JP2022521773A - 抗ｔｉｇｉｔ抗体と抗ｃｄ２０抗体又は抗ｃｄ３８抗体とによる処置のための投薬 - Google Patents

抗ｔｉｇｉｔ抗体と抗ｃｄ２０抗体又は抗ｃｄ３８抗体とによる処置のための投薬 Download PDF

Info

Publication number
JP2022521773A
JP2022521773A JP2021549760A JP2021549760A JP2022521773A JP 2022521773 A JP2022521773 A JP 2022521773A JP 2021549760 A JP2021549760 A JP 2021549760A JP 2021549760 A JP2021549760 A JP 2021549760A JP 2022521773 A JP2022521773 A JP 2022521773A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
antibody
dosing
tigit antagonist
amino acid
subject
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021549760A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020176748A5 (ja
Inventor
レイモンド ディー． モン，
ロバート ウェンチェン シェ，
ナムラタ スリヴァスタヴァ パティル，
ショーン キース ケリー，
カレン リン クリング－ミラー，
ウィリアム マイケル フラナガン，
Original Assignee
ジェネンテック， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ジェネンテック， インコーポレイテッド filed Critical ジェネンテック， インコーポレイテッド
Publication of JP2022521773A publication Critical patent/JP2022521773A/ja
Publication of JPWO2020176748A5 publication Critical patent/JPWO2020176748A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3061—Blood cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)

Abstract

本発明は、癌を処置するための投薬方法を提供する。特に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と抗ＣＤ２０抗体又は抗ＣＤ３８抗体との組合せを投与することによって、血液癌等の癌を有するヒト患者を処置する方法が提供される。【選択図】なし

Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式にて電子的に提出されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２０年２月２６日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、５０４７４－１９５ＷＯ５＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿０２．２６．２０２０＿ＳＴ２５という名称であり、３９，７５４バイトのサイズである。
発明の分野
本発明は、血液癌の処置に関する。より具体的には、本発明は、抗Ｔ細胞免疫受容体と、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）アンタゴニスト抗体、並びに抗ＣＤ２０抗体又は抗ＣＤ３８抗体との組合せを投与することによる、血液癌（例えば、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、再発性若しくは難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、又は再発性若しくは難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）））を有する患者の処置に関する。
癌は、細胞亜集団の制御されない増殖を特徴とする。癌は、先進国世界における死因の第１位、及び発展途上国における死因の第２位であり、毎年１千４百万を超える新たな癌症例が診断され、８百万を超える癌死亡が生じている。したがって、リンパ腫及び骨髄腫等の血液癌の処置を含む癌ケアは、著しい社会的負担の増加を意味する。
成人における最も一般的な血液癌は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、最も一般的な高悪性度のＮＨＬであり、毎年診断される全ＮＨＬの約３０％を占め、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）は、低悪性度ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）の最も一般的なサブタイプであり、これは全ＮＨＬの約１／３を占める。ＤＬＢＣＬを有する患者のほぼ４０％が、最終的には再発性疾患又は第一選択の処置に対して難治性である疾患で死亡し、ＦＬは、現在利用可能な治療法では依然として不治の疾患のままである。別の血液癌である多発性骨髄腫（ＭＭ）は、米国では毎年ほぼ２０，０００人が罹患しており、世界中では毎年約１６０，０００人がＭＭと診断されている。ＭＭは、処置の進歩にもかかわらず不治のままであり、推定生存期間中央値は、標準リスクの骨髄腫では８～１０年、高リスク疾患では２～３年である。
したがって、骨髄腫（例えば、ＭＭ）及びリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、ＤＬＢＣＬ又はＦＬ）等の血液癌の処置のためのより好ましいベネフィット－リスクプロファイルを達成する有効な免疫療法及びそれを投与する方法の開発について、当分野で満たされていないニーズがある。
本発明は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）又は抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）と組み合わせて抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を投与することによって、血液癌（例えば、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性若しくは難治性のＭＭ）又はリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、再発性若しくは難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、又は再発性若しくは難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）））を有する対象を処置する方法に関する。
第１の態様では、本開示は、血液癌を有する対象を処置する方法であって、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び約８ｍｇ／ｋｇ～約２４ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３８抗体を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を３週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体を、投薬サイクル１～３の各投薬サイクル中に１週間ごとに１回、投薬サイクル４～８の各投薬サイクル中に３週間ごとに１回、及び投薬サイクル９からは４週間ごとに１回投与する方法、を特徴とする。
いくつかの態様では、各投薬サイクルの長さは２１日間である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体が、投薬サイクル１～３のそれぞれの１日目、８日目及び１５日目又はそれらの前後、投薬サイクル４～８のそれぞれの１日目又はそれらの前後、並びに投薬サイクル９の１日目又はその前後に投与される。他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体の両方が、投薬サイクル１～９のそれぞれの１日目又はその前後に投与される。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、抗ＣＤ３８抗体の前に投与される。いくつかの態様では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの態様では、第１の観察期間及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体を抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に投与する。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの態様では、第１の観察期間及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。
いくつかの態様では、投薬レジメンは少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の各投与の前にコルチコステロイドを対象に投与することを更に含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の各投与の前に解熱剤を対象に投与することを更に含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の各投与の前に抗ヒスタミン剤を対象に投与することを更に含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の各投与の前に、コルチコステロイド、解熱剤及び抗ヒスタミン剤を対象に投与することを更に含む。いくつかの態様では、コルチコステロイドはメチルプレドニゾロンであり、解熱剤はアセトアミノフェンであり、抗ヒスタミン剤はジフェンヒドラミンである。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の投与後２日間のそれぞれの日にコルチコステロイドを対象に投与することを含む。
いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体を約１６ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与することを含む。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体である。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体が、以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む：（ａ）ＳＦＡＭＳ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）を更に含む：（ａ）ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧ ＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；（ｂ）ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；（ｃ）ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び（ｄ）ＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲを更に含む：（ａ）ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮ（配列番号３０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び（ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は以下を更に含む：（ａ）ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３４）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｂ）ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧ ＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号３５）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメイン。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は以下を含む：（ａ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び（ｂ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体はヒト抗体である。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は完全長抗体である。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体はダラツムマブである。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択されるＣＤ３８に結合する抗体断片である。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体はＩｇＧクラス抗体である。いくつかの態様では、抗ＩｇＧ抗体はＩｇＧ１サブクラス抗体である。
いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体を対象に静脈内投与することを含む。
いくつかの態様では、血液癌は骨髄腫である。いくつかの態様では、骨髄腫は、多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの態様では、ＭＭは、再発性又は難治性のＭＭである。
別の態様では、本開示は、血液癌を有する対象を処置するための方法であって、少なくとも第１、第２及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及び約２５０ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を３週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体を１週間ごとに１回投与する、方法を特徴とする。
いくつかの態様では、（ａ）投薬レジメンの各投薬サイクルは、単回用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含み、（ｂ）第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、（ｃ）第２の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ１）、第２の用量（Ｃ２Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ２Ｄ３）を含み、（ｄ）第３の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体の少なくとも第１の用量（Ｃ３Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ３Ｄ２）を含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは合計８用量の抗ＣＤ２０抗体を含む。いくつかの態様では、各投薬サイクルの長さは２１日間である。
いくつかの態様では、各投薬サイクルの１日目又はその前後に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３を、第１の投薬サイクルのそれぞれ１日目、８日目及び１５日目又はそれらの前後に対象に投与することを含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体のＣ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２及びＣ２Ｄ３を、第２の投薬サイクルのそれぞれ１日目、８日目及び１５日目又はそれらの前後に対象に投与することを含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体のＣ３Ｄ１及びＣ３Ｄ２を、第３の投薬サイクルのそれぞれ１日目及び８日目又はそれらの前後に対象に投与することを含む。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ２０抗体の両方が、投薬サイクル１、２、及び３のそれぞれの１日目又はその前後に投与される。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、抗ＣＤ２０抗体の前に投与される。いくつかの態様では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＣＤ２０抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの態様では、第１の観察期間及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。
いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
いくつかの態様では、対象は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体に対する注入関連反応（ＩＲＲ）を有し、方法は、対象に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のその後の投与の前に、抗ヒスタミン剤及び／又は解熱剤を投与することを更に含む。
いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体の各投与の前に、解熱剤及び抗ヒスタミン剤を対象に投与することを更に含む。いくつかの態様では、解熱剤はアセトアミノフェンであり、抗ヒスタミン剤はジフェンヒドラミンである。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体の各投与の前にグルココルチコイドを対象に投与することを更に含む。
いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体を約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に投与することを含む。
いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は抗ＣＤ２０アンタゴニスト抗体である。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、以下のＣＤＲを含む：（ａ）ＳＹＮＭＨ（配列番号３６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＹＰＧＮＧ ＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＳＴＹＹＧＧ ＤＷＹＦＮＶ（配列番号３８）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＡＴＳＮＬＡＳ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＷＴＳＮＰＰＴ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、以下の軽鎖可変領域ＦＲを更に含む：（ａ）ＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣ（配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；（ｂ）ＷＦＱＱＫＰＧＳＳＰＫＰＷＩＹ（配列番号４３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；（ｃ）ＧＶＰＶＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号４４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び（ｄ）ＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号４５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲを更に含む：（ａ）ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号４６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＶＫＱＴＰＧＲＧＬＥＷＩＧ（配列番号４７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；（ｃ）ＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号４８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び（ｄ）ＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳ（配列番号４９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。
いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は以下を更に含む：（ａ）ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＫＱＴＰＧ ＲＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＴＹＹＧＧＤＷＹＦＮＶＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳ（配列番号５０）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）ＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨＷＦＱＱＫＰＧＳＳＰＫＰＷＩＹＡＴＳＮＬＡＳＧＶＰＶＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＴＳＮＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号５１）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメイン。
いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は以下を含む：（ａ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び（ｂ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン。
いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体はキメラ抗体である。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は完全長抗体である。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。
いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択されるＣＤ２０に結合する抗体断片である。
いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体はＩｇＧクラス抗体である。いくつかの態様では、抗ＩｇＧ抗体はＩｇＧ１サブクラス抗体である。
いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体を対象に静脈内投与することを含む。
いくつかの態様では、血液癌はリンパ腫である。いくつかの態様では、リンパ腫は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態において、ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかの態様では、ＮＨＬは、再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。
いくつかの態様では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に約３０ｍｇ～約６００ｍｇの固定用量で投与することを含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に約６００ｍｇの固定用量で投与することを含む。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下のＣＤＲを含む：（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴのアミノ酸配列（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｌ３。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の軽鎖可変領域ＦＲを更に含む：（ａ）ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；（ｂ）ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；（ｃ）ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び（ｄ）ＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲを更に含む：（ａ）Ｘ１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（配列中、Ｘ１はＱ又はＥである）；（ｂ）ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧのアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２（配列番号１２）；（ｃ）ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲのアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３（配列番号１３）；及び（ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４。いくつかの態様では、Ｘ１はＱである。いくつかの態様では、Ｘ１はＥである。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は以下を含む：（ａ）ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７）若しくはＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１８）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＴＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１９）の配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメイン。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は以下を含む：（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はヒト抗体である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は完全長抗体である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はチラゴルマブである。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体断片である。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体はＩｇＧクラス抗体である。いくつかの態様では、抗ＩｇＧ抗体はＩｇＧ１サブクラス抗体である。
いくつかの態様では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に静脈内投与することを含む。
別の態様では、本開示は、再発性又は難治性のＭＭを有する対象を処置するための方法であって、方法が、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び１６ｍｇ／ｋｇの用量のダラツムマブを対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さが２１日間であり、（ａ）チラゴルマブは、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される；（ｂ）ダラツムマブは、投薬サイクル１～３のそれぞれの１日目、８日目、及び１５日目又はそれらの前後、投薬サイクル４～８のそれぞれの間の１日目又はその前後、及び投薬サイクル９の１日目又はその前後からは４週間ごとに１回投与される、方法を提供する。
別の態様では、本開示は、再発性又は難治性のＮＨＬを有する対象を処置する方法であって、方法が、少なくとも第１、第２及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブを対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さが２１日間であり、（ａ）各投薬サイクルが、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される単回用量のチラゴルマブを含み、（ｂ）第１の投薬サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のリツキシマブを含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３が、第１の投薬サイクルのそれぞれ、１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与され、（ｃ）第２の投薬サイクルが、第２の投薬サイクルのそれぞれ、１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与される第１の用量（Ｃ２Ｄ１）、第２の用量（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ２Ｄ３）のリツキシマブを更に含み、（ｄ）第３の投薬サイクルが第１の用量（Ｃ３Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ３Ｄ２）のリツキシマブを更に含み、Ｃ３Ｄ１及びＣ３Ｄ２が第３の投薬サイクルのそれぞれ、１日目及び８日目、又はそれらの前後に投与される、該投薬レジメンが合計８用量のリツキシマブを含む、方法が提供される。
いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
別の態様では、本開示は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と、抗ＣＤ３８抗体と、本明細書に開示される方法のいずれかに従って血液癌を有する対象に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体を投与するための説明書を含む添付文書を備えるキットを提供する。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブであり、抗ＣＤ３８抗体がダラツムマブである。
別の態様では、本開示は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と、抗ＣＤ３８抗体又は抗ＣＤ２０抗体と、本明細書に開示される方法のいずれかに従って血液癌を有する対象に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体又は抗ＣＤ２０抗体を投与するための説明書を含む添付文書を備えるキットを提供する。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブであり、抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである。
別の態様では、本開示は、再発性又は難治性のＭＭを有する対象を処置するための方法であって、方法が、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さが２１日間であり、各投薬サイクルの１日目又はその前後にチラゴルマブを投与する、方法を提供する。いくつかの態様では、チラゴルマブは、単剤療法として投与される。
別の態様では、本開示は、再発性又は難治性のＮＨＬを有する対象を処置するための方法であって、方法が、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さが２１日間であり、各投薬サイクルの１日目又はその前後にチラゴルマブを投与する、方法を提供する。いくつかの態様では、チラゴルマブは、単剤療法として投与される。
いくつかの態様では、方法は、チラゴルマブの投与後の観察期間を含む。いくつかの態様では、観察期間は、約３０分～約６０分の長さである。
いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
いくつかの態様では、対象は、チラゴルマブに対する注入関連反応（ＩＲＲ）を有し、方法が、対象に、チラゴルマブのその後の投与の前に、抗ヒスタミン剤及び／又は解熱剤を投与することを更に含む。
いくつかの態様では、方法は、チラゴルマブを対象に静脈内投与することを含む。
図１は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）と抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）との併用療法の投与スケジュールを概説する図である。
Ｉ．一般的な手法
本明細書に記載又は参照される技術及び手順は、一般によく理解されており、当業者によって従来の方法論、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））；ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ ａｎｄ Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８８－１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９９）；Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ ａｎｄ Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）；ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）に記載されている。
ＩＩ．定義
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解されるべきである。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別途示されない限り、複数のものを含む。
本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」が付く値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。例えば、「約Ｘ」について言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。
本明細書で互換的に使用される、バイオマーカーの「量」、「レベル」、又は「発現レベル」は、生物学的試料中の検出可能なレベルである。「発現」とは、一般に、情報（例えば、遺伝子コード情報及び／又はエピジェネティック情報）が、細胞中に存在し、そこで機能する構造に変換されるプロセスを指す。したがって、本明細書で使用される場合、「発現」とは、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、又は更にポリヌクレオチド及び／若しくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）を指す場合がある。転写ポリヌクレオチド、翻訳ポリペプチド、又はポリヌクレオチド及び／若しくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）の断片はまた、それらが代替的スプライシングによって生成される転写物若しくは分解転写物に由来しようが、又は例えば、タンパク質分解による、ポリペプチドの翻訳後プロセシングに由来しようが、発現したとみなされる。「発現した遺伝子」とは、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドに転写され、その後、ポリペプチドに翻訳されるもの、及びまたＲＮＡに転写されるが、ポリペプチドに翻訳されないもの（例えば、転移及びリボソームＲＮＡ）を含む。発現レベルは、当業者に知られており、本明細書にも開示される方法によって測定され得る。バイオマーカーの発現レベル又は量は、特定の治療（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８又は抗ＣＤ２０抗体の１回以上の投薬サイクルを含む治療）に応答するか又はそれから利益を得る可能性が高い癌（例えば、血液癌（例えば、骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性若しくは難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発性若しくは難治性のＦＬ）を有する対象を同定／特徴付けるために使用することができる。
試料における本明細書に記載の様々なバイオマーカーの存在及び／又は発現レベル／量は、いくつかの方法論によって分析され得、これらの多くは、当該技術分野で知られ、当業者に理解されており、免疫組織化学（「ＩＨＣ」）、ウェスタンブロット分析、免疫沈降、分子結合アッセイ、ＥＬＩＳＡ、ＥＬＩＦＡ、蛍光活性化細胞選別（「ＦＡＣＳ」）、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ、プロテオミクス、定量的血液ベースアッセイ（例えば、血清ＥＬＩＳＡ）、生化学的酵素活性アッセイ、インサイチュハイブリダイゼーション、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、サザン分析、ノーザン分析、全ゲノム配列決定、大規模並列ＤＮＡ配列決定（例えば、次世代配列決定）、ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）、例えば、分岐状ＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡ等の、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）及び他の増幅型検出方法を含むポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ＲＮＡ－Ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、遺伝子発現プロファイリング、及び／又は遺伝子発現連続分析（「ＳＡＧＥ」）、並びにタンパク質、遺伝子、及び／又は組織アレイ分析によって行われ得る多種多様なアッセイのうちのいずれか１つを含むが、これらに限定されない。遺伝子及び遺伝子生成物の状態を評価するための典型的なプロトコルは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９５，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙの第２部（ノーザンブロット法）、第４部（サザンブロット法）、第１５部（免疫ブロット法）、及び第１８部（ＰＣＲ分析）において見出される。Ｒｕｌｅｓ Ｂａｓｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ又はＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（「ＭＳＤ」）から入手可能なアッセイ等の多重化免疫アッセイも使用され得る。
本明細書に使用される「ＴＩＧＩＴ」又は「Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体」は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然のＴＩＧＩＴを指す。ＴＩＧＩＴはまた、当該技術分野において、ＤＫＦＺｐ６６７Ａ２０５、ＦＬＪ３９８７３、Ｖセット及び免疫グロブリンドメイン含有タンパク質９、Ｖセット及び膜貫通ドメイン含有タンパク質３、ＶＳＩＧ９、ＶＳＴＭ３、及びＷＵＣＡＭとしても知られている。この用語は、「完全長」の未処理のＴＩＧＩＴ（例えば、配列番号５２のアミノ酸配列を有する完全長ヒトＴＩＧＩＴ）、並びに細胞内での処理から生じる任意の形態のＴＩＧＩＴ（例えば、配列番号５３のアミノ酸配列を有する、シグナル配列を有しないプロセシングされたヒトＴＩＧＩＴ）を包含する。この用語は、ＴＩＧＩＴの天然に存在する変異体、例えば、スプライス変異体又は対立遺伝子変異体も包含する。例示的なヒトＴＩＧＩＴのアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｑ４９５Ａ１に見出すことができる。
「アンタゴニスト」という用語は、最も広義に使用され、本明細書に開示される天然ポリペプチドの生物活性を部分的又は完全に遮断、阻害、又は中和する任意の分子を含む。適切なアンタゴニスト分子としては、具体的には、アンタゴニスト抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）、天然ポリペプチドの断片又はアミノ酸配列変異体、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、有機小分子等が挙げられる。ポリペプチドのアンタゴニストを同定する方法は、ポリペプチドを候補アンタゴニスト分子と接触させること、及びポリペプチドに通常関連する１つ以上の生物学的活性の検出可能な変化を測定することを含み得る。
「抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体」という用語は、ＴＩＧＩＴの生物学的活性を実質的に又は完全に阻害するように十分な親和性でＴＩＧＩＴに結合することができる抗体又はその抗原結合断片若しくは変異体を指す。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、Ｔ細胞による機能不全状態（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺傷）から抗原刺激への機能的応答を実質的に又は完全に回復させるために、ＰＶＲ、ＰＶＲＬ２、及び／又はＰＶＲＬ３を介したシグナル伝達を遮断し得る。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、別のＴＩＧＩＴ活性に影響を及ぼすことなく、１つのＴＩＧＩＴ活性に拮抗し得ることが当業者によって理解されるであろう。例えば、本明細書中に記載される特定の方法又は使用において使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、例えば、他のＴＩＧＩＴ相互作用のいずれかに影響を及ぼすことなく、又は最小限に影響を及ぼす、ＰＶＲ相互作用、ＰＶＲＬ３相互作用又はＰＶＲＬ２相互作用の１つに応答してＴＩＧＩＴ活性に拮抗する抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体である。一態様では、非関連非ＴＩＧＩＴタンパク質への抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した場合に、ＴＩＧＩＴへの抗体の結合の約１０％未満である。特定の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体に結合すＴＩＧＩＴは、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、異なる種からのＴＩＧＩＴの間で保存されているＴＩＧＩＴのエピトープ、又は交差種反応性を可能にするＴＩＧＩＴ上のエピトープに結合する。
「ＣＤ２０」及び「ＣＤ２０抗原」は、本明細書では互換的に使用され、末梢血又はリンパ系器官由来のＢ細胞の９０％超の表面に見られる分子量約３５ｋＤの膜貫通ホスホタンパク質を指す。ＣＤ２０はＢ細胞発生前の初期に発現され、形質細胞分化まで残り、ヒト幹細胞、リンパ球前駆細胞又は正常形質細胞上には見られない。ＣＤ２０は、正常Ｂ細胞及び悪性Ｂ細胞の両方に存在し、９０％を超えるＢ細胞ＮＨＬで発現される。ＣＤ２０は、別途示されない限り、霊長類（例えば、ヒト）並びにげっ歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳類を含む、任意の脊椎動物源由来の任意のネイティブＣＤ２０を指す。この用語は、「完全長」の、未処理ＣＤ２０、及び、細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＤ２０を包含する。この用語は、ＣＤ２０の天然に存在する変異体、例えば、スプライス変異体又は対立遺伝子変異体も包含する。文献中のＣＤ２０の他の名称としては、「Ｂリンパ球限定分化抗原」及び「Ｂｐ３５」が挙げられる。ＣＤ２０抗原は、ＭＳ４Ａ１遺伝子によってコードされる。例示的なヒトＭＳ４Ａ１の核酸配列をＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿１５２８６６．２又は配列番号５４に示す。ＭＳ４Ａ１によってコードされる例示的なＣＤ２０タンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｐ１１８３６又は配列番号５５に示される。ＣＤ２０抗原は、例えばＣｌａｒｋ ａｎｄ Ｌｅｄｂｅｔｔｅｒ，Ａｄｖ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．５２：８１－１４９（１９８９）及びＶａｌｅｎｔｉｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（１９）：１１２８２－１１２８７（１９８９）に記載されている。
「抗ＣＤ２０抗体」及び「ＣＤ２０結合抗体」は、本明細書では互換的に使用され、抗体が抗原を発現する細胞を標的とする際の治療剤として有用であり、以下に記載されるアッセイにおいて陰性対照タンパク質等の他のタンパク質と顕著に交差反応しないように十分な親和性でＣＤ２０に結合する全ての抗体を包含する。例えば、抗ＣＤ２０抗体は、悪性Ｂ細胞の表面のＣＤ２０に結合し、補体依存性溶解、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及びＦｃ架橋によって媒介されるアポトーシスの活性化を介してＢ細胞溶解を媒介し、循環Ｂリンパ球の枯渇をもたらし得る。特定の態様では、ＣＤ２０に結合する抗ＣＤ２０抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の態様では、ＣＤ２０に結合する抗ＣＤ２０抗体は、１０ｎＭ未満のＫＤを有する。特定の態様では、結合は、７．５ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１～５ｎＭ、又は１ｎＭ未満のＫＤである。特定の態様では、抗ＣＤ２０抗体は、ヒトＣＤ２０とカニクイザルＣＤ２０の両方に結合し得る。抗ＣＤ２０抗体には、抗ＣＤ２０アンタゴニスト抗体も含まれる。抗体の一方のアームがＣＤ２０に結合する二重特異性抗体も企図される。抗ＣＤ２０抗体のこの定義には、前述の抗体の機能的断片も包含される。
ＣＤ２０抗原に結合する抗体の例としては、以下のものが挙げられる：現在「リツキシマブ」と呼ばれている「Ｃ２Ｂ８」（「リツキサン（登録商標）」）（参照により本明細書に明示的に組み込まれる米国特許第５，７３６，１３７号）；「Ｙ２Ｂ８」又は「イブリツモマブチウキセタン」ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（参照により本明細書に明示的に組み込まれる米国特許第５，７３６，１３７号）と命名されたイットリウム－［９０］－標識２Ｂ８マウス抗体；「トシツモマブ」（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）とも呼ばれるマウスＩｇＧ２ａ「Ｂ１」は、任意に１３１Ｉで標識されて、「１３１Ｉ－Ｂ１」抗体（ヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ、ＢＥＸＸＡＲ（商標））を生成する（参照により本明細書に明示的に組み込まれる米国特許第５，５９５，７２１号）；マウスモノクローナル抗体「１Ｆ５」（Ｐｒｅｓｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ６９（２）：５８４－５９１（１９８７）及び「フレームワークパッチ（ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｐａｔｃｈｅｄ）」又はヒト化１Ｆ５（国際公開第０３／００２６０７号、Ｌｅｕｎｇ，Ｓ．）を含むその変異体；ＡＴＣＣ寄託ＨＢ－９６４５０）；マウス２Ｈ７及びキメラ２Ｈ７抗体（参照により本明細書に明示的に組み込まれる米国特許第５，６７７，１８０号）；ヒト化２Ｈ７；ｈｕＭａｘ－ＣＤ２０又は「オファツムマブ」ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）（Ｇｅｎｍａｂ、デンマーク）；ＡＭＥ－１３３（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）；Ａ２０抗体又はその変異体、例えばキメラ又はヒト化Ａ２０抗体（それぞれ、ｃＡ２０、ｈＡ２０）（米国特許出願公開第２００３／０２１９４３３号、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；並びにｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｔｙｐｉｎｇ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ（Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ：Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｔｙｐｉｎｇ ＩＩＩ（ＭｃＭｉｃｈａｅｌ，Ｅｄ．，ｐ．４４０，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（１９８７））から入手可能なモノクローナル抗体Ｌ２７、Ｇ２８－２、９３－１Ｂ３、Ｂ－Ｃ１又はＮＵ－Ｂ２。
本明細書における「リツキシマブ」又は「ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）」という用語は、ＣＤ２０抗原に対する遺伝子操作されたキメラマウス／ヒトモノクローナル抗体を指し、参照により本明細書に明確に組み込まれる米国特許第５，７３６，１３７号において「Ｃ２Ｂ８」と呼ばれ、ＣＤ２０に結合する能力を保持するその断片を含む。
本明細書で使用される場合、「ＣＤ３８」は、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、Ｂリンパ球、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む多くの免疫細胞の表面に見られるＣＤ３８糖タンパク質を指し、特に明記しない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＤ３８を含む。ＣＤ３８は、正常なリンパ系及び骨髄系細胞と比較して、骨髄腫細胞上でより高いレベルでより均一に発現される。この用語は、「完全長」の、未処理ＣＤ３８、及び、細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＤ３８を包含する。この用語は、ＣＤ３８の天然に存在する変異体、例えば、スプライス変異体又は対立遺伝子変異体も包含する。ＣＤ３８は、当該技術分野では、分化クラスター３８、ＡＤＰ－リボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒ加水分解酵素１、及び環状ＡＤＰ－リボース加水分解酵素１とも呼ばれる。ＣＤ３８はＣＤ３８遺伝子によってコードされる。例示的なヒトＣＤ３８の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１７７５．４又は配列番号５６に示される。ＣＤ３８によってコードされる例示的なヒトＣＤ３８タンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ２８９０７又は配列番号５７に示されている。
「抗ＣＤ３８抗体」という用語は、抗体が抗原を発現する細胞を標的とする際の治療剤として有用であり、以下に記載されるアッセイにおいて陰性対照タンパク質等の他のタンパク質と顕著に交差反応しないように十分な親和性でＣＤ３８に結合する全ての抗体を包含する。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、ＭＭ細胞の表面のＣＤ３８に結合し、補体依存性細胞傷害、ＡＤＣＣ、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、及びＦｃ架橋によって媒介されるアポトーシスの活性化を介して細胞溶解を媒介し、悪性細胞の枯渇及び全体的な癌負荷の減少をもたらし得る。抗ＣＤ３８抗体はまた、リボシルシクラーゼ酵素活性の阻害及びＣＤ３８の環状アデノシン二リン酸リボース（ｃＡＤＰＲ）加水分解酵素活性の刺激を介してＣＤ３８酵素活性を調節し得る。特定の態様では、ＣＤ３８に結合する抗ＣＤ３８抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の態様では、抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８とチンパンジーＣＤ３８の両方に結合し得る。抗ＣＤ３８抗体には、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体も含まれる。抗体の一方のアームがＣＤ３８に結合する二重特異性抗体も企図される。抗ＣＤ３８抗体のこの定義には、前述の抗体の機能的断片も包含される。ＣＤ３８に結合する抗体の例としては、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））（米国特許第７，８２９，６７３号及び米国特許出願公開第２０１６００６７２０５号Ａ１、参照により本明細書に明示的に組み込まれる）；「ＭＯＲ２０２」（参照により本明細書に明示的に組み込まれる米国特許第８，２６３，７４６号）；及びイサツキシマブ（ＳＡＲ－６５０９８４）（参照により本明細書に明示的に組み込まれる米国特許第８，１５３，７６５号）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「投与する」は、化合物（例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＣＤ２０抗体、又は抗ＣＤ３８抗体）又は組成物（例えば、医薬組成物、例えば、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＣＤ２０抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体を含む医薬組成物）の投与量を対象に与える方法を意味する。本明細書に記載の方法で利用される化合物及び／又は組成物は、例えば、静脈内（例えば、静脈内注入による）、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、腹腔内、病変内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所的、腫瘍内、腹膜内、、結膜下、小胞内、粘膜内、心膜内、臍下、眼球内、経口、局所的、吸入、注射、注入、連続注入、標的細胞を直接浸す局所的な灌流、カテーテル、潅注、クリーム（ｃｒｅｍｅ）、又は脂質組成物で投与することができる。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物又は組成物、及び処置される状態、疾患、又は障害の重症度）に応じて変わり得る。
本明細書における治療剤（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体）の「固定」又は「フラット」用量は、患者の体重又は体表面積（ＢＳＡ）に関係なく患者に投与される用量を指す。したがって、固定用量又はフラット用量は、ｍｇ／ｋｇ用量又はｍｇ／ｍ２用量としてではなく、治療剤の絶対量（例えば、ｍｇ）として提供される。
本明細書で使用される場合、「処置」又は「処置する」という用語は、臨床病理の過程の間に処置される個体又は細胞の自然な経過を変えるように設計された、臨床的介入を指す。処置の望ましい効果としては、疾患進行速度の遅延又は低減、疾患状態の回復又は緩和、及び予後の寛解又は改善が挙げられる。例えば、個体は、癌性細胞の増殖の低減（若しくはその破壊）、疾患から生じる症状の減少、疾患を患う者の生活の質の向上、疾患を処置するのに必要な他の医薬品の用量の減少、疾患の進行の遅延、及び／又は個体の生存期間の延長を含むがこれらに限定されない、癌と関連する１つ以上の症状が軽減又は排除された場合に、「処置」が成功したものとする。
本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」又は「と併せて」とは、ある処置様式を、別の処置様式と共に投与することを意味する。したがって、「組み合わせて」又は「と併せて」とは、個体への１つの処置様式の施行前、施行中、又は施行後の別の処置様式の施行を指す。
「障害」又は「疾患」は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害、例えば癌、例えば血液癌、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、又は再発性若しくは難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ））を含むがこれらに限定されない処置から利益を得る任意の状態である。
免疫機能障害との関連での「機能障害」という用語は、抗原刺激への免疫応答性が低減した状態を指す。
本明細書で使用される場合、「機能不全性」という用語にはまた、抗原認識に対する不応性又は無応答性、特に、抗原認識を下流Ｔ細胞エフェクター機能、例えば増殖、サイトカイン産生（例えばガンマインターフェロン）、及び／又は標的細胞殺滅に変換する能力の障害も含まれる。
「癌」及び「癌性」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、又は説明する。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病、又はリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例としては、骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫（ＭＭ（例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、ＤＬＢＣＬ（例えば、再発性又は難治性のＤＬＢＣＬ）、ＦＬ（例えば、再発性又は難治性のＦＬ）、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非切断細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性筋原性白血病（ＡＭＬ）；有毛細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病（ＣＭＬ）；肺癌、例えば、扁平上皮ＮＳＣＬＣ又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣを含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）等の肺癌（局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢ ＮＳＣＬＣ）、又は反復性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶ ＮＳＣＬＣ）を含む）、肺腺癌、又は扁平上皮癌（例、上皮扁平上皮癌）；食道癌；腹膜の癌；肝細胞癌；胃腸癌及び胃腸間質癌を含む胃癌又は胃癌；膵臓癌；膠芽腫；子宮頸癌；卵巣癌；肝臓癌；膀胱癌（例えば、尿路上皮癌（ＵＢＣ）、筋肉浸潤性膀胱癌（ＭＩＢＣ）、及びＢＣＧ不応性非筋肉浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ））；尿路癌；肝細胞癌；乳癌（例、ＨＥＲ２＋乳癌、並びにエストロゲン受容体（ＥＲ－）、プロゲステロン受容体（ＰＲ－）、及びＨＥＲ２（ＨＥＲ２－）が陰性であるトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮内膜癌又は子宮癌；唾液腺癌；腎臓又は腎癌（例、腎細胞癌（ＲＣＣ））；前立腺癌；外陰癌；甲状腺癌；肝癌；肛門癌；陰茎癌；表在性拡大黒色腫、悪性黒子黒色腫、末端黒子型黒色腫、及び結節型黒色腫を含む黒色腫；移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）；及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、並びに、母斑症（ｐｈａｋｏｍａｔｏｓｅｓ）、浮腫（脳腫瘍に関連するもの等）、Ｍｅｉｇｓ症候群、脳癌、頭頸部癌、及び関連する転移に関連する異常な血管増殖を含む血液癌が含まれるが、これらに限定されない。
「腫瘍」という用語は、悪性又は良性にかかわらず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、並びに全ての前癌性及び癌性の細胞及び組織を指す。「癌」、「癌性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。
「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識及びクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療的概念として、腫瘍免疫は、そのような回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識かつ攻撃されるときに「処置される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍収縮、及び腫瘍クリアランスが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「転移」は、その原発部位から体内の他の場所への癌の拡がりを意味する。癌細胞は、原発腫瘍から離脱し、リンパ管及び血管に浸透し、血流を通じて循環し、体内の他の場所の正常組織内の遠位焦点で成長する（転移する）場合がある。転移は、局所的又は遠位であり得る。転移は、腫瘍細胞が原発腫瘍から離脱し、血流を通じて移動し、遠位部位で停止することを条件とする逐次プロセスである。新たな部位で、細胞は、血液供給を確立し、成長して、生命を脅かす塊を形成し得る。腫瘍細胞内の刺激性と阻害性との両方の分子経路がこの挙動を制御し、遠隔部位における腫瘍細胞と宿主細胞との間の相互作用もまた重要である。
「抗癌療法」という用語は、癌（例えば、血液癌、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ）を処置するのに有用な療法を指す。抗癌治療剤の例としては、限定されるものではないが、例えば、免疫調節剤（例えば、免疫調節剤（例えば、１つ以上の免疫共阻害受容体（例えば、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、及び／又はＶＩＳＴＡから選択される１つ以上の免疫共阻害受容体）を減少又は阻害する薬剤）、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト等、例えば、抗ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト抗体（例えば、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）））、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、若しくは抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、又は１つ以上の免疫共賦活受容体（例えば、ＣＤ２２６、ＯＸ－４０、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ１３７、ＨＶＥＭ、及び／又はＧＩＴＲから選択される１つ以上の免疫共刺激受容体）を増加又は活性化する薬剤、ＯＸ－４０アゴニスト等、例えば、ＯＸ－４０アゴニスト抗体））、化学療法剤、成長阻害剤、細胞毒性剤、放射線療法で使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、及びその他癌を処置するための薬剤が挙げられる。これらの組合せも、本発明に含まれる。
本明細書で使用される「細胞毒性剤」という用語は、細胞の機能を阻害若しくは阻止し、及び／又は細胞死若しくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞毒性剤としては、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤又は薬物（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン又は他の挿入剤）；成長阻害剤；酵素及びその断片、例えば核分解酵素；抗生物質；細菌、真菌、植物又は動物由来の低分子毒素又は酵素的活性毒素等の毒素（その断片及び／又は変異体を含む）；並びに下記に開示される様々な抗腫瘍剤又は抗癌剤が挙げられるが、これらに限定されない。
「化学療法剤」としては、癌の処置に有用な化学化合物が挙げられる。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジコール、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ノバルティス）、フィナサン酸塩（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホン酸塩；ベンゾドパ、カルボクロン、メトレドパ及びウレドパ等のアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスファミド、トリエチレンチオホスファミド及びトリメチルメラミン等のエチレンイミン類及びメチルメラミン類；アセトジェニン類（特にブラータシン及びブラータシノン）；カンプトテシン類（トポテカン及びイリノテカン）；ブリオスタチン；カリースタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成アナログを含む）；クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリド及びデュタステリドを含む５α－レダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレタロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン、クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスタミン、メクロレスタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン等のニトロソウレア類；エンジエン系抗生物質等の抗生物質（例えば、カリチェマイシン、特にカリチェマイシンγ１Ｉ及びカリチェマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３－１８６）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネート等のビスホスホネート類；エスパーマイシン；同様に、ネオカルジノスタチン発色団及び関連する発色団エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン類、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピュロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝アンタゴニスト；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフリジン、エノシタビン、フロクスリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオステイン、テストラクトン等のアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロステイン等の抗副腎剤；フロリン酸等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジキオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシン及びアンサミトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジキオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；マイトブロニトール；マイトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、タクソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモホールを含まない）、アルブミン操作されたパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（パクリタキセル；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）：クロラムブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、６－チオグアニン、メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバンドロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド類、並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。
また、化学療法剤としては、（ｉ）抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）等、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メグストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エクセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロライド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン剤；ブセレリン、トリプテレリン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全トランスレチオン酸、フェンレチニド及びトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＦ－８０２（ＣＨ－５４２４８０２又はアレクチニブとしても知られている）等の未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｌｋ）阻害剤）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害する薬剤、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｌｆ及びＨ－Ｒａｓ；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））、ＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム類；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン等のワクチン類、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；並びに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。
化学療法剤としては、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体－薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セロリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マッツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクセリズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レスリビズマブ、ロベリズマブ、ルピズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカタツズマブテトラキセタン、タドキシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモレウキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン－１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子組換えされた、ヒト配列のみの完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン－１２（ＡＢＴ－８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ及びＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。
化学療法剤としては、それに結合するか、又はさもなければそれと直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を阻止又は低減する化合物を指し、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも称される「ＥＧＦＲ阻害剤」も挙げられる。このような薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例には、ＭＡｂ ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号を参照、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．）及びその変異体、例えばキメラ化２２５（Ｃ２２５又はセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及びリシェイプヒト２２５（Ｈ２２５）（国際公開第９６／４０２１０号を参照、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）；完全ヒト、ＥＧＦＲ標的化抗体ＩＭＣ－１１Ｆ８（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型変異型ＥＧＦＲを結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されているようなＥＧＦＲを結合するヒト化抗体及びキメラ抗体；並びにＡＢＸ－ＥＧＦ又はパニツムマブ（国際公開第９８／５０４３３号を参照、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）のようなＥＧＦＲと結合するヒト抗体；ＥＭＤ ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６－６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合のためにＥＧＦ及びＴＧＦ－アルファの両方と競合するＥＧＦＲに対するヒト化ＥＧＦＲ抗体であるＥＭＤ７２００（マツズマブ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ－ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として知られ、米国特許第６，２３５，８８３号に記載される完全ヒト抗体；ＭＤＸ－４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ．）；並びにｍＡｂ ８０６又はヒト化ｍＡｂ ８０６（Ｊｏｈｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５－３０３８４（２００４））が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞毒性剤にコンジュゲートされ、それによりイムノコンジュゲートを生成し得る（例えば、ＥＰ６５９，４３９Ａ２、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、並びに以下のＰＣＴ公報：国際公開第９８／１４４５１号、国際公開第９８／５００３８号、国際公開第９９／０９０１６号、及び国際公開第９９／２４０３７号に記載の化合物等の小分子が挙げられる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ－７７４（ＣＰ－３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２－プロペンアミド、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＺＭ１０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニル－アミノ）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）；（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）；ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチンアミド）、ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブチンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）、ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）、及び二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリンアミン）が挙げられる。
化学療法剤としては、「チロシンキナーゼ阻害剤」、例えば、前段落に記載のＥＧＦＲ標的薬物；インスリン受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｌｋ）阻害剤、例えば、ＡＦ－８０２（ＣＨ－５４２４８０２又はアレクチニブとしても知られる）、ＡＳＰ３０２６、Ｘ３９６、ＬＤＫ３７８、ＡＰ２６１１３、クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））及びセリチニブ（ＺＹＫＡＤＩＡ（登録商標））等；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ－７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ－ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ－１阻害剤、例えば、Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ－５１３２；非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えば、ＰＤ １５３０３５，４－（３－クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ ５９３２６、ＣＧＰ ６０２６１、及びＣＧＰ ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎ）（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）；又は以下の特許公報：米国特許第５，８０４，３９６号；国際公開第１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；国際公開第１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；国際公開第１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；国際公開第１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；国際公開第１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；国際公開第１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）；国際公開第１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）；国際公開第１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）；及び国際公開第１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）のうちのいずれかに記載のものも挙げられる。
化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ－２６、６－ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩も挙げられる。
化学療法剤としては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、ヒドロコルチゾン－１７－バレレート、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン－１７－ブチレート、クロベタゾン－１７－プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン及び酢酸フルプレドニデン；フェニルアラニン－グルタミン－グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ体形態（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）等の免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）；アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ－ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノシクリン、スルファサラジン等の抗リウマチ薬、エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シンポニー）等の腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断剤、アナキンラ（キネレット）等のインターロイキン１（ＩＬ－１）遮断剤、アバタセプト（オレンンシア）等のＴ細胞共刺激遮断剤、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））等のインターロイキン６（ＩＬ－６）遮断剤；レブリキズマブ等のインターロイキン１３（ＩＬ－１３）遮断剤；ロンタリズマブ等のインターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断剤；ｒｈｕＭＡｂ Ｂｅｔａ７等のベータ７インテグリン遮断剤；抗Ｍ１プライム等のＩｇＥ経路遮断剤；抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）等の分泌ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断剤；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；チオプラチン、ＰＳ－３４１、フェニルブチレート、ＥＴ－１８－ＯＣＨ３、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ－７３９７４９、Ｌ－７４４８３２）等の種々の治験薬；ポリフェノール類、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；クロロキン等のオートファジー阻害剤；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルチシン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９－アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又はＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））等のビスホスホネート類；並びに上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン等のワクチン類；ペリフォシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ－７７９；チピファニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））等のＢｃｌ－２阻害剤；ピクサントロン；ロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ）等のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；並びに上記のうちのいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸、又は誘導体；並びにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略語であるＣＨＯＰ、５－ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いた処置レジメンの略語）であるＦＯＬＦＯＸのうち２つ以上の組合せが挙げられる。
化学療法剤としてはまた、鎮痛効果、解熱効果、及び抗炎症効果を有する非ステロイド抗炎症薬が挙げられ得る。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤を含む。ＮＳＡＩＤの具体的な例としては、アスピリン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びナプロキセン等のプロピオン酸誘導体、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク等の酢酸誘導体、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカム等のエノール酸誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸等のフェナム酸誘導体、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブ等のＣＯＸ－２阻害剤が挙げられる。ＮＳＡＩＤは、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎症、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛、及び片頭痛、術後痛、炎症及び組織傷害に起因する軽度から中度の疼痛、発熱、腸閉塞、及び腎疝痛等の病態の症状緩和を適応症とし得る。
化合物、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ２０抗体若しくは抗ＣＤ３８抗体、又はそれらの組成物（例えば、医薬組成物）の「有効量」は、所望の治療結果、例えば、特定の疾患又は障害（例えば、癌、例えば、血液癌、例えば、骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性若しくは難治性のＭＭ）又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発性若しくは難治性のＦＬ）の全生存又は無増悪生存の測定可能な増加を達成するために必要な少なくとも最小量である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重、並びに対象における所望の応答を誘発する抗体の能力等の要因に応じて異なり得る。有効量は、処置上有益な作用が処置の任意の毒性作用又は有害作用を上回るものでもある。予防的使用の場合、有益な又は所望の結果としては、疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動学的症状、その合併症、及び疾患の発症中に現れる中間的な病理学的表現型を含む、リスクの除去又は軽減、重症度の軽減、又は疾患の発症の遅延等の結果が挙げられる。治療用途の場合、有益又は望ましい結果には、疾患に起因する１つ以上の症状の減少等の臨床結果（例えば、癌関連の痛みの軽減又は遅延、疾患に罹患した人々の生活の質の向上、疾患の処置に必要な他の薬剤の投与量の削減、標的化等による他の薬剤の効果の増強、疾患の進行の遅延（例えば、無増悪生存期間）；明白な臨床的進行の遅延（例、癌関連の痛みの進行、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）の悪化（例えば、疾患が患者の日常生活能力にどのように影響するか）、及び／又は次の全身性抗癌療法の開始）、及び／又は生存期間の延長が含まれる。癌又は腫瘍の場合、有効量の薬物は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを低減させ；癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、望ましくは停止し）；腫瘍の転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、望ましくは停止し）、腫瘍の増殖をある程度阻害し、かつ／又は障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減する効果を有し得る。有効量は、１回の投与でも、複数回の投与でもよい。本発明の目的のために、薬物、化合物、又は医薬組成物の有効量は、予防的処置又は治療的処置を直接又は間接的に達成するのに十分な量である。臨床分野において理解されるように、薬物、化合物、又は医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、又は医薬組成物と併せて達成されてもされなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つ以上の治療薬の投与との関連で考慮され得、単剤は、１つ以上の他の薬剤と併せて、望ましい結果が達成され得るか、又は達成される場合、有効量で与えられるとみなされ得る。
「免疫原性」とは、免疫応答を誘発する特定の物質の能力を指す。腫瘍は、免疫原性であり、腫瘍免疫原性の増強により、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスが支援される。腫瘍免疫原性を増強する例としては、限定されるものではないが、ＴＩＧＩＴ及び／又は抗ＣＤ２０若しくは抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又は抗ＣＤ２０抗体又は抗ＣＤ３８抗体）による処置が挙げられる。
「個々の応答」又は「応答」は、対象への利益を示す任意のエンドポイントを使用して評価することができ、限定されるものではないが、（１）疾患（例えば、癌の進行、例えば、血液癌、例えば、骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発若しくは難治性のＦＬ））の進行のある程度の阻害（減速及び完全な停止を含む）；（２）腫瘍サイズの縮小；（３）隣接する末梢器官及び／又は組織への癌細胞浸潤の阻害（すなわち、減少、減速、又は完全な停止）；（４）転移の抑制（すなわち、減少、減速又は完全な停止）；（５）疾患又は障害に関連する１つ以上の症状（例えば、癌、例えば、血液癌、例えば、骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発又は難治性のＭＭ））、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発若しくは難治性のＦＬ））；（６）全生存期間及び無増悪生存期間を含む、生存期間の増加又は延長；及び／又は（９）処置後の特定の時点での死亡率の低下が挙げられる。
「奏効」とは、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な応答を指す。いくつかの態様では、「奏効率（ＯＲＲ）」とは、完全奏効（ＣＲ）率及び部分奏効（ＰＲ）率の合計を指す。ＭＭの場合、ＯＲＲは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｄｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０（９）：１４６７－７３（２００６），Ｄｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２９：２４１６－７（２０１５），ａｎｄ Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７：ｅ３２８－４６（２０１６）開示されている国際骨髄腫作業部会統一効果判定（ＩＭＷＧ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）基準によって定義されるように、ストリンジェントな完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）、又は部分奏効（ＰＲ）の最良総合効果（例えば、以下の表２を参照されたい）を有する患者の割合として定義され得る。ＮＨＬの場合、ＯＲＲは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３２（２７）：３０５９－３０６７（２０１４）に記載されているように、悪性リンパ腫に関するルガーノ応答基準（Ｌｕｇａｎｏ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｌｙｍｐｈｏｍａ）（ルガーノ）の分類（例えば、以下の表４を参照されたい）に従って、４週間以上離れた２回の連続した機会におけるＣＲ又はＰＲを有する患者の割合として定義され得る。
本明細書で使用される場合、「客観的奏効期間」（ＤＯＲ）は、疾患進行（例えば、ＭＭのＩＭＷＧ基準に従って（例えば、以下の表２及び３を参照されたい）、又はＮＨＬのルガーノ分類に従って（例えば、以下の表４を参照されたい））に対する記録された客観的応答の最初の発生からの時間、又は処置の最後の用量の３０日間以内の任意の原因による死亡のうち、いずれか先に起こる方の時間として定義される。
本明細書で使用される場合、「生存」という用語は、患者が生存していることを指し、全生存、及び無増悪生存を含む。
本明細書で使用される場合、「全生存」（ＯＳ）は、特定の期間、例えば診断又は処置の時点から１年又は５年後に生存している群の対象の割合を指す。いくつかの態様では、ＯＳは、登録から任意の原因による死亡までの時間として定義され得る。
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、処置中及び処置後に、処置されている疾患（例えば、癌、例えば血液癌、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発性若しくは難治性のＦＬ）が悪化しない、すなわち（例えば、ＭＭのＩＭＷＧ基準（例えば、以下の表２及び表３を参照されたい）又はＮＨＬのルガーノ分類（例えば、以下の表４を参照されたい）に従って進行しない時間の長さを指す。無増悪生存は、患者が完全奏功又は部分奏功を経験した時間量、並びに患者が安定な疾患を経験した時間量を含み得る。当業者であれば、患者の無進行生存は、似た状況の患者の対照群の平均又は中間無進行生存期間と比較して、患者の疾患が進行しない期間がより長い場合に、改善又は増強されることを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、「完全奏効」又は「ＣＲ」は、癌の徴候が全て消失したこと（例えば、標的病変の消失）を指す。これは、必ずしも癌が治癒されたことを意味しない。ＭＭの場合、ＣＲはＩＭＷＧ基準に従って更に定義される（例えば、以下の表２に記載される）。ＮＨＬの場合、ＣＲは、ルガーノ分類に従って更に定義される（例えば、以下の表４に記載される）。
本明細書で使用される場合、「ストリンジェントな完全奏効」又は「ｓＣＲ」は、ＩＭＷＧ基準（例えば、以下の表２に記載される）＋正常な遊離軽鎖（ＦＬＣ）比及び免疫組織化学（≧１００個の形質細胞を計数した後の、それぞれカッパ患者及びラムダ患者についてのカッパ／ラムダ比≦４：１又は≧１：２）による骨髄中のクローン細胞の非存在によって定義される完全奏効を指す。
本明細書で使用される場合、「部分奏効」又は「ＰＲ」とは、処置に対する応答において、１つ以上の病変若しくは腫瘍のサイズ、又は身体内の癌の範囲の減少を指す。ＭＭに関して、ＰＲは、血清Ｍタンパク質の少なくとも５０％の減少、及び２４時間尿中Ｍタンパク質の少なくとも９０％の減少、又は２００ｍｇ／２４時間未満のレベルまでの減少を指す。ＭＭの場合、ＰＲはＩＭＷＧ基準に従って更に定義される（例えば、以下の表２に記載される）。部分奏効は、ＮＨＬに関して、最大６つの標的測定可能リンパ節及びリンパ節外部位の複数の病変（ＳＰＤ）についての垂直直径の積の和の少なくとも５０％の減少；リンパ節及びリンパ節外部位のベースライン及び残留塊と比較して取り込みが低下した４又は５のスコア；正常よりも少なくとも５０％の長さの脾臓腫大退縮；正常骨髄より高いがベースラインと比較して低下した残留取り込み；存在しないか、正常であるか、又は退縮した非測定病変（すなわち、増加していない）；及び／又は新たな病変が存在しないことを指す。ＮＨＬの場合、ＰＲは、ルガーノ分類に従って更に定義される（例えば、以下の表４に記載される）。
本明細書で使用される場合、「非常に良好な部分奏効」又は「ＶＧＰＲ」は、免疫固定によって検出可能であるが電気泳動では検出不可能な血清及び尿のＭタンパク質；又はＩＭＧＷ基準（例えば、以下の表２を参照されたい）によって定義される＜１００ｍｇ／２４時間の血清Ｍタンパク質－＋尿Ｍタンパク質レベルの≧９０％の低下を指す。
本明細書で使用される場合、「最小応答」又は「ＭＲ」は、ＩＭＧＷ基準（例えば、以下の表３を参照されたい。）に従って定義され、血清Ｍタンパク質の≧２５％であるが≦４９％の減少及び２４－時間尿Ｍタンパク質の５０％～８９％の減少、更に、ベースラインに存在する場合、軟部組織形質細胞腫のサイズ（ＳＰＤ）ｃの２５％～４９％の減少を指す。
本明細書で使用される場合、「安定疾患」又は「ＳＤ」は、ＰＲに適格となるのに十分な標的病変の縮小及び／又は体内の癌の程度の減少も、ＰＤに適格となるのに十分な増加も意味しない。ＭＭの場合、ＳＤは、そうでなければＩＭＷＧ基準（例えば、以下の表２及び表３に記載される）に従って定義されるＭＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲ、ＰＲ又はＰＤの基準を満たさない応答を指す。ＮＨＬに関して、ＳＤは、（ａ）進行性疾患の基準を満たさない、最大６つの優性の測定可能な結節及びリンパ節外部位のＳＰＤのベースラインからの５０％未満の減少、（ｂ）標的結節／結節性腫瘤及び／又はリンパ節外部病変における処置の中間又は終了時のベースラインからのフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）取り込みの有意な変化のない４又は５のスコア、（ｃ）骨髄についてのベースラインからの変化がないこと、（ｄ）非測定病変の進行又は臓器腫大と一致する増加がないこと、及び／又は（ｅ）新たな病変の形成がないことを指す。ＮＨＬの場合のＳＤは、ルガーノ分類に従って更に定義される（例えば、以下の表４に記載される）。
本明細書で使用される場合、「進行性疾患」又は「ＰＤ」は、処置に応答した、１つ以上の病変若しくは腫瘍のサイズの増加、又は体内の癌の程度の増加を指す。ＰＤは、ＭＭに関して、以下の少なくとも１つにおける最低応答値から少なくとも２５％の増加を指す：（ａ）血清Ｍタンパク質、（ｂ）尿Ｍタンパク質、（ｃ）ｉｎｖｏｌｖｅｄ ＦＬＣレベルとｕｎｉｎｖｏｌｖｅｄ ＦＬＣレベルとの間の差、（ｄ）ベースライン状態に無関係の骨髄形質細胞パーセンテージ、（ｅ）新たな病変の出現、又は（ｆ）循環形質細胞の少なくとも５０％の増加。ＭＭの場合、ＰＤはＩＭＷＧ基準に従って更に定義される（例えば、以下の表３に記載される）。ＮＨＬの場合、ＰＤは、（ａ）病変の最も長い横径（ＬＤｉ）と垂直径（ＰＰＤ）の進行のクロス積、（ｂ）個々の標的リンパ節／結節性腫瘤又はリンパ節外病変の異常、（ｃ）ベースラインからの取り込み強度の増加を伴う４又は５のスコア、（ｄ）新たなＦＤＧ集積病巣、（ｅ）新たな又は反復性の脾腫、（ｆ）既存の非測定病変の新たな又は明確な進行、（ｇ）以前に消散した病変の再増殖、（ｈ）新たなリンパ節、リンパ節外部位、又はリンパ腫（例えば、リンパ腫と一致する新しいＦＤＧ集積病巣）に起因する任意のサイズの評価可能な疾患、及び（ｉ）新たな若しくは反復性のＦＤＧ結合病巣、又は骨髄の新たな若しくは反復性の病変のうちの１つ以上を指す。ＮＨＬの場合、ＰＤは、ルガーノ分類に従って更に定義される（例えば、以下の表４に記載される）。
本明細書で使用される「臨床的再発」は、基礎となるクローン形質細胞増殖性障害に関連する疾患及び／又は終末器官機能障害の増加の直接的な徴候を指す。ＭＭの場合、臨床的再発は、ＩＭＷＧ基準（例えば、以下の表３を参照されたい）に従って定義され、（ａ）新たな軟部組織形質細胞腫又は骨病変の発症、（ｂ）測定可能な病変の交差直径の積の和によって連続的に測定した場合の５０％（及び≧１ｃｍ）の増加として定義される、既存の形質細胞腫又は骨病変のサイズの明確な増加、（ｃ）１１ｍｇ／ｄＬ（２．６５ｍｍ／Ｌ）超の高カルシウム血症、（ｄ）治療又は他の非骨髄腫関連状態に関連しない≧２ｇ／ｄＬ（１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ）のヘモグロビンの減少、（ｅ）治療開始から２ｍｇ／ｄＬ以上（１７７μｍｏｌ／Ｌ以上）の骨髄腫に起因する血清クレアチニンの上昇、及び／又は（ｆ）血清パラプロテインに関連する高粘度のうちの１つ以上を含む。
本明細書で使用される場合、障害又は疾患の「進行を遅延させる」とは、疾患又は障害（例えば、癌、例えば血液癌、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ）の発症を延期、妨害、遅延、安定化、及び／又は延期することを意味する。この遅延は、処置されている病歴及び／又は対象に応じて時間の長さが異なり得る。当業者に明らかであるように、十分又は著しい遅延は、対象が疾患を発症しないという点で、予防を事実上包含し得る。例えば、後期癌では、中枢神経系（ＣＮＳ）転移の発生が遅延し得る。
本明細書で使用される場合、「癌再発を低減又は阻害する」という用語は、腫瘍若しくは癌の再発、又は腫瘍若しくは癌の進行を低減又は阻害することを意味する。
「低減又は阻害する」とは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はそれ以上の全体的な減少をもたらす能力を意味する。軽減又は阻害は、処置されている障害（例えば、癌、例えば血液癌、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ））の症状、転移の存在若しくはサイズ、又は原発腫瘍のサイズを指し得る。
「生存延長」による意味は、処置されていない患者に対して（例えば、医薬で処置されていない患者に対して）、又は指定されたレベルでバイオマーカーを発現しない患者に対して、かつ／又は承認済み抗腫瘍剤で処置された患者に対して、処置された患者における全生存期間又は無増悪生存期間が増加することである。客観的奏効は、ストリンジェントな完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）、部分奏効（ＰＲ）及び最小奏効（ＭＲ）を含む測定可能な奏効を指す。
「検出する」及び「検出」という用語は、標的分子の質的測定及び量的測定の両方を含むために本明細書で最も広義に使用される。検出は、単に試料中の標的分子の存在を特定すること、並びに標的分子が検出可能なレベルで試料中に存在するかを決定することを含む。検出は、直接的であっても間接的であってもよい。
本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、試料中で検出され得る指標、例えば、予測指標、診断指標、及び／又は予後指標を指す。バイオマーカーは、特定の、分子的、病理学的、組織学的及び／又は臨床的特徴を特徴とする疾患又は障害（例えば、癌、例えば血液癌、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性若しくは難治性のＭＭ）又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ））の特定のサブタイプの指標として役立ち得る。いくつかの態様では、バイオマーカーは遺伝子である。バイオマーカーとしては、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ、及び／又はＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数の変化（例えば、ＤＮＡコピー数）、ポリペプチド及びポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、及び／又は糖脂質ベースの分子マーカーが挙げられるが、これらに限定されない。
「抗体」という用語は、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する完全長抗体を含む）、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、ダイアボディ、及び一本鎖分子、並びにＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ等の抗原結合断片を含む抗体断片を含む。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書において「抗体」と互換的に使用される。
基本的な４本の鎖の抗体ユニットは、２本の同一な軽鎖（Ｌ）と２本の同一な重鎖（Ｈ）とから構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、５つの基本的なヘテロ四量体ユニットと併せて、Ｊ鎖と呼ばれる追加のポリペプチドからなり、１０個の抗原結合部位を含有しているが、一方でＩｇＡ抗体は、２～５個の基本的な４本鎖ユニットから構成されており、このユニットは、重合してＪ鎖と組み合わさった多価集合体を形成することができる。ＩｇＧの場合、４本鎖ユニットは、一般に、約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は、１つのジスルフィド共有結合によってＨ鎖に連結されているが、一方で２本のＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに応じて１つ以上のジスルフィド結合によって互いに連結されている。Ｈ鎖及びＬ鎖はそれぞれ、規則的に離間した鎖間ジスルフィド架橋も有する。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、続いてα鎖及びγ鎖のそれぞれについては３つの定常ドメイン（ＣＨ）、並びにμ及びεアイソタイプについては４つのＣＨドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、続いてその反対側の端部に定常ドメインを有する。ＶＬは、ＶＨと整列しており、ＣＬは、重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）と整列している。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。ＶＨとＶＬとが一緒に対合することにより、単一の抗原結合部位が形成される。様々なクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｄａｎｉｅｌ Ｐ．Ｓｔｉｅｓ，Ａｂｂａ Ｉ．Ｔｅｒｒ ａｎｄ Ｔｒｉｓｔｒａｍ Ｇ．Ｐａｒｓｏｌｗ（ｅｄｓ），Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４の７１頁及び第 ６章を参照されたい。任意の脊椎動物種に由来するＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる２つの明確に異なる種類のうちの１つに割り当てられ得る。それらの重鎖（ＣＨ）の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラス又はアイソタイプに割り当てることができる。免疫グロブリンには５つのクラスがある：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭの５つのクラスがあり、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと表記される重鎖を有する。γ及びαクラスは、更に、ＣＨ配列及び機能における比較的わずかな相違に基づいて更にサブクラスに分けられ、例えば、ヒトは、以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２を発現する。
本明細書で使用される「ハイパーバリアブル領域」又は「ＨＶＲ」という用語は、抗体可変ドメインの各領域のうち、配列がハイパーバリアブルである領域（「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」）を指す。一般的に、抗体は、６個のＣＤＲを含み、ＶＨに３個（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）、ＶＬに３個（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）含む。本明細書における例示的なＣＤＲとしては、以下が挙げられる：
（ａ）アミノ酸残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）、９１～９６（Ｌ３）、２６～３２（Ｈ１）、５３～５５（Ｈ２）、及び９６～１０１（Ｈ３）に存在するＣＤＲ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７，１９８７）；
（ｂ）アミノ酸残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、８９～９７（Ｌ３）、３１～３５ｂ（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）、及び９５～１０２（Ｈ３）に存在するＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））；及び、
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ～３６（Ｌ１）、４６～５５（Ｌ２）、８９～９６（Ｌ３）、３０～３５ｂ（Ｈ１）、４７～５８（Ｈ２）、及び９３～１０１（Ｈ３）で発生する抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５，１９９６）。
別段の指示がない限り、ＨＶＲ残基及び可変ドメイン内の他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、本明細書において、上記のＫａｂａｔらに準じてナンバリングされている。
「Ｋａｂａｔにあるような可変ドメイン残基付番」又は「Ｋａｂａｔにあるようなアミノ酸位置付番」という表現、及びそれらの変形形態は、上記のＫａｂａｔ らにおける抗体の編成において重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに使用されている付番方式を指す。このナンバリングシステムを使用しても、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲの短縮、又はそれへの挿入に対応するより少ないアミノ酸又は追加のアミノ酸を含有し得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔに従った残基５２ａ）を含み、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔに従った残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ等）を含み得る。残基のＫａｂａｔナンバリングは、所与の抗体に対して、抗体の配列と「標準の」Ｋａｂａｔによってナンバリングされた配列との相同領域におけるアライメントによって決定され得る。
「可変」という用語は、可変ドメインの特定のセグメントが、配列において抗体間で広範囲にわたって異なるという事実を指す。Ｖドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体の、その特定の抗原に対する特異性を定義する。しかしながら、可変性は、可変ドメイン全体に均等に分布しているわけではない。むしろ、それは、軽鎖及び重鎖の両方の可変ドメインにおいて、超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインはそれぞれ、ベータ－シート構造を接続し、かついくつかの場合では、ベータ－シート構造の一部を形成するループを形成する３つのＨＶＲによって接続されたベータシート立体配置を大いに採用する４つのＦＲ領域を含む。各鎖内のＨＶＲは、ＦＲ領域によって近接して互いに結び付いており、他方の鎖のＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、抗原への抗体の結合に直接関与しないが、抗体依存性細胞毒性における抗体の関与等、様々なエフェクター機能を示す。
抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」とは、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、「ＶＨ」及び「ＶＬ」と称されてもよい。これらのドメインは、一般に、抗体の最も可変性の高い部分であり（同じクラスの他の抗体と比べて）、抗原結合部位を含有する。
「フレームワーク」又は「ＦＲ」は、超可変領域（ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎ：ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、概して、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４の４つのＦＲドメインからなる。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は、一般的に、ＶＨ（又はＶＬ）中において以下の配列で現れる。ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４。
「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、抗体断片とは対照的に、その実質的にインタクトな形態にある抗体を指して互換的に使用される。具体的には、全抗体は、Ｆｃ領域を含む重鎖及び軽鎖を有するものを含む。定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列の定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列変異体であり得る。一部の場合では、インタクトな抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有し得る。
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部分、好ましくは、インタクトな抗体の抗原結合領域及び／又は可変領域を含む。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；線状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号の実施例２；Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２［１９９５］を参照されたい）；一本鎖抗体分子；及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一な抗原結合断片と、容易に結晶化する能力を反映して表記される残りの「Ｆｃ」断片とが得られた。Ｆａｂ断片は、Ｌ鎖全体と共にＨ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）、並びに１つの重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）からなる。各Ｆａｂ断片は、抗原結合に関しては一価である、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処置により、単一の大きなＦ（ａｂ’）２断片が得られ、これは、異なる抗原結合活性を有する２つのＦａｂ断片がジスルフィド結合したものにほぼ相当し、依然として抗原に架橋することが可能である。Ｆａｂ’断片は、抗体のヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含め、ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に数個の追加の残基を有することが、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が、遊離チオール基を持つＦａｂ’の本明細書での呼称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、元来、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として産生されたものであった。抗体断片の他の化学的カップリングも公知である。
Ｆｃ断片は、ジスルフィドによって一緒に保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域における配列によって決定され、この領域はまた、ある特定の細胞型に見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される。
本発明の抗体の「機能性断片」は、インタクトな抗体の一部分を含み、これには、概して、インタクトな抗体の抗原結合領域若しくは可変領域、又はＦｃＲ結合能力を保持するか若しくは修飾されたＦｃＲ結合能力を有する抗体のＦｃ領域が含まれる。抗体断片の例としては、線形抗体、一本鎖抗体分子、及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
「Ｆｖ」とは、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含む最小抗体断片である。この断片は１つの重鎖可変領域ドメインと１つの軽鎖可変領域ドメインが、非共有結合で緊密に結合した二量体からなる。これらの２つのドメインの折り畳みにより、抗原結合のためのアミノ酸残基を提供し、かつ抗原結合特異性を抗体に与える６つの超可変ループ（Ｈ鎖及びＬ鎖から各３つループ）が生じる。しかし、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的なＨＶＲを３つしか含まないＦｖの半分）であっても、全結合部位よりも低い親和性であるが、抗原を認識し、それに結合する能力を有する。
「ｓＦｖ」又は「ｓｃＦｖ」とも略される「一本鎖Ｆｖ」は、接続されて単一のポリペプチド鎖となったＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーを更に含んでおり、このリンカーにより、ｓＦｖが抗原結合に望ましい構造を成すことが可能となっている。ｓＦｖに関する概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい。
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、ネイティブ配列Ｆｃ領域及び変異体Ｆｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は異なるかもしれないが、ヒトＩｇＧ重鎖のＦｃ領域は、通常、Ｃｙｓ２２６の位置にあるアミノ酸残基から、又はＰｒｏ２３０の位置にあるアミノ酸残基から、そのカルボキシル末端まで伸びるように定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵナンバリングシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の製造又は精製中に、又は抗体の重鎖をコードする核酸を組換えエンジニアリングすることによって、除去されてもよい。したがって、無傷抗体の組成物は、全Ｋ４４７残基が除去された抗体集団、除去されたＫ４４７残基がない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有しない抗体との混合物を有する抗体集団を含んでもよい。本発明の抗体における使用に好適な天然配列のＦｃ領域には、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２（ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ）、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４が挙げられる。本明細書で特に指示がない限り、Ｆｃ領域又は定常領域のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔら、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、メリーランド州ベセスダ（１９９１年）に記載されている、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵ番号付けシステムに従う。
「ダイアボディ」という用語は、鎖内ではなく鎖間のＶドメイン対合を達成し、それによって二価断片、すなわち、２つの抗原結合部位を有する断片が得られるように、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間に短いリンカー（約５～１０個の残基）を用いてｓＦｖ断片（前の段落を参照されたい）を構築することによって調製された小さな抗体断片を指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶＨドメイン及びＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖に存在している、２つの「交差」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第９３／１１１６１号；Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）により詳細に記載されている。
本明細書におけるモノクローナル抗体には、具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の一部分が、特定の種に由来するか、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である一方で、鎖（複数可）の残りが、別の種に由来するか、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、並びにそれらが所望される生物学的活性を呈する限りはそのような抗体の断片が含まれる（米国特許第４，８１６，５６７号、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４））。本明細書における目的のキメラ抗体としては、ＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が含まれ、ここで、この抗体の抗原結合領域は、例えば、マカクザルに目的の抗原で免疫付与を行うことによって産生される抗体に由来する。本明細書で使用される場合、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。
抗体の「クラス」は、その重鎖によって保有される定常ドメイン又は定常領域の型を指す。抗体には、次の５種類の主要なクラスがある：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭであり、これらのいくつかは、更にサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２に分かれてもよい。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれαα、δδ、εε、γγ、又はμμと呼ばれる。
「親和性」は、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位とその結合相手（例えば、抗原、例えば、ＴＩＧＩＴ又はＰＤ－Ｌ１）との間の、合計の非共有性相互作用の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（ＫＤ）によって表し得る。親和性は、本明細書に記載するものを含め、当該技術分野で一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための特定の例示的及び例示的な態様は、以下に記載される。
「Ｆｃ受容体」又は「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表している。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。更に、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合するものであり、これには、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体（これらの受容体のアレル変異体及び代替的にはスプライス型を含む）が含まれ、ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が含まれ、これらは、主にそれらの細胞質ドメインが異なる、同様のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質側ドメイン内に免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する（例えば、Ｍ．Ｄａｅｕｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３－２３４（１９９７）を参照されたい）ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２５－３４（１９９４）；及びｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０－４１（１９９５）に総説されている。今後特定されるものを含む他のＦｃＲは、本明細書において「ＦｃＲ」という用語により包含されている。
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生された抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体、及び／又は本明細書に開示されるヒト抗体を作製する技法の内の任意のものを用いて作製された抗体である。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリ等の当該技術分野で既知の様々な技法を使用して産生され得る。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５（１９９１）に記載されている方法もまた、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８－７４（２００１）も参照されたい。ヒト抗体は、抗原投与に応答してこのような抗体を産生するよう改変されているが、その内在性遺伝子座は無能になっているトランスジェニック動物、例えば免疫化ゼノマウスに抗原を投与することによって調製することが可能である（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照されたい）。例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体に関するＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）を参照されたい。
「ヒト化」型の非ヒト（例えば、マウス）抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有するキメラ抗体である。一態様では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ（以下に定義される）からの残基が、所望される特異性、親和性、及び／又は能力を有するマウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類等の非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲからの残基で置き換えられている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。一態様では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「ＦＲ」）残基は、対応する非ヒト残基で置き換えられている。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含み得る。これらの修飾は、結合親和性等、抗体の性能を更に改良するために行われ得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むものとし、ここで、超可変ループの全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリン配列のものに対応し、ＦＲ領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン配列のものに対応するが、ＦＲ領域には、結合親和性、異性体化、免疫原性等の抗体の性能を向上させる１つ以上の個々のＦＲ残基置換が含まれてもよい。ＦＲにおけるこれらのアミノ酸置換の数は、典型的には、Ｈ鎖では６以下であり、Ｌ鎖では３以下である。ヒト化抗体は、必要に応じて、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンのＦｃの少なくとも一部も含む。更なる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）を参照されたい。例えば、Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５－１１５（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５－１０３８（１９９５）；Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８－４３３（１９９４）；並びに米国特許第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号を参照されたい。
「単離された抗体」という用語は、本明細書に開示される様々な抗体を説明するために使用されるとき、抗体が発現された細胞又は細胞培養物から特定され、分離及び／又は回収された抗体を意味する。その天然環境の混入成分は、典型的にはポリペプチドの診断的又は治療的使用を妨害する材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性溶質を含み得る。いくつかの態様では、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）又はクロマトグラフ（例えば、イオン交換又は逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％超又は９９％超の純度まで精製される。抗体純度の評価のための方法の総説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ ８４８：７９－８７（２００７）を参照されたい。好ましい態様では、抗体は、（１）スピニングカップシークエネーター（ｓｐｉｎｎｉｎｇ ｃｕｐ ｓｅｑｕｅｎａｔｏｒ）を使用してＮ末端若しくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を得るのに十分な程度まで、又は（２）クマシーブルー若しくは好ましくは銀染色を使用して非還元条件又は還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均質になるまで精製される。単離された抗体としては、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕの抗体が挙げられるが、これは、ポリペプチド天然環境の少なくとも１つの成分が存在しないためである。しかしながら、通常、単離されたポリペプチドは、少なくとも１つの精製工程により調製される。
本明細書に使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体集団から得られる抗体を指す、すなわち、その集団に含まれる個々の抗体は、微量で存在し得る可能性のある自然に発生する変異及び／又は翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除き、同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原部位に向けられる。異なる決定基（エピトープ）を対象とする異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対象としている。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養により合成され、他の免疫グロブリンが混入されていないという点で、有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５－９７（１９７５）；Ｈｏｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３－２６０（１９９５），Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ ｅｄ．１９８８）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３－６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）を参照されたい）、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座又はヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部又は全てを有する動物において、ヒト又はヒト様抗体を産生するための技術（例えば、国際公開第１９９８／２４８９３号；国際公開第１９９６／３４０９６号；国際公開第１９９６／３３７３５号；国際公開第１９９１／１０７４１号；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）；米国特許第５，５４５，８０７号；同第５，５４５，８０６号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；及び同第５，６６１，０１６号；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）；Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９（１９９４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２－８１３（１９９４）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５－８５１（１９９６）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）；及びＬｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３（１９９５）を参照されたい）を含む様々な技術により作製され得る。
本明細書で使用される場合、「結合する」、「に特異的に結合する」、又は「に特異的な」という用語は、生物学的分子を含む異種分子集団の存在下で標的の存在を決定する標的と抗体との間の結合等の測定可能かつ再現可能な相互作用を指す。例えば、標的（これはエピトープであり得る）に特異的に結合する抗体は、他の標的に結合するよりも高い親和性、結合力で、より容易に、及び／又はより長い持続時間でこの標的に結合する、抗体である。一態様では、抗体が無関係の標的に結合する程度は、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定した場合に、標的に対する抗体の結合の約１０％未満である。特定の態様では、標的に特異的に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、又は０．１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の態様では、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されるタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の態様では、特異的結合は、排他的結合を含み得るが、それを必要としない。本明細書で使用される用語は、例えば、標的に対して１０－４ Ｍ以下、あるいは１０－５ Ｍ以下、あるいは１０－６Ｍ以下、あるいは１０－７Ｍ以下、あるいは１０－８Ｍ以下、あるいは１０－９Ｍ以下、あるいは１０－１０Ｍ以下、あるいは１０－１１Ｍ以下、あるいは１０－１２Ｍ以下のＫＤ、又は１０－４Ｍ～１０－６Ｍ、若しくは１０－６Ｍ～１０－１０Ｍ、若しくは１０－７Ｍ～１０－９Ｍの範囲ＫＤを有する分子によって示され得る。当業者によって理解されるように、親和性とＫＤ値は逆相関する。抗原に対する高い親和性は、低いＫＤ値により測定される。一態様では、「特異的結合」という用語は、分子が、いずれの他のポリペプチド又はポリペプチドエピトープにも実質的に結合することなく、特定のポリペプチド上の特定のポリペプチド又はエピトープに結合する場合の結合を指す。
基準となるポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列同一性最大パーセントが得られるように、配列をアライメントし、必要に応じてギャップを導入した後に、いかなる保存的置換も配列同一性の部分として考慮せずに、基準となるポリペプチド配列におけるアミノ酸残基と同一である、候補配列におけるアミノ酸残基の割合として定義される。パーセントのアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、当技術分野の熟練の範囲内である様々な方法で、態様では、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアのような公知のコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。当業者は、比較される配列の完全長にわたって最大整列度を達成するのに必要とされる任意のアルゴリズムを含め、配列を整列させるのに適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書での目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を用いて生成している。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、使用者用書類と共に、米国著作権局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、２０５５９に提出され、ここで、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から公的に入手可能であり、又はそのソースコードからコンパイルし得る。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含め、ＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用するためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定されており、変わらない。
ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、ある特定のアミノ酸配列同一性％を有する又は含む、所与のアミノ酸配列Ａとして記述され得る）は、以下のように計算される：
１００×分数Ｘ／Ｙ
式中、Ｘは、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２によって、そのプログラムのＡとＢのアラインメントにおいて同一のマッチとしてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さに等しくない場合、Ａ対Ｂの％アミノ酸配列同一性は、Ｂ対Ａの％アミノ酸配列同一性に等しくないことが理解されよう。特に明記しない限り、本明細書で使用される全ての％アミノ酸配列同一性値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して直前の段落に記載されているように得られる。
本明細書で使用される場合、「対象」又は「個体」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、又はネコ等を含むがこれらに限定されない、哺乳動物を意味する。いくつかの態様では、対象はヒトである。患者もまた、本明細書における対象である。
本明細書で使用される場合、「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／又は生理学的特性に基づいて、特性評価及び／又は同定される細胞及び／又は他の分子の実体を含有する、目的とする対象及び／又は個体から得られるか、又はそれに由来する組成物を指す。例えば、「腫瘍試料」、「疾患試料」という語句及びその変化形は、特徴付けられる細胞及び／又は分子実体を含有することが予期されるか、又は含有することが既知である、目的の対象から得られた任意の試料を指す。いくつかの態様では、試料は、腫瘍組織試料（例えば、腫瘍生検、例えば、リンパ節生検（例えば、リンパ液））、骨髄試料（例えば、骨髄穿刺液）又は血液試料（例えば、全血試料、血清試料又は血漿試料）である。他の試料としては、初代又は培養細胞又は細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、硝子体液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、便、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物、例えば、均質化組織、細胞抽出物、並びにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「タンパク質」という用語は、別段の指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト）並びにげっ歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳類を含む、任意の脊椎動物源からの任意のネイティブタンパク質を指す。この用語は、「完全長」、未処理のタンパク質及び細胞内での処理から生じるタンパク質の任意の形態も含む。この用語は、タンパク質の天然に存在する変異体、例えば、スプライス変異体又は対立遺伝子変異体も包含する。
本明細書で同義に使用される「ポリヌクレオチド」又は「核酸」とは、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチド若しくは塩基、及び／若しくはそれらの類似体であっても、又はＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼによって若しくは合成反応によってポリマーに組み込まれ得る任意の基質であってもよい。したがって、態様では、本明細書で定義されるポリヌクレオチドとしては、限定するものではないが、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖領域を含むＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、並びに一本鎖及び二本鎖領域を含むＲＮＡ、一本鎖、若しくはより典型的には二本鎖であってもよく、又は一本鎖領域及び二本鎖領域を含んでいてもよいＤＮＡ及びＲＮＡを含むハイブリッド分子が挙げられる。加えて、本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」という用語は、ＲＮＡ若しくはＤＮＡ、又はＲＮＡ及びＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を指す。このような領域内の鎖は、同じ分子由来であっても、又は異なる分子由来であってもよい。これらの領域は、これらの分子のうちの１種以上の全てを含み得るが、より典型的には、これらの分子のうちのいくつかの領域のみを含む。三重らせん領域の分子のうちの１つは、多くの場合、オリゴヌクレオチドである。「ポリヌクレオチド」及び「核酸」という用語は、具体的にはｍＲＮＡ及びｃＤＮＡを含む。
ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体等の修飾されたヌクレオチドを含んでもよい。存在する場合には、ヌクレオチド構造に対する修飾は、ポリマーのアセンブリの前に付与されても、又は後に付与されてもよい。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって遮られ得る。ポリヌクレオチドは、標識との複合等によって、合成後に更に修飾されてもよい。修飾の他の種類としては、天然に存在するヌクレオチドのうちの１つ以上の類似体での置換、ヌクレオチド間修飾、例えば、非電荷性結合（例えば、メチルホスホン酸塩、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメート等）によるもの、及び電荷性結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート等）によるもの、懸垂部分、例えばタンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ－Ｌ－リシン等）等を含むもの、挿入剤（例えば、アクリジン、ソラーレン等）によるもの、キレート剤（例えば、金属、放射活性金属、ホウ素、酸化金属等）を含むもの、アルキル化剤を含むもの、修飾結合（例えば、アルファアノマー核酸等）によるもの、並びにポリヌクレオチド（複数可）の未修飾形態等が挙げられる。更に、糖内に通常存在するヒドロキシル基のうちのいずれかは、例えば、ホスホン酸基、リン酸基により代置されるか、標準的な保護基により保護されるか、若しくは活性化されて追加のヌクレオチドへの追加の結合を準備してもよく、又は固体若しくは半固体支持体にコンジュゲートされてもよい。５’及び３’末端ＯＨは、リン酸化され得るか、又はアミン若しくは１～２０個の炭素原子の有機キャッピング基部分で置換され得る。他のヒドロキシルもまた、標準的な保護基に誘導体化されてもよい。ポリヌクレオチドは、例えば、２’－Ｏ－メチル－、２’－Ｏ－アリル－、２’－フルオロ－、又は２’－アジド－リボース、炭素環糖の類似体、α－アノマ－糖、エピマー糖、例えば、アラビノース、キシロース、又はリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、アクリル酸類似体、及び脱塩基ヌクレオシド類似体、例えば、メチルリボシドを含む、当該技術分野で一般的に知られているリボース糖又はデオキシリボース糖の類似形態も含み得る。１つ以上のホスホジエステル結合は、代替的な連結基によって代置されてもよい。これらの代替的な連結基には、限定されないが、リン酸塩がＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、「（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ又はＣＨ２（「ホルムアセタール」）に置き換えられる態様が含まれ、各Ｒ又はＲ’は、独立してＨであるか、又は置換若しくは非置換アルキル（１～２０Ｃ）（任意にエーテル（－Ｏ－）結合を含む）、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアラルジルである。ポリヌクレオチドにおける結合全てが同一である必要はない。前述の説明は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含む本明細書で言及される全てのポリヌクレオチドに適用される。
本明細書で使用される「担体」には、用いられる投与量及び濃度でそれに曝露されている細胞又は哺乳動物にとって無毒である、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は安定剤が含まれる。多くの場合、生理学的に許容可能な担体はｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容可能な担体の例としては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；マンニトール若しくはソルビトール等の糖アルコール；ナトリウム等の塩形成対イオン；並びに／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
「薬学的に許容可能な」という語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれを用いて処置されている哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合しなければならないことを示す。
「薬学的製剤」という用語は、調製物中に含有される活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤を投与する対象にとって許容できないほど有毒である更なる構成成分を含有しない調製物を指す。
「製造品」は、少なくとも１つの試薬と、例えば疾患又は障害（例えば、癌、例えば血液癌、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性若しくは難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を処置するための医薬と、添付文書とを含む任意の製造品（例えば、パッケージ又は容器）又はキットである。特定の態様では、製造物又はキットは、本明細書に記載の方法を実施するための単位として販売促進、配給、又は販売される。
「添付文書」は、医薬の商用パッケージに通例含まれる、適応症、使用量、投薬量、投与、禁忌症、パッケージイングされた製品と組み合わされる他の医薬、及び／又はそのような医薬の使用に関する警告に関する情報を含む指示書を指す。
ＩＩＩ．治療方法及び使用
有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ２０又は抗ＣＤ３８抗体の１回以上の投薬サイクルを対象に投与することを含む、対象の癌（例えば、血液癌、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、再発性若しくは難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を処置する方法及び使用が本明細書で提供される。
投薬レジメン及び投与
本明細書に記載の本発明の治療方法及び使用は、一態様では、癌（例えば、血液癌、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する対象に、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダルツムマブ）を、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで投与することを含み、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、３週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体を、投薬サイクル１～３のそれぞれの間、１週間ごとに１回、投薬サイクル４～８のそれぞれの間、３週間ごとに１回、及び投薬サイクル９からは４週間ごとに１回投与し、それにより対象を処置する。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、６００ｍｇの固定用量である。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の有効量は、約８ｍｇ／ｋｇ～約２４ｍｇ／ｋｇ対象の体重（例えば、約８ｍｇ／ｋｇ～約２２ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１２ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１６±２ｍｇ／ｋｇ、約１６±１ｍｇ／ｋｇ、約１６±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１６±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１６±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１６ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の有効量は約１６ｍｇ／ｋｇの用量である。
本発明の方法及び使用のいずれにおいても、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）は、少なくとも９回の投薬サイクル（例えば、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０回又はそれ以上の投薬サイクル）を含む投薬レジメンで投与され得る。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の投薬サイクルは、臨床上の利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの態様では、各投薬サイクルの長さは、約１８日～２４日（例えば、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間又は２４日間）である。いくつかの態様では、投薬サイクルの長さは、約２１日間である。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各投薬サイクルの約１日目（例えば、１日目±１日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各２１日間サイクルの１日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に約６００ｍｇの固定用量で静脈内投与される。別の態様では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各２１日間サイクルの２日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に約６００ｍｇの固定用量で静脈内投与される。同様に、いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）は、投薬サイクル１～３のそれぞれの１日目、８日目及び１５日目、又はその前後（例えば、１日目±１日目）、その前後（例えば、８日目±１日目）及びその前後（例えば、１５日目±１日目）に、投薬サイクル４～８のそれぞれの１日目、又はその前後（例えば、１日目±１日目）に、並びに投薬サイクル９の１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に投与される。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、投薬サイクル１、２及び３のそれぞれの１日目、８日目及び１５日目に、投薬サイクル４、５、６、７、８及び９のそれぞれの１日目に、１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）は、サイクル９の１日目又はその前後からは４週間ごとに１回投与される。例えば、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）を、１６ｍｇ／ｋｇの用量で、投薬サイクル９日目の１日目に、投薬サイクル１０の８日目に、投薬サイクル１１の１５日目に、投薬サイクル１３の１日目に、投薬サイクル１４の８日目に、投薬サイクル１５の１５日目に、投薬サイクル１７の１日目に、そしてその後４週間ごとに１回、静脈内投与する。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体の任意の用量（例えば、ダラツムマブ）が、２つの用量に分割され、２つの連続する日の経過にわたって対象に投与される場合がある。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体の最初の用量（例えば、ダラツムマブ）が、サイクル１の１日目及び２日目にわたって投与される。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）が同じ日に投与されることが予定されるとき、抗ＣＤ３８抗体は、その日に、又は、次の連続する日に投与され得る。したがって、いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）が、投薬サイクルの１日目に対象に投与され、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）が、投薬サイクルの２日目に対象に投与される。他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の両方が投薬サイクルの１日目に対象に投与される。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の両方が同じ日に対象に投与される態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の前に投与される。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の前に対象に投与される。いくつかの態様では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後及び抗ＣＤ３８抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間を更に含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
他の態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の前に対象に投与される。いくつかの態様では、例えば、抗ＣＤ３８抗体の投与後及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ３８抗体及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ３８抗体及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
いくつかの態様では、方法及び使用は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の各投与の前に、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）のうちの１つ以上を対象に投与することを更に含む。いくつかの態様では、方法及び使用は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の各投与の前に、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）を対象に投与することを更に含む。例えば、１００ｍｇのメチルプレドニゾロンＩＶ、６５０～１０００ｍｇのアセトアミノフェン経口、及び／又は２５～５０ｍｇのジフェンヒドラミン経口若しくはＩＶは、抗ＣＤ３８抗体の投与の約１～３時間前に対象に投与される。他の態様では、方法及び使用は、コルチコステロイドを、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の投与の２日後のそれぞれにおいて、投与の翌日から開始して対象に投与することを含む。例えば、２０ｍｇのメチルプレドニゾロンを、抗ＣＤ３８抗体の投与後１日目及び２日目に対象に投与する。
別の態様では、本発明は、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び１６ｍｇ／ｋｇの用量のダラツムマブを対象に投与することによって再発性又は難治性のＭＭを有する対象を処置する方法であって、各投薬サイクルの長さが２１日間であり、（ａ）チラゴルマブを、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与し、（ｂ）ダラツムマブを、投薬サイクル１～３のそれぞれの１日目、８日目及び１５日目又はそれらの前後、投薬サイクル４～８のそれぞれの間の１日目又はその前後、及び投薬サイクル９の１日目又はその前後からは４週間ごとに１回投与する、方法を提供する。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
別の態様では、本発明は、癌（例えば、血液癌、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する対象を処置する方法で使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）であって、方法が、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダルツムマブ）を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、３週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体を、投薬サイクル１～３のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル４～８のそれぞれの間に３週間ごとに１回、投薬サイクル９からは４週間ごとに１回投与する、方法を提供する。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、６００ｍｇの固定用量である。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の有効量は、約８ｍｇ／ｋｇ～約２４ｍｇ／ｋｇ対象の体重（例えば、約８ｍｇ／ｋｇ～約２２ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１２ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１６±２ｍｇ／ｋｇ、約１６±１ｍｇ／ｋｇ、約１６±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１６±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１６±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１６ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の有効量は約１６ｍｇ／ｋｇの用量である。
本発明の使用のいずれにおいても、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）は、少なくとも９回の投薬サイクル（例えば、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０回又はそれ以上の投薬サイクル）を含む投薬レジメンで投与されるものとする。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の投薬サイクルは、臨床上の利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの態様では、各投薬サイクルの長さは、約１８日～２４日（例えば、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間又は２４日間）である。いくつかの態様では、投薬サイクルの長さは、約２１日間である。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各投薬サイクルの約１日目（例えば、１日目±１日目）に投与されるものとする。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各２１日間サイクルの１日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に約６００ｍｇの固定用量で静脈内投与されるものとする。別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、約６００ｍｇの固定用量で、各２１日間サイクルの２日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に静脈内投与するものとする。同様に、いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）は、投薬サイクル１～３のそれぞれの１日目、８日目及び１５日目、又はその前後（例えば、１日目±１日目）、その前後（例えば、８日目±１日目）及びその前後（例えば、１５日目±１日目）に、投薬サイクル４～８のそれぞれの１日目、又はその前後（例えば、１日目±１日目）に、並びに投薬サイクル９の１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に投与されるものとする。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、投薬サイクル１、２及び３のそれぞれの１日目、８日目及び１５日目に、投薬サイクル４、５、６、７、８及び９のそれぞれの１日目に、１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与されるものとする。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）は、サイクル９の１日目又はその前後からは４週間ごとに１回投与されるものとする。例えば、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）を、１６ｍｇ／ｋｇの用量で、投薬サイクル９日目の１日目に、投薬サイクル１０の８日目に、投薬サイクル１１の１５日目に、投薬サイクル１３の１日目に、投薬サイクル１４の８日目に、投薬サイクル１５の１５日目に、投薬サイクル１７の１日目に、そしてその後４週間ごとに１回、静脈内投与するものとする。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体の任意の用量（例えば、ダラツムマブ）が、２つの用量に分割され得、２つの連続する日の経過にわたって対象に投与されるものとする。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体の最初の用量（例えば、ダラツムマブ）が、サイクル１の１日目及び２日目にわたって対象に投与されるものとする。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）が同じ日に投与されることが予定されるとき、抗ＣＤ３８抗体は、その日に、又は、次の連続する日に投与されるものとする。したがって、いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）が、投薬サイクルの１日目に対象に投与されるものとし、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）が、投薬サイクルの２日目に対象に投与されるものとする。他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の両方が投薬サイクルの１日目に対象に投与されるものとする。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の両方が同じ日に対象に投与されるものとする態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の前に投与されるものとする。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の前に対象に投与されるものとする。いくつかの態様では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後及び抗ＣＤ３８抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間を更に含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
他の態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の前に対象に投与されものとする。いくつかの態様では、例えば、抗ＣＤ３８抗体の投与後及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ３８抗体及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ３８抗体及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の各投与の前に、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）のうちの１つ以上を対象に投与することを更に含む。いくつかの態様では、方法及び使用は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の各投与の前に、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）を対象に投与することを更に含む。例えば、１００ｍｇのメチルプレドニゾロンＩＶ、６５０～１０００ｍｇのアセトアミノフェン経口、及び／又は２５～５０ｍｇのジフェンヒドラミン経口若しくはＩＶは、抗ＣＤ３８抗体の投与の約１～３時間前に対象に投与されるものとする。他の態様では、方法は、コルチコステロイドを、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の投与の２日後のそれぞれにおいて、投与の翌日から開始して対象に投与することを含む。例えば、２０ｍｇのメチルプレドニゾロンを、抗ＣＤ３８抗体の投与後１日目及び２日目に対象に投与するものとする。
別の態様では、本発明は、再発性又は難治性のＭＭを有する対象を処置する方法において使用するためのチラゴルマブ及びダラツムマブを提供し、方法は、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び１６ｍｇ／ｋｇの用量のダラツムマブを対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さが２１日間であり、（ａ）チラゴルマブは、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与され、（ｂ）ダラツムマブは、投薬サイクル１～３のそれぞれの１日目、８日目及び１５日目又はそれらの前後、投薬サイクル４～８のそれぞれの間の１日目又はその前後、及び投薬サイクル９の１日目又はその前後からは４週間ごとに１回投与される。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
別の態様では、本発明は、癌（例えば、血液癌、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製における有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の使用であって、方法が、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、有効量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）と組み合わせて抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む有効量の医薬を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬を、３週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体を、投薬サイクル１～３のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル４～８のそれぞれの間に３週間ごとに１回、及びサイクル９からは４週間ごとに１回投与する、使用を提供する。
別の態様では、本発明は、癌（例えば、血液癌、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製における有効量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の使用を提供し、方法は、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）と組み合わせて抗ＣＤ３８抗体を含む有効量の医薬を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、３週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体を含む医薬を、投薬サイクル１～３のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル４～８のそれぞれの間に３週間ごとに１回、及びサイクル９からは４週間ごとに１回投与する。
別の態様では、本発明は、癌（例えば、血液癌、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製における有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び有効量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の使用であって、方法が、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、有効量の抗ＣＤ３８抗体を含む医薬と組み合わせて抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む有効量の医薬を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬を、３週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体を含む医薬を、投薬サイクル１～３のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル４～８のそれぞれの間に３週間ごとに１回、及びサイクル９からは４週間ごとに１回投与する、使用を提供する。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、６００ｍｇの固定用量である。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の有効量は、約８ｍｇ／ｋｇ～約２４ｍｇ／ｋｇ対象の体重（例えば、約８ｍｇ／ｋｇ～約２２ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１２ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１６±２ｍｇ／ｋｇ、約１６±１ｍｇ／ｋｇ、約１６±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１６±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１６±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１６ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の有効量は約１６ｍｇ／ｋｇの用量である。
本発明の使用のいずれにおいても、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）を含む医薬、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬、又は（ｃ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）を含む医薬は、少なくとも９回の投薬サイクル（例えば、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０又はそれを超える投薬サイクル）を含む投薬レジメンで投与されるものとする。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）を含む医薬、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬、又は（ｃ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）を含む医薬の投薬サイクルは、臨床的利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの態様では、各投薬サイクルの長さは、約１８日～２４日（例えば、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間又は２４日間）である。いくつかの実施形態では、投薬サイクルの長さは、約２１日間である。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）又はその医薬は、各投薬サイクルの約１日目（例えば、１日目±１日目）に投与されるものとする。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）又はその医薬は、各２１日間サイクルの１日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に約６００ｍｇの固定用量で静脈内投与される。別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）又はその医薬は、各２１日間サイクルの２日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に約６００ｍｇの固定用量で静脈内投与される。同様に、いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）又はその医薬は、投薬サイクル１～３のそれぞれの１日目、８日目及び１５日目、又はその前後（例えば、１日目±１日目）、その前後（例えば、８日目±１日目）及びその前後（例えば、１５日目±１日目）に、投薬サイクル４～８のそれぞれの１日目、又はその前後（例えば、１日目±１日目）に、並びに投薬サイクル９の１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に投与されるものとする。例えば、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）又はその医薬は、投薬サイクル１、２及び３のそれぞれの１日目、８日目及び１５日目に、投薬サイクル４、５、６、７、及び８のそれぞれの１日目に、並びに投薬サイクル９の９日目に１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与されるものとする。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）又はその医薬は、サイクル９の１日目又はその前後からは４週間ごとに１回投与されるものとする。例えば、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）又はその医薬を、１６ｍｇ／ｋｇの用量で、投薬サイクル９日目の１日目に、投薬サイクル１０の８日目に、投薬サイクル１１の１５日目に、投薬サイクル１３の１日目に、投薬サイクル１４の８日目に、投薬サイクル１５の１５日目に、投薬サイクル１７の１日目に、そしてその後４週間ごとに１回、静脈内投与するものとする。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体の任意の用量（例えば、ダラツムマブ）又はその医薬が、２つの用量に分割され、２つの連続する日の経過にわたって対象に投与される場合がある。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体の最初の用量（例えば、ダラツムマブ）又はその医薬が、サイクル１の１日目及び２日目にわたって投与される。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）又はその医薬、及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）又はその医薬が同じ日に投与されることが予定されるとき、抗ＣＤ３８抗体又はその医薬は、その日に、又は、次の連続する日に投与されるものとする。したがって、いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）又はその医薬が、投薬サイクルの１日目に対象に投与されるものとし、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）又はその医薬が、投薬サイクルの２日目に対象に投与されるものとする。他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）又はその医薬及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）又はその医薬の両方が投薬サイクルの１日目に対象に投与されるものとする。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）又はその医薬及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）又はその医薬の両方が同じ日に対象に投与されるものとする態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）又はその医薬は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）又はその医薬の前に投与されるものとする。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の前に対象に投与されるものとする。いくつかの態様では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後及び抗ＣＤ３８抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間を更に含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
他の態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の前に対象に投与されものとする。いくつかの態様では、例えば、抗ＣＤ３８抗体の投与後及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ３８抗体及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ３８抗体及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
いくつかの態様において、方法は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）又はその医薬の各投与の前に、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）のうちの１つ以上を対象に投与する工程を更に含む。いくつかの態様では、方法及び使用は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）又はその医薬の各投与の前に、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）を対象に投与することを更に含む。例えば、１００ｍｇのメチルプレドニゾロンＩＶ、６５０～１０００ｍｇのアセトアミノフェン経口、及び／又は２５～５０ｍｇのジフェンヒドラミン経口若しくはＩＶは、抗ＣＤ３８抗体又はその医薬の投与の約１～３時間前に対象に投与されるものとする。他の態様では、方法は、コルチコステロイドを、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）を含む医薬、又はその医薬の投与の２日後のそれぞれにおいて、投与の翌日から開始して対象に投与することを含む。例えば、２０ｍｇのメチルプレドニゾロンを、抗ＣＤ３８抗体又はその医薬の投与後１日目及び２日目に対象に投与するものとする。
別の態様では、本発明は、再発性又は難治性のＭＭを有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製におけるチラゴルマブを提供し、方法は、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、１６ｍｇ／ｋｇのダラツムマブと組み合わせて、６００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬を、３週間ごとに１回投与し、（ｂ）ダラツムマブを、１～３の投薬サイクルのそれぞれの間に１週間ごとに１回、４～８の投薬サイクルのそれぞれの間に３週間ごとに１回、及び投薬サイクル９からは４週間ごとに１回投与する。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
別の態様では、本発明は、再発性又は難治性のＭＭを有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製におけるダラツムマブを提供し、方法は、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、１６ｍｇ／ｋｇのダラツムマブを含む医薬と組み合わせて、６００ｍｇのチラゴルマブを対象に投与することを含み、（ａ）チラゴルマブを、３週間ごとに１回投与し、（ｂ）ダラツムマブを含む医薬を、１～３の投薬サイクルのそれぞれの間に１週間ごとに１回、４～８の投薬サイクルのそれぞれの間に３週間ごとに１回、及び投薬サイクル９からは４週間ごとに１回投与する。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
別の態様では、本発明は、再発性又は難治性のＭＭを有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製におけるチラゴルマブ及びダラツムマブを提供し、方法は、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、１６ｍｇ／ｋｇのダラツムマブを含む医薬と組み合わせて、６００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬を、３週間ごとに１回投与し、（ｂ）ダラツムマブを含む医薬を、１～３の投薬サイクルのそれぞれの間に１週間ごとに１回、４～８の投薬サイクルのそれぞれの間に３週間ごとに１回、及び投薬サイクル９からは４週間ごとに１回投与する。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
本明細書に記載の本発明の治療方法及び使用は、別の態様では、癌（例えば、血液癌、例えばリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を有する対象に、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を、少なくとも第１及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンで投与することを含み、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、３週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体を１週間ごとに１回投与することにより、対象を処置する。
本明細書に記載の本発明の治療方法及び使用は、別の態様では、癌（例えば、血液癌、例えばリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を有する対象に、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を、少なくとも第１、第２及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンで投与することを含み、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、３週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体を１週間ごとに１回投与することにより、対象を処置する。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、６００ｍｇの固定用量である。
いくつかの態様では、有効量の抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は、２５０ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２（例えば、約２５０ｍｇ／ｍ２～約４５０ｍｇ／ｍ２、例えば、約２５０ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、例えば、約３００ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、例えば、約３２５ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、例えば、約３５０ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、例えば、約３５０ｍｇ／ｍ２～約３７５ｍｇ／ｍ２、例えば、約３７５±２ｍｇ／ｍ２、約３７５±１ｍｇ／ｍ２、約３７５±０．５ｍｇ／ｍ２、約３７５±０．２ｍｇ／ｍ２、又は約３７５±０．１ｍｇ／ｍ２、例えば、約３７５ｍｇ／ｍ２）の用量である。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）の有効量は約３７５ｍｇ／ｍ２の用量である。
本発明の方法及び使用のいずれにおいても、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は、少なくとも第１及び第２の投薬サイクル（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０又はそれ以上の投薬サイクル）を含む投薬レジメンで投与され得る。他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は、少なくとも第１、第２、及び第３の投薬サイクル（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０又はそれ以上の投薬サイクル）を含む投薬レジメンで投与され得る。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）の投薬サイクルは、臨床上の利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの態様では、各投薬サイクルの長さは、約１８日～２４日（例えば、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間又は２４日間）である。いくつかの実施形態では、投薬サイクルの長さは、約２１日間である。
いくつかの態様では、投薬レジメンの各投薬サイクルは、単回用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各投薬サイクルの約１日目（例えば、１日目±１日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、約６００ｍｇの固定用量で、各２１日間サイクルの１日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、約６００ｍｇの固定用量で、各２１日間サイクルの２日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。同様に他の態様では、第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、第２の投薬サイクルは、少なくとも第１の用量（Ｃ２Ｄ１）の抗ＣＤ２０抗体を含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、合計４用量の抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ１を第１の投薬サイクルの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ２を第１の投薬サイクルの８日目又はその前後（例えば、８日目±１日目）に、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ３を第１の投薬サイクルの１５日目又はその前後（例えば、１５日目±１日目）に投与することを含む。例えば、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ１は、第１の投薬サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与され、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ２は、第１の投薬サイクルの８日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ３は、第１の投薬サイクルの１５日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。いくつかの態様では、方法は、第２の投薬サイクルの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に抗ＣＤ２０抗体のＣ２Ｄ１を対象に投与することを含む。例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）のＣ２Ｄ１は、第２の投薬サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）のＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３及びＣ２Ｄ１のいずれかが、２つの用量に分割され、２つの連続した日の経過にわたって対象に投与され得る。
他の態様では、第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、第２の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ１）、第２の用量（Ｃ２Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ２Ｄ３）を含み、第３の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）の少なくとも第１の用量（Ｃ３Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ３Ｄ２）を含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、合計８用量の抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ１を第１の投薬サイクルの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ２を第１の投薬サイクルの８日目又はその前後（例えば、８日目±１日目）に、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ３を第１の投薬サイクルの１５日目又はその前後（例えば、１５日目±１日目）に投与することを含む。例えば、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ１は、第１の投薬サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与され、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ２は、第１の投薬サイクルの８日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ３は、第１の投薬サイクルの１５日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体のＣ２Ｄ１を第２の投薬サイクルの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に、抗ＣＤ２０抗体のＣ２Ｄ２を第２の投薬サイクルの８日目又はその前後（例えば、８日目±１日目）に、抗ＣＤ２０抗体のＣ２Ｄ３を第２の投薬サイクルの１５日目又はその前後（例えば、１５日目±１日目）に対象に投与することを含む。例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）のＣ２Ｄ１は、第２の投薬サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与され、Ｃ２Ｄ２は、第２の投薬サイクルの８日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与され、Ｃ２Ｄ３は、第２の投薬サイクルの１５日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与される。いくつかの態様では、方法は、第３の投薬サイクルの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に抗ＣＤ２０抗体のＣ３Ｄ１を対象に投与し、第３の投薬サイクルの８日目又はその前後（例えば、８日目±１日目）に抗ＣＤ２０抗体のＣ３Ｄ２を対象に投与することを含む。例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）のＣ３Ｄ１を、第３の投薬サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与し、Ｃ３Ｄ２を、第３の投薬サイクルの８日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与する。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）のＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、Ｃ２Ｄ３、Ｃ３Ｄ１及びＣ３Ｄ２のいずれかが、２つの用量に分割され、２つの連続する日の経過にわたって対象に投与される場合がある。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は両方とも同じ日に投与される。例えば、いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体は両方とも、投薬サイクル１及び２のそれぞれの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に投与される。他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体は両方とも、投薬サイクル１、２及び３のそれぞれの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に投与される。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）の前に対象に投与される。いくつかの態様では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後及び抗ＣＤ２０抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体の投与後の第２の観察期間を更に含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＣＤ２０抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間は、それぞれ約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ２０抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ２０抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）が同日に投与されることが予定されている場合、抗ＣＤ２０抗体は１日に投与され、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は次の連続した日に投与される。したがって、いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の前に対象に投与される。例えば、抗ＣＤ２０抗体は１日目に投与され得、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は２日目に投与され得る。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体の投与後及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ２０抗体及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ２０抗体及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
別の態様では、本発明は、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブを対象に投与することによる再発性又は難治性のＮＨＬを有する対象を処置する方法であって、各投薬サイクルの長さが２１日間であり、（ａ）各投薬サイクルが、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される単回用量のチラゴルマブを含み、（ｂ）第１の投薬サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のリツキシマブを含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３が、第１の投薬サイクルのそれぞれ、１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与され、（ｃ）第２の投薬サイクルが、第２の投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される単回用量のリツキシマブを更に含み、該投薬レジメンが合計４用量のリツキシマブを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、第１、第２及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブを対象に投与することによる再発性又は難治性のＮＨＬを有する対象を処置する方法であって、各投薬サイクルの長さが２１日間であり、（ａ）各投薬サイクルが、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される単回用量のチラゴルマブを含み、（ｂ）第１の投薬サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のリツキシマブを含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３が、第１の投薬サイクルのそれぞれ、１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与され、（ｃ）第２の投薬サイクルが、第２の投薬サイクルの１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与される第１の用量（Ｃ２Ｄ１）、第２の用量（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ２Ｄ３）のリツキシマブを更に含み、（ｄ）第３の投薬サイクルが第１の用量（Ｃ３Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ３Ｄ２）のリツキシマブを更に含み、Ｃ３Ｄ１及びＣ３Ｄ２が第３の投薬サイクルのそれぞれ、１日目及び８日目、又はそれらの前後に投与される、該投薬レジメンが合計８用量のリツキシマブを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、癌（例えば、血液癌、例えばリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を有する対象を処置する方法で使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）であって、方法が、少なくとも第１及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンで有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、３週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体を１週間ごとに１回投与する、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ２０抗体を提供する。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
別の態様では、本発明は、癌（例えば、血液癌、例えばリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を有する対象を処置する方法で使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）であって、方法は、少なくとも第１、第２及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンで有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を３週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体を１週間ごとに１回投与することにより、対象を処置する、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ２０抗体を提供する。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、６００ｍｇの固定用量である。
いくつかの態様では、有効量の抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は、２５０ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２（例えば、約２５０ｍｇ／ｍ２～約４５０ｍｇ／ｍ２、例えば、約２５０ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、例えば、約３００ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、例えば、約３２５ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、例えば、約３５０ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、例えば、約３５０ｍｇ／ｍ２～約３７５ｍｇ／ｍ２、例えば、約３７５±２ｍｇ／ｍ２、約３７５±１ｍｇ／ｍ２、約３７５±０．５ｍｇ／ｍ２、約３７５±０．２ｍｇ／ｍ２、又は約３７５±０．１ｍｇ／ｍ２、例えば、約３７５ｍｇ／ｍ２）の用量である。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）の有効量は約３７５ｍｇ／ｍ２の用量である。
本発明の使用のいずれにおいても、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は、少なくとも第１及び第２の投薬サイクル（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０又はそれ以上の投薬サイクル）を含む投薬レジメンで投与されるものとする。他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は、少なくとも第１、第２、及び第３の投薬サイクル（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０又はそれ以上の投薬サイクル）を含む投薬レジメンで投与されるものとする。
他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）の投薬サイクルは、臨床上の利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの態様では、各投薬サイクルの長さは、約１８日～２４日（例えば、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間又は２４日間）である。いくつかの実施形態では、投薬サイクルの長さは、約２１日間である。
いくつかの態様では、投薬レジメンの各投薬サイクルは、単回用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各投薬サイクルの約１日目（例えば、１日目±１日目）に投与されるものとする。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各２１日間サイクルの１日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に約６００ｍｇの固定用量で静脈内投与されるものとする。別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、約６００ｍｇの固定用量で、各２１日間サイクルの２日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に静脈内投与するものとする。同様に他の態様では、第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、第２の投薬サイクルは、少なくとも第１の用量（Ｃ２Ｄ１）の抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、合計４用量の抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ１を第１の投薬サイクルの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ２を第１の投薬サイクルの８日目又はその前後（例えば、８日目±１日目）に、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ３を第１の投薬サイクルの１５日目又はその前後（例えば、１５日目±１日目）に投与することを含む。例えば、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ１は、第１の投薬サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとし、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ２は、第１の投薬サイクルの８日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとし、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ３は、第１の投薬サイクルの１５日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとする。いくつかの態様では、方法は、第２の投薬サイクルの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に抗ＣＤ２０抗体のＣ２Ｄ１を対象に投与することを含む。例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）のＣ２Ｄ１は、第２の投薬サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとする。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）のＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３及びＣ２Ｄ１のいずれかが、２つの用量に分割され、２つの連続した日の経過にわたって対象に投与され得る。
他の態様では、第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、第２の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ１）、第２の用量（Ｃ２Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ２Ｄ３）を含み、第３の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）の少なくとも第１の用量（Ｃ３Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ３Ｄ２）を含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、合計８用量の抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ１を第１の投薬サイクルの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ２を第１の投薬サイクルの８日目又はその前後（例えば、８日目±１日目）に、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ３を第１の投薬サイクルの１５日目又はその前後（例えば、１５日目±１日目）に投与することを含む。例えば、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ１は、第１の投薬サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとし、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ２は、第１の投薬サイクルの８日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとし、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ３は、第１の投薬サイクルの１５日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとする。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体のＣ２Ｄ１を第２の投薬サイクルの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に、抗ＣＤ２０抗体のＣ２Ｄ２を第２の投薬サイクルの８日目又はその前後（例えば、８日目±１日目）に、抗ＣＤ２０抗体のＣ２Ｄ３を第２の投薬サイクルの１５日目又はその前後（例えば、１５日目±１日目）に対象に投与することを含む。例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）のＣ２Ｄ１は、第２の投薬サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとし、Ｃ２Ｄ２は、第２の投薬サイクルの８日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとし、Ｃ２Ｄ３は、第２の投薬サイクルの１５日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとする。いくつかの態様では、方法は、第３の投薬サイクルの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に抗ＣＤ２０抗体のＣ３Ｄ１を対象に投与し、第３の投薬サイクルの８日目又はその前後（例えば、８日目±１日目）に抗ＣＤ２０抗体のＣ３Ｄ２を対象に投与することを含む。例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）のＣ３Ｄ１は、第３の投薬サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとし、Ｃ３Ｄ２は、第３の投薬サイクルの８日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとする。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）のＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、Ｃ２Ｄ３、Ｃ３Ｄ１及びＣ３Ｄ２のいずれかが、２つの用量に分割され、２つの連続する日の経過にわたって対象に投与される場合がある。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は両方とも同じ日に投与されるものとする。例えば、いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体は両方とも、投薬サイクル１及び２のそれぞれの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に投与されるものとする。他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体は両方とも、投薬サイクル１、２及び３のそれぞれの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に投与されるものとする。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）の前に対象に投与されるものとする。いくつかの態様では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後及び抗ＣＤ２０抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体の投与後の第２の観察期間を更に含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＣＤ２０抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ２０抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ２０抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）が同日に投与されることが予定されている場合、抗ＣＤ２０抗体は１日に投与され、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は次の連続した日に投与されるものとする。したがって、いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の前に対象に投与されるものとする。例えば、抗ＣＤ２０抗体は１日目に投与され、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は２日目に投与されるものとする。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体の投与後及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ２０抗体及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ２０抗体及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
別の態様では、本発明は、再発性又は難治性のＮＨＬを有する対象を処置する方法において使用するためのチラゴルマブ及びリツキシマブであって、該方法は、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブを対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さが２１日間であり、（ａ）各投薬サイクルが、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される単回用量のチラゴルマブを含み、（ｂ）第１の投薬サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のリツキシマブを含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３が、第１の投薬サイクルのそれぞれ、１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与され、（ｃ）第２の投薬サイクルが、第２の投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される単回用量のリツキシマブを更に含み、該投薬レジメンが合計４用量のリツキシマブを含む、チラゴルマブ及びリツキシマブを提供する。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
別の態様では、本発明は、再発性又は難治性のＮＨＬを有する対象を処置する方法において使用するためのチラゴルマブ及びリツキシマブであって、該方法が、少なくとも第１、第２及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブを対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、（ａ）各投薬サイクルは、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される単回用量のチラゴルマブを含み、（ｂ）第１の投薬サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のリツキシマブを含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３が、第１の投薬サイクルのそれぞれ、１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与され、（ｃ）第２の投薬サイクルが、第２の投薬サイクルの１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与される第１の用量（Ｃ２Ｄ１）、第２の用量（Ｃ２Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ２Ｄ３）のリツキシマブを更に含み、（ｄ）第３の投薬サイクルが、第１の用量（Ｃ３Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ３Ｄ２）のリツキシマブを更に含み、Ｃ３Ｄ１及びＣ３Ｄ２を、第３の投薬サイクルのそれぞれ１日目及び８日目、又はそれらの前後に投与し、投薬レジメンが合計８用量のリツキシマブを含む、チラゴルマブ及びリツキシマブを提供する。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
別の態様では、本発明は、癌（例えば、血液癌、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）であって、方法が、少なくとも第１及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）と組み合わせて抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む有効量の医薬を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬を、３週間に１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体を１週間に１回投与する、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を提供する。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
別の態様では、本発明は、癌（例えば、血液癌（例えば、血液癌、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）であって、方法が、少なくとも第１、第２及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）と組み合わせて抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む有効量の医薬を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬を、３週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体を１週間ごとに１回投与する、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を提供する。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
別の態様では、本発明は、癌（例えば、血液癌、例えばリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製における抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）であって、方法が、少なくとも第１及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を含む医薬と組み合わせて有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、３週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体を含む医薬を１週間ごとに１回投与する、抗ＣＤ２０抗体を提供する。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
別の態様では、本発明は、癌（例えば、血液癌、例えばリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製における抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）であって、方法が、少なくとも第１、第２及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を含む医薬と組み合わせて有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を、３週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体を含む医薬を１週間ごとに１回投与する、抗ＣＤ２０抗体を提供する。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
別の態様では、本発明は、癌（例えば、血液癌（例えば、血液癌、例えばリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を有する対象を処置する方法において使用するための医薬の製造又は調製における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０アンタゴニスト抗体（例えば、リツキシマブ）であって、方法が、少なくとも第１及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を含む医薬を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬を、３週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体を含む医薬を１週間ごとに１回投与する、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ２０アンタゴニスト抗体を提供する。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
別の態様では、本発明は、癌（例えば、血液癌、例えばリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を有する対象を処置する方法において使用するための医薬の製造又は調製における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０アンタゴニスト抗体（例えば、リツキシマブ）であって、方法が、少なくとも第１、第２及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を含む医薬を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬を、３週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体を含む医薬を１週間ごとに１回投与する、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ２０アンタゴニスト抗体を提供する。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、６００ｍｇの固定用量である。
いくつかの態様では、有効量の抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は、２５０ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２（例えば、約２５０ｍｇ／ｍ２～約４５０ｍｇ／ｍ２、例えば、約２５０ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、例えば、約３００ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、例えば、約３２５ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、例えば、約３５０ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、例えば、約３５０ｍｇ／ｍ２～約３７５ｍｇ／ｍ２、例えば、約３７５±２ｍｇ／ｍ２、約３７５±１ｍｇ／ｍ２、約３７５±０．５ｍｇ／ｍ２、約３７５±０．２ｍｇ／ｍ２、又は約３７５±０．１ｍｇ／ｍ２、例えば、約３７５ｍｇ／ｍ２）の用量である。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）の有効量は約３７５ｍｇ／ｍ２の用量である。
本発明のいずれかの使用では、（ａ）抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬、（ｂ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を含む医薬、又は（ｃ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を含む医薬は、少なくとも第１及び第２の投薬サイクル（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０又はそれ以上の投薬サイクル）を含む投薬レジメンで投与されるものとする。他の態様では、（ａ）抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬、（ｂ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を含む医薬、又は（ｃ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を含む医薬は、少なくとも第１、第２及び第３の投薬サイクル（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０又はそれ以上の投薬サイクル）を含む投薬レジメンで投与されるものとする。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、（ａ）抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬、（ｂ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を含む医薬、又は（ｃ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を含む医薬の投薬サイクルは、臨床的利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの態様では、各投薬サイクルの長さは、約１８日～２４日（例えば、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間又は２４日間）である。いくつかの実施形態では、投薬サイクルの長さは、約２１日間である。
いくつかの態様では、投薬レジメンの各投薬サイクルは、単回用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）又はその医薬を含む。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）又はその医薬は、各投薬サイクルの約１日目（例えば、１日目±１日目）に投与されるものとする。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）又はその医薬は、各２１日間サイクルの１日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に約６００ｍｇの固定用量で静脈内投与される。別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）又はその医薬は、各２１日間サイクルの２日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に約６００ｍｇの固定用量で静脈内投与される。同様に他の態様では、第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、第２の投薬サイクルは、少なくとも第１の用量（Ｃ２Ｄ１）の抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬を含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、合計４用量の抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬のＣ１Ｄ１を第１の投薬サイクルの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬のＣ１Ｄ２を第１の投薬サイクルの８日目又はその前後（例えば、８日目±１日目）に、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬のＣ１Ｄ３を第１の投薬サイクルの１５日目又はその前後（例えば、１５日目±１日目）に投与することを含む。例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬のＣ１Ｄ１は、第１の投薬サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとし、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ２（例えば、リツキシマブ）又はその医薬は、第１の投薬サイクルの８日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとし、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ３（例えば、リツキシマブ）又はその医薬は、第１の投薬サイクルの１５日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとする。いくつかの態様では、方法は、第２の投薬サイクルの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬のＣ２Ｄ１を対象に投与することを含む。例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）（例えば、リツキシマブ）又はその医薬のＣ２Ｄ１は、第２の投薬サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとする。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）（例えば、リツキシマブ）又はその医薬のＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３及びＣ２Ｄ１のいずれかが、２つの用量に分割され、２つの連続した日の経過にわたって対象に投与され得る。
他の態様では、第１の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、第２の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬の第１の用量（Ｃ２Ｄ１）、第２の用量（Ｃ２Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ２Ｄ３）を含み、第３の投薬サイクルは、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬の少なくとも第１の用量（Ｃ３Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ３Ｄ２）を含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、合計８用量の抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬のＣ１Ｄ１を第１の投薬サイクルの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬のＣ１Ｄ２を第１の投薬サイクルの８日目又はその前後（例えば、８日目±１日目）に、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬のＣ１Ｄ３を第１の投薬サイクルの１５日目又はその前後（例えば、１５日目±１日目）に投与することを含む。例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬のＣ１Ｄ１は、第１の投薬サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとし、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ２（例えば、リツキシマブ）又はその医薬は、第１の投薬サイクルの８日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとし、抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ３（例えば、リツキシマブ）又はその医薬は、第１の投薬サイクルの１５日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとする。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬のＣ２Ｄ１を第２の投薬サイクルの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬のＣ２Ｄ２を第２の投薬サイクルの８日目又はその前後（例えば、８日目±１日目）に、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬のＣ２Ｄ３を第２の投薬サイクルの１５日目又はその前後（例えば、１５日目±１日目）に対象に投与することを含む。例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬のＣ２Ｄ１は、第２の投薬サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとし、抗ＣＤ２０抗体のＣ２Ｄ２（例えば、リツキシマブ）又はその医薬は、第２の投薬サイクルの８日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとし、抗ＣＤ２０抗体のＣ２Ｄ３（例えば、リツキシマブ）又はその医薬は、第２の投薬サイクルの１５日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとする。いくつかの態様では、方法は、第３の投薬サイクルの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬のＣ３Ｄ１を対象に投与し、第３の投薬サイクルの８日目又はその前後（例えば、８日目±１日目）に抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬のＣ３Ｄ２を対象に投与することを含む。例えば、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬のＣ３Ｄ１は、第３の投薬サイクルの１日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとし、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬のＣ３Ｄ２は、第３の投薬サイクルの８日目に３７５ｍｇ／ｍ２の用量で対象に静脈内投与されるものとする。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬のＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、Ｃ１Ｄ３、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２、Ｃ２Ｄ３、Ｃ３Ｄ１及びＣ３Ｄ２のいずれかが、２つの用量に分割され、２つの連続する日の経過にわたって対象に投与される場合がある。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は両方とも同じ日に投与されるものとする。例えば、いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体は両方とも、投薬サイクル１及び２のそれぞれの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に投与されるものとする。他の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体は両方とも、投薬サイクル１、２及び３のそれぞれの１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に投与されるものとする。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）の前に対象に投与されるものとする。いくつかの態様では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後及び抗ＣＤ２０抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体の投与後の第２の観察期間を更に含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＣＤ２０抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ２０抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ２０抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）が同日に投与されることが予定されている場合、抗ＣＤ２０抗体は１日に投与され、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は次の連続した日に投与される。したがって、いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の前に対象に投与される。例えば、抗ＣＤ２０抗体は１日目に投与され得、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は２日目に投与され得る。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体の投与後及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ２０抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ２０抗体及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ２０抗体及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
別の態様では、本発明は、再発性又は難治性のＮＨＬを有する対象を処置する方法に使用するための医薬の製造又は調製におけるチラゴルマブを提供し、該方法は、少なくとも第１及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブと組み合わせて、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを含む医薬を対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、（ａ）各投薬サイクルは、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与されるチラゴルマブを含む単回用量の医薬を含み、（ｂ）第１の投薬サイクルが、リツキシマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３は、第１の投薬サイクルのそれぞれ１日目、８日目及び１５日目又はそれらの前後に投与され、（ｃ）第２の投薬サイクルが、第２の投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される単回用量のリツキシマブを更に含み、該投薬レジメンが合計４用量のリツキシマブを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
別の態様では、本発明は、再発性又は難治性のＮＨＬを有する対象を処置する方法において使用するための医薬の製造又は調製におけるチラゴルマブを提供し、該方法は、少なくとも第１、第２及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを含む医薬を、３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブと組み合わせて対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、（ａ）各投薬サイクルは、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与されるチラゴルマブを含む単回用量の医薬を含み、（ｂ）第１の投薬サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のリツキシマブを含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、第１の投薬サイクルのそれぞれ、１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与され、（ｃ）第２の投薬サイクルは、第１の用量（Ｃ２Ｄ１）、第２の用量（Ｃ２Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ２Ｄ３）のリツキシマブを更に含み、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２及びＣ２Ｄ３は、第２の投薬サイクルのそれぞれ、１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与され、（ｄ）第３の投薬サイクルは、第１の用量（Ｃ３Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ３Ｄ２）のリツキシマブを更に含み、Ｃ３Ｄ１及びＣ３Ｄ２は、第３の投薬サイクルのそれぞれ１日目及び８日目、又はそれらの前後に投与され、投薬レジメンは合計８用量のリツキシマブを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
別の態様では、本発明は、再発性又は難治性のＮＨＬを有する対象を処置する方法に使用するための医薬の製造又は調製におけるリツキシマブを提供し、該方法は、少なくとも第１及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブを含む医薬と組み合わせて、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、（ａ）各投薬サイクルは、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される単回用量のチラゴルマブを含み、（ｂ）第１の投薬サイクルが、リツキシマブを含む医薬の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３は、第１の投薬サイクルのそれぞれ１日目、８日目及び１５日目又はそれらの前後に投与され、（ｃ）第２の投薬サイクルが、第２の投薬サイクルの１日目又はその前後に投与されるリツキシマブを含む単回用量の医薬を更に含み、該投薬レジメンが合計４用量のリツキシマブを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
別の態様では、本発明は、再発性又は難治性のＮＨＬを有する対象を処置する方法において使用するための医薬の製造又は調製におけるリツキシマブを提供し、該方法は、少なくとも第１、第２及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを、３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブを含む医薬と組み合わせて対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、（ａ）各投薬サイクルは、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される単回用量のチラゴルマブを含み、（ｂ）第１の投薬サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のリツキシマブを含む医薬を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、第１の投薬サイクルのそれぞれ、１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与され、（ｃ）第２の投薬サイクルは、第１の用量（Ｃ２Ｄ１）、第２の用量（Ｃ２Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ２Ｄ３）のリツキシマブを含む医薬を更に含み、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２及びＣ２Ｄ３は、第２の投薬サイクルのそれぞれ、１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与され、（ｄ）第３の投薬サイクルは、第１の用量（Ｃ３Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ３Ｄ２）のリツキシマブを含む医薬を更に含み、Ｃ３Ｄ１及びＣ３Ｄ２は、第３の投薬サイクルのそれぞれ１日目及び８日目、又はそれらの前後に投与され、投薬レジメンは合計８用量のリツキシマブを含む医薬を含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
別の態様では、本発明は、再発性又は難治性のＮＨＬを有する対象を処置する方法に使用するための医薬の製造又は調製におけるチラゴルマブ及びリツキシマブを提供し、該方法は、少なくとも第１及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブを含む医薬と組み合わせて、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを含む医薬を対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、（ａ）各投薬サイクルは、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与されるチラゴルマブを含む単回用量の医薬を含み、（ｂ）第１の投薬サイクルが、リツキシマブを含む医薬の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３は、第１の投薬サイクルのそれぞれ１日目、８日目及び１５日目又はそれらの前後に投与され、（ｃ）第２の投薬サイクルが、第２の投薬サイクルの１日目又はその前後に投与されるリツキシマブを含む単回用量の医薬を更に含み、該投薬レジメンが合計４用量のリツキシマブを含む医薬を含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
別の態様では、本発明は、再発性又は難治性のＮＨＬを有する対象を処置する方法において使用するための医薬の製造又は調製におけるチラゴルマブ及びリツキシマブを提供し、該方法は、少なくとも第１、第２及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを含む医薬を、３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブを含む医薬と組み合わせて対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、（ａ）各投薬サイクルは、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与されるチラゴルマブを含む単回用量の医薬を含み、（ｂ）第１の投薬サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のリツキシマブを含む医薬を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３は、第１の投薬サイクルのそれぞれ、１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与され、（ｃ）第２の投薬サイクルは、第１の用量（Ｃ２Ｄ１）、第２の用量（Ｃ２Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ２Ｄ３）のリツキシマブを含む医薬を更に含み、Ｃ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２及びＣ２Ｄ３は、第２の投薬サイクルのそれぞれ、１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与され、（ｄ）第３の投薬サイクルは、少なくとも第１の用量（Ｃ３Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ３Ｄ２）のリツキシマブを含む医薬を更に含み、Ｃ３Ｄ１及びＣ３Ｄ２は、第３の投薬サイクルのそれぞれ１日目及び８日目、又はそれらの前後に投与され、投薬レジメンは合計８用量のリツキシマブを含む医薬を含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。
本明細書に記載の使用のための方法、使用及び組成物のいずれにおいても、対象は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）に対する注入関連反応を有する。そのような態様では、上記方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）のその後の投与の前に抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）及び／又は解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）を対象に投与することを更に含む。
本明細書に記載の使用のための方法、使用及び組成物のいずれにおいても、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）又はその医薬、及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）又はその医薬は、血液癌を有する対象を処置するためのものである。いくつかの態様では、血液癌は骨髄腫である。いくつかの態様では、骨髄腫は、多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの態様では、ＭＭは、再発性又は難治性のＭＭである。いくつかの態様では、対象は、ＭＭのための確立された治療法が適切かつ利用可能でないか、又はそれらの確立された治療法に対して不耐性である反復性又は再発性のＭＭを有する。いくつかの態様では、対象は、少なくとも３つの以前の治療レジメン（例えば、プロテアソーム阻害薬を含有する少なくとも１つの事前レジメン、免疫調節薬を含有する少なくとも１つ、及び抗ＣＤ３８抗体を含有する少なくとも１つを含む）を受けたことがある。いくつかの態様では、測定可能な疾患は、下記の１つ以上を有する対象として定義される。（ａ）血清モノクローナルタンパク質（Ｍタンパク質）≧０．５ｇ／ｄＬ≧５ ｇ／Ｌ）；（ｂ）尿中Ｍタンパク質≧２００ｍｇ／２４時間；及び／又は（ｃ）無血清軽鎖（ＳＦＬＣ）アッセイ：Ｉｎｖｏｌｖｅｄ ＳＦＬＣ≧１０ｍｇ／ｄＬ（≧１００ｍｇ／Ｌ）及び異常ＳＦＬＣ比（＜０．２６又は＞１．６５）。
いくつかの態様では、患者は、総ヘモグロビン≧８ｇ／ｄＬ及び血清クレアチニン≦２．０ｍｇ／ｄＬ及びクレアチニンクリアランス≧３０ｍＬ／分（計算値又は２４時間の尿採取当たり）を有する。いくつかの態様では、対象は、末梢血白血球の２０００／μＬ又は２０％を超える絶対的形質細胞数によって定義されるような原発性又は続発性形質細胞白血病を有しない
本明細書に記載の使用のための方法、使用及び組成物のいずれにおいても、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）又はその医薬、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）又はその医薬は、血液癌を有する対象を処置するためのものである。いくつかの態様では、血液癌はリンパ腫である。いくつかの態様では、リンパ腫は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態において、ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。他の態様では、ＮＨＬは、再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの態様では、対象は、組織学的に実証されたＤＬＢＣＬ又は形質転換ＦＬの病歴を有し、少なくとも２つの以前の全身処置レジメン（例えば、アントラサイクリンを含有する少なくとも１つの事前レジメン、及び抗ＣＤ２０指向性治療を含む少なくとも１つを含む）の後に再発したか又はそれに応答しなかったことがあり、治癒目的又はより高い優先順位の適切な治療法（例えば、標準化学療法、自家ＳＣＴ）が存在しない。いくつかの態様では、対象は、少なくとも一個の二次元的に測定可能な病変（コンピュータ断層撮影［ＣＴ］スキャンによるその最大寸法が１．５ｃｍ超）を有する。他の態様では、対象は、現在ＣＮＳリンパ腫を有していない、又はその病歴を有していない。いくつかの態様では、対象は、総ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ及び血清クレアチニン≦ＵＬＮ又は推定クレアチニンＣＬ≧６０ｍＬ／分を有する。
本明細書中に記載される使用のための方法、使用又は組成物のいずれかにおけるいくつかの態様では、対象は、０又は１である米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）及び１２週間以上の平均余命を有する。いくつかの態様では、対象は、ＡＳＴ及びＡＬＴが正常値の上限（ＵＬＮ）の３倍以下であり、総血清ビリルビンが１．５×ＵＬＮ以下であり、アルカリホスファターゼが２．５×ＵＬＮ以下である。いくつかの態様では、対象は、血小板数≧７５，０００／μＬ及びＡＮＣ≧１０００／μＬを有する。いくつかの態様では、本明細書に記載の使用のための方法、使用又は組成物のいずれかにおいて、対象は、活動性エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染を有していない、又は既知の慢性活動性ＥＢＶ感染を有していない、若しくはその疑いがない。いくつかの態様では、対象はＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であり、及び／又はＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である。いくつかの態様では、対象は、ＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であり、及び／又はＥＢＶ ＰＣＲについて陰性であり、かつＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であり、及び／又はエプスタイン・バー核抗原（ＥＢＮＡ）について陽性である。他の態様では、対象はＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であり、及び／又はＥＢＮＡについて陰性である。いくつかの態様では、患者は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ３８抗体及び／又は抗ＣＤ２０抗体の投与前４週間以内に、化学療法、モノクローナル抗体、放射性イムノコンジュゲート、抗体－薬物コンジュゲート、ホルモン療法及び／又は放射線療法を使用していない。
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法、使用、又は使用のための組成物のいずれかにおいて、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及び抗ＣＤ３８抗体又は抗ＣＤ２０抗体の投与は臨床応答をもたらす。いくつかの態様では、臨床応答は、基準ＯＲＲ、ＤＯＲ及び／又はＰＦＳと比較した、対象の客観的奏効率（ＯＲＲ）、客観的奏効期間（ＤＯＲ）及び／又は無増悪生存期間（ＰＦＳ）における増大である。いくつかの態様では、基準ＯＲＲ、ＤＯＲ、及び／又はＰＦＳは、基準集団に由来し得る。いくつかの態様では、基準集団は、例えば、（ａ）抗ＣＤ３８抗体若しくは抗ＣＤ２０抗体なしで抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を受けた患者の集団、又は（ｂ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体なしで抗ＣＤ３８抗体若しくは抗ＣＤ２０抗体を受けた患者の集団であり得る。いくつかの態様では、ＯＲＲ、ＤＯＲ及びＰＦＳが、国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）基準を使用して評価される。他の態様では、ＯＲＲ、ＤＯＲ及びＰＦＳが、悪性リンパ腫に対するルガーノ応答基準（ルガーノ分類）を使用して評価される。いくつかの態様では、ＯＲＲは、スクリーニング中、サイクル１～２１のそれぞれの間、及び処置の中止時に評価され得る。
本明細書に記載の本発明の治療方法及び使用は、別の態様では、癌（例えば、血液癌（例えば、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、再発性若しくは難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、又は再発性若しくは難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）））を有する対象に、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を投与することを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は３週間ごとに１回投与され、それにより対象を処置する。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、単剤療法として投与する。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、６００ｍｇの固定用量である。
本発明の方法及び使用のいずれにおいても、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、１回以上の投薬サイクル（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０回又はそれ以上の投薬サイクル）を含む投薬レジメンで投与され得る。他の態様では、投薬レジメンは少なくとも９回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の投薬サイクルは、臨床上の利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの態様では、各投薬サイクルの長さは、約１８日～２４日（例えば、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間又は２４日間）である。いくつかの実施形態では、投薬サイクルの長さは、約２１日間である。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各投薬サイクルの約１日目（例えば、１日目±１日目）に投与される。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、約６００ｍｇの固定用量で、各２１日間サイクルの１日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、約６００ｍｇの固定用量で、各２１日間サイクルの２日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後、方法は観察期間を含む。いくつかの態様では、観察期間は、約３０分～約６０分の長さである。観察期間が約６０分である態様では、方法は、観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分で対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含み得る。観察期間が約３０分である態様では、方法は、観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分で対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含み得る。
別の態様では、本発明は、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを対象に投与することによる再発性又は難治性のＭＭを有する対象を処置する方法であって、各投薬サイクルの長さが２１日間であり、各投薬サイクルの１日目又はその前後にチラゴルマブを投与する方法を提供する。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、チラゴルマブは、単剤療法として投与される。
別の態様では、本発明は、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを対象に投与することによる再発性又は難治性のＮＨＬを有する対象を処置する方法であって、各投薬サイクルの長さが２１日間であり、各投薬サイクルの１日目又はその前後にチラゴルマブを投与する方法を提供する。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、チラゴルマブは、単剤療法として投与される。
別の態様では、本発明は、癌（例えば、血液癌（例えば、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、再発性若しくは難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、又は再発性若しくは難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）））を有する対象を処置する方法で使用するための抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を提供し、方法は、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンで有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を対象に投与することを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、３週間ごとに１回投与される。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、単剤療法として投与するものとする。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、６００ｍｇの固定用量である。
本発明の使用のいずれにおいても、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、１回以上の投薬サイクル（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０回又はそれ以上の投薬サイクル）を含む投薬レジメンで投与されるものとする。他の態様では、投薬レジメンは少なくとも９回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の投薬サイクルは、臨床上の利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの態様では、各投薬サイクルの長さは、約１８日～２４日（例えば、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間又は２４日間）である。いくつかの実施形態では、投薬サイクルの長さは、約２１日間である。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各投薬サイクルの約１日目（例えば、１日目±１日目）に投与されるものとする。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）は、各２１日間サイクルの１日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に約６００ｍｇの固定用量で静脈内投与されるものとする。別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、約６００ｍｇの固定用量で、各２１日間サイクルの２日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に静脈内投与するものとする。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後、方法は観察期間を含む。いくつかの態様では、観察期間は、約３０分～約６０分の長さである。観察期間が約６０分である態様では、方法は、観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニストの投与後約３０±１０分で対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含み得る。観察期間が約３０分である態様では、方法は、観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分で対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含み得る。
別の態様では、本発明は、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを対象に投与することを含む再発性又は難治性のＭＭを有する対象を処置する方法で使用するためのチラゴルマブであって、各投薬サイクルの長さが２１日間であり、各投薬サイクルの１日目又はその前後にチラゴルマブを投与する、チラゴルマブを提供する。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、チラゴルマブは、単剤療法として投与されるものとする。
別の態様では、本発明は、再発性又は難治性のＮＨＬを有する対象を処置する方法において使用するためのチラゴルマブであって、方法が、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さが２１日間であり、各投薬サイクルの１日目又はその前後にチラゴルマブを投与する、チラゴルマブを提供する。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、チラゴルマブは、単剤療法として投与される。
別の態様では、本発明は、癌（血液癌（例えば、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性若しくは難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、再発性若しくは難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、又は再発性若しくは難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）））を有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製における有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の使用であって、該方法が、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む有効量の医薬を対象に投与することを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬が３週間ごとに１回投与される使用を提供する。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬は、単剤療法として投与される。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量である。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の有効量は、６００ｍｇの固定用量である。
本発明の使用のいずれにおいても、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬は、１回以上の投薬サイクル（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０回又はそれ以上の投薬サイクル）を含む投薬レジメンで投与される。他の態様では、投薬レジメンは少なくとも９回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を含む医薬の投薬サイクルは、臨床上の利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの態様では、各投薬サイクルの長さは、約１８日～２４日（例えば、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間又は２４日間）である。いくつかの実施形態では、投薬サイクルの長さは、約２１日間である。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）又はその医薬は、各投薬サイクルの約１日目（例えば、１日目±１日目）に投与されるものとする。例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）又はその医薬は、各２１日間サイクルの１日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に約６００ｍｇの固定用量で静脈内投与される。別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）又はその医薬は、各２１日間サイクルの２日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に約６００ｍｇの固定用量で静脈内投与される。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後、方法は観察期間を含む。いくつかの態様では、観察期間は、約３０分～約６０分の長さである。観察期間が約６０分である態様では、方法は、観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分で対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含み得る。観察期間が約３０分である態様では、方法は、観察期間中の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分で対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録することを含み得る。
別の態様では、本発明は、再発性又は難治性のＭＭを有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製におけるチラゴルマブを提供し、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬６００ｍｇを、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンで対象に投与することを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬は、３週間ごとに１回投与される。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、チラゴルマブを含む医薬は、単剤療法として投与される。
別の態様では、本発明は、再発性又は難治性のＮＨＬを有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製におけるチラゴルマブを提供し、該方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬６００ｍｇを、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンで対象に投与することを含み、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含む医薬は、３週間ごとに１回投与される。いくつかの態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、チラゴルマブを含む医薬は、単剤療法として投与される。
本明細書に記載の使用のための方法、使用及び組成物のいずれにおいても、対象は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）に対する注入関連反応を有する。そのような態様では、上記方法は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）のその後の投与の前に抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）及び／又は解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）を対象に投与することを更に含む。
本明細書に記載の使用のための方法、使用及び組成物のいずれにおいても、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）又はその医薬は、血液癌を有する対象を処置するためのものである。
いくつかの態様では、血液癌は骨髄腫である。いくつかの態様では、骨髄腫は、多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの態様では、ＭＭは、再発性又は難治性のＭＭである。いくつかの態様では、対象は、ＭＭのための確立された治療法が適切かつ利用可能でないか、又はそれらの確立された治療法に対して不耐性である反復性又は再発性のＭＭを有する。いくつかの態様では、対象は、少なくとも３つの以前の治療レジメン（例えば、プロテアソーム阻害薬を含有する少なくとも１つの事前レジメン、免疫調節薬を含有する少なくとも１つ、及び抗ＣＤ３８抗体を含有する少なくとも１つを含む）を受けたことがある。いくつかの態様では、測定可能な疾患は、下記の１つ以上を有する対象として定義される。（ａ）血清モノクローナルタンパク質（Ｍタンパク質）≧０．５ｇ／ｄＬ≧５ｇ／Ｌ）；（ｂ）尿中Ｍタンパク質≧２００ｍｇ／２４時間；及び／又は（ｃ）無血清軽鎖（ＳＦＬＣ）アッセイ：Ｉｎｖｏｌｖｅｄ ＳＦＬＣ≧１０ｍｇ／ｄＬ（≧１００ｍｇ／Ｌ）及び異常ＳＦＬＣ比（＜０．２６又は＞１．６５）。
いくつかの態様では、患者は、総ヘモグロビン≧８ｇ／ｄＬ及び血清クレアチニン≦２．０ｍｇ／ｄＬ及びクレアチニンクリアランス≧３０ｍＬ／分（計算値又は２４時間の尿採取当たり）を有する。いくつかの態様では、対象は、末梢血白血球の２０００／μＬ又は２０％を超える絶対的形質細胞数によって定義されるような原発性又は続発性形質細胞白血病を有しない
いくつかの態様では、血液癌はリンパ腫である。いくつかの態様では、リンパ腫は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態において、ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。他の態様では、ＮＨＬは、再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。いくつかの態様では、対象は、組織学的に実証されたＤＬＢＣＬ又は形質転換ＦＬの病歴を有し、少なくとも２つの以前の全身処置レジメン（例えば、アントラサイクリンを含有する少なくとも１つの事前レジメン、及び抗ＣＤ２０指向性治療を含む少なくとも１つを含む）の後に再発したか又はそれに応答しなかったことがあり、治癒目的又はより高い優先順位の適切な治療法（例えば、標準化学療法、自家ＳＣＴ）が存在しない。いくつかの態様では、対象は、少なくとも一個の二次元的に測定可能な病変（コンピュータ断層撮影［ＣＴ］スキャンによるその最大寸法が１．５ｃｍ超）を有する。他の態様では、対象は、現在ＣＮＳリンパ腫を有していない、又はその病歴を有していない。いくつかの態様では、対象は、総ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ及び血清クレアチニン≦ＵＬＮ又は推定クレアチニンＣＬ≧６０ｍＬ／分を有する。
本明細書中に記載される使用のための方法、使用又は組成物のいずれかにおけるいくつかの態様では、対象は、０又は１である米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）及び１２週間以上の平均余命を有する。いくつかの態様では、対象は、ＡＳＴ及びＡＬＴが≦３×ＵＬＮ、総血清ビリルビンが≦１．５×ＵＬＮ、及びアルカリホスファターゼが≦２．５×ＵＬＮである。いくつかの態様では、対象は、血小板数≧７５，０００／μＬ及びＡＮＣ≧１０００／μＬを有する。いくつかの態様では、本明細書に記載の使用のための方法、使用又は組成物のいずれかにおいて、対象は、活動性エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染を有していない、又は既知の慢性活動性ＥＢＶ感染を有していない、若しくはその疑いがない。いくつかの態様では、対象はＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であり、及び／又はＥＢＶ ＰＣＲによって陰性である。いくつかの態様では、対象は、ＥＢＶ ＩｇＭについて陰性であり、及び／又はＥＢＶ ＰＣＲについて陰性であり、かつＥＢＶ ＩｇＧについて陽性であり、及び／又はエプスタイン・バー核抗原（ＥＢＮＡ）について陽性である。他の態様では、対象はＥＢＶ ＩｇＧについて陰性であり、及び／又はＥＢＮＡについて陰性である。いくつかの態様では、患者は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ３８抗体及び／又は抗ＣＤ２０抗体の投与前４週間以内に、化学療法、モノクローナル抗体、放射性イムノコンジュゲート、抗体－薬物コンジュゲート、ホルモン療法及び／又は放射線療法を使用していない。
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法、使用、又は使用のための組成物のいずれかにおいて、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与は臨床応答をもたらす。いくつかの態様では、臨床応答は、基準ＯＲＲ、ＤＯＲ及び／又はＰＦＳと比較した、対象の客観的奏効率（ＯＲＲ）、客観的奏効期間（ＤＯＲ）及び／又は無増悪生存期間（ＰＦＳ）における増大である。いくつかの態様では、基準ＯＲＲ、ＤＯＲ、及び／又はＰＦＳは、基準集団に由来し得る。いくつかの態様では、基準集団は、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体以外の療法（例えば、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）又は抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ））を受けたことがある患者の集団であり得る。いくつかの態様では、ＯＲＲ、ＤＯＲ及びＰＦＳが、国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）基準を使用して評価される。他の態様では、ＯＲＲ、ＤＯＲ及びＰＦＳが、悪性リンパ腫に対するルガーノ応答基準（ルガーノ分類）を使用して評価される。いくつかの態様では、ＯＲＲは、スクリーニング中、サイクル１～２１のそれぞれの間、及び処置の中止時に評価され得る。
ＩＶ．本発明の方法及び使用における使用のための例示的抗体
本発明の使用のための方法、使用及び組成物に従って、癌（例えば、血液癌、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を有する対象（例えば、ヒト）を処置するのに有用な例示的な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ２０抗体及び抗ＣＤ３８抗体が本明細書に記載される。
Ａ．例示的な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体
本発明は、対象（例えば、ヒト）において癌（例えば、血液癌、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を処置するのに有用な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を提供する。
特定の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下から選択される少なくとも１、２、３、４、５、又は６つのＨＶＲを含む：（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び／又は（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴのアミノ酸配列（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｌ３、又は上記ＨＶＲの１つ以上の組合せ、並びに配列番号１～６のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のその変異体。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の１つ、２つ、３つ又は４つの軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）を更に含む：ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧ ＥＲＡＴＩＮＣのアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１（配列番号７）；ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び／又はＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４、又は上記ＦＲの１つ以上の組合せ、並びに配列番号７～１０のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のその変異体。いくつかの態様では、例えば、抗体は、ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１、ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２、ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３、及びＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を更に含む。
いくつかの態様では、上記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれかとしては、（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴのアミノ酸配列（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｌ３が挙げられる。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲの少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つを更に含む：Ｘ１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（式中、Ｘ１はＱ又はＥである）；アミノ酸配列ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲのアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３（配列番号１３）；及び／又はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４、又は上記ＦＲの１つ以上の組合せ、並びに配列番号１１～１４のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のその変異体。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、例えば、以下の重鎖可変領域ＦＲのうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つを更に含み得る：ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；アミノ酸配列ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲのアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３（配列番号１３）；及び／又はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４、又は上記ＦＲの１つ以上の組合せ、並びに配列番号１２～１５のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のその変異体。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。別の態様では、例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲの少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つを更に含み得る：ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；アミノ酸配列ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲのアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３（配列番号１３）；及び／又はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４、又は上記ＦＲの１つ以上の組合せ、並びに配列番号１２～１４及び１６のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のその変異体。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１、ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７）若しくはＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１８）の配列若しくはその配列と少なくとも少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び／又はＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＴＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１９）の配列若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１７若しくはその配列と少なくとも少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び／又は配列番号１９若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、配列番号１８若しくはその配列と少なくとも少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び／又は配列番号１９若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。
別の態様では、抗体ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が提供され、該抗体は、上記いずれかの態様のようなＶＨ及び上記いずれかの態様のようなＶＬを含み、可変ドメイン配列の一方又は両方が翻訳後修飾を含む。
いくつかの態様では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴに加えてウサギＴＩＧＩＴに結合することができる。いくつかの態様では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ及びカニクイザル（カニクイザル）ＴＩＧＩＴの両方に結合することができる。いくつかの態様では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ、カニクイザルＴＩＧＩＴ及びウサギＴＩＧＩＴに結合することができる。いくつかの態様では、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれか１つは、ヒトＴＩＧＩＴ、カニクイザルＴＩＧＩＴ及びウサギＴＩＧＩＴに結合することができるが、マウスＴＩＧＩＴには結合できない。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、約１０ｎＭ以下のＫＤでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約１０ｎＭ以下のＫＤでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する（例えば、約０．１ｎＭ～約１ｎＭのＫＤでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約０．５ｎＭ～約１ｎＭのＫＤでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合し、例えば、約０．１ｎＭ以下のＫＤでヒトＴＩＧＩＴに結合し、約０．５ｎＭ以下のＫＤでカニクイザルＴＩＧＩＴに結合する。）。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、ＴＩＧＩＴに特異的に結合し、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）とのＴＩＧＩＴ相互作用を阻害又は遮断する（例えば、アンタゴニスト抗体は、ＰＶＲへのＴＩＧＩＴ結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害する）。いくつかの態様では、アンタゴニスト抗体は、１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でヒトＰＶＲへのヒトＴＩＧＩＴの結合を阻害又は遮断する（例えば、１ｎＭ～約１０ｎＭ）。いくつかの態様では、アンタゴニスト抗体は、カニクイザルＰＶＲへのカニクイザルＴＩＧＩＴの結合を５０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害又は遮断する（例えば、１ｎＭ～約５０ｎＭ、例えば、１ｎＭ～約５ｎＭ）。
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法又は使用は、ＴＩＧＩＴへの結合について上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれかと競合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を使用又は投与することを含み得る。例えば、方法は、以下の６つのＨＶＲを有する抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体とＴＩＧＩＴへの結合について競合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を投与することを含み得る：（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴのアミノ酸配列（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｌ３が挙げられる。本明細書に記載の方法はまた、上記の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と同じエピトープに結合する単離された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を投与することを含み得る。
特定の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、チラゴルマブ（ＣＡＳ登録番号：１９１８１８５－８４－８）である。アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＭＴＩＧ７１９２Ａとしても既知である。本発明の方法及びその作製方法に有用な抗ＴＩＧＩＴ抗体の例は、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ国際公開第２０１７／０５３７４８号に記載されている。本発明において有用な抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）は、そのような抗体を含有する組成物を含めて、血液癌（例えば、骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を処置するために抗ＣＤ３８抗体又は抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて使用され得る。
上記態様のいずれかによる抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体を含むモノクローナル抗体であり得る。一態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、又はＦ（ａｂ’）２断片である。別の態様では、抗体は、完全長抗体、例えば、インタクトＩｇＧ抗体（例えば、インタクトＩｇＧ１抗体）、又は本明細書で定義されるような他の抗体クラス又はアイソタイプである。
更なる一態様では、上記の態様のいずれかに従う抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体は、以下の節１～６に記載される特徴のいずれかを、単独又は組合せで組み込み得る。
Ｂ．例示的な抗ＣＤ３８抗体
有効量の抗ＣＤ３８抗体を対象に投与することを含む、対象（例えば、ヒト）の癌（例えば、血液癌、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を処置する方法が本明細書で提供される。
特定の態様では、抗ＣＤ３８抗体は、以下から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＨＶＲを含む：（ａ）ＳＦＡＭＳ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び／又は（ｆ）ＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、又は上記１つ以上のＨＶＲの組合せ、並びに配列番号２０～２５のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有するその１つ以上の変異体。
いくつかの態様では、上記の抗ＣＤ３８抗体のいずれかは、（ａ）ＳＦＡＭＳ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は、以下の１つ、２つ、３つ又は４つの軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）を更に含む：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧ ＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び／又はＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４、又は上記ＦＲの１つ以上の組合せ、並びに配列番号２６～２９のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のその変異体。いくつかの態様では、例えば、抗体は、ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧ ＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を更に含む。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲの少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つを更に含む：ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮ（配列番号３０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び／又はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４、又は上記ＦＲの１つ以上の組合せ、並びに配列番号３０～３３のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のその変異体。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は、ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮ（配列番号３０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳのアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２（配列番号３１）；ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は、ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（入れ番号３４）の配列若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び／又はＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰ ＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号３５）の配列若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。別の態様では、抗体ＣＤ３８抗体が提供され、該抗体は、上記いずれかの態様のようなＶＨ及び上記いずれかの態様のようなＶＬを含み、可変ドメイン配列の一方又は両方が翻訳後修飾を含む。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は、ＭＭ細胞の表面のＣＤ３８に結合し、補体依存性細胞傷害、ＡＤＣＣ、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、及びＦｃ架橋によって媒介されるアポトーシスの活性化を介して細胞溶解を媒介し、悪性細胞の枯渇及び全体的な癌負荷の減少をもたらし得る。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体はまた、リボシルシクラーゼ酵素活性の阻害及びＣＤ３８の環状アデノシン二リン酸リボース（ｃＡＤＰＲ）加水分解酵素活性の刺激を介してＣＤ３８酵素活性を調節し得る。特定の態様では、ＣＤ３８に結合する抗ＣＤ３８抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の態様では、抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８とチンパンジーＣＤ３８の両方に結合し得る。
いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法又は使用は、ＣＤ３８に対する結合について上記の抗ＣＤ３８抗体のいずれかと競合する単離された抗ＣＤ３８抗体を使用すること、又は投与することを含む場合がある。例えば、この方法は、以下の６つのＨＶＲを有する抗ＣＤ３８抗体とＣＤ３８への結合について競合する単離された抗ＣＤ３８抗体を投与することを含み得る：（ａ）ＳＦＡＭＳ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。本明細書に記載の方法はまた、上記の抗ＣＤ３８抗体と同じエピトープに結合する単離された抗ＣＤ３８抗体を投与することを含み得る。
特定の態様では、抗ＣＤ３８抗体はダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））である。他の態様では、抗ＣＤ３８抗体は、ＭＯＲ２０２又はイサツキシマブ（ＳＡＲ－６５０９８４）である。本発明の方法及びその作製方法に有用な抗ＣＤ３８抗体の例は、米国特許第７，８２９，６７３号、同第８，２６３，７４６号及び同第８，１５３，７６５当、並びに米国特許出願公開第２０１６００６７２０５号Ａ１に記載されている。本発明において有用な抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）は、そのような抗体を含有する組成物を含めて、血液癌（例えば、骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を処置するために抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と組み合わせて使用され得る。
上記態様のいずれかによる抗ＣＤ３８抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体を含むモノクローナル抗体であり得る。一つの態様では、抗ＣＤ３８抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、又はＦ（ａｂ’）２断片である。別の態様では、抗体は、完全長抗体、例えば、インタクトＩｇＧ抗体（例えば、インタクトＩｇＧ１抗体）、又は本明細書で定義されるような他の抗体クラス又はアイソタイプである。
更なる一態様では、上記の態様のいずれかに従う抗ＣＤ３８抗体は、以下の節１～６に記載される特徴のいずれかを、単独又は組合せで組み込み得る。
Ｃ．例示的な抗ＣＤ２０抗体
有効量の抗ＣＤ２０抗体を対象に投与することを含む、対象（例えば、ヒト）の癌（例えば、血液癌、例えばリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を処置する方法が本明細書で提供される。
特定の態様では、抗ＣＤ２０抗体は、以下から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＨＶＲを含む：（ａ）ＳＹＮＭＨ（配列番号３６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＹＰＧＮＧ ＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＳＴＹＹＧＧ ＤＷＹＦＮＶ（配列番号３８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨのアミノ酸配列（配列番号３９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＡＴＳＮＬＡＳ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び／又は（ｆ）ＱＱＷＴＳＮＰＰＴ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、又は上記ＨＶＲの１つ以上の組合せ、並びに配列番号３６～４１のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のその変異体。
いくつかの態様では、上記の抗ＣＤ２０抗体のいずれかは、（ａ）ＳＹＮＭＨ（配列番号３６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＹＰＧＮＧ ＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＳＴＹＹＧＧ ＤＷＹＦＮＶ（配列番号３８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＡＴＳＮＬＡＳ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＷＴＳＮＰＰＴ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、以下の１つ、２つ、３つ又は４つの軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）を更に含む：ＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣ（配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＦＱＱＫＰＧＳＳＰＫＰＷＩＹ（配列番号４３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＶＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号４４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び／又はＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号４５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４、又は上記ＦＲの１つ以上の組合せ、並びに配列番号４２～４５のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のその変異体。いくつかの態様では、例えば、抗体は、ＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣ（配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＦＱＱＫＰＧＳＳＰＫＰＷＩＹ（配列番号４３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＶＰＶＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号４４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；ＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号４５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を更に含む。
いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲの少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つを更に含む：ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴのアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（配列番号４６）；ＷＶＫＱＴＰＧＲＧＬＥＷＩＧのアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２（配列番号４７）；ＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号４８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び／又はＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳ（配列番号４９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４、又は上記ＦＲの１つ以上の組合せ、並びに配列番号４６～４９のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のその変異体。いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号４６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＶＫＱＴＰＧＲＧＬＥＷＩＧ（配列番号４７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号４８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳ（配列番号４９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。
いくつかの態様では、抗ＣＤ２０抗体は、ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＫＱＴＰＧＲＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＴＹＹＧＧＤＷＹＦＮＶＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳ（配列番号５０）の配列若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、又はＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨＷＦＱＱＫＰＧＳＳＰＫＰＷＩＹＡＴＳＮＬＡＳＧＶＰＶＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＴＳＮＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号５１）の配列若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。
別の態様では、抗体ＣＤ２０抗体が提供され、該抗体は、上記いずれかの態様のようなＶＨ及び上記いずれかの態様のようなＶＬを含み、可変ドメイン配列の一方又は両方が翻訳後修飾を含む。
特定の態様では、抗ＣＤ２０抗体は、悪性Ｂ細胞の表面のＣＤ２０に結合し、補体依存性溶解、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及びＦｃ架橋によって媒介されるアポトーシスの活性化を介してＢ細胞溶解を媒介し、循環Ｂリンパ球の枯渇をもたらし得る。特定の態様では、ＣＤ２０に結合する抗ＣＤ２０抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の態様では、ＣＤ２０に結合する抗ＣＤ２０抗体は、１０ｎＭ未満のＫＤを有する。特定の態様では、結合は、７．５ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１～５ｎＭ、又は１ｎＭ未満のＫＤである。特定の態様では、抗ＣＤ２０抗体は、ヒトＣＤ２０とカニクイザルＣＤ２０の両方に結合し得る。
いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法又は使用は、ＣＤ２０への結合について上記で記載される抗ＣＤ２０抗体のいずれかと競合する単離された抗ＣＤ２０抗体を使用すること、又は、投与することを含む場合がある。例えば、この方法は、以下の６つのＨＶＲを有する抗ＣＤ２０抗体とＣＤ２０への結合について競合する単離された抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み得る：（ａ）ＳＹＮＭＨ（配列番号３６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＹＰＧＮＧ ＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＳＴＹＹＧＧ ＤＷＹＦＮＶ（配列番号３８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＡＴＳＮＬＡＳ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＷＴＳＮＰＰＴ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。本明細書に記載の方法はまた、上記の抗ＣＤ２０抗体と同じエピトープに結合する単離された抗ＣＤ２０抗体を投与することを含み得る。
特定の態様では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））である。他の態様では、抗ＣＤ２０抗体は、Ｙ２Ｂ８又はイブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））である。他の態様では、抗ＣＤ２０抗体はトシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）（ＢＥＸＸＡＲ（商標））である。他の態様では、抗ＣＤ２０抗体は、ｈｕＭａｘ－ＣＤ２０又はオファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））である。本発明の方法及びその作製方法に有用な抗ＣＤ２０抗体の例は、参照により本明細書に明確に組み込まれる、米国特許第５，７３６，１３７号、同第５，５９５，７２１号、同第５，６７７，１８０号；米国特許出願公開第２００３／０２１９４３３号及び米国特許出願公開第２００３／０２１９４３３号；並びに国際公開第０３／００２６０７号に記載されている。本発明において有用な抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）は、そのような抗体を含有する組成物を含めて、血液癌（例えば、リンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を処置するために抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と組み合わせて使用され得る。
上記態様のいずれかによる抗ＣＤ２０抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体を含むモノクローナル抗体であり得る。一つの態様では、抗ＣＤ２０体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、又はＦ（ａｂ’）２断片である。別の態様では、抗体は、完全長抗体、例えば、インタクトＩｇＧ抗体（例えば、インタクトＩｇＧ１抗体）、又は本明細書で定義されるような他の抗体クラス又はアイソタイプである。
更なる一態様では、上記の態様のいずれかに従う抗ＣＤ２０抗体は、以下の節１～６に記載される特徴のいずれかを、単独又は組合せで組み込み得る。
１．抗体親和性
特定の態様では、本明細書で提供される抗体ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ２０抗体、及び／又は抗ＣＤ３８抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、又は０．００１ｎＭ以下（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。
一態様では、ＫＤは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。一態様では、ＲＩＡは、目的の抗体及びその抗原のＦａｂバージョンを用いて実施される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、標識されていない抗原の滴定系列の存在下で、最小濃度の（１２５Ｉ）標識された抗原でＦａｂを平衡化し、次いで、抗Ｆａｂ抗体でコーティングされたプレートで結合した抗原を捕捉することによって測定される（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい）。アッセイの条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍＬの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンで２～５時間、室温（およそ２３℃）でブロッキングする。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ＃２６９６２０）中で、１００ｐＭ又は２６ｐＭの［１２５Ｉ］－抗原を、関心のあるＦａｂの連続希釈物と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９（１９９７）における抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ－１２の評価と一致する）。次いで、関心のあるＦａｂを一晩インキュベートする；しかしながら、平衡に達することを達するために、インキュベーションをより長い期間（例えば、約６５時間）継続してもよい。その後、混合物は、室温でのインキュベーションのためのキャプチャプレートに移される（例えば、１時間）。次いで、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中の０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０（商標）、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートを１０分間、ＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）上で計数する。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイでの使用のために選択する。
別の態様によれば、ＫＤは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いたアッセイは、固定化抗原ＣＭ５チップを用いて２５℃で約１０応答単位（ＲＵ）で実施する。一態様では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）は、供給業者の指示に従って、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化される。抗原を、ｐＨ４．８の１０ｍＭの酢酸ナトリウムによって、５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈した後、５μｌ／分の流速でインジェクトし、カップリングされたタンパク質のおよそ１０応答ユニット（ＲＵ）を達成する。抗原のインジェクション後、１Ｍのエタノールアミンをインジェクトして、未反応基をブロックする。キネティクス測定のために、Ｆａｂ（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ）の２倍段階希釈物（０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を有するＰＢＳ中）を、２５℃で、およそ２５μＬ／分の流速でインジェクトする。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を、会合センサグラム及び解離センサグラムを同時に適合することによって、単純１対１Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ第３．２版）を使用して計算する。平衡解離定数（ＫＤ）は、比ｋｏｆｆ／ｋｏｎとして計算される。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい。オン速度が上記の表面プラズモン共鳴アッセイによって１０６Ｍ－１ｓ－１を超える場合、このオン速度は、撹拌されたキュベットを備えるストップトフロー装着分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又は８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計において測定される、漸増濃度の抗原の存在下で、２５℃でのＰＢＳ（ｐＨ７．２）中の２０ｎＭ抗－抗原抗体（Ｆａｂ型）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加又は減少を測定する、蛍光クエンチ技法を使用することによって、判定することができる。
２．抗体断片
特定の態様では、本明細書で提供される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ２０抗体、及び／又は抗ＣＤ３８抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片、及び以下に記載する他の断片が挙げられるがこれらに限定されない。特定の抗体断片の総説としては、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の参照には、例えばＰｌｕｃｋｔｈｕｅｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい；また、国際公開第９３／１６１８５号を参照されたい；及び米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を構成し、かつインビボ半減期を増加させたＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の議論については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
ダイアボディは、二価又は二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）；ａｎｄ Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディはまた、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）においても説明されている。
シングルドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全て又は一部又は軽鎖可変ドメインの全て又は一部を含む抗体断片である。特定の態様では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ例えば、米国特許第６，２４８，５１６号Ｂ１を参照されたい）。
抗体断片は、本明細書に記載されているように、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、及び組換え宿主細胞（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）又はファージ）による生産を含むがこれらに限定されない様々な技術によって作製することができる。
３．キメラ抗体及びヒト化抗体
特定の態様では、本明細書で提供される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ２０抗体、及び／又は抗ＣＤ３８抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４））に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類に由来する可変領域）とヒト定常領域を含む。更なる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のそれから変化させられた「クラス切り替え」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
特定の態様では、キメラ抗体はヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体が、親の非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低下させるためにヒト化される。通常、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えばＣＤＲ（又はその一部）が非ヒト抗体に由来する１つ以上の可変ドメインを含み、ＦＲ（又はその一部）はヒト抗体配列に由来する。必要に応じて、ヒト化抗体はまた、ヒト定常領域の少なくとも一部を含む。いくつかの態様では、ヒト化抗体中のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性又は親和性を回復又は改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）からの対応する残基で置換される。
ヒト化された抗体及びその作製方法については、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）で総説され、更に以下に記載される：Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３（１９８９）；米国特許第５，８２１，３３７号、第７，５２７，７９１号、第６，９８２，３２１号及び第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４（２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）グラフトの記述）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（１９９１）（リサーフェシングについての記述）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０（２００５）（ＦＲシャッフルについての記述）；並びにＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０（２０００）（ＦＲシャッフルの「ガイド付き選択アプローチの記述）。
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない：「ベストフィット」法を用いて選択されたフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）；軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；ａｎｄ Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域又はヒト生殖細胞フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照されたい）；及びＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照されたい）。
４．ヒト抗体
特定の態様では、本明細書で提供される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ２０抗体、及び／又は抗ＣＤ３８抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を使用して作製することができる。ヒト抗体は一般的に、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。
ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答して、インタクトなヒト抗体又はヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製することができる。このような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座に取って代わるヒト免疫グロブリン遺伝子座の全て又は一部を含むか、又は染色体外に存在するか、又は動物の染色体にランダムに統合されている。そのようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般的に不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の総説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５（２００５）を参照されたい。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号；ＨｕＭａｂ（登録商標）技術を記載する米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許第７，０４１，８７０号；及び、ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（登録商標）技術を記載する米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい。このような動物によって生成されたインタクトな抗体からのヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、更に改変されてもよい。
また、ヒト抗体は、ハイブリドーマを用いた方法で作製することができる。ヒトモノクローナル抗体を産生するためのヒト骨髄腫細胞株及びマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照されたい）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体もまた、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）に記載されている。更なる方法は、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載する）、及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５－２６８（２００６）（ヒト－ヒトハイブリドーマを記載する）を含む。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５－９１（２００５）にも記載されている。
ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても作製され得る。その後、そのような可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせられ得る。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。
５．ライブラリ由来の抗体
本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ２０抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体は、所望の活性（複数可）を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当技術分野で知られている。そのような方法については、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）で概説し、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１－１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）に更に記載されている。
ある特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別個にクローニングされ、ファージライブラリ中でランダムに再結合され、次いで、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３－４５５（１９９４）に記載されているように抗原結合ファージのスクリーニングを行うことができる。ファージは、典型的には、抗体断片を一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片又はＦａｂ断片のいずれかとしてディスプレイする。免疫源からのライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。代替的に、ナイーブレパートリは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１２：７２５－７３４（１９９３）によって記載されているように、免疫化を行わずに、広範囲の非自己抗原及びまた自己抗原に対する抗体の単一の供給源を提供するために、（例えば、ヒトから）クローン化することができる。最後に、ナイーブライブラリは、幹細胞から再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダムな配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、非常に可変的なＣＤＲ３領域をコードし、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８（１９９２）に記載されているように、インビトロで再配列を達成することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載する特許公報としては、例えば：米国特許第５，７５０，３７３号、並びに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ２０抗体、及び／又はヒト抗体ライブラリから単離された抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片は、本明細書ではヒト抗体又はヒト抗体断片とみなされる。
６．抗体変異体
特定の態様では、本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ２０抗体、及び／又は抗ＣＤ３８抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。本明細書で詳細に記載されるように、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ２０抗体、及び／又は抗ＣＤ３８抗体は、所望の構造的及び機能的特性に基づいて最適化され得る。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を向上させることが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されてもよい。このような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組合せは、最終的な構築物が所望の特性、例えば抗原結合性を有することを条件として、最終的な構成体に到達するために行うことができる。
Ｉ．置換、挿入及び欠失変異体
特定の態様では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ２０抗体、及び／又は抗ＣＤ３８抗体の変異体が提供される。置換による変異導入のための目的の部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表１において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表１において、「例示的な置換」という見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下に更に記載されている通りである。アミノ酸置換は、関心のある抗体に導入して、所望の活性、例えば、抗原結合の保持／改善、免疫原性の低下、又は改善されたＡＤＣＣ又はＣＤＣのためにスクリーニングされた生成物を得ることができる。
Figure 2022521773000001
アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って分類され得る。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
一種の置換変異体は、親抗体（例えば、ヒト化抗体又はヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基の置換を伴う。一般的に、更なる研究のために選択された結果の変異体は、親抗体と比較して特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低下）において修飾（例えば、改善）を有し、及び／又は親抗体の特定の生物学的特性を実質的に保持しているであろう。例示的な置換変異体は、親和性成熟した抗体であり、例えば、本明細書に記載のようなファージディスプレイに基づく親和性成熟技術を用い、簡便に生成されてもよい。簡潔には、１つ以上のＨＶＲ残基が変異を受け、変異体抗体がファージにディスプレイされ、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
変更（例えば、置換）は、抗体親和性を改善するために、例えば、ＨＶＲにおいて行われてもよい。そのような改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で変異を受けるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６（２００８）を参照されたい）、及び／又は抗原と接触する残基内で行われ得、結果として得られる変異体ＶＨ又はＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリからの構築と再選択による親和性成熟化はここに記載されている。（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））親和性成熟のいくつかの態様では、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、又はオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリが作製される。次いで、このライブラリをスクリーニングして、所望の親和性を有する抗体変異体を同定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４～６個の残基）をランダム化する、ＨＶＲ指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニン走査突然変異誘発又はモデリングを使用して、具体的に特定されてもよい。特に、ＣＤＲ－Ｈ３及びＣＤＲ－Ｌ３が、標的にされることが多い。
特定の態様では、置換、挿入、又は欠失は、そのような改変が抗体の抗原に結合する能力を実質的に低減させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的変更（例えば、本明細書に提供される保存的置換）が、ＨＶＲ中に作られてもよい。そのような変化は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であり得る。上に提供される変異体ＶＨ及びＶＬ配列の特定の態様では、各ＨＶＲは、変化していないか、又は１つ、２つ若しくは３つ以下のアミノ酸置換を含むかのいずれかである。
変異導入の標的となり得る抗体の残基又は領域を同定するための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５に記載されているように「アラニンスキャニング変異導入」と呼ばれる。この方法では、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定するために、残基又は標的残基群（例えば、荷電残基、例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ及びＧｌｕ）が同定され、中性又は負に荷電したアミノ酸（例えば、アラニン又はポリアラニン）によって置き換えられる。更なる置換が、初期置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸位置に導入されてもよい。あるいは、又は加えて、抗体と抗原との間の接点を特定するための抗原－抗体複合体の結晶構造。そのような接触残基及び隣接残基は、置換の候補として標的とされるか、又は除去されてもよい。変異体は、所望の特性を有するか否かを判定するためにスクリーニングされてもよい。
アミノ酸配列挿入には、１個の残基から１００個以上の残基を含むポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端及び／又はカルボキシル末端融合、並びに１個又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入変異体には、抗体のＮ末端又はＣ末端と酵素（例えば、ＡＤＥＰＴの場合）又は抗体の血清半減期を増加させるポリペプチドとの融合が含まれる。
ＩＩ．グリコシル化変異体
特定の態様では、本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ２０抗体、及び／又は抗ＣＤ３８抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少させるように変更することができる。本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ２０抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ以上のグリコシル化部位を作り出すか又は除去するように、アミノ酸配列を変化させることによって、簡便に達成されることができる。
抗体がＦｃ領域を構成する場合、抗体に付着している糖質を変化させてもよい。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に結合される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、並びに二分岐型オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれ得る。いくつかの態様では、本発明の抗体中のオリゴ糖の改変は、ある特定の改良された特性を有する抗体変異体を作成するために行われる。
一態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ２０抗体、及び／又は抗ＣＤ３８抗体の変異体は、Ｆｃ領域に（直接的又は間接的に）付着したフコースを欠く炭水化物構造を有するものが提供される。このような抗体中のフコースの量は、例えば、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％、又は２０％～４０％であってもよい。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されているように、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析法によって測定されたように、Ａｓｎ２９７（例えば、複合体構造、ハイブリッド構造、及び高マンノース構造）に付着した全ての糖鎖構造の合計に対するＡｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域の約２９７位に位置するアスパラギン残基を指す（Ｆｃ領域残基のＥＵ番号付け）；ただし、Ａｓｎ２９７はまた、抗体のマイナーな配列変化のために、位置２９７の上流又は下流、すなわち位置２９４と３００の間の約±３個のアミノ酸に位置していてもよい。このようなフコシル化変異体は、ＡＤＣＣの機能を改善している可能性がある。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；同第２００４／００９３６２１号（協和発酵工業株式会社）を参照されたい。「脱フコシル化」又は「フコース欠乏」抗体変異体に関する刊行物の例としては：米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。デフコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化を欠損するＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号Ａ１，Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；及び国際公開第２００４／０５６３１２号Ａ１，Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，特に実施例１１）、及びノックアウト細胞株、例えばα－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；及び国際公開第２００３／０８５１０７号を参照されたい）。
上記を考慮して、いくつかの態様では、本発明の方法は、非グリコシル化部位変異を含む抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））及び／又は抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）若しくは抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の変異体を、分割された用量漸増投薬レジメンの状況で対象に投与する工程を含む。いくつかの態様では、アグリコシル化部位変異は、抗体のエフェクター機能を低下させる。いくつかの態様では、非グリコシル化部位変異は置換変異である。いくつかの態様では、二重特異性抗体は、エフェクター機能を低下させるＦｃ領域における置換変異を含む。いくつかの態様では、置換変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７、Ｌ２３４、Ｌ２３５、及び／又はＤ２６５（ＥＵ番号付け）におけるものである。いくつかの態様では、置換変異は、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、及びＰ３２９Ｇからなる群から選択される。いくつかの事例において、置換変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７におけるものである。具体的な態様では、置換変異はＮ２９７Ａである。
二分されたオリゴ糖類を有する、例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ２０抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体の変異体が更に提供される。そのような抗体変異体は、低減されたフコシル化及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有していてもよい。そのような抗体変異体の例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）；及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ）に記載されている。Ｆｃ領域に付着したオリゴ糖の少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体変異体も提供される。このような抗体変異体は、ＣＤＣの機能を改善している可能性がある。このような抗体変異体は、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．）；国際公開第１９９８／５８９６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）；及び国際公開第１９９９／２２７６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。
ＩＩＩ．Ｆｃ領域変異体
特定の態様では、本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、及び／又は抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）のＦｃ領域に１つ以上のアミノ酸修飾を導入し、それによってＦｃ領域変異体を生成する（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号を参照されたい）。Ｆｃ領域変異体は、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。
特定の態様では、、本発明は、いくつかの、しかし全てではないがエフェクター機能を有する抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ２０抗体、又は抗ＣＤ３８抗体変異体を企図しており、これは、抗体のインビボでの半減期が重要であるが、特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣ等）が不要であるか、又は劇症的である用途には望ましい候補とするものである。ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の低下／消失を確認するために、インビトロ及び／又はインビボの細胞毒性アッセイを実施することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠いている（そのため、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持することを確認することができる。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞は、Ｆｃ（ＲＩＩＩのみを発現するが、一方で単球は、Ｆｃ（ＲＩ、Ｆｃ（ＲＩＩ、及びＦｃ（ＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲの発現については、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３（１９８６））及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９－１５０２（１９８５）；５，８２１，３３７（ｓｅｅ Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）を参照されたい）に記載されている。代替的に、非放射性アッセイ法を採用してもよい（ＡＣＴＩ（商標）フローサイトメトリー用非放射性細胞傷害性試験法（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）、及びＣＹＴＯＴＯＸ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性試験法（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核球（ＰＢＭＣ：ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ）及びナチュラルキラー（Ｎａｔｕｒａｌ Ｋｉｌｌｅｒ：ＮＫ）細胞が挙げられる。代替的又は追加的に、関心のある分子のＡＤＣＣ活性は、インビボ、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されているような動物モデルで評価することができる。また、抗体がＣ１ｑに結合することができず、ＣＤＣ活性を欠いていることを確認するために、Ｃ１ｑ結合アッセイを実施してもよい。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号及び同第２００５／１００４０２号のＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するため、ＣＤＣアッセイを実施してもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５－１０５２（２００３）；及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８－２７４３（２００４）を参照されたい）。ＦｃＲｎ結合及びインビボクリアランス／半減期の判定はまた、当技術分野で公知の方法を使用して行うことができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）を参照されたい）。
エフェクター機能が低下した抗体には、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７及び３２９の１つ以上が置換されたものが含まれる（米国特許第６，７３７，０５６号及び同第８，２１９，１４９号）。このようなＦｃ変異体には、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７、及び３２７のうちの２つ以上のアミノ酸位置で置換されたＦｃ変異体が含まれ、残基２６５及び２９７がアラニンに置換された、いわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体が含まれる（米国特許第７，３３２，５８１号及び同第８，２１９，１４９号）。
特定の態様では、抗体中の野生型ヒトＦｃ領域の位置３２９のプロリンは、Ｆｃのプロリン３２９とＦｃｇＲＩＩＩ（Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．：Ｎａｔｕｒｅ ４０６，２６７－２７３（２０ Ｊｕｌ．２０００））のトリプトファン残基Ｔｒｐ８７及びＴｒｐ１１０との間に形成されるＦｃ／Ｆｃ．γ．受容体界面内のプロリンサンドイッチを破壊するのに十分な大きさのアミノ酸残基、又はグリシン若しくはアルギニンで置換される。特定の態様では、抗体は、少なくとも１つのアミノ酸置換を更に含む。１つの態様では、更なるアミノ酸置換は、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、又はＰ３３１Ｓであり、更に別の態様では、少なくとも１つの更なるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、又はヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号を参照されたい）であり、また更に別の態様では、少なくとも１つの更なるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇである。
ＦｃＲへの結合が改善又は減少した特定の抗体変異体が記載されている。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；国際公開第２００４／０５６３１２号，及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照されたい。）
特定の態様では、抗体変異体は、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／又は３３４位（残基のＥＵ番号付け）での置換を有するＦｃ領域を含む。
いくつかの態様では、例えば米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されているように、Ｃ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の変化（すなわち向上又は低下のいずれか）をもたらすＦｃ領域内で変化が起こる。
半減期が増大し、母体ＩｇＧを胎児に移入する役割を果たす新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））への結合が向上した抗体が、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４号Ａ１（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載されている。それらの抗体は、Ｆｃ領域とＦｃＲｎとの結合を改善する１つ以上の置換をその中に有するＦｃ領域を含む。このようなＦｃ変異体としては、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４又は４３４のうち１つ以上における置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を伴うもの（米国特許第７，３７１，８２６号）が挙げられる。
Ｆｃ領域の変異体の他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）；米国特許第５，６４８，２６０号；米国特許第５，６２４，８２１号；及び国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。
いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び／又は抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）は、Ｎ２９７Ｇ変異を含むＦｃ領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び／又は抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）は、１つ以上の重鎖定常ドメインを含み、１つ以上の重鎖定常ドメインは、第１のＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２２）ドメイン、及び第２のＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される。いくつかの態様では、１つ以上の重鎖定常ドメインの少なくとも１つは、別の重鎖定常ドメインと対になっている。いくつかの態様では、ＣＨ３１及びＣＨ３２ドメインはそれぞれ、突起又は空洞を構成し、ＣＨ３１ドメインにおける突起又は空洞が、ＣＨ３２ドメインにおける空洞又は突起にそれぞれ位置決め可能である。いくつかの態様では、ＣＨ３１及びＣＨ３２ドメインは、当該突起と空洞との間の界面で会合する。いくつかの態様では、ＣＨ２１及びＣＨ２２ドメインはそれぞれ、突起又は空洞を構成し、ここで、ＣＨ２１ドメインにおける突起又は空洞が、ＣＨ２２ドメインにおける空洞又は突起にそれぞれ位置決め可能である。他の態様では、ＣＨ２１及びＣＨ２２ドメインは、上記突起と空洞との間の界面で会合する。いくつかの態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び／又は抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）は、ＩｇＧ１抗体である。
ＩＶ．システイン操作抗体変異体
特定の態様では、システイン操作された抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ２０抗体、及び／又は抗ＣＤ３８抗体、例えば、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換された 「チオＭＡｂ」を作製することが望ましい。特定の態様では、置換された残基は、抗体の利用しやすい部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書に更に記載されるように、抗体を薬物部位又はリンカー薬物部位等のような他の部位にコンジュゲートしてイムノコンジュゲートを作成するために使用することができる。特定の態様では、任意の１つ以上の以下の残基をシステインで置換する：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔナンバリング）、重鎖のＡ１１８（ＥＵナンバリング）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵナンバリング）。システイン人工抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されているように生成することができる。
Ｖ．抗体誘導体
特定の態様では、本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体又はその変異体（例えば、チラゴルマブ））、本発明の抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、及び／又は本発明の抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ又はその変異体）は、当技術分野で公知であり容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含むように更に修飾される。抗体の誘導体化に適した部位としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、及びこれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐していても、分岐していなくてもよい。抗体に付着しているポリマーの数は様々であり、複数のポリマーが付着している場合には、それらは同じ分子であっても、異なった分子であってもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び／又はタイプは、限定するものではないが、改良される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が定義された条件下で治療に使用されるかどうか等の考慮事項に基づいて決定することができる。
別の態様では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体と非タンパク質性部分との抱合体が提供される。一態様では、非タンパク質性部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第１０２巻、第１１６００～１１６０５頁（２００５年））。放射線は、任意の波長であってもよく、通常の細胞に害を与えないが、抗体非保護性部位に近位の細胞が死滅する温度まで非保護性部位を加熱する波長を含むが、これらに限定されない。
組換え生産方法
本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び／又は抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，８１６，５６７号に記載されるように、組換え方法及び組成物を使用して産生され得る。
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ２０抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体の組換え産生のため、抗体をコードする核酸を単離し、宿主細胞における更なるクローニング及び／又は発現のために１つ以上のベクターに挿入する。そのような核酸は、従来の手順（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）を使用して容易に単離され、配列決定され得る。
抗体コード化ベクターのクローニング又は発現のための好適な宿主細胞には、本明細書に記載の原核細胞又は真核細胞が含まれる。例えば、抗体は、特に糖鎖修飾やＦｃエフェクター機能を必要としない場合には、細菌中で産生されてもよい。バクテリアにおける抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照。（Ｅ．ｃｏｌｉにおける抗体断片の発現を記載するＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５－２５４も参照されたい）発現後、本発明の抗体は、細菌細胞ペーストから可溶性画分で単離されてもよく、更に精製されてもよい。
原核生物に加えて、糸状菌や酵母等の真核生物は、抗体をコードするベクターのクローニング又は発現宿主として適しており、その中には、グリコシル化経路が「ヒト化」された菌株や酵母株が含まれ、その結果、部分的又は完全にヒトのグリコシル化パターンを有する抗体が産生される。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４），ａｎｄ Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６）を参照されたい。
また、グリコシル化抗体を発現させるのに適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）に由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。多数のバキュロウイルス株が同定されており、昆虫細胞と組み合わせて使用することができ、特にＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションに使用することができる。
植物細胞培養物も、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物で抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術を記載）を参照されたい。
脊椎動物細胞も、宿主として使用されてもよい。例えば、懸濁物中で成長するように適合した哺乳動物細胞株が有用な場合がある。他の有用な哺乳動物宿主細胞株の非限定的な例は、ＳＶ４０（ＣＯＳ－７）によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株；ヒト胎児性腎株（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載される２９３又は２９３細胞）；ベビーハムスター腎細胞（ｂａｂｙ ｈａｍｓｔｅｒ ｋｉｄｎｅｙ ｃｅｌｌ：ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載されるＴＭ４細胞；サル腎細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎細胞（ＭＤＣＫ）；バッファロラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳癌（ＭＭＴ ０６０５６２）；例えばＭａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載されるＴＲＩ細胞；ＭＲＣ ５細胞；並びにＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、及び骨髄腫細胞株、例えばＹ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０が挙げられる。抗体産生に適した特定の哺乳動物宿主細胞株の総説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）を参照されたい。
イムノコンジュゲート
本発明はまた、化学療法剤若しくは薬物、増殖阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物若しくは動物起源の酵素的に活性な毒素、又はその断片）、又は放射性同位元素等の１つ以上の細胞傷害剤にコンジュゲートされた本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、及び／又は抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）を含むイムノコンジュゲートを提供する。
一態様では、イムノコンジュゲートは抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であり、抗体が、限定されるものではないが、マイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号、及び欧州特許第０４２５２３５号Ｂ１を参照されたい）；モノメチルオーリスタチン薬剤部分ＤＥ及びＤＦ（ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）等のオーリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３号、同第５，７８０，５８８号、及び同第７，４９８，２９８号を参照の）；ドラスタチン；カリケアマイシン又はその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号；Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６－３３４２（１９９３）；ａｎｄ Ｌｏｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２５－２９２８（１９９８））を参照されたい）；ダウノマイシン及びドキソルビシン等のアントラサイクリン（例えばＫｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７－５２３（２００６）；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １６：３５８－３６２（２００６）；Ｔｏｒｇｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１７－７２１（２００５）；Ｎａｇｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：８２９－８３４（２０００）；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：１５２９－１５３２（２００２）；Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６－４３４３（２００２）；及び米国特許第６，６３０，５７９号を参照されたい）；メトトレキサート；ビンデシン；ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、及びオルタタキセル等のタキサン；トリコテセン；並びにＣＣ１０６５を含む１つ以上の薬剤に結合している。
別の実施形態では、イムノコンジュゲートは、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンシンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ－Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセンを含むが、これらに限定されない、酵素的活性毒素又はその断片にコンジュゲートされる、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）及び／又は抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）を含む。
別の態様では、イムノコンジュゲートは、本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）、本明細書に記載の抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、及び／又は放射性原子にコンジュゲートされて放射性抱合体を形成する本明細書に記載の抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）を含む。放射性物質の製造には、様々な放射性同位体が利用可能である。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位元素が挙げられる。放射性物質が検出のために使用される場合、それは、シンチグラフィ研究のための放射性原子、例えばｔｃ９９ｍ又はＩ１２３、又は核磁気共鳴（ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ：ＮＭＲ）イメージング（別名、磁気共鳴イメージング、ＭＲＩ）のためのスピンラベル、例えば再びヨウ素１２３、ヨウ素１３１、インジウム１１１、フッ素１９、炭素１３、窒素１５、酸素１７、ガドリニウム、マンガン又は鉄を含んでいてもよい。
抗体と細胞毒性剤とのコンジュゲートは、例えば、各種の二官能性タンパク質カップリング剤を用いて作製することができる：Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（ジメチルアジピミデートＨＣｌ等）、活性エステル（スベリン酸ジスクシンイミジル等）、アルデヒド（グルタルアルデヒド等）、ビスアジド化合物（ビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン等）、ビス－ジアゾニウム誘導体（ビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミン等）、ジイソシアネート（トルエン２，６－ジイソシアネート等）、及び二活性フッ素化合物（１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン等）。例えば、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８（１９８７）に記載されているように、リシン免疫トキシンを調製することができる。炭素１４標識１－イソチオシアナトベンジル－３－メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＭＸ－ＤＴＰＡ）は、抗体にラジヌクレオチドを共役させるための例示的なキレート剤である。国際公開第９４／１１０２６号を参照されたい。リンカーは、細胞内での細胞傷害性薬物の放出を促進する「開裂性リンカー」であってもよい。例えば、酸－ラビリンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、フォトラビリンカー、ジメチルリンカー又はジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７－１３１（１９９２）；米国特許第５，２０８，０２０号）を使用することができる。
本明細書に記載のイムノコンジュゲート（ｉｍｍｕｎｕｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ）又はＡＤＣは、市販（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ．，Ｕ．Ｓ．Ａから）の、以下のものを含むがこれらに限定されない架橋試薬を用いて調製されたそのようなコンジュゲートを明示的に企図する：ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ－ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、及びスルホ－ＳＭＰＢ、及びＳＶＳＢ（スクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート）が、これらに限定されない。
Ｖ．医薬組成物及び製剤
本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及び抗ＣＤ２０抗体又は抗ＣＤ３８抗体のいずれも、医薬組成物及び製剤に使用することができる。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及び抗ＣＤ２０抗体又は抗ＣＤ３８抗体の医薬組成物及び医薬製剤は、所望の純度を有するそのような抗体を１つ以上の任意の薬学的に許容可能な担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で混合することによって調製することができる。薬学的に許容可能な担体は、一般的に、採用される用量及び濃度において受領者に無毒であり、以下を含むが、これらに限定されるものではない：リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸のような緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド。血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸。単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、又はデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース又はソルビトールのような糖類；ナトリウムのような塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤。本明細書における例示的な薬学的に許容可能な担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）等のヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の介在性薬物分散剤を更に含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、ある特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載される。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰを、１つ以上の更なるグリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と組み合わせる。
例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤としては、米国特許第６，１７１，５８６号及び国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されるものが挙げられ、後者の製剤は、酢酸ヒスチジン緩衝液を含む。
本明細書の製剤はまた、処置される特定の適応症に必要に応じて２以上の活性成分を含んでもよく、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有するものを含んでもよい。例えば、追加の治療剤（例えば、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、及び／又は抗ホルモン剤、例えば、上述の本明細書で言及されているようなもの）を更に提供することが好ましい場合がある。そのような有効成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。
活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルにより、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）内、又はマクロ乳濁液中にも取り込まれ得る。そのような技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
徐放性調製物を調製してもよい。徐放性製剤の好適な例としては、抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透膜性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、例えば、成形品、フィルム、又はマイクロカプセルの形態である。インビボ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌性は、例えば、滅菌ろ過膜を通したろ過によって容易に達成され得る。
ＶＩ．製品及びキット
本発明の別の態様では、上述の障害の処置、予防、及び／又は診断に有用な物質を含有する製品又はキットが提供される。製造品は、容器と、容器上の又は容器に関連付けられたラベル又は添付文書を含む。適切な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、静注溶液袋等が挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、状態を処置、予防、及び／又は診断するのに有効な別の組成物と単独で又は組み合わせて使用される組成物を保持し、無菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、静脈内溶液バッグ又は皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを有するバイアルであってもよい）。
組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体である。ラベル又は添付文書は、組成物が選択された状態（例えば、癌、例えば血液癌、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性若しくは難治性のＭＭ）又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を処置するために使用されることを示す。更に、製造物品は、（ａ）組成物を含む第１の容器を含み、この組成物は本発明の抗体を含み、（ｂ）組成物を含む第２の容器を含み、この組成物は細胞疾患性又は他の治療剤を更に含む。本発明のこの態様における製造物品は、組成物が特定の状態を処置するために使用され得ることを示すパッケージ添付文書を更に含んでいてもよい。あるいは、又は加えて、製造物品は、薬学的に許容可能な緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル溶液及びデキストロース溶液を含む第２の（又は第３の）容器を更に備えていてもよい。他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、注射器等、商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
一態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））と、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）と、血液癌（例えば、骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する対象に、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及び約８ｍｇ／ｋｇ～約２４ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３８抗体を投与する指示を含む添付文書とを備え、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が３週間ごとに１回投与され、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体が、投薬サイクル１～３の各投薬サイクル中に１週間ごとに１回、投薬サイクル４～８の各投薬サイクル中に３週間ごとに１回、及び投薬サイクル９からは４週間ごとに１回投与される、キットが提供される。
別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））と、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）と、ＭＭ（例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する対象に、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び１６ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３８抗体を投与する指示を含む添付文書とを備え、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が３週間ごとに１回投与され、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体が、投薬サイクル１～３のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル４～８のそれぞれの間に３週間ごとに１回、及び投薬サイクル９からは４週間ごとに１回投与される、キットが提供される。
別の態様では、チラゴルマブと、ダラツムマブと、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ、及び１６ｍｇ／ｋｇの用量のダラツムマブを、ＭＭ（例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する対象に投与するための指示を含む添付文書とを備え、各投薬サイクルの長さが２１日間であり、（ａ）チラゴルマブが３週間ごとに１回投与され、（ｂ）ダラツムマブが、投薬サイクル１～３のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル４～８のそれぞれの間に３週間ごとに１回、及び投薬サイクル９からは４週間ごとに１回投与される、キットが提供される。
別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））と、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）と、血液癌（例えば、リンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を有する対象に、少なくとも第１及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及び約２５０ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を投与する指示を含む添付文書とを備え、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、３週間ごとに１回投与され、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体が１週間ごとに１回投与される、キットが提供される。
別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））と、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）と、リンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ）を有する対象に、少なくとも第１及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を投与する指示を含む添付文書を備え、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、（ａ）各投薬サイクルは、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される単回用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含み、（ｂ）第１の投薬サイクルは、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗ＣＤ２０抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３が、第１の投薬サイクルのそれぞれ、１日目、８日目及び１５日目又はそれらの前後に投与され、（ｃ）第２の投薬サイクルは、第２の投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される単回用量の抗ＣＤ２０抗体を更に含み、該投薬レジメンが合計４用量の抗ＣＤ２０抗体を含む、キットが提供される。
別の態様では、チラゴルマブと、リツキシマブと、リンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ）を有する対象に、少なくとも第１及び第２の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブを投与する指示を含む添付文書を備え、各投薬サイクルの長さが２１日間であり、（ａ）各投薬サイクルが、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される単回用量のチラゴルマブを含み、（ｂ）第１の投薬サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のリツキシマブを含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３が、第１の投薬サイクルのそれぞれ、１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与され、（ｃ）第２の投薬サイクルが、第２の投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される単回用量のリツキシマブを更に含み、該投薬レジメンが合計４用量のリツキシマブを含む、キットが提供される。
別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））と、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）と、血液癌（例えば、リンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を有する対象に、少なくとも第１、第２及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及び約２５０ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を投与する指示を含む添付文書とを備え、（ａ）抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が３週間ごとに１回投与され、（ｂ）抗ＣＤ２０抗体が１週間ごとに１回投与される、キットが提供される。
別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））と、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）と、リンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ）を有する対象に、少なくとも第１、第２及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び３７５ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を投与する指示を含む添付文書を備え、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、（ａ）各投薬サイクルが、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される単回用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含み、（ｂ）第１の投薬サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）の抗ＣＤ２０抗体を含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３が、第１の投薬サイクルのそれぞれ、１日目、８日目及び１５日目又はそれらの前後に投与され、（ｃ）第２の投薬サイクルが、第２の投薬サイクルのそれぞれ、１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与される第１の用量（Ｃ２Ｄ１）、第２の用量（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ２Ｄ３）の抗ＣＤ２０抗体を更に含み、（ｄ）第３の投薬サイクルが、第３の投薬サイクルのそれぞれ、１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与される第１の用量（Ｃ３Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ３Ｄ２）の抗ＣＤ２０抗体を更に含み、該投薬レジメンが合計８用量の抗ＣＤ２０抗体を含む、キットが提供される。
別の態様では、チラゴルマブと、リツキシマブと、リンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ）を有する対象に、少なくとも第１、第２及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブを投与する指示を含む添付文書を備え、各投薬サイクルの長さが２１日間であり、（ａ）各投薬サイクルが、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される単回用量のチラゴルマブを含み、（ｂ）第１の投薬サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のリツキシマブを含み、Ｃ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２、及びＣ１Ｄ３が、第１の投薬サイクルのそれぞれ、１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与され、（ｃ）第２の投薬サイクルが、第２の投薬サイクルのそれぞれ、１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与される第１の用量（Ｃ２Ｄ１）、第２の用量（Ｃ２Ｄ２）、及び第３の用量（Ｃ２Ｄ３）のリツキシマブを更に含み、（ｄ）第３の投薬サイクルが、第３の投薬サイクルのそれぞれ、１日目及び８日目、又はそれらの前後に投与される第１の用量（Ｃ３Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ３Ｄ２）のリツキシマブを更に含み、該投薬レジメンが合計８用量のリツキシマブを含む、キットが提供される。
別の態様では、本発明は、本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））と、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）と、本明細書に開示される方法のいずれかに従って対象の癌（例えば、血液癌、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を処置するために抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体を使用するための説明書を含む添付文書とを備えるキットを特徴とする。
別の態様では、本発明は、本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））と、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）と、本明細書に開示される方法のいずれかに従って対象の癌（例えば、血液癌、例えばリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、又は再発性若しくは難治性の濾胞性リンパ腫））を処置するために抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ２０抗体を使用するための説明書を含む添付文書を備えるキットを特徴とする。上記態様のいずれにおいても、対象は、例えば、ヒトであり得る。本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ２０抗体又は抗ＣＤ３８抗体のいずれかがキットに含まれ得ることが特に企図される。
別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））と、血液癌（例えば、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、再発性若しくは難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、又は再発性若しくは難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ））を有する対象に、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を投与する指示を含む添付文書とを備え、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が３週間ごとに１回投与される、キットが提供される。
別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））と、ＭＭ（例えば、再発性若しくは難治性のＭＭ）を有する対象に、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を投与する指示を含む添付文書とを備え、各投薬サイクルの長さが２１日間であり、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が３週間ごとに１回投与される、キットが提供される。
別の態様では、チラゴルマブと、ＭＭ（例えば、再発性若しくは難治性のＭＭ）を有する対象に、６００ｍｇの固定用量で、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンでチラゴルマブを投薬する指示書を含む添付文書とを備え、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、チラゴルマブは３週間ごとに１回投与される、キットが提供される。いくつかの態様では、説明書は、チラゴルマブが単剤療法として投与されることを更に示し得る。
別の態様では、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））と、ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を有する対象に、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を投与する指示を含む添付文書とを備え、各投薬サイクルの長さが２１日間であり、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が３週間ごとに１回投与される、キットが提供される。
別の態様では、チラゴルマブと、ＮＨＬ（例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ）を有する対象に、６００ｍｇの固定用量で、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンでチラゴルマブを投薬する指示書を含む添付文書とを備え、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、チラゴルマブは３週間ごとに１回投与される、キットが提供される。いくつかの態様では、説明書は、チラゴルマブが単剤療法として投与されることを更に示し得る。
別の態様では、本発明は、本発明の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））と、本明細書に開示される方法のいずれかに従って対象の癌（例えば、血液癌、例えば、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、再発性若しくは難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、又は再発性若しくは難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）））を処置するために抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を使用するための説明書を含む添付文書とを備えるキットを特徴とする。上記態様のいずれにおいても、対象は、例えば、ヒトであり得る。本明細書に記載の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のいずれかがキットに含まれ得ることが特に企図される。
ＶＩＩ．実施例
以下は、本発明の方法の実施例である。先に与えた一般的な説明を考慮すると、種々の他の態様が実施されてもよいことが理解される。
実施例１．血液癌患者における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体単独、又は抗ＣＤ３８抗体若しくは抗ＣＤ２０抗体との併用の有効性
血液癌（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）（例えば、再発性若しくは難治性のＭＭ）又は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、再発性若しくは難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）又は濾胞性リンパ腫（ＦＬ））を有する患者における、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）又は抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）と組み合わせた抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、チラゴルマブ））による処置の有効性及び安全性を評価するために、患者を第Ｉａ／Ｉｂ相非盲検国際多施設試験に登録する。
組み入れ／除外基準
適格となるには、患者はインフォームドコンセント用紙に署名しなければならず、署名時に１８歳以上でなければならず、試験のプロトコルを遵守する能力を有していなければならず、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが０又は１でなければならず、平均余命が１２週間以上でなければならない。以前の抗癌療法からの有害事象を経験した患者は、任意のグレードの脱毛、白斑及び食欲不振を除いて、グレード１以下に回復していなければならず、末梢感覚又は運動神経障害、及び補充療法で管理される内分泌障害はグレード２以下まで回復していなければならない。
患者はまた、ＡＳＴ及びＡＬＴが正常値の上限（ＵＬＮ）の３倍以下であり、総血清ビリルビンがＵＬＮの１．５倍以下でなければならない。患者はまた、アルカリホスファターゼが２．５×ＵＬＮ以下でなくてはならない。実証された肝臓又は骨転移を有する患者は、５×ＵＬＮ以下のアルカリホスファターゼを有し得る。患者はまた、試験処置の最初の投与前の１４日間に輸血なしで血小板数≧７５，０００／μＬ、及び絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１０００／μＬを有していなければならない。
患者は、評価に必要であり、プロトコルに詳述されてる、骨髄生検及び吸引試料を提供することに更に同意しなければならない。
妊娠の可能性のある女性は、処置期間中、及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ）の最終投与後５ヶ月間、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ドラツムマブ）の最終投与後３ヶ月間、及び抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）の最終投与後１２ヶ月間のいずれか遅い方の年間１％未満の失敗率で、異性間性交を控えること又は避妊方法を使用することに同意しなければならない。
女性は、月経後であり、閉経後の状態（連続≧１２ヶ月の閉経以外の特定された原因のない無月経）に達しておらず、手術（すなわち、卵巣、卵管、及び／又は子宮の除去）又は治験責任医師によって決定される別の原因（例えば、ミュラー管無発生）のために永久に不妊ではない場合、妊娠可能性があるとみなされる。出産可能性の定義は、地域のガイドライン又は規制との整合に適合させることができる。
年間失敗率＜１％の避妊方法の例としては、両側卵管結紮術、男性の不妊手術、排卵を阻害するホルモン避妊具、ホルモン放出子宮内避妊具、及び銅付加子宮内避妊具が挙げられる。ホルモン避妊法は、バリア法によって補完されなければならない。
男性は、異性間の性交を控えるか又はコンドームを使用し、胚の曝露を回避するために、処置期間中及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体の最終用量の３ヶ月後、並びに抗ＣＤ２０抗体の最終用量の５ヶ月後のいずれか遅い方の期間、精子の提供を控えることに同意しなければならない。
性的禁欲の信頼性は、臨床治験の期間、並びに、患者の好ましい、及び通常のライフスタイルに関連して評価されるべきである。周期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候体温法、又は排卵後法）及び中絶性交は、薬物曝露を防止する許容され得る方法ではない。現地のガイドライン又は規制に従って要求される場合、禁欲の信頼性に関する情報は、現地のインフォームドコンセント用紙に記載される。
患者は、最初の試験薬物投与の４週間前までに化学療法、モノクローナル抗体、放射性イムノコンジュゲート、ホルモン療法、放射線療法、及び／又は抗体－薬物コンジュゲートを使用していてはならない。
患者は、最初の試験薬物投与の３０日以内にＣＡＲ－Ｔ療法による事前の処置を受けていてはならない。患者は、以下の例外を除いて、最初の試験薬物投与の前に、薬物の６週間以内又は５半減期（いずれか短い方）以内に、いかなる化学療法剤による処置又はいかなる他の抗癌剤（治験薬又はその他）による処置も受けていてはならない：
（ａ）サイトカイン処置及び／又は癌ワクチンによる事前の処置を、薬物の６週間以内又は５半減期以内のいずれか短い方で、最初の試験薬物投与前；
（ｂ）抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ－１、及び／又は抗ＰＤ－Ｌ１処置抗体を含むがこれらに限定されない免疫チェックポイント阻害剤での事前処置、第１の試験薬物投与前の薬物の４週間以内又は５半減期のいずれか短い方；
（ｃ）このプロトコルに明示的に記載されていない以前の癌免疫療法について、潜在的適格性を判定するためにメディカルモニターと議論すべきである；
（ｄ）ホルモン補充療法又は経口避妊薬；
（ｅ）初回試験薬物投与前７日以内の薬草療法；及び／又は
（ｆ）最初の試験薬物投与前１４日以内の潜在的に感受性の高い場所（例えば、硬膜外腔）における有痛性の転移又は転移に対する緩和的放射線療法。
以前の癌免疫療法（補充療法で管理される内分泌不全症又は血清アミラーゼ若しくはリパーゼの無症候性上昇以外）に起因する免疫関連グレード４有害事象の病歴を有する患者は不適格である。更に、患者が、補充療法で管理されたグレード３の内分泌障害又は無症候性の血清アミラーゼ若しくはリパーゼの上昇を除いて、以前の免疫療法剤の永続的な中断をもたらし、及び／又はサイクル１、１日目の６ヶ月前以下に発生したグレード３以上の有害事象を有していた場合、及び／又はグレード２の末梢感覚若しくは運動性ニューロパチー、任意のグレードの脱毛若しくは白斑、及び／又は補充療法で管理された内分泌障害を除いて、以前の免疫療法薬に関連する処置の中断後にベースラインまで回復しなかったグレード１～２の有害事象を有していた場合、患者は不適格である。免疫関連有害事象のためにコルチコステロイドで処置された患者は、コルチコステロイドの中止後４週間以上、関連する症候又は徴候がないことを示さなければならない。
任意の抗ＴＩＧＩＴ剤による以前の処置を受けた患者も不適格である。患者は、以前の同種ＳＣＴ、最初の試験薬物投与の１００日前以内の自己ＳＣＴ、又は事前の固形臓器移植を受けていてはならない。
重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、又は多発性硬化症を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患又は免疫不全が活動性であるもの、又はその病歴を有する患者は不適格である。
甲状腺補充ホルモンを投与されている自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴を有する患者、安定インスリン療法を受けている制御された１型糖尿病を有する患者、又は疾患関連免疫性血小板減少性紫斑病若しくは自己免疫性溶血性貧血の病歴を有する患者は適格である。
湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、又は皮膚症状のみを伴う白斑（例えば、乾癬性関節炎を有する患者は除外される）を有する患者は、以下の条件の全てが満たされるならば、試験に適格である。
（ａ）発疹が覆っている体表面積は１０％未満でなければならない
（ｂ）疾患はベースラインで十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とする
（ｃ）過去１２ヶ月以内にソラレン＋紫外線Ａ照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的薬剤、経口カルシニューリン阻害剤、又は高効力若しくは経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪の発生がない。
患者は、特発性肺線維症、器質化肺炎（例えば、閉塞性細気管支炎）、薬物誘発性肺臓炎若しくは特発性肺臓炎の病歴、又はスクリーニング胸部ＣＴスキャンでの活動性肺臓炎の証拠（放射線領域での放射線肺臓炎の病歴（線維症）を除く）、確認された進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、軟髄膜疾患、モノクローナル抗体療法（又は組換え抗体関連融合タンパク質）に対する重度のアレルギー反応若しくはアナフィラキシー反応、又はＣＨＯ細胞産物に対する既知の過敏症、又はプロトコルの遵守若しくは結果の解釈に影響を及ぼし得る他の悪性腫瘍の病歴を有してはならない。患者はまた、疾患がスクリーニング前に２週間超にわたって臨床的に安定しているという証拠なしに、手術及び／又は放射線で確定的に処置されていない、又は以前に診断及び処置された脊髄圧迫を有していてはならない。
転移又は死亡の無視できるリスクを有するもの（例えば、適切に処置された非浸潤性子宮頸癌、基底細胞若しくは扁平上皮皮膚癌、限局性前立腺癌、又は非浸潤性乳管癌）を除き、最初試験薬の投与の前５年以内の研究下にある疾患以外の悪性腫瘍は不適格である。治癒的に処置された皮膚の基底細胞癌若しくは扁平上皮癌又は子宮頸部の上皮内癌の病歴を有する患者、又は治癒目的で処置された悪性腫瘍を有する患者も、最初の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体投与前に悪性腫瘍が処置なしで２年以上寛解している場合に許容される。
重大な心血管疾患（例えば、ニューヨーク心臓病学会クラスＩＩ以上の心疾患、過去３ヶ月以内の心筋梗塞、不安定性不整脈、又は不安定狭心症）、重大な活動性肺疾患（例えば、気管支痙攣及び／又は閉塞性肺疾患）、及び制御不能な胸水、心膜滲出液、又は反復性の排液処置を必要とする腹水（月に１回又はより頻繁に）は、欠格である。留置カテーテル（例えば、ＰｌｅｕｒＸカテーテル）を有する患者は許容される。最初の試験薬物投与前４週間以内の大きな手術（診断のための腫瘍生検、骨髄生検、及び表在リンパ節生検を除く）、及び／又は試験登録時の既知の活性細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、寄生虫、若しくは他の感染症（爪床の真菌感染症を除く）、又は最初の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体投与前４週間以内にＩＶ抗生物質による処置若しくは入院を必要とする感染症の任意の大きなエピソード（抗生物質の経過の完了に関連する）は、欠格である。更に、以下を含む、重症感染症の上記基準を満たさない最近の感染症を有する患者は除外される：
（ａ）最初の試験薬投与前２週間以内の感染の徴候又は症状；及び／又は
（ｂ）最初の試験薬物投与前２週間以内に経口又はＩＶ抗生物質を受けた。
予防用抗生物質（例えば、尿路感染症又は慢性閉塞性肺疾患の予防のため）を受ける患者は適格である；
緩和的放射線療法に適した症候性病変（例えば、神経インピンジメントを引き起こす骨転移又は転移）を含む制御されない腫瘍関連疼痛を有する患者は、登録前に処置されるべきである。その更なる成長が機能不全又は難治性疼痛を引き起こす可能性がある無症候性転移病変（脊髄圧迫に現在は関連付けられていない硬膜外転移）を有する患者は、適切である場合、登録前に局所領域的療法について検討されるべきである。
患者は、活動性エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染を有していない、又は既知の慢性活動性ＥＢＶ感染を有していない、若しくはその疑いがない場合がある。患者がＥＢＶ ＩｇＧに対して陽性の血清学を有する及び／又はエプスタイン・バー核抗原（ＥＢＮＡ）に対して陽性である場合、適格性を考慮するためにＥＢＶ ＩｇＭ試験及び／又はＥＢＶ ＰＣＲが必要である。患者がＥＢＶ ＩｇＧについて陽性の血清学を有する及び／又はＥＢＮＡについて陽性である場合、患者はＥＢＶ ＩｇＭについて陰性及び／又はＥＢＶ ＰＣＲによって陰性でなければならない。
患者がスクリーニング時にＨＢｓＡｇ検査陰性及び総ＨＢｃＡｂ検査陽性を有する場合、患者がＨＢＶ感染症を有するかどうかを判定するためにＨＢＶ ＤＮＡ検査も実施しなければならない。試験処置を受けている間に、その後急性炎症事象、例えば全身性炎症反応症候群を経験する患者に対して、追加のＥＢＶ血清学試験を行う。
ＨＣＶ抗体が陽性である患者は、試験参加に適格であるためにはＰＣＲによりＨＣＶ陰性でなければならない。
患者は活動性結核を有してはならない。
患者は、ＨＩＶ血清陽性の既知の病歴を有していない場合がある。
患者は、試験処置の開始前４週間以内、又は試験処置中若しくは試験処置の最終投与後５ヶ月以内にそのようなワクチンの必要性を予期して、生弱毒化ワクチンで処置されない場合がある。インフルエンザワクチン接種は、インフルエンザシーズン中にのみ行うべきである。患者は、最初の試験薬物投与の４週間以内、又は試験中のいつでも、及び最後の試験処置後５ヶ月間、生弱毒化インフルエンザワクチン（例えば、ＦｌｕＭｉｓｔ）を受けてはならない。
患者は、試験処置の最初の用量の２週間以内に、全身性コルチコステロイド又は他の全身性免疫抑制薬（限定されるものではないが、１０ｍｇ／日を超えるプレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド及び抗腫瘍壊死因子剤を含む）で処置されない場合がある。急性の低用量の全身免疫抑制薬（例えば、悪心又はＢ症状のためのデキサメタゾンの単回用量）が登録され得る。吸入コルチコステロイド、起立性低血圧の管理のためのミネラルコルチコイド、及び／又は副腎機能不全の管理のための生理学的用量のコルチコステロイドの使用が許可される。
スクリーニング前の過去１年間に違法薬物又はアルコール乱用の病歴を有する者、又は試験への患者の安全な参加及び試験の完了を妨げる可能性がある、又はプロトコルの遵守又は結果の解釈に影響を及ぼす可能性がある重篤な医学的状態又は臨床検査の異常を有する者も除外される。
妊娠中若しくは授乳中であるか、又は研究中若しくは抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の最終投与後５ヶ月以内、抗ＣＤ３８抗体の最終投与後３ヶ月以内、及び抗ＣＤ２０抗体の最終投与後１２ヶ月以内に妊娠することを意図している者は、適格ではない。妊娠可能な女性は、試験薬の開始前１４日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければならない。
治験責任医師又はメディカルモニターの判断において、研究への患者の安全な参加及び研究の完了を妨げる、又はプロトコルの遵守若しくは結果の解釈に影響を及ぼし得る、又は患者を処置の合併症から高リスクにする可能性がある、重篤な病状、代謝機能不全、身体検査所見、及び／又は臨床検査検査検査の異常を有する患者も除外される。
併用療法
特定の併用療法が許容される。併用療法には、試験処置の開始の７日前から処置中止の来院までのプロトコルが定めた試験処置に加えて、患者が使用した任意の薬物（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）が含まれる。患者は、試験中に以下の併用療法を使用することが許される。
経口避妊薬及びホルモン補充療法の使用は、患者が試験に登録されている間は許容され得る。エリスロポエチン、Ｇ－ＣＳＦ（例えば、フィルグラスチム又はペグフィルグラスチム）、顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子（例えば、サルグラモスチム）、又はトロンボポエチン（例えば、オプレルベキン又はエルトロンボパグ）等の造血成長因子の併用も可能である。造血成長因子の開始又は用量及びスケジュールの変更が可能である。
全身性コルチコステロイド及び他の免疫調節薬は、理論的には、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体による処置の潜在的に有益な免疫学的効果を減弱させる可能性があるが、管理ガイドラインに従って処置を行う医師の裁量で投与されるべきである。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前投薬は、メディカルモニターと相談した後に、処置する医師の裁量で、サイクル２以上で投与され得る。抗ＣＤ２０抗体を投与される患者については、抗ヒスタミン剤及び解熱剤による前投薬に加えて、追加のグルココルチコイド（例えば、１００ｍｇのＩＶプレドニゾン若しくはプレドニゾロン、又は等価物）が治験責任医師の裁量で許容される。吸入コルチコステロイド及びミネラルコルチコイド（例えば、起立性低血圧又は副腎皮質機能不全を有する患者のためのフルドロコルチゾン）の使用も認められる。副腎不全のためのコルチコステロイドの生理学的用量は認められる。
患者が研究に登録されている間、食欲刺激剤として投与されるメゲストロールは許容され得る。ウイルス、真菌、細菌又はニューモシスチス感染のための抗感染予防も認められる。カンナビノイドは、現地の規制に従って入手された場合にのみ許可される。
抗ヒスタミン剤、解熱剤及び／又は鎮痛剤による前投薬は、調査者の裁量で抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の２回目以降の注入のためにのみ投与され得る。抗ヒスタミン剤及びアセトアミノフェンによる前投薬は、抗ＣＤ２０抗体又は抗ＣＤ３８抗体と組み合わせて抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を投与される全ての患者に必要である。
一般に、研究者は、臨床的に示されるように、注意療法又は禁止療法として定義されるもの以外の支持療法で患者のケア（既存の状態を含む）を管理すべきである。注入に関連する症状を経験する患者は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジフェンヒドラミン、及び／又はＨ２受容体アンタゴニスト（例えば、ファモチジン、シメチジン）、又は地域の標準的慣行による同等の薬物で対症療法で処置することができる。呼吸困難、低血圧、喘鳴、気管支痙攣、頻脈、酸素飽和度低下、又は呼吸窮迫によって明らかとなる、重篤な輸液関連事象は、臨床的に示される支持療法（例えば、酸素補給及びβ２－アドレナリンアゴニスト）により管理されなくてはならない。
試験処置（治験実施計画書で定められた試験処置を除く）は、試験処置の開始前２８日以内及び試験処置中は禁止される。癌（限定されるものではないが、化学療法、ホルモン療法、免疫療法、放射線療法、及び薬草療法を含む）の処置を目的とした併用療法は、薬剤に応じて、試験処置を開始する前の様々な期間、及び試験処置中、疾患の進行が実証され、患者が試験処置を中止するまで禁止される。患者が利益を得ており（例えば、既知の骨転移の処置）、腫瘍標的病変の評価を損なわない限り、特定の形態の放射線療法を疼痛緩和のために検討することができる。試験薬物投与は、放射線療法中に継続してもよい。病変の制御のために局所療法（例えば、外科手術、定位的放射線手術、放射線療法、高周波アブレーション）を必要とする混合応答を経験している患者は、治験責任医師の裁量で、及び医療モニターとの議論の後に、試験処置の継続に依然として適格であり得る。その後の腫瘍評価は、全奏効を決定する際に局所処置を考慮に入れる必要があり得る。
造血成長因子以外の生物学的薬剤、リンパ腫、白血病、又は多発性骨髄腫の処置を目的とした任意の治療法、及び免疫抑制薬（例えば、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート及びサリドマイド）、免疫賦活剤（例えば、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ又はインターロイキン－２）も禁止される。
更に、全ての患者（研究を早期に中止した患者を含む）は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の最後の投与後の５半減期（１２週間）の間、他の免疫賦活剤を投与されるべきではない。生弱毒化ワクチン（例えば、ＦＬＵＭＩＳＴ（登録商標））は、試験処置の開始前４週間以内、試験処置中及び試験処置の最終用量後５ヶ月間禁止する。核因子カッパＢ（ＲＡＮＫ）阻害剤の受容体活性化因子（すなわち、デノスマブ）も禁止される。登録前にデノスマブを受けている患者は、研究中に代わりにビスホスホネートを受ける意思及び資格がなければならない。
安全性エンドポイント
第Ｉａ相部分は、反復性又は再発性のＭＭ、ＤＬＢＣＬ又はＦＬを有する患者に単剤として投与した場合の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の安全性、薬物動態、薬力学及び予備抗腫瘍活性を評価する。第Ｉｂ相部分は、反復性若しくは再発性のＭＭを有する患者において抗ＣＤ３８抗体と組み合わせて、又は再発性若しくは反復性のＤＬＢＣＬ若しくはＦＬを有する患者において抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の安全性、薬物動態、薬力学及び予備抗腫瘍活性を評価する。
安全性は、国立癌研究所有害事象共通用語規準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）、バージョン５．０に従って決定された重症度で有害事象の発生率及び重症度を記録することによって、並びに標的化されたバイタルサイン、臨床検査結果及び身体検査所見におけるベースラインの変化によって評価される。有害事象を有する患者の割合を、スクリーニング中、サイクル１～２１のそれぞれの間、及び試験処置の中止時に評価することができる。
薬物動態分析
単剤として、又は抗ＣＤ３８若しくは抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて投与した場合の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを、様々な時点（例えば、サイクル１、２、３、４、８、１６、１７のそれぞれ及びその後の８サイクル毎（例えば、注入前、注入後３０（±１０）分、３時間（±１５）分及び／又は２４（±６）時間）、並びに処置の中止時）での抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の血清濃度（例えば、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎ）を調べることによって決定するものとする。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と組み合わせて投与した場合の抗ＣＤ３８及び抗ＣＤ２０抗体の血清濃度も測定する。これらの結果は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ３８抗体及び抗ＣＤ２０抗体ＰＫが他の薬剤の同時投与によって変化するかどうかに関する予備的情報を提供するので、データを履歴データと比較することができる。
活性分析
単剤としての、又は抗ＣＤ３８抗体若しくは抗ＣＤ２０抗体と組み合わせた抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の活性を決定するための以下の分析は、ＭＭのための国際骨髄腫作業部会統一効果判定（ＩＭＷＧ）基準（Ｄｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１５及びＫｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．２０１６から適合）又はＤＬＢＣＬ／ＦＬのための悪性リンパ腫のルガーノ応答基準による客観的応答の定義に基づくものとする。応答評価は、身体検査に基づいて評価される。ＭＭに対するＩＭＷＧ応答基準及びＤＬＢＣＬ／ＦＬに対するルガーノ分類による、ＣＴスキャン、フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、ＰＥＴ／ＣＴスキャン、及び／又はＭＲＩスキャン、並びに骨髄検査。
奏効評価データ、客観的奏効期間（ＤＯＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）を、用量レベル又は腫瘍タイプによって測定可能な疾患を有する全ての患者について記録する。
客観的奏効率（ＯＲＲ）の分析には、任意の量の試験処置を受け、ベースラインで測定可能な疾患を有する、第Ｉａ相又は第Ｉｂ相試験の患者が含まれる。客観的応答は、治験責任医師の評価によって決定され、最初の記録の４週間以上後の反復評価によって確認される、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）として定義される。ベースラインが欠けているか又は応答評価がない患者は、非応答者として分類される。客観的奏効率は、該当する場合、腫瘍タイプ及び用量によって推定及び要約されるであろう。
客観的奏効を有する患者の中で、客観的奏効の持続期間は、最初の完全奏効又は部分奏効から疾患進行又は死亡（いずれか先に起こる方）までの時間として定義される。研究の終了前に死亡していないか、又は疾患進行を経験していないか、又は追跡調査不能になっている患者については、客観的奏効期間が最後の腫瘍評価の日に打ち消されるものとする。
ＰＦＳの分析には、任意の量の試験処置を受けた患者が含まれる。ＰＦＳは、登録からの時間、又は抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（第Ｉａ相又は第Ｉｂ相におけるサイクル１、１日目）による試験処置の最初の日から、記録された疾患進行又は死亡（いずれか先に起こる方）までの時間として定義される。試験終了前に進行性疾患又は死亡が記録されていないか、又は追跡調査不能になった患者については、ＰＦＳは最後の腫瘍評価の日に打ち切られる。
免疫原性分析
免疫原性分析集団は、少なくとも１つの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体抗薬物抗体（ＡＤＡ）評価を受けた全ての患者からなる。患者は、受けた処置に従って、又は試験中止前に処置が受けられなかった場合は割り当てられた処置に従ってグループ分けされる。
ベースライン（ベースライン有病率）及び薬物投与後（ベースライン発生後）の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体ＡＤＡ陽性患者及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体ＡＤＡ陰性患者の数及び割合を処置群別に要約する。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体に対するＡＤＡの存在及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体に対するＡＤＡを有する患者の割合は、サイクル１、２、４、８、１６、１７のそれぞれ及びその後の８サイクルごと、並びに試験処置の中止時に評価することができる。ベースライン後の発生率を決定するとき、患者は、ＡＤＡ陰性であるか、又はベースラインでデータが欠落しているが、試験薬物曝露後にＡＤＡ応答を発症する場合（処置誘発性ＡＤＡ応答）、又は患者がベースラインでＡＤＡ陽性であり、１つ以上のベースライン後の試料の力価がベースライン試料の力価よりも少なくとも０．６０力価単位大きい場合（処置増強ＡＤＡ応答）、ＡＤＡ陽性であるとみなされる。患者がＡＤＡ陰性であるか若しくはベースラインでデータが欠落しており、全てのベースライン後の試料が陰性である場合、又は患者がベースラインでＡＤＡ陽性であるが、ベースライン試料の力価よりも少なくとも０．６０力価単位大きい力価を有するベースライン後の試料を有さない（処置は影響を受けない）場合、患者はＡＤＡ陰性であるとみなされる。
抗ＣＤ３８抗体又は抗ＣＤ２０抗体で処置される研究の第Ｉｂ相部分の患者は、それぞれ抗ＣＤ３８抗体又は抗ＣＤ２０抗体に対するＡＤＡについて評価され得る。ＡＤＡの状態と安全性、活性、ＰＫ、及びバイオマーカーエンドポイントとの間の関係は、必要に応じて記述統計学を介して分析及び報告され得る。
バイオマーカー
腫瘍組織及び骨髄生検の保管を含む患者試料、並びに血清、血漿、及び全血を、試験における全ての患者の探索的バイオマーカー評価のために収集する。
探索的バイオマーカー評価の目的は、単剤として、又は抗ＣＤ３８抗体若しくは抗ＣＤ２０抗体（すなわち、予測バイオマーカー）と組み合わせて、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体に対する応答を予測し得る；活性の早期代用である；より重度の疾患状態への進行に関連する（すなわち、予後バイオマーカー）；抗ＣＤ３８抗体又は抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて、単剤としての抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体に対する獲得耐性に関連する；有害事象の発生に対する感受性に関連するか、又は有害事象監視若しくは調査の改善をもたらし得る（すなわち、安全性バイオマーカー）；単剤として、及び抗ＣＤ３８抗体又は抗ＣＤ２０抗体（すなわち、薬力学的バイオマーカー）と組み合わせて、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の活性の証拠を提供することができる；又は疾患生物学及び薬物安全性の知識及び理解を高めることができ、血液、骨髄、及び主要組織におけるバイオマーカーと安全性、ＰＫ、活性、面激減性、若しくは他のエンドポイントとの関係に基づいて評価されるものとする、バイオマーカーを同定及び／又は評価することである。
全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）又は全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）を可能にするＤＮＡ抽出のために血液試料を収集して、試験薬に対する応答を予測する、より重篤な疾患状態への進行に関連する、有害事象の発生に対する感受性に関連する、有害事象の監視又は調査の改善につながり得る、又は疾患生物学及び薬物安全性の知識及び理解を高めることができる変異体を同定する。
実施例２．多発性骨髄腫を有する患者における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体単独又は抗ＣＤ３８抗体との併用の有効性
多発性骨髄腫（ＭＭ）患者（例えば、再発性又は難治性のＭＭ）における抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）と組み合わせた抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））による処置の有効性及び安全性を評価するために、患者を第Ｉａ／Ｉｂ相非盲検国際多施設試験に登録する。
組み入れ／除外基準
上記の実施例１に開示された組み入れ基準及び除外基準に加えて、患者はまた、以下の適格要件を満たさなければならない。
骨髄中に５０％を超える骨髄腫の関与を有するＭＭ患者については、登録前に５０，０００μＬ以上の血小板数が許容される。対象は、適格性のために使用される血小板数から７２時間以内に血小板輸血を受けていない場合がある。
患者は、上記の実施例１に記載のＡＮＣ適格基準を達成するために成長因子の支援を使用することができる。患者は、適格性のために使用されるＡＮＣの前の前の７日以内に成長因子を受けていない場合がある。
患者は、総ヘモグロビン８ｇ／ｄＬ以上でなければならず、患者は、この基準を満たすために赤血球（ＲＢＣ）輸血又は赤血球造血剤を受けることができる。ＭＭの広範囲にわたる骨髄浸潤及び／又は疾患関連血球減少症（例えば、免疫性血小板減少症）のために血液学的機能の基準を満たさない患者は、メディカルモニターとの議論の後及びメディカルモニターの承認の後に研究に登録され得る。患者は、血清クレアチニン２．０ｍｇ／ｄＬ以下及びクレアチニンクリアランス３０ｍＬ／分以上（計算値又は２４時間の尿採取当たり）を有する。
ＵＬＮ以下の血清カルシウム（アルブミンについて補正）レベル（高カルシウム血症の処置が可能であり、標準的な処置でカルシウムレベルが正常に戻る場合、患者は登録する資格がある）。
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体単独療法による処置に適格であるためには、患者は、ＭＭのための確立された治療法が適切かつ利用可能でないＲ／Ｒ ＭＭを有するか、又はそれらの確立された治療法に忍容性でない必要がある。抗ＣＤ３８抗体と組み合わせた抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体による処置に適格であるためには、患者は少なくとも３つの事前の治療ライン（例えば、プロテアソーム阻害剤、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）及び抗ＣＤ３８抗体を含む）を受けていなければならない。患者はまた、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）の初回投与の前に、血液型、Ｒｈ及び間接抗グロブリン試験（ＩＡＴ：間接クームズ試験）アッセイを受けなければならない。
一連の治療は、単剤の１以上の完全サイクル、いくつかの薬物の組合せからなるレジメン、又は様々な薬物の計画された逐次療法（例えば、導入療法とその後の幹細胞移植（ＳＣＴ））は、１つの治療ラインとみなされる。最後の事前の治療又はその後の進行性疾患（ＩＭＷＧ基準によって定義される）の記録された証拠、又は最後の事前の治療に忍容性でなかった患者が適格である。ダラツムマブに不耐性の患者は適格ではない。
測定可能な疾患は、以下の少なくとも１つとして定義される：
（ａ）血清モノクローナルタンパク質（Ｍタンパク質）≧０．５ｇ／ｄＬ≧５ｇ／Ｌ）
（ｂ）尿Ｍタンパク質≧２００ｍｇ／２４時間
（ｃ）無血清軽鎖（ＳＦＬＣ）アッセイ：Ｉｎｖｏｌｖｅｄ ＳＦＬＣ≧１０ｍｇ／ｄＬ（≧１００ｍｇ／Ｌ）及び異常ＳＦＬＣ比（＜０．２６又は＞１．６５）。
患者は、末梢血白血球の２０００／μＬ又は２０％を超える絶対的形質細胞数によって定義されるような原発性又は続発性形質細胞白血病を有しない更に、患者は、ＭＭによるＣＮＳ関与の現在若しくは病歴を有してはならず、又は抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）製剤の任意の成分に対するアレルギー若しくは過敏症を有してはならない。
試験処置投薬量及び投与
単一薬剤としての抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体
処置中、患者は、３週間毎（ｑ３ｗ）（２１±３日）に静脈内注入によって投与される固定用量の６００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を受ける。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を、各２１日間の投薬サイクルの１日目に投与する。抗ＴＩＧＩＴ抗体の最初の注入の前に、注入を開始する６０分以内に患者のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録する。抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体）の初回注入は、６０（±１０）分かけて投与する。この間、患者のバイタルサイン（脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を１５分間隔で記録する。注入後、患者を６０分間観察し、その間、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の注入後３０（±１０）分でバイタルサインをモニターする。
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の初回注入中に注入関連有害事象が経験されない場合、その後の注入は３０（±１０）分にわたって投与することができる。更に、注入後観察期間は、３０（±１０）分に短縮することができる。バイタルサインの注入前記録は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の注入開始前６０分以内に記録し続けるものとする。
患者が抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）の任意の注入中に注入関連反応（ＩＲＲ）を経験した場合、抗ヒスタミン剤及び／又は解熱剤による前投薬をその後のサイクルのために投与してもよく、患者のバイタルサインを注入後１５（±１０）分に記録する。
抗ＣＤ３８抗体と組み合わせた抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体
処置中、患者は、３週間毎（ｑ３ｗ）（２１±３日）に静脈内注入によって投与される固定用量の６００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を受ける。抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）を、１６ｍｇ／ｋｇ実際体重の用量で、合計９回にわたって毎週、次いで合計５回にわたって３週間毎、次いで２５週目以降疾患が進行するまで４週間毎に静脈内注入によって投与する。抗ＣＤ３８抗体は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体が同じ日に投与されることが予定されている場合、各３週間サイクルの１日目又は２日目に投与され得るが、抗ＣＤ３８抗体及び抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を同じ日に投与する場合、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を最初に投与すべきである（図１）。
帯状疱疹の再活性化を防ぐための抗ウイルス予防法は、抗ＣＤ３８抗体の最初の注入後１週間以内に開始し、処置後３ヶ月間継続すべきである。短時間作用型及び長時間作用型の気管支拡張薬及び吸入コルチコステロイドは、慢性閉塞性肺疾患の病歴を有する患者のための注入後投薬として投与され得る。これらの薬剤は、主要なＩＲＲの非存在下での最初の４回の注入後に中止され得る。
投与日に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を上記のように投与する。１００ｍｇのＩＶメチルプレドニゾロン（又は等価物）、６５０～１０００ｍｇの経口アセトアミノフェン、及び２５～５０ｍｇの経口又はＩＶジフェンヒドラミン（又は等価物）の注入前レジメンを、抗ＣＤ３８抗体の投与の１～３時間前に患者に投与する。抗ＣＤ３８抗体の注入の前に、注入を開始する６０分以内に患者のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録する。抗ＣＤ３８抗体を１０００ｍＬの体積に希釈し、５０ｍＬ／時の速度で最初の１時間注入する。注入反応がない場合、注入速度を毎時間５０ｍＬ／時ずつ増加させて、２００ｍＬ／時の最大速度にしてもよい。患者のバイタルサインは、注入ごとの最初の２時間の間は１５（±５）分ごとに記録され、その後、注入の残りの間は６０分ごとに記録される。患者のバイタルサインを注入終了時に再度記録する。注入後、患者を６０分間観察し、その間、上記のようにバイタルサインを監視する。経口コルチコステロイド（２０ｍｇのメチルプレドニゾロン又は等価用量の中間作用型若しくは長時間作用型コルチコステロイド）を、抗ＣＤ３８抗体の投与後２日間のそれぞれに、注入の翌日から投与する。
その後の注入のために、注入前の薬物が投与され、バイタルサインが上記のように記録される。最初の注入の最初の３時間の間にＩＲＲが発生しない場合、５００ｍＬの希釈体積を使用することができ、そうでない場合、１０００ｍＬの希釈体積を使用すべきである。２回目の注入では、抗ＣＤ３８抗体注入速度は１回目の注入で使用したものと同じである。３回目の注入以降では、最初の２回の注入で１００ｍＬ／時以上の最終注入速度の間にＩＲＲがなかった場合、２００ｍＬ／時の最大速度まで１時間ごとに５０ｍＬ／時の増加を伴う最初の時間の１００ｍＬ／時の修正された注入速度を使用することができる。バイタルサインは、上記のように注入中に記録される。経口コルチコステロイドは、上記のように注入後に投与される。ＩＲＲが存在しない場合、注入後の観察を上記のように行う。患者が以前の注入においてＩＲＲを経験した場合、患者のバイタルサインを注入後１５（±１０）分で記録する。
活性分析
Ｄｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０（９）：１４６７－７３（２００６，Ｄｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２９：２４１６－７（２０１５）及びＫｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７：ｅ３２８－４６（２０１６）に開示され、表２及び３に記載されるように、国際骨髄腫作業部会統一効果判（ＩＭＷＧ）基準に従って、ＯＲＲ、ＤＯＲ、ＰＦＳ、及びＯＳに基づいて、単剤としての、又は抗ＣＤ３８抗体と組み合わせた抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の活性を評価する。ＭＭの場合、ＯＲＲは、ＩＭＷＧ基準によって定義されるように、ストリンジェントな完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）又は部分奏効（ＰＲ）の最良の総合効果を有する患者の割合として定義される。ＯＲＲを、スクリーニング中、サイクル１～２１のそれぞれの間、及び試験処置の中止時に評価することができる。ＤＯＲは、患者が応答（ｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲ又はＰＲ）を達成した最初の観察から、最初に記録された進行又は試験中の任意の原因からの死亡の日付（試験薬物の最後の投与後３０日以内と定義される）（いずれか先に起こる方）までの時間として定義される。ＰＦＳは、登録から疾患進行（ＩＭＷＧ基準による）の最初の発生又は試験中の任意の原因による死亡（試験薬物の最後の投与後３０日以内と定義される）までの時間（いずれか先に起こる方）として定義される。
Figure 2022521773000002
Figure 2022521773000003
Figure 2022521773000004
骨髄生検及び吸引物は、サイクル１、１日目の投与の前、研究中の様々な時点で、及びＣＲの確認時又は疾患進行時に必要とされる。サイクル１の１日目の前にスケジュールされた骨髄試料は、患者の他のスクリーニング手順が完了し、医療モニターによって患者の登録が確認された後に得ることができる。
血清免疫固定電気泳動（ＳＩＦＥ）を用いた血清タンパク質電気泳動（ＳＰＥＰ）、ＳＦＬＣ、及び定量的Ｉｇレベルを含む骨髄腫特異的試験を、サイクル１の１日目（スクリーニング試料は、サイクル１の１日目の前の２８日間に採取された場合、サイクル１の１日目に使用することができる）から開始して、各サイクルの開始時に行うものとする。
骨髄腫特異的検査（例えば、Ｍタンパク質定量のための尿免疫固定及び／又は電気泳動（ＵＩＦＥ）を伴う２４時間尿タンパク質電気泳動（ＵＰＥＰ））は、スクリーニング時及び応答を確認するために必要に応じて行うべきである。
以下の確証的評価が全ての応答カテゴリー（ｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲ、ＰＲ、及び最小応答［ＭＲ］）について要求される：
（ａ）髄外疾患が以前に存在した場合、ＩＭＷＧ基準によるサイズの減少を確認するための二次元測定によるＣＴスキャン又はＭＲＩ
（ｂ）髄外疾患が以前に存在した場合、完全な回復を確認するためのＰＥＴ－ＣＴスキャン、ＣＴスキャン、又はＭＲＩ
（ｃ）スクリーニング時にＵＰＥＰを実施しなくても、ＶＧＰＲを確認するために２４時間のＵＰＥＰ／ＵＩＦＥ（局所的に実施）
ｓＣＲ又はＣＲを確認するために、ＳＩＦＥ、ＳＦＬＣ、２４時間ＵＰＥＰ／ＵＩＦＥ、並びに骨髄吸引及び生検を実施しなければならない。更に、髄外疾患が以前に存在していた場合、ＰＥＴ－ＣＴスキャン、ＣＴスキャン、又はＭＲＩを行って完全な回復を確認する。
進行性疾患を確認するために、以下が必要である：
（ａ）Ｍタンパク質の上昇によって進行性疾患が疑われる場合、２回の連続サイクルで２回の連続評価でＳＰＥＰ、ＵＰＥＰ又はＳＦＬＣ分析を得るべきである。
（ｂ）新たな骨病変若しくは軟部組織形質細胞腫の発症、又は既存の骨病変若しくは軟部組織形質細胞腫のサイズの増加において進行性疾患が疑われる場合、骨格調査／ＣＴスキャン／ＭＲＩを取得し、ベースラインイメージングと比較すべきである。
（ｃ）進行性疾患がＭＭのみに起因する高カルシウム血症で疑われる場合、血清カルシウムの局所検査結果レベルは＞１１ｍｇ／ｄＬであり、第２の評価で確認されるべきである。
スクリーニング時に髄外疾患又は既知の髄外疾患が臨床的に疑われるＭＭ患者は全て、髄外疾患の存在／程度を評価するためにスクリーニング中に画像診断を受けなければならない。これは、胸部、腹部、及び骨盤のＣＴスキャン（腎機能が十分である場合、好ましくはＩＶコントラストを用いる）、ＰＥＴ／ＣＴ、又は全身ＭＲＩによって行うことができる。髄外疾患を有することが見出された患者は、４サイクル（±７日）ごとに反復して画像診断（好ましくはスクリーニングで実施されたのと同じモダリティ）を受けるものとする。進行性疾患の臨床的疑いがあるとき、又は応答を確認するためにも画像診断を行うべきである。治験責任医師の評価により、患者がこれらの撮像モダリティに安全に耐えることができず、髄外疾患の解剖学的位置がこれらの代替撮像方法に適合する場合、腹部／肝臓／脾臓の胸部Ｘ線又は超音波をＣＴ、ＰＥＴ／ＣＴ、又はＭＲＩの代わりに使用することができる。
スクリーニング時、臨床的に必要であれば骨格調査を完了する。骨格調査は、サイクル１の１日目の２８日前までに完了し得る。平膜及びＣＴスキャンは両方とも、骨格疾患を評価するための許容可能な画像診断モダリティである。画像診断は、頭蓋骨、長骨、胸部、及び骨盤を含むべきである。形質細胞腫が骨格調査で見られる場合、二次元腫瘍測定値を記録すべきである。ＰＥＴ／ＣＴスキャン又は低線量全身ＣＴがスクリーニングの一部として行われる場合、骨格調査は省略されてもよい。
実施例３．非ホジキンリンパ腫を有する患者における抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体単独又は抗ＣＤ２０抗体との併用の有効性
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）又は濾胞性リンパ腫（ＦＬ））を有する患者における、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）と組み合わせた抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、チラゴルマブ））による処置の有効性及び安全性を評価するために、患者を第Ｉａ／Ｉｂ相非盲検国際多施設試験に登録する。
組み入れ／除外基準
上記の実施例１に開示された組み入れ基準及び除外基準に加えて、患者はまた、以下の適格要件を満たさなければならない。
患者は、試験処置の最初の投与前２１日以内に輸血なしで９ｇ／ｄＬ以上の総ヘモグロビンを有しなければならない。ＤＬＢＣＬ／ＦＬの広範囲にわたる骨髄浸潤及び／又は疾患関連血球減少症（例えば、免疫性血小板減少症）のために血液学的機能の基準を満たさない患者は、メディカルモニターとの議論の後及びメディカルモニターの承認の後に研究に登録され得る。
患者は、血清クレアチニン≦ＵＬＮ又は推定クレアチニンＣＬ≧５０ｍＬ／分（計算値又は２４時間の尿収集当たり）を有さなければならない。
患者は、少なくとも２つの以前の全身処置レジメン（例えば、アントラサイクリンを含有する少なくとも１つの事前レジメン、及び抗ＣＤ２０指向性治療を含む少なくとも１つを含む）の後に再発したか又はそれに応答しなかったことがあり、治癒目的又はより高い優先順位の適切な治療法（例えば、標準化学療法、自家ＳＣＴ）が存在しない、組織学的に実証されたＤＬＢＣＬの病歴を有していなければならない。
患者はまた、少なくとも一個の二次元的に測定可能な病変（コンピュータ断層撮影［ＣＴ］スキャンによるその最大寸法が１．５ｃｍ超）を有していなければならない。
患者は、最初の試験薬投与前４週間以内に放射線療法による処置を受けていてはならないが、それらが（ａ）放射線照射野の外側に少なくとも１つの測定可能な病変を有するか、又は（ｂ）以前に照射されたがその後進行した１つの測定可能な病変のみを有する場合、適格である。
患者は、ＣＮＳリンパ腫の現在又は病歴を有してはならず、又は自己ＳＣＴに現在適格であってはならない。患者は、制御されない高カルシウム血症（１．５ｍｍｏｌ／Ｌ超のイオン化カルシウム若しくは１２ｍｇ／ｄＬ超のＣａ又は補正血清カルシウム≧ＵＬＮ）又はビスホスホネート療法若しくはデノスマブの継続的な使用を必要とする症候性高カルシウム血症を有してはならない。特に骨格事象を予防するためにビスホスホネート療法又はデノスマブを受けており、臨床的に有意な高カルシウム血症の病歴がない患者が適格である。更に、患者は、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）製剤の成分に対するアレルギー又は過敏症を有してはならない。
試験処置投薬量及び投与
単一薬剤としての抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体
処置中、患者は、３週間毎（ｑ３ｗ）（２１±３日）に静脈内注入によって投与される固定用量の６００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、例えば、チラゴルマブ）を受ける。抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）を、各２１日間の投薬サイクルの１日目に投与する。抗ＴＩＧＩＴ抗体の最初の注入の前に、注入を開始する６０分以内に患者のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を記録する。抗ＴＩＧＩＴ抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）の初回注入は、６０（±１０）分かけて投与する。この間、患者のバイタルサイン（脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）を１５分間隔で記録する。注入後、患者を６０分間観察し、その間、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の注入後３０（±１０）分でバイタルサインをモニターする。
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体）の初回注入中に注入関連有害事象が経験されない場合、その後の注入は３０（±１０）分にわたって投与することができる。更に、注入後観察期間は、３０（±１０）分に短縮することができる。バイタルサインの注入前記録は、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）の注入開始前６０分以内に記録し続けるものとする。
患者が抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）の任意の注入中に注入関連反応を経験した場合、抗ヒスタミン剤及び／又は解熱剤による前投薬をその後のサイクルのために投与してもよく、患者のバイタルサインを注入後１５（±１０）分に記録する。
抗ＣＤ２０抗体と組み合わせた抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体
処置中、患者は、３週間毎（ｑ３ｗ）（２１±３日）に静脈内注入によって投与される固定用量の６００ｍｇの抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、チラゴルマブ）を受ける。抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を、３７５ｍｇ／ｍ２の用量で毎週（ＱＷ）、合計８回の用量で静脈内注入によって投与する。注入量は、スクリーニング時の患者の体表面積に基づいており、試験全体を通して同じままである。肥満患者の経験的用量調整（３０以上の肥満度指数として定義される）を実施してもよい。
抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ２０抗体を同日に投与する日には、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を最初に投与すべきである。
抗ＣＤ２０抗体は、完全な緊急蘇生施設がすぐに利用可能な状況で患者に投与されなければならず、患者は常に綿密な監視下に置かれるべきである。患者が腫瘍溶解症候群（例えば、高い腫瘍負荷、高い末梢リンパ球数）のリスクが高い場合、抗ＣＤ２０抗体の注入を連続する２日間（例えば、１日目に１２５ｍｇ／ｍ２及び２日目に２５０ｍｇ／ｍ２）に分けてもよい。
投与日に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を上記のように投与する。経口アセトアミノフェン（例えば、５００ｍｇ）及び抗ヒスタミン剤、例えばジフェンヒドラミン塩酸塩（２５～５０ｍｇ）の注入前レジメンを、抗ＣＤ２０抗体の投与の３０～６０分前に患者に投与する。追加のグルココルチコイド（例えば、１００ｍｇの静脈内プレドニゾン若しくはプレドニゾロン、又は同等物）は、研究者の裁量で許容される。抗ＣＤ２０抗体を５０ｍｇ／時間の初期速度で注入する。ＩＲＲ又は過敏反応が起こらない場合、注入速度は、３０分ごとに５０ｍｇ／時の増分で、最大４００ｍｇ／時まで増加され得る。ＩＲＲが発生した場合、注入を減速又は停止し、注入反応薬及び支持療法を投与する。反応が解消したら、速度を５０％低下させて注入を再開してもよい。患者のバイタルサインを注入中の１５、３０、４５、及び６０分に記録する（±５分のウィンドウは全ての時点で許容される）。注入後、患者を６０分間観察し、その間、注入後３０（±１０）分でバイタルサインをモニタリングする。
最初の注入後、ＩＶライン又は中心静脈カテーテルを、必要に応じてＩＶ薬を投与するために少なくとも９０分間定位置に留めて置かなければならない。９０分後に有害事象が発生しない場合、ＩＶラインを取り外すことができ、又は中心静脈カテーテルへのアクセスを中止することができる。
その後の注入のために、注入前の薬物が投与され、バイタルサインが上記のように記録される。患者のバイタルサインを、抗ＣＤ２０抗体の注入前の６０分以内に記録する。患者が抗ＣＤ２０抗体の以前の注入中にＩＲＲ又は過敏症を経験した場合、注入は最初の注入のための説明書に従って投与される。患者が以前の注入に十分に忍容性を示した場合（１００ｍｇ／時以上の最終注入速度の間にグレード２反応がないと定義される）、初期注入速度は１００ｍｇ／時であり得る。ＩＲＲが起こらない場合、注入速度は、３０分ごとに１００ｍｇ／時の増分で、最大４００ｍｇ／時まで増加され得る。
ＩＲＲが発生した場合、注入を減速又は停止し、注入反応薬及び支持療法を投与する。反応が解消したら、速度を５０％低下させて注入を再開してもよい。
患者が抗ＣＤ２０抗体の最初の注入又はその後の注入（前投薬なし）にＩＲＲなしで十分に耐えた場合、次の注入及びその後の注入後の観察は３０分に短縮され得、そうでない場合、観察期間は６０分のままとしなければならない。患者のバイタルサインを注入後１５（±１０）分で記録することができる。２回目以降の注入後、ＩＶライン又は中心静脈カテーテルを、必要に応じてＩＶ薬を投与するために少なくとも３０分間定位置に留めて置かなければならない。３０分後に有害事象が発生しない場合、ＩＶラインを取り外すことができ、又は中心静脈カテーテルへのアクセスを中止することができる。
活性分析
単剤又は抗ＣＤ２０抗体と組み合わせた抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の活性を、ＯＲＲ、ＤＯＲ、ＰＦＳ及びＯＳに基づいて評価する。Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ又はＲ／Ｒ ＦＬについて、ＯＲＲは、Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３２（２７）：３０５９－３０６７（２０１４）及び表４に記載されるように、ルガーノ分類にしたがって、４週間以上離れた２回の連続したＣＲ又はＰＲの患者の割合として定義される。ＯＲＲを、スクリーニング中、サイクル１～２１のそれぞれの間、及び試験処置の中止時に評価することができる。ＤＯＲは、ルガーノ分類に従って、記録された客観的応答の最初の発生から試験中の疾患進行又は任意の原因による死亡（試験薬物の最後の投与後３０日以内と定義される）までの時間（いずれか先に起こる方）として定義される。ＰＦＳは、ルガーノ分類に従って、登録から試験中の疾患進行の最初の発生又は任意の原因による死亡（試験薬物の最後の投与後３０日以内と定義される）までの時間（いずれか先に起こる方）として定義される。
２つの直径で測定可能な最大６つの最大標的リンパ節、結節性塊、又は他のリンパ腫性病変は、患者の全体的な疾患負荷を表す異なる身体領域から識別されるべきであり、関与する場合、縦隔及び後腹膜疾患を含む。ベースラインにおいて、測定可能な結節は、最長直径（ＬＤｉ）が１５ｍｍより大きくなければならない。測定可能な節外疾患は、６つの代表的な測定病変に含まれ得る。ベースラインにおいて、測定可能な節外病変は、１０ｍｍ ＬＤｉより大きくなければならない。
他の全ての病変（リンパ節、リンパ節外及び評価可能な疾患を含む）は、非標的病変（例えば、皮膚、ＧＩ、骨、脾臓、肝臓、腎臓、胸水又は心膜浸出液、腹水、骨、骨髄）として非測定疾患として追跡されるべきである。
病変は分裂することがあり、又は経時的にコンフルエントになることがある。分裂病変の場合、結節の垂直直径（ＰＰＤ）の個々の積は、分裂病変のＰＰＤを表すために共に合計されるべきであり、このＰＰＤを残りの病変のＰＰＤの合計に加えて、応答を測定する。これらの個別の結節のいずれか又は全てのその後の成長が起こる場合、各個別の結節の最下点を使用して進行を判定する。コンフルエントな病変の場合、コンフルエントな腫瘤のＰＰＤを個々の節のＰＰＤの合計と比較すべきであり、進行性疾患を示すのに必要な個々の結節の合計と比較してコンフルエントな腫瘤のＰＰＤが５０％を超えて増加する。ＬＤｉ及び最小直径（ＳＤｉ）は、進行を決定するためにもはや必要ではない。
Figure 2022521773000005
Figure 2022521773000006
Figure 2022521773000007
この試験では、ＦＤＧ集積リンパ腫を評価し、ベースライン腫瘍量を評価するために、ＦＤＧ ＰＥＴ／ＣＴイメージングを実施すべきである。ＦＤＧ集積ではないこと又は可変ＦＤＧ取り込みを有することが示されているリンパ腫については、従来のＣＴスキャンを実施することができる。最初のＰＥＴ／ＣＴスキャンの後、ＰＥＴ／ＣＴスキャンは、地域の保健当局によって必要とされる場合、疾患の関与の領域に限定され得る。
ＣＴスキャンは、スライス厚さ≦１０ｍｍの連続的なカットで、標的病変測定値と連続スキャンとの正確で一貫した比較を可能にするのに十分な分解能で実行されるべきである。経口及びＩＶ造影剤を用いたＣＴスキャンは、胸部、腹部、及び骨盤スキャンを含むべきであり、臨床的に示される場合、頸部のＣＴスキャンを含めるべきである。口腔造影剤は、施設の基準に従って省略されてもよい。応答評価のためのＣＴスキャンは、地域の保健当局によって必要とされる場合にのみ、事前関与の領域に限定され得る。ＰＤが疑われる場合、治験責任医師の裁量で、ＰＥＴ／ＣＴ又はＣＴスキャンをいつでも繰り返すことができる。禁忌である患者では、ＣＴスキャンの代わりにＭＲＩスキャンを使用してもよい。
造影剤が禁忌である場合（例えば、造影剤アレルギー又は腎機能障害を有する患者において）、試験処置期間中に標的病変の一貫した正確な測定を可能にする限り、造影剤を用いないＣＴ又は組み合わせＰＥＴ／ＣＴスキャンが許容される。
異なる時点（例えば、ＣＴスキャンのための同じ造影プロトコルを用いたＰＥＴ／ＣＴ）にわたって一貫性を確保するために、全ての応答評価に同じ放射線評価様式を使用すべきである。疾患の進行又は再発が疑われるときはいつでも、完全なＸ線写真評価を実施しなければならない。スクリーニング／処置後の生検を受ける患者については、これらの病変は標的病変として選択されなくてもよい。
再発の証拠の後及びサイクル１の１日目の前の３ヶ月以内に骨髄検査が行われない限り、形態学的検査のための生検及び吸引物（フロー検査は任意である）の両方を含む骨髄検査が、病期分類目的のスクリーニングにおいて必要とされる。最初の診断時及び研究登録時の両方でＤＬＢＣＬを有する患者については、スクリーニングＰＥＴスキャンを利用して骨髄浸潤を評価することができ、臨床的に示されない限り、骨髄検査は必要とされない（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３２（２７）：３０５９－３０６７（２０１４））。骨髄がスクリーニングで腫瘍に対して陽性である場合、反復骨髄検査を実施してＣＲの放射線学的評価を確認する。骨髄評価がベースラインで陰性であり、リンパ腫患者の進行の放射線学的証拠がない場合、再発の証拠を提供するために追加の分析を行うことができる。
２つ以上の二次元的に測定可能な病変（ＣＴスキャンによる最大寸法が＞１．５ｃｍ）を有する患者の場合、安全にアクセス可能な腫瘍部位（すなわち、治験責任医師の評価による重大な手技上の合併症［複数の場合がある］の許容できないリスクがない）からの腫瘍生検が第１サイクル、１日目の投与の前、サイクル１の１５日目とサイクル２の１日目との間；及び疾患進行時に必要である。
ＶＩＩＩ．他の実施形態
本明細書に記載の技術のいくつかの実施形態は、以下の番号付き実施形態のいずれかに従って定義することができる。
１．血液癌を有する対象を処置するための方法であって、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び有効量の抗ＣＤ３８抗体を前記対象に投与することを含む方法。
２．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が抗ＣＤ３８抗体の前に投与される、実施形態１に記載の方法。
３．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び前記抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間を含む、実施形態２に記載の方法。
４．前記第１の観察期間及び第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態３に記載の方法。
５．前記抗ＣＤ３８抗体を前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に投与する、実施形態１に記載の方法。
６．前記方法が、前記抗ＣＤ３８抗体の投与後の第１の観察期間及び前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む、実施形態５に記載の方法。
７．前記第１の観察期間及び前記第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態６に記載の方法。
８．前記抗ＣＤ３８抗体の投与の前にコルチコステロイドを前記対象に投与することを更に含む、実施形態１～７のいずれか一項に記載の方法。
９．前記抗ＣＤ３８抗体の投与の前に解熱剤を前記対象に投与することを更に含む、実施形態１～８のいずれか一項に記載の方法。
１０．前記抗ＣＤ３８抗体の投与の前に抗ヒスタミン剤を前記対象に投与することを更に含む、実施形態１～９のいずれか一項に記載の方法。
１１．前記抗ＣＤ３８抗体の投与の前に、コルチコステロイド、解熱剤及び抗ヒスタミン剤を前記対象に投与することを更に含む、実施形態１～１０のいずれか一項に記載の方法。
１２．前記コルチコステロイドがメチルプレドニゾロンであり、前記解熱剤がアセトアミノフェンであり、及び／又は前記抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミンである、実施形態１１に記載の方法。
１３．前記方法が、前記抗ＣＤ３８抗体の投与後２日間のそれぞれの日にコルチコステロイドを前記対象に投与することを含む、実施形態１～１２のいずれか一項に記載の方法。
１４．前記方法が、前記抗ＣＤ３８抗体を約１６ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与することを含む、実施形態１～１３のいずれか一項に記載の方法。
１５．前記抗ＣＤ３８抗体が抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体である、実施形態１～１４のいずれか一項に記載の方法。
１６．前記抗ＣＤ３８抗体が、以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、実施形態１～１５のいずれか一項に記載の方法：
（ａ）ＳＦＡＭＳ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）ＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）ＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）ＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３。
１７．前記抗ＣＤ３８抗体が、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）を更に含む、実施形態１６に記載の方法：
（ａ）ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧ ＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
（ｂ）ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
（ｃ）ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
（ｄ）ＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４。
１８．前記抗ＣＤ３８抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲを更に含む、実施形態１７に記載の方法：
（ａ）ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮ（配列番号３０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；
（ｂ）ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
（ｃ）ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
（ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４。
１９．前記抗ＣＤ３８抗体が、以下を更に含む、実施形態１６～１８のいずれか一項に記載の方法：
（ａ）ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３４）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧ ＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号３５）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメイン。
２０．前記抗ＣＤ３８抗体が、以下を含む、実施形態１９に記載の方法：
（ａ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
（ｂ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン。
２１．前記抗ＣＤ３８抗体が、モノクローナル抗体である、実施形態１～２０のいずれか一項に記載の方法。
２２．前記抗ＣＤ３８抗体が、ヒト抗体である、実施形態１～２１のいずれか一項に記載の方法。
２３．前記抗ＣＤ３８抗体が完全長抗体である、実施形態１～２１のいずれか一項に記載の方法。
２４．前記抗ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブである、実施形態１～２３のいずれか一項に記載の方法。
２５．前記抗ＣＤ３８抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択されるＣＤ３８に結合する抗体断片である、実施形態１～２４のいずれか一項に記載の方法。
２６．前記抗ＣＤ３８抗体がＩｇＧクラス抗体である、実施形態１～２５のいずれか一項に記載の方法。
２７．前記ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、実施形態２６に記載の方法。
２８．前記抗ＣＤ３８抗体を前記対象に静脈内投与することを含む、実施形態１～２７のいずれか一項に記載の方法。
２９．前記血液癌が骨髄腫である、実施形態１～２８のいずれか一項に記載の方法。
３０．前記骨髄腫が多発性骨髄腫（ＭＭ）である、実施形態２９に記載の方法。
３１．前記ＭＭが、再発性又は難治性のＭＭである、実施形態３０に記載の方法。
３２．血液癌を有する対象を処置するための方法であって、有効量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び有効量の抗ＣＤ２０抗体を前記対象に投与することを含む方法。
３３．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が抗ＣＤ２０抗体の前に投与される、実施形態３２に記載の方法。
３４．前記方法が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び前記項ＣＤ２０抗体の投与後の第２の観察期間を含む、実施形態３２又は３３に記載の方法。
３５．前記第１の観察期間及び前記第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態３４に記載の方法。
３６．前記対象が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体に対する注入関連反応（ＩＲＲ）を有し、前記方法が、前記対象に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のその後の投与の前に、抗ヒスタミン剤及び／又は解熱剤を投与することを更に含む、実施形態３２～３５のいずれか一項に記載の方法。
３７．前記抗ＣＤ２０抗体の各投与の前に、解熱剤及び抗ヒスタミン剤を前記対象に投与することを更に含む、実施形態３２～３６のいずれか一項に記載の方法。
３８．前記解熱剤がアセトアミノフェンであり、前記抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミンである、実施形態３７に記載の方法。
３９．前記抗ＣＤ２０抗体の各投与の前にグルココルチコイドを前記対象に投与することを更に含む、実施形態３８に記載の方法。
４０．前記方法が、前記抗ＣＤ２０抗体を約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で前記対象に投与することを含む、実施形態３２～３９のいずれか一項に記載の方法。
４１．前記抗ＣＤ２０抗体が抗ＣＤ２０アンタゴニスト抗体である、実施形態３２～４０のいずれか一項に記載の方法。
４２．前記抗ＣＤ２０アンタゴニスト抗体が、以下のＣＤＲを含む、請求項３２～４１のいずれか一項に記載の方法：
（ａ）ＳＹＮＭＨ（配列番号３６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）ＳＴＹＹＧＧＤＷＹＦＮＶ（配列番号３８）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）ＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）ＡＴＳＮＬＡＳ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）ＱＱＷＴＳＮＰＰＴ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３。
４３．前記抗ＣＤ２０抗体が、以下の軽鎖可変領域ＦＲを更に含む、実施形態４２に記載の方法：
（ａ）ＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣ（配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
（ｂ）ＷＦＱＱＫＰＧＳＳＰＫＰＷＩＹ（配列番号４３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
（ｃ）ＧＶＰＶＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号４４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
（ｄ）ＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号４５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４。
４４．前記抗ＣＤ２０抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲを更に含む、実施形態４３に記載の方法：
（ａ）ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号４６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；
（ｂ）ＷＶＫＱＴＰＧＲＧＬＥＷＩＧ（配列番号４７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
（ｃ）ＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号４８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
（ｄ）ＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳ（配列番号４９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４。
４５．前記抗ＣＤ２０抗体が、以下を更に含む、実施形態４４～４４のいずれか一項に記載の方法：
（ａ）ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＫＱＴＰＧ ＲＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＴＹＹＧＧＤＷＹＦＮＶＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳ（配列番号５０）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；
（ｂ）ＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨＷＦＱＱＫＰＧＳＳＰＫＰＷＩＹＡＴＳＮＬＡＳＧＶＰＶＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＴＳＮＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号５１）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は
（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメイン。
４６．前記抗ＣＤ２０抗体が、以下を含む、実施形態４５に記載の方法：
（ａ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
（ｂ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン。
４７．前記抗ＣＤ２０抗体が、モノクローナル抗体である、実施形態３２～４６のいずれか一項に記載の方法。
４８．前記抗ＣＤ２０抗体が、キメラ抗体である、実施形態３２～４７のいずれか一項に記載の方法。
４９．前記抗ＣＤ２０抗体が完全長抗体である、実施形態３２～４８のいずれか一項に記載の方法。
５０．前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、実施形態３２～４９のいずれか一項に記載の方法。
５１．前記抗ＣＤ２０抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択されるＣＤ２０に結合する抗体断片である、実施形態３２～４８のいずれか一項に記載の方法。
５２．前記抗ＣＤ２０抗体がＩｇＧクラス抗体である、実施形態３２～５１のいずれか一項に記載の方法。
５３．前記ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、実施形態５２に記載の方法。
５４．前記抗ＣＤ２０抗体を前記対象に静脈内投与することを含む、実施形態３２～５３のいずれか一項に記載の方法。
５５．前記血液癌がリンパ腫である、実施形態３２～５４のいずれか一項に記載の方法。
５６．前記リンパ腫が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、実施形態５５に記載の方法。
５７．前記ＮＨＬが、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、実施形態５６に記載の方法。
５８．前記ＮＨＬが、再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、実施形態５６に記載の方法。
５９．血液癌を有する対象を処置するための方法であって、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及び約８ｍｇ／ｋｇ～約２４ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３８抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を３週間ごとに１回投与し、
（ｂ）前記抗ＣＤ３８抗体を、投薬サイクル１～３のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル４～８のそれぞれの間に３週間ごとに１回、及び投薬サイクル９からは４週間ごとに１回投与する、方法。
６０．前記各投薬サイクルの長さが２１日間である、実施形態５９に記載の方法。
６１．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される、実施形態５９又は６０に記載の方法。
６２．前記抗ＣＤ３８抗体が、投薬サイクル１～３のそれぞれの１日目、８日目及び１５日目又はそれらの前後、投薬サイクル４～８のそれぞれの１日目又はその前後、並びに投薬サイクル９の１日目又はその前後に投与される、実施形態５９～６１のいずれか一項に記載の方法。
６３．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記抗ＣＤ３８抗体の両方が、投薬サイクル１～９のそれぞれの１日目又はその前後に投与される、実施形態５９～６２のいずれか一項に記載の方法。
６４．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を前記抗ＣＤ３８抗体の前に投与する、実施形態６３に記載の方法。
６５．前記方法が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び前記抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間を含む、実施形態６４に記載の方法。
６６．前記第１の観察期間及び前記第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態６５に記載の方法。
６７．前記抗ＣＤ３８抗体を前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に投与する、実施形態６３に記載の方法。
６８．前記方法が、前記抗ＣＤ３８抗体の投与後の第１の観察期間及び前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む、実施形態６７に記載の方法。
６９．前記第１の観察期間及び前記第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態６８に記載の方法。
７０．前記投薬レジメンが少なくとも１２回の投薬サイクルを含む、実施形態５９～６９のいずれか一項に記載の方法。
７１．前記投薬レジメンが少なくとも１６回の投薬サイクルを含む、実施形態７０に記載の方法。
７２．前記抗ＣＤ３８抗体の各投与の前にコルチコステロイドを前記対象に投与することを更に含む、実施形態５９～７１のいずれか一項に記載の方法。
７３．前記抗ＣＤ３８抗体の各投与の前に解熱剤を前記対象に投与することを更に含む、実施形態５９～７２のいずれか一項に記載の方法。
７４．前記抗ＣＤ３８抗体の各投与の前に抗ヒスタミン剤を前記対象に投与することを更に含む、実施形態５９～７３のいずれか一項に記載の方法。
７５．前記抗ＣＤ３８抗体の各投与の前に、コルチコステロイド、解熱剤及び抗ヒスタミン剤を前記前記対象に投与することを更に含む、実施形態５９～７４のいずれか一項に記載の方法。
７６．前記コルチコステロイドがメチルプレドニゾロンであり、前記解熱剤がアセトアミノフェンであり、及び／又は前記抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミンである、実施形態７２～７５のいずれか一項に記載の方法。
７７．前記方法が、前記抗ＣＤ３８抗体の投与後２日間のそれぞれの日にコルチコステロイドを前記対象に投与することを含む、実施形態５９～７６のいずれか一項に記載の方法。
７８．前記方法が、前記抗ＣＤ３８抗体を約１６ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与することを含む、実施形態５９～７７のいずれか一項に記載の方法。
７９．前記抗ＣＤ３８抗体が抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体である、実施形態５９～７８のいずれか一項に記載の方法。
８０．前記抗ＣＤ３８抗体が、以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、実施形態５９～７９のいずれか一項に記載の方法：
（ａ）ＳＦＡＭＳ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）ＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）ＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）ＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３。
８１．前記抗ＣＤ３８抗体が、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）を更に含む、実施形態８０に記載の方法：
（ａ）ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧ ＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
（ｂ）ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
（ｃ）ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
（ｄ）ＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４。
８２．前記抗ＣＤ３８抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲを更に含む、実施形態８１に記載の方法：
（ａ）ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮ（配列番号３０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；
（ｂ）ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
（ｃ）ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
（ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４。
８３．前記抗ＣＤ３８抗体が、以下を更に含む、実施形態８０～８２のいずれか一項に記載の方法：
（ａ）ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３４）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
（ｂ）ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧ ＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号３５）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメイン。
８４．前記抗ＣＤ３８抗体が、以下を含む、実施形態８３に記載の方法：
（ａ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
（ｂ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン。
８５．前記抗ＣＤ３８抗体が、モノクローナル抗体である、実施形態５９～８４のいずれか一項に記載の方法。
８６．前記抗ＣＤ３８抗体が、ヒト抗体である、実施形態５９～８５のいずれか一項に記載の方法。
８７．前記抗ＣＤ３８抗体が完全長抗体である、実施形態５９～８６のいずれか一項に記載の方法。
８８．前記抗ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブである、実施形態５９～８７のいずれか一項に記載の方法。
８９．前記抗ＣＤ３８抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択されるＣＤ３８に結合する抗体断片である、実施形態５９～８６のいずれか一項に記載の方法。
９０．前記抗ＣＤ３８抗体がＩｇＧクラス抗体である、実施形態５９～８９のいずれか一項に記載の方法。
９１．前記ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、実施形態９０に記載の方法。
９２．前記抗ＣＤ３８抗体を前記対象に静脈内投与することを含む、実施形態５９～９１のいずれか一項に記載の方法。
９３．前記血液癌が骨髄腫である、実施形態５９～９２のいずれか一項に記載の方法。
９４．前記骨髄腫が多発性骨髄腫（ＭＭ）である、実施形態９３に記載の方法。
９５．前記ＭＭが、再発性又は難治性のＭＭである、実施形態９４に記載の方法。
９６．血液癌を有する対象を処置するための方法であって、少なくとも第１、第２及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及び約２５０ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２の用量で抗ＣＤ２０抗体を前記対象に投与することを含み、
（ａ）前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を３週間ごとに１回投与し、
（ｂ）前記抗ＣＤ２０抗体を１週間ごとに１回投与する、方法。
９７．実施形態９６に記載の方法であって、
（ａ）前記投薬レジメンの各投薬サイクルが、単回用量の前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含み、
（ｂ）前記第１の投薬サイクルが、前記抗ＣＤ２０抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、
（ｃ）前記第２の投薬サイクルが、前記抗ＣＤ２０抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ１）、第２の用量（Ｃ２Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ２Ｄ３）を含み、
（ｄ）前記第３の投薬サイクルが、前記抗ＣＤ２０抗体の少なくとも第１の用量（Ｃ３Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ３Ｄ２）を含む、方法。
９８．前記投薬レジメンが合計８用量の前記抗ＣＤ２０抗体を含む、実施形態９６又は９７に記載の方法。
９９．前記各投薬サイクルの長さが２１日間である、実施形態９６～９８のいずれか一項に記載の方法。
１００．前記方法が、各投薬サイクルの１日目又はその前後に前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を前記対象に投与することを含む、実施形態９６～９９のいずれか一項に記載の方法。
１０１．前記方法が、前記抗ＣＤ２０抗体のＣ１Ｄ１、Ｃ１Ｄ２及びＣ１Ｄ３を、前記第１の投薬サイクルのそれぞれ１日目、８日目及び１５日目又はそれらの前後に前記対象に投与することを含む、請求項９６～１００のいずれか一項に記載の方法。
１０２．前記方法が、前記抗ＣＤ２０抗体のＣ２Ｄ１、Ｃ２Ｄ２及びＣ２Ｄ３を前記対象に、それぞれ前記第２の投薬サイクルの１日目、８日目及び１５日目又はそれらの前後に投与することを含む、実施形態９６～１０１のいずれか一項に記載の方法。
１０３．前記方法が、前記抗ＣＤ２０抗体のＣ３Ｄ１及びＣ３Ｄ２を前記対象に、それぞれ前記第３の投薬サイクルの１日目、８日目及び１５日目又はそれらの前後に投与することを含む、実施形態９６～１０２のいずれか一項に記載の方法。
１０４．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記抗ＣＤ２０抗体の両方が、投薬サイクル１、２及び３のそれぞれの１日目又はその前後に投与される、実施形態９６～１０３のいずれか一項に記載の方法。
１０５．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が抗ＣＤ２０抗体の前に投与される、実施形態１０４に記載の方法。
１０６．前記方法が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び前記項ＣＤ２０抗体の投与後の第２の観察期間を含む、実施形態１０４又は１０５に記載の方法。
１０７．前記第１の観察期間及び前記第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、実施形態１０６に記載の方法。
１０８．前記投薬レジメンが少なくとも１２回の投薬サイクルを含む、実施形態９６～１０７のいずれか一項に記載の方法。
１０９．前記投薬レジメンが少なくとも１６回の投薬サイクルを含む、実施形態１０８に記載の方法。
１１０．前記対象が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体に対する注入関連反応（ＩＲＲ）を有し、前記方法が、前記対象に、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のその後の投与の前に、抗ヒスタミン剤及び／又は解熱剤を投与することを更に含む、実施形態９６～１０９のいずれか一項に記載の方法。
１１１．前記抗ＣＤ２０抗体の各投与の前に、解熱剤及び抗ヒスタミン剤を前記対象に投与することを更に含む、実施形態９６～１１０のいずれか一項に記載の方法。
１１２．前記解熱剤がアセトアミノフェンであり、前記抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミンである、実施形態１１１に記載の方法。
１１３．前記抗ＣＤ２０抗体の各投与の前にグルココルチコイドを前記対象に投与することを更に含む、実施形態１１２に記載の方法。
１１４．前記方法が、前記抗ＣＤ２０抗体を約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で前記対象に投与することを含む、実施形態９６～１１３のいずれか一項に記載の方法。
１１５．前記抗ＣＤ２０抗体が抗ＣＤ２０アンタゴニスト抗体である、実施形態９６～１１４のいずれか一項に記載の方法。
１１６．前記抗ＣＤ２０アンタゴニスト抗体が、以下のＣＤＲを含む、実施形態９６～１１５のいずれか一項に記載の方法：
（ａ）ＳＹＮＭＨ（配列番号３６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）ＳＴＹＹＧＧＤＷＹＦＮＶ（配列番号３８）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）ＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）ＡＴＳＮＬＡＳ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）ＱＱＷＴＳＮＰＰＴ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３。
１１７．前記抗ＣＤ２０抗体が、以下の軽鎖可変領域ＦＲを更に含む、実施形態１１６に記載の方法：
（ａ）ＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣ（配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
（ｂ）ＷＦＱＱＫＰＧＳＳＰＫＰＷＩＹ（配列番号４３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
（ｃ）ＧＶＰＶＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号４４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
（ｄ）ＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号４５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４。
１１８．前記抗ＣＤ２０抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲを更に含む、実施形態１１７に記載の方法：
（ａ）ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号４６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；
（ｂ）ＷＶＫＱＴＰＧＲＧＬＥＷＩＧ（配列番号４７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
（ｃ）ＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号４８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
（ｄ）ＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳ（配列番号４９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４。
１１９．前記抗ＣＤ２０抗体が、以下を更に含む、実施形態１１６～１１８のいずれか一項に記載の方法：
（ａ）ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＫＱＴＰＧ ＲＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＴＹＹＧＧＤＷＹＦＮＶＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳ（配列番号５０）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；
（ｂ）ＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨＷＦＱＱＫＰＧＳＳＰＫＰＷＩＹＡＴＳＮＬＡＳＧＶＰＶＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＴＳＮＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号５１）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は
（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメイン。
１２０．前記抗ＣＤ２０抗体が、以下を含む、実施形態１１９に記載の方法：
（ａ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
（ｂ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン。
１２１．前記抗ＣＤ２０抗体が、モノクローナル抗体である、実施形態９６～１２０のいずれか一項に記載の方法。
１２２．前記抗ＣＤ２０抗体が、キメラ抗体である、実施形態９６～１２０のいずれか一項に記載の方法。
１２３．前記抗ＣＤ２０抗体が完全長抗体である、実施形態９６～１２２のいずれか一項に記載の方法。
１２４．前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、実施形態９６～１２３のいずれか一項に記載の方法。
１２５．前記抗ＣＤ２０抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択されるＣＤ２０に結合する抗体断片である、実施形態９６～１２２のいずれか一項に記載の方法。
１２６．前記抗ＣＤ２０抗体がＩｇＧクラス抗体である、実施形態９６～１２５のいずれか一項に記載の方法。
１２７．前記ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、実施形態１２６に記載の方法。
１２８．前記抗ＣＤ２０抗体を前記対象に静脈内投与することを含む、実施形態９６～１２７のいずれか一項に記載の方法。
１２９．前記血液癌がリンパ腫である、実施形態９６～１２８のいずれか一項に記載の方法。
１３０．前記リンパ腫が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、実施形態１２９に記載の方法。
１３１．前記ＮＨＬが、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、実施形態１３０に記載の方法。
１３２．前記ＮＨＬが、再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、実施形態１３０に記載の方法。
１３３．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を前記対象に約３０ｍｇ～約６００ｍｇの固定用量で投与することを含む、実施形態１～１３２のいずれか一項に記載の方法。
１３４．前記方法が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を約６００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、実施形態１３３に記載の方法。
１３５．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下のＣＤＲを含む、実施形態１～１３４のいずれか一項に記載の方法：
（ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３。
１３６．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域ＦＲを更に含む、実施形態１～１３５に記載の方法：
（ａ）ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
（ｂ）ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
（ｃ）ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
（ｄ）ＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４。
１３７．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲを更に含む、実施形態１３６に記載の方法：
（ａ）Ｘ１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（配列中、Ｘ１はＱ又はＥである）；
（ｂ）ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
（ｃ）ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
（ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４。
１３８．Ｘ１がＱである、実施形態１３７に記載の方法。
１３９．Ｘ１がＥである、実施形態１３７に記載の方法。
１４０．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下を含む、実施形態１３５～１３９のいずれか一項に記載の方法：
（ａ）ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７）若しくはＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１８）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；
（ｂ）ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＴＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１９）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は
（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメイン。
１４１．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下を含む、実施形態１４０に記載の方法：
（ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
（ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン。
１４２．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、実施形態１～１４１のいずれか一項に記載の方法。
１４３．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がヒト抗体である、実施形態１～１４２のいずれか一項に記載の方法。
１４４．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が完全長抗体である、実施形態１～１４３のいずれか一項に記載の方法。
１４５．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブである、実施形態１～１３７及び１３９～１４４のいずれか一項に記載の方法。
１４６．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニストが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体断片である、実施形態１～１４３のいずれか一項に記載の方法。
１４７．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＩｇＧクラス抗体である、実施形態１～１４６いずれか一項に記載の方法。
１４８．前記ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、実施形態１４７に記載の方法。
１４９．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が静脈内投与される、実施形態１～１４８のいずれか一項に記載の方法。
１５０．血液癌を有する対象を処置するための方法であって、有効量のチラゴルマブ及び有効量のダラツムマブを前記対象に投与することを含む方法。
１５１．前記血液癌が骨髄腫である、実施形態１５０に記載の方法。
１５２．前記骨髄腫がＭＭである、実施形態１５１に記載の方法。
１５３．前記ＭＭが、再発性又は難治性のＭＭである、実施形態１５２に記載の方法。
１５４．チラゴルマブが６００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１５０～１５３のいずれか一項に記載の方法。
１５５．ダラツムマブが１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態１５０～１５４のいずれか一項に記載の方法。
１５６．血液癌を有する対象を処置する方法であって、有効量のチラゴルマブ及び有効量のリツキシマブを前記対象に投与することを含む方法。
１５７．前記血液癌が骨髄腫である、実施形態１５６に記載の方法。
１５８．前記リンパ腫がＮＨＬである、実施形態１５７に記載の方法。
１５９．前記ＮＨＬが再発性又は難治性のＮＨＬである、実施形態１５８に記載の方法。
１６０．チラゴルマブが６００ｍｇの固定用量で投与される、実施形態１５６～１５９のいずれか一項に記載の方法。
１６１．リツキシマブが３７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、実施形態１５６～１６０のいずれか一項に記載の方法。
１６２．リツキシマブが合計８回の用量で投与される、実施形態１５６～１６１のいずれか一項に記載の方法。
１６３．再発性又は難治性のＭＭを有する対象を処置するための方法であって、前記方法が、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び１６ｍｇ／ｋｇの用量のダラツムマブを前記対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、
（ａ）チラゴルマブは、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与され、
（ｂ）ダラツムマブは、投薬サイクル１～３のそれぞれの１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後、投薬サイクル４～８のそれぞれの間の１日目又はその前後、及び投薬サイクル９の１日目又はその前後からは４週間ごとに１回投与される、方法。
１６４．再発性又は難治性のＮＨＬを有する対象を処置する方法であって、前記方法が、少なくとも第１、第２及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブを前記対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、
（ａ）各投薬サイクルは、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される単回用量のチラゴルマブを含み、
（ｂ）前記第１の投薬サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のリツキシマブを含み、前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２及び前記Ｃ１Ｄ３が、前記第１の投薬サイクルのそれぞれ１日目、８日目及び１５日目又はそれらの前後に投与され、
（ｃ）前記第２の投薬サイクルが、第１の用量（Ｃ２Ｄ１）、第２の用量（Ｃ２Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ２Ｄ３）のリツキシマブを更に含み、前記Ｃ２Ｄ１、前記Ｃ２Ｄ２及び前記Ｃ２Ｄ３を、前記第２の投薬サイクルのそれぞれ１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与し、
（ｄ）前記第３の投薬サイクルが、第１の用量（Ｃ３Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ３Ｄ２）のリツキシマブを更に含み、前記Ｃ３Ｄ１及び前記Ｃ３Ｄ２を、前記第３の投薬サイクルのそれぞれ１日目及び８日目、又はそれらの前後に投与し、
前記投薬レジメンが合計８用量のリツキシマブを含む、方法。
１６５．前記投薬レジメンが少なくとも１２回の投薬サイクルを含む、実施形態１６３又は１６４に記載の方法。
１６６．前記投薬レジメンが少なくとも１６回の投薬サイクルを含む、実施形態１６５に記載の方法。
１６７．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ３８抗体、及び実施形態１～３１、５９～９５及び１３３～１４９のいずれか一項に記載の方法に従って血液癌を有する対象に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体を投与するための説明書を含む添付文書を備えた、キット。
１６８．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブであり、前記抗ＣＤ３８抗体がダラツムマブである、実施形態１６７に記載のキット。
１６９．抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、抗ＣＤ２０抗体、及び実施形態３２～５８及び９６～１４９のいずれか一項に記載の方法に従って血液癌を有する対象に抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ２０抗体を投与するための説明書を含む添付文書を備えた、キット。
１７０．前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブであり、前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、実施形態１６９に記載のキット。
１７１．再発性又は難治性のＭＭを有する対象を処置するための方法であって、前記方法が、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを前記対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、各投薬サイクルの１日目又はその前後にチラゴルマブを投与する、方法。
１７２．再発性又は難治性のＮＨＬを有する対象を処置するための方法であって、前記方法が、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを前記対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、各投薬サイクルの１日目又はその前後にチラゴルマブを投与する、方法。
１７３．チラゴルマブが単剤療法として投与される、実施形態１７１～１７２に記載の方法。
１７４．前記方法が、チラゴルマブの投与後の観察期間を含む、実施形態１７１～１７３のいずれか一項に記載の方法。
１７５．前記観察期間が、約３０分～約６０分の長さである、実施形態１７４に記載の方法。
１７６．前記投薬レジメンが少なくとも１２回の投薬サイクルを含む、実施形態１７１～１７５のいずれか一項に記載の方法。
１７７．前記投薬レジメンが少なくとも１６回の投薬サイクルを含む、実施形態１７６に記載の方法。
１７８．前記対象が、チラゴルマブに対する注入関連反応（ＩＲＲ）を有し、前記方法が、前記対象に、チラゴルマブのその後の投与の前に、抗ヒスタミン剤及び／又は解熱剤を投与することを更に含む、実施形態１７１～１７７のいずれか一項に記載の方法。
１７９．前記方法が、前記対象にチラゴルマブを静脈内投与することを含む、実施形態１７１～１７８のいずれか一項に記載の方法。
上述の発明を、理解を明確にする目的で、説明及び実施例によって、ある程度詳細に説明してきたが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。

Claims (108)

  1. 血液癌を有する対象を処置するための方法であって、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及び約８ｍｇ／ｋｇ～約２４ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３８抗体を前記対象に投与することを含み、
    （ａ）前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を３週間ごとに１回投与し、
    （ｂ）前記抗ＣＤ３８抗体を、投薬サイクル１～３のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル４～８のそれぞれの間に３週間ごとに１回、及び投薬サイクル９からは４週間ごとに１回投与する、方法。
  2. 各投薬サイクルの長さが２１日間である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記抗ＣＤ３８抗体が、投薬サイクル１～３のそれぞれの１日目、８日目及び１５日目又はそれらの前後、投薬サイクル４～８のそれぞれの１日目又はその前後、並びに投薬サイクル９の１日目又はその前後に投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記抗ＣＤ３８抗体の両方が、投薬サイクル１～９のそれぞれの１日目又はその前後に投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、前記抗ＣＤ３８抗体の前に投与される、請求項５に記載の方法。
  7. 前記方法が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び前記抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間を含む、請求項６に記載の方法。
  8. 前記第１の観察期間及び前記第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、請求項７に記載の方法。
  9. 前記抗ＣＤ３８抗体を前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の前に投与する、請求項５に記載の方法。
  10. 前記方法が、前記抗ＣＤ３８抗体の投与後の第１の観察期間及び前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む、請求項９に記載の方法。
  11. 前記第１の観察期間及び前記第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記投薬レジメンが少なくとも１２回の投薬サイクルを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記投薬レジメンが少なくとも１６回の投薬サイクルを含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記抗ＣＤ３８抗体の各投与の前にコルチコステロイドを前記対象に投与することを更に含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記抗ＣＤ３８抗体の各投与の前に解熱剤を前記対象に投与することを更に含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記抗ＣＤ３８抗体の各投与の前に抗ヒスタミン剤を前記対象に投与することを更に含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記抗ＣＤ３８抗体の各投与の前に、コルチコステロイド、解熱剤及び抗ヒスタミン剤を前記対象に投与することを更に含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記コルチコステロイドがメチルプレドニゾロンであり、前記解熱剤がアセトアミノフェンであり、及び／又は前記抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミンである、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記方法が、前記抗ＣＤ３８抗体の投与後２日間のそれぞれの日にコルチコステロイドを前記対象に投与することを含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記方法が、前記抗ＣＤ３８抗体を約１６ｍｇ／ｋｇの用量の前記対象に投与することを含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記抗ＣＤ３８抗体が抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記抗ＣＤ３８抗体が、以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法：
    （ａ）ＳＦＡＭＳ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    （ｂ）ＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
    （ｃ）ＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    （ｄ）ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号２３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    （ｅ）ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号２４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び
    （ｆ）ＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦ（配列番号２５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３。
  23. 前記抗ＣＤ３８抗体が、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）を更に含む、請求項２２に記載の方法：
    （ａ）ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧ ＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号２６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
    （ｂ）ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号２７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
    （ｃ）ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号２８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
    （ｄ）ＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号２９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４。
  24. 前記抗ＣＤ３８抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲを更に含む、請求項２３に記載の方法：
    （ａ）ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮ（配列番号３０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；
    （ｂ）ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ（配列番号３１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
    （ｃ）ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫ（配列番号３２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
    （ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４。
  25. 前記抗ＣＤ３８抗体が：
    （ａ）ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３４）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
    （ｂ）ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧ ＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号３５）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
    （ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメイン
    を更に含む、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記抗ＣＤ３８抗体が、以下を含む、請求項２５に記載の方法。
    （ａ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
    （ｂ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン。
  27. 前記抗ＣＤ３８抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ヒト抗体である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記抗ＣＤ３８抗体が、完全長抗体である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記抗ＣＤ３８抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択されるＣＤ３８に結合する抗体断片である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記抗ＣＤ３８抗体がＩｇＧクラス抗体である、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記方法が、前記抗ＣＤ３８抗体を前記対象に静脈内投与することを含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記血液癌が骨髄腫である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記骨髄腫が多発性骨髄腫（ＭＭ）である、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記ＭＭが、再発性又は難治性のＭＭである、請求項３６に記載の方法。
  38. 血液癌を有する対象を処置するための方法であって、少なくとも第１、第２及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量の抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、及び約２５０ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２の用量の抗ＣＤ２０抗体を前記対象に投与することを含み、
    （ａ）前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を３週間ごとに１回投与し、
    （ｂ）前記抗ＣＤ２０抗体を１週間ごとに１回投与する、方法。
  39. （ａ）前記投薬レジメンの各投薬サイクルが、単回用量の前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を含み、
    （ｂ）前記第１の投薬サイクルが、前記抗ＣＤ２０抗体の第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）を含み、
    （ｃ）前記第２の投薬サイクルが、前記抗ＣＤ２０抗体の第１の用量（Ｃ２Ｄ１）、第２の用量（Ｃ２Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ２Ｄ３）を含み、
    （ｄ）前記第３の投薬サイクルが、前記抗ＣＤ２０抗体の少なくとも第１の用量（Ｃ３Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ３Ｄ２）を含む、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記投薬レジメンが合計８用量の前記抗ＣＤ２０抗体を含む、請求項３８又は３９に記載の方法。
  41. 各投薬サイクルの長さが２１日間である、請求項３８～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記方法が、各投薬サイクルの１日目又はその前後に前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を前記対象に投与することを含む、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記方法が、前記抗ＣＤ２０抗体の前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２及び前記Ｃ１Ｄ３を、前記第１の投薬サイクルのそれぞれ１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に前記対象に投与することを含む、請求項３８～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記方法が、前記抗ＣＤ２０抗体の前記Ｃ２Ｄ１、前記Ｃ２Ｄ２及び前記Ｃ２Ｄ３を、前記第２の投薬サイクルのそれぞれ１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に前記対象に投与することを含む、請求項３８～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記方法が、前記抗ＣＤ２０抗体の前記Ｃ３Ｄ１及び前記Ｃ３Ｄ２を、前記第３の投薬サイクルのそれぞれ１日目及び８日目、又はそれらの前後に前記対象に投与することを含む、請求項３８～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記抗ＣＤ２０抗体の両方が、投薬サイクル１、２及び３のそれぞれの１日目又はその前後に投与される、請求項３８～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を前記抗ＣＤ２０抗体の前に投与する、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記方法が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び前記抗ＣＤ２０抗体の投与後の第２の観察期間を含む、請求項４６又は４７に記載の方法。
  49. 前記第１の観察期間及び前記第２の観察期間がそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記投薬レジメンが少なくとも１２回の投薬サイクルを含む、請求項３８～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記投薬レジメンが少なくとも１６回の投薬サイクルを含む、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記対象が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体に対する注入関連反応（ＩＲＲ）を有し、前記方法が、前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体のその後の投与の前に、抗ヒスタミン剤及び／又は解熱剤を前記対象に投与することを更に含む、請求項３８～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記抗ＣＤ２０抗体の各投与の前に、解熱剤及び抗ヒスタミン剤を前記対象に投与することを更に含む、請求項３８～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記解熱剤がアセトアミノフェンであり、前記抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミンである、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記抗ＣＤ２０抗体の各投与の前にグルココルチコイドを前記対象に投与することを更に含む、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記方法が、前記抗ＣＤ２０抗体を約３７５ｍｇ／ｍ２の用量で前記対象に投与することを含む、請求項３８～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記抗ＣＤ２０抗体が抗ＣＤ２０アンタゴニスト抗体である、請求項３８～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記抗ＣＤ２０アンタゴニスト抗体が、以下のＣＤＲを含む、請求項３８～５７のいずれか一項に記載の方法：
    （ａ）ＳＹＮＭＨ（配列番号３６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    （ｂ）ＡＩＹＰＧＮＧ ＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号３７）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
    （ｃ）ＳＴＹＹＧＧ ＤＷＹＦＮＶ（配列番号３８）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    （ｄ）ＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨ（配列番号３９）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    （ｅ）ＡＴＳＮＬＡＳ（配列番号４０）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び
    （ｆ）ＱＱＷＴＳＮＰＰＴ（配列番号４１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３。
  59. 前記抗ＣＤ２０抗体が、以下の軽鎖可変領域ＦＲを更に含む、請求項５８に記載の方法：
    （ａ）ＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣ（配列番号４２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
    （ｂ）ＷＦＱＱＫＰＧＳＳＰＫＰＷＩＹ（配列番号４３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
    （ｃ）ＧＶＰＶＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣ（配列番号４４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
    （ｄ）ＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号４５）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４。
  60. 前記抗ＣＤ２０抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲを更に含む、請求項５９に記載の方法：
    （ａ）ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ（配列番号４６）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；
    （ｂ）ＷＶＫＱＴＰＧＲＧＬＥＷＩＧ（配列番号４７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
    （ｃ）ＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号４８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
    （ｄ）ＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳ（配列番号４９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４。
  61. 前記抗ＣＤ２０抗体が：
    （ａ）ＱＶＱＬＱＱＰＧＡＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＫＱＴＰＧ ＲＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＳＴＹＹＧＧＤＷＹＦＮＶＷＧＡＧＴＴＶＴＶＳ（配列番号５０）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；
    （ｂ）ＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨＷＦＱＱＫＰＧＳＳＰＫＰＷＩＹＡＴＳＮＬＡＳＧＶＰＶＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＴＳＮＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号５１）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は
    （ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメイン
    を更に含む、請求項５８～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記抗ＣＤ２０抗体が、以下を含む、請求項６１に記載の方法：
    （ａ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
    （ｂ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン。
  63. 前記抗ＣＤ２０抗体が、モノクローナル抗体である、請求項３８～６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記抗ＣＤ２０抗体が、キメラ抗体である、請求項３８～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記抗ＣＤ２０抗体が、完全長抗体である、請求項３８～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、請求項３８～６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記抗ＣＤ２０抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択されるＣＤ２０に結合する抗体断片である、請求項３８～６４のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記抗ＣＤ２０抗体がＩｇＧクラス抗体である、請求項３８～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記方法が、前記抗ＣＤ２０抗体を前記対象に静脈内投与することを含む、請求項３８～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記血液癌がリンパ腫である、請求項３８～７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記リンパ腫が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記ＮＨＬが、再発性又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記ＮＨＬが、再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、請求項７２に記載の方法。
  75. 前記方法が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を約３０ｍｇ～約６００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項１～７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記方法が、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体を約６００ｍｇの固定用量で前記対象に投与することを含む、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下のＣＤＲを含む、請求項１～７６のいずれか一項に記載の方法：
    （ａ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    （ｂ）ＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
    （ｃ）ＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    （ｄ）ＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    （ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び
    （ｆ）ＱＱＹＹＳＴＰＦＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３。
  78. 前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の軽鎖可変領域ＦＲ：
    （ａ）ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧ ＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
    （ｂ）ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
    （ｃ）ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
    （ｄ）ＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４
    を更に含む、請求項１～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲ：
    （ａ）Ｘ１ＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１（配列中、Ｘ１はＱ又はＥである）；
    （ｂ）ＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
    （ｃ）ＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
    （ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４
    を更に含む、請求項７８に記載の方法。
  80. Ｘ１がＱである、請求項７９に記載の方法。
  81. Ｘ１がＥである、請求項７９に記載の方法。
  82. 前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下を含む、請求項７７～８１のいずれか一項に記載の方法：
    （ａ）ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７）若しくはＱＶＱＬＱＱＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＡＩＳＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＫＴＹＹＲＦＫＷＹＳＤＹＡＶＳＶＫＧＲＩＴＩＮＰＤＴＳＫＮＱＦＳＬＱＬＮＳＶＴＰＥＤＴＡＶＦＹＣＴＲＥＳＴＴＹＤＬＬＡＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１８）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；
    （ｂ）ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＴＶＬＹＳＳＮＮＫＫＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＮＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＴＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１９）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は
    （ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメイン。
  83. 前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、以下を含む、請求項８２に記載の方法：
    （ａ）配列番号１７又は１８のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
    （ｂ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン。
  84. 前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がモノクローナル抗体である、請求項１～８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. 前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がヒト抗体である、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が完全長抗体である、請求項１～８５のいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が、チラゴルマブである、請求項１～７９及び８１～８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニストが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択されるＴＩＧＩＴに結合する抗体断片である、請求項１～８５のいずれか一項に記載の方法。
  89. 前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がＩｇＧクラス抗体である、請求項１～８８のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記ＩｇＧクラス抗体がＩｇＧ１サブクラス抗体である、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体が静脈内投与される、請求項１～９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. 再発性又は難治性のＭＭを有する対象を処置するための方法であって、前記方法が、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び１６ｍｇ／ｋｇの用量のダラツムマブを前記対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、
    （ａ）チラゴルマブを、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与し、
    （ｂ）ダラツムマブを、投薬サイクル１～３のそれぞれの１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後、投薬サイクル４～８のそれぞれの間の１日目又はその前後、及び投薬サイクル９の１日目又はその前後からは４週間ごとに１回投与する、方法。
  93. 再発性又は難治性のＮＨＬを有する対象を処置する方法であって、前記方法が、少なくとも第１、第２及び第３の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブ及び３７５ｍｇ／ｍ２の用量のリツキシマブを前記対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、
    （ａ）各投薬サイクルは、各投薬サイクルの１日目又はその前後に投与される単回用量のチラゴルマブを含み、
    （ｂ）前記第１の投薬サイクルが、第１の用量（Ｃ１Ｄ１）、第２の用量（Ｃ１Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ１Ｄ３）のリツキシマブを含み、前記Ｃ１Ｄ１、前記Ｃ１Ｄ２及び前記Ｃ１Ｄ３を、前記第１の投薬サイクルのそれぞれ１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与し、
    （ｃ）前記第２の投薬サイクルが、第１の用量（Ｃ２Ｄ１）、第２の用量（Ｃ２Ｄ２）及び第３の用量（Ｃ２Ｄ３）のリツキシマブを更に含み、前記Ｃ２Ｄ１、前記Ｃ２Ｄ２及び前記Ｃ２Ｄ３を、前記第２の投薬サイクルのそれぞれ１日目、８日目及び１５日目、又はそれらの前後に投与し、
    （ｄ）前記第３の投薬サイクルが、第１の用量（Ｃ３Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ３Ｄ２）のリツキシマブを更に含み、前記Ｃ３Ｄ１及び前記Ｃ３Ｄ２を、前記第３の投薬サイクルのそれぞれ１日目及び８日目、又はそれらの前後に投与し、
    前記投薬レジメンが合計８用量のリツキシマブを含む、方法。
  94. 前記投薬レジメンが少なくとも１２回の投薬サイクルを含む、請求項９２又は９３に記載の方法。
  95. 前記投薬レジメンが少なくとも１６回の投薬サイクルを含む、請求項９４に記載の方法。
  96. 抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と、抗ＣＤ３８抗体と、請求項１～３７及び７５～９５のいずれか一項に記載の方法に従って血液癌を有する対象に前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記抗ＣＤ３８抗体を投与するための説明書を含む添付文書とを備えた、キット。
  97. 前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブであり、前記抗ＣＤ３８抗体がダラツムマブである、請求項９６に記載のキット。
  98. 抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体と、抗ＣＤ２０抗体と、請求項３８～９５のいずれか一項に記載の方法に従って血液癌を有する対象に前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体及び前記抗ＣＤ２０抗体を投与するための説明書を含む添付文書とを備えた、キット。
  99. 前記抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体がチラゴルマブであり、前記抗ＣＤ２０抗体がリツキシマブである、請求項９８に記載のキット。
  100. 再発性又は難治性のＭＭを有する対象を処置するための方法であって、前記方法が、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを前記対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、各投薬サイクルの１日目又はその前後にチラゴルマブを投与する、方法。
  101. 再発性又は難治性のＮＨＬを有する対象を処置するための方法であって、前記方法が、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、６００ｍｇの固定用量のチラゴルマブを前記対象に投与することを含み、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、各投薬サイクルの１日目又はその前後にチラゴルマブを投与する、方法。
  102. チラゴルマブが単剤療法として投与される、請求項１００又は１０１に記載の方法。
  103. 前記方法が、チラゴルマブの投与後の観察期間を含む、請求項１００～１０２のいずれか一項に記載の方法。
  104. 前記観察期間が、約３０分～約６０分の長さである、請求項１０３に記載の方法。
  105. 前記投薬レジメンが少なくとも１２回の投薬サイクルを含む、請求項１００～１０４のいずれか一項に記載の方法。
  106. 前記投薬レジメンが少なくとも１６回の投薬サイクルを含む、請求項１０５に記載の方法。
  107. 前記対象が、チラゴルマブに対する注入関連反応（ＩＲＲ）を有し、前記方法が、チラゴルマブのその後の投与の前に、抗ヒスタミン剤及び／又は解熱剤を前記対象に投与することを更に含む、請求項１００～１０６のいずれか一項に記載の方法。
  108. 前記方法が、チラゴルマブを前記対象に静脈内投与することを含む、請求項１００～１０７のいずれか一項に記載の方法。
JP2021549760A 2019-02-27 2020-02-27 抗ｔｉｇｉｔ抗体と抗ｃｄ２０抗体又は抗ｃｄ３８抗体とによる処置のための投薬 Pending JP2022521773A (ja)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962811513P 2019-02-27 2019-02-27
US62/811,513 2019-02-27
US201962832769P 2019-04-11 2019-04-11
US62/832,769 2019-04-11
US201962835941P 2019-04-18 2019-04-18
US62/835,941 2019-04-18
US201962866309P 2019-06-25 2019-06-25
US62/866,309 2019-06-25
PCT/US2020/020135 WO2020176748A1 (en) 2019-02-27 2020-02-27 Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022521773A true JP2022521773A (ja) 2022-04-12
JPWO2020176748A5 JPWO2020176748A5 (ja) 2023-03-06

Family

ID=70058465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021549760A Pending JP2022521773A (ja) 2019-02-27 2020-02-27 抗ｔｉｇｉｔ抗体と抗ｃｄ２０抗体又は抗ｃｄ３８抗体とによる処置のための投薬

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20220098318A1 (ja)
EP (1) EP3931220A1 (ja)
JP (1) JP2022521773A (ja)
KR (1) KR20210133237A (ja)
CN (1) CN113710706A (ja)
AU (1) AU2020228383A1 (ja)
BR (1) BR112021016923A2 (ja)
CA (1) CA3130695A1 (ja)
IL (1) IL285694A (ja)
MX (1) MX2021010313A (ja)
TW (1) TW202045546A (ja)
WO (1) WO2020176748A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202216778A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 美商安進公司 Ｔｉｇｉｔ及ｃｄ１１２ｒ阻斷
TW202321308A (zh) * 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法

Family Cites Families (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
US5606040A (en) 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
ES2052027T5 (es) 1988-11-11 2005-04-16 Medical Research Council Clonacion de secuencias de dominio variable de inmunoglobulina.
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
DE69025946T2 (de) 1989-09-08 1996-10-17 Univ Johns Hopkins Modifikationen der struktur des egf-rezeptor-gens in menschlichen glioma
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5959177A (en) 1989-10-27 1999-09-28 The Scripps Research Institute Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
SG48759A1 (en) 1990-01-12 2002-07-23 Abgenix Inc Generation of xenogenic antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ES2108048T3 (es) 1990-08-29 1997-12-16 Genpharm Int Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
ES2113940T3 (es) 1990-12-03 1998-05-16 Genentech Inc Metodo de enriquecimiento para variantes de proteinas con propiedades de union alteradas.
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
JP4124480B2 (ja) 1991-06-14 2008-07-23 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫グロブリン変異体
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
JP3951062B2 (ja) 1991-09-19 2007-08-01 ジェネンテック・インコーポレーテッド 少なくとも遊離のチオールとして存在するシステインを有する抗体フラグメントの大腸菌での発現、２官能性Ｆ（ａｂ’）２抗体の産生のための使用
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
EP0617706B1 (en) 1991-11-25 2001-10-17 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO1993016185A2 (en) 1992-02-06 1993-08-19 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
RO118524B1 (ro) 1992-11-13 2003-06-30 Idec Pharmaceuticals Corp San Metoda pentru tratarea unei tulburari legata de celulele b
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
AU691811B2 (en) 1993-06-16 1998-05-28 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5595721A (en) 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
DE69428764T2 (de) 1993-12-24 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Immunokonjugate
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
EP0772609B1 (en) 1994-07-21 1999-02-24 Akzo Nobel N.V. Cyclic ketone peroxide formulations
US5804396A (en) 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
US5789199A (en) 1994-11-03 1998-08-04 Genentech, Inc. Process for bacterial production of polypeptides
US5840523A (en) 1995-03-01 1998-11-24 Genetech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
CA2216796C (en) 1995-03-30 2003-09-02 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
CA2219361C (en) 1995-04-27 2012-02-28 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
AU6267896A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Imclone Systems Incorporated Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth oftumors
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
KR100437582B1 (ko) 1995-07-06 2004-12-17 노파르티스 아게 피롤로피리미딘및그들의제조방법
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
CA2249446C (en) 1996-04-12 2008-06-17 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
WO1998002434A1 (en) 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
EP2305027B1 (en) 1996-12-03 2014-07-02 Amgen Fremont Inc. Transgenic mammals having human Ig loci including plural VH and Vkappa regions and antibodies produced therefrom
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
WO1998050038A1 (en) 1997-05-06 1998-11-12 American Cyanamid Company Use of quinazoline compounds for the treatment of polycystic kidney disease
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
ES2244066T3 (es) 1997-06-24 2005-12-01 Genentech, Inc. Procedimiento y composiciones de glicoproteinas galactosiladas.
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6040498A (en) 1998-08-11 2000-03-21 North Caroline State University Genetically engineered duckweed
WO1999022764A1 (en) 1997-10-31 1999-05-14 Genentech, Inc. Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms
WO1999024037A1 (en) 1997-11-06 1999-05-20 American Cyanamid Company Use of quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for treating colonic polyps
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
EP1034298B1 (en) 1997-12-05 2011-11-02 The Scripps Research Institute Humanization of murine antibody
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
EP1068241B1 (en) 1998-04-02 2007-10-10 Genentech, Inc. Antibody variants and fragments thereof
DK2180007T4 (da) 1998-04-20 2017-11-27 Roche Glycart Ag Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet
PT1131304E (pt) 1998-11-19 2003-04-30 Warner Lambert Co N-¬4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-6-il|-acrilamida um inibidor irreversivel de tirosino quinases
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
KR100940380B1 (ko) 1999-01-15 2010-02-02 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
DK2270147T4 (da) 1999-04-09 2020-08-31 Kyowa Kirin Co Ltd Fremgangsmåde til at kontrollere aktiviteten af immunologisk funktionelt molekyle
CA2385347C (en) 1999-10-04 2009-12-15 Medicago Inc. Method for regulating transcription of foreign genes
US7125978B1 (en) 1999-10-04 2006-10-24 Medicago Inc. Promoter for regulating expression of foreign genes
US7504256B1 (en) 1999-10-19 2009-03-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing polypeptide
AU784983B2 (en) 1999-12-15 2006-08-17 Genentech Inc. Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes
JP2003531821A (ja) 1999-12-29 2003-10-28 イムノージェン インコーポレーテッド 改変型ドキソルビシンおよびダウノルビシンを含む細胞傷害性薬剤ならびにその治療上の使用
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
CA2424602C (en) 2000-10-06 2012-09-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Antibody composition-producing cell
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
CN1487996B (zh) 2000-11-30 2010-06-16 米德列斯公司 用于生产人类抗体的转基因转染色体啮齿动物
US7321026B2 (en) 2001-06-27 2008-01-22 Skytech Technology Limited Framework-patched immunoglobulins
KR20040054669A (ko) 2001-08-03 2004-06-25 글리카트 바이오테크놀로지 아게 항체 의존적 세포 독성이 증가된 항체 글리코실화 변이체
CN100423777C (zh) 2001-10-25 2008-10-08 杰南技术公司 糖蛋白组合物
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
CN100522999C (zh) 2002-02-14 2009-08-05 免疫医疗公司 抗cd20抗体及其融合蛋白和使用方法
AU2003236017B2 (en) 2002-04-09 2009-03-26 Kyowa Kirin Co., Ltd. Drug containing antibody composition
WO2003085102A1 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cellule avec inhibition ou suppression de l'activite de la proteine participant au transport du gdp-fucose
WO2003085118A1 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Procede de production de composition anticorps
US20040259150A1 (en) 2002-04-09 2004-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Method of enhancing of binding activity of antibody composition to Fcgamma receptor IIIa
CA2481925A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for patients having human fc.gamma.riiia
CA2481657A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells of which genome is modified
EP1513879B1 (en) 2002-06-03 2018-08-22 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
JP4351674B2 (ja) 2002-12-16 2009-10-28 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫グロブリン変異体とその使用法およびその使用
EP1585767A2 (en) 2003-01-16 2005-10-19 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
AU2004279742A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Fused protein composition
WO2005035778A1 (ja) 2003-10-09 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. α1,6-フコシルトランスフェラーゼの機能を抑制するRNAを用いた抗体組成物の製造法
RS57466B1 (sr) 2003-11-05 2018-09-28 Roche Glycart Ag Molekuli koji se vezuju za antigen sa povećanim afinitetom vezivanja za fc receptor i efektornom funkcijom
KR101192496B1 (ko) 2003-11-06 2012-10-18 시애틀 지네틱스, 인크. 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물
JPWO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2007-06-28 協和醗酵工業株式会社 抗体組成物を含有する医薬
CA2555185C (en) 2004-02-06 2020-03-24 Morphosys Ag Anti-cd38 human antibodies and uses therefor
EP1740615B1 (en) 2004-03-31 2014-11-05 Genentech, Inc. Humanized anti-tgf-beta antibodies
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
BR122019012028B1 (pt) 2004-04-13 2023-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticorpos anti-p-selectina, molécula de ácido nucléico, vetor, e composição
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
RU2412947C2 (ru) 2004-09-23 2011-02-27 Дженентек, Инк. Антитела, сконструированные на основе цистеинов, и их конъюгаты
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EA015584B1 (ru) 2005-03-23 2011-10-31 Генмаб А/С Антитело к cd38 человека и его применение
US8219149B2 (en) 2005-06-29 2012-07-10 Nokia Corporation Mobile communication terminal
ES2577292T3 (es) 2005-11-07 2016-07-14 Genentech, Inc. Polipéptidos de unión con secuencias hipervariables de VH/VL diversificadas y consenso
US20070237764A1 (en) 2005-12-02 2007-10-11 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
CA2651567A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Genentech, Inc. Binding polypeptides with optimized scaffolds
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
CN100592373C (zh) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法
CN102030826B (zh) * 2009-09-25 2014-10-29 上海抗体药物国家工程研究中心有限公司 一种高亲和力的抗cd20单克隆抗体
WO2012130831A1 (en) 2011-03-29 2012-10-04 Roche Glycart Ag Antibody fc variants
SG11201604875PA (en) * 2013-12-17 2016-07-28 Genentech Inc Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody
WO2016011264A1 (en) * 2014-07-16 2016-01-21 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using tigit inhibitors and anti-cancer agents
MX2017003115A (es) 2014-09-09 2017-11-17 Janssen Biotech Inc Terapias de combinacion con anticuerpos anti-cd38.
JP6827426B2 (ja) * 2015-05-20 2021-02-10 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 軽鎖アミロイドーシス及びその他のｃｄ３８陽性血液悪性疾患の治療のための抗ｃｄ３８抗体
CN113912724A (zh) * 2015-09-25 2022-01-11 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tigit抗体和使用方法
CN108463472A (zh) * 2015-09-30 2018-08-28 Igm生物科学有限公司 具有修饰的j-链的结合分子

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020228383A1 (en) 2021-09-23
WO2020176748A8 (en) 2021-05-27
US20220098318A1 (en) 2022-03-31
MX2021010313A (es) 2021-09-23
CN113710706A (zh) 2021-11-26
WO2020176748A1 (en) 2020-09-03
BR112021016923A2 (pt) 2021-11-03
TW202045546A (zh) 2020-12-16
CA3130695A1 (en) 2020-09-03
EP3931220A1 (en) 2022-01-05
IL285694A (en) 2021-10-31
KR20210133237A (ko) 2021-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7391027B2 (ja) 抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体による治療のための投薬
KR20200087283A (ko) 항-tigit 항체 및 이의 이용 방법
JP2019535250A (ja) 抗ｍｉｃ抗体及び使用方法
JP2023544407A (ja) 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与
US20220098318A1 (en) Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies
JP7065935B2 (ja) 抗ｌｙ６ｇ６ｄ抗体及び使用方法
KR20230095113A (ko) 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체들과 항-cd79b 항체 약물 접합체들을 이용한 치료를 위한 투약
JP2022548978A (ja) 薬抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬
JP2023548069A (ja) 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体の皮下投薬
TW202132344A (zh) 用於治療血液癌症之診斷及治療方法
JP2023531200A (ja) 抗ｔｉｇｉｔ抗体及びｐｄ－１軸結合アンタゴニストを用いた治療
JP7402381B2 (ja) 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体による処置のための投与
TWI836278B (zh) 用抗fcrh5/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥
TW202321308A (zh) 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
CN116917317A (zh) 用于使用抗cd20/抗cd3双特异性抗体和抗cd79b抗体药物缀合物的治疗的给药

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230224

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230224

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240206