TW202321308A - 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法 - Google Patents

使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法 Download PDF

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Abstract

本發明涉及方法及組成物，其用於治療患者的血液癌症（例如，骨髓瘤（例如，多發性骨髓瘤 (MM)，例如，復發性或難治性 MM）或淋巴瘤（例如，非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)，例如，復發性或難治性彌漫型大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 或復發性或難治性濾泡性淋巴瘤 (FL)）），例如，藉由向該患者投予：包括具有 Ig 和 ITIM 域的抗 T 細胞免疫受體 (TIGIT) 拮抗劑抗體（例如，替瑞利尤單抗 (tiragolumab)）、PD-1 軸結合拮抗劑（例如，阿替利珠單抗 (atezolizumab)）以及抗 CD38 抗體（例如，達雷木單抗 (daratumumab)）的治療方案；包括抗 TIGIT 拮抗劑抗體（例如，替瑞利尤單抗）及抗 CD38 抗體（例如，達雷木單抗）的治療方案；或者，包括抗 TIGIT 拮抗劑抗體（例如，替瑞利尤單抗）及抗 CD20 抗體（例如，利妥昔單抗 (rituximab)）的治療方案。

Description

使用抗　TIGIT　抗體、抗　CD38　抗體及　PD-1　軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
本發明涉及方法及組成物，其用於治療患者的血液癌症（例如，骨髓瘤（例如，多發性骨髓瘤 (MM)，例如，復發性或難治性 MM）或淋巴瘤（例如，非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)，例如，復發性或難治性彌漫型大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 或復發性或難治性濾泡性淋巴瘤 (FL)）），例如，藉由向該患者投予：包括具有 Ig 和 ITIM 域的抗 T 細胞免疫受體 (TIGIT) 拮抗劑抗體（例如，替瑞利尤單抗）、PD-1 軸結合拮抗劑（例如，阿替利珠單抗）以及抗 CD38 抗體（例如，達雷木單抗）的治療方案；包括抗 TIGIT 拮抗劑抗體（例如，替瑞利尤單抗）及抗 CD38 抗體（例如，達雷木單抗）的治療方案；或者，包括抗 TIGIT 拮抗劑抗體（例如，替瑞利尤單抗）及抗 CD20 抗體（例如，利妥昔單抗）的治療方案。
癌症的特徵在於細胞亞族群不受控制的生長。癌症是發達國家的主要死亡原因，並且是發展中國家的第二大死亡原因，每年診斷出的新癌症病例超過 1400 萬例，並且癌症死亡人數超過 800 萬。因此，癌症護理是一項巨大且日益沉重的社會負擔。
最常見之成人血液癌症為非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)。彌漫型大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 為最常見之侵襲性 NHL，佔每年經診斷之所有 NHL 的約 30%，且濾泡性淋巴瘤 (FL) 為和緩性 NHL (iNHL) 之最常見亞型，其佔所有 NHL 的約三分之一。近 40% 之 DLBCL 患者最終將死於復發性疾病或難以用一線治療治癒疾病，且用目前可用的療法，FL 仍然為不治之症。另一種血液癌症，亦即多發性骨髓瘤 (MM)，在美國每年影響幾乎 20,000 人，且在全球範圍內，每年約有 160,000 人被診斷出患有 MM。盡管治療取得進展，但 MM 仍無法治癒，其中標準風險骨髓瘤之估計中位存活期為 8-10 年，且高風險疾病之估計中位存活期為 2-3 年。因此，在此人群中仍非常需要新的治療劑。
因此，該領域中對於有效免疫療法之開發及給藥該等免疫療法之方法的需求尚未得到滿足，該等免疫療法實現關於治療血液癌症，諸如骨髓瘤 (例如，MM) 及淋巴瘤 (例如，NHL，例如，DLBCL 或 FL) 的更有利的受益-風險概況。
本發明涉及方法及組成物，其用於治療個體的血液癌症（例如，骨髓瘤（例如，多發性骨髓瘤 (MM)，例如，復發性或難治性 MM）或淋巴瘤（例如，非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)，例如，復發性或難治性彌漫型大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 或復發性或難治性濾泡性淋巴瘤 (FL)）），例如，藉由向該個體投予：包括抗 TIGIT 拮抗劑抗體（例如，替瑞利尤單抗）、PD-1 軸結合拮抗劑（例如，阿替利珠單抗）及抗 CD38 抗體（例如，達雷木單抗）的治療方案；包括抗 TIGIT 拮抗劑抗體（例如，替瑞利尤單抗）以及抗 CD38 抗體（例如，達雷木單抗）的治療方案；或者，包括抗 TIGIT 拮抗劑抗體（例如，替瑞利尤單抗）及抗 CD20 抗體（例如，利妥昔單抗）的治療方案。
在一個態樣中，本揭露提供一種治療患有血液癌症之個體的方法，該方法包含向該個體投予有效量的抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD38 抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑。
在一些態樣中，該方法包含向該個體投予以在約 30 mg 至約 1200 mg 之間的固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體、以在約 300 mg 至約 3600 mg 之間的劑量投予抗 CD38 抗體，以及以在約 900 mg 至約 1500 mg 之間的劑量投予 PD-1 軸結合拮抗劑。
在一些態樣中，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投予該抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD38 抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑，其中：(a) 每三週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體；(b) 每三週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 該抗 CD38 抗體在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次，在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 9 給藥週期中每四週投予一次。
在另一態樣中，本揭露提供一種治療患有血液癌症之個體的方法，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體以在約 30 mg 至約 1200 mg 之間的固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體、以在約 300 mg 至約 3600 mg 之間的劑量投予抗 CD38 抗體，以及以在約 900 mg 至約 1500 mg 之間的劑量投予 PD-1 軸結合拮抗劑，其中 (a) 每三週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體；(b) 每三週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次，在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 9 給藥週期中每四週投予一次該抗 CD38 抗體。
在另一態樣中，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期之給藥方案向該個體投予該抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD38 抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑，其中 (a) 每三週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體；(b) 每三週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次，在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 19 給藥週期中每四週投予一次該抗 CD38 抗體。
在另一態樣中，本揭露的特徵在於一種治療患有血液癌症之個體的方法，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期之給藥方案向該個體以在約 30 mg 至約 1200 mg 之間之固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體、 以在約 300 mg 至約 3600 mg 之間的劑量投予抗 CD38 抗體，以及以在約 900 mg 至約 1500 mg 之間的劑量投予 PD-1 軸結合拮抗劑，其中 (a) 每三週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體；(b) 每三週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次，在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 19 給藥週期中每四週投予一次該抗 CD38 抗體。
在一些態樣中，各給藥週期之長度為 21 天。
在一些態樣中，在或約在各給藥週期的第 1 天投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體。
在一些態樣中，在或約在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天，在或約在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天，以及在或約在第 9 給藥週期的第 1 天投予抗 CD38 抗體。
在其他態樣中，在或約在第 1 及第 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天，在或約在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天，以及在或約在第 19 給藥週期的第 1 天投予抗 CD38 抗體。
在一些態樣中，在或約在各給藥週期的第 1 天投予 PD-1 軸結合拮抗劑。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD38 抗體以及 PD-1 軸結合拮抗劑各自在或約在第 1 至第 9 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天投予。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD38 抗體以及 PD-1 軸結合拮抗劑各自在或約在第 1 至第 19 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天投予。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體在抗 CD38 抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑之前投予。
在一些態樣中，第一投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體，第二投予 PD-1 軸結合拮抗劑，且第三投予抗 CD38 抗體。
在一些態樣中，第一投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體，第二投予抗 CD38 抗體，且第三投予 PD-1 軸結合拮抗劑。
在一些態樣中，該方法包含在投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後的第一觀察期、在投予 PD-1 軸結合拮抗劑之後的第二觀察期及在投予抗 CD38 抗體之後的第三觀察期。
在一些態樣中，第一觀察期及第二觀察期的長度各自在約 30 分鐘至約 60 分鐘之間。
在一些態樣中，在第一劑量的抗 CD38 抗體後，第三觀察期的長度為約 6 小時，且在隨後劑量的抗 CD38 抗體後，第三觀察期的長度為約 60 分鐘。
在一些態樣中，該方法包含在投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後的第一觀察期、在投予抗 CD38 抗體之後的第二觀察期及在投予 PD-1 軸結合拮抗劑之後的第三觀察期。
在一些態樣中，第一觀察期及第三觀察期的長度各自在約 30 分鐘至約 60 分鐘之間。
在一些態樣中，在第一劑量的抗 CD38 抗體後，第二觀察期的長度為約 6 小時，且在隨後劑量的抗 CD38 抗體後，第二觀察期的長度為約 60 分鐘。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑係同時投予。
在一些態樣中，給藥方案包含至少 16 個給藥週期。
在一些態樣中，該方法進一步包含在抗 CD38 抗體之第一、第二及第三次投予前，向個體投予皮質類固醇。
在一些態樣中，該方法進一步包含在抗 CD38 抗體之第一次投予前，向個體投予皮質類固醇、解熱劑及抗組織胺。
在一些態樣中，該方法進一步包含在抗 CD38 抗體之第一次投予前，向個體投予白三烯受體拮抗劑。
在一些態樣中，該方法進一步包含在抗 CD38 抗體之各次投予前，向個體投予皮質類固醇。
在一些態樣中，該方法進一步包含在抗 CD38 抗體之各次投予前，向個體投予解熱劑。
在一些態樣中，該方法進一步包含在抗 CD38 抗體之各次投予前，向個體投予抗組織胺。
在一些態樣中，該方法進一步包含在抗 CD38 抗體之各次投予前，向個體投予皮質類固醇、解熱劑及抗組織胺。
在一些態樣中，該方法包含在抗 CD38 抗體之第一、第二及第三次投予後的兩天中的每一天向個體投予皮質類固醇。
在一些態樣中，皮質類固醇為甲基培尼皮質醇，解熱劑為乙醯胺酚，抗組織胺為苯海拉明，及/或白三烯受體為蒙特魯卡斯特 (montelukast)。
在一些態樣中，該方法包含向個體投予約 600 mg 之固定劑量的抗 TIGIT 拮抗劑抗體。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體包含以下高度可變區 (HVR)：(a) HVR-H1，其包含 SNSAAWN (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 KTYYRFKWYSDYAVSVKG (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 ESTTYDLLAGPFDY (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KSSQTVLYSSNNKKYLA (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 WASTRES (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 QQYYSTPFT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體進一步包含以下輕鏈可變區 FR：(a)       FR-L1，其包含 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (SEQ ID NO: 7) 之胺基酸序列；(b) FR-L2，其包含 WYQQKPGQPPNLLIY (SEQ ID NO: 8) 之胺基酸序列；(c) FR-L3，其包含 GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列；及 (d)    FR-L4，其包含 FGPGTKVEIK (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列。
在一些態樣中，該抗 TIGIT 拮抗劑抗體進一步包含以下重鏈可變區 FR：(a)   FR-H1，其包含 X 1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列，其中 X 1為 Q 或 E；(b)      FR-H2，其包含 WIRQSPSRGLEWLG (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；(c) FR-H3，其包含 RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列。在一些態樣中，X 1為 Q。在一些態樣中，X 1為 E。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體包含：(a) VH 域，其包含與 EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 17) 或 QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 18) 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；(b) VL 域，其包含與 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTVLYSSNNKKYLAWYQQKPGQPPNLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIK (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；或 (c)   如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體包含：(a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 17 或 18 之胺基酸序列；及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體包含：(a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 17 之胺基酸序列；及 (b)    VL 域，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為單株抗體。在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為人抗體。在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為全長抗體。在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體表現出效應功能。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為 IgG 類抗體。在一些態樣中，IgG 類抗體為 IgG1 亞類抗體。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為替瑞利尤單抗。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為結合 TIGIT 之抗體片段，該抗體片段選自由以下所組成之群組：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、單鏈可變片段 (scFv) 及 (Fab’) 2片段。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為維博利單抗 (vibostolimab)、依替利單抗 (etigilimab)、EOS084448、SGN-TGT、TJ-T6、BGB-A1217、AB308、東瓦納利單抗 (domvanalimab)、BMS-986207、ASP8374 或 COM902。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體係靜脈內投予。
在一些態樣中，該方法包含向個體投予約 1800 mg 之劑量的抗 CD38 抗體。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體為抗 CD38 拮抗劑抗體。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體包含以下高度可變區 (HVR)：(a) HVR-H1，其包含 SFAMS (SEQ ID NO: 20) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 AISGSGGGTYYADSVKG (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 DKILWFGEPVFDY (SEQ ID NO: 22) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 RASQSVSSYLA (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 DASNRAT (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 QQRSNWPPTF (SEQ ID NO: 25) 之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體進一步包含以下輕鏈可變區骨架區 (FR)：(a) FR-L1，其包含 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 26) 之胺基酸序列；(b) FR-L2，其包含 WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 27) 之胺基酸序列；(c) FR-L3，其包含 GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 28) 之胺基酸序列；及 (d) FR-L4，其包含 GQGTKVEIK (SEQ ID NO: 29) 之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體進一步包含以下重鏈可變區 FR：(a)     FR-H1，其包含 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFN (SEQ ID NO: 30) 之胺基酸序列；(b) FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO: 31) 之胺基酸序列；(c) FR-H3，其包含 RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAK (SEQ ID NO: 32) 之胺基酸序列；及 (d) FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 33) 之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體進一步包含：(a) 重鏈可變 (VH) 域，其包含與 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGT YYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 34) 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；(b) 輕鏈可變 (VL) 域，其包含與 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIP ARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 35) 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體包含：(a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 34 之胺基酸序列；及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體為單株抗體。在一些態樣中，抗 CD38 抗體為人抗體。在一些態樣中，抗 CD38 抗體為全長抗體。在一些態樣中，抗 CD38 抗體為達雷木單抗。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體為結合 CD38 之抗體片段，該抗體片段選自由以下所組成之群組：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、單鏈可變片段 (scFv) 及 (Fab’) 2片段。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體為 IgG 類抗體。在一些態樣中，IgG 類抗體為 IgG1 亞類抗體。
在一些態樣中，該方法包含向個體皮下投予抗 CD38 抗體。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體係用重組人玻尿酸酶 PH20 (rHuPH20) 調配。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體係使用 rHuPH20 以每 30,000 U rHuPH20 配製 1800 mg 之抗 CD38 抗體之劑量配製而成。
在一些態樣中，該方法包含向個體靜脈內投予抗 CD38 抗體。
在一些態樣中，該方法包含以約 1200 mg 之劑量向個體投予 PD-1 軸結合拮抗劑。
在一些態樣中，PD-1 軸結合拮抗劑係選自由以下所組成之群組：PD-L1 結合拮抗劑、PD-1 結合拮抗劑及 PD-L2 結合拮抗劑。在一些態樣中，PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-L1 結合拮抗劑。在一些態樣中，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與其配體結合配偶體中之一者或多者之結合。在一些態樣中，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1、B7-1 或 PD-1 及 B7-1 兩者之結合。在一些態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 拮抗劑抗體。
在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為阿替利珠單抗、MDX-1105、度伐魯單抗 (durvalumab)、阿維魯單抗 (avelumab)、SHR-1316、CS1001、恩沃利單抗 (envafolimab)、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利單抗 (cosibelimab)、洛達利單抗 (lodapolimab)、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007 或 HS-636。
在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為阿替利珠單抗。
在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體包含以下 HVR：(a) HVR-H1 序列，其包含 GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 60) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2 序列，其包含 AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 61) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3 序列，其包含 RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 62) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1 序列，其包含 RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 63) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2 序列，其包含 SASFLYS (SEQ ID NO: 64) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3 序列，其包含 QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 65) 之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體包含：(a) 重鏈可變 (VH) 域，其包含與 SEQ ID NO: 66 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；(b) 輕鏈可變 (VL) 域，其包含與 SEQ ID NO: 67 之胺基酸序列具有至少 95% 的序列同一性的胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中所述之 VH 域和如 (b) 中所述之 VL 域。
在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體包含：(a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 66 之胺基酸序列；及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 67 之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體包含：(a) 重鏈，其包含 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列；及 (b) 輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為單株抗體。在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為人源化抗體。在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為人源化抗體。在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為全長抗體。
在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為結合 PD-L1 之抗體片段，該抗體片段選自由以下所組成之群組：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、scFv 及 (Fab’) 2片段。
在一些態樣中，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為 IgG 類抗體。在一些態樣中，IgG 類抗體為 IgG1 亞類抗體。
在一些態樣中，PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-1 結合拮抗劑。在一些態樣中，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與其配體結合配偶體中之一者或多者之結合。在一些態樣中，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L1、PD-L2 或 PD-L1 及 PD-L2 兩者之結合。在一些態樣中，PD-1 結合拮抗劑為抗 PD-1 拮抗劑抗體。
在一些態樣中，抗 PD-1 拮抗劑抗體為納武利尤單抗 (nivolumab)、帕博利珠單抗 (pembrolizumab)、MEDI-0680、斯巴達珠單抗 (spartalizumab)、西米普利單抗 (cemiplimab)、BGB-108、普羅格利單抗 (prolgolimab)、卡瑞利珠單抗 (camrelizumab)、信迪利單抗 (sintilimab)、替雷利珠單抗 (tislelizumab)、特瑞普利單抗 (toripalimab)、多塔利單抗 (dostarlimab)、瑞弗利單抗 (retifanlimab)、薩善利單抗 (sasanlimab)、派安普利單抗 (penpulimab)、CS1003、HLX10、SCT-I10A、賽帕利單抗 (zimberelimab)、巴替利單抗 (balstilimab)、杰諾單抗 (genolimzumab)、BI 754091、西利單抗 (cetrelimab)、YBL-006、BAT1306、HX008、布格利單抗 (budigalimab)、AMG 404、CX-188、JTX-4014、609A、Sym021、LZM009、F520、SG001、AM0001、ENUM 244C8、ENUM 388D4、STI-1110、AK-103 或 hAb21。
在一些態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 Fc 融合蛋白。在一些態樣中，Fc 融合蛋白為 AMP-224。
在一些態樣中，該方法包含向個體靜脈內投予 PD-1 軸結合拮抗劑。
在一些態樣中，血液癌症為骨髓瘤。在一些態樣中，骨髓瘤為多發性骨髓瘤 (MM)。在一些態樣中，MM 為復發性或難治性 MM。
在另一態樣中，本揭露提供一種治療患有復發性或難治性 MM 之個體的方法，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投予 600 mg 之固定劑量的替瑞利尤單抗、1800 mg 之固定劑量的達雷木單抗及 1200 mg 之固定劑量的阿替利珠單抗，其中各給藥週期之長度為 21 天，且其中：(a) 在或約在各給藥週期的第 1 天投予替瑞利尤單抗；(b) 在或約在各給藥週期的第 1 天投予阿替利珠單抗；以及 (c) 在或約在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天投予達雷木單抗，在或約在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天投予達雷木單抗，以及在或約在第 9 給藥週期的第 1 天開始每 4 週投予一次達雷木單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種治療患有復發性或難治性 MM 之個體的方法，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投予 840 mg 之固定劑量的替瑞利尤單抗、1800 mg 之固定劑量的達雷木單抗及 1680 mg 之固定劑量的阿替利珠單抗，其中各給藥週期之長度為 21 天，且其中：(a) 每 4 週投予一次替瑞利尤單抗；(b) 每 4 週投予一次阿替利珠單抗；以及 (c) 在或約在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天投予達雷木單抗，在或約在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天投予達雷木單抗，以及在或約在第 9 給藥週期的第 1 天開始每 4 週投予一次達雷木單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種治療患有復發性或難治性 MM 之個體的方法，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投予 420 mg 之固定劑量的替瑞利尤單抗、1800 mg 之固定劑量的達雷木單抗及 840 mg 之固定劑量的阿替利珠單抗，其中各給藥週期之長度為 21 天且其中：(a) 每兩週投予一次替瑞利尤單抗；(b) 每兩週投予一次阿替利珠單抗；以及 (c) 在或約在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天投予達雷木單抗，在或約在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天投予達雷木單抗，以及在或約在第 9 給藥週期的第 1 天開始每 4 週投予一次達雷木單抗。
在一些態樣中，給藥方案包含至少 16 個給藥週期。
在另一態樣中，本揭露的特徵在於一種治療患有復發性或難治性 MM 之個體的方法，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期之給藥方案向該個體投予 600 mg 之固定劑量的替瑞利尤單抗、1800 mg 之固定劑量的達雷木單抗及 1200 mg 之固定劑量的阿替利珠單抗，其中各給藥週期之長度為 21 天，且其中：(a) 在或約在各給藥週期的第 1 天投予該替瑞利尤單抗；(b) 在或約在各給藥週期的第 1 天投予該阿替利珠單抗；以及 (c) 在或約在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天投予該達雷木單抗，在或約在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天投予該達雷木單抗，以及在或約在第 19 給藥週期的第 1 天開始每 4 週投予一次該達雷木單抗。
在另一態樣中，本揭露的特徵在於一種治療患有復發性或難治性 MM 之個體的方法，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期之給藥方案向該個體投予 840 mg 之固定劑量的替瑞利尤單抗、1800 mg 之固定劑量的達雷木單抗及 1680 mg 之固定劑量的阿替利珠單抗，其中各給藥週期之長度為 21 天，且其中：(a) 每 4 週投予一次該替瑞利尤單抗；(b) 每 4 週投予一次該阿替利珠單抗；以及 (c) 在或約在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天投予該達雷木單抗，在或約在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天投予該達雷木單抗，以及在或約在第 19 給藥週期的第 1 天開始每 4 週投予一次該達雷木單抗。
在另一態樣中，本揭露的特徵在於一種治療患有復發性或難治性 MM 之個體的方法，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期之給藥方案向該個體投予 420 mg 之固定劑量的替瑞利尤單抗、1800 mg 之固定劑量的達雷木單抗及 840 mg 之固定劑量的阿替利珠單抗，其中各給藥週期之長度為 21 天，且其中 (a) 每兩週投予一次該替瑞利尤單抗；(b) 每兩週投予一次該阿替利珠單抗；以及 (c) 在或約在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天投予該達雷木單抗，在或約在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天投予該達雷木單抗，以及在或約在第 19 給藥週期的第 1 天開始每 4 週投予一次該達雷木單抗。
在一些態樣中，該方法包含向個體同時投予替瑞利尤單抗及阿替利珠單抗。
在一些態樣中，該方法包含在投予阿替利珠單抗之後向個體投予替瑞利尤單抗。
在一些態樣中，該方法包含在投予替瑞利尤單抗後向個體投予阿替利珠單抗。
在另一態樣中，本揭露提供一種治療患有血液癌症之個體的方法，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投予約 840 mg 之固定劑量的抗 TIGIT 拮抗劑抗體、約 1800 mg 之劑量的抗 CD38 抗體及約 1680 mg 之劑量的 PD-1 軸結合拮抗劑，其中：(a) 每四週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體；(b) 每四週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次，在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 9 給藥週期中每四週投予一次該抗 CD38 抗體。
在另一態樣中，本揭露提供一種治療患有血液癌症之個體的方法，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投予約 420 mg 之固定劑量的抗 TIGIT 拮抗劑抗體、約 1800 mg 之劑量的抗 CD38 抗體及約 840 mg 之劑量的 PD-1 軸結合拮抗劑，其中：(a) 每兩週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體；(b) 每兩週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次，在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 9 給藥週期中每四週投予一次該抗 CD38 抗體。
在另一態樣中，本揭露的特徵在於一種治療患有血液癌症之個體的方法，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期之給藥方案向該個體投予約 840 mg 之固定劑量的抗 TIGIT 拮抗劑抗體、約 1800 mg 之劑量的抗 CD38 抗體及約 1680 mg 之劑量的 PD-1 軸結合拮抗劑，其中 (a) 每四週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體；(b) 每四週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 至第 2 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次，在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 19 給藥週期中每四週投予一次該抗 CD38 抗體。
在另一態樣中，本揭露的特徵在於一種治療患有血液癌症之個體的方法，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期之給藥方案向該個體投予約 420 mg 之固定劑量的抗 TIGIT 拮抗劑抗體、 約 1800 mg 之劑量的抗 CD38 抗體及約 840 mg 之劑量的 PD-1 軸結合拮抗劑，其中 (a) 每兩週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體；(b) 每兩週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次，在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 19 給藥週期中每四週投予一次該抗 CD38 抗體。
在一些態樣中，各給藥週期之長度為 21 天。
在另一態樣中，本揭露提供一種套組，其包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體、PD-1 軸結合拮抗劑及抗 CD38 抗體，以及藥品仿單，其包含向患有血液癌症之個體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體、PD-1 軸結合拮抗劑及抗 CD38 抗體的說明。在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為替瑞利尤單抗，PD-1 軸結合拮抗劑為阿替利珠單抗，且抗 CD38 抗體為達雷木單抗。
序列表
本申請包含序列表，該序列表已經以 XML 格式以電子方式提交，並以引用方式以其全部內容併入本文。該 XML 複本創建於 2022 年 9 月 26 日，命名為 50474-265TW3_Sequence_Listing_9_26_22_ST26，且大小為 75,006 位元組。
本發明提供治療血液癌症之治療方法及組成物。本發明至少部分地基於以下發現：免疫療法，包括抗 TIGIT 抗體 (例如，抗 TIGIT 拮抗劑抗體，諸如替瑞利尤單抗) 與 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗程序性死亡配體-1 (PD-L1) 抗體 (例如，阿替利珠單抗) 或抗程序性死亡-1 (PD-1) 抗體) 及抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 之組合，可用於治療癌症。本發明亦至少部分地基於以下發現：免疫療法，包括抗 TIGIT 抗體 (例如，抗 TIGIT 拮抗劑抗體，諸如替瑞利尤單抗) 與抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 之組合；及免疫療法，包括抗 TIGIT 抗體 (例如，抗 TIGIT 拮抗劑抗體，諸如替瑞利尤單抗) 與抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 之組合，可用於治療癌症。本文還提供了涉及此類組合和/或給藥方案的組成物、用途和套組。 I. 一般技術
本文所述或引用之技術和程序為本領域中的技術人員一般眾所周知並通常使用習用方法來實施的，例如，以下文獻中所述之得到廣泛應用的方法：Sambrook 等人， Molecular Cloning: A Laboratory Manual3d edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.； Current Protocols in Molecular Biology（F.M.Ausubel 等人主編 (2003)）；叢書 Methods in Enzymology(Academic Press, Inc.)： PCR 2: A Practical Approach(M.J. MacPherson，B.D.Hames 和 G.R.Taylor 主編 (1995))，Harlow 和 Lane 主編 (1988) Antibodies, A Laboratory Manual，及 Animal Cell Culture(R.I.Freshney 主編 (1987))； Oligonucleotide Synthesis(M.J. Gait 主編，1984)； Methods in Molecular Biology，Humana Press； Cell Biology: A Laboratory Notebook(J.E.Cellis 主編，1998) Academic Press； Animal Cell Culture(R.I.Freshney 主編，1987)； Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P. Mather 和 P.E.Roberts，1998) Plenum Press； Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures(A. Doyle，J.B.Griffiths 和 D.G.Newell 主編，1993-8) J. Wiley and Sons； Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir 和 C.C.Blackwell 主編)； Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller 和 M.P. Calos 主編，1987)； PCR: The Polymerase Chain Reaction(Mullis 等人主編，1994)； Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan 等人主編，1991)； Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons, 1999)； Immunobiology(C.A.Janeway 和 P. Travers，1997)； Antibodies(P. Finch，1997)； Antibodies: A Practical Approach(D. Catty. 主編，IRL Press，1988-1989)； Monoclonal Antibodies: A Practical Approach(P. Shepherd 和 C. Dean 主編，Oxford University Press，2000)； Using Antibodies: A Laboratory Manual(E. Harlow 和 D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press，1999)； The Antibodies(M. Zanetti 和 J. D. Capra 主編，Harwood Academic Publishers，1995)；及 Cancer: Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita 等人主編，J.B.Lippincott Company，1993)。 II. 定義
本文使用以下縮寫：
ADA 抗藥物抗體 ORR 客觀反應率
CAS 化學文摘服務 OS 總存活期
CDR 互補決定區 PD-1 程序性死亡 1
CR 完全反應 PD-L1 程序性死亡配體 1
DNA 脫氧核糖核酸 PD-L2 程序性死亡配體 2
DLBCL 彌漫型大 B 細胞淋巴瘤 PFS 疾病無惡化存活期
DOR 反應持續時間 PR 部分反應
Fab 片段抗原結合 QW 每週一次
Fc 可結晶的片段 Q2W 每 2 週一次
FFPE 福馬林固定及石蠟包埋 Q3W 每 3 週一次
FL 濾泡性淋巴瘤 Q4W 每 4 週一次
FR 框架 rHuPH20 重組人玻尿酸酶 PH20
HVR 高度可變區 RNA 核糖核酸
IHC 免疫組織化學 R/R 復發性或難治性
IMWG 國際骨髓瘤工作組 sCR 嚴格完全反應
iNHL 和緩性非何杰金氏淋巴瘤 SCT 幹細胞移植
MM 多發性骨髓瘤 VGPR 極好部分反應
NHL 非何杰金氏淋巴瘤      
應當理解，本文所述之本發明的方面和實施例包括「包含」方面和實施例、「由其組成」和「基本上由其組成」。如本文所用，單數形式的「一種 (a)」、「一個 (an)」和「該 (the)」包括複數指示內容，除非上下文指出。
如本文所使用之術語「約」是指本技術領域的技術人員容易知道的各個值的通常誤差範圍。在本文中，涉及「約」的值或參數包括 (並描述) 指向該值或參數本身之方面。例如，涉及「約 X」的描述包括對「X」的描述。
如本文所用，「實現臨床反應」係指在用旨在治療疾病 (例如癌症，例如血液癌症) 的一種或多種藥劑治療期間或之後 (例如，在包含一種或多種藥劑的給藥方案期間或之後，例如，在包含以下之一個或多個給藥週期的給藥方案期間或之後：抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD38 抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，替瑞利尤單抗、達雷木單抗及阿替利珠單抗)；抗 TIGIT 拮抗劑抗體及抗 CD38 抗體 (例如，替瑞利尤單抗及達雷木單抗)；或抗 TIGIT 拮抗劑抗體及抗 CD20 抗體 (例如，替瑞利尤單抗及利妥昔單抗)) 在患者或患者群體中實現該疾病的一種或多種治療療效指標；其中改善歸因於治療。治療療效之指標可為例如無惡化存活期 (PFS) (例如，處於或高於目標 PFS 持續時間的 PFS 持續時間)；整體存活期 (OS) (例如，處於或高於目標 OS 持續時間的 OS 持續時間)；部分反應 (PR)；完全反應 (CR)；客觀反應率 (ORR)；或客觀反應的持續時間 (DOR)。
除非另有說明，否則如本文所用之術語「TIGIT」或「具有 Ig 和 ITIM 域的 T 細胞免疫受體」係指來自任何脊椎動物來源的任何天然 TIGIT，包括哺乳動物諸如靈長類動物 (例如，人類) 和囓齒動物 (例如，小鼠和大鼠)。TIGIT 在本領域中也稱為 DKFZp667A205、FLJ39873、含 V-set 和免疫球蛋白域的蛋白 9、含 V-set 和跨膜域的蛋白 3、VSIG9、VSTM3 和 WUCAM。該術語涵蓋「全長」未加工的TIGIT (例如，具有 SEQ ID NO: 52 之胺基酸序列的全長人 TIGIT) 以及在細胞中加工得到的任何形式的 TIGIT (加工後得到的無訊息序列的人 TIGIT，其具有 SEQ ID NO: 53 之胺基酸序列)。該術語亦涵蓋天然生成之 TIGIT 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。例示性人 TIGIT 的胺基酸序列可參見 UniProt 登錄號 Q495A1。
如本文所用，「替瑞利尤單抗」是在開放單株技術 (OMT) 大鼠中衍生的完全人 IgG1/κMAb，其結合 TIGIT 並且包含 SEQ ID NO: 69 之重鏈序列和 SEQ ID NO: 70 之輕鏈序列。替瑞利尤單抗包含 Fc 域中的兩個 N-連接的醣基化位點 (N306)。替瑞利尤單抗還描述於 WHO 藥物資訊 (國際非專利藥物名稱)，擬定 INN：List 117, Vol. 31, No. 2, 發佈於 2017 年 7 月 7 日 (參見第 343 頁)。
術語「抗 TIGIT 拮抗劑抗體」係指能夠以足夠高的親和力結合 TIGIT，使其實質上或完全抑制 TIGIT 的生物學活性的抗體或其抗原結合片段或變異體。例如，抗 TIGIT 拮抗劑抗體可阻斷藉由 PVR、PVRL2 和/或 PVRL3 的傳訊，從而使 T 細胞 (例如，增殖、細胞因子生成、靶細胞殺除) 從功能障礙狀態恢復到抗原刺激的功能應答。例如，抗 TIGIT 拮抗劑抗體可以不影響 PVR-CD226 交互作用而阻斷藉由 PVR 的傳訊。本領域的普通技術人員將會理解，在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體可拮抗一種 TIGIT 活性而不影響另一種 TIGIT 活性。例如，用於本文所述之某些方法或用途的抗 TIGIT 拮抗劑抗體為抗 TIGIT 拮抗劑抗體，其對於 PVR 交互作用、PVRL3 交互作用或 PVRL2 交互作用之一者應答而拮抗 TIGIT 活性，例如，對其他任何 TIGIT 交互作用無影響或影響極小。在一個態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體與無關、非 TIGIT 蛋白質結合之程度低於該抗體與 TIGIT 結合約 10%，如藉由例如放射免疫測定法 (RIA) 所測量。在某些態樣中，與 TIGIT 結合之抗 TIGIT 拮抗劑抗體之解離常數 (K D) ≤ 1μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM 或 ≤ 0.001 nM (例如，10 -8M 或更小，例如，10 -8M 至 10 -13M，例如，10 -9M 至 10 -13M)。在某些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體與來自不同物種的 TIGIT 中保守的 TIGIT 表位或 TIGIT 上允許跨物種反應的表位結合。在一些態樣中，抗 TIGIT 結合抗體具有完整 Fc 媒介的效應功能 (例如，替瑞利尤單抗、維博利單抗、依替利單抗、EOS084448 或 TJ-T6)。在一些態樣中，抗 TIGIT 結合抗體具有增強 Fc 媒介的效應功能 (例如，SGN-TGT)。在其他態樣中，抗 TIGIT 結合抗體缺乏 Fc 媒介的效應功能 (例如，東瓦納利單抗、BMS-986207、ASP8374 或 COM902)。在一些態樣中，抗 TIGIT 結合抗體為 IgG1 類抗體 (例如，替瑞利尤單抗、維博利單抗、東瓦納利單抗、BMS-986207、依替利單抗、BGB-A1217、SGN-TGT、EOS084448 (EOS-448)、TJ-T6 或 AB308)。在其他態樣中，抗 TIGIT 結合抗體為 IgG4 類抗體 (例如，ASP8374 或 COM902)。在一個態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為替瑞利尤單抗。
術語「PD-1 軸結合拮抗劑」係指一種分子，其抑制 PD-1 軸結合配偶體與其結合配偶體中之一者或多者之交互作用，從而消除由 PD-1 訊息軸的傳訊引起的 T 細胞功能障礙，其結果是恢復或增強 T 細胞功能 (例如，增殖、細胞因子產生和/或靶細胞殺除)。如本文所用，PD-1 軸結合拮抗劑包括 PD-L1 結合拮抗劑、PD-1 結合拮抗劑和 PD-L2 結合拮抗劑。在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑包括 PD-L1 結合拮抗劑或 PD-1 結合拮抗劑。在一個較佳的態樣中，PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-L1 結合拮抗劑。
術語「PD-L1 結合拮抗劑」係指一種分子，其減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L1 與其結合配偶體中之一者或多者諸如 PD-1 及/或 B7-1 之交互作用引起的訊息轉導。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑為抑制 PD-L1 與其結合配偶體之結合的分子。在具體態樣中，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1 及/或 B7-1 之結合。在一些情況下，PD‑L1 結合拮抗劑包括抗 PD-L1 抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽以及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L1 與其結合配偶體中之一者或多者諸如 PD-1 及/或 B7-1 之交互作用引起的訊息傳遞的其他分子。在一種情況下，PD-L1 結合拮抗劑減少由 T 淋巴球上表現的細胞表面蛋白所媒介或藉由其表現的負共刺激訊息 (藉由 PD-L1 媒介的傳訊)，從而減輕失能性 T 細胞的功能障礙 (例如，增強效應子對抗原識別的反應)。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑與 PD-L1 結合。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體)。例示性抗 PD-L1 拮抗劑抗體包括阿替利珠單抗、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗)、MSB0010718C (阿維魯單抗，avelumab)、SHR-1316、CS1001、恩沃利單抗 (envafolimab)、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利單抗 (cosibelimab)、洛達利單抗 (lodapolimab)、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007 和 HS-636。在一些態樣中，抗 PD-L1 抗體為阿替利珠單抗、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗) 或 MSB0010718C (阿維魯單抗)。在一個具體態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為 MDX-1105。在另一具體態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為 MEDI4736 (度伐魯單抗)。在另一具體態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為 MSB0010718C (阿維魯單抗)。在其他態樣中，PD-L1 結合拮抗劑可以為小分子，例如，GS-4224、INCB086550、MAX-10181、INCB090244、CA-170 或 ABSK041，其在一些實例中可以口服投予。其他例示性 PD-L1 結合拮抗劑包括 AVA-004、MT-6035、VXM10、LYN192、GB7003 和 JS-003。在一較佳態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為阿替利珠單抗。
術語「PD-1 結合拮抗劑」係指一種分子，其減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-1 與其結合配偶體中之一者或多者諸如 PD-L1 及/或 PD-L2 之交互作用引起的訊息轉導。PD-1 (程序性死亡 1) 在本技術領域中亦稱為「程序性細胞死亡 1」、「PDCD1」、「CD279」及「SLEB2」。例示性的人 PD-1 顯示於 UniProtKB/Swiss-Prot 登錄號 Q15116。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為抑制 PD-1 與其結合配偶體中之一者或多者之結合的分子。在一個具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L1 及/或 PD-L2 之結合。例如，PD-1 結合拮抗劑包括抗 PD-1 抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽以及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-1 與 PD-L1 和/或 PD-L2 之交互作用引起的訊息傳遞的其他分子。在一種情況下，PD-1 結合拮抗劑減少由 T 淋巴球上表現的細胞表面蛋白所媒介或藉由其表現的負共刺激訊息 (藉由 PD-1 媒介的傳訊)，從而減輕失能性 T 細胞的功能障礙 (例如，增強效應子對抗原識別的反應)。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑與 PD-1 結合。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑是抗 PD-1 抗體 (例如，抗 PD-1 拮抗劑抗體)。例示性抗 PD-1 拮抗劑抗體包括納武利尤單抗 (nivolumab)、帕博利珠單抗、MEDI-0680、PDR001 (spartalizumab)、REGN2810 (西米普利單抗，cemiplimab)、BGB-108、普羅格利單抗 (prolgolimab)、卡瑞利珠單抗 (camrelizumab)、信迪利單抗 (sintilimab)、替雷利珠單抗 (tislelizumab)、特瑞普利單抗 (toripalimab)、多塔利單抗 (dostarlimab)、瑞弗利單抗 (retifanlimab)、薩善利單抗 (sasanlimab)、派安普利單抗 (penpulimab)、CS1003、HLX10、SCT-I10A、賽帕利單抗 (zimberelimab)、巴替利單抗 (balstilimab)、杰諾單抗 (genolimzumab)、BI 754091、西利單抗 (cetrelimab)、YBL-006、BAT1306、HX008、布格利單抗 (budigalimab)、AMG 404、CX-188、JTX-4014、609A、Sym021、LZM009、F520、SG001、AM0001、ENUM 244C8、ENUM 388D4、STI-1110、AK-103 和 hAb21。在具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 MDX-1106 (納武利尤單抗 (nivolumab))。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 MK-3475 (帕博利珠單抗 (pembrolizumab))。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 PD-L2 Fc 融合蛋白，例如，AMP-224。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 MED1-0680。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 PDR001 (spartalizumab)。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 REGN2810 (西米普利單抗)。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為 BGB-108。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為普羅格利單抗。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為卡瑞利珠單抗。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為信迪利單抗。在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為替雷利珠單抗.在另一具體態樣中，PD-1 結合拮抗劑為特瑞普利單抗.其他額外的例示性 PD-1 結合拮抗劑包括 BION-004、CB201、AUNP-012、ADG104 和 LBL-006。
術語「PD-L2 結合拮抗劑」係指一種分子，其減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L2 與其任一種或多種結合配偶體諸如 PD-1 之交互作用引起的訊息傳遞。PD-L2 (程序性死亡配體 2) 在本領域中亦稱為「程序性細胞死亡 1 配體 2」、「PDCD1LG2」、「CD273」、「B7-DC」及「PDL2」。例示性的人 PD-L2 顯示於 UniProtKB/Swiss-Prot 登錄號 Q9BQ51。在一些情況下，PD-L2 結合拮抗劑為抑制 PD-L2 與其結合配偶體中之一者或多者之結合的分子。在具體態樣中，PD-L2 結合拮抗劑抑制 PD-L2 與 PD-1 之結合。例示性 PD-L2 結合拮抗劑包括抗 PD-L2 抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽以及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L2 與其結合配偶體中之一者或多者 (諸如 PD-1) 之交互作用引起的訊息傳遞的其他分子。在一個態樣中，PD-L2 結合拮抗劑減少由 T 淋巴球上表現的細胞表面蛋白所媒介或藉由其表現的負共刺激訊息 (藉由 PD‑L2 媒介的傳訊)，從而減輕失能性 T 細胞的功能障礙 (例如，增強效應子對抗原識別的反應)。在一些態樣中，PD-L2 結合拮抗劑與 PD-L2 結合。在一些態樣中，PD-L2 結合拮抗劑為免疫黏附素。在其他態樣中，PD-L2 結合拮抗劑為抗 PD-L2 拮抗劑抗體。
術語「程序性死亡配體 1」和「PD-L1」在本文中係指天然序列人 PD-L1 多肽。天然序列 PD-L1 多肽依照 Uniprot 登錄號 Q9NZQ7 提供。例如，天然序列 PD-L1 可以具有如 Uniprot 登錄號 Q9NZQ7-1 (同功型 1) (SEQ ID NO: 68) 中列出的胺基酸序列。在另一實例中，天然序列 PD-L1 可以具有如 Uniprot 登錄號 Q9NZQ7-2 (同功型 2) 中列出的胺基酸序列。在另一實例中，天然序列 PD-L1 可以具有如 Uniprot 登錄號 Q9NZQ7-3 (同功型 3) 中列出的胺基酸序列。PD-L1 在本領域中也稱為「程序性細胞死亡 1 配體 1」、「PDCD1LG1」、「CD274」、「B7-H」及「PDL1」。
當提到可變域中的殘基時，一般使用 Kabat 編號系統 (大約是輕鏈的殘基 1-107 和重鏈的殘基 1-113) (例如，Kabat 等人， Sequences of Immunological Interest.第 5 版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。當提及免疫球蛋白重鏈恆定區域中的殘基時，通常使用「EU 編號系統」或「EU 索引」(例如，Kabat 等人報導的 EU 索引，同上)。「如 Kabat 中的 EU 索引」是指人 IgG1 EU 抗體的殘基編號。
為了本文的目的，「阿替利珠單抗」為結合 PD-L1 並且包括 SEQ ID NO: 58 之重鏈序列和 SEQ ID NO: 59 之輕鏈序列的 Fc 工程改造的、人源化的、非醣基化的 IgG1κ 免疫球蛋白。使用 Fc 區域胺基酸殘基的 EU 編號，阿替利珠單抗在重鏈 (N297A) 的 297 位包含單一胺基酸取代 (天冬醯胺取代為丙胺酸)，這導致非醣基化抗體與 Fc 受體的結合極小。阿替利珠單抗還描述於 WHO 藥物資訊 (國際非專利藥物名稱)，擬定 INN：List 112, Vol. 28, No. 4, 發佈於 2015 年 1 月 16 日 (參見第 485 頁)。
「CD20」及「CD20 抗原」在本文中可互換使用且係指具有約 35 kD 分子量之跨膜磷蛋白，其發現於來自周邊血或淋巴器官之 大於 90%之 B 細胞的表面上。CD20 在早期前 B 細胞發育期間表現且滯留直至漿細胞分化；未在人類幹細胞、淋巴系前驅細胞或正常漿細胞上發現。CD20 存在於正常 B 細胞以及惡性 B 細胞兩者上，且表現於 ＞ 90% 之 B 細胞 NHL。除非另有說明，否則 CD20 包括來自任何脊椎動物來源 (包括哺乳動物，諸如靈長類動物 (例如，人類) 和囓齒類動物 (例如，小鼠和大鼠)) 的任何天然 CD20。術語涵蓋「全長」未經加工的 CD20 以及在細胞中加工所產生的任何形式之 CD20。該術語亦涵蓋天然生成之 CD20 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。文獻中 CD20 之其他名稱包括「B 淋巴細胞限制性分化抗原」及「Bp35」。CD20 抗原由 MS4A1基因編碼。例示性人類 MS4A1之核酸序列如 NCBI 參考序列：NM_152866.2 或 SEQ ID NO: 54 中所示。由 MS4A1編碼之例示性 CD20 蛋白之胺基酸序列如 UniProt 寄存編號 P11836 下或 SEQ ID NO: 55 中所示。CD20 抗原描述於例如 Clark 及 Ledbetter, Adv. Can.Res.52:81-149, 1989 以及 Valentine 等人 J. Biol. Chem. 264(19):11282-11287, 1989。
「抗 CD20 抗體」及「CD20 結合抗體」在本文中可互換使用且涵蓋所有以下抗體：以足夠親和力結合 CD20，使得該抗體可用作靶向表現抗原之細胞的治療劑，且不會與其他蛋白質，諸如下述測定中之陰性對照蛋白質發生顯著交叉反應。例如，抗 CD20 抗體可與惡性 B 細胞表面上之 CD20 結合，且經由活化補體依賴性裂解、抗體依賴性細胞毒性 (ADCC) 及 Fc 交聯介導之細胞凋亡來介導 B 細胞裂解，導致循環 B 淋巴細胞的耗乏。在某些態樣中，結合至 CD20 之抗 CD20 抗體之解離常數 (K D) 是 ≤ 1μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM、或≤ 0.001 nM (例如 10 -8M 或更低，例如 10 -8M 至 10 -13M，例如 10 -9至 10 -13M)。在某些態樣中，結合 CD20 之抗 CD20 抗體的 K D＜ 10 nM。在某些態樣中，以 K D＜ 7.5 nM、＜ 5 nM，在 1-5 nM 之間，或 ＜1 nM 進行結合。在某些態樣中，抗 CD20 抗體可結合人類 CD20 及食蟹獼猴 CD20 兩者。抗 CD20 抗體亦包括抗 CD20 拮抗劑抗體。亦涵蓋其中抗體之一個臂結合 CD20 的雙特異性抗體。抗 CD20 抗體之此定義亦包括前述抗體之功能片段。
結合 CD20 抗原之抗體的實例包括：「C2B8」，現稱為「利妥昔單抗」 (「RITUXAN®」) (美國專利第 5,736,137 號，以引用之方式明確併入本文中)；釔-[90] 標記之 2B8 鼠類抗體，指定為「Y2B8」或「替伊莫單抗 (Ibritumomab Tiuxetan)」 ZEVALIN® (美國專利第 5,736,137 號，以引用之方式明確併入本文中)；鼠類 IgG2a 「B1」，亦稱為「托西莫單抗」(Beckman Coulter)，視情況用 131I 標記以生成「131I-B1」抗體 (碘 I131 托西莫單抗，BEXXAR™) (美國專利第 5,595,721 號，以引用之方式明確併入本文中)；鼠類單株抗體「1F5」(Press等人 Blood 69(2):584-591, 1987，及其變異體，包括「框架修補 (framework patched)」或人源化 1F5 (WO03/002607, Leung, S.)；ATCC 寄存號 HB-96450)；鼠類 2H7 及嵌合 2H7 抗體 (美國專利第 5,677,180 號，以引用之方式明確併入本文中)；人源化 2H7；huMax-CD20 或 「ofatumumab」ARZERRA® (Genmab, Denmark)；AME-133 (Applied Molecular Evolution)；A20 抗體或其變異體，諸如嵌合或人源化 A20 抗體 (分別為cA20、hA20) (US 2003/0219433, Immunomedics)；及單株抗體 L27、G28-2、93-1B3、B-C1 或 NU-B2，可獲自 International Leukocyte Typing Workshop (Valentine 等人, 於：Leukocyte Typing III (McMichael 編, 第 440 頁, Oxford University Press, 1987)。
本文中之術語「利妥昔單抗」或「RITUXAN®」係指針對 CD20 抗原及在美國專利第 5,736,137 號 (以引用之方式明確併入本文中) 中指定為「C2B8」的經基因工程化之嵌合鼠類/人類單株抗體，包括其保留結合 CD20 之能力的片段。利妥昔單抗亦描述於 WHO 藥物資訊 (國際非專利藥物名稱)，擬定 INN：List 77, Vol. 11, No. 2, 發佈於 1997 年 6 月 9 日 (參見第 99 頁)。
本文中之術語「利妥昔單抗及人類玻尿酸酶」或「RITUXAN HYCELA®」係指包含重組人玻尿酸酶 (rHuPH20) 之利妥昔單抗的調配物。
除非另有說明，否則如本文所用，「CD38」係指在許多免疫細胞 (包括 CD4+、CD8+、B 淋巴球及自然殺手 (NK) 細胞) 表面發現之 CD38 醣蛋白，且包括來自任何脊椎動物來源，包括哺乳動物，諸如靈長類動物 (例如人類) 及齧齒動物 (例如小鼠及大鼠) 之任何天然 CD38。與正常淋巴球及骨髓細胞相比，CD38 在骨髓瘤細胞上之表現水平更高且更均勻。術語涵蓋「全長」未經加工的 CD38 以及在細胞中加工所產生的任何形式之 CD38。該術語亦涵蓋天然生成之 CD38 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。CD38 在此項技術中亦稱為分化簇 38、ADP-核糖基環化酶 1、cADPr 水解酶 1 及環狀 ADP-核糖水解酶 1。CD38 由 CD38基因編碼。例示性人類 CD38之核酸序列如 NCBI 參考序列：NM_001775.4 或 SEQ ID NO: 56 中所示。由 CD38 編碼之例示性人類 CD38蛋白之胺基酸序列如 UniProt 寄存編號 P28907 或 SEQ ID NO: 57 中所示。
術語「抗 CD38 抗體」涵蓋所有以下抗體：以足夠親和力結合 CD38，使得該抗體可用作靶向表現抗原之細胞的治療劑，且不會與其他蛋白質，諸如下述測定中之陰性對照蛋白質發生顯著交叉反應。例如，抗 CD38 抗體可與 MM 細胞表面之 CD38 結合，且經由活化補體依賴性細胞毒性、ADCC、抗體依賴性細胞吞噬作用 (ADCP) 及 Fc 交聯介導之細胞凋亡來介導細胞裂解，導致惡性細胞的耗乏及整體癌症負擔的減少。抗 CD38 抗體亦可藉由抑制核糖基環化酶活性及刺激 CD38 之環腺苷二磷酸核糖 (cADPR) 水解酶活性來調節 CD38 酶活性。在某些態樣中，結合至 CD38 之抗 CD38 抗體之解離常數 (K D) 是 ≤ 1μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM、或≤ 0.001 nM (例如 10 -8M 或更低，例如 10 -8M 至 10 -13M，例如 10 -9至 10 -13M)。在某些態樣中，抗 CD38 抗體可結合人類 CD38 及黑猩猩 CD38 兩者。抗 CD38 抗體亦包括抗 CD38 拮抗劑抗體。亦涵蓋其中抗體之一個臂結合 CD38 的雙特異性抗體。抗 CD38 抗體之此定義亦包括前述抗體之功能片段。結合 CD38 之抗體的實例包括：達雷木單抗 (DARZALEX®) (美國專利號：7,829,673 及美國公開號：20160067205 A1，以引用之方式明確併入本文中)；「MOR202」(美國專利號：8,263,746，以引用之方式明確併入本文中)；及伊沙妥昔單抗 (SAR-650984) (美國專利號：8,153,765，以引用之方式明確併入本文中)。
為了本文的目的，「達雷木單抗」為結合 CD38 抗原且包含 SEQ ID NO: 34 之重鏈序列及 SEQ ID NO: 35 之輕鏈序列的免疫球蛋白 G1 κ (IgG1κ) 人類單株抗體。達雷木單抗亦描述於 WHO 藥物資訊 (國際非專利藥物名稱)，擬定 INN：List 101, Vol. 23, No. 2, 發佈於 2009 年 7 月 15 日 (參見第 138-139 頁)。
本文中之術語「達雷木單抗及玻尿酸酶-fihj」或「DARZALEX FASPRO®」係指包含重組人玻尿酸酶 (rHuPH20) 之達雷木單抗的調配物。
術語「癌症」是指由身體部分的異常細胞不受控制的分裂引起的疾病。在一種情況下，癌症為血液癌症。該癌症可為晚期或轉移性的。該癌症可為復發性或難治性的。癌症之實例包括但不限於淋巴瘤、胚細胞瘤及白血病或淋巴樣惡性腫瘤。此類癌症之更特定實例包括但不限於血液癌症，包括骨髓瘤及 B 細胞淋巴瘤 (包括多發性骨髓瘤 (MM) (例如，復發性或難治性 MM)；彌漫型大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) (例如，復發性或難治性 DLBCL)；濾泡性淋巴瘤 (FL) (例如，復發性或難治性 FL)；非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) (例如，復發性或難治性 NHL)；低級/濾泡性 NHL；小淋巴球性 (SL) NHL；中級/濾泡性 NHL；中級彌漫型 NHL；高級免疫母細胞性 NHL；高級淋巴母細胞性 NHL；高級小非裂解細胞 NHL；巨大腫塊 (bulky disease) NHL；被套細胞淋巴瘤；AIDS 相關淋巴瘤；及 Waldenstrom 巨球蛋白血症)；慢性淋巴球性白血病 (CLL)；急性淋巴母細胞性白血病 (ALL)；急性骨髓性 白血病 (AML)；毛細胞白血病；及慢性骨髓母細胞系白血病 (CML)。
術語「腫瘤」係指所有贅生性細胞的生長和增殖，無論是惡性還是良性，以及所有癌前及癌細胞和組織。術語「癌症」、「癌性」、「細胞增生性疾病」、「增生性疾病」和「腫瘤」在本文中並不互相排斥。
如本文所用，「腫瘤細胞」係指存在於腫瘤或其樣本中的任何腫瘤細胞。使用本領域已知的和/或本文描述的方法，可以將腫瘤細胞與腫瘤樣本中可能存在的其他細胞區分開，例如，基質細胞和腫瘤浸潤免疫細胞。
「腫瘤免疫」係指腫瘤逃避免疫識別和清除的過程。因此，作為一種治療概念，當此類逃避減弱時，「腫瘤免疫」得到「治療」，並且腫瘤得到免疫系統識別和攻擊。腫瘤識別之實例包括腫瘤結合、腫瘤萎縮和腫瘤清除。
如本文所用，「轉移」係指癌症從其原發部位擴散到體內其他部位。癌細胞可脫離原發性腫瘤，滲入淋巴和血管，在血液中循環，並在體內其他部位的正常組織中的遠處病灶進行生長 (轉移)。轉移可為局部轉移或遠距離轉移。轉移為繼發過程，取決於腫瘤細胞從原發腫瘤中脫落、穿過血流並在停止於遠處部位。在新部位，這些細胞建立血液供應，並可生長以形成危及生命的團塊。腫瘤細胞內的刺激性分子途徑和抑制性分子途徑兩者均調節該行為，並且腫瘤細胞與遠處宿主細胞之間的交互作用也很重要。
如本文所用，「治療」包含用有效量的治療劑 (例如，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 或治療劑的組合 (例如，PD-1 軸結合拮抗劑、抗 CD38 抗體及抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，阿替利珠單抗、達雷木單抗及替瑞利尤單抗) 進行之有效癌症治療。本文的治療 尤其包括輔助療法、新輔助療法、非轉移性癌症療法 (例如，局部晚期癌症療法) 和轉移性癌症療法。治療可以是一線治療（例如，患者可能先前未接受過治療或未接受過既往全身性療法），或者是二線或晚期治療。
本文中，「有效量」係指治療劑 (例如，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 或治療劑之組合 (例如，PD-1 軸結合拮抗劑、抗 CD38 抗體及抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如阿替利珠單抗、達雷木單抗及替瑞利尤單抗)) 的量，達到治療效果。在一些實例中，治療劑或治療劑組合的有效量為藥劑或藥劑組合達到改善的客觀反應率 (ORR)、完全反應 (CR)、部分反應 (PR)、改善的存活期 (例如，無惡化存活期 (PFS) 及/或總存活期 (OS)) 及/或改善的反應持續時間 (DOR) 的臨床終點的量。
可使用表明對個體的益處的任何終點來評定「個體反應」或「反應」，該終點包括但不限於：(1) 在一定程度上抑制疾病惡化 (例如，癌症的惡化，例如血液癌症，例如骨髓瘤 (例如，MM，例如，復發性或難治性 MM) 或淋巴瘤 (例如 NHL，例如，復發性或難治性 DLBCL、或復發性或難治性 FL))，包括減慢和完全終止；(2) 減小腫瘤尺寸；(3) 抑制 (亦即，減少、減緩或完全終止) 癌細胞浸潤到鄰近的周圍器官及/或組織中；(4) 抑制 (亦即，減少、減緩或完全終止) 轉移；(5) 在一定程度上反應與疾病或病症 (例如癌症，例如血液癌症，例如骨髓瘤 (例如，MM，例如，復發性或難治性 MM) 或淋巴瘤 (例如，NHL，例如，復發性或難治性 DLBCL、或復發性或難治性 FL)) 相關的一種或多種症狀；(6) 增加或延長生存期長度，包括總生存期及無惡化存活期；及/或 (7) 降低治療後給定時間點的死亡率。
「客觀反應」係指可測量的反應，包括完全反應 (CR) 或部分反應 (PR)。在一些態樣中，「客觀反應率」(ORR) 係指完全反應 (CR) 率與部分反應 (PR) 率之和。對於 MM，ORR 可定義為具有嚴格完全反應 (sCR)、完全反應 (CR)、極好部分反應 (VGPR) 或部分反應 (PR) 之最佳總體反應的患者的比例 (參見例如，下表 4)，如由國際骨髓瘤工作組 (IMWG) 統一反應標準所定義，如揭露於 Durie 等人 Leukemia.20(9):1467-1473, 2006；Durie 等人 Leukemia.29:2416-2417, 2015；及 Kumar 等人 Lancet Oncol.17:e328-46, 2016；其以引用之方式以其全文併入本文中。對於 NHL，ORR 可定義為在兩個相隔 ≥ 4 週之連續情況下具有 CR 或 PR 的患者的比例，其係根據針對惡性淋巴瘤的 Lugano 反應標準 (Lugano) 分類 (參見例如，下表 6)，如描述於 Cheson 等人 J. Clin. Oncol.32(27):3059-3067, 2014，其以引用之方式以其全文併入本文中。
如本文所用，「客觀反應持續時間」(DOR) 定義為自經記錄之客觀反應的首次出現至疾病惡化 (例如，根據針對 MM 之 IMWG 標準 (參見例如，下表 4 及表 5) 或根據針對 NHL 之 Lugano 分類 (參見例如，下表 6))，或最後一次治療劑量的 30 天內任何原因造成之死亡 (以先發生者為準) 的時間。
如本文所用，「存活期」係指患者仍存活，包括總存活期以及無惡化存活期。
如本文所用，「總存活率 (overall survival)」(OS) 係指一組個體在特定時間段 (例如，從診斷或治療開始算起的 1 年或 5 年) 後仍然存活的百分比。在一些態樣中，OS 可以定義為自入組至任何原因造成之死亡的時間。OS 可定義為自首次研究治療至任何原因造成之死亡的時間。
如本文所用，「無惡化存活期」(PFS) 係指治療期間及之後的時長，在此期間經治療的疾病 (例如，癌症，例如，血液癌症，例如，骨髓瘤 (例如，MM，例如，復發性或難治性 MM) 或淋巴瘤 (例如，NHL，例如，復發性或難治性 DLBCL 或復發性或難治性 FL)) 不會變得更糟，亦即，不會惡化 (例如，根據針對 MM 之 IMWG 標準 (參見例如，下表 4 及表 5) 或根據針對 NHL 之 Lugano 分類 (參見例如，下表 6)。疾病無惡化存活期可包括患者發生完全反應或部分反應的時間以及患者疾病無變化的時間。正如熟習本技術領域者所理解，若相比於具有類似狀況之患者的對照組的平均或均值無惡化存活時間，患者經歷更長時長 (在此期間疾病不會惡化)，患者之無惡化存活期經改善或增加。
如本文所用，「完全反應」或「CR」係指癌症之所有徵象消失 (例如，標靶病灶消失)。此並不總是意謂癌症已經治癒。對於 MM，CR 根據 IMWG 標準 (例如，如下表 4 所描述) 進一步定義。對於 NHL，CR 根據 Lugano 分類 (例如，如下表 6 所描述) 進一步定義。
如本文所用，「嚴格完全反應」或「sCR」係指如由 IMWG 標準定義之完全反應 (例如，如下表 4 所描述) 加上藉由免疫組織化學法檢測具有正常游離輕鏈 (FLC) 比率且骨髓中不存在克隆細胞 (對於 κ 及 λ 患者，在對 ≥ 100 個漿細胞進行計數之後的 κ/λ 比率分別 ≤ 4:1 或 ≥ 1:2)。
如本文所用，「部分反應」或「PR」係指反應於治療，一個或多個病灶或腫瘤的尺寸減小，或體內癌症範圍減小。關於 MM，PR 係指血清 M-蛋白至少減少 50% 且尿液 M-蛋白在 24 hr 內至少減少 90% 或減少至小於 200 mg/24 hr 之水平。對於 MM，PR 根據 IMWG 標準 (例如，如下表 4 所描述) 進一步定義。關於 NHL 之部分反應係指至多六個靶標可量測結節及結外部位之多個病灶的垂直直徑乘積總和 (SPD) 至少減少 50%；與基線相比，攝取減少，評分為 4 或 5，且淋巴結及淋巴外部位有殘餘腫塊；脾臟腫大消退，長度超過正常值的至少 50%；殘餘攝取高於正常骨髓，但與基線相比有所減小；非量測病灶不存在、正常或消退 (亦即，未增加)；及/或不存在新病灶。對於 NHL，PR 根據 Lugano 分類 (例如，如下表 6 所描述) 進一步定義。
如本文所用，「極好部分反應」或「VGPR」係指可藉由免疫固定電泳偵測但不可藉由電泳偵測之血清及尿液 M-蛋白；或血清 M-蛋白減少 ≥ 90% ‑加上尿液 M-蛋白水平 ＜ 100 mg/24 hr，如由 IMWG 標準所定義 (參見例如，下表 4)。
如本文所用，「最小反應」或「MR」按 IMWG 標準定義 (參見例如，下表 4) 且係指血清 M-蛋白減少 ≥25% 但 ≤ 49% 且 24‑小時尿液 M-蛋白減少 50%-89%，且另外，若基線處存在，則軟組織漿細胞瘤之尺寸 (SPD) c減小 25%-49%。
如本文所用，「疾病穩定」或「SD」係指既未充分縮小標靶病灶及/或減小體內癌症之範圍以符合 PR 條件，亦未充分增大以符合 PD 條件。對於 MM，SD 係指如根據 IMWG 標準 (例如，如下表 4 及表 5 所描述) 所定義另外不符合 MR、CR、VGPR、PR 或 PD 標準的反應。關於 NHL 之SD 係指 (a) 與基線相比，至多 6 個主要的、可量測之淋巴結及淋巴結外部位的 SPD 減少 ＜ 50%，而非達到進行性疾病之標準，(b) 治療中期或結束時標靶結節/結節性腫塊及/或節外病灶的氟代去氧葡萄糖 (FDG) 攝取與基線相比無明顯變化，評分為 4 或 5，(c) 與基線相比，骨髓無變化，(d) 非量測之病灶或器官腫大方面不存在符合進展之增大，及/或 (e) 不存在新病灶之形成。對於 NHL 之 SD 根據 Lugano 分類 (例如，如下表 6 所描述) 進一步定義。
如本文所用，「進行性疾病」或「PD」係指反應於治療，一個或多個病灶或腫瘤的尺寸減小，或體內癌症範圍減小。關於 MM 之 PD 係指以下至少一項相比於最低反應值增加至少 25%：(a) 血清 M-蛋白，(b) 尿液 M-蛋白，(c) 影響 (involved) 及未影響 (uninvolved) FLC 水平之間的差異，(d) 不計基線狀況之骨髓漿細胞百分比，(e) 出現新病灶，或 (f) 循環漿細胞增加至少 50%。對於 MM，PD 根據 IMWG 標準 (例如，如下表 5 所描述) 進一步定義。對於 NHL，PD 係指以下中之一者或多者：(a) 病灶之最長橫徑 (LDi) 與垂直直徑 (PPD) 進展之交叉乘積，(b) 個別標靶結節/結節性腫塊或節外病灶之異常，(c) 攝取強度與基線相比增加，評分為 4 或 5，(d) 新的 FDG-avid 病灶，(e) 新的或復發的脾腫大，(f) 已有的、未量測的病灶之新或明顯的進展)，(g) 先前已解決的病灶之再生長，(h) 歸因於淋巴瘤之任何尺寸的新結節、節外部位或可評定疾病 (例如，符合淋巴瘤之新 FDG-avid 病灶)，及 (i) 新或復發性 FDG avid 病灶，或新或復發性骨髓侵犯 (involvement)。對於 NHL，PD 根據 Lugano 分類 (例如，如下表 6 所描述) 進一步定義。
如本文所用之「臨床復發」係指與潛在克隆漿細胞增生性病症相關的疾病及/或終末器官功能障礙增加的直接適應症。對於 MM，臨床復發根據 IMWG 標準 (參見例如，下表 5) 定義且包括以下中之一者或多者：(a) 出現新的軟組織漿細胞瘤或骨病灶，(b) 現有漿細胞瘤或骨病灶的尺寸明顯增加，定義為 50% (及 ≥ 1 cm)的增加，如藉由可測量病灶之橫向直徑的乘積之和連續測量，(c) 高鈣血症 ＞ 11 mg/dL (2.65 mm/L)，(d) 血紅蛋白減少 ≥ 2 g/dL (1.25 mmol/L) 與療法或其他非骨髓瘤相關病狀無關，(e) 自療法開始起血清肌酐升高 2 mg/dL 或更多 (177 µmol/L 或更多) 且可歸因於骨髓瘤，及/或 (f) 與血清副蛋白相關的高黏滯血症。
如本文所用，疾患或疾病的「延遲進展」意指延緩、阻礙、減緩、延遲、穩定及/或推遲疾病或疾患 (例如，癌症，例如，血液癌症，例如，骨髓瘤 (例如，MM，例如，復發性或難治性 MM) 或淋巴瘤 (例如，NHL，例如，復發性或難治性 DLBCL 或復發性或難治性 FL)) 的進展。該延緩可具有不同之時間長度，取決於疾病及/或被治療之個體的病史。如本領域技術人員所顯而易見者，充分或顯著之延緩實際上可涵蓋預防，蓋因該個體未發展出疾病。例如，在晚期癌症中，中樞神經系統 (CNS) 轉移的發展可能發生延遲。
如本文所用，術語「減少或抑制癌症復發」係指減少或抑制腫瘤或癌症復發或腫瘤或癌症進展。
「減少或抑制」係指導致總體降低 20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95% 或更大的能力。減少或抑制可指經治療之疾病 (例如，癌症，例如，血液癌症，例如，骨髓瘤 (例如，MM，例如，復發性或難治性 MM) 或淋巴瘤 (例如，NHL，例如，復發性或難治性 DLBCL 或復發性或難治性 FL)) 的症狀、轉移之存在或大小、或原發性腫瘤之大小。
「延長存活期」係指接受治療的患者相對於未經治療的患者 (例如，相對於未經藥物治療的患者)、或相對於未以指定水平表現生物標記的患者及/或相對於接受已批准的抗腫瘤藥物治療的患者，總存活期或無進展存活期增加。客觀反應係指可量測的反應，包括嚴格完全反應 (sCR)、完全反應 (CR)、極好部分反應 (VGPR)、部分反應 (PR) 及最小反應 (MR)。
如本文所用，「完全反應」及「CR」係指所有標靶病灶消失。例如，完全反應可定義為根據國際骨髓瘤工作組 (IMWG) 標準，對血清及尿液進行免疫固定電泳時無初始單株蛋白同型的證據，任何軟組織漿細胞瘤消失，且骨髓中之漿細胞 ≤ 5% (參見 Durie 等人 Leukemia.29: 2416-2417, 2015；Kumar 等人 Lancet Oncol.17: e328-46, 2016)。
如本文所用，「嚴格完全反應」及「sCR」係指具有額外標準之完全反應。例如，嚴格完全反應可定義為根據 IMWG 標準，藉由免疫組織化學法檢測具有正常 FLC 比率且骨髓中不存在克隆細胞 (對於 κ 及 λ 患者，在對 ≥ 100 個漿細胞進行計數之後的 κ/λ 比率分別 ≤ 4:1 或 ≥ 1:2 (參見 Durie 等人 Leukemia.29: 2416-2417, 2015；Kumar 等人 Lancet Oncol.17: e328-46, 2016)。
如本文所用，術語「化療劑」係指可用於治療癌症，諸如血液癌症的化合物。化療劑之實例包括 EGFR 抑制劑 (包括小分子抑制劑 (例如，厄洛替尼 (TARCEVA®，Genentech/OSI Pharm.)；PD 183805 (CI 1033，2-丙烯醯胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-口末啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二鹽酸鹽，Pfizer Inc.)；ZD1839，吉非替尼 (IRESSA®) 4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-口末啉代丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180 ((6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382 (N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶並[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-苯乙基)胺基]-1H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羥苯基)-4-[(1-苯乙基)胺基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶)；CL-387785 (N-[4-[(3-溴苯基)胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁醯胺)；EKB-569 (N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯胺) (Wyeth)；AG1478 (Pfizer)；AG1571 (SU 5271；Pfizer)；及雙 EGFR/HER2 酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼 (TYKERB®，GSK572016 或 N-[3-氯-4-[(3氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2甲磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺))；酪胺酸激酶抑制劑 (例如，EGFR 抑制劑；小分子 HER2 酪胺酸激酶抑制劑，諸如 TAK165 (Takeda)；CP-724,714，ErbB2 受體酪胺酸激酶的口服選擇性抑制劑 (Pfizer 及 OSI)；雙 HER 抑制劑，諸如 EKB-569 (可獲自 Wyeth)，其較佳結合 EGFR，但抑制 HER2 及 EGFR 過表現細胞；PKI-166 (Novartis)；泛 HER 抑制劑，諸如卡納替尼 (CI-1033；Pharmacia)；Raf-1 抑制劑，諸如抑制 Raf-1 信號傳導的反義劑 ISIS-5132 (ISIS Pharmaceuticals)；非 HER 靶向酪胺酸激酶抑制劑，諸如甲磺酸伊馬替尼 (GLEEVEC®，Glaxo SmithKline)；多靶向酪胺酸激酶抑制劑，諸如舒尼替尼 (SUTENT®，Pfizer)；VEGF 受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如瓦他拉尼 (vatalanib)(PTK787/ZK222584，Novartis/Schering AG)；MAPK 細胞外調節激酶 I 抑制劑 CI-1040 (Pharmacia)；喹唑啉，諸如 PD 153035,4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶並嘧啶；嘧啶並嘧啶；吡咯並嘧啶，諸如 CGP 59326、CGP 60261 及 CGP 62706；吡唑並嘧啶、4-(苯胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶；姜黃素 (二阿魏醯甲烷，4,5-雙(4-氟苯胺基)鄰苯二甲醯亞胺)；含有硝基噻吩部分的酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostines)；PD-0183805 (Warner-Lamber)；反義分子 (例如，與編碼 HER 的核酸結合的彼等分子)；喹喔啉 (美國專利第 5,804,396 號)；酪胺酸磷酸化抑制劑 (美國專利第 5,804,396 號)；ZD6474 (Astra Zeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；泛-HER 抑制劑，諸如 CI-1033 (Pfizer)；Affinitac (ISIS 3521；Isis/Lilly)；PKI 166 (Novartis)；GW2016 (Glaxo SmithKline)；CI-1033 (Pfizer)；EKB-569 (Wyeth)；司馬沙尼 (Semaxinib)(Pfizer)；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；INC-1C11 (Imclone)；及雷帕黴素 (sirolimus，RAPAMUNE®))；蛋白酶體抑制劑，諸如硼替佐米 (VELCADE®，Millennium Pharm.)；雙硫崙；表沒食子兒茶素沒食子酸酯；鹽孢菌胺 A；卡非佐米；17-AAG (格爾德黴素 (geldanamycin))；根赤殼菌素；乳酸脫氫酶 A (LDH-A)；氟維司群 (FASLODEX®，AstraZeneca)；利妥唑 (FEMARA®，Novartis)，非那舒 (VATALANIB®，Novartis)；奧沙利鉑 (ELOXATIN®，Sanofi)；5-FU (5-氟尿嘧啶)；亞葉酸；洛那法尼 (SCH 66336)；索拉非尼 (NEXAVAR®，Bayer Labs)；AG1478，烷化劑，諸如噻替派及 CYTOXAN® 環磷醯胺；烷基磺酸鹽，諸如白消安、英丙舒凡及哌泊舒凡；氮環丙烷 (aziridine)，諸如苯多巴、卡波醌、美妥多巴及烏多巴；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、三乙烯三聚氰胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫代磷醯胺及三甲基三聚氰胺；多聚乙醯 (尤其是拉他辛及拉他辛酮)；喜樹鹼 (包括拓撲替康及伊立替康)；苔蘚抑素；卡利他汀；CC‑1065 (包括其阿多來新、卡折來新及比折來新合成類似物)；念珠藻素 (特別是念珠藻素 1 及念珠藻素 8)；腎上腺類固醇 (包括強體松及培尼皮質醇)；醋酸環丙孕酮；5α-還原酶，包括非那雄胺及度他雄胺)；伏立諾他、羅米地辛、帕比司他、丙戊酸、莫西司他多拉司他丁；阿地白介素、滑石多卡黴素 (包括合成類似物、KW-2189 及 CB1-TM1)；軟珊瑚醇；水鬼蕉鹼；匍枝珊瑚醇；海綿抑素；氮芥，諸如苯丁酸氮芥、氮芥、氯磷醯胺、雌莫司汀、異環磷醯胺、甲氯乙胺、鹽酸氮芥、美法崙、新恩比興、苯芥膽當醇 (phenesterine,)、潑尼莫司汀、曲磷醯胺、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲類，諸如卡氮芥、氯脲黴素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀及雷莫司汀；抗生素，諸如烯二炔抗生素 (例如，卡奇黴素，尤其是卡奇黴素 γ1 及卡奇黴素 ω1)；達內黴素，包括達內黴素 A；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽 (clodronate)；埃斯培拉黴素 (esperamicin0；以及新抑癌菌素發色團 (neocarzinostatin chromophore) 及相關的色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克那黴素 (aclacinomysin)、放線菌素 (actinomycin)、安曲黴素 (authramycin)、重氮絲胺酸、放線菌素 (cactinomycin)、卡比西林 (carabicin)、可利黴素 (caminomycin)、嗜癌菌素 (carzinophilin)、色黴素、更生黴素 (dactinomycin)、地托比星 (detorubicin)、6-重氮基-5-側氧-L-正白胺酸、口末啉代-多柔比星、氰基口末啉代-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星 (doxorubicin) 及脫氧多柔比星)、表柔比星 (epirubicin)、依索比星 (esorubicin)、依達比星 (idarubicin)、麻西羅黴素 (marcellomycin)、絲裂黴素，諸如絲裂黴素 C、黴酚酸、諾加黴素、橄欖黴素、培洛黴素、泊非黴素、嘌呤黴素、三鉄阿黴素、羅多比星、鏈黑菌素、鏈脲黴素、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他丁、佐羅比星；抗代謝物，諸如胺甲蝶呤及 5-氟尿嘧啶 (5-Fu)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸、胺甲蝶呤、蝶羅呤、三甲曲沙；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱、氮雜胞苷 (azacitidine)、6‑氮雜尿苷氮雜尿苷 (6‑azauridine)、卡莫氟、 阿糖胞苷 (cytarabine)、雙去氧尿苷、多西氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷；雄激素，諸如卡魯睪酮、屈他雄酮丙酸酯 (dromostanolone propionate)、環硫雄醇、美雄烷、睪內酯；抗腎上腺素，諸如氨魯米特、米托坦、曲洛司坦；葉酸補充劑，諸如活性葉酸 (frolinic acid;)；醋葡醛內酯 (aceglatone)；醛磷醯胺糖苷 (aldophosphamide glycoside)；氨基酮戊酸；恩尿嘧啶 (eniluracil)；安吖啶 (amsacrine)；阿莫司汀；比生群；依達曲沙(edatraxate)；去葉黃素 (defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌 (diaziquone)；依氟鳥氨酸 (elfomithine)；依利醋銨；埃坡黴素 (epothilone)；依托格魯；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣；洛尼達寧 (lonidainine)；美登醇 (maytansinoid)，諸如美登素及安絲菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫匹達諾 (mopidamnol)；硝基苯胺 (nitraerine)；噴司他丁 (pentostatin)；蛋氨氮芥 (phenamet)；吡柔比星 (pirarubicin)；洛索蒽醌 (losoxantrone)；鬼臼酸 (podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼 (procarbazine)；PSK® 多醣複合物 (JHS Natural Products)；雷佐生 (razoxane)；根瘤菌素 (rhizoxin)；西索菲蘭 (sizofuran)；鍺螺胺 (spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸 (tenuazonic acid)；三亞胺醌 (trichlorotriethylamine)；2,2’,2’’-三氯三乙胺；新月毒素 (trichothecene) (尤其是 T-2 毒素、維拉庫林 (verracurin) A、羅瑞丁 (roridin) A 及蛇形菌素 (anguidine))；脲烷；長春地辛；達卡巴嗪 (dacarbazine)；甘露醇氮芥；米托溴醇 (mitobronitol)；米托內酯 (mitolactol)；哌泊溴烷；格塞圖辛 (gacytosine)；阿拉伯糖苷 (「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替哌；苯丁酸氮芥 (chloranmbucil)；GEMZAR® (吉西他濱)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲蝶呤；依托泊苷 (Vp-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；諾消靈 (novantrone)；替尼泊苷；依達曲沙；道諾黴素；氨基蝶呤；卡培他濱 (XELODA®)；伊班膦酸鹽 (ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑 RFS 2000；二氟甲基鳥氨酸 (DMFO)；視黃醇 (retinoid)，諸如視黃酸；以及上述任一者的醫藥上可接受之鹽、酸、前驅藥及衍生物。
化學治療劑亦包括 (i) 對腫瘤具有調節或抑制激素作用的抗激素劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)，包括例如他莫昔芬 (tamoxifen) (包括 NOLVADEX®；他莫昔芬檸檬酸鹽)、雷洛昔芬 (raloxifene)、屈洛昔芬 (droloxifene)、艾多昔芬 (iodoxyfene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬 (trioxifene)、克沃昔芬 (keoxifene)、LY117018、奧那司酮 (onapristone) 及 FARESTON® (檸檬酸托瑞米芬 (toremifine citrate))；(ii) 抑制酶芳香化酶的芳香化酶抑制劑，其酶調節腎上腺的雌激素生成，例如 4(5)-咪唑、胺基戊二醯亞胺、MEGASE® (醋酸甲地孕酮)、AROMASIN® (伊析美斯坦 (exemestane)；Pfizer)、福美司坦 (Formestanie)、法曲唑 (Fadrozole)、RIVISOR® (伏洛唑 (vorozole))、FEMARA® (利妥唑；Novartis) 和 ARIMIDEX® (阿那曲唑 (anastrozole)；AstraZeneca)；(iii) 抗雄激素，諸如氟他胺 (flutamide)、尼魯米特 (nilutamide)、比卡魯胺 (bicalutamide)、柳普林 (leuprolide) 及戈捨瑞林 (goserelin)；布舍瑞林 (buserelin)、曲普瑞林 (Tripterelin)、甲羥孕酮醋酸酯、己二烯雌酚、普力馬 (premarin)、氟甲孕酮、所有反式維甲酸、芬太尼 (fenretinide) 以及曲沙西他濱 (troxacitabine) (1,3-二氧胞嘧啶核苷類似物)；(iv) 蛋白激酶抑制劑；(v) 脂質激酶抑制劑；(vi) 反義寡核苷酸，特別是彼等抑制與異常細胞增殖有關的訊息路徑中的基因表現的寡核苷酸，諸如 PKC-Alpha、Ralf 及 H-Ras；(vii) 核酶，諸如 VEGF 表現抑制劑 (例如 ANGIOZYME®) 及 HER2 表現抑制劑；(viii) 疫苗，諸如基因療法疫苗，例如 ALLOVECTIN®、LEUVECTIN® 及 VAXID®；(ix) 生長抑制劑，包括長春花 (vincas) (例如長春新鹼 (vincristine)及長春花鹼 (vinblastine))、NAVELBINE® (溫諾平 (vinorelbine))、紫杉烷 (taxanes) (例如紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇 (nab-paclitaxel 及多西紫杉醇 (docetaxel))、拓撲異構酶 II 抑制劑 (例如阿黴素、表柔比星、柔紅黴素、依托泊苷及博來黴素 (bleomycin)) 及 DNA 烷化劑 (例如他莫昔津、強體松、達卡巴嗪、二氯甲基二乙胺、順鉑、胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶及 ara-C)；及 (x) 上述任一者之醫藥上可接受之鹽、酸、前驅藥及衍生物。
如本文所用，術語「細胞毒性劑」係指對細胞有害 (例如，引起細胞死亡、抑制增殖或以其他方式阻礙細胞功能) 的任何試劑。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素 (例如，At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212及 Lu 的放射性同位素)；化學治療劑；酵素及其片段，例如核酸酶；及毒素，例如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源的酶活性毒素，包括其片段及/或變異體。例示性細胞毒性劑可選自抗微管劑、鉑配位複合物、烷化劑、抗生素、拓撲異構酶 II 抑制劑、抗代謝物、拓撲異構酶 I 抑制劑、激素和激素類似物、信號轉導途徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、LDH-A 抑制劑、脂肪酸生物合成抑制劑、細胞週期信號傳導抑制劑、HDAC 抑制劑、蛋白酶體抑制劑及癌症代謝抑制劑。在一個實例中，細胞毒性劑是鉑類化學治療劑（例如，卡鉑或順鉑）。在一個實例中，細胞毒性劑為 EGFR 拮抗劑，例如，N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺 (例如，得舒緩)。在一個實例中，細胞毒性劑為 RAF 抑制劑，例如，BRAF 及/或 CRAF 抑制劑。在一個實例中，RAF 抑制劑為維羅非尼。在一個實例中，細胞毒性劑為 PI3K 抑制劑。
術語「患者」係指人患者。例如，患者可以為成人。
本文中之術語「抗體」特定言之，涵蓋單株抗體 (包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體 (例如雙特異性抗體) 及抗體片段，只要其等展現所需生物活性。在一種情況下，抗體為全長單株抗體。
如本文所用，術語 IgG「同功型」或「亞型」係指由其恆定區的化學和抗原特性所定義之免疫球蛋白的任何亞型。
根據其重鏈恆定域之胺基酸序列，抗體 (免疫球蛋白) 可歸類為不同的類別。有五大類免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG 和 IgM，且彼等中的幾種可進一步分為亞型 (同功型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1 和 IgA2。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定域分別稱為 α、γ、ɛ、γ 及 μ。不同類別之免疫球蛋白的次單位結構及三維構型為熟知的且一般描述於例如 Abbas等人, Cellular and Mol. Immunology, 第 4 版. (W.B.Saunders, Co., 2000) 所述。抗體可以是較大融合分子的一部分，其藉由抗體與一種或多種其他蛋白質或肽的共價或非共價締合形成。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用以指呈其基本上完整形式、不為如下文所定義之抗體片段的抗體。該等術語指包含 Fc 區域的抗體。
本文中的術語「Fc 域」或「Fc 區域」，用於定義包含至少一部分恆定區的免疫球蛋白重鏈的 C 端區域。該術語包括天然序列 Fc 區域和變異 Fc 區域。在一個態樣中，人 IgG 重鏈 Fc 區域從 Cys226 或 Pro230 延伸至重鏈的羧基端。但是，由宿主細胞產生的抗體可能經歷重鏈 C 端的一種或多種，特定而言一種或兩種胺基酸之翻譯後切割。因此，由宿主細胞透過表現編碼全長重鏈的特定核酸分子而產生的抗體可包括全長重鏈，或者可包括全長重鏈的切割變體。重鏈的最後兩個 C 端胺基酸為甘胺酸 (G446) 及離胺酸 (K447)。因此，可以存在或可以不存在 Fc 區域之 C 端離胺酸 (Lys447) 或 C 端甘胺酸 (Gly446) 及離胺酸 (Lys447)。除非另有說明，否則包括 Fc 區域之重鏈之胺基酸序列在本文中表示不含 C 端離胺酸 (Lys447)。在一個態樣中，包含在本文所揭示之抗體中的包括本文指定的 Fc 區域的重鏈包含額外的 C 端甘胺酸-離胺酸二肽 (G446 和 K447)。在一個態樣中，包含在本文所揭示之抗體中的包括本文指定的 Fc 區域的重鏈包含額外的 C 端甘胺酸殘基 (G446)。在一個態樣中，包含在本文所揭示之抗體中的包括本文指定的 Fc 區域的重鏈包含額外 C 端離胺酸殘基 (K447)。在一個實施例中，Fc 區域包含重鏈的單個胺基酸取代 N297A。除非本文另有說明，否則 Fc 區域或恆定區中胺基酸殘基之編號根據 EU 編號系統 (也稱為 EU 指數) 進行，如 Kabat 等人所述 (Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991) (另見上文)。
「裸抗體」係指未與異源部分 (例如，細胞毒性部分) 或放射性標記結合之抗體。裸抗體可存在於醫藥組成物中。
「抗體片段」包含完整抗體之一部分，較佳地包含其抗原‑結合區域。在一些情況下，本文所述之抗體片段為抗原結合片段。抗體片段之實例包括 Fab、Fab'、Fab’-SH、F(ab’) 2及 Fv 片段；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子 (例如 scFv)；及由抗體片段形成之多特異性抗體。
如本文所用的術語「單株抗體」係指獲自實質上同源抗體群體之抗體，亦即包含群體的個別抗體為相同的及/或結合相同的表位，除了例如含有天然生成之突變或於單株抗體製劑生產過程中產生的可能的變異體抗體之外，此等變異體通常係以少量存在。與通常包括針對不同決定位 (抗原決定基) 之不同抗體之多株抗體製劑相反，單株抗體製劑之每個單株抗體係針對於抗原上的單一決定位。因此，修飾詞「單株」表示抗體之特徵係獲自實質上同質之抗體群體，且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生抗體。例如，意欲根據本發明使用的單株抗體可藉由多種技術來製造，包括但不限於融合瘤方法、重組 DNA 方法、噬菌體展示方法、及利用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座之轉殖基因動物之方法。
如本文所用，術語「高度可變區」或「HVR」係指抗體可變域中序列高變並決定抗原結合特異性的各個區域，例如「互補決定區」(「CDR」)。
一般而言，抗體包含六個 CDR；三個在 VH 中 (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，及三個在 VL 中 (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。在本文中，例示性 CDR 包括： (a) 高度可變環存在於胺基酸殘基 26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)、及 96-101 (H3) 處 (Chothia 及 Lesk， J. Mol. Biol.196:901-917 (1987))； (b) CDR 存在於胺基酸殘基 24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2)、及 95-102 (H3)處 (Kabat 等人， Sequences of Proteins of Immunological Interest，第 5 版 Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda, MD (1991))；及 (c) 抗原接觸存在於胺基酸殘基 27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)、及 93-101 (H3) 處 (MacCallum 等人 J. Mol. Biol.262: 732-745 (1996))。 除非另有說明，否則 CDR 根據 Kabat 等人在上述文獻中所述之方法來確定。本領域之技術人員將理解，亦可根據在上述文獻 Chothia、在上述文獻 McCallum 中所述之方法或任何其他科學上接受之命名系統來確定 CDR 命名。
「框架」或「FR」係指互補決定區 (CDR) 之外的可變域殘基。可變域之 FR 通常由四個 FR 域組成：FR1、FR2、FR3、及 FR4。因此，CDR 及 FR 序列通常以如下順序出現在 VH (或 VL) 中：FR1-CDR-H1(CDR-L1)-FR2-CDR-H2(CDR-L2)-FR3-CDR-H3(CDR-L3)-FR4。
術語「如 Kabat 中的可變域殘基編號」或「如 Kabat 中的胺基酸位置編號」及其變體是指用於 上文的 Kabat 等人中抗體彙編的重鏈可變域或輕鏈可變域的編號系統。使用該編號系統，實際線性胺基酸序列可包含較少或額外的胺基酸，其對應於可變域的 FR 或 HVR 的縮短或插入。例如，重鏈可變域可包括在 H2 的殘基 52 之後單個胺基酸插入 (根據 Kabat 為殘基 52a) 及在重鏈 FR 殘基 82 之後的插入殘基 (例如，根據 Kabat 為殘基 82a、82b、及 82c 等)。可藉由比對給定抗體之序列同源性區域與「標準」Kabat 編號序列來確定該抗體之殘基的 Kabat 編號。
如本文所用，在免疫組織化學 (IHC) 測定法 (例如，使用抗體 SP142、SP263、22C3 或 28-8 對 PD-L1 進行 IHC 測定染色) 的背景中，「PD-L1 陽性腫瘤細胞分數」是在樣本染色後，在任何強度下表現出部分或全部膜染色 (不包括細胞質染色) 的活腫瘤細胞相對於樣本中存在的所有活瘤細胞的百分比。因此，PD-L1 陽性腫瘤細胞分數可使用 PD-L1 IHC SP142 (Ventana) 測定法進行計算，例如，藉由公式 PD-L1 陽性腫瘤細胞分數 = (PD-L1 陽性腫瘤細胞數)/(PD-L1 陽性和 PD-L1 陰性腫瘤細胞總數) 進行計算，其中，將腫瘤細胞和所有非腫瘤細胞 (例如，腫瘤浸潤免疫細胞、正常細胞、壞死細胞和碎片) 的 PD-L1 細胞質染色排除在評估及評分之外。應當理解，任何給定的診斷性 PD-L1 抗體可對應於可用於得出 PD-L1 陽性腫瘤細胞分數的特定 IHC 測定法方案及/或評分術語。例如，PD-L1 陽性腫瘤細胞分數可分別使用 Benchmark ULTRA 上的 OPTIVIEW® 檢測、AutostainerLink 48 上的 EnVision Flex、Benchmark ULTRA 上的 OPTIVIEW® 檢測和擴增或 AutostainerLink 48 上的 EnVision Flex，可源自經 SP263、22C3、SP142 或 28-8 染色之腫瘤細胞樣本。
術語「藥品仿單」用於指涉通常包含在治療性產品的商業包裝中的說明，該說明包含有關使用此等治療性產品的適應症、用法、劑量、給藥途徑、組合療法、禁忌症及/或警告等資訊。
如本文所用，「與……組合」係指投予除另一種治療方式之外的一種治療方式，例如，包括投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)、抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 及抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 之治療方案。因此，「與……聯合」係指在向患者投予一種治療方式之前、之中或之後投予另一種治療方式。
與一種或多種其他藥物「同時」投予的藥物與一種或多種其他藥物在同一治療週期、在治療的同一天，以及視情況與一種或多種其他藥物同時投予。例如，對於每 3 週給予一次的癌症療法，同時投予的藥物各自在 3 週週期的第 1 天投予。
如本文所用，術語「不良事件」或「AE」係指在時間上與使用醫療或程序相關聯的任何不利和意外的徵象 (包括實驗室檢查異常)、症狀或疾病，其可以被視為或可以不被視為與醫療或程序有關。不良事件可以按美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準 v4.0 或 v5.0 (NIH CTCAE) 定義的「等級」進行分類。在一些態樣中，AE 為低級別 AE，例如，1 級或 2 級 AE。1 級包括無症狀或症狀輕微的 AE。2 級包括中度及與限制年齡相適應的日常生活工具活動 (例如，準備飯菜、購買雜貨或衣服) 以及需要局部或非侵入性干預的 AE。在其他情況下，AE 為高級別 AE，例如 3 級、4 級或 5 級 AE。在一些情況下，AE 為 3 級或 4 級 AE。3 級包括以下 AE，其為重度或具有醫學意義，但不立即危及生命，並且需要住院或延長住院時間。4 級包括具有危及生命的後果並需要緊急干預的 AE。5 級包括導致死亡或與死亡相關的 AE。
如本文所用，術語「治療相關 AE」係指研究者判斷由於治療 (例如，PD-1 軸結合拮抗劑療法 (例如，阿替利珠單抗療法) 及/或抗 TIGIT 拮抗劑抗體療法 (例如，替瑞利尤單抗療法)) 而發生的 AE。 III. 針對癌症的治療方法及組成物
本文提供治療血液癌症 (例如，骨髓瘤 (例如，多發性骨髓瘤 (MM)，例如，復發性或難治性 MM)) 之方法及用途，其包含向個體或個體群體投予：(a) 有效量的抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)、抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)。
亦提供治療血液癌症 (例如，骨髓瘤 (例如，多發性骨髓瘤 (MM)，例如，復發性或難治性 MM)) 之方法及用途，其包含向個體或個體群體投予有效量的抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)，其中至少一個劑量之抗 CD38 抗體經皮下投予。
進一步提供治療個體或個體群體之血液癌症（例如，淋巴瘤（例如，非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)，例如，復發性或難治性彌漫型大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 或復發性或難治性濾泡性淋巴瘤 (FL)）） 的方法及用途，其包含向個體或個體群體投予有效量的抗 TIGIT 拮抗劑抗體（例如，替瑞利尤單抗）及抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗)，其中至少一個劑量之抗 CD20 抗體經皮下投予。 A. 使用抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD38 抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑治療血液癌症
經觀測使用 PD-1 軸結合拮抗劑阿替利珠單抗之單一療法儘管顯示出藥效學 (PD) 活性，但對多發性骨髓瘤 (MM) 具有有限的臨床活性；經假設，此有限的結果與免疫抑制腫瘤微環境 (TME) 有關。包含阿替利珠單抗及達雷木單抗之組合療法與達雷木單抗單一療法相比顯示經改進之總體反應率 (ORR)。此結果可能係由達雷木單抗使得 TME 對於阿替利珠單抗更包容來驅使，例如由於達雷木單抗之腫瘤減積及免疫調節活性所引起。鑒於達雷木單抗之抗骨髓瘤活性及免疫調節特性且實性瘤研究表明對 PD-1/PD-L1 及 TIGIT/PVR 軸二者之抑制可在 T 細胞表現 PD-1 及 TIGIT 二者之 MM 患者中促成最佳 T 細胞活化，本揭露提供組合抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD38 抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，替瑞利尤單抗、達雷木單抗及阿替利珠單抗) 之三聯療法以用於治療血液癌症 (例如，多發性骨髓瘤 (MM))。
在一個態樣中，本揭露提供一種治療患有血液癌症 (例如，骨髓瘤 (例如，多發性骨髓瘤 (MM)，例如，復發性或難治性 MM))之個體的方法，該方法包含向個體投予有效量的抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)、抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)。
在另一態樣中，本揭露的特徵在於一種治療患有血液癌症 (例如，骨髓瘤 (例如，多發性骨髓瘤 (MM)，例如，復發性或難治性 MM)) 之個體的方法，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向個體以在約 30 mg 至約 1200 mg 之間的固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)、以在約 300 mg 至約 3600 mg 之間的劑量投予抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)，以及以在約 900 mg 至約 1500 mg 之間的劑量投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)，其中：(a) 每三週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體；(b) 每三週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 該抗 CD38 抗體在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次，在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 9 給藥週期中每四週投予一次。在另一態樣中，在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次且在後續給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次抗 CD38 抗體，例如，在包含至少 19 個給藥週期之給藥方案之第 3 至第 19 週期的每個週期中每三週投予一次。
例如，在另一態樣中，本揭露的特徵在於一種治療患有血液癌症之個體的方法，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期之給藥方案向個體以在約 30 mg 至約 1200 mg 之間的固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體、以在約 300 mg 至約 3600 mg 之間的劑量投予抗 CD38 抗體，以及以在約 900 mg 至約 1500 mg 之間的劑量投予 PD-1 軸結合拮抗劑，其中：(a) 每三週投予一次抗 TIGIT 拮抗劑抗體；(b) 每三週投予一次PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次，在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 19 給藥週期中每四週投予一次抗 CD38 抗體。
在一些態樣中，血液癌症為骨髓瘤。在一些態樣中，骨髓瘤為多發性骨髓瘤 (MM)。在一些態樣中，MM 為復發性或難治性 MM。在一些態樣中，患者已接受至少三個針對 MM 之先前治療線，例如為 4L+，例如已接受三個、四個、五個、六個或多於六個先前治療線。例如，患者可能已暴露於蛋白酶體抑制劑 (Pl)、免疫調節藥物 (IMiD)、自體幹細胞移植 (ASCT)、抗 CD38 療法、CAR-T 療法或包含雙特異性抗體之療法。在某些實例中，患者已暴露 Pl、IMiD 及抗 CD38 療法中之所有三者。在一些態樣中，患者難以用蛋白酶體抑制劑及/或免疫調節藥物 (IMiD) 治療。
例示性抗 TIGIT 拮抗劑抗體提供於 VI 部分中。例示性 PD-1 軸結合拮抗劑提供於 VII 部分中。例示性抗 CD38 抗體提供於 VIII 部分中。 i. 有效量
在一些態樣中，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每三週在約 30 mg 至約 1200 mg 之間的固定劑量 (例如在約 30 mg 至約 1100 mg 之間，例如在約 60 mg 至約 1000 mg 之間，例如在約 100 mg 至約 900 mg 之間，例如在約 200 mg 至約 800 mg 之間，例如在約 300 mg 至約 800 mg 之間，例如在約 400 mg 至約 800 mg 之間，例如在約 400 mg 至約 750 mg 之間，例如在約 450 mg 至約 750 mg 之間，例如在約 500 mg 至約 700 mg 之間，例如在約 550 mg 至約 650 mg 之間，例如 600 mg ± 10 mg，例如 600 ± 6 mg，例如 600 ± 5 mg，例如 600 ± 3 mg，例如 600 ± 1 mg，例如 600 ± 0.5 mg，例如 600 mg)。在一些態樣中，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每三週在約 30 mg 至約 600 mg 之間的固定劑量 (例如在約 50 mg 至約 600 mg 之間，例如在約 60 mg 至約 600 mg 之間，例如在約 100 mg 至約 600 mg 之間，例如在約 200 mg 至約 600 mg 之間，例如在約 200 mg 至約 550 mg 之間，例如在約 250 mg 至約 500 mg 之間，例如在約 300 mg 至約 450 mg 之間，例如在約 350 mg 至約 400 mg 之間，例如約 375 mg)。在一些態樣中，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每三週約 600 mg 的固定劑量。在一些態樣中，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為 600 mg 之固定劑量。在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 係靜脈內投予。
在一些態樣中，有效量之抗 CD38 抗體 (例如，如本文所揭露之抗 CD38 抗體，例如達雷木單抗) 為在約 300 mg 至約 3600 mg 之間的固定劑量 (例如在約 400 mg 至約 3200 mg 之間，例如在約 600 mg 至約 3000 mg 之間，例如在約 1200 mg 至約 2600 mg 之間，例如在約 1650 mg 至約 1950 mg 之間，例如在約 1700 mg 至約 1900 mg 之間，例如在約 1750 mg 至約 1850 mg 之間，例如 1800 mg ± 10 mg，例如 1800 ± 6 mg，例如 1800 ± 5 mg，例如 1800 ± 3 mg，例如 1800 ± 1 mg，例如 1800 ± 0.5 mg，例如 1800 mg)。在一些態樣中，有效量之抗 CD38 抗體 (例如，如本文所揭露之抗 CD38 抗體，例如，達雷木單抗) 為 1800 mg 之固定劑量。抗 CD38 抗體對於所有劑量均可經皮下投予；對於所有劑量均可經靜脈內投予；或對於一些劑量可經皮下投予且對於其他劑量可靜脈內投予。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 經皮下投予 (例如，在具有人類玻尿酸酶 PH20 (rHuPH20) 之調配物中經皮下投予) 且有效量之抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 為約 1800 mg 之固定劑量。在一些態樣中，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 經皮下投予且有效量之抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 為以 30,000 U rHuPH20 (例如，以 15 mL 之體積) 調配之抗 CD38 抗體的 1800 mg 劑量。在一些態樣中，皮下投予係藉由手動推動例如持續約 3-5 分鐘來進行。在一些態樣中，皮下投予包含注射至腹部皮下組織。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 係靜脈內投予且有效量之抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 為在約 8 mg/kg 至約 24 mg/kg 個體體重之間的劑量 (例如，在約 8 mg/kg 至約 22 mg/kg 之間，例如，在約 10 mg/kg 至約 20 mg/kg 之間，例如，在約 10 mg/kg 至約 18 mg/kg 之間，例如，在約 12 mg/kg 至約 16 mg/kg 之間，例如，約 16 ± 2 mg/kg，約 16 ± 1 mg/kg，約 16 ± 0.5 mg/kg，約 16 ± 0.2 mg/kg 或約 16 ± 0.1 mg/kg，例如，約 16 mg/kg)。在一些態樣中，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 係靜脈內投予，有效量之抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 為約 16 mg/kg 之劑量。
在一些情況下，有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如，阿替利珠單抗)) 的劑量為每三週 (Q3W) 在約 80 mg 至約 2000 mg 之間 (例如，在約 100 mg 至約 1600 mg 之間，例如，在約 200 mg 至約 1600 mg 之間，例如，在約 300 mg 至約 1600 mg 之間，例如，在約 400 mg 至約 1600 mg 之間，例如，在約 500 mg 至約 1600 mg 之間，例如，在約 600 mg 至約 1600 mg 之間，例如，在約 700 mg 至約 1600 mg 之間，例如，在約 800 mg 至約 1600 mg 之間，例如，在約 900 mg 至約 1500 mg 之間，例如，在約 1000 mg 至約 1400 mg 之間，例如，在約 1050 mg 至約 1350 mg 之間，例如，在約 1100 mg 至約 1300 mg 之間，例如，在約 1150 mg 至約 1250 mg 之間，例如，在約 1175 mg 至約 1225 mg 之間，例如，在約 1190 mg 至約 1210 mg 之間，例如，1200 mg ± 5 mg，例如，1200 ± 2.5 mg，例如，1200 ± 1.0 mg，例如，1200 ± 0.5 mg，例如，1200 mg)。在一些情況下，有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如阿替利珠單抗)) 為每三週約 1200 mg 的劑量 (例如每三週 1200 mg ± 10 mg，例如 1200 ± 6 mg，例如 1200 ± 5 mg，例如 1200 ± 3 mg，例如 1200 ± 1 mg，例如 1200 ± 0.5 mg，例如 1200 mg)。在一些實例中，有效量之阿替利珠單抗的劑量為每三週 1200 mg。在一些態樣中，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 係靜脈內投予。
在一些態樣中，該方法包含向個體以在約 30 mg 至約 1200 mg 之間的固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)、以在約 300 mg 至約 3600 mg 之間的劑量投予抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)，以及以在約 900 mg 至約 1500 mg 之間的劑量投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)。
在一些態樣中，該方法包含向個體以在 30 mg 至 1200 mg 之間的固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)、以在 300 mg 至 3600 mg 之間的劑量投予抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)，以及以在 900 mg 至 1500 mg 之間的劑量投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)。
在一些態樣中，該方法包含向個體投予約 600 mg 之固定劑量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體。在一些態樣中，該方法包含向個體投予 600 mg 之固定劑量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體。
在一些態樣中，該方法包含向個體投予約 1800 mg 之劑量之抗 CD38 抗體。在一些態樣中，該方法包含向個體投予 1800 mg 之劑量之抗 CD38 抗體。
在一些態樣中，該方法包含向個體投予約 1200 mg 之劑量之 PD-1 軸結合拮抗劑。在一些態樣中，該方法包含向個體投予 1200 mg 之劑量之 PD-1 軸結合拮抗劑。
在一些情況下，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每兩週 (Q2W) 在約 10 mg 至約 1000 mg 之間的固定劑量 (例如在約 20 mg 至約 1000 mg 之間，例如在約 50 mg 至約 900 mg 之間，例如在約 100 mg 至約 850 mg 之間，例如在約 200 mg 至約 800 mg 之間，例如在約 300 mg 至約 600 mg 之間，例如在約 400 mg 至約 500 mg 之間，例如在約 405 mg 至約 450 mg 之間，例如在約 410 mg 至約 430 mg，例如約 420 mg)。在一些情況下，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每兩週約 420 mg 的固定劑量 (例如，每兩週 420 mg ± 10 mg，例如 420 ± 6 mg、例如 420 ± 5 mg、例如 420 ± 3 mg、例如 420 ± 1 mg、例如 420 ± 0.5 mg、例如 420 mg)。
在一些情況下，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每四週 (Q4W) 在約 200 mg 至約 2000 mg 之間的固定劑量 (例如在約 200 mg 至約 1600 mg 之間，例如在約 250 mg 至約 1600 mg 之間，例如在約 300 mg 至約 1600 mg 之間，例如在約 400 mg 至約 1500 mg 之間，例如在約 500 mg 至約 1400 mg 之間，例如在約 600 mg 至約 1200 mg 之間，例如在約 700 mg 至約 1100 mg 之間，例如在約 800 mg 至約 1000 mg 之間，例如在約 800 mg 至約 900 mg 之間，例如約 800 mg、約 810 mg、約 820 mg、約 830 mg、約 840 mg、約 850 mg、約 860 mg、約 870 mg、約 880 mg、約 890 mg 或約 900 mg)。在一些情況下，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每四週約 840 mg 的固定劑量 (例如，每四週 840 mg ± 10 mg，例如 840 ± 6 mg、例如 840 ± 5 mg、例如 840 ± 3 mg、例如 840 ± 1 mg、例如 840 ± 0.5 mg、例如 840 mg)。
在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如阿替利珠單抗)) 之有效量為每兩週 (Q2W) 在約 20 mg 至約 1600 mg 之間的固定劑量 (例如在約 40 mg 至約 1500 mg 之間，例如在約 200 mg 至約 1400 mg 之間，例如在約 300 mg 至約 1400 mg 之間，例如在約 400 mg 至約 1400 mg 之間，例如在約 500 mg 至約 1300 mg 之間，例如在約 600 mg 至約 1200 mg 之間，例如在約 700 mg 至約 1100 mg 之間，例如在約 800 mg 至約 1000 mg 之間，例如在約 800 mg 至約 900 mg 之間，例如約 800 mg、約 810 mg、約 820 mg、約 830 mg、約 840 mg、約 850 mg、約 860 mg、約 870 mg、約 880 mg、約 890 mg 或約 900 mg)。於一些情況下，有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑為以每兩週約 840 mg 的固定劑量 (例如每兩週 840 mg ± 10 mg，例如 840 ± 6 mg，例如 840 ± 5 mg，例如 840 ± 3 mg，例如 840 ± 1 mg，例如 840 ± 0.5 mg，例如 840 mg) 投予的阿替利珠單抗。在一些實施例中，有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑為每兩週以約 800 mg 之固定劑量投予阿維魯單抗。在一些實施例中，有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑為每兩週以約 240 mg 之固定劑量投予納武利尤單抗。
於一些情況下，有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如阿替利珠單抗)) 為每四週 (Q4W) 在約 500 mg 至約 3000 mg 之間的固定劑量 (例如在約 500 mg 至約 2800 mg 之間，例如在約 600 mg 至約 2700 mg 之間，例如在約 650 mg 至約 2600 mg 之間，例如在約 700 mg 至約 2500 mg 之間，例如在約 1000 mg 至約 2400 mg 之間，例如在約 1100 mg 至約 2300 mg 之間，例如在約 1200 mg 至約 2200 mg 之間，例如在約 1300 mg 至約 2100 mg 之間，例如在約 1400 mg 至約 2000 mg 之間，例如在約 1500 mg 至約 1900 mg 之間，例如在約 1600 mg 至約 1800 mg 之間，例如在約 1620 mg 至約 1700 mg 之間，例如在約 1640 mg 至約 1690 mg 之間，例如在約 1660 mg 至約 1680 mg 之間，例如約 1680 mg，例如約 1600 mg，例如約 1610 mg，例如約 1620 mg，例如約 1630 mg，例如約 1640 mg，例如約 1650 mg，例如約 1660 mg，例如約 1670 mg，例如約 1680 mg，例如約 1690 mg 或約 1700 mg)。於一些情況下，有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體 (例如阿托珠單抗)) 為每四週 1680 mg 的固定劑量 (例如每四週 1680 mg ± 10 mg，例如 1680 ± 6 mg，例如 1680 ± 5 mg，例如 1680 ± 3 mg，例如 1680 ± 1 mg，例如 1680 ± 0.5 mg，例如 1680 mg)。在一些實施例中，有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑為每四週以約 480 mg 之固定劑量投予納武利尤單抗。 ii. 週期之時序及次數
在一些態樣中，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向個體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)、抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)，其中：(a) 每三週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體；(b) 每三週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 該抗 CD38 抗體在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次，在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 9 給藥週期中每四週投予一次。
在另一態樣中，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期之給藥方案向個體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)、抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)，其中：(a) 每三週投予一次抗 TIGIT 拮抗劑抗體；(b) 每三週投予一次PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次，在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 19 給藥週期中每四週投予一次抗 CD38 抗體。
在本發明之任一方法及用途中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗)、抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 可以包括至少九個給藥週期 (例如，9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49 或 50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60 或更多個給藥週期) 之給藥方案投予。在一些態樣中，給藥方案包括至少 12 個給藥週期。在一些態樣中，給藥方案包括至少 16 個給藥週期。在一些態樣中，給藥方案包括至少 19 個給藥週期。在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)、抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 之給藥週期持續至失去臨床獲益 (例如，確認疾病進展、抗藥性、死亡或不可接受之毒性) 為止。
在一些態樣中，各給藥週期之長度為約 18 至 24 天 (例如，15 天、16 天、17 天、18 天、19 天、20 天、21 天、22 天、23 天或 24 天)。在一些態樣中，各給藥週期之長度為約 21 天。
在一些態樣中，在各給藥週期之大約第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天) 投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗)。例如，可在每個 21 天給藥週期之第 1 天以約 600 mg 的固定劑量 (亦即，以每三週約 600 mg 的固定劑量) 靜脈內投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗)。
在各給藥週期之長度為約 21 天之一些態樣中，在或約在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天)、第 8 天 (例如，第 8 天 ± 1 天) 及第 15 天 (例如，第 15 天 ± 1 天)，在或約在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天)，以及在或約在第 9 給藥週期的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天) 投予抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)。例如，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 可在第 1、2 及 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天且在第 4、5、6、7、8 及 9 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天以約 1800 mg 之固定劑量投予 (例如，經皮下或靜脈內投予)。在一些態樣中，抗 CD38 抗體可在第 1、2 及 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天且在第 4、5、6、7、8 及 9 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天以 16 mg/kg 之劑量靜脈內投予。
在各給藥週期之長度為約 21 天之其他態樣中，在或約在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天)、第 8 天 (例如，第 8 天 ± 1 天) 及第 15 天 (例如，第 15 天 ± 1 天)，在或約在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天)，以及在或約在第 19 給藥週期的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天) 投予抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)。例如，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 可在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天，以及在第 3 至第 19 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天以約 1800 mg 之固定劑量投予 (例如，經皮下或靜脈內投予)。在一些態樣中，抗 CD38 抗體可在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天，以及在第 3 至第 19 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天以 16 mg/kg 之劑量靜脈內投予。
在各給藥週期之長度為約 21 天之其他態樣中，在或約在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期的第 2 天 (例如，第 2 天 ± 1 天)、第 8 天 (例如，第 8 天 ± 1 天) 及第 15 天 (例如，第 15 天 ± 1 天)，在或約在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天)，以及在或約在第 9 給藥週期的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天) 投予抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)。例如，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 可在第 1、2 及 3 給藥週期的每個給藥週期的第 2 天、第 8 天及第 15 天且在第 4、5、6、7、8 及 9 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天以約 1800 mg 之固定劑量投予 (例如，經皮下或靜脈內投予)。在一些態樣中，抗 CD38 抗體在第 1、2 及 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天且在第 4、5、6、7、8 及 9 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天以 16 mg/kg 之劑量靜脈內投予。
在各給藥週期之長度為約 21 天之其他態樣中，在或約在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 2 天 (例如，第 2 天 ± 1 天)、第 8 天 (例如，第 8 天 ± 1 天) 及第 15 天 (例如，第 15 天 ± 1 天)，在或約在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天)，以及在或約在第 19 給藥週期的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天) 投予抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)。例如，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 可在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 2 天、第 8 天及第 15 天，以及在第 4、5、6、7、8 及 9 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天以約 1800 mg 之固定劑量投予 (例如，經皮下或靜脈內投予)。在一些態樣中，抗 CD38 抗體在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天，以及在第 3 至第 19 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天以 16 mg/kg 之劑量靜脈內投予。
在各給藥週期之長度為約 21 天之一些態樣中，在或約在第 9 給藥週期的第 1 天開始每四週投予一次抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)。例如，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 可在第 9 給藥週期的第 1 天、在第 10 給藥週期的第 8 天、在第 11 給藥週期的第 15 天、在第 13 給藥週期的第 1 天、在第 14 給藥週期的第 8 天、在第 15 給藥週期的第 15 天、在第 17 給藥週期的第 1 天，以及在其後每四週一次以約 1800 mg 之固定劑量投予 (例如，經皮下或靜脈內投予)。在一些態樣中，抗 CD38 抗體在第 9 給藥週期的第 1 天、第 10 給藥週期的第 8 天、第 11 給藥週期的第 15 天、第 13 給藥週期的第 1 天、第 14 給藥週期的第 8 天、第 15 給藥週期的第 15 天、第 17 給藥週期的第 1 天，以及在其後每四週一次以 16 mg/kg 之劑量係靜脈內投予。
替代地，在各給藥週期之長度為約 21 天之一些態樣中，在或約在第 19 給藥週期的第 1 天開始每四週投予一次抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)。例如，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 可在第 19 給藥週期的第 1 天、在第 20 給藥週期的第 8 天、在第 21 給藥週期的第 15 天、在第 23 給藥週期的第 1 天、在第 24 給藥週期的第 8 天、在第 25 給藥週期的第 15 天、在第 27 給藥週期的第 1 天，以及在其後每四週一次以約 1800 mg 之固定劑量投予 (例如，經皮下或靜脈內投予)。在一些態樣中，抗 CD38 抗體在第 19 給藥週期的第 1 天、第 20 給藥週期的第 8 天、第 21 給藥週期的第 15 天、第 23 給藥週期的第 1 天、第 24 給藥週期的第 8 天、第 25 給藥週期的第 15 天、第 27 給藥週期的第 1 天，以及在其後每四週一次以 16 mg/kg 之劑量係靜脈內投予。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 之劑量中之任一劑量可分成兩個劑量且在兩個連續天時程向個體投予。在一些態樣中，第一劑量之抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 在給藥週期 1 中之第 1 天及第 2 天投予。
在一些態樣中，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 在各給藥週期之大約第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天) 投予。例如，可在每個 21 天給藥週期之第 1 天以約 1200 mg 的固定劑量 (亦即，以每三週約 1200 mg 的固定劑量) 靜脈內投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)。
在一些態樣中，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向個體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)、抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)，其中：(a) 抗 TIGIT 拮抗劑抗體在各給藥週期的第 1 天以約 600 mg 之固定劑量每三週靜脈內投予一次；(b) PD-1 軸結合拮抗劑在各給藥週期的第 1 天以約 1200 mg 之固定劑量每三週靜脈內投予一次；以及 (c) 抗 CD38 抗體在第 1、2 及 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天以約 1800 mg 之固定劑量每週經皮下投予 (例如，在具有 30,000 U rHuPH20 之調配物中經皮下投予) 一次；在第 4、5、6、7、8 及 9 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天以約 1800 mg 的固定劑量每三週投予一次；以及在其後每四週投予一次 (例如，抗 CD38 抗體在第 10 給藥週期的第 8 天、第 11 給藥週期的第 15 天、第 13 給藥週期的第 1 天、第 14 給藥週期的第 8 天、第 15 給藥週期的第 15 天、第 17 給藥週期的第 1 天，以及其後每四週一次以約 1800 mg 之固定劑量經皮下投予)，其中給藥方案之各給藥週期為 21 天。
在另一態樣中，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期之給藥方案向個體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)、抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)，其中：(a) 抗 TIGIT 拮抗劑抗體在各給藥週期的第 1 天以約 600 mg 之固定劑量每三週靜脈內投予一次；(b) PD-1 軸結合拮抗劑在各給藥週期的第 1 天以約 1200 mg 之固定劑量每三週靜脈內投予一次；以及 (c) 抗 CD38 抗體在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天以約 1800 mg 之固定劑量每週經皮下投予 (例如，在具有 30,000 U rHuPH20 之調配物中經皮下投予) 一次；在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天以約 1800 mg 的固定劑量每三週投予一次；以及在其後每四週投予一次 (例如，抗 CD38 抗體在第 20 給藥週期的第 8 天、第 21 給藥週期的第 15 天、第 23 給藥週期的第 1 天、第 24 給藥週期的第 8 天、第 25 給藥週期的第 15 天、第 27 給藥週期的第 1 天，以及其後每四週一次以約 1800 mg 之固定劑量經皮下投予)，其中給藥方案之各給藥週期為 21 天。
在一些態樣中，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向個體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)、抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)，其中：(a) 抗 TIGIT 拮抗劑抗體在各給藥週期的第 1 天以 600 mg 之固定劑量每三週靜脈內投予一次；(b) PD-1 軸結合拮抗劑在各給藥週期的第 1 天以 1200 mg 之固定劑量每三週靜脈內投予一次；以及 (c) 抗 CD38 抗體在第 1、2 及 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天以 1800 mg 之固定劑量每週經皮下投予 (例如，在具有 30,000 U rHuPH20 之調配物中經皮下投予) 一次；在第 4、5、6、7、8 及 9 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天以 1800 mg 的固定劑量每三週投予一次；以及在其後每四週投予一次 (例如，抗 CD38 抗體在第 10 給藥週期的第 8 天、第 11 給藥週期的第 15 天、第 13 給藥週期的第 1 天、第 14 給藥週期的第 8 天、第 15 給藥週期的第 15 天、第 17 給藥週期的第 1 天，以及其後每四週一次以 1800 mg 之固定劑量經皮下投予)，其中給藥方案之各給藥週期為 21 天。
在另一態樣中，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期之給藥方案向個體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)、抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)，其中：(a) 抗 TIGIT 拮抗劑抗體在各給藥週期的第 1 天以 600 mg 之固定劑量每三週靜脈內投予一次；(b) PD-1 軸結合拮抗劑在各給藥週期的第 1 天以 1200 mg 之固定劑量每三週靜脈內投予一次；以及 (c) 抗 CD38 抗體在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天以 1800 mg 之固定劑量每週經皮下投予 (例如，在具有 30,000 U rHuPH20 之調配物中經皮下投予) 一次；在第 3 至第 19 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天以 1800 mg 的固定劑量每三週投予一次；以及在其後每四週投予一次 (例如，抗 CD38 抗體在第 20 給藥週期的第 8 天、第 21 給藥週期的第 15 天、第 23 給藥週期的第 1 天、第 24 給藥週期的第 8 天、第 25 給藥週期的第 15 天、第 27 給藥週期的第 1 天，以及其後每四週一次以 1800 mg 之固定劑量經皮下投予)，其中給藥方案之各給藥週期為 21 天。
在一些態樣中，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向個體投予替瑞利尤單抗、達雷木單抗及阿替利珠單抗，其中：(a) 替瑞利尤單抗在各給藥週期的第 1 天以 600 mg 之固定劑量每三週靜脈內投予一次；(b) 阿替利珠單抗在各給藥週期的第 1 天以 1200 mg 之固定劑量每三週靜脈內投予一次；以及 (c) 達雷木單抗在第 1、2 及 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天在具有 30,000 U rHuPH20 之調配物中以 1800 mg 之固定劑量每週經皮下投予一次；在第 4、5、6、7、8 及 9 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天在具有 30,000 U rHuPH20 之調配物中以 1800 mg 之固定劑量每三週投予一次；以及其後每四週一次 (例如，達雷木單抗在第 10 給藥週期的第 8 天、第 11 給藥週期的第 15 天、第 13 給藥週期的第 1 天、第 14 給藥週期的第 8 天、第 15 給藥週期的第 15 天、第 17 給藥週期的第 1 天，以及其後每四週一次在具有 30,000 U rHuPH20 之調配物中以 1800 mg 之固定劑量經皮下投予)，其中給藥方案之各給藥週期為 21 天。
在一些態樣中，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期之給藥方案向個體投予替瑞利尤單抗、達雷木單抗及阿替利珠單抗，其中：(a) 替瑞利尤單抗在各給藥週期的第 1 天以 600 mg 之固定劑量每三週靜脈內投予一次；(b) 阿替利珠單抗在各給藥週期的第 1 天以 1200 mg 之固定劑量靜脈內投予一次；以及 (c) 達雷木單抗在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天在具有 30,000 U rHuPH20 之調配物中以 1800 mg 之固定劑量經皮下投予一次；在第 3 至第 19 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天在具有 30,000 U rHuPH20 之調配物中以 1800 mg 之固定劑量每三週投予一次；以及其後每四週一次 (例如，達雷木單抗在第 20 給藥週期的第 8 天、第 21 給藥週期的第 15 天、第 23 給藥週期的第 1 天、第 24 給藥週期的第 8 天、第 25 給藥週期的第 15 天、第 27 給藥週期的第 1 天，在以及其後每四週一次具有 30,000 U rHuPH20 之調配物中以 1800 mg 之固定劑量經皮下投予)，其中給藥方案的各給藥週期為 21 天。
在另一態樣中，本揭露的特徵在於一種治療患有血液癌症之個體的方法，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向個體以約 10 mg 至約 1000 mg 的固定劑量 (例如，約 420 mg 之固定劑量) 投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體、以在約 300 mg 至約 3600 mg 之間的劑量 (例如，約 1800 mg 之劑量) 投予抗 CD38 抗體，以及以在約 20 mg至約 1600 mg 之間的固定劑量 (例如，約 840 mg 之劑量) 投予 PD-1 軸結合拮抗劑，其中 (a) 每兩週投予一次抗 TIGIT 拮抗劑抗體；(b) 每兩週投予一次 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次、在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 9 給藥週期中每四週投予一次抗 CD38 抗體。在一些態樣中，各給藥週期之長度為 21 天。在一些態樣中，給藥方案包含至少 16 個給藥週期。
在另一態樣中，本揭露的特徵在於一種治療患有血液癌症之個體的方法，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向個體以約 10 mg 至約 1000 mg 的固定劑量 (例如，約 420 mg 之固定劑量) 投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體、以在約 300 mg 至約 3600 mg 之間的劑量 (例如，約 1800 mg 之劑量) 投予抗 CD38 抗體，以及以在約 20 mg 至約 1600 mg之間的固定劑量 (例如，約 840 mg 之劑量) 投予 PD-1 軸結合拮抗劑，其中 (a) 每兩週投予一次抗 TIGIT 拮抗劑抗體；(b) 每兩週投予一次 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次，在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 19 給藥週期中每四週投予一次抗 CD38 抗體。在一些態樣中，各給藥週期之長度為 21 天。
在另一態樣中，本揭露的特徵在於一種治療患有復發性或難治性 MM 之個體的方法，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向該個體投予 420 mg 之固定劑量的替瑞利尤單抗、1800 mg 之固定劑量的達雷木單抗及 840 mg 之固定劑量的阿替利珠單抗，其中各給藥週期之長度為 21 天，且其中 (a) 每兩週投予一次該替瑞利尤單抗； (b) 每兩週投予一次該阿替利珠單抗；以及 (c) 在或約在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天投予該達雷木單抗，在或約在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天投予該達雷木單抗，以及在或約在第 9 給藥週期的第 1 天開始每 4 週投予一次該達雷木單抗。在一些態樣中，給藥方案包含至少 16 個給藥週期。
在另一態樣中，本揭露的特徵在於一種治療患有復發性或難治性 MM 之個體的方法，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期之給藥方案向該個體投予 420 mg 之固定劑量的替瑞利尤單抗、1800 mg 之固定劑量的達雷木單抗及 840 mg 之固定劑量的阿替利珠單抗，其中各給藥週期之長度為 21 天，且其中 (a) 每兩週投予一次該替瑞利尤單抗；(b) 每兩週投予一次該阿替利珠單抗；以及 (c) 在或約在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天投予該達雷木單抗，在或約在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天投予該達雷木單抗，以及在或約在第 19 給藥週期的第 1 天開始每 4 週投予一次該達雷木單抗。
在另一態樣中，本揭露的特徵在於一種治療患有血液癌症之個體的方法，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向個體以在約 200 mg 至約 2000 mg 之間的固定劑量 (例如，約 840 mg 之固定劑量) 投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體、以在約 300 mg 至約 3600 mg 之間的劑量 (例如，約 1800 mg 之劑量) 投予抗 CD38 抗體，以及以在約 500 mg 至約 3000 mg 之間的固定劑量 (例如，約 1680 mg 之劑量)投予 PD-1 軸結合拮抗劑，其中 (a) 每四週投予一次抗 TIGIT 拮抗劑抗體； (b) 每四週投予一次 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次，在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 9 給藥週期中每四週投予一次抗 CD38 抗體。在一些態樣中，各給藥週期之長度為 21 天。在一些態樣中，給藥方案包含至少 16 個給藥週期。
在另一態樣中，本揭露的特徵在於一種治療患有血液癌症之個體的方法，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期之給藥方案向個體投予約 840 mg 之固定劑量的抗 TIGIT 拮抗劑抗體、約 1800 mg 之劑量的抗 CD38 抗體及約 1680 mg 之劑量的 PD-1 軸結合拮抗劑，其中 (a) 每四週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體；(b) 每四週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次，在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 19 給藥週期中每四週投予一次該抗 CD38 抗體。
在另一態樣中，本揭露的特徵在於一種治療患有復發性或難治性 MM 之個體的方法，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向個體投予 840 mg 之固定劑量的替瑞利尤單抗、1800 mg 之固定劑量的達雷木單抗及 1680 mg 之固定劑量的阿替利珠單抗，其中各給藥週期之長度為 21 天，且其中 (a) 每 4 週投予一次該替瑞利尤單抗； (b) 每 4 週投予一次阿替利珠單抗；以及 (c) 在或約在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天投予該達雷木單抗，在或約在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天投予該達雷木單抗，以及在或約在第 9 給藥週期的第 1 天開始每 4 週投予一次該達雷木單抗。在一些態樣中，給藥方案包含至少 16 個給藥週期。
在另一態樣中，本揭露的特徵在於一種治療患有血液癌症之個體的方法，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期之給藥方案向該個體投予約 420 mg 之固定劑量的抗 TIGIT 拮抗劑抗體、 約 1800 mg 之劑量的抗 CD38 抗體及約 840 mg 之劑量的 PD-1 軸結合拮抗劑，其中 (a) 每兩週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體；(b) 每兩週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次，在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 19 給藥週期中每四週投予一次該抗 CD38 抗體。
在一些態樣中，當抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 及抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 經安排在同一天投予，抗 CD38 抗體可在彼天或在下一連續天投予。相應地，在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 在給藥週期的第 1 天向個體投予且抗 CD38 抗體 (例如達雷木單抗) 在給藥週期的第 2 天向個體投予。在其他態樣中，在給藥週期之第 1 天向個體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 及抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD38 抗體以及 PD-1 軸結合拮抗劑各自在或約在第 1 至第 9 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天投予。在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD38 抗體以及 PD-1 軸結合拮抗劑各自在或約在第 1 至第 19 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天投予。
在一些態樣中，該方法包含在投予阿替利珠單抗之後向個體投予替瑞利尤單抗。在其他態樣中，該方法包含在投予替瑞利尤單抗之後向個體經口投予阿替利珠單抗。在同一天投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD38 抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑之一些態樣中，在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體在投予抗 CD38 抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑之前投予。在一些態樣中，第一投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體，第二投予 PD-1 軸結合拮抗劑，且第三投予抗 CD38 抗體。在另一態樣中，第一投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體，第二投予抗 CD38 抗體，且第三投予 PD-1 軸結合拮抗劑。在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑係同時投予。在一些態樣中，在投予之前將抗 TIGIT 拮抗劑抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，替瑞利尤單抗及阿替利珠單抗) 在 IV 袋中組合。 iii. 觀察期
在首先投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體，接著投予 PD-1 軸結合拮抗劑，且第三投予抗 CD38 抗體的一些態樣中，該方法包含投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後的第一觀察期、投予 PD-1 軸結合拮抗劑之後的第二觀察期及投予抗 CD38 抗體之後的第三觀察期。在一些態樣中，第一觀察期及第二觀察期的長度各自在約 30 分鐘至約 60 分鐘之間。在一些態樣中，在第一劑量的抗 CD38 抗體後，第三觀察期的長度為約 6 小時，且在隨後劑量的抗 CD38 抗體後，第三觀察期的長度為約 60 分鐘。
在首先投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體，接著投予抗 CD38 抗體，且第三投予 PD-1 軸結合拮抗劑的一些態樣中，該方法包含投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後的第一觀察期，投予抗 CD38 抗體之後的第二觀察期及投予 PD-1 軸結合拮抗劑之後的第三觀察期。在一些態樣中，第一觀察期及第三觀察期的長度各自在約 30 分鐘至約 60 分鐘之間。在一些態樣中，在第一劑量的抗 CD38 抗體後，第二觀察期的長度為約 6 小時，且在隨後劑量的抗 CD38 抗體後，第二觀察期的長度為約 60 分鐘。 iv. 預防用藥及補充用藥
在一些態樣中，該方法包含在抗 CD38 抗體之第一、第二及第三次投予前，向個體投予皮質類固醇 (例如，甲基培尼皮質醇)。在一些態樣中，皮質類固醇為甲基培尼皮質醇。在一些態樣中，皮質類固醇 (例如，甲基培尼皮質醇) 在抗 CD38 抗體之第一次投予前經口投予 100 mg，在抗 CD38 抗體之第二次投予前經口投予 60 mg 且在抗 CD38 抗體之第三次投予前經口投予 40 mg。
在一些態樣中，該方法包含在抗 CD38 抗體之第一次投予前，向個體投予皮質類固醇、解熱劑及抗組織胺。在一些態樣中，皮質類固醇為甲基培尼皮質醇，解熱劑為乙醯胺酚，且抗組織胺為苯海拉明。
在一些態樣中，該方法進一步包含在抗 CD38 抗體之第一次投予前，向個體投予白三烯受體拮抗劑 (例如，蒙特魯卡斯特)。
在一些態樣中，在額外投予抗 C38 抗體前，例如，在抗 CD38 抗體之各次投予前，投予皮質類固醇。
在一些態樣中，該方法包含在抗 CD38 抗體之各次投予前，向個體投予解熱劑 (例如，乙醯胺酚)。
在一些態樣中，該方法包含在抗 CD38 抗體之各次投予前，向個體投予抗組織胺 (例如，苯海拉明)。
在一些態樣中，該方法包含在抗 CD38 抗體之各次投予前，向個體投予皮質類固醇、解熱劑及抗組織胺 (例如，甲基培尼皮質醇、乙醯胺酚及苯海拉明)。
在一些態樣中，該方法包含在抗 CD38 抗體之第一、第二及第三次投予後的兩天中的每一天向個體投予皮質類固醇 (例如，甲基培尼皮質醇)。例如，可在投予抗 CD38 抗體之後的第 1 天及第 2 天向個體投予 20 mg 甲基培尼皮質醇。
在一些實例中，皮質類固醇 (例如，甲基培尼皮質醇) 可經口服投予 20-100 mg 之劑量 (例如，在投予抗 CD38 抗體之前 1 小時以 40-100 mg 之劑量及/或在投予抗 CD38 抗體之後的兩天中的每一天以約 20 mg 之劑量)，解熱劑 (例如，乙醯胺酚) 可經口服投予 650-1000 mg 之劑量 (例如，在投予抗 CD38 抗體之前的至少 30 分鐘)，抗組織胺 (例如，苯海拉明) 可經口服投予或 IV 投予 25-50 mg 之劑量 (例如，在投予抗 CD38 抗體之前約一至三小時)，及/或白三烯受體拮抗劑 (例如，蒙特魯卡斯特) 可經口服投予約 10 mg 之劑量 (例如，在投予抗 CD38 抗體之前 1-3 小時)。
在另一態樣中，本揭露的特徵在於一種治療患有復發性或難治性 MM 之個體的方法，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向個體投予 600 mg 之固定劑量的替瑞利尤單抗、1800 mg之固定劑量的達雷木單抗及 1200 mg 之固定劑量的阿替利珠單抗，其中各給藥週期之長度為 21 天，且其中：(a) 在或約在各給藥週期的第 1 天投予替瑞利尤單抗；(b) 在或約在各給藥週期的第 1 天投予阿替利珠單抗；以及 (c) 在或約在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天投予達雷木單抗，在或約在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天投予達雷木單抗，以及在或約在第 9 給藥週期的第 1 天開始每 4 週投予一次達雷木單抗。在一些態樣中，給藥方案包含至少 16 個給藥週期。
在另一態樣中，本揭露的特徵在於一種治療患有復發性或難治性 MM 之個體的方法，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期之給藥方案向個體投予 600 mg 之固定劑量的替瑞利尤單抗、1800 mg 之固定劑量的達雷木單抗及 1200 mg 之固定劑量的阿替利珠單抗，其中各給藥週期之長度為 21 天，且其中：(a) 在或約在各給藥週期的第 1 天投予替瑞利尤單抗；(b) 在或約在各給藥週期之的第 1 天投予阿替利珠單抗；以及 (c) 在或約在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天投予達雷木單抗，在或約在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天投予達雷木單抗，以及在或約在第 19 給藥週期的第 1 天開始每 4 週投予一次達雷木單抗。 B. 使用抗 TIGIT 拮抗劑抗體及抗 CD38 抗體治療血液癌症
在另一態樣中，本文提供一種治療血液癌症 (例如，骨髓瘤 (例如，多發性骨髓瘤 (MM)，例如，復發性或難治性 MM)) 之方法，該方法包含向個體或個體群體投予有效量的抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)，其中至少一個劑量之抗 CD38 抗體經皮下投予。在一些態樣中，所有劑量之抗 CD38 抗體經皮下投予。
在一些態樣中，血液癌症為骨髓瘤。在一些態樣中，骨髓瘤為多發性骨髓瘤 (MM)。在一些態樣中，MM 為復發性或難治性 MM。在一些態樣中，患者已接受至少三個針對 MM 之先前治療線，例如為 4L+，例如已接受三個、四個、五個、六個或多於六個先前治療線。例如，患者可能已暴露於蛋白酶體抑制劑 (Pl)、免疫調節藥物 (IMiD)、自體幹細胞移植 (ASCT)、抗 CD38 療法、CAR-T 療法或包含雙特異性抗體之療法。在某些實例中，患者已暴露 Pl、IMiD 及抗 CD38 療法中之所有三者。在一些態樣中，患者難以用蛋白酶體抑制劑及/或免疫調節藥物 (IMiD) 治療。
例示性抗 TIGIT 拮抗劑抗體提供於 VI 部分中。例示性抗 CD38 抗體提供於 VIII 部分中。 i. 有效量
在一些態樣中，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每三週在約 30 mg 至約 1200 mg 之間的固定劑量 (例如在約 30 mg 至約 1100 mg 之間，例如在約 60 mg 至約 1000 mg 之間，例如在約 100 mg 至約 900 mg 之間，例如在約 200 mg 至約 800 mg 之間，例如在約 300 mg 至約 800 mg 之間，例如在約 400 mg 至約 800 mg 之間，例如在約 400 mg 至約 750 mg 之間，例如在約 450 mg 至約 750 mg 之間，例如在約 500 mg 至約 700 mg 之間，例如在約 550 mg 至約 650 mg 之間，例如 600 mg ± 10 mg，例如 600 ± 6 mg，例如 600 ± 5 mg，例如 600 ± 3 mg，例如 600 ± 1 mg，例如 600 ± 0.5 mg，例如 600 mg)。在一些態樣中，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每三週在約 30 mg 至約 600 mg 之間的固定劑量 (例如在約 50 mg 至約 600 mg 之間，例如在約 60 mg 至約 600 mg 之間，例如在約 100 mg 至約 600 mg 之間，例如在約 200 mg 至約 600 mg 之間，例如在約 200 mg 至約 550 mg 之間，例如在約 250 mg 至約 500 mg 之間，例如在約 300 mg 至約 450 mg 之間，例如在約 350 mg 至約 400 mg 之間，例如約 375 mg)。在一些態樣中，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每三週約 600 mg 的固定劑量。在一些態樣中，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為 600 mg 之固定劑量。在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 係靜脈內投予。
在一些態樣中，有效量之抗 CD38 抗體 (例如，如本文所揭露之抗 CD38 抗體，例如達雷木單抗) 為在約 300 mg 至約 3600 mg 之間的固定劑量 (例如在約 400 mg 至約 3200 mg 之間，例如在約 600 mg 至約 3000 mg 之間，例如在約 1200 mg 至約 2600 mg 之間，例如在約 1650 mg 至約 1950 mg 之間，例如在約 1700 mg 至約 1900 mg 之間，例如在約 1750 mg 至約 1850 mg 之間，例如 1800 mg ± 10 mg，例如 1800 ± 6 mg，例如 1800 ± 5 mg，例如 1800 ± 3 mg，例如 1800 ± 1 mg，例如 1800 ± 0.5 mg，例如 1800 mg)。在一些態樣中，有效量之抗 CD38 抗體 (例如，如本文所揭露之抗 CD38 抗體，例如，達雷木單抗) 為 1800 mg 之固定劑量。抗 CD38 抗體對於所有劑量可經皮下投予或對於一些劑量可經皮下投予且對於其他劑量可經靜脈內投予 (例如，對於至少一個劑量、至少兩個劑量、至少三個劑量或多於三個劑量經皮下投予)。在一些態樣中，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 經皮下投予 (例如，在具有人類玻尿酸酶 PH20 (rHuPH20) 之調配物中經皮下投予) 且有效量之抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 為約 1800 mg 之固定劑量。在一些態樣中，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 經皮下投予且有效量之抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 為以 30,000 U rHuPH20 (例如，以 15 mL 之體積) 調配之抗 CD38 抗體的 1800 mg 劑量。在一些態樣中，皮下投予係藉由手動推動例如持續約 3-5 分鐘來進行。在一些態樣中，皮下投予包含注射至腹部皮下組織。
在抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 經靜脈內投予之一些態樣中，有效量之抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 為在約 8 mg/kg 至約 24 mg/kg 個體體重之間的劑量 (例如，在約 8 mg/kg 至約 22 mg/kg 之間，例如，在約 10 mg/kg 至約 20 mg/kg 之間，例如，在約 10 mg/kg 至約 18 mg/kg 之間，例如，在約 12 mg/kg 至約 16 mg/kg 之間，例如，約 16 ± 2 mg/kg，約 16 ± 1 mg/kg，約 16 ± 0.5 mg/kg，約 16 ± 0.2 mg/kg 或約 16 ± 0.1 mg/kg，例如，約 16 mg/kg)。在抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 經靜脈內投予之一些態樣中，有效量之抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 為約 16 mg/kg 之劑量。
在一些態樣中，該方法包含向個體投予以在約 30 mg 至約 1200 mg 之間的固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)，以及以在約 300 mg 至約 3600 mg 之間的劑量投予抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)。
在一些態樣中，該方法包含向個體以在 30 mg 至 1200 mg 之間的固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 以及以在 300 mg 至 3600 mg 之間的劑量投予抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)。
在一些態樣中，該方法包含向個體投予約 600 mg 之固定劑量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體。在一些態樣中，該方法包含向個體投予 600 mg 之固定劑量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體。
在一些態樣中，該方法包含向個體投予約 1800 mg 之劑量之抗 CD38 抗體。在一些態樣中，該方法包含向個體投予 1800 mg 之劑量之抗 CD38 抗體。 ii. 週期之時序及次數
在一些態樣中，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向個體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)，其中：(a) 每三週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體；(b) 每三週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 該抗 CD38 抗體在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次，在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 9 給藥週期中每四週投予一次。在另一態樣中，在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次，在第 3 至第 19 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及其後每四週投予一次抗 CD38 抗體。
在本發明之任一方法及用途中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 及抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 可以包括至少九個給藥週期 (例如，9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49 或 50 或更多個給藥週期) 之給藥方案投予。在一些態樣中，給藥方案包括至少 12 個給藥週期。在一些態樣中，給藥方案包括至少 16 個給藥週期。在一些態樣中，給藥方案包括至少 19 個給藥週期。在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 之給藥週期持續至失去臨床獲益 (例如，確認疾病進展、抗藥性、死亡或不可接受之毒性) 為止。
在一些態樣中，各給藥週期之長度為約 18 至 24 天 (例如，15 天、16 天、17 天、18 天、19 天、20 天、21 天、22 天、23 天或 24 天)。在一些態樣中，各給藥週期之長度為約 21 天。
在一些態樣中，在各給藥週期之大約第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天) 投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗)。例如，可在每個 21 天給藥週期之第 1 天以約 600 mg 的固定劑量 (亦即，以每三週約 600 mg 的固定劑量) 靜脈內投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗)。
在各給藥週期之長度為約 21 天之一些態樣中，在或約在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天)、第 8 天 (例如，第 8 天 ± 1 天) 及第 15 天 (例如，第 15 天 ± 1 天)，在或約在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天)，以及在或約在第 9 給藥週期的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天) 投予抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)。例如，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 可在第 1、2 及 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天且在第 4、5、6、7、8 及 9 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天以約 1800 mg 之固定劑量投予 (例如，經皮下或靜脈內投予)。在一些態樣中，抗 CD38 抗體可在第 1、2 及 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天且在第 4、5、6、7、8 及 9 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天以 16 mg/kg 之劑量靜脈內投予。
在各給藥週期之長度為約 21 天之其他態樣中，在或約在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期的第 2 天 (例如，第 2 天 ± 1 天)、第 8 天 (例如，第 8 天 ± 1 天) 及第 15 天 (例如，第 15 天 ± 1 天)，在或約在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天)，以及在或約在第 9 給藥週期的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天) 投予抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)。例如，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 可在第 1、2 及 3 給藥週期的每個給藥週期的第 2 天、第 8 天及第 15 天以及第 4、5、6、7、8 及 9 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天以約 1800 mg 之固定劑量投予 (例如，經皮下或靜脈內投予)。
在各給藥週期之長度為約 21 天之其他態樣中，在或約在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 2 天 (例如，第 2 天 ± 1 天)、第 8 天 (例如，第 8 天 ± 1 天) 及第 15 天 (例如，第 15 天 ± 1 天)，在或約在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天)，以及在或約在第 19 給藥週期的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天) 投予抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)。例如，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 可在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 2 天、第 8 天及第 15 天，以及在第 3 至第 19 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天以約 1800 mg 之固定劑量投予 (例如經皮下或靜脈內投予)。
在各給藥週期之長度為約 21 天之一些態樣中，在或約在第 9 給藥週期的第 1 天開始每四週投予一次抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)。例如，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 可在第 9 給藥週期的第 1 天、在第 10 給藥週期的第 8 天、在第 11 給藥週期的第 15 天、在第 13 給藥週期的第 1 天、在第 14 給藥週期的第 8 天、在第 15 給藥週期的第 15 天、在第 17 給藥週期的第 1 天，以及在其後每四週一次以約 1800 mg 之固定劑量投予 (例如，經皮下或靜脈內投予)。
在各給藥週期之長度為約 21 天之其他態樣中，在或約在給第 19 給藥週期的第 1 天開始每四週投予一次抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)。例如，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 可在第 19 給藥週期的第 1 天、在第 20 給藥週期的第 8 天、在第 21 給藥週期的第 15 天、在第 23 給藥週期的第 1 天、在第 24 給藥週期的第 8 天、在第 25 給藥週期的第 15 天、在第 27 給藥週期的第 1 天，以及在其後每四週一次以約 1800 mg 之固定劑量投予 (例如，經皮下或靜脈內投予)。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 之劑量中之任一劑量可分成兩個劑量且在兩個連續天時程向個體投予。在一些態樣中，第一劑量之抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 在給藥週期 1 中之第 1 天及第 2 天投予。
在一些態樣中，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向個體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)，其中：(a) 抗 TIGIT 拮抗劑抗體在各給藥週期的第 1 天以約 600 mg 之固定劑量每三週靜脈內投予一次，以及 (b) 抗 CD38 抗體在第 1、2 及 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天以約 1800 mg 之固定劑量每週經皮下投予 (例如，在具有 30,000 U rHuPH20 之調配物中經皮下投予) 一次；在第 4、5、6、7、8 及 9 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天以約 1800 mg 的固定劑量每三週投予一次；以及在其後每四週投予一次 (例如，抗 CD38 抗體在第 10 給藥週期的第 8 天、第 11 給藥週期的第 15 天、第 13 給藥週期的第 1 天、第 14 給藥週期的第 8 天、第 15 給藥週期的第 15 天、第 17 給藥週期的第 1 天，以及其後每四週一次以約 1800 mg 之固定劑量經皮下投予)，其中給藥方案之各給藥週期為 21 天。
在一些態樣中，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期之給藥方案向個體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)，其中：(a) 抗 TIGIT 拮抗劑抗體在各給藥週期的第 1 天以約 600 mg 之固定劑量每三週靜脈內投予一次，以及 (b) 抗 CD38 抗體在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天以約 1800 mg 之固定劑量每週經皮下投予 (例如，在具有 30,000 U rHuPH20 之調配物中經皮下投予) 一次；在第 3 至第 19 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天以約 1800 mg 的固定劑量每三週投予一次；且在其後每四週投予一次 (例如，抗 CD38 抗體在第 20 給藥週期的第 8 天、第 21 給藥週期的第 15 天、第 23 給藥週期的第 1 天、第 24 給藥週期的第 8 天、第 25 給藥週期的第 15 天、第 27 給藥週期的第 1 天，以及其後每四週一次以約 1800 mg 之固定劑量經皮下投予)，其中給藥方案之各給藥週期為 21 天。
在一些態樣中，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向個體投予替瑞利尤單抗及達雷木單抗，其中：(a) 替瑞利尤單抗在各給藥週期的第 1 天以 600 mg 之固定劑量每三週靜脈內投予一次；以及 (b) 達雷木單抗在第 1、2 及 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天在具有 30,000 U rHuPH20 之調配物中以 1800 mg 之固定劑量每週經皮下投予一次；在第 4、5、6、7、8 及 9 給藥週期的每個給藥週期中之每一週期的第 1 天在具有 30,000 U rHuPH20 之調配物中以 1800 mg 之固定劑量每三週投予一次；以及其後每四週投予一次 (例如，達雷木單抗在第 10 給藥週期的第 8 天、第 11 給藥週期的第 15 天、第 13 給藥週期的第 1 天、第 14 給藥週期的第 8 天、第 15 給藥週期的第 15 天、第 17 給藥週期的第 1 天，以及其後每四週一次在具有 30,000 U rHuPH20 之調配物中以 1800 mg 之固定劑量經皮下投予)，其中給藥方案之各給藥週期為 21 天。
在一些態樣中，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期之給藥方案向個體投予替瑞利尤單抗及達雷木單抗，其中：(a) 替瑞利尤單抗在各給藥週期的第 1 天以 600 mg 之固定劑量每三週靜脈內投予一次；以及 (b) 達雷木單抗在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天在具有 30,000 U rHuPH20 之調配物中以 1800 mg 之固定劑量經皮下投予一次；在第 3 至第 19 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天在具有 30,000 U rHuPH20 之調配物中以 1800 mg 之固定劑量每三週投予一次；且其後每四週投予一次 (例如，達雷木單抗在第 20 給藥週期的第 8 天、第 21 給藥週期的第 15 天、第 23 給藥週期的第 1 天、第 24 給藥週期的第 8 天、第 25 給藥週期的第 15 天、第 27 給藥週期的第 1 天，以及其後每四週一次在具有 30,000 U rHuPH20 之調配物中以 1800 mg 之固定劑量經皮下投予)，其中給藥方案的各給藥週期為 21 天。
在一些態樣中，當抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 及抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 經安排在同一天投予，抗 CD38 抗體可在彼天或在下一連續天投予。相應地，在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 在給藥週期的第 1 天向個體投予且抗 CD38 抗體 (例如達雷木單抗) 在給藥週期的第 2 天向個體投予。在其他態樣中，在給藥週期之第 1 天向個體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 及抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體及抗 CD38 抗體各自在或約在給第 1 至第 9 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天投予。在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體及抗 CD38 抗體各自在或約在給第 1 至第 19 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天投予。
在同一天投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體及抗 CD38 抗體的一些態樣中，在投予抗 CD38 抗體之前投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體。 iii. 觀察期
在首先投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體且接著投予抗 CD38 抗體之一些態樣中，該方法包含投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後的第一觀察期及投予抗 CD38 抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，第一觀察期及第二觀察期的長度各自在約 30 分鐘至約 60 分鐘之間。在一些態樣中，在第一劑量的抗 CD38 抗體後，第二觀察期的長度為約 6 小時，且在隨後劑量的抗 CD38 抗體後，第二觀察期的長度為約 60 分鐘。 iv. 預防用藥及補充用藥
在一些態樣中，該方法包含在抗 CD38 抗體之第一、第二及第三次投予前，向個體投予皮質類固醇 (例如，甲基培尼皮質醇)。在一些態樣中，皮質類固醇為甲基培尼皮質醇。在一些態樣中，皮質類固醇 (例如，甲基培尼皮質醇) 在抗 CD38 抗體之第一次投予前經口投予 100 mg，在抗 CD38 抗體之第二次投予前經口投予 60 mg 且在抗 CD38 抗體之第三次投予前經口投予 40 mg。
在一些態樣中，該方法包含在抗 CD38 抗體之第一次投予前，向個體投予皮質類固醇、解熱劑及抗組織胺。在一些態樣中，皮質類固醇為甲基培尼皮質醇，解熱劑為乙醯胺酚，且抗組織胺為苯海拉明。
在一些態樣中，該方法進一步包含在抗 CD38 抗體之第一次投予前，向個體投予白三烯受體拮抗劑 (例如，蒙特魯卡斯特)。
在一些態樣中，在額外投予抗 C38 抗體前，例如，在抗 CD38 抗體之各次投予前，投予皮質類固醇。
在一些態樣中，該方法包含在抗 CD38 抗體之各次投予前，向個體投予解熱劑 (例如，乙醯胺酚)。
在一些態樣中，該方法包含在抗 CD38 抗體之各次投予前，向個體投予抗組織胺 (例如，苯海拉明)。
在一些態樣中，該方法包含在抗 CD38 抗體之各次投予前，向個體投予皮質類固醇、解熱劑及抗組織胺 (例如，甲基培尼皮質醇、乙醯胺酚及苯海拉明)。
在一些態樣中，該方法包含在抗 CD38 抗體之第一、第二及第三次投予後的兩天中的每一天向個體投予皮質類固醇 (例如，甲基培尼皮質醇)。例如，可在投予抗 CD38 抗體之後的第 1 天及第 2 天向個體投予 20 mg 甲基培尼皮質醇。
在一些實例中，皮質類固醇 (例如，甲基培尼皮質醇) 可經口服投予 20-100 mg 之劑量 (例如，在投予抗 CD38 抗體之前 1 小時以 40-100 mg 之劑量及/或在投予抗 CD38 抗體之後的兩天中的每一天以約 20 mg 之劑量)，解熱劑 (例如，乙醯胺酚) 可經口服投予 650-1000 mg 之劑量 (例如，在投予抗 CD38 抗體之前的至少 30 分鐘)，抗組織胺 (例如，苯海拉明) 可經口服投予或 IV 投予 25-50 mg 之劑量 (例如，在投予抗 CD38 抗體之前約一至三小時)，及/或白三烯受體拮抗劑 (例如，蒙特魯卡斯特) 可經口服投予約 10 mg 之劑量 (例如，在投予抗 CD38 抗體之前 1-3 小時)。
在另一態樣中，本揭露的特徵在於一種治療患有復發性或難治性 MM 之個體的方法，該方法包含以包含至少九個給藥週期之給藥方案向個體投予 600 mg 之固定劑量的替瑞利尤單抗及 1800 mg 之固定劑量的達雷木單抗，其中各給藥週期之長度為 21 天，且其中：(a) 在或約在各給藥週期的第 1 天投予替瑞利尤單抗；以及 (b) 在或約在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天投予達雷木單抗，在或約在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中的的第 1 天投予達雷木單抗，以及在或約在第 9 給藥週期的第 1 天開始每 4 週投予一次達雷木單抗，且其中至少一個劑量之抗 CD38 抗體經皮下投予。替代地，給藥方案包含至少 19 個給藥週期，且在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次，在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 19 給藥週期中每四週投予一次抗 CD38 抗體。在一些態樣中，所有劑量之抗 CD38 抗體經皮下投予。在一些態樣中，給藥方案包含至少 12 個給藥週期。在一些態樣中，給藥方案包含至少 16 個給藥週期。 C. 使用抗 TIGIT 拮抗劑抗體及抗 CD20 抗體治療血液癌症
在另一態樣中，本文提供一種治療血液癌症 (例如，淋巴瘤 (例如，非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)，例如，復發性或難治性彌漫型大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 或復發性或難治性濾泡性淋巴瘤 (FL))) 的方法，該方法包含向個體或個體群體投予有效量的抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗)，其中第一劑量之抗 CD20 抗體係靜脈內投予且至少一個後續劑量之抗 CD20 抗體經皮下投予 (例如，在具有 rHuPH20 之調配物中經皮下投予，例如，為 RITUXAN HYCELA®)。在一些態樣中，所有後續劑量之抗 CD20 抗體經皮下投予。
在一些態樣中，血液癌症為淋巴瘤 (例如，非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)，例如，復發性或難治性彌漫型大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 或復發性或難治性濾泡性淋巴瘤 (FL))。
例示性抗 TIGIT 拮抗劑抗體提供於 VI 部分中。例示性抗 CD20 抗體提供於 IX 部分中。 i. 有效量
在一些態樣中，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每三週在約 30 mg 至約 1200 mg 之間的固定劑量 (例如在約 30 mg 至約 1100 mg 之間，例如在約 60 mg 至約 1000 mg 之間，例如在約 100 mg 至約 900 mg 之間，例如在約 200 mg 至約 800 mg 之間，例如在約 300 mg 至約 800 mg 之間，例如在約 400 mg 至約 800 mg 之間，例如在約 400 mg 至約 750 mg 之間，例如在約 450 mg 至約 750 mg 之間，例如在約 500 mg 至約 700 mg 之間，例如在約 550 mg 至約 650 mg 之間，例如 600 mg ± 10 mg，例如 600 ± 6 mg，例如 600 ± 5 mg，例如 600 ± 3 mg，例如 600 ± 1 mg，例如 600 ± 0.5 mg，例如 600 mg)。在一些態樣中，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每三週在約 30 mg 至約 600 mg 之間的固定劑量 (例如在約 50 mg 至約 600 mg 之間，例如在約 60 mg 至約 600 mg 之間，例如在約 100 mg 至約 600 mg 之間，例如在約 200 mg 至約 600 mg 之間，例如在約 200 mg 至約 550 mg 之間，例如在約 250 mg 至約 500 mg 之間，例如在約 300 mg 至約 450 mg 之間，例如在約 350 mg 至約 400 mg 之間，例如約 375 mg)。在一些態樣中，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為每三週約 600 mg 的固定劑量。在一些態樣中，有效量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗) 為 600 mg 之固定劑量。在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 係靜脈內投予。
在抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 經靜脈內遞送 (例如，第一劑量) 的態樣中，有效量之抗 CD20 抗體可為以下劑量：在約 250 mg/m 2至約 500 mg/m 2之間 (例如，在約 250 mg/m 2至約 450 mg/m 2之間，例如，在約 250 mg/m 2至約 400 mg/m 2之間，例如，在約 300 mg/m 2至約 400 mg/m 2之間，例如，在約 325 mg/m 2至約 400 mg/m 2之間，例如，在約 350 mg/m 2至約 400 mg/m 2之間，例如，在約 350 mg/m 2至約 375 mg/m 2之間，例如，約 375 ± 2 mg/m 2、約 375 ± 1 mg/m 2、約 375 ± 0.5 mg/m 2、約 375 ± 0.2 mg/m 2或約 375 ± 0.1 mg/m 2，例如，約 375 mg/m 2)。在一些態樣中，抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 之有效量為約 375 mg/m 2之劑量。在一些態樣中，抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 之第一劑量為約 375 mg/m 2之劑量。
在抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 經皮下遞送之態樣中，有效量之抗 CD20 抗體可為在約 200 mg 至約 2800 mg 之間的固定劑量 (例如在約 400 mg 至約 2400 mg 之間，例如在約 800 mg 至約 2000 mg 之間，例如在約 1000 mg 至約 1800 mg 之間，例如在約 1250 mg 至約 1650 mg 之間，例如在約 1300 mg 至約 1500 mg 之間，例如在約 1350 mg 至約 1450 mg 之間，例如 1400 mg ± 10 mg，例如 1400 ± 6 mg，例如 1400 ± 5 mg，例如 1400 ± 3 mg，例如 1400 ± 1 mg，例如 1400 ± 0.5 mg，例如 1400 mg)。在一些態樣中，有效量之抗 CD20 抗體 (例如，如本文所揭露之抗 CD20 抗體，例如，利妥昔單抗) 為 1400 mg 之固定劑量。在一些態樣中，抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 經皮下投予 (例如，在具有人類玻尿酸酶 PH20 (rHuPH20) 之調配物中經皮下投予) 且有效量之抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 為約 1400 mg 之固定劑量。在一些態樣中，抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 經皮下投予且有效量之抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 為以 23,400 U rHuPH20 (例如，以 11.7 mL 之體積) 調配之抗 CD20 抗體的 1400 mg 劑量。在一些態樣中，皮下投予適用於經調配以用 rHuPH20 進行皮下投予之抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗)，例如，為 RITUXAN HYCELA®。在一些態樣中，皮下投予係藉由手動推動例如持續約 3-5 分鐘來進行。在一些態樣中，皮下投予包含注射至腹部皮下組織。
在一些態樣中，該方法包含向個體以在約 30 mg 至約 1200 mg 之間的固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 以及以下劑量之抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗)：(a) 在約 250 mg/m 2至約 500 mg/m 2之間之第一劑量，其中第一劑量經靜脈內遞送，以及 (b) 在約 200 mg 至約 2800 mg 之間之至少一個後續劑量，其中至少一個後續劑量經皮下遞送。在一些態樣中，該方法包含向個體投予在 30 mg 至 1200 mg 之間之固定劑量的抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及以下劑量之抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗)：(a) 在 250 mg/m 2至 500 mg/m 2之間的第一劑量，其中第一劑量經靜脈內遞送，及 (b) 在 200 mg 至 2800 mg 之間之至少一個後續劑量，其中至少一個後續劑量經皮下投予。
在一些態樣中，該方法包含向個體投予約 600 mg 之固定劑量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體。在一些態樣中，該方法包含向個體投予 600 mg 之固定劑量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體。
在一些態樣中，該方法包含向個體投予以下劑量之抗 CD20 抗體：(a) 約 375 mg/m 2之第一劑量，其中第一劑量經靜脈內遞送，及 (b) 約 1400 mg 之至少一個後續劑量，其中至少一個後續劑量經皮下投予。在一些態樣中，該方法包含向個體投予以下劑量之抗 CD20 抗體：(a) 375 mg/m 2之第一劑量，其中第一劑量經靜脈內遞送，及 (b) 1400 mg 之至少一個後續劑量，其中至少一個後續劑量經皮下投予。 ii. 週期之時序及次數
在一些態樣中，該方法包含以包含至少第一、第二及第三給藥週期之給藥方案向個體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗)，其中：(a) 抗 TIGIT 拮抗劑抗體每三週投予一次；及 (b) 抗 CD20 抗體每週投予一次，其中第一劑量之抗 CD20 抗體係靜脈內投予且至少一個後續劑量之抗 CD20 抗體經皮下投予。
在本發明之任一方法及用途中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 及抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 可以包括至少第一及第二給藥週期 (例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49 或 50 或更多個給藥週期) 之給藥方案投予。在其他態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 及抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 可以包括至少第一、第二及第三給藥週期 (例如，3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49 或 50 或更多個給藥週期) 之給藥方案投予。在其他態樣中，給藥方案包括至少 12 個給藥週期。在其他態樣中，給藥方案包括至少 16 個給藥週期。在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 及抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 之給藥週期持續至失去臨床獲益 (例如，確認疾病進展、抗藥性、死亡或不可接受之毒性) 為止。
在一些態樣中，各給藥週期之長度為約 18 至 24 天 (例如，15 天、16 天、17 天、18 天、19 天、20 天、21 天、22 天、23 天或 24 天)。在一些態樣中，各給藥週期之長度為約 21 天。
在一些態樣中，給藥方案之各給藥週期包含單一劑量之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗)。在一些態樣中，在各給藥週期之大約第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天) 投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗)。例如，在每個 21 天給藥週期之第 1 天以約 600 mg 的固定劑量 (亦即，以每三週約 600 mg 的固定劑量) 靜脈內投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗)。在另一態樣中，在每個 21 天給藥週期之第 2 天以約 600 mg 的固定劑量 (亦即，以每三週約 600 mg 的固定劑量) 靜脈內投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗)。同樣在另一態樣中，第一給藥週期包含第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3) 之抗 CD20 抗體；且第二給藥週期包含至少第一劑量 (C2D1) 之抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗)。在一些態樣中，給藥方案包含總共四個劑量之抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗)。在各給藥週期之長度為約 21 天之一些態樣中，該方法包含在或約在第一給藥週期的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天) 投予 C1D1 之抗 CD20 抗體，在或約在第一給藥週期的第 8 天 (例如，第 8 天 ± 1 天) 投予 C1D2 之抗 CD20 抗體，以及在或約在第一給藥週期的第 15 天 (例如，第 15 天 ± 1 天) 投予 C1D3 之抗 CD20 抗體，其中 C1D1 係靜脈內投予且 C1D2 及 C1D3 中之一者或兩者經皮下投予。例如，C1D1 之抗 CD20 抗體在第一給藥週期之第 1 天以 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予至個體，C1D2 之抗 CD20 抗體在第一給藥週期之第 8 天以 1400 mg 之劑量經皮下投予至個體且 C1D3 之抗 CD20 抗體在第一給藥週期之第 15 天以 1400 mg 之劑量經皮下投予至個體。在一些態樣中，該方法包含在或約在第二給藥週期的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天) 向個體投予 C2D1 之抗 CD20 抗體。例如，C2D1 之抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 在第二給藥週期之第 1 天以 1400 mg 之劑量向個體皮下投予。在一些態樣中，任一 C1D1、C1D2、C1D3 及 C2D1 之抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 可分成兩個劑量且在兩個連續天時程向個體投予。
在另一態樣中，第一給藥週期包含第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3) 之抗 CD20 抗體；第二給藥週期包含第一劑量 (C2D1)、第二劑量 (C2D2) 及第三劑量 (C2D3) 之抗 CD20 抗體；且第三給藥週期包含至少第一劑量 (C3D1) 及第二劑量 (C3D2) 之抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗)。在一些態樣中，給藥方案包含總共八個劑量之抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗)，其中第一劑量之抗體係靜脈內投予且一個、兩個、三個、四個、五個、六個或所有七個後續劑量經皮下投予。在各給藥週期之長度為約 21 天之一些態樣中，該方法包含在或約在第一給藥週期的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天) 投予 C1D1 之抗 CD20 抗體，在或約在第一給藥週期的第 8 天 (例如，第 8 天 ± 1 天) 投予 C1D2 之抗 CD20 抗體，以及在或約在第一給藥週期的第 15 天 (例如，第 15 天 ± 1 天) 投予 C1D3 之抗 CD20 抗體。例如，C1D1 之抗 CD20 抗體在第一給藥週期之第 1 天以 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予至個體，C1D2 之抗 CD20 抗體在第一給藥週期之第 8 天以 1400 mg 之劑量經皮下投予至個體且 C1D3 之抗 CD20 抗體在第一給藥週期之第 15 天以 1400 mg 之劑量經皮下投予至個體。在一些態樣中，該方法包含向個體在或約在第二給藥週期的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天) 投予 C2D1 之抗 CD20 抗體，在或約在第二給藥週期的第 8 天 (例如，第 8 天 ± 1 天) 投予 C2D2 之抗 CD20 抗體，且在或約在第二給藥週期的第 15 天 (例如，第 15 天 ± 1 天) 投予 C2D3 之抗 CD20 抗體。例如，C2D1 之抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 在第二給藥週期之第 1 天以 1400 mg 之劑量經皮下投予至個體，C2D2 在第二給藥週期之第 8 天以 1400 mg 之劑量經皮下投予至個體且 C2D3 在第二給藥週期之第 15 天以 1400 mg 之劑量經皮下投予至個體。在一些態樣中，該方法包含向個體在或約在第三給藥週期的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天) 投予 C3D1 之抗 CD20 抗體，且在或約在第三給藥週期的第 8 天 (例如，第 8 天 ± 1 天) 投予 C3D2 之抗 CD20 抗體。例如，C3D1 之抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 在第三給藥週期之第 1 天以 1400 mg 之劑量經皮下投予至個體，且 C3D2 在第三給藥週期之第 8 天以 1400 mg 之劑量經皮下投予至個體。在一些態樣中，任一 C1D1、C1D2、C1D3、C2D1、C2D2、C2D3、C3D1 及 C3D2 之抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 可分成兩個劑量且在兩個連續天時程向個體投予。
在抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 經皮下投予之態樣中，抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 可用人類玻尿酸酶 PH20 (rHuPH20) 調配。在一些態樣中，用於皮下投予之抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 調配為 1400 mg 劑量之抗 CD20 抗體於 23,400 U rHuPH20 中 (例如，以 11.7 mL 之體積) 。在一些態樣中，抗 CD20 抗體作為 RITUXAN HYCELA® 經皮下投予。
在一些態樣中，在同一天投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 及抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗)。例如，在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 以及抗 CD20 抗體在或約在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天) 投予。在其他態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 以及抗 CD20 抗體在或約在第 1、2 及 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天 (例如，第 1 天 ± 1 天) 投予。在一些態樣中，在投予抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 之前，向個體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如替瑞利尤單抗)。 iii. 觀察期
在一些態樣中，例如，在投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後及投予抗 CD20 抗體之前，該方法包含介入 (intervening) 第一觀察期。在一些態樣中，該方法進一步包含在投予抗 CD20 抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，該方法包含在投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後的第一觀察期及在投予抗 CD20 抗體之後的第二觀察期兩者。在一些態樣中，第一觀察期及第二觀察期的長度各自在約 30 分鐘至約 60 分鐘之間。在第一觀察期及第二觀察期的長度各自為約 60 分鐘的態樣中，該方法可包含分別在第一觀察期及第二觀察期期間記錄投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體及抗 CD20 抗體後約 30 ± 10 分鐘的個體的生命徵象 (例如，脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。在第一觀察期及第二觀察期的長度各自為約 30 分鐘的態樣中，該方法可包含分別在第一觀察期及第二觀察期期間記錄投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體及抗 CD20 抗體後約 15 ± 10 分鐘的個體的生命徵象 (例如，脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。
在一些態樣中，當抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 及抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 經安排在同一天投予，抗 CD20 抗體在一天投予且抗 TIGIT 拮抗劑抗體在下一連續天投予。相應地，在一些態樣中，在投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，如本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，例如，替瑞利尤單抗) 之前，向個體投予抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗)。例如，抗 CD20 抗體可在第 1 天經投予，且抗 TIGIT 拮抗劑抗體可在第 2 天投予。在一些態樣中，在投予抗 CD20 抗體之後及投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體之前，該方法包含介入第一觀察期。在一些態樣中，該方法包含投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後的第二觀察期。在一些態樣中，該方法包含投予抗 CD20 抗體之後的第一觀察期及投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後的第二觀察期兩者。在一些態樣中，第一觀察期及第二觀察期的長度各自在約 30 分鐘至約 60 分鐘之間。在第一觀察期和第二觀察期的長度各自為約 60 分鐘的態樣中，該方法可包含分別在第一觀察期及第二觀察期期間記錄投予抗 CD20 抗體及抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後約 30 ± 10 分鐘的個體的生命徵象 (例如，脈搏數、呼吸頻率、血壓和體溫)。在第一觀察期和第二觀察期的長度各自為約 30 分鐘的態樣中，該方法可包含分別在第一觀察期及第二觀察期期間記錄投予抗 CD20 抗體及抗 TIGIT 拮抗劑抗體之後約 15 ± 10 分鐘的個體的生命徵象 (例如，脈搏數、呼吸頻率、血壓和體溫)。 iv. 預防用藥及補充用藥
在一些態樣中，該方法進一步包含在抗 CD20 抗體之各次投予前，向個體投予解熱劑及抗組織胺。在一些態樣中，解熱劑為乙醯胺酚且抗組織胺為苯海拉明。在一些態樣中，該方法進一步包含在抗 CD20 抗體之各次投予前，向個體投予糖皮質素。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有復發性或難治性 NHL 之個體的方法，其係藉由以包含至少第一及第二給藥週期之給藥方案向個體投予 600 mg 之固定劑量之替瑞利尤單抗及利妥昔單抗進行，其中各給藥週期之長度為 21 天，且其中 (a) 各給藥週期包含在或約在各給藥週期的第 1 天投予之單一劑量之替瑞利尤單抗；(b) 第一給藥週期包含第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3) 之利妥昔單抗，其中 C1D1、C1D2 及 C1D3 分別在或約在第一給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天投予，且其中 C1D1 以 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予且至少一個後續劑量以 1400 mg 之劑量經皮下投予；以及 (c) 第二給藥週期進一步包含在或約在第二給藥週期的第 1 天投予之單一劑量之利妥昔單抗，且其中給藥方案包含總共四個劑量之利妥昔單抗。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有復發性或難治性 NHL 之個體的方法，其係藉由以包含第一、第二及第三給藥週期之給藥方案向個體投予 600 mg 之固定劑量之替瑞利尤單抗及 375 mg/m 2之劑量之利妥昔單抗進行，其中各給藥週期之長度為 21 天，且其中：(a) 各給藥週期包含在或約在各給藥週期的第 1 天投予之單一劑量之替瑞利尤單抗；(b) 第一給藥週期包含第一劑量 (C1D1)、第二劑量 (C1D2) 及第三劑量 (C1D3) 之利妥昔單抗，其中 C1D1、C1D2 及 C1D3 分別在或約在第一給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天投予，且其中 C1D1 以 375 mg/m 2之劑量靜脈內投予且至少一個後續劑量以 1400 mg 之劑量皮下投予；(c) 第二給藥週期進一步包含在或約在第二給藥週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天投予之第一劑量 (C2D1)、第二劑量 (C2D2) 及第三劑量 (C2D3) 之利妥昔單抗；以及 (d) 第三給藥週期進一步包含第一劑量 (C3D1) 及第二劑量 (C3D2) 之利妥昔單抗，其中 C3D1 及 C3D2 分別在或約在第三給藥週期的第 1 天及第 8 天投予，且其中給藥方案包含總共八個劑量之利妥昔單抗。 IV. 評定 PD-L1 表現
可以評定根據本文所述之任意方法及所用組成物治療的患者的 PD-L1 表現。方法及所用組成物可包括在獲自患有癌症 (例如，血液癌症，例如，骨髓瘤 (例如，MM, 例如，復發性或難治性 MM) 或淋巴瘤 (例如，NHL，例如，復發性或難治性 DLBCL 或復發性或難治性 FL)) 之患者的生物藥品 (例如，腫瘤樣品、骨髓樣品或血液樣品) 中確定 PD-L1 表現水平。在其他實例中，已在開始治療之前或開始治療之後確定獲自患者的生物樣品 (例如，腫瘤樣品、骨髓樣品或血液樣品) 中 PD-L1 的表現水平。可以使用任何合適的方法確定 PD-L1 表現。例如，可以如美國專利申請第 15/787,988 號及第 15/790,680 號中所述確定 PD-L1 表現。可以使用任何合適的腫瘤樣本，例如，福馬林固定且石蠟包埋 (FFPE) 的腫瘤樣本、存檔腫瘤樣本、新鮮的腫瘤樣本或冷凍的腫瘤樣本。
例如，PD-L1 表現可根據表現可檢測的 PD-L1 表現量/水平的腫瘤浸潤免疫細胞所佔的腫瘤樣本的百分比確定，作為表現可檢測的 PD-L1 表現量/水平的腫瘤樣本中腫瘤浸潤免疫細胞的百分比，和/或表現可檢測的 PD-L1 表現量/水平的腫瘤樣本中腫瘤細胞的百分比。應當理解，在任何前述實例中，腫瘤浸潤免疫細胞所佔的腫瘤樣品的百分比可以是腫瘤浸潤免疫細胞在獲自患者的腫瘤樣品切片中所覆蓋的腫瘤面積的百分比，例如，如藉由使用抗 PD-L1 抗體（例如，SP142 抗體）的 IHC 所評定。可以使用任何合適的抗 PD-L1 抗體，包括例如，SP142 (Ventana)、SP263 (Ventana)、22C3 (Dako)、28-8 (Dako)、E1L3N (Cell Signaling Technology)、4059 (ProSci, Inc.)、h5H1 (Advanced Cell Diagnostics) 和 9A11。在一些實例中，抗 PD-L1 抗體為 SP142。在其他實例中，抗 PD-L1 抗體為 SP263。
在一些實例中，獲自患者的腫瘤樣品在以下項中具有可檢測的 PD-L1 表現量：在腫瘤樣品中小於 1% 的腫瘤細胞中、在腫瘤樣品中 1% 或更多的腫瘤細胞中、在腫瘤樣品中 1% 至小於 5% 的腫瘤細胞中、在腫瘤樣品中 5% 或更多的腫瘤細胞中、在腫瘤樣品中 5% 至小於 50% 的腫瘤細胞中、或在腫瘤樣品中 50% 至更多的腫瘤細胞中。
在一些實例中，獲自患者的腫瘤樣品在腫瘤浸潤免疫細胞中具有可檢測的 PD-L1 表現量，該腫瘤浸潤免疫細胞包含小於 1% 的腫瘤樣品、多於 1% 的腫瘤樣品、1% 至小於 5% 的腫瘤樣品、多於 5% 的腫瘤樣品、5% 至少於 10% 的腫瘤樣品、或多於 10% 的腫瘤樣品。
在一些態樣中，根據本文所提供之任何方法治療的患者的血液癌症具有 ＜ 5% 的 PD-L1 陽性腫瘤細胞 (TC) 分數或腫瘤浸潤免疫細胞 (IC) 分數。在一些態樣中，血液癌症具有 ＜1% 的 PD-L1 陽性 TC 分數。 在其他態樣中，根據本文所提供之任何方法治療的患者的血液癌症具有 ≥ 5% 的 PD-L1 陽性 TC 分數或 IC 分數。在一些態樣中，使用 Ventana SP142 IHC 測定、Ventana SP263 IHC 測定、pharmDx 22C3 IHC 測定或 pharmDx 28-8 IHC 測定來檢測 PD-L1。
在一些實例中，可以分別根據表 1 和/或表 2 中所示的診斷評定標準對腫瘤樣本在腫瘤浸潤的免疫細胞和/或腫瘤細胞中的 PD-L1 陽性進行評分。 表 1. 腫瘤浸潤免疫細胞 (IC) IHC 診斷標準
PD-L1 診斷評定 IC 評分
缺少任何可辨別的 PD-L1 染色 或 存在腫瘤浸潤免疫細胞中可辨別的任何強度的 PD-L1 染色，覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質和連續腫瘤週圍結締組織增生性基質所佔腫瘤區域的 ＜1% IC0
存在腫瘤浸潤免疫細胞中可辨別的任何強度的 PD-L1 染色，覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質和連續腫瘤週圍結締組織增生性基質所佔腫瘤區域的 ≥1% 至 ＜5% IC1
存在腫瘤浸潤免疫細胞中可辨別的任何強度的 PD-L1 染色，覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質和連續腫瘤週圍結締組織增生性基質所佔腫瘤區域的 ≥5% 至 ＜10% IC2
存在腫瘤浸潤免疫細胞中可辨別的任何強度的 PD-L1 染色，覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質和連續腫瘤週圍結締組織增生性基質所佔腫瘤區域的 ≥10% IC3
表 2. 腫瘤細胞 (TC) IHC 診斷標準
PD-L1 診斷評定 TC 評分
缺少任何可辨別的 PD-L1 染色 或 ＜1% 的腫瘤細胞中存在可辨別的任何強度的 PD-L1 染色 TC0
≥1% 至 ＜5% 的腫瘤細胞中存在可辨別的任何強度的 PD-L1 染色 TC1
≥5% 至 ＜50% 的腫瘤細胞中存在可辨別的任何強度的 PD-L1 染色 TC2
≥50% 的腫瘤細胞中存在可辨別的任何強度的 PD-L1 染色 TC3
V. 評定 TIGIT 表現
TIGIT 表現水平可在患有癌症 (例如，血液癌症，例如，骨髓瘤 (例如，MM，例如，復發性或難治性 MM) 或淋巴瘤 (例如，NHL，例如，復發性或難治性 DLBCL 或復發性或難治性 FL)) 之患者中評定，該患者已根據本文所描述之方法、用途及所用組成物中之任一者治療。方法、用途及所用組成物可包括確定獲自患者的生物樣品 (例如，腫瘤樣品、骨髓樣品或血液樣品) 中 TIGIT 的表現水平。在其他實例中，已在開始治療之前或開始治療之後確定獲自患者的生物樣品 (例如，腫瘤樣品、骨髓樣品或血液樣品) 中 TIGIT 的表現水平。可以使用任何合適的方法確定 TIGIT 表現。可以使用任何合適的腫瘤樣本，例如，福馬林固定且石蠟包埋 (FFPE) 的腫瘤樣本、存檔腫瘤樣本、新鮮的腫瘤樣本或冷凍的腫瘤樣本。
例如，TIGIT 表現可根據表現可檢測的 TIGIT 表現量/水平的腫瘤浸潤免疫細胞所佔的腫瘤樣本的百分比確定，作為表現可檢測的 TIGIT 表現量/水平的腫瘤樣本中腫瘤浸潤免疫細胞的百分比，和/或表現可檢測的 TIGIT 表現量/水平的腫瘤樣本中腫瘤細胞的百分比。應當理解，在任何前述實例中，腫瘤浸潤免疫細胞所佔的腫瘤樣品的百分比可為腫瘤浸潤免疫細胞在獲自患者的腫瘤樣品切片中所覆蓋的腫瘤面積的百分比，例如，如藉由使用抗 TIGIT 拮抗劑抗體的 IHC 所評定。可以使用任何合適的抗 TIGIT 拮抗劑抗體。在一些實例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為 10A7 (WO 2009/126688A3；美國專利號：9,499,596)。 VI. 抗 TIGIT 拮抗劑抗體
本發明提供適用於在患有癌症 (例如，血液癌症，例如，骨髓瘤 (例如，MM，例如，復發性或難治性 MM) 或淋巴瘤 (例如，NHL，例如，復發性或難治性 DLBCL 或復發性或難治性 FL)) 之個體 (例如，人類) 中治療癌症的抗 TIGIT 拮抗劑抗體。
在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為替瑞利尤單抗 (CAS 登錄號：1918185-84-8)。替瑞利尤單抗 (Genentech) 也稱為 MTIG7192A。
在某些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體包括選自以下項之至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個 HVR：(a) HVR-H1，其包含 SNSAAWN (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 KTYYRFKWYSDYAVSVKG (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 ESTTYDLLAGPFDY (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KSSQTVLYSSNNKKYLA (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 WASTRES (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；及/或 (f) HVR-L3，其包含 QQYYSTPFT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列，或上述 HVR 中之一者或多者的組合以及與 SEQ ID NO: 1-6 中任一項具有至少約 90% 序列同一性 (例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性) 的一種或多種變異體。
在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體可包括：(a) HVR-H1，其包含 SNSAAWN (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 KTYYRFKWYSDYAVSVKG (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 ESTTYDLLAGPFDY (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KSSQTVLYSSNNKKYLA (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 WASTRES (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 QQYYSTPFT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體：VH 域，其包含序列 EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 17) 或與該序列具有至少約 90% 的序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性) 之胺基酸序列、或序列 QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 18) 或與該序列具有至少約 90% 的序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性) 之胺基酸序列；及/或 VL 域，其包含序列 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTVLYSSNNKKYLAWYQQKPGQPPNLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIK (SEQ ID NO: 19) 或與該序列具有至少約 90% 的序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性) 之胺基酸序列。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體具有：VH 域，其包含序列 SEQ ID NO: 17 或與該序列具有至少 90% 的序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性) 之胺基酸序列；及/或 VL 域，其包含序列 SEQ ID NO: 19 或與該序列具有至少 90% 的序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性) 之胺基酸序列。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體具有 VH 域，其包含 SEQ ID NO: 17 之胺基酸序列，以及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體具有：VH 域，其包含序列 SEQ ID NO: 18 或與該序列具有至少 90% 的序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性) 之胺基酸序列；及/或 VL 域，其包含序列 SEQ ID NO: 19 或與該序列具有至少 90% 的序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性) 之胺基酸序列。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體具有 VH 域，其包含 SEQ ID NO: 18 之胺基酸序列，以及 VL 域，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列。
在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體包括重鏈和輕鏈序列，其中：(a) 重鏈包含胺基酸序列：EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 69)；並且 (b) 輕鏈包含胺基酸序列：DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTVLYSSNNKKYLAWYQQKPGQPPNLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 70)。
在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體進一步包含以下輕鏈可變區骨架區 (FR) 中的至少一個、兩個、三個或四個：FR-L1，其包含 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (SEQ ID NO: 7) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WYQQKPGQPPNLLIY (SEQ ID NO: 8) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列；及/或 FR-L4，其包含 FGPGTKVEIK (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列，或上述 FR 中之一者或多者的組合以及其與 SEQ ID NO: 7-10 中任一項具有至少約 90% 序列同一性 (例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性) 的一種或多種變異體。在一些情況下，例如，抗體進一步包含：FR-L1，其包含 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (SEQ ID NO: 7) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WYQQKPGQPPNLLIY (SEQ ID NO: 8) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列；及 FR-L4，其包含 FGPGTKVEIK (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列。
在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體進一步包含以下重鏈可變區 FR 中的至少一個、兩個、三個或四個：FR-H1，其包含 X 1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列，其中，X 1為 E 或 Q；FR-H2，其包含 WIRQSPSRGLEWLG (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；及/或 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列，或上述 FR 中之一者或多者的組合以及其與 SEQ ID NO: 11-14 中任一項具有至少約 90% 序列同一性 (例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性) 的一種或多種變異體。抗 TIGIT 拮抗劑抗體可以進一步包括，例如，以下重鏈可變區 FR 中的至少一個、兩個、三個或四個：FR-H1，其包含 EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (SEQ ID NO: 15) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WIRQSPSRGLEWLG (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；及/或 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列，或上述 FR 中之一者或多者的組合以及其與 SEQ ID NO: 12-15 中任一項具有至少約 90% 序列同一性 (例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性) 的一種或多種變異體。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體包括：FR-H1，其包含 EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (SEQ ID NO: 15) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WIRQSPSRGLEWLG (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列。在另一情況下，例如，抗 TIGIT 拮抗劑抗體可以進一步包括以下重鏈可變區 FR 中的至少一個、兩個、三個或四個：FR-H1，其包含 QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (SEQ ID NO: 16) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WIRQSPSRGLEWLG (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；及/或 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列，或上述 FR 中之一者或多者的組合以及其與 SEQ ID NO: 12-14 及 SEQ ID NO: 26 中任一項具有至少約 90% 序列同一性 (例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性) 的一種或多種變異體。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體包括：FR-H1，其包含 QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (SEQ ID NO: 16) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WIRQSPSRGLEWLG (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列。
在另一態樣中，提供了抗 TIGIT 拮抗劑抗體，其中，抗體包含如上文所提供之任何實例中的 VH 以及如上文所提供之任何實例中的 VL，其中，可變域序列中的一個或二個包括轉譯後修飾。
在一些情況下，上述抗 TIGIT 拮抗劑抗體中之任意一者均能夠與兔 TIGIT 以及人 TIGIT 結合。在一些情況下，上述抗 TIGIT 拮抗劑抗體中之任意一者能夠與人 TIGIT、食蟹獼猴 (cyno) TIGIT 兩者結合。在一些情況下，上述抗 TIGIT 拮抗劑抗體中之任意一者能夠與人 TIGIT、cyno TIGIT 和兔 TIGIT 結合。在一些情況下，上述抗 TIGIT 拮抗劑抗體中之任意一者能夠與人 TIGIT、cyno TIGIT 和兔 TIGIT 結合，但不與鼠 TIGIT 結合。
在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體與人 TIGIT 之結合的 KD 為約 10 nM 或更低並且與 cyno TIGIT 之結合的 KD 為約 10 nM 或更低 (例如，與人 TIGIT 之結合的 KD 為約 0.1 nM 至約 1 nM 並且與 cyno TIGIT 之結合的 KD 為約 0.5 nM 至約 1 nM，例如，與人 TIGIT 之結合的 KD 為約 0.1 nM 或更低並且與 cyno TIGIT 之結合的 KD 為約 0.5 nM 或更低)。
在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體特異性結合 TIGIT 並抑制或阻斷 TIGIT 與脊髓灰質炎病毒受體 (PVR) 之交互作用 (例如，拮抗劑抗體抑制 TIGIT 與 PVR 結合所媒介之細胞內傳訊)。在一些情況下，拮抗劑抗體抑制或阻斷人 TIGIT 與人 PVR 之結合，其 IC50 值為 10 nM 或更低 (例如，1 nM 至約 10 nM)。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體特異性結合 TIGIT 並抑制或阻斷 TIGIT 與 PVR 之交互作用，而不影響 PVR-CD226 交互作用。在一些情況下，拮抗劑抗體抑制或阻斷 cyno TIGIT 與 cyno PVR 之結合，其 IC50 值為 50 nM 或更低 (例如，1 nM 至約 50 nM，例如，1 nM 至約 5 nM)。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體抑制和/或阻斷 CD226 與 TIGIT 之交互作用。在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體抑制和/或阻斷 TIGIT 破壞 CD226 同源二聚化的能力。
在一些情況下，本文所述之方法或用途可包括使用或投予經分離之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，該抗體與上述抗 TIGIT 拮抗劑抗體中之任意一者競爭與 TIGIT 之結合。例如，該方法可包括投予經分離之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，該抗體與具有以下六個 HVR 之抗 TIGIT 拮抗劑抗體競爭與 TIGIT 之結合：(a) HVR-H1，其包含 SNSAAWN (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 KTYYRFKWYSDYAVSVKG (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 ESTTYDLLAGPFDY (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 KSSQTVLYSSNNKKYLA (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 WASTRES (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 QQYYSTPFT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列。本文所述之方法還可包括投予經分離之抗 TIGIT 拮抗劑抗體，該抗體與上述抗 TIGIT 拮抗劑抗體結合相同的表位。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體表現出效應功能。在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為具有完整 Fc 媒介的效應功能的抗體 (例如，替瑞利尤單抗、維博利單抗、依替利單抗、EOS084448 或 TJ-T6) 或增強的效應子功能 (例如，SGN-TGT)。
在其他態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為缺乏 Fc 媒介的效應功能的抗體 (例如，東瓦納利單抗、BMS-986207、ASP8374 或 COM902)。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為 IgG 類抗體。在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為 IgG1 亞類抗體，例如，替瑞利尤單抗、維博利單抗、東瓦納利單抗、BMS-986207、依替利單抗、BGB-A1217、SGN-TGT、EOS084448 (EOS-448)、TJ-T6 或 AB308。
在其他態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為 IgG4 亞類抗體，例如，ASP8374 或 COM902。
可用於本發明的抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)，包括含有此類抗體之組成物，可以與 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，PD-L1 結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L1拮抗劑抗體，例如，阿替利珠單抗)、PD-1結合拮抗劑 (例如，抗 PD-1 拮抗劑抗體，例如，帕博利珠單抗) 和 PD-L2 結合拮抗劑 (例如，抗 PD-L2 拮抗劑抗體)) 聯合使用。
在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體起到抑制 TIGIT 傳訊的作用。在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體抑制 TIGIT 與其結合配偶體之結合。例示性 TIGIT 結合配偶體包括 CD155 (PVR)、CD112 (PVRL2 或 Nectin-2) 和 CD113 (PVRL3 或 Nectin‑3)。在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體能夠抑制 TIGIT 與 CD155 之間的結合。在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體可抑制 TIGIT 與 CD112 之間的結合。在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體抑制 TIGIT 與 CD113 之間的結合。在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體抑制免疫細胞中 TIGIT 媒介的細胞傳訊。在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體藉由消耗調節性 T 細胞 (例如，參與 FcγR 時) 抑制 TIGIT。
於一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為單株抗體。在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為選自由以下所組成之群組的抗體片段：Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、scFv 及 (Fab’) 2片段。在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為人源化抗體。在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為人源化抗體。於一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為人抗體。在一些實施例中，本文所述之抗 TIGIT 拮抗劑抗體與人類 TIGIT 結合。於一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為 Fc 融合蛋白質。
在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體選自由以下所組成之群組：替瑞利尤單抗 (MTIG7192A、RG6058 或 RO7092284)、維博利單抗 (MK-7684)、ASP8374 (PTZ-201)、EOS884448 (EOS-448)、SEA-TGT (SGN-TGT)、BGB-A1217、BMS-986207 (ONO-4686)、COM902 (CGEN-15137)、IBI939、東瓦納利單抗 (AB154)、M6223、AB308、AB154、TJ-T6、MG1131、NB6253、HLX301、HLX53、SL-9258 (TIGIT-Fc-LIGHT)、STW264 和 YBL-012。在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體選自由以下所組成之群組：替瑞利尤單抗 (MTIG7192A、RG6058 或 RO7092284)、維博利單抗 (MK-7684)、ASP8374 (PTZ-201)、EOS-448 和 SEA-TGT (SGN-TGT)。抗 TIGIT 抗體可以是替瑞利尤單抗 (MTIG7192A、RG6058 或 RO7092284)。
可用於本文所揭示之方法的抗 TIGIT 抗體的非限制性實例及其製備方法描述於 PCT 公開號 WO2018183889A1、WO2019129261A1、WO2016106302A9、WO2018033798A1、WO2020020281A1、WO2019023504A1、WO2017152088A1、WO2016028656A1、WO2017030823A2、WO2018204405A1、WO2019152574A1 和 WO2020041541A2；美國專利號 US 10,189,902、US 10,213,505、US 10,124,061、US 10,537,633 和 US 10,618,958；以及美國公開號 2020/0095324、2019/0112375、2018/0371083 和 2020/0062859，其各自藉由引用的方式而以其整體併入本文。可用於本文所揭示之方法的抗 TIGIT 抗體的其他非限制性實例及其製備方法描述於 PCT 公開號 WO2018204363A1、WO2018047139A1、WO2019175799A2、WO2018022946A1、WO2015143343A2、WO2018218056A1、WO2019232484A1、WO2019079777A1、WO2018128939A1、WO2017196867A1、WO2019154415A1、WO2019062832A1、WO2018234793A3、WO2018102536A1、WO2019137548A1、WO2019129221A1、WO2018102746A1、WO2018160704A9、WO2020041541A2、WO2019094637A9、WO2017037707A1、WO2019168382A1、WO2006124667A3、WO2017021526A1、WO2017184619A2、WO2017048824A1、WO2019032619A9、WO2018157162A1、WO2020176718A1、WO2020047329A1、WO2020047329A1、WO2018220446A9；美國專利號 US 9,617,338、US 9,567,399、US 10,604,576 和 US 9,994,637；以及公開號 US 2018/0355040、US 2019/0175654、US 2019/0040154、US 2019/0382477、US 2019/0010246、US 2020/0164071、US 2020/0131267、US 2019/0338032、US 2019/0330351、US 2019/0202917、US 2019/0284269、US 2018/0155422、US 2020/0040082、US 2019/0263909、US 2018/0185480、US 2019/0375843、US 2017/0037133、US 2019/0077869、US 2019/0367579、US 2020/0222503、US 2020/0283496、CN109734806A 和 CN110818795A，其各自藉由引用的方式而以其整體併入本文。
可用於本文所揭示之方法的抗 TIGIT 抗體包括 ASP8374 (PTZ-201)、BGB-A1217、BMS-986207 (ONO-4686)、COM902 (CGEN-15137)、M6223、IBI939、EOS-448、東瓦納利單抗 (AB154)、維博利單抗(vibostolimab) (MK-7684) 和 SEA-TGT (SGN-TGT)。可用於本文所揭示之方法的其他抗 TIGIT 抗體包括 AGEN1307；AGEN1777；抗體殖株 pab2197 和 pab2196 (Agenus Inc.)；抗體殖株 TBB8、TDC8、3TB3、5TB10 和 D1Y1A (Anhui Anke Biotechnology Group Co. Ltd.)，抗體殖株 MAB1、MAB2、MAB3、MAB4、MAB5、MAB6、MAB 7、MAB8、MAB9、MAB 10、MAB 11、MAB 12、MAB13、MAB 14、MAB 15、MAB 16、MAB 17、MAB 18、MAB19、MAB20、MAB21 (Astellas Pharma/Potenza Therapeutics)，抗體殖株 hu1217-1-1 和 hu1217-2-2 (BeiGene)，抗體殖株 4D4 和 19G (Brigham & Women's Hospital)，抗體殖株 11G11、10D7、15A6、22G2、TIGIT G2a 和 TIGIT G1 D265A，包括具有修飾的重鏈恆定區的此類抗體 (Bristol-Myers Squibb)；抗體殖株 10A7、CPA.9.086、CPA.9.083.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P) 和 CHA.9.547.13.H4(S241P) (Compugen)；抗 PVRIG/抗 TIGIT 雙特異性抗體 (Compugen)，抗體殖株 315293、328189、350426、326504 和 331672 (Fred Hutchinson Cancer Research Center)；抗體殖株 T-01、T-02、T-03、T-04、T-05、T-06、T-07、T-08、T-09 和 T-10 (Gensun BioPharma Inc.)；抗體殖株 1H6、2B11、3A10、4A5、4A9、4H5、6A2、6B7、7F4、8E1、8G3、9F4、9G6、10C1、10F10、11G4、12B7、12C8、15E9、16C11、16D6 和 16E10 (Hefei Ruida Immunological Drugs Research Institute Co. Ltd.)；抗體殖株 h3C5H1、h3C5H2、h3C5H3、h3C5H4、h3C5H3-1、h3C5H3-2、h3C5H3-3、h3C5L1 和 h3C5L2 (IGM Biosciences Inc.)；抗體殖株 90D9、101E1、116H8、118A12、131A12、143B6、167F7、221F11、222H4、327C9、342A9、344F2、349H6 和 350D10 (I-Mab Biopharma；抗體殖株 ADI-27238、ADI-30263、ADI-30267、ADI-30268、ADI-27243、ADI-30302、ADI-30336、ADI-27278、ADI-30193、ADI-30296、ADI-27291、ADI-30283、ADI-30286、ADI-30288、ADI27297、ADI-30272、ADI-30278、ADI-27301、DI-30306 和 ADI-30311 (Innovent Biologics, Inc.)；抗體殖株 26518、29478、26452、29487、29489、31282、26486、29494、29499、26521、29513、26493、29520、29523、29527、31288、32919、32931、26432 和 32959 (iTeos Therapeutics)；抗體殖株 m1707、m1708、m1709、m1710、m1711、h1707、h1708、h1709、h1710 和 h1711 (Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd.)；抗體殖株 TIG1、TIG2 和 TIG3 (JN Biosciences LLC)；抗體殖株 (例如，KY01、KY02、KY03、KY04、KY05、KY06、KY07、KY08、KY09、KY10、K11、K12、K13、K14、K15、K16、K17、K18、K19、K20、K21、K22、K23 Kymab TIGIT (抗體 2)、and Tool TIGIT (抗體 4) (Kymab Limited)；雙特異性抗體 1D05/具有 1D05 的內部抗 TIGIT (抗 PD-L1) 天然可變域和 Kymab TIGIT 抗原結合位點 (ABS) 域 (雙特異性 1)，具有 Kymab TIGIT 天然可變域的內部抗 TIGIT/1D05 和 1D05 ABS 域 (雙特異性 2)，具有 Toon 抗 TIGIT 天然可變域的工具抗 TIGIT/工具抗 PD-L1 和工具抗 PD-L1 ABS 域 (雙特異性 3)，工具抗 PD-L1/工具抗 TIGIT 和工具抗 PD-L1 天然可變域和工具抗 TIGIT ABS 域 (雙特異性 4) (Kymab Limited)；抗體殖株和殖株變異體 14D7、26B10、Hu14D7、Hu26B10、14A6、Hu14A6、28H5、31C6、Hu31C6、25G10、MBS43、37D10、18G10、11A11、c18G10 和 LB155.14A6.G2.A8 (Merck)；etigilimab (OMP-313M32) (Mereo BioPharma)；抗體殖株 64G1E9B4、100C4E7D11、83G5H11C12、92E9D4B4、104G12E12G2、121C2F10B5、128E3F10F3F2、70A11A8E6、11D8E124A、16F10H12C11、8F2D8E7、48B5G4E12、139E2C2D2、128E3G7F5、AS19584、AS19852、AS19858、AS19886、AS19887、AS19888、AS20160、AS19584VH26、AS19584VH29、AS19584VH30、AS19584VH31、AS19886VH5、AS19886VH8、AS19886VH9、AS19886VH10、AS19886VH19、AS19886VH20、AS19584VH28-Fc、AS19886VH5-Fc、AS19886VH8-Fc、AS19584-Fc 和 AS19886-Fc (Nanjing Legend Biotechnology Co. Ltd.)；抗體殖株 ARE 殖株：Ab58、Ab69、Ab75、Ab133、Ab177、Ab122、Ab86、Ab180、Ab83、Ab26、Ab20、Ab147、Ab12、Ab66、Ab176、Ab96、Ab123、Ab109、Ab149、Ab34、Ab61、Ab64、Ab105、Ab108、Ab178、Ab166、Ab29、Ab135、Ab171、Ab194、Ab184、Ab164、Ab183、Ab158、Ab55、Ab136、Ab39、Ab159、Ab151、Ab139、Ab107、Ab36、Ab193、Ab115、Ab106、Ab13f8、Ab127、Ab165、Ab155、Ab19、Ab6、Ab187、Ab179、Ab65、Ab114、Ab102、Ab94、Ab163、Ab110、Ab80、Ab92、Ab117、Ab162、Ab121、Ab195、Ab84、Ab161、Ab198、Ab24、Ab98、Ab116、Ab174、Ab196、Ab51、Ab91、Ab185、Ab23、Ab7、Ab95、Ab100、Ab140、Ab145、Ab150、Ab168、Ab54、Ab77、Ab43、Ab160、Ab82、Ab189、Ab17、Ab103、Ab18、Ab130、Ab132、Ab134、Ab144；ARG 殖株：Ab2、Ab47、Ab49、Ab31、Ab53、Ab40、Ab5、Ab9、Ab48、Ab4、Ab10、Ab37、Ab33、Ab42、Ab45；ARV 殖株：Ab44、Ab97、Ab81、Ab188、Ab186、Ab62、Ab57、Ab192、Ab73、Ab60、Ab28、Ab32、Ab78、Ab14、Ab152、Ab72、Ab137、Ab128、Ab169、Ab87、Ab74、Ab172、Ab153、Ab120、Ab13、Ab113、Ab16、Ab56、Ab129、Ab50、Ab90、Ab99、Ab3、Ab148、Ab124、Ab22、Ab41、Ab119、Ab157、Ab27、Ab15、Ab191、Ab190、Ab79、Ab181、Ab146、Ab167、Ab88、Ab199、Ab71、Ab85、Ab59、Ab141、Ab68、Ab143、Ab46、Ab197、Ab175、Ab156、Ab63、Ab11、Ab182、Ab89、Ab8、Ab101、Ab25、Ab154、Ab21、Ab111、Ab118、Ab173、Ab38、Ab76、Ab131、Ab1、Ab67、Ab70、Ab170、Ab30、Ab93、Ab142、Ab104、Ab112、Ab35、Ab126 和 Ab125 (Rigel Pharmaceuticals、Inc.)；CASC-674 (Seattle Genetics)；抗體殖株 2、2C、3、5、13、13A、13B、13C、13D、14、16、16C、16D、16E、18、21、22、25、25A、25B、25C、25D、25E、27、54、13 IgG2a 無岩藻醣基化、13 hIgG1 野生型和 13 LALA-PG (Seattle Genetics)；JS006 (Shanghai Junshi Biosciences Ltd.)；抗 TIGIT Fc 抗體和雙特異性抗體 PD1 x TIGIT (Xencor)，抗體殖株 VSIG9#1 (Vsig9.01) 和 258-CS1#4 (#4) (Yissum Research Development Company of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd.)；YH29143 (Yuhan Co, Ltd.)；抗體殖株 S02、S03、S04、S05、S06、S11、S12、S14、S19、S32、S39、S43、S62、S64、F01、F02、F03、F04、32D7、101H3、10A7 和 1F4 (Yuhan Co、Ltd.)；抗 zB7R1 殖株 318.4.1.1 (E9310)、318.28.2.1 (E9296)、318.39.1.1 (E9311)、318.59.3.1 (E9400) 和 318.77.1.10 (ZymoGenetics, Inc)。
在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體選自由以下所組成之群組：替瑞利尤單抗、ASP8374 (PTZ-201)、BGB-A1217、BMS-986207 (ONO-4686)、COM902 (CGEN-15137)、M6223、IBI939、EOS884448 (EOS-448)、東瓦納利單抗 (AB154)、維博利單抗 (MK-7684) 和 SEA-TGT (SGN-TGT)。ASP874 (PTZ-201) 是 PCT 公開號 WO2018183889A1 和美國公開號 2020/0095324 所述之抗 TIGIT 單株抗體。BGB-A1217 是 PCT 公開號 WO2019129261A1 所述之抗 TIGIT 抗體。BMS-986207 (ONO-4686) 是 PCT 公開號 WO2016106302A9、美國專利號 10,189,902 和美國公開號 2019/0112375 所述之抗 TIGIT 抗體。COM902 (CGEN-15137) 是 PCT 公開號 WO2018033798A1 和美國專利號 10,213,505 和 10,124,061 所述之抗 TIGIT 抗體。IBI939 是 PCT 公開號 WO2020020281A1 所述之抗 TIGIT 抗體。EOS884448 (EOS-448) 是 PCT 公開號 WO2019023504A1 所述之抗 TIGIT 抗體。東瓦納利單抗 (AB154) 是 PCT 公開號 WO2017152088A1 和美國專利號 10,537,633 所述之抗 TIGIT 單株抗體。維博利單抗 (MK-7684) 是 PCT 公開號 WO2016028656A1、WO2017030823A2、WO2018204405A1 和/或 WO2019152574A1，美國專利號 10,618,958 和美國公開號 2018/0371083 所述之抗 TIGIT 抗體。SEA-TGT (SGN-TGT) 是 PCT 公開號 WO2020041541A2 和美國公開號 2020/0062859 所述之抗 TIGIT 抗體。
在一些實施例中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體為替瑞利尤單抗 (CAS 登錄號：1918185-84-8)。替瑞利尤單抗 (Genentech) 也稱為 MTIG7192A、RG6058 或 RO7092284。替瑞利尤單抗是 PCT 公開號 WO2003072305A8、WO2004024068A3、WO2004024072A3、WO2009126688A2、WO2015009856A2、WO2016011264A1、WO2016109546A2、WO2017053748A2 和 WO2019165434A1，以及美國公開號 2017/0044256、2017/0037127、2017/0145093、2017/260594、2017/0088613、2018/0186875、2019/0119376 及美國專利號 US9873740B2、US10626174B2、US10611836B2、US9499596B2、US8431350B2、US10047158B2 和 US10017572B2 所述之抗 TIGIT 拮抗單株抗體。
在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體包含本文所揭示之任何抗 TIGIT 抗體的至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個互補決定區 (CDR)。在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體包含本文所揭示之任何抗 TIGIT 抗體的六個 CDR。在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體包含選自由以下所組成之群組的任何一種抗體的六個 CDR：替瑞利尤單抗、ASP8374 (PTZ-201)、BGB-A1217、BMS-986207 (ONO-4686)、COM902 (CGEN-15137)、M6223、IBI939、EOS884448 (EOS-448)、東瓦納利單抗 (AB154)、維博利單抗 (MK-7684) 和 SEA-TGT (SGN-TGT)。
在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體包含重鍊和輕鏈，其中，重鏈包含本文所揭示之任何一種抗 TIGIT 抗體的重鏈可變區 (VH) 序列，並且輕鏈包含相同抗體的輕鏈可變區 (VL)。在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體包含選自由以下所組成之群組的抗 TIGIT 抗體的 VH 和 VL：替瑞利尤單抗、ASP8374 (PTZ-201)、BGB-A1217、BMS-986207 (ONO-4686)、COM902 (CGEN-15137)、M6223、IBI939、EOS884448 (EOS-448)、東瓦納利單抗 (AB154)、維博利單抗 (MK-7684) 和 SEA-TGT (SGN-TGT)。
在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體包含本文所揭示之任何抗 TIGIT 抗體的重鏈和輕鏈。在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體包含選自由以下所組成之群組的抗 TIGIT 抗體的重鏈和輕鏈：替瑞利尤單抗、ASP8374 (PTZ-201)、BGB-A1217、BMS-986207 (ONO-4686)、COM902 (CGEN-15137)、M6223、IBI939、EOS884448 (EOS-448)、東瓦納利單抗 (AB154)、維博利單抗 (MK-7684) 和 SEA-TGT (SGN-TGT)。
在另一態樣中，根據上述態樣中任一者的抗 TIGIT 拮抗劑抗體可單獨或組合結合如以下 1-6 部分所述之任何特徵。 VII.       PD-1 軸結合拮抗劑
PD-1 軸結合拮抗劑可以包括 PD-L1 結合拮抗劑、PD-1 結合拮抗劑和 PD-L2 結合拮抗劑。任何適合的 PD-1 軸結合拮抗劑可用於治療患有癌症 (例如，血液癌症，例如，骨髓瘤 (例如，MM，例如，復發性或難治性 MM)) 之個體。 A. PD-L1 結合拮抗劑
在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與其配體結合配偶體中之一者或多者之結合。在其他情況下，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1 之結合。在又一些其他情況下，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 B7-1 之結合。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1 和 B7-1 之結合。PD-L1 結合拮抗劑可以是但不限於抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽或小分子。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑為抑制 PD-L1 的小分子 (例如，GS-4224、INCB086550、MAX-10181、INCB090244、CA-170 或 ABSK041)。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑是抑制 PD-L1 和 VISTA 的小分子。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑是 CA-170 (亦稱為 AUPM-170)。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑是抑制 PD-L1 和 TIM3 的小分子。在一些情況下，該小分子是 WO 2015/033301 和/或 WO 2015/033299 中所述之化合物。
在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體。本文涵蓋且描述多種抗PD-L1抗體。在本文的任意情況下，分離的抗 PD-L1 抗體可以結合人 PD-L1，例如，UniProtKB/Swiss-Prot 登錄號 Q9NZQ7-1 中所示的人 PD-L1，或其變異體。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體能夠抑制 PD-L1 與 PD-1 之間及/或 PD-L1 與 B7-1 之間的結合。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為單株抗體。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為選自由以下所組成之群組的抗體片段：Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 和 (Fab')2 片段。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為人源化抗體。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為人抗體。例示性抗 PD-L1 抗體包括阿替利珠單抗、MDX-1105、MEDI4736 (度伐魯單抗)、MSB0010718C (阿維魯單抗，avelumab)、SHR-1316、CS1001、恩沃利單抗 (envafolimab)、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利單抗 (cosibelimab)、洛達利單抗 (lodapolimab)、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007 和 HS-636。可用於本發明方法的抗 PD-L1 抗體的實例及其製備方法描述於國際專利申請公開號 WO 2010/077634 和美國專利號 8,217,149，其各自藉由引用的方式以其整體併入本文。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體包含： (a) 分別為 GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 60)、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 61) 及 RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 62) 之 HVR-H1、HVR-H2 及 HVR-H3 序列，以及 (b) 分別為 RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 63)、SASFLYS (SEQ ID NO: 64) 及 QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 65) 之 HVR-L1、HVR-L2 及 HVR-L3 序列。
在一個實施例中，抗 PD-L1 抗體包含： (a) 重鏈可變區 (VH) 包含以下胺基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 66)，且 (b) 輕鏈可變區 (VL) 包含以下胺基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 67)。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體包含：(a) VH，其包含序列 SEQ ID NO: 66 或與該序列具有至少 95% 序列同一性 (例如，至少 95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性) 之胺基酸序列；(b) VL，其包含序列 SEQ ID NO: 67 或與該序列具有至少 95% 序列同一性 (例如，至少 95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性) 之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中所定義之 VH 及如 (b) 中所定義之 VL。
在一個實施例中，抗 PD-L1 抗體包含阿替利珠單抗，其包含： (a) 重鏈胺基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 58)，且 (b) 輕鏈胺基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 59)。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為阿維魯單抗 (CAS 登錄號：1537032-82-8)。阿維魯單抗(Avelumab)，亦稱為 MSB0010718C，是人單株 IgG1 抗 PD-L1 抗體 (Merck KGaA, Pfizer)。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為度伐魯單抗 (CAS 登錄號：1428935-60-7)。度伐魯單抗，亦稱為 MEDI4736，是 WO 2011/066389和US 2013/034559 所述之 Fc 優化的人單株 IgG1 κ 抗 PD-L1 抗體 (MedImmune, AstraZeneca)。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 MDX-1105 (Bristol Myers Squibb)。MDX-1105，亦稱為 BMS-936559，為 WO 2007/005874 中所述之抗 PD-L1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 LY3300054 (Eli Lilly)。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 STI-A1014 (Sorrento)。STI-A1014 是人抗 PD-L1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 KN035 (Suzhou Alphamab)。KN035 是生成自駱駝噬菌體展示文庫之單域抗體 (dAB)。
在一些實例中，抗 PD-L1 抗體包含可裂解部分或連接子，當裂解時 (例如，藉由腫瘤微環境中的蛋白酶)，該部分或連接子活化抗體抗原結合域以使其能夠結合其抗原，例如，藉由除去非結合的空間部分。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為 CX-072 (CytomX Therapeutics)。
在一些情況下，抗 PD-L1 抗體包含 US 20160108123、WO 2016/000619、WO 2012/145493、美國專利第 9,205,148 號、WO 2013/181634 或 WO 2016/061142 所述之抗 PD-L1 抗體的六個 HVR 序列 (例如，三個重鏈 HVR 及三個輕鏈 HVR) 及/或重鏈可變域及輕鏈可變域。
在還一具體態樣中，抗 PD-L1 抗體具有降低的或最小的效應功能。在還一具體態樣中，最小的效應功能來自「較少效應子 Fc 突變」或無醣基化突變。在還一情況下，較少效應子 Fc 突變是恆定區中的 N297A 或 D265A/N297A 取代。在還一情況下，較少效應子 Fc 突變是恆定區中的 N297A 取代。在一些情況下，分離的抗 PD-L1 抗體為無醣基化的。抗體的醣基化通常是 N-連接或 O-連接。N-連接係指碳水化合物部分與天冬醯胺殘基的側鏈相聯。三肽序列，天冬醯胺酸-X-絲胺酸和天冬醯胺酸-X-蘇胺酸，其中 X 是除脯胺酸外的任何胺基酸，是將碳水化合物部分與天冬醯胺酸側鏈酶促相聯的識別序列。因此，多肽中這些三肽序列中任一個的存在產生潛在的醣基化位點。O-連接的醣基化係指 N-乙醯基半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一種糖與羥基胺基酸 (最常見的是絲胺酸或蘇胺酸) 相聯，儘管 5-羥基脯胺酸或 5-羥基離胺酸亦可使用。藉由改變胺基酸序列以除去上述三肽序列中的一種 (對於 N-連接的醣基化位點)，可以方便地從抗體上除去醣基化位點。可以藉由用另一胺基酸殘基 (例如，甘胺酸、丙胺酸或保守取代) 取代醣基化位點內的天冬醯胺、絲胺酸或蘇胺酸殘基來進行改變。
在另一態樣中，如以下 1-6 部分所述，根據以上態樣中之任一項之抗 PD-L1 抗體可單獨或組合地結合任何特徵。 B. PD-1 結合拮抗劑
在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-1 結合拮抗劑。例如，在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與其配體結合配偶體中之一者或多者之結合。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L1 之結合。在其他情況下，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L2 之結合。在又其他情況下，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L1 和 PD-L2 之結合。PD-1 結合拮抗劑可以是但不限於抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽或小分子。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑是一種免疫黏附素 (例如，包含與恆定區 (例如，免疫球蛋白序列的 Fc 區域) 融合的 PD-L1 或 PD-L2 的胞外或 PD-1 結合部分序列的免疫黏附素)。例如，在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑是 Fc 融合蛋白。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為 AMP-224。AMP-224，亦稱為 B7-DCIg，是 WO 2010/027827 和 WO 2011/066342 所述之 PD-L2-Fc 融合可溶性受體。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑是肽或小分子化合物。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為 AUNP-12 (PierreFabre/Aurigene)。參見，例如，WO 2012/168944、WO 2015/036927、WO 2015/044900、WO 2015/033303、WO 2013/144704、WO 2013/132317 和 WO 2011/161699。在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑是抑制 PD-1 的小分子。
在一些情況下，PD-1 結合拮抗劑為抗 PD-1 抗體。多種抗 PD-1 抗體可用於本文所揭示之方法和用途。在本文之任意情況下，PD-1 抗體可以結合人 PD-1 或其變異體。在一些情況下，抗 PD-1 抗體為單株抗體。在一些情況下，抗 PD-1 拮抗劑抗體為選自由以下所組成之群組的抗體片段：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、scFv 和 (Fab') 2片段。在一些情況下，抗 PD-1 抗體為人源化抗體。在其他情況下，抗 PD-1 抗體為人抗體。例示性抗 PD-1 拮抗劑抗體包括納武利尤單抗 (nivolumab)、帕博利珠單抗、MEDI-0680、PDR001 (spartalizumab)、REGN2810 (西米普利單抗，cemiplimab)、BGB-108、普羅格利單抗 (prolgolimab)、卡瑞利珠單抗 (camrelizumab)、信迪利單抗 (sintilimab)、替雷利珠單抗 (tislelizumab)、特瑞普利單抗 (toripalimab)、多塔利單抗 (dostarlimab)、瑞弗利單抗 (retifanlimab)、薩善利單抗 (sasanlimab)、派安普利單抗 (penpulimab)、CS1003、HLX10、SCT-I10A、賽帕利單抗 (zimberelimab)、巴替利單抗 (balstilimab)、杰諾單抗 (genolimzumab)、BI 754091、西利單抗 (cetrelimab)、YBL-006、BAT1306、HX008、布格利單抗 (budigalimab)、AMG 404、CX-188、JTX-4014、609A、Sym021、LZM009、F520、SG001、AM0001、ENUM 244C8、ENUM 388D4、STI-1110、AK-103 和 hAb21。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為納武利尤單抗 (CAS 登錄號：946414-94-4)。納武利尤單抗 (Bristol-Myers Squibb/Ono)，亦稱為 MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558 和 OPDIVO®，是 WO 2006/121168 中所述之抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為帕博利珠單抗 (CAS 登錄號：1374853-91-4)。帕博利珠單抗 (Merck)，亦稱為 MK-3475、Merck 3475、蘭洛利珠、SCH-900475 和 KEYTRUDA®，是 WO 2009/114335 所述之抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 MEDI-0680 (AMP-514; AstraZeneca)。MEDI-0680 是人源化 IgG4 抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 PDR001 (CAS 註冊號 1859072-53-9；Novartis)。PDR001 是人源化 IgG4 抗 PD-1 抗體，可阻斷 PD-L1 和 PD-L2 與 PD-1 之結合。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 REGN2810 (Regeneron)。REGN2810 是人抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 BGB-108 (BeiGene)。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 BGB-A317 (BeiGene)。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 JS-001 (Shanghai Junshi)。JS-001 是人源化抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 STI-A1110 (Sorrento)。STI-A1110 是人抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 INCSHR-1210 (Incyte)。INCSHR-1210 是人 IgG4 抗 PD-1 抗體。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 PF-06801591 (Pfizer)。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 TSR-042 (亦稱為 ANB011；Tesaro/AnaptysBio)。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 AM0001 (ARMO Biosciences)。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 ENUM 244C8 (Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 244C8 是抗 PD-1 抗體，可抑制 PD-1 功能而不阻斷 PD-L1 與 PD-1 之結合。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體為 ENUM 388D4 (Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 388D4 是抗 PD-1 抗體，可競爭性抑制 PD-L1 與 PD-1 之結合。
在一些情況下，抗 PD-1 抗體包含 WO 2015/112800、WO 2015/112805、WO 2015/112900、US 20150210769、WO2016/089873、WO 2015/035606、WO 2015/085847、WO 2014/206107、WO 2012/145493、US 9,205,148、WO 2015/119930、WO 2015/119923、WO 2016/032927、WO 2014/179664、WO 2016/106160 和 WO 2014/194302 所述之抗 PD-1 抗體的六個 HVR 序列 (例如，三個重鏈 HVR 和三個輕鏈 HVR) 及/或重鏈可變域和輕鏈可變域。
在還一具體態樣中，抗 PD-1 抗體具有降低的或最小的效應功能。在還一具體態樣中，最小的效應功能來自「較少效應子 Fc 突變」或無醣基化突變。在還一情況下，較少效應子 Fc 突變是恆定區中的 N297A 或 D265A/N297A 取代。在一些情況下，分離的抗 PD-1 抗體為無醣基化的。
在另一態樣中，如以下 1-6 部分所述，根據以上態樣中之任一項之抗 PD-1 抗體可單獨或組合地結合任何特徵。 C. PD-L2 結合拮抗劑
在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-L2 結合拮抗劑。在一些情況下，PD-L2 結合拮抗劑為抑制 PD-L2 與其配體結合配偶體之結合的分子。在具體態樣中，PD-L2 結合配體配偶體為 PD-1。PD-L2 結合拮抗劑可以是但不限於抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽或小分子。
在一些情況下，PD-L2 結合拮抗劑為抗 PD-L2 抗體。在本文之任意情況下，抗 PD-L2 抗體可以結合人 PD-L2 或其變異體。在一些情況下，抗 PD-L2 抗體為單株抗體。在一些情況下，抗 PD-L2 拮抗劑抗體為選自由以下所組成之群組的抗體片段：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、scFv 和 (Fab') 2片段。在一些情況下，抗 PD-L2 抗體為人源化抗體。在其他情況下，抗 PD-L2 抗體為人抗體。在還一具體態樣中，抗 PD-L2 抗體具有降低的或最小的效應功能。在還一具體態樣中，最小的效應功能來自「較少效應子 Fc 突變」或無醣基化突變。在還一情況下，較少效應子 Fc 突變是恆定區中的 N297A 或 D265A/N297A 取代。在一些情況下，分離的抗 PD-L2 抗體為無醣基化的。
在另一態樣中，如以下 1-6 部分所述，根據以上態樣中之任一項之抗 PD-L2 抗體可單獨或組合地結合任何特徵。 VIII. 抗 CD38 抗體
本發明提供適用於在患有癌症 (例如，血液癌症，例如，骨髓瘤 (例如，MM，例如，復發性或難治性 MM)) 之個體 (例如，人類) 中治療癌症的抗 CD38 抗體。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體為抗 CD38 拮抗劑抗體。
在某些態樣中，抗 CD38 抗體包括選自以下項之至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個 HVR：(a) HVR-H1，其包含 SFAMS (SEQ ID NO: 20) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 AISGSGGGTYYADSVKG (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 of DKILWFGEPVFDY (SEQ ID NO: 22) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 RASQSVSSYLA (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 DASNRAT (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列；及/或 (f) HVR-L3，其包含 QQRSNWPPTF (SEQ ID NO: 25) 之胺基酸序列，或上述 HVR 中之一者或多者的組合以及其與 SEQ ID NO: 20-25 中任一項具有至少約 90% 序列同一性 (例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性) 的一種或多種變異體。
在一些態樣中，以上抗 CD38 抗體中之任一者包括：(a) HVR-H1，其包含 SFAMS (SEQ ID NO: 20) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 AISGSGGGTYYADSVKG (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 DKILWFGEPVFDY (SEQ ID NO: 22) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 RASQSVSSYLA (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 DASNRAT (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 QQRSNWPPTF (SEQ ID NO: 25) 之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體進一步包含以下輕鏈可變區骨架區 (FR) 中的至少一個、兩個、三個或四個：FR-L1，其包含 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 26) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 27) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 28) 之胺基酸序列；及/或 FR-L4，其包含 GQGTKVEIK (SEQ ID NO: 29) 之胺基酸序列，或上述 FR 中之一者或多者的組合以及其與 SEQ ID NO: 26-29 中任一項具有至少約 90% 序列同一性 (例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性) 的一種或多種變異體。在一些態樣中，例如，抗體進一步包含：FR-L1，其包含 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 26) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 27) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 28) 之胺基酸序列；及 FR-L4，其包含 GQGTKVEIK (SEQ ID NO: 29) 之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體進一步包含以下重鏈可變區 FR 中的至少一個、兩個、三個或四個：FR-H1，其包含 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFN (SEQ ID NO: 30) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO: 31) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAK (SEQ ID NO: 32) 之胺基酸序列；及/或 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 33) 之胺基酸序列，或上述 FR 中之一者或多者的組合以及其與 SEQ ID NO: 30-33 中任一項具有至少約 90% 序列同一性 (例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性) 的一種或多種變異體。在一些態樣中，抗 CD38 抗體包括：FR-H1，其包含 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFN (SEQ ID NO: 30) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO: 31) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAK (SEQ ID NO: 32) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 33) 之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體具有：VH 域，其包含序列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 34) 或與該序列具有至少 90% 的序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性) 之胺基酸序列；及/或 VL 域，其包含序列 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIP ARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO:35) 或與該序列具有至少 90% 的序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性) 之胺基酸序列。
在另一態樣中，提供了抗 CD38 抗體，其中，抗體包含如上文所提供之任何態樣中的 VH 以及如上文所提供之任何態樣中的 VL，其中，可變域序列中的一個或兩個均包括轉譯後修飾。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體可與 MM 細胞表面上之 CD38 結合，且經由活化補體依賴性細胞毒性、ADCC、抗體依賴性細胞吞噬作用 (ADCP) 及 Fc 交聯介導之細胞凋亡來介導細胞裂解，導致惡性細胞的耗乏及整體癌症負擔的減少。在一些態樣中，抗 CD38 抗體亦可經由抑制核糖基環化酶活性及刺激 CD38 之環腺苷二磷酸核糖 (cADPR) 水解酶活性來調節 CD38 酶活性。在某些態樣中，結合至 CD38 之抗 CD38 抗體之解離常數 (K D) ≤ 1μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM 或 ≤ 0.001 nM (例如，10 -8M 或更低，例如，10 -8M 至 10 -13M，例如，10 -9M 至 10 -13M)。在某些態樣中，抗 CD38 抗體可結合人類 CD38 及黑猩猩 CD38 兩者。
在一些態樣中，本文所述之方法或用途可包括使用或投予經分離之抗 CD38 抗體，該抗體與上述抗 CD38 抗體中之任一者競爭與 CD38 之結合。例如，該方法可包括投予經分離之抗 CD38 抗體，該抗體與具有以下六個 HVR 之抗 CD38 抗體競爭與 CD38 之結合：(a) HVR-H1，其包含 SFAMS (SEQ ID NO: 20) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 AISGSGGGTYYADSVKG (SEQ ID NO:21) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 DKILWFGEPVFDY (SEQ ID NO: 22) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 RASQSVSSYLA (SEQ ID NO:23) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 DASNRAT (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 QQRSNWPPTF (SEQ ID NO: 25) 之胺基酸序列。本文所述之方法亦可包括投予經分離之抗 CD38 抗體，該抗體與上述抗 CD38 抗體結合相同的表位。
在一些態樣中，抗 CD38 抗體為達雷木單抗及玻尿酸酶-fihj (DARZALEX FASPRO®)。在某些態樣中，抗 CD38 抗體為達雷木單抗 (DARZALEX®)。在其他態樣中，抗 CD38 抗體為 MOR202 或伊沙妥昔單抗 (SAR-650984)。適用於本發明之方法的抗 CD38 抗體之實例及其製備方法描述於美國專利號：7,829,673、8,263,746 及 8,153,765；以及美國公開號：20160067205 A1。適用於本發明之抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)，包括含有此類抗體之組成物，可以與抗 TIGIT 拮抗劑抗體之組合形式使用來治療血液癌症 (例如，骨髓瘤 (例如，MM，例如，復發性或難治性 MM))。
根據上述態樣中任一者的抗 CD38 抗體可為單株抗體，包含嵌合抗體、人源化抗體或人抗體。在一些態樣中，抗 CD38 抗體為單株抗體。在一些態樣中，抗 CD38 抗體為人抗體。在一個態樣中，抗 CD38 抗體為抗體片段，例如 Fv、Fab、Fab'、Fab’-SH、scFv、雙功能抗體或 F(ab') 2片段。在另一態樣中，抗 CD38 抗體為全長抗體，例如本文所定義之完整 IgG 抗體 (例如完整 IgG1 抗體) 或其他抗體類別或同型。在一些態樣中，抗 CD38 抗體為 IgG 類抗體。在一些態樣中，抗 CD38 抗體為 IgG1 亞類抗體。
在另一態樣中，如以下 1-6 部分所述，根據以上態樣中之任一項所述之抗 CD38 抗體可單獨或組合地結合任何特徵。 IX. 抗 CD20 抗體
本發明提供適用於在患有癌症 (例如，血液癌症，例如，淋巴瘤 (例如，NHL，例如，復發性或難治性 DLBCL 或復發性或難治性 FL)) 之個體 (例如，人類) 中治療癌症的抗 CD20 抗體。
在某些態樣中，抗 CD20 抗體包括選自以下項之至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個 HVR：(a) HVR-H1，其包含 SYNMH (SEQ ID NO: 36) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 AIYPGNGDTSYNQKFKG (SEQ ID NO: 37) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 STYYGGDWYFNV (SEQ ID NO: 38) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 RASSSVSYIH (SEQ ID NO: 39) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 ATSNLAS (SEQ ID NO: 40) 之胺基酸序列；及/或 (f) HVR-L3，其包含 QQWTSNPPT (SEQ ID NO: 41) 之胺基酸序列，或上述 HVR 中之一者或多者的組合以及其與 SEQ ID NO: 36-41 中任一項具有至少約 90% 序列同一性 (例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性) 的一種或多種變異體。
在一些態樣中，以上抗 CD20 抗體中之任一者包括：(a) HVR-H1，其包含 SYNMH (SEQ ID NO: 36) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 AIYPGNGDTSYNQKFKG (SEQ ID NO: 37) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 STYYGGDWYFNV (SEQ ID NO: 38) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 RASSSVSYIH (SEQ ID NO: 39) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 ATSNLAS (SEQ ID NO: 40) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 QQWTSNPPT (SEQ ID NO: 41) 之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗 CD20 抗體進一步包含以下輕鏈可變區骨架區 (FR) 中的至少一個、兩個、三個或四個：FR-L1，其包含 QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTC (SEQ ID NO: 42) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WFQQKPGSSPKPWIY (SEQ ID NO: 43) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYC (SEQ ID NO: 44) 之胺基酸序列；及/或 FR-L4，其包含 FGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 45) 之胺基酸序列，或上述 FR 中之一者或多者的組合以及其與 SEQ ID NO: 42-45 中任一項具有至少約 90% 序列同一性 (例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性) 的一種或多種變異體。在一些態樣中，例如，抗體進一步包含：FR-L1，其包含 QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTC (SEQ ID NO: 42) 之胺基酸序列；FR-L2，其包含 WFQQKPGSSPKPWIY (SEQ ID NO: 43) 之胺基酸序列；FR-L3，其包含 GVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYC (SEQ ID NO: 44) 之胺基酸序列；及 FR-L4，其包含 FGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 45) 之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗 CD20 抗體進一步包含以下重鏈可變區 FR 中的至少一個、兩個、三個或四個：FR-H1，其包含 QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFT (SEQ ID NO: 46) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WVKQTPGRGLEWIG (SEQ ID NO: 47) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 KATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCAR (SEQ ID NO: 48) 之胺基酸序列；及/或 FR-H4，其包含 WGAGTTVTVS (SEQ ID NO: 49) 之胺基酸序列，或上述 FR 中之一者或多者的組合以及其與 SEQ ID NO: 46-49 中任一項具有至少約 90% 序列同一性 (例如，90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性) 的一種或多種變異體。在一些態樣中，抗 CD20 抗體包括：FR-H1，其包含 QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFT (SEQ ID NO: 46) 之胺基酸序列；FR-H2，其包含 WVKQTPGRGLEWIG (SEQ ID NO: 47) 之胺基酸序列；FR-H3，其包含 KATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCAR (SEQ ID NO: 48) 之胺基酸序列；及 FR-H4，其包含 WGAGTTVTVS (SEQ ID NO: 49) 之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗 CD20 抗體具有：VH 域，其包含序列 QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVS (SEQ ID NO: 50) 或與該序列具有至少 90% 的序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性) 之胺基酸序列；及/或 VL 域，其包含序列 QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIK(SEQ ID NO: 51) 或與該序列具有至少 90% 的序列同一性 (例如，至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性) 之胺基酸序列。
在另一態樣中，提供了抗 CD20 抗體，其中，抗體包含如上文所提供之任何態樣中的 VH 以及如上文所提供之任何態樣中的 VL，其中，可變域序列中的一個或兩個均包括轉譯後修飾。
在某些態樣中，抗 CD20 抗體可與惡性 B 細胞表面上之 CD20 結合，且經由活化補體依賴性裂解、抗體依賴性細胞毒性 (ADCC) 及 Fc 交聯介導之細胞凋亡來介導 B 細胞裂解，導致循環 B 淋巴細胞的耗乏。在某些態樣中，結合至 CD20 之抗 CD20 抗體之解離常數 (K D) ≤ 1μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM 或 ≤ 0.001 nM (例如，10 -8M 或更低，例如，10 -8M 至 10 -13M，例如，10 -9M 至 10 -13M)。在某些態樣中，結合 CD20 之抗 CD20 抗體的 K D＜ 10 nM。在某些態樣中，以 K D＜ 7.5 nM、＜ 5 nM，在 1-5 nM 之間，或 ＜1 nM 進行結合。在某些態樣中，抗 CD20 抗體可結合人類 CD20 及食蟹獼猴 CD20 兩者。
在一些態樣中，本文所述之方法或用途可包括使用或投予經分離之抗 CD20 抗體，該抗體與上述抗 CD20 抗體中之任一者競爭與 CD20 之結合。例如，該方法可包括投予經分離之抗 CD20 抗體，該抗體與具有以下六個 HVR 之抗 CD20 抗體競爭與 CD20 之結合：(a) HVR-H1，其包含 SYNMH (SEQ ID NO: 36) 之胺基酸序列；(b) HVR-H2，其包含 AIYPGNGDTSYNQKFKG (SEQ ID NO: 37) 之胺基酸序列；(c) HVR-H3，其包含 STYYGGDWYFNV (SEQ ID NO: 38) 之胺基酸序列；(d) HVR-L1，其包含 RASSSVSYIH (SEQ ID NO: 39) 之胺基酸序列；(e) HVR-L2，其包含 ATSNLAS (SEQ ID NO: 40) 之胺基酸序列；及 (f) HVR-L3，其包含 QQWTSNPPT (SEQ ID NO: 41) 之胺基酸序列。本文所述之方法亦可包括投予經分離之抗 CD20 抗體，該抗體與上述抗 CD20 抗體結合相同的表位。
在某些態樣中，抗 CD20 抗體為利妥昔單抗 (RITUXAN®)。在另一態樣中，抗 CD20 抗體為 Y2B8 或替依莫單抗 (ZEVALIN®)。在其他態樣中，抗 CD20 抗體為托西莫單抗 (BEXXAR™)。在另一態樣中，抗 CD20 抗體為 huMax-CD20 或奧法木單抗 (ARZERRA®)。適用於本發明之方法的抗 CD20 抗體之實例及其製備方法描述於美國專利號：5,736,137、5,595,721、5,677,180；美國公開號：US 2003/0219433 及 US 2003/0219433；及 PCT 公開號：WO03/002607，以引用之方式明確併入本文中。適用於本發明之抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗)，包括含有此類抗體之組成物，可以與抗 TIGIT 拮抗劑抗體之組合形式使用來治療血液癌症 (例如，淋巴瘤 (例如，NHL，例如，復發性或難治性 DLBCL 或復發性或難治性 FL))。
根據上述態樣中任一者的抗 CD20 抗體可為單株抗體，包含嵌合抗體、人源化抗體或人抗體。在一個態樣中，抗 CD20 抗體為抗體片段，例如 Fv、Fab、Fab'、scFv、雙功能抗體或 F(ab') 2片段。在另一方面，抗體為全長抗體，例如本文所定義之完整 IgG 抗體 (例如完整 IgG1 抗體) 或其他抗體類別或同型。
在另一態樣中，如以下 1-6 部分所述，根據以上態樣中之任一項所述之抗 CD20 抗體可單獨或組合地結合任何特徵。 1. 抗體親和力
在某些態樣中，本文所提供之抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD20 抗體及/或抗 CD38 抗體之解離常數 (K D) ≤ 1μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM 或 ≤ 0.001 nM (例如，10 -8M 或更小，例如 10 -8M 至 10 -13M，例如 10 -9M 至 10 -13M)。
在一個態樣中，K D係藉由放射性標記的抗原結合測定 (RIA) 來測量。在一個態樣中，使用目標抗體及其抗原之 Fab 版執行 RIA。例如，藉由在連續系列未標記的抗原存在下用最小濃度的 ( 125I) 標記的抗原平衡 Fab，然後用抗 Fab 抗體塗覆的板捕獲結合的抗原，來測量 Fab 對抗原的溶液結合親和力 (參見例如 Chen 等人，J. Mol. Biol. 293:865-881(1999))。為確定測定的條件，用溶於 50 mM 碳酸鈉 (pH 9.6) 中的 5 μg/ml 捕獲抗 Fab 抗體 (Cappel Labs) 將 MICROTITER ®多孔板 (Thermo Scientific) 包被隔夜，然後用溶於 PBS 中的 2% (w/v) 牛血清白蛋白在室溫 (約 23°C) 下將其阻斷。在非吸附板 (Nunc #269620) 中，將 100 pM 或 26 pM [ 125I]-抗原與所關注 Fab 的系列稀釋液混合 (例如，與 Presta 等人在 Cancer Res. 57:4593-4599 (1997) 中所述之抗 VEGF 抗體 Fab-12 的評定結果一致)。然後將所關注 Fab 過夜孵育；但是，可繼續孵育更長時間 (例如約 65 小時)，以確保達到平衡。此後，將混合物轉移至捕獲板上，在室溫下進行孵育 (例如，孵育 1 小時)。然後除去溶液，用溶於 PBS 中的 0.1% 聚山梨糖醇酯 20 (TWEEN-20 ®) 將板洗滌八次。當板乾燥後，將閃爍劑 (MICROSCINT-20 TM；Packard) 以 150 μl/孔的量加入，並利用 TOPCOUNT TM伽瑪計數器 (Packard) 進行 10 分鐘計數。選擇提供小於或等於最大結合濃度的 20% 的各種 Fab 的濃度以用於競爭性結合測定中。
根據另一態樣，K D係使用 BIACORE ®表面電漿子共振測定法測量。例如，使用 BIACORE ®-2000 或 BIACORE ®-3000 (BIAcore, Inc.，Piscataway，NJ) 在 25°C 下用固定化抗原 CM5 晶片以約 10 反應單位 (RU) 進行測定。在一個態樣中，根據供應商的說明，用 N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽 (EDC) 和 N-羥基琥珀醯亞胺 (NHS) 活化羧甲基化葡聚醣生物感測器晶片 (CM5，BIACORE, Inc.)。用 10 mM 醋酸鈉 (pH 4.8) 將抗原稀釋至 5 μg/ml (約 0.2 μM)，然後以 5 μl/分鐘的流速注入，以獲得大約 10 反應單位 (RU) 的偶合蛋白。注入抗原後，注入 1 M 乙醇胺以封閉未反應的基團。在動力學測量中，將 Fab 之兩倍連續稀釋液 (0.78 nM 至 500 nM) 在 25°C 下以約 25 μl/min 的流速注入含 0.05% 聚山梨糖醇酯 20 (TWEEN-20 TM) 界面活性劑 (PBST) 的 PBS 中。藉由同時擬合結合和解離感測圖，使用簡單的一對一 Langmuir 結合模型 (BIACORE ®評估軟體版本 3.2) 計算結合速率 (k on) 和解離速率 (k off)。平衡解離常數 (K D) 藉由 k off/k on之比率計算得出。參見例如：Chen 等人， J. Mol. Biol.293:865-881 (1999)。如果藉由上述表面電漿子共振測定法測得的結合率 (on-rate) 超過 10 6M- 1s- 1，則可以使用螢光淬滅技術測定結合率，該技術可測量 25°C 下 PBS (pH 7.2) 中的 20 nM 抗原抗體 (Fab 形式) 在存在濃度升高的抗原的情況下螢光發射強度的增加或減少 (激發波長 = 295 nm；發射波長 = 340 nm，帶通 16 nm)，該抗原濃度可藉由分光光度計諸如停流分光光度計 (Aviv Instruments) 或帶有攪拌比色皿的 8000 系列 SLM-AMINCO TM分光光度計 (ThermoSpectronic) 測得。 2. 抗體片段
在某些態樣中，本文所提供之抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD20 抗體及/或抗 CD38 抗體為抗體片段。抗體片段包括但不限於 Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab') 2、Fv 和 scFv 片段以及下文所述之其他片段。關於某些抗體片段的綜述，參見 Hudson 等人， Nat. Med.9:129-134 (2003)。關於 scFv 片段的綜述，參見例如 Pluckthün， The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第 113卷，Rosenburg 及 Moore 編，Springer-Verlag，New York，第 269-315 頁 (1994)；亦可參見 WO 93/16185；及美國專利第 5,571,894 號及第 5,587,458 號。關於包含補救受體結合抗原決定位殘基且具有增加的體內半衰期之 Fab 及 F(ab') 2片段的論述，參見美國專利號 5,869,046。
雙功能抗體為具有兩個抗原結合位點 (其可係二價或雙特異性的) 之抗體片段。參見例如，EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson 等人， Nat. Med.9:129-134 (2003)；及 Hollinger 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA90: 6444-6448 (1993)。Hudson 等人 ( Nat. Med.9:129-134，2003) 中亦描述了三功能抗體(Triabodies)及四功能抗體(tetrabodies)。
單域抗體為包含抗體之重鏈可變域之全部或部分或抗體之輕鏈可變域之全部或部分之抗體片段。在某些態樣中，單域抗體為人類單域抗體 (Domantis, Inc., Waltham, MA；參見例如美國專利號 6,248,516 B1)。
抗體片段可藉由各種技術製造，包括但不限於如本文所述之完整抗體之蛋白水解消化以及重組宿主細胞 (例如 大腸桿菌或噬菌體) 之產生。 3. 嵌合和人源化抗體
在某些態樣中，本文所提供之抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD20 抗體及/或抗 CD38 抗體為嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如美國專利號 4,816,567；及 Morrison 等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)。在一個實例中，嵌合抗體包含非人可變區 (例如，來源於小鼠、大鼠、倉鼠、兔或非人類靈長類動物如猴的可變區) 及人恆定區。在又一個實例中，嵌合抗體為「類別轉換」抗體，其中類或亞類相比於其親代抗體已發生變更。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
在某些態樣中，嵌合抗體為人源化抗體。通常，非人抗體為人源化抗體以降低對人的免疫原性，同時保留親代非人抗體之特異性及親和力。通常，人源化抗體包含一個或多個可變域，其中 HVR 如 CDR (或其部分) 來源於非人抗體，並且 FR (或其部分) 來源於人抗體序列。人源化抗體視情況將包含人恆定區之至少一部分。在一些態樣中，人源化抗體中的一些 FR 殘基經來自非人抗體 (例如衍生 HVR 殘基之抗體) 之對應殘基取代，以例如恢復或改善抗體特異性或親和力。
人源化抗體及其製備方法綜述於例如 Almagro 和 Fransson， Front. Biosci.13:1619-1633 (2008) 中，並且進一步描述於例如：Riechmann 等人 ， Nature332:323-329 (1988)；Queen 等人， Proc. Nat’l Acad. Sci. USA86:10029-10033 (1989)；US 專利號 5, 821,337、7,527,791、6,982,321 和 7,087,409；Kashmiri 等人， Methods36:25-34 (2005) (具體描述了決定區 (SDR) 接枝)；Padlan， Mol. Immunol.28:489-498 (1991) (描述了「表面重塑」)；Dall’Acqua 等人， Methods36:43-60 (2005) (描述了「FR 改組」)；Osbourn 等人， Methods36:61-68 (2005)；及 Klimka 等人， Br. J. Cancer，83:252-260 (2000) (描述了 FR 改組的「導向選擇」法)。
可以用於人源化的人骨架區包括但不限於：使用「最佳匹配」方法選擇的骨架區 (參見例如 Sims 等人 J. Immunol.151:2296 (1993))；來源於輕鏈或重鏈可變區的特定亞組的人抗體的共有序列的骨架區 (參見例如：Carter 等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA，89:4285 (1992)；及 Presta 等人 J. Immunol.，151:2623 (1993))；人成熟的 (體細胞突變) 骨架區或人種系骨架區 (參見例如 Almagro 和 Fransson， Front. Biosci.13:1619-1633 (2008))；以及來源於篩選 FR 文庫的骨架區 (參見例如：Baca 等人， J. Biol. Chem.272:10678-10684 (1997)；及 Rosok 等人， J. Biol. Chem.271:22611-22618 (1996))。 4. 人抗體
在某些態樣中，本文所提供之抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD20 抗體及/或抗 CD38 抗體為人抗體。可使用此領域中所公知的各種技術生產人抗體。人抗體一般性描述於：van Dijk 和 van de Winkel， Curr. Opin. Pharmacol.5: 368-74 (2001)；及 Lonberg， Curr. Opin. Immunol.20:450-459 (2008)。
可透過對轉基因動物投予免疫原來製備人抗體，該轉基因動物已被修飾以響應於抗原攻擊而產生完整的人抗體或具有人可變區的完整抗體。此等動物通常包含全部或部分人免疫球蛋白基因座，其取代內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合到動物的染色體中。在此等轉基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座通常已被滅活。有關從轉基因動物中獲得人抗體的方法的綜述，參見 Lonberg， Nat. Biotech.23:1117-1125 (2005)。另見例如：美國專利號 6,075,181 和 6,150,584 (描述了 XENOMOUSE TM技術)；美國專利號 5,770,429 (描述了 HuMab® 技術)；美國專利號 7,041,870 (描述了 K-M MOUSE® 技術)；及美國專利申請公開號 US 2007/0061900 (描述了 VelociMouse® 技術)。由此等動物產生的來源於完整抗體的人可變區可被進一步修飾，例如透過與不同的人恆定區結合來修飾。
人抗體也可透過基於融合瘤的方法進行製備。用於生產人單株抗體的人骨髓瘤和小鼠-人異源骨髓瘤細胞株已有描述。(例如參見 Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984)；Brodeur 等人， Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)；及 Boerner 等人， J. Immunol., 147: 86 (1991)。)透過人 B 細胞融合瘤技術產生的人抗體也描述於 Li 等人 ， Proc. Natl. Acad. Sci. USA，103:3557-3562 (2006)。其他方法包括描述於例如以下文獻中的那些：美國專利號 7,189,826 (描述了由雜交瘤細胞株生產單株人 IgM 抗體)，及 Ni， Xiandai Mianyixue，26(4):265-268 (2006) (描述了人-人雜交瘤)。人雜交瘤技術 (Trioma 技術) 也描述於以下文獻中：Vollmers 和 Brandlein， Histology and Histopathology，20(3):927-937 (2005)；及 Vollmers 和 Brandlein， Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology，27(3):185-91 (2005)。
人抗體也可以藉由分離選自人源性噬菌體展示庫的 Fv 選殖株可變域序列來產生。然後可以將此等可變域序列與所需的人恆定域結合。下文描述了從抗體文庫中選擇人抗體的技術。 5. 來源於文庫之抗體
本發明之抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD20 抗體及/或抗 CD38 抗體可藉由篩選組合庫中具有所需活性的抗體進行分離。例如，此領域中習知之多種方法用於產生噬菌體展示文庫並篩選此等文庫中具有所欲之結合特性的抗體。此等方法綜述於例如：Hoogenboom 等人，收錄於 Methods in Molecular Biology178:1-37 (O'Brien 等人主編，Human Press，Totowa，NJ，2001) 中，並且進一步描述於例如：McCafferty 等人 Nature348:552-554；Clackson 等人 Nature352: 624-628 (1991)；Marks 等人 J. Mol. Biol.222: 581-597 (1992)；Marks 和 Bradbury，收錄於 Methods in Molecular Biology248:161-175 (Lo 主編，Human Press，Totowa，NJ，2003)；Sidhu 等人 J. Mol. Biol.338(2): 299-310 (2004)；Lee 等人 J. Mol. Biol.340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA101(34): 12467-12472 (2004)；及 Lee 等人 J. Immunol. Methods284(1-2): 119-132 (2004)。
在某些噬菌體顯示方法中，藉由聚合酶鏈反應 (PCR) 分別選殖 VH 及 VL 基因譜，且在噬菌體文庫中隨機重組，然後可如以下文獻中所述之方法來篩選抗原結合噬菌體：Winter等人， Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)。噬菌體通常以單鏈 Fv (scFv) 片段或 Fab 片段展示抗體片段。來自免疫源的文庫無需構建融合瘤即可向免疫原提供高親和性抗體。或者，可在不進行任何免疫之情況下選殖天然譜(例如來自人類)以向各種非自身以及自身抗原提供抗體之單一來源，如 Griffiths 等人在EMBO J, 12: 725-734 (1993) 中所闡述。最後，亦可藉由選殖幹細胞之未重新排列 V 基因片段，且使用含有隨機序列之 PCR 引子，以編碼高度可變之 CDR3 區，並在活體外完成重新排列完成天然庫，如 Hoogenboom 及 Winter 在 J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992) 中所述。描述人抗體噬菌體庫的專利公開包括例如：美國第 5,750,373 號專利及美國專利公開號 2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936 和 2009/0002360。
自人抗體庫中分離得到的抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD20 抗體及/或抗 CD38 抗體或抗體片段在本文中被視為人抗體或人抗體片段。 6. 抗體變異體
在某些態樣中，設想了本發明之抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD20 抗體及/或抗 CD38 抗體的胺基酸序列變異體。如本文所詳述，可基於期望的結構及功能特性來最佳化抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD20 抗體及/或抗 CD38 抗體。例如，可能希望改善抗體的結合親和力及/或其他生物學特性。可藉由將適當的修飾引入編碼抗體之核苷酸序列中，或藉由肽合成來製備抗體之胺基酸序列變異體。此等修飾包括例如抗體之胺基酸序列中的殘基的缺失及/或插入及/或取代。可實施缺失、插入和取代之任意組合以得到最終構建體，前提條件是最終構建體具有所需之特徵，例如，抗原結合特徵。 a. 取代、插入及缺失變異體
在某些態樣中，提供了具有一個或多個胺基酸取代的抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD20 抗體及/或抗 CD38 抗體變異體。取代誘變的目標位點包括 HVR 和 FR。保留取代列於表 3 之「優選取代」標題下。表 3 中之「例示性取代」標題下提供了更多實質性變更，並且下文將參考胺基酸側鏈類別進行進一步描述。可將胺基酸取代引入所關注抗體中，並篩選具有所需活性之產物，例如，保留/改善的抗原結合特徵、降低的免疫原性或改善的 ADCC 或 CDC。 表 3. 例示性和優選胺基酸取代
原始 殘基 例示性 取代 較佳 取代
Ala (A) Val；Leu；Ile Val
Arg (R) Lys；Gln；Asn Lys
Asn (N) Gln；His；Asp；Lys；Arg Gln
Asp (D) Glu；Asn Glu
Cys (C) Ser；Ala Ser
Gln (Q) Asn；Glu Asn
Glu (E) Asp；Gln Asp
Gly (G) Ala Ala
His (H) Asn；Gln；Lys；Arg Arg
Ile (I) Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸 Leu
Leu (L) 正白胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe Ile
Lys (K) Arg；Gln；Asn Arg
Met (M) Leu；Phe；Ile Leu
Phe (F) Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr Tyr
Pro (P) Ala Ala
Ser (S) Thr Thr
Thr (T) Val；Ser Ser
Trp (W) Tyr；Phe Tyr
Tyr (Y) Trp；Phe；Thr；Ser Phe
Val (V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸 Leu
胺基酸可根據常見的側鏈特性進行分組： (1) 疏水性：正白胺酸，Met，Ala，Val，Leu，Ile； (2) 中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3) 酸性：Asp，Glu； (4) 鹼性：His，Lys，Arg; (5) 影響鏈取向之殘基：Gly，Pro； (6) 芳香族：Trp，Tyr，Phe。
非保守取代需要將這些類別中之一類的成員交換為另一類的成員。
一種類型之取代變異體涉及取代一個或多個親代抗體 (例如，人源化或人抗體) 之高度可變區殘基。通常，選擇用於進一步研究之所得變異體將相對於親代抗體在某些生物學特性（例如提高親和性、降低免疫原性）上具有修飾（例如，改善）及/或基本上保留親代抗體之某些生物學特性。例示性取代變體是親和性成熟的抗體，其可以方便地產生，例如，使用基於噬菌體展示的親和性成熟技術，例如本文所述的那些。簡言之，一個或多個 HVR 殘基發生突變，並且變體抗體在噬菌體上展示並篩選出特定的生物學活性 (例如，結合親和力)。
可以在 HVR 中進行更改（例如，取代），以改善抗體親和力。此等修改可以在 HVR「熱點」中進行，即由密碼子編碼的殘基在體細胞成熟過程中經歷高頻率突變（參閱例如 Chowdhury， Methods Mol. Biol.207:179-196 (2008)）及/或與抗原接觸的殘基，並測試所得變異體 VH 或 VL 之結合親和力。藉由構築二級文庫且自其中重新選擇以實現親和力成熟已描述於例如 Hoogenboom 等人 Methods in Molecular Biology178:1-37 (O’Brien 等人編, Human Press, Totowa, NJ, (2001)) 中。在親和性成熟之某些態樣中，通過多種方法 (例如，易錯 PCR、鏈改組或寡核苷酸定向誘變) 將多樣性引入選擇用於成熟的變異基因中。然後創建第二庫。然後篩選該庫，以識別具有所需之親和力的任何抗體變異體。引入多樣性的另一種方法是 HVR 定向方法，其中將若干 HVR 殘基（例如，每次 4-6 個殘基）隨機分組。可藉由例如，丙胺酸掃描誘變或建模以特異性識別參與抗原結合的 HVR 殘基。特別地，CDR-H3 和 CDR-L3 經常成為靶點。
在某些態樣中，在一個或多個 HVR 內可能發生取代、插入或刪除，只要此等修改不顯著降低抗體以結合抗原的能力即可。例如，可在 HVR 中實施基本上不降低結合親和力的保守修改（例如，本文所提供之保守性替換）。例如，此等修改可能在 HVR 中之抗原接觸殘基之外。在上文提供之變異 VH 及 VL 序列的某些態樣中，每個 HVR 均未改變，或包括不超過一個、兩個或三個胺基酸取代。
如 Cunningham 和 Wells (1989) ( Science，244:1081-1085) 所述，用於識別可能誘變的抗體殘基或區域的一種有用的方法稱為「丙胺酸掃描誘變」。在該方法中，識別殘基或目標殘基組 (例如，帶電荷的殘基，如 Arg、Asp、His、Lys 及 Glu)，並用中性或帶負電荷的胺基酸 (例如，丙胺酸或聚丙胺酸) 取代以確定抗體與抗原之交互作用是否受到影響。可在胺基酸位置引入更多取代，表明對初始取代具有良好的功能靈敏度。可替代地或另外地，可使用抗原-抗體複合物之晶體結構來識別抗體與抗原之間的接觸點。此等接觸殘基和鄰近殘基可靶向或消除為取代的候選物。可篩選變異體以確定它們是否包含所欲之特性。
胺基酸序列插入包括胺基及/或羧基末端融合體之長度，從一個殘基到包含一百個或更多殘基之多肽，以及單個或多個胺基酸殘基的序列內插入。末端插入的實例包括具有 N 端甲硫胺醯基殘基的抗體。抗體分子的其他插入變異體包括與抗體的 N- 或 C-端與增加抗體的血清半衰期的酶 (例如對於 ADEPT) 或多肽融合。 b. 醣基化變異體
在某些態樣中，可修改本發明之抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD20 抗體及/或抗 CD38 抗體以提高或降低抗體醣基化程度。向本發明之抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD20 抗體及/或抗 CD38 抗體中添加或去除醣基化位點可便於藉由修改胺基酸序列以產生或去除一個或多個醣基化位點來完成。
當抗體包含 Fc 區域時，可改變與其相連的碳水化合物。由哺乳動物細胞產生的天然抗體通常包含分支的雙觸角寡醣，該寡醣通常藉由 N-鍵聯附接至 Fc 區之 CH2 域的 Asn297。例如參見 Wright 等人， TIBTECH15:26-32 (1997)。寡醣可包括各種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯基葡醣胺 (GlcNAc)、半乳糖及唾液酸以及在雙觸角寡醣結構之「莖」中附接至 GlcNAc 的岩藻醣。在一些態樣中，對本發明之抗體中的寡醣進行修飾，以產生具有某些改善之特性的抗體變異體。
在一個態樣中，提供了具有缺少 (直接或間接地) 連接至 Fc 區域的岩藻糖的碳水化合物結構之抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD20 抗體及/或抗 CD38 抗體變異體。例如，此等抗體中的岩藻醣含量可為 1% 至 80%、1% 至 65%、5% 至 65% 或 20% 至 40%。藉由計算 Asn297 醣鏈中岩藻醣的平均含量來測定岩藻醣相對於藉由 MALDI-TOF 質譜術測得的連接至 Asn 297 的所有醣結構（例如，複合物、雜合和高甘露醣結構）的總和之含量，例如，WO 2008/077546 中所述。Asn297 係指位於 Fc 區域位置 297 附近之天冬醯胺酸殘基 (Fc 區域殘基的 EU 編號)；但是，Asn297 也可以位於位置 297 上游或下游大約 ±3 個胺基酸處，即由於抗體之微小序列變化而在位置 294 和 300 之間。此類岩藻醣基化變異體可具有改善的 ADCC 功能。參見例如美國專利公開號 US 2003/0157108 (Presta, L.)；US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)。與「去岩藻醣基化」或「岩藻醣缺乏」抗體變異體相關的出版物示例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki 等人 ， J. Mol. Biol.336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki 等人 ， Biotech. Bioeng.87: 614 (2004)。能夠產生去岩藻醣基化抗體之細胞株的實例包括缺乏蛋白質岩藻醣基化之 Lec13 CHO 細胞 (Ripka 等人， Arch. Biochem. Biophys.249:533-545 (1986)；美國專利申請號 US 2003/0157108 A1，Presta, L；及 WO 2004/056312 A1，Adams 等人，尤其是在實例 11 中)；和敲除細胞株，諸如敲除 α-1,6-岩藻醣基轉移酶基因 FUT8的 CHO 細胞 (參見例如 Yamane-Ohnuki 等人， Biotech. Bioeng.87: 614 (2004)；Kanda, Y. 等人， Biotechnol. Bioeng，94(4):680-688 (2006)；及 WO2003/085107)。
鑑於上述內容，在一些態樣中，本發明之方法涉及在採用分級的、劑量遞增給藥方案之情況下向個體投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如替瑞利尤單抗)) 及/或抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 或抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 變異體，該變異體包含無醣基化(aglycosylation)位點突變。在一些態樣中，無醣基化位點突變減少抗體之效應功能。在一些態樣中，無醣基化位點突變為取代突變。在一些態樣中，抗體包含 Fc 區域的一個取代突變，其減少了效應功能。在一些態樣中，取代突變位於胺基酸殘基 N297、L234、L235 及/或 D265 (EU 編號) 處。在一些態樣中，取代突變係選自由以下所組成之群組：N297G、N297A、L234A、L235A、D265A 及 P329G。在一些態樣中，取代突變位於胺基酸殘基 N297 處。在一優選態樣中，取代突變為 N297A。
進一步提供了具有二等分之寡醣的抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD20 抗體及/或抗 CD38 抗體變異體，例如，其中連接至抗體之 Fc 區域的雙天線型寡糖被 GlcNAc 平分。此類抗體變異體可具有減少的岩藻醣基化及/或改善的 ADCC 功能。此類抗體變異體的實例描述於例如 WO 2003/011878 (Jean-Mairet 等人)；美國專利號 6,602,684 (Umana 等人)；和 US 2005/0123546 (Umana 等人)。亦提供了在寡醣上具有至少一個連接至 Fc 區域之半乳糖殘基的抗體變異體。此等抗體變體可具有改善的 CDC 功能。此等抗體變體描述於例如 WO 1997/30087 (Patel 等人)；WO 1998/58964 (Raju, S.)；及 WO 1999/22764 (Raju, S.) 中。 c.Fc 區變異體
在某些態樣中，將一種或多種胺基酸修飾引入本發明之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗))、抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 及/或抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 的 Fc 區，從而生成 Fc 區變異體 (參見例如，US 2012/0251531)。Fc 區變異體可包含人 Fc 區域序列（例如，人 IgG1、IgG2、IgG3 或 IgG4 Fc 區域），其在一個或多個胺基酸位置包含胺基酸修飾（例如，取代）。
在某些態樣中，本發明考慮了一種具有一部分但非全部效應功能的抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD20 抗體或抗 CD38 抗體變異體，使其成為以下應用中所需之候選抗體：其中抗體 體內半衰期很重要，但某些效應功能 (例如，補體及 ADCC) 為不必要或有害的。可實施 活體外及/或 活體內細胞毒性測定，以確認 CDC 及/或 ADCC 活性之下降/耗乏。例如，可實施 Fc 受體 (FcR) 結合測定，以確保抗體缺乏 FcγR 結合 (因此可能缺乏 ADCC 活性)，但保留 FcRn 結合能力。介導 ADCC 之初代細胞 NK 細胞僅表現 Fc(RIII，而單核細胞則表現 Fc(RI、Fc(RII 及 Fc(RIII。FcR 在造血細胞上之表現匯總於 Ravetch 和 Kinet 的論文 ( Annu. Rev. Immunol.9:457-492 (1991)) 之第 464 頁的表 3 中。用於評定目標分子之 ADCC 活性的 體外分析方法的非限制性實例描述於美國專利號 5,500,362 中 (參見例如 Hellstrom, I. 等人， Proc. Nat'l Acad. Sci. USA83:7059-7063 (1986)) 和 Hellstrom, I 等人， Proc. Nat’l Acad. Sci. USA82:1499-1502 (1985)；5,821,337 (參見 Bruggemann, M. 等人， J. Exp. Med.166:1351-1361 (1987))。可替代地，可採用非放射性測定方法 (參見例如用於流式細胞術之 ACTI™ 非放射性細胞毒性測定 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA)；及 CYTOTOX96 ®非放射性細胞毒性測定 (Promega, Madison, WI))。用於此等分析的有用的效應細胞包括周邊血單核細胞 (PBMC) 及自然殺手 (NK) 細胞。 可替代地或另外地，可在例如 Clynes 等人在 Proc. Natl Acad. Sci. USA95:652-656 (1998) 中揭示的動物模型中在體內評定目標分子之 ADCC 活性。還可實施 C1q 結合測定以確認該抗體無法結合 C1q 並因此缺乏 CDC 活性。參見例如 WO 2006/029879 及 WO 2005/100402 中的 C1q 和 C3c 結合 ELISA。為了評定補體活化，可以進行 CDC 測定 (參見例如，Gazzano-Santoro 等人 J. Immunol. Methods202:163 (1996)；Cragg, M.S. 等人， Blood.101:1045-1052 (2003)；及 Cragg, M.S. 和 M.J. Glennie Blood.103:2738-2743 (2004))。FcRn 結合和活體內清除率/半衰期測定也可使用本領域中已知的方法進行 (參見例如，Petkova, S.B. 等人 Int’l. Immunol.18(12): 1759-1769，2006)。
效應功能下降的抗體包括一個或多個 Fc 區域殘基 238、265、269、270、297、327 和 329 被取代之抗體 (美國專利號 6,737,056 和 8,219,149)。此等 Fc 變異體包括在胺基酸位置 265、269、270、297 和 327 中的兩個或更多個取代的 Fc 變異體，包括所謂的「DANA」 Fc 變異體，其中殘基 265 和 297 被丙胺酸取代 (美國專利號 7,332,581 和 8,219,149)。
在某些態樣中，抗體中野生型人類 Fc 區域之位置 329 的脯胺酸被甘胺酸或精胺酸或胺基酸殘基取代，足以破壞脯胺酸在 Fc/Fc.γ 受體界面內的脯胺酸夾心結構，該界面形成於 Fc 的脯胺酸 329 與 FcgRIII 的色胺酸殘基 Trp 87 及 Trp 110 之間 (Sondermann 等人：Nature 406，267-273 (2000 年 7 月 20 日))。在某些態樣中，抗體包含至少一個更多胺基酸取代。在一個態樣中，更多胺基酸取代為 S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D 或 P331S，且在另一態樣中，至少一個更多胺基酸取代為人類 IgG1 Fc 區域之 L234A 及 L235A 或人類 IgG4 Fc 區域的 S228P 及 L235E (參見例如 US 2012/0251531)；且在另一態樣中，至少一個更多胺基酸取代為人類 IgG1 Fc 區域之 L234A 及 L235A 以及 P329G。
描述了某些與 FcR 之結合得到改善或減弱的抗體變體。(參見例如，美國專利號 6,737,056；WO 2004/056312 及 Shields 等人， J. Biol. Chem.9(2): 6591-6604 (2001)。)
在某些態樣中，抗體變異體包含具有一個或多個胺基酸取代之 Fc 區域，此等取代改善了 ADCC，例如 Fc 區域的位置 298、333 及/或 334 (殘基的 EU 編號) 處之取代。
在某些態樣中，在 Fc 區域中進行修改，得到修改 (即改善或減少) 之 C1q 結合及/或補體依賴性細胞毒性 (CDC)，例如美國專利號 6,194,551、WO 99/51642 及 Idusogie 等人 J. Immunol.164: 4178-4184 (2000) 所述。
具有更長半衰期並改善了與新生兒 Fc 受體 (FcRn) (其負責將母體 IgG 轉移給胎兒，見 Guyer 等人 J. Immunol.117:587 (1976) 和 Kim 等人 J. Immunol.24:249 (1994)) 之結合的抗體描述於 US2005/0014934A1 (Hinton 等人) 中。那些抗體包含其中具有一個或多個取代之 Fc 區域，其改善了 Fc 區域與 FcRn 之結合。此類 Fc 變體包括在一個或多個 Fc 區域殘基上發生取代之 Fc 變體：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424 或 434，例如，Fc 區域殘基 434 之取代 (美國專利號 7,371,826)。
另參見 Duncan & Winter, Nature322:738-40 (1988)；美國專利號 5,648,260；美國專利號 5,624,821；及 WO 94/29351 涉及 Fc 區變異體的其他實例。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗))、抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 及/或抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 包含有包含 N297G 突變之 Fc 區域。
在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗))、抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 及/或抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 包含一個或多個重鏈恆定域，其中，一個或多個重鏈恆定域係選自：第一 CH1 (CH1 1 ) 域、第一 CH2 (CH2 1 ) 域、第一 CH3 (CH3 1 ) 域、第二 CH1 (CH1 2 ) 域、第二 CH2 (CH2 2 ) 域及第二 CH3 (CH3 2 ) 域。在一些態樣中，所述一個或多個重鏈恆定域中的至少一個與另一個重鏈恆定域配對。在一些態樣中，CH3 1 和 CH3 2 結構域各自包含一個隆凸或腔窩，且其中，CH3 1 結構域中的隆凸或腔窩分別位於 CH3 2 結構域的腔窩或隆凸中。在一些態樣中，該 CH3 1 及該 CH3 2 結構域在所述隆凸與腔窩之間的界面處相接。在一些態樣中，CH2 1 和 CH2 2 結構域各自包含一個隆凸或腔窩，且其中，CH2 1 結構域中的隆凸或腔窩分別位於 CH2 2 結構域的腔窩或隆凸中。在其他態樣中，CH2 1 及 CH2 2 域在該隆凸與空腔之間的界面處相接。在一些態樣中，抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗))、抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 及/或抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 為 IgG1 抗體。 d. 半胱胺酸工程化抗體變異體
在某些態樣中，希望製備經半胱胺酸改造之抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD20 抗體及/或抗 CD38 抗體，例如，「thioMAb」，其中抗體的一個或多個殘基被半胱胺酸殘基取代。在特定態樣中，取代殘基出現在抗體之可進入的位點。透過用半胱胺酸取代那些殘基，反應性硫醇基團由此被定位在抗體之可進入的位點，並可用於使抗體與其他部分 (例如藥物部分或連接子-藥物部分) 結合，以形成免疫結合物，如本文進一步所述。在某些態樣中，以下任何一個或多個殘基被半胱胺酸取代：輕鏈的 V205 (Kabat 編號)；重鏈的 A118 (EU 編號)；及重鏈 Fc 區的 S400 (EU 編號)。半胱胺酸工程化抗體可按照例如，美國專利號 7,521,541 所述之方法產生。 e. 抗體衍生物
在某些態樣中，本文所提供之本發明的抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，抗 TIGIT 拮抗劑抗體或其變異體 (例如，替瑞利尤單抗))、本發明的抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 及/或本發明的抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗或其變異體) 得到進一步修飾，以含有本領域中已知且易於獲得的額外非蛋白質部分。適用於抗體之衍生化的部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇 (PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、葡聚醣、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚-1,3-二氧戊環、聚-1,3,6-三㗁𠮿、乙烯/馬來酸酐共聚物、聚胺基酸 (均聚物或隨機共聚物) 以及葡聚醣或聚(n-乙烯基吡咯啶酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇 (例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由於其水中之穩定性而可能在製造中具有優勢。該聚合物可具有任何分子量，且可聚支鏈或無支鏈。連接至抗體的聚合物之數量可以變化，並且如果連接的聚合物超過一種，則它們可以為相同或不同之分子。通常，用於衍生化的聚合物之數量及/或類型可基於以下考慮因素來確定，此等考慮因素包括但不限於待改善之抗體的特定性質或功能、抗體衍生物是否將用於指定條件下的治療中等。
在另一態樣中，提供了可透過曝露於輻射而選擇性加熱之抗體和非蛋白質部分的複合體。在一個態樣中，非蛋白質部分為碳奈米管 (Kam 等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA102: 11600-11605 (2005))。輻射可具有任何波長，並且包括但不限於不損害普通細胞但是將非蛋白質部分加熱至接近抗體-非蛋白質部分的細胞被殺死之溫度的波長。
重組產生方法
本發明之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗))、抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 及/或抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 可使用例如如美國專利第 4,816,567 號所述之重組方法及組成物進行生產，該專利全文以引用方式併入本文中。
為重組生產抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD20 抗體及/或抗 CD38 抗體，分離出編碼抗體的核酸且將其插入一個或多個載體中以進一步選殖及/或在宿主細胞中表現。此等核酸可藉由習知方法 (例如，使用能夠與編碼抗體重鏈和輕鏈的基因特異性結合的寡核苷酸探針) 輕易地分離並定序。
適用於選殖或表現編碼抗體之載體的宿主細胞包括本文所述之原核或真核細胞。例如，抗體可能在細菌中產生，特別是在無需醣基化和 Fc 效應功能的情況下。有關抗體片段和多肽在細菌中之表現，參見例如美國第 5,648,237、5,789,199 和 5,840,523 號專利。(也參見Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248(B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254，描述了抗體片段在 大腸桿菌中表現。)在表現後，抗體可與細菌細胞糊中的可溶性部分分離，並可經過進一步純化。
除原核生物以外，真核微生物（諸如絲狀真菌或酵母菌）也為合適的抗體編碼載體的選殖或表現宿主，包括其醣基化途徑已被「人源化」的真菌和酵母菌株，從而導致具有部分或完全人醣基化模式的抗體的產生。參見：Gerngross， Nat. Biotech.22:1409-1414 (2004)；及 Li 等人， Nat. Biotech.24:210-215 (2006)。
用於表現醣基化抗體的合適的宿主細胞也來源於多細胞生物 (無脊椎動物和脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。已鑑別出許多桿狀病毒毒株，其可與昆蟲細胞聯合使用，尤其用於轉染草地貪夜蛾 ( Spodoptera frugiperda) 細胞。
植物細胞培養物亦可以用作宿主。 參見例如美國專利號 5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978 及 6,417,429 (描述了在基因轉殖植物中生產抗體的 PLANTIBODIES TM技術)。
脊椎動物細胞也可用作宿主。例如，可使用適於在懸浮液中生長的哺乳動物細胞株。可用的哺乳動物宿主細胞系的其他實例為：由 SV40 (COS-7) 轉化的猴腎 CV1 系；人類胚胎腎系 (如例如 Graham 等人， J. Gen Virol. 36:59 (1977) 中所述之 293 或 293 細胞)；幼倉鼠腎細胞 (BHK)；小鼠塞爾托利氏細胞 (如例如 Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980) 中所述之 TM4 細胞)；猴腎細胞 (CV1)；非洲綠猴腎細胞 (VERO-76)；人類子宮頸癌細胞 (HELA)；犬腎細胞 (MDCK)；Buffalo 大鼠肝細胞 (BRL 3A)；人類肺細胞 (W138)；人類肝細胞 (Hep G2)；小鼠乳腺腫瘤 (MMT 060562)；TRI 細胞，如例如 Mather 等人, Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68(1982) 中所述；MRC 5 細胞；及 FS4 細胞。其他可用的哺乳動物宿主細胞系包括中國倉鼠卵巢 (CHO) 細胞，包括 DHFR- CHO 細胞 (Urlaub 等人, P roc. Natl. Acad. Sci.USA 77:4216 (1980))；及骨髓瘤細胞系，諸如 Y0、NS0 及 Sp2/0。有關某些適用於抗體生產的哺乳動物宿主細胞系的綜述，參見例如：Yazaki 及 Wu, Methods in Molecular Biology, 第 248 卷 (B.K.C. Lo 編輯, Humana Press, Totowa, NJ), 第 255-268 頁 (2003)。
免疫結合物
本發明亦提供了免疫結合物，其包含與一種或多種細胞毒性劑諸如化學治療劑或藥物、生長抑制劑、毒素 (例如，蛋白毒素，細菌、真菌、植物或動物來源之酶活性毒素或其片段) 或放射性同位素結合的本發明之抗 TIGIT 拮抗劑 (例如，本文所揭露之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如替瑞利尤單抗))、抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 及/或抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)。
在一些態樣中，免疫結合物為一種抗體-藥物結合物 (ADC)，其中抗體與一種或多種藥物結合，該藥物包括但不限於美登木素生物鹼 (maytansinoid) (參見美國專利號 5,208,020、5,416,064 及歐洲專利 EP 0 425 235 B1)；澳瑞他汀諸如單甲基澳瑞他汀藥物部分 DE 及 DF (MMAE 及 MMAF) (參見美國專利號 5,635,483 及 5,780,588 及 7,498,298)；尾海兔素；加利車黴素 (calicheamicin) 或其衍生物 (參見美國專利號 5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001 及 5,877,296；Hinman 等人, Cancer Res.53:3336-3342 (1993)；及 Lode 等人， Cancer Res.58:2925-2928 (1998))；蒽環類藥物，諸如道諾黴素或多柔比星 (參見 Kratz 等人， Current Med. Chem.13:477-523 (2006)；Jeffrey 等人, Bioorganic & Med. Chem. Letters16:358-362 (2006)；Torgov 等人, Bioconj. Chem.16:717-721 (2005)；Nagy 等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA97:829-834 (2000)；Dubowchik 等人, Bioorg. & Med. Chem. Letters12:1529-1532 (2002)；King 等人, J. Med. Chem.45:4336-4343 (2002)；及美國專利第 6,630,579 號)；胺甲蝶呤；長春地辛；紫杉烷類，諸如多西他賽、紫杉醇、拉洛紫杉醇 (larotaxel)、特賽紫杉醇 (tesetaxel) 及奧他紫杉醇 (ortataxel)；新月毒素 (trichothecene)；及 CC1065。
在另一態樣中，免疫結合物包含結合至酶活性毒素或其片段的如本文所述的抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)、抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 及/或抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗)，該酶活性毒素或其片段包括但不限於白喉 A 鏈、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素 A 鏈 (來源於銅綠假單胞菌 (Pseudomonas aeruginosa))、蓖麻毒蛋白 A 鏈、相思子素 A 鏈、莫迪素 A 鏈 (modeccin A chain)、α-八疊球菌、光桐蛋白、香石竹毒蛋白 (dianthin protein)、美洲商陸蛋白 (PAPI、PAPII 及 PAP-S)、苦瓜抑制因子、痲瘋樹毒蛋白 (curcin)、巴豆毒素、肥皂草抑制劑 (sapaonaria officinalis inhibitor)、白樹毒素 (gelonin)、有絲分裂素 (mitogellin)、局限曲菌素 (restrictocin)、酚黴素 (phenomycin)、伊諾黴素 (enomycin) 及新月毒素 (tricothecenes)。
在另一態樣中，免疫結合物包含與放射性原子結合之如本文所述之抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗)、如本文所述之抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 及/或如本文所述之抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 以形成放射性結合物。在另一個實施例中，多種放射性同位素可用於產生放射性結合物。實例包括 At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212和 Lu 的放射性同位素。當放射性結合物用於檢測時，它可能包含用於閃爍顯像研究之放射性原子，例如 tc99m 或 I123，或用於核磁共振 (NMR) 成像 (也稱為磁共振成像，mri) 之自旋標記物，例如碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。
抗體和細胞毒性劑之結合物可使用多種雙功能蛋白偶合劑進行製備，該雙功能蛋白偶合劑例如，N-琥珀醯亞胺基-3-(2-吡啶基雙硫代)丙酸酯 (SPDP)、琥珀醯亞胺基-4-(N-馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯 (SMCC)、亞胺基硫烷 (IT)、亞胺基酸酯的雙功能衍生物 (例如，己二酸二甲酯鹽酸鹽，HCl)、活性酯 (例如，雙琥珀醯亞胺辛二酸)、醛 (例如，戊二醛)、雙疊氮化合物 (例如，雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙重氮衍生物 (例如，雙-(對重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯 (例如，甲苯 2,6-二異氰酸酯) 和雙活性氟化合物 (例如，1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。例如，蓖麻毒蛋白免疫毒素可按照 Vitetta 等人 ( Science238:1098 (1987)) 所述的方法進行製備。用於將放射性核苷酸結合至抗體的一種例示性螯合劑為碳-14 標記的 1-異硫氰酸芐基-3-甲基二亞乙基三胺五乙酸 (MX-DTPA)。參見 WO94/11026。連接子可以為促進細胞中細胞毒性藥物釋放的「可切割連接子」。例如，可使用酸不穩定之連接子、對肽酶敏感之連接子、光不穩定之連接基、二甲基連接子或含二硫鍵之連接子 (Chari 等人， Cancer Res.52:127-131 (1992)；美國專利號 5,208,020)。
本文之免疫複合體或 ADC 明確考慮但不限於此等用交聯劑製得之複合體，該交聯劑包括但不限於可商購獲得 (例如從 Pierce Biotechnology, Inc. (Rockford, IL., U.S.A) 商購獲得) 之 BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC 和磺基-SMPB 以及 SVSB (琥珀酰亞胺基-(4-乙烯碸)苯甲酸酯)。 X. 醫藥組成物及調配物
本文所述之抗 TIGIT 拮抗劑抗體、PD-1 軸結合拮抗劑、抗 CD20 抗體或抗 CD38 抗體中之任一者可用於醫藥組成物及調配物中。抗 TIGIT 拮抗劑抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑及/或抗 CD38 抗體或抗 CD20 抗體之醫藥組成物及調配物可藉由將具有所需純度之此等抗體與一種或多種可選用的醫藥上可接受之載劑 ( Remington’s Pharmaceutical Sciences第 16 版, Osol, A. 編 (1980)) 以凍乾調配物或水溶液形式混合來製備。醫藥上可接受之載劑在採用的劑量和濃度下通常對受體無毒，其包括但不限於：緩衝劑，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸和蛋胺酸；防腐劑 (例如十八烷基二甲基芐基氯化銨；六甲基氯化銨；苯扎氯銨；芐索銨氯化物；苯酚、丁醇或芐醇；對羥基苯甲酸烷基酯，如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇和間甲酚)；低分子量 (小於約 10 個殘基) 多肽；蛋白質，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，例如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，例如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露醣或糊精；螯合劑 (例如 EDTA)；醣，例如蔗醣、甘露醇、海藻醣或山梨醣醇；成鹽相對離子， 例如鈉；金屬錯合物 (例如鋅蛋白錯合物)；及/或非離子界面活性劑，例如聚乙二醇 (PEG)。本文中示例性醫藥上可接受之載劑進一步包括間質藥物分散劑，例如可溶性中性活性透明質酸酶糖蛋白 (sHASEGP)，例如人類可溶性 PH-20 透明質酸酶糖蛋白，諸如 rHuPH20 (HYLENEX ®，Baxter International, Inc.)。例如，達雷木單抗及玻尿酸酶-fihj (DARZALEX FASPRO®) 為用 rHuPH20 調配之達雷木單抗且藉由皮下注射至腹部組織來投予。在另一實例中，利妥昔單抗及人類玻尿酸酶 (RITUXAN HYCELA®) 為用 rHuPH20 調配之利妥昔單抗且藉由皮下注射至腹部組織來投予。某些示例性 sHASEGP 及使用方法 (包括 rHuPH20) 描述於美國專利公開號 2005/0260186 和 2006/0104968 中。在一個態樣中，sHASEGP 與一種或多種另外的糖胺聚醣酶諸如軟骨素酶結合在一起。
例示性凍乾抗體調配物如美國第 6,267,958 號專利所述。水溶性抗體調配物包括美國專利號 6,171,586 和 WO2006/044908 中所述的那些，後者之調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝劑。
本文所述之調配物還可包含適合於所治療的特定適應症的多於一種活性成分，較佳地，為那些相互無不利影響的具有互補活性成分。例如，可能期望進一步提供附加治療劑 (例如，化學治療劑、細胞毒性劑、生長抑制劑及/或抗激素劑，諸如本文上文所述的那些)。此等活性成分適宜地以對預期目的有效的量組合存在。
活性成分可以包載在例如透過凝聚技術或透過介面聚合製備的微囊 (例如，分別為羥甲基纖維素微囊或明膠微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊) 中、膠體藥物遞送系統 (例如脂質體、白蛋白微球、微乳、奈米顆粒和奈米囊 (nanocapsule)) 中或粗滴乳狀液中。此等技術揭示於 Remington's Pharmaceutical Sciences(第 16 版，Osol, A. 主編，1980)。
可以製備緩釋製劑。持續釋放製劑的適宜的實例包括含有抗體的固體疏水聚合物的半透性基質，該基質是成形製品的形式，例如，薄膜或微囊。欲用於體內投予之調配物通常係無菌的。無菌性可易於例如藉由無菌濾膜過濾來實現。
本文亦提供醫藥組成物及調配物，其包含 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 及視情況選用的醫藥上可接受之載劑。本文進一步提供醫藥組成物及調配物，其包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及視情況選用的醫藥上可接受之載劑。本文進一步提供醫藥組成物及調配物，其包含抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 及視情況選用的醫藥上可接受之載劑。本文進一步提供醫藥組成物及調配物，其包含抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 及視情況選用的醫藥上可接受之載劑。本揭露亦提供醫藥組成物及調配物，其包含 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)、抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 及/或抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 以及視情況選用的醫藥上可接受之載劑。
如本文所述之醫藥組成物及調配物可藉由將具有所需純度之活性成分 (例如，PD-1 軸結合拮抗劑、抗 TIGIT 拮抗劑抗體及抗 CD38 抗體) 與一種或多種視情況選用的醫藥上可接受之載劑 (參見例如， Remington’s Pharmaceutical Sciences第 16 版, Osol, A. 編. (1980)) 例如以凍乾調配物或水溶液形式混合來製備。
例示性替瑞利尤單抗調配物包含含有聚山梨酸酯 20、蔗糖、L-甲硫胺酸及注射用水的組胺酸溶液。替瑞利尤單抗可以在 15 mL 小瓶中提供，該小瓶包含 10 mL 替瑞利尤單抗藥品，替瑞利尤單抗抗體的近似濃度為 60 mg/mL。
例示性阿替利珠單抗調配物包含冰醋酸、L-組胺酸、聚山梨酯 20 和蔗糖，其 pH 值為 5.8。例如，阿替利珠單抗可以在含有 1200 mg 阿替利珠單抗之 20-mL 小瓶中提供，該小瓶由冰醋酸 (16.5 mg)、L-組胺酸 (62 mg)、聚山梨酸酯 20 (8 mg) 及蔗糖 (821.6 mg) 調配，其 pH 值為 5.8。在另一實例中，阿替利珠單抗可以在含有 840 mg 阿替利珠單抗之 14-mL 小瓶中提供，該小瓶由冰醋酸 (11.5 mg)、L-組胺酸 (43.4 mg)、聚山梨酸酯 20 (5.6 mg) 及蔗糖 (575.1 mg) 調配，其 pH 值為 5.8。
適用於靜脈內投予之例示性達雷木單抗調配物包含冰醋酸 (3.7 mg)、甘露醇 (510 mg)、聚山梨酸酯 20 (8 mg)、三水合乙酸鈉 (59.3 mg)、氯化鈉 (70.1 mg) 及注射用水 (USP)，其 pH 值為 5.5。例如，達雷木單抗可以在含有 400 mg 達雷木單抗、冰醋酸 (3.7 mg)、甘露醇 (510 mg)、聚山梨酸酯 20 (8 mg)、三水合乙酸鈉 (59.3 mg)、氯化鈉 (70.1 mg) 及注射用水 (USP) 之 20-mL 單劑量小瓶中提供，其 pH 值為 5.5。在另一實例中，達雷木單抗可以在含有 100 mg 達雷木單抗、冰醋酸 (0.9 mg)、甘露醇 (127.5 mg)、聚山梨酸酯 20 (2 mg)、三水合乙酸鈉 (14.8 mg)、氯化鈉 (17.5 mg) 及注射用水 (USP) 之 5-mL 單劑量小瓶中提供，其 pH 值為 5.5。
適用於皮下投予之另一例示性達雷木單抗調配物包含玻尿酸酶、L-組胺酸、L-組胺酸鹽酸鹽單水合物、L-甲硫胺酸、聚山梨酸酯 20、山梨醣醇及注射用水 (USP)。例如，達雷木單抗可以在含有 1800 mg 之達雷木單抗及 30,000 單位之 rHuPH20、L-組胺酸 (4.9 mg)、L-組胺酸鹽酸鹽單水合物 (18.4 mg)、L-甲硫胺酸 (13.5 mg)、聚山梨酸酯 20 (6 mg)、山梨醣醇 (735.1 mg) 及注射用水 (USP) 之 15-mL 單劑量小瓶中提供。
適用於靜脈內投予之例示性利妥昔單抗調配物包含聚山梨酸酯 80、氯化鈉、二水合檸檬酸鈉及注射用水。例如，利妥昔單抗可以在含有聚山梨酸酯 80 (0.7 mg/mL)、氯化鈉 (9 mg/mL)、二水合檸檬酸鈉 (7.35 mg/mL) 及注射用水之 100 mg/10 mL 或 500 mg/50 mL 單次使用小瓶中以 10 mg/mL 之濃度提供，其 pH 值為 6.5。
適用於皮下投予之另一例示性利妥昔單抗調配物包含人類玻尿酸酶、L-組胺酸、L-組胺酸鹽酸鹽單水合物、L-甲硫胺酸、聚山梨酸酯 80、α,α-海藻糖二水合物及注射用水。例如，利妥昔單抗可以在具有每 11.7 mL 之 1,400 mg 利妥昔單抗及 23,400 單位之人類玻尿酸酶的單劑量小瓶中提供，其中各 mL 之溶液含有利妥昔單抗 (120 mg)、人類玻尿酸酶 (2,000 單位)、L-組胺酸 (0.53 mg)、L-組胺酸鹽酸鹽單水合物 (3.47 mg)、L-甲硫胺酸 (1.49 mg)、聚山梨酸酯 80 (0.6 mg)、α,α-海藻糖二水合物 (79.45 mg) 及注射用水。在另一實例中，利妥昔單抗可以在具有每 13.4 mL 之 1,600 mg 利妥昔單抗及 26,800 單位之 rHuPH20 的單劑量小瓶中提供，其中各 mL 之溶液含有利妥昔單抗 (120 mg)、人類玻尿酸酶 (2,000 單位)、L-組胺酸 (0.53 mg)、L-組胺酸鹽酸鹽單水合物 (3.47 mg)、L-甲硫胺酸 (1.49 mg)、聚山梨酸酯 80 (0.6 mg)、α,α-海藻糖二水合物 (79.45 mg) 及注射用水。 XI. 製品或套組
在本發明之另一態樣中，提供含有適用於治療、預防及/或診斷上述疾病的材料的製成品或套組。製成品包括容器及容器上或與容器相關的標籤或藥品仿單。合適的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、IV 溶液袋等。容器可以由多種材料例如玻璃或塑膠形成。該容器容納組成物，該組成物本身或與有效治療、預防及/或診斷病狀的另一組成物結合使用，且可能具有無菌入口 (例如，容器可為具有可透過皮下注射針頭穿孔的塞子的靜脈內溶液袋或小瓶)。
組成物中的至少一種活性劑為本發明之抗 TIGIT 拮抗劑抗體。標籤或藥品仿單指示組成物係用於治療所選病狀 (例如，癌症，例如，血液癌症，例如，骨髓瘤 (例如，MM，例如，復發性或難治性 MM) 或淋巴瘤 (例如，NHL，例如，復發性或難治性 DLBCL 或復發性或難治性 FL))。此外，該製品可以包括 (a) 其中包含有組成物的第一容器，其中，該組成物包含本發明之抗體；及 (b) 其中包含有組成物的第二容器，其中，組成物包含其他細胞毒性或其他治療劑。本發明之此態樣中的製成品可以進一步包含指示組成物可以用於治療具體疾病的藥品仿單。可替代地或另外地，製成品可以進一步包含第二 (或第三) 容器，該容器包含醫藥上可接受之緩衝劑，諸如抑菌注射用水 (BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液 (Ringer’s solution) 及葡萄糖溶液。從商業和使用者的角度來看，它可以進一步包含其他材料，其中包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭和注射器。
在一個態樣中，本文提供包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 以及抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 及 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗) 中之一者或兩者的製成品或套組。在一些情況下，製成品或套組進一步包含藥品仿單，其包含使用抗 TIGIT 拮抗劑抗體與 PD-1 軸結合拮抗劑及抗 CD38 抗體之組合來治療個體中的血液癌症 (例如，骨髓瘤 (例如，MM，例如，復發性或難治性 MM)) 或延緩其進展的說明書。在一些情況下，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 經調配用於皮下投予。在一些情況下，經調配用於皮下投予之抗 CD38 抗體為用人類玻尿酸酶 PH20 (rHuPH20) 調配之達雷木單抗。在其他情況下，抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 經調配用於靜脈內投予。
在另一態樣中，本文提供包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 之製成品或套組，其中抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 經調配用於皮下投予。在一些情況下，製成品或套組進一步包含藥品仿單，該藥品仿單包含使用抗 TIGIT 拮抗劑抗體與抗 CD38 抗體 (例如，達雷木單抗) 之組合來治療個體中的血液癌症 (例如，骨髓瘤 (例如，MM，例如，復發性或難治性 MM)) 或延緩其進展的說明書。在一些情況下，經調配用於皮下投予之抗 CD38 抗體為用人類玻尿酸酶 PH20 (rHuPH20) 調配之達雷木單抗。
在另一態樣中，本文提供包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體 (例如，替瑞利尤單抗) 及抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 之製成品或套組，其中至少一個劑量之抗 CD20 抗體 (例如，利妥昔單抗) 經調配用於皮下投予。在一些情況下，製成品或套組進一步包含藥品仿單，該藥品仿單包含使用抗 TIGIT 拮抗劑抗體與抗 CD20 抗體之組合來治療個體中的血液癌症 (例如，淋巴瘤 (例如，NHL，例如，復發性或難治性 DLBCL 或復發性或難治性 FL)) 或延緩其進展的說明書。在一些情況下，經調配用於皮下投予之抗 CD20 抗體為用 rHuPH20 調配之利妥昔單抗，例如，為 RITUXAN HYCELA ®。
在一些情況下，抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD38 抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑；抗 TIGIT 拮抗劑抗體及抗 CD38 抗體；或抗 TIGIT 拮抗劑抗體及抗 CD20 抗體在同一容器中或在單獨的容器中。
該個體可例如為人類。特別考慮到本文所述之抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD38 抗體、抗 CD20 抗體及 PD-1 軸結合拮抗劑中之任一者可包括於製成品或套組中。任何製成品或套組皆可包括根據本文所述之任何方法 (例如，上文第 II 部分所述之任何方法) 向個體投予 PD-1 軸結合拮抗劑、抗 CD38 抗體、抗 CD20 抗體及/或抗 TIGIT 拮抗劑抗體的說明書。
實例
實例 1 ：一項在患有復發性或難治性多發性骨髓瘤或者復發性或難治性 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤之患者中評估替瑞利尤單抗加達雷木單抗、替瑞利尤單抗加利妥昔單抗及替瑞利尤單抗加達雷木單抗加阿替利珠單抗之安全性及藥物動力學的 Ia/Ib 期、開放標籤、多中心研究
GO41036 為一項旨在評估替瑞利尤單抗在患有復發性或難治性 (R/R) 多發性骨髓瘤 (MM) 之患者 (組 C) 中以與達雷木單抗之組合形式、在患有 R/R 非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 之患者 (組 D) 中以與利妥昔單抗之組合形式以及在患有 R/R MM 之患者 (組 E) 中以與達雷木單抗及阿替利珠單抗之組合形式投予時的安全性、耐受性、 藥物動力學、藥效學及初步活性的 I 期、開放標籤、多中心研究。實例 1 提供適用於所有三種組合的研究資訊。 A. 研究設計概述
Ib 期研究旨在評估患有 R/R MM 之患者中替瑞利尤單抗與達雷木單抗之組合形式、患有 R/R NHL 之患者中替瑞利尤單抗與利妥昔單抗之組合形式以及患有 R/R MM 之患者中替瑞利尤單抗與達雷木單抗及阿替利珠單抗之組合形式的安全性、耐受性、 藥物動力學、藥效學及初步抗腫瘤活性。
在已完成相應 Ia 期安全性導入資料 (患有 R/R MM 之患者為組 A；患有 R/R NHL 之患者為組 B) 之評定及已徹底審查所有相關單藥劑替瑞利尤單抗安全性資料之後，啟動 Ib 期研究。在相應 Ib 期部分的安全性導入啟動之前評定來自最少 6 個患者在各個 Ia 期安全性導入的資料。在適當的情況下，接著使用如同對應 Ia 期安全性導入的相同綜合性安全性監測計劃，在劑量水平不高於 Ia 期的初始替瑞利尤單抗劑量水平的情況下，起始 Ib 期安全性導入部分。
本研究之 Ia 期及 Ib 期部分均係由至多 28 天之篩選期、治療期和隨訪期組成。預計約 16 個調查點有約 12-160 個患者將被納入研究。
為表徵替瑞利尤單抗與達雷木單抗之組合 (組 C)、或與利妥昔單抗之組合 (組 D)、或與達雷木單抗及阿替利珠單抗之組合 (組 E) 的 PK 特性、免疫原性反應及 PD 效應，在給藥前後的各個時間點獲取血液樣品。
在研究期間，患者接受腫瘤評定。在由研究者使用國際骨髓瘤工作組 (IMWG) 標準 (針對 MM) 或 Lugano 分類 (針對 NHL) 確定不存在不可接受之毒性及疾病進展的情況下，使用替瑞利尤單抗作為單一藥劑或與阿替利珠單抗及/或達雷木單抗或與利妥昔單抗之組合投予的治療劑可基於研究者得出之有利獲益及風險評定而持續超過第 1 週期。即使患者在研究之 Ib 期部分中符合疾病進展的標準，亦可以允許該等患者繼續研究治療，但前提為他們需符合以下繼續治療的標準： • 不存在表明疾病明確進展之症狀及徵象。 • 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態未下降。 • 在重複給藥之前，藉由方案允許的醫療干預措施無法輕易控制及穩定關鍵解剖部位的腫瘤進展。關鍵解剖部位包括中樞神經系統 (CNS)、中央氣道、大血管以及其他器官或組織，其中預計繼發於腫瘤進展的功能受損將急性導致嚴重及/或不可逆的殘疾或死亡。
在整個研究過程中以及最後一個劑量研究治療後至少 90 天內，對所有患者之不良事件進行密切監測。不良事件根據國家癌症研究所不良事件通用術語標準 (NCI CTCAE) 版本 5.0 (v5.0) 進行定級。
永久停用替瑞利尤單抗及達雷木單抗 (組 C)，替瑞利尤單抗及利妥昔單抗 (組 D)，或替瑞利尤單抗、達雷木單抗及阿替利珠單抗 (組 E) 之患者在最後一個劑量研究治療後至少 30 天內回診所以進行治療中止訪視。在最後一個劑量研究治療後至多 90 天內或直到開始另一種全身性抗癌療法 (以先發生者為準)，對不良事件進行監測且記錄。約每 3 個月隨訪研究中的所有患者的存活情況和後續抗癌療法資訊，直到死亡、失訪或研究終止為止，除非患者要求退出隨訪。
Ia 期之研究設計 ( 組 A 及 B)
在研究之 Ia 期部分期間，在患有 R/R MM (組 A) 或 R/R NHL (組 B) 之患者中，替瑞利尤單抗作為單一藥劑藉由 IV 輸注在各 21 天週期 (每 3 週；Q3W) 的第 1 天投予。替瑞利尤單抗之起始劑量為 600 mg Q3W，其為根據實性瘤之 I 期研究 (GO30103) 所確定的經建議的 II 期劑量 (RP2D) 。
Ib 期之研究設計 ( 組 C 、 D 及 E)
組 C
在研究之 Ib 期部分期間，患有 R/R MM 之患者 (組 C) 接受藉由 IV 輸注之替瑞利尤單抗加上藉由 SC 注射投予之達雷木單抗 (圖 1)。根據實例 2 及圖 1 中所述之劑量排程，達雷木單抗之劑量為 1800 mg。
組 D
在研究之 Ib 期部分期間，患有 R/R NHL 之患者 (組 D) 接受替瑞利尤單抗加利妥昔單抗。組 D 之患者接受總共 8 個劑量之利妥昔單抗。對於 375 mg/m 2劑量之第一劑量，利妥昔單抗藉由 IV 輸注投予。在投予至少一個完整 IV 利妥昔單抗輸注之後，對於剩餘劑量，可使用利妥昔單抗之 SC 調配物 (利妥昔單抗與重組人玻尿酸酶 PH20 酶 (rHuPH20))。SC 利妥昔單抗以 1400 mg 利妥昔單抗/23400 U rHuPH20 QW 之劑量經皮下投予。
組 E
在組 E 中，患有 R/R MM 之患者接受藉由 IV 輸注之替瑞利尤單抗及阿替利珠單抗加上藉由 SC 注射投予之達雷木單抗。每週持續總共 6 個劑量，接著每 3 週持續總共 16 個劑量 (在第 7 週給與第一劑量)，接著自第 55 週開始每 4 週直至疾病進展以 1800 mg/30,000 U rHuPH20 之劑量藉由 SC 注射投予達雷木單抗。替代地，達雷木單抗可根據圖 2 中所示之給藥方案投予，亦即，以 1800 mg 之劑量在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次，在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 9 給藥週期開始直至疾病進展中每四週投予一次。阿替利珠單抗之劑量為 1200 mg Q3W。
對於組 C、D 及 E，替瑞利尤單抗之起始劑量為 600 mg Q3W，其為根據實性瘤之 I 期研究 (GO30103) 確定的 RP2D。
研究之 Ib 期部分包括各組招募約 3-6 名患者之安全性導入。各組之前 3 名患者的入組係錯開的，使得其對應的第 1 週期第 1 天治療間隔 ≥ 7 天投予。在各組之前 3 名患者已完成 21 天研究治療 (第 1 週期之第 1-21 天) 之後，IMC 審查所有安全性資料 (包括所有級別 ≥ 4 之血液學不良事件，所有級別 ≥ 3 之非血液學不良事件，包括級別 ≥ 3 之免疫介導不良事件，以及所有 5 級不良事件 (若存在) 之頻率)。
約 3 名額外的患者入組安全性導入期，以進一步評定替瑞利尤單抗的安全性及耐受性。因治療相關毒性以外的原因未完成治療的前 21 天的任何患者，可以由相同劑量水平的其他患者替代。若在已招募最少 6 名患者且已完成 21 天研究治療之後，研究治療在各組安全性導入中視為可耐受的，各組可在相同替瑞利尤單抗劑量下繼續招募直至招募總共約 20 名患者，包括安全性導入中的患者。
另外，替瑞利尤單抗與達雷木單抗之組合的組 (組 C) 的安全性導入中之前 3 名患者的招募可以患有 R/R MM 之患者開始。接下來，替瑞利尤單抗與阿替利珠單抗及達雷木單抗之組合 (組 E) 的安全性導入中之前 3 名患者的招募可以患有 R/R 之患者開始。類似地，替瑞利尤單抗與利妥昔單抗之組合的安全性導入中之前 3 名患者的招募可以患有 R/R NHL 之患者開始。
若在任何組的安全性導入期間均不耐受 600 mg 替瑞利尤單抗劑量，則對於該組中的另外 3 名患者，可開始以較低劑量的替瑞利尤單抗進行安全性導入。在該組的前 3 名患者已完成 21 天研究治療 (第 1 週期之 1-21 天) 後，評估該較低劑量組的安全性資料。接著在安全性導入中招募約 3 名額外的患者，以進一步評定該較低劑量的替瑞利尤單抗的安全性及耐受性。在研究之 Ib 期部分中，僅替瑞利尤單抗之劑量可減小；達雷木單抗 (組 C)、利妥昔單抗 (組 D) 或達雷木單抗及阿替利珠單抗 (組 E) 之劑量不改變。若該較低劑量之替瑞利尤單抗下的研究治療係可耐受的，在該較低劑量下繼續招募直至各組招募總共約 20 名患者，包括較低劑量安全性導入中之患者。
高於 600 mg 之替瑞利尤單抗劑量可在 Ib 期研究中評定。此較高劑量不超過 1200 mg Q3W，其為研究 GO30103 中之最大評定劑量，且最大觀測濃度 (C max) 或濃度-時間曲線下面積 (AUC) 0-21不大於研究 GO30103 中 1200-mg Q3W 劑量水平下所觀測到之最大觀測濃度或濃度-時間曲線下面積。
各組可招募至多總共約 40 名患者。
在組 B 及 D 中，發起人可選擇將招募限制于某一 NHL 亞型 (諸如彌漫型大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 或濾泡性淋巴瘤 (FL))。 B. 目標和終點
研究的具體目標及相應的終點概述如下。
安全性目標 ( 主要研究目標 )
研究之主要目標為評估替瑞利尤單抗在作為單一藥劑在 R/R MM (組 A) 中或在 R/R NHL (組 B) 中或與達雷木單抗之組合形式在 R/R MM (組 C) 中、與利妥昔單抗之組合形式在 R/R NHL (組 D) 中或與阿替利珠單抗及達雷木單抗之組合形式在 R/R MM (組 E) 中投予時之安全性及耐受性，包括基於以下終點估計 RP2D： • 不良事件的發生率及嚴重程度，其中嚴重程度根據 NCI CTCAE 版本 5.0 (v5.0) 確定。 • 標的生命徵象相對於基線的變化。 • 有標的臨床實驗室測試結果相對於基線的變化。 • 體格檢查結果相對於基線的變化。
藥物動力學目標
研究之 PK 目標為表徵替瑞利尤單抗在作為單一藥劑在 R/R MM (組 A) 中或在 R/R NHL (組 B) 中或與達雷木單抗之組合形式在 R/R MM (組 C) 中或與利妥昔單抗之組合形式在 R/R NHL (組 D) 中投予時之 PK 概況。在組 E 中表徵替瑞利尤單抗及阿替利珠單抗在以與達雷木單抗之組合形式給予時的 PK 概況。基於以下終點進行表徵： • 指定時間點的替瑞利尤單抗血清濃度。 • 指定時間點的阿替利珠單抗血清濃度。
研究之探索性 PK 目標為表徵達雷木單抗及利妥昔單抗在與阿替利珠單抗及/或替瑞利尤單抗之組合形式 (組 C、D 及 E) 投予時之 PK 概況，表徵係基於以下終點： • 指定時間點的達雷木單抗血清濃度。 • 指定時間點的利妥昔單抗血清濃度。
活性目標
研究之活性目標為基於以下終點來對替瑞利尤單抗作為單一藥劑在 R/R MM (組 A) 中或在 R/R NHL (組 B) 中或以與達雷木單抗之組合形式在 R/R MM (組 C) 中、以與利妥昔單抗之組合形式在 R/R NHL (組 D) 中、或以與阿替利珠單抗及達雷木單抗之組合形式在 R/R MM (組 E) 中之活性進行初步評定： • 如由研究者測定之客觀反應率 (ORR)。 – 對於 R/R MM，ORR 定義為具有嚴格完全反應 (sCR)、完全反應 (CR)、極好部分反應 (VGPR) 或部分反應 (PR) 之最佳總體反應的患者的比例，如由國際骨髓瘤工作組 (IMWG) 標準所定義 (Durie 等人 Leukemia.29: 2416-2417, 2015；Kumar 等人 Lancet Oncol.17: e328-46, 2016)。 – 對於 R/R NHL，ORR 定義為在兩個相隔 ≥ 4 週之連續情況下具有 CR 或 PR 之患者的比例，其係根據 Lugano 分類定義 (Cheson 等人 J Clin Oncol.32: 3059-3068, 2014)。
研究之探索性活性目標為基於以下終點來對替瑞利尤單抗作為單一藥劑在 R/R MM (組 A) 中或在 R/R NHL (組 B) 中或以與達雷木單抗之組合形式在 R/R MM (組 C) 中、以與利妥昔單抗之組合形式在 R/R NHL (組 D) 中、或以與阿替利珠單抗及達雷木單抗之組合形式在 R/R MM (組 E) 中之活性進行初步評定： • 如由研究者所測定之客觀反應持續時間 (DOR)。 – 對於 R/R MM，DOR 定義為自第一次觀察到患者實現反應 (sCR、CR、VGPR 或 PR) 直至第一次所記錄之進展的日期或研究期間 (在最後一個劑量研究藥物之後 30 天內所定義) 任何原因造成之死亡 (以先發生者為準) 的時間。 – 對於 R/R NHL，DOR 定義為自第一次出現所記載之客觀反應至疾病進展或研究期間 (在最後一個劑量研究藥物之後 30 天內所定義) 任何原因造成之死亡 (以先發生者為準) 的時間，其係根據 Lugano 分類定義 (Cheson 等人 J Clin Oncol.32: 3059-3068, 2014)。 • 如由研究者所測定之無惡化存活期 (PFS)。 – 對於 R/R MM，PFS 定義為自第一次研究治療至第一次出現疾病進展 (根據 IMWG 標準，參見 Durie 等人 Leukemia.29: 2416-2417, 2015；Kumar 等人 Lancet Oncol.17: e328-46, 2016) 或研究期間 (在最後一個劑量研究藥物之後 30 天內所定義) 任何原因造成之死亡 (以先發生者為準) 的時間。 – 對於 R/R NHL，PFS 定義為自第一次研究治療至第一次出現疾病進展或研究期間 (在最後一個劑量研究藥物之後 30 天內所定義) 任何原因造成之死亡 (以先發生者為準) 的時間，其係根據 Lugano 分類定義 (Cheson 等人 J Clin Oncol.32: 3059-3068, 2014)。 • 總存活期 (OS)，定義為自第一次研究治療至任何原因造成之死亡的時間。
免疫原性目標
研究之免疫原性目標為基於以下終點來評估對替瑞利尤單抗作為單一藥劑在 R/R MM (組 A) 中或在 R/R NHL (組 B) 中或以與達雷木單抗之組合形式在 R/R MM (組 C) 中、以與利妥昔單抗之組合形式在 R/R NHL (組 D) 中、或以與阿替利珠單抗及達雷木單抗之組合形式在 R/R MM (組 E) 中之免疫反應： • 基線時對於替瑞利尤單抗之抗藥物抗體 (ADA) 發生率及研究期間對於替瑞利尤單抗之 ADA 發生率。 • 基線時對於阿替利珠單抗的 ADA 發生率及研究期間對於阿替利珠單抗的 ADA 發生率。
研究之探索性免疫原性目標如下： • 基於以下終點來表徵達雷木單抗或利妥昔單抗在與替瑞利尤單抗之組合形式 (分別為組 C 及組 D) 投予時的免疫原性： – 對於 R/R MM (組 C)，為基線時之達雷木單抗 ADA 發生率及研究期間之達雷木單抗 ADA 發生率。 – 對於 R/R NHL (組 D)，為基線時之利妥昔單抗 ADA 發生率及研究期間之利妥昔單抗 ADA 發生率。 • 基於以下終點評估 ADA 之潛在效應： – ADA 狀態與安全性、PK 或活性終點之間的關係。
生物標記物目標
研究之探索性生物標記物目標為鑒別/評估以下生物標記物：可預測對替瑞利尤單抗以與達雷木單抗之組合形式在 R/R MM 中、與利妥昔單抗之組合形式在 R/R NHL 中或與阿替利珠單抗及達雷木單抗之組合形式在 R/R MM 中之反應 (亦即，預測性生物標記物)；活性的早期替代物；與進展為更嚴重的疾病狀態相關 (亦即，預後生物標記物)；與對替瑞利尤單抗作為單一藥劑或以與阿替利珠單抗及/或達雷木單抗或利妥昔單抗之組合形式的獲得性抗性相關；與發生不良事件的易感性相關或可以導致不良事件監測或調查的改進 (亦即，安全性生物標記物)；可以提供替瑞利尤單抗作為單一藥劑或以與阿替利珠單抗及/或達雷木單抗或利妥昔單抗之組合形式之活性的證據 (亦即，藥效學 (PD) 生物標記物)；及/或可以增加疾病生物學及藥物安全性的知識及理解，該等生物標記物係基於以下終點來鑒別/評估： • 血液、骨髓及腫瘤組織中生物標記物與安全性、PK、活性、免疫原性或其他生物標記物終點之間的關係 C. 研究結束及研究持續時間
研究結束時間定義為最後一位患者進行最後一次訪視時的日期或自最後一位患者接收到統計分析或安全性隨訪所需的最後資料點處的日期 (以後發生者為準)。預期研究結束時間發生在最後一位患者入組後約 12 個月。
此外，申辦方可以隨時決定終止研究。 D. 研究設計的依據
患者群體的基本原理
本研究招募具有預期表現高 TIGIT 水平之血液系統惡性腫瘤病史 (包括 R/R MM 及 R/R NHL) 之患者。該患者群體係基於以下依據：血液系統惡性腫瘤中存在高 TIGIT 表現，包括 R/R NHL 中之 TIGIT RNA 表現及 R/R MM 中之 CD8+ T 細胞、CD4+ T 細胞及 NK 細胞上之 TIGIT 蛋白質。
儘管隨著諸如來那度胺及蛋白酶體抑制劑之新型藥劑的引入加上對於符合條件之患者之子集的自體幹細胞移植 (ASCT)，在治療患有 R/R MM 之患者方面取得了進展，但許多患者仍無法實現最佳反應，且所有患者最終都會復發。由於疾病異質性及缺乏對導致抗性之機制的清楚理解，治療難治性患者仍具挑戰性。隨著對於達雷木單抗及其他開發中之抗 CD38 單株抗體的批准，針對此等療法失敗之患者的治療選項的需要日益增長。該研究探索在 R/R MM 患者群體中投予替瑞利尤單抗與達雷木單抗之組合以及與達雷木單抗及阿替利珠單抗之組合之可行性及耐受性, 該患者群體包括難以用達雷木單抗治療之患者或在達雷木單抗療法期間、之前復發的患者。
R/R NHL 仍為尚未滿足醫療需求之關鍵領域。儘管治療取得了進展，和緩性 B 細胞惡性腫瘤仍不可治癒，大約一半侵襲性 NHL 亦如此。此等患者之反應率及反應持續時間在後續治療線中進一步降低。該研究評定與利妥昔單抗組合之替瑞利尤單抗在未滿足患有 R/R NHL 之患者的醫療需求之關鍵領域中的臨床受益。來自此組之資料不僅提供對替瑞利尤單抗臨床活性之個體貢獻的評定，而且還為未來的臨床研究提供此等方案與現有標準療法之比較。
疾病進展後的治療依據
癌症免疫療法可能導致早期放射線攝影進展明顯 (假性進展或腫瘤免疫浸潤)，包括出現新的病灶，隨後出現延遲的進展 (Wolchok 等人 Clin Cancer Res.15: 7412-7420, 2009)。另外，由於免疫細胞之大量湧入，具有反應性的腫瘤可能看起來增大了尺寸 (Hoos 等人 Semin Oncol.37: 533-546, 2010；Pennock 等人 Am J Clin Oncl.35: 606-611, 2012)。非常規反應模式已描述於用諸如抗 CTLA-4 之檢查點抑制劑治療之患者中 (Wolchok 等人 Clin Cancer Res.15: 7412-7420, 2009) 且已在研究 PCD4989g 中在利用阿替利珠單抗之實性瘤研究中觀察到。用布魯頓酪胺酸激酶抑制劑依魯替尼 (Imbruvica®) 或 PI3K 抑制劑艾代拉利司 (idelaisib) (Zydelig®) 治療之 NHL 患者已展現出腺體病變及臨床反應減輕，伴有暫時淋巴細胞增多 (Davids 及 Letai. J Clin Oncol.30: 3127-3135, 2012；de Rooij 等人 Blood.119: 2590-2594, 2012；Fiorcari 等人 PLoS ONE.8(12): e83830, 2013)。淋巴瘤之燃瘤已描述於用來那度胺治療之患者中 (Eve 及 Rule. Br J Haematol.151: 410-412, 2010；Chanan-Khan 等人 Br J Haematol.155: 457-467, 2011)。類似燃瘤症候群尚未在 MM 之情形下描述，但由於達雷木單抗之免疫調節特性 (Krejcik 等人 Blood.126: 3037, 2015)；替瑞利尤單抗及達雷木單抗之組合可能具有類似效應。此可能表現為循環骨髓瘤細胞中之暫時增加或循環 M 蛋白之暫時增加，類似於針對 Waldenstrom 巨球蛋白血症之利妥昔單抗單一療法 (Ghobrial 等人 Cancer.101: 2593-2598, 2004)。當前 MM 之反應標準不考慮此類觀察結果，其為略微類似於上述實性瘤之假性進展的現象。
對於患有 MM 漿細胞瘤或患有 NHL 之患者，可能替瑞利尤單抗作為單一藥劑或分別以與達雷木單抗、利妥昔單抗、或達雷木單抗及阿替利珠單抗之組合的療法可最初藉由誘導 T 細胞大量湧入腫瘤中來增加腫瘤尺寸及代謝活性。鑒於此，若研究的研究者認為儘管有證據證明出現了如由 IMWG 標準 (R/R MM) 或 Lugano 分類 (R/R NHL) 所定義的疾病進展但患者得到臨床獲益，則該患者可繼續研究治療。
替瑞利尤單抗劑量及排程之依據
替瑞利尤單抗之建議劑量為在各 21-天週期之第 1 天 (Q3W) 藉由 IV 輸注投予之 600 mg。替瑞利尤單抗投予持續直至發生疾病進展、失去臨床獲益或出現無法接受的毒性。600 mg IV Q3W 之固定劑量為實性瘤中之 RP2D，且係基於來自利用單一藥劑替瑞利尤單抗或與阿替利珠單抗組合之替瑞利尤單抗在實性瘤中之聯合 Ia 期/Ib 期研究 (研究 GO30103) 的可用臨床 PK、PD、安全性及初步功效資料選擇的。在利用替瑞利尤單抗作為單一藥劑的研究 GO30103 的 Ia 期部分及利用替瑞利尤單抗與阿替利珠單抗之組合的 Ib 期部分二者中，未達到 MTD，且未在替瑞利尤單抗在 2 mg 至 1200 mg 範圍內之劑量的劑量遞增中觀察到 DLT。在研究之 Ia 期及 Ib 期部分二者中，自 30 mg 之替瑞利尤單抗開始觀察到 CD4+、CD8+ 及 NK 細胞上周邊 TIGIT 受體之完全佔據且在所有較高劑量下保持不變 (Roche 未公開的資料)。在研究的 Ia 期部分中，在自 400 mg 開始的替瑞利尤單抗劑量下，在患者中觀察到長期病情穩定。在利用替瑞利尤單抗加阿替利珠單抗之研究的 Ib 期部分中，如藉由放射線攝影 PR 所量測之抗腫瘤活性在自 30 mg 開始且至 600 mg 範圍內之所有替瑞利尤單抗劑量與阿替利珠單抗 1200 mg Q3W 之組合中觀察到。
替瑞利尤單抗之替代劑量可基於來自利用替瑞利尤單抗之此目前研究或來自其他正在進行的 I 期及/或 II 期研究的新的非臨床功效、臨床安全性、 臨床 PK 及/或 PD (包括受體佔有率) 資料在本研究中加以評估，但不超過 1200 mg Q3W，亦即研究 GO30103 中之最大評定劑量，且不具有大於研究 GO30103 中 1200-mg Q3W 劑量水平下所觀察到的 C max或 AUC 0-21。評估超過替瑞利尤單抗 1200 mg 的劑量水平可在支持依據的情況下進行評估。
達雷木單抗劑量及排程之依據
每週一次持續總共 6 個劑量，接著自第 7 週至第 54 週每 3 週一次持續總共 16 個劑量，接著自第 55 週開始每 4 週一次直至疾病進展以 1800 mg/30,000 U rHuPH20 之劑量藉由 SC 注射投予達雷木單抗。此劑量排程已在不符合移植條件之新診斷患有多發性骨髓瘤之患者中用於 IV 達雷木單抗與 VELCADE® + 美法侖 + 強體松之組合。具有使用 SC 達雷木單抗之相同方案的研究目前正在進行中 (NCT03412565)。選擇這一劑量排程以與替瑞利尤單抗排程更緊密地匹配以使錯過劑量之風險及額外患者訪視減至最小。
據報告，在臨床研究中，對於已接受至少三個先前線療法之 R/R MM 患者而言，此達雷木單抗 SC 劑量並不低於經批准的 16 mg/kg IV 劑量 (Mateos 等人 J Clin Oncol.37, 15 期增刊, 8005, 2019)。SC 達雷木單抗亦顯著減少了投予時間且降低了 IRR 率，其安全性概況與達雷木單抗 IV 相當 (Mateos 等人 J Clin Oncol.37, 15 期增刊, 8005, 2019)。
SC 達雷木單抗之初始資料，包括臨床 PK 及安全性，係獲自 Ib 期 PAVO 研究 (Usmani 等人 Blood.134: 668-677, 2019)。本研究評估 1200 mg 及 1800 mg 下之達雷木單抗與 rHuPH20 的組合。PAVO 研究顯示，SC 調配物具有可接受之耐受性，無新的安全信號，且安全性概況與 IV 達雷木單抗一致。後續資料自 III 期 COLUMBA 研究收集，在該研究中，522 名 R/R MM 患者隨機接受濃縮的 1800 mg 達雷木單抗與 rHuPH20 SC 調配物或 16 mg/kg IV 達雷木單抗 (Mateos 等人 J Clin Oncol.37, 15 期增刊, 8005, 2019)。針對功效及 PK 終點，發現 SC 達雷木單抗調配物並不遜於獲批之 IV 調配物。本研究亦確認，達雷木單抗 IV 及 SC 之間的安全性概況相當但 SC 達雷木單抗具有顯著降低之 IRR 率。
皮質類固醇之常規投予用於預防達雷木單抗之 IRR 可能降低 T 細胞之功效。由於 SC 達雷木單抗情況下之 IRR 的明顯降低，進一步減少皮質類固醇可為可能的。在上述 PAVO 研究之達雷木單抗方面，評估皮質類固醇逐漸減量。在 7 個用 SC 達雷木單抗治療之可評估個體中，在 3 週後皮質類固醇逐漸減量，無個體在中止給藥前及給藥後皮質類固醇後具有 IRR。鑒於 PAVO 研究中之 3 週逐漸減量的初始有利的安全性，此方案使用類似的 3 週類固醇逐漸減量。不同達雷木單抗投予排程可基於新的非臨床功效、臨床安全性、臨床 PK 及/或 PD 資料加以評估。
利妥昔單抗劑量及排程之依據
患者接受總共 8 個劑量之利妥昔單抗。對於 375 mg/m 2劑量之第一劑量，利妥昔單抗藉由 IV 輸注投予。在投予至少一個完整 IV 利妥昔單抗輸注之後，對於剩餘劑量，可使用利妥昔單抗之皮下調配物 (利妥昔單抗及 rHuPH20)。SC 利妥昔單抗以 1400 mg 利妥昔單抗/23400 U rHuPH20 QW 之劑量經皮下投予。此為患有 R/R、低級別或濾泡性、CD20 陽性 B 細胞 NHL 之患者的獲批劑量 (Rituxan Hycela USPI) 且由美國國家癌症資訊網 (NCCN 腫瘤臨床實踐指南 (NCCN 指南)：B 細胞淋巴瘤，第 2 版，2018) 推薦。來自獲批之劑量方案 (RITUXAN® USPI；RITUXAN HYCELA® USPI) 的不同利妥昔單抗投予排程可基於新的非臨床功效、臨床安全性、臨床 PK 及/或 PD 資料加以評估。 E. 入選標準
一般入選標準 ( 所有患者 )
所有患者必須滿足以下符合研究入組之標準： • 簽署知情同意書時的年齡 ≥ 18 歲。 • 東部腫瘤協作組 (ECOG) 機能狀態為 0 或 1。 • 預期壽命 ≥ 12 週。 • 在首次研究治療 (第 1 週期，第 1 天) 之前 14 天內獲得以下實驗室檢查結果所定義的足夠的血液學和終末器官功能： – 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 及丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≤ 3 × 正常上限 (ULN)。 – 總血清膽紅素 ≤ 1.5 × ULN。 – 鹼性磷酸酶 ≤ 2.5 × ULN，以下情況例外： §  記錄有肝或骨轉移的患者的鹼性磷酸酶可 ≤ 5 × ULN。 §  在研究治療的第一劑量前 14 天內未輸注的血小板計數 ≥ 75,000/µL。 §  對於骨髓中骨髓瘤侵犯 ＞ 50% 之 MM 患者，允許在第一劑量之研究治療之前的血小板計數 ≥ 50,000/µL。在用於合格性審查之血小板計數之前 72 小時內，患者可能尚未接受血小板輸注。 – 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1000/µL。 §  對於 MM 患者，可使用生長因子支持來達成 ANC 合格標準。在用於合格性審查之 ANC 之前 7 天內，患者可能尚未接受生長因子。 §  由於 NHL、MM 廣泛的骨髓侵犯及/或疾病相關的血細胞減少症 (例如免疫性血小板減少症) 而不符合血液學功能標準的 NHL 或 MM 患者可以納入研究。 F. 排除標準
一般排除標準 ( 所有患者 )
將符合以下標準之任意者的患者排除在研究之外： • 在開始研究治療之前 4 週或 5 個藥物半衰期 (以更短者為準) 內，接受任何抗癌療法，無論是研究性還是獲批的，包括化療、單株抗體、放射免疫結合物、抗體-藥物結合物、激素療法及/或放射療法，以下情況除外： – 在第一次研究藥物投予之前 6 週或 5 個藥物半衰期 (以更短者為準) 內，接受利用細胞因子療法及/或癌症疫苗之先前治療。 – 在第一次研究藥物投予之前 12 週或 5 個藥物半衰期 (以較短者為準) 內接受利用免疫檢查點抑制劑，包括但不限於抗 CTLA4、抗 PD-1 及/或抗 PD-L1 治療性抗體的先前治療。 – 該研究方案中未明確描述的先前癌症免疫療法應與醫學監察員討論，以確定潛在的資格。 – 接受激素替代療法或口服避孕藥。 – 在第一次研究藥物投予之前 7 天內接受草藥療法。 – 在第一次研究藥物投予之前 14 天內接受緩和性放射療法治療疼痛轉移或潛在敏感部位 (例如，硬膜外腔) 轉移。 • 接受任何抗 TIGIT 藥劑的先前治療。 • 在第一次研究藥物投予之前 12 週內接受 CAR-T 療法的先前治療。 • 在第一次研究藥物投予之前 100 天內接受 ASCT。 • 先前的同種異體 SCT。 • 先前實體器官移植。 • 先前抗癌療法之不良事件尚未消退為 ≤ 1 級，以下情況除外： – 2 級周圍感覺或運動神經病變。 – 任何級別的脫髮或白班症。 – 用替代療法治療的內分泌病。 • 如下的與先前免疫治療劑相關之治療出現、免疫介導之不良事件： – 具有任何由先前癌症免疫療法引起的免疫介導的 4 級不良事件的病史 (除了內分泌病使用替代療法或無症狀的血清澱粉酶或脂肪酶升高管理)。 – 具有任何由先前的癌症免疫療法引起的免疫介導的 3 級不良事件的病史 (除了內分泌病使用替代療法或無症狀的血清澱粉酶或脂肪酶升高管理) 導致先前免疫治療劑的永久停用和/或在第 1 週期第 1 天之前 ≤ 6 個月發生。 – 與先前癌症免疫療法有關的所有免疫介導的不良事件 (除了使用替代療法治療的內分泌病變或穩定的白班症外) 都必須完全緩解至基線。 使用皮質類固醇治療的患者因免疫介導的不良事件必須在停用皮質類固醇後 ≥ 4 週內無相關症狀或徵象。 • 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活動或病史，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自身免疫性肝炎、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、炎症性腸病、抗磷脂抗體綜合徵、韋格納肉芽腫病、Sjögren 綜合徵、格林-巴雷綜合徵或多發性硬化症，但以下情況除外： – 具有對穩定劑量的甲狀腺替代激素產生自身免疫介導的甲狀腺功能減退病史的患者具有參與研究的資格。 – 接受穩定胰島素治療的 1 型糖尿病受控患者有資格進行研究。 – 在與醫學監察員協商之後，具有疾病相關免疫型血小板減少性紫斑症或自體免疫溶血性貧血之病史之患者可能有資格參與研究。 • 特發性肺纖維化病史，組織性肺炎 (例如，閉塞性細支氣管炎)，藥物誘發性肺炎或特發性肺炎，或胸部 CT 掃描篩選為活動性肺炎的證據。 – 允許有放射線史的放射性肺炎 (纖維化) 史。 • 確診進行性多病灶腦白質病 (PML) 的病史。 • 未藉由手術及/或放射明確治療脊髓壓迫症，或先前經診斷及治療的脊髓壓迫症沒有證據表明在篩選之前疾病已在臨床上穩定 ＞ 2 週。 • 在第一次研究藥物投予之前的 5 年內進行研究的疾病以外的惡性腫瘤，但轉移或死亡的風險可忽略的惡性腫瘤 (諸如適當治療的子宮頸原位癌、基底或鱗狀細胞皮膚癌、局部前列腺癌或導管原位癌) 除外。 • 軟腦膜疾病。 • 重大心血管疾病，諸如紐約心臟協會 II 類或以上的心臟病、過去 3 個月內的心肌梗塞、不穩定性心律失常及/或不穩定性心絞痛。 • 重大活動性肺病 (例如支氣管痙攣及/或慢性阻塞性肺病)。 • 需要反復引流 (每月一次或更頻繁) 的不受控制之胸膜積水、心包積液或腹水。 – 允許患者使用留置導管 (例如，PleurX 導管)。 • 在第一次研究藥物投予之前 4 週內進行近期重大外科手術，或在研究過程期間預期需要進行重大外科手術。 – 允許協議規定的程序 (例如，腫瘤生檢及骨髓生檢) 及淺表淋巴結生檢以進行診斷。 • 不受控的腫瘤相關疼痛。 – 在入組前應治療適合緩和性放射療法的症狀性病灶 (例如，骨轉移或引起神經衝擊的轉移)。 – 若病情進一步進展可能導致功能缺陷或頑固性疼痛 (例如，當前與脊髓壓迫症無關的硬膜外轉移) 的無症狀轉移病灶，應在入組前考慮進行局部療法。 • 研究招募時已知活性細菌、病毒 (包括 SARS-CoV-2)、真菌、分枝桿菌、寄生蟲或其他感染 (不包括甲床真菌感染)，或在第一次研究藥物投予之前 4 週內需要 IV 抗生素治療或住院治療的任何重大感染發作 (與抗生素療程完成有關)。 • 最近的感染不符合上述嚴重感染的標準，包括以下： – 在第一次研究藥物投予之前 2 週內有感染徵象或症狀。 – 在第一次研究藥物投予之前 2 週內接受口服或 IV 抗生素治療。 §  接受預防性抗生素治療 (例如，預防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病) 的患者具有資格。 • 活動性結核病。 • 在篩選時活動性艾司坦-巴爾病毒 (EBV) 感染及已知或疑似慢性活動性 EBV 感染。 – EBV IgG 及/或艾司坦-巴爾核抗原 (EBNA) 陽性的患者僅在 EBV IgM 及/或 EBV 聚合酶鏈反應 (PCR) 陰性的情況下才有資格。 • 活動性 B 型肝炎 (定義為篩選時 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 檢測呈陽性)。 – 過去或已緩解的 B 型肝炎感染 (定義為 HBsAg 檢測呈陰性且抗 B 型肝炎核心抗原 IgG 抗體 (抗 HBc) 呈陽性) 的患者具有資格。這些患者必須在第一次研究藥物投予之前獲得 B 型肝炎病毒 (HBV) DNA，並且必須證明沒有活動性感染。 • 急性或慢性 C 型肝炎病毒 (HCV) 感染。 – HCV 抗體陽性患者必須具有陰性 HCV PCR 以適用於研究參與。 • 已知的 HIV 血清陽性病史。 • 在研究治療開始前 4 週內使用減毒活疫苗進行治療，或預期在研究治療期間或最後一個劑量研究治療後 5 個月內需要此類減毒活疫苗。 – 流感疫苗應僅在流感季節投予。患者不得在第一次研究藥物投予之前的 4 週內或研究期間的任何時間以及最後研究治療之後的 5 個月內接受減毒活流感疫苗 (例如，FluMist)。 • 在第一劑量之研究治療之前 2 週內接受全身性皮質類固醇或其他全身性免疫抑制藥物 (包括但不限於強體松 ＞ 10 mg/天、環磷醯胺、硫唑嘌呤、胺甲喋呤、沙利度胺及抗腫瘤壞死因子藥劑) 治療。 – 接受急性、低劑量、全身性免疫抑制劑藥物 (例如，用於噁心或 B 症狀的地塞米松之單一劑量) 的患者可入組研究。 – 允許使用吸入性皮質類固醇。 – 允許使用口服礦皮質素 (例如，直立性低血壓患者使用氟可體松)。 – 允許使用生理劑量之皮質類固醇管理腎上腺功能不全。 • 根據研究者的判斷，在篩選之前的 12 個月內具有服用違禁藥物或酗酒之歷史。 • 根據研究者的判斷，妨礙患者安全參與並完成研究，或可能影響對方案的依從性或結果解釋，或可能使患者處於治療並發症高風險的任何嚴重醫學狀況、代謝功能障礙、體格檢查結果及/或臨床實驗室測試之異常。 • 對單株抗體療法 (或重組抗體相關融合蛋白) 之嚴重過敏或過敏性反應史。 • 已知對 CHO 細胞產品有超敏反應。 G. 研究治療
用於研究之研究用藥品 (IMP) 為替瑞利尤單抗、達雷木單抗/rHuPH20、利妥昔單抗、利妥昔單抗/rHuPH20 及阿替利珠單抗。關於替瑞利尤單抗加達雷木單抗研究治療之給藥及投予，參見實例 2。關於替瑞利尤單抗加利妥昔單抗研究治療之給藥及投予，參見實例 3。關於替瑞利尤單抗加達雷木單抗加阿替利珠單抗研究治療之給藥及投予，參見實例 4。 H. 聯合療法
聯合療法由患者從開始研究治療前 7 天到治療中止訪視，除方案中規定的研究治療外所用的任何藥物 (例如，處方藥、非處方藥、疫苗、草藥或順勢療法藥物、營養補品) 組成。
通常，研究者應按照本地標準規範，採用如臨床上所指示定義為禁止療法的支持療法以外的其他支持療法來管理患者的護理 (包括原有病狀)。出現輸注相關症狀的患者可接受對乙醯胺酚、伊布洛芬、苯海拉明、及/或​H 2受體拮抗劑 (例如，啡莫替定、希美替定) 對症治療，或按照本地標準實踐投予同等藥物。嚴重輸注相關事件表現為呼吸困難、低血壓、哮喘、支氣管痙攣、心博過速、血氧飽和度下降或呼吸窘迫，均應如臨床上所指示採用支持療法 (例如，補充氧及/或 β 2-腎上腺素促效劑) 進行管理。
允許的療法
在研究期間，允許患者使用以下療法： • 口服避孕藥 • 激素替代療法 • 允許同時使用造血生長因子，諸如紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子 (G-CSF；非格司亭、聚乙二醇非格司亭)、粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子 (沙格司亭) 或血小板生成素 (奧普瑞介白素、艾曲波帕)。根據包裝插頁、機構實踐及/或公佈的指南中提供的說明，允許造血生長因子之開始或劑量及排程修改。 • 理論上，全身性皮質類固醇及其他免疫調節藥物可能減弱替瑞利尤單抗治療之潛在有益免疫學作用，但治療醫師應根據管理指南或在與醫學監察員協商之後酌情投予。對於接受利妥昔單抗之患者，除了用抗組織胺及解熱劑進行預用藥之外，研究者亦可自行決定是否允許使用額外糖皮質素 (例如，100 mg IV 強體松或潑尼松龍或等效物)。對於直立性低血壓或腎上腺皮質功能不全的患者，允許使用吸入皮質類固醇及礦物皮質激素 (例如，氟可體松)。允許採用腎上腺皮質功能不全的生理劑量。當患者參加研究時，可以將甲地孕酮 (appetite) 作為食慾刺激劑投予。 • 允許對病毒、真菌、細菌或肺孢子蟲感染進行抗感染預防，並應根據機構實踐進行。 • 對於所有接受替瑞利尤單抗與阿替利珠單抗及/或達雷木單抗之組合或者替瑞利尤單抗與利妥昔單抗之組合的患者，用抗組織胺及乙醯胺酚進行預用藥為必須的。關於更多細節，參考實例 2、3 及 4 之研究治療部分。 • 免疫抑制藥物包括但不限於環磷醯胺、硫唑嘌呤、胺甲喋呤及沙利度胺。必須謹慎使用該等藥物。此等藥劑可能潛在地改變替瑞利尤單抗之活性及安全性。 • 疫苗 (諸如流感，SARS-CoV-2)。 – 不允許使用減毒活疫苗。 • 僅允許使用可根據當地法規獲得之大麻素。 I. 評定
在整個研究過程中以及最後一個劑量研究治療後至少 90 天內，對所有患者之不良事件進行密切監測。不良事件根據 NCI CTCAE v5.0 分級。
腫瘤和反應評估
篩選時必須記錄所有可量測疾病，且在每次後續腫瘤評估時重新評定。根據關於 MM 之 IMWG 反應標準及關於 NHL 之 Lugano 分類，研究者基於體格檢查結果、血液或尿液樣品、CT 掃描、氟代去氧葡萄糖 (FDG) 正電子發射斷層攝影術 (PET)/CT 掃描及/或磁共振造影 (MRI) 掃描及骨髓檢查來評定反應評定 (Cheson 等人 J Clin Oncol.32: 3059-3068, 2014)。
生物標記物評定
生物標記物研究可包括但不限於分析與腫瘤分子亞型及腫瘤免疫生物學、PD-L1 相關的基因或基因特徵、每種藥物組合特異性靶標之表現、EBV、腫瘤突變負荷、MSI 狀態、淋巴細胞亞群、T 細胞受體庫或與 T 細胞活化相關的細胞因子。研究可涉及 DNA 或 RNA 提取、體細胞突變分析以及下一代定序 (NGS) (包括全外顯子組定序 (WES)) 的使用。 J. 分析
最終研究分析基於藉由研究中止收集的患者資料。一般而言，資料根據需要進行總結，且當樣品量較小時使用列表代替表格。使用平均值、標準差、中位數及範圍對連續變量進行總結；使用計數及百分比對分類變量進行總結。總結係按照指定的治療及腫瘤類型呈現的。
樣本量的確定
研究旨在獲得經治療之群體中的初步安全性、PK、PD 及初步活性資訊，且樣品量並不反映明確把握度及 I 類錯誤考量。
研究 (Ia 期及 Ib 期二者) 之計劃招募為大約 12-160 名患者。對於 Ia 期及 Ib 期二者之安全性導入階段，可招募大約 12-24 名患者。
初始計劃招募為各組大約 20 名患者。至多大約 40 名患者，包括安全性導入之患者，可招入各組。在招入 20 名患者 (包括對應安全性導入之患者) 後，IMC 開會進行期中分析，以確定是否有研究者評定的抗腫瘤活性及/或臨床獲益的證據，以便繼續招募大約 40 名患者 (包括安全性導入之患者)。
在 Ib 期，每個特定適應症組的入組患者人數較多，這使得在至少 1 名患者中看到給定不良事件的機會更大，特別是當不良事件的發生率較低時。
安全性分析
經由不良事件、研究治療之暴露量及實驗室檢查結果相對於基線的變化、生命徵象及體格檢查結果之總結評定安全性。接受任何量之研究治療 (替瑞利尤單抗、阿替利珠單抗、達雷木單抗及/或利妥昔單抗) 之所有患者納入安全性分析中。
不良事件的逐字描述被映射到同義詞庫術語。不良事件資料按研究中心、劑量組或腫瘤類型 (如適用)、患者人數及研究日期列出。藉由映射的術語、適當的同義詞庫級別和 NCI CTCAE v5.0 等級來總結在治療的第 1 天或治療後發生的事件。此外，單獨列出且總結了嚴重不良事件 (包括死亡)。列出了導致治療中止的不良事件。
按時間顯示相關的實驗室檢查及生命徵象資料，且在適當時確定 NCI CTCAE 3 級及 4 級值。可以評定 ADA 反應的發生率 (存在血清或抗替瑞利尤單抗、抗阿替利珠單抗、抗達雷木單抗及/或抗利妥昔單抗) 以及與 PK、PD 及安全性參數的潛在相關性。
活性分析
下文描述之分析係基於如由研究者所確定之客觀反應的定義，研究者係根據 IMWG 標準 (MM；Durie 等人. Leukemia.20(9): 1467-1473 (2006)；Durie 等人 Leukemia.29: 2416-2417, 2015；Kumar 等人 Lancet Oncol.17: e328-46, 2016；且描述於表 4 及 5 中) 及 Lugano 分類 (NHL；Cheson 等人 J Clin Oncol.32: 3059-3068, 2014；且描述於表 6 中) 確定。關於終點 (例如，ORR、DOR、PFS、OS) 之定義，參見上述 目標及終點部分。
按照基線疾病狀態 (亦即，可量測或不可量測)、腫瘤類型及治療組 (在適當時) 列出所有患者之反應評定資料、DOR、PFS 及 OS。
ORR 的分析包括接受任何量的研究治療並在基線時具有可量測疾病的患者。缺少基線或無反應評定的患者被歸類為無反應者。按照腫瘤類型及治療組 (如適用)，估計且總結 ORR。
DOR 之分析包括具有客觀反應之患者。對於沒有死亡或經歷疾病進展的患者，在最後一次腫瘤評定當天對 DOR 進行審查。
對 PFS 的分析包括接受過任何量之研究治療的患者。對於在研究結束之前沒有記錄的進行性疾病或死亡或失訪的患者，PFS 在最後一次腫瘤評定當天進行審查。對於未進行基線後腫瘤評定的患者，PFS 在第一次研究治療加 1 天的日期進行審查。
對 OS 的分析包括接受過任何量之研究治療的患者。對於在研究結束之前未死亡或失訪的患者，OS 在最後一次聯繫的日期進行審查。 表 4 ：根據 IMWG 統一反應標準之反應類別
反應子類別 反應標準
所有反應類別均需要在開始任何新療法之前的任何時間進行兩次連續評定。
sCR CR 定義如下，加上： 藉由免疫組織化學法檢測具有正常 FLC 比率且 BM 中不存在克隆細胞 (對於 κ 及 λ 患者，在對 ≥ 100 個漿細胞進行計數之後的 κ/λ 比率分別 ≤ 4:1 或 ≥ 1:2) a
CR 血清及尿液免疫固定時無初始單株蛋白同型的證據， b任何軟組織漿細胞瘤消失，且 BM 中之漿細胞 ≤ 5%
VGPR 血清及尿液 M 蛋白可藉由免疫固定偵測，但不可藉由電泳偵測；或血清 M 蛋白減少 ≥ 90% 加上尿液 M 蛋白含量 ＜ 100 mg/24 hr
PR 血清 M 蛋白減少 ≥ 50%，且 24 小時尿液 M 蛋白減少‑≥ 90% 或減少至＜ 200 mg/24 hr。 •  若血清及尿液 M 蛋白無法測量，則需要將影響及未影響 FLC 水平之間的差異降低 ≥ 50% 來替代 M 蛋白標準。 •  若血清及尿液 M 蛋白無法測量且血清 FLC 測定亦無法測量，則需要漿細胞減少 ≥ 50% 來替代 M 蛋白，其前提為基線 BM 漿細胞百分比為 ≥ 30%。 •  除了以上列出之標準外，若在基線時存在，則亦需要軟組織漿細胞瘤的大小 (SPD) c減少 ≥ 50%。
MR 血清 M 蛋白減少 ≥ 25% 但 ≤ 49%，且 24‑小時尿液 M 蛋白減少 50%-89% •  除了以上標準外，若在基線時存在，則亦需要軟組織漿細胞瘤的大小 (SPD) c減少 25%-49%。
SD 不符合 MR、CR、VGPR、PR 或 PD 之標準
BM = 骨髓瘤；CR = 完全反應；CT = 電腦斷層攝影術；FLC = 游離輕鏈；M 蛋白 = 單株蛋白；MR = 最小反應；MRI = 磁共振造影；PD = 進行性疾病；PET = 正電子發射斷層攝影術；PFS = 無惡化存活期；PR = 部分反應；sCR = 嚴格完全反應；SD = 穩定疾病；SPD = 直徑的乘積之和；VGPR = 極好部分反應。 a應特別注意治療後不同 M 蛋白的出現，尤其是在已達成習知 CR 之患者的情況下，通常與免疫系統的寡株重建有關。此等條帶通常會隨著時間的推移而消失，且在一些研究中，與更好的結果相關。此外，接受單株抗體之患者中 IgGk 的出現應與治療性抗體區分開來。 b在一些情況下，可能在免疫固定時仍偵測到原始 M 蛋白輕鏈同型，但伴隨的重鏈成分已消失；即使無法偵測到重鏈成分，亦不將此視為 CR，因為該純系可能進化為僅分泌輕鏈的純系。因此，若患者患有 IgAλ 骨髓瘤，則要獲得 CR 的資格，在血清或尿液免疫固定中應不可偵測到 IgA；若在無 IgA 之情況下偵測到游離 λ，則其必須伴隨不同的重鏈同型 (IgG、IgM 等)。自 Durie 等人 Leukemia.20(9):1467-73 (2006) 進行修改。此需要在制定任何新療法之前的任何時間進行兩次連續評定 (Durie 等人 Leukemia.29:2416-7 (2015))。 c漿細胞瘤測量值應取自 PET/CT 或 MRI 掃描的 CT 部分，或適用的專用 CT 掃描。對於僅有皮膚侵犯的患者，應使用尺子測量皮損。腫瘤大小的測量將由 SPD 確定。
表 5 ：根據 IMWG 統一反應標準之疾病進展及復發
復發子類別 復發標準
PD c, d 以下任何一項自最低反應值之任何增加 ≥ 25%： •  血清 M 蛋白 (絕對增加必須 ≥ 0.5 g/dL) •  若最低 M 成分為 ≥5 g/dL，則血清 M 蛋白增加 ≥ 1g/dL •  尿液 M 蛋白 (絕對增加必須 ≥ 200 mg/24 hr) •  在不具有可量測血液及尿液 M 蛋白含量之患者中：影響及未影響 FLC 水平之間的差異 (絕對增加必須 ＞ 10 mg/dL) •  對於無可測量血清及尿 M 蛋白含量且無 FLC 可測量疾病之患者：BM 漿細胞百分比與基線狀態無關 (絕對百分比必須 ≥ 10%) a•  新病灶的出現，＞ 1 個病灶之 SPD 自最低點增加 ≥ 50%，或短軸 ＞ 1 cm 之先前病灶的最長直徑增加 ≥ 50% •  若此為疾病之唯一量度，則循環漿細胞增加 ≥ 50% (每微升至少 200 個細胞)
臨床復發 需要以下一項或多項： •  與潛在選殖漿細胞增生性病症相關的疾病及/或終末器官功能障礙 (CRAB 特徵) e增加的直接適應症。其不用於計算進展時間或 PFS，但在此處列為可視情況報告或用於臨床實踐的內容。 •  出現新的軟組織漿細胞瘤或骨病變 (骨質疏鬆性骨折不構成進展) •  現有漿細胞瘤或骨病變的大小明顯增加。明確的增加定義為 50% (及 ≥ 1 cm) 的增加，如藉由可測量病變之橫向直徑的乘積之和連續測量。 •  高鈣血症 ＞ 11 mg/dL (2.65 mmol/L) •  血紅蛋白減少 ≥ 2 g/dL (1.25 mmol/L) 與療法或其他非骨髓瘤相關病狀無關 •  自療法開始起血清肌酐升高 2 mg/dL 或更多 (177 µmol/L 或更多) 且可歸因於骨髓瘤 •  與血清副蛋白相關的高黏滯血症
CR 復發 (僅在研究之終點為 PFS 時使用) b 以下任何一項或多項： •  藉由免疫固定或電泳重新出現血清或尿液 M‑蛋白 •  BM中 ≥ 5% 漿細胞的發育 •  出現任何其他進展跡象 (亦即，新的漿細胞瘤、溶解性骨病變或高鈣血症)
BM = 骨髓瘤；CR = 完全反應；CT = 電腦斷層攝影術；FLC = 游離輕鏈；M 蛋白 = 單株蛋白；MR = 最小反應；MRI = 磁共振造影；PD = 進行性疾病；PET = 正電子發射斷層攝影術；PFS = 無惡化存活期；PR = 部分反應；sCR = 嚴格完全反應；SD = 穩定疾病；SPD = 直徑的乘積之和；VGPR = 極好部分反應。 a在一些情況下，可能在免疫固定時仍偵測到原始 M 蛋白輕鏈同型，但伴隨的重鏈成分已消失；即使無法偵測到重鏈成分，亦不將此視為 CR，因為該純系可能進化為僅分泌輕鏈的純系。因此，若患者患有 IgAλ 骨髓瘤，則要獲得 CR 的資格，在血清或尿液免疫固定中應不可偵測到 IgA；若在無 IgA 之情況下偵測到游離 λ，則其必須伴隨不同的重鏈同型 (IgG、IgM 等)。自 Durie 等人 Leukemia.20(9):1467-1473, 2006。此需要在制定任何新療法之前的任何時間進行兩次連續評定 (Durie 等人 Leukemia.29:2416-2417, 2015)。 b漿細胞瘤測量值應取自 PET/CT 或 MRI 掃描的 CT 部分，或適用的專用 CT 掃描。對於僅有皮膚侵犯的患者，應使用尺子測量皮損。腫瘤大小的測量將由 SPD 確定。 c先前歸類為達成 CR 之患者單獨進行陽性免疫固定不會被視為進展。僅在計算無病存活期時才應使用 CR 復發的標準。 d若根據研究者之判斷認為某個值為虛假結果 (例如可能的實驗室錯誤)，則在確定最低值時將不考慮該值。 eCRAB 特徵 = 鈣升高、腎衰竭、貧血、溶解性骨病變。
表 6 ：針對惡性淋巴瘤的 Lugano 反應標準
反應及位點 基於 PET-CT 的反應 基於 CT 的反應
完全反應 完全代謝反應 完整的放射學反應（以下所有）
淋巴結及淋巴外部位 5PS b得分為 1、2 或 3 a，有或沒有殘餘腫塊 標靶結節/結節性腫塊在 LDi 中必須縮減到 ≤1.5 cm 沒有淋巴外疾病位點
   公認的是，在具有較高生理吸收或在脾臟或骨髓中被活化（例如，使用化療或髓樣群落刺激因子）的 Waldeyer 氏環或淋巴結外位點中，其吸收可能大於正常的縱隔及/或肝臟。在這種情況下，即使組織具有較高的生理吸收，但如果最初侵犯位點處的吸收不大於周圍正常組織，則可以推斷出完全的代謝反應。   
未量測之病灶 不適用 無
器官擴大 不適用 縮減到正常
新病灶 無 無
骨髓 沒有骨髓中 FDG-avid 疾病的證據 形態學檢查正常；如果不確定，則 IHC 陰性
部分反應 部分代謝反應 部分緩解（以下所有）
淋巴結及淋巴外部位 得分為 4 或 5 b，與任何大小的基線及殘餘腫塊相比，吸收減少  至多 6 個靶標可量測結節及結外部位的 SPD 降低 ≥ 50%
   暫時而言，該等發現提示對疾病有反應 當病灶太小而無法在 CT 上量測時，將 5 mm × 5 mm 設置為默認值
   在治療結束時，該等發現指示存在殘餘疾病 在不再可見時，為 0 × 0 mm 對於 ＞ 5 mm × 5 mm 但小於正常值的結節，使用實際測量值用於計算
未量測之病灶 不適用 不存在/正常，已縮減，而沒有增加
器官擴大 不適用 脾臟超出正常範圍的長度必須已縮減 ＞ 50%
新病灶 無 無
        
骨髓 殘留攝入量高於正常骨髓的攝入量，但與基線相比有所減低（允許與化學療法引起之反應性變化相容的彌漫吸收）。如果在淋巴結反應的情況下骨髓中存在持續的局灶性改變，則應考慮使用 MRI 或活檢或間隔掃描進一步評估。 不適用
無反應或疾病穩定 無代謝反應 疾病穩定
標靶淋巴結/結節性腫塊，結外病灶 分數為 4 或 5 b，在治療期中或結束時，FDG 吸收相對於基線無明顯變化 與基線相比，至多 6 個主要的、可量測之結節及結外部位的 SPD 減少 ＜ 50%；不符合進行性疾病之標準
未量測之病灶 不適用 沒有與進展一致的增加
器官擴大 不適用 沒有與進展一致的增加
新病灶 無 無
骨髓 與基線相比沒有變化 不適用
進行性疾病 進行性代謝疾病 進行性疾病至少要求以下 1 項
單個標靶淋巴結/結節性腫塊 得分為 4 或 5 b，且吸收強度相對於基線增加，及/或 PPD 進展：
淋巴結外病灶 在中期或治療結束評定中與淋巴瘤一致之新的 FDG-avid 病灶 單個淋巴結/病灶必須具有以下異常： LDi ＞1.5 cm 及 自 PPD 最低點增加 ≥50% 以及 LDi 或 SDi 從最低點增加 對於 ≤2 cm 的病灶，增加 0.5 cm 對於 ＞ 2 cm 的病灶，增加 1.0 cm 在脾腫大的情況下 (＞ 13 cm)，脾的長度必須增加其先前增加超出基線的程度的 ＞ 50% (例如，15 cm 的脾臟必須增加至 ＞ 16 cm)。如果以前沒有脾腫大，則必須相對於基線增加至少 2 cm。 新的或復發的脾腫大
未量測之病灶 無 已有的、未量測的病灶的新或明顯進展
新病灶 與淋巴瘤而非其他病因 (例如，感染、炎症) 一致的新的 FDG -avid 病灶；若不確定新病灶的相關病因，可以考慮活檢或間隔掃描 先前已解決的病灶之再生長 在任何軸上皆 ＞ 1.5 cm 的新結節 一個新的結外部位，在任何軸上皆 ＞ 1.0 cm；若在任何軸上 ＜ 1.0 cm，則其存在必須明確並且必須歸因於淋巴瘤 明確可歸因於淋巴瘤的任何大小的可評定疾病
骨髓 新的或復發的 FDG -avid 病灶 新的或反復發作的侵犯
    
                               5PS = 5 分制；CCT = 電腦斷層攝影術；FDG = 氟代去氧葡萄糖；IHC = 免疫組織化學；LDi = 病變的最長橫向直徑；MRI = 磁共振造影；PET = 正電子發射斷層攝影術；PPD = LDi 與垂直直徑的交叉乘積；SDi = 垂直於 LDi 的最短軸；SPD = 多個病灶的垂直直徑乘積之和。 a      許多患者的得分為 3 表示標準治療預後良好，尤其是在進行期中掃描時。然而，在涉及 PET 降階梯研究之試驗中，最好將得分為 3 視為反應不足（以避免治療不充分）。測得的主要病灶：最多選擇六個最大的主要淋巴結、結節性腫塊及淋巴結外病灶，以在兩個直徑上可清楚地進行測量。淋巴結最好來自身體的離散區域，並在適用時應包括縱隔及腹膜后區域。非結節性病灶包括實體器官 (例如，肝、脾、腎及肺) 中之病灶、胃腸道侵犯、皮膚病灶或彼等觸診可見者。未量測之病灶：未如量測者選擇之任何疾病；主要疾病及真正可評價之疾病應被視為未量測。此等部位包括未被選為主要或可量測或不符合可測量性要求但仍被認為是異常的任何淋巴結、結節性腫塊及淋巴結外位點，以及真正可評價之疾病，其是難以量化地量測之可疑疾病的任何部位，包括胸腔積液、腹水、骨病變、軟腦膜疾病、腹部腫塊及其他無法確認並隨後進行影像學檢查的病灶。在 Waldeyer 氏環或結外部位 (例如 GI 道、肝臟、骨髓) 中，FDG 的吸收可能大於在具有完全代謝反應的縱隔中的吸收，但不應高於周圍正常的生理吸收 (例如，具有作為化療或髓樣生長因子之結果的骨髓活化)。 b      PET 5PS：1 = 沒有高於背景之吸收；2 = 吸收 ≤ 縱隔；3 = 吸收 ＞ 縱隔，但 ≤ 肝臟；4 = 吸收適度 ＞ 肝臟；5 = 吸收明顯高於肝臟及/或新病灶；X = 不太可能與淋巴瘤有關的新的吸收區域。  
藥物動力學分析
將血清替瑞利尤單抗及阿替利珠單抗濃度資料 (C max及 C min) 製成表格，並按收集的每個週期總結。描述性統計量包括均值、中位值、標準差和範圍（視情況而定）。可以確定其他 PK 參數並將其總結為資料說明。
達雷木單抗或利妥昔單抗之血清濃度的額外 PK 分析可在適當時進行。
可以將資料與歷史資料進行比較，因為此等結果提供了有關替瑞利尤單抗、阿替利珠單抗、達雷木單抗及/或利妥昔單抗藥物動力學是否藉由與其他藥劑共投予來改變的初步資訊。
藥效學分析
PD 分析包括評定 PD 生物標記物。酌情進行額外的 PD 分析。如有需要，可根據在早期患者中觀察到的生物標記反應，對生物標記採樣時間進行潛在的調整。
免疫原性分析
免疫原性分析群體由至少具有一項替瑞利尤單抗 ADA 評定的所有患者組成。根據接受的治療將患者分組，如果在研究中止前未接受治療，則根據分配的治療分組。
按治療組總結基線時 (基線患病率) 及藥物投予後 (基線後發病率) 替瑞利尤單抗 ADA 陽性患者及替瑞利尤單抗 ADA 陰性患者的數量及比例。按治療組總結基線時 (基線患病率) 及藥物投予後 (基線後發病率) 阿替利珠單抗 ADA 陽性患者及阿替利珠單抗 ADA 陰性患者的數量及比例。在確定基線後發生率時，若患者在基線時呈 ADA 陰性或缺失資料，但在研究藥物暴露後出現 ADA 反應 (治療引起的 ADA 反應)，或者在基線時呈 ADA 陽性，則認為患者為 ADA 陽性並且一種或多種基線後樣品的效價比基線樣品的效價 (治療增強的 ADA 反應) 至少高 0.60 效價單位。若患者在基線時呈 ADA 陰性或缺失資料並且所有基線後樣品均呈陰性，或者若在基線時呈 ADA 陽性，但沒有任何基線後效價至少比基線樣品的效價高 0.60 效價單位的樣品 (處理不受影響)，則患者被認為呈 ADA 陰性。
研究之 Ib 期部分中的用達雷木單抗或利妥昔單抗治療的患者可分別針對抗達雷木單抗或利妥昔單抗之 ADA 加以評定。ADA 狀態與安全性、活性及 PK 終點之間的關係可在適當時經由描述性統計進行分析並報告。
期中分析
進行持續安全性監測，以指導在任何給定組中出現不可接受的毒性或在各組中出現低於預期的反應率的情況下可能提前停止入組。
期中安全性分析
IMC 對 Ia 期及 Ib 期中的各組進行期中分析，以指導在出現不可接受毒性的證據的情況下可能提前停止入組。各組實施所有 5 級不良事件及所有級別 ≥ 3 之免疫介導不良事件的安全性停止規則。
期中功效分析
IMC 對 Ia 期及 Ib 期中的各組進行期中分析，以指導在沒有活性證據的情況下可能提前停止入組。
對於基於 CT 之 PR 標準與部分代謝反應之間具有不一致結果的患者，基於 PET 之評定用於無效性評定 (根據 Cheson 等人 J Clin Oncol.32: 3059-3068, 2014)，但前提條件為患者患有 FDG-avid NHL。對於患有非 FDG-avid 淋巴瘤之患者，基於 CT 之腫瘤評定無效使用。
實例 2 ：組 C ：患有復發性或難治性多發性骨髓瘤之患者中的替瑞利尤單抗與達雷木單抗之組合
Ib 期研究評估替瑞利尤單抗與達雷木單抗之組合在患有復發性或難治性 (R/R) 多發性骨髓瘤 (MM) 之患者中的安全性、藥物動力學、藥效學及初步抗腫瘤活性。研究的具體目標及相應的終點概述如下。實例 2 描述適用於替瑞利尤單抗加達雷木單抗之研究資訊 (GO41036 之組 C)。 A. 入選標準
除了以上實例 1 中所揭露之入選標準外，患者亦必須滿足以下資格標准。 • 患有 R/R MM 之患者接受至少 3 個先前治療線，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節藥物 (IMiD) 及抗 CD38 抗體。 – 治療線係由以下組成：≥ 1 個完整單一藥劑週期、由多種藥物組合組成之方案或多種藥物的計劃序貫療法 (例如，誘導療法之後進行幹細胞移植 (SCT) 被視為 1 個治療線 (Rajkumar 等人 Blood.126(7): 921-922, 2015))。 – 在最後一次先前療法時或之後或對最後一次先前療法不耐受的患者，存在經記載之進行性疾病的證據 (如由 IMWG 標準定義)。 – 不耐受達雷木單抗或阿替利珠單抗之患者不具有資格。 • 在首次研究治療 (第 1 週期，第 1 天) 之前 14 天內獲得以下實驗室檢查結果所定義的足夠的血液學和終末器官功能： – 總血紅蛋白 ≥ 8 g/dL。 §  患者可根據機構指南接受 RBC 輸注或紅血球生成劑以滿足此標準。 §  由於 MM 廣泛的骨髓侵犯及/或疾病相關的血細胞減少症 (例如免疫性血小板減少症) 而不符合血液學功能標準的患者可以納入研究。 – 血清肌酐 ≤ 2.0 mg/dL 及肌酐清除率 (CrCl) ≥ 30 mL/min (計算或每 24 小時尿液收集)。 – 血清鈣 (白蛋白校正) ≤ ULN。 §  允許治療高鈣血症，且若鈣含量在開始研究治療之前恢復正常，則患者可入組。 • 定義為以下至少一者之可測量疾病： – 血清 M 蛋白 ≥ 1.0 g/dL (≥ 10 g/L)。 – 尿液 M 蛋白 ≥ 200 mg/24 hr。 – 血清游離輕鏈 (SFLC) 測定：影響之 SFLC ≥ 10 mg/dL (≥100 mg/L) 及異常 SFLC 比率 (＜ 0.26 或 ＞ 1.65)。 • 同意提供骨髓活檢及抽吸樣品。 • 在第一次劑量之達雷木單抗之前進行血型、Rh 及間接抗球蛋白測試 (IAT；間接 Coomb 氏測試) 測定。 • 對於有生育能力的女性：同意保持禁慾 (避免異性性交) 或使用避孕措施，如下文所定義。 – 所有組中之女性在治療時段期間及 §  在最後一個劑量之替瑞利尤單抗後五個月或在最後一個劑量之達雷木單抗後 3 個月 (以較晚者為準) 必須保持禁慾或使用每年失敗率 ＜ 1% 的避孕方法。 • 對於男性：同意保持禁慾 (避免異性性交) 或使用避孕套，並且同意不捐贈精子，如下文所指定。 – 對於具有生育能力之女性配偶或懷孕的女性配偶，在治療時段期間及 §  最後一個劑量之替瑞利尤單抗及達雷木單抗後的三個月 (以較晚者為準)，男性必須保持禁慾或使用避孕套以避免使胚胎暴露。在同一時期，男性必須避免捐獻精子。 B. 排除標準
除了以上實例 1 中所揭露之排除標準外，滿足任何以下標準之患者排除在研究入組之外： • 在研究期間或以下時間內懷孕或母乳喂養，或打算懷孕： – 在最後一個劑量之替瑞利尤單抗後五個月或在最後一個劑量之達雷木單抗後 3 個月 (以較晚者為準) 必須保持禁慾或使用每年失敗率 ＜ 1% 的避孕方法。 • 如由絕對漿細胞計數超過 2000/µL 或周邊血液白血球之 20% 定義的原發性或繼發性漿細胞白血病。 • 當前或曾有 MM 引起之 CNS 侵犯 之病史。 • 對達雷木單抗調配物或重組人玻尿酸酶 PH20 酶 (rHuPH20) 之成分具有過敏或超敏反應。 • 根據研究者評定，患有嚴重阻塞性肺病之患者可能顯著增加支氣管痙攣風險。 C. 研究治療
替瑞利尤單抗加達雷木單抗之劑量及投予在下文針對 Ib 期開放標籤研究加以描述。
替瑞利尤單抗加達雷木單抗
替瑞利尤單抗
對於替瑞利尤單抗加達雷木單抗組，在每個 21 天週期之第 1 天，以 600 mg 之固定劑量藉由 IV 輸注投予替瑞利尤單抗。患者在第 1 週期之第 1 天開始使用替瑞利尤單抗。按照實例 4 之表 9 中概述的說明投予替瑞利尤單抗輸注液。替瑞利尤單抗投予持續直至發生疾病進展、失去臨床獲益或出現無法接受的毒性。
對於第 1 週期，出於邏輯或排程原因，可在第 1 天或第 2 天投予達雷木單抗之劑量。
當替瑞利尤單抗在與給與達雷木單抗之同一天給與時，應先投予替瑞利尤單抗 (除非與發起人協商另外確定)，隨後為達雷木單抗。
替瑞利尤單抗之投予在受監控的環境中進行，其中可立即獲得訓練有素的重症監護人員及足夠的設備以應對及控制可能發生的嚴重反應。
達雷木單抗
對於替瑞利尤單抗加達雷木單抗組 (圖 1)，每週持續總共 6 個劑量，接著每 3 週持續總共 16 個劑量 (在第 7 週給與第一劑量)，接著自第 55 週開始每 4 週直至疾病進展以 1800 mg/30,000 U rHuPH20 之劑量藉由 SC 注射投予達雷木單抗。按照實例 4 之表 9 中概述的說明投予達雷木單抗注射液。
對於第 1 週期，出於邏輯或排程原因，可在第 1 天或第 2 天投予達雷木單抗之劑量。基於安全性，發起人可能使達雷木單抗投予在第 2 天強制進行以緩解任何毒性反應。
在開始使用達雷木單抗後 1 週內應開始抗病毒預防法以防止帶狀疱疹再活化，且在治療後持續 3 個月。
對於具有慢性阻塞性肺病病史之患者，應考慮開處注射後藥物，諸如短效及長效支氣管擴張劑以及吸入性皮質類固醇。在第一輪四次注射後，若患者未經歷嚴重注射反應，則可停止使用此等額外吸入性注射後藥物。
不允許對達雷木單抗進行劑量調整。 D. 評定
對於替瑞利尤單抗加達雷木單抗組在 R/R MM 患者中之評定描述於實例 1 及實例 4 之 評定部分中。 E. 分析
參見實例 1 中所揭露之 目標及終點以及 分析部分。
實例 3 ：組 D ：患有復發性或難治性非何杰金氏淋巴瘤之患者中的替瑞利尤單抗與利妥昔單抗之組合
Ib 期研究評估替瑞利尤單抗與利妥昔單抗之組合在患有復發性或難治性 (R/R) 非何杰金氏淋巴瘤 (NHL) 之患者中的安全性、藥物動力學、藥效學及初步抗腫瘤活性。研究的具體目標及相應的終點概述如下。實例 3 描述適用於替瑞利尤單抗加利妥昔單抗之研究資訊 (GO41036 之組 D)。 A. 入選標準
除了以上實例 1 中所揭露之入選標準外，患者亦必須滿足以下資格標准： • 經組織學證實患有 B 細胞 NHL 之患者已復發或未能對至少兩個先前全身性治療方案作出反應並且不存在具有治癒性或更高優先的合適療法 (例如，標準化療，ASCT)。 – 發起人可限制入組研究的特定 NHL 亞型之患者的人數或將入組患者限於特定亞型。 • 如由研究者確定之臨床治療適應症。 • 在首次研究治療 (第 1 週期，第 1 天) 之前 14 天內獲得以下實驗室檢查結果所定義的足夠的血液學和終末器官功能： – 第一劑量之研究治療前 21 天內未輸注情況下的總血紅蛋白 ≥ 9 g/dL。由於 NHL 廣泛的骨髓侵犯及/或疾病相關的血細胞減少症 (例如免疫性血小板減少症) 而不符合血液學功能標準的患者可以納入研究。 – 血清肌酐 ≤ ULN 或估計的 CrCL ≥ 50 mL/min，藉由 (計算或每 24 小時尿液收集) 測得。 • 必須具有至少一個二維可量測之病灶 (藉由電腦斷層攝影術 (CT) 掃描測得之最大尺寸 ＞ 1.5 cm)。 • 同意如下提供腫瘤樣品： – 對於具有不超過一個二維可量測之病灶 (藉由 CT 掃描測得之最大尺寸 ＞ 1.5 cm) 的患者，同意自安全可及部位進行活檢。在上次先前抗癌療法之最後劑量與研究治療之第一劑量之間的任何時間獲得的活檢可能為可接受的。 – 無法接受活檢程序的患者可能有資格參加研究。在此種情況下，應向發起人提供存檔的腫瘤組織樣品 (石蠟塊或至少 15 張未染色的載玻片)。 • 對於有生育能力的女性：同意保持禁慾 (避免異性性交) 或使用避孕措施，如下文所定義。 – 所有組中之女性在治療時段期間及 §  在最後一個劑量之替瑞利尤單抗後五個月或在最後一個劑量之利妥昔單抗後 12 個月 (以較晚者為準) 必須保持禁慾或使用每年失敗率 ＜ 1% 的避孕方法。 • 對於男性：同意保持禁慾 (避免異性性交) 或使用避孕套，並且同意不捐贈精子，如下文所指定。 – 對於具有生育能力之女性配偶或懷孕的女性配偶，在治療時段期間及 §  在最後一個劑量之替瑞利尤單抗後三個月或在最後一個劑量之利妥昔單抗後五個月 (以較晚者為準)，以避免使胚胎暴露。在同一時期，男性必須避免捐獻精子。 B. 排除標準
除了以上實例 1 中所揭露之排除標準外，滿足任何以下標準之患者排除在研究入組之外： • 在研究期間或以下時間內懷孕或母乳喂養，或打算懷孕： – 在最後一個劑量之替瑞利尤單抗後五個月或在最後一個劑量之利妥昔單抗後 12 個月 (以較晚者為準)。 • 在第一次研究藥物投予前 4 週內用放射性療法進行治療。 – 若患者在第一次研究藥物投予前 4 週內接受過放射性療法，則患者必須在放射照野外有至少一個可量測的病灶。 – 僅有一個先前接受過照射但隨後進展之可測量病灶的患者符合條件。 • 不受控的高鈣血症 (＞ 1.5 mmol/L 離子鈣或 Ca ＞ 12 mg/dL 或校正的血清鈣 ≥ ULN) 或症狀性高鈣血症，需要繼續使用雙膦酸鹽療法或地諾單抗。 – 接受雙膦酸鹽治療或地諾單抗以專門預防骨骼事件且無臨床有意義的高鈣血症病史的患者具有資格。 • 當前有或曾有 CNS 淋巴瘤之病史。 • 當前符合 ASCT 之資格。 • 不允許對利妥昔單抗調配物或 rHuPH20 之成分具有過敏或超敏反應的患者使用 SC 利妥昔單抗調配物。 C. 研究治療
替瑞利尤單抗加利妥昔單抗之劑量及投予在下文針對 Ib 期開放標籤研究加以描述。
替瑞利尤單抗加利妥昔單抗
在每個 21 天週期的第 1 天，以 600 mg 之固定劑量藉由 IV 輸注投予替瑞利尤單抗。患者將在第 1 週期之第 1 天開始使用替瑞利尤單抗。按照表 7 中概述的說明投予替瑞利尤單抗輸注液。替瑞利尤單抗投予持續直至發生疾病進展、失去臨床獲益或出現無法接受的毒性。
患者接受總共 8 個劑量之利妥昔單抗。對於 375 mg/m 2劑量之第一劑量，利妥昔單抗藉由 IV 輸注投予。輸注劑量係基於患者在篩選時之體表面積且對於所有 IV 輸注保持相同。在投予至少一個完整 IV 利妥昔單抗輸注之後，根據機構指南，對於剩餘劑量，可使用利妥昔單抗之皮下調配物 (利妥昔單抗及 rHuPH20)。皮下利妥昔單抗以 1400 mg 利妥昔單抗/23400 U rHuPH20 QW 之劑量經皮下投予。對 rHuPH20 具有超敏反應之患者必須切換至 SC 利妥昔單抗且接受 IV 利妥昔單抗 (對於所有 8 個劑量而言)。
對於 IV 投予，肥胖患者 (如體重指數 ≥ 30 所定義) 的經驗性劑量調整可根據機構指南進行。
對於參加替瑞利尤單抗加利妥昔單抗組 (組 D) 之患者，總共 8 個劑量之利妥昔單抗在第 1 週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天；在第 2 週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天；以及第 3 週期之第 1 天及第 8 天投予。當利妥昔單抗及替瑞利尤單抗在同一天投予時，應首先投予替瑞利尤單抗。
所有利妥昔單抗輸注液/注射液均應在口服對乙醯胺酚 (例如，500 mg) 及抗組織胺，諸如鹽酸苯海拉明 (25-50 mg) 的預先用藥後、每次輸注開始前 30-60 分鐘 (除非有禁忌症) 投予，如表 7 中所表示。研究人員可自行決定是否允許使用額外醣皮質激素（例如，100 mg IV 強體松或潑尼松龍或等效物）。由於短暫性低血壓可能在利妥昔單抗投予期間發生，應在利妥昔單抗投予前 12 小時內停止使用抗高血壓藥。
在治療期間，利妥昔單抗必須在可以立即使用完整的緊急復甦設施的環境中投予患者。患者應一直在研究者之密切監督下。
第一次 IV 輸注結束後，IV 管線或中心靜脈導管應留在原位至少 90 分鐘，以便在必要時投予 IV 藥物。若在 90 分鐘後未發生不良事件，可取出 IV 管線或可拔出中心靜脈導管。IV 管線或中心靜脈導管應在後續 IV 輸注之輸注結束後留在原位至少 30 分鐘，或在後續 SC 注射之注射後留在原位至少 15 分鐘。若在所述時間後未發生不良事件，可取出 IV 管線或可拔出中心靜脈導管。
不允許對利妥昔單抗進行劑量調整。根據研究者之判斷，若患者處於增加之腫瘤溶解症候群 (TLS) (例如，高腫瘤負荷，高周邊淋巴球計數) 風險下，利妥昔單抗之 IV 輸注可分 2 個連續天進行 (例如，在第 1 天為 125 mg/m 2且在第 2 天為 250 mg/m 2)。 表 7. 替瑞利尤單抗加利妥昔單抗之投予
   首次輸注 後續輸注
替瑞利尤單抗輸注 • 首次輸注替瑞利尤單抗時不進行預防用藥。 • 記錄患者在開始輸注替瑞利尤單抗前 60 分鐘內的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •在 60 (± 10) 分鐘內輸注替瑞利尤單抗。 •記錄患者在 15、30、45 及 60 分鐘 (在所有時間點，允許 ± 5 分鐘的時間窗) 的替瑞利尤單抗輸注期間的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •若患者在先前任何一次替瑞利尤單抗輸注期間中發生 IRR，則治療醫師可自行決定在第 ≥ 2 週期投予抗組織胺及/或解熱劑的預先用藥。 •記錄患者在開始輸注替瑞利尤單抗前 60 分鐘內的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •若患者對替瑞利尤單抗的首次或後續輸注 (無預防用藥) 耐受良好而沒有輸注相關的不良事件，則在 30 (± 10) 分鐘內進行下一次替瑞利尤單抗輸注。 •若沒有發生反應，則在 30 (± 10) 分鐘內繼續替瑞利尤單抗之後續輸注。 •在開始輸注替瑞利尤單抗之前 60 分鐘內繼續記錄生命徵象。 •若患者在先前輸注中經歷輸注相關不良事件或若在臨床上指示，記錄輸注期間及之後的生命徵象。
輸注替瑞利尤單抗後的觀察期 •在輸注替瑞利尤單抗後，患者開始 60 分鐘的觀察期。 •記錄患者在輸注替瑞利尤單抗後 30 (± 10) 分鐘的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •告知患者輸注後症狀延遲的可能性，如果患者出現此類症狀，則要求患者與研究醫師聯繫。 •如果患者對先前的替瑞利尤單抗耐受良好，未有輸注相關的不良事件，則觀察期可以減少為 30 分鐘。 •若患者在先前輸注中經歷輸注相關不良事件或若在臨床上指示，記錄患者在輸注替瑞利尤單抗之後 15 (± 10) 分鐘的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •告知患者輸注後症狀延遲的可能性，如果患者出現此類症狀，則要求患者與研究醫師聯繫。
利妥昔單抗之 IV 輸注 •在口服對乙醯胺酚 (例如，500 mg) 及抗組織胺，諸如鹽酸苯海拉明 (25-50 mg) 的預先用藥在每次輸注開始前 30-60 分鐘 (除非有禁忌症) 進行。研究人員可自行決定是否允許使用額外醣皮質激素（例如，100 mg IV 強體松或潑尼松龍或等效物）。 •以 50 mg/hr 之初始速率開始輸注。 •若沒有發生 IRR 或超敏反應，則輸注速率以每 30 分鐘 50-mg/hr 的增量增加，最高為 400 mg/hr。 •若發生 IRR，則停止或減慢輸注。根據機構指南投予輸注反應藥物及支持性照護。若 IRR 消退，則以降低 50% 之速率 (亦即，發生反應時使用之速率的 50%) 重新開始輸注。 •記錄患者在 15、30、45 及 60 分鐘 (在所有時間點，允許 ± 5 分鐘的時間窗) 的利妥昔單抗輸注期間的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •在口服對乙醯胺酚 (例如，500 mg) 及抗組織胺，諸如鹽酸苯海拉明 (25-50 mg) 的預先用藥在每次輸注開始前 30-60 分鐘 (除非有禁忌症) 進行。研究人員可自行決定是否允許使用額外醣皮質激素（例如，100 mg IV 強體松或潑尼松龍或等效物）。 •記錄患者在開始輸注利妥昔單抗前 60 分鐘內的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •若患者在先前輸注利妥昔單抗期間經歷 IRR 或超敏反應，以 50 mg/hr 之初始速率開始輸注及按照說明進行首次輸注。 •若患者對於先前輸注耐受良好 (定義為最終輸注速率 ≥ 100 mg/hr 期間無 2 級反應)，則以 100 mg/hr 之速率開始輸注。 •若沒有發生 IRR，則輸注速率以每 30 分鐘 100-mg/hr 的增量增加，最高為 400 mg/hr。 •若發生 IRR，則停止，或減慢輸注。根據機構指南投予輸注反應藥物及支持性照護。若 IRR 消退，則以降低 50% 之速率 (亦即，發生反應時使用之速率的 50%) 重新開始輸注。
利妥昔單抗之 SC 注射 •註：可僅在一個完整劑量之 IV 利妥昔單抗投予之後使用 SC 注射。 •註：由於 IRR 不能夠在第 1 週期接受完整劑量之利妥昔單抗的患者應靜脈內接受第二次利妥昔單抗投予。若患者在第二次輸注時未經歷 3 至 4 級 IRR，後續劑量可經皮下投予，其前提條件為患者不具有對 rHuPH20 之超敏反應。 •在口服對乙醯胺酚 (例如，500 mg) 及抗組織胺，諸如鹽酸苯海拉明 (25−50 mg) 的預先用藥在每次注射開始前 30-60 分鐘 (除非有禁忌症) 進行。研究人員可自行決定是否允許使用額外醣皮質激素（例如，100 mg IV 強體松或潑尼松龍或等效物）。 •記錄患者在開始注射利妥昔單抗前 60 分鐘內的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •在大約 5 分鐘內皮下注射 11.7 mL 之 SC 利妥昔單抗與 rHuPH20 (1,400 mg 利妥昔單抗及 23,400 單位 rHuPH20) 至腹部。 –  絕不注射至皮膚發紅、瘀紫、柔軟或堅硬的部位或有痣或傷疤的區域。
投予利妥昔單抗之後的觀察期 •在輸注利妥昔單抗後，患者開始 90 分鐘的觀察期。 •記錄患者在輸注利妥昔單抗後 30 (± 10) 分鐘的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •若患者對利妥昔單抗的首次或後續輸注/注射耐受良好而沒有輸注相關的不良事件，則下一次及後續輸注之後的觀察期可以縮短為 30 分鐘。 •若患者在先前的輸注中經歷輸注相關不良事件，則觀察期應為 60 分鐘。 •若在臨床上指示，則應記錄患者在輸注利妥昔單抗後 15 (± 10) 分鐘的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。
IRR = 輸注相關反應。 D. 評定
除了以上實例 1 中所揭露之評定以外，患者亦在替瑞利尤單抗加利妥昔單抗組中接受以下評定。
非何杰金氏淋巴瘤放射線攝影評定之腫瘤及反應評定
FDG PET/CT 造影為評定 FDG-avid 淋巴瘤之較佳放射學治療方式且經建議以在研究中評定基線腫瘤負荷。對於顯示為非 FDG-avid 或 FDG 吸收可變的淋巴瘤，或在無法獲得 PET/CT 掃描器的情況下，習知 CT 掃描器為較佳造影方式。在進行初始 PET/CT 掃描後，若當地衛生當局要求，PET/CT 掃描可限於疾病侵犯部位。
應根據將提供至所有站點之造影手冊中之指南獲取診斷性 CT 掃描及 PET/CT 掃描。PET/CT 掃描器可用於收集診斷性 CT 掃描但僅根據造影手冊中之技術指南進行。CT 掃描應以切片厚度 ≤ 10 mm 的連續切面進行，其解析度應足以使靶標病灶量測值與連續掃描進行準確及一致的比較。利用口腔及 IV 造影劑之 CT 掃描應包括胸部、腹部及盆腔掃描；若在臨床上指示，則應包括頸部 CT 掃描。口腔造影劑可根據機構標準省略。僅在當地衛生當局要求時，用於反應評定的 CT 掃描可能限於先前侵犯的部位。根據研究者的判斷，若懷疑為進展性疾病，則可隨時重複進行 PET/CT 或 CT 掃描。對於有禁忌症的患者，可使用 MRI 掃描代替 CT 掃描。
若造影劑禁用時 (例如，對造影劑過敏或腎功能受損的患者)，允許進行 CT 或不使用造影劑的聯合 PET-CT 掃描，其前提條件為此等掃描能夠在研究治療時段期間對標靶病灶進行一致且精確的量測。
所有反應評定應使用相同的放射線攝影評定方式，以便確保不同時間點的一致性 (例如，PET/CT 與 CT 掃描具有相同的造影劑方案)。當懷疑病情進展或復發時，必須進行完整的放射線攝影評定。
對於具有侵襲性淋巴瘤亞型 (例如，DLBCL) 之患者，腦部 MRI 掃描應在篩選時進行。腦部 MRI 應利用基於釓之 IV 造影劑，除非有禁忌症。
對於經歷篩選/治療後活檢之患者，此等病灶可不選為標靶病灶。
骨髓評定
根據需要或若在臨床上指示，需要進行骨髓檢查，包括活檢及抽吸以確定形態 (血流研究係視情況選用的)，以確認CR。
對於在初始診斷及研究入組時患有 DLBCL 之患者，篩選 PET 掃描可用於評定骨髓侵犯，且除非在臨床上指示，則不需要進行骨髓檢查 (Cheson 等人 J Clin Oncol.32: 3059-3068, 2014)。在以下情況下需要進行骨髓檢查： • 為了確認 CR 之放射學評定。 • 作為復發之證據，例如，若骨髓評定在基線時呈陰性且不存在淋巴瘤患者出現進展的放射線攝影證據。 • 不成功的骨髓抽吸/活檢嘗試不被視為違反方案。
腫瘤評定
對於具有超過一個二維可量測之病灶 (藉由 CT 掃描測得之最大尺寸 ＞ 1.5 cm) 的患者，在第 1 週期之第 1 天給藥之前；在第 1 週期之第 15 天及第 2 週期之第 1 天之間；及在疾病進展時需要自安全可及的腫瘤部位 (亦即，根據研究者評定無不可接受之嚴重程序併發症風險) 進行腫瘤活檢。若此評定在初始篩選時段期間完成，則在初始篩選失敗後經再次篩選的患者不需要經歷重複腫瘤活檢。
在一些情況下，在臨床上指示造影在腫瘤活檢之前確認安全可及的腫瘤。用於此活檢前評估之放射線攝影治療方式 (例如，超聲、MRI、CT) 係根據研究者之判斷。此造影係對腫瘤反應評定所需之放射線攝影造影的補充。 E. 分析
參見實例 1 中所揭露之 目標及終點以及 分析部分。
實例 4 ：組 E ： 患有復發性或難治性多發性骨髓瘤之患者中的替瑞利尤單抗與達雷木單抗及阿替利珠單抗之組合
Ib 期研究評估替瑞利尤單抗與達雷木單抗及阿替利珠單抗之組合在患有復發性或難治性 (R/R) 多發性骨髓瘤 (MM) 之患者中的安全性、藥物動力學、藥效學及初步抗腫瘤活性。研究的具體目標及相應的終點概述如下。實例 4 描述適用於替瑞利尤單抗加達雷木單抗加阿替利珠單抗之研究資訊 (GO41036 之組 E)。 A. 入選標準
除了以上實例 1 中所揭露之入選標準外，患者亦必須滿足以下資格標准。 • 患有 R/R MM 之患者接受至少 3 個先前治療線，包括蛋白酶體抑制劑、IMiD 及抗 CD38 抗體。 – 治療線係由以下組成：≥ 1 個完整單一藥劑週期、由多種藥物組合組成之方案或多種藥物的計劃序貫療法 (例如，誘導療法之後進行幹細胞移植 (SCT) 被視為 1 個治療線 (Rajkumar 等人 Blood.126(7): 921-922, 2015))。 – 在最後一次先前療法時或之後或對最後一次先前療法不耐受的患者，存在經記載之進行性疾病的證據 (如由 IMWG 標準定義)。 – 不耐受達雷木單抗或阿替利珠單抗之患者不具有資格。 – 允許利用抗 CD38 抗體之先前療法，其前提條件為患者對利用抗 CD38 抗體之最近療法具有至少 PR，未在每週或每兩週一次的抗 CD38 療法之 60 天內復發且將自最後一次接受的劑量至試驗時的研究治療的第一次劑量具有至少 6 個月的無抗 CD38 治療間隔。 • 在首次研究治療 (第 1 週期，第 1 天) 之前 14 天內獲得以下實驗室檢查結果所定義的足夠的血液學和終末器官功能： – 總血紅蛋白 ≥ 8 g/dL。 患者可根據機構指南接受 RBC 輸注或紅血球生成劑以滿足此標準。 由於 MM 廣泛的骨髓侵犯及/或疾病相關的血細胞減少症 (例如，免疫性血小板減少症) 而不符合血液學功能標準的患者可以在與醫學監察員協商後參加研究。 – 血清肌酐 ≤ 2.0 mg/dL 及肌酐清除率 (CrCl) ≥ 30 mL/min (計算或每 24 小時尿液收集)。 – 血清鈣 (白蛋白校正) ≤ ULN。 允許治療高鈣血症，且若鈣含量在開始研究治療之前恢復正常，則患者可入組。 • 定義為以下至少一者之可測量疾病： – 血清 M 蛋白 ≥ 1.0 g/dL (≥ 10 g/L)。 – 尿液 M 蛋白 ≥ 200 mg/24 hr。 – 血清游離輕鏈 (SFLC) 測定：影響之 SFLC ≥ 10 mg/dL (≥100 mg/L) 及異常 SFLC 比率 (＜ 0.26 或 ＞ 1.65)。 • 同意提供骨髓活檢及抽吸樣品。 • 在第一次劑量之達雷木單抗之前進行血型、Rh 及間接抗球蛋白測試 (IAT；間接 Coomb 氏測試) 測定。 • 對於有生育能力的女性：同意保持禁慾 (避免異性性交) 或使用避孕措施，如下文所定義。 – 所有組中之女性在治療時段期間及 §  在最後一個劑量之替瑞利尤單抗之後九十天、在最後一個劑量之阿替利珠單抗之後 5 個月或在最後一個劑量之達雷木單抗之後 3 個月 (以較晚者為準) 必須保持禁慾或使用每年失敗率 ＜ 1% 的避孕方法。 • 對於男性：同意保持禁慾 (避免異性性交) 或使用避孕套，並且同意不捐贈精子，如下文所指定。 – 對於具有生育能力之女性配偶或懷孕的女性配偶，在治療時段期間及 §  在最後一個劑量之替瑞利尤單抗及達雷木單抗後的九十天，以較晚者為準，以避免使胚胎暴露。在同一時期，男性必須避免捐獻精子。 B. 排除標準
除了以上實例 1 中所揭露之排除標準外，滿足任何以下標準之患者排除在研究入組之外： • 在研究期間或以下時間內懷孕或母乳喂養，或打算懷孕： – 在最後一個劑量之替瑞利尤單抗之後九十天、在最後一個劑量之阿替利珠單抗之後 5 個月或在最後一個劑量之達雷木單抗之後 3 個月，以較晚者為準。 • 如由絕對漿細胞計數超過 2000/µL 或周邊血液白血球之 20% 定義的原發性或繼發性漿細胞白血病。 • 當前或曾有 MM 引起之 CNS 侵犯 之病史。 • 對達雷木單抗調配物或重組人玻尿酸酶 PH20 酶 (rHuPH20) 之成分具有過敏或超敏反應。 • 對阿替利珠單抗調配物成分有過敏或超敏反應。 • 根據研究者評定，患有嚴重阻塞性肺病之患者可能顯著增加支氣管痙攣風險。 C. 研究治療
替瑞利尤單抗加達雷木單抗加阿替利珠單抗之劑量及投予在下文針對 Ib 期開放標籤研究加以描述。
替瑞利尤單抗加達雷木單抗加阿替利珠單抗
替瑞利尤單抗
對於替瑞利尤單抗加達雷木單抗加阿替利珠單抗組，在每個 21 天週期之第 1 天，以 600 mg 之固定劑量藉由 IV 輸注投予替瑞利尤單抗。患者在第 1 週期之第 1 天開始使用替瑞利尤單抗。按照表 9 中概述的說明投予替瑞利尤單抗輸注液。替瑞利尤單抗投予持續直至發生疾病進展、失去臨床獲益或出現無法接受的毒性。
對於第 1 週期，出於邏輯或排程原因，可在第 1 天或第 2 天投予達雷木單抗之劑量。
當阿替利珠單抗、達雷木單抗及替瑞利尤單抗在同一天投予時，應首先投予替瑞利尤單抗，之後投予阿替利珠單抗且接著投予達雷木單抗 (除非在與發起人協商時以其他方式確定)。
替瑞利尤單抗之投予在受監控的環境中進行，其中可立即獲得訓練有素的重症監護人員及足夠的設備以應對及控制可能發生的嚴重反應。
阿替利珠單抗
對於替瑞利尤單抗加達雷木單抗加 阿替利珠單抗組，在每個 21 天週期之第 1 天，以 1200 mg 之固定劑量藉由 IV 輸注投予阿替利珠單抗。阿替利珠單抗投予持續直至發生疾病進展、失去臨床獲益或出現無法接受的毒性。
阿替利珠單抗之投予在受監控的環境中進行，其中可立即獲得訓練有素的重症監護人員及足夠的設備以應對及控制可能發生的嚴重反應 (參見表 8)。
在此項研究中阿替利珠單抗沒有減少患者內劑量。 表 8. 阿替利珠單抗的首次和後續輸注投予
   首次輸注 後續輸注
輸注阿替利珠單抗前 •應記錄輸注前 60 分鐘內的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓和體溫)。 •若參與者在先前任何一次阿替利珠單抗輸注情況下經歷 IRR，則可根據研究者之判斷投予抗組織胺及/或解熱劑的預先用藥用於後續給藥。 •應記錄輸注前 60 分鐘內的生命徵象。
輸注阿替利珠單抗 •應在 60 (±15) 分鐘內輸注阿替利珠單抗。 •若在臨床上指示，則應在輸注期間每 15 (± 5) 分鐘記錄一次生命徵象。 •若對先前的輸注耐受性良好，未有 IRR，則應在 30 (± 10) 分鐘內輸注阿替利珠單抗，或若參與者在先前的輸注中經歷 IRR，則應在 60 (± 15) 分鐘內完成輸注。 •若在臨床上指示，則應記錄輸注期間的生命徵象。
阿替利珠單抗輸注後的觀察期 •在輸注阿替利珠單抗後，參與者開始 60 分鐘的觀察期。 •應記錄輸注阿替利珠單抗後 30 (±10) 分鐘的生命徵象。 •告知參與者輸注後症狀延遲的可能性，且若患者出現此等症狀，則要求患者與研究醫師聯繫。 •若參與者對先前的阿替利珠單抗輸注耐受良好，未有輸注相關的不良事件，則下一次及後續輸注之後的觀察期可以縮短為 30 分鐘。 •若參與者在先前的輸注中經歷輸注相關的不良事件，則觀察期應為 60 分鐘。 •如有臨床指徵，應記錄輸注阿替利珠單抗後 30 (±10) 分鐘的生命徵象。
IRR = 輸注相關反應。
達雷木單抗
對於替瑞利尤單抗加達雷木單抗加阿替利珠單抗組，達雷木單抗在第 1 週期及第 2 週期以總共 6 個劑量每週，接著在第 3 至第 19 週期的第 1 天每 3 週，接著其後每 4 週以 1800 mg/30,000 U rHuPH20 之劑量藉由 SC 注射投予。替代地，每週持續總共 9 個劑量，接著每 3 週持續總共 5 個劑量 (在第 10 週給與第一劑量)，接著自第 25 週開始每 4 週直至疾病進展以 1800 mg/30,000 U rHuPH20 之劑量藉由 SC 注射投予達雷木單抗。按照表 9 中概述的說明投予達雷木單抗注射液。
對於第 1 週期，出於邏輯或排程原因，可在第 1 天或第 2 天投予達雷木單抗之劑量。基於安全性，發起人可能使達雷木單抗投予在第 2 天強制進行以緩解任何毒性反應。
在開始使用達雷木單抗後 1 週內應開始抗病毒預防法以防止帶狀疱疹再活化，且在治療後持續 3 個月。
對於具有慢性阻塞性肺病病史之患者，應考慮開處注射後藥物，諸如短效及長效支氣管擴張劑以及吸入性皮質類固醇。在第一輪四次注射後，若患者未經歷嚴重注射反應，則可停止使用此等額外吸入性注射後藥物。
不允許對達雷木單抗進行劑量調整。 表 9. 替瑞利尤單抗加阿替利珠單抗及 / 或達雷木單抗之投予
   首次輸注 後續輸注
替瑞利尤單抗輸注 •記錄患者在開始輸注替瑞利尤單抗前 60 分鐘內的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •在 60 (± 10) 分鐘內輸注替瑞利尤單抗。 •記錄患者在 15、30、45 及 60 分鐘 (在所有時間點，允許 ± 5 分鐘的時間窗) 的替瑞利尤單抗輸注期間的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •若患者在先前任何一次替瑞利尤單抗輸注期間中發生 IRR，則治療醫師可自行決定在第 ≥ 2 週期投予抗組織胺及/或解熱劑的預先用藥。 •記錄患者在開始輸注替瑞利尤單抗前 60 分鐘內的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •若患者對替瑞利尤單抗的首次或後續輸注 (無預防用藥) 耐受良好而沒有輸注相關的不良事件，則在 30 (± 10) 分鐘內進行下一次替瑞利尤單抗輸注。 •若沒有發生反應，則在 30 (± 10) 分鐘內繼續替瑞利尤單抗之後續輸注。 •在開始輸注替瑞利尤單抗之前 60 分鐘內繼續記錄生命徵象。 •若患者在先前輸注中經歷輸注相關不良事件或若在臨床上指示，記錄輸注期間及之後的生命徵象。
輸注替瑞利尤單抗後的觀察期 •在輸注替瑞利尤單抗後，患者開始 60 分鐘的觀察期。 •記錄患者在輸注替瑞利尤單抗後 30 (± 10) 分鐘的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •告知患者輸注後症狀延遲的可能性，如果患者出現此類症狀，則要求患者與研究醫師聯繫。 •如果患者對先前的替瑞利尤單抗耐受良好，未有輸注相關的不良事件，則觀察期可以減少為 30 分鐘。 •若患者在先前輸注中經歷輸注相關不良事件或若在臨床上指示，記錄患者在輸注替瑞利尤單抗之後 15 (± 10) 分鐘的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •告知患者輸注後症狀延遲的可能性，如果患者出現此類症狀，則要求患者與研究醫師聯繫。
輸注阿替利珠單抗 •記錄患者在開始輸注阿替利珠單抗前 60 分鐘內的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •在 60 (± 10) 分鐘內輸注阿替利珠單抗。 •記錄患者在 15、30、45 及 60 分鐘 (在所有時間點，允許 ± 5 分鐘的時間窗) 的阿替利珠單抗輸注期間的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •若患者在先前任何一次阿替利珠單抗輸注期間經歷 IRR，則治療醫師可自行決定在第 ≥ 2 週期投予抗組織胺及/或解熱劑的預先用藥。 •記錄患者在開始輸注阿替利珠單抗前 60 分鐘內的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •若患者對阿替利珠單抗的首次或後續輸注 (無預防用藥) 耐受良好而沒有輸注相關的不良事件，則在 30 (± 10) 分鐘內進行下一次阿替利珠單抗輸注。 •若沒有發生反應，則在 30 (± 10) 分鐘內繼續阿替利珠單抗之後續輸注。 •在開始輸注阿替利珠單抗之前 60 分鐘內繼續記錄生命徵象。 •若患者在先前輸注中經歷輸注相關不良事件或若在臨床上指示，記錄輸注期間及之後的生命徵象。
阿替利珠單抗輸注後的觀察期 •在輸注阿替利珠單抗後，患者開始 60 分鐘的觀察期。 •記錄患者在輸注阿替利珠單抗後 30 (± 10) 分鐘的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •告知患者輸注後症狀延遲的可能性，且若患者出現此類症狀，則要求患者與研究醫師聯繫。 •若患者對先前的阿替利珠單抗輸注耐受良好，不存在輸注相關的不良事件，則觀察期可減少至 30 分鐘。 •若患者在先前輸注中經歷輸注相關不良事件或若在臨床上指示，記錄患者在輸注阿替利珠單抗之後 15 (± 10) 分鐘的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •告知患者輸注後症狀延遲的可能性，如果患者出現此類症狀，則要求患者與研究醫師聯繫。
達雷木單抗之注射 •在第一次注射之前投予以下注射前藥物： – 在注射之前 1 小時投予 100 mg 口服甲基培尼皮質醇 (或等效物)。 – 在注射之前至少 30 min 投予口服對乙醯胺酚 (650-1000 mg)。 –在第一次注射之前至少 30 min (用於 IV) 或 1 小時 (用於口服) 投予口服或 IV 苯海拉明 25-50 mg (或等效物)。 –在注射之前 1 至 3 小時投予 (視情況選用) 口服蒙特魯卡斯特 10 mg。 •記錄患者在開始注射達雷木單抗之前的 60 分鐘內的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •達雷木單抗 (1800 mg) 藉由SC 注射藉由手動推動在大約 3-5 分鐘內投予至左/右處 (在個別劑量之間交替) 的腹部皮下組織中。對於 1800-mg 劑量，SC 溶液之體積為 15 mL。 •在注射後一天開始，在達雷木單抗注射後 2 天中的每一天，投予口服甲基培尼皮質醇 20 mg (或等效物)。 •在下一 2 次注射 SC 達雷木單抗過程中投予以下逐漸減量方案之甲基培尼皮質醇 a： –在第二次注射 (C1D8) 之前 1 小時投予 60 mg 口服甲基培尼皮質醇 (或等效物)。 –在第三次注射 (第 1 週期，第 15 天) 之前 1 小時投予 40 mg 口服甲基培尼皮質醇 (或等效物)。 •若患者在先前注射期間經歷級別 ≥ 2 之 CRS 或 IRR，在下一 2 次注射 SC 達雷木單抗之前投予 60 mg 口服甲基培尼皮質醇。 •在每次後續注射之前投予以下注射前藥物： –在注射之前至少 30 min 投予口服對乙醯胺酚 (650-1000 mg)。 –在注射之前至少 30 min (用於 IV) 或 1 小時 (用於口服) 投予口服或 IV 苯海拉明 25-50 mg (或等效物)。 •記錄患者在開始注射達雷木單抗之前的 60 分鐘內的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •達雷木單抗 (1800 mg) 藉由SC 注射藉由手動推動在大約 3-5 分鐘內投予至左/右處 (在個別劑量之間交替) 的腹部皮下組織中。對於 1800-mg 劑量，SC 溶液之體積為 15 mL。 •在下一 2 次達雷木單抗注射 (C1D9 及 C1D16) 之後每天投予口服甲基培尼皮質醇 20 mg (或等效物)。
達雷木單抗注射後的觀察期 •在達雷木單抗注射後，患者開始 6 小時的觀察期。 •記錄患者在注射達雷木單抗之後的 30 (± 10) 分鐘內，及其後每 60 min (± 10)，或如臨床上指示，在觀察期期間的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。 •在達雷木單抗注射後，患者開始 60 分鐘的觀察期。 •若患者在先前注射中經歷注射相關不良事件或若在臨床上指示，記錄患者在注射達雷木單抗之後 15 (± 10) 分鐘的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。
IRR = 輸注相關反應。 a即使時機需要患者在替瑞利尤單抗之前接受藥物，亦可給與達雷木單抗及/或阿替利珠單抗特定的預先用藥。 D. 評定
除了以上實例 1 中所揭露之評定以外，患者亦接受以下評定。
多發性骨髓瘤之腫瘤及反應評估
在第 1 週期第 1 天給藥前；在活動時間表指定之時間點；及在確認 CR 時或在疾病進展時需要進行骨髓活檢及抽吸。可在患者之其他篩選程序已完成且已確認患者入組後獲得在第 1 週期第 1 天之前計劃的骨髓樣品。若此等評定在初始篩選時段期間完成，則在初始篩選失敗後經再次篩選的患者不需要經歷重複骨髓活檢及抽吸。
以下骨髓瘤特異性測試在每個週期開始時進行且由發起人或發起人簽約之專業生物分析實驗室處理以進行分析，在第 1 週期第 1 天開始 (若在第 1 週期第 1 天之前 28 天內抽取，篩選樣品可用於第 1 週期第 1 天)： • 血清蛋白電泳 (SPEP) 與血清免疫固定電泳 (SIFE)。 • 血清游離輕鏈 (SFLC)。 • 定量 Ig 含量。
若原位局部額外地進行 SPEP/SIFE 及 SFLC 分析，則此等分析之結果應向發起人提供。
骨髓瘤之臨床反應評定依賴於 SPEP 及 SIFE。當阿替利珠單抗及替瑞利尤單抗二者作為單株 IgG1 抗體時，SPEP 及 SIFE 在此方案期間在預期之血清含量下可能對於阿替利珠單抗或替瑞利尤單抗呈陽性。因此，用於 SPEP 及 SIFE 之樣品應在給藥前收集。
應在篩選時及根據需要 (局部) 原位局部及集中地進行以下骨髓瘤特異性測試以確認反應： • 用於 M 蛋白定量之 24 小時尿蛋白電泳 (UPEP) 與尿免疫固定電泳 (UIFE)。
所有反應類別 (sCR、CR、VGPR、PR 及最小反應) 均需要進行以下確認評定： • 若先前存在髓外疾病，則進行 CT 掃描或 MRI 二維測量以根據 IMWG 標準確認尺寸減小。 • 若先前存在髓外疾病，則進行 PET-CT 掃描、CT 掃描或 MRI 以確認完全解決。 • 即使在篩選時未進行 UPEP，亦 (局部進行) 24 小時 UPEP/UIFE 來確認 VGPR。
需要以下額外樣本/評定來確認 sCR 或 CR： • SIFE。 • SFLC。 • 即使篩選時未進行 UPEP，亦 (局部進行) 24 小時 UPEP/UIFE 來確認 CR/sCR。 • 骨髓抽吸及活檢。 • 若先前存在髓外疾病，則進行 PET-CT 掃描、CT 掃描或 MRI 以確認完全解決。
為確認疾病進展，需要滿足以下各者： • 若懷疑 M 蛋白升高導致疾病進展，則應在兩次連續評定中獲得 SPEP、UPEP 或 SFLC 分析。 • 若在新骨病變或軟組織漿細胞瘤的發展或現有骨病變或軟組織漿細胞瘤的大小增加時懷疑病情進展，應進行骨骼檢查/CT 掃描/MRI 且與基線影像學檢查進行比較。 • 若懷疑完全由 MM 引起的高鈣血症導致病情進展，則當地實驗室結果血清鈣水平應為 ＞ 11 mg/dL，且在第二次評定時確認。
髓外疾病
所有在篩選時具有臨床疑似髓外疾病或已知髓外疾病的 MM 患者均必須在篩選期間進行影像學檢查，以評估髓外疾病的存在/程度。此可藉由 CT 掃描胸部、腹部及盆腔 (若腎功能足夠，較佳用 IV 造影劑進行)、PET/CT 或全身 MRI 進行。被發現患有髓外疾病之患者每 4 週期 (± 7 天) 進行重複影像學檢查 (較佳以與篩選時相同的方式進行)。臨床懷疑疾病進展時或為確認反應時亦應進行影像學檢查。若根據研究者之評定，患者不能安全耐受此等影像學檢查方式，且髓外疾病的解剖位置與此等替代影像學檢查方法相容，則可以用胸部 X 光或腹部/肝臟/脾臟的超聲代替 CT、PET/CT 或 MRI。
骨骼檢查
骨骼檢查在篩選時及臨床指示時完成。可在第 1 週期第 1 天之前至多 28 天完成骨骼檢查。平片及 CT 掃描均為評定骨骼疾病之可接受的影像學檢查方式。影像學檢查應包括頭骨、長骨、胸部及骨盆。若在骨骼檢查時發現漿細胞瘤，則應記錄二維腫瘤測量值。
若將 PET/CT 掃描或低劑量全身 CT 作為篩選的一部分進行，則可省略骨骼檢查。 E. 分析
參見實例 1 中所揭露之 目標及終點以及 分析部分。
實例 5 ：在患有復發性或難治性 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤之患者中的替瑞利尤單抗或替瑞利尤單抗加利妥昔單抗的 Ia/Ib 期開放標籤、多中心研究的生物標記物分析
Ia/Ib 期試驗評估抗 TIGIT 藥劑、單獨的替瑞利尤單抗或與利妥昔單抗之組合的安全性及藥物動力學 (GO41036 之組 D)。
招募經組織學證實患有 B 細胞 NHL 之患者，其疾病已復發或未能對 ≥2 個先前全身性治療方案作出反應、具有 ECOG PS 0–1、足夠的血液學及終末器官功能以及無 CNS 淋巴瘤病史。對於初始劑量，患者在有或無利妥昔單抗 375 mg/m 2IV 之情況下接受 600 mg IV Q3W 劑量之替瑞利尤單抗，且對於 8 個劑量，接受 1400 mg SC 利妥昔單抗/23400 U rHuPH20 QW。在本文中，自患有 R/R NHL 之用替瑞利尤單抗作為單一藥劑或以與利妥昔單抗之組合給藥之患者經由流式細胞術及免疫組織化學 (IHC) 收集生物標記物資料且加以評估。 A. 結果
在資料截止 (2021 年 7 月) 時，已自 14 名 NHL 患者收集了生物標記物資料。針對此等患者經由 IHC 評估之腫瘤區域內的基線 CD8 T 細胞密度每 mmA 2在 500–6000 之間。在用替瑞利尤單抗及利妥昔單抗之組合給藥的 7 名患者的周邊血液中，經由流式細胞術進行之絕對計數觀察到的 CD8 T 細胞擴增發現於 2 名患者中。在 7 名患者當中，自然殺手 (NK)/自然殺手 T (NKT) 細胞 CD25 表現保持不變且 NK 細胞 CD69 表現之適度增加維持高於 1 名患者之基線。總體上，經由增加之 CD69 表現的暫態 NK 細胞活化在 2 名患者中觀察到，此將在添加利妥昔單抗後預期到。在此群組中的 7 名患者中的 4 名的多個淋巴球亞集中，觀察到 PD-L1 表現增加。
在接受單一藥劑替瑞利尤單抗之 7 名患者中，在 4 名患者中出現 NK 上之增加 CD69 表現的趨勢，且在 3 名患者中觀察到 NK/NKT CD25 表現。儘管 T 細胞計數保持不變，經由增加之 CD69 表現的適度 CD8 T 細胞活化在 2 名患者中觀察到。在基線時，TIGIT 大量表現於周邊血液 CD8 T 細胞上，同時 CD8 T 細胞上之共表現耗竭標記較少觀察到。
儘管一個個體經歷了持續的反應，但沒有其他患者實現臨床獲益。這名經過大量預治療之 65 歲女性 FL 患者具有經由 Lugano 標準確定之客觀部分反應 (最佳總體反應)，其中基於單一藥劑替瑞利尤單抗的反應持續時間為 11 個月。此患者在治療過程期間在 NK 上具有二倍上調之 CD69 表現且在 NK/NKT 上具有六十三倍之 CD25 上調表現，以及在免疫細胞上具有增加頻率之 PD-L1+。在此患者中，與其他所分析之患者比較，在基線時及在治療過程中觀測到 CD8 T 細胞上的相對較高 TIGIT 及較低表現之耗竭標記。 B. 結論
在此研究中，發現替瑞利尤單抗作為單一藥劑及以與利妥昔單抗之組合引起多個淋巴球亞集 (包括 B、CD4/CD8 T 細胞及 NK) 上 PD-L1 表現增加，此支持替瑞利尤單抗與 PD-L1/PD-1 抑制劑的組合。NK/NKT CD25 表現之增加可能表明替瑞利尤單抗介導之增生性潛力的增加，但需要進一步調查來確認。此研究中觀察到 R/R FL 患者首次在此疾病適應症方面對單一藥劑替瑞利尤單抗具有記載之客觀反應，表明生物標記物驅動之組合策略用於此群體中之必要性。
其他實施例
儘管為了清楚理解起見，藉由圖示和實例的方式對上述發明進行了詳細描述，但是這些描述和實例不應被解釋為限製本發明的範圍。
圖 1為顯示 GO41036 臨床試驗之組 C 的替瑞利尤單抗加達雷木單抗的給藥排程之概述的示意圖。試驗用藥品之投予時機由各個時間點處之箭頭指示。C = 週期；D = 天；Q4W = 每 4 週。 圖 2為顯示 GO41036 臨床試驗之替瑞利尤單抗加達雷木單抗加阿替利珠單抗組 (組 E) 之例示性給藥排程概述的示意圖。試驗用藥品之投予時機由各個時間點處之箭頭指示。C = 週期；D = 天；Q4W = 每 4 週。
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Claims (116)

  1. 一種治療患有血液癌症的個體的方法，該方法包含向該個體投予有效量的抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD38 抗體，以及 PD-1 軸結合拮抗劑。
  2. 如請求項 1 之方法，其中該方法包含向該個體以在約 30 mg 至約 1200 mg 之間的固定劑量投予該抗 TIGIT 拮抗劑抗體、以在約 300 mg 至約 3600 mg 之間的劑量投予該抗 CD38 抗體，以及以在約 900 mg 至約 1500 mg 之間的劑量投予該 PD-1 軸結合拮抗劑。
  3. 如請求項 1 或 2 之方法，其中該方法包含以包含至少九個給藥週期的給藥方案向該個體投予該抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD38 抗體以及 PD-1 軸結合拮抗劑，其中： (a) 每三週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體； (b) 每三週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次、在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 9 給藥週期中每四週投予一次該抗 CD38 抗體。
  4. 一種治療患有血液癌症的個體的方法，該方法包含以包含至少九個給藥週期的給藥方案向該個體以在約 30 mg 至約 1200 mg 之間的固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體、以在約 300 mg 至約 3600 mg 之間的劑量投予抗 CD38 抗體，以及以在約 900 mg 至約 1500 mg 之間的劑量投予 PD-1 軸結合拮抗劑，其中： (a) 每三週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體； (b) 每三週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次、在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 9 給藥週期中每四週投予一次該抗 CD38 抗體。
  5. 如請求項 1 或 2 之方法，其中該方法包含以包含至少 19 個給藥週期的給藥方案向該個體投予該抗 TIGIT 拮抗劑抗體、抗 CD38 抗體以及 PD-1 軸結合拮抗劑，其中： (a) 每三週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體； (b) 每三週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次、在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 19 給藥週期中每四週投予一次該抗 CD38 抗體。
  6. 一種治療患有血液癌症的個體的方法，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期的給藥方案向該個體以在約 30 mg 至約 1200 mg 之間的固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體、以在約 300 mg 至約 3600 mg 之間的劑量投予抗 CD38 抗體，以及以在約 900 mg 至約 1500 mg 之間的劑量投予 PD-1 軸結合拮抗劑，其中： (a) 每三週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體； (b) 每三週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次、在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 19 給藥週期中每四週投予一次該抗 CD38 抗體。
  7. 如請求項 1 至 6 中任一項之方法，其中各給藥週期的長度為 21 天。
  8. 如請求項 1 至 7 中任一項之方法，其中在或約在各給藥週期的第 1 天投予該抗 TIGIT 拮抗劑抗體。
  9. 如請求項 1 至 4、7 及 8 中任一項之方法，其中在或約在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1、第 8 及第 15 天、在或約在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天，以及在或約在第 9 給藥週期的第 1 天投予該抗 CD38 抗體。
  10. 如請求項 1、2 及 5 至 8 中任一項之方法，其中在或約在第 1 及第 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1、第 8 及第 15 天、在或約在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天，以及在或約在第 19 給藥週期的第 1 天投予該抗 CD38 抗體。
  11. 如請求項 1 至 10 中任一項之方法，其中在或約在各給藥週期的第 1 天投予該 PD-1 軸結合拮抗劑。
  12. 如請求項 1 至 4、7 至 9 及 11 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體、該抗 CD38 抗體以及該 PD-1 軸結合拮抗劑各自在或約在第 1 至第 9 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天投予。
  13. 如請求項 1、2、5 至 8、10 及 11 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體、該抗 CD38 抗體以及該 PD-1 軸結合拮抗劑各自在或約在第 1 至第 19 給藥週期的每個給藥週期的第 1 天投予。
  14. 如請求項 1 至 13 中任一項之方法，其中在該抗 CD38 抗體及該 PD-1 軸結合拮抗劑之前投予該抗 TIGIT 拮抗劑抗體。
  15. 如請求項 14 之方法，其中第一投予該抗 TIGIT 拮抗劑抗體，第二投予該 PD-1 軸結合拮抗劑，且第三投予該抗 CD38 抗體。
  16. 如請求項 14 之方法，其中第一投予該抗 TIGIT 拮抗劑抗體，第二投予該抗 CD38 抗體，且第三投予該 PD-1 軸結合拮抗劑。
  17. 如請求項 15 之方法，其中該方法包含在投予該抗 TIGIT 拮抗劑抗體後的第一觀察期、在投予該 PD-1 軸結合拮抗劑後的第二觀察期，以及在投予該抗 CD38 抗體後的第三觀察期。
  18. 如請求項 17 之方法，其中該第一觀察期及該第二觀察期的長度各自在約 30 分鐘至約 60 分鐘之間。
  19. 如請求項 17 或 18 之方法，其中在第一劑量的該抗 CD38 抗體後，該第三觀察期的長度為約 6 小時，且在隨後劑量的該抗 CD38 抗體後，該第三觀察期的長度為約 60 分鐘。
  20. 如請求項 16 之方法，其中該方法包含在投予該抗 TIGIT 拮抗劑抗體後的第一觀察期、在投予該抗 CD38 抗體後的第二觀察期，以及在投予該 PD-1 軸結合拮抗劑後的第三觀察期。
  21. 如請求項 20 之方法，其中該第一觀察期及該第三觀察期的長度各自在約 30 分鐘至約 60 分鐘之間。
  22. 如請求項 20 或 21 之方法，其中在第一劑量的該抗 CD38 抗體後，該第二觀察期的長度為約 6 小時，且在隨後劑量的該抗 CD38 抗體後，該第二觀察期的長度為約 60 分鐘。
  23. 如請求項 1 至 13 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體及該 PD-1 軸結合拮抗劑係同時投予。
  24. 如請求項 1 至 4、7 至 9、11、12 及 14 至 23 中任一項之方法，其中該給藥方案包含至少 16 個給藥週期。
  25. 如請求項 1 至 24 中任一項之方法，其進一步包含在該抗 CD38 抗體之第一、第二及第三次投予前，向該個體投予皮質類固醇。
  26. 如請求項 1 至 24 中任一項之方法，其進一步包含在該抗 CD38 抗體之第一次投予前，向該個體投予皮質類固醇、解熱劑及抗組織胺。
  27. 如請求項 1 至 26 中任一項之方法，其進一步包含在該抗 CD38 抗體之第一次投予前，向該個體投予白三烯受體拮抗劑。
  28. 如請求項 1 至 27 中任一項之方法，其中該方法包含在該抗 CD38 抗體之各次投予前，向該個體投予皮質類固醇。
  29. 如請求項 1 至 28 中任一項之方法，其進一步包含在該抗 CD38 抗體之各次投予前，向該個體投予解熱劑。
  30. 如請求項 1 至 29 中任一項之方法，其進一步包含在該抗 CD38 抗體之各次投予前，向該個體投予抗組織胺。
  31. 如請求項 1 至 30 中任一項之方法，其中該方法包含在該抗 CD38 抗體之各次投予前，向該個體投予皮質類固醇、解熱劑及抗組織胺。
  32. 如請求項 1 至 31 中任一項之方法，其中該方法包含在該抗 CD38 抗體之第一、第二及第三次投予後的兩天中的每一天向該個體投予皮質類固醇。
  33. 如請求項 25 至 32 中任一項之方法，其中該皮質類固醇為甲基培尼皮質醇，該解熱劑為乙醯胺酚，該抗組織胺為苯海拉明 (diphenhydramine)，及/或該白三烯受體為蒙特魯卡斯特 (montelukast)。
  34. 如請求項 1 至 33 中任一項之方法，其中該方法包含以約 600 mg 的固定劑量向該個體投予該抗 TIGIT 拮抗劑抗體。
  35. 如請求項 1 至 34 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體包含以下高度可變區 (HVR)： (a) HVR-H1，其包含 SNSAAWN (SEQ ID NO: 1) 之胺基酸序列； (b) HVR-H2，其包含 KTYYRFKWYSDYAVSVKG (SEQ ID NO: 2) 之胺基酸序列； (c) HVR-H3，其包含 ESTTYDLLAGPFDY (SEQ ID NO: 3) 之胺基酸序列； (d) HVR-L1，其包含 KSSQTVLYSSNNKKYLA (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列； (e) HVR-L2，其包含 WASTRES (SEQ ID NO: 5) 之胺基酸序列；以及 (f) HVR-L3，其包含 QQYYSTPFT (SEQ ID NO: 6) 之胺基酸序列。
  36. 如請求項 35 之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體進一步包含以下輕鏈可變區 FR： (a) FR-L1，其包含 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (SEQ ID NO: 7) 之胺基酸序列； (b) FR-L2，其包含 WYQQKPGQPPNLLIY (SEQ ID NO: 8) 之胺基酸序列； (c) FR-L3，其包含 GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (SEQ ID NO: 9) 之胺基酸序列；以及 (d) FR-L4，其包含 FGPGTKVEIK (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列。
  37. 如請求項 35 或 36 之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體進一步包含以下重鏈可變區 FR： (a) FR-H1，其包含 X 1VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (SEQ ID NO: 11) 之胺基酸序列，其中 X 1為 Q 或 E； (b) FR-H2，其包含 WIRQSPSRGLEWLG (SEQ ID NO: 12) 之胺基酸序列； (c) FR-H3，其包含 RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (SEQ ID NO: 13) 之胺基酸序列；以及 (d) FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 14) 之胺基酸序列。
  38. 如請求項 37 之方法，其中 X 1為 Q。
  39. 如請求項 37 之方法，其中 X 1為 E。
  40. 如請求項 35 至 39 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體包含： (a) VH 域，其包含與 EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSV SSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 17) 或 QVQLQQSGPGLVKPSQTLSL TCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 18) 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列； (b) VL 域，其包含與 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTV LYSSNNKKYLAWYQQKPGQPPNLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIK (SEQ ID NO: 19) 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。
  41. 如請求項 40 之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體包含： (a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 17 或 SEQ ID NO: 18 之胺基酸序列；以及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列。
  42. 如請求項 41 之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體包含： (a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 17 之胺基酸序列；以及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列。
  43. 如請求項 1 至 42 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體為單株抗體。
  44. 如請求項 1 至 43 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體為人抗體。
  45. 如請求項 1 至 44 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體為全長抗體。
  46. 如請求項 1 至 45 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體表現出效應功能。
  47. 如請求項 1 至 46 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體為 IgG 類抗體。
  48. 如請求項 47 之方法，其中該 IgG 類抗體為 IgG1 亞類抗體。
  49. 如請求項 1 至 37 及 39 至 48 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體為替瑞利尤單抗 (tiragolumab)。
  50. 如請求項 1 至 44 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體為結合 TIGIT 之抗體片段，該抗體片段選自由以下所組成之群組：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、單鏈可變片段 (scFv) 及 (Fab') 2片段。
  51. 如請求項 1 至 34 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體為維博利單抗 (vibostolimab)、依替利單抗 (etigilimab)、EOS084448、SGN-TGT、TJ-T6、BGB-A1217、AB308、東瓦納利單抗 (domvanalimab)、BMS-986207、ASP8374 或 COM902。
  52. 如請求項 1 至 51 中任一項之方法，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體係靜脈內投予。
  53. 如請求項 1 至 52 中任一項之方法，其中該方法包含以約 1800 mg 的劑量向該個體投予該抗 CD38 抗體。
  54. 如請求項 1 至 53 中任一項之方法，其中該抗 CD38 抗體為抗 CD38 拮抗劑抗體。
  55. 如請求項 1 至 54 中任一項之方法，其中該抗 CD38 抗體包含以下高度可變區 (HVR)： (a) HVR-H1，其包含 SFAMS (SEQ ID NO: 20) 之胺基酸序列； (b) HVR-H2，其包含 AISGSGGGTYYADSVKG (SEQ ID NO: 21) 之胺基酸序列； (c) HVR-H3，其包含 DKILWFGEPVFDY (SEQ ID NO: 22) 之胺基酸序列； (d) HVR-L1，其包含 RASQSVSSYLA (SEQ ID NO: 23) 之胺基酸序列； (e) HVR-L2，其包含 DASNRAT (SEQ ID NO: 24) 之胺基酸序列；以及 (f) HVR-L3，其包含 QQRSNWPPTF (SEQ ID NO: 25) 之胺基酸序列。
  56. 如請求項 55 之方法，其中該抗 CD38 抗體進一步包含以下輕鏈可變區骨架區 (FR)： (a) FR-L1，其包含 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC (SEQ ID NO: 26) 之胺基酸序列； (b) FR-L2，其包含 WYQQKPGQAPRLLIY (SEQ ID NO: 27) 之胺基酸序列； (c) FR-L3，其包含 GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYC (SEQ ID NO: 28) 之胺基酸序列；以及 (d) FR-L4，其包含 GQGTKVEIK (SEQ ID NO: 29) 之胺基酸序列。
  57. 如請求項 55 或 56 之方法，其中該抗 CD38 抗體進一步包含以下重鏈可變區 FR： (a) FR-H1，其包含 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFN (SEQ ID NO: 30) 之胺基酸序列； (b) FR-H2，其包含 WVRQAPGKGLEWVS (SEQ ID NO: 31) 之胺基酸序列； (c) FR-H3，其包含 RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAK (SEQ ID NO: 32) 之胺基酸序列；以及 (d) FR-H4，其包含 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 33) 之胺基酸序列。
  58. 如請求項 55 至 57 中任一項之方法，其中該抗 CD38 抗體進一步包含： (a) 重鏈可變 (VH) 域，其包含與 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS CAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 34) 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列； (b) 輕鏈可變 (VL) 域，其包含與 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC RASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK(SEQ ID NO: 35) 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。
  59. 如請求項 58 之方法，其中該抗 CD38 抗體包含： (a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 34 之胺基酸序列；以及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 35 之胺基酸序列。
  60. 如請求項 1 至 59 中任一項之方法，其中該抗 CD38 抗體為單株抗體。
  61. 如請求項 1 至 60 中任一項之方法，其中該抗 CD38 抗體為人抗體。
  62. 如請求項 1 至 61 中任一項之方法，其中該抗 CD38 抗體為全長抗體。
  63. 如請求項 1 至 62 中任一項之方法，其中該抗 CD38 抗體為達雷木單抗 (daratumumab)。
  64. 如請求項 1 至 61 中任一項之方法，其中該抗 CD38 抗體為結合 CD38 之抗體片段，該抗體片段選自由以下所組成之群組：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、單鏈可變片段 (scFv) 及 (Fab') 2片段。
  65. 如請求項 1 至 63 中任一項之方法，其中該抗 CD38 抗體為 IgG 類抗體。
  66. 如請求項 65 之方法，其中該 IgG 類抗體為 IgG1 亞類抗體。
  67. 如請求項 1 至 66 中任一項之方法，其中該方法包含向該個體皮下投予該抗 CD38 抗體。
  68. 如請求項 67 之方法，其中該抗 CD38 抗體係使用重組人玻尿酸酶 PH20 (rHuPH20) 配製而成。
  69. 如請求項 68 之方法，其中該抗 CD38 抗體係使用 rHuPH20 以每 30,000 U rHuPH20 配製 1800 mg 之該抗 CD38 抗體之劑量配製而成。
  70. 如請求項 1 至 66 中任一項之方法，其中該方法包含向該個體靜脈內投予該抗 CD38 抗體。
  71. 如請求項 1 至 70 中任一項之方法，其中該方法包含以約 1200 mg 之劑量向該個體投予該 PD-1 軸結合拮抗劑。
  72. 如請求項 1 至 71 中任一項之方法，其中該 PD-1 軸結合拮抗劑選自由以下所組成之群組：PD-L1 結合拮抗劑、PD-1 結合拮抗劑及 PD-L2 結合拮抗劑。
  73. 如請求項 72 之方法，其中該 PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-L1 結合拮抗劑。
  74. 如請求項 73 之方法，其中該 PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與其配體結合配偶體中之一者或多者的結合。
  75. 如請求項 74 之方法，其中該 PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1、B7-1、或 PD-1 及 B7-1 兩者之結合。
  76. 如請求項 71 至 75 中任一項之方法，其中該 PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 拮抗劑抗體。
  77. 如請求項 76 之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體為阿替利珠單抗 (atezolizumab)、MDX-1105、度伐魯單抗 (durvalumab)、阿維魯單抗 (avelumab)、SHR-1316、CS1001、恩沃利單抗 (envafolimab)、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利單抗 (cosibelimab)、洛達利單抗 (lodapolimab)、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007 或 HS-636。
  78. 如請求項 77 之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體為阿替利珠單抗。
  79. 如請求項 76 之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體包含以下 HVR： (a) HVR-H1 序列，其包含 GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 60) 之胺基酸序列； (b) HVR-H2 序列，其包含 AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 61) 之胺基酸序列； (c) HVR-H3 序列，其包含 RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 62) 之胺基酸序列； (d) HVR-L1 序列，其包含 RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 63) 之胺基酸序列； (e) HVR-L2 序列，其包含 SASFLYS (SEQ ID NO: 64) 之胺基酸序列；以及 (f) HVR-L3 序列，其包含 QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 65) 之胺基酸序列。
  80. 如請求項 79 之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體包含： (a) 重鏈可變 (VH) 域，其包含與 SEQ ID NO: 66 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列； (b) 輕鏈可變 (VL) 域，其包含與 SEQ ID NO: 67 之胺基酸序列具有至少 95% 序列同一性的胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中之 VH 域及如 (b) 中之 VL 域。
  81. 如請求項 80 之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體包含： (a) VH 域，其包含 SEQ ID NO: 66 之胺基酸序列；以及 (b) VL 域，其包含 SEQ ID NO: 67 之胺基酸序列。
  82. 如請求項 81 之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體包含： (a) 重鏈，其包含 SEQ ID NO: 58 之胺基酸序列；以及 (b) 輕鏈，其包含 SEQ ID NO: 59 之胺基酸序列。
  83. 如請求項 79 至 82 中任一項之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體為單株抗體。
  84. 如請求項 79 至 83 中任一項之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體為人源化抗體。
  85. 如請求項 83 或 84 之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體為全長抗體。
  86. 如請求項 79 至 84 中任一項之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體為結合 PD-L1 之抗體片段，該抗體片段選自由以下所組成之群組：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、scFv 及 (Fab') 2片段。
  87. 如請求項 79 至 85 中任一項之方法，其中該抗 PD-L1 拮抗劑抗體為 IgG 類抗體。
  88. 如請求項 87 之方法，其中該 IgG 類抗體為 IgG1 亞類抗體。
  89. 如請求項 72 之方法，其中該 PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-1 結合拮抗劑。
  90. 如請求項 89 之方法，其中該 PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與其配體結合配偶體中之一者或多者的結合。
  91. 如請求項 90 之方法，其中該 PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L1、PD-L2、或 PD-L1 及 PD-L2 兩者之結合。
  92. 如請求項 89 至 91 中任一項之方法，其中該 PD-1 結合拮抗劑為抗 PD-1 拮抗劑抗體。
  93. 如請求項 92 之方法，其中該抗 PD-1 拮抗劑抗體為納武利尤單抗 (nivolumab)、帕博利珠單抗 (pembrolizumab)、MEDI-0680、斯巴達珠單抗 (spartalizumab)、西米普利單抗 (cemiplimab)、BGB-108、普羅格利單抗 (prolgolimab)、卡瑞利珠單抗 (camrelizumab)、信迪利單抗 (sintilimab)、替雷利珠單抗 (tislelizumab)、特瑞普利單抗 (toripalimab)、多塔利單抗 (dostarlimab)、瑞弗利單抗 (retifanlimab)、薩善利單抗 (sasanlimab)、派安普利單抗 (penpulimab)、CS1003、HLX10、SCT-I10A、賽帕利單抗 (zimberelimab)、巴替利單抗 (balstilimab)、杰諾單抗 (genolimzumab)、BI 754091、西利單抗 (cetrelimab)、YBL-006、BAT1306、HX008、布格利單抗 (budigalimab)、AMG 404、CX-188、JTX-4014、609A、Sym021、LZM009、F520、SG001、AM0001、ENUM 244C8、ENUM 388D4、STI-1110、AK-103 或 hAb21。
  94. 如請求項 72 及 89 至 91 中任一項之方法，其中該 PD-1 結合拮抗劑為 Fc 融合蛋白。
  95. 如請求項 94 之方法，其中該 Fc 融合蛋白為 AMP-224。
  96. 如請求項 1 至 95 中任一項之方法，其中該方法包含向該個體靜脈內投予該 PD-1 軸結合拮抗劑。
  97. 如請求項 1 至 96 中任一項之方法，其中該血液癌症為骨髓瘤。
  98. 如請求項 97 之方法，其中該骨髓瘤為多發性骨髓瘤 (MM)。
  99. 如請求項 98 之方法，其中該 MM 為復發性或難治性 MM。
  100. 一種治療患有復發性或難治性 MM 的個體的方法，該方法包含以包含至少九個給藥週期的給藥方案向該個體以 600 mg 的固定劑量投予替瑞利尤單抗、以 1800 mg 的固定劑量投予達雷木單抗，以及以 1200 mg 的固定劑量投予阿替利珠單抗，其中各給藥週期的長度為 21 天，並且其中： (a) 在或約在各給藥週期的第 1 天投予替瑞利尤單抗； (b) 在或約在各給藥週期的第 1 天投予阿替利珠單抗；以及 (c) 在或約在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1、第 8 及第 15 天投予達雷木單抗、在或約在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天投予達雷木單抗，以及在或約在第 9 給藥週期的第 1 天開始每 4 週投予一次達雷木單抗。
  101. 一種治療患有復發性或難治性 MM 的個體的方法，該方法包含以包含至少九個給藥週期的給藥方案向該個體以 840 mg 的固定劑量投予替瑞利尤單抗、以 1800 mg 的固定劑量投予達雷木單抗，以及以 1680 mg 的固定劑量投予阿替利珠單抗，其中各給藥週期的長度為 21 天，並且其中： (a) 每 4 週投予一次該替瑞利尤單抗； (b) 每 4 週投予一次該阿替利珠單抗；以及 (c) 在或約在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1、第 8 及第 15 天投予該達雷木單抗、在或約在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天投予該達雷木單抗，以及在或約在第 9 給藥週期的第 1 天開始每 4 週投予一次該達雷木單抗。
  102. 一種治療患有復發性或難治性 MM 的個體的方法，該方法包含以包含至少九個給藥週期的給藥方案向該個體以 420 mg 的固定劑量投予替瑞利尤單抗、以 1800 mg 的固定劑量投予達雷木單抗，以及以 840 mg 的固定劑量投予阿替利珠單抗，其中各給藥週期的長度為 21 天，並且其中： (a) 每兩週投予一次該替瑞利尤單抗； (b) 每兩週投予一次該阿替利珠單抗；以及 (c) 在或約在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期的第 1、第 8 及第 15 天投予該達雷木單抗、在或約在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天投予該達雷木單抗，以及在或約在第 9 給藥週期的第 1 天開始每 4 週投予一次該達雷木單抗。
  103. 如請求項 100 至 102 中任一項之方法，其中該給藥方案包含至少 16 個給藥週期。
  104. 一種治療患有復發性或難治性 MM 的個體的方法，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期的給藥方案向該個體以 600 mg 的固定劑量投予替瑞利尤單抗、以 1800 mg 的固定劑量投予達雷木單抗，以及以 1200 mg 的固定劑量投予阿替利珠單抗，其中各給藥週期的長度為 21 天，並且其中： (a) 在或約在各給藥週期的第 1 天投予替瑞利尤單抗； (b) 在或約在各給藥週期的第 1 天投予阿替利珠單抗；以及 (c) 在或約在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 1、第 8 及第 15 天投予達雷木單抗、在或約在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天投予達雷木單抗，以及在或約在第 19 給藥週期的第 1 天開始每 4 週投予一次達雷木單抗。
  105. 一種治療患有復發性或難治性 MM 的個體的方法，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期的給藥方案向該個體以 840 mg 的固定劑量投予替瑞利尤單抗、以 1800 mg 的固定劑量投予達雷木單抗，以及以 1680 mg 的固定劑量投予阿替利珠單抗，其中各給藥週期的長度為 21 天，並且其中： (a) 每 4 週投予一次該替瑞利尤單抗； (b) 每 4 週投予一次該阿替利珠單抗；以及 (c) 在或約在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 1、第 8 及第 15 天投予該達雷木單抗、在或約在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天投予該達雷木單抗，以及在或約在第 19 給藥週期的第 1 天開始每 4 週投予一次該達雷木單抗。
  106. 一種治療患有復發性或難治性 MM 的個體的方法，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期的給藥方案向該個體以 420 mg 的固定劑量投予替瑞利尤單抗、以 1800 mg 的固定劑量投予達雷木單抗，以及以 840 mg 的固定劑量投予阿替利珠單抗，其中各給藥週期的長度為 21 天，並且其中： (a) 每兩週投予一次該替瑞利尤單抗； (b) 每兩週投予一次該阿替利珠單抗；以及 (c) 在或約在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期的第 1、第 8 及第 15 天投予該達雷木單抗、在或約在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中的第 1 天投予該達雷木單抗，以及在或約在第 19 給藥週期的第 1 天開始每 4 週投予一次該達雷木單抗。
  107. 如請求項 100 至 106 中任一項之方法，其中該方法包含向該個體同時投予該替瑞利尤單抗及該阿替利珠單抗。
  108. 如請求項 100 至 106 之方法，其中該方法包含在該阿替利珠單抗之後向該個體投予該替瑞利尤單抗。
  109. 如請求項 100 至 106 之方法，其中該方法包含在該替瑞利尤單抗之後向該個體投予該阿替利珠單抗。
  110. 一種治療患有血液癌症的個體的方法，該方法包含以包含至少九個給藥週期的給藥方案向該個體以約 840 mg 的固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體、以約 1800 mg 的劑量投予抗 CD38 抗體，以及以約 1680 mg 的劑量投予 PD-1 軸結合拮抗劑，其中： (a) 每四週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體； (b) 每四週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次、在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 9 給藥週期中每四週投予一次該抗 CD38 抗體。
  111. 一種治療患有血液癌症的個體的方法，該方法包含以包含至少九個給藥週期的給藥方案向該個體以約 420 mg 的固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體、以約 1800 mg 的劑量投予抗 CD38 抗體，以及以約 840 mg 的劑量投予 PD-1 軸結合拮抗劑，其中： (a) 每兩週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體； (b) 每兩週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 至第 3 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次、在第 4 至第 8 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 9 給藥週期中每四週投予一次該抗 CD38 抗體。
  112. 一種治療患有血液癌症的個體的方法，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期的給藥方案向該個體以約 840 mg 的固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體、以約 1800 mg 的劑量投予抗 CD38 抗體，以及以約 1680 mg 的劑量投予 PD-1 軸結合拮抗劑，其中： (a) 每四週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體； (b) 每四週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次、在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 19 給藥週期中每四週投予一次該抗 CD38 抗體。
  113. 一種治療患有血液癌症的個體的方法，該方法包含以包含至少 19 個給藥週期的給藥方案向該個體以約 420 mg 的固定劑量投予抗 TIGIT 拮抗劑抗體、以約 1800 mg 的劑量投予抗 CD38 抗體，以及以約 840 mg 的劑量投予 PD-1 軸結合拮抗劑，其中： (a) 每兩週投予一次該抗 TIGIT 拮抗劑抗體； (b) 每兩週投予一次該 PD-1 軸結合拮抗劑；以及 (c) 在第 1 及第 2 給藥週期的每個給藥週期中每週投予一次、在第 3 至第 18 給藥週期的每個給藥週期中每三週投予一次，以及在第 19 給藥週期中每四週投予一次該抗 CD38 抗體。
  114. 如請求項 110 至 113 中任一項之方法，其中各給藥週期的長度為 21 天。
  115. 一種套組，其包含抗 TIGIT 拮抗劑抗體、PD-1 軸結合拮抗劑，以及抗 CD38 抗體，以及藥品仿單，該藥品仿單包含依如請求項 1 至 99 及 110 至 114 中任一項之方法向患有血液癌症的個體投予該抗 TIGIT 拮抗劑抗體、該 PD-1 軸結合拮抗劑以及該抗 CD38 抗體的指引。
  116. 如請求項 115 之套組，其中該抗 TIGIT 拮抗劑抗體為替瑞利尤單抗，該 PD-1 軸結合拮抗劑為阿替利珠單抗，且該抗 CD38 抗體為達雷木單抗。
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