KR20240007171A - 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴을 이용한 cd20 양성 증식성 장애의 치료 방법 - Google Patents

Abstract

본원 발명은 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴을 병용 투여하여 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 치료에 관련된다.

Description

모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴을 이용한 CD20 양성 증식성 장애의 치료 방법

서열 목록

본 출원에는 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되었으며 그 전체가 참조로서 포함되는 서열 목록이 포함된다. 2022년 5월 4일에 작성된 상기 ASCII 사본은 50474-269WO2_Sequence_Listing_5_4_2022_ST25.txt로 명명되고 크기가 35,336 바이트이다.

발명의 분야

본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애)를 겪는 개체의 치료에 관계한다. 더 특이적으로, 본원 발명은 모수네투주맙의 피하 투여 및 폴라투주맙 베도틴의 정맥내 투여에 의한, 적어도 한 가지 선행 요법 라인을 제공받았을 수 있는, CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애; 예를 들면, 비호지킨 림프종 (NHL); 예를 들면, 공격적 NHL)를 겪는 개체의 병용 치료에 관계한다.

배경

암은 세포 하위모집단의 통제되지 않는 성장에 의해 특징화된다. 암은 선진국에서 사망의 주요 원인 및 개발도상국에서 사망의 두 번째 주요 원인인데, 매년 14백만 건 이상의 새로운 암 사례가 진단되고 8백만 건 이상의 암으로 인한 사망이 발생한다. 무통성 암 또한, 삶의 질에 심각한 영향을 줄 수 있다. 암 치료는 따라서, 현저하고 계속 증가하는 사회적 부담이 되고 있다.

B 세포 증식성 장애는 암 관련 사망의 주요 원인이다. 예를 들어, 비호지킨 림프종 (NHL)은 빠르게 진행하며 치료되지 않는 경우 치명적이다. 미국에서, B 세포 림프종은 모든 NHL 사례 중 대략 80%-85%를 차지한다. 공격적 NHL에는 DLBCL, 변형된 FL, 및 3b 등급 FL이 포함된다. 일선 환경에서 치료를 받는 DLBCL 환자 중 최대 40%는 3-4 년 내에 질병 진행을 경험할 것이고 (Friedberg JW. Hematology Am. Soc. Hematol Educ. Program. 2011, 2011:498-505), 그리고 이선 요법으로 치료를 받은 환자 중 절반 이상이 완전한 관해를 달성하지 못한다 (Gisselbrecht C et al. J. Clin. Oncol. 2010, 28:4184-4190.). 게다가, 단일클론 항-CD20 항체 리툭시맙의 도입 이래로, 항-CD20 항체에 이전에 노출된 R/R DLBCL 환자 중 상당수에 대해 효과적인 치료법을 찾는 것이 더 어려워지고 있다.

매년 대략 3%의 FL이 상급 NHL, 가장 흔하게는 DLBCL로 변환되며 (Lossos IS and Gascoyne RD, Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2011, 24:147-163), 10년 동안 조직학적 변형의 거의 3분의 1을 초래한다. 이전 FL 조직학에서 변형된 이들 DLBCL 환자는 고등급 림프종과 동일한 표준 요법으로 치료를 받았다. 여포성 림프종 3b 등급은 다른 무통성 FL보다 DLBCL과 유전적으로, 면역표현형적으로, 임상적으로 더 공통적인 FL의 별개의 하위군이며, DLBCL과의 공존이 빈번하다 (Harris NL and Kluin P. Follicular lymphoma grade 3B: is it a real disease? Haematologica. 2011, 96:1244-1246). FL 3b 등급 환자의 임상 경과는 DLBCL 환자와 유사하고, 그리고 FL 3b 등급은 통상적으로 DLBCL로 간주된다 (National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology. B-Cell Lymphoma and Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections [resource on the Internet]. 2020. nccn.org로부터 이용가능).

B 세포 림프종의 생물학적 및 임상적 이질성과 상관없이, 진행된 단계의 B 세포 악성종양을 겪는 개체는 전형적으로, 단일클론 항체 (mAb) 예컨대 항-CD20 mAb, 리툭시맙 (Rituxan®, MabThera®)과 조합된 집중적인 세포독성 화학요법으로 초기에 치료를 받는다. 비록 지속적 반응이 일부 개체에서 달성될 수 있긴 하지만, 대다수의 개체는 진행성 또는 재발성 질병을 궁극적으로 경험할 것이다. NHL은 현재 가용한 요법으로는 여전히 불치병이다. 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손 (CHOP); 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 및 프레드니손 (CVP); 플루다라빈, 시클로포스파미드, 및 미톡산트론 (FCM); 벤다무스틴; 또는 젬시타빈 및 옥살리플라틴을 포함한, 통상적으로 이용되는 유도 화학요법에 리툭시맙의 추가 (Zelenetz et al. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2014, 12(6):916-946; Forstpointner et al. Blood. 2006, 108(13): 4003-4008; Mounier et al., Haematologica. 2013, 98(11):1726-1731)에 뒤이은 리툭시맙 유지 요법은 연장된 관해 및 개선된 개체 결과를 야기하였다. 특히, R-GemOx (리툭시맙, 젬시타빈, 및 옥살리플라틴; Mounier et al., Haematologica. 2013, 98(11):1726-1731 참조)는 자가 줄기 세포 이식 (ASCT) 요법에 대한 후보가 아닌 R/R DLBCL 개체에 대한 NCCN Guideline 2021에서 권장된 요법이다.

이런 개체의 경우에, 대안 또는 이차 치료 양식, 예컨대 이중특이적 항체 기반 면역요법이 특히 유효할 수 있다. 이중특이적 항체 예컨대 모수네투주맙은 세포독성 세포 (예를 들면, CD3에 대한 결합을 통해 T 세포) 및 암세포 (예를 들면, CD20에 대한 결합을 통해 B 세포)의 세포 표면 항원에 동시에 결합할 수 있으며, 결합된 세포독성 세포는 결합된 암세포를 파괴하도록 의도된다. 항체 약물 접합체는 세포독성 작용제의 표적화된 전달을 위한 결합된 약물 접합체의 내재화를 증진하기 위해 세포 표면 에피토프 (예를 들면, 표적화 CD79b; 예를 들면, 폴라투주맙 베도틴)에 결합할 수 있다. 그러나, 이런 항체 기반 및 항체-약물 접합체 기반 면역요법은 사이토킨 유발 독성 (예를 들면, 사이토킨 방출 증후군 (CRS)), 주입 관련 반응 (IRR), 중증 종양 용해 증후군 (TLS), 및 간독성을 포함한, 원치 않는 효과에 의해 제한될 수 있다.

따라서, 더 유리한 유익성 위험 프로필을 달성하는, B 세포 증식성 장애 예컨대 비호지킨 림프종 (NHL) (예를 들면, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 고등급 B 세포 림프종 (HGBL), 외투 세포 림프종 (MCL), 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 소형 림프성 림프종, 변연대 림프종 (MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포성 림프종)을 포함한 CD20 양성 세포 증식성 장애의 치료를 위한 유효한 병용 투약 방법의 개발이 당해 분야에서 여전히 요구된다.

발명의 요약

본원 발명은 병용 요법으로 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 투여에 의해, CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애; 예를 들면, 비호지킨 림프종 (NHL) (예를 들면, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 고등급 B 세포 림프종 (HGBL), 외투 세포 림프종 (MCL), 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 소형 림프성 림프종, 변연대 림프종 (MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포성 림프종), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 또는 중추신경계 림프종 (CNSL))를 겪는 개체를 치료하는 방법에 관계한다. 특히, 본원 발명은 병용 요법으로 모수네투주맙의 피하 투여 및 폴라투주맙 베도틴의 정맥내 투여에 의해 공격적 NHL (예를 들면, DLBCL, 변형된 FL, 또는 3b 등급 FL)을 겪는 개체를 치료하는 방법에 관계한다.

한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙을 개체에게 피하 투여하고 폴라투주맙 베도틴을 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하되: (a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량 (C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량 (C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg (예를 들면, 5 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 5 mg)이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg (예를 들면, 15 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 15 mg) 또는 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량 (C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)이다.

일부 실시형태에서, C1D2는 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이다.

일부 실시형태에서, C1D2는 약 15 mg (예를 들면, 15 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 15 mg)이다.

일부 실시형태에서, 1차 투약 주기는 21-일 (± 1 일) 투약 주기이다. 일부 실시형태에서, 모수네투주맙의 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 1차 투약 주기의 대략 1일차, 8일차 (± 1 일) 및 15일차 (± 1 일)에 투여된다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 1차 투약 주기의 1일차에 투여된다.

일부 실시형태에서, 2차 투약 주기는 21-일 (± 1 일) 투약 주기이다. 일부 실시형태에서, 모수네투주맙의 C2D1은 2차 투약 주기의 1일차에 투여된다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 2차 투약 주기의 1일차에 투여된다.

일부 실시형태에서, 상기 방법은 1회 이상의 추가 투약 주기를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 4회 내지 6회의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 6회의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각 추가 투약 주기는 21-일 (± 1 일) 투약 주기이다.

일부 실시형태에서, 추가 투약 주기 중 1회 이상은 모수네투주맙의 추가 단회 용량 및 폴라투주맙 베도틴의 추가 단회 용량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴의 추가 단회 용량은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)이다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴의 각 추가 단회 용량은 폴라투주맙 베도틴의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 1일차에 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 추가 투약 주기 중 1회 이상은 모수네투주맙의 추가 단회 용량을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않는다.

일부 실시형태에서, 모수네투주맙의 추가 단회 용량은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이다. 일부 실시형태에서, 모수네투주맙의 각 추가 단회 용량은 모수네투주맙의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 1일차에 개체에게 투여된다.

일부 실시형태에서, 투약 요법은 6회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 6회의 추가 투약 주기 각각은 모수네투주맙의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 6회의 추가 투약 주기 중 4회 이하의 주기는 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함한다.

한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙을 개체에게 피하 투여하고 폴라투주맙 베도틴을 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하되: (a) 1차 투약 주기는 (i) 모수네투주맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 모수네투주맙의 세 번째 용량 (C1D3)으로서, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg (예를 들면, 5 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 5 mg)이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)인 모수네투주맙의 C1D1, C1D2 및 C1D3; 및 (ii) 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)인 폴라투주맙 베도틴의 C1D1을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각 모수네투주맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)이며; 그리고 (c) 7차 및 8차 투약 주기는 각각 모수네투주맙의 단회 용량 C7D1 및 C8D1을 각각 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 여기서 각 단회 용량 C7D1 및 C8D1은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이다.

한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙을 개체에게 피하 투여하고 폴라투주맙 베도틴을 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하되: (a) 1차 투약 주기는 (i) 모수네투주맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 모수네투주맙의 세 번째 용량 (C1D3)으로서, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg (예를 들면, 5 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 5 mg)이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg (예를 들면, 15 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 15 mg)이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)인 모수네투주맙의 C1D1, C1D2 및 C1D3; 및 (ii) 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)인 폴라투주맙 베도틴의 C1D1을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각 모수네투주맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)이며; 그리고 (c) 7차 및 8차 투약 주기는 각각 모수네투주맙의 단회 용량 C7D1 및 C8D1을 각각 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 여기서 각 단회 용량 C7D1 및 C8D1은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이다.

일부 실시형태에서, 각 투약 주기는 21-일 (± 1 일) 투약 주기이다. 일부 실시형태에서, 모수네투주맙의 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 1차 투약 주기의 대략 1일차, 8일차 (± 1 일) 및 15일차 (± 1 일)에 투여된다. 일부 실시형태에서, 모수네투주맙의 C2D1-C8D1의 각 단회 용량은 각 개별 투약 주기의 1일차에 투여된다.

일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1-C6D1의 각 단회 용량은 각 개별 투약 주기의 1일차에 투여된다.

일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 모수네투주맙의 C1D1의 투여에 앞서 투여되고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 모수네투주맙의 C2D1의 투여에 앞서 투여된다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C3D1-C6D1은 각각 모수네투주맙의 각 단회 용량 C3D1-C6D1의 투여에 앞서 투여된다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴은 모수네투주맙의 투여보다 적어도 약 60 분 앞서 투여된다.

일부 실시형태에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가 치료제를 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 코르티코스테로이드 또는 IL-6R 길항제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 IL-6R 길항제이다. 일부 실시형태에서, IL-6R 길항제는 토실리주맙이다. 일부 실시형태에서, 토실리주맙은 약 8 mg/kg (예를 들면, 8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, ± 1 mg/kg, ± 1.5 mg/kg, 또는 ± 2 mg/kg; 예를 들면, 8 mg/kg)의 단회 용량으로 개체에게 투여되고, 그리고 여기서 단회 용량은 800 mg을 초과하지 않는다. 일부 실시형태에서, 토실리주맙은 약 12 mg/kg (예를 들면, 12 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, ± 1 mg/kg, ± 1.5 mg/kg, 또는 ± 2 mg/kg; 예를 들면, 12 mg/kg)의 단회 용량으로 개체에게 투여되고, 그리고 여기서 단회 용량은 800 mg을 초과하지 않는다. 일부 실시형태에서, 토실리주맙은 정맥내 투여된다.

일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 코르티코스테로이드이다. 일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 프레드니손, 또는 메틸프레드니솔론이다.

일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 6 시간마다 약 10 mg (예를 들면, 10 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 10 mg)의 단회 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 임의의 용량의 모수네투주맙의 투여에 앞서 약 20 mg (예를 들면, 20 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 20 mg)의 단회 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 경구 투여된다.

일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 메틸프레드니솔론이다. 일부 실시형태에서, 메틸프레드니솔론은 약 1000 mg/일 (예를 들면, 1000 mg/일 ± 1 mg/일, ± 2.5 mg/일, ± 5 mg/일, ± 7.5 mg/일, ± 10 mg/일, ± 20 mg/일, ± 30 mg/일, ± 40 mg/일, ± 50 mg/일, ± 75 mg/일, ± 100 mg/일, ± 150 mg/일, ± 200 mg/일, 또는 ± 300 mg/일; 예를 들면, 1000 mg/일)의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 메틸프레드니솔론은 정맥내 투여된다.

일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 일부 실시형태에서, 프레드니손은 약 10-30 mg/일 (예를 들면, 약 10 mg/일, 약 11 mg/일, 약 12 mg/일, 약 13 mg/일, 약 14 mg/일, 약 15 mg/일, 약 16 mg/일, 약 17 mg/일, 약 18 mg/일, 약 19 mg/일, 약 20 mg/일, 약 21 mg/일, 약 22 mg/일, 약 23 mg/일, 약 24 mg/일, 약 25 mg/일, 약 26 mg/일, 약 27 mg/일, 약 28 mg/일, 약 29 mg/일, 또는 약 30 mg/일; 예를 들면, 10 mg/일, 11 mg/일, 12 mg/일, 13 mg/일, 14 mg/일, 15 mg/일, 16 mg/일, 17 mg/일, 18 mg/일, 19 mg/일, 20 mg/일, 21 mg/일, 22 mg/일, 23 mg/일, 24 mg/일, 25 mg/일, 26 mg/일, 27 mg/일, 28 mg/일, 29 mg/일, 또는 30 mg/일)의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 프레드니손은 경구 투여된다.

일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 아세트아미노펜 또는 파라세타몰이다. 일부 실시형태에서, 아세트아미노펜 또는 파라세타몰은 임의의 용량의 폴라투주맙 베도틴의 투여에 앞서 약 500-1000 mg (예를 들면, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 또는 약 1000 mg; 예를 들면, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 또는 1000 mg)의 단회 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아세트아미노펜 또는 파라세타몰은 경구 투여된다.

일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 디펜히드라민이다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민은 임의의 용량의 폴라투주맙 베도틴의 투여에 앞서 약 50-100 mg (예를 들면, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 또는 약 100 mg; 예를 들면, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 또는 100 mg)의 단회 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민은 경구 투여된다.

일부 실시형태에서, CD20 양성 세포 증식성 장애는 B 세포 증식성 장애이다. 일부 실시형태에서, B 세포 증식성 장애는 비호지킨 림프종 (NHL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 또는 중추신경계 림프종 (CNSL)이다.

일부 실시형태에서, NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 고등급 B 세포 림프종 (HGBL), 외투 세포 림프종 (MCL), 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 소형 림프성 림프종, 변연대 림프종 (MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포성 림프종이다. 일부 실시형태에서, NHL은 재발성 및/또는 불응성 (R/R) NHL이다.

일부 실시형태에서, NHL은 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 R/R DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 리히터 변형이다.

일부 실시형태에서, NHL은 FL (예를 들면, 1, 2, 3a, 또는 3b 등급 FL)이다. 일부 실시형태에서, FL은 R/R FL이다. 일부 실시형태에서, FL은 변형된 FL이다. 일부 실시형태에서, FL은 3b 등급 FL이다.

일부 실시형태에서, NHL은 HGBL이다. 일부 실시형태에서, HGBL은 R/R HGBL이다.

일부 실시형태에서, NHL은 공격적 NHL이다. 일부 실시형태에서, 공격적 NHL은 DLBCL, 변형된 FL, 또는 3b 등급 FL이다. 일부 실시형태에서, 공격적 NHL은 R/R NHL이다.

일부 실시형태에서, 개체는 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)에 부적격이다.

일부 실시형태에서, 개체는 2가지 또는 그 초과 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10가지, 또는 그 초과)의 선행 요법 라인 후 재발했거나 이들에 불응성이다.

일부 실시형태에서, 개체는 인간이다.

한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙을 모집단의 개체에게 피하 투여하고 폴라투주맙 베도틴을 모집단의 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하되: (a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량 (C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량 (C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg (예를 들면, 5 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 5 mg)이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg (예를 들면, 15 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 15 mg) 또는 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이고, 그리고 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)이고; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량 (C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)이다.

한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙을 모집단의 개체에게 피하 투여하고 폴라투주맙 베도틴을 모집단의 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하되: (a) 1차 투약 주기는 (i) 모수네투주맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 모수네투주맙의 세 번째 용량 (C1D3)으로서, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg (예를 들면, 5 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 5 mg)이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)인 모수네투주맙의 C1D1, C1D2 및 C1D3; 및 (ii) 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)인 폴라투주맙 베도틴의 C1D1을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각 모수네투주맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)이며; 그리고 (c) 7차 및 8차 투약 주기는 각각 모수네투주맙의 단회 용량 C7D1 및 C8D1을 각각 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 여기서 각 단회 용량 C7D1 및 C8D1은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이다.

일부 실시형태에서, 개체의 모집단의 진행 없는 생존의 평균 지속 기간은 개체의 참조 모집단의 진행 없는 생존의 참조 평균 지속 기간보다 높다.

일부 실시형태에서, 개체의 모집단에서의 완전 반응률은 개체의 참조 모집단에서의 참조 완전 반응률보다 높다.

일부 실시형태에서, 개체의 모집단에서의 객관적 반응률은 개체의 참조 모집단에서의 참조 객관적 반응률보다 높다.

일부 실시형태에서, 개체의 모집단의 반응의 평균 지속 기간은 개체의 참조 모집단의 반응의 참조 평균 지속 기간보다 높다.

일부 실시형태에서, 개체의 모집단의 완전 반응의 평균 지속 기간은 개체의 참조 모집단의 완전 반응의 참조 평균 지속 기간보다 높다.

일부 실시형태에서, 개체의 참조 모집단은 리툭시맙, 젬시타빈 및 옥살리플라틴을 포함하는 병용 요법이 투여된다. 일부 실시형태에서, 병용 요법은 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 주기에서 개체의 참조 모집단에 투여된다. 일부 실시형태에서, 각 투약 주기는 14-일 (± 1 일) 투약 주기이다. 일부 실시형태에서, 병용 요법은 약 2 주마다 (Q2W) 개체의 참조 모집단에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 리툭시맙은 약 375 mg/m² (예를 들면, 375 mg/m² ± 1 mg/m², ± 2.5 mg/m², ± 5 mg/m², ± 7.5 mg/m², ± 10 mg/m², ± 20 mg/m², ± 30 mg/m², ± 40 mg/m², 또는 ± 50 mg/m²; 예를 들면, 375 mg/m²) Q2W의 용량으로 정맥내 투여되고, 젬시타빈은 약 1000 mg/m² Q2W (예를 들면, 1000 mg/m² ± 1 mg/m², ± 2.5 mg/m², ± 5 mg/m², ± 7.5 mg/m², ± 10 mg/m², ± 20 mg/m², ± 30 mg/m², ± 40 mg/m², ± 50 mg/m²; ± 100 mg/m²; ± 150 mg/m²; ± 200 mg/m²; ± 250 mg/m²; ± 300 mg/m²; 예를 들면, 1000 mg/m²)의 용량으로 정맥내 투여되며, 옥살리플라틴은 약 100 mg/m² (예를 들면, 100 mg/m² ± 1 mg/m², ± 2.5 mg/m², ± 5 mg/m², ± 7.5 mg/m², ± 10 mg/m², ± 20 mg/m², 또는 ± 30 mg/m²; 예를 들면, 100 mg/m²) Q2W의 용량으로 정맥내 투여된다.

일부 실시형태에서, CD20 양성 세포 증식성 장애는 B 세포 증식성 장애이다. 일부 실시형태에서, B 세포 증식성 장애는 비호지킨 림프종 (NHL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 또는 중추신경계 림프종 (CNSL)이다.

일부 실시형태에서, NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 고등급 B 세포 림프종 (HGBL), 외투 세포 림프종 (MCL), 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 소형 림프성 림프종, 변연대 림프종 (MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포성 림프종이다. 일부 실시형태에서, NHL은 재발성 및/또는 불응성 (R/R) NHL이다.

일부 실시형태에서, NHL은 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 R/R DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 리히터 변형이다.

일부 실시형태에서, NHL은 FL (예를 들면, 1, 2, 3a, 또는 3b 등급 FL)이다. 일부 실시형태에서, FL은 R/R FL이다. 일부 실시형태에서, FL은 변형된 FL이다. 일부 실시형태에서, FL은 3b 등급 FL이다.

일부 실시형태에서, NHL은 HGBL이다. 일부 실시형태에서, HGBL은 R/R HGBL이다.

일부 실시형태에서, NHL은 공격적 NHL이다. 일부 실시형태에서, 공격적 NHL은 DLBCL, 변형된 FL, 또는 3b 등급 FL이다. 일부 실시형태에서, 공격적 NHL은 R/R NHL이다.

일부 실시형태에서, 개체의 모집단에서 각 개체는 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)에 부적격이다. 일부 실시형태에서, 개체의 모집단에서 각 개체는 2가지 이상의 선행 요법 라인 후 재발했거나 이들에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 개체의 모집단에서 각 개체는 인간이다.

일부 실시형태에서, 개체의 참조 모집단에서 각 개체는 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)에 부적격이다. 일부 실시형태에서, 개체의 참조 모집단에서 각 개체는 2가지 이상의 선행 요법 라인 후 재발했거나 이들에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 개체의 참조 모집단에서 각 개체는 인간이다.

도면의 간단한 설명
도 1은 실시예 1에 설명된 연구 설계의 계통도이다. 2L = 이선; DLBCL = 미만성 거대 B 세포 림프종; CRR = 완전 반응률; FL = 여포성 림프종; M = 모수네투주맙; NOS = 달리 명시되지 않음; OS = 전체 생존; ORR = 객관적 반응률; P = 폴라투주맙 베도틴; PFS = 진행 없는 생존; Q2W = 2 주마다 (즉, 14-일 투약 주기); Q3W = 3 주마다 (즉, 21-일 투약 주기); R GemOx = 리툭시맙, 젬시타빈 및 옥살리플라틴; R/R = 재발성 및/또는 불응성.
도 2a는 실시예 1에 설명된 부문 A (모수네투주맙 + 폴라투주맙 베도틴 팔)의 투약 요법의 계통도이다. 치료는 총 8회의 투약 주기 (1-8차 주기)를 포함한다. 모수네투주맙은 아래의 용량과 시기로 피하 투여된다: 1차 주기의 1일차에 5 mg; 1차 주기의 8일차; 1차 주기의 15일차; 및 2-8차 주기의 1일차에 45 mg. 폴라투주맙 베도틴은 아래의 용량과 시기로 정맥내 투여된다: 1-6차 주기의 1일차에 1.8 mg/kg. 각 투약 주기는 21 일이다.
도 2b는 실시예 1에 설명된 부문 B (R-GemOx 부문)의 투약 요법의 계통도이다. 치료는 총 8회의 투약 주기 (1-8차 주기)를 포함한다. 리툭시맙 375 mg/m²이 1-8차 주기의 1일차에 IV 투여된다. 젬시타빈 1000 mg/m²이 1-8차 주기의 1일차에 IV 투여된다. 옥살리플라틴 100 mg/m²이 1-8차 주기의 1일차에 IV 투여된다. 각 투약 주기는 14 일이다.

상세한 설명

본원 발명은 병용 요법으로 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 투여에 의해, CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애; 예를 들면, 비호지킨 림프종 (NHL) (예를 들면, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 고등급 B 세포 림프종 (HGBL), 외투 세포 림프종 (MCL), 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 소형 림프성 림프종, 변연대 림프종 (MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포성 림프종), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 또는 중추신경계 림프종 (CNSL))를 겪는 개체 또는 개체의 모집단을 치료하는 방법에 관계한다. 특히, 본원 발명은 병용 요법으로 모수네투주맙의 피하 투여 및 폴라투주맙 베도틴의 정맥내 투여에 의해 공격적 NHL (예를 들면, DLBCL, 변형된 FL, 또는 3b 등급 FL)을 겪는 개체 또는 개체의 모집단을 치료하는 방법에 관계한다.

본원 발명은 다회 투약 주기 (예를 들면 여기서 1차 투약 주기는 스텝업, 분할 투약 주기이다)에 걸쳐 모수네투주맙의 피하 투여 및 폴라투주맙 베도틴의 정맥내 투여를 수반하는 병용 요법이 허용 가능한 안전성 프로필 (예를 들면, 이상사례, 예컨대 사이토킨 방출 증후군 (CRS)의 빈도와 중증도에 대하여)을 유지하면서, CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애; 예를 들면, 비호지킨 림프종 (NHL) (예를 들면, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 고등급 B 세포 림프종 (HGBL), 외투 세포 림프종 (MCL), 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 소형 림프성 림프종, 변연대 림프종 (MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포성 림프종), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 또는 중추신경계 림프종 (CNSL))를 겪는 개체 또는 개체의 모집단, 특히 공격적 NHL (예를 들면, DLBCL, 변형된 FL, 또는 3b 등급 FL)를 겪는 개체 및/또는 적어도 한 가지 선행 요법 라인에 대해 재발성 및/또는 불응성 (R/R)인 개체를 효과적으로 치료할 수 있다는 발견에 부분적으로 근거된다. 일부 경우에, 개체 또는 개체의 모집단은 2가지 이상의 선행 요법 라인을 제공받았을 수 있다. 일부 경우에, 개체 또는 개체의 모집단은 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)에 부적격일 수 있다.

I. 일반적인 기술

본원에 설명되거나 언급된 기술과 절차는 일반적으로, 당업자에 의해 전통적인 방법론, 예컨대 예를 들면, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. eds., (2003)); 시리즈 Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995); and Cancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993)에 설명된 폭넓게 활용된 방법론을 이용하여, 충분히 이해되고 통상적으로 이용된다.

II. 정의

본원에 설명된 발명의 양상과 실시형태는 "포함하는", "구성되는" 및 "본질적으로 구성되는" 양상과 실시형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 달리 표시되지 않으면, 복수 참고대상을 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "약"은 당업자에게 쉽게 공지된 개별 값에 대한 통상의 오차 범위를 지칭한다. 본원에서 값 또는 매개변수에서 "약"에 대한 언급은 상기 값 또는 매개변수 그 자체에 관계하는 실시형태를 포함한다 (및 설명한다).

용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로, 조절되지 않은 세포 성장에 의해 특징화되는, 포유동물에서 생리학적 상태를 지칭하거나 설명한다. 암의 실례에는 혈액암, 예컨대 호지킨 림프종은 제외되지만 비호지킨 림프종 (NHL), 예컨대 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL) (재발성 및/또는 불응성 DLBCL 또는 리히터 변형일 수 있다)은 포함되는 성숙 B 세포 암이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 암의 다른 특정한 실례에는 배중심 B 세포 유사 (GCB) 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 활성화된 B 세포 유사 (ABC) DLBCL, 여포성 림프종 (FL), 변형된 FL, 외투 세포 림프종 (MCL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 변연대 림프종 (MZL), 변형된 MZL, 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 소형 림프성 백혈병 (SLL), 림프형질세포성 림프종 (LL), 변형된 LL, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 중추신경계 림프종 (CNSL), 버킷 림프종 (BL), B 세포 전림프구성 백혈병, 비장 변연대 림프종, 모양 세포성 백혈병, 비장 림프종/백혈병, 분류할 수 없는, 비장 미만성 적색 속질 소형 B 세포 림프종, 모양 세포성 백혈병 변이체, 중쇄병, α 중쇄병, γ 중쇄병, μ 중쇄병, 형질 세포 골수종, 뼈의 단일 형질세포종, 골외 형질세포종, 점막 연관 림프 조직의 결절외 변연대 림프종 (MALT 림프종), 결절성 변연대 림프종, 소아 결절성 변연대 림프종, 소아 여포성 림프종, 원발성 피부 난포 센터 림프종, T 세포/조직구 풍부한 거대 B 세포 림프종, CNS의 원발성 DLBCL, 원발성 피부 DLBCL, 다리형, 노인의 EBV 양성 DLBCL, 만성 염증과 연관된 DLBCL, 림프종모양 육아종증, 혈관내 거대 B 세포 림프종, ALK 양성 거대 B 세포 림프종, 형질모세포 림프종, HHV8 관련 다중심적 캐슬만병에서 발생하는 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종: BDLBCL 및 버킷 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 분류할 수 없는 세포 림프종, 그리고 DLBCL 및 고전적 호지킨 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 분류할 수 없는 B 세포 림프종 역시 포함된다. 암의 추가 실례에는 B 세포 림프종을 포함하여, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프성 악성종양이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 이런 암의 더 특정한 실례에는 다발성 골수종 (MM); 저등급/여포성 NHL; 소형 림프성 (SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급 미만성 NHL; 고등급 면역모세포 NHL; 고등급 림프모구성 NHL; 고등급 소형 비균열 세포 NHL; 거대 질환 NHL; AIDS 관련 림프종; 및 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 만성 골수모구성 백혈병; 및 이식후 림프구증식성 질환 (PTLD)이 포함된다.

본원에서 이용된 바와 같이, "종양"은 악성 또는 양성인지에 상관없이 모든 신생물 세포 성장과 증식, 그리고 모든 전암성과 암성 세포와 조직을 지칭한다. 용어 "암", "암성", "세포 증식성 장애", "증식성 장애", 그리고 "종양"은 본원에서 상호간에 배타적으로 지칭되지 않는다.

"장애"는 포유동물을 문제되는 장애에 취약하게 만드는 병리학적 상태를 포함한 만성과 급성 장애 또는 질환을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 치료로부터 유익성을 얻을 임의의 상태이다.

용어 "세포 증식성 장애" 및 "증식성 장애"는 어느 정도의 비정상 세포 증식과 연관되는 장애를 지칭한다. 한 실시형태에서, 세포 증식성 장애는 암이다. 다른 실시형태에서, 세포 증식성 장애는 종양이다.

용어 "B 세포 증식성 장애" 또는 "B 세포 악성종양"은 어느 정도의 비정상적인 B 세포 증식과 연관되고 예를 들면, 림프종, 백혈병, 골수종 및 골수형성이상 증후군을 포함하는 장애를 지칭한다. 일부 경우에, B 세포 증식성 장애는 림프종, 예컨대 예를 들면, 여포성 림프종 (FL) (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 FL 또는 변형된 FL (trFL)), 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL) (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 DLBCL 또는 리히터 변형), 외투 세포 림프종 (MCL), 고등급 B 세포 림프종 (HGBL), 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 소형 림프성 림프종, 변연대 림프종 (MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포성 림프종을 포함한 비호지킨 림프종 (NHL)이다. 다른 실시형태에서, B 세포 증식성 장애는 백혈병, 예컨대 만성 림프성 백혈병 (CLL)이다. 한 실시형태에서, B 세포 증식성 장애는 재발성 및/또는 불응성이다. 일부 실시형태에서, NHL은 공격적 NHL (aNHL)일 수 있다. "공격적" NHL은 느리게 성장하고 확산하는 경향이 있으며 극소수의 증상만 현성하는 "무통성" NHL과는 대조적으로, 빠르게 성장하고 확산하며 통상적으로 중증 증상이 동반된다. aNHL의 실례에는 예를 들면, HGBL, DLBCL, trFL, 및 3b 등급 FL이 포함된다 (참조: Swerdlow SH, et al. Blood 2016; 127:2375-90).

"불응성 질병"은 적어도 일선 요법에 대해 완전 관해가 없는 것으로 정의된다. 한 실시형태에서, 불응성 질병은 선행 요법 후 6 개월 이내에 반응이 없거나 재발하는 것으로 정의된다. 한 실시형태에서, 불응성 질병은 다음 중에서 하나 이상에 의해 특징화된다: 일선 요법에 대한 최고 반응으로서 진행성 질병 (PD), 적어도 한 가지 일선 요법 후 최고 반응으로서 안정 질병 (SD), 또는 최고 반응으로서 부분 반응 (PR) 및 부분 반응 후 생검 입증된 잔존 질병 또는 질병 진행. "재발성 질병"은 일선 요법에 대해 완전 관해로 정의된다. 한 실시형태에서, 질병 재발은 생검에 의해 입증된다. 한 실시형태에서, 개체는 적어도 한 가지 선행 전신 치료 요법 후 재발하거나 이에 반응하지 않았다.

본원에서 이용된 바와 같이, "치료" (및 이의 문법적 변이, 예컨대 "치료하다" 또는 "치료하는")는 치료를 받는 개체의 자연 경과를 변경하려는 시도에서 임상적 개입을 지칭하고, 그리고 임상 병리의 예방을 위해 또는 임상 병리의 경과 동안 수행될 수 있다. 바람직한 치료 효과에는 질병의 재발의 예방, 증상의 경감, 질병의 임의의 직접적인 또는 간접적인 병리학적 결과의 축소, 전이 예방, 질병 진행의 속도 감소, 질병 상태의 개선 또는 완화, 그리고 관해 또는 개선된 예후가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 본원 발명의 항체 및 항체 약물 접합체는 질환의 발달을 지연시키거나 질환의 진행을 늦추는 데 이용된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 장애 또는 질병의 "진행 지연"은 질병 또는 장애 (예를 들면, CD20 양성 세포 증식성 장애)의 발달을 지연, 방해, 둔화, 지체, 안정화, 및/또는 연기하는 것을 의미한다. 이러한 지연은 질환의 이력 및/또는 치료를 받는 개체에 따라 시간 길이가 변할 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의미한 지연은 개체에서 질환이 발달하지 않는다는 점에서, 실제로 예방을 포괄할 수 있다. 예를 들어, 후기 단계 암, 예컨대 전이의 발달이 지연될 수 있다.

"감소시키다" 또는 "저해하다"는 예를 들면, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 초과의 전반적인 감소를 유발하는 능력인 것으로 의미된다. 명료함을 위해, 상기 용어는 또한, 제로 (또는 분석 방법의 검출 한계 미만)까지 감소, 다시 말하면, 완전한 소멸 또는 제거를 포함한다. 일정한 실시형태에서, 감소시키거나 억제하다는 모수네투주맙의 목표 용량을 이용한 불변의 미리 설정된 투약에 비하여 본원 발명의 스텝업 투약 요법을 이용한 모수네투주맙으로 치료 이후에 바람직하지 않은 사건, 예컨대 사이토킨 유발 독성 (예를 들면, 사이토킨 방출 증후군 (CRS)), 주입 관련 반응 (IRR), 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 신경학적 독성, 중증 종양 용해 증후군 (TLS), 호중구감소증, 혈소판감소증, 상승된 간 효소 및/또는 중추신경계 (CNS) 독성의 감소 또는 억제를 지칭할 수 있다. 다른 실시형태에서, 감소시키거나 억제하다는 항체 Fc 영역에 의해 매개되는 항체의 이펙터 기능을 지칭할 수 있고, 이런 이펙터 기능은 보체 의존성 세포독성 (CDC), 항체-의존성 세포 세포독성 (ADCC), 그리고 항체-의존성 세포 식균작용 (ADCP)을 특이적으로 포함한다. 다른 실시형태에서, 감소시키거나 억제하다는 치료되는 CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애)의 증상, 전이의 존재 또는 크기, 또는 일차 종양의 크기를 지칭할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 암 재발을 감소시키거나 억제하다는 종양 또는 암 재발, 또는 종양 또는 암 진행을 감소시키거나 억제하는 것을 의미한다.

본원에서 이용된 바와 같이, "투여하는"은 1회 용량의 화합물 (예를 들면, 이중특이적 항체 (예를 들면, 모수네투주맙) 및/또는 항체 약물 접합체 (예를 들면, 폴라투주맙 베도틴)) 또는 조성물 (예를 들면, 약학 조성물, 예를 들면, 이중특이적 항체 (예를 들면, 모수네투주맙) 및/또는 항체 약물 접합체 (예를 들면, 폴라투주맙 베도틴)를 포함하는 약학 조성물)을 개체에게 제공하는 방법인 것으로 의미된다. 본원에 설명된 방법에서 활용되는 화합물 및/또는 조성물은 피하 (예를 들면, 피하 주사에 의해) 또는 정맥내 (예를 들면, 정맥내 주입에 의해) 투여될 수 있다.

본원에서 치료제 (예를 들면, 이중특이적 항체 (예를 들면, 모수네투주맙) 또는 항체 약물 접합체 (예를 들면, 폴라투주맙 베도틴))의 "고정" 또는 "편평" 용량은 개체의 체중 또는 체표면적 (BSA)에 대한 고려 없이 개체에게 투여되는 용량을 지칭한다. 고정 또는 편평 용량은 이런 이유로, mg/kg 용량 또는 mg/m² 용량으로서 제공되지 않고, 오히려 치료제의 절대량 (예를 들면, mg)으로서 제공된다.

"개체" 또는 "대상체"는 포유동물이다. 포유동물에는 영장류 (예를 들면, 인간 및 비인간 영장류 예컨대 원숭이), 순치된 동물 (예를 들면, 소, 양, 고양이, 개, 말), 토끼, 그리고 설치류 (예를 들면, 생쥐와 쥐)가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 특정한 실시형태에서, 개체 또는 대상체는 인간이다. 특정한 실시형태에서, 모집단의 개체 또는 대상체는 인간이다.

본원에서 이용된 바와 같이, "참조 모집단," 예를 들면, "개체의 참조 모집단"은 비교 목적으로 이용되는 모집단 (예를 들면, 개체의 모집단)을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 개체의 참조 모집단에는 CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애; 예를 들면, 비호지킨 림프종 (NHL) (예를 들면, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 고등급 B 세포 림프종 (HGBL), 외투 세포 림프종 (MCL), 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 소형 림프성 림프종, 변연대 림프종 (MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포성 림프종), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 또는 중추신경계 림프종 (CNSL))를 겪는 개체, 예를 들면, 공격적 NHL (예를 들면, DLBCL, 변형된 FL, 또는 3b 등급 FL)을 겪는 개체 및/또는 적어도 한 가지 선행 요법 라인에 재발성 및/또는 불응성 (R/R)인 개체가 포함된다. 일부 실시형태에서, 개체의 참조 모집단은 자가 줄기 세포 이식 (ASCT) 치료에 부적격이거나 적어도 2가지 선행 요법 라인에 R/R이다. 일부 실시형태에서, 개체의 참조 모집단은 R-GemOx로 치료를 받는다. 일부 실시형태에서, 개체의 참조 모집단은 R-GemOx를 이용한 치료를 제공받았다. 일부 실시형태에서, 개체의 참조 모집단에는 모수네투주맙 및/또는 폴라투주맙 베도틴으로 치료를 받거나 이를 이용한 치료를 제공받은 개체가 포함되지 않는다. 일부 실시형태에서, 개체의 참조 모집단은 모수네투주맙 및/또는 폴라투주맙 베도틴으로 치료를 받지 않고 이를 이용한 치료를 제공받지 않았다. 게다가, 당업자는 비교가 이루어지는 대상(들)의 맥락에서 "참조 모집단"을 이해한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 참조 모집단은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 치료되지 않은 모집단이고, 반면 다른 실시형태에서, 참조 모집단은 적어도 2가지 선행 요법 라인으로 이전에 치료되었던 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 모집단이다.

"개체 반응" 또는 "반응"은 (1) 속도의 늦춤 및 완전한 중지를 포함하여, 질병 진행 (예를 들면, CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애)의 진행)의 얼마간 억제; (2) 종양 크기 감소; (3) 인접한 주변 장기 및/또는 조직 내로 암 세포 침윤의 억제 (즉, 감소, 속도 늦춤 또는 완전한 중단); (4) 전이의 억제 (즉, 감소, 속도 늦춤 또는 완전한 중단); (5) CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애)와 연관된 한 가지 이상의 증상의 얼마간 경감; (6) 전체 생존 및 진행 없는 생존을 포함한, 생존의 길이 증가 또는 연장; 및/또는 (9) 치료 이후에 소정의 시점에서 감소된 사망을 제한 없이 포함하는, 개체에 대한 유익성을 표시하는 임의의 종결점을 이용하여 평가될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 표적 병변 (즉, 질병의 모든 증거)의 소멸을 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, "부분 반응" 또는 "PR" 은 기준선 최장 직경 합계 (SLD)를 기준으로서 간주할 때, 표적 병변의 SLD에서 적어도 30% 감소, 또는 기준선 최장 직경 결과물 합계 (SPD)를 기준으로서 간주할 때, 표적 병변의 SPD에서 적어도 50% 감소를 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, "객관적 반응률" (ORR)은 완전 반응 (CR) 비율 및 부분 반응 (PR) 비율의 합계를 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, "객관적 반응의 지속 기간" (DOR)은 문서화된 객관적 반응의 첫 번째 발생으로부터 질병 진행, 또는 치료제의 최종 투약의 30 일 이내에 관련 없는 원인으로 인한 사망 (어느 쪽이든 먼저 발생하는 것)까지의 시간으로서 정의된다.

본원에서 이용된 바와 같이, "종양 부담"은 암, 예를 들면, CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애)를 겪는 개체 (예를 들면, 인간 개체)에서 종양 (예를 들면, 종양 세포 또는 종양 덩어리)의 총량을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 종양 부담은 표적 병변 직경의 합계 또는 표적 병변 결과물의 합계로서 정의된다. 특정한 실시형태에서, 종양 부담은 표적 병변의 최장 직경 결과물 합계 (SPD)로서 정의된다. 일부 실시형태에서, 표적 병변의 직경은 컴퓨터 단층촬영 (CT)에 의해 정량화된다.

"지속된 반응"은 치료의 중단 후 종양 성장을 감소시키는 것에 대한 지속된 효과를 지칭한다. 예를 들면, 종양 크기가 투여 시기의 시작 시점에서 크기와 비교하여, 동일하거나 더 작게 남아있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 지속된 반응은 치료 지속 기간과 적어도 동일하거나, 치료 지속 기간의 적어도 1.5x, 2.0x, 2.5x, 또는 3.0x 길이의 지속 기간을 갖는다.

개체의 "효과적인 반응" 또는 약제를 이용한 치료에 대한 개체의 "반응성" 및 유사한 자구는 질병 또는 장애, 예컨대 암의 위험에 처해 있거나, 또는 이것을 겪는 개체에게 부여된 임상적 또는 치료적 유익성을 지칭한다. 한 실시형태에서, 이런 유익성에는 생존 (전체 생존 및 진행 없는 생존 포함) 연장; 객관적 반응 (완전 반응 또는 부분 반응 포함) 유발; 또는 암의 징후 또는 증상 개선 중에서 한 가지 이상이 포함된다.

치료에 대한 "효과적인 반응을 갖지 않는" 개체는 생존 (전체 생존 및 진행 없는 생존 포함) 연장; 객관적 반응 (완전 반응 또는 부분 반응 포함) 유발; 또는 암의 징후 또는 증상 개선 중 어느 것도 갖지 않는 개체를 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, "생존"은 개체가 여전히 살아있다는 것을 지칭하고, 그리고 전체 생존뿐만 아니라 진행 없는 생존을 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, "전체 생존" (OS)은 특정 지속 기간, 예를 들면, 진단 또는 치료의 시점으로부터 1 년 또는 5 년 후 살아있는, 군에서 개체의 백분율을 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, "진행 없는 생존" (PFS)은 치료 동안 및 치료 후, 치료되는 질환 (예를 들면, CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애))이 악화되지 않는 기간을 지칭한다. 진행 없는 생존은 개체가 완전 반응 또는 부분 반응을 경험한 시간의 양뿐만 아니라 개체가 안정 질병을 경험한 시간의 양을 포함할 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, "안정 질병" 또는 "SD"는 치료가 시작된 이후로 가장 작은 SLD를 기준으로서 간주할 때 표적 병변에서 PR의 자격이 있을 만큼 충분한 위축이 없음 및 PD의 자격이 있을 만큼 충분한 증가가 없음을 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, "진행성 질병" 또는 "PD"는 치료가 시작되거나, 또는 하나 이상의 새로운 병변의 존재 이후로 기록된, 가장 작은 SLD를 기준으로서 간주할 때 표적 병변의 SLD에서 적어도 20% 증가, 또는 가장 작은 SPD를 기준으로서 간주할 때 표적 병변의 SPD에서 적어도 50% 증가를 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 장애 또는 질병의 "진행 지연"은 질병 또는 장애 (예를 들면, CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애))의 발달을 지연, 방해, 둔화, 지체, 안정화, 및/또는 연기하는 것을 의미한다. 이러한 지연은 치료되는 질환 및/또는 개체의 이력에 따라서 시간 길이가 변할 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의미한 지연은 개체에서 질환이 발달하지 않는다는 점에서, 실제로 예방을 포괄할 수 있다. 예를 들어, 후기 단계 암에서, 중추신경계 (CNS) 전이의 발달이 지연될 수 있다.

"생존을 연장하는"은 치료받지 않은 개체에 비하여 (예를 들면, 약제로 치료받지 않은 개체에 비하여), 또는 바이오마커를 지정된 수준으로 발현하지 않는 개체에 비하여 및/또는 승인된 항암제로 치료를 받은 개체에 비하여, 치료를 받은 개체에서 전체 또는 진행 없는 생존을 증가시키는 것으로 의미된다. 객관적 반응은 완전 반응 (CR) 또는 부분 반응 (PR)을 포함한, 측정 가능한 반응을 지칭한다.

본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미에서 이용되고, 그리고 단일클론 항체, 다중클론 항체, 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체), 그리고 항체 단편 (이들이 원하는 항원 결합 활성을 나타내기만 하면)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 항체 구조를 포괄한다.

"항체 단편"은 무손상 항체가 결합하는 항원에 결합하는 무손상 항체의 부분을 포함하는, 무손상 항체 이외의 분자를 지칭한다. 항체 단편의 실례에는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')₂; 디아바디; 선형 항체; 단일 사슬 항체 분자 (예를 들면, scFv); 그리고 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.

용어 "전장 항체", "무손상 항체" 및 "전체 항체"는 선천적 항체 구조와 실제적으로 유사한 구조를 갖는 또는 본원에 정의된 바와 같은 Fc 영역을 포함하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭하기 위해 본원에서 교체가능하게 이용된다.

"결합 도메인"은 표적 에피토프, 항원, 리간드, 또는 수용체에 특이적으로 결합하는 화합물 또는 분자의 부분인 것으로 의미된다. 결합 도메인에는 항체 (예를 들면, 단일클론, 다중클론, 재조합, 인간화 및 키메라 항체), 항체 단편 또는 이들의 부분 (예를 들면, Fab 단편, Fab′₂, scFv 항체, SMIP, 도메인 항체, 디아바디, 미니바디, scFv-Fc, 어피바디, 나노바디 및 항체의 VH 및/또는 VL 도메인), 수용체, 리간드, 앱타머, 그리고 확인된 결합 파트너를 갖는 다른 분자가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.

본원에서 용어 "Fc 영역"은 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는, 면역글로불린 중쇄의 C 말단 영역을 정의하는 데 이용된다. 상기 용어는 선천적 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 한 실시형태에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 중쇄의 Cys226으로부터 또는 Pro230으로부터 카르복실 말단까지 걸친다. 하지만, Fc 영역의 C 말단 리신 (Lys447)은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 본원에서 달리 명시되지 않으면, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에 설명된 바와 같이, EU 색인으로도 불리는 EU 넘버링 시스템에 따른다.

항체의 "부류"는 이의 중쇄에 의해 소유된 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 항체의 5가지 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있고, 그리고 이들 중에서 몇몇은 하위부류 (아이소타입), 예를 들면, IgG₁, IgG₂, IgG₃, IgG₄, IgA₁ 및 IgA₂로 더 세분화될 수 있다. 면역글로불린의 상이한 부류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 불린다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 IgG "아이소타입" 또는 "하위부류"는 그들의 불변 영역의 화학적 및 항원성 특징에 의해 정의되는 면역글로불린의 임의의 하위부류인 것으로 의미된다.

"프레임워크" 또는 "FR"은 초가변 영역 (HVR) 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4개의 FR 도메인: FR1, FR2, FR3 및 FR4로 구성된다. 따라서, HVR과 FR 서열은 일반적으로 VH (또는 VL)에서 하기의 순서로 나타난다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.

"인간 공통 프레임워크"는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택에서 가장 흔히 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열은 가변 도메인 서열의 하위군으로부터 유래된다. 일반적으로, 서열의 하위군은 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), Vols. 1-3의 경우에서와 같은 하위군이다. 한 실시형태에서, VL의 경우에, 하위군은 Kabat et al., 위와 같음의 경우에서와 같은 하위군 카파 I이다. 한 실시형태에서, VH의 경우에, 하위군은 Kabat et al., 위와 같음의 경우에서와 같은 하위군 III이다.

본원에서 목적으로 "수용자 인간 프레임워크"는 아래에 정의된 바와 같이, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 유래된 경쇄 가변 도메인 (VL) 프레임워크 또는 중쇄 가변 도메인 (VH) 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크"로부터 유래된" 수용자 인간 프레임워크는 이의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 또는 이것은 아미노산 서열 변화를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 아미노산 변화의 개수는 10 이하, 9 이하, 8 이하, 7 이하, 6 이하, 5 이하, 4 이하, 3 이하, 또는 2 이하이다. 일부 실시형태에서, VL 수용자 인간 프레임워크는 VL 인간 면역글로불린 프레임워크 서열 또는 인간 공통 프레임워크 서열과 서열에서 동일하다.

"인간화" 항체는 비인간 HVR로부터 아미노산 잔기 및 인간 FR로부터 아미노산 잔기를 포함하는 키메라 항체를 지칭한다. 일정한 실시형태에서, 인간화 항체는 적어도 1개, 그리고 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실제적으로 모두 포함할 것인데, 여기서 HVR (예를 들면, CDR)의 전부 또는 실제적으로 전부가 비인간 항체의 것들에 상응하고, 그리고 FR의 전부 또는 실제적으로 전부가 인간 항체의 것들에 상응한다. 인간화 항체는 임의적으로, 인간 항체로부터 유래된 항체 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 항체, 예를 들면, 비인간 항체의 "인간화 형태"는 인간화를 겪은 항체를 지칭한다.

"인간 항체"는 인간 또는 인간 세포에 의해 생산되거나, 또는 인간 항체 레퍼토리 또는 다른 인간 항체-인코딩 서열을 활용하는 비인간 공급원으로부터 유래된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 소유하는 것이다. 인간 항체의 이러한 정의는 비인간 항원 결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 특정적으로 배제한다. 인간 항체는 파지 전시 라이브러리를 포함한, 당해 분야에 공지된 다양한 기술을 이용하여 생산될 수 있다. Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991). 인간 단일클론 항체의 제조를 위해 Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)에 설명된 방법이 또한 가용하다. 또한, van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001)를 참조한다. 인간 항체는, 항원 공격에 대한 응답으로 이런 항체를 생산하도록 변형되지만 내인성 좌위에 장애가 있는 유전자도입 동물, 예컨대 면역화된 제노마우스에 항원을 투여함으로써 제조될 수 있다 (예를 들면, XENOMOUSE^TM 기술에 관하여 미국 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584를 참조한다). 또한, 인간 B 세포 하이브리도마 기법을 통해 생성된 인간 항체에 관하여, 예를 들면, Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)를 참조한다.

용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체 (즉, 모수네투주맙)를 항원에 결합시키는 데 관련되는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 선천적 항체의 중쇄와 경쇄의 가변 도메인 (각각 VH와 VL)은 일반적으로 유사한 구조를 갖는데, 각 도메인이 4개의 보존된 프레임워크 영역 (FR) 및 3개의 초가변 영역 (HVR)을 포함한다. (참조: 예를 들면, Kindt et al. Kuby Immunology, 6^th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007).) 단일 VH 또는 VL 도메인이 항원 결합 특이성을 부여하는 데 충분할 수 있다. 게다가, 특정 항원에 결합하는 항체는 각각 상보성 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 스크리닝하기 위해, 항원에 결합하는 항체로부터 VH 또는 VL 도메인을 이용하여 단리될 수 있다. 참조: 예를 들면, Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991).

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은 서열에서 초가변성 ("상보성 결정 영역" 또는 "CDR")이고 및/또는 구조적으로 정의된 루프 ("초가변 루프")를 형성하고 및/또는 항원 접촉 잔기 ("항원 접촉")를 포함하는, 항체 가변 도메인의 각 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6개의 HVR: VH에서 3개 (H1, H2, H3), 그리고 VL에서 3개 (L1, L2, L3)를 포함한다. 본원에서 예시적인 HVR은 다음을 포함한다:

(a) 아미노산 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2), 그리고 96-101 (H3)에서 발생하는 초가변 루프 (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));

(b) 아미노산 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2), 그리고 95-102 (H3)에서 발생하는 CDR (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));

(c) 아미노산 잔기 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2), 그리고 93-101 (H3)에서 발생하는 항원 접촉 (MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)); 그리고

(d) HVR 아미노산 잔기 46-56 (L2), 47-56 (L2), 48-56 (L2), 49-56 (L2), 26-35 (H1), 26-35b (H1), 49-65 (H2), 93-102 (H3), 그리고 94-102 (H3)를 포함한, (a), (b) 및/또는 (c)의 조합.

달리 표시되지 않으면, HVR 잔기 및 가변 도메인에서 다른 잔기 (예를 들면, FR 잔기)는 본원에서 Kabat et al., 위와 같음에 따라서 넘버링된다.

"면역접합체"는 세포독성 작용제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 한 가지 이상의 이종성 분자(들)에 접합된 항체이다.

본원에 개시된 다양한 항체를 설명하는 데 이용될 때, 용어 "단리된 항체"는 이것이 발현된 세포 또는 세포 배양물로부터 확인되고 분리된 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 자연 환경의 오염체 성분은 전형적으로, 폴리펩티드에 대한 진단적 또는 치료적 이용을 간섭하는 물질이며, 효소, 호르몬 및 기타 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 예를 들면, 전기이동 (예를 들면, SDS-PAGE, 등전위 초점 (IEF), 모세관 전기이동) 또는 크로마토그래피 (예를 들면, 이온 교환 또는 역상 HPLC)에 의해 결정될 때, 95% 또는 99%보다 높은 순도로 정제된다. 항체 순도의 평가를 위한 방법에 관한 검토를 위해, 예를 들면, Flatman et al., J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)을 참조한다. 바람직한 실시형태에서, 항체 (즉, 모수네투주맙)는 (1) 스피닝 컵 서열분석기의 이용에 의해 N 말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개 잔기를 획득하는 데 충분한 정도까지, 또는 (2) 쿠마시 블루 또는 바람직하게는, 은 염색을 이용하여 비환원 또는 환원 조건하에 SDS-PAGE에 의해 균질성까지 정제될 것이다. 단리된 항체는 재조합 세포 내에서 원지에서 항체를 포함하는데, 그 이유는 폴리펩티드의 자연 환경의 적어도 한 가지 성분이 존재하지 않을 것이기 때문이다. 통상적으로, 하지만, 단리된 폴리펩티드는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "단일클론 항체"는 실제적으로 동질성 항체의 모집단으로부터 획득된 항체를 지칭한다, 다시 말하면, 상기 모집단을 구성하는 개별 항체는 예를 들면, 자연 발생 돌연변이를 포함하거나 단일클론 항체 제조물의 생산 동안 발생하는 가능한 변이체 항체 (이런 변이체는 일반적으로 미량으로 존재한다)를 제외하고, 동일하고 및/또는 동일한 에피토프에 결합한다. 상이한 결정인자 (에피토프)에 대해 지향된 상이한 항체를 전형적으로 포함하는 다중클론 항체 제조물과 대조적으로, 단일클론 항체 제조물의 각 단일클론 항체는 항원 상에서 단일 결정인자에 대해 지향된다. 따라서, 수식어 "단일클론"은 항체 (즉, 모수네투주맙)의 실제적으로 동질성 모집단으로부터 획득되는 것으로서 항체의 특징을 표시하고, 그리고 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되지 않는다. 예를 들어, 본원 발명에 따라서 이용되는 단일클론 항체 (즉, 모수네투주맙)는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지 전시 방법, 그리고 인간 면역글로불린 좌위 중에서 전부 또는 일부를 포함하는 유전자도입 동물을 활용하는 방법이 포함되지만 이들에 한정되지 않는 다양한 기술에 의해 만들어질 수 있는데, 이런 방법 및 단일클론 항체를 만들기 위한 다른 예시적인 방법은 본원에 설명된다.

"친화성"은 분자 (예를 들면, 항체)의 단일 결합 부위 및 이의 결합 파트너 (예를 들면, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총계의 강도를 지칭한다. 달리 표시되지 않으면, 본원에서 이용된 바와 같이, "결합 친화성"은 결합 쌍의 구성원 (예를 들면, 항체와 항원) 사이에 1:1 상호작용을 반영하는 내재성 결합 친화성을 지칭한다. 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화성은 일반적으로, 해리 상수 (K_D)에 의해 표현될 수 있다. 친화성은 본원에 설명된 것들을 포함한, 당해 분야에 공지된 통상적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 결합 친화성을 측정하기 위한 특정한 예시적이고 모범적인 실시형태는 하기에 설명된다.

"친화성 성숙된" 항체는 변형을 갖지 않는 부모 항체와 비교하여, 하나 이상의 초가변 영역 (HVR)에서 하나 이상의 변형을 갖는 항체를 지칭하는데, 이런 변형은 항원에 대한 항체의 친화성에서 개선을 유발한다.

용어 "항-CD3 항체" 및 "CD3에 결합하는 항체"는 항체가 CD3을 표적으로 하는 데 있어서 진단 시약 및/또는 치료제로서 유용할 만큼 충분한 친화성으로 CD3에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 한 실시형태에서, 관련 없는, 비-CD3 단백질에 대한 항-CD3 항체의 결합 정도는 예를 들면, 방사면역검정 (RIA)에 의해 측정될 때 CD3에 대한 상기 항체의 결합의 약 10%보다 적다. 일정한 실시형태에서, CD3에 결합하는 항체는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면, 10^-8 M 이하, 예를 들면, 10^-8 M 내지 10^-13 M, 예를 들면, 10^-9 M 내지 10^-13 M)의 해리 상수 (K_D)를 갖는다. 일정한 실시형태에서, 항-CD3 항체는 상이한 종으로부터 유래된 CD3 사이에서 보존되는 CD3의 에피토프에 결합한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 예를 들면, CD3ε, CD3γ, CD3α 및 CD3β 사슬을 포함한, 용어 "분화 클러스터 3" 또는 "CD3"은 달리 표시되지 않으면, 포유동물 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐와 쥐)를 포함한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 CD3을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 CD3 (예를 들면, 처리되지 않은 또는 변형되지 않은 CD3ε 또는 CD3γ)뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 CD3의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포함한, CD3의 자연 발생 변이체를 포괄한다. CD3은 예를 들면, 길이에서 207개 아미노산인 인간 CD3ε 단백질 (NCBI RefSeq No. NP_000724), 그리고 길이에서 182개 아미노산인 인간 CD3γ 단백질 (NCBI RefSeq No. NP_000064)을 포함한다.

용어 "항-CD20 항체" 및 "CD20에 결합하는 항체"는 항체가 CD20을 표적으로 하는 데 있어서 진단 시약 및/또는 치료제로서 유용할 만큼 충분한 친화성으로 CD20에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 한 실시형태에서, 관련 없는, 비-CD20 단백질에 대한 항-CD20 항체의 결합 정도는 예를 들면, 방사면역검정 (RIA)에 의해 측정될 때 CD20에 대한 상기 항체의 결합의 약 10%보다 적다. 일정한 실시형태에서, CD20에 결합하는 항체는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면, 10^-8 M 이하, 예를 들면, 10^-8 M 내지 10^-13 M, 예를 들면, 10^-9 M 내지 10^-13 M)의 해리 상수 (K_D)를 갖는다. 일정한 실시형태에서, 항-CD20 항체는 상이한 종으로부터 유래된 CD20 사이에서 보존되는 CD20의 에피토프에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체는 단일클론 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 항-CD20 단일클론 항체는 리툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 항-CD20 단일클론 항체는 오비누투주맙이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "리툭시맙" 또는 "RITUXAN®"은 제안된 국제일반명칭 (Proposed INN) 목록 77 (WHO Drug Information, Vol. 11, No. 2, 1997, p. 99), 또는 CAS 등록 번호 174722-31-7을 갖는 항-CD20 항체 (예를 들면, 항-CD20 단일클론 항체)를 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "오비누투주맙" 또는 "GAZYVA®"는 제안된 국제일반명칭 (Proposed INN) 목록 99 (WHO Drug Information, Vol. 22, No. 2, 2008, p. 396), 제안된 국제일반명칭 (Proposed INN) 목록 108 (WHO Drug Information, Vol. 26, No. 4, 2012, p. 453), 또는 CAS 등록 번호 949142-50-1을 갖는 항-CD20 항체 (예를 들면, 항-CD20 단일클론 항체)를 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "분화 클러스터 20" 또는 "CD20"은 달리 표시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐와 쥐)를 포함한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 CD20을 지칭한다. 상기 용어는 "전장", 처리되지 않은 CD20뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 임의의 형태의 CD20을 포괄한다. 상기 용어는 또한, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포함한, CD20의 자연 발생 변이체를 포괄한다. CD20은 예를 들면, 인간 CD20 단백질 (참조: 예를 들면, NCBI RefSeq 번호 NP_068769.2 및 NP_690605.1)을 포함하는데, 이것은 297개 아미노산 길이이며, 예를 들면 5' UTR의 부분을 결여하는 변이체 mRNA 전사체 (참조: 예를 들면, NCBI RefSeq 번호 NM_021950.3) 또는 더 긴 변이체 mRNA 전사체 (참조: 예를 들면, NCBI RefSeq 번호 NM_152866.2)로부터 생성될 수 있다.

용어 "항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체," "이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체," 및 "CD20 및 CD3에 결합하는 항체," 또는 이들의 변이체는 모수네투주맙을 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "모수네투주맙"은 국제일반명칭 (INN) 목록 117 (WHO Drug Information, Vol. 31, No. 2, 2017, p. 303), 또는 CAS 등록 번호 1905409-39-3을 갖는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 지칭한다.

용어 "항-CD79b 항체" 및 "CD79b에 결합하는 항체"는 항체가 CD79b를 표적으로 하는 데 있어서 진단 시약 및/또는 치료제로서 유용할 만큼 충분한 친화성으로 CD79b에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 한 실시형태에서, 관련 없는 비-CD79b 단백질에 대한 항-CD79b 항체의 결합 정도는 예를 들면, 방사면역검정 (RIA)에 의해 측정될 때 CD79b에 대한 상기 항체의 결합의 약 10%보다 적다. 일정한 실시형태에서, CD79b에 결합하는 항체는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면, 10^-8 M 이하, 예를 들면, 10^-8 M 내지 10^-13 M, 또는 예를 들면, 10^-9 M 내지 10^-13 M)의 해리 상수 (KD)를 갖는다. 일정한 실시형태에서, 항-CD79b 항체는 상이한 종으로부터 유래된 CD79b 사이에서 보존되는 CD79b의 에피토프에 결합한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 항-CD79b 항체는 폴라투주맙이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "폴라투주맙 베도틴"은 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE, 다시 말하면, 베도틴)에 접합된 항-CD79b 항체를 포함하는 항체 약물 접합체를 지칭한다. 폴라투주맙 베도틴은 IUPHAR/BPS 번호 8404, KEGG 번호 D10761, 또는 CAS 등록 번호 1313206-42-6으로도 지칭된다. 폴라투주맙 베도틴-piiq는 또한, "폴라투주맙 베도틴-piiq", "huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE", 또는 "DCDS4501A"로서 교체가능하게 지칭된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "결합하다", "특이적으로 결합하다" 또는 "특이적이다"는 측정 가능하고 재현 가능한 상호작용, 예컨대 표적 및 항체 사이의 결합을 지칭하는데, 이것은 생물학적 분자를 포함한 분자의 이질성 모집단의 존재 하에 표적의 존재를 결정한다. 예를 들면, 표적 (이것은 에피토프일 수 있다)에 특이적으로 결합하는 항체는 이것이 다른 표적에 결합하는 것보다 더 큰 친화성으로, 결합능으로, 더 쉽게 및/또는 더 큰 지속 기간에서 이러한 표적에 결합하는 항체이다. 한 실시형태에서, 관련 없는 표적에 대한 항체의 결합 정도는 예를 들면, 방사면역검정 (RIA)에 의해 측정될 때 표적에 대한 상기 항체의 결합의 약 10%보다 적다. 일정한 실시형태에서, 표적에 특이적으로 결합하는 항체는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, 또는 ≤ 0.1 nM의 해리 상수 (K_D)를 갖는다. 일정한 실시형태에서, 항체는 상이한 종으로부터 유래된 단백질 사이에서 보존되는 단백질 상에 에피토프에 특이적으로 결합한다. 다른 실시형태에서, 특이적 결합은 배타적 결합을 포함할 수 있지만, 이를 필요로 하지는 않는다. 본원에서 이용된 바와 같이, 상기 용어는 예를 들면, 표적에 대해 10^-4 M 이하, 대안으로 10^-5 M 이하, 대안으로 10^-6 M 이하, 대안으로 10^-7 M 이하, 대안으로 10^-8 M 이하, 대안으로 10^-9 M 이하, 대안으로 10^-10 M 이하, 대안으로 10^-11 M 이하, 대안으로 10^-12 M 이하의 K_D, 또는 10^-4 M 내지 10^-6 M 또는 10^-6 M 내지 10^-10 M 또는 10^-7 M 내지 10^-9 M의 범위 안에 K_D를 갖는 분자에 의해 나타내질 수 있다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 친화성 및 K_D 값은 역으로 관련된다. 항원에 대한 높은 친화성은 낮은 K_D 값에 의해 측정된다. 한 실시형태에서, 용어 "특이적 결합"은 분자가 임의의 다른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 에피토프에 실제적으로 결합하지 않으면서, 특정 폴리펩티드 또는 특정 폴리펩티드 상에서 에피토프에 결합하는 결합을 지칭한다.

참조 폴리펩티드 서열에 대하여 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 동일성"은 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 서열을 정렬하고 필요하면, 갭을 도입한 후에, 그리고 임의의 보존성 치환을 서열 동일성의 일부로서 고려하지 않고, 참조 폴리펩티드 서열 내에 아미노산 잔기와 동일한, 후보 서열 내에 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하는 목적을 위한 정렬은 당해 분야의 기술 범위 안에 있는 다양한 방식으로, 예를 들면, 공개적으로 가용한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 MEGALIGN® (DNASTAR®) 소프트웨어를 이용하여 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 서열을 정렬하기 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 하지만, 본원에서 목적을 위해, % 아미노산 서열 동일성 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 이용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.에 의해 저술되었고, 그리고 소스 코드가 사용자 문서로 미국 Copyright Office, Washington D.C., 20559에 제출되었는데, 여기서 이것은 미국 Copyright 등록 번호 TXU510087하에 등록된다. ALIGN-2 프로그램은 Genentech, Inc., South San Francisco, California로부터 공개적으로 가용하거나, 또는 소스 코드로부터 편집될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX® V4.0D를 포함한 UNIX® 운영 체계에 이용하기 위해 편집되어야 한다. 모든 서열 비교 매개변수는 ALIGN-2 프로그램에 의해 세팅되고 변하지 않는다.

ALIGN-2가 아미노산 서열 비교에 이용되는 상황에서, 소정의 아미노산 서열 B에 대한 소정의 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성 (이것은 대안으로, 소정의 아미노산 서열 B에 대해 일정한 % 아미노산 서열 동일성을 갖거나 포함하는 소정의 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있다)은 아래와 같이 계산된다:

100 곱하기 분율 X/Y

여기서 X는 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해, 상기 프로그램의 A와 B의 정렬에서 동일한 정합으로서 채점된 아미노산 잔기의 숫자이고, 그리고 여기서 Y는 B에서 아미노산 잔기의 총수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동등하지 않은 경우에, B에 대한 A의 % 아미노산 서열 동일성은 A에 대한 B의 % 아미노산 서열 동일성과 동등하지 않을 것으로 인지될 것이다. 달리 명시되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 % 아미노산 서열 동일성 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 이용하여 직전 단락에 설명된 바와 같이 획득된다.

용어 "약학 제제"는 그 안에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 허용하는 그런 형태이고, 그리고 이러한 제제가 투여될 개체에게 받아들이기 어려울 정도로 독성인 추가 성분을 함유하지 않는 제조물을 지칭한다.

"약학적으로 허용되는 운반체"는 개체에게 비독성인, 약학 제제에서 활성 성분 이외의 성분을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 운반체에는 완충액, 부형제, 안정제 또는 보존제가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "화학요법제"는 암, 예컨대 CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애; 예를 들면, 비호지킨 림프종 (NHL) (예를 들면, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 고등급 B 세포 림프종 (HGBL), 외투 세포 림프종 (MCL), 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 소형 림프성 림프종, 변연대 림프종 (MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포성 림프종), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 또는 중추신경계 림프종 (CNSL))의 치료에 유용한 화합물을 지칭한다. 화학요법제의 실례에는 EGFR 억제제 (소분자 억제제 (예를 들면, 에를로티닙 (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.); PD 183805 (CI 1033, 2-프로펜아미드, N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-6-퀴나졸리닐]-, 중염산염, Pfizer Inc.); ZD1839, 제피티닙 (IRESSA®) 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, AstraZeneca); ZM 105180 ((6-아미노-4-(3-메틸페닐-아미노)-퀴나졸린, Zeneca); BIBX-1382 (N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-디아민, Boehringer Ingelheim); PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀); (R)-6-(4-히드록시페닐)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘); CL-387785 (N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드); EKB-569 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드) (Wyeth); AG1478 (Pfizer); AG1571 (SU 5271; Pfizer); 및 이중 EGFR/HER2 티로신 키나아제 억제제 예컨대 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016 또는 N-[3-클로로-4-[(3 플루오로페닐)메톡시]페닐]-6[5[[[2메틸술포닐)에틸]아미노]메틸]-2-푸라닐]-4-퀴나졸린아민) 포함); 티로신 키나아제 억제제 (예를 들면, EGFR 억제제; 소분자 HER2 티로신 키나아제 억제제 예컨대 TAK165 (Takeda); ErbB2 수용체 티로신 키나아제의 경구 선택적 억제제인 CP-724,714 (Pfizer 및 OSI); EGFR에 우선적으로 결합하지만 HER2와 EGFR 과발현 세포 둘 모두를 억제하는 이중-HER 억제제 예컨대 EKB-569 (Wyeth로부터 가용); PKI-166 (Novartis); 범-HER 억제제 예컨대 카넬티니브 (CI-1033; Pharmacia); Raf-1 신호전달을 억제하는 Raf-1 억제제 예컨대 안티센스 작용제 ISIS-5132 (ISIS Pharmaceuticals); 비-HER 표적화 티로신 키나아제 억제제 예컨대 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Glaxo SmithKline); 다중표적화된 티로신 키나아제 억제제 예컨대 수니티닙 (SUTENT®, Pfizer); VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제 예컨대 바탈라닙 (PTK787/ZK222584, Novartis/Schering AG); MAPK 세포외 조절된 키나아제 I 억제제 CI-1040 (Pharmacia); 퀴나졸린, 예컨대 PD 153035,4-(3-클로로아닐리노) 퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; 피롤로피리미딘, 예컨대 CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘; 쿠르쿠민 (디페룰로일 메탄, 4,5-비스 (4-플루오로아닐리노)프탈리미드); 니트로티오펜 모이어티를 포함하는 티르포스틴; PD-0183805 (Warner-Lamber); 안티센스 분자 (예를 들면, HER 인코딩 핵산에 결합하는 것들); 퀴녹살린 (미국 특허 번호 5,804,396); 트리포스틴 (미국 특허 번호 5,804,396); ZD6474 (Astra Zeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); 범-HER 억제제 예컨대 CI-1033 (Pfizer); 아피니탁 (ISIS 3521; Isis/Lilly); PKI 166 (Novartis); GW2016 (Glaxo SmithKline); CI-1033 (Pfizer); EKB-569 (Wyeth); 세막시닙 (Pfizer); ZD6474 (AstraZeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); INC-1C11 (Imclone); 및 라파마이신 (시로리무스, RAPAMUNE®)); 프로테아좀 억제제 예컨대 보르테조밉 (VELCADE®, Millennium Pharm.); 디술피람; 에피갈로카테킨 갈산염; 살리노스포라미드 A; 카르필조밉; 17-AAG (젤다나마이신); 라디시콜; 유산 탈수소효소 A (LDH-A); 풀베스트란트 (FASLODEX®, AstraZeneca); 레트로졸 (FEMARA®, Novartis), 피나수네이트 (VATALANIB®, Novartis); 옥살리플라틴 (ELOXATIN®, Sanofi); 5-FU (5-플루오로우라실); 류코보린; 로나파밉 (SCH 66336); 소라페닙 (NEXAVAR®, Bayer Labs); AG1478, 알킬화제 예컨대 티오테파 및 CYTOXAN® 시클로포스파미드; 알킬 술폰산염 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 포함한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토제닌 (특히 불라탁신 및 불라타시논); 캄프토테신 (토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 부신피질 스테로이드 (프레드니손 및 프레드니솔론 포함); 시프로테론 아세트산염; 피나스테리드 및 두타스테리드를 포함한 5α-환원효소); 보리노스탯, 로미뎁신, 파노비노스탯, 발프로산, 모세티노스탯 돌라스타틴; 알데스류킨, 탈크 듀오카마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘루테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 산화물 염산염, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소요소 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제 예컨대 에네다인 항생제 (예를 들면, 칼리키아마이신, 특히 칼리키아마이신 γ1 및 칼리키아마이신 ω1); 디네미신 A를 포함한 디네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색단백질 에네다인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 대사길항물질 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉사트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피온산염, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항아드레날제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물 예컨대 프로릴산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에니루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉사트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티니움 아세트산염; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 질산염; 히드록시요소; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 티오테파; 클로람부실; GEMZAR® (젬시타빈); 6-티오구아닌; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉사트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 국소이성화효소 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 그리고 전술한 것들 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염, 산, 전구약물 및 유도체가 포함된다.

화학요법제에는 또한, (i) 예를 들면, 타목시펜 (NOLVADEX®; 타목시펜 구연산염 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리녹시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 FARESTON® (토레미핀 구연산염)을 포함하여, 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬 작용제 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자 (SERMs); (ii) 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타아제를 억제하는 아로마타아제 억제제, 예컨대 예를 들면, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® (메게스트롤 아세트산염), AROMASIN® (엑세메스테인; Pfizer), 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR® (보로졸), FEMARA® (레트로졸; Novartis) 및 ARIMIDEX® (아나스트로졸; AstraZeneca); (iii) 항안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤라이드 및 고세렐린; 부세렐린, 트립테렐린, 메드록시프로게스테론 아세트산염, 디에틸스틸베스트롤, 프레마린, 플루오시메스테론, 모든 트랜스레티노산, 펜레티나이드뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나아제 억제제; (v) 지질 키나아제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 일탈적 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서 유전자, 예컨대 예를 들면, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras의 발현을 억제하는 것들; (vii) 리보자임 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들면, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들면, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® 및 VAXID®; (ix) 빈카 (예를 들면, 빈크리스틴 및 빈블라스틴), NAVELBINE® (비노렐빈), 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀, 냅-파클리탁셀 및 도세탁셀), 국소이성화효소 II 억제제 (예를 들면, 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 에토포시드 및 블레오마이신), 그리고 DNA 알킬화제 (예를 들면, 타목시겐, 다카르바진, 메클로르에타민, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 ara-C)를 포함한 성장 억제제; 그리고 (x) 전술한 것들 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염, 산, 전구약물 및 유도체가 포함된다.

용어 "화학면역요법"은 화학요법 약물 및 면역치료제 둘 모두를 포함하는 병용 요법을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 화학면역요법은 암, 예를 들면, CD20 양성 암, 예를 들면, NHL, 예를 들면, 예를 들면, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 고등급 B 세포 림프종 (HGBL), 외투 세포 림프종 (MCL), 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 소형 림프성 림프종, 변연대 림프종 (MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포성 림프종을 치료하는 데 이용된다. 일부 실시형태에서, 면역치료제는 항체, 예를 들면, 항-CD20 항체 (예를 들면, 항-CD20 단일클론 항체)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD20 항체 또는 항-CD20 단일클론 항체는 리툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 화학면역요법은 R-GemOx를 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "R-GemOx"는 리툭시맙 (RITUXAN®; CAS#: 174722-31-7) + 젬시타빈 (CAS#: 95058-81-4) 및 옥살리플라틴 (CAS#: 61825-94-3)을 포함하는 치료법을 지칭한다. 일부 실시형태에서, R-GemOx는 암, 임의적으로 B 세포 증식성 장애 (예를 들면, 비호지킨 림프종; 예를 들면, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 고등급 B 세포 림프종 (HGBL), 외투 세포 림프종 (MCL), 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 소형 림프성 림프종, 변연대 림프종 (MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포성 림프종)의 치료에 이용되는 화학요법 치료법 또는 요법이다. 일부 실시형태에서, R-GemOx는 암, 임의적으로 B 세포 증식성 장애 (예를 들면, 비호지킨 림프종; 예를 들면, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 고등급 B 세포 림프종 (HGBL), 외투 세포 림프종 (MCL), 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 소형 림프성 림프종, 변연대 림프종 (MZL), 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종)을 치료하기 위해 개체에게 투여되는 관리 기준 (SOC) 또는 표준 요법이다. 일부 실시형태에서, R-GemOx는 선행 요법에 재발성 및/또는 불응성인 개체 및/또는 자가 줄기 세포 요법 (ASCT)에 부적격인 개체에게 투여되는 표준 요법이다. 일부 실시형태에서, R-GemOx는 8회의 투약 주기 동안 2 주마다 (14-일 투약 주기에서) 투여된다. 일부 실시형태에서, R-GemOx 요법에 대한 투약 요법은 8회의 14-일 투약 주기를 포함하고, 여기서 각 투약 주기 동안, 개체는 375 mg/m² 리툭시맙 정맥내 (IV), 1000 mg/m² 젬시타빈 IV, 및 1000 mg/m² 옥살리플라틴 IV가 투여된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "세포독성 작용제"는 세포에게 유해한 (예를 들면, 세포 사멸을 유발하거나, 증식을 억제하거나, 또는 만약 그렇지 않으면 세포 기능을 방해하는) 임의의 작용제를 지칭한다. 세포독성 작용제에는 방사성동위원소 (예를 들면, ²¹¹At, ¹³¹I, ¹²⁵I, ⁹⁰Y, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ¹⁵³Sm, ²¹²Bi, ³²P, ²¹²Pb, 및 Lu의 방사성동위원소); 화학요법제; 효소 및 이들의 단편, 예컨대 핵산분해 효소; 그리고 독소, 예컨대 소분자 독소, 또는 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성 독소뿐만 아니라 이들의 단편 및/또는 변이체가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 예시적인 세포독성 작용제는 항미소관 작용제, 백금 배위 복합체, 알킬화제, 항생제, 국소이성화효소 II 억제제, 대사길항물질, 국소이성화효소 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 키나아제 혈관신생 억제제, 면역치료제, 친아폽토시스성 작용제, LDH-A의 억제제, 지방산 생합성의 억제제, 세포 주기 신호전달 억제제, HDAC 억제제, 프로테아좀 억제제, 그리고 암 대사의 억제제에서 선택될 수 있다. 한 가지 경우에, 세포독성 작용제는 백금 기반 화학요법제 (예를 들면, 카르보플라틴 또는 시스플라틴)이다. 한 가지 경우에, 세포독성 작용제는 EGFR의 길항제, 예를 들면, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (예를 들면, 에를로티닙)이다. 한 가지 경우에, 세포독성 작용제는 RAF 억제제, 예를 들면, BRAF 및/또는 CRAF 억제제이다. 한 가지 경우에, RAF 억제제는 베무라페닙이다. 한 가지 경우에, 세포독성 작용제는 PI3K 억제제이다.

용어 "포장 삽입물"은 치료 제품의 상업적인 패키지 내에 관례적으로 포함되는 사용설명서를 지칭하는 데 이용되는데, 이것은 이런 치료 제품의 이용에 관련된 징후, 용법, 용량, 투여, 병용 요법, 금기 및/또는 주의사항에 관한 정보를 포함한다.

III. 치료 방법

병용 요법으로 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 투여에 의해, CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애; 예를 들면, 비호지킨 림프종 (NHL) (예를 들면, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 고등급 B 세포 림프종 (HGBL), 외투 세포 림프종 (MCL), 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 소형 림프성 림프종, 변연대 림프종 (MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포성 림프종), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 또는 중추신경계 림프종 (CNSL))를 겪는 개체 또는 개체의 모집단을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특히, 병용 요법으로 모수네투주맙의 피하 투여 및 폴라투주맙 베도틴의 정맥내 투여에 의해 공격적 NHL (예를 들면, DLBCL, 변형된 FL, 또는 3b 등급 FL)을 겪는 개체 또는 개체의 모집단을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 경우에, 개체 또는 개체의 모집단은 허용 가능한 안전성 프로필 (예를 들면, 이상사례, 예컨대 사이토킨 방출 증후군 (CRS)의 빈도와 중증도에 대하여)을 유지하면서, 적어도 한 가지 선행 요법 라인에 대해 재발성 및/또는 불응성 (R/R)이다. 일부 경우에, 개체 또는 개체의 모집단은 2가지 이상의 선행 요법 라인을 제공받았을 수 있다. 일부 경우에, 개체는 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)에 부적격일 수 있다.

A. 모수네투주맙의 투약을 위한 치료 방법

한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙을 개체에게 피하 투여하고 폴라투주맙 베도틴을 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하되: (a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량 (C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량 (C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg (예를 들면, 5 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 5 mg)이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg (예를 들면, 15 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 15 mg) 또는 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량 (C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)이다.

일부 실시형태에서, C1D2는 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이다.

일부 실시형태에서, C1D2는 약 15 mg (예를 들면, 15 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 15 mg)이다.

일부 실시형태에서, 1차 투약 주기는 21-일 (± 1 일) 투약 주기이다. 일부 실시형태에서, 모수네투주맙의 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 1차 투약 주기의 대략 1일차, 8일차 (± 1 일) 및 15일차 (± 1 일)에 투여된다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 1차 투약 주기의 1일차에 투여된다.

일부 실시형태에서, 2차 투약 주기는 21-일 (± 1 일) 투약 주기이다. 일부 실시형태에서, 모수네투주맙의 C2D1은 2차 투약 주기의 1일차에 투여된다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 2차 투약 주기의 1일차에 투여된다.

일부 실시형태에서, 상기 방법은 1회 이상의 추가 투약 주기를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 4회 내지 6회의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 6회의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각 추가 투약 주기는 21-일 (± 1 일) 투약 주기이다.

일부 실시형태에서, 추가 투약 주기 중 1회 이상은 모수네투주맙의 추가 단회 용량 및 폴라투주맙 베도틴의 추가 단회 용량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴의 추가 단회 용량은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)이다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴의 각 추가 단회 용량은 폴라투주맙 베도틴의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 1일차에 개체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 추가 투약 주기 중 1회 이상은 모수네투주맙의 추가 단회 용량을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않는다.

일부 실시형태에서, 모수네투주맙의 추가 단회 용량은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이다. 일부 실시형태에서, 모수네투주맙의 각 추가 단회 용량은 모수네투주맙의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 1일차에 개체에게 투여된다.

일부 실시형태에서, 투약 요법은 6회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 6회의 추가 투약 주기 각각은 모수네투주맙의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 6회의 추가 투약 주기 중 4회 이하의 주기는 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함한다.

한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙을 개체에게 피하 투여하고 폴라투주맙 베도틴을 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하되: (a) 1차 투약 주기는 (i) 모수네투주맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 모수네투주맙의 세 번째 용량 (C1D3)으로서, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg (예를 들면, 5 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 5 mg)이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)인 모수네투주맙의 C1D1, C1D2 및 C1D3; 및 (ii) 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)인 폴라투주맙 베도틴의 C1D1을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각 모수네투주맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)이며; 그리고 (c) 7차 및 8차 투약 주기는 각각 모수네투주맙의 단회 용량 C7D1 및 C8D1을 각각 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 여기서 각 단회 용량 C7D1 및 C8D1은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이다.

한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙을 개체에게 피하 투여하고 폴라투주맙 베도틴을 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하되: (a) 1차 투약 주기는 (i) 모수네투주맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 모수네투주맙의 세 번째 용량 (C1D3)으로서, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg (예를 들면, 5 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 5 mg)이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg (예를 들면, 15 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 15 mg)이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)인 모수네투주맙의 C1D1, C1D2 및 C1D3; 및 (ii) 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)인 폴라투주맙 베도틴의 C1D1을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각 모수네투주맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)이며; 그리고 (c) 7차 및 8차 투약 주기는 각각 모수네투주맙의 단회 용량 C7D1 및 C8D1을 각각 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 여기서 각 단회 용량 C7D1 및 C8D1은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이다.

일부 실시형태에서, 각 투약 주기는 21-일 (± 1 일) 투약 주기이다. 일부 실시형태에서, 모수네투주맙의 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 1차 투약 주기의 대략 1일차, 8일차 (± 1 일) 및 15일차 (± 1 일)에 투여된다. 일부 실시형태에서, 모수네투주맙의 C2D1-C8D1의 각 단회 용량은 각 개별 투약 주기의 1일차에 투여된다.

일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1-C6D1의 각 단회 용량은 각 개별 투약 주기의 1일차에 투여된다.

일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 모수네투주맙의 C1D1의 투여에 앞서 투여되고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 모수네투주맙의 C2D1의 투여에 앞서 투여된다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C3D1-C6D1은 각각 모수네투주맙의 각 단회 용량 C3D1-C6D1의 투여에 앞서 투여된다. 일부 실시형태에서, 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴이 동일자에 투여될 때, 모수네투주맙은 폴라투주맙 베도틴의 투여 전, 투여와 동시에, 또는 투여 후 투여될 수 있다. 일부 경우에, 모수네투주맙은 폴라투주맙 베도틴의 투여 후 투여된다. 특정한 경우에, 모수네투주맙은 폴라투주맙 베도틴의 투여 후 적어도 60 분 (예를 들면, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 3.5 시간, 4 시간, 4.5 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 또는 12 시간)째에 투여된다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴은 모수네투주맙의 투여보다 적어도 약 60 분 (예를 들면, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 3.5 시간, 4 시간, 4.5 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 또는 12 시간) 앞서 투여된다.

일부 실시형태에서, CD20 양성 세포 증식성 장애는 B 세포 증식성 장애이다. 일부 실시형태에서, B 세포 증식성 장애는 비호지킨 림프종 (NHL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 또는 중추신경계 림프종 (CNSL)이다.

일부 실시형태에서, NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 고등급 B 세포 림프종 (HGBL), 외투 세포 림프종 (MCL), 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 소형 림프성 림프종, 변연대 림프종 (MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포성 림프종이다. 일부 실시형태에서, NHL은 재발성 및/또는 불응성 (R/R) NHL이다.

일부 실시형태에서, NHL은 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 R/R DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 리히터 변형이다.

일부 실시형태에서, NHL은 FL (예를 들면, 1, 2, 3a, 또는 3b 등급 FL)이다. 일부 실시형태에서, FL은 R/R FL이다. 일부 실시형태에서, FL은 변형된 FL이다.

일부 실시형태에서, NHL은 HGBL이다. 일부 실시형태에서, HGBL은 R/R HGBL이다.

일부 실시형태에서, NHL은 공격적 NHL이다. 일부 실시형태에서, 공격적 NHL은 DLBCL, 변형된 FL, 또는 3b 등급 FL이다. 일부 실시형태에서, 공격적 NHL은 R/R NHL이다.

일부 실시형태에서, 개체는 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)에 부적격이다.

일부 실시형태에서, 개체는 2가지 또는 그 초과 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10가지, 또는 그 초과)의 선행 요법 라인 후 재발했거나 이들에 불응성이다.

일부 실시형태에서, 개체는 인간이다.

한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙을 모집단의 개체에게 피하 투여하고 폴라투주맙 베도틴을 모집단의 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하되: (a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량 (C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량 (C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg (예를 들면, 5 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 5 mg)이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg (예를 들면, 15 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 15 mg) 또는 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이고, 그리고 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)이고; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량 (C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)이다.

한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙을 모집단의 개체에게 피하 투여하고 폴라투주맙 베도틴을 모집단의 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하되: (a) 1차 투약 주기는 (i) 모수네투주맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 모수네투주맙의 세 번째 용량 (C1D3)으로서, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg (예를 들면, 5 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 5 mg)이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)인 모수네투주맙의 C1D1, C1D2 및 C1D3; 및 (ii) 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)인 폴라투주맙 베도틴의 C1D1을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각 모수네투주맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)이며; 그리고 (c) 7차 및 8차 투약 주기는 각각 모수네투주맙의 단회 용량 C7D1 및 C8D1을 각각 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 여기서 각 단회 용량 C7D1 및 C8D1은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이다.

일부 실시형태에서, 개체의 모집단의 진행 없는 생존의 평균 지속 기간은 개체의 참조 모집단의 진행 없는 생존의 참조 평균 지속 기간보다 높다.

일부 실시형태에서, 개체의 모집단에서의 완전 반응률은 개체의 참조 모집단에서의 참조 완전 반응률보다 높다.

일부 실시형태에서, 개체의 모집단에서의 객관적 반응률은 개체의 참조 모집단에서의 참조 객관적 반응률보다 높다.

일부 실시형태에서, 개체의 모집단의 반응의 평균 지속 기간은 개체의 참조 모집단의 반응의 참조 평균 지속 기간보다 높다.

일부 실시형태에서, 개체의 모집단의 완전 반응의 평균 지속 기간은 개체의 참조 모집단의 완전 반응의 참조 평균 지속 기간보다 높다.

일부 실시형태에서, 개체의 참조 모집단은 리툭시맙, 젬시타빈 및 옥살리플라틴을 포함하는 병용 요법이 투여된다. 일부 실시형태에서, 병용 요법은 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 주기에서 개체의 참조 모집단에 투여된다. 일부 실시형태에서, 각 투약 주기는 14-일 (± 1 일) 투약 주기이다. 일부 실시형태에서, 병용 요법은 약 2 주마다 (Q2W) 개체의 참조 모집단에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 리툭시맙은 약 375 mg/m² (예를 들면, 375 mg/m² ± 1 mg/m², ± 2.5 mg/m², ± 5 mg/m², ± 7.5 mg/m², ± 10 mg/m², ± 20 mg/m², ± 30 mg/m², ± 40 mg/m², 또는 ± 50 mg/m²; 예를 들면, 375 mg/m²) Q2W의 용량으로 정맥내 투여되고, 젬시타빈은 약 1000 mg/m² Q2W (예를 들면, 1000 mg/m² ± 1 mg/m², ± 2.5 mg/m², ± 5 mg/m², ± 7.5 mg/m², ± 10 mg/m², ± 20 mg/m², ± 30 mg/m², ± 40 mg/m², ± 50 mg/m²; ± 100 mg/m²; ± 150 mg/m²; ± 200 mg/m²; ± 250 mg/m²; ± 300 mg/m²; 예를 들면, 1000 mg/m²)의 용량으로 정맥내 투여되며, 옥살리플라틴은 약 100 mg/m² (예를 들면, 100 mg/m² ± 1 mg/m², ± 2.5 mg/m², ± 5 mg/m², ± 7.5 mg/m², ± 10 mg/m², ± 20 mg/m², 또는 ± 30 mg/m²; 예를 들면, 100 mg/m²) Q2W의 용량으로 정맥내 투여된다.

일부 실시형태에서, CD20 양성 세포 증식성 장애는 B 세포 증식성 장애이다. 일부 실시형태에서, B 세포 증식성 장애는 비호지킨 림프종 (NHL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 또는 중추신경계 림프종 (CNSL)이다.

일부 실시형태에서, NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 고등급 B 세포 림프종 (HGBL), 외투 세포 림프종 (MCL), 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 소형 림프성 림프종, 변연대 림프종 (MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포성 림프종이다. 일부 실시형태에서, NHL은 재발성 및/또는 불응성 (R/R) NHL이다.

일부 실시형태에서, NHL은 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 R/R DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 리히터 변형이다.

일부 실시형태에서, NHL은 FL (예를 들면, 1, 2, 3a, 또는 3b 등급 FL)이다. 일부 실시형태에서, FL은 R/R FL이다. 일부 실시형태에서, FL은 변형된 FL이다.

일부 실시형태에서, NHL은 HGBL이다. 일부 실시형태에서, HGBL은 R/R HGBL이다.

일부 실시형태에서, NHL은 공격적 NHL이다. 일부 실시형태에서, 공격적 NHL은 DLBCL, 변형된 FL, 또는 3b 등급 FL이다. 일부 실시형태에서, 공격적 NHL은 R/R NHL이다.

일부 실시형태에서, 개체의 모집단에서 각 개체는 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)에 부적격이다. 일부 실시형태에서, 개체의 모집단에서 각 개체는 2가지 이상의 선행 요법 라인 후 재발했거나 이들에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 개체의 모집단에서 각 개체는 인간이다.

일부 실시형태에서, 개체의 참조 모집단에서 각 개체는 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)에 부적격이다. 일부 실시형태에서, 개체의 참조 모집단에서 각 개체는 2가지 이상의 선행 요법 라인 후 재발했거나 이들에 불응성이다. 일부 실시형태에서, 개체의 참조 모집단에서 각 개체는 인간이다.

B. 이상사례를 경감하기 위한 투약 전략

본원 발명은 병용 요법으로 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 투여에 의해, CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애; 예를 들면, 비호지킨 림프종 (NHL) (예를 들면, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 고등급 B 세포 림프종 (HGBL), 외투 세포 림프종 (MCL), 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 소형 림프성 림프종, 변연대 림프종 (MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포성 림프종), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 또는 중추신경계 림프종 (CNSL))를 겪는 개체 또는 개체의 모집단을 치료하는 방법에 관계한다. 특히, 본원 발명은 병용 요법으로 모수네투주맙의 피하 투여 및 폴라투주맙 베도틴의 정맥내 투여에 의해 공격적 NHL (예를 들면, DLBCL, 변형된 FL, 또는 3b 등급 FL)을 겪는 개체 또는 개체의 모집단을 치료하는 방법에 관계한다. 일부 경우에, 개체 또는 개체의 모집단은 허용 가능한 안전성 프로필 (예를 들면, 이상사례, 예컨대 사이토킨 방출 증후군 (CRS)의 빈도와 중증도에 대하여)을 유지하면서, 적어도 한 가지 선행 요법 라인에 대해 재발성 및/또는 불응성 (R/R)이다. 일부 경우에, 개체 또는 개체의 모집단은 2가지 이상의 선행 요법 라인을 제공받았을 수 있다. 일부 경우에, 개체는 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)에 부적격일 수 있다. 본원에 설명된 요법 및 투약 요법은 상기 설명된 투약 요법으로 R/R NHL이 치료된 개체 또는 개체의 모집단에서 허용 가능한 안전성 프로필을 제공한다.

1. CRS 증상 및 등급분류

본원에 설명된 임의의 방법은 전술된 임의의 방법의 시작 이후에 사이토킨 방출 증후군 (CRS), 예를 들면, CRS 사건에 대해 개체를 모니터링하는 것을 수반할 수 있다. 현재의 임상 관리는 개별 징후와 증상을 치료하고, 지지 요법을 제공하며, 고용량 코르티코스테로이드를 이용하여 염증 반응을 완화시키는 데 중점을 두고 있다. 하지만, 이러한 접근방식이 항상 성공적인 것은 아니며, 특히 늦게 개입하는 경우에는 더욱 그렇다. 본원에 설명된 방법에 의해 이용되는 CRS 등급분류 기준은 경등도, 중등도, 중증, 또는 치명적인 CRS를 정의하고 임상 시험 전반에 걸쳐 보고를 조화시켜 CRS를 신속하게 인식하고 치료할 수 있도록 하기 위해 미국 이식 및 세포 치료 학회 (ASTCT)에 의해 발표된다 (Lee et al. Biol Blood Marrow Transplantation. 25(4): 625-638, 2019). ASTCT 기준은 객관적이고, 적용하기 쉬우며, CRS 중증도를 더 정확하게 분류하기 위한 것이다. 이러한 CRS 등급분류 시스템은 아래의 표 1에 나타나 있다.

표 1. CRS 등급분류 시스템

CRS 매개변수	1 등급	2 등급	3 등급	4 등급
발열	온도 ≥ 38 ℃	온도 ≥ 38 ℃	온도 ≥ 38 ℃	온도 ≥ 38 ℃
		동반
저혈압	없음	승압제를 필요로 하지 않음	바소프레신 유무에 관계없이 승압제를 필요로 함	복수의 승압제 (바소프레신 제외)를 필요로 함
		및/또는
저산소증	없음	저유량 비강 삽입관 또는 블로우바이를 필요로 함	고유량 비강 삽입관, 안면마스크, 비재호흡 마스크 또는 벤투리 마스크를 필요로 함	양압 (예를 들면, CPAP, BiPAP, 삽관법 및 기계적 환기)을 필요로 함

ASTCT = 미국 이식 및 세포 치료 학회; BiPAP = 양단식 기도 양압; CPAP = 지속 기도 양압; CRS = 사이토킨 방출 증후군; CTCAE = 이상사례 공통 용어 기준.

발열은 다른 원인에 기인하지 않는 ≥ 38 ℃의 온도로 정의된다. CRS를 겪고 해열제 또는 항사이토킨 요법 예컨대 토실리주맙 또는 스테로이드를 제공받는 개체의 경우에, 발열은 후속 CRS 중증도를 등급분류하는 데 더 이상 필요하지 않다. 이 경우에, CRS 등급분류는 저혈압 및/또는 저산소증에 의해 결정된다.

CRS 등급은 다른 원인으로 인한 것이 아닌, 더 심각한 사건인 저혈압 또는 저산소증에 의해 결정된다. 예를 들어, 체온이 39.5℃이고 1가지 승압제가 필요한 저혈압 및 저유량 비강 삽입관이 필요한 저산소증을 겪는 개체는 3 등급 CRS로 분류된다.

저유량 비강 삽입관은 산소가 ≤6 L/분으로 전달되는 것으로 정의된다. 저유량에는 때때로 소아과에서 이용되는 블로우바이 산소 전달도 포함된다. 고유량 비강 삽입관은 산소가 > 6 L/분으로 전달되는 것으로 정의된다.

CRS는 IFN-γ, IL-6 및 TNF-α 수준의 뚜렷한 상승을 포함한, 넓은 어레이의 사이토킨 상승과 연관된다. 새로운 증거는 특히 IL-6이 CRS의 중심 매개체임을 암시한다. IL-6은 다양한 세포 유형에 의해 생산되는 친염증성, 다중기능성 사이토킨인데, 이는 T 세포 활성화를 포함한, 다양한 어레이의 생리학적 과정에 관련되는 것으로 밝혀졌다. 선동제와 상관없이, CRS는 높은 IL-6 수준과 연관되고 (Nagorsen et al. Cytokine. 25(1): 31-5, 2004; Lee et al. Blood. 124(2): 188-95, 2014); Doesegger et al. Clin. Transl. Immunology. 4(7): e39, 2015), IL-6은 CRS 중증도와 상관관계 있는데, 4 등급 또는 5 CRS 사건을 경험하는 개체는 CRS를 경험하지 않거나 더 경미한 CRS (0-3 등급)를 경험하는 개체와 비교하여 훨씬 높은 IL-6 수준을 나타낸다 (Chen et al. J. Immunol. Methods. 434:1-8, 2016).

이런 이유로, 이중-단계 분할, 용량 증량 투약 요법 동안 개체에서 관찰되는 CRS를 관리하기 위해 IL-6 매개 신호전달을 억제하는 작용제를 이용하여 IL-6의 염증 작용을 차단하는 것은 CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애)의 치료에서 T 세포 기능에 부정적인 영향을 주거나 모수네투주맙 요법의 효능 또는 임상적 유익성을 축소시킬 것으로 예상되지 않는, 스테로이드 치료에 대한 대안이다.

개체가 CRS 사건의 증상을 치료하기 위해 IL-6R 길항제를 투여한 후 24 시간 이내에 해결되지 않거나 더 악화되는 CRS 사건을 겪으면, 본 방법은 CRS 사건을 관리하기 위한 IL-6R 길항제의 1회 이상의 추가 용량을 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. CRS 사건이 IL-6R 길항제의 투여를 통해 관리되지 않으면, 개체는 코르티코스테로이드, 예컨대 메틸프레드니솔론 또는 덱사메타손이 투여될 수 있다.

2. 다른 이상사례 및 등급분류

본원에 설명된 임의의 방법은 추가의 비-CRS 이상사례에 대해 개체를 모니터링하는 것을 수반할 수 있다. 신체 소견 및 이상사례의 발생률, 성격 및 중증도, 여기서 중증도는 국립 암 연구소 이상사례 공통 용어 기준 버전 5 (NCI CTCAE v5.0)에 따라서 결정된다. CRS 이외에, 모수네투주맙을 이용한 치료를 받는 개체에서 보고되는 가장 흔한 이상사례 중에서 한 가지는 호중구감소증 (예를 들면, 열성 호중구감소증)이다.

호중구감소증은 백혈구의 일종인 호중구의 비정상적으로 낮은 혈구수에 의해 특징화된다. 호중구감소증은 감염 위험의 증가를 야기할 수 있다. 성인에서 절대 호중구 수치 (ANC)에 대한 일반적으로 허용되는 참조 범위는 혈액 μL당 1,500개 내지 8,000개 세포이다. 경등도 호중구감소증은 1,000-1,500개 세포/μL 사이의 ANC (1-2 등급)에 의해 특징화되고; 중등도 호중구감소증은 500개 및 1,000개 세포/μL 사이의 ANC (3 등급)에 의해 특징화되고, 중증 호중구감소증은 500개 세포/μL 미만의 ANC (4 등급)에 의해 특징화된다. 열성 호중구감소증 (3+ 등급 호중구감소증)은 38.3 ℃ 초과의 단일 온도 측정 또는 1 시간 초과 동안 38 ℃ 초과의 지속된 온도 측정 중 어느 하나 이외에, 1,000개 세포/μL 미만의 ANC에 의해 특징화된다.

3. 허용 가능한 안전성 프로필을 갖는 투약 요법

한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙을 모집단의 개체에게 피하 투여하고 폴라투주맙 베도틴을 모집단의 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하되: (a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량 (C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량 (C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg (예를 들면, 5 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 5 mg)이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg (예를 들면, 15 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 15 mg) 또는 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이고, 그리고 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)이고; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량 (C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)이다.

한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙을 모집단의 개체에게 피하 투여하고 폴라투주맙 베도틴을 모집단의 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하되: (a) 1차 투약 주기는 (i) 모수네투주맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 모수네투주맙의 세 번째 용량 (C1D3)으로서, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg (예를 들면, 5 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 5 mg)이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)인 모수네투주맙의 C1D1, C1D2 및 C1D3; 및 (ii) 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)인 폴라투주맙 베도틴의 C1D1을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각 모수네투주맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg (예를 들면, 1.8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, 또는 ± 1 mg/kg; 예를 들면, 1.8 mg/kg)이며; 그리고 (c) 7차 및 8차 투약 주기는 각각 모수네투주맙의 단회 용량 C7D1 및 C8D1을 각각 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 여기서 각 단회 용량 C7D1 및 C8D1은 약 45 mg (예를 들면, 45 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 45 mg)이다.

한 가지 양상에서, 본원 발명의 방법은 모수네투주맙 및/또는 폴라투주맙 베도틴 투여의 부정적인 효과를 감소시키기 위해 하나 이상의 추가 치료제를 개체에게 투여하는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드의 예비투약은 모수네투주맙으로 치료를 받은 개체에서 (예를 들면, 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 조합이 투여된 개체에서) 사이토킨 방출 증후군 (CRS)의 비율을 감소시킨다.

일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 코르티코스테로이드 또는 IL-6R 길항제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 IL-6R 길항제이다. 일부 실시형태에서, IL-6R 길항제는 토실리주맙이다. 일부 실시형태에서, 토실리주맙은 약 8 mg/kg (예를 들면, 8 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, ± 1 mg/kg, ± 1.5 mg/kg, 또는 ± 2 mg/kg; 예를 들면, 8 mg/kg)의 단회 용량으로 개체에게 투여되고, 그리고 여기서 단회 용량은 800 mg을 초과하지 않는다. 일부 실시형태에서, 토실리주맙은 약 12 mg/kg (예를 들면, 12 mg/kg ± 0.01 mg/kg, ± 0.025 mg/kg, ± 0.05 mg/kg, ± 0.075 mg/kg, ± 0.1 mg/kg, ± 0.2 mg/kg, ± 0.3 mg/kg, ± 0.4 mg/kg, ± 0.5 mg/kg, ± 0.75 mg/kg, ± 1 mg/kg, ± 1.5 mg/kg, 또는 ± 2 mg/kg; 예를 들면, 12 mg/kg)의 단회 용량으로 개체에게 투여되고, 그리고 여기서 단회 용량은 800 mg을 초과하지 않는다. 일부 실시형태에서, 토실리주맙은 정맥내 투여된다.

일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 코르티코스테로이드이다. 일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 프레드니손, 또는 메틸프레드니솔론이다.

일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 6 시간마다 약 10 mg (예를 들면, 10 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 10 mg)의 단회 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 임의의 용량의 모수네투주맙의 투여에 앞서 약 20 mg (예를 들면, 20 mg ± 0.01 mg, ± 0.025 mg, ± 0.05 mg, ± 0.075 mg, ± 0.1 mg, ± 0.2 mg, ± 0.3 mg, ± 0.4 mg, ± 0.5 mg, ± 0.75 mg, ± 1 mg, ± 1.5 mg, ± 2 mg, 또는 ± 3 mg; 예를 들면, 20 mg)의 단회 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 경구 투여된다.

일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 메틸프레드니솔론이다. 일부 실시형태에서, 메틸프레드니솔론은 약 1000 mg/일 (예를 들면, 1000 mg/일 ± 1 mg/일, ± 2.5 mg/일, ± 5 mg/일, ± 7.5 mg/일, ± 10 mg/일, ± 20 mg/일, ± 30 mg/일, ± 40 mg/일, ± 50 mg/일, ± 75 mg/일, ± 100 mg/일, ± 150 mg/일, ± 200 mg/일, 또는 ± 300 mg/일; 예를 들면, 1000 mg/일)의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 메틸프레드니솔론은 정맥내 투여된다.

일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 일부 실시형태에서, 프레드니손은 약 10-30 mg/일 (예를 들면, 약 10 mg/일, 약 11 mg/일, 약 12 mg/일, 약 13 mg/일, 약 14 mg/일, 약 15 mg/일, 약 16 mg/일, 약 17 mg/일, 약 18 mg/일, 약 19 mg/일, 약 20 mg/일, 약 21 mg/일, 약 22 mg/일, 약 23 mg/일, 약 24 mg/일, 약 25 mg/일, 약 26 mg/일, 약 27 mg/일, 약 28 mg/일, 약 29 mg/일, 또는 약 30 mg/일; 예를 들면, 10 mg/일, 11 mg/일, 12 mg/일, 13 mg/일, 14 mg/일, 15 mg/일, 16 mg/일, 17 mg/일, 18 mg/일, 19 mg/일, 20 mg/일, 21 mg/일, 22 mg/일, 23 mg/일, 24 mg/일, 25 mg/일, 26 mg/일, 27 mg/일, 28 mg/일, 29 mg/일, 또는 30 mg/일)의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 프레드니손은 경구 투여된다.

일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 아세트아미노펜 또는 파라세타몰이다. 일부 실시형태에서, 아세트아미노펜 또는 파라세타몰은 임의의 용량의 폴라투주맙 베도틴의 투여에 앞서 약 500-1000 mg (예를 들면, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 또는 약 1000 mg; 예를 들면, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 또는 1000 mg)의 단회 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아세트아미노펜 또는 파라세타몰은 경구 투여된다.

일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 디펜히드라민이다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민은 임의의 용량의 폴라투주맙 베도틴의 투여에 앞서 약 50-100 mg (예를 들면, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 또는 약 100 mg; 예를 들면, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 또는 100 mg)의 단회 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민은 경구 투여된다.

본원에 설명된 방법은 CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 장애, 예를 들면, 비호지킨 림프종, 예를 들면, 공격적 NHL, 예를 들면, R/R 공격적 NHL)가 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 병용 요법으로 치료되는 개체에 대한 허용 가능한 안전성 프로필을 야기할 수 있다. 특정한 경우에, 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴을 포함하는 병용 요법은 피하 투여된 모수네투주맙 및 정맥내 투여된 폴라투주맙 베도틴을 포함한다.

IV. 치료제

A. 모수네투주맙

본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 치료하는 데 유용한, CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체인 모수네투주맙을 제공한다. 일부 경우에, CD20 양성 세포 증식성 장애는 예를 들면, R/R 미만성 거대 DLBCL, R/R HGBL, R/R trFL, 및 R/R 3b 등급 FL을 포함한, 재발성 및/또는 불응성 (R/R) 비호지킨 림프종 (NHL) (예를 들면, 공격적 NHL (aNHL))이다.

일부 경우에, 모수네투주맙은 (a) GYTFTSYNMH (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) AIYPGNGDTSYNQKFKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) VVYYSNSYWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) RASSSVSYMH (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) APSNLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) QQWSFNPPT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 초가변 영역 (HVR)을 포함하는 첫 번째 결합 도메인을 갖는 항-CD20 팔을 포함한다. 일부 경우에, 모수네투주맙은 서열 번호: 17-20의 서열을 각각 포함하는 중쇄 프레임워크 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, FR-H4 중에서 적어도 1개 (예를 들면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개), 및/또는 서열 번호: 21-24의 서열을 각각 포함하는 경쇄 프레임워크 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, FR-L4 중에서 적어도 1개 (예를 들면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개)를 포함하는 첫 번째 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 팔을 포함한다. 일부 경우에, 모수네투주맙은 (a) 서열 번호: 7의 서열, 또는 상기 서열에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호: 8의 서열, 또는 상기 서열에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인을 포함하는 첫 번째 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 팔을 포함한다. 따라서, 일부 경우에, 첫 번째 결합 도메인은 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.

일부 경우에, 모수네투주맙은 (a) NYYIH (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) WIYPGDGNTKYNEKFKG (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) DSYSNYYFDY (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) KSSQSLLNSRTRKNYLA (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) WASTRES (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) TQSFILRT (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVR을 포함하는 두 번째 결합 도메인을 갖는 항-CD3 팔을 포함한다. 일부 경우에, 모수네투주맙은 서열 번호: 25-28의 서열을 각각 포함하는 중쇄 프레임워크 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, FR-H4 중에서 적어도 1개 (예를 들면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개), 및/또는 서열 번호: 29-32의 서열을 각각 포함하는 경쇄 프레임워크 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, FR-L4 중에서 적어도 1개 (예를 들면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개)를 포함하는 두 번째 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 팔을 포함한다. 일부 경우에, 모수네투주맙은 (a) 서열 번호: 15의 서열, 또는 상기 서열에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호: 16의 서열, 또는 상기 서열에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인을 포함하는 두 번째 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 팔을 포함한다. 따라서, 일부 경우에, 두 번째 결합 도메인은 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.

일부 경우에, 모수네투주맙은 (1) (a) GYTFTSYNMH (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) AIYPGNGDTSYNQKFKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) VVYYSNSYWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) RASSSVSYMH (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) APSNLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) QQWSFNPPT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVR을 포함하는 첫 번째 결합 도메인을 갖는 항-CD20 팔; 그리고 (2) (a) NYYIH (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) WIYPGDGNTKYNEKFKG (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) DSYSNYYFDY (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) KSSQSLLNSRTRKNYLA (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) WASTRES (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) TQSFILRT (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 HVR을 포함하는 두 번째 결합 도메인을 갖는 항-CD3 팔을 포함한다. 일부 경우에, 모수네투주맙은 (1) 서열 번호: 17-20의 서열을 각각 포함하는 중쇄 프레임워크 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, FR-H4 중에서 적어도 1개 (예를 들면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개), 및/또는 서열 번호: 21-24의 서열을 각각 포함하는 경쇄 프레임워크 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, FR-L4 중에서 적어도 1개 (예를 들면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개)를 포함하는 첫 번째 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 팔; 그리고 (2) 서열 번호: 25-28의 서열을 각각 포함하는 중쇄 프레임워크 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, FR-H4 중에서 적어도 1개 (예를 들면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개), 및/또는 서열 번호: 29-32의 서열을 각각 포함하는 경쇄 프레임워크 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, FR-L4 중에서 적어도 1개 (예를 들면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개)를 포함하는 두 번째 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 팔을 포함한다. 일부 경우에, 모수네투주맙은 (1) (a) 서열 번호: 7의 서열, 또는 상기 서열에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호: 8의 서열, 또는 상기 서열에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인을 포함하는 첫 번째 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 팔, 그리고 (2) (a) 서열 번호: 15의 서열, 또는 상기 서열에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 서열 번호: 16의 서열, 또는 상기 서열에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인을 포함하는 두 번째 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 팔을 포함한다. 일부 경우에, 모수네투주맙은 (1) 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 첫 번째 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 팔, 그리고 (2) 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 두 번째 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 팔을 포함한다.

일부 경우에, 모수네투주맙은 국제일반명칭 (INN) 목록 117 (WHO Drug Information, Vol. 31, No. 2, 2017, p. 303), 또는 CAS 등록 번호 1905409-39-3을 갖고, (1) 각각 서열 번호: 33 및 34의 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하는 항-CD20 팔; 그리고 (2) 각각 서열 번호: 35 및 36의 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하는 항-CD3 팔을 갖는다. 일부 경우에, 모수네투주맙은 (1) (a) 서열 번호: 33의 서열, 또는 상기 서열에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; (b) 서열 번호: 34의 서열, 또는 상기 서열에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 중쇄 및 (b)의 경우에서와 같은 경쇄를 포함하는 첫 번째 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 팔, 그리고 (2) (a) 서열 번호: 35의 서열, 또는 상기 서열에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; (b) 서열 번호: 36의 서열, 또는 상기 서열에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 중쇄 및 (b)의 경우에서와 같은 경쇄를 포함하는 두 번째 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 팔을 포함한다. 일부 경우에, 모수네투주맙은 (1) 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 첫 번째 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 팔, 그리고 (2) 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 두 번째 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 팔을 포함한다.

모수네투주맙의 아미노산 서열은 아래의 표 2에 요약된다.

표 2. 모수네투주맙에 대한 서열 ID

CD3 팔		CD20 팔
서열 번호:	설명	서열 번호:	설명
9	CD3 HVR-H1	1	CD20 HVR-H1
10	CD3 HVR-H2	2	CD20 HVR-H2
11	CD3 HVR-H3	3	CD20 HVR-H3
12	CD3 HVR-L1	4	CD20 HVR-L1
13	CD3 HVR-L2	5	CD20 HVR-L2
14	CD3 HVR-L3	6	CD20 HVR-L3
15	CD3 VH	7	CD20 VH
16	CD3 VL	8	CD20 VL
35	CD3 중쇄	33	CD20 중쇄
36	CD3 경쇄	34	CD20 경쇄

모수네투주맙은 예를 들면, 미국 특허 번호 4,816,567에 설명된 바와 같은 재조합 방법과 조성물을 이용하여 생산될 수 있다.

B. 폴라투주맙 베도틴

본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 치료하는 데 유용한 항-CD79b 항체 약물 접합체인 폴라투주맙 베도틴을 제공한다. 일부 경우에, CD20 양성 세포 증식성 장애는 예를 들면, R/R 미만성 거대 DLBCL, R/R HGBL, R/R trFL, 및 R/R 3b 등급 FL을 포함한, 재발성 및/또는 불응성 (R/R) 비호지킨 림프종 (NHL) (예를 들면, 공격적 NHL (aNHL))이다.

일부 경우에, 폴라투주맙 베도틴의 항-CD79b 항체 (즉, 폴라투주맙)는 (a) 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 초가변 영역 (HVR)을 포함하는 항-CD79b 결합 도메인을 포함한다. 일부 경우에, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 아래의 6개 HVR 모두를 포함하는 항-CD79b 결합 도메인을 포함한다: (a) GYTFSSYWIE (서열 번호: 37)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) GEILPGGGDTNYNEIFKG (서열 번호: 38)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) TRRVPIRLDY (서열 번호: 39)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) KASQSVDYEGDSFLN (서열 번호: 40)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) AASNLES (서열 번호: 41)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) QQSNEDPLT (서열 번호: 42)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.

일부 경우에, 폴라투주맙 베도틴의 항-CD79b 항체 (즉, 폴라투주맙)는 서열 번호: 45-48의 서열을 각각 포함하는 중쇄 프레임워크 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, FR-H4 중에서 적어도 1개 (예를 들면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개), 및/또는 서열 번호: 49-52의 서열을 각각 포함하는 경쇄 프레임워크 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, FR-L4 중에서 적어도 1개 (예를 들면, 1개, 2개, 3개, 또는 4개)를 포함한다. 일부 경우에, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 (a) 서열 번호: 43의 서열, 또는 상기 서열에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호: 44의 서열, 또는 상기 서열에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인을 포함한다. 따라서, 일부 경우에, 폴라투주맙 베도틴의 항-CD79b 항체 (즉, 폴라투주맙)는 서열 번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.

일부 경우에, 폴라투주맙 베도틴의 항-CD79b 항체 (즉, 폴라투주맙)는 (a) 서열 번호: 53의 서열, 또는 상기 서열에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; (b) 서열 번호: 54의 서열, 또는 상기 서열에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 중쇄 및 (b)의 경우에서와 같은 경쇄를 포함한다. 따라서, 일부 경우에, 폴라투주맙 베도틴의 항-CD79b 항체 (즉, 폴라투주맙)는 서열 번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

폴라투주맙 베도틴의 항-CD79b 항체 (즉, 폴라투주맙)의 서열은 아래의 표 3에 요약된다.

표 3. 폴라투주맙 베도틴의 항-CD79b 항체에 대한 서열 ID

중쇄		경쇄
서열 번호:	설명	서열 번호:	설명
37	HVR-H1	40	HVR-L1
38	HVR-H2	41	HVR-L2
39	HVR-H3	42	HVR-L3
43	VH	44	VL
53	중쇄	54	경쇄

일부 경우에, 폴라투주맙 베도틴의 항-CD79b 항체 (즉, 폴라투주맙)는 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE, 다시 말하면, 베도틴)에 연결된다. 일부 경우에, 폴라투주맙 베도틴 (면역글로불린 G1-카파 아우리스타틴 E 접합체, 항-[호모 사피엔스 (Homo sapiens) CD79b (면역글로불린 관련 CD79 베타)]은 국제일반명칭 (INN) 목록 110 (WHO Drug Information, Vol. 27, No. 4, 2016, p. 443)에 의해 정의된 바와 같이, 아우리스타틴 E; 감마1 중쇄 (1-447) [인간화 VH (호모 사피엔스 (Homo sapiens) IGHV3-23*04 (76.50%)-(IGHD)-IGHJ4*01) [8.8.10] (1-117) -호모 사피엔스 (Homo sapiens) IGHG1*03 (CH1 R120>K (214)(118-215), 힌지 (216-230), CH2 (231-340), CH3 (341-445), CHS (446-447)) (118-447)], 카파 경쇄 (1'-218')가 있는 (220-218')-이황화물 [인간화 V-카파 (호모 사피엔스 (Homo sapiens) IGKV1-39*01 (85.90%) -IGKJ1*01) [10.3.9] (1'-111') -호모 사피엔스 (Homo sapiens) IGKC*01 (112'-218')]; 이량체 (226-226":229-229")-비스디술피드에 접합되고; 개열가능 말레이미도카프로일-발릴-시트룰리닐-p-아미노벤질옥시카르보닐 (mc-val-cit-PABC) 유형 링커를 통해, 평균적으로 3 내지 4개의 시스테이닐 상에서 모노메틸아우리스타틴 E (MMAE)에 접합된 인간화 단일클론 항체이다; RG-7596, 또는 RO5541077-000으로도 알려져 있음)). 폴라투주맙 베도틴은 IUPHAR/BPS 번호 8404, KEGG 번호 D10761, 또는 CAS#: 1313206-42-6으로도 지칭된다. 폴라투주맙 베도틴은 또한, "폴라투주맙 베도틴-piiq", "huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE", 또는 "DCDS4501A"로 교체가능하게 지칭된다.

일부 경우에, 폴라투주맙 베도틴은 아래의 화학식을 포함하고:

여기서 Ab는 본원에 설명된 폴라투주맙이고, 그리고 여기서 p는 1 내지 8 이다.

일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴은 본원에 제공된 임의의 실시형태의 경우에서와 같은 VH 및 본원에 제공된 임의의 실시형태의 경우에서와 같은 VL을 포함하는 항-CD79b 항체 (즉, 폴라투주맙)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴은 서열 번호: 43 및 서열 번호: 44의 아미노산 서열을 각각 갖는 VH 및 VL 서열을 포함하는 항-CD79b 항체 (즉, 폴라투주맙)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴은 서열 번호: 53의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열 번호: 54의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항-CD79b 항체 (즉, 폴라투주맙)를 포함한다.

일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴은 실제적으로 전장 항-CD79b 항체, 예를 들면, 본원의 다른 곳에 설명된 바와 같은 IgG1 항체 또는 다른 항체 부류 또는 아이소타입을 포함한다. 폴라투주맙 베도틴은 예를 들면, 미국 특허 번호 4,816,567에 설명된 바와 같은 재조합 방법과 조성물을 이용하여 생산될 수 있다. 일부 경우에, 폴라투주맙 베도틴은 미국 특허 번호 8,088,378에 설명되는데, 이것은 본원에 온전히 참조로서 포함된다.

C. 추가 치료제

일부 경우에, 본원에 설명된 방법은 하나 이상의 추가 치료제와 병용으로 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 경우에, 하나 이상의 추가 치료제는 사이토킨 방출 증후군 (CRS)의 속도 또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 일부 경우에, 하나 이상의 추가 치료제는 CRS와 연관된 증상을 예방할 수 있다. 특정한 경우에, CRS의 비율 또는 중증도를 감소시키거나 CRS와 연관된 증상을 예방하는 데 이용되는 추가 치료제는 코르티코스테로이드 (예를 들면, 덱사메타손 (CAS#: 50-02-2), 프레드니손 (CAS#: 53-03-2), 프레드니솔론 (CAS# 50-42-8), 또는 메틸프레드니솔론 (CAS#: 83-43-2)) 또는 IL-6R 길항제 (예를 들면, 토실리주맙 (CAS#: 375823-41-9), 사릴루맙 (CAS#: 1189541-98-7), 보바릴리주맙 (ALX-0061; CAS#: 1628814-88-9), 사트랄리주맙 (SA-237; CAS#: 1535963-91-7), 그리고 이들의 변이체)이다.

일부 경우에, 추가 치료제는 토실리주맙이다. 일부 경우에, 추가 치료제는 코르티코스테로이드이다. 일부 경우에, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 일부 경우에, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 일부 경우에, 코르티코스테로이드는 메틸프레드니솔론이다.

일부 경우에, 하나 이상의 추가 치료제는 아세트아미노펜 또는 파라세타몰이다. 아세트아미노펜 또는 파라세타몰은 CAS#: 103-90-2를 갖는다.

일부 경우에, 하나 이상의 추가 치료제는 디펜히드라민이다. 디펜히드라민은 CAS#: 58-73-1을 갖는다.

V. 약학 조성물과 제제

본원에 설명된 모수네투주맙 및/또는 폴라투주맙 베도틴은 약학 조성물과 제제에서 이용될 수 있다. 모수네투주맙, 폴라투주맙 베도틴. 및/또는 본원에 설명된 다른 치료제 (예를 들면, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 아세트아미노펜, 파라세타몰, 및 디펜히드라민)의 약학 조성물과 제제는 동결 건조된 제제 또는 수성 용액의 형태에서, 원하는 정도의 순도를 갖는 1가지, 2가지 또는 3가지 작용제 모두를 하나 이상의 임의적인 약학적으로 허용되는 운반체 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 폴라투주맙 베도틴은 또한, 표준 제제화 및/또는 제조 관례에 따라서 제제화될 수 있다. 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 아세트아미노펜, 파라세타몰, 및 디펜히드라민 역시 표준 제제화 및/또는 제조 관례에 따라서 제제화될 수 있다. 약학적으로 허용되는 운반체는 일반적으로, 이용된 용량과 농도에서 수용자에게 비독성이고, 그리고 다음을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다: 완충액, 예컨대 인산염, 구연산염, 그리고 다른 유기 산; 아스코르빈산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 염화헥사메토늄; 염화벤잘코늄; 염화벤제토늄; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린을 포함한 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들면, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG). 본원에서 예시적인 약학적으로 허용되는 운반체에는 틈새 약물 분산 작용제, 예컨대 가용성 중성 활성 히알루론산분해효소 당단백질 (sHASEGP), 예를 들면, 인간 가용성 PH-20 히알루론산분해효소 당단백질, 예컨대 rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.)이 추가로 포함된다. rHuPH20을 포함하는 일정한 예시적인 sHASEGP 및 이용 방법은 미국 특허 공개 번호 2005/0260186 및 2006/0104968에 설명된다. 한 양상에서, sHASEGP는 한 가지 이상의 추가 글리코사미노글리카나아제, 예컨대 콘드로이티나아제와 병용된다.

예시적인 동결 건조된 항체 제제는 미국 특허 번호 6,267,958에 설명된다. 수성 항체 제제는 미국 특허 번호 6,171,586 및 WO2006/044908에 설명된 것들을 포함하는데, 후자 제제는 히스티딘-아세트산염 완충액을 포함한다.

본원에서 제제는 또한, 치료되는 특정 적응증에 대해 필요에 따라 한 가지 초과의 활성 성분, 바람직하게는 서로에 부정적으로 영향을 주지 않는 상보적 활성을 갖는 것들을 함유할 수 있다. 예를 들어, 추가 치료제 (예를 들면, 코르티코스테로이드, 화학요법제, 세포독성 작용제, 성장 억제제 및/또는 항호르몬 작용제, 예컨대 상기에서 언급된 것들)를 추가로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이런 활성 성분은 적절하게는, 의도된 목적에 효과적인 양에서 조합으로 존재한다.

활성 성분은 예를 들면, 액적형성 기술에 의해 또는 계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐 내에, 예를 들면 각각 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들면, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로유제, 나노입자 및 나노캡슐)에서 또는 마크로유제에서 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에 포획될 수 있다. 이런 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에 개시된다.

지속된 방출 제조물이 제조될 수 있다. 지속된 방출 제조물의 적합한 실례는 항체를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투성 매트릭스를 포함하는데, 이들 매트릭스는 성형된 물품, 예를 들면, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다.

생체내 투여에 이용되는 제제는 일반적으로 무균이다. 무균은 예를 들면, 무균 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성될 수 있다.

일부 실시형태에서, 모수네투주맙은 피하 투여용으로 제제화된다. 일부 실시형태에서, 폴라투주맙 베도틴은 정맥내 투여용으로 제제화된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 정맥내 투여용으로 제제화된다. 일부 실시형태에서, 덱사메타손은 경구 투여용으로 제제화된다. 일부 실시형태에서, 메틸프레드니솔론은 정맥내 투여용으로 제제화된다. 일부 실시형태에서, 프레드니손은 경구 투여용으로 제제화된다. 일부 실시형태에서, 아세트아미노펜 또는 파라세타몰은 경구 투여용으로 제제화된다. 일부 실시형태에서, 디펜히드라민은 경구 투여용으로 제제화된다.

VI. 키트 및 제조 물품

본원 발명의 다른 양상에서, 전술된 장애의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 물질을 함유하는 키트 또는 제조 물품이 제공된다. 키트 또는 제조 물품은 용기 및 용기 상에 또는 용기와 결합된 표지 또는 포장 삽입물을 포함한다. 적합한 용기로는, 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, IV 용액 백 등이 포함된다. 상기 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로부터 형성될 수 있다. 용기는 단독으로, 또는 질환을 치료하는, 예방하는 및/또는 진단하는 데 효과적인 다른 조성물과 조합으로 조성물을 보유하고, 그리고 무균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들면, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 관통 가능한 마개를 갖는 바이알일 수 있다). 조성물에서 적어도 한 가지 활성제는 본원에 설명된 모수네투주맙 또는 폴라투주맙 베도틴이다. 표지 또는 포장 삽입물은 조성물이 재발성 및/또는 불응성 (R/R) 여포성 림프종 (FL)을 치료하는 데 이용된다는 것을 표시하고, 그리고 본원에 설명된 투약 요법 중에서 적어도 한 가지에 관련된 정보를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 표지 또는 포장 삽입물은 조성물이 적어도 한 가지 선행 요법 라인에 재발성 및/또는 불응성 (R/R)이고 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)을 받는 개체 또는 적어도 2가지 선행 요법 라인에 R/R인 개체에서 CD20 양성 세포 증식성 장애를 치료하는 데 이용된다는 것을 표시한다. 게다가, 키트 또는 제조 물품은 (a) 조성물이 그 안에 함유된 첫 번째 용기 (여기서 상기 조성물은 모수네투주맙, 폴라투주맙 베도틴, 또는 모수네투주맙과 폴라투주맙 베도틴 둘 모두를 포함한다); 및 (b) 조성물이 그 안에 함유된 두 번째 용기 (여기서 상기 조성물은 추가 치료제를 포함한다)를 포함할 수 있다. 추가 치료제의 실례에는 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 아세트아미노펜, 파라세타몰, 및 디펜히드라민이 포함된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 키트 또는 제조 물품은 약학적으로 허용되는 완충액, 예컨대 정균성 주사용수 (BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 두 번째 (또는 세 번째) 용기를 추가로 포함할 수도 있다. 이것은 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함하여, 상업적 관점 및 이용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수도 있다.

실시예

다음은 본원 발명의 방법과 조성물의 실시예이다. 앞서 제공된 일반적인 설명을 고려하여, 다양한 다른 실시형태가 실시될 수 있는 것으로 이해된다.

실시예 1. 재발성 및/또는 불응성 공격적 B 세포 비호지킨 림프종을 겪는 개체에서 젬시타빈 + 옥살리플라틴(R-GemOx)과 병용한 리툭시맙과 비교하여 폴라투주맙 베도틴과 병용한 모수네투주맙의 효능 및 안전성을 평가하는 무작위배정, 개방 표지, 다기관 임상 III상 연구

연구 설계

본 연구는 ASCT의 후보가 아닌, R/R DLBCL, trFL 또는 FL 3b 등급 개체를 대상으로 한 임상 III상 개방 표지 다기관 무작위배정 대조 시험이다. 약 222명의 적격 개체가 2:1 비율로 무작위 배정되어 모수네투주맙(M) + 폴라투주맙 베도틴(P)(부문 A) 또는 R-GemOx(리툭시맙, 젬시타빈, 옥살리플라틴)(부문 B)를 제공받는다. 본 연구는 적어도 한 가지 선행 전신 요법을 제공받고 ASCT의 후보가 아닌, DLBCL, trFL 및 FL 3b 등급을 포함한 R/R 공격적 비호지킨 림프종(aNHL)을 겪는 개체를 대상으로 R-GemOx와 비교하여 모수네투주맙의 효능 및 안전성을 평가한다. 연구 계획은 도 1에 제공된다.

무작위배정

본 시험의 개체는 무작위배정 시 다음의 2가지 요인에 따라 계층화된다.

ㆍ 공격적 림프종에 대한 선행 전신 요법 라인 수(1 대 ≥ 2)

ㆍ 마지막 전신 요법 후 결과(재발성 대 불응성)

본 연구에서 재발성 질병은 마지막 치료 완료 후 ≥ 6개월에 재발된 질병으로 정의된다.

불응성 질병은 치료 기간 동안 진행되었거나 마지막 치료 후 6개월 이내에(< 6 개월) 진행된 질병으로 정의된다.

부문 A 치료(모수네투주맙 + 폴라투주맙 베도틴)

부문 A 치료는 피하(SC) 투여된 모수네투주맙과 정맥내(IV) 투여된 폴라투주맙 베도틴으로 구성된다(도 2a 참조). 1회 치료 주기는 21일이다(예: 21-일 투약 주기). 모수네투주맙은 주기 1, 1일차(주기 1 용량 1; 즉, C1D1)에 5 mg SC 투여되고; 주기 1, 8일차(주기 1 용량 2; 즉, C1D2); 주기 1, 15일차(주기 1 용량 3; 즉, C1D3); 및 주기 2-8의 1일차(주기 2-8 용량 1; 즉, C2D1-C8D1)에 45 mg 투여된다. 폴라투주맙 베도틴은 주기 1-6의 1일차(C1D1-C6D1)에 1.8 mg/kg으로 IV 투여된다. 과립구 집락 자극인자(G-CSF)의 예방적(선제적) 또는 치료적 이용은 허용된다. 말초 신경병증 등급 ≤ 1, ANC ≥ 1000/mm³ 및 혈소판 수 ≥ 75,000/mm³을 포함하여, 개체의 임상 평가 및 실험실 검사 값이 허용 가능한 경우 투약이 이루어진다. 각 약물 투여에 대한 자세한 내용은 아래의 연구 치료 섹션에 설명되어 있다.

부문 B 치료(리툭시맙, 젬시타빈, 옥살리플라틴)

부문 B 치료는 R-GemOx로 구성된다(도 2b 참조). 1회 치료 주기는 14일이다(예: 14-일 투약 주기). 1일차에 리툭시맙 375 mg/m²를 IV 투여한다. 1일차에 젬시타빈 1000 mg/m²를 IV 투여한다. 1일차에 옥살리플라틴 100 mg/m²를 IV 투여한다. G-CSF의 예방적(선제적) 또는 치료적 이용은 치료 의사의 재량에 따라 허용된다. ANC ≥ 1000/mm³ 및 혈소판 수 ≥ 75,000/mm³을 포함하여, 개체의 임상 평가 및 실험실 검사 값이 허용 가능한 경우 투약이 이루어진다. 이러한 필수 혈액학적 매개변수가 마지막 치료 후 2주 이내에 충족되지 않으면 치료가 지연된다. G CSF의 예방적(선제적) 이용에도 불구하고 이러한 지연이 발생하는 경우, 후속 치료를 위해 14일 대신 치료 주기를 21일마다(예: 21-일 투약 주기)로 변경하는 것이 허용된다. 치료는 최대 8회 주기 동안 시행된다. 각 약물 투여에 대한 자세한 내용은 아래의 연구 치료 섹션에 설명되어 있다. 어떤 경우에는 개체의 참조 모집단은 부문 B에 배정되고/되거나 부문 B 치료를 받는 개체를 포함한다.

연구 중 평가

모든 개체는 연구 전반에 걸쳐 그리고 연구 치료의 최종 투약 후 적어도 90일 동안 이상사례, 임상 실험실 검사 결과 및 활력 징후에 대해 모니터링된다. 이상사례는 미국 이식 및 세포 치료 학회(ASTCT) CRS 등급분류 기준 CRS에 따라 결정되는 사이토킨 방출 증후군(CRS) 중증도를 제외하고, 국립 암 연구소 이상사례 공통 용어 기준(NCI CTCAE) 버전 5.0에 따라 등급분류된다(Lee et al. Biol Blood Marrow Transplantation. 25(4): 625-638, 2019). 반응 평가는 양전자 방출 단층촬영(PET)/컴퓨터 단층촬영 스캔으로 평가될 때, 2014 루가노 반응 기준(Cheson BD, et al. J Clin Oncol 2014; 32:1-9)에 따라 수행된다. 연구 치료에 대한 반응으로 약동학(PK) 프로필과 면역 반응을 특성화하기 위해, 투약 전후 다양한 시점에서 혈액 샘플을 채취한다.

포함 기준

연구 개체는 다음과 같은 포함 기준을 나타낸다.

ㆍ 사전 동의서에 서명할 당시 ≥ 18세인 개체

ㆍ 동부 종양학 협력 그룹(ECOG) 수행 상태가 0, 1 또는 2인 개체

ㆍ 기대 수명이 12주 이상인 개체

ㆍ 2016년 세계 보건 기구의 림프성 신생물 분류에 따라 다음과 같은 진단을 통해 현지 혈액병리학 실험실에서 결정된 CD20 양성 공격적 림프종(예: 공격적 비호지킨 림프종[aNHL])이 있는 개체:

- 달리 명시되지 않은(NOS) 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)

- 고등급 B세포 림프종(HGBL; NOS 또는 이중/삼중 적중)

- 변형된 여포성 림프종(trFL): 이 질병은 trFL 에 대한 표준 요법에 대해 R/R이어야 한다.

- 여포성 림프종(FL) 3b등급

ㆍ aNHL에 대한 전신 요법을 한 번 이상 받은 적이 있는 개체

ㆍ 재발했거나 선행 요법에 불응성이 된 개체는 다음 기준을 충족해야 한다.

- 요법(들) 완료 후 ≥ 6 개월의 반응 이력(CR 또는 PR)이 기록된 후 선행 요법에 대해 재발한 경우

- 선행 요법에 대한 반응이 없거나 요법의 마지막 투약의 완료 후 6개월 이내에 진행되는 것으로 정의된 선행 요법에 대한 불응성.

ㆍ 단지 한 가지 선행 요법 라인만 받은 개체는 ASCT에 부적격이어야 한다.

ㆍ 적어도 1개의 2차원적으로 측정 가능한 결절 병변(최장 치수가 > 1.5 cm로 정의됨) 또는 적어도 1개의 2차원적으로 측정 가능한 추가 결절 병변(최장 치수가 > 1.0cm로 정의됨)으로서 정의된 측정 가능한 질병이 있는 개체

ㆍ 초기 조직병리 진단에 대한 병리학 보고서가 있고 연구 참여 전 가장 최근의 조직병리 진단을 받은 개체

- trFL이 있는 개체는 질병 변형 시 병리학 보고서도 작성해야 한다.

ㆍ 대표적인 종양 검체와 해당 병리학 보고서가 진단 확인 및 바이오마커 분석에 이용 가능한 개체

- 절제, 절개, 겸자 또는 적어도 1개의 심바늘 종양 생검의 처리전 샘플이 필요하다. 세포학적 또는 미세 바늘 흡인 샘플은 허용되지 않는다.

- 신선한 생검이 선호된다. 그러나 생검 절차를 받을 수 없는 개체는 파라핀 블록 또는 염색되지 않은 적어도 10개(바람직하게는 15개)의 슬라이드로서 가장 최근의 전신 치료 후에 얻은 보관된 종양 조직 샘플을 의뢰자에게 보낼 수 있는 경우 연구 등록 자격이 있을 수 있다.

- 종양 샘플 수령 또는 진단에 대한 중앙 검토가 연구 등록 이전에 이루어질 필요는 없다.

ㆍ 아래 실험실 값에 의해 정의된 간, 혈액학적, 신장 기능이 적절한 개체:

- 간 기능: AST 및 ALT ≤ 2.5 x 정상 상한(ULN); 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN; 길버트 증후군의 기록된 병력이 있고 총 빌리루빈 상승이 간접 빌리루빈 상승을 동반하는 개체는 자격이 있다.

- 혈액학적 기능: 연구 치료 일차 투약 전 14일 이내에 수혈 없이 혈소판 수 ≥ 75,000/mm³; ANC ≥ 1000/mm³; 연구 치료 일차 투약 전 14일 이내에 수혈 없이 총 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL.

- 림프종 및/또는 질병 관련 혈구감소증(예: 면역성 혈소판감소증)의 광범위한 골수 침범이 있는 개체는 다음 사항이 충족되는 경우 등록할 수 있다: 연구 치료 14일 이내에 수혈 없이 혈소판 수 ≥ 50,000/mm³; ANC ≥ 500/mm³; 연구 치료 일차 투약 전 7일 이내에 헤모글로빈이 있으나 수혈을 받지 않은 경우.

- 신장 기능: Cockroft-Gault 방법(Gault MH, Longerich LL, Harnett JD, et al., Nephron 1992, 62:249 참조) 또는 기타 제도적 표준 방법에 의한 추정 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥ 40 mL/분.

ㆍ 가임 여성의 경우: 금욕(이성 교제를 삼가함)을 유지하거나 피임법을 이용하는 데 동의하고 난자 기증을 삼가는 데 동의한 개체.

ㆍ 남성의 경우: 금욕(이성 교제를 삼가함)을 유지하거나 콘돔을 이용하는 데 동의하고 정자 기증을 삼가는 데 동의한 개체.

제외 기준:

연구 개체는 다음과 같은 제외 기준을 나타내지 않는다.

ㆍ 임신 중이거나, 수유 중이거나, 또는 연구 기간 중 또는 모수네투주맙 최종 투약 후 3개월, 폴라투주맙 베도틴 최종 투약 후 9개월, 리툭시맙 최종 투약 후 12개월, 젬시타빈 최종 투약 후 6개월, 옥살리플라틴 최종 투약 후 9개월, 토실리주맙 최종 투약 후 3개월 이내에 임신할 계획이 있는 개체(적용 가능한 경우). 가임 여성은 연구 치료 시작 전 7일 이내에 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 한다.

ㆍ 모수네투주맙 또는 다른 CD20 지향 이중특이적 항체로 선행 치료, 폴라투주맙 베도틴으로 선행 치료, 및/또는 R-GemOx 또는 GemOx로 선행 치료를 받은 개체

ㆍ 연구 치료의 모든 구성요소에 금기사항이 있는 개체

ㆍ 현재 등급 > 1 말초 신경병증이 있는 개체

ㆍ 연구 치료 일차 투약 전 4주 이내에 단일클론 항체, 방사면역접합체 또는 ADC를 이용한 항림프종 치료를 받은 개체

ㆍ 연구 치료 일차 투약 전 4주 또는 약물 5회 반감기(어느 쪽이든 더 짧은 것) 이내에 화학요법제 치료 또는 기타 항암제(임상시험용 또는 기타) 치료를 받은 개체

ㆍ 연구 치료 일차 투약 전 2주 이내에 방사선 요법 치료를 받은 개체

- 연구 치료 일차 투약 전 4주 이내에 방사선 치료를 받은 개체는 방사선장 외부에 적어도 하나의 측정 가능한 병변이 있어야 한다.

- 이전에 방사선 조사를 받았지만 이후에 진행된 측정 가능한 병변이 하나만 있는 개체는 자격이 있다.

ㆍ 연구 치료 일차 투약 전 100일 이내에 ASCT를 경험한 개체

ㆍ 연구 치료 일차 투약 전 30일 이내에 CAR T 요법으로 선행 치료를 받은 개체

ㆍ 이전에 동종이계 SCT를 받은 적이 있는 개체

ㆍ 고형 장기 이식을 받은 환자

ㆍ HLH의 병력이 알려졌거나 의심되는 개체

ㆍ 확인된 진행성 다초점 백질뇌병증의 병력이 있는 개체

ㆍ 단일클론 항체 치료(또는 재조합 항체 관련 융합 단백질)에 대해 중증 알레르기 또는 아나필락시스 반응의 병력이 있는 개체

ㆍ 본 연구에서 조사 중인 암 및 전이 또는 사망 위험이 무시할 수 있는 악성종양(예: 5년 OS 비율 > 90%), 예컨대 적절하게 치료된 자궁경부의 제자리암종, 비흑색종 피부 암종, 국소 전립선암, 관상피내암 또는 I기 자궁암을 제외하고, 스크리닝 전 ≥ 2년 이내에 완치 목적으로 치료를 받은 악성종양의 병력이 있는 개체

- 전이성 질환의 증거가 없고 항안드로겐 요법을 제외한 적극적인 치료를 받고 있지 않은 전립선암 개체는 연구 참여가 허용될 수 있다.

- 피부의 완치적으로 치료된 기저세포암 또는 편평세포암종, 또는 자궁경부의 제자리암종의 병력이 있는 개체는 허용된다.

- 연구 치료 일차 투약 전 ≥ 2 년 동안 치료 없이 관해 상태의 악성종양이 있는 개체는 허용된다.

ㆍ 현재 림프종의 CNS 침범의 병력이 있거나 과거력이 있는 개체

ㆍ 지난 1년 이내에 뇌졸중, 간질, CNS 혈관염 또는 신경변성 질환 등과 같은, 증상이 있거나 치료가 필요한 CNS 질환의 병력이 있는 개체

ㆍ 뉴욕심장협회 Class III 또는 IV 심장 질환, 최근 6개월 이내에 심근경색증, 불안정 부정맥, 또는 불안정 협심증과 같은 심각한 심혈관 질환이 있는 개체

ㆍ 심각한 활동성 폐질환(예: 기관지경련 및/또는 폐쇄성 폐질환)이 있는 개체

ㆍ 연구 등록 시 알려진 활성 세균, 바이러스, 진균, 미코박테리아, 기생충 또는 기타 감염(손발톱바닥의 진균 감염 제외), 또는 연구 치료 일차 투약 전 2주 이내에 IV 항생제 치료 또는 입원(항생제 치료 과정의 완료와 관련)이 필요한 주요 감염 에피소드가 있는 개체

ㆍ 만성 활성 엡스타인 바 바이러스(EBV) 감염이 있거나 의심되는 개체

ㆍ 연구 치료 일차 투약 전 4주 이내에 최근 대수술을 받은 개체. 프로토콜에 따른 절차(예: 종양 생검 및 골수 생검)는 허용된다.

ㆍ 만성 B형 간염 감염에 대한 검사 결과가 양성인 개체(B형 간염 표면 항원(HBsAg) 혈청 검사 양성으로 정의됨). B형 간염 바이러스(HBV) DNA가 스크리닝 당시 검출되지 않는 경우, 잠재적 또는 이전 B형 간염 감염(양성 총 B형 핵심 항체 및 음성 HBsAg로 정의됨)이 있는 개체는 포함될 수 있다. 이들 개체는 치료 전과 치료 기간 내내 예방적 항바이러스제(예: 엔테카비르)를 고려해야 하며 매달 DNA 검사를 받을 의향이 있어야 한다.

ㆍ 급성 또는 만성 C형 간염 바이러스(HCV) 감염이 있는 개체. HCV 항체에 대해 양성인 개체는 중합효소 연쇄 반응(PCR) 결과 HCV 음성이어야 연구 참여 적격이다.

ㆍ HIV 감염의 병력이 있는 개체

ㆍ 연구 치료 일차 투약 전 4주 이내에 약독화 생백신이 투여되었거나 연구 기간 동안 이러한 약독화 생백신이 필요할 것으로 예상되는 개체. 개체는 연구 치료를 받는 동안과 마지막 투약 후 B 세포가 정상 범위로 회복될 때까지 약독화 생백신(예: FluMist ®)을 접종받아서는 안 된다. 사백신이나 톡소이드는 충분한 면역력이 발달할 수 있도록 연구 치료 일차 투약 적어도 4주 전에 투여되어야 한다.

ㆍ 중증 근무력증, 근염, 자가면역 간염, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 증후군과 관련된 혈관 혈전증, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭 바레 증후군, 다발성 경화증, 혈관염 또는 사구체신염이 포함되지만 이들에 한정되지 않는 자가면역 질환의 병력이 있는 개체

- 안정적인 용량의 갑상선 대체 호르몬을 제공받고 있는 자가면역 관련 갑상선 기능 저하증의 병력이 있는 개체는 자격이 있을 수 있다.

- 인슐린 요법을 받고 있는 제1형 당뇨병이 조절된 개체는 연구에 참여할 자격이 있다.

ㆍ 연구 치료 일차 투약 전 2주 이내에 코르티코스테로이드 치료 ≤ 10 mg/일 프레드니손 또는 등가물을 제외하고, 전신 면역억제제(시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항TNF 제제를 포함하지만 이들에 한정되지 않음)를 제공받은 개체

- 급성, 저용량, 전신 면역억제제(예: 메스꺼움 또는 B 증상에 대한 단회 용량의 덱사메타손)를 제공받은 개체는 연구에 등록할 수 있다.

- 흡입용 코르티코스테로이드 이용은 허용된다.

- 기립성 저혈압 관리를 위한 미네랄코르티코이드 이용은 허용된다.

- 부신 기능부전 관리를 위한 생리학적 용량의 코르티코스테로이드 이용은 허용된다.

ㆍ 림프종 치료 목적 여부와 관계없이, 연구 치료 시작 전 7일 이내에 조사 요법을 받은 개체

ㆍ 바이러스성 또는 기타 간염, 또는 간경변증을 포함한 간 질환의 임상적으로 유의미한 병력이 있는 개체

ㆍ 개체의 안전한 연구 참여 및 완료를 방해하거나 프로토콜 준수 또는 결과 해석에 영향을 미칠 수 있는 임상 실험실 검사에서 심각한 의학적 상태 또는 이상이 있는 개체

연구 치료 및 병용 요법

본 연구의 임상시험용 의약품(IMP)은 모수네투주맙, 폴라투주맙 베도틴, 리툭시맙, 젬시타빈, 옥살리플라틴 및 토실리주맙이다. 2개의 IMP가 투여되는 일자에, 부문 A의 투여 순서는 폴라투주맙 베도틴, 이어서 모수네투주맙이어야 하며, 폴라투주맙 베도틴 주입 종료와 모수네투주맙 주입 사이의 간격은 적어도 60분이어야 한다. 부문 B에서는 옥살리플라틴 전에 젬시타빈을 투여해야 한다. 리툭시맙 투여는 젬시타빈 전에 또는 옥살리플라틴 후에 투여될 수 있다.

폴라투주맙 베도틴

폴라투주맙 베도틴의 용량은 1.8 mg/kg이다. 폴라투주맙 베도틴은 주기 1-6의 1일차(C1D1-C6D1)에 정맥내(IV) 투여된다. 소정의 치료 주기의 1일차에 앞서 96시간 이내에 개체의 체중이 주기 1, 1일차에 대해 얻은 체중으로부터 > 10% 증가하거나 감소하는 경우, 가장 최근의 체중을 이용하여 용량을 계산한다. 용량 조정을 촉발한 체중은 향후 용량 조정을 위한 새로운 참조 체중으로 간주된다. 모든 후속 용량은 그에 따라 변경된다.

주사용 무균수로 재구성하고 등장성 염화나트륨 용액(0.9% NaCl)이 들어 있는 IV 백에 희석한 후, 폴라투주맙 베도틴을 0.2 μM 또는 0.22 μM 인라인 필터가 포함된 전용 표준 투여 세트를 이용하여, 개체의 특정 용량에 의해 결정된 최종 폴라투주맙 베도틴 농도로 IV 주사에 의해 투여한다.

초기 용량은 수분이 충분한 개체에게 90(±10)분에 걸쳐 투여된다. 예비투약(예: 제도적 표준 관행에 따라 경구용 아세트아미노펜 또는 파라세타몰 500-1000 mg 및 디펜히드라민 50 ± 100 mg)이 폴라투주맙 베도틴 투여 전에 개별 개체에게 투여될 수 있다. 코르티코스테로이드 투여는 담당 의사의 재량에 따라 허용된다. 예비투약 없이 첫 번째 주입 시 주입 관련 반응(IRR)이 관찰되는 경우, 후속 투약 전에 예비투약을 실시해야 한다.

주입 관련 증상을 경험하는 개체의 경우 폴라투주맙 베도틴 주입이 느려지거나 중단된다. 초기 투약 후 개체는 발열, 오한, 경직, 저혈압, 메스꺼움 또는 기타 주입 관련 증상이 나타나는지 90분 동안 관찰한다. 이전 주입에 대한 내약성이 양호한 경우, 폴라투주맙 베도틴의 후속 용량을 30(± 10)분에 걸쳐 투여하고, 그 이후에 주입 후 30분간 관찰한다. 폴라투주맙 베도틴 주입 종료부터 모수네투주맙 주입 시작까지의 시간 간격은 적어도 60분이다.

모수네투주맙

모수네투주맙은 주기 1 스텝업 투약 요법으로 피하(SC) 투여된다. 모수네투주맙에는 체중과 관계없이 동일한 투약이 이용된다. 주기 1에서 개체는 1일차(5 mg; 주기 1 용량 1(C1D1)), 8일차(45 mg; 주기 1 용량 2(C1D2)), 15일차(45 mg; 주기 1 용량 3C1D3))에 모수네투주맙을 제공받는다. 주기 2-8에서 개체는 1일차(45 mg; 주기 2 용량 1 내지 주기 8 용량 1(C2D1-C8D1))에 모수네투주맙을 제공받는다.

모수네투주맙은 최종 용적이 2.0 mL를 초과하지 않는 표준 의료용 주사기로 전달된다.

모수네투주맙은 수분이 충분한 개체에게 투여된다. 각 모수네투주맙 투약을 실시하기 전에 덱사메타손 20 mg을 포함하는 코르티코스테로이드 예비투약을 실시한다. 코르티코스테로이드 예비투약의 실시는 조사자의 재량에 따라 주기 2 이상에서는 선택 사항일 수 있다. 그러나 개체가 이전에 모수네투주맙을 투여한 후 CRS를 경험한 경우, 추가 CRS 사건이 관찰되지 않을 때까지 후속 투약에 대해 스테로이드를 이용한 예비투약을 실시해야 한다. 또한, 모수네투주맙을 투여하기 전에 표준 제도적 관행에 따라 경구용 아세트아미노펜 또는 파라세타몰(예: 500-1000 mg) 및/또는 50-100 mg 디펜히드라민을 이용한 예비투약이 실시될 수 있다.

모수네투주맙은 30초 내지 2분에 걸쳐 투여된다. 주사기 크기, 선호하는 주사 부위 등 자세한 내용은 약국 설명서를 참조한다. 주기 1과 주기 2 동안, 그리고 마지막 모수네투주맙 이후 CRS가 발생한 경우 이후 주기 동안, 개체는 모수네투주맙 투여 후 적어도 30분 동안 발열, 오한, 경직, 저혈압, 메스꺼움 또는 CRS의 기타 징후와 증상을 관찰한다. 활력 징후는 주입 전(30분 이내)과 그 다음 모수네투주맙 투여 후 30(± 15)분에 기록된다. 주기 3 이상에서는 모수네투주맙 마지막 투약 후 CRS가 없는 경우, 모수네투주맙 주입 후 관찰 시간은 적어도 15분이다. 활력 징후는 모수네투주맙 주입 전(주입 전 30분 이내), 그리고 주입 후 관찰 기간 동안 적어도 1회 평가된다.

토실리주맙

토실리주맙은 토실리주맙이 필요한 CRS 사건을 경험한 개체에게만 정맥내(IV) 투여된다. 체중이 ≥ 30 kg인 개체는 100 mL 주입 백 또는 병에 토실리주맙 8 mg/kg을 제공받고, 체중이 > 30 kg인 개체는 50 mL 주입 백 또는 병에 토실리주맙 12 mg/kg을 제공받는다. 주입당 800 mg을 초과하는 용량은 권장되지 않는다. 주입은 60분에 걸쳐 IV 투여된다. 필요에 따라 8시간마다 치료를 반복한다(최대 4회 투여).

리툭시맙

각 14일 주기(주기 1-8)의 1일차에 정맥내(IV) 주입을 통해 리툭시맙이 375 mg/m²의 용량으로 투여된다. 리툭시맙 주입이 완료되면, 다른 주입을 시작하기 전 30분 동안 개체를 관찰해야 한다. 개체가 주입 관련 반응(IRR)의 위험이 높은 경우(높은 종양 부담 또는 높은 말초 림프구 수) 리툭시맙 주입을 2일에 걸쳐 분할할 수 있다. 리툭시맙 주입 중 이상사례를 경험하는 개체의 경우, 필요한 경우 R-GemOx 투여를 다음 날에도 계속할 수 있다. 리툭시맙은 젬시타빈 투여 전 또는 옥살리플라틴 투여 후 동일자에 투여할 수 있다.

젬시타빈

각 14일 주기(주기 1-8)의 1일차에 젬시타빈이 1000 mg/m²로 정맥내(IV) 투여된다. 같은 날 옥살리플라틴 전에 젬시타빈을 투여한다.

옥살리플라틴

각 14일 주기(주기 1-8)의 1일차에 옥살리플라틴이 100 mg/m²로 정맥내(IV) 투여된다. 같은 날 젬시타빈 후에 옥살리플라틴을 투여한다.

허용된 병용 요법

일반적으로, 조사자는 지지 요법을 이용하여 개체의 간호(기존 질환 포함)를 관리할 수 있다. 주입 관련 증상을 경험하는 개체는 아세트아미노펜, 이부프로펜, 디펜히드라민 및/또는 H₂ 수용체 길항제(예: 파모티딘, 시메티딘) 또는 동등한 약물로 증상에 따라 치료할 수 있다. 바이러스, 진균, 세균, 폐포자충(Pneumocystis) 감염에 대한 조혈 성장 인자나 항감염제의 예방적 이용은 허용된다. 항히스타민제, 해열제 및/또는 진통제를 이용한 예비투약도 허용된다.

주의 병용 요법

모수네투주맙의 예상되는 약리학을 고려할 때, 사이토킨의 일시적 방출(대부분 주기 1, 1일차 용량의 첫 24시간 이내에 해결됨)은 CYP450 효소를 억제하고 약물-약물 상호작용을 유발할 수 있다. 약물-약물 상호작용의 위험이 가장 높을 수 있는 개체는, CYP450 기질이고 좁은 치료 지수를 갖는 병용 약물을 제공받는 개체이다.

시험관내 데이터에 따르면, 비접합 MMAE는 주로 CYP3A4에 의해 대사되고, 정도가 덜하긴 하지만 CYP2D6에 의해 대사된다. 검증된 생리학적 기반 PK 모형 시뮬레이션(Chen et al. 2015)에 근거하여, 강력한 CYP3A4 억제제는 비접합 MMAE의 노출(예: AUC)을 약 50% 증가시킬 수 있는 반면, 항체-접합 모노메틸 아우리스타틴 E(acMMAE; 예: 폴라투주맙 베도틴) PK는 영향을 받지 않는다. 강력한 CYP3A4 억제제인 병용 약물은 잠재적으로 유해 반응을 초래할 수 있으므로 주의해야 한다.

간에 있는 시토크롬 P450 효소는 IL-6과 같은 사이토킨을 포함한 감염 및 염증 자극에 의해 하향 조절된다. 토실리주맙으로 치료받은 류마티스 관절염 개체에서 IL-6 신호전달을 억제하면 토실리주맙으로 치료받지 않은 개체보다 CYP450 활성이 더 높은 수준으로 회복되어 CYP450 기질인 약물의 대사가 증가할 수 있다. 시험관내 연구에서는 토실리주맙이 CYP1A2, CY2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4를 포함한 여러 CYP 효소의 발현에 영향을 미칠 가능성이 있는 것으로 나타났다. CYP2C8 또는 전달체에 대한 토실리주맙의 효과는 알려져 있지 않다. 오메프라졸(CYP2C19 및 CYP3A4에 의해 대사됨)과 심바스타틴(CYP3A4에 의해 대사됨)에 대한 생체내 연구에서는 토실리주맙을 단회 투여한 후 1주째에 노출이 각각 최대 28% 및 57% 감소한 것으로 나타났다. CYP450 효소 활성에 대한 토실리주맙의 효과는 치료 중단 후에도 몇 주 동안 지속될 수 있다.

금지된 병용 요법

림프종 치료를 위한 약초 요법은 금지된다.

ㆍ 보건 당국의 승인 또는 실험 여부에 관계없이, 암 치료를 위한 병용 요법(화학 요법, 호르몬 요법, 면역 요법, 방사선 요법 및 약초 요법을 포함하지만 이들에 한정되지 않음)은 제제에 따라, 연구 치료 시작 전 다양한 기간 동안, 그리고 연구 치료 중에 질병 진행이 문서화되고 개체가 연구 치료를 중단할 때까지 금지된다.

CNS 예방을 위한 척수강내 화학요법은 허용된다.

비전이성 호르몬 수용체 양성 유방암에 대한 보조 내분비 요법과 비전이성 전립선암에 대한 항안드로겐 요법은 허용된다.

ㆍ 림프종 치료를 위한 것인지 여부에 관계없이, 연구 치료 시작 전 7일 이내 및 연구 치료 중에는 조사 요법이 금지된다.

ㆍ 전신 면역억제 요법은 금지된다(코르티코스테로이드 및 토실리주맙을 포함한, 프로토콜에 따라 표시된 약물 제외).

ㆍ 바이러스 생백신은 연구 치료 시작 전 적어도 4주 동안 또는 연구 치료 중 언제든지 금지된다.

효능 평가

개체는 2014년 루가노 기준에 따라 스크리닝에서, 치료 시작 후 첫 6개월 동안 8주마다, 그리고 방사선학적 질병 진행, 연구 중단 또는 최대 2년(어느 쪽이든 앞선 것)까지 투약 지연과 상관없이 3개월마다 종양 평가를 받는다(Cheson BD, et al. J Clin Oncol 2014; 32:1-9). 모든 측정 가능한 및/또는 평가 가능한 병변은 스크리닝 시 평가되고 문서화된다.

방사선학적 평가

플루오로데옥시글루코오스(FDG) PET-CT 스캔은 진단 수준의 CT 스캔과 함께 스크리닝, 중간 반응 평가 및 치료 종료 시에 필요하다. 치료 종료 후 CT 스캔(선호) 또는 FDG PET-CT 스캔을 수행한다. 임상 검사에 기초한 질병 진행 진단은 영상화(예: CT 스캔, FDG PET-CT 스캔)를 통해 방사선학적으로 확인되거나 가능한 한 빨리(30일 이내) 및 비프로토콜 특정 항암 요법 시작 전에 생검을 통해 조직병리학적으로 확인된다.

모든 측정 가능한 및/또는 평가 가능한 질병은 스크리닝 시 문서화되고 각 후속 종양 평가 시 재평가된다. 신체 검사, CT 스캔, FDG PET-CT 스캔을 기반으로 조사자와 IRF가 반응을 평가한다.

골수 평가

개체는 골수 침범을 평가하기 위해 스크리닝 PET/CT 스캔을 이용할 수 있다. 임상적으로 지시되지 않는 한 골수 검사는 필요하지 않다(Cheson BD, et al. J Clin Oncol 2014; 32:1-9).

반응 평가

객관적 반응은 루가로 반응 기준(Cheson BD, et al. J Clin Oncol 2014; 32:1-9)에 따라 지정된 시점에서 결정된다.

종결점(예: ORR, CRR, PFS, DOR, 완전 반응 기간[DOCR])은 프로그래밍 방식으로 계산된다.

안전성 평가

이상사례

이상사례는 연구 치료제와 관련된 것으로 간주되는지 여부에 관계없이, 연구 치료제의 이용과 일시적으로 관련된 환자 또는 임상 연구 개체에게 발생하는 예상치 못한 의학적 사건이다.

다음 사건은 이상사례의 정의를 충족한다:

ㆍ 기준선보다 악화되거나 조사자의 의학적, 과학적 판단에서 임상적으로 중요하다고 간주되는(즉, 기저 질환의 진행과 관련이 없는) 것들을 포함하여, 비정상적인 실험실 검사 결과(혈액학, 임상 화학 또는 소변검사) 또는 기타 안전성 평가(예: ECG, 방사선 스캔, 활력 징후 측정)

ㆍ 기존 상태의 빈도 및/또는 강도 증가를 포함하여, 만성 또는 간헐적 기존 상태 악화

ㆍ 연구 시작 전에 존재했더라도, 연구 치료 투여 후 새로 발견되거나 진단된 상태

ㆍ 의심되는 약물-약물 상호작용의 징후, 증상 또는 임상 후유증

ㆍ 연구 치료제 또는 병용 약물의 과다복용이 의심되는 징후, 증상 또는 임상 후유증

과다복용 그 자체는 자살 또는 자해 의도를 갖는 의도적인 과다복용이 아닌 이상 이상사례나 심각한 이상사례로 보고되지 않는다. 이러한 과다복용은 후유증과 상관없이 보고된다.

ㆍ "효능 부족" 또는 "예상되는 약리학적 작용의 실패" 그 자체는 이상사례 또는 심각한 이상사례로 보고되지 않는다. 이러한 사례는 효능 평가에서 포착된다. 그러나 효능 부족으로 인한 징후, 증상 및/또는 임상 후유증은 이상사례 또는 심각한 이상사례의 정의를 충족하는 경우 이상사례 또는 심각한 이상사례로 보고된다.

조사자는 NCI CTCAE(v5.0) 등급분류 척도를 이용하여 연구 중에 보고된 각 이상사례의 중증도를 평가한다.

심각한 이상사례

심각한 이상사례는 용량에 관계없이 다음과 같은 뜻밖의 의학적 사건으로 정의된다: 사망 초래; 생명 위협; 환자 입원이 필요하거나 기존 입원 기간의 연장이 필요함; 지속적인 장애 또는 무능력 초래; 선천적 기형 또는 선천적 결함; 심각한 이상사례로 간주되는 기타 이상사례, 예를 들면, 침습성 또는 악성 암, 알레르기성 기관지 경련에 대한 응급실 또는 가정에서의 집중 치료, 입원을 초래하지 않는 혈액 질환 또는 경련, 또는 약물 의존성 또는 약물 남용의 발생.

용어 "중증" 및 "심각한"은 동의어가 아니다. 중증도는 이상사례의 강도(예: 경등도, 중등도 또는 중증으로 평가되거나 국립 암 연구소 이상사례 공통 용어 기준[NCI CTCAE](v5.0)에 따라 평가됨)를 나타낸다; 사건 자체는 의학적 중요성이 비교적 사소할 수 있다(예: 추가 소견이 없는 심한 두통). 중증도와 심각도는 각 이상사례에 대해 독립적으로 평가되어야 한다.

특히 관심되는 이상사례

본 연구에서 특히 관심되는 이상사례(AESI)에는 ALT 또는 AST 상승과 빌리루빈 상승 또는 임상 황달을 포함하는 잠재적인 약물 유발 간 손상 사례 및 연구 치료제에 의한 감염원 전파가 의심되는 사례가 포함된다. 또한 모수네투주맙 또는 폴라투주맙 베도틴에 특정한 AESI는 다음과 같다:

모수네투주맙:

ㆍ 등급 ≥ 2 CRS

ㆍ 등급 ≥ 2 신경학적 이상사례

ㆍ 등급 ≥ 2 주사 부위 반응

ㆍ 의심되는 HLH 또는 대식세포 활성화 증후군

ㆍ 등급 ≥ 3 TLS

ㆍ 등급 ≥ 3 열성 호중구감소증

ㆍ 등급 ≥ 2 AST, ALT 또는 총 빌리루빈 상승

ㆍ 모든 등급 파종성 혈관내 응고(정의에 따라 최소 2등급)

ㆍ 등급 ≥ 2 종양 발적(예: 임상 또는 방사선학적 평가에 의해 알려진 결절성 또는 결절외 병변의 크기 증가, 새로운 발병 또는 기존 흉막 삼출의 악화와 관련된 징후/증상의 발현)

ㆍ 모든 등급의 폐렴/간질성 폐질환(감염성 원인으로 인한 폐렴 제외)

폴라투주맙 베도틴:

ㆍ TLS 모든 등급(정의에 따라 최소 3등급)

ㆍ 이차 악성종양

약동학

모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 혈청/혈장 농도를 측정하기 위해 혈청/혈장 샘플을 수집한다. 샘플은 모수네투주맙과 폴라투주맙 베도틴의 약동학을 평가하는 데 이용된다. 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴 농도 분석을 위해 수집된 샘플은 연구 도중 또는 연구 후에 발생하는 우려와 관련된 안전성 또는 효능 측면을 평가하는 데 이용될 수도 있다. 또한 이러한 데이터는 용량에 대한 PK 노출의 관계를 이해하고 조합 설정에서 용량/노출 반응 관계의 특성화를 뒷받침하는 데 이용된다. 또한, 이러한 데이터는 모수네투주맙과 폴라투주맙 베도틴 간의 잠재적인 PK 상호작용을 탐색하고 특성화하는 데 이용된다.

임상 결과 평가

R-GemOx와 비교하여 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 치료 이점을 평가하기 위해 개체 보고 결과(PRO) 도구가 작성된다. 또한 PRO 도구를 이용하면 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴에 대한 각 개체의 직접적인 경험을 포착할 수 있다.

개체 보고 결과 데이터는 다음 도구를 이용하여 수집된다: 유럽 암 삶의 질 연구 및 치료 기구 - 핵심 30 설문지(EORTC QLQ-C30; Aaronson et al. J. Natl Cancer Inst. 1993, 85(5): 365-376; Fitzsimmons et al., Eur. J. Cancer. 1999, 35(6): 939-941 참조; 암 치료의 기능적 평가 - 림프종 하위척도 (FACT Lym LymS; Hlubocky et al., Leuk Lymphoma. 2013, 54(9):1942-1946 참조); 암 치료의 기능적 평가 - 부인과 종양학 그룹 - 신경독성(FACT/GOG-Ntx; Huang et al., Int. J. Gynecol. Cancer. 2007, 17(2): 387-393); 및 EuroQol 5차원, 5 단계 설문지(EQ-5D-5L; EuroQol Group Health Policy. 1990, 16(3): 199-208; Brooks Health Policy 1996, 37(1): 53-72; Herdman et al. Qual. Life. Res. 2011, 20(10): 1727-1736; Janssen et al. Qual. Life. Res. 2013, 22(7): 1717-1727 참조).

추가 샘플

동의한 개체로부터 추가 샘플을 얻을 수도 있다. 추가 샘플 유형에는 조직 샘플(예: 체액, 고형 조직 및 이들의 파생물), 혈액 샘플, 종양 생검이 포함된다. 샘플은 탐색적 바이오마커 연구에 이용될 수 있다. 샘플은 생체분자 추출(예: DNA, RNA 및/또는 단백질 추출)에 이용될 수 있다.

실시형태

본원에 설명된 기술의 일부 실시형태는 하기의 넘버링된 실시형태 중 어느 것에 따라서 정의될 수 있다:

1. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서, 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙을 개체에게 피하 투여하고 폴라투주맙 베도틴을 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하되:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

2. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 데 이용하기 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴으로서, 여기서 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

3. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 용도로서, 여기서 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

4. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 폴라투주맙 베도틴과의 병용을 위한 약제의 제조에서 모수네투주맙의 용도로서, 여기서 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

5. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 모수네투주맙과의 병용을 위한 약제의 제조에서 폴라투주맙 베도틴의 용도로서, 여기서 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

6. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 용도로서, 여기서 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 C1D2는 약 45 mg이다.

8. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 C1D2는 약 15 mg이다.

9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 1차 투약 주기는 21-일 투약 주기이다.

10. 실시형태 9의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 모수네투주맙의 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 1차 투약 주기의 대략 1일차, 8일차 및 15일차에 투여되거나 투여될 것이다.

11. 실시형태 9 또는 10의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 1차 투약 주기의 1일차에 투여되거나 투여될 것이다.

12. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 2차 투약 주기는 21-일 투약 주기이다.

13. 실시형태 12의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 2차 투약 주기의 1일차에 투여되거나 투여될 것이다.

14. 실시형태 12 또는 13의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 2차 투약 주기의 1일차에 투여되거나 투여될 것이다.

15. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 상기 방법은 1회 이상의 추가 투약 주기를 추가로 포함한다.

16. 실시형태 15의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 상기 방법은 4회 내지 6회의 추가 투약 주기를 포함한다.

17. 실시형태 16의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 상기 방법은 6회의 추가 투약 주기를 포함한다.

18. 실시형태 16 또는 17의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 각 추가 투약 주기는 21-일 투약 주기이다.

19. 실시형태 16 내지 18 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 추가 투약 주기 중 하나 이상은 모수네투주맙의 추가 단회 용량 및 폴라투주맙 베도틴의 추가 단회 용량을 포함한다.

20. 실시형태 19의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴의 추가 단회 용량은 약 1.8 mg/kg이다.

21. 실시형태 19 또는 20의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴의 각 추가 단회 용량은 폴라투주맙 베도틴의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 1일차에 개체에게 투여되거나 투여될 것이다.

22. 실시형태 16 내지 21 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 추가 투약 주기 중 하나 이상은 모수네투주맙의 추가 단회 용량을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않는다.

23. 실시형태 19 내지 22 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 모수네투주맙의 추가 단회 용량은 약 45 mg이다.

24. 실시형태 19 내지 23 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 모수네투주맙의 각 추가 단회 용량은 모수네투주맙의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 1일차에 개체에게 투여되거나 투여될 것이다.

25. 실시형태 15 내지 24 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 투약 요법은 6회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 6회의 추가 투약 주기 각각은 모수네투주맙의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 6회의 추가 투약 주기 중 4회 이하의 주기는 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함한다.

26. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서, 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙을 개체에게 피하 투여하고 폴라투주맙 베도틴을 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하되:

(a) 1차 투약 주기는

(i) 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2) 및 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3)으로서, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg인 모수네투주맙의 C1D1, C1D2 및 C1D3; 그리고

(ii) 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C1D1)으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg인 폴라투주맙 베도틴의 C1D1을 포함하고;

(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 45 mg이고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(c) 7차 및 8차 투약 주기는 각각 모수네투주맙의 단회 용량 C7D1 및 C8D1을 각각 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 여기서 각 단회 용량 C7D1 및 C8D1은 약 45 mg이다.

27. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 데 이용하기 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴으로서, 여기서 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

28. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 용도로서, 여기서 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

29. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 폴라투주맙 베도틴과의 병용을 위한 약제의 제조에서 모수네투주맙의 용도로서, 여기서 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

30. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 모수네투주맙과의 병용을 위한 약제의 제조에서 폴라투주맙 베도틴의 용도로서, 여기서 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

31. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 용도로서, 여기서 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

32. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서, 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙을 개체에게 피하 투여하고 폴라투주맙 베도틴을 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하되:

(a) 1차 투약 주기는

(i) 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2) 및 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3)으로서, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg인 모수네투주맙의 C1D1, C1D2 및 C1D3; 그리고

(ii) 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C1D1)으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg인 폴라투주맙 베도틴의 C1D1을 포함하고;

(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 45 mg이고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(c) 7차 및 8차 투약 주기는 각각 모수네투주맙의 단회 용량 C7D1 및 C8D1을 각각 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 여기서 각 단회 용량 C7D1 및 C8D1은 약 45 mg이다.

33. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 데 이용하기 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴으로서, 여기서 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

34. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 용도로서, 여기서 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

35. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 폴라투주맙 베도틴과의 병용을 위한 약제의 제조에서 모수네투주맙의 용도로서, 여기서 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

36. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 모수네투주맙과의 병용을 위한 약제의 제조에서 폴라투주맙 베도틴의 용도로서, 여기서 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

37. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 용도로서, 여기서 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

38. 실시형태 26 내지 37 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 각 투약 주기는 21-일 투약 주기이다.

39. 실시형태 38의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 모수네투주맙의 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 1차 투약 주기의 대략 1일차, 8일차 및 15일차에 투여된다.

40. 실시형태 26 내지 39 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 모수네투주맙의 C2D1-C8D1의 각 단회 용량은 각 개별 투약 주기의 1일차에 투여된다.

41. 실시형태 26 내지 40 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1-C6D1의 각 단회 용량은 각 개별 투약 주기의 1일차에 투여된다.

42. 실시형태 1 내지 41 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 모수네투주맙의 C1D1의 투여에 앞서 투여되거나 투여될 것이고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 모수네투주맙의 C2D1의 투여에 앞서 투여되거나 투여될 것이다.

43. 실시형태 26 내지 42 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C3D1-C6D1은 각각 모수네투주맙의 각 단회 용량 C3D1-C6D1의 투여에 앞서 투여되거나 투여될 것이다.

44. 실시형태 42 또는 43의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴은 모수네투주맙의 투여보다 적어도 약 60 분 앞서 투여되거나 투여될 것이다.

45. 실시형태 1, 7 내지 26, 32 및 38 내지 44 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 상기 방법은 하나 이상의 추가 치료제를 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

46. 실시형태 2 내지 25, 27 내지 31 및 33 내지 44 중 어느 하나의 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴은 하나 이상의 추가 치료제와 병용하기 위한 것이다.

47. 실시형태 45 또는 46의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 하나 이상의 추가 치료제는 코르티코스테로이드 또는 IL-6R 길항제이다.

48. 실시형태 47의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 IL-6R 길항제는 토실리주맙이다.

49. 실시형태 48의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 토실리주맙은 약 8 mg/kg의 단회 용량으로 개체에게 투여되거나 투여될 것이고, 그리고 여기서 상기 단회 용량은 800 mg을 초과하지 않는다.

50. 실시형태 48의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 토실리주맙은 약 12 mg/kg의 단회 용량으로 개체에게 투여되거나 투여될 것이고, 그리고 여기서 상기 단회 용량은 800 mg을 초과하지 않는다.

51. 실시형태 48 내지 50 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 토실리주맙은 정맥내 투여되거나 투여될 것이다.

52. 실시형태 47의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 하나 이상의 추가 치료제는 코르티코스테로이드이다.

53. 실시형태 52의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 프레드니손, 또는 메틸프레드니솔론이다.

54. 실시형태 53의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다.

55. 실시형태 54의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 덱사메타손은 6 시간마다 약 10 mg의 단회 용량으로 투여되거나 투여될 것이다.

56. 실시형태 54 또는 55의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 덱사메타손은 정맥내 투여되거나 투여될 것이다.

57. 실시형태 54의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 덱사메타손은 임의의 용량의 모수네투주맙의 투여에 앞서 약 20 mg의 단회 용량으로 투여되거나 투여될 것이다.

58. 실시형태 54 또는 57의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 덱사메타손은 경구 투여되거나 투여될 것이다.

59. 실시형태 53의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 코르티코스테로이드는 메틸프레드니솔론이다.

60. 실시형태 59의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 메틸프레드니솔론은 약 1000 mg/일의 용량으로 투여되거나 투여될 것이다.

61. 실시형태 59 또는 60의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 메틸프레드니솔론은 정맥내 투여되거나 투여될 것이다.

62. 실시형태 53의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 코르티코스테로이드는 프레드니손이다.

63. 실시형태 62의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 프레드니손은 약 10-30 mg/일의 용량으로 투여되거나 투여될 것이다.

64. 실시형태 62 또는 63의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 프레드니손은 경구 투여된다.

65. 실시형태 45 또는 46의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 하나 이상의 추가 치료제는 아세트아미노펜 또는 파라세타몰이다.

66. 실시형태 65의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 아세트아미노펜 또는 파라세타몰은 임의의 용량의 폴라투주맙 베도틴의 투여에 앞서 약 500-1000 mg의 단회 용량으로 투여되거나 투여될 것이다.

67. 실시형태 65 또는 66의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 아세트아미노펜 또는 파라세타몰은 경구 투여되거나 투여될 것이다.

68. 실시형태 45 또는 46의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 하나 이상의 추가 치료제는 디펜히드라민이다.

69. 실시형태 68의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 디펜히드라민은 임의의 용량의 폴라투주맙 베도틴의 투여에 앞서 약 50-100 mg의 단회 용량으로 투여되거나 투여될 것이다.

70. 실시형태 68 또는 69의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 디펜히드라민은 경구 투여되거나 투여될 것이다.

71. 실시형태 1 내지 70 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 CD20 양성 세포 증식성 장애는 B 세포 증식성 장애이다.

72. 실시형태 71의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 B 세포 증식성 장애는 비호지킨 림프종 (NHL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 또는 중추신경계 림프종 (CNSL)이다.

73. 실시형태 72의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 고등급 B 세포 림프종 (HGBL), 외투 세포 림프종 (MCL), 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 소형 림프성 림프종, 변연대 림프종 (MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포성 림프종이다.

74. 실시형태 72의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 재발성 및/또는 불응성 (R/R) NHL이다.

75. 실시형태 73의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 DLBCL이다.

76. 실시형태 75의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 DLBCL은 R/R DLBCL이다.

77. 실시형태 75의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 DLBCL은 리히터 변형이다.

78. 실시형태 73의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 FL이다.

79. 실시형태 78의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 FL은 R/R FL이다.

80. 실시형태 78의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 FL은 변형된 FL이다.

81. 실시형태 73의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 HGBL이다.

82. 실시형태 81의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 HGBL은 R/R HGBL이다.

83. 실시형태 72 또는 74의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 공격적 NHL이다.

84. 실시형태 83의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 공격적 NHL은 DLBCL, 변형된 FL, 또는 3b 등급 FL이다.

85. 실시형태 1 내지 84 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 개체는 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)에 부적격이다.

86. 1 내지 85 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 개체는 2가지 이상의 선행 요법 라인 후 재발했거나 이들에 불응성이다.

87. 실시형태 1 내지 86 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 개체는 인간이다.

88. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법으로서, 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙을 모집단의 개체에게 피하 투여하고 폴라투주맙 베도틴을 모집단의 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하되:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

89. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 모집단을 치료하는 데 이용하기 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴으로서, 여기서 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 모집단의 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 모집단의 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

90. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 모집단을 치료하기 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 용도로서, 여기서 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 모집단의 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 모집단의 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

91. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 모집단을 치료하기 위한 폴라투주맙 베도틴와의 병용을 위한 약제의 제조에서 모수네투주맙의 용도로서, 여기서 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 모집단의 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 모집단의 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

92. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 모집단을 치료하기 위한 모수네투주맙과의 병용을 위한 약제의 제조에서 폴라투주맙 베도틴의 용도로서, 여기서 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 모집단의 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 모집단의 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

93. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 모집단을 치료하기 위한 약제의 제조에서 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 용도로서, 여기서 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 모집단의 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 모집단의 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

94. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법으로서, 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙을 모집단의 개체에게 피하 투여하고 폴라투주맙 베도틴을 모집단의 개체에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하되:

(a) 1차 투약 주기는

(i) 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2) 및 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3)으로서, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg인 모수네투주맙의 C1D1, C1D2 및 C1D3; 그리고

(ii) 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C1D1)으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg인 폴라투주맙 베도틴의 C1D1을 포함하고;

(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 45 mg이고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(c) 7차 및 8차 투약 주기는 각각 모수네투주맙의 단회 용량 C7D1 및 C8D1을 각각 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 여기서 각 단회 용량 C7D1 및 C8D1은 약 45 mg이다.

95. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 모집단을 치료하는 데 이용하기 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴으로서, 여기서 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 모집단의 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 모집단의 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

96. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 모집단을 치료하기 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 용도로서, 여기서 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 모집단의 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 모집단의 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

97. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 모집단을 치료하기 위한 폴라투주맙 베도틴와의 병용을 위한 약제의 제조에서 모수네투주맙의 용도로서, 여기서 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 모집단의 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 모집단의 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

98. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 모집단을 치료하기 위한 모수네투주맙과의 병용을 위한 약제의 제조에서 폴라투주맙 베도틴의 용도로서, 여기서 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 모집단의 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 모집단의 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

99. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 모집단을 치료하기 위한 약제의 제조에서 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 용도로서, 여기서 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서 모수네투주맙은 모집단의 개체에게 피하 투여될 것이고 폴라투주맙 베도틴은 모집단의 개체에게 정맥내 투여될 것이며, 그리고 여기서:

(a) 1차 투약 주기는 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1), 모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2), 모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고, 모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며, 모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며; 그리고

(b) 2차 투약 주기는 모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.

100. 실시형태 88 내지 99 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 개체의 모집단의 진행 없는 생존의 평균 지속 기간은 개체의 참조 모집단의 진행 없는 생존의 참조 평균 지속 기간보다 높다.

101. 실시형태 88 내지 99 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 개체의 모집단에서의 완전 반응률은 개체의 참조 모집단에서의 참조 완전 반응률보다 높다.

102. 실시형태 88 내지 99 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 개체의 모집단에서의 객관적 반응률은 개체의 참조 모집단에서의 참조 객관적 반응률보다 높다.

103. 실시형태 88 내지 99 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 개체의 모집단의 반응의 평균 지속 기간은 개체의 참조 모집단의 반응의 참조 평균 지속 기간보다 높다.

104. 실시형태 88 내지 99 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 개체의 모집단의 완전 반응의 평균 지속 기간은 개체의 참조 모집단의 완전 반응의 참조 평균 지속 기간보다 높다.

105. 실시형태 100 내지 104 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 개체의 참조 모집단은 리툭시맙, 젬시타빈 및 옥살리플라틴을 포함하는 병용 요법이 투여되거나 투여될 것이다.

106. 실시형태 105의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 병용 요법은 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 주기에서 개체의 참조 모집단에게 투여되거나 투여될 것이다.

107. 실시형태 106의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 각 투약 주기는 14-일 투약 주기이다.

108. 실시형태 105 내지 107 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 병용 요법은 약 2 주마다 (Q2W) 개체의 참조 모집단에게 투여되거나 투여될 것이다.

109. 실시형태 105 내지 108 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 리툭시맙은 약 375 mg/m² Q2W의 용량으로 정맥내 투여되고, 젬시타빈은 약 1000 mg/m² Q2W의 용량으로 정맥내 투여되고, 옥살리플라틴은 약 100 mg/m² Q2W의 용량으로 정맥내 투여된다.

110. 실시형태 100 내지 109 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 개체의 참조 모집단에서 각 개체는 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는다.

111. 실시형태 88 내지 110 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 CD20 양성 세포 증식성 장애는 B 세포 증식성 장애이다.

112. 실시형태 111의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 B 세포 증식성 장애는 비호지킨 림프종 (NHL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 또는 중추신경계 림프종 (CNSL)이다.

113. 실시형태 112의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 고등급 B 세포 림프종 (HGBL), 외투 세포 림프종 (MCL), 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 소형 림프성 림프종, 변연대 림프종 (MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포성 림프종이다.

114. 실시형태 112의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 재발성 및/또는 불응성 (R/R) NHL이다.

115. 실시형태 113의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 DLBCL이다.

116. 실시형태 115의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 DLBCL은 R/R DLBCL이다.

117. 실시형태 115의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 DLBCL은 리히터 변형이다.

118. 실시형태 113의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 FL이다.

119. 실시형태 118의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 FL은 R/R FL이다.

120. 실시형태 118의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 FL은 변형된 FL이다.

121. 실시형태 113의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 HGBL이다.

122. 실시형태 121의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 HGBL은 R/R HGBL이다.

123. 실시형태 112 또는 113의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 공격적 NHL이다.

124. 실시형태 123의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 공격적 NHL은 DLBCL, 변형된 FL, 또는 3b 등급 FL이다.

125. 실시형태 88 내지 124 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 개체의 모집단에서 각 개체는 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)에 부적격이다.

126. 88 내지 124 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 개체의 모집단에서 각 개체는 2가지 이상의 선행 요법 라인 후 재발했거나 이들에 불응성이다.

127. 실시형태 88 내지 124 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 개체의 모집단에서 각 개체는 인간이다.

128. 실시형태 100 내지 124 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 개체의 참조 모집단에서 각 개체는 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)에 부적격이다.

129. 100 내지 124 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 개체의 참조 모집단에서 각 개체는 2가지 이상의 선행 요법 라인 후 재발했거나 이들에 불응성이다.

130. 실시형태 100 내지 124 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 모수네투주맙 및 폴라투주맙 베도틴, 또는 용도로서, 여기서 개체의 참조 모집단에서 각 개체는 인간이다.

다른 실시형태

비록 전술된 발명이 이해의 명료함을 위해 예시와 실례로서 일부 상세하게 설명되긴 했지만, 이들 설명과 실례는 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본원에 인용된 모든 특허와 과학 문헌의 개시는 명시적으로 온전히 참조로서 포함된다.

SEQUENCE LISTING <110> Genentech, Inc. <120> METHODS FOR TREATMENT OF CD20-POSITIVE PROLIFERATIVE DISORDER WITH MOSUNETUZUMAB AND POLATUZUMAB VEDOTIN <130> 50474-269WO2 <150> US 63/292,887 <151> 2021-12-22 <150> US 63/188,695 <151> 2021-05-14 <160> 54 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His 1 5 10 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Ala Pro Ser Asn Leu Ala 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285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Gly Lys 450 <210> 34 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 34 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr 35 40 45 Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 35 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 35 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ser Tyr Ser Asn Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser 355 360 365 Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 36 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 36 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 37 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 37 Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Ile Glu 1 5 10 <210> 38 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 38 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe 1 5 10 15 Lys Gly <210> 39 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 39 Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 40 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 40 Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu Gly Asp Ser Phe Leu Asn 1 5 10 15 <210> 41 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 41 Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 42 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 42 Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Leu Thr 1 5 <210> 43 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 43 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 44 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 44 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu 20 25 30 Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 45 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 45 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 46 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 46 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 1 5 10 <210> 47 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 47 Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 48 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 48 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 49 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 49 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 50 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 50 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 51 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 51 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 52 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 52 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 1 5 10 <210> 53 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 53 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 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Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 54 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 54 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu 20 25 30 Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215

Claims (104)

1. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서,
   적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서
   모수네투주맙을 개체에게 피하 투여하는 단계, 및
   폴라투주맙 베도틴을 개체에게 정맥내 투여하는 단계
   를 포함하고,
   (a) 1차 투약 주기는
   모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1),
   모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2),
   모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3),
   폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)
   을 포함하고,
   모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고,
   모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며,
   모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고,
   폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며,
   (b) 2차 투약 주기는
   모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및
   폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)
   을 포함하고,
   모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고,
   폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg인 방법.
2. 제1항에 있어서, C1D2는 약 45 mg인 방법.
3. 제1항에 있어서, C1D2는 약 15 mg인 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 1차 투약 주기는 21-일 투약 주기인 방법.
5. 제4항에 있어서, 모수네투주맙의 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 1차 투약 주기의 1일차, 8일차 및 15일차 또는 대략 그 즈음에 투여되는 것인 방법.
6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 1차 투약 주기의 1일차에 투여되는 것인 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 2차 투약 주기는 21-일 투약 주기인 방법.
8. 제7항에 있어서, 모수네투주맙의 C2D1은 2차 투약 주기의 1일차에 투여되는 것인 방법.
9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 2차 투약 주기의 1일차에 투여되는 것인 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 추가 투약 주기를 추가로 포함하는 방법.
11. 제10항에 있어서, 4회 내지 6회의 추가 투약 주기를 포함하는 방법.
12. 제11항에 있어서, 6회의 추가 투약 주기를 포함하는 방법.
13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 각 추가 투약 주기는 21-일 투약 주기인 방법.
14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 투약 주기 중 하나 이상은
    모수네투주맙의 추가 단회 용량 및
    폴라투주맙 베도틴의 추가 단회 용량
    을 포함하는 것인 방법.
15. 제14항에 있어서, 폴라투주맙 베도틴의 추가 단회 용량은 약 1.8 mg/kg인 방법.
16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 폴라투주맙 베도틴의 각 추가 단회 용량은 폴라투주맙 베도틴의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 1일차에 개체에게 투여되는 것인 방법.
17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 투약 주기 중 하나 이상은
    모수네투주맙의 추가 단회 용량을 포함하고
    폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않는 것인 방법.
18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 모수네투주맙의 추가 단회 용량은 약 45 mg인 방법.
19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 모수네투주맙의 각 추가 단회 용량은 모수네투주맙의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 1일차에 개체에게 투여되는 것인 방법.
20. 제10항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    투약 요법은 6회의 추가 투약 주기를 포함하고,
    6회의 추가 투약 주기 각각은 모수네투주맙의 단회 용량을 포함하고,
    6회의 추가 투약 주기 중 4회 이하의 주기는 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하는 것인 방법.
21. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서,
    8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서
    모수네투주맙을 개체에게 피하 투여하는 단계, 및
    폴라투주맙 베도틴을 개체에게 정맥내 투여하는 단계
    를 포함하고,
    (a) 1차 투약 주기는
    (i) 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1),
    모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2) 및
    모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 및
    (ii) 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C1D1)
    을 포함하고,
    모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고,
    모수네투주맙의 C1D2는 약 45 mg이고,
    모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고,
    폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이고,
    (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각
    모수네투주맙의 단회 용량(C2D1-C6D1) 및
    폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1-C6D1)
    을 포함하고,
    모수네투주맙의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 45 mg이고,
    폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이며,
    (c) 7차 및 8차 투약 주기는 각각
    모수네투주맙의 단회 용량 C7D1 및 C8D1 각각을 포함하고,
    폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며,
    각 단회 용량 C7D1 및 C8D1은 약 45 mg인 방법.
22. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서,
    8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서
    모수네투주맙을 개체에게 피하 투여하는 단계, 및
    폴라투주맙 베도틴을 개체에게 정맥내 투여하는 단계
    를 포함하고,
    (a) 1차 투약 주기는
    (i) 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1),
    모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2) 및
    모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 및
    (ii) 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C1D1)
    을 포함하고,
    모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고,
    모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg이고,
    모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고,
    폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며,
    (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각
    모수네투주맙의 단회 용량(C2D1-C6D1) 및
    폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1-C6D1)
    을 포함하고,
    모수네투주맙의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 45 mg이고,
    폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이며,
    (c) 7차 및 8차 투약 주기는 각각
    모수네투주맙의 단회 용량 C7D1 및 C8D1 각각을 포함하고,
    폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며,
    각 단회 용량 C7D1 및 C8D1은 약 45 mg인 방법.
23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 각 투약 주기는 21-일 투약 주기인 방법.
24. 제23항에 있어서, 모수네투주맙의 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 1차 투약 주기의 1일차, 8일차 및 15일차 또는 대략 그 즈음에 투여되는 것인 방법.
25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 모수네투주맙의 C2D1-C8D1의 각 단회 용량은 각 개별 투약 주기의 1일차에 투여되는 것인 방법.
26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1-C6D1의 각 단회 용량은 각 개별 투약 주기의 1일차에 투여되는 것인 방법.
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 모수네투주맙의 C1D1의 투여에 앞서 투여되고,
    폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 모수네투주맙의 C2D1의 투여에 앞서 투여되는 것인 방법.
28. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C3D1-C6D1은 각각 모수네투주맙의 각 단회 용량 C3D1-C6D1의 투여에 앞서 투여되는 것인 방법.
29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 폴라투주맙 베도틴은 모수네투주맙의 투여보다 적어도 약 60 분 앞서 투여되는 것인 방법.
30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 치료제를 개체에게 투여하는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
31. 제30항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 코르티코스테로이드 또는 IL-6R 길항제인 방법.
32. 제31항에 있어서, IL-6R 길항제는 토실리주맙인 방법.
33. 제32항에 있어서,
    토실리주맙은 약 8 mg/kg의 단회 용량으로 개체에게 투여되고,
    상기 단회 용량은 800 mg을 초과하지 않는 것인 방법.
34. 제32항에 있어서,
    토실리주맙은 약 12 mg/kg의 단회 용량으로 개체에게 투여되고,
    상기 단회 용량은 800 mg을 초과하지 않는 것인 방법.
35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 토실리주맙은 정맥내 투여되는 것인 방법.
36. 제31항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 코르티코스테로이드인 방법.
37. 제36항에 있어서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 프레드니손, 또는 메틸프레드니솔론인 방법.
38. 제37항에 있어서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손인 방법.
39. 제38항에 있어서, 덱사메타손은 6 시간마다 약 10 mg의 단회 용량으로 투여되는 것인 방법.
40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 덱사메타손은 정맥내 투여되는 것인 방법.
41. 제38항에 있어서, 덱사메타손은 임의의 용량의 모수네투주맙의 투여에 앞서 약 20 mg의 단회 용량으로 투여되는 것인 방법.
42. 제38항 또는 제41항에 있어서, 덱사메타손은 경구 투여되는 것인 방법.
43. 제37항에 있어서, 코르티코스테로이드는 메틸프레드니솔론인 방법.
44. 제43항에 있어서, 메틸프레드니솔론은 약 1000 mg/일의 용량으로 투여되는 것인 방법.
45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 메틸프레드니솔론은 정맥내 투여되는 것인 방법.
46. 제37항에 있어서, 코르티코스테로이드는 프레드니손인 방법.
47. 제46항에 있어서, 프레드니손은 약 10-30 mg/일의 용량으로 투여되는 것인 방법.
48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 프레드니손은 경구 투여되는 것인 방법.
49. 제30항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 아세트아미노펜 또는 파라세타몰인 방법.
50. 제49항에 있어서, 아세트아미노펜 또는 파라세타몰은 임의의 용량의 폴라투주맙 베도틴의 투여에 앞서 약 500-1000 mg의 단회 용량으로 투여되는 것인 방법.
51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 아세트아미노펜 또는 파라세타몰은 경구 투여되는 것인 방법.
52. 제30항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 디펜히드라민인 방법.
53. 제52항에 있어서, 디펜히드라민은 임의의 용량의 폴라투주맙 베도틴의 투여에 앞서 약 50-100 mg의 단회 용량으로 투여되는 것인 방법.
54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 디펜히드라민은 경구 투여되는 것인 방법.
55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, CD20 양성 세포 증식성 장애는 B 세포 증식성 장애인 방법.
56. 제55항에 있어서, B 세포 증식성 장애는 비호지킨 림프종(NHL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 또는 중추신경계 림프종(CNSL)인 방법.
57. 제56항에 있어서, NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 고등급 B 세포 림프종(HGBL), 외투 세포 림프종(MCL), 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종(PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 소형 림프성 림프종, 변연대 림프종(MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포성 림프종인 방법.
58. 제56항에 있어서, NHL은 재발성 및/또는 불응성(R/R) NHL인 방법.
59. 제57항에 있어서, NHL은 DLBCL인 방법.
60. 제59항에 있어서, DLBCL은 R/R DLBCL인 방법.
61. 제59항에 있어서, DLBCL은 리히터 변형인 방법.
62. 제57항에 있어서, NHL은 FL인 방법.
63. 제62항에 있어서, FL은 R/R FL인 방법.
64. 제62항에 있어서, FL은 변형된 FL인 방법.
65. 제57항에 있어서, NHL은 HGBL인 방법.
66. 제65항에 있어서, HGBL은 R/R HGBL인 방법.
67. 제56항 또는 제58항에 있어서, NHL은 공격적 NHL인 방법.
68. 제67항에 있어서, 공격적 NHL은 DLBCL, 변형된 FL, 또는 3b 등급 FL인 방법.
69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 자가 줄기 세포 이식(ASCT)에 부적격인 방법.
70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 2가지 이상의 선행 요법 라인 후 재발했거나 이들에 불응성인 방법.
71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 인간인 방법.
72. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법으로서,
    적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서
    모수네투주맙을 모집단의 개체에게 피하 투여하는 단계, 및
    폴라투주맙 베도틴을 모집단의 개체에게 정맥내 투여하는 단계
    를 포함하고,
    (a) 1차 투약 주기는
    모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1),
    모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2),
    모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3),
    폴라투주맙 베도틴의 첫 번째 용량(C1D1)
    을 포함하고,
    모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고,
    모수네투주맙의 C1D2는 약 15 mg 또는 약 45 mg이며,
    모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고,
    폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며,
    (b) 2차 투약 주기는
    모수네투주맙의 단회 용량(C2D1) 및
    폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)
    을 포함하고,
    모수네투주맙의 C2D1은 약 45 mg이고,
    폴라투주맙 베도틴의 C2D1은 약 1.8 mg/kg인 방법.
73. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법으로서,
    8회의 투약 주기를 포함하는 투약 요법에서
    모수네투주맙을 모집단의 개체에게 피하 투여하는 단계, 및
    폴라투주맙 베도틴을 모집단의 개체에게 정맥내 투여하는 단계
    를 포함하고,
    (a) 1차 투약 주기는
    (i) 모수네투주맙의 첫 번째 용량(C1D1),
    모수네투주맙의 두 번째 용량(C1D2) 및
    모수네투주맙의 세 번째 용량(C1D3), 및
    (ii) 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C1D1)
    을 포함하고,
    모수네투주맙의 C1D1은 약 5 mg이고,
    모수네투주맙의 C1D2는 약 45 mg이고,
    모수네투주맙의 C1D3은 약 45 mg이고,
    폴라투주맙 베도틴의 C1D1은 약 1.8 mg/kg이며,
    (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각
    모수네투주맙의 단회 용량(C2D1-C6D1) 및
    폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1-C6D1)
    을 포함하고,
    모수네투주맙의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 45 mg이고,
    폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이며,
    (c) 7차 및 8차 투약 주기는 각각
    모수네투주맙의 단회 용량 C7D1 및 C8D1 각각을 포함하고,
    폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며,
    각 단회 용량 C7D1 및 C8D1은 약 45 mg인 방법.
74. 제72항 또는 제73항에 있어서, 개체의 모집단의 진행 없는 생존의 평균 지속 기간은 개체의 참조 모집단의 진행 없는 생존의 참조 평균 지속 기간보다 높은 것인 방법.
75. 제72항 또는 제73항에 있어서, 개체의 모집단에서의 완전 반응률은 개체의 참조 모집단에서의 참조 완전 반응률보다 높은 것인 방법.
76. 제72항 또는 제73항에 있어서, 개체의 모집단에서의 객관적 반응률은 개체의 참조 모집단에서의 참조 객관적 반응률보다 높은 것인 방법.
77. 제72항 또는 제73항에 있어서, 개체의 모집단의 반응의 평균 지속 기간은 개체의 참조 모집단의 반응의 참조 평균 지속 기간보다 높은 것인 방법.
78. 제72항 또는 제73항에 있어서, 개체의 모집단의 완전 반응의 평균 지속 기간은 개체의 참조 모집단의 완전 반응의 참조 평균 지속 기간보다 높은 것인 방법.
79. 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 개체의 참조 모집단은 리툭시맙, 젬시타빈 및 옥살리플라틴을 포함하는 병용 요법이 투여되는 것인 방법.
80. 제79항에 있어서, 병용 요법은 8회의 투약 주기를 포함하는 투약 주기로 개체의 참조 모집단에 투여되는 것인 방법.
81. 제80항에 있어서, 각 투약 주기는 14-일 투약 주기인 방법.
82. 제79항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 병용 요법은 약 2 주마다(Q2W) 개체의 참조 모집단에게 투여되는 것인 방법.
83. 제79항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
    리툭시맙은 약 375 mg/m² Q2W의 용량으로 정맥내 투여되고,
    젬시타빈은 약 1000 mg/m² Q2W의 용량으로 정맥내 투여되고,
    옥살리플라틴은 약 100 mg/m² Q2W의 용량으로 정맥내 투여되는 것인 방법.
84. 제74항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 개체의 참조 모집단에서 각 개체는 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 것인 방법.
85. 제72항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, CD20 양성 세포 증식성 장애는 B 세포 증식성 장애인 방법.
86. 제85항에 있어서, B 세포 증식성 장애는 비호지킨 림프종(NHL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 또는 중추신경계 림프종(CNSL)인 방법.
87. 제86항에 있어서, NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 고등급 B 세포 림프종(HGBL), 외투 세포 림프종(MCL), 고등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종(PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 소형 림프성 림프종, 변연대 림프종(MZL), 버킷 림프종, 또는 림프형질세포성 림프종인 방법.
88. 제86항에 있어서, NHL은 재발성 및/또는 불응성(R/R) NHL인 방법.
89. 제87항에 있어서, NHL은 DLBCL인 방법.
90. 제89항에 있어서, DLBCL은 R/R DLBCL인 방법.
91. 제89항에 있어서, DLBCL은 리히터 변형인 방법.
92. 제87항에 있어서, NHL은 FL인 방법.
93. 제92항에 있어서, FL은 R/R FL인 방법.
94. 제92항에 있어서, FL은 변형된 FL인 방법.
95. 제87항에 있어서, NHL은 HGBL인 방법.
96. 제95항에 있어서, HGBL은 R/R HGBL인 방법.
97. 제86항 또는 제88항에 있어서, NHL은 공격적 NHL인 방법.
98. 제97항에 있어서, 공격적 NHL은 DLBCL, 변형된 FL, 또는 3b 등급 FL인 방법.
99. 제72항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 개체의 모집단에서 각 개체는 자가 줄기 세포 이식(ASCT)에 부적격인 방법.
100. 제72항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 개체의 모집단에서 각 개체는 2가지 이상의 선행 요법 라인 후 재발했거나 이들에 불응성인 방법.
101. 제72항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 개체의 모집단에서 각 개체는 인간인 방법.
102. 제74항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 개체의 참조 모집단에서 각 개체는 자가 줄기 세포 이식(ASCT)에 부적격인 방법.
103. 제74항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 개체의 참조 모집단에서 각 개체는 2가지 이상의 선행 요법 라인 후 재발했거나 이들에 불응성인 방법.
104. 제74항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 개체의 참조 모집단에서 각 개체는 인간인 방법.