CN116917317A - 用于使用抗cd20/抗cd3双特异性抗体和抗cd79b抗体药物缀合物的治疗的给药 - Google Patents

用于使用抗cd20/抗cd3双特异性抗体和抗cd79b抗体药物缀合物的治疗的给药 Download PDF

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CN116917317A CN202180074612.3A CN202180074612A CN116917317A CN 116917317 A CN116917317 A CN 116917317A CN 202180074612 A CN202180074612 A CN 202180074612A CN 116917317 A CN116917317 A CN 116917317A
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K·托特帕尔
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M·C·魏
尹深
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Abstract

本发明涉及患有CD20阳性细胞增生性疾病(例如B细胞增生性疾病，诸如非霍奇金淋巴瘤)的受试者的治疗。更特别地，本发明涉及通过施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物的组合来治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病(例如B细胞增生性疾病)的受试者。

Description

用于使用抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79B抗体药物缀 合物的治疗的给药
序列表
本申请含有序列表，该序列表已经以ASCII格式以电子方式提交并且以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII副本创建于2021年10月28日，命名为50474-227WO3_Sequence_Listing_10_28_21_ST25，并且大小为36,330个字节。
技术领域
本发明涉及B细胞增生性疾病的治疗。更具体地，本发明涉及使用抗分化簇20(CD20)/抗分化簇3(CD3)双特异性抗体结合抗分化簇79b(CD79b)抗体药物缀合物对患有CD20阳性细胞增生性疾病(例如B细胞增生性疾病)的人类受试者进行特异性治疗。
背景技术
癌症的特征在于细胞亚群不受控制的生长。癌症是发达国家的主要死亡原因，并且是发展中国家的第二大死亡原因，每年诊断出的新癌症病例超过1400万例，并且癌症死亡人数超过800万。随着老年人口的增长，癌症的发病率也同时上升，因为七十岁以后罹患癌症的可能性要高出两倍多。因此，癌症护理是一项巨大且日益沉重的社会负担。
特别地，血液癌症是癌症相关死亡的第二大主要原因。血液癌症包括B细胞增生性疾病，诸如非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和套细胞淋巴瘤(MCL))，这些疾病进展迅速并且如果不治疗便会致命。尽管用单克隆抗CD20抗体利妥昔单抗来治疗已导致复发性DLBCL患者减少，但治疗那些复发性或难治性DLBCL患者变得越来越具有挑战性。对于此类患者，替代或二级治疗方式，诸如基于双特异性抗体的免疫疗法，可能特别有效。双特异性抗体能够同时结合细胞毒性细胞(例如，T细胞，经由与CD3结合)和癌细胞(例如，B细胞，经由与CD20结合)上的细胞表面抗原，目的是结合的细胞毒性细胞将破坏结合的癌细胞。抗体药物缀合物能够与细胞表面抗原表位结合(例如，靶向CD79b)以促进结合的药物缀合物的内化，从而靶向递送细胞毒性剂。然而，这种基于抗体和基于抗体药物缀合物的免疫疗法可能会受到不良影响的限制，这些不良影响包括细胞因子引起的毒性(例如，细胞因子释放综合征(CRS))、输注相关反应(IRR)、严重的肿瘤溶解综合征(TLS)和肝毒性。
因此，在该领域存在开发使用治疗性双特异性抗体(例如，抗CD20/抗CD3双特异性抗体)和抗体药物缀合物(例如，抗CD79b抗体药物缀合物)的组合给药以用于治疗B细胞增生性疾病的有效方法的需求，这些方法获得更有利的效益-风险特征。
发明内容
本发明提供了通过在多周期给药方案中通过施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体的组合来治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病(例如B细胞增生性疾病(例如NHL，例如DLBCL、FL或MCL))的受试者的方法，该多周期给药方案包括在第一给药周期中分级、递增剂量的双特异性抗体。
在一个方面，本发明的特征在于一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病(例如B细胞增生性疾病)的受试者的方法，该方法包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中，向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括第一剂量(C1D1)的双特异性抗体、第二剂量(C1D2)的双特异性抗体和第三剂量(C1D3)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，双特异性抗体的C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg、1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg、约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，且双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且(b)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C2D1等于或大于C1D3。
在一些实施例中，双特异性抗体的C1D1为约1mg，双特异性抗体的C1D2为约2mg，且双特异性抗体的C1D3为约9mg。在一些实施例中，双特异性抗体的C2D1为约9mg。
在一些实施例中，双特异性抗体的C1D1为约1mg，双特异性抗体的C1D2为约2mg，且双特异性抗体的C1D3为约13.5mg。在一些实施例中，双特异性抗体的C2D1为约13.5mg。
在一些实施例中，双特异性抗体的C1D1为约1mg，双特异性抗体的C1D2为约2mg，且双特异性抗体的C1D3为约20mg。在一些实施例中，双特异性抗体的C2D1为约20mg。
在一些实施例中，双特异性抗体的C1D1为约1mg，双特异性抗体的C1D2为约2mg，且双特异性抗体的C1D3为约40mg。在一些实施例中，其中双特异性抗体的C2D1为约40mg。
在一些实施例中，第一给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C1D1。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C1D1为约0.5mg/kg至约10mg/kg(例如，介于约0.5mg/kg至约9mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约8mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约7mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约6mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约5mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约4mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约3mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约2mg/kg之间、介于约0.75mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约5mg/kg之间、介于约1mg/kg至约3mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2.5mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2mg/kg之间、或约1.8mg/kg)。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C1D1为约1.8mg/kg。在一些实施例中，第二给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C2D1。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C2D1为约0.5mg/kg至约10mg/kg(例如，介于约0.5mg/kg至约9mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约8mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约7mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约6mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约5mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约4mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约3mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约2mg/kg之间、介于约0.75mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约5mg/kg之间、介于约1mg/kg至约3mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2.5mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2mg/kg之间、或约1.8mg/kg)。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C2D1为约1.8mg/kg。
在一些实施例中，分别在或约在第一给药周期的第1天、第8天和第15天向受试者施用C1D1的双特异性抗体、C1D2的双特异性抗体和C1D3的双特异性抗体。在一些实施例中，在第二给药周期的第1天向受试者施用C2D1的双特异性抗体。在一些实施例中，在第一给药周期的第1天向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1且/或在第二给药周期的第1天向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1。在一些实施例中，第一给药周期和第二给药周期是21天给药周期。在一个实施例中，给药方案包括一个或多个额外给药周期。在一些实施例中，给药方案包括四至15个额外给药周期(例如，四至十个额外给药周期(例如，四个额外给药周期、五个额外给药周期、六个额外给药周期、七个额外给药周期、八个额外给药周期、九个额外给药周期或十个额外给药周期)或11-15个额外给药周期(例如，11个额外给药周期、12个额外给药周期、13个额外给药周期、14个额外给药周期或15个额外给药周期))。在特定实施例中，给药方案包括四个额外给药周期。在一些实施例中，额外给药周期是21天给药周期。
在一些实施例中，额外给药周期中的一个或多个包括双特异性抗体的额外单次剂量和抗CD79b抗体药物缀合物的额外单次剂量。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的额外单次剂量在量上与抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1相等。在一些实施例中，在包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的各额外给药周期的第1天，向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的额外单次剂量。在一些实施例中，额外给药周期中的一个或多个包括双特异性抗体的额外单次剂量，并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物。在一些实施例中，双特异性抗体的额外单次剂量在量上与双特异性抗体的C2D1相等。在一些实施例中，在包括双特异性抗体的额外剂量的各额外给药周期的第1天向受试者施用额外单次剂量的双特异性抗体。在一些实施例中，给药方案包括六个或更多个额外给药周期，其中六个或更多个额外给药周期中的各者包括双特异性抗体的单次剂量，并且其中六个或更多个额外给药周期中的不超过四者包括施用抗CD79b抗体药物缀合物。
在另一方面，本发明的特征在于一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病(例如B细胞增生性疾病)的受试者的方法，该方法包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中，向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；(ii)双特异性抗体第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1和C1D2各自在抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1之后向受试者施用，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，并且双特异性抗体的C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)；并且(b)第二个给药周期包括：(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；和(ii)双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1大于或等于C1D2。在一些实施例中，双特异性抗体的C1D1为约1mg且双特异性抗体的C1D2为约2mg。在一些实施例中，双特异性抗体的C2D1为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg。
在一些实施例中，第一给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C1D1。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C1D1为约0.5mg/kg至约10mg/kg。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C1D1为约1.8mg/kg。在一些实施例中，第二给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C2D1。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C2D1为约0.5mg/kg至约10mg/kg。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C2D1为约1.8mg/kg。
在一些实施例中，分别在第一给药周期的第8天和第15天或大约第8天和第15天向受试者施用C1D1的双特异性抗体和C1D2的双特异性抗体。在一些实施例中，在第二给药周期的第1天向受试者施用C2D1的双特异性抗体。在一些实施例中，在第一给药周期的第1天向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1和在第二给药周期的第1天向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1。在一些实施例中，第一给药周期和第二给药周期是21天给药周期。
在一个实施例中，给药方案包括一个或多个额外给药周期。在一些实施例中，给药方案包括四至15个额外给药周期(例如，四至十个额外给药周期(例如，四个额外给药周期、五个额外给药周期、六个额外给药周期、七个额外给药周期、八个额外给药周期、九个额外给药周期或十个额外给药周期)或11-15个额外给药周期(例如，11个额外给药周期、12个额外给药周期、13个额外给药周期、14个额外给药周期或15个额外给药周期))。在特定实施例中，给药方案包括四个额外给药周期。在一些实施例中，额外给药周期是21天给药周期。在一些实施例中，额外给药周期中的一个或多个包括双特异性抗体的额外单次剂量和抗CD79b抗体药物缀合物的额外单次剂量。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的额外单次剂量在量上与抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1相等。在一些实施例中，在包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的各额外给药周期的第1天，向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的额外单次剂量。在一些实施例中，额外给药周期中的一个或多个包括双特异性抗体的额外单次剂量，并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物。在一些实施例中，双特异性抗体的额外单次剂量在量上与双特异性抗体的C2D1相等。在一些实施例中，在包括双特异性抗体的额外剂量的各额外给药周期的第1天向受试者施用额外单次剂量的双特异性抗体。在一些实施例中，给药方案包括六个或更多个额外给药周期，其中六个或更多个额外给药周期中的各者包括双特异性抗体的单次剂量，并且其中六个或更多个额外给药周期中的不超过四者包括施用抗CD79b抗体药物缀合物。
在又一方面，本发明的特征在于一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病(例如B细胞增生性疾病)的受试者的方法，该方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，双特异性抗体的C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg、1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，且双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；和(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；(b)第二给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；(c)第三给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；(d)第四给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；(e)第五给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；(f)第六给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；(g)第七给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C7D1)并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物；并且(h)第八给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C8D1)并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物，其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或大于C1D3。
在一些实施例中，双特异性抗体的C1D3和C2D1至C8D1约等量。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1约等量。
在又一方面，本发明的特征在于一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病(例如B细胞增生性疾病)的受试者的方法，该方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，双特异性抗体的C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg、1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，且双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；和(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；(b)第二给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；(c)第三给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；(d)第四给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；(e)第五给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；(f)第六给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；(g)第七给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C7D1)并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物;并且(h)第八给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C8D1)并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物，其中单次剂量C2D1的量约等于C1D3，并且双特异性抗体的各单次剂量C3D1至C8D1小于C1D3。在一些实施例中，双特异性抗体的各单次剂量C3D1至C8D1介于约10mg和约45mg之间(例如，介于约10mg和约40mg之间、介于约10mg和约35mg之间、介于约15mg和约45mg之间、介于约20mg和约45mg之间、或介于约25mg和约45mg之间；例如约30mg)。
在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1中的各者为约0.5mg/kg至约10mg/kg(例如，介于约0.5mg/kg至约9mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约8mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约7mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约6mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约5mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约4mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约3mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约2mg/kg之间、介于约0.75mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约5mg/kg之间、介于约1mg/kg至约3mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2.5mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2mg/kg之间、或约1.8mg/kg)。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1中的各者为约1.8mg/kg。
在一些实施例中，分别在或约在第一给药周期的第1天、第8天和第15天向受试者施用C1D1的双特异性抗体、C1D2的双特异性抗体和C1D3的双特异性抗体。在一些实施例中，在各给药周期的第1天向受试者施用C1D1-C8D1的双特异性抗体。在一些实施例中，在各给药周期的第1天向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1。在一些实施例中，各给药周期是21天给药周期。
在又一方面，本发明提供一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病(例如B细胞增生性疾病)的受试者的方法，该方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg、1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，并且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；(b)第；给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；(c)第三给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；(d)第四给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；(e)第五给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；(f)第六给药周期包括双特异性抗体单次剂量(C6D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；(g)第七给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C7D1)并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物；并且(h)第八给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C8D1)并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物，其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或大于C1D3。
在一些实施例中，双特异性抗体的C1D3和C2D1至C8D1约等量。
在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1约等量。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1中的每一者为约0.5mg/kg至约10mg/kg(例如，介于约0.5mg/kg至约9mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约8mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约7mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约6mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约5mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约4mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约3mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约2mg/kg之间、介于约0.75mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约5mg/kg之间、介于约1mg/kg至约3mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2.5mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2mg/kg之间、或约1.8mg/kg)。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1中的每一者为约1.8mg/kg。
在一些实施例中，分别在或约在第一给药周期的第1天、第8天和第15天向受试者施用C1D1的双特异性抗体、C1D2的双特异性抗体和C1D3的双特异性抗体。在一些实施例中，在各给药周期的第1天向受试者施用C1D1和C2D1至C8D1的双特异性抗体。在一些实施例中，在各给药周期的第1天向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1。在一些实施例中，各给药周期是21天给药周期。
在另一方面，本发明提供一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病(例如B细胞增生性疾病)的受试者的方法，该方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，并且C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)；和(ii)单次剂量(C1D1)的抗CD79b抗体药物缀合物；(b)第二给药周期包括：(i)双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；和(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1);(c)第三给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；(d)第四个给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；(e)第五个给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；(f)第六给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；(g)第七给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C7D1)并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物；并且(h)第八给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C8D1)并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物，其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1大于C1D2。
在一些实施例中，双特异性抗体的C2D1至C8D1约等量。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1约等量。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1中的各者为约0.5mg/kg至约10mg/kg(例如，介于约0.5mg/kg至约9mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约8mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约7mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约6mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约5mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约4mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约3mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约2mg/kg之间、介于约0.75mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约5mg/kg之间、介于约1mg/kg至约3mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2.5mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2mg/kg之间、或约1.8mg/kg)。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1中的各者为约1.8mg/kg。在一些实施例中，在抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1之后施用C1D1的双特异性抗体。在一些实施例中，在抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1之后约七天施用C1D1的双特异性抗体。
在一些实施例中，分别在第一给药周期的第8天和第15天或大约第8天和第15天向受试者施用C1D1的双特异性抗体和C1D2的双特异性抗体。在一些实施例中，在各给药周期的第1天向受试者施用C2D1至C8D1的双特异性抗体。在一些实施例中，在各给药周期的第1天向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1。在一些实施例中，各给药周期是21天给药周期。在一些实施例中，给药方案包括包括双特异性抗体的单次剂量的一个或多个额外给药周期。在一些实施例中，给药方案包括包括双特异性抗体的单次剂量的一至九个额外给药周期。在一些实施例中，额外给药周期中的每一者不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物。在一些实施例中，额外给药周期中的每一者是21天给药周期。
在一些实施例中，当与单独的双特异性抗体或抗CD79b抗体药物缀合物比较时，双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物在小鼠NSG：人WSU-DLCL2模型系统中具有协同效应。
在上述任一方面的一些实施例中，该方法进一步包括向受试者施用一种或多种额外治疗剂。在一些实施例中，该一种或多种额外治疗剂是皮质类固醇或IL-R6拮抗剂。在一些实施例中，IL-R6拮抗剂为托珠单抗。在一些实施例中，以约8mg/kg的单次剂量向受试者静脉内施用托珠单抗，并且其中单次剂量不超过800mg。在一些实施例中，该一种或多种额外治疗剂是皮质类固醇。在一些实施例中，皮质类固醇是地塞米松、强的松或甲泼尼龙。在一些实施例中，该一种或多种额外治疗剂包括一种或多种化学治疗剂。在一些实施例中，该一种或多种化学治疗剂包括环磷酰胺或阿霉素。
在另一方面，本发明提供了一种降低患有CD20阳性细胞增生性疾病(例如，B细胞增生性疾病)的受试者的群体中细胞因子释放综合征的比率的方法，该受试者被施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中该方法包括依据根据本文所述实施例中的任一者的方法向群体中的一个或多个受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体。
在另一方面，本发明提供了降低患有CD20阳性细胞增生性疾病(例如，B细胞增生性疾病)的受试者的群体中细胞因子释放综合征的比率的方法，该受试者被施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，该方法包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向群体中的一个或多个受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括第一剂量(C1D1)的双特异性抗体、第二剂量(C1D2)的双特异性抗体和第三剂量(C1D3)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，双特异性抗体的C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg、1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg、约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，且双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且(b)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C2D1等于或大于C1D3，其中与尚未施用抗CD79b抗体药物缀合物的受试者的参考群体相比，受试者的群体中不良事件的比率降低。
在进一步的方面，本发明提供了一种降低患有CD20阳性细胞增生性疾病(例如，B细胞增生性疾病)的受试者的群体中细胞因子释放综合征的比率的方法，该受试者被施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，该方法包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向群体中的一个或多个受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；(ii)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中C1D1和c1D2的双特异性抗体各自在C1D1的抗CD79b抗体药物缀合物之后向受试者施用，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，并且双特异性抗体的C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)；并且(b)第二给药周期包括：(i)抗CD79b抗体药物的缀合物的单次剂量(C2D1)；和(ii)双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1大于或等于双特异性抗体的C1D2，其中与没有施用抗CD79b抗体药物缀合物的受试者参考群体相比，受试者的群体中不良事件的比率降低。
在又一方面，本发明提供了一种降低患有CD20阳性细胞增生性疾病(例如，B细胞增生性疾病)的受试者的群体中细胞因子释放综合征的比率的方法，该受试者被施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，该方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向群体中的一个或多个受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，双特异性抗体的C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg、1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，且双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；和(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；(b)第二给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；(c)第三给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；(d)第四给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；(e)第五给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；(f)第六给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；(g)第七给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C7D1)并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物；并且(h)第八给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C8D1)并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物，其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或大于C1D3，并且其中与没有施用抗CD79b抗体药物缀合物的受试者参考群体相比，受试者的群体中不良事件的比率降低。
在又一方面，本发明提供了一种降低患有CD20阳性细胞增生性疾病(例如，B细胞增生性疾病)的受试者群体中的细胞因子释放综合征的比率的方法，该受试者被施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，该方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向群体中的一个或多个受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，双特异性抗体的C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg、1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，且双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；和(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；(b)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)的双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；(c)第三给药周期包括单次剂量(C3D1)的双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；(d)第四给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；(e)第五给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；(f)第六给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；(g)第七给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C7D1)并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物；并且(h)第八给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C8D1)并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物，其中单次剂量C2D1的量约等于C1D3，并且双特异性抗体的各单次剂量C3D1至C8D1小于C1D3，并且其中与没有施用抗CD79b抗体药物缀合物的受试者参考群体相比，受试者的群体中不良事件的比率降低。在一些实施例中，双特异性抗体的各单次剂量C3D1至C8D1介于约10mg和约45mg之间(例如，介于约10mg和约40mg之间、介于约10mg和约35mg之间、介于约15mg和约45mg之间、介于约20mg和约45mg之间、或介于约25mg和约45mg之间；例如约30mg)。
在又一方面，本发明提供了一种降低患有CD20阳性细胞增生性疾病(例如，B细胞增生性疾病)的受试者的群体中细胞因子释放综合征的比率的方法，该受试者被施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，该方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向群体中的一个或多个受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg、1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，并且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；(b)第二给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；(c)第三给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；(d)第四给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；(e)第五给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；(f)第六给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；(g)第七给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C7D1)并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物；并且(h)第八给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C8D1)并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物，其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或大于C1D2，并且其中与没有施用抗CD79b抗体药物缀合物的受试者参考群体相比，受试者群体中的不良事件的比率降低。
在另一方面，本发明提供了一种降低患有CD20阳性细胞增生性疾病(例如，B细胞增生性疾病)的受试者的群体中细胞因子释放综合征的比率的方法，该受试者被施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，该方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向群体中的一个或多个受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，且C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13m g至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)；和(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；(b)第二给药周期包括：(i)双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；和(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；(c)第三个给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；(d)第四个给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；(e)第五个给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；(f)第六给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；(g)第七给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C7D1)并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物；并且(h)第八给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C8D1)并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物，其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1至CSD1等于或大于C1D2，并且其中与没有施用抗CD79b抗体药物缀合物的受试者参考群体相比，受试者的群体中不良事件的比率降低。
在一些实施例中，受试者群体中细胞因子释放综合征的比率小于或等于约20％(例如，小于或等于约18％、小于或等于约15％、小于或等于至约14％、小于或等于约13％、小于或等于约12％、小于或等于约11％、小于或等于约10％、小于或等于约9％、小于或等于约8％、小于或等于约7％、小于或等于约6％、小于或等于约5％、小于或等于约4％、小于或等于约3％、小于或等于约2％、小于或等于约1％；例如，在约0％至约20％之间、在约1％至约20％之间、在约5％至约20％之间、在约10％至约20％之间、在约15％至约20％之间、在约0％至约5％之间、在约1％至约5％之间、在约1％至约10％之间、在约5％至约10％之间、在约10％至约15％之间或在约5％至约15％之间；例如，约20％、约15％、约10％、约7％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％或约0％)。在一些实施例中，受试者群体中细胞因子释放综合征的比率小于或等于约10％(例如，小于或等于约9％、小于或等于约8％、小于或等于约7％、小于或等于约6％、小于或等于约5％、小于或等于约4％、小于或等于约3％、小于或等于约2％、或小于或等于约1％；例如在约0.1％至约10％之间、在约0.5％和约10％之间、在约1％和约10％之间、在约1％和约7％之间、在约1％和约5％之间、在约1％和约3％之间、或在约5％和约10％之间；例如，约10％、约7％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％、或约0％)。在一些实施例中，受试者群体中细胞因子释放综合征的比率小于或等于约5％(例如，约1％至约5％、约2％至约5％、约3％至约5％、约4％至约5％、约0％至约4％、约1％至约4％、约2％至约4％、约3％至约4％、约0％至约3％、约1％至约3％、约2％至约3％、约0％至约2％、约1％至约2％、或约0％至约1％；例如，约5％、约4％、约3％、约2％、约1％、或约0％)。在一些实施例中，受试者群体中细胞因子释放综合征的比率小于或等于约3％。在一些实施例中，具有2级或更高的细胞因子释放综合征(由美国移植和细胞治疗学会(ASTCT)定义，2019)的比率小于或等于约20％(例如，小于或等于约18％、小于或等于约15％、小于或等于至约14％、小于或等于约13％、小于或等于约12％、小于或等于约11％、小于或等于约10％、小于或等于约9％、小于或等于约8％、小于或等于约7％、小于或等于约6％、小于或等于约5％、小于或等于约4％、小于或等于约3％、小于或等于约2％、小于或等于约1％；例如，在约0％至约20％之间、在约1％至约20％之间、在约5％至约20％之间、在约10％至约20％之间、在约15％至约20％之间、在约0％至约5％之间、在约1％至约5％之间、在约1％至约10％之间、在约5％至约10％之间、在约10％至约15％之间或在约5％至约15％之间；例如，约20％、约15％、约10％、约7％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％、或约0％)。在一些实施例中，具有2级或更高的细胞因子释放综合征(由ASTCT定义)的比率小于或等于约5％(例如，约1％至约5％、约2％至约5％、约3％至约5％、约4％至约5％、约0％至约4％、约1％至约4％、约2％至约4％、约3％至约4％、约0％至约3％、约1％至约3％、约2％至约3％、约0％至约2％、约1％至约2％、或约0％至约1％；例如，约5％、约4％、约3％、约2％、约1％、或约0％)。在一些实施例中，具有2级或更高的等级(由ASTCT定义)的细胞因子释放综合征的比率为约0％。
在一些实施例中，CD20阳性细胞增生性疾病是B细胞增生性疾病。在一些实施例中，B细胞增生性疾病是非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)。在一些实施例中，NHL是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤(high-grade B cell lymphoma)、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤，边缘区淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤。在一些实施例中，NHL为复发性或难治性NHL。在一些实施例中，NHL为FL。在一些实施例中，NHL为DLBCL。在一些实施例中，NHL为MCL。在一些实施例中，DLBCL为复发性或难治性DLBCL。在一些实施例中，DLBCL为Richter转化。在一些实施例中，FL为复发性或难治性FL。在一些实施例中，FL为转化的FL。在一些实施例中，MCL为复发性或难治性MCL。在一些实施例中，B细胞增生性疾病是复发性和/或难治性的。
在上述任一方面的一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物是泊洛妥珠单抗或抗CD79b-MC-vc-PAB-MMAE。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物是泊洛妥珠单抗。
在上述任一方面的一些实施例中，双特异性抗体包含抗CD20臂，该抗CD20臂包含含有以下六个高变区(HVR)的第一结合结构域：(a)HVR-H1，其包含GYTFTSYNMH(SEQ ID NO：1)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含AIYPGNGDTSYNQKFKG(SEQ ID NO：2)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含VVYYSNSYWYFDV(SEQ ID NO：3)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含RASSSVSYMH(SEQ ID NO：4)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含APSNLAS(SEQ ID NO：5)的氨基酸序列；以及(f)HVR-L3，其包含QQWSFNPPT(SEQ ID NO：6)的氨基酸序列。在一些实施例中，双特异性抗体包含抗CD20臂，该抗CD20臂包含第一结合结构域，该第一结合结构域包含(a)重链可变(VH)结构域，其包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)轻链可变(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中所述的VH结构域和如(b)中所述的VL结构域。在一些实施例中，第一结合结构域包含VH结构域，其包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。
在上述任一方面的一些实施例中，双特异性抗体包含抗CD3臂，该抗CD3臂包含含有以下六个HVR的第二结合结构域：(a)HVR-H1，其包含NYYIH(SEQ ID NO：17)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含WIYPGDGNTKYNEKFKG(SEQ ID NO：18)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含DSYSNYYFDY(SEQ ID NO：19)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含KSSQSLLNSRTRKNYLA(SEQID NO：20)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含WASTRES(SEQ ID NO：21)的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含TQSFILRT(SEQ ID NO：22)的氨基酸序列。在一些实施例中，双特异性抗体包含抗CD3臂，该抗CD3臂包含第二结合结构域，该第二结合结构域包含(a)VH结构域，其包含与SEQ ID NO：23的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL结构域，其包含与SEQ ID NO：24的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中所述的VH结构域和如(b)中所述的VL结构域。在一些实施例中，第二结合结构域包含VH结构域，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列。
在一些实施例中，双特异性抗体包含(a)抗CD20臂，其包含(i)重链，该重链包含与SEQ ID NO：85的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，和(ii)轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：86的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；以及(b)抗CD3臂，其包含(i)重链，该重链包含与SEQ ID NO：83的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，和(ii)轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：84的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些抗体中，(a)抗CD20臂包含含有SEQ ID NO：85的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：86的氨基酸序列的轻链，并且(b)抗CD3臂包含含有SEQ ID NO：83的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：84的氨基酸序列的轻链。
在上述任一方面的一些实施例中，双特异性抗体为人源化抗体。在一些实施例中，双特异性抗体为嵌合抗体。在一些实施例中，双特异性抗体是结合CD20和CD3的抗体片段。在一些实施例中，该抗体片段选自由Fab、Fab′-SH、Fv、scFv和(Fab′)2片段所组成的组。在一些实施例中，双特异性抗体为全长抗体。在一些实施例中，双特异性抗体为IgG抗体。在一些实施例中，IgG抗体为IgG1抗体。在一些实施例中，IgG抗体包含在氨基酸残基N297(EU编号)处的导致糖基化不存在的突变。在一些实施例中，氨基酸残基N297处的突变是取代突变。在一些实施例中，氨基酸残基N297处的突变降低Fc区的效应子(effector)功能。在一些实施例中，突变为N297G或N297A突变。在一些实施例中，双特异性抗体包含在Fc区中的降低效应子功能的突变。在一些实施例中，该突变为取代突变。在一些实施例中，取代突变位于氨基酸残基L234、L235、D265和/或P329(EU编号)处。在一些实施例中，取代突变选自由以下项所组成的组：L234A、L235A、D265A和P329G。
在上述任一方面的一些实施例中，双特异性抗体包含一个或多个重链恒定结构域，其中，所述一个或多个重链恒定结构域选自：第一CH1(CH11)结构域、第一CH2(CH21)结构域、第一CH3(CH31)结构域、第二CH1(CH12)结构域、第二CH2(CH22)结构域和第二CH3(CH32)结构域。在一些实施例中，该一个或多个重链恒定结构域中的至少一者与另一个重链恒定结构域配对。在一些实施例中，CH31和CH32结构域分别包含突起或空腔，其中，CH31结构域中的突起或空腔分别可定位在CH32结构域的空腔或突起中。在一些实施例中，CH31和CH32结构域在该突起和空腔之间的界面处相遇。在一些实施例中，CH21和CH22结构域分别包含突起或空腔，其中，CH21结构域中的突起或空腔分别可定位在CH22结构域的空腔或突起中。在一些实施例中，CH21和CH22结构域在该突起和空腔之间的界面处相遇。
在一些实施例中，双特异性抗体的抗CD20臂进一步包含T366W和N297G取代突变(EU编号)。在一些实施例中，双特异性抗体的抗CD3臂进一步包含T366S、L368A、Y407V和N297G取代突变(EU编号)。在一些实施例中，(a)抗CD20臂进一步包含T366W和N297G取代突变，并且(b)抗CD3臂进一步包含T366S、L368A、Y407V和N297G取代突变(EU编号)。
在另一方面，本发明提供了一种治疗患有NHL的受试者的方法，该方法包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中莫苏尼妥珠单抗的C1D1为约1mg，莫苏尼妥珠单抗的C1D2为约2mg，并且莫苏尼妥珠单抗的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且(b)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)的莫苏尼妥珠单抗，其中莫苏尼妥珠单抗的C2D1等于或大于C1D3。
在又一方面，本发明提供了一种治疗患有NHL(例如，复发性和/或难治性NHL)的受试者的方法，该方法包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)泊洛妥珠单抗的单次剂量(C1D1)；和(ii)莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)和莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)，其中莫苏尼妥珠单抗的C1D1和C1D2各自在C1D1的泊洛妥珠单抗之后向受试者施用，其中莫苏尼妥珠单抗的C1D1为约1mg，莫苏尼妥珠单抗的C1D2为约2mg；并且(b)第二给药周期包括：(i)泊洛妥珠单抗的单次剂量(C2D1)；和(ii)莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C2D1)，其中莫苏尼妥珠单抗的C2D1为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg，并且泊洛妥珠单抗的C1D1和C2D2各自为约1.8mg/kg。
在进一步的方面，本发明提供了一种治疗患有NHL(例如，复发性和/或难治性NHL)的受试者的方法，该方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)第一剂量(C1D1)的莫苏尼妥珠单抗、第二剂量(C1D2)的莫苏尼妥珠单抗和第三剂量(C1D3)的莫苏尼妥珠单抗，其中莫苏尼妥珠单抗的C1D1为约1mg，莫苏尼妥珠单抗的C1D2为约2mg，并且莫苏尼妥珠单抗的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；和(ii)单次剂量(C1D1)的泊洛妥珠单抗；(b)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)的莫苏尼妥珠单抗和单次剂量(C2D1)的泊洛妥珠单抗；(c)第三给药周期包括单次剂量(C3D1)的莫苏尼妥珠单抗和单次剂量(C3D1)的泊洛妥珠单抗；(d)第四给药周期包括单次剂量(C4D1)的莫苏尼妥珠单抗和单次剂量(C4D1)的泊洛妥珠单抗；(e)第五给药周期包括单次剂量(C5D1)的莫苏尼妥珠单抗和单次剂量(C5D1)的泊洛妥珠单抗；(f)第六给药周期包括单次剂量(C6D1)的莫苏尼妥珠单抗和单次剂量(C6D1)的泊洛妥珠单抗；(g)第七给药周期包括单次剂量(C7D1)的莫苏尼妥珠单抗，并且不包含施用泊洛妥珠单抗；并且(h)第八给药周期包括单次剂量(C8D1)的莫苏尼妥珠单抗，并且不包括施用泊洛妥珠单抗，其中莫苏尼妥珠单抗的各单次剂量C2D1至C8D1约等于或小于C1D3，并且泊洛妥珠单抗的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在又一方面，本发明提供了一种治疗患有NHL(例如，复发性和/或难治性NHL)的受试者的方法，该方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括第一剂量(C1D1)的莫苏尼妥珠单抗、第二剂量(C1D2)的莫苏尼妥珠单抗和第三剂量的莫苏尼妥珠单抗，其中莫苏尼妥珠单抗的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，并且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；(b)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)的莫苏尼妥珠单抗和单次剂量(C2D1)的泊洛妥珠单抗；(c)第三给药周期包括单次剂量(C3D1)的莫苏尼妥珠单抗和单次剂量(C3D1)的泊洛妥珠单抗；(d)第四给药周期包括单次剂量(C4D1)的莫苏尼妥珠单抗和单次剂量(C4D1)的泊洛妥珠单抗；(e)第五给药周期包括单次剂量(C5D1)的莫苏尼妥珠单抗和单次剂量(C5D1)泊洛妥珠单抗；(f)第六给药周期包括单次剂量(C6D1)的莫苏尼妥珠单抗和单次剂量(C6D1)的泊洛妥珠单抗；(g)第七给药周期包括单次剂量(C7D1)的莫苏尼妥珠单抗，并且不包括施用泊洛妥珠单抗；并且(h)第八给药周期包括单次剂量(C8D1)的莫苏尼妥珠单抗并且不包含施用泊洛妥珠单抗，其中莫苏尼妥珠单抗的各单次剂量C2D1至C8D1约等于或小于C1D3并且各单次剂量泊洛妥珠单抗的C2D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在又一方面，本发明提供了一种治疗患有NHL的受试者的方法，该方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)第一剂量(C1D1)和第二剂量(C1D2)的莫苏尼妥珠单抗，其中莫苏尼妥珠单抗的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，并且C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg、1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)；和(ii)单次剂量(C1D1)的泊洛妥珠单抗；(b)第二个给药周期包括：(i)单次剂量(C2D1)的莫苏尼妥珠单抗，其中莫苏尼妥珠单抗的C2D1为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；和(ii)单次剂量(C2D1)的泊洛妥珠单抗；(c)第三给药周期包括单次剂量(C3D1)的莫苏尼妥珠单抗和单次剂量(C3D1)的泊洛妥珠单抗；(d)第四给药周期包括单次剂量(C4D1)的莫苏尼妥珠单抗和单次剂量(C4D1)的泊洛妥珠单抗；(e)第五给药周期包括单次剂量(C5D1)的莫苏尼妥珠单抗和单次剂量(C5D1)的泊洛妥珠单抗；(f)第六给药周期包括单次剂量(C6D1)的莫苏尼妥珠单抗和单次剂量(C6D1)的泊洛妥珠单抗；(g)第七给药周期包括单次剂量(C7D1)的莫苏尼妥珠单抗，并且不包含施用泊洛妥珠单抗；并且(h)第八给药周期包括单次剂量(C8D1)的莫苏尼妥珠单抗，并且不包括施用泊洛妥珠单抗，其中莫苏尼妥珠单抗的各单次剂量C2D1-C8D1约等于或小于C1D3，并且泊洛妥珠单抗的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在一些实施例中，NHL是侵袭性NHL(例如，新生(de novo)DLBCL、转化的FL或3b级FL)。在一些实施例中，NHL为DLBCL。在一些实施例中，NHL为R/R MCL。
在一个方面，本发明提供一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体的方法，该方法包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约2.0mg之间(例如，介于约0.05mg至约2mg之间、介于约0.1mg至约2mg之间、介于约0.5mg至约2mg之间、介于约0.5mg至约1.5mg之间、介于约0.8mg至约1.2mg之间、介于约0.5mg至约1mg之间或介于约1mg至约2mg之间，例如约0.5mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.5mg或约2mg)，双特异性抗体的C1D2介于约0.05mg至约5mg之间(例如，介于约0.1mg至约5mg之间、介于约0.1mg至约4mg之间、介于约0.1mg至约3mg之间、介于约0.5mg至约3mg之间、介于约1mg至约3mg之间、介于约1.5mg至约2.5mg之间、介于约1.8mg至约2.2mg之间、介于约3mg至约5mg之间、介于约2mg至约4mg之间或介于约1mg至约5mg之间；例如约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约1.8mg、约1.9mg、约2mg、约2.1mg、约2.2mg、约2.5mg、约3mg、约4mg或约5mg)，且双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；和(ii)单次剂量(C1D1)的抗CD79b抗体药物缀合物；并且(b)第二给药周期包括：(i)双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1在量上与C1D3大约相等；和(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1和抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1各自为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明提供一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体的方法，该方法包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中双特异性抗体的C1D1为约1mg，双特异性抗体的C1D2为约2mg，双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；和(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；并且(b)第二给药周期包括：(i)双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1在量上与C1D3大约相等；和(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1和抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1各自为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明提供一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体的方法，该方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约2.0mg之间(例如，介于约0.05mg至约2mg之间、介于约0.1mg至约2mg之间、介于约0.5mg至约2mg之间、介于约0.5mg至约1.5mg之间、介于约0.8mg至约1.2mg之间、介于约0.5mg至约1mg、或介于约1mg至约2mg之间，例如约0.5mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.5mg或约2mg)，双特异性抗体的C1D2介于约0.05mg至约5mg之间(例如，介于约0.1mg至约5mg之间、介于约0.1mg至约4mg之间、介于约0.1mg至约3mg之间、介于约0.5mg至约3mg、介于约1mg至约3mg之间、介于约1.5mg至约2.5mg之间、介于约3mg至约5mg之间、介于约2mg至约4mg之间或介于1mg至约5mg之间；例如，约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约1.8mg、约1.9mg、约2mg、约2.1mg、约2.2mg、约2.5mg、约3mg、约4mg或约5mg)，且双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；和(ii)单次剂量(C1D1)的抗CD79b抗体药物缀合物；(b)第二给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；(c)第三给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；(d)第四给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；(e)第五给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；(f)第六给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；(g)第七给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C7D1)并且不包含施用抗CD79b抗体药物缀合物；并且(h)第八给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C8D1)并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物，其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1-C8D1在量上大约等于C1D3，并且其中抗CD79b抗体药物缀合物的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明提供一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体的方法，该方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和双特异性抗体的第三剂量，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间，C1D2介于约0.05mg至约60mg之间，并且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；(b)第二给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；(c)第三给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；(d)第四给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和抗CD79b抗体药物缀合物单次剂量(C4D1)；(e)第五给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；(f)第六给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；(g)第七给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C7D1)并且不包含施用抗CD79b抗体药物缀合物；并且(h)第八给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C8D1)并且不包含施用抗CD79b抗体药物缀合物，其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1-C8D1在量上大约等于C1D3，其中抗CD79b抗体药物缀合物的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在一些实施例中，CD20阳性细胞增生性疾病是NHL。在一些实施例中，总体反应率为至少55％(例如，至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％；例如，介于55％和100％之间、介于55％和90％之间、介于55％和80％之间、介于55％和70％之间、介于55％和65％之间、介于55％和60％之间、介于60％和65％之间、介于60％和70％之间、介于60％和90％之间、或介于70％和90％之间；例如，约55％、约60％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％)。在一些实施例中，总体反应率为至少65％。在一些实施例中，完全反应率为至少45％(例如，至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、或至少95％；例如，介于45％和100％之间、介于45％和80％之间、介于45％和60％之间、介于45％和55％之间、介于45％和50％之间、介于50％和55％之间、介于50％和65％之间、介于50％和70％之间、介于60％和70％之间、或介于70％和90％之间；例如，约45％、约50％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％)。在一些实施例中，完全反应率为至少55％。
在一些实施例中，CD20阳性细胞增生性疾病是侵袭性NHL(例如，新生DLBCL、转化的FL或3b级FL)。在一些实施例中，总体反应率为至少50％(例如，至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、或至少95％；例如介于50％和100％之间、介于50％和80％之间、介于50％和60％之间、介于50％和55％之间、介于55％和60％之间、介于55％和65％之间、介于50％和70％之间、介于60％和70％、或介于70％和90％之间；例如约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％)。在一些实施例中，总体反应率为至少60％。在一些实施例中，完全反应率为至少35％(例如，至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％；例如，介于35％和100％之间、介于35％和80％之间、介于35％和60％之间、介于35％和55％之间、介于35％和50％之间、介于35％和45％之间、介于40％和60％之间、介于45％和50％之间、介于45％和55％之间、介于45％和60％之间、或介于50％和70％之间；例如，约35％、约40％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约55％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约95％)。在一些实施例中，完全反应率为至少45％。
在一些实施例中，CD20阳性细胞增生性疾病是NHL，并且其中受试者群体是CAR-T后受试者(例如，在施用第一研究治疗(例如，抗CD20/抗CD3双特异性抗体和/或抗CD79b抗体药物缀合物；例如，莫苏尼妥珠单抗和/或泊洛妥珠单抗)之前至少30天用CAR-T疗法治疗的患者)。在一些实施例中，总体反应率为至少50％(例如，至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、或至少95％；例如介于50％和100％之间、介于50％和80％之间、介于50％和60％之间、介于50％和55％之间、介于55％和60％之间、介于55％和65％之间、介于50％和70％之间、介于60％和70％、或介于70％和90％之间；例如约50％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％)。在一些实施例中，总体反应率为至少55％。在一些实施例中，完全反应率为至少20％(例如，至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、或至少90％；例如，介于20％和100％之间、介于20％和80％之间、介于20％和60％之间、介于20％和40％之间、介于20％和30％之间、介于20％和25％之间、介于25％和30％之间、介于25％和35％之间、介于25％和50％之间、介于30％和60％之间、或介于50％和70％之间；例如，约20％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约35％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％)。在一些实施例中，完全反应率为至少25％。
在一些实施例中，CD20阳性细胞增生性疾病是FL。在一些实施例中，总体反应率为至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、或至少99％；例如，介于80％和100％之间、介于80％和95％之间、介于80％和90％之间、介于80％和85％之间、介于85％和95％之间、介于90％和100％之间或介于95％和100％之间；例如、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、或约100％)。在一些实施例中，总体反应率为至少90％。在一些实施例中，完全反应率为至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、或至少99％；例如，介于80％和100％之间、介于80％和95％之间、介于80％和90％之间、介于80％和85％之间、介于85％和95％之间、介于90％和100％之间或介于95％和100％之间；例如、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、或约100％)。在一些实施例中，完全反应率为至少90％。
在一些实施例中，双特异性抗体是莫苏尼妥珠单抗。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物是泊洛妥珠单抗。
在任一上述方面的一些实施例中，该受试者为人。
附图说明
本申请文件中包含至少一张彩色附图。在提出请求并支付必要的费用后，专利局将提供带有彩色附图的本专利或专利申请的拷贝。
图1是示出在补充有人外周血单核细胞(PBMC)的NSG小鼠中抗CD20/抗CD3 T细胞依赖性双特异性(TDB)抗体(CD20 TDB)+/-抗CD79b(SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE(抗-CD79b-MC-v-PAB-MMAE)对抗WSUDLCL2-B细胞淋巴瘤细胞的组合疗效的图。从最左上方至最右下方，线条的顺序是5mg/kg CD20 TDB+无PBMC、载体+PBMC、1mg/kg CD20 TDB+PBMC、0.5mg/kgCD20 TDB+PBMC，5mg/kg CD20 TDB+PBMC、抗CD79b-MC-v-PAB-MMAE+PBMC、抗CD79b-MC-v-PAB-MMAE+无PBMC、抗CD79b-MC-v-PAB-MMAE+0.5mg/kg CD20 TDB+PBMC、和抗CD79b-MC-v-PAB-MMAE+1mg/kg CD20 TDB+PBMC。
图2是示出如实例1中所述治疗的个体小鼠的肿瘤体积随时间变化的一系列图。特别地，子图1对应于载体+PBMC；子图2对应于5mg/kg CD20 TDB+无PBMC；子图3对应于0.5mg/kg CD20 TDB+PBMC；子图4对应于1mg/kg CD20 TDB+PBMC；子图5对应于5mg/kg CD20 TDB+PBMC；子图6对应于抗CD79b-MC-v-PAB-MMAE+无PBMC；子图7对应于抗CD79b-MC-v-PAB-MMAE+PBMC；子图8对应于抗CD79b-MC-v-PAB-MMAE+0.5mg/kg CD20 TDB+PBMC；并且子图9对应于抗CD79b-MC-v-PAB-MMAE+1mg/kg CD20 TDB+PBMC。子图2-9中的虚线是指参考拟合(子图1中的载体+PBMC的参考拟合)。子图2-9中的黑色实线是指数据与每个相应子图的拟合。
图3提供描绘实例2中所述研究设计的概况的图像。2L+＝二线或之后；approx.＝大约；BR＝苯达莫司汀加利妥昔单抗；DLBCL＝弥漫性大B细胞淋巴瘤；FL＝滤泡性淋巴瘤；Pola＝泊洛妥珠单抗；R＝随机化；R/R＝复发性的或难治性的。
图4是描绘如实例2中所述的响应评估排程的概况的图像。BR＝苯达莫司汀加利妥昔单抗；CT＝计算机断层摄影(扫描)；PET-CT＝正电子发射断层扫描-计算机断层摄影(扫描)；Pola＝泊洛妥珠单抗。
图5是描绘在A、B和C组的剂量递增阶段期间莫苏尼妥珠单抗和泊洛妥珠单抗的给药的图像，如实例2中所述。DL1-DL3表示莫苏尼妥珠单抗两步分级剂量水平1-3。C＝周期(参考组/组群″C″除外)；D＝天；DL＝剂量水平；DLT＝剂量-限制毒性；PV＝泊洛妥珠单抗；MAD＝最大评估剂量。
图6是描绘A组的剂量限制性毒性(DLT)给药和评估期的排程的流程图，如实例2中所述。
图7是描绘B组的DLT给药和评估期的排程的流程图，如实例2中所述。
图8是描绘C组的DLT给药和评估期的排程的流程图，如实例2中所述。
图9是描绘初始研究治疗的持续时间的方案和在如实例2中所述研究治疗的初始八个周期之后，使用单独的莫苏尼妥珠单抗或莫苏尼妥珠单抗加泊洛妥珠单抗再治疗或继续研究治疗选项的流程图。
图10是表格，其报告在莫苏尼妥珠单抗与泊洛妥珠单抗联合治疗研究的22个可安全评估的患者中与莫苏尼妥珠单抗相关的所有不良事件的频率。表格顶行中报告的剂量反映了莫苏尼妥珠单抗的C1D1、C1D2和C1D3剂量。
图11是表格，其报告在莫苏尼妥珠单抗与泊洛妥珠单抗联合治疗研究的22个可安全评估的患者中与泊洛妥珠单抗相关的所有不良事件的频率。表格顶行中报告的剂量反映了莫苏尼妥珠单抗的C1D1、C1D2和C1D3剂量。
图12A和12B是描绘抗CD20/CD3联合治疗后代表性细胞因子水平的系列图。图12A描绘了培养上清液中的IFNγ水平，并且图12B描绘了培养上清液中的TNFα水平。来自两个健康供体(HD-1和HD-2)的经纯化的PBMC用100ng/mL的抗CD20/CD3双特异性抗体和另一种如所示的测试品处理。泊洛妥珠单抗、泊洛妥珠单抗抗体或gD-vcMMAE的浓度为μg/mL，而游离MMAE的浓度为nM，如所标记的。测定进行了两次；显示出平均细胞因子水平。
图13是描绘抗CD20/CD3联合治疗后T细胞活化的一系列图。来自两个健康供体(HD-1和HD-2)的经纯化的PBMC用100ng/mL的抗CD20/CD3双特异性抗体和另一种如所示的测试品处理。泊洛妥珠单抗、泊洛妥珠单抗抗体或gD-vcMMAE的浓度为μtg/mL，而游离MMAE的浓度为nM。T细胞活化被量化为CD69+/CD25+细胞在总CD8+T细胞中的百分比。测定进行了两次；显示出平均值。
具体实施方式
I.一般技术
本领域技术人员通常容易理解并且通常使用常规方法来使用本文描述或参考的技术和程序，诸如，例如，Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual3dedition(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.；CurrentProtocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel等人主编(2003))；丛书MethodsinEnzymology(Academic Press，Inc.)：PCR 2：A Practical Approach(M.J.MacPherson，B.D.Hames和G.R.Taylor主编(1995))，Harlow和Lane主编(1988)Antibodies，ALaboratory Manual，及AnimalCell Culture(R.I.Freshney主编(1987))；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait主编，1984)；Methods in MolecularBiology，Humana Press；Cell Biology：A Laboratory Notebook(J.E.Cellis主编，1998)AcademicPress；AnimalCell Culture(R.I.Freshney主编，1987)；Introduction toCell andTissue Culture(J.P.Mather和P.E.Roberts，1998)Plenum Press；Cell andTissueCulture：Laboratory Procedures(A.Doyle，J.B.Griffiths和D.G.Newell主编，1993-8)J.Wiley and Sons；Handbookof Experimental Immunology(D.M Weir和C.C.Blackwell主编)；Gene TransferVectors for Mammalian Cells(J.M.Miller和M.P.Calos主编，1987)；PCR：The Polymerase Chain Reaction(Mullis等人主编，1994)；CurrentProtocols in Immunology(J.E.Coligan等人主编，1991)；Short ProtocolsinMolecular Biology (Wiley andSons，1999)；Immunobiology(C.A.Janeway和P.Travers，1997)；Antibodies(P.Finch，1997)；Antibodies：A Practical Approach(D.Catty.主编，IRL Press，1988-1989)；MonoclonalAntibodies：A Practical Approach(P.Shepherd和C.Dean主编，Oxford University Press，2000)；UsingAntibodies：A Laboratory Manual(E.Harlow和D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press，1999)；TheAntibodies(M.Zanetti和J.D.Capra主编，Harwood Academic Publishers，1995)；以及Cancer：Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita等人主编，J.B.LippincottCompany，1993)。
II.定义
应当理解，本文所述的本发明的方面和实施例包括″包含″方面和实施例、″由其组成″和″基本上由其组成″。如本文所用，单数形式的″一种(a)″、″一个(an)″和″所述(该)″包括复数指示内容，除非另有说明。
如本文所用，术语″约″是指本技术领域技术人员易于知晓的各个值的通常误差范围。本文提及″约″值或参数包括(和描述)针对该值或参数本身的实施例。
在本文中可互换使用的生物标记物的″含量″、″水平″或″表达水平″为在生物样品中可检测水平。″表达″通常是指将信息(例如，基因编码和/或表观遗传的信息)转换为细胞中存在并在其中起作用的结构的过程。因此，如本文所用，″表达″可以指转录为多核苷酸、翻译为多肽或甚至多核苷酸和/或多肽修饰(例如，多肽的翻译后修饰)。转录的多核苷酸、翻译的多肽或多核苷酸和/或多肽修饰(例如，多肽的翻译后修饰)的片段也应视为已表达，无论它们源自通过选择性剪接或降解的转录本生成的转录本，还是源自多肽的翻译后加工(例如，通过蛋白水解)。″表达出的基因″包括那些以mRNA的形式转录成多核苷酸，然后翻译成多肽的基因，以及那些转录成RNA但未被翻译成多肽的基因(例如，转移和核糖体RNA)。表达水平可通过本领域的技术人员已知并且在本文中公开的方法进行测量。
本文所述各种生物标记物在样品中的存在和/或表达水平/量可以通过多种方法进行分析，其中许多方法是本领域已知的并且是技术人员所理解的，包括但不限于免疫组织化学(″IHC″)、蛋白质印迹分析、免疫沉淀、分子结合测定、ELISA、ELIFA、荧光活化细胞分选(″FACS″)、MassARRAY、蛋白质组学、基于血液的定量测定(例如，血清ELISA)、生化酶活性测定、原位杂交、荧光原位杂交(FISH)、Southern分析、Northern分析、全基因组测序、大规模平行DNA测序(例如，次世代测序)、聚合酶链反应(PCR)(包括定量实时PCR(qRT-PCR)和其他扩增类型检测方法，例如分支DNA、SISBA、TMA)、RNA-Seq、微阵列分析、基因表达谱分析和/或基因表达的系列分析(″SAGE″)，以及可以通过蛋白质、基因和/或组织分析执行的多种测定中的任何一种。也可使用多重免疫测定，例如，可从RulesBased Medicine或Meso Scale Discovery(″MSD″)获得的那些测定法。
术语″癌症″和″癌性″是指或描述哺乳动物中通常以不受调节的细胞生长为特征的生理状况。癌症的实例包括但不限于血液癌症，例如成熟B细胞癌，诸如非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其可能是复发性和/或难治性NHL，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，其可能是复发性和/或难治性DLBCL，滤泡性淋巴瘤(FL)，其可能是复发性和/或难治性FL和/或转化FL，以及套细胞淋巴瘤(MCL)，其可能是复发性和/或难治性MCL。DLBCL包括Richter转化、生发中心B细胞样(GCB)DLBCL和活化B细胞样DLBCL。癌症的其他具体实例包括急性髓细胞性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞性白血病(SLL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LL)、Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、B细胞前淋巴细胞白血病、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、无法分类的脾淋巴瘤/白血病、脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病变体、重链疾病、α重链疾病、V重链疾病、μ重链疾病、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤、骨外浆细胞瘤、粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、结边缘区淋巴瘤、小儿淋巴结边缘区淋巴瘤、小儿滤泡性淋巴瘤、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、中枢神经系统的原发性DLBCL、原发性皮肤DLBCL，腿型、老年人EBV阳性DLBCL、慢性炎症相关的DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿病、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、HHV8相关多中心Castleman病中出现的大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤：无法分类且具有介于DLBCL和伯基特氏淋巴瘤之间的特征的B细胞淋巴瘤、以及无法分类且具有介于DLBCL和典型霍奇金淋巴瘤之间的特征的B细胞淋巴瘤。癌症的进一步实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤，包括B细胞淋巴瘤。此类癌症的更具体实例包括但不限于多发性骨髓瘤(MM)；低度/滤泡性NHL；小淋巴细胞(SL)NHL；中度/滤泡性NHL；中度弥漫性NHL；高度免疫母细胞NHL；高度淋巴母细胞NHL；高度非核裂小细胞NHL；大块疾病NHL；爱滋病相关淋巴瘤；和急性淋巴细胞白血病(ALL)；慢性粒细胞性白血病；和移植后淋巴增生性疾病(PTLD)。在一些实施例中，NHL可以包括侵袭性NHL，包括新生DLBCL、转化的FL和3b级FL。
如本文所用，术语″肿瘤″是指所有赘生性细胞生长和增殖，无论恶性或良性，以及所有癌前和癌性细胞和组织。如本文中所提及，术语″癌症″、″癌性″、″细胞增生性疾病″、″增生性病症″和″肿瘤″不相互排斥。
″病症″为将受益于治疗的任何病况，其包括但不限于包括使哺乳动物易患相关病症的病理性病况的慢性和急性病症或疾病。
术语″细胞增生性疾病″和″增生性疾病″是指与某种程度的异常细胞增殖相关的疾患。在一个具体实例中，细胞增生性疾病为癌症。在另一实施例中，细胞增生性疾病为肿瘤。
术语″B细胞增生性疾病″或″B细胞恶性肿瘤″是指与某种程度的异常B细胞增殖相关的疾病，包括例如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。在一个实施例中，B细胞增生性疾病是淋巴瘤，诸如非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括例如复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如复发性或难治性DLBCL)、FL(例如复发性或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发或难治性MCL)。在另一实施例中，B细胞增生性疾病是白血病，诸如慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在又一实施例中，B细胞增生性疾病是中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)。
如本文中所使用的″治疗(treatment)″(及其语法变体，诸如″治疗(treat)″或″治疗(treating)″)，是指试图改变受治疗个体的疾病自然病程的临床干预，并且可进行预防或在临床病理过程中进行。期望的治疗效果包括但不限于预防疾病的发生或复发、减轻症状、减轻疾病的任何直接或间接病理后果、预防转移、降低疾病进展的速度、改善或减轻疾病状态、缓解或改善预后。在一些实施例中，本发明可延迟疾病的发展或减慢疾病的进展。
如本文所用，″施用″是指给予受试者一定剂量的化合物(例如，抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体)或组合物(例如，药物组合物，例如包含抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体的药物组合物)的方法。本文所述的方法中所用的化合物和/或组合物可经下列途径施用：例如，静脉内(例如，通过静脉内输注)、皮下、肌内、皮内、经皮、动脉内、腹膜内、病灶内、颅内、关节内、前列腺内、胸膜内、气管内、鼻内、玻璃体内、阴道内、直肠内、局部、瘤内、腹腔内、结膜下、囊内、粘膜、心包内、脐内、眼内、口服、外用、局部、通过吸入、通过注射、通过输注、通过连续输注、通过局部直接灌注直接浸浴靶细胞、通过导管、通过灌洗、以乳霜或以脂质组合物。施用方法可以根据多种因素而变化(例如，施用的化合物或组合物以及待治疗的病状、疾病或疾患的严重程度)。
本文所述的治疗剂的″固定″或″统一″剂量(例如，抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体)是指无需考虑患者的体重或体表面积(BSA)，即对受试者施用的剂量。因此，固定或统一剂量不以mg/kg或mg/m2的剂量提供，而以治疗剂的绝对量(例如，mg)提供。
″受试者″、″患者″或″个体″为哺乳动物。哺乳动物包括但不限于灵长类动物(例如人类和非人类灵长类动物诸如猴子)、驯养动物(例如牛、羊、猫、狗和马)、兔和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。在某些实施例中，受试者、患者或个体为人类。
"CAR-T后的受试者″或″CAR-T后的患者″是先前已接受CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)疗法治疗的受试者或患者。通常，受试者或患者在施用随后的非CAR-T治疗之前也经历了最短的等待期。在一些实施例中，CAR-T后的受试者或患者在首次施用非CAR-T治疗前至少30天接受CAR-T治疗。在一些实施例中，非CAR-T治疗是抗CD20/抗CD3双特异性抗体(例如，莫苏尼妥珠单抗)、抗CD79b抗体药物缀合物(例如，泊洛妥珠单抗)或其组合。
如本文所用，″完全反应″或″CR″是指所有靶病灶(即，所有疾病迹象)消失。
如本文所用，″部分反应″或″PR″是指靶病灶的最长直径(SLD)的和相比于基线SLD减小至少30％，或靶病灶的直径的乘积(SPD)相比于基线SPD减小至少50％。
如本文所用，″客观反应率″(ORR)是指完全反应(CR)率与部分反应(PR)率的和。
如本文所用，″客观反应持续时间″(DOR)被定义为从记录的对疾病进展的客观反应首次出现到发生疾病进展或末次接受治疗后30天内因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。
″持续反应″是指停止治疗后对减少肿瘤生长的持续作用。例如，与施用阶段开始时的大小相比，肿瘤大小可保持不变或减小。在一些实施例中，持续反应的持续时间至少与治疗持续时间相同，或为治疗持续时间的至少1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍。
对药物治疗和类似措词产生的受试者的″有效反应″或受试者的″反应″是指赋予具有或患有疾病或疾患(诸如癌症)风险的受试者的临床或治疗获益。在一个实施例中，此类益处包括以下一项或多项：延长存活期(包括总存活和疾病无进展存活)；产生客观反应(包括晚期反应或部分反应)；或改善癌症的体征或症状。
对治疗″无有效反应″的受试者是指不具有以下项中任一者的受试者：延长存活(包括总存活和疾病无进展存活)、产生客观反应(包括晚期反应或部分反应)；或改善癌症的体征或症状。
如本文所用，″存活期″是指受试者仍存活，包括总存活以及无进展存活。
如本文所用，″总存活(overall survival)″(OS)是指一组受试者在特定时间段(例如，从诊断或治疗开始算起的1年或5年)后仍然存活的百分比。
如本文所用，″无进展存活″(PFS)是指在治疗期间和之后待治疗的疾病未恶化的时间长度。无进展存活可包括受试者发生完全反应或部分反应的时间以及受试者疾病无变化的时间。
如本文所用，″疾病无变化″或″SD″是指以治疗开始以来的最小SLD为参考，靶病变既未萎缩至满足PR的要求又未增大至满足PD的要求。
如本文所用，″疾病进展″或″PD″是指从治疗开始以来记录的靶病灶的SLD的和相比于最小SLD增加至少20％，或靶病灶的SPD的和相比于最小SPD增加至少50％或出现一个或多个新病灶。
如本文所使用，病症或疾病的″延迟进展″是指延缓、阻碍、减缓、延迟、稳定和/或推迟疾病或病症(例如CD20阳性细胞增生性疾病(例如B细胞增生性疾病，例如NHL(例如DLBCL、FL、或MCL))的发展。此延缓可具有不同时间长度，取决于所治疗的疾病和/或个体的病史。对本领域技术人员来说显而易见的是，充分或显著延迟可实际上涵盖预防，使得该个体不发展该疾病。例如，可延缓晚期癌症，诸如癌转移发展。
″减少或抑制″是指导致总体降低例如20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更大的能力。在某些实施例中，减少或抑制可以指相对于使用非分级给药方案用抗CD20/抗CD3双特异性抗体进行治疗，使用本发明的分级剂量递增给药方案用抗CD20/抗CD3双特异性抗体进行治疗后，减少或抑制不希望的事件，诸如细胞因子驱动的毒性(例如，细胞因子释放综合征(CRS))、输注相关反应(IRR)、巨噬细胞活化综合征(MAS)、神经毒性、严重肿瘤溶解综合征(TLS)、中性粒细胞减少症、血小板减少症、肝酶升高和/或中枢神经系统(CNS)毒性。在其他实施例中，减少或抑制可涉及经抗体Fc区介导的抗体效应子功能，此类效应子功能具体包括补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和抗体-依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。
如本文所用，术语″减少或抑制癌症复发″是指减少或抑制肿瘤或癌症复发或肿瘤或癌症进展。
″延长存活期″是指接受治疗的受试者相对于未经治疗的受试者(例如，相对于未经药物治疗的受试者)、或相对于未以指定水平表达生物标记物的受试者和/或相对于接受已批准的抗肿瘤药物治疗的受试者，总存活或无进展存活增加。客观反应是指可测量的反应，包括完全反应或部分反应。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语″蛋白质″是指来自任何脊椎动物来源的任何天然蛋白质，该脊椎动物包括哺乳动物，诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖″全长″未经加工的蛋白质以及在细胞中加工产生的任何形式的蛋白质。该术语也涵盖天然生成的蛋白质变体，例如，剪接变体或等位基因变体。
本文中的术语″抗体″以最广义使用且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，只要其等展示出预期抗原结合活性即可。
″抗体片段″是指除完整抗体以外的分子，其包含结合完整抗体所结合抗原的完整抗体的一部分。抗体片段的实例包括(但不限于)Fv、Fab、Fab′、Fab′-SH、F(ab′)2、双体抗体、线性抗体、单链抗体分子(例如scFv)和由抗原片段形成的多特异性抗体。
术语″全长抗体″、″完整抗体″和″全抗体″在本文中可互换使用，是指具有与天然抗体结构基本上类似的结构的抗体或具有含有本文定义的Fc区的重链的抗体。
″结合结构域″是指与靶表位、抗原、配体或受体特异性结合的化合物或分子的一部分。结合结构域包括但不限于抗体(例如，单克隆、多株、重组、人源化和嵌合抗体)、抗体片段或其部分(例如，Fab片段，Fab′2、scFv抗体、SMIP、结构域抗体、双体抗体、微抗体、scFv-Fc、亲合体(affibody)、纳米抗体和抗体的VH结构域和/或VL结构域)、受体、配体、适体、和具有确定结合配偶体的其他分子。
本文中的术语″Fc区″，用于定义包含至少一部分恒定区域的免疫球蛋白重链的C末端区。该术语包括天然序列Fc区和变体Fc区。在一个实施例中，人IgG重链Fc区从Cys226或Pro230延伸至重链的羧基末端。然而，Fc区的C末端赖氨酸(Lys447)可以存在或可以不存在。除非本文另有说明，否则Fc区或恒定区中氨基酸残基的编号根据EU编号系统(也称为EU指数)进行，如Kabat等人所述(Sequencesof Proteins of Immunological Interest，5thEd.Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD，1991)(另见上文)。
抗体的″类别(class)″是指为其重链所具有的恒定结构域或恒定区的类型。有五大类抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，且彼等中的几种可进一步分为亚类(同种型(isotype))，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。
如本文所用，术语IgG″同种型″或″亚类″是指由其恒定区的化学和抗原特性所定义的免疫球蛋白的任何亚类。
″框架(framework)″或″FR″是指除高变区(hypervariable region)(HVR)残基之外的可变结构域残基。可变结构域的FR通常由四个FR结构域组成：FRI、FR2、FR3、和FR4。因此，HVR和FR序列通常以如下顺序出现在VH(或VL)中：FRI-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
″人共有框架″是代表一系列人免疫球蛋白VL或VH框架序列中最常见的氨基酸残基的框架。通常，人免疫球蛋白VL或VH序列的选择来自可变结构域序列的亚组。通常，序列的亚组是如Kabat等人在Sequences of Proteins of Immunological Interest(第5版，NIH Publication 91-3242，Bethesda MD(1991)，第1-3卷)中所述的亚组。在一实施例中，对于VL而言，亚组为如Kabat等人在上述文献中所述的亚组κI。在一个实施例中，对于VH，亚组为如Kabat等人在上述文献中所述的亚组III。
″受体人框架(acceptor human framework)″为本文中的目的是如下述定义的衍生自人免疫球蛋白框架或人共有框架、包含轻链可变结构域(VL)框架或重链可变结构域(VH)框架的氨基酸序列的框架。″衍生自(derived from)″人免疫球蛋白框架或人共有框架的受体人框架可包含与这些为相同的氨基酸序列，或其可含有氨基酸序列的变化。在一些实施例中，氨基酸变化数为10或更少、9或更少、8或更少、7或更少、6或更少、5或更少、4或更少、3或更少、或2或更少。在一些实施例中，VL受体人类框架与VL人类免疫球蛋白框架序列或人类共同框架序列的序列相同。
″人源化(humanized)″抗体是指包含来自非人HVR的氨基酸残基和来自人FR的之氨基酸残基的嵌合抗体。在某些实施例中，人源化抗体可包含基本上所有至少一个(且通常两个)可变结构域，其中所有或基本上所有HVR(例如CDR)对应于非人抗体的那些，及所有或基本上所有FR对应对于人抗体的那些。人源化抗体任选地可包含衍生自人抗体的抗体恒定区的至少一部分。抗体(例如非人抗体)的″人源化形式(humanized form)″是指已经历人源化的抗体。
″人抗体″是这样的抗体，该抗体具有的氨基酸序列对应于由人或人细胞产生的抗体的氨基酸序列，或来源于利用人抗体库或其他人抗体编码序列的非人源的抗体的氨基酸序列。人抗体的该定义特定地排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。人抗体可使用本领域中已知的各种技术(包括噬菌体展示文库)来生产。Hoogenboom和Winter，J.Mol.Biol.，227：381(1991)；Marks等人，J.Mol.Biol.，222：581(1991)。可用于制备人单克隆抗体的方法也描述于：Cole等人，Monoclonal Antibodiesand Cancer Therapy，AlanR.Liss，第77页(1985)；Boerner等人，J.Immunol.，147(1)：86-95(1991)。另见van Dijk和van de Winkel，Curr.Opin.Pharmacol.，5：368-74(2001)。可通过将抗原施用转基因动物来制备人抗体，该转基因动物已被修饰以反应于抗原攻击而产生这种抗体，但其内源基因座已失去功能，例如，异源小鼠(参见例如关于XENOMOUSETM技术的美国第6,075,181和6,150,584号专利)。关于通过人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体，另见例如，Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，103：3557-3562(2006)。
术语″嵌合″抗体是指这样的抗体，其中重链和/或轻链的一部分源自特定来源或物种，而重链和/或轻链的其余部分源自不同来源或物种。
术语″可变区″或″可变结构域″是指参与抗体与抗原结合的抗体重链或轻链的结构域。天然抗体的重链和轻链(分别为VH和VL)的可变结构域通常具有类似的结构，且每个结构域均包含四个保守框架区(FR)和三个高变区(HVR)。(例如参见Kindt等人，KubyImmunology，第6版，W.H.Freeman and Co.，第91页(2007)。)单个VH或VL结构域可能足以赋予抗原结合特异性。此外，可以使用VH或VL结构域从结合抗原的抗体中分离结合特定抗原的抗体，以分别筛选互补VL或VH结构域的文库。参见，例如，Portolano等人，J.Immunol.150：880-887(1993)；Clarkson等人，Nature 352：624-628(1991)。
如本申请所用，术语″高变区″或″HVR″是指抗体可变结构域的每个区域，该区域在序列中是个高变的(″互补决定区″或″CDR″)和/或形成结构上定义的环(″高变环″)和/或包含抗原接触残基(″抗原接触″)。一般而言，抗体包含六个HVR；三个在VH中(H1、H2、H3)，以及三个在VL中(L1、L2、L3)。在本文中，示例性HVR包括：
(a)高变环存在于氨基酸残基26-32(L1)、50-52(L2)、91-96(L3)、26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)处(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196：901-917(1987))；
(b)CDR存在于氨基酸残基24-34(L1)、50-56(L2)、89-97(L3)、31-35b(H1)、50-65(H2)及95-102(H3)(Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD(1991))；
(c)抗原接触处存在于氨基酸残基27c-36(L1)、46-55(L2)、89-96(L3)、30-35b(H1)、47-58(H2)和93-101(H3)(MacCallum等人，J.Mol.Biol.262：732-745(1996))；以及
(d)(a)、(b)和/或(c)的组合，包括HVR氨基酸残基46-56(L2)、47-56(L2)、48-56(L2)、49-56(L2)、26-35(H1)、26-35b(H1)、49-65(H2)、93-102(H3)和94-102(H3)。
除非另有说明，否则可变结构域中的HVR残基和其他残基(例如FR残基)在本文中是根据Kabat等人(同前述)编号。
″免疫缀合物″是与一个或多个异源分子结合的抗体，其包括但不限于细胞毒性剂。在某些实施例中，免疫缀合物是抗体药物缀合物。在某些实施例中，抗体药物缀合物是抗CD79b抗体药物缀合物，诸如泊洛妥珠单抗、抗CD79b-MC-vc-PAB-MMAE、或US 8,088,378和/或US 2014/0030280中所述的抗CD79b抗体药物缀合物。
″分离的″抗体是从其自然环境的组分中分离出来的抗体。在一些实施例中，将抗体纯化至大于95％或99％纯度，通过(例如)电泳(例如SDS-PAGE、等电聚焦(IEF)、毛细管电泳)或色谱(例如，离子交换或反相HPLC)来测定。关于评估抗体纯度的方法的综述，参见例如Flatman等人，J.Chromatogr.B848：79-87(2007)。
如本文所用的术语″单克隆抗体″是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，即，除了可能的变异抗体(例如，含有天然存在的突变或在单克隆抗体制剂的生产过程中产生，此类变体通常以少量形式呈递)之外，包含该群体的各个抗体是相同的和/或结合相同的表位。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，单克隆抗体制剂中的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。因此，修饰词″单克隆″表示抗体的特征是获自基本上同质的抗体群体，且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，根据本发明的单克隆抗体可以通过多种技术制备，包括但不限于杂交瘤方法、重组DNA方法、噬菌体展示方法，以及利用含有全部或部分人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法，在本文中描述了用于制备单克隆抗体的此类方法和其他示例性方法。
″裸抗体″是指未与异源部分(例如，细胞毒性部分)或放射性标记结合的抗体。裸抗体可存在于药物制剂中。
″天然抗体″是指具有不同结构的天然生成的免疫球蛋白分子。例如，天然IgG抗体是约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白，由经二硫键合的两条相同轻链和两条相同重链组成。从N末端至C末端，每条重链具有可变区(VH)，也称为可变重链结构域或重链可变结构域，接着是三个恒定结构域(CH1、CH2和CH3)。类似地，从N末端至C末端，每条轻链具有可变区(VL)，也称为可变轻链结构域或轻链可变结构域，接着是轻链恒定(CL)结构域。基于其恒定结构域的氨基酸序列，抗体的轻链可被归类为两种类型中的一种，称为卡帕(K)和兰姆达(λ)。
″亲和力″是指分子(例如抗体)的单一结合位点与其结合配偶体(例如抗原)之间的非共价相互作用总和的强度。除非另有说明，否则如本文中所使用的″结合亲和力″，是指反映结合对成员(例如抗体和抗原)之间1∶1相互作用的内在结合亲和力。分子X对于其配偶体Y的亲和力通常可通过解离常数(KD)来表示。可以通过本领域已知的常规方法测量亲和力，包括那些本文所述的方法。下面描述了用于测量结合亲和力的具体的说明性和示例性实施例。
术语″亲和力成熟″的抗体是指在一或多个高变区(HVR)中具有一种或多种变化的抗体，与不具有这些变化的亲本抗体相比，此类变化引起该抗体对抗原的亲和力的改善。
术语″抗CD3抗体″和″结合至CD3的抗体″是指能够以足够亲和力结合CD3，从而使得该抗体可用作靶向CD3的诊断剂和/或治疗剂的抗体。在一个实施例中，抗CD3拮抗剂抗体与无关、非CD3蛋白质结合的程度低于该抗体与CD3结合约10％，其通过例如放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施例中，结合CD3的抗体具有解离常数(KD)为≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM、或≤0.001nM(例如，10-8M或更小，例如10-8M至10-13M，例如，10-9M至10-13M)。在某些实施例中，抗CD3拮抗剂抗体结合至CD3的抗原表位，其在不同物种的CD3是保守的。
术语″抗CD20抗体″和″结合至CD20的抗体″是指能够以足够亲和力结合CD20，从而使得该抗体可用作靶向CD20的诊断剂和/或治疗剂的抗体。在一个实施例中，抗CD20拮抗剂抗体与无关、非CD20蛋白质结合的程度低于该抗体与CD20结合约10％，其通过例如放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施例中，结合至CD20的抗体的解离常数(KD)是≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM、或≤0.001nM(例如10-8M或更低，例如10-8M至10-13M，或例如10-9至10-13M)。在某些实施例中，抗CD20拮抗剂抗体结合至CD20的抗原表位，其在不同物种的CD20是保守的。
术语″抗CD20/抗CD3双特异性抗体(anti-CD20/anti-CD3 bispecificantibody)″、″双特异性抗CD20/抗CD3抗体(bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibody)″和″与CD20和CD3结合的抗体(antibody that binds to CD20 and CD3)″或其变体是指能够以足够亲和力与CD20和CD3结合，从而使得该抗体可用作靶向CD20和/或CD3的诊断剂和/或治疗剂的多特异性抗体(例如，双特异性抗体)。在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体与无关、非CD3蛋白质和/或非CD20蛋白质结合的程度低于该抗体与CD3和/或CD20结合约10％，其通过例如放射免疫测定法(RIA)所测量的。在某些实施例中，与CD20和CD3结合的抗体的解离常数(KD)是≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM、或≤0.001nM(例如10-8M或更低，例如10-8M至10-13M，或例如10-9至10-13M)。在某些实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体与在来自不同物种的CD3之间保守的CD3抗原表位和/或在来自不同物种的CD20之间保守的CD20抗原表位结合。在一些情况下，抗CD20/抗CD3双特异性抗体是莫苏尼妥珠单抗(也称为BTCT4465A或RG 7828)，如国际非专利药品名称(INN)清单117(WHO药物信息，第31卷，第2号，2017年，第304-305页)所定义的。
如本文所用，术语″结合″、″特异性结合″或″具有特异性″是指可测量和可再现的相互作用，诸如靶与抗体之间的结合，在存在分子(包括生物分子)的异质群体的存在下，其确定靶标的存在。例如，与靶(可为表位)特异性结合的抗体是与该靶标结合的亲和力、结合性或容易程度和/或持续时间优于与其他靶标结合的亲和力、结合性或容易程度和/或持续时间的抗体。在一个实施例中，抗体与无关靶结合的程度低于靶标结合约10％，其通过例如放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施例中，与靶特异性结合的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(KD)。在某些实施例中，抗体特异性结合至不同物种蛋白质中保守的蛋白质上的抗原表位。在另一实施例中，特异性结合可以包括但不要求排他结合。如本文所用的该术语可通过以下方法展示，例如：分子对靶具有10-4M或者10-5M或更低、或者10-6M或更低、或者10-7M或更低、或者10-8M或更低、或者10-9M或更低、或者10-10M或更低、或者10-11M或更低、或者10-12M或更低之KD或在10-4M至10-6M或10-6M至10-10M或10-7M至10- 9M范围内的KD。本领域的技术人员将理解，亲和力与KD值成反比。对抗原的高亲和力通过低KD值来测量。在一个实施例中，术语″特异性结合″是指分子结合至特定多肽或特定多肽上的抗原表位而基本上不结合任何其他多肽或多肽抗原表位的结合。
相对于参考多肽序列的″百分比(％)氨基酸序列同一性″，是指候选序列中氨基酸残基与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的百分比，在比对序列并引入差异后(如有必要)，可实现最大的序列同一性百分比，并且不考虑将任何保守取代作为序列同一性的一部分。为确定氨基酸序列同一性百分比的目的而进行的比对可透过本领域中技术范围内的各种方式实现，例如，使用公众可取得的电脑软体诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域的技术人员可确定用于比对序列的合适参数，包括在所比较的序列全长上实现最大比对所需的任何算法。然而，出于本文的目的，使用序列比较计算机程序ALIGN-2产生％氨基酸序列同一性值。ALIGN-2序列比较计算机程序由基因泰克公司(Genentech，Inc.)编写，源代码已与用户文档一起存档于美国版权局，华盛顿特区，20559，并以美国版权注册号TXU510087进行注册。ALIGN-2程序可从加利福尼亚南旧金山的基因泰克公司(Genentech，Inc.)公众可取得，也可以从源代码进行编译。ALIGN-2程序应经编译以在UNIX操作系统上使用，所述UNIX操作系统包括数字UNIX V4.0D。所有序列比较参数均由ALIGN-2程序设置，并且没有变化。
在采用ALIGN-2进行氨基酸序列比较的情况下，给定氨基酸序列A与给定氨基酸序列B的氨基酸序列一致性％(其可以替代地表达为给定氨基酸序列A具有或包含与给定氨基酸序列B的某一氨基酸序列一致性％)计算如下：
100乘以分数X/Y
其中X是序列比对程序ALIGN-2在A与B程序比对中评分为同一匹配的氨基酸残基数，Y是B中氨基酸残基的总数。应当理解的是，在氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度的情况下，A与B的％氨基酸序列同一性将不等于B与A的％氨基酸序列同一性。除非另有特别说明，否则如前一段所述，使用ALIGN-2计算机程序获得本文使用的所有％氨基酸序列同一值。
术语″药物制剂″是指以下制剂，其形式为允许其中所含的活性成分的生物活性有效，并且不包含对制剂将施用的受试者具有不可接受的毒性的其他组分。
″药用载体″是指药物制剂中除对受试者无毒的活性成分以外的成分。药用载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
如本文所用，术语″化学治疗剂″是指可用于治疗癌症的化合物，癌症为诸如CD20阳性细胞增生性疾病(例如，B细胞增生性疾病(例如，复发性或难治性B细胞增生性疾病)，例如，非霍奇金淋巴瘤(NHL；例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL；例如，Richter′s转化)、滤泡性淋巴瘤(FL；例如，1级FL、2级FL、3级FL(例如3a级FL、3b级FL)或转化的FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)或边缘区淋巴瘤(MZL))或慢性淋巴细胞白血病(CLL)，例如复发性或难治性NHL(例如，复发性或难治性DLBCL、复发性或难治性FL、复发性或难治性MCL或边缘区淋巴瘤(MZL))或复发性或难治性CLL)。化学治疗剂的实例包括EGFR抑制剂(包括小分子抑制剂(例如埃罗替尼(Genentech/OSI Pharm.)；PD 183805(CI 1033，2-丙烯酰胺、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-、二氢氯化物，PfizerInc.)；ZD1839，吉非替尼/>4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯乙基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟基苯基)-4-[(1-苯乙基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺)(Wyeth)；AG1478(Pfizer)；AG1571(SU 5271；Pfizer)；和双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如拉帕替尼(/>GSK572016或N-[3-氯-4-[(3氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺))；酪氨酸激酶抑制剂(例如EGFR抑制剂；小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如TAK165(Takeda)；CP-724，714，ErbB2受体酪氨酸激酶的口服选择性抑制剂(Pfizer和OSI)；优先结合EGFR但同时抑制HER2和EGFR过度表达细胞的双重HER抑制剂，诸如EKB-569(商购自Wyeth)；PKI-166(Novartis)；pan-HER抑制剂，诸如卡那替尼(CI-1033；Pharmacia)；抑制Raf-1信号传导的Raf-1抑制剂，诸如反义药剂ISIS-5132(ISIS Pharmaceuticals)；非HER靶向的酪氨酸激酶抑制剂，诸如甲磺酸伊马替尼(/>Glaxo SmithKline)；多重靶向的酪氨酸激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(/>Pfizer)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如瓦他拉尼(PTK787/ZK222584，Novartis/Schering AG)；MAPK细胞外调节激酶I抑制剂CI-1040(Pharmacia)；喹唑啉，诸如PD 153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶；嘧啶并嘧啶；吡咯并嘧啶，诸如CGP59326、CGP 60261和CGP 62706；吡咯并嘧啶p、4-(苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；姜黄素(二呋喃甲酰甲烷，4，5-双(4-氟苯胺基)邻苯二甲酰亚胺)；含有硝基噻吩部分的tyrphostine；PD-0183805(Warner-Lamber)；反义分子(例如与HER编码的核酸结合的HER)；喹恶啉(美国专利第5,804,396号)；tryphostins(美国专利第5,804,396号)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；pan-HER抑制剂，诸如CI-1033(Pfizer)；Affinitac(ISIS 3521；Isis/Lilly)；PKI 166(Novartis)；GW2016(Glaxo SmithKline)；CI-1033(Pfizer)；EKB-569(Wyeth)；塞马昔尼(Pfizer)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；INC-1C11(Imclone)；和雷帕霉素(sirolimus，/>))；蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米(/>Millennium Pharm.)；双硫仑；表没食子儿茶素没食子酸酯；盐孢菌素A；卡非佐米；17-AAG(格尔德霉素)；根赤壳菌素；乳酸脱氢酶A(LDH-A)；氟维司群(/>AstraZeneca)；来曲唑(/>Novartis)；非那苏酸(/>Novartis)；奥沙利铂(/>Sanofi)；5-FU(5-氟尿嘧啶)；亚叶酸；洛那法尼(SCH 66336)；索拉非尼(/>Bayer Labs)；AG1478，烷化剂，诸如噻替哌和/>环磷酰胺；烷基磺酸酯，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，诸如苯佐替派、卡巴醌、美妥替派和乌瑞替派；乙烯亚胺类和甲基三聚氰胺类，包括曲他胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；番荔枝内酯类(具体而言，布拉他辛和布拉他辛酮)；喜树碱(包括拓扑替康和伊立替康)；苔藓抑素；卡利他汀；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素(特别地为念珠藻素1和念珠藻素8)；肾上腺皮质类固醇(包括泼尼松和泼尼松龙)；醋酸环丙孕酮；5α-还原酶，包括(非那雄胺和度他雄胺)；伏立诺他、罗米地辛、泛比司他、丙戊酸、莫西司他(mocetinostat)、多拉他汀(dolastatin)；阿地白细胞介素、滑石、杜卡霉素(包括合成类似KW-2189和CB1-TM1)；五加苷素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥、氯苯哌嗪、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲氮芥、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲洛磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uracil mustard)；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫斯汀、尼莫斯汀和拉尼莫斯汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1和加利车霉素ω1(AngewChem.Intl.Ed.Engl.199433：183-186)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐，诸如氯膦酸盐；艾司米星；以及新抑癌菌素(neocarzinostatin)发色团和相关的发色蛋白烯二炔类抗生素发色团；阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、道诺霉素、地托比星(detorubicin)、6-叠氮-5-氧代-L-正亮氨酸、/>(阿霉素)、吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯啉合-阿霉素和脱氧阿霉素、表柔比星、伊索比星、伊达比星、马塞罗霉素(marcellomycin)；丝裂霉素，诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、甲基丝裂霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素、链脲佐菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他汀、佐柔比星；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲蝶呤；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、多西氟啶、依诺他宾、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素类药物，诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛斯坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；倍曲布西(bestrabucil)；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺；亚胺醌；依洛尼塞(elfomithine)；依利醋铵；埃博霉素；乙环氧啶；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸；2-乙基肼；甲基苄肼；/>多糖复合物(美国俄勒冈州尤金市的JHS天然产物公司(JHS NaturalProducts，Eugene，Oreg.))；雷佐生；根霉素(rhizoxin)；裂裥菌素(sizofuran)；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素(尤其是T-2毒素、维拉库林A(verracurin A)、漆斑菌素A和蛇形菌素(anguidine))；尿烷；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(″Ara-C″)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，例如TAXOL(紫杉醇；新泽西州普林斯顿的百时美施贵宝癌症专科(Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.))、/>(不含氢化蓖麻油(Cremophor))、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(伊利诺伊州邵伯克的美国制药伙伴公司(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Ill.))和(多西紫杉醇、多西他赛；赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis))；苯丁酸氮芥；/>(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；/>(长春瑞滨)；诺万隆(novantrone)；替尼泊苷；依达曲塞；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基乌氨酸(DMFO)；维甲酸类，诸如视黄酸；以及以上任一项的药用盐、酸和衍生物。
化疗剂还包括(i)起到调节或抑制激素作用于肿瘤作用的抗激素剂，诸如抗雌激素剂和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、碘氧芬(iodoxyfene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和/>(枸橼酸托瑞米芬)；(ii)抑制酶芳香化酶的芳香化酶抑制剂，其可调节肾上腺的雌激素产生，例如4(5)-咪唑类、氨基戊二酰亚胺、/>(醋酸甲地孕酮)、/>(依西美坦；辉瑞)、福美他尼(formestanie)、法曲唑、/>(伏罗唑)、/>(来曲唑；诺华)和(阿那曲唑；阿斯利康)；(iii)抗雄激素类，诸如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；布舍瑞林、曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己烯雌酚、倍美力、氟甲睾酮、所有反式维甲酸、芬维A胺以及曲沙他滨(1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是那些抑制受异常细胞增殖牵连的信号传导通路中的基因表达的寡核苷酸，诸如，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如，/>)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，诸如基因疗法疫苗，例如/>和/>(ix)生长抑制剂，包括长春新碱(例如长春新碱和长春碱)、/>(长春瑞滨)、紫杉烷类(例如紫杉醇、nab紫杉醇和多西他赛)、拓扑异构酶II抑制剂(例如阿霉素、表柔比星、柔红霉素、依托泊苷和博莱霉素)和DNA烷化剂(例如他莫昔芬、达卡巴嗪、氮芥、顺铂、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和ara-C)；以及(x)上述任何一项的药用盐、酸、前药和衍生物。
术语″PD-1轴结合拮抗剂″是指一种分子，其抑制PD-1轴结合配偶体与其一个或多个结合配偶体的相互作用，从而消除由PD-1信号轴的信号传导引起的T细胞功能障碍，其结果是恢复或增强T细胞功能(例如，增殖、细胞因子产生和/或靶细胞杀伤)。如本文所用，PD-1轴结合拮抗剂包括PD-1结合拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。
术语″PD-1结合拮抗剂″是指一种分子，其减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与其一种或多种结合配偶体(例如PD-L1或PD-L2)的相互作用引起的信号转导。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂为抑制PD-1与其一种或多种结合配偶体的结合的分子。在具体方面，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1和/或PD-L2的结合。例如，PD-1结合拮抗剂包括抗PD-1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽以及减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与PD-L1和/或PD-L2的相互作用引起的信号转导的其他分子。在一个实施例中，PD-1结合拮抗剂减少了由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白所介导或通过其表达的负共刺激信号(通过PD-1介导的信号)，从而减轻了功能障碍T细胞的功能障碍(例如，增强效应子对抗原识别的反应)。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂为抗PD-1抗体。在一具体实施例中，PD-1结合拮抗剂为MDX-1106(纳武单抗(nivolumab))。在另一具体实施例中，PD-1结合拮抗剂为MK-3475(帕博利珠单抗，先前称为派姆单抗(lambrolizumab))。在另一具体实施例中，PD-1结合拮抗剂为AMP-224。在另一实施例中，PD-1拮抗剂抗体是MEDI-0680(AMP-514)、PDR001(斯巴达珠单抗)、REGN2810(西米普利单抗)、BGB-108、帕洛利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗或特瑞普利单抗。
术语″PD-L1结合拮抗剂″是指一种分子，其减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其一种或多种结合配偶体(例如PD-1或B7-1)的相互作用引起的信号转导。在一些实施例中，PD-L1结合拮抗剂为抑制PD-L1与其结合配偶体的结合的分子。在具体方面，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1和/或B7-1的结合。在一些实施例中，PD-L1结合拮抗剂包括抗PD-L1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽以及减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其一种或多种结合配偶体(例如PD-1或B7-1)的相互作用引起的信息转导的其他分子。在一个实施例中，PD-L1结合拮抗剂减少了由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白所介导或通过其表达的负共刺激信号(通过PD-L1介导的信号)，从而减轻了功能障碍T细胞的功能障碍(例如，增强效应子对抗原识别的反应)。在一些实施例中，PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。在一具体实施例中，抗PD-L1抗体为阿特珠单抗(atezolizumab)(CAS登记号：1422185-06-5)，也称为MPDL3280A。在另一具体实施例中，抗PD-L1抗体为MDX-1105。在又一具体方面，抗PD-L1抗体为MEDI4736。
如本文所用，术语″阿特珠单抗″是指具有国际非专利药品名称(INN)清单112(WHO药品信息，第28卷，第4期，2014年，第488页)或CAS登记号1380723-44-3的抗PD-L1拮抗剂抗体。
术语″PD-L2结合拮抗剂″是指一种分子，其减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L2与其任一种或多种结合配偶体(诸如PD-1)的相互作用引起的信号转导。在一些实施例中，PD-L2结合拮抗剂为抑制PD-L2与其一种或多种结合配偶体的结合的分子。在具体方面，PD-L2结合拮抗剂抑制PD-L2与PD-1的结合。在一些实施例中，PD-L2拮抗剂包括抗PD-L2抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽以及减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L2与其一种或多种结合配偶体(诸如PD-1)的相互作用引起的信号转导的其他分子。在一个实施例中，PD-L2结合拮抗剂减少了由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白所介导或通过其表达的负共刺激信号(通过PD-L2介导的信号)，从而减轻了功能障碍T细胞的功能障碍(例如，增强效应子对抗原识别的反应)。在一些情况下，PD-L2结合拮抗剂为免疫粘附素。
如本文所用，术语″分化簇3″或″CD3″涉及来自任何脊椎动物来源的任何天然CD3，包括哺乳动物，诸如灵长类动物(例如人)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)，除非另有说明，包括例如CD3ε、CD3γ、CD3α和CD3β链。该术语涵盖″全长″、未处理的CD3(例如未处理或未修饰的CD3ε或CD3γ)以及在细胞处理中得到的任何形式的CD3。该术语还涵盖天然生成的CD3变体，例如，剪接变体或等位基因变体。CD3包括例如长度为207个氨基酸的人CD3ε蛋白(NCBIRefSeq No.NP_000724)和长度为182个氨基酸的人CD3γ蛋白(NCBI RefSeq No.NP_000064)。
除非另有说明，如本文所使用的术语″分化簇20″或″CD20″是指来自任何脊椎动物来源的任何天然CD20，该脊椎动物包括哺乳动物，诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠)。术语涵盖″全长”未经加工的CD20以及在细胞中加工所产生的任何形式的CD20。该术语还涵盖天然生成的CD20变体，例如，剪接变体或等位基因变体。CD20包括例如人CD20蛋白(参见例如NCBI RefSeq Nos.NP_068769.2和NP_690605.1)，其长度为297个氨基酸并且可以例如从缺少5′UTR的一部分的变体mRNA转录物产生(参见，例如，NCBIRefSeq No.NM_021950.3)或更长的变体mRNA转录物(参见，例如，NCBI RefSeq No.NM_152866.2)。
除非另有说明，如本文所使用的术语″分化簇79b″或″CD79b″是指来自任何脊椎动物来源的任何天然CD79b，该脊椎动物包括哺乳动物，诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠)。术语涵盖″全长″未经加工的CD79b以及在细胞中加工所产生的任何形式的CD79b。该术语还涵盖天然生成的CD79b变体，例如，剪接变体或等位基因变体。CD79b包括例如人CD79b蛋白(NCBI RefSeq No.NP_000617)，其长度为229个氨基酸。
术语″抗CD79b抗体″和″结合至CD79b的抗体″是指能够以足够亲和力结合CD79b，从而使得该抗体可用作靶向CD79b的诊断剂和/或治疗剂的抗体。在一个实施例中，抗CD79b抗体与无关、非CD79b蛋白质结合的程度低于该抗体与CD79b结合约10％，其通过例如放射免疫测定(RIA)所测量。在某些实施例中，结合至CD79b的抗体的解离常数(KD)为≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM、或≤0.001nM(例如10-8M或更低，例如10-8M至10-13M，或例如10-9至10-13M)。在某些实施例中，抗CD79b拮抗剂抗体结合至CD79b的抗原表位，其在不同物种的CD79b是保守的。
如本文所使用的术语″细胞毒性剂″是指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括(但不限于)放射性同位素(例如211At、131I、125I、90Y、186Re、188Re、153Sm、212Bi、32P、212Pb和Lu的放射性同位素)；化学治疗剂或药物(例如甲氨蝶呤(methotrexate)、阿霉素(adriamicin)、或长春花生物碱(vinca alkaloid)(长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、或依托泊苷(etoposide))、阿霉素(doxorubicin)、美法仑(melphalan)、丝裂霉素C(mitomycin C)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、道诺霉素(daunorubicin)或其他嵌入剂)；生长抑制剂；酶及其片段，诸如核酸酶；抗生素；毒素，诸如小分子毒素或细菌、真菌、植物或动物来源的酶促活性毒素，包括其片段和/或变体；及下文所公开的各种抗肿瘤或抗癌剂。
″效应子功能(effector function)″，是指归因于抗体的Fc区的那些生物活性，其随抗体同种型而变化。抗体效应子功能的实例包括：C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如B细胞受体)的下调；以及B细胞活化。
化合物，例如抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体或其组合物(例如药物组合物)的″有效量″是获得期望的治疗结果，诸如特定疾病(例如，CD20阳性细胞增生性疾病(例如，B细胞增生性疾病，例如NHL(例如，DLBCL、FL或MCL)))的可测量的改善)所需的至少最小量。本文中的有效量可根据诸如以下因素而变化：受试者的疾病状态、年龄、性别和体重，以及抗体引发个体发生所需反应的能力。有效量也是该治疗的任意毒性或有害效应被治疗有益效应超过的量。对于预防用途，有益或预期结果包括诸如消除或降低风险，减轻严重程度或延迟疾病发作，其包括疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症以及在疾病发展过程中出现的中间病理表型。出于治疗用途，有益或所需的结果包括例如：减少由疾病引起的一种或多种症状(生化、组织学和/或行为，包括其并发症以及疾病发展期间出现的中间病理表型)，改善罹患该疾病的患者的生活质量，减小治疗该疾病所需的其他药物的剂量，增强另一种药物的效应，延缓疾病的进展，和/或延长患者的存活期。就癌症或肿瘤而言，有效量的药物可具有以下效果：减少癌细胞数；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减缓或在理想情况下终止)癌细胞向外周器官的渗透；抑制(即，在一定程度上减缓或在理想情况下终止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻与该疾患相关的症状中的一者或多者。有效量可在一次或多次投药中施用。出于本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量为足以直接或间接完成治疗性治疗的量。如在临床背景中理解，药物、化合物或药物组合物的有效量可与或不与另一药物、化合物或药物组合物联合而获得。因此，可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑″有效量″，并且如果与一种或多种其他试剂结合可以获得或实现预期结果，则可以考虑给予有效量的单一药剂。
如本文所用，术语″细胞因子释放综合征″(缩写为″CRS″)是指在治疗剂施用期间或之后不久受试者的血液中，细胞因子，特别地肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-2(IL-2)和/或白细胞介素-8(IL-8)水平的增加，从而导致不良症状。在一些情况下，例如在施用CAR-T细胞后，CRS也可能会在稍后发生，例如在CAR-T细胞扩增施用之后数天。比率和严重程度通常随着后续输注而降低。症状可能从症状性不适到致命事件，并且可能包括发烧、寒颤、头晕、高血压、低血压、呼吸困难、烦躁、出汗、潮红、皮疹、心跳过速、呼吸急促、头痛、肿瘤痛、恶心、呕吐和/或器官衰竭。技术人员应该认识到CRS可以通过许多不同的已公布CRS分级系统进行分级，这些分级系统包括但不限于该些这些概述于美国移植和细胞治疗协会(ASTCT)共识分级标准(Lee等人，Biologyof Blood and Marrow Transplantation.25(4)：625-638，2019)、美国国家癌症研究所(NCI)不良事件通用术语标准(CTCAE)v4.03、NCI CTCAE v5.0和Lee标准(Lee等人.，Blood.2014.124：188-195)。除非另有说明，本文所述的CRS分级遵循ASTCT共识分级标准。
术语″包装插页″用于指治疗产品的商业包装中通常包括的说明书，其含有涉及此类治疗产品的使用的有关适应症、用法、剂量、施用、联合疗法、禁忌症和/或警告的信息。
如本文所用，″一周″是7天±2天。
III.治疗方法
本文提供的方法通过提供治疗CD20阳性疾病的方法而使患者受益，同时获得更有利的效益-风险特征。因此，本文提供了用于通过在多周期给药方案中施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体的组合来治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病(例如，B细胞增生性疾病(例如，非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，复发性和/或难治性NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)，或套细胞淋巴瘤(MCL)(例如，复发性和/或难治性MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)))的受试者的方法，该多周期给药方案包括在第一给药周期中分级递增剂量的双特异性抗体。特别地，由本文所述的方法提供的双步分级可以是用于抗CD20/抗CD3双特异性抗体的剂量递增给药方案的有效安全缓解策略。此外，T细胞募集抗CD20/抗CD3双特异性抗体可以促进T细胞识别肿瘤细胞，而抗CD79b ADC可以诱导肿瘤细胞毒杀，从而可以导致肿瘤特异性新抗原的释放，这些抗原可能引发额外抗肿瘤适应性免疫反应。每种药剂靶向不同的细胞表面抗原(CD20、CD79b)，从而可以减轻对单一药剂的抗性的抗原丢失逃避机制。本文提供的方法可以减少或抑制不需要的治疗效果，这些效果包括细胞因子驱动的毒性(例如，细胞因子释放综合征(CRS))、输注相关反应(IRR)、巨噬细胞活化综合征(MAS)、神经毒性、严重的肿瘤溶解综合征(TLS)、中性粒细胞减少症、血小板减少症、肝酶升高和/或肝毒性。特别地，本文提供的方法可以减少两种抗体重叠毒性潜在恶化，包括与先前未用单一药剂治疗确定的组合相关的毒性和/或相较于用个别药剂观察到的毒性更严重或更频繁的毒性。
A.抗CD20/抗CD3双特异性损体和抗CD 79b ADC的给药治疗方法
本发明提供了用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病(例如，B细胞增生性疾病(例如，非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，复发性和/或难治性NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或套细胞淋巴瘤(MCL)(例如，复发性或难治性MCL))、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)))，包括例如在分级、剂量递增给药方案中向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体。在一些情况下，本发明方法用于治疗患有复发性和/或难治性NHL(例如，侵袭性NHL(例如，复发性和/或难治性DLBCL、复发性和/或难治性FL、或复发性和/或难治性MCL))的受试者。在一些情况下，在记录的反应历史(例如，完全反应或部分反应)为治疗结束后持续至少6个月之后，受试者已经复发至一种或多种(例如，一种、两种、三种或更多种)先前疗法(例如，一种或多种先前全身疗法，例如一种或多种先前全身化学疗法(例如，一种或多种包括施用蒽环类药物的先前全身疗法)、一种或多种先前干细胞疗法、或一种或多种先前CAR-T细胞疗法)。在一些情况下，受试者对任何先前疗法都是难治的(例如，对先前疗法没有反应，或在完成最后一剂疗法后的6个月内出现进展)。因此，在一些实施例中，本发明给药方案是二线疗法。在一些实施例中，本发明给药方案是三线疗法。在一些实施例中，受试者具有转化的FL，其对于转化的FL的标准疗法是难治的。在一些实施例中，FL是分级FL(例如，1、2、3a或3b级FL)。
在一些情况下，本发明涉及通过在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用与CD20和CD3结合的双特异性抗体，治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病(例如，B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、CLL或CNSL))的受试者，其中：(a)第一给药周期包括第一剂量(C1D1)、第二剂量(C1D2)和第三剂量(C1D3)的双特异性抗体，其中C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，并且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；且(b)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中C2D1大于或等于C1D3。
用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者的方法包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括第一剂量(C1D1)、第二剂量(C1D2)和第三剂量(C1D3)的双特异性抗体，其中C1D3大于或等于C1D2和C1D1，并且C1D2大于或等于C1D1，并且其中C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，且C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，并且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；且(b)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中C2D1大于或等于C1D3并且为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg。
在一些情况下，(a)C1D1介于约0.02mg至约5mg之间，C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg、1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg、约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg，并且(b)C2D1大于或等于C1D3。在一些情况下，(a)C1D1为约1mg，C1D2为约2mg，并且C1D3为约9mg，并且(b)C2D1大于或等于C1D3。在一些情况下，(a)C1D1为约1mg，C1D2为约2mg，C1D3为约9mg，且(b)C2D1为约9mg。在一些情况下，(a)C1D1为约1mg，C1D2为约2mg，且C1D3为约13.5mg，并且(b)C2D1大于或等于C1D3。在一些情况下，(a)C1D1为约1mg，C1D2为约2mg，C1D3为约13.5mg，且(b)C2D1为约13.5mg。在一些情况下，(a)C1D1为约1mg，C1D2为约2mg，且C1D3为约20mg，并且(b)C2D1大于或等于C1D3。在一些情况下，(a)C1D1约为1mg，C1D2为约2mg，C1D3为约20mg，且(b)C2D1为约20mg。在其他情况下，(a)C1D1为约1mg，C1D2为约2mg，C1D3为约40mg，且(b)C2D1大于或等于C1D3。在一些情况下，(a)C1D1约为1mg，C1D2为约2mg，C1D3为约40mg，且(b)C2D1为约40mg。在其他情况下，(a)C1D1为约1mg，C1D2为约2mg，C1D3为约60mg，且(b)C2D1大于或等于C1D3。在一些情况下，(a)C1D1为约1mg，C1D2为约2mg，且C1D3为约60mg，并且(b)C2D1为约60mg。在其他情况下，(a)C1D1为约5mg，C1D2为约15mg，且C1D3为约45mg，并且(b)C2D1为约45mg。在一些情况下，(a)C1D1为约5mg，C1D2为约45mg，且C1D3为约45mg，并且(b)C2D1为约45mg。
在上述方法的一些情况下，第一给药周期包括向受试者施用抗CD79bADC的单次剂量C1D1。在一些情况下，抗CD79b ADC的单次剂量C1D1介于约0.5mg/kg至约10mg/kg之间(例如，介于约0.5mg/kg至约9mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约8mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约7mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约6mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约5mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约4mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约3mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约2mg/kg之间、介于约0.75mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约5mg/kg之间、介于约1mg/kg至约3mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2.5mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2mg/kg之间、或约1.8mg/kg)。在一些情况下，抗CD79b ADC的单次剂量C1D1为约1.8mg/kg。在一些情况下，第二给药周期可包括向受试者施用抗CD79b ADC的单次剂量C2D1。在一些情况下，抗CD79b ADC的单次剂量C2D1介于约0.5mg/kg至约10mg/kg之间(例如，介于约0.5mg/kg至约9mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约8mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约7mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约6mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约5mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约4mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约3mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约2mg/kg之间、介于约0.75mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约5mg/kg之间、介于约1mg/kg至约3mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2.5mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2mg/kg之间、或约1.8mg/kg)。在一些情况下，抗CD79bADC的单次剂量C2D1为约1.8mg/kg。
在一些情况下，本文所述的方法可包括为约14至28天(例如，14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天或28天)的第一给药周期。在一些情况下，第一给药周期的长度为约三周或21天。在一些情况下，这些方法可以包括分别在第一给药周期的第1天、第8天和第15天(例如，分别在第1±3天、第8±3天和第15±3天)或前后向受试者施用C1D1的双特异性抗体、C1D2的双特异性抗体和C1D3的双特异性抗体。
在一些情况下，本文所述的方法可包括为约14至28天(例如，14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天或28天)的第二给药周期。在一些情况下，第二给药周期的长度为约三周或21天。在一些情况下，这些方法可以包括在第二给药周期的第1天或前后(例如，第1±3天)向受试者施用C2D1的双特异性抗体。
在一些情况下，上述方法可以包括一个或多个额外给药周期(例如，除了第一给药周期和第二给药周期之外)。在一些情况下，给药方案包括1至15个额外给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个额外给药周期；即，给药方案包括一个或多个附加给药周期C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16和C17)。在一些情况下，给药方案包括6至15个额外给药周期(例如，6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个额外周期)。在一些情况下，该一个或多个额外给药周期中的每一者的长度为7天、14天、21天或28天(例如，分别为7±3天、14±3天、21±3天或28±3天)。在一些情况下，该一个或多个额外给药周期中的每一者的长度为三周或21天。在一些情况下，该一个或多个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的额外单次剂量和抗CD79b ADC的额外单次剂量。在一些情况下，抗CD79b ADC的每个额外单次剂量在量上与双特异性抗体的C2D1相等。在一些情况下，所提供的方法包括在该一个或多个额外给药周期中的每一者的第1天或前后向受试者施用抗CD79b ADC的额外单次剂量。在一些情况下，额外给药周期中的每一者仅包括双特异性抗体的额外单次剂量，而不包括抗CD79b ADC的额外剂量。在一些情况下，双特异性抗体的每个额外单次剂量在量上与双特异性抗体的C2D1相等。在一些情况下，所提供的方法包括在该一个或多个额外给药周期中的每一者的第1天或前后向受试者施用双特异性抗体的额外单次剂量。在一些情况下，上述给药方案可以包括六个或更多个额外给药周期，其中该六个或更多个额外给药周期中的各者包括双特异性抗体的额外单次剂量，并且其中该六个或更多个额外给药周期中的不超过四个给药周期包括抗CD79b ADC的额外单次剂量。
本发明另外提供了用于通过在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用抗CD79b ADC以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性和/或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者的方法，其中：(a)(i)第一给药周期包括第一剂量(C1D1)的抗CD79ADC(a)(ii)第一给药周期包括第一剂量(C1D1)和第二剂量(C1D2)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，双特异性抗体的C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)；(b)(i)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)的抗CD79b ADC且(b)(ii)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C2D1大于或等于双特异性抗体的C1D2。
本发明还提供用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性和/或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者的方法，这些方法包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用抗CD79b ADC以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)(i)第一给药周期包括第一剂量(C1D1)的抗CD79b ADC；(a)(ii)第一给药周期包括第一剂量(C1D1)的双特异性抗体、第二剂量(C1D2)的双特异性抗体，并且双特异性抗体的C1D2大于或等于双特异性抗体的C1D1，并且其中C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，且C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)；(b)(i)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)的抗CD79b ADC且(b)(ii)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C2D1大于或等于双特异性抗体的C1D2并且为约9mg、约13.5mg、约20mg、约45mg或约60mg。
在一些情况下，例如，(a)双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5mg之间，且双特异性抗体的C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg、1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，且(b)双特异性抗体的C2D1大于或等于双特异性抗体的C1D2。在一些情况下，(a)双特异性抗体的C1D1为约1mg，双特异性抗体的C1D2为约2mg，且(b)双特异性抗体的C2D1大于或等于双特异性抗体的C1D2。在一些情况下，(a)双特异性抗体的C1D1为约1mg且双特异性抗体的C1D2为约2mg，并且(b)双特异性抗体的C2D1为约9mg。在一些情况下，(a)双特异性抗体的C1D1为约1mg且双特异性抗体的C1D2为约2mg，并且(b)双特异性抗体的C2D1为约13.5mg。在一些情况下，(a)双特异性抗体的C1D1为约1mg且双特异性抗体的C1D2为约2mg，并且(b)双特异性抗体的C2D1为约20mg。在一些情况下，(a)双特异性抗体的C1D1为约1mg且双特异性抗体的C1D2为约2mg，并且(b)双特异性抗体的C2D1为约40mg。在其他情况下，(a)C1D1为约1mg，C1D2为约2mg，且(b)C2D1大于或等于C1D3。在某些情况下，(a)C1D1为约1mg，且C1D2为约2mg，并且(b)C2D1为约60mg。在其他情况下，(a)C1D1为约5mg，且C1D2为约15mg，并且(b)C2D1为约45mg。在一些情况下，(a)C1D1为约5mg，且C1D2为约45mg，并且(b)C2D1为约45mg。
在任何上述情况下，给药方案可包括第一给药周期和第二给药周期，其中：(a)第一给药周期包括C1D1和C1D2的双特异性抗体，且(b)第二给药周期包括C2D1的双特异性抗体。在任何上述情况下，给药方案可包括至少第一给药周期和第二给药周期，其中：(a)第一给药周期包括C1D1和C1D2的双特异性抗体，且(b)第二给药周期包括C2D1的双特异性抗体。
在上述方法的一些情况下，第一给药周期可以包括向受试者施用抗CD79b ADC的单次剂量c1D1。在一些情况下，抗CD79b ADC的单次剂量C1D1介于约0.5mg/kg至约10mg/kg之间(例如，介于约0.5mg/kg至约9mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约8mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约7mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约6mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约5mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约4mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约3mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约2mg/kg之间、介于约0.75mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约5mg/kg之间、介于约1mg/kg至约3mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2.5mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2mg/kg之间、或约1.8mg/kg)。在一些情况下，抗CD79b ADC的单次剂量C1D1为约1.8mg/kg。在一些情况下，第二给药周期可包括向受试者施用抗CD79b ADC的单次剂量C2D1。在一些情况下，抗CD79bADC的单次剂量C2D1介于约0.5mg/kg至约10mg/kg之间(例如，介于约0.5mg/kg至约9mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约8mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约7mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约6mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约5mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约4mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约3mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约2mg/kg之间、介于约0.75mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约5mg/kg之间、介于约1mg/kg至约3mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2.5mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2mg/kg之间、或约1.8mg/kg)。在一些情况下，抗CD79b ADC的单次剂量C2D1为约1.8mg/kg。
在一些情况下，上述方法可包括为约14至28天(例如，14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天或28天)的第一给药周期。在一些情况下，第一给药周期的长度为约三周或21天。在一些情况下，这些方法可以包括分别在第一给药周期的第8天和第15天(例如，分别在第8±3天和第15±3天)或前后向受试者施用C1D1的双特异性抗体和C1D2的双特异性抗体。
在一些情况下，上述方法可包括为约14至28天(例如，14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天或28天)的第二给药周期。在一些情况下，第二给药周期的长度为约三周或21天。在一些情况下，这些方法可以包括在第二给药周期的第1天或前后(例如，第1±3天)向受试者施用C2D1的双特异性抗体。
在一些情况下，上述方法可包括一个或多个额外给药周期。在一些情况下，给药方案包括1至15个额外给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个额外给药周期；即，给药方案包括一个或多个附加给药周期C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、c16和C17)。在一些情况下，给药方案包括6至15个额外给药周期(例如，6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个额外周期)。在一些情况下，该一个或多个额外给药周期中的每一者的长度为7天、14天、21天或28天(例如，分别为7±3天、14±3天、21±3天或28±3天)。在一些情况下，该一个或多个额外给药周期中的每一者的长度为三周或21天。在一些情况下，该一个或多个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的额外单次剂量和抗CD79bADC的额外单次剂量。在一些情况下，抗CD79b ADC的每个额外单次剂量在量上与双特异性抗体的C2D1相等。在一些情况下，所提供的方法包括在该一个或多个额外给药周期中的每一者的第1天或前后向受试者施用抗CD79b ADC的额外单次剂量。在一些情况下，额外给药周期中的每一者仅包括双特异性抗体的额外单次剂量，而不包括抗CD79b ADC的额外剂量。在一些情况下，双特异性抗体的每个额外单次剂量在量上与双特异性抗体的C2D1相等。在一些情况下，所提供的方法包括在该一个或多个额外给药周期中的每一者的第1天或前后向受试者施用双特异性抗体的额外单次剂量。在一些情况下，上述给药方案可以包括六个或更多个额外给药周期，其中该六个或更多个额外给药周期中的各者包括双特异性抗体的额外单次剂量，并且其中该六个或更多个额外给药周期中的不超过四个给药周期包括抗CD79b ADC的额外单次剂量。
本发明另外提供用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者的方法，这些方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用抗CD79b ADC以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)(i)第一给药周期包括第一剂量(C1D1)、第二剂量(C1D2)和第三剂量(C1D3)的双特异性抗体，其中C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，并且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；(a)(ii)第一给药周期包括单次剂量(C1D1)的抗CD79bADC；(b)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)抗CD79b ADC和单次剂量(C2D1)的双特异性抗体；(c)第三给药周期包括单次剂量(C3D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C3D1)的双特异性抗体；(d)第四给药周期包括单次剂量(C4D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C4D1)的双特异性抗体；(e)第五给药周期包括单次剂量(C5D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C5D1)的双特异性抗体；(f)第六给药周期包括单次剂量(C6D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C6D1)的双特异性抗体；(g)第七给药周期包括单次剂量(C7D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C7D1)的双特异性抗体；并且(h)第八给药周期包括单次剂量(C8D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C8D1)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C2D1、C3D1、C4D1、C5D1、C6D1、C7D1和C8D1各自大于或等于双特异性抗体的C1D3。
本发明还提供用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者的方法，这些方法包括在包括至少八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)(i)第一给药周期包括双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、第二剂量(C1D2)和第三剂量(C1D3)，双特异性抗体的C1D3大于或等于双特异性抗体的C1D2和C1D1，并且双特异性抗体的C1D2大于或等于双特异性抗体的C1D1，并且其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，且双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；(a)(ii)第一给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C1D1)；(b)第二给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C2D1)和双特异性抗体的单次剂量(C2D1)；(c)第三给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C3D1)和双特异性抗体的单次剂量(C3D1)；(d)第四给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C4D1)和双特异性抗体的单次剂量(C4D1)；(e)第五给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C5D1)和双特异性抗体的单次剂量(C5D1)；(f)第六给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C6D1)和双特异性抗体的单次剂量(C6D1)；(g)第七给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C7D1)和双特异性抗体的单次剂量(C7D1)；并且(h)第八给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C8D1)和双特异性抗体的单次剂量(C8D1)，其中双特异性抗体的C2D1、C3D1、C4D1、C5D1、C6D1、C7D1和C8D1各自大于或等于双特异性抗体的C1D3并且各自为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg。
在一些情况下，双特异性抗体的C1D3和C2D1至C8D1约等量。在一些情况下，抗CD79b ADC的C1D1至C6D1约等量。
本发明另外提供用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者的方法，这些方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用抗CD79b ADC以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)(i)第一给药周期包括第一剂量(C1D1)、第二剂量(C1D2)和第三剂量(C1D3)的双特异性抗体，其中C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，并且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；(a)(ii)第一给药周期包括单次剂量(C1D1)的抗CD79bADC；(b)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)抗CD79b ADC和单次剂量(C2D1)的双特异性抗体；(c)第三给药周期包括单次剂量(C3D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C3D1)的双特异性抗体；(d)第四给药周期包括单次剂量(C4D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C4D1)的双特异性抗体；(e)第五给药周期包括单次剂量(C5D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C5D1)的双特异性抗体；(f)第六给药周期包括单次剂量(C6D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C6D1)的双特异性抗体；(g)第七给药周期包括单次剂量(C7D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C7D1)的双特异性抗体；并且(h)第八给药周期包括单次剂量(C8D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C8D1)的双特异性抗体，其中C1D3和C2D1约等量，且双特异性抗体的C3D1、C4D1、C5D1、C6D1、C7D1和C8D1各自小于双特异性抗体的C1D3。
本发明还提供用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者的方法，这些方法包括在包括至少八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)(i)第一给药周期包括双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、第二剂量(C1D2)和第三剂量(C1D3)，双特异性抗体的C1D3大于或等于双特异性抗体的C1D2和C1D1，并且双特异性抗体的C1D2大于或等于双特异性抗体的C1D1，并且其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，且双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；(a)(ii)第一给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C1D1)；(b)第二给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C2D1)和双特异性抗体的单次剂量(C2D1)；(c)第三给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C3D1)和双特异性抗体的单次剂量(C3D1)；(d)第四给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C4D1)和双特异性抗体的单次剂量(C4D1)；(e)第五给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C5D1)和双特异性抗体的单次剂量(C5D1)；(f)第六给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C6D1)和双特异性抗体的单次剂量(C6D1)；(g)第七给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C7D1)和双特异性抗体的单次剂量(C7D1)；并且(h)第八给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C8D1)和双特异性抗体的单次剂量(C8D1)，其中C3D1和C2D1约等量，且双特异性抗体的C3D1、C4D1、C5D1、C6D1、C7D1和C8D1各自小于双特异性抗体的C1D3，并且各自介于约10mg和约45mg之间(例如，介于约10mg和约40mg之间、介于约10mg和约35mg之间、介于约15mg和约45mg之间、介于约20mg和约45mg之间、或介于约25mg和约45mg之间；例如约30mg)。在一些情况下，C3D1至C8D1中的每一者为约30mg。
在一些情况下，在上述方法中，抗CD79b ADC的各单次剂量C1D1至C6D1介于约0.5mg/kg至约10mg/kg之间(例如，介于约0.5mg/kg至约9mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约8mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约7mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约6mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约5mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约4mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约3mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约2mg/kg之间、介于约0.75mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约5mg/kg之间、介于约1mg/kg至约3mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2.5mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2mg/kg之间、或约1.8mg/kg)。在一些情况下，抗CD79b ADC的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在一些情况下，上述方法可包括为约14至28天(例如，14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天或28天)的第一给药周期。在一些情况下，第一给药周期的长度为约三周或21天。在一些情况下，这些方法可以包括分别在第一给药周期的第1天、第8天和第15天(例如，分别在第1±3天、第8±3天和第15±3天)或前后向受试者施用C1D1的双特异性抗体、C1D2的双特异性抗体和C1D3的双特异性抗体。在一些情况下，在每个给药周期的第1天(例如，第1±3天)向受试者施用各单次剂量C1D1至C8D1的双特异性抗体。在一些情况下，在每个给药周期的第1天(例如，第1±3天)向受试者施用各单次剂量C1D1至C6D1的抗CD79b ADC。在一些情况下，该一个或多个额外给药周期中的每一者的长度为7天、14天、21天或28天(例如，分别为7±3天、14±3天、21±3天或28±3天)。在一些情况下，该一个或多个额外给药周期中的每一者的长度为三周或21天。
本发明另外提供用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者的方法，这些方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用抗CD79b ADC以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括第一剂量(C1D1)、第二剂量(C1D2)和第三剂量(C1D3)的双特异性抗体，其中C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，并且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；(b)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)抗CD79b ADC和单次剂量(C2D1)的双特异性抗体；(c)第三给药周期包括单次剂量(C3D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C3D1)的双特异性抗体;(d)第四给药周期包括单次剂量(C4D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C4D1)的双特异性抗体；(e)第五给药周期包括单次剂量(C5D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C5D1)的双特异性抗体；(f)第六给药周期包括单次剂量(C6D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C6D1)的双特异性抗体；(g)第七给药周期包括单次剂量(C7D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C7D1)的双特异性抗体；并且(h)第八给药周期包括单次剂量(C8D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C8D1)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C2D1、C3D1、C4D1、C5D1、C6D1、C7D1和C8D1各自大于或等于双特异性抗体的C1D3。
本发明还提供用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性和/或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者的方法，这些方法包括在包括至少八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、第二剂量(C1D2)和第三剂量(C1D3)，双特异性抗体的C1D3大于或等于双特异性抗体的C1D2和C1D1，并且双特异性抗体的C1D2大于或等于双特异性抗体的C1D1，并且其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，且双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；(b)第二给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C2D1)和双特异性抗体的单次剂量(C2D1)；(c)第三给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C3D1)和双特异性抗体的单次剂量(C3D1)；(d)第四给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C4D1)和双特异性抗体的单次剂量(C4D1)；(e)第五给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C5D1)和双特异性抗体的单次剂量(C5D1)；(f)第六给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C6D1)和双特异性抗体的单次剂量(C6D1)；(g)第七给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C7D1)和双特异性抗体的单次剂量(C7D1)；并且(h)第八给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C8D1)和双特异性抗体的单次剂量(C8D1)，其中双特异性抗体的C2D1、C3D1、C4D1、C5D1、C6D1、C7D1和C8D1各自大于或等于双特异性抗体的C1D3并且各自为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg。
在一些情况下，双特异性抗体的C1D3和C2D1至C8D1约等量。在一些情况下，抗CD79b ADC的C2D1至C6D1约等量。
在一些情况下，在上述方法中，抗CD79b ADC的各单次剂量C2D1至C6D1介于约0.5mg/kg至约10mg/kg之间(例如，介于约0.5mg/kg至约9mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约8mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约7mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约6mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约5mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约4mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约3mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约2mg/kg之间、介于约0.75mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约5mg/kg之间、介于约1mg/kg至约3mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2.5mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2mg/kg之间、或约1.8mg/kg)。在一些情况下，抗CD79b ADC的各单次剂量C2D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在一些情况下，上述方法可包括三周或21天的第一给药周期。在一些情况下，这些方法可以包括分别在第一给药周期的第1天、第8天和第15天或前后向受试者施用C1D1的双特异性抗体、C1D2的双特异性抗体和C1D3的双特异性抗体。在一些情况下，在每个给药周期的第1天向受试者施用各单次剂量C1D1至C8D1的双特异性抗体。在一些情况下，在各给药周期的第1天向受试者施用各单次剂量C2D1至C6D1的抗CD79b ADC。在一些情况下，该一个或多个额外给药周期中的每一者的长度为7天、14天、21天或28天(例如，分别为7±3天、14±3天、21±3天或28±3天)。在一些情况下，该一个或多个额外给药周期中的每一者的长度为三周或21天。
本发明另外提供用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性和/或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者的方法，这些方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用抗CD79b ADC以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)(i)第一给药周期包括第一剂量(C1D1)和第二剂量(C1D2)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，双特异性抗体的C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)；(a)(ii)第一给药周期包括第一剂量(C1D1)的抗CD79 ADC；(b)(i)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)的抗CD79bADC；(b)(ii)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C2D1大于或等于双特异性抗体的C1D3；(c)第三给药周期包括单次剂量(C3D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C3D1)的双特异性抗体；(d)第四给药周期包括单次剂量(C4D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C4D1)的双特异性抗体；(e)第五给药周期包括单次剂量(C5D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C5D1)的双特异性抗体；(f)第六给药周期包括单次剂量(C6D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C6D1)的双特异性抗体；(g)第七给药周期包括单次剂量(C7D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C7D1)的双特异性抗体；并且(h)第八给药周期包括单次剂量(C8D1)的抗CD79bADC和单次剂量(C8D1)的双特异性抗体。在一些情况下，双特异性抗体的C2D1、C3D1、C4D1、C5D1、C6D1、C7D1和C8D1各自大于双特异性抗体的C1D2。
本发明还提供用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者的方法，这些方法包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用抗CD79b ADC以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)(i)第一给药周期包括第一剂量(C1D1)的双特异性抗体、第二剂量(C1D2)的双特异性抗体，且双特异性抗体的C1D2大于或等于双特异性抗体的C1D1，并且其中C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)；(a)(ii)第一给药周期包括第一剂量(C1D1)的抗CD79bADC；(b)(i)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)的抗CD79b ADC；且(b)(ii)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中C2D1为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；(c)第三给药周期包括单次剂量(C3D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C3D1)的双特异性抗体；(d)第四给药周期包括单次剂量(C4D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C4D1)的双特异性抗体；(e)第五给药周期包括单次剂量(C5D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C5D1)的双特异性抗体；(f)第六给药周期包括单次剂量(C6D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C6D1)的双特异性抗体；(g)第七给药周期包括单次剂量(C7D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C7D1)的双特异性抗体；并且(h)第八给药周期包括单次剂量(C8D1)的抗CD79bADC和单次剂量(C8D1)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C2D1大于或等于双特异性抗体的C1D2，其中双特异性抗体的C3D1、C4D1、C5D1、C6D1、C7D1和C8D1各自大于双特异性抗体的C1D2，并且各自为约9mg、约13.5mg、约20mg、约45mg或约60mg。
在一些情况下，双特异性抗体的C2D1至C8D1约等量。在一些情况下，抗CD79b ADC的C1D1至C6D1约等量。
在一些情况下，抗CD79b ADC的各单次剂量C1D1至C6D1介于约0.5mg/kg至约10mg/kg之间(例如，介于约0.5mg/kg至约9mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约8mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约7mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约6mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约5mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约4mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约3mg/kg之间、介于约0.5mg/kg至约2mg/kg之间、介于约0.75mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约10mg/kg之间、介于约1mg/kg至约5mg/kg之间、介于约1mg/kg至约3mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2.5mg/kg之间、介于约1.5mg/kg至约2mg/kg之间、或约1.8mg/kg)。在一些情况下，抗CD79b ADC的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在一些情况下，双特异性药物的C1D1可以在抗CD79b ADC的C1D1之后施用于受试者。在一些情况下，双特异性药物的C1D1可以在抗CD79b ADC的C1D1后约一周或约7天(例如，7±3天)施用于受试者。
在一些情况下，这些方法可以包括分别在第一给药周期的第8天和第15天(例如，分别在第8±3天和第15±3天)或前后向受试者施用C1D1的双特异性抗体和C1D2的双特异性抗体。在一些情况下，在每个给药周期的第1天(例如，第1±3天)向受试者施用各单次剂量C2D1至C8D1的双特异性抗体。在一些情况下，在每个给药周期的第1天(例如，第1±3天)向受试者施用各单次剂量C1D1至C6D1的抗CD79b ADC。在一些情况下，该一个或多个额外给药周期中的每一者的长度为7天、14天、21天或28天(例如，分别为7±3天、14±3天、21±3天或28±3天)。在一些情况下，该一个或多个额外给药周期中的每一者的长度为三周或21天。
在一些情况下，上述方法可包括给药方案，其中一个或多个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单次剂量。在一些情况下，给药方案可以包括一个至九个额外给药周期，其中每个额外给药周期不包括向受试者施用抗CD79b ADC。在一些情况下，该一个或多个额外给药周期中的每一者的长度为7天、14天、21天或28天(例如，分别为7±3天、14±3天、21±3天或28±3天)。在一些情况下，该一个或多个额外给药周期中的每一者的长度为三周或21天。
在以上提供的方法中，抗CD79b抗体药物缀合物包括抗CD79b-MC-vc-PAB-MMAE、US8,088,378和/或US 2014/0030280中的任一者所述的抗CD79b抗体药物缀合物、或泊洛妥珠单抗。在一些情况下，抗CD79b ADC为泊洛妥珠单抗。在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC在小鼠NSG：人WSU-DLCL2模型系统(参见，例如，WO 2013/059944)中相较于双特异性抗体或单独的抗CD79b抗体药物缀合物表现出协同效果。WSU-DLCL2是从41岁白种男性(Leibnitz Institute-DSMZ，Cat.#ACC 575)的胸腔积液中分离的人DLBCL细胞系。NSG小鼠可以从Jackson Labs(The Jackson Laboratory；储备号005557)获得。
在一些情况下，上述方法包括将抗-CD79b ADC和双特异性抗CD20/抗CD3抗体与进一步的化学治疗剂和/或抗体-药物缀合物(ADC)一起施用。在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体与选自环磷酰胺和阿霉素的一种或多种额外化学治疗剂共同施用。在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体与ADC共同施用。在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体与CHOP共同施用，其中长春新碱被ADC替代。
在一些情况下，上述方法包括将抗CD79b ADC和双特异性抗CD20/抗CD3抗体与皮质类固醇一起施用。在一些情况下，皮质类固醇为地塞米松(CAS#：50-02-2)、强的松(CAS#：53-03-2)、或甲泼尼龙(CAS#：83-43-2)。
本文所述的本发明的任何方法可用于治疗CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病/恶性肿瘤。具体而言，适合根据本文所述的方法用双特异性抗CD20/抗CD3抗体治疗的B细胞增生性疾病包括但不限于非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，其可能是复发性或难治性DLBCL；以及其他癌症，包括生发中心B细胞样(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞样(ABC)DLBCL、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞白血病(SLL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom′sMacroglobulinemia)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)、伯基特氏淋巴瘤(BL)、B细胞前淋巴细胞白血病、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、无法分类的脾淋巴瘤/白血病、脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病变体、重链疾病、α重链疾病、γ重链疾病、μ重链疾病、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤、骨外浆细胞瘤、粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、结边缘区淋巴瘤、小儿淋巴结边缘区淋巴瘤、小儿滤泡性淋巴瘤、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、中枢神经系统的原发性DLBCL、原发性皮肤DLBCL，腿型、老年人EBV阳性DLBCL、慢性炎症相关的DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿病、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、HHV8相关多中心Castleman中出现的大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤：无法分类且具有介于DLBCL和伯基特氏淋巴瘤之间的特征的B细胞淋巴瘤、以及无法分类且具有介于DLBCL和典型霍奇金淋巴瘤之间的特征的B细胞淋巴瘤。B细胞增生性疾病的其他实例包括但不限于多发性骨髓瘤(MM)；低度/滤泡性NHL；小淋巴细胞(SL)NHL；中度/滤泡性NHL；中度弥漫性NHL；高度免疫母细胞NHL；高度淋巴母细胞NHL；高度非核裂小细胞NHL；巨块病变NHL；爱滋病相关淋巴瘤；和急性淋巴细胞白血病(ALL)；慢性粒细胞性白血病；和移植后淋巴增生性疾病(PTLD)。在特定情况下，B细胞增生性疾病可以是NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、CLL或CNSL)。在一些情况下，NHL是侵袭性NHL(例如，新生DLBCL、转化的FL或3b级FL)。在一些情况下，NHL为DLBCL。在一些情况下，NHL为R/R MCL。
本文所述的本发明的任何方法可用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体。在一些情况下，本发明提供用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者群体的方法，这些方法包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约2.0mg之间(例如，介于约0.05mg至约2mg之间、介于约0.1mg至约2mg之间、介于约0.5mg至约2mg之间、介于约0.5mg至约1.5mg之间、介于约0.8mg至约1.2mg之间、介于约0.5mg至约1mg之间或介于约1mg至约2mg之间，例如约0.5mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.5mg或约2mg)，双特异性抗体的C1D2介于约0.05mg至约5mg之间(例如，介于约0.1mg至约5mg之间、介于约0.1mg至约4mg之间、介于约0.1mg至约3mg之间、介于约0.5mg至约3mg之间、介于约1mg至约3mg之间、介于约1.5mg至约2.5mg之间、介于约1.8mg至约2.2mg之间、介于约3mg至约5mg之间、介于约2mg至约4mg之间或介于约1mg至约5mg之间；例如约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约1.8mg、约1.9mg、约2mg、约2.1mg、约2.2mg、约2.5mg、约3mg、约4mg或约5mg)，且双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；和(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；且(b)第二给药周期包括：(i)双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1在量上与C1D3大约相等；和(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1和抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1各自为约1.8mg/kg。
本发明还提供用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者群体的方法，这些方法包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中双特异性抗体的C1D1为约1mg，双特异性抗体的C1D2为约2mg，双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；和(ii)单次剂量(C1D1)的抗CD79b抗体药物缀合物；且(b)第二给药周期包括：(i)双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1在量上与C1D3大约相等；和(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1和抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1各自为约1.8mg/kg。
本发明还提供用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者群体的方法，这些方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)双特异性抗体的第一剂量(c1D1)、双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约2.0mg之间(例如，介于约0.05mg至约2mg之间、介于约0.1mg至约2mg之间、介于约0.5mg至约2mg之间、介于约0.5mg至约1.5mg之间、介于约0.8mg至约1.2mg之间、介于约0.5mg至约1mg、或介于约1mg至约2mg之间，例如约0.5mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.5mg或约2mg)，双特异性抗体的C1D2介于约0.05mg至约5mg之间(例如，介于约0.1mg至约5mg之间、介于约0.1mg至约4mg之间、介于约0.1mg至约3mg之间、介于约0.5mg至约3mg、介于约1mg至约3mg之间、介于约1.5mg至约2.5mg之间、介于约3mg至约5mg之间、介于约2mg至约4mg之间或介于1mg至约5mg之间；例如，约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约1.8mg、约1.9mg、约2mg、约2.1mg、约2.2mg、约2.5mg、约3mg、约4mg或约5mg)，且双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；和(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；(b)第二给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；(c)第三给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；(d)第四给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；(e)第五给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；(f)第六给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1);(g)第七给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C7D1)并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物；并且(h)第八给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C8D1)并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物，其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1-C8D1在量上大约等于C1D3，并且其中抗CD79b抗体药物缀合物的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
本发明进一步提供用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者群体的方法，这些方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和双特异性抗体的第三剂量，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间，C1D2介于约0.05mg至约60mg之间，并且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；(b)第二给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；(c)第三给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1);(d)第四给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；(e)第五给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；(f)第六给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；(g)第七给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C7D1)并且不包含施用抗CD79b抗体药物缀合物；并且(h)第八给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C8D1)并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物，其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1在量上大约等于C1D3，其中抗CD79b抗体药物缀合物的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在一些实施例中，CD20阳性细胞增生性疾病是NHL。在一些实施例中，总体反应率为至少55％(例如，至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％；例如，介于55％和100％之间、介于55％和90％之间、介于55％和80％之间、介于55％和70％之间、介于55％和65％之间、介于55％和60％之间、介于60％和65％之间、介于60％和70％之间、介于60％和90％之间、或介于70％和90％之间；例如，约55％、约60％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％)。在一些实施例中，总体反应率为至少65％。在一些实施例中，完全反应率为至少45％(例如，至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、或至少95％；例如，介于45％和100％之间、介于45％和80％之间、介于45％和60％之间、介于45％和55％之间、介于45％和50％之间、介于50％和55％之间、介于50％和65％之间、介于50％和70％之间、介于60％和70％之间、或介于70％和90％之间；例如，约45％、约50％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％)。在一些实施例中，完全反应率为至少55％。
在一些实施例中，CD20阳性细胞增生性疾病是侵袭性NHL(例如，新生DLBCL、转化的FL或3b级FL)。在一些实施例中，总体反应率为至少50％(例如，至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、或至少95％；例如介于50％和100％之间、介于50％和80％之间、介于50％和60％之间、介于50％和55％之间、介于55％和60％之间、介于55％和65％之间、介于50％和70％之间、介于60％和70％、或介于70％和90％之间；例如约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％)。在一些实施例中，总体反应率为至少60％。在一些实施例中，完全反应率为至少35％(例如，至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％；例如，介于35％和100％之间、介于35％和80％之间、介于35％和60％之间、介于35％和55％之间、介于35％和50％之间、介于35％和45％之间、介于40％和60％之间、介于45％和50％之间、介于45％和55％之间、介于45％和60％之间、或介于50％和70％之间；例如，约35％、约40％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约55％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约95％)。在一些实施例中，完全反应率为至少45％。
在一些实施例中，CD20阳性细胞增生性疾病是NHL，并且其中受试者群体是CAR-T后受试者(例如，在施用第一研究治疗(例如，抗CD20/抗CD3双特异性抗体和/或抗CD79b抗体药物缀合物；例如，莫苏尼妥珠单抗和/或泊洛妥珠单抗)之前至少30天用CAR-T疗法治疗的患者)。在一些实施例中，总体反应率为至少50％(例如，至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、或至少95％；例如介于50％和100％之间、介于50％和80％之间、介于50％和60％之间、介于50％和55％之间、介于55％和60％之间、介于55％和65％之间、介于50％和70％之间、介于60％和70％、或介于70％和90％之间；例如约50％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％)。在一些实施例中，总体反应率为至少55％。在一些实施例中，完全反应率为至少20％(例如，至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、或至少90％；例如，介于20％和100％之间、介于20％和80％之间、介于20％和60％之间、介于20％和40％之间、介于20％和30％之间、介于20％和25％之间、介于25％和30％之间、介于25％和35％之间、介于25％和50％之间、介于30％和60％之间、或介于50％和70％之间；例如，约20％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约35％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、或约95％)。在一些实施例中，完全反应率为至少25％。
在一些实施例中，CD20阳性细胞增生性疾病是FL。在一些实施例中，总体反应率为至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、或至少99％；例如，介于80％和100％之间、介于80％和95％之间、介于80％和90％之间、介于80％和85％之间、介于85％和95％之间、介于90％和100％之间或介于95％和100％之间；例如、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、或约100％)。在一些实施例中，总体反应率为至少90％。在一些实施例中，完全反应率为至少80％(例如，至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、或至少99％；例如，介于80％和100％之间、介于80％和95％之间、介于80％和90％之间、介于80％和85％之间、介于85％和95％之间、介于90％和100％之间或介于95％和100％之间；例如、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、或约100％)。在一些实施例中，完全反应率为至少90％。
在一些情况下，双特异性抗体是莫苏尼妥珠单抗。在一些情况下，抗CD79b抗体药物缀合物是泊洛妥珠单抗。
本文所述的方法在用抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者的情况下，可得到改进的效益-风险特征。在一些情况下，在使用本发明的分级、剂量递增给药方案用抗CD20/抗CD3双特异性抗体进行治疗后，相对于使用非分级给药方案用抗CD20/抗CD3双特异性抗体进行治疗，使用本文所述导致在分级、剂量递增给药方案的背景下施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体之方法进行治疗导致不希望的事件，诸如细胞因子引起的毒性(例如，细胞因子释放综合征(CRS))、输注相关反应(IRR)、巨噬细胞活化综合征(MAS)、神经系统毒性、严重肿瘤溶解综合征(TLS)、中性粒细胞减少症、血小板减少症、肝酶升高和/或中枢神经系统(CNS)毒性减少(例如，20％或更高、25％或更高、30％或更高、35％或更高、40％或更高、45％或更高、50％或更高、55％或更高、60％或更高、65％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、或99％或更高；例如，介于20％和100％之间、介于20％和90％之间、介于20％和80％之间、介于20％和70％之间、介于20％和60％之间、介于20％和50％之间、介于20％和40％之间、介于20％和30％之间、介于40％和100％之间、介于60％和100％之间、介于80％和100％之间、介于30％和70％之间、介于40％和60％之间、介于30％和50％之间、介于50％v 80％、或介于90％和100％；例如，约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约97％、约99％、或约100％)或完全抑制(100％减少)。
B.用于降低CRS比率的治疗方法
本文所述的方法和用途可用于降低患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如复发性和/或难治性FL或转化的FL)或MCL(例如复发性和/或难治性MCL))、CLL或CNSL)，且施用抗CD79b ADC和双特异性抗CD20/抗CD3抗体的受试者群体中细胞因子释放综合征的发病率和/或严重程度。
本发明提供了用于降低患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性和/或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者群体中细胞因子释放综合征的发病率的方法，这些方法包括相较于未施用抗CD79bADC的受试者群体而言，在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向群体中的一个或多个受试者施用抗CD79b ADC以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括第一剂量(C1D1)、第二剂量(C1D2)和第三剂量(C1D3)的双特异性抗体，C1D3大于或等于C1D2和C1D1，并且C1D2大于或等于C1D1，并且其中C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，且C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，并且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；且(b)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中C2D1大于或等于C1D3并且为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg、或约60mg。
本发明提供了用于降低患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性和/或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者群体中细胞因子释放综合征的发病率的方法，这些方法包括相较于未施用抗CD79bADC的受试者群体而言，在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向群体中的一个或多个受试者施用抗CD79b ADC以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)(i)第一给药周期包括抗CD79b ADC的第一剂量(C1D1)；(a)(ii)第一给药周期包括双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，并且双特异性抗体的C1D2大于或等于双特异性抗体的C1D1，并且其中C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，且C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)；(b)(i)第二给药周期包括抗CD79bADC的单次剂量(C2D1)；且(b)(ii)第二给药周期包括双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg。
本发明提供了用于降低患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性和/或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者群体中细胞因子释放综合征的发病率的方法，这些方法包括相较于未施用抗CD79bADC的受试者群体而言，在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向群体中的一个或多个受试者施用抗CD79b ADC以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)(i)第一给药周期包括双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、第二剂量(C1D2)和第三剂量(C1D3)，双特异性抗体的C1D3大于或等于双特异性抗体的C1D2和C1D1，并且双特异性抗体的C1D2大于或等于双特异性抗体的C1D1，并且其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，且双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、或约45mg；(a)(ii)第一给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C1D1)；(b)第二给药周期包括抗CD79bADC的单次剂量(C2D1)和双特异性抗体的单次剂量(C2D1)；(c)第三给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C3D1)和双特异性抗体的单次剂量(C3D1)；(d)第四给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C4D1)和双特异性抗体的单次剂量(C4D1)；(e)第五给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C5D1)和双特异性抗体的单次剂量(C5D1)；(f)第六给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C6D1)和双特异性抗体的单次剂量(C6D1)；(g)第七给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C7D1)和双特异性抗体的单次剂量(C7D1)；并且(h)第八给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C8D1)和双特异性抗体的单次剂量(C8D1)，其中双特异性抗体的C2D1、C3D1、C4D1、C5D1、C6D1、C7D1和C8D1各自大于或等于双特异性抗体的C1D3并且各自为约9mg、约13.5mg、约20mg、约45mg或约60mg。
本发明提供了用于降低患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性和/或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者群体中细胞因子释放综合征的发病率的方法，这些方法包括相较于未施用抗CD79bADC的受试者群体而言，在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向群体中的一个或多个受试者施用抗CD79b ADC以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、第二剂量(C1D2)和第三剂量(C1D3)，双特异性抗体的C1D3大于或等于双特异性抗体的C1D2和C1D1，并且双特异性抗体的C1D2大于或等于双特异性抗体的C1D1，并且其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)，且双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；(b)第二给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C2D1)和双特异性抗体的单次剂量(C2D1)；(c)第三给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C3D1)和双特异性抗体的单次剂量(C3D1)；(d)第四给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C4D1)和双特异性抗体的单次剂量(C4D1)；(e)第五给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C5D1)和双特异性抗体的单次剂量(C5D1)；(f)第六给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C6D1)和双特异性抗体的单次剂量(C6D1)；(g)第七给药周期包括抗CD79b ADC的单次剂量(C7D1)和双特异性抗体的单次剂量(C7D1)；并且(h)第八给药周期包括抗CD79bADC的单次剂量(C8D1)和双特异性抗体的单次剂量(C8D1)，其中双特异性抗体的C2D1、C3D1、C4D1、C5D1、C6D1、C7D1和C8D1各自大于或等于双特异性抗体的C1D3并且各自为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg。
本发明提供了用于降低患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)、或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者群体中细胞因子释放综合征的发病率的方法，这些方法包括相较于未施用抗CD79bADC的受试者群体而言，在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向群体中的一个或多个受试者施用抗CD79b ADC以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)(i)第一给药周期包括第一剂量(C1D1)的双特异性抗体、第二剂量(C1D2)的双特异性抗体，且双特异性抗体的C1D2大于或等于双特异性抗体的C1D1，并且其中C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间(例如，约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约2mg至约5.0mg、约3mg至约5.0mg、约0.05mg至约4.0mg、约0.05mg至约3.0mg、约0.05mg至约2.0mg、约0.1mg至约2.0mg、约0.5mg至约2.0mg、约2mg至约4.0mg、约1mg至约3.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)，C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间(例如，约0.1mg至约10.0mg、约0.5mg至约10.0mg，1mg至约10.0mg、约2mg至约3.0mg、约5mg至约10.0mg、约8mg至约10.0mg、约0.5mg至约7.0mg、约0.5mg至约5.0mg、约1mg至约5.0mg、约1mg至约3.0mg、约3mg至约8.0mg、约1mg、约2mg或约5mg)或介于约10mg至约60mg之间(例如，约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、约10mg至约15mg、约20mg至约50mg、约30mg至约50mg、约40mg至约50mg、约45mg至约50mg、约13mg至约17mg、约43mg至约48mg、约15mg至约35mg、约25mg至约45mg、约15mg、约30mg或约45mg)；(a)(ii)第一给药周期包括第一剂量(C1D1)的抗CD79b ADC；(b)(i)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)的抗CD79bADC;并且(b)(ii)第二给药周期包括单次剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中C2D1为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；(c)第三给药周期包括单次剂量(C3D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C3D1)的双特异性抗体；(d)第四给药周期包括单次剂量(C4D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C4D1)的双特异性抗体；(e)第五给药周期包括单次剂量(C5D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C5D1)的双特异性抗体；(f)第六给药周期包括单次剂量(C6D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C6D1)的双特异性抗体；(g)第七给药周期包括单次剂量(C7D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C7D1)的双特异性抗体；并且(h)第八给药周期包括单次剂量(C8D1)的抗CD79b ADC和单次剂量(C8D1)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C2D1大于或等于双特异性抗体的C1D2，其中双特异性抗体的C3D1、C4D1、C5D1、C6D1、C7D1和C8D1各自大于双特异性抗体的C1D2，并且各自为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg。
本文所述的方法可用于降低患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如复发性和/或难治性FL或转化的FL)或MCL(例如复发性和/或难治性MCL))、CLL或CNSL)，且施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体的受试者群体中细胞因子释放综合征的发病率。在一些情况下，患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、CLL或CNSL)且施用抗CD79b ADC和双特异性抗CD20/抗CD3抗体的受试者群体中细胞因子释放综合征的比率可能低于患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)或MCL(例如，复发性和/或难治性MCL))、CLL或CNSL)且施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体但未施用抗CD79b ADC的受试者群体中细胞因子释放综合征的比率。在一些情况下，在患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如复发性和/或难治性FL或转化的FL)或MCL(例如复发性和/或难治性MCL))、CLL或CNSL)且施用抗CD79b ADC和双特异性抗CD20/抗CD3抗体的受试者群体中细胞因子释放综合征的比率可能小于或等于约20％(例如，小于或等于约19％、小于或等于约18％、小于或等于约17％、小于或等于约16％、小于或等于约15％、小于或等于约14％、小于或等于约13％、小于或等于约12％、小于或等于约11％、小于或等于约10％、小于或等于约9％、小于或等于约8％、小于或等于约7％、小于或等于约6％、小于或等于约5％、小于或等于约4％、小于或等于约3％、小于或等于约2％、或小于或等于约1％；例如，介于约0％至约20％之间、介于约1％至约20％之间、介于约5％至约20％之间、介于约10％至约20％之间、介于约15％至约20％之间、介于约0％至约5％之间、介于约1％至约5％之间、介于约1％至约10％之间、介于约5％至约10％之间、介于约10％至约15％之间、或介于约5％至约15％之间；例如，约20％、约15％、约10％、约7％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％、或约0％)。在一些其他情况下，在患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如复发性和/或难治性FL或转化的FL)或MCL(例如复发性和/或难治性MCL))、CLL或CNSL)且施用抗CD79b ADC和双特异性抗CD20/抗CD3抗体的受试者群体中由ASTCT定义的2级或更高的细胞因子释放综合征的比率可能小于或等于约20％(例如，小于或等于约19％、小于或等于约18％、小于或等于约17％、小于或等于约16％、小于或等于约15％、小于或等于约14％、小于或等于约13％、小于或等于约12％、小于或等于约11％、小于或等于约10％、小于或等于约9％、小于或等于约8％、小于或等于约7％、小于或等于约6％、小于或等于约5％、小于或等于约4％、小于或等于约3％、小于或等于约2％、或小于或等于约1％；例如，介于约0％至约20％之间、介于约1％至约20％之间、介于约5％至约20％之间、介于约10％至约20％之间、介于约15％至约20％之间、介于约0％至约5％之间、介于约1％至约5％之间、介于约1％至约10％之间、介于约5％至约10％之间、介于约10％至约15％之间、或介于约5％至约15％之间；例如，约20％、约15％、约10％、约7％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％、或约0％)。
本文所述的任何方法可包括监测受试者的细胞因子释放综合征(CRS)，例如在开始上述任何方法后的CRS事件。目前的临床管理侧重于治疗个体体征和症状，从而提供支持性护理，并尝试使用高剂量皮质类固醇来抑制炎症反应。然而，此种方法并不总是成功的，尤其是在后期干预的情况下。本文所述方法使用的CRS分级标准由美国移植和细胞治疗学会(ASTCT)发布，用于定义轻度、中度、重度或危及生命的CRS，并协调跨临床试验的报告，以便快速识别和治疗CRS(Lee等人，Biologyof Blood and Marrow Transplantation.25(4)：625-638，2019)。ASTCT标准旨在客观、易于应用，并且更准确地对CRS的严重程度进行分类。这种修订的CRS分级系统如下表1所示。
表1.CRS分级系统
ASTCT＝美国移植和细胞治疗学会；BiPAP＝双水平气道正压；CPAP＝持续气道正压；CRS＝细胞因子释放综合征；CTCAE＝不良事件的通用术语标准。
发烧被定义为体温≥38℃，不能归因于任何其他原因。在患有CRS的受试者随后接受解热或抗细胞因子疗法(诸如托珠单抗或类固醇)时，不再需要发烧来对后续的CRS严重程度进行分级。在此种情况下，CRS分级由低血压和/或缺氧决定。
CRS等级由不能归因于任何其他原因的更严重的事件、低血压或缺氧决定。例如，体温为39.5℃、低血压需要1种血管加压剂且缺氧需要低-流量鼻插管的受试者被归类为3级CRS。
低流量鼻插管被定义为以≤6L/分钟的速度输送氧气。低流量还包括通过氧气输送氧气，有时用于儿科。高流量鼻插管被定义为以＞6L/分钟输送氧气。
CRS与多种细胞因子的升高有关，包括IFNγ、IL-6和TNF-α水平的显著升高。新出现的证据表明IL-6特别地作为CRS的中心介质。IL-6是由多种细胞类型产生的促炎性多功能细胞因子，其已被证明参与多种生理过程，包括T细胞活化。无论激发剂如何，CRS都与高IL-6水平相关(Nagorsen等人，Cytokine.25(1)：31-5，2004；Rosen等人，Blood.124(2)：188-95，2014)；Doesegger等人，Clin.Transl.Immunology.4(7)：e39，2015)，并且IL-6与CRS的严重程度相关，相较于未经历CRS或经历较轻CRS(等级0-3)的受试者而言，经历4级或5级CRS事件的受试者具有更高的IL-6水平(Chen等人，J.Immunol.Methods.434：1-8，2016)。
因此，使用抑制IL-6介导的信号传导的试剂阻断IL-6的炎症作用，以管理在两步分级、剂量递增给药方案期间在受试者中观察到的CRS，此种阻断是类固醇治疗的替代方案，该类固醇治疗将不期望负面影响T细胞功能或降低抗CD20/抗CD3双特异性抗体疗法在治疗CD20阳性细胞增生性疾病(例如B细胞增生性疾病)中的疗效或临床益处。
托珠单抗是重组人源化抗人单克隆抗体，针对可溶性和膜结合IL6R，其抑制IL-6介导的信号传导(参见，例如，WO1992/019579，其全文以引用方式并入本文)。
如果受试者在施用双特异性抗体后发生细胞因子释放综合征(CRS)事件，则该方法可进一步包括向受试者施用有效量的白细胞介素6受体(IL-6R)拮抗剂(例如抗IL-6R抗体，例如托珠单抗 )来管理事件。在一些情况下，以约8mg/kg的单次剂量向受试者静脉内施用托珠单抗，但每单次剂量不超过800mg。可替代托珠单抗或与托珠单抗组合使用的其他抗IL-6R抗体包括sarilumab、vobarilizumab(ALX-0061)、satralizumab(SA-237)及其变体。在一些情况下，托珠单抗可以作为预防措施(即在CRS症状出现之前和/或不存在时)施用正在接受双特异性抗体(例如TDB)治疗的患者。
如果受试者患有在施用IL-6R拮抗剂以治疗CRS事件的症状24小时内没有消退或恶化的CRS事件，则该方法可以进一步包括向受试者施用一个或多个额外剂量的IL-6R拮抗剂(例如抗IL-6R抗体，例如托珠单抗)来管理CRS事件。如果CRS事件未通过施用IL-6R拮抗剂来管理，则可以向受试者施用皮质类固醇，诸如甲泼尼龙或地塞米松。
CRS事件的管理可以根据CRS的阶段和合并症的存在进行定制。例如，如果受试者在施用双特异性抗体后不存在合并症或存在最小共病的情况下患有2级细胞因子释放综合征(CRS)事件，则该方法可以进一步包括治疗2级CRS事件的症状同时暂停用双特异性抗体进行治疗。如果随后至少连续三天2级CRS事件解决为≤1级CRS事件，则该方法可以进一步包括在不改变剂量的情况下恢复用双特异性抗体进行治疗。另一方面，如果2级CRS事件在治疗2级CRS事件的症状24小时内没有消退或恶化为≥3级CRS事件，则该方法可以进一步包括向受试者施用有效量的白细胞介素6受体(IL-6R)拮抗剂(例如抗IL-6R抗体，例如托珠单抗)来管理2级或≥3级CRS事件。在一些情况下，以约8mg/kg的单次剂量向受试者静脉内施用托珠单抗。可替代托珠单抗或与托珠单抗组合使用的其他抗IL-6R抗体包括sarilumab、vobarilizumab(ALX-0061)、satralizumab(SA-237)及其变体。
如果在施用双特异性抗体后受试者在存在广泛合并症的情况下患有2、3或4级CRS事件，则该方法可以进一步包括本领域理解的减轻CRS事件的方法，诸如向受试者施用第一剂量的IL-6R拮抗剂(例如抗IL-6R抗体，例如托珠单抗)以管理CRS事件，同时暂停用双特异性抗体进行治疗。可替代托珠单抗或与托珠单抗组合使用的其他抗IL-6R抗体包括sarilumab、vobarilizumab(ALX-0061)、satralizumab(SA-237)及其变体。在一些情况下，该方法进一步包括向受试者施用有效量的皮质类固醇，诸如甲泼尼龙或地塞米松。
在一些情况下，将双特异性抗体皮下施用于受试者。在该实施例中，双特异性抗体可以以介于约0.5mg至约40mg之间的剂量施用。可替代地，在该实施例中，双特异性抗体可以以介于40mg至约60mg之间的剂量施用。在一些实施例中，双特异性抗体以介于约1.0至约20mg之间、介于约1.0至约10mg之间或介于约1.0至约5mg之间的剂量施用。在其他实施例中，双特异性抗体以介于约50mg至约60mg之间、介于约40mg至约50mg之间、介于约45mg至约55mg之间、介于约55mg至约60mg之间的剂量施用。在一个实施例中，双特异性抗体以约1.6mg的剂量施用。在另一个实施例中，双特异性抗体以约5mg的剂量施用。在一个实施例中，双特异性抗体以约15mg的剂量施用。在另一个实施例中，双特异性抗体以约45mg的剂量施用。在又一个实施例中，双特异性抗体以约60mg的剂量施用。后续剂量可以以等于初始皮下剂量的量施用。
IV.用于本发明的方法的治疗剂
本文描述了用于根据本发明的方法治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)或MCL(例如，复发性和/或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者的示例性抗CD79b抗体药物缀合物和抗CD20/抗CD3双特异性抗体。
A.抗CD79b抗体药物缀合物
可用于本文所述方法(例如，用于治疗CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、CLL或CNSL)的抗CD79b抗体药物缀合物包括美国专利第8,088,378号中描述的任何抗CD79b抗体药物缀合物，该专利以引用方式全文并入本文。在一些情况下，抗CD79b抗体药物缀合物包含含有选自以下各项的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个高变区(HVR)的抗CD79b结合结构域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：66的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：67的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO：68的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：69的氨基酸序列；以及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：70的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD79b抗体药物缀合物包括抗CD79b结合结构域，其包含以下所有六个HVR：(a)HVR-H1，其包含GYTFSSYWIE(SEQ ID NO：65)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含GEILPGGGDTNYNEIFKG(SEQ ID NO：66)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含TRRVPIRLDY(SEQ ID NO：67)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含KASQSVDYEGDSFLN(SEQ ID NO：68)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含AASNLES(SEQ ID NO：69)的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含QQSNEDPLT(SEQ ID NO：70)的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD79b抗体药物缀合物包含分别含有SEQ ID NO：73-76的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3和FR-H4中的至少一者(例如1、2、3或4者)，和/或分别含有SEQ ID NOs：77-80的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3和FR-L4中的至少一者(例如1、2、3或4者)。在一些情况下，抗CD79b抗体药物缀合物包含：(a)重链可变(VH)域，其包含SEQ ID NO：71的氨基酸序列或与该序列具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列；(b)轻链可变(VL)域，其包含SEQ ID NO：72的氨基酸序列或与该序列具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列；(c)如(a)中的VH结构域和(b)中的VL结构域。因此，在一些情况下，第一结合结构域包含VH结构域，其包含SEQ ID NO：71的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO：72的氨基酸序列。
抗CD79b抗体泊洛妥珠单抗的序列总结在下表2中。
表2.抗CD79b抗体泊洛妥珠单抗的序列ID
在一些情况下，抗CD79b抗体与诸如单甲基奥瑞他汀E(MMAE，即vedotin)的毒素连接。在一些情况下，抗CD79b抗体药物缀合物是泊洛妥珠单抗(免疫球蛋白G1-κ奥瑞他汀(auristatin)E，抗[智人CD79b(免疫球蛋白相关的CD79β)]，与奥瑞他汀E结合的人源化单克隆抗体；γ1重链(1-447)[人源化VH(智人IGHV3-23*04(76.50％)-(IGHD)-IGHJ4*01)[8.8.10](1-117)-智人IGHG1*03(CH1 R120＞K(214)(118-215)，铰链(216-230)、CH2(231-340)、CH3(341-445)、CHS(446-447))(118-447)]，(220-218′)-二硫键，具有κ轻链(1′-218′)[人源化V-KAPPA(智人IGKV1-39*01(85.90％)-IGKJ1*01)[10.3.9](1′-111′)-智人IGKC*01(112′-218′)]；二聚体(226-226"：229-229")-双二硫键；以平均3至4个半胱氨酰基，经由可裂解的马来酰亚胺基丙酰基-缬氨酰基-瓜氨酸基-对氨基苄氧基羰基(mc-val-cit-PABC)型连接头，结合至单甲基奥瑞他汀E(MMAE)；也称为RG-7596或RO5541077-000))，如由国际非专利药品名称(INN)清单110(WHO药品信息，第27卷，第4期，2016年，第443页)所定义的。泊洛妥珠单抗也称为IUPHAR/BPS编号8404、KEGG编号D10761或CAS登记编号1313206-42-6。泊洛妥珠单抗也可互换地称为″泊洛妥珠单抗″、″huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE″或″DCDS4501A″。在一些实施例中，抗CD79b抗体(抗CD79b ADC)包含SEQ ID NO：81的重链序列以及SEQ ID NO：82的轻链序列。
在一些情况下，抗CD79b抗体药物缀合物包含下式：
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)高变区-H1(HVR-H1)，其包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：66的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ IDNO：67的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：68的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：69的氨基酸序列；以及(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：70的氨基酸序列，并且其中p介于1与8之间。
在一些实施例中，抗体药物缀合物包含抗CD79b抗体，该抗体包含：(a)VH结构域，其包含选自下列的至少一个、至少两个或全部三个VH HVR序列：(i)HVR-H1，其包含SEQ IDNO：65的氨基酸序列，(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：66的氨基酸序列，以及(iii)HVR-H3，其包含选自SEQ ID NO：67的氨基酸序列；以及(b)VL结构域，其包含选自以下项的至少一个、至少两个或全部三个VL HVR序列：(i)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：68的氨基酸序列，(ii)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：69的氨基酸序列，以及(iii)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：70的氨基酸序列。在一些实施例中，抗体药物缀合物包含抗CD79b抗体，该抗体包含以下至少一者：(i)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：67的氨基酸序列，和/或(ii)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：68的氨基酸序列。在一些实施例中，抗体药物缀合物包含抗CD79b抗体，该抗体包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：66的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：67的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO：68的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：69的氨基酸序列；以及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：70的氨基酸序列。
在一些实施例中，抗体药物缀合物包含以下至少一者：HVR-H3，其包含SEQ ID NO：67的氨基酸序列，和/或HVR-L1，其包含SEQ ID NO：68的氨基酸序列。在一些实施例中，抗体药物缀合物包含抗CD79b抗体，该抗体包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：66的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：67的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：68的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：69的氨基酸序列；以及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：70的氨基酸序列。
在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物包含人源化抗CD79b抗体。在一些实施例中，抗CD79b抗体包含如本文所提供的任一实施例中的HVR，并且进一步包含人受体框架，例如，人免疫球蛋白框架或人共有框架。在一些实施例中，人受体框架为人VL κ1(VLKI)框架和/或VH框架VHIII。在一些实施例中，人源化抗CD79b抗体包含：(a)HVR-H1，其包含SEQID NO：65的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：66的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：67的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：68的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：69的氨基酸序列；以及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：70的氨基酸序列。在一些实施例中，人源化抗CD79b抗体包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：66的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：67的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：68的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ IDNO：69的氨基酸序列；以及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：70的氨基酸序列。
在一些实施例中，抗体药物缀合物(例如，抗CD79b抗体药物缀合物)包含抗CD79抗体，该抗体包含重链可变结构域(VH)序列，该序列与SEQ ID NO：71的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性。在一些实施例中，与SEQ ID NO：71的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH序列包含相对于参比序列的取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但是包含该序列的抗CD79b抗体药物缀合物保留与CD79b结合的能力。在一些实施例中，在SEQ D NO：71中，共有1至10个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在一些实施例中，在SEQ IDNO：71中，共有1至5个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在一些实施例中，取代、插入或缺失发生在HVR以外的区域(即，在FR，例如SEQ ID NOs：73-76中)。在一些实施例中，抗体药物缀合物(例如，抗CD79b抗体药物缀合物)包含SEQ ID NO：71的VH序列，包括该序列的翻译后修饰。在一些实施例中，VH包含选自下列的一个、两个或三个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ IDNO：65的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO：66的氨基酸序列；以及(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO：67的氨基酸序列。
在一些实施例中，抗体药物缀合物(例如，抗CD79b抗体药物缀合物)包含抗CD79b抗体，该抗体包含轻链可变结构域(VL)，该轻链可变结构域与SEQ ID NO：72的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性。在某些实施例中，与SEQ ID NO：72的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VL序列包含相对于参比序列的取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但是包含该序列的抗CD79b抗体药物缀合物保留与CD79b结合的能力。在某些实施例中，在SEQ ID NO：72中，共有1至10个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在某些实施例中，在SEQ ID NO：72中，共有1至5个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在某些实施例中，取代、插入、或缺失发生在HVR以外的区域中(即在FR，例如SEQ ID NOs：77-80中)。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物包含抗CD79b抗体，该抗体包含SEQ ID NO：72的VL序列，其包括该序列的翻译后修饰。在一些实施例中，VL包含选自下列的一个、两个或三个HVR：(a)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：68的氨基酸序列；(b)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：69的氨基酸序列；以及(c)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：70的氨基酸序列。在一些实施例中，VL包含选自下列的一个、两个或三个HVR：(a)HVR-L1，其包含SEQ ID NO：68的氨基酸序列；(b)HVR-L2，其包含SEQ ID NO：69的氨基酸序列；以及(c)HVR-L3，其包含SEQ ID NO：70的氨基酸序列。
在一些实施例中，抗体药物缀合物(例如，抗CD79b抗体药物缀合物)包含抗CD79b抗体，该抗体包含如本文提供的任何实施例中的VH和如本文提供的任何实施例中的VL。在一些实施例中，抗体药物缀合物包含抗CD79b抗体，该抗体包含分别为SEQ ID NO：71和SEQID NO：72的VH和VL序列，其包括那些序列的翻译后修饰。
在一些实施例中，抗体药物缀合物(例如，抗CD79b抗体药物缀合物)包含与本文所述的抗CD79b抗体结合相同抗原表位的抗CD79b抗体。例如，在一些实施例中，抗体药物缀合物(例如，抗CD79b抗体药物缀合物)包含与包含SEQ ID NO：71的VH序列和SEQ ID NO：72的VL序列的抗CD79b抗体结合相同抗原表位的抗CD79b抗体。
在一些实施例中，抗体药物缀合物包含抗CD79b抗体，该抗体为单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。在一些实施例中，抗体药物缀合物包含本文所述的抗CD79b抗体的抗原结合片段，例如，Fv、Fab、Fab′、scFv、双体抗体或F(ab′)2片段。在一些实施例中，抗体药物缀合物包含基本上全长的抗CD79b抗体，例如，IgG1抗体或如本文其他各处所述的其他抗体类型或同种型。可以使用重组方法和组合物来产生抗CD79b抗体药物缀合物，例如，如美国专利第4,816,567号中所述。
在一些情况下，根据上述任何实施例的抗CD79b抗体药物缀合物可单独或以组合的方式并入如以下第C节所述的任何特征。
B.抗CD20/抗CD3双特异性抗体
可用于本文所述方法(例如，用于治疗CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、CLL或CNSL)且与CD20和CD3结合的双特异性抗体(即抗CD20/抗CD3抗体)包括具有抗CD3结合结构域和至少一个抗CD20结合结构域(例如，具有一个抗CD20结合结构域(例如，莫苏尼妥珠单抗))的双特异性抗体。
在一些情况下，双特异性抗体包括抗CD20臂，该抗CD20臂具有选自以下各项的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个高变区(HVR)的第一结合结构域：(a)HVR-H1，其包含GYTFTSYNMH(SEQ ID NO：1)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含AIYPGNGDTSYNQKFKG(SEQ IDNO：2)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含VVYYSNSYWYFDV(SEQ ID NO：3)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含RASSSVSYMH(SEQ ID NO：4)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含APSNLAS(SEQID NO：5)的氨基酸序列；以及(f)HVR-L3，其包含QQWSFNPPT(SEQ ID NO：6)的氨基酸序列。在一些情况下，双特异性抗体包括抗CD20臂，其具有包含以下所有六个HVR的第一结合结构域：(a)HVR-H1，其包含GYTFTSYNMH(SEQ ID NO：1)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含AIYPGNGDTSYNQKFKG(SEQ ID NO：2)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含VVYYSNSYWYFDV(SEQID NO：3)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含RASSSVSYMH(SEQ ID NO：4)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含APSNLAS(SEQ ID NO：5)的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含QQWSFNPPT(SEQID NO：6)的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含分别含有SEQ IDNO：9-12的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3和FR-H4中的至少一者(例如1、2、3或4者)，和/或分别含有SEQ ID NOs：13-16的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3和FR-L4中的至少一者(例如1、2、3或4者)。在一些情况下，双特异性抗体包含抗CD20臂，该抗CD20臂包含含有以下项的第一结合结构域：(a)重链可变(VH)结构域，其包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列或与该序列具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列；(b)轻链可变(VL)结构域，其包含SEQ IDNO：8的氨基酸序列或与该序列具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列；(c)如(a)中的VH结构域和(b)中的VL结构域。因此，在一些情况下，第一结合结构域包含VH结构域，其包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。
在一些情况下，双特异性抗体包括抗CD3臂，该抗CD3臂具有选自以下各项的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个HVR的第二结合结构域：(a)HVR-H1，其包含NYYIH(SEQID NO：17)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含WIYPGDGNTKYNEKFKG(SEQ ID NO：18)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含DSYSNYYFDY(SEQ ID NO：19)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含KSSQSLLNSRTRKNYLA(SEQ ID NO：20)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含WASTRES(SEQ IDNO：21)的氨基酸序列；以及(f)HVR-L3，其包含TQSFILRT(SEQ ID NO：22)的氨基酸序列。在一些情况下，双特异性抗体包括抗CD3臂，其具有包含以下所有六个HVR的第二结合结构域：(a)HVR-H1，其包含NYYIH(SEQ ID NO：17)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含WIYPGDGNTKYNEKFKG(SEQ ID NO：18)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含DSYSNYYFDY(SEQ IDNO：19)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含KSSQSLLNSRTRKNYLA(SEQ ID NO：20)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含WASTRES(SEQ ID NO：21)的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含TQSFILRT(SEQ ID NO：22)的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含分别含有SEQ ID NO：25-28的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3和FR-H4中的至少一者(例如1、2、3或4者)，和/或分别含有SEQ ID NOs：29-32的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3和FR-L4中的至少一者(例如1、2、3或4者)。在一些情况下，双特异性抗体包括抗CD3臂，该抗CD3臂包含含有以下项的第二结合结构域：(a)VH结构域，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列或与该序列具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列；(b)VL结构域，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列或与该序列具有至少90％序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列同一性)的氨基酸序列；(c)如(a)中的VH结构域和(b)中的VL结构域。因此，在一些情况下，第二结合结构域包含VH结构域，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列。
在一些情况下，双特异性抗体包括(1)具有第一结合结构域的抗CD20臂，该第一结合结构域包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR，其选自(a)包含GYTFTSYNMH(SEQID NO：1)的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含AIYPGNGDTSYNQKFKG(SEQ ID NO：2)的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含VVYYSNSYWYFDV(SEQ ID NO：3)的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含RASSSVSYMH(SEQ ID NO：4)的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含APSNLAS(SEQ ID NO：5)的氨基酸序列的HVR-L2;和(f)包含QQWSFNPPT(SEQ ID NO：6)的氨基酸序列的HVR-L3；以及(2)具有第二结合结构域的抗CD3臂，该第二结合结构域包含至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR，其选自(a)包含NYYIH(SEQ ID NO：17)的氨基酸序列的HVR-H1；(b)包含WIYPGDGNTKYNEKFKG(SEQ ID NO：18)的氨基酸序列的HVR-H2；(c)包含DSYSNYYFDY(SEQ IDNO：19)的氨基酸序列的HVR-H3；(d)包含KS SQ SLLNSRTRKNYLA(SEQ ID NO：20)的氨基酸序列的HVR-L1；(e)包含WASTRES(SEQ ID NO：21)的氨基酸序列的HVR-L2；和(f)包含TQSFILRT(SEQ ID NO：22)的氨基酸序列的HVR-L3。在一些情况下，双特异性抗体包括(1)抗CD20臂，其具有包含以下所有六个HVR的第一结合结构域：(a)HVR-H1，其包含GYTFTSYNMH(SEQ IDNO：1)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含AIYPGNGDTSYNQKFKG(SEQ ID NO：2)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含VVYYSNSYWYFDV(SEQ ID NO：3)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含RASSSVSYMH(SEQ ID NO：4)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含APSNLAS(SEQ ID NO：5)的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含QQWSFNPPT(SEQ ID NO：6)的氨基酸序列；以及(2)抗CD3臂，其具有包含以下所有六个HVR的第二结合结构域：(a)HVR-H1，其包含NYYIH(SEQ ID NO：17)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含WIYPGDGNTKYNEKFKG(SEQ ID NO：18)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含DSYSNYYFDY(SEQ ID NO：19)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含KSSQSLLNSRTRKNYLA(SEQ ID NO：20)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含WASTRES(SEQ IDNO：21)的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含TQSFILRT(SEQ ID NO：22)的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含(1)分别包含SEQ ID NO：9-12的序列的至少一个(例如，1、2、3或4个)重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3、和FR-H4，和/或分别包含SEQ IDNO：13-16的序列的至少一个(例如，1、2、3或4个)轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3和FR-L4；以及(2)分别包含SEQ ID NO：25-28的序列的至少一个(例如，1、2、3或4个)重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3和FR-H4，和/或分别包含SEQ ID NO：29-32的序列的至少一个(例如，1、2、3或4个)轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3和FR-L4。在一些情况下，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含(1)包含第一结合结构域的抗CD20臂，该第一结合结构域包含(a)VH结构域，其包含与SEQ ID NO：7的序列具有至少90％的序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性)或具有该序列的氨基酸序列；(b)VL结构域，其包含与SEQ ID NO：8的序列具有至少90％的序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性)或具有该序列的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域，以及(2)包含第二结合结构域的抗CD3臂，该第二结合结构域包含(a)VH结构域，其包含与SEQ ID NO：23的序列具有至少90％的序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性)或具有该序列的氨基酸序列；(b)VL结构域，其包含与SEQ ID NO：24的序列具有至少90％的序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性)或具有该序列的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。在一些情况下，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含(1)第一结合结构域，其包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的VH结构域和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL结构域；以及(2)第二结合结构域，其包含含有SEQ ID NO：23的氨基酸序列的VH结构域和含有SEQ ID NO：24的氨基酸序列的VL结构域。
在一些情况下，双特异性抗体为IgG抗体，例如IgG1抗体。在一些情况下，IgG抗体包含在氨基酸残基N297(EU编号)处的导致糖基化不存在的突变。在一些情况下，氨基酸残基N297处的突变是取代突变。在一些情况下，氨基酸残基N297处的突变降低Fc区的效应子功能。在一些情况下，突变为N297G或N297A突变。在一些情况下，双特异性抗体在Fc区中包含减少效应子功能的突变。在一些情况下，突变是取代突变，例如氨基酸残基L234、L235、D265和/或P329(EU编号)处的取代突变。在特定情况下，取代突变选自由以下项所组成的组：L234A、L235A、D265A和P329G。
在一些实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体的抗CD20臂进一步包含T366W和N297G取代突变(EU编号)。在一些实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体的抗CD3臂进一步包含T366S、L368A、Y407V和N297G取代突变(EU编号)。在一些实施例中，(a)抗CD20臂进一步包含T366W和N297G取代突变，并且(b)抗CD3臂进一步包含T366S、L368A、Y407V和N297G取代突变(EU编号)。
可用于本发明方法的抗CD20/抗CD3双特异性抗体包括在国际专利公开第WO2015/09539号中描述的任何抗CD20/抗CD3双特异性抗体，其以引用方式全文并入本文。在一些情况下，抗CD20/抗CD3双特异性抗体是莫苏尼妥珠单抗(也称为BTCT4465A或RG7828)，如国际非专利药品名称(INN)清单117(WHO药物信息，第31卷，第2号，2017年，第304-305页)所定义的。在一些实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含(1)包含第一结合结构域的抗CD20臂，该第一结合结构域包含(a)重链，其包含与SEQ ID NO：85的序列具有至少90％的序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性)或具有该序列的氨基酸序列；(b)轻链，其包含与SEQ ID NO：86的序列具有至少90％的序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性)或具有该序列的氨基酸序列；或(c)如(a)中的重链和如(b)中的轻链，以及(2)包含第二结合结构域的抗CD3臂，该第二结合结构域包含(a)重链，其包含与SEQ ID NO：83的序列具有至少90％的序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性)或具有该序列的氨基酸序列；(b)轻链，其包含与SEQ ID NO：84的序列具有至少90％的序列同一性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性)或具有该序列的氨基酸序列；或(c)如(a)中的重链和如(b)中的轻链。在一些实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含(1)含有第一结合结构域的抗CD20臂，该第一结合结构域包含含有SEQ ID NO：85的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：86的氨基酸序列的轻链；以及(2)包含第二结合结构域的抗CD3臂，该第二结合结构域包含含有SEQID NO：83的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：84的氨基酸序列的轻链。
包含莫苏尼妥珠单抗的氨基酸序列总结于下表3中。
表3.莫苏尼妥珠单抗的序列ID
可以使用重组方法和组合物来产生抗CD20/抗CD3双特异性抗体，例如，如美国专利第4,816,567号中所述。
在一些情况下，根据上述任何实施例的抗CD20/抗CD3双特异性抗体可单独或以组合的方式并入如以下第C节所述的任何特征。
C抗体形式的特性
1.抗体亲和力
在某些情况下，抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体的解离常数(KD)是≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM、或≤0.001nM(例如10-8M或更低，例如10-8M至10-13M，或例如10-9至10-13M)。
在一个实例中，KD通过放射性标记的抗原结合测定(RIA)进行测量。在一个实例中，使用目标抗体及其抗原的Fab版执行RIA。例如，通过在滴定系列的无标记抗原的存在下用最小浓度的(125I)标记的抗原平衡Fab，然后用抗Fab抗体包被的平板捕获结合抗原，借此测量Fab对抗原的溶液结合亲和力(参见例如，Chen等人，J.Mol.Biol.293：865-881(1999))。为了建立测定条件，将多孔板(Thermo Scientific)用在50mM碳酸钠(pH 9.6)中的5μg/ml捕获抗Fab抗体(Cappel Labs)包被过夜，然后用在室温(大约23℃)下，将在PBS中2％(w/v)的牛血清白蛋白阻断二至五小时。在非吸附板(Nunc#269620)中，将100pM或26pM[125I]-抗原与目标Fab的连续稀释液混合(例如，与Presta等人在CancerRes.57：4593-4599(1997)中所述的抗VEGF抗体Fab-12的评估结果一致)。然后将目标Fab过夜孵育；但是，可继续孵育更长时间(例如约65小时)，以确保达到平衡。此后，将混合物转移至捕获板上，在室温下进行孵育(例如，孵育1小时)。然后除去溶液，用溶于PBS中的0.1％聚山梨醇酯20/>将板洗涤八次。当板干燥后，将闪烁体(MICROSCINT-20TM；Packard)以150μL/孔的量加入，并利用TOPCOUNTTMγ计数器(Packard)上对板计数十分钟。选择提供小于或等于最大结合浓度的20％的各种Fab的浓度以用于竞争性结合测定中。
根据另一情况，KD使用表面等离子体共振测定测得。例如，使用或/>(BIAcore，Inc.，Piscataway，NJ)的测定，是以固定的抗原CM5芯片在约10个反应单位(RU)在25℃下进行。在一种情况下，根据供应商的说明，用N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化羧甲基化葡聚糖生物感测器芯片(CM5，BIACORE，Inc.)。用10mM乙酸钠(pH 4.8)将抗原稀释至5μg/ml(约0.2μM)，然后以5μL/min的流速注入，以获得大约10反应单位(RU)的偶联蛋白。注入抗原后，注入1M乙醇胺以封闭未反应的基团。在动力学测量中，将Fab的两倍连续稀释液(0.78nM至500nM)在25℃下以约25μL/min的流速注入含0.05％聚山梨醇酯20(TWEEN-20TM)表面活性剂(PBST)的PBS中。通过同时拟合结合和解离传感图，使用简单的一对一Langmuir结合模型(/>评估软体版本3.2)计算结合速率(kon)和解离速率(koff)。平衡解离常数(KD)通过koff/kon比率计算得出。参见例如：Chen等人，J.Mol.Biol.293：865-881(1999)。如果通过表面等离子体共振测定测得的缔合速率(on-rate)超过106M-1s-1，则可以使用荧光猝灭技术测定缔合速率，该技术可测量25℃下PBS(pH7.2)中的20nM抗原抗体(Fab形式)在存在浓度升高的抗原的情况下荧光发射强度的增加或减少(激发波长＝295nm；发射波长＝340nm，带通16nm)，该抗原浓度可通过分光光度计诸如停流分光光度计(Aviv Instruments)或带有搅拌比色皿的8000系列SLM-AMINCOTM分光光度计(ThermoSpectronic)测得。
2.抗体片段
在某些情况下，本文提供的抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体是抗体片段。抗体片段包括但不限于Fab、Fab′、Fab′-SH、F(ab′)2、Fv和scFv片段以及下文所述的其他片段。关于某些抗体片段的综述，参见Hudson等人，Nat.Med.9：129-134(2003)。关于scFv片段的综述，参见例如Pluckthün，ThePharmacology of MonoclonalAntibodies，第113卷，Rosenburg和Moore编，Springer-Verlag，New York，第269-315页(1994)；也可参见WO 93/16185；以及美国专利第5,571,894号和第5,587,458号。为了讨论Fab和F(ab′)2片段，该片段包含挽救受体结合表位残基并具有增加的体内半衰期，参见美国专利号5,869,046。
双体抗体为具有两个抗原结合位点(其可是二价或双特异性的)的抗体片段。参见例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人，Nat.Med.9：129-134(2003)；及Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448(1993)。Hudson等人，Nat.Med.9：129-134(2003)中亦描述三体抗体和四体抗体。
单结构域抗体为包含抗体的全部或部分重链可变结构域或抗体的全部或部分轻链可变结构域的抗体片段。在某些情况下，单结构域抗体为人单结构域抗体(Domantis，Inc.，Waltham，MA；参见例如，美国专利号6,248,516)。
抗体片段可通过各种技术制造，包括但不限于如本文公开的完整抗体的蛋白水解消化以及重组宿主细胞(例如，大肠杆菌或噬菌体)的产生。
3.嵌合和人源化抗体
在某些情况下，本文提供的抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体是嵌合抗体。某些嵌合抗体描述于例如，美国专利第4,816,567号；以及Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，81：6851-6855，1984。在一个实例中，嵌合抗体包含非人可变区(例如，来源于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人类灵长类动物如猴的可变区)和人恒定区。在又一个实例中，嵌合抗体为″类别转换″抗体，其中类或亚类相比于其亲本抗体已发生变更。嵌合抗体包括其抗原结合片段。
在某些实例中，嵌合抗体为人源化抗体。通常，非人抗体为人源化抗体以降低对人的免疫原性，同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。通常，人源化抗体包含一个或多个可变结构域，其中HVR如CDR(或其部分)来源于非人抗体，并且FR(或其部分)来源于人抗体序列。人源化抗体任选将包含人恒定区的至少一部分。在一些实例中，人源化抗体中的一些FR残基经来自非人抗体(例如，衍生HVR残基的抗体)的对应残基取代，以例如，恢复或改善抗体特异性或亲和力。
人源化抗体及其制备方法综述于例如Almagro和Fransson，Front.Biosci.13：1619-1633(2008)中，并且进一步描述于例如：Riechmann等人，Nature 332：323-329(1988)；Queen等人，Proc.Natl Acad.Sci.USA 86：10029-10033(1989)；U.S.专利第5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409号；Kashmiri等人，Methods 36：25-34(2005)(具体描述了决定区(SDR)移植)；Padlan，Mol.Immunol.28：489-498(1991)(描述了″表面重塑″)；Dall′Acqua等人，Methods 36：43-60(2005)(描述了″FR改组″)；Osboum等人，Methods 36：61-68(2005)；以及Klimka等人，Br.J.Cancer，83：252-260(2000)(描述了FR改组的″引导选择″法)。
可以用于人源化的人框架区域包括但不限于：使用″最佳匹配″方法选择的框架区(参见例如Sims等人J.Immunol.151：2296(1993))；来源于轻链或重链可变区的特定子群的人抗体的共有序列的框架区(参见例如：Carter等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89：4285(1992)；以及Presta等人J.Immunol.，151：2623(1993))；人成熟的(体细胞突变)框架区或人种系框架区(参见例如Almagro和Fransson，Front.Biosci.13：1619-1633(2008))；以及来源于筛选FR库的框架区(参见例如：Baca等人，J.Biol.Chem.272：10678-10684(1997)；以及Rosok等人，J.Biol.Chem.271：22611-22618(1996))。
4.人抗体
在某些情况下，抗CD79b抗体(例如，作为抗CD79b抗体药物缀合物的一部分)和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体是人抗体。可使用此领域中所公知的各种技术生产人抗体。人抗体一般性描述于：van Dijk和van de Winkel，Curr.Opin.Pharmacol.5：368-74(2001)；以及Lonberg，Curr.Opin.Immunol.20：450-459(2008)。
可通过对转基因动物施用免疫原来制备人抗体，该转基因动物已被修饰以响应于抗原攻击而产生完整的人抗体或具有人可变区的完整抗体。这些动物通常包含全部或部分人免疫球蛋白基因座，其取代内源性免疫球蛋白基因座，或存在于染色体外或随机整合到动物的染色体中。在这些转基因小鼠中，内源性免疫球蛋白基因座通常已经失活。有关从转基因动物中获得人抗体的方法的综述，参见Lonberg，Nat.Biotech.23：1117-1125(2005)。另见例如：美国专利号6,075,181和6,150,584(描述了XENOMOUSETM技术)；美国专利号5,770,429(描述了技术)；美国专利号7,041,870(描述了K-M/>技术)；及美国专利申请公开号US 2007/0061900(描述了/>技术)。由这些动物产生的来源于完整抗体的人可变区可被进一步修饰，例如通过与不同的人恒定区结合来修饰。
人类抗体也可透过基于杂交瘤的方法进行制备。用于生产人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤细胞系已有描述。(参见例如：KozborJ.Immunol.，133：3001(1984)；Brodeur等人，Monoclonal Antibody Production Techniques andApplications，pp.51-63(Marcel Dekker，Inc.，New York，1987)；以及Boemer等人，J.Immunol.，147：86(1991)。)通过人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体也描述于Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，103：3557-3562，2006。其他方法包括描述于例如以下文献中的那些：美国专利号7，189,826(描述了由杂交瘤细胞系生产单克隆人IgM抗体)，和Ni，Xiandai Mianyixue，26(4)：265-268(2006)(描述了人-人杂交瘤)。人杂交瘤技术(Trioma技术)也描述于以下文献中：Vollmers和Brandlein，Histology and Histopathology，20(3)：927-937(2005)；及Vollmers和Brandlein，Methods and Findingsin Experimentaland Clinical Pharmacology，27(3)：185-91(2005)。
人抗体也可以通过分离选自人源性噬菌体展示文库的Fv克隆可变结构域序列来产生。然后可以将这些可变结构域序列与所需的人恒定结构域结合。下文描述了从抗体文库中选择人抗体的技术。
5.文库衍生的抗体
本发明的抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体可通过筛选组合文库中具有所需活性的抗体进行分离。例如，本领域已知多种方法用于产生噬菌体展示文库，并从这些文库中筛选具有所需结合特征的抗体。这些方法综述于例如：Hoogenboom等人，收录于Methods in Molecular Biology 178：1-37(O′Brien等人主编，Human Press，Totowa，NJ，2001)中，并且进一步描述于例如：McCafferty等人Nature 348：552-554；Clackson等人Nature 352：624-628(1991)；Marks等人J.Mol.Biol.222：581-597(1992)；Marks和Bradbury，收录于Methods in Molecular Biology 248：161-175(Lo主编，HumanPress，Totowa，NJ，2003)；Sidhu等人J.Mol.Biol.338(2)：299-310(2004)；Lee等人J.Mol.Biol.340(5)：1073-1093(2004)；Fellouse，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34)：12467-12472(2004)；及Lee等人J.Immunol.Methods 284(1-2)：119-132(2004)。
在某些噬菌体展示方法中，通过聚合酶链式反应(PCR)分别克隆VH和VL基因库，并在噬菌体库中随机重组，然后可按照以下文献所述的方法筛选抗原结合噬菌体：Winter等人，Ann.Rev.Immunol.，12：433-455(1994)。噬菌体通常以单链Fv(scFv)片段或Fab片段展示抗体片段。来自免疫源的文库无需构建杂交瘤即可向免疫原提供高亲和性抗体。可替代地，可以在不进行任何免疫作用的情况下克隆天然谱系(例如，来自人)以向各种非自身以及自身抗原提供抗体的单一来源，如Griffiths等人在EMBO J.12：725-734(1993)中所述。最后，还可以透过克隆干细胞中未重排的V基因片段，并使用包含随机序列的PCR引物来编码高度可变的CDR3区域并在体外完成重排，由此合成天然库，如Hoogenboom和Winter在J.Mol.Biol.，227：381-388(1992)中所述。描述人抗体噬菌体库的专利公开包括例如：美国第5,750,373号专利和美国专利公开号2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936、and 2009/0002360。
从人抗体库中分离得到的抗CD79b抗体和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体或抗体片段在本文中被视为人抗体或人抗体片段。
6.抗体变体
在某些情况下，考虑了本发明的抗CD79b抗体(或其抗体药物缀合物)和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体的氨基酸序列变体。如本文所详述，可基于期望的结构和功能特性来优化抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)和/或抗VEGF抗体。例如，可能希望改善抗体的结合亲和力和/或其他生物学特性。可通过将适当的修饰引入编码抗体的核苷酸序列中，或通过肽合成来制备抗体的氨基酸序列变体。此类修饰包括例如在抗体的氨基酸序列内的残基的删除和/或插入和/或取代。可实施缺失、插入和取代的任意组合以得到最终构建体，前提条件是最终构建体具有所需的特征，例如，抗原结合特征。
a.取代、插入和缺失变体
在某些情况下，提供了具有一个或多个氨基酸取代的抗CD79b抗体和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体变体。取代诱变的目标位点包括HVR和FR。保守性替换列于表4的″优选取代″标题下。表4中的″示例性取代″标题下提供了更多实质性变更，并且下文将参考氨基酸侧链类别进行进一步描述。可将氨基酸取代引入目标抗体中，并筛选具有所需活性的产物，例如，保留/改善的抗原结合特征、降低的免疫原性或改善的ADCC或CDC。
表4.示例性和优选氨基酸取代
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氨基酸可根据常见的侧链特性进行分组：
(1)疏水性：正亮氨酸，Met，Ala，Val，Leu，Ile；
(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；
(3)酸性：Asp，Glu；
(4)碱性：His，Lys，Arg；
(5)影响链取向的残基：Gly，Pro；
(6)芳香族：Trp，Tyr，Phe。
非保守取代需要将这些类别中的一类的成员交换为另一类的成员。
一种类型的取代变体涉及取代亲本抗体(例如，人源化或人类抗体)的一个或多个高变区残基。通常，选择用于进一步研究的所得变体将相对于亲本抗体在某些生物学特性(例如提高亲和性、降低免疫原性)上具有修饰(例如，改善)和/或基本上保留亲本抗体的某些生物学特性。示例性取代变体是亲和性成熟的抗体，其可以方便地产生，例如，使用基于噬菌体展示的亲和性成熟技术，例如本文所述的那些。简言之，一个或多个HVR残基发生突变，并且变体抗体在噬菌体上展示并筛选出特定的生物学活性(例如，结合亲和性)。
可以在HVR中进行更改(例如，取代)，以改善抗体亲和力。这些修改可以在HVR″热点″中进行，即由密码子编码的残基在体细胞成熟过程中经历发生突变(参见例如，Chowdhury，Methods Mol.Biol.207：179-196(2008))和/或与抗原接触的残基，并测试所得变体VH或VL的结合亲和力。通过构建并从二级文库中重新选择以实现亲和力成熟，例如Hoogenboom等人在Methods in Molecular Biology 178：1-37(O′Brien等人主编，HumanPress，Totowa，NJ(2001))中所述。在亲和力成熟的某些实例中，通过多种方法(例如，易错PCR、链改组或寡核苷酸定点突变)将多样性引入选择用于成熟的可变基因中。然后创建第二库。然后筛选该文库，以识别具有所需的亲和力的任何抗体变体。引入多样性的另一种方法是HVR定向方法，其中将几个HVR残基(例如，每次4-6个残基)随机分组。可通过例如，丙氨酸扫描诱变或建模以特异性识别参与抗原结合的HVR残基。特别地，CDR-H3和CDR-L3经常成为靶点。
在某些实例中，在一个或多个HVR内可能发生取代、插入或缺失，只要这些修改不显著降低抗体以结合抗原的能力即可。例如，可在HVR中实施基本上不降低结合亲和力的保守修改(例如，本文所提供的保守性取代)。例如，这些修改可能在HVR中的抗原接触残基之外。在上文提供的VH和VL序列变体的某些实例中，每个HVR均未改变，或包括不超过一个、两个或三个氨基酸取代。
如Cunningham和Wells(1989)(Science，244：1081-1085)所述，用于识别可能诱变的抗体残基或区域的一种有用的方法称为″丙氨酸扫描诱变″。在该方法中，识别残基或目标残基组(例如，带电荷的残基，如Arg、Asp、His、Lys和Glu)，并用中性或带负电荷的氨基酸(例如，丙氨酸或聚丙氨酸)取代以确定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可在氨基酸位置引入更多取代，表明对初始取代具有良好的功能灵敏度。可替代地或另外地，可使用抗原-抗体复合物的晶体结构来识别抗体与抗原之间的接触点。这些接触残基和邻近残基可靶向或消除为取代的候选物。可筛选变体以测定它们是否包含所需的特性。
氨基酸序列插入包括氨基和/或羧基末端融合体的长度，从一个残基到包含一百个或更多残基的序列，以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N末端甲硫氨酰基残基的抗体。抗体分子的其他插入变体包括与抗体的N末端或C末端融合的酶(例如，对于ADEPT)或提高抗体血清半衰期的多肽。
b.糖基化变体
在某些情况下，可修改本发明的抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体以提高或降低抗体糖基化程度。向本发明的抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体中添加或去除糖基化位点可便于通过修改氨基酸序列以产生或去除一个或多个糖基化位点来完成。
当抗体包含Fc区时，可改变与其相连的碳水化合物。哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含支化的双天线型寡糖，其通常透过N键连接至Fc区CH2结构域的Asn297。例如参见Wright等人，TIBTECH 15：26-32(1997)。寡糖可包括各种碳水化合物，例如甘露糖、N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸以及在双触角寡糖结构的″茎″中附接至GlcNAc的岩藻糖。在一些实例中，对本发明的抗体中的寡糖进行修饰，以产生具有某些改善的特性的抗体变体。
在一种情况下，提供了具有缺少(直接或间接地)连接至Fc区的岩藻糖的碳水化合物结构的抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体变体。例如，这些抗体中的岩藻糖含量可为1％至80％、1％至65％、5％至65％或20％至40％。通过计算Asn297糖链中岩藻糖的平均含量来测定岩藻糖相对于通过MALDI-TOF质谱术测得的连接至Asn297的所有糖结构(例如，复合物、杂合物和高甘露糖结构)的总和的含量，例如，WO 2008/077546中所述。Asn297是指位于Fc区297位附近的天冬酰胺残基(Fc区残基的EU编号)；但是，Asn297也可以位于297位上游或下游大约±3个氨基酸处，即由于抗体的微小序列变化而介于294位和300位之间。此类岩藻糖基化变体可具有改善的ADCC功能。参见例如美国专利公开第US 2003/0157108(Presta，L.)；US 2004/0093621号(Kyowa Hakko Kogyo Co.，Ltd)。与″去岩藻糖基化″或″岩藻糖缺陷型″抗体变体相关的出版物示例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO 2005/053742；WO 2002/031140；Okazaki等人，J.Mol.Biol.336：1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki等人，Biotech.Bioeng.87：614(2004)。能够产生去岩藻糖基化抗体的细胞系的实例包括蛋白质岩藻糖基化缺陷的Lec13CHO细胞(Ripka等人，Arch.Biochem.Biophys.249：533-545(1986)；美国专利申请号US 2003/0157108 A1，Presta，L；及WO 2004/056312 A1，Adams等人，尤其是在实例11中)；和敲除细胞系，诸如敲除α-1，6-岩藻糖基转移酶基因FUT8的CHO细胞(参见例如Yamane-Ohnuki等人，Biotech.Bioeng.87：614(2004)；Kanda，Y.等人，Biotechnol.Bioeng，94(4)：680-688(2006)；及WO 2003/085107)。
鉴于上述，在一些情况下，本发明的方法包括在分级、剂量递增给药方案的背景下向受试者施用包含无糖基化位点突变的抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体变体。在一些实例中，配糖基化位点突变降低抗体的效应子功能。在一些实例中，配糖基化位点突变为取代突变。在一些实例中，抗体包含Fc区的一个取代突变，其减少了效应子功能。在一些实例中，取代突变位于氨基酸残基N297、L234、L235和/或D265(EU编号)处。在一些实例中，取代突变选自由以下项所组成的组：N297G、N297A、L234A、L235A、D265A和P329G。在一些实例中，取代突变位于氨基酸残基N297处。在一个优选实例中，取代突变为N297A。
进一步提供了具有二等分的寡糖的抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体变体，例如，其中连接至抗体的Fc区的双天线型寡糖被GlcNAc平分。这些抗体变体可具有减少的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。这些抗体变体的实例描述于例：WO2003/011878；美国专利第6,602,684号；及第US 2005/0123546号。还提供了在寡糖上具有至少一个连接至Fc区的半乳糖残基的抗体变体。这些抗体变体可具有改善的CDC功能。这些抗体变体描述于例如WO 1997/30087、WO 1998/58964和WO 1999/22764中。
c.Fc区变体
在某些情况下，将一个或多个氨基酸修饰引入本发明的抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体的Fc区，从而产生Fc区变体(参见例如，US 2012/0251531)。Fc区变体可包含人Fc区序列(例如，人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区)，其在一个或多个氨基酸位置包含氨基酸修饰(例如，取代)。
在某些情况下，本发明考虑了一种具有一部分但非全部效应子功能的抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体变体，使其成为以下应用中所需的候选抗体：其中抗体体内半衰期很重要，但某些效应子功能(诸如补体和ADCC)是不必要或有害的。可实施体外和/或体内细胞毒性测定以证实CDC和/或ADCC活性的下降/耗竭。例如，可实施Fc受体(FcR)结合测定，以确保抗体缺乏FcγR结合(因此可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn结合能力。介导ADCC的初代细胞NK细胞仅表达Fc(RIII，而单核细胞则表达Fc(RI、Fc(RII和Fc(RIII。FcR在造血细胞上的表达汇总于Ravetch和Kinet的论文(Annu.Rev.Immunol.9：457-492(1991))的第464页的表3中。用于评估目标分子的ADCC活性的体外分析方法的非限制性实例描述于美国专利号5,500,362中(参见例如Hellstrom，I.等人，Proc.NatlAcad.Sci.USA 83：7059-7063(1986))和Hellstrom，I等人，Proc.NatlAcad.Sci.USA 82：1499-1502(1985)；5,821,337(参见Bruggemann，M.等人，J.Exp.Med.166：1351-1361(1987))。可替代地，可采用非放射性分析方法(参见例如：用于流式细胞分析技术的ACTITM非放射性细胞毒性测定(CellTechnology，Inc.Mountain View，CA)；及CYTOTOX非放射性细胞毒性测定(Promega，Madison，WI))。用于这些测定的有用的效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)及天然杀手(NK)细胞。可替代地或另外地，可在诸如Clynes等人在Proc.NatlAcad.Sci.USA 95：652-656(1998)中公开的动物模型中在体内评估目标分子的ADCC活性。还可实施C1q结合测定以确认该抗体无法结合C1q并因此缺乏CDC活性。参见例如WO 2006/029879和WO 2005/100402中的C1q和C3c结合ELISA。为了评估补体活化，可以进行CDC测定(参见，例如，Gazzano-Santoro等人，J.Immunol.Methods 202：163(1996)；Cragg，M.S.等人，Blood.101：1045-1052(2003)；及Cragg，M.S.和M.J.Glennie Blood.103：2738-2743(2004))。也可使用本技术领域已知方法来实施FcRn结合及体内清除率/半衰期测定(例如参见Petkova，S.B.等人，Int′l.Immunol.18(12)：1759-1769(2006))。
效应子功能下降的抗体包括一个或多个Fc区残基238、265、269、270、297、327和329被取代的抗体(美国专利号6,737,056和8,219,149)。这些Fc突变体包括在氨基酸位置265、269、270、297和327中的两个或更多个取代的Fc突变体，包括所谓的″DANA″Fc突变体，其中残基265和297被丙氨酸取代(美国专利第7,332,581号和第8,219,149号)。
在某些情况下，抗体中野生型人Fc区329位的脯氨酸被甘氨酸或精氨酸或氨基酸残基取代，足以破坏脯氨酸在Fc/Fc.γ受体界面内的脯氨酸夹心结构，该界面形成于Fc的脯氨酸329和FcγRIII的色氨酸残基Trp87和Trp110之间(Sondermann等人，Nature 406，267-273(2000年7月20))。在某些实例中，抗体包含至少一个更多氨基酸取代。在一个实例中，更多氨基酸取代为S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D或P331S，并且在另一个实例中，至少一个更多氨基酸取代为IgG1 Fc区的L234A和L235A或人IgG4 Fc区的S228P和L235E(参见如US 2012/0251531)；并且在另一个实例中，至少一个更多氨基酸取代为人IgGl Fc区的L234A和L235A和P329G。
其中描述了某些与FcR的结合能力得到改善或减弱的抗体变体。参见例如，美国专利第6,737,056号；第WO 2004/056312号和Shields等人，J.Biol.Chem.9(2)：6591-6604(2001)。
在某些实例中，抗体变体包含具有一个或多个氨基酸取代的Fc区，这些取代改善了ADCC，例如，Fc区的298、333和/或334位(残基的EU编号)的取代。
在一些情况下，在Fc区中进行修改，得到修改(即改善或减少)的C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)，例如，美国专利第6，194,551号、第WO 99/51642号和Idusogie等人J.Immunol.164：4178-4184(2000)所述。
具有更长半衰期并改善了与新生儿Fc受体(FcRn)(其负责将母体IgG转移给胎儿，见Guyer等人J.Immun0l.117：587(1976)和Kim等人J.Immunol.24：249(1994))的结合的抗体描述于US2005/0014934A1(Hinton等人)中。这些抗体包含其中具有一个或多个取代的Fc区，其改善了Fc区与FcRn的结合。这些Fc变体包括在一个或多个Fc区残基上发生取代的Fc变体：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如，Fc区残基434的取代(美国专利第7,371,826号)。
另参见Duncan&Winter，Nature322：738-40(1988)；美国专利号5,648,260；美国专利号5,624,821；及WO 94/29351涉及Fc区变体的其他实例。
在一些方面，抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含含有N297G突变(EU编号)的Fc区。
在一些情况下，抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含一个或多个重链恒定结构域，其中该一个或多个重链恒定结构域选自：第一CH1(CH11)结构域、第一CH2(CH21)结构域、第一CH3(CH31)结构域、第二CH1(CH12)结构域、第二CH2(CH22)结构域和第二CH3(CH32)结构域。在一些实例中，所述一个或多个重链恒定结构域中的至少一个与另一个重链恒定结构域配对。在一些实例中，CH31和CH32结构域分别包含突起或空腔，其中，CH31结构域中的突起或空腔分别可定位在CH32结构域的空腔或突起中。在一些实例中，CH31和CH32结构域在该突起和空腔之间的界面处相遇。在一些实例中，CH21和CH22结构域分别包含突起或空腔，其中，CH21结构域中的突起或空腔分别可定位在CH22结构域的空腔或突起中。在其他实例中，CH21和CH22结构域在该突起和空腔之间的界面处相遇。在一些情况下，抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体是IgG1抗体。
d.半胱氨酸工程化抗体变体
在某些情况下，希望产生半胱氨酸工程化抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体，例如，″thioMAbs″，其中抗体的一个或多个残基被半胱氨酸残基取代。在特定实例中，取代残基出现在抗体的可进入的位点。通过用半胱氨酸取代那些残基，反应性硫醇基团由此被定位在抗体的可进入的位点，并可用于使抗体与其他部分(诸如药物部分或接头-药物部分)结合，以形成免疫缀合物或抗体药物缀合物，如本文进一步所述。在某些实例中，以下任何一个或多个残基被半胱氨酸取代：轻链的V205(Kabat编号)；重链的A118(EU编号)；以及重链Fc区的S400(EU编号)。半胱氨酸工程化抗体可按照例如，美国专利号7,521,541所述的方法产生。
e.抗体衍生物
在某些情况下，本文提供的抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体被进一步修饰以包含本领域已知且容易获得的额外非蛋白质部分。适用于抗体的衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1，3-二氧戊环、聚-1，3，6-三氧杂环己烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)以及葡聚糖或聚(n-乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由于其水中的稳定性而可能在制造中具有优势。该聚合物可具有任何分子量，且可聚支链或无支链。连接至抗体的聚合物的数量可以变化，并且如果连接的聚合物超过一种，则它们可以为相同或不同的分子。通常，用于衍生化的聚合物的数量和/或类型可基于以下考虑因素来确定，这些考虑因素包括但不限于待改善的抗体的特定性质或功能、抗体衍生物是否将用于指定条件下的治疗中等。
在另一个实例中，提供了可通过暴露于辐射而选择性加热的抗体和非蛋白质部分的缀合物。在一个实例中，非蛋白质部分是碳纳米管(Kam等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA102：11600-11605(2005))。辐射可具有任何波长，并且包括但不限于不损害普通细胞但是将非蛋白质部分加热至邻近抗体-非蛋白质部分的细胞被杀死的温度的波长。
f.重组生产方法
本发明的抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体可以使用重组方法和组合物产生，例如，如美国专利第4,816,567号中所述，该专利以引用方式全文并入本文。
为了重组产生抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体，分离编码抗体的核酸，并将其插入载体中，以在宿主细胞中进一步克隆和/或表达。这些核酸可通过常规方法(例如，使用能够与编码抗体重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)轻易地分离和测序。
适用于克隆或表达编码抗体的载体的宿主细胞包括本文所述的原核或真核细胞。例如，抗体可能在细菌中产生，特别是在无需糖基化和Fc效应功能的情况下。有关抗体片段和多肽在细菌中的表达，参见例如美国第5,648,237、5,789,199和5,840,523号专利。(另见Charlton，Methods in Molecular Biology，第248卷(B.K.C.Lo主编，Humana Press，Totowa，NJ，2003)，第245-254页，其中描述了抗体片段在大肠杆菌中的表达。)在表达后，抗体可与细菌细胞糊中的可溶性部分分离，并可经过进一步纯化。
除原核生物以外，真核微生物(诸如丝状真菌或酵母)也为合适的抗体编码载体的选殖或表达宿主，包括其糖基化途径已被″人源化″的真菌和酵母菌株，从而导致具有部分或完全人糖基化模式的抗体的产生。参见：Gemgross，Nat.Biotech.22：1409-1414(2004)；及Li等人，Nat.Biotech.24：210-215(2006)。
用于表达糖基化抗体的合适的宿主细胞也来源于多细胞生物(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物和昆虫细胞。已鉴别出许多杆状病毒毒株，其可与昆虫细胞联合使用，尤其用于转染草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞。
植物细胞培养物也可以用作宿主。参见例如，美国专利第5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978和6,417,429号(描述在转基因植物中生产抗体的PLANTIBODIESTM技术)。
脊椎动物细胞也可用作宿主。例如，可使用适于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系。可用的哺乳动物宿主细胞系的其他实例包括：由SV40(COS-7)转化的猴肾CV1系；人胚胎肾细胞系(如Graham等人，J.Gen Virol.36：59(1977)中所述的293或293细胞)；幼仓鼠肾细胞(BHK)；小鼠支持细胞(如Mather，Biol.Reprod.23：243-251(1980)中所述的TM4细胞)；猴肾细胞(CV1)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)；人类宫颈癌细胞(HELA)；犬肾细胞(MDCK)；水牛大鼠肝细胞(BRL 3A)；人类肺细胞(W138)；人类肝细胞(Hep G2)；小鼠乳腺肿瘤(MMT060562)；TRI细胞(如Mather等人，Annals N.Y.Acad.Sci.383：44-68(1982)所述)；MRC 5细胞；及FS4细胞。其他可用的哺乳动物宿主细胞系包括中华仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4216(1980))；及骨髓瘤细胞系，例如Y0、NS0和Sp2/0。有关某些适用于抗体生产的哺乳动物宿主细胞系的综述，参见例如：Yazaki和Wu，MethodsinMolecular Biology，第248卷(B.K.C.Lo主编，Humana Press，Totowa，NJ)，第255-268页(2003)。
g.免疫缀合物
本发明还提供了包含本发明的抗CD79b抗体和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体的免疫缀合物或抗体药物缀合物，其缀合至一种或多种细胞毒性剂，诸如化学治疗剂或药物、生长抑制剂、毒素(例如来源于细菌、真菌、植物或动物的蛋白毒素、酶活性毒素或其片段)或放射性同位素。
在一些情况下，免疫缀合物是一种抗体-药物缀合物(ADC)，其中抗体与一种或多种药物缀合，这些药物包括但不限于澳瑞他汀诸如单甲基澳瑞他汀药物部分DE和DF(MMAE(vedotin)和MMAF)(参见美国专利第5,635,483、5,780,588、7,498,298和8,088,378号)；美登木素生物碱(参见美国专利第5,208,020、5,416,064号和欧洲专利EP 0 425235B1)；尾海兔素(dolastatin)；刺孢霉素(calicheamicin)或其衍生物(参见美国专利第5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001和5,877,296号；Hinman等人，Cancer Res.53：3336-3342(1993)；及Lode等人，Cancer Res.58：2925-2928(1998))；蒽环类药物，诸如道诺霉素或阿霉素(参见Kratz等人，Current Med.Chem.13：477-523(2006)；Jeffrey等人，Bioorganic&Med.Chem.Letters 16：358-362(2006)；Torgov等人，Bioconj.Chem.16：717-721(2005)；Nagy等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97：829-834(2000)；Dubowchik等人，Bioorg.&Med.Chem.Letters 12：1529-1532(2002)；King等人，J.Med.Chem.45：4336-4343(2002)；及美国专利第6,630,579号)；甲氨蝶呤；长春地辛；紫杉烷类，诸如多西他赛、紫杉醇、拉罗他赛、替塞他赛和奥他他赛；单端孢菌素和CC1065。
在另一种情况下，免疫缀合物包含与酶活性毒素或其片段缀合的抗CD79b抗体或抗CD20/抗CD3双特异性抗体，所述酶活性毒素或其片段包括但不限于白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自铜绿假单胞菌)、蓖麻毒蛋白A链、相思豆毒蛋白A链、蒴莲根毒素A链、α-次黄嘌呤、油桐蛋白、石竹蛋白(dianthin protein)、美洲商陆蛋白(Phytolaca americana protein)(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜抑制剂、姜黄素、巴豆毒素、肥皂草抑制剂、明胶、丝林霉素(mitogellin)、局限曲霉素、酚霉素、依诺霉素和单端孢菌素。
在另一种情况下，免疫缀合物(immunoconjugate)包含结合至放射性原子以形成放射性缀合物的本文所述的抗CD79b抗体和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体。在另一个实施例中，多种放射性同位素可用于产生放射性缀合物。实例包括211At、131I、125I、90Y、186Re、188Re、153Re、212Bi、32P、212pb的放射性同位素。当放射性缀合物用于检测时，它可能包含用于闪烁显像研究的放射性原子，例如，tc99m或1123，或用于核磁共振(NMR)成像(也称为磁共振成像，mri)的自旋标记物，诸如碘-123、碘-131、铟-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰或铁。
可以使用多种双功能蛋白偶联剂，诸如N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)、亚氨基硫杂环戊烷(IT)、亚氨基酯的双官能衍生物(诸如己二酸二甲酯盐酸盐(HCl))、活性酯(诸如辛二酸二琥珀酰亚胺基酯)、醛(诸如戊二醛)、双叠氮基化合物(诸如双(对叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双-(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(诸如甲苯2，6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(诸如1，5-二氟-2，4-二硝基苯)制备抗体和细胞毒剂的结合物。例如，蓖麻毒蛋白免疫毒素可按照Vitetta等人(Science 238：1098(1987))所述的方法进行制备。碳-14标记的1-异硫氰基苄基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)为一种示例性螯合剂，用于将放射性核苷酸缀合至抗体。参见WO94/11026。接头可以为促进细胞中细胞毒性药物释放的″可切割接头″。例如，可使用酸不稳定的接头、对肽酶敏感的接头、光不稳定的接头、二甲基接头或含二硫键的接头(Chari等人，Cancer Res.52：127-131(1992)；美国专利号5,208,020)。
本文的免疫缀合物或ADC明确考虑但不限于用交联剂制备的此类缀合物，包括但不限于市售的(例如，来自Pierce Biotechnology，Inc.，Rockford，IL.，U.S.A)BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SLAB、磺基-SMCC、磺基-SMPB和SVSB(琥珀酰亚胺基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)。
可替代地，本文所述的任何抗体(例如，抗CD20/抗CD3双特异性抗体)可以是裸抗体。
D.额外治疗剂
在一些情况下，本文所述的方法包括将双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79bADC与额外治疗剂(例如，进一步化学治疗剂和/或抗体-药物缀合物(ADC))一起施用。在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC与选自环磷酰胺和阿霉素的一种或多种额外化学治疗剂共同施用。在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC与皮质类固醇共同施用。在一些情况下，皮质类固醇为地塞米松(CAS#：50-02-2)、强的松(CAS#：53-03-2)、或甲泼尼龙(CAS#：83-43-2)。在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC与CHOP共同施用，其中长春新碱被ADC替代。在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC与抗CD19抗体药物缀合物、抗CD22抗体药物缀合物、抗CD45抗体药物缀合物和抗CD32抗体药物缀合物共同施用。
在一些情况下，额外治疗剂是生物改性剂。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC与选自以下项的一种或多种生物改性剂共同施用：BCL-2抑制剂(诸如GDC-0199/ABT-199)、来那度胺泊马度胺、沙利度胺、PI3K-δ抑制剂(诸如idelalisib(/>CAS#：936563-96-1))、PI3K抑制剂(诸如taselisib(CAS#：1282512-48-4)、copanlisib(CAS#：1032568-63-0)、duvelisib(CAS#：1201438-56-3)、alpelisib(CAS#：1217486-61-7)和umbralisib(CAS#：1532533-67-7))、PD-1轴结合拮抗剂、曲美木单抗(也称为替西木单抗或CP-675，206、乌瑞芦单抗(也称为BMS-663513)、MGA271，针对TGFβ的拮抗剂，例如，美替木单抗(也称为CAT-192)、非苏木单抗(也称为GC1008)、LY2157299k和表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL)的过继转移，例如包含显性抑制TGFβ受体，例如显性抑制TGFβII型受体的T细胞的过继转移。
在本文所述的一些方法中，给药方案可包括施用一种或多种额外治疗剂。在此类情况下，该方法可以包括在给药方案的背景下施用一种或多种额外治疗剂。例如，在特定情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b抗体药物缀合物可以与奥滨尤妥珠单抗或托珠单抗/>共同施用，其中受试者首先被施用奥滨尤妥珠单抗/>或托珠单抗/>然后分别施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体(例如，受试者用奥滨尤妥珠单抗或托珠单抗/>)进行预处理)。在一些实施例中，该一种或多种额外治疗剂可以降低细胞因子释放综合征(CRS)的比率或严重程度。在一些实施例中，该一种或多种额外治疗剂可以预防与CRS相关的症状。在特定实施例中，用于降低CRS的比率或严重程度或预防与CRS相关的症状的额外治疗剂是皮质类固醇(例如地塞米松或甲泼尼龙)或IL-R6拮抗剂(例如托珠单抗、sarilumab、vobarilizumab(ALX-0061)、satralizumab(SA-237)及其变体)。
在一些实例中，PD-1结合拮抗剂为抗PD-1抗体。多种抗PD-1抗体可用于本文公开的方法和用途。在本文的任意实例中，PD-1抗体可以结合人PD-1或其变体。在一些实例红，抗PD-1拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些实例中，抗PD-1拮抗剂抗体为选自由以下项所组成的组的抗体片段：Fab、Fab′、Fab′-SH、Fv、scFv和(Fab′)2片段。在一些实例中，抗PD-1拮抗剂抗体为人源化抗体。在其他实例中，抗PD-1抗体为人抗体。示例性抗PD-1拮抗剂抗体包括纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗、MEDI-0680、PDR001(spartalizumab)、REGN2810(西米普利单抗，cemiplimab)、BGB-108、普罗格利单抗(prolgolimab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、信迪利单抗(sintilimab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、多塔利单抗(dostarlimab)、瑞弗利单抗(retifanlimab)、萨善利单抗(sasanlimab)、派安普利单抗(penpulimab)、CS1003、HLX10、SCT-I10A、赛帕利单抗、巴替利单抗(balstilimab)、杰诺单抗(genolimzumab)、BI 754091、西利单抗(cetrelimab)、YBL-006、BAT1306、HX008、布格利单抗(budigalimab)、CX-188、JTX-4014、609A、Sym021、LZM009、F520、SG001、AM0001、ENUM 244C8、ENUM 388D4、STI-1110、AK-103和hAb21。在一些实例中，抗PD-1抗体为纳武单抗(CAS登录号：946414-94-4)。纳武单抗(Bristol-Myers Squibb/Ono)，亦称为MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558和是WO 2006/121168中所述的抗PD-1抗体。在一些实例中，抗PD-1抗体为帕博利珠单抗(CAS登录号：1374853-91-4)。帕博利珠单抗(Merck)，也称为MK-3475、Merck 3475、派姆单抗、SCH-900475和/>是WO 2009/114335所述的抗PD-1抗体。在一些实例中，抗PD-1抗体是MEDI-0680(AMP-514；AstraZeneca)。MEDI-0680是人源化IgG4抗PD-1抗体。在一些实例中，抗PD-1抗体是PDR001(CAS注册号1859072-53-9；Novartis)。PDR001是人源化IgG4抗PD-1抗体，可阻断PD-L1和PD-L2与PD-1的结合。在一些实例中，抗PD-1抗体为REGN2810(Regeneron)。REGN2810是人抗PD-1抗体。在一些实例中，抗PD-1抗体为BGB-108(BeiGene)。在一些实例中，抗PD-1抗体为BGB-A317(BeiGene)。在一些实例中，抗PD-1抗体为JS-001(Shanghai Junshi)。JS-001是人源化抗PD-1抗体。在一些实例中，抗PD-1抗体为STI-A1110(Sorrento)。STI-A1110是人抗PD-1抗体。在一些实例中，抗PD-1抗体为INCSHR-1210(Incyte)。INCSHR-1210是人IgG4抗PD-1抗体。在一些实例中，抗PD-1抗体为PF-06801591(Pfizer)。在一些实例中，抗PD-1抗体是TSR-042(也称为ANB011；Tesaro/AnaptysBio)。在一些实例中，抗PD-1抗体为AM0001(ARMO Biosciences)。在一些实例中，抗PD-1抗体是ENUM244C8(Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 244C8是抗PD-1抗体，可抑制PD-1功能而不阻断PD-L1与PD-1的结合。在一些实例中，抗PD-1抗体是ENUM 388D4(Enumeral BiomedicalHoldings)。ENUM 388D4是抗PD-1抗体，可竞争性抑制PD-L1与PD-1的结合。在一些情况下，抗PD-1抗体包含WO 2015/112800、WO 2015/112805、WO 2015/112900、US 20150210769、WO2016/089873、WO 2015/035606、WO 2015/085847、WO 2014/206107、WO 2012/145493、US9,205,148、WO 2015/119930、WO 2015/119923、WO 2016/032927、WO 2014/179664、WO2016/106160和WO 2014/194302所述的抗PD-1抗体的六个HVR序列(例如，三个重链HVR和三个轻链HVR)和/或重链可变结构域和轻链可变结构域。
在其他情况下，PD-1结合拮抗剂是一种免疫粘附素(例如，包含与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的胞外或PD-1结合部分序列的免疫粘附素)。在其他情况下，PD-1结合拮抗剂为AMP-224。AMP-224，也称为B7-DCIg，是PCT公开第WO 2010/027827和WO 2011/066342号所述的PD-L2-Fc融合可溶性受体。
在一些实例中，PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。本文考虑并描述了多种抗PD-L1抗体。在本文的任意实例中，分离的抗PD-L1抗体可以结合人PD-L1，例如，UniProtKB/Swiss-Prot登录号Q9NZQ7-1中所示的人PD-L1，或其变体。在一些实例中，抗PD-L1拮抗剂抗体能够抑制PD-L1和PD-1之间和/或PD-L1和B7-1之间的结合。在一些实例中，抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些实例中，抗PD-L1拮抗剂抗体为选自由以下项所组成的组的抗体片段：Fab、Fab′-SH、Fv、scFv和(Fab′)2片段。在一些实例中，抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体。在一些实例中，抗PD-L1拮抗剂抗体为人抗体。示例性抗PD-L1抗体包括阿替利珠单抗、MDX-1105、MEDI4736(度伐利尤单抗)、MSB0010718C(阿维鲁单抗，avelumab)、SHR-1316、CS1001、恩沃利单抗(envafolimab)、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利单抗(cosibelimab)、洛达利单抗(lodapolimab)、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007、HS-636、LY3300054(EliLilly)、STI-A1014(Sorrento)和KN035(Suzhou Alphamab)。在一些实例中，抗PD-L1抗体包含可切割部分或接头，当被切割时(例如，通过肿瘤微环境中的蛋白酶)，该部分或接头活化抗体抗原结合结构域以使其能够结合其抗原，例如，通过除去非结合的空间部分。在一些实例中，抗PD-L1抗体是CX-072(CytomX Therapeutics)。在一些实例中，抗PD-L1抗体包含US 20160108123、WO 2016/000619、WO 2012/145493、美国专利号9,205,148、WO 2013/181634或WO 2016/061142所述的抗PD-L1抗体的六个HVR序列(例如，三个重链HVR和三个轻链HVR)和/或重链可变结构域和轻链可变结构域。可用于本发明方法的抗PD-L1抗体的实例及其制备方法描述于国际专利申请公开号WO 2010/077634和美国专利号8,217,149，其各自通过引用的方式以其整体并入本文。
在其他情况下，PD-L2结合拮抗剂为抗PD-L2抗体(例如，人抗PD-L2抗体、人源化抗PD-L2抗体或嵌合抗PD-L2抗体)。在一些情况下，PD-L2结合拮抗剂为免疫粘附素。
在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC与一种或多种化学治疗剂共同施用。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC与CHOP共同施用。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC与ADC共同施用。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC与CHOP共同施用，其中长春新碱被ADC替代。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC与选自抗CD19抗体药物缀合物、抗CD22抗体药物缀合物、抗CD45抗体药物缀合物和抗CD32药物缀合物的ADC共同施用。
在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC与选自以下项的一种或多种生物改性剂共同施用：BCL-2抑制剂(诸如GDC-0199/ABT-199)、来那度胺泊马度胺、沙利度胺、PI3K-δ抑制剂(诸如idelalisib(/>CAS#：936563-96-1))、PI3K抑制剂(诸如taselisib(CAS#：1282512-48-4)、copanlisib(CAS#：1032568-63-0)、duvelisib(CAS#：1201438-56-3)、alpelisib(CAS#：1217486-61-7)和umbralisib(CAS#：1532533-67-7))、PD-1轴结合拮抗剂、曲美木单抗(也称为替西木单抗或CP-675,206、乌瑞芦单抗(也称为BMS-663513)、MGA271，针对TGFβ的拮抗剂，例如，美替木单抗(也称为CAT-192)、非苏木单抗(也称为GC1008)、LY2157299k和表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL)的过继转移，例如包含显性抑制TGFβ受体，例如显性抑制TGFβII型受体的T细胞的过继转移。
在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC与一种或多种化学治疗剂和选自以下项的一种或多种生物改性剂共同施用：BCL-2抑制剂(诸如GDC-0199/ABT-199)、来那度胺泊马度胺、沙利度胺、PI3K-δ抑制剂(诸如idelalisib(CAS#：936563-96-1))、PI3K抑制剂(诸如taselisib(CAS#：1282512-48-4)、copanlisib(CAS#：1032568-63-0)、duvelisib(CAS#：1201438-56-3)、alpelisib(CAS#：1217486-61-7)和umbralisib(CAS#：1532533-67-7))、PD-1轴结合拮抗剂、曲美木单抗(也称为替西木单抗或CP-675,206、乌瑞芦单抗(也称为BMS-663513)、MGA271，针对TGFβ的拮抗剂，例如，美替木单抗(也称为CAT-192)、非苏木单抗(也称为GC1008)、LY2157299k和表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL)的过继转移，例如包含显性抑制TGFβ受体，例如显性抑制TGFβII型受体的T细胞的过继转移。
在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC与选自以下项的一种或多种生物改性剂共同施用：BCL-2抑制剂(诸如GDC-0199/ABT-199)、来那度胺泊马度胺、沙利度胺、PI3K-δ抑制剂(诸如idelalisib(/>CAS#：936563-96-1))、PI3K抑制剂(诸如taselisib(CAS#：1282512-48-4)、copanlisib(CAS#：1032568-63-0)、duvelisib(CAS#：1201438-56-3)、alpelisib(CAS#：1217486-61-7)和umbralisib(CAS#：1532533-67-7))、PD-1轴结合拮抗剂、曲美木单抗(也称为替西木单抗或CP-675,206、乌瑞芦单抗(也称为BMS-663513)、MGA271，针对TGFβ的拮抗剂，例如，美替木单抗(也称为CAT-192)、非苏木单抗(也称为GC1008)、LY2157299k和表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL)的过继转移，例如包含显性抑制TGFβ受体，例如显性抑制TGFβII型受体的T细胞的过继转移。
在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC与奥滨尤妥珠单抗和一种或多种化学治疗剂共同施用。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体与奥滨尤妥珠单抗和CHOP共同施用。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体与奥滨尤妥珠单抗和ADC共同施用。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体与奥滨尤妥珠单抗和CHOP共同施用，其中长春新碱被ADC替代。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体与选自抗CD79b抗体药物缀合物(诸如US 8,088,378和/或US 2014/0030280中任一项所述的抗CD79b-MC-vc-PAB-MMAE或抗CD79b抗体药物缀合物或泊洛妥珠单抗)、抗CD19抗体药物缀合物、抗CD22抗体药物缀合物、抗CD45抗体药物缀合物和抗CD32药物缀合物的ADC共同施用。在一种情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体与奥滨尤妥珠单抗和选自以下项的一种或多种生物改性剂共同施用：BCL-2抑制剂(诸如GDC-0199/ABT-199)、来那度胺泊马度胺、沙利度胺、PI3K-δ抑制剂(诸如idelalisib(/>CAS#：936563-96-1))、PI3K抑制剂(诸如taselisib(CAS#：1282512-48-4)、copanlisib(CAS#：1032568-63-0)、duvelisib(CAS#：1201438-56-3)、alpelisib(CAS#：1217486-61-7)和umbralisib(CAS#：1532533-67-7))、PD-1轴结合拮抗剂、曲美木单抗(也称为替西木单抗或CP-675，206、乌瑞芦单抗(也称为BMS-663513)、MGA271，针对TGFβ的拮抗剂，例如，美替木单抗(也称为CAT-192)、非苏木单抗(也称为GC1008)、LY2157299k和表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL)的过继转移，例如包含显性抑制TGFβ受体，例如显性抑制TGFβII型受体的T细胞的过继转移。
在一些情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC与奥滨尤妥珠单抗和选自以下项的一种或多种生物改性剂共同施用：BCL-2抑制剂(诸如GDC-0199/ABT-199)、来那度胺泊马度胺、沙利度胺、PI3K-δ抑制剂(诸如idelalisib(CAS#：936563-96-1))、P13K抑制剂(诸如taselisib(CAS#：1282512-48-4)、copanlisib(CAS#：1032568-63-0)、duvelisib(CAS#：1201438-56-3)、alpelisib(CAS#：1217486-61-7)和umbralisib(CAS#：1532533-67-7))、PD-1轴结合拮抗剂、曲美木单抗(也称为替西木单抗或CP-675，206、乌瑞芦单抗(也称为BMS-663513)、MGA271，针对TGFβ的拮抗剂，例如，美替木单抗(也称为CAT-192)、非苏木单抗(也称为GC1008)、LY2157299k和表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL)的过继转移，例如包含显性抑制TGFβ受体，例如显性抑制TGFβII型受体的T细胞的过继转移。
在一些情况下，额外疗法包括BCL-2抑制剂。在一个实施例中，BCL-2抑制剂包含4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其盐。在一种情况下，BCL-2抑制剂是维奈托克(CAS#：1257044-40-8)。
在一些情况下，额外疗法包括磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂。在一种情况下，PI3K抑制剂抑制PI3K的δ同种型(即P110δ)。在一些情况下，PI3K抑制剂是5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(7H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮及其盐。在某些情况下，PI3K抑制剂是艾代拉利司(CAS#：870281-82-6)。在一种情况下，PI3K抑制剂抑制PI3K的α和δ同种型。在某些情况下，PI3K抑制剂是2-{3-[2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1，2-4-三唑并-5-基)-5，6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1，4]氧杂氮杂-9-基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基丙酰胺及其盐。在某些情况下，PI3K抑制剂是他塞利西布(taselisib)(CAS#：1282512-48-4)。在一些情况下，PI3K抑制剂是2-氨基-N-[2，3-二氢-7-甲氧基-8-[3-(4-吗啉基)丙氧基]咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-5-嘧啶甲酰胺及其盐。在一些情况下，PI3K抑制剂是copanlisib(CAS#：1032568-63-0)。在一些情况下，PI3K抑制剂是8-氯-2-苯基-3-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-1(2H)-异喹啉酮及其盐。在一些情况下，PI3K抑制剂是duvelisib(CAS#：1201438-56-3)。在一些情况下，PI3K抑制剂是(2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]-1，2-吡咯烷二甲酰胺及其盐。在一些情况下，PI3K抑制剂是alpelisib(CAS#：1217486-61-7)。在一些情况下，PI3K抑制剂是2-[(1S)-1-[4-氨基-3-[3-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基]-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮及其盐。在一些情况下，P13K抑制剂是umbralisib(CAS#：1532533-67-7)。
在本发明的进一步方面，额外疗法包括布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。在一种情况下，BTK抑制剂是1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮及其盐。在一种情况下，BTK抑制剂是依鲁替尼(CAS#：936563-96-1)。在一些情况下，BTK抑制剂是(7S)-4，5，6，7-四氢-7-[1-(1-氧代-2-丙烯-1-基)-4-哌啶基]-2-(4-苯氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺及其盐。在一些情况下，BTK抑制剂是泽布替尼(CAS#：1691249-45-2)。在一些情况下，BTK抑制剂是4-[8-氨基-3-[(2S)-1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶基-苯甲酰胺及其盐。在某些情况下，BTK抑制剂是阿卡替尼(CAS#：1420477-60-6)。
在一些情况下，额外疗法包括沙利度胺或其衍生物。在一种情况下，沙利度胺或其衍生物是(RS)-3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮及其盐。在一种情况下，沙利度胺或其衍生物是来那度胺(CAS#：191732-72-6)。
在本文描述的方法包括组合疗法，诸如上文提到的特定组合疗法的情况下，组合疗法包括施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC以及一种或多种额外治疗剂，并且此类共同施用可以是组合施用(其中两种或更多种治疗剂包括在相同或单独的制剂中)或单独施用，在此种情况下，抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC可以在施用一种或多种额外治疗剂之前、同时和/或之后发生。在一个实施例中，施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC及施用额外治疗剂或暴露于放射性疗法彼此发生在约一个月内，或发生在约一周、两周或三周内，或发生在约一天、两天、三天、四天、五天、或六天内。在特定情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC可与奥滨尤妥珠单抗共同施用，其中受试者被首先施用奥滨尤妥珠单抗/>然后分别施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体(例如，受试者用奥滨尤妥珠单抗/>预处理)。在另一种特定情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC可以与托珠单抗共同施用，其中受试者首先被施用托珠单抗然后单独施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体(例如，受试者用托珠单抗/>预处理)。
本文所述的方法在用抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、CLL或CNSL)的受试者的情况下，可得到改进的效益-风险特征。在一些情况下，在使用本发明的分级、剂量递增给药方案用抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC治疗后，相对于使用非分级给药方案用抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79bADC进行治疗而言，使用本文所述导致在分级、剂量递增给药方案的背景下施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC的方法进行治疗导致不良事件，诸如细胞因子驱动的毒性(例如，细胞因子释放综合征(CRS))、输注相关反应(IRR)、巨噬细胞活化综合征(MAS)、神经系统毒性、严重的肿瘤溶解综合征(TLS)、中性粒细胞减少症、血小板减少症、肝酶升高和/或肝毒性减少(例如，减少20％或更高、25％或更高、30％或更高、35％或更高、40％或更高、45％或更高、50％或更高、55％或更高、60％或更高、65％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、或99％或更高)或完全抑制(100％减少)。
该方法可以包括通过任何合适的方式，包括肠胃外、肺内和鼻内，以及如果需要局部治疗、病灶内施用，施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC(和/或任何额外治疗剂)。肠胃外输注包括静脉内、皮下、肌内、动脉内和腹膜内施用途径。在一些实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC通过静脉内输注来施用。在其他情况下，抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC皮下施用。在其他情况下，抗CD20/抗CD3双特异性抗体皮下施用，且抗CD79b ADC通过静脉内输注来施用。在一些情况下，通过静脉内输注施用的抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC在受试者中表现出较通过皮下输注施用的相同抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC更小的毒性反应(即，更少的不需要的效果)。在一些情况下，在受试者中相较于通过静脉内输注施用的相同抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC而言，当皮下施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体同时静脉内施用抗CD79b ADC时，观察到更小的毒性反应。
对于本文所述的所有方法，抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79bADC将以符合良好医疗实践的方式调配、给药和施用。在此种情况下，考虑的因素包括待治疗的具体疾患、待治疗的具体哺乳动物、个体受试者的临床病症、疾患的原因、递送药物的部位、施用方法、施用日程及医疗从业者已知的其他因素。抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC并非必须、但可任选地与一种或多种目前用于预防或治疗所论述疾病的药剂一起调配。这些其他药剂的有效量取决于存在于制剂中的抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC量、疾病或治疗的类型以及上文所论述的其他因素。抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC可以通过一系列治疗适本地施用于受试者。
在一些情况下，可用于本发明中的额外治疗剂包括治疗性抗体诸如阿仑单抗贝伐单抗(/>Genentech)、西妥昔单抗(/>Imclone)、帕尼单抗(/>Amgen)、利妥昔单抗(/>Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠单抗(/>2C4，Genentech)、曲妥珠单抗(Genentech)、托西莫单抗(/>Corixia)，以及抗体药物缀合物诸如吉妥单抗(/>Wyeth)。与本发明所述的化合物相结合的具有治疗潜力的其他人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、阿替珠单抗(atlizumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、莫比伐珠单抗(bivatuzumabmertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)、西地珠单抗(cedelizumab)、聚乙二醇结合赛妥珠单抗(certolizumab pegoi)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达利珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄立珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、奥英妥珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(1abetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、帕妥珠单抗(pectuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、兰尼单抗(ranibizumab)、reslivizumab、瑞利珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、tacatuzumabtetraxetan、他度珠单抗(tadocizumab)、tafasitamab、他利珠单抗(talizumab)、替非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、西莫白细胞介素(tucotuzumab celmoleukin)、mcusituzumab、乌玛珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗(urtoxazumab)、优特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗(visilizumab)、和布雷奴单抗(briakinumab)。
V.药物组合物和制剂
本文所述的任何抗CD79b抗体药物缀合物、抗CD20/抗CD3双特异性抗体和/或额外治疗剂可用于药物组合物和制剂。抗CD79b抗体药物缀合物、抗CD20/抗CD3双特异性抗体和/或一种或多种额外治疗剂(例如，一种或多种化学治疗剂)的药物组合物和制剂可以通过以下制备成冻干制剂或水溶液的形式：将具有所需纯度的一种或多种药剂与一种或多种任选的药用载体混合(Remington′s Pharmaceutical Sciences第16版，Osol，A.Ed.(1980))。药用载体在所用的剂量和浓度下对受治疗者一般无毒，并且包括但不限于：缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵;苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如，锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如聚乙二醇(PEG)。本文中的示例性药用载体进一步包括间质药物分散剂，诸如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白，诸如rHuPH20(BaxterInternational，Inc.)。某些示例性sHASEGP及使用方法(包括rHuPH20)描述于美国专利公开号2005/0260186和2006/0104968中。在一方面，sHASEGP与一种或多种附加的糖胺聚糖酶诸如软骨素酶结合在一起。
示例性冻干抗体制剂如美国专利号6,267,958所述。水性抗体制剂包括美国专利第6,171,586和WO 2006/044908号中所描述的那些，后者的制剂包括组氨酸-乙酸盐缓冲液。
本文所述的制剂还可包含适合于所治疗的特定适应症的多于一种活性成分，优选地，为那些相互无不利影响的具有互补活性成分。例如，可能期望进一步提供额外治疗剂(例如，化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂和/或抗激素剂，诸如本文所述的那些)。这些活性成分适当地以对预期目的有效的量组合存在。
活性成分可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如，分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中，被包埋在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中或粗滴乳液中。这些技术公开于Remington′s Pharmaceutical Sciences(第16版，Osol，A.主编，1980)。
可以制备缓释制剂。持续释放制剂的合适的实例包括含有抗体的固体疏水聚合物的半透性基质，该基质是成型物品的形式，例如，膜或微囊。
用于体内施用的制剂通常是无菌的。无菌性可易于例如通过无菌滤膜过滤来实现。
VI.试剂盒和制品
在本发明的另一方面，提供含有可用于治疗、预防和/或诊断上述疾病的材料的试剂盒或制品。该试剂盒或制品包括容器和容器上或与容器相关的标签或包装插页。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、IV溶液袋等。容器可以由多种材料例如玻璃或塑胶形成。该容器可容纳组合物，该组合物本身或与有效治疗、预防和/或诊断症状的另一组合物结合使用，并可能具有无菌入口(例如，容器可为具有可通过皮下注射针头穿孔的塞子的静脉内溶液袋或小管)。组合物中的至少一种活性剂是抗CD79b抗体药物缀合物或抗CD20/抗CD3双特异性抗体。标签或包装插页表明该组合物用于治疗选择的病症(例如CD20阳性细胞增生性疾病，例如B细胞增生性疾病(例如NHL(例如，复发性和/或难治性NHL)、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化的FL)或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、CLL，或CNSL))并且进一步包括与本文所述的给药方案中的至少一者相关的信息。试剂盒或制品可包含其中含有组合物的容器，其中组合物包含本文所述的抗CD20/抗CD3双特异性抗体(例如，莫苏尼妥珠单抗)或本文所述结合的抗CD79b抗体药物(例如，泊洛妥珠单抗)。可替代地，试剂盒或制品可包含(a)其中含有组合物的第一容器，其中组合物包含本文所述的抗CD20/抗CD3双特异性抗体、本文所述结合的抗CD79b抗体药物、或结合抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b抗体药物两者；和/或(b)其中含有组合物的第二容器，其中组合物包含额外治疗剂(例如，进一步细胞毒性剂或其他治疗剂)。可替代地或另外地，试剂盒或制品可以进一步包含第二(或第三)容器，该容器包含药用缓冲剂，例如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、Ringer溶液和葡萄糖溶液。从商业和使用者的角度来看，它可以进一步包含其他材料，其中包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
VII.实施例
可根据以下任何编号的实施例来定义本文所述的技术的一些实施例：
1.一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的方法，其包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中，向该受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)该第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，该双特异性抗体的C1D2在约0.05mg至约60mg之间，并且该双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(b)该第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1等于或大于该C1D3。
2.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)该第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，该双特异性抗体的C1D2在约0.05mg至约60mg之间，并且该双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(b)该第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1等于或大于该C1D3。
3.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)该第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，该双特异性抗体的C1D2在约0.05mg至约60mg之间，并且该双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(b)该第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1等于或大于该C1D3。
4.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制备药物中的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)该第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，该双特异性抗体的C1D2在约0.05mg至约60mg之间，并且该双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(b)该第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1等于或大于该C1D3。
5.根据实施例1-4中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C1D1为约1mg，双特异性抗体的C1D2为约2mg，且双特异性抗体的C1D3为约9mg。
6.根据实施例5的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C2D1为约9mg。
7.根据实施例1-4中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C1D1为约1mg，双特异性抗体的C1D2为约2mg，且双特异性抗体的C1D3为约13.5mg。
8.根据实施例7所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C2D1为约13.5mg。
9.根据实施例1-4中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C1D1为约1mg，双特异性抗体的C1D2为约2mg，且双特异性抗体的C1D3为约20mg。
10.根据实施例9所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C2D1为约20mg。
11.根据实施例1-4中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C1D1为约1mg，双特异性抗体的C1D2为约2mg，且双特异性抗体的C1D3为约40mg。
12.根据实施例8所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C2D1为约40mg。
13.根据实施例1-4中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C1D1为约5mg，双特异性抗体的C1D2为约15mg，且双特异性抗体的C1D3为约45mg。
14.根据实施例13所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C2D1为约45mg。
15.根据实施例1-4中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C1D1为约5mg，双特异性抗体的C1D2为约45mg，且双特异性抗体的C1D3为约45mg。
16.根据实施例15所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C2D1为约45mg。
17.根据实施例1-4中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C1D1为约1mg，双特异性抗体的C1D2为约2mg，且双特异性抗体的C1D3为约60mg。
18.根据实施例14所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C2D1为约60mg。
19.根据实施例1-18中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中第一给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C1D1。
20.根据实施例19所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C1D1为约0.5mg/kg至约10mg/kg。
21.根据实施例20所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C1D1为约1.8mg/kg。
22.根据实施例1-21中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中第二给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C2D1。
23.根据实施例22所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C2D1为约0.5mg/kg至约10mg/kg。
24.根据实施例23所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C2D1为约1.8mg/kg。
25.根据实施例1-24中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中C1D1的双特异性抗体、C1D2的双特异性抗体和C1D3的双特异性抗体分别在第一给药周期的第1、8和15天或前后被施用或将被施用于受试者。
26.根据实施例1-19中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中C2D1的双特异性抗体在第二给药周期的第1天施用或将施用于受试者。
27.根据实施例1-26中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1在第一给药周期的第1天施用或将施用于受试者且/或C2D1的抗CD79b抗体药物缀合物在第二给药周期的第1天施用或将施用于受试者。
28.根据实施例1-27中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中第一给药周期和第二给药周期是21天给药周期。
29.根据实施例1-28中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中给药方案包括一个或多个额外给药周期。
30.根据实施例29所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中给药方案包括4至15个额外给药周期。
31.根据实施例29或30所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中额外给药周期是21天给药周期。
32.根据实施例29-31中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中额外给药周期中的一个或多个包括双特异性抗体的额外单次剂量和抗CD79b抗体药物缀合物的额外单次剂量。
33.根据实施例32所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的额外单次剂量在量上与抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1相等。
34.根据实施例32或33所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的额外单次剂量在包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的各额外给药周期的第1天施用或将施用于受试者。
35.根据实施例29-34中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中额外给药周期中的一个或多个包括双特异性抗体的额外单次剂量并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物。
36.根据实施例32-35中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的额外单次剂量在量上与双特异性抗体的C2D1相等。
37.根据实施例32-35中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的额外单次剂量小于双特异性抗体的C2D1。
38.根据实施例32-37中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的额外单次剂量在包括双特异性抗体的额外剂量的各额外给药周期的第1天施用或将施用于受试者。
39.根据实施例29-38中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中给药方案包括六个或更多个额外给药周期，其中该六个或更多个额外给药周期中的各者包括双特异性抗体的单次剂量，并且其中该六个或更多个额外给药周期中的不超过四个包括施用抗CD79b抗体药物缀合物。
40.根据实施例29-38中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中给药方案包括四个或更多个额外给药周期，其中该四个或更多个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单次剂量，并且其中该四个或更多个额外给药周期中的不超过四个包括施用抗CD79b抗体药物缀合物。
41.一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者所述的方法，其包含在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向该受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，该双特异性抗体的C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且该双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或大于C1D3。
42.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，该双特异性抗体的C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且该双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或大于C1D3。
43.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，该双特异性抗体的C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且该双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或大于C1D3。
44.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制备药物中的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，该双特异性抗体的C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且该双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或大于C1D3。
45.根据实施例41-44中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C1D3和C2D1至C8D1约等量。
46.一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者所述的方法，其包含在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向该受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，该双特异性抗体的C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且该双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或小于C1D3。
47.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，该双特异性抗体的C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且该双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中该双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或小于该C1D3。
48.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，该双特异性抗体的C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且该双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中该双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或小于该C1D3。
49.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制备药物中的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，该双特异性抗体的C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且该双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中该双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或小于该C1D3。
50.根据实施例46-49中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C1D3和C2D1约等量且双特异性抗体的C3D1至C8D1中的每一者都小于C1D3。
51.根据实施例46-50中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C3D1至C8D1中的每一者是C1D3的约一半。
52.根据实施例41-51中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1约等量。
53.根据实施例52所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1中的各者为约0.5mg/kg至约10mg/kg。
54.根据实施例53所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1中的各者为约1.8mg/kg。
55.根据实施例41-54中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中C1D1的双特异性抗体、C1D2的双特异性抗体和C1D3的双特异性抗体分别在第一给药周期的第1、8和15天或前后被施用或将被施用于受试者。
56.根据实施例41-55中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C1D1至C8D1在各给药周期的第1天施用或将施用于受试者。
57.根据实施例41-56中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1在各给药周期的第1天施用或将施用于受试者。
58.根据实施例41-57中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中各给药周期是21天给药周期。
59.一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者所述的方法，其包含在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向该受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或大于C1D3。
60.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或大于C1D3。
61.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或大于C1D3。
62.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制备药物中的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或大于C1D3。
63.根据实施例59-62中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C1D3和C2D1-C8D1约等量。
64.一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者所述的方法，其包含在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向该受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中该双特异性抗体的该C2D1与该C1D3等量，且该C3D1至C8D1各小于该C1D3。
65.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中该双特异性抗体的该C2D1与该C1D3等量，且该C3D1至C8D1各小于该C1D3。
66.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中该双特异性抗体的该C2D1与该C1D3等量，且该C3D1至C8D1各小于该C1D3。
67.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制备药物中的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中该双特异性抗体的该C2D1与该C1D3等量，且该C3D1至C8D1各小于该C1D3。
68.根据实施例59-67中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1约等量。
69.根据实施例59-68中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1中的每一者为约0.5mg/kg至约10mg/kg。
70.根据实施例69所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1中的每一者为约1.8mg/kg。
71.根据实施例59-70中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中C1D1的双特异性抗体、C1D2的双特异性抗体和C1D3的双特异性抗体分别在第一给药周期的第1、8和15天或前后被施用或将被施用于受试者。
72.根据实施例59-71中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C1D1和C2D1至C8D1在各给药周期的第1天施用或将施用于受试者。
73.根据实施例59-72中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1在各给药周期的第1天施用或将施用于受试者。
74.根据实施例59-73中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中各给药周期是21天给药周期。
75.根据实施例41-74中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中给药方案包括包括双特异性抗体的单次剂量的一个或多个额外给药周期。
76.根据实施例75所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中给药方案包括包括双特异性抗体的单次剂量的一个至九个额外给药周期。
77.根据实施例75或76所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中各额外给药周期不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物。
78.根据实施例75-77中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中各额外给药周期是21天给药周期。
79.根据实施例1-78中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中当与单独的双特异性抗体或抗CD79b抗体药物缀合物比较时，双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物在小鼠NSG：人WSU-DLCL2模型系统中具有协同效应。
80.根据实施例1-79中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中该方法进一步包括向受试者施用一种或多种额外治疗剂。
81.根据实施例80所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中该一种或多种额外治疗剂是皮质类固醇或IL-R6拮抗剂。
82.根据实施例81所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中IL-R6拮抗剂是托珠单抗。
83.根据实施例82所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中以约8mg/kg的单次剂量向受试者静脉内施用托珠单抗，并且其中单次剂量不超过800mg。
84.根据实施例81所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中该一种或多种额外治疗剂是皮质类固醇。
85.根据实施例84所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中皮质类固醇是地塞米松、强的松或甲泼尼龙。
86.根据实施例80所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中该一种或多种额外治疗剂包括一种或多种化学治疗剂。
87.根据实施例86所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中该一种或多种化学治疗剂包含环磷酰胺或阿霉素。
88.一种降低患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的群体中细胞因子释放综合征的比率的方法，这些受试者被施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中该方法包括依据根据实施例1-87中的任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途向群体中的一个或多个受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和与CD20和CD3结合的双特异性抗体。
89.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其用于与抗CD79b抗体药物缀合物组合使用以降低患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的群体中细胞因子释放综合征的比率，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于根据实施例1-87中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途向群体中的一个或多个受试者施用。
90.一种与CD20和CD3的双特异性抗体的用途，其与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于降低患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的群体中细胞因子释放综合征的比率，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于根据实施例1-87中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途向群体中的一个或多个受试者施用。
91.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制备药物中的用途，其与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于降低患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的群体中细胞因子释放综合征的比率，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于根据实施例1-87中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途向群体中的一个或多个受试者施用。
92.一种降低患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体中细胞因子释放综合征的比率的方法，该等受试者被施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合CD20与CD3的双特异性抗体，该方法包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中，对该群体的一个或多个受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合CD20与CD3的双特异性抗体，其中：
(a)该第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，该双特异性抗体的C1D2在约0.05mg至约60mg之间，并且该双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(b)该第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1等于或大于该C1D3，
其中与未施用抗CD79b抗体药物缀合物的受试者参考群体相比，该受试者群体中该细胞因子释放综合征的比率降低。
93.一种降低患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体中细胞因子释放综合征的比率的方法，这些受试者被施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合CD20与CD3的双特异性抗体，该方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，对该群体的一个或多个受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以和结合CD20与CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，该双特异性抗体的C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且该双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中该双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或大于该C1D3，且其中与未施用抗CD79b抗体药物缀合物的受试者参考群体相比，该受试者群体中的该细胞因子释放综合征的比率降低。
94.一种降低患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体中细胞因子释放综合征的比率的方法，这些受试者被施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合CD20与CD3的双特异性抗体，该方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，对该群体的一个或多个受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以和结合CD20与CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，该双特异性抗体的C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且该双特异性抗体的C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中该双特异性抗体的该单次剂量C2D1与该C1D3等量，且该双特异性抗体的各单次剂量C3D1至C8D1小于该C1D3，且其中与未施用抗CD79b抗体药物缀合物的受试者参考群体相比，该受试者群体中的该细胞因子释放综合征的比率降低。
95.一种降低患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体中细胞因子释放综合征的比率的方法，这些受试者被施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合CD20与CD3的双特异性抗体，该方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，对该群体的一个或多个受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以和结合CD20与CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中该双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或大于该C1D3，且其中与未施用抗CD79b抗体药物缀合物的受试者参考群体相比，该受试者群体中的该细胞因子释放综合征的比率降低。
96.一种降低患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体中细胞因子释放综合征的比率的方法，这些受试者被施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合CD20与CD3的双特异性抗体，该方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，对该群体的一个或多个受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以和结合CD20与CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量，其中该双特异性抗体的C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中该双特异性抗体的该单次剂量C2D1与该C1D3等量，且该双特异性抗体的各单次剂量C3D1至C8D1小于该C1D3，且其中与未施用抗CD79b抗体药物缀合物的受试者参考群体相比，该受试者群体中的该细胞因子释放综合征的比率降低。
97.根据实施例88-96中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中受试者群体在施用双特异性抗体后表现出细胞因子释放综合征，其中受试者的群体中细胞因子释放综合征的比率小于或等于约20％。
98.根据实施例97所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中受试者的群体中细胞因子释放综合征的比率小于或等于约10％。
99.根据实施例98所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中受试者的群体中细胞因子释放综合征的比率小于或等于约5％。
100.根据实施例99所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中受试者的群体中细胞因子释放综合征的比率小于或等于约3％。
101.根据实施例88-100中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中具有2级或更高的等级(由美国移植和细胞治疗学会(ASTCT)定义，2019)的细胞因子释放综合征的比率小于或等于约20％。
102.根据实施例101所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中具有2级或更高(由ASTCT定义)的细胞因子释放综合征的比率小于或等于约5％。
103.根据实施例102所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中具有2级或更高(由ASTCT定义)的细胞因子释放综合征的比率为约0％。
104.根据实施例1-103中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中CD20阳性细胞增生性疾病是B细胞增生性疾病。
105.根据实施例104所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中B细胞增生性疾病是非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)。
106.根据实施例105所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中NHL是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特氏淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤。
107.根据实施例105所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中NHL是复发性或难治性NHL。
108.根据实施例106所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中NHL是DLBCL。
109.根据实施例108所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中DLBCL是复发性或难治性DLBCL。
110.根据实施例108所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中DLBCL是Richter转化。
111.根据实施例106所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中NHL是FL。
112.根据实施例111所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中FL是复发性或难治性FL。
113.根据实施例111所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中FL是转化的FL。
114.根据实施例106所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中NHL是MCL。
115.根据实施例114所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中MCL是复发性或难治性MCL。
116.根据实施例104所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中B细胞增生性疾病是复发性和/或难治性的。
117.根据实施例1-116中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物是泊洛妥珠单抗或抗CD79b-MC-vc-PAB-MMAE。
118.根据实施例117所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物是泊洛妥珠单抗。
119.根据实施例1-118中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中所述双特异性抗体包含抗CD20臂，该抗CD20臂包含含有以下六个高变区(HVR)的第一结合结构域：
(a)HVR-H1，其包含GYTFTSYNMH(SEQ ID NO：1)的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含AIYPGNGDTSYNQKFKG(SEQ ID NO：2)的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含VVYYSNSYWYFDV(SEQ ID NO：3)的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含RASSSVSYMH(SEQ ID NO：4)的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含APSNLAS(SEQ ID NO：5)的氨基酸序列；以及
(f)HVR-L3，其包含QQWSFNPPT(SEQ ID NO：6)的氨基酸序列。
120.根据实施例1-119中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体包含抗CD20臂，该抗CD20臂包含第一结合结构域，该第一结合结构域包含(a)重链可变(VH)结构域，其包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)轻链可变(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中所述的VH结构域和如(b)中所述的VL结构域。
121.根据实施例120所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中第一结合结构域包含VH结构域，其包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。
122.根据实施例1-121中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途其中所述双特异性抗体包含抗CD3臂，该抗CD3臂包含含有以下六个HVR的第二结合结构域：
(a)HVR-H1，其包含NYYIH(SEQ ID NO：17)的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含WIYPGDGNTKYNEKFKG(SEQ ID NO：18)的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含DSYSNYYFDY(SEQ ID NO：19)的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含KSSQSLLNSRTRKNYLA(SEQ ID NO：20)的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含WASTRES(SEQ ID NO：21)的氨基酸序列；以及
(f)HVR-L3，其包含TQSFILRT(SEQ ID NO：22)的氨基酸序列。
123.根据实施例1-122中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体包含抗CD3臂，该抗CD3臂包含第二结合结构域，该第二结合结构域包含(a)VH结构域，其包含与SEQ ID NO：23的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL结构域，其包含与SEQ ID NO：24的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中所述的VH结构域和如(b)中所述的VL结构域。
124.根据实施例123所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中第二结合结构域包含VH结构域，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列。
125.根据实施例1-124中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体包含(a)抗CD20臂，其包含(i)重链，该重链包含与SEQ ID NO：85的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，和(ii)轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：86的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；以及(b)抗CD3臂，其包含(i)重链，该重链包含与SEQ ID NO：83的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，和(ii)轻链，该轻链包含与SEQ ID NO：84的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。
126.根据实施例125所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中(a)抗CD20臂包含含有SEQ ID NO：85的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：86的氨基酸序列的轻链，并且(b)抗CD3臂包含含有SEQ ID NO：83的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：84的氨基酸序列的轻链。
127.根据实施例1-126中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体是莫苏尼妥珠单抗。
128.根据实施例1-127中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体是人源化抗体。
129.根据实施例1-127中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体是嵌合抗体。
130.根据实施例1-129中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体是与CD20和CD3结合的抗体片段。
131.根据实施例130所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗体片段选自由Fab、Fab′-SH、Fv、scFv和(Fab′)2片段所组成的组。
132.根据实施例1-131中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体是全长抗体。
133.根据实施例1-129和132中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体是IgG抗体。
134.根据实施例133所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中IgG抗体是IgG1抗体。
135.根据实施例133或134所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中IgG抗体包含在氨基酸残基N297(EU编号)处的导致糖基化不存在的突变。
136.根据实施例135所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中在氨基酸残基N297处的该突变为取代突变。
137.根据实施例135或136所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中在氨基酸残基N297处的该突变降低Fc区的效应子功能。
138.根据实施例135-137中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中该突变是N297G或N297A突变。
139.根据实施例134-138中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体包含在Fc区中的降低效应子功能的突变。
140.根据实施例139所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中该突变是取代突变。
141.根据实施例140所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中该取代突变位于氨基酸残基L234、L235、D265和/或P329(EU编号)。
142.根据实施例141所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中取代突变选自由L234A、L235A、D265A和P329G所组成的组。
143.根据实施例1-129及实施例132-142中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体包含一个或多个重链恒定结构域，其中，所述一个或多个重链恒定结构域选自：第一CH1(CH11)结构域、第一CH2(CH21)结构域、第一CH3(CH31)结构域、第二CH1(CH12)结构域、第二CH2(CH22)结构域和第二CH3(CH32)结构域。
144.根据实施例143所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中该一个或多个重链恒定结构域中的至少一者与另一个重链恒定结构域配对。
145.根据实施例142或144所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中CH31和CH32结构域分别包含突起或空腔，其中，CH31结构域中的突起或空腔分别可定位在CH32结构域的空腔或突起中。
146.根据实施例145所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中CH31和CH32结构域在突起与空腔之间的界面处相遇。
147.根据实施例143-146中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中CH21和CH22结构域分别包含突起或空腔，且其中，CH21结构域中的突起或空腔分别可定位在CH22结构域的空腔或突起中。
148.根据实施例147所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中CH21和CH22结构域在该突起与空腔之间的界面处相遇。
149.根据实施例120或121所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD20臂进一步包含T366W和N297G取代突变(EU编号)。
150.根据实施例123或124所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD3臂进一步包含T366S、L368A、Y407V和N297G取代突变(EU编号)。
151.根据实施例125或126所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中(a)抗CD20臂进一步包含T366W和N297G取代突变，并且(b)抗CD3臂进一步包含T366S、L368A、Y407V和N297G取代突变(EU编号)。
152.根据实施例1-151中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含以下六个HVR：
(a)HVR-H1，其包含GYTFSSYWIE(SEQ ID NO：65)的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含GEILPGGGDTNYNEIFKG(SEQ ID NO：66)的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含TRRVPIRLDY(SEQ ID NO：67)的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含KASQSVDYEGDSFLN(SEQ ID NO：68)的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含AASNLES(SEQ ID NO：69)的氨基酸序列；以及
(f)HVR-L3，其包含QQSNEDPLT(SEQ ID NO：70)的氨基酸序列。
153.根据实施例1-152中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含(a)VH结构域，其包含与SEQID NO：71的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL结构域，其包含与SEQ ID NO：72的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中所述的VH结构域和如(b)中所述的VL结构域。
154.根据实施例153所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体包含VH结构域，其包含SEQ ID NO：71的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO：72的氨基酸序列。
155.根据实施例1-154中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物包含抗CD79b抗体，该抗CD79b抗体包含(a)重链，其包含与SEQ IDNO：81的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；和(b)轻链，其包含与SEQ IDNO：82的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性的氨基酸序列。
156.根据实施例155所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体包含重链，其包含SEQ ID NO：81的氨基酸序列;以及轻链，其包含SEQ ID NO：82的氨基酸序列。
157.一种治疗患有NHL的受试者所述的方法，其包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中，向该受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：
(a)该第一给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、该莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)及该莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中该莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约1mg，该莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约2mg，且该莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(b)该第二给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C2D1)，其中该莫苏尼妥珠单抗的该C2D1等于或大于该C1D3。
158.一种治疗患有NHL的受试者所述的方法，其包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中，向该受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)单次剂量(C1D1)的泊洛妥珠单抗；以及
(ii)第一剂量(C1D1)的莫苏尼妥珠单抗和第二剂量(C1D2)的莫苏尼妥珠单抗，其中莫苏尼妥珠单抗的C1D1和C1D2各自在C1D1的泊洛妥珠单抗之后向受试者施用，其中莫苏尼妥珠单抗的C1D1为约1mg，莫苏尼妥珠单抗的C1D2为约2mg；并且
(b)第二给药周期包括：
(i)单次剂量(C2D1)的泊洛妥珠单抗；以及
(ii)单次剂量(C2D1)的莫苏尼妥珠单抗，其中莫苏尼妥珠单抗的C2D1为约9mg、约13.5mg、约20mg、或约40mg，并且泊洛妥珠单抗的C1D1和C2D2各自为约1.8mg/kg。
159.一种治疗患有NHL的受试者所述的方法，其包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向该受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、该莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和该莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中该莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约1mg，该莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约2mg，且该莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(ii)该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C2D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C3D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C4D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C5D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C6D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C7D1)且不包括施用该泊洛妥珠单抗；并且
(h)第八给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C8D1)且不包括施用该泊洛妥珠单抗，
其中该莫苏尼妥珠单抗的各单次剂量C2D1-C8D1约等于或小于该C1D3，且该泊洛妥珠单抗的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
160.一种治疗患有NHL的受试者所述的方法，其包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中，向该受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：
(a)该第一给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、该莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和该莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中该莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，该莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg，且该莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg；并且
(b)该第二给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C2D1)，其中该莫苏尼妥珠单抗的该C2D1等于或大于该C1D3。
161.一种治疗患有NHL的受试者所述的方法，其包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向该受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、该莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)及该莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中该莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，该莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约15mg，且该莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg；并且
(ii)该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C2D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C3D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C4D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C5D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C6D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C7D1)且不包括施用该泊洛妥珠单抗；并且
(h)第八给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C8D1)且不包括施用该泊洛妥珠单抗，
其中该莫苏尼妥珠单抗的各单次剂量C2D1-C8D1约等于该C1D3，且该泊洛妥珠单抗的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
162.一种治疗患有NHL的受试者所述的方法，其包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中，向该受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：
(a)该第一给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、该莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和该莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中该莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，该莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约45mg，且该莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg；并且
(b)该第二给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C2D1)，其中该莫苏尼妥珠单抗的该C2D1等于或大于该C1D3。
163.一种治疗患有NHL的受试者所述的方法，其包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向该受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、该莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)及该莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中该莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约5mg，该莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约45mg，且该莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约45mg；并且
(ii)该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C2D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C3D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C4D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C5D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C6D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C7D1)且不包括施用该泊洛妥珠单抗；并且
(h)第八给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C8D1)且不包括施用该泊洛妥珠单抗，
其中该莫苏尼妥珠单抗的各单次剂量C2D1-C8D1约等于该c1D3，且该泊洛妥珠单抗的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
164.一种治疗患有NHL的受试者所述的方法，其包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中，向该受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：
(a)该第一给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、该莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和该莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中该莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约1mg，该莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约2mg，且该莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约60mg；并且
(b)该第二给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C2D1)，其中该莫苏尼妥珠单抗的该C2D1在量上约等于该C1D3。
165.一种治疗患有NHL的受试者所述的方法，其包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向该受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、该莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和该莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中该莫苏尼妥珠单抗的该C1D1为约1mg，该莫苏尼妥珠单抗的该C1D2为约2mg，且该莫苏尼妥珠单抗的该C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(ii)该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C2D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C2D1)，其中该莫苏尼妥珠单抗的该C2D1为约60mg；
(c)第三给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C3D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C4D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C5D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C6D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C7D1)且不包括施用该泊洛妥珠单抗；并且
(h)第八给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C8D1)且不包括施用该泊洛妥珠单抗，
其中该莫苏尼妥珠单抗的各单次剂量C3D1至C8D1为约30mg，且该泊洛妥珠单抗的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
166.一种治疗患有NHL的受试者所述的方法，其包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向该受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：
(a)第一给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、该莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)及该莫苏尼妥珠单抗的第三剂量，其中该莫苏尼妥珠单抗的该C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，该C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；
(b)第二给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C2D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C3D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C4D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C5D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C6D1)和该泊洛妥珠单抗的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C7D1)且不包括施用该泊洛妥珠单抗；并且
(h)第八给药周期包括该莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C8D1)且不包括施用该泊洛妥珠单抗，
其中该莫苏尼妥珠单抗的各单次剂量C2D1-C8D1约等于或小于该C1D3，且该泊洛妥珠单抗的各单次剂量C2D1至C6D1为约1.8mg/kg。
167.根据实施例153-166中任一项所述的方法，其中NHL是侵袭性NHL。
168.根据实施例153-166中任一项所述的方法，其中NHL是DLBCL。
169.根据实施例153-166中任一项所述的方法，其中NHL是R/RMCL。
170.一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体所述的方法，其包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中，对这些受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的该C1D1在约0.02mg至约2.0mg之间，该双特异性抗体的该C1D2在约0.05mg至约5mg之间，且该双特异性抗体的该C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；并且
(b)该第二给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1在量上约相当于该C1D3；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)，
其中该抗CD79b抗体药物缀合物的该C1D1和该抗CD79b抗体药物缀合物的该C2D1各自为约1.8mg/kg。
171.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的该C1D1在约0.02mg至约2.0mg之间，该双特异性抗体的该C1D2在约0.05mg至约5mg之间，且该双特异性抗体的该C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；并且
(b)该第二给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1在量上约相当于该C1D3；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)，
其中该抗CD79b抗体药物缀合物的该C1D1和该抗CD79b抗体药物缀合物的该C2D1各自为约1.8mg/kg。
172.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的该C1D1在约0.02mg至约2.0mg之间，该双特异性抗体的该C1D2在约0.05mg至约5mg之间，且该双特异性抗体的该C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；并且
(b)该第二给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1在量上约相当于该C1D3；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)，
其中该抗CD79b抗体药物缀合物的该C1D1和该抗CD79b抗体药物缀合物的该C2D1各自为约1.8mg/kg。
173.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制备药物中的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的该C1D1在约0.02mg至约2.0mg之间，该双特异性抗体的该C1D2在约0.05mg至约5mg之间，且该双特异性抗体的该C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；并且
(b)该第二给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1在量上约相当于该C1D3；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)，
其中该抗CD79b抗体药物缀合物的该C1D1和该抗CD79b抗体药物缀合物的该C2D1各自为约1.8mg/kg。
174.一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体所述的方法，其包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中，对这些受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的该C1D1为约1mg，该双特异性抗体的该C1D2为约2mg，且该双特异性抗体的该C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；并且
(b)该第二给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1在量上约相当于该C1D3；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)，
其中该抗CD79b抗体药物缀合物的该C1D1和该抗CD79b抗体药物缀合物的该C2D1各自为约1.8mg/kg。
175.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的该C1D1为约1mg，该双特异性抗体的该C1D2为约2mg，且该双特异性抗体的该C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；并且
(b)该第二给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1在量上约相当于该C1D3；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)，
其中该抗CD79b抗体药物缀合物的该C1D1和该抗CD79b抗体药物缀合物的该C2D1各自为约1.8mg/kg。
176.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的该C1D1为约1mg，该双特异性抗体的该C1D2为约2mg，且该双特异性抗体的该C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；并且
(b)该第二给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1在量上约相当于该C1D3；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)，
其中该抗CD79b抗体药物缀合物的该C1D1和该抗CD79b抗体药物缀合物的该C2D1各自为约1.8mg/kg。
177.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制备药物中的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的该C1D1为约1mg，该双特异性抗体的该C1D2为约2mg，且该双特异性抗体的该C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；并且
(b)该第二给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1在量上约相当于该C1D3；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)，
其中该抗CD79b抗体药物缀合物的该C1D1和该抗CD79b抗体药物缀合物的该C2D1各自为约1.8mg/kg。
178.一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体的方法，其包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，对这些受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的该C1D1在约0.02mg至约2.0mg之间，该双特异性抗体的该C1D2在约0.05mg至约5mg之间，且该双特异性抗体的该C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(c4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中该双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1在量上约相当于该C1D3，且其中该抗CD79b抗体药物缀合物的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
179.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的该C1D1在约0.02mg至约2.0mg之间，该双特异性抗体的该C1D2在约0.05mg至约5mg之间，且该双特异性抗体的该C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中该双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1在量上约相当于该C1D3，且其中该抗CD79b抗体药物缀合物的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
180.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的该C1D1在约0.02mg至约2.0mg之间，该双特异性抗体的该C1D2在约0.05mg至约5mg之间，且该双特异性抗体的该C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中该双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1在量上约相当于该C1D3，且其中该抗CD79b抗体药物缀合物的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
181.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制备药物中的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中该双特异性抗体的该C1D1在约0.02mg至约2.0mg之间，该双特异性抗体的该C1D2在约0.05mg至约5mg之间，且该双特异性抗体的该C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(c6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中该双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1在量上约相当于该C1D3，且其中该抗CD79b抗体药物缀合物的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
182.一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体的方法，其包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，对这些受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量，其中该双特异性抗体的该C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，该C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中该双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1在量上约相当于该C1D3，且其中该抗CD79b抗体药物缀合物的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
183.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量，其中该双特异性抗体的该C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，该C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(c2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中该双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1在量上约相当于该C1D3，且其中该抗CD79b抗体药物缀合物的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
184.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量，其中该双特异性抗体的该C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，该C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(c4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中该双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1在量上约相当于该C1D3，且其中该抗CD79b抗体药物缀合物的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
185.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制备药物中的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者群体，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和该双特异性抗体的第三剂量，其中该双特异性抗体的该C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，该C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；
(b)第二给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中该双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1在量上约相当于该C1D3，且其中该抗CD79b抗体药物缀合物的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
186.根据实施例170-185中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中CD20阳性细胞增生性疾病是NHL。
187.根据实施例186所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中总体反应率为至少55％。
188.根据实施例187所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中总体反应率为至少65％。
189.根据实施例186所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中完全反应率为至少45％。
190.根据实施例189所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中完全反应率为至少55％。
191.根据实施例170-185中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中CD20阳性细胞增生性疾病是侵袭性NHL。
192.根据实施例191所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中总体反应率为至少50％。
193.根据实施例192所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中总体反应率为至少60％。
194.根据实施例191所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中完全反应率为至少35％。
195.根据实施例194所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中完全反应率为至少45％。
196.根据实施例170-185中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中CD20阳性细胞增生性疾病是NHL，并且其中群体的受试者是CAR-T后的受试者。
197.根据实施例196所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中总体反应率为至少50％。
198.根据实施例197所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中总体反应率为至少55％。
199.根据实施例196所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中完全反应率为至少20％。
200.根据实施例199所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中完全反应率为至少25％。
201.根据实施例170-185中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中CD20阳性细胞增生性疾病是FL。
202.根据实施例201所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中总体反应率为至少80％。
203.根据实施例202所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中总体反应率为至少90％。
204.根据实施例201所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中完全反应率为至少80％。
205.根据实施例204所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中完全反应率为至少90％。
206.根据实施例170-205中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体是莫苏尼妥珠单抗。
207.根据实施例170-205中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物是泊洛妥珠单抗。
208.一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的方法，其包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中，向该受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；并且
(ii)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中在抗CD79b抗体的c1D1之后分别向受试者施用c1D1和C1D2的双特异性抗体药物缀合物，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间，并且双特异性抗体的C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间；并且
(b)第二给药周期包括：
(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；并且
(ii)单次剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C2D1大于C1D2。
209.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；并且
(ii)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中在抗CD79b抗体的C1D1之后分别向受试者施用C1D1和C1D2的双特异性抗体药物缀合物，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间，并且双特异性抗体的C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间；并且
(b)第二给药周期包括：
(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；并且
(ii)单次剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C2D1大于C1D2。
210.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；并且
(ii)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中在抗CD79b抗体的c1D1之后分别向受试者施用c1D1和C1D2的双特异性抗体药物缀合物，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间，并且双特异性抗体的C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间；并且
(b)第二给药周期包括：
(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；并且
(ii)单次剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C2D1大于C1D2。
211.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制备药物中的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；并且
(ii)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中在抗CD79b抗体的C1D1之后分别向受试者施用C1D1和C1D2的双特异性抗体药物缀合物，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间，并且双特异性抗体的C1D2介于约0.05mg至约10.0mg之间；并且
(b)第二给药周期包括：
(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；并且
(ii)单次剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C2D1大于C1D2。
212.根据实施例208-211中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C1D1为约1mg，且双特异性抗体的C1D2为约2mg。
213.根据实施例208-212中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C2D1为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg。
214.根据实施例208-213中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中第一给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C1D1。
215.根据实施例214所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C1D1为约0.5mg/kg至约10mg/kg。
216.根据实施例215所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C1D1为约1.8mg/kg。
217.根据实施例208-216中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中第二给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C2D1。
218.根据实施例217所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C2D1为约0.5mg/kg至约10mg/kg。
219.根据实施例218所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C2D1为约1.8mg/kg。
220.根据实施例208-219中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中C1D1的双特异性抗体和C1D2的双特异性抗体分别在第一给药周期的第8和15天或前后被施用或将被施用于受试者。
221.根据实施例208-220中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中C2D1的双特异性抗体在第二给药周期的第1天施用或将施用于受试者。
222.根据实施例208-221中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1在第一给药周期的第1天施用或将施用于受试者和抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1在第二给药周期的第1天施用或将施用于受试者。
223.根据实施例208-222中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中第一给药周期和第二给药周期是21天给药周期。
224.根据实施例208-223中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中给药方案包括一个或多个额外给药周期。
225.根据实施例224所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中给药方案包括6至15个额外给药周期。
226.根据实施例224或225所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中额外给药周期是21天给药周期。
227.根据实施例224-226中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中额外给药周期中的一个或多个包括双特异性抗体的额外单次剂量和抗CD79b抗体药物缀合物的额外单次剂量。
228.根据实施例227所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的额外单次剂量在量上与双特异性抗体的C2D1大约相等。
229.根据实施例227或228所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的额外单次剂量在包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的各额外给药周期的第1天施用或将施用于受试者。
230.根据实施例224-229中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中额外给药周期中的一个或多个包括双特异性抗体的额外单次剂量并且不包括施用抗CD79b抗体药物缀合物。
231.根据实施例227-230中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的额外单次剂量在量上与双特异性抗体的C2D1相等。
232.根据实施例227-231中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的额外单次剂量在包括双特异性抗体的额外剂量的各额外给药周期的第1天施用或将施用于受试者。
233.根据实施例224-232中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中给药方案包括六个或更多个额外给药周期，其中该六个或更多个额外给药周期中的各者包括双特异性抗体的单次剂量，并且其中该八个或更多个额外给药周期中的不超过四者包括施用抗CD79b抗体药物缀合物。
234.一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者所述的方法，其包含在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向该受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)第一剂量(C1D1)和第二剂量(C1D2)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间，且C1D2介于约0.05mg至约60mg之间；和
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括：
(i)单次剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C2D1为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1大于C1D2。
235.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)第一剂量(C1D1)和第二剂量(C1D2)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间，且C1D2介于约0.05mg至约60mg之间；和
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括：
(i)单次剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C2D1为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1大于C1D2。
236.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)第一剂量(C1D1)和第二剂量(C1D2)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间，且C1D2介于约0.05mg至约60mg之间；和
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括：
(i)单次剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C2D1为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并目
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1大于C1D2。
237.一种与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制备药物中的用途，该双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物组合用于治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者，其中双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物被调配用于在包括八个或更多个给药周期的给药方案中向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)第一剂量(C1D1)和第二剂量(C1D2)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C1D1介于约0.02mg至约5.0mg之间，且C1D2介于约0.05mg至约60mg之间；和
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括：
(i)单次剂量(C2D1)的双特异性抗体，其中双特异性抗体的C2D1为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括该双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用该抗CD79b抗体药物缀合物，
其中双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1大于C1D2。
238.根据实施例234-237中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C2D1至C8D1约等量。
239.根据实施例234-238中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1约等量。
240.根据实施例234-239中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1中的各者为约0.5mg/kg至约10mg/kg。
241.根据实施例240所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1中的各者为约1.8mg/kg。
242.根据实施例234-241中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中在抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1之后施用C1D1的双特异性抗体。
243.根据实施例242所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中在抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1之后约7天施用或将施用C1D1的双特异性抗体。
244.根据实施例234-243中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中C1D1的双特异性抗体和C1D2的双特异性抗体分别在第一给药周期的第8和15天或前后被施用或将被施用于受试者。
245.根据实施例234-244中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中双特异性抗体的C2D1至C8D1在各给药周期的第1天施用或将施用于受试者。
246.根据实施例234-245中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1在各给药周期的第1天施用或将施用于受试者。
247.根据实施例234-246中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中各给药周期是21天给药周期。
248.根据实施例1-247中任一项所述的方法、使用的双特异性抗体或用途，其中该受试者为人类。
VIII.实例
以下为本发明的方法的实例。应当理解，鉴于上文给出的一般描述，可以实施各种其他实施例。
实例1.在NSG雌性小鼠中，抗CD20/抗CD3 TDB组合抗CD79b(SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE相对于WSU-DLCL2+/-PBMC的体内疗效
材料与方法
所有动物研究均依NIH的实验室动物护理和使用指南进行，并获得基因泰克公司(Genentech，Inc.)的机构动物护理和使用委员会(IACUC)核准。将1000万个WSU-DLCL2细胞(在体积为0.1mL的HBSS/基质胶中)接种到总计68只8-10周龄的NSG雌性小鼠(JacksonLaboratory；库存号005557)的右侧单侧胸廓中。一天后，向16个小鼠腹膜内注射在非活化条件下培养过夜的10×106人PBMC。
当平均肿瘤大小达到所需体积(92-290mm3)时，将动物随机分为9组，每组n＝7-8，每组具有相似的平均肿瘤大小，并通过尾静脉接受单次静脉注射剂量的载体或抗CD20/抗CD3 TDB或抗CD79b(SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE或两种抗体(称为第0天)。将两种抗体均在载体溶液(20mM组氨酸-乙酸盐、240mM蔗糖、0.02％Tween-20、pH 5.5缓冲液)中调配。抗CD20/抗CD3 TDB和载体也在第7天和第14天施用。
在研究过程中每周记录一次或两次肿瘤大小和小鼠重量。小鼠体重的变化以相对于第0天起始体重的百分比报告。
测试材料
抗CD20/抗CD3 TDB抗体K&H(hu Anti-CD20 2H7v16)x(hu Anti-CD3 40G5cN297G)由基因泰克公司(Genentech，Inc.)(South San Francisco，CA)生产并提供浓度为1mg/mL的透明液体形式，并在4℃-8℃下储存。
泊洛妥珠单抗以透明液体的形式提供，浓度为10.6mg/mL，并在向动物施用之前在组氨酸缓冲液(20mM组氨酸-乙酸盐、240mM蔗糖和0.02％聚山梨醇酯-20，pH 5.5；批号21000-MP10)中稀释。Hu Anti-huCD79b SN8v28 MC vc PAB MMAE是由基因泰克公司(Genentech，Inc.)(South San Francisco，CA)生产的人类抗CD79B IgG1抗体，并以透明液体形式提供，浓度为10.6mg/mL，并在4℃-8℃下储存。
载体
组氨酸缓冲液8(20mM his-乙酸盐、0.02％聚山梨醇酯20、240mM蔗糖，pH 5.5)用作载体，也用作两种抗体的稀释剂。载体储存在冰箱中，该冰箱被设置为保持4℃至8℃的温度范围。
细胞系
人弥漫性大B-细胞淋巴瘤细胞系WSU-DLCL2获自德国生物材料资源中心DSMZ(德国布伦瑞克)。使用RPMI 1640培养基，在5％CO2培养箱中，在37℃下，每周将细胞传代培养两次，该培养基补充有10％FBS(胎牛血清)和2mM L-谷氨酰胺酸。对于体内实验，在接种到动物体内之前，将细胞以1亿个细胞/mL的浓度收集、离心并重新悬浮在汉克氏平衡盐溶液(HBSS；Thermo Fisher Scientific；Waltham，MA)中。
PBMC制备和转移至NSG小鼠
通过使用淋巴细胞分离培养基(MP Biomedical，LLC；Salon，Ohio)从健康供体的血液中纯化人外周单核细胞(PBMC)并在80℃下冷冻保存。在转移至荷瘤小鼠之前，将PBMC解冻并在含有RPMI 1640培养基、2mM L-谷氨酰胺酸的10％FBS(胎牛血清)中在37℃下在5％CO2培养箱中培养过夜。在肿瘤细胞接种一天后，在100μL汉克平衡盐溶液(HBSS)缓冲液中，以每个小鼠10×106个细胞的浓度腹膜内接种PBMC。
物种
120雌性NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wj1/SzJ(通用名称NOD scidγ；NSG；JAX：005557)小鼠获自The Jackson Laboratory(Sacramento，CA)。
结果
在PBMC存在或不存在的情况下，抗CD20/抗CD3 TDB的活性作为单一药剂或与抗CD79b(SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE(泊洛妥珠单抗)组合进行评估。结果总结在图1和图2中。具有已测定的WSU-DLCL2肿瘤(平均体积180.9mm3)的小鼠之前接种了PBMC(第2组和第6组除外)。第1组作为对照，因为小鼠接种了PBMC，并在第0天仅用载体处理。第2组是额外对照，动物用5mg/kg抗CD20/抗CD3 TDB处理，且PBMC不存在。第1组和第2组中的动物均未显示肿瘤消退的迹象，表明疗效取决于PBMC和抗体两者的存在。第6组也用作对照，动物用2mg/kg抗CD79b(SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE处理但未接种PBMC。经证实，PBMC的存在并未如预期般影响抗CD79b(SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE的活性。在第7组中，动物用2mg/kg抗CD79b(SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE处理并接种PBMC。第6组和第7组的表现相似，第0-7天肿瘤开始消退，第10天肿瘤完全再生。第3至5组用0.5-1mg/kg的抗CD20/抗CD3 TDB剂量处理，所有动物均未出现肿瘤消退。第8组和第9组分别用2mg/kg的抗CD79b(SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE以及0.5和1mg/kg的抗CD20/抗CD3 TDB处理。在WSU-DLCL2肿瘤模型中，相较于载体组(TTD分别为24.5且＞27天)而言，两种组合均导致肿瘤生长得到明显抑制，TTD为18.5天，且肿瘤生长抑制(TGI)为96％。使用0.5-5mg/kg的抗CD20/抗CD3 TDB或使用2mg/kg的抗CD79b(SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE，未观察到单一药剂疗效。2mg/kg的抗CD79b(SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE以及0.5和1mg/kg的抗CD20/抗CD3 TDB的组合导致肿瘤生长得到明显抑制。综上所述，此项研究表明，相较于作为单一药剂的莫苏尼妥珠单抗和泊洛妥珠单抗而言，联合治疗具有显著的体内益处。
实例2.开放标签、随机、多中心、Ib/II期试验，评估莫苏尼妥珠单抗(BTCT4465A)与泊洛妥珠单抗联合治疗患有B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者的安全性、耐受性、药代动力学和疗效
本研究评估了莫苏尼妥珠单抗组合泊洛妥珠单抗在患有B细胞NHL的患者中的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。表5概述了研究的具体目标和相应终点。
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研究设计
此项Ib/II期开放标签多中心研究旨在评估在预期表达CD20的R/R FL和DLBCL患者中，莫苏尼妥珠单抗组合泊洛妥珠单抗剂量递增的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和疗效；确定莫苏尼妥珠单抗组合泊洛妥珠单抗的推荐的II期剂量(RP2D)和排程；并评估莫苏尼妥珠单抗组合泊洛妥珠单抗的疗效。
图3是显示对于患有R/R DLBCL和2L+R/R FL的二线或之后(2L+)患者，Ib期剂量递增阶段之后是II期单组扩展阶段的流程图。此外，对于患有(2L+)R/R DLBCL II期患者，可以根据来自单组扩展阶段的数据包括随后的随机扩展阶段。预计在全球约40个调查点约89-122个患者将被纳入本研究。如果随后的随机扩展阶段开放，那么总计有229-262个患者可能会被纳入本研究。
在整个研究过程中以及在研究治疗的最后剂量之后至少90天或直到开始另一种抗癌剂之前(以先发生者为准)，对所有患者进行不良事件的密切监测。不良事件根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版(NCI CTCAE v5.0)进行分级，但CRS事件除外，该等CRS事件根据ASTCT CRS共识分级标准进行分级。内部监测委员会(IMC)负责在整个研究过程中监测患者的安全。
在研究治疗施用之前和期间的不同时间点采集血样以进行生物标记物分析并表征莫苏尼妥珠单抗和泊洛妥珠单抗的PK特性，以及莫苏尼妥珠单抗和泊洛妥珠单抗组合给药时的免疫原性。
研究的II期部分的反应由IRC和研究者使用恶性淋巴瘤的Lugano反应标准(Cheson等人，J Clin Oncol.2014.32(27)：3059-3067)，以下简称″Lugano 2014标准″来确定。在第4周期的第15天和第4周期的第21天之间(周期5之前)评估中期反应。对于遵循A组或C组给药方案的患者，在第8周期结束时(C8D21±1周)，或对于遵循B组给药方案的患者在第9周期结束时(C9D21±1周)，所有用莫苏尼妥珠单抗治疗的小组的初级反应评估(PRA)。在第6周期后5至7周，评估用泊洛妥珠单抗加苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗的小组的PRA。
在C1D1后的第一年，每3个月(±2周)，然后每6个月(±2周)，直到疾病进展、死亡、撤回同意，或开始另一种抗癌疗法(图4)，通过计算机断层摄影(CT)扫描或正电子断层摄影(PET)-CT对患者进行评估。进行肿瘤评估以确认临床疑似复发或疾病进展。
研究治疗每21天施用一次，每21天周期包括一个周期。莫苏尼妥珠单抗被施用8-17个周期。泊洛妥珠单抗被施用6个周期。利妥昔单抗在每个周期的第1天施用，达6个周期。苯达莫司汀在第1周期的第2天和第3天，然后在每个后续周期的第1天和第2天施用，达6个周期。
表6概述了活动排程。
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莫苏尼妥珠单抗被施用至多17个周期；泊洛妥珠单抗(如果适用)被施用至多6个周期。再治疗的筛查评估遵循与初始筛选评估相同的排程。
筛选和预处理测试和评估在研究治疗的第一剂量前14天内进行(预处理活检、放射线肿瘤评估(包括脑部MRI)以及骨髓穿刺和活检(如果适用)除外，其在研究药物的第一剂量之前可进行至多28天，前提是在此期间未施用抗肿瘤疗法)。此外，在研究治疗的第一剂量前7天内进行血清妊娠试验。可以使用在获得知情同意之前和在上述筛选窗口内进行的标准护理测试或检查的结果；这些测试不会重复进行筛查选。
参加A组剂量递增的患者在C1D1上完成莫苏尼妥珠单抗施用后至少住院72小时，且在C2D1上至少住院24小时。参加B组剂量递增的患者在C1D8上完成莫苏尼妥珠单抗施用后住院至少72小时，并在C2D1上至少住院24小时。参加C组剂量递增的患者在C2D1上完成莫苏尼妥珠单抗施用后至少住院72小时。
对于B组以及I、J和F组，当使用B组给药方案时：在第3周期及以后，研究药物输注发生在每个21天周期的第1天，但出于逻辑/排程原因，可能会在预定日期后最多±2天(两次剂量之间至少间隔19天)进行输注。除非另有说明，否则从第3周期开始的其他研究访问发生在预定日期的±2天内。对于A组和C组、D组和E组以及I、J和F组，当使用A组或C组给药方案时：对于第2周期，研究药物输注发生在该周期的第1天，但可以从预定日期开始最多±1天(C1D15给药后至少6天)。对于第3周期及以后，研究药物输注发生在每个21天周期的第1天，但出于逻辑/排程原因，可能会在预定日期后最多±2天(两次剂量之间至少间隔19天)进行输注。除非另有说明，否则从第2周期开始的其他研究访问发生在预定日期的±2天内。
合并用药(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法药物、营养补品)是由患者从开始研究药物前7天到研究完成/中止访问，除方案中规定的治疗外所用的那些药物。
在获得知情同意后但在开始研究药物之前，仅报告由方案规定的干预引起的严重不良事件。在开始研究药物后，所有不良事件都被记录到最后一剂研究治疗或开始另一种抗癌药物后90天，以先发生者为准。在此期间之后，如果研究者发现在不良事件报告期结束后发生的任何严重不良事件(如果被认为与先前的研究药物治疗有关)，则通知申办者。研究者追踪每一例不良事件，直到事件消退至基线级或更高水平、事件被研究者评估为稳定、患者失访或患者撤回同意为止。尽量应随访所有与研究药物或与试验相关的程序相关的严重不良事件，直到可报告最终结果为止。
当患者处于坐位或半仰卧位时，生命体征包括收缩压和舒张压、呼吸频率、脉搏血氧饱和度、脉搏率和体温。在一般病史和基线病状eCRF上记录基线观察到的异常。在后续访问期间，在不良事件eCRF上记录新发或恶化的有临床意义的异常。针对患者住院的莫苏尼妥珠单抗输注记录生命体征(A组C1D1和C2D1；B组C1D8和C2D1；C组C2D1，或IMC推荐的其他时间)：在输注前、输注期间每30(±10)分钟、输注结束时，然后每60(±10)分钟，直至输注结束后6小时检查生命体征。此后，每4小时检查生命体征，直至出院或出诊所。对于所有其他第1周期和第2周期莫苏尼妥珠单抗输注，在输注前、输注期间每30(±10)分钟、输注结束时和输注后2小时检查生命体征。对于耐受第1周期和第2周期莫苏尼妥珠单抗输注而未发生IRR的患者，在后续周期中，在输注前、输注期间每60(±15)分钟和输注结束后2小时评估生命体征。对于在第1周期中经历IRR的患者，在输注前、输注期间每30(±10)分钟和输注结束后2小时评估生命体征。在泊洛妥珠单抗施用期间，在输注开始前、输注期间每15(±5)分钟、输注结束时和在第1周期完成给药后90分钟内每30(±10)分钟和在后续周期中完成给药后每30(±10)分钟评估生命体征。在第1周期施用利妥昔单抗期间，在输注利妥昔单抗之前、然后在输注开始后、大约每15(±5)分钟持续90分钟、然后每30(±10)分钟直至输注结束后1小时获得生命体征。在后续周期中施用利妥昔单抗期间，在利妥昔单抗输注前、然后在输注开始后以及直至输注结束后1小时大约每30(±10)分钟记录生命体征。
仅在C1D1的96小时内筛查时需要身高和BSA，除非自上次BSA评估以来体重变化＞10％，在这种情况下，将重新计算BSA并记录在eCRF中。
全面体格检查包括对头部、眼睛、耳朵、鼻和喉咙以及心血管、皮肤病学、肌肉骨骼、呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道和神经系统的评估。执行完整的神经系统检查，包括评估精神状态、颅神经、肌肉力量、感觉和协调性，并记录在患者病历中。在一般病史和基线病状eCRF上记录基线观察到的异常。在后续访问时，在不良事件eCRF上记录新发或恶化的有临床意义的异常。
针对性体格检查仅限于主要相关系统(即心血管、呼吸系统、神经系统和任何可能与肿瘤评估或潜在药物相关毒性相关的系统[例如，接受泊洛妥珠单抗的患者外周神经病变的临床评估])。在不良事件eCRF上记录新发或恶化的有临床意义的异常。对于输注-前时间点，除非另有说明，否则可在研究治疗施用前96小时内进行针对性体格检查。
在筛选和治疗结束时获得单次ECG记录。当任何有临床意义的心功能不全的体征或症状的证据或疑似的患者有临床指征时，也进行ECG。筛选后的ECG尽可能接近预定的血清和血浆PK样品。如果未在该时间点计划的PK样品，则将获得计划外的PK样品。
使用基于图像-的评估反应评估是使用标准Lugano 2014进行的。在筛选、中期反应评估和PRA访问时需要进行PET和诊断质量CT扫描。在C1D1后9个月(±2周)、C1D1后12个月(±2周)和之后每6个月(±2周)的随访期间，在有或没有PET的情况下进行CT扫描，直至疾病进展或研究中止，以先发生者为准。在达到代谢完全反应之前，建议继续进行PET扫描和诊断质量CT扫描。当疑似疾病进展或复发时，必须进行完整的肿瘤评价，包括放射评估。如果在PRA之前疑似疾病进展或复发，则进行PET和诊断质量CT扫描以评估肿瘤。
骨髓检查包括形态学活检和局部血液学抽吸(血流研究是任选的)。如果筛选时有骨髓浸润，或者如果疑似骨髓受累导致疾病复发或转化，则需要重复骨髓检查以确认基于CT的反应的CR。额外(计划外的)骨髓检查可以由研究者自行决定进行。相关的血液病理学报告在可用时提交。对于DLBCL患者，PET/CT扫描可用于评估骨髓受累情况；除非有临床指征，否则不需要进行骨髓检查。
预处理、治疗中和再治疗肿瘤组织活检是强制性的。新鲜的预处理活检是优选的，但如果不能满足新鲜活检的条件并且获得医疗监督员的批准，则可以接受存档组织。对于剂量递增组A、B和C，在C2D15和C2D21之间获得治疗中活检。对于扩展小组(D-J组)，在中期评估时获得治疗中活检。在疾病进展后进行再治疗的患者需要完成筛查评估以重新确认资格，包括从安全可及的部位进行重复肿瘤活检。在研究调查者和医疗监督员讨论后，在疾病进展时没有适合活检的病灶的患者仍可考虑接受研究药物再-治疗。额外肿瘤活检是任选的，并且可以由研究者自行决定进行(例如，确认疾病复发或进展或确认替代组织学诊断)。所有活检，无论是新鲜的还是存档的，都必须附有相关的病理报告。肿瘤组织样品由石蜡块(优选)或至少20个未染色载玻片中的代表性肿瘤标本组成。
RBR的血样不适用于尚未获得RBR采样监管批准的中心。仅对提供书面知情同意参与并在研究治疗之前获得的患者在参与中心进行采样。
需要HBsAg、HBsAb、HBcAb、HCV抗体和HIV抗体血清学。乙型肝炎血清学结果不能排除急性或慢性HBV感染的患者必须通过PCR检测为HBV阴性才有资格参加研究。HCV抗体阳性的患者必须通过PCR检测为HCV阴性才有资格参加研究。
用于检测活性EBV和CMV的定量PCR在筛选、C2D1以及根据本地实验室要求对外周血样品进行临床指征时进行。在同一时间点还收集血样用于中心实验室评估。如果本地实验室评估无法用于活性EBV和CMV的定量PCR检测，则仅在收集样品用于病毒感染的中心实验室评估时，才能免除本地实验室收集。如果检测到EBV或CMV DNA水平(阳性)，则联系医疗监督员以获得额外建议，并且每周重复定量PCR监测，直到DNA水平降低，然后在每个周期继续通过定量PCR监测，直到连续两次阴性(检测不到)结果。
化学组(血清)包括钠、钾、氯、碳酸氢盐、葡萄糖、BUN或尿素、肌酐、钙、镁、磷、总胆红素和直接胆红素、总蛋白、白蛋白、ALT、AST、ALP、GGT、LDH和尿酸。
用于病毒感染的定量PCR检测，可能包括但不限于EBV和CMV。在筛选时，C2D1前剂量和在有临床指征时的其他时间点，除了本地实验室评估外，还将血样送至中心实验室评估。
在以下情况下进行主要反应评估：对于A组和C组、E组(以及I、J和F组，如果遵循A组或C组给药方案)，在C9D1之前的第8周期结束时(C8D21±1周)；在B组(以及I、J和F组，如果遵循B组给药方案)的C10D1之前的第9周期结束时(C9D21±1周)；或在D组第6周期(C6D21)结束后5-7周，以告知研究治疗的持续时间。在以下情况下进行主要反应评估：对于A组和C组、E组(以及I、J和F组，如果遵循A组或C组给药方案)，在C9D1之前的第8周期结束时(C8D21±1周)；在B组(以及I、J和F组，如果遵循B组给药方案)的C10D1之前的第9周期结束时(C9D21±1周)；或在D组第6周期(C6D21)结束后5-7周，以告知研究治疗的持续时间。
B组在C9D1上包括一个预定剂量的莫苏尼妥珠单抗。符合莫苏尼妥珠单抗延长治疗条件的患者可以接受至多总计17个周期的莫苏尼妥珠单抗治疗。
完成治疗期的患者在最后一剂研究药物后30(±7)天内返回诊所进行治疗完成访问。中止研究治疗的患者在最后一剂研究药物后30(±7)天提前返回诊所接受治疗中止访问。反应评估显示疾病进展的访问可用作治疗中止访问。
完成/中止治疗后，大约每3个月经由电话、患者病历和/或诊所就诊对患者进行生存随访和新抗癌疗法直至死亡(除非患者撤回同意，或申办者终止研究)。如果患者退出研究，则中心的工作人员仅可以使用公共信息源(例如，县记录)获取有关存活状态的信息。
剂量递增
大约9-42个患有R/R DLBCL或FL的患者被纳入最多三个剂量递增治疗组，如图5所示，以确定当与固定剂量的泊洛妥珠单抗(1.8mg/kg)组合给药时莫苏尼妥珠单抗的RP2D和排程。莫苏尼妥珠单抗和泊洛妥珠单抗均通过IV输注施用。剂量递增组A、B和C可由申办者自行决定按顺序或并行运行。剂量递增是根据修改后的3+3设计进行的，并且每组由至少3个患者组成，除非在第三个患者入组之前在前2个患者中观察到DLT。对于每组，治疗是交错的，以便第二个入组患者在第一个入组患者接受第一剂研究治疗后至少72小时接受第一剂研究治疗，以评估任何严重或意外的急性药物或输注相关毒性。在扩展阶段之前，大约6-12个患者在RP2D和莫苏尼妥珠单抗与泊洛妥珠单抗组合方案中接受治疗。申办者与IMC协商后，可以根据总体安全性概况优先考虑或暂停任何剂量递增组A、B或C。表现出可接受的安全性和临床益处的患者可以继续每21天接受一次研究治疗，对于莫苏尼妥珠单抗最多8-17个周期，且对于泊洛妥珠单抗最多6个周期，直至确认客观疾病进展或不可接受的毒性，以先发生者为准。
莫苏尼妥珠单抗剂量水平与患者体重无关(平给药)。对于A、B和C组中的每个初始小组，基于来自研究GO29781的初步数据，两步分级莫苏尼妥珠单抗的起始剂量水平为1mg(DL1，针对所有排程固定)、2mg(DL2，针对所有排程固定，在DL1后7天给药)和9mg(DL3，初始莫苏尼妥珠单抗测试剂量，在DL2后7天给药)。剂量递增组A、B和C可由申办者自行决定按顺序或并行运行。
在A、B和C组中的剂量探索期间，仅DL3测试剂量可以根据以下详细讨论的规则递增或递减。如果四舍五入前后的差异在15％以内(例如，13.5可四舍五入为14mg，且27mg可四舍五入为30mg)，则莫苏尼妥珠单抗剂量水平可以四舍五入。表7显示了剂量递增和递减的实例，但列出的特定剂量仅用于说明目的。
表7.A、B和C组的剂量递增和递减的实例
DL＝剂量水平。
A组-第1周期双步分级莫苏尼妥珠单抗递增，从第1周期开始同时施用泊洛妥珠单抗
A组评估从C1D1开始同时给予的莫苏尼妥珠单抗和泊洛妥珠单抗。参与剂量探索A组的患者通过IV输注在C1D1上接受莫苏尼妥珠单抗1mg(DL1)，在C1D8上接受2mg(DL2)，以及在C1D15上接受第一DL3测试剂量。在第2周期及以后(最多8-17个周期)，在每个21天周期的第1天给予莫苏尼妥珠单抗DL3剂量，第2周期的第1天是C1D15剂量后7天。
患者在每个21天周期的第1天通过IV输注从C1D1开始接受泊洛妥珠单抗1.8mg/kg，至多6个周期。
莫苏尼妥珠单抗加泊洛妥珠单抗的排程和剂量水平见表8。
表8.莫苏尼妥珠单抗加泊洛妥珠单抗方案(A组)
DL＝剂量水平。
出于逻辑/排程原因，莫苏尼妥珠单抗和泊洛妥珠单抗可从第2周期的预定日期起被给予最多±1天(即，在C1D15给药后至少6天)，以及从第3周期及以后的预定日期起±2天(即，两次剂量之间至少间隔19天)。
A组中的剂量递增使用修改后的3+3设计。A组的DLT评估期为C1D1至C1D21(图6)。单独使用莫苏尼妥珠单抗DL3的剂量递增是基于IMC对基于设定递增规则的每个连续小组的建议。每个小组至少有3个患者入组，除非前2个入组患者经历了协议定义的DLT，在这种情况下，入组将被终止。如果前3个可进行DLT评估的患者均未发生DLT，则可以继续以下一个最高剂量水平入组下一个小组。如果前3个可进行DLT评估的患者中有1个经历了DLT，则小组扩展至6个患者，并且在任何剂量-递增决定之前，对所有6个患者进行DLT评估。如果在6个可进行DLT评估的患者中没有其他患者经历DLT，则可以进行以下一个最高剂量水平入组下一个小组。
否则，如果小组扩展至6个患者，则在2种情况下可能会超过小组的累积MTD。在第一种情况下，因为DL1和DL2对于每组中的每个小组都是固定的，并且在剂量递增期间对每个小组进行评估，与这两个剂量相关的MTD评估会审查在施用第一DL3测试剂量之前跨组内的所有小组发生的所有DLT。如果通过后验概率法跨所有适用小组施用第一DL3测试剂量前的DLT数量有≥80％的可能性使真实DLT率≥20％，则超过了MTD(Thall and SimonControlled Clinical Trials.1994.15(6)：463-81)。例如，如果在2/4、2/5、2/6、3/7、3/8、3/9、3/10、4/11、4/12、4/13、4/14或5/15个患者中观察到DLT，则存在≥80％的机会使真实DLT率≥20％。如果基于在施用第一DL3测试剂量之前发生的DLT已超过MTD，则不允许DL1或DL2减少剂量。相反，测试其他组中的替代排程。在第二种情况下，如果6个可进行DLT评估的患者中有2个或更多个在施用第一DL3测试剂量后出现DLT，则认为已超过MTD，且剂量递增停止。额外3个患者在之前的剂量水平接受DLT评估，除非6个患者已经在该水平接受过评估。但是，如果超过MTD的剂量水平比先前的剂量水平高≥25％，则可以以中等剂量水平评估6例患者。
如果在任何剂量水平超过MTD，则在6个可进行DLT评估患者中少于2个(即＜33％)在施用第一DL3测试剂量后经历DLT的最高剂量被视为MTD。如果在任何剂量水平均未超过MTD，则本研究中施用的最高剂量被视为最大评估剂量。如果初始莫苏尼妥珠单抗DL3测试剂量与泊洛妥珠单抗组合高于MTD(即6个可进行DLT评估患者中≥33％在施用第一DL3测试剂量后经历DLT)，可在3至6个患者的额外小组中评估降低至少25％的降低的DL3剂量水平。如果该剂量水平再次高于MTD，则可以在3-6个患者的随后小组中评估先前DL3剂量的＞25％的进一步DL3剂量减少。在6个可进行DLT评估患者中少于2个(即＜33％)经历DLT的最高剂量水平被视为MTD。
B组-第1周期泊洛妥珠单抗，具有延迟启动周期1双步分级莫苏尼妥珠单抗递增
B组评估了泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗的替代方案，泊洛妥珠单抗从C1D1开始，并且莫苏尼妥珠单抗双步分级剂量从C1D8开始。参与剂-量递增组B中的患者在每个21天周期的第1天通过IV输注从C1D1开始接受泊洛妥珠单抗1.8mg/kg，至多6个周期。
患者通过IV输注在C1D8上接受莫苏尼妥珠单抗1mg(DL1)，在C1D15上接受2mg(DL2)，以及在C2D1上接受第一DL3测试剂量。在第3周期及以后(最多9-17个周期)，在每个周期的第1天给予莫苏尼妥珠单抗DL3剂量。
莫苏尼妥珠单抗加泊洛妥珠单抗的排程和剂量水平见表9。
表9.莫苏尼妥珠单抗加泊洛妥珠单抗方案(B组)
DL＝剂量水平。
出于逻辑/排程原因，莫苏尼妥珠单抗和泊洛妥珠单抗可从第3周期及以后的预定日期起最多±2天(即，两次剂量之间至少间隔19天)给予。
B组中的剂量递增使用与A组相同的修改后的3+3设计以及剂量递增和递-减规则。B组的DLT评估期为C1D8至C2D21(图7)。A组和B组剂量递增规则之间的主要区别在于第一DL3测试剂量的施用时间，这发生在B组的C2D1上。
C组-第1周期双步分级莫苏尼妥珠单抗递增，从第2周期开始同时施用泊洛妥珠单抗
C组评估泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗的替代方案，从C1D1开始以双步分级方案给予莫苏尼妥珠单抗，并且从C2D1开始给予泊洛妥珠单抗。参与C组的患者通过IV输注在C1D1上接受莫苏尼妥珠单抗1mg(DL1)，在C1D8上接受2mg(DL2)，以及在C1D15上接受DL3测试剂量。在第2周期及以后(最多8-17个周期)在每个21天周期的第1天给予莫苏尼妥珠单抗DL3剂量。
患者在每个周期的第1天通过IV输注从C2D1开始接受泊洛妥珠单抗1.8mg/kg，至多6个周期。
莫苏尼妥珠单抗加泊洛妥珠单抗的排程和剂量水平见表10。
表10.莫苏尼妥珠单抗加泊洛妥珠单抗方案(C组)
DL＝剂量水平。
出于逻辑/排程原因，莫苏尼妥珠单抗和泊洛妥珠单抗的C2D1施用可从第2周期的预定日期起被给予最多±1天(即，在C1D15给药后至少6天)，以及从第3周期及以后的预定日期起±2天(两次剂量之间至少间隔19天)。
C组的剂量递增采用3+3设计。C组中的DLT评估窗口是从C2D1至C2D21(图8)，因为从C2D1开始，泊洛妥珠单抗与莫苏尼妥珠单抗组合给药。在C1D1和C1D21之间，如果患者出现治疗中出现的毒性，但不能通过C2D1完全恢复到基线水平，则该患者可能被认为无法进行剂量递增决策和MTD测定，并由相同剂量和排程的额外患者替代。单独使用莫苏尼妥珠单抗DL3的剂量递增是基于IMC对基于设定递增规则的每个连续小组的建议。每个小组至少有3个患者入组，除非前2个入组患者经历了协议定义的DLT，在这种情况下，入组将被终止。如果前3个可进行DLT评估的患者均未发生DLT，则可以继续以下一个最高剂量水平入组下一个小组。如果前3个可进行DLT评估的患者中有1个经历了DLT，则小组扩展至6个患者，并且在任何剂量-递增决定之前，对所有6个患者进行DLT评估。如果在6个可进行DLT评估的患者中没有其他患者经历DLT，则可以进行以下一个最高剂量水平入组下一个小组。
否则，如果小组扩展至6个患者且6个可进行DLT评估的患者中有2个或更多个在施用第一DL3测试剂量后出现DLT，则认为已超过MTD，且剂量递增停止。然后额外3个患者在之前的剂量水平接受DLT评估，除非6个患者已经在该水平接受过评估。但是，如果超过MTD的剂量水平比先前的剂量水平高≥25％，则可以以中等剂量水平评估6例患者。
如果在任何剂量水平超过MTD，则在6个可进行DLT评估患者中少于2个(即＜33％)在施用第一DL3测试剂量后经历DLT的最高剂量被视为MTD。如果在任何剂量水平均未超过MTD，则本研究中施用的最高剂量被视为最大评估剂量。如果初始莫苏尼妥珠单抗DL3测试剂量与泊洛妥珠单抗组合高于MTD(即6个可进行DLT评估患者中≥33％在施用第一DL3测试剂量后经历DLT)，可在3至6个患者的额外小组中评估降低至少25％的降低的DL3剂量水平。如果该剂量水平再次高于MTD，则可以在3-6个患者的随后小组中评估先前DL3剂量的＞25％的进一步DL3剂量减少。在6个可进行DLT评估患者中少于2个(即＜33％)经历DLT的最高剂量水平被视为MTD。表7显示了剂量递增和递减的实例，但列出的特定剂量仅用于说明目的。
在DLT评估期之后继续给药
如果患者没有疾病进展的临床征象或症状并且没有经历过4级非血液学不良事件，且4级TLS可能除外，则在DLT评估期之后每21天(输注日为每个周期的第1天)，患者有资格接受额外周期的研究治疗，其中莫苏尼妥珠单抗与泊洛妥珠单抗组合给药。经历4级TLS的患者可以考虑继续研究治疗，前提是TLS在14天内完全解决并获得医疗监督员批准。来自先前研究治疗的所有其他研究治疗相关的不良事件必须在下一次施用之前降低至≤1级或基线级。在由研究调查者仔细评估和与患者讨论效益-风险并获得医疗监督员的批准后，可以允许基于持续总体临床获益的例外。任何不归因于研究治疗的毒性的治疗延迟可能不需要停止研究治疗，但必须得到医疗监督员的批准。在每个治疗组内，可以在第3周期或后续周期的第1天施用较低的剂量水平，以评估相较于前两个周期中施用的莫苏尼妥珠单抗DL3更低的剂量是否足以在以后的周期中维持临床疗效。一旦视为RP2D，IMC可能允许接受剂量低于RP2D的莫苏尼妥珠单抗的患者将剂量升级至RP2D。如果之前没有发生过DLT或剂量减少，并且主治医师认为这种剂量递增符合患者的最佳利益，则可以将患者的剂量递增至RP2D。根据治疗后随访的排程监测完成研究治疗而没有疾病进展的患者，包括定期安排的肿瘤评估，直至从治疗后随访中止(例如，由于进展)。
扩展期
在扩展期(II期)，大约80个患者在单组扩展期接受莫苏尼妥珠单抗加泊洛妥珠单抗治疗，大约40个R/R FL(1-3a级)患者被分配给I组，并且大约40个R/R DLBCL、转化的FL或3b级FL患者被分配给J组。根据单组扩展期的安全性和疗效数据，可以启动随机化扩展期，其中大约140个R/R DLBCL、转化的FL或3b级FL患者被随机分配给三个治疗组之一。三个治疗组由具有约40个接受泊洛妥珠单抗加苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗的患者的D组、具有约20个接受莫苏尼妥珠单抗治疗的患者的E组和具有约80个接受莫苏尼妥珠单抗和泊洛妥珠单抗治疗的患者的F组组成。
对于I、J和F组，莫苏尼妥珠单抗的剂量水平和排程遵循RP2D和从A、B和C组之一中选择的排程，且类似地，泊洛妥珠单抗的排程遵循从A、B或C选择的排程(分别参见表8、9和10)。对于E组，单一药剂莫苏尼妥珠单抗的剂量水平和排程遵循根据所有已完成和正在进行的莫苏尼妥珠单抗作为单一药剂的临床研究的结果评估为安全和有效的剂量以及表11的排程。
表11.单一药剂莫苏尼妥珠单抗方案(E组)
DL＝剂量水平。对于超过第8周期的莫苏尼妥珠单抗治疗持续时间，参见下文或表6。
对于D组，泊洛妥珠单抗组合苯达莫司汀和利妥昔单抗的剂量水平和排程遵循表12的剂量水平和排程。
表12：泊洛妥珠单抗加苯达莫司汀和利妥昔单抗方案(D组)
莫苏尼妥珠单抗治疗持续时间和疾病进展后的再治疗
根据对初始治疗的抗肿瘤反应，最初对莫苏尼妥珠单抗组合泊洛妥珠单抗或莫苏尼妥珠单抗作为单一药剂有反应或有SD的患者可能会受益于超过最初8个莫苏尼妥珠单抗治疗周期的额外周期。
将向接受再-治疗的患者施用的研究治疗剂量和排程由医疗监督员确定，并且是已通过DLT评估期先前测试的剂量和排程。初始研究治疗的持续时间的方案以及在研究治疗的最初8个周期之后再治疗或继续研究治疗的选择在图9中描述。下文描述了基于研究治疗的性质和时间在具有或不具有泊洛妥珠单抗的情况下施用莫苏尼妥珠单抗的剂量和排程。
对于最初接受莫苏尼妥珠单抗组合泊洛妥珠单抗的患者(A、B和C组；I、J和F组)，除非在6个周期完成之前观察到疾病进展或不可接受的毒性，否则在再治疗期间给予泊洛妥珠单抗6个周期。此外，除非在8个周期完成从而停止研究治疗前观察到疾病进展或不可接受的毒性，否则将给予8个周期的莫苏尼妥珠单抗。在莫苏尼妥珠单抗治疗8个周期后在PRA达到CR的患者不会接受任何额外周期的莫苏尼妥珠单抗，而是根据治疗后随访排程进行监测。如果在完成联合治疗后观察到疾病进展，并且患者有≤1级周围神经病变，则可以启动莫苏尼妥珠单抗组合泊洛妥珠单抗再治疗。如果在联合治疗完成后观察到疾病进展，并且患者有持续的＞1级外周神经病变或医生选择的其他情况，则可以开始单一药剂莫苏尼妥珠单抗再治疗。除非观察到疾病进展或不可接受的毒性，否则在接受8个周期的莫苏尼妥珠单抗治疗后在PRA达到PR或保持SD的患者可以继续单一药剂莫苏尼妥珠单抗至多总计17个周期。PRA在第8周期结束时(C8D21±1周)在A组和C组(以及I、J和F组，如果遵循A组或C组给药方案)的C9D1治疗之前或在第9周期(C9D21±1周)结束时在B组(以及I、J和F组，如果遵循B组给药方案)的C10D1治疗之前进行，以告知研究治疗的持续时间。如果完成总计17个周期后达到CR、PR或SD，则根据治疗后随访排程对患者进行监测。如果在额外周期的莫苏尼妥珠单抗治疗时观察到疾病进展，则停止研究治疗。
对于最初接受单一药剂莫苏尼妥珠单抗治疗的患者(E组)，除非在8个周期完成前观察到疾病进展或不可接受的毒性，否则给予单一药剂莫苏尼妥珠单抗的初始治疗和再治疗8个周期。如果观察到疾病进展，则停止研究治疗。在治疗8个周期后在PRA达到CR的患者接受任何额外周期的莫苏尼妥珠单抗，且根据治疗后随访排程进行监测。如果在完成初始单一药剂莫苏尼妥珠单抗治疗后观察到疾病进展，则可以开始单一药剂莫苏尼妥珠单抗再治疗。可以继续使用莫苏尼妥珠单抗治疗至少8个额外周期。
除非观察到疾病进展或不可接受的毒性，否则在接受8个周期的治疗后在PRA达到PR或保持SD的患者可以继续单一药剂的莫苏尼妥珠单抗至多总计17个周期。PRA在第8周期结束时(C8D21±1周)在C9D1治疗之前进行，以告知研究治疗的持续时间。如果在17个周期的治疗后达到CR、PR或SD，则根据治疗后随访排程对患者进行监测。如果观察到疾病进展，则停止研究治疗。
下表13中概述了治疗后随访排程：
表13.治疗后随访排程
ADA＝抗药物抗体；C＝周期；CT＝计算机断层摄影(扫描)；ECOG PS＝东部肿瘤协作组体能状况；eCRF＝电子病例报告表；EORTC QLQ-C30＝欧洲癌症研究和治疗组织生活质量-核心30问卷；EQ-5D-5L＝EuroQol 5-维度，5级(问卷)；FACT/GOG-Ntx＝癌症治疗/妇科肿瘤组-神经毒性的功能评估；FACT-Lym＝癌症治疗-淋巴瘤的功能评估(分量表)；GGT＝γ-谷氨酰转移酶；LDH＝乳酸脱氢酶；NK＝自然杀手(细胞)；PET＝正电子断层摄影(扫描)；PK＝药代动力学。
排程仅对应于完成或停止研究治疗但仍在研究中而没有疾病进展的患者的访问时间点。患者按照从研究药物完成/提前停止访问计时的此排程进行随访。前两次访问发生在预定日期的±7天内，而后续访问发生在预定日期的±14天内。其他评估/程序可以在较早的时间点进行，以与肿瘤评估访问保持一致。进行评估直至疾病复发/进展(在疾病复发/进展发生时的最后一次访问进行评估)、开始新的抗癌治疗或退出研究参与，以先发生者为准。
问卷由患者在任何其他研究评估(实验室采血除外)之前完成。
针对性体格检查仅限于主要相关系统(即心血管、呼吸系统、神经系统和任何可能与肿瘤评估相关的系统[例如淋巴结、肝脏和脾脏以及与症状相关的系统]，或潜在药物相关毒性[例如，接受泊洛妥珠单抗的患者外周神经病变的临床评估])。基线异常的变化记录在患者记录本中。关于不良事件eCRF，将新发或恶化的有临床意义的异常记录为不良事件。
B症状包括过去6个月不明原因的体重减轻＞10％、发烧(＞38℃/100.4°F)和/或夜间盗汗。
使用标准Lugano 2014标准，使用基于图像-的评估来评估反应。在C1D1后9个月(±1周)、C1D1后12个月(±1周)和之后每6个月的随访期间，在有或没有PET的情况下进行CT扫描，直至疾病进展或研究中止，以先发生者为准。在达到代谢完全反应之前，建议继续进行PET扫描和诊断质量CT扫描。任何时候在随访期间疑似疾病进展或复发时，都必须进行完整的肿瘤评估，包括使用有或没有PET的CT扫描进行放射学评估。扫描是根据提供给所有位点的成像手册中的指南进行的。
血液学包括CBC(包括血红蛋白、血比容、RBC、WBC)、血小板计数、ANC、绝对淋巴细胞计数和其他细胞。
化学组(血清)包括钠、钾、氯、碳酸氢盐、葡萄糖、BUN或尿素、肌酐、钙、镁、磷、总胆红素和直接胆红素、总蛋白、白蛋白、ALT、AST、ALP、GGT、LDH和尿酸。
仅当临床疑似骨髓疾病复发时才需要进行骨髓检查(活检和抽吸形态学)。不成功的骨髓穿刺尝试不被视为违反协议。对于DLBCL患者，PET/CT扫描可用于评估骨髓受累情况；除非有临床指征，否则不需要进行骨髓检查。
任选的肿瘤活检可以在疾病进展时进行，并由研究者自行决定(例如，确认疾病复发或进展或确认替代组织学诊断)。肿瘤组织样品由石蜡块(优选)或至少20个未染色载玻片中的代表性肿瘤标本组成。
遵循所描述的再治疗规则，允许在有或没有泊洛妥珠单抗的情况下使用莫苏尼妥珠单抗进行额外轮次的再治疗。
如果初始治疗的最后一剂和再治疗的第一剂(包括分步剂量)之间的时间≥6周，则按照先前的排程(包括1周期双步分级)施用莫苏尼妥珠单抗。如果初始治疗的最后一剂和再治疗的第一剂(包括分步剂量)之间的时间＜6周，则莫按照先前排程第2周期剂量每21天施用苏妥珠单抗；不需要莫苏尼妥珠单抗双步分级。
入选标准
患者符合以下标准：
·签署知情同意书
·签署知情同意书年龄≥18岁
·根据研究者的判断，能够依从研究方案和程序
·ECOG PS为0、1或2
·预期寿命至少12周
·根据2016年WHO淋巴肿瘤分类，从以下诊断经组织学证实为FL或DLBCL：
-FL(包括原位滤泡瘤和十二指肠型FL)
-小儿型FL
-DLBCL，未另作规定(NOS)(包括生发中心B-细胞类型和活化B细胞类型)
-富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤
-具有MYC和BCL-2和/或BCL-6重排的高级别B细胞淋巴瘤
-EBV+DLBCL，NOS
-HHV8+DLBCL，NOS
-高级别B细胞淋巴瘤，NOS
-间变性淋巴瘤激酶(ALK)+大B细胞淋巴瘤
·必须接受过至少一种先前的全身治疗方案，其中包含针对DLBCL或FL的抗CD20-定向疗法。患者已经复发或对如下定义的先前治疗方案变得难治：
-R/R FL
ο在记录的反应历史(CR、未确认的CR[CRu]或PR)从完成方案起持续≥6个月后复发到先前的方案
ο对任何先前的治疗方案均难治，定义为对先前的治疗无反应，或在完成最后一剂治疗后6个月内出现进展
ο3b级FL患者不符合纳入FL扩展小组的条件。
-R/R DLBCL
ο在记录的反应历史(CR、CRu或PR)从完成方案起持续≥6个月后复发到先前的方案
ο对任何先前的治疗方案均难治，定义为对先前的治疗无反应，或在完成最后一剂治疗后6个月内出现进展
ο转化的FL是参与DLBCL小组的合格诊断，但必须针对转化的FL标准疗法是R/R。
申办人可以保留限制参与研究的转化的FL患者数量的选择权。
ο3b级FL是参与DLBCL小组的合格诊断，但必须针对侵袭性NHL标准疗法是R/R。
申办者可以保留限制参与研究的3b级FL患者数量的选择权。
·可测量的疾病，定义为至少一个二维可测量的淋巴结病灶，其最长尺寸定义为＞1.5cm，或至少一个二维可测量的结外病灶，定义为最长尺寸＞1.0cm
·必须提供初始组织病理学诊断的病理报告和进入研究前的最新组织病理学诊断。
转化的FL患者还必须提供疾病转化时的病理报告。
如果完成，将提供在初始诊断时对组织进行的所有测试的结果，这些测试包括但不限于评估起源细胞、BCL2和MYC异常的测试。
·肿瘤可进行活检
·先前抗癌治疗的不良事件解决为≤1级
·实验室值如下：
肝功能
-AST和ALT≤2.5×ULN。
-总胆红素≤1.5×ULN
有吉尔伯特综合征病史且总胆红素升高伴有间接胆红素升高的患者符合条件。
血液学功能
-在研究治疗的第一剂量前14天内未输血的血小板计数≥75,000/mm3
-ANC≥1000/mm3
-研究治疗的第一剂量前21天内未输血的总血红蛋白≥10g/dL
-在不存在治疗性抗凝的情况下，INR＞1.5×ULN
-在不存在治疗性抗凝的情况下，PTT或aPTT≤1.5×ULN。
-由于NHL广泛的骨髓受累和/或疾病相关的血细胞减少症(例如免疫性血小板减少症)而不符合血液学功能标准的患者可以在与医疗监督员讨论并批准后纳入研究
·通过Cockroft-Gault方法或其他机构标准方法，例如，基于核医学肾扫描，血清肌酐≤ULN或估计肌酐CL≥60mL/min
·对于有生育能力的女性：同意禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并且同意不捐赠卵子
·对于男性而言：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕套，并且同意不捐赠精子
排除标准
符合以下任何标准的患者被排除：
·无法遵守协议规定的住院和活动限制
·怀孕或哺乳，或在研究期间或打算在最后一剂莫苏尼妥珠单抗后3个月内、最后一剂泊洛妥珠单抗后12个月、最后一剂利妥昔单抗后12个月、最后一剂苯达莫司汀后3个月、以及最后一剂托珠单抗后3个月(如适用)内怀孕。
有生育能力的女性必须在开始研究治疗之前的7天内血清妊娠试验结果呈阴性。
·先前使用莫苏尼妥珠单抗或其他CD20定向双特异性抗体治疗
·先前使用泊洛妥珠单抗治疗
·当前＞1级周边神经病变
·研究治疗的第一剂量前4周内使用过任何单克隆抗体、放射免疫缀合物或ADC
·在研究治疗的第一剂量之前的4周内或药物的5个半衰期(以较短者为准)内使用任何化学治疗剂进行治疗，或使用任何其他抗癌剂(研究性或其他方式)进行治疗
·在研究治疗的第一剂量前2周内接受过放射治疗
如果患者在第一研究治疗施用前4周内接受过放射治疗，则患者必须在放射区域之外有至少一个可测量的病灶。仅有一个可测量的病灶且先前接受过照射但随后出现进展的患者符合条件。
·第一研究治疗施用前100天内自体SCT
·在第一研究治疗施用前30天内接受过CAR-T疗法的先前治疗
·目前符合R/R DLBCL、R/R转化的FL或R/R 3b级FL患者自体SCT的资格
·先前的同种异体SCT
·先前的实体器官移植
·有确诊进行性多灶性白质脑病(PML)病史的患者
·对单克隆抗体治疗(或重组抗体相关融合蛋白)的严重过敏或过敏反应史
·可能影响方案依从性或结果解释的其他恶性肿瘤病史
允许有经根治性治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌病史的患者。
如果恶性肿瘤在第一研究治疗施用前2年内处于反应期而未治疗，则也将允许患有已接受治愈性治疗的恶性肿瘤患者。
·当前或过去的CNS淋巴瘤病史
·当前或过去的CNS疾病史，诸如中风、癫痫、CNS血管炎或神经退行性疾病
允许有中风病史并且在过去2年内没有中风或短暂性脑缺血发作，并且根据研究者的判断没有残留的神经功能缺损的患者。
有癫痫病史且在过去2年内没有癫痫发作但未接受任何抗癫痫药物治疗的患者仅允许进入扩展小组。
·重大心血管疾病，诸如纽约心脏协会III或IV类心脏病、过去6个月内的心肌梗塞、不稳定性心律失常或不稳定性心绞痛
·严重的活动性肺病(例如支气管痉挛和/或阻塞性肺病)
·研究登记时已知活性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染(不包括甲床真菌感染)，或在第一研究治疗施用前4周内需要IV抗生素治疗或住院治疗(与抗生素疗程完成有关)的任何重大感染发作
·已知或疑似慢性活性EBV感染
·在第一研究治疗施用前4周内的最近重大手术
允许协议规定的程序(例如，肿瘤活检和骨髓活检)。
·慢性乙型肝炎感染的阳性检测结果(定义为乙型肝炎表面抗原[HBsAg]血清学阳性)
如果在筛选时无法检测到HBV DNA，则可能包括隐匿性或既往乙型肝炎感染(定义为阳性总乙型肝炎核心抗体和阴性HBsAg)的患者。这些患者必须愿意接受每月的DNA检测和适当的抗病毒治疗。
·急性或慢性HCV感染
HCV抗体阳性的患者必须通过PCR检测为HCV阴性才有资格参加研究。
·HIV感染的阳性血清学检测结果
·在第一剂量的研究治疗施用之前4周内施用减毒活疫苗，或预期研究期间将需要这种减毒活疫苗
在接受研究治疗期间和最后剂量后，患者不得接受减毒活疫苗(例如)，直至B细胞恢复到正常范围。应在第一剂量的研究治疗前至少4周给予灭活疫苗或类毒素，以产生足够的免疫力。
灭活流感疫苗应仅在本地流感季节进行。
研究人员应审查被考虑参加本研究的潜在研究患者的疫苗接种状况，并在研究前遵循美国疾病控制和预防中心关于成人接种任何其他非活疫苗以预防传染病的指南。
·自身免疫性疾病的病史，包括但不限于重症肌无力，肌炎，自身免疫性肝炎，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，炎症性肠病，与抗磷脂综合征、Wegener肉芽肿病、综合征、Guillain-Barré综合征相关的血管血栓形成，多发性硬化症，血管炎或肾小球肾炎
具有对稳定剂量的甲状腺替代激素产生自身免疫相关甲状腺功能减退病史的患者可能具有资格。
接受胰岛素治疗的1型糖尿病受控患者有资格进行研究。
有疾病相关免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血或其他稳定的自身免疫性疾病病史的患者，经医疗监督员审查和批准后，可能具有资格。
·在第一剂量的研究治疗前2周内接受全身免疫抑制药物(包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药剂)，皮质类固醇治疗≤10毫克/天强的松或同等治疗除外
与医疗监督员讨论并批准后，接受急性、低剂量、全身性免疫抑制剂药物(例如，用于恶心或B型症状的地塞米松的单次剂量)的患者可入组研究。
允许使用吸入性皮质类固醇。
允许使用矿皮质素治疗直立性低血压。
允许使用生理剂量的皮质类固醇治疗肾上腺功能不全。
·肝脏疾病的临床显著病史，包括病毒性肝炎或其他肝炎，当前酗酒或肝硬化。
·根据研究者或医疗监督员的判断，妨碍患者安全参与和完成研究，或可能影响遵守方案或解释结果的任何严重的医学状况或临床实验室检查异常
施用方法
根据指定的治疗方案，莫苏尼妥珠单抗与泊洛妥珠单抗组合或作为单一药剂通过IV输注施用。莫苏尼妥珠单抗被施用水分充足的患者。由地塞米松20mg IV或甲泼尼龙80mgIV组成的皮质类固醇预先用药在施用每种莫苏尼妥珠单抗剂量前1小时施用。此外，在施用莫苏尼妥珠单抗之前，可以按照标准机构惯例施用口服乙酰氨基酚(acetaminophen)或扑热息痛(paracetamol)(例如，500-1000mg)和/或50-100mg苯海拉明的预先用药。最初，在4小时±15分钟内输注莫苏尼妥珠单抗。对于经历输注相关症状的患者，可减慢或中断输注。各莫苏尼妥珠单抗剂量之后，观察患者至少90分钟，是否有发烧、发冷、僵直、低血压、恶心或其他IRR体征和症状。在没有输注相关不良事件的情况下，在咨询医疗监督员后。第2周期(A组和E组)或第3周期(B组和C组)及以后的莫苏尼妥珠单抗的输注时间可减少至2小时(±15分钟)。
根据指定的治疗方案，将泊洛妥珠单抗与莫苏尼妥珠单抗或苯达莫司汀和利妥昔单抗组合通过IV输注施用。每个患者的泊洛妥珠单抗剂量为1.8mg/kg。每个患者的泊洛妥珠单抗总剂量取决于患者在C1D1时(或在C1D1前96小时内)的体重。如果在给定治疗周期的第1天之前96个小时内患者的体重相对于筛查过程中获得的体重增加或减少＞10％，则使用新的体重来计算剂量。触发剂量调整的体被视为将来剂量调整的新参考体重。所有后续剂量均相应地进行修改。初始剂量在90(±10)分钟内施用水分充足的患者。在施用泊洛妥珠单抗之前，可以向个体患者施用预先用药(例如，按照机构标准惯例，500-1000mg口服对乙酰氨基酚或扑热息痛以及50-100mg苯海拉明)。主治医生可酌情允许施用皮质类固醇。初始剂量之后，观察患者90分钟，是否有发烧、发冷、僵直、低血压、恶心或其他与输注相关的症状。如果对于先前输注耐受良好，则可在30(±10)分钟内施用后续剂量的泊洛妥珠单抗，然后在输注后进行30分钟的观察期。泊洛妥珠单抗输注结束与莫苏尼妥珠单抗输注开始之间的时间间隔为至少60分钟。
将利妥昔单抗与泊洛妥珠单抗和苯达莫司汀组合通过静脉输注施用。利妥昔单抗375mg/m2通过IV输注施用。不允许对利妥昔单抗进行剂量调整。利妥昔单抗施用在其他研究治疗施用前至少30分钟完成。如果患者的IRR(高肿瘤负荷或高外周淋巴球计数)风险增加，则利妥昔单抗的输注可分两天进行。如果需要，对于在输注利妥昔单抗期间发生不良事件的患者，第二天可以继续施用利妥昔单抗。如果将利妥昔单抗的剂量分2天给药，那么两次输注皆必须与适当预先用药同时进行并且以第一输注速率进行。所有利妥昔单抗输注均在口服对乙酰氨基酚(例如650-1000mg)和抗组织胺药，诸如盐酸苯海拉明(50-100mg)的预先用药后、每次输注开始前30-60分钟(除非有禁忌症)施用。研究人员可自行决定是否允许使用额外糖皮质激素(例如，100mg IV强的松或泼尼松龙或等效物)。对于先前输注时未出现输注相关症状的患者，研究者可自行省略后续输注时的预先用药。在治疗期间，利妥昔单抗必须在可以立即使用完整的紧急复苏设施的环境中施用于患者。利妥昔单抗通过专用线作为慢速IV输注施用。IV输注泵(诸如Braun Infusomat Space)用于控制利妥昔单抗的输注速度。第一次输注结束后，IV管线或中心静脉导管留在原位≥2小时，以便在必要时施用IV药物。
将苯达莫司汀与泊洛妥珠单抗和利妥昔单抗组合通过IV输注施用。苯达莫司汀剂量为90mg/m2 IV，连续两天超过60分钟。苯达莫司汀的施用在任何利妥昔单抗和泊洛妥珠单抗施用之后进行。可以根据机构指南使用止吐药进行预先用药。根据美国临床肿瘤学会指南或每个位点的机构标准，粒细胞集落-刺激因子(G-CSF)可在每个治疗周期中作为初级预防施用。
必要时施用托珠单抗。任何过量或不正确的托珠单抗施用都会在研究药物管理局eCRF中注明。在不良事件eCRF上记录与用药过量或研究药物施用不正确有关的不良事件。
评估与监测
在整个研究过程中，密切监测患者的安全性和耐受性。为FL患者收集在诊断和入组时获得的FLIPI和FLIPI2临床因素。为DLBCL或转化的FL患者收集诊断和入组时的IPI临床因素。在筛查时记录所有可评估或可测量的疾病，并在随后的每次肿瘤评估中重新评价。IRC和研究者根据体格检查、CT扫描、PET-CT扫描和骨髓检查(如果适用)使用Lugano 2014标准评估反应。
在筛选、中期反应评估和PRA访问时需要进行PET和诊断质量CT扫描。此外，如果在PRA之前疑似疾病进展或复发，则使用Lugano 2014标准进行PET和诊断质量CT扫描以进行肿瘤评估，从而评估对研究治疗的总体反应。PET-CT扫描包括颅底至大腿中部。在临床上适当时进行全身PET-CT扫描。口腔和IV摄影CT扫描包括胸部、腹部和盆腔扫描；如果有临床指征，则进行颈部CT扫描。仅在本地监管机构要求时，用于反应评估的CT扫描可能仅限于先前涉及的领域。除非医学上禁忌作为基线神经系统评估的一部分，否则所有患者都会获得使用钆摄影剂的基线脑部MRI。
在筛选FL患者进行分期时需要进行骨髓检查。对于DLBCL患者，筛查PET/CT扫描可用于评估骨髓受累情况；除非有临床指征，否则不需要进行骨髓检查。可在研究治疗开始前28天内获得筛查骨髓。此外，基于CT反应的CR定义需要清除先前浸润的骨髓。骨髓检查包括形态学活检和局部血液学抽吸(局部血流研究是任选的)。如果筛查时或在复发或转化时(如果疑似骨髓受累)出现骨髓浸润，则需要在PRA访问时对基于CT反应达到CR的患者进行重复骨髓检查。在具有PR且持续骨髓侵犯的患者中，可能需要进行后续的骨髓检查以在后来的时间点针对基于CT的反应确认CR。对于DLBCL患者，PET/CT扫描可用于评估骨髓受累情况；且除非有临床指征，否则不需要重复骨髓检查。
实验室、生物标记物和其他生物样品
肿瘤组织和血液中的探索性生物标记物研究可能包括但不限于分析与肿瘤免疫生物学相关的基因或基因特征、与对莫苏尼妥珠单抗和泊洛妥珠单抗的反应相关的预后或预测标记物、与免疫细胞及其亚群的T细胞活化、定位、和活化状态相关的标记物，并且可能涉及DNA提取、循环肿瘤DNA或RNA、体细胞突变分析和下一代测序(NGS)的使用。用于探索性分析的测定包括但不限于IHC、免疫荧光和RNA测序。基于临床和非临床数据，可以评估其他探索性生物标记物。
将接受以下实验室检查的样品送至研究中心的本地实验室进行分析：
·血液学：CBC(包括血红蛋白、血比容、RBC、WBC)、血小板计数、ANC、绝对淋巴细胞计数和其他细胞
·凝血：aPTT、PT、INR和纤维蛋白原(例如，在监测全身性免疫活化事件(例如MAS/HLH、严重CRS)时收集)
·定量Igs(IgA、IgG和IgM)
·血清化学：钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、葡萄糖、BUN或尿素、肌酐、钙、镁、磷、总胆红素和直接胆红素、总蛋白、白蛋白、ALT、AST、ALP、γ-谷氨酰转移酶、LDH和尿酸
·β-2微球蛋白
·C反应蛋白
·血清铁蛋白
·病毒血清学和检测(例如乙型肝炎(HBsAg、乙型肝炎表面抗体[HBsAb]和乙型肝炎核心抗体[HBcAb]；如果血清学结果不能排除急性或慢性HBV感染，则通过PCR检测HBVDNA[www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf])，HCV抗体；如果患者为HCV抗体阳性，则通过PCR检测HCV RNA，和/或使用外周血样品通过定量PCR检测EBV和CMV，HIV血清学)
·妊娠试验
·所有有生育能力的妇女在筛选时(在C1D1前7天内)进行血清妊娠试验。在指定的后续访视中进行尿液或血清妊娠试验。如果尿液妊娠试验结果呈阳性，则必须通过血清妊娠试验进行确认。
·将用于以下实验室测试的样品送至一个或几个中心实验室，或者送至试验委托者或指定人员处进行分析：
·用于流式细胞术和PBMC分离的全血样品
·血浆(例如，对于细胞因子，包括但不限于IL-6和IFN-γ、循环CD20)用于评估微小残留疾病状态(仅限扩展小组)
·使用经验证的PK测定法来测量莫苏尼妥珠单抗、泊洛妥珠单抗、利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗和/或托珠单抗浓度的血清样品
·泊洛妥珠单抗acMMAE和未结合MMAE的锂血浆，使用经验证的PK测定
·采集血液样品进行病毒感染检测，用于定量PCR检测病毒感染，该病毒感染可能包括但不限于EBV和CMV
·使用经验证的测定法来测量针对莫苏尼妥珠单抗、泊洛妥珠单抗和/或托珠单抗的ADA的血清样品
·来自安全可及的肿瘤部位的肿瘤活检(即，根据研究者的评估，没有不可接受的主要手术并发症风险)。优选的是经由切除式、空芯针活检或切除式、切开式、钻取式或钳取式活检收集样品。标本必须包含足够的可评估肿瘤细胞(切除活检≥20％，且核心活检≥50％)。在以下时间点需要进行肿瘤活检：预处理、治疗中和再治疗。
统计
人口统计学和基线特征，诸如年龄、性别、种族/民族、恶性肿瘤的持续时间和基线ECOG PS通过使用连续变量的均值、标准差、中位数和范围以及分类变量的比例进行总结。所有总结均按治疗组和剂量水平整体呈现。
疗效分析
主要疗效终点是由IRC评估的PRA PET-CT扫描测定的CR率。主要分析是对R/RDLBCL小组中被分配接受莫苏尼妥珠单抗组合泊洛妥珠单抗治疗的患者(J组)和R/R FL小组中被分配接受莫苏尼妥珠单抗组合泊洛妥珠单抗治疗的患者(I组)的CR率的估计。
对于DLBCL II期随机扩展小组，主要分析是由IRC在随机接受泊洛妥珠单抗组合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗的患者(D组)和随机接受莫苏尼妥珠单抗组合泊洛妥珠单抗治疗的患者(F组)中评估的在PRA下CR率的估计。为了分离莫苏尼妥珠单抗的个体贡献，二次分析是在R/RDLBCL小组中随机接受单用莫苏尼妥珠单抗治疗的患者(E组)在PRA下的CR率的估计，以及E组和F组之间CR率的差异。对于治疗组中的20、40或80个患者，用于估计真实CR率的95％精确Clopper-Pearson置信区间(Cis)的误差幅度分别不超过±24.3％、±16.7％或±11.6％。20、40和80样品量的详细CI和30％至80％的观察CR在下表14中概述。
表14.基于20、40和80个患者的样品量，观察到的CR率的Clopper-Pearson精确95％置信区间
CR＝完全反应
安全性分析
关于安全性评估，提出了点估计。表15提供了在20、40和80个患者中看到至少一个不良事件的概率，真实不良事件频率范围为1％至20％。
表15.基于20、40和80个患者的样品量的安全信号检测概率
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AE＝不良事件。
药代动力学分析
将莫苏尼妥珠单抗的个体和平均血清浓度与时间数据制成表格并按剂量水平作图。总结了莫苏尼妥珠单抗和泊洛妥珠单抗的Cmax和Cmin。对于采用密集PK采样方案的患者，视情况而定根据收集的数据计算额外PK参数，包括面积AUC、CL和Vss。这些参数的估计值被制成表格并汇总。在适用的情况下，汇总了利妥昔单抗的血清谷值和最大浓度，视情况而定并在数据允许的情况下进行。可以考虑房室、非-房室和/或群体方法。总结了接受过先前利妥昔单抗或奥滨尤妥珠单抗治疗的患者的剂量前利妥昔单抗和奥滨尤妥珠单抗浓度。可以视情况而定进行额外PK分析。
免疫原性分析
在使用莫苏尼妥珠单抗和泊洛妥珠单抗治疗之前、期间和之后，采用经过验证的筛选、滴定和确证测定来评估ADA。免疫原性分析群体由具有至少一项ADA评估的所有患者组成。如果患者在所有时间点均呈ADA阴性，则认为患者对ADA呈阴性。如果患者在基线时呈ADA阳性，但没有任何基线后效价至少比基线样品的效价高4倍的基线后样品，则认为患者未受治疗影响。如果患者在基线时呈ADA阴性或数据缺失，然后在研究药物给药后出现ADA应答，则认为患者具有治疗诱导的ADA应答。如果患者在基线时呈ADA阳性并且一个或多个基线后样品的效价至少比基线样品的效价高4倍(即至少0.60效价单位)，则认为患者俱有治疗增强的ADA应答。可以视情况评估ADA状态与安全性、疗效、PK和生物标记物终点之间的关系，并经由亚组分析以描述性方式进行报告。
生物标记物分析
对与肿瘤和疾病生物学相关的生物标记物以及泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗的作用机制进行了探索性分析。探索候选生物标记物与PET-CTCR率及疗效和安全性的其他量度(有治疗和无治疗)之间的关联，以分别评估潜在的预测和预后价值。使用单变量和/或多变量统计方法(诸如Cox回归和逻辑回归)评估基线预后特征(包括NHL亚型和突变谱)对疗效的影响。探索性PD分析可能包括对细胞因子、T细胞活化和增殖、NK细胞、B细胞的评估以及对肿瘤组织和血液中生物标记物的其他评估(如果可用)。
实例3.莫苏尼妥珠单抗(BTCT4465A)剂量递增研究组合泊洛妥珠单抗在B细胞非霍奇金淋巴瘤患者(A组)中的安全性、耐受性、药代动力学和疗效
A组(如上所述)的剂量递增正在进行中，其中莫苏尼妥珠单抗和泊洛妥珠单抗的组合在第1周期开始，并且莫苏尼妥珠单抗在C1D1(1mg)、C1D8(2mg)和C1D15(小组A1中为9mg，小组A2中为20mg，且小组A3中为40mg)时通过IV输注使用第1周期递增IV给药方案来施用。此外，在小组A4中，莫苏尼妥珠单抗在C1D1(1mg)、C1D8(2mg)和C1D15(60mg)时以第1周期递增剂量施用，然后在第2周期的第1天施用60mg，且在第3周期及以后的第1天施用30mg。已将A组(第1周期递增IV给药)的最大评估剂量(MAD)确定为1/2/60/30mg莫苏尼妥珠单抗；在临床截止日期(CCOD)时，该给药小组(小组A4)的招募仍在进行中。尚未确定推荐的II期剂量(RP2D)。未达到最大耐受剂量(MTD)。患者特征总结在下表16中。
表16.莫苏尼妥珠单抗剂量递增研究中的患者特征(A组)
截至CCOD，已报告了3级新发房颤的1剂量限制性毒性(DLT)。所有22个安全性可评估患者都经历了至少1个任何级别的不良事件(AE)。在18个患者(82％)中报告了由研究者评估的与莫苏尼妥珠单抗相关的总计108个AE。五个患者(23％)经历了至少严重不良事件(SAE)。三个患者均出现AE，均具有致命结果(5级恶性疾病进展、5级心脏骤停和5级呼吸衰竭)，均与莫苏尼妥珠单抗治疗无关。截至CCOD，被认为与莫苏尼妥珠单抗相关的最常见AE是疲劳，发生在8个(36％)安全性可评估患者中，其次是中性粒细胞计数降低，发生在6个患者(27％)中，且然后是腹泻、恶心、瘙痒和发热，各发生在四个患者(18％)中。此外，6个患者(27％)出现感染，且2个患者(9％)出现CRS，均为1级。首次CRS发作的中位时间为2天，并且中位CRS持续时间为1天。所有CRS均使用退热药治疗，并且未给予托珠单抗。此外，在研究中的22个患者中，任何人都没有发生免疫效用细胞相关神经毒性综合征(ICANS)事件。与莫苏尼妥珠单抗相关的所有AE的详细信息可以在图10中找到。
在19个患者(86.4％)中报告了由研究者评估的与泊洛妥珠单抗相关的总计109个AE。截至CCOD，被认为与泊洛妥珠单抗相关的最常观察到的AE是疲劳，发生在8个(36％)安全性可评估患者中，其次是中性粒细胞计数降低，发生在7个患者(32％)中，然后是恶心，发生在6个患者(27％)中，其次是腹泻和外周感觉神经病变，均发生在4个患者(18％)中。与泊洛妥珠单抗相关的所有AE的详细信息可以在图11中找到。
使用莫苏尼妥珠单抗剂量递增组合泊洛妥珠单抗(1.8mg/kg IV)(A组)的治疗疗效总结在下表17中。为了测定下面的反应率，PET-CT结果在可用时使用，且如果PET扫描不可用，则使用仅CT结果。侵袭性NHL包括新发DLBCL、转化的FL和3b级FL。CAR-T后患者是在第一研究治疗(例如，抗CD20/抗CD3双特异性抗体和/或抗CD79b抗体药物缀合物；例如，莫苏尼妥珠单抗和/或泊洛妥珠单抗)施用之前至少30天，用CAR-T疗法治疗的患者。
表17.莫苏尼妥珠单抗剂量递增+泊洛妥珠单抗研究中患者的反应率
实例4.抗CD20/抗CD3双特异性抗体组合抗CD79b(SN8v28)-MC-vc-PAB-MMAE(泊洛妥珠单抗)与单独抗CD20/抗CD3双特异性抗体、抗CD20/抗CD3双特异性抗体组合泊洛妥珠单抗(非ADC抗CD79b抗体)、gD-vcMMAE(具有与泊洛妥珠单抗相同的接头和有效载荷的非靶向ADC)或与游离有效载荷MMAE的体外研究。
材料与方法
抗CD20/抗CD3(2H7v16/38E4.v1)以4.86mg/mL浓度的液体形式提供。泊洛妥珠单抗，批号DCDS4501A，以10mg/mL浓度的液体形式提供。泊洛妥珠单抗抗体，批号PUR22571，以20.4mg/mL浓度的液体形式提供。gD-vcMMAE，批号CNJ4680，以9.26mg/mL浓度的液体形式提供。使用前，将上述所有材料储存在冰箱中，冰箱被设置成保持4℃-8℃MMAE的温度范围，批号G00060245.1-8，以1mM浓度的DMSO液体形式提供；使用前，将其储存在-20℃的冰箱中。
通过密度梯度离心(GE Healthcare Bio Sciences；Pittsburgh，PA)从健康供体的全血制备人外周血单核细胞(PBMC)。分离后，将PBMC重新悬浮在测定培养基(补充有10％热灭活胎牛血清的RPMI 1640)中，并以3.0×105个细胞/孔分配到96孔U底组织培养板中，体积为50μL。孵育1小时后，将50μL每种处理的系列稀释液加入板中，并在37℃下再孵育20小时。在此孵育之后，将培养上清液留出以使用具有/>技术的人细胞因子测定(MilliporeSigma；Burlington，MA)进行分析。剩余细胞用来自BioLegend(San Diego，CA)的抗CD4-APC/Fire750(克隆RPA-T4)、抗CD8a-BV421(克隆RPA-T8)、抗CD14-FITC(克隆HCD14)、抗CD25-APC(克隆BC96)染色，和抗CD69-PE(克隆FN50)染色30分钟。两次洗涤步骤后，将细胞重新悬浮在含有7-氨基放线菌素D(7AAD；BioLegend)、0.5％牛血清白蛋白和0.05％叠氮化钠的磷酸盐缓冲生理食盐水(PBS)中。流式细胞术在配备有用于数据采集的BD/>软体(BD Biosciences；San Jose，CA)的BD流式细胞仪上进行。使用FlowJo软体(FlowJo，LLC；Ashland，OR)分析获得的数据。通过计算CD8+/CD69+/CD25+细胞在总CD8+T细胞中的百分比来量化CD8+T细胞的活化。
结果
在I期临床试验中，相较于单独使用莫苏尼妥珠单抗而言，接受泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗联合治疗的患者表现出较少的细胞因子释放综合征(CRS)。为了深入了解这一有趣的临床观察结果，我们进行了基于细胞的测定，以查看是否可以在体外重现类似的发现，并确定可能的促成因素。
来自两个健康供体的PBMC用浓度为100ng/mL的单一药剂抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗，或用泊洛妥珠单抗、泊洛妥珠单抗抗体(抗CD79b抗体、无接头和有效载荷的泊洛妥珠单抗)、gD-vcMMAE(具有与泊洛妥珠单抗相同的接头和有效载荷的非靶向ADC)或游离有效载荷MMAE共同治疗。注意，具有相同抗CD20臂但不同抗CD3臂且对CD3具有更高结合亲和力的双特异性抗体被用作莫苏尼妥珠单抗的替代物。孵育20小时后，测量了T细胞活化和CRS相关细胞因子的水平。相较于单一药剂抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗而言，在增加泊洛妥珠单抗或泊洛妥珠单抗抗体浓度的联合治疗中观察到主要CRS相关细胞因子水平诸如IFNγ和TNFα的剂量依赖性降低(参见图12A和图12B)。在与非靶向gD-vcMMAE或游离有效载荷MMAE的联合治疗中未观察到显著差异。以类似的方式，仅在与泊洛妥珠单抗或泊洛妥珠单抗抗体组合时才观察到T细胞活化的降低(参见图13)。这些结果表明，在基于细胞的条件下，细胞因子释放和T细胞活化的减少可能与基于抗CD79b抗体的机制有关，但与细胞毒性有效载荷MMAE无关。此外，当用抗CD20/抗CD3双特异性抗体组合泊洛妥珠单抗或泊洛妥珠单抗抗体但不组合gD-vcMMAE或游离MMAE(数据未显示)治疗时，也观察到两种巨噬细胞相关细胞因子GM-CSF和MIP-1α的水平降低。
VIII.其他实施例
尽管为了清楚理解起见，通过图示和实例的方式对上述发明进行了详细描述，但是这些描述和实例不应被解释为限制本发明的范围。本文引用的所有专利和科学文献的公开内容均以引用的方式明确纳入其全部内容。
序列表
<110> 基因泰克公司
<120> 用于使用抗 CD20/抗 CD3 双特异性抗体和抗 CD79B 抗体药物缀合物的治疗的给药
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<150> US 63/109,781
<151> 2020-11-04
<150> US 63/188,695
<151> 2021-05-14
<160> 86
<170> PatentIn 版本 3.5
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His
1 5 10
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 2
Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 3
Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 4
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 4
Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
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Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
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<220>
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<400> 6
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 9
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 10
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<220>
<223> 合成构建体
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Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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1 5 10 15
Gly
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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Asp Ser Tyr Ser Asn Tyr Tyr Phe Asp Tyr
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Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu
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Ala
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<220>
<223> 合成构建体
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Thr Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr
1 5
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 23
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
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Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 24
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
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Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln
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Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 25
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
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<211> 14
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 26
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly
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<211> 32
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 27
Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Leu Glu
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Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys
20
<210> 30
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 30
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
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<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 31
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 32
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 32
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<400> 33
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe
1 5 10 15
Lys Gly
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
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Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu Gly Asp Ser Phe Leu Asn
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<212> PRT
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<223> 合成构建体
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Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
<400> 70
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Leu Thr
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
<400> 71
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
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Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 72
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu
20 25 30
Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
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Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
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Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 73
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
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<211> 13
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 74
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 75
Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 76
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 77
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
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<211> 15
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 78
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 79
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 79
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 80
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 80
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
1 5 10
<210> 81
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 81
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 82
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 82
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu
20 25 30
Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 83
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 83
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Tyr Ser Asn Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser
355 360 365
Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 84
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 84
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln
85 90 95
Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 85
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 85
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
<210> 86
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 86
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210

Claims (177)

1.一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的方法，其包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中，向所述受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)所述第一给药周期包括所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和所述双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中所述双特异性抗体的所述C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，所述双特异性抗体的所述C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且所述双特异性抗体的所述C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(b)所述第二给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中所述双特异性抗体的所述C2D1等于或大于所述C1D3。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C1D1为约1mg，所述双特异性抗体的所述C1D2为约2mg，且所述双特异性抗体的所述C1D3为约9mg。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约9mg。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C1D1为约1mg，所述双特异性抗体的所述C1D2为约2mg，且所述双特异性抗体的所述C1D3为约13.5mg。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约13.5mg。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C1D1为约1mg，所述双特异性抗体的所述C1D2为约2mg，且所述双特异性抗体的所述C1D3为约20mg。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约20mg。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C1D1为约1mg，所述双特异性抗体的所述C1D2为约2mg，且所述双特异性抗体的所述C1D3为约40mg。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约40mg。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C1D1为约5mg，所述双特异性抗体的所述C1D2为约15mg，且所述双特异性抗体的所述C1D3为约45mg。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约45mg。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C1D1为约5mg，所述双特异性抗体的所述C1D2为约45mg，且所述双特异性抗体的所述C1D3为约45mg。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约45mg。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C1D1为约1mg，所述双特异性抗体的所述C1D2为约2mg，且所述双特异性抗体的所述C1D3为约60mg。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约60mg。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述第一给药周期包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C1D1。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述单次剂量C1D1为约0.5mg/kg至约10mg/kg。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述单次剂量C1D1为约1.8mg/kg。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述第二给药周期包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量C2D1。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述单次剂量C2D1为约0.5mg/kg至约10mg/kg。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述单次剂量C2D1为约1.8mg/kg。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中分别在或约在所述第一给药周期的第1天、第8天和第15天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述C1D1、所述双特异性抗体的所述C1D2和所述双特异性抗体的所述C1D3。
23.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中在所述第二给药周期的第1天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述C2D1。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中在所述第一给药周期的第1天向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1且/或在所述第二给药周期的第1天向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述第一给药周期和所述第二给药周期为21天给药周期。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括一个或多个额外给药周期。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述给药方案包括4至15个额外给药周期。
28.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述额外给药周期为21天给药周期。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的方法，其中所述额外给药周期中的一个或多个包括所述双特异性抗体的额外单次剂量和所述抗CD79b抗体药物缀合物的额外单次剂量。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述额外单次剂量与所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1等量。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中在包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的各额外给药周期的第1天，向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述额外单次剂量。
32.根据权利要求26至31中任一项所述的方法，其中所述额外给药周期中的一个或多个包括所述双特异性抗体的额外单次剂量，且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物。
33.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述额外单次剂量与所述双特异性抗体的所述C2D1等量。
34.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述额外单次剂量小于所述双特异性抗体的所述C2D1。
35.根据权利要求29至34中任一项所述的方法，其中在包括所述双特异性抗体的额外剂量的各额外给药周期的第1天，向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述额外单次剂量。
36.根据权利要求26至35中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括六个或更多个额外给药周期，其中所述六个或更多个额外给药周期中的各者包括所述双特异性抗体的单次剂量，并且其中所述六个或更多个额外给药周期中的不超过四个给药周期包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物。
37.根据权利要求26至35中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括四个或更多个额外给药周期，其中所述四个或更多个额外给药周期中的各者包括所述双特异性抗体的单次剂量，并且其中所述四个或更多个额外给药周期中的不超过四个给药周期包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物。
38.一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的方法，其包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向所述受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和所述双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中所述双特异性抗体的所述C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，所述双特异性抗体的所述C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且所述双特异性抗体的所述C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；以及
(ii)所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物，
其中所述双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或大于所述C1D3。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C1D3与C2D1至C8D1约等量。
40.一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的方法，其包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向所述受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和所述双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中所述双特异性抗体的所述C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，所述双特异性抗体的所述C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且所述双特异性抗体的所述C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；以及
(ii)所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物，
其中所述双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或小于所述C1D3。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C1D3与C2D1约等量，并且所述双特异性抗体的所述C3D1至所述C8D1中的各者小于所述C1D3。
42.根据权利要求40或41所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C3D1至所述C8D1中的各者为约所述C1D3的一半。
43.根据权利要求38至42中任一项所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1至所述C6D1约等量。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1至所述C6D1中的各者为约0.5mg/kg至约10mg/kg。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1至所述C6D1中的各者为约1.8mg/kg。
46.根据权利要求38至45中任一项所述的方法，其中分别在或约在所述第一给药周期的第1天、第8天和第15天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述C1D1、所述双特异性抗体的所述C1D2和所述双特异性抗体的所述C1D3。
47.根据权利要求38至46中任一项所述的方法，其中在各给药周期的第1天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述C1D1至所述C8D1。
48.根据权利要求38至47中任一项所述的方法，其中在各给药周期的第1天向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1至所述C6D1。
49.根据权利要求38至48中任一项所述的方法，其中各给药周期为21天给药周期。
50.一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的方法，其包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向所述受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和所述双特异性抗体的第三剂量，其中所述双特异性抗体的所述C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，所述C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；
(b)第二给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物，
其中所述双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或大于所述C1D3。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C1D3与C2D1至C8D1约等量。
52.一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的方法，其包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向所述受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和所述双特异性抗体的第三剂量，其中所述双特异性抗体的所述C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，所述C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；
(b)第二给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物，
其中所述双特异性抗体的所述C2D1与所述C1D3等量，并且所述C3D1至所述C8D1中的各者小于所述C1D3。
53.根据权利要求50至52中任一项所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1至所述C6D1约等量。
54.根据权利要求50至53中任一项所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1至所述C6D1中的各者为约0.5mg/kg至约10mg/kg。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1至所述C6D1中的各者为约1.8mg/kg。
56.根据权利要求50至55中任一项所述的方法，其中分别在或约在所述第一给药周期的第1天、第8天和第15天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述C1D1、所述双特异性抗体的所述C1D2和所述双特异性抗体的所述C1D3。
57.根据权利要求50至56中任一项所述的方法，其中在各给药周期的第1天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述C1D1和C2D1至C8D1。
58.根据权利要求50至57中任一项所述的方法，其中在各给药周期的第1天向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1至所述C6D1。
59.根据权利要求50至58中任一项所述的方法，其中各给药周期为21天给药周期。
60.根据权利要求50至59中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括一个或多个额外给药周期，所述一个或多个额外给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述给药方案包括一个至九个额外给药周期，所述一个至九个额外给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量。
62.根据权利要求60或61所述的方法，其中所述额外给药周期中的各者不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物。
63.根据权利要求60至62中任一项所述的方法，其中所述额外给药周期中的各者均为21天给药周期。
64.根据权利要求1至63中任一项所述的方法，其中当与单独的所述双特异性抗体或所述抗CD79b抗体药物缀合物比较时，所述双特异性抗体与所述抗CD79b抗体药物缀合物在小鼠NSG：人WSU-DLCL2模型系统中具有协同效应。
65.根据权利要求1至64中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用一种或多种额外治疗剂。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述一种或多种额外治疗剂为皮质类固醇或IL-R6拮抗剂。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述IL-R6拮抗剂为托珠单抗。
68.根据权利要求67所述的方法，其中以约8mg/kg的单次剂量向所述受试者静脉内施用托珠单抗，并且其中所述单次剂量不超过800mg。
69.根据权利要求66所述的方法，其中所述一种或多种额外治疗剂为皮质类固醇。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松、强的松或甲泼尼龙。
71.根据权利要求65所述的方法，其中所述一种或多种额外治疗剂包括一种或多种化学治疗剂。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂包括环磷酰胺或阿霉素。
73.一种降低被施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体的患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的群体中细胞因子释放综合征的比率的方法，其中所述方法包括依据根据权利要求1至72中任一项所述的方法向所述群体中的一个或多个受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体。
74.一种降低被施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体的患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的群体中细胞因子释放综合征的比率的方法，所述方法包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中，向所述群体中的一个或多个受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)所述第一给药周期包括所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和所述双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中所述双特异性抗体的所述C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，所述双特异性抗体的所述C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且所述双特异性抗体的所述C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(b)所述第二给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中所述双特异性抗体的所述C2D1等于或大于所述C1D3，
其中与尚未施用抗CD79b抗体药物缀合物的受试者的参考群体相比，所述受试者的群体中所述细胞因子释放综合征的比率降低。
75.一种降低被施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体的患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的群体中细胞因子释放综合征的比率的方法，所述方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向所述群体中的一个或多个受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和所述双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中所述双特异性抗体的所述C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，所述双特异性抗体的所述C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且所述双特异性抗体的所述C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；以及
(ii)所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物，
其中所述双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或大于所述C1D3，并且其中与尚未施用抗CD79b抗体药物缀合物的受试者的参考群体相比，所述受试者的群体中所述细胞因子释放综合征的比率降低。
76.一种降低被施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体的患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的群体中细胞因子释放综合征的比率的方法，所述方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向所述群体中的一个或多个受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和所述双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中所述双特异性抗体的所述C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，所述双特异性抗体的所述C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且所述双特异性抗体的所述C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；以及
(ii)所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物，
其中所述双特异性抗体的所述单次剂量C2D1与所述C1D3等量，并且所述双特异性抗体的各单次剂量C3D1至C8D1小于所述C1D3，并且其中与尚未施用抗CD79b抗体药物缀合物的受试者的参考群体相比，所述受试者的群体中所述细胞因子释放综合征的比率降低。
77.一种降低被施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体的患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的群体中细胞因子释放综合征的比率的方法，所述方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向所述群体中的一个或多个受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和所述双特异性抗体的第三剂量，其中所述双特异性抗体的所述C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，所述C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；
(b)第二给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物，
其中所述双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1等于或大于所述C1D3，并且其中与尚未施用抗CD79b抗体药物缀合物的受试者的参考群体相比，所述受试者的群体中所述细胞因子释放综合征的比率降低。
78.一种降低被施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体的患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的群体中细胞因子释放综合征的比率的方法，所述方法包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向所述群体中的一个或多个受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和所述双特异性抗体的第三剂量，其中所述双特异性抗体的所述C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，所述C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；
(b)第二给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物，
其中所述双特异性抗体的所述单次剂量C2D1与所述C1D3等量，并且所述双特异性抗体的各单次剂量C3D1至C8D1小于所述C1D3，并且其中与尚未施用抗CD79b抗体药物缀合物的受试者的参考群体相比，所述受试者的群体中所述细胞因子释放综合征的比率降低。
79.根据权利要求73至78中任一项所述的方法，其中所述受试者的群体在施用所述双特异性抗体后表现出细胞因子释放综合征，其中所述受试者的群体中的所述细胞因子释放综合征的比率小于或等于约20％。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述受试者的群体中的所述细胞因子释放综合征的比率小于或等于约10％。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述受试者的群体中的所述细胞因子释放综合征的比率小于或等于约5％。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述受试者的群体中的所述细胞因子释放综合征的比率小于或等于约3％。
83.根据权利要求73至82中任一项所述的方法，其中具有2级或更高的等级(由美国移植和细胞治疗学会(ASTCT)定义，2019)的细胞因子释放综合征的比率小于或等于约20％。
84.根据权利要求83所述的方法，其中具有2级或更高的等级(由ASTCT定义)的细胞因子释放综合征的比率小于或等于约5％。
85.根据权利要求84所述的方法，其中具有2级或更高的等级(由ASTCT定义)的细胞因子释放综合征的比率为约0％。
86.根据权利要求1至85中任一项所述的方法，其中所述CD20阳性细胞增生性疾病为B细胞增生性疾病。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述B细胞增生性疾病为非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述NHL为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、伯基特氏淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤。
89.根据权利要求87所述的方法，其中所述NHL为复发性或难治性NHL。
90.根据权利要求88所述的方法，其中所述NHL为DLBCL。
91.根据权利要求90所述的方法，其中所述DLBCL为复发性或难治性DLBCL。
92.根据权利要求90所述的方法，其中所述DLBCL为Richter转化。
93.根据权利要求88所述的方法，其中所述NHL为FL。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述FL为复发性或难治性FL。
95.根据权利要求93所述的方法，其中所述FL为转化的FL。
96.根据权利要求88所述的方法，其中所述NHL为MCL。
97.根据权利要求96所述的方法，其中所述MCL为复发性或难治性MCL。
98.根据权利要求86所述的方法，其中所述B细胞增生性疾病是复发性和/或难治性的。
99.根据权利要求1至98中任一项所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物为泊洛妥珠单抗(polatuzumab vedotin)或抗CD79b-MC-vc-PAB-MMAE。
100.根据权利要求99所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物为泊洛妥珠单抗。
101.根据权利要求1至100中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体包含抗CD20臂，所述抗CD20臂包含第一结合结构域，所述第一结合结构域包含下列六个高变区(HVR)：
(a)HVR-H1，其包含GYTFTSYNMH(SEQ ID NO：1)的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含AIYPGNGDTSYNQKFKG(SEQ ID NO：2)的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含VVYYSNSYWYFDV(SEQ ID NO：3)的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含RASSSVSYMH(SEQ ID NO：4)的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含APSNLAS(SEQ ID NO：5)的氨基酸序列；以及
(f)HVR-L3，其包含QQWSFNPPT(SEQ ID NO：6)的氨基酸序列。
102.根据权利要求1至101中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体包含抗CD20臂，所述抗CD20臂包含第一结合结构域，所述第一结合结构域包含：(a)重链可变(VH)结构域，其包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)轻链可变(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO：8的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
103.根据权利要求102所述的方法，其中所述第一结合结构域包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列。
104.根据权利要求1至103中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体包含抗CD3臂，所述抗CD3臂包含第二结合结构域，所述第二结合结构域包含下列六个HVR：
(a)HVR-H1，其包含NYYIH(SEQ ID NO：17)的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含WIYPGDGNTKYNEKFKG(SEQ ID NO：18)的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含DSYSNYYFDY(SEQ ID NO：19)的氨基酸序列；
(d)HVR-L 1，其包含KSSQSLLNSRTRKNYLA(SEQ ID NO：20)的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含WASTRES(SEQ ID NO：21)的氨基酸序列；以及
(f)HVR-L3，其包含TQSFILRT(SEQ ID NO：22)的氨基酸序列。
105.根据权利要求1至104中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体包含抗CD3臂，所述抗CD3臂包含第二结合结构域，所述第二结合结构域包含：(a)VH结构域，其包含与SEQID NO：23的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL结构域，其包含与SEQ ID NO：24的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
106.根据权利要求105所述的方法，其中所述第二结合结构域包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO：23的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO：24的氨基酸序列。
107.根据权利要求1至106所述的方法，其中所述双特异性抗体包含：(a)抗CD20臂，其包含(i)包含与SEQ ID NO：85的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链；和(ii)包含与SEQ ID NO：86的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链；以及(b)抗CD3臂，其包含(i)包含与SEQ ID NO：83的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的重链；和(ii)包含与SEQ ID NO：84的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列的轻链。
108.根据权利要求107所述的方法，其中(a)所述抗CD20臂包含含有SEQ ID NO：85的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：86的氨基酸序列的轻链，并且(b)所述抗CD3臂包含含有SEQ ID NO：83的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：84的氨基酸序列的轻链。
109.根据权利要求1至108中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体为莫苏尼妥珠单抗。
110.根据权利要求1至109中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体为人源化抗体。
111.根据权利要求1至109中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体为嵌合抗体。
112.根据权利要求1至111中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体为结合CD20和CD3的抗体片段。
113.根据权利要求112所述的方法，其中所述抗体片段选自由Fab、Fab′-SH、Fv、scFv和(Fab′)2片段组成的组。
114.根据权利要求1至113中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体为全长抗体。
115.根据权利要求1至111和114中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体为IgG抗体。
116.根据权利要求115所述的方法，其中所述IgG抗体为IgG1抗体。
117.根据权利要求115或116所述的方法，其中所述IgG抗体包含在氨基酸残基N297(EU编号)处的导致糖基化不存在的突变。
118.根据权利要求117所述的方法，其中在氨基酸残基N297处的所述突变为取代突变。
119.根据权利要求117或118所述的方法，其中在氨基酸残基N297处的所述突变降低Fc区的效应子功能。
120.根据权利要求117至119中任一项所述的方法，其中所述突变为N297G或N297A突变。
121.根据权利要求116至120中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体包含在Fc区中的降低效应子功能的突变。
122.根据权利要求121所述的方法，其中所述突变为取代突变。
123.根据权利要求122所述的方法，其中所述取代突变位于氨基酸残基L234、L235、D265和/或P329(EU编号)处。
124.根据权利要求123所述的方法，其中所述取代突变选自由L234A、L235A、D265A和P329G组成的组。
125.根据权利要求1至111和114至124中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体包含一个或多个重链恒定结构域，其中所述一个或多个重链恒定结构域选自第一CH1(CH11)结构域、第一CH2(CH21)结构域、第一CH3(CH31)结构域、第二CH1(CH12)结构域、第二CH2(CH22)结构域和第二CH3(CH32)结构域。
126.根据权利要求125所述的方法，其中所述一个或多个重链恒定结构域中的至少一者与另一重链恒定结构域配对。
127.根据权利要求125或126所述的方法，其中CH31结构域和CH32结构域各自包含突起或空腔，并且其中在所述CH31结构域中的突起或空腔分别可定位在所述CH32结构域中的空腔或突起中。
128.根据权利要求127所述的方法，其中所述CH31结构域和所述CH32结构域在所述突起与空腔之间的界面处相遇。
129.根据权利要求125至128中任一项所述的方法，其中CH21结构域和CH22结构域各自包含突起或空腔，并且其中在所述CH21结构域中的突起或空腔分别可定位在所述CH22结构域中的空腔或突起中。
130.根据权利要求129所述的方法，其中所述CH21结构域和所述CH22结构域在所述突起与空腔之间的界面处相遇。
131.根据权利要求102或103所述的方法，其中所述抗CD20臂进一步包含T366W和N297G取代突变(EU编号)。
132.根据权利要求105或106所述的方法，其中所述抗CD3臂进一步包含T366S、L368A、Y407V和N297G取代突变(EU编号)。
133.根据权利要求107或108所述的方法，其中(a)所述抗CD20臂进一步包含T366W和N297G取代突变，并且(b)所述抗CD3臂进一步包含T366S、L368A、Y407V和N297G取代突变(EU编号)。
134.根据权利要求1至133中任一项所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物包含抗CD79b抗体，所述抗CD79b抗体包含下列六个HVR：
(a)HVR-H1，其包含GYTFSSYWIE(SEQ ID NO：65)的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含GEILPGGGDTNYNEIFKG(SEQ ID NO：66)的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含TRRVPIRLDY(SEQ ID NO：67)的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含KASQSVDYEGDSFLN(SEQ ID NO：68)的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含AASNLES(SEQ ID NO：69)的氨基酸序列；以及
(f)HVR-L3，其包含QQSNEDPLT(SEQ ID NO：70)的氨基酸序列。
135.根据权利要求1至134中任一项所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物包含抗CD79b抗体，所述抗CD79b抗体包含：(a)VH结构域，其包含与SEQ ID NO：71的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL结构域，其包含与SEQ ID NO：72的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
136.根据权利要求135所述的方法，其中抗CD79b抗体包含：VH结构域，其包含SEQ IDNO：71的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO：72的氨基酸序列。
137.根据权利要求1至136中任一项所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物包含抗CD79b抗体，所述抗CD79b抗体包含：(a)重链，其包含与SEQ ID NO：81的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；以及(b)轻链，其包含与SEQ ID NO：82的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。
138.根据权利要求137所述的方法，其中抗CD79b抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO：81的氨基酸序列；以及轻链，其包含SEQ ID NO：82的氨基酸序列。
139.一种治疗患有NHL的受试者的方法，其包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中，向所述受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：
(a)所述第一给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、所述莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和所述莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D1为约1mg，所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D2为约2mg，且所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；并且
(b)所述第二给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C2D1)，其中所述莫苏尼妥珠单抗的所述C2D1等于或大于所述C1D3。
140.一种治疗患有NHL的受试者的方法，其包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向所述受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)所述莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、所述莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和所述莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D1为约1mg，所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D2为约2mg，且所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；以及
(ii)所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C2D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C3D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C4D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C5D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C6D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C7D1)且不包括施用所述泊洛妥珠单抗；并且
(h)第八给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C8D1)且不包括施用所述泊洛妥珠单抗，
其中所述莫苏尼妥珠单抗的各单次剂量C2D1至C8D1约等于或小于所述C1D3，并且所述泊洛妥珠单抗的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
141.一种治疗患有NHL的受试者的方法，其包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中，向所述受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：
(a)所述第一给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、所述莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和所述莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D1为约5mg，所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D2为约15mg，且所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D3为约45mg；并且
(b)所述第二给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C2D1)，其中所述莫苏尼妥珠单抗的所述C2D1等于或大于所述C1D3。
142.一种治疗患有NHL的受试者的方法，其包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向所述受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)所述莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、所述莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和所述莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D1为约5mg，所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D2为约15mg，且所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D3为约45mg；以及
(ii)所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C2D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C3D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C4D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C5D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C6D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C7D1)且不包括施用所述泊洛妥珠单抗；并且
(h)第八给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C8D1)且不包括施用所述泊洛妥珠单抗，
其中所述莫苏尼妥珠单抗的各单次剂量C2D1至C8D1约等于所述C1D3，并且所述泊洛妥珠单抗的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
143.一种治疗患有NHL的受试者的方法，其包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中，向所述受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：
(a)所述第一给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、所述莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和所述莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D1为约5mg，所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D2为约45mg，且所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D3为约45mg；并且
(b)所述第二给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C2D1)，其中所述莫苏尼妥珠单抗的所述C2D1等于或大于所述C1D3。
144.一种治疗患有NHL的受试者的方法，其包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向所述受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)所述莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、所述莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和所述莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D1为约5mg，所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D2为约45mg，且所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D3为约45mg；以及
(ii)所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C2D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C3D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C4D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C5D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C6D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C7D1)且不包括施用所述泊洛妥珠单抗；并且
(h)第八给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C8D1)且不包括施用所述泊洛妥珠单抗，
其中所述莫苏尼妥珠单抗的各单次剂量C2D1至C8D1约等于所述C1D3，并且所述泊洛妥珠单抗的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
145.一种治疗患有NHL的受试者的方法，其包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中，向所述受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：
(a)所述第一给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、所述莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和所述莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D1为约1mg，所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D2为约2mg，且所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D3为约60mg；并且
(b)所述第二给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C2D1)，其中所述莫苏尼妥珠单抗的所述C2D1与所述C1D3约等量。
146.一种治疗患有NHL的受试者的方法，其包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向所述受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)所述莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、所述莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和所述莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(C1D3)，其中所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D1为约1mg，所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D2为约2mg，且所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；以及
(ii)所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C2D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C2D1)，其中所述莫苏尼妥珠单抗的C2D1为约60mg；
(c)第三给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C3D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C4D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C5D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C6D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C7D1)且不包括施用所述泊洛妥珠单抗；并且
(h)第八给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C8D1)且不包括施用所述泊洛妥珠单抗，
其中所述莫苏尼妥珠单抗的各单次剂量C3D1至C8D1为约30mg，并且所述泊洛妥珠单抗的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
147.一种治疗患有NHL的受试者的方法，其包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向所述受试者施用泊洛妥珠单抗和莫苏尼妥珠单抗，其中：
(a)第一给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(C1D1)、所述莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(C1D2)和所述莫苏尼妥珠单抗的第三剂量，其中所述莫苏尼妥珠单抗的所述C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，所述C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg、约40mg、约45mg或约60mg；
(b)第二给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C2D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C3D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C4D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C5D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C6D1)和所述泊洛妥珠单抗的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C7D1)且不包括施用所述泊洛妥珠单抗；并且
(h)第八给药周期包括所述莫苏尼妥珠单抗的单次剂量(C8D1)且不包括施用所述泊洛妥珠单抗，
其中所述莫苏尼妥珠单抗的各单次剂量C2D1至C8D1约等于或小于所述C1D3，并且所述泊洛妥珠单抗的各单次剂量C2D1至C6D1为约1.8mg/kg。
148.根据权利要求139至147中任一项所述的方法，其中所述NHL为侵袭性NHL。
149.根据权利要求139至147中任一项所述的方法，其中所述NHL为DLBCL。
150.根据权利要求139至147中任一项所述的方法，其中所述NHL为R/R MCL。
151.一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的群体的方法，其包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中，向所述受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)所述第一给药周期包括：
(i)所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和所述双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中所述双特异性抗体的所述C1D1在约0.02mg至约2.0mg之间，所述双特异性抗体的所述C1D2在约0.05mg至约5mg之间，且所述双特异性抗体的所述C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；以及
(ii)所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；并且
(b)所述第二给药周期包括：
(i)所述双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中所述双特异性抗体的所述C2D1与所述C1D3约等量；以及
(ii)所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)，
其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1和所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1各自为约1.8mg/kg。
152.一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的群体的方法，其包括在包括至少第一给药周期和第二给药周期的给药方案中，向所述受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)所述第一给药周期包括：
(i)所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和所述双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中所述双特异性抗体的所述C1D1为约1mg，所述双特异性抗体的所述C1D2为约2mg，且所述双特异性抗体的所述C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；以及
(ii)所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；并且
(b)所述第二给药周期包括：
(i)所述双特异性抗体的单次剂量(C2D1)，其中所述双特异性抗体的所述C2D1与所述C1D3约等量；以及
(ii)所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)，
其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1和所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1各自为约1.8mg/kg。
153.一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的群体的方法，其包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向所述受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和所述双特异性抗体的第三剂量(C1D3)，其中所述双特异性抗体的所述C1D1在约0.02mg至约2.0mg之间，所述双特异性抗体的所述C1D2在约0.05mg至约5mg之间，且所述双特异性抗体的所述C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；以及
(ii)所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C1D1)；
(b)第二给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物，
其中所述双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1与所述C1D3约等量，并且其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
154.一种治疗患有CD20阳性细胞增生性疾病的受试者的群体的方法，其包括在包括八个或更多个给药周期的给药方案中，向所述受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和结合至CD20和CD3的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和所述双特异性抗体的第三剂量，其中所述双特异性抗体的所述C1D1在约0.02mg至约5.0mg之间，所述C1D2在约0.05mg至约60mg之间，且C1D3为约9mg、约13.5mg、约20mg或约40mg；
(b)第二给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C2D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C2D1)；
(c)第三给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C3D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C3D1)；
(d)第四给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C4D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C4D1)；
(e)第五给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C5D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C5D1)；
(f)第六给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C6D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单次剂量(C6D1)；
(g)第七给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C7D1)且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物；并且
(h)第八给药周期包括所述双特异性抗体的单次剂量(C8D1)且不包括施用所述抗CD79b抗体药物缀合物，
其中所述双特异性抗体的各单次剂量C2D1至C8D1与所述C1D3约等量，并且其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的各单次剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
155.根据权利要求151至154中任一项所述的方法，其中所述CD20阳性细胞增生性疾病为NHL。
156.根据权利要求155所述的方法，其中总体反应率为至少55％。
157.根据权利要求156所述的方法，其中所述总体反应率为至少65％。
158.根据权利要求155所述的方法，其中完全反应率为至少45％。
159.根据权利要求158所述的方法，其中所述完全反应率为至少55％。
160.根据权利要求151至154中任一项所述的方法，其中所述CD20阳性细胞增生性疾病为侵袭性NHL。
161.根据权利要求160所述的方法，其中总体反应率为至少50％。
162.根据权利要求161所述的方法，其中所述总体反应率为至少60％。
163.根据权利要求160所述的方法，其中完全反应率为至少35％。
164.根据权利要求163所述的方法，其中所述完全反应率为至少45％。
165.根据权利要求151至154中任一项所述的方法，其中所述CD20阳性细胞增生性疾病为NHL，并且其中所述群体的所述受试者为CAR-T后受试者。
166.根据权利要求165所述的方法，其中总体反应率为至少50％。
167.根据权利要求166所述的方法，其中所述总体反应率为至少55％。
168.根据权利要求165所述的方法，其中完全反应率为至少20％。
169.根据权利要求168所述的方法，其中所述完全反应率为至少25％。
170.根据权利要求151至154中任一项所述的方法，其中所述CD20阳性细胞增生性疾病为FL。
171.根据权利要求170所述的方法，其中总体反应率为至少80％。
172.根据权利要求171所述的方法，其中所述总体反应率为至少90％。
173.根据权利要求170所述的方法，其中完全反应率为至少80％。
174.根据权利要求173所述的方法，其中所述完全反应率为至少90％。
175.根据权利要求151至174中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体为莫苏尼妥珠单抗。
176.根据权利要求151至174中任一项所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物为泊洛妥珠单抗。
177.根据权利要求1至176中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。
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