一天(包括第7天和第34天)给予接受维奈托克的小鼠100mg/kg维奈托克的单次口服剂量，总共连续28次(x28)每日(QD)施用。在第7天也起始阿扎胞苷施用，并且在连续5天(x5)中的每一天，每日(QD)给予接受阿扎胞苷的小鼠3.5mg/kg阿扎胞苷的单次腹膜内剂量。在阿扎胞苷和维奈托克的组合组中或在所有三种剂的三重组合组中，如上文所概述，小鼠接受IMGN632、维奈托克和阿扎胞苷的施用。
肿瘤细胞接种后长达80天的结果表示于表9A(下文)和图10A中。
与媒介物治疗相比，IMGN632单一剂治疗(组B)产生>59.5天的肿瘤生长延迟(T-C值)，并且产生>277％的寿命延长(ILS％)。维奈托克单一剂治疗(组E)产生11.5天的T-C和53.5％的ILS(高度活性)。阿扎胞苷和维奈托克的双药物组合(组C)产生14.5天的T-C和67.4％的ILS(高度活性)。IMGN632和维奈托克的双药物组合(组F)产生>59.5的T-C和>277％的ILS(高度活性)，所述T-C值和ILS％值大于由单独的维奈托克产生的T-C值和ILS％值，指示与维奈托克单一剂治疗相比，向维奈托克中添加IMGN632提供额外益处。IMGN632和阿扎胞苷和维奈托克的三药物组合(组D)产生>59.5天的T-C和>277％的ILS(高度活性)，所述T-C值和ILS％值大于由阿扎胞苷和维奈托克的双药物组合产生的T-C值和ILS％值，指示与仅用阿扎胞苷和维奈托克治疗相比，向阿扎胞苷和维奈托克的双药物组合中添加IMGN632提供额外益处。
表9A：Molm-13模型中来自IMGN632、阿扎胞苷和维奈托克的组合的80天结果
Figure BDA0003361614430000841
Figure BDA0003361614430000851
肿瘤细胞接种后长达109天的结果表示于表9B(下文)和图10B中。与媒介物治疗相比，IMGN632单一剂治疗(组B)产生>87.5天的肿瘤生长延迟(T-C值)，并且产生>407％的寿命延长(ILS％)。维奈托克单一剂治疗(组E)产生11.5天的T-C和53.5％的ILS(高度活性)。阿扎胞苷和维奈托克的双药物组合(组C)产生14.5天的T-C和67.4％的ILS(高度活性)。IMGN632和维奈托克的双药物组合(组F)产生>87.5的T-C和>407％的ILS(高度活性)，所述T-C值和ILS％值大于由单独的维奈托克产生的T-C值和ILS％值，指示与维奈托克单一剂治疗相比，向维奈托克中添加IMGN632提供额外益处。IMGN632和阿扎胞苷和维奈托克的三药物组合(组D)产生>87.5天的T-C和>407％的ILS(高度活性)，所述T-C值和ILS％值大于由阿扎胞苷和维奈托克的双药物组合产生的T-C值和ILS％值，指示与仅用阿扎胞苷和维奈托克治疗相比，向阿扎胞苷和维奈托克的双药物组合中添加IMGN632提供额外益处。
表9B：Molm-13模型中来自IMGN632、阿扎胞苷和维奈托克的组合的109天结果
Figure BDA0003361614430000861
实施例9
MV4-11播散模型中IMGN632(QWx3)、阿扎胞苷(QDx5)和维奈托克(QDx28)的组合的 体内功效
为了测试IMGN632、阿扎胞苷与维奈托克的组合或这三种剂的组合在体内降低肿瘤负荷的能力的功效，使用如下文方案中所述的播散性肿瘤模型。
用150mg/kg环磷酰胺预处理雌性NOD SCID小鼠以部分去除骨髓，从而改善MV4-11细胞的植入。将环磷酰胺(Sigma,C0768，批号MKBX1822V)溶解于0.9％NaCl中并且在第0天接种MV4-11细胞之前于第-3天和第-2天经腹膜内施用于小鼠。
在如上所述的环磷酰胺处理后，在本研究的第0天，小鼠各自在侧尾静脉中静脉内注射100μl无血清培养基中的3×106个MV4-11细胞(人类AML细胞系)。在MV4-11接种后第3天，基于体重将小鼠随机分入研究组。对于接受缀合物处理(单独或与阿扎胞苷和维奈托克组合)的所有组，在每次缀合物施用之前24小时，向小鼠腹膜内注射150mg/kg非靶向chKTI抗体，以阻断MV4-11 AML细胞上的Fc受体，从而防止缀合物的非特异性摄取。
在MV4-11接种后第25、32和39天，小鼠在侧尾静脉接受单次静脉内注射媒介物或1μg/kg(对于DGN549；对于huCD123Ab，0.080mg/kg)的IMGN632。在细胞接种后第21天起始维奈托克施用，并且在第21-48天中的每一天(包括第21天和第48天)给予接受维奈托克的小鼠100mg/kg维奈托克的单次口服剂量，总共连续28次(x28)每日(QD)施用。在第21天也起始阿扎胞苷施用，并且在连续5天(x5)中的每一天，每日(QD)给予接受阿扎胞苷的小鼠4.5mg/kg或3mg/kg阿扎胞苷的单次腹膜内剂量。在阿扎胞苷加维奈托克的组合组中或在三种剂的三重组合组中，如上文所概述，小鼠接受IMGN632、维奈托克和阿扎胞苷的施用。
结果表示于表10和图11中。
与媒介物治疗相比，IMGN632单一剂治疗(组B)产生>81天的肿瘤生长延迟(T-C值)，并且产生>180％的寿命延长(ILS％)。阿扎胞苷(4.5mg/kg)和维奈托克的双药物组合(组C)产生28天的T-C和62.2％的ILS(高度活性)。IMGN632和阿扎胞苷(4.5mg/kg)和维奈托克的三药物组合(组D)产生64天的T-C和>142.2％的ILS(高度活性)，所述T-C值和ILS％值大于由阿扎胞苷(4.5mg/kg)和维奈托克的双药物组合产生的T-C值和ILS％值，指示与仅用阿扎胞苷和维奈托克治疗相比，向阿扎胞苷和维奈托克的双药物组合中添加IMGN632提供额外益处。
阿扎胞苷(3mg/kg)和维奈托克的双药物组合(组E)产生20天的T-C和44.4％的ILS(活性)。IMGN632和阿扎胞苷(3mg/kg)和维奈托克的三药物组合(组D)产生76天的T-C和168.9％的ILS(高度活性)，所述T-C值和ILS％值大于由阿扎胞苷(3mg/kg)和维奈托克的双药物组合产生的T-C值和ILS％值，指示与仅用阿扎胞苷和维奈托克治疗相比，向阿扎胞苷和维奈托克的双药物组合中添加IMGN632提供额外益处。
表10：MV4-11模型中来自IMGN632、阿扎胞苷和维奈托克的组合的结果
Figure BDA0003361614430000881
Figure BDA0003361614430000891
实施例10：
向人类施用IMGN632组合
以IMGN632单一疗法的推荐2期剂量(RP2D)，以0.045mg/kg每21天周期一次(Q3W)治疗不适合前线和复发性/难治性BPDCN和复发性/难治性ALL患者。基于上述实验，选择以下三个给药时间表用于施用给人类受试者：
时间表A：IMGN632+阿扎胞苷：
IMGN632和阿扎胞苷的周期是28天。在此28天周期中，在第1至7天每日皮下(SC)或静脉内(IV)给予75mg/m2的阿扎胞苷。或者，可在第1-5天每日皮下(SC)或静脉内(IV)给予75mg/m2的阿扎胞苷。在最后一个阿扎胞苷剂量后第7天起始IMGN632的施用。IMGN632每28天周期以0.015mg/kg、0.045mg/kg、0.09mg/kg或0.18mg/kg的总剂量施用。例如，IMGN632以0.015mg/kg、0.045mg/kg或0.09mg/kg的剂量每28天周期施用一次(即，在第7天)。IMGN632也可以0.03mg/kg的剂量每28天周期施用一次(例如，在第7天)。或者，IMGN632以0.015mg/kg、0.03mg/kg或0.06mg/kg的剂量每28天周期施用三次(即，在第7、10和14天)。
如果在周期1之后，患者经历与阿扎胞苷相关的毒性(例如，血细胞减少症)，则通过在第1和2天省略治疗并且在后续周期中的第3至7天施用阿扎胞苷，可将阿扎胞苷给药减少至5天。
总共可施用2-12个周期。然后，IMGN632可作为维持疗法每三周给予一次(例如，在21天周期的第1天以0.015mg/kg、0.045mg/kg或0.09mg/kg的剂量)或每三周给予三次(例如，在21天周期的第1、4和8天以0.015mg/kg、0.03mg/kg或0.06mg/kg的剂量)。
IMGN632 Q4W+阿扎胞苷给药时间表：
Figure BDA0003361614430000901
IMGN632第7、10和14天+阿扎胞苷给药时间表：
Figure BDA0003361614430000902
时间表B：IMGN632+维奈托克
IMGN632和维奈托克的周期是21天。在第一个周期中，通过经口(PO)在第1天以100mg、在第2天以200mg并且在所有后续天(第3-21天)以400mg给予维奈托克；在后续周期中，以最大剂量(例如，在所有天中400mg)施用维奈托克。在维奈托克的第七剂量后第7天起始IMGN632的施用。IMGN632每21天周期以0.015mg/kg、0.045mg/kg、0.09mg/kg或0.18mg/kg的总剂量施用。例如，IMGN632以0.015mg/kg、0.045mg/kg或0.09mg/kg的剂量每21天周期施用一次(例如在第7天)。IMGN632也可以0.03mg/kg的剂量每28天周期施用一次(例如，在第7天)。或者，IMGN632以0.015mg/kg、0.03mg/kg或0.06mg/kg的剂量每21天周期施用三次(即，在第7、10和14天)。
按照维奈托克FDA标签，避免强细胞色素P450(CYP)3A抑制剂，例如伏立康唑(voriconazole)和泊沙康唑(posaconazole)。如果患者服用中度CYP3A抑制剂(例如，Cresemba)，则维奈托克剂量的上限是200mg。
如果在周期1后，患者经历与维奈托克相关的毒性(例如，血细胞减少症)，则可将维奈托克给药减少至第1至14天(或第1至7天)。还可将维奈托克给药减少至第1至8天。
总共可施用2-12个周期。然后，IMGN632可作为维持疗法每三周给予一次(例如，在21天周期的第1天以0.015mg/kg、0.045mg/kg或0.09mg/kg的剂量)或每三周给予三次(例如，在21天周期的第1、4和8天以0.015mg/kg、0.03mg/kg或0.06mg/kg的剂量)。
IMGN632 Q3W+维奈托克给药时间表：
Figure BDA0003361614430000911
Figure BDA0003361614430000921
IMGN632第7、10和14天+维奈托克给药时间表：
Figure BDA0003361614430000922
时间表C：IMGN632+阿扎胞苷+维奈托克
IMGN632、阿扎胞苷和维奈托克的周期是28天。在此28天周期中，在第1至7天每日皮下(SC)或静脉内(IV)给予75mg/m2的阿扎胞苷。或者，可在第1-5天每日皮下(SC)或静脉内(IV)给予75mg/m2的阿扎胞苷。
在第一个周期中，通过经口(PO)在第1天以100mg、在第2天以200mg并且在所有后续天(第3-28天)以400mg给予维奈托克；在后续周期中，在第一个周期中通过经口(PO)施用最大剂量(例如，在所有天中400mg)的维奈托克。或者，维奈托克可在28天周期的第1天以100mg、在第2天以200mg并且在随后的第3-8天、第3-14天或第3-21天以400mg给予；并且在后续周期中，在28天周期的第1-8天、第1-14天、第1-18天或第1-21天通过经口(PO)以最大剂量(例如，400mg)给予。
例如在维奈托克和阿扎胞苷的第七剂量后第7天起始IMGN632的施用。IMGN632每28天周期以0.015mg/kg、0.045mg/kg、0.09mg/kg或0.18mg/kg的总剂量施用。例如，IMGN632每28天周期以0.015mg/kg、0.045mg/kg或0.09mg/kg的剂量施用一次(例如在第7天)。IMGN632也可以0.03mg/kg的剂量每28天周期施用一次(例如，在第7天)。或者，IMGN632以0.015mg/kg、0.03mg/kg或0.06mg/kg的剂量每28天周期施用三次(即，在第7、10和14天)。
总共可施用2-12个周期。然后，IMGN632可作为维持疗法每三周给予一次(例如，在21天周期的第1天以0.015mg/kg、0.045mg/kg或0.09mg/kg的剂量)或每三周给予三次(例如，在21天周期的第1、4和8天以0.015mg/kg、0.03mg/kg或0.06mg/kg的剂量)。IMGN632也可作为维持疗法每三周给予一次(例如，在21天周期的第1天以0.03mg/kg的剂量)。
IMGN632 Q3W+阿扎胞苷+维奈托克给药时间表
Figure BDA0003361614430000931
Figure BDA0003361614430000941
IMGN632第7、10和14天+阿扎胞苷+维奈托克给药时间表
Figure BDA0003361614430000942
Figure BDA0003361614430000951
实施例11：
患有微小残留疾病的人类患者的IMGN632施用
设计IMGN632的研究以评估在患有微小残留疾病(MRD)的成人白血病患者中静脉内施用IMGN632的效应。患者包括适合和不适合患者。MRD患者的白血病负荷比其他患者低，并且因此可具有较少CD123。因此，在这些患者中IMGN632对CD123的比率高于其他患者，因此低剂量(例如，15-45mcg/kg)可为有效的。
入选本研究的患者必须完全缓解(CR/CRi)并且在强化诱导/巩固治疗后为MRD+，而无适当标准照护疗法可用。使用基于中央流式细胞术的测试来评价MRD状态。
患者可在每次IMGN632输注之前接受术前用药方案。所述术前用药包括(i)25-50mg苯海拉明(IV或经口[PO])；(ii)325-650mg对乙酰氨基酚或扑热息痛(IV或PO)和/或(iii)8mg地塞米松(PO或IV)。如果个体患者需要更强化的或替代治疗以防止输注反应(例如，不同的皮质类固醇、不同剂量的任何剂)，则可根据标准机构实践来修改方案。
IMGN632以0.015mg/kg、0.045mg/kg、0.09mg/kg、0.135mg/kg或0.18mg/kg的剂量每三周(21天)施用一次。
治疗由两个周期(即，总共六周)组成，其中患者的第二剂量在其第一剂量后至少21天施用。对于从此方案获益的患者，可施用额外周期，例如总共高达10个或更多个周期。
通过测量MRD+至MRD-的转化率展现抗白血病活性。还评价无复发存活(RFS)和无事件存活(EFS)以显示抗肿瘤活性。
本文提供的示例性情况
在本文提供的一种情况(I1)下，治疗受试者的血液恶性肿瘤的方法包括向有需要的所述受试者施用结合至CD123的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的重链可变区CDR1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的重链可变区CDR2和包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的重链可变区CDR3，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的轻链可变区CDR1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:9的轻链可变区CDR2和包含氨基酸序列SEQ ID NO:10的轻链可变区CDR3；以及BCL-2抑制剂、低甲基化剂或其组合。
在I1的一种情况(I2)下，免疫缀合物与BCL-2抑制剂组合施用。在I1的一种情况(I3)下，免疫缀合物与低甲基化剂组合施用。在I1的一种情况(I4)下，免疫缀合物与BCL-2抑制剂和低甲基化剂组合施用。
在I1-I4中的任一者的一种情况(I5)下，抗体或其抗原结合片段包括包含SEQ IDNO:1中所示的氨基酸序列的VH和/或包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的VL。在I5的一种情况(I6)下，抗体或抗原结合片段包含重链恒定区和/或轻链恒定区。
在I1-I4中的任一者的一种情况(I7)下，抗体或抗原结合片段包括包含SEQ IDNO:3中所示的氨基酸序列的重链和/或包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链。
在I1-I7中的任一者的一种情况(I8)下，免疫缀合物包含细胞毒素，任选地其中所述细胞毒素是DNA烷基化剂。在I8中的任一者的一种情况(I9)下，所述DNA烷基化剂是吲哚啉基-苯并二氮杂卓(IGN)DNA烷基化剂。
在I1-I9中的任一者的一种情况(I10)下，所述免疫缀合物包含肽接头。
在I1-I10中的任一者的一种情况(I11)下，所述免疫缀合物是IMGN632。
在I1-I0中的任一者的一种情况(I12)下，所述免疫缀合物是在包含具有以下结构的免疫缀合物的药物组合物中施用：
Figure BDA0003361614430000971
其中
G4723A包括包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链。
在I1-I12中的任一者的一种情况(I13)下，所述施用是前线疗法。
在I1-I13中的任一者的一种情况(I14)下，所述免疫缀合物是静脉内施用。
在I1-I14中的任一者的一种情况(15)下，所述免疫缀合物与所述BCL-2抑制剂、所述低甲基化剂或其组合的施用产生协同效应。
在I1、I2和I4-I15中的任一者的一种情况(I16)下，所述免疫缀合物和所述BCL-2抑制剂的施用所产生的毒性不比单独所述免疫缀合物或单独所述BCL-2抑制剂的施用所产生的毒性大。在I1和I3-I15中的任一者的一种情况(I17)下，所述免疫缀合物和所述低甲基化剂的施用所产生的毒性不比单独所述免疫缀合物或单独所述低甲基化剂的施用所产生的毒性大。在I1和I4-I15中的任一者的一种情况(I18)下，所述免疫缀合物、所述BCL-2抑制剂和所述低甲基化剂的施用所产生的毒性不比所述免疫缀合物、所述BCL-2抑制剂和/或所述低甲基化剂的施用所产生的毒性大。
在I1、I2和I5-I18中的任一者的一种情况(I19)下，所述免疫缀合物在21天周期中施用一次。在I19的一种情况(I20)下，所述免疫缀合物在所述21天周期中以约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的剂量施用一次，任选地其中所述剂量为约0.015mg/kg、约0.045mg/kg或约0.09mg/kg。
在I1-I18中的任一者的一种情况(I21)下，所述免疫缀合物在21天周期中施用三次。在I21的一种情况(I22)下，所述21天周期中所施用的免疫缀合物的总量为约0.045mg/kg、约0.09mg/kg或约0.18mg/kg。在I22的一种情况(I23)下，在所述21天周期中的三次中的每一者时施用约0.015mg/kg至约0.06mg/kg的所述免疫缀合物，任选地其中在所述21天周期中的三次中的每一者时施用约0.015mg/kg、约0.03mg/kg或约0.06mg/kg的所述免疫缀合物。在I21-I23中的任一者的一种情况(I24)下，所述免疫缀合物的第一次施用是在所述21天周期的第7天。在I21-I24中的任一者的一种情况(I25)下，所述免疫缀合物的第二次施用是在所述21天周期的第10天。在I21-I25中的任一者的一种情况(I26)下，所述免疫缀合物的第三次施用是在所述21天周期的第14天。在I21-I26中的任一者的一种情况(I27)下，所述第一次施用、所述第二次施用和所述第三次施用分别是在所述21天周期的第7天、第10天和第14天。
在I1、I2和I4-I27中的任一者的一种情况(I28)下，所述BCL-2抑制剂是维奈托克。
在I1、I2和I4-I28中的任一者的一种情况(I29)下，所述BCL-2抑制剂以400mg的剂量施用。在I1、I2和I4-I28中的任一者的一种情况(I30)下，所述BCL-2抑制剂以200mg的剂量施用。
在I1、I2和I4-I30中的任一者的一种情况(I31)下，所述BCL-2抑制剂在21天周期中每日施用。在I1、I2和I4-I28中的任一者的一种情况(I32)下，所述BCL-2抑制剂在21天周期的第1天以100mg的剂量、在所述21天周期的第2天以200mg的剂量和在所述21天周期的第3-21天以400mg的剂量施用。在I1、I2和I4-I28中的任一者的一种情况(I33)下，所述BCL-2抑制剂在21天周期的第1天以100mg的剂量、在所述21天周期的第2天以200mg的剂量和在所述21天周期的第3-7天或第3-14天以400mg的剂量施用。在I1、I2和I4-I28中的任一者的一种情况(I34)下，所述BCL-2抑制剂在21天周期的第1天以100mg的剂量和在所述21天周期的第2-21、2-14或2-7天以200mg的剂量施用。
在I1、I2和I4-I34中的任一者的一种情况(I35)下，所述BCL-2抑制剂是经口施用的。
在I1、I2和I4-I35中的任一者的一种情况(I36)下，在所述BCL-2抑制剂的施用起始后六天，起始所述免疫缀合物的施用。
在I1和I3-I18中的任一者的一种情况(I37)下，所述免疫缀合物在28天周期中施用一次。在I37的一种情况(I38)下，所述免疫缀合物在所述28天周期中以约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的剂量施用一次，任选地其中所述剂量为约0.015mg/kg、约0.045mg/kg或约0.09mg/kg。
在I1-I18中的任一者的一种情况(I39)下，所述免疫缀合物在28天周期中施用三次。在I39的一种情况(I40)下，所述28天周期中所施用的免疫缀合物的总量为约0.045mg/kg、约0.09mg/kg或约0.18mg/kg。在I40的一种情况(I41)下，在所述28天周期中的三次中的每一者时施用约0.015mg/kg至约0.06mg/kg的所述免疫缀合物，任选地其中在所述28天周期中的三次中的每一者时施用约0.015mg/kg、约0.03mg/kg或约0.06mg/kg的所述免疫缀合物。在I39-I41中的任一者的一种情况(I42)下，所述免疫缀合物的第一次施用是在所述28天周期的第7天。在I39-I42中的任一者的一种情况(I43)下，所述免疫缀合物的第二次施用是在所述28天周期的第10天。在I39-I43中的任一者的一种情况(I44)下，所述免疫缀合物的第三次施用是在所述28天周期的第14天。在I39-I44中的任一者的一种情况(I45)下，所述第一次施用、所述第二次施用和所述第三次施用分别是在所述28天周期的第7天、第10天和第14天。
在I37-I45中的任一者的一种情况(I46)下，所述BCL-2抑制剂是维奈托克。在I37-I46中的任一者的一种情况(I47)下，所述BCL-2抑制剂以400mg的剂量施用。在I37-I46中的任一者的一种情况(I48)下，所述BCL-2抑制剂以200mg的剂量施用。在I37-I48中的任一者的一种情况(I49)下，所述BCL-2抑制剂在28天周期中每日施用。在I37-I46中的任一者的一种情况(I50)下，所述BCL-2抑制剂在28天周期的第1天以100mg的剂量、在所述28天周期的第2天以200mg的剂量并且在所述28天周期的第3-28天以400mg的剂量施用。在I37-I46中的任一者的一种情况(I51)下，所述BCL-2抑制剂在28天周期的第1天以100mg的剂量、在所述28天周期的第2天以200mg的剂量并且在所述28天周期的第3-7天或第3-14天以400mg的剂量施用。在I37-I46中的任一者的一种情况(I52)下，所述BCL-2抑制剂在所述28天周期的第1天以100mg的剂量并且在所述28天周期的第2-28、2-14或2-7天以200mg的剂量施用。在I37-I52中的任一者的一种情况(I53)下，所述BCL-2抑制剂是经口施用的。在I37-I53中的任一者的一种情况(I54)下，在所述BCL-2抑制剂的施用起始后六天，起始所述免疫缀合物的施用。
在I1、I3-I18和I37-I54中的任一者的一种情况(I55)下，所述低甲基化剂是阿扎胞苷。在I55的一种情况(I56)下，所述阿扎胞苷在28天周期中施用。在I55或I56的一种情况(I57)下，所述阿扎胞苷在28天周期的第1-7天每日施用一次。在I55或I56的一种情况(I58)下，所述阿扎胞苷在28天周期的第3-7天每日施用一次。在I56-I58中的任一者的一种情况(I59)下，所述阿扎胞苷以约75mg/m2的剂量施用。在I56-I59中的任一者的一种情况(I60)下，所述阿扎胞苷是皮下或静脉内施用的。
在I1和I3-I54中的任一者的一种情况(I61)下，所述低甲基化剂是地西他滨。在I61的一种情况(I62)下，所述地西他滨是静脉内施用的。
在I1-I62中的任一者的一种情况(I63)下，所述血液恶性肿瘤作为微小残留疾病(MRD)存在于所述受试者中。
在一种情况(I64)下，用于治疗人类受试者中作为微小残留疾病存在的血液恶性肿瘤的方法包括向所述受试者施用包含连接至细胞毒性剂的抗CD123抗体或其抗原结合片段的抗CD123免疫缀合物。在I64的一种情况(I65)下，所述免疫缀合物以约0.045mg/kg至约0.18mg/kg的剂量施用。在I64或I65的一种情况(I66)下，施用给所述受试者约0.045mg/kg、约0.09mg/kg、约0.135mg/kg或约0.18mg/kg。在I64-I66中的任一者的一种情况(I67)下，所述免疫缀合物是静脉内施用的。在I64-I67中的任一者的一种情况(I68)下，所述血液恶性肿瘤是白血病。在I64-I68中的任一者的一种情况(I69)下，所述免疫缀合物在21天周期中施用给所述受试者一次。
在I20-I63或I69中的任一者的一种情况(I70)下，所述施用持续一个周期。在I20-I63或I69中的任一者的一种情况(I71)下，所述施用持续超过一个周期。在I20-I63或I69中的任一者的一种情况(I72)下，所述施用持续至少2个周期、至少3个周期、至少4个周期、至少5个周期、至少6个周期、至少7个周期、至少8个周期、至少9个周期或至少10个周期。在I20-I63或I69中的任一者的一种情况(I73)下，所述施用持续约2-4个周期、约2-6个周期、约2-8个周期、约2-10个周期或约2-12个周期。
在I1-I73中的任一者的一种情况(I74)下，所述方法还包括在受试者中发生剂量限制性毒性并且已经降低至基线或≤2级之后施用降低剂量的所述免疫缀合物。
在I1-I73中的任一者的一种情况(I75)下，进一步施用所述免疫缀合物作为维持疗法。在I75的一种情况(I76)下，所述维持疗法包括在21天周期中施用所述免疫缀合物一次。在I76的一种情况(I77)下，所述维持疗法包括在所述21天周期中施用约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的剂量的所述免疫缀合物一次，任选地其中所述剂量为约0.015mg/kg、约0.045mg/kg或约0.09mg/kg。在I75的一种情况(I78)下，所述维持疗法包括在21天周期中施用所述免疫缀合物三次。在I78的一种情况(I79)下，在所述维持疗法期间，所述21天周期中所施用的免疫缀合物的总量为约0.045mg/kg、约0.09mg/kg或约0.18mg/kg。在I79的一种情况(I80)下，在所述维持疗法期间，在所述21天周期中的三次中的每一者时施用约0.015mg/kg至约0.06mg/kg的所述免疫缀合物，任选地其中在所述21天周期中的三次中的每一者时施用约0.015mg/kg、约0.03mg/kg或约0.06mg/kg的所述免疫缀合物。在I78-I80中的任一者的一种情况(I81)下，在所述维持疗法期间，所述第一次施用、所述第二次施用和所述第三次施用分别是在所述21天周期的第1天、第4天和第8天。
在I1-I12、I14-I62和I69-I81中的任一者的一种情况(I82)下，所述血液恶性肿瘤是复发性血液恶性肿瘤。
在I1-I82中的任一者的一种情况(I83)下，所述血液恶性肿瘤是急性髓系白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、B细胞急性淋巴母细胞性白血病(B-ALL)、处于急变期/阶段的慢性髓系白血病(BP-CML)和母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)。
在I1-I82中的任一者的一种情况(I84)下，所述血液恶性肿瘤是AML。在I84的一种情况(I85)下，所述AML是复发性AML。在I84或I85的一种情况(I86)下，所述AML是难治性AML。
在I1-I82中的任一者的一种情况(I87)下，所述血液恶性肿瘤是BPDCN。在I88的一种情况(I88)下，所述BPDCN是复发性BPDCN。在I87或I88的一种情况(I89)下，所述BPDCN是难治性BPDCN。
在I1-I82中的任一者的一种情况(I90)下，所述血液恶性肿瘤是ALL。在I90的一种情况(I91)下，所述ALL是复发性ALL。在I90或I91的一种情况(I92)下，所述ALL是难治性ALL。
在I1-I82中的任一者的一种情况(I93)下，所述血液恶性肿瘤是慢性粒单核细胞白血病(CMML)。在I93的一种情况(I94)下，所述CMML是复发性CMML。在I93或I94的一种情况(I95)下，所述CMML是难治性CMML。
在I1-I82中的任一者的一种情况(I96)下，所述血液恶性肿瘤是骨髓纤维化(MF)。在I96的一种情况(I97)下，所述MF是复发性MF。在I96或I97的一种情况(I98)下，所述MF是难治性MF。
在I1-I82中的任一者的一种情况(I99)下，所述血液恶性肿瘤是骨髓增生异常综合征(MDS)。在I99的一种情况(I100)下，所述MDS是复发性MDS。在I99或I100的一种情况(I101)下，所述MDS是难治性MDS。
在I1-I101中的任一者的一种情况(I102)下，所述血液恶性肿瘤是表达CD123的血液恶性肿瘤。
在I1-I102中的任一者的一种情况(I103)下，在施用之前，已在从所述血液恶性肿瘤获得的样品中检测到CD123。在I103的一种情况(I104)下，使用流式细胞术检测所述CD123。
在I1-I105中的任一者的一种情况(I105)下，所述方法还包括在施用之前检测从所述血液恶性肿瘤获得的样品中的CD123。
在I1-I105中的任一者的一种情况(I106)下，所述血液恶性肿瘤中至少80％的细胞表达CD123。在I1-I106中的任一者的一种情况(I107)下，在施用之前，已在从所述血液恶性肿瘤获得的样品中的至少80％的细胞中检测到CD123。
在I1-I107中的任一者的一种情况(I108)下，所述方法还包括在施用之前检测从所述血液恶性肿瘤获得的样品中的至少80％的细胞中的CD123。
在I1-I63和I69-I108中的任一者的一种情况(I109)下，所述血液恶性肿瘤对IMGN632具有耐药性。
在I1-I109中的任一者的一种情况(I110)下，所述血液恶性肿瘤表达多重耐药性1(MDR1)。在I1-I110中的任一者的一种情况(I111)下，所述血液恶性肿瘤表达P-糖蛋白(P-gp)。在I1-I111中的任一者的一种情况(I112)下，所述受试者具有大于500/μL的绝对嗜中性粒细胞计数。
在I1-I12和I14-I112中的任一者的一种情况(I113)下，所述受试者接受至少一线先前疗法。在I1-I12和I14-I112中的任一者的一种情况(I114)下，所述受试者接受至少两线先前疗法。在I1-I12和I14-I112中的任一者的一种情况(I115)下，所述受试者接受至少三线先前疗法。
在I1-I12和I14-I115中的任一者的一种情况(I116)下，癌症先前用维奈托克治疗。在I1-I115中的任一者的一种情况(I117)下，癌症先前未用维奈托克治疗。
在I1-I12和I14-I117中的任一者的一种情况(I118)下，癌症先前用低甲基化剂治疗。在I1-I117中的任一者的一种情况(I119)下，癌症先前未用低甲基化剂治疗。
在I1-I119中的任一者的一种情况(I120)下，在施用所述免疫缀合物之前，所述受试者已用皮质类固醇预治疗。在I1-I119中的任一者的一种情况(I121)下，所述方法还包括在施用所述免疫缀合物之前用皮质类固醇预治疗所述受试者。在I120或I121的一种情况(I122)下，所述皮质类固醇是苯海拉明、对乙酰氨基酚、扑热息痛、地塞米松或其组合。
在I1-I63和I69-I122中的任一者的一种情况(I123)下，所述免疫缀合物和所述BCL-2抑制剂、所述低甲基化剂或其组合在单独药物组合物中施用。
在I1-I123中的任一者的一种情况(I124)下，所述受试者是人类。
在一种情况(I125)下，用于治疗人类受试者的血液恶性肿瘤的方法包括在21天周期中向有需要的所述受试者施用IMGN632和维奈托克，其中所述IMGN632在所述周期的第7天以约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的剂量静脉内施用，任选地其中所述剂量为约0.015mg/kg、约0.045mg/kg或约0.09mg/kg，并且其中所述维奈托克在所述周期的第1天以100mg的剂量、在所述周期的第2天以200mg的剂量和在所述周期的第3-21天以400mg的剂量经口施用。
在一种情况(I126)下，用于治疗人类受试者的血液恶性肿瘤的方法包括在21天周期中向有需要的所述受试者施用IMGN632和维奈托克，其中所述IMGN632在所述周期的第7天以约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的剂量静脉内施用，任选地其中所述剂量为约0.015mg/kg、约0.045mg/kg或约0.09mg/kg，并且其中所述维奈托克以400mg的口服日剂量施用。
在一种情况(I127)下，用于治疗人类受试者的血液恶性肿瘤的方法包括在21天周期中向有需要的所述受试者施用IMGN632和维奈托克，其中在所述周期的第7、10和14天中的每一天静脉内施用约0.015mg/kg至约0.06mg/kg的剂量的所述IMGN632，任选地其中在所述天中的每一天施用约0.015mg/kg、约0.03mg/kg或约0.06mg/kg，并且其中所述维奈托克在所述周期的第1天以100mg的剂量、在所述周期的第2天以200mg的剂量并且在所述周期的第3-21天以400mg的剂量经口施用。
在一种情况(I128)下，用于治疗人类受试者的血液恶性肿瘤的方法包括在21天周期中向有需要的所述受试者施用IMGN632和维奈托克，其中在所述周期的第7、10和14天中的每一天静脉内施用约0.015mg/kg至约0.06mg/kg的剂量的所述IMGN632，任选地其中在所述天中的每一天施用约0.015mg/kg、约0.03mg/kg或约0.06mg/kg，并且其中所述维奈托克以400mg的口服日剂量施用。
在一种情况(I129)下，用于治疗人类受试者的血液恶性肿瘤的方法包括在28天周期中向有需要的所述受试者施用IMGN632和阿扎胞苷，其中所述IMGN632在所述周期的第7天以约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的剂量静脉内施用，任选地其中所述剂量为约0.015mg/kg、约0.045mg/kg或约0.09mg/kg，并且其中所述阿扎胞苷在所述周期的第1-7天以75mg/m2的剂量皮下或静脉内施用。
在一种情况(I130)下，用于治疗人类受试者的血液恶性肿瘤的方法包括在28天周期中向有需要的所述受试者施用IMGN632和阿扎胞苷，其中在所述周期的第7、10和14天中的每一天静脉内施用约0.015mg/kg至约0.06mg/kg的剂量的所述IMGN632，任选地其中在所述天中的每一天施用约0.015mg/kg、约0.03mg/kg或约0.06mg/kg，并且其中所述阿扎胞苷在所述周期的第1-7天以75mg/m2的剂量皮下或静脉内施用。
在I129或I130的一种情况(I131)下，所述方法还包括在所述周期的第1天以100mg的剂量、在所述周期的第2天以200mg的剂量和在所述周期的第3-28天以400mg的剂量经口施用维奈托克。
在I129或I130的一种情况(I132)下，所述方法还包括以400mg的口服日剂量施用维奈托克。
在I125-I132中的任一者的一种情况(I133)下，所述血液恶性肿瘤是AML。在I125-I132中的任一者的一种情况(I134)下，所述血液恶性肿瘤是BPDCN。在I125-I132中的任一者的一种情况(I135)下，所述血液恶性肿瘤是慢性粒单核细胞白血病(CMML)。在I125-I132中的任一者的一种情况(I136)下，所述血液恶性肿瘤是骨髓纤维化(MF)。在I125-I132中的任一者的一种情况(I137)下，所述血液恶性肿瘤是骨髓增生异常综合征(MDS)。
***
应理解，具体实施方式部分而非发明内容和摘要部分旨在用于解释权利要求书。发明内容和摘要部分阐述发明人所预期的本发明的一个或多个、但非全部示例性实施方案，因此，并且不旨在以任何方式限制本发明和所附权利要求书。
上文已借助于阐释特定功能及其关系的实施的功能构建块阐述了本发明。为了便于说明，本文任意定义这些功能性构建块的边界。只要适当地实施指定功能及其关系，即可定义替代边界。
具体实施方案的上述说明将如此充分地揭示本发明的一般性质，以使得其他人可通过应用本领域技术范围内的知识，在不偏离本发明的一般概念的情况下，在不进行过度实验的情况下，容易地修改和/或调整此类具体实施方案以用于各种应用。因此，基于本文所呈现的教导和指导，此类调整和修改旨在在所公开的实施方案的等效物的含义和范围内。应理解，本文的措辞或术语是为了阐述而非限制目的，使得本说明书的术语或措辞由本领域技术人员根据教导和指导来解释。
本发明的广度和范围不应由任何上述示例性实施方案限制，而应仅根据以下权利要求书及其等效物来定义。
序列表
<110> 伊缪诺金公司
<120> 包含抗CD123免疫缀合物的治疗组合
<130> 2921.106PC03/EKS/CLD
<150> US 62/839,974
<151> 2019-04-29
<150> US 62/860,598
<151> 2019-06-12
<160> 12
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> huCD123-6Gv7重链可变区
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Lys Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Asn Asp Tyr Tyr Asp Thr Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 2
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> huCD123-6Gv4轻链可变区
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Val Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Asn Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ala Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 3
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> huCD123-6Gv7-C442全长重链
<400> 3
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Lys Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ser Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Asn Asp Tyr Tyr Asp Thr Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
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210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Cys Leu Ser
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Pro Gly
450
<210> 4
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> huCD123-6Gv4全长轻链
<400> 4
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile
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Tyr Arg Val Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Asn Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ala Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> huCD123-6Gv7可变重链CDR1
<400> 5
Ser Ser Ile Met His
1 5
<210> 6
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> huCD123-6Gv7可变重链CDR2
<400> 6
Tyr Ile Lys Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 7
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> huCD123-6Gv7可变重链CDR3
<400> 7
Glu Gly Gly Asn Asp Tyr Tyr Asp Thr Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 8
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> huCD123-6Gv4可变轻链CDR1
<400> 8
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> huCD123-6Gv4可变轻链CDR2
<400> 9
Arg Val Asn Arg Leu Val Asp
1 5
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> huCD123-6Gv4可变轻链CDR3
<400> 10
Leu Gln Tyr Asp Ala Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 11
<211> 378
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 11
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Leu Gln Thr Lys Glu Asp Pro Asn Pro Pro Ile Thr Asn Leu Arg Met
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Lys Ala Lys Ala Gln Gln Leu Thr Trp Asp Leu Asn Arg Asn Val Thr
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Trp Ile His Asp Val Asp Phe Leu Ser Cys Ser Trp Ala Val Gly Pro
115 120 125
Gly Ala Pro Ala Asp Val Gln Tyr Asp Leu Tyr Leu Asn Val Ala Asn
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Arg Arg Gln Gln Tyr Glu Cys Leu His Tyr Lys Thr Asp Ala Gln Gly
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Thr Arg Ile Gly Cys Arg Phe Asp Asp Ile Ser Arg Leu Ser Ser Gly
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
His Trp Lys Met Arg Ser His Phe Asn Arg Lys Phe Arg Tyr Glu Leu
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Gln Ile Gln Lys Arg Met Gln Pro Val Ile Thr Glu Gln Val Arg Asp
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355 360 365
Val Thr Glu Val Gln Val Val Gln Lys Thr
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<210> 12
<211> 300
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 12
Met Val Leu Leu Trp Leu Thr Leu Leu Leu Ile Ala Leu Pro Cys Leu
1 5 10 15
Leu Gln Thr Lys Glu Gly Gly Lys Pro Trp Ala Gly Ala Glu Asn Leu
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Gly Pro Gly Ala Pro Ala Asp Val Gln Tyr Asp Leu Tyr Leu Asn Val
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Ala Asn Arg Arg Gln Gln Tyr Glu Cys Leu His Tyr Lys Thr Asp Ala
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85 90 95
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115 120 125
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130 135 140
Phe Met His Trp Lys Met Arg Ser His Phe Asn Arg Lys Phe Arg Tyr
145 150 155 160
Glu Leu Gln Ile Gln Lys Arg Met Gln Pro Val Ile Thr Glu Gln Val
165 170 175
Arg Asp Arg Thr Ser Phe Gln Leu Leu Asn Pro Gly Thr Tyr Thr Val
180 185 190
Gln Ile Arg Ala Arg Glu Arg Val Tyr Glu Phe Leu Ser Ala Trp Ser
195 200 205
Thr Pro Gln Arg Phe Glu Cys Asp Gln Glu Glu Gly Ala Asn Thr Arg
210 215 220
Ala Trp Arg Thr Ser Leu Leu Ile Ala Leu Gly Thr Leu Leu Ala Leu
225 230 235 240
Val Cys Val Phe Val Ile Cys Arg Arg Tyr Leu Val Met Gln Arg Leu
245 250 255
Phe Pro Arg Ile Pro His Met Lys Asp Pro Ile Gly Asp Ser Phe Gln
260 265 270
Asn Asp Lys Leu Val Val Trp Glu Ala Gly Lys Ala Gly Leu Glu Glu
275 280 285
Cys Leu Val Thr Glu Val Gln Val Val Gln Lys Thr
290 295 300

Claims (108)

1.一种用于治疗受试者的血液恶性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用结合至CD123的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的重链可变区CDR1；包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的重链可变区CDR2；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的重链可变区CDR3；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的轻链可变区CDR1；包含氨基酸序列SEQ ID NO:9的轻链可变区CDR2；和包含氨基酸序列SEQ ID NO:10的轻链可变区CDR3；以及BCL-2抑制剂、低甲基化剂或其组合。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫缀合物与所述BCL-2抑制剂组合施用。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫缀合物与所述低甲基化剂组合施用。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫缀合物与所述BCL-2抑制剂和所述低甲基化剂组合施用。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包括包含SEQID NO:1中所示的氨基酸序列的VH和/或包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的VL。
6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段包括包含SEQID NO:3中所示的氨基酸序列的重链和/或包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物包含细胞毒素，任选地其中所述细胞毒素是DNA烷基化剂，任选地其中所述DNA烷基化剂是吲哚啉基-苯并二氮杂卓(IGN)DNA烷基化剂。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物是IMGN632。
9.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物是在包含具有以下结构的免疫缀合物的药物组合物中施用：
Figure FDA0003361614420000021
其中
G4723A包括包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列的轻链。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述施用是前线疗法。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物是静脉内施用的。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物与所述BCL-2抑制剂、所述低甲基化剂或其组合的施用产生协同效应。
13.如权利要求1、2和4-12中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物和所述BCL-2抑制剂的施用所产生的毒性不比单独所述免疫缀合物或单独所述BCL-2抑制剂的施用所产生的毒性大。
14.如权利要求1和3-12中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物和所述低甲基化剂的施用所产生的毒性不比单独所述免疫缀合物或单独所述低甲基化剂的施用所产生的毒性大。
15.如权利要求1和4-12中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物、所述BCL-2抑制剂和所述低甲基化剂的施用所产生的毒性不比所述免疫缀合物、所述BCL-2抑制剂和/或所述低甲基化剂的施用所产生的毒性大。
16.如权利要求1、2和5-15中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物在21天周期中施用一次。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述免疫缀合物在所述21天周期中以约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的剂量施用一次，任选地其中所述剂量为约0.015mg/kg、约0.045mg/kg或约0.09mg/kg。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述免疫缀合物在所述21天周期中以约0.045mg/kg的剂量施用一次。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述免疫缀合物在所述21天周期中以约0.03mg/kg的剂量施用一次。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述免疫缀合物在所述21天周期中以约0.015mg/kg的剂量施用一次。
21.如权利要求1、2和4-20中任一项所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂在21天周期中每日施用。
22.如权利要求1、2和4-20中任一项所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂在21天周期的第1天以100mg的剂量、在所述21天周期的第2天以200mg的剂量和在所述21天周期的第3-21天以400mg的剂量施用。
23.如权利要求1、2和4-20中任一项所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂在21天周期的第1天以100mg的剂量、在所述21天周期的第2天以200mg的剂量和在所述21天周期的第3-7天或第3-14天以400mg的剂量施用。
24.如权利要求1和3-15中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物在28天周期中施用一次。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述免疫缀合物在所述28天周期中以约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的剂量施用一次，任选地其中所述剂量为约0.015mg/kg、约0.045mg/kg或约0.09mg/kg。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述免疫缀合物在所述28天周期中以约0.03mg/kg的剂量施用一次。
27.如权利要求24所述的方法，其中所述免疫缀合物在所述28天周期中以约0.045mg/kg的剂量施用一次。
28.如权利要求1、2和4-27中任一项所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂是维奈托克。
29.如权利要求1、2、4-21和23-28中任一项所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂以400mg的剂量施用。
30.如权利要求1、2、4-21和23-28中任一项所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂以200mg的剂量施用。
31.如权利要求23-30中任一项所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂在28天周期中每日施用。
32.如权利要求21和28-31中任一项所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂在所述周期的第1-7天每日施用。
33.如权利要求21和28-31中任一项所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂在所述周期的第1-8天每日施用。
34.如权利要求21和28-31中任一项所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂在所述周期的第1-14天每日施用。
35.如权利要求21和28-31中任一项所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂在所述周期的第1-18天每日施用。
36.如权利要求21和28-31中任一项所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂在所述周期的第1-21天每日施用。
37.如权利要求31所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂在所述周期的第1-28天每日施用。
38.如权利要求24-28中任一项所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂在28天周期的第1天以100mg的剂量、在所述28天周期的第2天以200mg的剂量和在所述28天周期的第3-28天以400mg的剂量施用。
39.如权利要求24-28中任一项所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂在28天周期的第1天以100mg的剂量、在所述28天周期的第2天以200mg的剂量和在所述28天周期的第3-7天或第3-14天以400mg的剂量施用。
40.如权利要求24-28中任一项所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂在所述28天周期的第1天以100mg的剂量和在所述28天周期的第2-28、2-14或2-7天以200mg的剂量施用。
41.如权利要求1、2和4-40中任一项所述的方法，其中所述BCL-2抑制剂是经口施用的。
42.如权利要求1、2和4-41中任一项所述的方法，其中在所述BCL-2抑制剂的所述施用起始后六天，起始所述免疫缀合物的施用。
43.如权利要求1、3-15和23-42中任一项所述的方法，其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述阿扎胞苷在28天周期中施用。
45.如权利要求43或44所述的方法，其中所述阿扎胞苷在28天周期的第1-7天每日施用一次。
46.如权利要求43或44所述的方法，其中所述阿扎胞苷在28天周期的第1-5天每日施用一次。
47.如权利要求43或44所述的方法，其中所述阿扎胞苷在28天周期的第3-7天每日施用一次。
48.如权利要求43-47中任一项所述的方法，其中所述阿扎胞苷以约75mg/m2的剂量施用。
49.如权利要求43-48中任一项所述的方法，其中所述阿扎胞苷是皮下或静脉内施用的。
50.如权利要求1和3-42中任一项所述的方法，其中所述低甲基化剂是地西他滨。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述地西他滨是静脉内施用的。
52.如权利要求1-51中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤作为微小残留疾病(MRD)存在于所述受试者中。
53.一种用于治疗人类受试者中作为微小残留疾病存在的血液恶性肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含连接至细胞毒性剂的抗CD123抗体或其抗原结合片段的抗CD123免疫缀合物。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述免疫缀合物以约0.045mg/kg至约0.18mg/kg的剂量施用。
55.如权利要求53所述的方法，其中所述免疫缀合物以约0.045mg/kg的剂量施用。
56.如权利要求53或54所述的方法，其中向所述受试者施用约0.045mg/kg、约0.09mg/kg、约0.135mg/kg或约0.18mg/kg。
57.如权利要求53-56中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物是静脉内施用的。
58.如权利要求53-57中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是白血病。
59.如权利要求53-58中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物在21天周期中施用给所述受试者一次。
60.如权利要求16-52或59中任一项所述的方法，其中所述施用持续一个周期。
61.如权利要求16-52或59中任一项所述的方法，其中所述施用持续超过一个周期，任选地其中所述施用持续至少2个周期、至少3个周期、至少4个周期、至少5个周期、至少6个周期、至少7个周期、至少8个周期、至少9个周期或至少10个周期，或者其中所述施用持续约2-4个周期、约2-6个周期、约2-8个周期、约2-10个周期或约2-12个周期。
62.如权利要求1-61中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在所述受试者中发生剂量限制性毒性并且已经降低至基线或≤2级之后施用降低剂量的所述免疫缀合物。
63.如权利要求1-62中任一项所述的方法，其中进一步施用所述免疫缀合物作为维持疗法。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述维持疗法包括在21天周期中施用所述免疫缀合物一次。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述维持疗法包括在所述21天周期中以约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的剂量施用所述免疫缀合物一次，任选地其中所述剂量为约0.015mg/kg、约0.045mg/kg或约0.09mg/kg。
66.如权利要求64所述的方法，其中所述维持疗法包括在所述21天周期中以约0.045mg/kg的剂量施用所述免疫缀合物一次。
67.如权利要求1-9、11-50和60-66中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是复发性血液恶性肿瘤。
68.如权利要求1-9、11-50和60-67中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是难治性血液恶性肿瘤。
69.如权利要求1-68中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是急性髓系白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、B细胞急性淋巴母细胞性白血病(B-ALL)、处于急变期/阶段的慢性髓系白血病(BP-CML)和母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)。
70.如权利要求1-68所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是AML。
71.如权利要求1-68中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是BPDCN。
72.如权利要求1-68中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是ALL。
73.如权利要求1-72中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是表达CD123的血液恶性肿瘤。
74.如权利要求1-73中任一项所述的方法，其中在所述施用之前，已在从所述血液恶性肿瘤获得的样品中检测到CD123，任选地其中使用流式细胞术检测所述CD123。
75.如权利要求1-74中任一项所述的方法，所述方法还包括在所述施用之前检测从所述血液恶性肿瘤获得的样品中的CD123。
76.如权利要求1-75中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤中至少80％的细胞表达CD123。
77.如权利要求1-76中任一项所述的方法，其中在所述施用之前，已在从所述血液恶性肿瘤获得的样品中的至少80％的细胞中检测到CD123。
78.如权利要求1-77中任一项所述的方法，所述方法还包括在所述施用之前检测从所述血液恶性肿瘤获得的样品中的至少80％的细胞中的CD123。
79.如权利要求1-52和60-78中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤对IMGN632具有耐药性。
80.如权利要求1-79中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤表达多重耐药性1(MDR1)。
81.如权利要求1-80中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤表达P-糖蛋白(P-gp)。
82.如权利要求1-81中任一项所述的方法，其中所述受试者具有大于500/μL的绝对嗜中性粒细胞计数。
83.如权利要求1-9和11-82中任一项所述的方法，其中所述受试者接受至少一线先前疗法、至少两线先前疗法或至少三线先前疗法。
84.如权利要求1-9和11-83中任一项所述的方法，其中癌症先前已用维奈托克治疗。
85.如权利要求1-83中任一项所述的方法，其中所述癌症先前未用维奈托克治疗。
86.如权利要求1-9和11-85中任一项所述的方法，其中所述癌症先前已用低甲基化剂治疗。
87.如权利要求1-85中任一项所述的方法，其中所述癌症先前未用低甲基化剂治疗。
88.如权利要求1-87中任一项所述的方法，其中在施用所述免疫缀合物之前，所述受试者已用皮质类固醇预治疗，任选地其中所述皮质类固醇是苯海拉明、对乙酰氨基酚、扑热息痛、地塞米松或其组合。
89.如权利要求1-87中任一项所述的方法，所述方法还包括在施用所述免疫缀合物之前用皮质类固醇预治疗所述受试者，任选地其中所述皮质类固醇是苯海拉明、对乙酰氨基酚、扑热息痛、地塞米松或其组合。
90.如权利要求1-52和60-89中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物和所述BCL-2抑制剂、所述低甲基化剂或其组合在单独药物组合物中施用。
91.如权利要求1-90中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类。
92.一种用于治疗人类受试者的血液恶性肿瘤的方法，所述方法包括在21天周期中向有需要的所述受试者施用IMGN632和维奈托克，其中所述IMGN632在所述周期的第7天以约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的剂量静脉内施用，并且其中所述维奈托克以400mg的口服日剂量施用。
93.如权利要求92所述的方法，其中IMGN632以约0.045mg/kg的剂量施用。
94.如权利要求92所述的方法，其中IMGN632以约0.03mg/kg的剂量施用。
95.一种用于治疗人类受试者的血液恶性肿瘤的方法，所述方法包括在28天周期中向有需要的所述受试者施用IMGN632和阿扎胞苷，其中所述IMGN632在所述周期的第7天以约0.015mg/kg至约0.09mg/kg的剂量静脉内施用，并且其中所述阿扎胞苷以75mg/m2的剂量皮下或静脉内施用。
96.如权利要求95所述的方法，其中所述阿扎胞苷在所述周期的第1-7天施用。
97.如权利要求95所述的方法，其中所述阿扎胞苷在所述周期的第1-5天施用。
98.如权利要求95-97中任一项所述的方法，其中IMGN632以约0.045mg/kg的剂量施用。
99.如权利要求95-97中任一项所述的方法，其中IMGN632以约0.03mg/kg的剂量施用。
100.如权利要求95-97中任一项所述的方法，其中IMGN632以约0.015mg/kg的剂量施用。
101.如权利要求95-100中任一项所述的方法，所述方法还包括以400mg的口服日剂量施用维奈托克。
102.如权利要求92-94和101中任一项所述的方法，其中维奈托克在所述周期的第1-7天施用。
103.如权利要求92-94和101中任一项所述的方法，其中维奈托克在所述周期的第1-8天施用。
104.如权利要求92-94和101中任一项所述的方法，其中维奈托克在所述周期的第1-14天施用。
105.如权利要求92-94和101中任一项所述的方法，其中维奈托克在所述周期的第1-18天施用。
106.如权利要求92-94和101中任一项所述的方法，其中维奈托克在所述周期的第1-21天施用。
107.如权利要求101所述的方法，其中维奈托克在所述周期的第1-28天施用。
108.如权利要求92-107中任一项所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤是AML、BPDCN或ALL。
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