CN117355332A - 用莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗治疗cd20阳性增殖性疾患的方法 - Google Patents
用莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗治疗cd20阳性增殖性疾患的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通过施用莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗的组合来治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者。
Description
序列表
本申请包括序列表，该序列表已经以ASCII格式电子化提交并特此通过援引以其全文并入本文。所述ASCII副本创建于2022年5月4日，命名为50474-269WO2_Sequence_Listing_5_4_2022_ST25.txt，且大小为35,336字节。
技术领域
本发明涉及对患有CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞增殖性疾患)的受试者的治疗。更具体而言，本发明涉及通过皮下施用莫苏尼妥珠单抗和静脉内施用维泊妥珠单抗(polatuzumab vedotin)来组合治疗可能已接受过至少一个先前疗法线的患有CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞增殖性疾患；例如，非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma，NHL)；例如，侵袭性NHL)的受试者。
背景技术
癌症的特征在于细胞亚群不受控制的生长。癌症是发达国家/地区的主要死亡原因，另外是发展中国家的第二大死亡原因，每年诊断出的新癌症病例超过1400万例，并且癌症死亡人数超过800万。惰性癌症也可能严重影响生活质量。因此，癌症护理代表着一项巨大且日益沉重的社会负担。
B细胞增殖性疾患是癌症相关死亡的主要原因。例如，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)恶化迅速，并且如果不治疗会致命。在美国，B细胞淋巴瘤约占所有NHL病例的80％-85％。侵袭性NHL包括DLBCL、转化型FL和3b级FL。多达40％的接受一线治疗的DLBCL患者将在3年至4年内经历疾病恶化(Friedberg JW.Hematology Am.Soc.Hematol Educ.Program.2011,2011:498-505)，且超过一半接受二线治疗的患者未达到完全缓解(Gisselbrecht C等人J.Clin.Oncol.2010,28:4184-4190)。此外，自单克隆抗CD20抗体利妥昔单抗推出以来，对大量先前接触过抗CD20抗体的R/R DLBCL患者来说寻找有效疗法变得更具挑战性。
每年约有3％的FL转变为更高级别的NHL，最常见的是DLBCL(Lossos IS和Gascoyne RD,Best Pract.Res.Clin.Haematol.2011,24:147-163)，导致几乎三分之一的患者在10年内发生组织学转化。这些DLBCL患者从之前的FL组织学转化而来，并且已经接受与高级别淋巴瘤相同的标准疗法。3b级滤泡性淋巴瘤是FL的一个独特亚组，与其他惰性FL相比，其在遗传、免疫表型和临床上与DLBCL更相似，并且经常与DLBCL共存(Harris NL和Kluin P.Follicular lymphoma grade 3B:is it a real disease？Haematologica.2011,96:1244-1246)。3b级FL患者的临床病程与DLBCL患者相似，且3b级FL通常被视为DLBCL(National Comprehensive Cancer Network.NCCN clinical practice guidelines inoncology.B-Cell Lymphoma and Prevention and Treatment of Cancer-RelatedInfections[互联网资源].2020.可从：nccn.org获得)。
无论B细胞淋巴瘤的生物学和临床异质性如何，患有晚期B细胞恶性肿瘤的受试者通常首先接受强化细胞毒性化学疗法联合单克隆抗体(mAb)，诸如抗CD20 mAb利妥昔单抗尽管在一些受试者中可以实现持久缓解，但大多数受试者最终将经历疾病恶化或复发。用目前可用的疗法，NHL仍然为不治之症。将利妥昔单抗添加至常用的诱导化学疗法中，包括环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿霉素(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)与泼尼松(CHOP)；环磷酰胺、长春新碱与泼尼松(CVP)；氟达拉滨(fludarabine)、环磷酰胺与米托蒽醌(mitoxantrone，FCM)；苯达莫司汀(bendamustine)；或吉西他滨(gemcitabine)与奥沙利铂(oxaliplatin)(Zelenetz等人J.Natl.Compr.Canc.Netw.2014,12(6):916-946；Forstpointner等人Blood.2006,108(13):4003-4008；Mounier等人,Haematologica.2013,98(11):1726-1731)，然后进行利妥昔单抗维持疗法，带来长期缓解和改善的受试者结果。特别地，R-GemOx(利妥昔单抗、吉西他滨与奥沙利铂；参见Mounier等人,Haematologica.2013,98(11):1726-1731)为NCCN指南2021中针对患有R/R DLBCL且非自体干细胞移植(ASCT)候选者的受试者的推荐方案。
对于此类受试者，替代或二次治疗模式，诸如基于双特异性抗体的免疫疗法，可能特别有效。双特异性抗体诸如莫苏尼妥珠单抗能够同时结合细胞毒性细胞(例如，T细胞，经由与CD3结合)和癌细胞(例如，B细胞，经由与CD20结合)上的细胞表面抗原，目的是结合的细胞毒性细胞将破坏结合的癌细胞。抗体药物缀合物能够与细胞表面抗原表位结合(例如，靶向CD79b；例如，维泊妥珠单抗)以促进结合的药物缀合物的内化，从而靶向递送细胞毒性剂。然而，此种基于抗体和基于抗体药物缀合物的免疫疗法可能会受到不良影响的限制，这样的不良影响包括细胞因子引起的毒性(例如，细胞因子释放综合征(CRS))、输注相关反应(IRR)、严重的肿瘤溶解综合征(TLS)和肝毒性。
因此，在该领域中，对于研发有效的组合给药方法来治疗CD20阳性细胞增殖性疾患，包括B细胞增殖性疾患，诸如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)或淋巴浆细胞淋巴瘤)，以达到更有利的效益-风险比，仍有未满足的需求。
发明内容
本发明涉及通过施用莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗作为组合疗法来治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞增殖性疾患；例如，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤)、慢性淋巴性白血病(CLL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL))的受试者的方法。特别地，本发明涉及通过皮下施用莫苏尼妥珠单抗和静脉内施用维泊妥珠单抗作为组合疗法来治疗患有侵袭性NHL(例如，DLBCL、转化型FL或3b级FL)的受试者的方法。
在一个方面，本发明提供了一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，其包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的C1D1为约5mg(例如，5mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，5mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D2为约15mg(例如，15mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，15mg)或约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D3为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的C1D1为约1.8mg/kg；并且(b)第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的C2D1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的C2D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)。
在一些实施例中，C1D2为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)。
在一些实施例中，C1D2为约15mg(例如，15mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，15mg)。
在一些实施例中，第一给药周期为21天(±1天)给药周期。在一些实施例中，分别在或约在第一给药周期的第1天、第8天(±1天)和第15天(±1天)施用莫苏尼妥珠单抗的C1D1、C1D2和C1D3。在一些实施例中，在第一给药周期的第1天施用维泊妥珠单抗的C1D1。
在一些实施例中，第二给药周期为21天(±1天)给药周期。在一些实施例中，在第二给药周期的第1天施用莫苏尼妥珠单抗的C2D1。在一些实施例中，在第二给药周期的第1天施用维泊妥珠单抗的C2D1。
在一些实施例中，该方法进一步包括一个或多个额外给药周期。在一些实施例中，该方法包括四至六个额外给药周期。在一些实施例中，该方法包括六个额外给药周期。在一些实施例中，每个额外给药周期为21天(±1天)给药周期。
在一些实施例中，该额外给药周期中的一个或多个包括莫苏尼妥珠单抗的额外单一剂量和维泊妥珠单抗的额外单一剂量。在一些实施例中，维泊妥珠单抗的额外单一剂量为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)。在一些实施例中，在包括维泊妥珠单抗的额外剂量的每个额外给药周期的第1天，向受试者施用维泊妥珠单抗的每个额外单一剂量。在一些实施例中，额外给药周期中的一个或多个包括莫苏尼妥珠单抗的额外单一剂量且不包括维泊妥珠单抗的施用。
在一些实施例中，莫苏尼妥珠单抗的额外单一剂量为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)。在一些实施例中，在包括莫苏尼妥珠单抗的额外剂量的每个额外给药周期的第1天，向受试者施用莫苏尼妥珠单抗的每个额外单一剂量。
在一些实施例中，给药方案包括六个额外给药周期，其中该六个额外给药周期中的每一个包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量，且其中该六个额外给药周期中的不多于四个包括维泊妥珠单抗的施用。
在一个方面，本发明提供了一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，其包括以包括八个给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中莫苏尼妥珠单抗的C1D1为约5mg(例如，5mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，5mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D2为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D3为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)；以及(ii)维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中维泊妥珠单抗的C1D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；(b)第二至第六给药周期各包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；并且(c)第七和第八给药周期各自分别包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量C7D1和C8D1且不包括维泊妥珠单抗的施用，其中每个单一剂量C7D1和C8D1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)。
在一个方面，本发明提供了一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，其包括以包括八个给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中莫苏尼妥珠单抗C1D1为约5mg(例如，5mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如5mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D2为约15mg(例如，15mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，15mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D3为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如45mg)；以及(ii)维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中维泊妥珠单抗的C1D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；(b)第二至第六给药周期各包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；并且(c)第七和第八给药周期各自分别包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量C7D1和C8D1且不包括维泊妥珠单抗的施用，其中每个单一剂量C7D1和C8D1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)。
在一些实施例中，各给药周期为21天(±1天)给药周期。在一些实施例中，分别在或约在第一给药周期的第1天、第8天(±1天)和第15天(±1天)施用莫苏尼妥珠单抗的C1D1、C1D2和C1D3。在一些实施例中，在各分别给药周期的第1天施用莫苏尼妥珠单抗的C2D1至C8D1的每个单一剂量。
在一些实施例中，在各分别给药周期的第1天施用维泊妥珠单抗的该C1D1至C6D1的每个单一剂量。
在一些实施例中，维泊妥珠单抗的C1D1是在施用莫苏尼妥珠单抗的C1D1之前施用，且其中维泊妥珠单抗的C2D1是在施用莫苏尼妥珠单抗的C2D1之前施用。在一些实施例中，维泊妥珠单抗的每个单一剂量C3D1至C6D1是分别在施用莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量C3D1至C6D1之前施用。在一些实施例中，维泊妥珠单抗是在莫苏尼妥珠单抗施用之前至少约60分钟施用。
在一些实施例中，该方法进一步包括向受试者施用一种或多种额外治疗剂。
在一些实施例中，该一种或多种额外治疗剂为皮质类固醇或IL-6R拮抗剂。在一些实施例中，该一种或多种额外治疗剂为IL-6R拮抗剂。在一些实施例中，该IL-6R拮抗剂为托珠单抗。在一些实施例中，托珠单抗(tocilizumab)是以约8mg/kg(例如，8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg、±1mg/kg、±1.5mg/kg或±2mg/kg；例如，8mg/kg)的单一剂量向受试者施用，且其中该单一剂量不超过800mg。在一些实施例中，托珠单抗是以约12mg/kg(例如，12mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg、±1mg/kg、±1.5mg/kg或±2mg/kg；例如，12mg/kg)的单一剂量向受试者施用，且其中该单一剂量不超过800mg。在一些实施例中，托珠单抗为静脉内施用。
在一些实施例中，该一种或多种额外治疗剂为皮质类固醇。在一些实施例中，该皮质类固醇为地塞米松、泼尼松或甲泼尼龙。
在一些实施例中，该皮质类固醇为地塞米松。在一些实施例中，地塞米松每6小时以约10mg(例如，10mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，10mg)的单一剂量施用。在一些实施例中，地塞米松为静脉内施用。在一些实施例中，地塞米松在施用莫苏尼妥珠单抗的任何剂量之前以约20mg(例如，20mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，20mg)的单一剂量施用。在一些实施例中，地塞米松为口服施用。
在一些实施例中，皮质类固醇为甲泼尼龙。在一些实施例中，甲泼尼龙以约1000mg/天(例如，1000mg/天±1mg/天、±2.5mg/天、±5mg/天、±7.5mg/天、±10mg/天、±20mg/天、±30mg/天、±40mg/天、±50mg/天、±75mg/天、±100mg/天、±150mg/天、±200mg/天或±300mg/天；例如，1000mg/天)的剂量施用。在一些实施例中，甲泼尼龙为静脉内施用。
在一些实施例中，皮质类固醇为泼尼松。在一些实施例中，泼尼松以约10至30mg/天(例如，约10mg/天、约11mg/天、约12mg/天、约13mg/天、约14mg/天、约15mg/天、约16mg/天、约17mg/天、约18mg/天、约19mg/天、约20mg/天、约21mg/天、约22mg/天、约23mg/天、约24mg/天、约25mg/天、约26mg/天、约27mg/天、约28mg/天、约29mg/天、或约30mg/天；例如，10mg/天、11mg/天、12mg/天、13mg/天、14mg/天、15mg/天、16mg/天、17mg/天、18mg/天、19mg/天、20mg/天、21mg/天、22mg/天、23mg/天、24mg/天、25mg/天、26mg/天、27mg/天、28mg/天、29mg/天或30mg/天)的剂量施用。在一些实施例中，泼尼松为口服施用。
在一些实施例中，该一种或多种额外治疗剂为对乙酰氨基酚(acetaminophen)或扑热息痛(paracetamol)。在一些实施例中，对乙酰氨基酚或扑热息痛在施用维泊妥珠单抗的任何剂量之前以约500至1000mg(例如，约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg或约1000mg；例如，500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1000mg)的单一剂量施用。在一些实施例中，对乙酰氨基酚或扑热息痛为口服施用。
在一些实施例中，该一种或多种额外治疗剂为苯海拉明(diphenhydramine)。在一些实施例中，苯海拉明在施用维泊妥珠单抗的任何剂量之前以约50至100mg(例如，约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg；例如，50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg)的单一剂量施用。在一些实施例中，苯海拉明为口服施用。
在一些实施例中，CD20阳性细胞增殖性疾患为B细胞增殖性疾患。在一些实施例中，B细胞增殖性疾患为非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴性白血病(CLL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)。
在一些实施例中，NHL为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤。在一些实施例中，NHL为复发性和/或难治性(R/R)NHL。
在一些实施例中，NHL为DLBCL。在一些实施例中，DLBCL为R/R DLBCL。在一些实施例中，DLBCL为Richter转化。
在一些实施例中，NHL为FL(例如，1、2、3a或3b级FL)。在一些实施例中，FL为R/RFL。在一些实施例中，FL为转化型FL。在一些实施例中，FL为3b级FL。
在一些实施例中，NHL为HGBL。在一些实施例中，HGBL为R/R HGBL。
在一些实施例中，NHL为侵袭性NHL。在一些实施例中，侵袭性NHL为DLBCL、转化型FL或3b级FL。在一些实施例中，侵袭性NHL为R/R NHL。
在一些实施例中，受试者不符合自体干细胞移植(ASCT)的条件。
在一些实施例中，受试者在两个或多个(例如，二个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个)先前疗法线之后已复发或对于该两个或多个先前疗法线为难治性。
在一些实施例中，受试者为人。
在一个方面，本发明提供了一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体的方法，其包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该群体的受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该群体的受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的C1D1为约5mg(例如，5mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，5mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D2为约15mg(例如，15mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，15mg)或约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D3为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的C1D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；并且(b)第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的C2D1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的C2D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)。
在一个方面，本发明提供了一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体的方法，其包括以包括八个给药周期的给药方案向该群体的受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该群体的受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)及莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中莫苏尼妥珠单抗的C1D1为约5mg(例如，5mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，5mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D2为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D3为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)；以及(ii)维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中维泊妥珠单抗的C1D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；(b)第二至第六给药周期各包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；并且(c)第七和第八给药周期各自分别包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量C7D1和C8D1且不包括维泊妥珠单抗的施用，其中每个单一剂量C7D1和C8D1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)。
在一些实施例中，受试者群体的无进展存活的平均持续时间高于参考受试者群体的无进展存活的参考平均持续时间。
在一些实施例中，受试者群体中的完全缓解率高于参考受试者群体中的参考完全缓解率。
在一些实施例中，受试者群体中的客观缓解率高于参考受试者群体中的参考客观缓解率。
在一些实施例中，受试者群体的平均缓解持续时间高于参考受试者群体的参考平均缓解持续时间。
在一些实施例中，受试者群体的完全缓解的平均持续时间高于参考受试者群体的完全缓解的参考平均持续时间。
在一些实施例中，参考受试者群体经施用包括利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的组合疗法。在一些实施例中，组合疗法为以包括八个给药周期的给药周期向参考受试者群体施用。在一些实施例中，各给药周期为14天(±1天)给药周期。在一些实施例中，组合疗法为约每两周(Q2W)向参考受试者群体施用。在一些实施例中，利妥昔单抗以约375mg/m2(例如，375mg/m2±1mg/m2、±2.5mg/m2、±5mg/m2、±7.5mg/m2、±10mg/m2、±20mg/m2、±30mg/m2、±40mg/m2或±50mg/m2；例如，375mg/m2)的剂量Q2W静脉内施用，吉西他滨以约1000mg/m2(例如，1000mg/m2±1mg/m2、±2.5mg/m2、±5mg/m2、±7.5mg/m2、±10mg/m2、±20mg/m2、±30mg/m2、±40mg/m2、±50mg/m2；±100mg/m2；±150mg/m2；±200mg/m2；±250mg/m2；±300mg/m2；例如，1000mg/m2)的剂量Q2W静脉内施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2(例如，100mg/m2±1mg/m2、±2.5mg/m2、±5mg/m2、±7.5mg/m2、±10mg/m2、±20mg/m2或±30mg/m2；例如，100mg/m2)的剂量Q2W静脉内施用。
在一些实施例中，CD20阳性细胞增殖性疾患为B细胞增殖性疾患。在一些实施例中，B细胞增殖性疾患为非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴性白血病(CLL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)。
在一些实施例中，NHL为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤。在一些实施例中，NHL为复发性和/或难治性(R/R)NHL。
在一些实施例中，NHL为DLBCL。在一些实施例中，DLBCL为R/R DLBCL。在一些实施例中，DLBCL为Richter转化。
在一些实施例中，NHL为FL(例如，1、2、3a或3b级FL)。在一些实施例中，FL为R/RFL。在一些实施例中，FL为转化型FL。在一些实施例中，FL为3b级FL。
在一些实施例中，NHL为HGBL。在一些实施例中，HGBL为R/R HGBL。
在一些实施例中，NHL为侵袭性NHL。在一些实施例中，侵袭性NHL为DLBCL、转化型FL或3b级FL。在一些实施例中，侵袭性NHL为R/R NHL。
在一些实施例中，受试者群体中的每个受试者不符合自体干细胞移植(ASCT)的条件。在一些实施例中，受试者群体中的每个受试者在两个或多个先前疗法线之后已复发或对于该两个或多个先前疗法线为难治性。在一些实施例中，受试者群体中的每个受试者为人。
在一些实施例中，参考受试者群体中的每个受试者不符合自体干细胞移植(ASCT)的条件。在一些实施例中，参考受试者群体的每个受试者在两个或多个先前疗法线之后已复发或对于该两个或多个先前疗法线为难治性。在一些实施例中，参考受试者群体中的每个受试者为人。
附图说明
图1为实例1中所述的研究设计的示意图。2L＝二线；DLBCL＝弥漫性大B细胞淋巴瘤；CRR＝完全缓解率；FL＝滤泡性淋巴瘤；M＝莫苏尼妥珠单抗；NOS＝未另行指定；OS＝整体存活期；ORR＝客观缓解率；P＝维泊妥珠单抗；PFS＝无进展存活期；Q2W＝每2周(即，14天给药周期)；Q3W＝每3周(即，21天给药周期)；R GemOx＝利妥昔单抗、吉西他滨与奥沙利铂；R/R＝复发性和/或难治性。
图2A为实例1中所述的A组(莫苏尼妥珠单抗+维泊妥珠单抗组)的给药方案的示意图。治疗包括总共八个给药周期(第1周期至第8周期)。莫苏尼妥珠单抗以如下剂量和时间施用：5mg，在第1周期的第1天皮下施用；45mg，在第1周期的第8天施用、在第1周期的第15天施用、和在第2周期至第8周期的第1天施用。维泊妥珠单抗以如下剂量和时间静脉内施用：1.8mg/kg，在第1周期至第6周期的第1天施用。各给药周期为21天。
图2B为实例1中所述的B组(R-GemOx组)的给药方案的示意图。治疗包括总共八个给药周期(第1周期至第8周期)。利妥昔单抗375mg/m2在第1周期至第8周期的第1天IV施用。吉西他滨1000mg/m2在第1周期至第8周期的第1天IV施用。奥沙利铂100mg/m2在第1周期至第8周期的第1天IV施用。各给药周期为14天。
具体实施方式
本发明涉及通过施用莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗作为组合疗法来治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞增殖性疾患；例如，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤)、慢性淋巴性白血病(CLL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL))的受试者或受试者群体的方法。特定而言，本发明涉及通过皮下施用莫苏尼妥珠单抗及静脉内施用维泊妥珠单抗作为组合疗法来治疗患有侵袭性NHL(例如，DLBCL、转化型FL或3b级FL)的受试者或受试者群体的方法。
本发明部分地基于以下发现：涉及在多个给药周期(例如，其中第一给药周期为递升、分次给药周期)皮下施用莫苏尼妥珠单抗和静脉内施用帕罗托珠单抗的组合疗法可有效治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞增殖性疾患；例如，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤)、慢性淋巴性白血病(CLL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL))的受试者或受试者群体，特别是那些患有侵袭性NHL(例如，DLBCL、转化型FL或3b级FL)的受试者或受试者群体和/或对至少一个先前疗法线为复发性和/或难治性(R/R)的受试者或受试者群体，同时保持可接受的安全性总则(例如，相对于不良事件诸如细胞因子释放综合征(CRS)的频率和严重程度)。在一些情况下，受试者或受试者群体可能已接受过两个或多个先前疗法线。在一些情况下，受试者或受试者群体可能不符合自体干细胞移植(ASCT)的条件。
I.一般技术
本文所述或引用的技术和程序为本领域中的技术人员一般众所周知并通常使用常规方法来实施的，例如，以下文献中所述的得到广泛应用的方法：Sambrook等人，Molecular Cloning:A Laboratory Manual 3d edition(2001)Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.；Current Protocols in MolecularBiology(F.M.Ausubel等人主编(2003))；丛书Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.):PCR 2:A Practical Approach(M.J.MacPherson，B.D.Hames和G.R.Taylor主编(1995))，Harlow和Lane主编(1988)Antibodies,A Laboratory Manual，和Animal CellCulture(R.I.Freshney主编(1987))；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait主编，1984)；Methods in Molecular Biology,Humana Press；Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis主编，1998)Academic Press；Animal Cell Culture(R.I.Freshney主编，1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather和P.E.Roberts，1998)Plenum Press；Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle，J.B.Griffiths和D.G.Newell主编，1993-8)J.Wiley and Sons；Handbook ofExperimental Immunology(D.M.Weir和C.C.Blackwell主编)；Gene Transfer Vectorsfor Mammalian Cells(J.M.Miller和M.P.Calos主编，1987)；PCR:The Polymerase ChainReaction(Mullis等人主编，1994)；Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan等人主编，1991)；Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999)；Immunobiology(C.A.Janeway和P.Travers，1997)；Antibodies(P.Finch，1997)；Antibodies:A Practical Approach(D.Catty.主编，IRL Press，1988-1989)；MonoclonalAntibodies:A Practical Approach(P.Shepherd和C.Dean主编，Oxford UniversityPress，2000)；Using Antibodies:A Laboratory Manual(E.Harlow和D.Lane(Cold SpringHarbor Laboratory Press，1999)；The Antibodies(M.Zanetti和J.D.Capra主编，HarwoodAcademic Publishers，1995)；和Cancer:Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita等人主编，J.B.Lippincott Company，1993)。
II.定义
应当理解，本文所述的本发明的方面和实施例包括“包含”、“由其组成”和“基本上由其组成”的方面和实施例。
如本文所用，单数形式的“一种(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数指示内容，除非上下文指出。
如本文所用，术语“约”是指本技术领域技术人员易于知晓的各个值的通常误差范围。本文提及的“约”值或参数包括(和描述)针对该值或参数本身的实施例。
术语“癌症”和“癌性”是指或描述了哺乳动物中通常以不受调控的细胞生长为特征的生理状况。癌症的实例包括但不限于血液学癌症，诸如成熟B细胞癌，不包括霍奇金氏淋巴瘤，但包括非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，诸如可能是复发性和/或难治性DLBCL的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或Richter转化。癌症的其他具体实例还包括生发中心B细胞样(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞样(ABC)DLBCL、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化型FL、套细胞淋巴瘤(MCL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴性白血病(CLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、转化型MZL、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、小淋巴球白血病(SLL)、淋巴浆细胞淋巴瘤(LL)、转化型LL、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrommacroglobulinemia，WM)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)、B细胞前淋巴球白血病、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、脾淋巴瘤/白血病、无法分类、脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤、变异型毛细胞白血病、重链病(α重链病、γ重链病、μ重链病)、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤、骨外浆细胞瘤、黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、淋巴结边缘区淋巴瘤、小儿淋巴结边缘区淋巴瘤、小儿滤泡性淋巴瘤、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、CNS的原发性DLBCL、原发性皮肤DLBCL、腿型(leg type)、老年人EBV阳性DLBCL、与慢性发炎相关的DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、HHV8相关多中心卡斯尔曼氏病(Castleman disease)引起的大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤：无法分类的具有介于DLBCL与伯基特氏淋巴瘤之间的特征的B细胞淋巴瘤，以及无法分类的具有介于DLBCL与经典霍奇金氏淋巴瘤之间的特征的B细胞淋巴瘤。癌症的另外的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性病，包括B细胞淋巴瘤。此类癌症的更具体实例包括但不限于多发性骨髓瘤(MM)；低级别/滤泡性NHL；小淋巴球(SL)NHL；中级别/滤泡性NHL；中级别弥漫性NHL；高级别免疫母细胞NHL；高级别淋巴母细胞NHL；高级别小型无裂隙细胞NHL；大块病(bulky disease)NHL；AIDS相关淋巴瘤；和急性淋巴母细胞性白血病(ALL)；慢性骨髓母细胞性白血病；和移植后淋巴增殖性疾患(PTLD)。
如本文所用，术语“肿瘤”是指所有赘生性细胞生长和增生，无论恶性或良性，和所有癌前及癌性细胞及组织。术语“癌症”、“癌性”、“细胞增殖性疾患”、“增殖性疾患”和“肿瘤”在本文中并不互相排斥。
“疾患”为将受益于治疗的任何病况，其包括但不限于包括使哺乳动物易患相关病症的病理性病况的慢性和急性病症或疾病。
术语“细胞增殖性疾患”和“增殖性疾患”是指与某种程度的异常细胞增殖相关的病症。在一个实施例中，细胞增殖性疾患为癌症。在另一实施例中，细胞增殖性疾患为肿瘤。
术语“B细胞增殖性疾患”或“B细胞恶性病变”是指与某种程度的异常B细胞增殖相关的疾病，且包括例如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤和骨髓化生不良综合征。在一些情况下，B细胞增殖性疾患为淋巴瘤，诸如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括例如滤泡性淋巴瘤(FL)(例如，复发性和/或难治性FL或转化型FL(trFL))、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如，复发性和/或难治性DLBCL或Richter转化)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤。在另一实施例中，B细胞增殖性疾患为白血病，例如慢性淋巴性白血病(CLL)。在一个实施例中，B细胞增殖性疾患是复发性和/或难治性的。在一些实施例中，NHL可以为侵袭性NHL(aggressive NHL，aNHL)。“侵袭性”NHL快速生长和传播，通常伴有重度症状，与趋于缓慢生长和传播且几乎不表现出症状的“惰性”NHL相反。aNHL的实例包括例如HGBL、DLBCL、trFL和3b级FL(参见Swerdlow SH等人Blood 2016；127:2375-90)。
“难治性疾病”被定义为对至少一种一线疗法未完全缓解。在一个实施例中，难治性疾病被定义为对先前疗法无缓解或对该疗法在6个月内复发。在一个实施例中，难治性疾病的特征在于以下一项或多项：病情恶化(PD)为对一线疗法的最佳反应，病情稳定(SD)为接受至少一种一线疗法后的最佳反应，或部分缓解(PR)为最佳反应，以及在部分缓解后活检证实的残留病或疾病恶化。“复发性疾病”被定义为对一线疗法完全缓解。在一个实施例中，通过活检证实疾病复发。在一个实施例中，受试者在至少一种先前全身性治疗方案之后复发或无缓解。
如本文所用，“治疗(treatment)”(及其语法变化，诸如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)，是指试图改变正在治疗的受试者的自然病程的临床干预，并且可进行预防或在临床病理过程中执行。期望的治疗效果包括但不限于预防疾病复发、减轻症状、减轻疾病的任何直接或间接病理后果、预防转移、降低疾病恶化的速度、改善或减轻疾病状态、缓解或改善预后。在一些实施例中，本发明的抗体和抗体药物缀合物用于延迟疾病的发展或减慢疾病的恶化。
如本文所使用，疾患或疾病的“延迟恶化”是指延缓、阻碍、减缓、延迟、稳定和/或推迟疾病或疾患(例如，CD20阳性细胞增殖性疾患)的发展。此延迟可具有不同时间长度，视所治疗的疾病和/或正在治疗的个体的病史而定。如本领域技术人员所显而易见的，充分或显著延迟可实际上涵盖预防，使得该受试者不发展该疾病。例如，可延迟晚期癌症，诸如癌转移发展。
“减少”或“抑制”是指导致总体降低例如20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多的能力。为清楚起见，该术语还包括降低至零(或低于分析方法的检测限值)，即，完全废除或消除。在某些实施例中，减少或抑制可以是指，在使用本发明的递升给药方案用莫苏尼妥珠单抗治疗后，相对于使用莫苏尼妥珠单抗的标靶剂量的不变、预设给药，减少或抑制不良事件，诸如细胞因子驱动的毒性(例如，细胞因子释放综合征(CRS))、输注相关反应(IRR)、巨噬细胞活化综合征(MAS)、神经毒性、重度肿瘤溶解综合征(TLS)、嗜中性白血球减少症、血小板减少症、肝酶升高和/或中枢神经系统(CNS)毒性。在其他实施例中，减少或抑制可以是指由抗体Fc区介导的抗体的效应子功能，此类效应子功能具体包括补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。在其他实施例中，减轻或抑制可以是指正在治疗的CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞增殖性疾患)的症状、转移的存在或大小或原发性肿瘤的大小。在又一些其他实施例中，减少或抑制癌症复发是指减少或抑制肿瘤或癌症复发或肿瘤或癌症恶化。
如本文所用，“施用”是指给予受试者一定剂量的化合物(例如，双特异性抗体(例如，莫苏尼妥珠单抗)和/或抗体药物缀合物(例如，维泊妥珠单抗))或组合物(例如，药物组合物，例如，包括双特异性抗体(例如，莫苏尼妥珠单抗)和/或抗体药物缀合物(例如，维泊妥珠单抗)的药物组合物)的方法。在本文所述的方法中使用的化合物和/或组合物可以是皮下施用(例如，通过皮下注射)或静脉内施用(例如，通过静脉内输注)。
本文的治疗剂(例如，双特异性抗体(例如，莫苏尼妥珠单抗)或抗体药物缀合物(例如，维泊妥珠单抗))的“固定”或“统一”剂量是指不考虑受试者的体重或体表面积(BSA)向受试者施用的剂量。因此，固定或统一剂量不以mg/kg剂量或mg/m2剂量提供，而以治疗剂的绝对量(例如，mg)提供。
“受试者”或“个体”为哺乳动物。哺乳动物包括但不限于灵长类动物(例如人类和非人类灵长类动物，诸如猴子)、驯养动物(例如牛、羊、猫、狗和马)、兔和啮齿类动物(例如小鼠和老鼠)。在特定实施例中，受试者或个体为人。在特定实施例中，群体中的受试者或个体为人。
如本文所用，“参考群体”，例如“参考受试者群体”，是指用于比较目的的群体(例如，受试者群体)。在一些实施例中，参考受试者群体包括患有CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞增殖性疾患；例如，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病(CLL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL))的受试者，例如，患有侵袭性NHL(例如，DLBCL、转化型FL或3b级FL)的受试者和/或在至少一个先前疗法线之后复发和/或对于该至少一个先前疗法线为难治性的受试者(R/R)。在一些实施例中，参考受试者群体不符合自体干细胞移植(ASCT)治疗的条件或对至少两个先前疗法线为R/R。在一些实施例中，参考受试者群体是以R-GemOx来治疗。在一些实施例中，参考受试者群体已接受过R-GemOx治疗。在一些实施例中，参考受试者群体不包括以莫苏尼妥珠单抗和/或维泊妥珠单抗来治疗或已经接受过莫苏尼妥珠单抗和/或维泊妥珠单抗治疗的任何受试者。在一些实施例中，参考受试者群体不以莫苏尼妥珠单抗和/或维泊妥珠单抗治疗且尚未接受过莫苏尼妥珠单抗和/或维泊妥珠单抗治疗。此外，本领域技术人员在进行比较的目标的背景下理解“参考群体”。例如，在一些实施例中，参考群体为未经治疗的患有CD20阳性细胞增殖性疾患的群体，而在其他实施例中，参考群体为先前已经用至少两个先前疗法线治疗的患有CD20阳性细胞增殖性疾患的群体。
可使用任何指示受试者益处的终点来评估“个体反应”或“反应”，该终点包括但不限于(1)在一定程度上抑制疾病恶化(例如，CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞增殖性疾患)的恶化)，包括减缓和完全阻止；(2)减小肿瘤大小；(3)抑制(即，减小、减缓或完全停止)癌细胞向邻近的周边器官和/或组织的浸润；(4)抑制(即，减小、减缓或完全停止)转移；(5)在一定程度上减轻一种或多种与CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞增殖性疾患)有关的症状；(6)增加或延长存活时间(包括整体存活期和无无进展存活期)；和/或(9)降低治疗后既定时间点的死亡率。
如本文所用，“完全缓解”或“CR”是指所有靶病灶(即，所有疾病迹象)的消失。
如本文所用，“部分缓解”或“PR”是指，以基线SLD为参考，标靶病灶的最长直径的总和(sum of the longest diameters，SLD)降低至少30％，或以基线SPD为参考，标靶病灶直径乘积的总和(sum of the product of the diameters，SPD)降低至少50％。
如本文所用，“客观缓解率”(ORR)是指完全缓解(CR)率与部分缓解(PR)率之和。
如本文所用，“客观缓解持续时间”(DOR)被定义为从记录的对疾病恶化的客观缓解首次出现到发生疾病恶化或末次接受治疗后30天内因任何原因死亡(以先到者为准)的时间。
如本文所用，“肿瘤负荷”是指患有癌症(例如，CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞增殖性疾患))的受试者(例如，人受试者)中的肿瘤(例如，肿瘤细胞或肿瘤块)的总量。在一些实施例中，肿瘤负荷被定义为标靶病灶直径的总和或标靶病灶乘积的总和。在一个特定实施例中，肿瘤负荷被定义为标靶病灶直径乘积的总和(SPD)。在一些实施例中，标靶病灶直径是通过电脑断层摄影术(CT)进行量化。
“持续缓解”是指停止治疗后对减少肿瘤生长的持续作用。例如，与施用阶段开始时的尺寸相比，肿瘤尺寸可保持不变或减小。在一些实施例中，持续缓解的持续时间至少与治疗持续时间相同，或为治疗持续时间的至少1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍。
对药物治疗和类似措词产生的受试者的“有效缓解”或受试者的“缓解”是指赋予具有或患有疾病或疾患(诸如癌症)风险的受试者的临床或治疗获益。在一个实施例中，此类益处包括以下一项或多项：延长存活期(包括整体存活期和疾病无进展存活期)；产生客观缓解(包括晚期缓解或部分缓解)；或改善癌症的征象或症状。
对治疗“无有效缓解”的受试者是指不具有以下项中任一者的受试者：延长存活期(包括整体存活期和无进展存活期)、产生客观缓解(包括完全缓解或部分缓解)；或改善癌症的征象或症状。
如本文所用，“存活期”是指受试者仍存活，包括整体存活期以和无进展存活期。
如本文所用，“整体存活期(overall survival)”(OS)是指一组受试者在特定时间段(例如，从诊断或治疗开始算起的1年或5年)后仍然存活的百分比。
如本文所用，“无进展存活期”(PFS)是指在治疗期间和之后待治疗的疾病(例如，CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞增殖性疾患))未恶化的时间长度。无进展存活期可包括受试者发生完全缓解或部分缓解的时间以及受试者疾病稳定的时间。
如本文所用，“病情稳定”或“SD”是指以治疗开始以来的最小SLD为参考，标靶病征既未萎缩至满足PR的要求又未增大至满足PD的要求。
如本文所用，“病情恶化”或“PD”是指以治疗开始以来记录到的最小SLD为参考，标靶病灶的SLD增加至少20％，或以治疗开始以来记录到的最小SPD为参考，标靶病灶的SPD增加至少50％，或出现一个或多个新病灶。
如本文所使用，疾患或疾病的“延迟恶化”意指延缓、阻碍、减缓、延迟、稳定和/或推迟疾病或疾患(例如，CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞增殖性疾患))的发展。该延缓可具有不同的时间长度，取决于疾病和/或被治疗的受试者的病史。如本领域技术人员所显而易见的，充分或显著的延缓实际上可涵盖预防，使得该受试者未发展出疾病。例如，在晚期癌症中，中枢神经系统(CNS)转移的发展可能发生延迟。
“延长存活期”是指接受治疗的受试者相对于未经治疗的受试者(例如，相对于未经药物治疗的受试者)、或相对于未以指定水平表现生物标记物的受试者和/或相对于接受已批准的抗肿瘤药物治疗的受试者，整体存活期或无进展存活期增加。客观缓解是指可测量的缓解，包括完全缓解(CR)或部分缓解(PR)。
本文中的术语“抗体”以最广义使用且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，只要它们展示出预期抗原结合活性即可。
“抗体片段”是指除完整抗体以外的分子，其包含结合完整抗体所结合抗原的完整抗体的一部分。抗体片段的实例包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、双功能抗体、线性抗体、单链抗体分子(例如scFv)和自抗体片段形成的多特异性抗体。
术语“全长抗体”、“完整抗体”和“全抗体”在本文中可互换使用，是指具有与天然抗体结构实质上类似的结构或具有含有如本文中所定义的Fc区的重链的抗体。
“结合结构域”意指与目标抗原表位、抗原、配体或受体特异性结合的化合物或分子的一部分。结合结构域包括但不限于抗体(例如，单克隆、多克隆、重组、人源化和嵌合抗体)、抗体片段或其部分(例如，Fab片段，Fab'2、scFv抗体、SMIP、结构域抗体、双功能抗体、微抗体、scFv-Fc、亲合体(affibody)、纳米抗体和抗体的VH结构域和/或VL结构域)、受体、配体、适体、和具有确定结合配偶体的其他分子。
本文中的术语“Fc区”用于定义包含至少一部分恒定区的免疫球蛋白重链的C端区。该术语包括天然序列Fc区和变异Fc区。在一个实施例中，人IgG重链Fc区从Cys226或Pro230延伸至重链的羧基端。然而，Fc区的C端赖氨酸(Lys447)可以存在或不存在。除非本文另有说明，否则Fc区或恒定区中氨基酸残基的编号根据EU编号系统(也称为EU指数)进行，如Kabat等人所述(Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991)(另见上文)。
抗体的“类别(class)”是指为其重链所具有的恒定结构域或恒定区的类型。有五大类抗体：IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM，且其中的几种可进一步分为次类(同型(isotype))，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别被称为α、δ、ε、γ和μ。
如本文所用，术语IgG“同功型”或“亚型”是指由其恒定区的化学和抗原特性所定义的免疫球蛋白的任何亚型。
“骨架(framework)”或“FR”是指除高变区(hypervariable region)(HVR)残基之外的可变结构域残基。可变结构域的FR通常由四个FR结构域组成：FR1、FR2、FR3、和FR4。因此，HVR和FR序列通常以如下顺序出现在VH(或VL)中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
“人共通骨架”为代表一系列人免疫球蛋白VL或VH骨架序列中最常见的氨基酸残基的骨架。通常，人免疫球蛋白VL或VH序列的选择来自可变结构域序列的亚组。通常，序列的亚组是如Kabat等人在Sequences of Proteins of Immunological Interest(第五版，NIH Publication 91-3242，Bethesda MD(1991)，第1-3卷)中所述的亚组。在一个实施例中，对于VL，亚组为如Kabat等人在上述文献中所述的亚组κI。在一个实施例中，对于VH，亚组为如Kabat等人在上述文献中所述的亚组III。
就本文目的而言，“接受者人骨架(acceptor human framework)”为包含衍生自人免疫球蛋白骨架或人共通骨架的轻链可变结构域(VL)骨架或重链可变结构域(VH)骨架的氨基酸序列的骨架，如下定义。“衍生自(derived from)”人免疫球蛋白骨架或人共通骨架的受体人骨架可包含与其相同的氨基酸序列，或其可含有氨基酸序列变化。在一些实施例中，氨基酸变化数为10或更少、9或更少、8或更少、7或更少、6或更少、5或更少、4或更少、3或更少、或2或更少。在一些实施例中，VL受体人类骨架与VL人类免疫球蛋白骨架序列或人类共通骨架序列的序列相同。
“人源化(humanized)”抗体是指包含来自非人HVR的氨基酸残基和来自人FR的氨基酸残基的嵌合抗体。在某些实施例中，人源化抗体将包括实质上所有至少一个(且通常两个)变异结构域，其中所有或实质上所有HVR(例如CDR)对应于非人抗体的HVR，和所有或实质上所有FR对应对于人抗体的FR。人源化抗体任选地可包含衍生自人抗体的抗体恒定区的至少一部分。抗体(例如非人抗体)的“人源化形式(humanized form)”是指已经历人源化的抗体。
“人抗体(human antibody)”为具有氨基酸序列的抗体，该氨基酸序列对应于由人或人体细胞产生或自利用人抗体谱系(antibody repertoire)或其他人抗体编码序列的非人来源衍生的抗体的氨基酸序列。人抗体的此定义具体而言排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。人抗体可使用本领域中已知的各种技术(包括噬菌体显示库)来产生。Hoogenboom和Winter，J.Mol.Biol.，227:381(1991)；Marks等人，J.Mol.Biol.，222:581(1991)。可用于制备人单克隆抗体的方法也被描述于：Cole等人，Monoclonal Antibodiesand Cancer Therapy，Alan R.Liss，第77页(1985)；Boerner等人，J.Immunol.，147(1):86-95(1991)。另见van Dijk和van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368-74(2001)。可通过将抗原施用转基因动物来制备人抗体，该转基因动物已被改造以响应于抗原攻击而产生这样的抗体，但其内源基因座已失去功能，例如，免疫异源小鼠(参见例如关于XENOMOUSETM技术的美国专利第6,075,181和6,150,584号)。另见，例如，Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)的关于通过人B细胞融合瘤技术产生的人抗体。
术语“可变区(variable region)”或“可变结构域(variabledomain)”是指参与抗体(即，莫苏尼妥珠单抗)与抗原结合的抗体重链或轻链的结构域。天然抗体的重链和轻链(分别为VH和VL)的可变结构域通常具有类似的结构，且每个结构域均包含四个保守性骨架区(FR)和三个高变区(HVR)。(参见，例如，Kindt等人Kuby Immunology,第6版,W.H.Freemanand Co.,第91页(2007)。)单个VH或VL结构域可足以赋予抗原结合特异性。此外，可以使用VH或VL结构域从结合抗原的抗体中分离结合特定抗原的抗体，以分别筛选互补VL或VH结构域的文库。参见，例如，Portolano等人，J.Immunol.150:880-887(1993)；Clarkson等人，Nature352:624-628(1991)。
如本文所用，术语“高变区”或“HVR”是指抗体可变结构域的每个区域，该区域在序列中为高度变异的(“互补性决定区”或“CDR”)和/或形成结构上定义的环(“高变环”)和/或含有抗原接触残基(“抗原接触处”)。一般而言，抗体包括六个HVR；三个在VH中(H1、H2、H3)，且三个在VL中(L1、L2、L3)。本文中的示例性HVR包括：
(a)存在于氨基酸残基26-32(L1)、50-52(L2)、91-96(L3)、26-32(H1)、53-55(H2)、和96-101(H3)处(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196:901-917(1987))的高变环；
(b)存在于氨基酸残基24-34(L1)、50-56(L2)、89-97(L3)、31-35b(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)(Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))的CDR；
(c)存在于氨基酸残基27c-36(L1)、46-55(L2)、89-96(L3)、30-35b(H1)、47-58(H2)和93-101(H3)(MacCallum等人，J.Mol.Biol.262:732-745(1996))的抗原接触；和
(d)(a)、(b)和/或(c)的组合，包括HVR氨基酸残基46-56(L2)、47-56(L2)、48-56(L2)、49-56(L2)、26-35(H1)、26-35b(H1)、49-65(H2)、93-102(H3)、和94-102(H3)。
除非另有说明，否则可变结构域中的HVR残基和其他残基(例如FR残基)在本文中根据Kabat等人编号(同上文)。
“免疫缀合物”为结合至一个或多个异源分子的抗体，其包括但不限于细胞毒性剂。
当用于描述本文所揭示的各种抗体时，术语“单离抗体”是指已经从表达它的细胞或细胞培养物中鉴定、分离和/或回收的抗体。其自然环境中的污染物成分通常干扰多肽的诊断或治疗用途，并可能包括酶、激素以及其他蛋白质或非蛋白质溶质。在一些实施例中，将抗体纯化至大于95％或99％的纯度，通过(例如)电泳(例如SDS-PAGE、等电位聚焦(IEF)、毛细管电泳)或层析(例如，离子交换或反相HPLC)来测定。关于评估抗体纯度的方法的综述，参见例如Flatman等人，J.Chromatogr.B 848:79-87(2007).在优选实施例中，将抗体(即，莫苏尼妥珠单抗)纯化(1)到足以通过使用转杯定序仪获得至少15个N端或内部氨基酸序列残基的程度，或(2)通过SDS-PAGE在非还原性或还原性条件下使用考马斯蓝(Coomassie blue)或优选地使用银染色剂(silver stain)得到均匀的结果。分离抗体包括重组细胞内的原位抗体，因为不存在多肽天然环境中的至少一种成分。但是，通常，分离多肽将通过至少一个纯化步骤来制备。
如本文所用，术语“单克隆抗体”是指获自实质上同源抗体群体的抗体，即群体中包含的个体抗体是相同的且/或结合相同抗原表位，但不包括，例如，含有天然生成的突变或产生于单克隆抗体制剂生产过程中的可能的变异体抗体，这样的变异体通常以少量存在。与通常包括针对不同表位(抗原表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，单克隆抗体制剂的每个单克隆抗体针对于抗原上的单一表位。因此，修饰词“单克隆”表示抗体(即，莫苏尼妥珠单抗)的特征获自实质上同质的抗体群体，且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，将根据本发明使用的单克隆抗体(即，莫苏尼妥珠单抗)可通过多种技术来制造，包括但不限于融合瘤方法、重组DNA方法、噬菌体展示方法、和利用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法，本文描述了这样的方法和用于制备单克隆抗体的其他示例性方法。
“亲和力”是指分子(例如抗体)的单一结合位点与其结合配偶体(例如抗原)之间的非共价交互作用总和的强度。除非另有说明，否则如本文所用，“结合亲和力”是指反映结合对成员(例如抗体和抗原)之间1:1交互作用之内在结合亲和力。分子X对于其配偶体Y的亲和力通常可通过解离常数(KD)来表示。可以通过本领域已知的常规方法测量亲和力，包括那些本文所述的方法。下面描述了用于测量结合亲和力的具体的说明性和示例性实施例。
“亲和力成熟”抗体是指在一个或多个高变区(HVR)中具有一种或多种变化的抗体，与不具有这样的变化的亲代抗体相比，这样的变化引起该抗体对抗原的亲和力的改善。
术语“抗CD3抗体”和“结合至CD3的抗体”是指能够以足够亲和力结合CD3，从而使得该抗体可用作靶向CD3的诊断剂和/或治疗剂的抗体。在一个实施例中，抗CD3拮抗剂抗体与无关、非CD3蛋白质结合的程度比该抗体与CD3结合低约10％，其通过例如放射免疫测定(RIA)所量测。在某些实施例中，与CD3结合的抗体的解离常数(KD)为≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如，10-8M或更少，例如，10-8M至10-13M，例如，10-9M至10-13M)。在某些实施例中，抗CD3拮抗剂抗体结合至CD3的抗原表位，其在不同物种的CD3为保守性。
如本文所用，术语“分化簇3”或“CD3”涉及来自任何脊椎动物源的任何天然CD3，包括哺乳动物，例如灵长类动物(例如人类)和啮齿类动物(例如小鼠和大鼠)，除非另有说明，包括例如CD3ε、CD3γ、CD3α和CD3β链。该术语涵盖“全长”、未处理的CD3(例如未处理或未修饰的CD3ε或CD3γ)以及在细胞处理中得到的任何形式的CD3。该术语还涵盖天然生成的CD3变异体，例如，剪接变异体或对偶基因变异体。CD3包括例如长度为207个氨基酸的人类CD3ε蛋白(NCBI RefSeq No.NP_000724)和长度为182个氨基酸的人类CD3γ蛋白(NCBI RefSeqNo.NP_000064)。
术语“抗CD20抗体”和“结合至CD20的抗体”是指能够以足够亲和力结合CD20，从而使得该抗体可用作靶向CD20的诊断剂和/或治疗剂的抗体。在一个实施例中，抗CD20拮抗剂抗体与无关、非CD20蛋白质结合的程度比该抗体与CD20结合低约10％，其通过例如放射免疫测定(RIA)所量测。在某些实施例中，与CD20结合的抗体的解离常数(KD)为≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如，10-8M或更少，例如，10-8M至10-13M，例如，10-9M至10-13M)。在某些实施例中，抗CD20拮抗剂抗体结合至CD20的抗原表位，其在不同物种的CD20为保守性。在一些实施例中，抗CD20抗体为单克隆抗体。在一些实施例中，抗CD20抗体或抗CD20单克隆抗体为利妥昔单抗。在一些实施例中，抗CD20抗体或抗CD20单克隆抗体为奥比妥珠单抗。
如本文所用，术语“利妥昔单抗”或是指具有提案用国际非专利药品名称(拟定INN)清单77(WHO药品信息，第11卷，第2期，1997年，第99页)或CAS登记号174722-31-7的抗CD20抗体(例如，抗CD20单克隆抗体)。
如本文所用，术语“奥比妥珠单抗”或是指具有提案用国际非专利药品名称(Proposed International Nonproprietary Names，提案用INN)清单99(WHO药品信息，第22卷，第2期，2008年，第396页)、提案用国际非专利药品名称(提案用INN)清单108(WHO药品信息，第26卷，第4期，2012年，第453页)或CAS登记号949142 -50-1的抗CD20抗体(例如，抗CD20单克隆抗体)。
除非另有说明，否则如本文使用，术语“分化簇20”或“CD20”是指来自任何脊椎动物源的任何天然CD20，包括哺乳动物，诸如灵长类动物(例如，人类)和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠)。术语涵盖“全长”未经加工的CD20以及在细胞中加工所产生的任何形式的CD20。该术语还涵盖天然生成的CD20变异体，例如，剪接变异体或对偶基因变异体。CD20包括例如人CD20蛋白(参见例如NCBI RefSeq编号NP_068769.2和NP_690605.1)，其长度为297个氨基酸且可例如从缺少5'UTR的一部分的变异mRNA转录本(参见例如NCBI RefSeq编号NM_021950.3)或更长的变异mRNA转录本(参见例如NCBI RefSeq编号NM_152866.2)产生。
术语“抗CD20/抗CD3双特异性抗体”、“双特异性抗CD20/抗CD3抗体”和“与CD20和CD3结合的抗体”或其变异体是指莫苏尼妥珠单抗。
如本文所用，术语“莫苏尼妥珠单抗”是指具有国际非专利药品名称(INN)清单117(WHO药品信息，第31卷，第2期，2017年，第303页)或CAS登记号1905409-39-3的抗CD20/抗CD3双特异性抗体。
术语“抗CD79b抗体”和“结合至CD79b的抗体”是指能够以足够亲和力结合CD79b，从而使得该抗体可用作靶向CD79b的诊断剂和/或治疗剂的抗体。在一个实施例中，抗CD79b拮抗剂抗体与无关、非CD79b蛋白质结合的程度比该抗体与CD79b结合低约10％，其通过例如放射免疫测定(RIA)所量测。在某些实施例中，结合至CD79b的抗体的解离常数(KD)为≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM、或≤0.001nM(例如10-8M或更低，例如10-8M至10-13M，或例如10-9至10-13M)。在某些实施例中，抗CD79b拮抗剂抗体结合至CD79b的抗原表位，其在不同物种的CD79b为保守性。如本文所用，抗CD79b抗体为帕罗托珠单抗(polatuzumab)。
如本文所用，术语“维泊妥珠单抗”是指包含与单甲基澳瑞他汀E(monomethylauristatin E，MMAE，即，维多丁(vedotin))结合的抗CD79b抗体的抗体药物缀合物。帕罗托珠单抗也称为IUPHAR/BPS编号8404、KEGG编号D10761或CAS登记号1313206-42-6。维泊妥珠单抗-piiq也可互换地称为“维泊妥珠单抗-piiq”、“huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE”或“DCDS4501A”。
如本文所用，术语“结合”、“特异性结合”或“特定于”是指可测量且可重现的交互作用，诸如靶标与抗体之间的结合，其取决于异种分子(包括生物分子)群体存在下是否存在靶标。例如，与标靶(可为抗原表位)特异性结合的抗体为与该标靶结合的亲和力、结合性或容易程度和/或持续时间优于与其他标靶结合的亲和力、结合性或容易程度和/或持续时间的抗体。在一个实施例中，抗体与无关靶标结合的程度低于靶标结合约10％，其通过例如放射免疫测定(RIA)所量测。在某些实施例中，与标靶特异性结合的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(KD)。在某些实施例中，抗体特异性结合至不同物种蛋白质中保守的蛋白质上的抗原表位。在另一实施例中，特异性结合可包括但不要求专一结合。如本文所用，该术语可通过以下方法展示，例如：分子对标靶具有10-4M或者10-5M或更低、或者10-6M或更低、或者10-7M或更低、或者10-8M或更低、或者10-9M或更低、或者10-10M或更低、或者10-11M或更低、或者10-12M或更低的KD或在10-4M至10-6M或s10-6M至10-10M或10-7M至10-9M范围内的KD。本领域技术人员将理解的是，亲和力与KD值成负相关。对抗原的高亲和力通过低KD值来测量。在一个实施例中，术语“特异性结合”是指分子结合至特定多肽或特定多肽上的抗原表位而基本上不结合任何其他多肽或多肽抗原表位的结合。
相对于参考多肽序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”是指候选序列中氨基酸残基与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的百分比，在比对序列并引入差异后(如有必要)，可实现最大的序列同一性百分比，并且不考虑将任何保留取代作为序列同一性的一部分。为确定百分比氨基酸序列同一性的目的而进行的比对可以本领域中技术范围内的各种方式实现，例如，使用公众可取得的电脑软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或 软件。本领域技术人员可确定用于比对序列的合适参数，包括在所比较的序列全长上实现最大比对所需的任何算法。然而，出于本文的目的，使用序列比较电脑程序ALIGN-2产生％氨基酸序列同一性值。ALIGN-2序列比较电脑程序由建南德克公司编写，原代码已与用户文档一起存档于美国版权局，华盛顿特区，20559，并以美国版权注册号TXU510087进行注册。ALIGN-2程序可从加利福尼亚南三藩市的建南德克公司公开获得，也可以从原代码进行编译。ALIGN-2程序应编译为在/>作业系统(包括数位/>V4.0D)上使用。所有序列比较参数均由ALIGN-2程序设置，并且没有变化。
在使用ALIGN-2进行氨基酸序列比较的情况下，既定氨基酸序列A对、与、或相对于既定氨基酸序列B的％氨基酸序列同一性(其可选地表述为既定氨基酸序列A，其对、与、或相对于既定氨基酸序列B具有或包含一定％的氨基酸序列同一性)计算如下：
100乘以分数X/Y
其中X为序列比对程序ALIGN-2在A与B程序比对中评分为同一匹配的氨基酸残基数，Y为B中氨基酸残基的总数。应当理解的是，在氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度的情况下，A与B的％氨基酸序列同一性将不等于B与A的％氨基酸序列同一性。除非另有特别说明，否则如前一段所述，使用ALIGN-2电脑程序获得本文使用的所有％氨基酸序列同一值。
术语“药物调配物”是指以下制剂，其形式为允许其中所含的活性成分的生物活性有效，并且不包含对将被施用该调配物的受试者具有不可接受毒性的其他组分。
“药用载剂”是指药物调配物中除对受试者无毒的活性成分以外的成分。药用载剂包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
如本文所用，术语“化学治疗剂”是指可用于治疗癌症诸如CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞增殖性疾患；例如，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤)、慢性淋巴性白血病(CLL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL))的化合物。化疗剂的示例包括：EGFR抑制剂(包括小分子抑制剂(例如，厄罗替尼(erlotinib)(建南德克公司/OSI制药公司(Genentech/OSI Pharm.))；PD 183805(CI 1033，2-丙烯酰氨，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二盐酸盐，辉瑞公司(Pfizer Inc.))；ZD1839，吉非替尼(gefitinib)(/>4-(3’-氯-4’-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-(3-(N-啉基)丙氧基)喹唑啉，阿斯利康公司(AstraZeneca))；ZM 105180(6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，捷利康公司(Zeneca))；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二氨，勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim))；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁酰胺)；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(惠氏公司(Wyeth))；AG1478(辉瑞公司)；AG1571(SU 5271；辉瑞公司)；以及双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂诸如拉帕替尼(lapatinib)(/>GSK572016或N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[[[2-甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉氨))；酪氨酸激酶抑制剂(例如，EGFR抑制剂；小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂诸如TAK165(武田制药公司(Takeda))；CP-724,714，一种口服的ErbB2受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂(辉瑞公司和OSI)；双重-HER抑制剂诸如EKB-569(可从惠氏公司获得)，其优先结合EGFR但抑制过表达HER2的细胞和过表达EGFR的细胞两者；PKI-166(诺华公司(Novartis))；泛HER抑制剂诸如卡奈替尼(canertinib)(CI-1033；法玛西亚公司(Pharmacia))；Raf-1抑制剂诸如反义剂ISIS-5132(ISIS制药公司)，其抑制Raf-1信号传递；非HER靶向的酪氨酸激酶抑制剂诸如甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(/>葛兰素史克公司(Glaxo SmithKline))；多靶向的酪氨酸激酶抑制剂诸如舒尼替尼(sunitinib)(/>辉瑞公司)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂诸如瓦拉他尼(vatalanib)(PTK787/ZK222584，诺华公司/先灵制药(Schering AG))；MAPK细胞外调节激酶I抑制剂CI-1040(法玛西亚公司)；喹唑啉类，诸如PD153035,4-(3-氯苯氨基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡咯并嘧啶类，诸如CGP59326、CGP 60261和CGP 62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类；姜黄素(二阿魏酰基甲烷，4,5-双(4-氟苯氨基)苯二酰亚氨)；含有硝基噻吩部分的酪氨酸磷酸化抑制剂；PD-0183805(华纳兰伯特公司(Warner-Lamber))；反义分子(例如，那些与HER-编码核酸结合者)；喹喔啉类(美国专利第5,804,396号)；酪氨酸磷酸化抑制剂(美国专利第5,804,396号)；ZD6474(阿斯利康公司)；PTK-787(诺华公司/先灵制药)；泛HER抑制剂诸如Ci-1033(辉瑞公司)；阿菲尼他(Affinitac)(ISIS 3521；Isis/礼来公司(Lilly))；PKI166(诺华公司)；GW2016(葛兰素史克公司)；CI-1033(辉瑞公司)；EKB-569(惠氏公司)；色吗尼布(Semaxinib)(辉瑞公司)；ZD6474(阿斯利康公司)；PTK-787(诺华公司/先灵制药)；INC-1C11(英克隆公司(Imclone))；以及雷帕霉素(rapamycin)(西啰莫司(sirolimus)，))；蛋白酶体抑制剂诸如硼替佐米(bortezomib)(/>千禧制药公司(Millennium Pharm.))；戒酒硫(disulfiram)；表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)；海洋放腺菌素(salinosporamide)A；卡非佐米(carfilzomib)；17-AAG(格尔德霉素(geldanamycin))；根赤壳菌素(radicicol)；乳酸脱氢酶A(LDH-A)；氟维司群(fulvestrant)(/>阿斯利康公司)；利妥唑(letrozole)(/>诺华公司)；finasunate(/>诺华公司)；奥沙利铂(/>赛诺菲公司(Sanofi))；5-FU(5-氟尿嘧啶)；甲酰四氢叶酸(leucovorin)；啰那法米(lonafamib)(SCH 66336)；索拉菲尼(sorafenib)(/>拜耳实验室(Bayer Labs))；AG1478，烷基化剂诸如噻替哌(thiotepa)和环磷酰胺(cyclophosphamide)；烷基磺酸酯类诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；吖类诸如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙烯亚氨类和甲基蜜氨类(methylamelamine)，包括六甲蜜氨(altretamine)、三乙烯亚胺三嗪(triethylenemelamine)、三乙烯磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲基蜜胺(trimethylomelamine)；番荔枝内酯类(acetogenins)(尤其是布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括拓扑替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan))；苔蘚虫素(bryostatin)；卡拉他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)及比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素类(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；肾上腺皮质类固醇类(adrenocorticosteroid)(包括泼尼松和培尼皮质醇)；醋酸环丙孕酮；5α-还原酶，包括非那雄氨(finasteride)及度他雄氨(dutasteride))；伏立诺他(vorinostat)、啰米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸、莫西诺司他(mocetinostat)尾海兔素(dolastatin)；阿地介白素(aldesleukin)、滑石多卡霉素(talcduocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；五加素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥类，诸如氯芥苯丁酸、萘氮芥(chlomaphazine)、胆磷酰氨(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、依弗酰氨、甲基二(氯乙基)氨、甲基二(氯乙基)氨氧化物盐酸盐、霉法兰、新恩比星(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷氨(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uracil mustard)；亚硝基脲类，诸如双氯乙基亚硝脲、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimustine)；抗生素类，诸如烯二炔类抗生素(例如，卡利奇霉素(calicheamicin)，尤其是卡利奇霉素γ1及卡利奇霉素ω1)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐类，诸如氯膦酸盐；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)发色团及相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、氮丝氨酸、放线菌素(cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素(dactinomycin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-侧氧-L-正白氨酸、N-啉基-阿霉素(doxorubicin)、氰基-N-啉基-阿霉素、2-(N-吡咯啉基)-阿霉素和去氧阿霉素)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素、培洛霉素(peplomycin)、波弗霉素、嘌霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链霉黑素、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，诸如氨甲喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、氨甲喋呤(methotrexate)、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫脒嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄性素类诸如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素类，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛斯坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰氨糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地佛法明(defofamine)；秋水仙氨(demecolcine)；亚丝醌(diaziquone)；伊洛尼塞(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；乙环氧啶(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；蘑菇多糖(entinan)；洛尼达宁(lonidainine)；美登素类化合物(maytansinoid)，诸如美登素(maytansine)及安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫匹丹莫(mopidamnol)；二氨硝吖啶(nitraerine)；喷司他汀(pentostatin)；苯莱美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼毒酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼(ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；/>多糖复合物(JHS天然产物公司(JHS Natural Products))；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；锗螺氨(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚氨醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙基氨；新月毒素类(trichothecenes)(尤其是T-2毒素、疣疱菌素(verracurin)A、杆孢菌素(roridin)A及蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethane)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托新(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；噻替哌(thiotepa)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；/>(吉西他滨(gemcitabine))；6-硫鸟嘌呤(thioguanine)；巯基嘌呤(mercaptopurine)；氨甲蝶呤(methotrexate)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；依弗酰氨；米托蒽醌(mitoxantrone)；米托蒽醌(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨蝶呤；卡培他滨(capecitabine)/>伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；维生素A酸类诸如维生素A酸；以及上述任一者的药用盐、酸、前驱药物及衍生物。
化学治疗剂还包括(i)对肿瘤具有调节或抑制激素作用的抗激素剂，诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括他莫昔芬柠檬酸盐)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛西芬、LY117018、奥那司酮和/>(柠檬酸托瑞米芬)；(ii)抑制酶芳香化酶的芳香化酶抑制剂，其酶调节肾上腺的雌激素生成，例如4(5)-咪唑、氨基戊二酰亚胺、(醋酸甲地孕酮)、/>(伊析美斯坦；Pfizer)、Formestanie、Fadrozole、/>(伏洛唑)、/>(利妥唑；Novartis)和/>(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、柳普林和戈舍瑞林；布舍瑞林、Tripterelin、甲羟孕酮醋酸酯、己二烯雌酚、普力马、氟甲孕酮、所有反式维甲酸、芬太尼以和曲沙西他滨(1,3-二氧胞嘧啶核苷类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特定而言为那些抑制与异常细胞增殖有关的信号路径中的基因表达的寡核苷酸，诸如PKC-Alpha、Ralf和H-Ras；(vii)核酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如/>)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，诸如基因疗法疫苗，例如和/>(ix)生长抑制剂，包括长春花(例如长春新碱和长春花碱)、/>(温诺平)、紫杉烷(例如紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇和多西紫杉醇)、拓扑异构酶II抑制剂(例如阿霉素、表柔比星、柔红霉素、依托泊苷和博来霉素)和DNA烷化剂(例如他莫昔津、达卡巴嗪、二氯甲基二乙胺、顺铂、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶和ara-C)；和(x)上述任一者的药用盐、酸、前驱药及衍生物。
术语“化学免疫疗法”是指包括化学疗法和免疫治疗剂两者的组合疗法。在一些实施例中，化学免疫疗法用于治疗癌症，例如，CD20阳性癌症，例如NHL，例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤。在一些实施例中，免疫治疗剂包括抗体，例如，抗CD20抗体(例如，抗CD20单克隆抗体)。在一些实施例中，抗CD20抗体或抗CD20单克隆抗体为利妥昔单抗。在一些实施例中，化学免疫疗法包括R-GemOx。
如本文所用，术语“R-GemOx”是指以下治疗，其包括利妥昔单抗(CAS#:174722-31-7)加吉西他滨(CAS#：95058-81-4)和奥沙利铂(CAS#：61825-94-3)。在一些实施例中，R-GemOx为化学疗法治疗或方案，其用于治疗癌症，该癌症任选地为治疗B细胞增殖性疾患(例如，非霍奇金氏淋巴瘤；例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤)。在一些实施例中，R-GemOx向受试者施用以治疗癌症的护理标准(SOC)或标准疗法，该癌症任选地为治疗B细胞增殖性疾患(例如，非霍奇金氏淋巴瘤；例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤)。在一些实施例中，R-GemOx为向对先前疗法为复发性和/或难治性的受试者和/或不符合自体干细胞疗法(ASCT)的条件的受试者施用的标准疗法。在一些实施例中，R-GemOx在八个给药周期中每两周(在14天给药周期中)施用。在一些实施例中，R-GemOx疗法的给药方案包括八个14天给药周期，其中在各给药周期期间，受试者经静脉内(IV)施用375mg/m2利妥昔单抗、经静脉内施用1000mg/m2吉西他滨和经静脉内施用1000mg/m2奥沙利铂。
如本文所用，术语“细胞毒性剂”是指对细胞有害(例如，引起细胞死亡、抑制增生或以其他方式阻碍细胞功能)的任何试剂。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如，211At、131I、125I、90Y、186Re、188Re、153Sm、212Bi、32P、212Pb和Lu的放射性同位素)；化学治疗剂；酵素及其片段，例如核酸酶；和毒素，例如小分子毒素或细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素，包括其片段和/或变异体。示例性细胞毒性剂可选自抗微管剂、铂配位复合物、烷化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、LDH-A抑制剂、脂肪酸生物合成抑制剂、细胞周期信号传导抑制剂、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂和癌症代谢抑制剂。在一种情况下，细胞毒性剂为铂类化学治疗剂(例如，卡铂或顺铂)。在一种情况下，细胞毒性剂为EGFR拮抗剂，例如，N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(例如，厄洛替尼)。在一种情况下，细胞毒性剂为RAF抑制剂，例如，BRAF和/或CRAF抑制剂。在一种情况下，RAF抑制剂为维罗非尼。在一种情况下，细胞毒性剂为PI3K抑制剂。
术语“药品说明书”用于指涉通常包含在治疗性产品的商业包装中的说明，该说明包含有关使用这种治疗性产品的适应症、用法、剂量、给药途径、组合疗法、禁忌症和/或警告等信息。
III.治疗方法
本文提供了通过施用莫苏尼妥珠单抗和帕罗托珠单抗作为组合疗法来治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞增殖性疾患；例如，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤)、慢性淋巴性白血病(CLL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL))的受试者或受试者群体的方法。特定而言，本文提供了通过皮下施用莫苏尼妥珠单抗和静脉内施用维泊妥珠单抗作为组合疗法来治疗患有侵袭性NHL(例如，DLBCL、转化型FL或3b级FL)的受试者或受试者群体的方法。在一些情况下，受试者或受试者群体对至少一个先前疗法线为复发性和/或难治性(R/R)的，同时保持可接受的安全性总则(例如，相对于不良事件诸如细胞因子释放综合征(CRS)的频率和严重程度)。在一些情况下，受试者或受试者群体可能已接受过两个或多个先前疗法线。在一些情况下，受试者可能不符合自体干细胞移植(ASCT)的条件。
A.莫苏尼妥珠单抗的给药的治疗方法
在一个方面，本发明提供了一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，其包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的C1D1为约5mg(例如，5mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，5mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D2为约15mg(例如，15mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，15mg)或约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D3为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的C1D1为约1.8mg/kg；并且(b)第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的C2D1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的C2D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)。
在一些实施例中，C1D2为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)。
在一些实施例中，C1D2为约15mg(例如，15mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，15mg)。
在一些实施例中，第一给药周期为21天(±1天)给药周期。在一些实施例中，分别在或约在第一给药周期的第1天、第8天(±1天)和第15天(±1天)施用莫苏尼妥珠单抗的C1D1、C1D2和C1D3。在一些实施例中，在第一给药周期的第1天施用维泊妥珠单抗的C1D1。
在一些实施例中，第二给药周期为21天(±1天)给药周期。在一些实施例中，在第二给药周期的第1天施用莫苏尼妥珠单抗的C2D1。在一些实施例中，在第二给药周期的第1天施用维泊妥珠单抗的C2D1。
在一些实施例中，该方法进一步包括一个或多个额外给药周期。在一些实施例中，该方法包括四至六个额外给药周期。在一些实施例中，该方法包括六个额外给药周期。在一些实施例中，每个额外给药周期为21天(±1天)给药周期。
在一些实施例中，该额外给药周期中的一个或多个包括莫苏尼妥珠单抗的额外单一剂量和维泊妥珠单抗的额外单一剂量。在一些实施例中，维泊妥珠单抗的额外单一剂量为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)。在一些实施例中，在包括维泊妥珠单抗的额外剂量的每个额外给药周期的第1天，向受试者施用维泊妥珠单抗的每个额外单一剂量。在一些实施例中，额外给药周期中的一个或多个包括莫苏尼妥珠单抗的额外单一剂量且不包括维泊妥珠单抗的施用。
在一些实施例中，莫苏尼妥珠单抗的额外单一剂量为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)。在一些实施例中，在包括莫苏尼妥珠单抗的额外剂量的每个额外给药周期的第1天，向受试者施用莫苏尼妥珠单抗的每个额外单一剂量。
在一些实施例中，给药方案包括六个额外给药周期，其中该六个额外给药周期中的每一个包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量，且其中该六个额外给药周期中的不多于四个包括维泊妥珠单抗的施用。
在一个方面，本发明提供了一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，其包括以包括八个给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中莫苏尼妥珠单抗的C1D1为约5mg(例如，5mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，5mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D2为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D3为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)；以及(ii)维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中维泊妥珠单抗的C1D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；(b)第二至第六给药周期各包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；并且(c)第七和第八给药周期各自分别包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量C7D1和C8D1且不包括维泊妥珠单抗的施用，其中每个单一剂量C7D1和C8D1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)。
在一个方面，本发明提供了一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，其包括以包括八个给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中莫苏尼妥珠单抗C1D1为约5mg(例如，5mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如5mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D2为约15mg(例如，15mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，15mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D3为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如45mg)；以及(ii)维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中维泊妥珠单抗的C1D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；(b)第二至第六给药周期各包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；并且(c)第七和第八给药周期各自分别包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量C7D1和C8D1且不包括维泊妥珠单抗的施用，其中每个单一剂量C7D1和C8D1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)。
在一些实施例中，各给药周期为21天(±1天)给药周期。在一些实施例中，分别在或约在第一给药周期的第1天、第8天(±1天)和第15天(±1天)施用莫苏尼妥珠单抗的C1D1、C1D2和C1D3。在一些实施例中，在各分别给药周期的第1天施用莫苏尼妥珠单抗的C2D1至C8D1的每个单一剂量。
在一些实施例中，在各分别给药周期的第1天施用维泊妥珠单抗的该C1D1至C6D1的每个单一剂量。
在一些实施例中，维泊妥珠单抗的C1D1是在施用莫苏尼妥珠单抗的C1D1之前施用，且其中维泊妥珠单抗的C2D1是在施用莫苏尼妥珠单抗的C2D1之前施用。在一些实施例中，维泊妥珠单抗的每个单一剂量C3D1至C6D1是分别在施用莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量C3D1至C6D1之前施用。在一些实施例中，当莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗于同一天施用时，莫苏尼妥珠单抗可以在施用维泊妥珠单抗之前、同时或之后施用。在一些情况下，莫苏尼妥珠单抗在施用维泊妥珠单抗施用之后施用。在特定情况下，莫苏尼妥珠单抗在施用维泊妥珠单抗之后至少60分钟(例如，1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时)施用。在一些实施例中，维泊妥珠单抗在施用莫苏尼妥珠单抗之前至少约60分钟(例如，1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时)施用。
在一些实施例中，CD20阳性细胞增殖性疾患为B细胞增殖性疾患。在一些实施例中，B细胞增殖性疾患为非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴性白血病(CLL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)。
在一些实施例中，NHL为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤。在一些实施例中，NHL为复发性和/或难治性(R/R)NHL。
在一些实施例中，NHL为DLBCL。在一些实施例中，DLBCL为R/R DLBCL。在一些实施例中，DLBCL为Richter转化。
在一些实施例中，NHL为FL(例如，1、2、3a或3b级FL)。在一些实施例中，FL为R/RFL。在一些实施例中，FL为转化型FL。
在一些实施例中，NHL为HGBL。在一些实施例中，HGBL为R/R HGBL。
在一些实施例中，NHL为侵袭性NHL。在一些实施例中，侵袭性NHL为DLBCL、转化型FL或3b级FL。在一些实施例中，侵袭性NHL为R/R NHL。
在一些实施例中，受试者不符合自体干细胞移植(ASCT)的条件。
在一些实施例中，受试者在两个或多个(例如，二个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个)先前疗法线之后已复发或对于该两个或多个先前疗法线为难治性。
在一些实施例中，受试者为人。
在一个方面，本发明提供了一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体的方法，其包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该群体的受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该群体的受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的C1D1为约5mg(例如，5mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，5mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D2为约15mg(例如，15mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，15mg)或约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D3为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的C1D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；并且(b)第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的C2D1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的C2D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)。
在一个方面，本发明提供了一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体的方法，其包括以包括八个给药周期的给药方案向该群体的受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该群体的受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)及莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中莫苏尼妥珠单抗的C1D1为约5mg(例如，5mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，5mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D2为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D3为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)；以及(ii)维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中维泊妥珠单抗的C1D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；(b)第二至第六给药周期各包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；并且(c)第七和第八给药周期各自分别包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量C7D1和C8D1且不包括维泊妥珠单抗的施用，其中每个单一剂量C7D1和C8D1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)。
在一些实施例中，受试者群体的无进展存活的平均持续时间高于参考受试者群体的无进展存活的参考平均持续时间。
在一些实施例中，受试者群体中的完全缓解率高于参考受试者群体中的参考完全缓解率。
在一些实施例中，受试者群体中的客观缓解率高于参考受试者群体中的参考客观缓解率。
在一些实施例中，受试者群体的平均缓解持续时间高于参考受试者群体的参考平均缓解持续时间。
在一些实施例中，受试者群体的完全缓解的平均持续时间高于参考受试者群体的完全缓解的参考平均持续时间。
在一些实施例中，参考受试者群体经施用包括利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的组合疗法。在一些实施例中，组合疗法为以包括八个给药周期的给药周期向参考受试者群体施用。在一些实施例中，各给药周期为14天(±1天)给药周期。在一些实施例中，组合疗法为约每两周(Q2W)向参考受试者群体施用。在一些实施例中，利妥昔单抗以约375mg/m2(例如，375mg/m2±1mg/m2、±2.5mg/m2、±5mg/m2、±7.5mg/m2、±10mg/m2、±20mg/m2、±30mg/m2、±40mg/m2或±50mg/m2；例如，375mg/m2)的剂量Q2W静脉内施用，吉西他滨以约1000mg/m2(例如，1000mg/m2±1mg/m2、±2.5mg/m2、±5mg/m2、±7.5mg/m2、±10mg/m2、±20mg/m2、±30mg/m2、±40mg/m2、±50mg/m2；±100mg/m2；±150mg/m2；±200mg/m2；±250mg/m2；±300mg/m2；例如，1000mg/m2)的剂量Q2W静脉内施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2(例如，100mg/m2±1mg/m2、±2.5mg/m2、±5mg/m2、±7.5mg/m2、±10mg/m2、±20mg/m2或±30mg/m2；例如，100mg/m2)的剂量Q2W静脉内施用。
在一些实施例中，CD20阳性细胞增殖性疾患为B细胞增殖性疾患。在一些实施例中，B细胞增殖性疾患为非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴性白血病(CLL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)。
在一些实施例中，NHL为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤。在一些实施例中，NHL为复发性和/或难治性(R/R)NHL。
在一些实施例中，NHL为DLBCL。在一些实施例中，DLBCL为R/R DLBCL。在一些实施例中，DLBCL为Richter转化。
在一些实施例中，NHL为FL(例如，1、2、3a或3b级FL)。在一些实施例中，FL为R/RFL。在一些实施例中，FL为转化型FL。
在一些实施例中，NHL为HGBL。在一些实施例中，HGBL为R/R HGBL。
在一些实施例中，NHL为侵袭性NHL。在一些实施例中，侵袭性NHL为DLBCL、转化型FL或3b级FL。在一些实施例中，侵袭性NHL为R/R NHL。
在一些实施例中，受试者群体中的每个受试者不符合自体干细胞移植(ASCT)的条件。在一些实施例中，受试者群体中的每个受试者在两个或多个先前疗法线之后已复发或对于该两个或多个先前疗法线为难治性。在一些实施例中，受试者群体中的每个受试者为人。
在一些实施例中，参考受试者群体中的每个受试者不符合自体干细胞移植(ASCT)的条件。在一些实施例中，参考受试者群体的每个受试者在两个或多个先前疗法线之后已复发或对于该两个或多个先前疗法线为难治性。在一些实施例中，参考受试者群体中的每个受试者为人。
B.用于减轻不良事件的给药策略
本发明涉及通过施用莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗作为组合疗法来治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞增殖性疾患；例如，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤)、慢性淋巴性白血病(CLL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL))的受试者或受试者群体的方法。特定而言，本发明涉及通过皮下施用莫苏尼妥珠单抗及静脉内施用维泊妥珠单抗作为组合疗法来治疗患有侵袭性NHL(例如，DLBCL、转化型FL或3b级FL)的受试者或受试者群体的方法。在一些情况下，受试者或受试者群体对至少一个先前疗法线为复发性和/或难治性(R/R)的，同时保持可接受的安全性总则(例如，相对于不良事件诸如细胞因子释放综合征(CRS)的频率和严重程度)。在一些情况下，受试者或受试者群体可能已接受过两个或多个先前疗法线。在一些情况下，受试者可能不符合自体干细胞移植(ASCT)的条件。本文所述的疗法和给药方案在以所述给药方案治疗的患有R/R NHL的受试者或受试者群体中提供可接受的安全性总则。
1.CRS症状和分级
本文所述的任何方法可包括监测受试者的细胞因子释放综合征(CRS)，例如在开始上述任何方法后的CRS事件。目前的临床管理侧重于治疗受试者病征和症状，提供支持性照护，且尝试使用高剂量皮质类固醇来抑制发炎反应。然而，此方法并非总是成功的，尤其在后期干预的情况下。本文所述方法使用的CRS分级标准由美国移植和细胞治疗学会(American Society for Transplantation and Cellular Therapy，ASTCT)发布，用于定义轻度、中度、重度或危及生命的CRS，并协调跨临床试验的报告，以便快速识别和治疗CRS(Lee等人Biol Blood Marrow Transplantation.25(4):625-638,2019)。ASTCT标准旨在客观、易于应用，且更准确地对CRS的严重程度进行分类。该CRS分级系统如下表1所示。
表1.CRS分级系统
ASTCT＝美国移植及细胞治疗学会；BiPAP＝双水平气道正压；CPAP＝持续气道正压；CRS＝细胞因子释放综合征；CTCAE＝不良事件通用标准。
发烧定义为体温≥38℃，非归因于任何其他原因。在患有CRS的受试者随后接受解热或抗细胞因子疗法(诸如托珠单抗或类固醇)时，不再需要以发烧来对后续的CRS严重程度进行分级。在此情况下，CRS分级由低血压和/或缺氧确定。
CRS级别由更严重事件确定：不可归因于任何其他原因的低血压或缺氧。例如，体温为39.5℃、低血压需要1种血管加压药且缺氧需要低流量鼻插管的受试者被归类为3级CRS。
低流量鼻插管定义为以≤6L/分钟输送氧气。低流量还包括通过氧气输送吹气，有时用于儿科。高流量鼻插管定义为以>6L/分钟输送氧气。
CRS与多种细胞因子的升高有关，包括IFN-γ、IL-6和TNF-α含量的显著升高。新出现的证据表明IL-6特别是作为CRS的中心介质。IL-6为由多种细胞类型产生的促炎性多功能细胞因子，其已被证明参与多种生理过程，包括T细胞活化。无论激发剂如何，CRS都与高IL-6含量相关(Nagorsen等人，Cytokine.25(1):31-5,2004；Lee等人，Blood.124(2):188-95,2014)；Doesegger等人,Clin.Transl.Immunology.4(7):e39,2015)，并且IL-6与CRS的严重程度相关，相较于未经历CRS或经历较轻CRS(0至3级)的受试者而言，经历4级或5级CRS事件的受试者具有更高的IL-6水平(Chen等人J.Immunol.Methods.434:1-8,2016)。
因此，使用抑制IL-6介导的信号传递的药剂阻断IL-6的发炎作用，以管理在两步分次、剂量递增给药方案期间在受试者中观察到的CRS，这种阻断是类固醇治疗的替代方案，该类固醇治疗将不期望负面影响T细胞功能或降低莫苏尼妥珠单抗疗法在治疗CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞增殖性疾患)中的疗效或临床获益。
如果受试者具有在施用IL-6R拮抗剂以治疗CRS事件的症状24小时内没有消退或恶化的CRS事件，则该方法可以进一步包括向受试者施用一个或多个额外剂量的IL-6R拮抗剂来管理CRS事件。若施用IL-6R拮抗剂不能管理CRS事件，则可向受试者施用皮质类固醇，诸如甲泼尼龙或地塞米松。
2.其他不良事件和分级
本文所述的任何方法可涉及监测受试者的额外非CRS不良事件。身体发现和不良事件的发生率、性质和严重程度，其严重程度根据美国国家癌症研究所不良事件通用标准第5版(NCI CTCAE v5.0)确定。除CRS以外，在接受莫苏尼妥珠单抗治疗的受试者中报告的最常见的不良事件之一为嗜中性球减少症(例如，发热性嗜中性球减少症)。
嗜中性球减少症的特征在于嗜中性球(一种白血球)的血细胞计数异常低。嗜中性球减少症可导致感染风险增加。成人嗜中性球绝对计数(absolute neutrophil count，ANC)的普遍接受的参考范围为1,500至8,000个细胞/μL血液。轻度嗜中性球减少症的特征在于，ANC在1,000与1,500个细胞/μL之间(1至2级)；中度嗜中性球减少症的特征在于，ANC在500与1,000个细胞/μL之间(3级)；且重度嗜中性球减少症的特征在于，ANC低于500个细胞/μL(4级)。发热性嗜中性球减少症(3+级嗜中性球减少症)的特征在于，除单次温度测量值高于38.3℃或高于38℃的温度测量值持续一小时以上之外，ANC低于1,000个细胞/μL。
3.具有可接受的安全性总则的给药方案
在一个方面，本发明提供了一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体的方法，其包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该群体的受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该群体的受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的C1D1为约5mg(例如，5mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，5mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D2为约15mg(例如，15mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，15mg)或约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D3为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的C1D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；并且(b)第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的C2D1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的C2D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)。
在一个方面，本发明提供了一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体的方法，其包括以包括八个给药周期的给药方案向该群体的受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该群体的受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)及莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中莫苏尼妥珠单抗的C1D1为约5mg(例如，5mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，5mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D2为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，莫苏尼妥珠单抗的C1D3为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)；以及(ii)维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中维泊妥珠单抗的C1D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；(b)第二至第六给药周期各包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；并且(c)第七和第八给药周期各自分别包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量C7D1和C8D1且不包括维泊妥珠单抗的施用，其中每个单一剂量C7D1和C8D1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)。
在一个方面，本发明的方法特征是，向受试者施用一种或多种额外治疗剂以减少莫苏尼妥珠单抗和/或维泊妥珠单抗施用的不良效应。在一些实施例中，以皮质类固醇预先用药减少以莫苏尼妥珠单抗治疗的受试者中(例如，在经施用莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗的组合的受试者中)细胞因子释放综合征(CRS)的发生率。
在一些实施例中，该一种或多种额外治疗剂为皮质类固醇或IL-6R拮抗剂。在一些实施例中，该一种或多种额外治疗剂为IL-6R拮抗剂。在一些实施例中，该IL-6R拮抗剂为托珠单抗。在一些实施例中，托珠单抗(tocilizumab)是以约8mg/kg(例如，8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg、±1mg/kg、±1.5mg/kg或±2mg/kg；例如，8mg/kg)的单一剂量向受试者施用，且其中该单一剂量不超过800mg。在一些实施例中，托珠单抗是以约12mg/kg(例如，12mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg、±1mg/kg、±1.5mg/kg或±2mg/kg；例如，12mg/kg)的单一剂量向受试者施用，且其中该单一剂量不超过800mg。在一些实施例中，托珠单抗为静脉内施用。
在一些实施例中，该一种或多种额外治疗剂为皮质类固醇。在一些实施例中，该皮质类固醇为地塞米松、泼尼松或甲泼尼龙。
在一些实施例中，该皮质类固醇为地塞米松。在一些实施例中，地塞米松每6小时以约10mg(例如，10mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，10mg)的单一剂量施用。在一些实施例中，地塞米松为静脉内施用。在一些实施例中，地塞米松在施用莫苏尼妥珠单抗的任何剂量之前以约20mg(例如，20mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，20mg)的单一剂量施用。在一些实施例中，地塞米松为口服施用。
在一些实施例中，皮质类固醇为甲泼尼龙。在一些实施例中，甲泼尼龙以约1000mg/天(例如，1000mg/天±1mg/天、±2.5mg/天、±5mg/天、±7.5mg/天、±10mg/天、±20mg/天、±30mg/天、±40mg/天、±50mg/天、±75mg/天、±100mg/天、±150mg/天、±200mg/天或±300mg/天；例如，1000mg/天)的剂量施用。在一些实施例中，甲泼尼龙为静脉内施用。
在一些实施例中，皮质类固醇为泼尼松。在一些实施例中，泼尼松以约10至30mg/天(例如，约10mg/天、约11mg/天、约12mg/天、约13mg/天、约14mg/天、约15mg/天、约16mg/天、约17mg/天、约18mg/天、约19mg/天、约20mg/天、约21mg/天、约22mg/天、约23mg/天、约24mg/天、约25mg/天、约26mg/天、约27mg/天、约28mg/天、约29mg/天、或约30mg/天；例如，10mg/天、11mg/天、12mg/天、13mg/天、14mg/天、15mg/天、16mg/天、17mg/天、18mg/天、19mg/天、20mg/天、21mg/天、22mg/天、23mg/天、24mg/天、25mg/天、26mg/天、27mg/天、28mg/天、29mg/天或30mg/天)的剂量施用。在一些实施例中，泼尼松为口服施用。
在一些实施例中，该一种或多种额外治疗剂为对乙酰氨基酚(acetaminophen)或扑热息痛(paracetamol)。在一些实施例中，对乙酰氨基酚或扑热息痛在施用维泊妥珠单抗的任何剂量之前以约500至1000mg(例如，约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg或约1000mg；例如，500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1000mg)的单一剂量施用。在一些实施例中，对乙酰氨基酚或扑热息痛为口服施用。
在一些实施例中，该一种或多种额外治疗剂为苯海拉明(diphenhydramine)。在一些实施例中，苯海拉明在施用维泊妥珠单抗的任何剂量之前以约50至100mg(例如，约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg；例如，50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg)的单一剂量施用。在一些实施例中，苯海拉明为口服施用。
本文所述的方法可导致正在以莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗的组合疗法治疗的患有CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞失调，例如，非霍奇金氏淋巴瘤，例如，侵袭性NHL，例如，R/R侵袭性NHL)的受试者的可接受的安全性总则。在特定情况下，包括莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗的组合疗法包括皮下施用的莫苏尼妥珠单抗和静脉内施用的维泊妥珠单抗。
IV.治疗剂
A.莫苏尼妥珠单抗
本发明提供莫苏尼妥珠单抗，一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其用于治疗CD20阳性细胞增殖性疾患。在一些情况下，CD20阳性细胞增殖性疾患为复发性和/或难治性(R/R)非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(例如，侵袭性NHL(aNHL))，包括例如R/R弥漫性大DLBCL、R/RHGBL、R/R trFL和R/R 3b级FL。
在一些情况下，莫苏尼妥珠单抗包括抗CD20臂，该抗CD20臂具有选自以下各项的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个高变区(HVR)的第一结合结构域：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列GYTFTSYNMH(SEQ ID NO:1)；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列AIYPGNGDTSYNQKFKG(SEQ ID NO:2)；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列VVYYSNSYWYFDV(SEQ IDNO:3)；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列RASSSVSYMH(SEQ ID NO:4)；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列APSNLAS(SEQ ID NO:5)；和(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列QQWSFNPPT(SEQ ID NO:6)。在一些情况下，莫苏尼妥珠单抗包含抗CD20臂，该抗CD20臂包含第一结合结构域，该第一结合结构域包含分别包含序列SEQ ID NO:17至SEQ ID NO:20的重链骨架区FR-H1、FR-H2、FR-H3和FR-H4中的至少一者(例如1、2、3或4者)，和/或分别包含序列SEQ ID NO:21至SEQ ID NO:24的轻链骨架区FR-L1、FR-L2、FR-L3和FR-L4中的至少一者(例如1、2、3或4者)。在一些情况下，莫苏尼妥珠单抗包含抗CD20臂，该抗CD20臂包含第一结合结构域，该第一结合结构域包含(a)重链可变(VH)结构域，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:7具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:7；(b)轻链可变(VL)结构域，其包含与氨基酸序列SEQID NO:8具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:8；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。因此，在一些情况下，第一结合结构域包含：VH结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；以及VL结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
在一些情况下，莫苏尼妥珠单抗包括抗CD3臂，该抗CD3臂具有选自以下各项的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个HVR的第二结合结构域：(a)HVR-H1，其包含NYYIH(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含WIYPGDGNTKYNEKFKG(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含DSYSNYYFDY(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含KSSQSLLNSRTRKNYLA(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含WASTRES(SEQ IDNO:13)的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含TQSFILRT(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。在一些情况下，莫苏尼妥珠单抗包含抗CD3臂，该抗CD3臂包含第二结合结构域，该第二结合结构域包含分别包含序列SEQ ID NO:25至SEQ ID NO:28的重链骨架区FR-H1、FR-H2、FR-H3和FR-H4中的至少一者(例如1、2、3或4者)，和/或分别包含序列SEQ ID NO:29至SEQ ID NO:32的轻链骨架区FR-L1、FR-L2、FR-L3和FR-L4中的至少一者(例如1、2、3或4者)。在一些情况下，莫苏尼妥珠单抗包含抗CD3臂，该抗CD3臂包含第二结合结构域，该第二结合结构域包含(a)VH结构域，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:15具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:15；(b)VL结构域，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:16；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。因此，在一些情况下，第二结合结构域包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:氨基酸序列SEQ IDNO:15；以及VL结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。
在一些情况下，莫苏尼妥珠单抗包括(1)具有第一结合结构域的抗CD20臂，该第一结合结构域包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR，其选自(a)包含氨基酸序列GYTFTSYNMH(SEQ ID NO:1)的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列AIYPGNGDTSYNQKFKG(SEQ ID NO:2)的HVR-H2；(c)包含氨基酸序列VVYYSNSYWYFDV(SEQ ID NO:3)的HVR-H3；(d)包含氨基酸序列RASSSVSYMH(SEQ ID NO:4)的HVR-L1；(e)包含氨基酸序列APSNLAS(SEQ ID NO:5)的HVR-L2；和(f)包含氨基酸序列QQWSFNPPT(SEQ ID NO:6)的HVR-L3；以及(2)具有第二结合结构域的抗CD3臂，该第二结合结构域包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR，其选自(a)包含氨基酸序列NYYIH(SEQ ID NO:9)的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列WIYPGDGNTKYNEKFKG(SEQ ID NO:10)的HVR-H2；(c)包含氨基酸序列DSYSNYYFDY(SEQ IDNO:11)的HVR-H3；(d)包含氨基酸序列KSSQSLLNSRTRKNYLA(SEQ ID NO:12)的HVR-L1；(e)包含氨基酸序列WASTRES(SEQ ID NO:13)的HVR-L2；和(f)包含氨基酸序列TQSFILRT(SEQ IDNO:14)的HVR-L3。在一些情况下，莫苏尼妥珠单抗包含(1)抗CD20臂，该抗CD20臂包含第一结合结构域，第一结合结构域包含分别包含序列SEQ ID NO:17至SEQ ID NO:20的重链骨架区FR-H1、FR-H2、FR-H3和FR-H4中的至少一者(例如1、2、3或4者)，和/或分别包含序列SEQID NO:21至SEQ ID NO:24的轻链骨架区FR-L1、FR-L2、FR-L3和FR-L4中的至少一者(例如1、2、3或4者)；和(2)抗CD3臂，该抗CD3臂包含第二结合结构域，该第二结合结构域包含分别包含序列SEQ ID NO:25至SEQ ID NO:28的重链骨架区FR-H1、FR-H2、FR-H3和FR-H4中的至少一者(例如1、2、3或4者)，和/或分别包含序列SEQ ID NO:29至SEQ ID NO:32的轻链骨架区FR-L1、FR-L2、FR-L3和FR-L4中的至少一者(例如1、2、3或4者)。在一些情况下，莫苏尼妥珠单抗包含(1)抗CD20臂，该抗CD20臂包含第一结合结构域，该第一结合结构域包含(a)VH结构域，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:7具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列或氨基酸序列SEQ IDNO:7；(b)VL结构域，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:8；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域；和(2)抗CD3臂，该抗CD3臂包含第二结合结构域，该第二结合结构域包含(a)VH结构域，其包含与氨基酸序列SEQID NO:15具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:15；(b)VL结构域，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:16具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:16；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。在一些情况下，莫苏尼妥珠单抗包含(1)抗CD20臂，该抗CD20臂包含第一结合结构域，该第一结合结构域包含VH结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，和VL结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8，和(2)抗CD3臂，该抗CD3臂包含第二结合结构域，该第二结合结构域包含VH结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，和VL结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16。
在一些情况下，莫苏尼妥珠单抗具有国际非专利药品名称(INN)清单117(WHO药品信息，第31卷，第2期，2017，第303页)或CAS登记号1905409-39-3，并且患有(1)抗CD20臂，其分别包含重链和轻链序列SEQ ID NO:33和SEQ ID NO:34；以及(2)抗CD3臂，其分别包含重链和轻链序列SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36。在一些情况下，莫苏尼妥珠单抗包含(1)抗CD20臂，该抗CD20臂包含第一结合结构域，该第一结合结构域包含(a)重链，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:33具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:51；(b)轻链，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:34具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:52；或(c)如(a)中的重链和如(b)中的轻链；和(2)抗CD3臂，该抗CD3臂包含第二结合结构域，该第二结合结构域包含(a)重链，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:35具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:53；(b)轻链，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:36(具有至少90％序列同一性例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:54；或(c)如(a)中的重链和如(b)中的轻链。在一些情况下，莫苏尼妥珠单抗包含(1)抗CD20臂，该抗CD20臂包含第一结合结构域，该第一结合结构域包含重链，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33，和轻链，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34，和(2)抗CD3臂，该抗CD3臂包含第二结合结构域，该第二结合结构域包含重链，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:35，和轻链，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36。
莫苏尼妥珠单抗的氨基酸序列总结在下表2中。
表2.莫苏尼妥珠单抗的序列ID
可使用重组方法和组合物来生产莫苏尼妥珠单抗，例如美国专利第4,816,567号中所述。
B.维泊妥珠单抗
本发明提供维泊妥珠单抗，一种抗CD79b抗体药物缀合物，其用于治疗CD20阳性细胞增殖性疾患。在一些情况下，CD20阳性细胞增殖性疾患为复发性和/或难治性(R/R)非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(例如，侵袭性NHL(aNHL))，包括例如R/R弥漫性大DLBCL、R/R HGBL、R/RtrFL和R/R3b级FL。
在一些情况下，维泊妥珠单抗的抗CD79b抗体(即，帕罗托珠单抗(polatuzumab))包括抗CD79b结合结构域，该抗CD79b结合结构域包含选自以下的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个高变区(HVR)：(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:37的HVR-H1；(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:38的HVR-H2；(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:39的HVR-H3；(d)包含氨基酸序列SEQ ID NO:40的HVR-L1；(e)包含氨基酸序列SEQ ID NO:41的HVR-L2；和(f)包含氨基酸序列SEQ ID NO:42的HVR-L3。在一些情况下，抗CD79b抗体药物缀合物包括抗CD79b结合结构域，该结合结构域包含以下所有六个HVR：(a)HVR-H1，其包含氨基酸序列GYTFSSYWIE(SEQ ID NO:37)；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列GEILPGGGDTNYNEIFKG(SEQ ID NO:38)；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列TRRVPIRLDY(SEQ ID NO:39)；(d)HVR-L1，其包含氨基酸序列KASQSVDYEGDSFLN(SEQ ID NO:40)；(e)HVR-L2，其包含氨基酸序列AASNLES(SEQ ID NO:41)；以及(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列QQSNEDPLT(SEQ ID NO:42)。
在一些情况下，维泊妥珠单抗的抗CD79b抗体(即，帕罗托珠单抗(polatuzumab))包括分别包含序列SEQ ID NO:45至SEQ ID NO:48的重链骨架区FR-H1、FR-H2、FR-H3和FR-H4中的至少一者(例如1、2、3或4者)，和/或分别包含序列SEQ ID NO:49至SEQ ID NO:52的轻链骨架区FR-L1、FR-L2、FR-L3和FR-L4中的至少一者(例如1、2、3或4者)。在一些情况下，抗CD79b抗体药物缀合物包含(a)重链可变(VH)结构域，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:43具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:7；(b)轻链可变(VL)结构域，其包含与氨基酸序列SEQ ID NO:44具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列或氨基酸序列SEQ ID NO:8；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。因此，在一些情况下，维泊妥珠单抗的抗CD79b抗体(即，帕罗托珠单抗(polatuzumab))包含：VH结构域，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:43；以及VL结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44。
在一些情况下，维泊妥珠单抗的抗CD79b抗体(即，帕罗托珠单抗(polatuzumab))包括：(a)重链，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:53或与该序列具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列；(b)轻链，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:54或与该序列具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列；或(c)如(a)中的重链和如(b)中的轻链。因此，在一些情况下，维泊妥珠单抗的抗CD79b抗体(即，帕罗托珠单抗(polatuzumab))包含重链，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:53，和轻链，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:54。
维泊妥珠单抗的抗CD79b抗体(即，帕罗托珠单抗(polatuzumab))的序列汇总于下表3中。
表3.维泊妥珠单抗的抗CD79b抗体的序列ID
在一些情况下，维泊妥珠单抗的抗CD79b抗体(即，帕罗托珠单抗(polatuzumab))与单甲基澳瑞他汀E(monomethyl auristatin E，MMAE，即，维多丁(vedotin))连接。在一些情况下，维泊妥珠单抗(免疫球蛋白G1-κ奥瑞他汀E缀合物，抗-[智人CD79b(免疫球蛋白相关CD79β)]，与奥瑞他汀E结合的人源化单克隆抗体；γ1重链(1-447)[人源化VH(智人IGHV3-23*04(76.50％)-(IGHD)-IGHJ4*01)[8.8.10](1-117)-智人IGHG1*03(CH1 R120>K(214)(118-215)，铰链(216-230)，CH2(231-340)、CH3(341-445)，CHS(446-447))(118-447)]，(220-218')-带有κ轻链的二硫化物(1'-218')[人源化V-KAPPA(智人IGKV1-39*01(85.90％)-IGKJ1*01)[10.3.9](1'-111')-智人IGKC*01(112'-218')]；二聚体(226-226":229-229")-双二硫化物；经由可截切的马来酰亚胺己酰基-缬氨酰基-瓜氨酰基-对氨基苄氧羰基(mc-val-cit-PABC)型连接子，以平均3至4个半胱氨酰基，与单甲基奥瑞他汀E(MMAE)结合；也称为RG-7596或RO5541077-000))，如国际非专利药品名称(INN)清单110(WHO药品信息，第27卷，第4期，2016，第443页)所定义。维泊妥珠单抗也称为IUPHAR/BPS编号8404、KEGG编号D10761或CAS#：1313206-42-6。维泊妥珠单抗也可互换地称为“帕罗托珠单抗-piiq(polatuzumab vedotin-piiq)”、“huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE”或“DCDS4501A”。
在一些情况下，维泊妥珠单抗包含下式：
其中Ab为如本文所述的帕罗托珠单抗(polatuzumab)，且其中p介于1与8之间。
在一些实施例中，维泊妥珠单抗包含抗CD79b抗体(即，帕罗托珠单抗(polatuzumab))，该抗CD79b抗体包含如本文提供的任何实施例中的VH和如本文提供的任何实施例中的VL。在一些实施例中，维泊妥珠单抗包含抗CD79b抗体(即，帕罗托珠单抗)，该抗CD79b抗体包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:43和SEQ ID NO:44的VH和VL序列。在一些实施例中，维泊妥珠单抗包含抗CD79b抗体(即，帕罗托珠单抗)，该抗CD79b抗体包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:53的重链和具有氨基酸序列SEQ ID NO:54的轻链。
在一些实施例中，维泊妥珠单抗包含基本上全长的抗CD79b抗体，例如，IgG1抗体或如本文其他各处所述的其他抗体类型或同型。可使用重组方法和组合物来生产维泊妥珠单抗，例如美国专利第4,816,567号中所述。在一些情况下，维泊妥珠单抗描述于美国专利第8,088,378号中，其全文以引用方式并入本文中。
C.额外治疗剂
在一些情况下，本文所述的方法包括施用莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗与一种或多种额外治疗剂的组合。
在一些情况下，一种或多种额外治疗剂可以降低细胞因子释放综合征(CRS)的发生率或严重程度。在一些情况下，一种或多种额外治疗剂可以预防与CRS相关的症状。在特定情况下，用于降低CRS的发生率或严重程度或预防与CRS相关的症状的额外治疗剂为皮质类固醇(例如地塞米松(CAS#：50-02-2)、泼尼松(CAS#：53-03-2)、泼尼松(prednisolone)(CAS#50-42-8)或甲泼尼龙(CAS#：83-43-2))或IL-6R拮抗剂(例如，托珠单抗(CAS#:375823-41-9)、沙立芦人单抗(sarilumab)(CAS#:1189541-98-7)、沃巴利珠单抗(vobarilizumab)(ALX-0061；CAS#:1628814-88-9)、萨特利珠单抗(satralizumab)(SA-237；CAS#:1535963-91-7)及其变异体)。
在一些情况下，额外治疗剂为托珠单抗。在一些情况下，额外治疗剂为皮质类固醇。在一些情况下，皮质类固醇为地塞米松。在一些情况下，皮质类固醇为泼尼松。在一些情况下，皮质类固醇为甲泼尼龙。
在一些情况下，该一种或多种额外治疗剂为对乙酰氨基酚(acetaminophen)或扑热息痛(paracetamol)。对乙酰氨基酚或扑热息痛具有CAS#：103-90-2。
在一些情况下，该一种或多种额外治疗剂为苯海拉明。苯海拉明具有CAS#：58-73-1。
V.药物组合物和调配物
本文所述的莫苏尼妥珠单抗和/或维泊妥珠单抗可用于药物组合物和调配物中。可通过将具有所需纯度的一种、两种或所有三种试剂与一种或多种任选的药用载剂混合来制备莫苏尼妥珠单抗、维泊妥珠单抗和/或本文所述的其他治疗剂(例如，地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松、对乙酰氨基酚、扑热息痛和苯海拉明)的药物组合物和调配物(Remington'sPharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编(1980))，其以冻干调配物或水溶液的形式制备。维泊妥珠单抗也可根据标准配制和/或制造规范来配制。地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松、对乙酰氨基酚、扑热息痛和苯海拉明还可根据标准配制和/或制造规范来配制。药用载剂在采用的剂量和浓度下通常对受体无毒，其包括但不限于：缓冲剂，例如，磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(例如，十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；氯化苯铵；氯化本索宁；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，例如，血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如，聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如，甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰氨酸、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、双糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂(例如，EDTA)；糖，例如，蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐相对离子，例如，钠；金属配合物(例如，锌蛋白配合物)；和/或非离子界面活性剂，例如，聚乙二醇(PEG)。本文中的示例性药用载剂进一步包括间质药物分散剂，诸如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人类可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白，诸如rHuPH20(Baxter International,Inc.)。某些示例性sHASEGP及使用方法(包括rHuPH20)描述于美国专利公开号2005/0260186和2006/0104968中。在一个方面，sHASEGP与一种或多种另外的糖氨聚糖酶诸如软骨素酶结合在一起。
示例性冻干抗体制剂如美国专利号6,267,958所述。水性抗体制剂包括在美国专利第6,171,586号和第WO2006/044908号中描述的那些，后者的调配物包括组氨酸-乙酸盐缓冲剂。
本文所述的制剂也可含有适合于正在治疗的特定适应症的多于一种活性成分，优选地，为那些相互无不利影响的具有互补活性成分。例如，可能期望进一步提供额外治疗剂(例如，皮质类固醇、化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂和/或抗激素剂，诸如本文上文所述的那些)。这样的活性成分适宜地以对预期目的有效的量组合存在。
活性成分可以诱捕在例如透过凝聚技术或透过界面聚合制备的微胶囊(例如，分别为羟甲基纤维素微胶囊或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中、胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米颗粒和纳米囊(nanocapsule))中或粗滴乳状液中。这样的技术揭示于Remington's Pharmaceutical Sciences(第16版，Osol,A.主编，1980)。
可以制备缓释制剂。持续释放制剂的适宜的实例包括含有抗体的固体疏水聚合物的半透性基质，该基质是成形物品的形式，例如，膜或微囊。
将用于体内施用的调配物通常是无菌的。无菌性可易于例如通过无菌滤膜过滤来实现。
在一些实施例中，莫苏尼妥珠单抗被配制用于皮下施用。在一些实施例中，维泊妥珠单抗被配制用于静脉内施用。在一些实施例中，地塞米松被配制用于静脉内施用。在一些实施例中，地塞米松被配制用于口服施用。在一些实施例中，甲泼尼龙被配制用于静脉内施用。在一些实施例中，泼尼松被配制用于口服施用。在一些实施例中，对乙酰氨基酚或扑热息痛被配制用于口服施用。在一些实施例中，苯海拉明被配制用于口服施用。
VI.套组和制品
在本发明的另一方面，提供含有可用于治疗、预防和/或诊断上述疾患的材料的套组或制品。该套组或制品包含容器和容器上或与容器相关的标签或药品说明书。合适的容器包括例如，瓶、小瓶、注射器、IV溶液袋等。该容器可以由多种材料例如，玻璃或塑胶形成。该容器可容纳组合物，该组合物本身或与有效治疗、预防和/或诊断症状的另一组合物组合使用，并可能具有无菌入口(例如，容器可为具有可通过皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂为本文所述的莫苏尼妥珠单抗或维泊妥珠单抗。标签或药品说明书指示组合物用于治疗复发性和/或难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤(FL)，并进一步包括与本文所述的给药方案中的至少一者相关的信息。在一些实施例中，标签或药品说明书指示组合物用于治疗对至少一个先前疗法线为复发性和/或难治性(R/R)的且不符合自体干细胞移植(ASCT)的条件的受试者或对至少两个先前疗法线为R/R的受试者中的CD20阳性细胞增殖性疾患。此外，套组或制品可包含(a)其中含有组合物的第一容器，其中该组合物包括莫苏尼妥珠单抗、维泊妥珠单抗或者莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗两者；和(b)其中含有组合物的第二容器，其中该组合物包含额外治疗剂。额外治疗剂的实例包括地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松、对乙酰氨基酚、扑热息痛和苯海拉明。替代地或另外地，套组或制品可进一步包含第二(或第三)容器，该容器包含药用缓冲剂，例如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。从商业和使用者的角度来看，它可以进一步包含其他材料，其中包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
实例
以下为本发明的方法和组合物的实例。应当理解，鉴于上文给出的一般描述，可以实施各种其他实施例。
实例1.一项评估莫苏尼妥珠单抗与维泊妥珠单抗组合相比于利妥昔单抗与吉西他滨加奥沙利铂组合(R-GemOx)在患有复发性和/或难治性侵袭性B细胞非霍奇金氏淋巴瘤的受试者中的功效和安全性的随机、开放标签式、多中心第III期研究
研究设计
这是一项在患有R/R DLBCL、trFL或3b级FL且非ASCT候选者的受试者中的第III期、开放标签式、多中心、随机、对照试验。约222例符合条件的受试者以2:1的比率随机接受莫苏尼妥珠单抗(M)+维泊妥珠单抗(P)(A组)或R-GemOx(利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂)(B组)。本研究评估莫苏尼妥珠单抗相比于R-GemOx在患有R/R侵袭性非霍奇金氏淋巴瘤(aNHL)(包括DLBCL、trFL和3b级FL)、接受过至少一种先前全身性疗法且非ASCT候选者的受试者中的功效和安全性。研究方案提供于图1中。
随机化
本试验中的受试者在随机化时根据以下2个因素进行分层：
·针对侵袭性淋巴瘤的先前全身性疗法线数目(1vs.≥2)
·接受最后一次全身性疗法后的结果(复发vs.难治)
本研究中的复发性疾病定义为在完成最后一次治疗后≥6个月复发的疾病。
难治性疾病定义为在治疗期间恶化或在最后一次治疗后6个月内(＜6个月)恶化的疾病。
A组治疗(莫苏尼妥珠单抗+维泊妥珠单抗)
A组治疗由皮下施用(SC)的莫苏尼妥珠单抗和静脉内施用(IV)的维泊妥珠单抗组成(参见图2A)。一个治疗周期为21天(例如，21天给药周期)。莫苏尼妥珠单抗以5mg在第1周期的第1天(第1周期剂量1；即，C1D1)皮下施用(SC)；以45mg在第1周期的第8天(第1周期剂量2；即，C1D2)；在第1周期的第15天(第1周期剂量3；即，C1D3)；和第2周期至第8周期的第1天(第2周期至第8周期剂量1；即，C2D1至C8D1)施用。维泊妥珠单抗以1.8mg/kg在第1周期至第6周期的第1天(C1D1至C6D1)静脉内施用(IV)。允许预防性(预先)或治疗性使用的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。如果受试者的临床评定和实验室检查值可接受，包括周边神经病变等级≤1、ANC≥1000/mm3且血小板计数≥75,000/mm3，则进行给药。各药物施用的细节描述于以下研究治疗部分中。
B组治疗(利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂)
B组治疗由R-GemOx组成(参见图2B)。一个治疗周期为14天(例如，14天给药周期)。利妥昔单抗375mg/m2在第1天静脉内施用。吉西他滨1000mg/m2在第1天静脉内施用。奥沙利铂100mg/m2在第1天静脉内施用。根据医生的判断，允许预防性(预先)或治疗性使用的G-CSF。如果受试者的临床评定和实验室检查值可接受，包括ANC≥1000/mm3且血小板计数≥75,000/mm3，则进行给药。如果在最后一次治疗后2周内未达到这些所需的血液学参数，则延迟治疗。如果尽管预防性(预先)使用的G CSF仍出现这样的延迟，则可以在随后的治疗中，将治疗周期更改为每21天(例如，21天给药周期)，代替14天。治疗为施用多达8个周期。各药物施用的细节描述于以下研究治疗部分中。在一些情况下，参考受试者群体包含分配至B组和/或接受B组治疗的受试者。
研究期间的评定
在整个研究期间以及在研究治疗的末次给药后至少90天，监测所有受试者的不良事件、临床实验室检查结果和生命体征。不良事件根据美国国家癌症研究所不良事件通用标准(NCI CTCAE)第5.0版进行分级，但细胞因子释放综合征(CRS)严重程度除外，其严重程度按照美国移植及细胞治疗学会(ASTCT)CRS分级标准CRS确定(Lee等人Biol BloodMarrow Transplantation.25(4):625-638,2019)。根据2014Lugano反应标准(Cheson BD等人J Clin Oncol 2014；32:1-9)进行反应评定，如基于正电子发射断层摄影术(PET)/电脑断层摄影术扫描进行评定。为表征对研究治疗的反应的药物动力学(PK)总则和免疫反应，在给药前和给药后的不同时间点采集血样。
入选标准
研究中的受试者符合以下入选标准：
·签署知情同意书时的年龄≥18岁的受试者
·美国东岸癌症研究合作小组(ECOG)体能状态为0、1或2的受试者
·具有至少12周的预期寿命的受试者
·由当地血液病理学实验室根据2016年世界卫生组织淋巴系肿瘤分类的以下诊断确定患有CD20阳性侵袭性淋巴瘤(例如，侵袭性非霍奇金氏淋巴瘤[aNHL])的受试者：
-弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，未另行指定(NOS)
-高级别B细胞淋巴瘤(HGBL；NOS或双重打击(double hit)/三重打击(triplehit))
-转化型滤泡性淋巴瘤(trFL)：疾病必须对trFL的标准疗法为R/R的
-滤泡性淋巴瘤(FL)3b级
·接受过至少一种先前aNHL全身性疗法的受试者
·对先前方案已复发或变为难治性的受试者必须满足以下标准：
-在记录的反应历史(CR或PR)从完成先前方案起持续≥6个月后该方案复发
-对任何先前的治疗方案均难治，定义为对先前的治疗无反应，或在完成最后一剂治疗后6个月内出现恶化。
·仅接受过一个先前疗法线的受试者必须不符合ASCT的条件
·患有可测量疾病的受试者，该可测量疾病定义为至少1个二维可测量结节病灶(定义为最长尺寸＞1.5cm)或至少1个二维可测量结节外病灶(定义为最长尺寸＞1.0cm)
·在进入研究之前具有初始组织病理学诊断和最新组织病理学诊断的病理学报告的受试者
-患有trFL的受试者还必须在疾病转化时完成病理学报告
·具有可用于确诊以及生物标记物分析的代表性肿瘤标本和相应病理学报告的受试者
-需要切除、切开、夹除或至少1个芯针肿瘤活检的预处理样品。细胞学或细针抽吸样品为不可接受的。
-优选的是新鲜活检。然而，如果可以将最近一次全身性治疗后作为石蜡块或至少10个(优选地，为15个)未染色的载玻片获得的存档肿瘤组织样品发送给申办方，则无法接受活检程序的受试者可能有资格纳入研究。
-肿瘤样品的接收或对诊断的集中审查不一定在研究纳入之前进行
·具有由以下实验室值所定义的足够的肝功能、血液学功能和肾功能的受试者：
-肝功能：AST和ALT≤2.5×正常上限(ULN)；总胆红素≤1.5×ULN；具有捷倍耳氏(Gilbert)综合征病史且总胆红素升高伴有间接胆红素升高的受试者具有资格。
-血液学功能：在研究治疗首次给药前14天内未输血时的血小板计数≥75,000/mm3；ANC≥1000/mm3；在研究治疗首次给药前14天内未输血时的总血红素≥9g/dL。
-如果满足以下条件，则可以纳入患有广泛的淋巴瘤骨髓侵犯和/或疾病相关血细胞减少症(例如，免疫性血小板减少症)的受试者：在研究治疗的14天内未输血时的血小板计数≥50,000/mm3；ANC≥500/mm3；在研究治疗首次给药前7天内未输血时的任何血红素但未输血。
-肾功能：通过Cockroft-Gault方法(参见Gault MH,Longerich LL,Harnett JD,等人,Nephron 1992,62:249)或其他机构标准方法估算的肌酐清除率(CrCl)≥40mL/min。
·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施并且同意不捐赠卵子的受试者。
·对于男性而言：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕套并且同意不捐赠精子的受试者。
排除标准：
研究中的受试者不符合以下排除标准：
·怀孕或哺乳期或者打算在研究期间或在最后一剂莫苏尼妥珠单抗后3个月内、最后一剂维泊妥珠单抗后9个月、最后一剂利妥昔单抗后12个月、最后一剂吉西他滨后6个月、最后一剂奥沙利铂后9个月和最后一剂托珠单抗后3个月内(如适用)怀孕的受试者。有生育能力的女性必须在开始研究治疗之前的7天内血清妊娠试验结果呈阴性。
·接受过莫苏尼妥珠单抗或其他针对CD20的双特异性抗体先前治疗、维泊妥珠单抗先前治疗和/或R-GemOx或GemOx先前治疗的受试者
·对研究治疗的任何成分有禁忌症的受试者
·具有当前＞1级周边神经病变的受试者
·在研究治疗的第一剂量之前4周内接受过单克隆抗体、放射免疫缀合物或ADC抗淋巴瘤治疗的受试者
·在研究治疗的第一剂量之前的4周内或药物的5个半衰期(以较短者为准)内接受过任何化学治疗剂进行治疗或接受过任何其他抗癌剂(研究性或其他方式)治疗的受试者
·在研究治疗的第一剂量之前2周内接受过放射治疗的受试者
-在第一研究治疗施用前4周内接受过放射治疗的受试者必须在放射照野外有至少一个可测量的病灶。
-仅有一个可测量的病灶且先前接受过照射但随后出现恶化的受试者具有资格
·第一研究治疗施用前100天内具有ASCT的受试者
·在第一研究治疗施用前30天内接受过CAR T疗法的先前治疗的受试者
·具有先前同种异体SCT的受试者
·具有实体器官移植的受试者
·具有已知或怀疑的HLH史的受试者
·具有经证实的进行性多灶性白质脑病病史的受试者
·对单克隆抗体疗法(或重组抗体相关融合蛋白)具有重度变应性或过敏性反应病史的受试者
·在筛选之前≥2年内具有已接受治愈性治疗的恶性病史(本研究下探究的癌症以及转移或死亡风险可忽略不计(例如5年OS率＞90％)的恶性病变除外，诸如已得到充分治疗的子宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、原位导管癌或I期子宫癌)的受试者
-患有前列腺癌且无转移性疾病证据且除抗雄激素疗法外未接受积极治疗的受试者可获准进入研究
-允许有根治性基底细胞癌或鳞状细胞癌或子宫颈原位癌病史的受试者
-允许患有在首次研究治疗施用之前未经治疗而已经处于缓解状态≥2年的恶性肿瘤的受试者
·目前具有或曾有过往淋巴瘤CNS侵犯病史的受试者
·在过去1年内有中风、癫痫、CNS血管炎或神经退行性疾病等有症状或需要治疗的CNS疾病病史的受试者
·患有重大心血管疾病(诸如纽约心脏协会III或IV类心脏病、过去6个月内的心肌梗塞、不稳定性心律失常或不稳定性心绞痛)的受试者
·患有重大活动性肺病(例如支气管痉挛和/或慢性阻塞性肺病)的受试者
·研究登记时具有已知活性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染(不包括甲床真菌感染)，或在第一研究治疗施用前2周内需要IV抗生素治疗或住院治疗(与抗生素疗程完成有关)的任何重大感染发作的受试者
·具有已知或疑似慢性活动性艾司坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染的受试者
·在第一研究治疗施用前4周内接受近期重大手术的受试者。允许协议规定的程序(例如，肿瘤活检和骨髓活检)。
·具有慢性B型肝炎感染的阳性检测结果(定义为B型肝炎表面抗原[HBsAg]血清学阳性)的受试者。如果在筛选时无法检测到B型肝炎病毒(HBV)DNA，则可能包括隐匿性或既往B型肝炎感染(定义为阳性总B型肝炎核心抗体和阴性HBsAg)的受试者。这些受试者在治疗前和治疗期间皆应考虑使用预防性抗病毒药物(例如恩替卡韦(entecavir))，并且必须愿意每月进行DNA检测。
·具有急性或慢性C型肝炎病毒(HCV)感染的受试者。HCV抗体阳性受试者必须通过聚合酶链反应(PCR)对HCV呈阴性才有资格参与研究
·具有HIV感染史的受试者
·在研究治疗施用的第一剂量前4周内接受过施用减毒活疫苗或预期在研究期间将需要此类减毒活疫苗的受试者。在接受研究治疗期间和最后剂量后，受试者不得接受减毒活疫苗(例如，)，直至B细胞恢复到正常范围。应在研究治疗的第一剂量前至少4周给予灭活疫苗或类毒素，以产生足够的免疫力。
·具有自体免疫性疾病(包括但不限于重症肌无力、肌炎、自体免疫性肝炎、全身性红斑性狼疮症、类风湿性关节炎、发炎性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、修格连氏综合征(syndrome)、格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome)、多发性硬化症、血管炎或肾丝球肾炎)病史的受试者
-具有对稳定剂量的甲状腺替代激素产生自身免疫相关甲状腺功能低下病史的受试者可具有资格
-接受胰岛素治疗的1型糖尿病受控受试者有资格进行研究
·在第一剂量的研究治疗前2周内接受过全身性免疫抑制药物(包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度氨(thalidomide)和抗TNF药剂；但皮质类固醇治疗≤10毫克/天泼尼松或同等治疗除外)的受试者
-接受急性、低剂量、全身性免疫抑制剂药物(例如，单一剂量的用于恶心或B症状的地塞米松)的受试者可入组研究
-允许使用吸入性皮质类固醇
-允许使用矿皮质素管理体位性低血压
-允许使用生理剂量的皮质类固醇管理肾上腺功能不全
·在研究治疗开始前7天内接受研究性治疗(无论是否旨在用于淋巴瘤治疗)的受试者
·具有临床显著肝病(包括病毒性或其他肝炎或肝硬化)病史的受试者
·在临床实验室检查中具有妨碍受试者安全参与和完成研究或可能影响对方案的依从性或结果解释的任何严重医学病症或异常的受试者
研究治疗和合并疗法
本研究中的试验用药品(investigational medicinal products，IMP)为莫苏尼妥珠单抗、维泊妥珠单抗、利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂和托珠单抗。在给予2种IMP的日期，A组中的施用顺序应为维泊妥珠单抗，之后是莫苏尼妥珠单抗，且维泊妥珠单抗输注结束与莫苏尼妥珠单抗注射之间的间隔应为至少60分钟。在B组中，吉西他滨应在奥沙利铂之前施用。利妥昔单抗的施用可以在吉西他滨之前或奥沙利铂之后。
维泊妥珠单抗
维泊妥珠单抗的剂量为1.8mg/kg。维泊妥珠单抗在第1周期至第6周期(C1D1至C6D1)的第1天静脉内(IV)施用。如果在给定治疗周期的第1天的前96个小时内受试者的体重相对于在第1周期第1天获得的体重增加或减少>10％，则使用最新体重来计算剂量。触发剂量调整的体重被视为将来剂量调整的新参考体重。所有后续剂量均相应修改。
用无菌注射用水回溶并稀释到装有等张氯化钠溶液(0.9％ NaCl)的静脉输液袋中之后，使用专用的标准施用套件(含0.2μM或0.22μM管线过滤器)，以通过受试者特异性剂量确定的最终维泊妥珠单抗浓度，通过IV输注施用。
初始剂量在90(±10)分钟内施用至水分充足的受试者。在施用维泊妥珠单抗之前，可以向受试者施用前驱用药(例如，按照每机构标准惯例，500至1000mg口服对乙酰氨基酚或扑热息痛以及50±100mg苯海拉明)。主治医生可酌情允许施用皮质类固醇。如果在没有前驱用药的情况下在第一次输注时观察到输注相关反应(IRR)，则在后续剂量之前必须先进行前驱用药。
对于经历输注相关症状的受试者，减慢或中断维泊妥珠单抗的输注。初始剂量之后，观察受试者90分钟，是否有发烧、发冷、僵直、低血压、恶心或其他与输注相关的症状。如果对于先前输注耐受良好，则可以在30(±10)分钟内施用维泊妥珠单抗的后续剂量，然后在输注后进行30分钟的观察期。维泊妥珠单抗输注结束与莫苏尼妥珠单抗注射开始之间的时间间隔为至少60分钟。
莫苏尼妥珠单抗
莫苏尼妥珠单抗以第1周期递升-给药方案皮下施用(SC)。莫苏尼妥珠单抗使用与体重无关的相同给药方案。在第1周期，受试者于第1天(5mg；第1周期剂量1(C1D1))、第8天(45mg；第1周期剂量2(C1D2))和第15天(45mg；第1周期剂量3(C1D3))接受莫苏尼妥珠单抗。在第2周期至第8周期，受试者于第1天(45mg；第2周期剂量1至第8周期剂量1(C2D1至C8D1))接受莫苏尼妥珠单抗。
莫苏尼妥珠单抗通过标准医用注射器递送，其最终体积不超过2.0mL。
莫苏尼妥珠单抗向水分充足的受试者施用。在施用各剂量的莫苏尼妥珠单抗之前，施用20mg地塞米松的皮质类固醇前驱用药。研究者可任选地选择在第2周期及以后施用皮质类固醇前驱用药。但是，如果受试者在莫苏尼妥珠单抗先前施用时经历CRS，则必须在后续剂量中施用类固醇进行前驱用药，直至未观察到额外的CRS事件。此外，在施用莫苏尼妥珠单抗之前，可以按照标准机构惯例施用口服对乙酰氨基酚或扑热息痛(例如，500至1000mg)和/或50至100mg苯海拉明的前驱用药。
莫苏尼妥珠单抗于30秒至2分钟内施用。有关更多细节(包括注射器尺寸和优选注射部位)，请参阅药学指南。在第1周期和第2周期期间，以及如果在上一次莫苏尼妥珠单抗之后出现CRS的后续周期，在莫苏尼妥珠单抗之后至少30分钟内观察受试者是否出现发烧、寒战、僵硬、低血压、恶心或CRS的其他体征和症状。记录注射前(30分钟内)和莫苏尼妥珠单抗施用后30(±15)分钟的生命体征。在第3周期及以后，在莫苏尼妥珠单抗的最后一剂后不存在CRS的情况下，莫苏尼妥珠单抗注射后的观察时间为至少15分钟。在莫苏尼妥珠单抗注射之前(注射前30分钟内)评定生命体征，然后在注射后于观察期期间评定至少一次。
托珠单抗
托珠单抗仅静脉内(IV)施用至那些经历指示托珠单抗的CRS事件的受试者。体重≥30kg的受试者接受100mL输液袋或瓶中的托珠单抗8mg/kg，体重>30kg的受试者接受50mL输液袋或瓶中的托珠单抗12mg/kg。不建议每次输注剂量超过800mg。输注在60分钟内通过静脉内施用(IV)。根据需要，治疗每8小时重复一次(最多4剂)。
利妥昔单抗
利妥昔单抗在各14天周期(第1周期至第8周期)的第1天通过静脉内(IV)输注以375mg/m2的剂量施用。一旦完成利妥昔单抗输注，在其他输注开始前观察受试者30分钟。如果受试者的输注相关反应(infusion-related reaction，IRR)(高肿瘤负荷或高周边淋巴球计数)风险增加，则利妥昔单抗的输注可分2天进行。对于在利妥昔单抗输注期间经历不良事件的受试者，如果需要，可以在第二天继续施用R-GemOx。利妥昔单抗可以在同一天于吉西他滨之前或奥沙利铂之后给予。
吉西他滨
吉西他滨在各14天周期(第1周期至第8周期)的第1天以1000mg/m2静脉内(IV)施用。吉西他滨在同一天于奥沙利铂之前施用。
奥沙利铂
奥沙利铂在各14天周期(第1周期至第8周期)的第1天以100mg/m2静脉内(IV)施用。奥沙利铂在同一天于吉西他滨之后施用。
允许的合并疗法
一般而言，研究者可通过使用支持疗法来管理受试者的护理(包括先前存在的病症)。经历输注相关症状的受试者可接受对乙酰氨基酚、伊布洛芬(ibuprofen)、苯海拉明和/或H2受体拮抗剂(例如，啡莫替定(famotidine)、希美替定(cimetidine))或等效药物对症治疗。允许预防性使用造血生长因子或抗感染药物治疗病毒、真菌、细菌或肺囊虫感染。还允许使用抗组胺药、解热药和/或镇痛药进行前驱用药。
慎用的合并疗法
鉴于莫苏尼妥珠单抗的预期药理学，细胞因子的短暂释放(大多数在第1周期第1天给药之前24小时内消退)可能抑制CYP450酶并导致药物交互作用。接受CYP450基质并具有窄治疗指数的合并用药的受试者可具有最高的药物交互作用风险。
体外数据表明，未结合的MMAE主要由CYP3A4代谢，且在较小程度上由CYP2D6代谢。基于经验证的生理学PK模型模拟(Chen等人2015)，强CYP3A4抑制剂可增加未结合的MMAE的暴露量(例如AUC)约50％，而抗体结合的单甲基澳瑞他汀E(acMMAE；例如，维泊妥珠单抗)PK不受影响。作为强CYP3A4抑制剂的合并药物应被视为慎用，因为它们可能导致不良反应。
肝脏中的细胞色素P450酶被感染和发炎刺激下调，包括细胞因子诸如IL-6。相较于未接受托珠单抗治疗的受试者，接受托珠单抗治疗的类风湿性关节炎受试者中抑制IL-6信号传递可能会使CYP450活性恢复至更高位准，从而导致作为CYP450基质的药物代谢增加。体外研究表明，托珠单抗有可能影响多种CYP酵素的表达，这些酵素包括CYP1A2、CY2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。托珠单抗对CYP2C8或载体蛋白的影响未知。奥美拉唑(经CYP2C19和CYP3A4代谢)和辛伐他汀(经CYP3A4代谢)的体内研究显示，托珠单抗的单一剂量后1周，暴露量分别下降至多28％和57％。托珠单抗对CYP450酵素活性的影响可能在停止治疗后持续数周。
禁用的合并疗法
禁止旨在用于治疗淋巴瘤的草药疗法。
·在开始研究治疗之前的各个时间段内，无论是经过卫生当局批准还是实验性的，旨在治疗癌症的合并疗法(包括但不限于化学疗法、激素疗法、免疫疗法、放射治疗和草药疗法)，具体取决于药剂，以及在研究治疗期间，直到记录到疾病恶化以及受试者中止研究治疗
允许用于CNS预防的鞘内化学疗法。
允许用于非转移性激素受体阳性乳癌的辅助内分泌疗法和用于非转移性前列腺癌的抗雄激素疗法。
·在研究治疗开始的前7天内和研究治疗期间禁用研究性疗法，无论其是否旨在用于治疗淋巴瘤
·禁用全身性免疫抑制疗法(按照方案指示的药物除外，包括皮质类固醇和托珠单抗)
·在研究治疗开始前至少4周或在研究治疗期间的任何时间，禁用活病毒疫苗
功效评定
按照Lugano标准2014(Cheson BD等人J Clin Oncol 2014；32:1-9)，受试者在筛选时接受肿瘤评定，并在治疗开始后前6个月内每8周评定一次以及每3个月评定一次，无论是否发生剂量延迟，直至发生放射线摄影疾病恶化、研究中止或最长2年(以较早者为准)。在筛选时评定并记录所有可测量和/或可评估的病灶。
放射线摄影评估
在筛选时、中期反应评定和治疗结束时，需要将氟代去氧葡萄糖(FDG)PET-CT扫描与诊断质量的CT扫描结合。治疗结束后，进行CT扫描(优选的选择)或FDG PET-CT扫描。基于临床检查的疾病恶化的诊断通过影像学(例如，CT扫描、FDG PET-CT扫描)进行放射线摄影证实或通过尽早(在30天内)并在开始非方案指定的抗癌疗法之前的活检进行组织病理学证实。
在筛选时记录所有可评估和/或可量测的疾病，并在随后的每次肿瘤评估中重新评定。研究者和IRF基于体格检查、CT扫描、FDG PET-CT扫描来评定反应。
骨髓评定
受试者可使用筛选PET/CT扫描来评定骨髓侵犯；除非有临床指征，否则无需进行骨髓检查(Cheson BD等人J Clin Oncol 2014；32:1-9)。
反应评估
在特定时间点，根据Lugano反应标准(Cheson BD等人J Clin Oncol 2014；32:1-9)确定客观反应。
由程序计算终止时间点(例如，ORR、CRR、PFS、DOR、完全缓解持续时间[DOCR])。
安全性评定
不良事件
不良事件是患者或临床研究受试者中发生的与使用研究治疗在时间上相关的任何不良医学事件，无论其是否被认为与研究治疗有关。
以下事件符合不良事件的定义：
·任何异常实验室检查结果(血液学、临床化学或尿液分析)或其他安全性评定(例如，ECG、放射学扫描、生命体征测量)，包括较基线恶化或根据研究者的医学和科学判断认为临床显著的结果(即，与基础疾病的恶化无关)
·慢性或间歇性先前存在的病症的恶化，包括病症的频率和/或强度增加
·在研究治疗施用后检测或诊断出新病症，即使其可能在研究开始之前已经存在
·疑似药物交互作用的征象、症状或临床后遗症
·疑似研究治疗或伴随药物超剂量的征象、症状或临床后遗症超剂量本身不报告为不良事件或严重不良事件，除非其为出于可能的自杀或自残意图而故意超剂量服用。无论后遗症如何，均报告此类超剂量。
·“缺乏功效”或“预期药理作用失败”本身不报告为不良事件或严重不良事件。此类情况记录于功效评定中。然而，如果因缺乏功效而导致的征象、症状和/或临床后遗症满足不良事件或严重不良事件的定义，则将其报告为不良事件或严重不良事件。
研究者通过使用NCI CTCAE(v5.0)分级量表评定研究期间报告的各不良事件的严重程度。
严重不良事件
严重不良事件定义为在任何剂量下的以下任何不良医学事件：导致死亡；危及生命；需要住院或延长现有住院时间；导致持久残疾或丧失工作能力；为先天性异常或出生缺陷；及其他被视为严重不良事件的不良事件，例如：侵袭性或恶性癌症，在急诊室或在家中用于未导致住院或发展为药物依赖或药物滥用的过敏性支气管痉挛、血液恶液质或抽搐的强化治疗。
术语“重度(severe)”和“严重(serious)”不是同义词。严重程度是指不良事件的强度(例如，根据轻度、中度或重度，或根据美国国家癌症研究所不良事件通用标准[NCICTCAE](v5.0)分级)；该事件本身可能具有相对较小的医学意义(诸如，无任何进一步发现的重度头痛)。需要对各不良事件的严重程度及严重性进行独立评定。
特别关注的不良事件
本研究中特别关注的不良事件(AESI)包括潜在的药物性肝损伤病例，其包括ALT或AST升高与胆红素升高或临床黄疸组合，以及疑似通过研究治疗传播传染原的病例。此外，特定于莫苏尼妥珠单抗或维泊妥珠单抗的AESI如下：
莫苏尼妥珠单抗：
·≥2级CRS
·≥2级神经系统不良事件
·≥2级注射部位反应
·任何疑似HLH或巨噬细胞活化综合征
·≥3级TLS
·≥3级发热性嗜中性球减少症
·≥2级AST、ALT或总胆红素升高
·任何级别的播散性血管内凝血(根据定义最低2级)
·≥2级肿瘤发作(例如，通过临床或放射线摄影评估，与已知淋巴结或结外病变大小增加相关的征象/症状的表现，新发或先前存在的胸腔积液恶化)
·任何级别的肺炎/间质性肺病(不包括感染性肺炎)
维泊妥珠单抗：
·任何级别的TLS(根据定义最低3级)
·第二恶性肿瘤
药物动力学
采集血清/血浆样品用于测量莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗的血清/血浆浓度。样品用于评估莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗的药物动力学。为分析莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗浓度而采集的样品也可用于评估与研究期间或之后出现的问题相关的安全性或功效方面。此外，这些数据用于了解PK暴露与剂量的关系，并支持组合设置中剂量/暴露-反应关系的表征。此外，这些数据用于探索及表征莫苏尼妥珠单抗与维泊妥珠单抗之间潜在的PK交互作用。
临床结局评估
完成受试者报告结果(PRO)工具，以评定莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗与R-GemOx相比的治疗益处。此外，PRO工具能够记录每个受试者对莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗的直接体验。
通过使用以下工具收集受试者报告结果数据：欧洲癌症研究及治疗组织生活质量问卷核心30(EORTC QLQ-C30；参见Aaronson等人J.Natl Cancer Inst.1993,85(5):365-376；Fitzsimmons等人,Eur.J.Cancer.1999,35(6):939-941；癌症治疗淋巴瘤功能评估(FACT-Lym)分量表(FACT Lym LymS；参见Hlubocky等人,Leuk Lymphoma.2013,54(9):1942-1946)；癌症治疗功能评估-妇科肿瘤群组-神经毒性(FACT/GOG-Ntx；Huang等人,Int.J.Gynecol.Cancer.2007,17(2):387-393)；和EuroQol 5维5层面问卷(EQ-5D-5L；参见EuroQol Group Health Policy.1990,16(3):199 -208；Brooks Health Policy 1996,37(1):53-72；Herdman等人Qual.Life.Res.2011,20(10):1727-1736；Janssen等人Qual.Life.Res.2013,22(7):1717-1727)。
额外样品
可从同意的受试者处获得额外样品。额外样品类型包括组织样品(例如，体液、实体组织及其衍生物)、血液样品、肿瘤活体组织切片。样品可用于探索性生物标记物研究。样品可用于生物分子提取(例如，DNA、RNA和/或蛋白质提取)。
实施例
可根据以下任何编号的实施例来定义本文所述的技术的一些实施例：
1.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，其包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗(mosunetuzumab)以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗(polatuzumab vedotin)，其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
2.用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
3.莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
4.莫苏尼妥珠单抗在制造药物中的用途，该药物用于与维泊妥珠单抗组合以治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
5.维泊妥珠单抗在制造药物中的用途，该药物用于与莫苏尼妥珠单抗组合以治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
6.莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗在制造药物中的用途，该药物用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
7.根据实施例1至6中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中C1D2为约45mg。
8.根据实施例1至6中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中C1D2为约15mg。
9.根据实施例1至8中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中第一给药周期为21天给药周期。
10.根据实施例9所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中分别在或约在或者将在或将约在第一给药周期的第1天、第8天和第15天施用莫苏尼妥珠单抗的C1D1、C1D2和C1D3。
11.根据实施例9或10所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中在或将在第一给药周期的第1天施用维泊妥珠单抗的C1D1。
12.根据实施例1至11中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中第二给药周期为21天给药周期。
13.根据实施例12所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中在或将在第二给药周期的第1天施用莫苏尼妥珠单抗的C2D1。
14.根据实施例12或13所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中在或将在第二给药周期的第1天施用维泊妥珠单抗的C2D1。
15.根据实施例1至14中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中方法进一步包括一个或多个额外给药周期。
16.根据实施例15所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中方法包括四至六个额外给药周期。
17.根据实施例16所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中方法包括六个额外给药周期。
18.根据实施例16或17所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中每个额外给药周期为21天给药周期。
19.根据实施例16至18中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中额外给药周期中的一个或多个包括莫苏尼妥珠单抗的额外单一剂量和维泊妥珠单抗的额外单一剂量。
20.根据实施例19所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中维泊妥珠单抗的额外单一剂量为约1.8mg/kg。
21.根据实施例19或20所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中在或将在包括维泊妥珠单抗的额外剂量的每个额外给药周期的第1天，向受试者施用维泊妥珠单抗的每个额外单一剂量。
22.根据实施例16至21中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中额外给药周期中的一个或多个包括莫苏尼妥珠单抗的额外单一剂量且不包括维泊妥珠单抗的施用。
23.根据实施例19至22中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中莫苏尼妥珠单抗的额外单一剂量为约45mg。
24.根据实施例19至23中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中在包括莫苏尼妥珠单抗的额外剂量的每个额外给药周期的第1天，向受试者施用莫苏尼妥珠单抗的每个额外单一剂量。
25.根据实施例15至24中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中给药方案包括六个额外给药周期，其中该六个额外给药周期中的每一个包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量，且其中该六个额外给药周期中的不多于四个包括维泊妥珠单抗的施用。
26.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，其包括以包括八个给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg；以及
(ii)维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；
(b)第二至第六给药周期各包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1-至C6D1为约1.8mg/kg；以及
(c)第七和第八给药周期各自分别包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量C7D1和C8D1且不包括维泊妥珠单抗的施用，其中每个单一剂量C7D1和C8D1为约45mg。
27.用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗，其中以包括八个给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
28.莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的用途，其中以包括八个给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
29.莫苏尼妥珠单抗在制造药物中的用途，该药物用于与维泊妥珠单抗组合以治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者，其中以包括八个给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
30.维泊妥珠单抗在制造药物中的用途，该药物用于与莫苏尼妥珠单抗组合以治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者，其中以包括八个给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
31.莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗在制造药物中的用途，该药物用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者，其中以包括八个给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
32.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，其包括以包括八个给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中莫苏尼妥珠单抗的所述C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的所述C1D2为约15mg，且莫苏尼妥珠单抗的所述C1D3为约45mg；以及
(ii)维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；
(b)第二至第六给药周期各包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1-至C6D1为约1.8mg/kg；以及
(c)第七和第八给药周期各自分别包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量C7D1和C8D1且不包括维泊妥珠单抗的施用，其中每个单一剂量C7D1和C8D1为约45mg。
33.用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗，其中以包括八个给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
34.莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的用途，其中以包括八个给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
35.莫苏尼妥珠单抗在制造药物中的用途，该药物用于与维泊妥珠单抗组合以治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者，其中以包括八个给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
36.维泊妥珠单抗在制造药物中的用途，该药物用于与莫苏尼妥珠单抗组合以治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者，其中以包括八个给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
37.莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗在制造药物中的用途，该药物用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者，其中以包括八个给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
38.根据实施例26至37中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中各给药周期为21天给药周期。
39.根据实施例38所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中分别在或约在第一给药周期的第1天、第8天和第15天施用莫苏尼妥珠单抗的C1D1、C1D2和C1D3。
40.根据实施例26至39中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中在各自分别给药周期的第1天施用莫苏尼妥珠单抗的该C2D1至C8D1的每个单一剂量。
41.根据实施例26至40中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中在各自分别给药周期的第1天施用维泊妥珠单抗的该C1D1至C6D1的每个单一剂量。
42.根据实施例1至41中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中维泊妥珠单抗的C1D1是在或将在施用莫苏尼妥珠单抗的C1D1之前施用，且其中维泊妥珠单抗的C2D1是在或将在施用莫苏尼妥珠单抗的C2D1之前施用。
43.根据实施例26至42中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中维泊妥珠单抗的每个单一剂量C3D1至C6D1分别在或将在施用莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量C3D1至C6D1之前施用。
44.根据实施例42或43所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中维泊妥珠单抗是在或将在施用莫苏尼妥珠单抗的之前至少约60分钟施用。
45.根据实施例1、实施例7至26、实施例32和实施例38至44中任一项所述的方法，其中该方法进一步向受试者施用一种或多种额外治疗剂。
46.根据实施例2至25、实施例27至31和实施例33至44中任一项所述的所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗与一种或多种额外治疗剂组合使用。
47.根据实施例45或46所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中该一种或多种额外治疗剂为皮质类固醇或IL-6R拮抗剂。
48.根据实施例47所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中IL-6R拮抗剂为托珠单抗。
49.根据实施例48所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中托珠单抗以或将以约8mg/kg的单一剂量向该受试者向施用，且其中该单一剂量不超过800mg。
50.根据实施例48所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中托珠单抗以或将以约12mg/kg的单一剂量向该受试者向施用，且其中该单一剂量不超过800mg。
51.根据实施例48至50中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中托珠单抗为或将为静脉内施用。
52.根据实施例47所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中该一种或多种额外治疗剂为皮质类固醇。
53.根据实施例52所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中该皮质类固醇为地塞米松(dexamethasone)、泼尼松(prednisone)或甲泼尼龙(methylprednisolone)。
54.根据实施例53所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中皮质类固醇为地塞米松。
55.根据实施例54所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中地塞米松为或将为每6小时以约10mg的单一剂量施用。
56.根据实施例54或55所述方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中地塞米松为或将为静脉内施用。
57.根据实施例54所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中地塞米松为在或将在施用莫苏尼妥珠单抗的任何剂量之前以约20mg的单一剂量施用。
58.根据实施例54或57所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中地塞米松为或将为口服施用。
59.根据实施例53所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中皮质类固醇为甲泼尼龙。
60.根据实施例59所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中甲泼尼龙以或将以约1000mg/天的剂量施用。
61.根据实施例59或60所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中甲泼尼龙为或将为静脉内施用。
62.根据实施例53所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中皮质类固醇为泼尼松。
63.根据实施例62所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中泼尼松以或将以约10至30mg/天的剂量施用。
64.根据实施例62或63所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中泼尼松为口服施用。
65.根据实施例45或46所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中该一种或多种额外治疗剂为对乙酰氨基酚(acetaminophen)或扑热息痛(paracetamol)。
66.根据实施例65所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中对乙酰氨基酚或扑热息痛在或将在施用维泊妥珠单抗的任何剂量之前以约500至1000mg的单一剂量施用。
67.根据实施例65或66所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中对乙酰氨基酚或扑热息痛为或将为口服施用。
68.根据实施例45或46所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中该一种或多种额外治疗剂为苯海拉明(diphenhydramine)。
69.根据实施例68所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中苯海拉明在或将在施用维泊妥珠单抗的任何剂量之前以约50至100mg的单一剂量施用。
70.根据实施例68或69所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中苯海拉明为或将为口服施用。
71.根据实施例1至70中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中CD20阳性细胞增殖性疾患为B细胞增殖性疾患。
72.根据实施例71所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中B细胞增殖性疾患为非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴性白血病(CLL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)。
73.根据实施例72所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中NHL为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma)或淋巴浆细胞淋巴瘤。
74.根据实施例72所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中NHL为复发性和/或难治性(R/R)NHL。
75.根据实施例73所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中NHL为DLBCL。
76.根据实施例75所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中DLBCL为R/R DLBCL。
77.根据实施例75所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中DLBCL为Richter转化。
78.根据实施例73所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中NHL为FL。
79.根据实施例78所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中FL为R/R FL。
80.根据实施例78所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中FL为转化型FL。
81.根据实施例73所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中NHL为HGBL。
82.根据实施例81所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中HGBL为R/R HGBL。
83.根据实施例72或74所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中NHL为侵袭性NHL。
84.根据实施例83所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中侵袭性NHL为DLBCL、转化型FL或3b级FL。
85.根据实施例1至84中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中受试者不符合自体干细胞移植(ASCT)的条件。
86.根据实施例1至85中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中受试者在两个或多个先前疗法线(prior line of therapy)之后已复发或对于该两个或多个先前疗法线为难治性。
87.根据实施例1至86中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中受试者为人。
88.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体的方法，其包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该群体的受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该群体的受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
89.用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该受试者群体皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者群体静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
90.莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该受试者群体皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者群体静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
91.莫苏尼妥珠单抗在制造药物中的用途，该药物用于与维泊妥珠单抗组合以治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该受试者群体皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者群体静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
92.维泊妥珠单抗在制造药物中的用途，该药物用于与莫苏尼妥珠单抗组合以治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该受试者群体皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者群体静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
93.莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗在制造药物中的用途，该药物用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该受试者群体皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者群体静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
94.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体的方法，其包括以包括八个给药周期的给药方案向该群体的受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该群体的受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg；以及
(ii)维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；
(b)第二至第六给药周期各包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约1.8mg/kg；以及
(c)第七和第八给药周期各自分别包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量C7D1和C8D1且不包括维泊妥珠单抗的施用，其中每个单一剂量C7D1和C8D1为约45mg。
95.用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗，其中以包括八个给药周期的给药方案向该受试者群体皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者群体静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
96.莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体的用途，其中以包括八个给药周期的给药方案向该受试者群体皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者群体静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
97.莫苏尼妥珠单抗在制造药物中的用途，该药物用于与维泊妥珠单抗组合以治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体，其中以包括八个给药周期的给药方案向该受试者群体皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者群体静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
98.维泊妥珠单抗在制造药物中的用途，该药物用于与莫苏尼妥珠单抗组合以治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体，其中以包括八个给药周期的给药方案向该受试者群体皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者群体静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
99.莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗在制造药物中的用途，该药物用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体，其中以包括八个给药周期的给药方案向该受试者群体皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者群体静脉内施用维泊妥珠单抗，且其中：
(a)该第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C1D1为约1.8mg/kg；以及
(b)该第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约45mg，且其中维泊妥珠单抗的该C2D1为约1.8mg/kg。
100.根据实施例88至99中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中受试者群体的无进展存活的平均持续时间高于参考受试者群体的无进展存活的参考平均持续时间。
101.根据实施例88至99中任一项所述方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中受试者群体中的完全缓解率高于参考受试者群体中的参考完全缓解率。
102.根据实施例88至99中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中受试者群体中的客观反应率高于参考受试者群体中的参考客观反应率。
103.根据实施例88至99中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中受试者群体的平均反应持续时间高于参考受试者群体的参考平均反应持续时间。
104.根据实施例88至99中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中受试者群体的完全缓解的平均持续时间高于参考受试者群体的完全缓解的参考平均持续时间。
105.根据实施例100至104中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中参考受试者群体经或将经施用包括利妥昔单抗(rituximab)、吉西他滨(gemcitabine)和奥沙利铂(oxaliplatin)的组合疗法。
106.根据实施例105所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中组合疗法以或将以包括八个给药周期的给药周期向参考受试者群体施用。
107.根据实施例106所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中各给药周期为14天给药周期。
108.根据实施例105至107中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中组合疗法以或将以约每两周(Q2W)向参考受试者群体施用。
109.根据实施例105至108中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中利妥昔单抗以约375mg/m2 Q2W的剂量静脉内施用，吉西他滨以约1000mg/m2的剂量Q2W静脉内施用，且奥沙利铂以约100mg/m2的剂量Q2W静脉内施用。
110.根据实施例100至109中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中参考受试者群体中的每个受试者患有CD20阳性细胞增殖性疾患。
111.根据实施例88至110中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中CD20阳性细胞增殖性疾患为B细胞增殖性疾患。
112.根据实施例111所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中B细胞增殖性疾患为非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴性白血病(CLL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)。
113.根据实施例112所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中NHL为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)或淋巴浆细胞淋巴瘤。
114.根据实施例112所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中NHL为复发性和/或难治性(R/R)NHL。
115.根据实施例113所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中NHL为DLBCL。
116.根据实施例115所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中DLBCL为R/R DLBCL。
117.根据实施例115所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中DLBCL为Richter转化。
118.根据实施例113所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中NHL为FL。
119.根据实施例118所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中FL为R/R FL。
120.根据实施例118所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中FL为转化型FL。
121.根据实施例113所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中NHL为HGBL。
122.根据实施例121所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中HGBL为R/R HGBL。
123.根据实施例112或113所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中NHL为侵袭性NHL。
124.根据实施例123所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中侵袭性NHL为DLBCL、转化型FL或3b级FL。
125.根据实施例88至124中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中受试者群体中的每个受试者不符合自体干细胞移植(ASCT)的条件。
126.根据实施例88至124中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中受试者群体中的每个受试者在两个或多个先前疗法线之后已复发或对于该两个或多个先前疗法线为难治性。
127.根据实施例88至124中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中受试者群体中的每个受试者为人。
128.根据实施例100至124中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中参考受试者群体中的每个受试者不符合自体干细胞移植(ASCT)的条件。
129.根据实施例100至124中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中参考受试者群体中的每个受试者在两个或多个先前疗法线之后已复发或对于该两个或多个先前疗法线为难治性。
130.根据实施例100至124中任一项所述的方法、所使用的莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗或用途，其中参考受试者群体中的每个受试者为人。
其他实施例
尽管为了清楚理解起见，通过图示和实例的方式对上述发明进行了详细描述，但是这些描述和实例不应被解释为限制本发明的范围。本文引用的所有专利和科学文献的公开内容均以引用的方式明确纳入其全部内容。
序列表
<110> 基因泰克公司
<120> 用莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗治疗 CD20 阳性增殖性疾患的方法
<130> 50474-269WO2
<150> US 63/292,887
<151> 2021-12-22
<150> US 63/188,695
<151> 2021-05-14
<160> 54
<170> PatentIn 第 3.5 版
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
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<220>
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50 55 60
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
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<223> 合成构建体
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Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 33
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
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Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
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Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
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340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
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370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
<210> 34
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 34
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 35
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 35
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Tyr Ser Asn Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
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Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser
355 360 365
Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 36
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 36
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln
85 90 95
Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 37
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 37
Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Ile Glu
1 5 10
<210> 38
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 38
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 39
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 39
Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 40
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 40
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu Gly Asp Ser Phe Leu Asn
1 5 10 15
<210> 41
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 41
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 42
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Leu Thr
1 5
<210> 43
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 43
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 44
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu
20 25 30
Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 45
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
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<211> 13
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 46
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
1 5 10
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 47
Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 48
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 48
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
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<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 49
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 50
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 50
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 51
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 51
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 52
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 52
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
1 5 10
<210> 53
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 53
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
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195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
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405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 54
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 54
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu
20 25 30
Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
Claims (104)
1.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，所述方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向所述受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向所述受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：
(a)所述第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)以及维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的所述C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的所述C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的所述C1D3为约45mg，并且其中维泊妥珠单抗的所述C1D1为约1.8mg/kg；并且
(b)所述第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的所述C2D1为约45mg，并且其中维泊妥珠单抗的所述C2D1为约1.8mg/kg。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述C1D2为约45mg。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述C1D2为约15mg。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第一给药周期为21天给药周期。
5.根据权利要求4所述的方法，其中分别在或约在所述第一给药周期的第1天、第8天和第15天施用莫苏尼妥珠单抗的所述C1D1、C1D2和C1D3。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中在所述第一给药周期的第1天施用维泊妥珠单抗的所述C1D1。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述第二给药周期为21天给药周期。
8.根据权利要求7所述的方法，其中在所述第二给药周期的第1天施用莫苏尼妥珠单抗的所述C2D1。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中在所述第二给药周期的第1天施用维泊妥珠单抗的所述C2D1。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括一个或多个额外给药周期。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述方法包括四个至六个额外给药周期。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述方法包括六个额外给药周期。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中每个额外给药周期为21天给药周期。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述额外给药周期中的一个或多个包括莫苏尼妥珠单抗的额外单一剂量和维泊妥珠单抗的额外单一剂量。
15.根据权利要求14所述的方法，其中维泊妥珠单抗的所述额外单一剂量为约1.8mg/kg。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中在包括维泊妥珠单抗的额外剂量的每个额外给药周期的第1天向所述受试者施用维泊妥珠单抗的每个额外单一剂量。
17.根据权利要求11至16中任一项所述的方法，其中所述额外给药周期中的一个或多个包括莫苏尼妥珠单抗的额外单一剂量且不包括维泊妥珠单抗的施用。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中莫苏尼妥珠单抗的所述额外单一剂量为约45mg。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中在包括莫苏尼妥珠单抗的额外剂量的每个额外给药周期的第1天向所述受试者施用莫苏尼妥珠单抗的每个额外单一剂量。
20.根据权利要求10至19中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括六个额外给药周期，其中所述六个额外给药周期中的每一个包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量，并且其中所述六个额外给药周期中的不超过四个包括维泊妥珠单抗的施用。
21.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，所述方法包括以包括八个给药周期的给药方案向所述受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向所述受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中莫苏尼妥珠单抗的所述C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的所述C1D2为约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的所述C1D3为约45mg；以及
(ii)维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中维泊妥珠单抗的所述C1D1为约1.8mg/kg；
(b)第二至第六给药周期各自包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约45mg，并且其中维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约1.8mg/kg；以及
(c)第七和第八给药周期各自分别包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量C7D1和C8D1且不包括维泊妥珠单抗的施用，其中每个单一剂量C7D1和C8D1为约45mg。
22.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，所述方法包括以包括八个给药周期的给药方案向所述受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向所述受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中莫苏尼妥珠单抗的所述C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的所述C1D2为约15mg，且莫苏尼妥珠单抗的所述C1D3为约45mg；以及
(ii)维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中维泊妥珠单抗的所述C1D1为约1.8mg/kg；
(b)第二至第六给药周期各自包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约45mg，并且其中维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约1.8mg/kg；以及
(c)第七和第八给药周期各自分别包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量C7D1和C8D1且不包括维泊妥珠单抗的施用，其中每个单一剂量C7D1和C8D1为约45mg。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中每个给药周期为21天给药周期。
24.根据权利要求23所述的方法，其中分别在或约在所述第一给药周期的第1天、第8天和第15天施用莫苏尼妥珠单抗的所述C1D1、C1D2和C1D3。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的方法，其中在每个相应给药周期的第1天施用莫苏尼妥珠单抗的C2D1至C8D1中的每个单一剂量。
26.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中在每个相应给药周期的第1天施用维泊妥珠单抗的C1D1至C6D1中的每个单一剂量。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中在施用莫苏尼妥珠单抗的所述C1D1之前施用维泊妥珠单抗的所述C1D1，并且其中在施用莫苏尼妥珠单抗的所述C2D1之前施用维泊妥珠单抗的所述C2D1。
28.根据权利要求21至27中任一项所述的方法，其中分别在施用莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量C3D1至C6D1之前施用维泊妥珠单抗的每个单一剂量C3D1至C6D1。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中在施用莫苏尼妥珠单抗之前至少约60分钟施用维泊妥珠单抗。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用一种或多种额外治疗剂。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述一种或多种额外治疗剂为皮质类固醇或IL-6R拮抗剂。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述IL-6R拮抗剂为托珠单抗。
33.根据权利要求32所述的方法，其中以约8mg/kg的单一剂量向所述受试者施用托珠单抗，并且其中所述单一剂量不超过800mg。
34.根据权利要求32所述的方法，其中以约12mg/kg的单一剂量向所述受试者施用托珠单抗，并且其中所述单一剂量不超过800mg。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中静脉内施用托珠单抗。
36.根据权利要求31所述的方法，其中所述一种或多种额外治疗剂为皮质类固醇。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松、泼尼松或甲泼尼龙。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松。
39.根据权利要求38所述的方法，其中每6小时以约10mg的单一剂量施用地塞米松。
40.根据权利要求38或39所述的方法，其中静脉内施用地塞米松。
41.根据权利要求38所述的方法，其中在施用莫苏尼妥珠单抗的任何剂量之前以约20mg的单一剂量施用地塞米松。
42.根据权利要求38或41所述的方法，其中口服施用地塞米松。
43.根据权利要求37所述的方法，其中所述皮质类固醇为甲泼尼龙。
44.根据权利要求43所述的方法，其中以约1000mg/天的剂量施用甲泼尼龙。
45.根据权利要求43或44所述的方法，其中静脉内施用甲泼尼龙。
46.根据权利要求37所述的方法，其中所述皮质类固醇为泼尼松。
47.根据权利要求46所述的方法，其中以约10至30mg/天的剂量施用泼尼松。
48.根据权利要求46或47所述的方法，其中口服施用泼尼松。
49.根据权利要求30所述的方法，其中所述一种或多种额外治疗剂为对乙酰氨基酚或扑热息痛。
50.根据权利要求49所述的方法，其中在施用维泊妥珠单抗的任何剂量之前以约500至1000mg的单一剂量施用对乙酰氨基酚或扑热息痛。
51.根据权利要求49或50所述的方法，其中口服施用对乙酰氨基酚或扑热息痛。
52.根据权利要求30所述的方法，其中所述一种或多种额外治疗剂为苯海拉明。
53.根据权利要求52所述的方法，其中在施用维泊妥珠单抗的任何剂量之前以约50至100mg的单一剂量施用苯海拉明。
54.根据权利要求52或53所述的方法，其中口服施用苯海拉明。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述CD20阳性细胞增殖性疾患为B细胞增殖性疾患。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述B细胞增殖性疾患为非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴性白血病(CLL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述NHL为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤。
58.根据权利要求56所述的方法，其中所述NHL为复发性和/或难治性(R/R)NHL。
59.根据权利要求57所述的方法，其中所述NHL为DLBCL。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述DLBCL为R/R DLBCL。
61.根据权利要求59所述的方法，其中所述DLBCL为Richter转化。
62.根据权利要求57所述的方法，其中所述NHL为FL。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述FL为R/R FL。
64.根据权利要求62所述的方法，其中所述FL为转化型FL。
65.根据权利要求57所述的方法，其中所述NHL为HGBL。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述HGBL为R/R HGBL。
67.根据权利要求56或58所述的方法，其中所述NHL为侵袭性NHL。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述侵袭性NHL为DLBCL、转化型FL或3b级FL。
69.根据权利要求1至68中任一项所述的方法，其中所述受试者不符合自体干细胞移植(ASCT)的条件。
70.根据权利要求1至69中任一项所述的方法，其中所述受试者在两个或更多个先前疗法线之后已复发或对于两个或更多个先前疗法线是难治的。
71.根据权利要求1至70中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。
72.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体的方法，所述方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向所述群体中的受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向所述群体中的受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：
(a)所述第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)以及维泊妥珠单抗的第一剂量(C1D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的所述C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的所述C1D2为约15mg或约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的所述C1D3为约45mg，并且其中维泊妥珠单抗的所述C1D1为约1.8mg/kg；并且
(b)所述第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的所述C2D1为约45mg，并且其中维泊妥珠单抗的所述C2D1为约1.8mg/kg。
73.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体的方法，所述方法包括以包括八个给药周期的给药方案向所述群体中的受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向所述群体中的受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中莫苏尼妥珠单抗的所述C1D1为约5mg，莫苏尼妥珠单抗的所述C1D2为约45mg，且莫苏尼妥珠单抗的所述C1D3为约45mg；以及
(ii)维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中维泊妥珠单抗的所述C1D1为约1.8mg/kg；
(b)第二至第六给药周期各自包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约45mg，并且其中维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1为约1.8mg/kg；以及
(c)第七和第八给药周期各自分别包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量C7D1和C8D1且不包括维泊妥珠单抗的施用，其中每个单一剂量C7D1和C8D1为约45mg。
74.根据权利要求72或73所述的方法，其中所述受试者群体的无进展存活的平均持续时间高于参考受试者群体的无进展存活的参考平均持续时间。
75.根据权利要求72或73所述的方法，其中所述受试者群体中的完全缓解率高于参考受试者群体中的参考完全缓解率。
76.根据权利要求72或73所述的方法，其中所述受试者群体中的客观缓解率高于参考受试者群体中的参考客观缓解率。
77.根据权利要求72或73所述的方法，其中所述受试者群体的平均缓解持续时间高于参考受试者群体的参考平均缓解持续时间。
78.根据权利要求72或73所述的方法，其中所述受试者群体的完全缓解的平均持续时间高于参考受试者群体的完全缓解的参考平均持续时间。
79.根据权利要求74至78中任一项所述的方法，其中所述参考受试者群体经施用包括利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的组合疗法。
80.根据权利要求79所述的方法，其中以包括八个给药周期的给药周期向所述参考受试者群体施用所述组合疗法。
81.根据权利要求80所述的方法，其中每个给药周期为14天给药周期。
82.根据权利要求79至81中任一项所述的方法，其中约每两周(Q2W)向所述参考受试者群体施用所述组合疗法。
83.根据权利要求79至82中任一项所述的方法，其中以约375mg/m2的剂量Q2W静脉内施用利妥昔单抗，以约1000mg/m2的剂量Q2W静脉内施用吉西他滨，并且以约100mg/m2的剂量Q2W静脉内施用奥沙利铂。
84.根据权利要求74至83中任一项所述的方法，其中所述参考受试者群体中的每个受试者患有CD20阳性细胞增殖性疾患。
85.根据权利要求72至84中任一项所述的方法，其中所述CD20阳性细胞增殖性疾患为B细胞增殖性疾患。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述B细胞增殖性疾患为非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴性白血病(CLL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述NHL为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤。
88.根据权利要求86所述的方法，其中所述NHL为复发性和/或难治性(R/R)NHL。
89.根据权利要求87所述的方法，其中所述NHL为DLBCL。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述DLBCL为R/R DLBCL。
91.根据权利要求89所述的方法，其中所述DLBCL为Richter转化。
92.根据权利要求87所述的方法，其中所述NHL为FL。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述FL为R/R FL。
94.根据权利要求92所述的方法，其中所述FL为转化型FL。
95.根据权利要求87所述的方法，其中所述NHL为HGBL。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述HGBL为R/R HGBL。
97.根据权利要求86或88所述的方法，其中所述NHL为侵袭性NHL。
98.根据权利要求97所述的方法，其中所述侵袭性NHL为DLBCL、转化型FL或3b级FL。
99.根据权利要求72至98中任一项所述的方法，其中所述受试者群体中的每个受试者不符合自体干细胞移植(ASCT)的条件。
100.根据权利要求72至98中任一项所述的方法，其中所述受试者群体中的每个受试者在两个或更多个先前疗法线之后已复发或对于两个或更多个先前疗法线是难治的。
101.根据权利要求72至98中任一项所述的方法，其中所述受试者群体中的每个受试者为人。
102.根据权利要求74至98中任一项所述的方法，其中所述参考受试者群体中的每个受试者不符合自体干细胞移植(ASCT)的条件。
103.根据权利要求74至98中任一项所述的方法，其中所述参考受试者群体中的每个受试者在两个或更多个先前疗法线之后已复发或对于两个或更多个先前疗法线是难治的。
104.根据权利要求74至98中任一项所述的方法，其中所述参考受试者群体中的每个受试者为人。
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